CN102459199A - 适于治疗响应于5-羟色胺5-ht6受体调节的病症的苯磺酰苯胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)和式(I’)的新型苯磺酰苯胺化合物及其生理学上可耐受的酸加成盐和N-氧化物。所述化合物具有有价值的治疗性质并且尤其适用于治疗响应5-羟色胺5-HT6受体的调节的疾病。(I)(I’)F其中R1为氢或甲基；R2为氢或甲基并且位于基团R1的邻位；R3为氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氟化C1-C3烷基或氟化C1-C3烷氧基；R4为氢、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基甲基或氟化C1-C4烷基；R5为氢、氟、氯、C1-C4烷基、氟化C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氟化C1-C4烷氧基；并且R6为氢、氟或氯。

Description

适于治疗响应于5-羟色胺5-HT6受体调节的病症的苯磺酰苯胺化合物
发明背景
本发明涉及新型的苯磺酰苯胺(benzenesulfonanilide)化合物，包含它们的药物组合物及其在治疗中的用途。所述化合物具有有价值的治疗性质并且尤其适用于治疗响应于5-羟色胺5-HT6受体调节的疾病。
5-羟色胺(5-羟基色胺、5-HT)，是通过色氨酸的羟基化作用和脱羧作用形成的单胺神经递质和局部激素。其在胃肠道的肠嗜铬细胞中浓度最大，其余则主要存在于血小板和中枢神经系统(CNS)中。5-HT涉及大量生理及病理生理途径。在外周，它使大量平滑肌收缩并诱导内皮依赖性血管舒张。在CNS中，它被认为涉及范围广泛的功能，包括控制食欲、情绪、焦虑、幻觉、睡眠、呕吐和痛觉。
分泌5-HT的神经元被称为5-羟色胺能神经元。5-HT通过其与特异性(5-羟色胺能)神经元相互作用来发挥功能。到目前为止，已鉴定了七类5-HT受体：5-HT1(亚型有5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F)、5-HT2(亚型有5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C)、5-HT3、5-HT4、5-HT5(亚型有5-HT5A和5-HT5B)、5-HT6和5-HT7。这些受体中的大部分与G蛋白偶联，而G蛋白影响腺苷酸环化酶或磷脂酶Cγ的活性。
人5-HT6受体无疑能与腺苷酸环化酶偶联。它们遍布大脑的边缘区、纹状体区和皮质区并对抗精神病药物显示出高亲和力。
通过合适的物质调节5-HT6受体有望用来改善某些病症，包括：认知功能障碍(例如记忆缺失、认知缺陷和学习能力缺失)、尤其是阿尔茨海默病相关的认知功能障碍、年龄相关性认知功能下降和轻度认知缺损、注意力缺陷障碍/多动综合征、人格障碍(例如精神分裂症)、尤其是与精神分裂症相关的认知缺陷、情感障碍(例如抑郁症、焦虑和强迫性神经失调)、行动障碍或运动障碍(例如帕金森氏病和癫痫)、偏头痛、睡眠障碍(包括昼夜节律失调)、进食障碍(例如食欲缺乏和食欲过盛)、某些胃肠病症(例如肠易激综合征)、神经变性相关疾病(例如中风)、脊椎或头部创伤及颅脑损伤(例如脑积水)、成瘾性疾病和肥胖症(参见例如A.Meneses，Drug NewsPerspect 14(7)(2001)第396-400页和本文引用的文献；J.Pharmacol.Sci.Vol.101(增刊1)，2006，第124页。5HT6受体的调节物例如PRX-07034(Epix Pharmaceuticals)在临床前和临床研究中已发现特别可用于认知功能障碍(尤其是阿尔茨海默病或精神分裂症相关的认知功能障碍)的治疗或肥胖症的治疗(参见例如http://www.epixpharma.com/products/prx-07034.asp)。
WO 98/027081、WO 99/02502、WO 00/12623、WO 00/12073、US 2003/0069233、WO 02/08179、WO 02/92585和WO 2006/010629公开了具有5HT6受体拮抗剂活性的某些苯磺酰苯胺(benzenesulfonanililde)化合物并且提示这些化合物在治疗对用5HT6受体拮抗剂的治疗敏感的医学病症例如某些中枢神经系统病症、药物滥用、ADHD、肥胖症和II型糖尿病中的用途。WO2008087123提示具有5HT6受体拮抗剂活性的化合物用于预防成瘾复发。
但是，仍有对提供对5-HT6受体具有高亲和力并且对该受体显示出高选择性的化合物的不断需要。特别地，该化合物应对以下受体具有低亲和力以避免或减少与这些受体的调节相关的大量副作用：肾上腺素能受体(例如α1-肾上腺素能受体)、组胺受体(例如H1-受体)以及多巴胺能受体(例如D2-受体)，所述副作用为例如与α1-肾上腺素能受体的阻断相关的体位性低血压、反射性心动过速、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和拉贝洛尔的抗高血压效应的增强、或头晕；与H1-受体的阻断相关的体重增加、镇静、困倦或中枢抑制药的增强；或者与D2-受体的阻断相关的锥体外系运动障碍(例如肌张力障碍、帕金森病、静坐不能、迟发性运动障碍或兔唇综合征(rabbit syndrome))或者内分泌效应(例如催乳素上升(乳溢、男子乳腺发育、月经改变(menstruyl changes)和男性性功能障碍))。
本发明的一个目标是提供对5-HT6受体具有高亲和力的化合物。本发明的另一个目标是提供选择性结合5-HT6受体的化合物。
该化合物还应具有良好的药理学概况(pharmacologicalprofile)，例如良好的生物利用度和/或良好的代谢稳定性。
发明概述
业已发现如本文定义的式(I)和式(I’)的苯磺酰胺化合物、其生理学上可耐受的酸加成盐及其N-氧化物表现出对5-HT6受体惊人和出乎意料程度的选择性结合。因此，本发明涉及式(I)和式(I’)的化合物、其生理学上可耐受的酸加成盐及式(I)或式(I’)的N-氧化物以及所述N-氧化物的生理学上可耐受的酸加成盐：
Figure BPA00001496579000031
其中
R1为氢或甲基；
R2为氢或甲基；
R3为氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氟化C1-C3烷基或氟化C1-C3烷氧基；
R4为氢、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基甲基或氟化C1-C4烷基；
R5为氢、氟、氯、C1-C4烷基、氟化C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氟化C1-C4烷氧基；并且
R6为氢、氟或氯；
其中R2位于基团R1的邻位。
在这一点上术语“位于基团R1的邻位”意指R2连接与R1连接的氮原子相邻的碳原子。
本发明还涉及以下药物组合物，其包含：至少一种式(I)或式(I’)的苯磺酰苯胺化合物和/或至少一种(I)或(I’)的生理学上可耐受的酸加成盐和/或至少一种(I)或(I’)的N-氧化物，如果合适的话，以及生理学上可接受的载体和/或辅助物质。
此外，本发明还涉及式(I)或式(I’)的苯磺酰苯胺化合物和/或其生理学上可耐受的酸加成盐和/或至少一种(I)或(I’)的N-氧化物或其盐以及任选至少一种生理学上可接受的载体或辅助物质在制备药物组合物中的用途。
所述药物为选择性5-HT6受体配体。因此，所述化合物尤其适用于治疗中枢神经系统病症、成瘾性疾病或肥胖症，因为这些病症和疾病很可能响应于5-HT6受体配体影响。因此，本发明还提供了一种治疗哺乳动物的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)或式(I’)的化合物和/或至少一种(I)或(I’)的生理学上可耐受的酸加成盐和/或至少一种(I)或(I’)的N-氧化物。
发明详述
对用式(I)和式(I’)的苯磺酰苯胺化合物的治疗敏感的疾病包括例如：中枢神经系统的病症和疾病、特别是认知功能障碍(例如记忆缺失、认知缺陷和学习能力缺失)、特别是阿尔茨海默病相关的认知功能障碍、年龄相关性认知功能下降和轻度认知缺损、注意力缺陷障碍/多动综合征(ADHD)、人格障碍(例如精神分裂症)、尤其是与精神分裂症相关的认知缺陷、情感障碍(例如抑郁症、焦虑和强迫性神经失调)、行动障碍或运动障碍(例如帕金森氏病和癫痫)、偏头痛、睡眠障碍(包括昼夜节律失调)、进食障碍(例如食欲缺乏和食欲过盛)、某些胃肠病症(例如肠易激综合征)、神经变性相关疾病(例如中风)、脊椎或头部创伤及颅脑损伤(包括脑积水)、药物成瘾性和肥胖症。
依照本发明，将至少一种通式(I)或通式(I’)的苯磺酰苯胺化合物、(I)或(I’)的N-氧化物或其盐用于治疗上述的疾病、病症或医学适应症。如果既定构成的式(I)或式(I’)的化合物可以不同的空间排列(例如若它们具有一个或多个不对称中心、多取代环或双键)存在或作为不同的互变异构体存在，则还可采用式(I)或式(I’)化合物和/或其盐和/或其N-氧化物的对映体混合物特别是外消旋体、非对映体混合物和互变异构体混合物，但优选相应的基本上纯的对映体、非对映体和互变异构体。
还可用式(I)或式(I’)的化合物的生理学上可耐受的盐，尤其是与生理学上可耐受酸的酸加成盐。合适的生理学上可耐受的有机酸和无机酸的实例为：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸(例如甲磺酸)、芳族磺酸(例如苯磺酸和甲苯磺酸)、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其它可用的酸参见Fortschritte der Arzneimittelforschung[药物研究前沿(Advancesin drug research)]，第10卷，第224及其后各页，
Figure BPA00001496579000051
Verlag，Basel和Stuttgart，1966。
若式(I)或式(I’)的化合物包含碱性氮原子，例如哌嗪部分的氮原子，则还可用这些化合物的N-氧化物。
还可采用所述N-氧化物的生理学上可耐受的酸加成盐。
在变量的上述定义中所提及的有机部分-比如术语卤素-为关于各个基团成员的各个清单的集合性术语。在各种情况下，前缀Cn-Cm表示该基团中可能的碳原子数。
本文所用C1-C4烷基为具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基。这样的基团的实例包括：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、1-甲基丙基(＝2-丁基)、2-甲基丙基(＝异丁基)和1，1-二甲基乙基(＝叔丁基)。C1-C3烷基是指具有1、2或3个碳原子的如上定义的直链或支链烷基。
本文所用氟化C1-C2烷基为具有1或2个碳原子的直链烷基，其中至少一个氢原子，例如1、2、3、4或5个氢原子被氟置换。这样的基团的实例包括：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基和1，1，2，2，2-五氟乙基。
本文所用氟化C1-C4烷基为具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，其中至少一个氢原子，例如1、2、3、4、5、6或7个氢原子被氟置换。这样的基团的实例包括：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、1，1，2，2，3，3，3-七氟丙基、2-氟-1-甲基乙基、2，2-二氟-1-甲基乙基、2，2，2-三氟-1-甲基乙基和2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基等。
本文所用C1-C4烷氧基为具有1、2、3或4个，特别1或2个碳原子的直链或支链烷基，其与分子的剩余部分经由氧原子结合。这样的基团的实例为甲氧基和乙氧基。
本文所用氟化C1-C4烷氧基为如上定义的烷氧基，其中至少一个，例如1、2、3、4、5、6或7个氢原子被氟原子置换。这样的基团的实例为氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和1，1，2，2-四氟乙氧基。
本文所用C3-C4环烷基为具有3-4个碳原子的脂环基，即环丙基和环丁基。
本文所用C3-C4环烷基甲基为携带具有3-4个碳原子的脂环基的亚甲基，即CH2-环丙基(＝CH2-c-Pr)和CH2-环丁基(＝CH2-c-But)。
在式I和式I’中，整数“5”和“6”表示苯环的位置。
对于化合物调节5-HT6受体的能力，变量R1、R2、R3、R4、R5和R6优选具有以下含义，其当单独或联合采用时，表示式(I)或式(I’)的化合物的特定实施方案。
本发明的第一个优选实施方案涉及式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R1为氢。
本发明的另一个优选实施方案涉及式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R1为甲基。
本发明的优选实施方案涉及式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R2为氢。
本发明的另一个实施方案涉及式I和式I’的化合物，其中R2为甲基。在其中R2为甲基的化合物中，携带R2的碳原子产生手性中心。因此，本发明的特定实施方案涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R2为甲基并且其中携带R2的碳原子具有S-构型。本发明的另一个特定的实施方案涉及式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R2为甲基并且其中携带R2的碳原子具有R-构型。
同样地，优选的是本发明的化合物的混合物，其中携带R2的碳原子分别具有S-构型或R-构型。这些混合物可分别含有等量或不等量的对于CH-R2部分具有R-构型的化合物I或化合物I’和对于CH-R2具有S-构型的化合物I或I’。
术语“对映体纯的”意指混合物以至少80％、特别是至少90％(ee)的对映体过量含有各化合物。
优选以下式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R3为C1-C3烷氧基、氟化C1-C3烷基或氟化C1-C3烷氧基，特别是甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，尤其是甲氧基。同样地优选以下式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R3为氢或卤素，特别是氢或氟，尤其是氢。
还优选以下式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R3为C1-C3烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，尤其是甲基。
还优选以下式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R4为氢、C1-C4烷基、环丙基或环丙基甲基。更优选以下本发明化合物，其中R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，特别是氢、甲基、乙基或正丙基，尤其是氢。
还优选以下式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R5为氢、氟、C1-C4烷基、氟化C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氟化C1-C4烷氧基。R5优选选自氢、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，并且更优选选自氢、甲基、甲氧基和二氟甲氧基。在本发明的特别优选实施方案中，R5为氢。在本发明的另一个特别优选实施方案中，R5选自氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基并且更优选选自甲基、甲氧基和二氟甲氧基。同样地，优选以下式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R5为氯。
R6优选选自氢和氟。在本发明的特别优选实施方案中，R6为氢。在本发明的另一个特别优选实施方案中，R6不为氢，具体为氟。若R6不为氢，则其优选位于苯环的5-位或6-位。
还优选以下式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R3为甲基或甲氧基并且R6为氢，或者R3为甲基或甲氧基并且R6为位于苯环的5-位或6-位的氟，或者R3和R6均为氢，或者R3为氢而R6为位于苯环的5-位或6-位的氟。
依照特定的实施方案，R5和R6为氢，R3选自C1-C2烷氧基(例如甲氧基)和氟化C1-C2烷氧基(例如二氟甲氧基)并且R4选自氢和C1-C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)。
还优选以下式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中符合以下条件a)、b)、c)或d)中的一个或多个：
a)R5选自氟、C1-C2烷基、氟化C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和氟化C1-C2烷氧基，尤其选自氟、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和甲氧基；
b)R6为氟或氯，其优选位于苯环的5-位或6-位；
c)R3为氢或氟，特别是氢；和/或
d)R4为C3-C4-烷基或氟化C1-C4-烷基，特别是正丙基、异丙基或三氟甲基。
本发明特别优选的实施方案1a涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲氧基；并且
R4为氢。
本发明特别优选的实施方案1b涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲氧基；并且
R4为甲基。
本发明另一个特别优选的实施方案1c涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，
其中
R1为甲基；
R2为氢；
R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲氧基；并且
R4为氢。
本发明另一个特别优选的实施方案1d涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，
其中
R1为甲基；
R2为氢；
R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲氧基；并且
R4为甲基。
本发明另一个特别优选的实施方案1e涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为氢或氟，特别是氢；并且
R4为氢。
本发明另一个特别优选的实施方案1f涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为氢或氟，特别是氢；并且
R4为甲基。
本发明另一个特别优选的实施方案1g涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，
其中
R1为甲基；
R2为氢；
R3为氢或氟，特别是氢；并且
R4为氢。
本发明另一个特别优选的实施方案1h涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，
其中
R1为甲基；
R2为氢；
R3为氢或氟，特别是氢；并且
R4为甲基。
本发明的特别优选的实施方案1i涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为甲基；并且
R4为氢。
本发明另一个特别优选的实施方案1j涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为甲基；并且
R4为C1-C3烷基或环丙基甲基，特别是甲基、乙基或正丙基。
本发明另一个特别优选的实施方案1k涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，
其中
R1为甲基；
R2为氢；
R3为甲基；并且
R4为氢。
本发明另一个特别优选的实施方案1l涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，
其中
R1为甲基；
R2为氢；
R3为甲基；并且
R4为C1-C3烷基或环丙基甲基，特别是甲基、乙基或正丙基。
在实施方案1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k和1l的化合物中，优选其中式I的基团R5和R6均为氢的那些。
在实施方案1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k和1l的化合物中，同样优选其中式I的基团R5为氢并且其中式I的基团R6为位于苯环的5-位或6-位的氟的那些。
在实施方案1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k和1l的化合物中，同样优选其中式I的基团R5为甲基并且其中式I的基团R6为氢的那些。
在实施方案1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k和1l的化合物中，同样优选其中式I的基团R5为甲氧基并且其中式I的基团R6为氢的那些。
在实施方案1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k和1l的化合物中，同样优选其中式I的基团R5为甲基并且其中式I的基团R6为位于苯环的5-位或6-位的氟的那些。
在实施方案1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k和1l的化合物中，同样优选其中式I的基团R5为甲氧基并且其中式I的基团R6为位于苯环的5-位或6-位的氟的那些。
在实施方案1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k和1l的化合物中，同样优选其中式I的基团R5为二氟甲氧基并且其中式I的基团R6为氢的那些。
在实施方案1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1k、1k和1l的化合物中，同样优选其中式I的基团R5为二氟甲氧基并且其中式I的基团R6为位于苯环的5-位或6-位的氟的那些。
本发明特别优选的实施方案1’a涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲氧基；并且
R4为氢。
本发明另一个特别优选的实施方案1’b涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢；
R2为甲基；
R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲氧基；并且
R4为氢。
本发明另一个特别优选的实施方案1’c涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲氧基；并且
R4为甲基。
本发明另一个特别优选的实施方案1’d涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢；
R2为甲基；
R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲氧基；并且
R4为甲基。
本发明特别优选的实施方案1’e涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为氢或氟，特别是氢；并且
R4为氢。
本发明另一个特别优选的实施方案1’f涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢；
R2为甲基；
R3为氢或氟，特别是氢；并且
R4为氢。
本发明另一个特别优选的实施方案1’g涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为氢或氟，特别是氢；并且
R4为甲基。
本发明另一个特别优选的实施方案1’h涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢；
R2为甲基；
R3为氢或氟，特别是氢；并且
R4为甲基。
本发明特别优选的实施方案1’i涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为甲基；并且
R4为氢。
本发明另一个特别优选的实施方案1’j涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢；
R2为甲基；
R3为甲基；并且
R4为氢。
本发明另一个特别优选的实施方案1’k涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为甲基；并且
R4为C1-C3烷基或环丙基甲基，特别是甲基、乙基或正丙基。
本发明另一个特别优选的实施方案1’l涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢；
R2为甲基；
R3为甲基；并且
R4为C1-C3烷基或环丙基甲基，特别是甲基、乙基或正丙基。
在实施方案1’a、1’b、1’c、1’d、1’e、1’f、1’ g、1’h、1’i、1’j、1’k和1’l的化合物中，优选其中式I的基团R5和R6均为氢的那些。
在实施方案1’a、1’b、1’c、1’d、1’e、1’f、1’g、1’h、1’i、1’j、1’k和1’l的化合物中，同样优选其中式I的基团R5为氢并且其中式I的基团R6为位于苯环的5-位或6-位的氟的那些。
在式I的化合物中，特别是在实施方案1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k和1l的化合物中，特别优选其中OCHF2-基团位于苯环的相对于磺酰基的间位的那些。在这些化合物中，特别优选其中R5为氢的式I的那些化合物。在这些化合物中，同样优选以下式I的那些化合物，其中R5不为氢，具体地选自氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基并且更优选选自甲基、甲氧基和二氟甲氧基，并且位于相对于磺酰基的对位或者相对于OCHF2-基团的对位。
在式I的化合物中，特别在实施方案1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k和1l的化合物中，同样地优选其中OCHF2-基团位于苯环的相对于磺酰基的邻位的那些。在这些化合物中，特别优选其中R5为氢的式I的那些化合物，。在这些化合物中，同样地优选以下式I的那些化合物，其中R5不为氢，具体地选自氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基并且更优选选自甲基、甲氧基和二氟甲氧基，并且位于相对于磺酰基的对位或者相对于OCHF2-基团的对位。
在式I的化合物中，特别在实施方案1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k和1l的化合物中，同样优选其中OCHF2-基团位于苯环的相对于磺酰基的对位的那些。在这些化合物中，特别优选其中R5为氢的式I的那些化合物。在这些化合物中，同样地优选以下式I的那些化合物，其中R5不为氢，具体地选自氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基并且更优选选自甲基、甲氧基和二氟甲氧基，并且位于相对于磺酰基的间位。
在式I’的化合物中，特别在实施方案1’a、1’b、1’c、1’d、1’e、1’f、1’ g、1’h、1’i、1’j、1’k和1’l的化合物中，特别优选其中磺酰基相对于间二氧杂环戊烯环连接于苯环的α-位的那些。在这些化合物中，特别优选其中R5为氢的式I’的那些化合物。
在式I’的化合物中，特别在实施方案1’a、1’b、1’c、1’d、1’e、1’f、1’g、1’h、1’i、1’j、1’k和1’l的化合物中，特别优选其中磺酰基相对于间二氧杂环戊烯环连接于苯环的β-位的那些。在这些化合物中，特别优选其中R5为氢的式I’的那些化合物。
本发明特别优选的实施方案涉及式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢或甲基；
R2为氢或甲基，特别是氢；
R3为氢、C1-C2烷基、氟、C1-C2烷氧基、氟化C1-C2烷基或氟化C1-C2烷氧基，优选氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别地氢、甲基或甲氧基；
R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，特别是氢、甲基或乙基；
R5为氢、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，并且更优选氢、甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且
R6为位于苯环的5-位或6-位的氢或氟，特别是氢。
本发明的另一个特别优选的实施方案涉及式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢或甲基，特别是氢；
R2为氢；
R3为氢、氟、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基，特别是氢、氟、甲基或甲氧基，尤其是甲基或甲氧基；
R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，特别是氢、甲基或乙基；
R5为氢、甲基或甲氧基，特别是氢；并且
R6为氢。
本发明另一个特别优选的实施方案涉及式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，
其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为C1-C2烷基或C1-C2烷氧基，特别是甲基或甲氧基；
R4为氢、甲基、乙基或正丙基，特别是氢或甲基；
R5为氢；并且
R6为氢。
本发明的优选化合物为以下式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R2和R6为氢并且R1、R3、R4、R5以及OCHF2部分在苯环上相对于磺酰基的位置如上所限定。这些化合物在下文被称作式I-1的化合物。实例在下表A中给出：
Figure BPA00001496579000181
表A
  编号   R1   R3   R4   OCHF2的位置*   R5*
  1.   H   CH3   H   2   H
  2.   H   CH3   H   3   H
  3.   H   CH3   H   4   H
  编号   R1   R3   R4   OCHF2的位置*   R5*
  4.   H   CH3   H   3   6-OCH3
  5.   H   CH3   H   2   4-OCH3
  6.   H   CH3   H   3   4-OCH3
  7.   H   CH3   H   3   6-CH3
  8.   H   CH3   H   2   4-CH3
  9.   H   CH3   H   3   4-CH3
  10.   CH3   CH3   H   2   H
  11.   CH3   CH3   H   3   H
  12.   CH3   CH3   H   4   H
  13.   CH3   CH3   H   3   6-OCH3
  14.   CH3   CH3   H   2   4-OCH3
  15.   CH3   CH3   H   3   4-OCH3
  16.   CH3   CH3   H   3   6-CH3
  17.   CH3   CH3   H   2   4-CH3
  18.   CH3   CH3   H   3   4-CH3
  19.   H   CH3   CH3   2   H
  20.   H   CH3   CH3   3   H
  21.   H   CH3   CH3   4   H
  22.   H   CH3   CH3   3   6-OCH3
  23.   H   CH3   CH3   2   4-OCH3
  24.   H   CH3   CH3   3   4-OCH3
  25.   H   CH3   CH3   3   6-CH3
  26.   H   CH3   CH3   2   4-CH3
  27.   H   CH3   CH3   3   4-CH3
  28.   CH3   CH3   CH3   2   H
  29.   CH3   CH3   CH3   3   H
  30.   CH3   CH3   CH3   4   H
  31.   CH3   CH3   CH3   3   6-OCH3
  32.   CH3   CH3   CH3   2   4-OCH3
  33.   CH3   CH3   CH3   3   4-OCH3
  34.   CH3   CH3   CH3   3   6-CH3
  35.   CH3   CH3   CH3   2   4-CH3
  36.   CH3   CH3   CH3   3   4-CH3
  37.   H   CH3   CH2CH3   2   H
  38.   H   CH3   CH2CH3   3   H
  39.   H   CH3   CH2CH3   4   H
  40.   H   CH3   CH2CH3   3   6-OCH3
  编号   R1   R3   R4   OCHF2的位置*   R5*
  41.   H CH3 CH2CH3   2   4-OCH3
  42.   H CH3 CH2CH3   3   4-OCH3
  43.   H CH3 CH2CH3   3   6-CH3
  44.   H CH3 CH2CH3   2   4-CH3
  45.   H CH3 CH2CH3   3   4-CH3
  46.   CH3 CH3 CH2CH3   2   H
  47.   CH3 CH3 CH2CH3   3   H
  48.   CH3 CH3 CH2CH3   4   H
  49.   CH3 CH3 CH2CH3   3   6-OCH3
  50.   CH3 CH3 CH2CH3   2   4-OCH3
  51.   CH3 CH3 CH2CH3   3   4-OCH3
  52.   CH3 CH3 CH2CH3   3   6-CH3
  53.   CH3 CH3 CH2CH3   2   4-CH3
  54.   CH3 CH3 CH2CH3   3   4-CH3
  55.   H   CH3   CH2CH2CH3   2   H
  56. H CH3 CH2CH2CH3   3   H
  57. H CH3 CH2CH2CH3   4   H
  58. H CH3 CH2CH2CH3   3   6-OCH3
  59.   H CH3 CH2CH2CH3   2   4-OCH3
  60.   H CH3 CH2CH2CH3   3   4-OCH3
  61.   H CH3 CH2CH2CH3   3   6-CH3
  62.   H CH3 CH2CH2CH3   2   4-CH3
  63.   H CH3 CH2CH2CH3   3   4-CH3
  64. CH3   CH3   CH2CH2CH3   2   H
  65. CH3 CH3 CH2CH2CH3   3   H
  66. CH3 CH3 CH2CH2CH3   4   H
  67. CH3 CH3 CH2CH2CH3   3   6-OCH3
  68. CH3 CH3 CH2CH2CH3   2   4-OCH3
  69. CH3 CH3 CH2CH2CH3   3   4-OCH3
  70. CH3 CH3 CH2CH2CH3   3   6-CH3
  71. CH3 CH3 CH2CH2CH3   2   4-CH3
  72. CH3 CH3 CH2CH2CH3   3   4-CH3
  73. H CH3 i-Pr   2   H
  74. H CH3 i-Pr   3   H
  75. H CH3 i-Pr   4   H
  76. H CH3 i-Pr   3   6-OCH3
  编号   R1   R3   R4   OCHF2的位置*   R5*
  77. H CH3 i-Pr   2   4-OCH3
  78. H CH3 i-Pr   3   4-OCH3
  79. H CH3 i-Pr   3   6-CH3
  80. H CH3 i-Pr   2   4-CH3
  81. H CH3 i-Pr   3   4-CH3
  82. CH3 CH3 i-Pr   2   H
  83. CH3 CH3 i-Pr   3   H
  84. CH3 CH3 i-Pr   4   H
  85. CH3 CH3 i-Pr   3   6-OCH3
  86. CH3 CH3 i-Pr   2   4-OCH3
  87. CH3 CH3 i-Pr   3   4-OCH3
  88. CH3 CH3 i-Pr   3   6-CH3
  89. CH3 CH3 i-Pr   2   4-CH3
  90. CH3 CH3 i-Pr   3   4-CH3
  91. H CH3 CH2-c-Pr   2   H
  92. H CH3 CH2-c-Pr   3   H
  93. H CH3 CH2-c-Pr   4   H
  94. H CH3 CH2-c-Pr   3   6-OCH3
  95. H CH3 CH2-c-Pr   2   4-OCH3
  96. H CH3 CH2-c-Pr   3   4-OCH3
  97 H CH3 CH2-c-Pr   3   6-CH3
  98. H CH3 CH2-c-Pr   2   4-CH3
  99. H CH3 CH2-c-Pr   3   4-CH3
  100. CH3 CH3 CH2-c-Pr   2   H
  101. CH3 CH3 CH2-c-Pr   3   H
  102. CH3 CH3 CH2-c-Pr   4   H
  103. CH3 CH3 CH2-c-Pr   3   6-OCH3
  104. CH3 CH3 CH2-c-Pr   2   4-OCH3
  105. CH3 CH3 CH2-c-Pr   3   4-OCH3
  106. CH3 CH3 CH2-c-Pr   3   6-CH3
  107. CH3 CH3 CH2-c-Pr   2   4-CH3
  108. CH3 CH3 CH2-c-Pr   3   4-CH3
  109. H OCH3   H   2   H
  110. H OCH3   H   3   H
  111. H OCH3   H   4   H
  112. H OCH3   H   3   6-OCH3
  编号   R1   R3   R4   OCHF2的位置*   R5*
  113.   H OCH3   H   2   4-OCH3
  114.   H OCH3   H   3   4-OCH3
  115.   H OCH3   H   3   6-CH3
  116.   H OCH3   H   2   4-CH3
  117.   H OCH3   H   3   4-CH3
  118. CH3 OCH3   H   2   H
  119. CH3 OCH3   H   3   H
  120. CH3 OCH3   H   4   H
  121. CH3 OCH3   H   3   6-OCH3
  122. CH3 OCH3   H   2   4-OCH3
  123. CH3 OCH3   H   3   4-OCH3
  124. CH3 OCH3   H   3   6-CH3
  125. CH3 OCH3   H   2   4-CH3
  126. CH3 OCH3   H   3   4-CH3
  127.   H OCH3   CH3   2   H
  128. H OCH3 CH3   3   H
  129. H OCH3 CH3   4   H
  130. H OCH3 CH3   3   6-OCH3
  131   H OCH3 CH3   2   4-OCH3
  132.   H OCH3 CH3   3   4-OCH3
  133.   H OCH3 CH3   3   6-CH3
  134.   H OCH3 CH3   2   4-CH3
  135.   H OCH3 CH3   3   4-CH3
  136.   CH3 OCH3 CH3   2   H
  137.   CH3 OCH3 CH3   3   H
  138.   CH3 OCH3 CH3   4   H
  139.   CH3 OCH3   CH3   3   6-OCH3
  140.   CH3 OCH3 CH3   2   4-OCH3
  141.   CH3 OCH3 CH3   3   4-OCH3
  142.   CH3 OCH3 CH3   3   6-CH3
  143.   CH3 OCH3 CH3   2   4-CH3
  144.   CH3 OCH3 CH3   3   4-CH3
  145.   H OCH3   CH2CH3   2   H
  146. H OCH3 CH2CH3   3   H
  147. H OCH3 CH2CH3   4   H
  148. H OCH3 CH2CH3   3   6-OCH3
  编号   R1   R3   R4   OCHF2的位置*   R5*
  149.   H OCH3 CH2CH3   2   4-OCH3
  150.   H OCH3 CH2CH3   3   4-OCH3
  151.   H OCH3 CH2CH3   3   6-CH3
  152.   H OCH3 CH2CH3   2   4-CH3
  153.   H OCH3 CH2CH3   3   4-CH3
  154.   CH3 OCH3 CH2CH3   2   H
  155.   CH3 OCH3 CH2CH3   3   H
  156.   CH3 OCH3 CH2CH3   4   H
  157   CH3 OCH3 CH2CH3   3   6-OCH3
  158.   CH3 OCH3 CH2CH3   2   4-OCH3
  159.   CH3 OCH3 CH2CH3   3   4-OCH3
  160.   CH3 OCH3 CH2CH3   3   6-CH3
  161.   CH3 OCH3 CH2CH3   2   4-CH3
  162.   CH3 OCH3 CH2CH3   3   4-CH3
  163.   H OCH3   CH2CH2CH3   2   H
  164. H OCH3 CH2CH2CH3   3   H
  165. H OCH3 CH2CH2CH3   4   H
  166. H OCH3 CH2CH2CH3   3   6-OCH3
  167.   H OCH3 CH2CH2CH3   2   4-OCH3
  168.   H OCH3 CH2CH2CH3   3   4-OCH3
  169.   H OCH3 CH2CH2CH3   3   6-CH3
  170.   H OCH3 CH2CH2CH3   2   4-CH3
  171.   H OCH3 CH2CH2CH3   3   4-CH3
  172. CH3 OCH3   CH2CH2CH3   2   H
  173. CH3 OCH3 CH2CH2CH3   3   H
  174. CH3 OCH3 CH2CH2CH3   4   H
  175. CH3 OCH3 CH2CH2CH3   3   6-OCH3
  176. CH3 OCH3 CH2CH2CH3   2   4-OCH3
  177. CH3 OCH3 CH2CH2CH3   3   4-OCH3
  178. CH3 OCH3 CH2CH2CH3   3   6-CH3
  179. CH3 OCH3 CH2CH2CH3   2   4-CH3
  180. CH3 OCH3 CH2CH2CH3   3   4-CH3
  181. H OCH3 i-Pr   2   H
  182. H OCH3 i-Pr   3   H
  183. H OCH3 i-Pr   4   H
  184. H OCH3 i-Pr   3   6-OCH3
  编号   R1   R3   R4   OCHF2的位置*   R5*
  185. H OCH3 i-Pr   2   4-OCH3
  186. H OCH3 i-Pr   3   4-OCH3
  187. H OCH3 i-Pr   3   6-CH3
  188 H OCH3 i-Pr   2   4-CH3
  189. H OCH3 i-Pr   3   4-CH3
  190. CH3 OCH3 i-Pr   2   H
  191. CH3 OCH3 i-Pr   3   H
  192 CH3 OCH3 i-Pr   4   H
  193. CH3 OCH3 i-Pr   3   6-OCH3
  194. CH3 OCH3 i-Pr   2   4-OCH3
  195. CH3 OCH3 i-Pr   3   4-OCH3
  196. CH3 OCH3 i-Pr   3   6-CH3
  197. CH3 OCH3 i-Pr   2   4-CH3
  198. CH3 OCH3 i-Pr   3   4-CH3
  199. H OCH3 CH2-c-Pr   2   H
  200. H OCH3 CH2-c-Pr   3   H
  201. H OCH3 CH2-c-Pr   4   H
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  203. H OCH3 CH2-c-Pr   2   4-OCH3
  204. H OCH3 CH2-c-Pr   3   4-OCH3
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  编号   R1   R3   R4   OCHF2的位置*   R5*
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  编号   R1   R3   R4   OCHF2的位置*   R5*
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  编号   R1   R3   R4   OCHF2的位置*   R5*
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  编号   R1   R3   R4   OCHF2的位置*   R5*
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  编号   R1   R3   R4   OCHF2的位置*   R5*
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  399. H F i-Pr   4   H
  400. H F i-Pr   3   6-OCH3
  编号   R1   R3   R4   OCHF2的位置*   R5*
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  436. H H H   3   6-OCH3
  编号   R1   R3   R4   OCHF2的位置*   R5*
  437. H H H   2   4-OCH3
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  442. CH3 H H   2   H
  443. CH3 H H   3   H
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  445. CH3 H H   3   6-OCH3
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  471. H H CH2CH3   4   H
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  编号   R1   R3   R4   OCHF2的位置*   R5*
  473. H H CH2CH3   2   4-OCH3
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  477. H H CH2CH3   3   4-CH3
  478. CH3 H CH2CH3   2   H
  479. CH3 H CH2CH3   3   H
  480. CH3 H CH2CH3   4   H
  481. CH3 H CH2CH3   3   6-OCH3
  482. CH3 H CH2CH3   2   4-OCH3
  483. CH3 H CH2CH3   3   4-OCH3
  484. CH3 H CH2CH3   3   6-CH3
  485. CH3 H CH2CH3   2   4-CH3
  486. CH3 H CH2CH3   3   4-CH3
  487. H H CH2CH2CH3   2   H
  488. H H CH2CH2CH3   3   H
  489 H H CH2CH2CH3   4   H
  490. H H CH2CH2CH3   3   6-OCH3
  491. H H CH2CH2CH3   2   4-OCH3
  492. H H CH2CH2CH3   3   4-OCH3
  493. H H CH2CH2CH3   3   6-CH3
  494. H H CH2CH2CH3   2   4-CH3
  495. H H CH2CH2CH3   3   4-CH3
  496. CH3 H CH2CH2CH3   2   H
  497. CH3 H CH2CH2CH3   3   H
  498. CH3 H CH2CH2CH3   4   H
  499. CH3 H CH2CH2CH3   3   6-OCH3
  500. CH3 H CH2CH2CH3   2   4-OCH3
  501. CH3 H CH2CH2CH3   3   4-OCH3
  502. CH3 H CH2CH2CH3   3   6-CH3
  503. CH3 H CH2CH2CH3   2   4-CH3
  504. CH3 H CH2CH2CH3   3   4-CH3
  505. H H i-Pr   2   H
  506. H H i-Pr   3   H
  507. H H i-Pr   4   H
  508. H H i-Pr   3   6-OCH3
  编号   R1   R3   R4   OCHF2的位置*   R5*
  509. H H i-Pr   2   4-OCH3
  510. H H i-Pr   3   4-OCH3
  511. H H i-Pr   3   6-CH3
  512. H H i-Pr   2   4-CH3
  513. H H i-Pr   3   4-CH3
  514. CH3 H i-Pr   2   H
  515. CH3 H i-Pr   3   H
  516. CH3 H i-Pr   4   H
  517. CH3 H i-Pr   3   6-OCH3
  518. CH3 H i-Pr   2   4-OCH3
  519. CH3 H i-Pr   3   4-OCH3
  520. CH3 H i-Pr   3   6-CH3
  521. CH3 H i-Pr   2   4-CH3
  522. CH3 H i-Pr   3   4-CH3
  523. H H CH2-c-Pr   2   H
  524. H H CH2-c-Pr   3   H
  525. H H CH2-c-Pr   4   H
  526. H H CH2-c-Pr   3   6-OCH3
  527. H H CH2-c-Pr   2   4-OCH3
  528. H H CH2-c-Pr   3   4-OCH3
  529. H H CH2-c-Pr   3   6-CH3
  530. H H CH2-c-Pr   2   4-CH3
  531. H H CH2-c-Pr   3   4-CH3
  532. CH3 H CH2-c-Pr   2   H
  533. CH3 H CH2-c-Pr   3   H
  534. CH3 H CH2-c-Pr   4   H
  535. CH3 H CH2-c-Pr   3   6-OCH3
  536. CH3 H CH2-c-Pr   2   4-OCH3
  537. CH3 H CH2-c-Pr   3   4-OCH3
  538. CH3 H CH2-c-Pr   3   6-CH3
  539. CH3 H CH2-c-Pr   2   4-CH3
  540. CH3 H CH2-c-Pr   3   4-CH3
*相对于磺酰基部分的位置(邻位＝2-位、间位＝3-位、对位＝4-位)；
CH2-c-Pr＝环丙基甲基；
i-Pr＝异丙基。
本发明的优选化合物为以下式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R2、R5和R6为氢并且其中R1、R3、R4以及磺酰基在苯环上相对于间二氧杂环戊烯环的位置如上所限定。这些化合物在下文被称作式I’-1的化合物。实例在下表B中给出：
Figure BPA00001496579000341
表B：
  R1   R3   R4   SO2的位置*
  541.   H   CH3   H   α
  542. H   CH3   H   β
  543. H   CH3   CH3   α
  544. H   CH3   CH3   β
  545. H   CH3   CH2CH3   α
  546. H   CH3   CH2CH3   β
  547. H CH3 CH2CH2CH3   α
  548. H CH3 CH2CH2CH3   β
  549. H CH3 i-Pr   α
  550. H CH3 i-Pr   β
  551. H CH3 CH2-c-Pr   α
  552. H CH3 CH2-c-Pr   β
  553. CH3   CH3   H   α
  554. CH3   CH3   H   β
  555. CH3   CH3   CH3   α
  556. CH3   CH3   CH3   β
  557. CH3   CH3   CH2CH3   α
  558. CH3   CH3   CH2CH3   β
  559. CH3 CH3 CH2CH2CH3   α
  560. CH3 CH3 CH2CH2CH3   β
  561. CH3 CH3 i-Pr   α
  562. CH3 CH3 i-Pr   β
  563. CH3 CH3 CH2-c-Pr   α
  R1   R3   R4   SO2的位置*
  564. CH3 CH3 CH2-c-Pr   β
  565.   H   OCH3   H   α
  566. H   OCH3   H   β
  567. H   OCH3   CH3   α
  568. H   OCH3   CH3   β
  569. H   OCH3   CH2CH3   α
  570. H   OCH3   CH2CH3   β
  571. H OCH3 CH2CH2CH3   α
  572. H OCH3 CH2CH2CH3   β
  573. H OCH3 i-Pr   α
  574. H OCH3 i-Pr   β
  575. H OCH3 CH2-c-Pr   α
  576. H OCH3 CH2-c-Pr   β
  577. CH3   OCH3   H   α
  578. CH3   OCH3   H   β
  579. CH3   OCH3   CH3   α
  580. CH3   OCH3   CH3   β
  581. CH3   OCH3   CH2CH3   α
  582. CH3   OCH3   CH2CH3   β
  583. CH3 OCH3 CH2CH2CH3   α
  584. CH3 OCH3 CH2CH2CH3   β
  585. CH3 OCH3 i-Pr   α
  586. CH3 OCH3 i-Pr   β
  587. CH3 OCH3 CH2-c-Pr   α
  588. CH3 OCH3 CH2-c-Pr   β
  589. H OCHF2 H   α
  590. H OCHF2 H   β
  591. H OCHF2 CH3   α
  592. H OCHF2 CH3   β
  593. H OCHF2 CH2CH3   α
  594. H OCHF2 CH2CH3   β
  595. H OCHF2 CH2CH2CH3   α
  596. H OCHF2 CH2CH2CH3   β
  597. H OCHF2 i-Pr   α
  598. H OCHF2 i-Pr   β
  599. H OCHF2 CH2-c-Pr   α
  R1   R3   R4   SO2的位置*
  600. H OCHF2 CH2-c-Pr   β
  601. CH3 OCHF2 H   α
  602. CH3 OCHF2 H   β
  603. CH3 OCHF2 CH3   α
  604. CH3 OCHF2 CH3   β
  605. CH3 OCHF2 CH2CH3   α
  606. CH3 OCHF2 CH2CH3   β
  607. CH3 OCHF2 CH2CH2CH3   α
  608. CH3 OCHF2 CH2CH2CH3   β
  609. CH3 OCHF2 i-Pr   α
  610. CH3 OCHF2 i-Pr   β
  611. CH3 OCHF2 CH2-c-Pr   α
  612. CH3 OCHF2 CH2-c-Pr   β
  613. H F H   α
  614. H F H   β
  615 H F CH3   α
  616. H F CH3   β
  617. H F CH2CH3   α
  618. H F CH2CH3   β
  619. H F CH2CH2CH3   α
  620. H F CH2CH2CH3   β
  621. H F i-Pr   α
  622. H F i-Pr   β
  623. H F CH2-c-Pr   α
  624. H F CH2-c-Pr   β
  625. CH3 F H   α
  626. CH3 F H   β
  627. CH3 F CH3   α
  628. CH3 F CH3   β
  629. CH3 F CH2CH3   α
  630. CH3 F CH2CH3   β
  631. CH3 F CH2CH2CH3   α
  632. CH3 F CH2CH2CH3   β
  633. CH3 F i-Pr   α
  634. CH3 F i-Pr   β
  635. CH3 F CH2-c-Pr   α
  R1   R3   R4   SO2的位置*
  636. CH3 F CH2-c-Pr   β
  637. H H H   α
  638. H H H   β
  639. H H CH3   α
  640. H H CH3   β
  641. H H CH2CH3   α
  642. H H CH2CH3   β
  643. H H CH2CH2CH3   α
  644. H H CH2CH2CH3   β
  645. H H i-Pr   α
  646. H H i-Pr   β
  647. H H CH2-c-Pr   α
  648. H H CH2-c-Pr   β
  649. CH3 H H   α
  650. CH3 H H   β
  651. CH3 H CH3   α
  652. CH3 H CH3   β
  653. CH3 H CH2CH3   α
  654. CH3 H CH2CH3   β
  655. CH3 H CH2CH2CH3   α
  656. CH3 H CH2CH2CH3   β
  657. CH3 H i-Pr   α
  658. CH3 H i-Pr   β
  659. CH3 H CH2-c-Pr   α
  660. CH3 H CH2-c-Pr   β
*相对于间二氧杂环戊烯环的位置；
CH2-c-Pr＝环丙基甲基；
i-Pr＝异丙基。
本发明的化合物I和I’以类似于文献中已知的方法制备。本发明的化合物的重要途径通过将1-(高哌嗪-1-基)-3-氨基苯化合物II与如流程1所示的二氟甲氧基苯磺酸衍生物III或与如流程1a所示的2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯磺酸衍生物IIIa反应来提供。
流程1：
Figure BPA00001496579000381
流程1a：
Figure BPA00001496579000382
在流程1和流程1a中，R2、R3、R5和R6具有之前所提及的含义并且R2位于Ra邻位。Ra为氮保护基团或甲基。合适的N-保护基团参见例如P.J.Kocienski″Protecting Groups″，第2版，GeorgThieme Verlag，Stuttgart 2000，第186-237页和本文引用的文献。N-保护基团的优选实例为例如氧基羰基例如C1-C6-烷氧基羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基和Boc(叔丁氧羰基)和其他氧基羰基，例如苄氧羰基(Cbz)、烯丙基氧基羰基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)和2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)或2-丙烯基(烯丙基)。X为可亲核置换的离去基团，特别是卤素原子，尤其是氯或溴。
其中Ra为氮保护基团(特别是C1-C6-烷氧基羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基和Boc(叔丁氧羰基))的式IV和式IVa的化合物，为新型的，因此也形成本发明的一部分。
其中Ra为甲基的式IV的化合物对应于其中R1为甲基的化合物I。其中Ra为甲基的式IVa的化合物，对应于其中R1为甲基的化合物I’。
流程1和流程1a中所述反应在通常用于分别制备芳基磺酰胺化合物或芳基磺酸酯的反应条件下进行，所述条件例如参见J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，John Wiley & Sons，New York，1985，第444页及其中引用的文献；European J.Org.Chem.2002(13)，第2094-2108页；Tetrahedron 2001，57(27)第5885-5895页；Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2000，10(8)，第835-838页和Synthesis 2000(1)，第103-108页。
该反应通常在惰性溶剂中进行，例如在醚(例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃)、卤代烃(例如二氯甲烷)、脂肪烃或脂环烃(例如戊烷、己烷或环己烷)或芳烃(例如甲苯、二甲苯和异丙苯等)或者上述溶剂的混合物中进行。化合物II与化合物III(或化合物IIIa)的反应通常在辅助碱存在下进行。合适的碱为无机碱(例如碳酸钠、碳酸钾、或碳酸氢钠或碳酸氢钾)以及有机碱(例如三烷基胺(例如三乙胺)或吡啶类化合物(例如吡啶、二甲基吡啶和4-二甲氨基吡啶等))。后面的化合物可同时用作溶剂。通常辅助碱按基于胺化合物II的至少等摩尔量使用。
化合物II分别与化合物III或IIIa的反应分别得到化合物IV或IVa，其在Ra为N-保护基团的情况下，脱保护以得到通式I或通式I’的化合物，其中R1为氢。化合物IV或IVa的脱保护分别可通过标准方法实现，例如通过P.J.Kocienski″Protecting Groups″，第2版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 2000，第186-237页以其中引用的文献中所述的方法。
然后，常规方法可用于将这些化合物与甲基化剂例如甲基碘或硫酸二甲酯反应，分别得到化合物I或化合物I’，其中R1甲基。该甲基化反应所需的反应条件公开于例如WO 02/083652，Tetrahedron 2000，56(38)第7553-7560页和Synlett.2000(4)，第475-480页中。
对于分别制备其中R1为甲基的式I或式I’的化合物，同样可在还原氨基化的意义中，将其中R1为氢的式I或式I’的化合物在存在还原剂下与甲醛反应。合适的还原剂为硼氢化物例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷-吡啶。所述还原氨基化往往在有机溶剂例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃或乙腈中进行。
化合物IV或化合物IVa与烷化剂的反应分别得到式IV’或IV’a的化合物，其中Ra、R2、R3、R5和R6如上定义。分别地在式IV’或IV’a的化合物中，磺酰胺氢被C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基甲基或氟化C1-C4烷基置换。
可分别将化合物IV或化合物IVa与甲基化剂例如甲基碘或硫酸二甲酯反应以分别得到式IVb或IVc的化合物，其中Ra、R2、R3、R5和R6如上定义。
Figure BPA00001496579000401
若式IVb或IVc中的Ra为N-保护基团，则将化合物IVb或IVc分别脱保护以得到其中R1为氢的通式I的化合物。化合物IVb或IVc的脱保护可通过标准方法实现，例如通过P.J.Kocienski″Protecting Groups″，第2版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 2000，第186-237页及其中引用的文献中所述方法。
通式II的化合物本身已知或可以流程2所示方式制备。
流程2：
Figure BPA00001496579000402
在流程2中，Ra、R2、R3和R6具有之前提及的含义。
在流程2的步骤i)中，化合物V在标准条件下经历硝化从而得到化合物VI。反应条件可取自例如US 6,599,904或本申请的工作实施例。
在流程2的步骤ii)中，化合物VI的NH-基团通过如上定义的传统的N-保护基团或通过经由甲基化剂如甲基溴、甲基碘或硫酸二甲酯引入甲基来被保护。将N-保护基团引入化合物VI可通过标准方法来实现，例如通过P.J.Kocienski″Protecting Groups″，第2版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 2000，第186-237页以及其中引用的文献中所述的方法。化合物VI的甲基化同样通过有机化学的标准方法来实现。
在步骤iii)中，将化合物VII中的硝基还原为NH2基团以得到化合物II。步骤iii)所需的反应条件对应于已在文献中被广泛描述的用于还原芳族硝基的常规条件(参见例如J.March，AdvancedOrganic Chemistry，第3版，J.Wiley & Sons，New-York，1985，第1183页以及该参考中引用的文献)。可例如通过将硝基化合物VII在酸性反应条件与金属例如铁、锌或锡反应来实现还原，即使用新生氢或使用络合氢化物如氢化铝锂或硼氢化钠，优选在存在镍或钴的过渡金属化合物例如NiCl2(P(苯基)3)2或CoCl2下(参见Ono等Chem.Ind.(London)，1983第480页)，或使用NaBH2S3(参见Lalancette等Can.J.Chem.49，1971，第2990页)，其中根据既定试剂实际上或在溶剂或稀释剂中有可能进行这些还原。或者，VII至II的还原可在存在过渡金属催化剂下用氢进行，例如在存在基于铂、钯、镍、钌或铑的催化剂下使用氢。所述催化剂可含有元素形式或络合化合物形式的过渡金属，或过渡金属的盐或氧化物，其中可以出于改变活性的目的，使用常规的共配体，例如有机膦化合物，例如三苯基膦、三环己基膦或三正丁基膦或亚磷酸酯。以催化剂金属计算，所述催化剂通常以每mol化合物VII按0.001-1mol的量应用。在优选变体中，还原利用氯化锡(II)以类似于Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2002，12(15)，第1917-1919页和Journal of Medicinal Chemistry 2002，45(21)，第4679-4688页中所述的方法实现。VII与氯化锡(II)的反应优选在惰性有机溶剂优选醇例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中进行。
通式VI的化合物本身已知或可根据以下的合成流程3制备。
流程3：
在流程3中，R2、R3和R6具有之前提及的含义。PG为氢或氮保护基团。
在流程3的步骤i)中，溴-硝基苯化合物IX和任选保护的(高)哌嗪衍生物VIII(这两者可市购或根据已建立的合成方法制备)，经由Pd-催化的Buchwald-Hartwig反应偶联，分别直接或在脱保护后得到化合物VI。
其中R3为二氟甲氧基的式IX化合物，可通过将市售的2-溴-4-硝基苯酚与2-氯-2，2-二氟苯乙酮通过类似于J.Hu等，Journal ofOrganic Chemistry，2006，71，9845-9848中所述方法反应来制备以得到2-溴-1-二氟甲氧基-4-硝基-苯，然后通过类似于流程2和3中所述方法将其转换成其中R3为二氟甲氧基的式II化合物。
其中R3为甲氧基并且R6为氟的式II化合物，也可根据流程3制备：从市售的1-溴-2-甲氧基-5-硝基苯经由Pd-催化的Buchwald-Hartwig与例如经保护的高哌嗪衍生物偶联，随后如流程2的步骤iii)所述将氮基还原为氨基。
若无另外说明，则上述反应通常在介于室温与所用溶剂的沸点之间的温度下在溶剂中进行。或者，可利用微波将反应所需的活化能引入反应混合物中，其已被证明有价值，特别是在由过渡金属催化的反应的情况下(关于利用微波的反应，参见Tetrahedron2001，57，第9199及其后各页，第9225及其后各页、以及“有机合成中的微波(Microwaves in Organic Synthesis)”，AndréLoupy(编辑)，Wiley-VCH 2002中的一般方法)。
通过将游离碱与相应的酸(当适合时在溶液中)在有机溶剂中混合以常规方法制备化合物I和I’的酸加成盐，所述有机溶剂例如为乙腈、低级醇(例如甲醇、乙醇或丙醇)、醚(例如二乙醚、甲基叔丁基醚或二异丙基醚)、酮(例如丙酮或甲乙酮)、酯(例如乙酸乙酯)及其混合物及其与水的混合物。
本发明的化合物可为包括部分激动活性的5-HT6受体激动剂，或包括反向激动剂活性的5-HT6受体拮抗剂。
本发明的式I和式I’的化合物以及其盐和其N-氧化物对5-HT6受体有预料不到的高亲和力。本发明的化合物对5-HT6受体的高亲和力通过极低的体外受体结合常数(Ki(5-HT6)值)反映出来，该结合常数通常少于250nM(nmol/l)、往往少于100nM、优选少于50nM、特别少于10nM并且尤其少于5nM。例如在受体结合研究中，可用3H-LSD的置换来测定与5-HT6受体的结合亲和力。
此外，式I和式I’的化合物以及其盐和其N-氧化物为选择性5-HT6受体配体，其由于对其它受体(例如多巴胺受体、肾上腺素能受体、毒蕈碱受体、组胺受体和阿片受体、特别是多巴胺D2受体、α1-肾上腺素能受体和组胺H1受体)的低亲和力，相对于其它选择性较低的5-HT6配体产生更少的副作用。
例如，本发明化合物的5-HT6/D2、5-HT6/α1-肾上腺素能或5-HT6/H1选择性，即受体结合常数之比：Ki(D2)/Ki(5-HT6)、Ki(α1-肾上腺素能)/Ki(5-HT6)或Ki(H1)/Ki(5-HT6)，通常至少为10、往往至少为25、优选至少为50、甚至更优选至少为100。
例如，[3H]SCH23390或[125I]螺哌隆的置换可用于进行对D1受体、D2受体和D4受体的受体结合研究。
此外，由于本发明化合物的结构特征，其相对于其它已知的5-HT6受体配体易于显示出增强的脑渗透性。
由于本发明的化合物的结合概况(binding profile)，其可用于治疗响应5-HT6受体配体有反应的疾病(或对用5-HT6受体配体的治疗敏感的疾病)，即其对治疗以下医学病症或疾病有效，在所述病症或疾病中对5-HT6受体施加影响(进行调节)导致临床表现改善或疾病被治愈。这些疾病的实例为中枢神经系统的病症或疾病。
中枢神经系统的病症或疾病应理解为意指影响脊髓特别是大脑的病症。在本发明的含义范围内，术语“病症”表示通常被视为的病理状况或病理功能的紊乱和/或异常，其可以特定的病征、症状和/或机能障碍的形式来表现自身。虽然本发明的治疗可针对各别的病症，即各别的异常或病理状况，但其也可用于数种异常，它们可彼此因果连接、待结合成模式即综合征，其可根据本发明来治疗。
可按照本发明治疗的病症尤其为响应5-HT6受体的调节的病症。其包括：认知功能障碍(例如记忆缺失、认知缺陷和学习能力缺失)、尤其是阿尔茨海默病相关的认知功能障碍、年龄相关性认知功能下降和轻度认知缺损、注意力缺陷障碍/多动综合征、人格障碍(例如精神分裂症)、尤其是与精神分裂症相关的认知缺陷、情感障碍(例如抑郁症、焦虑和强迫性神经失调)、行动障碍或运动障碍(例如帕金森氏病和癫痫)、偏头痛、睡眠障碍(包括昼夜节律失调)、进食障碍(例如食欲缺乏和食欲过盛)、某些胃肠病症(例如肠易激综合征)、神经变性相关疾病(例如中风)、脊椎或头部创伤及颅脑损伤(例如脑积水)、成瘾性疾病包括例如药物成瘾性和肥胖症。
成瘾性疾病包括由滥用精神药物(包括某些药物，例如镇静剂、抗焦虑药、催眠药或麻醉药)导致的精神病症和行为障碍(下文中也称为药物成瘾性)以及其它的成瘾性疾病，例如游戏成瘾(赌博；别处没有分类的冲动控制障碍)。成瘾性物质的实例为：阿片样物质(例如吗啡、海洛因和可待因)、可卡因、尼古丁、酒精；与GABA氯离子通道复合体相互作用的物质、镇静药、催眠药和安定药(例如苯并二氮
Figure BPA00001496579000451
类(benzodiazepines))；LSD；大麻素类、精神运动兴奋剂(例如3，4-亚甲基二氧基-N-甲基苯丙胺)(摇头丸(ecstasy))、安非他明和安非他明样物质(例如哌甲酯)和其它兴奋剂包括咖啡因。尤其要考虑的成瘾性物质为：阿片样物质、可卡因或安非他明或安非他明样物质、致幻剂、NMDA-受体拮抗剂如苯环利定和相关的苯甲嗪(cyclidines)、右美沙芬、右啡烷、伊菠加因、酮亚胺和替来他明、大麻、尼古丁和酒精。其他的成瘾性疾病包括游戏成瘾(赌博)，包括问题赌博(强迫性赌博、赌徒症(ludomania))、电脑或视频游戏成瘾和网络成瘾。
关于成瘾性疾病的治疗，特别优选的是其本身不具任何精神药物效应(psychotropic effect)的本发明化合物。这也可在使用大鼠的试验中观察到，所述大鼠在给予可根据本发明使用的化合物后，减少了其精神药物(例如可卡因或酒精)的自我给予。
根据本发明的另一个方面，本发明的化合物适于治疗其起因可至少部分地归因于5-HT6受体的异常活性的病症。
根据本发明的另一个方面，所述治疗特别针对以下病症，所示病症在适宜药物治疗的意义内，可受优选外源给予的结合配偶体(配体)与5-HT6受体的结合影响。
可用本发明的化合物治疗的疾病通常特征在于进行性发展，即上述病况随时程的变化；通常严重程度增加并且病况可能相互合并或可出现除已存在的病况之外的其它病况。
本发明的化合物可用于治疗大量与中枢神经系统病症、尤其是之前提及的病况相关的病征、症状和/或机能障碍。这些病征、症状和/或机能障碍包括：例如与现实脱节(disturbed relationship toreality)，缺乏自知力和符合普遍社会规范或生活需求的能力、性情改变、个人本能(individual drive)(例如饥饿、睡眠、渴感等)改变、情绪改变、观察及结合能力方面的紊乱、人格改变、特别是情绪不稳定、幻觉、自我失调、注意力分散、矛盾心理、孤独症、人格解体和假知觉、妄想性意念、单调重复言语(chanting speech)、缺乏联带运动、小步步态(short-step gait)、躯干及四肢姿势弯曲、震颤、缺乏面部表情、语言单调、抑郁、情感淡漠、受阻的自发性及决定性、缺乏联想能力、焦虑、神经兴奋、口吃、社会恐惧症、惊恐障碍、依赖性相关的戒断症状、手形综合征(maniformsyndrome)、兴奋及迷惑状态、烦躁不安、运动障碍综合征及抽动障碍(例如亨廷顿舞蹈病(Huntington′s chorea)和抽动秽语综合征(Gilles-de-la-Tourette′s syndrome))、眩晕综合征(例如外周性位置性眩晕、旋转性眩晕、摆动性眩晕)、忧郁症、癔症和疑病症等。
在本发明的含义范围内，治疗还包括预防性治疗(预防)(特别是复发性预防或阶段性预防(phase prophylaxis))以及急性或慢性病征、症状和/或机能障碍的治疗。所述治疗可以是症状定向的，例如作为症状抑制。其可在短期内实现、针对中期或者可以是长期治疗，例如在维持治疗的情况下。
本发明的化合物优先适用于治疗中枢神经系统的疾病、更优选适用于治疗认知功能障碍、特别适用于治疗与精神分裂症或与阿尔茨海默病相关的认知功能障碍。
根据本发明另一个方面，本发明的化合物特别适用于治疗例如由于滥用精神药物(例如为药品、麻醉药、尼古丁或酒精)导致的成瘾性疾病，包括与其相关的精神病症和行为障碍。本发明的化合物同样特别适用于治疗并非由于滥用精神药物导致的成瘾性疾病，包括游戏成瘾(赌瘾)，包括问题赌博(强迫性赌博、赌徒症)、电脑或视频游戏成瘾和网络成瘾。关于成瘾性疾病，本发明的化合物可用于成瘾期间的治疗以及用于预防成瘾复发。
根据本发明另一个方面，式(I)和式I’的化合物、其盐及其N-氧化物特别适用于治疗营养性病症(例如肥胖症)及其相关疾病(例如心血管疾病、消化性疾病、呼吸系统疾病、癌症或2型糖尿病)。
在该治疗的上下文中，按照本发明对所述化合物的应用涉及一种方法。在该方法中，将有效量的一种或多种化合物(通常依照药学实践或兽医实践配制)给予待治疗的个体(优选哺乳动物、特别是人、生产动物或家畜)。这样的治疗是否需要以及治疗待采取的哪种形式视个体情况而定并服从医学评估(诊断)，该评估考虑到了已存在的病征、症状和/或机能障碍、形成特定病症、症状和/或机能障碍的风险以及其它因素。
通常，治疗如下实现：通过单一或重复每日给药，在适宜的情况下与其它活性化合物或含有活性化合物的制剂一起或者交替给药，使得向待治疗的个体提供下列优选的每日剂量，在口服给药的情况下约0.1-1000mg/kg体重，或者在胃肠外给药的情况下约0.1-100mg/kg体重。
本发明还涉及药物组合物的制备，该组合物用于治疗个体、优选哺乳动物，特别是人、生产动物或家畜。因此，式I和式I’的化合物、其盐和/或其N-氧化物通常以药物组合物的形式给予，所示组合物包含药学上可接受的赋形剂以及至少一种本发明的化合物，且在适当的情况下还包含其他活性化合物。这些组合物例如可通过口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给药。
合适的药物制剂的实例为固体药物形式，例如散剂、颗粒剂、片剂(特别是薄膜片剂)、锭剂、小药囊、扁胶囊、糖衣片、胶囊(如硬明胶胶囊和软明胶胶囊)、栓剂或阴道药物形式；半固体药物形式，如软膏剂、乳膏剂、水凝胶、糊剂或硬膏剂；以及液体药物形式，如溶液剂、乳剂(特别是水包油型乳剂)、混悬剂如洗剂、注射制剂和输注制剂、和滴眼剂和滴耳剂。植入释放装置也可以用于给予本发明的抑制剂。此外还可用脂质体或微球体。
当制备组合物时，本发明的化合物可任选与一种或多种赋形剂混合或用一种或多种赋形剂稀释。赋形剂可以是用作活性化合物的溶媒、载体或介质的固体、半固体或液体材料。
适合的赋形剂列于专家医药专著中。另外，制剂可以包含药学上可接受载体或常用的辅助物质，例如助流剂；湿润剂；乳化剂与助悬剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣助剂；乳剂稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；气味掩蔽剂；矫味剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散加速剂；色素；季铵化合物；加脂剂(refattingagent)和超脂剂(overfatting agent)；软膏剂、霜剂或油剂的原料；硅酮衍生物；散布助剂；稳定剂；杀菌剂；栓剂基质；片剂助剂，例如粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂或包衣材料；推进剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡类；增塑剂；和白色矿物油。在这一点上，制剂基于例如以下所述的专家知识：Fiedler，HP.，Lexikon der Hilfsstoffe furPharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete[关于药剂学、化妆品学及相关领域的辅助物质百科全书(Encyclopedia of auxiliary substancesfor pharmacy，Cosmetics and related fields)]，第4版，Aulendorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag，1996。
以下的实施例用于在不限于其范围的前提下解释本发明。
将化合物在d6-二甲亚砜或d-氯仿中于400MHz或500MHzNMR装置(Bruker AVANCE)上经由质子-NMR，或者通过质谱(一般在C18-材料上以快速梯度经由HPLC-MS记录(电喷雾离子(ESI)模式))，或通过熔点来表征。
核磁共振光谱性质(NMR)是指以百万分之几(ppm)表示的化学位移(δ)。1H NMR光谱中位移的相对面积对应分子中特定功能类型的氢原子数。就多重性而言，位移性质表示为单峰(s)、宽单峰(s.br.)、双峰(d)、宽双峰(d br.)、三重峰(t)、宽三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。
I.中间体化合物IV的制备
制备实施例1：
4-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-甲氧基-苯基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
1.14-(5-硝基-2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将0.64g醋酸钯(2.85mmol)和1.77g BINAP(2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘)(2.85mmol)的悬浮液加热至75℃达10分钟并接着在75℃下滴加至含5g 1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(24.97mmol))和3.43g叔丁醇钠(35.7mmol)的200mL甲苯溶液中。在75℃下持续搅拌3小时并在室温下持续搅拌18小时。将反应混合物在硅藻土(Celite)上过滤，将滤液减压蒸发至干燥，将残留物溶解于二氯甲烷中并将有机相用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤，真空移除溶剂并将残留物通过硅胶色谱用环己烷/乙酸乙酯纯化以得到4.5g的标题产物。
1.24-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将4.5g 4-(5-硝基-2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(12.8mmol)溶解于40mL甲醇中，加入1.36g的10％Pd/C并在氢气下，在40℃下将混合物氢化4小时。将反应混合物在硅藻土上过滤并将滤液真空蒸发至干燥以得到3.9g的标题化合物，其无需进一步的纯化而用于下一步。
1.34-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-甲氧基-苯基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将0.5g 4-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.556mmol)如用3-(二氟甲氧基)-苯-磺酰氯的制备实施例1所述反应以得到0.64g的标题化合物。
II.化合物I的制备
实施例1：
N-(3-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-4-甲氧基-苯基)-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001496579000491
将0.64g 4-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-甲氧基-苯基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.213mmol)溶解于20mL二氯甲烷中并加入含2N盐酸的1.82mL二乙醚溶液。在室温下搅拌16小时后，蒸发溶剂，将残留物再次溶解于水中，将水相用二氯甲烷洗涤并随后冻干以得到标题化合物。
ESI-MS：428.1[M+H]+；
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.95(s，1H)，8.85(s宽峰，2H)，7.6(m，2H)，7.45(m，2H)，7.3(t，1H)，6.8(d，1H)，6.6(s，1H)，6.55(d，1H)，3.7(s，3H)，3.2(m，6H)，3.1(m，2H)，2.05(m，2H)。
实施例2：
3-二氟甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001496579000501
该标题化合物在还原氨化条件下使用甲醛水溶液和硼氢化钠的乙腈溶液作为溶剂从实施例1的标题化合物制备。
ESI-MS：442.1[M+H]+；
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]11.1(s宽峰，1H)，10.1(s，1H)，7.55-7.65(m，2H)，7.5(s，1H)，7.4(d，1H)，7.3(t，1H)，6.8(d，1H)，6.65(s，1H)，6.6(d，1H)，3.7(s，3H)，3.1-3.5(数个m，7H)，2.95(m，1H)，2.75(d，3H)，2.3(m，1H)，2.15(m，1H)。
实施例3：
N-(3-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-4-甲氧基-苯基)-2-二氟甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001496579000511
标题化合物通过类似于上述实施例1的制备的方法制备。
ESI-MS：428.1[M+H]+；
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.9(s，1H)，8.8(s宽峰，2H)，7.8(d，1H)，7.65(m，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.3(t，1H)，6.8(d，1H)，6.65(s，1H)，6.6(d，1H)，3.2(宽峰，6H)，3.05(m，2H)，2.05(m，2H)。
实施例4：
2-二氟甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001496579000512
该标题化合物在还原氨化条件下使用甲醛水溶液和硼氢化钠的乙腈溶液作为溶剂从实施例3的标题化合物制备。
ESI-MS：442.1[M+H]+；
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]11.25(s宽峰，1H)，10.0(s，1H)，7.8(d，1H)，7.65(m，1H)，7.25-7.4(数个m，3H)，6.8(d，1H)，6.75(s，1H)，6.65(d，1H)，3.7(s，3H)，3.4(m，3H)，3.3(m，3H)，3.2(m，1H)，3.0(m，1H)，2.75(d，3H)，2.35(m，1H)，2.15(m，1H)。
实施例5：
N-(3-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-4-甲基-苯基)-2-二氟甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐
该标题化合物以类似于实施例1制备的方法来制备。
ESI-MS：412.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.2(s，1H)，9.55(宽峰，2H)，7.87(d，1H)，7.65(m，1H)，7.35(m，2H)，7.3(t，1H)，6.95(d，1H)，6.85(s，1H)，6.7(d，1H)，3.1-3.3(m，6H)，2.95(m，2H)，2.1(s，3H)，2.0(m，2H)。
实施例6：
N-(3-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-4-甲基-苯基)-3-二氟甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001496579000522
从以类似于制备实施例2的标题化合物的制备方法制备的4-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基氨基)-2-甲基-苯基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，在存在氢化钠下使用作为烷化剂的甲基碘，随后除去氨基保护基团Boc，来制备该标题化合物。
ESI-MS：426.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.75(宽峰，2H)，7.77(m，1H)，7.55(m，1H)，7.4(d，1H)，7.3(t，1H)，7.23(m，1H)，7.12(d，1H)，6.75(s，1H)，6.7(d，1H)，4.05(m，2H)，3.15-3.5(数个m，8H)，3.13(s，3H)，2.95(m，2H)，2.25(s，3H)，2.0(m，2H)。
实施例7：
N-(3-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-4-甲基-苯基)-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001496579000531
该标题化合物通过类似于实施例3的制备方法来制备。
ESI-MS：412.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.3(s，1H)，9.5(宽峰，2H)，7.6(m，2H)，7.52(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(t，1H)，7.0(d，1H)，6.85(s，1H)，6.7(d，1H)，3.1-3.3(数个m，6H)，2.95(m，2H)，2.1(s，3H)，2.0(m，2H)。
实施例8：
2-二氟甲氧基-N-[4-甲基-3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001496579000532
该标题化合物通过类似于实施例4的制备方法来制备。
ESI-MS：426，2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.8(宽峰，1H)，10.15(宽峰，1H)，7.87(d，1H)，7.65(m，1H)，7.35(m，2H)，7.28(t，1H)，6.95(d，1H)，6.83(s，1H)，6.67(d，1H)，3.1-3.6(m，6H)，2.95(m，2H)，2.8(s，3H)，2.2(s，3H)，2.0-2.2(m，2H)。
III.生物学研究
结合以下克隆的人受体的放射配体的置换
1.通过超声处理和差速离心制备膜
将来自表达相应受体(5-HT6受体、α1-肾上腺素能受体、多巴胺D2受体或组胺H1受体)的稳定克隆细胞系的细胞用PBS(油包水型(w/o)，Ca++，Mg++)洗涤并用含0.02％EDTA的PBS收获。通过在4℃下，以500g离心10分钟收集细胞，用PBS洗涤并离心(4℃下500g，10分钟)。将沉淀储存于-80℃备用。为了制备膜，将解冻的细胞沉淀在冰冷的蔗糖缓冲液(0.25M蔗糖、10mMHepes(pH 7.4)、含1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)的DMSO、5μg/ml胃蛋白酶抑制剂A(Pepstatin-A)、3mM EDTA、0.025％杆菌肽)中重悬并用Branson Sonifier W-250(设置：时间4；输出控制3；工作周期常数；2-3个循环)使其匀浆化。在显微镜的辅助下检查细胞的破碎情况。在4℃下，以1000g离心10分钟将残留的未破碎细胞沉淀。然后在4℃下，将蔗糖缓冲液上清液以60000g离心1小时(Beckman Ultrazentrifuge XL 80)。通过用10mL血清学移液器吹打，将沉淀重悬在30ml的冰冷的Tris缓冲液(20mM TRIS(pH7.4)、5μg/ml胃蛋白酶抑制剂A、0.1mM PMSF、3mM EDTA)中，并在4℃下60000g离心1小时。通过用血清学移液器挤压来在少量的冰冷Tris缓冲液(见上文)中进行最终的重悬，然后用Branson Sonifier W-250(设置：时间1；输出控制3；工作周期常数；1个循环)进行超声处理。确定蛋白浓度(BCA-试剂盒；Pierce)并将等分样保存于-80℃，或保存于液氮中以长期保存。
2.受体结合实验
所有的受体结合实验均在总体积为200μL的相应测定缓冲液中，在各种浓度的试验化合物(10-5M-10-9M，十倍系列稀释，一式两份测定)存在下进行。通过在带有Tomtec MachIII U 96孔板采集器的聚乙烯亚胺(PEI 0.1％或0.3％)预浸渍的Packard UnifilterPlates(GF/C或GF/B)上滤过来终止测定。在55℃的干燥室下将该板干燥2小时后，加入闪烁混合液(BetaPlate Scint；PerkinElmer)。加入闪烁混合液两小时后，在Microbeta Trilux中检测放射性。从液体闪烁计数得到的数据用统计分析系统(Statistical AnalysisSystem，SAS)通过迭代非线性回归分析来进行分析，SAS为类似于“LIGAND”的程序，参见Munson和Rodbard(AnalyticalBiochemistry 107，220-239(1980))。
a)5-HT6受体结合测定
将稳定表达h-5-HT6受体(NCBI参考序列XM 001435)的HEK293细胞培养于补充了25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中。如第1部分所述进行膜的制备。对于这些膜，通过饱和结合实验，测定对[3H]-LSD(麦角酰二乙胺，Amersham，TRK1038)的KD为1.95nM。测定当天，使所述膜解冻，用测定缓冲液(50mM Tris-HCl、5mM CaCl2、0.1％抗坏血酸、10μM帕吉林，pH 7.4)将其稀释至浓度为8μg蛋白/测定，并通过温和漩涡震荡混匀以进行抑制研究。将1nM的[3H]-麦角酰二乙胺温育于存在各种浓度的试验化合物的测定缓冲液中。非特定性结合用1μM美赛西平(methiothepin)确定。在室温下进行结合反应3.5个小时。温育过程中，将平板放在平板振荡器上以100rpm振荡，并通过在Packard Unifilter GF/C(0.1％PEI)板上过滤来终止，然后用冰冷的50mM Tris-HCl和5mM CaCl2洗涤两个循环。
b)多巴胺D2受体结合测定
将稳定表达多巴胺D2受体(NCBI参考序列NM_000795)的HEK293细胞培养于补充了25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中。如第1部分所述进行膜的制备。对于这些膜，通过饱和结合实验测得对[125I]-碘代螺哌隆(PerkinElmer Life Sciences，NEX284)的KD为0.22nM。测定当天，使该膜解冻，用测定缓冲液(50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mMMgCl2、5mM KCl、1.5mM CaCl2，pH 7.4)将其稀释至浓度为15μg蛋白/测定，并通过温和漩涡震荡混匀。为了进行抑制研究，将0.01nM的[125I]-碘代螺哌隆(PerkinElmer Life Sciences，NEX284)温育于存在各种浓度的试验化合物的测定缓冲液中。非特定性结合用1μM的氟哌啶醇确定。在室温下进行结合反应1小时，并通过在Packard Unifilter GF/B(0.1％PEI)板上过滤来终止反应，然后用冰冷的7％聚乙二醇溶液洗涤6个循环。
c)α1-肾上腺素能受体结合测定
将稳定表达α1-肾上腺素能受体(NCBI参考序列NM_033303)的CHO-K1细胞培养于补充了25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中。如第1部分所述进行膜的制备。对于这些膜，通过饱和结合实验测得对[3H]-哌唑嗪(PerkinElmer Life Sciences，NET823)的KD为0.12nM。测定当天，使所述膜解冻，用测定缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4)将其稀释至浓度为4μg蛋白/测定，并通过温和漩涡震荡混匀。为了进行抑制研究，将0.1nM的[3H]-哌唑嗪(PerkinElmer Life Sciences，NET823)温育于存在各种浓度的试验化合物的测定缓冲液中。非特定性结合用1μM的酚妥拉明确定。该结合反应在室温下进行1小时，并通过在Packard Unifilter GF/C(0.1％PEI)板上过滤以终止反应，然后用冰冷的测定缓冲液洗涤3个循环。
d)H1受体结合测定
将稳定表达组胺H1受体(Euroscreen-ES-390-C，NCBI参考序列NM_000861)的CHO-K1细胞培养于补充有25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中。如第1部分所述进行膜的制备。对于这些膜，通过饱和结合实验测定对[3H]-美吡拉敏(pyrilamine)(PerkinElmer Life Sciences，NET594)的KD为0.83nM。测定当天，使所述膜解冻，用测定缓冲液(50mMNa2HPO4、50mM KH2PO4，pH 7.4)将其稀释至浓度为6μg蛋白/测定，并通过温和漩涡震荡混匀。为了进行抑制研究，将1nM的[3H]-美吡拉敏(PerkinElmer Life Sciences，NET594)温育于存在各种浓度试验化合物的测定缓冲液中。非特定性结合用1μM的美吡拉敏确定。在室温下进行该结合反应50分钟，并通过在PackardUnifilter GF/C(0.3％PEI)板上过滤来终止反应，然后用冰冷的测定缓冲液洗涤2个循环。
3.数据分析
将从液体闪烁计数得到的数据利用统计分析系统(SAS)通过迭代非线性回归分析来分析，SAS为类似于“LIGAND”的程序，参见Munson和Rodbard(Anal.Biochem.1980，107，220-239)。根据Feldman(Anal.Biochem.1972，48，317-338)所述公式进行拟合。IC50、nH和Ki值以几何平均值表示。对于其中最高试验化合物浓度抑制少于30％的特异性放射配体结合的对试验化合物具有低亲和力的受体，根据Cheng和Prusoff(Biochem.Pharmacol.1973，22，2099-2108)的方程来确定Ki值，并以大于(＞)表示。
如本文之前所述，受体结合研究的结果分别用受体结合常数Ki(5-HT6)、Ki(D2)、Ki(α1-肾上腺素能)和Ki(H1)表示，并在表1中出示。
在这些试验中，本发明的化合物表现出对5-HT6受体非常好的亲和力(Ki＜250nM或＜50nM或＜10nM并且往往＜5nM)。此外，与对D2受体、α1-肾上腺素能受体或H1受体的亲和力相比较，那些化合物选择性地结合5-HT6受体。这些化合物表现出对D2受体、α1-肾上腺素能受体或H1受体极低的亲和力(Ki＞250nM或＞1000nM并且往往＞10000nM)。
实施例1：Ki(5HT6)＜10nM
实施例3：Ki(5HT6)＜10nM
实施例5：Ki(5HT6)＜50nM
实施例6：Ki(5HT6)＜250nM
实施例7：Ki(5HT6)＜50nM
实施例8：Ki(5HT6)＜10nM
4.代谢稳定性的确定
本发明化合物的代谢稳定性在以下测定中通过分析微粒体的半衰期来确定。测定物以0.5μM的浓度如下孵育：
在37℃下，将0.5μM测试物与不同物种的肝微粒体(0.25mg蛋白/ml)一起在含pH 7.4的0.05M磷酸钾缓冲液的微量滴定板中预温育5分钟。反应通过加入NADPH(1mg/mL)开始。在0、5、10、15、20和30分钟后采集等分样，反应用相同体积的乙腈终止并降温。残余的测定化合物的浓度通过液相色谱-质谱分析来确定。利用测定化合物消耗的消除速率常数计算内在清除率值。

Claims (33)

1.式I和式I’的苯磺酰苯胺化合物及其生理学上可耐受的酸加成盐和N-氧化物：
其中
R1为氢或甲基；
R2为氢或甲基；
R3为氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氟化C1-C3烷基或氟化C1-C3烷氧基；
R4为氢、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基甲基或氟化C1-C4烷基；
R5为氢、氟、氯、C1-C4烷基、氟化C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氟化C1-C4烷氧基；并且
R6为氢、氟或氯；
其中R2位于基团R1的邻位。
2.权利要求1的化合物，其中R1为氢。
3.权利要求1的化合物，其中R1为甲基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为氢。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为甲基。
6.权利要求5的化合物，其中携带R2的碳原子具有S-构型。
7.权利要求5的化合物，其中携带R2的碳原子具有R-构型。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3为氢、卤素、C1-C3烷氧基、氟化C1-C3烷基或氟化C1-C3烷氧基。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3为C1-C3烷基。
10.权利要求8的化合物，其中R3为甲氧基。
11.权利要求8的化合物，其中R3为氢或氟。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为氢或C1-C3烷基。
13.权利要求12的化合物，其中R4为氢。
14.前述权利要求中任一项的化合物，其中R5为氢。
15.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R5为甲基、甲氧基或二氟甲氧基。
16.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6为氢。
17.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5和R6为氢，R3选自C1-C3烷氧基和氟化C1-C2烷氧基并且R4选自氢或C1-C3烷基。
18.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5和R6为氢，R3为C1-C3烷基并且R4选自氢或C1-C3烷基。
19.前述权利要求中任一项的化合物，其中式I中的OCHF2-基团相对于磺酰基位于苯环的邻位。
20.权利要求1-18中任一项的化合物，其中式I中的OCHF2-基团相对于磺酰基位于苯环的间位。
21.权利要求1-18中任一项的化合物，其中式I中的OCHF2-基团相对于磺酰基位于苯环的对位。
22.用于治疗的前述权利要求中任一项的化合物。
23.前述权利要求中任一项的化合物，其用于治疗选自以下的医学病症：中枢神经系统疾病、成瘾性疾病或肥胖症。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求1-21中任一项的化合物，以及任选至少一种生理学上可接受的载体或辅助物质。
25.一种用于治疗医学病症的方法，所述医学病症选自：中枢神经系统疾病、成瘾性疾病或肥胖症，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的至少一种权利要求1-21中任一项的化合物。
26.权利要求25的方法，其中所述医学病症为中枢神经系统疾病。
27.权利要求26的方法，所述方法用于治疗认知功能障碍。
28.权利要求26的方法，所述方法用于治疗阿尔茨海默病相关的认知功能障碍。
29.权利要求26的方法，所述方法用于治疗精神分裂症相关的认知功能障碍。
30.权利要求25的方法，其中所述医学病症为成瘾性疾病。
31.权利要求25的方法，其中所述医学病症为肥胖症。
32.权利要求1-21中任一项的化合物在制备药物组合物中的用途。
33.权利要求1-21中任一项的化合物在制备用于治疗如权利要求25-31中任一项所定义的医学病症的药物中的用途。
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