NO310287B1 - <alfa>-substituerte pyrimidintioalkyl- og alkyleterforbindelser og farmasöytisk preparat inneholdende dissesom inhibitorer av viral reverstranskriptase - Google Patents

<alfa>-substituerte pyrimidintioalkyl- og alkyleterforbindelser og farmasöytisk preparat inneholdende dissesom inhibitorer av viral reverstranskriptase Download PDF

Info

Publication number
NO310287B1
NO310287B1 NO19975129A NO975129A NO310287B1 NO 310287 B1 NO310287 B1 NO 310287B1 NO 19975129 A NO19975129 A NO 19975129A NO 975129 A NO975129 A NO 975129A NO 310287 B1 NO310287 B1 NO 310287B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chloro
amino
compound
mmol
thiopyrimidine
Prior art date
Application number
NO19975129A
Other languages
English (en)
Other versions
NO975129L (no
NO975129D0 (no
Inventor
Richard Allen Nugent
Donn G Wishka
Gary J Cleek
David R Graber
Stephen Thomas Schlachter
Martin J Murphy
Joel Morris
Richard Charles Thomas
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of NO975129D0 publication Critical patent/NO975129D0/no
Publication of NO975129L publication Critical patent/NO975129L/no
Publication of NO310287B1 publication Critical patent/NO310287B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
1. Område for oppfinnelsen
Pyrimidintioalkyl- og alkyleterderivatene av formel I er anvendbare ved behandling av individer som er HIV-positive, hvorvidt eller ikke de utviser AIDS-symptomer ved gjeldende tidspunkt. Enkelte av pyrimidintioalkyl- og alkyleterderivatene av formel I er anvendbare ved fremstilling av pyrimidin-tioalkyl- og alkyleterderivatene av formel I.
2. Beskrivelse av beslektet teknikk
US-patentskrift 5 025 016 (og EP 124 630) beskriver pyrimidin-tioalkylpyridinderivater svarende til den generelle formel
hvori Rx til R4, uavhengig av hverandre, betegner hydrogen, lavere alkyl, halogen, amino eller hydroksygrupper; R5 betegner et fritt elektronpar eller en lavere alkylgruppe, et halogenatom; m har verdien 0 eller 1; pyrimidin-tioalkylgruppen er bundet i 2-, 3- eller 4-stilling av pyridinringen; og tera-peutisk forenlige syreaddisjonssalter derav. Forbindelsene utviser angivelig overraskende forbedret bronkosekretolytisk og mykolytisk aktivitet, så vel som å ha blitt funnet å utvise antiflogistisk aktivitet.
J. Med. Chem. 1987, 30, 547-551, beskriver forskjellige 2-[(pyridinylmetyl)tio]pyrimidinderivater og inn-virkningen derav på bronkosekretolytiske egenskaper i fenolrød-screeningsmodellen av mus, sammenlignet med det kj ente legemiddel ambroxol.
EP 477 778 (Derwent 92-106190/14) beskriver forskjellige benzen-, pyridin- og pyrimidinderivater som ACAT-enzyminhibitorer, for behandling av arteriosklerose og cere-
brovaskulær sykdom.
J. Org. Chem., 1954, 19, 1793-1801, beskriver pyrimidinderivater, innbefattende 2-benzylmerkapto-4-amino-6-pyri-midinol, 2-benzylmerkapto-4-amino-6-klorpyrimidin, 2-benzyl-merkapto-4-amino-6-dietylaminopyrimidin, så vel som analoger av 6-dimetylaminopurin.
Britisk patentskrift 744 867 (CA 51:2063i) beskriver forskjellige 2-R'-S-6-RR'N-substituerte 4-aminopyrimidiner.
Anslagsvis er 1 til ±h millioner mennesker i USA infisert med et humant retrovirus, det humane immunsvekkelsesvirus type I (HIV-1), som er det etiologiske middel for ervervet immunsvekkelsessyndrom, AIDS, se Science, 661-662
(1986). Blant disse infiserte vil anslagsvis 250 000 mennesker utvikle AIDS i de neste fem år, se Science, 1352-1357 (1985). 20. mars 1987 godkjente FDA anvendelse av forbindelsen AZT (zidovudin) for å behandle AIDS-pasienter med en nylig første episode av pneumocystis carinii pneumonia, AIDS-pasienter med tilstander forskjellig fra pneumocystis carinii pneumonia eller pasienter infisert med viruset med en absolutt CD4-lymfocyttelling på mindre enn 200/mm<3> i det perifere blod. AZT er en kjent inhibitor av viral reverstranskriptase, et enzym som er nødvendig for replikasjon av det humane immunsvekkelsesvirus. US-patentskrift 4 724 232 krever en metode for behandling av mennesker med ervervet immunsvekkelsessyndrom under anvendelse av 3'-azido-3'-deoksytymidin (azidotymidin,
AZT).
Det er kjent innen faget at visse antibiotika og polyanioniske farger inhiberer reverstranskriptase av retrovirus .
Mange publikasjoner har rapportert evnen av forskjellige sulfaterte forbindelser til å inhibere virusreplikasjon, innbefattende HIV.
Nature 343, 470 (1990) og Science 250, 1411 (1990), beskriver kraftige reverstranskriptaseinhibitorer av benzodiazepintype. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke forbindelser av benzodiazepintype.
J. Org. Chem. 1962, 27, 181-185, beskriver forskjellige 2-benzyltiopyrimidinderivater, innbefattende 4-klor-5-metyl-2-[(fenylmetyl)tio]-pyrimidin, 4-klor-5-metyl-2-[[(2,4-diklorfenyl)metyl]tio]pyrimidin, 4-klor-5-metyl-2-[[(2-klor-fenyl)metyl]tio]pyrimidin og 4-klor-5-metyl-2-[[(4-klorfenyl)-metyl]tio]pyrimidin og deres aktivitet som antitumorforbind-elser i utprøvninger overfor SA-180-, CA 755- og L-1210-tumor-systemer.
J. Med. Chem. 1977, 20, 88-92, beskriver 2-alkoksy og 2-alkyltio-4-aminopyrimidiner, innbefattende 2-[(fenylmetyl)-tio]-4-pyrimidinamin, 2-[[(4-klorfenyl)metyl]tio]-4-pyrimidin-amin, 2-[(3-pyridinylmetyl)tio]-4-pyrimidinamin og 2-(fenyl-metoksy)-4-pyrimidinamin og deres aktivitet som inhibitorer av deoksycytidinkinase.
Collect. Czech. Chem. Comm. 1975, 40, 1078-1088 (CA 83:114326e), beskriver 5-(3-jodpropargyloksy)pyrimidiner som effektive fungistatiske midler.
Synthesis 1981, 397-400, beskriver peroksypyrimidin-er.
J. Org. Chem. 1961, 26, 1884, beskriver syntesen av aziridinylpyrimidiner eller analoger av metioprim.
J. Med. Chem. 1991, 34, 315-319, beskriver derivater av tiouracil som har dihydroksyborylgruppe ved C-5-stillingen. Disse forbindelser er anvendbare ved B nøytron-oppfangings-terapi av ondartet melanom.
Sammendrag av oppfinnelsen
Beskrevet er pyrimidin-tioalkyl- og alkyleterforbindelser av formel I
og deres terapeutisk/farmasøytisk forenlige syreaddisjons-
salter derav.
Forbindelsene svarende til formel I kan eksistere i forskjellige tautomere formler og er innbefattet innen rammen av formel I.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen angår således en forbindelse som er kjennetegnet ved formel I
hvor m er 0 eller 1;
R<1> er valgt fra gruppen bestående av — <C=>CH, —C02R53,
-CONR54R55,
hvor s er 0 eller 1 og R20, R21, R22, R23, R24 og R25 er like eller forskjellige og er valgt fra -H, C^-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkenyl, C^-Cg-alkoksy, -C3-C8-sykloalkyl, -N02, -halogen, -0H, -CN, fenyl, fenyltio, -C02(R31), -<C>ON(R31)(<R>32), -(CH2)n-N(R31)(<R>32), -C(OH)(R31)(R33), eller hvor R20 og R21, eller R21 og R22, eller R22 og R23 er tatt sammen for å danne en fem- eller seksleddet, mettet eller umettet ring inneholdende 0 eller 1 oksygen eller nitrogen, hvor den umettede ring eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 C1-C6-alkyl, -CF3 eller -halogen, og den mettede ring kan eventuelt være substituert med 1, 2 eller 3 -CVCg-alkyl, -C^Cg-alkoksy, -0H, -CH2OH eller -(CH2)n-N(R31)(R32) eller én okso (=0);
hvor n er 0-3 og R31 og R32 er like eller forskjellige og er valgt fra
-H,
Ci-Cg-alkyl,
eller hvor R31 og R32 er tatt sammen med det tilstøt-ende nitrogen for å danne en ring valgt fra -pyrrolidinyl,
-4-morfolinyl,
eller Rx er et medlem valgt fra gruppen bestående av: 2-benzoksazolyl, 5-metyl-3-isoksazolyl, 5-fenyl-3-isoksazolyl, 5-klor-2-tienyl, 3-furyl, benzofuran-2-yl, benzotien-2-yl, 2H-l-benzopyran-3-yl, 2,3-dihydrobenzopyran-5-yl, 1-metylimida-zol-2-yl, 4,6-dimetylpyrimidin-2-yl, 2,4-dimetylpyrimidin-6-yl, 4-metylpyrimidin-6-yl, 5-klorimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl, l-H-inden-3-yl, S-4-isopropenylsykloheksen-l-yl eller 4-di-hydronaft-2-yl;
hvor R53 er C^-Cg-alkyl;
hvor R54 og R55 er like eller forskjellige og er valgt fra -H, Ci-Cg-alkyl, allyl eller fenyl, eller er tatt sammen med det tilstøtende nitrogen for å danne en ring valgt fra
-pyrrolidinyl, -piperidinyl, -4-morfolinyl; R41 og R42, som er like eller forskjellige, er valgt fra gruppen bestående av -H og C^-C^-alkyl, R12 er valgt fra gruppen bestående av -H, C^-Cg-alkyl, -C3-C6-sykloalkyl, -CN, -CO^CVCg-alkyl) ; R13 er valgt fra gruppen bestående av -H eller C^-Cg-alkyl; Y er valgt fra -S-, -S(0)-, -S(0)2 eller -0-; R4 er valgt fra gruppen bestående av -H, -0H, halogen eller -NR15R16, hvor R15 er -H og R16 er -H, Ci-Cg-alkyl, -NH2 eller R15 og R16 tatt sammen med -N, danner 1-pyrrolidino, 4-morfolino eller 1-piperidino; R5 er valgt fra gruppen bestående av -H, -C2H4OH, -C2H4-0-TBDMS, halogen, -C3-C6-sykloalkyl, C^-C^-alkyl eller Cx-C3-alkoksy;
eller R4 og R5 er tatt sammen for å danne en fem-eller seksleddet, mettet eller umettet ring som sammen med pyrimidinringen danner gruppen 5, 6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; og
R6 er valgt fra gruppen bestående av -H, -0H, halogen, -CN, -CF3, -C02(R61), hvor R61 er Cj-^-alkyl;
med det totale forbehold at R4 og R6 ikke begge er
-H; og med det ytterligere forbehold at R12 og R13 ikke begge er -H bortsett fra når R6 er valgt fra -CN, -CF3, -C02(R61), -C(0)R61 eller -C(0)N(R61) (R62), eller Rx er valgt fra -C02R53 eller C(0)N(R54)(R55);
med det forbehold at når Rx ikke er 2- eller 3-pyridinyl eventuelt substituert med C1-C4-alkyl, et halogenatom, NH2 eller -0H, når m er 0, er Y S, R13 er -H, R12 er -H eller Cx-C4-alkyl, R4 er -H, -0H, halogen eller NH2, R5 er -H, halogen eller C1-C4-alkyl og R6 er fra gruppen bestående av -H, halogen eller -0H;
farmasøytisk akseptable salter, hydrater, N-oksider og solvater derav; forskjellige fra
4-amino-6-klor-2-(1-(4-(4-morfolinylkarbinyl) -2-pyridinyl)etyl)tiopyrimidin,
4-amino-6-klor-2-(l-(4-metyl-2-pyridyl)pentyl)tiopyrimidin.
En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er forbindelser av formel I hvor R12 og R13 begge ikke er -H.
En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er pyrimidintioalkyl- og alkyleter-anti-AIDS-forbindelser av formel I, nemlig forbindelsene av formel I, hvor
R4 er valgt fra gruppen bestående av -H eller -NR15R16, hvor R15 er -H og R16 er -H, Cj-Cg-alkyl, -NH2 eller R15 og R16 tatt sammen med -N, danner 1-pyrrolidino, 4-morfolino eller 1-piperidino; og
R6 er valgt fra gruppen bestående av -H, halogen (fortrinnsvis -Cl), -CN, -CF3 eller -C02(R61).
Forbindelser av formel I, nemlig forbindelsene av formel I, hvor:
i) R4 og/eller R6 er -0H; eller
ii) R4 og R6 begge er halogen,
er anvendbare som mellomprodukter for å fremstille pyrimidin-tioalkyl- og alkyleter-anti-AIDS-forbindelsene av formel I.
Foretrukne, nye alfa-substituerte pyrimidin-tioalkyl-og alkyleter-anti-AIDS-forbindelser av formel I innbefatter forbindelser hvori Y er S og m er 0.
Ytterligere foretrukne, nye alfa-substituerte pyrimidin-tioalkyl- og alkyleter-anti-AIDS-forbindelser av formel I innbefatter forbindelser hvori Y er S, m er 0, R12 er CH3 og R13 er -H.
Ytterligere foretrukne, nye alfa-substituerte pyrimidin- tioalkyl- og alkyleter-anti-AIDS-forbindelser av formel I innbefatter forbindelser hvori Y er S; m er 0; R12 er CH3; R13 er -H; R4 er NH2; R5 er -H og R6 er -Cl, CF3 eller CN.
Mer foretrukne nye alfa-substituerte pyrimidin-tioalkyl- og alkyleter-anti-AIDS-forbindelser av formel I innbefatter forbindelser hvori Y er S; m er 0; s er 0; R12 er CH3; R13 er -H; R4 er NH2; R5 er -H, R6 er -Cl, CF3 eller CN og Rx er valgt fra gruppen bestående av
Mest foretrukne nye alfa-substituerte pyrimidin-tioalkyl- og alkyleter-anti-AIDS-forbindelser av formel I innbefatter forbindelser hvori Y er S; m er 0; s er 0; R12 er CH3; R13 er -H; R4 er NH2; R5 er -H, R6 er -Cl, CF3 eller CN og Rx er valgt fra gruppen bestående av 2-benzoksazolyl, 5-metyl-3-isoksazolyl, 5-fenyl-3-isoksazolyl, 5-klor-2-tienyl, 3-furyl, benzofuran-2-yl, benzotien-2-yl, 2H-l-benzopyran-3-yl, 2,3-di-hydrobenzopyran-5-yl, l-metylimidazol-2-yl, 4,6-dimetylpyrimi-din-2-yl, 2,4-dimetylpyrimidin-6-yl, 4-metylpyrimidin-6-yl, 5-klorimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl, l-H-inden-3-yl, S-4-isopropen-ylsykloheksen-l-yl eller 4-dihydronaft-2-yl.
Særlig foretrukne forbindelser er: (E)-N,N-dietyl-4-[(4-amino-6-klor-2-pyrimidinyl)tio]-2-butenamid (forb. nr. 194), (E)-1-[4-[(4-amino-6-klor-2-pyrimidinyl)tio]-1-okso-2-butenyl]pyrrolidin (forb. nr. 199), (E)-N-etyl-N-metyl-4-[(4-amino-6-klor-2-pyrimidinyl) - tio]-2-butenamid (forb. nr. 203), (E)-N,N-dietyl-4-[(4-amino-6-klor-2-pyrimidinyl)tio]-2-pentenamid (forb. nr. 207),
4-amino-6-klor-2- (1- (3-isokinolyl )etyl) tiopyrimidin (forb. nr. 230),
4-amino-5-brom-6-klor-2-(1-(3-isokinolyl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 231),
4-amino-6-klor-2-(l-(3-(5,6,7,8-tetrahydroisokinolyl))etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 233),
4-amino-6-trifluormetyl-2-(l-(3-( 5, 6, 7, 8-tetrahydroisokinolyl))etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 234),
4-amino-6-klor-2-(l-(7-klorfuro[2,3c]pyridin-5-yl)-etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 237),
4-amino-6-klor-2-(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl )-tiopyrimidin (forb. nr. 238),
4-amino-6-trifluormetyl-2-(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 239),
4-amino-6-klor-2-( l-( 7-klor-2-metylfuro[2, 3c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 240),
4-amino-6-trifluormetyl-2-(l-(7-klor-2-metylfuro-[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 241),
4-amino-6-klor-2-(l-(2-metylfuro[2,3c]pyridin-5-yl )-etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 242),
4-amino-6-trifluormetyl-2-(l-(2-metylfuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 243),
4-amino-6-klor-2-(1-(3-metylfuro[2,3c]pyridin-5-yl)-etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 246),
4-amino-6-klor-2-(l-(2,3-dihydrofuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 247),
4-amino-6-klor-2-(1-(3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro-[2, 3c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 248),
4-amino-6-klor-2-(1-(3-etylfuro[2,3c]pyridin-5-yl) - etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 249),
4-amino-6-klor-2- (1- (7-klor-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 250),
4-amino-6-klor-2- (1- (7-klor-3-etylf uro [2,3c] pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 251),
4-amino-6-klor-2-(1-(3-(1-metyletyl)furo[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 252),
4-amino-6-trifluormetyl-2-(l-(4-(1-dimetyletyl )-2-pyridyl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 269),
4-amino-6-trifluormetyl-2-( 2-naftylmetyl )tiopyrimidin
(forb. nr. 270),
4-amino-6-trifluormetyl-2-((4-(1-metyletyl)-2-pyridyl)metyl)tiopyrimidin (forb. nr. 271),
4-amino-6-trifluormetyl-2-(1-(4-(1-metyletyl)-2-pyridyl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 272),
4-amino-6-trifluormetyl-2-((4-(1,1-dimetyletyl)-2-pyridyl)metyl)tiopyrimidin (forb. nr. 273),
6-amino-2-(2-naftylmetyl)tio-4-pyrimidinkarbonitril (forb. nr. 277),
4-amino-6-klor-2-(1-(3-klorfuro[2,3c]pyridin-5-yl) - etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 282),
4-amino-6-klor-2-(l-(3, 7-diklorfuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 283),
4-amino-6-klor-2-(1-(3-bromfuro[2,3c]pyridin-5-yl) - etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 284),
4-amino-6-klor-2- (1- (3-brom-7-klorf uro [ 2, 3c] pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 285),
4-amino-6-klor-2-( l-( 7-klor-3-metylfuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 286),
4-amino-6-trifluormetyl-2-(l-(7-klor-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 287),
(R)-(+)-4-amino-6-klor-2-(l-(3-metylfuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 289),
(S)-(- )-4-amino-6-klor-2-(l-(3-metylfuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 290),
(S)-(- )-4-amino-6-trifluormetyl-2-(l-(3-metylfuro-[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin (forb. nr. 297),
(S)-(- )-4-amino-6-klor-2-(l-(furo[2,3c]pyridin-5-yl)-etyltio)pyrimidin (forb. nr. 299),
og farmasøytisk akseptable salter, hydrater, N-oksider og solvater derav.
Pyrimidin-tioalkylforbindelsene av formel I fremstilles generelt og som oftest ved å bringe et 2-merkapto-pyrimidin i kontakt med et egnet alkyleringsmiddel, f.eks. mesylat eller halogenid. Se f.eks. reaksjonsskjerna A.
Når R12 og R13 er forskjellig er forbindelsene av formel I opptegnet som den racemiske blanding og innbefatter R- og S-isomerene som kan oppløses fra den racemiske blanding ved HPLC under anvendelse av en kiralkolonne, slik som Chiralcel OD-H, og eluering med en egnet løsningsmiddelblanding, slik som isopropanol/heksan. R- og S-isomerene av formel I (når R12 og R13 er forskjellige) kan fremstilles fra et egnet kiralt halogenid (eller mesylat) II (se reaksjonsskjerna B). Det egnede kirale halogenid (eller mesylat) II fremstilles fra en kiral alkohol IV. Den egnede kirale alkohol IV kan fremstilles fra det egnede keton V under anvendelse av et kiralt reduksjonsmiddel, slik som (+)- eller (-)-diisopinokamfeyl-klorboran eller andre kirale reduksjonsmidler kjent innen faget. Den egnede kirale alkohol IV erholdes også fra oppløs-ning av den racemiske alkohol VII via enzymatisk hydrolyse av det egnede racemiske acetat VI med det egnede enzym, slik som PS-30-amanolipase eller L1754 type VII fra candidae cylindracea eller andre enzymer kjent innen faget. Den egnede kirale alkohol IV erholdes også fra oppløsning av den racemiske alkohol VII via enzymatisk forestring (slik som acetylering eller butyrering) av den racemiske alkohol VII (for å gi kiral VIII) under anvendelse av det egnede enzym, slik som svinepankreatisk lipase type II eller andre enzymer kjent innen faget.
De alfa-substituerte pyrimidin-tioalkyl- og alkyleterforbindelser av formel I innbefatter forbindelsene ifølge eksempel 193-291. Foretrukne er anti-AIDS-forbindelsene ifølge eksempel 230, 231, 233, 234, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 256, 269, 270, 271, 272, 273, 277, 194, 199, 203, 207, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 289, 290, 297, 299 og fortrinnsvis 237, 238, 239, 246, 289, 290, 297, 299 og mer fordelaktig 290, 297, 299 og salter derav (f.eks. 302, 306 og 301).
Pyrimidin-tioalkyl- og alkyleterforbindelsene av formel I danner syreaddisjonssalter, slik som mesylat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, acetat, propionat, laktat, maleat, malat, succinat, tartrat og lignende. Enkelte av de variable substituenter er syrer og danner som sådan baseaddisjonssalter når de omsettes med baser med tilstrekkelig styrke. De farmasøytisk akseptable salter innbefatter både uorganiske og organiske baser. De foretrukne farmasøytisk akseptable salter innbefatter salter av følgende baser, f.eks. hydroksid, ammoniakk, trometamin (THAM), 2-amino-2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol. Enkelte kationer innbefatter f.eks. natrium, kalium, kalsium og magnesium.
Pyrimidin-tioalkyl- og alkyleter-anti-AIDS-forbindelsene av formel I er anvendbare som inhibitorer av viral reverstranskriptase, et enzym som er nødvendig for replikasjon av humant immunsvekkelsesvirus og vil derfor være anvendbare ved behandling av slike sykdommer som AIDS.
Uttrykket humant retrovirus (HRV) indikerer humant immunsvekkelsesvirus type I eller stammer derav som er inn-lysende for fagmannen, som hører til samme virale familie og som skaper lignende fysiologiske effekter i mennesker som forskjellige humane retrovira.
Pasienter som skal behandles, vil innbefatte de individer som (1) er infisert med én eller flere enn én stamme av et humant retrovirus som bestemt ved nærvær av enten målbart viralt antistoff eller antigen i serumet og (2) som har enten en symptomatisk AIDS-definerende infeksjon slik som (a) disse-minert histoplasmose, (b) isopsoriasis, (c) bronkial og pulmo-nar candidiasis innbefattende pneumocystis pneumonia (d), ikke-Hodgkins lymfom eller (e) Kaposis sarkom og som er yngre enn 60 år; eller som har en absolutt CD4-lymfocytt-telling på mindre enn 200/mm<3> i perifert blod.
Forbindelsene av formel I kan gis oralt. Egnede doseringsformer innbefatter tabletter, kapsler, suspensjoner, løsninger og eliksirer. En effektiv mengde er fra ca. 0,1 til ca. 500 mg/kg/dag. En typisk enhetsdose for et 70 kg menneske vil være fra ca. 10 mg til ca. 2 000 mg, fortrinnsvis ca.
100 mg til ca. 1 000 mg tatt 1 til 6 ganger pr. dag.
Den eksakte dose og administreringshyppighet avhenger av den bestemte forbindelse av formel I som anvendes, den bestemte tilstand som behandles, strengheten av den tilstand som behandles, alder, vekt, generell fysikalsk tilstand av den bestemte pasient, annen medikamentering som pasienten kan ta, som velkjent innen faget, og som mer nøyaktig bestemmes ved måling av blodnivået eller konsentrasjonen av forbindelsene av formel I i pasientens blod og/eller pasientens respons på den bestemte tilstand som behandles.
Pasienter som er HIV-positive, men asymptomatiske, vil typisk bli behandlet med lavere orale doser (ca. 0,2 til ca. 100 mg/kg/dag. ARC (AIDS-relatert kompleks) og AIDS-pasienter vil typisk bli behandlet med høyere orale doser (ca. 1 til ca. 500 mg/kg/dag).
Pyrimidin-tioalkyl- og alkyleter-anti-AIDS-forbindelsene av formel I ifølge oppfinnelsen kan anvendes i forbindelse med (eller sekvensvis med) andre antivirale midler, slik som AZT, ddl, ddC, med ikke-nukleoside anti-AIDS-midler, slik som de som er beskrevet i Serial nr. 08/400 095, Case 4788.1 CP, innlevert 7. mars 1995, internasjonal publikasjon nr. W091/09849, publisert 11. juli 1991 og internasjonal publikasjon nr. WO93/01181, publisert 21. januar 1993 og med proteaseinhibitorer.
Anvendeligheten av pyrimidin-tioalkyl- og alkyleter-anti-AIDS-forbindelsene av formel I ifølge oppfinnelsen kan bestemmes ved deres evne til å inhibere viral reverstranskriptase, et enzym som er essensielt for replikasjon av humant immunsvekkelsesvirus. Dette enzym har karakteristika som skiller det fra andre kjente cellulære polymeraser og er et unikt enzym som ikke finnes i uinfiserte celler. Viral reverstranskriptase (villtype) finnes i ekstrakter fra bakterielle kloner fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i AIDS Virus Reverse Transeriptase, Escherichia coli. EMBO J. 6.: 3133-3137 (1987). P236L viral reverstranskriptase erholdes ved PNAS 90: 4713-4717 (1993). Inhibering av dette enzym bestemmes i en cellefri utprøvning som måler nivået av radioaktive for-løpere inkorporert i DNA. Ekstrakter fremstilt i henhold til prosedyren ifølge Science, 1125-1129 (1981) inkuberes i en blanding av inhibitor, 20 mM ditiotreitol, 60 mM natriumklorid, 0,05 % NP-40, 10 mM magnesiumklorid, 50 mM Tris, pH 8,3, 10 uM [<35>S]-merket deoksynukleosid-5'-trifosfat, 10 ug/ml RNA-templat (poly rC eller poly rG) og 5 ug/ml DNA-primer (oligo dG eller oligo dT) i 30 min ved 37 °C. Inkorporering av radiomerket forløpet bestemmes ved flekking av aliquoter av reaksjonsblandingen på DE81-papir, vasking av papirene for å fjerne uinkorporert forløper, tørking og bestemmelse av slag-ene. Resultatene [IC50 betyr konsentrasjon, i uM av legemidlet, som er nødvendig for å inhibere reverstranskriptaseaktivitet (P236L og villtype) en grad på 50 %] av forskjellige ut-prøvninger er kombinert og rapportert som prosentvis inhibering og/eller IC50 (beregnet) i tabell I (P236L) og tabell II (villtype).
Definisjoner og konvensjoner
Definisjonene og forklaringene nedenfor er gitt for de uttrykk som anvendes i dette dokument, innbefattende både beskrivelse og krav.
I. Konvensjoner for formler og definisjoner av variabler
De kjemiske formler som representerer forskjellige forbindelser eller molekylære fragmenter i beskrivelsen og kravene, kan inneholde variable substituenter i tillegg til de uttrykkelig definerte, strukturelle trekk. Disse variable substituenter er definert ved en bokstav eller en bokstav etterfulgt av et numerisk indeks, f.eks. " Zx" eller "Ri", hvori "i" er et helt tall. Disse variable substituenter er enten monovalente eller bivalente, dvs. de representerer en gruppe bundet til formelen med én eller to kjemiske bindinger. Eksempelvis vil en gruppe Zx representere en bivalent variabel hvis den er bundet til formelen CH3-C(=Z1)H. Grupper Rt og Rj vil representere monovalente variable substituenter hvis de er bundet til formelen CH3-CH2-C(R1) (Rj )H. Når kjemiske formler opptrekkes på lineær måte, slik som de ovenfor, er variable substituenter inneholdt i parentes, bundet til atomet umiddelbart til venstre av den variable substituent innelukket i parentes. Når to eller flere påfølgende variable substituenter er innelukket 1 parenteser, er hver av de påfølgende variable substituenter bundet til det umiddelbart foregående atom til venstre som ikke er innelukket i parentes. I formelen ovenfor er således både RA og R} bundet til det foregående karbonatom.
Kjemiske formler eller deler derav opptrukket på en lineær måte, representerer atomer i en lineær kjede. Symbolet "-" generelt, representerer en binding mellom to atomer i kjeden. Således betegner CH3-0-CH2-CH(Ri)-CH3 en 2-substituert-1-metoksypropanforbindelse. På lignende måte representerer symbolet "=" en dobbeltbinding, f.eks. CH2=C(Ri)-0-CH3 og symbolet representerer en trippelbinding, f.eks. HCsC-CH(Ri )-CH2-CH3. Karbonylgrupper er representert på 1 eller 2 måter: -CO- eller -C(=0)-, hvor den førstnevnte er fore-
trukket av enkelhets skyld.
Kjemiske formler i sykliske (ring)forbindelser eller molekylære fragmenter kan representeres på en lineær måte. Således kan forbindelsen 4-klor-2-metylpyridin representeres
på en lineær måte ved N<*>=C(CH3)-CH=CC1-CH=C<*>H med den regel at atomene merket med en stjerne (<*>) er bundet til hverandre resulterende i dannelsen av en ring. Likeledes kan det sykliske molekylære fragment, 4-(etyl)-l-piperazinyl, være representert ved -N<*->(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C<*>H2-
En stiv syklisk (ring)struktur for enhver av forbindelsene her, definerer en orientering med hensyn til planet av ringen for substituenter bundet til hvert karbonatom av den stive sykliske forbindelse. For mettede forbindelser som har to substituenter bundet til et karbonatom som er en del av et syklisk system, -C(X1)(X2)-, kan de to substituenter være i enten en aksial eller ekvatorial stilling i forhold til ringen og kan forandres mellom aksial/ekvatorial. Stillingen av de to substituenter i forhold til ringen og hverandre, forblir imidlertid fast. Mens hver substituent enkelte ganger kan ligge i planet av ringen (ekvatorial) snarere enn over eller under planet (aksial), er én substituent alltid over den andre. I kjemiske strukturformler som viser slike substituenter, vil en substituent (Xx) som er "under" en annen substituent (X2), bli identifisert som å være i alfa(a)konfigurasjonen og identifiseres ved en brutt, stiplet eller prikket linje-forbindelse til karbonatomet, dvs. ved symbolet eller "...". Den tilsvarende substituent bundet "over" (X2) den andre ( X1), identifiseres som å være i beta(8)konfigurasjonen og er angitt ved en ubrutt linje-forbindelse til karbonatomet.
Når er variabel substituent er bivalent, kan valens-ene tas sammen eller separat eller begge deler i definisjonen av variabelen. Eksempelvis kan en variabel RA bundet til et karbonatom som -C(=R1)- være bivalent og være definert som okso-eller keto (som således danner en karbonylgruppe (-CO-) eller som to separat bundne monovalente variable substituenter a-R^j og S-Ri.fc. Når en bivalent variabel, Rif er definert å bestå av to monovalente variable substituenter, er regelen anvendt for å definere den bivalente variabel, av formen " a- Ri_} zB- R^" eller en variant derav. I et slikt tilfelle er både a- Ri.} og B-R^ bundet til karbonatomet for å gi -C( a-R^j) (B-R^)-. Når f.eks. den bivalente variabel R6, -C(=R6)-, er definert å bestå av to monovalente, variable substituenter, er de to monovalente, variable substituenter a-R6.1:B-R6.2, ....a-R6_9:S-R6_10, etc, som gir -C(a-R6.1) (B-R6.2)-, ....-C(a-R6.9)(B-R6.10)-, etc. For den bivalente variabel Ru, -C(=RU)-, er likeledes to monovalente variable substituenter cc-R11.1:B-R11.2. For en ringsub-stituent for hvilken separate a- og B-orienteringer ikke ek-sisterer (f.eks. pga. nærvær av en karbondobbeltbinding i ringen), og for en substituent bundet til et karbonatom som ikke er en del av en ring, anvendes fremdeles den ovenfor angitte regel, men a- og B-betegnelsene utelates.
Liksom en bivalent variabel kan defineres som to separate, monovalente, variable substituenter, kan to separate, monovalente, variable substituenter defineres som å bli tatt sammen for å danne en bivalent variabel. I f.eks. formelen -(^(R^H-C^Rj )H- (Ci og C2 definerer vilkårlig et første og andre karbonatom) kan R± og R} defineres som å bli tatt sammen for å danne (1) en andre binding mellom og C2 eller (2) en bivalent gruppe, slik som oksa (-0-) og formelen beskriver derved et epoksid. Når Ri og R} tas sammen for å danne en mer kompleks enhet, slik som gruppen -X-Y-, er orienteringen av enheten slik at Cx i den ovenfor angitte formel er bundet til X og C2 er bundet til Y. Med regelen betyr således betegnelsen "...Ri og Rj er tatt sammen for å danne -CH2-CH2-0-CO-... " et lakton hvori karbonylet er bundet til C2. Når imidlertid det er angitt "...R., og R± er tatt sammen for å danne -CO-0-CH2-CH2-" betyr regelen et lakton hvori karbonylet er bundet til Cx.
Karbonatominnholdet av variable substituenter er angitt på én av to måter. Den første metode anvender et indeks på hele navnet av variabelen, slik som " C^- C^', hvor både "1" og "4" er hele tall som representerer det minimale og maksi-male antall av karbonatomer i variabelen. Indeksen er separert fra variabelen med et rom. Eksempelvis betegner "Cj-C^-alkyl" med 1-4 karbonatomer (innbefattende isomere former derav med mindre en uttrykkelig indikasjon på det motsatt er angitt). Hvor som helst dette enkle indeks er angitt, indikerer indeksen det hele karbonatominnhold av en variabel som defineres. Således beskriver C2-C4-alkoksykarbonyl en gruppe CH3-(CH2)n-0-CO-, hvor n er null, én eller to. Ved den andre metoden er karbonatominnholdet av bare hver del av definisjonen indikert separat ved å innelukke "Ci-C.,"-betegnelsen i parentes og ved å anbringe denne umiddelbart (ikke noe avbryt-ende rom) før delen av den definisjon som defineres. Ved denne valgfrie regel har (C1-C3)alkoksykarbonyl samme betydning som C2-C4-alkoksykarbonyl fordi " C^ C^' bare refererer til karbonatominnholdet av alkoksygruppen. Selv om både C2-C6-alkoksy-alkyl og (C^-C^JalkoksyCCi-Ca)alkyl på lignende måte definerer alkoksyalkylgrupper inneholdende fra 2 til 6 karbonatomer, avviker de to definisjoner da den førstnevnte definisjon til-later enten alkoksy- eller alkyldelen alene å inneholde 4 eller 5 karbonatomer, mens den sist nevnte definisjon be-grenser hver av disse grupper til 3 karbonatomer.
Når kravene inneholder en relativ kompleks (syklisk), vil den ved slutten av frasen som navngir/betegner den bestemte substituent, være en angivelse i (parenteser) som vil svare til det samme navn/betegnelse i én av reaksjonsskjemaene som også vil angi den kjemiske strukturformel av denne bestemte substituent.
II. Definisjoner
Alle temperaturer er i grader celsius.
TLC angir tynnsjiktskromatografi.
Kromatografi angir kromatografi på silikagel ved middels trykk.
THF angir tetrahydrofuran.
TBDMS angir tert.-butyldimetylsilyl.
Saltvann angir en vandig, mettet natriumklorid-løsning.
NMR angir kjerne(proton)magnetisk resonansspektro-skopi, kjemiske skiftninger er rapportert i ppm (6) nedfelts fra tetrametylsilan.
IR angir infrarød spektroskopi.
-<)> angir fenyl(C6H5).
MS angir massespektrometri uttrykt som m/e eller masse/ladningsenhet. [M + H]<+> angir det positive ion av en moderforbindelse pluss et hydrogenatom. EI angir elektronslag. CI angir kjemisk ionisering. FAB angir hurtig atombombarde-
ment.
Eter angir dietyleter.
Halogen angir et halogenatom (-C1, -Br, -F eller -I).
Farmasøytisk akseptabel angir de egenskaper og/eller substanser som er akseptable for pasienten ut fra et farmako-logisk/toksikologisk synspunkt og for den farmasøytiske frem-stillingskjemiker ut fra et fysikalsk/kjemisk synspunkt med hensyn til sammensetning, formulering, stabilitet, pasient-aksept og biotilgjengelighet.
Pyridinyl angir pyridylradikalet som definert ved IUPAC-nomenklaturen. Eksempelvis 2-pyridyl (pyridinring substituert i 2-stillingen).
Når løsningsmiddelpar anvendes er forholdene av de anvendte løsninger volum/volum (v/v).
HIV refererer til HIV-1 (villtype og/eller lege-middelresistente mutanter derav, f.eks. M41L, K65N, K67L, K70R, L74V, V75T, A98G, L100I, K103E, K103N, K103Q, V106A, V108I, E138K, V179D, V179E, Y181C, Y188H, Y188L, G190A, T215Y, T215F, K219Q, K219E, P236L og K238T).
Behandling angir inhibering av HIV-viruset og vil variere avhengig av det infiserte individ. For individer som er HIV-positive (infiserte), men som er asymptomatiske, vil pyrimidintioalkylderivatene av formel I forsinke eller forhindre starten av symptomene. For individer som er HIV-positive, symptomatiske og er pre-AIDS- eller ARC-pasienter, vil pyrimidintioalkylderivatene av formel I forsinke eller forhindre starten av "full oppblomstring av AIDS". For individer som har "en full oppblomstring av AIDS" vil pyrimidintioalkyl- og alkyleterderivatene av formel I, forlenge overlevelsestiden for disse individer.
Pyrimidintioalkyl- og alkyleterforbindelsene av formel I innbefatter alfa-substituerte pyrimidintioalkyl og alkyleterforbindelser. Alle henvisninger til "pyrimidin-tioalkyl- og alkyleterforbindelser" og "pyrimidintioalkyl- og alkyleter-anti-AIDS-forbindelser" innbefatter "alfa-substituerte pyrimidintioalkyl- og alkyleterforbindelser" og "alfa-substituerte pyrimidintioalkyl- og alkyleter-anti-AIDS-forbindelser" med mindre annet spesifikt er angitt.
Eksempler
Uten ytterligere detaljert forklaring er det antatt at fagmannen, under anvendelse av den foregående beskrivelse, kan utøve oppfinnelsen i det fulle omfang. De etterfølgende detaljerte eksempler beskriver fremstilling av de forskjellige forbindelser og/eller utførelse av forskjellige prosesser. Fagmannen vil raskt erkjenne egnede variasjoner fra prosedyrene både med hensyn til reaktanter og reaksjonsbetingelser og teknikker.
Eksempel 1
Fremstilling av 4- amino- 6- hydroksy- 2-( 2. 6- difluorfenylmetyl-tio) pyrimidin ( forbindelse nr. 1)
4-amino-6-hydroksy-2-merkaptopyrimidinmonohydrat (1,61 g, 10,0 mmol) ble suspendert i 10 ml 50 % etanol og ble deretter behandlet med fast natriumhydroksid (440 mg,
11,0 mmol) og ble omrørt inntil det faste materialet ble opp-løst. 2,6-difluorbenzylbromid (2,17 g, 10,5 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 1,5 t. Etter avkjøling til 22 °C ble det faste materialet oppsamlet, ble vasket med vann og deretter lufttørket. Tittelforbindelsen ble omkrystallisert fra etanol, smp.: 245-246 °C.
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 1 og foreta ikke-kritiske forandringer, men ved anvendelse av det egnede halogenid, ble følgende forbindelser syntetiserte
Eksempel/ forbindelse nr. 2
4-amino-2-(benzyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 236-239 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 3
4-amino-2-( 2-metylfenylmetyltio )-6-hydroksypyrimidin, smp.: 250-251 "C.
Eksempel/ forbindelse nr. 4
4-amino-2- (3-metylf enylmetyltio) -6-hydroksypyrimidin, smp.: 230-231 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 5
4-amino-2-( 4-metylf enylmetyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 266-267 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 6
4-amino-2- (3-trif luorme tyl f enylmetyltio) -6-hydroksypyrimidin, smp.: 222-223 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 7
4-amino-2-(3-metoksyfenylmetyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 206-207 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 8
4-amino-2-(4-metoksyfenylmetyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 231-234 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 9
4-amino-2-(3-f luorf enylmetyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 92-93 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 10
4-amino-2-( 3-klorf enylmetyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 84-85 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 11
4-amino-2- (3-bromf enylmetyltio) -6-hydroksypyrimidin, smp.: 194-196 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 12
4-amino-2-( 3-jodf enylmetyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 208-209 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 13
4-amino-2- (3-nitrof enylmetyltio) -6-hydroksypyrimidin, smp.: 263-264 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 14
4-amino-2- (3-karbometoksyf enylmetyltio) -6-hydroksypyrimidin,
NMR: (DMS0-d6) 8,01 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 7,8, 1 H), 7,74 (d, J = 7,8, 1 H), 7,45 (t, J = 7,8, 1 H), 6,55 (s, 2 H), 4,95 (s, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H).
Eksempel/ forbindelse nr. 15
4-amino-2-(4-t-butylfenylmetyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 263-264 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 16
4-amino-2-(3,4-difluorfenylmetyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 222-224 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 17
4-amino-2-(3,4-diklorfenylmetyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 255 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 18
4-amino-2-(3,5-diklorfenylmetyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 276-277 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 19
4-amino-2-(2,4-diklorfenylmetyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 278-279 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 20
4-amino-2-(3,5-dibromfenylmetyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 288-289 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 21
4-amino-5-sykloheksyl-2-(benzyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 195-196 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 22
4-amino-5-isopropyl-2-(benzyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 170-171 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 23
4-amino-2-( 2-pyridylmetyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 219-220 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 24
4-amino-2- [2-( 3-etoksy )pyridylmetyltio] - 6-hydroksypyrimidin, smp.: 214-216 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 25
4-amino-2- (3-pyridylmetyltio) -6-hydroksypyrimidin, smp.: 210-212 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 26
4-amino-2- (1-naf tylmetyltio) -6-hydroksypyrimidin, smp.: 240-242 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 27
4-amino-2-(2-naftylmetyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 247-249 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 28
4-amino-2-( 6, 7-dif luor-2-naf tylmetyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 281-283 °C (d).
Eksempel/ forbindelse nr. 29
4-amino-2-( 2-kinolinylmetyltio)-6-hydroksypyrimidin, NMR: (DMS0-d6) 8,33 (d, J = 8,4, 1 H), 7,99 (m, 2 H),
7,76 (dt, Jd = 1,2, Jt = 7,6, 1 H), 7,68 (d, J = 8,4, 1 H), 7,59 (dt, Jd = 1,2, Jt = 7,6, 1 H), 6,58 (s, 2 H), 4,97 (s, 1 H), 4,63 (s, 2 H).
Eksempel/ forbindelse nr. 30
4-amino-2-(6-klor-5-piperonylmetyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 254-255 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 32
4-amino-2-(E-styrylmetyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 253-254 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 33
4-amino-2-(propargyltio)-6-hydroksypyrimidin, smp.: 193-198 °C.
Eksempel 34
Fremstilling av 4- amino- 6- klor- 2-( 2, 6- difluorfenylmetyltio)-pyrimidin ( forbindelse nr. 34)
4-amino-6-hydroksy-2-(2,6-difluorfenylmetyltio)-pyrimidin (1,33 g, 4,94 mmol, forbindelse nr. 1) og 0,5 ml 2-pikolin ble oppvarmet i 6 ml tilbakeløpskokende P0C13 over natten. Etter fjerning av overskudd av løsningsmiddel i vakuum ble residuet behandlet med is og ble deretter kokt under til-bakeløpskjøling i 30 min. Det vandige lag ble dekantert, hvorpå residuet ble behandlet med overskudd av NH40H og kokt under tilbakeløpskjøling i 30 min. Etter avkjøling ble det faste materialet oppsamlet og vasket med vann og ble deretter omkrystallisert fra toluen, smp.: 154 °C.
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 34 og foreta ikke-kritiske forandringer, men å starte med det egnede hydroksypyrimidin, ble følgende forbindelser synte-
tisert:
Eksempel/ forbindelse nr. 34A
4-amino-6-klor-2-(benzyltio)-pyrimidin, smp.: 112-114,6 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 35
4-amino-6-klor-2-( 2-metylf enylmetyltio)-pyrimidin, smp.: 129-131 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 36
4-amino-6-klor-2- (3-metyl fenylmetyl tio) -pyrimidin, smp.: 97-99 "C.
Eksempel/ forbindelse nr. 37
4-amino-6-klor-2-(4-metylfenylmetyltio)-pyrimidin, smp.: 95-96 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 38
4-amino-6-klor-2-(3-trifluormetylfenylmetyltio )-pyrimidin, smp.: 95-96 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 39
4-amino-6-klor-2-( 3-metoksyf enylmetyltio)-pyrimidin, smp.: 100 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 40
4-amino-6-klor-2- (4-metoksyf enylmetyltio) -pyrimidin, smp.: 118-120 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 41
4-amino-6-klor-2- (3-fluorf enylmetyltio) -pyrimidin, smp.: 97-99 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 42
4-amino-6-klor-2-(3-klorfenylmetyltio)-pyrimidin, smp.: 103-105 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 43
4-amino-6-klor-2-(3-bromfenylmetyltio)-pyrimidin, smp.: 91-93 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 44
4-amino-6-klor-2-(3-j odfenylmetyltio)-pyrimidin, smp.: 109 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 45
4-amino-6-klor-2-(3-nitrofenylmetyltio)-pyrimidin, smp.: 117-119 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 46
4-amino-6-klor-2-(3-karbometoksyfenylmetyltio)-pyrimidin, smp.: 169-171 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 47
4-amino-6-klor-2-(4-t-butylfenylmetyltio)-pyrimidin, smp.: 124-126 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 48
4-amino-6-klor-2-(3,4-difluorfenylmetyltio)-pyrimidin, smp.: 123-125 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 49
4-amino-6-klor-2-(3,4-diklorfenylmetyltio)pyrimidin, smp.: 172 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 50
4-amino-6-klor-2-(3,5-diklorfenylmetyltio)pyrimidin, smp.: 166-168 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 51
4-amino-6-klor-2-(2,4-diklorfenylmetyltio)pyrimidin, smp.: 144-147 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 52
4-amino-6-klor-2-(3,5-dibromfenylmetyltio)pyrimidin, smp.: 184-186 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 53
4-amino-6-klor-5-sykloheksy1-2-(benzyltio)pyrimidin, smp.: 149-151 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 54
4-amino-6-klor-5-isopropyl-2-(benzyltio)pyrimidin, smp.: 83-85 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 55
4-amino-6-klor-2-(2-pyridylmetyltio)pyrimidin, smp.: 185-187 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 56
4-amino-6-klor-2-[2-(3-etoksy)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 151,5-154 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 57
4-amino-6-klor-2-(3-pyridylmetyltio)pyrimidin, smp.: 159-161 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 58
4-amino-6-klor-2-(1-naftylmetyltio)pyrimidin, smp.: 114-117 <6>C.
Eksempel/ forbindelse nr. 59
4-amino-6-klor-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidin, smp.: 98-101 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 60
4-amino-6-klor-2-(6,7-difluor-2-naftylmetyltio)-pyrimidin, smp.: 125-127 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 61
4-amino-6-klor-2-(2-kinolinylmetyltio)pyrimidin, smp.: 150-152 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 62
4-amino-6-klor-2-(6-klor-5-piperonylmetyltio)-pyrimidin, smp.: 157-159 "C.
Eksempel/ forbindelse nr. 64
4-amino-6-klor-2-(E-styrylmetyltio)pyrimidin, smp. : 117-120 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 65
4-klor-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidin, smp.: 76-78 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 66
4-amino-6-klor-2-(propargyltio)pyrimidin, smp.: 137-140 °C.
Eksempel 67
Fremstilling av 4- amino- 6- klor- 2-( 3- bromf enylmetylsulf inyl)-pyrimidin ( forbindelse nr. 67)
4-amino-6-klor-2-( 3-bromf enylmetyltio )pyrimidin
(165 mg, 0,5 mmol, forbindelse nr. 43) i 10 ml metylenklorid ble behandlet med 50 % mCPBA (172 mg, 0,50 mmol) og ble omrørt i 17 t. Det faste materialet ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med eter og tørket, smp.: 216-217 °C.
Ved å følge prosedyren ifølge eksempel 67 og foreta ikke-kritiske forandringer, men ved å starte med 4-amino-6-klor-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidin (forbindelse nr. 59) ble forbindelsen 4-amino-6-klor-2- (2-naftylmetylsulf inyl )pyrimidin (forbindelse nr. 68) fremstilt (smp.: 222-223 °C).
Eksempel 69
Fremstilling av 4- amino- 6- klor- 2-( 3- bromfenylmetylsulfonyl)-pyrimidin ( forbindelse nr. 69)
4-amino-6-klor-2-(3-bromfenylmetyltio)pyrimidin
(660 mg, 2,0 mmol; forbindelse nr. 43) i 5 ml eddiksyre ble behandlet med 1 ml 30 % H202 og ble omrørt ved romtemperatur i 72 t. Det urene produkt ble fortynnet med etylacetat, ble vasket med vann, mettet NaHC03 og saltvann, ble tørket med
MgS04 og deretter konsentrert i vakuum. Materialet ble renset ved kromatografi under anvendelse av 1:1 etylacetat/heksan, smp.: 191-192 °C.
Eksempel 70
Fremstilling av 4- amino- 5- brom- 6- klor- 2-( 2- naftylmetyltio)-pyrimidin ( forbindelse nr. 70)
4-amino-6-klor-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidin (302 mg, 1,0 mmol; forbindelse nr. 59) og NaHC03 (100 mg, 1,2 mmol) ble oppløst i 3 ml 50 % metanol og ble dråpevis behandlet med en løsning av brom i metanol (0,92 M, 1,2 ml, 1,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble avfarget med mettet NaHS03 og ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fraksjon ble vasket med vann, ble tørket med MgS04 og ble deretter konsentrert i vakuum. Materialet ble renset ved kromatografi under anvendelse av 15:85 etylacetat/heksan, smp.: 158 °C.
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 70 og foreta ikke-kritiske forandringer, ble 4-amino-5-brom-6-klor-2-(2-pyridylmetyltio)pyrimidin (forbindelse nr. 71; smp.: 119-120 °C) fremstilt fra 4-amino-6-klor-2-(2-pyridylmetyltio)pyrimidin (forbindelse nr. 55).
Eksempel 72
Fremstilling av 4, 6- dihydroksy- 2-( fenylmetyltio) pyrimidin
Tiobarbitursyre (5,22 g, 36,2 mmol) i 52 ml etanol ble behandlet med 3,25 M NaOH (11,1 ml, 36,2 mmol) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 30 min. Etter kort avkjøling av reaksjonsblandingen ble benzylbromid (4,3 ml, 36,2 mmol) tilsatt og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløps-koking ilt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert i vakuum og det resulterende, hvite, faste materialet ble filtrert og vasket med kald H20, etterfulgt av kald etanol, smp.
>320 °C.
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 72 og foreta ikke-kritiske forandringer, men å starte med det egnede dihydroksypyrimidintion, ble følgende forbindelser syntetisert: Eksempel/ forbindelse nr. 73
4,6-dihydroksy-5-metoksy-2-(2-naftylmetyltio)-pyrimidin, smp.: 248-249 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 74
4,6-dihydroksy-5-fluor-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidin, smp.: >325 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 75
4,6-dihydroksy-5-metyl-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidin, smp.: 285-286 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 76
4,6-dihydroksy-5-fluor-2-(2-pyridylmetyltio)-pyrimidin, smp.: 195 °C (d).
Eksempel/ forbindelse nr. 77
4,6-dihydroksy-2-(4-metoksyfenylmetyltio)pyrimidin, smp.: 207-208 °C.
Eksempel 78
Fremstilling av 4, 6- diklor- 2-( benzyltio)- pyrimidin ( forbindelse nr. 78)
2-(benzyltio)-4,6-dihydroksypyrimidin (5,95 g,
25,4 mmol; forbindelse nr. 72) ble behandlet med 26 ml P0C13 og ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og overskudd av P0C13 ble fjernet ved destillasjon i vakuum. Det varme residuum ble helt over på is og det vandige lag ble nøytralisert med fast NaOH til pH 7-8. Den vandige løsning ble ekstrahert med etylacetat 3 ganger og de kombinerte, organiske bestanddeler ble vasket med fortynnet NaOH og saltvann og ble deretter tørket med MgS04. Løsningen ble filtrert og konsentrert i vakuum og ble deretter renset ved destillasjon, kokepunkt (0,2 mmHg) 155-160 °C, under dannelse av tittelforbindelsen.
NMR: (CDC13) 7,43 (m, 2 H), 7,29 (m, 3 H), 7,02 (s,
1 H), 4,37 (s, 2 H). Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 78 og foreta ikke-kritiske forandringer, men ved å starte med det egnede dihydroksypyrimidin, ble følgende forbindelser syntetisert: Eksempel/ forbindelse nr. 79
4,6-diklor-5-metoksy-2-( 2-naftylmetyltio)pyrimidin, smp.: 93-94 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 80
4,6-diklor-5-fluor-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidin, smp.: 80-81 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 81
4,6-diklor-5-metyl-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidin, smp.: 109-110 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 82
4, 6-diklor-5-f luor-2-( 2-pyridylmetyltio )pyrimidin,
NMR: (CDC13) 8,58 (d, J = 4,1, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 4,51 (s, 2 H).
Eksempel/ forbindelse nr. 83
4,6-diklor-2-(4-metoksyfenylmetyltio)pyrimidin, smp.: 39-42 °C.
Eksempel 84
Fremstilling av 4- piperido- 6- klor- 2-( benzyltio) pyrimidin
( forbindelse nr. 84)
4,6-diklor-2-(benzyltio)pyrimidin (261 mg, 0,96 mmol; forbindelse 78) ble oppløst i 3 ml metylenklorid, ble behandlet med trietylamin (0,17 ml, 1,20 mmol) og piperidin (0,10 ml, 1,06 mmol) og ble omrørt ved romtemperatur i 60 t. Reaksjonen ble stanset med mettet NH4C1, blandingen ble vasket med mettet NaHC03, ble tørket med MgS04 og konsentrert i vakuum. Prøven ble renset ved kromatografi under dannelse av 1:3 etylacetat/heksan, smp.: 85-86 °C.
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 84 og foreta ikke-kritiske forandringer, men ved å starte med det egnede substituerte amin, ble følgende forbindelser syntetisert: Eksempel/ forbindelse nr. 85
4-pyrrolidino-6-klor-2-(benzyltio)pyrimidin, smp.: 80-81 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 86
4-morfolino-6-klor-2-(benzyltio)pyrimidin, smp.: 119-120 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 87
4-propylamino-6-klor-2-(benzyltio)pyrimidin, smp.: 67-68 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 88
4-hydrazino-6-klor-2-(benzyltio)pyrimidin, smp.: 136-138 °C.
Eksempel 89
Fremstilling av 4- amino- 5- metoksy- 6- klor- 2-( 2- naftylmetyltio)-pyrimidin ( forbindelse nr. 89)
4,6-diklor-5-metoksy-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidin (1,40 g, 4,0 mmol; forbindelse 79) ble oppløst i 10 ml acetonitril, ble behandlet med 2 ml konsentrert ammoniumhydroksid og ble deretter oppvarmet til 120 °C i et forseglet rør i 2,5 t. Etter avkjøling ble produktet filtrert, ble vasket med vann og ble tørket, smp.: 115-117 °C.
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 89 og foreta ikke-kritiske forandringer, men ved å starte med det egnede diklorpyrimidin, ble følgende forbindelser syntetisert: Eksempel/ forbindelse nr. 90
4-amino-5-metyl-6-klor-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidin, smp.: 156 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 91
4-amino-5-fluor-6-klor-2-( 2-naf tylmetyltio )pyrimidin, smp.: 160 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 92
4-amino-5-fluor-6-klor-2-(2-pyridylmetyltio)-pyrimidin, smp.: 171-172 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 93
4-amino-6-klor-2-(4-metoksyfenylmetyltio)pyrimidin, smp.: 118,5-119,5 °C.
Eksempel 94
Fremstilling av 4- amino- 2-( 2- pyridylmetyltio) pyrimidin ( forbindelse nr. 94)
4-amino-2-merkaptopyrimidin (0,40 g, 3,15 mmol) ble oppslemmet i 2 ml etanol og 3,25 M NaOH (2,0 ml, 6,5 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 10 min og etter avkjøling til 22 °C ble 2-pikolylklorid<*>HCl (0,49 g, 2,98 mmol) tilsatt. Løsningen ble oppvarmet til til-bakeløpskoking i ytterligere 15 min. Løsningen ble avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 1 N HC1 og ble fortynnet med etylacetat. Blandingen ble nøytralisert med NaOH til pH 8 og det vandige lag ble fraskilt og vasket to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med mettet NaHC03, mettet NaCl, ble tørket med MgS04 og konsentrert i vakuum, smp.: 133-134 °C.
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 94 og foreta ikke-kritiske forandringer, men ved å starte med den egnede tiol, ble følgende forbindelser syntetisert: Eksempel/ forbindelse nr. 95
4-amino-2-(3-bromfenylmetyltio)pyrimidin, smp.: 111-112 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 96
4-amino-2-(3-metylfenylmetyltio)pyrimidin, smp.: 88-89 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 97
4-amino-2-(3-pyridylmetyltio)pyrimidin, smp.: 118-119 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 98
4-amino-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidin, smp.: 115-116 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 99
4-amino-6-klor-2-(2-benzotiazolometyltio)pyrimidin, smp.: 202-203 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 100
4-amino-6-klor-2-[2-(1-fenyl-l-etanon)tio]pyrimidin, smp.: 194-195 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 101
4-amino-6-klor-2-( sykloheks-l-enylmetyltio )pyrimidin, smp.: 122-123 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 102
4-amino-6-klor-2-(Z-styryltio)pyrimidin.
Eksempel 103
Fremstilling av 4- amino- 6- klor- 2-( l- naftylmetyloksy ) pvrimidin
1-naftalenmetanol (227 mg, 1,44 mmol) ble tilsatt til en oppslemming av 50 % natriumhydrid (69 mg, 1,44 mmol) i 4 ml tørr THF ved 0 °C. Etter omrøring i 30 min ble 4-amino-2,6-diklorpyrimidin (157 mg, 0,96 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt ved 22 °C i 72 t. Løsningen ble tilsatt mettet NH4C1 og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i metylenklorid og ble vasket 3 ganger med mettet NaHC03, ble tørket med MgS04, ble filtrert og konsentrert i vakuum. Prøven ble renset ved kromatografi under anvendelse av 1:2 etylacetat/heksan og omkrystallisering fra heptan/toluen, smp.: 160-161 °C.
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 103 og foreta ikke-kritiske forandringer, men ved å starte med den egnede alkohol, ble følgende forbindelser syntetisert: Eksempel/ forbindelse nr. 104
4-amino-6-klor-2-(benzyloksy)pyrimidin, smp.: 114-115 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 105
4-amino-6-klor-2-(2-naftylmetyloksy)pyrimidin, smp. : 130-131 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 106
4-amino-6-klor-2-(3-metylfenylmetyloksy)pyrimidin, smp.: 85-87 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 107
4-amino-6-klor-2-(3-bromfenylmetyloksy)pyrimidin, smp.: 96-98 °C.
Eksempel 108
Fremstilling av 4- amino- 6- klor- 2-( 3- hvdroksyfenylmetyltio )-p<y>rimidin
4-amino-6-klor-2-(3-metoksyfenylmetyltio)pyrimidin (36 mg, 0,128 mmol, forbindelse nr. 39) ble oppløst i 0,25 ml metylenklorid, ble avkjølt til 0 "C og ble behandlet med en løsning av BBr3 (0,32 ml, 0,32 mmol, 1 M i metylenklorid). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 20 min og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 2 t. Etter avkjøling ble reaksjonen stanset med vann og blanding ble kokt under til-bakeløpskjøling i ytterligere 30 min. Etter avkjøling ble det faste materialet oppsamlet og renset ved omkrystallisering fra etanol/vann, smp.: 147,5-148,5 °C.
Eksempel 109
Fremstilling av 4- amino- 6- klor- 2-( 3- isopropoksvfenylmetyltio)-pyrimidin ( forbindelse nr. 108)
4-amino-6-klor-2- (3-hydroksy f enylmetyltio )pyrimidin (135 mg, 0,50 mmol, forbindelse nr. 108) ble tilsatt til en løsning av KOH (280 mg, 5 mmol) i 2,5 ml DMSO ved romtemperatur. 2-brompropan (615 mg, 5 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og ble deretter helt over i vann. Den vandige løsning ble ekstrahert med etylacetat, ble tørket med MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Prøven ble renset ved kromatografi under anvendelse av 1:3 etylacetat/- heksan, smp.: 71 °C.
Eksempel 110
Fremstilling av 4- amino- 6- klor- 2- tiopyrimidin ( forbindelse nr. 110)
4-amino-6-klor-2-(4-metoksyfenylmetyltio)pyrimidin (11,0 g, 39,15 mmol, forbindelse nr. 93) og 84 ml trifluor-eddiksyre ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 20 t, hvorpå overskudd av løsningsmiddel ble fjernet i vakuum. Prøven ble triturert med kloroform og ble deretter omrørt med eter og ble filtrert. Det faste materialet ble vasket med eter og ble deretter lufttørket, smp.: >320 °C.
Eksempel 11OA
Fremstilling av 4- amino- 6- klor- 2- tiopyrimidin- mesylatsalt Forbindelse nr. HOA 4- amino- 6- klor- 2- merkaptopyrimidin-mesvlat
En suspensjon av 4-amino-6-klor-2-(4-metoksyfenyl-metyltio ) pyrimidin (10,0 g, 33,22 mmol) i 160 ml metylenklorid ved romtemperatur ble behandlet med metansulfonsyre (31,89 g, 332,2 mmol, 10 ekvivalenter) med én gang. Etter at TLC-analyse indikerte fravær av utgangsmateriale (ca. 50 min) ble 1 280 ml dietyleter dråpevis tilsatt. Ettersom volumet av hvitt, fast materiale ble relativt rikelig, ble det gjenværende Et20 tilsatt relativt hurtig. Suspensjonen ble omrørt over natten og materialet ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket med dietyleter under dannelse av 8,62 g av tittelforbindelsen (smp.: 166-167 °C).
Analyse: beregnet for C5H8C1N303S2-4, 94 % H20:
C 23,22, H 3,16, N 16,25
Funnet: C 23,48, H 3,25, N 15,70.
Eksempel 111
Fremstilling av 4- amino- 6- klor- 2- T2-( 4- klor) pyridylmetyltio1-pyrimidin ( forbindelse nr. 111)
4-amino-6-klor-2-tiopyrimidin (forbindelse nr. 110, 614 mg, 2,38 mmol) i 1,5 ml etanol ble behandlet med 3,25 M NaOH (1,47 ml, 4,8 mmol) og blandingen ble oppvarmet til
50 °C. 4-klor-2-klormetylpyridin ble tilsatt og løsningen ble omrørt varm ilt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert i vakuum, og det resulterende, faste materialet ble filtrert og vasket med vann, etterfulgt av kald etanol, smp.: 195 °C.
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 111 og foreta ikke-kritiske forandringer, men ved å starte med det egnede klormetylaren, ble følgende forbindelser syntetisert: Eksempel/ forbindelse nr. 112
4-amino-6-klor-2-[2-(6-klor)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 135-136 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 113
4-amino-6-klor-2-[2-(6-metyl)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 156-157 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 114
4-amino-6-klor-2-[2-(4-metyl)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 192-193 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 115
4-amino-6-klor-2-[2-(4-etoksy)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 181-185 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 116
4-amino-6-klor-2-[2-(4-tiofenyl)pyridylmetyltio] - pyrimidin, smp.: 136-137 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 117
4-amino-6-klor-2-[2-(3-metyl)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 148-149 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 118
4-amino-6-klor-2-[2-(5-metyl)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 191-192 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 119
4-amino-6-klor-2-[2-(4-brom)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 188 °C d.
Eksempel/ forbindelse nr. 120
4-amino-6-klor-2-[2-(4-metoksy-6-metyl)pyridylmetyltio]pyrimidin, smp.: 171-172 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 121
4-amino-6-klor-2-[2-(4,6-dimetyl)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 160-161 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 122
4-amino-6-klor-2-[2-(4-etyl)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 173-174 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 123
4-amino-6-klor-2-[2-(4-metoksy)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 191-192 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 124
4-amino-6-klor-2-[2-(4-(2-metylpropyl))pyridylmetyltio]pyrimidin, smp.: 156-157 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 125
4-amino-6-klor-2-[2-(6-klor-4-metyl)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 171-172 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 126
4-amino-6-klor-2-[2-(4-isopropoksy)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 168-169 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 127
4-amino-6-klor-2-[2-(4,6-dimetyl)pyrimidinylmetyl-tio]pyrimidin, smp.: 180-181 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 128
4-amino-6-klor-2-[2-(4-cyano)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 214-215 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 130
4-amino-6-klor-2-[4-(6-metyl)pyrimidinylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 165-166 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 131
4-amino-6-klor-2-[2-(4-propyl)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 161-162 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 132
4-amino-6-klor-2-[2-(4-isopropyl)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 139 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 133
4-amino-6-klor-2-[2-(5-fenyl)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 191 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 134
4-amino-6-klor-2-[2-(4-etyl)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 180 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 135
4-amino-6-klor-2-[2-(4-(a-hydroksy,a-metyl)etyl)-pyridyl-metyltio]pyrimidin, smp.: 140-143 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 137
4-amino-6-klor-2-[2-(4-syklopropyl)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 162-163 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 138
4-amino-6-klor-2-[2-(4-syklopentyl)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 138-139 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 140
4-amino-6-klor-2-[2-(4,5-dimetyl)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 210-211 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 142
4-amino-6-klor-2-[4-(2,6-dimetyl)pyrimidinylmetyl-tio]pyrimidin, smp.: 132-138 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 143
4-amino-6-klor-2-[2-(4-pyrrolidino)pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 205 °C d.
Eksempel/ forbindelse nr. 144
4-amino-6-klor-2-[(5-klortiofen-2-ylmetyl)tio]-pyrimidin, smp.: 100-102 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 145
4-amino-6-klor-2-[2-(4-(2-butyl))pyridylmetyltio]-pyrimidin, smp.: 115-117 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 146
4-amino-6-klor-2- [2- ( 4-dimetylamino )pyridylmetyltio] - pyrimidin, smp.: 207-208 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 147
2-[2-(4-amino-6-klor)pyrimidinyltiometyl]pyridin-1-oksid, smp.: 199-200 °C d.
Eksempel/ forbindelse nr. 148
4-amino-6-klor-2-[(furan-3-ylmetyl)tio]pyrimidin, smp.: 83-84 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 149
4-amino-6-klor-5-f luor-2- [2-(4-klor )pyridylmetyltio] - pyrimidin, smp.: 172 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 151
4-amino-6-klor-2-[2-(4-(3-pentyl))pyridylmetyltio] - pyrimidin, smp.: 144-145 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 152
4-amino-6-klor-2-[2-(4-acetyl)pyridylmetyltio]-pyrimidin,
NMR: (CF30D) 8,67 (d, J = 5,2, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 5,1, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 4,53 (s, 2 H), 2,64 (s, 3 H).
Eksempel/ forbindelse nr. 153
4-amino-6-klor-2-[(benzofuran-2-ylmetyl)tio]-pyrimidin, smp.: 118-119 "C.
Eksempel/ forbindelse nr. 154
4-amino-6-klor-2-[2-(6-dimetylamino-4-metyl)pyridylmetyltio]pyrimidin, smp.: 166-168 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 155
4-amino-6-klor-2-[(lH-inden-3-ylmetyl)tio]pyrimidin,
NMR: (CDC13) 7,47, 7,26, 6,54, 6,15, 4,99, 4,34, 3,37.
Eksempel/ forbindelse nr. 156
4-amino-6-klor-2-[2-(4-karbometoksy)pyridyImety1tio]-pyrimidin, smp.: 168-169 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 157
4-amino-6-klor-2-[((S)-(-)perillyl)tio]pyrimidin, smp.: 115-116 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 158
4-amino-6-klor-2-[(benzotiofen-2-ylmetyl)tio]-pyrimidin, smp.: 155-156 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 159
4-amino-6-klor-2-[(2H-l-benzopyran-3-ylmetyl)tio]-pyrimidin, smp.: 110-113 °C.
Eksempel 163
Fremstilling av 4- amino- 6- klor- 2- r2-( 4- karboksamido) pyridylmetyltio1pyrimidin ( forbindelse nr. 163)
4-amino-6-klor-2-[2-(4-karbometoksy)pyridyImety1tio]-pyrimidin (100 mg, 0,32 mmol) og friskt destillert formamid (48 mg, 1,06 mmol) ble oppløst i 0,5 ml THF og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking. Natriummetoksid (25 %, 24 ul, 0,107 mmol) ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling ilt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ble filtrert gjennom celitt og ble deretter konsentrert i vakuum. Det resulterende faste materialet ble triturert med aceton, smp.: 191-192 °C.
Eksempel 164
Fremstilling av 4- amino- 6- klor- 2- r2-( 4- hydroksymetyl) pyridyl-metyltiolpyrimidin ( forbindelse nr. 164)
Litiumaluminiumhydrid (12 mg, 0,32 mmol) ble suspendert i 1 ml THF og ble avkjølt til 0 °C. Oppslemmingen ble deretter behandlet med en løsning av 4-amino-6-klor-2-[2-(4-karbometoksy)pyridylmetyltio]pyrimidin (100 mg, 0,32 mmol) i 0,5 ml THF. Løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt ilt. Reaksjonen ble stanset med 1 dråpe vann, 1 dråpe 1 N NaOH og 3 dråper vann og blandingen ble fortynnet med etylacetat. Reaksjonsblandingen ble tørket med MgS04 og konsentrert i vakuum. Det resulterende faste materialet ble triturert med etylacetat, smp.: 117-118 °C.
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 70 og foreta ikke-kritiske forandringer, men ved å starte med det egnede 4-amino-6-klor-2-[2-(4-substituerte)pyridylmetyltio]pyrimidin, ble følgende forbindelser syntetisert: Eksempel/ forbindelse nr. 165
4-amino-5-brom-6-klor-2- [2-( 4-metyl )pyridylmetyltio] - pyrimidin, smp.: 138-139 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 166
4-amino-5-brom-6-klor-2- [2-( 4-isopropyl )pyridylmetyltio]pyrimidin, smp.: 146-147 °C.
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 111 og foreta ikke-kritiske forandringer, men ved å starte med det egnede klormetylaren, ble følgende forbindelser syntetisert: Eksempel/ forbindelse nr. 167
4-amino-6-klor-2-( 2, 6-diklorfenyl )metyltio-pyrimidin, smp.: 173-174 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 168
4-amino-6-klor-2- [ (2,3-dihydrobenzof uran-5-ylmetyl) - tio]pyrimidin, smp.: 153 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 169
4-amino-6-klor-2-[(5-fenylisoksazol-3-ylmetyl)tio] - pyrimidin, smp.: 217-219 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 170
4-amino-6-klor-2-[(2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmetyl) - tio]pyrimidin, smp.: 105-107 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 171
4-amino-6-klor-2-[[(3,4-dihydro-l-naftalen-2-yl) - metyl]tio]pyrimidin, smp.: 104-105 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 172
4-amino-6-klor-2-[[(5-klorimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)metyl]tio]pyrimidin, smp.: >240 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 173
4-amino-6-klor-2-[(6-metylpyrazin-2-ylmetyl)tio]-pyrimidin, smp.: 162 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 174
4-amino-6-klor-2-[(5-metylisoksazol-3-ylmetyl)tio]-pyrimidin, smp.: 177-180 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 175
4-amino-6-klor-2-[(5-metylpyrazin-2-ylmetyl)tio]-pyrimidin, smp.: 154-155 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 176
4-amino-6-klor-2-[(l-metylimidazol-2-ylmetyl) tio] - pyrimidin, smp.: 178-180 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 177
4-amino-6-klor-2-[(3-metylpyrazin-2-ylmetyl)tio]-pyrimidin, smp.: 162-163 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 178
4-amino-6-klor-2- [ (kinolin-6-ylmetyl) tio] pyrimidin, smp.: 186-188 °C (d).
Eksempel/ forbindelse nr. 179
4-amino-6-klor-2-[(kinoksalin-2-ylmetyl)tio]-pyrimidin, smp.: 195 °C (d).
Eksempel/ forbindelse nr. 180
4-amino-6-klor-2-[(kinolin-8-ylmetyl)tio]pyrimidin, smp.: 174-175 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 181
4-amino-6-klor-2-[(kinolin-4-ylmetyl)tio]pyrimidin, smp.: 195 °C (d).
Eksempel/ forbindelse nr. 182
4-amino-6-klor-2-[(isokinolin-3-ylmetyl)tio]-pyrimidin, smp.: >210 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 183
4-amino-6-klor-2-[(kinolin-5-ylmetyl)tio]pyrimidin, smp.: 190 °C (d).
Eksempel/ forbindelse nr. 184
4-amino-6-klor-2-[(kinolin-7-ylmetyl)tio]pyrimidin, smp.: 195 °C (d).
Eksempel/ forbindelse nr. 186
4-amino-6-klor-2-[(piperon-5-ylmetyl)tio]pyrimidin, smp.: 148-150 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 187
4-amino-6-klor-2-[[(3,4-dihydro-l-naftalenyl)metyl]-tio]pyrimidin, smp.: 127-130 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 188
4-amino-6-klor-2-[2-(5-karbometyoksy)pyridyImetyl-tio]pyrimidin, smp.: 200 °C.
Eksempel/ forbindelse nr. 189
4-amino-6-klor-2-[2-(4-sykloheksy1)pyridyImety1tio]-pyrimidin, smp.: 134 °C.
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 72 og foreta ikke-kritiske forandringer, men ved å starte med det egnede dihydroksypyrimidintion, ble følgende forbindelse syntetisert: Eksempel/ forbindelse nr. 190
4,6-dihydroksy-5-fluor-2-[2-(4-klor)pyridylmetyltio]-pyrimidin,
NMR: (DMSO) 8,48 (d, J = 5,5, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 4,44 (s, 2 H).
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 78 og foreta ikke-kritiske forandringer, men ved å starte med det egnede dihydroksypyrimidin, ble følgende forbindelse syntetisert: Eksempel/ forbindelse nr. 191
4,6-diklor-5-fluor-2-[2-(4-klor)pyridylmetyltio]-pyrimidin,
NMR: (CDC13) 8,54 (d, J = 5,5, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 5,4, 1 H), 4,59 (s, 2 H).
Eksempel 193
( E)- 4- f( 4- amino- 6- klor- 2- pvrimidinyl) tiol- 2- butensyremetyl-ester ( forbindelse nr. 193)
4-amino-6-klor-2-merkaptopyrimidinmesylat (0,30 g, 1,16 mmol) ble oppløst i 2 ml 3,25 N natriumhydroksid og 1 ml etanol ved omgivende temperatur, etterfulgt av tilsetning av metyl-4-bromkrotonat (0,16 ml, 1,40 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 til 15 t, ble tilsatt overskudd av vann, ble ekstrahert med 2 x 25 ml metylenklorid. Ekstraktene ble kombinert, ble vasket med 25 ml saltvann, ble tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og omkrystallisert fra heksan/- etylacetat under dannelse av forbindelse nr. 193. Smp.: 146-149 °C.
Eksempel 194
( E)- N, N- dietvl- 4- r( 4- amino- 6- klor- 2- pyrimidinyl) tiol- 2- butenamid ( forbindelse nr. 194)
4-klorkrotonylklorid (1,36 g, 9,80 mmol) i 20 ml eter ble kombinert med dietylamin i 5 ml eter ved -15 °C i en flammetørket kolbe. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivende temperatur, ble omrørt i 1 til 2 t, ble tilsatt 30 ml vann, ekstrahert med 2 x 30 ml etylacetat, vasket med 30 ml saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av urent 4-klor-N,N-dietylkrotonamid.
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 193 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av urent 4-klor-N,N-dietylkrotonamid (1,72 g, 9,80 mmol) i stedet for cis/trans-1,3-diklor-2-buten, ble tittelforbindelsen erholdt, smp.: 143-145 °C.
Eksempel 195
(E)-4-metvl-l-r4- T( 4- amino- 6- klor- 2- pvrimidinyl) tio1- l- okso- 2-butenyllpiperazin ( forbindelse nr. 195)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 194 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av 1-metylpiperazin (2,15 g, 21,50 mmol) i stedet for dietylamin, ble tittelforbindelsen erholdt, smp.: 155-156 °C.
Eksempel 196
( E) - N- etvl- 4- r ( 4- amino- 6- klor- 2- pvrimidinyl) tiol - 2- butenamid
( forbindelse nr. 196)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 194 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av etylamin (0,73 g, 16,17 mmol) i stedet for dietylamin, ble tittelforbindelsen erholdt, smp.: 160-161 °C.
Eksempel 197
( E)- l- T4- r( 4- amino- 6- klor- 2- pyrimidinyl) tio1-l-okso-2-butenyllpiperidin ( forbindelse nr. 197)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 194 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av piperidin (1,38 g, 16,17 mmol) i stedet for dietylamin, ble tittelforbindelsen erholdt, smp.: 159-163 °C.
Eksempel 198
( E)-4-\ A- r( 4- amino- 6- klor- 2- pyrimidinyl) tiol- l- okso- 2-butenvllmorfolin ( forbindelse nr. 198)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 194 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av morfolin (1,41 g, 16,17 mmol) i stedet for dietylamin, ble tittelforbindelsen erholdt, smp.: 154-157 °C.
Eksempel 199
( E)- 1" T4- r( 4- amino- 6- klor- 2- pyrimidinvl) tio1- l- okso- 2-butenvllpyrrolidin ( forbindelse nr. 199)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 194 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av pyrrolidin (1,15 g, 16,17 mmol) i stedet for dietylamin, ble tittelforbindelsen erholdt, smp.: 178-180 °C.
Eksempel 200
( E) -N-metvl-N-f enyl-4- r ( 4- amino- 6- klor- 2- pyrimidinvl) tiol -2-butenamid ( forbindelse nr. 200)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 194 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av N-metylanilin (2,31 g, 21,56 mmol) i stedet for dietylamin, ble tittelforbindelsen erholdt, smp.: 152-154 °C.
Eksempel 201
( E) -N-allyl-N-metyl-4- [ ( 4- amino- 6- klor- 2- pyrimidinvl) tiol -2-butenamid ( forbindelse nr. 201)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 194 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av N-metylallylamin (1,15 g, 16,17 mmol) i stedet for dietylamin, ble tittelforbindelsen erholdt, smp.: 140-142 °C.
Eksempel 202
( E) - N. N- dipropyl- 4- T ( 4- amino- 6- klor- 2- pvrimidinyl) tiol - 2-butenamid ( forbindelse nr. 202)
4-klorkrotonylklorid (1,02 g, 7,35 mmol) i 10 ml eter ble kombinert med dipropylamin (1,64 g, 16,17 mmol) i 5 ml eter ved -15 °C i en flammetørket kolbe. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivende temperatur, ble omrørt i 1 til
2 t, ble tilsatt 30 ml vann, ekstrahert med 2 x 30 ml etylacetat, vasket med 30 ml saltvann, tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og kromatografert på silikagel (230-
400 mesh, 100 ml) og eluert med heksan/etylacetat (60/40). De egnede fraksjoner ble kombinert (Rf = 0,53, TLC, heksan/etylacetat, 25/75) og konsentrert i vakuum under dannelse av 4-klor-N,N-dipropylkrotonamid. 4-amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylat (0,30 g, 1,16 mmol) ble oppløst i 5 ml DMF og natriumhydrid (0,06 g, 2,55 mmol) ved omgivende temperatur, etterfulgt av tilsetning av 4-klor-N,N-dipropylkrotonamid (0,23 g, 1,13 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 til 15 t, ble tilsatt overskudd av vann og ble ekstrahert med 3 x
20 ml etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, ble vasket med
20 ml saltvann, ble tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 100 ml) og ble eluert med heksan/etylacetat (60/40). De egnede fraksjoner ble kombinert (Rf = 0,40, TLC, heksan/etylacetat, 25/75) og konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen, smp.: 139-142 °C.
Eksempel 203
( E)-N-etyl-N-metvl-4- r( 4- amino- 6- klor- 2- pvrimidinvl) tiol- 2-butenamid ( forbindelse nr. 203)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 202 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av N-etylmetylamin (0,87 g, 14,70 mmol) i stedet for dipropylamin, ble tittelforbindelsen erholdt, smp.: 170-172 °C.
Eksempel 204
( E)- N, N- dimetvl- 4- T( 4- amino- 6- klor- 2- pyrimidinyl) tiol- 2-butenamid ( forbindelse nr. 204)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 202 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men ved anvendelse av dimetylamin (0,50 g, 11,03 mmol) i stedet for dipropylamin, ble tittelforbindelsen erholdt, smp.: 173-176 °C.
Eksempel 205
( E)- N, N- dietyl- 4- okso- 2- pentenamid
Til en flammetørket kolbe inneholdende (E)-4-okso-2-pervtenoylklorid (1,16 g, 8,76 mmol) i eter avkjølt til -15 °C, ble det tilsatt dietylamin (1,41 g, 19,28 mmol) i 5 ml eter og ble omrørt i 2 t mens den ble oppvarmet til omgivende temperatur. Løsningsmidlene ble fjernet i vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 100 ml) og ble eluert med heksan/etylacetat (75/25). De egnede fraksjoner ble kombinert (Rf = 0,31, TLC, heksan/etylacetat, 25/75) og konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (CDC13) 7,15, 7,04, 3,45, 3,40, 2,33, 1,20, 1,15.
Eksempel 206
( E)- N, N- dietyl- 4- hydroksv- 2- pentenamid
Til (E)-N,N-dietyl-4-okso-2-pentenamid (0,73 g,
4,31 mmol) i 10 ml metanol avkjølt til 0 °C ble det tilsatt natriumborhydrid (0,18 g, 4,75 mmol) under nitrogen og ble omrørt i 30 min, ble tilsatt overskudd av vann og ble ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat. De organiske ekstrakter ble kombinert, ble vasket med 50 ml saltvann, ble tørket over natriumsulfat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (CDC13) 6,89, 6,42, 4,49, 3,41, 2,51, 1,33, 1,17.
Eksempel 207
( E) - N. N- dietvl- 4- \ ( 4- amino- 6- klor- 2- pyrimidinyl) tiol - 2- pentenamid ( forbindelse nr. 207)
Til (E)-N,N-dietyl-4-hydroksy-2-pentenamid (0,67 g, 3,93 mmol) i metylenklorid avkjølt til -15 °C i en flamme-tørket kolbe ble det tilsatt diklortrifenylfosforan (1,40 g, 4,33 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivende temperatur, reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 10 ml is, blandingen ble ekstrahert med 3 x 20 ml metylenklorid, ble vasket med 30 ml saltvann, ble tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og kromatografert på silikagel (230-
400 mesh, 100 ml) og ble eluert med heksan/etylacetat (75/25). De egnede fraksjoner ble kombinert (Rf = 0,48, TLC, heksan/- etylacetat, 25/75) og konsentrert i vakuum under dannelse av
(E)-4-klor-N,N-dietyl-2-pentenamid. 4-amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylat (0,56 g, 2,19 mmol) ble oppløst i 4 ml DMF og
natriumhydrid (0,12 g, 4,82 mmol) ved omgivende temperatur,
etterfulgt av tilsetning av (E)-4-klor-N,N-dietyl-2-pentenamid (0,41 g, 2,19 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 t, ble tilsatt overskudd av vann og ble ekstrahert med 3 x 25 ml etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, ble vasket med 25 ml saltvann, tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 100 ml) og eluert med en gradient av heksan/etylacetat (80/20-60/40). De egnede fraksjoner ble kombinert (R£ = 0,27, TLC, heksan/etylacetat, 25/75) og konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen, smp.: 152-153 °C.
Eksempel 208
( E)- 4- r( 4- amino- 6- klor- 2- pyrimidinvl) tiol- 3- metyl- 2- butensyre-metvlester ( forbindelse nr. 208)
Til (E)-4-hydroksy-3-metyl-2-butensyre-metylester (0,75 g, 5,76 mmol) i metylenklorid avkjølt til -15 °C i en flammetørket kolbe ble det tilsatt dibromtrifenylfosforan
(2,68 g, 6,34 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -15 °C til 0 °C i 2 t, reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 10 ml is, blandingen ble ekstrahert med 2 x 10 ml metylenklorid, ble vasket med 10 ml saltvann, ble tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og kromatografert på silikagel (230-
400 mesh, 100 ml) og ble eluert med heksan/etylacetat (95/5). De egnede fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum under dannelse av (E)-4-klor-3-metyl-2-butensyremetylester. 4-amino-6-klor-2-merkaptopyrimidinmesylat (0,30 g, 1,16 mmol) ble oppløst i 4 ml DMF og natriumhydrid (0,06 g, 2,56 mmol) ved omgivende temperatur, etterfulgt av tilsetning av (E)-4-brom-3-metyl-2-butensyre-metylester (0,22 g, 1,16 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 t, ble tilsatt overskudd av vann og ble ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, ble vasket med 20 ml saltvann, tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 100 ml) og ble eluert med heksan/- etylacetat (80/20). De egnede fraksjoner ble kombinert (Rf = 0,43, TLC, heksan/etylacetat, 50/50) og konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen, smp.: 134-136 °C.
Eksempel 209
(E)-4- r ( 4- amino- 6- klor- 2- pyrimidinvl ) tiol - 3- metyl- 2- penten-s<y>remet<y>lester ( forbindelse nr. 209)
Til (E)-4-hydroksy-3-metyl-2-pentensyre-metylester (1,00 g, 6,94 mmol) i metylenklorid avkjølt til -15 °C i en flammetørket kolbe ble det tilsatt diklortrifenylfosforan (2,47 g, 7,63 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivende temperatur, reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 10 ml is, blandingen ble ekstrahert med 2 x 10 ml metylenklorid, ble vasket med 10 ml saltvann, ble tørket over natri-umsulf at, konsentrert i vakuum og kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 75 ml) og ble eluert med heksan/etylacetat (95/5). De egnede fraksjoner ble kombinert (Rf = 0,55, TLC, heksan/etylacetat, 75/25) og konsentrert i vakuum under dannelse av (E)-4-klor-3-metyl-2-pentensyre-metylester. 4-amino-6-klor-2-merkaptopyrimidinmesylat (0,30 g, 1,16 mmol) ble opp-løst i 4 ml DMF og natriumhydrid (0,06 g, 2,56 mmol) ved omgivende temperatur, etterfulgt av tilsetning av (E)-4-klor-3-metyl-2-pentensyre-metylester (0,19 g, 1,16 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 t, ble tilsatt overskudd av vann og ble ekstrahert med 3 x 15 ml etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, ble vasket med 15 ml saltvann, ble tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og kromatografert på silikagel (230-400 mesh, 100 ml) og ble eluert med heksan/- etylacetat (85/15). De egnede fraksjoner ble kombinert (Rf = 0,18, TLC, heksan/etylacetat, 50/50) og konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen, smp.: 124-126 °C.
Eksempel 210
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 4-( 1, 1- dimetyl) etyl- 2- pyridyl) etyl ) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 210)
Del A: 4- t- butylpyridin- N- oksid
4-t-butylpyridin (14,8 ml, 100 mmol) ble oppløst i 35 ml iseddik i en 200 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble oppvarmet til 95-100 °C, ble behandlet med 30 % hydrogenperoksid (28 ml, 274 mmol) og ble omrørt i 6 t. Reaksjonsblandingen ble behandlet porsjonsvis med paraformaldehyd inntil en negativ reaksjon ble erholdt med stivelse-jodpapir. De flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum og residuet ble
behandlet azeotropt med 2 x 100 ml toluen. Residuet ble fordelt mellom 1 x 100 ml diklormetan og 2 x 75 ml mettet natriumbikarbonat. Det vandige lag ble tilbakevasket med 3 x 50 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over magnesiumsulfat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av 14,5 g (96 %) av 4-t-butylpyridin-N-oksid som et blekt gult, fast materiale.
<1>H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,32 (s, 9), 7,27 (m, 2), 8,15 (m, 2) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 30,3, 34,4, 122,9, 138,3,
150,7 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,42, 10 % metanol/- diklormetan.
Smp.: 93-95 °C.
Infrarød (u maks, mineralolje): 3 098, 2 924, 1 685, 1 488, 1 466, 1 250, 1 183, 825 cnf<1>.
Massespektrum: beregnet for C9H13NO:
151,0997.
Funnet: 151,0993.
Analyse: beregnet for C9H13NO:
C 71,49, H 8,67, N 9,26.
Funnet: C 71,10, H 9,17, N 9,20.
Del B:
4-t-butylpyridin-N-oksid (11,0 g, 72,9 mmol) ble opp-løst i 200 ml diklormetan i en 500 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med trimetyloksoniumtetra-fluorborat (10,8 g, 72,9 mmol), ble omrørt ilt ved romtemperatur, hvorpå de flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum. Det faste residuum ble oppløst i 200 ml metanol i en 500 ml énhalset, rundt kolbe. Løsningen ble oppvarmet til tilbake-løpskoking, ble behandlet med ammoniumpersulfat (3,3 g,
14,5 mmol) i 15 ml vann og reaksjonsblandingen ble kraftig kokt under tilbakeløpskjøling i 30 min. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en andre porsjon av ammoniumpersulfat (1,65 g, 7,2 mmol) i 7 ml vann og ble kokt under tilbakeløps-kjøling i ytterligere 1 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og mengden av metanol ble fjernet i vakuum. Residuet ble fortynnet med 300 ml konsentrert ammoniumhydroksid og blandingen ble
ekstrahert med 4 x 100 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum til en gul olje. Det urene materialet ble kromatografert over 400 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 40 % aceton/heksan, mens 50 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 26-52 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 8,79 g (73 %) av 4-t-butyl-2-hydroksymetylpyridin som en gul olje.
^-NMR (CDC13, TMS): 6 1,31 (s, 9), 3,99 (bs, 1), 4,75 (s, 2), 7,18 (m, 1), 7,27 (m, 1), 8,43 (m, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 30,5, 34,7, 64,5, 117,6, 119,5, 148,3, 159,2, 161,0 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,31, 40 % aceton/- heksan.
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3233, 2966, 1606, 1552, 1479, 1405, 1066 cm"<1>.
Massespektrum: beregnet for C10H15NO: 165,1154 Funnet: 165,1147
Del C:
4-t-butyl-2-hydroksymetylpyridin (4,13 g, 25 mmol) ble oppløst i 75 ml dioksan i en 200 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med selendioksid (1,53 g, 13,75 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80-85 "C i 1 t. Blandingen ble avkjølt, ble fortynnet med diklormetan og ble filtrert gjennom celitt. Filterkaken ble vasket grundig med diklormetan og filtratet ble konsentrert til en ravfarget olje. Den urene olje ble ført gjennom en 50 g plugg av silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 20 % aceton/heksan, mens 100 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 1-3 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 3,91 g (96 %) av 4-t-butyl-2-pyridin-karboksaldehyd som en lys ravfarget olje.
^-NMR (CDCI3, TMS): 6 1,36 (s, 9), 7,53 (m, 1), 7,99 (m, 1), 8,70 (m, 1), 10,10 (s, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 30,3, 35,0, 118,7, 124,9, 150,1, 152,7, 161,5, 193,8 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,62, 40 % aceton/- heksan.
Infrarød { v maks, væske): 2968, 1712, 1597, 1481, 1367, 1210, 822 cm'<1>.
Massespektrum, [M/Z] (relativ intensitet): [324](71).
Del D:
Metylmagnesiumbromid (9,7 ml, 29 mmol) ble tilsatt til 20 ml tørr tetrahydrofuran i en ovnstørket 100 ml tohalset rundkolbe under nitrogen ved 0 °C. Løsningen ble behandlet med 4-t-butyl-2-pyridin-karboksaldehyd (3,8 g, 23,3 mmol) i 2 x 5 ml dietyleter, etterfulgt av 10 ml dietyleter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling ilt. Blandingen ble avkjølt til 0 °C, ble tilsatt 1 x 20 ml 10 % saltsyre og pH ble justert til 9 med 2 N natriumhydroksid. Lagene ble separert, det vandige lag ble ekstrahert med 4 x 25 ml diklormetan og de kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kalsiumkar-bonat. De tørkede organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum under dannelse av 3,9 g (93 %) av 4-t-butyl-2-(1-hydroksyetyl)pyridin som et brunt, fast materiale. Analytiske data ble erholdt via omkrystallisering fra heksan.
^-NMR (CDC13, TMS): 6 1,31 (s, 9), 1,50 (d, J =
6,5 Hz, 3), 4,10 (bs, 1), 4,87 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,18 (m, 1), 7,26 (m, 1), 8,41 (m, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 24,3, 30,4, 34,7, 69,1, 116,4, 119,4, 147,8, 160,9, 162,9 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,37, 40 % aceton/- heksan.
Smp.: 85-86 °C.
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3158, 2925, 1608, 1551, 1409, 1341, 1093, 1069 cm-<1>.
Massespektrum, [M/Z] (relativ intensitet): [179](10),
[164](100).
Analyse: beregnet for CuH17N0:
C 73,70, H 9,56, N 7,82.
Funnet: C 73,79, H 9,91, N 7,74.
Del E:
4-t-butyl-2-(1-hydroksyetyl)pyridin (3,6 g,
20,1 mmol) ble oppløst i 60 ml diklormetan i en 200 ml én-
halset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med tionylklorid (2,2 ml, 30 mmol) i 10 ml diklormetan og reaksjonsblandingen ble omrørt ilt ved 0 °C, etterfulgt av 2 t ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med 1 x 75 ml mettet natriumbikarbonat, lagene ble separert og det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 25 ml diklormetan. De kombinerte organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av 3,9 g (98 %) av 4-t-butyl-2-(1-kloretyl)pyridin som en gul olje.
<1>H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,33 (s, 9), 1,89 (d, J =
6,5 Hz, 3), 5,14 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,21 (m, 1), 7,44 (m, 1), 8,47 (m, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 24,7, 30,2, 34,6, 59,0, 117,8, 119,9, 148,7, 160,2, 161,0 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,61, 40 % aceton/- heksan.
Massespektrum: beregnet for CUH16C1N-CH3: 182,0747. Funnet: 182,0736.
Del F:
4-amino-6-klor-2-tio-pyrimidinmesylatsalt (1,29 g,
5 mmol) ble oppløst i 8 ml tørt dimetylformamid i en 50 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med 60 % natriumhydrid (400 mg, 10 mmol) (eksoterm) og blandingen ble omrørt ilt. l-(1-kloretyl)-5,6,7,8-tetrahydroisokinolin (978 mg, 5 mmol) i 2 x 2 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml 50 % mettet natriumklorid og ble ekstrahert med 4 x 25 ml etylacetat. De kombinerte organiske bestanddeler ble tilbakevasket med 4 x 50 ml 50 % mettet natriumklorid. De organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert 1 vakuum til en gul olje. Det urene materialet ble kromatografert over 120 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 25 % aceton/heksan, mens 22 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 16-27 ble kombinert og konsentrert under dannelse av et hvitt skum. Krystallisering fra dietyleter ga 888 mg (55 %) av l-amino-4-klor-2-(1-(4-(1,1-dimetyl)etyl-2-pyridy1)etyl) tiopyrimidin som et hvitt, fast materiale.
<X>H-NMR (CDCI3, TMS): 6 1,30 (s, 9), 1,76 (d, J -
6,5 Hz, 3), 5,10 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 5,53 (bs, 1), 6,10 (s, 1), 7,14 (m, 1), 7,45 (m, 1), 8,46 (m, 1) ppm.
"C-NMR (CDCI3): 6 21,0, 30,4, 34,7, 45,5, 99,1, 119,2, 119,5, 148,9, 159,2, 160,7, 161,4, 163,3, 171,4 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,49, 40 % aceton/- heksan.
Smp.: 153-154 °C, d.
Ultrafiolett (X maks, etanol), nm(€): 230 (22 700), 255 (12 200), 268 (8 790), 286 (7 000).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3177, 3140, 2925, 1642, 1565, 1527, 1368, 1280, 825 cm-<1>.
Massespektrum, [M/Z] (relativ intensitet): [322](8),
[289](100).
Analyse: beregnet for C15H19C1N4S:
C 55,80, H 5,93, N 17,35
Funnet: C 55,74, H 5,90, N 17,16.
Eksempel 211
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 2- pyridvl) etvl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 211)
Del A:
Til en suspensjon av 4,6-dihydroksy-2-(2-pyridyl-metyl)tiopyrimidin (7,0 g, 0,0298 mol) i 105 ml dimetylformamid ved romtemperatur ble det tilsatt imidazol (5,06 g, 0,0744 mol, 2,5 ekvivalenter), etterfulgt av t-butyldimetylsilylklorid (9,48 g, 0,0626 mol, 2,10 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 t, ble helt over i 350 ml vann og ekstrahert to ganger med eter. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket med vannfritt Na2S04 og konsentrert ved redusert trykk. Det urene produkt ble oppløst i en etylacetat-metylenkloridmetanolblanding, ble behandlet med 37 g silikagel og konsentrert til et frittstrømmende pulver. Dette ble anbrakt på toppen av en kolonne av silikagel (350 g), pakket og eluert med etylacetat-heksan (1:10), under dannelse av 7,81 g (56 %) av 4,6-di-(tert.-butyldimetylsilyloksy)-2-(2-pyridyl-metyl)tiopyrimidin.
TLC (silikagel, GF): Rf = 0,38 etylacetat-heksan (1:9).
<1>H-NMR (CDC13/ TMS): 6 8,55 (d, 1 H, J = 5,01 Hz), 7,64 (dt, 1 H, J = 1,8, 7,72 Hz), 7,47 (d, 1 H, J = 7,86 Hz), 7,20 (t, 1 H, J = 16,72 Hz), 5,70 (s, 1 H), 4,52 (s, 2 H), 0,930 (s, 18 H), 0,265 (s, 12 H) ppm.
Del B:
En løsning av n-butyllitium (11,02 ml, 17,63 mmol, 1,2 ekvivalenter, 1,6 M i heksan) i 60 ml tetrahydrofuran av-kjølt til -78 °C ble dråpevis behandlet med diisopropylamin (1,93 g, 19,10 mmol, 1,3 ekvivalenter) over en tominutters periode. Etter omrøring i ytterligere 10 min ble en løsning av 4,6-di-(tert.-butyldimetylsilyloksy)-2-(2-pyridylmetyl)tiopyrimidin (6,80 g, 14,69 mmol) i 16 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt over en 10 minutters periode. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 min og ble dråpevis behandlet med metyljodid (2,29 g, 16,16 mmol, 1,1 ekvivalenter) i 6 ml tetrahydrofuran over en 3 minutters periode. Omrøringen ble lettet ved tilsetning av ytterligere 30 ml tetrahydrofuran. Én time etter tilsetningen av metyljodidet ble kjølebadet fjernet og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Innholdet ble deretter helt over i isvann og ble ekstrahert én gang med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, ble tørket med vannfritt Na2S04 og konsentrert ved redusert trykk. En metylenkloridløsning av det urene produkt ble behandlet med 36 g silikagel, konsentrert til et frittstrømmende pulver og anbrakt på toppen av en 350 g silikagelkolonne pakket og eluert med etylacetat-heksan (5:95) under dannelse av 2,23 g (32 %) 4,6-di-(tert.-butyldimetylsilyloksy)-2-(l-(2-pyridyl)etyl)tiopyrimidin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,50 etylacetat-heksan (1:9).
^-NMR (CDC13, TMS): 6 8,49 (d, 1 H, J = 4,80 Hz), 7,54 (dt, 1 H, J = 1,81, 7,68 Hz), 7,31 (d, 1 H, J = 7,84 Hz), 7,06 (t, 1 H, J = 4,93 Hz), 5,59 (s, 1 H), J = 5,01 (q, 1 H,
J = 7,04 Hz), 1,71 (d, 3 H, J = 7,02 Hz), 0,90-0,82 (m, 18 H), 0,28-0,17 (m, 12 H) ppm.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 477 (5), 462 (6), 444 (79), 420 (100), 315 (34), 257 (16).
Del C:
En løsning av 4,6-di(tert.-butyldimetylsilyloksy)-2-(l-(2-pyridyl)etyl)tiopyrimidin (1,23 g, 2,58 mmol) i 8 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 2 N HC1 (5,2 ml, 10,31 mmol, 4,0 ekvivalenter) ved romtemperatur. Etter 30 min ble reaksjonsblandingen konsentrert direkte ved redusert trykk, ble fortynnet med toluen og igjen rekonsentrert. Det resulterende, hvite, faste materialet ble triturert med metylenklorid, ble oppsamlet og tørket under dannelse av 0,819 g urent 4,6-dihydroksy-2-(l-(2-pyridyl)etyl)tiopyrimidin-hydroklorid.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,32 kloroform:metanol (4:1).
<X>H-NMR (d6-DMS0, TMS): 6 8,55 (brs, 1 H), 7,80 (m,
1 H), 7,53 (d, 1 H, J = 7,72 Hz), 7,31 (m, 1 H), 5,15 (q, 1 H, J = 7,04 Hz), 4,35 (s, 1 H), 3,72-3,26 (brs, 1 H), 1,66 (d,
3 H, J = 6,95 Hz) ppm.
Del D:
Det urene diolhydroklorid (0,735 g, 2,58 mmol) ble behandlet med 2-pikolin (0,446 g, 4,80 mmol, 1,86 ekvivalenter), etterfulgt av fosforoksyklorid (4,39 g, 28,7 mmol, 11,1 ekvivalenter). Innholdet ble omrørt ved 90 °C i et oljebad i 2,25 t og ved omgivende temperatur i ytterligere 1,75 t. Reaksjonsblandingen ble tilsatt knust is, etterfulgt av et mettet løsning av NaHC03 inntil blandingen var basisk, og ble deretter ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket med Na2S04 og konsentrert ved redusert trykk. Kromatografi ble utført under anvendelse av 125 g silikagel pakket og eluert med etylacetat-heksan (1:6) under dannelse av 0,569 mg (73 %) 4,6-diklor-2-(l-(2-pyridyl)-etyl)tiopyrimidin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,50 etylacetat-heksan (1:4).
^-NMR (CDC13, TMS): 6 8,56 (d, 1 H, J = 3,11 Hz), 7,61 (t, 1 H, J = 7,60 Hz), 7,41 (d, 1 H, J = 7,86 Hz), 7,14 (m, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 5,08 (q, 1 H, J = 7,12 Hz), 1,76 (d, 3 H, J = 7,07 Hz) ppm.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): HRMS beregnet: 284,9894. Funnet: 284,9905.
Del E:
En kolbe ble fylt med 4,6-diklor-2-(l-(2-pyridyl)-etyl)tiopyrimidin (0,560 g, 1,96 mmol), 6,5 ml acetonitril og 13 ml 29 % NH40H. Innholdet ble omrørt ved 35 °C i 15 t, ble helt over i 50 ml vann og ble ekstrahert én gang med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med 1 x 30 ml av en mettet løsning av saltvann, ble tørket med Na2S04 og konsentrert i vakuum. Kromatografi ble utført med 100 g silikagel pakket og eluert med etylacetat-heksan (2:3) under dannelse av 0,491 g (94 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(2-pyridyl)etyl)tiopyrimidin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,23 etylacetat-heksan (1:1).
Smp.: 125-126 °C.
<1>H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,56 (m, 1 H), 7,64 (t, 1 H,
J = 7,71 Hz), 7,46 (d, 1 H, J = 7,82 Hz), 7,17 (m, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 5,48 (brs, 2 H), 5,12 (q, 1 H, J = 7,16), 1,74 (d,
3 H, J = 7,16 Hz) ppm.
UV (X. maks, etanol): 230 (22 000), 255 (12 500),
269 sh (8 580), 287 (6 920).
Infrarød ( v maks, mineralolje): cm"<1>. 1572, 1531, 2925, 1275, 2954, 1594, 1117, 1293, 3089, 2855, 1665, 1359, 1372, 833, 3133, 1467, 2868, 1436, 1477, 1255, 988, 3269, 3011, 1454, 1443.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 266 (6), 233 (100), 171 (6), 138 (26), 126 (12), 106 (98), 78 (61).
Analyse: beregnet for C^K^CII^S:
C 49,62, H 4,13, N 21,05
Funnet: C 49,46, H 4,18, N 20,45.
Eksempel 212
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 2- pyridyl)- l- metyletyl) tiopyrimidin ( forbindelse 212)
Ved å følge prosedyren for fremstilling av 4-amino-6-klor-2-(l-(2-pyridyl)etyl)tiopyrimidin, men ved anvendelse av en ytterligere alkylering av 4,6-di-(tert.-butyldimetylsilyl-oksy )-2-( l-( 2-pyridyl )etyl )tiopyrimidin med metyljodid, ble forbindelsen fremstilt. Smp.: 183-184,5 °C.
Eksempel 213
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 2-( 4- metyl) pyridyl)- l- metvletyl) tio-pyridin ( forbindelse 213)
Ved å følge prosedyren for fremstilling av 4-amino-6-klor-2-(l-(2-pyridyl)-1-metyletyl)tiopyrimidin og starte med 4,6-dihydroksy-2-(2-(4-metyl)-pyridylmetyl)tiopyrimidin, ble forbindelsen fremstilt. Smp.: 149-151 °C.
Eksempel 214
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 4- cvano- 2- pyridyl) etyl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 214)
Del A:
En løsning av 4-cyanpyridin (5,20 g, 50,0 mmol) i
90 ml metanol ble behandlet med en blanding av H2S04 (6,42 g, 65,5 mmol, 1,31 ekvivalenter) og 45 ml vann med én gang, etterfulgt av tilsetning av (NH4)2S208 (22,8 g, 100 mmol,
2,0 ekvivalenter). Innholdet ble oppvarmet til tilbakeløps-koking, ved hvilket punkt kraftig tilbakeløpskoking fant sted i flere minutter. Etter tilbakeløpskoking i 24 t, ble reaksjonsblandingen delvis konsentrert for fjerne mesteparten av metanolen, ble behandlet med is-vannblanding og gjort basisk med 20 ml 29 % vandig ammoniumhydroksid. Residuet ble ekstrahert fire ganger med kloroform, de kombinerte ekstrakter ble tørket med vannfritt Na2S04 og konsentrert ved redusert trykk. Kromatografi ble utført under anvendelse av 300 g silikagel pakket og eluert med aceton-metylenklorid (1:6) under dannelse av 2,65 g (39,5 %) av 4-cyano-2-hydroksymetylpyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,30 aceton-metylenklorid (1:4).
<X>H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,78 (d, 1 H, J = 5,07 Hz), 7,66 (s, 1 H), 7,49 (d, 1 H, J = 5,12 Hz), 4,88 (d, 2 H, J = 4,96 Hz), 3,64 (t, 1 H, J = 5,21 Hz).
UV ( X maks, etanol): 216 sh (7 710), 220 sh (6 590), 280 (3 510), 287 sh (3 020).
Analyse: beregnet for C7H6N20:
C 62,69, H 4,48, N 20,89
Funnet: C 62,66, H 4,46, N 21,00.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 134 (73), 133 (100), 105 (79), 104 (39), 77 (38), 50 (30).
Del B;
En kolbe ble fylt med 4-cyano-2-hydroksymetylpyridin (2,60 g, 19,40 mmol) og selendioksid (1,19 g, 10,75 mmol, 0,554 molarekvivalenter) i 40 ml p-dioksan og blandingen ble oppvarmet i et oljebad til 80-85 °C i 3,5 t. Innholdet ble fortynnet med 150 ml metylenklorid, ble behandlet med celitt og etter omrøring ved omgivende temperatur i 15 min, ble det filtrert gjennom en pute av celitt. Filtratet ga etter konsentrering i vakuum, 2,77 g av et gult, fast materiale som ble kromatografert med 125 g silikagel, pakket og eluert med aceton-metylenklorid-heksan (0,5:1,5:8) under dannelse av 2,32 g (90 %) av 4-cyano-2-pyridinkarboksaldehyd som et hvitt, fast materiale.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,17 aceton-metylenklorid-heksan (0,5:1,5:8).
<1>H-NMR (CDC13, TMS): 6 9,93 (s, 1 H), 8,82 (d, 1 H,
J = 4,28 Hz), 8,00 (s, 1 H), 7,60 (d av d, 1 H, J = 4,84, 1,48 Hz).
Smp.: 95-97 °C.
UV (X. maks, etanol): 219 sh (7 130), 276 (3 460), 283 sh (2 990).
Analyse: beregnet for C7H4N20:
C 63,64, H 3,03, N 21,21
Funnet: C 63,42, H 2,95, N 21,26.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): (FAB)
[M + H]<+> 133 (100), 104 (22), 77 (67).
Del C:
Til en kolbe fylt med 70 ml eter og 40 ml tetrahydrofuran avkjølt i et isbad til 0-5 <0> ble tilsatt metylmagnesiumbromid (8,71 ml, 26,14 mmol, 1,50 ekvivalenter) med én gang. Til dette ble det tilsatt en løsning av 4-cyano-2-pyridin-karboksaldehyd (2,30 g, 17,42 mmol), oppløst i 60 ml eter og 5 ml tetrahydrofuran, dråpevis i løpet av en 20 min periode. Den resulterende brune oppslemming ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 1,5 t, ble avkjølt og helt over i isvann inneholdende 55 ml 3 N HC1 og ble omrørt ved omgivende temperatur i 5 min. Innholdet ble gjort basisk med 23 ml 29 % ammoniumhydroksid og ble ekstrahert 5 ganger med kloroform. De kombi nerte organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04 og ble konsentrert ved redusert trykk. Kromatografi med 160 g silikagel, pakket og eluert med aceton-metylenklorid (1:6), ga 1,60 g (62 %) av 4-cyano-2-(2-hydroksy)etylpyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,27 aceton-metylenklorid (1:6).
^-NMR (CDC13, TMS): 6 8,46 (d, 1 H, J - 4,33 Hz), 7,41 (s, 1 H), 7,20 (dd, 1 H, J = 4,87, 0,82 Hz), 4,72 (q, 1 H, J = 6,08 Hz), 3,75 (s, 1 H), 1,28 (d, 3 H, J = 6,55 Hz).
UV (X maks, etanol): 216 sh (7 760), 220 sh (6 530), 278 (3 560), 287 sh (2 960).
Analyse: beregnet for CeH8N20:
C 64,86, H 5,41, N 18,92
Funnet: C 64,77, H 5,51, N 18,90.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): (FAB)
[M + H]<+> 149 (100), 131 (30), 105 (8).
Del D:
Til en løsning av 4-cyano-2-( 2-hydroksy )etylpyridin (1,44 g, 9,73 mmol) i 55 ml metylenklorid ved romtemperatur ble tilsatt metansulfonylklorid (1,16 g, 10,22 mmol,
1,05 ekvivalenter), etterfulgt av trietylamin (1,08 g,
10,70 mmol, 1,1 ekvivalenter). Etter omrøring ilt ble innholdet konsentrert direkte ved redusert trykk og det resulterende faste materialet, 4-cyano-2-(2-metansulfonyl)etylpyridin, ble anvendt direkte i den etterfølgende koblingsreaksjon.
TLC (silikagel GF): Rf 0,69 aceton-metylenklorid (1:6).
Del E:
Til en omrørt suspensjon av NaH (0,817 g, 20,43 mmol, 2,1 ekvivalenter, 60 % oljedispersjon) i 35 ml dimetylformamid ved romtemperatur ble det tilsatt 4-amino-6-klor-2-tio-pyrimidinmesylatsalt (2,50 g, 9,73 mmol) med én gang som et fast materiale. Etter 50 min ble en oppslemming av 4-cyano-2-(2-metansulfonyl)etylpyridin (2,20 g, 9,73 mmol, 1,0 ekvivalenter) i 15 ml dimetylformamid tilsatt med én gang, med 2 x 5 ml skyllinger med samme løsningsmiddel. Etter 24 t ble reaksjonsblandingen helt over i 200 ml isvann pluss 50 ml mettet saltvann, ble ekstrahert to ganger med etylacetat og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket med vannfritt Na2S04. Filtratet ble konsentrert i vakuum, ble kromatografert med 200 g silikagel, pakket og eluert med aceton-metylen (1:9) under dannelse av 2,32 g av produkt som en gyllen olje for-urenset med dimetylformamid. Rekromatografi under anvendelse av 150 g silikagel, pakket og eluert med etylacetat-heksan (2:3), ga 1,75 g (62 %) av forbindelse nr. 214 som en fargeløs olje. Krystallisering ble utført under anvendelse av etylacetat-eter-heksanløsningsmiddelblanding.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,50 aceton-metylenklorid (1:4).
^-NMR (CDC13, TMS): 6 8,61 (d, 1 H, J = 5,04 Hz), 7,63 (s, 1 H), 7,23 (d, 1 H, J = 5,03 Hz), 6,00 (s, 1 H), 4,97 (m, 3 H), 1,61 (d, 3 H, J = 7,30 Hz).
Smp.: 119-120 °C.
UV (X maks, etanol): 214 sh (19 100), 222 (23 600), 228 sh (22 300), 249 sh (11 700), 286 (9 860).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 1572, 1646, 2927, 1531, 2954, 1366, 1278, 2855, 1546, 1119, 2869, 1469, 3188, 3314, 834, 1457, 825, 1596, 3144, 3216, 1444, 855, 2979, 988, 3378 cm-<1>.
Analyse: beregnet for C12H10C1N5S:
C 49,48, H 3,44, N 24,05
Funnet: C 49,31, H 3,69, N 23,89.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 291 (3), 293 (1), 258 (100), 196 (5), 162 (17), 131 (33), 103 (18), 67 (22).
Eksempel 215
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 4- metyl- 2- pyridyl) etvl) tiopvrimidin-h<y>droklorld ( forbindelse 215)
En løsning av 4-pikolin-N-oksid (3,0 g, 27,52 mmol) i 90 ml metylenklorid ved romtemperatur ble omsatt med trimetyl-oksoniumtetrafluorborat (4,07 g, 27,52 mmol, 1,0 ekvivalenter) i 1,5 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert direkte ved redusert trykk, det hvite, faste materialet ble oppløst i 60 ml
tilbakeløpskokende metanol og ble behandlet med ammoniumpersulfat (1,25 g, 5,50 mmol, 0,20 ekvivalenter) i 5,5 ml vann
med ytterligere tilsetning av ammoniumpersulfat (0,625 g,
0,10 ekvivalenter) i 2,5 ml vann 30 min senere. Etter tilbake-løpskoking i ytterligere 40 min ble innholdet konsentrert ved redusert trykk, ble behandlet med 75 ml mettet saltvann pluss 75 ml vann og sluttelig 50 ml 3 N HC1. Etter omrøring ved romtemperatur ilt, ble blandingen gjort basisk med 20 ml 29 % ammoniumhydroksid, ble ekstrahert 4 ganger med kloroform, de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket med vannfritt Na2S04 og konsentrert i vakuum. Kromatografi med 250 g silikagel, pakket og eluert med aceton-kloroform-metanol (1:2:2 %), ga 2,65 g (78 %) 2-hydroksymetyl-2-metylpyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,32 aceton-kloroform-metanol (1:2:2 %).
<1>H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,38 (d, 1 H, J = 5,05 Hz), 7,18 (s, 1 H), 7,03 (d, 1 H, J = 4,86 Hz), 5,02 (s, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 2,37 (s, 3 H).
UV (X maks, etanol): 254 sh (2 240), 259 (2 690), 266 (2 180).
Analyse: beregnet for C7H9NO:
C 68,29, H 7,32, N 11,38
Funnet: C 67,35, H 7,37, N 11,22.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 123 (48), 122 (100), 94 (43), 93 (30), 92 (27), 39 (17).
På lignende måte med hva som er beskrevet for fremstilling av 4-cyano-2-pyridinkarboksaldehyd ga 2-hydroksymetyl-4-metylpyridin (2,60 g, 21,14 mmol) 2,0 g (78 %) av 4-metyl-2-pyridinkarboksaldehyd.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,23 aceton-metylen-heksan (0,5:1,5:8.0).
<1>H-NMR (CDCI3, TMS): 6 10,09 (s, 1 H), 8,67 (d, 1 H, J = 4,93 Hz), 7,81 (s, 1 H), 7,38 (d, 1 H, J = 3,78 Hz), 2,48 (s, 3 H).
På lignende måte som hva som er beskrevet for fremstilling av 4-cyano-2-(2-hydroksy)etylpyridin, ga 4-metyl-2-pyridinkarboksaldehyd (2,0 g, 16,53 mmol) og metylmagnesiumbromid (8,30 ml, 24,8 mmol, 3 M i eter) 1,95 g (86 %) av 2-(l-hydroksy)etyl-4-metylpyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,30 aceton-metylenklorid (1:2).
<1>H-NMR (CDCI3, TMS): 6 8,27 (d, 1 H, J = 5,03 Hz), 6,99 (s, 1 H), 6,90 (d, 1 H, J = 4,83 Hz), 4,74 (q, 1 H, J = 6,52 Hz), 4,28 (brs, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 1,38 (d, 3 H, J = 6,58 Hz).
Smp.: 76-78 °C.
UV (X maks, etanol): 253 sh (2 320), 259 (2 810), 265 (2 270).
Analyse: beregnet for C8HuN0:
C 70,07, H 8,03, N 10,22
Funnet: C 70,04, H 8,14, N 10,08.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 137 (7), 136 (14), 122 (100), 120 (46), 93 (38).
2-(2-hydroksy)etyl-4-metylpyridin (0,796 g,
5,81 mmol), metansulfonylklorid (0,695 g, 6,10 mmol,
1,05 ekvivalenter) og trietylamin (0,649 g, 6,39 mmol,
1,1 ekvivalenter) ga 2-(2-metansulfonyl)etyl-4-metylpyridin etter konsentrering ved redusert trykk, som ble anvendt direkte i den etterfølgende alkylering.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,70 aceton-metylenklorid (1:2).
På lignende måte som prosedyren beskrevet for fremstilling av forbindelse nr. 214, ble 4-amino-6-klor-2-tio-pyrimidinmesylatsalt (1,49 g, 5,81 mmol) omsatt med 2-(2-metansulfonyl)etyl-4-metylpyridin (1,25 g, 5,81 mmol,
1,0 ekvivalenter) og NaH (0,488 g, 12,20 mmol, 2,1 ekvivalenter, 60 % oljedispersjon) under dannelse av 0,869 g (53 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(4-metyl-2-pyridyl)etyl)tiopyrimidin som en fargeløs olje. Fremstilling av HCl-saltet ble utført ved tilsetning av acetylklorid (0,281 g, 2,93 mmol, 1,0 ekvivalenter) dråpevis til 5 ml metanol avkjølt i et isbad. Etter omrøring i 25 min ved omgivende temperatur ble løsningen fortynnet med 100 ml eter og ble dråpevis tilsatt til 4-amino-6-klor-2-(l-(4-metyl-2-pyridyl)etyl)tiopyrimidin (0,820 g,
2,93 mmol, 1,0 ekvivalenter) i 100 ml eter over en 20 min periode. Etter omrøring av suspensjonen i 4 t, ble 100 ml heksan tilsatt, omrøringen ble fortsatt i ytterligere 2 t, det hvite, faste materialet ble oppsamlet og tørket i vakuumovn under dannelse av 0,845 g (91 %) av forbindelse nr. 215. Rest-eter ble fjernet ved oppløsning/reutfelling fra en metylen-
klorid-heksanløsningsmiddelblanding, etterfulgt ved tørking @90 °C i en vakuumovn over natten.
Fri base: TLC (silikagel GF): Rf = 0,26 aceton-metylenklorid (1:4).
HCl-salt: <1>H-NMR (CDCI3, TMS): 6 8,49 (d, 1 H, J = 5,96 Hz), 7,75 (s, 1 H), 7,50 (d, 1 H, J = 5,57 Hz), 6,12 (s, 1 H), 5,23 (q, 1 H, J = 7,42 Hz), 2,56 (s, 3 H), 1,69 (d, 3 H, J = 7,46 Hz).
Smp.: 149-151 °C.
UV ( X maks, etanol): 229 (22 000), 254 (12 200),
267 sh (8 570), 287 (6 820).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 2925, 1567, 2954, 2854, 1633, 1528, 2869, 1374, 828, 1466, 3163, 3296, 1283, 1254, 3203, 1116, 3093, 3057, 2692, 985, 2538, 657, 1070, 1330, 960 cm"<1>.
Analyse: beregnet for C12H14C12N4S:
C 45,43, H 4,42, N 17,67
Funnet: C 45,79, H 4,87, N 17,28.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 280 (8), 247 (100), 211 (2), 185 (5), 152 (33), 120 (93), 92 (36).
Eksempel 216
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 4- etyl- 2- pvridyl) etyl) tiopyrimidin ( forbindelse 216)
En løsning av 4-etylpyridin (10,7 g, 0,10 mol) i
35 ml eddiksyre oppvarmet til 95-100 °C, ble dråpevis behandlet over en 18 min periode med 28 ml 30 % hydrogenperoksid. Etter 4 t ble overskudd av hydrogenperoksid dekomponert ved porsjonsvis tilsetning av 10,0 g paraformaldehyd ved den tidligere opprettholdte temperatur inntil en negativ stivelse-jodtest ble erholdt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert ved redusert trykk. Residuet ble kromatografert med 325 g silikagel, pakket og eluert først med aceton-kloroform-metanol (3:6,7:0,3) og deretter med en økende metanolgradient under dannelse av 10,55 g (83 %) av 4-etylpyridin-l-oksid.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,20 aceton-kloroform-metanol (3:6,5:0,5).
<1>H-NMR (CDCI3, TMS): 6 7,94 (d, 2 H, J = 7,00 Hz), 6,93 (d, 2 H, J = 6,99 Hz), 2,44 (q, 2 H, J = 7,61 Hz), 1,06
(t, 3 H, J = 7,53 Hz).
I en prosedyre lik den som er beskrevet for fremstilling av 4-hydroksymetyl-4-metylpyridin, ga 4-etylpyridin-1-oksid (3,5 g, 27,56 mmol) 1,64 g (43 %) 4-etyl-2-hydroksy-metylpyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,09 aceton-metylenklorid (1:2).
^-NMR (CDC13, TMS): 6 8,50 (d, 1 H, J = 5,11 Hz), 7,32 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H, J = 4,88 Hz), 5,30 (brs, 1 H), 4,87 (s, 2 H), 2,77 (q, 2 H, J = 7,60 Hz), 1,37 (t, 3 H, J = 7,63 Hz).
UV (X maks, etanol): 254 sh (2 260), 259 (2 710), 264 (2 220).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 1610, 2969, 3221, 1055, 2935, 1067, 1561, 2877, 839, 1459, 1417, 3059, 2841, 1005, 3020, 1116, 994, 1364, 1481, 746, 2735, 890, 1327, 1264, 902 cm-<1>.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): (FAB) 138
(100), 120 (28), 106 (4).
På en lignende måte med den som er beskrevet for fremstilling av 4-metyl-2-pyridinkarboksaldehyd ga 4-etyl-2-hydroksymetylpyridin (1,60 g, 11,68 mmol) 1,33 g (84 %) av 4-etyl-2-pyridinkarboksaldehyd.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,23 aceton-metylenklorid-heksan (0,5:1,5:8).
<X>H-NMR (CDCI3, TMS): 6 8,74 (d, 1 H, J = 4,95 Hz), 7,89 (s, 1 H), 7,44 (d, 1 H, J = 5,08 Hz), 2,82 (q, 2 H, J = 7,58 Hz), 1,37 (t, 3 H, J = 7,65 Hz).
På analog måte med hva som er beskrevet for syntesen av 4-cyano-2-(2-hydroksy)etylpyridin, ga 4-etyl-2-pyridin-karboksaldehyd (1,33 g, 9,85 mmol) og metylmagnesiumbromid (4,93 ml, 14,78 mmol, 3 M i eter) 1,29 g (86 %) av 4-etyl-2-(2-hydroksy)etylpyridin som en fargeløs olje.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,37 aceton-metylenklorid (1:2).
^-NMR (CDCI3, TMS): 6 8,19 (d, 1 H, J = 5,08 Hz), 6,91 (s, 1 H), 6,83 (d, 1 H, J = 5,11 Hz), 4,65 (q, 1 H, J = 6,51 Hz), 4,24 (brs, 1 H), 2,45 (q, 2 H, J = 7,64 Hz), 1,29 (d, 3 H, J = 6,57 Hz), 1,06 (t, 3 H, J = 7,66).
Mesylering av 4-etyl-2-(2-hydroksy)etylpyridin
(1,29 g, 8,54 mmol) med metansulfonylklorid (1,02 g,
8,97 mmol, 1,05 ekvivalenter) og trietylamin (0,949 g,
9,39 mmol, 1,1 ekvivalenter) ga 4-etyl-2-(2-metansulfonyl)-etylpyridin etter konsentrering av reaksjonsblandingen i vakuum og som deretter ble anvendt i alkyleringsreaksjonen.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,73 aceton-metylenklorid (1:2).
På analog måte med hva som er beskrevet for fremstilling av forbindelse 214, ga 4-amino-6-klor-2-tio-pyrimidin-mesylatsalt .(2,19 g, 8,54 mmol), NaH (0,717 g,
17,93 mmol, 2,1 ekvivalenter, 60 % oljedispersjon) og 4-etyl-2-(2-metansulfonyl)etylpyridin (1,95 g, 8,54 mmol, 1,0 ekvivalenter), 1,27 g (51 %) av forbindelse nr. 216.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,22 etylacetat-heksan (1:1).
<X>H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,29 (d, 1 H, J = 5,06 Hz), 7,15 (s, 1 H), 6,84 (d, 1 H, J = 5,06 Hz), 5,95 (s, 1 H), 5,04 (brs, 2 H), 4,94 (q, 1 H, J = 7,11 Hz), 2,48 (q, 2 H, J = 7,60 Hz), 1,61 (d, 3 H, J = 7,13 Hz), 1,09 (s, 3 H, J =
7,59 Hz).
Smp.: 113-115 °C.
UV (X maks, etanol): 230 (22 500), 254 (12 400),
267 Sh (8 620), 286 (6 940).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 1574, 2926, 1281, 1663, 2954, 1529, 1359, 2855, 1363, 1114, 1560, 3147, 2870, 1608, 1467, 818, 3293, 1257, 988, 823, 836, 1484, 3051, 1209, 1059 cm"1.
Analyse: beregnet for C13H15C1N4S:
C 53,06, H 5,10, N 19,05
Funnet: C 52,61, H 5,17, N 18,84.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 294 (6), 261 (87), 166 (40), 134 (100), 119 (67).
Eksempel 217
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 4- metvl- 2- pyridyl)- l- cyanmetvl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 217)
Til 4-metyl-2-pyridinkarboksaldehyd (2,10 g,
17,35 mmol) avkjølt til -10 °C ble det tilsatt 2 N HC1, inntil
pH lik 3,5 ble oppnådd. En mettet, vandig løsning av KCN, av-kjølt til -10 °C, ble deretter dråpevis tilsatt inntil pH lik 7 ble nådd. Det utfelte materialet ble oppsamlet etter 10 min, ble vasket 3 ganger med vann og ble tørket under dannelse av 1,88 g (73 %) av 2-(a-cyano-4-metyl)pyridylkarbinol.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,17 etylacetat-heksan (1:2).
<1>H-NMR (CDC13, TMS): 6.8,47 (d, 1 H, J = 5,09 Hz), 7,38 (s, 1 H), 7,22 (d, 1 H, J = 5,09 Hz), 6,31-5,65 (brs, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 2,45 (s, 3 H).
Smp.: 99-102 °C.
UV (X maks, etanol): 243 (3 230), 256 (2 620), 264 (2 260), 275 sh (939), 374 (369).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 2924, 1056, 1613, 2854, 2954, 2867, 1013, 839, 3055, 2727, 3026, 1466, 963, 783, 1378, 1284, 1481, 1324, 1302, 604, 1169, 2626, 824, 669,
1411 cm'<1>.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 148 (15), 119 (5), 93 (100), 65 (52), 51 (14), 38 (58).
Mesylering av 2-(a-cyano-4-metyl)pyridylkarbinol (1,00 g, 6,76 mmol) med metansulfonylklorid (0,892 g,
7,83 mmol, 1,16 ekvivalenter) og trietylamin (0,819 g,
8,11 mmol, 1,2 ekvivalenter) ga 2-(1-cyano-l-metansulfonyl-oksy)metyl-4-metylpyridin som et mørkerødt, fast materiale etter konsentrering av reaksjonsblandingen ved redusert trykk.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,76 aceton-metylenklorid (1:6).
På lignende måte som beskrevet for syntesen av forbindelse nr. 214, ga 4-amino-6-klor-2-tio-pyrimidinmesylatsalt (forbindelse nr. HOA; 1,74 g, 6,76 mmol), NaH (0,568 g, 14,20 mmol, 2,1 ekvivalenter, 60 % oljedispersjon) og 2-(l-cyano-l-metansulfonyloksymetyl)-4-metylpyridin (1,53 g,
6,76 mmol, 1,0 ekvivalenter), 0,927 g (47 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(4-metyl-2-pyridyl)-l-cyanmetyl)tiopyrimidin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,33 aceton-metylenklorid (1:9).
<X>H-NMR (CDCI3, TMS): 6 8,33 (d, 1 H, J = 5,00 Hz), 7,28 (s, 1 H), 6,97 (d, 1 H, J = 5,03 Hz), 6,08 (s, 1 H), 5,80 (s, 1 H), 5,15 (brs, 2 H), 2,24 (s, 3 H).
Smp.: 145-146,5 °C.
UV (X maks, etanol): 225 (27 700), 246 sh (12 000), 266 sh (6 640), 285 (6 860), 312 sh (1 730).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 2925, 1573, 1637, 1531, 2954, 2965, 2855, 1288, 1373, 1607, 1272, 1464, 2869, 832, 3445, 1128, 3322, 3192, 986, 3216, 841, 3161, 850, 605, 3062 cm-<1>.
Analyse: beregnet for C12H10C1N5S:
C 49,48, H 3,44, N 24,05
Funnet: C 49,25, H 3,41, N 23,87.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 291 (32), 260 (33), 258 (100), 233 (8), 163 (15), 136 (16).
Eksempel 218
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 4- metyl- 2- pyridvl) propyl) tiopyrimidin
( forbindelse nr. 218)
4-metyl-2-pyridinkarboksaldehyd (1,21 g, 10,0 mmol) og etylmagnesiumbromid (15,0 ml, 15,0 mmol, 1,5 ekvivalenter, 1 M i THF) ga 0,776 g (51 %) av 2-(1-hydroksypropyl)-4-metyl-pyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,28 aceton-metylenklorid (1:4).
^-NMR (CDC13, TMS): 6 8,48 (d, 1 H, J = 5,06 Hz), 7,20 (s, 1 H), 7,11 (d, 1 H, J = 5,05 Hz), 4,75 (t, 1 H, J = 7,12 Hz), 4,55 (brs, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,07-1,91 (m, 1 H), 1,91-1,74 (m, 1 H), 1,06 (t, 3 H, J = 5,09 Hz).
UV (X maks, etanol): 254 sh (2 320), 259 (2 800), 265 (2 280).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 1610, 2965, 2934, 825, 3374, 3258, 984, 2876, 1454, 1462, 1127, 1052, 1564, 1095, 3056, 1428, 1407, 1003, 3019, 1379, 1477, 1328, 1348, 659, 680 cm-<1>.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): FAB 152 (88), 134 (24), 123 (14), 109 (41), 95 (39), 81 (48), 69 (83), 55 (100), 43 (81).
Behandling av 2-(1-hydroksypropyl)-4-metylpyridin (0,775 g, 5,13 mmol) med metansulfonylklorid (0,659 g,
5,78 mmol, 1,13 ekvivalenter) og trietylamin (0,570 g,
5,64 mmol, 1,1 ekvivalenter), ga 2-(1-metansulfonyloksy)-
propyl-4-metylpyridin etter konsentrering i vakuum og som ble anvendt direkte i den etterfølgende alkyleringsreaksjon.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,62 aceton-metylenklorid (1:4).
Alkylering av 4-amino-6-klor-2-tiopyrimidinmesylat-salt (1,32 g, 5,13 mmol) med 2-(1-metansulfonyloksy)propyl-4-metylpyridin (1,17 g, 5,13 mmol, 1,0 ekvivalenter) og NaH (0,431 g, 10,77 mmol, 2,1 ekvivalenter, 60 % oljedispersjon), ga 0,726 g (48 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(4-metyl-2-pyridyl)-propyl)tiopyrimidin. Behandling av forbindelse nr. 218
(0,294 g, 1,0 mmol) med metansulfonsyre (0,096 g, 1,0 mmol, 1,0 ekvivalenter) i eter, ga et analytisk rent mesylatsalt av forbindelse nr. 218 (0,372 g, 95 %).
TLC (silikagel GF): Rf = 0,20 etylacetat-heksan (1:2).
HCl- salt:
41-NMR (CDC13, TMS): 6 8,66 (d, 1 H, J = 6,07 Hz), 7,87 (s, 1 H), 7,63 (d, 1 H, J = 6,04 Hz), 6,22 (s, 1 H), 5,25 (t, 1 H, J = 8,17 Hz), 2,73 (s, 3 H), 2,30-2,01 (m, 2 H), 1,19 (t, 3 H, J = 7,35 Hz).
Smp.: 116-120 °C.
UV (X. maks, etanol): 230 (22 500), 254 (12 500),
267 sh (8 760), 287 (6 940).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 2924, 1567, 2955, 2855, 1528, 1633, 2870, 1374, 1461, 828, 3164, 3295, 1279, 1249, 3203, 1116, 3091, 3058, 2692, 2633, 986, 3453, 603, 1084, 1207 cm-<1>.
Analyse: (fri base) beregnet for C13H15C1N4S:
C 53,06, H 5,10, N 19,05
Funnet: C 52,68, H 5,29, N 18,59.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 294 (14), 279 (13), 261 (100), 233 (24), 166 (14), 134 (90).
Mesylatsalt av forbindelse nr. 218:
Smp.: 172-175 °C.
Analyse: beregnet for C14H19C1N403S2:
C 43,08, H 4,87, N 14,36
Funnet: C 42,97, H 5,04, N 14,03.
Eksempel 219
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 4- acetyl- 2- pyridyl) etyl) tiopyrimidin
( forbindelse nr. 219)
4-cyano-2-pyridinkarboksaldehyd (1,0 g, 7,57 mmol) og metylmagnesiumbromid (6,31 ml, 18,92 mmol, 2,5 ekvivalenter, 3,0 M i eter) ga 0,729 g (58 %) av 4-acetyl-2-(1-hydroksy)-etylpyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,27 aceton-metylenklorid (1:4).
<1>H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,68 (d, 1 H, J = 5,1 Hz), 7,76 (s, 1 H), 7,61 (dd, 1 H, J = 1,49, 5,05 Hz), 4,97 (q, 1 H, J = 6,42 Hz), 4,20 (brs, 1 H), 2,62 (s, 3 H), 1,52 (d,
3 H, J = 6,52 Hz).
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 165 (7), 164 (9), 150 (100), 122 (24).
4-acetyl-2-(1-hydroksy)etylpyridin (0,729 g,
4,42 mmol), metansulfonylklorid (0,554 g, 4,86 mmol, 1,1 ekvivalenter) og trietylamin (0,536 g, 5,30 mmol, 1,2 ekvivalenter), ga 4-acetyl-2-(1-metansulfonyloksy)etylpyridin etter konsentrering ved redusert trykk.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,59 aceton-metylenklorid (1:4).
4-amino-6-klor-2-tiopyrimidinmesylatsalt (1,13 g, 4,42 mmol), NaH (0,371 g, 9,28 mmol, 2,1 ekvivalenter, 60 % oljedispersjon) og 4-acetyl-2-( 1-metansulfonyloksy)etylpyridin (1,07 g, 4,42 mmol, 1,0 ekvivalenter), ga 0,774 g (57 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(4-acetyl-2-pyridyl)etyl)tiopyrimidin ( forbindelse nr. 219).
TLC (silikagel GF): Rf = 0,17 aceton-metylenklorid (1:9).
^-NMR (CDCI3, TMS): 6 8,75 (d, 1 H, J = 3,79 Hz), 7,96 (s, 1 H), 7,58 (dd, 1 H, J = 1,24, 3,79 Hz), 6,11 (s, 1 H), 5,17 (q, 1 H, J = 5,40 Hz), 5,08 (brs, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 1,79 (d, 3 H, J = 5,41).
Smp.: 149-150 °C.
UV (X maks, etanol): 227 (27 400), 249 sh (11 400), 288 (9 370).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 1568, 2925, 2954, 1692, 1555, 1526, 1653, 1275, 2855, 3208, 1369, 1115, 3372, 3329, 1284, 3224, 601, 815, 1460, 982, 1105, 1259, 621, 849, 1445 cm-<1.>
Analyse: beregnet for C13H13C1N40S:
C 50,65, H 4,22, N 18,18
Funnet: C 50,40, H 4,28, N 18,16.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 308 (4), 275 (100), 148 (33), 105 (13).
Eksempel 220
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 4- metyl- 2- pyridvl)- l- karbometoksy- metyl)-tiopyrimidin ( forbindelse nr. 220)
En kolbe fylt med 2-(1-cyano-1-hydroksy)metyl-4-metylpyridin (0,863 g, 5,83 mmol) i 3,5 ml metanol ble behandlet med 1,8 ml konsentrert H2S04, etterfulgt av 0,30 ml vann og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 1,25 t. Innholdet ble avkjølt, helt over i 50 ml mettet NaHC03, ekstrahert to ganger med etylacetat, de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over vannfritt Na2S04 og filtratet ble konsentrert ved redusert trykk. Kromatografisk rensing ble utført under anvendelse av 75 g silikagel, pakket og eluert med aceton-metylenklorid (1:6) under dannelse av 0,739 g (70 %) av 2-(1-karbometoksy-1-hydroksy)metyl-4-metylpyridin.
TLC (silikagel GF): R£ = 0,35 aceton-metylenklorid (1:4).
^-NMR (CDC13, TMS): 6 8,41 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,09 (d, 1 H, J = 3,75 Hz), 5,25 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H).
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 181 (0,4), 150 (0,3), 122 (100), 92 (32).
2-(1-karbometoksy-1-hydroksy)metyl-4-metylpyridin (0,735 g, 4,06 mmol), metansulfonylklorid (0,509 g, 4,47 mmol, 1.1 ekvivalenter) og trietylamin (0,492 g, 4,87 mmol,
1.2 ekvivalenter) ga 2-(1-karbometoksy-1-metansulfonyloksy)-metyl-4-metylpyridin etter direkte konsentrering i vakuum.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,70 aceton-metylenklorid (1:9).
Alkylering av 4-amino-6-klor-2-tio-pyrimidinmesylat-salt (1,04 g, 4,06 mmol) med NaH (0,341 g, 8,53 mmol,
2,1 ekvivalenter, 60 % oljedispersjon) og 2-(1-karbometoksy-1-
metansulfonyloksy)metyl-4-metylpyridin (1,05 g, 4,06 mmol, 1,0 ekvivalenter), ga 0,765 g (58 %) av 4-amino-6-klor-2-(1-(4-metyl-2-pyridyl)-l-karbometoksymetyl)tiopyrimidin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,26 aceton-metylenklorid (1:6).
'H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,44 (d, 1 H, J = 4,99 Hz), 7,36 (s, 1 H), 7,06 (d, 1 H, J = 5,06 Hz), 6,15 (s, 1 H), 5,77 (s, 1 H), 5,40 (brs, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H).
Smp.: 137,5-139 °C.
UV (X maks, etanol): 228 (25 77), 250 sh (12 300), 267 sh (7 650), 286 (6 880).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 1573, 2925, 1645, 1736, 1532, 2955, 2964, 1188, 1167, 2855, 1282, 1292, 1603, 1368, 1124, 828, 1158, 835, 1430, 2869, 3461, 1467, 3188, 3315, 3163 cm"<1>.
Analyse: beregnet for C13H13C1N402S:
C 48,15, H 4,01, N 17,28
Funnet: C 47,99, H 4,10, N 17,11.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 324 (11), 293 (42), 291 (100), 265 (37), 229 (9), 196 (7), 171 (20), 136 (39).
Eksempel 221
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 4-( 1- metyletenyl)- 2- pyridyl) etyl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 221)
En suspensjon av metyltrifenylfosfoniumbromid
(14,90 g, 0,0417 mol, 2,2 ekvivalenter) i 170 ml THF, avkjølt til 0-5 °C, ble dråpevis behandlet med n-butyllitium (26,1 ml, 0,0417 mol, 2,2 ekvivalenter, 1,6 M i heksan) over en periode på 20 min. Etter omrøring i ytterligere 35 min ble 4-acetyl-2-(2-hydroksy)etylpyridin (3,13 g, 0,0190 mol, 1,0 ekvivalenter) oppløst i 25 ml THF, dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen over en 20 min periode. Etter 3,5 t ble innholdet helt over i 500 ml isvann, ble ekstrahert 4 ganger med etylacetat og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket med vannfritt Na2S04. Det konsentrerte filtrat ble kromatografert over 500 g silikagel, pakket og eluert med etylacetat-heksan (1:1) under dannelse av 2,55 g (82 %) av 4-(1-metyletenyl)-2-(1-hydroksy)-etylpyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,23 etylacetat-heksan (1:1).
<1>H-NMR (CDCI3, TMS): 6 8,47 (d, 1 H, J = 5,30 Hz), 7,33 (s, 1 H), 7,24 (dd, 1 H, J = 1,75, 5,21 Hz), 5,58 (s, 1 H), 5,28 (s, 1 H), 4,90 (q, 1 H, J = 6,53 Hz), 4,40 (brs, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 1,52 (d, 3 H, J = 6,57 Hz).
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 163 (11), 162 (13), 148 (100), 146 (40), 120 (23).
4-(1-metyletenyl)-2-(1-hydroksy)etylpyridin (0,775 g, 4,75 mmol), metansulfonylklorid (0,670 g, 5,88 mmol,
1,24 ekvivalenter) og trietylamin (0,576 g, 5,70 mmol,
1,2 ekvivalenter) ga 4-(1-metyletenyl)-2-(1-metansulfonylok-sy )etylpyridin etter konsentrering ved redusert trykk.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,31 etylacetat-heksan (1:1).
4-( 1-metyletenyl)-2-(1-metansulfonyloksy )etylpyridin (1,14 g, 4,75 mmol), NaH (0,399 g, 9,98 mmol, 2,1 ekvivalenter, 60 % oljedispersjon) og 4-amino-6-klor-2-tiopyrimidin-mesylatsalt (1,22 g, 4,75 mmol, 1,0 ekvivalenter), ga 0,801 g (55 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(4-(1-metyletenyl)-2-pyridyl )-etyl)tiopyrimidin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,22 etylacetat-heksan (1:1).
<X>H-NMR (CDCI3, TMS): 6 8,51 (d, 1 H, J = 5,28 Hz), 7,53 (s, 1 H), 7,19 (dd, 1 H, J = 1,80, 5,20 Hz), 6,10 (s, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 5,30-5,09 (m, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 1,77 (d, 3 H, J = 7,19 Hz).
Smp.: 133-135 °C.
UV (X. maks, etanol): 231 (28 200), 250 sh (19 900), 285 (9 270).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 1569, 1529, 2925, 1642, 1281, 2953, 1359, 1119, 1600, 1367, 2855, 1467, 3184, 828, 3314, 3364, 1378, 902, 1052, 986, 3217, 2982, 1263, 603, 911 cm"<1>.
Analyse: beregnet for C14H15C1N4S:
C 54,90, H 4,90, N 18,30
Funnet: C 54,61, H 5,11, N 17,99.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 306 (7), 291 (1), 273 (100), 211 (4), 178 (22), 146 (53).
Eksempel 223
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 4-( 1- metyletyl)- 2- pyridyl) etyl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 223)
En kolbe utstyrt med separate innløps- og utløps-ventiler ble fylt med 4-(1-metyletyl)-2-(1-hydroksy)etenyl-pyridin (1,00 g, 6,13 mmol) i 50 ml 95 % etanol, 100 mg 10 % palladium på karbon og ble eksponert overfor en hydrogen atmosfære via en ballong ved romtemperatur. Etter 1 t ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en pute av celitt under anvendelse av metylenklorid for å vaske puten. Filtratet ble konsentrert i vakuum og ble kromatografert med 100 g silikagel, pakket og eluert med etylacetat-heksan (1:1) under dannelse av 91 % utbytte av 4-(1-metyletyl)-2-(1-hydroksy)etylpyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,25 aceton-heksan (1:2).
<1>H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,19 (d, 1 H, J = 5,15 Hz), 6,92 (s, 1 H), 6,84 (dd, 1 H, J = 1,51, 5,17 Hz), 4,65 (q, 1 H, J = 6,51 Hz), 4,22 (brs, 1 H), 2,69 (m, 1 H), 1,29 (d, 3 H, J = 6,45 Hz), 1,04 (d, 6 H, J = 6,91 Hz).
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 165 (9), 164 (14), 150 (100), 148 (45), 135 (20), 122 (21), 106 (15).
Mesylering av 4-(1-metyletyl)-2-(1-hydroksy)etylpyridin (1,07 g, 6,48 mmol) med metansulfonylklorid (0,887 g, 7,78 mmol, 1,2 ekvivalenter) og trietylamin (0,851 g,
8,42 mmol, 1,3 ekvivalenter), ga 4-(1-metyletyl)-2-(1-metan-sulfonyloksy )etylpyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,34 etylacetat-heksan (1:1).
Alkylering av 4-amino-6-klor-2-tiopyrimidinmesylat-salt (1,66 g, 6,48 mmol) med NaH (0,544 g, 13,61 mmol,
2,1 ekvivalenter, 60 % oljedispersjon) og 4-(1-metyletyl)-2-(1-metansulfonyloksy)etylpyridin (1,57 g, 6,48 mmol, 1,0 ekvivalenter), ga 1,02 g (51 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(4-(1-metyletyl)-2-pyridyl)etyl)tiopyrimidin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,23 aceton-metylenklorid (1:6).
Analyse: beregnet for C14H17C1N4S:
C 54,54, H 5,52, N 18,18
Funnet: C 54,06, H 5,62, N 17,77.
Mesylatsalt:
<X>H-NMR (CDC13/ TMS): 6 8,83 (d, 1 H, J = 6,14 Hz), 7,90 (s, 1 H), 7,63 (d, 1 H, J = 6,16 Hz), 6,29 (s, 1 H), 5,33 (q, 1 H, J = 7,55 Hz), 3,19 (m, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 1,83 (d, 3 H, J = 7,50 Hz), 1,41 (dd, 6 H, J = 1,37, 6,91 Hz).
Smp.: 155-159 °C.
UV (X. maks, etanol): 229 (21 300), 253 (11 600),
267 sh (8 250), 286 (6 530).
Infrarød (u maks, mineralolje): 2925, 1571, 2955, 2855, 1633, 1162, 2870, 1217, 1041, 1528, 1376, 1465, 1117, 828, 3192, 3323, 3219, 1282, 3089, 3060, 1479, 3370, 986, 774, 2719 cm"<1>.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 308 (8), 293 (2), 275 (100), 180 (34), 148 (67), 132 (55).
Eksempel 224
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 4- metyl- 2- pyridyl) pentyl) tiopyrimidin
( forbindelse nr. 224)
En løsning av n-butyllitium (6,71 ml, 10,74 mmol, 1,3 ekvivalenter, 1,6 M i heksan) i 60 ml eter ved 0-5 °C, ble dråpevis behandlet med 4-metyl-2-pyridinkarboksaldehyd (1,0 g, 8,26 mmol, 1,0 ekvivalenter) i 40 ml eter over en periode på 10 min. Etter 30 min ble innholdet helt over i 45 ml 3 N HC1 inneholdende 60 ml knust is. Den kalde blanding ble oppvarmet til romtemperatur, ble omrørt i 20 min, ble gjort basisk med 15 ml 29 % vandig ammoniumhydroksid og ble ekstrahert én gang med etylacetat. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04 og konsentrert ved redusert trykk. Kromatografi med
150 g silikagel, pakket og eluert med etylacetat-heksan (1:2), ga 0,364 g (24 %) av 2-(1-hydroksy)pentyl-4-metylpyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,18 etylacetat-heksan (1:2).
<X>H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,24 (d, 1 H, J = 5,05 Hz), 6,92 (s, 1 H), 6,87 (d, 1 H, J = 4,93 Hz), 4,55 (m, 1 H), 4,01 (brs, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,75-1,45 (m, 2 H), 1,34-1,12 (m, 4 H), 0,76 (t, 3 H, J = 7,19 Hz).
En løsning av 2-(1-hydroksy)pentyl-4-metylpyridin (0,364 g, 2,03 mmol) i 10 ml metylenklorid ble behandlet med tionylklorid (0,525 g, 4,41 mmol, 2,17 ekvivalenter) og trietylamin (0,226 g, 2,23 mmol, 1,1 ekvivalenter). Etter 1 t ble reaksjonsblandingen helt over i 100 ml mettet NaHC03, ble ekstrahert 2 ganger med metylenklorid og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket med vannfritt Na2S04. Filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av 2-(1-klor)pentyl-4-metylpyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,78 aceton-metylenklorid (1:6).
<X>H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,25 (d, 1 H, J = 5,06 Hz), 7.10 (s, 1 H), 6,86 (d, 1 H, J = 5,15 Hz), 4,75 (t, 1 H, J = 7.11 Hz), 2,21 (s, 3 H), 2,02-1,91 (m, 2 H), 1,43-1,09 (m, 4 H), 0,73 (t, 3 H, J = 6,73 Hz).
Alkylering av 4-amino-6-klor-2-tiopyrimidinmesylat-salt (0,514 g, 2,0 mmol) med NaH (0,176 g, 4,4 mmol, 2,2 ekvivalenter, 60 % oljedispersjon) og 2-(1-klor)pentyl-4-metyl-pyridin (0,394 g, 2,0 mmol, 1,0 ekvivalenter), ga 0,400 g (62 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(4-metyl-2-pyridylJpentyl)tiopyrimidin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,25 aceton-metylenklorid (1:6).
^-NMR (CDCI3, TMS): 6 8,35 (d, 1 H, J = 5,00 Hz), 7,20 (s, 1 H), 6,90 (d, 1 H, J = 4,54 Hz), 6,02 (s, 1 H), 5,12 (brs, 2 H), 4,88 (t, 1 H, J = 7,20), 2,27 (s, 3 H), 2,13-1,92 (m, 2 H), 1,39-1,12 (m, 4 H), 0,81 (t, 3 H, J = 6,90 Hz).
Smp.: 139,5-141 °C.
UV (X maks, etanol): 230 (22 600), 254 (12 600),
267 sh (8 830), 287 (7 040).
Infrarød (v maks, mineralolje): 1573, 2928, 2961, 1281, 1659, 1534, 1123, 3143, 2854, 1605, 1466, 990, 1367, 1271, 1362, 1264, 3314, 2872, 829, 1296, 1453, 1381, 824, 1097, 3231 cm"<1>.
Analyse: KF H20 0 , 20 %.
Analyse: beregnet for C15H19ClN4S-0,20 % H20:
C 55,80, H 5,93, N 17,37
Funnet: C 55,25, H 5,83, N 17,62.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 322 (11), 289 (38), 279 (25), 266 (24), 233 (54), 162 (100).
Eksempel 225
4- amino- 5- brom- 6- klor- 2-( l-( 4- metvletvl)- 2- pyridyl) etyl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 225)
Mesylatsaltet av 4-amino-6-klor-2-(1-4-(1-metyletyl)-2-pyridyl)etyl)tiopyrimidin (0,404 g, 1,0 mmol) ble oppløst i 10 ml metanol avkjølt til 0-5 "C og ble behandlet dråpevis med brom (0,160 g, 1,0 mmol, 1,0 ekvivalenter) over en 1 minutters periode. Etter 10 min ble reaksjonsblandingen helt over i en blanding av 50 ml mettet NaHC03 pluss 75 ml vann og ble ekstrahert én gang med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket over Na2S04 og ble konsentrert i vakuum. Kromatografi med 75 g silikagel, pakket og eluert med aceton-metylenklorid (1:8), ga 0,308 g (80 %) av 4-amino-5-brom-6-klor-2-(1-(4-metyl-2-pyridyl)pentyl)tiopyrimidin (forbindelse nr. 225). Krystallisering ble utført fra metylenklorid-heksanløsningsmiddel-blanding.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,33 aceton-metylenklorid (1:6).
<1>H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,35 (d, 1 H, J = 5,04 Hz), 7,19 (s, 1 H), 6,90 (dd, 1 H, J = 1,70, 5,15 Hz), 5,54 (brs, 2 H), 4,91 (q, 1 H, J = 7,12 Hz), 2,85-2,69 (m, 1 H), 1,65 (d, 3 H, J = 7,17 Hz), 1,14 (d, 6 H, J = 6,91 Hz).
Smp.: 124-125 °C.
UV ( X maks, etanol): 230 (19 600), 261 (15 100),
297 (8 440).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 1535, 2927, 1518, 2958, 1634, 1332, 2855, 1462, 3474, 2870, 1267, 838, 3132, 993, 1600, 3287, 758, 3178, 1245, 1248, 3062, 1480, 1443, 1364.
Analyse: beregnet for C14H16BrClN4S:
C 43,41, H 4,13, N 14,47
Funnet: C 43,43, H 4,31, N 14,15.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 388 (15), 387 (3), 386 (11), 206 (3), 180 (47), 148 (78), 132 (47).
Eksempel 226
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 4- metyl- 2- pyridyl)- l- syklopropyl- metyl)-tiopyrimidinmesylat ( forbindelse nr. 226)
Grignard-reaksjonen av 4-metyl-2-pyridinkarboksalde-hyd (1,21 g, 10,0 mmol) og syklopropylmagnesiumbromid (24 ml, 15,0 mmol, 1,5 ekvivalenter, 1,6 ml/mmol) ga 1,42 g (87 %) av 2-(1-hydroksy-l-syklopropylmetyl)-4-metylpyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,21 aceton-metylenklorid (1:6).
<X>H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,47 (d, 1 H, J = 5,08 Hz), 7,30 (s, 1 H), 7,12 (d, 1 H, J = 5,14 Hz), 4,70 (brs, 1 H), 4,16 (d, 1 H, J = 7,92 Hz), 2,47 (s, 3 H), 1,26-1,12 (m, 1 H), 0,74-0,57 (m, 4 H).
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 163 (34), 162 (51), 146 (51), 135 (70), 122 (100), 107 (57), 92 (98).
Til en løsning av 2-(1-klor-l-syklopropylmetyl)-4-metylpyridin (1,42 g, 8,71 mmol) i 40 ml kloroform ved romtemperatur ble det tilsatt tionylklorid (1,35 g, 11,32 mmol, 1,3 ekvivalenter). Etter 1,5 t ble innholdet helt over i 150 ml mettet NaHC03, ble ekstrahert to ganger med metylenklorid og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket med vannfritt Na2S04. Filtratet ble konsentrert ved redusert trykk og kromatografert under anvendelse av 160 g silikagel, pakket og eluert med etylacetat-heksan (1:6) under dannelse av 0,894 g (56 %) 2-(1-klor-l-syklopropylmetyl)-4-metylpyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,19 etylacetat-heksan (1:6).
<X>H-NMR (CDCI3, TMS): 6 8,21 (d, 1 H, J = 5,03 Hz), 7,08 (s, 1 H), 6,83 (d, 1 H, J = 4,13 Hz), 4,10 (d, 1 H, J = 9,48 Hz), 2,16 (s, 3 H), 1,52-1,39 (m, 1 H), 0,68-0,55 (m, 1 H), 0,51-0,25 (m, 3 H).
Alkylering av 4-amino-6-klor-2-tiopyrimidinmesylat-salt (1,27 g, 4,94 mmol) med NaH (0,435 g, 10,87 mmol,
2,2 ekvivalenter, 60 % oljedispersjon) og 2-(1-klor-l-syklo-propylmetyl)-4-metylpyridin (0,894 g, 4,94 mmol, 1,0 ekvivalenter), ga 0,762 g (50 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(4-metyl-2-pyridyl)-l-syklopropylmetyl)tiopyrimidin. Behandling med én ekvivalent metansulfonsyre i eter ga den analytisk rene tittelforbindelse som et hvitt, krystallinsk, fast materiale.
TLC (silikagel GF): (fri base) Rf = 0,31 aceton-metylenklorid (1:4).
<1>H-NMR (CDCI3, TMS): 6 8,51 (d, 1 H, J = 6,08 Hz), 7,75 (s, 1 H), 7,31 (d, 1 H, J = 5,89 Hz), 5,90 (s, 1 H), 4,22
(d, 1 H, J = 10,75 Hz), 2,72 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 1,08-0,91 (m, 1 H), 0,76-0,60 (m, 2 H), 0,60-0,42 (m, 2 H).
Smp.: 192-193 °C.
UV (X maks, etanol): 229 (22 500), 254 (12 400),
268 sh (8 460), 287 (6 840).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 2924, 1576, 1217, 1228, 1527, 1035, 2954, 1377, 2854, 827, 1242, 2869, 1653, 1638, 3187, 1160, 1169, 1116, 1256, 3348, 3323, 1182, 1461, 1466, 773 cm"<1>.
Analyse: beregnet for C15H19C1N403S2:
C 44,78, H 4,73, N 13,93
Funnet: C 44,58, H 4,85, N 13,86.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 306 (7), 273 (13), 178 (17), 164 (19), 146 (100), 131 (40).
Eksempel 227
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 4-( 4- morfolinyl) metyl- 2- pyridyl) etyl) tio-p<y>rimidin ( forbindelse nr. 227)
En suspensjon av 4-pikolylklorid-hydroklorid (10,0 g, 60,98 mmol) i 100 ml metylenklorid ved romtemperatur ble behandlet med morfolin (26,52 g, 304,9 mmol, 5,0 ekvivalenter) med én gang. Etter omrøring i 50 t ble reaksjonsblandingen helt over i 250 ml vann, ble ekstrahert 6 ganger med etylacetat, tre ganger med etylacetat-metanol (9:1) og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04. Det konsentrerte filtrat ble kromatografert med 350 g silikagel, pakket og eluert med aceton-metylenklorid (1:2), under dannelse av 9,17 g (84 %) av 4-(4-morfolinyl)metylpyridin som en gul væske.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,28 aceton-metylenklorid (1:2).
<1>H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,59 (d, 2 H, J = 6,04 Hz), 7,33 (d, 2 H, J = 6,01 Hz), 3,77 (t, 4 H, J = 4,55 Hz), 3,55 (s, 2 H), 2,50 (t, 4 H, J = 4,66 Hz).
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 178 (77), 147 (38), 134 (16), 119 (80), 100 (100).
På lignende måte som prosedyren beskrevet for fremstilling av 4-cyano-2-hydroksymetylpyridin, ga 4-(4-morfolinyl)metylpyridin (9,15 g, 51,40 mmol), ammoniumpersulfat
(23,44 g, 102,81 mmol, 2,0 ekvivalenter), 92 ml metanol, 46 ml vann og konsentrert H2S04 (11,59 g, 118,2 mmol, 2,3 ekvivalenter), 2,29 g (21 %) av 2-hydroksymetyl-4-(4-morfolinyl)metyl-pyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,25 aceton-metylenklorid (2:1).
<1>H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,45 (d, 1 H, J = 5,05 Hz), 7,27 (s, 1 H), 7,18 (d, 1 H, J - 4,90 Hz), 4,73 (s, 2 H), 4,12 (brs, 1 H), 3,70 (t, 4 H, J = 4,76 Hz), 3,48 (s, 2 H), 2,43 (t, 4 H, J = 4,63 Hz).
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 208 (55), 177 (28), 149 (52), 123 (100), 100 (99), 86 (51).
På lignende måte som hva som er angitt for fremstilling av 4-cyano-2-pyridinkarboksaldehyd, ga 2-hydroksymetyl-4-(4-morfolinyl)metylpyridin (2,29 g, 11,01 mmol) 1,03 g (45 %) av 4-(4-morfolinyl)metyl-2-pyridinkarboksaldehyd.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,42 aceton-metylenklorid (1:4).
<X>H-NMR (CDCI3, TMS): 6 9,89 (s, 1 H), 8,54 (d, 1 H,
J = 4,87 Hz), 7,76 (s, 1 H), 7,36 (d, 1 H, J = 4,86 Hz), 3,53 (t, 4 H, J = 4,54 Hz), 3,39 (s, 2 H), 2,27 (t, 4 H, J =
4,65 Hz).
Grignard-reaksjonen mellom 4-(4-morfolinyl)metyl-2-pyridinkarboksaldehyd (1,03 g, 5,00 mmol) og metylmagnesiumbromid (2,50 ml, 7,50 mmol, 1,5 ekvivalenter, 3,0 M i eter), ga 1,05 g (94 %) av 2-(1-hydroksyetyl)-4-(4-morfolinyl )metyl-pyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,37 aceton-metylenklorid (2:1).
<1>H-NMR (CDCI3, TMS): 6 8,52 (d, 1 H, J = 5,04 Hz), 7,34 (s, 1 H), 7,27 (d, 1 H, J = 5,04 Hz), 4,95 (q, 1 H, J = 6,54 Hz), 3,79 (t, 4 H, J = 4,50 Hz), 3,58 (s, 2 H), 2,52 (q, 4 H, J = 4,62 Hz), 1,57 (d, 3 H, J = 6,50 Hz).
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 222 (100), 207 (11), 191 (30), 177 (13), 163 (10), 149 (76), 147 (64), 137 (74), 121 (53), 100 (92).
Behandling av 2-(1-hydroksyetyl)-4-(4-morfolinyl)-metylpyridin (1,05 g, 4,73 mmol) med tionylklorid (0,732 g, 6,15 mmol, 1,3 ekvivalenter), ga 1,08 g (96 %) av 2-(1-klor-
etyl)-4-(4-morfolinyl)metylpyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,39 aceton-metylenklorid (2:1).
<1>H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,46 (d, 1 H, J = 4,90 Hz), 7,42 (s, 1 H), 7,19 (d, 1 H, J = 5,08 Hz), 5,09 (q, 1 H, J = 6,86 Hz), 3,69 (t, 4 H, J = 4,54 Hz), 3,47 (s, 2 H), 2,42 (t, 4 H, J = 4,64 Hz), 1,84 (d, 3 H, J = 6,88 Hz).
Alkylering av 4-amino-6-klor-2-tiopyrimidinmesylat-salt (1,16 g, 4,50 mmol) med NaH (0,396 g, 9,90 mmol,
2,2 ekvivalenter, 60 % oljedispersjon) og 2-(1-kloretyl)-4-(4-morfolinyl)metylpyridin (1,08 g, 4,50 mmol, 1,0 ekvivalenter), ga 0,900 g (68 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(4-(4-morfolinyl)-metyl-2-pyridyl)etyl)tiopyrimidin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,33 aceton-metylenklorid (1:2).
^-NMR (CDCI3, TMS): 6 8,31 (d, 1 H, J = 4,90 Hz), 7,26 (s, 1 H), 6,97 (d, 1 H, J = 4,96 Hz), 5,92 (s, 1 H), 5,01 (brs, 2 H), 4,92 (q, 1 H, J = 7,13), 3,53 (t, 4 H, J =
4,49 Hz), 3,30 (s, 2 H), 2,25 (t, 4 H, J = 4,60 Hz), 1,58 (d, 3 H, J = 7,20 Hz).
Smp.: 146-147,5 °C.
UV (X maks, etanol): 230 (22 400), 250 (12 200),
270 sh (8 290), 287 (7 010).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 2924, 1566, 1559, 1533, 1109, 2957, 1374, 2855, 2865, 1639, 825, 865, 1464, 1454, 1255, 1604, 1291, 1117, 1272, 3400, 858, 1045, 604, 3301, 3155 cm"<1>.
Analyse: beregnet for C16H20C1N5OS:
C 52,60, H 5,48, N 19,18
Funnet: C 52,74, H 5,68, N 19,00.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 365 (0,1), 332 (9), 280 (100), 247 (9), (20).
Eksempel 228
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 4- dimetvlaminometvl- 2- pyridvl) etyl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 228)
På lignende måte som prosedyren beskrevet for syntesen av 4-(4-morfolinyl)metylpyridin, ga 4-pikolylklorid-hydroklorid (6,00 g, 0,0366 mol) og dietylamin (10,68 g, 0,146 mol, 4,0 ekvivalenter), 5,28 g (88 %) av 4-(N,N-dietyl-aminometyl)pyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,32 aceton-metylenklorid (1:2).
<X>H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,44 (d, 2 H, J = 4,48 Hz), 7,20 (d, 2 H, J = 5,89 Hz), 3,48 (s, 2 H), 2,45 (q, 4 H, J = 7.14 Hz), 0,960 (t, 6 H, J = 7,13 Hz).
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 164 (12), 149 (100), 92 (87).
Behandling av 4-(N,N-dietylaminometyl)pyridin (2,0 g, 12,20 mmol) med ammoniumpersulfat (5,56 g, 24,4 g, 2,0 ekvivalenter), 22 ml metanol, 11 ml vann og konsentrert H2S04
(2,76 g, 28,18 mmol, 2,31 ekvivalenter) som beskrevet for forbindelse nr. 214 ga 0,697 g (29 %) av 4-(N,N-dietylamino-metyl)-2-hydroksymetylpyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,28 aceton-metylenklorid (2:1).
<1>H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,34 (d, 1 H, J = 5,05 Hz), 7.15 (s, 1 H), 7,10 (d, 1 H, J = 5,13 Hz), 4,63 (s, 2 H), 3,45 (s, 2 H), 2,41 (q, 4 H, J = 7,12 Hz), 0,924 (t, 6 H, J =
7.16 Hz).
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 194 (10), 179 (100), 122 (15), 86 (30).
Oksidasjon av 4-(N,N-dietylaminometyl-2-hydroksy-metylpyridin (0,695 g, 3,58 mmol), Se02 (0,220 g, 1,98 mmol, 0,554 ekvivalenter) som beskrevet for forbindelse nr. 214, ga 0,395 g (57 %) av 4-(N,N-dietylaminometyl)-2-pyridinkarboks-aldehyd.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,27 aceton-metylenklorid (2:1).
<1>H-NMR (CDCI3, TMS): 6 10,02 (s, 1 H), 8,64 (d, 1 H, J = 4,88 Hz), 7,89 (s, 1 H), 7,51 (d, 1 H, J = 5,04 Hz), 3,58 (s, 2 H), 2,47 (q, 4 H, J = 7,18 Hz), 0,976 (t, 6 H, J =
7,16 Hz).
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 192 (9), 177 (100), 149 (9), 134 (8), 120 (31), 86 (32).
Grignard-reaksjon av 4-(N,N-dietylaminometyl)-2-pyridinkarboksaldehyd (0,840 g, 4,37 mmol) med metylmagnesiumbromid (2,19 ml, 6,56 mmol, 1,5 ekvivalenter, 3,0 M i eter) ga 0,668 g (73 %) av 4-(N,N-dietylaminometyl)-2-(1-hydroksy)etylpyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,36 aceton-metylenklorid (2:1).
<1>H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,43 (d, 1 H, J = 5,04 Hz), 7,30 (s, 1 H), 7,20 (d, 1 H, J = 5,03 Hz), 4,88 (q, 1 H, J = 6,56 Hz), 4,52 (brs, 1 H), 3,57 (s, 2 H), 2,52 (q, 4 H, J = 7,11 Hz), 1,50 (d, 3 H, J = 6,54 Hz), 1,04 (t, 6 H, J =
7,08 Hz).
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 208 (23), 193 (100), 177 (0,8), 149 (3), 136 (9), 121 (53), 86 (50).
Behandling av 4-(N,N-dietylaminometyl)-2-(1-hydroksy)etylpyridin (0,668 g, 3,21 mmol) med tionylklorid (0,497 g, 4,17 mmol, 1,3 ekvivalenter) ga 0,687 g (95 %) av 2-(1-klor)etyl-4-(N,N-dietylaminometyl)pyridin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,42 aceton-metylenklorid (1:4).
<X>H-NMR (CDCI3, TMS): 6 8,45 (d, 1 H, J = 4,97 Hz), 7,44 (s, 1 H), 7,21 (d, 1 H, J = 5,01 Hz), 5,11 (q, 1 H, J = 6,81), 3,55 (s, 2 H), 2,50 (q, 4 H, 7,15 Hz), 1,85 (d, 3 H,
J = 6,84 Hz), 1,02 (t, 6 H, J = 7,12 Hz).
Alkylering av 4-amino-6-klor-2-tiopyrimidinmesylat-salt (0,781 g, 3,04 mmol) med NaH (0,268 g, 6,69 mmol,
2,20 ekvivalenter, 60 % oljedispersjon) og 2-(1-klor)etyl-4-(N,N-dietylaminometyl)pyridin (0,687 g, 3,04 mmol, 1,0 ekvivalenter), ga 4-amino-6-klor-2-(l-(4-dimetylaminometyl-2-pyridyl)etyl)tiopyrimidin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,26 aceton-metylenklorid (1:2).
<1>H-NMR (CDCI3, TMS): 6 8,26 (d, 1 H, J = 5,04 Hz), 7,26 (s, 1 H), 6,94 (d, 1 H, J = 5,08 Hz), 5,88 (s, 1 H), 5,17 (brs, 2 H), 4,88 (q, 1 H, J = 7,15 Hz), 3,34 (s, 2 H), 2,30 (q, 4 H, J = 7,12 Hz), 1,55 (d, 3 H, J = 7,19 Hz), 0,816 (t,
6 H, J = 7,15 Hz).
Smp.: 92-94 °C.
UV ( X maks, etanol): 230 (22 900), 253 (12 600),
286 (7 190).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 2925, 1570, 2955, 1561, 1278, 1529, 2855, 1117, 2871, 1366, 1658, 1462, 3144, 1604, 1453, 3297, 989, 1259, 1378, 825, 3228, 3058, 2826, 1099, 3013 cm"<1>.
Analyse: beregnet for C16H22C1N5S:
C 54,70, H 6,27, N 19,94
Funnet: C 54,52, H 6,35, N 19,76.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 351 (0,2), 336 (47), 318 (5), 280 (100), 246 (12), 190 (33), 175 (24), 119 (82), 86 (76).
Eksempel 229
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 2- naftalenyl) etyl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 229)
Alkylering av 4-amino-6-klor-2-tiopyrimidinmesylat-salt (1,49 g, 5,81 mmol) med NaH (0,490 g, 12,20 mmol,
2,1 ekvivalenter, 60 % i oljedispersjon) og mesylatet avledet fra det kommersielt tilgjengelige a-metyl-2-naftalenmetanol (1,45 g, 5,81 mmol, 1,0 ekvivalenter), ga 0,363 g (20 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(2-naftalenyl)etyl)tiopyrimidin.
TLC (silikagel GF): Rf = 0,27 etylacetat-heksan (1:3).
<1>H-NMR (CDC13, TMS): 6 ppm. 7,82 (s, 1 H), 7,71 (m,
3 H), 7,48 (dd, 1 H, J = 1,81, 8,53 Hz), 7,36 (m, 2 H), 6,00 (s, 1 H), 5,09 (q, 1 H, J = 7,14 Hz), 5,04 (brs, 2 H), 1,74 (d, 3 H, J = 7,10 Hz).
Smp.: 55-58 °C.
UV (X maks, etanol): 225 (81 200), 256 (18 300), 277 (11 500), 286 (11 400).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 1564, 1531, 2925, 2954, 1367, 1359, 1285, 2856, 1631, 1612, 820, 2867, 1118, 1457, 3311, 1241, 748, 3180, 3390, 3209, 1508, 3462, 3054, 3016, 857 cm"<1>.
Analyse: beregnet for C16H14C1N3S:
C 60,95, H 4,44, N 13,33
Funnet: C 60,66, H 4,49, N 13,06.
Massespektrum: M/Z (relativ intensitet %): 315 (13), 282 (20), 171 (2), 155 (100), 128 (10), 115 (6).
Eksempel 230
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 3- isokinolyl) etyl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 230)
Isokinolin-3-karbonitril (1,76 g, 11,4 mmol) ble opp-løst i 10 ml tetrahydrofuran i en ovnstørket 100 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble fortynnet med 5 ml dietyleter og ble behandlet med metylmagnesiumbromid i eter (5,7 ml, 17,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking ilt, ble avkjølt til 0 "C og ble deretter tilsatt 15 ml 6 M saltsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50 °C i én time, ble avkjølt og helt over i 75 ml 2 N natriumhydroksid. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat og de kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til et urent, orange, fast materiale. Det urene materialet ble kromatografert over 60 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 20 % aceton/heksan, mens 22 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 7-11 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 1,7 g (87 %) av 3-acetylisokinolin.
H-NMR (CDC13, TMS): 6 2,83 (s, 3), 7,70-7,78 (m, 2), 7,97-8,06 (m, 2), 8,47 (s, 1), 9,28 (s, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 26,6, 120,2, 127,6, 128,6, 129,4, 130,1, 131,0, 135,5, 124,7, 151,9, 200,3 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,37, 20 % aceton/- heksan.
Smp.: 90-91 °C.
Infrarød ( v maks, mineralolje): 2925, 1689, 1418, 1386, 1220, 944, 764 cm-<1>.
Massespektrum, [M/Z] (relativ intensitet): [171](88). Analyse: beregnet for C^gN^: C 77,17, H 5,30, N 8,18
Funnet: C 76,98, H 5,41, N 8,29.
3-acetyl-isokinolin (1,53 g, 8,9 mmol) ble oppløst i 42 ml metanol i en 100 ml énhalset rundkolbe ved 0 °C. Løsningen ble porsjonsvis behandlet med natriumborhydrid
(388 mg, 10,3 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min ved 0 "C. De flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum og residuet ble fordelt mellom 1 x 100 ml 1 N natriumhydroksid og
3 x 25 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av et blekt gult, fast materiale. Det urene materialet ble kromatografert over 60 g silikagel (230-
400 mesh) og ble eluert med 40 % aceton/heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 26-45 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 1,23 g (80 %) av 3-(1-hydroksyetyl ) -isokinolin .
H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,61 (d, J = 6,5 Hz, 3), 3,91 (bs, 1), 5,07 (q, J = 6,5, 12,9 Hz, 1), 7,54-7,60 (m, 1), 7,65-7,71 (m, 2), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1), 7,95 (d, J = 8 Hz, 1), 9,20 (s, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3)<:> 6 24,2, 69,6, 115,6, 126,6, 127,0, 127,6, 127,9, 130,6, 136,5, 151,6, 156,9 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,46, 50 % aceton/- heksan.
Smp.: 104-106 °C.
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3215, 2925, 1631, 1363, 1130, 1098, 959, 761 cm"<1>.
Massespektrum: beregnet for C^^N^ + H: 174,0919. Funnet: 174,0923.
3-(1-hydroksyetyl)isokinolin (1,32 g, 7,6 mmol) ble oppløst i 20 ml diklormetan i en 100 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble dråpevis behandlet med tionylklorid (835 ul, 11,4 mmol) og ble omrørt i 3 t ved 0 °C, etterfulgt av 1 t ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt på nytt til 0 °C, ble tilsatt 50 ml mettet natriumbikarbonat og lagene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 25 ml diklormetan og de kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat. De tørkede organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum under dannelse av en blek, ravfarget olje. Det urene materialet ble kromatografert over 60 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 20 % aceton/heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 17-26 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 1,39 g (95 %) av 3-(1-kloretyl)-isokinolin som en gul olje.
H-NMR (CDCI3, TMS): 6 1,99 (d, J = 6,8 Hz, 3), 5,33 (q, J = 6,8, 13 Hz, 1), 7,58-7,63 (m, 1), 7,67-7,72 (m, 1), 7,78 (s, 1), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1), 7,97 (d, J = 8 Hz, 1),
9,24 (s, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 24,9, 59,1, 117,2, 126,7, 127,4, 127,5, 127,9, 130,6, 136,1, 152,3, 154,0 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,40, 20 % aceton/- heksan.
Infrarød (u maks, væske): 2979, 1629, 1584, 1493, 1045, 947, 887, 752 cm-<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [191](9),
[156](100).
Analyse: beregnet for CnH10ClN:
C 68,94, H 5,26, N 7,31
Funnet: C 68,69, H 5,39, N 7,21.
4-amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt (1,79 g, 6,94 mmol) ble oppløst i 12 ml tørt dimetylformamid i en 50 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med 60 % natriumhydrid (605 mg, 15,1 mmol) (eksoterm) og blandingen ble omrørt ilt. 3-(1-kloretyl)isokinolin (1,33 g, 6,94 mmol) i 2 x 3 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 6 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i 300 ml vann og ble ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tilbakevasket med 4 x 50 ml 50 % mettet natriumklorid. De organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum til en gul olje. Det urene materialet ble kromatografert over 75 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 40 % aceton/heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 26-39 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 1,26 g (57 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(3-isokinolyl)etyl)tiopyrimidin som et hvitt, fast materiale.
H-NMR (d6DMS0): 6 1,78 (d, J = 7 Hz, 3), 5,19 (q, J = 7, 14 Hz, 1), 6,18 (s, 1), 7,38 (bs, 1), 7,63-7,69 (m, 1), 7,75-7,80 (m, 1), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1), 7,95 (s, 1), 8,10 (d, J = 8 Hz, 1), 9,31 (s, 1) ppm.
<13>C-NMR (d6DMS0): 6 21,2, 45,0, 98,5, 117,6, 126,40, 127,1, 127,2, 127,4, 130,7, 135,5, 152,2, 154,2, 157,3, 164,1, 170,2 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,50, 50 % aceton/- heksan.
Smp.: 179-180 °C.
Ultrafiolett (X maks, etanol), nm(e): 220 (73 300), 237 (31 500), 252 (16 500), 282 (9 640), 325 (3 100), 312
(3 000).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3306, 2925, 1642, 1572, 1533, 1465, 1366, 1288, 1121 cm"<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [316](18),
[283](680).
Analyse: beregnet for C15H13C1N4S:
C 56,87, H 4,14, N 17,68
Funnet: C 56,93, H 4,33, N 17,25.
Eksempel 231
4- amino- 5- brom- 6- klor- 2-( l-( 3- isokinolyl) etvl) tiopyrimidin
( forbindelse nr. 231)
4-amino-6-klor-2-(l-(3-isokinolyl)etyl)tiopyrimidin (475 mg, 1,5 mmol) ble suspendert i 15 ml metanol i en 50 ml énhalset rundkolbe under nitrogen ved 0 °C. Suspensjonen ble behandlet langsomt dråpevis med brom (85 pl, 1,65 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 min ved 0 °C. De flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum og residuet ble fordelt mellom 1 x 50 ml diklormetan og 1 x 50 ml mettet natriumkarbonat, etterfulgt av 1 x 50 ml mettet natriumtiosulfat. Det organiske lag ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av et hvitt skum. Krystallisering fra 1:9 dietyleter/heksan ga 513 mg (86 %) av 4-amino-5-brom-6-klor-2-(l-(3-isokinolyl)etyl)tiopyrimidin som et hvitt, fast materiale.
H-NMR (d6DMS0): 6 1,87 (d, J = 7 Hz, 3), 5,23 (q, J = 7, 14 Hz, 1), 7,39 (bs, 1), 7,71-7,77 (m, 1), 7,83-7,89 (m, 1), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1), 8,06 (s, 1), 8,18 (d, J = 8 Hz, 1), 8,21 (bs, 1), 9,40 (s, 1) ppm.
<13>C-NMR (d6DMS0): 6 21,2, 45,7, 95,4, 117,9, 126,6, 127,4, 127,4, 127,6, 130,9, 135,7, 152,5, 154,1, 157,0, 161,5, 168,0 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,42, 40 % aceton/- heksan.
Smp.: 173-174 °C.
Ultrafiolett (X maks, etanol), nm(E): 207 (35 100), 220 (71 100), 261 (18 600), 298 (10 400), 325 (3 300).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3472, 3291, 2925, 1640, 1538, 1464, 1334, 1273, 757 cm"<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [394](8). Analyse: beregnet for C15H12BrClN4S: C 45,53, H 3,06, N 14,16
Funnet: C 45,65, H 3,38, N 13,87.
Eksempel 232
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 1- isokinolvl) etyl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 232)
Metylmagnesiumbromid i eter (8,1 ml, 24,3 mmol) ble oppløst i 16 ml tetrahydrofuran i en ovnstørket 100 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble fortynnet med 8 ml dietyleter og ble behandlet med 1-isokinolinkarbonitril (3,0 g, 19,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking ilt, ble avkjølt til 0 °C og ble deretter tilsatt 20 ml 6 M saltsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50 °C i to timer, ble avkjølt og helt over i 75 ml 2 N natriumhydroksid. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 80 ml etylacetat og de kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en uren, ravfarget olje. Det urene materialet ble kromatografert over 150 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 10 % aceton/- heksan, mens 22 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 16-26 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 2,1 g (62 %) av 1-acetylisokinolin.
H-NMR (CDC13, TMS): 6 2,87 (s, 3), 7,64-7,73 (m, 2), 7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1), 7,83-7,88 (m, 1), 8,58 (d, J =
5,5 Hz, 1), 8,94-8,98 (m, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 28,6, 124,6, 125,7, 126,9, 127,0, 129,1, 130,3, 137,0, 141,0, 152,8, 202,7 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,45, 20 % aceton/- heksan.
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3054, 1694, 1582, 1358, 1239, 1133, 940, 833, 750 cm'<1>.
Massespektrum, [M/Z] (relativ intensitet): [171](63). Analyse: beregnet for CuH9N0: C 77,17, H 5,30, N 8,18
Funnet: C 77,09, H 5,33, N 8,10.
1-acetyl-isokinolin (2,0 g, 11,7 mmol) ble oppløst i 50 ml metanol i en 100 ml énhalset rundkolbe ved 0 °C. Løsningen ble porsjonsvis behandlet med natriumborhydrid
(495 mg, 13,1 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ilt ved 0 °C. De flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum og residuet ble fordelt mellom 1 x 50 ml 1 N natriumhydroksid og 4 x 25 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum til en blek olje. Det urene materialet ble kromatografert over 100 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 15 % aceton/- heksan, mens 22 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 23-37 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 1,99 g (98 %) av l-(1-hydroksyetyl)-isokinolin.
H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,62 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,29 (bs, 1), 5,59 (q, J = 6,5 Hz, 13 Hz, 1), 7,58-7,73 (m, 3), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1), 8,04 (d, J = 8 Hz, 1), 8,44 (d, J = 5,7 Hz, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 25,4, 66,0, 120,5, 124,2, 124,6, 127,3, 127,5, 130,2, 136,5, 140,4, 162,2 ppm.
Smp.: 60-62 °C.
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3179, 2925, 1592, 1444, 1367, 1077, 751 cm"<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [173](24),
[158](100).
Analyse: beregnet for CuHuN0:
C 76,28, H 6,40, N 8,09
Funnet: C 76,15, H 6,38, N 8,00.
l-(1-hydroksyetyl)isokinolin (1,9 g, 11 mmol) ble oppløst i 30 ml diklormetan i en 100 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble dråpevis behandlet med tionylklorid (1,2 ml, 16,4 mmol) og ble omrørt i 2 t ved 0 °C, etterfulgt av 1 t ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt på nytt til 0 °C, ble tilsatt 50 ml mettet natriumbikarbonat og lagene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 25 ml diklormetan og de kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat. De tørkede organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en brun olje. Det urene materialet ble kromatografert over 100 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 15 % aceton/heksan, mens 22 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 17-26 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 1,99 g (94 %) av 1-(1-kloretyl)-isokinolin.
H-NMR (CDC13, TMS): 6 2,10 (d, J = 6,7 Hz, 3), 5,93 (q, J = 6,7, 13 Hz, 1), 7,61-7,72 (m, 3), 7,84 (m 1), 8,30 (m, 1), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1) ppm,
<13>C-NMR (CDCI3): 6 22,8, 54,3, 121,4, 124,5, 125,8, 127,6, 130,1, 136,7, 141,6, 158,1 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf =0,63, 50 % aceton/- heksan.
Infrarød ( v maks, væske): 3054, 1624, 1584, 1563, 1376, 1224, 828, 747, 620 cm"<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [191](2),
[156](100).
Analyse: beregnet for CUH10C1N:
C 68,94, H 5,26, N 7,31
Funnet: C 68,65, H 5,32, N 7,21.
4-amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt
(1,29 g, 5 mmol) ble oppløst i 8 ml tørt dimetylformamid i en 50 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med 60 % natriumhydrid (400 mg, 10 mmol) (eksoterm) og blandingen ble omrørt i 45 min. l-(1-kloretyl)isokinolin (958 mg, 5 mmol) i 2 x 2 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i 200 ml vann og ble ekstrahert med 4 x 50 ml etylacetat. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tilbakevasket med 4 x 50 ml 50 % mettet natriumklorid. De organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum til en gul olje. Det urene materialet ble kromatografert over 100 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 25 % aceton/heksan, mens 22 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 27-39 ble kombinert og konsentrert under dannelse av et blekt gult skum. Krystallisering fra dietyleter ga 847 mg (54 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(1-isokinolyl)etyl)tiopyrimidin (forbindelse nr. 232) som et off-hvitt, fast materiale.
H-NMR (d6DMS0): 6 1,79 (d, J = 7 Hz, 1), 5,97 (q, J = 7, 14 Hz, 1), 6,19 (s, 1), 7,39 (bs, 2), 7,64-7,76 (m, 3), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1), 8,28 (d, J = 8 Hz, 1), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1) ppm.
<13>C-NMR (d6DMSO): 6 21,6, 40,7, 98,8, 120,2, 124,3, 124,8, 127,5, 127,8, 130,3, 135,9, 141,5, 157,5, 159,9, 164,3, 170,1 ppm.
Smp.: 179-180 °C.
Ultrafiolett (X maks, etanol), nm(€): 203 (25 400), (27 100), 219 (70 300), 236 (23 800), 250 (13 600), 277
(10 400), 286 (11 100), 295 (8 430), 311 (4 950), 323 (5 240).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3295, 3193, 2925, 1655, 1571, 1531, 1368, 1276, 1117, 825 cm"<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [316](14). Analyse: beregnet for C15H13C1N4S: C 56,87, H 4,14, N 17,68
Funnet: C 56,74, H 4,22, N 17,59.
Eksempel 233
4- amino- 6- klor- 2-( 1-( 3-( 5. 6. 7. 8- tetrahydroisokinolyl) etvl) - tiopyrimidin ( forbindelse nr. 233)
3-metyl-5,6,7,8-tetrahydroisokinolin-N-oksid (4,3 g, 26,3 mmol) ble oppløst i 10 ml eddiksyreanhydrid og ble langsomt dråpevis tilsatt til 40 ml eddiksyreanhydrid i en 100 ml énhalset rundkolbe under nitrogen ved 140 °C. Ved slutten av tilsetningen (20 min) ble den sorte reaksjonsblanding omrørt i 1 t ved 140 "C og de flyktige bestanddeler ble fjernet under redusert trykk.
Residuet ble kromatografert over 150 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 40 % etylacetat/heksan, mens 22 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 24-37 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 2,33 g av en blek olje. Oljen ble oppløst i 60 ml metanol i en 200 ml énhalset rundkolbe. Løsningen ble behandlet med kaliumkarbonat (3,14 g,
22,7 mmol), ble omrørt i 1,5 t og de flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum. Residuet ble tatt opp i 50 ml diklormetan, det uløselige materialet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av en gul olje. Det urene materialet ble kromatografert over silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 5,5 % metanol/diklormetan,
mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 35-66 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 1,37 g (32 %) av 3-hydroksymetyl-5,6,7,8-tetrahydroisokinolin.
H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,80 (m, 4), 2,73 (m, 4), 3,48 (bs, 1), 4,67 (s, 2), 6,95 (s, 1), 8,22 (s, 1) ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,16, 33 % aceton/- kloroform + 0,6 % ammoniumhydroksid.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 22,4, 22,6, 26,0, 28,8, 64,0, 120,6, 131,8, 147,1, 149,0, 155,6 ppm.
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3228, 2925, 1608, 1437, 1069 cm'<1>.
Massespektrum: beregnet for C10H13NO + H: 164,1075. Funnet: 164,1074.
Analyse: beregnet for C10H13NO:
C 73,59, H 8,03, N 8,58
Funnet: C 73,53, H 8,14, N 8,52.
3-hydroksymetyl-5,6,7,8-tetrahydroisokinolin (1,73 g, 10,6 mmol) ble oppløst i 30 ml dioksan i en 100 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med seleniumdioksid (647 mg, 5,8 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80-85 °C i 1,5 t. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med 30 ml diklormetan og ble filtrert gjennom celitt. Filterkaken ble vasket grundig med frisk diklormetan og filtratet ble konsentrert i vakuum til en mørk ravfarget olje. Det urene materialet ble kromatografert gjennom en 25 g plugg av silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 20 % aceton/heksan, mens 50 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 1-3 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 1,20 g (70 %) av 5,6,7,8-tetrahydroisokinolin-3-karbaldehyd.
H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,86 (m, 4), 2,83 (m, 4), 7,67 (s, 1), 8,46 (s, 1), 10,02 (s, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDC13): 6 22,1, 22,2, 26,7, 28,8, 122,2, 138,6, 147,3, 150,3, 150,9, 193,6 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,46, 40 % aceton/- heksan.
Smp.: 35-36 °C.
Infrarød ( v maks, mineralolje): 2925, 1709, 1592, 1434, 1217, 1128, 931, 748 cm"<1>.
Analyse: beregnet for ^H^NO:
C 74,51, H 6,88, N 8,69
Funnet: C 74,60, H 7,03, N 8,66.
5,6,7,8-tetrahydroisokinolin-3-karbaldehyd (1,2 g, 7,44 mmol) ble oppløst i 15 ml tetrahydrofuran ved 0 °C i en ovnstørket 100 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med metylmagnesiumbromid i dietyleter (3,7 ml, 11,2 mmol), etterfulgt av 10 ml dietyleter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling ilt. Blandingen ble av-kjølt, ble tilsatt 20 ml 10 % saltsyre og pH ble justert til 9 med 2 N natriumhydroksid. Lagene ble separert, det vandige lag ble vasket med 4 x 25 ml diklormetan og de kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat. De tørkede organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum under dannelse av 1,30 g (99 %) av 3-(1-hydroksyetyl)-5,6,7,8-tetrahydroisokinolin.
H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3), 1,81 (m, 4), 2,72 (m, 4), 4,15 (bs, 1), 4,81 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,95 (s, 1), 8,22 (s, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 22,4, 22,6, 24,3, 26,0, 28,9, 68,5, 119,7, 131,7, 147,2, 159,6 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,12, 10 % aceton/- kloroform.
Smp.: 44-45 °C.
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3341, 3098, 2925, 1604, 1434, 1142, 1108, 1077 cm"<1>.
Massespektrum, [M/Z] (relativ intensitet): [177](2),
[162](100).
Analyse: beregnet for CuH15N0:
C 74,54, H 8,53, N 7,90.
Funnet: C 74,41, H 8,83, N 7,84.
3-(1-hydroksyetyl)-5,6,7,8-tetrahydroisokinolin
(360 mg, 2,0 mmol) ble oppløst i 4 ml diklormetan i en 25 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble dråpevis behandlet med tionylklorid (218 ul,
3,0 mmol) i 3 ml diklormetan og ble omrørt i 2 t ved 0 °C, etterfulgt av 1,5 t ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt på nytt til 20 °C, ble tilsatt 20 ml mettet natriumbikarbonat og lagene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med 4 x
10 ml diklormetan og de kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat. De tørkede organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en ravfarget olje. Det urene materialet ble kromatografert over 30 g silikagel (230-
400 mesh) og ble eluert med 20 % aceton/heksan, mens 5 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 11-16 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 339 mg (87 %) av 3-(1-kloretyl)-5, 6, 7,8-tetrahydroisokinolin.
H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,81 (m, 4), 1,86 (d, J = 7 Hz, 3), 2,75 (m, 4), 5,08 (q, J = 7, 14 Hz, 1), 7,14 (s, 1), 8,26 (s, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 22,3, 22,5, 24,9, 26,1, 28,8, 59,1, 121,2, 132,6, 147,2, 149,7, 157,4 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,42, 20 % aceton/- heksan.
Infrarød ( v maks, væske): 2932, 1599, 1436, 1398, 1238, 1050, 601 cm"<1>.
Massespektrum: beregnet for CUH14C1N + H: 196,0893. Funnet: 196,0896.
4-amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt
(482 mg, 1,9 mmol) ble oppløst i 4 ml tørt dimetylformamid i en 25 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med 60 % natriumhydrid (150 mg, 3,74 mmol) (eksoterm) og blandingen ble omrørt i 40 min. 3-(1-kloretyl)-5,6,7,8-tetrahydroisokinolin (325 mg, 1,7 mmol) i 2 x 1 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 3 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml vann og ble ekstrahert med 4 x 25 ml etylacetat. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tilbakevasket med 4 x 50 ml 50 % mettet natriumklorid. De organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum til en gul olje. Det urene materialet ble kromatografert over 25 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 40 % aceton/heksan, mens 5 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 15-21 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 335 mg av et off-hvitt skum. Krystallisering fra dietyleter, ga 261 mg (48 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(3-(5, 6,7,8-tetrahydroisokinolyl)etyl)tiopyrimidin som et hvitt, fast materiale.
H-NMR (d6DMSO): 6 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 3), 1,59 (m, 4), 2,54 (m, 4), 4,80 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,05 (s, 1), 7,04 (s, 1), 7,21 (bs, 2), 8,08 (s, 1) ppm.
<13>C-NMR (d6DMSO): 6 21,4, 21,8, 22,1, 25,3, 28,0, 44,7, 98,6, 121,9, 131,3, 146,2, 149,6, 157,4, 164,3,
170,4 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,55, 50 % aceton/- heksan.
Smp.: 155-156 °C.
Ultrafiolett (X maks, etanol), nm(G): 229 (25 100), 253 (12 600), 275 (8 050), 286 (7 260).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3303, 3156, 2925, 1641, 1571, 1535, 1462, 1368, 1283, 1124 cm-<1>.
Analyse: beregnet for C15H17C1N4S:
C 56,15, H 5,34, N 17,46
Funnet: C 55,94, H 5,49, N 17,35.
Eksempel 234
4- amino- 6- trifluormetyl- 2-( l-( 3-( 5, 6, 7, 8- tetrahydroisokinolyl) etyl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 234)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 233, bortsett fra at alkyleringen av 3-(1-kloretyl)-5,6,7,8-tetrahydroisokinolin ble utført med 4-amino-6-trifluormetyl-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt. Smp.: 60-161 °C.
Eksempel 235
4- amino- 6- klor- 2-( 1-( 1-( 5. 6. 7. 8- tetrahvdroisokinolvl)) etvl) - tiopyrimidin ( forbindelse nr. 235)
5,6,7,8-tetrahydroisokinolin (13,3 g, 100 mmol) ble oppløst i 35 ml iseddik i en 200 ml énhalset rundkolbe. Løsningen ble oppvarmet til 95-100 °C og ble dråpevis behandlet med 28 ml 30 % hydrogenperoksid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 95-100 °C i 6 t, ble porsjonsvis behandlet med paraformaldehyd inntil negativ stivelse-jodidpapirtest, og de flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum. Residuet ble behandlet azeotropt med 2 x 100 ml toluen og det urene materialet ble kromatografert over 500 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 4 1 6 % metanol/diklormetan, etterfulgt av 1 1 10 % metanol/diklormetan, mens 50 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 39-82 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 12,8 g (86 %) av 5,6,7,8-tetrahydroisokinolin-N-oksid.
H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,77-1,97 (m, 4), 2,70 (m, 4), 6,98 (m, 1), 7,98 (m, 2) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 21,4, 21,8, 27,6, 28,3, 125,7, 135,7, 135,9, 137,4, 138,2 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf =0,39, 10 % metanol/- diklormetan.
Smp.: 94-98 °C.
Infrarød ( v maks, mineralolje): 2926, 1485, 1450, 1260, 1141, 740 cm'<1>.
Massespektrum: beregnet for C9H11N0 + H: 150,0919. Funnet: 150,0918.
5,6,7,8-tetrahydroisokinolin-N-oksid (12,7 g,
85 mmol) ble oppløst i 250 ml diklormetan i en 500 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med tri-metyloksoniumtetrafluorborat (12,6 g, 85 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur. De flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum til et blekt, olje-aktig residuum. Residuet ble oppløst i 225 ml metanol og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking. Ammoniumper-sulf at (8 g, 34 mmol) i 34 ml vann, ble hurtig dråpevis tilsatt til den tilbakeløpskokende blanding. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min og ble behandlet med en andre porsjon av ammoniumpersulfat (8 g, 34 mmol) i 34 ml vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 t ved tilbakeløpstemperatur-en, ble avkjølt, og mesteparten av metanolen ble fjernet i vakuum. Residuet ble helt over i 100 ml is inneholdende 100 ml 10 % saltsyre. Blandingen ble vasket med 2 x 50 ml etylacetat, pH ble justert til 9 med 45 % kaliumhydroksid og blandingen ble ekstrahert med 4 x 50 ml diklormetan. De halogenorganiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum til et brunt, fast materiale. Det urene materialet ble kromatografert over 350 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 3 1 20 % aceton/kloroform + 0,6 % konsentrert ammoniumhydroksid, etterfulgt av 1 1 32 % aceton/kloroform + 0,6 % konsentrert ammoniumhydroksid, mens 50 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 19-27 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 4,3 g (31 %) av l-hydroksymetyl-5,6,7,8-tetrahydroisokinolin .
H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,83 (m, 4), 2,50 (m, 2), 2,76 (m, 2), 4,60 (s, 1), 4,95 (bs, 1), 6,94 (d, J = 5 Hz, 1), 8,24 (d, J = 5 Hz, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 21,8, 22,1, 23,0, 28,9, 60,9, 122,9, 128,7, 143,8, 146,3, 155,6 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,50, 33 % aceton/- kloroform + 0,6 % ammoniumhydroksid.
Smp.: 81-82 °C.
Infrarød (u maks, mineralolje): 3325, 2925, 1595, 1459, 1426, 1397, 1074, 839 cm'<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [163](93). Analyse: beregnet for C10H13N0: C 73,59, H 8,03, N 8,58
Funnet: C 73,77, H 7,89, N 8,69. l-hydroksymetyl-5,6,7,8-tetrahydroisokinolin (4,14 g, 25,4 mmol) ble oppløst i 75 ml dioksan i en 200 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med selendioksid (1,56 g, 14,0 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80-85 °C i 2,5 t. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble fortynnet med 125 ml diklormetan og ble filtrert gjennom celitt. Filterkaken ble vasket grundig med frisk diklormetan og filtratet ble konsentrert i vakuum til en ravfarget olje. Det urene materialet ble kromatografert over 200 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 1:5:4 aceton/kloroform/heksan, mens 50 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 11-18 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 3,69 g (90 %) av 5,6,7,8-tetrahydroisokinolin-l-karbaldehyd.
H-NMR (CDCI3, TMS): 6 1,81 (m, 4), 2,84 (m, 2), 3,19 (m, 2), 7,18 (d, J = 4,7 Hz, 1), 8,49 (d, J = 4,7 Hz, 1), 10,18 (s, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 21,5, 22,3, 25,3, 29,5, 127,6, 135,9, 146,4, 148,4, 149,6, 195,8 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,62, 50 % aceton/- heksan.
Infrarød ( v maks, mineralolje): 2928, 1710, 1581, 1464, 846 cm"<1>.
Massespektrum: beregnet for C10HnN0 + H: 162,0919.
Funnet: 162,0921.
Metylmagnesiumbromid i dietyleter (9,3 ml, 28 mmol) ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran ved 0 °C i en ovnstørket 100 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med 5,6,7,8-tetrahydroisokinolin-l-karbaldehyd (3,61 g, 22,4 mmol), etterfulgt av 10 ml dietyleter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøiing ilt. Blandingen ble av-kjølt, ble tilsatt 20 ml 10 % saltsyre og pH ble justert til 9 med 2 N natriumhydroksid. Lagene ble separert, det vandige lag ble vasket med 4 x 50 ml diklormetan og de kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat. De tørkede organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum under dannelse av 3,47 g (87 %) av l-(1-hydroksyetyl)-5, 6, 7,8-tetrahydroisokinolin.
H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 3), 1,73-1,97 (m, 4), 2,52-2,80 (m, 4), 4,92 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,92 (bs, 1), 6,91 (d, J = 5 Hz, 1), 8,21 (d, J = 5 Hz, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 22,0, 22,6, 23,7, 24,5, 29,3, 65,4, 123,3, 128,5, 144,4, 147,0, 160,6 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,54, 50 % aceton/- heksan.
Smp.: 60-61 °C.
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3053, 2923, 1590, 1457, 1401, 1118, 838 cm"<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [177](26),
[162](100).
Analyse: beregnet for CnH15N0:
C 74,54, H 8,53, N 7,90.
Funnet: C 74,45, H 8,42, N 7,83. l-( 1-hydroksyetyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydroisokinolin (1,77 g, 10 mmol) ble oppløst i 30 ml diklormetan i en 100 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble dråpevis behandlet med tionylklorid (1,1 ml, 15 mmol) i 5 ml diklormetan og ble omrørt i 2 t ved 0 °C, etterfulgt av 1 t ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt på nytt til 0 °C, ble tilsatt 50 ml mettet natriumbikarbonat og lagene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 25 ml diklormetan og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over kaliumkarbonat. De tørkede organiske ekstrakter ble konsentrert i vakuum til en gul olje. Det urene materialet ble kromatografert over 50 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 10 % aceton/heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 10-24 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 1,96 g (100 %) av l-(1-kloretyl)-5,6,7,8-tetrahydroisokinolin.
H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,68-1,94 (m, 7), 2,68-3,01 (m, 4), 5,32 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,93 (d, J = 5 Hz, 1), 8,31 (d, J = 5 Hz, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 21,8, 22,6, 22,8, 24,6, 29,4, 54,3, 124,1, 130,4, 145,7, 147,2, 157,1 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,65, 20 % aceton/- heksan.
Infrarød (u maks, væske): 2932, 1586, 1435, 1042, 844, 654 cm'<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [160](100). Analyse: beregnet for CnH14ClN: C 67,52, H 7,21, N 7,16.
Funnet: C 67,12, H 7,16, N 6,99.
4-amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt
(1,29 g, 5 mmol) ble oppløst i 8 ml tørt dimetylformamid i en 50 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med 60 % natriumhydrid (400 mg, 10 mmol) (eksoterm) og blandingen ble omrørt ilt. l-(1-kloretyl)-5,6,7,8-tetrahydroisokinolin (978 mg, 5 mmol) i 2 x 2 ml dimetylformamid ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i 300 ml vann og ble ekstrahert med 4 x 50 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble tilbakevasket med 4 x 50 ml 50 % mettet natriumklorid. De organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av et gult skum. Det urene materialet ble kromatografert over 100 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 30 % aceton/heksan, mens 22 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 18-24 ble kombinert og konsentrert under dannelse av et hvitt skum. Krystallisering fra dietyleter, ga 945 mg (59 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(l-(5,6,7,8-tetrahydroisokinolyl)etyl)-
tiopyrimidin som et hvitt, fast materiale.
H-NMR (d6DMSO): 6 1,67-1,85 (m, 7), 2,73-2,97 (m, 4), 5,24 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,22 (s, 1), 7,01 (d, J = 5 Hz, 1), 7,36 (bs, 1), 8,24 (d, J = 5 Hz, 1) ppm.
<13>C-NMR (d6DMS0): 6 21,4, 21,5, 21,6, 22,5, 24,5, 41,2, 98,9, 123,3, 129,6, 145,5, 146,6, 157,6, 158,6, 164,5, 171,0 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,46, 50 % aceton/- heksan.
Smp.: 186-187 °C.
Ultrafiolett (X, maks, etanol), nm(6): 229 (23 600), 257 (11 900), 265 (10 800), 273 (9 690), 285 (7 840).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3280, 3138, 2931, 1661, 1573, 1532, 1366, 1275, 1113, 829 cm"<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [320](18),
[283](26), [160](100).
Analyse: beregnet for C15H17C1N4S:
C 56,15, H 5,34, N 17,46
Funnet: C 55,30, H 5,65, N 17,09.
Eksempel 236
4- amino- 5- brom- 6- klor- 2-( 1-( 1-( 5, 6, 7. 8- tetrahydroisokinolyl))-etyl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 236)
1-[(4-amino-6-klorpyrimidin-2-yl)]tio-l-(l-(5,6,7,8-tetrahydroisokinolyl)etan (400 mg, 1,25 mmol) ble suspendert i 6 ml metanol i en 25 ml énhalset, rund kolbe under nitrogen ved 0 °C. Suspensjonen ble langsomt dråpevis behandlet med brom (74 ul, 1,44 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 min ved 0 °C. De flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum og residuet ble fordelt mellom 4 x 25 ml diklormetan og 1 x 25 ml mettet natriumkarbonat. Det organiske lag ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av et blekt gult skum. Det urene materialet ble kromatografert over 25 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 30 % aceton/heksan, mens 5 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 17-24 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 379 mg av et blekt skum. Krystallisering fra heksan ga 325 mg (65 %) av 4-amino-5-brom-6-klor-2-(l-(l-(5,6,7,8-tetrahydroisokinolyl) )-etyl)tiopyrimidin som et off-hvitt, fast materiale.
H-NMR (d6DMSO): 6 1,72-1,91 (m, 7), 2,69-2,77 (m, 3), 3,04-3,14 (m, 1), 5,55 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 5,96 (bs, 2), 6,87 (d, J = 5 Hz, 1), 8,27 (d, J = 5 Hz, 1) ppm.
<13>C-NMR (d6DMSO): 6 20,8, 21,8, 22,8, 24,8, 29,5, 42,0, 96,4, 123,0, 129,9, 145,6, 146,7, 158,0, 158,8, 160,8, 169,5 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,53, 50 % aceton/- heksan.
Smp.: 175-176 °C.
Ultrafiolett ( X maks, etanol), nm(e): 230 (20 700), 265 (15 600), 297 (9 290).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3482, 3283, 2922, 1632, 1537, 1520, 1459, 1339, 1274, 845 cm"<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [398](13). Analyse: beregnet for C15H16ClBrN4S: C 45,07, H 4,03, N 14,02
Funnet: C 45,03, H 4,10, N 19,94.
Eksempel 237
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 7- klorfuror2, 3clpyridin- 5- vl) etyl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 237)
2-klor-3-pyridinol (60 g, 0,46 mol) ble oppløst i 700 ml vann inneholdende kaliumkarbonat (220 g, 1,6 mol) i en 2 1 énhalset rundkolbe. Løsningen ble behandlet med jod (141 g, 0,56 mol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 t ved romtemperatur. Overskudd av jod ble ødelagt med mettet natriumtiosulfat og pH på blandingen ble justert til 2 med 12 N saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 250 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og ble konsentrert i vakuum til et gult, fast materiale. Det urene, faste materiale ble omkrystallisert fra 150 ml etylacetat og 700 ml heptan under dannelse av 69 g (58 %) av 2-klor-3-hydroksy-6-jodpyridin. Modervæsken ble konsentrert til et gult, fast materiale som ble omkrystallisert fra 60 ml etylacetat og 370 ml heptan under dannelse av 15,5 g (13 %).
H-NMR (d6DMS0): 6 6,90 (d, J = 8 Hz, 1), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1), 10,87 (bs, 1) ppm.
<13>C-NMR (d6DMS0): 6 100,7, 126,5, 134,5, 137,6,
150,2 ppm.
Smp.: 142-143 °C.
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3056, 2925, 1554, 1457, 1398, 1289, 1226, 1086 cm"<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [255](80). Analyse: beregnet for C5H3C1IN0: C 23,51, H 1,18, N 5,48
Funnet: C 23,44, H 1,22, N 5,39.
En flammetørket 500 ml trehalset rundkolbe under nitrogen, ble fylt med 100 ml tetrahydrofuran og butyllitium (82 ml, 132 mmol). Løsningen ble avkjølt til -78 °C og ble dråpevis behandlet med 2-klor-3-hydroksy-6-jodpyridin (15,3 g, 60 mmol) i 100 ml tørr tetrahydrofuran og ble omrørt ilt ved -78 °C. Blandingen ble dråpevis behandlet med acetaldehyd (7,4 ml, 132 mmol) og ble omrørt ilt ved -78 °C og fikk deretter langsomt oppvarmes til -40 °C. Reaksjonen ble stanset med 100 ml vann og lagene ble separert. pH på det vandige lag ble justert til 3,5 med 10 % saltsyre og blandingen ble ekstrahert med 4 x 50 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum til et urent, hvitt, fast materiale. Det urene materialet ble adsorbert på 25 g silikagel (230-400 mesh) og denne plugg ble kromatografert over 500 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 50 % etylacetat/heksan, mens 50 ml fraksjoner ble oppsamlet, fraksjon 58-92 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 4,75 g (46 %) av 2-klor-3-hydroksy-6-(1-hydroksyetyl)pyridin.
H-NMR (d6DMS0): 6 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,40 (m, 1), 5,10 (d, J = 4,5 Hz, 1), 7,12 (s, 2), 10,27 (s, 1) ppm.
<13>C-NMR (d6DMS0): 6 24,0, 68,4, 119,6, 124,6, 136,2, 147,9, 156,0 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,26, 50 % etylacetat/heksan .
Smp.: 89-92 °C, d.
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3334, 2925, 2569, 1558, 1090, 840, 761 cm'<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [173](12).
2-klor-3-hydroksy-6-(1-hydroksyetyl)pyridin (4,5 g, 23,6 mmol) ble suspendert i 70 ml vann i en 200 ml énhalset rundkolbe. Suspensjonen ble behandlet suksessivt med kalium-
karbonat (6,5 g, 47,2 mmol) og jod (12,0 g, 47,2 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 t ved romtemperatur. Overskudd av jod ble ødelagt med mettet natriumtiosulfat og pH på reaksjonsblandingen ble justert til 3 med 10 saltsyre. Det faste materialet ble oppsamlet, ble vasket med vann og tatt opp i etylacetat. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og ble konsentrert i vakuum til et gult, fast materiale. Det faste materiale ble vasket med kloroform og ble tørket under dannelse av 4,4 g (62 %) av 2-klor-3-hydroksy-4-jod-6-(1-hydroksyetyl)pyridin.
H-NMR (d6DMS0): 6 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,38 (q,
J = 6,5, 13 Hz, 1), 5,22 (bs 1), 7,59 (s, 1), 10,2 (bs, 1) ppm.
<13>C-NMR (d6DMS0): 6 24,0, 68,1, 100,1, 129,6, 136,3, 148,1, 157,7 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,24, 50 % etylacetat/heksan .
Smp.: 114-116 °C, d.
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3078, 2926, 1669, 1537, 1458, 1377, 1256, 1075, 874 cm"<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [299](16). Analyse: beregnet for C7H7C1IN02: C 28,07, H 2,36, N 4,68
Funnet: C 27,96, H 2,28, N 4,55.
2-klor-3-hydroksy-4-jod-6-(1-hydroksyetyl)pyridin (6,2 g, 20,7 mmol) ble oppløst i 60 ml kloroform i en 250 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble fortynnet med 60 ml trietylamin og ble behandlet med trimetylsilylacetylen (3,2 ml, 22,8 mmol), etterfulgt av bis(trifenyl-fosf in)palladiumdiklorid (435 mg, 0,62 mmol) og kopperjodid (59 mg, 0,31 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 t ved romtemperatur, de flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum og residuet ble fortynnet med 50 ml vann. pH på blandingen ble justert til 2,5 med 5 % saltsyre og blandingen ble ekstrahert med 4 x 50 ml etylacetat. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over magnesiumsulfat og ble konsentrert i vakuum til en ravfarget olje. Det urene materialet ble kromatografert over 150 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 30 % etylacetat/heksan, mens 22 ml fraksjoner ble oppsamlet.
v# w
Fraksjon 21-44 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 3,82 g (67 %) av 2-klor-3-hydroksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-trimetylsilyletynyl-pyridin.
H-NMR (CDC13, TMS): 6 0,20 (s, 9), 1,39 (d, J =
6,5 Hz, 3), 2,77 (bs, 1), 4,71 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,07 (bs, 1), 7,16 (s, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 -2, 23,8, 68,8, 96,2, 107,0, 119,6, 121,3, 137,1, 147,6, 154,8 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,49, 50 % etylacetat/heksan .
Smp.: 97-98 °C.
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3155, 2924, 2162, 1598, 1461, 1323, 1253, 1198, 1081, 959 cm"<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [269](14). Analyse: beregnet for C12H16ClN02Si: C 53,32, H 5,99, N 5,18 @ 0,18 % vann funnet. Funnet: C 52,85, H 5,99, N 5,02.
2-klor-3-hydroksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-trimetylsilyletynyl-pyridin (3,82 g, 14,2 mmol) ble oppløst i 125 ml tetrahydrofuran i en 200 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løs-ningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med kvikksølvtri-fluoracetat (8,2 g, 19,1 mmol) og ble omrørt i 20 min ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur, ble fortynnet med 75 ml mettet natriumklorid og blandingen ble omrørt kraftig i 1 t. pH på blandingen ble justert til 8 med 2 N natriumhydroksid og lagene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med 4 x 50 ml 10 % metanol/diklormetan, de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og ble konsentrert i vakuum til et gult skum. Krystallisering fra eter ga 5,69 g urent intermediært kvikksølv-klorid. Det urene, faste materialet ble oppløst i 77 ml etanol 1 en 200 ml énhalset rundkolbe under nitrogen ved 50 °C. Løs-ningen ble behandlet med trietylsilan (4,9 ml, 30,6 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket grundig med 1:1 metanol/diklormetan. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en gul olje som ble fordelt mellom 1 x 75 ml mettet natriumbikarbonat og 4 x 25 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kalium-
karbonat og ble konsentrert i vakuum til en gul olje. Det urene materialet ble kromatografert over 125 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 25 % etylacetat/heksan, mens 22 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 18-33 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 1,93 g (50 %) av 7-klor-5-(l-hydroksyetyl)-2-trimetylsilyl-furo[2,3c]pyridin.
H-NMR (CDC13, TMS): 6 0,40 (s, 9), 1,53 (d, J =
6,5 Hz, 3), 3,45 (bs, 1), 4,97 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,98 (s, 1), 7,46 (s, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 -1,6, 24,5, 69,5, 110,8, 115,8, 132,6, 137,3, 149,8, 156,6, 170,1 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf =0,29, 50 % etylacetat/heksan .
Infrarød (u maks, mineralolje): 3319, 2924, 1607, 1566, 1255, 1296, 1143, 1078, 901 cm"<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [269](3).
Fremstilling av 7- klor- 5-( 1- hvdroksvetvl) furoT2, 3c1pyridin Metode A: En løsning av 2-klor-3-hydroksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-trimetylsilyletynylpyridin (2,16 g, 8 mmol) i 32 ml 1:1 trietylamin/etanol ble behandlet med kopperjodid (76 mg,
0,4 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 t ved 75 °C. Blandingen ble fortynnet med 32 ml metanol og ble behandlet med 16 ml 2 N natriumhydroksid. Blandingen ble omrørt i 25 min ved 75 °C, ble avkjølt og de flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i 50 ml metanol, ble behandlet med DARCO og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 min. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og kaken ble vasket
grundig med metanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum og det urene materialet ble kromatografert over 150 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 35 % etylacetat/heksan under dannelse av 1,33 g (82 %) av 7-klor-5-(1-hydroksyetyl)furo[2,3c]-pyridin.
Metode B:
7-klor-5-(1-hydroksyetyl)-2-trimetylsilyl-furo[2,3c]-pyridin (809 mg, 3,0 mmol) ble oppløst i 18 ml absolutt etanol i en 100 ml énhalset rundkolbe. Løsningen ble behandlet med 2 N natriumhydroksid (6 ml, 12 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 min ved romtemperatur. Hovedmengden av etanolen ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom 1 x 25 ml 50 % mettet natriumklorid og 4 x 25 ml diklormetan. De kombinerte organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av 542 mg (92 %) av 7-klor-5-(1-hydroksyetyl)furo[2,3c]-pyridin.
H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,54 (d, J = 6,5 Hz, 3), 3,55 (bs, 1), 4,97 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,84 (d, J = 2 Hz, 1), 7,53 (s, 1), 7,81 (d, J = 2 Hz, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 24,4, 69,5, 107,2, 111,3, 132,8, 136,8, 146,8, 149,2, 157,3 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,35, 50 % etylacetat/heksan .
Smp.: 71-73 °C.
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3205, 2925, 1611, 1572, 1445, 1342, 1122, 1034, 985 cm-<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [197](3). Analyse: beregnet for C9H8C1N02: C 54,70, H 4,08, N 7,09
Funnet: C 54,46, H 4,01, N 7,04.
7-klor-5-(1-hydroksyetyl)-furo[2,3c]pyridin (510 mg, 2,58 mmol) ble oppløst i 5 ml diklormetan i en 25 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med tionylklorid (281 ul, 3,87 mmol) i 2 ml diklormetan og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min ved 0 °C, etterfulgt av 1 t ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med 1 x 10 ml mettet natriumbikarbonat, lagene ble separert og det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 10 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av 525 mg (94 %) av 7-klor-5-(1-kloretyl)furo[2,3c]pyridin.
H-NMR (CDCI3, TMS): 6 1,91 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,24 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,88 (d, 3=2 Hz, 1), 7,70 (s, 1), 7,82 (d, J = 2 Hz, 1) ppm.
1<3>C<->NMR (CDCI3): 6 25,4, 58,4, 107,3, 113,2, 133,1, 136,7, 147,2, 149,3, 154,1 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,65, 50 % etyl-
acetat/heksan.
Infrarød ( v maks, væske): 2981, 1610, 1571, 1451, 1316, 1137, 1031, 866 cm"<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [215](6). Analyse: beregnet for C9H7C12N0: C 50,03, H 3,27, N 6,48
Funnet: C 50,27, H 3,23, N 6,34.
4-amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt
(565 mg, 2,2 mmol) ble oppløst i 4 ml tørt dimetylformamid i en 25 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble av-kjølt til 0 °C, ble behandlet med 60 % natriumhydrid (175 mg, 4,38 mmol) og blandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur. 7-klor-5-(1-kloretyl)-furo[2,3c]pyridin (474 mg, 2,2 mmol) i 2 x 1 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1 x 50 ml dietyleter, og det organiske lag ble vasket med 4 x 25 ml 50 % mettet natriumklorid. De organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum til en gul olje. Det urene materialet ble kromatografert over 30 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 35 % etylacetat/- heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 12-24 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 484 mg av et blekt skum. Krystallisering fra dietyleter ga 457 mg (61 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(7-klorfuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forbindelse nr. 237) som et hvitt, fast materiale.
H-NMR (d6DMS0): 6 1,49 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,89 (q,
J = 6,5, 13 Hz, 1), 5,97 (s, 1), 6,92 (d, J = 2 Hz, 1), 7,16 (bs, 2), 7,65 (s, 1), 8,12 (d, J = 2 Hz, 1) ppm.
<13>C-NMR (d6DMS0): 6 21,5, 44,5, 99,0, 107,8, 115,0, 131,9, 137,0, 146,2, 151,2, 154,6, 157,6, 164,5, 170,2 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,34, 50 % etylacetat/heksan .
Smp.: 156 °C.
Ultrafiolett ( X maks, etanol), nm(G): 212 (36 800), 230 (27 000), 249 (18 000), 285 (12 000).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3471, 3152, 2926, 1649, 1537, 1441, 1365, 1286, 1117, 864 cm'<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [340](41).
Analyse: beregnet for C13H10C12N4OS:
C 45,76, H 2,95, N 16,42
Funnet: C 45,71, H 2,75, N 16,45.
Eksempel 238
4- amino- 6- klor- 2-( 1- furo T 2. 3- clpyridin- 5- yl) etyl) tio- pyrimidin
( forbindelse nr. 238)
7-klor-5-(1-hydroksyetyl)-furo[2,3c]pyridin (1,1 g, 4,1 mmol) ble oppløst i 10 ml etanol i en 50 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med 820 mg 20 % palladiumhydroksid på karbon, etterfulgt av sykloheksen (4,05 ml, 40,8 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 3,5 t. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med 16 ml etanol. Filtratet ble fortynnet med 2 N natriumhydroksid (8 ml, 16 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur. Etanolen ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom 1 x 50 ml 50 % mettet natriumklorid og 4 x 25 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum til en fargeløs olje. Det urene materialet ble kromatografert over 25 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 70 % etylacetat/heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 11-24 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 504 mg (76 %) av 5-(1-hydroksyetyl)furo[2,3c]pyridin.
H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,19 (bs, 1), 5,01 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,78 (d, J = 2 Hz, 1), 7,56 (s, 1), 7,76 (d, J = 2 Hz, 1), 8,76 (s, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 24,7, 69,6, 106,1, 111,8, 132,0, 135,0, 148,8, 151,4, 156,5 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,18, 50 % etylacetat/heksan .
Infrarød ( v maks, væske): 3355, 2973, 1614, 1465, 1280, 1130, 1096, 1034, 880 cm'<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [163](2).
5-(1-hydroksyetyl)-furo[2,3c]pyridin (450 mg,
2,76 mmol) ble oppløst i 6 ml diklormetan i en 25 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med tionylklorid (300 ul, 4,14 mmol) i 2 ml diklor-
metan og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 min ved 0 °C, etterfulgt av 1 t ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med 1 x 10 ml mettet natriumbikarbonat, lagene ble separert og det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 10 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av 478 mg (96 %) av 5-(1-kloretyl)furo[2,3c]pyridin.
H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,94 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,30 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,81 (d, J = 2 Hz, 1), 7,73 (s, 1), 7,78 (d, J = 2 Hz, 1), 8,84 (s, 1) ppm.
<13>C-NMR (CDCI3): 6 25,4, 59,3, 106,3, 113,6, 133,0, 134,9, 148,8, 151,5, 153,8 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,55, 50 % etylacetat /heksan.
Infrarød ( v maks, væske): 2980, 1610, 1462, 1303, 1127, 1033, 760 cnf<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [181](4). Analyse: beregnet for C9H8C1N0: C 59,32, H 4,46, N 7,69 @ 0,34 % vann funnet. Funnet: C 59,05, H 4,39, N 7,58.
4-amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt
(602 mg, 2,3 mmol) ble oppløst i 4 ml tørt dimetylformamid i en 25 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble av-kjølt til 0 °C, ble behandlet med 60 % natriumhydrid (186 mg, 4,66 mmol) og blandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur. 5-( 1-kloretyl)-furo[2,3c]pyridin (424 mg, 2,3 mmol) i 2 x 1 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1 x 50 ml dietyleter, og det organiske lag ble vasket med 4 x 25 ml 50 % mettet natriumklorid. De organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum til en gul olje. Det urene materialet ble kromatografert over 30 g silikagel (230-
400 mesh), ble eluert med 50 % etylacetat/heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 14-24 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 509 mg av et blekt skum. Krystallisering fra dietyleter ga 432 mg (60 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forbindelse nr. 238) som et hvitt, fast materiale.
H-NMR (d6DMSO): 6 1,66 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,08 (q,
J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,11 (s, 1), 6,96 (d, J = 2 Hz, 1), 7,29 (bs, 2), 7,74 (s, 1), 8,16 (d, J = 2 Hz, 1), 8,84 (s, 1) ppm.
<13>C-NMR (d6DMS0): 6 21,9, 44,9, 98,6, 106,3, 114,2, 132,9, 134,3, 149,8, 150,7, 153,7, 157,4, 164,2, 170,4 ppm.
TLC (silikagel-60, F-254): Rf = 0,20, 50 % etylacetat/heksan .
Smp.: 187-188 °C.
Ultrafiolett (X maks, etanol), nm(e): 231 (26 000), 248 (18 900), 281 (10 200), 287 (10 300), 296 (6 340).
Infrarød ( v maks, mineralolje): 3453, 2925, 1640, 1567, 1532, 1467, 1370, 1284, 821 cm"<1>.
Massespektrum, [M/Z](relativ intensitet): [306](8). Analyse: beregnet for C^H^Cl^OS: C 50,90, H 3,61, N 18,26
Funnet: C 50,82, H 3,66, N 18,28.
Eksempel 239
4- amino- 6- trifluormetyl- 2-( l-( furor2, 3- clpyridin- 5- yl) etyl)-tiopyrimidin ( forbindelse nr. 239)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet for 4-amino-6-klor-2-(l-(furo[2,3c]pyridin-7-yl)etyl)tiopyrimidin bortsett fra at alkyleringen av 7-(l-kloretyl)-furo[2,3c]pyridin ble utført med 4-amino-6-trifluormetyl-2-merkaptopyrimidin (eksempel 238). Smp.: 180-181,5 °C.
Eksempel 242
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 2- metvlfuror2, 3c1pyridin- 5- yl) etyl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 242)
2-klor-3-hydroksy-4-jod-6-(1-hydroksyetyl)pyridin (3,60 g, 12 mmol) og propargyltrimetylsilan (2,5 ml,
16,8 mmol) ble kombinert med kopperoksid (930 mg, 6,5 mmol) i 20 ml pyridin i et trykkrør med skrukork. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 110 °C i 9 t, ble avkjølt til romtemperatur og de flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum. Residuet ble fortynnet med 50 ml etylacetat, ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble konsentrert i vakuum. Det urene materiale ble kromatografert over 125 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 25 % etylacetat/heksan under dannelse av 1,21 g
(48 %) av 7-klor-5-(1-hydroksyetyl)-2-metyl-furo[2,3c]pyridin (smp.: 77-79 °C).
En løsning av 7-klor-5-(1-hydroksyetyl)-2-metyl-furo-[2,3c]pyridin (269 mg, 1,27 mmol) i 4 ml etanol ble suksessivt behandlet med 269 mg 20 % palladium på karbon og sykloheksadien (1,2 ml, 12,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 85 °C i 45 min, ble filtrert gjennom celitt og kaken ble vasket grundig med metanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en olje som ble fordelt mellom 25 ml mettet natriumbikarbonat og 4 x 15 ml etylacetat. De organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av 198 mg (88 %) av 5-(1-hydroksyetyl )-2-metylfuro[2,3c]pyridin.
En løsning av 5-(1-hydroksyetyl)-2-metyl-furo[2,3c]-pyridin (207 mg, 1,17 mmol) i 5 ml metylenklorid ved 0 °C ble behandlet med tionylklorid (0,127 ml, 1,75 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 t. Blandingen ble tilsatt 10 ml mettet natriumbikarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 10 ml metylenklorid og de kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat. De organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum under dannelse av 215 mg (94 %) av 5-(1-kloretyl)-2-metylfuro[2,3c]pyridin.
En løsning av 4-amino-6-klor-2-merkaptopyrimidin-mesylatsalt (283 mg, 1,1 mmol) i 2 ml N,N-dimetylformamid ved 0 °C ble behandlet med 97 mg (60 % i olje, 2,4 mmol) natriumhydrid og ble oppvarmet til romtemperatur i 1 t. En løsning av 5-(1-kloretyl)-2-metylfuro[2,3c]pyridin (211 mg, 1,1 mmol) i 2 x 1 ml N, N-dimetylf ormamid ble tilsatt til blandingen og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 25 ml etylacetat, ble vasket med 3 x 25 ml 50 % mettet natriumklorid og ble tørket over kaliumkarbonat. De organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum og det urene materialet ble kromatografert over 20 g silikagel (230-
400 mesh) og ble eluert med 60 % etylacetat/heksan, under dannelse av 220 g materiale som ble krystallisert fra eter under dannelse av 180 mg (52 %) av forbindelse nr. 242 (smp.: 161-163 °C).
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 242 og innbefatte ikke-kritiske forandringer, men ved anvendelse av mellomproduktene fra denne fremstilling og/eller den egnede pyrimidinforløper, ble følgende forbindelser syntetisert: Eksempel 240/ forbindelse nr. 240
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 7- klor- 2- metylfuror2. 3clpyridin- 5- vl)-etyl) tiopyrimidin, smp. : 174- 175 °C
7-klor-5-(1-hydroksyetyl)-2-metylfuro[2,3c]pyridin (634 mg, 3,0 mmol) ble oppløst i 5 ml diklormetan i en 10 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med tionylklorid (327 ul, 4,5 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min ved 0 °C, etterfulgt av 1 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 25 ml mettet natriumbikarbonat, ble fortynnet med 15 ml diklormetan og blandingen ble kraftig omrørt. Det vandige lag ble vasket med 3 x 10 ml diklormetan og de kombinerte ekstrakter ble tørket over kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum under dannelse av 640 mg (93 %) av 7-klor-5-(1-kloretyl)-2-metyl-furo[2,3c]pyridin som et gult, fast materiale (smp.: 48-50 °C).
4-amino-6-klor-2-merkaptopyrimidinmesylatsalt
(442 mg, 1,7 mmol) ble suspendert i 4 ml tørt dimetylformamid 1 en 10 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Suspensjonen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med natriumhydrid (137 mg, 3,44 mmol) og blandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur. 7-klor-5-( 1-kloretyl )-2-metyl-furo[2, 3c]pyridin (395 mg,
1,7 mmol) i 1 x 2 ml tørt dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 60 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 25 ml 50 % mettet natriumklorid og de organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en ravfarget olje. Det urene materialet ble kromatografert over 20 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 30 % etylacetat/heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 17-30 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 410 mg av et off-hvitt, fast materiale som ble vasket med 20 ml 1:1 heksan/dietyleter, under dannelse av 385 mg (64 %) 4-amino-6-klor-2-(1-(7-klor-2-metyl-furo[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio-
pyrimidin, forbindelse 240 (smp.: 174-175 °C).
Eksempel 241/ forbindelse nr. 241
4- amino- 6- trlfluormetyl- 2-( l-( 7- klor- 2- metylfuroT2. 3c1pyridin-5- vl) etvl) tiopyrimidin, smp. : 160- 161 " C
4-amino-2-merkapto-6-trif luormetyl-pyrimidinmesylat-salt (740 mg, 2,5 mmol) ble suspendert i 8 ml tørt dimetylformamid i en 25 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Suspensjonen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med natriumhydrid (220 mg, 5,5 mmol) og blandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur. 7-klor-5-(1-kloretyl)-2-metyl-furo[2,3c]pyridin (585 mg, 2,5 mmol) i 2 x 2 ml tørt dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 18 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 60 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 25 ml 50 % mettet natriumklorid og de organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat. De tørkede, organiske ekstrakter ble konsentrert i vakuum til en gul olje. Det urene materialet ble kromatografert over 50 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 25 % etylacetat/heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 19-39 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 410 mg av et off-hvitt, fast materiale som ble vasket med 20 ml 1:1 heksan/dietyleter, under dannelse av 385 mg (63 %) av 4-amino-2-(l-(7-klor-2-metyl-furo[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)-6-trifluormetyl-pyrimidin (forbindelse 241) som et hvitt, fast materiale (smp.: 160-161 °C).
Eksempel 243/ forbindelse nr. 243
4- amino- 6- trifluormetyl- 2-( l-( 2- metylfuror2. 3c1pyridin- 5- yl )-etyl) tiopyrimidin. smp. : 180- 181 " C
4-amino-2-merkapto-6-trifluormetyl-pyrimidinmesylat-salt (616 mg, 2,1 mmol) ble suspendert i 8 ml tørt dimetylformamid i en 50 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Suspensjonen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med natriumhydrid (176 mg, 4,4 mmol) og blandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur. 5-(1-kloretyl)-2-metyl-furo[2,3c]pyridin (413 mg,
2,1 mmol) i 2 x 2 ml tørt dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 18 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml etylacetat, ble vasket
med 4 x 25 ml 50 % mettet natriumklorid og de organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en gul olje. Det urene materialet ble kromatografert over 30 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 30 % etylacetat/- heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 24-48 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 562 mg av et off-hvitt, fast materiale som ble vasket med dietyleter, under dannelse av 478 mg (67 %) av 4-amino-2-(l-(2-metyl-furo[2,3c]-pyridin-5-yl)etyltio)-6-trifluormetylpyrimidin (forbindelse 243) (smp.: 180-181 °C).
Eksempel 244
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 6- klor- 5- metoksy- 4- vinvl- 2- pyridyl) etyl)-tiopyrimidin ( forbindelse nr. 244)
En løsning av 2-klor-3-hydroksy-4-jod-6-(1-hydroksyetyl )pyridin (3,6 g, 12 mmol) i 36 ml N,N-dimetylformamid ble behandlet med bis(trifenylfosfin)palladiumdiklorid (632 mg, 0,9 mmol) og tetravinyltinn (2,7 ml, 15 mmol) og ble oppvarmet til 50 °C i 24 t og ved romtemperatur i 40 t. Blandingen ble helt over i 300 ml etylacetat, ble filtrert gjennom en pute av celitt og filtratet ble vasket med 4 x 50 ml mettet natriumklorid. De organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum og det urene materialet ble kromatografert over 150 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 25 % etylacetat/heksan under dannelse av 1,68 g (70 %) av 2-klor-3-hydroksy-4-vinyl-6-(1-hydroksyetyl)pyridin.
En løsning av 2-klor-3-hydroksy-4-vinyl-6-(1-hydroksyetyl ) pyridin (1,46 g, 7,31 mmol) i 12 ml N,N-dimetylformamid ble behandlet med natriumhydrid (292 mg, 60 % i olje,
7,31 mmol) og ble omrørt ved romtemperatur ilt. Blandingen
ble behandlet med metyljodid (0,5 ml, 8,04 mmol) og ble omrørt i 2 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 125 ml etylacetat og ble vasket med 4 x 50 ml mettet natriumklorid. De organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum. Det urene materialet ble kromatografert over 150 g
silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 25 % etylacetat/- heksan under dannelse av 1,09 g (78 %) av 2-klor-3-metoksy-4-vinyl-6-(1-hydroksyetyl)pyridin.
En løsning av 2-klor-3-metoksy-4-vinyl-6-( 1-hydroksyetyl )pyridin (446 mg, 2,09 mmol) i 10 ml metylenklorid ved 0 °C, ble behandlet med tionylklorid (0,227 ml, 3,13 mmol) og ble omrørt ved romtemperatur ilt. Reaksjonen ble stanset ved 15 ml mettet natriumbikarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 10 ml metylenklorid. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av 447 mg (92 %) av 2-klor-3-metoksy-4-vinyl-6-(1-kloretyl)pyridin.
En løsning av 4-amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidin-mesylatsalt (433 mg, 1,68 mmol) i 4 ml N, N-dimetylf ormamid ved 0 °C ble behandlet med 141 mg (60 % i olje, 3,53 mmol) natriumhydrid og ble oppvarmet til romtemperatur i 1 t. En løsning av 2-klor-3-metoksy-4-vinyl-6-(1-kloretyl)pyridin (390 mg, 1,68 mmol) i 2 x 1 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt til blandingen og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 25 ml 50 % mettet natriumklorid og ble tørket over kaliumkarbonat. De organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum og det urene materialet ble kromatografert over 20 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 25 % etylacetat/- heksan under dannelse av 122 mg (20 %) av forbindelse nr. 244 (smp.: 157-158 °C).
Eksempel 245
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 4- etvl- 5- metoksy- 2- pyridyl) etyl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 245)
En løsning av 2-klor-3-metoksy-4-vinyl-6-( 1-hydroksyetyl )pyridin (485 mg, 2,27 mmol) i 10 ml etanol ble behandlet med 485 mg 20 % palladium på karbon og 1,4-sykloheksadien (2,0 ml, 21 mmol) og reaksjonsblandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling i 4 t. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt og filterputen ble vasket grundig med metanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet ble fordelt mellom 25 ml mettet natriumbikarbonat og 4 x 25 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum. Det urene materialet ble kromatografert over 20 g silikagel (230-
400 mesh), ble eluert med 100 ml 50 % etylacetat/heksan,
etterfulgt av 80 % etylacetat/heksan, under dannelse av 256 mg (63 %) av 3-metoksy-4-etyl-6-(1-hydroksyetyl)pyridin.
En løsning av 3-metoksy-4-etyl-6-(1-hydroksyetyl )-pyridin (236 mg, 1,3 mmol) i 5 ml metylenklorid ved 0 °C ble behandlet med tionylklorid (0,141 ml, 1,95 mmol) og ble omrørt ved romtemperatur ilt. Reaksjonen ble stanset med 12 ml mettet natriumbikarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 10 ml metylenklorid. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av 249 mg (96 %) av 3-metoksy-4-etyl-6-( 1-kloretyl )pyridin.
En løsning av 4-amino-6-klor-2-merkaptopyrimidin-mesylatsalt (290 mg, 1,1 mmol) i 2 ml N,N-dimetylformamid ved 0 °C ble behandlet med 92 mg (60 % i olje, 2,3 mmol) natriumhydrid og ble oppvarmet til romtemperatur i 1 t. En løsning av 3- metoksy-4-etyl-6-(1-kloretyl)pyridin (225 mg, 1,1 mmol) i 2 x 1 ml N,N-dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til blandingen og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 25 ml 50 % mettet natriumklorid og ble tørket over kaliumkarbonat. De organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum og det urene materialet ble kromatografert over 20 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 50 % etylacetat/heksan, under dannelse av 256 mg av en olje, som etter krystallisering fra eter ga 188 mg (53 %) av forbindelse nr. 245 (smp.: 136-
137 °C).
Eksempel 246
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 3- metylfuror2. 3c1pyridin- 5- yl) etyl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 246)
En løsning av 2-klor-3-hydroksy-4-jod-6-( 1-hydroksyetyl )pyridin (3,6 g, 12 mmol) i 24 ml N,N-dimetylformamid ved 0 °C ble behandlet med 480 mg (60 % i olje, 12 mmol) natriumhydrid og ble omrørt ved romtemperatur ilt. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1,14 g (13,2 mmol) allylbromid og ble omrørt i 2 t. Blandingen ble helt over i 125 ml etylacetat og ble vasket med 4 x 50 ml mettet natriumklorid, 2 x 25 ml 50 % mettet natriumkarbonat og ble tørket over kaliumkarbonat. De tørkede organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum, ble fortynnet med 20 ml heksan og ble avkjølt til -15 °C. Det faste materialet ble filtrert under dannelse av 3,61 g (89 %) av 2-klor-3-(l-propen-3-yl)-4-jod-6-(1-hydroksyetyl)pyridin.
Metode A:
En løsning av 2-klor-3-(l-propen-3-yl)-4-jod-6-(1-hydroksyetyl)pyridin (3,50 g, 10,3 mmol) i 30 ml N,N-dimetylformamid ble suksessivt behandlet med natriumformiat (872 mg, 12,8 mmol), natriumkarbonat (3,28 g, 30,9 mmol), tetrabutyl-ammoniumklorid (3,91 g, 14,1 mmol) og palladiumacetat (130 mg, 0,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50 °C i 2 t, ble avkjølt til romtemperatur og ble fortynnet med 150 ml etylacetat. De organiske bestanddeler ble vasket med 4 x 50 ml 50 % mettet natriumklorid, ble tørket over kaliumkarbonat og konsentrert i vakuum. Det urene materialet ble oppløst i 50 ml metanol, ble behandlet med DARCO og kokt under tilbakeløps-kjøling i 20 min. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og ble konsentrert i vakuum. Det urene materialet ble kromatografert over 50 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 25 % etylacetat/heksan under dannelse av 631 mg (29 %) av 7-klor-5-(1-hydroksyetyl)-3-metyl-furo[2,3c]pyridin (smp.: 67-68 °C).
En løsning av 7-klor-5-(1-hydroksyetyl)-3-metylfuro[2,3c]pyridin (550 mg, 2,6 mmol) i 12 ml etanol ble behandlet med 550 mg 20 % palladiumhydroksid på karbon og sykloheksadien (2,6 ml, 28 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 t. Blandingen ble avkjølt, ble filtrert gjennom celitt og filterputen ble vasket grundig med metanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet ble fordelt mellom 25 ml mettet natriumbikarbonat og 4 x 20 ml metylenklorid. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tør-ket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum, under dannelse av 422 mg (92 %) av 5-(1-hydroksyetyl)-3-metylfuro-[2,3c]pyridin (smp.: 56-58 °C).
Metode B:
Del 1:
3-(l-propen-3-yl)-2-klor-6-(1-hydroksyetyl)-4-jod-pyridin (40 g, 117,8 mmol) ble kombinert med N,N'-azo-bis(iso-butyryl)nitril (1,94 g, 11,8 mmol) i 260 ml benzen i en
flammetørket; 500 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsnin-gen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking og ble hurtig dråpevis behandlet med tributyltinnhydrid (34,2 ml, 127,2 mmol) i 60 ml tørr benzen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ilt ved tilbake-løpstemperaturen, ble avkjølt og benzenet ble fjernet i
vakuum. Residuet ble kromatografert over 750 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 2 1 10 % etylacetat/heksan, 2 1 20 % etylacetat/heksan, etterfulgt av 3 1 35 % etylacetat/heksan og etter et 2 1 forløp ble 50 ml fraksjoner oppsamlet. Fraksjon
54-102 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 22,2 g (88 %) 7-klor-2,3-dihydro-5-( 1-hydroksyetyl)-3-metyl-furo-[2,3c]pyridin som en blek gul olje.
<*>H NMR (CDC13, TMS): 6 1,37 (d, J = 7 Hz, 3), 1,48 (d, J = 6,5 Hz, 3), 2,91 (bs, 1), 3,65 (bs, 1), 4,24 (t, J = 8,8 Hz, 1), 4,83 (m, 2), 7,12 (m, 1) ppm.
Del 1 (foretrukket alternativ):
En løsning av 2-klor-3-(l-propen-3-yl)-4-jod-6-(1-hydroksyetyl)pyridin (1,06 g, 3,14 mmol) i 5 ml THF ble behandlet med 50 % hypofosforsyre (2,13 g, 15,73 mmol), trietylamin (1,75 g, 17,33 mmol) og 2,2'-azobis(2-metylpropino-nitril) (AIBN; 192 mg, 1,23 mmol). Løsningen ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 2 t. Løsningen fikk avkjøles og ble konsentrert i vakuum. Mettet NaHC03 ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert 3 ganger med EtOAc. De organiske bestanddeler ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum. Den urene lyse-gule olje ble kromatografert (Si02, heksan/etylacetat, 2:1) under dannelse av 650 mg (97 %) av 7-klor-2,3-dihydro-5-(1-hydroksyetyl)-3-metyl-furo[2,3-c]pyridin, smp.: 67-68 °C.
Del 2:
7-klor-2,3-dihydro-5-(1-hydroksyetyl)-3-metylf uro[2,3c]pyridin (26 g, 122 mmol) ble oppløst i 200 ml metanol i en 500 ml énhalset rundkolbe og ble behandlet med 5,5 g DARCO og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 min. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filterkaken ble vasket med metanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av 25 g av en blek olje. Oljen ble oppløst i 160 ml absolutt etanol, ble behandlet med 5,5 g 20 % palladiumhydroksid på karbon og ble fortynnet med 60 ml (120 mmol) 2 N vandig natriumhydroksid. Blandingen ble hydrogenert ved 1,5 kg/cm<2> i 20 t. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filterkaken ble vasket med frisk absolutt etanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum til et pastaaktig residuum og ble fordelt mellom 1 x 200 ml 50 % mettet natriumbikarbonat og 4 x 100 ml diklormetan. De organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av 20,1 g (93 %) av 2,3-dihydro-5-(1-hydroksyetyl)-3-metylfuro[2,3-c]pyridin som en blek gul olje.
<X>H NMR (CDC13, TMS): 6 1,36 (m, 3), 1,48 (m, 3), 3,56 (m, 1), 4,05 (bs, 1), 4,13 (m, 1), 4,86 (t, J = 9 Hz, 1), 4,87 (q, J = 6,4, 12,9 Hz, 1), 7,15 (s, 1), 8,03 (s, 1) ppm.
2,3-dihydro-5-(1-hydroksyetyl)-3-metylfuro[2,3-c] - pyridin (20,1 g, 112 mmol) ble oppløst i 112 ml pyridin i en 200 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med eddiksyreanhydrid (31,2 ml, 336 mmol) og ble om-rørt over natten ved romtemperatur. Pyridinet ble fjernet i vakuum og residuet ble tatt opp i 200 ml etylacetat. Løsningen ble kraftig omrørt i én time med 200 ml mettet natriumbikarbonat inneholdende 35 g fast natriumbikarbonat. Lagene ble separert og det organiske lag ble ekstrahert med 4 x 100 ml 50 % mettet natriumklorid. De organiske bestanddeler ble tørk-et over vannfritt magnesiumsulfat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av 24,8 g (kvantitativt) av 5-(1-acetoksyetyl)-2, 3-dihydro-3-metylfuro[2,3-c]pyridin som en gul olje.
<X>H NMR (CDCI3, TMS): 6 1,36 (m, 3), 1,58 (m, 3), 2,11 (m, 3), 3,57 (m, 1), 4,14 (t, J = 8,4 Hz, 1), 4,75 (t, J = 8,4 Hz, 1), 5,89 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,18 (m, 1), 8,12 (s, 1) ppm.
5-(1-acetoksyetyl)-2,3-dihydro-3-metylfuro[2,3-c] - pyridin (24,3 g, 110 mmol) ble kombinert med 2,3,5,6-tetrak-lorbenzokinon (29,6 g, 120,4 mmol) i 500 ml dioksan i en 1 000 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til forsiktig tilbakeløpskoking i 24 t, ble avkjølt til romtemperatur, ble filtrert og filterkaken ble vasket grundig med etylacetat. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en rødbrun oppslemming som ble fortynnet med 100 ml
dioksan, ble filtrert og filterkaken ble vasket med dietyleter. Filtratet ble konsentrert til en brun olje, ble fortynnet med 500 ml metanol, etterfulgt av 185 ml (370 mmol) 2 N natriumhydroksid og reaksjonsblandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur. Metanolen ble fjernet i vakuum, det vandige residuum ble fortynnet med 300 ml vann og blandingen ble ekstrahert med 4 x 100 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tilbakevasket med 2 x 100 ml 1 N natriumhydroksid, ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum til en grønnaktig olje. Oljen ble oppløst i 200 ml metanol og ble kokt under tilbakeløpskjøling med DARCO i 20 min. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, filterkaken ble vasket grundig med metanol og filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av 18,4 g (94 %) av 5-(1-hydroksyetyl)-3-metyl-furo[2,3-c]pyridin (smp.: 56-58 °C).
En løsning av 5-(1-hydroksyetyl)-3-metyl-furo[2, 3-c]pyridin (436 mg, 2,46 mmol) i 10 ml metylenklorid ved 0 °C ble behandlet med tionylklorid (0,268 ml, 3,69 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 t. Blandingen ble tilsatt 15 ml mettet natriumbikarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 10 ml metylenklorid og de kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat. De organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum under dannelse av 467 mg (97 %) av 5-(1-kloretyl)-3-metyl-furo[2,3-c]-pyridin.
En løsning av 4-amino-6-klor-2-merkaptopyrimidin-mesylatsalt (589 mg, 2,28 mmol) i 6 ml N, N-dimetylf ormamid ved 0 °C ble behandlet med 192 mg (60 % i olje, 4,8 mmol) natriumhydrid og ble oppvarmet til romtemperatur i 1 t. En løsning av 5-(1-kloretyl)-3-metyl-furo[2,3-c]pyridin (447 mg, 2,28 mmol)
1 2 x 2 ml N, N-dimetylf ormamid ble tilsatt til blandingen og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 70 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 50 ml 50 % mettet natriumklorid og ble tørket over kaliumkarbonat. De organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum og det urene materialet ble kromatografert over 25 g silikagel (230-
400 mesh) og ble eluert med 40 % etylacetat/heksan, under dannelse av 460 mg materiale som ble vasket med eter under dannelse av 369 mg (50 %) av forbindelse nr. 246 (smp.: 184-
185 °C).
Eksempel 247
4- amino- 6- klor- 2-( 1-( 2, 3- dihydrofuro[ 2 . 3clpyridin- 5- yl) etvl)-tiopyrimidin ( forbindelse nr. 247)
5-(1-hydroksyetyl)-furo[2,3c]pyridin (489 mg,
3,0 mmol) ble oppløst i en liten PARR-risteflaske som var blitt forbehandlet med 0,239 ml (3,6 mmol) acetylklorid. Løsningen ble behandlet med 210 mg 20 % palladiumhydroksid på karbonkatalysator og reaksjonsblandingen ble ristet under 1,4 kg/cm<2> (til 1,0 kg/cm<2>) hydrogen i 2 t. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt og filterputen ble vasket grundig med metanol. Filtratet ble konsentrert og fordelt mellom 20 ml mettet natriumbikarbonat og 4 x 10 ml metylenklorid. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørk-et over kaliumkarbonat og ble konsentrert. Det urene materialet ble kromatografert over 20 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 4:2:1 kloroform/etylacetat/aceton under dannelse av 495 mg (99 %) av 5-(1-hydroksyetyl)-(2,3-dihydro)furo[2,3c]-pyridin.
En løsning av 5-(1-hydroksyetyl)-(2,3-dihydro)-furo[2,3-c]pyridin (495 mg, 3,0 mmol) i 10 ml metylenklorid ved 0 °C ble behandlet med tionylklorid og ble omrørt ved romtemperatur i 2 t. Reaksjonen ble stanset med 10 ml mettet natriumbikarbonat og ble fordelt mellom 10 ml mettet natriumbikarbonat og 4 x 10 ml metylenklorid. De kombinerte organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum under dannelse av 495 mg (89 %) av 5-(1-kloretyl)-(2,3-dihydro)furo[2,3-c]pyridin.
En løsning av 4-amino-6-klor-2-merkaptopyrimidin-mesylatsalt (783 mg, 3,0 mmol) i 8 ml N,N-dimetylformamid ved 0 °C ble behandlet med 243 mg (60 % i olje, 6,1 mmol) av natriumhydrid og ble oppvarmet til romtemperatur ilt. En løsning av 5-(1-kloretyl)-(2,3-dihydro)furo[2,3-c]pyridin (495 mg, 2,7 mmol) i 2 x 2 ml N,N-dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til blandingen og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Blandingen ble fortynnet med 60 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 25 ml 50 % mettet natriumklorid og ble tørket over kaliumkarbonat. De organiske bestanddeler ble konsentrert 1 vakuum og det urene materialet ble kromatografert over 50 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 35 % etylacetat/- heksan, under dannelse av 600 mg (66 %) av forbindelse nr. 247. Smp.: 155-156 °C.
Eksempel 248
4- amlno- 6- klor- 2-( 1-( 3, 3- dimetvl- 2. 3- dihydrofuro[ 2 . 3c1pyridin-5- yl) etvl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 248)
En løsning av 2-klor-3-hydroksy-4-jod-6-(1-hydroksyetyl )pyridin (4,49 g, 15 mmol) i 25 ml N,N-dimetylformamid ved 0 °C ble behandlet med 600 mg (60 % i olje, 15 mmol) natriumhydrid og ble omrørt ved romtemperatur ilt. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1,7 ml (16,5 mmol) 2-metyl-3-brom-propen og ble omrørt i 2 t. Blandingen ble fortynnet med 150 ml etylacetat og ble vasket med 4 x 50 ml 1:1 50 % mettet natriumklorid/natriumbikarbonat og ble tørket over kaliumkarbonat. Det urene materialet ble kromatografert over 150 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 25 % etylacetat/- heksan under dannelse av 3,94 g (74 %) av 2-klor-3-(2-metyl-l-propen-3-yl)-4-jod-6-(1-hydroksyetyl)pyridin.
En løsning av 2-klor-3-(2-metyl-l-propen-3-yl)-4-jod-6- (1-hydroksyetyl)pyridin (3,8 g, 10,9 mmol) i 18 ml N,N-dimetylformamid ble suksessivt behandlet med natriumformiat (742 mg, 10,9 mmol), trietylamin (4,6 ml, 32,7 mmol), tetra-butylammoniumklorid (3,03 g, 10,9 mmol) og palladiumacetat (122 mg, 0,54 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60 "C i 3 t og ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 50 ml 50 % mettet natriumklorid, tørket over kaliumkarbonat og konsentrert i vakuum. Det urene materialet ble oppløst i metanol, ble behandlet med DARCO og kokt under tilbakeløpskjøling i 20 min. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og ble konsentrert i vakuum. Det urene materialet ble kromatografert over 100 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 25 % etylacetat/heksan under dannelse av 1,41 g (55 %) av 7-klor-5-(1-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-furo-[2,3c]pyridin.
En løsning av 7-klor-5-(1-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-3, 3-dimetyl-furo[2,3c]pyridin (425 mg, 1,87 mmol) i 20 ml etanol ble behandlet med 20 % palladiumhydroksid på karbon
(200 mg) og ble ristet under en hydrogenatmosfære (1,4-
1,0 kg/cm<2>) i 3 t. Blandingen ble filtrert gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet ble fordelt mellom 20 ml mettet natriumbikarbonat og 4 x 20 ml metylenklorid. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum, under dannelse av 305 mg (85 %) av 5-(1-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-furo[2,3c]pyridin.
En løsning av 5-(1-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-furo[2,3-c]pyridin (805 mg, 4,17 mmol) i 15 ml metylenklorid ved 0 °C ble behandlet med tionylklorid (0,439 ml, 6,25 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 t. Blandingen ble tilsatt 25 ml mettet natriumbikarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 20 ml metylenklorid og de kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat/magnesiumsulfat. De organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum under dannelse av 880 mg (99 %) av 5-(1-kloretyl)-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-furo[2,3-c] - pyridin.
En løsning av 4-amino-6-klor-2-merkaptopyrimidin-mesylatsalt (1,04 g, 4,04 mmol) i 12 ml N,N-dimetylformamid ved 0 °C ble behandlet med 339 mg (60 % i olje, 8,5 mmol) natriumhydrid og ble oppvarmet til romtemperatur ilt. En løsning av 5-(1-kloretyl)-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-furo[2, 3-c]pyridin (856 mg, 4,04 mmol) i 2 x 3 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt til blandingen og reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 50 ml 50 % mettet natriumklorid og ble tørket over kaliumkarbonat. De organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum og det urene materialet ble kromatografert over 100 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 40 % etylacetat/heksan, under dannelse av 1 g materiale som ble krystallisert fra eter under dannelse av 878 mg (65 %) av forbindelse nr. 248 (smp.: 169-170 °C).
Eksempel 250/ forbindelse nr. 250
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 7- klor- 3. 3- dimetvl- 2. 3- dihvdrofuror2. 3c1 - pyridin- 5- yl) etyl) tiopyrimidin. smp. : 203- 205 " C
7-klor-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-5-(1-hydroksyetyl) -
f uro [2,3c] pyridin (1,12 g, 4,9 mmol) ble oppløst i 10 ml diklormetan i en 50 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med tionylklorid (520 ul, 7,4 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 min ved 0 °C, etterfulgt av 1 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 20 ml mettet natriumbikarbonat, det vandige lag ble vasket med 3 x 10 ml diklormetan og de kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum under dannelse av 1,14 g (94 %) av 7-klor-5-(1-kloretyl)-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-f uro [2,3c] pyridin som en blek gul olje.
<*>H NMR (CDC13, TMS): 6 1,39 (s, 3), 1,40 (s, 3), 1,85 (d, J = 6,6 Hz, 3), 4,40 (s, 2), 5,10 (q, J = 6,6, 13,2 Hz, 1), 7,23 (s, 1) ppm.
4-amino-6-klor-2-merkaptopyrimidinmesylatsalt
(541 mg, 2,1 mmol) ble oppløst i 8 ml tørt dimetylformamid i en ovnstørket 50 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med natriumhydrid (176 mg, 4,4 mmol) og blandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur. 7-klor-5-(1-kloretyl)-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-furo[2,3c]pyridin (492 mg, 2,0 mmol) i 2 x 2 ml tørt dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 24 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 70 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 25 ml 50 % mettet natriumklorid, etterfulgt av 1 x 25 ml mettet natriumklorid, og de organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en lys ravfarget olje. Det urene materialet ble kromatografert over 100 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 35 % etylacetat/heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 22-33 ble kombinert og konsentrert under dannelse av et off-hvitt, fast materiale. Vasking av det faste materialet med dietyleter ga 318 mg (43 %) av 4-amino-6-klor-2-( l-(7-klor-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-f uro [2,3c] pyridin-5-yl)-etyltio)pyrimidin som et hvitt, fast materiale (smp.: 203-205 °C).
Eksempel 249/ forbindelse nr. 249
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 3- etylfuror2. 3c1pyridin- 5- yl) etyl) tiopyrimidin, smp. : 125- 126 " C
2-klor-3-hydroksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-jodpyridin (4,49 g, 15 mmol) ble oppløst i 25 ml tørt dimetylformamid i en ovnstørket 50 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Løsnin-gen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med natriumhydrid (600 mg, 15 mmol) og blandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur . Blandingen ble behandlet med krotylklorid (1,6 ml, 16,5 mmol) og én krystall-litiumjodid og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 50 ml 50 % mettet 1:1 natriumklorid/natriumbikarbonat og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat/kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en gul olje som ble krystallisert fra heksan under dannelse av 4,72 g (89 %) av 3-(2-butenyloksy)-2-klor-6-(1-hydroksyetyl)-4-jodpyridin som et hvitt, fast materiale (smp.: 61-62,5 °C).
2-klor-3-(2-butenyloksy)-6-(1-hydroksyetyl)-4-jod-pyridin (2,12 g, 6 mmol) ble kombinert med tetrabutylammonium-klorid (2,28 g, 8,2 mmol), natriumformiat (507 mg, 7,5 mmol), natriumkarbonat (1,91 g, 18 mmol) og palladiumacetat (78 mg, 0,35 mmol) i 18 ml dimetylformamid i en ovnstørket 50 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80 °C i 2 t, ble fortynnet med 100 ml etylacetat og blandingen ble ekstrahert med 4 x 50 ml 50 % mettet 1:1 natriumklorid/natriumbikarbonat. De organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum til en brun olje. Den urene olje ble tatt opp i 50 ml metanol, ble kokt under tilbakeløpskjøling med Darco i 20 min og ble filtrert gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en uren, ravfarget olje som ble kromatografert over 50 g
silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 37,5 % etylacetat/- heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 26-37 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 484 mg (36 %) av 7-klor-5-(l-hydroksyetyl)-3-etyl-furo[2,3-c]pyridin som en blek olje som krystalliserte ved henstand (smp.: 43-45 °C).
7-klor-5-(1-hydroksyetyl)-3-etyl-furo[2,3c]pyridin (600 mg, 2,7 mmol) ble kombinert med 600 mg 20 % palladium-
hydroksid på karbon i 20 ml absolutt etanol i en 100 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Blandingen ble behandlet med 1,4 sykloheksadien (2,5 ml, 27 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking (hurtig eksoterm) i 2,5 t. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og kaken ble vasket grundig med frisk metanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet ble fordelt mellom 1 x 25 ml mettet natriumbikarbonat og 4 x 20 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum, under dannelse av 464 mg (91 %) av 5-(1-hydroksyetyl)-3-etyl-furo[2,3c]pyridin som et off-hvitt, fast materiale.
<X>H NMR (CDC13, TMS): 6 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3), 2,75 (m, 2), 4,45 (bs, 1), 4,99 (q, J = 6,9, 13,8 Hz, 1), 7,44 (s, 1), 7,51 (s, 1), 8,02 (s, 1) ppm.
5-(1-hydroksyetyl)-3-etyl-furo[2,3c]pyridin (434 mg, 2,3 mmol) ble oppløst i 10 ml diklormetan i en 50 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med tionylklorid (247 ul, 3,4 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 min ved 0 °C, etterfulgt av 3 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 25 ml mettet natriumbikarbonat, lagene ble separert, det vandige lag ble vasket med 3 x 10 ml diklormetan og de kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum under dannelse av 467 mg (98 %) av 5-(l-kloretyl)-3-etyl-furo[2,3c]pyridin som en blek gul olje.
<X>H NMR (CDCI3, TMS): 6 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3), 1,95 (d, J = 7,0 Hz, 3), 2,72 (m, 2), 5,30 (q, J = 7,0, 14 Hz, 1), 7,53 (m, 1), 7,66 (m, 1), 8,77 (m, 1) ppm.
4-amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt
(553 mg, 2,2 mmol) ble oppløst i 6 ml tørt dimetylformamid i en ovnstørket 25 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Løsnin-gen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med natriumhydrid (180 mg, 4,5 mmol) og blandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur. 5-(1-kloretyl)-3-etyl-furo[2,3c]pyridin (450 mg,
2,2 mmol) i 2 x 4 ml tørt dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 24 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 75 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 25 ml 50 % mettet natriumklorid, etterfulgt av 1 x 25 ml mettet natriumklorid og de organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en gul olje. Det urene materialet ble kromatografert over 50 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 35 % etylacetat/heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 51-84 ble kombinert og konsentrert under dannelse av et hvitt skum. Krystallisering fra dietyleter ga 382 mg (53 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(3-etyl-furo[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin som et hvitt, fast materiale (smp.: 125-126 °C).
Eksempel 251/ forbindelse nr. 251
4- amino- 6- klor- 2-( 1-( 7- klor- 3- etvlfuro T 2. 3c1pyridin- 5- yl)-etyl) tiopyrimidin, smp. : 165- 166 " C
7-klor-5-(1-hydroksyetyl)-3-etyl-furo[2,3c]pyridin (904 mg, 4,0 mmol) ble oppløst i 10 ml diklormetan i en 50 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med tionylklorid (422 ul, 6,0 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 min ved 0 °C, etterfulgt av 1 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 20 ml mettet natriumbikarbonat, lagene ble separert, det vandige lag ble vasket med 3 x 10 ml diklormetan og de kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum under dannelse av 965 mg (98 %) av 7-klor-5-(1-kloretyl)-3-etyl-furo[2,3c]pyridin som en gul olje.
<X>H NMR (CDC13, TMS): 6 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3), 1,90 (d, J = 6,9 Hz, 3), 2,70 (m, 2), 5,23 (q, J = 6,9, 13,8 Hz, 1), 7,58 (m, 1), 7,69 (s, 1) ppm.
4-amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt
(1,03 g, 4,0 mmol) ble oppløst i 12 ml tørt dimetylformamid i en ovnstørket 50 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Løs-ningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med natriumhydrid (336 mg, 8,4 mmol) og blandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur. 7-klor-5-(1-kloretyl)-3-etyl-furo[2,3c]pyridin (924 mg, 3,8 mmol) i 2 x 3 ml tørt dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 60 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 50 ml 50 % mettet natriumklorid, etterfulgt
av 1 x 50 ml mettet natriumklorid og de organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en gul olje. Det urene materialet ble kromatografert over 50 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 30 % etylacetat/heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 21-33 ble kombinert og konsentrert under dannelse av et hvitt, fast materiale. Det faste materialet ble vasket med dietyleter under dannelse av 782 mg (56 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(7-klor-3-etyl-furo-[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin (smp.: 165-166 °C).
Eksempel 252/ forbindelse nr. 252
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 3-( 1- metyletyl) furoT2, 3c1pyridin- 5- yl)-etyl) tiopyrimidin, smp. : 115- 117 " C
2-klor-3-hydroksy-6-(1-hydroksyetyl)-4-jodpyridin (2,99 g, 10 mmol) ble oppløst i 15 ml tørt dimetylformamid i en ovnstørket 100 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Løs-ningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med natriumhydrid (400 mg, 10 mmol) og blandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur. Blandingen ble behandlet med l-klor-3-metyl-2-buten (1,2 ml, 11 mmol) og natriumjodid (150 mg, 1 mmol) og
reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 50 ml 50 % mettet 1:1 natriumklorid/natriumbikarbonat og ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat. De tørkede,
organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en gul olje som ble krystallisert fra 25 ml heksan under dannelse av 3,2 g (87 %) av 2-klor-3-(3-metyl-2-butenyloksy)-6-(1-hydroksyetyl)-4-jodpyridin som et off-hvitt, fast materiale, smp.: 80-81 °C.
2-klor-3-(3-metyl-2-butenyloksy)-6-(1-hydroksyetyl)-4-jodpyridin (3,12 g, 8,5 mmol) ble kombinert med tetrabutyl-ammoniumklorid (2,36 g, 8,5 mmol), natriumformiat (577 mg,
8,5 mmol), trietylamin (3,6 ml, 25 mmol) og palladiumacetat (95 mg, 0,42 mmol) i 18 ml dimetylformamid i en ovnstørket 50 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60 °C i 2 t, ble fortynnet med 125 ml etylacetat og blandingen ble ekstrahert med 4 x 50 ml 50 % mettet natriumklorid. De organiske bestanddeler ble tørket over kali-
umkarbonat og ble konsentrert i vakuum til en brun olje. Den urene olje ble tatt opp i 50 ml metanol, ble kokt under til-bakeløpskjøling med Darco i 20 min og ble filtrert gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en uren, ravfarget olje som ble kromatografert over 100 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 30 % etylacetat/heksan, mens 22 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 14-21 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 698 mg (34 %) av 7-klor-5-(l-hydroksyetyl)-3-isopropyl-furo[2,3-c]pyridin som en gul olje som krystalliserte ved henstand (smp.: 45-46,5 °C).
7-klor-5-(1-hydroksyetyl)-3-isopropyl-furo[2,3c]-pyridin (678 mg, 2,8 mmol) ble kombinert med 678 mg 20 % palladiumhydroksid på karbon i 20 ml absolutt etanol i en 50 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Blandingen ble behandlet med 1,4 sykloheksadien (2,7 ml, 28 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking (hurtig eksoterm) i 2 t. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og kaken ble vasket grundig med frisk metanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet ble fordelt mellom 1 x 20 ml mettet natriumbikarbonat og 4 x 15 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum, under dannelse av 554 mg (96 %) av 5-(l-hydroksyetyl)-3-isopropyl-furo[2,3c]pyridin som en blek olje.
<X>H NMR (CDC13, TMS): 6 1,33 (d, 6), 1,56 (d, J =
6,5 Hz, 1), 3,09 (m, 1), 4,16 (bs, 1), 5,02 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,50 (m, 1), 7,54 (s, 1), 8,72 (s, 1) ppm.
5-( 1-hydroksyetyl)-3-isopropyl-furo[2,3c]pyridin (544 mg, 2,6 mmol) ble oppløst i 10 ml diklormetan i en 50 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med tionylklorid (279 ul, 4,0 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 min ved 0 °C, etterfulgt av 1 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 15 ml mettet natriumbikarbonat, lagene ble separert, det vandige lag ble vasket med 3 x 10 ml diklormetan og de kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum under dannelse av 554 mg (93 %) av 5-(1-kloretyl)-3-isopropyl-furo[2,3c]pyridin som en blek, gul olje.
<X>H NMR (CDCI3, TMS): 6 1,37 (d, 6), 1,96 (d, J =
6,5 Hz, 3), 3,10 (m, 1), 5,23 (q, J= 6,5, 13 Hz, 1), 7,51 (m, 1), 7,70 (m, 1), 8,78 (m, 1) ppm.
4-amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt
(785 mg, 3,0 mmol) ble oppløst i 8 ml tørt dimetylformamid i en ovnstørket 50 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Løsnin-gen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med natriumhydrid (267 mg, 6,7 mmol) og blandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur. 5-(1-kloretyl)-3-isopropyl-furo[2,3c]pyridin (524 mg, 2,3 mmol) i 2 x 3 ml tørt dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 24 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml etylacetat, ble vasket med 3 x 25 ml 50 % mettet natriumklorid, etterfulgt av 1 x 25 ml mettet natriumklorid og de organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en gul olje. Det urene materialet ble kromatografert over 45 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 35 % etylacetat/heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet etter et 120 ml forløp. Fraksjon 16-39 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 631 mg av et blekt skum. Krystallisering fra dietyleter/heksan (dråper) ga 564 mg (69 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(3-isopropyl-furo-[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin som et hvitt, fast materiale (smp.: 115-117 °C).
Eksempel 253
Fremstilling av 4- amino- 6- klor- 2-( l-( 4- syklopentyl)- 2-pyridvl) etvl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 253)
Del A:
l-(2-(4-syklopentyl)pyridy1)etanol (100 mg,
0,52 mmol) ble oppløst i 2 ml CH2C12 (2 ml) ved 0 °C og ble
deretter behandlet med trietylamin (0,1 ml, 0,72 mmol) og MsCl (60 ul, 0,65 mmol). Etter omrøring ved 20 °C i 30 min ble 1 ml mettet NaHC03 tilsatt og det vandige materialet ble ekstrahert tre ganger med CH2C12. De organiske bestanddeler ble kombinert, ble vasket med mettet NaHC03 og mettet NaCl, ble tørket over
MgS04 og konsentrert i vakuum: 120 mg (0,44 mmol, 85 %), smp.: 141-143 °C.
Del B:
4-amino-6-klor-2-tio-pyrimidinmesylatsalt (forbindelse nr. HOA, 100 mg, 0,39 mmol) i 0,5 ml EtOH ved 40 °C, ble behandlet med 3,25 M NaOH (0,25 ml, 0,8 mmol) og ble om-rørt i 15 min. Mesylatet fra del A (120 mg, 0,44 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ilt. Etter avkjøling til 20 <6>C ble vann tilsatt og reaksjonsblandingen ble filtrert. Det faste materialet ble vasket med vann og etanol og ble deretter tørket: 46 mg (0,14 mmol, 35 %) av forbindelse nr. 253, smp.: 144-146 °C.
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 253 og foreta ikke-kritiske forandringer, men ved å starte med den egnede alkohol, ble følgende forbindelser syntetisert: Eksempel 255
4-amino-6-klor-2-( l-(4-syklopropyl)-2-pyridyl )etyl )-tiopyrimidin, smp.: 148-149 °C.
Eksempel 256
4-amino-6-klor-2-(l-(4-(1-metylpropyl)-2-pyridyl )-etyl)tiopyrimidin, smp.: 108-110 °C.
Eksempel 257
4-amino-6-klor-2-( l-( 4-sykloheksyl)-2-pyridyl )etyl )-tiopyrimidin, smp.: 62-64 °C.
Eksempel 258
4-amino-6-klor-2-(l-(4-(1-pyrryl))-2-pyridyl)etyl )-tiopyrimidin, smp.: 189 °C.
Eksempel 259
4-amino-6-klor-2-(1-(4-dimetylamino)-2-pyridyl )etyl) - tiopyrimidin,
NMR: 6 (CDC13) 8,20-8,21 (d, J= 5,90, 1 H), 6,71 (m, 1 H), 6,37-6,39 (m, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 5,00-5,02 (m, 3 H), 3,01 (s, 6 H), 1,76-1,77 (d, J = 7,13, 3 H).
Eksempel 260
4-amino-6-klor-2-( l-( 5-(1-metyletyl )-3-pyridyl)etyl)-
tiopyrimidin, smp.: 123-124 °C.
Eksempel 261
4-amino-6-klor-2-(l-(4-(1-etylpropyl)-2-pyridyl)-etyl)tiopyrimidin, smp.: 146-147 °C.
Eksempel 262
4-amino-6-klor-2-(l-(4-metyl-6-(1-pyrryl))-2-pyridyl ) etyl ) tiopyrimidin, smp.: 155-157 °C.
Eksempel 263
4-amino-6-klor-2-(1-(4-(2-propyloksy))-2-pyridyl) - etyl)tiopyrimidin,
NMR: 6 (CDC13) 8,34-8,36 (d, J = 5,76, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 6,63-6,65 (m, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 5,03-5,08 (q, J = 7,13, 1 H), 4,61-4,67 (m, 1 H), 1,74-1,76 (d, J = 7,18, 3 H), 1,34-1,36 (m, 6 H).
Eksempel 264
Fremstilling av 4- hydroksy- 6- trifluormetyl- 2- pyrimidintiol
( forbindelse nr. 264)
Til en løsning av 25 % NaOMe/MeOH (23 ml, 0,10 mol) og 27 ml etanol ble det tilsatt tiourea (5,33 g, 0,70 mol) og etyl-4,4,4-trifluoracetoacetat (7,3 ml, 50 mmol), hvorpå reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 16 t. Blandingen ble avkjølt til 22 °C, ble konsentrert i vakuum og residuet ble oppløst i 50 ml vann, ble surgjort med 7 ml HC1 og ble filtrert. Det faste materialet ble oppsamlet, ble vasket med vann og tørket: 6,58 g (32,5 mmol, 65 %).
Eksempel 265
Fremstilling av 6- trifluormetyl- 2-( 4- metoksy- fenylmetyl) tio- 4-pyrimidinol ( forbindelse nr. 265)
4-hydroksy-6-trifluormetyl-2-pyrimidintiol (forbindelse nr. 264; 4,90 g, 25,0 mmol) i 8 ml etanol ble behandlet med 3,25 N NaOH (8 ml, 26,0 mmol), etterfulgt av 4-metoksy-benzylklorid (3,5 ml, 25,7 mmol). Etter tilbakeløpskoking i 1 t ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ble filtrert. Det faste materialet ble omkrystallisert fra etanol: 4,63 g (14,6 mmol, 58 %), smp.: 169-170 °C.
Eksempel 266
Fremstilling av 4- klor- 6- trifluormetyl- 2-( 4- metoksyfenyl-metvl) tiopyrimidin
6-tri fluormetyl-2-(4-metoksy-fenylmetyl)tio-4-pyrimidinol (forbindelse 265; 7,9 g, 25 mmol), 19 ml P0C13 og 2,5 ml 2-pikolin ble kombinert og oppvarmet til tilbakeløps-koking i 18 t. Reaksjonsblandingen ble helt over på is, ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, tørket med MgS04 og konsentrert i vakuum.
Eksempel 267
Fremstilling av 4- amino- 6- trifluormetyl- 2-( 4- metoksyfenyl-metyl) tiopyrimidin
Den urene olje fra eksempel 266 (forbindelse nr. 266) ble oppløst i 75 ml acetonitril og 150 ml ammoniumhydroksid og ble deretter omrørt i 18 t ved 22 °C. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, ble tørket med MgS04 og konsentrert i vakuum: 7,20 g (22,8 mmol, 91 %).
NMR: 6 (CDC13) 7,35 (d, J = 8,5, 1 H), 6,83 (d, J = 8,5, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 5,2 (s, 2 H), 4,33 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H).
Eksempel 268
Fremstilling av 4- amino- 6- trifluormetyl- 2- pyrimidintiol-mesylatsalt ( forbindelse nr. 268)
4-amino-6-trifluormetyl-2-(4-metoksy-fenylmetyl)tiopyrimidin (forbindelse nr. 267; 7,20 g, 22,8 mmol) ble oppløst i 100 ml metylenklorid og ble behandlet med metansulfonsyre (14,3 ml, 220 mmol) og ble omrørt i 21 t. Det faste materialet ble filtrert, ble vasket med vann og tørket under vakuum. Smp.: 222-223 °C.
Eksempel 269
Fremstilling av 4- amino- 6- trifluormetvl- 2-( l-( 4-( 1- dimetyl-etyl)- 2- pyridyl) etyl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 269)
4-amino-6-trifluormetyl-2-pyrimidintiolmesylatsalt (forbindelse nr. 268; 400 mg, 2,05 mmol) i 0,63 ml EtOH ved 40 °C, ble behandlet med 3,25 M NaOH (0,63 ml, 2,05 mmol) og ble omrørt i 15 min. l-(4-(1,1-dimetyletyl)-2-pyridyl)etyl-klorid (550 mg, 2,30 mmol) ble tilsatt og blandingen ble om-rørt ilt. Etter avkjøling til 20 °C ble vann tilsatt og reaksjonsblandingen ble filtrert. Det faste materialet ble vasket med vann og etanol og ble deretter tørket: 315 mg (0,88 mmol, 43 %), smp.: 162-163 °C.
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 269 og foreta ikke-kritiske forandringer, men ved å starte med det egnede halogenid, ble følgende forbindelser syntetisert: Eksempel 270/ forbindelse nr. 270
4-amino-6-trifluormetyl-2-(2-naftylmetyl)tiopyrimidin, smp.: 144-145 °C.
Eksempel 271/ forbindelse nr. 271
4-amino-6-trifluormetyl-2-((4-(1-metyletyl)-2-pyridyl)metyl)tiopyrimidin, smp.: 150 °C.
Eksempel 272/ forbindelse nr. 272
4-amino-6-trifluormetyl-2-(l-(4-(1-metyletyl)-2-pyridy1)etyl)tiopyrimidin, smp.: 145 °C.
Eksempel 273/ forbindelse nr. 273
4-amino-6-trifluormetyl-2-((4-(1,1-dimetyletyl)-2-pyridyl)metyl)tiopyrimidin, smp.: 164 °C.
Eksempel 274
Fremstilling av 4-( dietoksvmetvl)- 6- hydroksv- 2-( 2- naftylmetyl ) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 274)
Etyl(4,4-dietoksy)acetoacetat (12,4 g, 56,8 mmol) og tiourea (4,57 g, 60 mmol) i 45 ml etanol, ble behandlet med 25 % NaOMe/MeOH (13 ml, 56,8 mmol) og ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskoking i 4 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml vann og ble deretter behandlet med 2-brommetyl-naftylen (12,00 g, 54,3 mol). Etter 1 t ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ble filtrert: 11,17 g (30,1 mmol, 55 %).
NMR: 6 (DMSO) 7,94 (s, 1 H), 7,85 (m, 3 H), 7,58 (dd,
Jdl = 8,4, Jd2 - 1,6, 1 H), 7,47 (m, 3 H), 6,15 (s, 1 H), 5,21 (s, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 3,58 (m, 4 H), 1,14 (m, 6 H).
Eksempel 275
Fremstilling av 6- hydroksv- 2-( 2- naftvlmetyl) tio- 4- pyrimidin-karboksaldehvdoksim ( forbindelse nr. 275)
4-(dietoksymetyl)-6-hydroksy-2-(2-naftylmetyl)tiopyrimidin (forbindelse nr. 274; 1,00 g, 2,7 mmol) ble suspendert i 20 ml 50 % HOAc og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 t og ble deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble suspendert i 25 ml varm etanol, ble behandlet med 1,5 g NaOAc og deretter en løsning av 1,0 g hydroksylaminhydroklorid i 25 ml vann. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 min, ble deretter avkjølt til 0 °C og ble filtrert: 720 mg (2,31 mmol, 86 %).
NMR: 6 (DMSO) 12,0 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,9 (s,
1 H), 7,85 (m, 3 H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,48 (m, 3 H), 6,3 (s, 1 H), 4,56 (s, 2 H).
Eksempel 276
Fremstilling av 6- klor- 2-( 2- naftylmetvl) tio- 4- pyrimidin-karbonitril ( forbindelse nr. 276)
6-hydroksy-2-(2-naftylmetyl)tio-4-pyrimidin-karboks-aldehydoksim (720 mg, 2,31 mmol), 3 ml P0C13 og 0,5 ml 2-pikolin ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 t. Reaksjons-blandingen ble helt over på is/vann, ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, ble tørket med MgS04 og konsentrert i vakuum. Produktet ble renset ved kromatografi (Si02, etylacetat/heksan, 5/95): 524 mg (1,67 mmol, 73 %), smp.: 120-121 °C.
Eksempel 277
Fremstilling av 6- amlno- 2-( 2- naftylmetyl) tio- 4- pyrimidin-karbonitril ( forbindelse nr. 277)
6-klor-2-(2-naftylmetyl)tio-4-pyrimidinkarbonitril (forbindelse nr. 276; 60 mg, 3,07 mmol) ble omrørt i THF/NH40H (1:1, 15 ml) ved 22 °C i 6 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, ble vasket med saltvann, tørket med MgS04 og deretter konsentrert i vakuum: 871 mg (2,97 mmol, 97 %), smp.: 154-155 °C.
Eksempel 278
4- amino- 6- hvdroksv- 2- tio- 5- pyrlmldinvletanol ( forbindelse 278)
Natriummetall (3,91 g, 0,17 mol) ble tilsatt til
535 ml absolutt etanol og etter fullstendig oppløsning av metall ble tiourea (7,74 g, 0,102 mol) og a-cyano-y-butyrol-aceton (11,325 g, 0,102 mol) [Fissekis, Myles and Brown, G. B., J. Org. Chem., <29>, 2670 (1964)] tilsatt sammen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 18 t. Etter avkjøling og konsentrering i vakuum ble residuet oppløst i 75 ml kaldt vann og den vandige fase ble vasket to ganger med dietyleter. Det vandige lag ble nøytralisert med iseddik og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering: 13,08 g (70 mmol, 68 %), smp.: 293-295 °C (spaltning).
Eksempel 279
Fremstilling av 2-( 4- amino- 6- hydroksy- 2- r2- naftylmetyl] tio- 5-pvrimidinyl) etanol ( forbindelse nr. 279)
4-amino-6-hydroksy-2-tio-5-pyrimidinyletanol (forbindelse 278; 2,33 g, 12,8 mmol) ble oppslemmet i 3,9 ml etanol og ble behandlet med 3,25 M NaOH (3,92 ml, 12,8 mmol). 2-brommetylnaftalen (2,88 g, 13,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 18 t ved 22 °C. Løsningen ble avkjølt til 0 °C og ble filtrert: 3,87 g (11,9 mmol, 93 %), smp.: 192-193 °C.
Eksempel 280
Fremstilling av 2-( 4- amino- 6- hydroksv- 2-( 2- naftylmetyl) tio- 5-pvrimidinvl)- l-( dimetyl- tert. butylsilyloksy) etan ( forbindelse nr. 280)
2-(4-amino-6-hydroksy-2-[2-naftylmetyl]tio-5-pyrimidinyl)etanol (forbindelse nr. 279; 106 mg, 0,32 mmol) ble oppløst i 0,64 ml pyridin og løsningen ble avkjølt til 0 °C og ble deretter behandlet med t-butyldimetylsilylklorid (0,058 g, 0,39 mmol). Løsningen ble omrørt ved 0 °C i 2 t og to nye flekker ble utviklet i blandingen. Reaksjonsblandingen ble helt over i metylenklorid og ble vasket 3 ganger med 1 M HC1, 10 % HC1, 3 ganger med H20, 2 ganger med 6 % NaHC03, ble tørket med MgS04 og deretter konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble deretter renset ved kromatografi (Si02 1:1 heksan/etyl-
acetat): 60 mg (0,18 mmol, 57 %), smp.: 156-158 °C.
Eksempel 281
Fremstilling av 4- klor- 2-( naftylmetyl) tio- 5, 6- dihvdro- 7H-pyrrolor2, 3- dlpyrimidin ( forbindelse nr. 281)
2-(4-amino-6-hydroksy-2-(2-naftylmetyl)tio-5-pyrimidinyl)-l-(dimetyl-tert.-butylsilyloksy)etan (forbindelse nr. 280; 104 mg, 0,23 mmol) ble behandlet med 2-pikolin (28 ul, 0,28 mmol) og fosforoksyklorid (0,22 ml, 2,3 mmol). Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 t, ble omrørt over natten ved 22 "C og ble deretter igjen oppvarmet til tilbake-løpskoking i ytterligere 1 t. Løsningen ble avkjølt og is ble tilsatt. Det resulterende faste materialet ble filtrert, ble vasket med kald 50 % etanol og ble tørket under vakuum. Det faste materialet som er gjenvunnet, 81 mg, ble renset ved kromatografi (Si02, 4:1 heksan/etylacetat): 64 mg (0,19 mmol, 85 %), smp.: 107-110 °C.
Eksempel 282
Fremstilling av 4- amino- 6- klor- 2-( l-( 3- klorfuror2, 3clpyridin-5- yl) etyl) tiopyrimidin
En løsning av 5-(1-hydroksyetyl)-furo[2,3c]pyridin (2,64 g, 16,2 mmol) i 50 ml metylenklorid ved 0 °C ble behandlet med trietylamin (2,7 ml, 19,4 mmol), etterfulgt av acetylklorid (1,38 ml, 19,4 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 t. Blandingen ble vasket med 2 x 50 ml mettet natriumbikarbonat, de organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum. Det urene materialet ble kromatografert over 150 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 15 % etylacetat/heksan under dannelse av 2,4 g (72 %) av 5-(1-acetyloksyetyl)-furo[2,3c]-pyridin.
En løsning av 5-(1-acetyloksyetyl)-furo[2,3c]pyridin (616 mg, 3,0 mmol) i 30 ml metylenklorid ved 0 "C ble mettet med klor (gass) og fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 t, ble lagdelt med 30 ml mettet natriumbikarbonat og forsiktig omrørt i 1,5 t. Blandingen ble ytterligere fortynnet med 20 ml mettet natriumbikarbonat og ble omrørt kraftig i 20 min. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 15 ml metylenklorid og de kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum. Det urene materialet (856 mg) ble kombinert med 256 mg av materialet fremstilt på lignende måte, og ble kromatografert over 50 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 15 % etylacetat/heksan under dannelse av 757 mg (69 %) av 5-(1-acetyloksyetyl)-2,3-diklor-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin.
En løsning av 5-(1-acetyloksyetyl)-2,3-diklor-2,3-dihydrofuro[2,3-c]pyridin (680 mg, 2,46 mmol) i 18 ml etanol ble behandlet med 2,04 g (14,8 mmol) kaliumkarbonat og ble kraftig omrørt i 2 t. De flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum og residuet ble fordelt mellom 25 ml 50 % mettet natriumklorid og 4 x 25 ml metylenklorid. De kombinerte organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum. Det urene materialet ble kromatografert over 25 g silikagel (230-400 mesh) og eluering med 50 % etylacetat/heksan ga 395 mg (81 %) av 5-(1-hydroksyetyl)-3-klor-furo[2,3c]pyridin.
Klorering av 370 mg (1,9 mmol) 5-(1-hydroksyetyl)-3-klorfuro[2,3-c]pyridin med tionylklorid som beskrevet for forbindelse nr. 246, ga 378 mg (92 %) av 5-(1-kloretyl)-3-klor-furo[2,3-c]pyridin.
Alkylering av 365 mg (1,70 mmol) 5-(1-kloretyl)-3-klorfuro[2,3-c]pyridin med 657 mg (2,55 mmol) 4-amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt (forbindelse nr. HOA) som beskrevet for forbindelse nr. 246, ga 286 mg (49 %) av 4-amino-6-klor-2-(1-(3-klorfuro[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (smp.: 184-186 °C).
Eksempel 283
Fremstilling av 4- amino- 6- klor- 2-( l-( 3, 7- diklorfuror2, 3-clpyridin- 5- yl) etyl) tiopyrimidin, smp. : 190- 191 °C
7-klor-5-(1-hydroksyetyl)-furo[2,3c]pyridin (1,98 g, 10 mmol) ble oppløst i 4 ml pyridin i en 50 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med eddiksyreanhydrid (2 ml, 22 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 t ved romtemperatur. Hovedmengden av de flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum og residuet ble fordelt mellom 1 x 50 ml mettet natriumbikarbonat og 4 x 25 ml diklormetan. De organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum til en blek olje. Det urene materialet ble kromatografert over 40 g silikagel og ble eluert med 16 % etylacetat/heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 17-33 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 1,10 g (92 %) av 5-(1-acetoksyetyl)-7-klorfuro-[2,3c]pyridin som en fargeløs olje.
<1>H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,63 (d, J = 6,6 Hz, 3), 2,13 (s, 3), 5,97 (q, J = 6,6, 13,2 Hz, 1), 6,85 (d, J = 2, 1), 7,55 (s, 1), 7,81 (d, J = 2, 1) ppm.
5-(1-acetoksyetyl)-7-klorfuro[2,3c]pyridin (1,05 g, 4,4 mmol) ble oppløst i 30 ml diklormetan i en 100 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, ble mettet med klorgass, fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 2 t ved romtemperatur. Løsningen ble lagdelt med 40 ml mettet natriumbikarbonat, ble forsiktig omrørt i 6 t, etterfulgt av kraftig omrøring i 15 min. Blandingen ble ytterligere fortynnet med 10 ml mettet natriumbikarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert med 2 x 20 ml diklormetan og de kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat. De tørkede organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum under dannelse av 1,34 g (98 %) av 5-(l-acetoksyetyl)-2,3-dihydro-2,3,7-triklor-furo[2,3-c]pyridin som en blek, gul olje.
<1>H-NMR (CDCI3, TMS): 6 1,59 (m, 3), 2,13 (m, 3), 5,44 (m, 1), 5,90 (m, 1), 6,53 (s, 1), 7,43 (m, 1) ppm.
5-(1-acetoksyetyl)-2,3-dihydro-2,3,7-triklor-furo-[2,3-c]pyridin (1,34 g, 4,3 mmol) ble oppløst i 18 ml absolutt etanol i en 100 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsnin-gen ble behandlet med kaliumkarbonat (3,5 g, 25 mmol) og reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt over natten. Suspensjonen ble gjort homogen med vann, ble fortynnet med 5 ml 2 N natriumhydroksid og de flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom 1 x 50 ml 50 % mettet natriumklorid og 4 x 25 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum til en gul pasta. Det urene materialet ble kromatografert over 50 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert
med 20 % etylacetat/heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 27-48 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 857 mg (84 %) av 5-(1-acetoksyetyl)-3,7-diklor-2,3-dihydro-furo[2,3-c]pyridin (9) som et hvitt, fast materiale (smp.: 98-101 °C).
3- klor-(1-hydroksyetyl)-furo[2,3c]pyridin (800 mg, 3,5 mmol) ble oppløst i 10 ml diklormetan i en 50 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med tionylklorid (375 ul, 5,2 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 min ved 0 °C, etterfulgt av 1 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 50 ml mettet natriumbikarbonat, det vandige lag ble vasket med 3 x 10 ml diklormetan og de kombinerte, organiske bestanddeler ble
tørket over kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum under dannelse av 847 mg av en gul olje. Det urene materialet ble kromatografert over 40 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 10 % etylacetat/- heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 6-16 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 807 mg (93 %) av 5-(1-kloretyl)-3,7-diklor-furo[2,3c]pyridin som en fargeløs olje.
<X>H NMR (CDC13, TMS): 6 1,93 (d, J = 6,7 Hz, 3), 5,23 (q, J = 6,7 Hz, 13,4 Hz, 1), 7,72 (s, 1), 7,85 (s, 1) ppm.
4- amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt
(1,12 g, 4,4 mmol) ble oppløst i 8 ml tørt dimetylformamid i en ovnstørket 50 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Løs-ningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med natriumhydrid (224 mg, 5,6 mmol) og blandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur . 5-(1-kloretyl)-3,7-diklor-furo[2,3c]pyridin (780 mg, 3,1 mmol) i 2 x 2 ml tørt dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 72 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 50 ml 50 % mettet 1:1 natriumklorid/- natriumbikarbonat, etterfulgt av 1 x 25 ml mettet natriumklorid og de organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum under dannelse av en gul pasta. Det urene materialet ble kromatografert over 60 g silikagel (230-
400 mesh), ble eluert med 25 % etylacetat/heksan, mens 9 ml
fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 14-21 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 800 mg av et hvitt, fast materiale. Vasking med dietyleter ga 696 mg (60 %) 4-amino-6-klor-2-(1-(3,7-diklor-furo[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin som et hvitt, fast materiale (smp.: 190-191 °C).
Eksempel 284
Fremstilling av 4- amino- 6- klor- 2-( l-( 3- bromf uro T 2, 3c] pyridin-5- yl) etyl) tiopyrimidin. smp. : 175- 176. 5 °C
5-(1-acetoksyetyl)-furo[2,3c]pyridin (1,32 g,
6,4 mmol) ble oppløst i 30 ml klormetan i en 100 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble lagdelt med 50 ml mettet natriumbikarbonat og ble behandlet med brom (1,99 ml, 38,6 mmol) i en enkelt porsjon. Reaksjonsblandingen ble forsiktig omrørt i 5 t ved romtemperatur og det vandige lag ble vasket med 2 x 20 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en ravfarget olje. Oljen ble fordelt mellom 1 x 50 ml mettet natriumbikarbonat og 4 x 25 ml diklormetan. De organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av 2,15 g (93 %) av 5-(1-acetoksyetyl)-2,3-dibrom-2,3-dihydrofuro[2,3c]pyridin som en blek, gul olje.
5-(1-acetoksyetyl)-2,3-dibrom-2, 3-dihydro-furo[2,3c]-pyridin (2,15 g, 5,9 mmol) ble oppløst i 20 ml absolutt etanol i en 50 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med kaliumkarbonat (4,9 g, 35,6 mmol) og reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt i 18 t. Blandingen ble filtrert, filtratet ble konsentrert i en gul olje og kaliumkarbonatfilterkaken ble fordelt mellom 1 x 50 ml vann og 4 x 25 ml diklormetan. De organiske bestanddeler ble kombinert med filtratresiduet og ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum til en gul pasta. Det urene materialet ble kromatografert over 50 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 40 % etylacetat/heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 24-51 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 1,04 g (67 % totalt utbytte) av 3-brom-5-( 1-hydroksyetyl)-f uro [2,3c] pyridin som et blekt brunt, fast materiale (smp.: 108-110 °C).
3-brom-(1-hydroksyetyl)-furo[2,3c]pyridin (1,01 g,
4,2 mmol) ble oppløst i 15 ml diklormetan i en 50 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med tionylklorid (454 ul, 6,2 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 min ved 0 °C, etterfulgt av 1,5 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 25 ml mettet natriumbikarbonat, det vandige lag ble vasket med 3 x 25 ml diklormetan og de kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum under dannelse av 1,05 g (97 %) av 3-brom-5-(1-kloretyl)-furo[2,3c]pyridin som en gul olje.
<X>H NMR (CDC13, TMS): 6 1,95 (d, J = 6,8 Hz, 3), 5,31 (q, J = 6,8, 13,7 Hz, 1), 6,68 (m, 1), 7,80 (s, 1), 8,83 (m, 1) ppm.
4- amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt
(1,48 g, 5,7 mmol) ble oppløst i 15 ml tørt dimetylformamid i en ovnstørket 100 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Løs-ningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med natriumhydrid (505 mg, 12,6 mmol) og blandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur. 5-(1-kloretyl)-3-brom-furo[2,3c]pyridin (856 mg, 4,0 mmol) i 2 x 2 ml tørt dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 68 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 125 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 50 ml 50 % mettet natriumklorid, etterfulgt av 1 x 25 ml mettet natriumklorid og de organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en ravfarget olje. Det urene materialet ble kromatografert over 100 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 40 % etylacetat/heksan, mens 22 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 14-23 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 978 mg av et off-hvitt, fast materiale. Vasking med dietyleter ga 880 mg (58 %) av 4-amino-6-klor-2-(1-(3-brom-furo[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin som et hvitt, fast materiale (smp.: 175-176,5 °C).
Eksempel 285
Fremstilling av 4- amino- 6- klor- 2-( l-( 3- brom- 7- klor- furor2. 3c1-pyridin- 5- vl) etyl) tiopyrimidin. smp. : 181- 182 " C
5- (l-acetoksyetyl)-7-klor-furo[2,3c]pyridin (1,4 g, 5,8 mmol) ble oppløst i 35 ml diklormetan i en 200 ml énhalset
rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble lagdelt med 75 ml mettet natriumbikarbonat og behandlet med brom (4,7 ml,
90,6 mmol) i en enkelt porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt forsiktig i 24 t ved romtemperatur, ble behandlet med fast natriumbikarbonat (3 g, 36 mmol) og ble kraftig omrørt i 6 t. Det vandige lag ble vasket med 3 x 30 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en ravfarget olje. Oljen ble fordelt mellom 1 x 50 ml mettet natriumbikarbonat og 4 x 25 ml diklormetan. De organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av 1,66 g (71 %) av 5-(1-acetoksyetyl)-7-klor-2,3-dibrom-2,3-dihydro-furo[2,3c]pyridin som en blek olje.
<X>H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,60 (m, 3), 2,15 (m, 3), 5,67 (m, 1), 5,90 (m, 1), 6,94 (s, 1), 7,43 (m, 1) ppm.
5-(1-acetoksyetyl)-7-klor-2,3-dibrom-2, 3-dihydrofuro[2,3c]pyridin (1,66 g, 4,2 mmol) ble oppløst i 20 ml 95 % etanol i en 100 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsnin-gen ble behandlet med kaliumkarbonat (4,9 g, 35,6 mmol), og reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt i 18 t. Blandingen ble filtrert, filtratet ble konsentrert til en gul olje, og kaliumkarbonatfilterkaken ble fordelt mellom 1 x 50 ml vann og 4 x 25 ml diklormetan. De organiske bestanddeler ble kombinert med filtratresiduet og ble tørket over kaliumkarbonat og konsentrert i vakuum til en gul pasta. Det urene materiale ble adsorbert på 2 g silikagel (230-400 mesh) som ble kromatografert over 50 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 20 % etylacetat/heksan mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 27-60 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 806 mg (70 % totalt utbytte) av 3-brom-7-klor-5-(1-hydroksyetyl)-furo[2,3c]pyridin som et hvitt, fast materiale (smp.: 125-126 °C).
3-brom-(1-hydroksyetyl)-furo[2,3c]pyridin (430 mg, 1,6 mmol) ble oppløst i 5 ml diklormetan i en 25 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med tionylklorid (169 ul, 2,3 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter ved 0 °C, etterfulgt av 3 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til
20 ml mettet natriumbikarbonat, og det organiske lag ble tørket med vannfritt kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en blek olje. Det urene materiale ble kromatografert over 25 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 20 % etylacetat/heksan mens 5 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 6-12 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 406 mg (88 %) av 3-brom-7-klor-5-(1-kloretyl)-furo[2,3c]pyridin som en fargeløs olje som krystalliserte ved henstand (smp.: 62-64 °C).
4-amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt
(437 mg, 1,7 mmol) ble oppløst i 6 ml tørt dimetylformamid i en ovnstørket 50 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Løs-ningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med natriumhydrid (142 mg, 3,6 mmol) og blandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur. 5-(1-kloretyl)-3-brom-7-klor-furo[2,3c]pyridin (385 mg, 1,3 mmol) i 2 x 2 ml tørt dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 48 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 75 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 25 ml 50 % mettet natriumklorid, etterfulgt av 1 x 25 ml mettet natriumklorid og de organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en gul pasta. Det urene materiale ble kromatografert over 40 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 25 % etylacetat/heksan, mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 26-39 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 347 mg av et off-hvitt, fast materiale. Vasking med dietyleter ga 267 mg (49 %) av 4-amino-6-klor-2-(1-(3-brom-7-klor-furo[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)-pyrimidin som et hvitt, fast materiale (smp.: 181-182 °C).
Eksempel 286
Fremstilling av 4- amino- 6- klor- 2-( l-( 7- klor- 3- metvl- furor2. 3clpvridin- 5- yl) etvl) tiopvrimidin. smp. : 198- 199. 5 " C
7-klor-5-(1-hydroksyetyl)-3-metyl-furo[2,3c]pyridin (2,3 g, 10,9 mmol) ble oppløst i 100 ml diklormetan i en 200 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble av-kjølt til 0 °C, ble behandlet med tionylklorid (1,2 ml,
16,3 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter ved 0 °C, etterfulgt av 3 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 85 ml mettet natriumbikarbonat, lagene
ble separert, det vandige lag ble vasket med 3 x 25 ml diklormetan, og de kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum under dannelse av 2,36 g (94 %) av 7-klor-5-(1-kloretyl)-3-metyl-furo[2,3c]pyridin som en blek, gul olje som krystalliserte ved henstand (smp.: 49-51 °C).
4-amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt
(1,29 g, 5,0 mmol) ble suspendert i 20 ml tørt dimetylformamid i en 100 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Suspensjonen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med natriumhydrid (430 mg, 10,8 mmol), og blandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur. 7-klor-5-(1-kloretyl)-3-metyl-furo[2,3c]pyridin (920 mg,
4,0 mmol) i 2 x 4 ml tørt dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 48 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 125 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 50 ml 50 % mettet natriumklorid, etterfulgt av 1 x 25 ml mettet natriumklorid og de organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en gul olje. Det urene materiale ble kromatografert over 100 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 30 % etylacetat/heksan mens 22 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 25-36 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 1,04 g av et hvitt, fast materiale som ble vasket med 10 ml 20 % dietyleter/heksan under dannelse av 1,02 g 4-amino-6-klor-2-( l-(7-klor-3-metylfuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin som et hvitt, fast materiale (smp.: 198-199,5 °C).
Eksempel 287
Fremstilling av 4- amino- 6- trifluormetyl- 2-( l-( 7- klor- 3. 3- dimetvl- 2. 3- dihvdro- furor2, 3clpyridin- 5- yl) etyl) tiopyrimidin, smp. : 170- 172 °C
4-amino-2-merkapto-6-trif luormetyl-pyrimidinmesylat-salt (742 mg, 2,5 mmol) ble oppløst i 8 ml tørt dimetylformamid i en ovnstørket 50 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med natriumhydrid (210 mg, 5,3 mmol) og blandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur. 7-klor-5-(1-kloretyl)-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-furo[2,3c]pyridin (569 mg, 2,3 mmol) i 2 x 2 ml tørt di-
metylformamid ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 24 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 75 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 25 ml 50 % mettet natriumklorid, etterfulgt av 1 x 25 ml mettet natriumklorid og de organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i
vakuum til en gul olje. Det urene materiale ble kromatografert over 50 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 30 % etylacetat/heksan mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 13-30 ble kombinert og konsentrert under dannelse av et hvitt skum. Krystallisering fra heksan/dietyleter ga 786 mg (84 %) av 4-amino-2-(l-(7-klor-2,3-dihydro-3,3-dimetyl-furo[2,3c] - pyridin-5-yl)etyltio)-6-trifluormetylpyrimidin som et off-hvitt, fast materiale (smp.: 170-172 °C).
Eksempel 288
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 277 og innbefatte ikke-kritiske forandringer, men ved anvendelse av det egnede amin, ble følgende forbindelse fremstilt: Forb. nr. 288 6-metylamino-2-(2-naftylmetyl)tio-4-pyrimidin- karbonitril, smp. 169-171 °C.
Når R12 og R13 er forskjellige, er forbindelsene av formel I (så vel som IA og IB) opptrukket som den racemiske blanding og innbefatter R- og S-isomerer som kan oppløses fra den racemiske blanding ved HPLC under anvendelse av en kiral kolonne, slik som "Chiralcel OD-H", eluering med en egnet løs-ningsmiddelblanding, slik som isopropanol/heksan (se f.eks. prosedyre A). R- og S-isomerene av formel I (når R12 og R13 er forskjellige) kan fremstilles fra et egnet, kiralt halogenid (eller mesylat) II (se reaksjonsskjerna I). Det egnede, kirale halogenid (eller mesylat) II fremstilles fra en kiral alkohol IV. Den egnede, kirale alkohol IV kan fremstilles fra det egnede keton V under anvendelse av et kiralt reduksjonsmiddel, slik som (+)- eller (-)-diisopinokamfeylklorboran eller andre kirale reduksjonsmidler kjent innen faget. Den egnede, kirale alkohol IV erholdes også fra oppløsning av den racemiske alkohol IV via den enzymatiske hydrolyse av det egnede, racemiske acetat VI med det egnede enzym, slik som PS-30 amanolipase eller L1754 type VII fra candidae cylindracea eller andre enzymer kjent innen faget. Den egnede, kirale alkohol IV erholdes også fra oppløsning av den racemiske alkohol IV via enzymatisk forestring (slik som acetylering eller butyrering) av den racemiske alkohol under anvendelse av det egnede enzym, slik som svinepankreatisk lipase type II, eller andre enzymer kjent innen faget.
Eksempel 289 og 290
( R)-(+)- 4- amino- 6- klor- 2-( l-( 3- metyl- furor2. 3c1pyridin- 5- vl)-etvl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 289) og (S)-(-)-4-amino-6-klor- 2-( l-( 3- metvl- furor2. 3c1pyridin- 5- yl) etvl) tiopyrimidin
( forbindelse nr. 290)
Metode A: Forbindelse nr. 246 ble separert i dens (+)- og (-)-enantiomerer under anvendelse av HPLC med den kirale kolonne, "Chiralcel OD-H", eluering med 20 % isopropanol/- heksan med en strømningshastighet på 0,5 ml/min. Forbindelse nr. 289 [a]D = +278 ° (c 0,91, kloroform); forbindelse nr. 290 [a]D = -276 (c 0,91, kloroform).
Metode B:
Del 1; En løsning av racemisk 5-(1-hydroksyetyl)-3-metyl-furano[2,3c]pyridin (15,3 g, 0,0864 mol) i 200 ml eter ved romtemperatur ble behandlet med 2,2,2-trifluoretylbutyrat (58,8 g, 0,3458 mol, 4,0 ekv.) og PPL (svinepankreatisk lipase, type II, Sigma Chemical Co., 22,3 g) og ble omrørt i 7 dager i en korket kolbe. Innholdet ble fortynnet med 150 ml eter pluss 10 g celitt, ble filtrert gjennom en pute av celitt (50 g), og puten ble grundig vasket med eter. Filtratet ble konsentrert ved redusert trykk og pumpet over natten under høyvakuum. Kromatografi med 400 g silikagel, pakket og eluert med aceton-metylenklorid (1:6), (1:5) og sluttelig (1:4), ga 10.8 g (50,6 %) (R)-( + )-5-(l-butyryloksyetyl)-3-metyl-furano-[2,3c]pyridin (rotasjon: [a]D = +76,5 ° (c = 1,50, CHC13); 99.9 % ee; <1>H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,78 (s, 1 H), 7,50 (s, 2 H), 6,04 (q, 1 H, 6,62 Hz), 2,35 (t, 2 H, J = 7,45 Hz), 2,23 (s, 3 H), 1,72-1,57 (m, 2 H), 1,64 (d, 3 H, J = 4,65 Hz), 0,92 (t, 3 H, J = 7,42 Hz) ppm) og 7,51 g (49,1 %) av (S)-(-)-5-(1-hydroksyetyl)-3-metyl-furano[2,3c]pyridin (rotasjon: [a]D = -38,6 ° (c = 0,725, CHC13); 99 % ee; <1>H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,69 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 5,00 (q, 1 H, J = 6,46 Hz), 2,23 (s, 3 H), 1,55 (d, 3 H, J = 6,59 Hz) ppm). Del 2: (R)-( + )- 5- (l-butyryloksyetyl)-3-metyl-furano[2,3c]pyridin (1,75 g, 7,085 mmol) i 100 ml metanol, avkjølt til 0-5 °C, ble behandlet med K2C03 (1,955 g, 14,17 mmol, 2,0 ekv.) i 25 ml vann. Kjølebadet ble fjernet etter 30 minutter, og reaksjonsblandingen fikk omrøres ved omgivende temperatur i 4 timer. Tilsetning av 120 ml knust is ble etterfulgt av surgjøring med 2 N NaHS04 (14,17 ml, 28,34 mmol) til pH 5. Innholdet ble helt over i 125 ml mettet NaHC03, ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket med vannfritt Na2S04 og konsentrert i vakuum. Kromatografi under anvendelse av 50 g silikagel, pakket og eluert med aceton-metylenklorid (1:6), ga 1,12 g (89 %) av (R)-(+)-5-(1-hydroksyetyl)-3-metyl-furano-[2,3c]pyridin som et hvitt, fast materiale (rotasjon: [a]D = +42,4 ° (c = 0,870, CHC13); <1>H-NMR (CDC13, TMS): 6 8,66 (s, 1 H), 7,47 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,95 (q, 1 H, J = 6,45 Hz), 3,77 (brs, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,50 (d, 3 H, J = 6,43 Hz) ppm).
En løsning av (R)-(+)-5-(1-hydroksyetyl)-3-metyl-furano[2,3c]pyridin (0,100 g, 0,565 mmol) i 2 ml tørt tetrahydrofuran ble behandlet med trifenylfosfin (0,148 g,
0,565 mmol, 1,0 ekv.), benzosyre (0,069 g, 0,565 mmol,
1,0 ekv.). På dråpevis måte ble dietylazodikarboksylat (0,098 g, 0,656 mmol, 1,0 ekv.) tilsatt over en 30 sekunders periode. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble ytterligere 20 % mer av hvert reagens tilsatt. Etter ytterligere 30 min ble innholdet konsentrert ved redusert trykk, ble oppløst i etylacetat, behandlet med 600 mg silikagel og ble
rekonsentrert i vakuum. Det frittstrømmende pulver ble anbrakt på en silikagelkolonne, pakket og eluert med etylacetat-heksan (1:9) under dannelse av 136 mg (85 %) av (S)-(+)-5-(l-benzoyl-oksyetyl)-3-metyl-furano[2,3c]pyridin (rotasjon: [a]D = +56,8
(c = 1,05, CHC13); ^-NMR (CDC13, TMS): 6 8,79 (s, 1 H), 8,13
(s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,63-7,38 (m, 5 H), 6,30 (q, 1 H, J = 6,59 Hz), 2,22 (s, 3 H), 1,78 (d, 3 H, J = 6,58 Hz) ppm.
En løsning av (S)-(+)-5-(l-benzoyloksyetyl)-3-metyl-furano[2,3c]pyridin (0,134 g, 0,477 mmol) i 9 ml metanol ved 0-5 °C ble behandlet med K2C03 (0,132 g, 0,954 mmol, 2,0 ekv.) i 2,2 ml vann. Etter 5 min ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer. Innholdet ble avkjølt i et isbad, ble behandlet med 2 N NaHS04 (0,954 ml, 1,91 mmol), helt over i 20 ml mettet NaHC03, ekstrahert to ganger med etylacetat, og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket med vannfritt Na2S04. Filtratet ble konsentrert i vakuum og kromatografert med 10 g silikagel, pakket og eluert med aceton-metylenklorid (1:6), under dannelse av 83 mg (99 %) av (S)-(-)-5-(1-hydroksyetyl)-3-metyl-furano[2,3c]pyridin (rotasjon: [a]D = -40,6 ° (c = 0,675, CHC13)). Del 3: Oksalylklorid (1,01 ml, 11,5 mmol) ble oppløst i 40 ml tørt diklormetan i en ovnstørket 100 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til -60 °C, ble dråpevis behandlet med dimetylsulfoksid (1,63 ml, 23 mmol) i 1 x 5 ml diklormetan og ble omrørt i 20 min. Blandingen ble behandlet med 7-klor-2,3-dihydro-5-(1-hydroksyetyl )-3-metyl-furano[2,3c]pyridin (2,14 g, 10 mmol) i 1 x 5 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 min ved -60 °C. Reaksjonsblandingen ble dråpevis behandlet med trietylamin (7,0 ml, 50 mmol), ble omrørt i 20 min ved -60 °C, etterfulgt av 1 t ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med 125 ml etylacetat, ble vasket med 2 x 50 ml 1:1 5 % saltsyre/mettet natriumklorid, og de organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. De organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en mørk, gul olje. Det urene materiale ble kromatografert over 75 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 12 % etylacetat/heksan mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 41-72 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 1,80 g (85 %) av 5-acetyl-7-klor-2,3-dihydro-3-metyl-furano[2,3c]pyridin som et hvitt, fast materiale.
'H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,38 (d, J = 7 Hz, 3), 2,65
(s, 3), 3,70 (m, 10), 4,31 (dd, J = 7,5, 9 Hz, 1), 4,91 (t,
J = 9,2 Hz, 1), 7,88 (s, 1) ppm.
5-acetyl-7-klor-2,3-dihydro-3-metyl-furano[2,3c]pyridin (1,8 g, 8,5 mmol) ble oppløst i 15 ml tørt tetrahydrofuran i en ovnstørket 100 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Løs-ningen ble avkjølt til -30 °C, og den resulterende suspensjon
ble langsomt dråpevis behandlet med (-)-diisopinokamfeylboran-klorid (5,9 g, 18,3 mmol) i 1 x 16 ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble anbrakt i et is/acetonbad (-18 °C) og fikk omrøres over natten mens kjølebadet forsvant. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på nytt til -18 °C, ble dråpevis behandlet med en løsning inneholdende 15 ml mettet natriumbikarbonat og 4,5 ml 30 % hydrogenperoksid, og blandingen ble om-rørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med 120 ml etylacetat, lagene ble separert, og det organiske lag ble vasket med 2 x 50 ml mettet natriumbikarbonat, 1 x 50 ml vann og 1 x 50 ml mettet natriumklorid. De organiske bestanddeler ble tørket over 1:1 vannfritt kaliumkarbonat/vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til en gul olje. Det urene materiale ble kromatografert over 125 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 1 1 20 % etylacetat/heksan, etterfulgt av 1 1 33 % etylacetat/heksan mens 22 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 47-77 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 1,73 g (95 %) av (S)-7-klor-2,3-dihydro-5-(l-hydroksyetyl)-3-metyl-furano[2,3c]pyridin som en blek olje.
'H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,36 (m, 3), 1,47 (d, J =
6,4 Hz, 3), 2,86 (bs, 1), 3,65 (m, 1), 4,22 (t, J = 8,0 Hz, 1), 4,82 (m, 2), 7,09 (m, 1) ppm.
7-klor-2,3-dihydro-5-(1-(S)-hydroksyetyl)-3-metyl-furano[2,3c]pyridin (1,61 g, 7,5 mmol) ble oppløst i 25 ml absolutt etanol inneholdende 400 mg 20 % palladiumhydroksid på karbon i en 250 ml PARR-risteflaske. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved 1,75 kg/cm<2> i 4 t, ble filtrert gjennom celitt, og filterkaken ble vasket grundig med absolutt etanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en blek pasta som ble fordelt mellom 1 x 50 ml mettet natriumbikarbonat og 4 x 20 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat og konsentrert i vakuum under dannelse av 1,24 g (92 %) av (S)-2,3-dihydro-5-(1-hydroksyetyl )-3-metyl-f urano [2, 3c] pyridin som en blek olje.
'H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,31 (m, 3), 1,44 (d, J =
6,4 Hz, 3), 3,54 (m, 1), 4,09 (t, J = 8,4 Hz, 1), 4,28 (bs, 1), 4,70 (t, J = 8,8 Hz, 1), 4,81 (q, J = 6,3, 12,8 Hz, 1), 7,11 (s, 1), 7,97 (s, 1) ppm.
(S)-2,3-dihydro-5-( 1-hydroksyetyl )-3-metyl-furano-[2,3c]pyridin (1,2 g, 6,7 mmol) ble oppløst i 7 ml pyridin i en 25 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med eddiksyreanhydrid (1,4 ml, 14,7 mmol) og ble om-rørt over natten ved romtemperatur. De flyktige bestanddeler ble fjernet under en strøm av nitrogen, og residuet ble fordelt mellom 1 x 40 ml etylacetat og 1 x 40 ml mettet natriumbikarbonat. De organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av 1,43 g (96 %) av (S)-5-(1-acetoksyetyl)-2,3-dihydro-3-metyl-furano[2,3c]pyridin som en blek olje.
'H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,35 (m, 3), 1,56 (m, 3), 2,08 (m, 3), 3,54 (m, 1), 4,12 (t, J = 8,2 Hz, 1), 4,73 (t, J = 9 Hz, 1), 5,88 (q, J = 6,6, 13,2 Hz, 1), 7,16 (m, 1), 8,10 (s,
1) ppm.
(S)-2,3-dihydro-5-(1-acetoksyetyl)-3-metyl-furano-[2,3c]pyridin (1,4 g, 6,3 mmol) ble kombinert med 2,3,4,5-tetraklorbenzokinon (1,7 g, 6,8 mmol) i 25 ml dioksan i en 100 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 28 t, ble avkjølt til romtemperatur, og massen av dioksanet ble fjernet i vakuum. Hydrokinonet ble fjernet ved filtrering, og filterkaken ble vasket med 1:1 etylacetat/dietyleter, og filtratet ble konsentrert til en brun olje. Det urene materiale ble oppløst i 25 ml metanol i en 100 ml énhalset rundkolbe, og løsningen ble behandlet med 2 N natriumhydroksid (10 ml, 20 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, metanolen ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom 1 x 50 ml mettet natriumbikarbonat og 4 x 20 ml diklormetan. De organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum til et brunt, fast materiale. Det urene materiale ble kromatografert over 50 g silikagel (230-
400 mesh), ble eluert med 32 % etylacetat/heksan etterfulgt av 40 % etylacetat/heksan mens 125 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 6-12 ble kombinert og konsentrert under dannelse av
1,01 g (90 %) av (S)-5-(1-hydroksyetyl)-3-metyl-furano[2,3c]-pyridin som et hvitt, fast materiale. En aliquot ble omdannet til det tilsvarende acetat som ble bestemt å være 92 % ee ved kiral HPLC.
'H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,57 (d, J = 6,5 Hz, 3), 2,26 (d, J = 1,3 Hz, 3), 4,04 (bs, 1), 5,05 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,50 (s, 1), 5,58 (d, J = 1,2 Hz, 1), 8,74 (d, J = 0,6 Hz, 1), ppm.
Del 4: En løsning av (S)-(-)-5-(1-hydroksyetyl)-3-metyl-furano[2,3c]pyridin (0,0691 g, 0,390 mmol; metode B, del 1) i karbontetraklorid (0,601 g, 3,90 mmol, 10 ekv.) ved 0-5 °C ble behandlet med 0,150 ml kloroform og trifenylfosfin (0,205 g, 0,781 mmol, 2,0 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 min. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Innholdet ble helt over i 25 ml vann, ekstrahert to ganger med etylacetat-heksan (1:1), de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket med vannfritt Na2S04 og konsentrert ved redusert trykk. Tritur-ering av residuet fire ganger med etylacetat-heksan (1:6) ble etterfulgt av kromatografi med 15 g silikagel, pakket og eluert med aceton-metylenklorid-heksan (0,5:2:7,5) under dannelse av 57,4 mg (75 %) av (R)-(+)-5-(1-kloretyl)-3-metyl-furano-[2,3c]pyridin (optisk rotasjon: [a]D = +68,4 <0> (c = 1,53, CHCI3).
En magnetisk omrørt suspensjon av natriumhydrid (1,25 g, 0,0522 mol, 2,10 ekv., 60 % oljedispersjon) i 80 ml dimetylformamid avkjølt til 16 °C, ble behandlet med 4-amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt (6,71 g, 0,0261 mol, 1,05 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min. Kjøle-badet ble fjernet, og innholdet ble omrørt ved omgivende temperatur i 1,5 t. (R)-(+)-5-(l-kloretyl)-3-metyl-furano[2,3c]-pyridin (4,86 g, 0,0249 mol, 1,0 ekv.) i 15 ml dimetylformamid ble tilsatt med én gang med en 10 ml og en 2 ml skylling med samme løsningsmiddel. Reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 5 dager. Innholdet ble helt over i isvann, ekstrahert to ganger med eter, de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket med vannfritt Na2S04 og konsentrert ved redusert trykk. Kromatografi med 350 g silikagel, pakket og
eluert med etylacetat-heksan (2:3) og deretter (1:1), ga
6,55 g (82 %) av (S)-(-)-4-amino-6-klor-2-(l-(3-metyl-furano[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin. Filtratet erholdt etter to krystalliseringer fra metyl-t-butyleter-metylenklorid-etylacetat, ble konsentrert i vakuum under dannelse av 4,83 g (61 %) av (S)-(-)-4-amino-6-klor-2-(l-(3-metyl-furano-[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin (smp.: 156-157 °C; optisk rotasjon: [a]D = -270,3 ° (c = 0,620, CHC13)).
Forb. nr. 291 R-(+)-4-amino-6-klor-2-(l-(4-etyl-2-pyridyl)-etyl)tiopyrimidin
Forb. nr. 292 (-)-4-amino-6-klor-2-(l-(4-etyl-2-pyridyl)-etyl)tiopyrimidin
Prosedyre A: Forbindelse nr. 216 ble separert i dens (+)- og (-)-enantiomerer under anvendelse av HPLC med den kirale kolonne, "Chiralcel OD-H", eluering med 20 % isopropanol/heksan + 0,05 % eddiksyre, med en strømningshastighet på 0,5 ml/minutt. [a]D = +276,4 ° (c = 1,21, kloroform); [a]D =
-288,6 <0> (c = 1,28, kloroform).
Prosedyre B: En løsning av racemisk 2-(1-hydroksyetyl )-4-etylpyridin (1,0 g, 6,62 mmol) i 10 ml eter ved romtemperatur ble behandlet med 2,2,2-trifluoretylbutyrat
(1,0 ml, 6,62 mmol) og 1,0 g svinepankreatisk lipase type II
og ble omrørt under nitrogen i 3 dager. Celitt ble tilsatt til blandingen, og etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celitt, ble vasket med eter og konsentrert under dannelse av 1,38 g materiale. Materialet ble kromatografert på 70 g silikagel, ble eluert med (1:9) aceton/metylenklorid under dannelse av 0,456 g (+)-l-(4-etylpyridin-2-yl)etyl-butyrat, [a]D = +84,0 <0> (c = 1,325, kloroform) (99 % ee).
En løsning av (+)-l-(4-etylpyridin-2-yl)etylbutyrat
(0,059 g, 0,27 mmol) i 6 ml metanol ble behandlet med 0,0737 g (0,534 mmol) kaliumkarbonat i 2 ml vann ved 0 °C. Etter 30 min ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 t. Til blandingen ble det tilsatt 57 mg ammoniumklorid i 4 ml vann sammen med tilstrekkelig 2 N kaliumhydrogensulfat for å bringe pH på løs-
ningen til 7. Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat etter at den var helt over i 20 ml mettet saltvann og 10 ml vann. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Materialet ble kromatografert over 10 g silikagel og eluert med (1:5) aceton/metylenklorid under dannelse av 30,5 mg (76 %) av R-(+)-2-(1-hydroksyetyl )-4-etylpyridin, [a]D +33,0 <0> (c = 1,525, kloroform).
Omdannelse av R-(+)-2-(1-hydroksyetyl)-4-etylpyridin til forbindelse nr. 291 ( [a]D +273,7 °) ble utført som beskrevet for forbindelse nr. 216.
Eksempel 293
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 7- klor- 3- trifluormetyl) furo[ 2, 3dpyridin-5- yl) etvltio) pyrimidin ( forbindelse nr. 293)
2-klor-3-hydroksy-6-(1-hydroksyetyl)pyridin (7,19 g, 41,4 mmol) ble oppløst i 80 ml vann inneholdende kaliumkarbonat (17,2 g, 124 mmol) i en 200 ml énhalset rundkolbe. Løs-ningen ble behandlet med jod (31,5 g, 124 mmol) og ble omrørt i 6 t ved romtemperatur. Blandingen ble tilsatt mettet natriumtiosulfat, og pH ble justert til 2 med 12 N saltsyre. Det utfelte materiale ble oppsamlet, ble vasket med vann og tørket. Det gule, faste materiale ble ytterligere vasket med dietyleter under dannelse av 4,68 g (38 %) av 6-acetyl-2-klor-3-hydroksy-4-jodpyridin som et blekt, brunt, fast materiale (smp.: 223-224 °C).
6-acetyl-2-klor-3-hydroksy-4-jodpyridin (6,12 g, 20.6 mmol) ble kombinert med trimetylsilylacetylen (3,5 ml, 24.7 mmol), bis(trifenylfosfin)palladiumdiklorid (730 mg, 10 mmol) og kobberjodid (99 mg, 0,52 mmol) i 37 ml 2:1 kloroform/tetrahydrofuran i en 100 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Suspensjonen ble behandlet med trietylamin (6 ml, 43 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 t ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med 150 ml etylacetat og vasket med 2 x 50 ml 5 % saltsyre. De organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, ble behandlet med 10 g silikagel (230-400 mesh) og konsentrert til tørrhet. Pluggen ble kromatografert over 200 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 25 % etylacetat/heksan + 0,1 % eddiksyre mens 50 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 10-18 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 4,88 g (88 %) av 6-acetyl-2-klor-3-hydroksy-4-(2-trimetylsilyletynyl)pyridin som et blekt, brunt, fast materiale.
'H-NMR (d6DMSO): 6 0,26 (s, 9), 2,51 (s, 3), 7,78 (s, 1) ppm.
6-acetyl-2-klor-3-hydroksy-4- (2-trimetylsilyletynyl) - pyridin (4,8 g, 18,2 mmol) ble oppløst i 50 ml tørt tetrahydrofuran i en ovnstørket 100 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med kvikksølvtrifluoracetat (8,54 g, 20,0 mmol) og ble omrørt i 2 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med
40 ml mettet natriumklorid, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. pH ble justert til 8 med 2 N natriumhydroksid, og blandingen ble fortynnet med 150 ml etylacetat. Det vandige lag ble vasket med 50 ml etylacetat. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til et gult, fast materiale. Det urene materiale ble oppløst i aceton og adsorbert på 20 g
silikagel (230-400 mesh) ved konsentrering til tørrhet. Pluggen ble kromatografert over 200 g silikagel (230-400 mesh) ble eluert med 2 1 30 % etylacetat/heksan, etterfulgt av 2 1 50 % etylacetat/heksan mens 50 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 8-48 ble kombinert og konsentrert under dannelse av et gult, fast materiale som ble vasket med 100 ml 25 % dietyleter/heksan, under dannelse av 8,47 g (93 %) av 5-acetyl-7-klor-3-klormerkurio-2-trimetylsilyl-furo[2,3c]pyridin som et off-hvitt, fast materiale.
'H-NMR (d6DMS0): 6 0,42 (s, 9), 2,65 (s, 3), 8,80 (s, 1) ppm.
5-acetyl-7-klor-3-klormerkurio-2-trimetylsilyl-furo-[2,3c]pyridin (7,0 g, 14 mmol) ble suspendert i 190 ml 1:1 vann/acetonitril i en 500 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Suspensjonen ble dråpevis behandlet med 60 ml vann inneholdende kaliumjodid (5,1 g, 30,8 mmol) og jod (3,91 g,
15,4 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 t ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med 95 ml vann og avkjølt til -15 "C i 1 t. Det utfelte materiale ble oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum under dannelse av 5,38 g (98 %) av 5-acetyl-7-klor-3-jod-2-trimetylsilyl-furo[2,3c]pyridin som et
brunt, fast materiale (smp.: 92-93 °C).
5-acetyl-7-klor-3-jod-2-trimetylsilyl-furo[2, 3c]pyridin (1,51 g, 3,8 mmol) ble oppløst i 15 ml metanol i en 100 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C (suspensjon), ble behandlet med natriumborhydrid (135 mg, 3,6 mmol) og omrørt i 20 min ved 0 °C, etterfulgt av 30 min ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med 15 ml metanol, etterfulgt av 15 ml mettet natriumbikarbonat, og suspensjonen ble omrørt i 3 t ved romtemperatur. Metanolen ble fjernet i vakuum, den gjenværende oppslemming ble fortynnet med 15 ml vann, og det utfelte materiale ble oppsamlet. Filterkaken ble vasket med vann og tørket under dannelse av 1,16 g (92 %) av 7-klor-5-(l-hydroksyetyl)-3-jod-furo[2,3c]pyridin som et blekt, grått, fast materiale.
'H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 3), 5,01
(q, J = 6,6, 13,2 Hz, 1), 7,38 (s, 1), 7,84 (s, 1) ppm.
7-klor-3-jod-5-(1-hydroksyetyl)-furo[2,3c]pyridin (4,2 g, 13 mmol) ble oppløst i 20 ml pyridin i en 200 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med eddiksyreanhydrid (7 ml, 62 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 t ved romtemperatur. De flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum (toluen, 100 ml, azeotropt), og residuet ble fordelt mellom 1 x 100 ml mettet natriumbikarbonat og 3 x 40 ml etylacetat. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat/magnesiumsulfat under dannelse av 4,74 g (kvantitativt) av 5-(1-acetoksyetyl)-7-klor-3-jod-furo[2,3c]pyridin som et off-hvitt, fast materiale (smp.: 102-104 °C).
5-(1-acetoksyetyl)-7-klor-3-jod-furo[2,3c]pyridin (4,37 g, 12 mmol) ble kombinert med kopperjodid (3,41 g,
18 mmol), sprøytetørket kaliumfluorid (834 mg, 14,4 mmol) og trietylsilyl-trifluormetan (2,65 ml, 14,4 mmol) i 35 ml dimetylformamid i et trykkrør med skrukork under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 85 °C i 5,5 t, ble avkjølt og fortynnet med 500 ml etylacetat. Blandingen ble vasket med 3 x 200 ml 50 % mettet natriumklorid, 1 x 100 ml 50 % mettet dinatrium-EDTA og 1 x 100 ml mettet natriumklorid. De organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat og konsentrert i vakuum til en sort olje. Det urene materiale ble kromatografert over 300 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 10 % etylacetat/heksan mens 50 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 17-23 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 1,7 g (46 %) av 5-(1-acetoksyetyl)-7-klor-3-trifluormetyl-furo[2,3c]pyridin som et off-hvitt, fast materiale (smp.: 98-99 °C).
5-(1-acetoksyetyl)-7-klor-3-trifluormetyl-furo[2,3c] - pyridin (1,21 g, 3,9 mmol) ble oppløst i 40 ml diklormetan i
en ovnstørket 250 ml trehalset rundkolbe under nitrogen. Løs-ningen ble avkjølt til -78 °C, ble dråpevis behandlet med di-isobutylaluminiumhydrid (9,8 ml, 9,8 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved -78 °C. Blandingen ble forsiktig tilsatt 60 ml 0,5 M natriumkaliumtartrat ved -78 °C og ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 2 t. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 20 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat og konsentrert i vakuum under dannelse av 1,04 g av et hvitt, fast materiale. Det urene materiale ble kromatografert over 50 g silikagel (230-400 mesh) og eluert med 20 % etylacetat/heksan mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 20-32 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 1,0 g (96 %) av 7-klor-5-(1-hydroksyetyl)-3-trifluormetyl-furo[2,3c]pyridin som et hvitt, fast materiale (smp.: 90-91 °C).
7-klor-5-(1-hydroksyetyl)-3-trifluormetyl-furo[2,3c]-pyridin (282 mg, 1,1 mmol) ble oppløst i 5 ml diklormetan i en 25 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med tionylklorid (116 ul, 1,6 mmol),
og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 min ved 0 °C, etterfulgt av 2 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 10 ml mettet natriumbikarbonat, og det vandige lag ble vasket med 3 x 10 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av 280 mg (93 %) av 7-klor-5-(1-kloretyl)-3-trifluormetyl-furo[2,3c]pyridin som en blek, gul olje.
'H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,93 (d, J = 6,6 Hz, 3), 5,23 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,77 (s, 1), 8,17 (m, 1) ppm.
4-amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt
(300 mg, 1,1 mmol) ble oppløst i 4 ml tørt dimetylformamid i en ovnstørket 50 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Løsnin-gen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med natriumhydrid (102 mg, 2,6 mmol), og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. 5-(1-kloretyl)-7-klor-3-trifluormetyl-furo[2,3c]-pyridin (300 mg, 1,1 mmol), i 2 x 1 ml tørt dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 24 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 70 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 25 ml 50 % mettet natriumklorid, etterfulgt av 1 x 25 ml mettet natriumklorid, og de organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en gul pasta. Det urene materiale ble kromatografert over 30 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 20 % etylacetat/heksan mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 21-36 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 299 mg av et off-hvitt, fast materiale. Vasking med 10 % dietyleter/- heksan ga 284 mg (66 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-(7-klor-3-tri-f luormetyl)-furo[2,3c]pyridin-5-yl )etyltio)pyrimidin som et hvitt, fast materiale (smp.: 169-170 °C).
Eksempel 294
4- amino- 6- klor- 2-( l-( 3- trifluormetyl)- furor2. 3c1pyridin- 5- yl)-etyltio) pyrimidin ( forbindelse nr. 294)
7-klor-5-(1-hydroksyetyl)-3-trifluormetyl-furo[2,3c]-pyridin (647 mg, 2,4 mmol) ble kombinert med 647 mg 20 % palladiumhydroksid på karbon i 20 ml absolutt etanol i en 100 ml énhalset rundkolbe. Suspensjonen ble behandlet med 1,4-sykloheksadien (2,3 ml, 24,4 mmol) og ble oppvarmet til tilbake-løpskokning i 4 t. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, og kaken ble vasket med etanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en orange pasta. Det urene materiale ble fordelt mellom 1 x 25 ml mettet natriumbikarbonat og 4 x 20 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over
kaliumkarbonat og konsentrert i vakuum til en blek, ravfarget olje. Det urene materiale ble kromatografert over 30 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 35 % etylacetat/heksan mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 8-11 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 188 mg (29 %) av gjenvunnet 7-
klor-5-( 1-hydroksyetyl )-3-trif luormetyl-furo[2,3c]pyridin som et hvitt, fast materiale. Fraksjon 17-28 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 339 mg (60 %) av 5-(1-hydroksyetyl )-3-trifluormetyl-furo[2,3c]pyridin som et hvitt, fast materiale (smp.: 88-90 °C).
5-( 1-hydroksyetyl )-3-trif luormetyl-f uro [2, 3c] pyridin (324 mg, 1,4 mmol) ble oppløst i 10 ml diklormetan i en 50 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med tionylklorid (153 ul, 2,1 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 min ved 0 °C etterfulgt av 2 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 20 ml mettet natriumbikarbonat, og det vandige lag ble vasket med 3 x 10 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat og konsentrert 1 vakuum under dannelse av 327 mg (94 %) av 5-(1-kloretyl)-3-trifluormetyl-furo[2,3c]pyridin som en blek, gul olje.
'H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,95 (d, J = 6,5 Hz, 3), 5,30 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 7,81 (s, 1), 8,13 (m, 1), 8,93 (m, 1) ppm.
4-amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt
(346 mg, 1,3 mmol) ble oppløst i 4 ml tørt dimetylformamid i en ovnstørket 50 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Løsnin-gen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med natriumhydrid (118 mg, 2,9 mmol), og blandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur. 5-(1-kloretyl)-3-trifluormetyl-furo[2,3c]pyridin (305 mg, 1,2 mmol) i 2 x 1 ml tørt dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 72 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 70 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 25 ml 50 % mettet natriumklorid, etterfulgt av 1 x 25 ml mettet natriumklorid, og de organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en gul olje. Det urene materiale ble kromatografert over 30 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 30 % etylacetat/- heksan mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjonene 22-42 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 325 mg av et gult skum. Krystallisering fra 10 % dietyleter/heksan ga 253 mg (56 %) av 4-amino-6-klor-2-(l-( 3-trifluormetyl)furo-[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin som et off-hvitt, fast
materiale (smp.: 91-93 °C).
Eksempel 295
4- amino- 2-( 1-( 7- klor- 3- metyl- furoT 2, 3c1 pyridin- 5- vl) etyltio) - 6- trifluormetylpyrimidin ( forbindelse nr. 295)
4-amino-2-merkapto-6-trif luormetylpyrimidinmesylat-salt (1,12 g, 3,85 mmol) ble suspendert i 12 ml tørt dimetylformamid i en ovnstørket 100 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Suspensjonen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med natriumhydrid (331 mg, 8,3 mmol), og blandingen ble omrørt i 1 t ved romtemperatur. 7-klor-5-(1-kloretyl)-3-metyl-furo-[2,3c]pyridin (805 mg, 3,5 mmol) i 2 x 3 ml tørt dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt i 48 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 120 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 50 ml 50 % mettet natriumklorid, etterfulgt av 1 x 25 ml mettet natriumklorid,
og de organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til et blekt, gult, fast materiale. Det urene materiale ble kromatografert over 100 g silikagel (230-400 mesh), ble
eluert med 25 % etylacetat/heksan mens 22 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 21-45 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 1,09 g av et hvitt, fast materiale som ble vasket med 10 ml 20 % dietyleter/heksan under dannelse av 997 mg 4-amino-2-(l-(7-klor-3-metyl-furo[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)-6-trifluormetylpyrimidin som et hvitt, fast materiale (smp.: 172-173 °C).
Eksempel 296
4- amino- 6- trifluormetyl- 2-( l-( 3- metyl- furor2, 3c1pyridin- 5- yl)-etyltio) pyrimidin ( forbindelse nr. 296)
4-amino-6-trif luormetyl-2-merkapto-pyrimidinmesylat-salt (561 mg, 1,93 mmol) ble suspendert i 6 ml tørt dimetylformamid i en ovnstørket 50 ml tohalset rundkolbe under nitrogen. Suspensjonen ble avkjølt til 0 °C, ble behandlet med natriumhydrid (162 mg, 4,04 mmol), og blandingen ble omrørt i 1 t ved romtemperatur. 5-(1-kloretyl)-3-metyl-furo[2,3c]pyridin (350 mg, 1,75 mmol) i 2 x 2 ml tørt dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble
omrørt i 24 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 75 ml etylacetat, ble vasket med 4 x 25 ml 50 % mettet natriumklorid, etterfulgt av 1 x 25 ml mettet natriumklorid, og de organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i
vakuum til en gul olje. Det urene materiale ble kromatografert over 50 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 35 % etylacetat/heksan mens 9 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 40-80 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 290 mg (79 %) av 4-amino-6-trifluormetyl-2-(l-(3-metyl-furo[2,3c]-pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin som et off-hvitt, fast materiale (smp.: 198-200 °C).
Eksempel 297 og 298
( S)-(-)- 4- amino- 6- tr1fluormetyl- 2-( 1-( 3- metylfuro T 2, 3c1 pyridin- 5- yl) etyltio) pyrimidin ( forbindelse nr. 297) og ( R)-(+)- 4-amino- 6- trifluormetyl- 2-( l-( 3- metylfuror2. 3c1pyridin- 5- yl)-etyltio) pyrimidin ( forbindelse nr. 298)
Metode A: En prøve av 4-amino-6-trifluormetyl-2-(1-(3-metylfuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin (forbindelse nr. 296; 1,20 g) ble oppløst under anvendelse av kiral HPLC
("Chiralcel OD-H"; 46 x 25 cm; 0,5 ml/min; 20 % isopropanol/- heksan) under dannelse av (475,5 mg) av (S)-(-)-4-amino-6-trifluormetyl-2-(1-(3-metylfuro[2,3c]pyridin-5-y1)etyltio)pyrimidin (13,6 min) og 478,2 mg av (R)-(+)-4-amino-6-trifluormetyl-2-(1-(3-metylfuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin
(21,1 min). (S)-(-)-4-amino-6-trifluormetyl-2-(l-(3-metylfuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin ble oppløst i aceton-metylenklorid-metanol-løsningsmiddelblanding, ble behandlet med 2,3 g silikagel og konsentrert ved redusert trykk. Det frittstrømmende pulver ble anbrakt på en 25 g kolonne av silikagel, pakket og eluert med aceton-metylenklorid-metanol (5:93:2) under dannelse av 367 mg rent produkt. (R)-(+)-4-amino-6-trifluormetyl-2-(l-(3-metylfuro[2,3c]pyridin-5-yl)-etyltio)pyrimidin ble kromatografert på samme måte under dannelse av 352 mg ren enantiomer. Forb. 297, smp.: 179-181 °C; optisk rotasjon: [a]D = -132,5 ° (c = 0,495, CHC13); >99 % ee. Forb. 298, smp.: 179-181 °C; optisk rotasjon: [a]D = +129,8 <0>
(c = 0,645, CHCI3); 98 % ee.
Metode B: En magnetisk omrørt suspensjon av natriumhydrid (2,55 g, 63,5 mmol, 60 % oljedispersjon) i 110 ml dimetylformamid avkjølt til 0 °C, ble behandlet med 4-amino-6-trifluormetyl-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt (8,86 g,
30,4 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ilt ved omgivende temperatur. (R)-(+)-5-(1-kloretyl)-3-metylfurano[2,3c]-pyridin (5,4 g, 27,6 mmol) i 2 x 10 ml dimetylformamid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur i 3,5 dager. Innholdet ble helt over i 800 ml isvann og ekstrahert med 4 x 100 ml etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med 4 x 100 ml 50 % mettet NaCl og tørket med 1:1 kaliumkarbonat/vannfritt MgS04 og konsentrert ved redusert trykk. Kromatografi med 300 g silikagel, pakket og eluert med 38 % etylacetat-heksan, ga 9,3 g (95 %, 94 % ee) av (S)-(-)-4-amino-6-klor-2-(l-(3-metylfurano[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin. Omkrystallisering av det faste materiale med etylacetat ga 6,5 g (66 %, 97 % ee) av (S)-(-)-4-amino-6-klor-2-(l-(3-metylfurano[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin (smp.: 180,5-181,5 °C; optisk rotasjon: [a]D = -131,6 <0> (c = 0,525, CHC13)).
Eksempel 299 og 300
( S)-(-)- 4- amino- 6- klor- 2-( 1-( furo T 2, 3c1pyridin- 5- yl) etyltio) - pyrimidin ( forbindelse nr. 299) og ( R)-(+)- 4- amino- 6- klor- 2-( l-( furoT2. 3c1pyridin- 5- yl) etyltio) pyrimidin ( forbindelse nr.
300)
Metode A: En 200 mg prøve av 4-amino-6-klor-2-(1-( furo[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin (forbindelse nr. 238; racemat) ble oppløst under anvendelse av en "Chiralcel OD-H"-kolonne og eluering med 20 % isopropanol/heksan ved en strømningshastighet på 0,5 ml/min. To ansamlinger av materiale ble isolert med retensjonstider på 15,6 min (forbindelse nr. 299, 74 mg) og 26,1 min (forbindelse nr. 300, 97 mg).
Kolonneisolåtene ble kromatografert uavhengig over 10 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 45 % etylacetat/heksan mens 5 ml fraksjoner ble oppsamlet. Krystallisering fra heksan/dietyleter ga enten 55 mg (forbindelse nr. 299, smp.: 144-145 °C, rotasjon: [a]d<25> = -301,8 °) eller 59 mg (forbindelse nr. 300, smp.: 144-145 °C, rotasjon: [a]d<25> = +299,6 °) av enantiomerene som hvite, faste materialer.
Metode B: 7-klor-5-(l-hydroksyety1)-furo[2,3c]pyridin (3,95 g, 20 mmol) ble oppløst i 110 ml metanol inneholdende 1 g 20 % palladiumhydroksid på karbon i en 200 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Suspensjonen ble behandlet med sykloheksen (19,8 ml, 200 mmol), etterfulgt av natriumhydroksid (15 ml, 30 mmol), og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3,5 t. Blandingen ble avkjølt, ble filtrert gjennom celitt, og filterkaken ble vasket grundig med frisk metanol. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en gul pasta. Residuet ble fordelt mellom 1 x 50 ml vann og 4 x 25 ml diklormetan, de organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og konsentrert i vakuum til 3,16 g av en blek olje. Det urene materiale ble kromatografert over 125 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 60 % etylacetat/heksan mens
22 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 32-72 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 2,52 g (77 %) av tittelforbindelsen 5-(1-hydroksyetyl)-furo[2,3c]pyridin som en blek olje. 'H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 3), 4,19 (bs, 1), 5,01 (q, J = 6,5, 13 Hz, 1), 6,78 (d, J = 2 Hz, 1), 7,56 (s, 1), 7,76 (d, J = 2 Hz, 1), 8,76 (s, 1) ppm. Del 1: 5-(1-hydroksyetyl)-furo[2,3c]pyridin (11,3 g, 69,4 mmol) ble kombinert med svinepankreatisk lipase type (II) (16,5 g) og 2,2,2-trifluoretylbutyrat (41,8 ml, 227 mmol) i 226 ml dietyleter i en 500 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 9 dager ved romtemperatur, ble filtrert for å fjerne enzymet, og filterkaken ble vasket grundig med dietyleter. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en blek olje. Residuet ble behandlet azeotropt med 3 x 200 ml toluen og ble pumpet ved høyvakuum ved 40 °C i 3 t. Det urene materiale ble kromatografert over 300 g silikagel (230-400 mesh), ble eluert med 60 % etylacetat/heksan mens 50 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 10-18 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 7,53 g (46,5 %) av (R)-(+)-5-(l-butyryloksy)-furo[2,3c]pyridin ('H-NMR (CDC13, TMS): 6 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3), 1,61-1,74 (m, 5), 2,36 (m, 2), 6,04 (q, J = 6,6 Hz, 13,2 Hz, 1), 6,79 (m, 1), 7,59 (s, 1), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1), 8,85 (s, 1) ppm; rotasjon (c = 1): [a]d<25> = +84,0 °; 99 % ee) som en blek olje. Fraksjon 27-63 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 5,03 g (44,5 %) av (S)-(-)-5-(1-hydroksyetyl)-furo[2,3c]pyridin (smp.: 59-61 °C; rotasjon (c = 1): [a]d<25> = -35,8 °) som et of f-hvitt, fast materiale.
Del 2: (R)-(+)-5-(1-butyryloksy)-furo[2,3c]pyridin (7,5 g, 32,2 mmol) ble oppløst i 88 ml metanol i en 200 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med 2 N natriumhydroksid (35,4 ml, 70,8 mmol), reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 t, og de flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom 1 x 25 ml diklormetan og 1 x 100 ml vann. Det uløselige materiale ble fjernet ved filtrering gjennom celitt. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ytterligere ekstrahert med 3 x 25 ml diklormetan. De kombinerte, organiske bestanddeler ble tørket over kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum under dannelse av 4,68 g (89 %) av tittelforbindelsen (R)-(+)-5-(1-hydroksyetyl)-furo-[2,3c]pyridin som et hvitt, fast materiale (smp.: 60-61 °C; rotasjon (c = 1): [a]d<25> = +37,0 °).
(R)-(+)-5-(1-hydroksyetyl)-furo[2,3c]pyridin (6,87 g, 25,7 mmol) ble kombinert med benzosyre (3,86 g, 31,6 mmol), og trifenylfosfin (8,29 g, 31,6 mmol) i 125 ml tørt tetrahydrofuran i en 200 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble dråpevis behandlet med dietyl-azodikarboksylat (moderat tilsetningshastighet, en viss eksoterm ble tillatt), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 t ved romtemperatur. De flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum, og det oljeaktige residuum ble fortynnet suksessivt med like volumer av dietyleter og heksan, og det hvite, faste materiale ble oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en ravfarget olje. Det urene materiale ble kromatografert over 250 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 20 % etylacetat/- heksan mens 22 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 48-95 ble
kombinert og konsentrert under dannelse av 6,87 g (90 %) av tittelforbindelsen (S)-(+)-5-(1-benzoyloksyetyl)-furo[2,3c]-pyridin som en blek olje (rotasjon: [a]d<25> = +52,7 °).
'H-NMR (CDC13, TMS): 6 1,79 (d, J = 6,7 Hz, 3), 6,32 (q, J = 6,7, 13,4 Hz, 1), 6,80 (m, 1), 7,41-7,48 (m, 2), 7,52-7,60 (m, 1), 7,71 (s, 1), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1), 8,12 (m, 2), 8,95 (s, 1) ppm.
Del 3: (S)-( + )- 5- (l-benzoyloksyety1)-furo[2,3c]-pyridin (6,87 g, 25,7 mmol) ble oppløst i 88 ml metanol i en 200 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med 2 N natriumhydroksid (28,3 ml, 56,6 mmol), reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 t ved romtemperatur, og de flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom 1 x 50 ml vann og 4 x 25 ml diklormetan. De organiske bestanddeler ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat og ble konsentrert i vakuum til en ravfarget olje. Det urene materiale ble kromatografert over 150 g silikagel (230-
400 mesh) og ble eluert med 65 % etylacetat/heksan mens 22 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 25-70 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 3,96 g (94 %) av tittelforbindelsen (S)-(-)-5-(1-hydroksyetyl)-furo[2,3c]pyridin som et hvitt, fast materiale (smp.: 60-61 °C; rotasjon: [a]d<25> = -35,3 °).
(S)-(-)-5-(1-hydroksyetyl)-furo[2,3c]pyridin (9,0 g, 55,2 mmol) ble oppløst i 35 ml kloroform i en 200 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble behandlet med trifenylfosfin (28,9 g, 110,3 mmol) etterfulgt av karbontetraklorid (106 ml, 1,10 mol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 t ved romtemperatur. Løsningen ble fortynnet med 35 ml heksan, ble omrørt i 30 min, og det hvite, utfelte materiale ble fjernet ved filtrering. Filterkaken ble vasket med 100 ml 20 % dietyleter/heksan, og filtratet ble konsentrert til et lite volum (kaldt bad, ikke til tørrhet). Residuet ble kromatografert over 350 g silikagel (230-400 mesh) og ble eluert med 15 % etylacetat/heksan mens 50 ml fraksjoner ble oppsamlet. Fraksjon 23-48 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 8,48 g (83 %) av tittelforbindelsen (R)-(+)-5-(1-kloretyl)-furo[2,3c]pyridin som et lavtsmeltende, off-hvitt, fast materiale (smp.: 36-38 °C; 97 % ee; rotasjon: [a]d<25> =
+73,0 °).
En ovnstørket 250 ml trehalset rundkolbe under nitrogen ble fylt med 60 % natriumhydrid (3,5 g, 87,5 mmol). Hydridet ble vasket med 3 x 7 ml heksan, ble suspendert i
75 ml tørt dimetylformamid, og blandingen ble avkjølt til 0 °C. Suspensjonen ble porsjonsvis behandlet med 4-amino-6-klor-2-merkapto-pyrimidinmesylatsalt (10,9 g, 42,3 mmol) og ble omrørt ilt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble dråpevis behandlet med (R)-(+)-5-(1-kloretyl)-furo[2,3c]pyridin (7,4 g, 40,6 mmol) i 1 x 20 ml dimetylformamid (5 ml skyl-levæske), og blandingen ble omrørt i 5 dager ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i 400 ml etylacetat, ble ekstrahert med 4 x 100 ml 50 % mettet natriumklorid og ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat/magnesiumsulfat. De tørkede, organiske bestanddeler ble konsentrert i vakuum til en ravfarget olje. Det urene materiale ble fortynnet med aceton/diklormetan og ble kromatografert over 450 g silikagel (230-
400 mesh), ble eluert med 45 % etylacetat/heksan, og etter et 1,000 ml forløp ble 50 ml fraksjoner oppsamlet. Fraksjon 21-63 ble kombinert og konsentrert under dannelse av 11,05 g (89 %, 97,6 % ee) av (S)-(- )-4-amino-6-klor-2-(1-( furo[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin som et hvitt, fast materiale. Omkrystallisering fra etylacetat ga 7,92 g (64 %, 99 % ee) av (S)-( -)-4-amino-6-klor-2-(l-(furo[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin (smp.: 169-170,5 °C; rotasjon: [a]d<25> = -334 °).
'H-NMR (d6DMS0): 6 1,70 (d, J - 7 Hz, 3), 5,11 (q,
J = 6,9, 13,8, Hz, 1), 6,15 (s, 1), 7,00 (m, 1), 7,30 (bs, 2), 7,78 (d, J = 1 Hz, 1), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1), 8,88 (s, 1) ppm.
Eksempel 301
( S) - ( - )-4-amino-6-klor-2-( 1- ( f uro T 2. 3c1 pyridin- 5- yl ) etyltio) - pyrimidinmesylatsalt ( forbindelse nr. 301)
(S) -(-) -4-amino-6-klor-2-(1-(furo[2, 3c]pyridin-5-yl) - etyltio)pyrimidin (forbindelse nr. 299; 2,0 g, 6,52 mmol) ble oppløst i 62 ml etylacetat i en 200 ml énhalset rundkolbe under nitrogen. Løsningen ble sådd med tidligere fremstilt materiale, ble behandlet langsomt dråpevis med metansulfonsyre (423 ul, 6,52 mmol) i 62 ml dietyleter og ble omrørt i 2 t ved
romtemperatur. Det faste materiale ble oppsamlet, ble vasket med dietyleter og tørket i vakuum ved 50 °C under dannelse av 2,57 g (98 %) av tittelforbindelsen (S)-(-)-4-amino-6-klor-2-(l-(furo[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidinmesylatsalt som et fint, hvitt, fast materiale (smp.: 201-202 °C).
Eksempel 302
( S )-(-)-4-amino-6-klor-2-( 1-( 3- metvlfuro T 2, 3c1pyridin- 5- vl)-etyltio) pyrimidinmesylatsalt ( forbindelse nr. 302)
Til en løsning av (S)-(-)-4-amino-6-klor-2-(l-(3-metylfuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin (forbindelse nr. 290; 1,45 g, 4,53 mmol) i 36 ml metylenklorid pluss 9 ml metanol ble det tilsatt 154 ml dietyleter ved romtemperatur. En løsning av etansulfonsyre (0,525 g, 95%, 4,53 mmol,
1,0 ekv.) i 54 ml dietyleter ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur over en 17-minutters periode. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen sådd med det krystallinske salt og ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det først dannede, gummiaktige, uløselige residuum ble et rent, hvitt, krystallinsk, fast materiale som ble oppsamlet ved filtrering og tørket under dannelse av 1,87 g (96 %) av (S)-(-)-4-amino-6-klor-2-(l-(3-metylfuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin-mesylatsalt (smp.: 203-204 °C).
Eksempel 303
4- amino- 6- klor- 2-((( 5- benzvloksy- 6- klor)- 2- pyridyl) etyl) tiopyrimidin
Trinn 1: Til en løsning av 2-klor-6-jod-3-pyridinol (500 mg, 1,96 mmol) og K2C03 (690 mg, 5,0 mmol) i 5 ml metanol ble det tilsatt benzylbromid (510 mg, 3,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 60 min og fikk avkjøles til 22 °C. Blandingen ble deretter konsentrert i vakuum. Det gjenværende, faste materiale ble oppslemmet i etylacetat og filtrert. Filtratet ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum under dannelse av 416 mg (61 %) av 2-klor-3-benzyloksy-6-jodpyridin.
Trinn 2: 2-klor-3-benzyloksy-6-jodpyridin (416 mg, 1,2 mmol) i 4 ml THF ble avkjølt til -78 °C og behandlet med n-butyllitium (1,2 ml av 1,6 M i heksan, 1,92 mmol). Etter 60 min ble acetaldehyd (237 mg, 5,4 mmol) tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 22 °C i løpet av 2 t. Reaksjonen ble stanset med 5 ml vann, og blandingen ble konsentrert i vakuum. Den gjenværende løsning ble ekstrahert flere ganger med etylacetat, tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum under dannelse av en olje. Oljen ble kromatografert med 1:1 heksan/etylacetat under dannelse av 220 mg (70 %) av 2-klor-3-benzyloksy-6-(1-hydroksyetyl)pyridin.
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 253 og foreta ikke-kritiske forandringer, men å starte med 2-klor-3-benzyloksy-6-(1-hydroksyetyl)pyridin, ble tittelforbindelsen fremstilt, 98 mg (65 %), smp. 70-72 °C.
Eksempel 304
4- amino- 6- klor- 2-( furoF2, 3c1pyridin- 5- yl- metyltio) pyrimidin;
( forbindelse nr. 304)
5-(klormetyl)-furo[2,3c]pyridin ble fremstilt i henhold til prosedyrene beskrevet i I.N. Houpis, W.B. Choi, P.J. Reider, A. Molina, H. Churchill, J. Lynch, R.P. Volante, Tetrahedron Lett. 9355-9358 (1994).
Tittelforbindelsen (forbindelse nr. 304; smp. 124-126 °C) ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet for eksempel 253, del B, bortsett fra at alkyleringen ble utført med 5-(klormetyl)-furo[2,3c]pyridin.
Eksempel 305
6- amino- 2-( 2- naftylmetyltio) pyrimidin- 4- karboksylsyreetyl-ester; ( forbindelse nr. 305)
Trinn 1: Tioorotsyre (1,72 g, 10,0 mmol) ble suspendert i
30 ml 50 % EtOH, ble behandlet med natriumhydroksid (880 mg, 22 mmol) og ble deretter omrørt i 5 min ved romtemperatur. 2-brommetylnaftalen (2,21 g, 10 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 t. Den varme reaksjonsblanding ble surgjort med 11 ml 1 N HC1, og etter avkjøling ble det utfelte materiale oppsamlet og tørket under dannelse av 3,03 g (97 %) 6-hydroksy-2-(2-naftylmetyl-
tio)pyrimidin-4-karboksylsyre.
Trinn 2: En løsning av 6-hydroksy-2-(2-naftylmetyltio)pyrimidin-4-karboksylsyre (2,50 g, 8,0 mmol) og 1,1-karbonyldiimida-zol (1,94 g, 12 mmol) i 30 ml DMF ble omrørt i 30 min og deretter behandlet med 8,0 ml absolutt etanol. Etter 1,5 times omrøring ble reaksjonsblandingen helt over i vann, ble omrørt i 20 min, ble deretter filtrert og tørket under dannelse av 2,371 g (88 %) 6-hydroksy-2-(2-naf tylmetyltio )pyrimidin-4-kar-boksylsyreetylester.
Trinn 3: En løsning av 6-hydroksy-2-( 2-naf tylmetyltio )pyrimidin-4-karboksylsyreetylester (2,32 g, 6,81 mmol) og 0,7 ml 2-pikolin i 7 ml P0C13 ble omrørt ved romtemperatur i 3 t og ble deretter helt over på is. Det faste materiale ble oppsamlet ved filtrering og kort oppvarmet med NH40H i 15 min. Det faste materiale ble oppsamlet og omkrystallisert fra metanol under dannelse av 1,72 g (70 %) av 6-klor-2-( 2-naf tylmetyltio )pyrimidin-4-karboksylsyreetylester, smp. 95-96 °C.
Trinn 4: 6-klor-2- (2-naf tylmetyltio )pyrimidin-4-karboksylsyre-etylester (1,107 g, 2,08 mmol) ble oppløst i 9,0 ml DMF, ble deretter behandlet med natriumazid (600 mg, 9,23 mmol) og ble omrørt i 24 t. Den gule løsning ble konsentrert i vakuum og ble deretter fortynnet med etylacetat. De organiske bestanddeler ble filtrert gjennom celitt, vasket med vann og saltvann, ble deretter tørket med MgS04 og konsentrert i vakuum under dannelse av 1,20 g (100 %+) av 6-azo-2-( 2-naf tylmetyltio )pyrimidin-4-karboksylsyreetylester.
Trinn 5: En løsning av 1,20 g 6-azo-2-( 2-naf tylmetyltio )pyrimidin-4-karboksylsyreetylester i 45 ml etylacetat og 20 ml etanol ble behandlet med tinn(II)klorid (3,80 g, 16,9 mmol) og ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Reaksjonsblandingen ble helt over i is/NaHC03, ble filtrert gjennom celitt, og filtratet ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske bestanddeler ble vasket med saltvann, tørket med MgS04 og konsentrert i vakuum: 646 mg (62 %) av 6-amino-2-(2-naftylmetyltio )pyrimidin-4-karboksylsyreetylester (forbindelse nr.
305), smp. 188-189 °C.
Eksempel 306
( S)-(-)- 4- amino- 2-( 3- metvl- furanor2. 3clpyridin- 5- yl) etyltio- 6-trifluormetyl- pyrimidinmesylatsalt ( forbindelse nr. 306)
(S)-(-)-4-amino-2-(3-metyl-furano[2,3c]pyridin-5-yl )-etyltio-6-trifluormetylpyrimidin (354 mg, 1,0 mmol) ble opp-løst i 25 ml dietyleter i en 50 ml énhalset rundkolbe. Løsnin-gen ble behandlet langsomt dråpevis med metansulfonsyre (64 ul, 1,0 mmol) i 5 ml dietyleter. Den flokkulerende suspensjon fikk omrøres i 20 t ved romtemperatur. Det fine, hvite, faste materiale ble oppsamlet og vasket med dietyleter, og ble tørket i vakuum ved 50 °C under dannelse av 422 mg (94 %) av (S)-(-)-4-amino-2-(3-metylfurano[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio-6-trifluormetyl-pyrimidinmesylatsalt. (Smp. 161-163 °C).
Eksempel 307
4- amino- 6- klor- 2-((( 5- isobutoksy- 6- klor)- 2- pyridyl) etvl) tiopyrimidin ( forbindelse nr. 307)
Ved å følge den generelle prosedyre ifølge eksempel 303 og foreta ikke-kritiske forandringer, men å starte med isobutyrylklorid, ble tittelforbindelsen 4-amino-6-klor-2-( ((5-isopropoksy-6-klor)-2-pyridyl)etyl)tiopyrimidin syntetisert, 'H-NMR (CDC13): 6 7,37 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 5,06 (q, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 3,77 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 2,15 (m, 1 H), 1,73 (d, J = 5,4 Hz, 3 H), 1,06 (d, J = 5,0 Hz, 6 H).
Ved å følge de ovenfor angitte prosedyrer og foreta ikke-kritiske variasjoner, ble følgende forbindelser fremstilt: 4-amino- 6 -klor- 2 - (1 - (3 - tr i f luormetyl f uro [ 2, 3 -c ] pyr i - din-5-yl)etyl)tiopyrimidin, smp. 91-93 °C, 4-amino-6-klor-2-(1-(7-klor-3-trifluormetylfuro [2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin, smp. 169-170 °C.

Claims (11)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel I hvor m er 0 eller 1; R<1> er valgt fra gruppen bestående av -C=CH, —C02R53, -CONR54R55, hvor s er 0 eller 1 og R20, R21, R22, R23, R24 og <R>25 er like eller forskjellige og er valgt fra -H, C-L-Cg-alkyl, C^-Cg-alkenyl, Ci-Cg-alkoksy, -C3-C8-sykloalkyl, -N02, -halogen, -0H, -CN, fenyl, fenyltio, -C02(R31), -CON( R31) (R32), -(CH2)n-N(R31)(<R>32), -C(OH)(<R>31)(R33), eller hvor R20 og R21, eller R21 og R22, eller R22 og R23 er tatt sammen for å danne en fem- eller seksleddet, mettet eller umettet ring inneholdende 0 eller 1 oksygen eller nitrogen, hvor den umettede ring eventuelt kan være substituert med 1, 2 eller 3 C1-C6-alkyl, -CF3 eller -halogen, og den mettede ring kan eventuelt være substituert med 1, 2 eller 3 -C^Cg-alkyl, -Ci-Cg-alkoksy, -0H, -CH2OH eller -(CH2)n-N(<R>31)(R32) eller én okso (=0); hvor n er 0-3 og R31 og R32 er like eller forskjellige og er valgt fra -H, Ci-Ce-alkyl, eller hvor R31 og R32 er tatt sammen med det tilstøt-ende nitrogen for å danne en ring valgt fra -pyrrolidinyl, -4-morfolinyl, eller Rx er et medlem valgt fra gruppen bestående av: 2-benzoksazolyl, 5-metyl-3-isoksazolyl, 5-fenyl-3-isoksazolyl, 5-klor-2-tienyl, 3-furyl, benzofuran-2-yl, benzotien-2-yl, 2H-l-benzopyran-3-yl, 2,3-dihydrobenzopyran-5-yl, 1-metylimida-zol-2-yl, 4,6-dimetylpyrimidin-2-yl, 2,4-dimetylpyrimidin-6-yl, 4-metylpyrimidin-6-yl, 5-klorimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl, l-H-inden-3-yl, S-4-isopropenylsykloheksen-l-yl eller 4-di-hydronaft-2-yl; hvor R53 er C1-C5-alkyl; hvor R54 og R55 er like eller forskjellige og er valgt fra -H, Ci-Cg-alkyl, allyl eller fenyl, eller er tatt sammen med det tilstøtende nitrogen for å danne en ring valgt fra -pyrrolidinyl, -piperidinyl, -4-morfolinyl; R41 og R42, som er like eller forskjellige, er valgt fra gruppen bestående av -H og C^C^alkyl, R12 er valgt fra gruppen bestående av -H, C^-Cg-alkyl, -C3-C6-sykloalkyl, -CN, -C02(C1-C6-alkyl); R13 er valgt fra gruppen bestående av -H eller C^ C^ alkyl; Y er valgt fra -S-, -S(0)-, -S(0)2 eller -0-; R4 er valgt fra gruppen bestående av -H, -0H, halogen eller -NR15<R>16, hvor R15 er -H og R16 er -H, C^Cg-alkyl, -NH2 eller R15 og R16 tatt sammen med -N, danner 1-pyrrolidino, 4-morfolino eller 1-piperidino; R5 er valgt fra gruppen bestående av -H, -C2H4OH, -C2H4-0-TBDMS, halogen, -C3-C6-sykloalkyl, C1-C4-alkyl eller C3-alkoksy; eller R4 og R5 er tatt sammen for å danne en fem-eller seksleddet, mettet eller umettet ring som sammen med pyrimidinringen danner gruppen 5,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin; og R6 er valgt fra gruppen bestående av -H, -0H, halogen, -CN, -CF3, -C02(R61), hvor R61 er Cx-C6-alkyl; med det totale forbehold at R4 og R6 ikke begge er -H; og med det ytterligere forbehold at R12 og R13 ikke begge er -H bortsett fra når R6 er valgt fra -CN, -CF3, -C02(R61), -C(0)R61 eller -C(0)N(R61)(R62), eller Rx er valgt fra -C02R53 eller C(0)N(R54)(R55); med det forbehold at når Rx ikke er 2- eller 3-pyridinyl eventuelt substituert med C1-C4-alkyl, et halogenatom, NH2 eller -0H, når m er 0, er Y S, R13 er -H, R12 er -H eller Cx-C4-alkyl, R4 er -H, -0H, halogen eller NH2, R5 er -H, halogen eller C1-C4-alkyl og R6 er fra gruppen bestående av -H, halogen eller -0H; farmasøytisk akseptable salter, hydrater, N-oksider og solvater derav; forskjellige fra 4-amino-6-klor-2-(1-(4-(4-morfolinylkarbinyl)-2-pyridinyl)etyl)tiopyrimidin, 4-amino-6-klor-2-(1-(4-metyl-2-pyridyl)penty1)tiopyrimidin.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at m er 0, s er 0 og Y er -S.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R12 er CH3 og R13 er -H.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved atR4er NH2, R5 er -H, og R6 er Cl, CF3 eller CN.
5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at ^ er
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R4 er NH2, R5 er -H, og R6 er Cl, CF3 eller CN.
7. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at Rj er valgt fra gruppen bestående av: 2-benzoksazolyl, 5-metyl-3-isoksazolyl, 5-fenyl-3-isoksazolyl, 5-klor-2-tienyl, 3-furyl, benzofuran-2-yl, benzotien-2-yl, 2H-l-benzopyran-3-yl, 2,3-dihydrobenzopyran-5-yl, l-metylimidazol-2-yl, 4,6-dimetylpyrimidin-2-yl, 2,4-dimetylpyrimidin-6-yl, 4-metylpyrimidin-6-yl, 5-klorimidazo-[1,2-a]pyridin-2-yl, l-H-inden-3-yl, S-4-isopropenylsyklo-heksen-l-yl eller 4-dihydronaft-2-yl.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved atR4er NH2, R5 er -H, og R6 er Cl, CF3 eller CN.
9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R: er 2-benzoksazolyl, 5-metyl-3-isoksazolyl, 5-fenyl-3-isoksazolyl, 5-klor-2-tienyl,
3- furyl, benzofuran-2-yl, benzotien-2-yl, 2H-l-benzopyran-3-yl, 2,3-dihydrobenzopyran-5-yl, l-metylimidazol-2-yl, 4,6-di-metylpyrimidin-2-yl, 2,4-dimetylpyrimidin-6-yl, 4-metylpyrimi-din-6-yl, 5-klorimidazo[l,2-a]pyridin-2-yl, l-H-inden-3-yl, S-
4- isopropenylsykloheksen-l-yl eller 4-dihydronaft-2-yl.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: (E)-N,N-dietyl-4-[(4-amino-6-klor-2-pyrimidinyl)tio]-2-butenamid (forb. nr. 194), (E )-l-[4-[(4-amino-6-klor-2-pyrimidinyl)tio]-1-okso-2-butenyl]pyrrolidin (forb. nr. 199), (E)-N-etyl-N-metyl-4-[(4-amino-6-klor-2-pyrimidinyl)-tio]-2-butenamid (forb. nr. 203), (E)-N,N-dietyl-4-[(4-amino-6-klor-2-pyrimidinyl)tio]-2-pentenamid (forb. nr. 207), 4-amino-6-klor-2-(l-(3-isokinolyl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 230), 4-amino-5-brom-6-klor-2-(l-(3-isokinolyl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 231), 4-amino-6-klor-2-(l-(3-(5,6,7, 8-tetrahydroisokinolyl)) etyl) tiopyrimidin (forb. nr. 233), 4-amino-6-trifluormetyl-2-(l-(3-( 5, 6,7, 8-tetrahydroisokinolyl)) etyl) tiopyrimidin (forb. nr. 234), 4-amino-6-klor-2-(l-(7-klorfuro[2, 3c]pyridin-5-yl )-etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 237), 4-amino-6-klor-2-(l-(furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)-tiopyrimidin (forb. nr. 238), 4-amino-6-trifluormetyl-2- (1- (furo[2,3-c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 239), 4-amino-6-klor-2- (1- (7-klor-2-metylf uro [ 2, 3c] pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 240), 4-amino-6-trifluormetyl-2-(l-( 7-klor-2-metylfuro-[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 241), 4-amino-6-klor-2-(l-(2-metylfuro[2,3c]pyridin-5-yl )-etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 242), 4-amino-6-trifluormetyl-2-(l-(2-metylfuro[2,3c] pyridin-5-yl) etyl) tiopyrimidin (forb. nr. 243), 4-amino-6-klor-2-(1-(3-metylfuro[2,3c]pyridin-5-yl) - etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 246), 4-amino-6-klor-2-( l-( 2,3-dihydrofuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 247), 4-amino-6-klor-2-( l-(3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro-[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 248), 4-amino-6-klor-2-(1-(3-etylfuro[2, 3c]pyridin-5-yl) - etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 249), 4-amino-6-klor-2-( l-(7-klor-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro[2,3c]pyridin-5-yl )etyl )tiopyrimidin (forb. nr. 250), 4-amino-6-klor-2- (1- (7-klor-3-etylf uro [ 2, 3c] pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 251), 4-amino-6-klor-2- (1- (3- (1-metyletyl) f uro [ 2, 3c] pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 252), 4-amino-6-trifluormetyl-2- (1- (4- (1-dimetyletyl)-2-pyridyl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 269), 4-amino-6-trif luormetyl-2-(2-naf tylmetyl) tiopyrimidin (forb. nr. 270), 4-amino-6-trif luormetyl-2-((4-( 1-metyletyl)-2-pyridyl )metyl) tiopyrimidin (forb. nr. 271), 4-amino-6-trif luormetyl-2-(l-( 4-(1-metyletyl)-2-pyr i-dyl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 272), 4-amino-6-trifluormetyl-2-((4- (1,1-dimetyletyl)-2-pyridyl)metyl)tiopyrimidin (forb. nr. 273), 6-amino-2- (2-naf tylmetyl) tio-4-pyrimidinkarbonitril (forb. nr. 277), 4-amino-6-klor-2-(l-(3-klorfuro[2,3c]pyridin-5-yl)-etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 282), 4-amino-6-klor-2-( l-(3, 7-diklorfuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 283), 4-amino-6-klor-2-(1-(3-bromfuro[2, 3c]pyridin-5-yl) - etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 284), 4-amino-6-klor-2- (1- (3-brom-7-klorf uro[2, 3c] pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 285), 4-amino-6-klor-2- (1- (7-klor-3-metylf uro [ 2, 3c] pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 286), 4-amino-6-trifluormetyl-2-(1-(7-klor-3,3-dimetyl-2,3-dihydrofuro[2,3c]pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr.
287), (R)-( +)-4-amino-6-klor-2-(1-(3-metylfuro[2,3c] pyridin-5-yl) etyl) tiopyrimidin (forb. nr. 289), (S)-(-)-4-amino-6-klor-2-(1-(3-metylfuro[2,3c] pyridin-5-yl)etyl)tiopyrimidin (forb. nr. 290), (S)-(- )-4-amino-6-trifluormetyl-2-(l-(3-metylfuro-[2,3c]pyridin-5-yl)etyltio)pyrimidin (forb. nr. 297), (S)-(-)-4-amino-6-klor-2-(1-(furo[2,3c]pyridin-5-yl) - etyltio)pyrimidin (forb. nr. 299), og farmasøytisk akseptable salter, hydrater, N-oksider og solvater derav.
11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestand-del inneholder en forbindelse ifølge krav 1-10.
NO19975129A 1995-05-08 1997-11-07 <alfa>-substituerte pyrimidintioalkyl- og alkyleterforbindelser og farmasöytisk preparat inneholdende dissesom inhibitorer av viral reverstranskriptase NO310287B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43670895A 1995-05-08 1995-05-08
PCT/US1996/006119 WO1996035678A1 (en) 1995-05-08 1996-05-03 Alpha-substituted pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds as inhibitors of viral reverse transcriptase

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO975129D0 NO975129D0 (no) 1997-11-07
NO975129L NO975129L (no) 1998-01-07
NO310287B1 true NO310287B1 (no) 2001-06-18

Family

ID=23733510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19975129A NO310287B1 (no) 1995-05-08 1997-11-07 <alfa>-substituerte pyrimidintioalkyl- og alkyleterforbindelser og farmasöytisk preparat inneholdende dissesom inhibitorer av viral reverstranskriptase

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6043248A (no)
EP (2) EP1449835A3 (no)
JP (1) JPH11507017A (no)
KR (1) KR100445498B1 (no)
CN (2) CN1152022C (no)
AT (1) ATE275550T1 (no)
AU (1) AU712404B2 (no)
BR (1) BR9608265A (no)
CA (1) CA2216099C (no)
CZ (1) CZ293135B6 (no)
DE (1) DE69633332T2 (no)
ES (1) ES2227586T3 (no)
GE (1) GEP20002297B (no)
HK (1) HK1009446A1 (no)
HU (1) HUP9801995A3 (no)
IL (1) IL118075A0 (no)
MX (1) MX9708582A (no)
NO (1) NO310287B1 (no)
NZ (1) NZ307089A (no)
PL (1) PL323240A1 (no)
PT (1) PT824524E (no)
RU (1) RU2167155C2 (no)
SK (1) SK150297A3 (no)
TW (1) TW450962B (no)
UA (1) UA56992C2 (no)
WO (1) WO1996035678A1 (no)
ZA (1) ZA963281B (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999019304A2 (en) * 1997-09-25 1999-04-22 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-alkylthio substituted pyrimidine ethers and thioethers as viral reverse transcriptase inhibitors
US6111111A (en) 1997-10-23 2000-08-29 Kuraray Co., Ltd. Intermediates for producing pyridine derivatives
CA2344309A1 (en) 1998-09-17 2000-03-23 Scott A. Biller Method for treating diabetes employing an ap2 inhibitor and combination
US7358254B2 (en) 2001-07-13 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination
CA2383546A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 William H. Parsons Src kinase inhibitor compounds
EP1194152A4 (en) 1999-06-30 2002-11-06 Merck & Co Inc SIN KINASE INHIBITOR COMPOUNDS
EP1206260A4 (en) 1999-06-30 2002-10-30 Merck & Co Inc SRC-KINASE INHIBITING COMPOUNDS
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
US7923056B2 (en) 2007-06-01 2011-04-12 Illinois Tool Works Inc. Method and apparatus for dispensing material on a substrate
AR076601A1 (es) 2009-05-21 2011-06-22 Chlorion Pharma Inc Pirimidinas como agentes terapeuticos
CN101638391B (zh) * 2009-08-21 2011-04-27 山东大学 2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-(2,6-二氯苄基)-3h-嘧啶-4-酮类衍生物及其制备方法与应用
WO2011103559A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Nektar Therapeutics Oligomer modified diaromatic substituted compounds
CA2793959C (en) 2010-03-25 2019-06-04 Oregon Health & Science University Cmv glycoproteins and recombinant vectors
PT2588450T (pt) * 2010-07-02 2017-08-03 Gilead Sciences Inc Derivados do ácido naft-2-ilacético para tratamento da sida
DK2691530T3 (en) 2011-06-10 2018-05-22 Univ Oregon Health & Science CMV GLYCOPROTEIN AND RECOMBINANT VECTORS
CA2789539A1 (en) 2011-09-12 2013-03-12 International Aids Vaccine Initiative Immunoselection of recombinant vesicular stomatitis virus expressing hiv-1 proteins by broadly neutralizing antibodies
EP2586461A1 (en) 2011-10-27 2013-05-01 Christopher L. Parks Viral particles derived from an enveloped virus
EP2679596B1 (en) 2012-06-27 2017-04-12 International Aids Vaccine Initiative HIV-1 env glycoprotein variant
KR101360587B1 (ko) * 2012-11-01 2014-03-10 현대자동차주식회사 스마트 도어 언록 시스템
EP2848937A1 (en) 2013-09-05 2015-03-18 International Aids Vaccine Initiative Methods of identifying novel HIV-1 immunogens
EP2873423B1 (en) 2013-10-07 2017-05-31 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
US10174292B2 (en) 2015-03-20 2019-01-08 International Aids Vaccine Initiative Soluble HIV-1 envelope glycoprotein trimers
EP3072901A1 (en) 2015-03-23 2016-09-28 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
GB201807898D0 (en) * 2018-05-15 2018-06-27 Kancera Ab New processes and products with increased chiral purity
US20230112484A1 (en) * 2020-01-20 2023-04-13 Agrematch Ltd. Compositions for crop protection
CN114057707A (zh) * 2021-11-24 2022-02-18 上海应用技术大学 一种n-4-吲哚基-2-呋喃甲酰胺化合物的制备方法
WO2023137041A1 (en) * 2022-01-12 2023-07-20 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2295560A (en) * 1941-06-18 1942-09-15 Gen Electric Pyrimidine derivatives
GB744867A (en) * 1952-10-29 1956-02-15 American Cyanamid Co Improvements relating to 2-substituted-mercapto-4-amino-6-disubstituted-aminopyrimidines and acid addition salts thereof
US3940394A (en) * 1972-03-31 1976-02-24 Santilli Arthur A 2-pyrimidinylthio)alkanoic acids, esters, amides and hydrazides
ATE25255T1 (de) * 1983-05-05 1987-02-15 Heumann Ludwig & Co Gmbh Pyrimidin-thioalkylpyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel.
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
JPS62209062A (ja) * 1986-03-10 1987-09-14 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２−ピリジルメチルチオ−または２−ピリジルメチルスルフイニル−置換縮合環化合物
JPH07107056B2 (ja) * 1987-01-30 1995-11-15 日清製粉株式会社 ４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤
AU3752589A (en) * 1988-05-16 1989-12-12 Georgia State University Research Foundation, Inc. Nucleic acid interacting unfused heteropolycyclic compounds
HU203736B (en) * 1989-04-06 1991-09-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new thiouracil-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DK0507861T3 (no) * 1989-12-28 1997-03-03 Upjohn Co
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
DE69217224T2 (de) * 1991-07-03 1997-06-05 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. Substituierte indole als anti-aids pharmaceutische zubereitungen
GB2266716A (en) * 1992-05-05 1993-11-10 Merck & Co Inc Inhibitors of HIV reverse transcriptase
JP3077046B2 (ja) * 1992-08-31 2000-08-14 久光製薬株式会社 新規なキナゾリン誘導体
TW354294B (en) * 1993-09-17 1999-03-11 Upjohn Co Substituted tetronic acids useful for treating HIV and other retroviruses
NZ276286A (en) * 1993-11-12 2001-06-29 Upjohn Co Substituted pyrimidine thio- or oxy-alkyl derivatives and medicaments
AU2395095A (en) * 1994-04-29 1995-11-29 G.D. Searle & Co. Method of using (h+/k+) atpase inhibitors as antiviral agents
AU702609B2 (en) * 1994-07-20 1999-02-25 Altana Pharma Ag Pyridylthio compounds for controlling helicobacter bacteria

Also Published As

Publication number Publication date
IL118075A0 (en) 1996-08-04
PL323240A1 (en) 1998-03-16
MX9708582A (es) 1998-02-28
TW450962B (en) 2001-08-21
JPH11507017A (ja) 1999-06-22
CA2216099A1 (en) 1996-11-14
NZ307089A (en) 1999-07-29
KR100445498B1 (ko) 2004-11-16
BR9608265A (pt) 1999-02-02
HUP9801995A3 (en) 1999-04-28
GEP20002297B (en) 2000-11-25
NO975129L (no) 1998-01-07
EP1449835A2 (en) 2004-08-25
AU712404B2 (en) 1999-11-04
CN1535958A (zh) 2004-10-13
EP1449835A3 (en) 2004-09-15
US6043248A (en) 2000-03-28
HK1009446A1 (en) 1999-09-10
CZ349197A3 (cs) 1998-04-15
UA56992C2 (uk) 2003-06-16
WO1996035678A1 (en) 1996-11-14
HUP9801995A2 (hu) 1999-03-29
PT824524E (pt) 2005-01-31
CZ293135B6 (cs) 2004-02-18
DE69633332D1 (de) 2004-10-14
DE69633332T2 (de) 2005-09-22
RU2167155C2 (ru) 2001-05-20
SK150297A3 (en) 1998-10-07
KR19990008400A (ko) 1999-01-25
ATE275550T1 (de) 2004-09-15
EP0824524A1 (en) 1998-02-25
EP0824524B1 (en) 2004-09-08
NO975129D0 (no) 1997-11-07
CN1183773A (zh) 1998-06-03
CA2216099C (en) 2005-09-13
ZA963281B (en) 1997-10-24
CN1152022C (zh) 2004-06-02
AU5635396A (en) 1996-11-29
ES2227586T3 (es) 2005-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310287B1 (no) &lt;alfa&gt;-substituerte pyrimidintioalkyl- og alkyleterforbindelser og farmasöytisk preparat inneholdende dissesom inhibitorer av viral reverstranskriptase
DE69624010T2 (de) Sulfonamide Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
TWI475996B (zh) 雜芳基化合物及其用途
DE69724789T2 (de) Bicyclische heteroaromatic verbindungen als protein tyrosin kinase inhibitoren
US5981537A (en) Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds
EA010380B1 (ru) Лиганды ванилоидных рецепторов
JP2006508997A (ja) Ｃｈｋ−、Ｐｄｋ−およびＡｋｔ−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用
NO321120B1 (no) Forbindelser nyttige som anti-inflammatoriske midler, og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning.
NO314182B1 (no) Nikotinamid-derivater, anvendelse derav, samt farmasöytisk blanding
WO2006099974A1 (en) N-aryl-sulfoximine-substituted pyrimidines as cdk- and/or vegf inhibitors, their production and use as pharmaceutical agents
CA2667447A1 (en) Mapk/erk kinase inhibitors
AU2009208712B2 (en) Novel heterocycles
CN110437253A (zh) 含联苯结构的二芳基嘧啶并环化合物及其制备方法和用途
AU2016366443A1 (en) Aminoazole derivative
JPH0899961A (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体及びその製法
TW200305567A (en) Compounds and use thereof for decreasing activity of hormonesensitive lipase