CZ349197A3 - Alfa-substituované pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové sloučeniny - Google Patents

Alfa-substituované pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ349197A3
CZ349197A3 CZ973491A CZ349197A CZ349197A3 CZ 349197 A3 CZ349197 A3 CZ 349197A3 CZ 973491 A CZ973491 A CZ 973491A CZ 349197 A CZ349197 A CZ 349197A CZ 349197 A3 CZ349197 A3 CZ 349197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
pyridinyl
pyrimidine
amino
chloro
Prior art date
Application number
CZ973491A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293135B6 (cs
Inventor
Richard A. Nugent
Donn G. Wishka
Gary J. Cleek
David R. Graber
Stephen Thomas Schlachter
Michael J. Murphy
Joel Morris
Richard C. Thomas
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of CZ349197A3 publication Critical patent/CZ349197A3/cs
Publication of CZ293135B6 publication Critical patent/CZ293135B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

♦ · • * ·« 4 Μ ·· * · · · · · · é · « I · • · t. » · « · · * · · t # 4······ • · · · · >··
Alfa-substituované pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové sloučeniny
Oblast techniky
Pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové deriváty vzorce IA jsou užitečné pro léčení HIV positivních jednotlivců, jak vykazujících tak nevykazujících v současnosti symptomy AIDS. Pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové deriváty vzorce IB jsou užitečné pro výrobu pyrimidin-thioalkylových a alkylet-hérových derivátů vzorce IA
Dosavadní stav techniky US patent 5,025,016 (a EP 124630) popisuje pyrimidin-thioalkylové deriváty pyridinu odpovídající obecnému vzorci
kde každé R až R4 nezávisle na sobě představují vodík, nižší alkylovou, halogenovou, aminovou nebo hydroxylovou skupinu, R= představuje volný elektronový pár nebo nižší alkylovou skupinu, halogenový atom, m má hodnotu 0 nebo 1 a pyrimidin-thioalkylová skupina je vázaná v 2-, 3-, nebo 4- poloze pyridinového kruhu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné addiční soli. Sloučeniny údajně vykazují překvapivé zlepšenou bronchosekretolitickou a myukolytickou aktivitu a také bylo zjištěno, že mají protizánětovou aktivitu. J. Med. Chem. 1987, 30, 547-551 popisuje různé 2- » · · 4 - 2 ·«*« ··«· • · » · ·♦ • · · · < • * 4 ♦ · é* [[ (pyridinylmethyl)thio]pyrimidinové deriváty a jejich vliv na bronchosekretolitické vlastnosti ve vyhledávacím modelu s fenolovou červení u myší, pro léčení arterosklerózy a ce-rebrovaskulární nemoci. J. Org. Chem. 1954, 19, 1793-1801 popisuje pyrimidinové deriváty včetně 2-benzylmerkapto-4-amino-6-pyridinolu, 2-benzylmerkapto-4-amino-6-chlorpyrimidinu, 2-benzylmerkapto-4-amino-6-diethylaminopyrimidinu jakož i analogů 6- dimethy-laminopurinu. GB 744,867 (CA:2063i) popisuje různé 2-R'-S-6-RR'N- substituované 4-aminopyridiny.
Odhaduje se, že jeden až jeden a půl milionů lidí ve Spojených státech amerických je nakaženo lidským retrovirem, virem lidské imunodeficience typu I (HIV I), který je etio-logickým činitelem u syndromu získané imunodeficience, AIDS, viz Science, 661-662 (1986). Odhaduje se, že z nakažených se u dvě stě padesát tisíc lidí vyvine AIDS během příštích pěti let, viz Science, 1352-1357 (1985). 20. března 1987 FDA schválila používání sloučeniny zidovudinu (AZT) pro léčení AIDS pacientů s čerstvou počáteční epizodou pneumonie pneu-monocystis carinii, AIDS pacientů s jinými potížemi než pneumonie pneumonocystis carinii nebo pacientů nakažených virem s absolutním počtem CD4 lymfocytů v periferní krvi menším než 200/mm3. AZT je známým inhibitorem virové reversní tran-skriptázy, enzymu nezbytného pro replikaci viru lidské imunodef icience . US patent 4,724,232 nárokuje způsob léčení lidí majících syndrom získané imunodeficience pomocí 3"-azido-3"- de- • « * · • * - 3 ···· ···« • · · » ·« • * « »·»· · • · · · · *· ··· ·* :>Λ oxythymidinu (azidothymidin, ΑΖΤ). V oboru je známo, že jistá antibiotika a polyanionická barviva inhibují retrovirovou reversní transkriptázu. Řada publikací oznamovala schopnost různých sulfátova-ných sloučenin inhibovat replikaci virů, včetně HIV. Nátuře 343, 470 (1990) a Science, 250, 1411 (1990) popisuje mocné inhibitory reversní transkriptázy benzodiazepi-nového typu. Sloučenin tohoto vynálezu nejsou sloučeninami benzodiazepinového typu. J. Org. Chem. 1962, 27, 181-185 popisuje různé deriváty 2-benzylthiopyrimidinu včetně 4-chlor-5-[(fenylmethyl)thio] pyrimidinu, 4-chlor-5-[[(2-chlorfenyl)methyl)thio] pyrimidi-nu a 4-chlor-5-[[(2-chlorfenyl)methyl)thio]pyrimidinu a jejich aktivitu jako protinádorových sloučenin v testech proti SA-180, CA 755 a L-1210 soustavám tumorů. J. Med. Chem. 1977, 20, 88-92 popisuje 2-alkoxy a 2- al- kylthio- 4-aminopyrimidinu včetně 2-[(fenylmethyl)thio]-4-pyrimidinaminu, 2-[[(4-chlorfenyl)methyl]thio]-4- pyrimidi-naminu, 2-[(3-pyridinylmethyl)thio]-4-pyrimidinaminu a 2-fenylmethoxy)-4-pyrimidinaminu a jejich aktivitu jako inhibitorů deoxycytidinkinázy.
Colllect. Czech. Chem. Commun. 1975, 40, 1078-1088 (CA 83:114326e) popisuje 5-(3-jodpropargyl)pyrimidiny jako účinná fungistatika.
Synthesis 1981,397-400 popisuje peroxypyrimidiny, J. Org. Chem. 1961, 26, 1884 popisuje syntézu aziridi- nyl pyrimidinů jako analogů methioprimu. J. Med. Chem. 1991, 34, 315-319 popisuje deriváty thiou- Μ ·· · ·
• · « · · · • · · V » « · · « • v · » · · · • · « · · • · · 4······· Μ · racylu, které mají dihydroxyborylovou skupinu v poloze C-5. Tyto sloučeniny jsou užitečné pro terapii zhoubných melanomů neutronovým záchytem.
Podstata vynálezu
Jsou popsány pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové sloučeniny vzorce I ‘
a jejich terapeuticky/farmaceuticky přijatelné soli,
Sloučeniny odpovídající vzorci I mohou existovat v různých tautomerních formách a jsou zahrnuty do rozsahu vzorce I jakož i vzorců IA a IB.
Popsané jsou pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové sloučeniny vzorce I
'N
Rc kde n je 0 nebo 1, R3- je vybráno ze skupiny tvořené ethylnylem, -C02R53, -CONR R , 54 55'
22
kde s je O nebo l (preferovaně 0), R20, R2X, R22, R23, a R2s jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, Cx-Cg alkylem, Cx-Cg alkenylem, Cx~Cg alky-nylem, C -Cg alkoxylem, Cx-Cg alkylthio, C3-Ce cykloalkylem, -CF , -NO , -halo, -OH, -CN, fenylem, fenylthio, styrylem, -C02(R3J, -CON(R3i)(R32), -CO(R3J, -(CH2)n-N(R3i)-(R32), -C(OH) (R3i) (R33) , -(CH2)n-N(R3i) (CO(R33)) , - (CH2) ^-NfR^) (s°2(R33)), nebo kde R2Q a R2X, nebo R2x a R22, nebo R22 a R23 vzaty dohromady tvoří pěti nebo šesti členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující 0 nebo 1 dusík, kyslík či síru, kde nenasycený kruh může být případně substituován l, 2 nebo 3 Cx-Cg alkyly, Cx-Cg alkoxyly, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R3i)(R32)/ c3"c8 cykloalkyly, -CF3, -halo, -C02 (R )r -CON(R )(R32)i -CO(R )/ -(CH )„-N(R )(CO(R33)), -(Οί2)η-Ν(κ3χ)(S02(R33)), -CN, -CH2CF3, -CH(CF3)2 nebo feny-ly, a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Cx"Cs alkyly, Ci-Ce alkoxyly, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R3i)(r32) nebo jedním oxo (=0); kde n je 0-3 a R, , R„ a R„ jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené vodíkem,
Cx-Cs alkylem, fenylem případně substituovaným 1, 2 nebo 3 halo,
Cx-C6 alkyly, Cx-Cg alkoxyly, -CF3, -OH nebo -CN, nebo kde Rax a R32 vzaty dohromady s dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinyl, -piperidinyl, -4-morfolinyl, -4- thiomorfolinyl, -4-piperazinyl nebo -4-(1-Cx-C6alkyl) pipe- - 6 * *· ♦ ···· • · · · • » M i razinyl, nebo člen vybraný ze skupiny, kterou tvoří 1- cyklohe-xenyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2- imi-dazolyl, 4-imidazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-thiazolyl, 3- iso-xazolyl, 5-isoxazolyl, 5-methyl-3-isoxazolyl, 5-fenyl-3-isoxazolyl, - 4-thiazolyl, 3-methyl-2-pyrazinyl, 5-methyl-2-pyrazinyl, 6-methyl-2-pyrazinyl, 5-chlor-2-thienyl, 3- fu-ryl, benzofuran-2-yl, benzothien-2-yl, 2H-l-benzopyran-3-yl, 2,3-dihydrobenzopyran-5-yl, l-methylimidazol-2-yl, chi-noxalin-2-yl, piperon-5-yl, 4,7-dichlorbenzoxazol-2-yl, 4,6-dimethylpyrimidin-2-yl, 4-methylpyrimidin-2-yl, 2,4- di-methylpyrimidin- 6-yl, 2-methylpyrimidin-4-yl, 4- methylpy-rimidin -6-yl, 6-chlorpiperon-5-yl, 5-chlorimidazo[1,2-a] pyridin-2-yl, l-H-inden-3-yl, l-H-2-methyl-inden-2-yl, 3,4-dihydronaft-l-yl, S-4-isopropenylcyklohexen-l-yl nebo 4- di-hydronaft- 2-yl, kde Rs3 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, Cx-Ce alkylem, C3-Cs cykloalkylem, fenylem (případně substituovaným 1, 2 nebo 3 halo, Cx-Cg alkyly, Cx-Cg alkoxyly, -CF3, -OH nebo -CN) nebo pěti nebo šesti členným nasyceným nebo nenasyceným kruhem obsahujícím 0 nebo 1 dusík, kyslík či síru, kde nenasycený kruh může být případně substituován -H, Cx-Ce alkyly, alkoxyly, -OH, -CH2OH nebo »<*,*> (r,=i · kde Rs4 a Rss jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, C -Ce alkylem, allylem nebo fenylem (případně substituovaným 1, 2 nebo 3 halo, Cx-Cg alkyly, - 7 •· ·» C · • · · * · · • · · · * < « · « • · · · «··««··' || * · · · · • · · · · · • · * · · • < t · · · · • · · ·
*•9 »1 M
Cx-Cs alkoxyly nebo -CF3) nebo vzaty dohromady s dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinyl, -piperidinyl, -4- morfo-linyl, -4-thiomorfolinyl, -4-piperazinyl nebo -4-(1-C -Cealkyl)piperazinyl, R4x a R42 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené vodíkem a Cx-C4 alkylem, RX2 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, Cx-Ce alkylem, C3-Cs cykloalkylem, -CN, -C(0)NH2, -C(0)N(Cx-C6alkyl) (Cx-C6alkyl), -C02H, -C02(Cx-C6alkyl), -CH20H, -CH2NH2nebo -CF3; RX3 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, Cx-Cs alkylem nebo -CF3; Y je vybráno z -S-, -S(0)-, -S(0)2- nebo -0-; R4 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, -OH, halo nebo -NR R e kde R je -H a R ie -H, C -C alkyl, -NH nebo
Rxs a Rxg vzaty dohromady s dusíkem tvoří l-pyrrolidin, 4-morfolin nebo 1-piperidin;
Rs je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, -C2H40H, -C2H4-0-TBDMS, halo, C3-Ce cykloalkylem, Cx-C3 alkoxylem, -CH2CH2C1 nebo Cx-C4 alkylem s výhradou, že Rs není isobu-tyl ; nebo R4 a Rs vzaty dohromady s dusíkem tvoří pěti nebo šesti členný nasycený nebo nenasycený kruh, který spolu s pyrimidinylovým kruhem tvoří skupinu sestávající z 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 5,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-d] py-rimidinu, fůro[2,3-d]pyrimidinu, 5,6-dihydro-furo[2,3-d] pyrimidinu, thieno[2,3-d]pyrimidinu, 5,6-dihydro-thieno [2,3-djpyrimidinu, lH-pyrazolo[2,3-d]pyrimidinu, ΙΗ-purinu, pyri- - 8
mido [3,4-d]pyrimidinu, pteridinu, pyrido[2,3-d]pyrimidinu nebo chinazolinu, kde nenasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Cx-C6 alkyly, Cx-Cg alkoxyly, -OH, -CH2OH, - (CH2)n-N(R3;L) (R32) , C3-Ca cykloalkyly, -CF3, -halo, ' -CON(R3J (R32), -CO(R31), - (CH2)n-N(R3;L) (C0- (R__)), -(CH,) -N{R ) (SO {R ) a nasycený kruh může být případně substituován l, 2 nebo 3 Cx-Cg alkyly, Cx-C alko-xyly, -OH, -CH OH, -(CH ) -N(R, )(R, ) nebo jedním oxo (=0);
Rg je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, -OH, halo (preferovaně chlor), -CN, -CF . -C(0) R^ , -C(0)R^ nebo -C(0)N(R^ ) (R,) , kde R^_ a R„_ jsou stejné nebo různé 6 1 6 2 61 6 2 w —* a j sou vybrány -H,
Cx-Cs alkyl, fenyl případně substituovaný 1, 2 nebo 3 halo, Cx-C6 alkyly, Cx-Cg alkoxyly, -CF3, -OH nebo -CN, nebo kde Rgx a Rg2 vzaty dohromady s dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinyl, -piperidinyl, -4-morfolinyl, -4- thiomorfolinyl, -4-piperazinyl nebo -4-(1-Cx-Csalkyl) pipe-razinyl, s celkovou výhradou, že R4 a Rg nejsou oba -H, a s další výhradou, že Rx2 a Rx3 nejsou oba -H, pouze když R6 je vybrán z -CN, -CF,, -CO (R ), -C(0)Re, nebo -C(0) N(R ) - 3 2 6 3. 61 61 (R ) nebo R1 je vybrán ze skupiny tvořené -C02Rs3 nebo -CONR R ; 54 55 ' jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, N-oxidy a solváty jiné než 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-(4-morfolinylkarbinyl)-2- pyri- 9 dinyl) ethyl)thio)pyrimidin 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-2-pyridyl)pentyl))thio) pyrimidin.
Provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce IA, kde R a R nejsou oba vodíky.
Provedením tohoto vynálezu jsou pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové sloučeniny vzorce IA proti AIDS, jmenovitě sloučeniny vzorce I, kde r4 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem a -NRxsRx6 kde R1S je -H a Rie je -H, C^-C^ alkyl, -NH2 nebo R1S a RXťr vzaty dohromady s dusíkem tvoří 1-pyrrolidin, 4- morfolin nebo 1-piperidin; R6 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, halo (preferovaně chlor), -CN, -CF3, -C(0)2Rgx, -C(0)Rei nebo -C(0) N (R ) (R ) .
Sloučeniny vzorce IB, jmenovitě sloučeniny vzorce IB, kde: i) R a nebo R^ jsou -OH nebo ii) R4 a Rg jsou obě halo jsou užitečné jako meziprodukty pro výrobu pyrimidin-thioalkylových a alkylethérových sloučenin vzorce IA proti AIDS.
Provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I (jakož i vzorců IA a IB) kde Y je -0-.
Preferovaným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I (jakož i vzorců IA a IB) kde s je 0 a Y je vybráno z -S-, -S(0)- nebo -S(0)2-, preferovaněji Y je -S-.
Preferovaným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I (jakož i vzorců IA a IB) kde s je 0 a Y je vybráno - 10 - 10 Μ · · • · · · • » ·· • ··· · « • · · · • · · · · · * · · t * · · • » · · * · « · ι
• · · · ········ ·· I z -S-, -S(O)- nebo -S(0)2- (preferovaněji Y je -S-) s výhradou, že R , a R , nejsou oba -H.
Preferovaným provedením tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I (jakož i vzorců IA a IB) kde s je 0 a Y je vybráno z -S-, -S(O)- nebo -S(0)2- (preferovaněji Y je -S-) s výhradou, že R12 a Rx3 nejsou oba -H, a s další výhradou, že když R je halo nebo amino a R^ je halo, R není 4 J 6 J 9 1
ve kterém R4" představují vodíky, nižší alkylové, halogenové, aminové nebo hydroxylové skupiny R4 je preferovaně -NH2, m je preferovaně 0, Rg je preferovaně -Cl, -CF3 nebo -CN, R4x a R42 jsou preferovaně -H, Rx2 je preferovaně -ch3, Rx3 je preferovaně -H, - 11 • » • · • · • t • · · · * ι • · * · · * · · · · · · • · · * • Μ · · Μ R1 je preferovaně vybráno z
a preferovaněji člen vybraný ze skupiny, kterou tvoří 3-isochinolinyl, 1-isochinolinyl, 2-chinolinyl, 3- chinoli-nyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-isochinolinyl, 1-(5,6,7,8- tet-rahydro)- isochinolinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6-dihydro)-2H-2- py-rindinyl, 1-(5,6-dihydro)-2H-2-pyrindinyl, 2-(5,6-dihydro)-ΙΗ-1-pyrindinyl, 3 -(5,6-dihydro)-ΙΗ-1-pyrindinyl, 5-furo [2,3-c]pyridinyl, 6-furo[3,2-c]pyridinyl, 4-furo[3,2-c] py-ridinyl, 7-fůro[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-furo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-fůro[2,3-c] pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-fůro[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro) -fůro[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-fůro[2,3-c] pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-fůro[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-fůro [3,2-b]pyridinyl, 6-(1,3-dihydro)-fůro[3,4-c] pyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-fůro[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-fůro [3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c] pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)- lH-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H- py-rano [3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c] pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H- py-rano [2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano(2,3-b] pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-lH-pyrano[3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6- ·· 9 i - 12 • ··· * 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridiny!, 2-(5,6-dihydro)-2H- py-rano [4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-b] py-ridinyl, 5-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-lH-pyrrolo[3,2-c] pyridinyl, 4-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 7-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 5-lH-pyrrolo[3, 2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3- dihydro)- lH-pyrrolo(3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo [2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinyl, 6-(1,3- dihydro)- lH-pyrrolo[3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-1H- pyr-rolo [3,4-b]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-lH-pyrrolo [3,4-b] pyridinyl, 6-1,7-nafthyridinyl, 6-2,7-nafthyridinyl, 7-2,6-nafthyridinyl, 7-1,6-nafthyridinyl, 5-1,6-nafthyridinyl, 5-2,6-nafthyridinyl, 8-2,7-nafthyridinyl, 8-1,7- nafthyridi-nyl, 7-1,8-nafthyridinyl, 2-1,7-nafthyridinyl, 2-1,6- naft-hyridinyl, 6-1,5-nafthyridinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,7-nafthyridinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,7-nafthyridinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,6-nafthyridinyl, 7-(1,2,3,4- tetra-hydro)- 1,6-nafthyridinyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,6- naft-hyridinyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,6-nafthyridinyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,7-nafthyridinyl, 8-(1,2,3,4- tetra-hydro)- 1,7-nafthyridinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,8- naft-hyridinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-1,7-nafthyridinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-1,6-nafthyridinyl, 6-(1,2,3,4- tetrahydro)- 1,5-nafthyridinyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-naftyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-naftyl, 4-(2,3-dihydro)-lH-indenyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-indenyl, 5- benzofu- • · • · «»·· * · · · 9 9 9 9 • · · · 9 9 · 9 · • ♦ * · t 9 · ·«· · « ranyl, 4-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7-benzofuranyl, 5-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 4-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 6- (2,3-dihydro)-benzofuranyl, 7-(2,3- dihydro)- benzofura nyl, 4-(1,3-dihydro)-isobenzofuran, 5-(l,3-dihydro) - isoben-zofuran, 4-lH-indolyl, 5-lH-indolyl, 6-lH-indolyl, 7-1H- in-dolyl, 4-(2,3-dihydro)-lH-indolyl, 5-(2,3-dihydro)-1H- indo-lyl, 6-(2,3-dihydro)-lH-indolyl, 7-(2,3-dihydro)-1H- indo- lyl, 4-(1,3-dihydro)-lH-isoindolyl, 5-(1,3-dihydro)-1H- iso-indolyl, 5-(3,4-dihydro)-lH-2-benzopyranyl, 6-(3,4- dihydro)- ΙΗ-2-benzopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzopyranyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-1- benzopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-l-benzopyranyl, 7-(3,4- dihydro)- 2H-l-benzopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-1- benzopyra- nyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-isochinolinyl, 6-(1,2,3,4- tet- rahydro)- isochinolinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)- isochinolinyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-isochinolinyl, 5-(1,2,3,4- tet rahydro)- chinolinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)- chinolinyl, 5-thieno[2,3-c]pyridinyl, 6-thieno[3,2-c] pyri-dinyl, 4-thieno[3,2-c]pyridinyl, 7-thieno [2,3-c]pyridinyl, 6-thieno[2,3-b]pyridinyl, 5-thieno[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro) -thieno[2,3-c]pyridinyl, 6- (2,3-dihydro)'-thieno[3,2 bjpyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-thieno[3,2-b]pyridinyl, 7-(2,3 dihydro)-thieno[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-thieno[2,3 b] pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-thieno[3,2-b]pyridinyl, 6-(1,3 dihydro)-thieno[3,4-cJpyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-thieno[3,4 c] pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-thieno[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4 dihydro)-lH-thiopyrano[2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-1H- - 14 - 14 • · ·· • · » • · #· · · • · · « · · thiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)- 1H-thiopyrano [4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[3,2-c] pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-1H-thiopyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4- dihyd-ro)- lH-thiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H- thiopyrano [2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[2,3 b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-1H-thiopyrano [3,4-b] pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-thiopyrano(4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridinyl, 5-benzo[b] thi-ofenyl, 4-benzo[b]thiofenyl, 6-benzo[b]thiofenyl, 7- benzo [b]thiofenyl, 5-(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 4-(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 6-(2,3-dihydro)-benzo[b] thiofenyl, 7-(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 4-(1,3-dihydro)-benzo[c]thiofenyl, 5-(1,3-dihydro)-benzo[c]thiofenyl, 5-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzothiopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-1H-2-benzothiopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzothiopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzothiopyranyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-1-benzothiopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-lbenzothiopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-l-benzothiopyranyl nebo 8-(3,4-dihydro)-2H-l-benzothiopyranyl, kde takový člen je případně substituován jak bylo popsáno shora; a nejpreferovaněji člen vybraný ze skupiny, kterou tvoří 3-isochinolinyl, 1-isochinolinyl, 2-chinolinyl, 3- chinoli-nyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-isochinolinyl, 1-(5,6,7,8- tet-rahydro)- isochinolinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6-dihydro)-2H-2- py-rindinyl, 1-(5,6-dihydro)-2H-2-pyrindinyl, 2-(5,6-dihydro)-ΙΗ-1-pyrindinyl, 3-(5,6-dihydro)-ΙΗ-1-pyrindinyl, 5-furo - 15 • ·
• · * · · · ···· · • · * · · ι ·· ·· ··· Μ Μ [2,3-c]pyridinyl, 6-furo[2,3-c]pyridinyl, 4-furo[2,3-c] py-ridinyl, 7-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-fůro[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-fůro[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-fůro [3,2-c)pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-fůro[3,2-c]pyridinyl, 6- (2,3-dihydro)-fůro[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-fůro [2,3-b]pyridinyl, 6-(1,3-dihydro)-fůro[3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-fůro[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-fůro [3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c] pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-IH-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4- di hydro)- lH-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H- pyra-no [3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c] pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H- py-rano [2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-b] py ridinyl, 2-(5,6-dihydro)-lH-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl nebo 6-(3,4- dihydro)-2H-pyrano[3,2-b]pyridinyl, kde takový člen je případně substituován jak bylo popsáno shora.
Ilustrativní R1 členy zahrnují fenyl případně substituovaný 1, 2 nebo 3 C^-C^ alkyly, C -C3 alkoxyly, halo, C^-C^ alkylthio, trifluormethyl, C2-Cg dialkylamino nebo nitro, 2- nebo 3-pyridinyl případně substituovaný C^-C^ alkylem, C^-C alkenylem, Cx-Ce alkoxy-lem, C^-C^ alkylthio, C3-Ca cykloalkylem, -CF3, -N02, -halo, -OH, -CN, fenylem, fenylthio, styrylem, -C02(R31), -CaN(R,J{R„), -CO(R32>, -(CH2)n-N(R3l)(R„), -C(OH) (R3l) (R33), -ÍCH2)„-N(R3i)(C0(r33)), -<CH2)„-N<R31HS02(R„>>, - 16 - • · • Μ* ···«
naftyl případně substituovaný l nebo 2 Cx-C4 alkyly, C^-C alkoxyly, halo, trifluormethyl, C2-C6 dialkylamino, C^-C alkylthio nebo nitro, ethylnyl a také 3-isochinolinyl, 1-isochinolinyl, 2-chinolinyl, 3-chinolinyl, 3-(5,6,7,8- tet-rahydro)- isochinolinyl, 1-(5,6,7,8-tetrahydro)- isochinolinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6,7,8- tetra-hydro)- chinolinyl, 3-(5,6-dihydro)-2H-2pyrindinyl, 1-(5,6-dihydro)-2H-2-pyrindinyl, 2-(5,6-dihydro)-IH-l-pyrindinyl, 3-(5,6-dihydro)-ΙΗ-1-pyrindinyl, 5-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[3,2-c]pyridinyl, 4-furo[2,3-c]pyridinyl, 7-furo[2,3-c] pyridinyl, 6-fůro[2,3-b]pyridinyl, 5-furo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-furo[2,3-c]pyridinyl, 6- (2,3-dihydro)-fůro [3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-fůro[3,2-c]pyridinyl, 7- (2,3-dihydro)-fůro[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-fůro[2, 3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-fůro[3,2-b]pyridinyl, 6-(l, 3-dihydro)-fůro[3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-fůro[3,4- c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-fůro[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-1H- py- rano [3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[4,3-c] py ridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-1H- py- rano [4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[3,4-c] pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-1H- py- rano [3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b] pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-b]pyridinyl, 5-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 4-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 7-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, - 17 • · • · 6-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridinyl, 5-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3- dihyd-ro)- lH-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo [3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3- di-hydro)- lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinyl, 6-(1,3-dihydro)-1H- pyr-rolo [3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-lH-pyrrolo[3,4-b] pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-lH-pyrrolo[3,4-b]pyridinyl, 6-1,7-nafthyridinyl, 6-2,7-nafthyridinyl, 7-2,6-nafthyridinyl, 7-1,6-nafthyridinyl, 5-1,6-nafthyridinyl, 5-2,6- nafthyridi-nyl, 8-2,7-nafthyridinyl, 8-1,7-nafthyridinyl, 7-1,8- naft-hyridinyl, 2-1,7-nafthyridinyl, 2-1,6-nafthyridinyl, 6-1,5-nafthyridinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,7-nafthyridinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,7-nafthyridinyl, 7-(1,2,3,4- tetrahydro)- 2,6-nafthyridinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,6- naft-hyridinyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,6-nafthyridinyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,6-nafthyridinyl, 8-(1,2,3,4- tetrahydro)- 2,7-nafthyridinyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,7- naft-hyridinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,8-nafthyridinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-1,7-nafthyridinyl, 2-(5,6,7,8- tetrahydro)- 1,6-nafthyridinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)- 1,5- naf-thyridinyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)- naf-tyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-naftyl, 4-(2,3-dihydro)-1H- in-denyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-indenyl, 5-benzofuranyl, 4- benzo-furanyl, 6-benzofuranyl, 7-benzofuranyl, 5- (2,3-dihydro)-benzofuranyl, 4-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 6-(2,3- dihydro)- benzofuranyl, 7-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 4-(1,3- dihydro)- isobenzofuran, 5-(1,3-dihydro)-isobenzofuran, 4-1H- • · ·· · Μ ·· • · • · · · · *··· • · ··· I * ·· • · ·· · · · · · · · · • · ··· ··· ········ Μ Μ· ·· «· - 18 - indolyl, 5-1Η-indolyl, 6-lH-indolyl, 7-lH-indolyl, 4-(2,3- dihydro)-lH-indolyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-indolyl, 6-(2,3- di-hydro)- lH-indolyl, 7-(2,3-dihydro)-1H-indolyl, 4-(1,3- dihydro)- ΙΗ-isoindolyl, 5-(1,3-dihydro)-lH-isoindolyl, 5- (3,4-dihydro)-lH-2-benzopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-1H-2- ben-zopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzopyranyl, 8-(3,4- dihydro)- ΙΗ-2-benzopyranyl, 5-(3,4-dihydro)-2H- 1-benzopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-1-benzopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-1- benzopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-l-benzopyranyl, 5-(1,2,3,4 tetrahydro)-isochinolinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)- isochino-linyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-isochinolinyl, 8-(1,2,3,4- tetrahydro)- isochinolinyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)- chinoli-nyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 7-(1,2,3,4- tetrahydro)- chinolinyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 5-thieno[2,3-c]pyridinyl, 6-thieno[3,2-c]pyridinyl, 4-thieno [3,2-c]pyridinyl, 7-thienot2,3-c]pyridinyl, 6-thieno[2,3-b] pyridinyl, 5-thieno[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-thieno [2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-thieno[3,2 b]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-thieno[3,2-b]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)- thieno[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-thieno[2,3-b] pyri dinyl, 5-(2,3-dihydro)-thieno[3,2-b]pyridinyl, 6-(1,3- dihydro)- thieno[3,4-c]pyridinyl, 4-(l,3-dihydro)-thieno[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-thieno[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4 dihydro)-lH-thiopyrano[2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-1H-thiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-1H-thiopyrano [4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[3,2-c] pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-1H-thiopyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4- dihyd- - 19 ···· ···· ro)- 1H-thiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H- thi-opyrano [2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[2,3 b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-ΙΗ-thiopyrano [3,4-b] pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-thiopyrano[4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridinyl, 5-benzotb] thi-ofenyl, 4-benzo[bjthiofenyl, 6-benzo[b]thiofenyl, 7- benzo-[b]thiofenyl, 5-(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 4-(2,3- di-hydro)- benzo[b]thiofenyl, 6-(2,3-dihydro)-benzo[b] thiofenyl, 7-(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 4-(1,3- dihydro)-benzo[c]thiofenyl, 5-(1,3-dihydro)-benzo[c]thiofenyl, 5-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzothiopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-1H-2-benzothiopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzothiopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzothiopyranyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-1-benzothiopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-l-benzothiopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-l-benzothiopyranyl nebo 8-(3,4-dihydro)-2H-l-benzothiopyranyl; nebo člen vybraný ze skupiny, kterou tvoří 4- chinoli-nyl, 5-chinolinyl, 6-chinolinyl, 7-chinolinyl, 1- cyklohexe-nyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2- iraida-zolyl, 4-imidazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-thiazolyl, 3- iso-xazolyl, 5-isoxazolyl, 5-methyl-3-isoxazolyl, 5-fenyl-3-isoxazolyl, 4-thiazolyl, 3-methyl-2-pyrazinyl, 5-methyl-2-pyrazinyl, 6-methyl-2-pyrazinyl, 5-chlor-2-thienyl, 3- fu-ryl, benzofuran-2-yl, benzothien-2-yl, 2H-l-benzopyran-3-yl, 2,3-dihydrobenzopyran-5-yl, 1-methylimidazol-2-yl, chi-noxalin- 2-yl, piperon-5-yl, 4,7-dichlorbenzoxazol-2-yl, 2,4-dimethylpyrimidin-2-yl, 4-methylpyrimidin-2-yl, 2,4- - 20 • · • · • · · · dimethylpyrimidin-6-yl, 2-methylpyrimidin-4-yl, 4- methylpy-rimidin- 6-yl, 6-chlorpiperon-5-yl, 5-chlorimidazo[1,2-a] pyridin-2-yl, l-H-inden-3-yl, l-H-2-methyl-inden-2-yl, 3,4-dihydronaft-l-yl, S-4-isopropenylcyklohexen-l-yl nebo 4-dihydronaft-2-yl.
Nové alfa-substituované pyrimidin-thioalkylové sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny, kde R1 není 2- nebo 3-pyridinyl případně substituovaný C -C4 alkylem, atomem halogenu, -NH2 nebo -OH, když mjeO , YjeS, Ri3 je -H, Ri2 je -H nebo C -C alkyl, R je -H, -OH nebo -NH , R je -H, halo nebo C -C alkyl a Rs je ze skupiny, kterou tvoří -H, halo nebo -OH.
Preferované nové alfa-substituované pyrimidin- thioal- ' kýlové a alkylethérové sloučeniny vzorce IA proti AIDS zahrnují sloučeniny kde YjeSamjeO.
Další preferované nové alfa-substituované pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové sloučeniny vzorce IA proti AIDS zahrnují sloučeniny kde Y jeSamjeO, R je -CH3 a Ri3 je -H.
Preferovanější nové alfa-substituované pyrimidin- thioal kýlové a alkylethérové sloučeniny vzorce IA proti AIDS zahrnují sloučeniny kde Y jeSamjeO, R12 je -CH3, Rx3 je -H, R4 je -NH2, Rs je -H, Re je -Cl, -CF3 nebo -CN, a R1 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří
- 21 • · • · • •Μ fl···
Nejpreferovanější nové alfa-substituované pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové sloučeniny vzorce IA proti AIDS zahrnují sloučeniny kde YjeSamjeO, Rx2 je -CH3, Rx3 je -H, R je -NH , R je -H, R je R je -Cl, -CF nebo -CN, a R1 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří 3-isochinolinyl, 1-isochinolinyl, 2-chinolinyl, 3- chinoli-nyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-isochinolinyl, 1-(5,6,7,8- tet-rahydro)- isochinolinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6-dihydro)-2H-2- py-rindinyl, 1-(5,6-dihydro)-2H-2-pyrindinyl, 2-(5,6-dihydro)-ΙΗ-1-pyrindinyl, 3-(5,6-dihydro)-ΙΗ-1-pyrindinyl, 5-furo [2,3-c]pyridinyl, 6-furo[3,2-c]pyridinyl, 4-furo[2,3-c] py-ridinyl, 7-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-fůro[2,3-b]pyridinyl, 5-furo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-fůro[2,3-c] pyridi-nyl, 6-(2,3-dihydro)-fůro[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro) -fůro[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-fůro[3,2-c] pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-fůro[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-fůro [2,3-b]pyridinyl, 6-(1,3-dihydro)-fůro[3,4-c] pyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-fůro[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-fůro [3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c] pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)- lH-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H- py-rano [3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c] pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H- py-rano [2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-b] pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-lH-pyrano[3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6- Μ ♦· Μ ·· ·« - 22
dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H- py-rano [4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-b] pyridinyl, 5-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridinyl, 4-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 7-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 5-lH-pyrrolo[3, 2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3- dihydro)- lH-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo [2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinyl, 6-(1,3- dihydro)- lH-pyrrolo[3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-1H- pyr-rolo [3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-lH-pyrrolo[3,4-b] pyridinyl, 6-1,7-nafthyridinyl, 6-2,7-nafthyridinyl, 7-2,6-nafthyridinyl, 7-1,6-nafthyridinyl, 5-1,6-nafthyridinyl, 5-2,6-nafthyridinyl, 8-2,7-nafthyridinyl, 8-1,7- nafthyridi-nyl, 7-1,8-nafthyridinyl, 2-1,7-nafthyridinyl, 2-1,6- naft-hyridinyl, 6-1,5-nafthyridinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,7-nafthyridinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,7-nafthyridinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,6-nafthyridinyl, 7-(1,2,3,4- tetrahydro)- 1,6-nafthyridinyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-l,6- naft-hyridinyl, 5-(l,2,3,4-tetrahydro)-2,6-nafthyridinyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,7-nafthyridinyl, 8-(1,2,3,4- tetrahydro)- 1,7-nafthyridinyl, 7-(l,2,3,4-tetrahydro)-1,8- naft-hyridinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-1,7-nafthyridinyl, 2-(5, 6,7,8-tetrahydro)-1,6-nafthyridinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro) 1,5-nafthyridinyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 5-(1,2,3,4- tetrahydro)- naftyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-naftyl, 4-(2,3- dihydro)- lH-indenyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-indenyl, 5- benzofura- ·· ·· V * - 23··· · · «·
• · * · • · t * nyl, 4-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7-benzofuranyl, 5- (2,3-dihydro)-benzofuranyl, 4-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 6- (2,3-dihydro)-benzofuranyl, 7-(2,3- dihydro)- benzofura nyl, 4-(i,3-dihydro)-isobenzofuran, 5-(1,3-dihydro)- isoben-zofuran, 4-lH-indolyl, 5-lH-indolyl, 6-lH-indolyl, 7-1H- in-dolyl, 4-(2,3-dihydro)-lH-indolyl, 5-(2,3-dihydro)-1H- indo-lyl, 6-(2,3-dihydro)-lH-indolyl, 7-(2,3-dihydro)-1H- indo-lyl, 4-(1,3-dihydro)-lH-isoindolyl, 5-(1,3-dihydro)-1H- iso-indolyl, 5-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzopyranyl, 6-(3,4- dihydro)- ΙΗ-2-benzopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzopyranyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-1- benzopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-l-benzopyranyl, 7-(3,4- dihydro)- 2H-l-benzopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-1- benzopyra- nyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-isochinolinyl, 6-(1,2,3,4- tet- rahydro)- isochinolinyl, 7-(l,2,3,4-tetrahydro)- isochinolinyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-isochinolinyl, 5-(1,2,3,4- tetrahydro)- chinolinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 7- (1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)- chinolinyl, 5-thieno[2,3-c]pyridinyl, 6-thieno[3,2-c] pyri- * dinyl, 4-thieno[3,2-c]pyridinyl, 7-thieno[2,3-c]pyridinyl, 6-thieno[2,3-b]pyridinyl, 5-thieno[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-thieno[3,2-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-thieno[3, 2-b]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-thieno[3,2-b]pyridinyl, 7- (2,3-dihydro)-thieno[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)- thieno [2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-thieno[3,2-b] pyridinyl, 6-(1,3-dihydro)-thieno[3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3- dihydro)- thieno[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-thieno[3,4-b] pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-lH-thiopyrano[2,3-c]pyridinyl, • · 24 • · ·
»··· MM 6-(3,4-dihydro)-lH-thiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4- di- hydro)- lH-thiopyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H- thiopyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano [3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-1H-thiopyrano[4,3-c] pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-lH-thiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3, 4- dihydro)-2H-thiopyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)- 2H-thiopyrano[2,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H- thiopyrano [4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridinyl, 5-benzo[b]thiofenyl, 4-benzo[b]thiofenyl, 6- benzo[b]thiofenyl, 7-benzo[b]thiofenyl, 5-(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 4-(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 6-(2, 3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 7-(2,3-dihydro)-benzo[b] thiofenyl, 4-(l,3-dihydro)-benzo[c]thiofenyl, 5-(1,3-dihydro)-benzo[c]thiofenyl, 5-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzothiopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzothiopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-1H- 2- benzothiopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-1H-2- benzothiopyranyl, 5- (3,4-dihydro)-2H-1-benzothiopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-1 benzothiopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-1-benzothiopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-1-benzothiopyranyl; a nejpreferovaněji člen vybraný ze skupiny, kterou tvoří 3- isochinolinyl, 1-isochinolinyl, 2-chinolinyl, 3- chinoli- nyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-isochinolinyl, 1-(5,6,7,8- tet-rahydro)- isochinolinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6-dihydro)-2H-2- py-rindinyl, 1-(5,6-dihydro)-2H-2-pyrindinyl, 2-(5,6-dihydro)- ΙΗ-1-pyrindinyl, 3-(5,6-dihydro)-ΙΗ-1-pyrindinyl, 5-furo [2,3-c]pyridinyl, 6-furo[2,3-c]pyridinyl, 4-furo[2,3-c] pyridinyl, 7-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[2,3-b]pyridinyl, 5- - 25 fůro[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-fůro[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-fůro[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-fůro [3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-fůro[3,2-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-fůro[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-fůro [2,3-b]pyridinyl, 6-(1,3-dihydro)-fůro[3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-fůro[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-fůro [3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c] pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4- di-hydro)- lH-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H- pyra-no [3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c] pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H- py-rano [2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-b] pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-lH-pyrano[3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H- py-rano [3,2-b]pyridinyl.
Pyrimidin-thioalkylové sloučeniny vzorce I se obecně a nej častěji připraví stykem 2-merkaptopyrimidinu s vhodným alkylačním činidlem, viz například schéma A.
Když Rí2 a jsou stejné nebo různé, sloučeniny vzorce I (jakož i IA a IB) se dostanou jako racemická směs a obsahují R a S isomery, které lze rozdělit z racemické směsi HPLC s použitím chirální kolony, jako je Chiralcel OD-H s elucí vhodnou směsí rozpouštědel, jako je isopropanol/ hexan. R a S isomery vzorce I (Rx2 a jsou různé) se připraví z vhodného chirálního halidu (nebo mesylátu) II (viz schéma B). Vhodný chirální halid (nebo mesylát) II se připraví chirálního alkoholu IV. Vhodný chirální alkohol IV se - 26 • t může připravit z vhodného ketonu V pomocí vhodného redukčního činidla, jako jsou (+) nebo (-) diisopinokamfeylchlorbo-ran nebo jiná chirální redukční činidla známá v oboru. Vhodný chirální alkohol IV se také připraví rozdělením racemic-kého alkoholu VII enzymatickou hydrolýzou vhodného racemic-kého acetátu VI vhodným enzymem, jako jsou PS-30 amano lipá-za nebo L1754 typ VII z candidae cylindracea nebo jiný enzym známý v oboru. Vhodný chirální alkohol IV se také připraví rozdělením racemického alkoholu VII enzymatickou esterifika-cí (jako je acetylace nebo butyrace) racemického alkoholu Vil (aby se dostal chirální VIII) vhodným enzymem, jako je vepřová pankreatická lipáza nebo jiný enzym známý v oboru.
Alfa-substituované pyrimidin-thioalkylové a alkylethé-rové sloučeniny vzorce I zahrnují sloučeniny z příkladů 193-291. Preferované jsou sloučeniny proti AIDS z příkladů 230, 231, 23, 234, 237, 238, 239 240, 241, 242, 243, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 256, 269, 270, 271, 272, 273, 277, 194, 199, 203, 207, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 289, 290, 297, 299 a preferovaně 237, 238, 239, 246, 289, 290, 297, 299 a preferovaněji 290, 297, 299 a jejich soli (například 302, 306 a 301) .
Pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové sloučeniny vzorce I tvoří kyselé addiční soli, jako jsou mesylát, hydrochlo-rid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosfát, acetát, propio-nát, laktát, maleát, malát, jantaran, vinan, a podobně. Farmaceuticky akceptovatelné soli zahrnují jak anorganické tak organické báze. Farmaceuticky akceptovatelné soli zahrnují soli následujících baží, například hydroxid, amoniak, tro- - 27 « » • ·
• · I • · methanamin (THAM), 2-amino-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiol. Vhodné kationty zahrnují například sodík, draslík, vápník a hořčík,
Pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové sloučeniny vzorce I jsou užitečné jako inhibitorem virové reversní transk-riptázy, enzymu nezbytného pro replikaci viru lidské imuno-deficience, a tedy by byly užitečné pro léčení takových nemocí, jako je AIDS. Výraz lidský retrovirus (HRV) zahrnuje virus lidské imunodeficience typu I, nebo jeho kmeny zřejmé odborníkům, které patří ke stejným nebo příbuzným rodům virů a které působí u lidí podobné fyziologické účinky jako různé lidské retroviry.
Pacienti, kteří by se léčili by byli jednotlivci: 1) infikovaní jedním či více kmeny lidských retrovirů, stanovených přítomností buď měřitelných virových antičástic nebo antigenů v séru a 2) majícími buď symptomatickou infekci definující AIDS, jako je a) roztroušená histoplasmosa, b) isosporiasis, c) bronchiální a plicní candidiasis včetně pneumocystické pneumonie, d) ne-Hodgkinův lymfom nebo e) Ka-posiho sarkom, a pokud mají méně než šedesát let, nebo mají absolutní počet CD4+ lymfocytů menší než 200/mm3 v periferní krvi.
Sloučeniny vzorce I mohou být podávány orálně. Vhodné dávkové formy zahrnují tablety, kapsle, suspenze, roztoky a tinktury. Účinné množství je od asi 0,1 do asi 500 mg/kg/ den.
Typická jednotková dávka pro 70 kg člověka by byla od - 28 • · • · · • » • η • · « asi 10 do 2000 mg, preferovaně od asi 100 do 1000 mg braná jednou až šestkrát denně. Přesné dávkování a frekvence podávání závisí na dané použité sloučenině vzorce IA, na daném léčeném stavu, závažnosti nemoci, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotního stavu daného pacienta, jiných lécích, které jednotlivec může brát, jak je dobře známé odborníkům, a lze je přesněji stanovit měřením hladiny v krvi nebo koncentrace sloučenin vzorce IA v krvi pacienta a nebo jiné odpovědi pacienta na danou situaci, která se léčí.
Pacienti, kteří jsou HIV positivní, avšak bez symptomů, by byli léčeni nižšími orálními dávkami (asi od 0,2 do 100 mg/kg/den). ARC (komplex spojený s AIDS) a pacienti s AIDS by byli typicky léčeni vyššími orálními dávkami (asi od 1 do 500 mg/kg/den).
Pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové sloučeniny vzorce IA proti AIDS tohoto vynálezu se mohou použít v kombinaci s (nebo postupně s) jinými protivirovými látkami, jakými jsou AZT, ddl, ddC nebo s nenukleosidovými látkami proti AIDS, jak je popisují pořadové číslo 08/400,095, podaná 7. března 1995, mezinárodní publikace číslo WO91/09849, publikovaná 11. července 1991 a mezinárodní publikace číslo W093/01181, publikovaná 21. ledna 1993 a s inhibitory prote-ázy. Užitečnost pyrimidin-thioalkylových a alkylethérových sloučenin vzorce I proti AIDS tohoto vynálezu lze stanovit podle jejich inhibovat virovou reversní transkriptázu, enzymu nezbytného pro replikaci viru lidské imunodeficience. - 29 ♦ « 4 4 • · · · • · · ft · • · · * * · ·
Tento enzym má charakteristiky, které jej odlišují od jiných buněčných polymeráz a je jediným enzymem, který se nenachází v neinfikovaných buňkách. Virová reversní transkriptáza (divoký typ) se nachází v extraktech z bakteriálních klonů připravených podle způsobu popsaného v "AIDS virová reversní transkriptáza definovaná vysokou hladinou exprese v Escheria coli", EMBOJ. 6:3133-3137 (1987)/ P236L virová reversní transkriptáza se získá podle PNAS 90: 4713-4717 (1993). In-hibice tohoto enzymu se stanoví testem volných buněk, který měří hladinu radioaktivních prekursorů zabudovaných do DNA. Extrakty připravené postupem podle Science, 1125-1129 (1981) se inkubují ve směsi inhibitoru, 20 nmM dithiothrei-tolu, 60 mM chloridu sodného, 0,05% NP-40, 10 mM chloridu hořečnatého, 50 mM Tris pH 8.3, 10 uM [3SS]značeného deoxy-nukleosid- 5'-trifosfátu, 10 ug/ml RNA vzoru (póly rC nebo póly rG) a 5 ug/ml DNA primem,(oligo dG nebo oligo dT) 30 minut při 37°C. Zabudování radioaktivního prekursoru se stanoví nanesením alikvotnich dávek reakční směsi na DE81 papír, promytím papíru, aby se odstranil nezabudovaný prekur-sor, sušením a stanovením počtů. Výsledky (ICso znamená koncentraci, v uM léku, potřebnou pro inhibici aktivity reversní transkriptázy (P236L a divoký typ) v rozsahu 50 %) z různých testů se sjednotí a jsou uvedeny v Tabulce I (P236L) a Tabulce II (divoký typ).
Definice a konvence
Definice a vysvětlení níže jsou pro výrazy, jak se používají v celém dokumentu, včetně popisu i nároků.
Konvence pro vzorce a definice proměnných * · » · 4 - 30 • · · 4 Μ ·· ··«····· «·
Chemické vzorce představující různé sloučeniny nebo části molekul v popisu a nárocích mohou obsahovat proměnné substituenty mimo výslovně definované strukturní rysy. Tyto proměnné substituenty jsou identifikovány písmenem nebo písmenem následovaným číselným dolním indexem, například "Z±" nebo "R±", kde "i" je celé číslo. Tyto proměnné substituenty jsou buď monovalentní nebo bivalentní, to znamená že představují skupinu připojenou ke vzorci jednou či dvěma chemickými vazbami. Například skupina Z± by představovala bivalentní proměnnou, pokud by byla připojena ke vzorci CH3-0{=Ζ^)Η. Skupiny R± a R_. by představovaly monovalentní proměnné substituenty, pokud by byly připojeny ke vzorci CH3-CH2-C(R±)(R )H. Když se chemické vzorce píší lineárním způsobem, jako ty shora, proměnné substituenty uzavřené v závorkách jsou vázány na atom bezprostředně vlevo od proměnného substituentu uzavřeného v závorkách. Když jsou dva či více proměnné substituenty uzavřené v závorkách, každý z následovných proměnných substituentů je vázán na atom bezprostředně vlevo, který není uzavřen v závorkách. Tedy ve vzorci shora oba R± a R^ jsou vázány na předcházející uhlíkový atom.
Chemické vzorce nebo jejich části psané lineárním způsobem představují atomy v lineárním řetězci. Symbol obecně znamená vazbu mezi dvěma atomy řetězce. Tedy CH3-0-CH2-CHtR^-CH^ představuje sloučeninu 2-substituovaný-1- metho-xypropan. Podobně symbol "=" znamená dvojnou vazbu, například CH=C(R^)-0-CH3 a symbol znamená trojnou vazbu, například HC=C-CH(R^)-CH2-CH3. Karbonylové skupiny jsou předs- - 31 • * ♦ # « · · · »··· ···· tavovány jedním ze dvou způsobů: -CO- nebo C(=0)-, přičemž se dává přednost prvému pro jeho jednoduchost.
Chemické vzorce cyklických (kruhových) sloučenin nebo jejich molekulárních částí lze představit lineárním způsobem. Tak sloučenina 4-chlor-2-methylpyřidin může být představena lineárním způsobem pomocí -N*=C(CH3)-CH=CC1-C=CH= C*H, kde uhlíkové atomy označené hvězdičkou jsou spolu spojeny, což vede ke kruhu. Podobně lze cyklický molekulární fragment 4-(ethyl)-1-piperazinyl představit jako -N*-(CH=) _,-N(C2Hs) -CH^-C*^- .
Pevná cyklická (kruhová) struktura pro kteroukoliv sloučeninu zde definuje orientaci vzhledem k rovině kruhu pro substituenty připojené ke každému uhlíkovému atomu pevné cyklické struktury. U nasycených sloučenin, které mají dva substituenty připojené ke každému uhlíkovovému atomu, který je částí cyklického systému, -C(Χχ)(X2)- dva substituenty mohou být buď v axiální nebo ekvatoriální poloze ke kruhu a mohou se měnit mezi axiální nebo ekvatoriální polohou. Avšak poloha obou substituentů vzhledem ke kruhu a vzájemně zůstává pevná. Zatím co oba substituenty časem mohou ležet v rovině kruhu (ekvatoriálně) spíše než nad nebo pod rovinou (axiálně), jeden substituent je vždy nad druhým. V chemických strukturních vzorcích představujících takové sloučeniny (Χχ) substituent, který je "pod” jiným (X2) substituentem bude označen jako v alfa (a) konfiguraci a je identifikován zlomenou, čárkovanou nebo tečkovanou čárou k uhlíkovému atomu, například symbolem "---" nebo Odpovídající substituent (X2), který je "nad" jiným (Χχ) je identifikován ja- • · · · » · · « » · * * • · · · a MM « * a - 32 • · a ko v beta (β) konfiguraci a označen nepřetržitou čárou k uhlíkovému atomu.
Když proměnný substituent je bivalentní, valence mohou být vzaty společně či odděleně či současně při definici proměnné. Například proměnná R připojena k uhlíkovému atomu jako -C(=Ri)- by mohla být bivalentní a být definována jako oxo nebo keto (tedy tvořit karbonylovou skupinu -(CO)- nebo nebo jako dva separátně připojené monovalentní proměnné sub-stituenty alfa- R^ a beta-R^^. Když je definována bivalentní proměnná R jako sestávající ze dvou monovalentních proměnných substituentů, konvence používaná k definování bivalentní proměnné má tvar "alfa- R± rbeta-R^^" nebo nějakou jeho variaci. V takovém případě oba alfa-RX;J i beta-R^^ jsou připojeny k uhlíkovému atomu, aby daly -C.(alfa-R± ) (beta-Ri :te) . Když například bivalentní proměnná Rs -C(=R6)~ je definována jako sestávající ze dvou monovalentních proměnných substituentů, dva monovalentní proměnné substituenty jsou alfa-Rsx: beta-R62...alfa-Reg: beta-
Rs- _ atd, což 10 ' dává -C(alfa-R^ )(beta-R^ )-...-C(alfa-6-1 6 — 2 r6- 9) (beta-Rs_xo) atd. Podobně pro bivalentní proměnnou Rxx -C(=R1X)- jsou dva monovalentní proměnné substituenty alfa-R :beta-R 11-1 11-2 Pro cyklický substituent, u něhož zvláštní alfa a beta orientace neexistuje (například v důsledku přítomnosti dvojné vazby uhlíkového atomu v kruhu) a pro substituent vázaný k uhlíkovému atomu, který není částí kruhu, shora uvedená konvence se také používá, avšak alfa a beta označení se vynechává.
Stejně jako bivalentní proměnné mohou být definovány - 33 • · • ♦ jako dva monovalentní proměnné substituenty, dva separátní monovalentní proměnné substituenty mohou být definovány jako dohromady tvořící bivalentní proměnnou. Například ve vzorci -C^(Rx)H-C2(R^)H- (<Ζχ a C2 definují libovolně prvý a druhý uhlíkový atom) R^ a R^ mohou být definovány jako dohromady tvořící (1) druhou vazbu mezi Cx a C2 nebo (2) bivalentní skupinu, jako je oxa (-0-) a vzorec tedy popisuje epoxid. Když R± a R jsou vzaty dohromady, aby vznikla složitější skupina, jako je skupina -X-Y-, její orientace je taková, že C ve shora uvedeném vzorci je vázané k X a C2 je vázané k Y. Tedy podle konvence výraz "...R^^ a R^ vzaty dohromady, aby vznikl -CHa-CH -0-C0-..." znamená lakton, ve kterém kar-bonyl je vázán k C . Když je však psáno "...R a R vzaty dohromady, aby vznikl -0-C0-CH2-CH2-..." konvence znamená lakton, ve kterém karbonyl je vázán k Cx.
Počet uhlíkových atomů v proměnných substituentech je naznačen jedním nebo dvěma způsoby. Prvá metoda používá předponu k celému jménu proměnné, jako "C -C ", kde jak "1" tak "4" jsou celá čísla představující minimální a maximální číslo uhlíkových atomů v proměnné. Předpona je oddělena od proměnné volným místem. Například "Cx-C4 alkyl" představuje alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy (včetně jejich isomerních forem pokud není výslovně uveden opak). Kdekoliv se uvádí tato jediná předpona, předpona ukazuje celkový obsah uhlíkových atomů v definované proměnné. Tak C2-C4 alkoxykarbonyl znamená skupinu CH3-(CH2) -0-C0- kde n je nula, jedna nebo dvě. Podle druhé metody se uvádí obsah uhlíkových atomů v definici pouze pro každou část a je označen odděleně zahr- 34 • ♦
• * nutím termínu "C^-C " do závorek a jejím uvedením bezprostředně (bez volného místa) před část definice, která se definuje. Podle této volitelné konvence (C -C3)alkoxykarbonyl znamená totéž co C2-C4 alkoxykarbonyl, protože "C;L-C3" se týká pouze obsahu uhlíkových atomů v alkoxylové skupině. Podobně definice C2-Ce alkoxyalkyl a (Cx-C3)alkoxy (Cx-C3) alkyl obě definují alkoxyalkyly s obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, obě definice se liší v tom, že prvá dovoluje, aby samotné alkoxy nebo alkylové části měly 4 nebo 5 uhlíkových atomů, zatím co druhá definice omezuje obě skupiny pouze na 3 uhlíkové atomy.
Když nároky obsahují složitější komplexní (cyklický) substituent na konci fráze jmenující/označující daný substi-tuent bude označení v (závorkách), které bude odpovídat stejnému jménu/označení v jednom ze schémat, což také ujasní chemický strukturní vzorec daného substituentu.
DEFINICE Všechny teploty jsou ve stupních Celsia. TLC je tenkovrstvá chromatografie.
Chromátografie znamená středotlakou chromatografii na silikagelu. THF je tetrahydrofuran. TBDMS znamená terc-butyldimethylsilyl.
Solanka znamená nasycený roztok chloridu sodného. NMR je nukleární (protonová) magnetická spektroskopie, chemické posuny jsou uváděny v ppm (δ) dolů od tetramethyl-silanu. IR znamená infračervenou spektroskopii. - 35 • · • » » · »· · ····
9 ě • « • · • · ♦ • · MS je hmotnostní spektrometrie vyjádřená jako m/e nebo hmotnost/jednotka náboje. (M+H)* znamená mateřský positivní ion spolu s atomem vodíku. El znamená elektronový impakt. Cl znamená chemickou ionizaci. FAB je bombardování rychlými atomy.
Ethér znamená diethylethér.
Halo znamená halogenový atom (fluor, chlor, brom a jod).
Farmaceuticky přijatelný se týká takových vlastností a nebo látek, které jsou přijatelné pro pacienta z hlediska farmakologického/toxikologického a pro vyrábějícího farmaceutického chemika z hlediska fysikálně chemického ohledně složení, formulace, stability, přijatelnosti pro pacienta a biodostupnosti.
Pyridinyl se týká pyridylové skupiny jak je definována podle nomenklatury IUPAC. Například 2-pyridyl (pyridinový kruh substituovaný v 2-poloze). ,
Když jsou použity dvojice rozpouštědel, poměry použitých rozpouštědel jsou objem/objem (o/o). HIV znamená HIV-1 (divoký typ anebo jeho mutanty odolné lékům), například M41L, K65N, K67L, K70R, L74V, V75T, A98G, L1001, K103E, K103N, K103Q, V106A, V1081, E138K, V179D, V179E, Y181C, Y188H, Y188L, G190A, T215Y, T215F, K219Q , K219E, P236L, K238T. Léčení znamená inhibici viru HIV a bude se lišit podle nakažených pacientů. U pacientů HIV positivních (nakažených) , kteří jsou však bez příznaků, pyrimidin-thioalkylové deriváty vzorce IA zpomalí nebo zabrání propuknutí "zcela rozvinuté AIDS". U jednotlivců, kteří mají "zcela rozvinutou 36
AIDS" pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové deriváty vzorce IA prodlouží dobu přežití těchto jednotlivců.
Pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové deriváty vzorce I (jakož i vzorců IA a IB) zahrnují alfa- substituované py-rimidin- thioalkylové a alkylethérové sloučeniny. Všechny odkazy na "pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové sloučeniny" a napyrimidin-thioalkylové a alkylethérové sloučeniny proti AIDS" zahrnují "alfa- substituované pyrimidin- thioalkylové a alkylethérové sloučeniny", pokud není výslovně uvedeno j inak. Příklady Věříme, že odborníci mohou s využitím předcházejícího popisu bez dalších podrobností využít tento vynález v nejplnějším rozsahu. Následující výhodná specifická provedení jsou tedy konstruována pouze jako osvětlující, nikoliv však limitující zbytek přihlášky jakýmkoliv způsobem. Příklad 1 Příprava 4-amino-6-hydroxy-2-(2,6- difluorfenylmethylt-hio)- pyrimidin (sloučenina číslo 1)
HO
Monohydrát 4-amino-6-hydroxy-2-merkaptopyrimidinu (1,61 g, 10,0 mmol) se suspenduje v 10 ml 50% ethanolu a pak reaguje s pevným hydroxidem sodným (440 mg, 11,0 mmol) a míchalo se, dokud se pevná látka nerozpustila. Přidá se 2,6-difluorbenzylbromid (2,17 g, 10,5 mmol) a reakční směs se zahřívá na reflux 1,5 hodiny. Po ochlazení na 22 °C se pevná látka sebere, promyje se vodou, pak se suší na vzduchu. Titulní sloučenina se rekrystalizuje z ethanolu, teplota tání 245-246 °C.
Podle obecného postupu příkladu las nekritickými obměnami, ale s použitím vhodných halidů, se připraví následující sloučeniny: Příklad/sloučenina číslo 2 4-amino-2-(benzylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 236-239 °C. Příklad/sloučenina číslo 3 4-amino-2-(2-methylfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 250-251 °C. Příklad/sloučenina číslo 4 4-amino-2-(3-methylfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 230-231 °C. Příklad/sloučenina číslo 5 4-amino-2-(4-methylfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 266-267 °C. Příklad/sloučenina číslo 6 4-amino-2-(3-trifluormethylfenylmethylthio)-6- hydroxypyrimidin, teplota tání 222-223 °C. Příklad/sloučenina číslo 7 4-amino-2-(3-methoxyfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 206-207 °C. Příklad/sloučenina číslo 8 4-amino-2-(4-methoxyfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 231-234 °C. Příklad/sloučenina číslo 9 38 4-amino-2-(3-fluorfenylmethylthio)-S-hydroxypyrimidin, teplota tání 92-93 °C. Příklad/sloučenina číslo 10 4-amino-2-(3-chlorfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 84-85 °C. Příklad/sloučenina číslo 11 4-amino-2-(3-bromfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 194-196 °C. Příklad/sloučenina číslo 12 4-amino-2-(3-jodfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 208-209 °C. Příklad/sloučenina číslo 13 4-amino-2-(3-nitrofenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 263-264 °C. Příklad/sloučenina číslo 14 4-amino-2-(3-karbomethoxyfenylmethylthio)-6- hydroxypyrimidin, teplota tání NMR: (DMSO-dJ 8.01 (s, 1H) , 7.83 (d, J=7.8, 1H) , 7.74(d, J=7.8, 1H), 7.45 (t, J=7.8, 1H), 6.55 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.40 (S, 2H), 3.84 (s, 3H). Příklad/sloučenina číslo 15 4-amino-2-(4-t-butylfenylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 263-264 °C. Příklad/sloučenina číslo 16 4-amino-2-(3,4-difluorfenylmethylthio)-6- hydroxypyrimidin, teplota tání 222-224 °C. Příklad/sloučenina číslo 17 4-amino-2-(3,4-dichlorfenylmethylthio)-6- hydroxypyrimidin, teplota tání 255 °C. Příklad/sloučenina číslo 18 - 39
4-amino-2-(3,5-dichlorfenylmethylthio)-6- hydroxypyrimidin, teplota tání 276-277 °C. Příklad/sloučenina číslo 19 4-amino-2-(2,4-dichlorfenylmethylthio)-6- hydroxypyrimidin, teplota tání 278-279 °C. Příklad/sloučenina číslo 20 4-amino-5-(3,5-dibromfenylmethylthio)-6- hydroxypyrimidin, teplota tání 288-289 °C. Příklad/sloučenina číslo 21 4-amino-5-cyklohexyl-2-(benzylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 195-196 °C. Příklad/sloučenina číslo 22 4-amino-5-isopropyl-2-(benzylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 170-171 °C. Příklad/sloučenina číslo 23 4-amino-2-(2-pyridylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 219-220 °C. Příklad/sloučenina číslo 24 4-amino-2-(2-(3-ethoxy)pyridylmethylthio)-6- hydroxypyrimidin, teplota tání 214-216 °C. Příklad/sloučenina číslo 25 4-amino-2-(3-pyridylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 210-212 °C. Příklad/sloučenina číslo 26 4-amino-2-(1-naftylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 240-242 °C. Příklad/sloučenina číslo 27 4-amino-2-(2-naftylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 247-249 °C. Příklad/sloučenina číslo 28 4-amino-2-(6,7-difluor-2-naftylmethylthio)-6- hydroxypyrimidin, teplota tání 281-283(d). Příklad/sloučenina číslo 29 4-amino-2-(2-chinolinylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání NMR: (DMSO-dJ 8.33 (d, J=8.4, 1H) , 7,99 (m, 2H) , 7.76 (dt, Jd = 7.68 (d,J=8.4, 1H), 7.59 (dt, = 1,2, Jt = 7,6, 1H) , 6.58 (S,. 2H), 4.97 (s, 1H) , 4.63 (s, 2H) . Příklad/sloučenina číslo 30 4-amino-2-(6-chlor-5-piperonylmethylthio)-6- hydroxypyrimidin, teplota tání 254-255 °C. Příklad/sloučenina číslo 32 4-amino-2-(E-styrylmethylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 253-254 °C. Příklad/sloučenina číslo 33 4-amino-2-(propargylthio)-6-hydroxypyrimidin, teplota tání 193-198 °C. Příklad 34 Příprava 4-amino-6-chlor-2-(2,6-difluorfenylmethyl-thio)-6-pyrimidinu (sloučenina číslo 34)
Cl
4-amino-6-hydroxy-2-(2,6- difluorfenylmethylthio)- py-rimidin (1,33 g, 4,94 mmol, sloučenina číslo 1) a 2-pikolin (0,5 ml) se zahřívá přes noc v refluxujícím P0C13 (6 ml) . Po odstranění přebytku rozpouštědla zbytek reaguje s ledem a pak se refluxuje 30 minut. Vodná vrstva se dekantuje a zbytek reaguje s přebytkem NH40H a refluxuje se 30 minut.
Po ochlazení se pevná látka sebere, promyje se vodou a pak se rekrystalizuje z toluenu, teplota tání 154 °C.
Podle obecného postupu příkladu 34 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodných hydroxypyrimidinů, se připraví následující sloučeniny:
Příklad/sloučenina číslo 34A 4-amino-6-chlor-2-(benzylthio)-pyrimidin, teplota tání 112-114.6 °C. Příklad/sloučenina číslo 35 4-amino-6-chlor-2-(2-methylfenylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání 129-131 °C. Příklad/sloučenina číslo 36 4-amino-6-chlor-2-(3-methylfenylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání 97-99 °C. Příklad/sloučenina číslo 37 4-amino-6-chlor-2-(4-methylfenylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání 95-96 °C. Příklad/sloučenina číslo 38 4-amino-6-chlor-2-(3-trifluormethylfenylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání 95-96 °C. Příklad/sloučenina číslo 39 4-amino-6-chlor-2-(3-methoxyfenylmethylthio) -pyrimidin, teplota tání 100 °C. Příklad/sloučenina číslo 40 4-amino-6-chlor-2-(4-methoxyfenylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání 118-120 °C. Příklad/sloučenina číslo 41 4-amino-6-chlor-2-(3-fluorfenylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání 97-99 °C. Příklad/sloučenina číslo 42 • · · * t • · i M · · • · · · ···· ···· ·· 4-amino-6-chlor-2-(3-chlorfenylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání 103-105 °C. Příklad/sloučenina číslo 43 4-amino-6-chlor-2-{3-bromfenylmethylthio)-pyrimidin, f teplota tání 91-93 °C. Příklad/sloučenina číslo 44 4-amino-6-chlor-2-(3-jodfenylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání 109 °C. Příklad/sloučenina číslo 45 4-amino-6-chlor-2-(3-nitrofenylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání 117-119 °C. Příklad/sloučenina číslo 46 4-amino-6-chlor-2-(3-karbomethoxyfenylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání 169-171 °C. NMR: (DMSO-dg) Příklad/sloučenina číslo 47 4-amino-6-chlor-2-(4-t-butylfenylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání 124-126 °C. Příklad/sloučenina číslo 48 4-amino-6-chlor-2-(3,4-difluorfenylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání 123-125 °C. Příklad/sloučenina číslo 49 4-amino-6-chlor-2-(3,4-dichlorfenylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání 172 °C. Příklad/sloučenina číslo 50 4-amino-6-chlor-2-(3,5-dichlorfenylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání 166-168 °C. Příklad/sloučenina číslo 51 4-amino-6-chlor-2-(2,4-dichlorfenylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání 144-147 °C. • · ·· - 43 • · ·· - 43
*··· ···· Příklad/sloučenina číslo 52 4-amino-6-chlor-5-(3,5-dibromfenylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání 184-186 °C. Příklad/sloučenina číslo 53 4-amino-6-chlor-5-cyklohexyl-2-(benzylthio)-pyrimidin, teplota tání 149-151 °C. Příklad/sloučenina číslo 54 4-amino-6-chlor-5-isopropyl-2-(benzylthio)-pyrimidin, teplota tání 83-85 °C. Příklad/sloučenina číslo 55 4-amino-6-chlor-2-(2-pyridylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání 185-187 °C. Příklad/sloučenina číslo 56 4-amino-6-chlor-2-(2-(3-ethoxy)pyridylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání 151.5-154 °C. Příklad/sloučenina číslo 57 4-amino-6-chlor-2-(3-pyridylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání 159-161 °C. Příklad/sloučenina číslo 58 4-amino-6-chlor-2-(1-naftylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání 114-117 °C. Příklad/sloučenina číslo 59 4-amino-6-chlor-2-(2-naftylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání 98-101 °C. Příklad/sloučenina číslo 60 4-amino-6-chlor-2-(6,7-difluor-2-naftylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání 125-127 °C. Příklad/sloučenina číslo 61 4-amino-6-chlor-2-(2-chinolinylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání 150-152 °C. - 44 • * • · «·« · • % » » 4 Příklad/sloučenina číslo 62 4-amino-6-chlor-2-(6-chlor-5-piperonylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání 157-159 °C. Příklad/sloučenina číslo 64 4-amino-6-chlor-2-(E-styrylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání 117-120 °C. Příklad/sloučenina číslo 65 4-amino-6-chlor-2-(2-naftylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání Příklad/sloučenina číslo 66 4-amino-6-chlor-2-(propargylthio)-pyrimidin, teplota tání Příklad 67 Příprava 4-amino-6-chlor-2-(3- bromfenylmethylsulfi-nyl)- pyrimidinu (sloučenina číslo 67) 4-amino-6-chlor-2-(3-bromfenylmethylthio)-pyrimidin (165 mg, 0,5 mmol, sloučenina číslo 43) v io ml methylench-loridu reaguje s 50% mCPBA (172 mg, 0,5 mmol) a míchá se 17 hodin. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se ethérem a suší se, teplota tání 216-217 °C.
Podle obecného postupu příkladu 67 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje ze sloučeniny číslo 59 4-amino-6-chlor-2-(2-naftylmethylthio)-pyrimidinu, se připraví sloučenina 4-amino-6-chlor-2-(2-naftylmethylsulfinyl)-pyrimidin - 45 © · • · (sloučenina číslo 68), teplota tání 222-223 °C. Příklad 69 Příprava 4-amino-6-chlor-2-(3- bromfenylmethylsulfo-nyl)- pyrimidinu (sloučenina číslo 69) 4-amino-6-chlor-2-(3-bromfenylmethylthio)-pyrimidin (660 mg, 2,0 mmol, sloučenina číslo 43) v 5 ml kyseliny octové reaguje s 30% H202 (1 ml) a míchá .se při pokojové teplotě 72 hodin. Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou, nasyceným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a solankou, suší se síranem hořečnatým a pak se koncentruje ve vakuu. Materiál se čistí chromatografií s elucí 1:1 ethylacetát/hexan, teplota tání 191-192 °C. Příklad 70 Příprava 4-amino-5-brom-6-chlor-2-(2- naftylmethylthi-o)- pyrimidinu (sloučenina číslo 70) 4-amino-6-chlor-2-(2-naftylmethylthio)-pyrimidin (302 mg, 1,0 mmol, sloučenina číslo 59) a hydrogenuhličitan sodný (100 mg, 1,2 mmol) se rozpustí v 3 ml 50% methanolu a reaguje po kapkách s roztokem bromu v methanolu (0,92M, 1,1 mmol). Reakční směs se odbarví nasyceným roztokem hydroge-nuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organický podíl se promyje vodou, suší se síranem hořečnatým a pak se koncentruje ve vakuu. Materiál se čistí chromatografií s elucí 15:85 ethylacetát/hexan, teplota tání 158 °C.
Podle obecného postupu příkladu 67 a s nekritickými obměnami se 4-amino-5-brom-6-chlor-2-(2-pyridylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání 119-120 °C, (sloučenina číslo 71) připraví ze sloučeniny číslo 55 4-amino-6-chlor-2-(2- - 46 • · »··· · ·» *
* · * » » • · » * · · · · « · • * » · • · *5 « * pyridylmethylthio)-pyrimidinu. Příklad 72 Příprava 4,6-hydroxy-2-(fenylmethylthio)-pyrimidinu (sloučenina číslo 72)
Thiobarbiturová kyselina (5,22 g, 36,2 mmol) v 52 ml et-hanolu reaguje s 3,25M hydroxidem sodným (11,1' ml, 36,2 mmol) a směs se zahřívá na reflux 30 minut. Po krátkém ochlazení se přidá benzylbromid (4,3 ml, 36,2 mmol) a roztok se zahřívá na reflux 1 hodinu. Reakční směs se ochladí a koncentruje se za vakua. Vzniklá pevná bílá látka se zfiltruje a promyje se studenou vodou a pak studeným ethanolem, teplota tání přes 320 °C.
Podle obecného postupu příkladu 72 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného dihydroxy pyrimidin thionu, se připraví následující sloučeniny: Příklad/sloučenina číslo 73 4.6- dihydroxy-5-methoxy-2-(2-naftylfenylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání 248-249 °C. Příklad/sloučenina číslo 74 4.6- dihydroxy-5--2-(2-naftylfenylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání přes 325 °C. Příklad/sloučenina číslo 75 4.6- dihydroxy-5-fluor-2-(2-naftylfenylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání 285-286 °C. Příklad/sloučenina číslo 76 4.6- dihydroxy-5-methyl2-(2-naftylfenylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání 195 (rozklad) °C. Příklad/sloučenina číslo 77 4,6-dihydroxy-5-2-(4-methoxyfenylmethylthio)- - 47 • · » • · ► ·. • · • · · · • · 4 ·# 4? pyrimidin, teplota tání 207-208 °C. Příklad 78 Příprava 4,6-dichlor-2-(benzylthio)-pyrimidinu (sloučenina číslo 78) 2-(benzylthio)-4,6-hydroxypyrimidinu (5,95 g, 25,4 mmol, sloučenina číslo 72) reaguje s P0C13 (26 ml) a zahřívá se na reflux 2 hodiny. Reakční směs se ochladí a přebytek P0C13 se odstraní destilací ve vakuu. Horký zbytek se vlije na led a vodná vrstva se neutralizuje pevným NaOH na pH7-8. Vodný roztok se extrahuje třikrát ethylacetátem a spojené organické látky se promyjí zředěným NaOH a solankou, pak se suší síranem hořečnatým. Roztok se zfiltruje a koncentruje se ve vakuu. Pak se čistí destilací, teplota varu (26,6 Pa) 155-160, což dá titulní sloučeninu. NMR: (CDC13) 7.433 (τη, 2H) , 7,29 (m, 3H) , 7.02 (s,lH), 4.37 (s,2H).
Podle obecného postupu příkladu 78 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného dihydroxypyrimidinu, se připraví následující sloučeniny: Příklad/sloučenina číslo 79 4.6- dichlor-2-(2-naftylfenylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání 93-94 °C. Příklad/sloučenina číslo 80 4.6- dichlor-5--2-(2-naftylfenylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání 80-81 °C. Příklad/sloučenina Číslo 81 4.6- dichlor-5-fluor-2-(2-naftylfenylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání 109-110 °C. Příklad/sloučenina číslo 82 - 50 - 50 ·· ·· I 4 * 4 4 * · · · « ·« · ·· i * · · · · ···· * · · 4 4 I ··· t 4 4 · · · · 4 4 • *··· · * 4 4 4 44 44 pyrimidin, teplota tání 118,5-119,5 °C. Příklad 84 Příprava 4-amino-2-(2-pyridylmethylthio)-pyrimidinu (sloučenina číslo 94) 4-amino-2-merkaptopyrimidin (0,40 g, 3,15 mmol) se suspenduje v 2 ml ethanolu a pak reaguje s 3,25M hydroxidem sodným (2,0 ml, 6,5 mmol). Roztok se zahřívá na reflux 30 minut a po ochlazení na 22 °C se přidá hydrochlorid 2- pi-kolchloridu (0,49 g, 2,98 mmol). Roztok se zahřívá na reflux dalších 15 minut. Roztok se ochladí a koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 1N HC1 a zředí se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogech-loridu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu, teplota tání 133-134 °C.
Podle obecného postupu příkladu 94 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného thiolu, se připraví následující sloučeniny: Příklad/sloučenina číslo 95 4-amino-2-(3-bromfenylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání 111-112 °C. Příklad/sloučenina číslo 96 4-amino-2-(4-methylfenylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání 88-89 °C. Příklad/sloučenina číslo 97 4-amino-2-(3-pyridylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání 118-119 °C. 4 Příklad/sloučenina Číslo 98 4-amino-2-(2-naftylmethylthio)-pyrimidin, teplota tání wmhmf 4,6-dichlor-5-methyl- 2 -(2-naftylfenylmethylthio)- pyrimidin, NMR: (CDC13) 8.58 (d, J=4.1, 1H), 7.67 (m,1H), 7.50 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.51 (s, 2H). Příklad/sloučenina číslo 83 4.6- dichlor-5-2-(4-methoxyfenylmethylthio)- pyrimidin, teplota táni 39x42 C. Příklad 84 Příprava 4-piperido-6-dichlor-2-(benzylthio)\pyrimidinu (sloučenina číslo 84) 4.6- dichlor-2-(benzylthio)tpyrimidin (261 mg, 0,96 mmol, sloučenina číslo 78) se rozpustí v 3 ml methylenchlo-ridu a reaguje s triethylaminem (0,17 ml, 1,20 mmol) a pipe-ridinem (0,10, 1,06 mmol) a míchá se při pokojové teplotě 60 hodin. Reakce se ukončí nasyceným roztokem chloridu amonného, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu.
Vzorek se čistí chromátografií s elucí 1:3 ethylacetát as /hexan, teplota tání 85<86 °C.
Podle obecného postupu příkladu 84 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodně substituovaného aminu, se připraví následující sloučeniny: Příklad/sloučenina číslo 85 4-pyrrolidin-6-chlor-2-(benzylthio)\pyrimidin, teplota OTĚ táni 80*81 C. Příklad/sloučenina číslo 86 4-morfolin-6-chlor-2-(benzylthio)\pyrimidin, teplota tá-aí ní 119*120 °C. Příklad/sloučenina číslo 87 4-propylamino-6-chlor-2-(benzylthio)^pyrimidin, teplota „ „ ar tání 67*68 °C. Příklad/sloučenina číslo 88 4-hydrazino-6-chlor-2-(benzylthio)^pyrimidin, teplota ^ , a? tání 136*138 °C. Příklad 89 Příprava 4-amino-5-methoxy-6-chlor-2-(2- naftylfenylmet- hylthio)^ pyrimidinu (sloučenina číslo 89) 4,6-dichlor-2-(2-naftylfenylmethylthio)-pyrimidin (1,40 g, 4,0 mmol, sloučenina číslo 79) se rozpustí v 10 ml aceto- nitrilu, reaguje s koncentrovaným hydroxidem amonným (2 ml), pak se zahřívá v zatavené trubici na 120 °C 2,5 hodiny. Po ochlazení se produkt zfiltruje, promyje se vodou a suší, ar teplota tání 115*117 °C.
Podle obecného postupu příkladu 89 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného dichlorpyrimidinu, se připraví následující sloučeniny: Příklad/sloučenina číslo 90 4-amino-5-methyl-6-chlor-2-(2-naftylfenylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání 156 °C. Příklad/sloučenina číslo 91 4-amino-5-fluor-6-chlor-2-(2-naftylfenylmethylthio)- <xi pyrimidin, teplota tání 80*81 °C. Příklad/sloučenina číslo 92 4-amino-5-fluor-6-chlor-2-(2-pyridylmethylthio)- «3* pyrimidin, teplota taní 171*172 °C. Příklad/sloučenina číslo 93 4-amino-6-chlor-5-2-(4-methoxyfenylmethylthio)- • 9 9 9 5.1 115-116 °C. Příklad/sloučenina číslo 99 4-amino-6-chlor-2-(2-benzothiazolmethylthio)-pyrimidin, teplota tání 202-203 °C. Příklad/sloučenina číslo 100 4-amino-6-chlor-2-(2-(1-fenyl-l-ethanon)thio)-pyrimidin, teplota tání 194-195 °C. Příklad/sloučenina číslo 101 4-amino-6-chlor-2-(2-cyklohexen-l-enylmethylthio)- pyrimidin, teplota tání 122-123 °C. Příklad/sloučenina číslo 102 4-amino-6-chlor-2-(Z-styrylthio)-pyrimidin. Příklad 103 Příprava 4-amino-6-chlor-2-(1-naftylmethyloxy)-pyrimidinu 1-naftalenmethanol (227 mg, 1,44 mmol) se přidá k suspenzi 50% hydridu sodného (69 mg, 1,44 mmol) ve 4 ml suchého THF. Po 30 minutách míchání se přidá 4-amino-2,6- dichlorpy-rimidin (157 mg, 0,96 mmol) a míchá se při 22 °C 72 hodin. Reakce se ukončí nasyceným roztokem chloridu amonného a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje se třikrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a pak se koncentruje ve vakuu. Vzorek se čistí chromátografií s elucí 1:1 ethylacetát/hexan a rekrystalizací z heptan/toluenu, teplota tání 160-161 °C.
Podle obecného postupu příkladu 103 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného alkoholu, se připraví •· ·· ·· · ·· ·· - 52 • · · · « » * t· • · · « · » · «··· • « · · * · · ···#·»· «· «·» · « «· následující sloučeniny: Příklad/sloučenina číslo 104 4-amino-6-chlor-2-(benzyloxy)-pyrimidin, teplota tání 114-115 °C. Příklad/sloučenina číslo 105 4-amino-6-chlor-2-(2-naftylmethyloxy)-pyrimidin, teplota tání 85-87 °C. Příklad/sloučenina číslo 106 4-amino-6-chlor-2-(3-methylfenylmethyloxy)-pyrimidin, teplota tání 85-87 °C. Příklad/sloučenina číslo 107 4-amino-6-chlor-2-(3-bromfenylmethyloxy)-pyrimidin, teplota tání 96-98 °C. Příklad 108 Příprava 4-amino-6-chlor-2-(3-hydroxyfenylmethylthio)-pyrimidinu 4-amino-6-chlor-2-(3-hydroxyfenylmethylthio)- pyrimidin (36 mg, 0,128 mmol, sloučenina číslo 39) se rozpustí v 0,25 ml methylenchloridu, ochladí se na 0 °C a reaguje s roztokem BBra (0,32 ml, 1M v methylenchloridu, 0,32 mmol). Reakční směs se míchá při 0 °C 20 minut a pak se refluxuje 2 hodiny. Po ochlazení se reakce ukončí vodou a refluxuje se dalších 30 minut. Po ochlazení se pevná látka sebere a čistí se rek-rystalizací z ethanol/vody, teplota tání 147,5-148,5 °C. Příklad 109 Příprava 4-amino-6-chlor-2-(3-isopropoxyfenylmethyl-thio)-pyrimidinu (sloučenina číslo 109) 4-amino-6-chlor-2-(3-hydroxyfenylmethylthio)-pyrimidin (135 mg, 0,50 mmol, sloučenina číslo 108) se přidá k roztoku KOH (280 mg, 5 mmol) v 2,5 ml DMSO při pokojové teplotě. Přidá se 2-brompropan (615 mg, 5 mmol) a reakční směs se míchá přes noc, pak se vlije do vody. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, suší se síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Vzorek se čistí chromatografií s elucí 1:3 et- hylacetát /hexanem, teplota tání 71 °C. Příklad 110 Příprava 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu, (sloučenina číslo 110) 4-amino-6-chlor-5-2-(4-methoxyfenylmethylthio)- pyrimi-din (11,0 g, 39,15 mmol, sloučenina Číslo 93) a trifluoroc-tová kyselina (84 ml) se zahřívá na reflux 20 hodin. Pak se přebytek rozpouštědla odstraní ve vakuu. Vzorek se tře s chloroformem, pak se míchá s ethérem a zfiltruje se. Pevná látka se promyje ethérem a suší se na vzduchu, teplota tání přes 320 °C.
Příklad 110A Příprava mesylátu 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (sloučenina číslo 110A) mesylát 4-amino-6-chlor-2- merkapto-pyrimidinu
Suspenze 4-amino-6-chlor-5-2-(4- methoxyfenylmethylthi-°)- pyrimidinu (10,0 g, 33,22 mmol) v 160 ml methylenchlori-du při pokojové teplotě reaguje najednou s methansulfonovou kyselinou (31,89 g, 332,2 mmol, 10 ekvivalentů). Když TLC analýza ukáže nepřítomnost výchozího materiálu (asi 50 minut) přidává se diethylethér, nejprve po kapkách a když pevná látka se stane zcela hojnou, zbylý diethylethér se přidá - 54 «· «· • * • · zcela rychle. Suspenze se míchá přes noc a materiál se sebere filtrací, promyje se diethylethérem, což dá 8,62 g titulní sloučeniny, teplota tání 166-167 °C. Analýza: Vypočteno pro C H CÍN OS .4,94 % H 0: C 23,22, H 3,16, N 16,25. Nale- r 58332 2 zeno: C 23,48, H 3,25, N 15,70. Příklad 111 Příprava 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-chlor) pyridylmethylthio] - pyrimidinu (sloučenina číslo 111] 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidin (sloučenina číslo 110, 614 mg, 2,38 mmol) v 1,5 ml ethanolu reaguje s 3,25M hydroxidem sodným (1,47 ml, 4,8 mmol) a směs se zahřívá na 50 °C. Přidá se 4-chlor-2-chlormethyl pyridin a teplý roztok se míchá 1 hodinu. Reakční směs se ochladí a koncentruje se ve vakuu. Vzniklá pevná látka se zfiltruje a promyje se vodou a pak studeným ethanolem, teplota tání 195 °C.
Podle obecného postupu příkladu 111 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného chlormethylarenu, se připraví následující sloučeniny: Příklad/sloučenina číslo 112 4-amino-6-chlor-2-[2-(6-chlor)pyridylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 135-136 °C. Příklad/sloučenina číslo 113 4-amino-6-chlor-2-[2-(6-methyl)pyridylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 156-157 °C. Příklad/sloučenina číslo 114 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-methyl)pyridylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 192-193 °C. Příklad/sloučenina číslo 115 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-ethoxy)pyridylmethylthio]- 55
··»· «··· t· pyrimidin, teplota táni 136-137 °C. Příklad/sloučenina číslo 116 4-amino-6-chlor-2- [2- (4-thiofenyl)pyridylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 136-137 °C. Příklad/sloučenina číslo 117 4-amino-6-chlor-[2-[2-(3-methyl)pyridylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 148-149 °C. Příklad/sloučenina číslo 118 4-amino-6-chlor-[2-[2-(5-methyl)pyridylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 191-192 °C. Příklad/sloučenina číslo 119 4-amino-6-chlor-[2-[2-(4-brom)pyridylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 188 (rozklad) °C. Příklad/sloučenina číslo 120 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-methoxy-6-methyl)pyridylmethylthio] -pyrimidin, teplota tání 171-172 °C. Příklad/sloučenina číslo 121 4-amino-6-chlor-2-[2-(4,6-dimethyl)pyridylmethylthio]-pyrimidin, teplota tání 160-161 °C. Příklad/sloučenina číslo 122 4-amino-6-chlor-[2-[2-(4-ethyl)pyridylmethylthio]-pyrimidin, teplota tání 191-192 °C. Příklad/sloučenina číslo 123 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-methoxy)pyridylmethylthio]-pyrimidin, teplota tání 191-192 °C. Příklad/sloučenina číslo 124 4-amino-6-chlor-2- [2-(4-(2-methylpropyl)pyridylmethylthio] -pyrimidin, teplota tání 156-157 °C. Příklad/sloučenina číslo 125 • · · · · · · · · · · · · * · » · · · 56 *·*····* *· ··» ·· ·· 4-amino-6-chlor-2-[2-{6-chlor-4-methyl)pyridylmethyl- thio]-pyrimidin, teplota tání 156-157 °C. Příklad/sloučenina číslo 126 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-isopropoxy)pyridylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 168-169 °C. Příklad/sloučenina číslo 127 4-amino-6-chlor-2-[2-{4,6-dimethyl)pyrimidinylmethyl/ thio]-pyrimidin, teplota tání 180-181 °C. Příklad/sloučenina číslo 128 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-kyano)pyridylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 214-215 °C. Příklad/sloučenina číslo 130 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-(6-methyl)pyrimidinylmethyl/ thio]-pyrimidin, teplota tání 165-166 °C. Příklad/sloučenina číslo 131 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-propyl)pyridylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 161-162 °C. Příklad/sloučenina číslo 132 4-amino-6-chlor-[2-[2-(4-isopropyl)pyridylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 139 °C. Příklad/sloučenina číslo 133 4-amino-6-chlor-[2-[2-(5-fenyl)pyridylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 191 °C. Příklad/sloučenina číslo 134 4-amino-6-chlor-[2-[2-(4-ethyl)pyridylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 180 °C. Příklad/sloučenina číslo 135 4-amino-6-chlor-2- [2- (4- (or-hydroxy-a-methyl) ethyl) - pyridyl-methylthio]-pyrimidin, teplota tání 140-143 °C. Příklad/sloučenina číslo 137 ·* · · • « • · • · • Μ • · · Μ - 57 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-cyklopropyl)pyridylmethylthio]-pyrimidin, teplota tání 162-163 °C. Příklad/sloučenina číslo 138 4-amino-6-chlor-[2-[2-(4-cyklopentyl)pyridylmethylthio]-pyrimidin, teplota tání 138-139 °C. Příklad/sloučenina číslo 140 4-amino-6-chlor-2-[2-(4,5-dimethyl)pyridylmethylthio]-pyrimidin, teplota tání 210-211 °C. Příklad/sloučenina číslo 142 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-(2,6-dimethyl)pyrimidinylmethyl-thio]-pyrimidin, teplota tání 132-138 °C. Příklad/sloučenina číslo 143 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-pyrrolidino)pyridylmethylthio] -pyrimidin, teplota tání 205 (rozklad) °C. Příklad/sloučenina číslo 144 4-amino-6-chlor-2-[(5-chlorthiofen-2-ylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 100-102 °C. Příklad/sloučenina číslo 145 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-(2-butyl)pyridylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 115-117 °C. Příklad/sloučenina číslo 146 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-dimethylamino)pyridylmethyl/ thio]-pyrimidin, teplota tání 207-208 °C. Příklad/sloučenina číslo 147 2-[2-(4-amino-6-chlor)pyrimidinylthiomethyl]- pyridin-l-oxid, teplota tání 199-200 (rozklad) °C. Příklad/sloučenina číslo 148 4-amino-6-chlor-2-[(furan-3-ylmethylthio]-pyrimidin, I» • $ # · • · 58 • · teplota tání 83-84 °C. Příklad/sloučenina číslo 149 4-amino-6-chlor-5-fluor-2-[2-(2-(4-chlor)pyridyl-methylthio]-pyrimidin, teplota tání 172 °C. Příklad/sloučenina číslo 151 4-amino-6-chlor-2- [2- (2-(4-(3-pentyl)pyridylmethyl-thio]-pyrimidin, teplota tání 144-145 °C. Příklad/sloučenina číslo 152 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-acetyl)pyridylmethylthio]-pyrimidin, NMR: (CF3OD) 8.67 (d, J=5.2, 1H), 8.12 (s,lH), 7.74 (d, J=5.1, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.64 (s, 3H) . Příklad/sloučenina číslo 153 4-amino-6-chlor-2-[(benzofuran-2-ylmethyl)thio] - pyrimidin, teplota tání 118-119 °C. Příklad/sloučenina číslo 154 4-amino-6-chlor-2-[2-(6-dimethylamino-4-methyl)- pyridylmethylthio]-pyrimidin, teplota tání 166-168 °C. Příklad/sloučenina Číslo 155 4-amino-6-chlor-2-[(lH-inden-3-ylmethylthio]- pyrimidin, (CDC13) 7.47, 7.26, 6.54, 6.15, 4.99, 4.34, 3.37. Příklad/sloučenina číslo 156 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-karbomethoxy)pyridylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 168-169 °C. Příklad/sloučenina číslo 157 4-amino-6-chlor-[2-[((S)-(-)perillyl)pyrimidin, teplota tání 115-116 °C. Příklad/sloučenina číslo 158 4-amino-6-chlor-2-[(benzothofen-2-ylmethylthio]- ·· · · · · * · · · · • · · • · « · • · - 59 pyrimidin, teplota tání 155-156 °C. Příklad/sloučenina číslo 159 4-amino-6-chlor- [2-[(2H-l-benzopyran-3-ylmethyl)thio]- pyrimidin, teplota tání 110-113 °C. Příklad 163 Příprava 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-karboxamido)pyridyl-methylthio]-pyrimidinu (sloučenina číslo 163) 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-karbomethoxy)pyridylmethyl-thio]-pyrimidin (100 mg, 0,32 mmol) a čerstvě destilovaný formamid (48 mg, 1,06 mmol) se rozpustí v 0,5 ml THF a roztok se zahřeje na reflux. Přidá se methoxid sodný (25%, 0,024 ml, 0,107 mmol) a směs se refluxuje 1 hodinu. Reakční směs se ochladí a zfiltruje se celitem a pak se koncentruje ve vakuu. Vzniklá pevná látka se tře s acetonem, teplota tání 191-192 °C. Příklad 164 Příprava 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-hydroxypymethyl)-pyridylmethylthio]-pyrimidinu (sloučenina číslo 164)
Lithium aluminium hydrid (12 mg, 0,32 mmol) se suspenduje v 1 ml THF a ochladí se na 0 °C. Suspenze pak reaguje s roztokem 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-karboxamido)pyridyl- met-hylthio]- pyrimidinu (100 mg, 0,32 mmol) v 0,5 ml THF. Roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Reakce se ukončí vodou (1 kapka), 1N NaOH (1 kapka) a vodou (3 kapky) a zředí se ethylacetátem, teplota tání 117-118 °C.
Podle obecného postupu příkladu 70 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného 4-amino-6-chlor-2-[2-(4-substituovaný)pyridyl-methylthio]-pyrimidinu, se připraví - 60 • ·
• · ι ······»» # * následující sloučeniny: Příklad/sloučenina číslo 165 4-amino-5-brom-6-chlor-2-[2-(4-methyl)pyridylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 138-139 °C. Příklad/sloučenina číslo 166 4-amino-5-brom-6-chlor-2-[2-(4-isopropyl)pyridylmethyl- thio]-pyrimidin, teplota tání 146-147 °C.
Podle obecného postupu příkladu 111 a s nekritickými obménami, ale vycházeje z vhodného chlormethylarenu, se připraví následující sloučeniny: Příklad/sloučenina číslo 167 4-amino-6-chlor-2-[2-(2,6-dichlorfenyl)pyridylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 173-174 °C. Příklad/sloučenina číslo 168 4-amino-6-chlor-2-[(2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 169 °C. Příklad/sloučenina číslo 169 4-amino-6-chlor-2-[(5-fenylisoxazol-3-ylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 217-219 °C. Příklad/sloučenina číslo 170 4-amino-6-chlor-[2-[(2,3-dihydrobenzofuran-2- ylmethylthio]-pyrimidin, teplota tání 105-107 °C. Příklad/sloučenina číslo 171 4-amino-6-chlor-[2-[((3,4-dihydro-naftalen-2-yl)-methyl]thio]-pyrimidin, teplota tání 104-105 °C. Příklad/sloučenina číslo 172 4-amino-6-chlor-2-[[(5-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2- yl)methylthio]-pyrimidin, teplota tání p5es 240 °C. Příklad/sloučenina číslo 173 4-amino-6-chlor-2-[(6-methylpyrazin-2-ylmethyl)- thio]-pyrimidin, teplota tání 162 °C. Příklad/sloučenina číslo 174 4-amino-6-chlor-2-[(5-methylisoxazol-3-ylmethyl)thio]- pyrimidin, teplota tání 177-180 °C. Příklad/sloučenina číslo 175 4-amino-6-chlor-2-[5-methylpyrazin-2-ylmethyl)thio] - pyrimidin, teplota tání 154-155 °C. Příklad/sloučenina číslo 176 4-amino-6-chlor-2-[(l-methylimidazol-2-ylmethylthio]- pyrimidin, teplota tání 178-180 °C. Příklad/sloučenina číslo 177 4-amino-6-chlor-2-[(3-methylpyrazin-2-ylmethyl)thio]- pyrimidin, teplota tání 162-163 °C. Příklad/sloučenina číslo 178 4-amino-6-chlor-2-[(chinolin-6-ylmethyl}thio]- pyrimidin, teplota tání 186-188 (rozklad) °C. Příklad/sloučenina číslo 179 4-amino-6-chlor-2-[(chinoxalin-2-ylmethyl)thio]- pyrimidin, teplota tání 195 (rozklad) °C. Příklad/sloučenina číslo 180 4-amino-6-chlor-2-[(chinolin-8-ylmethyl)thio]-pyrimidin, teplota tání 174-175 °C. Příklad/sloučenina číslo 181 4-amino-6-chlor-2-[(chinolin-4-ylmethyl)thio]-pyrimidin, teplota tání 195 (rozklad) °C. Příklad/sloučenina číslo 182 4-amino-6-chlor-2-[(isochinolin-3-ylmethyl)thio]- pyrimidin, teplota tání přes 210 °C. Příklad/sloučenina číslo 183 - 62 • ·
4-amino-6-chlor-2-[(chinolin-5-ylmethyl)thio]-pyrimidin, teplota tání 190 (rozklad) °C. Příklad/sloučenina číslo 184 4-amino-6-chlor-[2-[(chinolin-7-ylmethyl)thio]-pyrimidin, teplota tání 195 (rozklad) °C. Příklad/sloučenina číslo 186 4-amino-6-chlor-2-[(piperon-5-ylmethyl)thio]-pyrimidin, teplota tání 148-150 °C. Příklad/sloučenina číslo 187 4-amino-6-chlor-2-[[(3,4-dihydro-l-naftalenyl)methyl] - thio]-pyrimidin, teplota tání 127-130 °C. Příklad/sloučenina číslo 188 4-amino-6-chlor-2-[2-(5-karbomethoxy)pyridymethylthio]- pyrimidin, teplota tání 200 °C. Příklad/sloučenina číslo 189 4-amino-6-chlor-2- [2-(4-cyklohexyl)pyridylmethylthio] -pyrimidin, teplota tání 134 °C.
Podle obecného postupu příkladu 72 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného dihydroxy pyrimidin thionu, se připraví následující sloučenina: Příklad/sloučenina číslo 190 4.6- dihydroxy-5-fluor- [2- [2-(4-chlor)pyridylmethylthio] - pyrimidin, NMR: (DMSO) 8,48 (d, J=5,5, 1H), 7,71 (s, 1H) , 7.44 (S, 1H), 4.44 (s, 2H).
Podle obecného postupu příkladu 78 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného dihydroxy pyrimidinu, se připraví následující sloučenina: Příklad/sloučenina číslo 191 4.6- dichlor-5-fluor- [2-[2-(4-chlor)pyridylmethylthio]- pyrimidin, NMR: (CDCIJ 8,54 (d, J=5,5, 1H), 7,77 (s, 1H), 7.39 (d, J=5,4, 1H), 4,59 (s, 2H). Příklad 193 Příprava methyl esteru (E)-4-[(4-amino-6-chlor-2- pyri-midinylthio]- 2-butenoové kyseliny (sloučenina číslo 193)
Mesylát 4-amino-6-chlor-2- merkaptopyrimidinu (0,30 g, 1,16 mmol) se rozpustí v 2 ml 3,25M hydroxidu sodnéhq a 1 ml ethanolu při pokojové teplotě a pak se přidá methyl 4- brom-krotonát (0,16 ml, 1,40 mmol). Reakční směs se míchá 2 až 15 hodin. Reakce se ukončí přebytkem vody, extrahuje se methyl enchloridem (2 x 25 ml). Extrakty se spojí, promyjí se solankou (25 ml), suší se nad síranem sodným, koncentrují se ve vakuu a rekrystálizuje se z hexan/ethylacetátu, což dá sloučeninu číslo 193 teplota tání 146-149 °C. Příklad 194 Příprava (E)-N,N-4-[(4-amino-6-chlor-pyrimidinyl)thio]-2-butenamidu (sloučenina číslo 194) 4-chlorkrotonyl chlorid (1,36 g, 9,80 mmol) v 20 ml etheru se spojí s diethylaminem v 5 ml etheru při -15 °C v baňce sušené plamenem. Reakční směs se ohřeje na pokojovou teplotu a míchá 1 až 2 hodiny. Reakce se ukončí 30 ml vody, extrahuje se ethylacetátem (2 x 30 ml), promyje se solankou (30 ml), suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu, což dá surový 4-chlor-N,N-diethylkrotonamid.
Po dle obecného postupu příkladu 193 a s nekritickými obměnami, ale náhradou surového 4-chlor-N,N- diethylkrotona-midu (1,72 g, 9,80 mmol) za cis/trans 1,3-dichlor-2-buten se připraví titulní sloučenina, teplota tání 143-145 °C. - 64
Příklad 195 Příprava (E)-4-methyl-l-[4-[(4-amino-6-chlor-2- pyrimi-dinyl) thio]-l-oxo-2-butenyl]piperazinu (sloučenina číslo 195)
Podle obecného postupu příkladu 194 a s nekritickými obměnami, ale náhradou 1-methylpiperazinu (2,15 g, 21,50 mmol) za diethylamin se připraví titulní sloučenina, teplota tání 155-156 °C. Příklad 196 Příprava (E)-N-ethyl-4-[(4-amino-6-chlor-2- pyrimidi-nyl) thio]-2-butenamidu (sloučenina číslo 196)
Podle obecného postupu příkladu 194 a s nekritickými obměnami, ale náhradou ethylaminu (0,73 g, 16,17 mmol) za diethylamin se připraví titulní sloučenina, teplota tání 160-161 °C. Příklad 197 Příprava (E)-1-[4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl) thi-o]- l-oxo-2-butenyl]piperidinu (sloučenina číslo 197)
Podle obecného postupu příkladu 194 a s nekritickými obměnami, ale náhradou piperidinu (1,38 g, 16,17 mmol) za diethylamin se připraví titulní sloučenina, teplota tání 159-163 °C. Příklad 198 Příprava (E)-4- [4- [ (4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl) thi-o]- l-oxo-2-butenyl]morfolinu (sloučenina číslo 198)
Podle obecného postupu příkladu 194 a s nekritickými obměnami, ale náhradou morfolinu (1,41 g, 16,17 mmol) za diethylamin se připraví titulní sloučenina, teplota tání 154- - 65 • · 157 °C. Příklad 199 Příprava (E)-1-[4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl) thi-o]- l-oxo-2-butenyl]pyrrolidinu (sloučenina číslo 199)
Podle obecného postupu příkladu 194 a s nekritickými obměnami, ale náhradou pyrrolidinu (1,15 g, 16,17 mmol) za diethylamin se připraví titulní sloučenina, teplota tání 178-180 °C. Příklad 200 Příprava (E)-N-methyl-N-fenyl-4-[(4-amino-6-chlor-2- pyrimidinyl)thio]-2-butenamidu (sloučenina číslo 200)
Podle obecného postupu příkladu 194 a s nekritickými obměnami, ale náhradou N-methylanilinu (2,31 g, 21,56 mmol) za diethylamin se připraví titulní sloučenina, teplota tání 152-154 °C. Příklad 201 Příprava (E)-N-allyl-N-methyl-4-[(4-amino-6-chlor-2- pyrimidinyl)thio]-2-butenamidu (sloučenina číslo 201)
Podle obecného postupu příkladu 194 a s nekritickými obměnami, ale náhradou N-methylallylaminu (1,15 g, 16,17 mmol) za diethylamin se připraví titulní sloučenina, teplota tání 140-142 °C. Příklad 202 Příprava (E)-N,N-dipropyl-4-[(4-amino-6-chlor-2- pyri-midinyl) thio]- 2-butenamidu (sloučenina číslo 202) 4-chlorkrotonyl chlorid (1,02 g, 7,35 mmol) v 10 ml et-héru se spojí s dipropylaminem v 5 ml ethéru při -15 °C v baňce sušené plamenem. Reakční směs se ohřeje na pokojovou - 66 ·♦· ·«·« • ♦ « » • · ► ι • · teplotu a míchá 1 až 2 hodiny. Reakce se ukončí 30 ml vody, extrahuje se ethylacetátem (2 x 30 ml), promyje se solankou (30 ml), suší se nad síranem sodným, koncentruje se ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu (síto 230-400, 100 ml) s elucí hexan/ethylacetát (60/40). Vhodné frakce se spojí (R = 0,53, TCL, hexan/ethylacetát 25/75) a koncentruje se ve vakuu, což dá 4-chlor-N,N-dipropylkrotonamid. Mesylát 4-amino- 6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (0,30 g, 1,16 mmol) a hydrid sodný (0,06 g, 2,55 mmol) se rozpustí v 5 ml DMF při pokojové teplotě a pak se přidá 4-chlor-N,N- dipropylk-rotonamid (0,23 g, 1,13 mmol). Reakční směs se míchá 2 až 15 hodin. Reakce se ukončí přebytkem vody, extrahuje se ethylacetátem (3 x 20 ml). Extrakty se spojí, promyjí se solankou (20 ml), suší se nad síranem sodným, koncentrují se ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu (síto 230-400, 100 ml) s elucí hexan/ethylacetát (60/40). Vhodné frakce se spojí (Rc = 0,40, TCL, hexan/ethylacetát 25/75) a koncentruje se ve vakuu, což dá titulní sloučeninu, teplota tání 139-142 °C. Příklad 203 Příprava (E)-N-ethyl-N-methyl-4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl)thio]-2-butenamidu (sloučenina číslo 203)
Podle obecného postupu příkladu 202 as nekritickými obměnami, ale náhradou N-ethylmethylaminu (0,87 g, 14,70 mmol) za dipropylamin se připraví titulní sloučenina, teplota tání 170-172 °C. Příklad 204 Příprava (E)-N,N-dimethyl-4-[(4-amino-6-chlor-2- pyri- - 67 - 67 ·« ·· • · « · ♦ · « « • · ···· ·ΙΜ ·· «(, • · * * • ·· ♦ · * Κ « · » * · • · · · midinyl) thio]-2-butenamidu (sloučenina číslo 204)
Podle obecného postupu příkladu 202 a s nekritickými obměnami, ale náhradou dimethylaminu (0,50 g, 11,03 mmol) za diethylamin se připraví titulní sloučenina, teplota tání 173-176 °C. Příklad 205 (E)-N,N-diethyl-4-oxo-2-pentenamid
Do baňky sušené plamenem obsahující (E)-4-oxo- penteno-yl chlorid (1,16 g, 8,76 mmol) -v ethéru ochlazené na -15 °C se přidá diethylamin (1,41 g, 19,28 mmol) v 5 ml ethéru a míchá se 2 hodiny, při ohřátí na pokojovou teplotu. Rozpouštědla odstraní ve vakuu a chromatografuje se na silika-gelu (síto 230-400, 100 ml) s elucí se hexan/ethylacetát (75/25). Vhodné frakce se spojily (R^ = 0,31, hexan/ ethyla-cetát 25/75) a koncentruje se ve vakuu, což dá titulní sloučeninu, NMR: (CDC13) 7,15, 7,04, 3,45, 3,40, 2,33, 1,20, 1,15 . Příklad 206 (E)-N,N-diethyl-4-hydroxy-2-pentenamid K (E)-N,N-diethyl-4-oxo-2-pentenamidu (0,73 g, 4,31 mmol) v v 10 ml methanolu ochlazenému na 0 °C pod dusíkem se přidá borohydrid sodný (0,18 g, 4,75 mmol) a míchá se 30 minut. Reakce se ukončí přebytkem vody a extrahuje se ethyla-cetátem (3 x 50 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se solankou (50 ml), suší se nad síranem sodným, koncentrují se ve vakuu, což dá titulní sloučeninu, NMR: (CDC13) · 6,89, 6,42, 4,49, 3,41, 2,51, 1,33, 1,17. Příklad 207 - 68 - 68
* ··· · Příklad 207 (E)-N,N-diethyl-4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl) thi-o]- 2-pentenamid (sloučenina číslo 207) K (E)-N,N-diethyl-4-hydroxy-2-pentenamidu (0.67 g, 3,93 mrnol) v dichlormethanu v baňce sušené plamenem ochlazenému na -15 °C se přidá dichlortrifenylfosforan (1,40 g, 4,33 mrnol). Reakční směs se ohřeje na pokojovou teplotu. Reakce se ukončí přidáním 10 ml ledu, extrahuje se methylenchlori-dem (3 x 20 ml), promyje se solankou (30 ml), suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu (síto 230-400, 100 ml) s elucí hexan/ ethy-lacetát (75/25). Vhodné frakce se spojí (R£ = 0,48, TCL, hexan/ethylacetát 25/75) ' a koncentruje se ve vakuu, což dá (E)-4-chlor-N,N-diethyl-2-pentenamid. Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (0,56 g, 2,19 mrnol) a hydrid sodný (0,12 g, 4,82 mrnol) se rozpustí v 4 ml DMF při pokojové teplotě a pak se přidá (E)-4-chlor-N,N-diethyl-2-pentenamid (0,41 g, 2,19 mrnol). Reakční směs se míchá 15 hodin. Reakce se ukončí přebytkem vody, extrahuje se ethylacetátem (3 x 25 ml). Extrakty se spojí, promyjí se solankou (25 ml), suší se nad síranem sodným, koncentrují se ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu (síto 230-400, 100 ml) s elucí gradientem hexan/ethylacetát (80/20-60/40). Vhodné frakce se spojí (Rf = 0,27, TCL, hexan/ethylacetát 25/75) a koncentruje se ve vakuu, což dá titulní sloučeninu, teplota tání 152-153 °C. Příklad 208 methyl ester (E)-4-[(amino-6-chlor-2-pyrimidinylthio] - - 69 - 69
3-methyl-2-butenové kyseliny (sloučenina číslo 208) K methyl esteru (E)-4-hydroxy-3-methyl-2-butenoové kyseliny (0,75 g, 5,76 mmol) v dichlormethanu v baňce sušené plamenem ochlazenému na -15 °C se přidá dichlortrifenylfos-foran (2,68 g, 6,34 mmol). Reakční směs se míchá se 2 hodiny při -15 °C až 0 °C. Reakce se ukončí přidáním 10 ml ledu, extrahuje se dichlorméthanem (3 x 10 ml), promyje se solankou (10 ml), suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu (síto 230-400, 100 ml) s elucí hexan/ ethylacetát (95/5) . Vhodné frakce se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá methyl ester (E)-4-chlor-2-butenové kyseliny. Mesylát 4-amino-6-chlor-2- mer-kaptopyrimidinu (0,30 g, 1,16 mmol) a hydrid sodný (0,06 g, 2,56 mmol) se rozpustí v 4 ml DMF při pokojové teplotě a pak se přidá methyl ester (E)-4-brom-2-butenové kyseliny (0,22 g, 1,16 mmol). Reakční směs se míchá 15 hodin. Reakce se ukončí přebytkem vody, extrahuje se ethylacetátem (3 x 20 ml). Extrakty se spojí, promyjí se solankou (20 ml), suší se nad síranem sodným, koncentrují se ve vakuu a chromátografu-je se na silikagelu (síto 230-400, 100 ml) s elucí hexan/ ethylacetátem (80/20). Vhodné frakce se spojí (Rť = 0,43, TCL, hexan/ethylacetát 50/50) a koncentruje se ve vakuu, což dá titulní sloučeninu, teplota tání 134-136 °C. Příklad 209 methyl ester (E)-4-[(amino-6-chlor-2- pyrimidinylthio]-3-methyl-2-butenové kyseliny (sloučenina číslo 208) K methyl esteru (E)-4-hydroxy-3-methyl-2-butenoové kyseliny (1,00 g, 6,94 mmol) v dichlormethanu v baňce sušené plamenem ochlazenému na -15 °C se přidá dichlortrifenylfos-foran (2,47 g, 6,34 mmol). Reakční směs se ohřeje na pokojovou teplotu. Reakce se ukončí přidáním 10 ml ledu, extrahuje se dichlormethanem (2 x 10 ml), promyje se solankou (10 ml), suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu (síto 230-400, 75 ml) s elucí hexan/ethylacetát (95/5). Vhodné frakce se spojí (Re = 0,55, TCL, hexan/ethylacetát 25/75) a koncentrují se ve vakuu, což dá methyl ester (E)-4-chlor-3-methyl-2-pentenové kyseliny. Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (0,30 g, 1,16 mmol) a hydrid sodný (0,06 g, 2,56 mmol) se rozpustí v 4 ml DMF při pokojové teplotě a pak se přidá methyl ester (E)r4-chlor-3-methyl-2-pentenové kyseliny (0,19 g, 1,16 mmol). Reakční směs se míchá 15 hodin. Reakce se ukončí přebytkem vody, extrahuje se ethylacetátem (3 x 15 ml). Extrakty se spojí, promyjí se solankou (15 ml), suší se nad síranem sodným, koncentrují se ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu (síto 230-400, 100 ml) s elucí hexan/ ethylacetátem (85/150). Vhodné frakce se spojí (Rf = 0,18, TCL, hexan/ethylacetát 50/50) a koncentruje se ve vakuu, což dá titulní sloučeninu, teplota tání 124-126 °C. Příklad 210 4-amino-6-chlor-2-[1-(4-(l,1-dimethyl)ethylthio]- pyri-midin, (sloučenina číslo 210) Část A: 4-t-butyl-pyridin-N-oxid 4-t-butyl-pyridin (14,8 ml, 100 mmol) se rozpustí v 35 ml ledové kyseliny octové v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým • · · · Μ · Μ ·· « · * · · · * # «··· * ♦ · · * * * ·· • · · · · *····«· • » ··· ·«· dnem pod dusíkem. Roztok se ohřeje na 95-100°C a reaguje s 30% peroxidem vodíku (28 ml, 274 mmol) a míchá se 6 hodin. K reakční směsi se přidává po dávkách paraformaldehyd, dokud se nedosáhne negativní reakce s jodoškrobovým papírkem. Těkavé látky odstraní ve vakuu a zbytek se azeotropuje s toluenem (2 x 100 ml). Zbytek se dělí mezi dichlormethan (1 x 100 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (2 x 75 ml). Vodná vrstva se extrahuje zpět dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické látky se suší nad síranem hořec-natým a koncentrují se ve vakuu, což dá 4-t-butyl-pyridin-N-oxid (14,5 g, 96 %) jako bledě žlutá pevná látka. ^H-NMR (CDC13): δ 1,32 (s, 9), 7,27 (m, 2), 8,15 (m, 2) ppm. 13C-NMR (CDC13): δ 30,3, 34,4, 122,9, 138,3, 150,7 ppm. TCL (silikagel-60, F-254: Rfi = 0,42, 10% methanol/ dichlormethan.
Teplota tání 93-95 °C. IR (ypsilon max., minerální olej): 3098, 2924, 1685, 1488, 1466, 1250, 1183, 825 cm"1.
Hmotnostní spektrum: Vypočteno pro <23Ηι3Ν0: 151,0997. Nalezeno: 151,0993.
Analýza: Vypočteno pro C9Hl3NO: C 71,49 H 8,67, N 9,26. Nalezeno: C 71,10, H 9,17, N 9,20. Část B: 4-t-butyl-pyridin-N-oxid (11,0 g, 72,9 mmol) se rozpustí v 200 ml dichlormethanu v 500ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se reaguje s trimethyloxonium tetrafluorborátem (10,8 g, 72,9 mmol) a míchá se l hodinu. - 72 • ·
• · • · · fc • · · · · · · · Těkavé látky se odstraní ve vakuu a pevný zbytek se rozpustí v 200 ml methanolu v 500 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem. Roztok se ohřeje na reflux a reaguje s persíraném amonným (3,3 g, 14,5 mmol) v 15 ml vody a reakční směs se intenzivně refluxuje 30 minut. Reakční směs reaguje s druhou dávkou persíranu amonného (1,65 g, 7,2 mmol) v 7 ml vody a refluxuje se další hodinu. Reakční směs se ochladí a většina methanolu se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 300 ml koncentrovaného hydroxidu amonného a směs se extrahuje dichlor-methanem (4 x 100 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se 've vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografuje na 400 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 40% aceton/hexan s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 26-52 se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá 4-t-butyl-2-hydroxymethyl-pyridin (8,79 g, 73 %) jako žlutý olej. 1H-NiyiR (CDC13) : δ 1,31 (s, 9), 3,99 (bs, 1), 4,75 (s, 2), 7,18 (m, 1), 7,27 (m, 1), 8,43 (m, 1) ppm. 13C-NMR (CDC13): δ 30,5, 34,7, 64,5, 117,6, 119,5, 148,3, 159,2, 161,0 ppm. TCL (silikagel-60, F-254: R£ = 0,31, 40% aceton/hexan. IR (ypsilon max., minerální olej): 3233, 2966, 1606, 1552, 1479, 1405, 1066 cm"3-.
Hmotnostní spektrum: Vypočteno pro CgHi3NO: 165,1154. Nalezeno: 165,1147. Část C: 4-t-butyl-2-hydroxymethyl-pyridin (4,13 g, 25 mmol) se rozpustí v 75 ml dioxanu v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým - 73 • · • 9 «Μ dnem pod dusíkem. Roztok reaguje s oxidem seleničitým (1,53 g, 13,75 mmol) a reakční směs se zahřívá na 80-85 °C 1 hodinu. Směs se ochladí, zředí se dichlormethanem a zfiltruje se celitem. Filtrační koláč se dobře promyje dichlormethanem a filtrát se koncentruje na jantarový olej. Surový olej projde vrstvou 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 20% aceton/hexan s odebíráním 100 ml frakcí. Frakce 1-3 se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá 4-t-butyl-2-pyridin- kar-boxaldehyd (3,91 g, 96 %) jako lehce jantarový olej. ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,36 (S, 9), 7,53 (m, 1), 7,99 1), 8.70 (m, 1) , , 10,10 (s , i) ppm. 13C-NMR (CDC1. ,) : <5 30, 3, 35,0, 118,7, 124,9, 150,1, 152,7, 161.5 1,93,8 ppm. TCL (silikagel-60, F-254: R£ = 0,62, 40% aceton/hexan. IR (ypsilon max., minerální olej): 29,68, 1713, 15597, 1481, 1367, 1210, 822 cm'1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): [324] (71) . Část D:
Methylmagnesiumbromid (9,7, 29 mmol) se dá pod dusíkem do 20 ml suchého tetrahydrofuranu v lOOml dvojhrdlé baňce s kulatým dnem sušené v sušárně. Roztok se reaguje s 4-t-butyl-2-pyridin-karboxaldehydem (3,8 g, 23,3 mmol) v 2 x 10 ml diethyletheru a pak 10 ml diethyletheru. Reakční směs se zahřívá na reflux 1 hodinu. Směs se ochladí na 0 °C. Reakce se ukončí 1 x20 ml 10 % chlorovodíkové kyseliny a pH se up raví na 9 2N hydroxidem sodným. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4 x 25 ml). Spojené or- ganické látky se suší nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu, což dá 4-t-butyl-2-(1-hydroxyethyl)-pyridin (3,9 g, 93 %) jako hnědá pevná látka. Analytický materiál se dostane rekrystalizací z hexanu. ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,31 (s, 9), 1,50 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,10 (bs, 1), 4,87 (q, J = 6,5, 13 Hz), 7,18 (m, 1), 7,26 (m, 1), 8,41 (m,l), ppm. 13C-NMR (CDC13): δ 24,3, 30,4, 69,1, 116,4, 119,4, 147,8, 160,9, 162,9 ppm. TCL (silikagel-60, F-254: R£ = 0,37, 40% aceton/hexan.
Teplota tání 85-86 °C. IR (ypsilon max., minerální olej): 3158, 2925, 1608, 1551, 1409, 1341, 1093, 1069 cm’1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %) [179] (10) , [164] (100) .
Analýza: Vypočteno pro C^H^NO: C 73,70, H 9,56, N 7,82. Nalezeno: C 73,79, H 9,91, N 7,74. Část E: 4-t-butyl-2-(1-hydroxyethyl)-pyridin (3,6 g, 20,1 mmol) se rozpustí v 60 ml dichlormethanu v 200 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C a reaguje s thionyl chloridem (2,2 g, 30 mmol) v 10 ml dichlormethanu. Reakce se ukončí l x 75 ml nasyceného roztoku hyd-rogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu, což dá 4-t-butyl-2 -(1- 75 chlorethyl)-pyridin (3,9 g, 98 %) jako žlutý olej. 1 H-NMR (CDC13, TMS) : δ 1.33 (s, 9) , 1,89 (d, J=6, 5 Hz, 3) , 5, 14 (q, J=6,5, 13 Hz), 7,21 (m, 1) , 7,44 (m, 1) , 8,47 (m, 1) pmm. 3C-NMR (CDC13 ) : δ 24,7, 30, 2, 34,6, 59, 0, 117,8, 119 ,9, 148,7, 160,2, 161 .,0 ppm. TCL (silikagel-60, F-254: R£ = 0,61, 40% aceton/hexan.
Hmotnostní spektrum: Vypočteno pro ΟχιΗ C1N-CH : 182,0747. Nalezeno: 182,0736. Část F:
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (1,29 g, 5 mmol) se rozpustí v 8 ml suchého dimethylformamidu v 50 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reaguje s 60% hydridem sodným (400 mg, 10 mmol) (exothermně) a směs se míchá 1 hodinu. Přidá se 1(l-chlorethyl)-5,6,7,8- tetra-hydro- isochinolin (978 mg, 5 mmol) v 2 x 2 ml suchého di-methylformamidu a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se vlije do 50% nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem (4 x 25 ml). Organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatog-rafuje na 120 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% aceton/hexan s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 16-27 se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá bílou pěnu. Krystaliza-ce z diethyletheru dá 4-amino-6-chlor-2-[1-(4-(1,1- dimethyl) ethylthio]-pyrimidin (888 mg, 55 %) jako bílá pevná látka. ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,30 (s, 9), 1,76 (d, J=6,5 Hz, - 76 - • · 3) , 5,10 q, J= = 6,5 13 Hz) , 5 ,53 (bs, 1) , 6,10 (S, 1), 7, 14 (m, 1) , 7,45 (m, 1) , 8,46 (m, 1) ppm. (s, 1), ' 1,14 (m, 1) , 7,45 (m, 1) , 8,46 (m, 1) ppm. 13C- -NMR (CDC13) : 621, 0, 30,4, 34, ,7, 45,5, 99,1, 119,2, 119,5, 148,9, 159,2, 160,7, 161,4, 163,3, 171,4 ppm. TCL (silikagel-60, F-254: R£ = 0,49, 40% aceton/hexan.
Teplota tání 153-154 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol): 230(2,700), 255(12,200), 268(8,790), 280 (7,000). IR (ypsilon max., minerální olej): 3177, 3140, 2925, 1642, 1565, 1527, 1368, 1280, 825 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [322] (8), [289] (100) .
Analýza: Vypočteno pro C^H^CIN^S: C 55,80 H 5,93, N 17,35. Nalezeno: C 55,74 H 5,90, N 17,16. Příklad 211 Příprava 4-amino-6-chlor-2-(1-(2-pyridyl)ethylthio)-pyrimidinu (sloučenina číslo 211) Část A: K suspenzi 4,6-dichlor-2-(2-pyridyl)ethylthio)- pyrimidinu (7,0 g, 29,8 mmol) v 105 ml dimethylformamidu se při pokojové teplotě přidá imidazol (5,06 g, 74,4 mmol, 2,5 ekvivalentu) a pak t-butyldimethylsilyl chlorid (9,48 g, 62,6 mmol, 2,10 ekvivalentu). Reakční směs se míchá 2,5 hodiny, vlije se do 350 ml vody a extrahuje se dvakrát etherem. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku. Surový produkt se rozpustí ve směsi ethylacetát-dichlormethan-methanol, ošetří • · • ·
• · * · • · · • · · · · se s 37 g silikagelu a koncentruje se na volně tekoucí prášek. Ten se nanese na vrch kolony 350 g silikagelu, plněného a eluovaného ethylacetát-hexanem (1:10), což dá 7,81 g (56 %) 4,6-di(t-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-pyridyl)methyl) thi-o- pyrimidinu. TCL (silikagel GF: Rf = 0,38, ethylacetát/hexan (1:9). 1H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,55 (d, 1H, J=5,01 Hz), 7,64 (dt, 1H, J=1,8, 7,72 Hz), 7,47 (d, 1H, J=7,86 Hz), 7,20 (t, 1H, J=16,72 Hz), 5,70 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 350,930 (s, 18H), 0,265 (s, 12H) ppm. Část B:
Roztok n-butyllithia v hexanu (1,6M, 11,02 ml, 17,63 mmol, 1,2 ekvivalentu) v 60 ml tetrahydrofuranu ochlazený na -78 °C reaguje po kapkách s diisopropylaminem (1,93 g, 19,10 mmol, 1,3 ekvivalentu) během 2 minut. Po dalším 10 minutovém míchání se přidá po kapkách 4,6-di(t- butyldimethyl-silyloxy)- 2-(2-pyridyl)ethylthio)-pyrimidin (6,80 g, 14,69 mmol) v 16 ml tetrahydrofuranu během 10 minut. Reakční směs se míchá ještě 30 minut a reaguje po kapkách s methyljodidem (2,29 g, 16,16 mmol, 1,1 ekvivalentu) v 6 ml tetrahydrofuranu během 3 minut. Míchání se usnadní přidáním dalších 30 ml tetrahydrofuranu. Jednu hodinu po přidání methyljodidu se chladicí lázeň odstraní a směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Obsah se pak dá do ledové vody a extrahuje se jednou ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasycenou solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Methylenchloridový roztok surového produktu se ošetřil s 36 g silikagelu a koncentrroval se na volně tekoucí prášek. Ten se nanesl na vrch kolony 350 g si-likagelu, plněného a eluovaného ethylacetát-hexanem (5:95), aby se získalo 2,23 g (32 %) 4,6-di(t- butyldimethylsilylo-xy) - 2-(1-(2-pyridyl)ethylthio)- pyrimidinu. TCL (silikagel GF: R£ = 0,50, ethylacetát/hexan (1:9). XH-NMR (CDC13, TMS): δ 8,49 (d, 1H, J=4,80 Hz ), 7,54 (dt, 1H, J=1,81, 7,68 Hz), 7,31 (d, 1H, J=7,84 Hz), 7,06 (t, 1H, J=4,93 Hz), 5,59 (s, 1H), J=5,01 (q, 1H, J=7,04 Hz), 1,71 (d, 3H, J=7;02 Hz), 0,90-0,82 (m, 18 H), 0,28-0,17 (m, 12H) ppra.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 477 (5), 462 (6), 444 (79), 420 (100), 315 (34), 257 (16). Část B:
Roztok 4,6-di(t-butyldimethylsilyloxy)-2-(l-(2-pyridyl) ethylthio)-pyrimidinu (1,23 g, 2,58 mmol) v 6 ml tetrahydro-furanu reaguje při pokojové teplotě s 2N HC1 (5,2 g, 10,31 mmol, 4,0 ekvivalentu). Po 30 minutách se reakční směs přímo koncentruje se za sníženého tlaku. Vzniklá bílá pevná látka se tře s dichlormethanem, sebere se a suší, což dá 819 mg surového hydrochloridu 4,6-dihydroxy-2-(1-(2-pyridyl) ethylthio)- pyrimidinu. TCL (silikagel GF: R£ = 0,32, chloroform/methanol (4:1). XH-NMR (d6DMSO, TMS): δ 8,55 (brs, 1H) , 7,80 (m, 1H) , 7,53 (d, 1H, J = 7, 72 Hz), 7, 31 (m, 1H) , 5,15 (q/ 1H, J = 7,04 Hz), 4,35 (s, 1H), 3,72 -3,26 (brs, 1H) , 1,66 (d. 3H, J = 6,95 Hz) ppm. Část D:
Surový hydrochlorid diolu (735 mg, 2,58 mmol) reaguje 79 ·*······ s 2-pikolinem (446 mg, 4,80 mmol, 1,86 ekvivalentu) a potom’ s P0C13 (4,39 g, 28,7 mmol, 11,1 ekvivalentu). Reakční směs se míchá při 90 °C na olejové lázni 2,25 hodiny a při pokojové teplotě další 1,75 hodiny. Reakční směs se uklidní drceným ledem a pak nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dokud není bazická, pak se extrahuje dvakrát ethylace-tátem. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným. Chromatografie se provede na 125 g silikagelu, plněného a eluovaného ethylacetát-hexanem (1:6), což dá 569 mg (73 %) .4,6-dichlor-2-(1-(2-pyridyl)ethyl)thio)-pyrimidinu. TCL (silikagel GF): R£ = 0,50, ethylacetát/hexan (1:4). ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,56 (d, 1H, J = 3,11 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,60 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 7,86 Hz), 7,14 (m, 1H), 6,96 (S, 1H), 5,08 (q, 1H, J=7,12 Hz), 1,76 (d, 3H, J = 7,07 Hz) ppm.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): HRMS: Vypočteno 284,9894. Nalezeno: 284,9905.
Baňka se naplní 4,6-dichlor-2-(1-(2-pyridyl)ethyl) thi-o)- pyrimidinem (560 mg, 1,96 mmol), 6,5 ml acetonitrilu, a 29% hydroxidem amonným (13 ml). Reakční směs se míchá při 35 °C 15 hodin, vlije se do 50 ml vody a extrahuje se jednou ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasycenou solankou, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Chromatografie se provede na 100 g silikagelu, plněného a eluovaného ethylacetát-hexanem (2:3), což dá 491 mg (94 %) 4-amino-6-chlor-2-(l-(2-pyridyl)ethylthio)- pyrimidinu . = 0,23, ethylacetát/hexan (1:1). TCL (silikagel GF): R£ 80 • · Μ·· ···· • · • · • · * · «
Teplota tání 125-126 °C. ^H-NMR (CDC13, TMS) : δ 8,56 (m, 1H) , 7,64 (t, 1H, J = 7,71 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 7,17 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,48 (brs, 2H), 5,12 (q, 1H, J = 7,16), 1,74 (d, 3H, J = 7,16 Hz) ppm. UV (lambda max., ethanol): 230(22,000), 255(12,500), 269sh(8580), 287(6920). IR (ypsilon max., minerální olej):1572, 1561, 2925, 1275, 2954, 1594, 1117, 1293, 3089, 2855, 1665, 1359, 1372 833, 3133, 1467, 2868, 1436, 1477, 1255, 988, 3269, 3011, 1454, 1443 cm"1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 266(6), 233(100), 171(6), 138(26), 126(12), 106(98), 78(61).
Analýza: Vypočteno pro C^H^CIN^S: C 49,62, H 4,13, N 21,05. Nalezeno: C 49,46, H 4,18, N 20,45. Příklad 212 4-amino-6-chlor-2-[1-(2-pyridyl)-1-methylethyl)thio]-pyrimidin, (sloučenina číslo 212)
Podle postupu přípravy 4-amino-6-chlor-2-(1-(2- pyri-dyl) ethylthio)- pyrimidinu, avšak s použitím dodatečné al-kylace 4,6-di(t-butyldimethylsilyloxy)-2-(2-pyridyl)methyl) thio-pyrimidinu se připraví tato sloučenina, teplota tání 183-184,5 °C. Příklad 213 4-amino-6-chlor-2-(1-(2-(4-methyl)pyridyl)-1- methylet-hyl) thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 213)
Podle postupu přípravy 4-amino-6-chlor-2-(1-(2- pyridyl) -1-methylethyl)thio-pyrimidinu a vycházeje z 4,6- dich- - 81
• · ·
lor- 2-(2-(4-methyl)pyridyl)ethylthio)-pyrimidinu se připraví tato sloučenina, teplota tání 149-151 °C. Příklad 214 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-kyano-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin, {sloučenina číslo 214) Část A:
Roztok 4-kyano-pyridinu (5,20 g, 50,0 mmol) v 90 ml methanolu reaguje najednou se směsí kyseliny sírové (6,42 g, 65,5 mmol, 1,31 ekvivalentu) a 45 ml vody a potom následuje přidání (NH4)S208 (22,8 g, 100 mmol, 2,0 ekvivalentu). Reak-ční směs se zahřeje na reflux, kdy začne intenzivní refluxování po několik minut. Po 24 hodinovém refluxování se reakč-ní směs částečně koncentruje, aby se odstranila většina methanolu a směs reaguje se směsí ledu a vody a učiní se zásaditou 20 ml 29% vodného hydroxidu amonného. Zbytek se extrahuje čtyřikrát chloroformem. Spojené organické extrakty se suší bezvodým síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku. Chromatografie se provede na 300 g silikagelu s elucí aceton/dichlormethanem (1:6), což dá 4-kyano-2- hydroxy-methylpyridin (2,65 g, 39,5 %). TCL (silikagel GF): R£ = 0,30, 40% aceton/ methylench-lorid. ^-H-NMR (CDC13) : δ 8,78 (d, 1H, J = 5,07 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 5,12 Hz), 4,88 (d, 2H, J = 4,96 Hz), 3,64 (t, 1H, J = 5,21 Hz). UV (lambda max., ethanol): 216 sh (7,710), 220 sh (6,590), 280 (3,510), 287 sh (3,020).
Analýza: Vypočteno pro C7H6N20: C 62,69, H 4,48, N 20,89. Nalezeno: C 62,66, H 4,46, N 21,00.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 134 (73), 133(100), 105 (79), 104 (39), 77 (38), 50 (30). Část B:
Baňka se naplní 4-kyano-2-hydroxymethylpyridinem (2,60 g, 19,40 mmol) a oxidem seleničitým (1,19 g, 10,75 mmol, 554 mmol ekvivalentu) v 40 ml p-dioxanu a směs se zahřívá na 80-85 °C 3,5 hodiny na olejové lázni. Reakční směs se zředí dichlormethanem, ošetří se celitem. Po asi 15 minutách míchání při pokojové teplotě se filtruje chomáčkem celitu. Filtrát po koncentraci ve vakuu dá 2,77 g žluté pevné látky, která se chromatografuje na 125 g silikagelu, plněného a eluovaného aceton-dichlormethan-hexanem (0,5: 1,5:8), což dá 2,32 g (90 %) 4-kyano-2-pyridinkarboxaldehydu jako bílá pevná látka. TCL (silikagel GF): R£ = 0,17, aceton-dichlormethan-hexan (0,5: 1,5:8). ^-H-NMR (CDC13, TMS) : δ 9,93 (s, 1H) , 8,82 (d, 1H, J = 4,28 Hz), 8,00 (S, 1H), 7,60 (dd, 1H, J = 4,84, 1,48 Hz).
Teplota tání 95-97 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol): 219 sh (7,130), 276(3,460), 283 sh (2,990).
Analýza: Vypočteno pro C7H4N20: C 63,64, H 3,03, N 21,21. Nalezeno: C 63,42, H 2,95, N 21,26.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): (FAB) [M+H] *" 133 (100), 104 (22), 77 (67). Část C:
Do baňky naplněné 70 ml etheru a 40 ml tetrahydrofuranu 83 - • · • · • · • · * · 4 * · · 4 Μ·· ···· ·· ochlazené ledovou lázní na 0-5 °C se najednou přidá methyl-magnesium bromid (8,71, 26,14 mmol, 1,50 ekvivalentu). K tomu se přidá po kapkách 4-kyano-2-pyridinkarboxaldehyd (2.30 g, 17.42 mmol) rozpuštěný v 60 ml etheru a 5 ml tetrahydro-fura,nu během 20 minut. Vzniklá hnědá kaše se refluxuje 1,5 hodiny, ochladí se a vlije se do ledové vody obsahující 55 ml 3N HC1 a míchá se při pokojové teplotě 5 minut. Reakční směs se učiní se zásaditou 23 ml 29% vodného hydroxidu amonného a extrahuje pětkrát chloroformem. Spojené organické extrakty se suší nad síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku. Chromatografie na 160 g silikagelu s elucí aceton/ dichlormethanem (1:6) dá 4-kyano-2-(2-hydroxy) et-hylpyridin (1,60 g, 62 %) . TCL (silikagel GF): R£ = 0,27 40% aceton/ dichlormethan 1H-NMR (CDC13): δ 8,46 (d, 1H, J = 4,33 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H, J = 4,87, 0,82 Hz),4,72 (q, 1H, J = 6,08 Hz), 3,75 (s, 1H), 1,28 (d, 3H, J = 6,55 Hz). UV (lambda max., ethanol): 216 sh (7,760), 220 sh(6, 530), 278 (3,560), 287 sh (2,960).
Analýza: Vypočteno pro CeHaN20: C 64,86, H 5,41, N 18,92. Nalezeno: C 64,77, H 5,51, N 18,92.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): (FAB) [M+H]*149 (100), 131 (30), 105 (8). Část D: K roztoku 4-kyano-2-(2-hydroxy)ethylpyridinu (1.44 g, 9,73 mmol) v 55 ml dichlormethanu se při pokojové teplotě přidá methansulfonylchlorid (1,44 g, 10,22 mmol, 1,05 ekvivalentu) a pak triethylamin (1,08 g, 10,70 mmol, 1,05 ekvi- - 84 • ·
• ♦ ···· ···· ·· ···
valentu). Po 1 hodině míchání se reakční směs přímo koncentruje za sníženého tlaku a použije se přímo v následující spojovací reakci. TCL (silikagel GF): R£ = 0,69 aceton/dichlormethan (1:6). Část E: K míchané suspenzi NaOH (817 mg, 20,43 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji) v 35 ml dimethylformamidu se při pokojové teplotě přidá najednou pevný mesylát 4- ami-no- 6-chlor-2-thio-pyrimidinu (2,50 g, 9,73 mmol)-. Po 50 minutách se přidá najednou kaše 4-kyano-2-(2-methansulfonyl) ethylpyridinu (2,20 g, 9,73 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 15 ml dimethylformamidu s 2 x 5 ml oplachy stejným rozpouštědlem. Po 24 hodinách se reakční směs vlije do 200 ml ledové vody a 50 ml nasycené solanky a extrahuje se dvakrát ethylacetá-tem. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným. Filtrát se koncentruje ve vakuu a chromatografuje se na 200 g silikagelu plněného a eluovaného aceton/ methylen-chlorid (1:9), což dá 2,32 g produktu jako zlatý olej, znečistěný dimethylformamidem. Nová chromatografie na 150 g silikagelu plněného a eluovaného ethylacetát-hexanem (2:3), dá 1,75 g (62 %) sloučeniny číslo 214 jako bezbarvý olej. Krys-talizace se dosáhne s použitím směsi rozpouštědel ethylacetát -ether-hexan. TCL (silikagel GF): Rf = 0,50 50% aceton/ dichlormethan ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,61 (d, 1H J = 5,04 Hz), 7,63 (s, 1H) , 7,23(d, 1H, J = 5,03 Hz), 6,00 (s, 1H), 4,97 (m, 3H) , 1,61 (d, 3H, J = 7,30 Hz). - 85 * 1 « · • · ··· « • · *» « • c ♦ ·«· ·«·*
Teplota tání 119-120 °C.
Ultrafialové (lambda max ., ethanol): 214 sh (19, 100) , 222 (23,600), 228 sh (22 ,300), 249 sh (11, 700), 286 (9,860). IR (ypsilon max., minerální olej): 1572, 1646, 2927, 1531 , 2954, 1366, 1278, 2855, 1546, 1119, 2869, 1469, 3188, 3314 , 834, 1457, 825, 1596, 3144, 3216, 1444, 855, 2979, 988, 3378 cm-1. Analýza: Vypočteno pro C H CÍN S: 12 ÍO 5 C 49,48 H 3,44, N 24,05. Nalezeno: C 49,31 H 3,69, N 23,89.
Hmotnostní spektrum: [M/Z] (relativní intenzita): 291 (3), 293 (1), 258 (100), 196 (5), 162 (17), 131 (33), 103 (18), 677 (22) . Příklad 215 4-amino-6-chlor-2-[1-(4-methyl-2-pyridyl)ethylthio]-pyrimidin, (sloučenina číslo 215)
Roztok 4-pikolin-N-oxidu (3,0 g, 27,52 mmol) v 90 ml dichlormethanu reaguje s trimethyloxonium tetrafluorborátem (4,07 g, 27,52 mmol, 1,0 ekvivalentu) 1,5 hodiny. Reakční směs přímo koncentruje za sníženého tlaku a bílý zbytek se rozpustí v 60 ml refluxujícího methanolu a reaguje s persí-ranem amonným (1,25 g, 5,50 mmol, 0,20 ekvivalentu) v 5,5 ml vody a po 30 minutách s druhou dávkou per síranu amonného (625 mg, 0,1 ekvivalentu) v 2,5 ml vody. Po dalších 40 minutách refluxování se reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku, upraví se 75 ml nasycené solanky a 75 ml vody a konečně 50 ml 3N HC1. Po 1 hodině míchání se směs učiní se zásaditou 20 ml 29% vodného hydroxidu amonného a extrahuje čtyřikrát chloroformem. Spojené organické extrakty se suší - 86 • · Μ • · · · • · · • · nad bezvodým síranem sodným a koncentrují se ve vakuu. Chro-matografie na 250 g silikagelu plněného a eluovaného aceton /chloroform/ methanol (1:2:2%) dala 2-hydroxymethyl-pyridin (2,65 g, 78 %). TCL (silikagel GF): Rf = 0,32 40% aceton/chloroform/ methanol. XH-NMR (CDC13, TMS): 6 8,38 (d,H, J = 5,05 Hz),7,18 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 4,86 Hz), 5,02 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).
Ultrafialové (lambda max., ethanol): 254 sh(2,240), 259 (2,690), 266 (2,180).
Analýza: Vypočteno pro CvHgN0: C 68,29, H 7,32, N 11,38. Nalezeno: C 67,35, H 7,37, N 11,22.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 123 (48), 122 (100), 94 (43), 93 (30), 92 (27), 39 (17).
Způsobem podobným popsanému při přípravě 4-kyano-2- py-ridinkarboxaldehydu 2-hydroxymethyl-pyridin (2,60 g, 21,14 mmol) dal 2,0 g (78 %) 4-methyl-2-pyridinkarboxaldehydu. TCL (silikagel GF): Re = 0,23 aceton/dichlormethan/ hexan (0,5:1,5:8,0) . 1H-NiyiR (CDC13, TMS): δ 10,09 (s, 1H) , 8,67 (d, 1H, J=4,93 Hz), 7,81 (s, 1H), 57,38 (d, 1H, J=3,78 Hz),, 2,48 (S, 3H).
Způsobem podobným popsanému při přípravě 4-kyano-2-(2-hydroxy)ethylpyridinu 4-methyl-2-pyridinkarboxaldehyd (2,0 g, 16,53 mmol) a methylmagnesium bromid (8,30 ml 3M v ethé-ru, 24,8 mmol) daly 1,95 g (86 %) 2-(1-hydroxy)ethyl-4- methyl-2-pyridinu. - 87 *· ♦* · • · · · · · · · • · · · · • 1 φ · · · · * · I · · ····#··· ·· * '· TCL (silikagel GF): R£ = 0,30 aceton/dichlormethan (1:2) . ^H-NMR (CDC13, TMS) : δ 8,27 (d, 1H, J = 5,03 Hz) , 6,99 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J = 4,83 Hz) , r 4,74 (q, 1H, J = 6,52 Hz) , 4,28 (brs, 1H), 2,26 (s, 3H) , 1,38 (d, 3H, J = 6,58
Hz) .
Teplota tání 76-78 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol): 253 sh (2,320), 259 (2,810), 265 (2,270) .
Analýza: Vypočteno pro CgH^NO: C 70,07, H 8,03, N 10,22. Nalezeno: C 70477, H 8,14, N 10,08.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 137 (7), 136 (14), 122 (100), 120 (46), 93 (38). 2-(1-hydroxy)ethyl-4-methyl-2-pyridin (796 mg, 5,81 mmol), methansulfonylchlorid (695 mg, 6,10 mmol, 1,05 ekvivalentu) a triethylamin (649 mg, 6,39 mmol, 1,1 ekvivalentu) daly po koncentraci za sníženého tlaku 2-(1-methansulfonyl) ethyl-4-methyl-2-pyridin, který se použije přímo v následující alkylaci. TCL (silikagel GF): R£ = 0,70 aceton/dichlormethan (1:2) .
Způsobem podobným popsanému při přípravě sloučeniny číslo 214 mesylát 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (1,49 g, 5,81 mmol) reaguje s 2-(1-methansulfonyl)ethyl-4-methyl-2-pyridinem (1,25 g, 5,81 mmol, 1,5 ekvivalentu) a NaH (488 mg, 12,20 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji), což dá 4-amino-6-chlor-2-[1-(4-methyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin (869 mg, 53 %) jako bezbarvý olej. Příprava HC1
- 88 • · · * • · · I • · • ·
• » í » « · · * soli se provede přidáním po kapkách acetyl chloridu (281 mg, 2,93 mmol, 1,0 ekvivalentu) k 5 ml methanolu ochlazenému ledovou lázní. Po 25 minutách míchání se roztok zředí 100 ml etheru a přidá se po kapkách k 4-amino-6-chlor-2-[l-(4-methyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidinu (820 mg, 2,93 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 100 ml etheru během 20 minut. Po 4 hodinovém míchání se k suspenzi přidá 100 ml hexanu a míchání pokračuje další 2 hodiny. Bílá pevná látka se sebere a suší se ve vakuové sušárně, což dá 845 mg (91 %) sloučeniny číslo 215. Zbylý ether se odstraní rozpouštěním/srážením ze směsi rozpouštědel dichlormethan-hexan s následujícím sušením ve vakuové sušárně při 90 °C přes noc.
Volná báze: TCL (silikagel GF): Rc = 0,26 aceton/ dich-lormethan (1:4). HCL sůl: ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,49 (d, 1H, J = 5,96
Hz), 7,75 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 5,57 Hz), 6,12 (s, 1H), 5,23 (q, 1H, J = 7,42 Hz), 2,56 (s, 3H), 1,69 (d, 3H, J = 7,46 Hz).
Teplota tání 149-151 °C. UV (lambda max., ethanol): 229 (22,000), 254 (12,200), 267 (sh (8,570) 287 (6,820). IR (ypsilon max., minerální Olej ) :2925, 1567, 2954, 2854, 1633, 1528, 2869, 1374, 823, 1466, 3163, 3296, 1283, 1254, 3203, 1116, 3093, 3057, 2692 985, 2538, 657, 1070, 1330, 960 cm-1.
Analýza: Vypočteno pro Ci2Hi4C12N4S: C 45,43 H 4,42, N 17,67. Nalezeno: C 45,79, H 4,87, N 17,28.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %:280 (8), 247 (100), 211 (2), 185 (5), 152 (33), 120 (93), 92 (36) . Příklad 216 4-amino-6-chlor-2-(1-(l-ethyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 216)
Roztok 4-ethyl-2-pyridinu (10,7 g, 0,10 mol) v 35 ml kyseliny octové se zahřeje na 95-100°C a reaguje kapkách během 18 minut s peroxidem vodíku (28 ml). Po 4 hodinách se přebytek peroxidu vodíku rozloží přidáváním po dávkách parafor-maldehydu (10,0 g) při dříve udržované teplotě, dokud se nedosáhne negativní reakce s jodoškrobovým testem. Reakční směs se ochladí a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje s 325 g silikagelu plněného a eluovaného z počátku aceton/chloroform/methanol (3:6,7:0,3) a pak rostoucím gradientem methanolu, což dá 4-ethylpyridin-N-oxid (10,55 g, 83 %). TCL (silikagel GF): Rfi = 0,20 aceton/chloroform/ metha-nol (3:6,5:0,5). ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 7,94 (d, 2H, J = 7,00 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 6,99 Hz), 2,44 (q, 2H, J = 7,61 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,63 Hz) .
Způsobem podobným popsanému při přípravě 4- hydroxymet-hyl- 4-methylpyridinu vedl 4-ethylpyridin-N-oxid (3,5 g, 27,56 mmol) k 4-ethyl-2-hydroxymethylpyridinu. TCL (silikagel GF): Rc = 0,09 aceton/dichlormethan (1:2) . ^H-NMR (CDC13) : δ 8,50 (d, 1H, J = 5,11 Hz), 7,32 ( s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 4,88), 5,30 (brs, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,77 (q, 2H, J = 7,60 Hz), 1,37 (t, 3H, J = 7,63 Hz).
Ultrafialové (lambda max., ethanol): 254 sh (2,260), 259 (2,710), 264 (2220) . IR (ypsilon max., minerální olej): 1610, 2969, 3221,
1055, 2935, 1067, 1561, 2877, 839, 1459, 1417, 3059, 2841, 1005, 3020, 1116, 994, 1364, 1481, 746, 2735, 890, 1327, 1264, 902 cm' X
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 138 (100), 120 (28),106 (4) .
Způsobem podobným popsanému při přípravě 4-methyl-2-pyridinkarboxaldehydu 4-ethyl-2-hydroxymethylpyridin (1,60 g, 11,68 mmol) dal 1,33 g (84 %) 4-ethyl-2- pyridinkarboxal-dehydu. TCL (silikagel GF): Re = 0,23 aceton/dichlormethan/ hexan (0,5:1,5:8) . XH-NMR (CDC13, TMS): δ 8,74 (d, 1H, J = 4,95 Hz), 7,89 (S, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 155,08 Hz), 2,82 (q, 2H, J = 7,58
Hz), 1, 37 (t, 3H, J = 7,65 Hz).
Způsobem podobným popsanému při přípravě 4-kyano-2-(2-hydroxy)ethylpyridinu 4-ethyl-2-pyridinkarboxaldehyd (1,33 g, 9,85 mmol) a methylmagnesium bromid (4,93 ml 3M v etheru, 14,78 mmol) daly 1,29 g (86 %) 4-ethyl-2-(2-hydroxy)ethylpyridinu jako bezbarvý olej. TCL (silikagel GF): R£ = 0,37 aceton/dichlormethan (1:2). XH-NMR (CDC13, TMS): δ 8,19 (d, 1H, J = 5,08 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 5,11 Hz), 4,65 (q, 1H, J = 6,51 Hz), 4,24 (brs, 1H), 2,45 (q, 2H, J = 7,64 Hz), 1,29 (d, - 91 • · • 4 4 * · · • · · 4 · I» · f · 3H, J = 6,57 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,66 Hz).
Mesylace 4-ethyl-2-(2-hydroxy)ethyl-pyridinu (1,29 g, 8.54 mmol) methansulfonylchloridem (1,02 g, 8,97 mmol, 1,05 ekvivalentu) a triethylaminem (949 mg, 9,39 mmol, 1,1 ekvivalentu) dala po koncentraci reakční směsi ve vakuu 4- ethyl- 2-(2-methansulfonyl)ethyl-2-pyridin, který se použije v následující alkylaci, TCL (silikagel GF): = 0,73 aceton/dichlormethan (1:2).
Způsobem podobným popsanému při přípravě sloučeniny číslo 214 mesylát 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (2,19 g, 8.54 mmol), NaH (717 mg, 17,93 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji) a 4-ethyl-2-(2-methansulfonyl) ethylpy-ridin (1,95 g, 8,54 mmol, 1,0 ekvivalentu) daly 1,27 g (51 %) sloučeniny číslo 216. TCL (silikagel GF): Re = 0,22 ethylacetát/hexan (1:1). ^H-NMR (CDC13, TMS) : δ 8,29 (d, 1H, J = 5,06 Hz), 7,15 (S, 1H), 6,84 (d, 1H, J = 5,06 Hz), 5,95 (s, 1H), 5,04 (brs, 2H), 4,94 (q, 1H, J = 7,11 Hz), 2,48 (q, 2H, J = 7,60 Hz), 1,61 (d, 3H, J = 7,13 Hz), ,09 (s, 3H, J = 7,59 Hz).
Teplota tání 113-115 °C. UV (lambda max., ethanol): 230 (22,500), 254 (12,400), 267 Sh (8, 620), 286 (6,940). IR (ypsilon max., minerální olej):1574, 2926, 1281, 1663, 2954, 1529, 1359, 2855, 1363, 1114, 560, 3147, 2870, 1608, 1467, 818, 3293, 1257, 988, 823, 836, 1484, 3051, 1209,1059 cm-1.
Analýza: Vypočteno pro Ci3HisC1N4S: C 53,06, H 5,10, N 19,05. Nalezeno: C 52,61, H 5,17, N 18,84.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): Příklad 217 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-2-pyridyl)-1-kyanomethyl) thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 217) K 4-methyl-2-pyridinkarboxaldehydu (2,10 g, 17,35 mmol) ochlazenému na -10 °C se přidává 2N HC1, dokud se nedosáhne pH 3,5. Pak se přidá po kapkách nasycený vodný roztok KCN ochlazený na -10 °C, dokud se nedosáhne pH 7. Po 10 minutách se sraženina sebere, promyje se dvakrát vodou a suší, což dá 1,88 g (73 %) 2-(a-kyano-4-methylpyridyl karbinolu. TCL (silikagel GF): Rc = 0,17 ethylacetát/hexan (1:2). XH-NMR (CDC13, TMS) : δ 8,47 (d, . 1H, J = 5,09 Hz), 7,38 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J= 5,09 Hz), 6,31-5,65 (brs, 1H), 5,58 (s, 1H), 2,45 (s, 3H).
Teplota tání 99-102 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol): 243 (3,230), 256 (2,620), 264 (2,260), 275 Sh (939), 374 (369). IR (ypsilon max., minerální olej): 2924, 1056, 613, 2854, 2954, 2867, 1013, 839, 055, 727, 3026, 1466, 963, 783, 1378, 1284, 1481, 1324, 1302, 604, 1169, 2626, 824, 669, 1411 cm-1.
Hmotnostní spektrum: [M/Z] (relativní intenzita): 148 (15), 119 (5), 93 (100), 65 (52), 51 (14), 38 (58).
Mesylace 2-(o,-kyano-4-methylpyridyl karbinolu (1,00 g, 6,76 mmol) methansulfonylchloridem (892 mg, 7,83 mmol, 1,16 ekvivalentu) a triethylaminem (819 mg, 8,11 mmol, 1,2 ekvivalentu) daly po koncentraci reakční směsi za sníženého tla- - 93 • ·
9 4 9 4 · ······· ·· · * *
Μ «· ku 2-(l-kyano-l-methansulfonyloxy)methyl-4-methyl-pyridin jako tmavě červená pevná látka.
Způsobem podobným popsanému při přípravě sloučeniny číslo 214 mesylát 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (sloučenina číslo 110A, 1,74 g, 6,76 mmol), NaH (568 mg, 14,20 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji) a 2-(l-kyano-l-methansulfonyloxy)methyl-4-methyl-pyridin (1,53 g, 6,76 mmol, 1,0 ekvivalentu) daly 927 mg (47 %) 4-amino-6- chlor-2-(1-(4-methyl-pyrid-2-yl-l-kyanomethyl)thio- pyrimi-dinu. TCL (silikagel GF): R£ = 0,33 aceton-dichlormethan (1:9). ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,33 (d, 1H, J = 5,00 Hz), 7,28 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 5,03 Hz), 6,08 (s, 1H), 5,80 (s, 1H) , 5,15 (brs, 2H), 2,24 (s, 3H) .
Teplota tání 145-146,5 °C. UV (lambda max., ethanol): 225 (27,700), 246 sh (12, 000), 266 sh (6,640) , 285 (6,860), 15 312 sh (1,730). IR (ypsilon max., minerální olej): 2925, 1573, 1637, 531, 2954, 2965, 2855, 1288, 1373, 1607, 127 1464, 2869, 832, 3445, 1128, 3322, 3192, 986, 3216, 841, 3161, 850, 605, 3062 cm"1. Analýza: Vypočteno pro C H CÍN S: C 49,47, H 12 O. O S ' 3,44, N 24 ,05. Nalezeno : C 49,25, H 3,41, N 23,87.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 291 (32), 260 (33), 258 (100), 233 (8), 163 (15), 136 (16). Příklad 218 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-2-pyridyl)propyl)thio- pyrimidin, (sloučenina číslo 218) 4-methyl-2-pyridinkarboxaldehyd (1,21 g, 10,0 mmol) a ethylmagnesium bromid (15,0 ml 1M v THF, 15,0 mmol) vedly k 776 mg (51 %) 2-(l-hydroxy)propyl-4-methyl-2-pyridinu. TCL (silikagel GF): R£ = 0,28 aceton/dichlormethan (1:4) . XH-NMR (CDC13, TMS): δ 8,48 (d, 1H, J = 5,06 Hz), 7,20 (S, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 4,75 (t, 1H, J = 7,12 Hz), 4,55 (brs, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,07-1,91 (m, 1H), 1,91-1,74 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J = 5,09 Hz).
Ultrafialové (lambda max., ethanol): 254 sh (2,320), 259 (2,800), 265 (2,280) . IR (ypsilon max., minerální olej): 1610, 2965, 2934, 825, 3374, 3258, 984, 2876, 1454, 1462, 1127, 1052, 1564, 1095, 3056, 1428, 1407, 1003, 3019, 1379, 1477, 1328, 1348, 659, 680 cm" • 1
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 152 (88), 134 (24), 123 (14), 109 (41), 95 (39), 81 (48), 69 (83), 55 ) 100), 43 (81) .
Reakce 2-(1-hydroxypropyl-4-methyl-2-pyridinu (775 mg, 5.13 mmol) s methansulfonylchloridem (659 mg, 5,78 mmol, 1.13 ekvivalentu) a triethylaminem (570 mg, 5,64 mmol, 1,1 ekvivalentu) dala po koncentraci ve vakuu 2-(l- methansulfo-nyloxy) propyl-4-methylpyridin, který se použije přímo v následující alkylační reakci. TCL (silikagel GF): R£ = 0,62 aceton/dichlormethan (1:4) .
Alkylace mesylátu 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu - 95
···« · · ·♦ • · (1,32 g, 5,13 mmol) 2-(l-methansulfonyloxy)propyl-4- methyl-pyridinem (1,17 g, 5,13 mmol, 1,0 ekvivalentu) a NaH (431 mg, 10,77 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji), dala 4-amino-6-chlor-2-[1-(4-methyl-2-pyridyl)propyl)-thio-pyrimidin (726 mg, 48 %). Reakce sloučeniny číslo 218 s kyselinou methansulfonovou (96 mg, 1,0 mmol, 1,0 ekvivalentu) v etheru dala analyticky čistý mesylát sloučeniny číslo 218 (372 mg, 95 %). TCL (silikagel GF): = 0,20 ethylacetát/hexan (1:2). ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,66 (d, 1H, J = 6,07 Hz), 7,87 (s, 1H) , 7,63 (d, 1H, J = 6,04 Hz), 6,22 (s, 1H) , 5,25 (t, 1H, J = 8,17 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,30-2,01 (m, 2H) , 1,19 (t, 3H, J = 7,35 Hz).
Teplota tání 116-120 °C. UV (lambda max., ethanol): 230 (22,500), 254 (12,500), 267 sh (8,760), 287 (6, 940). IR (ypsilon max., minerální olej ) :2924, 1567, 2955, 2855, 1528, 1633, 2870, 1374, 1461, 828, 3164, 3295, 1279, 1249, 3203, 1116, 3091, 3058, 2692, 2633, 986, 3453, 603, 1084, 1207 cm-1.
Analýza: Volná báze: Vypočteno pro Ci3HisC1N4S: C 53,06 H 5,10, N 19,05. Nalezeno: C 52,68, H 5,29, N 18,59.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 294 (14), 279 (13), 261 (100), 233 (4), 166 (14), 134 (90). Mesylát sloučeniny číslo 218:
Teplota tání 172-175 °C.
Analýza: Vypočteno pro ^14Η1901Ν40382: C 43,08 H 4,87, N 14,36. Nalezeno: C 42,97, H 5,04, N 14,03. Příklad 219 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-acetyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 219) 4-kyano-2-pyridinkarboxaldehyd (1,0 g, 7,57 mmol) a methylmagnesium bromid (6,31 ml 3M v etheru, 18,92 mmol, 2,5 ekvivalentu) vedly k 729 mg (58 %) 4-acetyl-2-(1- hydro-xy) ethylpyridinu. TCL (silikagel GF): R£ = 0,27 aceton/dichlormethan (1:4) . ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,68 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 1,49, 5,05 Hz), 4,97 (q, 1H, J = 6,42 Hz), 4,20 (brs, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J = 6,52 Hz).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 165 (7), 164 (9), 150 (100), 122(24).
Reakce 4-acetyl-2 -(1-hydroxy)ethylpyridinu (729 mg, 4.42 mmol), methansulfonylchloridu (554 mg, 4,86 mmol, 1,1 ekvivalentu) a triethylaminu (536 mg, 5,30 mmol, 1,2 ekvivalentu) daly po koncentraci za sníženého tlaku 4-acetyl-2-(1-methansulfonyloxy)ethylpyridin. TCL (silikagel GF): R£ = 0,59 aceton/dichlormethan (1:4) .
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (1,13 g, 4.42 mmol), NaH (371 mg, 9,28 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji) a 4-acetyl-2-(i-methansulfonyloxy) ethylpyridin (1,07 g, 4,42 mmol, 1,0 ekvivalentu) daly 4- ami-no- 6-chlor-2-[1-(4-acetyl-2-pyridyl)ethyl)-thio-pyrimidin, sloučenina číslo 219 (774 mg, 57 %). - 97
• · ♦ ·
TCL (silikagel GF): R£ = 0,17 aceton/dichlormethan (1:9) . ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,75 (d, 1H, J = 7,39 Hz), 7,96 (S, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 1,24, 3,79 Hz), 6,11 (s, 1H), 5,17 (q, 1H, J = 5,40 Hz), 5,08 (brs, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,79 (d, 3H, J-= 5,41 Hz).
Teplota tání 149-150 °C. UV (lambda max., ethanol): 227 (27,00), 49 sh (11,400), 288 (9,370) . IR (ypsilon max., minerální olej): 1568, 2925, 2954, 1692, 1555, 1526, 1653, 1275, 2855, 3208, 1369, 1115, 3372, 3329, 1284, 3224, 601, 815, 1460, 982, 1105, 1259, 621, 849, 1445 cm-3·.
Analýza: Vypočteno pro Ci3H;l3C1N40S: C 50,65, H 4,22, N 18,18. Nalezeno: C 50,40, Η 4,28, N 18,16.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): Příklad 220 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-2-pyridyl)-1- karbomet-hoxy- methyl)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 220)
Baňka se naplní 2-(1-kyano)-1-hydroxy)methyl-4-methyl-pyridinem (863 mg, 5,83 mmol) v 3,5 ml methanolu a reaguje s 1,8 ml koncentrované kyseliny sírové a pak s 0,30 ml vody a směs se zahřívá na reflux 1,25 hodiny. Reakční směs se ochladí, vlije se do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Chromátografic-ké čistění se provede na 75 g silikagelu, plněného a eluova- • · · · · · - 98
ného aceton/dichlormethanem (1:6), což dá 2-(l- karbomet-hoxy)- 1-hydroxy)methyl-4-methyl-pyridin (739 mg, 70 %) . TCL (silikagel GF): R£ = 0,35 aceton/dichlormethan (1:4) . ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,41 (S, 1H), 7,30 (S, 1H) , 7,09 (d, 1H, J = 3,75 Hz), 5,25 ( s, 1H), 3,76 (S, 3H) , 2,37 (s,‘3H).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %:18l (0,4), 150 (0,3), 122 (100), 92 (32). 2-(1-karbomethoxy)-1-hydroxy)methyl-4-methyl-pyridin (735 mg, 4,06 mmol), methansulfonylchlorid (509 mg, 4,47 mmol, 1,1 ekvivalentu) a triethylamin (492 mg, 4,87 mmol, 1,2 ekvivalentu) daly po přímé koncentraci ve vakuu 2-(1-karbomethoxy)-1-methansulfonyloxy)methyl-4-methyl- pyridin. TCL (silikagel GF): R£ = 0,70 aceton/dichlormethan (1:9) ·
Alkylace mesylátu 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (1,04 g, 4,06 mmol) s NaH (341 mg, 8,53 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji) a 2-(1-karbomethoxy)-1- methansulf onyloxy) methyl-4-methyl-pyridinem (1,05 g, 4,06 mmol, 1,0 ekvivalentu) daly 4-amino-6-chlor-2-[1-(4-methyl-2- py-ridyl)- 1-karbomethoxymethyl)-thio-pyrimidin (765 mg, 58 %). TCL (silikagel GF): R£ = 0,26 aceton/dichlormethan (1:6). ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,44 (d, 1H, J = 4,99 Hz), 7,36 (S, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 5,06 Hz), 6,15 (S, 1H) , 5,77 (s, 1H), 5,40 (brs, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). • · • · · · · · · · · · « · • · · · · · * · · • · · · · · « · · ♦ * ·
Teplota tání 137.5-139 °C. UV (lambda max., ethanol): 228 (25,77), 250 sh (12,300), 267 sh (7,650), 286 (6,880). IR (ypsilon max., minerální olej): 1573, 2925,1645, 1736, 1532, 2955, 2964, 1188, 1167, 2855, 1282, 1292, 1603, 1368, 1124, 828, 1158, 835, 1430, 2869, 3461, 1467, 3188, 3315, 3163 cm-3-.
Analýza: Vypočteno pro Ci3H;l3C1N402S: C 48,15, H 4,01, N 17,28. Nalezeno: C 47,99, H 4,10, N 17,11.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 324 (11), 293 (42), 291 (100), 265 (37), 229 (9), 196 (7), 171 (20), 136 (39). Příklad 221 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-methylethenylpyridyl)ethyl)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 221)
Suspenze methyltrifenylfosfoniumbromidu (14,90 g, 41,7 mmol, 2,2 ekvivalentu) v 170 ml tetrahydrofuranu ochlazená na 0-5 °C reaguje po kapkách s n-butyllithiem v hexanu (1,6M, 26,1 ml, 417 mmol, 2,2 ekvivalentu) během 20 minut. Po dalším 35 minutovém míchání se přidá po kapkách do reakč-ní směsi 4- acetyl- 2-(2-hydroxy)ethylpyridin (3,13 g, 19,0 mmol, 1,0 ekvivalentu) rozpuštěný v 25 ml tetrahydrofuranu během 20 minut. Po 3,5 hodinách se směs vlije do 500 ml ledové vody a extrahuje se čtyřikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným. Koncentrovaný filtrát se chromatografuje na 500 g silikagelu plněného a eluovaného ethylacetát-hexanem (1:1), aby se získalo 2,55 g (82 %) 4-(1-methylethenyl)-2-(1-hydroxy)ethyl- • · - 100 • ·· pyridin. TCL (silikagel GF): R£ = 0,23 ethylacetát/hexan (1:1). XH-NMR (CDC13, TMS): δ 8,47 (s, 1H, J = 5,30 Hz), 7,33 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H, J = 1,75, 5,21 Hz), 5,58 (s, 1H), .5,28 (s, 1H), 4,90 (q, 1H, J = 6,53 Hz), 4,0 (brs, 1H), 2,15 (S, 3H), 1,52 (d, 3H, J = 6,57 Hz).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 163 (11), 162 (13), 148 (40), 120 (23). 4-(1-methylethenyl)-2-(1-hydroxy)ethyl-pyridin (775 mg, 4,75 mmol), methansulfonylchlorid (670 mg, 5,88 mmol, 1,24 ekvivalentu) a triethylamin (576 mg, 5,70 mmol, 1,2 ekvivalentu) daly po koncentraci za sníženého tlaku 4-(l- methy-lethenyl)- 2-(1-methansulfonyloxy)ethylpyridin. TCL (silikagel GF): Re = 0,31 ethylacetát/hexan (1:1). (1-methylethenyl)-2-(1-methansulfonyloxy)ethylpyridin (1,14 g, 4,75 mmol), NaH (399 mg, 9,98 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji) a mesylát 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (1,22 g, 4,75 mmol, 1,0 ekvivalentu) daly 4-amino-6-chlor-2-(1-methylethenyl)-2-pyridyl)ethyl)-thio-pyrimidin, (801 mg, 55 %). TCL (silikagel GF): R£ = 0,22 ethylacetát/hexan (1:1). XH-NMR (CDC13, TMS): δ 8,51 (d, 1H, J = 5,28 Hz), 7,53 (S, 1H), 7,19 (dd, 1H, J = 1,80, 5,20 Hz), 6,10 (S, 1H), 5,58 (S, 1H), 5,30-5,09 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,77 (d, 3H, J = 7,19 Hz).
Teplota tání 133-135 °C. UV (lambda max., ethanol): 231 (28,200), 250 (sh (19,900) , 285 (9,270) . - 101 • · - 101 • · • · · · ( • · 4 • · · · • · · · ········ · · IR (ypsilon max., minerální olej): 1569, 1529, 2925, 1642 , 1281, 2953, 1359, 1119, 1600, 1367, 2855, 1467, 3284, 828, 3314, 3364, 1378, 902, 1052, 986, 3217, 2982, 1263, 603, 911 cm-1. Analýza: Vypočteno pro C H CÍN S: 14 15 4 C 54,90, H 4,90, N 18,30. Nalezeno: C 54,61, H 5,11, N 17,99.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %:306 (7), 291 (1), 273 (100, 211 (4), 178 (22), 146 (53). Příklad 223 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-(l-methylethyl-2-pyridyl)ethyl) thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 223)
Baňka vybavená oddělenými přívodním a odváděcím ventilem se naplní 4-(l-methylethyl-2-(1-hydroxy) ethenylpyridi-nem (1,00 g, 6,13 mmol) v 50 ml 95% ethanolu, 100 mg 10% pa-ladia na uhlíku a vystaví se při pokojové teplotě atmosféře vodíku z tlakové láhve. Po 1 hodině se reakční směs z filtruje chomáčkem celitu a chomáček celitu se promyje methylen-chloridem. Filtrát se koncentruje ve vakuu a chromatografuje se na 100 g silikagelu, plněného a eluovaného ethylacetát-hexanem (1:1), což dá 91% výtěžek 4-(l-methylethyl-2-(1-hydroxy) ethylpyridinu. TCL (silikagel GF): = 0,25 40% aceton/hexan (1:2). 1H-NMR (CDC13, TMS) : δ 8,19 (d, 1H, J = 5,15 Hz), 6,92 (S, 1H), 6,84 (dd, 1H, J = 1,51, 5,17 Hz), 4,65 (q, 1H, J = 6,51 Hz), 4,22 (brs, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,29 (d, 3H, J = 6,45Hz), 1,04 (d, 6H, J = 6,91 Hz).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 165 (9), 164 (14), 150 (100), 148 (45), 135 (20), 122 (21), 106 (15) . - 102 ·· ·· ·· · · · • · « · * · · · · • · · · · · « · · « · · · · · • « · · * Μ·· ···· ·· ··· ·♦
Mesylace 4-(l-methylethyl-2-(1-hydroxy)ethylpyridinu (1,07 g, 6,48 mmol) methansulfonyl chloridem (887 mg, 7,78 mmol, 1,2 ekvivalentu) a triethylaminem (851 mg, 8,42 mmol, 1,3 ekvivalentu) daly 4-(l-methylethyl-2-(1- methansulfony-loxy) ethylpyridin. TCL (silikagel GF): Rc = 0,34 40% ethylacetát/hexan (1:1) .
Alkylace mesylátu 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (1,66 g, 6,48 mmol) s NaH (544 mg, 13,61 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji) a 4-(l-methylethyl-2-(1- methansulfonyl oxy) ethylpyridinem (1,57 g, 6,48 mmol, 1,0 ekvivalentu) daly 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-methylethyl-2- pyri-dyl) ethyl)-thio-pyrimidin (1,02 g, 51 %). TCL (silikagel GF): = 0,23 aceton/dichlormethan (1:6) .
Analýza: Vypočteno pro C^H^CIN^S: C 54,54, H 5,52, N 18,18. Nalezeno: C 54,06, H 5,62, N 17,77.
Mesylát: ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,83 (d, 1H, J = 6,14 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 6,16 Hz), 6,29 (s, 1H), 5,33 (q, 1H, J = 7,55 Hz), 3,19 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 1,83 (d, 3H, J = 7,50 Hz), 1,41 (dd, 6H, J = 1,37, 6,91 Hz).
Teplota tání 155-159 °C. UV (lambda max., ethanol): 229 (21,300), 253 (11,600), 267 sh (8,250), 286 (6,530). IR (ypsilon max., minerální olej): 2925, 1571,2955, 2855, Í633, 112, 2870, 1217, 1041, 1528, 1376, 1465, 1117, 828, 3192, 3323, 3219, 1282, 3089, 3060, 1479, 3370, 986, 774, 2719 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 308 (8), 293 (2), 275 (100), 180 (34), 148 (67), 132 (55). Příklad 224 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-2-pyridyl)pentyl)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 224)
Roztok n-butyllithia v hexanu (1,6M, 6,71 ml, 10,74 mmol, 1,3 ekvivalentu) v 60 ml etheru reaguje po kapkách při 0-5 °C s 4-methyl-2-pyridylkarboxaldehydem (1,0 g, 8,26 mmol, 1,0 ekvivalentu) v 40 ml etheru během 10 minut. Po 30 minutách se obsah vlije do 45 ml 3N HC1 obsahující 60 ml drceného ledu. Studená směs se ohřeje na pokojovou teplotu, míchá se 20 minut a učiní se zásaditou 15 ml 29% vodného hydroxidu amonného a extrahuje jednou ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku. Chromátografie na 150 g silika-gelu, plněného a eluovaného ethylacetát-hexanem (1:2) dala 364 mg (24 %) 2-(l-hydroxy)pentyl-4-methylpyridinu. TCL (silikagel GF): R£ = 0,18 ethylacetát/hexan (1:2). XH-NMR (CDC13, TMS): δ 8,24 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 6,92 (S, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 4,93Hz), 4,55 (m, 1H), 4,01 (brs, 1H) , 2,23 (S, 3H) , 1,75-1,45 (m, 2H) , 1,34-1,12 (m, 4H) , 0,76 (t, 3H, J = 7,19 Hz.
Roztok 2-(l-hydroxy)pentyl-4-methylpyridinu (364 mg, 2,03 mmol) v 10 ml dichlormethanu reaguje s thionyl chloridem (525 mg, 4,41 mmol, 1,1 ekvivalentu) a .triethylaminem (226 mg, 2,23 mmol, 1,1 ekvivalentu). Po 1 hodině se reakční - 104 »·· · * * é « · · • · směs vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), extrahuje se dvakrát dichlormethanem a suší se nad bezvodým síranem sodným. Filtrát se koncentruje ve vaku-u. To dá 2-(l-chlor)pentyl-4-methylpyridin. TCL (silikagel GF): R£ = 0,78 aceton/ dichlormethan (1:6) . 13C-NMR (CDC13, TMS): δ 8,25 (d, 1H, J - 5,06 Hz), 7.10 (s, 1H) , 6,86 (d, 1H, J = 5,15 Hz), 4,75 (t, 1H, J = 7.11 Hz), 2,21 (s, 3H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,43-1,09 (m, 4H), 0,73 (t, 3H, J = 6,73 Hz).
Alkylace mesylátu 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (514 mg, 2,0 mmol) s NaH (176 mg, 2,2 mmol, 2,2 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji) a 2-(l-chlor)pentyl-4- methylpyridi-nem (394 mg, 2,0 mmol, 1,0 ekvivalentu) daly 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-2-pyridyl)pentyl)thio-pyrimidin (400 mg, 62 %) . TCL (silikagel GF): R£ = 0,25 aceton/dichlormethan (1:6) . XH-NMR (CDC13, TMS) : δ 8,35 (d, 1H, J = 5,00 Hz), 7,20 (s, 1H) , 6,90 (d, 1H, J = 4,54 Hz), 6,02 (S, 1H), 5,12 (brs, 2H) , , 4,88 (t, 1H, J = 7,20), 2,27 (s, 3H) , 2,13-1,92 (m, 2H) , , 1,39 -1,12 (m, 4H) , 0,81 (t, 3H, J = 6,90 Hz) .
Teplota tání 139,5-141 °C. UV (lambda raax., ethanol): 230(22,600), 254 (12,600), 267 sh (8,830), 287 (7,040). IR (ypsilon max., minerální olej):1573, 2928, 2961, 1281, 1659, 1534, 1123, 3243, 2854, 1605, 1466, 990, 1367, 1271, 1362, 1264, 3314, 2872, 829, 1296, 1453, 1381, 824, 105 1097, 3231 cm-1.
Analýza: KF H20 0,20 %.
Analýza: Vypočteno pro CxsHis>C1N4S: C 55,80, H 5,93, N 17,37. Nalezeno: C 55,25, H 5,83, N 17,62.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 322 (11), 289 (38), 279 (25), 266 (24), 233 (54), 162 (100). Příklad 225 4-amino-5-brom-6-chlor-2-(1-(4-methylethyl)-2-pyridyl) ethyl)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 225)
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-methylethyl)-2- pyri-dyl) ethyl)thio-pyrimidinu (404 mg, 1,0 mmol) se rozpustí v 10 ml methanolu ochlazenému na 0-5 °C a reaguje po kapkách s bromem (160 mg, 1,0 mmol, 1,0 ekvivalentu) během 1 minuty. Po 10 minutách se reakční směs vlije do 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml vody a extrahuje se jednou ethylacetátem. Organický extrakt se suší nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu. Chromatografie na 75 g silikagelu plněného a eluovaného aceton/dichlormethanem (1:8) dala 308 mg (80 %) 4-amino-5-brom-6-chlor-2-(1-(4-methylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 225). Krystalizace se dosáhne s použitím směsi rozpouštědel dichlormethan-hexan. TCL (silikagel GF): R£ = 0,33 50% aceton/ dichlormethan ^-H-NMR (CDC13, TMS) : δ 8,35 (d, 1H, J = 5,04 Hz), 7,19 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H, J = 1,70, 5,15 Hz), 5,54 (brs, 2H), 4,91 (q, 1H, J = 7,12 Hz), 2,85-2,69 (m, 1H), 1,65 (d, 3H, J = 7,17 Hz), 1,14 (d, 6H, J = 6,91 Hz).
Teplota tání 124-125 °C. UV (lambda max., ethanol): 230 (19,600), 261 (15,100), 297 (8,440) . IR (ypsilon max., minerální olej): 1525, 2927, 1518, 2958, 1634, 1332,, 2855, 1462, 3474, 2870, 1267, 838, 3132, 993, 1600, 3287, 758, 3178, 1245, 1248, 3062, 1480, 1443, 1364 cm-1.
Analýza: Vypočteno pro Ci4Hi6BrClN4S: C 43,41 H 4,13, N 14,47. Nalezeno: C 43,43, H 4,31, N 14,15.
Hmotnostní spektrum: [M/Z] (relativní intenzita %: 388(15), 387 (3), 386 (11), 206 (3), 180 (47), 148 (78), 132 (47) . Příklad 226
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-2-pyridyl) cyk-lopropyl) thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 226)
Grignardova reakce 4-methyl-2-pyridylkarboxaldehydu (1,21 g, 10,0 mmol) a cyklopropylmagnesium bromidu (24 ml 15,0 mmol, 1,5 ekvivalentu, 1,6 ml/mmol) dala 1,42 g (87 %) 2-(1-hydroxy-l-cyklopropylmethyl)-4-methylpyridinu. TCL (silikagel GF): R£ = 0,21 aceton/dichlormethan (1:6). XH-NMR (CDC13, TMS) : δ 8,47 (d, 1H, J = 5,08 Hz), 7,30 (S, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 5,14 Hz), 4,70 (brs, 1H), 4,16 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 2,47 (s, 3H), 1,26-1,12 (m, 1H) , 0,74-0,57 (m, 4H).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 163 (34), 162 (51), 146 (51), 135 (70), 122 (100), 107 (57), 92 K roztoku 2-(1-hydroxy-l-cyklopropylmethyl)-4- methyl- (98) . - 107 • · • · • · · • · pyridinu (1,42 g, 8,71 mmol) v 40 ml chloroformu se při pokojové teplotě přidá thionyl chlorid (1,35 g, 11,32 mmol, 1,3 ekvivalentu). Po 1,5 hodině se reakční směs vlije do 150 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se dvakrát dichlormethanem. Spojené organické se extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným. Filtrát se koncentruje se za sníženého tlaku a chromatografuje se s použitím 160 g silikagelu plněného a eluovaného ethylacetát- hexanem (1:6), aby se získalo 894 mg (56 %) 2-(1-chlor-l- cyk-lopropylmethyl)- 4-methylpyridinu, TCL (silikagel GF): = 0,19 ethylacetát/hexan (1:6). ^H-NMR (CDC13, TMS): 68,21 (d, 1H, J = 5,03 Hz), 7,08 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 4,13 Hz), 4,10 (d, 1H, J = 9,48 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,52-1,39 (m, 1H), 0,68-0,55 (m, 1H), 0,51-0,25 (m, 3H).
Alkylace mesylátu 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (1,27 g, 4,94 mmol) s NaH (435 mg, 10,87 mmol, 2,2 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji) a 2-(l-chlor-1- cyklopropyl-methyl)- 4-methylpyridinem (894 mg, 4,94 mmol, 1,0 ekvivalent) dala 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-2-pyridyl)-1- cyk-lopropylmethyl)- thio-pyrimidin (762 mg, 50 %). Reakce s jedním ekvivalentem kyseliny methansulfonové v etheru dala analyticky čistou titulní sloučeninu jako bílá krystalická látka. TCL (silikagel GF): (Volná báze) Rc = 0,31 aceton/ met-hylenchlorid (1:4). 1H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,51 (d, 1H, J = 6,08 Hz), 7,75 (S, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 5,89 Hz), 5,90 (s, 1H), 4,22 (d, - 108
··*· · ♦ · I • · · · • · · 4 • · · · • · · · 1H, J = 10,75 Hz), 2,72 (s, 3H),2,45 (s, 3H) , 1,08-0,91 (τη, 1H) , 0,76-0,60 (m, 2H) , 0,60-0,42 (τη, 2H) .
Teplota tání 192-193 °C. UV (lambda max., ethanol): 229 (22,500), 254 (12,400), 268 sh (8,460), 287 (6,840). IR (ypsilon max., minerální olej): 2924, 1576, 1217, 1228, 1527, 1035, 2954, 1377, 2854, 827, 1242, 2869, 1653, 1638, 3187, 1160, 1169, 1116, 1256, 3348, 3323, 1182, 1461, 1466, 773 cm-1.
Analýza: Vypočteno pro C^H^CIN^C^S.,: C 44,78, H 4,73 N 13,93. Nalezeno: C 44,58, H 4,85, N 13,86.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 306 (7), 273 (13), 178 (17), 164 (19), 146 (100), 131 (40). Příklad 227 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-(4-morfolinyl)methyl-2-pyridyl) ethyl)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 227)
Suspenze hydrochloridu 4-pikolyl chloridu (10,0 g, 60,98 mmol) v 100 ml dichlořmethanu naráz reaguje při pokojové teplotě s morfolinem (26,52 g, 304,9 mmol, 5,0 ekvivalentu) . Po 50 hodinovém míchání se reakční směs vlije do 250 ml vody, extrahuje se šestkrát ethylacetátem, třikrát ethylacetát-methanolem (9:1). Spojené organické se extrakty se suší nad bezvodým síranem sodným. Koncentrovaný filtrát se chromatografuje s 350 g silikagelu plněného a eluovaného aceton-dichlormethanem (1:2), aby se získalo 9,17 g (84 %) 4-methyl(4-morfolinyl)pyridinu jako žlutá pevná látka. TCL (silikagel GF): = 0,28 aceton-dichlormethanem (1:2) . - 109 - • · • · ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,59 (d, 2H, J = 6,04 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 6,01 Hz), 3,77 (t, 4H, J = 4,55 Hz), 3,55 (s, 2H), 2,50 (t, 4H, J = 4,66 Hz).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 178 (77), 147 (38), 134 (16), 119 (80), 100(100).
Způsobem podobným popsanému při přípravě 4-kyano-2-hydroxymethylpyridinu 4-(4-morfolinyl)methylpyridin (9,15 g, 51,40 mmol) (NH4)S_,Oe (23,44 g, 102,81 mmol, 2,0 ekvivalentu) , 92 ml methanolu, 46 ml vody a koncentrovaná kyselina sírová (11,59 g, 108,2 mmol, 2,3 ekvivalentu) daly 2,29 g (21 %) 2-hydroxymethyl-4-(4-morfolinyl)methylpyridinu. TCL (silikagel GF): = 0,25 aceton/dichlormethan (2:1). XH-NMR (CDC13, TMS): δ 8,45 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 7,27 (S, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 4,90 Hz), 4,73 (s, 2H), 4,12 (brs, 1H), 3,70 (t, 4H, J = 4,76 Hz),3,48 (s, 2H), 2,43 (t, 4H, J = 4,63 Hz).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %: 208 (55), 177 (28), 149 (52), 123(100), 100 (100), 86 (51) .
Způsobem podobným.popsanému při přípravě 4-kyano-2- py-ridinkarboxaldehydu 2-hydroxymethyl-4-(4-morfolinyl) methylpyridin (2,29 g, 11,01 mmol) dal 1,03 (45 %) 4-(4- morfoli-nyl)- 2-pyridinkarboxaldehydu. TCL (silikagel GF): R^ = 0,42 aceton/dichlormethan (1:4). ^H-NMR (CDC13, TMS): 9,89 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 4,87 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 4,86 Hz), 3,53 (t, 4H, J = 4,54 Hz), 3,39 (s, 2H), 2,27 (t, 4H, J = 4,65 Hz).
Grignardova reakce 4-(4-morfolinyl)-2- pyridylkarboxal-dehydu (1,03 g, 5,00 mmol) s methylmagnesium bromidem (2,50 ml 7,50 mmol, 1,5 ekvivalentu, 3,0M v etheru) dala 1,05 g (94 %) 2-(1-hydroxyethyl)-4-(4-morfolinyl)methylpyridinu. TCL (silikagel GF): = 0,37 aceton/dichlormethan (2:1) . 1H-NMR (CDC13, , TMS): δ 8,52 (d, 1H, J = 5,04 Hz) , 7,34 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 5,04 Hz) , 4,95 (q, 1H, J = 6,54 Hz) , 3,79 (t, 4H, J = 4,50 Hz), 3,58 (s, 2H) , 2, 52 (q, 4H, J = 4,62 Hz) , 1,57 (d, 3H, J = 6, ,50 Hz).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 22 (100), 207 (11), 191 (30), 177 (13), 163(10), 149 (76), 147 (64), 137 (74), 121 (53), 100 (92).
Reakce 2-(1-hydroxyethyl)-4-(4-morfolinyl)methyl pyridinu (1,05 g, 4,73 mmol) s thionyl chloridem (732 mg, 6,15 mmol, 1,3 ekvivalentu) dala 1,08 g (96 %) 2 -(1-chlorethyl)-4-(4-morfolinyl)methyl pyridinu. TCL (silikagel GF): Rc = 0,39 aceton/dichlormethan (2:1) . 1H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,46 (d, 1H, J = 4,90 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J= 5,08 Hz), 5,09 (q, 1H, J=6,86 Hz), 3,69 (t, 4H, J = 4,54 Hz), 3,47 (s, 2H), 2,42 (t, 4H, J=4,4 Hz), 1,84 (d, 3H, J = 6,88 Hz).
Alkylace mesylátu 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (1,16 g, 4,50 mmol) s NaH (396 mg, 9,90 mmol, 2,2 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji) a 2-(1-chlorethyl)-4-(4- morfo-linyl) methylpyridinem (1,08 g, 4,50 mmol, 1,0 ekvivalent) dala 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-morfolinyl)methyl-2-pyridyl) ethyl)thio-pyrimidin (900 mg, 68 %) . TCL (silikagel GF): R£ = 0,33 aceton/ dichlormethan (1:2). ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,31 (d, 1H, J = 4,90 Hz), 7,26 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 4,96 Hz), 5,92 (s, 1H), 5,01 (brs, 2H), 4,92 (q, 1H, J = 7,13), 3,53 (t, 4H, J = 4,49 Hz), 3,30 (S, 2H), 2,25 (t, 4H, J = 4,60 Hz), 1,58 (d, 3H, J = 7,20 Hz).
Teplota tání 146-147,5 °C. UV (lambda max., ethanol): 230 (22,400), 250 (12,200), 270 sh (8,290), 287 (7,010) . IR (ypsilon max. , minerální olej): 2924, 1566,1559, 1533, 1109, 2957, 1374, 2855, 2865, 1639, 825, 865, 1464, 1454, 1255, 1604, 1291, 1117, 1272, 3400, 858, 1045, 604, 3301, 3155 cm"1.
Analýza: Vypočteno pro Ci6H3OC1N50S: C 52,60, H 5,48 N 19,18. Nalezeno: C 52,74, H 5,68, N 19,00.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %:)365 (0,1), 332 (9), 280 (100), 247 (9), -(20). Příklad 228 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl) ethyl)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 228)
Způsobem podobným popsanému při přípravě 4-(4- morfoli-nyl) methylpyridinu hydrochlorid 4-pikolylchloridu (6,00 g, 36,6 mmol) a diethylamin (10,68 g, 146 mmol, 4,0 ekvivalenty) daly 5,28 g (88 %) 4-(N,N-diethylaminomethyl)pyridin. TCL (silikagel GF): Rc = 0,32 aceton/dichlormethan - 112 • · (1:2) . ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,44 (d, 2H, J = 4,48 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 5,89 Hz), 3,48 (s, 2H), 2,45 (q, 4H, J = 7,14 Hz), 0,960 (t, 6H, J = 7,13 Hz).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 164 (12) , 149 (100) 92 (87) .
Reakce 4-(N,N-diethylaminomethyl)pyridinu (2,0 g, 12,20 mmol) s (NH4)S208 (5,56 g, 24,4 mmol, 2,0 ekvivalentu) , 22 ml methanolu, 11 ml vody a koncentrovanou kyselinou sírovou (2,76 g, 28,18 mmol, 2,31 ekvivalentu), jak je popsaná při přípravě sloučeniny číslo 214 dala 697 mg (29 %) 4-(N,N-diethylaminomethyl)-2-hydroxymethylpyridinu. TCL (silikagel GF): R£ = 0,28 aceton/dichlormethan (2:1). XH-NMR (CDC13, TMS): δ 8,34 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 7,15 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 5,13 Hz), 4,63 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,41 (q, 4H, J = 7,12 Hz), 0,924 (t, 6H, J = 7,16 Hz).
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %):194 (10), 179 (100), 122 (15, 86 (30).
Oxidace 4-(N,N-diethylaminomethyl)-2- hydroxymethylpy-ridinu (695 mg, 3,58 mmol) SeO_, (220 mg, 1,98 mmol, 0,554 ekvivalentu), jak je popsaná při přípravě sloučeniny číslo 214 dala 395 mg (57 %) 4-(N,N-diethylaminomethyl)-2- pyri- dinkarboxaldehydu. TCL (silikagel GF): Rc = 0,27 aceton/ dichlormethan (2:1) . ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 10,02 (s, 1H), 8,64 (d, 1H. J = 4,88 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 5,04 Hz), 3,58 - 113 • * • · (S, 2H), 2,47 (q, 4H, J = 7,18 Hz), 0,976 (t, 6H, J = 7,16
Hz) .
Hmotnostní spektrum: [M/Z] (relativní intenzita %):192 (9), 177 (100), 149 (9), 134 (8), 120(31), 86 (32).
Grignardova reakce 4-(N,N-diethylaminomethyl)-2- pyri-dinkarboxaldehydu (840 mg, 4,37 mmol) s methylmagnesium bromidem (2,19 ml 6,56 mmol, 1,5 ekvivalentu, 3,0M v etheru) dala 668 mg (73 %) 4-(N,N-diethylaminomethyl)-2-(1-hydroxy) ethylpyridin. TCL (silikagel GF): = 0,36 aceton/dichlormethan (2:1) . ^H-NMR (CDC13, TMS) : δ 8,43 (d, 1H, J = 5,04 Hz), 7,30 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 5,03 Hz), 4,88 (qř 1H, J = 6, 56 Hz), 4,52 (brs, 1H), 3,57 (s, 2H) , 2,52 (q/ 4H, J = 7, 11 Hz), 1,50 (d, 3H, J = 6,54 Hz) , 1,04 (t, 6H, J = 7,08 Hz). Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %): 208 (23), 198 (100), 177 (0,8), 149 (3), 136 (9) , 121 (53), 86 (50) .
Reakce 4-(N,N-diethylaminomethyl)-2-(1-hydroxy) ethyl-pyridinu (668 mg, 3,21 mmol) s thionyl chloridem (497 mg, 4,17 mmol, 1,3 ekvivalentu) dala 687 mg (95 %) 2-(l-chlor) ethyl-4-(N,N-diethylaminomethyl)pyridinu. TCL (silikagel GF): Rc = 0,42 aceton/dichlormethan (1:4) . ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,45 (d, 1H, J = 4,97 Hz), 7,44 (S, 1H), 7,21 (d, 1H, J= 5,01 Hz), 5,11 (q, 1H, 6,81), 3,55 (s, 2H), 2,50 (q, 4H, 7,15 Hz), 1,85 (d, 3H, J = 6,84 Hz), 1,02 (t, 6H, J = 7,12 Hz). - 114 • · MM ·»·#
Alkylace mesylátu 4-amino-6-chlor-2-thio-pyriraidinu (781 mg, 3,04 mmol) s NaH (268 mg, 6,69 mmol, 2,20 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji) a 2-(l-chlor)ethyl-4-(N,N-diethylaminomethyl)pyridinem (687 mg, 3,04 mmol, 1,0 ekvivalent) dala 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-(dimethylaminomethyl-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin. TCL (silikagel GF): Rc = 0,26 aceton/dichlormethan (1:2) . XH-NMR (CDC13, TMS): δ 8,26 (d, 1H, J = 5,04 Hz), 7,26 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 5,17 (brs, 2H), 4,88 (q, 1H, J=7,15 Hz), 3,34 (s, 2H), 2,30 (q, 4H, J = 7,12 Hz), 1,55 (d, 3H, J = 7,19 Hz), 0,816 (t, 6H, J = 7,15 Hz).
Teplota tání 92-94 °C. UV (lambda max., ethanol): 230 (22,900), 253 (12,600), 286 (7,190) . IR (ypsilon max., minerální olej): 2925, 1570, 2955, 1561, 1278, 1529, 2855, 1117, 2871, 1366, 1658, 1462, 3144, 1604, 1453, 3297, 989, 1259, 1378, 825, 3228, 3058, 2826, 1099, 3013 cm"1.
Analýza: Vypočteno pro Ci6H2;2C1NsS: C 54,70, H 6,27 N 19,94. Nalezeno: C 54,52, H 6,35, N 19,76.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %:) 351 (0,2), 336 (47), 318 (5), 280 (100), 246 (12), 190 (33), 175 (24), 119 (82), 86 (76). Příklad 229 4-amino-6-chlor-2-(1-(2-naftalenyl)ethyl)thio- pyrimi-din, (sloučenina číslo 229)
Alkylace mesylátu 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu - 115 • · • · • · (1,49 g, 5,81 mmol) s NaH (490 mg, 12,20 mmol, 2,1 ekvivalentu, 60% v disperze v oleji) a mesylátu odvozeného z komerčně dostupného a-methyl-2-naftalenmethanolu (1,45 g, 5,81 mmoll, 1,0 ekvivalentu) dala 4-amino-6-chlor-2-(1-(2-naftalenyl)ethyl)thio- pyrimidin (363 mg, 20 %). TCL (silikagel GF): R£ = 0,27 ethylacetát/hexan (1:3). XH-NMR (CDC13, TMS) : δ 7,82 (s, 1H) , 7,71 (m, 3H) , 7,48 (dd, 1H, J = 1,81, 8,53 Hz), 7,36 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,09 (q, 1H, J = 7,14 Hz), 5,04 (brs, 2H), 1,74 (d, 3H, J = 7,10 Hz).
Teplota tání 55-58 °C. UV (lambda max., ethanol): 225 (200), 256 (18,300), 277(11,500), 286 (11,400). IR (ypsilon max., minerální olej): 1564, 1531, 2925, 2954, 1367, 1359, 1285, 2856, 1631, 1612, 820, 2867, 1118, 1457, 3311, 1241, 748, 3180, 3390, 3209, 1508, 3462, 3054, 3016, 857 cm' - X Analýza: Vypočteno pro C H X G 14 C1N3S: C 60,95, H 4,44 N 13, 33. Nalezeno: C 60,66, H 4,49, N 13,06.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita %):315 (13), 282 (20), 171 (2), 155 (100), 128 (10), 115 (6). Příklad 230 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-isochinolyl)ethyl)thio- pyrimidin, (sloučenina číslo 230)
Isochinolin-3-karbonitril (1,76 g, 11,4 mmol) se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu v 100 ml dvojhrdlé baňce s kulatým dnem sušené v sušárně pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C, zředí se 5 ml diethyletheru a reaguje s methyl magnesium bromidem v etheru (5,7 ml, 17,1 mmol). Reakční směs se zahřívá na reflux 1 hodinu. Směs se ochladí na 0 °C. Reakce se ukončí 15 ml 6M chlorovodíkové kyseliny. Reakční směs se zahřívá na 50 °C l hodinu, ochladí se a vlije se do 75 ml 2N hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetá-tem (3 x 50 ml). Organické extrakty se spojí a suší se nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na surovou oranžovou pevnou látku. Surový materiál se chromatografuje na 60 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 20% aceton/ hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 7-11 se spojí a koncentrují se, což dá 3-acetyl-isochinolin (1,7 g, 87 %) , ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 2,83 (s, 3), 7,70-7,78 (m, 2), 7,97-8,06 (m, 2H), 8,47 (s, 1), 9,28 (s, 1) ppm. 13C-NMR (CDC13): δ 26,6, 120,2, 127,6, 128,6, 129,4, 130,1, 131,0, 135,5, 124,7, 151,9, 200,3 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): R£ = 0,37, 20% aceton/hexan.
Teplota tání 90-91 °C. IR (ypsilon max., minerální olej): 2925, 1689, 1418, 1386, 1220, 944, 764 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): 171 (88) .
Analýza: Vypočteno pro Ci:lHsN0: C 77,17, H 5,30, N 8,18. Nalezeno: C 76,98, H 5,41, N 8,29. 3-acetyl-isochinolin (1,53 g, 8,9 mmol) se rozpustí v 42 ml methanolu v 100 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem při 0 °C. Roztok reaguje po dávkách s borohydridem sodným (288 mg, 10,3 mmol) (exothermně) a reakční směs se míchá při 0 °C 30 minut. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se dělí mezi nasycený roztok 1N hydroxid sodný (l x 100 ml) a dichlormethan (3 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na bledě žlutou pevnou látku. Surový materiál se chromatografuje na 60 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 40% aceton/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 26-45 se spojí a koncentrují se, což dá 3-(1-hydroxyethyl)-isochinolin (1,23 g, 80 %), XH-NMR (CDC13, TMS): δ 1,61 (d, J = 6,5 Hz, 3), 3,91
(bs, 1) , 5,07 (q, J = 6,5, 12,9 Hz, 1) , 7,54-7,60 (m, 1) , 7,65 -7,71 (m, 2), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1) , 7,95 (d, J N 00 II 1), 9,20 (s, 1) ppm. x3C-NMR (CDC13): δ 24,2, 69,6, 115,6, 126,6, 127,0, 127,6, 127,9, 130,6, 136,5, 151,6, 156,9 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): R£ = 0,46, 50% aceton/hexan.
Teplota tání 105-106 °C. IR (ypsilon max., minerální olej): 3215, 2925, 1631, 1363, 1130, 1098, 959, 761 cm"1.
Hmotnostní spektrum: Vypočteno pro C^H^NO+H: 174,0619. Nalezeno: 174,0923. 3-hydroxyethyl-isochinolin (1,53 g, 8,9 mmol) se rozpustí v 20 ml dichlormethanu v 100 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C, reaguje po kapkách s thionyl chloridem (0,835 ml, 11,4 mmol) a míchá se při 0 °C 3 hodiny a a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Směs se znovu ochladí na 0 °C a reakce se ukončí 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml) . Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným. - 118
Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu na bledě jantarový olej. Surový materiál se chromatografuje na 60 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 40% aceton/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 17-26 se spojí a koncentrují se, což dá 3-(1-chlorethyl)-isochinolin (1,39 g, 95 %) jako žlutý olej. XH-NMR (CDC13, TMS): 5 1,99 (d, J = 6,8 Hz, 3), 5,33 (q, J = 6,8, 13 Hz, 1), 7,58-7,63 (m, 1), 7,67-7,72 (m, 1), 7,78 (s, 1), 7,82 (d, J = 8Hz, 1), 7,97 (d, J = 8 Hz, 1), 9,24 (s, 1) ppm. 13C-NMR (CDC13) : δ 24,9', 59,1, 117,2, 126,7, 127,4, 127,5, 127,9, 130,6, 136,1, 152,3, 154,0 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): R£ = 0,40, 20% aceton/hexan. IR (ypsilon max., minerální olej): 2979, 1629, 1584, 1493, 1045, 947, 887, 752 cm"1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [191] (90, [156] (100) .
Analýza: Vypočteno pro 0ιχΗχο<Γ1Ν: C 68,94, H 5,26, N 7,13. Nalezeno: C 68,69, H 5,39, N 7,21.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (1,79 g, 6,94 mmol) se rozpustí v 12 ml suchého dimethylformamidu v 50 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reaguje s 60% hydridem sodným (605 mg, 15,1 mmol) (exotherm-ně) a směs se míchá 1 hodinu. Přidá se 3-(1-chlorethyl)-isochinolin (1,33 g, 6,94 mmol) v 2 x 3 ml suchého dimethylformamidu a reakční směs se míchá při pokojové teplotě 6 hodin. Reakční směs se vlije do 300 ml vody a extrahuje se et-hylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické látky se promyjí zpět 4 x 50ml 50% nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromátografu-je na 75 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 40% aceton /hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 26-39 se spojí a koncentrují se, což dá 4-amino-6-chlor-2-[1-(3- isochino-lyl) ethylthio]-pyrimidin (1,26 g, 57 %) jakó bílá pevná látka. XH-NMR (deDMSO): δ 1, 1,78 }d, J =7 Hz, 3), 5,19 (q# J = 5,14 Hz, 1) 6,18 (s, 1), 7 ,38 (bs, 1), 7,63-7,69 (m, 1), 7,94 (d, J = 8Hz, 1) , 7,95 (S, 1), 8,10 (d, J =8 Hz, 1), 9,31 (s, 1) ppm. X3C-NMR (d6DMS0) : δ 21,2, 45,0, 98,5, 117,6, 126, 40, 127,1, 127,2, 127,4, 130,7, 135,5, 152,2, 154,2, 157 ,3, 164,1, 170,2 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): R£ = 0,50, 50% aceton/hexan.
Teplota tání 179-180 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol): 220 (73,300), 237 (31,500),252 (16,500), 282 (9640), 325 (3,100), 312 (3,000). IR (ypsilon max., minerální olej): 3306, 2925, 1642, 1572, 1533, 1465, 1266, 1288, 1121 cm'1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [316] (18), [283] (680) .
Analýza: Vypočteno pro Ci5Hx3C1N4S: C 56,87 H 4,14, N 17,68. Nalezeno: C 56,93 H 4,33, N 17,25. . Příklad 231 4-amino-5-brom-6-chlor-2-(1-(3-isochinolyl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 231) - 120 • · ···· ···· ··
4-amino-6-chlor-2-(1-(3-isochinolyl)ethyl)thio- pyrimi-din {475 mg, 1,5 mmol) se suspenduje v 15 ml methanolu při 0 °C v 50 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze reaguje pomalu po kapkách s bromem (0,085 ml, 1,65 mmol) a reakční směs se míchá při 0 °C 20 minut. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se se dělí mezi nasycený roztok 1 x 50 ml dichlormethanu a 1 x 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak 1 x 50 ml nasyceného roztoku thiosíranu sodného. Organická vrstva se suší nad uhličitanem draselným a koncentruje se ve vakuu na bílou pěnu. Krystalizace z 1:9 diethylether/hexanu dá 513 mg {86 %) 4-amino-5-brom-6-chlor-2-(1-(3-isochinolyl)ethyl)thio- pyrimi-dinu jako bílá pevná látka. ^H-NMR (CDC13, tms i) : δ 1, 87 (d, J = 7Hz, 3) , 5,23 (q# J = 7, 14 Hz, 1) / 7,39 (bs, 1) , 7, 71- 7,77 (m, 1), 7,86 -7,89 (m, 1), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1 ), 8 ,06 (s, 1) , 8,18 (d, J = 8Hz, 1), 8,21 (bs, 1) , 9 ,40 (s, 1) ppm. 13 C-NMR (CDC13): δ 21,2, 45,7, 95, 4, 117,9, 126,6, 127, 4, 127,4 :, 127,6, 130 ,9, 135,7, 152, 5, 154,1, 157,0, 161, 5, 168,0 ppm. TCL (silikagel-60, F-254) : r£ = o, 42, 40% aceton/hexan
Teplota tání 173-174 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol), nm(epsilon): 207 (35,100), 220(71,100), 261 (18,600), 298 (10,400), 325 (3,300). IR (ypsilon max., minerální olej): 3472, 3291, 2925, 1640, 1538, 1464, 1334, 1273, 757 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita):
- 121 • Μ · ·· I
[394] (8) .
Analýza: Vypočteno pro C^H^BrClN^S: C 45,53 H 3,06, N 14,16. Nalezeno: C 45,65, H 3,38, N 13,87. Příklad 232 4-amino-6-chlor-2-(1-(1-isochinolyl)ethyl)thio- pyrimi-din, (sloučenina číslo 232)
Methylmagnesiumbromid v etheru (8,1 ml, 24,3 mmol) se rozpustí v 16 ml tetrahydrofuranu v 100 ml dvojhrdlé baňce s kulatým dnem sušené v sušárně pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C, zředí se 8 ml diethyletheru a reaguje s 1-isochinolin karbonitrilem (3,0 g, 19,5 mmol). Reakční směs se zahřívá na reflux 1 hodinu, ochladí se na 0 °C a reakce se ukončí 20 ml 6M chlorovodíkové kyseliny. Reakční směs se zahřívá na 50 °C 2 hodiny, ochladí se a vlije se do 75 ml 2N hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 80 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu na surový jantarový olej. Surový materiál se chromatografuje na 150 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 10% aceton /hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 16-26 se spojí a koncentrují se, což dá 1-acetyl-isochinolin (2,1 g, 62 %) , :LH-NMR (CDC13, TMS) : δ 2,87 (s, 3), 7,64-7,73 (m, 2), 7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1), 7,83-7,88 (m, 1), 8,58 (d, J = 5,5
Hz, 1), 8,94-8,98 (m, 1) ppm. 13C-NMR (CDC13): δ 28,6, 124,6, 125,7, 126,9, 127,0, 129,1,130,3, 137,0, 141,0, 152,8, 202,7 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): R£ = 0,45, 20% aceton/hexan. IR (ypsilon max., minerální olej): 3054, 1694, 1582, - 122 - ·······» • · · · ·· · ....... • · · . . . ·· ··· *· .. 1358, 1239, 1133, 940, 833, 750 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [171] (88) .
Analýza: Vypočteno pro <2χιΗ9Ν0χ C 77,17, H 5,30, N 8,18. Nalezeno: C 77,09, H 5,33, N 8,10. 1-acetyl-isochinolin (2,0 g, 11,7 mmol) se rozpustí v 50 ml methanolu v 100 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem při 0 °C. Roztok reaguje po dávkách s borohydridem sodným (495 mg, 13,1 mmol) a reakční směs se míchá při 0 °C 1 hodinu. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se se dělí mezi 1N hydroxid sodný (1 x 50 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na bledý olej. Surový materiál se chromatografuje na 100 g silikagelu (síto 230-400) s elu-cí 15% aceton/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 23-37 se spojí a koncentrují se, což dá 1-(1-hydroxyethyl)-isochinolin (1,99 g, 98 %). ^-H-NMR (CDC13, TMS) : δ 1,62 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,29 (bs, 1), 5,59 (q, J = 6,5 Hz, 13 Hz, 1), 7,58-7,73 (m, 3), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1), 8,44 (d, J = 5,7 Hz, 1) ppm. 13C-NMR (CDC13): δ 25,4, 66,0, 120,5, 124,2, 124,6, 127,3, 127,5, 130,2, 136,5, 140,4, 169,2 ppm.
Teplota tání 60-62 °C. IR (ypsilon max., minerální olej): 3179, 2925, 1592, 1444, 1367, 1077, 751 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [1731 (24), [158] (100) . Η 6,40,
Analýza: Vypočteno pro C11H11N0: C 76,28, N 8,09. Nalezeno: C 76,15, H 6,38, N 8,00. 1-(1-hydroxyethyl-isochinolin (1,9 g, 11 mmol) se rozpustí v 30 ml dichlormethanu v 100 ml jednohrdlě baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C a reaguje po kapkách s thionyl chloridem (1,2 ml, 16,4 mmol) a míchá se při.O °C 2 hodiny a a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Směs se znovu ochladí na 0 °C a reakce se ukončí 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu na hnědý olej Surový materiál se chromatografuje na 100 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 15% aceton/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 17-26 se spojí a koncentrují se, což dá 1-(1-chlorethyl)-isochinolin (1,99 g, 94 %) . XH-NMR (CDC13, TMS) : δ 2,10 II ►o s 6,7 Hz, 3), 5,93 (q, J = 6,7, 13 Hz, 1) , 7,61-7,72 (m, 3) , 7,84 (m, 1), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1) ppm. x3C-NMR (CDC13): δ 22,8, 54,3, 121,4, 124,5, 125,8, 127,6, 130,1, 136,7, 141,6, 158,1 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): Rc = 0,63, 50% aceton/hexan. IR (ypsilon max., kapalina): 3054, 1624, 1584, 1563, 1376, 1224, 828, 747, 620 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [191] (2), [156] (100) .
Analýza: Vypočteno pro C^H^CIN: C 68,94, H 5,26, N 7,13. Nalezeno: C 68,65, H 5,32, N 7,21. - 124 • · · · ···· * · • · • ·
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (1,29 g, 54 mmol) se rozpustí v 8 ml suchého dimethylformamidu v 50 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reaguje s 60% hydridem sodným (400 mg, 10 mmol) (exothermně) a směs se míchá 45 minut. Přidá se 1-(1-chlorethyl)-isochinolin (958 mg, 5 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylformamidu a re-akční směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se vlije do 200 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické látky se promyjí zpět 4 x 50 ml 50% nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografuje na 100 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% aceton/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 27-39 se spojí a koncentrují se, což dá bledě žlutou pěnu. Krystalizace z diethylet-héru dá 4-amino-6-chlor-2-[1-(1-isochinolyl) ethylthio]- py-rimidin (847 mg, 54 %, sloučenina číslo 232) jako bělavá pevná látka. ^H-NMR (d DMSO): δ 1,79 (d, J = 7 Hz, 1), 5,97 (g, J= €> 7,14 Hz, 1), 6,19 (S, 1), 7,39 (bs, 2), 7,64-7,76 (m, 3), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1), 8,28 (d, J = 8 Hz, 1), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1) ppm. i3C-NMR (d DMSO): δ 21,6,40,7, 98,8, 120,2, 124,3, 6 124,8, 127,5, 127,8, 130,3, 135,9141,5, 157,5, 159,99, 164,3, 170,1 ppm.
Teplota tání 179-180 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol, nm(epsilon)): 202 (25,400), (27,100), 219(70,300), 236(23,800), 250(13,600), - 125 277(10,400), 286(11,100), 295(8,430), 311(4,950), 323 (5,240) . IR (ypsilon max., minerální olej): 3295, 3193, 2925, 1655, 1571, 1531, 1368, 1276, 1117, 825 cm"1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [316] (14) .
Analýza: Vypočteno pro Ci5Hi3C1N4S: C 56,87 H 4,14, N 17,68. Nalezeno: C 56,74 H 4,22, N 17,59. Příklad 233 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl)- _ ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 233), 3-methyl-5,6,7,8-tetrahydroisochinol-N-oxid (4,3 g, 2,3 mmol) se rozpustí v 10 ml anhydridu kyseliny octové a přidá se po kapkách k 40 ml anhydridu kyseliny octové v 100 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Když přidání skončí (20 minut), černá reakční směs se míchá 1 hodinu při 140 °C a těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (síto 230- 400) s elucí 5,5% methanol/dichlormethan s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 35-66 se spojí a koncentrují se, což dá 1,37 g (32 %) 3-hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydroisochinu. ^-H-NMR (CDC13, TMS) : δ 1,80 (m, 4) , 2,73 (m, 4), 3,48 (bs, 1), 4,67 (s,2), 6,95 (s, 1), 8,22 (s,l) ppm. TCL (silikagel-60, F-254): Re = 0,16, 33% aceton/ chloroform. 13C-NMR (CDC13): δ 22,4, 22,6, 26,0, 28,8, 64,0, 120,6, 131,8, 147,1, 149,0, 155,6 ppm. IR (ypsilon max., minerální olej): 3228, 2925, 1608, - 126 s · · 1437, 1069 cttT1.
Hmotnostní spektrum: Vypočteno pro ΟχοΗχ3ΝΟ+Η: 164,1075. Nalezeno: 164,1074.
Analýza: Vypočteno pro ^χοΗχ3ΝΟ: C 73,59, H 8,03, 8,58. Nalezeno: C 73,53, H 8,14, N 8,52. 3-hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydroisochin (1,73 g, 10,6 mmol) se rozpustí v 30 ml dioxanu v 100 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reaguje s oxidem seleničitým (647 mg, 5,8 mmol) a směs se zahřívá na 80-85 °C 1,5 hodiny. Směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí se dichlormethanem a zfiltruje se celitem. Filtrační koláč se promyje dichlormethanem. Filtrát se koncentruje ve vakuu na jantarový olej. Surový materiál se chromatografuje na 25 g vrstvě silikagelu eluovaného 20% aceton-hexanem s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 1-3 se spojí a koncentrují se, což dá 1,20 g (70 %) 5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3- karbalde-hydu. ^H-NMR (CDC13, TMS) : δ 1,86 (m,4), 2,83 (m, 4), 7,67 1), 8,46 (s, 1), 10,02 (S, 1) ppm. TCL (silikagel-60, F-254): R£ = 0,46, 40% aceton/hexan. “C-NMR (CDC13) : δ 22,01, 22,2, 26,7, 28,8, 122,2, 138,.6, 147,3, 150,3, 150,9, 193,6 ppm.
Teplota tání 35-36 °C. IR (ypsilon max., minerální olej): 2925, 1709, 1592, 1434, 1217, 1128, 931, 748 cm-3-.
Analýza: Vypočteno pro CxoHxxNO: C 74,51, H 6,88, N 8,69. Nalezeno: C 74,60, H 7,03, N 8,66. 5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-karbaldehyd (1,2 g, 7,44 mmol) se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu při 0 °C v 100 ml dvojhrdlé baňce s kulatým dnem sušené v sušárně pod dusíkem. Roztok reaguje s methyl magnesium bromidem v diet-hyletheru (3,7 ml, 11,2 mmol) následovaného 10 ml diethylet-héru. Reakční směs se zahřeje na pokojovou teplotu a pak na reflux po 1 hodinu. Směs se ochladí a reakce se ukončí 20 ml 10% chlorovodíkové kyseliny a pH se upraví na 9 2N hydroxidem sodným. Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným. Spojené organické látky se koncentrují ve vakuu, což dá 3-(1-hydroxymethyl)-5,6,7,8- tet-rahydroisochinolin (1,30 g, 99 %) , 1H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3), 1,81 (m,4), 2,72 (m,4), 4,15 (bs, 1), 4,81 (q, J = 6,5, 13 Hz 1) , 6,95 (s,l), 8,22 (s,l) ppm. 13C-NMR (CDC13): 6 22,4, 22,6, 24,3, 26,0, 28,9, 68,5, 119,7, 131,7, 147,2, 59,6 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): R£ = 0,12, 10% aceton/ chloroform.
Teplota tání 44-45 °C. IR (ypsilon max., minerální olej): 3341, 3098, 2925, 1604, 1434, 1142, 1108, 1077 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [1771(2), [1621(100).
Analýza: Vypočteno pro C^H^NO: C 74,54, H 8,53, N 7,90. Nalezeno: C 74,41, H 8,83, N 7,84. 3-(1-hydroxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin (360 mg, 2,0 mmol) se rozpustí v 4 ml dichlořmethanu v 25 ml jed- 128 nohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C a reaguje po kapkách s thionyl chloridem (0,218 ml, 3,0 mmol) a míchá se při 0 °C 2 hodiny a a pak 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Směs se znovu ochladí na 0 °C a reakce se ukončí 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormet-hanem (4 x 10 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu na jantarový olej. Surový materiál se chromatogra-fuje na 30 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 20% aceton /hexanem s odebíráním 5 ml frakcí. Frakce 11-16 se spojí a koncentrují se, což dá 3-(1-chlorethyl)-5,6,7,8- tetrahyd-roisochinolin (339 mg, 87 %). 1H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,81 (m, 4), 1,86 (d, J = 7 Hz, 3), 2,75 (m, 4), 5,08 (q, J = 7,14 Hz, 1), 7,14 (s, 1) , 8,26 (s,1) ppm. 13C-NMR (CDC13): δ 22,3, 22,5, 24,9, 26,1, 28,8, 59,1, 121,2, 132,6, 147,2, 149,7, 157,4 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): R£ = 0,42, 20% aceton/hexan. IR (ypsilon max., kapalina) : 2932, 1599, 1436, 1398, 1238, 1050, 601 cm-1.
Hmotnostní spektrum: Vypočteno pro C11H;l4C1N: 196,0893. Nalezeno: 196,0896.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (482 mg, 1,9 mmol) se rozpustí v 4 ml suchého dimethylformamidu v 25 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reaguje s 60% hydridem sodným (150 mg, 3,74 mmol) (exothermně) a směs se míchá 40 minut. Přidá se 3-(1-chlorethyl)- - 129 • · «8 · · * · II · · ft « * « · · ·> · · » ·· · « ·»· » * • · · · · ··· ······· · · «·· 1 ♦ ·· 5,6,7,8-tetrahydroisochinolin (325 mg, 1,7 mmol) v 2 x 1 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchá při pokojové teplotě 3 hodiny. Reakční směs se vlije do 100 ml vody a extrahuje se ethylacetátem (4 x 25 ml). Spojené organické látky se promyjí zpět 4 x 50 ml 50% nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na ‘ žlutý olej. Surový materiál se chromatografuje na 25 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 40% aceton/hexanem s odebíráním 5 ml frakcí. Frakce 15-21 se spojí a koncentrují se, což dá bělavou pěnu. Krystalizace z diethyletheru dá 4-amino-6-chlor-2-[1-(3-(5,6,7,8- tetra-hydroisochinolyl) ethyl)thio-pyrimidin (261 mg, 48 %) jako bílá pevná látka. ^H-NMR (dDMSO): δ 1,51 (d, J =6,5 Hz, 3), 1,59 (m, 4), 2,54 (m, 4), 4,80 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,05 (s, 1), 7,04 (s, 1), 7,21 (bs, 2)., 8,08 (s, 1) ppm. 13C-NMR (deDMSO): δ 21,4, 21,8, 22,1, 25,3, 28,0, 44,7, 98,6, 121,9, 131,3, 146,2, 149,6, 157,4, 164,3, 170,4 PPm. TCL (silikagel-60, F-254): Rc = 0,55, 50% aceton/hexan.
Teplota tání 155-156 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol, nm(epsilon)): 229(25,100), 253(12,600), 275(8,050), 286(7,260). IR (ypsilon max., minerální olej): 3303, 3156, 2925, 1641, 1571, 1535, 1462, 1368, 1283, 1124 cm-1.
Analýza: Vypočteno pro C15HX7C1N4S: C 56,15, H 5,34, N 17,46. Nalezeno: C 55,94, H 5,49, N 17,35. Příklad 234 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahydro-isochinolyl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 234),
Titulní sloučenina se připraví podle postupu příkladu 233, avšak alkylace 3-(l-chlorethyl)-5,6,7,8- tetrahydroi-sochinolinu se provede s mesylátem 4-amino-6- trifluormet-hyl- 2-merkapto-pyrimidinu, teplota tání 160-161 °C. Příklad 235 4-amino-6-chlor-2-(1-(1-(5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl)-ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 235), 5,6,7,8-tetrahydroisochinolin (13,3 g, 100 mmol) se rozpustí v 35 ml ledové kyseliny octové v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem. Roztok se zahřeje na 95-l00°C a reaguje kapkách s peroxidem vodíku (28 ml). Reakční směs se míchá při 95-100°C 6 hodin, reaguje po dávkách s paraformaldehy- dem, dokud se nedosáhne negativní reakce s jodoškrobovým testem, C a těkavé látky se odstraní ve vakuu. Zbytek se azeotropuje s 2 x 100 ml toluenu a surový materiál se chro-matografuje na 500 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 4 1 6% methanol/dichlormethanu a pak sil 10% methanol/ dich-lormethanu s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 39-82 se spojí a koncentrují se, což dá 5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-N-oxid (12,8 g, 86 %) . XH-NMR (CDC13, TMS): δ 1,77-1,97 (m, 4), 2,70 (m, 4), 6,98 (m, 2) ppm. 13C-NMR (CDC13): δ 21,4, 21,8, 27,6, 28,3, 125,7, 135,7, 135,9, 137,4, 138,2 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): R£ = 0,39, 10% methanol/ dichlormethan. - 131 • · • · «Μ ♦ ·
Teplota tání 94-98 °C. IR (ypsilon max., kapalina): 2926, 1485, 1450, 1260, 1141, 740 cm"1.
Hmotnostní spektrum: Vypočteno pro C^H^NO: 150,0919. Nalezeno: 150,0918. 5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-N-oxid (12,7 g, 85,mmol) se rozpustí v 250 ml dichlormethanu v 500 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reaguje s trimethylo-xonium tetrafluorborátem (12,6 g, 85 mmol) a reakční směs se míchá se 1 hodinu při pokojové teplotě. Těkavé látky se odstraní ve vakuu na bledý olej ovitý zbytek. Zbytek se rozpustí v 225 ml methanolu. Roztok se ohřeje na reflux. Rychle se přidá po kapkách persíran amonný (8 g, 34 mmol) v 34 ml vody a směs se míchá 30 minut. Pak reaguje s druhou dávkou persí-ranu amonného (8 g, 34 mmol) v 34 ml vody. Reakční směs se míchá· při refluxu další hodinu, ochladí se a většina methanolu se odstraní ve vakuu. Zbytek se vlije do 100 ml ledu obsahujícího 100 ml 10% chlorovodíkové kyseliny. Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml) a pH se upraví na 9 45% uhličitanem draselným. Haloorganické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na hnědou pevnou látku. Surový materiál se chromatografuje na 350 g silikage-lu (síto 230-400) s elucí 3 1 20% aceton/chloroform + 0,6% koncentrovaného hydroxidu amonného s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 19-27 se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá l-hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin (4,3 g, 31 %). 1H-NMR (CDC13): δ 1,83 (m, 4), 2,50 (m, 2), 2,76 (m, 2), 4,60 (s, 1), 4,95 (bs, 1), 6,94 (d, J=5 Hz, 1), 8,24 (d, • · v * • · • · • · v * • · • · - 132 ·» Μι ·· · · J= 5 Hz, 1) ppm. 13C-NMR (CDC13) : δ 21,8, 22,1, 23,0, 28,9, 60,9, 122,9, 128,7, 148,8, 146,3, 155,6 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): R£ = 0,50, 33% aceton/ chloroform + 0,6% hydroxid amonný.
Teplota tání 81-82 °C. IR (ypsilon max., minerální olej): 3225, 2925, 1595, 1459, 1426, 1397 1074, 839 cm'1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [163] (93) .
Analýza: Vypočteno pro <ΓιοΗι3ΝΟ: C 73,59, H 8,03, N 8,58. Nalezeno: C 73,77, H 7,89, N 8,69. l-hydroxymethyl-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin (4,14 g, 25,4 mmol) se rozpustí v 75 ml dioxanu v 200 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reaguje s oxidem seleničitým (1,56 g, 14,0 mmol) a reakční směs se zahřívá na 80-85 °C 2,5 hodiny. Směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí se 125 ml dichlormethanu a zfiltruje se celitem. Filtrační koláč se dobře promyje čerstvým dichlormethanem. Filtrát se koncentruje ve vakuu na jantarový olej. Surový materiál se chromatografuje na 200 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 1:5:4 aceton/chloroform/hexanem s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 11-18 se spojí a koncentrují se, což dá 3,69 g (90 %) 5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-l-karbaldehydu. ^H-NMR (CDC13, TMS): 1,81 (m, 4), 2,84 (m, 2), 3,19 (m, 2), 7,18 (d, J= 4,7 Hz, 1), 8,49 (d, J= 4,7 Hz, 1 ), 10,18 (s, 1 ) ppm. 13C-NMR (CDC13):δ 21,5, 22,3, 25,3, 29,5, 127,6, - 133 - • · * «· ♦ * 135,9, 146,4, 148,4, 129,6, 195,8 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): R£ = 0,62, 50% aceton/hexan. IR (ypsilon max., minerální olej): 2928, 1710, 1581, 1464, 846 cm"1.
Hmotnostní spektrum: Vypočteno pro cloHxiN0: 162,0919. Nalezeno: 162,0921.
Methylmagnesiumbromid v diethyletheru (9,3 ml, 28 mmol) se rozpustí při 0 °C v 10 ml tetrahydrofuranu v 100 ml dvoj-hrdlé baňce s kulatým dnem sušené v sušárně pod dusíkem. Roztok reaguje s 5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-l- karbalde-hydem (3,61 g, 22,4 mmol) a potom s 10 ml diethyletheru. Re-akční směs se zahřeje na pokojovou teplotu a pak na reflux po 1 hodinu. Směs se ochladí, reakce se ukončí 20 ml 10% chlorovodíkové kyseliny a pH se upraví na 9 2N hydroxidem sodným. Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlor-methanem (4 x 50 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu, což dá 1-(1-hydroxyethyl)-5,6,7,8- tetrahyd-roisochinolin (3,47 g, 87 %), 1H-NMR (CDC13, TMS): 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 3), 1,73- 1,97 (m,4), 2,52-2,80 (m,4), 4,92 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,92 (bs, 1), 6,91 (d, J = 5 Hz, 1), 8,21 (d, J=5 Hz, 1) ppm. 13C-NIVIR (CDC13) : 22,0, 22,6, 24,5, 29,3, 65,4, 123,3, 128, 5, 144,4, 147,0, 160,6 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): R£ = 0,54, 50% aceton/hexan.
Teplota tání 60-61 °C. IR (ypsilon max., minerální olej): 3053, 2923, 1590, - 134 • * • · • · é
• · • · 1457, 1401, 1118, 838 cnT1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [177] (26), [162] (100) .
Analýza: Vypočteno pro 0χχΗχ5Ν0: C 74,54, H 8,53, N 7,90. Nalezeno: C 74,45, H 8,42, N 7,83. 1-(1-hydroxymethyl)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin (1,77 g, 10 mmol) se rozpustí v 30 ml dichlormethanu v 100 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C a reaguje po kapkách s thionyl chloridem (1,1 ml, 15 mmol) v 5 ml dichlormethanu a míchá se při 0 °C 2 hodiny a a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Směs se znovu ochladí na 0 °C a reakce se ukončí 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografuje na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 10% aceton/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 10-24 se spojí a koncentrují se, což dá 1-(1-chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin (1,96 g, 100 %). XH-NMR (CDC13, TMS): 1,68-1,94 (m, 7), 2,68-3,01 (m, 4), 5,32 (q, J= 6,5, 13 Hz, 1), 6,93 (d, J= 5 Hz, 1), 8,31 (d, J= 5 Hz, 1) ppm. x3C-NMR (CDC13): 21,8, 22,6, 22,8, 24,6, 29,4, 54,3, 124,1, 130,4, 145,7, 147,2, 157,1 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): R£ = 0,65, 20% aceton/hexan. IR (ypsilon max., kapalina):2932, 1586, 1435, 1042, 844, 654 cm"1. 135 • * · · · ·
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [160] (100) .
Analýza: Vypočteno pro 0χιΗΐ401Ν: C 67,52, H 7,21, N 7,16. Nalezeno: C 67,12, H 7,16, N 8,99.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (1,29 g, 5 mmol) se rozpustí v 8 ml suchého dimethylformamidu v 50 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reaguje s 60% hydridem sodným (400 mg, 10 mmol) (exothermně) a směs se míchá 1 hodinu. Přidá se 1-(1-chlorethyl)-5,6,7,8- tetra-hydroisochinolin (978 mg, 5 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se vlije do 300 ml vody a extrahuje se ethyla-cetátem (4 x 50 ml). Spojené organické látky se promyjí zpět 4 x 50 ml 50% nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na žlutou pěnu. Surový materiál se chromatografuje na 100 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 30% aceton/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 18-24 se spojí a koncentrují se, což dá bílou pěnu. Krystalizace z diethyletheru dá 4-amino-6-chlor-2-[1-(1-(5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl) ethyl) thio-pyrimidin (261 mg, 48 %) jako bílá pevná látka. ^H-NMR (d6DMSO): δ 1,67-1,85 (m,7), 2,73-,2,97 (m,4), 5,24 (q, J= 6,5, 13 Hz, 1), 6,22 (s, 1), 7,01 (d, J= 5 Hz, 1), 7,36 (bs, 1), 8,24 (d, J= 5 Hz, 1) ppm. 13C-NMR (deDMS0): δ 21,4, 21,5, 21,6, 22,5, 24,5, 41,2, 98,9, 123,3, 129,6, 145,5, 146,6, 157,6, 158,6, 164,5, 171,0 ppm. = 0,46, 50% aceton/hexan. TCL (silikagel-60, F-254): Rf - 136 - 136
• · · · · · »
Teplota tání 186-187 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol, nm(epsilon)): 229 (23,600), 257 (11,900), 265 (10,800), 273 (9,690), 285 (7,840). IR (ypsilon max., minerální olej): 3280, 3138, 2931, 1661, 1573, 1532, 1366, 1275, 1113, 829cm_1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [320](18), [2831(26), [1601(100).
Analýza: Vypočteno pro Cx5HivC1N4S: C 56,15, H 5,34, N 17,46. Nalezeno: C 55,30, H 5,65, N 17,09. Příklad 236 4-amino-5-brom-6-chlor-2 -(1-(4-methylethyl)-2-pyridyl) ethyl)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 225) 4-amino-6-chlor-pyrimidin-2-yl)thio-1-(1-(5,6,7,8- tet-rahydroisochinolyl) ethan (400 mg, 1,25 mmol) se suspenduje v 6 ml methanolu v 25ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem při 0 °C. Suspenze reaguje pomalu po kapkách s bromem (0,074 ml, 1,44 mmol) a reakční směs se míchá při 0 °C 20 minut. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se se dělí mezi nasycený roztok 4 x 25 ml dichlormethanu a 1 x 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší nad uhličitanem draselným a koncentruje se ve vakuu na bledě žlutou pěnu. Surový materiál se chromatogra-fuje na 25 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 30% aceton/ hexanem s odebíráním 5 ml frakcí. Frakce 17-24 se spojí a koncentrují se, což dá 379 mg bledé pěny. Krystalizace z hexanu dala 325 mg (65 %) 4-amino-5-brom-6-chlor-2-(1-(1-(5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl)ethyl)thio-pyrimidinu jako • · 137 bělavá pevná látka. XH-NMR (ds DMSO): δ 1,72- 1,91 (m,7), 2,69 -2,77 (m, 3), u> 0 1 3,14 (m, 1), 5,55 (q, J= 6,5 Hz, 1), 5,96 (bs, 2), 6,87 (d, J= Hz, 1), 8,27 (d, J= 5 Hz, 1) ppm. 13 C - NMR (d lgDMSO) : δ 20,8, 21,8, 22,8, 24,8 , 29,5, 42,0, 96,4, 128,0, 129,9, 145,6, 146,7, 158,0, 158,8, 160,8, 169,5 ppm. TCL (silikagel-60, F-254) : R £ : 0,53, 50% aceton/hexan
Teplota tání 175-176 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol): 230 (20,700), 265 (15,600) , 297 (9,290) . IR (ypsilon max., minerální olej): 3482, 3283, 2922, 1632, 1537, 1520, 1459, 1339, 1274, 845 cnrx.
Hmotnostní spektrum: [M/Z] (relativní intenzita): [398](13).
Analýza: Vypočteno pro C^H^BrClN^S: C 45,07, H 4,03, N 14,02. Nalezeno: C 45,03, H 4,10, N 19,94. Příklad 237 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlorfůro[2,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 237), 2-chlor-3-pyridinol (60 g, 0,46 mol) se rozpustí v 100 ml vody obsahující uhličitan draselný (220 g, 1,6 mol) v 21 jednohrdlé baňce s kulatým dnem. Roztok reaguje s jodem (141 g, 0,56 mol) a reakční směs se míchá 4 hodiny při pokojové teplotě. Přebytek jodu se neutralizuje nasyceným roztokem thiosíranu sodného a pH se upraví na 2 12N chlorovodíkovou kyselinou. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 250 ml). Spojené organické látky se suší nad síranem hořečnatým a pak - 138 • · - 138 • ·
se koncentruje ve vakuu na žlutou pevnou látku. Surová pevná látka se rekrystaluje z 150 ml ethylacetátu a 700 ml hepta-nu, což dá 69 g (58 %) 2-chlor-3-hydroxy-6-jod-pyridinu. Mateřský louh se koncentruje na žlutou pevnou látku, která se rekrystaluje z 60 ml ethylacetátu a 370 ml heptanu, což dá 15,5 g (13 %). XH-NMR (dsDMSO) : δ 6,90 (d, J = 8Hz, 1·), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1), 10,87 (bs, 1) ppm. X3C-NMR (d DMSO): δ 100,7, 126,5, 134,5, 137,6, 150,2 ppm.
Teplota tání 142-143 °C. IR (ypsilon max., minerální olej): 3056, 2925, 1554, 1457, 1398, 1289, 1226, 1086 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [255] (80) .
Analýza: Vypočteno pro CsH3C1INS; C 23,41, H 1,18, N 5,48. Nalezeno: C 23,44, H 1,22, N 5,39. 500 ml trojhrdlá baňka s kulatým dnem sušená plamenem se pod dusíkem naplní 100 ml tetrahydrofuranu a n-butyllithiem (82 ml, 132 mmol). Roztok se ochladí na -78 °C a reaguje po kapkách s 2-chlor-3-hydroxy-6-jod-pyridinem (15,3 g, 60 mmol) v 100 ml suchého tetrahydrofuranu a míchá se 1 hodinu při -78 °C. Směs reaguje po kapkách s acetaldehydem (7,4 ml, 132 mmol) a míchá se 1 hodinu při -78 °C, pak se nechá přejít na -40 °C. Reakce se ukončí 100 ml vody. Vrstvy se oddělí a pH vodné vrstvy se upraví na 3,5 10% chlorovodíkovou kyselinou. Směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným - 139 • · a koncentrují se ve vakuu na surovou bílou pevnou látku. Surový materiál se adsorbuje na 25 g silikagelu a tato vrstva se chromatografuje na 500· g silikagelu (síto 230-400) s elu-cí 50% ethylacetát/hexanem s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 58-92 se spojí a koncentrují se, což dá 2-chlor-3-hydroxy-6-(1-hydroxyethyl)-pyrimidin (4,75 g, 46 %). XH-NMR (d6DMS0): δ 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,40 (m, 1), 5,10 (d, J = 4,5 Hz, 1), 7,12 (s, 2), 10,27 (s, 1) ppm. X3C-NMR (d6DMS0): δ 24,0, 68,4, 119,6, 124,6, 136,2, 147,9, 156,0 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): R= = 0,26, 50% ethylacetát/ hexan.
Teplota tání 89-92 (rozklad) °C. IR (ypsilon max., minerální olej): 3334, 2925, 2569, 1558, 1090, 840, 761 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [173] (12) . 2-chlor-3-hydroxy-6-(1-hydroxyethyl)-pyrimidin (4,5 g, 23,6 mmol) se suspenduje v 70 ml vody v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem. Roztok reaguje s postupně s uhličitanem draselným (6,5 g, 47,2 mmol) a jodem (12,0 g, 47,2 mmol) a reakční směs se míchá se 4 hodiny při pokojové teplotě. Přebytek jodu se neutralizuje nasyceným roztokem thiosíranu sodného a pH se upraví na 3 10% chlorovodíkovou kyselinou. Pevná látka se sebere, promyje se vodou a převede se do et-hylacetátu. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a pak se koncentruje ve vakuu na žlutou pevnou látku. Pevná látka se promyje chloroformem a suší se, což dá 4,4 g (62 - 140 • ♦
···· · · ♦♦ %) 2-chlor-3-hydroxy-6-jod-(l-hydroxyethyl)-pyridinu. ^H-NMR (d6DMS0): δ 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,38 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 5,22 (bs, 1), 7,59 (s, 1), 10,2 (bs 1) ppm. 13C-NMR (d6DMS0): δ 24,0, 68,1, 100,1, 129,6, 136,3, 148,1, 157,7 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): R£ = 0,24, 50% aceton/hexan.
Teplota tání 114-116 °C. IR (ypsilon max., minerální olej): 3078, 2926, 1669, 1537, 1458, 1377, 1256, 1075, 874 cm"x.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [299] (16) .
Analýza: Vypočteno pro C^H^CIINS: C 28,07, H 2,48, N 4,68. Nalezeno: C 27,96, H 2,28, N 4,55. 2-chlor-3-hydroxy-6-jod-(l-hydroxyethyl)-pyridin (6,2 g, 20,7 mmol) se rozpustí v 60 ml chloroformu v 250ml jedno-hrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se zředí 60 ml triethylaminu a reaguje s trimethylsilyl acetylenem (3,2 ml, 22,8 mmol) a pak s bis(trifenylfosfin) paladium dichlo-ridem (435 mg, 0,62 mmol) a jodidem měďným (59 mg, 0,31 mmol). Reakční směs se míchá se 4 hodiny při pokojové teplotě. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se zředí 50 ml vody. pH směsi se upraví na 2,5 5% chlorovodíkovou kyselinou. Směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické látky se suší nad síranem hořeČnatým a koncentrují se ve vakuu na jantarový olej. Surový materiál se chromatog-rafuje na 150 1 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 30% ethylacetát/hexan s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 21-44 se - 141 - • · spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá 2-chlor-3-hydroxy-6 (1-hydroxyethyl)-trimethylsilylethynyl-pyridin (3,82 g, 67 %). 1H-NMR (CDC13, TMS): δ 0,20 (s, 9), 1,39 (d, J 6,5 Hz, 3) , 2,77 (bs, 1), 4,71 (g, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,07 (bs, 1), 7,16 (s, 1), ppm. 13C-NMR (CDC13): δ 2, 23,8, 68,8, 96,2, 107,0, 119,6, 121, 3, 137,1, 147,6, 154, 8 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): Rf = 0, 49, 50 % ethylacetát /hexan.
Teplota tání 97-98 °C. IR (ypsilon max., minerální olej): 33155, 2924, 2162, 1598, 1461, 1323, 1253, 1198, 1081, 959 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [269] (14) .
Analýza: Vypočteno pro Ci2HieClN03Si: C 53,32, H 5,99, N 5,18 a nalezeno 0,18 % vody. Nalezeno: C 52,85, H 5,99, N 5,02. 2-chlor-3-hydroxy-6-(1-hydroxyethyl)- trimethylsilylethynyl- pyridin (3,82 g, 14,2 mmol) se rozpustí v 125 ml tet-rahydrofuranu v 200 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C a reaguje s trifluorace-tátem rtuúnatým (8,2 g, 19,1 mmol) a míchá se 20 minut při 0 °C. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu, zředí se 75 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se míchá intenzivně 1 hodinu. pH směsi se upraví na 8 2N hydroxidem sodným a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 4 x 50 ml 10% methanol/dichlormethanem. Spojené organické ·· * - 142
• · · · 4 ········ «· « *· látky se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu na žlutou pěnu. Krystalizace z ethéru dala 5,69 g surového meziproduktu chloridu rtuťnatého. Surová pevná látka se rozpustí v 77 ml ethanolu pod dusíkem při 50 °C. Roztok reaguje s triethylsilanem (4,9 ml, 30,6 mmol) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě 30 minut. Reakční směs se zflitru je celitem a filtrační koláč se dobře promyje 1:1 methanol /dichlormethanem. Filtrát se koncentruje ve vakuu na žlutý olej, který se dělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 x 75 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografu-je na 125 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% ethylace-tát /hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 18-33 se spojí a koncentrují se, což dá 1,93 g (50 %) 7-chlor-5-(1- hyd-roxyethyl)- 2-trimethylsilyl-furo[2,3c]pyridin. aH-NMR (CDC13, TMS): δ 0,40 (s, 9), 1,53 (d, J = 6,5 Hz, 3), 3,45 (bs, 1), 4,97 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,98 (s, 1), 7,46 (s, 1), 7,46 (s, 1) ppm. “C-NMR (CDC13) : δ -1,6, 24,5, 69,5, 110,8, 115,8, 132,6, 137,3, 149,8, 156,6, 170,1 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): Rf = 0,29, 50% ethylacetát/ hexan. IR (ypsilon max., minerální olej): 3319, 2924, 1607, 1566, 1255, 1296, 1143, 1078m 901 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [269] (3) . Příprava 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-fůro[2,3-c]pyridinu
········ ·*· - 143
Způsob A:
Roztok 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-trimethylsilyl-furo [2,3c]pyridinu (2,16 g, 8 mmol) v 32 ml 1:1 triethylamin/ ethanolu reagoval s jodidem měďným (76 mg, 0,4 mmol). Reakč-ní směs se míchala 2 hodiny při 75 °C. Směs se zředila 32 ml methanolu a reagovala s 16 ml 2N hydroxidu sodného. Směs se míchala 25 minut při 75 °C, ochladila se a těkavé látky se odstranily ve vakuu. Zbytek se rozpustil v 50 ml methanolu, reagoval s DARCO a refluxoval se 20 minut. Směs se zfiltro-vala celitem a filtrační koláč se dobře promyl methanolem. Filtrát se koncentroval ve vakuu. Surový materiál se chromá-tografoval na 150 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 35% ethylacetát/hexanem, což dalo 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-furo[2,3c]pyridin (1,33 g, 82 %).
Způsob B: 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-2-trimethylsilyl-furo[2,3-c] pyridin (809 mg, 3,0 mmol) se rozpustil v 18 ml absolutního ethanolu v 100 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem. Roztok reagoval s (6 ml, 12 mmol) 2N hydroxidu sodného. Reakční směs se míchala 45 minut při pokojové teplotě, Většina se ethanolu se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se se dělí mezi nasycený roztok chloridu sodného (l x 25 ml) a dichlor-methan (4 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují ve vakuu, což dá 542 mg (92 %) 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-fůro[2,3-c]pyridinu. ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,54 (d, J = 6,5 Hz, 3), 3,55 (bs, 1), 4,97 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,84 (d, J = 2 Hz, 1), 7,53 (s, 1), 7,81 (d, J = 2Hz, 1) ppm. ·· ·· ·· « ·· r« • · · * 9 9 99 » *.* * • · · · « 9 - m· • 9 9 9 9 ··#··“* · • 9 9 9 9 « « · - 144 — ···· ···· ·· *99 99 99 X3C-NMR (CDC13): δ 24,4, 69,5, 107,2, 111,3, 132,8, 136,8, 146,8, 149,2, 157,3 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): Rf = 0,35, 50% ethylacetát /hexan.
Teplota tání 71-73 °C. IR (ypsilon max., minerální olej): 3205, 2925, 1611, 1572, 1445, 1342, 1122, 1034, 985 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [197] (3).
Analýza: Vypočteno pro C9HaClN02: C 54,70, H 4,08, N 7,09. Nalezeno: C 54,46, H 4,01, N 7,04. 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-fůro[2,3-c]pyridin (510 mg, 2,58 mmol) se rozpustí v 25 ml dichlormethanu v jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C a reaguje s thionyl chloridem (0,281 ml, 3,87 mmol) v 2 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakce se ukončí 1 x 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu, což dá 7-chlor-5-(l-chlorethyl)-fůro[2,3-c]pyridin (525 mg, 94 %). 1H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,91 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,24 (q, J= 6,5, 13 Hz, 1), 6,88 (d, J = 2 Hz, 1), 7,70 ( s, 1), 7,82 (d, J = 2 Hz, 1) ppm. X3C-NMR (CDC13): δ 25,4, 58,4, 107,3, 113,2, 133,1, 136,7, 147,2, 149,3, 154,1 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): Rť = 0,65, 40% ethylacetát/
- 145 t9t« *·*« ** ·-> t I « , 1 · · · ··♦ % «
* * I ·< »· hexan. IR (ypsilon max., minerální olej): 2981, 1610 1571, 1451, 1316, 1137, 1031, 866 cm'1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [215] (6) .
Analýza: Vypočteno pro CsH7C12N0: C 50,03, H 3,27, N 6,48. Nalezeno: C 50,27, H 3,23, N 6,34.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (565 mg, 2,2 mmol) se rozpustí v 4 ml suchého dimethylformamidu v 25 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C a reaguje s 60% hydridem sodným (175 mg, 4,38 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě l hodinu. K reakční směs se přidá 7-chlor-5-(1-chlorethyl)-fůro[2,3-c]pyridin (474 mg, 2,2 mmol) v 2 x 1 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se zředí 1 x 50 ml diethylethéru a organická vrstva se promyje 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml) . Organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografuje na 30 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 35% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 12-24 se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá 484 mg bledé pěny. Krystalizace z diethylethéru dá 4-amino-6-chlor-2- (7-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 237, 457 mg, 61 %) jako bílá pevná látka. 1H-NMR (d6DMSO): δ 1,49 ( d, J =6,5 Hz, 3), 4,89 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 5,97 (s, 1), 6,92 (d, J= 2 Hz, 1), 7,16 (bs, 2), 7,65 (s, 1), 8,12 (d, J= 2 Hz, 1) ppm. 13C-NMR (d6DMSO): δ 21,5, 44,5, 99,0, 107,8, 115,0, 131,9 137,0, 146,2, 151,2, 154,6, 157,6, 164,5, 170,2 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): Rf = 0,50, 40% ethylacetát/ hexan.
Teplota tání 156 °C.
Ultrafialové (lambda max., ethanol, nm(epsilon)) : 212 (36,8000), 230 27,000), 249 ( 18,000), 285 ( 12,000). IR (ypsilon max., minerální olej): 3471, 3152, 2926, 1649, 1537, 1441, 1365, 1286, 1117, 864 cm ***
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [340] (41) .
Analýza: Vypočteno pro Cx3HioC12N4OS: C 45,76 H 2,95, N 16,42. Nalezeno: C 45,71, H 2,75, N 16,45. Příklad 238 4-amino-6-chlor-2-(1-(fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)-thio-pyrimidin (sloučenina číslo 238), 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-fůro[2,3-c]pyridin (1,1 g, 4,1 mmol) se rozpustí v 10 ml ethanolu v 50 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reaguje s 820 mg 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku a pak s cyklohexenem (4,05 ml, 40,8 mmol) a reakční směs se zahřívá na reflux 3,5 hodiny. Reakční směs se zfiltruje celitem a filtrační koláč se dobře promyje 16 ml ethanolu. Filtrát se zředí 8 ml 2N hydroxidu sodného (16 mmol) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě l hodinu. Ethanol se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se dělí mezi nasycený roztok chloridu sodného (1 x 50 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují ve va- - 147 »·· · · ··♦ • · • · kuu na bezbarvý olej. Surový materiál se chromatografuje na 25 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 70% ethylacetát/ hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 11-24 se spojí a koncentrují, což dá 504 mg 5-(1-hydroxyethyl)-fůro[2,3-c] pyridinu . 1H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,19 (bs, 1), 5,01 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,78 (d, J = - 2 Hz, 1), 7,56 (s, 1), 7,76 (d, J = 2 Hz, 1), 8,76 (s, 1) ppm. 13C-NMR (CDC13): δ 24,7, 69,6, 106,1, 111,8, 132,0, 135,0, 148,8, 151,4, 156,5 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): Rf = 0,18, 50% ethylacetát /hexan. IR (ypsilon max., minerální olej): 3355, 2973, 1614, 1465, 1280, 1130, 1096, 1034, 880 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [163] (2) . 5-(1-hydroxyethyl)-furo[2,3-c)pyridin (450 mg, 2,76 mmol) se rozpustí v 6 ml dichlormethanu v 25ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C a reaguje s thionyl chloridem (0,300 ml, 4,14 mmol) v 2 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 20 minut při 0 °C a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakce se ukončí 1 x 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu, což dá 5-(1- chloret-hyl)- fůro[2,3-c]pyridin (478 mg, 96 %) . ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,94 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,30 - 148 • · · · * · « ♦ · · · • · I • · · • é «··* · · 4 · (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,81 (d, J = 2 Hz, 1), 7,73 (s, 1), 7,78 (d, J = 2 Hz, 1), 8,84 (s, 1) ppm. 13C-NMR (CDC13) : δ 25,4, 59,3, 106,3, 113,6, 133,0, 134, 9, 148,8, 151,5, 153,8 ppm. TCL (silikagel-60, F-254) : R£ = 0,55', 50% ethylacetát/ hexan. IR (ypsilon max., minerální olej): 2980, 1610, 1462, 1303, 1127, 1033, 760 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [181] (4) .
Analýza: Vypočteno pro C&H8C1N0: C 59,32, H 4,46, N 7,69 a nalezeno 0,34 % vody. Nalezeno: C 59,05, H 4,39, N 7,58.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (602 mg, 2,3 mmol) se rozpustí v 4 ml suchého dimethylformamidu v 25 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladí na 0 °C a reaguje s 60% hydridem sodným (186 mg, 4,66 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu. K reakční směsi se přidá 5-(1-chlorethyl)-fůro[2,3-c] pyridin (424 mg, 2,3 mmol) v 2 x l ml suchého dimethylformamidu a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se zředí 1 x 50 ml diethylethéru a organická vrstva se pro-myje 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml). Organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromá-tografuje na 30 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 50% ethylacetát /hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 12-24 se spojí a koncentrují se ve vakuu, což dá 509 mg bledé pěny. - 149 * · f 0 · « · · · Λ * • » · • * • · • ·
Krystalizace z diethylethéru dala 4-amino-6-chlor-2-(1-furo [2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 238, 432 mg, 60 %) jako bílá pevná látka. ^H-NMR (deDMS0): δ 1,66 (d, J =6,5 Hz, 3), 5,08 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,11 (s, 1), 6,96 (d, J =2 Hz, 1), 7,29 (bs, 2), 7,74 (s, 1), 8,16 (d, J = 2 Hz, 1), 8,84 (s, 1) ppm. 13C-NMR (deDMS0): δ 21,9, 44,9, 98,6, 106,3, 114, 2, 132,9, 134,3, 149,8, 150,7, 153,7, 157,4, 164,2, 170,4 ppm. TCL (silikagel-60, F-254): R£ = 0,20, 50% ethylacetát/ hexan.
Teplota tání 187-188 °C.
Ultrafialové (lambda max., éthanol, nm(epsilon)): 231 (26,000), 248 (18,900), 281 (10,200), 287 (10,300), 290 (6,340). IR (ypsilon max., minerální olej): 3453, 2925, 1640, 1567, 1532, 1467, 1370, 1284, 821 cm-1.
Hmotnostní spektrum, [M/Z] (relativní intenzita): [306] (8) .
Analýza: Vypočteno pro C^H^CIN^OS: C 50,90, H 6,61, N 18,26. Nalezeno: C 50,82, H 3,66, N 18,28. Příklad 239 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)- thio-pyrimidin (sloučenina číslo 239),
Titulní sloučenina se připraví podle postupu popsanému pro 4-amino-6-chlor-2-(1-(fůro[2,3-c]pyridin-7-yl)ethyl)- thio-pyrimidin, avšak alkylace 7-(1-chlorethyl)-fůro[2,3- b] pyridinu se provede s 4-amino-6-trifluormethyl-2-merkapto- - 150 - 150 • * • · * *
• * • · * · < • t « • * » · pyrimidinem (sloučenina číslo 238). Teplota tání 180-181,5 °C. Příklad 242 4-amino-6-chlor-2-(l-(2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 242), 2-chlor-3-hydroxy-4-jod-6-(1-hydroxyethyl)-pyridin (3.60 g, 12 nvmol) , propargyl * trimethylsilan (2,5 ml, 16,8 mmol) se spojí s jodidem měďným (930 mg, 6,5 mmol) v 20 ml pyridinu v tlakové trubici se šroubovým závěrem. Reakční směs, se zahřívá na 110 °C 9 hodin a ochladí se na pokojovou teplotu. Těkavé látky se odstraní ve vakuu, zbytek se zředí 50 ml ethylacetátu a zfiltruje se celitem. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Surový materiál se chromatografuje na 125 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% ethylacetát/ hexanem, což dá 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-2-methyl-fůro[2,3-cjpyridin (1,21 g, 48 %).. Teplota tání 77-79 °C.
Roztok 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-2-methyl-fůro[2,3-c] pyridinu (269 mg, 1,27 mmol) v 4 ml ethanolu reaguje postupně s 269 mg 20% paladia na uhlíku a s cyklohexadienem (1,2 ml, 12,7 mmol) a reakční směs se zahřívá na 85 °C 45 minut, zfiltruje se celitem a filtrační koláč se dobře promyje met-hanolem. Filtrát se koncentruje se ve vakuu na olej, který se dělí mezi 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát (4 x 15 ml). Organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují ve vakuu, což dá 198 mg (88 %) 5-(1-hydroxyethyl)-2-methyl-furo[2,3-c] pyri dinu.
Roztok 5-(1-hydroxyethyl)-2-methyl-fůro(2,3-c]pyridinu (207 mg, 1,17 mmol) 5 ml dichlormethanu při 0 °C reaguje s thionyl chloridem (0,127 ml, 1,75 mmol). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakce se ukončí 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu, což dá 5-(1-chlorethyl)-2-methyl-furo[2,3-c] pyridin (215 mg, 94 %).
Roztok mesylátu 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (283 mg, 1,1 mmol) v 2 ml N,N-dimethylformamidu při 0 °C reaguje s 60% hydridem sodným (97 mg, 2,4 mmol) a zahřeje se na pokojovou teplotu na 1 hodinu. Přidá se roztok 5-(1-chlorethyl)-2-methyl-furo[2,3-c]pyridinu (211 mg, 1,1 mmol) v 2 x 2 ml N,N-dimethylformamidu a reakční směs se míchá 3 dny. Reakční směs se zředí 25 ml ethylacetátu, promyje se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (3 x 25 ml) a suší se nad uhličitanem draselným. Organické látky se koncentrují ve vakuu a surový materiál se chromátografoval na 20 g sili-kagelu (síto 230-400) s elucí 60% ethylacetát/hexanem, což dá 220 mg materiálu, který se krystalizoval z ethéru, což dá 180 mg (52 %) sloučeniny číslo 242. (Teplota tání 161-163 °C) .
Podle obecného postupu příkladu 242 a se zahrnutím nekritických obměn, ale s použitím meziproduktů z této přípravy a nebo vhodného prekursoru pyrimidinu, se připraví následující sloučeniny: Příklad 240 4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-2-methylfuro[2,3-c]- pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 240), teplota tání 174-175 °C. 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-2-methylfuro[2,3-c]pyridin (634 mg, 3,0 mmol) se rozpustil v 5 ml dichlormethanu v jed-nohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,327 ml, 4,5 mmol). Reakční směs se míchala 30 minut při 0 °C a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zředila se 15 ml dichlormethanu. Směs se intenzivně míchala. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu, což dalo 7-chlor-5-(1-chlorethyl)-2-methylfuro[2,3-c]pyridin (640 mg, 93 %) jako žlutá pevná látka. ( Teplota tání 48-50 °C).
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (442 mg, 1,7 mmol) se suspendoval v 4 ml suchého dimethylformamidu v 10 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze se ochladila na 0 °C a reagovala s hydridem sodným (137 mg, 3,44 mmol) a směs se míchala 1 hodinu. K reakční směsi se přidal po kapkách 7-chlor-5-(i-chlorethyl)-2- methylfuro [2,3-c]pyridin (395 mg, 1,7 mmol) v l x 2 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 60 hodin. Reakční směs se zředila 50 ml ethylacetátu a promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml). Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na jantarový olej. Surový materiál se chromatografoval na 20 g silikagelu (síto 230-400) s elu- • * • · ϊ 153 • · cí 30% ethylacetát/hexan s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 17-30 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 410 mg bělavé pevné látky, která se promyla 20 ml hexan/diethylethér 1:1, což dalo 385 mg (64 %) 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-2- methyl fůro [2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 240), teplota tání 174-175 °C. Příklad 241 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(7-chlor-2-methylfuro-[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, teplota tání 160-161 °c.
Mesylát 4-amino-2-merkapto-6-trifluormethyl-pyrimidinu (740 mg, 2,5 mmol) se suspendoval v 8 ml suchého dimethyl-formamidu v 25 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze se ochladila na 0 °C a reagovala s hydridem sodným (220 mg, 5,5 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 7-chlor-5-(1-chlorethyl)-2-methylfuro[2,3-c]pyridin (585 mg, 2,5 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 18 hodin. Reakční směs se zředila 60 ml ethylacetátu a promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml). Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% ethylacetát/ hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 19-39 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 410 mg bělavé pevné látky, která se promyla 20 ml 1:1 hexan/diethylethér, což dalo 385 mg (63 %) 4-amino-6~trifluormethyl-2-(1-(7-chlor-2-methylfuro- [2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 241), teplota tání 160- 161 °C. Příklad 243 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(2-methylfůro[2,3-c] -pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, teplota tání 180-181 °C.
Mesylát 4-amino-2-merkapto-6-trifluormethyl-pyrimidinu (616 mg, 2,1 mmol) se suspendoval v 8 ml suchého dimethyl-formamidu v 50 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze se ochladila na 0 °C a reagovala s hydridem sodným (176 mg, 4,4 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 5-(1-chlorethyl)-2-methyl-fůro[2,3-c]pyridin (413 mg, 2,1 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 18 hodin. Reakční směs se zředila 50 ml ethylacetátu a pro-myla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml). Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografoval na 30 g si-likagelu (síto 230-400) s elucí 30% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 24-48 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 562 mg bělavé pevné látky, která se pro-myla diethylethérem, což dalo 478 mg (67 %) 4-amino-2-(1-(2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-6- trifluormet-hyl- pyrimidin (sloučenina číslo 243), teplota tání 180-181 °C. Příklad 244 4-amino-6-chlor-2-(1-(6-chlor-5-methoxy-4-vinyl-2- py-ridyl) ethyl)thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 244) 155 155
• ι ι • · 9 I * ·» * * * · * «··· • · · * · *· ·«« · t> ·» « · ·
Roztok 2-chlor-3-hydroxy-4-jod-(1-hydroxyethyl)- pyridinu (3,6 g, 12 mmol) v 36 ml N,N-dimethylformamidu reaguje s bis(trifenylfosfin) paladium dichloridem (632 mg, 0,9 mmol) a tetravinylcínem (2,7 ml, 15 mmol) a zahřívá se na 50 °C 24 hodin a 40 hodin je při pokojové teplotě. Směs se vlije do 300 ml ethylacetátu, zfiltruje se celitem a filtrační koláč, se promyje 4 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se koncentrují ve vakuu a surový materiál se chromatografuje na 150 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% ethylacetát/hexany, což dá 1,68 g (70 %) 2-chlor-3-hydroxy-6-(1-hydroxyethyl)-pyridinu.
Roztok 2-chlor-3-hydroxy-6-(1-hydroxyethyl)-pyridinu (1,46 g, 7,31 mmol) v 12 ml N,N-dimethylformamidu reaguje s hydridem sodným (292 mg, 60% v oleji, 7,31 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs reaguje s methyl jodidem (0,5 ml, 8,04 mmol) a míchá se 2 hodiny. Reakční směs se zředí 125 ml ethylacetátu a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 50 ml). Organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu. Surový materiál se chromatografuje na 150 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% ethylacetát/hexany, což dá 1,09 g (78 %) 2-chlor-3-methoxy-4-vinyl-6-(1-hydroxyethyl)-pyridinu.
Roztok 2-chlor-3-methoxy-4-vinyl-6-(1-hydroxyethyl)-pyridinu (446 mg, 2,09 mmol) v 10 ml methylenchloridu při 0 °C reaguje s thionyl chloridem (0,227 ml, 3,13 mmol) a míchá se 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakce se ukončí 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3 x 10 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu, což dá 2-chlor-3-methoxy-4-vinyl-6-(1-chlorethyl)-pyridin (447 mg, 92 %) .
Roztok mesylátu 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (433 mg, 1,68 mmol) v 4 ml N,N-dimethylformamidu reaguje při 0 °C s hydridem sodným (141 mg, 60% v oleji, 3,53 mmol) a roztok se ohřeje n.a pokojovou teplotu po 1 hodinu. K směsi se přidá roztok 2-chlor-3-methoxy-4-vinyl-6-(1-chlorethyl)-pyridinu (390 mg, 1,68 mmol) v 2 x 1 ml N,N- dimethylforma-midu £ reakční směs se míchá 20 hodin. Reakční směs se zředí 50 ml ethylacetátu, promyje se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml) a suší se nad uhličitanem draselným. Organické látky se koncentrují ve vakuu a surový materiál se chromatografuje na 20 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% ethylacetát/hexany, což dá 122 mg (20 %) sloučeniny číslo 244. (Teplota tání 157-158 °C). Příklad 245 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-(l-methylethyl-2-pyridyl)ethyl) thio-pyrimidin, (sloučenina číslo 223)
Roztok 2-chlor-3-methoxy-4-vinyl-6-(1-chlorethyl) - pyridinu (485 mg, 2,27 mmol) v 10 ml ethanolu reaguje s 485 mg 20% paladia na uhlíku a 1,4-cyklohexadienem (2,0 ml, 21 mmol) a reakční směs se refluxuje 4 hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací celitem a filtrační koláč se dobře promyje methanolem. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se dělí mezi 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát (4 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu. Surový - 157 - 157 * · · • · · ♦ * · « · ► · · · · · * a • · • « · ·· ·· • · » · · · · * • · * * « · materiál se chromatografuje na 20 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 100 ml 50% ethylacetát/hexany a pak 80% ethyla-cetát /hexany, což dá 256 mg (63 %) 3-methoxy-4-ethyl-6-(1-hydroxyethyl)pyridinu.
Roztok 3-methoxy-4-ethyl-6-(1-hydroxyethyl)pyridinu (236 mg, 1,3 mmol) v 5 ml methylenchloridu při 0 °C reaguje s thionyl chloridem (0,141 ml, 1,95 mmol) a míchá se 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakce se ukončí 12 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3 x 10 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu, což dá 3-methoxy-4-ethyl-6-(1-chlorethyl)-pyridin (249 mg, 96 %) .
Roztok mesylátu 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (290 mg, 1,1 mmol) v 2 ml N,N-dimethylformamidu reaguje při 0 °C s hydridem sodným (92 mg, 60% v oleji, 2,3 mmol) a roztok se ohřeje na pokojovou teplotu po 1 hodinu. K směsi se přidá po kapkách roztok 3-methoxy-4-ethyl-6-(1-chlorethyl)-pyridinu (225 mg, 1,1 mmol) v 2 x 1 ml N,N- dimethylformami-du a reakční směs se míchá 18 hodin. Reakční směs se zředí 50 ml ethylacetátu, promyje se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml) a suší se nad uhličitanem draselným. Organické látky se koncentrují ve vakuu a surový materiál se chromatografuje na 20 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 50% ethylacetát/hexany, což dá 256 mg oleje, který po krystalizaci z ethéru dal sloučeninu číslo 245. (Teplota tání 136-137 °C). Příklad 246 - 158 • * • · · · ·«·· • · · • · · * 4 ··« ·· Μ 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 246),
Roztok 2-chlor-3-hydroxy-4-jod-6-(1-hydroxyethyl)- pyridinu (3,6 g, 12 mmol) v 24 ml N,N-dimethylformamidu reaguje při 0 °C hydridem sodným (480 mg, 60% v oleji, 12 mmol) a roztok se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs reaguje s allyl bromidem (1,14 g, 13,2 mmol) a míchá se 2 hodiny. Směs se vlije do 125 ml ethylacetátu, promyje se 4 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, 2 x 25 ml 50% nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu, zředí se 20 ml hexanů a ochladí se na -15 °C. Pevná látka se zfiltruje, což dá 3,61 g (89 %) 2-chlor-3- (1-propen-3-yl)-4-jod-6-(1-hydroxyethyl)-pyridinu.
Způsob A:
Roztok 2-chlor-3-(1-propen-3-yl)-4-jod-6-(1- hydroxyet-hyl)- pyridinu (3,50 g, 10,3 mmol) v 30 ml N,N- dimethylfor-mamidu reaguje postupně s mravenčanem sodným (872 mg, 12,8 mmol), uhličitanem sodným (3,28 g, 30,9 mmol), tetrabutyla-monium chloridem (3,91 g, 14,1 mmol) a octanem paladnatým (130 mg, 0,6 mmol). Reakční směs se zahřívá na 50 °C 2 hodiny, ochladí se na pokojovou teplotu zředí se 150 ml ethylacetátu. Organické látky se promyjí 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 50 ml), suší se nad uhličitanem draselným a koncentrují ve vakuu. Surový materiál se rozpustí v 50 ml methanolu, reaguje s DARCO a refluxuje se 20 minut. Směs se zfiltruje se celitem a koncentruje se ve vakuu. Surový materiál se chromatografuje na 50 g silikagelu (síto - 159 • ·
···· MM 230-400) s elucí 25% ethylacetát/hexany, což dá 631 mg (29 %) 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-fůro[2,3-c]pyridin. (Teplota tání 67-68 °C).
Roztok 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-fůro[2,3-c] pyridinu (550 mg, 2,6 tnmol) v 12 ml ethanolu reaguje s 550 mg 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku a cyklohexadienem (2,6 ml, 28 mmol) a reakční směs se zahřívá na reflux 2 hodiny. Směs se ochladí, zfiltruje se celitem a filtrační koláč se dobře promyje methanolem. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se dělí mezi 25 ml nasyceného roztoku hydro-genuhličitanu sodného a ethylacetát (4 x 20 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují ve vakuu. To dá 5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-fůro[2,3-c] pyridin. (Teplota tání 56-58 °C) .
Způsob B: Část A: 3-(1-propen-3-yl)-2-chlor-6-(1-hydroxyethyl)-4-jod-pyridin (40 g, 117,8 mmol) se spojil s N,N"-azo-bis (isobu-tyryl) nitrilem (1,94 g, 11,8 mmol) v 260 ml benzenu v 500 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem sušené plamenem pod dusíkem. Roztok se zahřívá na reflux a reaguje rychle po kapkách s hydridem tributylcínu (34,2 ml, 127,2 mmol) v 60 ml suchého benzenu. Reakční směs se míchala při refluxu 1 hodinu, ochladila se a benzen se odstranil ve vakuu. Zbytek se chro-matografoval na 750 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 2 1 10% ethylacetát/hexanu, 2 1 20% ethylacetát/hexanu a pak 3 1 35% ethylacetát/hexanu a po 21 předkapu s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 54-102 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 22,2 g (88 %) 7-chlor-2,3-dihydro-5-(1- hydroxyet- hyl)- 3-methyl-furo[2,3-c]pyridinu jako bledě žlutý olej. 1H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,37 (d, J = 7 Hz, 3), 1,48 (d, J= 6,5 Hz, 3), 2,91 (bs, 1), 3,65 (bs, 1), 4,24 t, J = 8,8
Hz, 1), 4,83 (m, 2), 7,12 (m, 1 ) ppm. Část A: (Preferovaná alternativa)
Roztok 2-chlor-3-(1-propen-3-yl)-6-(1-hydroxyethyl)-4-jod-pyridinu (1,06 g, 3,14 mmol) 5 ml THF reaguje s 50% kyselinou hypofosforitou (2,13 g, 15,73 mmol), triethylaminem (1,75 g, 17,33 mmol) a s 2,2'-azo-bis(2-methylpropino) nit-rilem (AIBN, 192 mg, 1,23 mmol). Roztok se míchá při refluxu 2 hodiny. Roztok se nechá ochladit a koncentruje se ve vaku-u. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje 3 x ethylacetátem. Organické látky se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu. Surový světle žlutý olej se chromatografuje (Si02, hexan/ ethy-lacetát, 2:1), což dá 650 mg (97 %) 7-chlor-2,3- dihydro- 5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-fůro[2,3-c]pyridinu, teplota tání 67-68 °C. Část 2: 7-chlor-2,3-dihydro-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl- fůro [2,3-c]pyridin se rozpustil v 200 ml methanolu v 500 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem, reagoval s 5,5 g DARCO a refluxoval se 20 minut. Směs se zfiltrovala celitem a koncentrovala se ve vakuu. To dalo 25 g bledého oleje. Olej se rozpustil v 160 ml absolutního ethanolu a reagoval s 5,5 g 20% paladium hydroxidu na uhlíku a zředil se 60 ml (120 mmol) 2N vodného hydroxidu sodného. Směs se hydrogenovala při 152 kPa 20 hodin. Katalyzátor se odstranil filtrací a filtrační koláč se promyl absolutním ethanolem. Filtrát se - 161 ««·· - 161 ««··
• · Μ • · · • · · • · · · · • · 9 • I Μ koncentroval ve vakuu na pastovitý zbytek a dělil se mezi 1 x 200 ml 50% nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan (4 x 100 ml). Organické látky se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 20,1 g (93 %) 2,3-dihydro-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-fůro [2,3-c]pyridinu jako bledě žlutý olej. XH-NMR (CDC13, TMS): δ 1,36 (m, 3), 1,48 (m, 3), 3,56 (m, 1), 4,05 (bs, 1), 4,13 (m, 1), 4,86 (t, J = 9 Hz, 1) , 4,87 (q, J = 6,4 Hz, 12,9 Hz, 1), 7,15 (s, 1), 8,03 (s, 1) PPm. 2,3-dihydro-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-fůro(2,3-c] pyridin (20,1 g, 112 mmol) se rozpustil v 112 ml pyridinu v 200 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval s 31,2 ml anhydridu kyseliny octové (336 mmol) a míchal se při pokojové teplotě přes noc. Pyridin se odstranil ve vakuu a zbytek se převedl do 200 ml ethylacetátu. Roztok se intenzivně míchal 1 hodinu s 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného obsahujícího 35 g hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 100 ml). Organické látky se sušily nad bezvodým síranem hořečna-tým a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 24,8 g (kvantitativní) 5-(1-acetoxyethyl)-2,3-dihydro-3-methyl-furo[2,3-c] pyridin jako bledý olej. XH-NMR (CDC13): δ 1,36 (m, 3), 1,58 (m, 3), 2,11 (m, 3), 3,57 (m, 1), 4,14 (t, J = 8,4 Hz, 1), 4,75 (t, J = 8,4 Hz, 1), 5,89 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,18 (m, 1), 8,12 (s, 1) ppm. 5-(1-acetoxyethyl)-2,3-dihydro-3-methyl-furo[2,3-c] pyridin (14,3 g, 110 mmol) se spojil s 2,3,5,6- tetrachlorben-zochinonem (29,6 g, 120,4 mmol) v 500 ml dioxanu v 1000 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Reakční směs se zahřívala na mírný reflux 24 hodin zfiltroval a filtrační koláč se dobře promyl ethylacetátem. Filtrát se koncentroval ve vakuu na červenohnědou kaši, která se zředila 100 ml dioxanu, zfiltrovala se a filtrační koláč se promyl diethylet-hérem. Filtrát se koncentroval na hnědý olej, zředil se 500 ml methanolu následovaného 185 ml (375 mmol) 2N vodného hydroxidu sodného. Reakční směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Methanol se odstranil ve vakuu, vodný zbytek se zředil 300 ml vody a směs se extrahovala dichlormethanem (4 x 100 ml). Spojené organické látky se se promyly zpět 2 x 100 ml 1N hydroxidu sodného, sušily se nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu zelenkavý olej. Olej se rozpustil v 100 ml methanolu a refluxoval se s DARCO 20 minut. Směs se zfiltrovala celitem a filtrační koláč se dobře promyl methanolem. Filtrát se koncentroval ve vakuu, což dalo 18,4 g (94 %) 5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-fůro[2,3-c] pyridinu. (Teplota tání 56-58 °C).
Roztok 5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-fůro[2,3-c]pyridinu (436 mg, 2,46 mmol) v 10 ml methylenchloridu při 0 °C reaguje s thionyl chloridem (0,268 ml, 3,69 mmol). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakce se ukončí 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3 x 10 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncent- - 163 • · • · · • · rují se ve vakuu, což dá 5-(l-chlorethyl)-3-methyl-fůro [2,3-c]pyridin (467 mg, 97 %) .
Roztok mesylátu 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (589 mg, 2,28 mmol) v 6 ml N,N-dimethylformamidu při 0 °C reaguje s hydridem sodným (192 mg, 60% v oleji, 4,8 mmol) a zahřeje se na pokojovou teplotu na 1 hodinu. Přidá se roztok 5-(l-chlorethyl)-3-methyl-fůro[2,3-c]pyridinu (447 mg, 2,28 mmol) v 2 x 2 ml N,N-dimethylformamidu a reakční směs se míchá 18 hodin. Reakční směs se zředí 25 ml ethylacetátu, promyje se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 50 ml) a suší se nad uhličitanem draselným. Organické látky se koncentrují ve vakuu a surový materiál se chromatografuje na 25 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 60% ethylacetát/ hexany, což dá 460 mg materiálu, který se promyje ethérem, což dá 369 mg (50 %) sloučeniny číslo 246. (Teplota tání 184-185 °C). Příklad 247 4-amino-6-chlor-2-(1-(2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 247), 5-(1-hydroxyethyl)-fůro[2,3-c]pyridin (489 mg, 3,0 mmol) se rozpustí v malé Parrově třepací láhvi, která byla předem upravena 0.239 ml (3,6 mmol) acetylchloridu. Roztok reaguje s 210 mg katalyzátoru 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku a reakční směs se třepe pod 138 kPa (až 96 kPa) vodíku 2 hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací celitem a filtrační koláč se dobře promyje methanolem. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se dělí mezi 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid (4 x 10 ml). 164 • · · · »··· • · • ·
Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se. Surový materiál se chromatografuje na 20 g silikagelu (síto 230- 400) s elucí 4:2:1 chloroform/ ethy-lacetát /aceton, což dá 495 mg (99 %) 5-(1-hydroxyethyl)-(2,3-dihydro)fůro[2,3-c]pyridinu.
Roztok 5-(1-hydroxyethyl)-(2,3-dihydro)furo[2,3-c] pyridinu (495 mg, 3,0 mmol) v 10 ml methylenchloridu při 0 °C reaguje s thionyl chloridem a míchá se 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakce se ukončí 10 ml nasyceného roztoku hydroge-nuhličitanu sodného a dělí se mezi 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid (4 x 10 ml). Spojené organické látky se koncentrují ve vakuu, což dá 5-(1-chlorethyl)-(2,3-dihydro)fůro[2,3-c]pyridin (495 mg, 89 %) .
Roztok mesylátu 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (783 mg, 3,0 mmol) v 8 ml N,N-dimethylformamidu při 0 °C reaguje s hydridem sodným (243 mg, 60% v oleji, 6,1 mmol) a zahřeje se na pokojovou teplotu na 1 hodinu. K směsi se přidá po kapkách roztok 5-(1-chlorethyl)-(2,3-dihydro)fůro [2,3-c]pyridinu (495 mg, 2,7 mmol) v 2 x 2 ml N,N- dimethyl-formamidu a reakční směs se míchá přes noc. Směs se zředí 60 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml) a sušila se nad uhličitanem draselným. Organické látky se koncentrují ve vakuu a surový materiál se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 35% ethylacetát/hexany, což dalo 600 mg (66 %) sloučeniny číslo 247. (Teplota tání 155-156 °C). Příklad 248 4-amino-6-chlor-2-(1-(3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuro-[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 248)
Roztok 2-chlor-3-hydroxy-6-jod-(1-hydroxyethyl)- pyridinu (4,49 g, 15 mmol) v 25 ml N,N-dimethylformamidu při 0 °C reaguje s hydridem sodným (600 mg, 60% v oleji, 15 mmol) a míchá se při pokojové teplotě 1 hodinu. Reakční směs reaguje s 2-methyl-3-brompropenem a míchá se 2 hodiny. Směs se zředí 150 ml ethylacetátu, promyje se 1:1 50% nasyceným roztokem chloridu sodného/hydrogenuhličitanu sodného (4 x 50 ml) a suší se nad uhličitanem draselným. Surový materiál se chromatografuje na 150 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% ethylacetát/hexany, což dá 3,94 g· (74 %) 2-chlor-3-(2-methyl-1-propen-3-yl)-6-jod-(1-hydroxyethyl)-pyridinu.
Roztok 2-chlor-3-(2-methyl-1-propen-3-yl)-6-jod-(1- hyd-roxyethyl)- pyridinu (3,8 g, 10,9 mmol) v 18 ml N,N- dimet-hylformamidu reaguje postupně s mravenčanem sodným (742 mg, 10,9 mmol), triethylaminem (4,6 ml, 32,7 mmol), tetrabutyla-monium chloridem (3,03 g, 10,9 mmol) a octanem paladnatým (122 mg, 0,54 mmol). Reakční směs se zahřívá na 60 °C 3 hodiny a míchala se při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se zředí 100 ml ethylacetátu, promyje se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 50 ml), suší se nad uhličitanem draselným a koncentruje se ve vakuu. Surový materiál se rozpustí v 50 ml methanolu, reaguje s DARCO a refluxuje se 20 minut. Směs se zfiltruje se celitem a koncentruje se ve vakuu. Surový materiál se chromatografuje na 100 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% ethylacetát/hexany, což dá 1,41 mg (55 %) 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-furo[2,3-c]pyridin.
Roztok 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-3,3- di-methyl- fůro[2,3-c]pyridinu (425 mg, 1,87 mmol) v 20 ml et-hanolu reaguje s 200 mg 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku v třepačce v atmosféře vodíku (138-96 kPa) 3 hodiny. Směs se zfiltruje se celitem. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se dělí mezi 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát (4 x 20 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují ve vakuu. To dá 305 mg (85 %) 5-(1-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-3,3- dimet-hyl- fůro[2,3-c]pyridinu.
Roztok 5-(1-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl- fůro [2,3-c]pyridinu (805 mg, 4,17 mmol) v 15 ml methylenchlo-ridu při 0 °C reaguje s thionyl chloridem (0,439 ml, 6,25 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakce se ukončí 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3 x 20 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným/síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu, což dá 5-(1-chlorethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-fůro[2,3-c] pyridin (880 mg, 99 %).
Roztok mesylátu 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (1,04 g, 4,04 mmol) v 12 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při 0 °C reaguje s hydridem sodným (339 mg, 60% v oleji, 8,5 mmol) a zahřeje se na pokojovou teplotu na 1 hodinu. K směsi se přidá po kapkách roztok 5-(1-chlorethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-furo[2,3-c] pyridinu (856 mg, 4,04 mmol) v 2 x 3 ml N,N-dimethylformamidu a reakční směs se míchá 24 hodin. Re-akční směs se zředí 100 ml ethylacetátu, promyje se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 50 ml) a suší se nad uhličitanem draselným. Organické látky se koncentrují ve vakuu a surový materiál se chromatografoval na 100 g silikage-lu (síto 230-400) s elucí 40% ethylacetát/hexany, což dalo 1 g materiálu, který se krystaluje z ethéru, což dá 878 mg (65 %) sloučeniny číslo 248. (Teplota tání 169-170 °C). Příklad 250 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3,3-diethyl-2,3-dihydrofu-ro [2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 250) 7-chlor-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-(1-hydroxyethyl)-fůro[2,3-c]pyridin (1,12 g, 4,9 mmol) se rozpustil v 10 ml dichlormethanu v 50 ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,520 ml, 7,4 mmol). Reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhliči-tanu sodného. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrují ve vakuu, což dalo 7-chlor-5-(1-chlorethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-fůro[2,3-c]pyridin (1,14 g, 94 %) jako žlutý olej. ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,1,399 (s, 3), 1,40 (s, 3), 1,85 (d, J = 6,6 Hz, 3), 4,40 (s, 2), 5,10 (s, J = 6,6, 13,2, Hz, 1), 7,23 (s, 1 ) ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (541 mg, 2,1 mmol) se rozpustil v 8 ml suchého dimethylformamidu v 50 ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (176 mg, 4,4 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 7-chlor-5-(1-chlorethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-furo[2,3-c] pyridin (492 mg, 2,0 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylforma-midu a směs se míchala 24 hodin. Reakční směs se zředila 70 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceného roztoku chloridu sodného (4 x 25 ml) a pak lx 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na světle jantarový olej. Surový materiál se chro-matografoval na 100 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 35% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 22-33 se spojily a koncentrovaly se, což dalo bělavou pevnou látku. Promytí pevné látky diethylethérem dalo 318 mg (43 %) 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-furo [2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin jako bílá pevná látka, teplota tání 203-205 °C. Příklad 249 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-ethylfůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thio-pyrimidin (sloučenina číslo 249), 2-chlor-3-hydroxy-6-jod-(1-hydroxyethyl)-pyridin (4,49 g, 15 mmol) se rozpustil v 25 ml suchého dichlormethanu v 50ml dvouhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (600 mg, 15 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při po- kojové teplotě. Směs reagovala s krotylchloridem (1,6 ml, 16,5 mmol) a jedním krystalem jodidu lithného a reakční směs se míchala 20 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zředila 100 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceného roztoku 1:1 chloridu sodného/hydrogenuhličitanu sodného (4 x 50 ml) a sušila se nad bezvodým síranem hořečnatým/ uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej, který se krystaloval z hexanu, což dalo 4,72 g (89 %) 3-(2-butenyloxy)-2-chlor-6-(1- hydroxyet-hyl)- 4-jod-pyridinu jako bílá pevná látka. (Teplota tání 61-62,5 °C). 3-(2-butenyloxy)-2-chlor-6-(1-hydroxyethyl)-4-jod- pyridin (2,12 g, 6 mmol) se spojil tetrabutylamonium chloridem (2,28 g, 8,2 mmol), mravenčanem sodným (507 mg, 7,5 mmol), uhličitanem sodným (1,91 g, 18 mmol) a octanem paladnatým (78 mg, 0,35 mmol) v 18 ml dimethylformamidu v 50ml dvouhrd-lé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Reakční směs se zahřívala na 80 °C 2 hodiny, zředila se 100 ml ethylacetátu a směs se promyla 50% nasyceným roztokem 1:1 chloridu sodného/hydrogenuhličitanu sodného (4 x 50 ml). Organické látky se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na hnědý olej. Surový olej se rozpustil v 50 ml methanolu a refluxoval se s DARCO 20 minut. Směs se zfiltrovala celitem. Filtrát se koncentroval ve vakuu na su-rový jantarový olej, který se chromatografoval na 50 g sili-kagelu (síto 230-400) s elucí 37,5% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 22-33 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 485 mg (36 %) 7-chlor-5-(1- hydroxyet- - 170 ·· 1« • I · · • · • · · • · ····#··· ·· · • · · • · • · ·♦ ··· • ·
hyl)- 3-ethyl-furo[2,3-c]pyridin jako bledý olej, který krystaloval stáním. (Teplota tání 43-45 °C) . 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-3-ethyl-furo[2,3-c]pyridin (600 mg, 2,7 mmol) se spojil s 600 mg 20% hydroxidu paladna-tého na uhlíku v 20 ml absolutního ethanolu v lOOml jedno-hrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Směs reagovala s 1,4-cyklohexadienem (2,5 ml, 27 mmol) a reakční směs se zahřívala na reflux (rychlý exotherm) 2,5 hodiny. Směs se zfiltrovala celitem a filtrační koláč se dobře promyl čerstvým methanolem. Filtrát se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi 1 x 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan (4 x 20 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu. To dalo 464 mg (91 %) 5-(1-hydroxyethyl)-3-ethyl- fůro [2,3-c]pyridinu jako bělavá pevná látka. ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,19 (t, J 7,5 Hz, 3), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3), 2,75 (m, 2), 4,45 (bs, 1), 4,99 (q, J = 6,9, 13,8 Hz, 1), 7,44 (s, 1), 7,51 (s, 1), 8,02 (s, 1) ppm. 5-(1-hydroxyethyl)-3-ethyl-furo[2,3-c]pyridin (434 mg, 2,3 mmol) se rozpustil v 10 ml dichlormethanu v 50ml jedno-hrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,247 ml, 3,4 mmol) a reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu - 171 - 171 ♦ ·
• «> ···· ···· • · · 4 · • * * · » * · * · · • » · · * * • · · M « « na 467 mg (98 %) 5-(1-chlorethyl)-3-ethyl-furo[2,3-c] pyridinu jako bledě žlutý olej. ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3), 1.95 (d, J = 7,0 Hz, 3), 2,72 (m, 2), 5,30 (q, J = 7,0, 14 Hz, 1), 7,53 (m, 1), 7,66 (m, 1), 8,77 (m, 1) ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (553 mg, 2,2 mmol) se rozpustil v 6 ml suchého dimethylformamidu v 25ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (180 mg, 4,5 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 5-(l-chlorethyl)-3-ethyl-fůro[2,3-c]pyridin (450 mg, 2,2 mmol) v 2 x 4 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 24 hodin. Reakční směs se zředila 75 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceného roztoku chloridu sodného (4 x 25 ml) a pak lx 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 35% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 22-33 se spojily a koncentrovaly se, což dalo bílou pěnu. Krystalizace z diethylethéru dala 382 mg (53 %) 4- amino-6-chlor-2-(1-(3-ethyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl) ethyl thio) - pyrimidin jako bílá pevná látka, teplota tání 125-126 °C. Příklad 251 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3-ethylfůro[2,3-c]pyridin- 5- yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 251), teplota • ♦ - 172 • » · ♦ ·· • · tání 165-166 °C. 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-3-ethyl-fůro[2,3-c]pyridin (904 mg, 4,0 nvmol) se rozpustil v 10 ml dichlormethanu v 50ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,422 ml, 6,0 mmol). Reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dichlormetha-nem (3 x 10 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na 965 mg (98 %) 7-chlor-5-(1-chlorethyl)-3-ethyl-furo[2,3-c]pyridin jako žlutý olej. ^-H-NMR (CDC13, TMS) : δ 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3 (d, 1,90 (d, J = 6,9 Hz, 3), 2,70 (m, 2), 5,23 (q, J = 6,9, 13,8 Hz, 1), 7,58 (m, 1), 7,69 (s, 1) ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (1,03 g, 4,0 mmol) se rozpustil v 12 ml suchého dimethylformamidu v 50ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (336 mg, 8,4 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při po kojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 7-chlor-5-(1-chlorethyl)-3-ethyl-furo[2,3-c]pyridin (924 mg, 3,8 mmol) v 2 x 3 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 60 hodin. Reakční směs se zředila 100 ml ethylacetá-tu, promyla se 50% nasyceného roztoku chloridu sodného (4 x 50 ml) a pak lx 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem drasel- - 173 • · - 173 • · • *
········ ným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromátografoval na 50 g si-likagelu (síto 230-400) s elucí 30% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 21-33 se spojily a koncentrovaly se, což dalo bílou pevnou látku. Pevná látka se pro-myla diethylethérem, což dalo 782 mg (56 %) 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3-ethyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl) ethylt-hio)- pyrimidin, teplota tání 165-166 °C. Příklad 252 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(1-methylethyl)furo[2,3-c] pyridin- 5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 252) 2-chlor-3-hydroxy-6-(1-hydroxyethyl)-4-jod-pyridin (2,99 g, 10 mmol) se rozpustil v 15 ml suchého dichlormetha-nu v lOOml dvouhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydri-dem sodným (400 mg, 10 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Směs reagovala s l-chlor-3-methyl-2- bute-nem (1,2 ml, 11 mmol) a jodidem sodným (150 mg, 1 mmol) a reakční směs se míchala 18 hodin při pokojové teplotě. Re-akční směs se zředila 100 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceného roztoku 1:1 chloridu sodného/hydrogenuhličitanu sodného (4 x 50 ml) a sušila se nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej, který se krystaloval z 25 ml hexanu, což dalo 3,2 g (87 %) 2-chlor-3-(3-methyl-2-butenyloxy)-6-(l-hydroxyethyl)-4-jod-pyridinu jako bělavá pevná látka. Teplota tání 80-81 °C. 2-chlor-3-(3-methyl-2-butenyloxy)-6-(1-hydroxyethyl)-4- - 174 • ··· ·»·( • · » e jod-pyridin (3,12 g, 8,5 mmol) se spojil tetrabutylamonium chloridem (2,36 g, 8,5 mmol), mravenčanem sodným (577 mg, 8,5 mmol), triethylaminem (3,6 ml, 25 mmol) a octanem palad-natým (95 mg, 0,42 mmol) v 18 ml dimethylformamidu v 50ml sušené v sušárně dvouhrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Reakční směs se zahřívala na 60 °C 2 hodiny, zředila se 125 ml ethylacetátu a směs se promyla 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 50 ml). Organické látky se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na hnědý olej. Surový olej se rozpustil v 50 ml methanolu a refluxo-val se s DARCO 20 minut a zfiltrovala se celitem. Filtrát se koncentroval ve vakuu na surový jantarový olej, který se chromatografoval na 100 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 30% ethylacetát/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 14-21 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 698 mg (34 %) 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-3-isopropyl-furo[2,3-c]pyridin jako žlutý olej, který krystaloval stáním. (Teplota tání 45-46,5 °C). 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-3-isopropyl-furo[2,3-c] pyridin (678 mg, 2,8 mmol) se spojil s 678 mg 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku v 20 ml absolutního ethanolu v 50ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Směs reagovala s 1,4-cyklohexadienem (2,7 ml, 28 mmol) a reakční směs se zahřívala na reflux (rychlý exotherm) 2 hodiny. Směs se zfiltrovala celitem a filtrační koláč se dobře promyl čerstvým methanolem. Filtrát se koncentroval ve vakuu a zbytek se dělil mezi 1 x 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan (4 x 15 ml). Spojené organické látky - 175 • · · * * » - 175 • · · * * » • * 4 • · ·» se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu. To dalo 554 mg (96 %) 5-(1-hydroxyethyl)-3-isopropyl fůro[2,3-c]pyridinu jako bledý olej. ^H-NMR (CDC1 3 ' TMS) : : δ 1,33 (d, 6) , 1,56 (d, J = 6,5 Hz, 1), 3,09 (m, 1) , 4,16 (bs '· t 1) , 5 02 (q, J = = 6,5, 13 Hz, 1) , 7,50 (m, 1), 7, 54 (S, 1) , 8,72 (s, 1) ppm. 5-(1-hydroxyethyl)-3-isopropyl-fůro[2,3-c]pyridin (544 mg, 2,6 mmol) se rozpustil v 10 ml dichlormethanu v 50ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,279 ml, 4,0 mmol) a reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na 554 mg (93 %) 5-(1-chlorethyl)-3-isopropyl-furo [2,3-c]pyridinu jako bledě žlutý olej. XH-NMR (CDC13, TMS): δ 1,37 (d, 6), 1,96 (d, J =6,5 13 Hz, 3), 3,10 (m, 1), 5,23 (q, J = 6,5, 13 Hz 1), 7,51 (m, 1), 7,70 (m, 1), 8,78 (m, 1) ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (785 mg, 3,0 mmol) se rozpustil v 8 ml suchého dimethylformamidu v 50ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (267 mg, 6,7 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 5-(l-chlorethyl)-3-isopropyl-furo[2,3-c]pyridin (524 mg, 2,3 mmol) v 2 x 3 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 24 hodin. Reakční směs se zředila 100 ml ethylacetátu, pro-myla se 50% nasyceného roztoku chloridu sodného (3 x 25 ml) a pak 1 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografoval na 45 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 35% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 16-39 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 631 mg bledé pěny. Krystalizace z diethylethéru/hexanu (kapky) dala 564 mg (69 %) 4-amino-6-chlor-2-(1-(3- isopro-pyl -fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin jako bílá pevná látka, teplota tání 115-117 °C. Příklad 253 Příprava 4-amino-6-chlor-2-l-(4-cyklopentyl)-2-pyridyl) ethylthio)-pyrimidin, (sloučenina číslo 253) Část A: 1-(2-4-cyklopentyl)pyridyl)ethanol (100 mg, 0,52 mmol) se rozpustí v 2 ml dichlormethanu při 0 °C a pak reagoval s triethylaminem (0,1 ml, 0,72 mmol) a MsCl (0,060 ml, 0,65 mmol). Po 20 minutovém míchání při 0 °C se přidá 1 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva se extrahuje třikrát dichlormethanem. Organické látky se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se ve vakuu: 120 mg (0,44 mmol, 85 %). Teplota tání 141-143 °C. Část B: Mesylát 4-amino-6-chlor-2-thio-pyrimidinu (sloučeni- - 177 - - 177 -
na číslo 110A, 100 mg, 0,39 mmol) v 0,5 ml ethanolu reaguje s 3,25M hydroxidem sodným (0,25 ml, 0,8 mmol) a míchá se 15 minut. Přidá se mesylát z části A (120 mg, 0,44 mmol) a míchá se 1 hodinu. Po ochlazení na 20 °C se přidá voda a reakční směs se zfiltruje. Pevná látka se promyje vodou a ethanolem a pak se suší: 46 mg (0,14 mmol, 35 %) sloučeniny číslo 253. Teplota tání 144-146 °C.
Podle obecného postupu příkladu 253 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného alkoholu, se připraví následující sloučeniny: Příklad 255 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-cyklopropyl)-2-pyridyl) ethyl)thio-pyrimidin, teplota tání 148-149 °C. Příklad 256 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-(1-methylpropyl)-2-pyridyl) ethyl)thio-pyrimidin, teplota tání 108-110 °C. Příklad 257 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-cyklohexyl)-2-pyridyl) ethyl)thio-pyrimidin, teplota tání 62-64 °C. Příklad 258 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-(1-pyrryl)-2-pyridyl) ethyl)thio-pyrimidin, teplota tání 189 °C. Příklad 259 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-dimethylamino)-2-pyridyl) ethyl)thio-pyrimidin, XH-NMR (CDC13): δ 8,20-8,21 (d, J = 5,90, 1H), 6,71 (m, 1H) , 6,37-6,39 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,00-5,02 (m, 3H), 3,01 (s, 6H), 1,76-1,77 (d, J = 7,13, 3H). - 178 *Μ· · · · ft ·· ··· ě · Příklad 260 4-amino-6-chlor-2-(1-(5-(l-methylethyl)-3-pyridyl) ethyl)thio-pyrimidin, teplota tání 123-124 °C. Příklad 261 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-(1-ethylpropyl)-2-pyridyl) ethyl)thio-pyrimidin, teplota tání 146-147 °C. Příklad 262 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-6-(1-pyrryl)-2-pyridyl) ethyl)thio-pyrimidin, teplota tání 155-157 °C. Příklad 263 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-(2-propyloxy)-2-pyridyl) ethyl)thio-pyrimidin, teplota tání 1H-NMR (CDC13): δ 8,34-8,36 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,63-6,65 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,03-5,08 (q, J = 7,13, 1H), 4,61-4,67 (m, 1H), 1,74-1,76 (d, J = 7,18 HZ, 3H), 1,34-1,36 (m, 6H). Příklad 264 Příprava 4-hydroxy-6-trifluormethyl-2-pyrimidinthiolu (sloučenina číslo 264) K roztoku 25% methoxidu sodného/methanolu (23 ml, 0,10 mol) a 27 ml ethanolu se přidá thiomočovina (5,33 g, 0,70 mol) a 4,4,4-trifluoracetoacetát (7,3 ml, 50 mmol) a reakční směs se zahřívá na reflux 16 hodin. Směs se ochladí na 22 °C a koncentruje se za vakua. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody, okyselí se HC1 (7 ml) a zfiltruje se. Pevná látka se promyje vodou a suší se: 6,58 g (32,5 mmol, 65 %). Příklad 265 Příprava 6-trifluormethyl-2-(4-methoxy-fenylmethyl)thio - 179 4-pyrimidin°lu (sloučenina číslo 265) 4-hydroxy-6-trifluormethyl-2-pyrimidinthiol (sloučenina číslo 264, 4,90 g, 25,0 mmol) v ethanolu ( 8 ml) reaguje s 3,25M hydroxidem sodným (8 ml, 26,0 mmol) a pak s 4- met-hoxybenzyl chloridem (3,5 ml, 25,7 mmol). Po 1 hodinovém refluxování se reakční směs zředí vodou a zfiltruje se. Pevná látka se rekrystálizuje z ethanolu: 4,63 g (14,6 mmol, 58 %), teplota tání 169-170 °C. Příklad 266 Příprava 6-trifluormethyl-2-(4-methoxy-fenylmethyl)thio-4-pyrimidinu 6-trifluormethyl-2-(4-methoxy-fenylmethyl)thio-4- pyri-midinol (sloučenina číslo 265, 7,9 g, 25 mmol), P0C13 (19 ml) a 2-pikolin (2,5 ml) se spojí a zahřívají se na reflux 18 hodin. Reakční směs se vlije na led a extrahuje se třikrát ethylacetátem, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Příklad 267 Příprava 4-amino-6-trifluormethyl-2-(4-methoxy- fenyl-methyl) thio-4-pyrimidinu
Surový olej z příkladu 266 (sloučenina Číslo 266) se rozpustí v 75 ml acetonitrilu a 150 ml hydroxidu amonného a míchá se 18 hodin při 22 °C. Reakční směs se extrahuje třikrát ethylacetátem, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu: 7,20 g (22,8 mmol, 91 %). 1H-NMR (CDC13): δ 7,35 (d, J = 8,5, 1H), 6,83 (d, J = 8,5, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,79 (s, 3H) . • · 180 Příklad 268 Příprava mesylátu 4-amino-6-trifluorraethyl-2- pyrimidin-thiolu (sloučenina číslo 268) 4 -amino-6-1rifluormethy1-2-(4-methoxy-fenylmethyl)thio-4-pyrimidin (sloučenina číslo 267, 7,20 g, 22,8 mmol) se rozpustil v 100 ml methylenchloridu a reagoval s methansul-fonovou kyselinou (14,3 ml, 220 mmol) a míchalo se 21 hodin. Pevná látka se zfiltrovala, promyla se vodou a sušila se za vakua, teplota tání 222-223 °C. Příklad 269 Příprava 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(4-(1- dimethy-lethyl)- 2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidinu (sloučenina číslo 269)
Mesylát 4-amino-6-trifluormethy1-2-pyrimidinthiolu (sloučenina číslo 268, 400 mg, 2,05 mmol) v 0,63 ml ethanolu reaguje při 40 °C s 3,25M hydroxidem sodným (0,63 ml, 2,05 mmol) a míchá se 15 minut. Přidá se 1-(4-(1,1- dimethylet-hyl) -2-pyridyl)ethyl chlorid (550 mg, 2,30 mmol) a míchalo se 1 hodinu. Po ochlazení na 20 °C se přidá voda a reakční směs se zfiltruje. Pevná látka se promyje vodou a ethanolem a pak se suší: 315 mg (0,88 mmol, 43 %. Teplota tání 162-163 °C.
Podle obecného postupu příkladu 253 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z vhodného alkoholu, se připraví následující sloučeniny: Příklad 270 4-amino-6-trifluormethyl-2-(2-naftylmethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 270), teplota tání 144-145 °C. - 181 * · • · • · ·
• ·
• » * · · é · Přiklad 271 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(4-(l-methylethyl)-2-pyridyl)methyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 271), teplota tání 150 °C. Příklad 272 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(4-(l-methylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 272), teplota tání 145 °C. Příklad 273 4-amino-6-trifluormethyl-2-((4-(1,1-dimethylethyl)-2-pyridyl)methyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 273), teplota tání 164 °C. Příklad 274 Příprava 4-(diethoxymethyl)-6-hydroxy-2-(naftylmethyl) thio-pyrimidin (sloučenina číslo 274)
Ethyl (4,4-diethoxyacetoacetát (12,4 g, 56,8 mmol) a thiomočovina (4,57 g, 6 mmol) v 45 ml ethanolu reagují s 25% methoxidu sodného/methanolem (13 ml, 56,8 mmol) a pak se směs zahřívá na reflux 4 hodiny. Reakční směs zředí vodou (50 ml) a reaguje s brommethyl naftylenem (12,00 g, 54,3 mmol). Po 1 hodině se reakční směs zředí vodou a zfiltruje se: 11,17 g (30,1 mmol, 55 %). XH-NMR (DMSO): δ 7,94 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,58 (dd, = 8,4, Jů2 = 1,6, 1H) , 7,47 (m, 3H) , 6,15 (s, 1H, 5,21 (s, 1H), 4,56 (S, 2H), 3,58 (m, 4H), 1,14 (m, 6H). Příklad 275 Příprava oximu 6-hydroxy-2-(2-naftylmethyl)thio-4- py-rimidin karboxaldehydu (sloučenina Číslo 275) 182 • •Μ · · · * 6-hydroxy-2-(naftylmethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 274, 1,00 g, 2,7 mmol) se suspenduje v 20 ml 50% kyseliny octové a refluxuje se 2 hodiny, pak se koncentruje ve vakuu. Zbytek se suspenduje v 25 ml horkého ethanolu a reaguje octanem sodným (1,5 g), pak s roztokem hydrochloridu hydroxylaminu (1,0 g) v 25 ml vody. Roztok se refluxuje 20 minut, pak se ochladí na 0 °C a zfiltruje se: 72Q mg (2,31 mmol, 86 %). ^H-NMR (DMSO): δ 12,0 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,58 (d, J= 8,4, 1H), 7,48(m, 3H), 6,3 (S, 1H), 4,56 (S, 2H). Příklad 276 Příprava 6-chlor-2-(2-naftylmethyl)thio-4-pyrimidin karbonitrilu (sloučenina číslo 276)
Oxim 6-hydroxy-2-(2-naftylmethyl)thio-4- pyrimidin kar-boxaldehydu (720 mg, 2,31 mmol), P0C13 (3 ml) a 2-pikolin (0,5 ml) se zahřívají na reflux 2 hodiny. Reakční směs se vlije do ledu/vody, extrahuje se třikrát ethylacetátem, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Produkt se čistí chromatografií (Si02, ethylacetát/hexan 5/95) : 524 mg (1,67 mmol, 73 %). Teplota tání 120-121 °C. Příklad 277 Příprava 4-amino-2-(2-naftylmethyl)thio-4-pyrimidinu, (sloučenina číslo 277) 6-chlor-2-(2-naftylmethyl)thio-4-pyrimidin karbonitril (sloučenina číslo 276, 60 mg, 3,07 mmol) se míchal 6 hodin při 22 °C v 15 ml THF/NH40H. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla se solankou, sušila se síranem hořečnatým - 183 ···· Μ·« a pak se koncentrovala ve vakuu: 871 mg (2,97 mmol, 97 %). Teplota tání 154-155 °C. Příklad 278 4-amino-6-hydroxy-2-thio-5-pyrimidinyl ethanol, (sloučenina číslo 278)
Kovový sodík (3,91 g, 0,17 mol) se dá do 535 ml absolutního ethanolu a po úplném rozpuštění kovu se společně přidají thiomočovina (7,74 g, 0,102 mol) a alfa-kyano- gam-ma- butyrolakton (11,325 g, 0,102 mol) (Fissekis, Myles a Brown, G. B., J. Org. Chem. 29, 2670 (1964)). Reakční směs se se zahřívá na reflux 18 hodin. Po ochlazení a koncentraci za vakua se zbytek rozpustí v 75 ml studené vody a vodná vrstva se extrahuje diethylethérem. Vodná vrstva se neutralizuje ledovou kyselinou octovou a vzniklá sraženina se sebere filtrací: 13,08 g (70 mmol, 68 %). Teplota tání 293-295 °C (rozklad). Příklad 279 Příprava 4-amino-6-hydroxy-2-(2-naftylmethyl)thio-5-pyrimidinyl)-ethanolu, (sloučenina číslo 279) 4-amino-6-hydroxy-2-thio-5-pyrimidinyl ethanol, (sloučenina číslo 278, 2,33 g, 12,8 mmol) se suspenduje v 3,9 ml ethanolu a reaguje s 3,25M hydroxidem sodným (3,92 ml, 12,8 mmol). Přidá se 2-brommethylnaftalen (2,88 g, 13,0 mmol) a míchá se 18 hodin při 22 °C. Roztok se ochladí na 0 °C a zfiltruje se: 3,87 g (11,9 mmol, 93 %). Teplota tání 192-193 °C Příklad 280 Příprava 4-amino-6-hydroxy-2-(2-naftylmethyl)thio-5- • · • · •Μ* ·«·«
- 184 pyrimidinyl)-1-(dimethyl-terc-butylsilyloxy)ethanu, {sloučenina číslo 280) 4-amino-6-hydroxy-2-(2-naftylmethyl)thio-5- pyrimidinyl)- ethanol (sloučenina číslo 279, 106 mg, 0,39 mmol) se rozpustí v 0,64 ml pyrimidinu, roztok se ochladí na 0 °C a reaguje s terc-butyldimethylsilyl chloridem (58 mg, 0,39 mmol). Roztok, se míchá se 2 hodiny při 0 °C a ve směsi se vyvinuly dvě nové skvrny. Reakční směs se vlije do methylen-chloridu a promyje se třikrát 1M HC1, 10% HC1, třikrát vodou a dvakrát hydrogenuhličitanem sodným, suší se síranem hořeč-natým a koncentruje se ve vakuu. Surový produkt se pak čistí chromátografií (Si02, ethylacetát/hexan 1:1): 60 mg (0,18 mmol, 57 %) . Teplota tání 156-158 °C. Příklad 281 Příprava 4-chlor-2-(2-naftylmethyl)thio-5,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (sloučenina číslo 281) 4-amino-6-hydroxy-2-(2-naftylmethyl)thio-5- pyrimidinyl) - 1-(dimethyl-terc-butylsilyloxy)ethan (sloučenina číslo 280, 104 mg, 0,23 mmol) reaguje s 2-pikolinem (0,028 ml,2,3 mmol). Roztok se zahřívá na reflux 2 hodiny, míchá se při 22 °C přes noc a pak se opět zahřívá na reflux další hodinu. Roztok se ochladí a přidá se led. Vzniklá pevná látka se zfiltruje, promyje se studeným 50% ethanolem a suší se ve vakuu. Získaná pevná látka se čistí chromá t ograf i í (SiO_,ř ethylacetát/hexan 1:4): 64 mg (0,19 mmol, 85 %). Teplota tání 107-110 °C. Příklad 282 Příprava 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-chlorfuro[2,3-c] - 185 ·· Μ • · pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidinu (sloučenina číslo 282),
Roztok 5-(1-hydroxyethyl)-fůro[2,3-c]pyridinu (2,64 g, 16,2 mmol) v 50 ml methylenchloridu reaguje s triethylaminem (2,7 ml, 19,4 mmol) a pak s acetyl chloridem (1,38 ml, 19,4 mmol) a reakční směs se míchá 3 hodiny při pokojové teplotě. Směs se promyje 2 x 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhliči-tanu sodného. Organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu. Surový materiál se chromá-tografuje na 150 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 15% et-hylacetát /hexany, což dá 5-(1-acetyloxyethyl)-fůro[2,3-c] pyridin (2,4 g, 72 %).
Roztok 5-(1-acetyloxyethyl)-fůro[2,3-c]pyridinu (6,16 mg, 3,0 mmol) v 30 ml methylenchloridu při 0 °C se nasytí plynným chlorem a nechá se pomalu ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se míchá 2 hodiny a rozvrství se 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se dále zředí 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá se intenzivně 20 minut. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 15 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují se ve vakuu. Surový materiál se spojí s 256 mg podobně připraveného materiálu a chromatografuje se na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 15% ethylacetát/hexany, což dá 5-(l- acetyloxyet-hyl)- 2,3-dichlor-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin (757 mg, 69 %) ·
Roztok 5-(1-acetyloxyethyl)-2,3-dichlor-2,3- dihydrofuro [2,3-c]pyridinu (680 mg, 2,46 mmol) v 18 ml ethanolu reaguje s uhličitanem draselným (2,04 g, 14,8 mmol) a míchá se • » 186 • ·♦ · ···· intenzivně 2 hodiny. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se se dělí mezi 50% nasycený roztok chloridu sodného (25 ml) a methylenchlorid (4 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrují ve vakuu. Surový materiál se chromatografuje na 25 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 50% ethylacetát/hexany, což dá 395 mg (81 %) 5-(1-hydroxyethyl)-3-chlorfůro[2;3-c]pyridinu.
Chlorace 5-(1-hydroxyethyl)-3-chlor-furo[2,3-c] pyridinu (370 mg, 1,9 mmol) thionyl chloridem, jak je popsaná pro sloučeninu číslo 246, dá 378 mg (92 %) 5-(1-chlorethyl)-3-chlorfuro[2,3-c] pyridinu.
Alkylace 5-(1-chlorethyl)-3-chlorfuro[2,3-c]pyridinu (365 mg, 1,70 mmol) s mesylátem 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (657 mg, 2,55 mmol, sloučenina číslo 110A), jak je popsaná pro sloučeninu číslo 246, dá 286 mg (49 %) 4- amino-6-chlor-2-(1-(3-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl) thio-pyrimidinu. Teplota tání 184-186 °C. Příklad 283
Příprava 4-amino-6-chlor-2-(1-(3,7-dichlorfuro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidinu, teplota tání 190-191 °C 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-fůro[2,3-c]pyridin (1,98 g, 10 mmol) se rozpustil v 4 ml pyridinu v 50ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval s 2 ml anhyd-ridu kyseliny octové (22 mmol) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Většina těkavých látek se odstranila ve vakuu a zbytek se dělil mezi nasycený roztok hydro-genuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem dra- selným a koncentrovaly se ve vakuuu na bledý olej. Surový materiál se chromatografoval na 40 g silikagelu s elucí 35% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 17-33 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 1,10 g (92 %) 5- (1-acetyloxyethyl)-7-chlorfuro[2,3-c]pyridinu jako bezbarvý olej . 1H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,63 (d, J = 6,6 Hz, 3), 2,13 (s, 3), 5,97 ( q, J = 6,6, 13,2 Hz, 1), 6,85 (d, J = 2,1), 7,55 (S, 1), 7,81 (d, J = 2,1) ppm. 5-(1-acetyloxyethyl)-7-chlorfuro[2,3-c]pyridin (1,05 g, 4,4 mmol) se rozpustil v 30 ml dichlořmethanu v lOOml jedno-hrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Reakční směs se ochladila na 0 °C, nasytila se plynným chlorem, nechala se pomalu ohřát na pokojovou teplotu a míchala se 2 hodiny při pokojové teplotě. Roztok se rozvrstvil 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchal se mírně 6 hodin a pak intenzivně 15 minut. Směs se dále zředil 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahovala dichlořmethanem (2 x 20 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu, což dalo 5-(1- acetylo-xyethyl)-2,3-dihydro-2,3,7-trichlorfuro[2,3-c]pyridin (1,34 g, 98 %) jako bledě žlutý olej. 1H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,1,59 (m, 3), 2,13 (m, 3), 5,44 (m, 1), 5,90 (m, 1), 6,53 (s, 1), 7,43 (m, 1) ppm. 5-(1-acetyloxyethyl)-2,3-dihydro-2,3,7-trichlorfuro (2,3-c]pyridin (1,34 g, 4,3 mmol) se rozpustil v 18 ml absolutního ethanolu v lOOml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod - 188 ·· ·· .. , > · · · · · Μ • · · · * ···· ···· |t .,, dusíkem. Roztok reagoval s uhličitanem draselným (3,5 g, 25 mmol) a reakční směs se míchala intenzivně přes noc. Suspenze se homogenizovala vodou a zředila se 5 ml 2N hydroxidu sodného. Těkavé látky se odstranily ve vakuu a zbytek se dělil mezi 50% nasycený roztok chloridu sodného (1 x 50 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na žlutou pastu. Surový materiál se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 20% ethylacetát/ hexanem, s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 27-48 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 857 mg (84 %) 5-(l- acetyloxy-ethyl)- 3,7-dichlor-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridinu jako bílá pevná látka. Teplota tání 98-101 °C. 3-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin (800 mg, 3,5 mmol) se rozpustil v 10 ml dichlormethanu v 50ml jedno-hrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,375 ml, 5,2 mmol). Reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej (847 mg). Surový materiál se chromatografoval na 40 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 10% ethylacetát/hexanem, s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 6-16 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 877 mg (93 %) 5-(1-chlorethyl)- 3,7-dichlor-[2,3-c]pyridinu jako bezbarvý olej. 1H-NMR (CDC13> TMS): δ 1,93 (d, J = 6,7 Hz, 3), 5,23 (q, J = 6,7 Hz, 13,4 Hz, 1), 7,72 (s, 1), 7.85 (s,l) ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (1,12 g, 4,4 mmol) se rozpustil v 8 ml suchého dimethylformamidu v 50ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (224 mg, 5,6 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 5-(l-chlorethyl)-3,7-dichlor-furo[2,3-c]pyridin (780 mg, 3,1 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 72 hodin. Reakční směs se zředila 100 ml ethylacetátu, pro-myla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného/ hydrogenuh-ličitanu sodného (4 x 50 ml) a pak 1 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvo-dým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutou pastu. Surový materiál se chromatografoval na 60 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 14-21 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 800 mg bílé pevné láty. Promytí diethylethérem dalo 696 mg (60 %) 4-amino-6-chlor-2-(1-(3,7-dichlor-furo[2,3-c]pyridin5-yl) et-hylthio)- pyrimidin jako bílá pevná látka, teplota tání 190-191 °C. Příklad 284 Příprava 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-bromfuro[2,3-c] pyridin- 5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 284), 5-(1-acetoxyethyl)-fůro[2,3-c]pyridin (1,32 g, 6,4 mmol) se rozpustil v 30 ml chlormethanu v 100 ml jednohrdlé • · - 190 • · · · ··«»
• · • · baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se rozvrstvil 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reagoval s bromem (1,99 g, 38,6 mmol) v jedné dávce. Reakční směs se mírně míchala 5 hodin při pokojové teplotě. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na jantarový olej. Olej se dělil mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Organické látky se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 5-(1-acetoxyethyl)-2,3-dibrom-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin (2,15 g, 93 %) jako bledě žlutý olej. 5-(1-acetoxyethyl)-2,3-dibrom-2,3-dihydrofuro[2,3-c] pyridin (2,15 g, 5,9 mmol) se rozpustil v 20 ml absolutního ethanolu v 50ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval s uhličitanem draselným (4,9 g, 35,6 mmol). Reakční směs se míchala intenzivně 18 hodin. Směs se zfilt-rovala. Filtrát se koncentroval na žlutý olej. Uhličitan draselný z filtračního koláče se dělil mezi vodu (l x 50 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Organické látky se spojily se zbytkem filtrátu a sušily se nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na žlutou pastu. Surový materiál se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elu-cí 40% ethylacetát/hexanem, s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 24-51 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 1,04 g (67 % celkově) 3-brom-5-(1-hydroxyethyl)-fůro[2,3-c]pyridinu jako bledě hnědá pevná látka. Teplota tání 108-110 °C. 3-brom-5-(1-hydroxyethyl)-fůro[2,3-c]pyridin (1,01 g, 4,2 mmol) se rozpustil v 15 ml dichlormethanu v 50ml jedno- hrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,454 ml, 6,2 mmol). Reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na 1,05 g 97 %) 3-brom-5-(1-chlorethyl)-fůro[2,3-c]pyridin jako žlutý olej. 1H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,95 (d, J = 6,8 Hz,3), 5,31 (q, J = 6,8, 13,7 Hz, 1), 6,68 (m, 1), 7,80 (s, 1), 8,83 (m,l) ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (1,48 g, 5,7 mmol) se rozpustil v 15 ml suchého dimethylformamidu v lOOml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (505 mg, 12,6 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 5-(1-chlorethyl)-3-brom-fůro[2,3-c]pyridin (856 mg, 4,0 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 68 hodin. Reakční směs se zředila 125 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného/ hydrogenuhličitanu sodného (4 x 50 ml) a pak 1 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na jantarový olej. Surový materiál se chromá-tografoval na 100 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 40% ethylacetát/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 14-23 - 192 « » • · • 9 • · • * • · se spojily a koncentrovaly se, což dalo 978 mg bělavé pevné láty. Promytí diethylethérem dalo 880 mg (58 %) 4- amino-6-chlor-2-(1-(3-brom-fůro[2,3-c]pyridin-5-yl) ethylt-hio)- pyrimidin jako bílá pevná látka, teplota tání 175-176,5 °C. Příklad 285 Příprava 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-brom-7-chlorfůro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, teplota tání 181-182 °C. 5-(1-acetoxyethyl)-7-chlor-furo[2,3-c]pyridin (1,4 g, 5,8 mmol) se rozpustil v 35 ml dichlormethanu v 200ml jedno-hrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se rozvrstvil 75 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reagoval s bromem (4,7 ml, 90,6 mmol) v jedné dávce. Reakční směs se mírně míchala 24 hodin při pokojové teplotě, reagovala s pevným hydrogenuhličitaném sodným (3 g, 36 mmol) a míchala se intenzivně 6 hodin. Vodná vrstva se extrahovala dichlor-methanem (3 x 30 ml). Spojené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na jantarový olej. Olej se dělil mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 x 50 ml) a dichlormet-han (4 x 25 ml). Organické látky se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 5-(l- aceto-xyethyl)- 7-chlor-2,3-dibrom-2,3-dihydrofuro[2,3- c]pyridin (1,66 g, 71 %) jako bledý olej. XH-NMR (CDC13, TMS): δ 1,60 (m, 3), 2,12 (m, 3), 5,67 (m, 1), 5,90 (m, 1), 6,94 (s, 1), 7,43 (m, 1) ppm. 5-(1-acetoxyethyl)-7-chlor-2,3-dibrom-2,3-dihydrofuro-[2,3-c]pyridin (1,66 g, 4,2 mmol) se rozpustil v 20 ml abso- fl · - 193 • · · · · • · * · ······· *| » lutního ethanolu v lOOml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval s uhličitanem draselným (4,9 g, 35,6 mmol). Reakční směs se míchala intenzivně 18 hodin. Směs se zfiltrovala. Filtrát se koncentroval na žlutý olej. Uhličitan draselný z filtračního koláče se dělil mezi vodu (1 x 50 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Organické látky se spojily se zbytkem filtrátu a sušily se nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na žlutou pastu. Surový materiál se adsorboval do 2 g silikagelu (síto 230-400), který se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 20% ethylacetát/hexanem, s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 27-60 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 806 mg (70 % celkově) 3-brom-7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-fůro[2,3- c]pyridinu jako bílá pevná látka. Teplota tání 125-126 °C. 3-brom-7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-fůro[2,3-c]pyridin (430 mg, 1,6 mmol) se rozpustil v 5 ml dichlormethanu v 25ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,169 ml, 2,3 mmol). Reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na bledý olej. Surový materiál se chromatografoval na 25 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 20% ethylacetát/hexanem, s odebíráním 5 ml frakcí. Frakce 6-12 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 406 mg (88 %) 3-brom-7-chlor-5-(1-chlorethyl)-fůro - 194 ···· ···« - 194 ···· ···« • · « · [2,3-c]pyridinu jako bezbarvý olej, který krystaloval stáním. (Teplota tání 62-64 °C).
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (437 mg, 1,7 mmol) se rozpustil v 6 ml suchého dimethylformamidu v 50ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hýdridem sodným (142 mg, 3,6 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 5-(l-chlorethyl)-3-brom-7-chlor-fůro[2,3-c]pyridin (385 mg, 1,3 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 48 hodin. Reakční směs se zředila 75 ml ethylacetátu, promy-la se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml) a pak 1 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutou pastu. Surový materiál se chromatografoval na 40 g silikage-lu (síto 230-400) s elucí 25% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 26-39 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 347 mg bělavé pevné látky. Promytí diethylethérem dalo 267 mg (49 %) 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-brom-7-chlor- fůro [2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin jako bílá pevná látka, teplota tání 181-182 °C. Příklad 286 Příprava 4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3-methylfuro [2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidinu, teplota tání 198-199,5 °C. 7 -chlor-5-(1-hydroxyethyl)-3-methylfůro[2,3 -c]pyridin (2,3 g, 10,9 mmol) se rozpustil v 100 ml dichlormethanu »· t » - 195 v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (1,2 ml, 16,3 mmol), Reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 85 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na 2,36 g (94 %) 7-chlor-5-(1-chlorethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]pyridinu jako bledě žlutý olej, který krystaloval stáním. (Teplota tání 49-51 °C).
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkaptopyrimidinu (1,29 g, 5,0 mmol) se suspendoval v 20 ml suchého dimethylformamidu v lOOml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze se ochladila na 0 °C a reagovala s hydridem sodným (430 mg, 10,8 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 7-chlor-5-(1-chlorethyl)-3-methyl-furo[2,3-c]pyridin (920 mg, 4,0 mmol) v 2 x 4 ml suchého dimethylformamidu a reakční směs se míchala 48 hodin. Reakční směs se zředila 125 ml ethylacetá-tu, promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 50 ml) a pak 1 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutou pastu. Surový materiál se chromatografoval na 100 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 30% ethylacetát/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 25-36 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 1,4 g bílé pevné látky, která se promy- ψ * - 196
#··· MM ·♦ ♦ • 9 · · · ♦ » · ♦ · • * » • · ♦ · ♦ la 10 ml 20% diethylethér/hexanem, což dalo 1,02 mg 4- ami-no- 6-chlor-2-(1-(7-chlor-3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl) ethylthio)- pyrimidinu jako bílá pevná látka, teplota tání 198-199,5 °C. Příklad 287
Příprava 4-amino-6-trifluormethyl-2-(7-chlor-3,3-dime-thyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio- pyrimidinu, teplota tání 170-172 °C
Mesylát 4-amino-2-merkapto-6-trifluormethyl-pyrimidinu (742 mg, 2,5 mmol) se rozpustil v 8 ml suchého dimethylfor-mamidu v 50ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (210 mg, 5,3 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 7-chlor-5-(l-chlorethyl)-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-furo [2,3-c]pyridin (569 mg, 2,3 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimet-hylformamidu a směs se míchala 24 hodin. Reakční směs se zředila 75 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml) a pak 1 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bez-vodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 30% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 13-30 se spojily a koncentrovaly se, což dalo bílou pěnu. Krystalizace z hexanu/diethylethéru dala 786 mg (84 %) 4- amino-2-(1-(7-chlor-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-furo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin jako bělavá pevná látka, - 197 ··· · « * 4 *·» • · teplota taní 170-172 °c. Příklad 288
Podle obecného postupu příkladu 277 a s nekritickými obměnami, ale s použitím vhodného aminu, se připraví následující sloučenina:
Sloučenina číslo 288 6-methylamino-2~(2-naftylmethyl)thio-pyrimidin karbonitril. Teplota tání 169-171 °C.
Když R a R jsou stejné nebo různé, sloučeniny vzorce I (jakož i IA a IB) se dostanou jako racemická směs a obsahují R a S isomery, které lze rozdělit z racemické směsi s použitím HPLC chirální kolony, jako je Chiralcel OD-H s elucí vhodnou směsí rozpouštědel, jako je isopropanol/ hexan. R a S isomery vzorce I (Ri;2 a Ri3 jsou různé) se připraví z vhodného chirálního halidu (nebo mesylátu) II (viz schéma B). Vhodný chirální halid (nebo mesylát) II se připraví chirálního alkoholu IV. Vhodný chirální alkohol IV se může připravit z vhodného ketonu V pomocí vhodného redukčního činidla, jako jsou (+) nebo (-) diisopinokamfeylchlorbo-ran nebo jiná chirální redukční činidla známá v oboru. Vhodný chirální alkohol IV se také připraví rozdělením racemic-kého alkoholu VII enzymatickou hydrolýzou vhodného racemic-kého acetátu VI vhodným enzymem, jako jsou PS-30 amano lipá-za nebo L1754 typ VII z candidae cylindracea nebo jiný enzym známý v oboru. Vhodný chirální alkohol IV se také připraví rozdělením racemického alkoholu VII enzymatickou esterifika-cí (jako je acetylace nebo butyrace) racemického alkoholu VII (aby se dostal chirální VIII) vhodným enzymem, jako je vepřová pankreatická lipáza nebo jiný enzym známý v oboru. - 198 - 198
*9 * · * • · · Příklad 289 a 290 (R)-(+)-4-amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfůro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 289) a (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 290),
Způsob A:
Sloučenina číslo 246 se dělí na své (+) a (-) enantio-mery s použitím HPLC chirální kolony Chiralcel OD-H s elucí 20% isopropanol/hexanem s průtokem 0,5 ml/minuta. Sloučenina číslo 289 [a] +278 ° (c 0,91, chloroform). Sloučenina číslo 290 [a]D -276 ° (c 0,91, chloroform).
Způsob B: Část 1: Roztok racemického 5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl -furo[2,3-c] pyridinu (15,3 g, 86,4 mmol) v 200 ml etheru při pokojové teplotě reagoval s 2,2,2- trifluorethylbutyrá-tem (58,8 g, 345,8 mmol, 4,0 ekvivalentu) a PPL (vepřová pankreatická lipáza typ II, Sigma Chemical Co. 22,3 g) a míchalo se 7 dní v uzátkované láhvi. Reakční směs se zředila 150 ml etheru s 10 g celitu, zfiltrovala se celitem a filtrační koláč se dobře promyl etherem. Filtrát se koncentroval za sníženého tlaku a čerpal se přes noc ve vysokém vakuu. Chromatografie na 400 g silikagelu, plněného a eluo-vaného aceton-dichlormethanem (1:6), (1:5) a nakonec (1:4) dala 10,8 g (50,6 %) (R)-(+)-5-(1-butyroxyethyl)-3- methyl-furano[2,3-c]pyridinu (rotace [α]ο +76,5 ° (c 1,50, chloroform), 99,9% ee. ^dí-NMR (CDC13, TMS) : δ 8,78 (s, 1H) , 7,50 (s, 2H) , 6,04 ( q, 1H, 6,62 Hz), 2,35 (t, 2H, J = 7,45 Hz), 2,23 (s, - 199 • · • · « » 3H) , 1,72-1,57 (m, 2H), 1,64 (d, 3H, J = 4,65 Hz), 0,92 (t, 3H, J 7,42 Hz) ppm. a 7,51 g (49.1 %) (R)-(-)-5-(1-butyroxyethyl)-3-methyl- furano[2,3-c]pyridinu (rotace [a]D -38,6 ° (c 0,725, chloroform) , 99% ee. ^-H-NMR (CDC13, TMS) : δ 8,69 (s, 1), 7,51 (s, 1H) , 7,46 (S, 1H), 5,00 (q, 1H, J = 6,46 Hz), 2,23 (s, 3H), 1,55 (d, 3H, J = 6,49 Hz) ppm. Část 2: (R)-(+)-5-(1-butyroxyethyl)-3-methyl-furano [2,3-c]pyridin (1,75 g, 7,085 mmol) v 100 ml methanolu ochlazený na 0-5 °C reagoval s uhličitanem draselným (1,955 g, 14,17 mmol, 2,0 ekvivalentu) v 25 ml vody. Chladicí lázeň se po 30 minutách odstranila a reakční směs se nechala 4 hodiny míchat při pokojové teplotě. Přidání 120 ml drceného ledu následovalo okyselení 2N hydrogensÍránem sodným (14,17 ml, 28,34 mmol) na pH 5. Reakční směs se vlila do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (125 ml) a extrahovala se třikrát ethylacetátem. Spojené organické látky se sušily nad bezvodým síranem sodným a koncentrovaly se ve vakuu. Chromá-tografie pomocí 50 g silikagelu, plněného a eluovaněho aceton- dichlormethanem (1:6) dala 1,12 g (89 %) (R) - ( + )-5- (1-hydroxyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridinu jako bílá pevná látka, (rotace [a]D = +42,4 ° (c = 0,870, chloroform). ^-H-NMR (CDC13, TMS): δ 8,66 (s, 1H) , 7,47 ( S, 1H) , 7,40 (s, 1H), 4,95 (q,lH, J= 6,45 Hz), 3,77 (brs,lH), 2,19 (S, 3H), 1,50 (d, 3H, J= 6,43 Hz ) ppm.
Roztok (R)-(+)-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c] pyridinu (100 mg, 0,565 mmol) v 2 ml suchého tetrahydrofura- nu reagoval po kapkách s trifenylfosfinem (148 mg, 0,565 mmol a 1,0 ekvivalentu) a kyselinou benzoovou (69 mg, 0,565 mmol, 1,0 ekvivalentu). Během 30 sekund se přidal po kapkách diethylazodikarboxylát (68 mg, 0,565 mmol, 1,0 ekvivalentu). Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se přidalo dalších 20 % každého reagentu. Po dalších 20 minutách se reakč-ní směs koncentrovala za sníženého tlaku, rozpustila se v ethylacetátu, ošetřila se 600 mg silikagelu a znovu se koncentrovala ve vakuu, což dalo 136 mg (85 %) (R)-( + )-5-(1-benzoyloxyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridinu, (rotace [a] D +56,8 ° (c = 1,05, chloroform). ΧΗ- NMR (CDC13, TMS) : δ 8,79 (s, 1H), 8,13 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,63-7,38 (m, 5H), 6,30 ( q, 1H, J=6,59 Hz) , 2,22 (S, 3H) , 1,78 (d, 3H, J= 6,58 Hz) ppm.
Roztok (R)-( + )- 5-(1-benzoyloxyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridinu (134 mg, 0,477 mmol) v 9 ml methanolu při 0-5 °C reagoval s uhličitanem draselným (132 mg, 0,954 mmol, 2,0 ekvivalentu) v 2,2 ml vody. Chladicí lázeň se po 5 minutách odstranila a reakční směs se míchala 4 hodiny. Reakční směs se ochladila ledovou lázní, reagovala s 2N hydrogensÍránem sodným (0,954 ml, 1,91 mmol)', vlila se do 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahovala se dvakrát ethylacetátem a sušila se nad bezvodým síranem sodným. Filtrát se koncentroval ve vakuu a chromatografoval se na 10 g silikagelu, plněného a eluovaného aceton- dichlormethanem (1:6), což dalo 83 mg (99 %) (R)-(-)-5-(1- hydroxyethyl)- 3-methyl-furano[2,3-c]pyridinu, (rotace [a]D = -40,6 ° (c = 0,675, chloroform). Část 3: Oxalyl chlorid (1,01 ml, 11,5 mmol) se rozpustil v 40 ml suchého dichlormethanu v lOOml dvojhrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na -60 °C a reagoval po kapkách s dimethyl sulfoxidem (1,63 ml, 23 mmol) v 1 x 5 ml dichlormethanu a míchal se 20 minut. Směs reagovala s 7-chlor-2,3-dihydro-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl- fu-rano [2,3-c]pyridinem (2,14 g, 10 mmol) v 1 x 5 ml dichlor-^ methanu a reakční směs se míchala 20 minut při -60°C. Reakč-ní směs reagovala po kapkách s triethylaminem (7,0 ml, 50 mmol), míchala se 20 minut při -60°C a pak 1 hodinu při pokojové teplotě. Směs se zředila 125 ml ethylacetátu, promyla se 1:1 5% kyselina chlorovodíková/nasycený chlorid sodný (2 x 50 ml) a organické látky se sušily nad bezvodým síranem hořeČnatým. Organické látky se koncentrovaly ve vakuu na tmavě žlutý olej. Surový materiál se chromatografoval na 75 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 12% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 41-72 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 1,80 g (85 %) 5-acetyl-7-chlor-2,3- di-hydro- 3-methyl- furano [2,3-c]pyridinu jako bílá pevná lát- ka. XH- NMR (cdci3, TMS): δ 1,38 (d, J= 7 Hz,3), 2,65 (S, 3) , 3,70 (m, 10, 4,31 (dd,J= 7,5, 9Hz, 1) , 4,91 (t,J= 9,2 Hz, l) , 7,88 (s, 1) ppm. i 5-acetyl-7-chlor-2,3-dihydro-3-methyl-furano[2,3-c] pyridin (1,8 g, 8,5 mmol) se rozpustil v 15 ml suchého tetra-hydrofuranu v lOOml dvojhrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na -30 °C a vzniklá suspenze reagovala pomalu po kapkách s chloridem (-)-diisopinokamfeyl bo- • · • · · · · · • ···· · · · - 202 - .:...:.. *..· .:. ránu (5,6 g, 18,3 mmol) v 1 x 16 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se dala do led/acetonové lázně (-18 °C) a nechala míchat, kdy se chladicí lázeň vyčerpala. Reakční směs se opět ochladila na 18 °C a reagovala po kapkách s roztokem obsahujícím 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuh-ličitanu sodného a 30 ml peroxidu vodíku a směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Směs se zředila 120 ml ethy-lacetátu, vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) , vodou (1 x 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml). Organické látky se sušily nad 1:1 bezvodým uhličitanem draselným/bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovaly se ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromatografo-val na 125 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 1 1 20% ethy-lacetát /hexanu a pak 1 1 33% ethylacetát/hexanu s odebírá ním 22 ml frakcí. Frakce 47-77 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 1,73 g (95 %) (S)-7-chlor-2,3-dihydro-5- (1-hydroxyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridin jako bledý olej . 1H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,36 (m, 3), 1,47 (d, J = 6,4 Hz, 3), 2,86 (bs, 1), 3,65 (m, 1), 4,22 (t, J = 8,0 Hz, 1), 4,82 (m, 2), 7,09 (m, 1) ppm. 7-chlor-2,3-dihydro-5-(1-(S)-hydroxyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridin (1,61 g, 7,5 mmol) se rozpustil v 25 ml absolutního ethanolu obsahujícím 400 mg katalyzátoru 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku v 250 ml Parrově třepací láhvi. Reakční směs se hydrogenovala při 172,25 kPa 4 hodiny, zfiltrovala se celitem a filtrační koláč se dobře promy- je absolutním ethanolem. Filtrát se koncentroval ve vakuu na bledou pastu, která se dělila mezi 1 x 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dichlořmethan (4 x 20 ml) . Spojené organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 1,24 g (92 %) (S)-2,3-dihydro-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-furano[2,3- c]pyridinu jako bledý olej. XH-NMR (CDC13, TMS): δ 1,31 (m,3), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 1), 4,09 (t, J = 84 Hz, 1), 4,28 (bs, 1), 4,70 (t, J = 8,8 Hz, 1), 4,81 (q, J = 6,3, 12,8 Hz, 1), 7,11 (s, 1), 7,97 (s, 1) ppm. (S)-2,3-dihydro-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-furano [2,3-c]pyridin (1,2 g, 6,7 mmol) se rozpustil v 7 ml pyridinu v 25ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval s 1,4 ml anhydridu kyseliny octové (14,7 mmol) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Těkavé látky se odstranily v proudu dusíku a zbytek se dělil mezi ethylacetát (1 x 40 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 x 40 ml). Organické látky se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 1,43 g (96 %) (S)-5-(1-acetyloxyethyl)-2,3-dihydro-3- methyl-furano[2,3-c]pyridinu jako bledý olej. ^H-NMR (CDC13, TMS) : δ 1,35 (m, 3), 1,56 (m,3), 2,08 (m, 3), 3,54 (m, 1), 4,12 (t, J = 8,2 Hz, 1), 4,73 (t, J = 9 Hz, 1), 5,88 (q, J = 6,6, 13,2 Hz, 1), 7,16 (m, 1), 8,10 (s, 1) ppm. (S)-5-(1-acetyloxyethyl)-2,3-dihydro-3-methyl-furano [2,3-c]pyridin (1,4 g, 6,3 mmol) se spojil s 2,3,5,6- tet- - 204 - 204
• · • · · ♦ «······· «· rachlorbenzochinonem (1,7 g, 6,8 mmol) v 25 ml dioxanu v lOOml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Reakční směs se zahřívala na reflux 28 hodin, ochladila se na pokojovou teplotu a většina dioxanu se odstranila ve vakuu. Hyd-rochinon se odstranil filtrací a filtrační koláč se dobře promyl 1:1 ethylacetát/diethylem. Filtrát se koncentroval na hnědý olej. Surový materiál se rozpustil v 25 ml met-hanolu v lOOml jednohrdlé baňce s kulatým dnem a roztok reagoval s 10 ml (20 mmol) 2N vodného hydroxidu sodného. Směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. Methanol se odstranil ve vakuu a zbytek se dělil mezi 1 x 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan (4 x 20 ml). Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na hnědou pevnou látku. Surový materiál se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 32% ethylacetát/hexanem a pak 40% ethylace-tát /hexanem s odebíráním 125 ml frakcí. Frakce 6-12 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 1,01 g (90 %) (S)-5-(l- hydroxyethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridinu jako bílá pevná látka. Podíl se převedl na odpovídající acetát, který se určil jako 92% pomocí chirální HPLC. 1H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,57 (d, J = 6,5 Hz, 3), 2,26 (d, J =1,3 Hz, 3), 4,04 (bs, 1) , 5,05 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1) , 7, 50 (s, 1), 5,58 (d, J = 1,2 Hz,1), 8,74 (d, J = 0,6 Hz, 1) ppm. Část 4:
Roztok (S)-(-)-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-furano[2,Ιο] pyridinu (69,1 mg, 0,390 mmol, způsob B, část 1) v tet- - 205 • · rachloridu uhličitém (601 mg, 3,90 mmol, 10 ekvivalentů) reagoval při 0-5 °C s chloroformem (0,150 ml) a trifenylfosfi-nem (205 mg, 0,781 mmol, 2,0 ekvivalenty) a reakční směs se míchala 20 minut. Chladicí lázeň se odstranila a reakční směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se vlila do 25 ml vody, extrahovala se dvakrát ethylacetát/ hexanem (1:1), spojené, organické extrakty se sušily nad bez-vodým síranem sodným a koncentrovaly se za sníženého tlaku. Zbytek se třel čtyřikrát s ethylacetát/hexanem (1:6). Pak následovala chromatografie na 15 g silikagelu, plněného a eluovaného aceton-dichlormethan-hexanem (0,5:2:7,5), která dala 57,4 mg (77 %) (R)-(+)-5-(1-chlorethyl)-3- methyl- furano[2,3-c]pyridinu, (rotace [a]D = +68,4 ° (c = 1,53, chloroform).
Magneticky míchaná suspenze hydridu sodného (1,25 g, 60% disperze v oleji, 52,2 mmol, 2,10 ekvivalentu) 80 ml di-methylformamidu ochlazená na 16 °C reagovala s mesylátem 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (6,71 g, 26,1 mmol, 2,05 ekvivalentu) a reakční směs se míchala 15 minut. Chladicí lázeň se odstranila a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 1,5 hodiny. Přidal se naráz (R(-(+)-5-(1- chlo-rethyl)- 3-methyl-furano[2,3-c]pyridin (4,86 g, 24,9 mmol, 1,0 ekvivalent) v 15 ml dimethylformamidu s 10 ml a 2ml op-lachy stejným rozpouštědlem. Reakční směs se nechala míchat při pokojové teplotě 5 dní. Reakční směs se vlila do ledové vody, extrahovala se dvakrát etherem, spojené organické extrakty se sušily nad bezvodým síranem sodným a koncentrovaly se za sníženého tlaku. Chromatografie na 350 g silikagelu, • # ♦ · - 206 ··· · ····
plněného a eluovaného ethylacetát-hexanem (2:3) a pak (1: 1) dala 6,55 g (82 %) (R)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(3- met- hylfurano [2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidinu. Filtrát získaný po dvou krystalizacích z methyl-t-butylether- methy-lenchlorid- ethylacetátu se koncentroval ve vakuu, což dalo 4,83 g (61 %) (R)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfurano [2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidinu, teplota tání 156-157 °C. Optická rotace [Q']d = -270,3 ° (c = 0,620, chloroform) .
Sloučenina číslo 291 (R)-(+)-4-amino-6-chlor-2-(1-(4-ethyl-2-pyridyl)ethyl) thio-pyrimidin Sloučenina číslo 292 (R)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(4-ethyl-2-pyridyl)ethyl) thio-pyrimidin Postup A:
Sloučenina číslo 216 se dělí na své (+) a (-) enantio-mery s použitím HPLC chirální kolony Chiralcel OD-H s elucí 20% isopropanol/hexanem + 0,05% kyselina octová s průtokem 0,5 ml/minuta, [a^ +276,4 ° (c 1,21, chloroform). [a]D -288,6 ° (cl,28, chloroform).
Postup B:
Roztok racemického 2-(1-hydroxyethyl)-4-ethylpyridinu (1,0 g, 6,63 mmol) v 10 ml etheru při pokojové teplotě reaguje s 2,2,2-trifluorethylbutyrátem (1,0 ml, 6,62 mmol) a 1 g vepřové pankreatické lipázy typ II a míchá se 3 dny pod dusíkem. K směsi se přidá celit a po 15 minutách se re- akční směs zfiltruje přes celit, promyje se etherem a koncentruje se, což dá 1,38 g materiálu. Tento materiál se chromatografuje na 70 g silikagelu eluovaného aceton- methy-lenchloridem (1:9), což dá 0,456 g (50,6 %) (+)-l- ethylpy- ridin- 2-yl) ethylbutyrátu, [cc^ +84,0 ° (c 1,325, chloroform, 99,9% ee) . . Roztok ( + )-l-ethylpyridin-2-yl)ethylbutyrátu (59 mg, 0,27 mmol) v 6 ml methanolu při na 0 °C reaguje s uhličitanem draselným (73,7 mg, 0,534 mmol, 2,0 ekvivalentu) v 2 ml vody. Po 30 minutách se směs míchá 2 hodiny při pokojové teplotě. K směsi se přidá 57 mg chloridu amonného v 4 ml vody spolu s dostatkem 2N hydrogensíranu sodného aby se pH roztoku upravilo na 7. Směs se extrahuje dvakrát ethylacetá-tem, když se napřed vlila do 20 ml nasycené solanky a 10 ml vody. Spojené organické látky se suší nad síranem sodným a koncentrují se. Materiál se chromatografuje na 10 g silikagelu eluovaného aceton-dichlormethanem (1:5), což dá 30,5 mg (76 %) R-(+)-2-(1-hydroxyethyl)-4-ethylpyridinu +33,0 ° (c 1,525, chloroform).
Konverze R-(+)-2-(1-hydroxyethyl)-4-ethylpyridinu na sloučeninu číslo 291 ([a]D +273,7 °) se provede, jak je popsané pro sloučeninu číslo 216. Příklad 293 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin (sloučenina číslo 293) 2-chlor-3-hydroxy-(1-hydroxyethyl)-pyridin (7,19 g, 41,4 mmol) se rozpustil v 80 ml vody obsahující uhličitan draselný (17,2 g, 124 mmol) v lOOml jednohrdlé baňce s kula- tým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval s jodem (31,5 g, 124 mmol) a míchal se 6 hodin při pokojové teplotě. Reakce se ukončila nasyceným roztokem thiosíranu sodného a pH se upraví na 2 12N chlorovodíkovou kyselinou. Sraženina se sebrala, promyla se vodou a sušila se. Žlutá pevná látka se dále pro-myla diethyletherem, což dalo 4,68 g (38 %) 6-acetyl-2- chlor-3-hydroxy-4-jod-pyridinu jako bledě hnědá pevná látka, teplota tání 223-224 °C. 6-acetyl-2-chlor-3-hydroxy-4-jod-pyridin (6,12 g, 20,6 mmol) se spojil s trimethylsilyl acetylenem (3,5 ml, 24,7 mmol) a pak s bis(trifenylfosfin) paladium dichloridem (730 mg, 10 mmol) a jodidem měďným (99 mg, 0,52 mmol) v 37 ml 2:1 chloroformu/tetrahydrofuranu v lOOml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze reagovala s triethyla-minem (6 ml, 43 mmol) a reakční směs se míchala se 2 hodiny při pokojové teplotě. Směs se zředila 150 ml ethylacetátu a promyla se 5% chlorovodíkovou kyselinou (2 x 50 ml). Organické látky se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým a reagovaly s 10 g silikagelu (síto 230-400) a koncentrovaly se do sucha. Vrstva se chromatografovala na 200 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% ethylacetát/hexanem + 0,10% kyselina octová s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 10-18 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 6-acetyl-2-chlor-3- hydro-xy- 4-trimethylsilylethynyl-pyridin (4,88 g, 88 %) jako bledě hnědá pevná látka. ^H-NMR (deDMSO): δ 0,26 (s,9), 2,51 (s,3), 7,78 (s, 1) ppm. 6-acety1-2-chlor-3-hydroxy-4-1rimethyls ilylethyny- py- - 209 ·······« ·· ridin (4,8 g, 18,2 ramol) se rozpustil v 50 ml suchého tetra-hydrofuranu v lOOml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s trifluoracetátem rtutinatým (8,54 g, 20,0 mmol) a míchal se při pokojové teplotě 2 hodiny. Reakční směs se zředila 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. pH směsi se upravilo na 8 2N hydroxidem sodným a směs se zředila 150 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se extrahovala 50 ml ethylacetátu. Spojené organické látky se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovaly se ve vakuu na žlutou pevnou látku. Surový materiál se rozpustil v acetonu a adsorboval se na 20 g silikagelu koncentrací do sucha. Vrstva se chromatografovala na 200 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 2 1 30% ethylacetát/hexanu a pak 2 1 50% ethylacetát/hexanu s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 8-48 se spojily a koncentrovaly se, což dalo žlutou pevnou látku, která se promyla 100 ml 25% ethylacetát/ hexanu, což dalo 8,47 g (93 %) 5-acetyl-7-chlor-3-chlormerkurio-2-trimethylsilyl-furo[2,3c]pyridin jako bělavá pevná látka. ^H-NMR (deDMSO): δ 0,42 (s,9), 2,65 (s, 3), 8,80 (s,l ppm. 5-acetyl-7-chlor-3-chlormerkurio-2-trimethylsilyl-furo [2,3c]pyridin (7,0 g, 14 mmol) se suspendoval v 190 ml 1:1 voda/acetonitrilu v 500ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze reagovala po kapkách s 60 ml vody obsahující jodid draselný (5,1 g, 30,8 mmol) a jod (3,91 g, 15,4 mmol) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Směs se zředila 95 ml vody a ochladila se na -15 t · t · • » • · · · · · • · · « · · · • · · · °C 1 hodinu. Sraženina se sebrala, promyla se vodou a sušila se ve vakuu, což dalo 5-acetyl-7-chlor-3-jod-2- trimethylsi-lyl- fůro[2,3c]pyridin (8,47 g, 93 %) jako hnědá pevná lát ka, teplota tání 92-93 °C. 5-acetyl-7-chlor-3-jod-2-trimethylsilyl-furo[2,3-c] pyridin (1,51 g, 3,8 mmol) se rozpustil v 15 ml methanolu v lOOml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C (suspenze) a reagoval s borohydridem sodným (135 mg, 3,6 mmol) a míchal 20 minut při 0 °C a pak 30 minut při pokojové teplotě. Směs se zředila 15 ml methanolu a potom 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a suspenze se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Methanol se odstranil ve vakuu, zbylá kaše se zředila 15 ml vody. Sraženina se sebrala a filtrační koláč se promyl vodou a sušil se. To dalo 1,16 g (92 %) 7-chlor-5-(1- hydroxyet-hyl)- 3-jod-furo[2,3-c]pyridinu jako bledě šedá pevná látka. ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,58 (d, J= 6,6 Hz, 3), 5,01 (q, J=6,6,13,2 Hz,1), 7,38 (s, 1), 7,84 (s,l) ppm. 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-3-jod-furo[2,3-c]pyridin (4,2 g, 13 mmol) se rozpustil v 20 ml pyridinu v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval se 7 ml anhydridu kyseliny octové (62 mmol) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny. Těkavé látky se odstranily ve vakuu (100 ml toluenu, azeotrop) a zbytek se dělil mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 x 100 ml) a ethylacetát (3 x 40 ml). Spojené organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným/síranem horečnatým, což dalo 4,74 g (kvantitativně) 5-(1-acetoxyethyl)-7-chlor-3- - 211 « · * 9 » I · « ► · ♦ ·
• < ♦ • «1 jod-fůro[2,3-c]pyridinu. Teplota tání 102-104 °C. 5-(l-acetoxyethyl)-7-chlor-3-jod-furo[2,3-c]pyridin (4,37 g, 12 mmol) se spojil s jodidem měďným (3,41 g, 18 mmol), fluoridem draselným sušeným rozprašováním (834 mg, 14,4 mmol) a triethylsilyl trifluormethanem (2,65 ml, 14,4 mmol) v 35 ml dimethylformamidu v tlakové trubice se šroubovým uzávěrem pod dusíkem. Reakční směs se zahřívala na 85 °C 5,5 hodiny, ochladila se a zředila se 500 ml ethylacetá-tu. Směs se promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (3 x 200 ml) a pak lx 100 ml 50% nasyceného disodného EDTA a lx 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Orga- » nické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na černý olej. Surový materiál se chromatografoval na 300 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 10% ethylacetát/hexanem s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 17-23 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 1,7 g (46 %) 5-(l-acetoxyethyl)-7-chlor-3-trifluormethyl-furo [2,3-c]pyridinu jako bělavá pevná látka, teplota tání 98-99 °C. 5-(l-acetoxyethyl)-7-chlor-3-trifluormethyl-furo[2,3-c] pyridin (1,21 g, 3,9 mmol) se rozpustil v 40 ml dichlormet-hanu v 250ml trojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na -78 °C a reagoval po kapkách s hydridem diisobutylaluminia (9,8 ml, 9,8 mmol) a reakční směs se míchala při -78 °C 1 hodinu. Reakce se opatrně ukončila při -78 °C 60 ml 0,5M vinanu sodného-draselného a míchala se intenzivně při pokojové teplotě 2 hodiny. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem - 212 β « • ·
·· · ·· ·« ·# (3 χ 20 ml) . Spojené organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 1,04 g bílé pevné látky. Surový materiál se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 20% ethylacetát/ hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 20-32 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 1,0 g (96 %) 7-chlor-5-(1- hydroxyethyl)-3-trifluormethyl-furo[2,3-c]pyridinu jako bílá pevná látka, teplota tání 90-91 °C. 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-3-trifluormethyl-furo[2,3-c]pyridin (282 mg, 1,1 mmol) se rozpustil v 5 ml dichlormet-hanu v 25ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,116 ml, 1,6 mmol). Reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se dala do 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (3 x 10 ml) . Spojené organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na 280 mg (93 %) 7- chlor-5-(1-chlorethyl)-3-trifluormethyl-furo[2,3-c]pyridinu jako bledě žlutý olej. ^H-NMR (CDC13, TMS) : <5 1,93 (d, J= 6,6 Hz, 3), 5,23 (q, J= 6,5, 3 Hz, 1), 7,77 (s, 1), 8,17 (m, 1) ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (300 mg, 1,1 mmol) se rozpustil v 4 ml suchého dimethylformamidu v 50ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (102 mg, 2,6 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 5-(l- - 213 ♦ · »*#+
* chlorethyl)-7-chlor-3-trifluormethyl-fůro[2,3-c]pyridin (300 mg, 1,1 mmol) v 2 x 1 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 24 hodin. Reakční směs se zředila 70 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceného roztoku chloridu sodného (4 x 25 ml) a pak lx 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutou pastu. Surový materiál se chromátografo-val na 30 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 20% ethylace-tát /hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 21-36 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 299 mg bělavé pevné látky. Promytí 10% diethylether/hexanem dalo 284 mg 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3-trifluormethyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidinu jako bílá pevná látka, teplota tání 169-170 °C. Příklad 294 4-amino-6-chlor-2-(1-(6-chlor-2-(1-(3-trifluormethyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin, (sloučenina číslo 294) 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-3-trifluormethyl-furo[2,3-c] pyridin (647 mg, 2,4 mmol) se spojil s 647 mg 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku v 20 ml absolutního ethanolu v lOOml jednohrdlé baňce s kulatým dnem. Suspenze reagovala s 1,4-cyklohexadienem (2,3 ml, 24,4 mmol) a zahřívala se na reflux 4 hodiny. Směs se zfiltrovala celitem a filtrační koláč se promyl ethanolem. Filtrát se koncentroval ve vakuu na oranžovou pastu. Surový materiál se dělil mezi 1 x 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan (4 214 x 20 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na bledý jantarový olej. Surový materiál se chromatografoval na 30 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 35% ethylacetát/hexan s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 8-11 se spojily a koncentrovaly, což dalo 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-3-trifluormethyl-furo[2,3-c] pyridinu jako bílá pevná látka. Frakce 17-28 se spojily a koncentrovaly, což dalo 5-(1-hydroxyethyl)-3- trifluormet-hyl- fůro[2,3-c]pyridinu jako bílá pevná látka. (Teplota tání 88-90 °C). 5-(1-hydroxyethyl)-3-trifluormethyl-furo[2,3-c]pyridin (324 mg, 1,4 mmol) se rozpustil v 10 ml dichlormethanu v 50ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s thionyl chloridem (0,153 ml, 2,1 mmol) a reakční směs se míchala 20 minut při 0 °C a pak 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se přidala do 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala dichlormetha-nem (3 x 10 ml). Spojené organické látky se sušily nad uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na 327 mg (9 %) 5-(1-chlorethyl)-3- trifluormethyl-furo [2 , 3-c] pyridinu jako bledě žlutý olej. ^H-NMR (CDC13, TMS): δ 1,95 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,30 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,81 (s, 1), 8,13 (m, 1), 8,93 (m, 1) ppm.
Mesylát 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (346 mg, 1,3 mmol) se rozpustil v 4ml suchého dimethylformamidu v 50ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod - 215
dusíkem. Roztok se ochladil na 0 °C a reagoval s hydridem sodným (118 mg, 2,9 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 5-(1-chlorethyl)-3-trifluormethyl-furo[2,3-c]pyridin (305 mg, 1,2 mmol) v 2 x 1 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 72 hodin. Reakční směs se zředila 70 ml ethylacetá-tu, promyla se 50% nasyceného roztoku chloridu sodného (4 x 25 ml) a pak lx 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na žlutý olej. Surový materiál se chromátografoval na 30 g si-likagelu (síto 230-400) s elucí 30% ethylacetát/hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 22-42 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 325 mg žluté pěny. Krystalizace z 10% diethylether/hexanu dala 253 mg (56 %) 4-amino-6-chlor-2- (1-(3-trifluormethyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)- py-rimidinu jako bělavá pevná látka, teplota tání 91-93 °C. Příklad 295 4-amino-2-(1-(7-chlor-3-methyl-fůro[2,3-c]pyridin-5-yl) ethylthio)-pyrimidin, (sloučenina číslo 295)
Mesylát 4-amino-2-merkapto-6-trifluormethyl-pyrimidinu (1,12 g, 3,85 mmol) se suspendoval v 12 ml suchého dimethylformamidu v lOOml jednohrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze se ochladila na 0 °C a reagovala s hydridem sodným (331 mg, 8,3 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 7-chlor-5-(1-chlorethyl)-3-methyl-fůro[2,3-c] pyridin (805 mg, 3,5 mmol) v 2 x 3 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 48 hodin. Reakční směs se zředila 120 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 50 ml) a pak 1 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na bledě žlutou pevnou látku. Surový materiál se chromatografoval na 100 g -silikagelu (síto 230-400) s elucí 25% ethylacetát/hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 21-45 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 1,09 g bílé pevné látky, která se promyla 10 ml 20% diethylether/ hexanu, což dalo 997 mg 4-amino-2-(1-(7-chlor-3-methyl-furo [2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidinu jako bílá pevná látka, teplota tání 172-173 °C. Příklad 296 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c] pyridin- 5-yl)ethylthio)-pyrimidin (sloučenina číslo 296)
Me sy1át 4-amino- 6 -1 ri fluormethyl-2-merkapto-pyrimidinu (561 mg, 1,93 mmol) se suspendoval v 6 ml suchého dimethyl-formamidu v 50ml dvojhrdlé baňce sušené v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze se ochladila na 0 °C a reagovala s hydridem sodným (162 mg, 4,04 mmol) a směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidal po kapkách 5-(1-chlorethyl)-3-methyl-fůro[2,3-c]pyridin (350 mg, 1,75 mmol) v 2 x 2 ml suchého dimethylformamidu a směs se míchala 24 hodin. Reakční směs se zředila 75 ml ethylacetátu, promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 25 ml) a pak 1 x 25 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem dra- - 217
selným. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na bledě žlutý olej. Surový materiál se chromatografoval na 50 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 35% ethylacetát/ hexanem s odebíráním 9 ml frakcí. Frakce 40-80 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 290 mg 4-amino-6- trifluormet-hyl- 2-(1-(3-methylfůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)- pyri-midinu jako bělavá pevná látka, teplota tání 198-200 °C. Příklad 297 a 298 (S)-(-)-4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-methylfuro [2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin (sloučenina číslo 297) a (R)-( + )-4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-methylfuro [2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin (sloučenina číslo 298)
Způsob A: Vzorek 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3 - met-hylfuro [2,3-c] pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidinu (sloučenina číslo 296, 1,20 g) se dělil s použitím chirální HPLC (Chiralcel OD-H 46 x 25 cm, 0,5 ml/minuta, 20% isopropanol/ hexan), což dalo 475,5 mg (S)-(-)-4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidinu (13,6 minut) a 478,2 mg (R)-(+)-4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidinu (21,1 minut). (S)-(-)-4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3- met-hylfuro [2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidin se rozpustil ve směsi rozpouštědel aceton-dichlormethan- methanol, nanesl se na 2,3 g silikagelu a koncentroval se za sníženého tlaku. Volně tekoucí prášek se nanesl na kolonu 25 g silikagelu, plněného a eluovaného aceton-dichlormethan- methano-lem (5:93:2), což dalo 367 mg čistého produktu. (R)-(+)-4- - 218
amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-methylfůro[2,3-c]pyridin-5-yl) ethylthio) -pyrimidin se chromatografoval stejný způsobem, což dalo 352 mg čistého enantiomeru. Sloučenina číslo 297, teplota tání 179-181 °C. Optická rotace [ar]^ -132,5 ° (c = 0,495, chloroform) přes 99% ee. Sloučenina číslo 298, teplota tání 179-181 °C. Optická rotace [o;]^ +129,8 ° (c = 0,645, chloroform) 98% ee.
Způsob B: Magneticky míchaná suspenze hydridu sodného (2,55 g, 60% disperze v oleji, 63,5 mmol) v 110 ml dimethyl-formamidu se ochladila na 0 °C a reagovala s mesylátem 4-amino-6-trifluormethyl-2-merkapto-pyrimidinu (8,86 g, 30,4 mmol) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Přidal se (R(-(+)-5-(1-chlorethyl)-3-methyl-furano[2,3-c]pyridin (5,46 g, 27,6 mmol) v 2 x 15 ml dimethylformamidu a reakční směs se nechala míchat při pokojové teplotě 3,5 dne. Reakční směs se vlila do 800 ml ledové vody, extrahovala se ethylacetátem (4 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyly 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 100 ml) a sušily se 1:1 uhličitanem draselným/bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovaly se za sníženého tlaku. Chromatog-rafie na 300 g silikagelu, plněného a eluovaného 38% ethyla-cetát- hexanem dala 9,3 g (95 %, 94% ee) (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidinu. Rekrystalizace pevné látky dala 6,5 g (66 %, 97% ee) (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfurano[2,3-c] pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidinu, teplota tání 180,5-181,5 °C. Optická rotace [a]^ = -131,6 ° (c = 0,525, chloroform) . Příklad 299 a 300 (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 299) a (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 300)
Způsob A: 200 mg vzorek 4-amino-6-chlor-2-(1-(fůro[2,3-c] pyridin- 5-yl)ethyl)thio-pyrimidinu (sloučenina číslo 238, race-mát) se dělil s použitím kolony Chiralcel OD-H s elucí 20% isopropanol/hexanem s průtokem 0,5 ml/minutu. Isolovaly se dva podíly materiálu s retenčními dobami 15,6 minut (sloučenina číslo 299, 74 mg) a 26,1 minut (sloučenina číslo 300, 97 mg).
Isoláty z kolony se nezávisle chromatografovály na 10 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 45% ethylacetát/hexanem s odebíráním 5 ml frakcí. Krystalizace z hexanu/ diethylet-héru dala dala buď 55 mg (sloučenina číslo 299, teplota tání 144-145 °C, rotace [qí]^ -301,8 °) nebo 59 mg (sloučenina číslo 299, teplota tání 144-145 °C, rotace [a^ +299,6 °) enantiomerů jako bílé pevné látky.
Způsob B: 7-chlor-5-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-fůro[2,3-c]pyridin (3,95 g, 20 mmol) se rozpustil v 110 ml methanolu obsahujícím 1 g 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku v 200ml jedno-hrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Suspenze reagovala s cyklohexenem (19,8 ml, 200 mmol) a pak s 15 ml 2N hydroxidu sodného (30 mmol) a reakční směs se refluxovala 3,5 hodiny. Směs se ochladila, zfiltrovala se celitem a filtrační - 220 - 220
• · • · koláč se dobře promyl čerstvým methanolem. Filtrát se koncentroval na žlutou pastu. Zbytek se dělil mezi vodu (1 x 50 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Organické látky se sušily nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na bledý olej (3,16 g) . Surový materiál se chromatografoval na 125 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 60% ethylacetát/ hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 32-72 se spojily a koncentrovaly, což dalo 2,52 g (77 %) titulní sloučeniny 5-(1-hydroxyethyl)-fůro[2,3-c] pyridinu jako bledý olej. ^-H-NMR (CDC13 , TMS): δ 1,55 (d, J= 6,5 Hz, 3), 4,19 (bs,1), 5,01 (q, J= 6,5, 13 Hz,1) , 6,78 (d, J= 2 Hz,1), 7,56 (s, 1), 7,76 (d, J= 2 Hz, 1), 8,76 (s, 1) ppm. Část 1: 5-(1-hydroxyethyl)-furo[2,3-c]pyridin (11,3 g, 69,4 mmol) se spojil s vepřovou pankreatickou lipázou typ II (16,5 g) a 2,2,2- trifluorethylbutyrátem (41,8 ml, 227 mmol) v 226 ml etheru v 500ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Reakční směs se míchala 9 dní při pokojové teplotě, zfiltrovala se, aby se odstranil enzym, a filtrační koláč se dobře promyl diethyletherem. Filtrát se koncentroval ve vakuu na bledý olej. Zbytek se azeotropoval s toluenem (3 x 200 ml) a čerpal se při 40 °C 3 hodiny ve vysokém vakuu. Surový materiál se chromatografoval na 300 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 60% ethylacetát/hexanem s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 10-18 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 7,53 g (46,5 %) (R)-(+)-5-(1-butyroxy)-fůro[2,3-c] pyridinu (XH-NMR (CDC13, TMS): δ 0,94 (t, J= 7,4 Hz, 3), 1,61-1,74 (m, 5), 2,36 (m, 2), 6,04 (q, J= 6,6 Hz, 13,2 • ·
Hz,1), 6,79 (m, 1), 7,59 (s, 1) , 7,75 (d, J= 2,1 Hz, 1) , 8,85 (s, l) ppm. Rotace [a]D +76,525 (c = l, 99% ee) jako bledý olej. Frakce 27-63 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 5,03 g (44,5 %) (R)-(-)-5-(1-hydroxyethyl)-fůro[2,3-c]pyridinu, teplota tání 59-61 °C. Rotace [a]D -35,825 (c = 1, 99% ee) jako bělavá pevná látka. Část 2: (R)-(+)-5-(1-butyryloxy)-fůro[2,3-c]pyridin (7,5 g, 32,2 tnmol) se rozpustil v 88 ml methanolu v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval s 35,4 ml 2N hydroxidu sodného (70,8 mmol) a reakční směs se 1 hodinu míchala. Těkavé látky se odstranily ve vakuu a zbytek se dělil mezi dichlormethan (l x 25 ml) a vodu (1 x 100 ml). Nerozpustný materiál se odstranil filtrací celitem. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se dále extrahovala dich-lormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické látky se suší nad uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 4,68 g (89 %) titulní sloučeniny (R)-(+)-5-(1- hydroxyet-hyl)- fůro[2,3-c]pyridinu jako bílá pevná látka, teplota tání 60-61 °C, (rotace = +37,0° (c = 1). (R)-(+)-5-(1-hydroxyethyl)-fůro[2,3-c]pyridin (6,87 g, 25,7 mmol) se spojil s kyselinou benzoovou (3,86 g, 31,6 mmol) a trifenylfosfinem (8,29 g, 31,6 mmol) v 125 ml suchého tetrahydrofuranu v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval po kapkách s diethylazodikarbo-xylátem (mírná rychlost přidávání, ponechán nějaký exotherm) a reakční směs se 1,5 hodiny míchala při, pokojové teplotě. Těkavé látky se odstranily ve vakuu a olejovitý zbytek se zředil postupně stejnými objemy diethyletheru a hexanu a bí- - 222 - 222
lá pevná látka se sebrala filtrací. Filtrát se koncentroval ve vakuu na jantarový olej. Surový materiál se chromatogra-foval na 250 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 20% ethyla-cetát /hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 48-95 se spojily a koncentrovaly, což dalo 6,87 g (90 %) (S)-(+)-5-(1-benzoyloxyethyl)-fůro[2,3-c]pyridinu jako bledý olej, (rotace [Q!]^25 = +52,7°) . XH-NMR (CDC13, TMS): δ 1,79 (d, J= 6,7 Hz, 3), 6,32 (q, J= 6,7, 13,4 Hz), 6,80 (m, 1), 7,41-7,48 (m, 2), 7,52-7,60 (m, 1), 7,71 (s, 1), 7,76 (d, J= 2,1 Hz, 1), 7,12 (m,2), 8,95 (s, 1) ppm. Část 3: (R) -( + )-5-(1-benzoyloxyethyl)-fůro[2,3-c] pyridin (6,87g, 25,7 mmol) se rozpustil v 88 ml methanolu v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval s 28,3 ml 2N hydroxidu sodného (56,6 mmol) a reakč-ní směs se 2 hodiny míchala při pokojové teplotě. Těkavé látky se odstranily ve vakuu a zbytek se dělil mezi vodu (1 x 50 ml) a dichlormethan (4 x 25 ml). Organické látky se sušily nad bezvodým uhličitanem draselným a koncentrovaly se ve vakuu na jantarový olej. Surový materiál se chromatogra-foval na 150 g silikagelu (síto 230-400) s elucí 65% ethyla-cetát /hexanem s odebíráním 22 ml frakcí. Frakce 25-70 se spojily a koncentrovaly, což dalo 3,96 g (94 %) (S)-(-)-5-(1-hydroxyethyl)-fůro[2,3-c]pyridinu jako bílá pevná látka, teplota tání 60-61 °C, (rotace [α]ο25 = -35,3°). (S)-(-)-5-(1-hydroxyethyl)-fůro[2,3-c]pyridin (9,0 g, 55,2 mmol) se rozpustil v 35 ml chloroformu v 200ml dvojhrd-lé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok reagoval s tri- fenylfosfinem (28,9 g, 110,3 mrnol) a pak s tetrachloridem uhličitým (106 ml, 1,10 mol) a reakční směs se míchala při pokojové teplotě 24 hodin. Roztok se zředil 35 ml hexanu a míchal se 30 minut. Bílá sraženina se sebrala filtrací. Filtrační koláč se promyl 20% ethylacetát/hexanem. Filtrát se koncentroval na malý objem (studená lázeň, nikoliv do sucha). Zbytek se chromatografoval na 350 g silikagelu eluo-vaného 15% ethylacetát/hexanem s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 23-48 se spojily a koncentrovaly se, což dalo 8,48 g (83 %) (R)-(+)-5-(1-chlorethyl)-fůro[2,3-c]pyridinu jako nízkotající bělavá pevná látka, teplota tání 36-38 °C, (rotace [Q!]^23 = +73,0°. 250ml trojhrdlá baňka sušená v sušárně s kulatým dnem pod dusíkem se naplnila 60% hydridem sodným (3,5 g, 87,5 mrnol, 2,10 ekvivalentu). Hydrid se promyl 3 x 7 ml hexanu, suspendoval se v 75 ml suchého dimethylformamidu a směs se ochladila na 0 °C. Suspenze reagovala po dávkách s mesylátem 4-amino-6-chlor-2-merkapto-pyrimidinu (10,9 g, 42,3 mrnol) a míchala se při pokojové teplotě 1 hodinu. Reakční směs reagovala po kapkách s (R)-(+)-5-(1-chlorethyl)-fůro[2,3-c] pyridinem (7,4 g, 40,6 mrnol) v 1 x 20 ml dimethylformamidu (5ml oplach) a směs se míchala při pokojové teplotě 5 dní. Směs se vlila do 400 ml ethylacetátu promyla se 50% nasyceným roztokem chloridu sodného (4 x 100 ml) a sušila se nad bezvodým uhličitanem draselným/bezvodým síranem hořečnatým. Vysušené organické látky se koncentrovaly ve vakuu na jantarový olej. Surový materiál se aceton/dichlormethanem a chromatografoval se na 450 g silikageiu. (síto 230-400) s elucí 45% ethylacetát/hexanem a po 1000 ml předkapu s odebíráním 50 ml frakcí. Frakce 21-63 se spojily a koncentrovaly, což dalo 11,05 g (89 %, 97,6% ee) (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l- (furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidinu jako bílá pevná látka. Rekrystalizace z ethylacetátu dala 7,92 g (64 %, 99% ee) (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(fůro[2,3-c] pyri din- 5-yl)ethyl)thio-pyrimidinu, teplota tání 169-170,5 °C. Rotace [a]D25 = -334 °. ^H-NMR (deDMSO): δ 1,70 (d, J = 7
Hz, 3), 5,11 (q, J = 6,9, 13,8 Hz, 1), 6,15 (s, 1), 7,00 (m, 1), 7,30 ( bs, 2), 7,78 (d, J = 1 Hz, 1), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1), 8,88 (s, 1) ppm. Příklad 301
Mesylát (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-furo[2,3-c] pyridin- 5-yl)ethylthio)-pyrimidinu, (sloučenina číslo 301) (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-furo[2,3-c]pyridin-5-yl) ethylthio)-pyrimidin (sloučenina číslo 299, 2,0 g, 6,52 mmol) se rozpustil v 62 ml ethylacetátu v 200ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem pod dusíkem. Roztok se očkoval dříve připraveným materiálem a reagoval pomalu po kapkách s met-hansulfonovou kyselinou (0,423 ml, 6,52 mmol) v 62 ml diet-hyletheru a míchalo se 2 hodiny při pokojové teplotě. Pevná látka se sebrala, promyla se diethyletherem a sušila se ve vakuu při 50 °C, což dalo 2,57 g (98 %) titulní sloučeniny mesylátu (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidinu jako jemná bílá pevná látka, teplota tání 201-202 °C. Příklad 302
Mesylát (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfuro [2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidinu, (sloučenina číslo 302) K roztoku (R)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfuro [2,3-c]pyridin-5-yl)ethylthio)-pyrimidinu (sloučenina číslo 290, 1,45 g, 4,53 mmol) v 36 ml dichlormethanu a 9 ml met-hanolu se přidalo 154 ml diethyletheru při pokojové teplotě. Přidal se po kapkách během 17 minut při pokojové teplotě roztok ethansulfonové kyseliny (525 mg, 95%, 4,53 mmol) v 54 ml diethyletheru. Když přidávání skončilo, reakční směs se očkovala krystalickou solí a míchala se při pokojové teplotě přes noc. Gumovitý nerozpustný zbytek, který se z počátku tvořil, se stal čistě bílou krystalickou látkou, která se sebrala filtrací a sušila se, což dalo 1,87 g (96 %) me-sylátu (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c] pyridin- 5-yl)ethylthio)-pyrimidinu, teplota tání 203-204 °C. Příklad 303 4-amino-6-chlor-2-(((benzyloxy-6-chlor)-2-pyridyl)-ethyl)thio-pyrimidin
Krok 1: K roztoku 2-chlor-6-jod-3-pyridinolu (500 mg, 1,96 mmol) a uhličitanu draselného (690 mg, 5,0 mmol) v 5 ml methanolu se přidal benzyl bromid (510 mg, 3,0 mmol). Reakční směs se refluxovala 60 minut a nechala se ochladit na 22 °C. Směs se koncentrovala ve vakuu. Zbylé pevné látky se rozmíchaly v ethylacetátu a zfiltrovaly se. Filtrát se sušil nad síranem hořečnatým a koncentroval se ve vakuu, což dalo 416 mg (61 %) 2-chlor-3-benzyloxy-6-jod-pyridinu.
Krok 2: 2-chlor-3-benzyloxy-6-jod-pyridin (416 mg, 1,2 mmol) v 4 ml THF se ochladil na -78 °C a reagoval s n- bu- • · • · • · • ··· · ·· · • · · · * · · - 226 • · I · · ···· · • · · v · · i·· ·♦♦· • · ·»· ·· ·· tyllithiem (1,6M v hexanu, 1,2 ml, 4,53 mmol), Po 60 minutách se přidal acetaldehyd (237 mg, 5,4 mmol) a reakční směs se nechala ohřát na 22 °C během 2 hodin. Reakce se ukončila 5 ml vody a koncentrovalo se ve vakuu. Zbylý roztok se extrahoval vícekrát ethylacetátem a koncentroval se ve vakuu na olej. Olej se chromatografoval 1:1 ethylacetát/hexanem, což dalo 220 mg (70 %) 2-chlor-3-benzyloxy-6-(1-hydroxyethyl)-pyridinu.
Podle obecného postupu příkladu 78 a s nekritickými obměnami, ale vycházeje z 2-chlor-3-benzyloxy-6-(1- hydroxyet-hyl)- pyridinu se připraví titulní sloučenina (98 mg, 65 %), teplota tání 70-72 °C. Příklad 304 4- amino-6-chlor-2-furo[2,3-b]pyridin-5-yl)methylthio)-pyrimidin, (sloučenina číslo 304) 5- (chlormethyl)-fůro[2,3-b]pyridin se připravil podle postupu popsaného v I. N. Houpis, W. B. Choi, P. J. Reider, A. Molina, H. Churchil, J. Lynch, R. P. Volante, Tetrahedron Lett. 9355-9358 (1994) .
Titulní sloučenina (sloučenina číslo 304, teplota tání 124-126 °C) se připraví podle postupu popsaného v příkladu 253, část B, avšak alkylace se provede s 5-(chlormethyl)-fůro[2,3-b]pyridinem. Příklad 305
Ethyl ester 6-amino-2-(2-naftylmethylthio)-pyrimidin-4-karboxylové kyseliny, (sloučenina číslo 305)
Krok 1:
Thiorotová kyselina (1,72 g, 10,0 mmol) se suspendovala - 227 ·· ·· ·· · ·· • · · · ···« * • · · · · · v 30 ml 50% ethanolu a reagovala s hydroxidem sodným (880 mg, 22 mmol) a míchalo se 5 minut. Přidal se 2- brommethyl-naftalen a reakční směs se zahřívala na reflux 2 hodiny. Teplá reakční směs se okyselila 11 ml 1N HC1 a po ochlazení se sraženina sebrala a sušila se, což dalo 3,03 g (97 %) 6-hydroxy-2-(2-naftylmethylthio)-pyrimidin-4-karboxylové kyseliny.
Krok 2:
Roztok 6-hydroxy-2-(2-naftylmethylthio)-pyrimidin-4-karboxylové kyseliny (2,50 g, 8,0 mmol) a 1,1- karbonyldii-midoazolu (1,94 g, 12 mmol) v 30 ml DMF se míchal 30 minut a pak reagoval s 8,0 ml absolutního ethanolu. Po 1,5 hodinovém míchání se reakční směs vlila do vody, míchala se 20 minut, zfiltrovala se a sušila se, což dalo 2,371 g (88 %) ethyl esteru 6-hydroxy-2-(2-naftylmethylthio)-pyrimidin-4-karboxylové kyseliny.
Krok 3:
Roztok ethyl esteru 6-hydroxy-2-(2-naftylmethylthio)-pyrimidin-4-karboxylové kyseliny (2,32 g, 6,81 mmol) a 2-pikolin (0,7 ml) v P0C13 (7 ml) se míchaly 3 hodiny při pokojové teplotě, pak se vlily na led. Pevná látka se sebrala filtrací a zahřívala se 15 minut s NH OH. Pevná látka se 4 sebrala a rekrystalizovala se z methanolu, což dalo 1,72 g (70 %) ethyl esteru 6-chlor-2-(2-naftylmethylthio)- pyri-midin- 4-karboxylové kyseliny, teplota tání 95-96 °C.
Krok 4:
Ethyl ester 6-chlor-2-(2-naftylmethylthio)-pyrimidin-4- - 228 9 ♦ • · ·· · ·· # ♦ · · t ···· ···· ·* ·«· karboxylové kyseliny (1,107 g, 2,08 mmol) se rozpustil v 9 ml DMF a reagoval s azidem sodným (600 mg, 9,23 mmol) a míchalo se 24 hodin. Žlutý roztok se koncentroval ve vaku-u, pak se zředil ethylacetátem. Organické látky se zfiltro-val celitem, promyly se vodou a solankou, pak se sušily síranem horečnatým a koncentrovaly se ve vakuu, což dalo 1,20 g (100 %+) ethyl esteru 6-azo-2-(2-naftylmethylthio)- pyri-midin- 4-karboxylové kyseliny.
Krok 5:
Roztok 1,20 g ethyl esteru 6-azo-2-(2- naftylmethylthi-o)- pyrimidin-4-karboxylové kyseliny v 45 ml ethylacetátu a 20 ml ethanolu reagoval s chloridem cínatým (3,80 g, 16,9 mmol) a míchalo se 15 minut při pokojové teplotě. Reakční směs se vlila do ledu/hydrogenuhličitanu sodného, zfiltrova-la se celitem a filtrát se extrahoval dvakrát ethylacetátem. Organické látky se promyly solankou, sušily se síranem ho-řečnatým a koncentrovaly se ve vakuu: 646 mg (62 %) ethyl esteru 6-amino-2-(2-naftylmethylthio)-pyrimidin-4-karboxylové kyseliny, (sloučenina číslo 305), teplota tání 188-189 °C. Příklad 306
Mesylát (S)-(-)-4-amino-2-(3-methylfurano[2,3-c] pyridin- 5-yl)ethylthio-6-trifluormethyl-pyrimidinu, (sloučenina číslo 306) (S)- (-)-4-amino-2-(3-methylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl) ethylthio-6-trifluormethyl-pyrimidin (354 mg, 1,0 mmol) se rozpustil v 25 ml diethyletheru 50ml jednohrdlé baňce s kulatým dnem. Roztok reagoval pomalu po kapkách s methansulfo- - 229 - 229 • ·
r · • · · · · ·
• · ♦ * • · · * I • t · · • ••4 ···· · « novou kyselinou (0,064 ml, 1,0 mmol) v 5 ml diethyletheru. Vločkovitá suspenze se mechá míchat 20 hodin při pokojové teplotě. Jemná bílá pevná látka se sebrala, promyla se diet-hyletherem a sušila se ve vakuu při 50 °C, což dalo 422 mg (94 %) mesylátu (S)-(-)-4-amino-2-(3-methylfurano[2,3-c] pyridin- 5-yl)ethylthio-6-trifluormethyl-pyrimidinu, teplota tání 161-163 °C. Příklad 307 4-amino-6-chlor-2-(((5-isobutoxy-6-chlor)-2-pyridyl) ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 307)
Podle obecného postupu příkladu 303 a se zahrnutím nekritických obměn, ale vycházeje z isobutyryl chloridu se syntetizuje titulní sloučenina 4-amino-6-chlor-2-(((5- isobuto-xy- 6-chlor)-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin. XH-NMR (CDC13, TMS): δ 7,37 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 6,2 Hz, 1 H), 6,12 (s, 1 h), 5,06 (q, 1H), 4,96 (s.2 h), 3,77 (d, J= 4,8 Hz, 2 h), 2,15 (m, 1H), 1,73 (d, J= 5,4 Hz, 3H), 1,06 (d, J= 5,0 Hz,6H).
Podle obecných postupů shora a se zahrnutím nekritických obměn se připraví následující sloučeniny: 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-trifluormethylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, teplota tání 91-93 °C, 4-amino-6-chlor-2-(l-(7-chlor-3-trifluormethylfuro-[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, teplota tání 169-170 °C, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(fluorfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl) ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl) - 230
fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin. 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-((1-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)-thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-kyanofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-karbomethoxyfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-aminokarbinylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(N,N-dimethylaminokarbinylfuro-[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(methylsulfonylamino)fůro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(methylkarboxyamino)fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-fenylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(terc-butyl)fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-cyklopropylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-fluorfuro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl) fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-((1-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)-thio-pyrimidin, 231 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-kyanofuro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-karbomethoxyfuro[2,3 -c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-aminokarbinylfuro[2,3 -c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(N,N-dimethylamino-karbinylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(methylsulfonylamino) fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(methylkarboxyamino) fůro[2,3- c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-fenylfuro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(terc-butyl)fůro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl]thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-cyklopropylfuro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-fluorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl) fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin. 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-((1-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)-thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-kyanofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(l-(3-karbomethoxyfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, ♦ * W) Ψ-» - 232 4-amino-6-kyano-2-(l-(3-aminokarbinylfuro[2,3-c] -pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(N,N-dimethylaminokarbinylfuro-[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(methylsulfonylamino)fůro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(methylkarboxyamino)fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-fenylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(terc-butyl)fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-cyklopropylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(fluorthieno[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl) thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin. 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-((1-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)-thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-kyanothieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-karbomethoxythieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-aminokarbinylthieno[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(N,N-dimethylaminokarbinylthieno-[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-{1-(3 -(methylsulfonylamino)thieno[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(methylkarboxyamino)thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-fenylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(terc-butyl)thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-cyklopropylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-fluorthieno[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl) thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin. 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-((1-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)-thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-kyanothieno[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-karbomethoxythieno[2,3 -c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(i-(3-aminokarbinylthieno[2,3 -c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(N,N-dimethylamino-karbinylthieno[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(methylsulfonylamino) thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(methylkarboxyamino) - 234 • · • · * · · thieno[2,3- c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-fenylthieno[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(terc-butyl)thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-cyklopropylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-fluorthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl) thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin. 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-((1-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)-thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-kyanothieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-karbomethoxythieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-aminokarbinylthieno[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(N,N-dimethylaminokarbinylthieno-[2,3-c]-pyridirt-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(methylsulfonylamino)thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(methylkarboxyamino)thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-fenylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(terc-butyl)thieno[2,3-c]pyridin- - 235 - 235
« · 5-yl)ethyl]thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-cyklopropylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(fluor-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl) -lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin. - 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-((1-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-kyano-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-karbomethoxy-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-aminokarbinyl-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(N,N-dimethylaminokarbinyl-lH-pyrrolo-[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(methylsulfonylamino)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(methylkarboxyamino)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(terc-butyl)-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl]thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-cyklopropyl-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, - 236 • · · • · · t « · · · 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-fluor-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl) -lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin. 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-((1-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)-thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-kyano-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-karbomethoxy-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-aminokarbinyl-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(N,N-dimethylamino-karbinyl-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(methylsulfonylamino) -lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(methylkarboxyamino) -lH-pyrrolo[2,3- c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(terc-butyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-cyklopropyl-lH-pyrrolo [2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-fluor-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl) • · Μ • · • · • · • » • · • · · · • » · · • · - 237 * « » • · · · -ΙΗ-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin. 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-((1-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)-thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-kyano-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-karbomethoxy-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl) ethyl) thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-aminokarbinyl-lH-pyrrolo[2,3-c] -pyridin-5-yl) ethyl) thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-{3-(N,N-dimethylaminokarbinyl-lH-pyrrolo-[2,3-c] -pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(methylsulfonylamino)-1H-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(methylkarboxyamino)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-fenyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(terč-butyl)-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl]thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-cyklopropyl-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(fluor-1-methyl-ΙΗ-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl) 1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-((1-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethyl-1-methyl-IH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl) - 238 ♦ · • * thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-kyano-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-karbomethoxy-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-aminokarbinyl-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(N,N-dimethylaminokarbinyll-methyl-lH-pyrrolo-[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(methylsulfonylamino)-1-methyl-lH-pyrrolo[2, 3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(methylkarboxyamino)-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-fenyl-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(terc-butyl)-1-methyl-lH-pyrrolo [2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-cyklopropyl-l-methyl-lH-pyrrolo [2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-fluor-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl) l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-((1-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethyl-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl) ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-kyano-l-methyl-lH-pyrrolo(2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, • · 239 4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(3-karbomethoxy-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-aminokarbinyl-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(N,N-dimethylamino-karbinyl-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(methylsulfonylamino) 1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(methylkarboxyamino) 1-methyl-ΙΗ-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-fenyl-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(terc-butyl)-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-cyklopropyl-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-fluor-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(2,2,2-trifluor)ethyl) 1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-((1-trifluormethyl-(2,2,2-trifluor)ethyl-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)-thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-kyano-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-karbomethoxy-1-methyl-lH-pyrrolo [2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-aminokarbinyl-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c] -pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(N,N-dimethylaminokarbinyl-l-methyl-lH-pyrrolo-[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(methylsulfonylamino)-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(methylkarboxyamino)-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-fenyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(terc-butyl)-1-methyl-lH-pyrrolo [2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-cyklopropyl-1-methyl-lH-pyrrolo [2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(7-chlorfuro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(3-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)-thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-ethylfuro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(7-chlor-3-ethylfůro[2,3 -c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(1-methylethyl)fůro [2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, - 241 • · • · • · • · 4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlorfuro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl) thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlor-2-methylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(3-methylfůro[2,3-c]pyridin-5-yl) ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-ethylfuro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-furo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlor-3-ethylfuro[2,3 -c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(1-methylethyl)fůro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlorthieno[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl) thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlor-2-methylthieno[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, - 242
4-amino-6-kyano-2 -(2-methylthieno[2,3 -c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino- 6 -kyano-2-(3-methylthieno[ 2,3 - c ]pyridin-5-y1) ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(2,3-dihydrothieno[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3,3-dimethyl-2,3-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-ethylthieno[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrothieno [2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlor-3-ethylthieno[2,3 -c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(1-methylethyl)thieno[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlor-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2 -(1-(lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl) ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlor-2-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(2-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(3-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, - 243 • · • · · · ···· · • · · · · · ·· ··· Μ ·· 4-amino-6-kyano-2-(1-(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-ethyl-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino- 6-kyano-2 -(1-(7 -chlor-3,3 -dime thy1-2,3-dihydro--lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlor-3-ethyl-lH-pyrrolo[2,3 --c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-(1-methylethyl)-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlor-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-methyl-1-(lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlor-2-methyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(2-methyl-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(3-methyl-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(i-(3-(2,3-dihydro-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(i-(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-ethyl-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2- (1- (7-chlor-3,3-dimethyl-^3^-dihydro-1-methyl--lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio- - 244 • · - 244 • · • · • · · « « • · pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(l-(7-chlor-3-ethyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(l-(3-(1-methylethyl)-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2- (1- (7-chlorthiexio [2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl) thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-2-methylthieno[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(2-methylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4 -amino-6-chlor-2-(3-methylthieno[2,3-c]pyridin-5-yl) ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(2,3-dihydrothieno[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3,3-dimethyl-2,3-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-ethylthieno[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrothieno [2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3-ethylthieno[2,3 -c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(1-methylethyl)thieno[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-lH-pyrrolo[2,3-c] - 245 - 245
• · • · pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(IH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl) ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-2-methyl-IH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(2-methyl-IH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(3-methyl-IH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-ethyl-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro--lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3-ethyl-lH-pyrrolo[2,3 -c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor~2-(1-(3-(1-methylethyl)-IH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-methyl-l-(IH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-2-methyl-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(2-methyl-1-methyl-IH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(3-methyl-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(2,3-dihydro-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-ethyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1-methyl--lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3-ethyl-l-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(1-methylethyl)-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(7-chlorthieno[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(thieno[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(7-chlor-2-methylthieno [2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(2-methylthieno[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(3-methylthieno[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(2,3-dihydrothieno [2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 247
• · · · · · i- · 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(7-chlor-3-trifluormethylfuro [2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlor-3-trifluormethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-c3ilor-2- (1- (3-trifluormethylthieno [2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-trifluormethylthieno [2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-trifluormethylthieno[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3-trifluormethylthieno [2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(7-chlor-3-trifluormethylthieno [2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlor-3-trifluormethylthieno [2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-trifluormethyl-lH-pyrrolo[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-trifluormethyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-trifluormethyl-lH-pyrrolo [2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3-trifluormethyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(7-chlor-3-trifluormethyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, - 248
• · · · ···· ··»· ·· • · • · · 4-amino-6-kyano-2-{1-(7-chlor-3-trifluormethyl-lH- pyrrolo[2,3 -c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, * 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-trifluormethyl-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-trifluormethyl-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(3-trifluormethyl-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-chlor-2-(1-{7-chlor-3-trifluormethyl-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(7-chlor-3-trifluormethyl-1-methyl-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, 4-amino-6-kyano-2-(1-(7-chlor-3-trifluormethyl-1-methyl-IH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin. • · • · 249 • · • · 249 • · · · · • · · · · · • · · · • · · · ♦ • · « · ··«····· ··
Tabulka 1 Příklad IC50 Příklad IC50 Příklad IC50 34 10 50 0.33 85 30 34A 2 51 1 86 40 35 0.3 52 ' 0.2 87 100 36 . 0.05 53 15 S8 5 ‘ 37 0.33 55 0.002 89 5 38 1 57 10 90 5 39 0.16 58 0.03 91 2.5 41 0.2 59 0.036 92 1 42 0.5 60 i 10 95 1 43 0.14 61 5 96 50 44 0.6 62 0.02 98 5 45 0.11 64 0.066 99 0.5 46 0.1 67 25 100 2 47 1 68 r* 0 109 2 48 0.5 69 20 49 0.06 84 10 - 250 • · • « ·«·· ····
Tabulka 1 (pokračování) Příklad IC50 Příklad IC50 příklad IC50 111 0.03 128 1.00 149 0.05 112 0.07 130 0.8 151 0.06 113 0.09 131 0.05 152 - 114 0.01 132 0.02 153 10.00 115 0.05 133 1.00 154 0.05 116 .10.00 134 0.05 155 5.00 117 1.05 135 0.1 . 156 0.1 118 0.07 137 0.01 157 10.00 119 0.04 138 0.12 158 1.00 120 0.02 140 0.02 159 0.5 121 0.01 142 0.5 163 20.00 122 0.01 143 0.05 164 1.00 123 0.05 144 5.00 165 0.05 124 40.00 145 0.01 125 0.05 146 0.01 126 0.05 147 5.00 127 1.0 148 10.00 - 251 «· ·♦ ·♦ · ·· t · • · · · ···· · * *· « · ·# · »·· • « · · # - « • ·ιι ···· ·· ··· ·· «· Příklad IC50 Příklad IC50 Příklad IC50 166 0.02 185 1.0 204 95 @ 1 μΜ 167 5.00 186 0.5 207 0.068 168 0.05 187 0.6 208 1 169 30 @ 50μΜ 188 50.00 209 63 @ 1 μΜ 170 32 @ 50μΜ 189 1.00 210 0.099 171 1.0 211 0.046 172 . 50.0 - 212 60 @ 1 μΜ - 173 10.0 192 0.02 213 92% @ 1 μΜ 174 0.5 193 0.93 214 0.173 175 8.0 194 0.034 215 0.033 176 25.0 195 50 216 0.03 177 37 @ 50 μΜ 196 10 217 95% © 1 μΜ 178 0.5 197 71 @ 1 μΜ 218 92% © 1 μΜ 179 0.5 198 10 219 93% © 1 μΜ 180 .05 199 94 @ 1 μΜ 220 50 181 1.0 200 1 221 0.039 182 0.02 201 90 @ 1 μΜ 183 0.04 202 85 @ 1 μΜ 184 3.0 203 98 @ 1 μΜ - 252 4 “ <* · ···*♦*· * · Příklad IC50 Příklad IC50 Příklad IC50 223 0.068 242 0.118 261 0.07 224 26% ® 50 μΜ 243 0.1SS 262 0.5 225 0.067 244 0.186 263 0.1 226 76% @ 1 μΜ 245 0.191 227 81% @ 50 μΜ 246 0.031 228 53% @ 1 μΜ 247 0.061 229 69% © 1 μΜ . 248 0.018 230 0.039 249 0.01 231 92% @ 1 μΜ 250 . · 82% @ 1 μΜ 269 0.20 232 92% @ 1 μΜ 251 86% @ 1 μΜ 270 0.29 233 0.06S 252 83% @ i μΜ 271 0.05 234 0.17 253 0.2 272 0.16 235 91% © 1 μΜ 273 0.1 236 79% @ 1 μΜ 255 0.1 J 237 0.026 256 0.1 23S 0.011 257 0.5 276 50 239 0.088 258 0.03 277 0.5 240 0.116 259 0.03 241 0.334 260 0.03 - 253 « · • ·
• » · · · · * ···« e« ··> Příklad IC50 Příklad IC50 Příklad IC50 281 1 2S9 0.014 298 0.079 290 0.014 , 299 0.022 . 291 0.08 303 5.0 292 0.017 304 95% @ 1 293 0.19 305 40% @ 50 294 0.104 295 0.249 307 1.0 296 0.079 0.0S3 . 0.075 288 50 297 0.064 - 254 • * * · • · - 254 • * * · • ·
• · · · f f «
Tabulka II Příklad IC50 Příklad IC50 Příklad IC50 193 5.25 214 0.487 233 0.067 194 0.049 215 0.017 234 0.131 195 40% @ 50 μΜ 216 0.027 235 90% © 1 μΜ 196 71% © 50 μΜ 217 58% @ 1 μΜ 236 58% © 1 μΜ 197 83% @ 10 μΜ 21S ' S4% © 1 μΜ 237 0.015 198 69% © 50 μΜ 219 S4% © 1 μΜ 238 0.007 199 93% @ 1 μΜ 220 19% © 50 μΜ 239 0.05 200 57% © 10 μΜ 221 0.019 240 0.3S1 201 80% © 1 μΜ 241 0.0S2 202 62% © i μΜ 223 0.06 242 0.282 203 96% © - 1 μΜ . 224 inaktivní 243 0.495 204 78% © 1 μΜ 225 0.101 244 0.141 207 0.049 226 79% © 50 μΜ 245 0.343 208 79% © 10 μ Μ 227 49% © 50 μΜ 246 0.024 209 67% © 10 μΜ 228 84% © 10 μΜ 247 0.072 210 0.08 229 90% © 10 μΜ 248 0.072 211 0.19 230 0.019 249 0.023 212 . 57% © 10 μΜ ' 231 78% @ 1 μΜ 250 0.153 213 72% @ 1 μΜ 232 90% @ 1 μΜ 251 0.144 • · 255 « · • · · • ·* * Příklad IC50 Příklad IC50 Příklad IC50 252 0.175 253 0.203 289 0.029 290 0.025 255 96% @ 1 μΜ 291 0.187 256 0.093 292 0.007 293 0.345 294 0.233 295 0.212 257. 78% @ 10 μΜ 296 0.054 0.111 - 253 0.1 297 0.078 259 0.087 298 0.113 260 0.07 299 0.02 261 0.059 303 50 262 90% © 10 μΜ 304 94% @ 1 μΜ 263 86% @ 1 μΜ 305 21% © 50 μΜ 269 0.441 270 0.434 307 5.0 271 0.031 272 0.112 273 75% @ 1 μΜ 276 INACTIVE 277 S4%@ 10 μΜ 256
2S1 56% @ 50 μΜ ! • ·
VZORCE
• * »· ·»
sloučenina č.12 sloučenina č.13 • *
O - sloučenina č.14 sloučenina č.15
č. 16 sloučenina 259
OH
c:
sloučenina č.19
i I sloučenina č.20
sloučenina č.21
sloučenina č.22
sloučenina č.23 sloučenina č.24 • · 260 ···· t··* • · ··» ·» • *
sloučenina č.25
sloučenina č.26
sloučenina č.27 sloučenina č.28
sloučenina č.30 sloučenina č.29
sloučenina č.32
sloučenina č.33 - 261
··*· ····
' -"· Ί
sloučenina č.34 sloučenina č.35
l-í
sloučenina č.37
sloučenina č.40 sloučenina č.41 * · · · ·· • · · · · « ·
sloučenina č.43 sloučenina č.42
o —0—0 sloučenina č.48 - 263 • · • « • * «« Ml
sloučenina č.49 , „ sloučenina č.50
sloučenina č.53 sloučenina č.54 ♦ · » · 264
sloučenina č.55 sloučenina č.56
Cl
sloučenina č.57 sloučenina č.58
sloučenina č.59 sloučenina č.60
Cl
sloučenina č.61 • · • · • · - 26ΞΓ * · · · » ·> · « · · · · • · · · # · · · ·»·«»«» It ··· »· «·
sloučenina č.62 rV' k n:-:2 ό sloučenina č.64
Cl
Cl h2n n s c=ch sloučenina č.65 sloučenina č.66
Cl Cl
sloučenina č.67 sloučenina č.68
3-N &
Cl
OH
sloučenina č.71 sloučenina č.72
sloučenina č.75 sloučenina č.76
sloučenina č.79 sloučenina č.80
sloučenina č.81
Cl
sloučenina č.82
/ \X
sloučenina č.84
sloučenina č.85
sloučenina č.86
sloučenina č.87
Ci
sloučenina č.88
Ci
sloučenina č.89 sloučenina č.90
Cl
sloučenina č.91
}v a
sloučenina č.94 sloučenina č.95
sloučenina č.98 sloučenina č.99
Cl
/ \ Η H cis i s cmer sloučenina č.102
Cl
w
Cl
sloučenina č.104 sloučenina č.105
sloučenina č.106
sloučenina č.107 sloučenina č.108
sloučenina č.109 sloučenina č.110
- 272 -
Cl
Cl
sloučenina č.112
sloučenina č.117 sloučenina č.118 - 273 • · · · » t · • « · # · ··· ·· · ·
Cl
Ci
Cl
sloučenina č.131
Cl
sloučenina č.135
sloučenina č.137 sloučenina č.138
sloučenina c.142 sloučenina č.143 276
Cl
sloučenina a.144 • * · » • t * k «t · Mtl
sloučenina č.145
sloučenina č.147
Cl
N h2n
O sloučenina č.148
Cl
Cl
sloučenina č .151 - 277
«· · «· » f · * · • * • · • · ♦ »
Cl
sloučenina č.153
Cl
CH3 CH3
sloučenina č.155
Cl
COOCH3
sloučenina č.156 sloučenina č.157
C.159 - 278
C-NH2 sloučenina č.163 0
Cl
sloučenina č.164 HO
Cl
C . 155
—.. .-...-. ·:
Cl Cl
sloučenina č.170 sloučenina č.l7i
sloučenina č.172 sloučenina č.173
Cl Cl
sloučenina č.174 sloučenina č.175 • · • » - 280 • «
Cl
s
N N- sloučenina č.176
Cl
Cl
sloučenina č.179
sloučenina č.180
Cl -
sloučenina č.181
sloučenina č.182 sloučenina č.183 281 • ·
• * • · * • * · * • · «
Cl
C.190 I 282
• ·
sloučenina č.192
Cl
sloučenina c.193 sloučenina č.194
sloučenina č.195 sloučenina č.196
sloučenina č.198 sloučenina č. 197 283 • · • · • · · · · ί
sloučenina č.199 sloučenina č.200
sloučenina č.201
sloučenina č.202
sloučenina č.203 sloučenina č.204
sloučenina č.207 sloučenina č.208
sloučenina č .209 sloučenina č.210 - 2^5
sloučenina č.211 H2N'
Cl N H-C CHi sloučenina č.212
Cl
sloučenina č.213
sloučenina č.214
sloučenina č.215 sloučenina č.216 - 286 • · • · « * «
sloučenina č.219 sloučenina č.220
Cl
H3C sloučenina č.221
sloučenina č.223 sloučenina č.224
sloučenina č.225 sloučenina č.226 288 • ·
sloučenina č.227 sloučenina č.228
sloučenina č.231 sloučenina č.232
sloučenina č.233 sloučenina č.234
HSC s
Cl
Br NH2 ΝΉ 2 sloučenina č.235 sloučenina č.236 290
sloučenina č.239 sloučenina č.240
sloučenina č.241 sloučenina č.242 • ·
sloučenina č.245 sloučenina č.246
sloučenina č.247 sloučenina č.248 - 292 • « • · • ·
sloučenina č.255
sloučenina č.256
Cl
sloučenina č.257 sloučenina č.258
sloučenina č.259 sloučenina č.260 293
sloučenina č.249 sloučenina č.250
sloučenina č.251 sloučenina č.252
Cl
sloučenina č.253
sloučenina č.261 sloučenina č.262
H3C CH 3 sloučenina č.263 sloučenina č.264
sloučenina č.265 sloučenina č.266 - 295 • « ·» ·«·
h3c-so2-oh sloučenina č.268
sloučenina č.269 sloučenina č.270
sloučenina č.272
sloučenina č.273 sloučenina č.274
CSN
sloučenina č.276
sloučenina č.277 sloučenina č.278
sloučenina č.279
sloučenina č.281
Cl
sloučenina č.282 -/ I - 298 «I ·· ·· · ·· ·· • ·· · · ··· · ·· · • · ··· · · « ···· ··«· ·· «·· ·· ··
Cl
Br
sloučenina č.283 sloučenina č.284
sloučenina č.285 sloučenina č.286
sloučenina č.287 sloučenina č.288
(R)-(+) enantiomer (S) - (-) enantiomer sloučenina č.289 sloučenina č.290
Cl
(R) - (+) enantiomer
Cl
(S)-(-) enantiomer sloučenina č.291 sloučenina č.292 «· * · · · » · fc ·· • 4 · I t ··· « * I ·
sloučenina č.293 Sloučenina č.294
sloučenina č.295 sloučenina č.296
S-(-)-enantiomer
R-(+)-enaníiomer sloučenina č.298 sloučenina č.297 - 301 • · · · • · · · » « · · · ········ ·· • · · ι ι e *
(S)-(-)enantiomer
Cl (R)-(+)enantiomer sloučenina č.299 sloučenina c .300
CH3-S02-0H (S)-(-)enantiomer sloučenina č.301
Cl
CHsCH2-S02-0H (S)-(-)-ENANTIOMER sloučenina č.302
sloučenina č.305 (S)-(-)-enantiomer sloučenina č.306
X = Cl, OMs

Claims (23)

  1. - 305 Of Η— PATENTOVÉ NÁROKY 1. Pyrimidin-thioalkylová a alkylethérová sloučenina
    vzorce I kde m je 0 nebo 1, R1 je vybráno ze skupiny tvořené ethylnylem, -C02Rs3, -CONR„R„,
    r20, R2i ' ( 'VkT-Rss \0 K W ^23 kde s je 0 nebo 1 a R2o, R2X, R22, R23, R24 a R25 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, Cx-Cs alkylem, Cx-Ce alkenylem, Cx-Ce alkynylem, Cx-Ce alko-xylem, C -Cg alkylthio, C3-Cs cykloalkylem, -CF3, -N02, -halo, -OH, -CN, fenylem, fenylthio, styrylem, -C02(R3x), -C0N(R3J (R32) , -CO(R3x), - (CH2)n-N(R3i) (R32) , -C(OH)(R3J (R33), -(CH2)n-N(R3x)(CO(R33)), -(CH2)nN(R3x)(S02(R33)), ne bo kde R a R , nebo R a R , nebo R_ a R vzaty doh-romady tvoří pěti nebo šesti členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující O nebo 1 dusík, kyslík či síru, kde nenasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Cx-C alkyly, C-C alkoxyly, -OH, -CH OH, -(CH) -N(R )(R ), C3-Ce cykloalkyly, -CF3, -halo, -C02(R3x), -CON(R3x)(R32), -CO(R31), "(CH2)n-N(R3i)(CO(R33)), -(CH2)n-N(R3x)(S02 (R33))/ -CN, -CH2CF3, -CH(CF3)2 nebo fenyl, a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 C -Ce alkyly, Cx-C6 alkoxyly, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R3X)(R32) nebo jedním oxo (=0); kde n je 0-3 a R3i, R32 a R33 jsou stejné nebo různé a j sou vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, Cx-Ce alkylem, fenylem případně substituovaným l, 2 nebo 3 halo, Cx-Ce alkyly, Cx-C6 alkoxyly, -CF3, -OH nebo -CN, nebo kde R3=l a R32 vzaty dohromady s dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinyl, -piperidinyl, -4-morfolinyl, -4-thiomorfolinyl, -4-piperazinyl nebo -4-(1-C;L-C6alkyl) pipe-razinyl, nebo člen vybraný ze skupiny, kterou tvoří 1- cyklohe-xenyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2- imi-dazolyl, 4-imidazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-thiazolyl, 3- iso-xazolyl, 5-isoxazolyl, 5-methyl-3-isoxazolyl, 5-fenyl-3-isoxazolyl, 4-thiazolyl, 3-methyl-2-pyrazinyl, 5-methyl-2-pyrazinyl, 6-methyl-2-pyrazinyl, 5-chlor-2-thienyl, 3- fu- ryl, benzofuran-2-yl, benzothien-2-yl, 2H-l-benzopyran-3-yl, 2,3-dihydrobenzopyran-5-yl, l-methylimidazol-2-yl, chi-noxalin-2-yl, piperon-5-yl, 4,7-dichlorbenzoxazol-2-yl, 4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yl, 4-methylpyrimidin-2-yl, 2,4-dimethylpyrimidin- 6-yl, 2-methylpyrimidin-4-yl, 4- methyl-pyrimidin -6-yl, 6-chlorpiperon-5-yl, 5-chlorimidazo[1,2-a] - 307 • · • I • ··· ···· • · • · • *
    pyridin-2-yl, l-H-inden-3-yl, l-H-2-methyl-inden-2-yl, 3,4-dihydronaft-l-yl, S-4-isopropenylcyklohexen-l-yl nebo 4- di-hydronaft- 2-yl, kde Rs3 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, Cx-Cs alkylem, C3-Ce cykloalkylem, fenylem {případně substituovaným 1, 2 nebo 3 halo, Cx-Cg alkyly, Cx-C6 alkoxyly, -CF3, -OH nebo -CN) nebo pěti nebo šesti členným nasyceným nebo nenasyceným kruhem obsahujícím 0 nebo 1 dusík, kyslík či síru, kde nenasycený kruh může být případně substituován =H, Cx-Cg alkyly, Cx-Cg alkoxyly, -OH, -CH2OH nebo “(CH.,)^-N(R ) (R ) ; kde R54 a R55 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, Cx-Cg alkylem, allylem nebo fenylem (případně substituovaným 1, 2 nebo 3 halo, Cx-Cg alkyly, 0χ-06 alkoxyly nebo -CF3) nebo vzaty dohromady s dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinyl, -piperidinyl, -4- morfo-linyl, -4-thiomorfolinyl, -4-piperazinyl nebo -4-(l-Cx-Cealkyl)piperazinyl, R4l a R42 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené vodíkem a Cx-C4 alkylem, R je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, C -C alky-lem, C3-C6 cykloalkylem, -CN, -C(0)NH2, -C(0)N{C;L-C6alkyl) (C -C alkyl), -COH, -CO,(C-C alkyl), -CH OH, -CH NH nebo -L o 2 2 1 o 2 22 -CF3; R13 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, Cx-Cg alkylem nebo -CF3; Y je vybráno z -S-, -S(0)-, -S{0)2- nebo -0-; R4 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, -OH, halo nebo - 308 • » • · *· · -NR R , kde R je -H a R je -H, C -C alkyl, -NH nebo X5 16' XS J X6 J X 6 ' 2 Rxs a Ris vzaty dohromady s dusíkem tvoří 1-pyrrolidin, 4-morfolin nebo 1-piperidin; Rs je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, -C2H40H, -C2H4-0-TBDMS, halo, C3-Cs cykloalkylem, C1-C4 alkylem nebo C1-C3 alkoxylem; nebo R4 a Rg vzaty dohromady s dusíkem tvoří pěti nebo šesti členný nasycený nebo nenasycený kruh, který spolu s pyrimidinylovým kruhem tvoří skupinu sestávající z 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 5,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-d] py-rimidinu, fůro[2,3-d]pyrimidinu, 5,6-dihydro-furo[2,3-d] py-rimidinu, thieno[2,3-d]pyrimidinu, 5,6-dihydro-thieno [2,3-d]pyrimidinu, IH-pyrazolo[2,3-d]pyrimidinu, ΙΗ-purinu, pyri-mido [3,4-d]pyrimidinu, pteridinu, pyrido[2,3-d]pyrimidinu nebo chinazolinu, kde nenasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Ci-C6 alkyly, C3-Cs alkoxyly, -OH, -CH20H, -(CH2)n-N(R3i) <R32), -C3-Ce cykloalkyly, -CF3, -halo, -C02(R3J, -C0N(R3i) (R32) , -C0(R33l), - (CH2)n-N(R3;L) (C0- (R33)), -(CH2)n-N(R3i)(S02(R33) a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 C -C alkyly, C -C alko-xyly, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R3i)(R32) nebo jedním oxo (=0); r6 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, -OH, halo (preferovaně chlor), -CN, -CF3, -C (0) 2 (R6a_) , -C(0)Rsx nebo -C(0)N(R )(R ), kde R_., a R jsou stejné nebo různé a jsou vybrány -H, C^-C. alkyl, fenyl případně substituovaný l, 2 nebo 3 halo, C^-C^ 309 • · • · alkyly, C1-Ce alkoxyly, -CF3, -OH nebo -CN, nebo kde R6;l a Rg2 vzaty dohromady s dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinyl, -piperidinyl, -4-morfolinyl, -4-thiomorfolinyl, -4-piperazinyl nebo -4-(1-C^-C^alkyl) pipe-razinyl, s celkovou výhradou, že R4 a Rg nejsou oba -H, a s další výhradou, že Ri2 a Ri3 nejsou oba -H, pouze když Re je vybrán z -CN, -CF , -CO., (R ) , -C(0)R_ nebo -C(0) N (R ) 3 2 o X 61 o 1. (RS2) nebo R1 je vybrán ze skupiny tvořené -C02R53 nebo
    jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, N-oxidy a solváty jiné než 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-(4-morfolinylkarbinyl)-2- pyri-dinyl) ethyl)thio)pyrimidin 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-methyl-2-pyridyl)pentyl))thio) pyrimidin.
  2. • · [ 2,3 - c ]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-fůro[3,2-c]pyridinyl, 4- (2,3-dihydro)-fůro 13,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-furo[2, 3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-fůro[2,3-b]pyridinyl, 5-(2, 3-dihydro)-fůro[3,2-b]pyridinyl, 6-(1,3-dihydro)-fůro [3,4- c]pyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-fůro[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7- dihydro)-fůro[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2, 3- c]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[3,4-c]pyridinyl,. 7-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c] pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3, 4- dihydro)-lH-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-b] pyridinyl, 2-(5, 6-dihydro)-lH-pyrano[3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H- py-rano [4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-b] pyridinyl, nebo takový pěti nebo šesti členný kruh substituovaný 1, 2 nebo 3 Ci-Ce alkyly, Ci-Ce alkoxyly, -OH, -CH2OH, -(CHa)n-N(R3i)(R32), C3-Cs cykloalkyly, -CF3, -halo, -C02-<R,J. -CON<R„) (R„), -CO(R31) i -(CH^NtR^) <CO<R„)), -(CHa)_-N(R31)(s°3{R33)), -CN, -CH^CF^ nebo -CH(CF3)2 nebo fenyly, a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Cx-Ce alkyly, C^-Cg alkoxyly, -OH, -CH2OH, - (CH ) -N(R )(R ) nebo jedním oxo (=0). 2 Γ1 3 j- 3 2
    2. Sloučenina podle nároku 1 kde mjeOaY je -S-,
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2 kde R je -CH a R je ^ 12 J 3 13 J -Η.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3 kde R4 je -NH2, R5 je -H a R^ je -Cl, -CF nebo -CN.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 3 kde R1 je
    R. ‘23 - 310 • ·
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5 kde R4 je -NH2, Rs je -H a Rg je -Cl, -CF3 nebo -CN.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 3 kde R1 je pěti nebo šesti členný nasycený nebo nenasycený kruh vybraný ze skupiny, kterou tvoří 3-isochinolinyl, 1-isochinolinyl, 2- chinoli-nyl, 3-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-isochinolinyl, 1-(5,6,7,8-tetrahydro)-isochinolinyl, 2- (5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6- di-hydro)- 2H-2-pyrindinyl, 1-(5,6-dihydro)-2H-2-pyrindinyl, 2-(5,6-dihydro)-ΙΗ-1-pyrindinyl, 3-(5,6-dihydro)-1H-1- py-rindinyl, 5-fůro[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[3,2-c]pyridinyl, 4-furo[3,2-c]pyridinyl, 7-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-fůro[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-fůro [2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-fůro[3,2-c]pyridinyl, 4- (2,3-dihydro)-fůro[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-fůro [2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-fůro[2,3-b]pyridinyl, 5- (2,3-dihydro)-fůro[3,2-b]pyridinyl, 6-(1,3-dihydro)-fůro [3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-fůro[3,4-c]pyridinyl, 2- (5,7-dihydro)-fůro[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H- py-rano [2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[3,4-c] pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H- py-rano [3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[4,3-c] pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H- py- - 311
    ráno [2,3-b]pyridinyl, 2-(5,β-dihydro)-lH-pyrano[3,4-b] py-ridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H- py-rano [3,2-b]pyridinyl, 5-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 4-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 7-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 5-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo [2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo[3,2-c] pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3- di-hydro)- lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-1H- pyr-rolo [2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo[3,2-b] pyridinyl, 6-(1,3-dihydro)-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3 dihydro)-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-1H-pyrrolo [3,4-b]pyridinyl, 6-1,7-nafthyridinyl, 6-2,7- naft-hyridinyl, 7-2,6-nafthyridinyl, 7-1,6-nafthyridinyl, 5-1,6-nafthyridinyl, 5-2,6-nafthyridinyl, 8-2,7-nafthyridinyl, 8-1,7-nafthyridinyl, 7-1,8-nafthyridinyl, 2-1,7- nafthyridi-nyl, 2-1,6-nafthyridinyl, 6-1,5-nafthyridinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,7-nafthyridinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,7-nafthyridinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,6-nafthyridinyl, 7-(l,2,3,4-tetrahydro)-1,6-nafthyridinyl, 5-(1,2,3,4- tetrahydro)- 1,6-nafthyridinyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,6- naft-hyridinyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,7-nafthyridinyl, 8-(l, 2.3.4- tetrahydro)-1,7-nafthyridinyl, 7-(1,2,3,4- tetrahydro)- 1,8-nafthyridinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-1,7- nafthy-ridinyl, 2-(56,7,8-tetrahydro)-1,6-nafthyridinyl, 6-(1,2,3, 4-tetrahydro)1,5-nafthyridinyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 5-(1,2, 3.4- tetrahydro)-naftyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-naftyl, 4- - 312 • · (2,3-dihydro)-ΙΗ-indenyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-indenyl, 5-benzofuranyl, 4-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7- benzofuranyl, 5-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 4-(2,3-dihydro)- benzofuranyl, 6-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 7-(2,3-dihydro)- benzofuranyl, 4-(1,3-dihydro)-isobenzofuran, 5-(1,3-dihydro)-isobenzofuran, 4-lH-indolyl, 5-lH-indolyl, 6-lH-indolyl, 7-lH-indolyl, 4-(2,3-dihydro)-IH-indolyl, 5-(2,3-dihydro)-1H-indolyl, 6-(2,3-dihydro)-lH-indolyl, 7-(2,3-dihydro)-1H- in-dolyl, 4-(1,3-dihydro)-ΙΗ-isoindolyl, 5-(1,3-dihydro)-1H-isoindolyl, 5-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzopyranyl, 6-(3,4- dihydro)- ΙΗ-2-benzopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-1H-2- benzopyra-nyl, 8-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzopyranyl, 5-(3,4-dihydro)-2H- 1- benzopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-l-benzopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-l-benzopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-1- benzopyra-nyl, 5-(l,2,3,4-tetrahydro)-isochinolinyl, 6-(1,2,3,4- tet-rahydro)- isochinolinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)- isochinolinyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-isochinolinyl, 5-(1,2,3,4- tet-rahydro)- chinolinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 5-thieno[2,3-c]pyridinyl, 6-thieno[3,2-c] pyri-dinyl, 4-thieno[3,2-c]pyridinyl, 7-thieno[2,3-c]pyridinyl, 6-thieno[2,3-b]pyridinyl, 5-thieno[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-thieno[3,2-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-thieno[3, 2- b]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-thieno[3,2-b]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-thieno[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)- thieno [2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-thieno[3,2-b] pyridinyl, 6-(1,3-dihydro)-thieno[3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3- dihydro)- thieno[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-thieno[3,4-b] - 313
    • · · · ·*·····» Μ ,., pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-ΙΗ-thiopyrano[2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-lH-thiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4- di-hydro)- lH-thiopyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano [ 3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-lH-thiopyrano[4,3-c] pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-lH-thiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3, 4- dihydro)-2H-thiopyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[2, 3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-1H- thiopyra-no [3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-thiopyrano[4,3-b] pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridinyl, 5- benzo[b]thiofenyl, 4-benzo[b]thiofenyl, 6-benzo[b] thiofe-nyl, 7-benzo[b]thiofenyl, 5-(2,3-dihydro)-benzo[bj thiofenyl, 4-(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 6-(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 7-(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 4-(1,3-dihydro)-benzo[c]thiofenyl, 5-(1,3-dihydro)-benzo[c] thiofenyl, 5-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzothiopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzothiopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-1H-2- ben-zothiopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzothiopyranyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-l-benzothiopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-1-benzothiopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-l-benzothiopyranyl nebo 8- (3,4-dihydro)-2H-l-benzothiopyranyl; nebo takový pěti nebo šesti členný kruh substituovaný 1, 2 nebo 3 Ci-C6 alkyly, Cx-Cg alkoxyly, -OH, -CH^OH, -(CH2)n-N(R3i)(R3a), C3-Cs cyk-loalkyly, -CFa, -halo, -C02(R3l), -CON(R3x)(R3a), -CO(R31), -(CH2)nN(R3x)(CO(R33)), -(CH2)n-N(R3i)(SOa(R,3)), -CN, -CH2CF3 nebo -CH(CF3)2 nebo fenyly, a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Cx-Ce alkyly, Cx-Cs alko-xyly, -OH, -CH OH, -(CH ) -N(R )(R ) nebo jedním oxo (=0). J J I 2 2n 3X32 J
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7 kde R4 je -NH2, Rs je -H a Re je -Cl, -CF3 nebo -CN.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8 kde R1 je pěti nebo šesti členný nasycený nebo nenasycený kruh vybraný ze skupiny, kterou tvoří 3-isochinolinyl, 1-isochinolinyl, 2- chinoli-nyl, 3-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-isochinolinyl, 1-(5,6,7,8-tetrahydro)-isochinolinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6- di-hydro)- 2H-2-pyrindinyl, 1-(5,6-dihydro)-2H-2-pyrindinyl, 2- (5,6-dihydro)-ΙΗ-1-pyrindinyl, 3-(5,6-dihydro)-1H-1- py-rindinyl, 5-fůro[2,3-c]pyridinyl, 6-fuřo[3,2-c]pyridiny1, 4-furo[3,2-c]pyridinyl, 7-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[2,3- b] pyridinyl, 5-fůro[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-fůro [2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-fůro[3,2-c]pyridinyl, 4- (2,3-dihydro)-fůro[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-furo[2, 3- c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-fůro[2,3-b]pyridinyl, 5-(2, 3-dihydro)-fůro[3,2-b]pyridinyl, 6-(1,3-dihydro)-fůro [3,4- c] pyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-fůro[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7- dihydro)-fůro[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyraňo[2, 3- c]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c] pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 8-(3, 4- dihydro)-lH-pyranoí3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-b] pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-lH-pyrano[3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6- - 315 ······· dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H- py-rano [4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-b] py-ridinyl, nebo takový pěti nebo šesti členný kruh substituovaný 1, 2 nebo 3 Cx-C6 alkyly, Cx-C6 alkoxyly, -OH, -CH2OH, -(CH2)n-N(R3x)(R32), C3-Ce cykloalkyly, -CF3, -halo, -C03-(R3X), -CON(R3x)(R32), -CO(R3x), -(CH2)nN(R3x)(CO(R33)), - (CH )· -N(R ) (S0_ (R_ )) , -CN, -CHCF, nebo -CH(CF„), nebo 2 Π 3 X 2 3 3 2 3 3 2 fenyly, a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Cx-C6 alkyly, Cx-Cs alkoxyly, -OH, -CH2OH, - (ch2) (R32) net>° jedním oxo (=0) .
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvoří (E)-N, N-diethyl-4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl)thio] 2-butenamid (sloučenina číslo 194), (E)-1-[4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl)thio]-1-oxo-2-butenyl]pyrrolidin (sloučenina číslo 199), (E)-N-ethyl-N-methyl-4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl) thio]-2-butenamid (sloučenina číslo 203), E)-N,N-diethyl-4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl)thio] 2-pentenamid (sloučenina číslo 207), 4-amino-5-brom-2-(1-(3-isochinolyl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 231), 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl)/ ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 233), 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl) ethyl) thio-pyrimidin (sloučenina číslo 234), 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)- ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 237), 4-amino-6-chlor-2-(1-(fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)-thio-pyrimidin (sloučenina číslo 238), 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)- thio-pyrimidin (sloučenina číslo 239), 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-2-methylfuro[2,3-c] -pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 240), 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(7-chlor-2-methylfuro-[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 241) , 4-amino-6-chlor-2-(1-(2-methylfůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 242), 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(2-methylfuro[2,3-c] -pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 243), 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 246), 4-amino-6-chlor-2-(1-(2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 247), 4-amino-6-chlor-2-(1-(3,3-diethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5- yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 248), 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-isochinolyl)ethyl]thio-pyrimidin (sloučenina číslo 230), 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-ethyl-furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thio-pyrimidin (sloučenina číslo 249), 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3,3-diethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5- yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 250), 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3-ethylfuro[2,3-c] pyridin- - 317 • · · · • · 5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 251), 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(1-methylethyl)fůro[2,3-c] pyridin- 5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 252), 4-amino-6-trifluormethyl-2-(l-(4-(l-dimethylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 269), 4-amino-6-trifluormethyl-2-(2-naftylmethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 270), 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(4-(1-methylethyl)-2-pyridyl)methyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 271), 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(4-(1-methylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 272), 4-amino-6-trifluormethyl-2-((4-(1,l-dimethylethyl)-2-pyridyl)methyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 273), 4-amino-2-(2-naftylmethyl)thio-4-pyrimidin (sloučenina číslo 277), 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 282), 4-amino-6-chlor-2-(1-(3,7-dichlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 283), 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-bromfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 284), 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-brom-7-chlorfuro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 285), isochinolyl)ethyl]thio-pyrimidin 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3-methylfuro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 286), 4-amino-6-trifluormethyl-2-(7-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 287), (R) -(+)-4-amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfůro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 289), (S) -(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 290), (S)-(-)-4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-methylfuro [2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 297) , (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 299), a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, N~ oxidy a solváty.
  11. 11. Způsob léčení jednotlivce infikovaného virem lidské imunodeficience HIV vyznačený tím, že se podává účinné množství sloučeniny proti AIDS vzorce IA
    kde m je 0 nebo 1, Rx je vybráno ze skupiny tvořené ethylnylem, -COaR^3,
  12. 12. Způsob podle nároku 11 kde m je 0 a Y je -S-,
  13. 13. Způsob podle nároku 12 kde Ri2 je -CH3 a R je -H.
  14. 14. Způsob podle nároku 13 kde R4 je -NH2, Rs je -H a R_ je -Cl, -CF nebo -CN.
  15. 15. Způsob podle nároku 12 kde R3- je
  16. 16. Způsob podle nároku 15 kde R4 je -NH2, Rs je -H a je -Cl, -CF nebo -CN.
  17. 17. Způsob podle nároku 14 kde R1 je pěti nebo šesti členný nasycený nebo nenasycený kruh vybraný ze skupiny, kterou tvoří 3-isochinolinyl, 1-isochinolinyl, 2- chinoli-nyl, 3-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-isochinolinyl, l-(5,6,7,8-tetrahydro)-isochinolinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)- chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6- di-hydro)- 2H-2-pyrindinyl, 1-(5,6-dihydro)-2H-2-pyrindinyl, 2-(5,6-dihydro)-ΙΗ-1-pyrindinyl, 3-(5,6-dihydro)-1H-1- py-rindinyl, 5-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[3,2-c]pyridinyl, 4-furo[3,2-c3pyridinyl, 7-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[2,3- - 324 - 324 • «·· » ♦ » • · ♦ Λ i • · · · · • · · ♦ »······· «· * blpyridinyl, 5-furo[3, 2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-fůro [2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-fůro[3,2-c]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-fůro[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-fůro [2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-fůro[2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-fůro[3,2-b]pyridinyl, 6-(1,3-dihydro)-fůro [3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3-dihydro)-fůro[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-fůro[3,4-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H- py-rano [2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[3,4-c] pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H- py-rano [3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[4,3-c] pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-lH-pyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-pyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H- py-rano [2,3-b]pyridinyl, 2-(5,β-dihydro)-lH-pyrano[3,4-b] pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-pyrano[4,3-b]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H- py-rano [3,2-b]pyridinyl, 5-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 4-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 7-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, 5-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo [2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo[3,2-c] pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, 7-(2,3- dihydro)- lH-pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-1H- pyr-rolo [2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-pyrrolo[3,2-b] pyridinyl, 6-(1,3-dihydro)-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3 dihydro)-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridinyl, 2-(5,7-dihydro)-1H-pyrrolo [3,4-b]pyridinyl, 6-1,7-nafthyridinyl, 6-2,7- naft-hyridinyl, 7-2,6-nafthyridinyl, 7-1,6-nafthyridinyl, 5-1,6- - 325 • ♦ • · • · - 325 • ♦ • · • ·
    • · · · • · · nafthyridinyl, 5-2,6-nafthyridinyl, 8-2,7-nafthyridinyl, 8-1,7-nafthyridinyl, 7-1,8-nafthyridinyl, 2-1,7- nafthyridinyl, 2-1,6-nafthyridinyl, 6-1,5-nafthyridinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,7-nafthyridinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,7-nafthyridinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,6-nafthyridinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-1,6-nafthyridinyl, 5-(1,2,3,4- tetra-hydro)- 1,6-nafthyridinyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,6- naft-hyridinyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-2,7-nafthyridinyl, 8-(l, 2.3.4- tetrahydro)-1,7-nafthyridinyl, 7-(1,2,3,4- tetrahyd-ro)- 1,8-nafthyridinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-1,7- nafthy-ridinyl, 2-(56,7,8-tetrahydro)-1,6-nafthyridinyl, 6-(1,2,3, 4-tetrahydro)1,5-nafthyridinyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 5-(1,2, 3.4- tetrahydro)-naftyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-naftyl, 4-(2,3-dihydro)-lH-indenyl, 5-(2,3-dihydro)-lH-indenyl, 5-benzofuranyl, 4-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7- benzofura-nyl, 5-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 4-(2,3-dihydro)- benzofu-ranyl, 6-(2,3-dihydro)-benzofuranyl, 7-(2,3-dihydro)- benzo-furanyl, 4-(1,3-dihydro)-isobenzofuran, 5-(1,3-dihydro)-isobenzofuran, 4-lH-indolyl, 5-lH-indolyl, 6-lH-indolyl, 7-lH-indolyl, 4-(2,3-dihydro)-ΙΗ-indolyl, 5-(2,3-dihydro)-1H-indolyl, 6-(2,3-dihydro)-lH-indolyl, 7-(2,3-dihydro)-1H- in-dolyl, 4-(1,3-dihydro)-lH-isoindolyl, 5-(1,3-dihydro)-1H-isoindolyl, 5-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzopyranyl, 6-(3,4- dihydro)- ΙΗ-2-benzopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-1H-2- benzopyra-nyl, 8-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzopyranyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-1-benzopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-l-benzopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-l-benzopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-2H-1- benzopyranyl, 5-(1,2,3,4-tetrahydro)-isochinolinyl, 6-(1,2,3,4- tet- - 326 • · * * ·« · * 9 • · · · ···· « • · · · · · • « · * · · * · · • · · · · ········ «· · · · · · rahydro)- isochinolinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)- isochinoli-nyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-isochinolinyl, 5-(1,2,3,4- tetrahydro)- chinolinyl, 6-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 7-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 8-(1,2,3,4-tetrahydro)-chinolinyl, 5-thieno[2,3-c]pyridinyl, 6-thieno [3,2-c] pyri-dinyl, 4-thieno[3,2-c]pyridinyl, 7-thieno[2,3-c]pyridinyl, 6-thieno[2,3-b]pyridinyl, 5-thieno[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-thieno[3,2-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)-thieno[3, 2-b]pyridinyl, 4-(2,3-dihydro)-thieno[3,2-b]pyridinyl, 7-(2,3-dihydro)-thieno[2,3-c]pyridinyl, 6-(2,3-dihydro)- thieno [2,3-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-thieno[3,2-b] pyridinyl, 6-(1,3-dihydro)-thieno[3,4-c]pyridinyl, 4-(1,3- dihyd-ro)- thieno[3,4-c]pyridinyl, 2 -(5,7-dihydro)-thieno[3,4-b] pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-lH-thiopyrano[2,3-c]pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-lH-thiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 7-(3,4- di-hydro)- 1H-thiopyrano[4,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano [3,2-c]pyridinyl, 5-(3,4-dihydro)-lH-thiopyrano[4,3-c] pyridinyl, 8-(3,4-dihydro)-lH-thiopyrano[3,4-c]pyridinyl, 8-(3, 4- dihydro)-2H-thiopyrano[2,3-c]pyridinyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[2,3-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-1H- thiopyra-no [3,4-b]pyridinyl, 2-(5,6-dihydro)-2H-thiopyrano[4,3-b] pyridinyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridinyl, 5- benzo[b]thiofenyl, 4-benzo[b]thiofenyl, 6-benzo[b] thiofe-nyl, 7-benzo[b]thiofenyl, 5-(2,3-dihydro)-benzo[b] thiofenyl, 4-(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 6-(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 7-(2,3-dihydro)-benzo[b]thiofenyl, 4-(l,3-dihydro)-benzo[c]thiofenyl, 5-(l,3-dihydro)-benzo[c] - 327
    • · · thiofenyl, 5-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzothiopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzothiopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-1H-2- ben-zothiopyranyl, 8-(3,4-dihydro)-ΙΗ-2-benzothiopyranyl, 5-(3,4-dihydro)-2H-l-benzothiopyranyl, 6-(3,4-dihydro)-2H-1-benzothiopyranyl, 7-(3,4-dihydro)-2H-l-benzothiopyranyl nebo 8- (3,4-dihydro)-2H-l-benzothiopyranyl; nebo takový pěti nebo šesti členný kruh substituovaný 1, 2 nebo 3 C -C alkyly, C^-Cg alkoxyly, -OH, -CH2OH, -(CHa)n-N(R3J (R32), C3-Ce cyk-loalkyly, -CF3, -halo, -C02(R3J, -CON(R3i)(R32), -CO(R3i)f -(CH2)riN(R3;L) (CO(R33)) , -(CH2)n-N(R3i) (S02(R33)) , -CN, -CH2CF3 nebo -CH(CF3)2 nebo fenyly, a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 C^-Cg alkyly, C -C alko-χγ1Υ/ _0Hf -CH2OH, - (CH2)n-N(R3;L) (R32) nebo jedním oxo (=0) .
  18. 18. Způsob podle nároku 17 kde R4 je -NH2, Rs je -H a Rg je -Cl, -CF3 nebo -CN.
  19. 19. Způsob podle nároku 18 kde Rx je pěti nebo šesti členný nasycený nebo nenasycený kruh vybraný ze skupiny, kterou tvoří 3-isochinolinyl, 1-isochinolinyl, 2- chinoli-nyl, 3-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-isochinolinyl, 1-(5,6,7,8-tetrahydro)-isochinolinyl, 2-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6,7,8-tetrahydro)-chinolinyl, 3-(5,6- di-hydro)- 2H-2-pyrindinyl, 1-(5,6-dihydro)-2H-2-pyrindinyl, 2-(5,6-dihydro)-ΙΗ-1-pyrindinyl, 3-(5,6-dihydro)-1H-1- py-rindinyl, 5-fůro[2,3-c]pyridiny1, 6-furo[3,2-c]pyridinyl, 4-furo[3,2-c]pyridinyl, 7-furo[2,3-c]pyridinyl, 6-furo[2,3-b]pyridinyl, 5-furo[3,2-b]pyridinyl, 5-(2,3-dihydro)-fůro - 328 - 328
  20. 20. Způsob léčení jednotlivce infikovaného virem lidské imunodeficience HIV podle nároku 11 vyznačený tím, že 1) nakažený jednotlivec je bez příznaků, avšak testuje se positivně na HIV antigen, 2) nakažený jednotlivec je symptoma- • · ♦ · Λ · - 329 «*··« ···· ticky nemocný, avšak nemá "zcela rozvinutou AIDS" 3) jednotlivec nakažený virem lidské imunodeficience (HIV) má "zcela rozvinutou AIDS".
  21. 21. Způsob léčení jednotlivce infikovaného virem lidské imunodeficience HIV podle nároku 11 vyznačený tím, že podávání je orální a účinná dávka je od asi 0,1 mg/kg/den do asi 500 mg/kg/den.
  22. 22. Způsob léčení jednotlivce infikovaného virem lidské imunodeficience HIV podle nároku 11 vyznačený tím, že sloučenina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří (E)-N,N-diethyl-4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl)thio] 2-butenamid (sloučenina číslo 194), (E)-1- [4- [(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl)thio]-1-oxo-2-butenyl]pyrrolidin (sloučenina číslo 199), (E)-N-ethyl-N-methyl-4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl) thio]-2-butenamid (sloučenina číslo 203), E)-N,N-diethyl-4-[(4-amino-6-chlor-2-pyrimidinyl)thio] 2-pentenamid (sloučenina číslo 207), 4-amino-5-brom-2-(1-(3-isochinolyl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 231), 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl)/ ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 233), 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-(5,6,7,8-tetrahydroisochinolyl) ethyl) thio-pyrimidin (sloučenina číslo 234), 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)-ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 237), 4-amino-6-chlor-2-(1-(fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)-thio-pyrimidin (sloučenina číslo 238) , 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)- thio-pyrimidin (sloučenina číslo 239), 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-2-methylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 240), 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(7-chlor-2-methylfuro-[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 241) , 4-amino-6-chlor-2-(1-(2-methylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 242), 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(2-methylfuro[2,3-c]-pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 243), 4-amino~6-chlor-2- (1-.(3-methylfůro [2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 246), 4-amino-6-chlor-2-(1-(2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 247), 4-amino-6-chlor-2-(1-(3,3-diethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5- yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 248), 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-isochinolyl)ethyl]thio-pyrimidin (sloučenina číslo 230), 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-ethyl-fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl]thio-pyrimidin (sloučenina číslo 249), 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3,3-diethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5- yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 250), 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3-ethylfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 251), 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-(1-methylethyl)fůro[2,3-c] pyridin- 5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 252), 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(4-(1-dimethylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 269), 4-amino-6-trifluormethyl-2-(2-naftylmethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 270), 4-arfiino-6-trif luormethyl-2- (1- (4- (1-methylethyl) -2-pyridyl)methyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 271), 4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(4-(1-methylethyl)-2-pyridyl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 272), 4-amino-6-trifluormethyl-2-((4-(1,1-dimethylethyl)-2-pyridyl)methyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 273), 4-amino-2-(2-naftylmethyl)thio-4-pyrimidin (sloučenina číslo 277), 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-chlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 282), 4-amino-6-chlor-2-(1-(3,7-dichlorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 283), 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-bromfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 284), 4-amino-6-chlor-2-(1-(3-brom-7-chlorfůro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 285), isochinolyl)ethyl]thio-pyrimidin 4-amino-6-chlor-2-(1-(7-chlor-3-methylfuro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 286), 4-amino-6-trifluormethyl-2-(7-chlor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 287), (R) -(+)-4-amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfůro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 289), (S) -(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfůro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 290), (S)-(-)-4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-methylfůro [2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 297) , (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin (sloučenina číslo 299), a jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, N- oxidy a solvšty.
    23. Způsob léčení podle nároku 22 vyznačený tím, že sloučenina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(l-(3-methylfuro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin mesylát, (S)-(-)-4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-methylfuro [2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, (S)-(-)-4-amino-2-(3-methylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin mesylát. - 333
    • · · • · ···· ·»Μ
    22 - 319 - 319 • · ·· ·· kde s je O nebo 1 a R20, R2X, R22, R23, R24 a R2s jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, Cx-Ce alkylem, Cx-Cg alkenylem, Cx-Cg alkynylem, Cx-Cg alko-xylem, Cx-Cg alkylthio, C3-Cs cykloalkylem, -CF3, -N02, -halo, -OH, -CN, fenylem, fenylthio, styrylem, -C02(R3x), -CON(R31)<R33), -CO(R„), -<CH3)„-N(R3J<R3st), -C(OH)(R33) (R33), -(CH3)„-N(R33)(CO(R33)), -(CH3)„N(R33)(S03(Rj3)), ne-bo kde R „ a R , nebo R a R , nebo R a R „ vzaty doh-romady tvoří pěti nebo šesti členný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující O nebo 1 dusík, kyslík či síru, kde nenasycený kruh může být případné substituován 1, 2 nebo 3 Cx-Cg alkyly, Cx-Cg alkoxyly, -OH, -CH2OH, -(CH2>^-N(R3J (R32), C3-Cs cykloalkyly, -CF3, -halo, -C02(R3x), -CON(R3l)(R32), -CO(R ), -(CH ) -N(R )(CO(R33)), -(CH ) -N{R)(S02 (R33)), -CN, -CH2CF3, -CH(CF3)2 nebo fenyl, a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 Cx-C6 alkyly, C -C alkoxyly, -OH, -CH OH, -(CH ) -N(R.)(R^,) nebo jedním oxo (=0); kde n je 0-3 a R , R a R jsou stejné nebo různé J 31 32 33 J J a jsou vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, Cx-Cg alkylem, fenylem případně substituovaným 1, 2 nebo 3 halo, Cx-Cs alkyly, Cx-Cg alkoxyly, -CF3, -OH nebo -CN, nebo kde R3x a R32 vzaty dohromady s dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinyl, -piperidinyl, -4-morfolinyl, -4-thiomorfolinyl, -4-piperazinyl nebo -4-(1-Cx-Cgalkyl) pipe- - 320 *· · ♦ ·· · «· ·» * * · · · vit ···· • v ·· · ···· « t I · · « · ·*· » · • * · · · ·· ·«·····« <« · ··· · 4 «· razinyl, nebo člen vybraný ze skupiny, kterou tvoří l- cyklohe-xenyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2- imi-dazolyl, 4-imidazolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-thiazolyl, 3- iso-xazolyl, 5-isoxazolyl, 5-methyl-3-isoxazolyl, 5-fenyl-3-isoxazoly-1, 4-thiazolyl, 3-methyl-2-pyrazinyl, 5-methyl-2-pyrazinyl, 6-methyl-2-pyrazinyl, 5-chlor-2-thienyl, 3- fu-ryl, benzofuran-2-yl, benzothien-2-yl, 2H-l-benzopyran-3-yl, 2,3-dihydrobenzopyran-5-yl, 1-methylimidazol-2-yl, chi- noxalin-2-yl, piperon-5-yl, 4,7-dichlorbenzoxazol-2-yl, 4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yl, 4-methylpyrimidin-2-yl, 2,4- dimethyipyrimidin- 6-yl, 2-methylpyrimidin-4-yl, 4- methyl-pyrimidin -6-yl, 6-chlorpiperon-5-yl, 5-chlorimidazo[1,2-a] pyridin-2-yl, l-H-inden-3-yl, l-H-2-methyl-inden-2-yl, 3,4-dihydronaft-l-yl, S-4-isopropenylcyklohexen-l-yl nebo 4- di-hydronaft- 2-yl, kde Rs3 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, Ci-Cg alkylem, C3-Cg cykloalkylem, fenylem (případně substituovaným 1, 2 nebo 3 halo, C^-Cg alkyly, 0χ-0β alkoxyly, -CF3, -OH nebo -CN) nebo pěti nebo šesti členným nasyceným nebo nenasyceným kruhem obsahujícím 0 nebo 1 dusík, kyslík či síru, kde nenasycený kruh může být případně substituován =H, Cx-C6 alkyly, (^-Cg alkoxyly, -OH, -CH20H nebo -(CH_,)^- NtR.J «„I; kde Rg4 a Rss jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené vodíkem, C^-C alkylem, allylem nebo fenylem (případně substituovaným 1, 2 nebo 3 halo, Cx-Cs alkyly, • · · · · · * · · * * · * · · · ···· · ·* ·*· ··· “ JZ1 “ ····#··· « * · * * · · * * Cx-C6 alkoxyly nebo -CF3) nebo vzaty dohromady s dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinyl, -piperidinyl, -4- morfo-linyl, -4-thiomorfolinyl, -4-piperazinyl nebo -4-(l-Cx-C6alkyl)piperazinyl, R a R42 jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny tvořené vodíkem a Cx-C4 alkylem, Ri2 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, Cx-Cs alkylem, C3-Cs cykloalkylem, -CN, -C(0)NH2, -C(0)N(Cx-Cealkyl) (C-C alkyl), -CO H, -CO (C -C alkyl), -CH OH, -CH M nebo X 6 2 2 1 6 “ 2 2 2 -CF3; Ri3 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, Cx-C6 alkylem nebo -CF3; Y je vybráno z -S-, -S(0)-, -S(0)2- nebo -0-; R4 je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, -OH, halo nebo -NR R kde R je-HaR je -H, C -C alkyl, -NH nebo Rxs a Rx6 vzaty dohromady s dusíkem tvoří 1-pyrrolidin, 4-morfolin nebo 1-piperidin; Rs je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, -C2H40H, -C2H4-0-TBDMS, halo, C3-Ce cykloalkylem, Cx-C4 alkylem nebo Cx-C3 alkoxylem; nebo R4 a Rs vzaty dohromady s dusíkem tvoří pěti nebo šesti členný nasycený nebo nenasycený kruh, který spolu s pyrimidinylovým kruhem tvoří skupinu sestávající z 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu, 5,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-d] py-rimidinu, furo[2,3-d]pyrimidinu, 5,6-dihydro-furo[2,3-d] py-rimidinu, thieno[2,3-d]pyrimidinu, 5,6-dihydro-thieno [2,3-d]pyrimidinu, lH-pyrazolo[2,3-d]pyrimidinu, ΙΗ-purinu, pyri-mido [3,4-d]pyrimidinu, pteridinu, pyrido[2,3-d]pyrimidinu - 322
    • · • * • · ··*· ···· nebo chinazolinu, kde nenasycený kruh může být případně substituován l, 2 nebo 3 Cx-Ce alkyly, Cx-Cg alkoxyly, -OH, -CH2OH, - (CH2)n~N(R3:L) (R32) , -C3-C8 cykloalkyly, -CF3, -halo, -C02(R3J, -CON(R3i) (R32) , -CO (R31) , - (CH2)ri-N(R3;L) (C0-(R33)) , " (S02(R33) a nasycený kruh může být případně substituován 1, 2 nebo 3 C -C alkyly, C -C alko-xyly, -OH, -CH OH, -(CH ) -N(R )(R ) nebo jedním oxo (=0); Rg je vybrán ze skupiny tvořené vodíkem, -OH, halo (preferovaně chlor), -CN, -CF3, -C(0)2(Rgx) , -C(0)Rgi nebo -C (0) N (R ) (R ) , kde R a R jsou stejné nebo různé 6 jL 62 61 62 J J a jsou vybrány -H, Cx-Ce alkyl, fenyl případně substituovaný l, 2 nebo 3 halo, Cx-Cg alkyly, Cx-Cs alkoxyly, -CF3, -OH nebo -CN, nebo kde Rgx a Rg2 vzaty dohromady s dusíkem tvoří kruh vybraný z -pyrrolidinyl, -piperidinyl, -4-morfolinyl, -4- thiomorfolinyl, -4-piperazinyl nebo -4-(1-Cx-Cgalkyl) pipe-razinyl, s celkovou výhradou, že R4 a Rg nejsou oba -H, as další výhradou, že R a R nejsou oba -H, pouze když Rs je vybrán z -CN, -CF . -CO (R ), -C(0)R nebo -C(0) N(R ) u 3261 61 61 (Rg2) nebo R1 je vybrán ze skupiny tvořené -C02Rs3 nebo -C0NRS4R55; jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, N-oxidy a solváty jiné než 4-amino-6-chlor-2-(1-(4-(4-morfolinylkarbinyl)-2- pyri-dinyl) ethyl)thio)pyrimidin - 323 • · • · • · · · • * · · • · · * · ι • · · • · · II 4-amino-6-chlor-2-(l-(4-methyl-2-pyridyl)pentyl))thio) pyrimidin.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvoří (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(3-methylfuro[2,3-c] pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin mesylát, (S)-(-)-4-amino-6-trifluormethyl-2-(1-(3-methylfuro [2, 3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, (S)-(-)-4-amino-2-(3-methylfurano[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin, (S)-(-)-4-amino-6-chlor-2-(1-(fůro[2,3-c]pyridin-5-yl)ethyl)thio-pyrimidin mesylát.
CZ19973491A 1995-05-08 1996-05-03 Použití alfa-substituované pyrimidin-thioalkylové nebo alkyletherové sloučeniny pro léčení HIV pozitivních jednotlivců CZ293135B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43670895A 1995-05-08 1995-05-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ349197A3 true CZ349197A3 (cs) 1998-04-15
CZ293135B6 CZ293135B6 (cs) 2004-02-18

Family

ID=23733510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973491A CZ293135B6 (cs) 1995-05-08 1996-05-03 Použití alfa-substituované pyrimidin-thioalkylové nebo alkyletherové sloučeniny pro léčení HIV pozitivních jednotlivců

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6043248A (cs)
EP (2) EP0824524B1 (cs)
JP (1) JPH11507017A (cs)
KR (1) KR100445498B1 (cs)
CN (2) CN1535958A (cs)
AT (1) ATE275550T1 (cs)
AU (1) AU712404B2 (cs)
BR (1) BR9608265A (cs)
CA (1) CA2216099C (cs)
CZ (1) CZ293135B6 (cs)
DE (1) DE69633332T2 (cs)
ES (1) ES2227586T3 (cs)
GE (1) GEP20002297B (cs)
HK (1) HK1009446A1 (cs)
HU (1) HUP9801995A3 (cs)
IL (1) IL118075A0 (cs)
MX (1) MX9708582A (cs)
NO (1) NO310287B1 (cs)
NZ (1) NZ307089A (cs)
PL (1) PL323240A1 (cs)
PT (1) PT824524E (cs)
RU (1) RU2167155C2 (cs)
SK (1) SK150297A3 (cs)
TW (1) TW450962B (cs)
UA (1) UA56992C2 (cs)
WO (1) WO1996035678A1 (cs)
ZA (1) ZA963281B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ503586A (en) * 1997-09-25 2002-03-28 Upjohn Co Thioalkyl alpha substituted pyrimidine compounds for treating HIV.
US6111111A (en) * 1997-10-23 2000-08-29 Kuraray Co., Ltd. Intermediates for producing pyridine derivatives
JP2002524517A (ja) 1998-09-17 2002-08-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ａＰ２阻害剤およびその組成物を用いる糖尿病の治療方法
US7358254B2 (en) 2001-07-13 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination
EP1206260A4 (en) 1999-06-30 2002-10-30 Merck & Co Inc SRC-KINASE INHIBITING COMPOUNDS
CA2383546A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 William H. Parsons Src kinase inhibitor compounds
EP1194152A4 (en) 1999-06-30 2002-11-06 Merck & Co Inc SIN KINASE INHIBITOR COMPOUNDS
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
US7923056B2 (en) 2007-06-01 2011-04-12 Illinois Tool Works Inc. Method and apparatus for dispensing material on a substrate
US9040538B2 (en) * 2009-05-21 2015-05-26 Universite Laval Pyrimidines as novel therapeutic agents
CN101638391B (zh) * 2009-08-21 2011-04-27 山东大学 2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-(2,6-二氯苄基)-3h-嘧啶-4-酮类衍生物及其制备方法与应用
WO2011103559A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Nektar Therapeutics Oligomer modified diaromatic substituted compounds
EP2550362B1 (en) 2010-03-25 2017-01-04 Oregon Health&Science University Cmv glycoproteins and recombinant vectors
CN103140474A (zh) * 2010-07-02 2013-06-05 吉里德科学公司 治疗aids的萘-2-基乙酸衍生物
CA2832109C (en) 2011-06-10 2021-07-06 Oregon Health & Science University Cmv glycoproteins and recombinant vectors
AU2012216792A1 (en) 2011-09-12 2013-03-28 International Aids Vaccine Initiative Immunoselection of recombinant vesicular stomatitis virus expressing HIV-1 proteins by broadly neutralizing antibodies
US9402894B2 (en) 2011-10-27 2016-08-02 International Aids Vaccine Initiative Viral particles derived from an enveloped virus
EP2679596B1 (en) 2012-06-27 2017-04-12 International Aids Vaccine Initiative HIV-1 env glycoprotein variant
KR101360587B1 (ko) * 2012-11-01 2014-03-10 현대자동차주식회사 스마트 도어 언록 시스템
US20150065381A1 (en) 2013-09-05 2015-03-05 International Aids Vaccine Initiative Methods of identifying novel hiv-1 immunogens
EP2873423B1 (en) 2013-10-07 2017-05-31 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
EP3069730A3 (en) 2015-03-20 2017-03-15 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
EP3072901A1 (en) 2015-03-23 2016-09-28 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
GB201807898D0 (en) * 2018-05-15 2018-06-27 Kancera Ab New processes and products with increased chiral purity
EP4093198A4 (en) * 2020-01-20 2024-01-24 Agrematch Ltd. COMPOSITIONS FOR CROP PROTECTION
CN114057707A (zh) * 2021-11-24 2022-02-18 上海应用技术大学 一种n-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法
WO2023137041A1 (en) * 2022-01-12 2023-07-20 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2295560A (en) * 1941-06-18 1942-09-15 Gen Electric Pyrimidine derivatives
GB744867A (en) * 1952-10-29 1956-02-15 American Cyanamid Co Improvements relating to 2-substituted-mercapto-4-amino-6-disubstituted-aminopyrimidines and acid addition salts thereof
US3940394A (en) * 1972-03-31 1976-02-24 Santilli Arthur A 2-pyrimidinylthio)alkanoic acids, esters, amides and hydrazides
DE3369514D1 (en) * 1983-05-05 1987-03-05 Heumann Ludwig & Co Gmbh Pyrimidinethioalkyl pyridine derivatives, process for their preparation and medicines containing these compounds
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
JPS62209062A (ja) * 1986-03-10 1987-09-14 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２−ピリジルメチルチオ−または２−ピリジルメチルスルフイニル−置換縮合環化合物
JPH07107056B2 (ja) * 1987-01-30 1995-11-15 日清製粉株式会社 ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤
WO1989011279A1 (en) * 1988-05-16 1989-11-30 Georgia State University Foundation, Inc. Nucleic acid interacting unfused heteropolycyclic compounds
HU203736B (en) * 1989-04-06 1991-09-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HUT61296A (en) * 1989-12-28 1992-12-28 Upjohn Co Process for producing substituted diaromatic compounds against aids and pharmaceutical compositions comprising same
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
WO1993001181A1 (en) * 1991-07-03 1993-01-21 The Upjohn Company Substituted indoles as anti-aids pharmaceuticals
GB2266716A (en) * 1992-05-05 1993-11-10 Merck & Co Inc Inhibitors of HIV reverse transcriptase
JP3077046B2 (ja) * 1992-08-31 2000-08-14 久光製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体
AU7636894A (en) * 1993-09-17 1995-04-03 Upjohn Company, The Substituted tetronic acids useful for treating hiv and other retroviruses
KR100354309B1 (ko) * 1993-11-12 2003-01-06 파마시아 앤드 업존 캄파니 피리미딘-티오알킬및알킬에테르화합물
WO1995029897A1 (en) * 1994-04-29 1995-11-09 G.D. Searle & Co. METHOD OF USING (H+/K+) ATPase INHIBITORS AS ANTIVIRAL AGENTS
EP0772593B1 (de) * 1994-07-20 2003-05-02 ALTANA Pharma AG Pyridylthioverbindungen zur bekämpfung von helicobacter-bakterien

Also Published As

Publication number Publication date
CA2216099A1 (en) 1996-11-14
UA56992C2 (uk) 2003-06-16
CN1535958A (zh) 2004-10-13
KR100445498B1 (ko) 2004-11-16
IL118075A0 (en) 1996-08-04
RU2167155C2 (ru) 2001-05-20
WO1996035678A1 (en) 1996-11-14
CN1183773A (zh) 1998-06-03
HUP9801995A3 (en) 1999-04-28
KR19990008400A (ko) 1999-01-25
HUP9801995A2 (hu) 1999-03-29
PT824524E (pt) 2005-01-31
GEP20002297B (en) 2000-11-25
DE69633332T2 (de) 2005-09-22
EP0824524B1 (en) 2004-09-08
EP1449835A2 (en) 2004-08-25
CN1152022C (zh) 2004-06-02
ZA963281B (en) 1997-10-24
AU5635396A (en) 1996-11-29
AU712404B2 (en) 1999-11-04
ATE275550T1 (de) 2004-09-15
HK1009446A1 (en) 1999-09-10
DE69633332D1 (de) 2004-10-14
PL323240A1 (en) 1998-03-16
SK150297A3 (en) 1998-10-07
CZ293135B6 (cs) 2004-02-18
US6043248A (en) 2000-03-28
CA2216099C (en) 2005-09-13
TW450962B (en) 2001-08-21
BR9608265A (pt) 1999-02-02
NO975129L (no) 1998-01-07
MX9708582A (es) 1998-02-28
EP0824524A1 (en) 1998-02-25
ES2227586T3 (es) 2005-04-01
NO310287B1 (no) 2001-06-18
NO975129D0 (no) 1997-11-07
JPH11507017A (ja) 1999-06-22
NZ307089A (en) 1999-07-29
EP1449835A3 (en) 2004-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ349197A3 (cs) Alfa-substituované pyrimidin-thioalkylové a alkylethérové sloučeniny
AU653604B2 (en) Novel sulfonamides
JP6445574B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤
JP3398152B2 (ja) １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体
CZ20023199A3 (cs) Modulátory receptoru adenosinu
US9115093B2 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US5981537A (en) Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds
JP2022549274A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤および使用
EP0510526A1 (de) Verwendung von Sulfonamiden als Heilmittel und neue Sulfonamide
EP2091941B1 (en) Mapk/erk kinase inhibitors
WO2014058921A2 (en) Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
JP2002526378A (ja) チオアルキル−アルファ−置換ピリミジン化合物
USRE47493E1 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050503