JP2022549274A - ホスホジエステラーゼ阻害剤および使用 - Google Patents
ホスホジエステラーゼ阻害剤および使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022549274A JP2022549274A JP2022518265A JP2022518265A JP2022549274A JP 2022549274 A JP2022549274 A JP 2022549274A JP 2022518265 A JP2022518265 A JP 2022518265A JP 2022518265 A JP2022518265 A JP 2022518265A JP 2022549274 A JP2022549274 A JP 2022549274A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- prodrug
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 title description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 255
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 61
- 101000812677 Homo sapiens Nucleotide pyrophosphatase Proteins 0.000 claims abstract description 47
- 102100039306 Nucleotide pyrophosphatase Human genes 0.000 claims abstract description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 133
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 131
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 125
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 100
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 96
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 93
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 93
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 84
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 53
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 125000006677 (C1-C3) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N dihydroxyboron Chemical compound O[B]O ZHXTWWCDMUWMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 claims description 2
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 claims 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 claims 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000011111 hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 245
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 126
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000000047 product Substances 0.000 description 89
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 82
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 40
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 26
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 22
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- XRILCFTWUCUKJR-INFSMZHSSA-N 2'-3'-cGAMP Chemical compound C([C@H]([C@H]1O)O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=NC=NC(N)=C5N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H]2N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O XRILCFTWUCUKJR-INFSMZHSSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 14
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 14
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 14
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 10
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- 206010003402 Arthropod sting Diseases 0.000 description 7
- 208000003014 Bites and Stings Diseases 0.000 description 7
- MSMNIOSWGDZDGM-SNVBAGLBSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3[C@H](C)C1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3[C@H](C)C1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N MSMNIOSWGDZDGM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RWOAVOYBVRQNIZ-BFHYXJOUSA-N p-nitrophenyl thymidine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)[C@@H](O)C1 RWOAVOYBVRQNIZ-BFHYXJOUSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 6
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 101710196623 Stimulator of interferon genes protein Proteins 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 6
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- XKTGUEXZJLQHPG-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=CN3CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N)OC Chemical compound COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=CN3CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N)OC XKTGUEXZJLQHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NCRURRDBVYGVNJ-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O)OC Chemical compound COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O)OC NCRURRDBVYGVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- NNKXNYWUYFSMQM-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(NCC1=CC=C(C=C1)N1C=NC=2C=NC=3C=C(N=CC=3C=21)OC)N Chemical compound S(=O)(=O)(NCC1=CC=C(C=C1)N1C=NC=2C=NC=3C=C(N=CC=3C=21)OC)N NNKXNYWUYFSMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 14C-Guanosin-5'-monophosphat Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBQYVAXVQCUREK-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=CN3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N Chemical compound COC1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1)N=CN3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N VBQYVAXVQCUREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQDJMAKUXDXNEA-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=C(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)C)OC Chemical compound COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=C(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)C)OC AQDJMAKUXDXNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXGVMGKDVXPJRU-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=CN3CC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)N)OC Chemical compound COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=CN3CC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)N)OC QXGVMGKDVXPJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NZNBLOGZNJRIMC-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=CN3CC=1C=CC(=NC=1)S(=O)(=O)N)OC Chemical compound COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=CN3CC=1C=CC(=NC=1)S(=O)(=O)N)OC NZNBLOGZNJRIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNXXYKQHJCPIAD-GFCCVEGCSA-N COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=CN3[C@H](C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)OC Chemical compound COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=CN3[C@H](C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)OC YNXXYKQHJCPIAD-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- BLICZIPWWYBMDT-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N)=O)OC Chemical compound COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N)=O)OC BLICZIPWWYBMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYZFNWFGWXFGKA-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3CC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)N)=O)OC Chemical compound COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3CC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)N)=O)OC DYZFNWFGWXFGKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WABQZXLDFMIZFF-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3CC=1C=CC(=NC=1)S(=O)(=O)N)=O)OC Chemical compound COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3CC=1C=CC(=NC=1)S(=O)(=O)N)=O)OC WABQZXLDFMIZFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XABRYWAJOAMLFM-LLVKDONJSA-N COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3[C@H](C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O)OC Chemical compound COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3[C@H](C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O)OC XABRYWAJOAMLFM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 4
- RQCISCDMJOESKY-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC=2C=3N(C=NC=2C=1)N=CC=3C(=O)N1CCN(CC1)S(=O)(=O)N)OC Chemical compound COC=1C(=CC=2C=3N(C=NC=2C=1)N=CC=3C(=O)N1CCN(CC1)S(=O)(=O)N)OC RQCISCDMJOESKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TXNPZPJVVFVNGF-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC=2C=3N(C=NC=2C=1)N=CC=3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)OC Chemical compound COC=1C(=CC=2C=3N(C=NC=2C=1)N=CC=3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)OC TXNPZPJVVFVNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOEDTMQQUALBFP-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O VOEDTMQQUALBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKNBNQBHGFTLLU-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=C(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)C Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=C(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)C JKNBNQBHGFTLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVBNSNAATCAFED-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3CC1=CC=C(C=C1)B(O)O Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3CC1=CC=C(C=C1)B(O)O HVBNSNAATCAFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYQPBSJEXQLWPD-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3CC1CN(C1)S(=O)(=O)N Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3CC1CN(C1)S(=O)(=O)N DYQPBSJEXQLWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMYJPMICDBBVFH-LLVKDONJSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3[C@H](C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3[C@H](C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N QMYJPMICDBBVFH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 4
- KSWJUIMIKPFAKS-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=NC2=NC(=CC=C12)OC)C)[N+](=O)[O-] Chemical compound ClC1=C(C(=NC2=NC(=CC=C12)OC)C)[N+](=O)[O-] KSWJUIMIKPFAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSUAQWRTPITNPU-UHFFFAOYSA-N ClCC=1N(C2=C(C=NC=3N=C(C=CC2=3)OC)N=1)CC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)F Chemical compound ClCC=1N(C2=C(C=NC=3N=C(C=CC2=3)OC)N=1)CC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)F QSUAQWRTPITNPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BEUQOJQWMITOQS-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)P(O)(O)=O Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)P(O)(O)=O BEUQOJQWMITOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSALFVJHCRACJQ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=C(C=1CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)F)B(O)O Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)F)B(O)O MSALFVJHCRACJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWWDXHDCYTWMDU-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(CN2C(=NC=3C=NC=4N=C(C=CC=4C=32)OC)CC(=O)OC)C=CC=1S(N)(=O)=O Chemical compound FC=1C=C(CN2C(=NC=3C=NC=4N=C(C=CC=4C=32)OC)CC(=O)OC)C=CC=1S(N)(=O)=O BWWDXHDCYTWMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIACJRVYIPXFKS-UHFFFAOYSA-N (4-sulfamoylphenyl)methylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 SIACJRVYIPXFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWBWMAAYLWUXQK-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1F DWBWMAAYLWUXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWKJBECFMAPCME-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]quinoline Chemical class C1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=NN2 PWKJBECFMAPCME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMLOMVBFQJAMCN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HMLOMVBFQJAMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMXJFKLSEGBBSJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(bromomethyl)pyrimidine Chemical compound BrCC1=NC=C(Br)C=N1 BMXJFKLSEGBBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEUALFRBMNMGDS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=N1 DEUALFRBMNMGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNEHUIPHOBAKLO-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(CN2C(NC=3C=NC=4N=C(C=CC=4C=32)OC)=O)C(=C1)F)F Chemical compound BrC1=CC(=C(CN2C(NC=3C=NC=4N=C(C=CC=4C=32)OC)=O)C(=C1)F)F WNEHUIPHOBAKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLJYXFNFQDCFNE-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=CC=1CN1C=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)S(=O)(=O)N Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1CN1C=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)S(=O)(=O)N PLJYXFNFQDCFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJJXIVWRJCFDSE-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1OC)NC(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O Chemical compound C(#N)C1=CC=2C3=C(C=NC=2C=C1OC)NC(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O KJJXIVWRJCFDSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZZVDILQIYVELC-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=NC(=CC=C1S(=O)(=O)N)CN1C=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC Chemical compound C(#N)C1=NC(=CC=C1S(=O)(=O)N)CN1C=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC VZZVDILQIYVELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFMADRCROTKDL-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(C=CC=1CN1C=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)S(=O)(=O)N Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1CN1C=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)S(=O)(=O)N YXFMADRCROTKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNVJIMUAIYABQC-UHFFFAOYSA-N C(#N)CC=1N(C2=C(C=NC=3N=C(C=CC2=3)OC)N=1)CC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)F Chemical compound C(#N)CC=1N(C2=C(C=NC=3N=C(C=CC2=3)OC)N=1)CC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)F JNVJIMUAIYABQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBEGQHDSXCGCLT-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)CN1C=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)S(=O)(=O)N Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)CN1C=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)S(=O)(=O)N PBEGQHDSXCGCLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HELYWZVSKLLXBB-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N(C(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O)C)OC Chemical compound COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N(C(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O)C)OC HELYWZVSKLLXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMWDJSASAHCDKI-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=CN3CC1CCN(CC1)S(=O)(=O)N)OC Chemical compound COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=CN3CC1CCN(CC1)S(=O)(=O)N)OC WMWDJSASAHCDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNXXYKQHJCPIAD-LBPRGKRZSA-N COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=CN3[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)OC Chemical compound COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=CN3[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)OC YNXXYKQHJCPIAD-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- LRANCVMOMVHAJN-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=NN3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)OC Chemical compound COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=NN3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)OC LRANCVMOMVHAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUTFOXJHCCWNHD-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3CC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)F)=O)OC Chemical compound COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3CC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)F)=O)OC RUTFOXJHCCWNHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XABRYWAJOAMLFM-NSHDSACASA-N COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O)OC Chemical compound COC=1C(=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3[C@@H](C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O)OC XABRYWAJOAMLFM-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- SKZMONQQIASOKW-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C(=NC=2N=1)C)N=C(N3CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N)C Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C(=NC=2N=1)C)N=C(N3CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N)C SKZMONQQIASOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMYAZTSDEZTVEV-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C(=NC=2N=1)C)N=CN3CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C(=NC=2N=1)C)N=CN3CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N IMYAZTSDEZTVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDIMDEGDHQQZHR-LLVKDONJSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3[C@H](C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3[C@H](C)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O VDIMDEGDHQQZHR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- DLUKICBJVUMXJF-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)C=CN3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)C=CN3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N DLUKICBJVUMXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBXHKRBCXHRNFR-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=C(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)C(F)(F)F Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=C(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)C(F)(F)F IBXHKRBCXHRNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSBXSBSLKNEXGC-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=C(N3CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N)C Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=C(N3CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N)C HSBXSBSLKNEXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONERJHJYGZWDPC-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=C(N3CC=1C=CC(=NC=1)S(=O)(=O)N)C Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=C(N3CC=1C=CC(=NC=1)S(=O)(=O)N)C ONERJHJYGZWDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKQMGMMJVPCWJE-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3C1=CC=C2CCN(CC2=C1)S(=O)(=O)N Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3C1=CC=C2CCN(CC2=C1)S(=O)(=O)N IKQMGMMJVPCWJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SAQKXPNZFSEDKH-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3CC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N)C(F)(F)F Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3CC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N)C(F)(F)F SAQKXPNZFSEDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUKKSMZPADJRBZ-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3CC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)C(F)(F)F Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3CC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)C(F)(F)F ZUKKSMZPADJRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJYRQVYXZJNTTD-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N UJYRQVYXZJNTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPMCZSTXOYJLRH-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N FPMCZSTXOYJLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQTWJVDHDFLQII-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3CC=1C=CC(=NC=1)S(=O)(=O)N Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3CC=1C=CC(=NC=1)S(=O)(=O)N SQTWJVDHDFLQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUXOCPDPISPWTJ-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=NN3CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=NN3CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N XUXOCPDPISPWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTQSHNDYHOFSPU-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)NC(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)NC(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O NTQSHNDYHOFSPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VKVCPVWWZRKEFY-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)NC(N3CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N)=O Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)NC(N3CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N)=O VKVCPVWWZRKEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDVBWHARLGPKHZ-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)NC(N3CC=1C=CC(=NC=1)S(=O)(=O)N)=O Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)NC(N3CC=1C=CC(=NC=1)S(=O)(=O)N)=O DDVBWHARLGPKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POWBKABTEIGGSF-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(N=NC=2C=1)NC(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(N=NC=2C=1)NC(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O POWBKABTEIGGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJRPBWGQXRBMCK-UHFFFAOYSA-N COC=1C=NC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=CN3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N Chemical compound COC=1C=NC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=CN3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N JJRPBWGQXRBMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVDAYYKULIUILO-UHFFFAOYSA-N COC=1N=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=CN3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N Chemical compound COC=1N=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)N=CN3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N QVDAYYKULIUILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZQLPTNPRQSRGP-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=NC2=NC(=CC=C12)OC)C(=O)OCC Chemical compound ClC1=C(C=NC2=NC(=CC=C12)OC)C(=O)OCC PZQLPTNPRQSRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- JLRRYLMBGCDUQQ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C(=C1)CN1C(=NC=2C(=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C)C)F)S(=O)(=O)N Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1)CN1C(=NC=2C(=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C)C)F)S(=O)(=O)N JLRRYLMBGCDUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNRLKLXZHMPXEU-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C(=C1)CN1C(=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C)F)P(O)(O)=O Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1)CN1C(=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C)F)P(O)(O)=O PNRLKLXZHMPXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWUNPZHUBONHJU-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C(=C1)CN1C(=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C)F)S(=O)(=O)N Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1)CN1C(=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C)F)S(=O)(=O)N FWUNPZHUBONHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCLCNXIYBIWOCU-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)CN1C(=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C)S(=O)(=O)NC(C)=O Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)CN1C(=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C)S(=O)(=O)NC(C)=O DCLCNXIYBIWOCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXFQNRMXWANRG-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)CN1C(=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)CN1CCOCC1)S(=O)(=O)N Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)CN1C(=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)CN1CCOCC1)S(=O)(=O)N DPXFQNRMXWANRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKYCSEVYOHHZAA-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)CN1C(=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)COC)S(=O)(=O)N Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)CN1C(=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)COC)S(=O)(=O)N QKYCSEVYOHHZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZXFZAXLYVSNBE-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)CN1C=NC=2C(=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C)S(=O)(=O)N Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)CN1C=NC=2C(=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C)S(=O)(=O)N MZXFZAXLYVSNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXWZPTNKKLHEDZ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)CN1C=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)S(=O)(=O)N Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)CN1C=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)S(=O)(=O)N YXWZPTNKKLHEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOEQGJAIIDJRBZ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)CN1N=CC=2N=NC=3C=C(C=CC=3C=21)OC)S(=O)(=O)N Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)CN1N=CC=2N=NC=3C=C(C=CC=3C=21)OC)S(=O)(=O)N DOEQGJAIIDJRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMXPIHAROXVTPK-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1CN1C=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)S(=O)(=O)N Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1CN1C=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)S(=O)(=O)N OMXPIHAROXVTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HAONPZKVTGUSHQ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(CN2C(=NC=3C=NC=4N=C(C=CC=4C=32)OC)CC(=O)N)C=CC=1S(N)(=O)=O Chemical compound FC=1C=C(CN2C(=NC=3C=NC=4N=C(C=CC=4C=32)OC)CC(=O)N)C=CC=1S(N)(=O)=O HAONPZKVTGUSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUSUOZNOLUNLHM-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(NC1=CC=C(C=C1)CN1C=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)N Chemical compound S(=O)(=O)(NC1=CC=C(C=C1)CN1C=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)N FUSUOZNOLUNLHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFKHNJZFRUVUNG-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN=C2N1C1=CC(=C(C=C1N=C2)OC)OC)N Chemical compound S(=O)(=O)(NCC1=CC=C(C=C1)C1=NN=C2N1C1=CC(=C(C=C1N=C2)OC)OC)N WFKHNJZFRUVUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCYHADNAXMWMLW-UHFFFAOYSA-N S(N)(OC1CC(C1)CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)(=O)=O Chemical compound S(N)(OC1CC(C1)CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)(=O)=O MCYHADNAXMWMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 3
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- RFCBNSCSPXMEBK-INFSMZHSSA-N c-GMP-AMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=NC=NC(N)=C5N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 RFCBNSCSPXMEBK-INFSMZHSSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WAJJIVIBRLOHEU-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2,6-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=C(F)C=C(Br)C=C1F WAJJIVIBRLOHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGDYVQYFSCAPZ-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)piperidine-1-sulfonamide Chemical compound NCC1CCN(S(N)(=O)=O)CC1 PXGDYVQYFSCAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNJEWZCQLRQLP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinolin-3-amine Chemical compound C1=C(N)C(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 PVNJEWZCQLRQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-M 4-nitrophenolate Chemical compound [O-]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UPJKSWLLCONYMW-UHFFFAOYSA-N 5'-Adenosine monophosphate Natural products COc1cc(O)c(C(=O)C)c(OC2OC(COC3OC(C)C(O)C(O)C3O)C(O)C(O)C2O)c1 UPJKSWLLCONYMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OHWLFVXAHDKHKE-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C(=C1)F)CN1C(N(C=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C(=O)OC(C)(C)C)=O)F Chemical compound BrC1=CC(=C(C(=C1)F)CN1C(N(C=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C(=O)OC(C)(C)C)=O)F OHWLFVXAHDKHKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICOSABXZMJVOFC-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(CN2C=NC=3C=NC=4N=C(C=CC=4C=32)OC)C=C1 Chemical compound BrC1=CC=C(CN2C=NC=3C=NC=4N=C(C=CC=4C=32)OC)C=C1 ICOSABXZMJVOFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 2
- OPWMWJVHVPYJJT-UHFFFAOYSA-N COC(C=C1N=CC(NN)=NC1=C1)=C1OC Chemical compound COC(C=C1N=CC(NN)=NC1=C1)=C1OC OPWMWJVHVPYJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQZYWHVRTCOSDC-UHFFFAOYSA-N COC1=NC2=NC=C3C(=C2C=C1)N(C(=O)N3CC(F)(F)F)CC4=C(C=C(C=C4F)S(=O)(=O)N)F Chemical compound COC1=NC2=NC=C3C(=C2C=C1)N(C(=O)N3CC(F)(F)F)CC4=C(C=C(C=C4F)S(=O)(=O)N)F HQZYWHVRTCOSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPCOPJUHUUSQB-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC=2C=3N(C=NC=2C=1)N=CC=3C(=O)OCC)OC Chemical compound COC=1C(=CC=2C=3N(C=NC=2C=1)N=CC=3C(=O)OCC)OC MVPCOPJUHUUSQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEQBIFWVCUDFOV-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C(=NC=2N=1)C)N=C(N3CC1=CC=C(C=N1)P(O)(O)=O)C Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C(=NC=2N=1)C)N=C(N3CC1=CC=C(C=N1)P(O)(O)=O)C VEQBIFWVCUDFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRSNUSLCDHTZJU-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C(=NC=2N=1)C)N=C(N3CC1=NC=C(C=N1)S(=O)(=O)N)C Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C(=NC=2N=1)C)N=C(N3CC1=NC=C(C=N1)S(=O)(=O)N)C RRSNUSLCDHTZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFIXBUKGPVMYHG-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)C=NN3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)C=NN3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N ZFIXBUKGPVMYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRAQQTOJBCBKOT-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)C=NN3CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)C=NN3CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N VRAQQTOJBCBKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQXQQOQWLUGKIK-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C=3C(C=NC=2N=1)=CN(N=3)CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N Chemical compound COC=1C=CC=2C=3C(C=NC=2N=1)=CN(N=3)CC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N CQXQQOQWLUGKIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEFHSVKLYNDGIZ-UHFFFAOYSA-N COC=1N=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O Chemical compound COC=1N=CC=2C3=C(C=NC=2C=1)NC(N3CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)=O OEFHSVKLYNDGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXESGRSEOCRZKS-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)CN1N=C2C(C=NC=3N=C(C=CC2=3)OC)=C1)S(=O)(=O)N Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)CN1N=C2C(C=NC=3N=C(C=CC2=3)OC)=C1)S(=O)(=O)N CXESGRSEOCRZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FANDZJVVUSADJN-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)CN1N=CC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)S(=O)(=O)N Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)CN1N=CC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)S(=O)(=O)N FANDZJVVUSADJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLIQBKAQUSZZGH-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C(=O)OC)C=C(C=1CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)F Chemical compound FC=1C=C(C(=O)OC)C=C(C=1CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)F LLIQBKAQUSZZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKOPPZIDWPETRH-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=C(C=1CN1C(=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C)F)S(=O)(=O)N Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1CN1C(=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C)F)S(=O)(=O)N LKOPPZIDWPETRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYEKZZOFVRWAMD-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=C(C=1CN1C(N(C=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C1COC1)=O)F)S(=O)(=O)N Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1CN1C(N(C=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C1COC1)=O)F)S(=O)(=O)N FYEKZZOFVRWAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLKHFKVOVFYVJW-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=C(C=1CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)F)S(=O)(=O)N Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)F)S(=O)(=O)N DLKHFKVOVFYVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 2
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710141452 Major surface glycoprotein G Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 2
- IBRLYDNACAVUON-UHFFFAOYSA-N N1CC(C1)C=1N(C2=C(C=NC=3N=C(C=CC2=3)OC)N=1)CC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)F Chemical compound N1CC(C1)C=1N(C2=C(C=NC=3N=C(C=CC2=3)OC)N=1)CC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)F IBRLYDNACAVUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNFSFONYUSAHEX-UHFFFAOYSA-N NC=1C=NC2=NC(=CC=C2C=1NCC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)F)OC Chemical compound NC=1C=NC2=NC(=CC=C2C=1NCC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)F)OC FNFSFONYUSAHEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYRWQSLKCWUGLR-UHFFFAOYSA-N NC=1C=NC2=NC(=CC=C2C=1NCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)OC Chemical compound NC=1C=NC2=NC(=CC=C2C=1NCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)OC TYRWQSLKCWUGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPZGYCUBWNPLFA-UHFFFAOYSA-N NC=1C=NC2=NC(=CC=C2C=1NCC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N)OC Chemical compound NC=1C=NC2=NC(=CC=C2C=1NCC1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N)OC OPZGYCUBWNPLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUYZIUCNMCKLEH-UHFFFAOYSA-N NCC1=CC(=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)N)F Chemical compound NCC1=CC(=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)N)F LUYZIUCNMCKLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009413 Pyrophosphatases Proteins 0.000 description 2
- 102000009609 Pyrophosphatases Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 description 2
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 2
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 2
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 108010042209 insulin receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000001696 purinergic effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLLYGDXCCNXESW-UHFFFAOYSA-N (2-fluoroacetyl) 2-fluoroacetate Chemical compound FCC(=O)OC(=O)CF KLLYGDXCCNXESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- XRNVSPDQTPVECU-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Br)C=C1 XRNVSPDQTPVECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKSXQPCIAOIJGP-UHFFFAOYSA-N (4-sulfamoylphenyl)boronic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 AKSXQPCIAOIJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- RBQHMOOKZFLRBA-QDEBKDIKSA-N (NE)-N-[(4-bromo-2,6-difluorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound BrC1=CC(=C(C(=C1)F)\C=N\O)F RBQHMOOKZFLRBA-QDEBKDIKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N (sulfamoylamino)benzene Chemical compound NS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DICWFQIPICOIBQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-amino-2,6-difluorophenyl)methyl]-7-methoxy-3H-imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-2-one Chemical compound COC(C=C1)=NC(N=C2)=C1C(N1CC(C(F)=CC(N)=C3)=C3F)=C2NC1=O DICWFQIPICOIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDYQIIAPAHGPRM-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-benzylsulfanylpyrimidin-2-yl)methyl]-7-methoxy-2,4-dimethylimidazo[4,5-c][1,8]naphthyridine Chemical compound CC1=NC(C(C)=NC2=C3C=CC(OC)=N2)=C3N1CC(N=C1)=NC=C1SCC1=CC=CC=C1 VDYQIIAPAHGPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- ZRIKJXDEJYMBEJ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 ZRIKJXDEJYMBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical class C1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFBONBFMRTWGGB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)acetaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(CC=O)C=C1 RFBONBFMRTWGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFHFWRBXPQDZSA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)C=C1 MFHFWRBXPQDZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFYIUZCGZXPAMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CC1=NC=CN1 RFYIUZCGZXPAMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRAYNLYCQPAZJN-BQYQJAHWSA-N 2-[(e)-2-ethoxyethenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CCO\C=C\B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRAYNLYCQPAZJN-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- KJGOYBHXJBMXIL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinoxaline Chemical compound C1=C(Cl)N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 KJGOYBHXJBMXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZSFWGSSJFDFLR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-[[7-methoxy-2-(methylsulfanylmethyl)imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-1-yl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound COC(C=C1)=NC(N=C2)=C1C1=C2N=C(CSC)N1CC(C=C1)=CC(F)=C1S(N)(=O)=O IZSFWGSSJFDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C(Cl)=O IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWROXHQUCQZFFC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-methoxy-1,8-naphthyridin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=C(C=N2)Br)C2=N1 SWROXHQUCQZFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBWMYJKKAKAERM-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-2-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C(F)=C1 BBWMYJKKAKAERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNCRVPPYRDOKFL-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-3,5-difluorobenzenesulfonamide Chemical compound NCc1c(F)cc(cc1F)S(N)(=O)=O HNCRVPPYRDOKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEDZIOXQDCBAHD-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)c1ccc(CBr)cc1F MEDZIOXQDCBAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNJHTLTUBNXLFS-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 QNJHTLTUBNXLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFLJELDEANZBFA-UHFFFAOYSA-N 4-[[(3-amino-7-methoxy-2-methyl-1,8-naphthyridin-4-yl)amino]methyl]-2,5-difluorobenzenesulfonamide Chemical compound CC1=NC2=NC(OC)=CC=C2C(NCC(C(F)=C2)=CC(F)=C2S(N)(=O)=O)=C1N UFLJELDEANZBFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFQSQUAVMNHOEF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=C(Br)C=C1F BFQSQUAVMNHOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGVAISJIQNQEJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(F)=C1C=O CZGVAISJIQNQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCXKUIQRGHUQJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=C(F)C=C(Br)C=C1F XSCXKUIQRGHUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHFGKYBAYSEBPR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1C(F)(F)F AHFGKYBAYSEBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJYMQJYFQAGVFY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxy-3-nitroquinoline Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 FJYMQJYFQAGVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBSKRPSEOOEJLL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinoline-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 CBSKRPSEOOEJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPIJOVOGOLRNP-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2,6-difluorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=C(F)C=C(C#N)C=C1F YNPIJOVOGOLRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- HGGXVMDSBYMMLM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-1,8-naphthyridine Chemical compound ClC1=C2C=CC(=NC2=NC=C1)OC HGGXVMDSBYMMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- CTQPCFFQBYXOAJ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CN=CC(N)=C1 CTQPCFFQBYXOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZJDHPYFCBLKGI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-oxo-1h-quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N1C=C(C#N)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 VZJDHPYFCBLKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIYWJDMRKDTSKP-UHFFFAOYSA-N 6-acetylpyridine-3-sulfonamide Chemical compound O=S(=O)(N)C1=CN=C(C(=O)C)C=C1 AIYWJDMRKDTSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDFRONWVKDXVNE-UHFFFAOYSA-N 6-cyanopyridine-3-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)N=C1 ZDFRONWVKDXVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 1
- FSPNJEFIRMQPLC-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-sulfonamide Chemical compound C1CN(S(N)(=O)=O)CC2=CC(N)=CC=C21 FSPNJEFIRMQPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXGRPTSQFXCJGW-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,8-naphthyridin-4-amine Chemical compound COC1=NC2=NC=CC(=C2C=C1)N MXGRPTSQFXCJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJGCCCRTSEZRX-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1H-pyrazolo[4,3-c][1,8]naphthyridine Chemical compound COC(C=C1)=NC2=C1C(NN=C1)=C1C=N2 CKJGCCCRTSEZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRQMDWMPZBOMGJ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1H-pyrrolo[3,2-c][1,8]naphthyridine Chemical compound COC(C=C1)=NC2=C1C(NC=C1)=C1C=N2 GRQMDWMPZBOMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZFOTLPKYUUHPG-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-methyl-1,8-naphthyridine-3,4-diamine Chemical compound CC1=NC2=NC(OC)=CC=C2C(N)=C1N BZFOTLPKYUUHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRDDFOQVNBKNBJ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-methyl-3-nitro-1,8-naphthyridin-4-amine Chemical compound CC1=NC2=NC(OC)=CC=C2C(N)=C1[N+]([O-])=O YRDDFOQVNBKNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKQQLHBXLKNJLJ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-[(4-sulfamoylphenyl)methylamino]-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(NCC(C=C2)=CC=C2S(N)(=O)=O)=C(C=N2)C(O)=O)C2=N1 YKQQLHBXLKNJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- WQJPNLBCAIXBOX-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N)C(F)(F)F.BrC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)OC(F)(F)F.BrC1=C(C=C(C=C1F)S(=O)(=O)N)F.BrC1=C(C(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)F)F Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N)C(F)(F)F.BrC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)OC(F)(F)F.BrC1=C(C=C(C=C1F)S(=O)(=O)N)F.BrC1=C(C(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)F)F WQJPNLBCAIXBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091005575 Bromodomain-containing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWUBLPSZHCLMOQ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=NC2=CC(=C(C=C2C=1NCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)OC)OC Chemical compound C(#N)C=1C=NC2=CC(=C(C=C2C=1NCC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)OC)OC YWUBLPSZHCLMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRQAQPXUBUSWCH-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC(=O)NC=1C(=NC2=NC(=CC=C2C=1NCC1=C(C=C(C(=C1)F)S(N)(=O)=O)F)OC)C Chemical compound C(C)(=O)OCC(=O)NC=1C(=NC2=NC(=CC=C2C=1NCC1=C(C=C(C(=C1)F)S(N)(=O)=O)F)OC)C CRQAQPXUBUSWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSKKHRMTTUVJND-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=CC(=C(C(=C1)F)CN1C(N(C=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C(=O)OC(C)(C)C)=O)F Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=CC(=C(C(=C1)F)CN1C(N(C=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C(=O)OC(C)(C)C)=O)F YSKKHRMTTUVJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIHBVBBYIGHDI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(NCC1=CC=C(C=C1)C=NNC1=NC2=CC(=C(C=C2N=C1)OC)OC)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NCC1=CC=C(C=C1)C=NNC1=NC2=CC(=C(C=C2N=C1)OC)OC)=O WFIHBVBBYIGHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVYGADOGUJOWCA-RIYZIHGNSA-N C(C)(C)(C)S(=O)\N=C(/C)\C1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N Chemical compound C(C)(C)(C)S(=O)\N=C(/C)\C1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N NVYGADOGUJOWCA-RIYZIHGNSA-N 0.000 description 1
- RARBZDDGHJZRHC-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(=O)(OCC)C1=C(C=C(C=C1)CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)F Chemical compound C(C)OP(=O)(OCC)C1=C(C=C(C=C1)CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)F RARBZDDGHJZRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- HATPEDXSNDYHNV-UHFFFAOYSA-N CC1=C2C(=C3C=CC(=NC3=N1)OC)N(C(=N2)C)CC4=NC=C(C=N4)Br Chemical compound CC1=C2C(=C3C=CC(=NC3=N1)OC)N(C(=N2)C)CC4=NC=C(C=N4)Br HATPEDXSNDYHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMMMCYJARQYIRF-UHFFFAOYSA-N CC1=C2C(=C3C=CC(=NC3=N1)OC)N=C(N2)C Chemical compound CC1=C2C(=C3C=CC(=NC3=N1)OC)N=C(N2)C FMMMCYJARQYIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHEARIFIDDKYII-VOTSOKGWSA-N CCO/C=C/C1=CN=C2C(=C1N)C=CC(=N2)OC Chemical compound CCO/C=C/C1=CN=C2C(=C1N)C=CC(=N2)OC UHEARIFIDDKYII-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- AGXAPRLVLYRFEV-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C2C(=C(C=NC2=N1)C(=O)OCC)NCC1=CC=C(C=C1)CS(N)(=O)=O Chemical compound COC1=CC=C2C(=C(C=NC2=N1)C(=O)OCC)NCC1=CC=C(C=C1)CS(N)(=O)=O AGXAPRLVLYRFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJEIXMUZGQEMDI-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C2C(=C(C=NC2=N1)C(=O)OCC)NCC1=CC=C(C=C1)S(N)(=O)=O Chemical compound COC1=CC=C2C(=C(C=NC2=N1)C(=O)OCC)NCC1=CC=C(C=C1)S(N)(=O)=O JJEIXMUZGQEMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXFUTFTGCYVKO-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC(=N1)NC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC Chemical compound COC1=CC=CC(=N1)NC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC MIXFUTFTGCYVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVPOKSVIYOLRJJ-UHFFFAOYSA-N COC1=NC2=NC=C(C(=C2C=C1)Cl)C=O Chemical compound COC1=NC2=NC=C(C(=C2C=C1)Cl)C=O KVPOKSVIYOLRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJSWPGQPVOVLM-UHFFFAOYSA-N COC1=NC2=NC=C3C(=C2C=C1)N(C(=N3)C4CC4)CC5=NC=C(C=C5)S(=O)(=O)N Chemical compound COC1=NC2=NC=C3C(=C2C=C1)N(C(=N3)C4CC4)CC5=NC=C(C=C5)S(=O)(=O)N OQJSWPGQPVOVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHAWYCOYKZBBC-UHFFFAOYSA-N COC1=NC2=NC=CC(=C2C=C1)NC(=O)O Chemical compound COC1=NC2=NC=CC(=C2C=C1)NC(=O)O OYHAWYCOYKZBBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXEYJHKQIDBGLP-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1OC)C(=O)O)NCC1=CC=C(C=C1)S(N)(=O)=O Chemical compound COC=1C=C2C(=C(C=NC2=CC=1OC)C(=O)O)NCC1=CC=C(C=C1)S(N)(=O)=O TXEYJHKQIDBGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AACJVQJSDDSTGA-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C2N=CC=3N(C2=CC=1OC)C(=NN=3)C1=CC=C(CNC(OC(C)(C)C)=O)C=C1 Chemical compound COC=1C=C2N=CC=3N(C2=CC=1OC)C(=NN=3)C1=CC=C(CNC(OC(C)(C)C)=O)C=C1 AACJVQJSDDSTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICMFCJWAPDUTTF-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C2N=CC=3N(C2=CC=1OC)C(=NN=3)C1=CC=C(CNS(=O)(=O)NC(OC(C)(C)C)=O)C=C1 Chemical compound COC=1C=C2N=CC=3N(C2=CC=1OC)C(=NN=3)C1=CC=C(CNS(=O)(=O)NC(OC(C)(C)C)=O)C=C1 ICMFCJWAPDUTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLQAPJGDRYAROM-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3CC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)OC(F)(F)F Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3CC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)OC(F)(F)F VLQAPJGDRYAROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMCFCPVFZVGBEM-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3CC1=CC=C(N)C=C1 Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(C=NC=2N=1)N=CN3CC1=CC=C(N)C=C1 AMCFCPVFZVGBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTFFXNMFKVQFID-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC=2C3=C(N=NC=2C=1)C=NN3 Chemical compound COC=1C=CC=2C3=C(N=NC=2C=1)C=NN3 FTFFXNMFKVQFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101000715943 Caenorhabditis elegans Cyclin-dependent kinase 4 homolog Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UCRFFBSLXFUDOI-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=NC2=CC(=C(C=C12)C#N)OC)C(=O)OCC Chemical compound ClC1=C(C=NC2=CC(=C(C=C12)C#N)OC)C(=O)OCC UCRFFBSLXFUDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQBDENGDLEWCZ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=NC2=CC(=CN=C12)OC)[N+](=O)[O-] Chemical compound ClC1=C(C=NC2=CC(=CN=C12)OC)[N+](=O)[O-] QXQBDENGDLEWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USGHGIYIIKFFND-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=NC2=NC(=CC=C12)OC)CO Chemical compound ClC1=C(C=NC2=NC(=CC=C12)OC)CO USGHGIYIIKFFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCYVLLRKBRTYHU-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(N=NC2=CC(=CC=C12)OC)C=O Chemical compound ClC1=C(N=NC2=CC(=CC=C12)OC)C=O QCYVLLRKBRTYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRVOEHDCZREYIV-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C=CC(=NC2=NC=C1[N+](=O)[O-])OC Chemical compound ClC1=C2C=CC(=NC2=NC=C1[N+](=O)[O-])OC CRVOEHDCZREYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026810 Cyclin-dependent kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100024457 Cyclin-dependent kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 101150017770 ENPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHOQRSTXHYGICT-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=CC(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)F)CN1C(N(C=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C(=O)OC(C)(C)C)=O Chemical compound FC1=C(C(=CC(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)F)CN1C(N(C=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)C(=O)OC(C)(C)C)=O KHOQRSTXHYGICT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDNHHSBSPTVERT-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)CN1C(=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)CS(=O)(=O)C)S(=O)(=O)N Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)CN1C(=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)CS(=O)(=O)C)S(=O)(=O)N CDNHHSBSPTVERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKUDRDYYFMIOI-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)S(=O)(=O)N Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)S(=O)(=O)N WJKUDRDYYFMIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGRPRXJTRCYOOP-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C(=O)N)C=C(C=1CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)F Chemical compound FC=1C=C(C(=O)N)C=C(C=1CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)F AGRPRXJTRCYOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSIOAXISJJQFOK-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)F Chemical compound FC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)F FSIOAXISJJQFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLTNJFODIICRHM-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=C(C=1CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)F)S(=O)(=O)NC(C)=O Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)F)S(=O)(=O)NC(C)=O LLTNJFODIICRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOSRKOOZGKLOSN-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=C(C=1CN1C=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)F)S(=O)(=O)N Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1CN1C=NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)F)S(=O)(=O)N ZOSRKOOZGKLOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCCDQHDBRSVMSU-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)S(=O)(=O)N Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O)S(=O)(=O)N KCCDQHDBRSVMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000911952 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000980930 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N Mafenide Chemical compound NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- WTWZEGYNPLSFFL-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-bromophenyl)ethylideneamino]-6,7-dimethoxyquinoxalin-2-amine Chemical compound COC(C=C1N=CC(NN=CCC(C=C2)=CC=C2Br)=NC1=C1)=C1OC WTWZEGYNPLSFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNEKUCZNPWEAND-UHFFFAOYSA-N N1C(=O)NC2=C1C1=CC=C(OC)N=C1N=C2 Chemical compound N1C(=O)NC2=C1C1=CC=C(OC)N=C1N=C2 SNEKUCZNPWEAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSHOGODCWHNGW-UHFFFAOYSA-N NCC1=C(C(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)F)F Chemical compound NCC1=C(C(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)F)F XLSHOGODCWHNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNCXUDHRRDOIE-UHFFFAOYSA-N NCC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N)C(F)(F)F Chemical compound NCC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N)C(F)(F)F CMNCXUDHRRDOIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHFSKSDSLUNXQD-UHFFFAOYSA-N NCC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)C(F)(F)F Chemical compound NCC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)C(F)(F)F JHFSKSDSLUNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZVKNZNYYIHVLW-UHFFFAOYSA-N NCC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)OC(F)(F)F Chemical compound NCC1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)N)OC(F)(F)F GZVKNZNYYIHVLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXVANAAJBOLCQU-UHFFFAOYSA-N NCC1=CC(=C(C=C1F)S(=O)(=O)N)F Chemical compound NCC1=CC(=C(C=C1F)S(=O)(=O)N)F AXVANAAJBOLCQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVQKMLBAGWOEFF-UHFFFAOYSA-N NCC1CCN(C1)S(N)(=O)=O Chemical compound NCC1CCN(C1)S(N)(=O)=O XVQKMLBAGWOEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQTCMCRIXLZZGZ-UHFFFAOYSA-N NCC1CN(C1)S(N)(=O)=O Chemical compound NCC1CN(C1)S(N)(=O)=O PQTCMCRIXLZZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150011046 NPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- KTMWVQHVKISFBF-RXMQYKEDSA-N N[C@H](C)C1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N Chemical compound N[C@H](C)C1=CC=C(C=N1)S(=O)(=O)N KTMWVQHVKISFBF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTIBLQPGARMIGY-UHFFFAOYSA-N OC1=C2C=CC(OC)=NC2=NC(=C1)C Chemical compound OC1=C2C=CC(OC)=NC2=NC(=C1)C FTIBLQPGARMIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYKCCHXWFPTAKO-UHFFFAOYSA-N OC1=C2C=CC(OC)=NC2=NC(=C1N(=O)=O)C Chemical compound OC1=C2C=CC(OC)=NC2=NC(=C1N(=O)=O)C GYKCCHXWFPTAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIPKVMLXBWHPGX-UHFFFAOYSA-N OC1CC(C1)CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O Chemical compound OC1CC(C1)CN1C(NC=2C=NC=3N=C(C=CC=3C=21)OC)=O YIPKVMLXBWHPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101100080092 Phytophthora capsici NLP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229940044665 STING agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101150037787 Sting gene Proteins 0.000 description 1
- 101150060741 Sting1 gene Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- HDYANYHVCAPMJV-LXQIFKJMSA-N UDP-alpha-D-glucuronic acid Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C(NC(=O)C=C1)=O)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HDYANYHVCAPMJV-LXQIFKJMSA-N 0.000 description 1
- HDYANYHVCAPMJV-UHFFFAOYSA-N Uridine diphospho-D-glucuronic acid Natural products O1C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)C(O)C(O)C1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O HDYANYHVCAPMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBYQWCMTKNOMBS-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound NCC1=CC=C(CS(N)(=O)=O)C=C1 NBYQWCMTKNOMBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960002648 alanylglutamine Drugs 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 230000007416 antiviral immune response Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000024055 brain glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011609 brain glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical class CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOTDQRIITYIVKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-7-methoxycinnoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)c1nnc2cc(OC)ccc2c1Cl QOTDQRIITYIVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUMZLRVMOQQKMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-methoxy-4-oxo-1H-cinnoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)c1n[nH]c2cc(OC)ccc2c1=O DUMZLRVMOQQKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCQNDNOFWAADS-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-methoxy-4-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=N1 FRCQNDNOFWAADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009459 flexible packaging Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- VMFMUJZRXZXYAH-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-chloro-4-[2-[2-(dimethylamino)-2-oxoacetyl]anilino]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=CC(=O)NC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)C(=O)C(=O)N(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC)=CC=1N1CCN(C)CC1 VMFMUJZRXZXYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWXLVZSMXXCSMJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)N1CCNCC1 DWXLVZSMXXCSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- WNNSKFXUOIULFK-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonamide Chemical compound N1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N.N1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N WNNSKFXUOIULFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIRIGNIPEFMZHT-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CN=CN=C1 NIRIGNIPEFMZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- HRJJBEIFHFVBRT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-formylphenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(C=O)C=C1 HRJJBEIFHFVBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CWLNAJYDRSIKJS-UHFFFAOYSA-N triethoxymethoxyethane Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)OCC CWLNAJYDRSIKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
本願は、2019年9月23日に出願された米国仮特許出願第62/904,501号、および2020年1月31日に出願された米国仮特許出願第62/968,755号の優先権の利益を主張するものであり、各々の開示はそれらの全体の参照により本明細書に包含させる。
定義
本明細書における使用について、特に明確に示されない限り、用語「ある(a)」、「ある(an)」などの使用は、1以上のものをいう。
ある態様において、本発明は、式(A):
L1は結合、O、CR1R2、NR3または*CR1R2NR3であり、ここで前記*は環Aへの結合点を示し;
L2は結合、CR1R2またはC(=O)であり;
Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5は独立して、N、CまたはC-Eであり、
A2、A3、A4およびA5は独立して、NまたはCR4であり;
XはS、O、CR1R2、C-E、NまたはNR3であり;
ZはSO2NHR5、SO2R5、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NHOR5、P(O)(OR5)2またはB(OH)2であり;
Eは、各々の場合、独立して、水素、重水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C4アルコキシ、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、N(C1-C6アルキル)2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、3~8員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-C4アルコキシ、-C(O)-NH2および-S(O)2-C1-C6アルキルから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R1およびR2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよいか、またはR1およびR2は一体となってC3-C6シクロアルキルを形成し;
R3およびR3’は独立して、水素、C1-C6アルキル、3~6員シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキルおよびC3-C6シクロアルキルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R4は、水素、重水素、ハロゲン、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R5は、各々の場合、独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、3~8員ヘテロシクリルおよび-C(=O)-C1-C6アルキルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
環AはC3-C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、C6-C14アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで環Aの前記C3-C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、C6-C14アリールおよび5~10員ヘテロアリールは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキルおよびC1-C4アルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく、ここで前記C1-C3アルキルおよびC1-C4アルコキシは独立して、場合により、1以上のハロゲンで置換されていてよく;
化合物その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
L1は結合、O、CR1R2、NR3または*CR1R2NR3であり、ここで前記*は環Aへの結合点を示し;
L2は結合、CR1R2またはC(=O)であり;
Q1はNまたはC-Eであり;
A2、A3、A4およびA5は独立して、NまたはCR4であり;
XはS、O、CR1R2またはNR3;
ZはSO2NHR5、SO2R5、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NHOR5、P(O)(OR5)2またはB(OH)2;
Eは水素、重水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C4アルコキシ、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、N(C1-C6アルキル)2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、3~8員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-C4アルコキシ、-C(O)-NH2および-S(O)2-C1-C6アルキルから成る群からから選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R1およびR2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよいか、またはR1およびR2は一体となってC3-C6シクロアルキルを形成し;
R3およびR3’は独立して、水素、C1-C6アルキル、3~6員シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキルおよびC3-C6シクロアルキルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R4は水素、重水素、ハロゲン、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R5は、各々の場合、独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、3~8員ヘテロシクリルおよび-C(=O)-C1-C6アルキルら成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群からから選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
環AはC3-C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、C6-C14アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで環Aの前記C3-C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、C6-C14アリールおよび5~10員ヘテロアリールは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキルおよびC1-C4アルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく、ここで前記C1-C3アルキルおよびC1-C4アルコキシは独立して、場合により1以上のハロゲンで置換されていてよい〕
の化合物であるような、Q2がCであり、Q3が、EがオキソであるC-Eであり、Q4がNであり、Q5がCである、式(A)の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
L1は結合、O、CR1R2、NR3または*CR1R2NR3であり、ここで前記*は環Aへの結合点を示し;
L2は結合、CR1R2またはC(=O)であり;
Q1はNまたはC-Eであり;
A2、A3、A4およびA5は独立して、NまたはCR4;
ZはSO2NHR5、SO2R5、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NHOR5、P(O)(OR5)2またはB(OH)2であり;
Eは、各々の場合、独立して、水素、重水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C4アルコキシ、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、N(C1-C6アルキル)2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、3~8員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-C4アルコキシ、-C(O)-NH2および-S(O)2-C1-C6アルキルから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R1およびR2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよいか、またはR1およびR2は一体となってC3-C6シクロアルキルを形成し;
R3およびR3’は独立して、水素、C1-C6アルキル、3~6員シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキルおよびC3-C6シクロアルキルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R4は水素、重水素、ハロゲン、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R5は、各々の場合、独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、3~8員ヘテロシクリルおよび-C(=O)-C1-C6アルキルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
環AはC3-C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、または5~10員ヘテロアリールであり、ここで環Aの前記C3-C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、C6-C14アリールおよび5~10員ヘテロアリールは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキルおよびC1-C4アルコキシ環Aから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく、ここで前記C1-C3アルキルおよびC1-C4アルコキシは独立して、場合により1以上のハロゲンで置換されていてよい〕
の化合物であるような、Q2がCであり、Q3がC-Eであり、Q4がNであり、Q5がCであり、XがNである、式(A)の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
L1は結合、O、CR1R2、NR3または*CR1R2NR3であり、ここで前記*は環Aへの結合点を示し;
L2は結合、CR1R2またはC(=O)であり;
Q1はNまたはC-Eであり;
Q3はNまたはC-Eであり;
A2、A3、A4およびA5は独立して、NまたはCR4であり;
ZはSO2NHR5、SO2R5、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NHOR5、P(O)(OR5)2またはB(OH)2であり;
Eは、各々の場合、独立して、水素、重水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C4アルコキシ、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、N(C1-C6アルキル)2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、3~8員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-C4アルコキシ、-C(O)-NH2および-S(O)2-C1-C6アルキルから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R1およびR2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよいか、またはR1およびR2は一体となってC3-C6シクロアルキルを形成し;
R3およびR3’は独立して、水素、C1-C6アルキル、3~6員シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキルおよびC3-C6シクロアルキルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R4は水素、重水素、ハロゲン、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R5は、各々の場合、独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、3~8員ヘテロシクリルおよび-C(=O)-C1-C6アルキルであり、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
環AはC3-C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、C6-C14アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで環Aの前記C3-C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、C6-C14アリールおよび5~10員ヘテロアリールは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキルおよびC1-C4アルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく、ここで前記C1-C3アルキルおよびC1-C4アルコキシは独立して、場合により1以上のハロゲンで置換されていてよい〕
の化合物であるような、Q2がCであり、Q4がNであり、Q5がCであり、XがC-Eである、式(A)の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
L1は結合、O、CR1R2、NR3または*CR1R2NR3であり、ここで前記*は環Aへの結合点を示し;
L2は結合、CR1R2またはC(=O)であり;
Q1はNまたはC-Eであり;
A2、A3、A4およびA5は独立して、NまたはCR4であり;
ZはSO2NHR5、SO2R5、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NHOR5、P(O)(OR5)2またはB(OH)2であり;
Eは水素、重水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C4アルコキシ、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、N(C1-C6アルキル)2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、3~8員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-C4アルコキシ、-C(O)-NH2および-S(O)2-C1-C6アルキルから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R1およびR2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよいか、またはR1およびR2は一体となってC3-C6シクロアルキルを形成し;
R3およびR3’は独立して、水素、C1-C6アルキル、3~6員シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキルおよびC3-C6シクロアルキルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R4は水素、重水素、ハロゲン、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R5は、各々の場合、独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、3~8員ヘテロシクリルおよび-C(=O)-C1-C6アルキルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
環AはC3-C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、または5~10員ヘテロアリールであり、ここで環Aの前記C3-C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、C6-C14アリールおよび5~10員ヘテロアリールは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキルおよびC1-C4アルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく、ここで前記C1-C3アルキルおよびC1-C4アルコキシは独立して、場合により1以上のハロゲンで置換されていてよい〕
の化合物であるような、Q2がCであり、Q3がNであり、Q4がNであり、Q5がCであり、XがNである、式(A)の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
L1は結合、O、CR1R2、NR3または*CR1R2NR3であり、ここで前記*は環Aへの結合点を示し;
L2は結合、CR1R2またはC(=O)であり;
Q1およびXは独立して、NまたはC-Eであり;
A2、A3、A4およびA5は独立して、NまたはCR4であり;
ZはSO2NHR5、SO2R5、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NHOR5、P(O)(OR5)2またはB(OH)2であり;
Eは水素、重水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C4アルコキシ、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、N(C1-C6アルキル)2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、3~8員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-C4アルコキシ、-C(O)-NH2および-S(O)2-C1-C6アルキルから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R1およびR2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよいか、またはR1およびR2は一体となってC3-C6シクロアルキルを形成し;
R3およびR3’は独立して、水素、C1-C6アルキル、3~6員シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキルおよびC3-C6シクロアルキルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R4は水素、重水素、ハロゲン、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R5は、各々の場合、独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、3~8員ヘテロシクリルおよび-C(=O)-C1-C6アルキルから成る群から選択され、ここで前記、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
環AはC3-C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、または5~10員ヘテロアリールであり、ここで環AのC3-C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、C6-C14アリールおよび5~10員ヘテロアリールは場合によりハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキルおよびC1-C4アルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく、ここで前記C1-C3アルキルおよびC1-C4アルコキシは独立して、場合により1以上のハロゲンで置換されていてよい〕
の化合物であるような、Q2がCであり、Q3がNであり、Q4がCであり、Q5がNである、式(A)の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
L1は結合、O、CR1R2、NR3または*CR1R2NR3であり、ここで前記*は環Aへの結合点を示し;
L2は結合、CR1R2またはC(=O)であり;
Q1、Q3およびXは独立して、NまたはC-Eであり;
A2、A3、A4およびA5は独立して、NまたはCR4であり;
ZはSO2NHR5、SO2R5、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NHOR5、P(O)(OR5)2またはB(OH)2であり;
Eは、各々の場合、独立して、水素、重水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C4アルコキシ、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、N(C1-C6アルキル)2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、3~8員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-C4アルコキシ、-C(O)-NH2および-S(O)2-C1-C6アルキルから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R1およびR2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよいか、またはR1およびR2は一体となってC3-C6シクロアルキルを形成し;
R3およびR3’は独立して、水素、C1-C6アルキル、3~6員シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキルおよびC3-C6シクロアルキルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R4は水素、重水素、ハロゲン、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R5は、各々の場合、独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、3~8員ヘテロシクリルおよび-C(=O)-C1-C6アルキルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
環AはC3-C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、C6-C14アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで環Aの前記C3-C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、C6-C14アリールおよび5~10員ヘテロアリールは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキルおよびC1-C4アルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく、ここで前記C1-C3アルキルおよびC1-C4アルコキシは独立して、場合により1以上のハロゲンで置換されていてよい〕
の化合物であるような、Q2がNであり、Q4がCであり、Q5がCである、式(A)の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供される。
本明細書に記載のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグの医薬組成物は、本発明により包含される。したがって、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を含む。ある態様において、薬学的に許容される塩は、酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸と形成される塩である。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、非経腸投与および局所投与などのために製剤化され得る。いくつかの実施態様において、医薬組成物は経口、頬側、非経腸、経鼻、局所または直腸投与に適切な形態をとり得るか、または吸入による投与に適切な形態をとり得る。
本明細書に記載の化合物、それらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物および組成物ならびにこれらの化合物を含む組合せに加えて、本発明は、本明細書にさらに記載されるとおり、これらを使用する方法を含む。
本発明はさらに、本明細書に記載の本発明の化合物またはその塩、組成物および単位投与量を適切な包装で含む、製造品を含む。特定の実施態様において、製造品は、本明細書に記載のいずれかの方法における使用のためのものである。適切な包装は、当分野で既知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、広口瓶、軟包装などを含む。製造品はさらに、滅菌され、および/または密封される。
下記で使用される試薬および溶媒は、商業的な供給元から得ることができる。1H-NMRスペクトルBruker 400および600MHz NMRスペクトロメーターで記録した。顕著なピークを、多重度(s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;brs、幅広の一重項)、ヘルツ(Hz)でのカップリング定数およびプロトン数の順に一覧にした。質量分析の結果を質量と電荷の比、各イオンの相対的存在量(括弧内に)として報告する。エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析を、Agilent 1100 LC/MSDエレクトロスプレー質量スペクトロメーターで実施した。
実施例1
4-((7,8-ジメトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(1)
撹拌中の4-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシキノリン-3-カルボニトリル(550mg、2.39mmol)および10mLのPOCl3の混合物を還流温度で3時間加熱した。揮発性物質を減圧下、約70℃で除去した。残渣を塩化メチレンおよびH2Oと0℃で撹拌し、pHが8~9になるまで固体K2CO3を注意深く添加した。25℃で30分間撹拌した後、有機層を分離し、H2Oで洗浄し、乾燥させ、セライトでろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE中0~30% EA)により精製し、生成物の4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン-3-カルボニトリル 2を明黄色固体(600mg、収率95%)として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=249。
4-クロロ-6,7-ジメトキシキノリン-3-カルボニトリル(550mg、2.21mmol)、4-(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩(591mg、2.65mmol)および炭酸カリウム(1.528g、11.06mmol)のDMF(15ml)溶液に。反応混合物を70℃で16時間撹拌し、LCMSによりモニタリングした。ろ過した後、有機層を真空中で濃縮し、残渣をDCM/MeOH(10:1)からの再結晶により精製し、生成物の4-(((3-シアノ-6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)アミノ)メチル)ベンゼンスルホンアミドを黄色固体(800mg、収率72.6%)として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=399。
4-(((3-シアノ-6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)アミノ)メチル)ベンゼンスルホンアミド(500mg、1.255mmol)のEtOH(5ml)にKOH(1734mg、12.55mmol、5mlの水に溶解)を添加した。反応混合物を還流温度で16時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製し、生成物の6,7-ジメトキシ-4-(((4-スルファモイルフェニル)メチル)アミノ)キノリン-3-カルボン酸を白色固体(90mg、収率16%)として得た。LCMS(ESI) [M+H]+=418。
6,7-ジメトキシ-4-(((4-スルファモイルフェニル)メチル)アミノ)キノリン-3-カルボン酸(20mg、0.048mmol)のt-BuOH(2ml)溶液にトリエチルアミン(5.8mg、0.057mmol)およびDPPA(15.8mg、0.057mmol)を添加した。窒素下で、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。溶液を濃縮乾固させ、分取HPLCにより精製し、生成物の4-((7,8-ジメトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンゼン-スルホンアミド(1)を白色固体(5mg、収率21%)として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=415;1H NMR(400MHz、DMSO)δ 11.58(br、1H)、8.51(s、1H)、8.17(s、1H)、7.79(d、J=8.3Hz、2H)、7.45(d、J=8.3Hz、2H)、7.31(s、2H)、6.95(s、1H)、5.63(s、2H)、3.84(s、3H)、3.59(s、3H)。
2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イルの製造(一般的方法1)
4-((7,8-ジメトキシ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(2)
(R)-4-(1-(7,8-ジメトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド(3a)および(S)-4-(1-(7,8-ジメトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド(3b)
一般的方法2に従って、既知の化合物(R)-4-(1-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドおよび(S)-4-(1-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドから(R)-4-(1-(7,8-ジメトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド(3a)および(S)-4-(1-(7,8-ジメトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド(3b)を製造する(Canales et al, PCT国際出願第2010002998号)。
4-((7,8-ジメトキシ-2-オキソオキサゾロ[5,4-c]キノリン-1(2H)-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(4)
一般的方法6に従って、4-((7,8-ジメトキシ-2-オキソオキサゾロ[5,4-c]キノリン-1(2H)-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドを製造する。
6-((7,8-ジメトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド(5)
一般的方法2に従って、既知の化合物、6-(アミノメチル)ピリジン-3-スルホンアミドから6-((7,8-ジメトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミドを製造する(J. Bakonyi, et al, 米国特許出願公開第20150291607号)。
5-((7,8-ジメトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ピリジン-2-スルホンアミド(6)
一般的方法2に従って、既知の化合物、5-(アミノメチル)ピリジン-2-スルホンアミドから5-((7,8-ジメトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ピリジン-2-スルホンアミドを製造する(A. Macleod, et al, PCT国際出願第2009024585号)。
3-((7,8-ジメトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(7)
一般的方法2に従って、3-(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミドから3-((7,8-ジメトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)-ベンゼンスルホンアミドを製造する。
(R)-4-(1-(7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)エチル)ベンゼン-スルホンアミド(8)
化合物1と同様の方法で、(R)-4-(1-(7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)エチル)ベンゼン-スルホンアミドを製造する。LCMS(ESI)[M+H]+=399;1H NMR(600MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.98(brd、J=6.97Hz、4H)、3.85(s、3H)、6.28(q、J=7.21Hz、1H)、7.01(brs、1H)、7.33-7.39(m、3H)、7.54(d、J=8.07Hz、2H)、7.78-7.83(m、2H)、8.66(s、1H)、11.62(brs、1H)。
4-((7,8-ジメトキシ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(9)
一般的方法3に従って、オルト酢酸トリエチルを用いて、4-((7,8-ジメトキシ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドを製造する。
5-((7,8-ジメトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ピリジン-2-スルホンアミド(10)
一般的方法3に従って、5-((7,8-ジメトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ピリジン-2-スルホンアミドを製造した。LCMS(ESI)[M+H]+=400;1H NMR(600MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.70-3.76(m、4H)、3.94(s、3H)、6.31(s、2H)、7.25(s、1H)、7.47(s、2H)、7.61(s、1H)、7.72(dd、J=8.44、2.20Hz、1H)、7.87(d、J=8.07Hz、1H)、8.71(d、J=1.83Hz、1H)、8.84(s、1H)、9.53(brs、1H)。
(R)-4-(1-(7,8-ジメトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド(11a)および(S)-4-(1-(7,8-ジメトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド(11b)
一般的方法3に従って、(R)-4-(1-(7,8-ジメトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド(11a)および(S)-4-(1-(7,8-ジメトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド(11b)を製造した。11a:LCMS(ESI) [M+H]+=413;1H NMR(600MHz、DMSO-d6)δ ppm 2.15(d、J=6.60Hz、3H)、3.77-3.84(m、4H)、3.90-3.97(m、4H)、6.73-6.81(m、1H)、7.34(s、2H)、7.40(brd、J=8.44Hz、3H)、7.64(brs、1H)、7.79(d、J=8.80Hz、2H)、9.16(brs、1H)、9.67(brs、1H)。11b:LCMS(ESI)[M+H]+=413。
6-((7,8-ジメトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド(12)
一般的方法3に従って、6-((7,8-ジメトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド(12)を製造した。LCMS[M+H]+=400;1H NMR(600MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.16(s、1H)、2.09(s、1H)、3.77(s、3H)、3.94(s、3H)、6.33(s、2H)、7.39(s、1H)、7.58(s、3H)、8.21(dd、J=8.44、2.20Hz、1H)、8.80(brs、1H)、8.84(d、J=1.83Hz、1H)。
4-((7,8-ジメトキシ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(13)
一般的方法4に従って、化合物13を製造した。LCMS[M+H]+=400;1H NMR(600MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.78(s、3H)、3.93(s、3H)、6.56(s、2H)、7.33(d、J=12.10Hz、3H)、7.37(d、J=8.80Hz、2H)、7.64(s、1H)、7.80(d、J=8.44Hz、2H)、9.43(s、1H)、11.69(s、1H)。
実施例15
一般的方法4に従って、化合物14a、14b、15および16を製造する。
実施例16
一般的方法5に従って、化合物17、18、19a、19b、20および21を製造する。
4-((7,8-ジメトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド(22)
一般的方法2に従って、4-(アミノメチル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド(S. Yamamoto et al, PCT国際出願第2018030550号に従って製造)から4-((7,8-ジメトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド(22)を製造する。
3-(アミノメチル)アゼチジン-1-スルホンアミド、3-(アミノメチル)ピロリジン-1-スルホンアミドおよび4-(アミノメチル)ピペリジン-1-スルホンアミドの製造
4-((7,8-ジメトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-スルホンアミド(32)
一般的方法3に従って、中間体4-(アミノメチル)ピペリジン-1-スルホンアミドから4-((7,8-ジメトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-スルホンアミドを製造した。LCMS(ESI)[M+H]+=406;1H NMR(600MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.22-1.28(m、2H)、1.41-1.50(m、2H)、1.65(brd、J=11.37Hz、2H)、2.01-2.10(m、1H)、2.41-2.48(m、2H)、3.40-3.52(m、6H)、3.99(s、3H)、4.01-4.07(m、3H)、4.72(brd、J=6.97Hz、2H)、6.63-6.69(m、2H)、7.60(s、1H)、7.66(s、1H)、8.53(brs、1H)。
実施例20
一般的方法2~6に従って、上記中間体から化合物23~31を製造する。
4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,6]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(33)。
4-((8-シアノ-7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(34)
化合物1の製造と同様の方法で、エチル 4-クロロ-6-シアノ-7-メトキシキノリン-3-カルボキシレートから4-((8-シアノ-7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドを製造する。
4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)-ベンゼンスルホンアミド(35)
一般的方法2に従って、4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)-ベンゼンスルホンアミドを製造した。LCMS(ESI)[M+H]+=385;1H NMR(600MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.85(s、3H)、5.59(s、2H)、7.10(dd、J=9.35、2.75Hz、1H)、7.31(s、2H)、7.37(d、J=2.57Hz、1H)、7.42(d、J=8.80Hz、2H)、7.77(d、J=7.91Hz、2H)、7.82(d、J=9.54Hz、1H)、8.66(s、1H)、11.63(s、1H)。
4-((8-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(36)
一般的方法3に従って、4-((8-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドを製造した。LCMS(ESI)[M+H]+=369;1H NMR(600MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.71(s、4H)、6.20(s、2H)、7.28(d、J=2.57Hz、1H)、7.32-7.38(m、5H)、7.79(d、J=7.76Hz、2H)、8.08(d、J=9.17Hz、1H)、8.75(s、1H)、9.33(brs、1H)。
3-((7,8-ジメトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(37)
一般的方法3に従って、3-((7,8-ジメトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドを製造した。LCMS(ESI)[M+H]+=399;1H NMR(600MHz、DMSO-d6)δ ppm 0.83-0.90(m、3H)、0.99-1.09(m、2H)、1.15(d、J=5.87Hz、3H)、1.18-1.23(m、5H)、1.23-1.36(m、4H)、1.39-1.50(m、2H)、1.79(dd、J=13.94、2.93Hz、1H)、3.38-3.44(m、19H)、3.44-3.56(m、7H)、3.69-3.74(m、3H)、3.89-3.94(m、3H)、6.20(s、2H)、7.28(s、1H)、7.35(d、J=8.07Hz、1H)、7.38(s、2H)、7.54-7.59(m、2H)、7.74(s、1H)、7.77(d、J=7.70Hz、1H)。
4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼン-スルホンアミド(38)
5-クロロ-2-メトキシ-6-ニトロ-1,8-ナフチリジン(中間体B):
4-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(39)
6-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド(40)
化合物39と同様の方法で、中間体Bおよび6-(アミノメチル)ピリジン-3-スルホンアミド HCl塩から6-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミドを製造した。LCMS[M+H]+=371;1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ ppm 4.02-4.09(m、3H)、6.27(s、2H)、7.26(m、J=9.16Hz、1H)、7.59(s、2H)、7.64(d、J=8.24Hz、1H)、8.20(dd、J=8.32、2.36Hz、1H)、8.58(m、J=9.00Hz、1H)、8.75(d、J=2.14Hz、1H)、8.81(s、1H)、9.57(s、1H)。
5-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-スルホンアミド(41)
化合物39と同様の方法で、中間体Bおよび5-(アミノメチル)ピリジン-2-スルホンアミド HCl塩から5-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-スルホンアミドを製造した。LCMS[M+H]+=371;1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.99(s、4H)、6.15(s、2H)、7.21(d、J=9.16Hz、1H)、7.40(s、2H)、7.60(dd、J=8.16、2.21Hz、1H)、7.76(d、J=8.09Hz、1H)、8.54(d、J=9.16Hz、1H)、8.61(d、J=1.83Hz、1H)、8.77(s、1H)、9.52(s、1H)。
4-((8,9-ジメトキシピラゾロ[1,5-c]キナゾリン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(42)
(R)-6-(1-(7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-スルホンアミド(43)
化合物39と同様の方法で、中間体Bおよび(R)-6-(1-(-アミノエチル)ピリジン-3-スルホンアミド HCl塩から(R)-6-(1-(7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-スルホンアミドを製造した。LCMS[M+H]+=385;1H NMR(600MHz、DMSO-d6)δ ppm:2.08(d、J=6.97Hz、3H)、3.99(s、4H)、6.67(q、J=6.91Hz、1H)、7.24(d、J=9.17Hz、1H)、7.51(s、2H)、7.68(d、J=8.25Hz、1H)、8.13(dd、J=8.25、2.38Hz、1H)、8.68(brd、J=8.80Hz、1H)、8.74(d、J=2.38Hz、1H)、9.02(s、1H)、9.55(s、1H)。
4-((7,8-ジメトキシ-2λ2,10λ4-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(44)
4-((7-メトキシ-2λ2,10λ4-イミダゾ[3,4-a]キノキサリン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(45)
4-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)フェニル スルファミド(46)
4-((7-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(47)
4-((7-メトキシ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼン-スルホンアミド(48)
4-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,5]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(49)
4-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,6]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(50)
4-(7,8-ジメトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キノキサリン-1-イル)ベンジル スルファミド(51)
3-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-スルホンアミド(52)
化合物39と同様の方法で、中間体Bおよび3-(アミノメチル)アゼチジン-1-スルホンアミドから3-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-スルホンアミドを製造した。LCMS[M+H]+=349;1H NMR(600MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.08-3.17(m、2H)、3.59(brdd、J=8.34、5.59Hz、8H)、3.78-3.84(m、3H)、4.12(s、3H)、4.97(d、J=7.34Hz、2H)、6.90(s、2H)、7.43(d、J=8.99Hz、1H)、8.83(s、1H)、8.95(d、J=9.17Hz、1H)、9.60(s、1H)。
7-(7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-スルホンアミド(53)
化合物39と同様の方法で、中間体Bおよび7-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-スルホンアミドから7-(7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-スルホンアミドを製造した。LCMS[M+H]+=411;1H NMR(600MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.10(brs、2H)、4.06(s、3H)、4.31(brs、2H)、7.01(s、2H)、7.19(d、J=8.99Hz、1H)、7.51-7.56(m、1H)、7.56-7.59(m、1H)、7.65(s、1H)、7.78(d、J=9.17Hz、1H)、8.72(s、1H)、9.58(s、1H)。
(R)-4-(1-(7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド(54)
化合物39と同様の方法で、中間体Bおよび(R)-4-(1-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミドから(R)-4-(1-(7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)エチル)ベンゼンスルホンアミドを製造した。LCMS[M+H]+=384;1H NMR(600MHz、DMSO-d6)δ ppm 2.12(d、J=6.97Hz、3H)、4.05(s、3H)、6.64(q、J=6.91Hz、1H)、7.28(d、J=9.17Hz、1H)、7.34(s、2H)、7.40(d、J=8.44Hz、2H)、7.75-7.79(m、2H)、8.65(d、J=9.17Hz、1H)、9.07(s、1H)、9.62(s、1H)。
(4-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)フェニル)ボロン酸(55)
4-(8,9-ジメトキシピラゾロ[1,5-c]キナゾリン-1-カルボニル)ピペラジン-1-スルホンアミド(58)
4-(7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,6]ナフチリジン-1-イル)ベンジル スルファミド(59)
化合物43の製造と同様の方法で、4-(7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,6]ナフチリジン-1-イル)ベンジル スルファミド(59)を製造する。
中間体の合成:
4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-2,3-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
4-(アミノメチル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド HCl
4-(アミノメチル)-2,3-ジフルオロベンゼンスルホンアミド HCl
4-(アミノメチル)-3,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド HCl
4-(アミノメチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド HCl
4-(アミノメチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド HCl
4-(アミノメチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド HCl
(R)-6-(1-(7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-スルホンアミド(60)を16mg製造した。LCMS[M+H]+=385;1H NMR(600MHz、DMSO-d6)δ ppm 2.08(d、J=6.97Hz、3H)、3.99(s、4H)、6.67(q、J=6.91Hz、1H)、7.24(d、J=9.17Hz、1H)、7.51(s、2H)、7.68(d、J=8.25Hz、1H)、8.13(dd、J=8.25、2.38Hz、1H)、8.68(brd、J=8.80Hz、1H)、8.74(d、J=2.38Hz、1H)、9.02(s、1H)、9.55(s、1H)。
2-フルオロ-4-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼン-スルホンアミド(61)を15mg製造した。LCMS[M+H]+=388。
3-フルオロ-4-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼン-スルホンアミド(62)を24.2mg製造した。LCMS[M+H]+=388。
2-シアノ-6-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド(63)を0.5mg製造した。LCMS[M+H]+=396;1H NMR(600MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.08(s、6H)、2.02(s、1H)、3.98(s、3H)、6.22(s、2H)、7.16(brd、J=9.17Hz、1H)、7.60-7.75(m、1H)、8.44(d、J=8.07Hz、1H)、8.54(brd、J=8.99Hz、2H)、8.73(brs、1H)、9.04(brs、1H)、9.39-9.51(m、1H)。
2-メトキシ-4-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼン-スルホンアミド(64)を4.1mg製造した。LCMS[M+H]+=400;1H NMR(600MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.93(s、3H)、5.68(s、1H)、6.19(s、2H)、7.17(dd、J=3.30、1.65Hz、1H)、7.28(s、2H)、7.45(d、J=8.99Hz、1H)、7.52(d、J=8.62Hz、2H)、7.68-7.74(m、2H)、7.97(dd、J=3.30、2.20Hz、1H)、8.94(d、J=8.99Hz、1H)、9.93(s、1H)、13.70(brs、1H)。
4-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(65)を7.6mg製造した。LCMS[M+H]+=438;1H NMR(600MHz、DMSO-d6)δ ppm 4.06(s、3H)、6.23(s、2H)、7.25(d、J=9.17Hz、1H)、7.39(d、J=8.44Hz、1H)、7.70(s、2H)、7.94(s、1H)、8.03(d、J=8.25Hz、1H)、8.56(d、J=9.17Hz、1H)、8.81(s、1H)、9.58(s、1H)。
4-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)-ベンゼン-スルホンアミド(66)を3.7mg製造した。LCMS[M+H]+=454。
4-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)-ベンゼンスルホンアミド(67)を3.1mg製造した。LCMS[M+H]+=438。
3-ブロモ-4-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼン-スルホンアミド(68)を214mg製造した。LCMS[M+H]+=449;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 4.03(s、3H)、6.08(s、2H)、6.61-6.68(m、1H)、7.15-7.24(m、1H)、7.48(s、2H)、7.56-7.60(m、1H)、8.15(s、1H)、8.18(d、J=8.79Hz、1H)、8.64(s、1H)、9.47-9.54(m、1H)。
3-シアノ-4-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼン-スルホンアミド(69)を6.7mg製造した。LCMS[M+H]+=395;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 4.05(s、3H)、6.36(s、2H)、6.90(d、J=8.21Hz、1H)、7.20(d、J=9.38Hz、1H)、7.58(s、2H)、7.85(dd、J=8.21、2.34Hz、1H)、8.32(d、J=1.76Hz、1H)、8.44(d、J=8.79Hz、1H)、8.71(s、1H)、9.58(s、1H)。
3,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(129)を29.4mg。LCMS[M+H]+=406;1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 4.04(s、3H)、6.16(s、2H)、7.34(d、J=9.00Hz、1H)、7.52(s、1H)、7.54(s、1H)、7.65(s、2H)、8.64(s、1H)、8.83(d、J=9.00Hz、1H)、9.47(s、1H)。
化合物39と同様の方法で、最終工程でオルトギ酸トリエチルの代わりにオルト酢酸エチルを用いて、アミン中間体から化合物70~73および130を製造した。
2,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(70)を3.7mg製造した。LCMS[M+H]+=420。
2-フルオロ-4-((7-メトキシ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホン-アミド(71)を2.3mg製造した。LCMS[M+H]+=402;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 2.69(s、3H)、4.06(s、3H)、6.09(s、2H)、6.98(d、J=7.62Hz、1H)、7.17-7.34(m、2H)、7.64-7.76(m、3H)、8.54(d、J=9.38Hz、1H)、9.54(s、1H)。
6-((7-メトキシ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド(72)を3.4mg製造した。LCMS[M+H]+=385;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 2.69(s、3H)、4.04(s、3H)、6.15-6.21(m、2H)、7.16-7.30(m、1H)、7.55(s、2H)、7.70(d、J=8.79Hz、1H)、8.17-8.24(m、1H)、8.57-8.67(m、1H)、8.71-8.74(m、1H)、9.40-9.42(m、1H)。
5-((7-メトキシ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-スルホンアミド(73)を6mg製造した。LCMS[M+H]+=385。
3,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(130)を14mg製造した。LCMS[M+H]+=420。
6-((2-シクロプロピル-7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-スルホン-アミド(74)
化合物74の製造と同様の方法で、6-((7-メトキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド(75)を1.0mg製造した。LCMS[M+H]+=455。
化合物71の製造の最終工程の副生成物として、N-((2-フルオロ-4-((7-メトキシ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)-フェニル)スルホニル)アセトアミド(76)を単離した。LCMS[M+H]+=444;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.92(s、3H)、2.70(s、3H)、4.08(s、3H)、6.10-6.17(m、2H)、7.10(d、J=8.21Hz、1H)、7.25(d、J=11.14Hz、1H)、7.33(d、J=8.79Hz、1H)、7.83(t、J=7.91Hz、1H)、8.55-8.61(m、1H)、9.59-9.62(m、1H)。
化合物72の製造の最終工程の副生成物として、N-((6-((7-メトキシ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-スルホニル)アセトアミド(77)を単離した。LCMS[M+H]+=427;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.89(s、3H)、2.71(s、3H)、4.07(s、3H)、6.25(s、2H)、7.27(brd、J=4.10Hz、1H)、7.85(s、1H)、8.30-8.40(m、1H)、8.69(d、J=9.38Hz、1H)、8.77(d、J=2.34Hz、1H)、9.53(s、1H)。
化合物39の製造と同様の方法で、最終工程でオルト炭酸テトラエチルを用いて、4-((2,7-ジメトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド(78)を9.7mg製造した。LCMS[M+H]+=418;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 4.06(s、3H)、4.27(s、3H)、5.88(s、2H)、7.11(d、J=8.21Hz、1H)、7.30-7.35(m、1H)、7.64(s、2H)、7.71(brt、J=7.62Hz、2H)、8.50(d、J=8.79Hz、1H)、9.39(s、1H)。
2-フルオロ-4-((7-メトキシ-2-(メトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)-ベンゼンスルホンアミド(79)
2-フルオロ-4-((7-メトキシ-2-(モルホリノメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)-ベンゼンスルホンアミド(80)
2-フルオロ-4-((7-メトキシ-2-((メチルスルホニル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)-メチル)ベンゼンスルホンアミド(81)
4-((2-(シアノメチル)-7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)-2-フルオロベンゼン-スルホンアミド(82)
メチル 2-(1-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-2-イル)-アセテート(83)
2-(1-(3-フルオロ-4-スルファモイルベンジル)-7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-2-イル)アセトアミド(84)
4-((2-(アゼチジン-3-イル)-7-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)-2-フルオロベンゼン-スルホンアミド(85)
2-フルオロ-4-((7-メトキシ-2-(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(86)
中間体4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-3-ニトロ-1,8-ナフチリジン
6-((7-メトキシ-4-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド(87)を11.9mg製造した。LCMS[M+H]+=385;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 2.86(s、3H)、3.94(s、3H)、6.14(s、2H)、6.94(d、J=8.79Hz、1H)、7.43(d、J=8.21Hz、1H)、7.48-7.60(m、2H)、8.10-8.15(m、1H)、8.31(d、J=8.79Hz、1H)、8.50(s、1H)、8.79(d、J=2.34Hz、1H)。
2-フルオロ-4-((7-メトキシ-4-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(88)を7mg製造した。LCMS[M+H]+=370;1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.94(s、3H)、6.16(s、2H)、7.30-7.37(m、5H)、7.79(d、J=8.39Hz、2H)、8.66(s、1H)、9.10-9.17(m、1H)。
化合物39の製造と同様の方法で、オルトギ酸エチルを用いて、中間体4-クロロ-7-メトキシ-2-メチル-3-ニトロ-1,8-ナフチリジンから化合物89および90を製造した。
6-((7-メトキシ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド(89)を1.4mg製造した。LCMS[M+H]+=399;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 2.69(s、3H)、4.06(s、3H)、6.19(s、2H)、7.17-7.29(m、1H)、7.57(s、2H)、7.68-7.78(m、1H)、8.17-8.26(m、1H)、8.58-8.67(m、1H)、8.70(d、J=2.34Hz、1H)。
2,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)-ベンゼンスルホンアミド(90)を12.1mg製造した。LCMS[M+H]+=434;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 2.68(s、3H)、3.04(s、3H)、4.08(s、3H)、6.08(s、2H)、6.85-6.95(m、1H)、7.28(d、J=8.79Hz、1H)、7.66(dd、J=9.08、5.57Hz、1H)、7.80(s、2H)、8.56(d、J=8.79Hz、1H)。
2-((7-メトキシ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-スルホンアミド(91a)および2-((6-クロロ-7-メトキシ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-スルホンアミド(91b)
4-((2-((ジメチルアミノ)メチル)-7-メトキシ-4-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)-2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド(92)を23.1mg製造した。LCMS[M+H]+=477;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 2.93(brs、6H)、3.03-3.05(m、3H)、4.04(s、3H)、4.81(brs、2H)、6.10(s、2H)、6.85(dd、J=9.67、5.57Hz、1H)、7.20(d、J=9.38Hz、1H)、7.67(dd、J=9.38、5.86Hz、1H)、7.82(s、2H)、8.39(d、J=9.38Hz、1H)。
2,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-2-(2-メトキシエチル)-4-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(93)を18.8mg製造した。LCMS[M+H]+=478;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.06(s、3H)、3.14(s、3H)、3.76-3.80(m、2H)、4.08(s、3H)、6.13(s、2H)、6.72-6.84(m、1H)、7.28(d、J=9.38Hz、1H)、7.62-7.72(m、1H)、7.80(s、2H)、8.51(d、J=8.79Hz、1H)。
2,5-ジフルオロ-4-((2-(ヒドロキシメチル)-7-メトキシ-4-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(94)
2,3-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)-ベンゼンスルホンアミド(95)を16.1mg製造した。LCMS[M+H]+=422。
5-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-スルホンアミド(96)を0.8mg製造した。LCMS[M+H]+=387。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.93(s、3H)、5.54(s、2H)、6.99(d、J=9.00Hz、1H)、7.11-7.21(m、2H)、7.60(dd、J=9.39、5.48Hz、1H)、7.78(s、2H)、8.19(d、J=9.00Hz、1H)、8.63(s、1H)、11.72(s、1H)。
2-フルオロ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)-ベンゼンスルホンアミド(98)を34.5mg製造した。LCMS[M+H]+=404。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.88-3.94(m、3H)、5.54(s、2H)、6.95(d、J=9.00Hz、1H)、7.08(dd、J=8.02、1.37Hz、1H)、7.34(d、J=11.04Hz、1H)、7.61(s、2H)、7.68(t、J=8.02Hz、1H)、8.14(d、J=9.39Hz、1H)、8.63(s、1H)、11.73(brs、1H)。
6-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド(99)を26mg製造した。LCMS[M+H]+=387。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.95(s、3H)、5.69(s、2H)、7.02(d、J=9.39Hz、1H)、7.55(s、2H)、7.62(d、J=8.22Hz、1H)、8.14(dd、J=8.41、2.15Hz、1H)、8.32(d、J=9.00Hz、1H)、8.67(s、1H)、8.74(d、J=2.35Hz、1H)、11.95(brs、1H)。
2,6-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)-ベンゼンスルホンアミド(100)を37.3mg製造した。LCMS[M+H]+=422;1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.92(s、3H)、5.51(s、2H)、6.99(d、J=9.00Hz、1H)、7.16-7.21(m、2H)、7.95(s、2H)、8.13(d、J=9.00Hz、1H)、8.64(s、1H)。
(R)-4-(1-(7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)エチル)ベンゼン-スルホンアミド(101)を58mg製造した。LCMS[M+H]+=400;1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ ppm 1.84-1.87(m、3H)、3.87-3.88(m、3H)、6.19-6.25(m、1H)、6.56-6.69(m、1H)、7.07-7.15(m、1H)、7.16-7.23(m、1H)、7.43-7.45(m、2H)、7.74-7.77(m、2H)、8.43-8.51(m、1H)。
3-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)シクロブチル スルファメート(97)
3-フルオロ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)-ベンゼンスルホンアミド(102)を32.7mg製造した。LCMS[M+H]+=404。
3,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(103)を8.4mg製造した。LCMS[M+H]+=422;1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.93(s、3H)、5.58(s、2H)、6.99(d、J=9.00Hz、1H)、7.43(d、J=6.95Hz、2H)、8.54-8.57(m、2H)。
2,3,5-トリフルオロ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)-ベンゼンスルホンアミド(112)を21.9mg製造した。LCMS[M+H]+=440;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 4.06(s、3H)、5.70(s、2H)、7.23-7.31(m、1H)、7.39-7.50(m、1H)、8.01(s、2H)、8.67-8.77(m、1H)、8.82-8.87(m、1H)。
3,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(113)を12.4mg製造した。LCMS[M+H]+=436;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 2.61(s、3H)、3.91-3.98(m、3H)、5.56-5.68(m、2H)、6.92-7.08(m、1H)、7.43-7.56(m、2H)、7.56-7.64(m、2H)、8.47-8.62(m、1H)。
ナトリウム アセチル((3,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)フェニル)スルホニル)アミド(104)
化合物104の合成法に従って、ナトリウム((3,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)フェニル)スルホニル)(プロピオニル)アミド(105)を16.6mg製造した。LCMS[M+H]+=478;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 0.80(t、J=7.62Hz、3H)、1.88(q、J=7.62Hz、2H)、3.95(s、3H)、5.54(s、2H)、6.95-7.07(m、1H)、7.28(d、J=8.21Hz、2H)、8.53-8.60(m、2H)。
化合物104の合成法に従って、ナトリウム ブチリル((3,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)フェニル)スルホニル)アミド(106)を25.6mg製造した。LCMS[M+H]+=492;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 0.70(t、J=7.33Hz、3H)、1.25-1.39(m、2H)、1.81-1.87(m、2H)、3.94(s、3H)、5.53(s、2H)、6.92-7.02(m、1H)、7.25-7.30(m、2H)、8.49-8.56(m、2H)。
化合物38の製造に従って、3,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド(107)を2mg製造した。LCMS[M+H]+=436;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 2.76(s、3H)、3.75-3.81(m、3H)、6.48-6.58(m、2H)、7.43-7.50(m、1H)、7.72-7.81(m、2H)、8.77-8.86(m、1H)、9.02-9.09(m、2H)。
3,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)安息香酸(108)
3,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)-ベンズアミド(109)
3,5-ジフルオロ-N-ヒドロキシ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンズアミド(110)
(3,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)フェニル)ボロン酸(111)
3,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(114)
化合物114の合成法に従って、3,5-ジフルオロ-4-((3-(2-ヒドロキシエチル)-7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(115)を9.9mg製造した。LCMS[M+H]+=466。
化合物114の合成法に従って、3,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(131)を29.5mg製造した。LCMS[M+H]+=504;1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.99(s、3H)、5.00(d、J=9.00Hz、2H)、5.71(s、2H)、7.17-7.20(m、1H)、7.46(d、J=7.43Hz、2H)、7.61(s、2H)、8.74(d、J=9.00Hz、1H)、9.04(s、1H)。
化合物114の合成法に従って、3,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-3-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(132)を30mg製造した。LCMS[M+H]+=480;1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ ppm 3.21-3.22(m、3H)、3.63-3.67(m、2H)、4.02-4.10(m、3H)、4.18-4.24(m、2H)、5.69-5.77(m、2H)、7.23-7.33(m、1H)、7.46-7.53(m、2H)、7.61-7.68(m、2H)、8.82-8.90(m、1H)、8.99-9.05(m、1H)。
化合物114の合成法に従って、3,5-ジフルオロ-4-((3-(3-ヒドロキシプロピル)-7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(133)を29.5mg製造した。LCMS[M+H]+=480;1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 1.82(t、J=6.85Hz、2H)、3.41-3.42(m、2H)、4.02-4.07(m、5H)、5.69-5.73(m、2H)、7.20-7.28(m、1H)、7.47(d、J=7.43Hz、2H)、7.62(s、2H)、8.76-8.85(m、1H)、9.01(s、1H)。
化合物114の合成法に従って、3,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-3-(オキセタン-3-イル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(139)を6.6mg製造した。LCMS[M+H]+=478。
4-((7-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(116)
2-フルオロ-4-((7-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(122a)および2-フルオロ-4-((7-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-c][1,8]ナフチリジン-2-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(122b):4-((7-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドの合成法に従って、2つの生成物を収率35%で、それぞれ66mgおよび10mg製造した。122a:LCMS[M+H]+=388;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 4.06(s、3H)、5.93(s、2H)、7.29(brd、J=8.79Hz、1H)、7.33(brd、J=8.21Hz、1H)、7.43(brd、J=11.14Hz、1H)、7.65(s、2H)、7.77-7.83(m、1H)、8.74(d、J=8.79Hz、1H)、9.33(s、1H)、9.70(s、1H);122b:LCMS[M+H]+=388;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.95(s、3H)、6.25(s、2H)、7.58(d、J=8.79Hz、1H)、7.75(t、J=7.91Hz、1H)、7.84-7.93(m、1H)、7.93-7.98(m、2H)、8.07-8.13(m、1H)、8.67-8.72(m、1H)、8.91(d、J=8.79Hz、1H)、10.26(s、1H)。
6-((7-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド(135a)および6-((7-メトキシ-2H-ピラゾロ[4,3-c][1,8]ナフチリジン-2-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド(135b):4-((7-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドの合成に従って、生成物をそれぞれ4.8mgおよび2.6mg製造した。135a:LCMS[M+H]+=371;135b:LCMS[M+H]+=371。
4-((7-メトキシ-1H-ピロロ[3,2-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(117)
2-フルオロ-4-((7-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-c]シンノリン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(118)
6-((7-メトキシ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド(119)
化合物119の合成に従って、2-フルオロ-4-((7-メトキシ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(120)を3.9mg製造した。LCMS[M+H]+=389;1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 4.00(s、3H)、6.46(s、2H)、6.97(dd、J=8.22、1.57Hz、1H)、7.22(d、J=8.61Hz、1H)、7.32(d、J=10.62Hz、1H)、7.64(s、2H)、7.68(t、J=8.02Hz、1H)、8.58(d、J=9.00Hz、1H)、9.67(s、1H)。
化合物119の合成に従って、6-((7-メトキシ-4-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド(136)を3.2mg製造した。LCMS[M+H]+=386;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.00(s、3H)、4.00(s、3H)、6.57(s、2H)、7.09(d、J=8.79Hz、1H)、7.53(s、2H)、7.61(d、J=8.21Hz、1H)、8.18(d、J=8.21Hz、1H)、8.50-8.56(m、1H)、8.71-8.75(m、1H)。
(2-フルオロ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)フェニル)ホスホン酸(121)
化合物121の製造方法に従って、(3,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)-フェニル)ホスホン酸(124)を9.1mg製造した。LCMS[M+H]+=423。
(2,5-ジフルオロ-4-((7-メトキシ-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)フェニル)ホスホン酸(125):LCMS[M+H]+=421。
(6-((7-メトキシ-2,4-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ホスホン酸(126):LCMS[M+H]+=400。
化合物121の製造方法に従って、メチル 水素(2-フルオロ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)フェニル)ホスホン酸水素メチル(127)を8.1mg製造した。LCMS[M+H]+=419。
化合物38の製造に従って、3-フルオロ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]シンノリン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホン-アミド(123)を14.6mg製造した。LCMS[M+H]+=404;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.95-3.97(m、3H)、5.62(s、2H)、7.37(d、J=1.76Hz、1H)、7.40(d、J=2.34Hz、1H)、7.49(s、2H)、7.51(brd、J=1.76Hz、2H)、7.67(dd、J=9.96、1.76Hz、1H)、7.96(d、J=9.38Hz、1H)。
4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]シンノリン-1-イル)メチル)ベンゼン-スルホンアミド(128)
化合物38の製造に従って、3-クロロ-5-フルオロ-4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(134)を16.8mg製造した。LCMS[M+H]+=438。
化合物38の製造に従って、エチル 4-ヒドロキシ-7-メトキシシンノリン-3-カルボキシレートから4-((7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]シンノリン-1-イル)メチル)ベンゼン-スルホンアミド(137)を11mg製造した。LCMS[M+H]+=386;1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ ppm 3.93-3.96(m、3H)、5.62(s、2H)、7.32(s、2H)、7.36(dd、J=9.67、2.64Hz、1H)、7.45(d、J=2.34Hz、1H)、7.50(d、J=8.21Hz、2H)、7.75(d、J=8.21Hz、2H)、7.91(d、J=9.38Hz、1H)。
3,5-ジフルオロ-4-(7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-1-イル)メチル)ベンゼンスルファミド(138)
実施例B1:p-ニトロフェニル-5’-TMPを基質として用いたENPP1活性アッセイ
ENPP1は、ヌクレオチドおよびヌクレオチド誘導体を加水分解してヌクレオチド-5’-モノホスフェートを形成する膜貫通糖タンパク質である。ENPP1は人工リン酸エステルチミジン5’モノホスフェート p-ニトロフェニル エステル(TMP-pNP)を、ヌクレオチド-5’-モノホスフェートおよび発色生成物であるp-ニトロフェノールに加水分解する。形成されたp-ニトロフェノール生成物の量を405nmでの吸光度を用いて測定し、これは酵素活性に直接比例する。
ENPP-1が2’3’-cGAMPを基質として使用するとき、5’-GMPおよび5’-AMPの加水分解生成物が形成される。いくつかの場合において、2’3’-cGAMP基質を用いたENPPl活性は、5’-AMPの産生を定量化するためのAMP-GloTMアッセイキット(Promega社)を用いて測定される。AMP-GloTMアッセイキットは、連続して添加される2種の試薬を含む。試薬Iは反応において生成した5’-AMPを5’ADPへ変換する。試薬IIは5’-ADPを5’-ATPへ変換し、5’-ATPをルシフェラーゼ/ルシフェリン対と反応させ、発光シグナルを生成する。
ENPP-1は、それが2’3’-cGAMPを加水分解して5’-GMPと5’-AMPを形成する場合、細胞膜表面で主に発現する。ENPP-1はまた、人工リン酸エステル TMP-pNPをヌクレオチド-5’-モノホスフェートと着色した生成物であるp-ニトロフェノールに加水分解する能力を有する。したがって、培養したMDA-MB-231、HEK293および/またはSaos-2細胞において、ENPP1の酵素活性を反映する基質としてTMP-pNPを使用した。形成されたp-ニトロフェノール生成物の量を405nmでの吸光度を用いて測定し、これはENPP-1の酵素活性に直接比例する。405でのOD値が低いほど、ENPP-1阻害剤の効果が高い。
バルク培養物由来のTHP-1細胞をカウントし、5.5×106細胞/mLの濃度で、RPMI 1640、20% FBS、2.5mMのL-アラニル-L-グルタミン中で懸濁した。その後、THP-1細胞を96ウェル丸底プレートに180μL/ウェル(1ウェルあたり1×106細胞)で播種し、37℃、5% CO2で1時間インキュベートした。
I~VIの代謝安定性を評価するために、肝臓ミクロソームアッセイを使用した。1μMの濃度の試験物質を共因子としてのNADPHおよびUDPGAの存在下、0.5mg/mLの肝臓ミクロソームと0分間、15分間、30分間、45分間および60分間インキュベートした。5% CO2および飽和湿度で、37℃でインキュベートした。試験物質の消失をLC/MS/MSによりモニタリングした。消失半減期(t1/2)、内因性クリアランスおよび肝除去率を決定した。
試験サンプルの投与溶液を、5% DMSO/40% PEG400 /55% 水中で1.0mg/mLで調製し、雄性CD-1マウス(4~6週齢、20~30グラム、各群に3匹の動物)に静脈内(IV)ボーラスにより1mg/kgで、および強制経口投与(PO)で5mg/kgで投与した。IV投与後0.033時間、0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間および24時間ならびにPO投与後0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間および24時間に、血液サンプル(各時点で約0.03mL)を頸静脈を介して、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを含有するチューブに収集した。その後、血液サンプルを4℃に冷却した遠心分離機で5分間遠心分離した。得られた血漿サンプルをLC/MS/MSを用いて分析し、試験サンプルの濃度を決定した。WinNonlin(PhoenixTM、バージョン8.0)ソフトウェアを備えたノンコンパートメントモデルを使用し、薬物動態(PK)パラメーターを計算した。PK結果を表5に列挙する。化合物12のキノリンアナログと比較して、ナフチリジンアナログの大半は、クリアランス、AUC、半減期および経口バイオアベイラビリティの点で顕著な改善を示した。
Claims (43)
- 式(A):
L1は結合、O、CR1R2、NR3または*CR1R2NR3であり、ここで前記*は環Aへの結合点を示し;
L2は結合、CR1R2またはC(=O)であり;
Q1、Q2、Q3、Q4およびQ5は独立して、N、CまたはC-Eであり;
A2、A3、A4およびA5は独立して、NまたはCR4であり;
XはS、O、CR1R2、C-E、NまたはNR3であり;
ZはSO2NHR5、SO2R5、C(O)OH、C(O)NHR5、C(O)NHOR5、P(O)(OR5)2またはB(OH)2であり;
Eは、各々の場合、独立して、水素、重水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C4アルコキシ、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、N(C1-C6アルキル)2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ハロアルコキシ、3~8員ヘテロシクリル、-C(O)-C1-C4アルコキシ、-C(O)-NH2および-S(O)2-C1-C6アルキルから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R1およびR2は独立して、水素、重水素、ハロゲン、C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよいか、またはR1およびR2は一体となってC3-C6シクロアルキルを形成し;
R3およびR3’は独立して、水素、C1-C6アルキル、3~6員シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキルおよびC3-C6シクロアルキルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R4は水素、重水素、ハロゲン、-CN、-OR3、-NO2、-NR3R3’、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3’、-SO2R3、-SO2NR3R3’、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R5は、各々の場合、独立して、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、3~8員ヘテロシクリルおよび-C(=O)-C1-C6アルキルから成る群から選択され、ここで前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキルおよび3~8員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキル、フェニル、C1-C4アルコキシ、C1-C3ハロアルキルおよびC1-C3ハロアルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
環AはC3-C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、C6-C14アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、ここで環Aの前記C3-C8シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、C6-C14アリールおよび5~10員ヘテロアリールは場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2、C1-C3アルキルおよびC1-C4アルコキシから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく、ここで前記C1-C3アルキルおよびC1-C4アルコキシは独立して、場合により1以上のハロゲンで置換されていてよく;
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、但し、前記化合物は下記のものではない、化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
- L1が結合であり、L2がCR1R2である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
- L1がNR3であり、L2が結合またはCR1R2である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
- L1がCR1R2であり、ここで前記R1がHまたはメチルであり、R2がHまたはメチルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
- Q1がNまたはCHである、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
- 環Aが3~12員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、または5~10員ヘテロアリールであり、ここで環Aの前記3~12員ヘテロシクリル、C6-C14アリールおよび5~10員ヘテロアリールが場合により、ハロゲン、CN、OH、NH2およびC1-C3アルキルから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてよいものである、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
- 各Eが独立して、H、重水素、ハロゲン、CN、メチルまたは-NR3R3’である、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
- Eが-NR3R3’であるとき、R3およびR3’が両方水素であるものである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物。
- A2、A3、A4およびA5が独立して、NまたはCR4であり、R4が水素、重水素、ハロゲン、-CN、-OR3またはC1-C6アルキルであり、ここで前記C1-C6アルキルが場合により、1以上のハロゲンで置換されていてよいものである、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
- A2およびA5が独立して、CHまたはNであり、
A3およびA4が独立して、NまたはCR4であり、ここで前記R4が水素、重水素、F、Cl、Br、CN、OMeまたはCF3であり、
ZがSO2NH2である、
ものである、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 - 化合物が表1に列挙された化合物から成る群から選択されるものである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
- 請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグおよび1以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 処置を必要とする対象に治療有効量の請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグまたは請求項24に記載の医薬組成物を投与することを含む、ENPP1に関連する制御されない細胞増殖障害を処置する方法。
- 処置を必要とする対象に治療有効量の請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグまたは請求項24に記載の医薬組成物を投与する過程を含む、骨格および軟組織ミネラル化に関連する障害を処置する方法。
- 対象に治療有効量の請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグまたは請求項24に記載の医薬組成物を投与する過程を含む、Cole病、幼児の全身性動脈石灰化および低リン血症性くる病を含むENPP1遺伝的変化に関連する障害を処置する方法。
- 対象に治療有効量の請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグまたは請求項24に記載の医薬組成物を投与する過程を含む、ウイルス感染を有する対象を処置する方法。
- ウイルス感染がRNAウイルスにより引き起こされるものである、請求項28に記載の方法。
- ウイルス感染がDNAウイルスにより引き起こされるものである、請求項28に記載の方法。
- ウイルス感染がレトロウイルスにより引き起こされるものである、請求項28に記載の方法。
- 対象に治療有効量の請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグまたは請求項24に記載の医薬組成物を投与する過程を含む、細菌感染を有する対象を処置する方法。
- 細菌感染がグラム陽性細菌により引き起こされるものである、請求項32に記載の方法。
- 細菌感染がグラム陰性細菌により引き起こされるものである、請求項32に記載の方法。
- 治療有効量の請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグまたは請求項24に記載の医薬組成物を投与することを含む、癌を処置する方法。
- 癌が血液悪性腫瘍である、請求項35に記載の方法。
- 血液悪性腫瘍が白血病、リンパ腫または骨髄腫である、請求項36に記載の方法。
- 血液悪性腫瘍がB細胞悪性腫瘍である、請求項37に記載の方法。
- 血液悪性腫瘍がT細胞悪性腫瘍である、請求項37に記載の方法。
- 血液悪性腫瘍が多発性骨髄腫である、請求項37に記載の方法。
- 癌が対象における固形腫瘍である、請求項35に記載の方法。
- 固形腫瘍が乳癌、肺癌、黒色腫、膵癌、肝癌、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌、頭頸部癌または肉腫である、請求項41に記載の方法。
(請求項42)
癌が再発性または難治性癌である、請求項35に記載の方法。 - 癌が転移癌である、請求項35に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962904501P | 2019-09-23 | 2019-09-23 | |
US62/904,501 | 2019-09-23 | ||
US202062968755P | 2020-01-31 | 2020-01-31 | |
US62/968,755 | 2020-01-31 | ||
PCT/US2020/052260 WO2021061803A1 (en) | 2019-09-23 | 2020-09-23 | Phosphodiesterase inhibitors and use |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022549274A true JP2022549274A (ja) | 2022-11-24 |
Family
ID=75166113
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022518265A Pending JP2022549274A (ja) | 2019-09-23 | 2020-09-23 | ホスホジエステラーゼ阻害剤および使用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4034094A4 (ja) |
JP (1) | JP2022549274A (ja) |
KR (1) | KR20220068243A (ja) |
CN (2) | CN116574099A (ja) |
AU (1) | AU2020353005A1 (ja) |
CA (1) | CA3154475A1 (ja) |
WO (1) | WO2021061803A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2960987T3 (es) | 2019-04-12 | 2024-03-07 | Riboscience Llc | Derivados de heteroarilo bicíclicos como inhibidores de la ectonucleótido pirofosfatasa fosfodiesterasa 1 |
US20230014730A1 (en) * | 2019-09-23 | 2023-01-19 | Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. | Phosphodiesterase inhibitors and use |
WO2021222353A1 (en) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Gilead Sciences, Inc. | Macrocyclic inhibitors of peptidylarginine deiminases |
US11780849B2 (en) | 2020-05-04 | 2023-10-10 | Volastra Therapeutics, Inc. | Imino sulfanone inhibitors of ENPP1 |
EP4149927A1 (en) * | 2020-05-14 | 2023-03-22 | VIR Biotechnology, Inc. | Enpp1 modulators and uses thereof |
US12091412B2 (en) | 2020-06-16 | 2024-09-17 | Volastra Therapeutics, Inc. | Heterocyclic inhibitors of ENPP1 |
WO2023076866A1 (en) * | 2021-10-25 | 2023-05-04 | Volastra Therapeutics, Inc. | Tricyclic sulfoximine inhibitors of enpp1 |
WO2023109909A1 (zh) | 2021-12-15 | 2023-06-22 | 上海翊石医药科技有限公司 | 一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途 |
CN116444544A (zh) * | 2022-01-10 | 2023-07-18 | 中国科学院上海药物研究所 | 苯并咪唑类化合物及其医药用途 |
CN118488950A (zh) * | 2022-04-11 | 2024-08-13 | 上海齐鲁制药研究中心有限公司 | Enpp1抑制剂 |
WO2024074128A1 (en) * | 2022-10-08 | 2024-04-11 | Insilico Medicine Ip Limited | Ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase 1 (enpp1) inhibitors and uses thereof |
CN115504886B (zh) * | 2022-10-13 | 2023-09-29 | 上海泰坦科技股份有限公司 | 一种卤代苯乙胺类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1180156A (ja) * | 1997-09-04 | 1999-03-26 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 1−(置換アリール)アルキル−1h−イミダゾピリジン−4−アミン誘導体 |
US8026366B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
US8541438B2 (en) * | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
GB0510390D0 (en) * | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2010139747A1 (en) * | 2009-06-04 | 2010-12-09 | Novartis Ag | 1H-IMIDAZO[4, 5-c]QUINOLINONE COMPOUNDS, USEFUL FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES |
ES2458355T3 (es) * | 2010-09-01 | 2014-05-05 | Novartis Ag | Adsorción de inmunopotenciadores sobre sales metálicas insolubles |
EP2674170B1 (en) * | 2012-06-15 | 2014-11-19 | Invivogen | Novel compositions of TLR7 and/or TLR8 agonists conjugated to lipids |
DK3678668T3 (da) * | 2017-09-08 | 2024-04-08 | Univ Leland Stanford Junior | ENPP1-inhibitorer og deres anvendelse til behandling af kræft |
WO2019177971A1 (en) * | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Mavupharma, Inc. | Ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase 1 (enpp-1) inhibitors and uses thereof |
US12060350B2 (en) * | 2018-07-02 | 2024-08-13 | Regents Of The University Of Minnesota | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
CA3128044A1 (en) * | 2019-02-01 | 2020-08-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enpp1 inhibitors and methods of modulating immune response |
CN112778372A (zh) * | 2019-11-11 | 2021-05-11 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | 咪唑并喹啉取代磷酸酯类激动剂及其制备方法和应用 |
-
2020
- 2020-09-23 AU AU2020353005A patent/AU2020353005A1/en active Pending
- 2020-09-23 KR KR1020227013179A patent/KR20220068243A/ko active Search and Examination
- 2020-09-23 EP EP20869044.6A patent/EP4034094A4/en active Pending
- 2020-09-23 CN CN202310356236.8A patent/CN116574099A/zh active Pending
- 2020-09-23 WO PCT/US2020/052260 patent/WO2021061803A1/en unknown
- 2020-09-23 JP JP2022518265A patent/JP2022549274A/ja active Pending
- 2020-09-23 CN CN202080064840.8A patent/CN115151253A/zh active Pending
- 2020-09-23 CA CA3154475A patent/CA3154475A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20220068243A (ko) | 2022-05-25 |
CN115151253A (zh) | 2022-10-04 |
CN116574099A (zh) | 2023-08-11 |
AU2020353005A1 (en) | 2022-04-14 |
WO2021061803A1 (en) | 2021-04-01 |
EP4034094A4 (en) | 2024-01-24 |
CA3154475A1 (en) | 2021-04-01 |
EP4034094A1 (en) | 2022-08-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022549274A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤および使用 | |
AU2009281822B2 (en) | cMET inhibitors | |
EP3414234B1 (en) | Bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
JP2022110135A (ja) | Syk阻害剤としての縮合複素芳香族ピロリジノン | |
US9546165B2 (en) | Heterocyclic compounds useful as PDK1 inhibitors | |
EP2150544B1 (en) | Mapk/erk kinase inhibitors | |
EP2467364B1 (en) | Nitrogen-containing compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of atrial fibrillation | |
IL225901A (en) | Benzamides and nicotinamides as modulators of syc | |
KR20220061958A (ko) | Cd38의 억제제로서의 헤테로바이사이클릭 아미드 | |
KR20200058443A (ko) | Cxcr4 저해제로서 헤테로아릴 화합물, 그 조성물 및 이용 방법 | |
CA3134173A1 (en) | Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors | |
WO2021133915A1 (en) | Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (enpp1) modulators and uses thereof | |
WO2022140769A1 (en) | Lactam (hetero)arylfusedpyrimidine derivatives as inhibitors of erbb2 | |
US20050245563A1 (en) | Chk-1 inhibitors | |
US20240279224A1 (en) | Quinolines and azaquinolines as inhibitors of cd38 | |
AU2014372639A1 (en) | Benzene sulfonamides as CCR9 inhibitors | |
US11673889B2 (en) | Substituted imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridines as phosphodiesterase inhibitors | |
JPWO2015016195A1 (ja) | Wntシグナル阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230915 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20230915 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20231102 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240827 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20240829 |