CN101918384A - 适合治疗响应5-羟色胺5-ht6受体调节的疾病的苯磺酰苯胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I和I′的新型苯磺酰苯胺化合物及其生理学可耐受的酸加成盐和N-氧化物。所述化合物具有宝贵的治疗特性且特别适合治疗响应5-羟色胺5-HT6受体调节的疾病。
Figure 200880124209.1_AB_1
其中R1为氢或甲基；R2为氢或甲基；R3为氢、氟、C1-C2烷氧基或氟化的C1-C2烷氧基；R4为氢、C1-C4烷基或氟化的C1-C4烷基；R5为氢、氟、C1-C2烷基、氟化的C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或氟化的C1-C2烷氧基；以及R6为氢、氟或氯。

Description

适合治疗响应5-羟色胺5-HT6受体调节的疾病的苯磺酰苯胺化合物
发明背景
本发明涉及一种新型苯磺酰苯胺(benzenesulfonanililde)化合物。所述化合物具有宝贵的治疗特性且特别适用于治疗响应5-羟色胺5-HT6受体调节的疾病。
5-羟色胺(5-羟基色胺，5-HT)为一种单胺神经递质和局部激素，其通过色氨酸的羟基化和脱羧作用制备。其最高浓度发现于胃肠道的肠嗜铬细胞内，其余主要在血小板和中枢神经系统(CNS)内。大量生理学和病理生理学途径中包含5-HT。在外周，它使许多平滑肌收缩并诱导内皮依赖性舒张功能。在CNS中，认为它涉及大量功能，包括食欲、心情、焦虑、幻想、睡眠、呕吐和疼痛知觉的控制。
分泌5-HT的神经元称为5-羟色胺能神经元。5-HT的功能通过它与特定(5-羟色胺能)神经元的相互作用实施。到目前为止，已经确认了7种5-HT受体：5-HT1(具有亚型5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F)、5-HT2(具有亚型5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C)、5-HT3、5-HT4、5-HT5(具有亚型5-HT5A和5-HT5B)、5-HT6和5-HT7。这些受体中的多数与影响腺苷酸环化酶或磷脂酶Cγ活性的G-蛋白偶联。
人5-HT6受体肯定与腺苷酸环化酶偶联。它们分布于脑的边缘、纹状体和皮质区并表现出对神经抑制药的高亲和力。
希望通过合适物质调节5-HT6受体来改善某些疾病，包括认知功能障碍如记忆、认知和学习能力的不足(特别是与阿尔茨海默氏病相关的)、年龄相关的认知功能下降和轻微认知功能损伤、注意缺陷障碍/多动综合征，人格障碍如精神分裂症，特别是与精神分裂症相关的认知缺失，情感障碍如抑郁、焦虑和强迫症、运动障碍如帕金森氏症和癫痫症、偏头痛、睡眠障碍(包括日夜节律紊乱)、进食障碍如暴食症和厌食症，一些胃肠病如结肠激惹综合征、与神经变性有关的疾病如中风、脊髓或头部外伤和头部损伤如脑积水、药物成瘾和肥胖症。
WO 96/027081、WO 00/12623、WO 00/12073、US 2003/0069233、WO02/08179和WO 02/92585公开了具有5HT6受体拮抗剂活性的某些苯磺酰苯胺化合物并提出了这些化合物用于治疗医学疾病的用途，所述疾病对5HT6受体拮抗剂治疗敏感，如某些CNS疾病、药物滥用、ADHD、肥胖症和II型糖尿病。WO 2008087123提出了具有5HT6受体拮抗剂活性以防止成瘾复发的化合物。
然而，一直需要提供对5-HT6受体具有高亲和力并对这种受体显示出高选择性的化合物。具体而言，所述化合物应对肾上腺素能受体如α1-肾上腺素能受体、组胺受体如H1-受体和多巴胺能受体如D2-受体具有低亲和力，以避免或减少大量与这些受体调节相关的副作用，如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和拉贝洛尔的位置性低血压、反射性心动过速、抗高血压效应的增强或与α1-肾上腺素能受体阻滞相关的眩晕、与H1-受体阻滞有关的体重增加、镇静、睡意或中枢抑制药的增强，或锥体外系运动障碍如肌张力障碍、帕金森病、静坐不能、迟发性运动障碍或兔综合征(Rabbit syndrome)，或与D2-受体阻滞相关的内分泌效应如泌乳素上升(乳溢、男性乳房发育症、经期异常(menstruyl changes)、男子性功能障碍)。
本发明的一个目的是提供对5-HT6受体具有高亲和力和选择性的化合物，从而允许治疗与5-HT6受体有关或受其影响的疾病。
所述化合物还应具有良好的药理特征，例如良好的生物利用度和/或良好的代谢稳定性。
发明概述
现在已经发现本文中定义的式(I)和(I′)的苯磺酰胺化合物、其生理学可耐受的酸加成盐和N-氧化物展示出与5-HT6受体惊人和出乎意料程度的选择性结合。因此，本发明涉及式(I)和(I′)的化合物及其生理学可耐受的酸加成盐和N-氧化物：
Figure BPA00001178971200021
Figure BPA00001178971200031
其中：
R1为氢或甲基；
R2为氢或甲基；
R3为氢、氟、C1-C2烷氧基或氟化的C1-C2烷氧基；
R4为氢、C1-C4烷基或氟化的C1-C4烷基；
R5为氢、氟、C1-C2烷基、氟化的C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或氟化的C1-C2烷氧基；以及
R6为氢、氟或氯。
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式(I)和(I′)的苯磺酰苯胺化合物和/或至少一种(I)或(I′)的生理学可耐受的酸加成盐和/或至少一种(I)或(I′)的N-氧化物，如果合适的话，以及生理学可接受的载体和/或助剂。
本发明还涉及式(I)或(I′)的苯磺酰苯胺化合物和/或其生理学可耐受酸加成盐和/或至少一种(I)或(I′)的N-氧化物用于制备药物组合物的用途，以及任选至少一种生理学可接受的载体或助剂。
所述化合物是选择性5-HT6受体配体。因此，所述化合物特别适于治疗中枢神经系统疾病、成瘾症或肥胖症，因为这些病症和疾病可能响应5-HT6受体配体的影响。因此，本发明还提供治疗哺乳动物疾病的方法，所述方法给予有此需求的患者有效量的至少一种式(I)或(I′)的化合物和/或至少一种(I)或(I′)的生理学可耐受的酸加成盐和/或至少一种(I)或(I′)的N-氧化物。
发明详述
对式(I)和(I′)的苯磺酰苯胺化合物治疗敏感的疾病包括，例如中枢神经系统病症和疾病，特别是认知功能障碍如记忆、认知和学习能力的不足(特别是与阿尔茨海默氏病相关的)、年龄相关的认知功能下降和轻微认知功能损伤、注意缺陷障碍/多动综合征(ADHD)，人格障碍如精神分裂症，特别是与精神分裂症相关的认知缺失，情感障碍如抑郁、焦虑和强迫症、运动障碍如帕金森氏症和癫痫症、偏头痛、睡眠障碍(包括日夜节律紊乱)、进食障碍如暴食症和厌食症，某些胃肠病如结肠激惹综合征、与神经变性有关的疾病如中风、脊髓或头部外伤和头部损伤如脑积水、药物成瘾和肥胖症。
根据本发明，具有起先所提及的意义的至少一种式(I)或(I′)苯磺酰苯胺化合物被用于治疗上述疾病、病症或医学指征。如果给定结构的式(I)或(I′)化合物可以不同空间排列(例如如果它们具有一个或多个不对称中心、多取代环或双键)或作为不同的互变异构体存在，也可能采用对映体混合物，具体为外消旋体、非对映异构体混合物和互变异构体混合物，然而，优选式(I)或(I′)化合物和/或其盐和/或其N-氧化物各自的基本纯的对映体、非对映异构体和互变异构体。
同样可采用式(I)或(I′)化合物的生理学可耐受盐，特别是与生理学可耐受酸的酸加成盐。合适的生理学可耐受的有机和无机酸实例为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4烷基磺酸如甲磺酸、芳族磺酸如苯磺酸和甲苯磺酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其它可用酸已在Fortschritte der Arzneimittelforschung[药物研究进展]，第10卷，第224页ff.，
Figure BPA00001178971200041
 Verlag，Basel and Stuttgart，1966中描述。
同样可采用式(I)或(I′)化合物的N-氧化物，条件是那些化合物包含碱性氮原子，如哌嗪部分的氮原子。
以上可变物定义中提到的有机部分是，例如术语卤素，各基团成员清单的总称。前缀Cn-Cm指出了各种情况下所述基团中碳原子的可能数目。
本文中所用的C1-C4烷基是具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基。这种基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、1-甲基丙基(＝2-丁基)、2-甲基丙基(＝异丁基)和1，1-二甲基乙基(＝叔丁基)。
本文中所用的氟化的C1-C2烷基是具有1或2个碳原子的直链或支链烷基，其中至少一个氢原子，例如1、2、3、4或5个氢原子被氟替代。这种基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基和1，1，2，2，2-五氟乙基。
本文中所用的氟化的C1-C4烷基是具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，其中至少一个氢原子，例如1、2、3、4、5、6或7个氢原子被氟替代。这种基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、1，1，2，2，3，3，3-七氟丙基、2-氟-1-甲基乙基、2，2-二氟-1-甲基乙基、2，2，2-三氟-1-甲基乙基、2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基等。
本文中所用的C1-C2烷氧基是具有1或2个碳原子直链烷基，所述直链烷基通过氧原子连接到该分子的其余部分。这种基团的实例是甲氧基和乙氧基。
本文中所用的氟化的C1-C2烷氧基是如上定义的烷氧基，其中至少一个例如1、2、3、4或5个氢原子被氟原子替代。这种基团的实例是氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和1，1，2，2-四氟乙氧基。
式I和I′中，整数“5”和“6”是指苯环的位置。
本发明第一个优选实施方案涉及式I和I′的化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中R1为氢。
本发明另一优选实施方案涉及式I和I′的化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中R1为甲基。
本发明一个优选实施方案涉及式I和I′的化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中R2为氢。
本发明另一优选实施方案涉及式I和I′化合物，其中R2为甲基。所述化合物中，其中R2为甲基，携带R2的碳原子产生手性中心。因此，本发明的一个具体实施方案涉及式I的化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中R2为甲基而其中携带R2的碳原子具有S-构型。本发明的另一具体实施方案涉及式I和I′的化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中R2为甲基而其中携带R2的碳原子具有R-构型。
同样优选的是本发明化合物的混合物，其中携带R2的碳原子分别具有S-构型或R-构型。这些化合物可分别包含相对CH-R2部分具有R-构型的等量或不等量的化合物I或等量或不等量的化合物I′，和相对CH-R2具有S-构型的等量或不等量的化合物I或I′。
术语“对映体纯”是指混合物包含对映体过量为至少80％，具体而言至少90％(ee)的各化合物。
优选其中R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲氧基的式I和I′化合物、其药理学可耐受盐及N-氧化物。同样优选其中R3为氢或氟，特别是氢的式I和I′化合物、其药理学可耐受盐及N-氧化物。
优选其中R4为氢、甲基、乙基、正丙基、2-氟乙基或3-氟丙基的式I和I′化合物、其药理学可耐受盐及N-氧化物。更优选其中R4为氢的本发明化合物。
R5优选选自氢、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，更优选选自氢、甲氧基和二氟甲氧基。本发明一个具体的优选实施方案中，R5为氢。本发明另一具体的优选实施方案中，R5选自氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，更优选选自甲氧基和二氟甲氧基。
R6优选选自氢和氟。本发明一个具体的优选实施方案中，R6为氢。本发明另一具体的优选实施方案中，R6不是氢，具体地为氟。如果R6不是氢，优选其位于苯环的5-或6-位置。
优选那些式I和I′化合物、其药理学可耐受盐及N-氧化物，其中R3为甲氧基且R6为氢，或R3为甲氧基且R6为位于苯环的5-或6-位置的氟，或R3和R6都是氢，或R3为氢且R6为位于苯环的5-或6-位置的氟。
本发明一个具体的优选实施方案涉及式I和I′化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中：
R1为氢或甲基；
R2为氢或甲基，特别是氢；
R3为氢、氟、C1-C2烷氧基或氟化的C1-C2烷氧基，优选氢、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是氢、甲氧基；
R4为氢、甲基、乙基、正丙基或3-氟丙基；
R5选自氢、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，更优选选自氢、甲氧基和二氟甲氧基；以及
R6为氢或氟，其位于苯环的5-或6-位置。
该具体的优选实施方案的化合物中，优选那些式I和I′化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中R3为甲氧基且R6为氢，或R3为甲氧基且R6为位于苯环的5-或6-位置的氟，或R3和R6都是氢，或R3为氢且R6为位于苯环的5-或6-位置的氟。
本发明一个具体实施方案(1)涉及式I和I′化合物、其药理学可耐受盐及N-氧化物，其中：
R1为氢或甲基；
R2为氢或甲基，特别是氢；
R3C1-C2烷氧基为氟化的C1-C2烷氧基，优选甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲氧基；
R4为氢或C1-C2烷基；
R5为氢；而
R6为氢。
本发明另一个具体实施方案(2a)涉及式I和I′化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中R3为氢。该具体实施方案中，R6优选为氢或氟，其位于苯环的5-或6-位置。
本发明另一个具体实施方案(2b)涉及式I和I′化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中R3为氟。该具体实施方案中，R6优选为氢。
本发明另一具体实施方案(3)涉及式I和I′化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中R4为C3-C4烷基或氟化的C1-C4烷基。
本发明另一具体实施方案(4)涉及式I和I′化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中R5选自氟、C1-C2烷基、氟化的C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或氟化的C1-C2烷氧基，具体选自氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，更优选选自甲氧基和二氟甲氧基。
本发明另一具体实施方案(5a)涉及式I和I′化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中R6为氟或氯，具体为氟，其中R6位于苯环的5-位置。该实施方案中，R3优选为氢、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是氢或甲氧基。
本发明另一具体实施方案(5b)涉及式I和I′化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中R6为氟或氯，具体为氟，其中R6位于苯环的6-位置。该实施方案中，R3优选为氢、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是氢或甲氧基。
本发明一个具体的优选实施方案Ia涉及式I化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中：
R1为氢；
R2为氢；
R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，具体为甲氧基；以及
R4为氢。
本发明另一具体的优选实施方案Ib涉及式I化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中：
R1为氢；
R2为氢；
R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，具体为甲氧基；以及
R4为甲基。
本发明另一具体的优选实施方案Ic涉及式I化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中：
R1为甲基；
R2为氢；
R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，具体为甲氧基；以及
R4为氢。
本发明另一具体的优选实施方案Id涉及式I化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中：
R1为甲基；
R2为氢；
R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，具体为甲氧基；以及
R4为甲基。
本发明另一具体的优选实施方案Ie涉及式I化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中：
R1为氢；
R2为氢；
R3为氢或氟，具体为氢；以及
R4为氢。
本发明另一具体的优选实施方案If涉及式I化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中：
R1为氢；
R2为氢；
R3为氢或氟，具体为氢；以及
R4为甲基。
本发明另一具体的优选实施方案Ig涉及式I化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中：
R1为甲基；
R2为氢；
R3为氢或氟，具体为氢；以及
R4为氢。
本发明另一具体的优选实施方案Ih涉及式I化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中：
R1为甲基；
R2为氢；
R3为氢或氟，具体为氢；以及
R4为甲基。
实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，优选其中式I中R5和R6基团都为氢的那些。
实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，同样优选其中式I中R5基团为氢和其中式I中R6基团为位于苯环5-位置或6-位置的氟的那些。
实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，同样优选其中式I中R5基团为甲氧基和其中式I中R6基团为氢的那些。
实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，同样优选其中式I中R5基团为甲氧基和其中式I中R6基团为位于苯环5-位置或6-位置的氟的那些。
实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，同样优选其中式I中R5基团为二氟甲氧基和式I中R6基团为氢的那些。
实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，同样优选其中式I中R5基团为二氟甲氧基和其中式I中R6基团为位于苯环5-位置或6-位置的氟的那些。
本发明一个具体的优选实施方案I′a涉及式I′化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中：
R1为氢；
R2为氢；
R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，具体为甲氧基；以及
R4为氢。
本发明另一个具体的优选实施方案I′b涉及式I′化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中：
R1为氢；
R2为甲基；
R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，具体为甲氧基；以及
R4为氢。
本发明另一个具体的优选实施方案I′c涉及式I′化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中：
R1为氢；
R2为氢；
R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，具体为甲氧基；以及
R4为甲基。
本发明另一个具体的优选实施方案I′d涉及式I′化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中：
R1为氢；
R2为甲基；
R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，具体为甲氧基；以及
R4为甲基。
本发明另一个具体的优选实施方案I′e涉及式I′化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中：
R1为氢；
R2为氢；
R3为氢或氟，具体为氢；以及
R4为氢。
本发明另一个具体的优选实施方案I′f涉及式I′化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中：
R1为氢；
R2为甲基；
R3为氢或氟，具体为氢；以及
R4为氢。
本发明另一个具体的优选实施方案I′g涉及式I′化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中：
R1为氢；
R2为氢；
R3为氢或氟，具体为氢；以及
R4为甲基。
本发明另一个具体的优选实施方案I′h涉及式I′化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中：
R1为氢；
R2为甲基；
R3为氢或氟，具体为氢；以及
R4为甲基。
实施方案I′a、I′b、I′c、I′d、I′e、I′f、I′g和I′h的化合物中，优选其中式I中R5和R6基团都为氢的那些。
实施方案I′a、I′b、I′c、I′d、I′e、I′f、I′g和I′h的化合物中，同样优选其中式I中R5为氢和其中式I中R6基团为位于苯环的5-位置或6-位置的氟的那些。
式I化合物中，特别是实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，特别优选其中OCHF2-基团以相对磺酰基间位位于苯环上的那些。这些化合物中，特别优选其中R5为氢的那些式I化合物。这些化合物中，同样优选其中R5不是氢且具体选自氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，更优选选自甲氧基和二氟甲氧基，且相对于磺酰基位于对位，或相对于OCHF2-基团位于对位的那些式I化合物。
式I化合物中，特别是实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，同样优选其中OCHF2-基团相对磺酰基邻位位于苯环上的那些。这些化合物中，特别优选其中R5为氢的那些式I化合物。这些化合物中，同样优选其中R5不是氢且具体选自氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，更优选选自甲氧基和二氟甲氧基，且相对于磺酰基位于对位或相对于OCHF2-基团位于对位的那些式I化合物。
式I化合物中，特别是实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，同样优选其中OCHF2-基团以相对于磺酰基对位位于苯环上的那些。这些化合物中，特别优选其中R5为氢的那些式I化合物。这些化合物中，同样优选其中R5不是氢且具体选自氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，更优选选自甲氧基和二氟甲氧基，且相对于磺酰基位于间位的那些式I化合物。
式I′化合物中，特别是实施方案I′a、I′b、I′c、I′d、I′e、I′f和I′g化合物中，特别优选其中磺酰基相对于1，3-间二氧杂环戊烯环在α-位置附着于苯环上的那些。这些化合物中，特别优选其中R5为氢的那些式I化合物。
式I′化合物中，特别是实施方案I′a、I′b、I′c、I′d、I′e、I′f和I′g化合物中，特别优选其中磺酰基相对于1，3-间二氧杂环戊烯环在β-位置附着于苯环上的那些。这些化合物中，特别优选其中R5为氢的那些式I化合物。
根据本发明化合物的实例为式I化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和苯环上OCHF2部分相对于磺酰基的位置列于下表A：
表A
  实例数.  R1   R2   R3   R4   R5*   R6**  OCHF2位置***
  1.  H   H   OCH3   H   H   H  邻位
  2.  H   H   OCH3   CH3   H   H  邻位
  3.  CH3   H   OCH3   H   H   H  邻位
  4.  CH3   H   OCH3   CH3   H   H  邻位
  5.  H   H   OCH3   H   H   H  间位
  6.  H   H   OCH3   CH3   H   H  间位
  7.  CH3   H   OCH3   H   H   H  间位
  8.  CH3   H   OCH3   CH3   H   H  间位
  9.  H   H   OCH3   H   H   H  对位
  10.  H   H   OCH3   CH3   H   H  对位
  11.  CH3   H   OCH3   H   H   H  对位
  12.  CH3   H   OCH3   CH3   H   H  对位
  13.  H   H   OCHF2   H   H   H  邻位
  14.  H   H   OCHF2   CH3   H   H  邻位
  15.  CH3   H   OCHF2   H   H   H  邻位
  16.  CH3   H   OCHF2   CH3   H   H  邻位
  17.  H   H   OCHF2   H   H   H  间位
  18.  H   H   OCHF2   CH3   H   H  间位
  19.  CH3   H   OCHF2   H   H   H  间位
  实例数.  R1   R2   R3   R4   R5*   R6**  OCHF2位置***
  20.  CH3   H   OCHF2   CH3   H   H  间位
  21.  H   H   OCHF2   H   H   H  对位
  22.  H   H   OCHF2   CH3   H   H  对位
  23.  CH3   H   OCHF2   H   H   H  对位
  24.  CH3   H   OCHF2   CH3   H   H  对位
  25.  H   H   OCF3   H   H   H  邻位
  26.  H   H   OCF3   CH3   H   H  邻位
  27.  CH3   H   OCF3   H   H   H  邻位
  28.  CH3   H   OCF3   CH3   H   H  邻位
  29.  H   H   OCF3   H   H   H  间位
  30.  H   H   OCF3   CH3   H   H  间位
  31.  CH3   H   OCF3   H   H   H  间位
  32.  CH3   H   OCF3   CH3   H   H  间位
  33.  H   H   OCF3   H   H   H  对位
  34.  H   H   OCF3   CH3   H   H  对位
  35.  CH3   H   OCF3   H   H   H  对位
  36.  CH3   H   OCF3   CH3   H   H  对位
  37.  H   H   OCH2CH2F   H   H   H  邻位
  38.  H   H   OCH2CH2F   CH3   H   H  邻位
  39.  CH3   H   OCH2CH2F   H   H   H  邻位
  40.  CH3   H   OCH2CH2F   CH3   H   H  邻位
  41.  H   H   OCH2CH2F   H   H   H  间位
  42.  H   H   OCH2CH2F   CH3   H   H  间位
  43.  CH3   H   OCH2CH2F   H   H   H  间位
  44.  CH3   H   OCH2CH2F   CH3   H   H  间位
  45.  H   H   OCH2CH2F   H   H   H  对位
  实例数.  R1   R2   R3   R4   R5*   R6**  OCHF2位置***
  46.  H   H   OCH2CH2F   CH3   H   H  对位
  47.  CH3   H   OCH2CH2F   H   H   H  对位
  48.  CH3   H   OCH2CH2F   CH3   H   H  对位
  49.  H   H   OCH3   CH2CH3   H   H  邻位
  50.  CH3   H   OCH3   CH2CH3   H   H  邻位
  51.  H   H   OCH3   CH2CH3   H   H  间位
  52.  CH3   H   OCH3   CH2CH3   H   H  间位
  53.  H   H   OCH3   CH2CH3   H   H  对位
  54.  CH3   H   OCH3   CH2CH3   H   H  对位
  55.  H   H   OCHF2   CH2CH3   H   H  邻位
  56.  CH3   H   OCHF2   CH2CH3   H   H  邻位
  57.  H   H   OCHF2   CH2CH3   H   H  间位
  58.  CH3   H   OCHF2   CH2CH3   H   H  间位
  59.  H   H   OCHF2   CH2CH3   H   H  对位
  60.  CH3   H   OCHF2   CH2CH3   H   H  对位
  61.  H   H   OCH2CH2F   CH2CH3   H   H  邻位
  62.  CH3   H   OCH2CH2F   CH2CH3   H   H  邻位
  63.  H   H   OCH2CH2F   CH2CH3   H   H  间位
  64.  CH3   H   OCH2CH2F   CH2CH3   H   H  间位
  65.  H   H   OCH2CH2F   CH2CH3   H   H  对位
  66.  CH3   H   OCH2CH2F   CH2CH3   H   H  对位
  67.  H   H   OCH3   CH2CH2CH3   H   H  邻位
  68.  CH3   H   OCH3   CH2CH2CH3   H   H  邻位
  69.  H   H   OCH3   CH2CH2CH3   H   H  间位
  70.  CH3   H   OCH3   CH2CH2CH3   H   H  间位
  71.  H   H   OCH3   CH2CH2CH3   H   H  对位
  实例数.  R1   R2   R3   R4   R5*   R6**  OCHF2位置***
  72.  CH3   H   OCH3   CH2CH2CH3   H   H  对位
  73.  H   H   OCHF2   CH2CH2CH3   H   H  邻位
  74.  CH3   H   OCHF2   CH2CH2CH3   H   H  邻位
  75.  H   H   OCHF2   CH2CH2CH3   H   H  间位
  76.  CH3   H   OCHF2   CH2CH2CH3   H   H  间位
  77.  H   H   OCHF2   CH2CH2CH3   H   H  对位
  78.  CH3   H   OCHF2   CH2CH2CH3   H   H  对位
  79.  H   H   OCH2CH2F   CH2CH2CH3   H   H  邻位
  80.  CH3   H   OCH2CH2F   CH2CH2CH3   H   H  邻位
  81.  H   H   OCH2CH2F   CH2CH2CH3   H   H  间位
  82.  CH3   H   OCH2CH2F   CH2CH2CH3   H   H  间位
  83.  H   H   OCH2CH2F   CH2CH2CH3   H   H  对位
  84.  CH3   H   OCH2CH2F   CH2CH2CH3   H   H  对位
  85.  H   H   OCH3   H   6-OCH3   H  间位
  86.  H   H   OCH3   CH3   6-OCH3   H  间位
  87.  CH3   H   OCH3   H   6-OCH3   H  间位
  88.  CH3   H   OCH3   CH3   6-OCH3   H  间位
  89.  H   H   OCHF2   H   6-OCH3   H  间位
  90.  H   H   OCHF2   CH3   6-OCH3   H  间位
  91.  CH3   H   OCHF2   H   6-OCH3   H  间位
  92.  CH3   H   OCHF2   CH3   6-OCH3   H  间位
  93.  H   H   OCF3   H   6-OCH3   H  间位
  94.  H   H   OCF3   CH3   6-OCH3   H  间位
  95.  CH3   H   OCF3   H   6-OCH3   H  间位
  96.  CH3   H   OCF3   CH3   6-OCH3   H  间位
  97.  H   H   OCH2CH2F   H   6-OCH3   H  间位
  实例数.   R1   R2   R3   R4   R5*   R6**  OCHF2位置***
  98.   H   H   OCH2CH2F   CH3   6-OCH3   H  间位
  99.   CH3   H   OCH2CH2F   H   6-OCH3   H  间位
  100.   CH3   H   OCH2CH2F   CH3   6-OCH3   H  间位
  101.   H   H   OCH3   CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  102.   CH3   H   OCH3   CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  103.   H   H   OCHF2   CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  104.   CH3   H   OCHF2   CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  105.   H   H   OCH2CH2F   CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  106.   CH3   H   OCH2CH2F   CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  107.   H   H   OCH3   CH2CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  108.   CH3   H   OCH3   CH2CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  109.   H   H   OCHF2   CH2CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  110.   CH3   H   OCHF2   CH2CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  111.   H   H   OCH2CH2F   CH2CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  112.   CH3   H   OCH2CH2F   CH2CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  113.   H   H   OCH3   H   6-OCHF2   H  间位
  114.   H   H   OCH3   CH3   6-OCHF2   H  间位
  115.   CH3   H   OCH3   H   6-OCHF2   H  间位
  116.   CH3   H   OCH3   CH3   6-OCHF2   H  间位
  117.   H   H   OCHF2   H   6-OCHF2   H  间位
  118.   H   H   OCHF2   CH3   6-OCHF2   H  间位
  119.   CH3   H   OCHF2   H   6-OCHF2   H  间位
  120.   CH3   H   OCHF2   CH3   6-OCHF2   H  间位
  121.   H   H   OCF3   H   6-OCHF2   H  间位
  122.   H   H   OCF3   CH3   6-OCHF2   H  间位
  123.   CH3   H   OCF3   H   6-OCHF2   H  间位
  实例数.  R1   R2   R3   R4   R5*   R6**  OCHF2位置***
  124.  CH3   H   OCF3   CH3   6-OCHF2   H  间位
  125.  H   H   OCH2CH2F   H   6-OCHF2   H  间位
  126.  H   H   OCH2CH2F   CH3   6-OCHF2   H  间位
  127.  CH3   H   OCH2CH2F   H   6-OCHF2   H  间位
  128.  CH3   H   OCH2CH2F   CH3   6-OCHF2   H  间位
  129.  H   H   OCH3   CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  130.  CH3   H   OCH3   CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  131.  H   H   OCHF2   CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  132.  CH3   H   OCHF2   CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  133.  H   H   OCH2CH2F   CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  134.  CH3   H   OCH2CH2F   CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  135.  H   H   OCH3   CH2CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  136.  CH3   H   OCH3   CH2CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  137.  H   H   OCHF2   CH2CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  138.  CH3   H   OCHF2   CH2CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  139.  H   H   OCH2CH2F   CH2CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  140.  CH3   H   OCH2CH2F   CH2CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  141.  H   H   OCH3   H   4-OCH3   H  间位
  142.  H   H   OCH3   CH3   4-OCH3   H  间位
  143.  CH3   H   OCH3   H   4-OCH3   H  间位
  144.  CH3   H   OCH3   CH3   4-OCH3   H  间位
  145.  H   H   OCHF2   H   4-OCH3   H  间位
  146.  H   H   OCHF2   CH3   4-OCH3   H  间位
  147.  CH3   H   OCHF2   H   4-OCH3   H  间位
  148.  CH3   H   OCHF2   CH3   4-OCH3   H  间位
  149.  H   H   OCF3   H   4-OCH3   H  间位
  实例数.  R1   R2   R3   R4   R5*   R6**  OCHF2位置***
  150.  H   H   OCF3   CH3   4-OCH3   H  间位
  151.  CH3   H   OCF3   H   4-OCH3   H  间位
  152.  CH3   H   OCF3   CH3   4-OCH3   H  间位
  153.  H   H   OCH2CH2F   H   4-OCH3   H  间位
  154.  H   H   OCH2CH2F   CH3   4-OCH3   H  间位
  155.  CH3   H   OCH2CH2F   H   4-OCH3   H  间位
  156.  CH3   H   OCH2CH2F   CH3   4-OCH3   H  间位
  157.  H   H   OCH3   CH2CH3   4-OCH3   H  间位
  158.  CH3   H   OCH3   CH2CH3   4-OCH3   H  间位
  159.  H   H   OCHF2   CH2CH3   4-OCH3   H  间位
  160.  CH3   H   OCHF2   CH2CH3   4-OCH3   H  间位
  161.  H   H   OCH2CH2F   CH2CH3   4-OCH3   H  间位
  162.  CH3   H   OCH2CH2F   CH2CH3   4-OCH3   H  间位
  163.  H   H   OCH3   CH2CH2CH3   4-OCH3   H  间位
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  实例数.  R1   R2   R3   R4   R5*   R6**  OCHF2位置***
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  实例数.  R1   R2   R3   R4   R5*   R6**  OCHF2位置***
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  实例数.  R1   R2   R3   R4   R5*   R6**  OCHF2位置***
  332.  CH3   H   H   CH2CH2CH3   H   6-F  对位
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  实例数.  R1   R2   R3   R4   R5*   R6**  OCHF2位置***
  358.  CH3   H   H   CH2CH2CH3   4-OCH3   6-F  间位
  359.  H   H   H   CH2CH2CH3   3-OCH3   6-F  对位
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  378.  CH3   H   H   CH2CH3   H   5-F  邻位
  379.  H   H   H   CH2CH3   H   5-F  间位
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  381.  H   H   H   CH2CH3   H   5-F  对位
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  383.  H   H   H   CH2CH2CH3   H   5-F  邻位
  实例数.  R1   R2   R3   R4   R5*   R6**  OCHF2位置***
  384.  CH3   H   H   CH2CH2CH3   H   5-F  邻位
  385.  H   H   H   CH2CH2CH3   H   5-F  间位
  386.  CH3   H   H   CH2CH2CH3   H   5-F  间位
  387.  H   H   H   CH2CH2CH3   H   5-F  对位
  388.  CH3   H   H   CH2CH2CH3   H   5-F  对位
  389.  H   H   H   H   6-OCH3   5-F  间位
  390.  H   H   H   CH3   6-OCH3   5-F  间位
  391.  CH3   H   H   H   6-OCH3   5-F  间位
  392.  CH3   H   H   CH3   6-OCH3   5-F  间位
  393.  H   H   H   CH2CH3   6-OCH3   5-F  间位
  394.  CH3   H   H   CH2CH3   6-OCH3   5-F  间位
  395.  H   H   H   CH2CH2CH3   6-OCH3   5-F  间位
  396.  CH3   H   H   CH2CH2CH3   6-OCH3   5-F  间位
  397.  H   H   H   H   6-OCHF2   5-F  间位
  398.  H   H   H   CH3   6-OCHF2   5-F  间位
  399.  CH3   H   H   H   6-OCHF2   5-F  间位
  400.  CH3   H   H   CH3   6-OCHF2   5-F  间位
  401.  H   H   H   CH2CH3   6-OCHF2   5-F  间位
  402.  CH3   H   H   CH2CH3   6-OCHF2   5-F  间位
  403.  H   H   H   CH2CH2CH3   6-OCHF2   5-F  间位
  404.  CH3   H   H   CH2CH2CH3   6-OCHF2   5-F  间位
  405.  H   H   H   H   4-OCH3   5-F  间位
  406.  H   H   H   CH3   4-OCH3   5-F  间位
  407.  CH3   H   H   H   4-OCH3   5-F  间位
  408.  CH3   H   H   CH3   4-OCH3   5-F  间位
  409.  H   H   H   CH2CH3   4-OCH3   5-F  间位
  实例数.  R1   R2   R3   R4   R5*   R6**  OCHF2位置***
  410.  CH3   H   H   CH2CH3   4-OCH3   5-F  间位
  411.  H   H   H   CH2CH3   3-OCH3   5-F  对位
  412.  CH3   H   H   CH2CH3   3-OCH3   5-F  对位
  413.  H   H   H   CH2CH2CH3   4-OCH3   5-F  间位
  414.  CH3   H   H   CH2CH2CH3   4-OCH3   5-F  间位
  415.  H   H   H   CH2CH2CH3   3-OCH3   5-F  对位
  416.  CH3   H   H   CH2CH2CH3   3-OCH3   5-F  对位
  417.  H   H   H   H   3-OCH3   5-F  对位
  418.  H   H   H   CH3   3-OCH3   5-F  对位
  419.  CH3   H   H   H   3-OCH3   5-F  对位
  420.  CH3   H   H   CH3   3-OCH3   5-F  对位
  421.  H   H   H   H   H   H  邻位
  422.  H   H   H   CH3   H   H  邻位
  423.  CH3   H   H   H   H   H  邻位
  424.  CH3   H   H   CH3   H   H  邻位
  425.  H   H   H   H   H   H  间位
  426.  H   H   H   CH3   H   H  间位
  427.  CH3   H   H   H   H   H  间位
  428.  CH3   H   H   CH3   H   H  间位
  429.  H   H   H   H   H   H  对位
  430.  H   H   H   CH3   H   H  对位
  431.  CH3   H   H   H   H   H  对位
  432.  CH3   H   H   CH3   H   H  对位
  433.  H   H   H   CH2CH3   H   H  邻位
  434.  CH3   H   H   CH2CH3   H   H  邻位
  435.  H   H   H   CH2CH3   H   H  间位
  实例数.  R1   R2   R3   R4   R5*   R6**  OCHF2位置***
  436.  CH3   H   H   CH2CH3   H   H  间位
  437.  H   H   H   CH2CH3   H   H  对位
  438.  CH3   H   H   CH2CH3   H   H  对位
  439.  H   H   H   CH2CH2CH3   H   H  邻位
  440.  CH3   H   H   CH2CH2CH3   H   H  邻位
  441.  H   H   H   CH2CH2CH3   H   H  间位
  442.  CH3   H   H   CH2CH2CH3   H   H  间位
  443.  H   H   H   CH2CH2CH3   H   H  对位
  444.  CH3   H   H   CH2CH2CH3   H   H  对位
  445.  H   H   H   H   6-OCH3   H  间位
  446.  H   H   H   CH3   6-OCH3   H  间位
  447.  CH3   H   H   H   6-OCH3   H  间位
  448.  CH3   H   H   CH3   6-OCH3   H  间位
  449.  H   H   H   CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  450.  CH3   H   H   CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  451.  H   H   H   CH2CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  452.  CH3   H   H   CH2CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  453.  H   H   H   H   6-OCHF2   H  间位
  454.  H   H   H   CH3   6-OCHF2   H  间位
  455.  CH3   H   H   H   6-OCHF2   H  间位
  456.  CH3   H   H   CH3   6-OCHF2   H  间位
  457.  H   H   H   CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  458.  CH3   H   H   CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  459.  H   H   H   CH2CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  460.  CH3   H   H   CH2CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  461.  H   H   H   H   4-OCH3   H  间位
  实例数.  R1   R2   R3   R4   R5*   R6**  OCHF2位置***
  462.  H   H   H   CH3   4-OCH3   H  间位
  463.  CH3   H   H   H   4-OCH3   H  间位
  464.  CH3   H   H   CH3   4-OCH3   H  间位
  465.  H   H   H   CH2CH3   4-OCH3   H  间位
  466.  CH3   H   H   CH2CH3   4-OCH3   H  间位
  467.  H   H   H   CH2CH2CH3   4-OCH3   H  间位
  468.  CH3   H   H   CH2CH2CH3   4-OCH3   H  间位
  469.  H   H   H   H   3-OCH3   H  对位
  470.  H   H   H   CH3   3-OCH3   H  对位
  471.  CH3   H   H   H   3-OCH3   H  对位
  472.  CH3   H   H   CH3   3-OCH3   H  对位
  473.  H   H   H   CH2CH3   3-OCH3   H  对位
  474.  CH3   H   H   CH2CH3   3-OCH3   H  对位
  475.  H   H   H   CH2CH2CH3   3-OCH3   H  对位
  476.  CH3   H   H   CH2CH2CH3   3-OCH3   H  对位
  477.  H   H   F   H   H   H  邻位
  478.  H   H   F   CH3   H   H  邻位
  479.  CH3   H   F   H   H   H  邻位
  480.  CH3   H   F   CH3   H   H  邻位
  481.  H   H   F   H   H   H  间位
  482.  H   H   F   CH3   H   H  间位
  483.  CH3   H   F   H   H   H  间位
  484.  CH3   H   F   CH3   H   H  间位
  485.  H   H   F   H   H   H  对位
  486.  H   H   F   CH3   H   H  对位
  487.  CH3   H   F   H   H   H  对位
  实例数.  R1   R2   R3   R4   R5*   R6**  OCHF2位置***
  488.  CH3   H   F   CH3   H   H  对位
  489.  H   H   F   CH2CH3   H   H  邻位
  490.  CH3   H   F   CH2CH3   H   H  邻位
  491.  H   H   F   CH2CH3   H   H  间位
  492.  CH3   H   F   CH2CH3   H   H  间位
  493.  H   H   F   CH2CH3   H   H  对位
  494.  CH3   H   F   CH2CH3   H   H  对位
  495.  H   H   F   CH2CH2CH3   H   H  邻位
  496.  CH3   H   F   CH2CH2CH3   H   H  邻位
  497.  H   H   F   CH2CH2CH3   H   H  间位
  498.  CH3   H   F   CH2CH2CH3   H   H  间位
  499.  H   H   F   CH2CH2CH3   H   H  对位
  500.  CH3   H   F   CH2CH2CH3   H   H  对位
  501.  H   H   F   H   6-OCH3   H  间位
  502.  H   H   F   CH3   6-OCH3   H  间位
  503.  CH3   H   F   H   6-OCH3   H  间位
  504.  CH3   H   F   CH3   6-OCH3   H  间位
  505.  H   H   F   CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  506.  CH3   H   F   CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  507.  H   H   F   CH2CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  508.  CH3   H   F   CH2CH2CH3   6-OCH3   H  间位
  509.  H   H   F   H   6-OCHF2   H  间位
  510.  H   H   F   CH3   6-OCHF2   H  间位
  511.  CH3   H   F   H   6-OCHF2   H  间位
  512.  CH3   H   F   CH3   6-OCHF2   H  间位
  513.  H   H   F   CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  实例数.  R1   R2   R3   R4   R5*   R6**  OCHF2位置***
  514.  CH3   H   F   CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  515.  H   H   F   CH2CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  516.  CH3   H   F   CH2CH2CH3   6-OCHF2   H  间位
  517.  H   H   F   H   4-OCH3   H  间位
  518.  H   H   F   CH3   4-OCH3   H  间位
  519.  CH3   H   F   H   4-OCH3   H  间位
  520.  CH3   H   F   CH3   4-OCH3   H  间位
  521.  H   H   F   CH2CH3   4-OCH3   H  间位
  522.  CH3   H   F   CH2CH3   4-OCH3   H  间位
  523.  H   H   F   CH2CH3   3-OCH3   H  对位
  524.  CH3   H   F   CH2CH3   3-OCH3   H  对位
  525.  H   H   F   CH2CH2CH3   4-OCH3   H  间位
  526.  CH3   H   F   CH2CH2CH3   4-OCH3   H  间位
  527.  H   H   F   CH2CH2CH3   3-OCH3   H  对位
  528.  CH3   H   F   CH2CH2CH3   3-OCH3   H  对位
  529.  H   H   F   H   3-OCH3   H  对位
  530.  H   H   F   CH3   3-OCH3   H  对位
  531.  CH3   H   F   H   3-OCH3   H  对位
  532.  CH3   H   F   CH3   3-OCH3   H  对位
*相对于磺酰基部分的位置
**式I中所示位置
***相对于磺酰基部分的位置(邻位＝2-位置，间位＝3-位置，对位＝4-位置)
根据本发明化合物的实例有式I′化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中R5为氢且其中R1、R2、R3、R4和R6列于下表B中，且其中磺酰基以相对于间二氧杂环戊烯环在α-位置附着于苯环上：
Figure BPA00001178971200331
表B：
 R1   R2   R3   R4   R6**
  533.  H   H   OCH3   H   H
  534.  H   H   OCH3   CH3   H
  535.  CH3   H   OCH3   H   H
  536.  CH3   H   OCH3   CH3   H
  537.  H   H   OCHF2   H   H
  538.  H   H   OCHF2   CH3   H
  539.  CH3   H   OCHF2   H   H
  540.  CH3   H   OCHF2   CH3   H
  541.  H   H   OCF3   H   H
  542.  H   H   OCF3   CH3   H
  543.  CH3   H   OCF3   H   H
  544.  CH3   H   OCF3   CH3   H
  545.  H   H   OCH2CH2F   H   H
  546.  H   H   OCH2CH2F   CH3   H
  547.  CH3   H   OCH2CH2F   H   H
  548.  CH3   H   OCH2CH2F   CH3   H
  549.  H   CH3(rac)   OCH3   H   H
  550.  H   CH3(rac)   OCH3   CH3   H
  551.  CH3   CH3(rac)   OCH3   H   H
  552.  CH3   CH3(rac)   OCH3   CH3   H
  553.  H   CH3(rac)   OCHF2   H   H
  554.  H   CH3(rac)   OCHF2   CH3   H
  555.  CH3   CH3(rac)   OCHF2   H   H
  556.  CH3   CH3(rac)   OCHF2   CH3   H
  557.  H   CH3(rac)   OCF3   H   H
  558.  H   CH3(rac)   OCF3   CH3   H
  R1   R2   R3   R4   R6**
  559.   CH3   CH3(rac)   OCF3   H   H
  560.   CH3   CH3(rac)   OCF3   CH3   H
  561.   H   CH3(rac)   OCH2CH2F   H   H
  562.   H   CH3(rac)   OCH2CH2F   CH3   H
  563.   CH3   CH3(rac)   OCH2CH2F   H   H
  564.   CH3   CH3(rac)   OCH2CH2F   CH3   H
  565.   H   CH3(S)   OCH3   CH3   H
  566.   CH3   CH3(S)   OCH3   H   H
  567.   CH3   CH3(S)   OCH3   CH3   H
  568.   H   CH3(S)   OCHF2   H   H
  569.   H   CH3(S)   OCHF2   CH3   H
  570.   CH3   CH3(S)   OCHF2   H   H
  571.   CH3   CH3(S)   OCHF2   CH3   H
  572.   H   CH3(S)   OCF3   H   H
  573.   H   CH3(S)   OCF3   CH3   H
  574.   CH3   CH3(S)   OCF3   H   H
  575.   CH3   CH3(S)   OCF3   CH3   H
  576.   H   CH3(S)   OCH2CH2F   H   H
  577.   H   CH3(S)   OCH2CH2F   CH3   H
  578.   CH3   CH3(S)   OCH2CH2F   H   H
  579.   CH3   CH3(S)   OCH2CH2F   CH3   H
  580.   H   CH3(R)   OCH3   CH3   H
  581.   CH3   CH3(R)   OCH3   H   H
  582.   CH3   CH3(R)   OCH3   CH3   H
  583.   H   CH3(R)   OCHF2   H   H
  584.   H   CH3(R)   OCHF2   CH3   H
  585.   CH3   CH3(R)   OCHF2   H   H
  586.   CH3   CH3(R)   OCHF2   CH3   H
  587.   H   CH3(R)   OCF3   H   H
  588.   H   CH3(R)   OCF3   CH3   H
  589.   CH3   CH3(R)   OCF3   H   H
  590.   CH3   CH3(R)   OCF3   CH3   H
  R1   R2   R3   R4   R6**
  591.   H   CH3(R)   OCH2CH2F   H   H
  592.   H   CH3(R)   OCH2CH2F   CH3   H
  593.   CH3   CH3(R)   OCH2CH2F   H   H
  594.   CH3   CH3(R)   OCH2CH2F   CH3   H
  595.   H   H   OCH3   C2H5   H
  596.   CH3   H   OCH3   C2H5   H
  597.   H   H   OCHF2   C2H5   H
  598.   CH3   H   OCHF2   C2H5   H
  599.   H   H   OCF3   C2H5   H
  600.   CH3   H   OCF3   C2H5   H
  601.   H   H   OCH2CH2F   C2H5   H
  602.   CH3   H   OCH2CH2F   C2H5   H
  603.   H   CH3(rac)   OCH3   C2H5   H
  604.   CH3   CH3(rac)   OCH3   C2H5   H
  605.   H   CH3(rac)   OCHF2   C2H5   H
  606.   CH3   CH3(rac)   OCHF2   C2H5   H
  607.   H   CH3(rac)   OCF3   C2H5   H
  608.   CH3   CH3(rac)   OCF3   C2H5   H
  609.   H   CH3(rac)   OCH2CH2F   C2H5   H
  610.   CH3   CH3(rac)   OCH2CH2F   C2H5   H
  611.   H   CH3(S)   OCH3   C2H5   H
  612.   CH3   CH3(S)   OCH3   C2H5   H
  613.   H   CH3(S)   OCHF2   C2H5   H
  614.   CH3   CH3(S)   OCHF2   C2H5   H
  615.   H   CH3(S)   OCF3   C2H5   H
  616.   CH3   CH3(S)   OCF3   C2H5   H
  617.   H   CH3(S)   OCH2CH2F   C2H5   H
  618.   CH3   CH3(S)   OCH2CH2F   C2H5   H
  619.   H   CH3(R)   OCH3   C2H5   H
  620.   CH3   CH3(R)   OCH3   C2H5   H
  621.   H   CH3(R)   OCHF2   C2H5   H
  622.   CH3   CH3(R)   OCHF2   C2H5   H
  R1   R2   R3   R4   R6**
  623.   H   CH3(R)   OCF3   C2H5   H
  624.   CH3   CH3(R)   OCF3   C2H5   H
  625.   H   CH3(R)   OCH2CH2F   C2H5   H
  626.   CH3   CH3(R)   OCH2CH2F   C2H5   H
  627.   H   H   OCH3   CH2CH2CH3   H
  628.   CH3   H   OCH3   CH2CH2CH3   H
  629.   H   H   OCHF2   CH2CH2CH3   H
  630.   CH3   H   OCHF2   CH2CH2CH3   H
  631.   H   H   OCF3   CH2CH2CH3   H
  632.   CH3   H   OCF3   CH2CH2CH3   H
  633.   H   H   OCH2CH2F   CH2CH2CH3   H
  634.   CH3   H   OCH2CH2F   CH2CH2CH3   H
  635.   H   CH3(rac)   OCH3   CH2CH2CH3   H
  636.   CH3   CH3(rac)   OCH3   CH2CH2CH3   H
  637.   H   CH3(rac)   OCHF2   CH2CH2CH3   H
  638.   CH3   CH3(rac)   OCHF2   CH2CH2CH3   H
  639.   H   CH3(rac)   OCF3   CH2CH2CH3   H
  640.   CH3   CH3(rac)   OCF3   CH2CH2CH3   H
  641.   H   CH3(rac)   OCH2CH2F   CH2CH2CH3   H
  642.   CH3   CH3(rac)   OCH2CH2F   CH2CH2CH3   H
  643.   H   CH3(S)   OCH3   CH2CH2CH3   H
  644.   CH3   CH3(S)   OCH3   CH2CH2CH3   H
  645.   H   CH3(S)   OCHF2   CH2CH2CH3   H
  646.   CH3   CH3(S)   OCHF2   CH2CH2CH3   H
  647.   H   CH3(S)   OCF3   CH2CH2CH3   H
  648.   CH3   CH3(S)   OCF3   CH2CH2CH3   H
  649.   H   CH3(S)   OCH2CH2F   CH2CH2CH3   H
  650.   CH3   CH3(S)   OCH2CH2F   CH2CH2CH3   H
  651.   H   CH3(R)   OCH3   CH2CH2CH3   H
  652.   CH3   CH3(R)   OCH3   CH2CH2CH3   H
  653.   H   CH3(R)   OCHF2   CH2CH2CH3   H
  654.   CH3   CH3(R)   OCHF2   CH2CH2CH3   H
  R1   R2   R3   R4   R6**
  655.   H   CH3(R)   OCF3   CH2CH2CH3   H
  656.   CH3   CH3(R)   OCF3   CH2CH2CH3   H
  657.   H   CH3(R)   OCH2CH2F   CH2CH2CH3   H
  658.   CH3   CH3(R)   OCH2CH2F   CH2CH2CH3   H
  659.   H   H   OCH3   H   6-F
  660.   H   H   OCH3   CH3   6-F
  661.   CH3   H   OCH3   H   6-F
  662.   CH3   H   OCH3   CH3   6-F
  663.   H   CH3(rac)   OCH3   H   6-F
  664.   H   CH3(rac)   OCH3   CH3   6-F
  665.   CH3   CH3(rac)   OCH3   H   6-F
  666.   CH3   CH3(rac)   OCH3   CH3   6-F
  667.   H   CH3(S)   OCH3   CH3   6-F
  668.   CH3   CH3(S)   OCH3   H   6-F
  669.   CH3   CH3(S)   OCH3   CH3   6-F
  670.   H   CH3(R)   OCH3   CH3   6-F
  671.   CH3   CH3(R)   OCH3   H   6-F
  672.   CH3   CH3(R)   OCH3   CH3   6-F
  673.   H   H   OCH3   C2H5   6-F
  674.   CH3   H   OCH3   C2H5   6-F
  675.   H   CH3(rac)   OCH3   C2H5   6-F
  676.   CH3   CH3(rac)   OCH3   C2H5   6-F
  677.   H   CH3(S)   OCH3   C2H5   6-F
  678.   CH3   CH3(S)   OCH3   C2H5   6-F
  679.   H   CH3(R)   OCH3   C2H5   6-F
  680.   CH3   CH3(R)   OCH3   C2H5   6-F
  681.   H   H   OCH3   CH2CH2CH3   6-F
  682.   CH3   H   OCH3   CH2CH2CH3   6-F
  683.   H   CH3(rac)   OCH3   CH2CH2CH3   6-F
  684.   CH3   CH3(rac)   OCH3   CH2CH2CH3   6-F
  685.   H   CH3(S)   OCH3   CH2CH2CH3   6-F
  686.   CH3   CH3(S)   OCH3   CH2CH2CH3   6-F
  R1   R2   R3   R4   R6**
  687.   H   CH3(R)   OCH3   CH2CH2CH3   6-F
  688.   CH3   CH3(R)   OCH3   CH2CH2CH3   6-F
  689.   H   H   OCH3   H   5-F
  690.   H   H   OCH3   CH3   5-F
  691.   CH3   H   OCH3   H   5-F
  692.   CH3   H   OCH3   CH3   5-F
  693.   H   CH3(rac)   OCH3   H   5-F
  694.   H   CH3(rac)   OCH3   CH3   5-F
  695.   CH3   CH3(rac)   OCH3   H   5-F
  696.   CH3   CH3(rac)   OCH3   CH3   5-F
  697.   H   CH3(S)   OCH3   CH3   5-F
  698.   CH3   CH3(S)   OCH3   H   5-F
  699.   CH3   CH3(S)   OCH3   CH3   5-F
  700.   H   CH3(R)   OCH3   CH3   5-F
  701.   CH3   CH3(R)   OCH3   H   5-F
  702.   CH3   CH3(R)   OCH3   CH3   5-F
  703.   H   H   OCH3   C2H5   5-F
  704.   CH3   H   OCH3   C2H5   5-F
  705.   H   CH3(rac)   OCH3   C2H5   5-F
  706.   CH3   CH3(rac)   OCH3   C2H5   5-F
  707.   H   CH3(S)   OCH3   C2H5   5-F
  708.   CH3   CH3(S)   OCH3   C2H5   5-F
  709.   H   CH3(R)   OCH3   C2H5   5-F
  710.   CH3   CH3(R)   OCH3   C2H5   5-F
  711.   H   H   OCH3   CH2CH2CH3   5-F
  712.   CH3   H   OCH3   CH2CH2CH3   5-F
  713.   H   CH3(rac)   OCH3   CH2CH2CH3   5-F
  714.   CH3   CH3(rac)   OCH3   CH2CH2CH3   5-F
  715.   H   CH3(S)   OCH3   CH2CH2CH3   5-F
  716.   CH3   CH3(S)   OCH3   CH2CH2CH3   5-F
  717.   H   CH3(R)   OCH3   CH2CH2CH3   5-F
  718.   CH3   CH3(R)   OCH3   CH2CH2CH3   5-F
  R1   R2   R3   R4   R6**
  719.   H   H   H   H   6-F
  720.   H   H   H   CH3   6-F
  721.   CH3   H   H   H   6-F
  722.   CH3   H   H   CH3   6-F
  723.   H   CH3(rac)   H   H   6-F
  724.   H   CH3(rac)   H   CH3   6-F
  725.   CH3   CH3(rac)   H   H   6-F
  726.   CH3   CH3(rac)   H   CH3   6-F
  727.   H   CH3(S)   H   CH3   6-F
  728.   CH3   CH3(S)   H   H   6-F
  729.   CH3   CH3(S)   H   CH3   6-F
  730.   H   CH3(R)   H   CH3   6-F
  731.   CH3   CH3(R)   H   H   6-F
  732.   CH3   CH3(R)   H   CH3   6-F
  733.   H   H   H   C2H5   6-F
  734.   CH3   H   H   C2H5   6-F
  735.   H   CH3(rac)   H   C2H5   6-F
  736.   CH3   CH3(rac)   H   C2H5   6-F
  737.   H   CH3(S)   H   C2H5   6-F
  738.   CH3   CH3(S)   H   C2H5   6-F
  739.   H   CH3(R)   H   C2H5   6-F
  740.   CH3   CH3(R)   H   C2H5   6-F
  741.   H   H   H   CH2CH2CH3   6-F
  742.   CH3   H   H   CH2CH2CH3   6-F
  743.   H   CH3(rac)   H   CH2CH2CH3   6-F
  744.   CH3   CH3(rac)   H   CH2CH2CH3   6-F
  745.   H   CH3(S)   H   CH2CH2CH3   6-F
  746.   CH3   CH3(S)   H   CH2CH2CH3   6-F
  747.   H   CH3(R)   H   CH2CH2CH3   6-F
  748.   CH3   CH3(R)   H   CH2CH2CH3   6-F
  749.   H   H   H   H   5-F
  750.   H   H   H   CH3   5-F
 R1   R2   R3   R4   R6**
  751.  CH3   H   H   H   5-F
  752.  CH3   H   H   CH3   5-F
  753.  H   CH3(rac)   H   H   5-F
  754.  H   CH3(rac)   H   CH3   5-F
  755.  CH3   CH3(rac)   H   H   5-F
  756.  CH3   CH3(rac)   H   CH3   5-F
  757.  H   CH3(S)   H   CH3   5-F
  758.  CH3   CH3(S)   H   H   5-F
  759.  CH3   CH3(S)   H   CH3   5-F
  760.  H   CH3(R)   H   CH3   5-F
  761.  CH3   CH3(R)   H   H   5-F
  762.  CH3   CH3(R)   H   CH3   5-F
  763.  H   H   H   C2H5   5-F
  764.  CH3   H   H   C2H5   5-F
  765.  H   CH3(rac)   H   C2H5   5-F
  766.  CH3   CH3(rac)   H   C2H5   5-F
  767.  H   CH3(S)   H   C2H5   5-F
  768.  CH3   CH3(S)   H   C2H5   5-F
  769.  H   CH3(R)   H   C2H5   5-F
  770.  CH3   CH3(R)   H   C2H5   5-F
  771.  H   H   H   CH2CH2CH3   5-F
  772.  CH3   H   H   CH2CH2CH3   5-F
  773.  H   CH3(rac)   H   CH2CH2CH3   5-F
  774.  CH3   CH3(rac)   H   CH2CH2CH3   5-F
  775.  H   CH3(S)   H   CH2CH2CH3   5-F
  776.  CH3   CH3(S)   H   CH2CH2CH3   5-F
  777.  H   CH3(R)   H   CH2CH2CH3   5-F
  778.  CH3   CH3(R)   H   CH2CH2CH3   5-F
  779.  H   H   H   H   H
  780.  H   H   H   CH3   H
  781.  CH3   H   H   H   H
  782.  CH3   H   H   CH3   H
  R1   R2   R3   R4   R6**
  783.   H   CH3(rac)   H   H   H
  784.   H   CH3(rac)   H   CH3   H
  785.   CH3   CH3(rac)   H   H   H
  786.   CH3   CH3(rac)   H   CH3   H
  787.   H   CH3(S)   H   CH3   H
  788.   CH3   CH3(S)   H   H   H
  789.   CH3   CH3(S)   H   CH3   H
  790.   H   CH3(R)   H   CH3   H
  791.   CH3   CH3(R)   H   H   H
  792.   CH3   CH3(R)   H   CH3   H
  793.   H   H   H   C2H5   H
  794.   CH3   H   H   C2H5   H
  795.   H   CH3(rac)   H   C2H5   H
  796.   CH3   CH3(rac)   H   C2H5   H
  797.   H   CH3(S)   H   C2H5   H
  798.   CH3   CH3(S)   H   C2H5   H
  799.   H   CH3(R)   H   C2H5   H
  800.   CH3   CH3(R)   H   C2H5   H
  801.   H   H   H   CH2CH2CH3   H
  802.   CH3   H   H   CH2CH2CH3   H
  803.   H   CH3(rac)   H   CH2CH2CH3   H
  804.   CH3   CH3(rac)   H   CH2CH2CH3   H
  805.   H   CH3(S)   H   CH2CH2CH3   H
  806.   CH3   CH3(S)   H   CH2CH2CH3   H
  807.   H   CH3(R)   H   CH2CH2CH3   H
  808.   CH3   CH3(R)   H   CH2CH2CH3   H
  809.   H   H   F   H   H
  810.   H   H   F   CH3   H
  811.   CH3   H   F   H   H
  812.   CH3   H   F   CH3   H
  813.   H   CH3(rac)   F   H   H
  814.   H   CH3(rac)   F   CH3   H
  R1   R2   R3   R4   R6**
  815.   CH3   CH3(rac)   F   H   H
  816.   CH3   CH3(rac)   F   CH3   H
  817.   H   CH3(S)   F   CH3   H
  818.   CH3   CH3(S)   F   H   H
  819.   CH3   CH3(S)   F   CH3   H
  820.   H   CH3(R)   F   CH3   H
  821.   CH3   CH3(R)   F   H   H
  822.   CH3   CH3(R)   F   CH3   H
  823.   H   H   F   C2H5   H
  824.   CH3   H   F   C2H5   H
  825.   H   CH3(rac)   F   C2H5   H
  826.   CH3   CH3(rac)   F   C2H5   H
  827.   H   CH3(S)   F   C2H5   H
  828.   CH3   CH3(S)   F   C2H5   H
  829.   H   CH3(R)   F   C2H5   H
  830.   CH3   CH3(R)   F   C2H5   H
  831.   H   H   F   CH2CH2CH3   H
  832.   CH3   H   F   CH2CH2CH3   H
  833.   H   CH3(rac)   F   CH2CH2CH3   H
  834.   CH3   CH3(rac)   F   CH2CH2CH3   H
  835.   H   CH3(S)   F   CH2CH2CH3   H
  836.   CH3   CH3(S)   F   CH2CH2CH3   H
  837.   H   CH3(R)   F   CH2CH2CH3   H
  838.   CH3   CH3(R)   F   CH2CH2CH3   H
Rac：相对于CH-R2外消旋
S：相对于CH-R2为S-对映异构体
S：相对于CH-R2为R-对映异构体
**式I′中标示的位置
根据本发明化合物的实例同样有式I′化合物、其药理学可耐受的盐及N-氧化物，其中R1、R2、R3、R4列于表B中且其中磺酰基以相对于间二氧杂环戊烯环在β-位置附着于苯环上。
根据本发明I和I′的化合物以文献中可知的方法类似地制备。获得本发明化合物的一个重要途径是通过1-(哌嗪-1-基)-3-氨基苯化合物II与二氟甲氧基苯磺酸衍生物III(如方案1中所示)或与2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯磺酸衍生物IIIa的反应(如方案1a中所示)提供。
Figure BPA00001178971200431
方案1和1a中，R2、R3、R5和R6具有前面描述的意义。Ra为氮保护基团或甲基。合适的氮保护基团已在，例如P.J.Kocienski″ProtectingGroups(保护基团)″，第二版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 2000，pp186-237和本文中引用的文献中描述。氮保护基团的优选实例有，例如氧基羰基如C1-C6烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基和Boc(叔丁氧基羰基)和其它氧基羰基如苄氧基羰基(Cbz)、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)和2-三甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)或2-丙烯基(烯丙基)。X为亲核可替代离去基团，具体地为卤原子，特别是氯或溴。
式IV和IVa的化合物，其中Ra为氮保护基团，具体为C1-C6烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基和Boc(叔丁氧基羰基)，其为新型化合物，因此也组成本发明部分。式IV的化合物，其中Ra为对应于化合物I的直链甲基，其中R1为甲基。式IVa的化合物，其中Ra为对应于化合物I′的直链甲基，其中R1为甲基。
方案1和1a中所示的反应分别在制备芳基磺酰胺化合物或芳基磺酸酯的通常反应条件下进行，其已在例如J.March，Advanced OrganicChemistry，第三版，John Wiley & Sons，New York，1985 p 444和本文中引用的文献、European J.Org.Chem.2002(13)，pp.2094-2108，Tetrahedron2001，57(27)pp.5885-5895，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2000，10(8)，pp.835-838及Synthesis 2000(1)，pp.103-108中描述。
所述反应通常在惰性溶剂，例如醚，如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃，或卤代烃如二氯甲烷，脂族或脂环族烃如戊烷、己烷或环己烷，或芳族烃如甲苯、二甲苯、异丙基苯等或上述溶剂的混合物中进行。化合物II与化合物III(或化合物IIIa)的反应通常在助剂碱的存在下进行。合适的碱为无机碱，如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾，和有机碱如三烷基胺，如三乙胺，或吡啶化合物，如吡啶、二甲基吡啶等。后述化合物可同时用作溶剂。助剂碱通常使用量为至少等摩尔量，以胺化合物II计。
化合物II与化合物III或IIIa的反应分别产生化合物IV或IVa，在Ra为氮保护基团的情况下，它们分别脱保护产生通式I或I′的化合物，其中R1为氢。化合物IV或IVa的脱保护分别可通过标准方法实现，例如通过P.J.Kocienski″Protecting Groups(保护基团)″，第二版，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 2000，pp 186-237和本文中所引用的文献中描述的方法。
然后可采用常规方法来使这些化合物与甲基化剂如甲基碘或二甲基硫酸盐反应，分别得到I或I′化合物，其中R1为C1-C3烷基或氟化的C1-C3烷基。该甲基化反应所需的反应条件已在，例如WO 02/83652、Tetrahedron2000，56(38)pp.7553-7560和Synlett.2000(4)，pp.475-480中公开。
同样，可能使IV或IVa化合物与甲基化剂如甲基碘或二甲基硫酸盐反应，分别得到式IVc或IVd化合物，其中Ra、R2、R3、R5和R6如上所定义。
如果式IVb或IVd中Ra为氮保护基团，化合物IVc或IVd分别脱保护产生通式I的化合物，其中R1为氢。化合物IVc或IVd的脱保护分别可通过标准方法实现，例如通过P.J.Kocienski″Protecting Groups(保护基团)″，第二版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 2000，pp 186-237和本文中所引用的文献中描述的方法。
通式II的化合物本身是已知的或可以方案2中所示方式制备。
Figure BPA00001178971200452
方案2中，Ra、R2、R3和R6具有前面描述的意义。
方案2的步骤i)中，化合物V在标准条件下经过硝化，从而产生化合物VI。反应条件可从例如US 6,599,904或本申请工作实施例获得。
方案2的步骤ii)中，化合物VI的NH-基团受到保护，通过如上定义的常规氮保护基团或通过甲基化剂如甲基溴、甲基碘或二甲基硫酸盐引入甲基。将氮保护基团引入化合物V可通过标准方法实现，例如通过P.J.Kocienski″Protecting Groups(保护基团)″，第二版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 2000，pp 186-237和本文中所引用的文献中描述的方法。化合物VI的甲基化同样可通过有机化学的标准方法实现。
步骤iii)中，化合物VII的硝基还原成NH2基团，得到化合物II。步骤b)所需的反应条件对应于还原芳族硝基的常规条件，其已在文献中大量描述(参见例如J.March，Advanced Organic Chemistry，第三版，J.Wiley &Sons，New-York，1985，p.1183和该参考文献中引用的文献中)。还原可通过例如使硝基化合物VII与金属如铁、锌或锡在酸性反应条件下反应实现，即采用初生态氢或采用络合氢化物如氢化铝锂或硼氢化钠，优选在镍或钴的过渡金属化合物如NiCl2(P(苯基)3)2或CoCl2(参见Ono等人，Chem.Ind.(London)，1983 p.480)存在下，或采用NaBH2S3(参见Lalancette等人，Can.J.Chem.49，1971，p.2990)，根据所给试剂实质上或在溶剂或稀释剂中，它可进行这些还原。或者，VII还原成II可在过渡金属催化剂存在下采用氢进行，例如在铂、钯、镍、钌或铑催化剂存在下采用氢进行。所述催化剂可包含元素形式或络合化合物形式的过渡金属，或过渡金属的盐或氧化物，为了修改活性，可能采用常规共配体如有机膦化合物如三苯基膦、三环己基膦或三正丁基膦或亚磷酸酯。所述催化剂的常用量为0.001-1摩尔/摩尔化合物VI，以催化剂金属计。优选的变型中，所述还原采用氯化锡(II)以Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，2002，12(15)，pp.1917-1919和J.Med.Chem.2002，45(21)，pp.4679-4688中所述方法类似地进行。VII与氯化锡(II)的反应优选在惰性溶剂，优选醇如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中进行。
其中R3为三氟甲氧基的化合物II，可按照以下合成方案3采用市场上可获得的溴-三氟甲氧基-硝基苯与例如受保护的哌嗪衍生物通过Pd-催化Buchwald-Hartwig偶合，随后如方案2中步骤iii)所述将硝基还原成氨基来制备。
Figure BPA00001178971200461
其中R3为二氟甲氧基的式IX化合物，可通过使市场上可获得的2-溴-4-硝基苯酚与2-氯-2，2-二氟苯乙酮通过J.Hu等人，J.Org.Chem.，2006，71，9845中所述的方法类似地反应制备，得到2-溴-1-二氟甲氧基-4-硝基苯，其随后通过方案2和3中所述的方法类似地转化成式II化合物，其中R3为二氟甲氧基。
其中R3为甲氧基而R6为氟的化合物式II也可按照方案3采用市场上可获得的1-溴-氟-2-甲氧基-5-硝基苯与受保护的哌嗪衍生物通过Pd-催化的Buchwald-Hartwig偶合，并随后如方案2步骤iii)中所述将硝基还原成氨基来制备。
如果没有另外说明，上述反应通常在溶剂中在室温和所用溶剂沸点之间的温度下进行。或者，该反应所需的活化能可采用微波、已证明有价值的方法引入反应混合物中，具体地讲，在用过渡金属催化反应的情况下(针对采用微波的反应，参见Tetrahedron 2001，57，p.9199 ff.p.9225 ff.和常规方式，″Microwaves in Organic Synthesis(有机合成中的微波)″，AndréLoupy(Ed.)，Wiley-VCH 2002。
化合物I和I′的酸加成盐通过将自由碱与相应酸混合以常规方式制备，合适的情况下在例如如下有机溶剂溶液中：乙腈、低级醇如甲醇、乙醇或丙醇，醚如二乙醚、甲基叔丁基醚或二异丙基醚，酮如丙酮或甲基乙基酮，酯如乙酸乙酯，它们的混合物及它们与水的混合物。
本发明化合物可为5-HT6受体激动剂，包括部分激动活性，或5-HT6受体拮抗剂，包括反向激动活性。
本发明式I和I′化合物及其盐和N-氧化物对5-HT6受体具有惊人的高亲和力。本发明化合物对5-HT6受体的高亲和力反映在非常低的体外受体结合常数(Ki(5-HT6)值)，一般来说，少于0nM(nmol/l)，优选少于10nM且特别是少于5nM。例如，3H-LSD替代可用于受体结合研究中以确定对5-HT6受体的结合亲和力。
此外，式I和I′化合物及其盐和N-氧化物对5-HT6受体配体具有高的选择性，所述化合物及其盐和N-氧化物由于其对其它受体如多巴胺受体、肾上腺能受体、毒蕈碱受体、组胺受体、阿片受体，特别是多巴胺D2、α1-肾上腺能和组胺H1受体的亲和力低，产生的副作用比其它低选择性5-HT6配体少。
例如本发明化合物的5-HT6/D2、5-HT6/α1-肾上腺能或5-HT6/H1选择性，即受体结合常数的比例Ki(D2)/Ki(5-HT6)、Ki(α1-肾上腺能)/Ki(5-HT6)或Ki(H1)/Ki(5-HT6)通常为至少25，优选至少50，更优选至少100。
[3H]SCH23390或[125I]螺哌隆的替代可用于，例如对D1、D2和D4受体进行的受体结合研究。
此外，本发明化合物由于其结构特征，比其它已知的5-HT6受体配体容易展示提高的脑渗透。
由于其结合特征，本发明化合物可用于治疗响应5-HT6受体配体的疾病(或对于5-HT6受体配体治疗敏感的疾病)，即它们可有效地治疗其中对5-HT6受体施加影响(调节5-HT6受体)导致临床表现改善或疾病被治疗的那些医学病症或疾病。这些疾病的实例有中枢神经系统病症或疾病。
中枢神经系统病症或疾病理解为影响脊髓，特别是脑的病症。在本发明意义内，术语“病症”表示紊乱和/或异常，其通常被当作病理状况或功能，且其可以具体征兆、症状和/或功能障碍表现。尽管本发明治疗可针对单个病症，即异常或病理状况，本发明还可用于多种异常，它们可能相互成为原因，结合成模型，即综合征，其可通过本发明治疗。
可通过本发明治疗的病症具体为响应5-HT6受体调节的病症。它们包括认知功能障碍如记忆、认知和学习能力的不足(特别是与阿尔茨海默氏病相关的)、年龄相关的认知功能下降和轻微认知功能损伤、注意缺陷障碍/多动综合征，人格障碍如精神分裂症，特别是与精神分裂症相关的认知缺失，情感障碍如抑郁、焦虑和强迫症、运动障碍如帕金森氏症和癫痫症、偏头痛、睡眠障碍(包括日夜节律紊乱)、进食障碍如暴食症和厌食症，一些胃肠病如结肠激惹综合征、与神经变性有关的疾病如中风、脊髓或头部外伤和头部损伤如脑积水、成瘾症例如药物成瘾和肥胖症。
成瘾症包括精神失调和行为紊乱，其由于滥用精神药物引起，所述精神药物包括某些药物如镇静剂、抗焦虑药、催眠药或麻醉药(下文中也称为药物成瘾)，和其它成瘾症如游戏上瘾(赌博、别处没有分类的冲动控制障碍)。令人上瘾的物质实例有：阿片类物质(例如吗啡、海洛因和可待因)、可卡因；尼古丁；酒精；与GABA氯离子通道复合体相互作用的物质、镇静剂、催眠药和镇定剂，例如苯二氮卓类(benzodiazepine)；LSD；大麻素类；精神兴奋剂如3，4-亚甲二氧基-N-甲基苯丙胺(迷幻药)；安非他明和安非他命样物质如哌甲酯和其它兴奋剂，包括咖啡因。特别考虑的令人上瘾的物质为阿片类物质、可卡因、安非他明或安非他命样物质、迷幻药、NMDA-受体拮抗剂如苯环己哌啶及相关苯甲嗪(cyclidines)、右美沙芬(dextrometorphan)、右啡烷、伊菠加因、酮亚胺和替来他明、大麻、尼古丁和酒精。其它成瘾症包括游戏上瘾(赌博)，包括问题赌博(强迫性赌博、赌徒症(ludomania))、计算机或视频游戏上瘾和网瘾。
针对成瘾症的治疗，特别优选本身不具有任何精神作用的那些本发明化合物。这也可在采用大鼠的测试中观察到，所述大鼠在被给予可按照本发明使用的化合物后，减少了其精神药物可如可卡因或酒精的自身给予。
根据本发明另一方面，本发明化合物适合于治疗其起因可至少部分归咎于5-HT6受体的异常活性的疾病。
根据本发明另一方面，所述治疗针对，具体而言，那些能在有益医学治疗的意义内受到优选外源性给药的结合伴侣(配体)与5-HT6受体结合的影响的病症。
可用本发明化合物治疗的疾病通常具有进行性发展的特征，即上述病症随着时间而变化；通常严重程度增加，病症可能相互融合或除了已经存在的病症可能出现其它病症。
本发明化合物可用于治疗大量与中枢神经系统疾病且特别是上述病症相关的征兆、症状和/或功能障碍。这些征兆、症状和/或功能障碍包括例如与现实的紊乱关系(disturbed relationship to reality)、缺少洞察力和满足习惯性社会规范或生活需求的能力、性情变化、个人动机(individual drive)变化如饥饿、睡眠、口渴等、心情变化、观察和组合能力的失调、性格变化特别是情绪不稳定、幻想、自我失调、心烦意乱、矛盾情绪、孤独症、人格解体和错误观念、妄想观念、唠叨、缺少联带运动、碎步、躯干和上肢屈曲姿势、颤动、面部表情贫乏、单调的语言、抑郁、冷漠、受阻的自发性和决定性、贫乏的联想能力、焦虑、神经兴奋、口吃、社交恐惧、惊恐障碍、与依赖性相关的脱隐症状、手形综合症、兴奋和迷惑状态、烦躁不安、运动障碍综合征和抽动性疾病如亨廷顿舞蹈症和抽动秽语综合征、眩晕综合征如边缘位置、旋转性和摇摆性眩晕、精神忧郁症、癔病、臆想病等。
在本发明意义内，治疗还包括预防性治疗(预防)，特别是复发预防或阶段预防及急性或慢性征兆、症状和/或功能障碍治疗。所述治疗可症状性定位，例如抑制症状。其可在短时期内实现，针对中期阶段或可为长期治疗，例如在维持治疗中。
本发明化合物优选适合于治疗中枢神经系统疾病，更优选治疗认知功能障碍，特别是治疗与阿尔茨海默氏病相关的认知功能障碍。
根据本发明另一方面，本发明化合物特别适合于治疗例如由于滥用精神药物如药剂、麻醉药、尼古丁或酒精导致的成瘾症，包括精神失调及与其相关的行为紊乱。本发明化合物同样特别适合于治疗不是由于滥用精神药物导致成瘾症，如游戏上瘾(赌博)，包括问题赌博(强迫性赌博、赌徒症)、计算机或视频游戏上瘾和网瘾。针对成瘾症，本发明化合物可用于成瘾过程中的治疗，也可用于防治成瘾复发。
根据本发明另一方面，式(I)和(I)′化合物、其盐和N-氧化物特别适合于治疗营养失调如肥胖症，及与其相关的疾病，如心血管疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、癌症或II型糖尿病。
治疗过程中，所述化合物的根据本发明的用途包括一种方法。该方法中，将有效量的一种或多种化合物(通常按照药物学和兽医学实践配制)给药给待治疗者，优选哺乳动物，特别是人、生产性动物或家畜。是否需要这种治疗以及其以何种形式进行，取决于个体情况并服从医疗评价(诊断)，所述医学评价考虑已经存在的征兆、病症和/或功能障碍，形成特别征兆、症状和/或功能障碍的风险和其它因素。
通常，所述治疗通过单次或重复的每日给药进行，如果合适，与其它有效化合物或含活性化合物的制剂一起或交替进行，使得提供给待治疗者的日剂量优选为约0.1-1000mg/kg体重(口服给药的情况下)，或约0.1-100mg/kg体重(非肠道给药的情况下)。
本发明还涉及制备用于治疗个体，优选哺乳动物，特别是人、生产性动物或家畜的药物组合物。因此，式I或I′的化合物、其盐和/或N-氧化物通常以药物组合物的形式给药，所述药物组合物包含药物学上可接受的赋形剂与至少一种本发明化合物，以及，如果合适，其它活性化合物。这些组合物可例如口服、直肠、经皮、皮下、静脉、肌肉或鼻内给药。
合适的药物制剂的实例有固体药型，如粉剂、颗粒剂、片剂，特别是薄膜片剂、锭剂、袋装剂、扁囊剂、糖衣片、胶囊，如硬明胶胶囊和软明胶胶囊、栓剂或阴道药型、半固体药型如膏剂、霜剂、凝胶剂、糊剂，以及还有液体药型，如溶液剂、乳液剂，特别是水包油乳液剂、悬浮液剂，例如洗剂、注射制剂和输注制剂，和滴眼剂及滴耳剂。植入释放设备也可用于给予本发明抑制剂。此外，还可采用脂质体或微球。
在制备所述组合物时，本发明化合物任选与一种或多种赋形剂混合或用其稀释。赋形剂可为固体、半固体或液体材料，所述材料用作活性化合物的载体或介质。
合适的赋形剂列于专家医学专论中。此外，所述制剂可包含药学上可接受的载体或常规助剂，如助流剂；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂；抗氧剂；抗刺激剂；螯合剂；包覆助剂；乳液稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；异味掩盖剂；矫味剂；树脂；水状胶质；溶剂；稳定剂；中和剂；扩散加速剂；颜料；季铵化合物；加脂剂和超脂剂(overfatting agent)；膏剂、霜剂或油剂原料；硅树脂衍生物；分散助剂；稳定剂；杀菌剂；栓剂基质；片剂助剂如粘合剂、填料、助流剂、崩解剂或包覆剂；推进剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡；增塑剂和白色矿物油。这方面的制备根据例如Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete[药剂学、化妆品学及相关领域用助剂百科全书]，第4版，Aulendorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag，1996中所述的专家知识。
以下实施例用于解释本发明，而非对其范围进行限定。
所述化合物通过在400MHz或500MHz NMR仪(Bruker AVANCE)上在d6-二甲基亚砜或d-氯仿中进行质子-NMR，或通过质谱分析(通常通过C18材料(电喷雾电离(ESI)模式)上快速梯度中的HPLC-MS记录)，或熔点进行表征。
核磁共振谱特征(NMR)是指表示为百万分之一份(ppm)的化学位移(δ)。1H NMR谱中位移的相对面积对应分子中特定功能类型的氢原子数。位移的性质，关于多重性，表示为单峰(s)、宽峰(s.br.)、双峰(d)、宽双峰(d br.)、三重峰(t)、宽三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。
I.中间化合物II的制备
制备实施例1：4-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺酰氨基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001178971200511
1.1 1-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-哌嗪
0℃下，在30分钟内将63mL 5M硫酸逐滴加入60g市场上可获得的1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪(312mmol)中，然后加入306mL浓硫酸。搅拌所得混合物90分钟。然后在1h内逐份加入25.2g硝酸钾(249.65mmol)。搅拌3h后，加入另外3.16g硝酸钾(31.2mmol)。反应完成时，将混合物倒在1kg冰水上并用氢氧化钠溶液将pH值调节到12。加入300mL水，萃取水相三次，每次用300mL乙酸乙酯。合并有机相，用硫酸镁干燥、过滤并在减压下蒸发溶剂，得到48.7g粗产物。将该物质溶解于少量二乙醚中。刮伤玻璃表面后开始结晶。残余物经过过滤、用冷二乙醚洗涤和干燥，得到34.2g标题化合物。
ESI-MS：238.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]7.9(d，1H)，7.6(s，1H)，7.15(d，1H)，3.95(s，3H)，3.0(m，4H)，285(m，4H)，0.1(s，1H)，9.8-9.9(s，宽峰，2H)，7.5-7.65(m，2H)，7.4-7.5(m，2H)，7.3(t，1H，CHF2)，6.85(d，1H)，6.7(d，1H)，6.65(s，1H).3.7(s，3H)，3.2(m，4H)，3.1(m，4H)。
1.2 4-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温下，向20g 1-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-哌嗪(84.29mmol)在300ml四氢呋喃中的溶液中逐滴加入9.3g二碳酸二叔丁酯(88.51mmol)。搅拌16h后，蒸发溶剂并将残余物溶解于250mL乙酸乙酯中。洗涤该溶液两次，每次用150mL水。有机相用硫酸镁干燥、过滤，减压下蒸发溶剂，得到33.1g黄色油状标题化合物，其静止后结晶。
ESI-MS：338.1[M+H]+
1.3 4-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将33g 4-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(97.8mmol)溶解于450mL甲醇中。室温下在氮气气氛下加入3g 10％Pd/C，并使反应混合物氢化4h。反应混合物用C盐过滤，蒸发溶剂，剩余的残余物用100mL二异丙基醚处理。一旦结晶开始，减压下除去溶剂，彻底干燥剩余产物。该物质不经过进一步纯化用于下一步骤。
ESI-MS：308.4[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]7.9(d，1H)，7.6(s，1H)，7.15(d，1H)，3.95(s，3H)，3.0(m，4H)，285(m，4H)，0.1(s，1H)，9.8-9.9(s，宽峰，2H)，7.5-7.65(m，2H)，7.4-7.5(m，2H)，7.3(t，1H，CHF2)，6.85(d，1H)，6.7(d，1H)，6.65(s，1H).3.7(s，3H)，3.2(m，4H)，3.1(m，4H)。
1.4 4-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将0.745g 4-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.423mmol)溶解于35ml吡啶中。逐滴加入0.588g 3-(二氟甲氧基)-苯磺酰氯并在室温下搅拌反应混合物72h。蒸发溶剂，将残余物溶解于40ml二氯甲烷中，用30ml饱和氯化铵溶液洗涤有机相两次。有机相用硫酸镁干燥、过滤并在减压下蒸发溶剂。粗产物通过硅胶层析法采用二氯甲烷-甲醇和二氯甲烷-乙酸乙酯作为洗提剂纯化三次。分离出0.94g标题化合物。
ESI-MS：514.2[M+H]+
制备实施例2：4-{5-[(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001178971200531
室温下，向0.015g(0.374mmol)氢化钠(60％，在石蜡油中)在2mL二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入制备实施例1获得的0.16g 4-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.311mmol)。60℃下搅拌30分钟后，逐滴加入0.053g甲基碘(0.374mmol)在1mL二甲基甲酰胺中的溶液。室温下继续搅拌16h，然后蒸发溶剂。接着加入15mL水，萃取水相两次，每次用10mL乙酸乙酯。合并有机相，用硫酸镁干燥、过滤并减压下蒸发溶剂，得到0.156g标题粗产物，其通过硅胶层析法进一步纯化。
ESI-MS：528.2[M+H]+
制备实施例3：4-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-三氟甲氧基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001178971200541
3.1 4-(5-硝基-2-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将0.048g醋酸钯(II)(0.214mmol)和0.133g BINAP(0.214mmol)在7mL甲苯中的混合物加热到60℃，搅拌10min。将所得悬浮液逐滴加入0.51g 2-溴-4-硝基-1-(三氟甲氧基)苯(1.783mmol)、0.343g哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.842mmol)和0.232g叔丁醇钠(2.414mmol)在8mL甲苯中的溶液中。在商业微波炉内130℃下对由此得到的反应混合物处理1.5h。用水洗涤有机层，水相用二氯甲烷萃取而合并的有机层用饱和的氯化钠溶液萃取，用硫酸钠干燥、过滤，减压蒸发溶剂。粗产物通过硅胶层析法采用ISCO Companion系统(洗提剂：环己烷-乙酸乙酯5-25％)进一步纯化得到0.413g产物。
ESI-MS：336.0(-tBu)[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]7.9(d，1H)，7.6(s，1H)，7.15(d，1H)，3.95(s，3H)，3.0(m，4H)，285(m，4H)，0.1(s，1H)，9.8-9.9(s，宽峰，2H)，7.5-7.65(m，2H)，7.4-7.5(m，2H)，7.3(t，1H，CHF2)，6.85(d，1H)，6.7(d，1H)，6.65(s，1H).3.7(s，3H)，3.2(m，4H)，3.1(m，4H)。
3.2 4-(5-氨基-2-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将0.41g 4-(5-硝基-2-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.055mmol)溶解于10mL乙酸乙酯和10mL乙酸中。加入0.12g 10％钯/碳，混合物在室温下氢化3h。用C盐过滤催化剂、用乙酸乙酯洗涤，合并的滤液蒸发至干。残余物用水处理，用1N氢氧化钠水溶液将pH值调节到9-10，水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥、过滤，减压蒸发溶剂，得到0.372g产物。
ESI-MS：362.1[M+H]+
3.3 4-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-三氟甲氧基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
4-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成后获得0.22g产物。在通过硅胶层析法最终纯化步骤中，采用环己烷-乙酸乙酯(10-35％)作为洗提剂。
ESI-MS：512.0(-tBu)[M+H]+
制备实施例4：4-{5-[(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
如制备实施例1中所述采用4-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯与市场上可获得的(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酰氯反应制备该化合物。
ESI-MS：528.2[M+H]+
II.化合物I的制备
实施例1：
3-二氟甲氧基-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-苯磺酰胺盐酸盐
35℃下，用1ml 5N HCl/异丙醇处理制备实施例1获得的0.17g 4-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.331mmol)3h。蒸发溶剂并加入5mL二乙醚。刮伤玻璃表面后，该产物开始结晶。蒸发溶剂，在室温下彻底干燥固体，得到0.125g标题化合物。
ESI-MS：414.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.1(s，1H)，9.8-9.9(s，宽峰，2H)，7.5-7.65(m，2H)，7.4-7.5(m，2H)，7.3(t，1H，CHF2)，6.85(d，1H)，6.7(d，1H)，6.65(s，1H).3.7(s，3H)，3.2(m，4H)，3.1(m，4H)。
实施例2：
3-二氟甲氧基-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-N-甲基-苯磺酰胺盐酸盐
将制备实施例2获得的0.3g(0.584mmol)4-{5-[(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶解于8mL乙醇中，加入0.8mL 5N HCl/异丙醇。室温下搅拌16h后，蒸发溶剂，得到0.255g标题化合物。
ESI-MS：428.5[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.3-9.5(s，宽峰，2H)，7.7(m，1H)，7.55(m，1H)，7.4(m，1H)，7.3(t，1H，CHF2)，7.2(s，1H)，6.9(d，1H)，6.7(d，1H)，6.5(s，1H)，3.8(s，3H)，3.0-3.2(11H)。
实施例3：
4-二氟甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-苯磺酰胺
将0.18mL 4-二氟甲氧基苯磺酰氯(1.13mmol)加入0.25g(1.13mmol)4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺在10mL吡啶中的溶液中。室温下搅拌反应混合物16h。减压蒸发溶剂。加入甲苯和二氯甲烷后，再次蒸发混合物两次。由此得到的残余物在二氯甲烷和5％氯化铵水溶液之间分层。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥、过滤，减压蒸发溶剂。所得粗产物通过HPLC进一步纯化，得到0.395g所需的标题化合物。
ESI-MS：428.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，400Hz)：δ[ppm]7.7(d，2H)，7.15(d，2H)，6.85(d，1H)，6.75(d，1H)，6.65(s，1H)，6.6(t，1H，CHF2)，6.5(s，1H)，3.8(s，3H)，3.6(m，2H)，3.35(m，2h)，3.0-3.15(M，4h)，2.85(S，3H)。
实施例4：
2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酸(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐
通过用在醚中的HCl处理4-{5-[(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯并用二氯甲烷作为溶剂制备所述标题化合物。
ESI-MS：428.1[M+H]+
1H-NMR(MeOD，400Hz)：δ[ppm]7.5(d，1H)，7.4(d，1H)，7.3(t，1H)，7.0(s，1H)，6.9(d，1H)，6.85(d，1H)，3.85(s，3H)，3.5(m，4H)，3.35(m，4H)。
实施例5：
2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺
通过2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酸(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐与在二氯甲烷中的甲醛、三乙酰氧基硼氢化钠和硫酸钠反应获得285mg该产物。
ESI-MS：442.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，400Hz)：δ[ppm]7.35(d，1H)，7.2(d，1H)，7.1(t，1H)，6.8(d，1H)，6.7(d，1H)，6.55(s，1H)，3.8(s，3H)，2.95(宽峰，4H)，2.75(宽峰，4H)，2.5(s，3H)。
实施例6：
3-二氟甲氧基-N-(3-哌嗪-1-基-4-三氟甲氧基-苯基)-苯磺酰胺
将0.22g 4-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-三氟甲氧基-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.388mmol)溶解于5ml二氯甲烷中。加入1.5mL 6N在异丙醇中的盐酸，室温下搅拌反应混合物2.5h。蒸发溶剂，将残余物溶解于水中，用1N氢氧化钠水溶液将pH值调节到8-9。从而形成白色悬浮液，其用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物萃取一次。剩余的悬浮液经过过滤，合并的有机滤液经硫酸钠干燥、过滤，减压蒸发溶剂，得到0.140g所需产物。
ESI-MS：468.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]7.6(m，2H)，7.5(s，1H)，7.4(d，1H)，7.3(t，1H，CHF2)，7.1(d，1H)，6.75(s，1H)，6.7(d，1H)，2.8(m，宽峰，8H)。
实施例7：
2-二氟甲氧基-N-(3-哌嗪-1-基-4-二氟甲氧基-苯基)-苯磺酰胺三氟乙酸酯
采用市场上可获得的2-溴-4-硝基苯酚制备化合物，其与2-氯-2，2-二氟苯乙酮(J.Hu等人，J.Org.Chem.，2006，71，9845)反应得到2-溴-1-二氟甲氧基-4-硝基-苯。随后2-溴-1-二氟甲氧基-4-硝基-苯与叔丁氧基羰基-哌嗪通过类似于制备实施例3.1进行Buchwald-Hartwig偶联，类似于制备实施例3.2将硝基还原成对应的苯胺，随后通过类似于制备实施例1.4与市场上可获得的2-二氟甲氧基苯磺酰氯偶联，类似于实施例1在酸性条件下最终脱保护，得到标题化合物。
ESI-MS：450.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.4(s，1H)，8.7(s，宽峰，2H)，7.9(d，1H)，7.7(t，1H)，7.4(m，2H)，7.3(t，1H)，7.0(t，1H)，7.0(d，1H)，6.8(s，1H)，6.75(d，1H)，3.2(宽峰，4H)，3.0(宽峰，4H)。
实施例8：
5-二氟甲氧基-2-甲氧基-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-苯-磺酰胺盐酸盐
如实施例1所述，通过4-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯与市场上可获得的5-二氟甲氧基-2-甲氧基苯磺酰氯反应，然后在酸性条件下脱保护制备所述化合物。
ESI-MS：444.1[M+H]+
实施例9：
3-二氟甲氧基-N-(3-氟-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯基)-苯磺酰胺盐酸盐
从市场上可获得的1-溴-3-氟-2-甲氧基-5-硝基苯开始，类似于实施例7地制备所述化合物，其与叔丁氧基羰基-哌嗪进行类似于制备实施例3.1的反应，得到1-(N-boc-哌嗪-4-基)-3-氟-2-甲氧基-5-硝基苯。类似于制备实施例3.2，将硝基还原成对应的苯胺，随后类似于制备实施例1.4，与市场上可获得的3-二氟甲氧基苯磺酰氯偶联，类似于实施例1在酸性条件下叔丁氧基羰基最终脱保护，得到标题化合物。
ESI-MS：432.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.6(s，1H)，9.6(s，宽峰，2H)，7.7(m，2H)，7.5(s，1H)，7.4(d，1H)，7.3(s，1H)，6.7(d，1H)，6.6(s 1H)，3.7(s，3H)，3.2(s，宽峰，8H)。
实施例10：
2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酸(3-氟-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐
采用市场上可获得的2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酰氯代替3-二氟甲氧基苯磺酰氯如实施例9所述制备所述化合物。
ESI-MS：446.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.8(s，宽峰，1H)，8.7(s，宽峰，2H)，7.7(d，1H)，7.5(d，1H)，7.4(m，1H)，6.6(d，1H)，6.5(s 1H)，3.75(s，3H)，3.3(s，宽峰，4H)，3.1(s，宽峰，4H)。
实施例11：
3-二氟甲氧基-N-[4-(2-氟乙氧基)-3-哌嗪-1-基-苯基]-苯磺酰胺盐酸盐
从市场上可获得的2-溴-1-(2-氟乙氧基)-4-硝基苯开始，类似于实施例9制备所述化合物，其与叔丁氧基羰基-哌嗪反应。随后将硝基还原成对应的苯胺化合物1-(N-boc-哌嗪-4-基)-2-(2-氟乙氧基)-5-氨基苯。随后将所得苯胺与市场上可获得的3-二氟甲氧基苯磺酰氯偶联，在酸性条件下叔丁氧基羰基最后脱保护，得到标题化合物。
ESI-MS：446.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.1(s，宽峰，1H)，8.6(s，宽峰，2H)，7.6(m，1H)，7.55(m，1H)，7.4(s，1H)，7.3(s，1H)，6.7(d，1H)，6.6(m，1H)，4.8(m，1H)，4.7(m，1H)，4.2(m，1H)，4.1(m，1H)，3.2(s，宽峰，4H)，3.1(s，宽峰，4H)。
实施例12：
2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酸(4-(2-氟乙氧基)-5-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐
采用市场上可获得的2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酰氯和实施例11的1-(N-boc-哌嗪-4-基)-2-(2-氟乙氧基)-5-氨基苯如实施例9所述制备所述化合物。
ESI-MS：460.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.4(s，1H)，8.6(s，宽峰，2H)，7.7(d，1H)，7.44(d，1H)，7.36(m，1H)，6.9(d，1H)，6.7(s，1H)，6.6(d，1H)，4.8(m，1H)，4.7(m，1H)，4.2(m，1H)，4.1(m，1H)，3.2(s，宽峰，4H)，3.1(s，宽峰，4H)。
实施例13：
3-二氟甲氧基-4-甲氧基-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-苯磺酰胺盐酸盐
如实施例1所述，通过4-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯和市场上可获得的3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯磺酰氯反应，然后在酸性条件下脱保护制备所述化合物。
ESI-MS：444.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.9(s，1H)，9.1(s，宽峰，2H)，7.6(d，1H)，7.5(s，1H)，7.3(d，1H)，7.1(s，1H)，6.8(d，1H)，6.7(m，2H)，3.9(s，3H)，3.7(s，3H)，3.2(s，宽峰，4H)，3.1(s，宽峰，4H)。
实施例14：
2-二氟甲氧基-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-苯磺酰胺三氟乙酸酯
如实施例1所述，通过4-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯与市场上可获得的2-二氟甲氧基苯磺酰氯反应，然后在酸性条件下脱保护制备所述化合物。
ESI-MS：414.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.0(s，1H)，8.7(s，宽峰，2H)，7.8(d，1H)，7.65(t，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.3(s，1H)，6.8(d，1H)，6.7(m，2H)，3.7(s，3H)，3.2(s，宽峰，4H)，3.0(s，宽峰，4H)。
实施例15：
4-二氟甲氧基-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-苯磺酰胺盐酸盐
如实施例1所述，通过4-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯与市场上可获得的4-二氟甲氧基苯磺酰氯反应然后脱保护制备所述化合物。
ESI-MS：414.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.0(s，1H)，8.95(s，宽峰，2H)，7.75(d，2H)，7.4(m，1H)，7.3(d，2H)，6.85(d，1H)，6.65(m，2H)，3.7(s，3H)，3.2(s，宽峰，4H)，3.05(s，宽峰，4H)。
实施例16：
3-二氟甲氧基-N-乙基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-苯磺酰胺盐酸盐
类似于制备实施例2和实施例1和5所述的方法，采用4-{5-[(3-二氟甲氧基苯磺酰基)-氨基]-2-甲氧基苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备所述化合物，其与氢化钠和乙基溴反应，得到4-{5-[(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-乙基-氨基]-2-甲氧基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其经过脱保护并随后如实施例5所述用甲醛水溶液和三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化，得到标题化合物。
ESI-MS：456.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]11.3(s，宽峰，1H)，7.7(m，1H)，7.55(m，1H)，7.45(m，2H)，7.3(s，1H)，6.9(d，1H)，6.7(d，1H)，6.4(s，1H)，3.7(s，3H)，3,55(m，2H)，3.4(m，2H)，3.35(m，2H)，3.15(m，2H)，2.9(m，2H)，2.75(d，3H)，0.95(t，3H)。
实施例17：
3-二氟甲氧基-N-(3-氟丙基)-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-苯磺酰胺盐酸盐
类似于制备实施例2和实施例1所述的方法，采用4-{5-[(3-二氟甲氧基苯磺酰基)-氨基]-2-甲氧基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备所述化合物，其与氢化钠和3-氟-1-溴丙烷反应，得到4-{5-[(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-(3-氟丙基)氨基]-2-甲氧基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其脱保护得到标题化合物。
ESI-MS：474.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.3(s，宽峰，2H)，7.7(t，1H)，7.5(d，1H)，7.45(d，1H)，7.4(m，1H)，7.3(s，1H)，6.9(d，1H)，6.7(d，1H)，6.4(s，1H)，4.5(t，1H)，4，4(t，1H)，3.7(s，3H)，3.65(t，2H)，3.15(s，宽峰，4H)，3.05(s，宽峰，4H)，1.75(m，1H)，1.7(m，1H)。
实施例18：
3-二氟甲氧基-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-N-丙基-苯磺酰胺盐酸盐
类似于制备实施例2和实施例1所述的方法，采用4-{5-[(3-二氟甲氧基苯磺酰基)-氨基]-2-甲氧基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备所述化合物，其与氢化钠和1-溴丙烷反应，得到4-{5-[(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-丙基氨基]-2-甲氧基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其脱保护得到标题化合物。
ESI-MS：456.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.4(s，宽峰，2H)，7.7(t，1H)，7.5(d，1H)，7.45(d，1H)，7.4(m，1H)，7.3(s，1H)，6.9(d，1H)，6.7(d，1H)，6.4(s，1H)，3.7(s，3H)，3,45(m，2H)，3.15(m，4H)，3.05(m，4H)，1.3(m，2H)，0.8(t，3H)。
实施例19：
N-(2-氯-4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯基)-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺三氟乙酸酯
通过N-(4-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯基)-3-二氟甲氧基苯磺酰胺盐酸盐与3倍当量的氯化碘反应制备所述化合物。
ESI-MS：448.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.0(s，1H)，9.0(s，宽峰，2H)，7.6(t，1H)，7.5(d，1H)，7.45(d，1H)，7.4(s，1H)，7.3(m，1H)，6.95(s，1H)，6.6(s，1H)，3.8(s，3H)，3.2(宽峰，4H)，3.0(宽峰，4H)。
实施例20：
3-二氟甲氧基-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-苯磺酰胺盐酸盐
如实施例5所述，通过3-二氟甲氧基-N-[3-(哌嗪-1-基)-4-三氟甲氧基苯基]-苯磺酰胺(实施例6的化合物)与甲醛水溶液和三乙酰氧基硼氢化钠反应制备所述化合物。
ESI-MS：482.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]11.2(宽峰，1H)，10.8(宽峰，1H)，7.65(m，2H)，7.5(s，1H)，7.45(d，1H)，7.3(s，1H)，7.2(m，1H)，6.9(s，1H)，6.85(d，1H)，3.0-3.4(宽峰，8H)，2.8(s，3H)。
实施例21：
2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-甲基-酰胺盐酸盐
如实施例5所述，通过2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酸[4-甲氧基-3-(4-哌嗪-1-基)-苯基]-甲基-酰胺盐酸盐(实施例23的化合物)与甲醛水溶液和三乙酰氧基硼氢化钠反应制备所述化合物。
ESI-MS：456.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]11.2(宽峰，1H)，7.8(d，1H)，7.4(t，1H)，7.3(d，1H)，6.9(d，1H)，6.8(d，1H)，6.6(s，1H)，3.7(s，3H)，3.2(s，3H)，3.1-3.5(宽峰，8H)，2.75(s，3H)。
实施例22：
2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酸乙基-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐
通过4-{5-[(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯与氢化钠和乙基溴反应，随后在异丙醇中用盐酸进行叔丁氧基羰基脱保护制备所述化合物。
ESI-MS：456.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.5(s，宽峰，2H)，7.75(d，1H)，7.4(t，1H)，7.3(d，1H)，6.9(d，1H)，6.7(d，1H)，6.5(s，1H)，3.8(s，3H)，3.65(m，2H)，3.15(宽峰，4H)，3.05(宽峰，4H)，1.0(t，3H)。
实施例23：
2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酸甲基-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐
类似于制备实施例3，通过4-{5-[(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯与氢化钠和甲基碘反应，随后在异丙醇中用盐酸进行叔丁氧基羰基脱保护制备所述化合物。
ESI-MS：442.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.5(s，宽峰，2H)，7.75(d，1H)，7.4(t，1H)，7.3(d，1H)，6.9(d，1H)，6.65(d，1H)，6.6(s，1H)，3.8(s，3H)，3.2(s，3H)，3.15(宽峰，4H)，3.1(宽峰，4H)。
实施例24：
3-二氟甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-N-甲基-苯磺酰胺盐酸盐
如实施例5所述，通过3-二氟甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)-苯基]-N-甲基-苯磺酰胺盐酸盐(实施例2的化合物)与甲醛水溶液和三乙酰氧基硼氢化钠反应制备所述化合物.
ESI-MS：442.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]11.3(s，宽峰，1H)，7.7(t，1H)，7.6(d，1H)，7.4(m，2H)，7.25(m，1H)，6.9(d，1H)，6.7(d，1H)，6.5(s，1H)，3.8(s，3H)，3.3-3.5(m，4H)，3.1-3.2(m，2H)，3.1(s，3H)，2.9(m，2H)，2.75(d，3H)。
实施例25：
3-二氟甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-苯磺酰胺
如实施例5所述，通过3-二氟甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)-苯基]-苯磺酰胺盐酸盐(实施例1的化合物)与甲醛水溶液和三乙酰氧基硼氢化钠反应制备所述化合物。
ESI-MS：428.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.9(s，宽峰，1H)，7.6(m，1H)，7.55(m，1H)，7.45(m，2H)，7.3(m，1H)，6.8(d，1H)，6.65(d，1H)，6.5(s，1H)，3.7(s，3H)，2.8(宽峰，4H)，2.4(宽峰，4H)，2.2(s，3H)。
实施例26：
3-二氟甲氧基-N-(4-氟-3-哌嗪-1-基-苯基)-苯磺酰胺盐酸盐
类似于实施例9，从市场上可获得的2-溴-1-氟-4-硝基苯开始，使其与叔丁氧基羰基-哌嗪反应制备所述化合物。随后将硝基还原成对应的苯胺化合物1-(N-boc-哌嗪-4-基)-2-氟-5-氨基苯。随后所述苯胺与市场上可获得的3-二氟甲氧基苯磺酰氯偶联，在酸性条件下进行叔丁氧基羰基的最终脱保护，得到标题化合物。
ESI-MS：402.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.4(s，1H)，9.3(s，宽峰，2H)，7.6(m，2H)，7.5(m，2H)，7.3(m，1H)，7.1(m，1H)，6.8(d，1H)，6.7(d，1H)，3.2(s，宽峰，4H)，3.1(s，宽峰，4H)。
实施例27：
2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酸(4-氟-3-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐
类似于实施例26，采用市场上可获得的2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酰氯代替3-二氟甲氧基苯磺酰氯制备所述化合物。
ESI-MS：416.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.7(s，1H)，8.7(s，宽峰，2H)，7.7(d，1H)，7.5(d，1H)，7.4(d，1H)，7.1(m，1H)，6.8(d，1H)，6.7(d，1H)，3.3(s，宽峰，4H)，3.1(s，宽峰，4H)。
实施例28：
3-二氟甲氧基-N-(3-哌嗪-1-基-苯基)-苯磺酰胺盐酸盐
如实施例1所述，通过4-(5-氨基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯与市场上可获得的3-二氟甲氧基苯磺酰氯反应，然后在酸性条件下脱保护制备所述化合物。
ESI-MS：384.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.3(s，1H)，9.1(s，宽峰，2H)，7.6(m，2H)，7.5(s，1H)，7.4(d，1H)，7.3(m，1H)，7.1(m，1H)，6.7(m，2H)，6.6(d，1H)，3.24(s，宽峰，4H)，3.18(s，宽峰，4H)。
实施例29：
2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环-4-磺酸(3-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺盐酸盐
如实施例28所述，通过4-(5-氨基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯与市场上可获得的2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-磺酰氯反应，然后在酸性条件下脱保护制备所述化合物。
ESI-MS：398.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.7(s，1H)，9.0(s，宽峰，2H)，7.7(d，1H)，7.5(d，1H)，7.4(m，1H)，7.1(m，1H)，6.7(m，2H)，6.6(d，1H)，3.2(宽峰，8H)。
实施例30：
2-二氟甲氧基-N-(3-哌嗪-1-基-苯基)-苯磺酰胺三氟乙酸酯
如实施例28所述，通过4-(5-氨基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯与市场上可获得的2-二氟甲氧基苯磺酰氯反应，然后在酸性条件下脱保护制备所述化合物。
ESI-MS：384.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]7.9(d，1H)，7.6(m，1H)，7.3(m，2H)，7.26(m，1H)，6.9(m，1H)，6.55(s，1H)，6.45(m，2H)，2.9(m，4H)，2.8(m，4H)。
实施例31：
3-二氟甲氧基-4-甲氧基-N-(3-哌嗪-1-基-苯基)-苯磺酰胺三氟乙酸酯
如实施例28所述，通过4-(5-氨基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯与市场上可获得的3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基磺酰氯反应，然后在酸性条件下脱保护制备所述化合物。
ESI-MS：414.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]7.6(d，1H)，7.5(s，1H)，7.25(m，1H)，7.1(m，1H)，6.9(m，1H)，6.55(s，1H)，6.4(m，2H)，3.9(s，3H)，2.9(s，宽峰，4H)，2.75(s，宽峰，4H)。
III.生物学研究
放射性配体与以下克隆的人受体结合的置换(displacement)
1.通过超声处理和差速离心制备膜
用PBS(w/o Ca++，Mg++)洗涤来自表达对应受体(5-HT6、α1-肾上腺能、多巴胺D2或组胺H1受体)的稳定克隆细胞系的细胞并用含0.02％EDTA的PBS收获。通过500g力离心10min收集细胞。4℃下，用PBS洗涤并进行离心分离(500g，10min.4℃)。细胞球在-80℃储存待用。为了进行膜制备，将解冻的细胞球重悬浮于冰冷蔗糖缓冲液(0.25M蔗糖，10mMHepes(pH 7.4)，1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)/DMSO，5g/ml胃酶抑制剂A，3mM EDTA，0.025％杆菌肽)中并采用Branson Sonifier W-250(设置：定时器4；输出控制3；占空比恒定；2-3次循环)匀化。用显微镜检查细胞破裂。4℃下以1.000g离心10min，使剩下的未破碎细胞形成小球。接着在4℃下，将蔗糖缓冲液在60.000g力下离心分离1h(Beckman Ultrazentrifuge XL80)。4℃下，通过10ml的血清学移液管移液将细胞球重悬浮于30ml冰冷Tris缓冲液中(20mM TRIS(pH 7.4)，5g/ml胃酶抑制剂A，0.1mM PMSF，3mM EDTA)并在60.000g力下离心分离1h。通过血清学移液管挤压然后用Branson Sonifier W-250(设置：计时器1；输出控制3；占空比恒定；1次循环)进行超声处理以在小体积的冰冷Tris缓冲液(参见上面)中进行最终重悬浮。确定蛋白浓度(BCA-Kit；Pierce)并分成等份在-80℃下储存或在液氮中长期储存。
2.受体结合试验
所有受体结合试验都在各种浓度的测试化合物(10-5M-10-9M，十倍连续稀释，两次确定)存在下在总体积为200μl的相应分析缓冲液中进行。通过在聚乙烯亚胺(PEI 0.1％或0.3％)预浸的带有Tomtec MachIII U 96孔板采集器的Packard Unifilter Plate(GF/C或GF/B)上过滤来终止该分析。在干燥室中55℃下将板干燥2h后，加入闪烁混合物(BetaPlate Scint；PerkinElmer)。加入闪烁混合物2小时后，在Microbeta Trilux中测定放射性。采用统计分析系统(Statistical Analysis System，SAS)通过迭代非线性回归分析对从液体闪烁计数获得的数据进行分析，所述统计分析系统是类似于如Munson和Rodbard(Analytical Biochemistry 107，220-239(1980)中所述的“LIGAND”的程序。
a)5-HT6受体结合分析
在含有25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中培养稳定表达h-5-HT6受体(NCBI参考序列XM 001435)的HEK293细胞。如第1节中所述制备膜。对于这些膜，通过饱和结合实验确定[3H]-LSD(麦角酸二乙基酰胺；Amersham，TRK1038)的KD为1.95nM。分析当天，将所述膜解冻，稀释于分析缓冲液(50mM Tris-HCl、5mMCaCl2、0.1％抗坏血酸、10μM巴吉宁，pH为7.4)中使得浓度达到8μg蛋白/分析并通过缓慢振荡匀化。为了进行抑制研究，在各种浓度的测试化合物存在下在分析缓冲液中孵育1nM[3H]-麦角酸二乙基酰胺。用1μM梅塞平(methiothepin)确定非特异性结合。在室温下进行结合反应3.5h。孵育过程中，在平板振荡器上以100rpm摇晃所述板并通过在Packard UnifilterGF/C(0.1％PEI)板上过滤使之终止，然后用冰冷的50mM Tris-HCl、5mMCaCl2洗涤两个循环。
a)多巴胺D2受体结合分析
在含有25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中培养稳定表达多巴胺D2受体(NCBI参考序列NM_000795)的HEK293细胞。如第1节中所述制备膜。对于这些膜，通过饱和结合实验确定[125I]-碘化螺环哌啶酮(PerkinElmer Life Sciences，NEX284)的KD，结果为0.22nM。分析当天，将所述膜解冻，稀释于分析缓冲液(50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM MgCl2、5mM KCl、1.5mM CaCl2，pH为7.4)中使得浓度达到15μg蛋白/分析并通过缓慢振荡使之匀化。为了进行抑制研究，在各种浓度的测试化合物存在下在分析缓冲液中孵育0.01nM [125I]-碘化螺环哌啶酮(PerkinElmer Life Sciences，NEX284)。用1μM氟哌啶醇确定非特异性结合。在室温下进行结合反应1h并通过在Packard Unifilter GF/C(0.1％PEI)板上过滤使之终止，然后用冰冷的7％聚乙二醇溶液洗涤6个循环。
b)α1-肾上腺能受体结合分析
在含有25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中培养稳定表达α1-肾上腺能受体(NCBI参考序列NM_033303)的CHO-K1细胞。如第1节中所述制备膜。对于这些膜，通过饱和结合实验确定[3H]-哌唑嗪(PerkinElmer Life Sciences，NET823)的KD，结果为0.12nM。分析当天，将所述膜解冻，稀释于分析缓冲液(50mM Tris-HCl，pH为7.4)中使得浓度达到4μg蛋白/分析并通过缓慢振荡使之匀化。为了进行抑制研究，在各种浓度的测试化合物存在下在分析缓冲液中孵育0.1nM[3H]-哌唑嗪(PerkinElmer Life Sciences，NET823)。用1μM酚妥拉明确定非特异性结合。在室温下进行结合反应1h并通过在Packard Unifilter GF/C(0.1％PEI)板上过滤使之终止，然后用冰冷的分析缓冲液洗涤3个循环。
c)H1受体结合分析
在含有25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中培养稳定表达组胺H1受体(Euroscreen-ES-390-C，NCBI参考序列NM_000861)的CHO-K1细胞。如第1节中所述制备膜。对于这些膜，通过饱和结合实验确定[3H]-吡拉明(PerkinElmer Life Sciences，NET594)的KD，结果为0.83nM。分析当天，将所述膜解冻，稀释于分析缓冲液(50mMNa2HPO4、50mM KH2PO4、pH为7.4)中使得浓度达到6μg蛋白/分析并通过缓慢振荡使之匀化。为了进行抑制研究，在各种浓度的测试化合物存在下在分析缓冲液中孵育1nM[3H]-吡拉明(PerkinElmer Life Sciences，NET594)。用1μM吡拉明确定非特异性结合。在室温下进行结合反应50分钟并通过在Packard Unifilter GF/C(0.3％PEI)板上过滤使之终止，然后用冰冷的分析缓冲液洗涤2个循环。
3.数据分析
采用统计分析系统(Statistical Analysis System，SAS)通过迭代非线性回归分析对从液体闪烁计数获得的数据进行分析，所述统计分析系统是类似于如Munson和Rodbard(Analytical Biochemistry 107，220-239(1980)中所述的“LIGAND”的程序。按照Feldman(Anal.Biochem.1972，48，317-338)描述的公式进行拟合。IC50、nH和Ki值以几何平均数表示。就对测试化合物具有较低亲和力的受体而言，如果最高测试化合物浓度抑制不到30％的特异性放射配体，按照Cheng和Prusoff(Biochem.Pharmacol.1973，22，2099-2108)的等式确定Ki值并表示为大于(＞)。
所述受体结合研究的结果分别表示为如本文中前面所述受体结合常数Ki(5-HT6)、Ki(D2)、Ki(α1-肾上腺能)和Ki(H1)，并列于表I中。
这些测试中，本发明化合物对5-HT6受体展示了非常好的亲和力(Ki＜250nM或＜50nM或＜20nM且通常＜10nM)。此外，与对D2、α1-肾上腺能或H1受体的亲和力比较，这些化合物选择性地与5-HT6受体结合。这些化合物对D2、α1-肾上腺能或H1受体展示了很小的亲和力(Ki＞250nM或＞1000nM且通常＞10000nM)。
实施例1：Ki(5HT6)＜10nM.
实施例2：Ki(5HT6)＜20nM.
实施例3：Ki(5HT6)＜20nM.
实施例4：Ki(5HT6)＜10nM.
实施例6：Ki(5HT6)＜20nM.
实施例7：Ki(5HT6)＜50nM
实施例8：Ki(5HT6)＜10nM
实施例9：Ki(5HT6)＜50nM
实施例10：Ki(5HT6)＜10nM
实施例11：Ki(5HT6)＜10nM
实施例12：Ki(5HT6)＜50nM
实施例13：Ki(5HT6)＜10nM
实施例14：Ki(5HT6)＜10nM
实施例15：Ki(5HT6)＜50nM
实施例16：Ki(5HT6)＜10nM
实施例17：Ki(5HT6)＜50nM
实施例18：Ki(5HT6)＜50nM
实施例19：Ki(5HT6)＜50nM
实施例20：Ki(5HT6)＜10nM
实施例21：Ki(5HT6)＜50nM
实施例22：Ki(5HT6)＜50nM
实施例23：Ki(5HT6)＜50nM
实施例24：Ki(5HT6)＜10nM
实施例25：Ki(5HT6)＜10nM
实施例26：Ki(5HT6)＜50nM
实施例27：Ki(5HT6)＜50nM
实施例28：Ki(5HT6)＜50nM
实施例29：Ki(5HT6)＜10nM
实施例30：Ki(5HT6)＜10nM
实施例31：Ki(5HT6)＜50nM
3.代谢稳定性的确定
在以下分析中通过分析微粒体半衰期确定本发明化合物的代谢稳定性。如下孵育浓度为0.5μM的测试物：
37℃下，在微滴板中将0.5μM测试物与不同物种的肝微粒体(0.25mg蛋白/ml)一起在pH为7.4的0.05M磷酸钾缓冲液预孵育5min。通过加入NADPH(1mg/mL)启动反应。0、5、10、15、20和30min后取等量溶液，用同体积的乙腈停止反应并使之冷却下来。通过液质联用分析确定剩余的测试化合物浓度。采用测试化合物损耗的消除速率常数计算内在清除率值。

Claims (35)

1.式I和I′的苯磺酰苯胺化合物及其生理学可耐受的酸加成盐和N-氧化物：
Figure FPA00001178971100011
其中
R1为氢或甲基；
R2为氢或甲基；
R3为氢、氟、C1-C2烷氧基或氟化的C1-C2烷氧基；
R4为氢或C1-C4烷基或氟化的C1-C4烷基；
R5为氢、氟、C1-C2烷基、氟化的C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或氟化的C1-C2烷氧基；以及
R6为氢、氟或氯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为氢。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2为甲基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述携带R2的碳原子具有S-构型。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中所述携带R2的碳原子具有R-构型。
7.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为甲氧基。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R3为氢或氟。
9.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R4为氢或C1-C2烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R4为氢。
11.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R5为氢。
12.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R5为甲氧基或二氟甲氧基。
13.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R6为氢。
14.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R5和R6为氢，R3选自C1-C2烷氧基和氟化的C1-C2烷氧基而R4选自氢或C1-C2烷基。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中满足如下条件a)、b)、c)或d)中的一个或多个：
a)R5选自氟、C1-C2烷基、氟化的C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或氟化的C1-C2烷氧基；
b)R6为氟或氯；
c)R3为氢或氟；和/或
d)R4为C3-C4烷基或氟化的C1-C4烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R6为氟或氯，其位于苯环的6-位置。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中R6为氟或氯，其位于苯环的5-位置。
18.根据权利要求15、16或17中任一项所述的化合物，其中R3为氢。
19.根据权利要求15、16或17中任一项所述的化合物，其中R3为甲氧基。
20.根据权利要求15所述的化合物，其中R3和R6为氢。
21.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中式I中的OCHF2-基团以相对磺酰基邻位位于苯环上。
22.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中式I中的OCHF2-基团以相对磺酰基间位位于苯环上。
23.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中式I中的OCHF2-基团以相对磺酰基对位位于苯环上。
24.根据以上权利要求中任一项所述的化合物在药物中的用途。
25.根据以上权利要求中任一项所述的化合物在用于治疗选自中枢神经系统疾病、成瘾症或肥胖症的医学疾病的药物中的用途。
26.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如权利要求1-23中任一项所述的化合物，以及任选至少一种生理学可接受载体或助剂。
27.一种治疗选自中枢神经系统疾病、成瘾症或肥胖症的医学疾病的方法，所述方法包括给予有此需要的患者有效量的至少一种如权利要求1-23中任一项所述的化合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述医学疾病为中枢神经系统疾病。
29.根据权利要求28所述的方法，所述方法用于治疗认知功能障碍。
30.根据权利要求28所述的方法，所述方法用于治疗与阿尔茨海默氏病相关的认知功能障碍。
31.根据权利要求28所述的方法，所述方法用于治疗与精神分裂症相关的认知功能障碍。
32.根据权利要求27所述的方法，其中所述医学疾病为成瘾症。
33.根据权利要求27所述的方法，其中所述医学疾病为肥胖症。
34.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物用于制备药物组合物的用途。
35.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物用于制备用于治疗权利要求27-33中任一项所限定的医学疾病的药物组合物的用途。
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20101215