CN1152022C - α-取代的嘧啶-硫代烷基和烷基醚化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I的嘧啶-硫代烷基和烷基醚化合物和通式IA的嘧啶-硫代烷基和烷基醚化合物，即满足以下条件的通式(I)的化合物：R4选自-H或NR15R16，其中R15是-H，R16是-H，C1-C6烷基，-NH2，或R15和R16与-N一起形成1-吡咯烷基，4-吗啉代或1-哌啶子基；和R6选自-H，卤素(优选-Cl)；总的前提条件是R4和R6不都是-H。通式IA的化合物可用于治疗HIV阳性的个体。

Description

α-取代的嘧啶-硫代烷基和烷基醚化合物
1、本发明的领域
通式IA的嘧啶-硫代烷基和烷基醚衍生物可用于治疗HIV显阳性的人体，不管是否正在显示出AIDS症状。通式IB的嘧啶-硫代烷基和烷基醚衍生物可用于制备通式IA的嘧啶-硫代烷基和烷基醚衍生物。
2、相关技术的叙述
US专利5 025 016(和EP 124 630)涉及与以下通式对应的嘧啶-硫代烷基吡啶衍生物：
其中R1-R4独立地表示氢，低级烷基，卤素，氨基或羟基，R5表示自由电子对或低级烷基，卤素原子，m是0或1，嘧啶-硫代烷基基团是在吡啶环的2-，3-或4-位键接的，和涉及它们的治疗相容性酸加合盐。该化合物据说显示出惊人的改进的促支气管分泌和促粘液分泌活性(myucolytic)以及已发现显示出消炎活性。
J.Med Chem.1987，30，547-551描述了各种2-[(吡啶基甲基)硫代]-嘧啶衍生物和与已知的药物氨溴索相比较的、在鼠的酚红筛选模型中对支气管分泌性能的影响。
EP 477 778(Derwent 92-106190/14)描述了各种苯，吡啶和嘧啶衍生物，作为ACAT酶抑制剂，用于治疗动脉硬化和脑血管疾病。
J.Org.Chem.，1954，19，1793-1801描述了嘧啶衍生物，包括2-苄基巯基-4-氨基-6-嘧啶醇，2-苄基巯基-4-氨基-6-氯嘧啶，2-苄基巯基-4-氨基-6-二乙基氨基嘧啶以及6-二甲基氨基嘌呤的类似物。
英国专利744 867(CA51：2063i)描述了各种2-R’-S-6-RR’N-取代的-4-氨基嘧啶。
据估计在美国有上百万的人感染了人逆转录病毒-人免疫缺陷病毒I型(HIV-1)，它是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原，参见Science，661-662(1986)。这些感染者当中，据估计在下一个5年中有二十五万人将患AIDS(艾滋病)，参见Science，1352-1357(1985)。在1987年3月20日，FDA批准使用化合物AZT(齐多夫定)来治疗那些最近初始发作了卡氏肺囊虫肺炎的AIDS病人，带有除卡氏肺囊虫肺炎以外的其它病症的AIDS病人或感染了该病毒且在外周血液中绝对CD4淋巴细胞计数低于200/mm3的病人。AZT是病毒逆转录酶-为人免疫缺陷病毒复制所必需的酶-的已知抑制剂。
US专利4 724 232要求了一种使用3’-叠氮基-3’-脱氧-胸苷(azidothymidine，AZT)来治疗具有获得性免疫缺陷综合征的人的方法。
在现有技术中已知的是某些抗菌和聚阴离子染料会抑制逆转录病毒逆转录酶。
许多公开物已报道各种硫酸化化合物在抑制病毒复制(包括HIV)的能力。
Nature 343，470(1990)和Science 250，1411(1990)公开了强力的苯并二氮杂型逆转录酶抑制剂。本发明的化合物不是苯并二氮杂型化合物。
J.Org.Chem.，1962年，27，181-185描述了各种2-苄基硫基嘧啶衍生物，包括4-氯-5-甲基-2-[(苯基甲基)硫基]-嘧啶，4-氯-5-甲基-2-[[2，4-二氯-苯基)甲基]硫基]-嘧啶，4-氯-5-甲基-2-[[2-氯-苯基)甲基]硫基]-嘧啶，和4-氯-5-甲基-2-[[4-氯-苯基)甲基]硫基]-嘧啶，和它们在抵抗SA-180，CA755和L-1210肿瘤系统的筛分中作为抗癌化合物的活性。
J.Med.Chem.，1977，20，88-92描述了2-烷氧基和2-烷硫基-4-氨基嘧啶，包括2-[(苯基甲基)硫基]4-嘧啶胺，2-[[4-氯苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶胺，2-[(3-吡啶基甲基)硫基]4-嘧啶胺，和2-(苯基甲氧基)-4-嘧啶胺，和它们作为脱氧胞嘧啶核苷激酶的抑制剂的活性。
Collect.Czech.Chem.Comm.1975，40，1078-1088(CA83：114326e)描述了5-(3-碘代炔丙基氧基)嘧啶作为高效的真菌抑制剂。
Synthesis 1981，397-400描述了过氧基嘧啶。
J.Org.Chem.1961，26，1884描述了作为甲硫普瑞姆(methioprim)的类似物的氮杂环丙烯基嘧啶的合成。
J.Med.Chem.1991，34，315-319描述了在C-5位上具有二羟基硼烷基的硫脲嘧啶的衍生物。这些化合物可用于恶性黑瘤的B中子俘获治疗。
             本发明概述
所公开的是通式I的嘧啶-硫烷基和烷基醚化合物
和其治疗/药物学相容性酸加合盐。
与通式I对应的化合物可以各种互变异构形式存在，并包括在通式I以及通式IA和IB的范围内。
           本发明的详细叙述
所公开的是通式I的嘧啶-硫烷基和烷基醚化合物：
Figure C9619379100092
其中m是0或1；
R1选自-C≡CH，-CO2R53，-CONR54R55，
Figure C9619379100101
其中s是0或1(优选0)，R20，R21，R22，R23，R24和R25相同或不同并选自-H，C1-C6烷基，C1-C6链烯基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-C3-C8环烷基，-CF3，-NO2，-卤素，-OH，-CN，苯基，苯硫基，苯乙烯基，-CO2(R31)，-CON(R31)(R32)，-CO(R31)，-(CH2)n-N(R31)(R32)，-C(OH)(R31)(R33)，-(CH2)nN(R31)(CO(R33))，(CH2)nN(R31)(SO2(R33))，或其中R20和R21，或R21和R22，或R22和R23连在一起形成含有0或1个氧、氮或硫的五员或六员饱和或不饱和环，其中不饱和环可任意性地被1、2或3个C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-OH，-CH2OH，-(CH2)n-N(R31)(R32)，-C3-C8环烷基，-CF3，-卤素，CO2(R31)，-CON(R31)(R32)，-CO(R31)，-(CH2)nN(R31)(CO(R33))，-(CH2)nN(R31)(SO2(R33))，-CN，-CH2CF3或-CH(CF3)2，或苯基所取代，而饱和的环可任意性地被1、2或3个C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-OH，-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)或一个氧代基(＝O)所取代；
其中n是0-3，R31，R32和R33相同或不同并选自-H，C1-C6烷基，任意性被1、2或3个卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-CF3，-OH或-CN取代的苯基，
或其中R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成了选自以下这些的环：-吡咯烷基，-哌啶基，-4-吗啉基，-4-硫代吗啉基，-4-哌嗪基，-4-(1-C1-C6烷基)哌嗪基，
或选自以下这些的成员：
-环己烯基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，2-咪唑基，4-咪唑基，2-苯并噻唑基，2-苯并噁唑基，2-苯并咪唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，2-噻唑基，3-异噁唑基，5-异噁唑基，5-甲基-3-异噁唑基，5-苯基-3-异噁唑基，4-噻唑基，3-甲基-2-吡嗪基，5-甲基-2-吡嗪基，6-甲基-2-吡嗪基，5-氯-2-噻吩基，3-呋喃基，苯并呋喃-2-基，苯并噻吩-2-基，2H-1-苯并吡喃-3-基，2，3-二氢苯并吡喃-5-基，1-甲基咪唑-2-基，喹喔啉-2-基，胡椒-5-基，4，7-二氯苯并噁唑-2-基，4，6-二甲基嘧啶-2-基，4-甲基嘧啶-2-基，2，4-二甲基嘧啶-6-基，2-甲基嘧啶-4-基，4-甲基嘧啶-6-基，6-氯胡椒-5-基，5-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，1-H-茚-3-基，1-H-2-甲基-茚-2-基，3，4-二氢萘-1-基，S-4-异丙烯基环己烯-1-基或4-二氢萘-2-基；其中R53选自-H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，苯基(任意性地被1、2或3个卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-CF3，-OH，-CN所取代)，或含有0或1个氧、氮或硫原子的五员或六员不饱和环，其中不饱和环任意性地被-H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-OH，-CH2OH，或-(CH2)n-N(R31)(R32)所取代；其中R54和R55相同或不同并选自-H，C1-C6烷基，烯丙基，或苯基(任意性地被1、2或3个卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或-CF3所取代)，或与它们所连接的氮原子一起形成选自-吡咯烷基，-哌啶基，-4-吗啉基，-4-硫代吗啉基，-4-哌嗪基，-4-(1-C1-C6烷基)哌嗪基的环；
R41和R42相同或不同，并选自-H和C1-C4烷基；
R12选自-H，C1-C6烷基，-C3-C6环烷基，-CN，-C(O)NH2，-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，-CO2H，-CO2(C1-C6烷基)，-CH2OH，-CH2NH2或-CF3；
R13选自-H，C1-C6烷基或CF3；
Y选自-S-，-S(O)-，-S(O)2或-O-；
R4选自-H，-OH，卤素或-NR15R16，其中R15是-H，R16是-H，C1-C6烷基，-NH2，或R15和R16与-N连在一起形成1-吡咯烷基，4-吗啉代或1-哌啶子基；
R5选自-H，-C2H4OH，-C2H4-O-TBDMS，卤素，-C3-C6环烷基，C1-C3烷氧基，-CH2CH2Cl或C1-C4烷基，前提条件是R5不是异丁基；
或R4和R5连在一起形成五员或六员饱和或不饱和环，该环进一步与嘧啶环形成以下基团：7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、呋喃并[2，3-d]嘧啶、5，6-二氢-呋喃并[2，3-d]嘧啶、噻吩并[2，3-d]嘧啶、5，6-二氢-噻吩并[2，3-d]嘧啶、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶、1H-嘌呤、嘧啶并[4，5-d]嘧啶、喋啶、吡啶并[2，3-d]嘧啶或喹唑啉，其中不饱和环任意性地被1、2或3个C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-OH，-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)，C3-C8环烷基，-CF3，-卤素，-CO2(R31)，-CON(R31)(R32)，-CO(R31)，-(CH2)nN(R31)(CO(R33))，-(CH2)nN(R31)(SO2(R33))所取代，而饱和的环任意性地被1、2或3个-C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-OH，-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)或一个氧代基(＝O)所取代；
和
R6选自-H，-OH，卤素(优选-Cl)，-CN，-CF3，-CO2(R61)，-C(O)R61或-C(O)N(R61)(R62)，其中R61和R62相同或不同并选自-H，C1-C6烷基，任意性地被1、2或3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、-OH、-CN取代的苯基，
或R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成选自-吡咯烷基，-哌啶基，-4-吗啉基，-4-硫代吗啉基，-4-哌嗪基或-4-(C1-C6烷基)哌嗪基的环；
总的前提条件是R4和R6不都是-H；和进一步的前提条件是R12和R13不都是-H，只是当R6选自-CN，-CF3，-CO2(R61)，-C(O)R61或-C(O)N(R61)(R62)，或R1选自-CO2R53或-C(O)N(R54)(R55)时除外；
它们的药物学上可接受的盐类，水合物类，N-氧化物类和溶剂化物；
下面的化合物除外：
4-氨基-6-氯-2-(1-(4-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶，和
4-氨基-6-氯-2-(1-(4-甲基-2-吡啶基)戊基)硫基-嘧啶。
本发明的一个实例是其中R12和R13不都是-H的通式IA的化合物。
本发明的一个实例是通式IA的嘧啶-硫代烷基和烷基醚抗艾滋病化合物，即满足以下条件的通式I的化合物：
其中
R4选自-H或-NR15R16，其中R15是-H，R16是-H，C1-C6烷基，-NH2，或R15和R16与-N一起形成1-吡咯烷基，4-吗啉代或1-哌啶子基；和
R6选自-H，卤素(优选-Cl)，-CN，-CF3，-CO2(R61)，-C(O)R61，或-C(O)N(R61)(R62)。
通式IB的化合物，即满足以下条件的通式I的化合物：
i)R4和/或R6是-OH；或
ii)R4和R6都是卤素，
可用作生产通式IA的嘧啶-硫代烷基和烷基醚抗艾滋病化合物的中间体。
本发明的一个实例是其中Y是-O-的通式I(以及通式IA和IB)的化合物。
本发明的优选实例是其中s是0和Y选自-S-，-S(O)-或-S(O)2(更优选Y是-S-)的通式I(以及通式IA和IB)的化合物。
本发明的优选实例是其中s是0和Y选自-S-，-S(O)-或-S(O)2(更优选Y是-S-)的通式I(以及通式IA和IB)的化合物；和前提条件是R12和R13不都是-H。
本发明的优选实例是其中s是0和Y选自-S-，-S(O)-或-S(O)2(更优选Y是-S-)的通式I(以及通式IA和IB)的新型化合物；和前提条件是R12和R13不都是-H，进一步的前提条件是当R4是卤素或氨基且R6是卤素时，R1不是
其中R′4表示氢，低级烷基，卤素，氨基或羟基。
R4优选是-NH2。
m优选是0。
R6优选是-Cl，-CF3或-CN。
R41和R42优选是-H。
R12优选是-CH3。
R13优选是-H。
R1优选选自
Figure C9619379100141
更优选从以下这些基团中选择的成员：
3-异喹啉基，1-异喹啉基，2-喹啉基，3-喹啉基，3-(5，6，7，8-四氢)-异喹啉基，1-(5，6，7，8-四氢)-异喹啉基，2-(5，6，7，8-四氢)-喹啉基，3-(5，6，7，8-四氢)-喹啉基，3-(5，6-二氢)-2H-2-氮茚基，1-(5，6-二氢)-2H-2-氮茚基，2-(5，6-二氢)-1H-1-氮茚基，3-(5，6-二氢)-1H-1-氮茚基，5-呋喃并[2，3-c]吡啶基，6-呋喃并[3，2-c]吡啶基，4-呋喃并[3，2-c]吡啶基，7-呋喃并[2，3-c]吡啶基，6-呋喃并[2，3-b]吡啶基，5-呋喃并[3，2-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-呋喃并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-呋喃并[3，2-c]吡啶基，4-(2，3-二氢)-呋喃并[3，2-c]吡啶基，7-(2，3-二氢)-呋喃并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-呋喃并[2，3-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-呋喃并[3，2-b]吡啶基，6-(1，3-二氢)-呋喃并[3，4-c]吡啶基，4-(1，3-二氢)-呋喃并[3，4-c]吡啶基，2-(5，7-二氢)-呋喃并[3，4-b]吡啶基，6-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶基，6-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[4，3-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶基，5-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶基，5-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[4，3-c]吡啶基，8-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶基，8-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶基，2-(5，6-二氢)-1H-吡喃并[3，4-b]吡啶基，2-(5，6-二氢)-2H-吡喃并[4，3-b]吡啶基，6-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基，5-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，6-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基，4-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基，7-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，6-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，5-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基，4-(2，3-二氢)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基，7-(2，3-二氢)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基，6-(1，3-二氢)-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶基，4-(1，3-二氢)-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶基，2-(5，7-二氢)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶基，6-1，7-二氮杂萘基，6-2，7-二氮杂萘基，7-2，6-二氮杂萘基，7-1，6-二氮杂萘基，5-1，6-二氮杂萘基，5-2，6-二氮杂萘基，8-2，7-二氮杂萘基，8-1，7-二氮杂萘基，7-1，8-二氮杂萘基，2-1，7-二氮杂萘基，2-1，6-二氮杂萘基，6-1，5-二氮杂萘基，6-(1，2，3，4-四氢)-1，7-二氮杂萘基，6-(1，2，3，4-四氢)-2，7-二氮杂萘基，7-(1，2，3，4-四氢)-2，6-二氮杂萘基，7-(1，2，3，4-四氢)-1，6-二氮杂萘基，5-(1，2，3，4-四氢)-1，6-二氮杂萘基，5-(1，2，3，4-四氢)-2，6-二氮杂萘基，8-(1，2，3，4-四氢)-2，7-二氮杂萘基，8-(1，2，3，4-四氢)-1，7-二氮杂萘基，7-(1，2，3，4-四氢)-1，8-二氮杂萘基，2-(5，6，7，8-四氢)-1，7-二氮杂萘基，2-(5，6，7，8-四氢)-1，6-二氮杂萘基，6-(1，2，3，4-四氢)-1，5-二氮杂萘基，1-萘基，2-萘基，5-(1，2，3，4-四氢)-萘基，6-(1，2，3，4-四氢)-萘基，4-(2，3-二氢)-1H-茚基，5-(2，3-二氢)-1H-茚基，5-苯并呋喃基，4-苯并呋喃基，6-苯并呋喃基，7-苯并呋喃基，5-(2，3-二氢)-苯并呋喃基，4-(2，3-二氢)-苯并呋喃基，6-(2，3-二氢)-苯并呋喃基，7-(2，3-二氢)-苯并呋喃基，4-(1，3-二氢)-异苯并呋喃，5-(1，3-二氢)-异苯并呋喃，4-1H-吲哚基，5-1H-吲哚基，6-1H-吲哚基，7-1H-吲哚基，4-(2，3-二氢)-1H-吲哚基，5-(2，3-二氢)-1H-吲哚基，6-(2，3-二氢)-1H-吲哚基，7-(2，3-二氢)-1H-吲哚基，4-(1，3-二氢)-1H-异氮茚基，5-(1，3-二氢)-1H-异氮茚基，5-(3，4-二氢)-1H-2-苯并吡喃基，6-(3，4-二氢)-1H-2-苯并吡喃基，7-(3，4-二氢)-1H-2-苯并吡喃基，8-(3，4-二氢)-1H-2-苯并吡喃基，5-(3，4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，6-(3，4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，7-(3，4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，8-(3，4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，5-(1，2，3，4-四氢)-异喹啉基，6-(1，2，3，4-四氢)-异喹啉基，7-(1，2，3，4-四氢)-异喹啉基，8-(1，2，3，4-四氢)-异喹啉基，5-(1，2，3，4-四氢)-喹啉基，6-(1，2，3，4-四氢)-喹啉基，7-(1，2，3，4-四氢)-喹啉基，8-(1，2，3，4-四氢)-喹啉基，5-噻吩并[2，3-c]吡啶基，6-噻吩并[3，2-c]吡啶基，  4-噻吩并[3，2-c]吡啶基，7-噻吩并[2，3-c]吡啶基，6-噻吩并[2，3-b]吡啶基，5-噻吩并[3，2-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-噻吩并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-噻吩并[3，2-c]吡啶基，4-(2，3-二氢)-噻吩并[3，2-c]吡啶基，7-(2，3-二氢)-噻吩并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-噻吩并[2，3-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-噻吩并[3，2-b]吡啶基，6-(1，3-二氢)-噻吩并[3，4-c]吡啶基，4-(1，3-二氢)-噻吩并[3，4-c]吡啶基，2-(5，7-二氢)-噻吩并[3，4-b]吡啶基，6-(3，4-二氢)-2H-噻喃并[2，3-c]吡啶基，6-(3，4-二氢)-1H-噻喃并[3，4-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-1H-噻喃并[4，3-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-2H-噻喃并[3，2-c]吡啶基，5-(3，4-二氢)-2H-噻喃并[3，2-c]吡啶基，5-(3，4-二氢)-1H-噻喃并[4，3-c]吡啶基，8-(3，4-二氢)-1H-噻喃并[3，4-c]吡啶基，8-(3，4-二氢)-2H-噻喃并[2，3-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-2H-噻喃并[2，3-b]吡啶基，2-(5，6-二氢)-1H-噻喃并[3，4-b]吡啶基，2-(5，6-二氢)-2H-噻喃并[4，3-b]吡啶基，6-(3，4-二氢)-2H-噻喃并[3，2-b]吡啶基，5-苯并[b]苯硫基，4-苯并[b]苯硫基，6-苯并[b]苯硫基，7-苯并[b]苯硫基，5-(2，3-二氢)-苯并[b]苯硫基，4-(2，3-二氢)-苯并[b]苯硫基，6-(2，3-二氢)-苯并[b]苯硫基，7-(2，3-二氢)-苯并[b]苯硫基，4-(1，3-二氢)-苯并[c]苯硫基，5-(1，3-二氢)-苯并[c]苯硫基，5-(3，4-二氢)-1H-2-苯并噻喃基，6-(3，4-二氢)-1H-2-苯并噻喃基，7-(3，4-二氢)-1H-2-苯并噻喃基，8-(3，4-二氢)-1H-2-苯并噻喃基，5-(3，4-二氢)-2H-1-苯并噻喃基，6-(3，4-二氢)-2H-1-苯并噻喃基，7-(3，4-二氢)-2H-1-苯并噻喃基，或者8-(3，4-二氢)-2H-1-苯并噻喃基；其中这些成员任意性地按如上所述被取代；
最优选从下面这些基团选择的成员：
3-异喹啉基，1-异喹啉基，2-喹啉基，3-喹啉基，3-(5，6，7，8-四氢)-异喹啉基，1-(5，6，7，8-四氢)-异喹啉基，2-(5，6，7，8-四氢)-喹啉基，3-(5，6，7，8-四氢)-喹啉基，3-(5，6-二氢)-2H-2-氮茚基，1-(5，6-二氢)-2H-2-氮茚基，2-(5，6-二氢)-1H-1-氮茚基，3-(5，6-二氢)-1H-1-氮茚基，5-呋喃并[2，3-c]吡啶基，6-呋喃并[3，2-c]吡啶基，4-呋喃并[3，2-c]吡啶基，7-呋喃并[2，3-c]吡啶基，6-呋喃并[2，3-b]吡啶基，5-呋喃并[3，2-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-呋喃并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-呋喃并[3，2-c]吡啶基，4-(2，3-二氢)-呋喃并[3，2-c]吡啶基，7-(2，3-二氢)-呋喃并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-呋喃并[2，3-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-呋喃并[3，2-b]吡啶基，6-(1，3-二氢)-呋喃并[3，4-c]吡啶基，4-(1，3-二氢)-呋喃并[3，4-c]吡啶基，2-(5，7-二氢)-呋喃并[3，4-b]吡啶基，6-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶基，6-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[4，3-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶基，5-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶基，5-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[4，3-c]吡啶基，8-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶基，8-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶基，2-(5，6-二氢)-1H-吡喃并[3，4-b]吡啶基，2-(5，6-二氢)-2H-吡喃并[4，3-b]吡啶基，或6-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基；其中这些成员任意性地按如上所述那样被取代。
举例性质的R1成员包括：
苯基，任意性地被1、2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，或硝基所取代；2-或3-吡啶基，任意性地被C1-C6烷基，C1-C6链烯基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C3-C8环烷基，-CF3，-NO2，卤素，-OH，-CN，苯基，苯硫基，苯乙烯基，-CO2(R31)，-CON(R31)(R32)，-CO(R31)，-(CH2)n-N(R31)(R32)，-C(OH)(R31)(R33)，-(CH2)nN(R31)(CO(R33))，-(CH2)nN(R31)(SO2(R33)所取代；萘基，任意性地被1或2个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，C1-C3烷硫基或硝基所取代；-C≡CH；以及3-异喹啉基，1-异喹啉基，2-喹啉基，3-喹啉基，3-(5，6，7，8-四氢)-异喹啉基，1-(5，6，7，8-四氢)-异喹啉基，2-(5，6，7，8-四氢)-喹啉基，3-(5，6，7，8-四氢)-喹啉基，3-(5，6-二氢)-2H-2-氮茚基，1-(5，6-二氢)-2H-2-氮茚基，2-(5，6-二氢)-1H-1-氮茚基，3-(5，6-二氢)-1H-1-氮茚基，5-呋喃并[2，3-c]吡啶基，6-呋喃并[3，2-c]吡啶基，4-呋喃并[3，2-c]吡啶基，7-呋喃并[2，3-c]吡啶基，6-呋喃并[2，3-b]吡啶基，5-呋喃并[3，2-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-呋喃并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-呋喃并[3，2-c]吡啶基，4-(2，3-二氢)-呋喃并[3，2-c]吡啶基，7-(2，3-二氢)-呋喃并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-呋喃并[2，3-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-呋喃并[3，2-b]吡啶基，6-(1，3-二氢)-呋喃并[3，4-c]吡啶基，4-(1，3-二氢)-呋喃并[3，4-c]吡啶基，2-(5，7-二氢)-呋喃并[3，4-b]吡啶基，6-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶基，6-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[4，3-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶基，5-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶基，5-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[4，3-c]吡啶基，8-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶基，8-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶基，2-(5，6-二氢)-1H-吡喃并[3，4-b]吡啶基，2-(5，6-二氢)-2H-吡喃并[4，3-b]吡啶基，6-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基，5-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，6-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基，4-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基，7-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，6-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，5-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基，4-(2，3-二氢)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基，7-(2，3-二氢)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基，6-(1，3-二氢)-1H-吡咯并13，4-c]吡啶基，4-(1，3-二氢)-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶基，2-(5，7-二氢)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶基，6-1，7-二氮杂萘基，6-2，7-二氮杂萘基，7-2，6-二氮杂萘基，7-1，6-二氮杂萘基，5-1，6-二氮杂萘基，5-2，6-二氮杂萘基，8-2，7-二氮杂萘基，8-1，7-二氮杂萘基，7-1，8-二氮杂萘基，2-1，7-二氮杂萘基，2-1，6-二氮杂萘基，6-1，5-二氮杂萘基，6-(1，2，3，4-四氢)-1，7-二氮杂萘基，6-(1，2，3，4-四氢)-2，7-二氮杂萘基，7-(1，2，3，4-四氢)-2，6-二氮杂萘基，7-(1，2，3，4-四氢)-1，6-二氮杂萘基，5-(1，2，3，4-四氢)-1，6-二氮杂萘基，5-(1，2，3，4-四氢)-2，6-二氮杂萘基，8-(1，2，3，4-四氢)-2，7-二氮杂萘基，8-(1，2，3，4-四氢)-1，7-二氮杂萘基，7-(1，2，3，4-四氢)-1，8-二氮杂萘基，2-(5，6，7，8-四氢)-1，7-二氮杂萘基，2-(5，6，7，8-四氢)-1，6-二氮杂萘基，6-(1，2，3，4-四氢)-1，5-二氮杂萘基，1-萘基，2-萘基，5-(1，2，3，4-四氢)-萘基，6-(1，2，3，4-四氢)-萘基，4-(2，3-二氢)-1H-茚基，5-(2，3-二氢)-1H-茚基，5-苯并呋喃基，4-苯并呋喃基，6-苯并呋喃基，7-苯并呋喃基，5-(2，3-二氢)-苯并呋喃基，4-(2，3-二氢)-苯并呋喃基，6-(2，3-二氢)-苯并呋喃基，7-(2，3-二氢)-苯并呋喃基，4-(1，3-二氢)-异苯并呋喃，5-(1，3-二氢)-异苯并呋喃，4-1H-吲哚基，5-1H-吲哚基，6-1H-吲哚基，7-1H-吲哚基，4-(2，3-二氢)-1H-吲哚基，5-(2，3-二氢)-1H-吲哚基，6-(2，3-二氢)-1H-吲哚基，7-(2，3-二氢)-1H-吲哚基，4-(1，3-二氢)-1H-异氮茚基，5-(1，3-二氢)-1H-异氮茚基，5-(3，4-二氢)-1H-2-苯并吡喃基，6-(3，4-二氢)-1H-2-苯并吡喃基，7-(3，4-二氢)-1H-2-苯并吡喃基，8-(3，4-二氢)-1H-2-苯并吡喃基，5-(3，4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，6-(3，4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，7-(3，4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，8-(3，4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，5-(1，2，3，4-四氢)-异喹啉基，6-(1，2，3，4-四氢)-异喹啉基，7-(1，2，3，4-四氢)-异喹啉基，8-(1，2，3，4-四氢)-异喹啉基，5-(1，2，3，4-四氢)-喹啉基，6-(1，2，3，4-四氢)-喹啉基，7-(1，2，3，4-四氢)-喹啉基，8-(1，2，3，4-四氢)-喹啉基，5-噻吩并[2，3-c]吡啶基，6-噻吩并[3，2-c]吡啶基，4-噻吩并[3，2-c]吡啶基，7-噻吩并[2，3-c]吡啶基，6-噻吩并[2，3-b]吡啶基，5-噻吩并[3，2-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-噻吩并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-噻吩并[3，2-c]吡啶基，4-(2，3-二氢)-噻吩并[3，2-c]吡啶基，7-(2，3-二氢)-噻吩并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-噻吩并[2，3-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-噻吩并[3，2-b]吡啶基，6-(1，3-二氢)-噻吩并[3，4-c]吡啶基，4-(1，3-二氢)-噻吩并[3，4-c]吡啶基，2-(5，7-二氢)-噻吩并[3，4-b]吡啶基，6-(3，4-二氢)-2H-噻喃并[2，3-c]吡啶基，6-(3，4-二氢)-1H-噻喃并[3，4-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-1H-噻喃并[4，3-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-2H-噻喃并[3，2-c]吡啶基，5-(3，4-二氢)-2H-噻喃并[3，2-c]吡啶基，5-(3，4-二氢)-1H-噻喃并[4，3-c]吡啶基，8-(3，4-二氢)-1H-噻喃并[3，4-c]吡啶基，8-(3，4-二氢)-2H-噻喃并[2，3-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-2H-噻喃并[2，3-b]吡啶基，2-(5，6-二氢)-1H-噻喃并[3，4-b]吡啶基，2-(5，6-二氢)-2H-噻喃并[4，3-b]吡啶基，6-(3，4-二氢)-2H-噻喃并[3，2-b]吡啶基，5-苯并[b]苯硫基，4-苯并[b]苯硫基，6-苯并[b]苯硫基，7-苯并[b]苯硫基，5-(2，3-二氢)-苯并[b]苯硫基，4-(2，3-二氢)-苯并[b]苯硫基，6-(2，3-二氢)-苯并[b]苯硫基，7-(2，3-二氢)-苯并[b]苯硫基，4-(1，3-二氢)-苯并[c]苯硫基，5-(1，3-二氢)-苯并[c]苯硫基，5-(3，4-二氢)-1H-2-苯并噻喃基，6-(3，4-二氢)-1H-2-苯并噻喃基，7-(3，4-二氢)-1H-2-苯并噻喃基，8-(3，4-二氢)-1H-2-苯并噻喃基，5-(3，4-二氢)-2H-1-苯并噻喃基，6-(3，4-二氢)-2H-1-苯并噻喃基，7-(3，4-二氢)-2H-1-苯并噻喃基，8-(3，4-二氢)-2H-1-苯并噻喃基；
或者从以下基团中选择的成员：4-喹啉基，5-喹啉基，6-喹啉基，7-喹啉基，8-喹啉基，1-环己烯基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，2-咪唑基，4-咪唑基，2-苯并噻唑基，2-苯并噁唑基，2-苯并咪唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，2-噻唑基，3-异噁唑基，5-异噁唑基，5-甲基-3-异噁唑基，5-苯基-3-异噁唑基，4-噻唑基，3-甲基-2-吡嗪基，5-甲基-2-吡嗪基，6-甲基-2-吡嗪基，5-氯-2-噻吩基，3-呋喃基，苯并呋喃-2-基，苯并噻吩-2-基，2H-1-苯并吡喃-3-基，2，3-二氢苯并吡喃-5-基，2，3-二氢苯并呋喃-2-基，1-甲基咪唑-2-基，喹喔啉-2-基，异喹啉-3-基，胡椒-5-基，4，7-二氯苯并噁唑-2-基，4，6-二甲基嘧啶-2-基，4-甲基嘧啶-2-基，2，4-二甲基嘧啶-6-基，2-甲基嘧啶-4-基，4-甲基嘧啶-6-基，6-氯胡椒-5-基，5-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，1-H-茚-3-基，1-H-2-甲基-茚-2-基，3，4-二氢萘-1-基，S-4-异丙烯基-环己烯-1-基和4-二氢萘-2-基。
新型的通式I的α-取代的嘧啶-硫代烷基化合物包括满足以下条件的化合物：其中R1不是任意性地被C1-C4烷基、卤素原子、NH2或-OH所取代的2-或3-吡啶基，当m是0，Y是S时，R13是-H，R12是-H或C1-C4烷基，R4是-H，-OH，卤素或NH2，R5是-H，卤素或C1-C4烷基和R6选自-H、卤素或-OH。
优选的新型的通式IA的α-取代的嘧啶-硫代烷基和烷基醚抗艾滋病化合物包括其中Y是S且m是0的化合物。
另外优选的新型的通式IA的α-取代的嘧啶-硫代烷基和烷基醚抗艾滋病化合物包括其中Y是S，m是0，R12是CH3且R13是-H的化合物。
另外优选的新型的通式IA的α-取代的嘧啶-硫代烷基和烷基醚抗艾滋病化合物包括其中Y是S，m是0，R12是CH3，R13是-H，R4是NH2，R5是-H且R6是-Cl，CF3或CN的化合物。
更优选的新型的通式IA的α-取代的嘧啶-硫代烷基和烷基醚抗艾滋病化合物包括其中Y是S，m是0，s是0，R12是CH3，R13是-H，R4是NH2，R5是-H，R6是-Cl，CF3或CN，且R1选自
的化合物。
最优选的新型的通式IA的α-取代嘧啶-硫代烷基和烷基醚抗艾滋病化合物包括满足以下条件的化合物：其中Y是S，m是0，s是0，R12是CH3，R13是-H，R4是NH2，R5是-H，R6是-Cl，CF3或CN，且R1选自3-异喹啉基，1-异喹啉基，2-喹啉基，3-喹啉基，3-(5，6，7，8-四氢)-异喹啉基，1-(5，6，7，8-四氢)-异喹啉基，2-(5，6，7，8-四氢)-喹啉基，3-(5，6，7，8-四氢)-喹啉基，3-(5，6-二氢)-2H-2-氮茚基，1-(5，6-二氢)-2H-2-氮茚基，2-(5，6-二氢)-1H-1-氮茚基，3-(5，6-二氢)-1H-1-氮茚基，5-呋喃并[2，3-c]吡啶基，6-呋喃并[3，2-c]吡啶基，4-呋喃并[3，2-c]吡啶基，7-呋喃并[2，3-c]吡啶基，6-呋喃并[2，3-b]吡啶基，5-呋喃并[3，2-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-呋喃并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-呋喃并[3，2-c]吡啶基，4-(2，3-二氢)-呋喃并[3，2-c]吡啶基，7-(2，3-二氢)-呋喃并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-呋喃并[2，3-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-呋喃并[3，2-b]吡啶基，6-(1，3-二氢)-呋喃并[3，4-c]吡啶基，4-(1，3-二氢)-呋喃并[3，4-c]吡啶基，2-(5，7-二氢)-呋喃并[3，4-b]吡啶基，6-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶基，6-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[4，3-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶基，5-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶基，5-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[4，3-c]吡啶基，8-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶基，8-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶基，2-(5，6-二氢)-1H-吡喃并[3，4-b]吡啶基，2-(5，6-二氢)-2H-吡喃并[4，3-b]吡啶基，6-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基，5-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，6-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基，4-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基，7-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，6-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，5-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基，4-(2，3-二氢)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基，7-(2，3-二氢)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基，6-(1，3-二氢)-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶基，4-(1，3-二氢)-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶基，2-(5，7-二氢)-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶基，6-1，7-二氮杂萘基，6-2，7-二氮杂萘基，7-2，6-二氮杂萘基，7-1，6-二氮杂萘基，5-1，6-二氮杂萘基，5-2，6-二氮杂萘基，8-2，7-二氮杂萘基，8-1，7-二氮杂萘基，7-1，8-二氮杂萘基，2-1，7-二氮杂萘基，2-1，6-二氮杂萘基，6-1，5-二氮杂萘基，6-(1，2，3，4-四氢)-1，7-二氮杂萘基，6-(1，2，3，4-四氢)-2，7-二氮杂萘基，7-(1，2，3，4-四氢)-2，6-二氮杂萘基，7-(1，2，3，4-四氢)-1，6-二氮杂萘基，5-(1，2，3，4-四氢)-1，6-二氮杂萘基，5-(1，2，3，4-四氢)-2，6-二氮杂萘基，8-(1，2，3，4-四氢)-2，7-二氮杂萘基，8-(1，2，3，4-四氢)-1，7-二氮杂萘基，7-(1，2，3，4-四氢)-1，8-二氮杂萘基，2-(5，6，7，8-四氢)-1，7-二氮杂萘基，2-(5，6，7，8-四氢)-1，6-二氮杂萘基，6-(1，2，3，4-四氢)-1，5-二氮杂萘基，1-萘基，2-萘基，5-(1，2，3，4-四氢)-萘基，6-(1，2，3，4-四氢)-萘基，4-(2，3-二氢)-1H-茚基，5-(2，3-二氢)-1H-茚基，5-苯并呋喃基，4-苯并呋喃基，6-苯并呋喃基，7-苯并呋喃基，5-(2，3-二氢)-苯并呋喃基，4-(2，3-二氢)-苯并呋喃基，6-(2，3-二氢)-苯并呋喃基，7-(2，3-二氢)-苯并呋喃基，4-(1，3-二氢)-异苯并呋喃，5-(1，3-二氢)-异苯并呋喃，4-1H-吲哚基，5-1H-吲哚基，6-1H-吲哚基，7-1H-吲哚基，4-(2，3-二氢)-1H-吲哚基，5-(2，3-二氢)-1H-吲哚基，6-(2，3-二氢)-1H-吲哚基，7-(2，3-二氢)-1H-吲哚基，4-(1，3-二氢)-1H-异氮茚基，5-(1，3-二氢)-1H-异氮茚基，5-(3，4-二氢)-1H-2-苯并吡喃基，6-(3，4-二氢)-1H-2-苯并吡喃基，7-(3，4-二氢)-1H-2-苯并吡喃基，8-(3，4-二氢)-1H-2-苯并吡喃基，5-(3，4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，6-(3，4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，7-(3，4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，8-(3，4-二氢)-2H-1-苯并吡喃基，5-(1，2，3，4-四氢)-异喹啉基，6-(1，2，3，4-四氢)-异喹啉基，7-(1，2，3，4-四氢)-异喹啉基，8-(1，2，3，4-四氢)-异喹啉基，5-(1，2，3，4-四氢)-喹啉基，6-(1，2，3，4-四氢)-喹啉基，7-(1，2，3，4-四氢)-喹啉基，8-(1，2，3，4-四氢)-喹啉基，5-噻吩并[2，3-c]吡啶基，6-噻吩并[3，2-c]吡啶基，4-噻吩并[3，2-c]吡啶基，7-噻吩并[2，3-c]吡啶基，6-噻吩并[2，3-b]吡啶基，5-噻吩并[3，2-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-噻吩并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-噻吩并[3，2-c]吡啶基，4-(2，3-二氢)-噻吩并[3，2-c]吡啶基，7-(2，3-二氢)-噻吩并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-噻吩并[2，3-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-噻吩并[3，2-b]吡啶基，6-(1，3-二氢)-噻吩并[3，4-c]吡啶基，4-(1，3-二氢)-噻吩并[3，4-c]吡啶基，2-(5，7-二氢)-噻吩并[3，4-b ]吡啶基，6-(3，4-二氢)-2H-噻喃并[2，3-c]吡啶基，6-(3，4-二氢)-1H-噻喃并[3，4-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-1H-噻喃并[4，3-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-2H-噻喃并[3，2-c]吡啶基，5-(3，4-二氢)-2H-噻喃并[3，2-c]吡啶基，5-(3，4-二氢)-1H-噻喃并[4，3-c]吡啶基，8-(3，4-二氢)-1H-噻喃并[3，4-c]吡啶基，8-(3，4-二氢)-2H-噻喃并[2，3-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-2H-噻喃并[2，3-b]吡啶基，2-(5，6-二氢)-1H-噻喃并[3，4-b]吡啶基，2-(5，6-二氢)-2H-噻喃并[4，3-b]吡啶基，6-(3，4-二氢)-2H-噻喃并[3，2-b]吡啶基，5-苯并[b]苯硫基，4-苯并[b]苯硫基，6-苯并[b]苯硫基，7-苯并[b]苯硫基，5-(2，3-二氢)-苯并[b]苯硫基，4-(2，3-二氢)-苯并[b]苯硫基，6-(2，3-二氢)-苯并[b]苯硫基，7-(2，3-二氢)-苯并[b]苯硫基，4-(1，3-二氢)-苯并[c]苯硫基，5-(1，3-二氢)-苯并[c]苯硫基，5-(3，4-二氢)-1H-2-苯并噻喃基，6-(3，4-二氢)-1H-2-苯并噻喃基，7-(3，4-二氢)-1H-2-苯并噻喃基，8-(3，4-二氢)-1H-2-苯并噻喃基，5-(3，4-二氢)-2H-1-苯并噻喃基，6-(3，4-二氢)-2H-1-苯并噻喃基，7-(3，4-二氢)-2H-1-苯并噻喃基，8-(3，4-二氢)-2H-1-苯并噻喃基；
最优选选自以下这些基团的成员：
3-异喹啉基，1-异喹啉基，2-喹啉基，3-喹啉基，3-(5，6，7，8-四氢)-异喹啉基，1-(5，6，7，8-四氢)-异喹啉基，2-(5，6，7，8-四氢)-喹啉基，3-(5，6，7，8-四氢)-喹啉基，3-(5，6-二氢)-2H-2-氮茚基，1-(5，6-二氢)-2H-2-氮茚基，2-(5，6-二氢)-1H-1-氮茚基，3-(5，6-二氢)-1H-1-氮茚基，5-呋喃并[2，3-c]吡啶基，6-呋喃并[3，2-c]吡啶基，4-呋喃并[3，2-c]吡啶基，7-呋喃并[ 2，3-c]吡啶基，6-呋喃并[2，3-b]吡啶基，5-呋喃并[3，2-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-呋喃并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-呋喃并[3，2-c]吡啶基，4-(2，3-二氢)-呋喃并[3，2-c]吡啶基，7-(2，3-二氢)-呋喃并[2，3-c]吡啶基，6-(2，3-二氢)-呋喃并[2，3-b]吡啶基，5-(2，3-二氢)-呋喃并[3，2-b]吡啶基，6-(1，3-二氢)-呋喃并[3，4-c]吡啶基，4-(1，3-二氢)-呋喃并[3，4-c]吡啶基，2-(5，7-二氢)-呋喃并[3，4-b]吡啶基，6-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶基，6-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[4，3-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶基，5-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[3，2-c]吡啶基，5-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[4，3-c]吡啶基，8-(3，4-二氢)-1H-吡喃并[3，4-c]吡啶基，8-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶基，7-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶基，2-(5，6-二氢)-1H-吡喃并[3，4-b]吡啶基，2-(5，6-二氢)-2H-吡喃并[4，3-b]吡啶基，6-(3，4-二氢)-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基。
通式I的嘧啶-硫代烷基化合物一般是和最常常是通过2-巯基嘧啶与合适的烷基化剂(例如甲磺酰化物或卤化物)反应而制备的。参见Chart A。
当R12和R13不同时，通式I(以及通式IA和IB)的化合物被描绘为外消旋混合物并包括R和S异构体，而且通过使用手性色谱柱，如ChiralcelOD-H，用合适的溶剂混合物如异丙醇/己烷洗脱，由HPLC能够将这些异构体从外消旋混合物拆分出来。通式I(其中R12和R13不同)的R和S异构体能够从合适的手性卤化物(或甲磺酰化物)II制备(参见Chart B)。合适的手性卤化物(甲磺酰化物)II是从手性醇IV制备的。合适的手性醇IV是通过使用手性还原剂，如(+)或(-)二异蒎莰基氯硼烷(diisopinocampheylchloroborane)，或现有技术中已知的其它手性还原剂从合适的酮V制备的。合适的手性醇IV也可通过使用合适的酶，如PS-30amano脂肪酶或来自圆柱形念珠菌(candidae Cylindracea)的L1754 VII型或现有技术中已知的其它酶，对合适的外消旋乙酸酯VI进行酶促水解而从外消旋醇VII的拆分获得的。合适的手性醇IV也可通过使用合适的酶，如猪胰脂肪酶II型，或现有技术中已知的其它酶，对外消旋醇VII进行酶促酯化(如乙酰化或丁酰化)(得到手性VIII)而从外消旋醇VII的拆分获得的。
通式I的α-取代的嘧啶-硫代烷基和烷基醚化合物包括实施例193-291的化合物。优选的是：实施例230，231，233，234，237，238，239，240，241，242，243，246，247，248，249，250，251，252，256，269，270，271，272，273，277，194，199，203，207，282，283，284，285，286，287，289，290，297，299，优选237，238，239，246，289，290，297，299和更优选290，297，299的抗艾滋病化合物和它们的盐(例如302，306和301)。
通式I的嘧啶-硫代烷基和烷基醚化合物形成酸加合盐；如甲磺酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，磷酸盐，乙酸盐，丙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，和类似物。一些可变的取代物是酸并在与足够强度的碱反应时本身形成碱加合盐。药物学上可接受的盐类包括无机和有机碱类的盐类。优选的药物学上可接受的盐类包括以下这些碱的盐类，例如氢氧化物，氨，三甲醇氨基甲烷(THAM)，2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇。合适的阳离子包括，例如钠，钾，钙和镁。
通式IA的嘧啶-硫代烷基和烷基醚抗艾滋病化合物可用作病毒逆转录酶(人免疫缺陷病毒复制所必需的酶)的抑制剂，所以，可用于治疗诸如艾滋病的疾病。
术语人逆转录病毒(HRV)表示人免疫缺陷病毒I型，或本技术领域中熟练人员所已知的它的毒株，属于同一病毒科并在人体内产生与各种人逆转录病毒类似的生理效应。
需治疗的病人将包括以下这些个体：(1)感染一种或一种以上人逆转录病毒的毒株，由血清中可测量的病毒抗体或抗原的存在来确定，和(2)具有显示出症状的艾滋病定义感染，如(a)传播的组织胞浆菌病，(b)异牛皮癣(isopsoriasis)，(c)支气管和肺念珠菌病(包括肺囊虫肺炎)，(d)非何杰金氏淋巴瘤或(e)卡波济氏肉瘤并小于60岁；或具有在外周血液中低于200/mm3的绝对CD4淋巴细胞计数。
通式IA的化合物可通过口服施用。合适的剂量形式包括片剂，胶囊剂，悬浮剂，溶液剂和酏剂。有效量是约0.1-约500mg/kg/天。对于70kg人的典型单位剂量是每天1-6次服用约10mg-约2000mg，优选约100mg-约1000mg。
准确的剂量和施用的频率取决于具体所使用的通式IA的化合物，治疗的具体病情，治疗的病情的轻重，年龄，体重，具体每一位病人的一般身体状况，所服用的本领域中熟练人员众所周知的其它药物，并能够通过测量通式IA的化合物在病人血液中的血液水平或浓度和/或病人对所治疗的具体症状的反应来更加准确的确定。
HIV显阳性但无症状的病人一般用较低口服剂量来治疗(约0.2-约100mg/kg/天)。ARC(艾滋病相关的综合症)和艾滋病病人一般用较高口服剂量来治疗(约1-约500mg/kg/天)。
本发明的通式IA的嘧啶-硫代烷基和烷基醚抗艾滋病化合物能够与其它抗病毒药剂如AZT，ddI，ddC，与非核苷抗艾滋病药剂如在1995年3月7日申请的序列号08/400,095案4788.1 CP、国际专利公开WO91/09849(1991年7月11日公开)和国际专利公开WO93/01181(1993年1月21日公开)中公开的那些药剂，和与蛋白酶抑制剂相结合施用(或顺序施用)。
本发明的通式IA的嘧啶-硫代烷基和烷基醚抗艾滋病化合物的用途能够由它们抑制病毒逆转录酶(人免疫缺乏病毒复制所必需的酶)的能力来确定。该酶具有不同于其它已知细胞聚合酶的特性并且是在未感染细胞中未发现的独特的酶。病毒逆转录酶(野生型)是在从细菌克隆中提取的抽提物中发现的，该克隆是根据在艾滋病病毒逆转录酶(AIDS Virus ReverseTranscriptase)中描述的方法制备的，由大肠杆菌(Escherichia coli)中高水平表达所定义，EMBO J.6：3133-3137(1987)。P236L病毒逆转录酶是通过PNAS 90：4713-4717(1993)获得的。该酶的抑制是在测量引入DNA中的放射性前体的量的无细胞分析中测定的。根据Science，1125-1129(1981)的方法制备的抽提物在抑制剂，20mM二硫苏糖醇，60mM氯化钠，0.05％NP-40，10mM氯化镁，50mM Tris pH8.3，10μM[35S]-标记的脱氧核苷-5’-三磷酸酯，10μg/ml RNA模板(poly rC或poly rG)和5μg/ml DNA引物(oligo dG或oligo dT)的混合物中在37℃下培养30分钟。放射性标记的前体的引入是通过将反应混合物的等分试样点在DE81纸上，洗涤纸张除去未引入的前体，干燥和测定数目来确定的。结果(IC50是指将逆转转录酶活性(P236L和Wild Type)抑制到各分析试验的50％)的程度所需要的药物的浓度(μM)被合并，并记录为表I(P236L)和表II(野生型)中的％抑制和/或IC50(计算)。
定义和惯用词
下面的定义和解释适用于整个文件，包括说明书和权利要求。
I、 变体的通式和定义的惯用词
在说明书和权利要求中表示各种化合物或分子片段的化学式可包含除主要定义的结构特征外的可变取代基。这些可变取代基是由字母或跟有数字下标的字母来定义，例如“Z1”或“Ri”，其中“i”是整数。这些可变取代基是一价或两价的，即它们表示被一个或两个化学键连接于通式的基团。例如，基团Z1表示二价可变基团，如果连接于通式CH3-C(＝Z1)H的话。基团Ri和Rj表示一价可变取代基，如果连接于通式CH3-CH2-C(Ri)(Rj)H的话。当化学式以线性方式绘出时，如以上那些，括号内的可变取代基键接于处在括号内的可变取代基的左侧的原子上。当两个或多个连续的可变取代基包含在括号内时，两连续的可变取代基中每一个键接于不包含在括号内的原子左侧的前面紧邻的原子上。因此，在以上通式中，Ri和Rj都键接于前面的碳原子上。
以线性方式描绘的化学式或其一部分表示直链中的原子。符号“-”一般表示链中两原子之间的键。CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3表示2-取代的-1-甲氧基丙烷化合物。按类似方式，符号“＝”表示双键，例如，CH2＝C(Ri)-O-CH3，和符号“≡”表示叁键，例如HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3。羰基以两种方式中任何一种表示：-CO-或-C(＝O)-，就简单而言，前者是优选的。
环状(环)化合物或分子片段的化学式能够以线性方式表示。因此，化合物4-氯-2-甲基吡啶能够以线性方式由N*＝C(CH3)-CH＝CCl-CH＝C*H表示，惯用语是由星号(*)标记的原子相互键接形成环。同样，环状分子片段，4-(乙基)-1-哌嗪基能够由-N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2表示。
任何化合物的刚性环状(环)结构确定了连接于刚性环状化合物的各碳原子的取代基相对于环平面的取向。对于具有连接于碳原子(它属于环体系的一部分)的两个取代基的饱和化合物，-C(X1)(X2)-的两取代基可以处在环的轴向或平伏位置，并可在轴向/平伏位置之间变化。然而，两取代基相对于环的和相互之间的位置保持固定。尽管任一取代基在此时可位于环的平面内(平伏)而不是在该平面的上方或下方(轴向)，一个取代基总是在另一个之上。在表示这些化合物的化学结构式中，“低于”另一个取代基(X2)的取代基(X1)被指定为α构型并由连接于碳原子的断开线、虚线或点线表示，即由符号“---”或“…”表示。相应地，“高于”(X1)连接的取代基，(X2)被指定为β构型并由连接于碳原子的实线表示。
当可变取代基是二价时，两价键可连在一起或单独地或两者在可变基团的定义中。例如，连接于碳原子的可变基团Ri，如-C(＝Ri)-，可以是二价的并被定义为氧代或酮基(从而形成羰基-CO-)或定义为两单独连接的一价可变取代基α-Ri-j和β-Ri-k。当二价可变基团Ri被定义为由两个一价可变取代基组成时，用来定义二价可变基团的惯用语是“α-Ri-j：β-Ri-k”或其一些变化形式。在这种情况下α-Ri-j和β-Ri-k都连接于碳原子，得到-C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-。例如，当二价可变基团R6，-C(＝R6)-被定义为由两个一价可变取代基组成时，两个一价可变取代基是α-R6-1：β-R6-2，…α-R6-9：β-R6-10，等，得到-C(α-R6-1)(β-R6-2)-，…-C(α-R6-9)(β-R6-10)-，等。同样，对于二价可变基团R11，-C(＝R11)-，两个一价可变取代基是α-R11-1：β-R11-2。对于分开α和β的环上取代基，不存在取向(例如，因为在环上存在碳双键)，和对于键接于不属于环的一部分的碳原子的取代基，仍然使用惯用语，但省略α和β符号。
正如二价可变基团可被定义为两个单独的一价可变取代基，两个单独的一价可变取代基可被定义为连在一起形成二价可变基团。例如，在式-C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1和C2被任意地分别定义为第一和第二碳原子)中，Ri和Rj可被定义为连在一起形成(1)在C1和C2之间的第二键或(2)二价基团如氧代(-O-)，所以，该式描述了环氧化物。当Ri和Rj连在一起形成更复杂的实体时，如基团-X-Y-，则该实体的取向应使得在上式中的C1键接于X和C2键接于Y。因此，按惯用语来说，短语“…Ri和Rj连在一起形成-CH2-CH2-O-CO-…”是指内酯，其中羰基键接于C2。然而，当表述为“…Rj和Ri连在一起形成-CO-O-CH2-CH2-…”，该惯用语是指内酯，其中羰基键接于C1。
可变取代基的碳原子含量可以两种方式中的一种表示。第一种方法使用可变基团的整体名称的词头如“C1-C4”，其中“1”和“4”是可变基团中碳原子的最低和最高数目。由一定空间将词头与可变基团分开。例如，“C1-C4烷基”表示具有1-4个碳原子的烷基(包括其异构体形式，除非有相反的指示)。不管何时给出这一单个词头，该词头表示所定义的可变基团的整个碳原子含量。因此，C2-C4烷氧基羰基描述了基团CH3-(CH2)n-O-CO-，其中n是0，1或2。而第二种方法，该定义式的仅每一部分的碳原子含量是通过在括号中包含“Ci-Cj”并将其正好放置(无间隔空间)在被定义的定义式的该部分之前来单独地表示。按照该任选的惯用语，(C1-C3)烷氧基羰基与C2-C4烷氧基羰基具有同样的意义，因为“C1-C3”仅指烷氧基的碳原子含量。类似地，尽管C2-C6烷氧基烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基都定义含有2-6个碳原子的烷氧基烷基，但两定义式不相同，因为前一定义式让烷氧基或烷基部分单独含有4或5个碳原子，而后一定义式将这些基团中每一个限定到3个碳原子。
当权利要求含有相当复杂的(环状)取代基时，命名/表示该取代基的短语将是(括号)中的标注，它对应于表格(CHARTS)之一中的相同命名/表示，在表格中也列出了该取代基的化学结构式。
           II. 定义
所有的温度按摄氏度计。
TLC指薄层色谱。
Chromatography指硅胶上的中压色谱。
THF指四氢呋喃。
TBDMS指叔丁基二甲基甲硅烷基。
Saline指饱和氯化钠水溶液。
NMR指核(质子)磁共振谱，化学位移被记录为距离四甲基硅烷的ppm(δ)。
IR指红外光谱。
-φ指苯基(C6H5)。
MS指质谱，表达为m/e或质量/电荷单位。[M+H]+指母体的正离子加上氢原子。EI指电子撞击。CI指化学电离。FAB指快速原子轰击。
醚(Ether)指乙醚。
Halo指卤素原子(-Cl，-Br，-F或-I)。
药物学上可接受的是指从药物学/毒理学观点来看可被病人接受和从考虑组合物、配制剂、稳定性、病人接受能力和生物利用率的物理/化学观点来看可被制造者药剂师接受的那些性能和/或物质。
吡啶基指由IUPAC命名法所定义的吡啶基。例如，2-吡啶基(在2-位取代的吡啶环)。
当使用溶剂对时，所使用的溶剂的比例是按体积/体积(v/v)计。
HIV指HIV-1(野生型和/或其耐药突变体，例如M41L，K65N，K67L，K70R，L74V，V75T，A98G，L100I，K103E，K103N，K103Q，V106A，V108I，E138K，V179D，V179E，Y181C，Y188H，Y188L，G190A，T215Y，T215F，K219Q，K219E，P236L和K238T)。
治疗(Treatment)指HIV病毒的抑制并根据被感染个体的不同而不同。对于HIV阳性(感染)但无症状的个体，通式IA的嘧啶-硫代烷基衍生物将延迟或防止症状的发生。对于HIV阳性、有症状并且是艾滋病或ARC发作之前的病人的那些个体来说，通式IA的嘧啶-硫代烷基衍生物将延迟或防止“充分发展的艾滋病”的发生。对于具有“充分发展的艾滋病”的个体来说，通式IA的嘧啶-硫代烷基和烷基醚衍生物将延长这些个体的存活寿命。
通式I(以及通式IA和/或IB)的嘧啶-硫代烷基和烷基醚化合物包括α-取代的嘧啶-硫代烷基和烷基醚化合物。“嘧啶-硫代烷基和烷基醚化合物”和“嘧啶-硫代烷基和烷基醚抗艾滋病化合物”的所有引用都包括“α-取代的嘧啶-硫代烷基和烷基醚化合物”和“α-取代的嘧啶-硫代烷基和烷基醚抗艾滋病化合物”，除非另有说明。
                   实施例
无需进一步解释，可以相信，本技术领域中的熟练人员通过使用前面的叙述能够充分地实施本发明。下面的详细实施例描述了如何制备各种化合物和/或实施本发明的各种方法并被认为仅仅是说明性，绝不对前面的公开有任何限定。本技术领域中的熟练人员将对操作程序的适当变化认为是对反应物和对反应条件和技术的变化。
实施例1：4-氨基-6-羟基-2-(2，6-二氟苯基甲硫基)-嘧啶(Cpd#1)的制备
Figure C9619379100311
4-氨基-6-羟基-2-巯基嘧啶一水合物(1.61g，10.0mmol)被悬浮在50％乙醇(10ml)中，然后用固体氢氧化钠(440mg，11.0mmol)处理，搅拌，直至固体溶解。添加2，6-二氟-苄基溴(2.17g，10.5mmol)，反应被加热回流1.5小时。在冷却至22℃之后，收集固体，用水洗涤，然后风干。从乙醇中重结晶获得标题化合物，mp245-246℃。
按照实施例1的一般操作程序并作非关键性变化，但使用合适的卤化物，合成以下化合物：
                                                        mp(℃)
Ex./Cpd#2  4-氨基-2-(苄硫基)-6-羟基嘧啶                 236-239
Ex./Cpd#3  4-氨基-2-(2-甲基苯基甲硫基)-6-羟基嘧啶       250-251
Ex./Cpd#4  4-氨基-2-(3-甲基苯基甲硫基)-6-羟基嘧啶       230-231
Ex./Cpd#5  4-氨基-2-(4-甲基苯基甲硫基)-6-羟基嘧啶       266-267
Ex./Cpd#6  4-氨基-2-(3-三氟甲基苯基甲硫基)-6-羟基-嘧啶  222-223
Ex./Cpd#7  4-氨基-2-(3-甲氧基苯基甲硫基)-6-羟基嘧啶     206-207
Ex./Cpd#8   4-氨基-2-(4-甲氧基苯基甲硫基)-6-羟基嘧啶    231-234
Ex./Cpd#9   4-氨基-2-(3-氟苯基甲硫基)-6-羟基嘧啶        92-93
Ex./Cpd#10  4-氨基-2-(3-氨苯基甲硫基)-6-羟基嘧啶        84-85
Ex./Cpd#11  4-氨基-2-(3-溴苯基甲硫基)-6-羟基嘧啶        194-196
Ex./Cpd#12  4-氨基-2-(3-碘苯基甲硫基)-6-羟基嘧啶        208-209
Ex./Cpd#13  4-氨基-2-(3-硝基苯基甲硫基)-6-羟基嘧啶      263-264
Ex./Cpd#14  4-氨基-2-(3-甲氧甲酰基苯基甲硫基)-6-羟基-嘧
啶
NMR：(DMSO-d6)8.01(s，1H)，7.83(d，J＝7.8，1H)，
7.74(d，J＝7.8，1H)，7.45(t，J＝7.8，1H)，6.55(s，2H)，4.95(s，1H)，
4.40(s，2H)，3.84(s，3H)
Ex./Cpd#15  4-氨基-2-(4-叔丁基苯基甲硫基)-6-羟基嘧啶     263-264
Ex./Cpd#16  4-氨基-2-(3，4-二氟苯基甲硫基)-6-羟基嘧啶    222-224
Ex./Cpd#17  4-氨基-2-(3，4-二氯苯基甲硫基)-6-羟基嘧啶    255
Ex./Cpd#18  4-氨基-2-(3，5-二氯苯基甲硫基)-6-羟基嘧啶    276-277
Ex./Cpd#19  4-氨基-2-(2，4-二氯苯基甲硫基)-6-羟基嘧啶    278-279
Ex./Cpd#20  4-氨基-2-(3，5-二溴苯基甲硫基)-6-羟基嘧啶    288-289
Ex./Cpd#21  4-氨基-5-环己基-2-(苄硫基)-6-羟基嘧啶        195-196
Ex./Cpd#22  4-氨基-5-异丙基-2-(苄硫基)-6-羟基嘧啶        170-171
Ex./Cpd#23  4-氨基-2-(2-吡啶基甲硫基)-6-羟基嘧啶         219-220
Ex./Cpd#24  4-氨基-2-[2-(3-乙氧基)吡啶基甲硫基]-6-羟基嘧
啶                                                       214-216
Ex./Cpd#25  4-氨基-2-(3-吡啶基甲硫基)-6-羟基嘧啶         210-212
Ex./Cpd#26  4-氨基-2-(1-萘基甲硫基)-6-羟基嘧啶           240-242
Ex./Cpd#27  4-氨基-2-(2-萘基甲硫基)-6-羟基嘧啶           247-249
Ex./Cpd#28  4-氨基-2-(6，7-二氟-2-萘基甲硫基)-6-羟基嘧啶 281-283(d)
Ex./Cpd#29  4-氨基-2-(2-喹啉基甲硫基)-6-羟基嘧啶
NMR：(DMSO-d6))8.33(d，J＝8.4，1H)，7.99(m，2H)，7.76
(dt，Jd＝1.2，Jt＝7.6，1H)，7.68(d，J＝8.4，1H)，7.59(dt，Jd＝1.2，Jt
＝7.6，1H)，6.58(s，2H)，4.97(s，1H)，4.63(s，2H)
Ex./Cpd#30  4-氨基-2-(6-氯-5-胡椒基甲硫基)-6-羟基-嘧啶  254-255
Ex./Cpd#32  4-氨基-2-(E-苯乙烯基甲硫基)-6-羟基嘧啶      253-254
Ex./Cpd#33  4-氨基-2-(炔丙基硫基)-6-羟基嘧啶            193-198
实施例34：4-氨基-6-氯-2-(2，6-二氟苯基甲硫基)-嘧啶的制备；(Cpd#34)
Figure C9619379100331
4-氨基-6-羟基-2-(2，6-二氟苯基甲硫基)嘧啶(1.33g，4.94mmol，Cpd#1)和2-甲基吡啶(0.5ml)在回流POCl3(6ml)中被加热一夜。在真空除去多余的溶剂之后，残余物用冰处理，然后回流30分钟。滗析水层，然后残余物用过量NH4OH处理并回流30分钟。冷却后，收集固体物并用水洗涤，然后从甲苯中重结晶，mp154℃。
按照实施例34的一般操作过程并作一些非关键性的变化，但用合适的羟基嘧啶开始，合成下面的化合物：
                                                      mp(℃)
Ex./Cpd#34A  4-氨基-6-氯-2-(苄硫基)-嘧啶              112-114.6
Ex./Cpd#35  4-氨基-6-氯-2-(2-甲基苯基甲硫基)-嘧啶     129-131
Ex./Cpd#36  4-氨基-6-氯-2-(3-甲基苯基甲硫基)-嘧啶     97-99
Ex./Cpd#37  4-氨基-6-氯-2-(4-甲基苯基甲硫基)-嘧啶     95-96
Ex./Cpd#38  4-氨基-6-氯-2-(3-三氟甲基苯基甲硫基)-嘧啶 95-96
Ex./Cpd#39  4-氨基-6-氯-2-(3-甲氧基苯基甲硫基)-嘧啶   100
Ex./Cpd#40  4-氨基-6-氯-2-(4-甲氧基苯基甲硫基)-嘧啶   118-120
Ex./Cpd#41  4-氨基-6-氯-2-(3-氟苯基甲硫基)-嘧啶       97-99
Ex./Cpd#42  4-氨基-6-氯-2-(3-氯苯基甲硫基)-嘧啶       103-105
Ex./Cpd#43  4-氨基-6-氯-2-(3-溴苯基甲硫基)-嘧啶       91-93
Ex./Cpd#44  4-氨基-6-氯-2-(3-碘苯基甲硫基)-嘧啶       109
Ex./Cpd#45  4-氨基-6-氯-2-(3-硝基苯基甲硫基)-嘧啶       117-119
Ex./Cpd#46  4-氨基-6-氯-2-(3-甲氧甲酰基苯基甲硫基)-嘧啶 169-171
Ex./Cpd#47  4-氨基-6-氯-2-(4-叔丁基苯基甲硫基)-嘧啶     124-126
Ex./Cpd#48  4-氨基-6-氯-2-(3，4-二氟苯基甲硫基)-嘧啶    123-125
Ex./Cpd#49  4-氨基-6-氯-2-(3，4-二氯苯基甲硫基)-嘧啶    172
Ex./Cpd#50  4-氨基-6-氯-2-(3，5-二氯苯基甲硫基)-嘧啶    166-168
Ex./Cpd#51  4-氨基-6-氯-2-(2，4-二氯苯基甲硫基)-嘧啶    144-147
Ex./Cpd#52  4-氨基-6-氯-2-(3，5-二溴苯基甲硫基)-嘧啶    184-186
Ex./Cpd#53  4-氨基-6-氯--5-环己基-2-(苄硫基)-嘧啶       149-151
Ex./Cpd#54  4-氨基-6-氯--5-异丙基-2-(苄硫基)-嘧啶       83-85
Ex./Cpd#55  4-氨基-6-氯-2-(2-吡啶基甲硫基)-嘧啶         185-187
Ex./Cpd#56  4-氨基-6-氯-2-[2-(3-乙氧基)吡啶基甲硫基]-嘧
啶                                                      151.5-154
Ex./Cpd#57  4-氨基-6-氯-2-(3-吡啶基甲硫基)-嘧啶         159-161
Ex./Cpd#58  4-氨基-6-氯-2-(1-萘基甲硫基)-嘧啶           114-117
Ex./Cpd#59  4-氨基-6-氯-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶           98-101
Ex./Cpd#60  4-氨基-6-氯-2-(6，7-二氟-2-萘基甲硫基)-嘧啶 125-127
Ex./Cpd#61  4-氨基-6-氯-2-(2-喹啉基甲硫基)-嘧啶         150-152
Ex./Cpd#62  4-氨基-6-氯-2-(6-氯-5-胡椒基甲硫基)-嘧啶    157-159
Ex./Cpd#64  4-氨基-6-氯-2-(E-苯乙烯基甲硫基)-嘧啶       117 120
Cpd#65      4-氯-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶                  76-78
Cpd#66      4-氨基-6-氯-2-(炔丙基硫基)-嘧啶             137-140
实施例67：4-氨基-6-氯-2-(3-溴苯基甲基亚硫酰基)-嘧啶的制备；(Cpd#67)
4-氨基-6-氯-2-(3-溴苯基甲硫基)-嘧啶(165mg，0.5mmol；#43)在二氯甲烷(10ml)中用50％mCPBA(172mg，0.50mmol)处理并搅拌17小时。通过过滤收集固体，用醚洗涤，干燥，mp216-217℃。
按照与实施例67相同的操作程序并做非关键性变化，但用4-氨基-6-氯-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶(Cpd#59)开始，制备4-氨基-6-氯-2-(2-萘基甲基亚硫酰基)-嘧啶(Cpd#68)(mp222-223℃)。
实施例69 4-氨基-6-氯-2-(3-溴苯基甲基磺酰基)-嘧啶(Cpd#69)的制备
4-氨基-6-氯-2-(3-溴苯基甲硫基)-嘧啶(660mg，2.0mmol；Cpd#43)在乙酸中用30％H2O2(1ml)处理和在室温下搅拌72小时。粗产物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。通过使用1∶1乙酸乙酯/己烷由色谱分离法提纯物质，mp191-192℃。
实施例70：4-氨基-5-溴-6-氯-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶(Cpd#70)的制备
将4-氨基-6-氯-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶(302mg，1.0mmol；Cpd#59)和碳酸氢钠(100mg，1.2mmol)溶于50％甲醇(3ml)中然后滴加溴在甲醇中的溶液(0.92M，1.2ml，1.1mmol)进行处理。反应物用饱和亚硫酸氢钠脱色并用乙酸乙酯萃取。有机级分用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。通过使用15∶85乙酸乙酯/己烷由色谱分离法提纯物质，mp158℃。
按照实施例70的操作程序并做非关键性变化，从4-氨基-6-氯-2-(2-吡啶基甲硫基)-嘧啶(Cpd#55)制备4-氨基-5-溴-6-氯-2-(2-吡啶基甲硫基)-嘧啶(Cpd#71；mp119-120℃)。
实施例72：4，6-二羟基-2-(苯基甲硫基)-嘧啶的制备
硫代巴比土酸(5.22g，36.2mmol)在乙醇(52ml)中用3.25MNaOH(11.1ml，36.2mmol)处理，然后混合物加热回流30分钟。在简单地冷却反应混合物之后，添加苄基溴(4.3ml，36.2mmol)，溶液加热回流1小时。反应混合物被冷却并真空浓缩，过滤出所得到的白色固体并用冷水洗涤，然后用冷乙醇洗涤，mp＞320℃。
按照实施例72的操作程序并做非关键性变化，但用合适的二羟基嘧啶硫酮开始，合成以下化合物：
                                                          mp(℃)
Ex./Cpd#73  4，6-二羟基-5-甲氧基-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶    248-249
Ex./Cpd#74  4，6-二羟基-5-氟-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶        ＞325
Ex./Cpd#75  4，6-二羟基-5-甲基-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶      285-286
Ex./Cpd#76  4，6-二羟基-5-氟-2-(2-吡啶基甲硫基)-嘧啶      195(d)
Ex./Cpd#77  4，6-二羟基-2-(4-甲氧基苯基甲硫基)-嘧啶       207-208
实施例78：4，6-二氯-2-(苄硫基)-嘧啶(Cpd#78)的制备
2-(苄硫基)-4，6-二羟基嘧啶-(5.95g，25.4mmol；Cpd#72)用POCl3(26ml)处理并加热回流2小时。冷却反应混合物并通过真空蒸馏除去过量的POCl3。将热的残留物倾入冰中，然后水层用固体NaOH中和至pH7-8。水溶液用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用稀NaOH和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。过滤溶液和真空浓缩，然后通过蒸馏提纯，BP(0.2mmHg)155-160℃，得到标题化合物。
NMR：(CDCl3)7.43(m，2H)，7.29(m，3H)，7.02(s，1H)，4.37(s，2H)。
按照实施例78的一般操作程序，并做非关键性变化，但用合适的二羟基嘧啶开始，合成以下化合物：
                                                        mp(℃)
Ex./Cpd#79  4，6-二氯-5-甲氧基-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶    93-94
Ex./Cpd#80  4，6-二氯-5-氟-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶        80-81
Ex./Cpd#81  4，6-二氯-5-甲基-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶      109-110
Ex./Cpd#82  4，6-二氯-5-氟-2-(2-吡啶基甲硫基)-嘧啶      NMR
Ex./Cpd#83  4，6-二氯-2-(4-甲氧基苯基甲硫基)-嘧啶       39-42
Cpd#82：NMR：(CDCl3)8.58(d，J＝4.1，1H)，7.67(m，1H)，7.50(m，1H)，7.24(m，1H)，4.51(s，2H)。
实施例84：4-哌啶基(piperido)-6-氯-2-(苄硫基)-嘧啶的制备；Cpd#84
4，6-二氯-2-(苄硫基)-嘧啶(261mg，0.96mmol；Cpd#78)被溶于二氯甲烷(3ml)中，用三乙基胺(0.17ml，1.20mmol)和哌啶(0.10ml，1.06mmol)处理，并在室温下搅拌60小时。反应混合物用饱和的NHCl4淬灭，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥和真空浓缩。通过使用1∶3乙酸乙酯/己烷由色谱分离法提纯样品，mp85-86℃。
按照实施例84的一般操作程序并做非关键性变化，但用合适的取代胺开始，合成以下化合物：
                                               mp(℃)
Ex./Cpd#85  4-吡咯烷基-6-氯-2-(苄硫基)-嘧啶    80-81
Ex./Cpd#86  4-吗啉代-6-氯-2-(苄硫基)-嘧啶      119-120
Ex./Cpd#87  4-丙基氨基-6-氯-2-(苄硫基)-嘧啶    67-68
Ex./Cpd#88  4-肼基-6-氯-2-(苄硫基)-嘧啶        136-138
实施例89：4-氨基-5-甲氧基-6-氯-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶(Cpd#89)的制备
4，6-二氯-5-甲氧基-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶(1.40g，4.0mmol；Cpd#79)被溶于乙腈(10ml)中，用浓氢氧化铵(2ml)处理，然后在密封管中加热至120℃保持2.5小时。在冷却后，过滤产物，用水洗涤，和干燥，mp115-117℃。
按照实施例89的一般操作程序并做非关键性变化，但用合适的二氯嘧啶开始，合成以下化合物：
                                                        mp(℃)
Ex./Cpd#90  4-氨基-5-甲基-6-氯-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶    156
Ex./Cpd#91  4-氨基-5-氟-6-氯-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶      160
Ex./Cpd#92  4-氨基-5-氟-6-氨-2-(2-吡啶基甲硫基)-嘧啶    171-172
Ex./Cpd#93  4-氨基-6-氯-2-(4-甲氧基苯基甲硫基)-嘧啶     118.5-119.5
实施例94：4-氨基-2-(2-吡啶基甲硫基)-嘧啶的制备；Cpd#94
将4-氨基-2-巯基嘧啶(0.40g，3.15mmol)在乙醇(2ml)中制成淤浆并添加3.25M NaOH(2.0ml，6.5mmol)。将溶液加热回流10分钟和在冷却至22℃之后，添加2-吡啶甲基氯*HCl(0.49g，2.98mmol)。溶液被加热回流另外15分钟。冷却溶液和真空浓缩。残留物被溶于1N HCl溶液中并用乙酸乙酯稀释。混合物用NaOH中和至pH8和分离出水层并用乙酸乙酯洗涤两次。合并的有机层用饱和碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，mp133-134℃。
按照实施例94的一般操作程序并做非关键性变化，但用合适的硫醇开始，合成以下化合物：
                                                          mp(℃)
Ex./Cpd#95   4-氨基-2-(3-溴苯基甲硫基)-嘧啶               111-112
Ex./Cpd#96   4-氨基-2-(3-甲基苯基甲硫基)-嘧啶             88-89
Ex./Cpd#97   4-氨基-2-(3-吡啶基甲硫基)-嘧啶               118-119
Ex./Cpd#98   4-氨基-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶                 115-116
Ex./Cpd#99   4-氨基-6-氯-2-(2-苯并噻唑基甲硫基)-嘧啶      202-203
Ex./Cpd#100  4-氨基-6-氯-2-[2-(1-苯基-1-ethanon)硫基]-嘧啶194-195
Ex./Cpd#101  4-氨基-6-氯-2-(环己-1-烯基甲硫基)-嘧啶       122-123
Ex./Cpd#102  4-氨基-6-氯-2-(Z-苯乙烯基硫基)-嘧啶
实施例103：4-氨基-6-氯-2-(1-萘基甲氧基)-嘧啶的制备
在0℃下将1-萘甲醇(227mg，1.44mmol)加入到50％氢化钠(69mg，1.44mmol)在干燥THF(4ml)中的淤浆中。在搅拌30分钟后，添加4-氨基-2，6-二氯嘧啶(157mg，0.96mmol)并在22℃下搅拌72小时。溶液用饱和氯化铵淬灭并真空浓缩。残留物溶于二氯甲烷并用饱和的碳酸氢钠洗涤3次，用硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过使用1∶2乙酸乙酯/己烷由色谱分离法提纯样品和从庚烷/甲苯中重结晶，mp160-161℃。
按照实施例103的一般操作程序，并且作非关键的变化，但用合适的醇开始，合成以下化合物：
                                                    mp(℃)
Ex./Cpd#104  4-氨基-6-氯-2-(苄氧基)-嘧啶            114-115
Ex./Cpd#105  4-氨基-6-氯-2-(2-萘基甲氧基)-嘧啶      130-131
Ex./Cpd#106  4-氨基-6-氯-2-(3-甲基苯基甲氧基)-嘧啶  85-87
Ex./Cpd#107  4-氨基-6-氯-2-(3-溴苯基甲氧基)-嘧啶    96-98
实施例108：4-氨基-6-氯-2-(3-羟基苯基甲硫基)-嘧啶的制备
将4-氨基-6-氯-2-(3-甲氧基苯基甲硫基)-嘧啶(36mg，0.128mmol；Cpd#39)溶于二氯甲烷(0.25ml)中，冷却至0℃并用BBr3的溶液处理(0.32ml，0.32mmol，在二氯甲烷中浓度为1M)。反应在0℃下搅拌20分钟，然后回流2小时。在冷却后，反应用水淬灭，回流另外30分钟。在冷却后，收集固体物并通过从乙醇/水中重结晶加以提纯，mp147.5-148.5℃。
实施例109：4-氨基-6-氯-2-(3-异丙氧基苯基甲硫基)-嘧啶(Cpd#108)的制备
在室温下将4-氨基-6-氯-2-(3-羟基苯基甲硫基)-嘧啶(135mg，0.50mmol；Cpd108)加入到KOH(280mg，5mmol)在DMSO(2.5ml)中的溶液中。添加2-溴丙烷(615mg，5mmol)和反应被搅拌过夜，然后倾入水中。含水的溶液用乙酸乙酯萃取，由硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。通过使用1∶3乙酸乙酯/己烷由色谱分离法提纯样品，mp71℃。
实施例110：4-氨基-6-氯-2-硫基-嘧啶的制备(Cpd#110)
4-氨基-6-氯-2-(4-甲氧基苯基甲硫基)-嘧啶(11.0g，39.15mmol；Cpd#93)和三氟乙酸(84ml)被加热回流20小时，然后真空除去过量的溶剂。样品用氯仿研制，然后与醚一起被搅拌，并过滤。固体物用醚洗涤，然后风干，mp＞320℃。
实施例110A：4-氨基-6-氯-2-硫基-嘧啶甲磺酸盐Cpd#110A的制备(4-氨基-6-氯-2-巯基嘧啶甲磺酸盐)
4-氨基-6-氯-2-(4-甲氧基苯基甲硫基)嘧啶(10.0g，33.22mmol)在160ml二氯甲烷中的悬浮液于室温下立即用甲磺酸(31.89g，332.2mmol，10eq)处理。在TLC分析表明不存在起始物质(ca.50分钟)之后，首先滴加1280ml乙醚。随着白色固体的体积逐渐变多，将剩余的乙醚迅速加入。悬浮液被搅拌过夜和通过过滤收集物质，并用乙醚洗涤，得到8.62g标题化合物(熔点：166-167℃)。分析：
对于C5H8ClN3O3S2·4.94％H2O计算值：C，23.22；H，3.16；N，16.25。实测值：C，23.48；H，3.25；N，15.70。
实施例111：4-氨基-6-氯-2-[2-(4-氯)-吡啶基甲硫基]-嘧啶(Cpd#111)的制备
4-氨基-6-氯-2-硫基-嘧啶(Cpd#110；614mg，2.38mmol)在乙醇(1.5ml)中用3.25M NaOH(1.47ml，4.8mmol)处理并将混合物加热至50℃。添加4-氯-2-氯甲基吡啶，溶液在温热下搅拌1小时。冷却反应混合物并真空浓缩，过滤出所得到的固体物和用水洗涤，随后用冷乙醇洗涤，mp195℃。
按照实施例111的一般操作程序，并且做非关键性的变化，但用合适的氯甲基芳烃开始，合成以下化合物：
                                                             mp(℃)
Ex./Cpd#112  4-氨基-6-氯-2-[2-(6-氯)吡啶基甲硫基]-嘧啶       135-136
Ex./Cpd#113  4-氨基-6-氯-2-[2-(6-甲基)吡啶基甲硫基]-嘧啶     156-157
Ex./Cpd#114  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-甲基)吡啶基甲硫基]-嘧啶     192-193
Ex./Cpd#115  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-乙氧基)吡啶基甲硫基]-嘧啶   181-185
Ex./Cpd#116  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-苯硫基)吡啶基甲硫基]-嘧啶   136-137
Ex./Cpd#117  4-氨基-6-氯-2-[2-(3-甲基)吡啶基甲硫基]-嘧啶     148-149
Ex./Cpd#118  4-氨基-6-氯-2-[2-(5-甲基)吡啶基甲硫基]-嘧啶     191-192
Ex./Cpd#119  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-溴)吡啶基甲硫基]-嘧啶       188(d)
Ex./Cpd#120  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-甲氧基-6-甲基)-吡啶基甲硫
基]-嘧啶                                                      171-172
Ex./Cpd#121  4-氨基-6-氯-2-[2-(4，6-二甲基)吡啶基甲硫基]-嘧
啶                                                            160-161
Ex./Cpd#122  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-乙基)吡啶基甲硫基]-嘧啶      173-174
Ex./Cpd#123  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-甲氧基)吡啶基甲硫基]-嘧啶    191-192
Ex./Cpd#124  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-(2-甲基丙基)吡啶基甲硫基]-
嘧啶                                                          156-157
Ex./Cpd#125  4-氨基-6-氯-2-[2-(6-氯-4-甲基)吡啶基甲硫基]-嘧
啶                                                            171-172
Ex./Cpd#126  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-异丙氧基)吡啶基甲硫基]-嘧
啶                                                            168-169
Ex./Cpd#127  4-氨基-6-氯-2-[2-(4，6-二甲基)嘧啶基甲硫基]-嘧
啶                                                            180-181
Ex./Cpd#128  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-氰基)吡啶基甲硫基]-嘧啶      214-215
Ex./Cpd#130  4-氨基-6-氯-2-[2-(6-甲基)嘧啶基甲硫基]-嘧啶      165-166
Ex./Cpd#131  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-丙基)吡啶基甲硫基]-嘧啶      161-162
Ex./Cpd#132  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-异丙基)吡啶基甲硫基]-嘧啶    139
Ex./Cpd#133  4-氨基-6-氯-2-[2-(5-苯基)吡啶基甲硫基]-嘧啶      191
Ex./Cpd#134  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-乙基)吡啶基甲硫基]-嘧啶      180
Ex./Cpd#135  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-(α-羟基，α-甲基)乙基)吡啶基
甲硫基]-嘧啶                                                  140-143
Ex./Cpd#137  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-环丙基)吡啶基甲硫基]-嘧啶    162-163
Ex./Cpd#138  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-环戊基)吡啶基甲硫基]-嘧啶    138-139
Ex./Cpd#140  4-氨基-6-氯-2-[2-(4，5-二甲基)吡啶基甲硫基]-嘧
啶                                                            210-211
Ex./Cpd#142  4-氨基-6-氯-2-[4-(2，6-二甲基)嘧啶基甲硫基-嘧啶  132-138
Ex./Cpd#143  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-吡咯烷基)吡啶基甲硫基]-嘧
啶                                                            205(d)
Ex./Cpd#144  4-氨基-6-氯-2-[(5-氯苯硫-2-基甲基)硫基]嘧啶      100-102
Ex./Cpd#145  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-(2-丁基))吡啶基甲硫基]-嘧啶  115-117
Ex./Cpd#146  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-二甲基氨基)吡啶基甲硫基]-
嘧啶                                                          207-208
Ex./Cpd#147  2-[2-(4-氨基-6-氯)嘧啶基硫基甲基]-吡啶-1-氧化
物                                                            199-200d
Ex./Cpd#148  4-氨基-6-氯-2-[(呋喃基-3-基甲基)硫基]嘧啶        83-84
Ex./Cpd#149  4-氨基-6-氯-5-氟-2-[2-(4-氯)吡啶基甲硫基]嘧啶    172
Ex./Ex.Cpd#151  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-(3-戊基))吡啶基甲硫基]-
嘧啶                                                          144-145
Ex./Cpd#152  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-乙酰基)吡啶基甲硫基]-嘧啶
NMR：(CF3OD)8.67(d，J＝5.2，1H)，8.12(s，1H)，7.74(d，J＝5.1，
1H)，6.22(s，1H)，4.53(s，2H)，2.64(s，3H)
Ex./Cpd#153  4-氨基-6-氯-2-[(苯并呋喃-2-基甲基)硫基]嘧啶      118-119
Ex./Cpd#154  4-氨基-6-氯-2-[2-(6-二甲基氨基-4-甲基)吡啶基甲
硫基]-嘧啶                                                    166-168
Ex./Cpd#155  4-氨基-6-氯-2-[(1H-茚-3-基甲基)硫基]嘧啶
NMR：(CDCl3)7.47，7.26，6.54，6.15，4.99，4.34，3.37
Ex./Cpd#156  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-甲氧甲酰基)吡啶基甲硫基]-
嘧啶                                                          168-169
Ex./Cpd#157 4-氨基-6-氯-2-[((S))-(-)紫苏子基)硫基]嘧啶        115-116
Ex.Cpd#158  4-氨基-6-氯-2-[(苯并苯硫-2-基甲基)硫基]嘧啶       155-156
Ex.Cpd#159  4-氨基-6-氯-2-[(2H-1-苯并吡喃-3-基甲基)硫基]嘧
啶                                                             110-113
实施例#163  4-氨基-6-氯-2-[2-(4-羧酰胺基)-吡啶基甲硫基]-嘧啶(Cpd#163)的制备
4-氨基-6-氯-2-[2-(4-甲氧甲酰基)吡啶基甲硫基]-嘧啶(100mg，0.32mmol)和新蒸馏过的甲酰胺(48mg，1.06mmol)被溶解在THF(0.5ml)中，将溶液加热回流。添加甲醇钠(25％，24μl，0.107mmol)，同时混合物被回流1小时。冷却反应混合物并通过硅藻土(Celite)过滤，然后真空浓缩。所得到的固体物用丙酮加以研磨。mp 191-192℃。
实施例#164 4-氨基-6-氯-2-[2-(4-羟甲基)-吡啶基甲硫基]-嘧啶(Cpd#164)的制备
将氢化铝锂(12mg，0.32mmol)悬浮在THF(1ml)并冷却至0℃。该淤浆然后用4-氨基-6-氯-2-[2-(4-甲氧甲酰基)吡啶基甲硫基]-嘧啶(100mg，0.32mmol)在THF(0.5ml)中的溶液处理。将溶液升温至室温并搅拌1小时。反应用水(1滴)，1N NaOH(1滴)和水(3滴)淬灭，并用乙酸乙酯稀释。反应混合物用MgSO4干燥，并真空浓缩。所得到的固体物用乙酸乙酯加以研磨，mp 117-118℃。
按照实施例70的一般操作程序并做非关键性变化，但用合适的4-氨基-6-氯-2-[2-(4-取代的)-吡啶基甲硫基]-嘧啶开始，合成以下化合物：
                                                         mp(℃)
Ex./Cpd#165  4-氨基-5-溴-6-氯-2-[2-(4-甲基)吡啶基甲硫
基]嘧啶                                                  138-139
Ex./Cpd#166  4-氨基-5-溴-6-氯-2-[2-(4-异丙基)吡啶基甲硫
基]嘧啶                                                  146-147
按照实施例111的一般操作程序并作非关键性变化，但用合适的氯甲基芳烃开始，合成以下化合物：
Ex./Cpd#167  4-氨基-6-氯-2-(2，6-二氯苯基)甲硫基-嘧啶    173-174
Ex./Cpd#168  4-氨基-6-氯-2-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)
硫基]嘧啶                                                153
Ex./Cpd#169  4-氨基-6-氯-2-[(5-苯基异噁唑-3-基甲基)硫基]
嘧啶                                                     217-219
Ex./Cpd#170  4-氨基-6-氯-2-[(2，3-二氢苯并呋喃-2-基甲基)
硫基]嘧啶                                                105-107
Ex./Cpd#171  4-氨基-6-氯-2-[[(3，4-二氢-1-萘-2-基甲基)硫
基]-嘧啶                                                       104-105
Ex./Cpd#172  4-氨基-6-氯-2-[[(5-氯咪唑并[1，2-α]吡啶-2-基)
甲基[硫基]-嘧啶                                                ＞240
Ex./Cpd#173  4-氨基-6-氯-2-[(6-甲基吡嗪-2-基甲基)硫基]嘧
啶                                                             162
Ex./Cpd#174  4-氨基-6-氯-2-[(5-甲基异恶唑-3-基甲基)硫基]
嘧啶                                                           177-180
Ex./Cpd#175  4-氨基-6-氯-2-[(5-甲基吡嗪-2-基甲基)硫基]嘧
啶                                                             154-155
Ex./Cpd#176  4-氨基-6-氯-2-[(1-甲基咪唑-2-基甲基)硫基]嘧
啶                                                             178-180
Ex./Cpd#177  4-氨基-6-氯-2-[(3-甲基吡嗪-2-基甲基)硫基]嘧
啶                                                             162-163
Ex./Cpd#178  4-氨基-6-氯-2-[(喹啉-6-基甲基)硫基]嘧啶           186-188(d)
Ex./Cpd#179  4-氨基-6-氯-2-[(喹喔啉-2-基甲基)硫基]嘧啶         195(d)
Ex./Cpd#180  4-氨基-6-氯-2-[(喹啉-8-基甲基)硫基]嘧啶           174-175
Ex./Cpd#181  4-氨基-6-氯-2-[(喹啉-4-基甲基)硫基]嘧啶           195(d)
Ex./Cpd#182  4-氨基-6-氯-2-[(异喹啉-3-基甲基)硫基]嘧啶         ＞210
Ex./Cpd#183  4-氨基-6-氯-2-[(喹啉-5-基甲基)硫基]嘧啶           190(d)
Ex./Cpd#184  4-氨基-6-氯-2-[(喹啉-7-基甲基)硫基]嘧啶           195(d)
Ex./Cpd#186  4-氨基-6-氯-2-[(胡椒-5-基甲基)硫基]嘧啶           148-150
Ex./Cpd#187  4-氨基-6-氯-2-[ [(3，4-二氢-1-萘基)甲基]硫基]
嘧啶                                                           127-130
Ex./Cpd#188  4-氨基-6-氯-2[2-(5-甲氧甲酰基)吡啶基甲硫
基]嘧啶                                                        200
Ex./Cpd#189  4-氨基-6-氯-2[2-(4-环己基)吡啶基甲硫基]嘧
啶                                                             134
按照实施例72的一般操作程序并作非关键性变化，但用合适的二羟基嘧啶硫酮开始，合成以下化合物：
Ex./Cpd#190 4，6-二羟基-5-氟-2-[2-(4-氯)吡啶基甲硫基]嘧啶
NMR：(DMSO)8.48(d，J＝5.5，1H)，7.71(s，1H)，7.44(s，1H)，4.44(s，2H)
按照实施例78的一般操作程序并做非关键性变化，但用合适的二羟基嘧啶开始，合成以下化合物：
Ex./Cpd#191 4，6-二氯-5-氟-2-[2-(4-氯)吡啶基甲硫基]嘧啶
NMR：(CDCl3)8.54(d，J＝5.5，1H)，7.77(s，1H)，7.39(d，J＝5.4，1H)，4.59(s，2H)
实施例193(E)-4-[(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)硫基]-2-丁烯酸甲酯(Cpd#193)
在室温下将4-氨基-6-氯-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(0.30g，1.16mmol)溶于3.25N氢氧化钠(2ml)和乙醇(1ml)中，随后添加4-溴巴豆酸甲酯(0.16ml，1.40mmol)。反应混合物被搅拌2-15小时，用过量的水淬灭，用二氯甲烷(2×25ml)萃取。合并萃取物，用盐水洗涤(25ml)，经硫酸钠干燥，真空浓缩并从己烷/乙酸乙酯中重结晶得到Cpd#193。mp146-149℃。
实施例194(E)-N，N-二乙基-4-[(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)硫基]-2-丁烯酰胺(Cpd#194)
在火焰干燥过的烧瓶中于-15℃下将乙醚(20ml)中4-氯巴豆酰氯(1.36g，9.80mmol)与乙醚(5ml)中的二乙基胺合并。反应混合物被升温至室温，搅拌1-2小时，用水(30ml)淬灭，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，用盐水(30ml)洗涤，由硫酸钠干燥，和真空浓缩，得到粗4-氯-N，N-二乙基巴豆酰胺。
按照实施例193的一般操作程序并作非关键性的变化，但用粗4-氯-N，N-二乙基巴豆酰胺(1.72g，9.80mmol)代替顺/反-1，3-二氯-2-丁烯，获得标题化合物，mp 143-145℃。
实施例195(E)-4-甲基-1-[4-[(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)硫基]-1-氧代-2-丁烯基]哌啶(Cpd#195)
按照实施例194的一般操作程序并作非关键性的变化，但用1-甲基哌嗪(2.15g，21.50mmol)代替二乙基胺，获得标题化合物，mp155-156℃。
实施例196(E)-N-乙基-4-[(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)硫基]-2-丁酰胺(Cpd#196)
按照实施例194的一般操作程序并作非关键性的变化，但用乙基胺(0.73g，16.17mmol)代替二乙基胺，获得标题化合物，mp160-161℃。
实施例197(E)-1-[4-[(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)硫基]-1-氧代-2-丁烯基]哌啶(Cpd#197)
按照实施例194的一般操作程序并作非关键性的变化，但用哌啶(1.38g，16.17mmol)代替二乙基胺，获得标题化合物，mp159-163℃。
实施例198(E)-4-[4-[(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)硫基]-1-氧代-2-丁烯基]吗啉(Cpd#198)
按照实施例194的一般操作程序并作非关键性变化，但用吗啉(1.41g，16.17mmol)代替二乙基胺，获得标题化合物，mp 154-157℃。
实施例199(E)-1-[4-[(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)硫基]-1-氧代-2-丁烯基]吡咯烷(Cpd#199)
按照实施例194的一般操作程序并作非关键性变化，但用吡咯烷(1.15g，16.17mmol)代替二乙基胺，获得标题化合物，mp178-180℃。
实施例200(E)-N-甲基-N-苯基-4-[(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)硫基]-2-丁烯酰胺(Cpd#200)
按照实施例194的一般操作程序并作非关键性变化，但用N-甲基苯胺(2.31g，21.56mmol)代替二乙基胺，获得标题化合物，mp152-154℃。
实施例201(E)-N-烯丙基-N-甲基-4-[(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)硫基]-2-丁烯酰胺(Cpd#201)
按照实施例194的一般操作程序并作非关键性变化，但用N-甲基烯丙基胺(1.15g，16.17mmol)代替二乙基胺，获得标题化合物，mp140-142℃。
实施例202(E)-N，N-二丙基-4-[(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)硫基]-2-丁烯酰胺(Cpd#202)
在-15℃下将乙醚(10ml)中的4-氯巴豆酰氯(1.02g，7.35mmol)与乙醚(5ml)中的二丙基胺(1.64g，16.17mmol)在火焰干燥过的烧瓶中合并。反应混合物被升温至室温，搅拌1-2小时，用水(30ml)淬灭，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，用盐水(30ml)洗涤，由硫酸钠干燥，真空浓缩，和在硅胶(230-400mesh，100ml)上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(60/40)洗脱。将合适的级分合并(Rf＝0.53，TLC，己烷/乙酸乙酯，25/75)并加以真空浓缩，得到4-氯-N，N-二丙基巴豆酰胺。在室温下将4-氨基-6-氯-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(0.30g，1.16mmol)溶于DMF(5ml)和氢化钠(0.06g，2.55mmol)中，随后添加4-氯-N，N-二丙基巴豆酰胺(0.23g，1.13mmol)。反应被搅拌2-15小时，用过量的水淬灭，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并萃取物，用盐水(20ml)洗涤，由硫酸钠干燥，真空浓缩，然后在硅胶(230-400mesh，100ml)上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(60/40)洗脱。将合适的级分合并(Rf＝0.40，TLC，己烷/乙酸乙酯，25/75)和真空浓缩，得到标题化合物，mp139-142℃。
实施例203(E)-N-乙基-N-甲基-4-[(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)硫基]-2-丁烯酰胺(Cpd#203)
按照实施例202的一般操作程序并作非关键性的变化，但用N-乙基甲基胺(0.87g，14.70mmol)代替二丙基胺，获得标题化合物，mp170-172℃。
实施例204(E)-N，N-二甲基-4-[(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)硫基]-2-丁烯酰胺(Cpd#204)
按照实施例202的一般操作程序并作非关键性变化，但用二甲基胺(0.50g，11.03mmol)代替二丙基胺，获得标题化合物，mp173-176℃。
实施例205(E)-N，N-二乙基-4-氧代-2-戊烯酰胺
向已冷却至-15℃的、装有(E)-4-氧代-2-戊烯酰氯(1.16g，8.76mmol)在乙醚中的溶液的一只火焰干燥过的烧瓶中加入二乙基胺(1.41g，19.28mmol)在乙醚(5ml)中的溶液并搅拌2小时，同时升温至室温。真空除去溶剂，并在硅胶(230-400mesh，100ml)上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(75/25)洗脱。将合适的级分合并(Rf＝0.31，TLC，己烷/乙酸乙酯，25/75)并真空浓缩，得到标题化合物，NMR(CDCl3)7.15，7.04，3.45，3.40，2.33，1.20，1.15。
实施例206(E)-N，N-二乙基-4-羟基-2-戊烯酰胺
在氮气气氛下向已冷却至0℃的(E)-N，N-二乙基-4-氧代-2-戊烯酰胺(0.73g，4.31mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入硼氢化钠(0.18g，4.75mmol)，搅拌30分钟，用过量的水淬灭，和用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将有机提取物合并，用盐水(50ml)洗涤，由硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物，NMR(CDCl3)6.89，6.42，4.49，3.41，2.51，1.33，1.17。
实施例207(E)-N，N-二乙基-4-[(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)硫基]-2-戊烯酰胺(Cpd#207)
向火焰干燥过的、已冷却至-15℃的烧瓶内二氯甲烷中的(E)-N，N-二乙基-4-羟基-2-戊烯酰胺(0.67g，3.93mmol)中加入二氯三苯基正膦(1.40g，4.33mmol)。将反应升温至室温，通过添加冰(10ml)淬灭反应，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，用盐水(30ml)洗涤，由硫酸钠干燥，真空浓缩，然后在硅胶(230-400mesh，100ml)上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(75/25)洗脱。将合适的级分合并(Rf＝0.48，TLC，己烷/乙酸乙酯，25/75)和真空浓缩，得到(E)-4-氯-N，N-二乙基-2-戊烯酰胺。在室温下将4-氨基-6-氯-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(0.56g，2.19mmol)溶于DMF(4ml)和氢化钠(0.12g，4.82mmol)中，随后添加(E)-4-氯-N，N-二乙基-2-戊烯酰胺(0.41g，2.19mmol)。反应被搅拌15小时，用过量的水淬灭，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将萃取物合并，用盐水(25ml)洗涤，由硫酸钠干燥，真空浓缩，然后在硅胶(230-400mesh，100ml)上进行色谱分离，用一定梯度的己烷/乙酸乙酯(80/20-60/40)洗脱。将合适的级分合并(Rf＝0.27，TLC，己烷/乙酸乙酯，25/75)和真空浓缩，得到标题化合物，mp152-153℃。
实施例208(E)-4-[(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)硫基]-3-甲基-2-丁烯酸甲酯(Cpd#208)
向火焰干燥过的、已冷却至-15℃的烧瓶内二氯甲烷中的(E)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯酸甲酯(0.75g，5.76mmol)中加入二溴三苯基正膦(2.68g，6.34mmol)。反应在-15℃-0℃下搅拌2小时，通过添加冰(10ml)淬灭反应，用二氯甲烷(2×10ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤，由硫酸钠干燥，真空浓缩，然后在硅胶(230-400mesh，100ml)上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(95/5)洗脱。将合适的级分合并和真空浓缩，得到(E)-4-氯-3-甲基-2-丁烯酸甲酯。在室温下将4-氨基-6-氯-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(0.30g，1.16mmol)溶于DMF(4ml)和氢化钠(0.06g，2.56mmol)中，随后添加(E)-4-溴-3-甲基-2-丁烯酸甲酯(0.22g，1.16mmol)。反应被搅拌15小时，用过量的水淬灭，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将萃取物合并，用盐水(20ml)洗涤，由硫酸钠干燥，真空浓缩，然后在硅胶(230-400mesh，100ml)上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(80/20)洗脱。将合适的级分合并(Rf＝0.43，TLC，己烷/乙酸乙酯，50/50)和真空浓缩，得到标题化合物，mp134-136℃。
实施例209(E)-4-[(4-氨基-6-氯-2-嘧啶基)硫基]-3-甲基-2-戊烯酸甲酯(Cpd#209)
向火焰干燥过的、已冷却至-15℃的烧瓶内二氯甲烷中的(E)-4-羟基-3-甲基-2-戊烯酸甲酯(1.00g，6.94mmol)中加入二氯三苯基正膦(2.47g，7.63mmol)。将反应升温至室温，通过添加冰(10ml)淬灭反应，用二氯甲烷(2×10ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤，由硫酸钠干燥，真空浓缩，然后在硅胶(230-400mesh，75ml)上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(95/5)洗脱。将合适的级分合并(Rf＝0.55，TLC，己烷/乙酸乙酯，75/25)和真空浓缩，得到(E)-4-氯-3-甲基-2-戊烯酸甲酯。在室温下将4-氨基-6-氯-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(0.30g，1.16mmol)溶于DMF(4ml)和氢化钠(0.06g，2.56mmol)中，随后添加(E)-4-氯-3-甲基-2-戊烯酸甲酯(0.19g，1.16mmol)。反应被搅拌15小时，用过量的水淬灭，用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。将萃取物合并，用盐水(15ml)洗涤，由硫酸钠干燥，真空浓缩，然后在硅胶(230-400mesh，100ml)上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(85/15)洗脱。将合适的级分合并(Rf＝0.18，TLC，己烷/乙酸乙酯，50/50)和真空浓缩，得到标题化合物，mp124-126℃。
实施例210 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-(1，1-二甲基)乙基-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#210)
部分A：4-叔丁基-吡啶N-氧化物
在氮气气氛下在200ml一颈圆底烧瓶中将4-叔丁基-吡啶(14.8ml，100mmol)溶于35ml冰醋酸中。溶液被升温至95-100℃，用30％过氧化氢(28ml，274mmol)处理，和搅拌6小时。用仲甲醛分几部分处理该反应混合物，直至用淀粉碘化物试纸获得负反应为止。真空除去挥发物，残留物用2×100ml甲苯进行共沸蒸馏。残留物被分配在1×100ml二氯甲烷和2×75ml饱和碳酸氢钠之间。水层用3×50ml二氯甲烷回洗。合并的有机相用硫酸镁干燥和真空浓缩，得到14.5g(96％)4-叔丁基-吡啶N-氧化物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.32(s，9)，7.27(m，2)，8.15(m，2)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ30.3；34.4；122.9；138.3；150.7ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.42，10％甲醇/二氯甲烷。
熔点：93-95℃。
红外(νmax，矿物油)：3098，2924，1685，1488，1466，1250，1183，825cm-1。
质谱：对于C9H13NO计算：151.0997。实测值：151.0993。
分析：对于C9H13NO计算：C，71.49；H，8.67；N，9.26。
               实测值：C，71.10；H，9.17；N，9.20。
部分B：
在500ml一颈圆底烧瓶中在氮气气氛下将4-叔丁基-吡啶N-氧化物(11.0g，72.9mmol)溶于200ml二氯甲烷中。该溶液用四氟硼酸三甲基氧鎓(10.8g，72.9mmol)处理，在室温下搅拌1小时，和真空除去挥发物。在500ml一颈圆底烧瓶中将固体残留物溶于200ml甲醇中。溶液被加热回流，用过硫酸铵(3.3g，14.5mmol)在15ml水中的溶液处理，反应混合物剧烈回流30分钟。反应第二次用过硫酸铵(1.65g，7.2mmol)在7ml水中的溶液处理，并回流另外的1小时。冷却反应混合物，真空除去绝大部分的甲醇。残留物用300ml浓氢氧化铵稀释和混合物用4×100ml二氯甲烷萃取。合并的有机相用碳酸钾干燥并真空浓缩，得到黄色油。粗物质在400g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用40％丙酮/己烷洗脱，同时收集50ml级分。将级分26-52合并，加以浓缩得到8.79g(73％)4-叔丁基-2-羟甲基-吡啶为黄色油。
1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.31(s，9)，3.99(bs，1)，4.75(s，2)，7.18(m，1)，7.27(m，1)，8.43(m，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ30.5；34.7；64.5；117.6；119.5；148.3；159.2；161.0ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.31，40％丙酮/己烷。
红外(νmax，矿物油)：3233，2966，1606，1552，1479，1405，1066cm-1。
质谱：对于C10H15NO的计算：165.1154。实测值：165.1147。
部分C：
在氮气气氛下在200ml的一颈圆底烧瓶中将4-叔丁基-2-羟甲基-吡啶(4.13g，25mmol)溶于75ml二噁烷中。溶液用SeO2(1.53g，13.75mmol)处理和将反应混合物升温至80-85℃加热1小时。冷却混合物，用二氯甲烷稀释，通过硅藻土(Celite)过滤。滤饼用二氯甲烷充分地洗涤，滤液被浓缩为琥珀色的油。粗油通过50g栓塞的硅胶(230-400mesh)，用20％丙酮/己烷洗脱，同时收集100ml级分。将级分1-3合并，浓缩得到3.91g(96％)的4-叔丁基-2-吡啶-甲醛，为浅琥珀色油。
1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.36(s，9)，7.53(m，1)，7.99(m，1)，8.70(m，1)，10.10(s，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ30.3；35.0；118.7；124.9；150.1；152.7；161.5；193.8ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.62，40％丙酮/己烷。
红外(νmax，液体)：2968，1712，1597，1481，1367，1210，822cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[324](71)。
部分D：
在0℃下在烘箱干燥过的100ml两颈圆底烧瓶中在氮气气氛下将溴化甲基镁(9.7ml，29mmol)加入到20ml干燥四氢呋喃中。溶液用4-叔丁基-2-吡啶-甲醛(3.8g，23.3mmol)在2×5ml乙醚，随后在10ml乙醚中进行处理。将反应混合物升温至室温，然后加热回流1小时。混合物被冷却至0℃，用1×20ml的10％盐酸淬灭，用2N氢氧化钠将pH值调节至9。将两层分离，水层用4×25ml二氯甲烷萃取，合并的有机层用碳酸钾干燥。干燥的有机层真空浓缩，得到3.9g(93％)4-叔丁基-2-(1-羟乙基)-吡啶为褐色固体。通过从己烷重结晶获得分析纯的物质。
1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.31(s，9)，1.50(d，J＝6.5Hz，3)，4.10(bs，1)，4.87(q，J＝6.5，13Hz，1)，7.18(m，1)，7.26(m，1)，8.41(m，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ24.3；30.4；34.7；69.1；116.4；119.4；147.8；160.9；162.9ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.37，40％丙酮/己烷。
熔点：85-86℃。
红外(νmax，矿物油)：3158，2925，1608，1551，1409，1341，1093，1069cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[179](10)，[164](100)。
分析：对于C11H17NO的计算：C，73.70；H，9.56；N，7.82。
      实测值：C，73.79；H，9.91；N，7.74。
部分E：
在氮气气氛下在200ml一颈圆底烧瓶中将4-叔丁基-2-(1-羟乙基)-吡啶(3.6g，20.1mmol)溶于60ml二氯甲烷中。将溶液冷却至0℃，用亚硫酰二氯(2.2ml，30mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液处理，反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。反应用1×75ml饱和碳酸氢钠淬灭，将两层分离，水层用3×25ml二氯甲烷萃取。合并的有机层用碳酸钾干燥和真空浓缩得到3.9g(98％)4-叔丁基-2-(1-氯乙基)-吡啶，为黄色油。
1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.33(s，9)，1.89(d，J＝6.5Hz，3)，5.14(q，J＝6.5，13Hz，1)，7.21(m，1)，7.44(m，1)，8.47(m，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ24.7；30.2；34.6；59.0；117.8；119.9；148.7；160.2；161.0ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.61，40％丙酮/己烷。
质谱：对于C11H16ClN-CH3：182.0747。实测值：182.0736。
部分F：
在氮气气氛下在50ml一颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-氯-2-硫基-嘧啶甲磺酸盐(1.29g，5mmol)溶于8ml干燥二甲基甲酰胺中。溶液用60％氢化钠(400mg，10mmol)(放热)处理，混合物被搅拌1小时。将在2×2ml干燥二甲基甲酰胺中的1-(1-氯乙基)-5，6，7，8-四氢异喹啉(978mg，5mmol)加入到反应混合物中，混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入100ml50％饱和氯化钠溶液中，并用4×25ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用4×50ml 50％饱和氯化钠回洗。有机相用碳酸钾干燥并真空浓缩，得到黄色油。粗物质在120g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用25％丙酮/己烷洗脱，同时收集22ml级分。将级分16-27合并，然后加以浓缩，得到白色泡沫物。从乙醚中重结晶得到888mg(55％)1-氨基-4-氯-2-(1-(4-(1，1-二甲基)乙基-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.30(s，9)，1.76(d，J＝6.5Hz，3)，5.10(q，J＝6.5，13Hz，1)，5.53(bs，1)，6.10(s，1)，7.14(m，1)，7.45(m，1)，8.46(m，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ21.0；30.4；34.7；45.5；99.1；119.2；119.5；148.9；159.2；160.7；161.4；163.3；171.4ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.49，40％丙酮/己烷。
熔点：153-154℃，d.。
紫外(λmax，乙醇)，nm(ε)：230(22,700)；255(12,200)；268(8,790)；286(7,000)。
红外(νmax，矿物油)：3177，3140，2925，1642，1565，1527，1368，1280，825cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[322](8)，[289](100)。
分析：对于C15H19ClN4S计算：C，55.80；H，5.93；N，17.35。
实测值：C，55.74；H，5.90；N，17.16。
实施例211 4-氨基-6-氯-2-(1-(2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#211)
部分A：
在室温下向4，6-二羟基-2-(2-吡啶基甲基)硫基-嘧啶(7.0g，0.0298mol)在105ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入咪唑(5.06g，0.0744mol，2.5当量)，随后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(9.48g，0.0626mol，2.10当量)。反应混合物被搅拌2.5小时，倾入到350ml水中并用乙醚萃取两次。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物溶于乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇混合物中，用37g硅胶处理，然后浓缩成自由流动的粉末。将它装入硅胶(350g)柱的顶部，用乙酸乙酯-己烷(1∶10)装填和洗脱，获得7.81g(56％)4，6-二-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(2-吡啶基甲基)硫基-嘧啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.38乙酸乙酯-己烷(1∶9)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.55(d，1H，J＝5.01Hz)，7.64(dt，1H，J＝1.8，7.72Hz)，7.47(d，1H，J＝7.86Hz)，7.20(t，1H，J＝16.72Hz)，5.70(s，1H)，4.52(s，2H)，0.930(s，18H)，0.265(s，12H)ppm。
部分B：
正丁基锂(11.02ml，17.63mmol，1.2当量，在己烷中浓度为1.6M)在60ml四氢呋喃中的已冷却至-78℃的溶液通过在2分钟的时间内滴加二异丙基胺(1.93g，19.10mmol，1.3当量)来进行处理。再搅拌另外10分钟后，在10分钟的时间内滴加4，6-二-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(2-吡啶基甲基)硫基-嘧啶(6.80g，14.69mmol)在16ml四氢呋喃中的溶液。反应混合物被搅拌30分钟以上，并通过在3分钟的时间滴加甲基碘(2.29g，16.16mmol，1.1当量)在6ml四氢呋喃中的溶液来进行处理。通过添加另外的30ml四氢呋喃来促进搅拌。在加入甲基碘1小时后，移走冷却浴，让混合物升温至室温。将内容物浇在冰水中，用乙酸乙酯萃取一次。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。粗产物的二氯甲烷溶液用硅胶(36g)处理，浓缩成自由流动的粉末物并加入到350g硅胶柱的顶部，用乙酸乙酯-己烷(5∶95)装填和洗脱，获得2.23g(32％)4，6-二-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(1-(2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.50乙酸乙酯-己烷(1∶9)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.49(d，1H，J＝4.80Hz)，7.54(dt，1H，J＝1.81，7.68Hz)，7.31(d，1H，J＝7.84Hz)，7.06(t，1H，J＝4.93Hz)，5.59(s，1H)，J＝5.01(q，1H，J＝7.04Hz)，1.71(d，3H，J＝7.02Hz)，0.90-0.82(m，18H)，0.28-0.17(m，12H)ppm。
质谱：M/Z(相对强度％)：477(5)，462(6)，444(79)，420(100)，315(34)，257(16)。
部分C：
4，6-二-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(1-(2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶(1.23g，2.58mmol)在8ml四氢呋喃中的溶液在室温下用2N HCl(5.2ml，10.31mmol，4.0当量)处理。30分钟后，直接在减压下浓缩反应混合物，用甲苯稀释和再次浓缩。所得到的白色固体用二氯甲烷进行研磨，收集和干燥，获得0.819g粗4，6-二羟基-2-(1-(2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶盐酸盐。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.32氯仿∶甲醇(4∶1)。
1H NMR(d6-DMSO，TMS)：δ8.55(brs，1H)，7.80(m，1H)，7.53(d，1H，J＝7.72Hz)，7.31(m，1H)，5.15(q，1H，J＝7.04Hz)，4.35(s，1H)，3.72-3.26(brs，1H)，1.66(d，3H，J＝6.95Hz)ppm。
部分D：
粗二醇盐酸盐(0.735g，2.58mmol)用2-甲基吡啶(0.446g，4.80mmol，1.86当量)，随后用三氯氧化磷(4.39g，28.7mmol，11.1当量)处理。内容物在90℃的油浴中被搅拌2.25小时，然后在室温下搅拌1.75小时。反应混合物用破碎的冰淬灭，随后加入饱和碳酸氢钠溶液直至碱性为止，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过使用125g硅胶进行色谱分离，其中用乙酸乙酯-己烷(1∶6)装填和洗脱，获得0.569mg(73％)4，6-二氯-2-(1-(2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.50乙酸乙酯-己烷(1∶4)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.56(d，1H，J＝3.11Hz)，7.61(t，1H，J＝7.60Hz)，7.41(d，1H，J＝7.86Hz)，7.14(m，1H)，6.96(s，1H)，5.08(q，1H，J＝7.12Hz)，1.76(d，3H，J＝7.07Hz)ppm。
质谱：M/Z(相对强度％)：HRMS计算值：284.9894。实测值：284.9905。
部分E：
在一烧瓶中加入4，6-二氯-2-(1-(2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶(0.560g，1.96mmol)，乙腈(6.5ml)和13ml 29％NH4OH。内容物在35℃下搅拌15小时，倾入50ml水中，用乙酸乙酯萃取一次。有机层用饱和盐水溶液(1×30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用100g硅胶进行色谱分离，用乙酸乙酯-己烷(2∶3)装填和洗脱，获得0.491g(94％)4-氨基-6-氯-2-(1-(2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.23乙酸乙酯-己烷(1∶1)。
熔点：125-126℃.
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.56(m，1H)，7.64(t，1H，J＝7.71Hz)，7.46(d，1H，J＝7.82Hz)，7.17(m，1H)，6.09(s，1H)，5.48(brs，2H)，5.12(q，1H，J＝7.16)，1.74(d，3H，J＝7.16Hz)ppm。
UV(λmax，乙醇)：230(22,000)，255(12,500)，269sh(8580)，287(6920)。
红外(νmax，矿物油)：cm-1.1572，1531，2925，1275，2954，1594，1117，1293，3089，2855，1665，1359，1372，833，3133，1467，2868，1436，1477，1255，988，3269，3011，1454，1443。
质谱：M/Z(相对强度％)：266(6)，233(100)，171(6)，138(26)，126(12)，106(98)，78(61)。
分析：对于C11H11ClN4S计算：C，49.62；H，4.13；N，21.05。
实测值：C，49.46；H，4.18；N，20.45。
实施例212 4-氨基-6-氯-2-(1-(2-吡啶基)-1-甲基乙基)硫基-嘧啶(Cpd#212)
按照制备4-氨基-6-氯-2-(1-(2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶时的操作程序但另外用甲基碘将4，6-二-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(1-(2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶烷基化，制备本化合物。熔点183-184.5℃.
实施例213 4-氨基-6-氯-2-(1-(2-(4-甲基)吡啶基)-1-甲基乙基)硫基-吡啶(Cpd#213)
按照制备4-氨基-6-氯-2-(1-(2-吡啶基)-1-甲基乙基)硫基-嘧啶时的操作程序并用4，6-二羟基-2-(2-(4-甲基)-吡啶基甲基)硫基-嘧啶开始，制备本化合物。熔点149-151℃。
实施例214 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-氰基-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#214)
部分A：
4-氰基吡啶(5.20g，50.0mmol)在90ml甲醇中的溶液用H2SO4(6.42g，65.5mmol，1.31当量)和水(45ml)的混合物处理一次，随后添加(NH4)2S2O8(22.8g，100mmol，2.0当量)来处理。内容物被加热回流，此时让剧烈的回流保持几分钟。在回流24小时后，反应混合物被部分地浓缩，除去绝大部分的甲醇，用冰水混合物处理和用氢氧化铵(20ml，29％aq)碱化。残留物用氯仿萃取4次，合并的萃取物用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过使用300g硅胶进行色谱分离，用丙酮-二氯甲烷(1∶6)装填和洗脱，获得2.65g(39.5％)4-氰基-2-羟甲基吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.30丙酮-二氯甲烷(1∶4)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.78(d，1H，J＝5.07Hz)，7.66(s，1H)，7.49(d，1H，J＝5.12Hz)，4.88(d，2H，J＝4.96Hz)，3.64(t，1H，J＝5.21Hz).UV(ν，max，乙醇)：216sh(7,710)，220sh(6,590)，280(3,510)，287sh(3,020)。
分析：对于C7H6N2O：C，62.69；H，4.48；N，20.89。
实测值：C，62.66；H 4.46；N，21.00。
质谱：M/Z(相对强度％)：134(73)，133(100)，105(79)，104(39)，77(38)，50(30)。
部分B：
在烧瓶中加入4-氰基-2-羟甲基吡啶(2.60g，19.40mmol)和SeO2(1.19g，10.75mmol，0.554摩尔当量)在40ml对-二恶烷的溶液，混合物在80-85℃的油浴中加热3.5小时。内容物用150ml二氯甲烷稀释，用硅藻土(Celite)处理，在室温下搅拌ca.15min后，通过Celite的填料过滤。真空浓缩滤液，获得2.77g黄色固体，用125g硅胶进行色谱分离，用丙酮-二氯甲烷-己烷(0.5∶1.5∶8)装填和洗脱，获得2.32g(90％)4-氰基-2-吡啶甲醛，为白色固体。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.17丙酮-二氯甲烷-己烷(0.5∶1.5∶8)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ9.93(s，1H)，8.82(d，1H，J＝4.28Hz)，8.00(s，1H)，7.60(d of d，1H，J＝4.84，1.48Hz)。
熔点：95-97℃。
UV(λmax，乙醇)：219sh(7,130)，276(3,460)，283sh(2,990)。
分析：对于C7H4N2O计算：C，63.64；H，3.03；N，21.21。
实测值：C，63.42；H，2.95；N，21.26。
质谱：M/Z(相对强度％)：(FAB)[M+H]+133(100)，104(22)，77(67)。
部分C：
向装有冷却在0-5℃的油浴中70ml乙醚和40ml四氢呋喃的烧瓶中一次性加入溴化甲基镁(8.71ml，26.14mmol，1.50当量)。在20分钟的时间向其滴加4-氰基-2-吡啶甲醛(2.30g，17.42mmol)溶于60ml乙醚和5ml四氢呋喃中的溶液。所得到的褐色淤浆回流1.5小时，冷却和倾入到含有55ml 3N HCl的冰水中并在室温下搅拌5分钟。内容物用23ml 29％氢氧化铵碱化并用氯仿萃取5次。合并的有机相用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。用160g硅胶进行色谱分离，用丙酮-二氯甲烷(1∶6)装填和洗脱，获得1.60g(62％)4-氰基-2-(2-羟基)-乙基吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.27丙酮-二氯甲烷(1∶6)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.46(d，1H，J＝4.33Hz)，7.41(s，1H)，7.20(dd，1H，J＝4.87，0.82Hz)，4.72(q，1H，J＝6.08Hz)，3.75(s，1H)，1.28(d，3H，J＝6.55Hz)。
UV(λmax，乙醇)：216sh(7,760)，220sh(6,530)，278(3,560)，287sh(2,960)。
分析：对于C8H8N2O计算：C，64.86；H，5.41；N，18.92。
实测值：C，64.77；H，5.51；N，18.90。
质谱：M/Z(相对强度％)：(FAB)[M+H]+149(100)，131(30)，105(8)。
部分D：
在室温下向4-氰基-2-(2-羟基)乙基吡啶(1.44g，9.73mmol)在55ml二氯甲烷的溶液中加入甲磺酰氯(1.16g，10.22mmol，1.05当量)，随后加入三乙基胺(1.08g，10.70mmol，1.1当量)。在搅拌1小时后，内容物直接在减压下浓缩，所得到的固体物4-氰基-2-(2-甲磺酰基)乙基吡啶直接用于随后的偶联反应。
TLC(硅胶GF)：Rf 0.69丙酮-二氯甲烷(1∶6)。
部分E：
向NaH(0.817g，20.43mmol，2.1当量，60％油分散液)在35ml二甲基甲酰胺中的、处于室温下的搅拌悬浮液中一次性加入固体形式的4-氨基-6-氯-2-硫基-嘧啶甲磺酸盐(2.50g，9.73mmol)。50分钟后，将4-氰基-2-(2-甲磺酰基)乙基吡啶(2.20g，9.73mmol，1.0当量)在15ml二甲基甲酰胺中的淤浆一次性加入，用同样的溶剂漂洗(2×5ml)。24小时后，将反应混合物浇入200ml冰水+50ml饱和盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。真空浓缩滤液，用200g硅胶进行色谱分离，用丙酮-二氯甲烷(1∶9)装填和洗脱，获得2.32g被二甲基甲酰胺污染的金黄色油状产物。使用150g硅胶进行色谱分离，用乙酸乙酯-己烷(2∶3)装填和洗脱，获得1.75g(62％)Cpd#214为无色油。使用乙酸乙酯-乙醚-己烷溶剂混合物进行结晶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.50丙酮-二氯甲烷(1∶4)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.61(d，1H，J＝5.04Hz)，7.63(s，1H)，7.23(d，1H，J＝5.03Hz)，6.00(s，1H)，4.97(m，3H)，1.61(d，3H，J＝7.30Hz)。
熔点：119-120℃.
UV(λmax，乙醇)：214sh(19,100)，222(23,600)，228sh(22,300)，249sh(11,700)，286(9,860)。
红外(νmax，矿物油)：1572，1646，2927，1531，2954，1366，1278，2855，1546，1119，2869，1469，3188，3314，834，1457，825，1596，3144，3216，1444，855，2979，988，3378cm-1。
分析：对于C12H10ClN5S计算：C，49.48；H，3.44；N，24.05。
实测值：C，49.31；H，3.69；N，23.89。
质谱：M/Z(相对强度％)：291(3)，293(1)，258(100)，196(5)，162(17)，131(33)，103(18)，67(22)。
实施例215：4-氨基-6-氯-2-(1-(4-甲基-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶盐酸盐(Cpd#215)
4-甲基吡啶-N-氧化物(3.0g，27.52mmol)在90ml二氯甲烷中的溶液在室温下与四氟硼酸三甲基氧鎓(4.07g，27.52，1.0当量)反应1.5小时。反应混合物在减压下被直接浓缩，白色固体溶于60ml回流甲醇中并用过硫酸铵(1.25g，5.50mmol，0.20当量)在5.5ml水中的溶液处理，在30分钟后另外添加过硫酸铵(0.625g，0.10当量)在2.5ml水中的溶液。在另外回流40分钟后，在减压下浓缩内容物，用75ml饱和盐水加上75ml水处理，最终用50ml 3N HCl处理。在室温下搅拌1小时后，混合物用20ml的29％氢氧化铵碱化，用氯仿萃取四次，用无水硫酸钠干燥所合并的有机萃取物并真空浓缩。用250g硅胶进行色谱分离，装入丙酮-氯仿-甲醇(1∶2∶2％)并用其进行洗脱，得到2.65g(78％)的2-羟甲基-4-甲基吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.32丙酮-氯仿-甲醇(1∶2∶2％)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.38(d，1H，J＝5.05Hz)，7.18(s，1H)，7.03(d，1H，J＝4.86Hz)，5.02(s，1H)，4.75(s，2H)，2.37(s，3H)。
UV(λmax，乙醇)：254sh(2,240)，259(2,690)，266(2,180)。
分析：对于C7H9NO计算：C，68.29；H，7.32；N，11.38。
实测值：C，67.35；H，7.37；N，11.22。
质谱：M/Z(相对强度％)：123(48)，122(100)，94(43)，93(30)，92(27)，39(17)。
按照与制备4-氰基-2-吡啶甲醛时所描述的相似的方法，2-羟基甲基-4-甲基吡啶(2.60g，21.14mmol)将得到2.0g(78％)4-甲基-2-吡啶甲醛。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.23丙酮-二氯甲烷-己烷(0.5∶1.5∶8.0)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ10.09(s，1H)，8.67(d，1H，J＝4.93Hz)，7.81(s，1H)，7.38(d，1H，J＝3.78Hz)，2.48(s，3H)。
按照与制备4-氰基-2-(2-羟基)乙基吡啶时所描述的相似的方法，4-甲基-2-吡啶甲醛(2.0g，16.53mmol)和溴化甲基镁(8.30ml，24.8mmol，在醚中浓度为3M)将得到1.95g(86％)的2-(1-羟基)乙基-4-甲基吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.30丙酮-二氯甲烷(1∶2)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.27(d，1H，J＝5.03Hz)，6.99(s，1H)，6.90(d，1H，J＝4.83Hz)，4.74(q，1H，J＝6.52Hz)，4.28(brs，1H)，2.26(s，3H)，1.38(d，3H，J＝6.58Hz)。
熔点：76-78℃。
UV(λmax，乙醇)：253sh(2,320)，259(2,810)，265(2,270)。
分析：对于C8H11NO计算：C，70.07；H，8.03；N，10.22。
实测值：C，70.04；H，8.14；N，10.08。
质谱：M/Z(相对强度％)：137(7)，136(14)，122(100)，120(46)，93(38)。
2-(2-羟基)乙基-4-甲基吡啶(0.796g，5.81mmol)，甲磺酰氯(0.695g，6.10mmol，1.05当量)和三乙基胺(0.649g，6.39mmol，1.1当量)的反应物在减压下浓缩后将得到2-(2-甲磺酰基)乙基-4-甲基吡啶，并可直接用于随后的烷基化。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.70丙酮-二氯甲烷(1∶2)。
按照与制备Cpd#214时所描述的相似的方法，4-氨基-6-氯-2-硫基-嘧啶  甲磺酸盐(1.49g，5.81mmol)与2-(2-甲磺酰基)乙基-4-甲基吡啶(1.25g，5.81mmol，1.0当量)和NaH(0.488g，12.20mmol，2.1当量，60％油分散液)反应得到0.869g(53％)的4-氨基-6-氯-2-(1-(4-甲基-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶，为无色油状物。通过将乙酰氯(0.281g，2.93mmol，1.0当量)滴加到5ml在冰浴中冷却的甲醇中来制备HCl盐。在室温下搅拌25分钟后，溶液用100ml醚稀释并经20分钟滴加到4-氨基-6-氯-2-(1-(4-甲基-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶(0.820g，2.93mmol，1.0当量)在100ml醚的溶液中。在搅拌该悬浮液4小时后，添加100ml的己烷，搅拌继续进行另外2小时，收集白色固体并在真空烘箱中干燥得到0.845g(91％)的Cpd#215。残留的醚通过溶解/再沉淀从二氯甲烷-己烷溶剂混合物中除去，随后在90℃真空炉中干燥过夜。
游离碱：TLC(硅胶GF)：Rf＝0.26丙酮-二氯甲烷(1∶4)。
HCl盐：1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.49(d，1H，J＝5.96Hz)，7.75(s，1H)，7.50(d，1H，J＝5.57Hz)，6.12(s，1H)，5.23(q，1H，J＝7.42Hz)，2.56(s，3H)，1.69(d，3H，j＝7.46Hz)。
熔点：149-151℃。UV(λmax，乙醇)：229(22,000)，254(12,200)，267sh(8,570)，287(6,820)。
红外(νmax，矿物油)：2925，1567，2954，2854，1633，1528，2869，1374，828，1466，3163，3296，1283，1254，3203，1116，3093，3057，2692，985，2538，657，1070，1330，960cm-1。
分析：对于C12H14Cl2N4S计算：C，45.43；H，4.42；N，17.67。
实测值：C，45.79；H，4.87；N，17.28。
质谱：M/Z(相对强度％)：280(8)，247(100)，211(2)，185(5)，152(33)，120(93)，92(36)。
实施例216 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-乙基-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#216)
已加热到95-100℃的4-乙基吡啶(10.7g，0.10mol)在35ml乙酸中的溶液经18分钟滴加30％过氧化氢(28ml)进行处理。4小时后，通过在前面保持的温度下分几部分添加仲甲醛(10.0g)直至获得负的淀粉碘化试验值为止，来分解多余的过氧化氢。冷却反应混合物和在减压下加以浓缩。残余物用325g硅胶进行色谱分离，首先用丙酮-氯仿-甲醇(3∶6.7∶0.3)装填并进行洗脱，然后用渐增的甲醇梯度装填和洗脱，获得10.55g(83％)4-乙基吡啶-1-氧化物。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.20丙酮-氯仿-甲醇(3∶6.5∶0.5)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ7.94(d，2H，J＝7.00Hz)，6.93(d，2H，J＝6.99Hz)，2.44(q，2H，J＝7.61Hz)，1.06(t，3H，J＝7.53Hz)。
按照与制备4-羟基甲基-4-甲基吡啶时所描述的相似的方法，4-乙基吡啶-1-氧化物(3.5g，27.56mmol)将得到1.64g(43％)的4-乙基-2-羟基甲基吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.09丙酮-二氯甲烷(1∶2)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.50(d，1H，J＝5.11Hz)，7.32(s，1H)，7.15(d，1H，J＝4.88Hz)，5.30(brs，1H)，4.87(s，2H)，2.77(q，2H，J＝7.60Hz)，1.37(t，3H，J＝7.63Hz)。
UV(λmax，乙醇)：254sh(2,260)，259(2,710)，264(2220)。
红外(νmax，矿物油)：1610，2969，3221，1055，2935，1067，1561，2877，839，1459，1417，3059，2841，1005，3020，1116，994，1364，1481，746，2735，890，1327，1264，902cm-1。
质谱：M/Z(相对强度％)：(FAB)138(100)，120(28)，106(4)。
按照与制备4-甲基-2-吡啶-甲醛所描述的相似的方法，4-乙基-2-羟基甲基吡啶(1.60g，11.68mmol)得到1.33g(84％)4-乙基-2-吡啶甲醛。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.23丙酮-二氯甲烷-己烷(0.5∶1.5∶8)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.74(d，1H，J＝4.95Hz)，7.89(s，1H)，7.44(d，1H，J＝5.08Hz)，2.82(q，2H，J＝7.58Hz)，1.37(t，3H，J＝7.65Hz).
按照与制备4-氰基-2-(2-羟基)乙基吡啶时所描述的相似的方法，4-乙基-2-吡啶甲醛(1.33g，9.85mmol)和溴化甲基镁(4.93ml，14.78mmol，在醚中浓度为3M)得到1.29g(86％)的4-乙基-2-(2-羟基)乙基吡啶为无色油状物。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.37丙酮-二氯甲烷(1∶2)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.19(d，1H，J＝5.08Hz)，6.91(s，1H)，6.83(d，1H，J＝5.11Hz)，4.65(q，1H，J＝6.51Hz)，4.24(brs，1H)，2.45(q，2H，J＝7.64Hz)，1.29(d，3H，J＝6.57Hz)，1.06(t，3H，J＝7.66)。
4-乙基-2-(2-羟基)乙基吡啶(1.29g，8.54mmol)与甲磺酰氯(1.02g，8.97mmol，1.05当量)和三乙基胺(0.949g，9.39mmol，1.1当量)的甲磺酰化反应将在真空下浓缩反应混合物后得到4-乙基-2-(2-甲磺酰基)乙基吡啶，并用于随后的烷基化反应。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.73丙酮-二氯甲烷(1∶2)。
按照制备Cpd#214所描述的相似的方法，4-氨基-6-氯-2-硫基-嘧啶甲磺酸盐(2.19g，8.54mmol)，NaH(0.717g，17.93mmol，2.1当量，60％油分散液)和4-乙基-2-(2-甲磺酰基)乙基吡啶(1.95g，8.54mmol，1.0当量)得到1.27g(51％)Cpd#216。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.22乙酸乙酯-己烷(1∶1)。
1H NMR(CDCl3，，TMS)：δ8.29(d，1H，J＝5.06Hz)，7.15(s，1H)，6.84(d，1H，J＝5.06Hz)，5.95(s，1H)，5.04(brs，2H)，4.94(q，1H，J＝7.11Hz)，2.48(q，2H，J＝7.60Hz)，1.61(d，3H，J＝7.13Hz)，1.09(s，3H，J＝7.59Hz)。
熔点：113-115℃。
UV(λmax，乙醇)：230(22,500)，254(12,400)，267sh(8,620)，286(6,940)。
红外(νmax，矿物油)：1574，2926，1281，1663，2954，1529，1359，2855，1363，1114，1560，3147，2870，1608，1467，818，3293，1257，988，823，836，1484，3051，1209，1059cm-1。
分析：对于C13H15ClN4S计算：C，53.06；H，5.10；N，19.05。
实测值：C，52.61；H，5.17；N，18.84。
质谱：M/Z(相对强度％)：294(6)，261(87)，166(40)，134(100)，119(67)。
实施例217 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-甲基-2-吡啶基)-1-氰基甲基)硫基-嘧啶(Cpd#217)
向已冷却在-10℃的4-甲基-2-吡啶甲醛(2.10g，17.35mmol)添加2NHCl直至达到pH 3.5。然后滴加已冷却在-10℃的KCN饱和水溶液，直至达到pH 7。在10分钟后收集沉淀物，用水洗涤三次并加以干燥，获得1.88g(73％)2-(α-氰基-4-甲基)吡啶基甲醇。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.17乙酸乙酯-己烷(1∶2)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.47(d，1H，J＝5.09Hz)，7.38(s，1H)，7.22(d，1H，J＝5.09Hz)，6.31-5.65(brs，1H)，5.58(s，1H)，2.45(s，3H)。
熔点：99-102℃。
UV(λmax，乙醇)：243(3,230)，256(2,620)，264(2,260)，275sh(939)，374(369)。
红外(νmax，矿物油)2924，1056，1613，2854，2954，2867，1013，839，3055，2727，3026，1466，963，783，1378，1284，1481，1324，1302，604，1169，2626，824，669，1411cm-1。
质谱：M/Z(相对强度％)：148(15)，119(5)，93(100)，65(52)，51(14)，38(58)。
2-(α-氰基-4-甲基)吡啶基甲醇(1.00g，6.76mmol)与甲磺酰氯(0.892g，7.83mmol，1.16当量)和三乙基胺(0.819g，8.11mmol，1.2当量)的甲磺酰化反应得到2-(1-氰基-1-甲磺酰氧基)甲基-4-甲基吡啶，在减压下浓缩反应混合物后为暗红色固体。
TLC(硅胶GF)：Rf 0.76丙酮-二氯甲烷(1∶6)。
按照与在对化合物#214的合成所描述的相同的方法，4-氨基-6-氯-2-硫基-嘧啶甲磺酸盐(Cpd#110 A；1.74g，6.76mmol)，NaH(0.568g，14.20mmol，2.1当量，60％油分散液)和2-(1-氰基-1-甲磺酰氧基甲基)-4-甲基吡啶(1.53g，6.76mmol，1.0当量)得到0.927g(47％)4-氨基-6-氯-2-(1-(4-甲基-2-吡啶基)-1-氰基甲基)硫基-嘧啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.33丙酮-二氯甲烷(1∶9).
1H NMR(CDCl3，，TMS)：δ8.33(d，1H，J＝5.00Hz)，7.28(s，1H)，6.97(d，1H，J＝5.03Hz)，6.08(s，1H)，5.80(s，1H)，5.15(brs，2H)，2.24(s，3H)。
熔点：145-146.5℃。
UV(λmax，乙醇)：225(27,700)，246sh(12,000)，266sh(6,640)，285(6,860)，312sh(1,730)。
红外(νmax，矿物油)：2925，1573，1637，1531，2954，2965，2855，1288，1373，1607，1272，1464，2869，832，3445，1128，3322，3192，986，3216，841，3161，850，605，3062cm-1。
分析：对于C12H10ClN5S计算：C，49.48；H，3.44；N，24.05。
实测值：C，49.25；H，3.41；N，23.87。
质谱：M/Z(相对强度％)：291(32)，260(33)，258(100)，233(8)，163(15)，136(16)。
实施例218 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-甲基-2-吡啶基)丙基)硫基-嘧啶(Cpd#218)
4-甲基-2-吡啶甲醛(1.21g，10.0mmol)和溴化乙基镁(15.0ml，15.0mmol，1.5当量，在THF中的浓度为1M)得到0.776g(51％)2-(1-羟基丙基)-4-甲基-吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.28丙酮-二氯甲烷(1∶4)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.48(d，1H，J＝5.06Hz)，7.20(s，1H)，7.11(d，1H，J＝5.05Hz)，4.75(t，1H，J＝7.12Hz)，4.55(brs，1H)，2.48(s，3H)，2.07-1.91(m，1H)，1.91-1.74(m，1H)，1.06(t，3H，J＝5.09Hz)。
UV(λmax，乙醇)：254sh(2,320)，259(2,800)，265(2,280)。
红外(νmax，矿物油)：1610，2965，2934，825，3374，3258，984，2876，1454，1462，1127，1052，1564，1095，3056，1428，1407，1003，3019，1379，1477，1328，1348，659，680cm-1。
质谱：M/Z(相对强度％)：FAB 152(88)，134(24)，123(14)，109(41)，95(39)，81(48)，69(83)，55(100)，43(81)。
2-(1-羟基丙基)-4-甲基-吡啶(0.775g，5.13mmol)用甲磺酰氯(0.659g，5.78mmol，1.13当量)和三乙基胺(0.570g，5.64mmol，1.1当量)进行处理，在真空浓缩后得到2-(1-甲磺酰氧基)丙基-4-甲基吡啶，直接将它用于下面的烷基化反应。
TLC(硅胶GF)：Rf 0.62丙酮-二氯甲烷(1∶4)。
4-氨基-6-氯-2-硫基-嘧啶甲磺酸盐(1.32g，5.13mmol)与2-(1-甲磺酰氧基)丙基-4-甲基吡啶(1.17g，5.13mmol，1.0当量)和NaH(0.431g，10.77mmol，2.1当量，60％油分散液)的烷基化反应得到0.726g(48％)4-氨基-6-氯-2-(1-(4-甲基-2-吡啶基)丙基)硫基-嘧啶。Cpd#218(0.294g，1.0mmol)用已溶于乙醚中的甲磺酸(0.096g，1.0mmol，1.0当量)处理，获得分析纯的Cpd#218的甲磺酸盐(0.372g，95％)。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.20乙酸乙酯-己烷(1∶2)。
HCl盐：
1H NMR(CDCl3，，TMS)：δ8.66(d，1H，J＝6.07Hz)，7.87(s，1H)，7.63(d，1H，J＝6.04Hz)，6.22(s，1H)，5.25(t，1H，J＝8.17Hz)，2.73(s，3H)，2.30-2.01(m，2H)，1.19(t，3H，J＝7.35Hz)。
熔点：116-120℃。
UV(λmax，乙醇)：230(22,500)，254(12,500)，267sh(8,760)，287(6,940)。
红外(νmax，矿物油)：2924，1567，2955，2855，1528，1633，2870，1374，1461，828，3164，3295，1279，1249，3203，1116，3091，3058，2692，2633，986，3453，603，1084，1207cm-1。
分析：(游离碱)
对于C13H15ClN4S计算：C，53.06；H，5.10；N，19.05。
实测值：C，52.68；H，5.29；N，18.59。
质谱：M/Z(相对强度％)：294(14)，279(13)，261(100)，233(24)，166(14)，134(90)。
Cpd#218的甲磺酸盐：
熔点：172-175℃。
分析：对于C14H19ClN4O3S2计算：C，43.08；H，4.87；N，14.36。
实测值：C，42.97；H，5.04；N，14.03。
实施例219 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-乙酰基-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#219)
4-氰基-2-吡啶甲醛(1.0g，7.57mmol)和溴化甲基镁(6.31ml，18.92mmol，2.5当量，在醚中浓度为3.0M)得到0.729g(58％)4-乙酰基2-(1-羟基)乙基吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.27丙酮-二氯甲烷(1∶4)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.68(d，1H，J＝5.1Hz)，7.76(s，1H)，7.61(dd，1H，J＝1.49，5.05Hz)，4.97(q，1H，J＝6.42Hz)，4.20(brs，1H)，2.62(s，3H)，1.52(d，3H，J＝6.52Hz)。
质谱：M/Z(相对强度％)：165(7)，164(9)，150(100)，122(24)。
4-乙酰基-2-(1-羟基)乙基吡啶(0.729g，4.42mmol)，甲磺酰氯(0.554g，4.86mmol，1.1当量)和三乙基胺(0.536g，5.30mmol，1.2当量)进行反应，在减压下浓缩得到4-乙酰基-2-(1-甲磺酰氧基)乙基吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf 0.59丙酮-二氯甲烷(1∶4)。
4-氨基-6-氯-2-硫基-嘧啶甲磺酸盐(1.13g，4.42mmol)，NaH(0.371g，9.28mmol，2.1当量，60％油分散液)和4-乙酰基-2-(1-甲磺酰氧基)乙基吡啶(1.07g，4.42mmol，1.0当量)得到0.774g(57％)4-氨基-6-氯-2-(1-(4-乙酰基-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#219).
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.17丙酮-二氯甲烷(1∶9)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.75(d，1H，J＝3.79Hz)，7.96(s，1H)，7.58(dd，1H，J＝1.24，3.79Hz)，6.11(s，1H)，5.17(q，1H，J＝5.40Hz)，5.08(brs，2H)，2.63(s，3H)，1.79(d，3H，J＝5.41)。
熔点：149-150℃。
UV(λmax，乙醇)：227(27,400)，249sh(11,400)，288(9,370)。
红外(νmax，矿物油)：1568，2925，2954，1692，1555，1526，1653，1275，2855，3208，1369，1115，3372，3329，1284，3224，601，815，1460，982，1105，1259，621，849，1445cm-1。
分析：对于C13H13ClN4OS计算：C，50.65；H，4.22；N，18.18。
实测值：C，50.40；H，4.28；N，18.16。
质谱：M/Z(相对强度％)：308(4)，275(100)，148(33)，105(13)。
实施例220 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-甲基-2-吡啶基)-1-甲氧甲酰基-甲基)硫基-嘧啶(Cpd#220)
在一烧瓶中加入2-(1-氰基-1-羟基)甲基-4-甲基-吡啶(0.863g，5.83mmol)在3.5ml甲醇的溶液，用1.8ml浓H2SO4处理，随后用0.30ml水处理，混合物加热回流1.25小时。冷却内容物，倾入50ml饱和NaHCO3，用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩滤液。使用75g硅胶进行色谱分离，用丙酮-二氯甲烷(1∶6)装填和洗脱，获得0.739g(70％)2-(1-甲氧甲酰基-1-羟基)甲基-4-甲基-吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.35丙酮-二氯甲烷(1∶4)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.41(s，1H)，7.30(s，1H)，7.09(d，1H，J＝3.75Hz)，5.25(s，1H)，3.76(s，3H)，2.37(s，3H)。
质谱：M/Z(相对强度％)：181(0.4)，150(0.3)，122(100)，92(32)。
2-(1-甲氧甲酰基-1-羟基)甲基-4-甲基-吡啶(0.735g，4.06mmol)，甲磺酰氯(0.509g，4.47mmol，1.1当量)和三乙基胺(0.492g，4.87mmol，1.2当量)进行反应，直接真空浓缩后获得2-(1-甲氧甲酰基-1-甲磺酰氧基)甲基-4-甲基-吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf 0.70丙酮-二氯甲烷(1∶9)。
4-氨基-6-氯-2-硫基-嘧啶甲磺酸盐(1.04g，4.06mmol)与NaH(0.341g，8.53mmol，2.1当量，60％油分散液)和2-(1-甲氧甲酰基-1-甲磺酰氧基)甲基-4-甲基-吡啶(1.05g，4.06mmol，1.0当量)的烷基化反应得到0.765g(58％)4-氨基-6-氯-2-(1-(4-甲基-2-吡啶基)-1-甲氧甲酰基甲基)硫基-嘧啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.26丙酮-二氯甲烷(1∶6)。
H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.44(d，1H，J＝4.99Hz)，7.36(s，1H)，7.06(d，1H，J＝5.06Hz)，6.15(s，1H)，5.77(s，1H)，5.40(brs，2H)，3.79(s，3H)，2.37(s，3H)。
熔点：137.5-139℃。
UV(λmax，乙醇)：228(25,77)，250sh(12,300)，267sh(7,650)，286(6,880)。
红外(νmax，矿物油)：1573，2925，1645，1736，1532，2955，2964，1188，1167，2855，1282，1292，1603，1368，1124，828，1158，835，1430，2869，3461，1467，3188，3315，3163cm-1。
分析：对于C13H13ClN4O2S计算：C，48.15；H，4.01；N，17.28。
实测值：C，47.99；H，4.10；N，17.11。
质谱：M/Z(相对强度％)：324(11)，293(42)，291(100)，265(37)
229(9)，196(7)，171(20)，136(39)。
实施例221  4-氨基-6-氯-2-(1-(4-(1-甲基乙烯基)-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#221)
溴化甲基三苯基磷鎓(14.90g，0.0417mol，2.2当量)在170mlTHF中的已被冷却在0-5℃的悬浮液经20分钟滴加正丁基锂(26.1ml，0.0417mol，2.2当量，在己烷中浓度为1.6M)进行处理。在另外搅拌35分钟后，溶于25ml THF中的4-乙酰基-2-(2-羟基)乙基吡啶(3.13g，0.0190mol，1.0当量)经20分钟的时间滴加到反应混合物中。在3.5小时后，将内容物倾入500ml冰水中，用乙酸乙酯萃取4次，合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥。浓缩的滤液用500g硅胶进行色谱分离，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)装填和洗脱，得到2.55g(82％)4-(1-甲基乙烯基)-2-(1-羟基)乙基-吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.23乙酸乙酯-己烷(1∶1)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.47(d，1H，J＝5.30Hz)，7.33(s，1H)，7.24(dd，1H，J＝1.75，5.21Hz)，5.58(s，1H)，5.28(s，1H)，4.90(q，1H，J＝6.53Hz)，4.40(brs，1H)，2.15(s，3H)，1.52(d，3H，J＝6.57Hz)。
质谱：M/Z(相对强度％)：163(11)，162(13)，148(100)，146(40)，120(23)。
4-(1-甲基乙烯基)-2-(1-羟基)乙基吡啶(0.775g，4.75mmol)，甲磺酰氯(0.670g，5.88mmol，1.24当量)和三乙基胺(0.576g，5.70mmol，1.2当量)进行反应，在减压浓缩后得到4-(1-甲基乙烯基)-2-(1-甲磺酰氧基)乙基吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf 0.31乙酸乙酯-己烷(1∶1)。
4-(1-甲基乙烯基)-2-(1-甲磺酰氧基)乙基吡啶(1.14g，4.75mmol)，NaH(0.399g，9.98mmol，2.1当量，60％油分散液)和4-氨基-6-氯-2-硫基-嘧啶甲磺酸盐(1.22g，4.75mmol，1.0当量)得到0.801g(55％)4-氨基-6-氯-2-(1-(4-(1-甲基乙烯基)-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.22乙酸乙酯-己烷(1∶1)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.51(d，1H，J＝5.28Hz)，7.53(s，1H)，7.19(dd，1H，J＝1.80，5.20Hz)，6.10(s，1H)，5.58(s，1H)，5.30-5.09(m，4H)，2.14(s，3H)，1.77(d，3H，J＝7.19Hz).
熔点：133-135℃。
UV(λmax，乙醇)：231(28,200)，250sh(19,900)，285(9,270)。
红外(νmax，矿物油)：1569，1529，2925，1642，1281，2953，1359，1119，1600，1367，2855，1467，3184，828，3314，3364，1378，902，1052，986，3217，2982，1263，603，911cm-1。
分析：对于C14H15ClN4S计算：C，54.90；H，4.90；N，18.30。
实测值：C，54.61；H，5.11；N，17.99。
质谱：M/Z(相对强度％)：306(7)，291(1)，273(100)，211(4)，178(22)，146(53)。
实施例223 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-(1-甲基乙基)-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#223)
在室温下在装有单独的导入和导出阀门的烧瓶中加入4-(1-甲基乙基)-2-(1-羟基)乙烯基吡啶(1.00g，6.13mmol)在50ml 95％乙醇中的溶液，10％Pd/C(100mg)并经过气球暴露于氢气气氛。1小时后，反应混合物通过硅藻土(celite)的填料进行过滤，用二氯甲烷洗涤填料。真空浓缩滤液并用100g硅胶进行色谱分离，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)装填和洗脱，得到91％产率的4-(1-甲基乙基)-2-(1-羟基)乙基吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.25丙酮-己烷(1∶2)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.19(d，1H，J＝5.15Hz)，6.92(s，1H)，6.84(dd，1H，J＝1.51，5.17Hz)，4.65(q，1H，J＝6.51Hz)，4.22(brs，1H)，2.69(m，1H)，1.29(d，3H，J＝6.45Hz)，1.04(d，6H，J＝6.91Hz)。
质谱：M/Z(相对强度％)：165(9)，164(14)，150(100)，148(45)，135(20)，122(21)，106(15)。
4-(1-甲基乙基)-2-(1-羟基)乙基吡啶(1.07g，6.48mmol)与甲磺酰氯(0.887g，7.78mmol，1.2当量)和三乙基胺(0.851g，8.42mmol，1.3当量)的甲磺酰化反应得到4-(1-甲基乙基)-2-(1-甲磺酰氧基)乙基吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf 0.34乙酸乙酯-己烷(1∶1)。
4-氨基-6-氯-2-硫基-嘧啶甲磺酸盐(1.66g，6.48mmol)与NaH(0.544g，13.61mmol， 2.1当量，60％油分散液)和4-(1-甲基乙基)-2-(1-甲磺酰氧基)乙基吡啶(1.57g，6.48mmol，1.0当量)的烷基化反应得到1.02g(51％)的4-氨基-6-氯-2-(1-(4-(1-甲基乙基)-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.23丙酮-二氯甲烷(1∶6)。
分析：对于C14H17ClN4S的计算：C，54.54；H，5.52；N，18.18。
实测值：C，54.06；H，5.62；N，17.77。
甲磺酸盐：
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.83(d，1H，J＝6.14Hz)，7.90(s，1H)，7.63(d，1H，J＝6.16Hz)，6.29(s，1H)，5.33(q，1H，J＝7.55Hz)，3.19(m，1H)，2.98(s，3H)，1.83(d，3H，J＝7.50Hz)，1.41(dd，6H，J＝1.37，6.91Hz)。
熔点：155-159℃.
UV(λmax，乙醇)：229(21,300)，253(11,600)，267sh(8,250)，286(6,530)。
红外(νmax，矿物油)：2925，1571，2955，2855，1633，1162，2870，1217，1041，1528，1376，1465，1117，828，3192，3323，3219，1282，3089，3060，1479，3370，986，774，2719cm-1。
质谱：M/Z(相对强度％)：308(8)，293(2)， 275(100)，180(34)，148(67)，132(55)。
实施例224 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-甲基-2-吡啶基)戊基)硫基-嘧啶(Cpd#224)
正丁基锂(6.71ml，10.74mmol，1.3当量，在己烷中浓度为1.6M)在60ml醚中的溶液在0-5℃下经10分钟滴加4-甲基-2-吡啶甲醛(1.0g，8.2mmol，1.0当量)在40ml醚中的溶液进行处理。30分钟后，将内容物倾入含有60ml碎冰的45ml 3N HCl中。将冷却的混合物升温至室温，搅拌20分钟，用15ml 29％含水氢氧化铵碱化并用乙酸乙酯萃取一次。有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。用150g硅胶进行色谱分离，用乙酸乙酯-己烷(1∶2)装填和洗脱，得到0.364g(24％)的2-(1-羟基)戊基-4-甲基吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.18乙酸乙酯-己烷(1∶2)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.24(d，1H，J＝5.05Hz)，6.92(s，1H)，6.87(d，1H，J＝4.93Hz)，4.55(m，1H)，4.01(brs，1H)，2.23(s，3H)，1.75-1.45(m，2H)，1.34-1.12(m，4H)，0.76(t，3H，J＝7.19Hz)。
2-(1-羟基)戊基-4-甲基吡啶(0.364g，2.03mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液用亚硫酰二氯(0.525g，4.41mmol，2.17当量)和三乙基胺(0.226g，2.23mmol，1.1当量)处理。1小时后，将反应混合物倾入到100ml饱和NaHCO3中，用二氯甲烷萃取两次和用无水硫酸钠干燥所合并的有机萃取物。真空浓缩滤液，获得2-(1-氯)戊基-4-甲基吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.78丙酮-二氯甲烷(1∶6)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.25(d，1H，J＝5.06Hz)，7.10(s，1H)，6.86(d，1H，J＝5.15Hz)，4.75(t，1H，J＝7.11Hz)，2.21(s，3H)，2.02-1.91(m，2H)，1.43-1.09(m，4H)，0.73(t，3H，J＝6.73Hz)。
4-氨基-6-氯-2-硫基-嘧啶甲磺酸盐(0.514g，2.0mmol)与NaH(0.176g，4.4mmol，2.2当量，60％油分散液)和2-(1-氯)戊基-4-甲基吡啶(0.394g，2.0mmol，1.0当量)的烷基化反应获得0.400g(62％)4-氨基-6-氯-2-(1-(4-甲基-2-吡啶基)戊基)硫基-嘧啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.25丙酮-二氯甲烷(1∶6)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.35(d，1H，J＝5.00Hz)，7.20(s，1H)，6.90(d，1H，J＝4.54Hz)，6.02(s，1H)，5.12(brs，2H)，4.88(t，1H，J＝7.20)，2.27(s，3H)，2.13-1.92(m，2H)，1.39-1.12(m，4H)，0.81(t，3H，J＝6.90Hz)。
熔点：139.5-141℃。
UV(λmax，乙醇)：230(22,600)，254(12,600)，267sh(8,830)，287(7,040)。
红外(νmax，矿物油)：1573，2928，2961，1281，1659，1534，1123，3143，2854，1605，1466，990，1367，1271，1362，1264，3314，2872，829，1296，1453，1381，824，1097，3231cm-1。
分析：KFH2O 0.20％。
分析：对于C15H19ClN4S-0.20％H2O的计算：C，55.80；H，5.93；N，17.37。
实测值：C，55.25；H，5.83；N，17.62。
质谱：M/Z(相对强度％)：322(11)，289(38)，279(25)，266(24)，233(54)，162(100)。
实施例225 4-氨基-5-溴-6-氯-2-(1-(4-甲基乙基)-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#225)
4-氨基-6-氯-2-(1-(4-(1-甲基乙基)-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶(0.404g，1.0mmol)的甲磺酸盐被溶于10ml已冷却在0-5℃的甲醇中并经1分钟时间滴加溴(0.160g，1.0mmol，1.0当量)进行处理。10分钟后，将反应混合物倾入50ml饱和NaHCO3加上75ml水的混合物中并用乙酸乙酯萃取一次。有机萃取物用硫酸钠干燥并真空浓缩，用75g硅胶进行色谱分离，其中用丙酮-二氯甲烷(1∶8)装填和洗脱，获得0.308g(80％)4-氨基-5-溴-6-氯-2-(1-(4-甲基-2-吡啶基)戊基)硫基-嘧啶(Cpd#225)。从二氯甲烷-己烷溶剂混合物中重结晶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.33丙酮-二氯甲烷(1∶6)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.35(d，1H，J＝5.04Hz)，7.19(s，1H)，6.90(dd，1H，J＝1.70，5.15Hz)，5.54(brs，2H)，4.91(q，1H，J＝7.12Hz)，2.85-2.69(m，1H)，1.65(d，3H，J＝7.17Hz)，1.14(d，6H，J＝6.91Hz)。
熔点：124-125℃。
UV(λmax，乙醇)：230(19,600)，261(15,100)，297(8,440)。
红外(νmax，矿物油)：1535，2927，1518，2958，1634，1332，2855，1462，3474，2870，1267，838，3132，993，1600，3287，758，3178，1245，1248，3062，1480，1443，1364。
分析：对于C14H16BrClN4S：C，43.41；H，4.13；N，14.47。
实测值：C，43.43；H，4.31；N，14.15。
质谱：W/Z(相对强度％)：388(15)，387(3)，386(11)，206(3)，
180(47)，148(78)，132(47)。
实施例226 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-甲基-2-吡啶基)-1-环丙基-甲基)硫基-嘧啶甲磺酸盐(Cpd#226)
4-甲基-2-吡啶甲醛(1.21g，10.0mmol)和溴化环丙基镁(24ml，15.0mmol，1.5当量，1.6ml/mmol)的格利雅反应得到1.42g(87％)2-(1-羟基-1-环丙基甲基)-4-甲基-吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.21丙酮-二氯甲烷(1∶6)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.47(d，1H，J＝5.08Hz)，7.30(s，1H)，7.12(d，1H，J＝5.14Hz)，4.70(brs，1H)，4.16(d，1H，J＝7.92Hz)，2.47(s，3H)，1.26-1.12(m，1H)，0.74-0.57(m，4H)。
质谱：M/Z(相对强度％)：163(34)，162(51)，146(51)，135(70)，122(100)，107(57)，92(98)。
在室温下向2-(1-氯-1-环丙基甲基)-4-甲基-吡啶(1.42g，8.71mmol)在40ml氯仿中的溶液中加入亚硫酰二氯(1.35g，11.32mmol，1.3当量)。1.5小时后，将内容物倾入150ml饱和NaHCO3中，用二氯甲烷萃取两次，用无水硫酸钠干燥所合并的有机萃取液。减压下浓缩滤液，然后使用160g硅胶进行色谱分离，其中用乙酸乙酯-己烷(1∶6)装填和洗脱，得到0.894g(56％)的2-(1-氯-1-环丙基甲基)-4-甲基-吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.19乙酸乙酯-己烷(1∶6)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.21(d，1H，J＝5.03Hz)，7.08(s，1H)，6.83(d，1H，J＝4.13Hz)，4.10(d，1H，J＝9.48Hz)，2.16(s，3H)，1.52-1.39(m，1H)，0.68-0.55(m，1H)，0.51-0.25(m，3H)。
4-氨基-6-氯-2-硫基-嘧啶甲磺酸盐(1.27g，4.94mmol)与NaH(0.435g，10.87mmol，2.2当量，60％油分散液)和2-(1-氯-1-环丙基-甲基)-4-甲基-吡啶(0.894，4.94mmol，1.0当量)的烷基化反应，得到0.762g(50％)的4-氨基-6-氯-2-(1-(4-甲基-2-吡啶基)-1-环丙基甲基)硫基-嘧啶。用在乙醚中1当量的甲磺酸处理，获得分析纯的标题化合物为白色晶状固体。
TLC(硅胶GF)：(游离碱)Rf＝0.31丙酮-二氯甲烷(1∶4)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.51(d，1H，J＝6.08Hz)，7.75(s，1H)，7.31(d，1H，J＝5.89Hz)，5.90(s，1H)，4.22(d，1H，J＝10.75Hz)，2.72(s，3H)，2.45(s，3H)，1.08-0.91(m，1H)，0.76-0.60(m，2H)，0.60-0.42(m，2H)。
熔点：192-193℃。
UV(λmax，乙醇)：229(22,500)，254(12,400)，268sh(8,460)，287(6,840)。
红外(νmax，矿物油)：2924，1576，1217，1228，1527，1035，2954，1377，2854，827，1242，2869，1653，1638，3187，1160，1169，1116，1256，3348，3323，1182，1461，1466，773cm-1。
分析：对于C15H19ClN4O3S2计算：C，44.78；H，4.73；N，13.93。
实测值：C，44.58；H，4.85；N，13.86。
质谱：M/Z(相对强度％)：306(7)，273(13)，178(17)，164(19)，146(100)，131(40)。
实施例227 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-(4-吗啉基)甲基-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#227)
4-吡啶甲基氯盐酸化物(10.0g，60.98mmol)在100ml二氯甲烷的悬浮液在室温下用吗啉(26.52g，304.9mmol，5.0当量)一次处理。在搅拌50小时后，将反应混合物倾入250ml水中，用乙酸乙酯萃取6次，用乙酸乙酯-甲醇(9∶1)萃取3次和用硫酸钠干燥所合并的有机萃取物。浓缩的滤液用350g硅胶进行色谱分离，其中用丙酮-二氯甲烷(1∶2)装填和洗脱，得到9.17g(84％)的4-(4-吗啉基)甲基吡啶，为黄色液体。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.28丙酮-二氯甲烷(1∶2)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.59(d，2H，J＝6.04Hz)，7.33(d，2H，J＝6.01Hz)，3.77(t，4H，J＝4.55Hz)，3.55(s，2H)，2.50(t，4H，J＝4.66Hz)。
质谱：M/Z(相对强度％)：178(77)，147(38)，134(16)，119(80)，100(100)。
按照与制备4-氰基-2-羟基甲基吡啶所记录的操作程序相似的方法，4-(4-吗啉基)甲基吡啶(9.15g，51.40mmol)，过硫酸铵(23.44g，102.81mmol，2.0当量)，甲醇(92ml)，水(46ml)和浓H2SO4(11.59g，118.2mmol，2.3当量)得到2.29g(21％)2-羟基甲基-4-(4-吗啉基)甲基吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.25丙酮-二氯甲烷(2∶1)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.45(d，1H，J＝5.05Hz)，7.27(s，1H)，7.18(d，1H，J＝4.90Hz)，4.73(s，2H)，4.12(brs，1H)，3.70(t，4H，J＝4.76Hz)，3.48(s，2H)，2.43(t，4H，J＝4.63Hz)。
质谱：M/Z(相对强度％)：208(55)，177(28)，149(52)，123(100)，100(99)，86(51)。
按照与制备4-氰基-2-吡啶甲醛所记录的操作程序相似的方法，2-羟基甲基-4-(4-吗啉基)甲基吡啶(2.29g，11.01mmol)得到1.03g(45％)4-(4-吗啉基)甲基-2-吡啶甲醛。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.42丙酮-二氯甲烷(1∶4)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ9.89(s，1H)，8.54(d，1H，J＝4.87Hz)，7.76(s，1H)，7.36(d，1H，J＝4.86Hz)，3.53(t，4H，J＝4.54Hz)，3.39(s，2H)，2.27(t，4H，J＝4.65Hz)。
在4-(4-吗啉基)甲基-2-吡啶甲醛(1.03g，5.00mmol)和溴化甲基镁(2.50ml，7.50mmol，1.5当量，在醚中浓度为3.0M)之间的格利雅反应得到1.05g(94％)2-(1-羟基乙基)-4-(4-吗啉基)甲基吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.37丙酮-二氯甲烷(2∶1)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.52(d，1H，J＝5.04Hz)，7.34(s，1H)，7.27(d，1H，J＝5.04Hz)，4.95(q，1H，J＝6.54Hz)，3.79(t，4H，J＝4.50Hz)，3.58(s，2H)，2.52(q，4H，J＝4.62Hz)，1.57(d，3H，J＝6.50Hz)。
质谱：M/Z(相对强度％)：222(100)，207(11)，191(30)，177(13)，163(10)，149(76)，147(64)，137(74)，121(53)，100(92)。
2-(1-羟基乙基)-4-(4-吗啉基)甲基吡啶(1.05g，4.73mmol)用亚硫酰二氯(0.732g，6.15mmol，1.3当量)处理得到1.08g(96％)的2-(1-氯乙基)-4-(4-吗啉基)甲基吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.39丙酮-二氯甲烷(2∶1)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.46(d，1H，J＝4.90Hz)，7.42(s，1H)，7.19(d，1H，J＝5.08Hz)，5.09(q，1H，J＝6.86Hz)，3.69(t，4H，J＝4.54Hz)，3.47(s，2H)，2.42(t，4H，J＝4.64Hz)，1.84(d，3H，J＝6.88Hz)。
4-氨基-6-氯-2-硫基-嘧啶甲磺酸盐(1.16g，4.50mmol)用NaH(0.396g，9.90mmol，2.2当量，60％油分散液)和2-(1-氯乙基)-4-(4-吗啉基)甲基吡啶(1.08g，4.50mmol，1.0当量)进行的烷基化反应得到0.900g(68％)4-氨基-6-氯-2-(1-(4-(4-吗啉基)甲基-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.33丙酮-二氯甲烷(1∶2)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.31(d，1H，J＝4.90Hz)，7.26(s，1H)，6.97(d，1H，J＝4.96Hz)，5.92(s，1H)，5.01(brs，2H)，4.92(q，1H，J＝7.13)，3.53(t，4H，J＝4.49Hz)，3.30(s，2H)，2.25(t，4H，J＝4.60Hz)，1.58(d，3H，J＝7.20Hz)。
熔点：146-147.5℃。
UV(λmax，乙醇)：230(22,400)，250(12,200)，270sh(8,290)，287(7,010)。
红外(νmax，矿物油)：2924， 1566，1559，1533，1109，2957，1374，2855，2865，1639，825，865，1464，1454，1255，1604，1291，1117，1272，3400，858，1045，604，3301，3155cm-1。
分析：对于C16H20ClN5OS计算：C，52.60；H，5.48；N，19.18.
实测值：C，52.74；H，5.68；N，19.00。
质谱：M/Z(相对强度％)：365(0.1)，332(9)，280(100)，247(9)，(20)。
实施例228 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-二甲基氨基甲基-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#228)
按照与合成4-(4-吗啉基)甲基吡啶所描述的操作程序相似的方法，4-吡啶甲基氯盐酸化物(6.00g，0.0366mol)和二乙基胺(10.68g，0.146mol，4.0当量)得到5.28g(88％)的4-(N，N-二乙基氨基甲基)吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.32丙酮-二氯甲烷(1∶2)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.44(d，2H，J＝4.48Hz)，7.20(d，12H，J＝5.89Hz)，3.48(s，2H)，2.45(q，4H，J＝7.14Hz)，0.960(t，6H，J＝7.13Hz)。
质谱：M/Z(相对强度％)：164(12)，149(100)，92(87)。
4-(N，N-二乙基氨基甲基)吡啶(2.0g，12.20mmol)用过硫酸铵(5.56g，24.4g，2.0当量)，甲醇(22ml)，水(11ml)和浓H2SO4(2.76g，28.18mmol，2.31当量)按对于Cpd#214所描述的相同方式进行处理，得到0.697g(29％)4-(N，N-二乙基氨基甲基)-2-羟基甲基吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.28丙酮-二氯甲烷(2∶1)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.34(d，1H，J＝5.05Hz)，7.15(s，1H)，7.10(d，1H，J＝5.13Hz)，4.63(s，2H)，3.45(s，2H)，2.41(q，4H，J＝7.12Hz)，).924(t，6H，J＝7.16Hz)。
质谱：M/Z(相对强度％)：194(10)，179(100)，122(15)，86(30)。
4-(N，N-二乙基氨基甲基-2-羟基甲基吡啶(0.695g，3.58mmol)，SeO2(0.220g，1.98mmol，0.554当量)按照对于Cpd#214所描述的相同方式进行氧化，得到0.395g(57％)4-(N，N-二乙基氨基甲基)-2-吡啶甲醛。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.27丙酮-二氯甲烷(2∶1)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ10.02(s，1H)，8.64(d，1H，J＝4.88Hz)，7.89(s，1H)，7.51(d，1H，J＝5.04Hz)，3.58(s，2H)，2.47(q，4H，J＝7.18Hz)，0.976(t，6H，J＝7.16Hz)。
质谱：M/Z(相对强度％)：192(9)，177(100)，149(9)，134(8)，120(31)，86(32)。
4-(N，N-二乙基氨基甲基)-2-吡啶甲醛(0.840g，4.37mmol)与溴化甲基镁(2.19ml，6.56mmol，1.5当量，在醚中浓度为3.0M)的格利雅反应得到0.668g(73％)4-(N，N-二乙基氨基甲基)-2-(1-羟基)乙基吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.36丙酮-二氯甲烷(2∶1)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.43(d，1H，J＝5.04)，7.30(s，1H)，7.20(d，1H，J＝5.03Hz)，4.88(q，1H，J＝6.56Hz)，4.52(brs，1H)，3.57(s，2H)，2.52(q，4H，J＝7.11Hz)；1.50(d，3H，J＝6.54Hz)，1.04(t，6H，J＝7.08Hz)。
质谱：M/Z(相对强度％)：208(23)，193(100)，177(0.8)，149(3)，136(9)，121(53)，86(50)。
4-(N，N-二乙基氨基甲基)-2-(1-羟基)乙基吡啶(0.668g，3.21mmol)用亚硫酰二氯(0.497g，4.17mmol，1.3当量)处理，得到0.687g(95％)2-(1-氯)乙基-4-(N，N-二乙基氨基甲基)吡啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.42丙酮-二氯甲烷(1∶4)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.45(d，1H，J＝4.97Hz)，7.44(s，1H)，7.21(d，1H，J＝5.01Hz)，5.11(q，1H，J＝6.81)，3.55(s，2H)，2.50(q，4H，7.15Hz)，1.85(d，3H，J＝6.84Hz)，1.02(t，6H，J＝7.12Hz)。
4-氨基-6-氯-2-硫基-嘧啶甲磺酸盐(0.781g，3.04mmol)与NaH(0.268g，6.69mmol，2.20当量，60％油分散液)和2-(1-氯)乙基-4-(N，N-二乙基氨基甲基)吡啶(0.687g，3.04mmol，1.0当量)的烷基化反应得到4-氨基-6-氯-2-(1-(4-二甲基氨基甲基-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.26丙酮-二氯甲烷(1∶2)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.26(d，1H，J＝5.04Hz)，7.26(s，1H)，6.94(d，1H，5.08Hz)，5.88(s，1H)，5.17(brs，2H)，4.88(q，1H，J＝7.15Hz)，3.34(s，2H)，2.30(q，4H，J＝7.12Hz)，1.55(d，3H，J＝7.19Hz)，0.816(t，6H，J＝7.15Hz)。
熔点：92-94℃。
UV(λmax，乙醇)：230(22,900)，253(12,600)，286(7,190)。
红外(νmax，矿物油)：2925，1570，2955，1561，1278，1529，2855，1117，2871，1366，1658，1462，3144，1604，1453，3297，989，1259，1378，825，3228，3058，2826，1099，3013cm-1。
分析：对于C16H22ClN5S计算：C，54.70；H，6.27；N，19.94。
实测值：C，54.52；H，6.35；N，19.76。
质谱：M/Z(相对强度％)：351(0.2)，336(47)，318(5)，280(100)，246(12)，190(33)，175(24)，119(82)，86(76)。
实施例229 4-氨基-6-氯-2-(1-(2-萘基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#229)
4-氨基-6-氯-2-硫基-嘧啶甲磺酸盐(1.49g，5.81mmol)与NaH(0.490g，12.20mmol，2.1当量，60％油分散液)和从商品α-甲基-2-萘甲醇(1.45g，5.81mmol，1.0当量)衍生而来的甲磺酸盐的烷基化反应得到0.363g(20％)4-氨基-6-氯-2-(1-(2-萘基)-乙基)硫基-嘧啶。
TLC(硅胶GF)：Rf＝0.27乙酸乙酯-己烷(1∶3)。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δppm.7.82(s，1H)，7.71(m，3H)，7.48(dd，1H，J＝1.81，8.53Hz)，7.36(m，2H)，6.00(s，1H)，5.09(q，1H，J＝7.14Hz)，5.04(brs，2H)，1.74(d，3H，J＝7.10Hz)。
熔点：55-58℃。
UV(λmax，乙醇)：225(81,200)，256(18,300)，277(11,500)，286(11,400)。
红外(νmax，矿物油)：1564，1531，2925，2954，1367，1359，1285，2856，1631，1612，820，2867，1118，1457，3311，1241，748，3180，3390，3209，1508，3462，3054，3016，857cm-1。
分析：对于C16H14ClN3S计算：C，60.95；H，4.44；N，13.33。
实测值：C，60.66；H，4.49；N，13.06。
质谱：M/Z(相对强度％)：315(13)，282(20)，171(2)，155(100)，128(10)，115(6)。
实施例230 4-氨基-6-氯-2-(1-(3-异喹啉基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#230)
在已在烘箱中干燥过的100ml两颈圆底烧瓶中在氮气气氛下将异喹啉-3-腈(1.76g，11.4mmole)溶于10ml四氢呋喃中。将溶液冷却至0℃，用5ml乙醚稀释，并用溴化甲基镁在乙醚(5.7ml，17.1mmole)中的溶液处理。反应被加热回流1小时，冷却至0℃，并用15ml 6M盐酸淬灭。反应混合物升温至50℃加热1小时，冷却，并倾入75ml 2N氢氧化钠溶液中。混合物用3×50ml乙酸乙酯萃取，合并的有机相用碳酸钾干燥。干燥的有机相真空浓缩得到粗桔黄色固体。粗物质在60g硅胶(230-400mesh)进行色谱分离，用20％丙酮/己烷洗脱，同时收集22ml级分。将级分7-11合并并加以浓缩，得到1.7g(87％)3-乙酰基-异喹啉。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ2.83(s，3)，7.70-7.78(m，2)，7.97-8.06(m，2)，8.47(s，1)，9.28(s，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ26.6；120.2；127.6；128.6；129.4；130.1；131.0；135.5；124.7；151.9；200.3ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.37，20％丙酮/己烷。
熔点：90-91℃。
红外(νmax，矿物油)：2925，1689，1418，1386，1220，944，764cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[171](88)。
分析：对于C11H9N1O1计算：C，77.17；H，5.30；N，8.18。
实测值：C，76.98；H，5.41；N，8.29。
在100ml一颈圆底烧瓶中于0℃下将3-乙酰基-异喹啉(1.53g，8.9mmol)溶于42ml甲醇中。用硼氢化钠(388mg，10.3mmol)来分批处理该溶液，反应混合物在0℃下搅拌30分钟。真空除去挥发物，然后将残留物分配在1×100ml 1N氢氧化钠和3×25ml二氯甲烷之间。合并的有机相用碳酸钾干燥并真空浓缩得到浅黄色固体物。粗物质在60g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用40％丙酮/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分26-45合并并浓缩，得到1.23g(80％)3-(1-羟基乙基)-异喹啉。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.61(d，J＝6.5Hz，3)，3.91(bs，1)，5.07(q，J＝6.5，12.9Hz，1)，7.54-7.60(m，1)，7.65-7.71(m，2)，7.80(d，J＝8Hz，1)，7.95(d，J＝8Hz，1)，9.20(s，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ24.2；69.6；115.6；126.6；127.0；127.6；127.9；130.6；136.5；151.6；156.9ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.46，50％丙酮/己烷。
熔点：104-106℃。
红外(νmax，矿物油)：3215，2925，1631，1363，1130，1098，959，761cm-1。
质谱：对于C11H11N1O1+H计算：174.0919。
实测值：174.0923。
在氮气气氛下在100ml一颈圆底烧瓶中将3-(1-羟基乙基)-异喹啉(1.32g，7.6mmol)溶于20ml二氯甲烷中。溶液被冷却至0℃，滴加亚硫酰二氯(835μl，11.4mmol)进行处理，然后在0℃下搅拌3小时，随后在室温下搅拌1小时。将混合物再冷却至0℃，用50ml饱和碳酸氢钠淬灭，将两层分离。水层用3×25ml二氯甲烷萃取，合并的有机层用碳酸钾干燥。干燥后的有机层被真空浓缩成浅琥珀色油。粗物质在60g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用20％丙酮/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分17-26合并，然后浓缩得到1.39g(95％)3-(1-氯乙基)-异喹啉，为黄色油。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.99(d，J＝6.8Hz，3)，5.33(q，J＝6.8，13Hz，1)，7.58-7.63(m，1)，7.67-7.72(m，1)，7.78(s，1)，7.82(d，J＝8Hz，1)，7.97(d，J＝8Hz，1)，9.24(s，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ24.9；59.1；117.2；126.7；127.4；127.5；127.9；130.6；136.1；152.3；154.0ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.40，20％丙酮/己烷。
红外(νmax，液体)：2979，1629，1584，1493，1045，947，887，752cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[191](9)，[156](100)。
分析：对于C11H10ClN计算：C，68.94；H，5.26；N，7.31。
实测值：C，68.69；H，5.39；N，7.21。
在氮气气氛下50ml一颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-氯-2-巯基-嘧啶甲磺酸盐(1.79g，6.94mmol)溶于12ml干燥二甲基甲酰胺中。该溶液用60％氢化钠(605mg，15.1mmol)处理(放热)，然后混合物被搅拌1小时。3-(1-氯乙基)-异喹啉(1.33g，6.94mmol)在2×3ml干燥二甲基甲酰胺中的溶液被加入到反应物中，混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物倾入300ml水中并用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用4×50ml 50％饱和氯化钠回洗。有机相用碳酸钾干燥并真空浓缩，得到黄色油。粗物质在75g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用40％丙酮/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分26-39合并并浓缩，获得1.26g(57％)4-氨基-6-氯-2-(1-(3-异喹啉基)乙基)硫基-嘧啶，为白色固体。
H-NMR(d6 DMSO)：δ1.78(d，J＝7Hz，3)，5.19(q，J＝7，14，Hz，1)，6.18(s，1)，7.38(bs，1)，7.63-7.69(m，1)，7.75-7.80(m，1)，7.94(d，J＝8Hz，1)，7.95(s，1)，8.10(d，J＝8Hz，1)，9.31(s，1)ppm。
13C-NMR(d6 DMSO)：δ21.2；45.0；98.5；117.6；126.40；127.1；127.2；127.4；130.7；135.5；152.2；154.2；157.3；164.1；170.2ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.50，50％丙酮/己烷。
熔点：179-180℃。
紫外(λmax，乙醇)，nm(ε)：220(73,300)；237(31,500)；252(16,500)；282(9640)；325(3,100)；312(3,000)。
红外(νmax，矿物油)：3306，2925，1642，1572，1533，1465，1366，1288，1121cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[316](18)，[283](680.
分析：对于C15H13ClN4S计算：C，56.87；H，4.14；N，17.68。
实测值：C，56.93；H，4.33；N，17.25。
实施例231 4-氨基-5-溴-6-氯-2-(1-(3-异喹啉基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#231)
在0℃下和在氮气气氛下，在50ml一颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-氯-2-(1-(3-异喹啉基)乙基)硫基-嘧啶(475mg，1.5mmol)悬浮在15ml甲醇中。悬浮液通过缓慢地滴加溴(85μl，1.65mmol)来处理，反应混合物在0℃下被搅拌20分钟。真空除去挥发物，将残留物分配在1×50ml二氯甲烷和1×50ml饱和碳酸钠之间，随后分配在1×50ml饱和硫代硫酸钠中。有机层用碳酸钾干燥并真空浓缩得到白色泡沫物。从1∶9乙醚/己烷中重结晶获得513mg(86％)4-氨基-5-溴-6-氯-2-(1-(3-异喹啉基)乙基)硫基-嘧啶，为白色固体。
H-NMR(d6 DMSO)：δ1.87(d，J＝7Hz，3)，5.23(q，J＝7，14Hz，1)，7.39(bs，1)，7.71-7.77(m，1)，7.83-7.89(m，1)，8.03(d，J＝8Hz，1)，8.06(s，1)，8.18(d，J＝8Hz，1)，8.21(bs，1)，9.40(s，1)ppm。
13C-NMR(d6 DMSO)：δ21.2；45.7；95.4；117.9；126.6；127.4；127.4；127.6；130.9；135.7；152.5；154.1；157.0；161.5；168.0ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.42，40％丙酮/己烷。
熔点：173-174℃。
紫外(λmax，乙醇)，nm(ε)：207(35,100)；220(71,100)；261(18,600)；298(10,400)；325(3,300)。
红外(νmax，矿物油)：3472，3291，2925，1640，1538，1464，1334，1273，757cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[394](8)。
分析：对于C15H12BrClN4S计算：C，45.53；H，3.06；N，14.16。
实测值：C，45.65；H，3.38；N，13.87。
实施例232 4-氨基-6-氯-2-(1-(1-异喹啉基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#232)
在氮气气氛下，在烘箱干燥过的100ml两颈圆底烧瓶中，将乙醚(8.1ml，24.3mmol)中溴化甲基镁溶于16ml四氢呋喃中。溶液被冷却至0℃，用8ml乙醚稀释，用1-异喹啉腈(3.0g，19.5mmol)处理。反应被加热回流1小时，冷却至0℃，用20ml 6M盐酸淬灭。反应混合物升温至50℃加热2小时，冷却，倾入75ml 2N氢氧化钠中。混合物用3×80ml乙酸乙酯萃取，然后合并的有机相用碳酸钾干燥。干燥的有机相真空浓缩成粗琥珀色油。粗物质在150g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用10％丙酮/己烷洗脱，同时收集22ml级分。将级分16-26合并，浓缩，得到2.1g(62％)1-乙酰基-异喹啉。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ2.87(s，3)，7.64-7.73(m，2)，7.80(d，J＝5.5Hz，1)，7.83-7.88(m，1)，8.58(d，J＝5.5Hz，1)，8.94-8.98(m，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ28.6；124.6；125.7；126.9；127.0；129.1；130.3；137.0；141.0；152.8；202.7ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.45，20％丙酮/己烷。
红外(νmax，液体)：3054，1694，1582，1358，1239，1133，940，833，750cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[171](63)。
分析：对于C11H9NO计算：C，77.17；H，5.30；N，8.18。
实测值：C，77.09；H，5.33；N，8.10。
在0℃下在100ml一颈圆底烧瓶中将1-乙酰基-异喹啉(2.0g，11.7mmol)溶于50ml甲醇中。通过将硼氢化钠(495mg，13.1mmol)分几部分加入来处理该溶液，反应混合物在0℃下搅拌1小时。真空除去挥发物，残留物被分配在1×50ml 1N氢氧化钠和4×25ml二氯甲烷之间。合并的有机相用碳酸钾干燥并真空浓缩，得到灰色的油。粗物质在100g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用15％丙酮/己烷洗脱，同时收集22ml级分。将级分23-37合并和浓缩，获得1.99g(98％)1-(1-羟基乙基)-异喹啉。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.62(d，J＝6.5Hz，3)，5.29(bs，1)，5.59(q，J＝6.5Hz，13Hz，1)，7.58-7.73(m，3)，7.85(d，J＝8Hz，1)，8.04(d，J＝8Hz，1)，8.44(d，J＝5.7Hz，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ25.4；66.0；120.5；124.2；124.6；127.3；127.5；130.2；136.5；140.4；162.2ppm。
熔点：60-62℃。
红外(νmax，矿物油)：3179，2925，1592，1444，1367，1077，751cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[173](24)，[158](100)。
分析：对于C11H11NO计算：C，76.28；H，6.40；N，8.09。
实测值：C，76.15；H，6.38；N，8.00。
在氮气气氛下，在100ml一颈圆底烧瓶中将1-(1-羟基乙基)-异喹啉(1.9g，11mmol)溶于30ml二氯甲烷中。溶液被冷却至0℃，通过滴加亚硫酰二氯(1.2ml，16.4mmol)进行处理，在0℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌1小时。混合物再冷却至0℃，用50ml饱和碳酸氢钠淬灭，将两层分离。水层用3×25ml二氯甲烷萃取，合并的有机相用碳酸钾干燥。干燥的有机相真空浓缩，得到棕色油。粗物质在100g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用15％丙酮/己烷洗脱，同时收集22ml级分。将级分17-26合并并浓缩，获得1.99g(94％)1-(1-氯乙基)-异喹啉。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ2.10(d，J＝6.7Hz，3)，5.93(q，J＝6.7，13Hz，1)，7.61-7.72(m，3)，7.84(m，1)，8.30(m，1).8.52(d，J＝5.5Hz，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ22.8；54.3；121.4；124.5；125.8；127.6；130.1；136.7；141.6；158.1ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.63，50％丙酮/己烷。
红外(νmax，液体)：3054，1624，1584，1563，1376，1224，828，747，620cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[191](2)，[156](100)。
分析：对于C11H10ClN计算：C，68.94；H，5.26；N，7.31。
实测值：C，68.65；H，5.32；N，7.21。
在氮气气氛下在50ml一颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-氯-2-巯基-嘧啶甲磺酸盐(1.29g，5mmol)溶于8ml干燥二甲基甲酰胺中。溶液用60％氢化钠(400mg，10mmol)处理(放热)，混合物被搅拌45分钟。在2×2ml干燥二甲基甲酰胺中的1-(1-氯乙基)-异喹啉(958mg，5mmol)被加入到反应中，然后混合物在室温下搅拌一夜。将反应混合物倾入200ml水中并用4×50ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用4×50ml 50％饱和氯化钠回洗。有机相用碳酸钾干燥并真空浓缩，得到黄色油。粗物质在100g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用25％丙酮/己烷洗脱，同时收集22ml级分。将级分27-39合并，然后浓缩，得到浅黄色泡沫物。从乙醚中重结晶获得847mg(54％)4-氨基-6-氯-2-(1-(1-异喹啉基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#232)，为灰白色固体。
H-NMR(d6 DMSO)：δ1.79(d，J＝7Hz，1)，5.97(q，J＝7，14Hz，1)，6.19(s，1)，7.39(bs，2)，7.64-7.76(m，3)，7.94(d，J＝8Hz，1)，8.28(d，J＝8Hz，1)，8.44(d，J＝5.5Hz，1)ppm。
13C-NMR(d6 DMSO)：δ21.6；40.7；98.8；120.2；124.3；124.8；127.5；127.8；130.3；135.9；141.5；157.5；159.9；164.3；170.1ppm。
熔点：179-180℃。
紫外(λmax，乙醇)，nm(ε)：203(25,400)；(27,100)；219(70,300)；236(23,800)；250(13,600)；277(10,400)；286(11,100)；295(8,430)；311(4,950)；323(5,240)。
红外(νmax，矿物油)：3295，3193，2925，1655，1571，1531，1368，1276，1117，825cm-1
质谱，[M/Z](相对强度)[316](14)。
分析：对于C15H13ClN4S计算：C，56.87；H，4.14；N，17.68。
实测值：C，56.74；H，4.22；N，17.59。
实施例233 4-氨基-6-氯-2-(1-(3-(5，6，7，8-四氢异喹啉基))乙基)硫基-嘧啶(Cpd#233)
在140℃下和在氮气气氛下，在100ml一颈圆底烧瓶中，将3-甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉N-氧化物(4.3g，26.3mmol)溶于10ml乙酸酐，然后缓慢地滴加到40ml乙酸酐中。加料之后(20分钟)，黑色的反应混合物在140℃下搅拌1小时，在减压下除去挥发物。
残留物在150g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集22ml级分。将级分24-37合并，然后浓缩得到2.33g灰色的油。在200ml一颈圆底烧瓶中将该油溶于60ml甲醇中。溶液用碳酸钾(3.14g，22.7mmol)处理，搅拌1.5小时，真空除去挥发物。将残留物调和在50ml二氯甲烷中，通过过滤除去不溶物，真空浓缩滤液得到黄色油。粗物质在硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用5.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分35-66合并，浓缩获得1.37g(32％)3-羟甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.80(m，4)，2.73(m，4)，3.48(bs，1)，4.67(s，2)，6.95(s，1)，8.22(s，1)ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.16，33％丙酮/氯仿+0.6％氢氧化铵。
13C-NMR(CDCl3)：δ22.4；22.6；26.0；28.8；64.0；120.6；131.8；147.1；149.0；155.6ppm。
红外(νmax，矿物油)：3228，2925，1608，1437，1069cm-1。
质谱：对于C10H13NO+H计算：164.1075。实测值：164.1074。
分析，对于C10H13NO计算：C，73.59；H，8.03；N，8.58。
实测值：C，73.53；H，8.14；N，8.52。
在氮气气氛下，在100ml一颈圆底烧瓶中将3-羟基甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉(1.73g，10.6mmol)溶于30ml二噁烷中。溶液用SeO2(647mg，5.8mmol)处理，然后反应混合物被升温至80-85℃加热1.5小时。混合物被冷却至室温，用30ml二氯甲烷稀释，然后通过硅藻土(Celite)过滤。滤饼用新鲜的二氯甲烷充分地洗涤，滤液真空浓缩成暗琥珀色油。粗物质通过25g栓塞的硅胶(230-400mesh)进行色谱分离，用20％丙酮/己烷洗脱，同时收集50ml级分。将级分1-3合并，浓缩得到1.20g(70％)5，6，7，8，-四氢异喹啉-3-甲醛。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.86(m，4)，2.83(m，4)，7.67(s，1)，8.46(s，1)，10.02(s，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ22.1；22.2；26.7；28.8；122.2；138.6；147.3；150.3；150.9；193.6ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.46，40％丙酮/己烷。
熔点：35-36℃。
红外(νmax，矿物油)：2925，1709，1592，1434，1217，1128，931，748cm-1。
分析：对于C10H11NO计算：C，74.51；H，6.88；N，8.69。
实测值：C，74.60；H，7.03；N，8.66。
在氮气气氛下在烘箱干燥过的100ml两颈圆底烧瓶中将5，6，7，8，-四氢异喹啉-3-甲醛(1.2g，7.44mmol)溶于15ml四氢呋喃中。溶液用乙醚中的溴化甲基镁(3.7ml，11.2mmol)处理，随后用10ml乙醚处理。反应混合物被升温至室温，然后加热回流1小时。冷却混合物，用20ml 10％盐酸淬灭，用2N氢氧化钠将pH调节至9。将两层分离，水层用4×25ml二氯甲烷洗涤，合并的有机相用碳酸钾干燥。干燥的有机相进行真空浓缩，得到1.30g(99％)3-(1-羟基乙基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.47(d，J＝6.5Hz，3)，1.81(m，4)，2.72(m，4)，4.15(bs，1)，4.81(q，J＝6.5，13Hz，1)，6.95(s，1)，8.22(s，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ22.4；22.6；24.3；26.0；28.9；68.5；119.7；131.7；147.2；159.6ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.12，10％丙酮/氯仿。
熔点：44-45℃。
红外(νmax，矿物油)：3341，3098，2925，1604，1434，1142，1108，1077cm-1。
质谱，[NMR](相对强度)：[177](2)，[162](100)。
分析：对于C11H15NO计算：C，74.54；H，8.53；N，7.90。
实测值：C，74.41；H，8.83；N，7.84。
在氮气气氛下在25ml一颈圆底烧瓶中将3-(1-羟基乙基)-5，6，7，8-四氢异喹啉(360mg，2.0mmol)溶于4ml二氯甲烷中。将溶液冷却至0℃，通过滴加亚硫酰二氯(218μl，3.0mmol)在3ml二氯甲烷中的溶液进行处理，然后在0℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌1.5小时。将混合物再冷却至0℃，用20ml饱和碳酸氢钠淬灭，将两层分离。水层用4×10ml二氯甲烷萃取，合并的有机层用碳酸钾干燥。干燥后的有机相真空浓缩成琥珀色油。粗物质在30g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用20％丙酮/己烷洗脱，同时收集5ml级分。将级分11-16合并并加以浓缩，得到339mg(87％)3-(1-氯乙基)-5，6，7，8-四氢异喹啉。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.81(m，4)，1.86(d，J＝7Hz，3)，2.75(m，4)，5.08(q，J＝7，14Hz，1)，7.14(s，1)，8.26(s，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ22.3；22.5；24.9；26.1；28.8；59.1；121.2；132.6；147.2；149.7；157.4ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.42，20％丙酮/己烷。
红外(νmax，液体)：2932，1599，1436，1398，1238，1050，601cm-1。
质谱：对于C11H14ClN+H计算：196.0893。实测值：196.0896。
在氮气气氛下在25ml一颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-氯-2-巯基-嘧啶甲磺酸盐(482mg，1.9mmol)溶于4ml干燥二甲基甲酰胺中。该溶液用60％氢化钠(150mg，3.74mmol)处理(放热)，混合物被搅拌40min。在2×1ml干燥二甲基甲酰胺中的3-(1-氯乙基)-5，6，7，8-四氢异喹啉(325mg，1.7mmol)被加入到反应混合物中，混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倾入100ml水中，然后用4×25ml乙酸乙酯萃取。合并的有机层用4×50ml50％饱和氯化钠回洗。有机层用碳酸钾干燥并真空浓缩成黄色油。粗物质在25g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用40％丙酮/己烷洗脱，同时收集5ml级分。将级分15-21合并并加以浓缩，获得335mg灰白色泡沫物。从乙醚中重结晶获得261mg(48％)4-氨基-6-氯-2-(1-(3-(5，6，7，8-四氢异喹啉基))乙基)硫基-嘧啶，为白色固体。
H-NMR(d6 DMSO)：δ1.51(d，J＝6.5Hz，3)，1.59(m，4)，2.54(m，4)，4.80(q，J-6.5，13Hz，1)，6.05(s，1)，7.04(s，1)，7.21(bs，2)，8.08(s，1)ppm。
13C-NMR(d6 DMSO)：δ21.4；21.8；22.1；25.3；28.0；44.7；98.6；121.9；131.3；146.2；149.6；157.4；164.3；170.4ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.55，50％丙酮/己烷。
熔点：155-156℃。
紫外(λmax，乙醇)，nm(ε)：229(25,100)；253(12,600)；275(8,050)；
10 286(7,260)。
红外(νmax，矿物油)：3303，3156，2925，1641，1571，1535，1462，1368，1283，1124cm-1。
分析：对于C15H17ClN4S计算：C，56.15；H，5.34；N，17.46。
实测值：C，55.94；H，5.49；N，17.35。
实施例234 4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-(5，6，7，8-四氢-异喹啉基))乙基)硫基-嘧啶(Cpd#234)
根据实施例233的操作程序，只是用4-氨基-6-三氟甲基-2-巯基-嘧啶甲磺酸盐将3-(1-氯乙基)-5，6，7，8-四氢异喹啉烷基化，来制备标题化合物。熔点160-161℃。
实施例235 4-氨基-6-氯-2-(1-(1-(5，6，7，8-四氢异喹啉基))-乙基)硫基-嘧啶(Cpd#235)
在200ml一颈圆底烧瓶中将5，6，7，8-四氢异喹啉(13.3g，100mmol)溶于35ml冰乙酸中。将溶液升温至95-100℃并滴加30％过氧化氢(28ml)进行处理。在95-100℃下搅拌反应混合物6小时，将仲甲醛分几部分加入来处理，直至淀粉碘化物试纸显负性为止，然后真空除去挥发物。残留物与2×100ml甲苯一起共沸蒸馏，粗物质在500g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用4升6％甲醇/二氯甲烷洗脱，随后用1升10％甲醇/二氯甲烷洗脱，同时收集50ml级分。将级分39-82合并和浓缩，获得12.8g(86％)5，6，7，8-四氢异喹啉-N-氧化物。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.77-1.97(m，4)，2.70(m，4)，6.98(m，1)，7.98(m，2)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ21.4；21.8；27.6；28.3；125.7；135.7；135.9；137.4；138.2ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.39，10％甲醇/二氯甲烷。
熔点：94-98℃。
红外(νmax，矿物油)：2926，1485，1450，1260，1141，740cm-1。
质谱：对于C9H11NO+H计算：150.0919。实测值：150.0918。
在氮气气氛下在500ml一颈圆底烧瓶中将5，6，7，8-四氢异喹啉-N-氧化物(12.7g，85mmol)溶于250ml二氯甲烷中。该溶液用四氟硼酸三甲基氧鎓(12.6g，85mmol)处理，在室温下搅拌反应混合物1小时。真空除去挥发物，得到灰色油状残留物。将残留物溶于225ml甲醇中，溶液加热回流。将34ml水中的过硫酸铵(8g，34mmol)快速滴加到回流混合物中。搅拌反应30分钟，然后第二次用已溶于34ml水中的过硫酸铵(8g，34mmol)处理。反应混合物在回流下被搅拌另外1小时，然后冷却，真空除去绝大部分的甲醇。将残留物倾入含有100ml 10％盐酸的100ml冰。混合物用2×50ml乙酸乙酯洗涤，用45％氢氧化钾调节pH值至9，混合物用4×50ml二氯甲烷萃取。卤代有机物用碳酸钾干燥并真空浓缩，得到棕色固体。粗物质在350g硅胶(230-400mesh)硅胶上进行色谱分离，用3升20％丙酮/氯仿+0.6％浓氢氧化铵洗脱，随后用1升32％丙酮/氯仿+0.6％浓氢氧化铵洗脱，同时收集50ml级分。将级分19-27合并，浓缩得到4.3g(31％)1-羟基甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.83(m，4)，2.50(m，2)，2.76(m，2)，4.60(s，1)，4.95(bs，1)，6.94(d，J＝5Hz，1)，8.24(d，J＝5Hz，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ21.8；22.1；23.0；28.9；60.9；122.9；128.7；143.8；146.3；155.6ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.50，33％丙酮/氯仿+0.6％氢氧化铵。
熔点：81-82℃。
红外(νmax，矿物油)：3325，2925，1595，1459，1426，1397，1074，839cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[163](93)。
分析：对于C10H13NO计算：C，73.59；H，8.03；N，8.58。
实测值：C，73.77；H，7.89；N，8.69。
在氮气气氛下在200ml一颈圆底烧瓶中将1-羟基甲基-5，6，7，8-四氢异喹啉(4.14g，25.4mmol)溶于75ml二噁烷中。溶液用SeO2(1.56g，14.0mmol)处理，和反应混合物被升温至80-85℃达2.5小时。混合物被冷却至室温，用125ml二氯甲烷稀释，通过硅藻土(Celite)过滤。滤饼用新鲜的二氯甲烷充分地洗涤，滤液被真空浓缩成琥珀色油。粗物质在200g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用1∶5∶4丙酮/氯仿/己烷洗脱，同时收集50ml级分。将级分11-18合并，浓缩，得到3.69g(90％)5，6，7，8，-四氢异喹啉-1-甲醛。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.81(m，4)，2.84(m，2)，3.19(m，2)，7.18(d，J＝4.7Hz，1)，8.49(d，J＝4.7Hz，1)，10.18(s，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ21.5；22.3；25.3；29.5；127.6；135.9；146.4；148.4；149.6；195.8ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.62，50％丙酮/己烷。
红外(νmax，矿物油)：2928，1710，1581，1464，846cm-1。
质谱：对于C10H11NO+H计算：162.0919。实测值：162.0921。
在氮气气氛下在0℃下在烘箱干燥过的100ml两颈圆底烧瓶中将乙醚中溴化甲基镁(9.3ml，28mmol)溶于10ml四氢呋喃。溶液用5，6，7，8，-四氢异喹啉-1-甲醛(3.61g，22.4mmol)处理，随后用10ml乙醚处理。反应混合物被升温至室温，然后回流1小时。混合物被冷却，用20ml 10％盐酸淬灭，用2N氢氧化钠调节pH值至9。将两层分离，水层用4×50ml二氯甲烷洗涤，合并的有机相用碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩，得到3.47g(87％)1-(1-羟乙基)-5，6，7，8-四氢异喹啉。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.38(d，J＝6.5Hz，3)，1.73-1.97(m，4)，2.52-2.80(m，4)，4.92(q，J＝6.5，13Hz，1)，6.92(bs，1)，6.91(d，J＝5Hz，1)，8.21(d，J＝5Hz，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ22.0；22.6；23.7；24.5；29.3；65.4；123.3；128.5；144.4；147.0；160.6ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.54，50％丙酮/己烷。
熔点：60-61℃。
红外(νmax，矿物油)：3053，2923，1590，1457，1401，1118，838cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[177](26)，(162](100)。
分析：对于C11H15NO计算：C，74.54；H，8.53；N，7.90。
实测值：C，74.45；H，8.42；N，7.83。
在氮气气氛下在100ml一颈圆底烧瓶中将1-(1-羟乙基)-5，6，7，8-四氢异喹啉(1.77g，10mmol)溶于30ml二氯甲烷。溶液被冷却至0℃，通过滴加亚硫酰二氯(1.1ml，15mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液进行处理，在0℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌1小时。混合物被再冷却至0℃，用50ml饱和碳酸氢钠淬灭，和将两层分离。水层用3×25ml二氯甲烷萃取，合并的有机相用碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩成黄色油。粗物质在50g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用10％丙酮/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分10-24合并，浓缩，得到1.96g(100％)1-(1-氯乙基)-5，6，7，8-四氢异喹啉。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.68-1.94(m，7)，2.68-3.01(m，4)，5.32(q，J＝6.5，13Hz，1)，6.93(d，J＝5Hz，1)，8.31(d，J＝5Hz，1)ppm。
13C-NM]R(CDCl3)：δ21.8；22.6；22.8；24.6；29.4；54.3；124.1；130.4；145.7；147.2；157.1ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.65，20％丙酮/己烷。
红外(νmax，液体)：2932，1586，1435，1042，844，654cm-1。
质谱，[m/Z](相对强度)：[160](100)。
分析：对于C11H14ClN计算：C，67.52；H，7.21；N，7.16。
实测值：C，67.12；H，7.16；N，6.99。
在氮气气氛下在50ml单颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-氯-2-巯基-嘧啶甲磺酸盐(1.29g，5mmol)溶于8ml干燥二甲基甲酰胺中。溶液用60％氢化钠(400mg，10mmol)(放热)处理，混合物被搅拌1小时。在2×2ml干燥二甲基甲酰胺中的1-(1-氯乙基)-5，6，7，8-四氢异喹啉(978mg，5mmol)被加入到反应混合物中，混合物在室温下被搅拌一夜。将反应混合物倾入300ml水中然后用4×50ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用4×50ml 50％饱和氯化钠回洗。有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩得到黄色泡沫物。粗物质在100g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用30％丙酮/己烷洗脱，同时收集22ml级分。将级分18-24合并，浓缩，获得白色泡沫物。从乙醚中重结晶获得945mg(59％)of 4-氨基-6-氯-2-(1-(1-(5，6，7，8-四氢异喹啉基))乙基)硫基-嘧啶，为白色固体。
H-NMR(d6 DMSO)：δ1.67-1.85(m，7)，2.73-2.97(m，4)，5.24(q，J＝6.5，13Hz，1)，6.22(s，1)，7.01(d，J＝5Hz，1)，7.36(bs，1)，8.24(d，J＝5Hz，1)ppm。
13C-NMR(d6 DMSO)：δ21.4；21.5；21.6；22.5；24.5；41.2；98.9；123.3；129.6；145.5；146.6；157.6；158.6；164.5；171.0ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.46，50％丙酮/己烷。
熔点：186-187℃。
紫外(λmax，乙醇)，nm(ε)：229(23,600)；257(11,900)；265(10,800)；273(9,690)；285(7,840)。
红外(νmax，矿物油)：3280，3138，2931，1661，1573，1532，1366，1275，1113，829cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[320](18)，[283](26)，[160](100)。
分析：对于C15H17ClN4S计算：C，56.15；H，5.34；N，17.46。
实测值：C，56.30；H，5.65；N，17.09。
实施例236 4-氨基-5-溴-6-氯-2-(1-(1-(5，6，7，8-四氢异喹啉基))乙基)硫基-嘧啶(Cpd#236)
在氮气气氛下在25ml一颈圆底烧瓶中在0℃下将1-[(4-氨基-6-氯-嘧啶-2-基)]硫基-1-(1-(5，6，7，8-四氢异喹啉基)-乙烷(400mg，1.25mmol)悬浮在6ml甲醇中。通过缓慢地滴加溴(74μl，1.44mmol)处理悬浮液，反应混合物在0℃搅拌20分钟。真空除去挥发物，将残留物分配在4×25ml二氯甲烷和1×25ml饱和碳酸钠之间。有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩得到浅黄色泡沫物。粗物质在25g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用30％丙酮/己烷洗脱，同时收集5ml级分。将级分17-24合并，浓缩，得到379mg灰色泡沫物。从己烷中重结晶，得到325mg(65％)4-氨基-5-溴-6-氯-2-(1-(1-(5，6，7，8-四氢异喹啉基))乙基)硫基-嘧啶，为灰白色固体。
H-NMR(d6 DMSO)：δ1.72-1.91(m，7)，2.69-2.77(m，3)，3.04-3.14(m，1)，5.55(q，J＝6.5，13Hz，1)，5.96(bs，2)，6.87(d，J＝5Hz，1)，8.27(d，J＝5Hz，1)ppm。
13C-NMR(d6 DMSO)：δ20.8；21.8；22.8；24.8；29.5；42.0；96.4；123.0；129.9；145.6；146.7；158.0；158.8；160.8；169.5ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.53，50％丙酮/己烷。
熔点：175-176℃。
紫外(λmax，乙醇)，nm(ε)：230(20,700)；265(15,600)；297(9,290)。
红外(νmax，矿物油)：3482，3283，2922，1632，1537，1520，1459，1339，1274，845cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[398](13)。
分析：对于C15H16ClBrN4S计算：C，45.07；H，4.03；N，14.02。
实测值：C，45.03；H，4.10；N，19.94。
实施例237 4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#237)
在2升单颈圆底烧瓶中将2-氯-3-吡啶醇(60g，0.46mol)溶于含有碳酸钾(220g，1.6mol)的700ml水中。溶液用碘(141g，0.56mol)处理，在室温下搅拌反应4小时。多余的碘用饱和硫代硫酸钠破坏，用12N盐酸调节混合物的pH至2。混合物用3×250ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黄色固体。粗物质从150ml乙酸乙酯和700ml庚烷中重结晶，得到69g(58％)2-氯-3-羟基-6-碘-吡啶。母液被浓缩成黄色固体，从60ml乙酸乙酯和370ml庚烷中重结晶，得到15.5g(13％)。
H-NMR(d6 DMSO)：δ 6.90(d，J＝8Hz，1)；7.43(d，J＝8HZ，1)，10.87(bs，1)ppm。
13C-NMR(d6 DMSO)：δ100.7；126.5；134.5；137.6；150.2ppm。
熔点：142-143℃。
红外(νmax，矿物油)：3056，2925，1554，1457，1398，1289，1226，1086cm-1。
质谱，[m/Z](相对强度)：[255](80)。
分析：对于C5H3ClINO计算：C，23.51；H，1.18；N，5.48。
实测值：C，23.44；H，1.22；N，5.39。
在氮气气氛下在火焰干燥过的500ml三颈圆底烧瓶中装入100ml四氢呋喃和丁基锂(82ml，132mmol)。溶液被冷却至-78℃，通过滴加2-氯-3-羟基-6-碘-吡啶(15.3g，60mmol)在100ml无水四氢呋喃中的溶液进行处理，然后在-78℃下搅拌1小时。混合物通过滴加乙醛(7.4ml，132mmol)进行处理，然后在-78℃搅拌1小时，然后缓慢升温至-40℃。反应用100ml水淬灭，将两层分离。用10％盐酸调节水层的pH值至3.5，混合物用4×50ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩，得到粗的白色固体。粗物质被吸附到25g硅胶(230-400mesh)上，这一填塞(plug)的物质在500g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集50ml级分。将级分58-92合并，浓缩，得到4.75g(46％)的2-氯-3-羟基-6-(1-羟乙基)-吡啶。
H-NMR(d6 DMSO)：δ1.10(d，J＝6.5Hz，3)，4.40(m，1)，5.10(d，J＝4.5Hz，1)，7.12(s，2)，10.27(s，1)ppm。
13C-NMR(d6 DMSO)：δ24.0；68.4；119.6；124.6；136.2；147.9；156.0ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.26，50％乙酸乙酯/己烷。
熔点：89-92℃。
红外(νmax，矿物油)：3334，2925，2569，1558，1090，840，761cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[173](12)。
在200ml一颈圆底烧瓶中将2-氯-3-羟基-6-(1-羟基乙基)-吡啶(4.5g，23.6mmol)悬浮在70ml水中。悬浮液连续用碳酸钾(6.5g，47.2mmol)和碘(12.0g，47.2mmol)处理，反应混合物在室温下被搅拌4小时。多余的碘用饱和硫代硫酸钠破坏，用10％盐酸调节混合物的pH值至3。收集固体物，用水洗涤，调和在乙酸乙酯中。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到黄色固体。固体用氯仿洗涤，干燥，获得4.4g(62％)2-氯-3-羟基-4-碘-6-(1-羟乙基)-吡啶。
H-NMR(d6 DMSO)：δ1.10(d，J＝6.5Hz，3)，4.38(q，J＝6.5，13Hz，1)，5.22(bs 1)，7.59(s，1)，10.2(bs，1)ppm。
13C-NMR(d6 DMSO)：δ24.0；68.1；100.1；129.6；136.3；148.1；157.7ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.24，50％乙酸乙酯/己烷。
熔点：114-116℃，分解。
红外(νmax，矿物油)：3078，2926，1669，1537，1458，1377，1256，1075，874cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[299](16)。
分析：对于C7H7ClINO2计算：C，28.07；H，2.36；N，4.68。
实测值：C，27.96；H，2.28；N，4.55。
在氮气气氛下在250ml一颈圆底烧瓶中将2-氯-3-羟基-4-碘-6-(1-羟乙基)-吡啶(6.2g，20.7mmol)溶于60ml氯仿。溶液用60ml三乙基胺稀释，然后用三甲基甲硅烷基乙炔(3.2ml，22.8mmol)处理，随后用双(三苯基膦)二氯化钯(435mg，0.62mmol)和碘化亚铜(59mg，0.31mmol)处理。在室温下搅拌反应4小时，真空除去挥发物，残留物用50ml水稀释。混合物的pH值用5％盐酸调节至2.5，混合物用4×50ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩成琥珀色油。粗物质在150g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集22ml级分。将级分21-44合并，浓缩，获得3.82g(67％)2-氯-3-羟基-6-(1-羟乙基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ0.20(s，9)，1.39(d，J＝6.5Hz，3)，2.77(bs，1)，4.71(q，J＝6.5，13Hz，1)，6.07(bs，1)，7.16(s，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ-2；23.8；68.8；96.2；107.0；119.6；121.3；137.1；147.6；154.8ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.49，50％乙酸乙酯/己烷。
熔点：97-98℃。
红外(νmax，矿物油)：3155，2924，2162，1598，1461，1323，1253，1198，1081，959cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[269](14)。
分析：对于C12H16ClNO2Si计算：C，53.32；H，5.99；N，5.18@0.18％水，实测.
实测值：C，52.85；H，5.99；N，5.02。
在氮气气氛下在200ml一颈圆底烧瓶中将2-氯-3-羟基-6-(1-羟乙基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶(3.82g，14.2mmol)溶于125ml四氢呋喃中。溶液被冷却至0℃，用三氟乙酸汞(8.2g.19.1mmol)处理，在0℃下搅拌20分钟。在室温下搅拌反应1小时，用75ml饱和氯化钠稀释，混合物被剧烈搅拌1小时。用2N的氢氧化钠调节混合物的pH值至8，将两层分离。水层用4×50ml 10％甲醇/二氯甲烷萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩成黄色泡沫物。从乙醚中重结晶得到5.69g粗中间物汞氯化物。在200ml一颈圆底烧瓶中在氮气气氛下在50℃下将粗的固体物溶于77ml乙醇中。溶液用三乙基硅烷(4.9ml，30.6mmol)处理，在室温下搅拌反应混合物30分钟。通过硅藻土(Celite)过滤反应混合物，用1∶1甲醇/二氯甲烷充分地洗涤滤饼。滤液被真空浓缩成黄色油，将其分配在1×75ml饱和碳酸氢钠和4×25ml二氯甲烷之间。合并的有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩成黄色油。粗物质在125g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集22ml级分。将级分18-33合并，浓缩，得到1.93g(50％)7-氯-5-(1-羟乙基)-2-三甲基甲硅烷基-呋喃并[2，3c]吡啶。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ0.40(s，9)，1.53(d，J＝6.5Hz，3)，3.45(bs，1)，4.97(q，J＝6.5，13Hz，1)，6.98(s，1)，7.46(s，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ-1.6；24.5；69.5；110.8；115.8；132.6；137.3；149.8；156.6；170.1ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.29，50％乙酸乙酯/己烷。
红外(νmax，矿物油)：3319，2924，1607，1566，1255，1296，1143，1078，901cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[269](3)。
7-氯-5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶的制备。
方法A：
2-氯-3-羟基-6-(1-羟乙基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶(2.16g，8mmol)在32mL 1∶1三乙基胺/乙醇中的溶液用碘化亚铜(76mg，0.4mmol)处理，在75℃下搅拌反应2小时。混合物用32mL甲醇稀释，用16mL的2N氢氧化钠处理。在75℃下搅拌混合物25分钟，冷却，真空除去挥发物。将残留物溶于50mL甲醇中，用DARCO处理，回流20分钟。混合物通过硅藻土(Celite)过滤，用甲醇充分地洗涤滤饼。真空浓缩滤液，粗物质在150g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得1.33g(82％)7-氯-5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶。
方法B：
在氮气气氛下在100ml一颈圆底烧瓶中将7-氯-5-(1-羟乙基)-2-三甲基甲硅烷基-呋喃并[2，3c]吡啶(809mg，3.0mmol)溶于18ml绝对乙醇中。溶液用2N氢氧化钠(6ml，12mmol)处理，反应混合物在室温下被搅拌45分钟。在减压下除去绝大部分的甲醇，将残留物分配在1×25ml 50％饱和氯化钠和4×25ml二氯甲烷之间。合并的有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩，得到542mg(92％)7-氯-5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.54(d，J＝6.5Hz，3)，3.55(bs，1)，4.97(q，J＝6.5，13Hz，1)，6.84(d，J＝2Hz，1)，7.53(s，1)，7.81(d，J＝2Hz，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ24.4；69.5；107.2；111.3；132.8；136.8；146.8；149.2；157.3ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.35，50％乙酸乙酯/己烷。
熔点：71-73℃。
红外(νmax，矿物油)：3205，2925，1611，1572，1445，1342，1122，1034，985cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[197](3)。
分析：对于C9H8ClNO2计算：C，54.70；H，4.08；N，7.09。
实测值：C，54.46；H，4.01；N，7.04。
在氮气气氛下在25ml一颈圆底烧瓶中将7-氯-5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶(510mg，2.58mmol)溶于5ml二氯甲烷中。溶液被冷却至0℃，用亚硫酰二氯(281μl，3.87mmol)在2ml二氯甲烷中的溶液处理，在0℃下搅拌反应30分钟，随后在室温下搅拌1小时。反应用1×10ml饱和碳酸氢钠淬灭，将两层分离，水层用3×10ml二氯甲烷萃取。合并的有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩，得到525mg(94％)7-氯-5-(1-氯乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.91(d，J＝6.5Hz，3)，5.24(q，J＝6.5，13Hz，1)，6.88(d，J＝2Hz，1)，7.70(s，1)，7.82(d，J＝2Hz，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ25.4；58.4；107.3；113.2；133.1；136.7；147.2；149.3；154.1ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.65，50％乙酸乙酯/己烷。
红外(νmax，液体)：2981，1610，1571，1451，1316，1137，1031，866cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[215](6)。
分析：对于C9H7Cl2NO计算：C，50-03；H，3.27；N，6.48。
实测值：C，50.27；H，3.23；N，6.34。
在氮气气氛下在25ml一颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-氯-2-巯基-嘧啶甲磺酸盐(565mg，2.2mmol)溶于4ml干燥二甲基甲酰胺中。溶液被冷却至0℃，用60％氢化钠(175mg，4.38mmol)处理，混合物在室温下被搅拌1小时。将7-氯-5-(1-氯乙基)-呋喃并[2，3c]-吡啶(474mg，2.2mmol)在2×1ml干燥二甲基甲酰胺中的溶液加入到反应混合物中，混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物用1×50ml乙醚洗涤，有机相用4×25ml 50％饱和氯化钠洗涤。有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩成黄色油。粗物质在30g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分12-24合并，浓缩，获得484mg灰色泡沫物。从乙醚中重结晶，获得457mg(61％)4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#237)，为白色固体物。
H-NMR(d6 DMSO)：δ1.49(d，J＝6.5Hz，3)，4.89(q，J＝6.5，13Hz，1)，5.97(s，1)，6.92(d，J＝2Hz，1)，7.16(bs，2)，7.65(s，1)，8.12(d，J＝2Hz，1)ppm。
13C-NMR(d6 DMSO)：δ21.5；44.5；99.0；107.8；115.0；131.9；137.0；146.2；151.2；154.6；157.6；164.5；170.2ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.34，50％乙酸乙酯/己烷。
熔点：156℃。
紫外(λmax，乙醇)，nm(ε)：212(36,800)；230(27,000)；249(18,000)；285(12,000)。
红外(νmax，矿物油)：3471，3152，2926，1649，1537，1441，1365，1286，1117，864cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[340](41)。
分析：对于C13H10C12N4OS计算：C，45.76；H，2.95；N，16.42。
实测值：C，45.71；H，2.75；N，16.45。
实施例238 4-氨基-6-氯-2-(1-(呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#238)
在氮气气氛下在50ml一颈圆底烧瓶中将7-氯-5-(1-羟基乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶(1.1g，4.1mmol)溶于10ml乙醇中。溶液用20％氢氧化钯/碳(820mg)处理，随后用环己烯(4.05ml，40.8mmol)处理，反应混合物被加热回流3.5小时。反应通过硅藻土(Celite)过滤，用16ml乙醇充分洗涤滤饼。滤液用2N氢氧化钠(8ml，16mmol)稀释，在室温下搅拌反应混合物1小时。减压下除去乙醇，将残留物分配在1×50ml 50％饱和氯化钠和4×25ml二氯甲烷之间。合并的有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩成无色油。粗物质在25g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用70％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分11-24合并，浓缩，获得504mg(76％)5-(1-羟基乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.55(d，J＝6.5Hz，3)，4.19(bs，1)，5.01(q，J＝6.5，13Hz，1)，6.78(d，J＝2Hz，1)，7.56(s，1)，7.76(d，J＝2Hz，1)，8.76(s，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ24.7；69.6；106.1；111.8；132.0；135.0；148.8；151.4；156.5ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.18，50％乙酸乙酯/己烷。
红外(νmax，液体)：3355，2973，1614，1465，1280，1130，1096，1034，880cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[163](2)。
在氮气气氛下在25ml一颈圆底烧瓶中将5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶(450mg，2.76mmol)溶于6ml二氯甲烷中。溶液被冷却至0℃，用亚硫酰二氯(300μl，4.14mmol)在2ml二氯甲烷中的溶液处理，在0℃下搅拌反应20分钟，随后在室温下搅拌1小时。反应用1×10ml饱和碳酸氢钠淬灭，将两层分离，水层用3×10ml二氯甲烷。合并的有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩，得到478mg(96％)5-(1-氯乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶。
H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.94(d，J＝6.5Hz，3)，5.30(q，J＝6.5，13Hz，1)，6.81(d，J＝2Hz，1)，7.73(s，1)，7.78(d，J＝2Hz，1)，8.84(s，1)ppm。
13C-NMR(CDCl3)：δ25.4；59.3；106.3；113.6；133.0；134.9；148.8；151.5；153.8ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf＝0.55，50％乙酸乙酯/己烷。
红外(νmax，液体)：2980，1610，1462，1303，1127，1033，760cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[181](4)。
分析：对于C9H8ClNO计算：C，59.32；H，4.46；N，7.69@0.34％水，实测。
实测值：C，59.05；H，4.39；N，7.58。
在氮气气氛下在25ml一颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-氯-2-巯基-嘧啶甲磺酸盐(602mg，2.3mmol)溶于4ml干燥二甲基甲酰胺。将溶液冷却至0℃，用60％氢化钠(186mg，4.66mmol)处理，在室温下搅拌混合物1小时。5-(1-氯乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶(424mg，2.3mmol)在2×1ml干燥二甲基甲酰胺中的溶液被加入反应中，在室温下搅拌混合物一夜。反应混合物用1×50ml乙醚稀释，有机成用4×25ml 50％饱和氯化钠洗涤。合并的有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩成黄色油。粗物质在30g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分14-24合并，浓缩，获得509mg的灰色泡沫物。从乙醚中重结晶获得432mg(60％)4-氨基-6-氯-2-(1-(呋喃并[2，3-cl吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#238)，为白色固体。
H-NMR(d6 DMSO)：δ1.66(d，J＝6.5Hz，3)，5.08(q，J＝6.5，13Hz，1)，6.11(s，1)，6.96(d，J＝2Hz，1)，7.29(bs，2)，7.74(s，1)，8.16(d，J＝2Hz，1)，8.84(s，1)ppm。
13C-NMR(d6 DMSO)：δ21.9；44.9；98.6；106.3；114.2；132.9；134.3；149.8；150.7；153.7；157.4；164.2；170.4ppm。
TLC(硅胶-60，F-254)：Rf.＝0.20，50％乙酸乙酯/己烷。
熔点：187-188℃。紫外(λmax，乙醇)，nm(ε)：231(26,000)；248(18,900)；281(10,200)；287(10,300)；296(6,340)。
红外(νmax，矿物油)：3453，2925，1640，1567，1532，1467，1370，1284，821cm-1。
质谱，[M/Z](相对强度)：[306](8)。
分析：对于C13H11ClN4OS计算：C，50.90；H，3.61；N，18.26。
实测值：C，50.82；H，3.66；N，18.28。
实施例239 4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#239)
根据对于4-氨基-6-氯-2-(1-(呋喃并[2，3c]吡啶-7-基)乙基)硫基-嘧啶所描述的操作程序，只是7-(1-氯乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶的烷基化是用4-氨基-6-三氟甲基-2-巯基-嘧啶(实施例238)进行的，制备标题化合物。熔点180-181.5℃。
实施例242 4-氨基-6-氯-2-(1-(2-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#242)
在螺帽压力管中将2-氯-3-羟基-4-碘-6-(1-羟基乙基)-吡啶(3.60g，12mmol)和炔丙基三甲基硅烷(2.5mL，16.8mmol)与氧化亚铜(930mg，6.5mmol)在20mL吡啶中混合。将反应加热至110℃达9小时，冷却至室温，真空除去挥发物。残留物用50mL乙酸乙酯稀释，通过硅藻土(Celite)过滤，真空浓缩滤液。粗物质在125g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.21g(48％)的7-氯-5-(1-羟乙基)-2-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(熔点77-79℃)。
7-氯-5-(1-羟乙基)-2-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(269mg，1.27mmol)在4mL乙醇中的溶液连续用269mg的20％Pd/C和环己二烯(1.2mL，12.7mmol)处理。反应被升温至85℃达45分钟，通过硅藻土(Celite)过滤，滤饼用甲醇充分洗涤。滤液真空浓缩成油状物，将其分配在25mL饱和碳酸氢钠和4×15mL乙酸乙酯之间。有机相用碳酸钾干燥和真空浓缩，得到198mg(88％)的5-(1-羟乙基)-2-甲基呋喃并[2，3c]吡啶。
5-(1-羟乙基)-2-甲基呋喃并[2，3c]吡啶(207mg，1.17mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液在0℃下用亚硫酰二氯(0.127mL，1.75mmol)处理，在室温下搅拌反应1.5小时。混合物用10mL饱和碳酸氢钠淬灭。水层用3×10mL二氯甲烷萃取，合并的有机相用碳酸钾干燥。有机相被真空浓缩，得到215mg(94％)的5-(1-氯乙基)-2-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶。
4-氨基-6-氯-2-巯基-嘧啶甲磺酸盐(283mg，1.1mmol)在2mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在0℃下用97mg(60％在油中，2.4mmol)氢化钠处理，升温至室温保持1小时。向该混合物中加入5-(1-氯乙基)-2-甲基呋喃并[2，3c]吡啶(211mg，1.1mmol)在2×1mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，搅拌反应3天。反应混合物用25mL乙酸乙酯稀释，用3×25mL的50％饱和氯化钠洗涤，然后用碳酸钾干燥。有机相被真空浓缩，粗物质在20g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到220g的物质，从乙醚中重结晶得到180mg(52％)的Cpd#242(熔点161-163℃)。
按照实施例242的一般操作程序并作非关键性变化，但使用来自这一制备方法的中间体和/或合适的嘧啶前体，合成以下化合物：
实施例240/Cpd#240 4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-2-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，熔点174-175℃
在氮气气氛下在10ml一颈圆底烧瓶中将7-氯-5-(1-羟乙基)-2-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(634mg，3.0mmol)溶于5ml二氯甲烷中。反应混合物被冷却至0℃，用亚硫酰二氯(327μl，4.5mmol)处理，在0℃下搅拌反应30分钟，随后在室温下搅拌1小时。将反应混合物加入到饱和的碳酸氢钠中，用15ml二氯甲烷稀释，剧烈搅拌混合物。水层用3×10ml二氯甲烷洗涤，合并的有机相用碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩，得到640mg(93％)的7-氯-5-(1-氯乙基)-2-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶黄色固体(熔点48-50℃)。
在氮气气氛下在10ml一颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-氯-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(442mg，1.7mmol)悬浮在4ml干燥二甲基甲酰胺中。悬浮液被冷却至0℃，用氢化钠(137mg，3.44mmol)处理，然后在室温下搅拌混合物1小时。7-氯-5-(1-氯乙基)-2-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(395mg，1.7mmol)，在1×2ml干燥二甲基甲酰胺中，被滴加到反应混合物中，混合物被搅拌60小时。反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释，用4×25ml 50％饱和氯化钠洗涤，有机相用无水碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩成琥珀色油。粗物质在20g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分17-30合并和浓缩，得到410mg的灰白色固体，用20ml的1∶1己烷/乙醚洗涤，获得385mg(64％)的4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-2-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基硫基)-嘧啶Cpd#240(熔点：174-175℃)。
实施例241/Cpd#241 4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-2-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，熔点160-161℃
在氮气气氛下在25ml一颈圆底烧瓶中将4-氨基-2-巯基-6-三氟甲基-嘧啶甲磺酸盐(740mg，2.5mmol)悬浮在8ml干燥二甲基甲酰胺中。悬浮液被冷却至0℃，用氢化钠(220mg，5.5mmol)处理，然后在室温下搅拌混合物1小时。7-氯-5-(1-氯乙基)-2-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(585mg，2.5mmol)，在2×2ml干燥二甲基甲酰胺中，被滴加到反应混合物中，混合物被搅拌18小时。反应混合物用60ml乙酸乙酯稀释，用4×25ml 50％饱和氯化钠洗涤，有机相用无水碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩，得到黄色油。粗物质在50g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分19-39合并和浓缩，得到410mg的灰白色固体，用20ml的1∶1己烷/乙醚洗涤，获得385mg(63％)的4-氨基-2-(1-(7-氯-2-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基硫基)-6-三氟甲基-嘧啶(Cpd#241)，为白色固体，(熔点：160-161℃)。
实施例243/Cpd#243 4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(2-甲基呋喃并[2，3c]嘧啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，熔点180-181℃
在氮气气氛下在50ml一颈圆底烧瓶中将4-氨基-2-巯基-6-三氟甲基-嘧啶甲磺酸盐(616mg，2.1mmol)悬浮在8ml干燥二甲基甲酰胺中。悬浮液被冷却至0℃，用氢化钠(176mg，4.4mmol)处理，然后在室温下搅拌混合物1小时。5-(1-氯乙基)-2-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(413mg，2.1mmol)，在2×2ml干燥二甲基甲酰胺中，被滴加到反应混合物中，混合物被搅拌18小时。反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释，用4×25ml 50％饱和氯化钠洗涤，有机相用无水碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩，得到黄色油。粗物质在30g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分24-48合并和浓缩，得到562mg的灰白色固体，用乙醚洗涤，获得478mg(67％)的4-氨基-2-(1-(2-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基硫基)-6-三氟甲基-嘧啶(Cpd#243)(熔点：180-181℃)。
实施例244 4-氨基-6-氯-2-(1-(6-氯-5-甲氧基-4-乙烯基-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#244)
2-氯-3-羟基-4-碘-6-(1-羟乙基)-吡啶(3.6g，12mmol)在36mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用双(三苯基膦)-二氯化钯(632mg，0.9mmol)和四乙烯基锡(2.7mL，15mmol)处理，然后在50℃下加热24小时和在室温下保持40小时。将混合物倾入300mL乙酸乙酯中，通过硅藻土(Celite)填料过滤，滤液用4×50mL饱和氯化钠洗涤。有机相被真空浓缩和粗物质在150g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得1.68g(70％)的2-氯-3-羟基-4-乙烯基-6-(1-羟乙基)-吡啶。
2-氯-3-羟基-4-乙烯基-6-(1-羟乙基)-吡啶(1.46g，7.31mmol)在12mLN，N-二甲基甲酰胺中的溶液用氢化钠(292mg，60％在油中，7.31mmol)处理，然后在室温下搅拌1小时。混合物用甲基碘(0.5mL，8.04mmol)处理并搅拌2小时。反应混合物用125mL乙酸乙酯稀释，和用4×50mL饱和氯化钠洗涤。有机相用碳酸钾干燥并被真空浓缩。粗物质在150g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得1.09g(78％)的2-氯-3-甲氧基-4-乙烯基-6-(1-羟乙基)-吡啶。
2-氯-3-甲氧基-4-乙烯基-6-(1-羟乙基)-吡啶(446mg，2.09mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液在0℃下用亚硫酰二氯(0.227mL，3.13mmol)处理并在室温下搅拌1小时。反应用15mL饱和碳酸氢钠淬灭。水层用3×10mL二氯甲烷萃取。合并的有机相用碳酸钾干燥并真空浓缩，获得447mg(92％)的2-氯-3-甲氧基-4-乙烯基-6-(1-氯乙基)-吡啶。
4-氨基-6-氯-2-巯基-嘧啶甲磺酸盐(433mg，1.68mmol)在4mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在0℃下用141mg(60％在油中，3.53mmol)氢化钠处理并升温至室温保持1小时。将2-氯-3-甲氧基-4-乙烯基-6-(1-氯乙基)-吡啶(390mg，1.68mmol)在2×1mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入到混合物中，搅拌反应20小时。反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，用4×25mL50％饱和氯化钠洗涤和用碳酸钾干燥。有机相被真空浓缩，粗物质在20g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得122mg(20％)的Cpd#244(熔点157-158℃)。
实施例245 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-乙基-5-甲氧基-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#245)
2-氯-3-甲氧基-4-乙烯基-6-(1-羟乙基)-吡啶(485mg，2.27mmol)在10mL乙醇中的溶液用485mg 20％Pd/C和1，4-环己二烯(2.0mL，21mmol)处理，回流反应4小时。通过硅藻土(Celite)过滤除去催化剂，过滤器填料用甲醇充分地洗涤。滤液被真空浓缩，残留物被分配在25mL饱和碳酸氢钠和4×25mL乙酸乙酯之间。合并的有机相在20g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用100mL 50％乙酸乙酯/己烷洗脱，随后用80％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得256mg(63％)的3-甲氧基-4-乙基-6-(1-羟乙基)-吡啶。
3-甲氧基-4-乙基-6-(1-羟乙基)-吡啶(236mg，1.3mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液用亚硫酰二氯(0.141mL，1.95mmol)处理，然后在室温下搅拌1小时。反应用12mL饱和碳酸氢钠淬灭。水层用3×10mL二氯甲烷萃取。合并的有机相用碳酸钾干燥并真空浓缩，得到249mg(96％)的3-甲氧基-4-乙基-6-(1-氯乙基)-吡啶。
4-氨基-6-氯-2-巯基-嘧啶甲磺酸盐(290mg，1.1mmol)在2mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在0℃下用92mg(60％在油中，2.3mmol)氢化钠处理并升温至室温保持1小时。将3-甲氧基-4-乙基-6-(1-氯乙基)-吡啶(255mg，1.1mmol)在2×1mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液滴加到混合物中，搅拌反应18小时。反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，用4×25mL 50％饱和氯化钠洗涤和用碳酸钾干燥。有机相被真空浓缩，粗物质在20g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得256mg的油，从乙醚中重结晶得到188mg(53％)的Cpd#245(熔点136-137℃)。
实施例246 4-氨基-6-氯-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#246)
2-氯-2-羟基-4-碘-6-(1-羟乙基)-吡啶(3.6g，12mmol)在24mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在0℃下用480mg(60％在油中，12mmol)氢化钠处理并在室温下搅拌1小时。反应用1.14g(13.2mmol)的烯丙基溴处理，并搅拌2小时。将混合物倾入125mL乙酸乙酯中，并用4×25mL饱和氯化钠洗涤，用2×25mL的50％饱和碳酸钠洗涤，用碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩，用20mL己烷稀释，并冷冻至-15℃。过滤固体物，获得3.61mg(89％)的2-氯-3-(1-丙烯-3-基)-4-碘-6-(1-羟乙基)-吡啶。
方法A：
2-氯-3-(1-丙烯-3-基)-4-碘-6-(1-羟乙基)-吡啶(3.50g，10.3mmol)在30mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液连续用甲酸钠(872mg，12.8mmol)，碳酸钠(3.28g，30.9mmol)，四丁基氯化铵(3.91g，14.1mmol)和乙酸钯(130mg，0.6mmol)处理。升温至50℃保持反应2小时，冷却至室温，并用150mL乙酸乙酯稀释。有机相用4×50mL 50％的饱和氯化钠洗涤，用碳酸钾干燥，和真空浓缩。将粗物质溶于50mL甲醇中，用DARCO处理，和回流20分钟。混合物通过硅藻土(Celite)过滤并真空浓缩。粗物质在50g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得631mg(29％)的7-氯-5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(67-68℃)。
7-氯-5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(550mg，2.6mmol)在12mL乙醇中的溶液用20％氢氧化钯/C(550mg)和1，4-环己二烯(2.6mL，28mmol)处理，反应混合物被加热回流2小时。冷却混合物，通过硅藻土(Celite)过滤，过滤器填料用甲醇充分地洗涤。滤液被真空浓缩，残留物被分配在25mL饱和碳酸氢钠和4×20mL二氯甲烷之间。合并的有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩，得到422mg(92％)的5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]-吡啶。(熔点56-58℃)。
方法B：
部分1：在氮气气氛下在火焰干燥过的500ml一颈圆底烧瓶中将3-(1-丙烯-3-基)-2-氯-6-(1-羟乙基)-4-碘-吡啶(40g，117.8mmol)与N，N’-偶氮-双(异丁基)腈(1.94g，11.8mmol)在260ml苯中混合。溶液加热回流并通过快速滴加在60ml干燥过的苯中的三丁基锡氢化物(34.2ml，127.2mmol)来进行处理。回流下搅拌反应1小时，冷却，真空除去苯。残留物在750g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用2升10％乙酸乙酯/己烷、2升20％乙酸乙酯/己烷、然后3升35％乙酸乙酯/己烷洗脱，在2升初馏物之后收集50ml级分。将级分54-102合并和加以浓缩，得到22.2g(88％)的7-氯-2，3-二氢-5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]-吡啶为浅黄色油。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ1.37(d，J＝7Hz，3)，1.48(d，J＝6.5Hz，3)，2.91(bs，1)，3.65(bs，1)，4.24(t，J＝8.8Hz，1)，4.83(m，2)，7.12(m，1)ppm。
部分1(优选的替代方法)：
2-氯-3-(1-丙烯-3-基)-4-碘-6-(1-羟乙基)-吡啶(1.06g，3.14mmol)在THF(5mL)中的溶液用50％次磷酸(2.13g，15.73mmol)，三乙基胺(1.75g，17.33mmol)，和2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN；192mg，1.23mmol)处理。溶液在回流下被搅拌2小时。让溶液冷却并真空浓缩。添加饱和碳酸氢钠，混合物用乙酸乙酯萃取3次。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩。粗的浅黄色油进行色谱分离(SiO2，己烷/乙酸乙酯，2∶1)，获得650mg(97％)的7-氯-2，3-二氢-5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶，mp67-68℃。
部分2：在500ml一颈圆底烧瓶中将7-氯-2，3-二氢-5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(26g，122mmol)溶于200ml甲醇中，用5.5g DARCO处理，并回流20分钟。混合物通过硅藻土(Celite)过滤，滤饼用甲醇洗涤。滤液被真空浓缩，得到25g的灰白色油。将该油溶于160ml绝对乙醇中，用5.5g的20％氢氧化钯/C处理，然后用60ml(120mmol)的2N氢氧化钠溶液稀释。混合物在22PSI下氢化20小时。通过过滤除去催化剂，滤饼用新鲜的绝对乙醇洗涤。滤液被真空浓缩成浆状残留物，并分配在1×200ml50％饱和碳酸氢钠和4×100ml二氯甲烷之间。有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩，获得20.1g(93％)的2，3-二氢-5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]-吡啶，为灰黄色油。1H NMR(CDCl3，TMS)：δ1.36(m，3)，1.48(m，3)，3.56(m，1)，4.05(bs，1)，4.13(m，1)，4.86(t，J＝9Hz，1)，4.87(q，12.9Hz，1)，7.15(s，1)，8.03(s，1)ppm。
在氮气气氛下在200ml一颈圆底烧瓶中将2，3-二氢-5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]-吡啶(20.1g，112mmol))溶于112ml吡啶中。溶液用乙酸酐(31.2ml，336mmol)处理并在室温下搅拌过夜。真空除去吡啶，残留物被调和在200ml乙酸乙酯中。该溶液与含有35g固体碳酸氢钠的200ml饱和碳酸氢钠一起剧烈地搅拌1小时。将两层分离，有机层用4×100ml 50％饱和氯化钠萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到24.8g(quant)的5-(1-乙酰氧基乙基)-2，3-二氢-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶，为灰色油。1HNMR(CDCl3，TMS)：δ1.36(m，3)，1.58(m，3)，2.11(m，3)，3.57(m，1)，4.14(t，J＝8.4Hz，1)，4.75(t，J＝8.4Hz，1)，5.89(q，J＝6.5，13Hz，1)，7.18(m，1)，8.12(s，1)ppm。
在氮气气氛下在1000ml一颈圆底烧瓶中将5-(1-乙酰氧基乙基)-2，3-二氢-3-甲基-呋喃并[2，3c]-吡啶(24.3g，110mmol)与500ml二噁烷中的2，3，5，6-四氯苯醌(29.6g，120.4mmol)混合。加热温和地回流反应24小时，冷却至室温，过滤，和滤饼用乙酸乙酯充分地洗涤。真空浓缩滤液成红棕色淤浆，用100ml二噁烷稀释，过滤，滤饼用乙醚充分地洗涤。滤液被浓缩成棕色油，用500ml甲醇稀释，随后用185ml(370mmol)2N氢氧化钠稀释，在室温下搅拌反应1小时。真空除去甲醇，含水的残留物用300ml水稀释，混合物用4×100ml二氯甲烷萃取。合并的有机相用2×100ml 1N氢氧化钠回洗，用碳酸钾干燥，真空浓缩得到绿色油。将该油溶于200ml甲醇中并与DARCO一起回流20分钟。混合物通过硅藻土(Celite)过滤，滤饼用甲醇充分地洗涤，真空浓缩滤液，获得18.4g(94％)的5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(熔点：56-58℃)。
5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(436mg，2.46mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液在0℃下用亚硫酰二氯(0.268mL，3.69mmol)处理，在室温下搅拌反应1.5小时。混合物用15mL饱和碳酸氢钠淬灭。水层用3×10mL二氯甲烷萃取，合并的有机相用碳酸钾干燥。有机相被真空浓缩，得到467mg(97％)的5-(1-氯乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶。
4-氨基-6-氯-2-巯基-嘧啶甲磺酸盐(589mg，2.28mmol)在6mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在0℃下用192mg(60％在油中，4.8mmol)氢化钠处理并升温至室温保持1小时。5-(1-氯乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(447mg，2.28mmol)在2×2mL N，N-二甲基甲酰胺的溶液中被加入到混合物中，搅拌反应18小时。反应混合物用70mL乙酸乙酯稀释，用4×50％饱和氯化钠洗涤，和用碳酸钾干燥。真空浓缩有机相，粗物质在25g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得460mg物质，用乙醚洗涤得到369mg(50％)的Cpd#246(熔点184-185℃)。
实施例247 4-氨基-6-氯-2-(1-(2，3-二氢呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#247)
在已用0.239mL(3.6mmol)乙酰氯预处理过的小型PARR振荡瓶中将5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]-吡啶(489mg，3.0mmol)溶解。溶液用210mg的20％氢氧化钯/C催化剂处理，在20psi(至14psi)的氢气下振荡反应2小时。通过硅藻土(Celite)过滤除去催化剂，用甲醇充分地洗涤过滤器填料。滤液被浓缩，并分配在20mL饱和碳酸氢钠和4×10mL二氯甲烷之间。合并的有机相用碳酸钾干燥，并浓缩。粗物质在20g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用4∶2∶1氯仿/乙酸乙酯/丙酮洗脱，获得495mg(99％)的5-(1-羟乙基)-(2，3-二氢)呋喃并[2，3c]吡啶。
5-(1-羟乙基)-(2，3-二氢)呋喃并[2，3c]吡啶(495mg，3.0mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液在0℃下用亚硫酰二氯处理，在室温下搅拌2小时。反应物用15mL饱和碳酸氢钠淬灭，然后分配在10mL饱和碳酸氢钠和4×10mL二氯甲烷之间。合并的有机层被真空浓缩，得到495mg的(89％)的5-(1-氯乙基)-(2，3-二氢)呋喃并[2，3c]吡啶。
4-氨基-6-氯-2-巯基-嘧啶甲磺酸盐(783mg，3.0mmol)在8mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在0℃下用243mg(60％在油中，6.1mmol)氢化钠处理并升温至室温保持1小时。5-(1-氯乙基)-(2，3-二氢)呋喃并[2，3c]吡啶(495mg，2.7mmol)在2×2mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液被加入到混合物中，反应被搅拌过夜。混合物用60mL乙酸乙酯稀释，用4×25mL的50％饱和氯化钠洗涤，和用碳酸钾干燥。真空浓缩有机相，粗物质在50g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得600mg(66％)的Cpd#247熔点155-156℃。
实施例248 4-氨基-6-氯-2-(1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#248)
2-氯-3-羟基-4-碘-6-(1-羟乙基)-吡啶(4.49g，15mmol)在25mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在0℃下用600mg(60％在油中，15mmol)氢化钠处理并在室温下搅拌1小时。反应用1.7mL(16.5mmol)的2-甲基-3-溴丙烯处理，然后搅拌2小时。混合物用150mL乙酸乙酯稀释，用4×50mL的1∶1的50％饱和氯化钠/碳酸氢钠洗涤，和用碳酸钾干燥。粗物质在150g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得3.94g(74％)的2-氯-3-(2-甲基-1-丙烯-3-基)-4-碘-6-(1-羟乙基)-吡啶。
2-氯-3-(2-甲基-1-丙烯-3-基)-4-碘-6-(1-羟乙基)-吡啶(3.80g，10.9mmol)在18mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液连续用甲酸钠(742mg，10.9mmol)，三乙基胺(4.6mL，32.7mmol)，氯化四丁基铵(3.03g，10.9mmol)和乙酸钯(122mg，0.54mmol)处理。反应被升温至60℃保持3小时，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用100mL乙酸乙酯稀释，用4×50mL50％的饱和氯化钠洗涤，用碳酸钾干燥，和真空浓缩。将粗物质溶于甲醇中，用DARCO处理，和回流20分钟。混合物通过硅藻土(Celite)过滤并真空浓缩。粗物质在100g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得1.41g(55％)的7-氯-5-(1-羟乙基)-2，3-二氢-3，3-二甲基-呋喃并[2，3c]吡啶。
7-氯-5-(1-羟乙基)-2，3-二氢-3，3-二甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(425mg，1.87mmol)在20mL乙醇中的溶液用20％氢氧化钯/C(200mg)处理，然后在氢气压力(20-14psi)下振荡3小时。混合物通过硅藻土(Celite)过滤，真空浓缩滤液，残留物被分配在20mL饱和碳酸氢钠和4×20mL二氯甲烷之间。合并的有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩，得到305mg(85％)的5-(1-羟乙基)-2，3-二氢-3，3-二甲基-呋喃并[2，3c]-吡啶。
5-(1-羟乙基)-2，3-二氢-3，3-二甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(805mg，4.17mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液在0℃下用亚硫酰二氯(0.439mL，6.25mmol)处理，在室温下搅拌反应2小时。混合物用25mL饱和碳酸氢钠淬灭。水层用3×20mL二氯甲烷萃取，合并的有机相用碳酸钾/硫酸镁干燥。真空浓缩有机相，获得880mg(99％)的5-(1-氯乙基)-2，3-二氢-3，3-二甲基-呋喃并[2，3c]吡啶。
4-氨基-6-氯-2-巯基-嘧啶甲磺酸盐(1.04g，4.04mmol)在12mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在0℃下用339mg(60％在油中，8.5mmol)氢化钠处理并升温至室温保持1小时。5-(1-氯乙基)-2，3-二氢-3，3-二甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(856mg，4.04mmol)在2×3mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液被加入到混合物中，搅拌反应24小时。反应混合物用100mL乙酸乙酯稀释，用4×50mL的50％饱和氯化钠洗涤，和用碳酸钾干燥。真空浓缩有机相，粗物质在100g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得1g物质，从乙醚重结晶获得878mg(65％)的Cpd#248(熔点169-170℃)。
实施例250/Cpd#250 4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，熔点203-205℃
在氮气气氛下在50ml一颈圆底烧瓶中将7-氯-2，3-二氢-3，3-二甲基-5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]-吡啶(1.12g，4.9mmol)溶于10ml二氯甲烷中。溶液被冷却至0℃，用亚硫酰二氯(520μl，7.4mmol)，和反应混合物在0℃下搅拌20分钟，随后在室温下搅拌1小时。将反应混合物加入到20ml饱和碳酸氢钠中，水层用3×10ml二氯甲烷萃取，合并的有机相用碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩，得到1.14g(94％)的7-氯-5-(1-氯乙基)-2，3-二氢-3，3-二甲基-呋喃并[2，3c]吡啶，为浅黄色油。1H NMR(CDCl3，TMS)：δ1.39(m，3)，1.40(s，3)，1.85(d，J＝6.6Hz，3)，4.40(s，2)，5.10(q，J＝6.6Hz，13.2Hz，1)，7.23(s，1)ppm。
在氮气气氛下在烘箱干燥过的50ml两颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-氯-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(541mg，2.1mmol)溶于8ml干燥二甲基甲酰胺中。溶液被冷却至0℃，用氢化钠(176mg，4.4mmol)处理，混合物在室温下搅拌1小时。在2×2ml干燥二甲基甲酰胺中的7-氯-5-(1-氯乙基)-2，3-二氢-3，3-二甲基-呋喃并[2，3c]-吡啶(492mg，2.0mmol)被滴加到反应混合物中，混合物被搅拌24小时。反应混合物用70ml乙酸乙酯稀释，用4×25ml的50％饱和氯化钠洗涤，随后用1×25ml的饱和氯化钠洗涤，有机相用无水碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩成浅的琥珀色油。粗物质在100g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分22-33合并，浓缩，得到灰白色固体。用乙醚洗涤固体，获得318mg(43％)的4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-2，3-二氢-3，3-二甲基-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶(熔点203-205℃)。
实施例249/Cpd#249 4-氨基-6-氯-2-(1-(3-乙基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，熔点125-126℃。
在氮气气氛下在烘箱干燥过的50ml两颈圆底烧瓶中将2-氯-3-羟基-6-(1-羟乙基)-4-碘-吡啶(4.49g，15mmol)溶于25ml干燥二甲基甲酰胺中。溶液被冷却至0℃，用氢化钠(600mg，15mmol)处理，混合物在室温下搅拌1小时。混合物用巴豆酰氯(1.6ml，16.5mmol)和一种碘化锂的晶体处理，反应混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物用100ml乙酸乙酯稀释，用4×50ml 50％饱和1∶1氯化钠/碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸镁/碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩成黄色的油，从己烷中重结晶得到4.72g(89％)的3-(2-丁烯氧基)-2-氯-6-(1-羟乙基)-4-碘-吡啶，为白色固体(熔点61-62.5℃)。
在氮气气氛下在烘箱干燥过的50ml两颈圆底烧瓶中将2-氯-3-(2-丁烯氧基)-6-(1-羟乙基)-4-碘-吡啶(2.12g，6mmol)与氯化四丁基铵(2.28g，8.2mmol)，甲酸钠(507mg，7.5mmol)，碳酸钠(1.91g，18mmol)和乙酸钯(78mg，0.35mmol)一起在18ml二甲基甲酰胺中混合。反应被升温至80℃保持2小时，用100ml乙酸乙酯稀释，混合物用4×50ml 50％的饱和1∶1氯化钠/碳酸氢钠萃取。有机相用碳酸钾干燥和真空浓缩成棕色的油。将粗物质调和在50ml甲醇中，与Darco一起回流20分钟，通过硅藻土(Celite)过滤。滤液被真空浓缩成粗琥珀色油，在50g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用37.5％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分26-37合并，浓缩，得到484mg(36％)的灰色油状的7-氯-5-(1-羟乙基)-3--乙基-呋喃并[2，3c]吡啶，在放置后结晶(熔点43-45℃)。
在氮气气氛下在100ml一颈圆底烧瓶中将7-氯-5-(1-羟乙基)-3--乙基-呋喃并[2，3c]吡啶(600mg，2.7mmol)与20％氢氧化钯/C(600mg)在20ml绝对乙醇中混合。混合物用1，4-环己二烯(2.5ml，27mmol)处理，反应被加热回流(快速放热)2.5小时。混合物通过硅藻土(Celite)过滤，滤饼用新鲜甲醇充分地洗涤。真空浓缩滤液，残留物被分配在1×25ml饱和碳酸氢钠和4×20ml二氯甲烷之间。合并的有机相用碳酸钾干燥并真空浓缩，得到464mg(91％)的5-(1-羟乙基)-3-乙基-呋喃并[2，3c]吡啶，为灰白色固体。1HNMR(CDCl3，TMS)：δ1.19(t，J＝7.5Hz，3)，1.51(d，J＝6.9Hz，3)，2.75(m，2)，4.45(bs，1)，4.99(q，J＝6.9，13.8Hz，1)，7.44(s，1)，7.51(s，1)，8.02(s，1)ppm。
在氮气气氛下在50ml一颈圆底烧瓶中将5-(1-羟乙基)-3-乙基-呋喃并[2，3c]吡啶(434mg，2.3mmol)溶于10ml二氯甲烷中。溶液被冷却至0℃，用亚硫酰二氯(247μl，3.4mmol)处理，在0℃下搅拌反应20分钟，随后在室温下搅拌3小时。将反应混合物加入到25ml饱和碳酸氢钠中，将两层分离，水层用3×10ml二氯甲烷洗涤，合并的有机相用碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩，得到467mg(98％)的浅黄色油状的5-(1-氯乙基)-3-乙基-呋喃并[2，3c]吡啶。1H NMR(CDCl3，TMS)：δ1.34(t，J＝7.5Hz，3)，1.95(d，J＝7.0Hz，3)，2.72(m，2)，5.30(q，J＝7.0，14Hz，1)，7.53(m，1)，7.66(m，1)，8.77(m，1)ppm。
在氮气气氛下在烘箱干燥过的25ml两颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-氯-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(553mg，2.2mmol)溶于6ml干燥二甲基甲酰胺中。溶液被冷却至0℃，用氢化钠(180mg，4.5mmol)处理，在室温下搅拌混合物1小时。在2×4ml干燥二甲基甲酰胺中的5-(1-氯乙基)-3-乙基-呋喃并[2，3c]吡啶(450mg，2.2mmol)被滴加到反应混合物中，混合物被搅拌24小时。反应混合物用75ml乙酸乙酯稀释，用4×25ml的50％饱和氯化钠洗涤，随后用1×25ml的饱和氯化钠洗涤，有机相用无水碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩成黄色油。粗物质在50g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分51-84合并，浓缩成白色泡沫物。从乙醚中重结晶得到382mg(53％)白色固体形式的4-氨基-6-氯-2-(1-(3-乙基-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶(熔点125-126℃)。
实施例251/Cpd#251 4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3-乙基-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，熔点165-166℃。
在氮气气氛下在50ml一颈圆底烧瓶中将7-氯-5-(1-羟乙基)-3-乙基-呋喃并[2，3c]吡啶(904mg，4.0mmol)溶于10ml二氯甲烷中。溶液被冷却至0℃，用亚硫酰二氯(422μl，6.0mmol)处理，在0℃下搅拌反应20分钟，随后在室温下搅拌1小时。将反应混合物加入到20ml饱和碳酸氢钠中，将两层分离，水层用3×10ml二氯甲烷洗涤，合并的有机相用碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩，得到965mg(98％)的黄色油状7-氯-5-(1-氯乙基)-3-乙基-呋喃并[2，3c]吡啶。1H NMR(CDCl3，TMS)：δ1.31(t，J＝7.5Hz，3)，1.90(d，J＝6.9Hz，3)，2.70(m，2)，5.23(q，J＝6.9，13.8Hz，1)，7.58(m，1)，7.69(s，1)ppm。
在氮气气氛下在烘箱干燥过的50ml两颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-氯-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(1.03g，4.0mmol)溶于12ml干燥二甲基甲酰胺中。溶液被冷却至0℃，用氢化钠(336mg，8.4mmol)处理，在室温下搅拌混合物1小时。在2×3ml干燥二甲基甲酰胺中的7-氯-5-(1-氯乙基)-3-乙基-呋喃并[2，3c]吡啶(924mg，3.8mmol)被滴加到反应混合物中，混合物被搅拌60小时。反应混合物用100ml乙酸乙酯稀释，用4×50ml的50％饱和氯化钠洗涤，随后用1×50ml的饱和氯化钠洗涤，有机相用无水碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩成黄色油。粗物质在50g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分21-33合并，浓缩成白色固体。固体用乙醚洗涤，得到782mg(56％)4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3-乙基-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶(熔点165-166℃)。
实施例252/Cpd#252 4-氨基-6-氯-2-(1-(3-(1-甲基乙基)呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，熔点115-117℃。
在氮气气氛下在烘箱干燥过的100ml两颈圆底烧瓶中将2-氯-3-羟基-6-(1-羟乙基)-4-碘-吡啶(2.99g，10mmol)溶于15ml干燥二甲基甲酰胺中。溶液被冷却至0℃，用氢化钠(400mg，10mmol)处理，混合物在室温下搅拌1小时。混合物用1-氯-3-甲基-2-丁烯(1.2ml，11mmol)和碘化钠(150mg，1mmol)处理，在室温下搅拌反应混合物18小时。反应混合物用100ml乙酸乙酯稀释，用4×50ml 50％饱和1∶1氯化钠/碳酸氢钠洗涤，用无水碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩成黄色的油，从25ml己烷中重结晶得到3.2g(87％)的2-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-6-(1-羟乙基)-4-碘-吡啶，为灰白色固体(熔点80-81℃)。
在氮气气氛下在烘箱干燥过的50ml两颈圆底烧瓶中将2-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-6-(1-羟乙基)-4-碘-吡啶(3.12g，8.5mmol)与氯化四丁基铵(2.36g，8.5mmol)，甲酸钠(577mg，8.5mmol)，三乙基胺(3.6ml，25mmol)和乙酸钯(95mg，0.42mmol)一起在18ml二甲基甲酰胺中混合。反应被升温至60℃保持2小时，用125ml乙酸乙酯稀释，混合物用4×50ml 50％的饱和氯化钠萃取。有机相用碳酸钾干燥和真空浓缩成棕色的油。将粗油调和在50ml甲醇中，与Darco一起回流20分钟，通过硅藻土(Celite)过滤。滤液被真空浓缩成粗琥珀色油，在100g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集22ml级分。将级分14-21合并，浓缩，得到698mg(34％)的黄色油状的7-氯-5-(1-羟乙基)-3-异丙基-呋喃并[2，3c]吡啶，在放置后结晶(熔点45-46.5℃)。
在氮气气氛下在50ml一颈圆底烧瓶中将7-氯-5-(1-羟乙基)-3-异丙基-呋喃并[2，3c]吡啶(678mg，2.8mmol)与20％氢氧化钯/C(678mg)在20ml绝对乙醇中混合。混合物用1，4-环己二烯(2.7ml，28mmol)处理，反应被加热回流(快速放热)2小时。混合物通过硅藻土(Celite)过滤，滤饼用新鲜甲醇充分地洗涤。真空浓缩滤液，残留物被分配在1×20ml饱和碳酸氢钠和4×15ml二氯甲烷之间。合并的有机相用碳酸钾干燥并真空浓缩，得到554mg(96％)的5-(1-羟乙基)-3-异丙基-呋喃并[2，3c]吡啶，为灰白色油。1HNMR(CDCl3，TMS)：δ1.33(d，6)，1.56(d，J＝6.5Hz，1)，3.09(m，1)，4.16(bs，1)，5.02(q，J＝6.5Hz，13Hz，1)，7.50(m，1)，7.54(s，1)，8.72ppm。
在氮气气氛下在50ml一颈圆底烧瓶中将5-(1-羟乙基)-3-异丙基-呋喃并[2，3c]吡啶(544mg，2.6mmol)溶于10ml二氯甲烷中。溶液被冷却至0℃，用亚硫酰二氯(279μl，4.0mmol)处理，在0℃下搅拌反应20分钟，随后在室温下搅拌1小时。将反应混合物加入到15ml饱和碳酸氢钠中，将两层分离，水层用3×10ml二氯甲烷洗涤，合并的有机相用碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩，得到554mg(93％)的浅黄色油状5-(1-氯乙基)-3-异丙基-呋喃并[2，3c]吡啶。1H NMR(CDCl3，TMS)：δ1.37(d，6)，1.96(d，J＝6.5Hz，3)，3.10(m，1)，5.23(q，J＝6.5，13Hz，1)，7.51(m，1)，7.70(m，1)，8.78(m，1)ppm。
在氮气气氛下在烘箱干燥过的50ml两颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-氯-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(785mg，3.0mmol)溶于8ml干燥二甲基甲酰胺中。溶液被冷却至0℃，用氢化钠(267mg，6.7mmol)处理，在室温下搅拌混合物1小时。在2×3ml干燥二甲基甲酰胺中的5-(1-氯乙基)-3-异丙基-呋喃并[2，3c]吡啶(524mg，2.3mmol)被滴加到反应混合物中，混合物被搅拌24小时。反应混合物用100ml乙酸乙酯稀释，用3×25ml的50％饱和氯化钠洗涤，随后用1×25ml的饱和氯化钠洗涤，有机相用无水碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩成黄色油。粗物质在45g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集在120ml初馏物之后的9ml级分。将级分16-39合并，浓缩得到631mg灰白色泡沫物。从乙醚/己烷(数滴，drops)中重结晶得到564mg(69％)白色固态4-氨基-6-氯-2-(1-(3-异丙基-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶(熔点115-117℃)。
实施例253 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-环戊基)-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#253)
部分A：在0℃下将1-(2-(4-环戊基)吡啶基)乙醇(100mg，0.52mmol)溶于CH2Cl2(2ml)中，然后用三乙基胺(0.1ml，0.72mmol)和MsCl(60μl，0.65mmol)处理。在20℃下搅拌30分钟后，添加饱和碳酸氢钠(1ml)，水层用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，和真空浓缩：120mg(0.44mmol，85％)mp 141-143℃。
部分B：4-氨基-6-氯-2-硫基-嘧啶甲磺酸盐(Cpd#110A；100mg，0.39mmol)在乙醇(0.5ml)中的溶液在40℃下用3.25M NaOH(0.25ml，0.8mmol)处理并搅拌15分钟。添加部分A的甲磺酸盐(120mg，0.44mmol)并搅拌1小时。在冷却至20℃后，添加水，和过滤反应混合物。用水和乙醇洗涤固体，然后干燥：46mg(0.14mmol，35％)的Cpd#253，mp144-146℃。
按照实施例253的一般操作程序并作非关键性变化，但用合适的醇开始，合成以下化合物：
实施例255 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-环丙基)-2-吡啶基)-乙基)硫基-嘧啶，mp148-149℃。
实施例256 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-(1-甲基丙基)-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶，mp108-110℃。
实施例257 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-(1-环己基)-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶，mp62-64℃。
实施例258 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-(1-吡咯基)-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶，mp189℃。
实施例259 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-二甲基氨基)-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶，
NMR：δ(CDCl3)8.20-8.21(d，J＝5.90，1H)，6.71(m，1H)，6.37-
       6.39(m，1H)，6.10(s，1H)，5.00-5.02(m，3H)，3.01(s，6H)，
       1.76-1.77(d，J＝7.13，3H)。
实施例260 4-氨基-6-氯-2-(1-(5-(1-甲基乙基)-3-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶，mp123-124℃。
实施例261 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-(1-乙基丙基)-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶，mp146-147℃。
实施例262 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-甲基-6-(1-吡咯基)-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶，mp155-157℃。
实施例263 4-氨基-6-氯-2-(1-(4-(2-丙氧基)-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶，
NMR：δ(CDCl3)8.34-8.36(d，J＝5.76，1H)，6.97(m，1H)，6.63-
      6.65(m，1H)，6.11(s，1H)，5.10(s，2H)，5.03-5.08(q，J＝7.13，
      1H)，4.61-4.67(m，1H)，1.74-1.76(d，J＝7.18，3H)，1.34-
      1.36(m，6H)。
实施例264 4-羟基-6-三氟甲基-2-嘧啶硫醇(Cpd#264)的制备
向25％NaOMe/MeOH(23ml，0.10mol)和乙醇(27ml)的溶液中加入硫脲(5.33g，0.70mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(7.3ml，50mmol)，然后加热回流反应16小时。混合物被冷却至22℃，真空浓缩，残留物被溶于水(50ml)中，用HCl(7ml)酸化，过滤。收集固体物，用水洗涤，干燥：6.58g(32.5mmol，65％)。
实施例265 6-三氟甲基-2-(4-甲氧基-苯基甲基)硫基-4-嘧啶醇(Cpd#265)的制备
在乙醇(8ml)中的4-羟基-6-三氟甲基-2-嘧啶硫醇(Cpd#264；4.90g，25.0mmol)用3.25N NaOH(8ml，26.0mmol)处理，随后用4-甲氧基苄基氯(3.5ml，25.7mmol)处理。在回流1小时后，反应物用水稀释，并过滤。固体从乙醇中重结晶：4.63g(14.6mmol，58％)，mp169-170℃。
实施例266 4-氯-6-三氟甲基-2-(4-甲氧基-苯基甲基)硫基-嘧啶的制备
将6-三氟甲基-2-(4-甲氧基-苯基甲基)硫基-4-嘧啶醇(Cpd#265；7.9g，25mmol)，POCl3(19ml)，和2-甲基吡啶(2.5ml)混合，加热回流18小时。将反应混合物倾入冰中，用乙酸乙酯萃取两次，用硫酸镁干燥，真空浓缩。
实施例267 4-氨基-6-三氟甲基-2-(4-甲氧基-苯基甲基)硫基-嘧啶
将实施例266(Cpd#266)的粗油溶于乙腈(75ml)和氢氧化铵(150ml)中，然后在22℃下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取两次，用硫酸镁干燥，真空浓缩：7.20g(22.8mmol，91％)。
NMR：δ(CDCl3)7.35(d，J＝8.5，1H)，6.83(d，J＝8.5，1H)，6.41(s，1H)，5.2(s，2H)，4.33(s，2H)，3.79(s，3H)。
实施例268 4-氨基-6-三氟甲基-2-嘧啶硫醇甲磺酸盐(Cpd#268)的制备
将4-氨基-6-三氟甲基-2-(4-甲氧基-苯基甲基)硫基-嘧啶(Cpd#267；7.20g，22.8mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，用甲磺酸(14.3ml，220mmol)处理和搅拌21小时。过滤固体，用水洗涤，真空下干燥。熔点222-223℃。
实施例269 4-氨基-6-三氟甲基-2(1-(4-(1-二甲基乙基)-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#269)的制备
4-氨基-6-三氟甲基-2-嘧啶硫醇甲磺酸盐(Cpd#268；400mg，2.05mmol)在乙醇(0.63ml)中的溶液在40℃下用3.25M NaOH(0.63ml，2.05mmol)处理，搅拌15分钟。添加1-(4-(1，1-二甲基乙基)-2-吡啶基)乙基氯(550mg，2.30mmol)，搅拌1小时。在冷却至20℃后，添加水，过滤反应混合物。固体物用水和乙醇洗涤，然后干燥：315mg(0.88mmol，43％)，mp162-163℃。
按照实施例269的一般操作程序并作非关键性变化，但用合适的卤化物开始，合成以下化合物：
实施例270/Cpd#270 4-氨基-6-三氟甲基-2-(2-萘基甲基)硫基-嘧啶，
             mp144-145℃。
实施例271/Cpd#271 4-氨基-6-三氟甲基-2-((4-(1-甲基乙基)2-吡啶基)
             甲基)硫基-嘧啶，mp150℃。
实施例272/Cpd#272 4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(4-(1-甲基乙基)2-吡啶
             基)乙基)硫基-嘧啶，mp145℃。
实施例273/Cpd#273 4-氨基-6-三氟甲基-2-((4-(1，1-二甲基乙基)2-吡
             啶基)乙基)硫基-嘧啶，mp145℃。
实施例274 4-(二乙氧基甲基)-6-羟基-2-(2-萘基甲基)硫基-嘧啶(Cpd#274)的制备
(4，4-二乙氧基)乙酰乙酸乙酯(12.4g，56.8mmol)和硫脲(4.57g，60mmol)在乙醇(45ml)中的溶液用25％NaOMe/MeOH(13ml，56.8mmol)处理，然后加热回流4小时。反应混合物用水(50ml)稀释，然后用2-溴甲基萘(12.00g，54.3mol)处理。1小时后，反应混合物用水稀释，和过滤：11.17g(30.1mmol，55％)。
NMR：δ(DMSO)7.94(s，1H)，7.85(m，3H)，7.58(dd，Jd1＝8.4，Jd2＝1.6，1H)，7.47(m，3H)，6.15(s，1H)，5.21(s，1H)，4.56(s，2H)，3.58(m，4H)，1.14(m，6H)。
实施例275 6-羟基-2-(2-萘基甲基)硫基-4-嘧啶甲醛肟(Cpd#275)的制备
将4-(二乙氧基甲基)-6-羟基-2-(2-萘基甲基)硫基-嘧啶(Cpd#274；1.00g，2.7mmol)悬浮于50％HOAc(20ml)，回流2小时，然后真空浓缩。将残留物悬浮于热的乙醇(25ml)中，用NaOAc(1.5g)处理，然后用盐酸羟胺(1.0g)在水(25ml)中的溶液处理。溶液被回流30分钟，然后冷却至0℃，过滤：720mg(2.31mmol，86％)。
NMR：δ(DMSO)12.0(s，1H)，8.03(s，1H)，7.9(s，1H)，7.85(m，3H)，7.58(d，J＝8.4，1H)，7.48(m，3H)，6.3(s，1H)，4.56(s，2H)。
实施例276 6-氯-2-(2-萘基甲基)硫基-4-嘧啶腈(Cpd 276)的制备
将6-羟基-2-(2-萘基甲基)硫基-4-嘧啶甲醛肟(720mg，2.31mmol)，POCl3(3ml)，和2-甲基吡啶(0.5ml)加热回流2小时。将反应混合物倾入冰/水中，用乙酸乙酯萃取两次，用硫酸镁干燥，真空浓缩。产物通过色谱分离法提纯(SiO2，乙酸乙酯/己烷，5/95)：524mg(1.67mmol，73％)，mp120-121℃。
实施例277 6-氨基-2-(2-萘基甲基)硫基-4-嘧啶腈(Cpd 277)的制备
6-氯-2-(2-萘基甲基)硫基-4-嘧啶腈(Cpd 276；60mg，3.07mmol)在22℃下在THF/NH4OH(1∶1，15ml)中被搅拌6小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩：871mg(2.97mmol，97％)，154-155℃。
实施例278 4-氨基-6-羟基-2-硫基-5-嘧啶基乙醇(Cpd#278)
将金属钠(3.91g，0.17mol)加入到绝对乙醇(535ml)中，在金属被完全溶解后，将硫脲(7.74g，0.102mol)和α-氰基-γ-丁内酯(11.325g，0.102mol)(fissekis，Myles和Brown，G.B.，J.Org.Chem.， 29，2670(1964))一起加入。反应混合物被加热回流18小时。在冷却和真空浓缩后，将残留物溶于冷水(75ml)中，水层用乙醚洗涤2次。水层用冰乙酸中和，所得到的沉淀物通过过滤收集：13.08g(70mmol，68％)，mp293-295℃(分解)。
实施例279 2(4-氨基-6-羟基-2-[2-萘基甲基]硫基-5-嘧啶基)-乙醇(Cpd#279)的制备
4-氨基-6-羟基-2-硫基-5-嘧啶基乙醇(Cpd#278；2.33g，12.8mmol)在乙醇(3.9ml)中制成淤浆，用3.25M NaOH(3.92ml，12.8mmol)处理。添加2-溴甲基萘(2.88g，13.0mmol)，在22℃下搅拌18小时。溶液被冷却至0℃，过滤：3.87g(11.9mmol，93％)，192-193℃。
实施例#280 2-(4-氨基-6-羟基-2-(2-萘基甲基)硫基-5-嘧啶基)-1-(二甲基-叔丁基甲硅烷氧基)乙烷(Cpd#280)的制备
将2(4-氨基-6-羟基-2-[2-萘基甲基]硫基-5-嘧啶基)-乙醇(Cpd#279；106mg，0.32mmol)溶于吡啶(0.64ml)，溶液被冷却至0℃，然后用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.058g，0.39mmol)处理。溶液在0℃下搅拌2小时，在混合物中形成两新的点滴(spots)。将反应混合物倾入二氯甲烷中，用1MHCl洗涤3次，用10％HCl洗涤一次，用水洗涤3次，用6％碳酸氢钠洗涤2次，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。粗产物通过色谱分离法进行提纯(SiO2 1∶1己烷/乙酸乙酯)：60mg(0.18mmol，57％)，mp156-158℃。
实施例281 4-氯-2-(萘基甲基)硫基-5，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(Cpd#281)
2-(4-氨基-6-羟基-2-(2-萘基甲基)硫基-5-嘧啶基)-1-(二甲基-叔丁基甲硅烷氧基)乙烷(Cpd#280；104mg，0.23mmol)用2-甲基吡啶(28μl，0.28mmol)和三氯氧化磷(0.22ml，2.3mmol)处理。溶液被加热回流2小时，在22℃下搅拌一夜，然后再次加热回流另外1小时。将溶液冷却，添加冰。所得到的固体物被过滤，用50％乙醇洗涤，真空干燥。所回收的81mg固体物由色谱分离法(SiO2，4∶1己烷/乙酸乙酯)进行提纯：64mg(0.19mmol，85％)，mp107-110℃。
实施例282 4-氨基-6-氯-2-(1-(3-氯呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶的制备
5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶(2.64g，16.2mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液在0℃下用三乙基胺(2.7mL，19.4mmol)处理，随后用乙酰氯(1.38mL，19.4mmol)处理，反应混合物在室温下搅拌3小时。混合物用2×50mL饱和碳酸氢钠洗涤，有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩。粗物质在150g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得2.4g(72％)的5-(1-乙酰氧基乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶。
5-(1-乙酰氧基乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶(616mg，3.0mmol)在30mL二氯甲烷中的溶液在0℃下用氯(气体)饱和，让其缓慢升温至室温。搅拌反应2小时，用饱和碳酸氢钠分层，温和地搅拌1.5小时。混合物进一步用20mL饱和碳酸氢钠稀释，剧烈搅拌20分钟。水层用3×15mL二氯甲烷萃取，合并的有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩。该粗物质(856mg)与256mg类似地制备的物质混合，并在50g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得757mg(69％)的5-(1-乙酰氧基乙基)-2，3-二氯-2，3-二氢-呋喃并[2，3c]吡啶。
5-(1-乙酰氧基乙基)-2，3-二氯-2，3-二氢-呋喃并[2，3c]吡啶(680mg，2.46mmol)在18mL乙醇中的溶液用2.04g(14.8mmol)碳酸钾处理，剧烈搅拌2小时。真空除去挥发物，残留物被分配在25mL 50％饱和氯化钠和4×25mL二氯甲烷之间。合并的有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩。粗物质在25g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到395mg(81％)5-(1-羟乙基)-3-氯呋喃并[2，3c]吡啶。
按照有关化合物Cpd#246所述那样，将370mg(1.9mmol)的5-(1-羟乙基)-3-氯呋喃并[2，3c]吡啶用亚硫酰二氯的氯化，得到378mg(92％)的5-(1-氯乙基)-3-氯呋喃并[2，3c]吡啶。
按照有关化合物Cpd#246所述那样，365mg(1.70mmol)5-(1-氯乙基)-3-氯呋喃并[2，3c]吡啶用657mg(2.55mmol)的4-氨基-6-氯-2--巯基-嘧啶甲磺酸盐(Cpd#110A)烷基化，获得286mg(49％)的4-氨基-6-氯-2-(1-(3-氯呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶(熔点184-186℃)。
实施例283 4-氨基-6-氯-2-(1-(3，7-二氯呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶(熔点190-191℃)的制备
在氮气气氛下在50ml一颈圆底烧瓶中将7-氯-5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶(1.98g，10mmol)溶于4ml吡啶中。溶液用乙酸酐(2ml，22mol)处理，反应在室温下搅拌3小时。真空除去绝大部分的挥发物，残留物被分配在1×50ml饱和碳酸氢钠和4×25ml二氯甲烷之间。有机相用无水碳酸钾干燥，真空浓缩成灰色油。粗物质在40g硅胶上进行色谱分离，用16％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分17-33合并，浓缩，得到1.10g(92％)的5-(1-乙酰氧基乙基)-7-氯-呋喃并[2，3c]吡啶，为无色油。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ1.63(d，J＝6，6Hz，3)，2.13(s，3)，5.97(q，J＝6.6，13.2Hz，1)，6.85(q，J＝2，1)，7.55(s，1H)，7.81(d，J＝2，1)ppm。
在氮气气氛下在100ml一颈圆底烧瓶中将5-(1-乙酰氧基乙基)-7-氯-呋喃并[2，3c]吡啶(1.05g，4.4mmol)溶于30mL二氯甲烷中。反应被冷却至0℃，用氯气饱和，缓慢升温至室温，在室温下搅拌2小时。该溶液用40ml饱和碳酸氢钠分层，温和地搅拌6小时，随后剧烈搅拌15分钟。混合物进一步用10ml饱和碳酸氢钠稀释。水层用2×20ml二氯甲烷萃取，合并的有机相用碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩，得到1.34g(98％)的5-(1-乙酰氧基乙基)-2，3-二氢-2，3，7-三氯-呋喃并[2，3c]吡啶，为浅黄色油。1HNMR(CDCl3，TMS)：δ1.59(m，3)，2.13(m，3)，5.44(m，1)，5.90(m，1)，6.53(s，1)，7.43(m，1)ppm。
在氮气气氛下在100ml一颈圆底烧瓶中将5-(1-乙酰氧基乙基)-2，3-二氢-2，3，7-三氯-呋喃并[2，3c]吡啶(1.34g，4.3mmol)溶于18ml绝对乙醇中。溶液用碳酸钾(3.5g，25mmol)处理，反应混合物剧烈搅拌一夜。用水将该悬浮液调均匀，用5ml 2N氢氧化钠稀释，真空除去挥发物。将残留物分配在1×50ml 50％饱和氯化钠和4×25ml二氯甲烷之间。合并的有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩成黄色的浆。粗物质在50g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分27-48合并，浓缩，获得857mg(84％)的5-(1-乙酰氧基乙基)-3，7-二氯-2，3-二氢-呋喃并[2，3c]吡啶(9)，为白色固体(熔点：98-101℃)。
在氮气气氛下在50ml一颈圆底烧瓶中将3-氯-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶(800mg，3.5mmol)溶于10ml二氯甲烷中。溶液被冷却至0℃，用亚硫酰二氯(375μl，5.2mmol)处理，在0℃下搅拌反应20分钟，随后在室温下搅拌1小时。反应混合物被加入到50ml饱和碳酸氢钠中，水层用3×10ml二氯甲烷洗涤，合并的有机相用碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩，得到847mg的黄色油。粗物质在40g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分6-16合并，浓缩，获得807mg(93％)的5-(1-氯乙基)-3，7-二氯-呋喃并[2，3c]吡啶，为无色油。
1H NMR(CDCl3，TMS)：δ1.93(d，J＝6.7Hz，3)，5.23(q，J＝6.7Hz，13.4Hz，1)，7.72(s，1)，7.85(s，1)ppm。
在氮气气氛下在烘箱干燥过的50ml两颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-氯-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(1.12g，4.4mmol)溶于8ml干燥二甲基甲酰胺中。溶液被冷却至0℃，用氢化钠(224mg，5.6mmol)处理，在室温下搅拌混合物1小时。将5-(1-氯乙基)-3，7-二氯-呋喃并[2，3c]吡啶(780mg，3.1mmol)在2×2ml干燥二甲基甲酰胺中的溶液滴加到反应混合物中，混合物被搅拌72小时。反应混合物用100ml乙酸乙酯稀释，用4×50ml 50％饱和1∶1氯化钠/碳酸氢钠洗涤，随后用1×25ml饱和氯化钠洗涤，有机相用无水碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩成黄色浆。粗物质在60g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分14-21合并，浓缩，得到800mg白色固体。用乙醚洗涤，获得696mg(60％)4-氨基-6-氯-2-(1-(3，7-二氯-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶，为白色固体(熔点190-191℃)。
实施例284 4-氨基-6-氯-2-(1-(3-溴呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶(熔点175-176.5℃)的制备
在氮气气氛下在100ml一颈圆底烧瓶中将5-(1-乙酰氧基乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶(1.32g，6.4mmol)溶于30ml二氯甲烷中。溶液用50ml饱和碳酸氢钠分层，单批次地用溴(1.99ml，38.6mmol)处理。在室温下温和地搅拌反应5小时，水层用2×20ml二氯甲烷洗涤。合并的有机相被真空浓缩成琥珀色油。将该油分配在1×50ml饱和碳酸氢钠和4×25ml二氯甲烷之间。有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩获得2.15g(93％)的5-(1-乙酰氧基乙基)-2，3-二溴-2，3-二氢-呋喃并[2，3c]吡啶，为浅黄色油。
在氮气气氛下在50ml一颈圆底烧瓶中将5-(1-乙酰氧基乙基)-2，3-二溴-2，3-二氢-呋喃并[2，3c]吡啶(2.15g，5.9mmol)溶于20mL绝对乙醇中。溶液用碳酸钾(4.9g，35.6mmol)处理，反应混合物剧烈搅拌18小时。过滤混合物，滤液被浓缩成黄色油，将碳酸钾滤饼分配在1×50ml水和4×25ml二氯甲烷之间。有机相与滤液残留物合并，用碳酸钾干燥，真空浓缩成黄色浆。粗物质在50g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分24-51合并，浓缩，获得1.04g(总量的67％)的3-溴-5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶，为褐色固体(熔点108-110℃)。
在氮气气氛下在50ml一颈圆底烧瓶中将3-溴-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶(1.01g，4.2mmol)溶于15ml二氯甲烷中。溶液被冷却至0℃，用亚硫酰二氯(454μl，6.2mmol)处理，反应在0℃下被搅拌20分钟，随后在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物加入到25ml饱和碳酸氢钠，水层用3×25ml二氯甲烷洗涤，合并的有机相用碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩，获得1.05g(97％)的3-溴-5-(1-氯乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶，为黄色油。1HNMR(CDCl3，TMS)：δ1.95(d，J＝6.8Hz，3)，5.31(q，J＝6.8，13.7Hz，1)，6.68(m，1)，7.80(s，1)，8.83(m，1)ppm。
在氮气气氛下在烘箱干燥过的100ml两颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-氯-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(1.48g，5.7mmol)溶于15ml干燥二甲基甲酰胺中。溶液被冷却至0℃，用氢化钠(505mg，12.6mmol)处理，混合物在室温下搅拌1小时。将5-(1-氯乙基)-3-溴-呋喃并[2，3c]吡啶(856mg，4.0mmol)在2×2ml干燥二甲基甲酰胺中的溶液滴加到反应混合物中，混合物被搅拌68小时。反应混合物用125ml乙酸乙酯稀释，用4×50ml 50％饱和氯化钠洗涤，随后用1×25ml饱和氯化钠洗涤，有机相用无水碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩成琥珀色油。粗物质在100g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集22ml级分。将级分14-23合并，浓缩，得到978mg灰白色固体。用乙醚洗涤，获得880mg(58％)4-氨基-6-氯-2-(1-(3-溴-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶，为白色固体(熔点175-176.5℃)。
实施例285 制备4-氨基-6-氯-2-(1-(3-溴-7-氯呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，熔点181-182℃。
在氮气气氛下在200ml一颈圆底烧瓶中将5-(1-乙酰氧基乙基)-7-氯-呋喃并[2，3c]吡啶(1.4g，5.8mmol)溶于35ml二氯甲烷中。溶液用75ml饱和碳酸氢钠分层，单批次地用溴(4.7ml，90.6mmol)处理。在室温下温和地搅拌反应24小时，用固体碳酸氢钠(3g，36mmol)处理，剧烈地搅拌6小时。水层用3×30ml二氯甲烷洗涤。合并的有机相被真空浓缩成琥珀色油。将该油分配在1×50ml饱和碳酸氢钠和4×25ml二氯甲烷之间。有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩获得1.66g(71％)的5-(1-乙酰氧基乙基)-7-氯-2，3-二溴-2，3-二氢-呋喃并[2，3c]吡啶，为灰色油。1H NMR(CDCl3，TMS)：δ1.60(m，3)，2.15(m，3)，5.67(m，1)，5.90(m，1)，6.94(s，1)，7.43(m，1)ppm。
在氮气气氛下在100ml一颈圆底烧瓶中将5-(1-乙酰氧基乙基)-7-氯-2，3-二溴-2，3-二氢-呋喃并[2，3c]吡啶(1.66g，4.2mmol)溶于20mL95％乙醇中。溶液用碳酸钾(4.9g，35.6mmol)处理，剧烈搅拌反应混合物18小时。过滤混合物，滤液被浓缩成黄色油，将碳酸钾滤饼分配在1×50ml水和4×25ml二氯甲烷之间。有机相与滤液残留物合并，用碳酸钾干燥，真空浓缩成黄色浆。粗物质被吸附到2g硅胶(230-400mesh)上，然后在50g(230-400mesh)硅胶上进行色谱分离，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分27-60合并，浓缩，获得806mg(70％总量)的3-溴-7-氯-5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶，为白色固体(熔点125-126℃)。
在氮气气氛下在25ml一颈圆底烧瓶中将3-溴-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶(430mg，1.6mmol)溶于5ml二氯甲烷中。溶液被冷却至0℃，用亚硫酰二氯(169μl，2.3mmol)处理，在0℃下搅拌反应20分钟，随后在室温下搅拌3小时。将反应混合物加入到20ml饱和碳酸氢钠中，有机层用无水碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩成灰色的油。粗物质在25g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集5ml级分。将级分6-12合并，浓缩，得到406mg(88％)的3-溴-7-氯-5-(1-氯乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶，为无色油。静置后结晶(熔点62-64℃)。
在氮气气氛下在烘箱干燥过的50ml两颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-氯-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(437mg，1.7mmol)溶于6ml干燥二甲基甲酰胺中。溶液被冷却至0℃，用氢化钠(142mg，3.6mmol)处理，在室温下搅拌混合物1小时。将5-(1-氯乙基)-3-溴-7-氯-呋喃并[2，3c]吡啶(385mg，1.3mmol)在2×2ml干燥二甲基甲酰胺中的溶液滴加到反应混合物中，混合物被搅拌48小时。反应混合物用75ml乙酸乙酯稀释，用4×25ml 50％饱和氯化钠洗涤，随后用1×25ml饱和氯化钠洗涤，有机相用无水碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩成黄色浆。粗物质在40g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分26-39合并，浓缩，得到347mg灰白色固体。用乙醚洗涤，获得267mg(49％)4-氨基-6-氯-2-(1-(3-溴-7-氯-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶，为白色固体(熔点181-182℃)。
实施例286  制备4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，熔点198-199.5℃。
在氮气气氛下在200ml一颈圆底烧瓶中将7-氯-5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(2.3g，10.9mmol)溶于100ml二氯甲烷中。溶液被冷却至0℃，用亚硫酰二氯(1.2ml，16.3mmol)处理，在0℃下搅拌反应20分钟，随后在室温下搅拌3小时。将反应混合物加入到85ml饱和碳酸氢钠中，将两层分离，水层用3×25ml二氯甲烷洗涤，合并的有机层用碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩，得到2.36g(94％)的7-氯-5-(1-氯乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶，为淡黄色油。静置后结晶(熔点49-51℃)。
在氮气气氛下在100ml一颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-氯-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(1.29g，5.0mmol)悬浮于20ml干燥二甲基甲酰胺中。悬浮液被冷却至0℃，用氢化钠(430mg，10.8mmol)处理，在室温下搅拌混合物1小时。将7-氯-5-(1-氯乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(920mg，4.0mmol)在2×4ml干燥二甲基甲酰胺中的溶液滴加到反应混合物中，混合物被搅拌48小时。反应混合物用125ml乙酸乙酯稀释，用4×50ml 50％饱和氯化钠洗涤，随后用1×25ml饱和氯化钠洗涤，有机相用无水碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩成黄色油。粗物质在100g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集22ml级分。将级分25-36合并，浓缩，得到1.04g白色固体。用10ml的20％乙醚/己烷洗涤，获得1.02g的4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶，为白色固体(熔点198-199.5℃)。
实施例287  制备4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氨-3，3-二甲基-2，3-二氢-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，熔点170-172℃。
在氮气气氛下在烘箱干燥过的50ml两颈圆底烧瓶中将4-氨基-2-巯基-6-三氟甲基-嘧啶甲磺酸盐(742mg，2.5mmol)溶于8ml干燥二甲基甲酰胺中。溶液被冷却至0℃，用氢化钠(210mg，5.3mmol)处理，反应在室温下被搅拌1小时。7-氯-5-(1-氯乙基)-2，3-二氢-3，3-二甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(569mg，2.3mmol)在2×2ml干燥二甲基甲酰胺中的溶液被滴加到反应混合物中，混合物被搅拌24小时。反应混合物用75ml乙酸乙酯稀释，用4×25ml 50％饱和氯化钠洗涤，随后用1×25ml的饱和氯化钠洗涤，然后用无水碳酸钾干燥有机相。干燥过的有机相被真空浓缩成黄色油。粗物质在50g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分13-30合并，浓缩得到白色泡沫物。从己烷/乙醚中重结晶，得到786mg(84％)的4-氨基-2-(1-(7-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-6-三氟甲基-嘧啶，为灰白色固体(熔点170-172℃)。
实施例288
按照实施例277的一般操作程序并作非关键性变化，但用合适的胺开始，制备以下化合物：
Cpd#288 6-甲氨基-2-(2-萘基甲基)硫基-4-嘧啶腈，mp169-171℃
当R12和R13不同时，通式I的化合物(以及IA和IB)作为外消旋化合物被引用，它包括R和S异构体，可通过使用手性色谱柱如ChiralcelOD-H，用合适的溶剂混合物如异丙醇/己烷洗脱，由HPLC法从外消旋混合物中拆分出R和S异构体(参见PROCEDURE(操作程序)A)。通式I的R和S(当R12和R13不同时)能够从合适的手性卤化物(或甲磺酸盐)II(参见chart I)制备。合适的手性卤化物(或甲磺酸盐)II是从手性醇IV制备的。合适的手性醇IV是通过使用手性还原剂，如(+)或(-)二异蒎莰基氯硼烷(diisopinocampheylchloroborane)，或现有技术中已知的其它手性还原剂从合适的酮V制备的。合适的手性醇IV也可通过使用合适的酶，如PS-30amano脂肪酶或来自圆柱形念珠菌(candidae Cylindracea)的L1754 VII型或现有技术中已知的其它酶，对合适的外消旋乙酸酯VI进行酶催水解而从外消旋醇IV的拆分获得的。合适的手性醇IV也可通过使用合适的酶，如猪胰脂肪酶II型，或现有技术中已知的其它酶，对外消旋醇进行酶促酯化(如乙酰化或丁酰化)而从外消旋醇IV的拆分获得的。
实施例289和290(R)-(+)-4-氨基-6-氯-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#289)和(S)-(-)-4-氨基-6-氯-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶(Cpd#290)
方法A：Cpd#246是通过使用有手性柱Chiralcel OD-H的HPLC，用20％异丙醇/己烷洗脱，流速为0.5mL/min.，被分离成它的(+)和(-)对映体。Cpd#289[α]D+278°(c 0.91，氯仿)；Cpd#290[α]D-276°(c 0.91，氯仿)。
方法B：
部分1：
外消旋5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(15.3g，0.0864mol)在200ml乙醚中的溶液在室温下用丁酸2，2，2-三氟乙基酯(58.8g，0.3458mol，4.0当量)和PPL(猪胰脂肪酶II型，Sigma Chemical Co.，22.3g)处理和在塞好的烧瓶中搅拌7天。内容物用150ml乙醚加上10g硅藻土(celite)稀释，通过硅藻土(celite)(50g)的填料过滤，和用乙醚充分地洗涤填料。滤液在减压下浓缩，并在高真空度下泵抽一夜。用400g硅胶进行色谱分离，用丙酮-二氯甲烷(1∶6)，(1∶5)和最终(1∶4)装填和洗脱，获得10.8g(50.6％)(R)-(+)-5-(1-丁酰氧基乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(旋光度：[α]D＝+76.5°(c＝1.50，CHCl3)；99.9％ee；1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.78(s，1H)，7.50(s，2H)，6.04(q，1H，6.62Hz)，2.35(t，2H，J＝7.45Hz)，2.23(s，3H)，1.72-1.57(m，2H)，1.64(d，3H，J＝4.65Hz)，0.92(t，3H，J＝7.42Hz)ppm)和7.51g(49.1％)(S)-(-)-5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(旋光度：[α]D＝-38.6°(c＝0.725，CHCl3)；99％ee；1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.69(s，1 H)，7.51(s，1H)，7.46(s，1H)，5.00(q，1H，J＝6.46Hz)，2.23(s，3H)，1.55(d，3H，J＝6.49Hz)ppm)。
部分2：(R)-(+)-5-(1-丁酰氧基乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(1.75g，7.085mmol)在100ml甲醇中的、已在0-5℃冷却的溶液用K2CO3(1.955g，14.17mmol，2.0当量)在25ml水中的溶液处理。冷却浴在30分钟后移去，让反应混合物在室温下搅拌4小时。添加120ml碎冰，随后用2N NaHSO4(14.17ml，28.34mmol)酸化至pH 5。内容物被倾入到125ml饱和NaHCO3中，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥和真空浓缩。用50g硅胶进行色谱分离，用丙酮-二氯甲烷(1∶6)装填和洗脱，得到1.12g(89％)的(R)-(+)-5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶，为白色固体(旋光度：[α]D＝+42.4°(c＝0.870，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.66(s，1H)，7.47(s，1H)，7.40(s，1H)，4.95(q，1H，J＝6.45Hz)，3.77(brs，1H)，2.19(s，3H)，1.50(d，3H，J＝6.43Hz)ppm)。
(R)-(+)-5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(0.100g，0.565mmol)在2ml干燥四氢呋喃中的溶液用三苯基膦(0.148g，0.565mmol，1.0当量)，苯甲酸(0.069g，0.565mmol，1.0当量)处理。在30秒的时间内滴加偶氮二羧酸乙酯(0.098g，0.656mmol，1.0当量)。在室温下搅拌2小时后，添加另外的20％以上的各试剂。在30分钟过去后，内容物在减压下浓缩，溶于乙酸乙酯中，用600mg硅胶处理，再真空浓缩。将自由流动的粉末物装入硅胶柱中，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)装填和洗脱，得到136mg(85％)的(S)-(+)-5-(1-苯甲酰氧基乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(旋光度：[α]D＝+56.8°(c＝1.05，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，TMS)：δ8.79(s，1H)，8.13(s，1H)，8.11(s，1H)，7.63-7.38(m，5H)，6.30(q，1H，J＝6.59Hz)，2.22(s，3H)，1.78(d，3H，J＝6.58Hz)ppm。
(S)-(+)-5-(1-苯甲酰氧基乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(0.134g，0.477mmol)在9ml甲醇中的溶液在0-5℃下用K2CO3(0.132g，0.954mmol，2.0当量)在2.2ml水中的溶液处理，5分钟后，移去冷却浴，反应混合物被搅拌4小时。混合物在冰浴中冷却，用2N NaHSO4(0.954ml，1.91mmol)处理，倾入到20ml饱和NaHCO3中，用乙酸乙酯萃取2次，合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥。滤液被真空浓缩，用10g硅胶进行色谱分离，用丙酮-二氯甲烷(1∶6)装填和洗脱，得到83mg(99％)(S)-(-)-5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(旋光度：[α]D＝-40.6°(c＝0.675，CHCl3))。
部分3：在氮气气氛下在烘箱干燥过的100ml两颈圆底烧瓶中将草酰氯(1.01ml，11.5mmol)溶于40ml无水二氯甲烷中。溶液被冷却至-60℃，通过滴加二甲亚砜(1.63ml，23mmol)在1×5ml二氯甲烷中的溶液，搅拌20分钟。混合物用7-氯-2，3-二氢-5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]-吡啶(2.14g，10mmol)在1×5ml二氯甲烷中的溶液处理，反应混合物在-60℃下被搅拌20分钟。通过滴加三乙基胺(7.0ml，50mmol)来处理，在-60℃下搅拌20分钟，随后在室温下搅拌1小时。混合物用125ml乙酸乙酯稀释，用2×50ml 1∶1 5％盐酸/饱和氯化钠洗涤，和有机相用无水硫酸镁干燥。有机相被真空浓缩成深黄色油。粗物质在75g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用12％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分41-72合并，浓缩，得到1.80g(85％)的5-乙酰基-7-氯-2，3-二氢-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶为白色固体。1H NMR(CDCl3，TMS)：δ1.38(d，J＝7Hz，3)，2.65(s，3)，3.70(m，10，4.31(dd，J＝7.5，9Hz，1)，4.91(t，J＝9.2Hz，1)，7.88(s，1)ppm。
在氮气气氛下在烘箱干燥过的100ml两颈圆底烧瓶中将5-乙酰基-7-氯-2，3-二氢-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(1.8g，8.5mmol)溶于15ml干燥四氢呋喃。溶液被冷却至-30℃，所得到的悬浮液通过缓慢地滴加(-)二异蒎莰基氯硼烷(5.9g，18.3mmol)1×16ml干燥四氢呋喃中的溶液来处理。将反应混合物放入冰/丙酮浴中(-18℃)，移去冷却浴，搅拌一夜。让反应再冷却至-18℃，通过滴加含有15ml饱和碳酸氢钠和4.5ml 30％过氧化氢的溶液进行处理，混合物在室温下被搅拌1小时。用120ml乙酸乙酯稀释混合物，将两层分离，有机层用2×50ml饱和碳酸氢钠，1×50ml水，和1×50ml饱和氯化钠洗涤。有机相用1∶1无水碳酸钾/无水硫酸镁干燥，真空浓缩成黄色油。粗物质在125g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用1升20％乙酸乙酯/己烷，随后用1升33％的乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集22ml级分。将级分47-77合并，浓缩，得到1.73g(95％)(S)-7-氯-2，3-二氢-5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶，为灰白色油。1H NMR(CDCl3，TMS)：δ1.36(m，3)，1.47(d，J＝6.4Hz，3)，2.86(bs，1)，3.65(m，1)，4.22(t，J＝8.0Hz，1)，4.82(m，2)，7.09(m，1)ppm。
在250ml PARR振荡瓶中将7-氯-2，3-二氢-5-(1-(S)-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(1.61g，7.5mmol)溶于含有20％的氢氧化钯/C(400mg)的25ml绝对乙醇中。反应混合物在25PSI下氢化4小时，通过硅藻土(celite)过滤，和滤饼用绝对乙醇充分地洗涤。滤液被真空浓缩成灰色的浆，将其分配在1×50ml饱和碳酸氢钠和4×20ml二氯甲烷之间。合并的有机相用无水碳酸钾干燥，真空浓缩获得1.24g(92％)(S)-2，3-二氢-5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶，为灰色油。1H NMR(CDCl3，TMS)：δ1.31(m，3)，1.44(d，J＝6.4Hz，3)，3.54(m，1)，4.09(t，J＝8.4Hz，1)，4.28(bs，1)，4.70(t，J＝8.8Hz，1)，4.81(q，J＝6.3，12.8Hz，1)，7.11(s，1)，7.97(s，1)ppm。
在氮气气氛下在25ml一颈圆底烧瓶中将(S)-2，3-二氢-5-(1-羟基乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(1.2g，6.7mmol)溶于7ml吡啶中。溶液用乙酸酐(1.4ml，14.7mmol)处理，在室温下搅拌一夜。在氮气流下除去挥发物，残留物被分配在1×40ml乙酸乙酯和1×40ml饱和碳酸氢钠之间。有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到1.43g(96％)(S)-5-(1-乙酰氧基乙基)-2，3-二氢-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶，为灰色油。1H NMR(CDCl3，TMS)：δ1.35(m，3)，1.56(m，3)，2.08(m，3)，3.54(m，1)，4.12(t，J＝8.2Hz，1)，4.73(t，J＝9HZ，1)，5.88(q，J＝6.6，13.2Hz，1)，7.16(m，1)，8.10(s，1)ppm。
在氮气气氛下在100ml一颈圆底烧瓶中将(S)-2，3-二氢-5-(1-乙酰氧基乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(1.4g，6.3mmol)与25ml二噁烷中的2，3，4，5-四氯苯醌(1.7g，6.8mmol)混合。反应混合物加热回流28小时，再冷却至室温，真空除去绝大部分的二噁烷。通过过滤除去氢醌，滤饼用1∶1乙酸乙酯/乙醚洗涤，将滤液浓缩成棕色油。粗物质被溶于100ml一颈圆底烧瓶中的25ml甲醇中，溶液用2N氢氧化钠(10ml，20mmol)处理。混合物在室温下被搅拌1小时，真空除去甲醇，残留物被分配在1×50ml饱和碳酸氢钠和4×20ml二氯甲烷之间。有机相用无水碳酸钾干燥，真空浓缩成褐色固体。粗物质在50g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用32％乙酸乙酯/己烷，随后用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集125ml级分。将级分6-12合并和浓缩，获得1.01g(90％)(S)-5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶，为白色固体。将等分试样转化成相应的乙酸盐，由手性HPLC测定为92％ee。1H NMR(CDCl3，TMS)：δ1.57(d，J＝6.5Hz，3)，2.26(d，J＝1.3Hz，3)，4.04(bs，1)，5.05(q，J＝6.5，13Hz，1)，7.50(s，1)，5.58(d，J＝1.2Hz，1)，8.74(d，J＝0.6Hz，1)ppm。
部分4：(S)-(-)-5-(1-羟乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(0.0691g，0.390mmol；方法B，部分1)在四氯化碳(0.601g，3.90mmol，10当量)中的溶液在0-5℃下用氯仿(0.150ml)和三苯基膦(0.205g，0.781mmol，2.0当量)处理，反应混合物被搅拌20分钟。移去冷却浴，在室温下搅拌反应混合物一夜。将内容物倾入25ml水中，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)萃取两次，合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。残留物与乙酸乙酯-己烷(1∶6)一起研磨4次，用15g硅胶进行色谱分离，用丙酮-二氯甲烷-己烷(0.5∶2∶7.5)装填和洗脱，得到57.4mg(75％)(R)-(+)-5-(1-氯乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(旋光度：[α]D＝+68.4°(c＝1.53，CHCl3)。
氢化钠(1.25g，0.0522mol，2.10当量，60％油分散液)在80ml二甲基甲酰胺中的、已冷却在16℃的磁力搅拌悬浮液用4-氨基-6-氯-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(6.71g，0.0261mol，1.05当量)处理，反应混合物被搅拌15分钟。移去冷却浴，内容物在室温下搅拌1.5小时。在15ml二甲基甲酰胺中的(R)-(+)-5-(1-氯乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(4.86g，0.0249mol，1.0当量)一次性添加10ml的溶剂并用2ml同样的溶剂漂洗。反应混合物在室温下搅拌5天。将内容物倾入冰水中，用乙醚萃取两次，合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。用350g硅胶进行色谱分离，用乙酸乙酯-己烷(2∶3)、然后(1∶1)装填和洗脱，得到6.55g(82％)(S)-(-)-4-氨基-6-氯-2-(1-(3甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶。在从甲基叔丁基醚-二氯甲烷-乙酸乙酯中两次重结晶后所获得的滤液被真空浓缩，得到4.83g(61％)(S)-(-)-4-氨基-6-氯-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶(熔点：156-157℃，旋光度：[α]D＝-270.3°(c＝0.620，CHCl3))。
Cpd#291 R-(+)-4-氨基-6-氯-2-(1-(4-乙基-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶
Cpd#292(-)-4-氨基-6-氯-2-(1-(4-乙基-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶
方法A：Cpd#216是通过使用有手性柱Chiralcel OD-H的HPLC，用20％异丙醇/己烷+0.05％乙酸洗脱，流速为0.5mL/min.，被分离成它的(+)和(-)对映体。[α]D+276.4°(c 1.21，氯仿)；[α]D-288.6°(c 1.28，氯仿)。
方法B：
外消旋2-(1-羟乙基)-4-乙基吡啶(1.0g，6.62mmol)在10ml乙醚中的溶液在室温下用丁酸2，2，2-三氟乙基酯(1.0mL，6.62mmol)和1.0g猪胰脂肪酶II型处理，在氮气气氛下搅拌3天。将硅藻土(Celite)加入到混合物中，15分钟后反应混合物通过硅藻土(celite)过滤，用乙醚洗涤，浓缩，得到1.38g物质。物质在70g硅胶上进行色谱分离，用丙酮-二氯甲烷(1∶9)洗脱，得到0.456g的丁酸(+)-1-(4-乙基吡啶-2-基)乙基酯，[α]D＝+84.0°(c＝1.325，氯仿)(99.9％ee)。
丁酸(+)-1-(4-乙基吡啶-2-基)乙基酯(0.059g，0.27mmol)在6ml甲醇中的溶液在0℃下用0.0737g(0.534mmol)K2CO3在2ml水中的溶液处理。30分钟后，在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入57mg氯化铵在4mL水中的溶液，及足够的2N硫酸氢钾使溶液的pH调节至7。混合物在被倾入20mL饱和盐水和10mL水中之后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩。物质用10g硅胶进行色谱分离，用(1∶5)丙酮/二氯甲烷洗脱，得到30.5mg(76％)的R-(+)-2-(1-羟乙基)-4-乙基吡啶，[α] D＝+33.0°(c＝1.525，氯仿)。
与对于Cpd#216所描述的一样，来实现R-(+)-2-(1-羟乙基)-4-乙基吡啶到Cpd#291([α] D＝+273.7°)的转化。
实施例293 4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3-三氟甲基)-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶(Cpd#293)
在200ml一颈圆底烧瓶中将2-氯-3-羟基-6-(1-羟乙基)吡啶(7.19g，41.4mmol)溶于含有碳酸钾(17.2g，124mmol)的80ml水中。溶液用碘(31.5g，124mmol)处理，在室温下搅拌6小时。混合物用饱和硫代硫酸钠淬灭，用12N盐酸调节pH至2。收集沉淀物，用水洗涤，并干燥。黄色固体进一步用乙醚洗涤，得到4.68g(38％)6-乙酰基-2-氯-3-羟基-4-碘-吡啶，为浅褐色固体(熔点：223-224℃)。
在氮气气氛下在100ml一颈圆底烧瓶将6-乙酰基-2-氯-3-羟基-4-碘-吡啶(6.12g，20.6mmol)与三甲基甲硅烷基乙炔(3.5ml，24.7mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(730mg，10mmol)和碘化亚铜(99mg，0.52mmol)混合在37ml2∶1氯仿/四氢呋喃中。该悬浮液用三乙基胺(6ml，43mmol)处理，在室温下搅拌反应2小时。混合物用150ml乙酸乙酯洗脱，用2×50ml的5％盐酸洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，用10g硅胶(230-400mesh)处理，浓缩至干。将该栓塞物在200g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用25％乙酸乙酯/己烷+0.1％乙酸洗脱，同时收集50ml级分。将级分10-18合并，然后浓缩得到4.88g(88％)6-乙酰基-2-氯-3-羟基-4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶，为浅褐色固体。1H NMR(d6 DMSO)：δ0.26(s，9)，2.51(s，3)，7.78(s，1)ppm。
在氮气气氛下在烘箱干燥过的100ml两颈圆底烧瓶中将6-乙酰基-2-氯-3-羟基-4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶(4.8g，18.2mmol)溶于50ml干燥四氢呋喃中。溶液被冷却至0℃，用三氟乙酸汞(8.54g，20.0mmol)处理，在室温下被搅拌2小时。反应混合物用40ml饱和氯化钠稀释，混合物在室温下被搅拌1小时。用2N氢氧化钠调节pH值至8，混合物用150ml乙酸乙酯稀释。水层用50ml乙酸乙酯洗涤。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到黄色固体。粗物质溶于丙酮中，被吸附在20g硅胶(230-400mesh)上，随后浓缩至干。该栓塞物在200g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用2升30％乙酸乙酯/己烷、随后2升50％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集50ml级分。将级分8-48合并和浓缩，得到黄色固体，用100ml 25％乙醚/己烷洗涤，得到8.47g(93％)5-乙酰基-7-氯-3-氯汞-2-三甲基甲硅烷基-呋喃并[2，3c]吡啶，为灰白色固体。1H NMR(d6 DMSO)：δ0.42(s，9)，2.65(s，3)，8.80(s，1)ppm。
在氮气气氛下在500ml一颈圆底烧瓶中将5-乙酰基-7-氯-3-氯汞-2-三甲基甲硅烷基-呋喃并[2，3c]吡啶(7.0g，14mmol)悬浮于190ml的1∶1水/乙腈中。悬浮液通过滴加含有碘化钾(5.1g，30.8mmol)和碘(3.91g，15.4mmol)的60ml水来处理，反应混合物在室温下被搅拌2小时。混合物用95ml水稀释，冷却至-15℃保持1小时。收集沉淀物，用水洗涤，真空干燥，获得5.38g(98％)5-乙酰基-7-氯-3-碘-2-三甲基甲硅烷基-呋喃并[2，3c]吡啶，为浅褐色固体(熔点：92-93℃)。
在氮气气氛下在100ml一颈圆底烧瓶中将5-乙酰基-7-氯-3-碘-2-三甲基甲硅烷基-呋喃并[2，3c]吡啶(1.51g，3.8mmol)溶于15ml甲醇。溶液被冷却至0℃(悬浮液)，用硼氢化钠(135mg，3.6mmol)处理，在0℃下搅拌20分钟，随后在室温下搅拌30分钟。混合物用15ml甲醇、随后15ml饱和碳酸氢钠稀释，在室温下搅拌该悬浮液3小时。真空除去甲醇，残留的淤浆用15ml水稀释，收集沉淀物。滤饼用水洗涤，干燥得到1.16g(92％)7-氯-5-(1-羟乙基)-3-碘-呋喃并[2，3c]吡啶，为浅灰色固体。1H NMR(CDCl3，TMS)：δ1.58(d，J＝6.6Hz，3)，5.01(q，J＝6.6，13.2Hz，1)，7.38(s，1)，7.84(s，1)ppm。
在氮气气氛下在200ml一颈圆底烧瓶中将7-氯-3-碘-5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶(4.2g，13mmol)溶于20ml吡啶中。溶液用乙酸酐(7ml，62mmol)处理，在室温下搅拌反应4小时。挥发物被真空除去(甲苯，100ml，共沸物)，残留物被分配在1×100ml饱和碳酸氢钠和3×40ml乙酸乙酯之间。合并的有机相用无水碳酸钾/硫酸镁干燥，获得4.74g(quant)5-(1-乙酰氧基乙基)-7-氯-3-碘-呋喃并[2，3c]吡啶，为灰白色固体(熔点：102-104℃)。
在氮气气氛下在螺帽压力管中将5-(1-乙酰氧基乙基)-7-氯-3-碘-呋喃并[2，3c]吡啶(4.37g，12mmol)与碘化亚铜(3.41g，18mmol)，喷雾干燥过的氟化钾(834mg，14.4mmol)，和三乙基甲硅烷基-三氟甲烷(2.65ml，14.4mmol)在35ml二甲基甲酰胺中混合。反应混合物被升温至85℃保持5.5小时，冷却，用500ml乙酸乙酯稀释。混合物用3×200ml 50％饱和氯化钠、1×100ml 50％饱和EDTA二钠和1×100ml饱和氯化钠洗涤。有机相用无水碳酸钾干燥，真空浓缩成黑色的油。粗物质在300g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离。用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集50ml级分。将级分17-23合并，浓缩得到1.7g(46％)的5-(1-乙酰氧基乙基)-7-氯-3-三氟甲基-呋喃并[2，3c]吡啶，为灰白色固体(熔点：98-99℃)。
在氮气气氛下在烘箱干燥过的250ml三颈圆底烧瓶中将5-(1-乙酰氧基乙基)-7-氯-3-三氟甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(1.21g，3.9mmol)溶于40ml二氯甲烷中。溶液被冷却至-78℃，通过滴加二异丁基氢化铝(9.8ml，9.8mmol)来处理，反应混合物在-78℃下被搅拌1小时。混合物用60ml的0.5M酒石酸钠钾在-78℃下小心地猝灭，在室温下剧烈搅拌2小时。将两层分离，水层用3×20ml二氯甲烷萃取。合并的有机相用无水碳酸钾干燥，真空浓缩，得到1.04g白色固体。粗物质在50g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分20-32合并，浓缩得到1.0g(96％)7-氯-5-(1-羟乙基)-3-三氟甲基-呋喃并[2，3c]吡啶，为白色固体(熔点：90-91℃)。
在氮气气氛下在25ml一颈圆底烧瓶中将7-氯-5-(1-羟乙基)-3-三氟甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(282mg，1.1mmol)溶于5ml二氯甲烷中。溶液被冷却至0℃，用亚硫酰二氯(116μl，1.6mmol)处理，反应混合物在0℃下被搅拌20分钟，随后在室温下搅拌2小时。反应混合物被加入到10ml饱和碳酸氢钠中，水层用3×10ml二氯甲烷洗涤。合并的有机相用无水碳酸钾干燥，真空浓缩，得到280mg(93％)7-氯-5-(1-氯乙基)-3-三氟甲基-呋喃并[2，3c]吡啶，为浅黄色油。1H NMR(CDCl3，TMS)：δ1.93(d，J＝6.6Hz，3)，5.23(q，J＝6.5，13Hz，1)，7.77(s，1)，8.17(m，1)ppm。
在氮气气氛下在烘箱干燥过的50ml两颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-氯-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(300mg，1.1mmol)溶于4ml干燥二甲基甲酰胺中。溶液被冷却至0℃，用氢化钠(102mg，2.6mmol)处理，混合物在室温下搅拌1小时。将5-(1-氯乙基)-7-氯-3-三氟甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(300mg，1.1mmol)在2×1ml干燥二甲基甲酰胺中的溶液滴加到反应混合物中，混合物被搅拌24小时。反应混合物用70ml乙酸乙酯稀释，用4×25ml 50％饱和氯化钠、随后1×25ml饱和氯化钠洗涤，有机相用无水碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩成黄色浆。粗物质在30g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用20％乙酸乙酯/己烷洗涤，同时收集9ml级分。将级分21-36合并，浓缩得到299mg灰白色固体。用10％乙醚/己烷洗涤，得到284mg(66％)4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3-三氟甲基)-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶，为白色固体(熔点：169-170℃)。
实施例294 4-氨基-6-氯-2-(1-(3-三氟甲基)-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶(Cpd#294)
在100ml一颈圆底烧瓶中将7-氯-5-(1-羟乙基)-3-三氟甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(647mg，2.4mmol)与在20ml绝对乙醇中的20％的氢氧化钯/C(647mg)混合。悬浮液用1，4-环己二烯(2.3ml，24.4mmol)处理，加热回流4小时。混合物通过硅藻土(celite)过滤，滤饼用乙醇洗涤。滤液被真空浓缩成桔黄色浆。粗物质被分配在1×25ml饱和碳酸氢钠和4×20ml二氯甲烷之间。合并的有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩成浅琥珀色油。粗物质在30g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分8-11合并，浓缩，得到188mg(29％)的回收的7-氯-5-(1-羟乙基)-3-三氟甲基-呋喃并[2，3c]吡啶，为白色固体。将级分17-28合并，浓缩，得到339mg(60％)5-(1-羟乙基)-3-三氟甲基-呋喃并[2，3c]吡啶，为白色固体(熔点：88-90℃)。
在氮气气氛下在50ml一颈圆底烧瓶中将5-(1-羟乙基)-3-三氟甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(324mg，1.4mmol)溶于10ml二氯甲烷中。溶液被冷却至0℃，用亚硫酰二氯(153μl，2.1mmol)处理，和反应混合物在0℃下被搅拌20分钟、随后在室温下搅拌2小时。将反应混合物加入到20ml饱和的饱和碳酸氢钠中，水层用3×10ml二氯甲烷洗涤。合并的有机相用无水碳酸钾干燥，真空浓缩，得到327mg(94％)5-(1-氯乙基)-3-三氟甲基-呋喃并[2，3c]吡啶，为浅黄色油。1H NMR(CDCl3，TMS)：δ1.95(d，J＝6.5Hz，3)，5.30(q，J＝6.5，13Hz，1)，7.81(s，1)，S.13(m，1)，8.93(m，1)ppm。
在氮气气氛下在烘箱干燥过的50ml两颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-氯-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(346mg，1.3mmol)溶于4ml干燥二甲基甲酰胺。溶液被冷却至0℃，用氢化钠(118mg，2.9mmol)处理，混合物在室温下被搅拌1小时。将5-(1-氯乙基)-3-三氟甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(305mg，1.2mmol)在2×1ml干燥二甲基甲酰胺中的溶液滴加到反应混合物中，混合物被搅拌72小时。反应混合物用70ml乙酸乙酯稀释，用4×25ml 50％饱和氯化钠、随后1×25ml饱和氯化钠洗涤，有机相用无水碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩成黄色的油。粗物质用30g硅胶(230-400mesh)进行色谱分离，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分22-42合并和浓缩，得到325mg黄色泡沫物。从10％乙醚/己烷中重结晶，得到253mg(56％)4-氨基-6-氯-2-(1-(3-三氟甲基)-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶，为灰白色固体(熔点：91-93℃)。
实施例295 4-氨基-2-(1-(7-氯-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-6-三氟甲基-嘧啶(Cpd#295)
在氮气气氛下在烘箱干燥过的100ml一颈圆底烧瓶中将4-氨基-2-巯基-6-三氟甲基-嘧啶甲磺酸盐(1.12g，3.85mmol)悬浮于12ml干燥二甲基甲酰胺中。悬浮液被冷却至0℃，用氢化钠(331mg，8.3mmol)处理，混合物在室温下被搅拌1小时。将7-氯-5-(1-氯乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(805mg，3.5mmol)在2×3ml干燥二甲基甲酰胺中的溶液滴加到反应混合物中，混合物被搅拌48小时。反应混合物用120ml乙酸乙酯稀释，用4×50ml 50％饱和氯化钠、随后用1×25ml饱和氯化钠洗涤，有机相用无水碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩成浅黄色固体。粗物质在100g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集22ml级分。将级分21-45合并，浓缩得到1.09g白色固体，用10ml 20％乙醚/己烷洗涤，获得997mg的4-氨基-2-(1-(7-氯-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-6-三氟甲基-吡啶，为白色固体(熔点：172-173℃)。
实施例296 4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶(Cpd#296)
在氮气气氛下在烘箱干燥过的50ml两颈圆底烧瓶中将4-氨基-6-三氟甲基-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(561mg，1.93mmol)吸附在6ml干燥二甲基甲酰胺中。悬浮液被冷却至0℃，用氢化钠(162mg，4.04mmole)处理，混合物在室温下被搅拌1小时。将5-(1-氯乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(350mg，1.75mmol)在2×2ml干燥二甲基甲酰胺中的溶液滴加到反应混合物中，混合物被搅拌24小时。反应混合物用75ml乙酸乙酯稀释，用4×25ml的50％饱和氯化钠、随后用1×25ml饱和氯化钠洗涤，有机相用无水碳酸钾干燥。干燥过的有机相被真空浓缩成黄色油。粗物质在50g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集9ml级分。将级分40-80合并，浓缩，得到290mg(79％)4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶，为灰白色固体(熔点：198-200℃)。
实施例297和298(S)-(-)-4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-甲基呋喃并(2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶(Cpd#297)和(R)-(+)-4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶(Cpd#298)
方法A：4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-甲基呋喃并(2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶(Cpd#296；1.20g)样品是通过使用手性HPLC(Chiralcel OD-H；46×25cm；0.5mL/min；20％异丙醇/己烷)被拆分，得到(475.5mg)的(S)-(-)-4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶(13.6min)和478.2mg的(R)-(+)-4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶(21.1min)。(S)-(-)-4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶被溶于丙酮-二氯甲烷-甲醇混合溶剂中，用2.3g硅胶处理，然后在减压下浓缩。将自由流动的粉末物装入25g硅胶柱中，用丙酮-二氯甲烷-甲醇(5∶93∶2)装填和洗脱，得到367mg纯产物。(R)-(+)-4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶按照同样的方式进行色谱分离，获得352mg的纯对映体。Cpd 297，熔点：179-181℃；旋光度：[α]D＝-132.5°(c＝0.495，CHCl3)；＞99％ee.Cpd 298，熔点：179-181℃；旋光度：[α]D＝+129.8°(c＝0.645，CHCl3)；98％ee。
方法B：氢化钠(2.55g，63.5mmol，60％油分散液)在110ml二甲基甲酰胺中的、已冷却在0℃的磁力搅拌悬浮液用4-氨基-6-三氟甲基-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(8.86g，30.4mol)处理，在室温下被搅拌反应混合物1小时。在2×10ml二甲基甲酰胺中的(R)-(+)-5-(1-氯乙基)-3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶(5.4g，27.6mol)被添加进去，反应混合物在室温下搅拌3.5天。将内容物倾入800ml冰水中，用4×100ml乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用4×100ml的50％饱和氯化钠洗涤，用1∶1碳酸钾/无水MgSO4干燥，在减压下浓缩。用300g硅胶进行色谱分离，用38％乙酸乙酯-己烷装填并洗脱，获得9.3g(95％，94％ee)的(S)-(-)-4-氨基-6-氯-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶。固体用乙酸乙酯重结晶，获得6.5g(66％，97％ee)的(S)-(-)-4-氨基-6-氯-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶(熔点：180.5-181.5℃；旋光度：[α]D＝-131.6°(c＝0.525，CHCl3))。
实施例299和300(S)-(-)-4-氨基-6-氯-2-(1-(呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶(Cpd#299)和(R)-(+)-4-氨基-6-氯-2-(1-(呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶(Cpd#300)
方法A：将200mg4-氨基-6-氯-2-(1-(呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶(Cpd#238；外消旋体)样品通过使用Chiralcel OD-H柱，用20％异丙醇/己烷在0.5ml/min流速下进行洗脱而拆分。将两组物质分别以15.6min的停留时间(Cpd 299，74mg)和26.1min的停留时间(Cpd 300，97mg)分离出来。
柱分离物独立地在10g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用45％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集5ml级分。从己烷/乙醚重结晶，获得55mg(Cpd 299，熔点：144-145℃，旋光度：[α]d 25＝-301.8°)或59mg(Cpd 300，熔点：144-145℃，旋光度：[α]d 25＝+299.6°)的对映体，为白色固体。
方法B：在氮气气氛下在200ml一颈圆底烧瓶中将7-氯-5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶(3.95g，20mmol)溶于含有20％的氢氧化钯/C(1g)的110ml甲醇中。该悬浮液用环己烯(19.8ml，200mmol)，随后用氢氧化钠(15ml，30mmol)处理，反应混合物被回流3.5小时。混合物被冷却，通过硅藻土(celite)过滤，滤饼用新鲜甲醇充分地洗涤。滤液被真空浓缩成黄色浆。残留物被分配在1×50ml水和4×25ml二氯甲烷之间，有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩成灰色的油(3.16g)。粗物质在125g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集22ml级分。将级分32-72合并，浓缩得到2.52g(77％)的标题化合物5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶，为灰色油。1H-NMR(CDCl3，TMS)：δ1.55(d，J＝6.5Hz，3)，4.19(bs，1)，5.01(q，J＝6.5，13Hz，1)，6.78(d，J＝2Hz，1)，7.56(s，1)，7.76(d，J＝2Hz，1)，8.76(s，1)ppm。
部分1：在氮气气氛下在500ml一颈圆底烧瓶中将5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶(11.3g，69.4mmol)与猪胰脂肪酶II型(16.5g)和丁酸2，2，2三氟乙基酯(41.8ml，227mmol)在226ml乙醚中混合。在室温下搅拌反应9天，过滤除去酶，滤饼用乙醚充分地洗涤。滤液被真空浓缩成灰色的油。残留物用3×200ml甲苯进行共沸蒸馏，在40℃时高真空下泵抽3小时。粗物质在300g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集50ml级分。将级分10-18合并，浓缩，得到7.53g(46.5％)(R)-(+)-5-(1-丁酰氧基)-呋喃并(2，3c]吡啶(1H NMR(CDCl3，TMS)：δ0.94(t，J＝7.4Hz，3)，1.61-1.74(m，5)，2.36(m，2)，6.04(q，J＝6.6Hz，13.2Hz，1)，6.79(m，1)，7.59(s，1)，7.75(d，J＝2.1Hz，1)，8.85(s，1)ppm；旋光度(c＝1)：[α]d 25＝+84.0°；99％ee)为灰色油。将级分27-63合并，浓缩得到5.03g，(44.5％)的(S)-(-)-5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶(熔点：59-61℃；旋光度(c＝1)：[α]d 25＝-35.8°)，为灰白色固体。
部分2：在氮气气氛下在200ml一颈圆底烧瓶中将(R)-(+)-5-(1-丁酰氧基)-呋喃并[2，3c]吡啶(7.5g，32.2mmol)溶于88ml甲醇中。溶液用2N氢氧化钠(35.4ml，70.8mmol)处理，搅拌反应1小时，真空除去挥发物。将残留物分配在1×25二氯甲烷和1×100ml水之间。不溶性物质通过硅藻土(celite)过滤除去。将两层分离，水层进一步用3×25ml二氯甲烷萃取。合并的有机相用碳酸钾干燥，真空浓缩，得到4.68g(89％)的标题化合物(R)-(+)-5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶，为白色固体(熔点：60-61℃；旋光度(c＝1)：[α]d 25＝+37.0°)。
在氮气气氛下在200ml一颈圆底烧瓶中将(R)-(+)-5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶(6.87g，25.7mmol)与苯甲酸(3.86g，31.6mmol)，和三苯基膦(8.29g，31.6mmol)在125ml干燥四氢呋喃中混合。溶液通过滴加叠氮二羧酸二乙酯(中等添加速度，允许一些放热)，在室温下搅拌反应混合物1.5小时。真空除去挥发物，将油状残留物连续用同等体积的乙醚和己烷稀释，通过过滤收集白色固体。滤液被真空浓缩成琥珀色油。粗物质在250g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集22ml级分。将级分48-95合并，浓缩，得到6.87g(90％)的标题化合物(S)-(+)-5-(1-苯甲酰氧基乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶为灰色油(旋光度：[α]d 25＝+52.70)；1H NMR(CDCl3，TMS)：δ1.79(d，J＝6.7Hz，3)，6.32(q，J＝6.7，13.4Hz，1)，6.80(m，1)，7.41-7.48(m，2)，7.52-7.60(m，1)，7.71(s，1)，7.76(d，J＝2.1Hz，1)，8.12(m，2)，8.95(s，1)ppm。
部分3：在氮气气氛下在200ml一颈圆底烧瓶中将(S)-(+)-5-(1-苯甲酰氧基乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶(6.87g，25.7mmol)溶于88ml甲醇。溶液用2N氢氧化钠(28.3ml，56.6mmol)处理，在室温下搅拌反应2小时，真空除去挥发物、残留物被分配在1×50ml水和4×25ml二氯甲烷之间。有机相用无水碳酸钾干燥，真空浓缩成琥珀色油。粗物质在150g硅胶(230-400mesh)上进行色谱分离，用65％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集22ml级分。将级分25-70合并，浓缩，获得3.96g(94％)的标题化合物(S)-(-)-5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶为白色固体(熔点：60-61℃；旋光度：[α]d 25＝-35.3°)。
在氮气气氛下在200ml一颈圆底烧瓶中将(S)-(-)-5-(1-羟乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶(9.0g，55.2mmol)溶于35ml氯仿。溶液用三苯基膦(28.9g，110.3mmol)、随后用四氯化碳(106ml，1.10mol)处理，在室温下搅拌反应24小时。溶液用35ml己烷稀释，搅拌30分钟，通过过滤除去白色沉淀物。滤饼用100ml 20％乙醚/己烷洗涤，滤液被浓缩成较小的体积(冷却浴，未至干)。残留物在350g硅胶(230-400mesh)进行色谱分离，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，同时收集50ml级分。将级分23-48合并，浓缩，获得8.48g(83％标题化合物)(R)-(+)-5-(1-氯乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶，为低熔点灰白色固体(熔点：36-38℃；97％ee；旋光度：[α]d 25＝+73.0°)。
烘箱干燥过的250ml三颈圆底烧瓶中在氮气气氛下加入60％氢化钠(3.5g，87.5mmol)。氢化物用3×7ml己烷洗涤，悬浮于75ml干燥二甲基甲酰胺中，混合物被冷却至0℃。悬浮液用4-氨基-6-氯-2-巯基嘧啶甲磺酸盐(10.9g，42.3mmol)分几部分处理，在室温下搅拌1小时。反应混合物通过滴加(R)-(+)-5-(1-氯乙基)-呋喃并[2，3c]吡啶(7.4g，40.6mmol)在1×20ml二甲基甲酰胺(5ml漂洗)中的溶液来处理，在室温下搅拌5天。混合物被倾入到400ml乙酸乙酯中，用4×100ml 50％饱和氯化钠萃取，用无水碳酸钾/硫酸镁干燥。干燥过的有机相被真空浓缩成琥珀色油。粗物质用丙酮/二氯甲烷稀释，用450g硅胶(230-400mesh)进行色谱分离，用45％乙酸乙酯/己烷洗脱，在1,000ml初馏物之后收集50ml级分。将级分21-63合并，浓缩得到11.05g(89％，97.6％ee)的(S)-(-)-4-氨基-6-氯-2-(1-(呋喃并(2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶，为白色固体。从乙酸乙酯中重结晶得到7.92g(64％，99％ee)的(S)-(-)-4-氨基-6-氯-2-(1-(呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶(熔点：169-170.5℃；旋光度：[α]d 25＝-334°).1H NMR(d6DMSO)：δ1.70(d，J＝7Hz，3)，5.11(q，J＝6.9，13.8，Hz，1)，6.15(s，1)，7.00(m，1)，7.30(bs，2)，7.78(d，J＝1Hz，1)，8.20(d，J＝2.1Hz，1)，8.88(s，1)ppm。
实施例301(S)-(-)-4-氨基-6-氯-2-(1-(呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶甲磺酸盐(Cpd#301)
在氮气气氛下在200ml一颈圆底烧瓶中将(S)-(-)-4-氨基-6-氯-2-(1-(呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶(Cpd 299；2.0g，6.52mmol)溶于62ml乙酸乙酯中。溶液用预先制备的物质接种，通过缓慢地滴加甲磺酸(423μl，6.52mmol)在62ml乙醚中的溶液来处理，在室温下搅拌2小时。收集固体，用乙醚洗涤，在50℃下真空干燥，获得2.57g(98％)的标题化合物(S)-(-)-4-氨基-6-氯-2-(1-(呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶甲磺酸盐，为细白色固体(熔点：201-202℃)。
实施例302(S)-(-)-4-氨基-6-氯-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶，乙磺酸盐(Cpd#302)
在室温下向(S)-(-)-4-氨基-6-氨-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)嘧啶-(Cpd#290；1.45g，4.53mmol)在36ml二氯甲烷加上9ml甲醇中的溶液中加入154ml乙醚。在室温下经17分钟时间滴加乙烷磺酸(0.525g，95％，4.53mmol，1.0当量)在54ml乙醚中的溶液。加料结束后，反应混合物用结晶盐接种，在室温下搅拌一夜。最初形成的胶状不溶性残留物变为白色结晶固体，通过过滤收集，干燥，获得1.87g(96％)(S)-(-)-4-氨基-6-氯-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶，乙磺酸盐(Mp203-204℃)。
实施例303 4-氨基-6-氯-2-(((5-苄氧基-6-氯)-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶
步骤1：向2-氯-6-碘-3-吡啶醇(500mg，1.96mmol)，和K2CO3(690mg，5.0mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中添加苄基溴(510mg，3.0mmol)。回流反应60分钟，让其冷却至22℃。混合物被真空浓缩。剩余的固体物在乙酸乙酯中制成淤浆，过滤。滤液经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到416mg(61％)2-氯-3-苄氧基-6-碘-吡啶。
步骤2：将2-氯-3-苄氧基-6-碘-吡啶(416mg，1.2mmol)在THF(4mL)中的溶液冷却至-78℃，用正丁基锂(1.2mL的在己烷中浓度为1.6M的溶液，1.92mmol)处理。在60分钟后，添加乙醛(237mg，5.4mmol)，让反应混合物经2小时升温至22℃。反应用水(5mL)猝灭，真空浓缩。剩余的溶液用乙酸乙酯萃取几次，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到油。该油进行色谱分离，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到220mg(70％)的2-氯-3-苄氧基-6-(1-羟乙基)-吡啶。
按照实施例253的一般操作程序并作非关键性变化，但用2-氯-3-苄氧基-6-(1-羟乙基)-吡啶开始，制备标题化合物98mg(65％)，mp70-72℃。
实施例304 4-氨基-6-氯-2-(呋喃并[2，3c]吡啶-5-基-甲硫基)-嘧啶(Cpd304)
根据在I.N.Houpis，W.B.Choi，P.J.Reider，A.Molina，H.Churcill，J.Lynch，R.P.Volante Tetrahedron Lett.9355-9358(1994)中列出的方法制备5-(氯甲基)-呋喃并[2，3c]吡啶。
根据对于实施例253，部分B所描述的方法，只是烷基化用5-(氯甲基)-呋喃并[2，3-b]吡啶进行，制备标题化合物(Cpd#304；mp 124-126℃)。
实施例305 6-氨基-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶-4-羧酸乙酯，(Cpd#305)
步骤1：硫代乳清酸(1.72g，10.0mmol)悬浮于50％EtOH(30ml)，用氢氧化钠(880mg，22mmol)处理，然后在室温下搅拌5分钟。添加2-溴甲基-萘(2.21g，10mmol)，加热回流反应2小时。热的反应混合物用1N HCI(11ml)酸化，冷却后，收集沉淀物，干燥得到3.03g(97％)6-羟基-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶-4-羧酸。
步骤2：6-羟基-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶-4-羧酸(2.50g，8.0mmol)和1，1-羰基二咪唑(1.94g，12mmol)在DMF(30ml)中的溶液被搅拌30分钟，然后与绝对乙醇(8.0ml)反应。搅拌1.5小时后，将反应混合物倾入水中，搅拌20分钟，然后过滤和干燥，得到2.371g(88％)6-羟基-2-(2-萘甲硫基)-嘧啶-4-羧酸乙酯。
步骤3：6-羟基-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶-4-羧酸乙酯(2.32g，6.81mmol)和2-甲基吡啶(0.7ml)在POCl3(7ml)中的溶液在室温下被搅拌3小时，然后倾入到冰中。通过过滤收集固体，与NH4OH短暂地加热15分钟。收集固体，从甲醇中重结晶得到1.72g(70％)6-氯-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶-4-羧酸乙酯，mp 95-96℃。
步骤4：6-氯-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶-4-羧酸乙酯(1.107g，2.08mmol)溶于DMF(9.0ml)中，然后用叠氮化钠(600mg，9.23mmol)处理，搅拌24小时。所得到的黄色溶液真空浓缩，然后用乙酸乙酯稀释。有机相用硅藻土(celite)过滤，用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，和真空浓缩得到1.20g(100％+)6-偶氮-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶-4-羧酸乙酯。
步骤5：6-偶氮-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶-4-羧酸乙酯(1.20g)在乙酸乙酯(45ml)和乙醇(20ml)中的溶液用氯化锡(II)(3.80g，16.9mmol)处理和在室温下搅拌15分钟。将反应混合物倾入冰/NaHCO3中，通过硅藻土(celite)过滤，滤液用2x乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，和真空浓缩：646mg(62％)6-氨基-2-(2-萘基甲硫基)-嘧啶-4-羧酸乙酯(Cpd#305)，mp 188-189℃。
实施例306(S)-(-)4-氨基-2-(3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基-6-三氟甲基-嘧啶甲磺酸盐(Cpd#306)
在50ml一颈圆底烧瓶中将(S)-(-)4-氨基-2-(3-甲基-呋喃并(2，3c]吡啶-5-基)乙硫基-6-三氟甲基-嘧啶(354mg，1.0mmol)溶于25ml乙醚。该溶液通过缓慢滴加甲磺酸(64μl，1.0mmol)在5ml乙醚中的溶液来处理。絮凝状悬浮液在室温下被搅拌20小时。收集细白色固体，用乙醚洗涤，在50℃下真空干燥获得422mg(94％)(S)-(-)4-氨基-2-(3-甲基-呋喃并[2，3c]吡啶-5-基)乙硫基-6-三氟甲基-嘧啶甲磺酸盐。(熔点：161-163℃)。
实施例307 4-氨基-6-氯-2-(((5-异丁氧基-6-氯)-2-吡啶基)-乙基)硫基-嘧啶(Cpd#307)
按照实施例303的一般操作程序并做非关键性变化，但用异丁酰氯开始，合成标题化合物4-氨基-6-氯-2-(((5-异丙氧基-6-氯)-2-吡啶基)-乙基)硫基-嘧啶，1H NMR(CDCl3)δ7.37(d，J＝6.2Hz，1H)，7.10(d，J＝6.2Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.06(q，1H)，4.96(s，2H)，3.77(d，J＝4.8Hz，2H)，2.15(m，1H)，1.73(d，J＝5.4Hz，3H)，1.06(d，J＝5.0Hz，6H)。
按照以上操作程序并做非关键性变化，合成以下化合物：
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-三氟甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，Mp91-93℃
4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3-三氟甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，Mp169-170℃
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-氟呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-((2，2，2-三氟)乙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-((1-三氟甲基-2，2，2-三氟)乙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-氰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-甲酯基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-氨基甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-(N，N-二甲基氨基甲基)呋喃并[2，3-c]吡啶5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-(甲基磺酰基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-(甲基羧基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-苯基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-叔丁基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-环丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-氟呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-((2，2，2-三氟)乙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-((2，2，2-三氟)乙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-((1-三氟甲基-2，2，2-三氟)乙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-氰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-甲酯基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-氨基甲基呋喃并[2，s-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-(N，N-二甲基氨基甲基)呋喃并[2，3-c ]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-(甲基磺酰基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-(甲基羧基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-苯基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-(叔丁基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-环丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-氟呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-((2，2，2-三氟)乙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-((1-三氟甲基-2，2，2-三氟)乙基)呋喃并[2，3-c ]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-氰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-甲酯基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-氨基甲基呋喃并[2，2-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-(N，N-二甲基氨基甲基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-(甲基磺酰基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-(甲基羧基氨基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-苯基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-(叔丁基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-环丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-氟噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-((2，2，2-三氟)乙基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-((1-三氟甲基-2，2，2-三氟)乙基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-氰基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-甲酯基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-氨基甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-(N，N-二甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-(甲基磺酰基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-(甲基羧基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-苯基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-(叔丁基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-环丙基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-氟噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-((2，2，2-三氟)乙基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-((1-三氟甲基-2，2，2-三氟)乙基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-氰基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-甲酯基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-氨基甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-(N，N-二甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-(甲基磺酰基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-(甲基羧基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-苯基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-(叔丁基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-环丙基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-氟噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-((2，2，2-三氟)乙基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-((1-三氟甲基-2，2，2-三氟)乙基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-氰基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-甲酯基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-氨基甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-(N，N-二甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-(甲基磺酰基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-(甲基羧基氨基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-苯基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-(叔丁基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-环丙基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-((2，2，2-三氟)乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-((1-三氟甲基-2，2，2-三氟)乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-氰基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-甲酯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-(N，N-二甲基氨基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-(甲基磺酰基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-(甲基羧基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-(叔丁基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-环丙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-(2，2，2-三氟)乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-((1-三氟甲基-2，2，2-三氟)乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
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4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-(N，N-二甲基氨基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-(甲基磺酰基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
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4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-环丙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-(2，2，2-三氟)乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-(1-三氟甲基-2，2，2-三氟)乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
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4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-甲酯基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-氨基甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
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4-氨基-6-氯-2-(1-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-乙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3-乙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-2-甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(2-甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(2，3-二氢-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-乙基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3-乙基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-(1-甲基乙基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-2-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(2-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(2，3-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3，3-二甲基-2，3-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-乙基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-3-乙基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-(1-甲基乙基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-乙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-3-乙基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-2-甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(2-甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(2，3-二氢-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-乙基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-3-乙基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-(1-甲基乙基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3，7-二氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-溴-7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3，7-二氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-溴-7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(7-氯-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-氯噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3，7-二氯噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-溴噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-溴-7-氯噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-氯噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3，7-二氯噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-溴噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-溴-7-氯噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-氯噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3，7-二氯噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-溴噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-溴-7-氯噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(7-氯-3-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3，7-二氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-溴-7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3，7-二氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-溴-7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3，7-二氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-溴-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-溴-7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(7-氯-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3，7-二氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-溴-7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3-甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3，7-二氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-溴-7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-3-甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3，7-二氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-溴-7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(7-氯-3-甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-三氟甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-三氟甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-3-三氟甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(7-氯-3-三氟甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-三氟甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-三氟甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-三氟甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3-三氟甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-3-三氟甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(7-氯-3-三氟甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(7-氯-3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
4-氨基-6-氰基-2-(1-(7-氯-3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶，
                             表I
  实施例     IC50 实施例     IC50 实施例     IC50
    34     10     50     0.33     85     30
    34A     2     51     1     86     40
    35     0.3     52     0.2     87     100
    36     0.05     53     15     88     5
    37     0.33     55     0.002     89     5
    38     1     57     10     90     5
    39     0.16     58     0.03     91     2.5
    41     0.2     59     0.036     92     1
    42     0.5     60     10     95     1
    43     0.14     61     5     96     50
    44     0.6     62     0.02     98     5
    45     0.11     64     0.066     99     0.5
    46     0.1     67     25     100     2
    47     1     68     5     109     2
    48     0.5     69     20
    49     0.06     84     10
                                      表I(续)
  实施例     IC50   实施例     IC50     实施例     IC50
    111     0.03     128     1.00     149     0.05
    112     0.07     130     0.8     151     0.06
    113     0.09     131     0.05     152      --
    114     0.01     132     0.02     153     10.00
    115     0.05     133     1.00     154     0.05
    116     10.00     134     0.05     155     5.00
    117     1.05     135     0.1     156     0.1
    118     0.07     137     0.01     157     10.00
    119     0.04     138     0.12     158     1.00
    120     0.02     140     0.02     159     0.5
    121     0.01     142     0.5     163     20.00
    122     0.01     143     0.05     164     1.00
    123     0.05     144     5.00     165     0.05
    124     40.00     145     0.01
    125     0.05     146     0.01
    126     0.05     147     5.00
    127     1.0     148     10.00
  实施例     IC50   实施例     IC50   实施例     IC50
    166     0.02     185     1.0     204     95@1μM
    167     5.00     186     0.5     207     0.068
    168     0.05     187     0.6     208     1
    169     30@50μM     188     50.00     209     63@1μM
    170     32@50μM     189     1.00     210     0.099
    171     1.0     211     0.046
    172     50.0     212     60@1μM
    173     10.0     192     0.02     213     92％@1μM
    174     0.5     193     0.93     214     0.178
    175     8.0     194     0.034     215     0.033
    176     25.0     195     50     216     0.03
    177     37@50μM     196     10     217     95％@1μM
    178     0.5     197     71@1μM     218     92％@1μM
    179     0.5     198     10     219     93％@1μM
    180     .05     199     94@1μM     220     50
    181     1.0     200     1     221     0.039
    182     0.02     201     90@1μM
    183     0.04     202     85@1μM
    184     3.0     203     98@1μM
  实施例     IC50   实施例     IC50   实施例     IC50
    223     0.068     242     0.118     261     0.07
    224     26％@50μM     243     0.188     262     0.5
    225     0.067     244     0.186     263     0.1
    226     76％@1μM     245     0.191
    227     81％@50μM     246     0.031
    228     53％@1μM     247     0.061
    229     69％@1μM     248     0.018
    230     0.039     249     0.01
    231     92％@1μM     250     82％@1μM     269     0.20
    232     92％@1μM     251     86％@1μM     270     0.29
    233     0.068     252     83％@1μM     271     0.05
    234     0.17     253     0.2     272     0.16
    235     91％@1μM     273     0.1
    236     79％@1μM     255     0.1
    237     0.026     256     0.1
    238     0.011     257     0.5     276     50
    239     0.088     258     0.03     277     0.5
    240     0.116     259     0.03
    241     0.334     260     0.03
  实施例     IC50     实施例     IC50   实施例     IC50
    281     1     289     0.014     298     0.079
    290     0.014     299     0.022
    291     0.08     303     5.0
    292     0.017     304     95％@1
    293     0.19     305     40％@50
    294     0.104
    295     0.249     307     1.0
    296     0.0790.0830.075
    288     50     297     0.064
                                表II
  实施例     IC50   实施例     IC50   实施例     IC50
    193     5.25     214     0.487     233     0.067
    194     0.049     215     0.017     234     0.131
    195     40％@50μM     216     0.027     235     90％@1μM
    196     71％@50μM     217     58％@1μM     236     58％@lμM
    197     83％@10μM     218     84％@1μM     237     0.015
    198     69％@50μM     219     84％@1μM     238     0.007
    199     93％@1μM     220     19％@50μM     239     0.05
    200     57％@10μM     221     0.019     240     0.381
    201     80％@1μM     241     0.082
    202     62％@1μM     223     0.06     242     0.282
    203     96％@1μM     224    INACTIVE     243     0.495
    204     78％@1μM     225     0.101     244     0.141
    207     0.049     226     79％@50μM     245     0.343
    208     79％@10μM     227     49％@50μM     246     0.024
    209     67％@10μM     228     84％@10μM     247     0.072
    210     0.08     229     90％@10μM     248     0.072
    211     0.19     230     0.019     249     0.023
    212     57％@10μM     231     78％@1μM     250     0.153
    213     72％@1μM     232     90％@1μM     251     0.144
  实施例     IC50   实施例     IC50   实施例     IC50
    252     0.175
    253     0.203     289     0.029
    290     0.025
    255     96％@1μM     291     0.187
    256     0.093     292     0.007
    293     0.345
    294     0.233
    295     0.212
    257     78％@10μM     296     0.0540.111
    258     0.1     297     0.078
    259     0.087     298     0.113
    260     0.07     299     0.02
    261     0.059     303     50
    262     90％@10μM     304     94％@1μM
    263     86％@1μM     305     21％@50μM
    269     0.441
    270     0.434     307     5.0
    271     0.031
    272     0.112
    273     75％@1μM
    276     INACTIVE
    277     84％@10μM
    281     56％@50μM
                        化学式
Figure C9619379101911
Figure C9619379101931
Figure C9619379101951
Figure C9619379101961
Figure C9619379101971
Figure C9619379101991
Figure C9619379102011
Figure C9619379102021
Figure C9619379102041
Figure C9619379102061
Figure C9619379102071
Figure C9619379102081
Figure C9619379102091
Figure C9619379102101
Figure C9619379102121
Figure C9619379102151
Figure C9619379102211
Figure C9619379102221
Figure C9619379102241
Figure C9619379102281
Figure C9619379102291
Figure C9619379102311
Figure C9619379102321

Claims (13)

1、下式的化合物：
Figure C9619379100021
其中m是0或1；
X是N或CR24；
R5是H或卤素；
R6是卤素、-CF3、-CN或-CO2(C1-C6烷基)；
R12是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-CF3；
R13是H、C1-C6烷基或-CF3；
R20，R21，R22，R23和R24相同或不同并各自选自H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，-CF3，-CN，苯乙烯基，-CO2(R31)，-CON(R31)(R32)，-CO(R31)和-(CH2)0-3-N(R31)(R32)，其中R31和R32相同或不同并各自是H或C1-C6烷基，或者NR31R32是吡咯烷基或4-吗啉基，或者R20和R21，或R21和R22连在一起形成含有0或1个氧原子的五员或六员饱和或不饱和环，所述不饱和环可任意性地被C1-C6烷基，-CF3或卤素取代，而饱和环可任意性地被C1-C6烷基取代；而且
R41和R42相同或不同并各自是H或C1-C4烷基；
前提条件是：当R6是卤素时，R12和R13不能都是H；
当m是0，R13是氢，R12是氢或C1-4烷基，R5是氢、卤素，R6是卤素，X是N时，R20、R21、R22、R23不是C1-4烷基、卤素、NH2；
或它们的药物学上可接受的盐，水合物，N-氧化物或溶剂化物；
下面的化合物除外：4-氨基-6-氯-2-(1-(4-(4-吗啉基甲基)-2-吡啶基)乙基)硫基-嘧啶，和
4-氨基-6-氯-2-(1-(4-甲基-2-吡啶基)戊基)硫基-嘧啶。
2、根据权利要求1的化合物，其中X是N，m是0，而且R20和R21或者R21和R22连在一起形成权利要求1中定义的环。
3、根据权利要求2的化合物，它是：
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-异喹啉基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-5-溴-6-氯-2-(1-(3-异喹啉基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-(5，6，7，8-四氢异喹啉基))乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-(5，6，7，8-四氢-异喹啉基))乙基)硫基-嘧啶；
或它们的盐，水合物，N-氧化物或溶剂化物。
4、根据权利要求2的化合物，它是
4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-氯-2-(1-(呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-2-(1-(7-氯-3-甲基-呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基硫基)-6-三氟甲基-嘧啶；
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-氨-2-(1-(2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-氯-2-(1-(2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-氯-2-(1-(3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-(1-甲基乙基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-氯-2-(1-(3，7-二氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-溴-7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(7-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
或它们的盐，水合物，N-氧化物或溶剂化物。
5.根据权利要求2的化合物，它是
(R)-(+)-4-氨基-6-氯-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
(S)-(-)-4-氨基-6-氯-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基)硫基-嘧啶；
4-氨基-6-氯-2-(1-(7-氯-3-三氟甲基-呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙硫基)嘧啶；
4-氨基-6-氯-2-(1-(3-三氟甲基-呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙硫基)嘧啶；
(S)-(-)-4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶；
(R)-(+)-4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基硫基)-嘧啶；
(S)-(-)-4-氨基-6-氯-2-(1-(呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶；
(R)-(+)-4-氨基-6-氯-2-(1-(呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙硫基)-嘧啶；
(S)-(-)-4-氨基-2-(3-甲基-呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙基硫基-6-三氟甲基-嘧啶；
或它们的盐，水合物，N-氧化物或溶剂化物。
6、根据权利要求2的化合物，它是
(S)-(-)-4-氨基-6-氯-2-(1-(呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙硫基)嘧啶甲磺酸盐，或
(S)-(-)-4-氨基-6-氯-2-(1-(3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)乙硫基)嘧啶乙磺酸盐。
7、根据权利要求1的化合物，其中X是CR24，而且R21和R22连在一起形成权利要求1中定义的环。
8、根据权利要求7的化合物，它是
6-氨基-2-(2-萘基甲基)硫基-4-嘧啶-腈，或
6-氨基-2-(2-萘基甲基硫基)嘧啶-4-羧酸乙酯。
9、根据权利要求1的化合物，它是
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(4-(1，1-二甲基乙基)-2-吡啶基)乙基)硫基嘧啶；
4-氨基-6-三氟甲基-2-((4-(1-甲基乙基)-2-吡啶基)甲基)硫基嘧啶；
4-氨基-6-三氟甲基-2-(1-(4-(1-甲基乙基)-2-吡啶基)乙基)硫基嘧啶；和
4-氨基-6-三氟甲基-2-((4-(1，1-二甲基乙基)-2-吡啶基)甲基)硫基嘧啶；
或它们的盐，水合物，N-氧化物或溶剂化物。
10、权利要求1-9任一项的化合物在生产用于治疗已感染人免疫缺陷病毒(HIV)的个体的药物中的应用。
11、根据权利要求10的应用，其中所述个体是无症状的但对HIV抗原的试验显示出阳性。
12、根据权利要求10的应用，其中所述个体是有症状的但不具有“充分发展的艾滋病”，或者具有“充分发展的艾滋病”。
13、根据权利要求10至12任一项的应用，其中所述药物用于口服，剂量是0.1至500mg/kg/天。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999019304A2 (en) * 1997-09-25 1999-04-22 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-alkylthio substituted pyrimidine ethers and thioethers as viral reverse transcriptase inhibitors
US6111111A (en) * 1997-10-23 2000-08-29 Kuraray Co., Ltd. Intermediates for producing pyridine derivatives
US7358254B2 (en) 2001-07-13 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination
HUP0104240A2 (hu) 1998-09-17 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Eljárás ateroszklerozis kezelésére egy aP2 inhibítor vagy kombinációja alkalmazásával
WO2001000207A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
AU5636900A (en) 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
US6316444B1 (en) 1999-06-30 2001-11-13 Merck & Co., Inc. SRC kinase inhibitor compounds
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
US7923056B2 (en) 2007-06-01 2011-04-12 Illinois Tool Works Inc. Method and apparatus for dispensing material on a substrate
AR076601A1 (es) 2009-05-21 2011-06-22 Chlorion Pharma Inc Pirimidinas como agentes terapeuticos
CN101638391B (zh) * 2009-08-21 2011-04-27 山东大学 2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-(2,6-二氯苄基)-3h-嘧啶-4-酮类衍生物及其制备方法与应用
US9226970B2 (en) 2010-02-22 2016-01-05 Nektar Therapeutics Oligomer modified diaromatic substituted compounds
CA2793959C (en) 2010-03-25 2019-06-04 Oregon Health & Science University Cmv glycoproteins and recombinant vectors
MA34397B1 (fr) * 2010-07-02 2013-07-03 Gilead Sciences Inc Dérivés d'acide napht-2-ylacétique dans le traitement du sida
HUE037408T2 (hu) 2011-06-10 2018-08-28 Univ Oregon Health & Science CMV glikoproteinek és rekombináns vektorok
AU2012216792A1 (en) 2011-09-12 2013-03-28 International Aids Vaccine Initiative Immunoselection of recombinant vesicular stomatitis virus expressing HIV-1 proteins by broadly neutralizing antibodies
EP2586461A1 (en) 2011-10-27 2013-05-01 Christopher L. Parks Viral particles derived from an enveloped virus
ES2631608T3 (es) 2012-06-27 2017-09-01 International Aids Vaccine Initiative Variante de la glicoproteína Env del VIH-1
KR101360587B1 (ko) * 2012-11-01 2014-03-10 현대자동차주식회사 스마트 도어 언록 시스템
US20150065381A1 (en) 2013-09-05 2015-03-05 International Aids Vaccine Initiative Methods of identifying novel hiv-1 immunogens
US10058604B2 (en) 2013-10-07 2018-08-28 International Aids Vaccine Initiative Soluble HIV-1 envelope glycoprotein trimers
EP3069730A3 (en) 2015-03-20 2017-03-15 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
EP3072901A1 (en) 2015-03-23 2016-09-28 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
GB201807898D0 (en) * 2018-05-15 2018-06-27 Kancera Ab New processes and products with increased chiral purity
EP4093198A4 (en) * 2020-01-20 2024-01-24 Agrematch Ltd COMPOSITIONS FOR CROP PROTECTION
CN114057707A (zh) * 2021-11-24 2022-02-18 上海应用技术大学 一种n-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法
WO2023137041A1 (en) * 2022-01-12 2023-07-20 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2295560A (en) * 1941-06-18 1942-09-15 Gen Electric Pyrimidine derivatives
GB744867A (en) * 1952-10-29 1956-02-15 American Cyanamid Co Improvements relating to 2-substituted-mercapto-4-amino-6-disubstituted-aminopyrimidines and acid addition salts thereof
US3940394A (en) * 1972-03-31 1976-02-24 Santilli Arthur A 2-pyrimidinylthio)alkanoic acids, esters, amides and hydrazides
ATE25255T1 (de) * 1983-05-05 1987-02-15 Heumann Ludwig & Co Gmbh Pyrimidin-thioalkylpyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel.
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
JPS62209062A (ja) * 1986-03-10 1987-09-14 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２−ピリジルメチルチオ−または２−ピリジルメチルスルフイニル−置換縮合環化合物
JPH07107056B2 (ja) * 1987-01-30 1995-11-15 日清製粉株式会社 ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤
WO1989011279A1 (en) * 1988-05-16 1989-11-30 Georgia State University Foundation, Inc. Nucleic acid interacting unfused heteropolycyclic compounds
HU203736B (en) * 1989-04-06 1991-09-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
MX9203454A (es) * 1989-12-28 1992-08-01 Upjohn Co Compuestos anti sida diaromaticos substituidos.
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
EP0594702B1 (en) * 1991-07-03 1997-01-29 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Substituted indoles as anti-aids pharmaceuticals
GB2266716A (en) * 1992-05-05 1993-11-10 Merck & Co Inc Inhibitors of HIV reverse transcriptase
JP3077046B2 (ja) * 1992-08-31 2000-08-14 久光製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体
JPH09502713A (ja) * 1993-09-17 1997-03-18 ジ・アップジョン・カンパニー Ｈｉｖおよび他のレトロウイルス病を治療するのに有用な置換テトロン酸
NZ276286A (en) * 1993-11-12 2001-06-29 Upjohn Co Substituted pyrimidine thio- or oxy-alkyl derivatives and medicaments
US5945425A (en) * 1994-04-29 1999-08-31 G.D. Searle & Co. Method of using (H+ /K+)ATPase inhibitors as antiviral agents
US6162809A (en) * 1994-07-10 2000-12-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyridylthio compounds for controlling helicobacter bacteria

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