TW200404778A - Novel compounds - Google Patents
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Description
200404778 玖、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關用於治療呼吸疾患之經取代4 p朵之醫藥化 合物’含彼等之醫藥組合物及彼等之製備方法。 【先前技術】 EPA 1 170 594揭示鑑定用於治療由前列腺素(孤兒 (orphan)受體CRTh2之配位體)所媒介之疾病狀態之化合物 之方法。GB 13 5 6 8 3 4揭示據稱具抗發炎、止痛及解熱活性 之一系列化合物。現在令人驚異地發現某些吲哚乙酸於 CRTh2受體具活性,因此預期可能用於治療各種呼吸疾患 ,包括氣喘及COPD。 【發明内容】 因此,於本發明之第一方面,提供式⑴化合物或其醫藥 上可接受之鹽:
86328.doc -6 - 200404778 立選自 _ 素、OR7及NR8R9、NR8R9、S(0)xR7 (其中 X為 0、一 1 或2)之取代基取代; R2為Η、鹵素、CN、S02R4 或 CONR5R6、COR44CN7 燒基 ’後者視情況由一或多個之獨立選自鹵原子、OR8及NR5R6 、S(0)xR7 (其中义為〇、1或2)之取代基取代; R為芳基或含一或多個選自N、S及〇之雜原子之5-7員雜 芳基環,其各視情況由一或多個獨立選自!|素、CN、硝基 、S〇2R4、〇H、0R4、SR4、s〇R4、s〇2Nr5r6、c〇nr$^6 、NR5R6—、NR9S〇2R4、NR9C〇2R4、nr9c〇r4、C2_C6埽基、
CrC6炔基、Cl_C0烷基之取代基取代,而後3種取代基視情況 由一或多個獨立選自齒原子、OR7及NR8R9、S(0)xR7 (其中X 為〇、1或2)之取代基取代; R4表芳基、雜芳基或C「C6烷基,其所有皆可視情況由一 或夕個獨互選自鹵原子、芳基、雜芳基、OR10及NRuR12S(〇)xr13 (其中 x=0、1 或2)、c〇nr14r15、Nr14Cor15、s〇2Nr14r15、 WK14S02H15 ' CN、硝基之取代基取代; /及R6獨立地表Η原子、Cl_C6燒基、芳基或雜芳基,其 :二:二視情況由—或多個獨立選自函素原子、芳基、0R13 、c〇NW、NRl4c〇Rl5、s〇2NRl4Rl5、NRi4s〇2Ri5 、CN、硝基之取代基取代; 或 、主〃谈寺所連接之_子一起可形成3_8員飽 乏 視情況含一哎多個7 ^ 次夕個以上選自0、S(C) NR16之原子,石了四士 A τ x冯υ、1或2 原子而裱本身视情況由Cl-C:3烷基取代; 86328.doc 200404778 R7及R13獨立地表匕/6烷基、芳基或雜芳基,其所有皆可 視情況由由原子取代; R8表Η原子、C(0)R9、CVC:6烷基(視情況由自素原子、芳 基或雜芳基(兩者亦皆可視情況由一或多個之?原子取代); 芳基或雜芳基(其亦可視情況由一或多個之南素原子取代) 取代; ^^、…、^、^、^各獨立地表⑽子、^^ 烷基、芳基或雜芳基(其所有皆可視情況由一或多個之齋身 子取代);及 R16為 Η、Cw烷基、-C(〇)Cl-c4烷基、c(〇)YCVC4烷基、 Y為Ο或NR7。 於本說明書之内文中,除非另外指出,否則烷基或烯基 或於取代基中之燒基或缔基部分可為線性、分支或環狀。 芳基為苯基及莕基。 當R為雜芳基時’實例包括p比淀、♦咬、p塞峻、4 σ坐、 吡唑、咪唑、呋喃、異嘮唑、吡咯、異嘍唑及奠。 當R4為雜芳基時,此包括5-7員芳環或可為6,6-或6,5-稠合 雙環系,各環含一或多個選自Ν、S或〇之雜原子。實例包 括t7比咬、响淀、Ρ塞峻、ΡΓ号峻、Ρ比峻、味峻、咬喃、異ρ号吐 、吡咯、異噻唑及奠、莕基、雖、哇啉、異喳啉、^丨哚、 4丨啡、苯并[b]吱喃、笨并[b]p塞吩、1H-W^、苯并咪咬、 苯并p塞吨、苯并崎峻、嘌吟、4H-峻畊、唓琳、吠畊、4: 口坐 琳、π奎诺p林、1,8 -崎淀、嚷淀、邊π林酮。 對R5及R6所定義之雜環,意即飽和雜環,實例包括嗎琳 86328.doc 200404778 、嘍嗎啉、氮雜環丁烷、咪唑啶、吡咯啶、哌啶及哌畊2 較佳地η為2。 較佳地R1為自素、腈、CN6垸基或S02R4、ν〇2、NR9COR4 、NR S02R、芳基、NR5R6。更佳地,ri為甲基、腈、氯、 S〇2Me、S02Et、NHCOR4、NHS02R4、苯基、NH(燒基)。 R1基可存在於喇哚環上任何合宜位置,較佳地,Ri基位 於5-位及/或4-位。較佳地,取代基…之數目,除H外為丨或2。 較佳地’ R為C 1 燒基,更佳為甲基。 __^ 較佳士,R3視情況由鹵素、烷基、烷氧基或腈取代之苯 基。更佳地R3為氯、甲基、乙基、氰基或甲氧基。 取代基可存在於R3基之任何合宜位置上。 較佳之本發明化合物包括: 3_[(4-氯苯基)績酸基]-2,5-二甲基-11^-4丨嗓-1-乙酸; 5-氣- 3-[(4-氯苯基)績酸基]-2 -甲基-1Η-Κ卜朵-1-乙酸; 6 -氣- 3- [(4 -氣苯基)績酿基]-2 -甲基_1Η-4丨嗓-1-乙酸; 7_氣- 3-[(4 -氯苯基)績酸基]-2-甲基_1Η-β丨嗓-1-乙酸; 5-氯-3-[(4-氣苯基)磺醯基]-4-氰基-2-甲基-111-吲哚_1_乙酸; 5-氣- 3-[(4-氣苯基)績醯基]-6-氰基-2 -甲基-1Η-Μ丨嗓-1·乙酸· 3-[(4 -氣苯基)亞績醯基]-2,5-二甲基-1士4丨嗓-1-乙酸; 3-[(4 -氯苯基)績醯基]-4-(乙續g盛基)-7 -甲氧基-2 -甲基 啕哚-1 -乙酸; 3·[(4-氣苯基)亞績醯基]-5 -氰基-2-甲基-1H-W嗓-1·乙酸· 3-[(4 -氣苯基)續醯基]-5 -氰基-2-甲基-1H-4丨嗓-1-乙酸·, 5·氯- 3-[(4 -氣苯基)績臨基]·2_甲基_ιη·Μ卜来-1-乙酸,納_ · 86328.doc -9- 200404778 ‘氯-3-[(4-氣苯基)磺醯基]-2-甲基-1H-啕哚-1-乙酸; - 3-[(4-甲氧苯基)磺醯基]-2,5-二甲基-111-吲哚-1-乙酸; 3-[(3-甲氧苯基)磺醯基]-2,5-二甲基-1H-吲哚-1-乙酸; 3-[(2 -氯苯基)績驢基]-2,5_二甲基-1H-4丨嗓-1-乙酸; 3-[(3-氣苯基)磺醯基]-2,5-二甲基-1H-蜊哚-1-乙酸; 3-[(4-氣苯基)續醯基]-2,5-二甲基-111-?7?丨嗓-1-乙酸; 3_[(2-甲苯基)磺醯基]-2,5-二甲基-1H-4哚-1-乙酸; 3-[(2-乙苯基)磺醯基]-2,5-二甲基-11*1_4丨哚-1-乙酸; 3-[(4-氣_苯基)磺醯基]-2_甲基-4-硝基-111-4哚-1-乙酸; 4_(乙醯胺基)-3-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-甲基-111-吲哚-1-乙 酸; 3-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-甲基-4-[(甲磺醯基)胺基]-1H4丨哚 -1 -乙酸; 3 - [(4-氣苯基)磺醯基]-4-(乙胺基)-2-甲基-1H-啕哚-1-乙酸; 3 [(2,6 - 一鼠苯基)績醯基]_2,5_二甲基- ΙΗ-Θ丨嗓-1-乙酸; 3·[(4-氣苯基)磺醯基]-2-甲基-4-苯基-1Η-啕哚-1-乙酸 及其醫藥上可接受之鹽。 於另外方面,本發明提供式(ΙΑ)之亞類化合物:
式中 B6328.doc -10- 200404778 獨立地為h、„、cn、胺基、硝基、U基、^ 4基、S02C“燒基或c〇nr4r5,其中^作立為时 Cl-6燒基;及 為由由素取代之苯基及其醫藥上可接受之鹽。
較佳地化合物(ΙΑ)中之Rl為HilCl-6燒基。更佳地,RU 土 R基可存在於啕哚環上之任何合宜位置,較佳地, R1基於5 -位。 較佳地,化合物(IA)中R2為C"烷基,更佳為甲基。^ 較佳$,化合物(IA)中R3為由氯取代之苯基。 較佳地,化合物(IA)包括: {34(4-氯苯基)磺醯基]_2,弘二甲基·m•啕哚_丨_基}乙酸及 其醫藥上可接受之鹽。 於另外方面,本發明提供另一亞類之式(IB)化合物:
(IB) 式中: η表1或2 ;
Rl為鹵素、CN、硝基、S02R4、OR4、SR4、S02R4、S02NR5R6 、C〇NR5R6、NR5R6、NR7S〇2R4、NR7c〇2R4、c2_C6烯基、 C2 - C6块基或c〖· 6燒基’後二基視情況由一或多個之取代基 86328.doc -11 - 200404778 取代,獨JL選自_素、_〇r7&_nr8r9、s(〇)xR7,其中X為〇 、1 或 2 ; 、” p為0至4 ; R2為 Η、函素、CN、S〇2R4 或 CONR5R6、COR4或 c"燒基 ’後三基視情況由一或多個之取代基取代,獨立選自卣素 原子、-〇R7 及 _NR8r9、S(〇)xR7,其中X為 〇、 R3為苯基視情況由鹵素取代; R表11或基,其可視情況由一或多個之取代基取街 ,獨立!自自原子、芳基、七Rl〇及-NRllRl2 ; R5及R6獨立地表Η原子、r ρ f斗、-甘 眾亍 Ci_6^元基或奉基,後兩者可視情 況由一或多個之取代基取代,獨立選自由原子、芳基、-〇ru 及-NR R、-CONW5、_NRi4c〇Rl5、_s〇2Nr14r15、 NR14S02R15 ; 或 R及R與彼等所連接之_子—起可形成3_8員飽和雜環 視情況含一或多個選自〇、s、NRl6之原子,且本身視情況 由C1 - C3紀基、鹵素取代; R7、R8、R9、R10、 ’ Ci_C6fe基或芳基, R16為Η、Cm燒基、 或 NR7 〇 R 、R12、R13、R14、R15獨立表 H原子 及 -C〇C”C4烷基、-COYCVC4烷基、γ=〇 、CU6烷基或S02R4。更 S02Et。較好p為1或2。 位置,較好該R1基於5- 化合物(IB)中R1較好為鹵素、腈 佳地,R1為甲基、腈、氯基、s〇2Me、 R1為可存在於吲哚環上任何合宜 86328.doc 200404778 位及/或4-位。 化合物(IB)之R車父佳為C1 -6燒基,更佳為甲其 更佳為氯 化合物(IB)之R較佳為表基視情況由鹵素取代, 基0 較佳之化合物(IB)包括: {3_[(4-氯苯基)磺醯基]-2,5-二甲基-1H-吲哚-丨-其w ^ 签}乙酸, 5-鼠-3-[(4 -氯苯基)績g盛基]-2 -甲基-1H-4丨嗓乙酸, 6 -鼠- 3- [(4 -氯苯基)續酸基]-2 -甲基-1H_H卜朵-1-乙酸, 7-氟-3-[{4 -氯苯基)績酿基]-2 -甲基-1H-H丨嗓-1-乙酸, 5-氯-3-[(4-氯苯基)磺醯基]-4-氰基-2-甲基-11^引嗓_1、 5-氣-3-[(4-氯苯基)磺醯基]-6-氰基-2-甲基p果_丨_乙酸 3一[(4-氯苯基)亞磺醯基]-2,5-二甲基-1H-啕哚-1-乙酸, 3·[(4-氯苯基)磺醯基]-4-(乙磺醯基)-7-甲氧基-2-甲基_1H ⑺-1 -乙酸, 3·[(4-氯苯基)亞磺醯基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-l乙酸, 3_[(心氯苯基)磺醯基]-5-氰基-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸, 5-氯-3-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-甲基-1H-啕哚-1-乙酸鈉, 及其醫藥上可接受之鹽。 另外方面,本發明提供使用式(1C)化合物或其醫藥上可接 受之鹽,製造供治療抑制CRTh2為有利之疾病用之藥劑:
(1C) 86328.doc 200404778 式中: η表1或2 ; R1為一或多個之取代基,獨立選自鹵素、CN、硝基、s〇2R4 、OR、SR、SOR、S02NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9S〇2R4 、NR C02R、NR COR4、芳基、雜芳基、CrQ烯基、c2-C6 決基或Cw燒基,後5個基視情況由一或多個之取代基取代 ’獨立選自卣素、OR7及NR8R9、NR8R9、s(0)xR7,其中X 為〇、1或2 ; ^ R 為 3、卣素、CN、S02R4或 c〇NR5R6、〇:0114或 Cu院基 ,後者之基視情況由一或多個之取代基取代,獨立選自鹵 原子、OR8及NR5R6、S(0)xR7,其中χ4〇、u2; R為芳基或5-7員或6,6-或6,5-稠合二環之芳環,各含一或 多個選自N、S及Ο之雜原子,且其各視情況由一或多個之 取代基取代’獨jl選自鹵素、CN、硝基、S02R4、OH、OR4 、SR、SOR、S02NR5R6、c〇NR5R6、NR5R6、NR9S〇2R4 、nr9co2r4、nr9cor4、c2_c6婦基、c2_c6块基 、C 1 - C 6 基,後二基視情況由一或多個之取代基取代,獨立選自鹵 原子、OR7及NR8R9、S(〇)xR7,其中 x為 0、U2 ; R表芳基、雜芳基或Ci-C:6烷基,所有皆可視情況由一或 多個取代基取代,獨立選自卣原子、芳基、雜芳基、〇Rl0及 NRuR12S(0)xR13 (其中 x=〇、1 或 2)、c〇NR14R15、NR14COR15 、S02NR14R15、NR14S02R15、cn、硝基; R5與R6獨立表H原子、Cl_C6烷基、芳基或雜芳基,其後 三者可視情況由一或多個之取代基取代,獨立選自由原子 86328.doc -14- 200404778 、芳基、OR13及NR"R15、C0Nrmr15、nr14c〇r15、s〇2Nr14r15 、NRmS〇2R15、CN、硝基; 或 R5及R6與彼等所連接之N原子可形成3_8員飽和雜環,視 情況含一或多個選自〇、S(0)X (其中X為0、bt2、nr16)之 原子’雜環本身由CrC;烷基取代; R及R獨互表C^C:6烷基、芳基或雜芳基,其所有皆可視 情況由齒原子取代; R表Η原子、C(0)R9、Cl_C6烷基(視情況由_原子、芳基 或减万ί取代’其兩者亦可視情況由一或多個之F原子取代) ;芳基或雜芳基,其可視情況由一或多個之函原子取代; R、R 、R、R12、rh、ri5各獨立表^1原子、Ci_C6燒基 、芳基或雜芳基(其所有皆可視情況由一或多個之齒原子取 代);及 R 為Η、Cm烷基、,CCCOCVC^烷基、C^COYCi-CU烷基、 Y為0或NR7。 當下面使用時,用詞“式⑴化合物,,係指上面式、(IA) 、(IB)或(1C)之任一化合物。 某些式(I)化合物可以立體異構形式存在。要了解的是,本 發明包含式(I)之所有幾何及光學異構物及其混合物包括外 消旋物]互’文異構物及其混合物亦構成本發明之一方面。 上述式⑴化合物可轉化成其醫藥上可接受之鹽或溶劑化 物,較好為鹼性加成鹽如鈉、鉀、鈣、鋁、鋰、鎂、鋅、 苄星(benzathine)、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙醇胺 、乙二胺、膽影葡胺(meghmine)、氨 丁三醇(tromethamine) 86328.doc 200404778 或普魯卡因,或酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、 乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草 酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。較佳之鹽包括鈉鹽。 【實施方式】 將為精通此技藝者所了解的是,於本發明之製程中,起 始試劑或中間化合物中之某些官能基需藉保護基保護。因 此,式(I)化合物之製備,於適當階段可包括除去一個以上 之保護基。官能基之保護與脫保護完全述於‘Protective Groups in Organic Chemistry’(由 JL W. F. McOmie編輯,Plenum Press (1973)及‘Protective Groups in Organic Synthesis’(第 3版,T· W. Greene & Ρ· G· M. Wuts,Wiley-Interscience (1999) o 式(I)化合物可藉由下面製備: (a)式(II)化合物之氧化: 〇
式中R17為Η或烷基,R1、R2與R3如式⑴所定義,或為其保 護衍生物,或 (b)式(III)化合物之反應:
⑽ 86328.doc -16- 200404778 或為其保護衍生物,與式 及其後視情況 式中R、R2及R3如式⑴所定義 (IV)化合物·· (IV) ,於驗存在下 L-C(0)0R18 其中R為坑基及L為游離基 以任一順序(a)或(b)反應: •水解酯基R17或R18成對應之酸 •除去任何保護基 •形成醫藥上可接受之鹽。 料笔程⑷’合宜氧化劑包括McpB A,Hah或臭氧。當 R為m基、甲基或第三丁基時為佳。時, 式⑴化合物之製得直接藉由视情況除去保護基及形成適當 之鹽。 田R為烷基時,可將對應之酯水解。酯基r1?之水解可用 例行方法進4亍,例如藉由與驗授掉,較好為⑽ 水/合液’或與酸如TFA攪拌,視情況除去保護基及形成適當 之鹽。 對於製程(b),可於合宜溶媒如THF中進行,使用鹼如NaH <類合之基R18包括Ci·6烷基如甲基、乙基或第三丁基。 合:!:之L為游離基如鹵基,尤其溴基。較佳地,式(IV)化合 物為溴乙酸乙酯。 酉旨基Rl8之水解可用例行方法如上面對R17所述進行。 式(in)化合物之製備,可藉由式(v)化合物使用製程⑷ 與氧化劑反應,且視情況隨後除去任何保護基: 86328.doc -17- 200404778
式中R1、R2及R3如式⑴所定義或為其保護衍生物。 式(V)化合物其中R1、R2及R3如式⑴所定義,或為其保護 衍生物,可藉由式(VI)化合物與式(VII)化合物反應:
式中R、R2及R3如式⑴所定義,或為其保護衍生物。 較佳地,反應於乙酸中加熱進行。 或式(V)化合物中R1、尺2與R3如式⑴所定義或為其保護衍 生物,可藉由式(VIII)化合物與式(VII)化合物反應而製備^
R
(V) 為商業可得,或可用熟知 其中Rl、R2及R3如式⑴所 反應於合宜溶媒如CH2C12 (VIII) (YU) 式(VI)、(VII)與(VIII)t 化合物 於技藝界之標準化學方法製備。 足4¾或為其保護衍生物。較佳地, 86328.doc •18- 200404778 或THF中 行0 方、氯化劑如磺醯氯或次氯酸第 二丁 i旨存在下進 替代地’式⑴化合物可葬由々 反應製備。其-、㈣二ur為= 物0
較佳地,反應於合宜溶媒如乙醇或dmf中,於蛾存在下 進行。 式(IX)化合物可藉由式(XI)化合物與如上述式㈣反應 製備 ^
(XI) 式(X)與(XI)化合物為商業可得,或可使用熟知於技藝界 之標準化學方法製備。其中R1、R2&R3如式⑴所定義2為 其保護衍生物。 式(II)化合物其中R1為芳基之製備,係自式(11)化合物(其 中R1為鹵素,較好為Br或I)使用鈐木(Suzuki)偶聯條件,較 好使用肆二本基膦把(〇)為觸媒,於合宜有機溶媒如甲笨中 86328.doc Γ -? "7 /* / -19- 200404778 加熱。
式(II)中R為NR9S〇2R4之化合物,係自式(χπ)化合物澳 合宜之驗較好NaOH反應製備。
式(XII)化合物係自式(XIII)化合物製備
式(XIII)化合物於合宜觸媒如Pd/C存在下,於酸性條件下 氫化。此反應之產物再與磺醯氯化合物,於鹼較好為三乙 86328.doc -20- 200404778 .存在下’於有機溶媒如乙腈中反應。 式(ΧΠΙ)化合物係自式(11)化合物(其中R1為N02)與合宜 之氧化劑反應(製程A)製備。 1式⑴中R為NRc〇R之化合物,係藉由式(⑴化合物(其中 R為确基)如i對式(χπ)化合物所述氫化製備。還原產物再 乂 I氯[ClC(〇)R ]於驗存在下處理,得式(⑴化合物,隨後 將此水解及氧化(製程a與b),得如前述之式(I)化合物。 、式⑴化合物具藥劑活性,尤其作為CRTh2受體調節劑之 ^ 兩可用於處理治療或預防人及非人之動物由於過度 或未調節之產生PGD2及其代謝物而加重或引起之情況碘 病。此等情況/疾病之實例包括: ()(乎吸道)阻基性氣道疾病包括:氣喘(如支氣管、 過敏性、内生性、外源性及灰塵氣喘尤其是慢性 或習慣性氣喘(例如遲發氣喘及氣道過度反應性)) ,忮性阻塞性肺病(COPD)(如不可逆性c〇pD);支 氣詧炎(包括_伊紅性支氣管炎);急性、過敏性、 萎縮性鼻炎或慢性鼻炎(如乾酪狀鼻炎、肥大性鼻 炎、化版性鼻炎、乾性鼻炎)、藥物性鼻炎、膜性 鼻炎(包括格魯布性、纖維素性及假膜性鼻炎)、腺 病性鼻炎、全年性過敏性鼻炎、季節性鼻炎(包括 神、、’二性鼻炎(乾草熱)及血管運動神經性鼻炎);鼻 息肉;肉狀瘤病;農民肺及有關疾病;纖維肺; 自發性間質炎肺炎;囊腫性纖維變性;止咳活性; 與發炎有關或醫師所引起之慢性咳嗷之處理; 86328.doc -21 - 200404778 (2) (骨與關節)關節炎包括風濕性、感染性、自體免疫 性、血清陰性、脊椎關節病(如關節黏連性脊椎炎 、牛皮癖關節炎及賴透氏病)、貝雀氏(Behcet,s)病 、乾性角膜結膜炎及全身性硬化症; (3) (皮膚及眼)牛皮癖、異位性皮炎、接觸性皮炎、其 他濕疹性皮炎、脂漏性皮炎、扁平苔癖、天疱瘡 、良性天疱瘡、大泡性表皮鬆懈、蓴麻疹、皮膚 萎縮、脈管炎、紅斑、嗜伊紅性皮膚感染(cutane(>tts 一eosinophilias)、慢性皮膚潰瘍、葡萄膜炎、簇狀禿 髮、角膜潰瘍及春季結膜炎; (4) (胃腸道)腹病、直腸炎、嗜伊紅性胃腸炎、著色性 蓴麻疹、克隆氏(Crohn’s)病、潰瘍性結腸炎、刺激 性腸病;具有來自腸的作用與食物有關之過敏(如 偏頭痛、鼻炎及濕疹); (5) (中樞與周圍神經系統)神經退化性疾病及痴呆& 患(如阿茲海默病、肌萎縮性側索硬化及其他運動 神經元病、庫賈氏症(Creutzfeldt-Jacob’s)病及其他 普里昂(prion)病、HIV腦病(AIDS痴呆併發症)、亨 汀頓(Huntington’s)病、額骨與顳骨痴呆、路易體疾 呆病(Lewy body)痴呆及血管性痴呆)、多神經病(如 格林-巴利氏综合症(Guillain-Bard syndrome)、慢 性發炎性脫髓鞘多數神經根神經病、多病竈引起 之運動神經病)、神經叢病、CNS脫髓鞘(如多發性 硬化、急性散佈性/出血性腦脊髓炎及亞急性硬化 86328.doc -22- 200404778 全腦炎)、神經肌肉疾患(如熱帶痙攣性麻痒及僵直 男人徵候群)、副癌徵候群(paraneoplastic)(如腦退 化及腦脊髓炎)、CNS外傷、偏頭痛及中風。 (6) (其他組織及全身性疾病)動脈硬化、後天免疫缺失 徵候群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性狼療、紅斑 、橋本氏病(慢性甲狀腺炎)、第〗型糖尿病、腎病 徵候群、嗜伊紅性筋膜炎、高IgE徵候群、麻風結 節痲風病、原發性血小板減少症、手術後黏連一 〜敗血症及心臟、腦、周圍四肢之缺血性/再灌流損 傷、肝炎(酒精性、皮脂腺肝炎及慢性病毒性)、腎 絲球腎炎、腎損傷、慢性腎衰竭及其他器官。 (7) (異源移植排斥)急性與慢性排斥於例如移植腎、心 、肺、骨髓、皮膚及角膜後;及對宿主之慢性移 植病; (8) 與提高PGD2或其代謝物之含量有關之病。 因此,本發明提供式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽或 溶劑化物(如上文所定義),用於治療。 較佳地,本發明化合物科治療其中之化學激素受體屬 於CRTh2受體亞科之疾病。 可以本發明化合物治療之特別情況為氣喘、鼻炎及其中 之PGD2或其代謝物含量提高之其他疾病。較佳地,本發明 化合物用於治療氣喘0 A - 於另外方面,本發明提供使用式⑴化合物,或其醫藥上 可接受(鹽或溶劑化物(如上文所定義)於製造用於治療之 86328.doc -23. 200404778 藥劑。 於另外方面,本發明提供使用式⑴化合物,或其醫藥上 可接受之鹽或溶劑化物(如上文所定義)於製 =上 尸 〜厅j於治療 氣喘與鼻炎之藥物(如吸人及口服類固醇、吸人之β2_受體 拮杬劑及口服白三缔受體拮抗劑)併用之治療用藥劑。 於另外方面,本發明提供使用式⑴化合物或其醫藥上可 接受之鹽或溶劑化物(如±文所定義)於製造治療其中調^ CRTh2受體活性為有利之人類疾病或情況用之藥劑。〜Ρ 於本慫明書之内文,用詞"治療"亦包括"預防",除非特別 指出。用詞"治療"與"治療上"可同樣地解釋。 本4明另鍉供治療其中前列腺素(prostan〇i句結合於其典 體(尤其CRTh2)受體,由PGD2或其代謝物所媒介之疾病: 方^其包括投與患者一治療上有效量之式⑴化合物,或其 醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前體藥物(如上所定義)。 本發明亦提供治療罹患發炎性疾病,尤其是牛皮癖,或 有罹患該病之危險者之方法,其包括投與患者一治療上有 效量之式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前 體藥物(如上所定義)。 對於上述治療用途,投與劑量當然依所使用之化合物、 投與方式、所要之治療及所指出之疾患而異。 式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽及溶劑化物本身可使 用’但-般以醫藥組合物形式投與,其中式⑴化合物/鹽/ 溶劑化物师成分)與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑 聯口依技藥方式而疋,醫藥組合物較好含〇·Μ至外%…(重 86328.doc -24- 200404778 量百分比),更好為〇·〇5至80%w,更好為化⑺至川%〜,最 妤為〇·1〇至50%w之活性成分,所有重量百分比係基於總組 合物。 本發明亦提供醫藥组合物,含式!化合物或其醫藥上可接 受之鹽或溶劑化物(如本文定義於上)與醫藥上可接受佐劑 、稀釋劑或載劑聯合。 醤藥組合物可局邵投與(例如至肺及/或氣道或皮膚),以 溶液、懸浮液、七氟烷氣溶膠及乾粉調配物;或全身性例 如藉由Η服,以錠劑、膠囊、糖漿、散劑或顆粒之形式投 與’或藉由腸外投H,以溶液或懸浮液之形彳,藉皮下投
與或藉直腸投與,以栓劑或經皮形式。較好,將本發明化 合物口服。 •:發明藉下面非限制實例說明’除非另外提出否則其中: ⑴實例及方法之標題及子標題化合物,係使用加拿大進階 =學開發公司(Advanced Chemical Development Inc,之 ACD 貝Ικ ▲/命名程式(6 0版)命名; (ii)除非另外提及,逆相製借 相灰備用HPLC係使用Symmetry,
NovaPak或EX-Terra逆相二氧化矽管柱進行; (叫快速管柱層析法係指正相二氧切層析法; (iv) 溶媒係以MgS04或Na2S〇4乾燥; (v) 蒸發係藉由真空旋轉装於推 , 疋将…欷逄仃,而逐步處理步驟係於畛 去殘留固體,如濾除乾燥劑後進行; (vi) 除非另外指出,否則換你技 乍係於周圍溫度下,亦即於18-25t I範圍,於惰氣大氣如斛或比下進行; 86328.doc 200404778 (vii) 產率僅供說明並非必然為最大可達者; (viii) 式(1)目的產物之結構係由 、、, 叫似V 奴為質子)磁共振 (NMR)及質1晋技術確認;氫核磁Α振 效/、撖化學位移值以s尺標測 量,而峯多重性表示如下:s,單峯;d,— 干拿,α,一重奪;t,三重 峯;m,多重峯;br,寬峯;q,四重銮 . 4 uv里奪,quin,五重餐’· ⑻中間產物-般未完全特性化,純度係由薄層層析法 (TLC)、高效液相層析法(HPLC)、質譜法(MS)、紅外光譜 法(IR)或NMR分析評估; % (X)質譜(—MS): —般只報告指示母質量之離子,lfj nmr數 據以主要供判斷之質子之δ值形式括號表示,以相對於作為 内部標準之四甲矽烷(TMS)之百萬分比(ppm)提供; (xi)使用下列縮寫:
EtOAc 乙酸乙酯 DMF N,N-二甲基甲醯胺 NMP N-甲基叶[:哈淀 THF 四氫吱喃 RT 室溫 TFA 三氟乙酸 MCPBA 間-氣過苯酸 實例1 3-「(4-氣笨基)績酸某1-2,5-二甲基-11^1^丨嗓-1-乙_^ (a) 34(4-翕茇某)硫某1-2,5-二甲基_-1114卜^ 於甲苯基肼(7克)於乙腈(1〇〇毫升)中之溶液,加;u[(4_氯 苯基)硫基]丙酮(8.84克)與水(1〇毫升)。混合物於室溫檀掉 86328.doc -26- 200404778 過夜。反應混合物真空濃縮,殘留物溶於C^Ch。溶液以 NaHC〇3、鹽水洗、乾燥(MgS〇4)及真空濃縮。殘留物再^ 曰曰(甲醇)得子標題化合物(6克)。 MS: APCI+ [M+H] 288 氯笨基)磺醯某1-2,5-二曱某 將實例1步驟(a)產物(1 ·85克)溶於CH2C12 (2〇毫升)(〇t:) ,於此溶液加MCPBA (2.85克),攪拌2小時。反應混合物再 以NaACh溶液洗,有機抽提物以MgSCU乾燥。以快速管柱 層析法(〗5 % E t Ο A c /己燒為落離劑)純化,得子標題化人物 (1.27克)。 MS: ES+ [M+H] 320 氯苯基)磺醯基1·2,5-二甲某乙酸,乙酿 步驟⑻產物(1.27克)溶於THF (20毫升,(TC),加NaH (〇·115克,油中之60%分散液),攪拌3〇分鐘。再加溴乙酸乙 酉旨(0 · 6 6愛升)’於室溫揽拌1小時。加乙醇中止反應,除去 溶媒’產物以水洗,以EtOAc抽提。以快速管柱層析法(3 〇〇/0 EtOAc/己烷為溶離劑)純化,得子標題化合物(〇.716克)。 MS: ES+ [M+H] 406 (d) 3-「(4-乱笨基)石黃酉產基1·2,5-二甲某 步驟⑷產物溶於乙醇(10毫升),加1〇% NaOH (水溶液) (10毫升),攪拌1小時。反應混合物再以HC1 (水溶液)酸1匕 ,以EtOAc抽提。以固相抽提純化,使用NH2吸附劑(2克) 以乙腈再以10%乙酸/乙腈溶劑,將標題化合物(0.301克)。 MS: ES- [M-H] 376 86328.doc -27- 200404778 巾 NMR (DMSO) δ 2.42 (3H,s),2.62 (3H,s),4·68 (2H,s), 7·01 (1H,dd),7.29-7.33 (1H,m),7.58-7.62 (2H,rn),7.65-7 69 (1H,m),7.87-7.93 (2H,m)。 實例2 5-氯-3-K4-氯笨基)磺醯某1-2-甲某-1H-W哚 (a) 5-乱-3-「(4 -亂本基)石賽g高某1-2 -甲基-1H -叫口帝 於鹽酸(4-氯苯基)-肼(2克)於乙酸(30毫升)中之懸浮液, 加1-[(4 -氣表基)硫基]-丙@同(2.24克)、乙腊(20毫升)及水(lq 毫升)。篸合物於室溫攪拌過夜。反應混合物真空濃縮,殘 留物懸浮於EtOAc,以NaHC03溶液、鹽水洗,乾燥(MgS04) 真空濃縮。殘留物溶於乙酸(20毫升)。加熱至8〇°C過夜。反 應混合物倒入水中,以NaOH驗化,有機物抽提入Et〇Ac中 。EtOAc以鹽水洗、乾燥(MgSCU)、真空濃縮。以快速管柱 層析法(20% EtOAc/己烷為溶離劑)純化,得子標題化合物 (2.2克)。 lR NMR (CDC13) δ 8.31 (1Η, s)? 7.48 (1H, d), 7.26 (2H5 m)5 7·13 (3H,m),6·93 (2H,m),2·51 (3H,s)。 (b) 5-氣-3-「(4-氮苯某)硫基1-2-甲基-1H-W哚-1-乙酸,甲西s 於步驟(a)產物(0·2克)於THF (5毫升)中之溶液,加二(三甲 矽烷基)胺基化鈉於THF中之1 Μ溶液(0.65毫升)。混合物於加 溴乙酸甲酯(62微升)之前攪拌30分,反應於室溫攪拌過夜。 另加0·3毫升之二(三甲矽烷基)胺基化鈉於THF中之1.0 Μ溶 液及30微升溴乙酸甲酯至混合物,再攪拌3小時。混合物再 吸附於二氧化矽上,以快速管柱層析法(14% EtOAc/己烷為 86328.doc -28- 200404778 溶離劑)純化,得子標題化合物(0.21克)。 咕 NMR (CDC13) d 7.52 (1H,d),7·27 (1H,d),7.20-7.10 (3H, m),6·97-6·89 (2H,m),4.80 (2H,d),3·79 (3H,d),2·47 (3H,d)。
(c) 5-氣-3-「(4-氣苽某)磺醯基1-2-甲基-1H-W哚-l-乙齡,甲酯 於步驟(b)產物(0· 1克)於CH2C12 (5毫升)中之溶液加MCPBA (121毫克)。混合物於室溫攪拌過夜。反應以CH2C12 (10毫升) 稀釋,以NaHC03溶液、鹽水洗,乾燥(MgS04)、真空濃縮得 子標題化合物(0· 1克)。用於步騾(d)而無再純化及特性化^ (d) 5-氯-3-「Γ4-ϋ某)磺醯某1-2-甲基-1只“?丨哚_1-乙齡 於步驟(c)產物(0.09克)於THF (5毫升)中之溶液加1·25 Μ
NaOH水溶液(0.25毫升)。反應於室溫攪拌過夜。反應混合 物真空濃縮,殘留物溶解/懸浮於水。以稀HC1 (水溶液)調 pH至2,以過滤分離沈澱之固體,真空、40°C下乾燥,得標 題化合物。 MS: APCI- [M-H] 398 NMR (DMSO) δ 7.94 (2H, m), 7.89 (1H? d), 7.67-7.62 (3H, m),7·29 (1H,m),5.12 (2H,s),2.63 (3H,s) 0 實例3 6-氯-3-f(4-裔茇某)磺醯某1-2-甲某 a) 6-氣-3-ΙΎ4-翁装基)硫某1-2-甲疾-1Η-钏立 子標題化合物之製備藉由實例2(a)部分之方法,使用鹽哆 (3-氣苯基)-肼。產物之純化使用快速管柱層析法(10% EtOAc/己烷為溶離劑)。 [H NMR (CDG13) δ 8.27 (1Η, s)5 7.39 (lH, d)? 7.34 (1H, d), 200404778 •ίο (3H,m),6.92 (2H,m),2·50 (3H,s)。
子標題化合物之製備,藉實例2(b)部分之方法 邵分之產物。 使用(a) "·〇9 d) 〇
H NMR (CDC13) δ 7·43 (1H,d),7.27-7.25 (1H,m),7·14 (3H,m),6.92 (2H,dd),4·85 (2H,s),3·80 (3H,d),2·46 (3H, t乳丨(4-氧+茱」基_ih-W哚-1-乙酸上 子標題化合物之製備,藉實例2(c)部分之方法,使」 部分之4物。用於步驟(d)而無再純化或特性化。 ) 分之產物。 標題化合物之製備,藉實例2(d)部分之方法,使用(e)部 MS: ES- [M-H] 398 巾 NMR (DMSO) δ 7·94-7·89 (3H,m),7.80 (1H,d),7·64 (2H, m),7·27 (1H,m),5·13 (2H,s),2.63 (3H,s)。 實例4 11-氯-3-「(4-氯苯基)續醯某1_1甲基_1^[_蜊哚-1_乙酸 §) 7-氣-J-「(4-氯苯基)硫某甲某_ 1 Η·#卜朵 子標題化合物之製備,藉實例2(a)部分之方法,使用鹽酸 (2-氯苯基)-肼。 lH NMR (CDC13) δ 8.48 (1Η, s)5 7.40 (1H, d)? 7.19 (1H, m), 7·13-7·11 (2H,m),7.06 (1H,t),6·96-6·92 (2H,m),2·55 (3H, s) 0 -氯氣苯基)硫基卜甲某_ih-h卜采-i _ &畴,甲酿 86328.doc -30- 200404778 子標題化合物之製備,藉實例2(b)部分之方法,使用步驟 (a) 產物。 4 NMR (CDC13) δ 7.44 (1H,d),7·18-7·〇9 (3H,m),7·03 (lH, td),6·92 (2H,dd),5.37 (2H,d),3.81 (3H,d),2·46 (3H,d)。 红7-氣·3_「(4-氯苯基_)磺醯基卜2-甲基-1HW卜吳·1_乙酸,㉔ 子^越化合物之製備,藉實例2(c)部分之方法,使用步驟 (b) 產物。用於步驟(句而無再純化或特性化。 幻7 -氣-3_「(4-乳冬基)碍酸基~[-2-甲基-1!^[-4卜朵_1_乙_ ·、 子標粵化合物之製備,藉實例2(d)部分之方法,使用步驟 (c) 部分產物。 MS: ES- [M-H] 398
lU NMR (DMSO) δ 7.96^7.93 (3H, m), 7.65 (2H, m), 7.30 (lH m),7.22 (1H,t),5.32 (2H,s),2.70 (3H,s)。 實例5
a) 3-「(4·氯苯基)硫基1_2·5-二甲某-iH-糾哚-4-月奇 l-[(4-氯苯基)硫基]-丙酮(6·14克)於無水CH^Cl2 (150毫升) 中之攪拌溶液,於-78°C下以硫醯氣(2.25毫升)處理。3〇分 後,於30分内滴加N,N,N,,N、四甲基-1,8-莕二胺(6·〇ι克)與 5-胺基-2 -氯苄腈(3.89克)於無水CH^Ch (80毫升)中之製備 溶液。混合物再攪拌2小時,之後加三乙胺(4.26毫升),令 反應達室溫。反應混合物以CHKh (200毫升)稀釋,以水' 1 N HC1及鹽水洗。有機相乾燥(MgSCU)、真空蒸發,殘留 物以快速管柱層析法純化,以異己烷及乙酸乙酸(1:1)溶離 86328.doc -31 - 200404778 ,得子標題化合物(1克)及差向異構物(600毫克)用於下面實 例6 〇 4 NMR CDC13: δ 12.52 (s,1H),7.74 (d,1H),7.38 (dd,1H), 7·29 (m,2H),6·97 (m,2H),3·29 (s,3H)。 W 3-「(4-氰苯基)硫某1-4-氨某-2,5-二甲基-1H-叫唤-1-乙酸 ’甲酯 子標題化合物之製備,藉實例1(c)部分之方法,使用(a) 部分產物。 - !H NMR^CDC13: δ 7.37 (1Η, d), 7.30 (1H5 d), 7.18-7.13 (2H, m),7·00-6·96 (2H,m),4·92 (2H,m),3·80 (3H,m),2.55 (3H, s) 0
Lgl 5_氯-3-f(4-氣笨基)磺醯某1-4-氨基-2-甲某_1H-W唼-1- 乙酸,甲酯 子標題化合物之製備,藉實例1 (b)部分之方法,使用(b) 邵分產物。 丄5-氯-3-K4-氯笨基)磺醯某1-4-氰基-2-甲某丨哗Ί 乙酸 子標題化合物之製備,藉實例1 (d)部分之方法,使用(c) 邵分產物。 4 NMR DMSO: δ 2·81 (3H,s),5.29 (2H, s),7·62 (1H,s),7.7 (2Η,m),7·98 (2Η,m)及 8.08 (1Η,d)。 MS: APCI+ [M+H] 422 實例6 5-UiJli-氣笨基)磺醯基1-6-氰某-2-甲基-1H-叫喵」咕 -32- 86328.doc 嗎. 200404778 a) 5-氣茉基I酸某1-2-甲基-1H-W哚-6-月务 得自實例5(a)部份。 巾 NMR CDC13: δ 8·68 (1H,s),7·69 (1H,s),7·61 (1H,s),7.15 (2Η,dt),6.91 (2Η,dt),2.57 (3Η,s)。 b) 5-氯-3-R4-氪笨基)磺醯某1-6-氰基-2-甲某-1H-W哚-1-乙酸 藉實例2(d)部分之方法製備,得標題化合物為白固體。 咕 NMR DMSO: δ 8.42 (1H,s),7.59 (1H,s),7·3 (2H,dt),6.99 (2H,dt),5·24 (2H,s),2.46 (3H,s) 〇 - M.pt 256:258〇C MS: APCI [M-H] 389 實例7 i二「(4-氣笨基)亞碏醯某1-2,5-二甲基-1H-4丨哚-1-乙酸 马)3-f(4_氣笨某)亞碏醯基1-2,5-二甲基-1H-㈣哚-1-乙酸,乙酯 將MCPBA (1.07克)加入實例1 (a)部分(1.79克)於CH2C12 中之溶液(20毫升,〇它),反應混合物攪拌1小時,之後再加 MCPBA (53毫克),再攪拌30分。令反應混合物達室溫,過 濾後得子標題化合物為白固體(0.68克)。直接用於下一步驟 而無再純化。 W 3-「(4-氪苯基)亞碚醯基1-2,5-二甲基-1K哚-1-乙酸 加NaH (0.13克,於礦油中之60%分散液)至(a)部分產物 (0.685克,於THF中,〇°C)。反應混合物攪拌30分,再加溴 乙酸乙酯(0.26毫升),混合物攪拌1小時。加乙醇再減壓濃 縮。產物以EtOAc抽提,乾燥(MgS04)及真空濃縮,得白固 體(761毫克)。固體溶於乙醇(15毫升)、Na〇H (10%溶液,5 86328.doc -33 - 200404778 笔升)’再攪拌溶液過夜。反應混合物酸化(稀Hci)及以 EtOAc抽提。有機相乾燥(MgS〇4)、真空濃縮。產物以胺樹 脂純化’以MeCN再以5%乙酸於(MeCN中)溶離,得標題化 合物(60毫克)。 4 NMR DMSO: δ 7.61 (4H,s),7.2-7.25 (1H,m),6.88-6.91 (1H,m),6.88-6.86 (1H,m),4.43 (2H,s),2·57 (3H,s)及2.21 (3H,s)。 實例8 〜
IzK4-氣萆基)磺.醯基1-4-(乙磺醯基V7-甲氫基-2-甲某 ?弓卜朵-1 -乙酸 §1, 3-「(4-氯_苯_基)硫某乙績gj基)-7 -甲氣某-2-甲某-爿1嗓 藉由實例5(a)部分之方法,自5-(乙磺醯基)-2-甲氧基笨胺 製備。 lH NMR CDC13: δ 9.00 (1H? s), 7.91 (1H, d), 7.12 (2H, dd)5 6.86 (2H,m),6·73 (1H,d),4.05 (3H,s),3·46 (2H,q),2.46 (3H,s)及 1·16 (3H,t)。 b) 本基)硫基1 - 4 -(乙橫驢基)-7_甲氣某-2-甲基 蚓哚-1-乙酸,甲酯 藉由實例5(b)部分之方法,用步驟(a)產物製備。 4 NMR CDC13: δ 7·92 (1H,d),7·13 (2H,dt),6.85 (2H,叫, 6.73 (1H,d),5.27 (2H,s),3·98 (3H,s),3.79 (3H,s),3.48 (2H, q),2·38 (3H,s)及 1·18 (3H,t)。 c) 34(4-惫.笨基)磺醯基1-4-(乙磺醯基)-7-曱氲某-2- 86328.doc •34- 200404778 -1H-Ml 口果-1-乙酸,甲酉旨 藉由實例5(c)部分之方法,用步驟(b)產物製備。 MS: ES+ [M+H] 435 d) 3-「(4-氯茉某)碏醯某1-4-(乙磺醯某V7-甲氣基-2-甲基 _ 1Η _ 口亏1 ?呆 1 -乙酸 藉由實例5(d)部分之方法,用步驟(c)產物製備。 i NMR DMSO: δ 7·79 (1Η,d),7.73 (2Η,d),7·58 (2Η,d), 7.04 (1H,d),5·07 (2H,s),3·95 (3H,s),3.58 (2H,q),2.66 (3H,s)ll.23 (3H,t)。 實例9 3-「(4 -乱笨基)亞石夤酉盛基1_5_截基-2-甲基-1H_?弓丨嗓-1_乙酉交 a) 3-ΙΎ4-氯笨基)硫某1-5-氨某-2-甲基-1H-W唤 於4-胺基芊腈(5克)於CH2C12中之攪拌溶液(150毫升)(冷 卻至-70°C),於5分内滴加次氯酸第三丁酯(4.6克)。反應於 加入1-[4-(氣苯基)硫基]-2-丙酮(8.49克)於(:112(:12(20毫升) 中之溶液前,攪拌10分鐘。1小時後,加三乙胺(5.9毫升) ,令反應加溫至室溫,反應物以CH2C12稀釋,以HC1 (水溶 液)洗,於MgS04上乾燥,真空濃縮得棕色固體。自甲醇中 重結晶純化,得子標題化合物(7.5克)。 lH NMR (CDC13) δ 8.61 (S? 1Η)? 7.84 (s5 1Η), 7.44 (dd, 1H), 7.41 (d,1H),7.19-7.08 (m,2H),6·93 (dd,2H),2.56 (s,3H)-〇 b) 3-f(4-氣苯基)硫某l-s-教某-2-甲基-1H-W哚-乙醢,乙酯 子標題化合物之製備藉實例5(b)部分之方法,使用(a)部 分產物及溴乙酸乙酯。使用產物於(c)部分而無再特性化。 86328.doc -35- 200404778 C) 氣苯某)亞確醯甚1-5-教某_2-甲某·lH二^丨嗓-1- ,甲酯 加MCPBA (128毫克)至(1})部分產物(2〇〇毫克)(於CH2C12 ’ 10*升中)攪拌過夜。溶液以NaHC03、鹽水洗,再乾燥 (MgSCU)及真2濃縮’得子標題化合物為白固體(17〇毫克)。 d) 3_:丄(,4_氯苯某氰某_2_甲某-彳^-叻丨嗓^乙酸 標題化合物之製備,藉由實例5(d)部分之方法,使用步驟 (c)產物。 1 lR NMR-(DMSO) δ 7.69^7.57 (m, 6H), 7.51 (dd, 1H)? 4.85 (dd? 2H)及2.63 (s,3H) 〇 實例10 3 - f ( 4 -氣笨基)石賽酿其1 _甘、 --曱某-1Η-沔丨唼-1 - Λ齡 a) 1Η -1 口来-1 -乙酸,、上 —氯笨某)碏醯某Ι-t系基_2-甲某 乙酸,甲阶 子標遞之製備’藉由會仓丨ς ,、j八、、 田A例5(C)邵分之万法,使用實例9(b) 部分產物。 lB NMR (DMSO) δ 8.35 7.71-7.62 (m,3Η),5·32 1.18 (td,3Η)。 (d,1H),8.03 (dt,2H),7.82 (d,1H), (s,2H),4.15 (q,2H),2.67 (s,3H)及 某-2-甲基 分之方法,使用步驟 b) 1H -沔I 口来-1 -乙輕, -1Η _ 口弓1 口来_ 1鳴乙酸 標題化合物之製備,旌上— 衣两,精由實例5(d)部 (a)產物。 Η NMR (DMSO) S 8.35 (d,ιη),8.〇5. 8·01 (m,2Η),7·82 (d, 86328.doc -36- 200404778 1Η),7·69-7·63 (m,3h),5.20 (s,2H)及2·67 (s,3H)。 f 例11_ 5 苯I)碏醯基1-2-甲某-1H-㈣哚-卜乙酸鈉- 加NaOH (1 Μ,毫升)至實例丨⑷部分產物(175克)於 THF (60毫升)中之溶液。反應混合物攪拌過夜,再真空濃 縮。殘留物自水中重結晶得標題化合物為白固體。 4 NMR (DMSO) δ 7.89 (dd,2Η),7.66 (d,1Η),7.61 (m,2Η), 7.26 (d,1H),6.99 (iH,dd),4.39 (s,2H),2.59 (s,3H)及2·4 (*s, 3H) 0 - ΨΡ1 12 ji氯-_3二[(4_氯苯磺醯基i_2甲某_1H_<哚-丨_乙酸
a) 4二氯- 3-「(4_氣苯基)硫某-甲某卜朵 子標題化合物之製備,藉實例2(a)部分之方法,用鹽酸(3-氯苯基)-肼。產物用快速管柱層析法(1〇% EtOAc/己烷為溶 離劑)純化。 4 NMR(CDC13) δ 8.38 (1H,s),7.27-7.24 (2H,m),7.15-7.11 (2H,m),7.09-7.08 (1H,m),6.96 (2H,dt),2.52 (3H,s)。 13)4_氯-3-「(4-氪笨基)硫幕上2__甲基_;[只-41嘴 子標題化合物之製備’藉實例1 (b)部分之方法,用(a)部分 產物。產物用快速管柱層析法(33% EtOAc/己烷為溶離劑) 86328.doc -37 - 200404778 純化。 咕 NMR (DMSO) δ 12.57 (1H,s),7.83 (2H,dt),7·60 (2H,dt), 7·41 (1H,dd),7.18-7.08 (2H,m),2·8〇 (3H,s)。 〇4-乱-3-「(4-氣本基)石危基1_2-甲某一1]^-4|口朵-1-乙酸,乙酉旨 子標題化合物之製備,藉實例1(c)部分之方法,用(b)部分 產物。產物用快速管柱層析法(33% Et〇Ac/己烷為溶離劑) 純化。 'H NMR (DMSO) δ 7.80 (2Η, dt)5 7.63 (3H5 m)? 7.25-7.16 (2H? m),5.36 (2H,s),4·20 (2H,q),2.81 (3H,s),1.23 (3H,t)。 d) 4-氣氟笨基)碏醯某1-2-甲某-1H-H卜朵-1-乙酸 標題化合物之製備,藉實例2(d)部分之方法,用(c)部分 產物。產物之純化使用逆相製備用HPLC (溶離劑MeCN/NH3 (水溶液))。 'H NMR (DMSO) δ 7.79 (2H5 dt)5 7.62 (2H, dt), 7.52 (1H? dd), 7·19-7·11 (2H,m),4·84 (2H,s),2.78 (3H,s)。 APCI_ (M-H) 395。 實例13 3-『(4-甲氧苯基)磺醯基1-2.5-二甲基-1H4丨哚-1-乙酸
a) 2,5-二甲某-1H-M卜朵-1-乙齡 加60% NaH/油(0.64克)至2,5-二甲基-1H-啕哚(2.0克)於 86328.doc -38- 200404778 DMF中之溶液(15毫升)。15分後,快速加溴乙酸乙酯(2·7毫 升)反應攪拌20分。混合物以! %乙酸水溶液(丨〇〇毫升)中止 反應,以乙酸乙酯(2 X 100毫升)抽提,以水(2 x 5〇毫升)及 鹽水(20毫升)洗。抽提物乾燥(MgS〇4)、過濾及真空蒸發得 棕色固體。固體溶於EtOH (20毫升),加NaOH水溶液(1 M ,10毫升)。1小時後,溶液以HC1水溶液(1 Μ ,〜1〇毫升)調 至pH 6,再真空蒸發。殘留物以快速管柱層析法(梯度丨-…% 甲醇’於CHAl2中)純化’得子標題化合物為紅/標色固體(u 克)。 MS: APCI+ [M+H] 204 NMR 5(dms〇) 7.22-7.17 (2H, m), 6.85 (1H, d), 6.11 (1H, s)5 4·87 (2H,s),2·34 (3H,s),2.30 (3H,s) 甲乳务基)趨基二甲基-1H-叫嗓_i_乙酸,接睡 加琪(0·51克)至4-甲氧基丰硫醇(〇 ·25克)與實例13步驟a) 。產物(0.2克)於DMF (5毫升)中之溶液。丨小時後,溶液以 逆相HPLC純化。媒真空条發,油性殘留物以醚處理,得 固體。過濾並乾燥得標題化合物為白固體(Q 2 7克)。 MS (APCI-) 340 [(M-NH4)-H]· 'H NMR S(dmso) 7.24 (1H,d),7.15 (1H,s),6.95 (2H,d),6·90 (1H,d),6·78 (2H,d),4·60 (2H,s),3·66 (3H,s),2 38 (3H,s), 2.33 (3H,s)。 ϋ-[(4-甲氧苯基)瘦1基i _乙龄— 加 3-氯過苯酸(3-Chl〇r〇benZeneCarb〇per〇x〇ic acid)(〇 44克) 至實例13步驟ii)產物(〇·2克)於乙腈(4毫升)中之溶液。反應 86328.doc -39· 200404778 攪拌1小時,加1M硫代硫酸鈉(2毫升),再攪拌15分。過濾 混合物,以逆相HPLC純化,真空蒸發得標題化合物為白固 體(98毫克)。 MS: APCl· [M-H] 372 lH NMR 5(DMS0) 7.83 (2H, d)5 7.69 (1H, s)5 7.33 (1H? d), 7.09-6.98 (1H,m),7·06 (2H,d),4·79 (3H,s),3·78 (3H,s), 2·59 (3H,s),2.40 (3H,s) 實例14 U( 3 -.甲_乳年基)♦酿基1_2,5-二甲幕- iH-β丨嗓-l-乙酸
g.)_3-f(3 -甲氧笨基)硫基1-2,5_二甲某-1H-M丨哚-1-乙酸 加碘(0.51克)至3-甲氧基苯硫醇(〇·25克)與實例13步驟i) 產物(0·2克)於DMF (5毫升)中之溶液。1小時後,溶液以逆 相HPLC純化,溶媒真空蒸發,油性殘留物以醚處理得固體 。過濾並乾燥得標題化合物為白固體(0.22克)。 MS: APCI- [M-H] 340 lH NMR 5(dms〇) 7.40 (1H3 d)? 7.16 (1H, s), 7.11 (1H, t), 6.98 (1H,d),6·63 (1H,d),6.55 (1H,d),6·45 (1H,s),5.08 (2H,s), 3·61 (3H,s),2·39 (3H,s),2.34 (3H,s)。 b)_ 3-「(3-甲氣苯某)碏醯基1-2.5-二甲基-1H-叫唤-1-乙酸 加3-氣過苯酸(0.4克)至實例14步驟i)產物(0· 1 8克)於乙腈 (4毫升)中之溶液。反應攪拌1小時。加1 Μ硫代硫酸鈉水溶 86328.doc -40- 液(2宅升)再攪拌1 5分。過滤混合物,以逆相hplc純化,真 空蒸發得標題化合物為白固體(70毫克)。 MS: APCI- [M-H] 372 H NMR 5(dms〇) 7.69 (1H, s), 7.48-7.43 (2H, m), 7.36-7.32 (1H,m),7.31 (1H,d),7·18-7·11 (1H,m),7.01 (1H,d),4.66 (2H,s),3·78 (3H,s),2·61 (3H,s),2.40 (3H,s) 實例15 3-f(2-氣苯_基)磺醯基二甲某哚_ι_Λ酷
加碘(0·22克)至2-氯苯硯醇(〇·丨3克)與實例丨3步驟幻產物 (0.15克)於EtOH (5愛升)中之溶液。1小時後,以逆相hplc 純化〉容液。〉容媒真芝蒸發得產物為無色油。再將油溶於
MeOH (10¾:升),以NaOH水溶液(1M,0.52毫升)處理並真 空蒸發,得鈉鹽為白固體(0.13克)。 MS: APCI- [M-Na] 344 'H NMR 5(dms〇) 7.28-7.15 (2H, m), 7.13-7.06 (2H9 m), 6.97- 6·88 (3H,m),4·42 (2H,s),2·36 (3H,s),2·33 (3H,s) 13)3-「(2-氣笨基)績—酿基1_2,5-二甲某-川_巧嗓-1-乙_ 加3-氯過苯酸(〇·14克)至實例15步驟a)產物(〇 〇7克)於乙 腈(2毫升)及水(〇·5毫升)中之溶液。反應攪拌丨小時,加1 M 硫代硫酸鈉水溶液(2毫升),再攪拌15分。過濾混合物,以逆 86328.doc -41 . 200404778 固體(11毫克) 相HPLC純化,真空蒸發得標題化合物為白 MS APCI- [Μ-ΗΓ 376 H NMR δ (dm s 〇) 8 · 3 2 - 8 · 2 5 f 1 Η () (1H,m),7·64-7·52 (3H,m) 7 39 (1H,s),7.34 (1H,d),6.99 (1H & 4 π ’ 2.32 (3H, s) 實例16 、d),4·73 (2H,s),2·59 (3H,s),
3-「(3-氯苯某)磺醯基
加碘(0·29克)至3-氣笨硫醇(〇」75克)與實例i 3步驟^產 物(0.2克)於㈣H(5毫升)中之溶液。丄小時後,溶液以逆相 HPLC純化。溶液真空蒸發得產物為無色^再將油真空蒸 溶於MeOH(l〇毫升),以NaOH ’真空蒸發,得鈉鹽為白固體 發,得產物為無色油。再將油 水溶液(1Μ,0 · 5 2毫升)處理 (0.19克)〇 MS (APCI-) 344 [(M-Na)-H], lU NMR 5(DMs〇) 7.28-7.15 (2H, m)5 7.13-7.06 (2H, m), 6.97- 6.88 (3H,m),4.42 (2H,s),2.36 (3H,s),2·33 (3H,s) ^0—3_::「(3-氣_苯基)磺酿幕卜2^二甲某-11^蜊哚-1-匕醢 加3-氣過苯酸(〇·32克)至實例16步驟a)產物(〇 16克)於乙 腈(4毫升)與水(1毫升)中之溶液。反應攪拌丨小時,加丨乂硫 86328.doc -42- 200404778 代硫酸鈉水溶液(2毫升)’再攪拌丨5分。過濾混合物,以逆 相HPLC純化’真空条發’得標題化合物為白固體(65毫克)。 MS APCI- [M-Η]' 376 lU NMR 5(dms〇) 7.87 (2H? d)5 7.68 (2H, d), 7.63-7.56 (1H? m)? 7·36 (1H,d),7.04 (1H,d),4.79 (2H,s),2.62 (3H,s),2.41 (3H,s) 〇 實例1 7 笨基)確酿基l-2,5-二甲某弓卜朵- l-乙_
&)3-[(4-氰苯基)硫基1-2,5-二甲某_〗只-41哚-1-乙酸,銨鹽 加碘(〇·5 1克)至4-氰基苯硫醇(0.27克)與實例13步驟a)產 物(〇·2克)於DMF (5毫升)中之溶液。1小時後,溶液以逆相 HPLC純化。溶媒真空蒸發,油性殘留物以醚處理,得固體 。過濾、乾燥得標題化合物,為白固體(0 · 2 5克)。 MS APCI- [(Μ-ΝΗ4)_Η]· 334 lH NMR 5(Dms〇) 7.62 (2H, d), 7.35 (1H, d), 7.10 (1H, s), 7.08 (2H,d),6·97 (1H,d),4·80 (2H,s),2.36 (3H,s),2.32 (3H,s) b) 3-C(4-氰笨基)磺醯某1-2,5-二甲某-1H-41哚-1-乙酸 加3-氣過苯酸(0.44克)至實例17步驟a)產物(0·21克)於乙 腈(4毫升)中之溶液。反應攪拌1小時,加1 Μ硫代硫酸鈉水 溶液(2毫升),再攪拌1 5分。過濾混合物,以逆相HPLC純化 86328.doc -43 - 200404778 ,真空蒸發得標題化合物,為白固體(58毫克)。 MS (APCI-) [M-H]· 367 lU NMR 5(DMs〇) 8.04 (4H, dd)5 7.69 (1H, s), 7.36 (1H, d)5 7.04 (1H,d),4.76 (2H,s),2·61 (3H,s),2.41 (3H,s) 實例18 3-「(2-甲笨基)磺醯基1-2,5-二甲某-1H-H卜朵-1_乙酸
§1_1:1(2-甲笨基)硫基1-2,5-二甲某-1114卜朵-1-乙酸,銨鹽— 加碘(0·29克)至2-甲基苯硫醇(〇· 16克)與實例13步驟a)產 物(0.2克)於DMF (5毫升)中之溶液。1小時後,溶液以逆相 HPLC純化。溶媒真空蒸發,油性殘留物以醚處理得固體。 過遽、乾燥得標題化合物為白固體(Q . 1 9克)。 MS APCI- [(M-NH4)-H]· 324 'H NMR 5(DMS0) 7.24 (1H, d), 7.15 (1H? d), 7.07 (1H, s), 6.97-6.86 (3H,m),6.47 (1H,d),4·49 (2H,s),2.42 (3H,s),2.33 (3H,s),2.31 (3H,s) b)· 3-「(2二g笨某)石奇醯某·|·2 5•二甲某“士^唼-i-乙酸 加3-氣過苯酸(0·32克)至實例18步驟a)產物(〇14克)於乙 腈(4毫升)中之溶液。反應攪拌1小時,加1 Μ硫代硫酸鈉水 溶液(2毫升),再攪拌15分。過濾混合物,以逆相HPLC純化 ’真芝备發得標題化合物為白固體(65毫克)。 86328.doc -44- MS APCI- [M-Η]' 356 NMR 6(dms〇) 8.05 (1H5 d), 7.54-7.40 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.01 (1H, d), 4.94 (2H, s), 2.54 (3H,s),2·38 (3H,s),2·33 (3H,s) 實例19 3^[(2-乙苯基)磺醯-基二曱某-丨士㈣哚-!-乙齡
gU-『(2_乙苯基)硫幕甲基_1H-啕唤給,銨鹽 加碘(0·44克)至2-乙基苯硫醇(〇32克)與實例13步驟勾產 物(〇·2克)於DMF (5毫升)中之溶液。丨小時後,溶液以逆相 HPLC純化。洛媒真空蒸發,油性殘留物以醚處理得固體。 過濾、乾燥得標題化合物為白固體(〇·丨8克)。 MS (APCI-) 338 [(M-NH4)-H]- H NMR 6(DMS0) 7.26 (1H, d), 7.16 (1H, d), 7.08 (1H, s), 7.01- 6·85 (3H,m),6·48 (1H,d),4·57 (2H,s),2·83 (2H,q),2·34 (3H, s)5 2.31 (3H, s), 1.31 (3H, t)
加^氯過苯酸(0.32克)至實例19步驟a)產物(0.14克)於乙 月月(4毫升)中之落液。反應攪拌丨小時,加1 %硫代硫酸鈉水 /合液(2名升)’再攪拌1 5分。過濾混合物,以逆相HPLC純化 86328.doc -45- 200404778 ,真空蒸發得標題化合物為白固體(45毫克)。 MS APCI- [M-H]' 370 NMR 5(Dms〇) 7.95 (1H? d)? 7.58-7.50 (1H, m)? 7.47 (1H, s), 7.44-7.34 (3H,m),7.00 (1H,d),4.81 (2H,s),2·87 (2H,q), 2.51 (3H,s),2·33 (3H,s),0.94 (3H,t) 實例20 3-「(4-氣笨基)磺醯某1-2-甲某-4-硝某-1H-H丨唤-1-乙酸—
a) 3-「(4-氯苯某)硫某1-2-甲某-4-硝某-1H-H丨哚 於3-硝基苯胺(8克)於THF (700毫升)之冷卻至-78°C攪拌 溶液中,於5分内滴加次氣酸丁酯(6.3.克,)。令反應於20分内 溫至-65 °C,再加1-[4 -氯苯基)硫基]-2 -丙酮(11.6克)於四氫 呋喃(20毫升)中之溶液。2小時後,加三乙胺(8.1毫升),令 反應溫至室溫。加2 M HC1 (水溶液)至反應混合物再真空濃 縮。殘留物於甲醇中成漿狀,以過濾分離沈澱之固體,得 子標題化合物(5.8克)。 !H NMR (DMSO) δ 12.55 (s, 1Η), 7.76 (dd, 1H)? 7.63 (dd, 1H),7.31-7.22 (m,3H),6.91 (dd,2H),2.47 (s,3H) b) 3-f(4-氣茉某)硫某1-2-甲基-4_硝基-1H-H丨哚-1-乙酸,乙酯 於NaH、60%分散液(於礦油中)(0.85克)於THF (100毫升) 之攪拌懸浮液,加(a)部分產物(5.6克)於THF (50毫升)中之 &S4 86328.doc -46- 200404778 溶液。於室溫攪拌财後,10分内滴加漠乙酸乙酿⑴毫 。2小時後’反應物真空濃縮,殘留物溶於乙酸乙黯,以水 、鹽水洗、乾燥(MgS04)再真空濃縮。自㈣乙醇中重#晶 ,得子標題化合物(5克)。 a 99 1HNMR(DMSO)5 7.97 (dd, 1H)5 7.65 (dd5 1H), 7.35 (t, 1H)5 7.26 (dt,2H),6.92 (dt,2H),5·4〇 (s,2H),4.19 (q,2H),2.45 (s, 3H),1.22 (t,3H)。 ’ gU-「(4_氣苯基)磺醯某1_2二^:^1^基_111_,?丨哚_1_?^,乙酯 於(b)部分產物(〇·2克)於CH2Cl2 (1〇毫升)中之溶液,加 MCPBA (0·245克)。攪拌過夜後再加2〇毫升(^乂匕至反應中 ,混合物再以NaHC〇3溶液、鹽水洗,乾燥(MgS〇4)、真空 濃縮。用殘留物於步驟(d)而無再特性化。 公一3-K4-氣苯基)磺醯基1_2_甲基-4-硝某-1H-W哚-l-乙_ 標題化合物之製備,藉由實例2(d)部分之方法,用(c)部 分產物。產物以逆相製備用HPLC (溶離劑MeCN/NH3 (水溶 液))純化。 !H NMR (DMSO) δ 7.97 (1Η, dd), 7.85 (2H, dt), 7.68 (2H, m), 7.65 (1H,d),7.40 (1H,t),5.10 (2H,s),2·77 (3H,s)。 APCI- (M-H) 407 實例2 1 4-(乙縫胺基)-3-「(4-氣苯莘)石涛gj某1-2·甲基-1H-βΐ嗓-1-乙酸 〇
86328.doc _ 47 - 200404778 a) 4-胺基-3-「(4-l苯基)硫某μ2·甲基_1Η-4唼-I乙齡,乙醋 實例20(b)部分產物(2.25克)於乙醇(170毫升)中之懸浮液 於5% Pt/C (0.5克)存在下,於2巴之Η:壓力下攪拌。過夜授 拌後,以過濾除去觸媒,濾液真空濃縮。快速管柱層析法 (14% EtOAc/己烷為溶離劑)純化,得子標題化合物(14克)。 4 NMR (DMS0) δ 7.30 (dd,2H),7.0 (dt,2H),6·85 (t,1H), 6.68 (dd,1H),6·23 (dd,1H),5.33 (s,2H),5.09 (s,2H),4·16 (q,2H),2.33 (s,3H),1.21 (t,3H)。 分離3-[(4-氯苯基)硫基]-4-(乙胺基)-2-甲基-1H_⑸嗓-1-乙 酸,乙酯為反應副產物(0.33克)。 咕 NMR (DMSO) δ 7.32 (dd,2H),7.01 (dd,2H),6.95 (t,1H), 6.73 (d,1H),6.16 (d,1H),5.70 (t,1H),5·11 (s,2H),4.16 (q, 2H),3·05 (dt,2H),2.34 (s,3H),1.21 (t,3H),1·〇2 (t,3H)。 乙醯胺基)-34(4-氯茉某)硫某1-2-甲某-1H-吲唼-ΐ-Α 酸,乙酯 於(a)部分產物(0.5克)於CH2C12 (10毫升)中之溶液,加三 乙胺(0.18毫升)及乙醯氣(〇·ΐ毫升),反應於室溫攪拌3〇分。 混合物吸附於矽膠上,以快速管柱層析法(3 3% EtOAc/己烷 為溶離劑)純化,得子標題化合物(0.52克)。 lH NMR (DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H),7.11 (t,1H),6.97 (d,2H),5.24 (s,2H),4.18 (q,2H),2.39 (s,3H),1.86 (s,3H),1.21 (t,3H) 〇 乙醯胺某氣苯某)碏醯某1-2-甲某-1H_㈣哚-1- 乙酸,乙酯 86328.doc -48- 200404778 子標題化合物之製備,藉由實例2〇(c)部分之方法,使用 (b)部分產物。用此於(d)部分而無再特性化。 U-(乙酿胺基)-3山^^苯基)磺醯某卜2_甲基_1H_w哚小 乙酸 子標題化合物之製備,藉由實例2(d)部分之方法,使用(c) 部分產物。產物用逆相製備HPLC (溶離劑MeCN/NH3 (水溶 液))純化。 lH NMR (DMSO) δ 10.34 (1Η, s)5 8.01 (1H, d)5 7.77 (2H, dt), 7.67 (2H,m),7.29 (1H,d),7·19 (1H,t),4·82 (2H,s),2.66 (3H,s),2.06 (3H,s) 〇 APCI_ (M-H) 419 實例22 氯苯基)磺醯基1_2_甲某-4-「(甲碏醯基)胺某1-1H4丨哚 -1-乙酸
a) 4-胺基-3-「(4-氯苯基)績酿基1-2 -甲基-1H-W嗓-1-乙酸,乙酯 實例20(c)部分產物(1克)於冰乙酸(5〇毫升)中之懸浮液, 於5% Pt/C (0.5克)存在下,於3巴之H2壓力下攪拌24小時。 過濾除去觸媒,真空濃縮濾液。以快速管柱層析法(20% EtO Ac/己烷為溶離劑)純化,得子標題化合物(0.45克)。 4 NMR (DMS0) δ 7·89 (2H,dt),7.66 (2H,dt),6·96 (1H,〇, 86328.doc -49- 200404778 6·72 (1H,d),6·45 (1H,d),5·96 (2H,s),5·13 (2H,s),4·14 (2H,q),2·63 (3H,s),1·18 (3H,t) 分離3_[(4-氯苯基)磺醯基]-4-(乙胺基)-2-甲基-1H-H丨哚-1-乙酸,乙酯為反應副產物。 4 NMR (DMSO) δ 7·83 (2H,dd),7.67 (2H,dt),7.06 (1H,t), 6.78 (1H,d),6·72 (1H,t),6·31 (1H,d),5·16 (2H,s),4·15 (2H, q),3·12 (2H,dt),2·65 (3H,s),1·28·1·16 (6H,m) b) 3-「(4-氣茉某)磺醯基1-2二1 棊(甲磺酿某)胺基l-ljH 嗓-1 -乙酸,乙酯 於(a)部分產物(0.2克)於乙腈(10毫升)中之溶液,加三乙 胺(72微升)與甲磺醯氯(41微升),反應加熱至迴流過夜。混 合物再吸附於矽膠上,以快速管柱層析法(33% EtOAc/己燒 為溶離劑)純化,得子標題化合物(0.18克)。 巾 NMR (DMSO) δ 9·83 (1H, s),7·84 (2H,d),7·71 (2H,d), 7.40 (1H,d),7·33-7·27 (2H,m),5·31 (2H,s),4·17 (2H,q), 2.99 (3H,s),2·68 (3H,s),1·20 (3H,t) 0„·_3-『(4-氯苯基)崎直基1-2-甲某-4_[Y甲磺醯某)胺基] 口朵_ 1 -乙酸 標題化合物I製備,藉由實例2(幻部分之方法,使用(b) 部分產物。產物自沸騰之乙醇水溶液中重結晶。 H NMR (DMSO) δ 9.84 (1H5 s)5 7.84 (2H, dt), 7.71 (2H, dt), 7.40 (1H,dd),7·33_7·27 (2H,m),515 (2H,s),2.98 (3H,s), 2·68 (3H,s) MS: APCI- [M-H] 455 86328.doc -50- 200404778 m.p. dec>237 C 實例23 3-「(4-氣笨某)磺醯某1-4-(乙胺某V2-曱某-1H-W哚-1-乙酸
a) 3-「(4-氪茉基)磺醯某1-4-(乙胺基)-2-曱基-ΙΗ-il哚-1-乙酸 標題化合物之製備,藉實例2(d)部分之方法,使用實例 22(a)部分之副產物。產物使用逆相製備用HPLC純化。 lH NMR (DMSO) δ 7.83 (2Η, dt), 7.65 (2H? dt), 7.02 (1H, t), 6.73-6.69 (2H,m),6·27 (1H,d),4.68 (2H,s),3.12 (2H,dt), 2·62 (3H,s),1·25 (3H,t) MS: APCI- [M-H] 405 實例24 3-「(2,6-二氣笨基)磺醯某1-2,5-二甲某-1H-W哚-1 -乙酸
加碘(0·5 1克)至2,6-二氯苯硫醇(〇·36克)與實例13步驟 產物(〇·2克)於DMF (5毫升)中之溶液。1小時後,以逆 h Η Η 86328.doc -51- HPLC純化落液。落媒真空蒸發,油性殘留物以醚處理得固 體。過濾及乾燥得標題化合物為白固體(〇 22克)。 MS: APCI- [Μ-ΗΓ 378 'H NMR 5(dms〇) 7.49 (2H? d), 7.29 (1H, m), 7.24 (1H? d), 7.13 (1H,s),6.88 (1H,d),4.81 (2H,s),2·44 (3H,s),2.29 (3H,s) ϋ··_3-「(2,6_二i蓋基醯基 ι_2·5_二甲其 _1H、丨唼 _卜乙 i 加3-氯過苯酸(0·34克)至實例24步驟a)產物(〇18克)於乙 腈(5毫升)及水(0.5毫升)中之溶液。反應攪拌丨小時,加! M 硫代硫酸鈉水溶液(2毫升),再攪拌15分。過滤混合物,以 逆相HPLC純化,真空蒸發,得標題化合物為白固體(4〇毫 克)。 MS: APCI- 410 [M-H]* lU NMR δ (dms〇) 7.64-7.60 (2Η, m), 7.57-7.51 (1H, m), 7.45 (1H,s),7·42 (1H,d),7.03 (1H,d),5.01 (2H,s),2·60 (3H,s), 2.33 (3H, s) 實例25 lz『(4_氣苯基)磺醯基1:2-甲某-4H-1H-吲哚-T-Λ酸
吐4·溴_3:丨(4·氣苯基)硫某卜2_甲華丨哚 子標題化合物之製備,藉由實例2(a)部分之方法,使用鹽 酸(3- >臭苯基)-肼。產物純化使用快速管柱層析法(1〇〇/〇 86328.doc -52- 200404778
EtOAc/己垸為溶離劑)。 'Η NMR (CDC13) δ 7.31 (1Η, s), 7.30 (2H? d)5 7.13 (2H5 dt), 7.02 (1H,t),6.94 (2H,dt),2.52 (311,s)。 吐4-溴-3_-f(4-氯苯基)硫某1-2-甲某哚-1-乙酸,1」- 二甲基乙酯 子標題化合物之製備,藉由實例2〇(b)部分之方法,使用 (a)邵分產物及溴乙酸第三丁酯。產物純化使用快速管柱層 析法(10% EtOAc/己烷為溶離劑)。 NMR (CDCI3) δ 7.31 (1Η, dd)3 7.21 (1H? dd), 7.14-7.10 (2H,m),7.05 (1H,t),6·94_6·91 (2H,m),4.77 (2H,s),2.49 (3H,s),1·43 (9H,s) 〇 £13-[(4-氣苯基)硫某1-2-甲基-4-茉某-1H-蜊哚-1-乙齡 二甲基乙酯 於(b)部分產物(0.5克)於乙醇(0.8毫升)與甲苯(3毫升)中 之溶液’加2 M Na2C〇3水溶液(1.4毫升)、苯基硼酸(q 13 1 克)及肆(三苯基膦)鈀(〇)(1·2克)。反應加熱至迴流2小時, 冷卻且真空濃縮。殘留物以快速管柱層析法純化,得子才^ 題化合物(0.4克)。 屯 NMR (DMSO) δ 7·53 (1Η,d),7·25-7·18 (2Η,m),7·15,7 〇9 (6Η,m),6·87 (1Η,d),6.54 (2Η,m),5·17 (2Η,s),2.39 (3Η s) 1·43 (9H,s)。 -氣笨基)績酿基"1-2 -甲基-4-笨基-1H -叫卜朵s^ 二甲某乙酯 子標題化合物之製備,藉由實例20(C)部分之方法,用 86328.doc -53- 200404778 部分產物。使用產物於(e)部分而無特性化。 e) 3-ΙΎ4-氯笨基)磺醯基1-2-甲基-4-苯某-1H4丨哚-1-乙酸 標題化合物之製備,藉由實例2(d)部分之方法,加上將反 應渴合物加熱至迴流20分。產物用逆相製備用HPLC (溶離 劑MeCN/NH3(水溶液))純化。 咕 NMR (DMSO) δ 7.51-7.41 (3H,m),7.24-7.12 (4H,m),7.06 (2H,t),6·82 (2H,d),6.75 (1H,d)5 4·68 (2H,s),2·73 (3H,s) MS: APCI- [M-H] 438 藥理學數據 配位體結合測定 [3H]PGD2係購自 Perkin Elmer Life Sciences,具比活性 100-210居里/毫莫耳。所有其他之化學藥品為分析級。 將表現rhCRTh2/Gocl6之HEK細胞例行地維持於含10%胎 牛血清(海克隆(HyClone))、1毫克/毫升健你替辛(geneticin) 、2 mM L-麩胺醯胺與1%非必需胺基酸之DMEM中。為製備 膜,將貼附性轉染之HEK細胞於兩層組織培養工廠(費氏 (Fisher,目錄編號TKT-170-070E)中生長至會合培養。對最 後18小時之培養,藉添加500 mM 丁酸鈉誘發最大程度之受 體表現。貼附細胞以磷酸緩衝之鹽水(PBS,每個細胞工廠 50毫升)洗一次,並藉由添加每個細胞工廠50毫升之水冰冷 之膜均一化緩衝液[20 mM HEPES (pH 7.4),0.1 mM二硫蘇 醇、1 mMEDTA、0.1 mM苯基甲磺醯基氟及100微克/毫升桿 菌肽]使脫貼附。藉以220 X g於4°C離心10分使細胞成球粒狀 ,再懸浮於原先之新鮮膜均一化緩衝液之一半體積中,並使 86328.doc -54- 200404778 用巨衝(Polytron)勻漿機歷2 x 20秒之爆裂使破裂,全部過程 維持管子於冰中。於4 °C、以2 2 0 X g離心1 〇分除去未破裂之 細胞,藉由4°C下以90000 X g離心30分使膜部分成球粒。最後 之球粒再懸浮於所用之每個細胞工廢4毫升之膜均一化緩 衝液中並測定蛋白含量。將膜分成合宜部分貯於-80°C下。 所有測定係於可寧(Coming)透明底之白色96孔NBS板(費 氏)中進行。測定之前,將含CRTh2之HEK細胞膜塗佈於SPA PVT WGA珠(阿曼夏(Amersham))上。為了塗佈,將膜與珠 以典型地每毫克珠25微克膜蛋白,於4°C、不斷攪拌下培養 過夜(對每批次之膜測定最佳塗佈濃度)。以離心(800 X g,7 分,4°C)使珠成球粒,以測定緩衝液(500 mM HEPES pH 7.4 ,含5 mM氯化鎂)洗1次,最後以10毫克/毫升之珠濃度再懸 浮於測定緩衝液中。 各測定含20微升6.25 nM [3H]PGD2、20微升膜飽和之SPA 珠(兩者皆於測定緩衝液中),與10微升化合物溶液或13,14-二氫-15-酮基前列腺素D2 (DK-PGD2,供測定非特異性結合 ,凱曼(Cayman)化學公司)。將化合物與DK-PGD2溶於DMSO 並於同一溶媒中稀釋成所需最後濃度之ΙΟΟχ。加測定緩衝 液得最終濃度為10% DMSO (化合物現為所需最後濃度之 1 Ox),而此為添加至測定板之溶液。將測定板於室溫培養2 小時並於控拉克微貝他(Wallac Microbeta)液體閃爍計數器 (每孔1分)上計數。 式(I)化合物具少於(<)10 μΜ之IC5G值,特定言之,實例2 具 pIC5〇=8.1 ’ 實例 6具 pIC5G=7及實例 7具 pIC5〇=6.6。 86328.doc -55-
Claims (1)
- 200404778 拾、申請專利範圍: • 一種式(I)化合物,或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物:(I) 式中: η表1或2 ; R1為一或多個取代基,獨立選自自素、CN、硝基、s〇2R4 、or4、sr4、sor4、so2nr5r6、CONR5R6'nr5r6、nr9s〇2r4 、nr9co2r4、NR9C〇r4、芳基、雜芳基、C2_C6晞基、 CrC6炔基或Cl·6烷基,後5基視情況由一或多個獨立選自 i 素、OR7與NR8R9、Nr8r9、s(〇)xR7 (其中 χ為 〇、丨或2) 之取代基取代; R 為 Η、鹵素、CN、S〇2R4 或 c〇nr5r6、⑺以或 C l 7 烷基,後者 < 基視情況由一或多個獨立選自鹵原子、0R8 及NR R S(〇)xR (其中X為0、1或2)之取代基取代; R為芳基或5-7員含一或多個選自N、s及〇雜原子之芳 環’其各視情況由一或多個獨立選自商素、CN、硝基、 so2r oh、OR、SR4、sor4、so2nr5r6、conr5r6 、NR R、NH9S〇2R4、NR9c〇2R4、nr9C0r4、晞基 、CrC6炔基、Cl-C6烷基之取代基取代,其後三基視情況 由一或多個獨立選自卣原子、OR7及NR8R9、S(0)xR7 (其86328.doc 200404778 中X為〇、1或2)之取代基取代; R4表芳基、雜芳基或CrC6烷基,其所有皆可視情況由 一或多個獨立選自鹵原子、芳基、雜芳基、〇Rl0及 NRuR12S(0)xR13 (其中 x==〇、U2)、C〇NR14R15、NR14C0R15 、so2mi14R15、NRi4S〇2Rl5、cN、硝基之取代基取代; R5及R6獨立表Η原子、CrC6烷基、芳基或雜芳基,其 後三基可視情況由一或多個獨立選自鹵原子、芳基、0Ri3 及 NR14R15、CONR14R15、NR14COR15、s〇2NR14R15、 NR14S02R15、CN、硝基之取代基取代; 或 R5及R6與彼等所連接之N原子一起可形成3_8員含一 或多個選自〇、S(0)X (其中X為〇、1或2)、NR16之原子之 飽和雜環且環本身視情況由Ci_C3烷基取代; R及R獨乂表C^C:6烷基、芳基或雜芳基,其所有皆 可視情況由li原子取代; R8表Η原子、c(〇)R9、Cl_C6烷基(視情況由卣原子、芳 基或雜芳基(其兩者亦可視情況由一或多個之f原子取 代)取代);芳基或雜芳基,其亦可視情況由一或多個之 鹵原子取代; R9、d11、R12、^、ri5各獨立表只原子、a' 烷基、芳基或雜芳基(其所有皆可視情況由—或多個之齒 原子取代);及 R16為 H、q‘基、c(〇)Ci_c4燒基、c(〇)Yc^C4虎基 、丫為 Ο 或 NR7。 86328.doc -2- 200404778 2·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中n為2。 3·根據申請專利範圍第1或2項之化合物,其中Ri為鹵素、 心、ci-6烷基或 S02R4、N02、NR1C〇R4、NR1S02R4、芳 基、NR2R3 4 5。 4·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物,其中該取代基為 4 -及/或5 -位。 ” 根據申清專利範圍第1或2項之化合物,其中R2為匸1 $境 基。 6·根據申請專利範圍第4項之化合物,其中R3為由鹵素取 之笨基。 ^ 根據申請專利範圍第1項之化合物,其係選自: 3_[(4-氯苯基)績醯基]-2,5-二甲基_1Η·吲嗓小乙酸; 氯-3-[(4-氯苯基)績醯基]_2_甲基_1Η·吲哚小乙酸; 氯-3-[(4-氯苯基)續醯基]_2_甲基-1Η_吲哚-1-乙酸; 氣-3-[(4_氯苯基)績醯基]甲基-1Η_啕哚-1-乙酸; 5一氣_3-[(4-氯苯基)續醯基]-心氰基-2-甲基- iHUi 乙酸; 86328.doc 1 3_[(4-氯苯基)亞磺醯基]-5-氰基-2-甲基-1Η-蜊哚-1-乙酸· Μ(4-氯苯基)續醯基]-5-氰基-2-甲基-1Η-Μ卜朵乙酸· 2 _氯-3-[(4-氯苯基)磺醯基]氰基-2-甲基噪-i 3 乙酸; 4 3 [(4 -氣冬基)亞%酿基]-2,5-二甲基-1H-Μ丨嗓-1-乙酸· 5 3 [(4-氯+基)續醯基]-4_(乙績醯基)-7-甲氧基_2_甲美 _ 1Η,μ丨嘴-1 -乙酸; 200404778 5 -鼠- 3- [(4 -氣本基)績酿基]-2 -甲基- ΙΗ-βΙ^-Ι-乙酸’納 鹽, 4 -鼠- 3- [(4-氣丰基)石菱酿基]-2 -甲基-1Η - Η丨嗓-1 -乙, 3-[(4-甲氧苯基)磺醯基]-2,5-二甲基-1 Η-蜊哚-1-乙酸; 3-[(3-甲氧苯基)磺醯基]-2,5-二甲基-1Η-Η丨哚-1-乙酸; 3-[(2-氯苯基)磺醯基]-2,5_二甲基-1Η-4哚-1-乙酸; 3-[(3-氣苯基)磺醯基]-2,5-二甲基-1H-W哚-1-乙酸; 3-[(4-氰苯基)磺醯基]-2,5-二甲基-1Η-蚓哚-1-乙酸; 3-[(2-甲苯基)磺醯基]-2,5-二甲基-1H-W哚-1-乙酸; 3-[(2-乙苯基)磺醯基]-2,5-二甲基-1Η-Μ丨哚-1-乙酸; 3- [(4-氯苯基)磺醯基]-2-甲基-4-硝基-1Η-啕哚-1-乙酸; 4- (乙醯胺基)-3-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-甲基-1Η丨哚-1-乙酸; 3-[(4-氯苯基)磺醯基]-2-甲基·4-[(甲磺醯基)胺基]-1Η-啕哚-1-乙酸; 3-[(4-乳苯基)績酿基]-4-(乙胺基)-2 -甲基- lH-4丨嗓-1-乙 酸; 3-[(2,6-二氯苯基)磺醯基]-2,5-二甲基-1H4丨哚-1-乙酸; 3-[(4 -氣冬基)續酸基]-2 -甲基-4-私基-1H-1^丨嗓-1-乙酸 及其醫藥上可接受之鹽。 8. 根據申請專利範圍第1、2及7項中任一項之式(I)化合物 ,其係用於治療。 9. 一種用於治療由前列腺素D2所媒介之疾病之醫藥組合 物,其中包含治療上有效量之如申請專利範圍第1、2或7 86328.doc -4- ^v7u^fU4778 项所定義之式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽。 1〇·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物,其中該疾病為 氣p而或鼻炎。 U·—種如申請專利範圍第1、2或7項所定義之式(I)化合物 或其醫藥上可接受之鹽之用途,其係用於製造用於治療 由前列腺素D2所媒介之疾病之藥物。 12. —種如申請專利範圍第1、2或7項所定義之式⑴化合物 或其醫藥上可接受之鹽之用途’其係用於治療由前列腺 素D2所媒介之疾病。 13 ·根據申請專利範圍第丨丨項之用途,其中該疾病為氣喘或 鼻炎。 14. 根據申請專利範圍第12項之用途,其中該疾病為氣喘或 鼻炎。 15. —種製備式(I)化合物之方法,其包括式(II)化合物之反 應: (a) 式(II)化合物之氧化: ,〇R17 iYV-R2 (II) 式中R17為Η或烷基,及R1、以與113如式⑴所定義,或其 經保護之衍生物,或 (b) 式(ΠΙ)化合物與式(IV)化合物之反應·· 86328.doc200404778 式中R1、R2與R3如式⑴所定義,或其經保護之衍生物: R18-0(C0)CH2-L (IV) 式中R18為烷基及L為游離基,反應係於鹼存在下,且於 (a)或(b)之後視情況以任何順序: •水解酯基R17或R18成對應之酸 •除去任何保護基 •形成醫藥上可接受之鹽。 86328.doc 6- 200404778 染、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:第( )圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明: 捌、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:86328.doc
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SI2558447T1 (sl) | 2010-03-22 | 2015-01-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivati 3-(heteroaril-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9h-karbazola in njihova uporaba kot modulatorji prostaglandinskega receptorja d2 |
US8598223B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-12-03 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline forms of 4, 4′-[4-fluoro-7-({4-[4-(3-fluoro-2-methylphenyl) butoxy] phenyl} ethynyl)-2-methyl-1H-indole-1,3-diyl] dibutanoic acid, 4,4′-[2-methyl-7-({4-[4-(pentafluorophenyl) butoxy] phenyl} ethynyl)-1H-indole-1, 3-diyl] dibutanoic acid, and 4,4′-[4-fluoro-2-methyl-7-({4-[4-(2, 3, 4, 6-tetrafluorophenyl) butoxy] phenyl} ethynyl)-1H-indole-1, 3-diyl] dibutanoic acid |
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WO2012009137A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
US20130259830A1 (en) | 2010-07-12 | 2013-10-03 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Crth2 modulators |
NZ609955A (en) | 2010-11-09 | 2015-05-29 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Sgc stimulators |
PT2697223T (pt) | 2011-04-14 | 2016-10-14 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de ácido 7-(heteroaril-amino)-6,7,8,9-tetraidropirido[1,2-a]indolacético e utilização dos mesmos como moduladores do recetor d2 de prostaglandina |
JP6054600B2 (ja) * | 2011-08-11 | 2016-12-27 | 富士通コンポーネント株式会社 | コネクタ |
CN104114169A (zh) | 2011-12-16 | 2014-10-22 | 阿托佩斯治疗有限公司 | 用于治疗嗜酸细胞性食管炎的crth2拮抗剂和质子泵抑制剂的组合物 |
EP3112363A1 (en) | 2011-12-27 | 2017-01-04 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | 2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-5-(3-isoxazolyl)-1h-pyrazol-3-yl]-pyrimidine derivatives and related compounds as soluble guanylate cyclase (sgc) stimulators for the treatment of pulmonary hypertension |
EP2827952B1 (en) | 2012-03-21 | 2021-07-07 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Composition for stimulating hair growth |
US9309235B2 (en) | 2012-09-18 | 2016-04-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | SGC stimulators |
CA2885645A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
CN110016020B (zh) | 2013-03-15 | 2022-07-26 | 赛克里翁治疗有限公司 | 化合物或其药学上可接受的盐及其应用和药物组合物 |
US20160311826A1 (en) | 2013-12-11 | 2016-10-27 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
WO2015106268A1 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS |
CN106103435B (zh) | 2014-03-17 | 2018-11-16 | 爱杜西亚药品有限公司 | 氮杂吲哚乙酸衍生物及彼等作为前列腺素d2受体调节剂的用途 |
WO2015140701A1 (en) | 2014-03-18 | 2015-09-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators |
GB201407807D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
GB201407820D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
WO2016044447A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole derivatives as sgc stimulators |
EP3194386A2 (en) | 2014-09-17 | 2017-07-26 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
WO2016044445A2 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC STIMULATORS |
EP3328500B1 (en) | 2015-07-30 | 2023-04-12 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Single nucleotide polymorphic alleles of human dp-2 gene for detection of susceptibility to hair growth inhibition by pgd2 antagonists |
CN108026093B (zh) | 2015-09-15 | 2021-11-16 | 爱杜西亚药品有限公司 | 结晶形式 |
IL263996B2 (en) | 2016-07-07 | 2024-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Solid configurations of the SGC promoter |
CN114736240A (zh) | 2016-07-07 | 2022-07-12 | 赛克里翁治疗有限公司 | sGC刺激剂的磷前药 |
CA3167217A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US741360A (en) * | 1899-11-13 | 1903-10-13 | William M Moseley | Toy. |
BE790679A (fr) | 1971-11-03 | 1973-04-27 | Ici Ltd | Derives de l'indole |
JPH0615542B2 (ja) | 1986-07-22 | 1994-03-02 | 吉富製薬株式会社 | ピラゾロピリジン化合物 |
IL84796A (en) * | 1986-12-17 | 1992-03-29 | Merck Frosst Canada Inc | Substituted n-benzyl-indoles and pharmaceutical compositions containing them |
US5095031A (en) | 1990-08-20 | 1992-03-10 | Abbott Laboratories | Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
WO1993005020A1 (en) | 1991-09-06 | 1993-03-18 | Merck & Co., Inc. | Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
CA2079374C (en) * | 1991-09-30 | 2003-08-05 | Merck Frosst Canada Incorporated | (bicyclic-azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
FR2692574B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-23 | Sanofi Elf | Derives hydroxy-4 benzenethio, leur preparation ainsi que leur utilisation pour la preparation de derives aminoalkoxybenzenesulfonyles. |
WO1994019321A1 (en) | 1993-02-24 | 1994-09-01 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of hiv reverse transcriptase |
US5486525A (en) * | 1993-12-16 | 1996-01-23 | Abbott Laboratories | Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles |
US5482960A (en) * | 1994-11-14 | 1996-01-09 | Warner-Lambert Company | Nonpeptide endothelin antagonists |
US5567711A (en) | 1995-04-19 | 1996-10-22 | Abbott Laboratories | Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists |
TW472045B (en) | 1996-09-25 | 2002-01-11 | Astra Ab | Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation |
ZA987554B (en) | 1997-08-21 | 2000-02-21 | American Home Prod | Methods for the solid phase synthesis of substituted indole compounds. |
ZA9811672B (en) | 1997-12-19 | 2000-06-19 | Lilly Co Eli | Hypoglycemic imidazoline compounds. |
US6916841B2 (en) | 1998-02-25 | 2005-07-12 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
WO2000078761A1 (en) | 1999-06-23 | 2000-12-28 | Sepracor, Inc. | Indolyl-benzimidazole antibacterials, and methods of use thereof |
WO2001032621A1 (fr) | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives d'indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif |
CZ301750B6 (cs) | 1999-12-24 | 2010-06-09 | Aventis Pharma Limited | Bicyklický pyrrolový derivát, jeho použití pri výrobe léciva, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a pro použití pri lécení |
IL152682A0 (en) | 2000-05-31 | 2003-06-24 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
MXPA02012795A (es) * | 2000-06-28 | 2004-07-30 | Teva Pharma | Carvedilol. |
US6878522B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-04-12 | Baiyong Li | Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2 |
KR20040047862A (ko) * | 2001-09-27 | 2004-06-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Cox ⅱ 억제제로서의 인돌 유도체 |
TWI317634B (en) | 2001-12-13 | 2009-12-01 | Nat Health Research Institutes | Aroyl indoles compounds |
RU2337909C2 (ru) | 2002-02-01 | 2008-11-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1a/l адренорецептора |
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WO2003097598A1 (fr) | 2002-05-16 | 2003-11-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Composé comprenant un antagonisme du récepteur de pdg2 |
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GB2422831A (en) | 2005-02-04 | 2006-08-09 | Oxagen Ltd | Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor |
JP2009538289A (ja) * | 2006-05-26 | 2009-11-05 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ビアリールまたはヘテロアリール置換インドール |
MX2008015501A (es) | 2006-06-08 | 2009-02-18 | Neurokey As | Uso de agonistas del receptor de canabinoide como farmacos inductores de hipotermia para el tratamiento de isquemia. |
WO2008000409A1 (en) | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Sanofi-Aventis | New cxcr2 inhibitors |
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