MX2011011515A - Compuestos de bencensulfonanilida adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5-ht6. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de bencensulfonanilida con las fórmulas l y 1' y sales de adición ácida toleradas fisológicamente y los N-óxidos de las mismas. Los compuestos poseen valiosas propiedades terapéuticas y son particularmente apropiados, para tratar enfermedades que responden a la modulación del receptor de serotonina 5-HT6. (I) (I') donde R1 es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno o metilo y se encuentra en posición vecinal al radical R1 R3 hidrógeno, C1-C3 alquilo, halógeno, C1-C3 alcoxi, C1-C3 alquilo fluorado o C1-C3 alcoxi fluorado; R4 es hidrógeno, C1-C4 alquilo, C3-C4 cicloalquilo, C3-C4 cicloalquilmetilo o C1-C4 alquilo fluorado; R5 es hidrógeno, flúor, cloro, C1-C4 alquilo, C1-C4 alquilo fluorado, C1-C4 alcoxi o C1-C4 alcoxi fluorado; y R6 es hidrógeno, flúor o cloro.

Description

COMPUESTOS DE BENCENSULFON ANI LIPA ADECUADOS PARA TRATAR TRASTORNOS QUE RESPONDEN A LA MODULACIÓN DEL RECEPTOR DE SEROTONINA 5-HTfi Antecedentes de la invención La presente invención se relaciona con compuestos novedosos de bencensulfonanilida, con composiciones farmacéuticas que contienen a los mismos y su uso en terapias. Los compuestos tienen propiedades terapéuticas valiosas y son apropiados, en particular, para tratar enfermedades que responden a la modulación del receptor de serotonina 5-HT6.

La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), una monoamina neurotransmisora y una hormona local, se forma por oxidación y descarboxilación del triptofano. La mayor concentración de serotonina se halla en las células enterocromafines del tracto gastrointestinal, y el resto está presente predominantemente en las plaquetas y en el sistema nervioso central (CNS). La 5-HT está implicada en una gran cantidad de vías fisiológicas y fisiopatológicas. En la periferia, contrae numerosos músculos lisos e induce la vasodilatación dependiente del endotelio. En el CNS, se cree que participa en un amplio rango de funciones, incluyendo el control del apetito, el humor, la ansiedad, las alucinaciones, el sueño, los vómitos y la percepción del dolor.

Las neuronas que secretan 5-HT se denominan serotoninérgicas. La función de la 5-HT es ejercida por su interacción con neuronas específicas (serotoninérgicas). Hasta el momento se han identificado siete tipos de receptores 5-HT: 5-HT: 5-??? (con los subtipos 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HTID, 5-HT1 E y 5-HT1 F), 5-HT2 (con los subtipos 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5 (con los subtipos 5-HT5A y 5-HT5B), 5-HT6 y 5-HT7. La mayoría de estos receptores se unen a proteínas G, que afectan las actividades de la adenilato ciclasa o la fosfolipasa Cy.

Los receptores 5-HT6 humanos están unidos positivamente a la adenililo ciclasa. Están distribuidos por todas las regiones límbica, estriada y cortical del cerebro y presentan una afinidad elevada por los antipsicóticos.

Se espera que la modulación del receptor 5-HT6 por sustancias apropiadas mejore determinados trastornos, incluyendo disfunciones cognitivas, tales como déficit de la memoria, cognición y aprendizaje, asociados en particular con el mal de Alzheimer, la declinación cognitiva relacionada con la edad y la alteración cognitiva leve, el trastorno de déficit de atención/síndrome de hiperactividad, trastornos de la personalidad, tal como esquizofrenia en particular, déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia, trastornos afectivos, tales como la depresión y los trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del movimiento o motores, tales como el mal de Parkinson y epilepsia, migraña, trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano), trastornos de la alimentación, tales como anorexia y bulimia, determinados trastornos gastrointestinales, tales como el síndrome del intestino irritable, las enfermedades asociadas con la neurodegeneración, tales como accidente cerebrovascular, traumatismo espinal o cefálico, y lesiones cefálicas, tales como hidrocefalia, enfermedades de adicción y obesidad (véase, por ejemplo, A. Meneses, Drug. News Perspect 14(7) (2001) páginas 396-400 y la literatura citada en la misma; J. Pharmacol. Sci., Vol. 101 (Suplemento 1), 2006, página 124. En estudios preclínicos y clínicos, se ha encontrado que los moduladores del receptor 5HT6, tal como PRX-07034 (Epix Pharmaceuticals) son de particular utilidad en el tratamiento de disfunciones cognitivas, en particular en asociación con el mal de Alzheimer o esquizofrenia o en el tratamiento de obesidad (véase, por ejemplo, http://www.epixpharma.com/products/prx-07034.asp).

En WO 98/027081, WO 99/02502, WO 00/12623, WO 00/12073, US 2003/0069233, WO 02/08179, WO 02/92585 y WO 2006/010629 se divulgan determinados compuestos bencensulfonanilida que tienen actividad antagonista del receptor 5HT6 y sugieren el uso de estos compuestos para el tratamiento de trastornos clínicos que son susceptibles al tratamiento con antagonistas del receptor 5HT6, tal como determinados trastornos del CNS, abuso de drogas, ADHD, obesidad y diabetes tipo II. En WO 2008087123 se sugiere el uso de compuestos con actividad antagonista del receptor 5HT6 para prevenir recaídas de una adicción.

Sin embargo, aún persiste la necesidad de proveer compuestos con gran afinidad por el receptor 5-HT6 y una selectividad elevada por dicho receptor. En particular, los compuestos deben tener una baja afinidad por receptores adrenérgicos, como por ejemplo el receptor a adrenérgico, receptores de histamina, como por ejemplo el receptor H), y receptores dopaminérgicos, como por ejemplo el receptor D2, para evitar o reducir considerablemente los efectos secundarios asociados con la modulación de dichos receptores, como por ejemplo hipotensión postural, taquicardia refleja, potenciación del efecto antihipertensivo de prazosina, terazosina, doxazosina y labetalol o mareos asociados con el bloqueo del receptor a?-adrenérgico, aumento de peso, sedación, somnolencia o potenciación de drogas depresoras del sistema nervioso central asociadas con el bloqueo del receptor H(, o trastornos de movimiento extrapiramidal, como por ejemplo distonía, mal de Parkinson, acatisia, disquinesia tardía o síndrome del conejo, o efectos endocrinos, como por ejemplo elevación de la prolactina (galactorrea, ginecomastia, cambios menstruales, disfunción sexual masculina), asociados con el bloqueo del receptor D2.

Un objeto de la presente invención comprende proporcionar compuestos que tienen una gran afinidad por el receptor 5-HT6. Otro objeto de la presente invención comprende proveer compuestos que se unen selectivamente al receptor 5-HT6.

Los compuestos también deberían tener un buen perfil farmacológico, por ejemplo una buena biodisponibilidad y/o una buena estabilidad metabólica.

Breve descripción de la invención Ahora se ha descubierto que los compuestos bencensulfonamida con las fórmulas (I) y (G) según se definen aquí, sus sales de adición acida toleradas fisiológicamente y los N-óxidos de las mismas que muestran en un grado sorprendente e inesperado, unión selectiva al receptor 5-HT6. Por lo tanto, la presente invención se relaciona con los compuestos de las fórmulas (I) y (G), con sus sales de adición ácida toleradas fisiológicamente, con los N-óxidos de la fórmula (I) o (G) y con las sales de adición ácida toleradas fisiológicamente de dichos N-óxidos: (I) (0 donde R1 es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno o metilo; R3 hidrógeno, C!-C3 alquilo, halógeno, C1-C3 alcoxi, d-C3 alquilo fluorado o C1-C3 alcoxi fluorado; R4 es hidrógeno, C1-C4 alquilo, C3-C4 cicloalquilo, C3-C4 cicloalquilmetilo o C1-C4 alquilo fluorado; R5 es hidrógeno, flúor, cloro, Ci-C4 alquilo, C1-C4 alquilo fluorado, d-C4 alcoxi o C C4 alcoxi fluorado; y R6 es hidrógeno, flúor o cloro; donde R2 se encuentra en posición vecinal al radical R1.

En relación con esto, el término "en posición vecinal al radical R1 " significa que R2 está unido a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno al cual está unido R1.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto bencensulfonanilida con las fórmulas (I) o (G) y/o por lo menos una sal de adición ácida tolerada fisológicamente de (I) o (I1) y/o por lo menos un N-óxido de (I) o (G), donde sea apropiado junto con vehículos y/o sustancias auxiliares fisológicamente aceptables.

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto bencensulfonanilida con las fórmulas (I) o (?') y/o sales de adición ácida del mismo toleradas fisológicamente y/o por lo menos un N-óxido de (I) o (G) o una sal del mismo, para preparar una composición farmacéutica, opcionalmente junto con por lo menos un vehículo o sustancia auxiliar fisológicamente aceptable.

Los compuestos son ligandos selectivos para el receptor 5-HT6. De esta manera, los compuestos son particularmente apropiados para tratar trastornos del sistema nervioso central, enfermedades de adicción u obesidad, ya que es probable que dichos trastornos y enfermedades respondan a la influencia de los ligandos del receptor 5-HT6. Por lo tanto la presente invención también provee un método para tratar trastornos en mam íferos, donde dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto con la fórmula (I) o (G) y/o por lo menos una sal de adición ácida tolerada fisológicamente de (I) o ( ) y/o por lo menos un N-óxido de (I) o (G) a un sujeto que lo necesita.

Descripción detallada de la invención Los trastornos que son susceptibles al tratamiento con un compuesto de bencensulfonanilida de las fórmulas (I) y (G) incluyen, por ejemplo, trastornos y enfermedades del sistema nervioso central , en particular disfunciones cognitivas, como por ejemplo déficit de memoria, cognición y aprendizaje, en particular asociados con el mal de Alzheimer, declinación cognitiva relacionada con la edad y deterioro cognitivo leve, síndrome de trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD), trastornos de la personalidad, como por ejemplo esquizofrenia, en particular déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia, trastornos afectivos tales como trastornos de depresión, ansiedad y obsesivo compulsivo, trastornos del movimiento o motores tales como mal de Parkinson y epilepsia, migraña, trastornos del sueño (que incluyen perturbaciones del ritmo circadiano), trastornos de la alimentación, como por ejemplo anorexia y bulimia, determinados trastornos gastrointestinales tales como el síndrome de intestino irritable, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, como por ejemplo apoplej ía, trauma de espina dorsal o cabeza y lesiones en la cabeza, incluidas hidrocefalia, adicción a drogas y obesidad.

De acuerdo con la invención, se utiliza por lo menos un compuesto bencensulfonanilida con las fórmulas generales (I) o (G), un N-óxido de (I) o (G) o una sal del mismo para tratar las enfermedades, trastornos o indicaciones médicas mencionados anteriormente. En el caso en que los compuestos con las fórmulas (I) o (G) con una determinada constitución puedan existir en diferentes disposiciones espaciales, por ejemplo si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o uniones dobles, o como diferentes tautómeros, también posible utilizar mezclas enantioméricas, en particular racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, sin embargo, son preferibles, los respectivos enantiómeros, diastereómeros y tautómeros de los compuestos de fórmulas (I) o (G) y/o de sus sales y/o sus N-óxidos esencialmente puros.

También es posible utilizar las sales toleradas fisiológicamente de los compuestos de las fórmulas (I) o (G), en especial las sales de adición ácida con ácidos tolerados fisiológicamente. Los ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos tolerados fisiológicamente comprenden ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, los ácidos C1-C4-alquilsulfónicos, tales como el ácido metansulfónico, los ácidos sulfónicos aromáticos, tales como ácido bencensulfónico y ácido toluensulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico y ácido benzoico. Otros ácidos que se pueden utilizar se describen en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Avances en investigación de drogas], Volumen 10, páginas 224 y sig, Birkháuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966.

De manera similar, es posible utilizar N-óxidos de los compuestos con las fórmulas (I) o (G), si dichos compuestos contienen un átomo de nitrógeno básico, como por ejemplo el átomo de nitrógeno de la unidad piperazina.

De manera similar, es posible utilizar las sales de adición acida toleradas fisológicamente de dichos N-óxidos.

Las porciones orgánicas mencionadas en las definiciones anteriores de las variables son - como el término halógeno - formas colectivas para listados individuales de los miembros individuales del grupo. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso la cantidad posible de átomos de carbono en el grupo.

Según se usa aquí, C1-C4 alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos con dichas características incluyen metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, 1 -metilpropilo (= 2-butil), 2-metilpropilo (= isobutilo) y 1 ,1-dimetiletilo (= fer-butilo). C1-C3 alquilo se refiere a los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada según se definieron anteriormente con 1, 2 ó 3 átomos de carbono.

Según se usa aquí, Ci-C2 alquilo fluorado es un grupo alquilo de cadena lineal con 1 ó 2 átomos de carbono, donde por lo menos un átomo de hidrógeno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de hidrógeno, han sido reemplazados por flúor. Los ejemplos de grupos con dichas características incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetilo y 1,1 ,2,2,2-pentafluoroetilo.

Según se usa aquí, C^-C4 alquilo fluorado es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, donde por lo menos un átomo de hidrógeno, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de hidrógeno, han sido reemplazados por flúor. Los ejemplos de grupos con dichas características incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetilo, 1 , 1 ,2,2,2-pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3, 3-difluoro propilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2, 3, 3-tetrafluoropropilo, 2,2,3, 3,3-pentafluoropropilo, 1 , 1 ,2,2, 3,3, 3-heptafluoropropilo, 2-fluoro-1 -metiletilo, 2,2-difluoro-1 -metiletilo, 2,2,2-trifluoro-1 -metiletilo, 2,2,2-trif luoro-1 -(trifluorometil)etil etc..

Según se usa aquí, C1-C4 alcoxi es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 , 2, 3 ó 4, en particular 1 ó 2 átomos de carbono, que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos con dichas características son metoxi y etoxi.

Según se usa aquí, Ci-C alcoxi fluorado es un grupo alcoxi según se definió anteriormente, donde por lo menos uno, por ejemplo 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de flúor. Los ejemplos de grupos con dichas características son fluorometoxi , difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi , 2,2,2-trifluoroetoxi y 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi.

Según se usa aquí, C3-C4 cicloalquilo es un radical cicloalifático con entre 3 y 4 átomos de carbono, es decir ciclopropilo y ciclobutilo.

Según se usa aquí, C3-C4 cicloalquilmetilo es una grupo metileno que tiene unido un radical cicloalifático con entre 3 y 4 átomos de carbono, es decir CH2-ciclopropilo (= CH2-c-Pr) y CH2-ciclobutilo (= CH2-c-But).

En las fórmulas I y G, los números enteros "5" y "6" denominan posiciones del anillo benceno.

Con respecto a la capacidad de los compuestos de modular el receptor 5-HT6, las variables R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 preferiblemente tienen los siguientes significados que, cuando se toman solos o en combinación, representan formas de modalidad en particular de los compuestos de la fórmula (I) o (G).

Una primera forma de modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos con las fórmulas I y G, a sus sales toleradas farmacológicamente y a los N-óxidos de las mismas, donde R1 es hidrógeno.

Otra forma de modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos con las fórmulas I y G, a sus sales toleradas farmacológicamente y a los N-óxidos de las mismas, donde R1 es metilo.

Una forma de modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos con las fórmulas I y G, a sus sales toleradas farmacológicamente y a los N-óxidos de las mismas, donde R2 es hidrógeno.

Otra forma de modalidad de la invención se refiere a compuestos con las fórmulas I y G, donde R2 es metilo. En los compuestos, donde R2 es metilo, el átomo de carbono que tiene unido un R2 crea un centro quiral. Por lo tanto, una forma de modalidad específica de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I , a sus sales toleradas farmacológicamente y a los N-óxidos de las mismas, donde R2 es metilo y donde el átomo de carbono que está unido a R2 tiene la configuración S. Otra forma de modalidad específica de la invención se refiere a compuestos con las fórmulas I y G , a sus sales toleradas farmacológicamente y a los N-óxidos de las mismas, donde R2 es metilo y donde el átomo de carbono que está unido a R2 tiene la configuración R.

De manera similar, se prefieren las mezclas de compuestos de la presente invención, donde el átomo de carbono que está unido a R2 tiene la configuración S o la configuración R, respectivamente. Dichas mezclas pueden contener cantidades iguales o cantidades diferentes del compuesto I , o cantidades iguales o cantidades diferentes del compuesto G, respectivamente, que tiene la configuración R con respecto a la unidad CH-R2 y del compuesto I o G que tiene la configuración S con respecto a CH-R2.

El término "enantioméricamente puro" significa que la mezcla contiene al compuesto respectivo en un exceso enantiomérico de por lo menos 80 %, en particular por lo menos 90 % (ee).

Se da preferencia a los compuestos de las fórmulas I y I', a sus sales toleradas farmacológicamente y a los N-óxidos de los mismos, donde R3 es C 1 -C3 alcoxi, C 1 -C 3 alquilo fluorado o C1 -C3 alcoxi fluorado, en particular metoxi, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi, específicamente metoxi. De la misma manera se da preferencia a los compuestos de las fórmulas I y G, a sus sales toleradas farmacológicamente y a los N-óxidos de los mismos, donde R3 es hidrógeno o halógeno, en particular hidrógeno o flúor, específicamente hidrógeno.

También se da preferencia a compuestos de las fórmulas I y G, a sus sales toleradas farmacológicamente y a los N-óxidos de los mismos, donde R3 es C1-C3 alquilo, en particular metilo, etilo o n-propilo, específicamente metilo.

Se da preferencia a los compuestos de las fórmulas I y I', a sus sales toleradas farmacológicamente y a los N-óxidos de los mismos, donde R4 es hidrógeno, C-i-C4 alquilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo. Se da más preferencia a los compuestos de la presente invención donde R4 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, en particular hidrógeno, metilo, etilo o n-propilo, y específicamente hidrógeno.

También se da preferencia a compuestos de las fórmulas I y G, a sus sales toleradas farmacológicamente y a los N-óxidos de los mismos, donde R5 es hidrógeno, flúor, C,-C4 alquilo, C1-C4 alquilo fluorado, C1-C4 alcoxi o C -C4 alcoxi fluorado. R5 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi y más preferentemente entre hidrógeno, metilo, metoxi y difluorometoxi. En una forma de modalidad preferida particular de la invención, R5 es hidrógeno. En otra forma de modalidad preferida particular de la invención, R5 se selecciona entre flúor, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi y más preferentemente entre metilo, metoxi y difluorometoxi. De la misma manera, se da preferencia a los compuestos de las fórmulas I y G, a sus sales toleradas farmacológicamente y a los N-óxidos de los mismos, donde R5 es cloro.

R6 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y flúor. En una forma de modalidad preferida particular de la invención, R6 es hidrógeno. En otra forma de modalidad preferida particular de la invención R6 es diferente de hidrógeno, en particular flúor. Si R6 es diferente de hidrógeno se encuentra preferentemente en la posición 5 o 6 del anillo benceno.

También se da preferencia a aquellos compuestos de la fórmula I o G, a sus sales toleradas farmacológicamente y a los N-óxidos de los mismos, donde R3 es metilo o metoxi y R6 es hidrógeno, o R3 es metilo o metoxi y R6 es flúor ubicado en la posición 5 o 6 del anillo benceno, o ambos R3 y R6 son hidrógeno o R3 es hidrógeno y R6 es flúor ubicado en la posición 5 o 6 del anillo benceno.

De acuerdo con una forma de modalidad particular, R5 y R6 son hidrógeno, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en Ci-C2 alcoxi (por ejemplo metoxi) y C -C2 alcoxi fluorado (por ejemplo difluorometoxi) y R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C¡-C3 alquilo (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo).

También se da preferencia a aquellos compuestos de las fórmulas I y G, a sus sales toleradas farmacológicamente y a los N-óxidos de los mismos, donde se cumplen una o más de las siguientes condiciones a), b), c) o d): a) R5 se selecciona entre el grupo que consiste en flúor, C^-C2 alquilo, Ci-C2 alquilo fluorado, C1-C2 alcoxi y Ci-C2 alcoxi fluorado, en particular entre el grupo que consiste en flúor, metilo, trifluorometilo, difluorometoxi y metoxi; b) R6 es flúor o cloro, que se encuentra preferentemente en la posición 5 o 6 del anillo benceno; c) R3 es hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y/o d) R4 es C3-C4-alquilo o C1-C4-alquilo fluorado, en particular n-propilo, isopropilo o trifluorometilo.

Una forma de modalidad preferida particular 1a de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, en particular metoxi; y R4 es hidrógeno.

Otra forma de modalidad preferida particular 1b de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, en particular metoxi; y R4 es metilo.

Otra forma de modalidad preferida particular 1c de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es metilo; R2 es hidrógeno; R3 es metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, en particular metoxi; y R4 es hidrógeno.

Otra forma de modalidad preferida particular 1 d de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I , con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es metilo; R2 es hidrógeno; R3 es metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, en particular metoxi; y R4 es metilo.

Una forma de modalidad preferida particular 1 e de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I , con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y R4 es hidrógeno.

Otra forma de modalidad preferida particular 1 f de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I , con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y R4 es metilo.

Otra forma de modalidad preferida particular 1 g de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I , con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es metilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y R4 es hidrógeno.

Otra forma de modalidad preferida particular 1 h de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I , con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es metilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y R4 es metilo.

Una forma de modalidad preferida particular 1 i de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I , con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es metilo; y R4 es hidrógeno.

Otra forma de modalidad preferida particular 1j de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I , con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es metilo; y R4 es C^-Ca alquilo o ciclopropilmetilo, en particular metilo, etilo o n-propilo.

Otra forma de modalidad preferida particular 1k de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es metilo; R2 es hidrógeno; R3 es metilo; y R4 es hidrógeno.

Otra forma de modalidad preferida particular 11 de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es metilo; R2 es hidrógeno; R3 es metilo; y R4 es C1-C3 alquilo o ciclopropilmetilo, en particular metilo, etilo o n-propilo.

Entre los compuestos de las formas de modalidad 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h, 1i, 1j, 1k y 11, se da preferencia a aquellos donde los radicales R5 y R6 en la fórmula I son ambos hidrógeno.

Entre los compuestos de las formas de modalidad 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h, 1i, 1j, 1k y 11, de la misma manera se da preferencia a aquellos donde el radical R5 en la fórmula I es hidrógeno y donde el radical R6 en la fórmula I es flúor, que se encuentra en la posición 5 o en la posición 6 del anillo benceno.

Entre los compuestos de las formas de modalidad 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h, 1i, 1j, 1k y 11, de la misma manera se da preferencia a aquellos donde el radical R5 en la fórmula I es metilo y donde el radical R6 en la fórmula I es hidrógeno.

Entre los compuestos de las formas de modalidad 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h, 1i, 1j, 1k y 11, de la misma manera se da preferencia a aquellos donde el radical R5 en la fórmula I es metoxi y donde el radical R6 en la fórmula I es hidrógeno.

Entre los compuestos de las formas de modalidad 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h, 1i, 1j, 1k y 11, de la misma manera se da preferencia a aquellos donde el radical R5 en la fórmula I es metilo y donde el radical R6 en la fórmula I es flúor, que se encuentra en la posición 5 o en la posición 6 del anillo benceno.

Entre los compuestos de las formas de modalidad 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h, 1i, 1j, 1k y 11, de la misma manera se da preferencia a aquellos donde el radical R5 en la fórmula I es metoxi y donde el radical R6 en la fórmula I es flúor, que se encuentra en la posición 5 o en la posición 6 del anillo benceno.

Entre los compuestos de las formas de modalidad 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h, 1i, 1j, 1k y 11, de la misma manera se da preferencia a aquellos donde el radical R5 en la fórmula I es difluorometoxi y donde el radical R6 en la fórmula I es hidrógeno.

Entre los compuestos de las formas de modalidad 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h, 1i, 1j, 1k y 11, de la misma manera se da preferencia a aquellos donde el radical R5 en la fórmula I es difluorometoxi y donde el radical R6 en la fórmula I es flúor, que se encuentra en la posición 5 o en la posición 6 del anillo benceno.

Una forma de modalidad preferida particular 1 'a de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula , con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óx¡dos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, en particular metoxi; y R4 es hidrógeno.

Otra forma de modalidad preferida particular 1 'b de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula G , con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es metilo; R3 es metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, en particular metoxi; y R4 es hidrógeno.

Otra forma de modalidad preferida particular 1 'c de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula G , con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, en particular metoxi; y R4 es metilo.

Otra forma de modalidad preferida particular 1 'd de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula G , con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es metilo; R3 es metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, en particular metoxi; y R4 es metilo.

Una forma de modalidad preferida particular 1 'e de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula G, con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y R4 es hidrógeno.

Otra forma de modalidad preferid a particu la r 1 'f de la i nvención se relaciona con compuestos de la fórmula I ', con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es metilo; R3 es hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y R4 es hidrógeno.

Otra forma de modalidad preferida particular 1 'g de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula G, con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y R4 es metilo.

Otra forma de modalidad preferida particular 1 'h de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula G, con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es metilo; R3 es hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y R4 es metilo.

Una forma de modalidad preferida particular 1 'i de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula G, con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es metilo; y R4 es hidrógeno.

Otra forma de modalidad preferida particular 1 'j de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I ', con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es metilo; R3 es metilo; y R4 es hidrógeno.

Otra forma de modalidad preferida particular 1 'k de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula G, con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es metilo; y R4 es Ci-C3 alquilo o ciclopropilmetilo, en particular metilo, etilo o n-propilo.

Otra forma de modalidad preferida particular 1? de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula G, con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es metilo; R3 es metilo; y R4 es C1-C3 alquilo o ciclopropilmetilo, en particular metilo, etilo o n-propilo.

Entre los compuestos de las formas de modalidad 1'a, 1'b, 1'c, 1'd, 1'e, 1'f, 1'g, 1'h, 1'i, 1'k y 1?, se da preferencia a aquellos donde los radicales R5 y R6 en la fórmula I son ambos hidrógeno.

Entre los compuestos de las formas de modalidad 1'a, 1'b, 1'c, 1'd, 1'e, 1'f, 1'g, 1'h, 1'i, 1'j, 1'k y 1?, de la misma manera se da preferencia a aquellos donde el radical R5 en la fórmula I es hidrógeno y donde el radical R6 en la fórmula I es flúor, que se encuentra en la posición 5 o en la posición 6 del anillo benceno.

Entre los compuestos de la fórmula I, en particular entre los compuestos de las formas de modalidad 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h, 1i, 1j, 1k y 11, se da preferencia particular a aquellos donde el radical OCHF2- se encuentra en el anillo benceno en posición meta con respecto al grupo sulfonilo. Entre estos compuestos, se da preferencia particular a aquellos compuestos de la fórmula I, donde R5 es hidrógeno. Entre estos compuestos, de la misma manera se da preferencia a aquellos compuestos de la fórmula I, donde R5 es diferente de hidrógeno y en particular se selecciona entre flúor, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi y más preferentemente entre metilo, metoxi y difluorometoxi, y se encuentra en posición para con respecto al grupo sulfonilo, o en posición para con respecto al radical OCHF2-.

Entre los compuestos de la fórmula I, en particular entre los compuestos de las formas de modalidad 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h, 1i, 1j, 1k y 11, de la misma manera se da preferencia a aquellos donde el radical OCHF2- se encuentra en el anillo benceno en posición orto con respecto al grupo sulfonilo. Entre estos compuestos, se da preferencia particular a aquellos compuestos de la fórmula I, donde R5 es hidrógeno. Entre estos compuestos, de la misma manera se da preferencia a aquellos compuestos de la fórmula I, donde R5 es diferente de hidrógeno y en particular se selecciona entre flúor, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi y más preferentemente entre metilo, metoxi y difluorometoxi, y se encuentra en posición para con respecto al grupo sulfonilo, o en posición para con respecto al radical OCHF2-.

Entre los compuestos de la fórmula I, en particular entre los compuestos de las formas de modalidad 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g, 1h, 1i, 1j, 1k y 11, de la misma manera se da preferencia a aquellos donde el radical OCHF2- se encuentra en el anillo benceno en posición para con respecto al grupo sulfonilo. Entre estos compuestos, se da preferencia particular a aquellos compuestos de la fórmula I, donde R5 es hidrógeno. Entre estos compuestos, de la misma manera se da preferencia a aquellos compuestos de la fórmula I, donde R5 es diferente de hidrógeno y en particular se selecciona entre flúor, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi y más preferentemente entre metilo, metoxi y difluorometoxi, y se encuentra en posición meta con respecto al grupo sulfonilo.

Entre los compuestos de la fórmula G, en particular entre los compuestos de las formas de modalidad 1'a, 1'b, 1'c, 1'd, 1'e, 1'f, 1'g, 1'h, 1'i, 1'j, 1'k y 1?, se da preferencia particular a aquellos donde el grupo sulfonilo se une al anillo benceno en posición a con respecto al anillo 1,3-dioxol. Entre estos compuestos, se da preferencia particular a aquellos compuestos de la fórmula G, donde R5 es hidrógeno.

Entre los compuestos de la fórmula G, en particular entre los compuestos de las formas de modalidad 1'a, 1'b, 1'c, 1'd, 1'e, 1'f, 1'g, 1'h, 1'i, 1'j, 1'k y 1?, se da preferencia particular a aquellos donde el grupo sulfonilo se une al anillo benceno en posición > con respecto al anillo 1,3-dioxol. Entre estos compuestos, se da preferencia particular a aquellos compuestos de la fórmula G, donde R5 es hidrógeno.

Una forma de modalidad preferida particular de la invención se relaciona con compuestos de las fórmulas I y I', con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno o metilo, en particular hidrógeno; R3 hidrógeno, C!-C2 alquilo, flúor, C^-C2 alcoxi, C1-C2 alquilo fluorado o C1-C2 alcoxi fluorado, preferentemente hidrógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi, en particular hidrógeno, metilo o metoxi; R4 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, en particular hidrógeno, metilo o etilo; R5 es hidrógeno, flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, y más preferentemente hidrógeno, metilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi; y R6 es hidrógeno o flúor, que se encuentra en la posición 5 o 6 del anillo benceno, en particular hidrógeno.

Otra forma de modalidad preferida particular de la invención se relaciona con compuestos de las fórmulas I y G, con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno o metilo, en particular hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 hidrógeno, flúor, d-C2 alquilo o C^-C2 alcoxi, en particular hidrógeno, flúor, metilo o metoxi, especialmente metilo o metoxi; R4 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo, en particular hidrógeno, metilo o etilo; R5 es hidrógeno, metilo o metoxi, en particular hidrógeno; y R6 es hidrógeno.

Otra forma de modalidad preferida particular de la invención se relaciona con compuestos de las fórmulas I y G, con sus sales toleradas farmacológicamente y con los N-óxidos de los mismos, donde R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 C -C2 alquilo o C -C2 alcoxi, en particular metilo o metoxi; R4 es hidrógeno, metilo, etilo o n-propilo, en particular hidrógeno o metilo; Rs es hidrógeno; y R6 es hidrógeno.

Los com puestos preferidos de acuerdo con la presente invención son los compuestos de la fórmula I , sus sales farmacológicamente toleradas y los N-óxidos de los mismos , donde R2 y R6 son hidrógeno y R1 , R3, R4, R5 y la posición de la porción OCHF2 en el anillo benceno con respecto al grupo sulfoni lo son como se definen precedentemente. Estos compuestos son nombrados en adelante como compuestos de la fórmula 1- 1 . Alg unos ejemplos se dan en la sig uiente tabla A: Tabla A Nro . R1 R3 R4 posición de Rs * OCH F2 * 1 . H CH3 H 2 H 2. H CH3 H 3 H 3. H CH3 H 4 H 4. H CH3 H 3 6-OCH3 5. H CH3 H 2 4-OCH3 Nro. R Ra R« posición de Rs * OCHF2 * 6. H CH3 H 3 4-OCH3 7. H CH3 H 3 6-CH3 8. H CH3 H 2 4-CH3 9. H CH3 H 3 4-CH3 10. CH3 CH3 H 2 H 11. CH3 CH3 H 3 H 12. CH3 CH3 H 4 H 13. CH3 CH3 H 3 6-OCH3 14. CH3 CH3 H 2 4-OCH3 15. CH3 CH3 H 3 4-OCH3 16. CH3 CH3 H 3 6-CH3 17. CH3 CH3 H 2 4-CH3 18. CH3 CH3 H 3 4-CH3 19. H CH3 CH3 2 H 0. H CH3 CH3 3 H 1. H CH3 CH3 4 H 2. H CH3 CH3 3 6-OCH3 3. H CH3 CH3 2 4-OCH3 4. H CH3 CH3 3 4-OCH3 5. H CH3 CH3 3 6-CH3 6. H CH3 CH3 2 4-CH3 7. H CH3 CH3 3 4-CH3 Nro. R1 R3 R4 posición de Rs * OCH F2 * 28. CH3 CH3 CH3 2 H 29. C H3 C H3 CH3 3 H 30. CH3 CH3 CH3 4 H 31 . . CH3 CH3 CH3 3 6-OCH3 32. CH3 C H3 CH3 2 4-OCH3 33. CH3 CH3 CH3 3 4-OCH3 34. CH3 CH3 CH3 3 6-CH3 35. CH3 CH3 CH3 2 4-CH3 36. CH3 CH3 CH3 3 4-CH3 37. H CH3 CH2CH3 2 H 38. H CH3 CH2CH3 3 H 39. H CH3 CH2CH3 4 H 0. H CH3 CH 2C H3 3 6-OCH3 1 . H CH3 CH2CH3 2 4-OCH3 2. H CH3 C H 2C H 3 3 4-OCH3 3. H CH3 CH2C H3 3 6-CH3 4. H CH3 CH2CH3 2 4-CH3 5. H CH3 CH2CH3 3 4-CH3 6. CH3 CH3 CH2CH3 2 H 7. CH3 CH3 CH C H 3 3 H 8. CH3 C H3 ??2??3 4 H 9. CH3 CH3 CH2CH3 3 6-OCH3 Nro. R Ra R" posición de Rs * OCHF2 * 50. CH3 CH3 CH2C H3 2 4-OCH3 51. CH3 CH3 CH2CH3 3 4-OCH3 52. CH3 CH3 CH 2C H3 3 6-CH3 53. CH3 CH3 CH2CH3 2 4-CH3 54. CH3 CH3 CH2CH3 3 4-CH3 55. H CH3 CH2C H2C H3 2 H 56. H CH3 CH2CH2CH3 3 H 57. H CH3 C H2C H2C H3 4 H 58. H CH3 CH2CH2CH3 3 6-OCH3 59. H CH3 CH 2C H2C H3 2 4-OCH3 60. H CH3 CH2C H2C H3 3 4-OCH3 61. H CH3 CH2CH2CH3 3 6-CH3 62. H CH3 CH2C H2C H3 2 4-CH3 63. H CH3 CH2C H2C H3 3 4-CH3 64. CH3 CH3 CH2CH2CH3 2 H 65. CH3 CH3 CH2CH2CH3 3 H 66. CH3 CH3 CH2C H2C H3 4 H 67. CH3 CH3 CH2C H C H3 3 6-OCH3 68. CH3 CH3 CH2C H2C H3 2 4-OCH3 69. CH3 CH3 CH2CH2CH3 3 4-OCH3 70. CH3 CH3 CH2CH2CH3 3 6-CH3 71. CH3 CH3 CH2CH2CH3 2 4-CH3 Nro. R1 Ra R" posición de R3 * OCHF2 * 72. CH3 CH3 CH2CH2CH3 3 4-CH3 73. H CH3 i-Pr 2 H 74. H CH3 i-Pr 3 H 75. H CH3 i-Pr 4 H 76. H CH3 i-Pr 3 6-OCH3 77. H CH3 i-Pr 2 4-OCH3 78. H CH3 i-Pr 3 4-OCH3 79. H CH3 i-Pr 3 6-CH3 80. H CH3 i-Pr 2 4-CH3 81 . H CH3 i-Pr 3 4-CH3 82. CH3 CH3 i-Pr 2 H 83. CH3 CH3 i-Pr 3 H 84. CH3 CH3 i-Pr 4 H 85. CH3 CH3 i-Pr 3 6-OCH3 86. CH3 CH3 i-Pr 2 4-OCH3 87. CH3 CH3 i-Pr 3 4-OCH3 88. CH3 CH3 i-Pr 3 6-CH3 89. CH3 CH3 i-Pr 2 4-CH3 90. CH3 CH3 i-Pr 3 4-CH3 91 . H CH3 CH2-c-Pr 2 H 92. H CH3 CH2-c-Pr 3 H 93. H CH3 CH2-c-Pr 4 H Nro. R1 R R4 posición de R5 * OCHF2 * 94. H CH3 CH2-c-Pr 3 6-OCH3 95. H CH3 CH2-c-Pr 2 4-OCH3 96. H CH3 CH2-c-Pr 3 4-OCH3 97. H CH3 CH2-c-Pr 3 6-CH3 98. H CH3 CH2-c-Pr 2 4-CH3 99. H CH3 CH2-c-Pr 3 4-CH3 100. CH3 CH3 CH2-c-Pr 2 H 101. CH3 CH3 CH2-c-Pr 3 H 102. CH3 CH3 CH2-c-Pr 4 H 103. CH3 CH3 CH2-c-Pr 3 6-OCH3 104. CH3 CH3 CH2-c-Pr 2 4-OCH3 105. CH3 CH3 CH2-c-Pr 3 4-OCH3 106. CH3 CH3 CH2-c-Pr 3 6-CH3 107. CH3 CH3 CH2-c-Pr 2 4-CH3 108. CH3 CH3 CH2-c-Pr 3 4-CH3 109. H OCH3 H 2 H 110. H OCH3 H 3 H 111. H OCH3 H 4 H 112. H OCH3 H 3 6-OCH3 113. H OCH3 H 2 4-OCH3 114. H OCH3 H 3 4-OCH3 115. H OCH3 H 3 6-CH3 Nro. R1 Rs R4 posición de Rs * OCHF2 * 116. H OCH3 H 2 4-CH3 117. H OCH3 H 3 4-CH3 118. CH3 OCH3 H 2 H 119. CH3 OCH3 H 3 H 120. CH3 OCH3 H 4 H 121. CH3 OCH3 H 3 6-OCH3 122. CH3 OCH3 H 2 4-OCH3 123. CH3 OCH3 H 3 4-OCH3 124. CH3 OCH3 H 3 6-CH3 125. CH3 OCH3 H 2 4-CH3 126. CH3 OCH3 H 3 4-CH3 127. H OCH3 CH3 2 H 128. H OCH3 CH3 3 H 129. H OCH3 CH3 4 H 130. H OCH3 CH3 3 6-OCH3 131. H OCH3 CH3 2 4-OCH3 132. H OCH3 CH3 3 4-OCH3 133. H OCH3 CH3 3 6-CH3 134. H OCH3 CH3 2 4-CH3 135. H OCH3 CH3 3 4-CH3 136. CH3 OCH3 CH3 2 H 137. CH3 OCH3 CH3 3 H Nro. R1 Ra R4 posición de Ri> .

OCHF2 * 138. CH3 OCH3 CH3 4 H 139. CH3 OCH3 CH3 3 6-OCH3 140. CH3 OCH3 CH3 2 4-OCH3 141. CH3 OCH3 CH3 3 4-OCH3 142. CH3 OCH3 CH3 3 6-CH3 143. CH3 OCH3 CH3 2 4-CH3 144. CH3 OCH3 CH3 3 4-CH3 145. H OCH3 CH2CH3 2 H 146. H OCH3 CH2CH3 3 H 147. H OCH3 CH2CH3 4 H 148. H OCH3 CH2C H3 3 6-OCH3 149. H OCH3 CH2CH3 2 4-OCH3 150. H OCH3 CH2CH3 3 4-OCH3 151. H OCH3 CH 2C H3 3 6-CH3 152. H OCH3 CH2CH3 2 4-CH3 153. H OCH3 CH2CH3 3 4-CH3 154. CH3 OCH3 CH2CH3 2 H 155. CH3 OCH3 CH2CH3 3 H 156. CH3 OCH3 CH 2C H 3 4 H 157. CH3 OCH3 CH2CH3 3 6-OCH3 158. CH3 OCH3 CH2C H3 2 4-OCH3 159. CH3 OCH3 CH2CH3 3 4-OCH3 Nro. R R R posición de Rs * OCHF2 * 160. CH3 OCH3 C H 2C H 3 3 6-CH3 161. CH3 OCH3 C H 2C H3 2 4-CH3 162. CH3 OCH3 C H 2C H 3 3 4-CH3 163. H OCH3 CH 2C H2C H3 2 H 164. H OCH3 C H2C H2C H3 3 H 165. H OCH3 C H2C H2C H3 4 H 166. H OCH3 CH CH2CH3 3 6-OCH3 167. H OCH3 CH2CH2CH3 2 4-OCH3 168. H OCH3 CH2CH2CH3 3 4-OCH3 169. H OCH3 CH2CH2CH3 3 6-CH3 170. H OCH3 CH 2C H2C H3 2 4-CH3 171. H OCH3 CH2CH2CH3 3 4-CH3 172. CH3 OCH3 CH 2C H2C H3 2 H 173. CH3 OCH3 CH2CH2CH3 3 H 174. CH3 OCH3 CH2CH2CH3 4 H 175. CH3 OCH3 CH2CH2CH3 3 6-OCH3 176. CH3 OCH3 CH2CH2CH3 2 4-OCH3 177. CH3 OCH3 CH2CH2CH3 3 4-OCH3 178. CH3 OCH3 CH2C H2C H 3 3 6-CH3 179. CH3 OCH3 CH2C H 2C H3 2 4-CH3 180. CH3 OCH3 CH2C H C H 3 3 4-CH3 181. H OCH3 i-Pr 2 H Nro. R1 R3 R4 posición de Rs * OCH F2 * 182. H OCH3 i-Pr 3 H 1 83. H OCH3 i-Pr 4 H 184. H OCH3 i-Pr 3 6-OCH3 1 85. H OCH3 i-Pr 2 4-OCH3 1 86. H OCH3 i-Pr 3 4-OCH3 187. H OCH3 i-Pr 3 6-CH3 188. H OCH3 i-Pr 2 4-CH3 189. H OC H3 i-Pr 3 4-CH3 190. CH3 OCH3 i-Pr 2 H 191 . CH3 OCH3 i-Pr 3 H 192. CH3 OCH3 i-Pr 4 H 193. CH3 OCH3 i-Pr 3 6-OCH3 194. CH3 OCH3 i-Pr 2 4-OCH3 195. CH3 OCH3 i-Pr 3 4-OCH3 1 96. CH3 OCH3 i-Pr 3 6-CH3 197. CH3 OCH3 i-Pr 2 4-CH3 1 98. CH3 OCH3 i-Pr 3 4-CH3 1 99. H OCH3 CH2-c-Pr 2 H 200. H OCH3 CH2-c-Pr 3 H 201 . H OCH3 CH2-c-Pr 4 H 202. . H OCH3 CH2-c-Pr 3 6-OCH3 203. H OCH3 CH2-c-Pr 2 4-OCH3 Nro. R1 R3 R4 posición de Rs * OCHF2 * 204. H OCH3 CH2-c-Pr 3 4-OCH3 205. H OCH3 CH2-c-Pr 3 6-CH3 206. H OCH3 CH2-c-Pr 2 4-CH3 207. H OCH3 CH2-c-Pr 3 4-CH3 208. CH3 OCH3 CH2-c-Pr 2 H 209. CH3 OCH3 CH2-c-Pr 3 H 210. CH3 OCH3 CH2-c-Pr 4 H 211. CH3 OCH3 CH2-c-Pr 3 6-OCH3 212. CH3 OCH3 CH2-c-Pr 2 4-OCH3 213. CH3 OCH3 CH2-c-Pr 3 4-OCH3 214. CH3 OCH3 CH2-c-Pr 3 6-CH3 215. CH3 OCH3 CH2-c-Pr 2 4-CH3 216. CH3 OCH3 CH2-c-Pr 3 4-CH3 217. H OCHF2 H 2 H 218. H OCHF2 H 3 H 219. H OCHF2 H 4 H 220. H OCHF2 H 3 6-OCH3 221. H OCHF2 H 2 4-OCH3 222. H OCHF2 H 3 4-OCH3 223, H OCHF2 H 3 6-CH3 224. H OCHF2 H 2 4-CH3 225. H OCHF2 H 3 4-CH3 Nro. R1 R R4 posición de R5 * OCHF2 * 226. CH3 OCHF2 H 2 H 227. CH3 OCHF2 H 3 H 228. CH3 OCHF2 H 4 H 229. CH3 OCHF2 H 3 6-OCH3 230. CH3 OCHF2 H 2 4-OCH3 231. CH3 OCHF2 H 3 4-OCH3 232. CH3 OCHF2 H 3 6-CH3 233. CH3 OCHF2 H 2 4-CH3 234. CH3 OCHF2 H 3 4-CH3 235. H OCHF2 CH3 2 H 236. H OCHF2 CH3 3 H 237. H OCHF2 CH3 4 H 238. H OCHF2 CH3 3 6-OCH3 239. H OCHF2 CH3 2 4-OCH3 240. H OCHF2 CH3 3 4-OCH3 241. H OCHF2 CH3 3 6-CH3 242. H OCHF2 CH3 2 4-CH3 243. H OCHF2 CH3 3 4-CH3 244. CH3 OCHF2 CH3 2 H 245. CH3 OCHF2 CH3 3 H 246. CH3 OCHF2 CH3 4 H 247. CH3 OCHF2 CH3 3 6-OCH3 Nro. R R R4 posición de Rs * OCHF2 * 248. CH3 OCHF2 CH3 2 4-OCH3 249. CH3 OCHF2 CH3 3 4-OCH3 250. CH3 OCHF2 CH3 3 6-CH3 251. CH3 OCHF2 CH3 2 4-CH3 252. CH3 OCHF2 CH3 3 4-CH3 253. H OCHF2 CH2CH3 2 H 254. H OCHF2 CH2CH3 3 H 255. H OCHF2 CH2C H3 4 H 256. H OCHF2 CH2CH3 3 6-OCH3 257. H OCHF2 CH2CH3 2 4-OCH3 258. H OCHF2 CH2C H 3 3 4-OCH3 259. H OCHF2 CH2CH3 3 6-CH3 260. H OCHF2 CH2C H3 2 4-CH3 261. H OCHF2 CH2CH3 3 4-CH3 262. CH3 OCHF2 C H 2C H 3 2 H 263. CH3 OCHF2 C H 2C H 3 3 H 264. CH3 OCHF2 CH2CH3 4 H 265. CH3 OCHF2 CH2CH3 3 6-OCH3 266. CH3 OCHF2 CH 2C H3 2 4-OCHg 267. CH3 OCHF2 CH2CH3 3 4-OCH3 268. CH3 OCHF2 CH2CH3 3 6-CH3 269. CH3 OCHF2 C H 2C H 3 2 4-CH3 Nro. R Ra R posición de R5 * OCHF2 * 270. CH3 OCHF2 CH2CH3 3 4-CH3 271. H OCHF2 CH2CH2CH3 2 H 272. H OCHF2 CH2CH2CH3 3 H 273. H OCHF2 CH2CH2CH3 4 H 274.. H OCHF2 CH 2C H2C H3 3 6-OCH3 275. H OCHF2 CH2CH2CH3 2 4-OCH3 276. H OCHF2 CH2CH2CH3 3 4-OCH3 277. H OCHF2 CH2CH2CH3 3 6-CH3 278. H OCHF2 CH2CH2CH3 2 4-CH3 279. H OCHF2 CH2CH2CH3 3 4-CH3 280. CH3 OCHF2 CH2C H2C H3 2 H 281. CH3 OCHF2 CH2C H 2C H3 3 H 282. CH3 OCHF2 CH C H2C H3 4 H 283. CH3 OCHF2 CH2CH2CH3 3 6-OCH3 284. CH3 OCHF2 CH2CH2CH3 2 4-OCH3 285. CH3 OCHF2 CH CH2CH3 3 4-OCH3 286. CH3 OCHF2 CH2CH2CH3 3 6-CH3 287. CH3 OCHF2 CH2CH2CH3 2 4-CH3 288. CH3 OCHF2 CH2C H 2C H3 3 4-CH3 289. H OCHF2 i-Pr 2 H 290. H OCHF2 i-Pr 3 H 291.. H OCHF2 i-Pr 4 H Nro. R1 R3 R" posición de R& * OCHF2 * 292. H OCHF2 i-Pr 3 6-OCH3 293. H OCHF2 i-Pr 2 4-OCH3 294. H OCHF2 i-Pr 3 4-OCH3 295. H OCHF2 i-Pr 3 6-CH3 296. H OCHF2 i-Pr 2 4-CH3 297. H OCHF2 i-Pr 3 4-CH3 298. CH3 OCHF2 i-Pr 2 H 299. CH3 OCHF2 i-Pr 3 H 300. CH3 OCHF2 i-Pr 4 H 301 . CH3 OCH F2 i-Pr 3 6-OCH3 302. CH3 OCHF2 i-Pr 2 4-OCH3 303. CH3 OCHF2 i-Pr 3 4-OCH3 304. CH3 OCH F2 i-Pr 3 6-CH3 305. CH3 OCHF2 i-Pr 2 4-CH3 306. CH3 OCHF2 i-Pr 3 4-CH 3 307. H OCHF2 CH2-c-Pr 2 H 308. H OCHF2 CH2-c-Pr 3 H 309. H OCHF2 CH2-c-Pr 4 H 31 0. H OCHF2 CH2-c-Pr 3 6-OCH3 31 1 . H OCHF2 CH2-c-Pr 2 4-OCH3 312. H OCHF2 CH2-c-Pr 3 4-OCH3 313. H OCHF2 CH2-c-Pr 3 6-CH3 Nro. R1 R R4 posición de Rs * OCHF2 * 314. H OCHF2 CH2-c-Pr 2 4-CH3 315. H OCHF2 CH2-c-Pr 3 4-CH3 316. CH3 OCHF2 CH2-c-Pr 2 H 317. CH3 OCHF2 CH2-c-Pr 3 H 318. CH3 OCHF2 CH2-c-Pr 4 H 319. CH3 OCHF2 CH2-c-Pr 3 6-OCH3 320. CH3 OCHF2 CH2-c-Pr 2 4-OCH3 321. CH3 OCHF2 CH2-c-Pr 3 4-OCH3 322. CH3 OCHF2 CH2-c-Pr 3 6-CH3 323. CH3 OCHF2 CH2-c-Pr 2 4-CH3 324. CH3 OCHF2 CH2-c-Pr 3 4-CH3 325. H F H 2 H 326. H F H 3 H 327. H F H 4 H 328. H F H 3 6-OCH3 329. H F H 2 4-OCH3 330. H F H 3 4-OCH3 331. H F H 3 6-CH3 332. H F H 2 4-CH3 333. H F H 3 4-CH3 334. CH3 F H 2 H 335. CH3 F H 3 H Nro. R1 Rs R4 posición de Rs * OCH F2 * 336. CH3 F H 4 H 337. C H3 F H 3 6-OCH3 338. CH3 F H 2 4-OCH3 339. CH3 F H 3 4-OCH3 340. CH3 F H 3 6-CH3 341 . CH3 F H 2 4-CH3 342. CH3 F H 3 4-CH3 343. H F CH3 2 H 344. H F CH3 3 H 345. H F CH3 4 H 346. H F CH3 3 6-OC H3 347. H F CH3 2 4-OCH3 348. H F CH3 3 4-OCH3 349. H F CH3 3 6-CH3 350. H F CH3 2 4-CH3 351 . H F CH3 3 4-CH3 352. CH3 F CH3 2 H 353. CH3 F CH3 3 H 354. CH3 F CH3 4 H 355. CH3 F CH3 3 6-OCH3 356. CH3 F CH3 2 4-OCH3 357. CH3 F CH3 3 4-OCH3 Nro. R1 R3 R4 posición de Rs * OCHF2 * 358. CH3 F CH3 3 6-CH3 359. CH3 F CH3 2 4-CH3 360. CH3 F CH3 3 4-CH3 361. H F CH2CH3 2 H 362. H F CH2CH3 3 H 363. H F CH2CH3 4 H 364. H F CH2CH3 3 6-OCH3 365. H F CH 2C H3 2 4-OCH3 366. H F CH2CH3 3 4-OCH3 367. H F CH2C H3 3 6-CH3 368. H F CH2CH3 2 4-CH3 369. H F CH2C H 3 3 4-CH3 370. CH3 F CH2CH3 2 H 371. CH3 F CH2C H 3 3 H 372. CH3 F CH CH3 4 H 373. CH3 F CH2CH3 3 6-OCH3 374. CH3 F CH 2C H3 2 4-OCH3 375. CH3 F CH2CH3 3 4-OCH3 376. CH3 F CH2C H3 3 6-CH3 377. CH3 F CH2CH3 2 4-CH3 378. CH3 F C H2C H 3 3 4-CH3 379. H F CH2CH2CH3 2 H Nro. R1 Ra R4 posición de Rb * OCHF2 * 380. H F C H2C H 2C H3 3 H 381. H F CH2CH2CH3 4 H 382. H F C H2C H C ?3 3 6-OCH3 383. H F CH 2C H2C H3 2 4-OCH3 384. H F CH2CH2CH3 3 4-OCH3 385. H F C H 2C H2C H3 3 6-CH3 386. H F CH2CH2CH3 2 4-CH3 387. H F C H 2C H2C H3 3 4-CH3 388. CH3 F C H2C H 2C H3 2 H 389. CH3 F CH2C H2C H3 3 H 390. CH3 F CH2C H2C H3 4 H 391. CH3 F CH2CH2CH3 3 6-OCH3 392. CH3 F CH2CH2CH3 2 4-OCH3 393. CH3 F CH2CH2CH3 3 4-OCH3 394. CH3 F CH2CH2CH3 3 6-CH3 395. CH3 F CH2CH2CH3 2 4-CH3 396. CH3 F CH2CH2CH3 3 4-CH3 397. H F i-Pr 2 H 398. H F i-Pr 3 H 399. H F i-Pr 4 H 400. H F i-Pr 3 6-OCH3 401. H F i-Pr 2 4-OCH3 .

Nro. R Ra R4 posición de R6 * OCHF2 * 402. H F i-Pr 3 4-OCH3 403. H F i-Pr 3 6-CH3 404. H F i-Pr 2 4-CH3 405. H F i-Pr 3 4-CH3 406. CH3 F i-Pr 2 H 407. CH3 F i-Pr 3 H 408. CH3 F i-Pr 4 H 409. CH3 F i-Pr 3 6-OCH3 410. CH3 F i-Pr 2 4-OCH3 411. CH3 F i-Pr 3 4-OCH3 412. CH3 F i-Pr 3 6-CH3 413. CH3 F i-Pr 2 4-CH3 414. CH3 F i-Pr 3 4-CH3 415. H F CH2-c-Pr 2 H 416. H F CH2-c-Pr 3 H 417. H F CH2-c-Pr 4 H 418. H F CH2-c-Pr 3 6-OCH3 419. H F CH2-c-Pr 2 4-OCH3 420. H F CH2-c-Pr 3 4-OCH3 421. H F CH2-c-Pr 3 6-CH3 422. H F CH2-c-Pr 2 4-CH3 423. H F CH2-c-Pr 3 4-CH3 Nro. R1 R R4 posición de Rs * OCHF2 * 424. CH3 F CH2-c-Pr 2 H 425. CH3 F CH2-c-Pr 3 H 426. CH3 F CH2-c-Pr 4 H 427. CH3 F CH2-c-Pr 3 6-OCH3 428. CH3 F CH2-c-Pr 2 4-OCH3 429. CH3 F CH2-c-Pr 3 4-OCH3 430. CH3 F CH2-c-Pr 3 6-CH3 431. CH3 F CH2-c-Pr 2 4-CH3 432. CH3 F CH2-c-Pr 3 4-CH3 433. H H H 2 H 434. H H H 3 H 435. H H H 4 H 436. H H H 3 6-OCH3 437. H H H 2 4-OCH3 438. H H H 3 4-OCH3 439. H H H 3 6-CH3 440. H H H 2 4-CH3 441. H H H 3 4-CH3 442. CH3 H H 2 H 443. CH3 H H 3 H 444.. CH3 H H 4 H 445. CH3 H H 3 6-OCH3 Nro. R1 R3 R4 posición de Rs * OCH F2 * 446. CH3 H H 2 4-OCH3 447. CH3 H H 3 4-OCH3 448. CH3 H H 3 6-CH3 449. CH3 H H 2 4-C H 3 450. CH3 H H 3 4-CH3 451 . H H CH3 2 H 452. H H CH3 3 H 453. H H CH3 4 H 454. H H CH3 3 6-OCH3 455. H H CH3 2 4-OCH3 456. H H CH3 3 4-OCH3 457. H H CH3 3 6-CH3 458. H H CH3 2 4-CH3 459. H H CH3 3 4-CH3 460. CH3 H CH3 2 H 461 . CH3 H CH3 3 H 462. CH3 H CH3 4 H 463. CH3 H CH3 3 6-OCH3 464. CH3 H CH3 2 4-OCH3 465. CH3 H CH3 3 4-OCH3 466. CH3 H CH3 3 6-CH 3 467. CH3 H CH3 2 4-CH3 Nro. R Ra R4 posición de R5 * OCHF2 * 468. CH3 H CH3 3 4-CH3 469. H H CH2C H3 2 H 470. H H C H 2C H 3 3 H 471. H H C H2C H3 4 H 472. H H C H 2C H 3 3 6-OCH3 473. H H CH2C H 3 2 4-OCH3 474. H H CH2CH3 3 4-OCH3 475. H H CH2CH3 3 6-CH3 476. H H CH 2C H3 2 4-CH3 477. H H C H C H 3 3 4-CH3 478. CH3 H CH2CH3 2 H 479. CH3 H CH2CH3 3 H 480. CH3 H CH2C H3 4 H 481. CH3 H CH2CH3 3 6-OCH3 482. CH3 H CH2CH3 2 4-OCH3 483. CH3 H CH C H3 3 4-OCH3 484. CH3 H CH2C H 3 3 6-CH3 485. CH3 H CH 2C H3 2 4-CH3 486. CH3 H CH2CH3 3 4-CH3 487. H H CH2CH2CH3 2 H 488. H H CH2CH2CH3 3 H 489. H H CH2CH2CH3 4 H Nro. R R3 R4 posición de Rs * OCHF2 * 490. H H CH2CH2CH3 3 6-OCH3 491. H H C H2C H2C H3 2 4-OCH3 492. H H CH2CH2CH3 3 4-OCH3 493. H H C H2C H 2C H3 3 6-CH3 494. H H CH2CH2CH3 2 4-CH3 495. H H CH2CH2CH3 3 4-CH3 496. CH3 H C H 2C H2C H3 2 H 497. CH3 H CH2CH2CH3 3 H 498. CH3 H CH2CH2CH3 4 H 499. CH3 H CH2CH2CH3 3 6-OCH3 500. CH3 H CH2CH2CH3 2 4-OCH3 501. CH3 H CH2CH2CH3 3 4-OCH3 502. CH3 H CH 2C H2C H3 3 6-CH3 503. CH3 H CH2CH2CH3 2 4-CH3 504. CH3 H CH2CH2CH3 3 4-CH3 505. H H i-Pr 2 H 506. H H i-Pr 3 H 507. H H i-Pr 4 H 508. H H i-Pr 3 6-OCH3 509. H H i-Pr 2 4-OCH3 510. H H i-Pr 3 4-OCH3 511. H H i-Pr 3 6-CH3 Nro. R1 R3 R" posición de Rs * OCHF2 * 512. H H i-Pr 2 4-CH3 513. H H i-Pr 3 4-CH3 514. CH3 H i-Pr 2 H 515. CH3 H i-Pr 3 H 516. CH3 H i-Pr 4 H 517. CH3 H i-Pr 3 6-OCH3 518. CH3 H i-Pr 2 4-OCH3 519. CH3 H i-Pr 3 4-OCH3 520. CH3 H i-Pr 3 6-CH3 521. CH3 H i-Pr 2 4-CH3 522. CH3 H i-Pr 3 4-CH3 523, H H CH2-c-Pr 2 H 524. H H CH2-c-Pr 3 H 525. H H CH2-c-Pr 4 H 526. H H CH2-c-Pr 3 6-OCH3 527. H H CH2-c-Pr 2 4-OCH3 528. H H CH2-c-Pr 3 4-OCH3 529. H H CH2-c-Pr 3 6-CH3 530. H H CH2-c-Pr 2 4-CH3 531. H H CH2-c-Pr 3 4-CH3 532. CH3 H CH2-c-Pr 2 H 533. CH3 H CH2-c-Pr 3 H Nro. R1 R3 R4 posición de Rs * OCHF2 * 534. CH3 H CH2-c-Pr 4 H 535. CH3 H CH2-c-Pr 3 6-OCH3 536. CH3 H CH2-c-Pr 2 4-OCH3 537. CH3 H CH2-c-Pr 3 4-OCH3 538. CH3 H CH2-c-Pr 3 6-CH3 539. CH3 H CH2-c-Pr 2 4-CH3 540. CH3 H CH2-c-Pr 3 4-CH3 * posición con respecto a la porción sulfonilo (orto = posición 2, meta = posición 3, para = posición 4); CH2-c-Pr = ciclopropilmetilo; i-Pr = isopropilo.

Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son los compuestos de la fórmula G, sus sales farmacológicamente toleradas y los N-óxidos de los mismos, donde R2, R5 y R6 son hidrógeno y donde R1, R3, R4 y la posición del grupo sulfonilo en el anillo benceno con respecto al anillo dioxol son como se definen precedentemente. Estos compuestos son nombrados en adelante como compuestos de la fórmula G-1. Algunos ejemplos se dan en la siguiente tabla B: Tabla B: R R4 Posición de S02 * 541 . H CH3 H a 542. H CH3 H ß 543. H CH3 CH3 a 544. H CH3 CH3 ß 545. H CH3 C H 2C H 3 a 546. H CH3 CH2CH3 ß 547. H CH3 CH2CH2C H3 a 548. H CH3 CH2CH2CH3 ß 549. H CH3 i-Pr a 550. H CH3 i-Pr ß 551 . H CH3 CH2-c-Pr a 552. H CH3 CH2-c-Pr ß 553. CH3 CH3 H a 554. CH3 CH3 H ß 555. CH3 CH3 CH3 a 556. CH3 CH3 CH3 ß R R3 R4 Posición de S02 * 557. CH3 CH3 C H2C H 3 a 558. CH3 CH3 CH2CH3 ß 559. CH3 CH3 CH2CH2CH3 a 560. CH3 CH3 CH2CH2CH3 ß 561. CH3 CH3 i-Pr a 562. CH3 CH3 i-Pr ß 563. CH3 CH3 CH2-c-Pr a 564. CH3 CH3 CH2-c-Pr ß 565. H OCH3 H a 566. H OCH3 H ß 567. H OCH3 CH3 a 568. H OCH3 CH3 ß 569. H OCH3 CH2CH3 a 570. H OCH3 C H 2C H 3 ß 571. H OCH3 CH2CH2CH3 a 572. H OCH3 CH2CH2CH3 ß 573. H OCH3 i-Pr a 574. H OCH3 i-Pr ß 575. H OCH3 CH2-c-Pr a 576. H OCH3 CH2-c-Pr ß 577. CH3 OCH3 H a R1 R R4 Posición de S02 * 578. CH3 OCH3 H P 579. CH3 OCH3 CH3 a 580. CH3 OCH3 CH3 ß 581 . CH3 OCH3 CH2CH3 a 582. CH3 OCH3 CH2CH3 ß 583. CH3 OCH3 CH2CH2C H3 a 584. CH3 OCH3 CH2CH2CH3 ß 585. CH3 OCH3 i-Pr a 586. CH3 OCH3 i-Pr ß 587. CH3 OCH3 CH2-c-Pr a 588. CH3 OCH3 CH2-c-Pr ß 589. H OCHF2 H a 590. H OCHF2 H ß 591 . H OCHF2 CH3 a 592. H OCHF2 CH3 ß 593. H OCHF2 CH2CH3 a 594. H OCH F2 CH2CH3 ß 595. H OCHF2 CH2CH2CH3 a 596. H OCHF2 CH2CH2C H3 ß 597. H OCHF2 i-Pr a 598. H OCHF2 i-Pr ß R1 R3 R4 Posición de S02 * 599. H OCHF2 CH2-c-Pr a 600. H OCHF2 CH2-c-Pr ß 601. CH3 OCHF2 H a 602. CH3 OCHF2 H ß 603. CH3 OCHF2 CH3 a 604. CH3 OCHF2 CH3 ß 605. CH3 OCHF2 CH2CH3 a 606. CH3 OCHF2 CH2CH3 ß 607. CH3 OCHF2 C H2CH2C H3 a 608. CH3 OCHF2 CH2CH2CH3 ß 609. CH3 OCHFg i-Pr a 610. CH3 OCHF2 i-Pr ß 611. CH3 OCHF2 CH2-c-Pr a 612. CH3 OCHF2 CH2-c-Pr ß 613. H F H a 614. H F H ß 615. H F CH3 a 616. H F CH3 ß 617. H F CH2CH3 a 618. H F CH2CH3 ß 619. H F CH2CH2CH3 a R R R4 Posición de S02 * 620. H F CH2CH2CH3 ß 621 . H F i-Pr a 622. H F i-Pr ß 623. H F CH2-c-Pr a 624. H F CH2-c-Pr ß 625. CH3 F H a 626. CH3 F H ß 627. CH3 F CH3 a 628. CH3 F CH3 ß 629. CH3 F CH2CH3 a 630. CH3 F CH2CH3 ß 631 . CH3 F CH2CH2CH3 a 632. CH3 F CH2CH2CH3 ß 633. CH3 F i-Pr a 634. CH3 F i-Pr ß 635. CH3 F CH2-c-Pr a 636. CH3 F CH2-c-Pr ß 637. H H H a 638. H H H ß 639. H H CH3 a 640. H H CH3 ß R1 R3 R4 Posición de S02 * 641 . H H C H 2C H3 ot 642. H H CH2CH3 ß 643. H H CH2CH2CH3 a 644. H H CH2CH2CH3 ß 645. H H i-Pr a 646. H H i-Pr ß 647. H H CHz-c-Pr a 648. H H CH2-c-Pr ß 649. CH3 H H a 650. CH3 H H ß 651 . CH3 H CH3 a 652. CH3 H CH3 ß 653. CH3 H CH2CH3 a 654. CH3 H CH2CH3 ß 655. CH3 H CH2CH2CH3 a 656. CH3 H CH2CH2CH:} ß 657. CH3 H i-Pr a 658. CH3 H i-Pr ß 659. CH3 H CH2-c-Pr a 660. CH3 H CH2-c-Pr ß * posición con respecto al anillo dioxol; CH2-c-Pr = ciclopropilmetilo; i-Pr = isopropilo.

Los compuestos I y G de acuerdo con la invención se preparan de manera análoga a métodos conocidos en la bibliografía. La reacción de un compuesto 1-(homopiperazin-1-il)-3-aminobenceno II con un derivado de ácido difluorometoxibencensulfónico III como se muestra en el esquema 1 o con un derivado de ácido 2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxolsulfónico Illa como se muestra en el esquema 1a proporciona un acercamiento importante a los compuestos de acuerdo con la invención.

Esquema 1 : Esquema 1a: En los esquemas 1 y 1a, R2, R3, R5 y R6 tienen los significados que se mencionaron anteriormente y R2 se encuentra en posición vecinal a Ra. Ra es un grupo protector de nitrógeno o metilo. Los grupos protectores de N que son apropiados se describen, por ejemplo, en P. J.

Kocienski "Protecting Groups", 2a ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2000, pp 186-237 y en la literatura que se cita en dicha obra. Los Ejemplos preferidos de grupos protectores de N son por ejemplo los grupos oxicarbonilo tales como Ci-C6-alcoxicarbonilo, por ejemplo Metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y Boc (ter-butoxicarbonilo) y otros grupos oxicarbonilo tales como benciloxicarbonilo (Cbz), aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y 2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc), o 2-propenilo (alilo). X es un grupo saliente que se puede desplazar nucleofílicamente, en particular un átomo de halógeno y, especialmente, de cloro o bromo.

Los compuestos de las fórmulas IV y IVa, en donde Ra es un grupo protector de nitrógeno, en particular, un grupo Ci-Ce-alcoxicarbonilo tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y Boc (ter-butoxicarbonilo), son novedosos y por ende también forman parte de la presente invención.

Los compuestos de la fórmula IV, en donde Ra es metilo, corresponden a los compuestos I, en donde R1 es metilo. Los compuestos de la fórmula IVa, en donde Ra es metilo, corresponden a los compuestos I, en donde R es metilo.

La reacción representada en los esquemas 1 y 1a tienen lugar bajo las condiciones de reacción habituales para preparar compuestos de arilsulfonamida o ésteres arilsulfónicos, respectivamente, y que se describen, por ejemplo, en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3a edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1985 página 444 y la literatura citada en la misma, European J. Org. Chem., 2002 (13), páginas 2094- 2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) páginas 5885-5895, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), páginas 835-838 y Synthesis 2000 (1), páginas 103-108.

La reacción tiene lugar comúnmente en un solvente inerte, por ejemplo en un éter, tal como dietil éter, diisopropil éter, metil ter-butil éter o tetrahidrofurano, un halohidrocarburo, tal como diclorometano, un hidrocarburo alifático o cicloalifático, tal como pentano, hexano o ciclohexano, un hidrocarburo aromático, tal como tolueno, xileno, eumeno y semejantes, o en una mezcla de los solventes mencionados previamente.

La reacción del compuesto II con el compuesto III (o con el compuesto Illa) habitualmente se conduce en la presencia de una base auxiliar. Las bases adecuadas son bases inorgánicas, tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o carbonato ácido de sodio o carbonato ácido de potasio y bases orgánicas, por ejemplo trialquilaminas, tales como trietilamina, o compuestos piridina, tal como piridina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina y semejantes. Estos últimos compuestos pueden servir simultáneamente como solventes. Habitualmente se emplean cantidades por lo menos equimolares de la base auxiliar, en base al compuesto amino II.

La reacción del compuesto II con el compuesto III o Illa, respectivamente, permite obtener el compuesto IV o IVa, respectivamente, que, en el caso que Ra sea un grupo N-protector, es desprotegido para obtener el compuesto de la fórmula general I o G, en donde R1 es hidrógeno. La desprotección del compuesto IV o IVa, respectivamente, se puede lograr usando métodos estándar, por ejemplo, mediante los métodos que se describen en P. J. Kocienski "Protecting Groups", 2a ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2000, páginas 186-237 y en la literatura citada en la misma.

Luego se pueden usar los métodos habituales para hacer reaccionar estos compuestos con un agente metilante, tal como yoduro de metilo o sulfato de dimetilo, que da como resultado un compuesto de fórmula I o G, respectivamente, en donde R1 es metilo. Las condiciones de reacción necesarias para esta reacción de metilación se divulgan, por ejemplo, en WO 02/083652, Tetrahedron 2000, 56(38) páginas 7553-7560 y Synlett., 2000 (4), páginas 475-480.

Para preparar un compuesto de fórmula I o G, respectivamente, en el cual R1 es metilo, de manera similar es posible hacer reaccionar un compuesto de fórmula I o I', en el cual R1 es hidrógeno, con formaldehído en presencia de un agente reductor en el sentido de una aminación reductiva. Los agentes reductores apropiados son borohidruros, como por ejemplo borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o borano-piridina. Usualmente, la aminación reductiva se lleva a cabo en un solvente orgánico tal como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tetrahidrofurano o acetonitrilo.

La reacción del compuesto IV o IVa con un agente alquilante da un compuesto con la fórmula IV o IV'a, respectivamente, donde Ra, R2, R3, R5 y R6 son según se definieron anteriormente. En el compuesto con la fórmula IV o IVa, respectivamente, el hidrógeno de la sulfonamida se ha reemplazado C^-C4 alquilo, C3-C4 cicloalquilo, C3-C4 cicloalquilmetilo o C -C4 alquilo fluorado.

Es posible hacer reaccionar el compuesto IV o IVa con un agente metilante tal como yoduro de metilo o sulfato de dimetilo para obtener un compuesto con la fórmula IVb o IVc, respectivamente, donde Ra, R2, R3, R5 y R6 son según se definieron anteriormente.

(IVc) (IVd) Si en las fórmulas IVb o IVc Ra es un grupo N-protector, el compuesto IVv o IVc, respectivamente, es desprotegido para dar el compuesto de la fórmula general I, en donde R1 es hidrógeno. La desprotección del compuesto IVb o IVc se puede lograr usando métodos estándar, por ejemplo, mediante los métodos que se describen en P. J. Kocienski "Protecting Groups", 2a ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2000, páginas 186-237 y en la literatura citada en la misma.

Los compuestos de la fórmula general II son conocidos per se o se pueden preparar de la manera que se muestra en el esquema 2.

R— N (II) En el esquema 2, Ra, R2, R3 y R6 tienen los significados que se mencionaron anteriormente.

En el paso i) del esquema 2, el compuesto V es sometido a una nitración bajo condiciones estándar con lo cual se obtiene el compuesto VI . Las condiciones de reacción se pueden consultar, por ejemplo, en US 6.599.904 o en los ejemplos de trabajo de la presente solicitud.

En el paso ii) del esquema 2, el grupo NH del compuesto VI está protegido, ya sea con un grupo N-protector convencional como se definió previamente o por introducción de un grupo metilo por medio de un agente de metilacion, tal como bromuro de metilo, yoduro de metilo o sulfato de dimetilo. La introducción de un grupo N-protector en el compuesto VI se puede lograr usando métodos estándar, por ejemplo, mediante los métodos que se describen en P. J. Kocienski "Protecting Groups", 2a ed. , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2000, páginas 186-237 y en la literatura citada en la misma. La metilacion del compuesto XI se puede efectuar asimismo utilizando métodos estándar de qu ímica orgánica.

En el paso iii), el grupo nitro en el compuesto VII es reducido en el grupo NH2 para dar el compuesto II. Las condiciones de reacción que son necesarias para el paso iii) corresponden a las condiciones habituales para la reducción grupos nitro aromáticos que se describen ampliamente en la literatura (véase, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3a ed., J. Wiley & Sons, Nueva York, 1985, página 1183 y la literatura citada en esta referencia). La reducción se puede lograr, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto nitro VII con un metal tal como hierro, zinc o estaño bajo condiciones de reacción ácidas, es decir usando hidrógeno naciente, o usando un hidruro complejo, tal como hidruro de aluminio y litio o borohidruro de sodio, preferentemente en la presencia de compuestos de metales de transición de níquel o cobalto, tal como NiCI2(P(fenilo)3)2 o CoCI2, (véase Ono et al. Chem. Ind. (Londres), 1983 página 480), o usando NaBH2S3 (véase Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, página 2990), siendo posible conducir estas reducciones, dependiendo del reactivo dado, en sustancia sólida o en un solvente o diluyente. Como alternativa, la reducción de VII en II se puede efectuar con hidrógeno en la presencia de un catalizador de un metal de transición, por ejemplo usando hidrógeno en la presencia de catalizadores basados en platino, paladio, níquel, rutenio o rodio. Los catalizadores pueden contener al metal de transición en su forma elemental o en la forma de un compuesto complejo, de una sal o de un óxido del metal de transición, siendo posible, a los efectos de modificar la actividad, usando los co- ligandos habituales, por ejemplo compuestos de fosfina orgánica, tal como trifenilfosfina, triciclohexilfosfina o tri-n-butilfosfinas o fosfitos. El catalizador se emplea comúnmente en cantidades que comprenden entre 0,001 y 1 mol por mol de compuesto Vil, calculado como metal catalizador. En una variante preferida, la reducción se logra usando cloruro de estaño(ll) de manera análoga a los métodos que se describen en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), páginas 1917-1919 y en J. Med. Chem. 2002, 45(21), páginas 4679-4688. La reacción de VII con cloruro de estaño(ll) preferentemente tiene lugar en un solvente orgánico inerte, preferentemente un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol o butanol.

Los compuestos de la fórmula general VI son conocidos por sí mismos o se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de síntesis 3.

Esquema 3: En el esquema 3, R2, R3 y R6 tienen los significados que se mencionaron anteriormente. PG es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno.

En el paso i) del esquema 3, se realiza el acoplamiento de un compuesto bromo-nitro benceno IX y un derivado (homo)piperazina VIII opcionalmente protegido, de los cuales ambos se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar siguiendo procedimientos de síntesis establecidos, mediante una reacción Buchwald-Hartwig catalizada por Pd, para dar un compuesto VI , directamente o luego de una desprotección, respectivamente.

Los compuestos de la fórmula IX, en donde R3 es difluorometoxi, pueden prepararse mediante la reacción de 2-bromo-4-nitrofenol, disponible comercialmente, con 2-cloro-2,2-difluoroacetofenona por analog ía con el método descrito en J . Hu et al. , Journal of Organic Chemistry, 2006, 71 , 9845-9848, para dar 2-bromo-1 -difluorometoxi-4-nitro-benceno, que luego se convierte en un compuesto de la fórmula I I , donde R3 es difluorometoxi, por analog ía con los métodos ilustrados en los esquemas 2 y 3.

Los compuestos de la fórmula I I , donde R3 es metoxi y R6 es flúor, también pueden prepararse de acuerdo con el esquema 3 a partir de 1 -bromo-2-metoxi-5-nitrobenceno, disponible comercialmente, vía acoplamiento de Buchwald-Hartwig catalizado con Pd con, por ejemplo, un derivado de homopiperazina protegida y reducción posterior del grupo nitro al grupo amino tal como se describe en el paso iii) del esquema 2.

A menos que se indique lo contrario, las reacciones descritas con anterioridad en general se conducen en un solvente, a temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente empleado. Como alternativa, la energía de activación necesaria para la reacción puede introducirse en la mezcla de reacción usando microondas, algo que ha resultado ser valioso, en particular, en el caso de las reacciones catalizadas por metales de transición (para obtener información sobre las reacciones en las que se usan microondas, véase Tetrahedron 2001, 57, página 9199 y sig . , página 9225 y sig . , , y también, de manera general, "Microwaves in Organic Synthesis", André Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002.

Las sales de adición ácida de los compuestos I y I' se preparan de la manera conocida mezclando la base libre con el ácido correspondiente, cuando fuera apropiado en solución en un solvente orgánico, por ejemplo acetonitrilo, un alcohol inferior, como por ejemplo metanol, etanol o propanol, un éter, como por ejemplo dietil éter, metil fer-butil éter o diisopropil éter, una cetona, como por ejemplo acetona o metil etil cetona, un éster, como por ejemplo acetato de etilo, mezclas de los mismos así como mezclas de los mismos con agua.

Los compuestos de la presente pueden ser un agonista del receptor 5-HT6, incluso con actividad de agonista parcial, o un antagonista del receptor 5-HT6, incluso con actividad de agonista inverso.

Los compuestos de las fórmulas I y I' de acuerdo con la presente invención, así como sus sales y sus N-óxidos, tienen una sorprendentemente gran afinidad por los receptores 5-HT6. La afinidad elevada de los compuestos de acuerdo con la invención por los receptores 5-HT6 se ve reflejada en las constantes de unión muy bajas por los receptores in vitro (valores de K¡(5-HT6)), que comúnmente son menores que 250 nM (nmol/l), frecuentemente menores que 100 nM, preferiblemente menores que 50 nM, y en particular, menores que 10 nM y específicamente menores que 5 nM. El desplazamiento de 3H-LSD se puede utilizar, por ejemplo, en estudios de unión al receptor para determinar las afinidades de unión a los receptores 5-HT6.

Además, los compuestos de la fórmula I y G, así como las sales y N-óxidos de los mismos, son ligandos selectivos para el receptor 5-HT6 que, debido a su baja afinidad por otros receptores tales como receptores de dopamina, receptores adrenérgicos, receptores muscarínicos, receptores de histamina, receptores de opiáceos, en particular los receptores de dopamina D2, c -adrenérgicos y de histamina H,, dan origen a menos efectos secundarios que otros ligandos de 5-HT6 menos selectivos.

Por ejemplo, las selectividades 5-HT6/D2, S-HTe/c^-adrenérgico o 5-HT6/Hi de los compuestos de acuerdo con la presente invención, es decir las proporciones KÍ(D2)/KÍ(5-HT6), K¡(ai-adrenérgico)/K¡(5-HT6) o K¡(Hi)/K¡(5-HT6) de las constantes de unión al receptor, es como regla de por lo menos 25, preferentemente por lo menos 10, frecuentemente por lo menos 25, preferentemente por lo menos 50, aún mejor por lo menos 100.

Se puede utilizar el desplazamiento de [3H]SCH23390 o [125l]espiperona, por ejemplo, para llevar a cabo estudios de unión al receptor para los receptores D2 y D4.

Además, debido a sus características estructurales, los compuestos de la presente invención son susceptibles de mostrar una mejor penetración en el cerebro que otros ligandos conocidos del receptor 5-HT6.

Debido a su perfil de unión , los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar enfermedades que responden a ligandos del receptor 5-HT6 (o que son susceptibles al tratamiento con un ligando del receptor 5-HT6), es decir son efectivos para tratar aquellos trastornos médicos o enfermedades donde al ejercer una influencia sobre (es decir, al modular) los receptores 5-HT6 se obtiene una mejora del cuadro clínico o de la enfermedad que se está curando. Los ejemplos de estas enfermedades son los trastornos o las enfermedades del sistema nervioso central.

Se considera que los trastornos o las enfermedades del sistema nervioso central son trastornos que afectan la médula espinal y, en particular, el cerebro. Dentro del significado en la invención, el término "trastorno" denota las alteraciones y/o anomalías que comúnmente se consideran condiciones o funciones patológicas, y que pueden manifestarse bajo la forma de signos, síntomas y/o disfunciones particulares. Si bien el tratamiento de acuerdo con la invención puede estar dirigido a trastornos individuales, es decir, anomalías o condiciones patológicas, también es posible combinar varias anomalías, que pueden presentar una relación causal mutua, para formar patrones, es decir, síndromes, que pueden tratarse de acuerdo con la invención.

En particular, los trastornos que se pueden tratar de acuerdo con la invención son trastornos que responden a una modulación del receptor 5-HT6. Incluyen disfunciones cognitivas, tales como déficits de memoria, cognición y aprendizaje, en particular, aquellas asociadas con el mal de Alzheimer, la declinación cognitiva relacionada con la edad y la alteración cognitiva leve, el trastorno de déficit de atención/síndrome de hiperactividad , trastornos de la personalidad , tal como esquizofrenia en particular, déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia, trastornos afectivos, tales como depresión y los trastornos obsesivos compulsivos, trastornos del movimiento o motores, tales como el mal de Parkinson y epilepsia, migraña, trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano), trastornos de la alimentación, tales como anorexia y bulimia, determinados trastornos gastrointestinales, tales como el síndrome del intestino irritable, enfermedades asociadas con la neurodegeneración, tal como accidente cerebrovascular, traumatismo espinal o cefálico, y lesiones cefálicas, tales como la hidrocefalia, enfermedades de adicción, incluidas, por ejemplo, la adicción a las drogas y la obesidad.

Las enfermedades de adicción incluyen trastornos psíquicos y alteraciones del comportamiento causadas por el abuso de sustancias psicotrópicas, incluyendo determinadas sustancias farmacéuticas tales como sedantes, ansiolíticos, hipnóticos o narcóticos (de aquí en adelante también conocida como adicción a drogas) y también otras enfermedades de adicción, tales como la adicción al juego (apuestas; trastornos del control de impulsos no clasificados de otro modo). Los ejemplos de sustancias adictivas son: opiáceos (por ejemplo, morfina, heroína y codeína) , cocaína; nicotina; alcohol; las sustancias que interactúan con el complejo de canales de cloruro GABA, los sedantes, los hipnóticos y los tranquilizantes, por ejemplo, las benzodiazepinas; el LSD; los canabinoides; los estimulantes psicomotores, tales como 3,4- metilendioxi-N-metilanfetamina (éxtasis) ; las anfetaminas y sustancias similares a anfetaminas, tales como metilfenidato y otros estimulantes, incluyendo la cafeína. Las sustancias adictivas que se tienen particularmente en cuenta son opioides, cocaína, anfetamina o sustancias tipo anfetamina, alucinógenos, antagonistas del receptor de NMDA tales fenciclidina y ciclidinas relacionadas, dextrometorfán, dextrorfán, ibogaína, ketimina y tiletamina, cannabis, nicotina y alcohol. Otras enfermedades de adicción incluyen el juego (apuestas) , incluyendo problemas con las apuestas (apuestas compulsivas, ludomanía), adicción a juegos de computadora o a videojuegos y adicción a I nternet.

Con respecto al tratamiento de las enfermedades de adicción, se hace particular referencia a aquellos compuestos de acuerdo con la presente invención que no poseen un efecto psicotrópico por sí solos. Esto también se puede observar en pruebas en las que se emplean ratas, que después de recibir los compuestos que pueden usarse de acuerdo con la invención, reducen la auto-administración de sustancias psicotrópicas, por ejemplo, cocaína o alcohol.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la invención son apropiados para tratar trastornos cuyas causas pueden atribuirse, al menos parcialmente, a una actividad anómala de los receptores 5-HT6.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el tratamiento está dirigido, en particular, a los trastornos que pueden ser afectados, dentro del sentido de un tratamiento médico indicado, por la unión de m iembros de unión, preferiblemente administrados por vía exógena (ligandos) , a los receptores 5-HT6.

Las enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de acuerdo con la invención frecuentemente se caracterizan por un desarrollo progresivo, es decir, las condiciones descritas con anterioridad cambian con el transcurso del tiempo; comúnmente la severidad aumenta y las condiciones pueden combinarse unas con otras, o pueden aparecer otras condiciones, además de las ya existentes.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar una gran cantidad de signos, síntomas y/o disfunciones relacionadas con los trastornos del sistema nervioso central y, en particular, con las condiciones mencionadas con anterioridad. Estos signos, síntomas y/o disfunciones incluyen, por ejemplo, una relación con la realidad alterada, falta de perspicacia o de capacidad para cumplir con las normas sociales convencionales o las exigencias de la vida, cambios en el temperamento, cambios en los deseos individuales, tales como el hambre, el sueño, la sed, etcétera, y del humor, las alteraciones en la capacidad de observar y combinar, cambios en la personalidad, en particular en la capacidad emocional , alucinaciones, alteraciones del ego, distracción , ambivalencia, autismo, despersonalización y las percepciones falsas, ideas ilusorias, habla cantada, falta de sinquinesia, caminata con pasos cortos, postura flexionada del tronco y de los miembros, temblores, pobreza de expresiones faciales, habla monótona, depresiones, apatía, espontaneidad y capacidad de decisión impedida, capacidad asociativa empobrecida, ansiedad, agitación nerviosa, tartamudeo, fobia social, trastornos de pánico, síntomas de abstinencia asociados con la dependencia, síndromes maniformes, estados de excitación y confusión, disforia, síndromes discinéticos y trastornos de tics, por ejemplo, corea de Huntington y síndrome de Gilles-de-la-Tourette, síndromes de vértigo, por ejemplo, vértigo periférico posicional, rotacional y oscilatorio, melancolía, histeria, hipocondría y semejantes.

Dentro del significado de la invención, un tratamiento también incluye un tratamiento preventivo (profilaxis) , en particular, como profilaxis recurrente o profilaxis por fases, y también el tratamiento de los signos, los síntomas y/o las disfunciones agudas o crónicas. El tratamiento puede estar orientado hacia los síntomas, por ejemplo, para producir la supresión de los mismos. Se puede efectuar sobre un período breve, puede estar orientado sobre un plazo mediano o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo, dentro del contexto de una terapia de mantenimiento.

Los compuestos de acuerdo con la invención preferiblemente son apropiados para tratar enfermedades del sistema nervioso central, más preferiblemente, para tratar disfunciones cognitivas y, en particular, para tratar disfunciones cognitivas asociadas con la esquizofrenia o con el mal de Alzheimer.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, los compuestos de la presente son particularmente apropiados para tratar enfermedades adictivas causadas, por ejemplo, por el abuso de sustancias psicotrópicas, como por ejemplo farmacéuticos, narcóticos, nicotina o alcohol, que incluyen trastornos psíquicos y perturbaciones de la conducta relacionadas con los mismos. Asimismo, los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento de las enfermedades de adicción que no son causados por el abuso de sustancias psicotrópicas, tales como juegos (apuestas), incluyendo problemas de apuestas (apuestas compulsivas, ludoman ía), adicción a la computadora o a videojuegos y adicción a Internet. Con respecto a las enfermedades de adicción, el compuesto de la presente invención se puede usar en terapias durante la adicción y también para prevenir la recaídas a la adicción.

De acuerdo con otro aspecto de la invención los compuestos de la fórmula (I) y (G), sus sales y sus N-óxidos, son particularmente apropiados para tratar trastornos nutricionales, como por ejemplo la obesidad, así como enfermedades relacionados con los mismos, como por ejemplo enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema digestivo, enfermedades respiratorias, cáncer o diabetes de tipo 2.

Dentro del contexto del tratamiento, el uso de acuerdo con la invención de los compuestos descritos comprende un método. En este método, se administra una cantidad efectiva de uno o más compuestos, comúnmente formulados de acuerdo con la práctica farmacéutica y veterinaria, al individuo que se desea tratar, preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano, un animal productivo o un animal doméstico. La indicación de dicho tratamiento y la forma en que tiene lugar depende de cada caso individual y está subordinada a la evaluación médica (diagnosis), en la que se tienen en cuenta los signos, los síntomas y/o las disfunciones que están presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o disfunciones particulares, y otros factores.

Comúnmente, el tratamiento se efectúa con una administración diaria única o repetida, cuando fuera apropiado, combinada o de forma alternada con otros compuestos activos o preparaciones que contienen compuestos activos, de modo que al individuo a tratar preferiblemente se le administra una dosis diaria de entre aproximadamente 0, 1 y 1000 mg/kg de peso corporal, en el caso de una administración oral, o de entre aproximadamente 0, 1 y 1 00 mg/kg de peso corporal, en el caso de una administración parenteral.

La invención también se relaciona con la producción de composiciones farmacéuticas para tratar un individuo, preferentemente un mam ífero, en particular un ser humano, un animal de producción o un animal doméstico. Por lo tanto, los compuestos de las fórmulas I o G, sus sales y/o sus N-óxidos, se administran comúnmente bajo la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable en combinación con al menos un compuesto de acuerdo con la invención, y cuando fuera apropiado, otros compuestos activos. Estas composiciones se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal.

Los ejemplos de formulaciones farmacéuticas apropiadas son las formas medicinales sólidas, tales como los polvos, los gránulos, las tabletas, en particular, las tabletas recubiertas con películas, las pastillas, los sachets, los comprimidos, las tabletas recubiertas con azúcar, las cápsulas, tales como las cápsulas de gelatina duras y las cápsulas de gelatina blandas, los supositorios o las formas medicinales vaginales, las formas medicinales semisólidas, tales como los ungüentos, las cremas, los hidrogeles, las pastas o los yesos, y también las formas medicinales líquidas, tales como las soluciones, las emulsiones, en particular las emulsiones de aceite en agua, las suspensiones, por ejemplo, las lociones, las preparaciones para inyección y las preparaciones para infusión, y las gotas oftalmológicas y óticas. También se pueden usar dispositivos de liberación implantados para administrar los inhibidores de acuerdo con la invención. Además, también es posible usar liposomas o microesferas.

Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo con la invención se mezclan o se diluyen opcionalmente con uno o más excipientes. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o l íquidos que sirven como transportadores, vehículos o medios para el compuesto activo.

Los excipientes apropiados se enumeran en las monografías de especialistas en medicina. Además, las formulaciones pueden comprender vehículos farmacéuticamente aceptables o sustancias auxiliares comunes, tales como deslizantes; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; conservantes; antioxidantes; anti-irritantes; agentes quelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizadores de emulsión; formadores de película; formadores de gel; agentes enmascaradores del olor; correctores del sabor; resinas; hidrocoloic.es; solventes; solubilizantes; agentes neutralizadores; aceleradores de la difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes para agregar grasa nuevamente o agregar grasa en exceso; materiales en bruto para ungüentos, cremas o aceites; derivados de silicona; auxiliares de dispersión; estabilizadores; esterilizantes; bases para supositorios; auxiliares para tabletas, tales como aglutinantes, rellenos, deslizantes, desintegrantes o recubrimientos; propelentes; agentes desecantes; opacantes; espesantes; ceras; plastificantes y aceites minerales blancos. En este aspecto, una formulación se basa en el conocimiento especializado, como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopedia de sustancias auxiliares para farmacia, cosmética y campos relacionados], 4a edición, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.

Los siguientes ejemplos tienen por objeto explicar la presente invención sin limitar su alcance.

Los compuestos fueron caracterizados ya sea por NMR de protones en d6-dimetilsulfóxido o d-cloroformo con un instrumento NMR a 400 MHz o 500 MHz (Bruker AVANCE), o por espectrometría de masa; en general se registraron por HPLC-MS en gradiente rápido sobre material C18 (modo de ionización por electroatomización (ESI)) o por punto de fusión.

Las propiedades de los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) hacen referencia a los desplazamientos químicos (d) expresados en partes por millón (ppm). El área relativa de los desplazamientos en el espectro de 1 H NMR corresponde a la cantidad de átomos de hidrógeno para un tipo funcional particular en la molécula. La naturaleza del desplazamiento, en lo referente a la multiplicidad, se indica como singlete (s), singlete ancho (s. br. ), doblete (d), doblete ancho (d br. ), triplete (t), triplete ancho (t br.), cuarteto (q), quinteto (quint.) y multiplete (m).

I . Preparación de los compuestos intermediarios IV Ejemplo de preparación 1 . ter-butiléster de ácido 4-[5-(3-difluorometoxi-bencensulfonilamino)- 2-metoxi-fenil]-[1 ,4]diazepan-1 -carboxílico 1 .1 ter-butiléster de ácido 4-(5-Nitro-2-metoxi-fenil)-[1 ,4]diazepan-1 - carboxílico Una suspensión de 0,64 g de acetato de paladio (2,85 mmol) y 1 ,77 g de BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo) (2,85 mmol) se calentó a 75°C durante 1 0 min y luego se agregó por goteo a una solución de 5 g de 1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de ter-butilo (24,97 mmol) y 3,43 g de ter-butóxido de sodio (35,7 mmol) en 200 ml_ de tolueno a 75°C. La agitación se continuó durante 3 h a 75°C y 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se filtró sobre Celite, el material filtrado se evaporó hasta secar bajo presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró, los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo para dar 4,5 g del producto del título. 1 .2 ter-butiléster de ácido 4-(5-amino-2-metoxi-fenil)-[1 ,4]diazepan-1 - carboxilico Se disolvieron 4,5 g de ter-butiléster de ácido 4-(5-nitro-2-metoxi-fenil)-[1 ,4]diazepan- 1 -carboxílico (1 2,8 mmol) en 40 ml_ de metanol, se agregó 1 , 36 g de Pd/C al 10% y la mezcla se hidrogenó bajo gas hidrógeno durante 4 h a 40°C. La mezcla de la reacción se filtró sobre Celite y el material filtrado se evaporó hasta secar al vacío para dar 3,9 g del compuesto del título el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1 .3 ter-butiléster de ácido 4-[5-(3-difluorometoxi-bencensulfonilamino)-2-metoxi-fenil]-[ ,4]diazepan-1 -carboxilico Se hizo reaccionar 0,5 g de ter-butiléster de ácido 4-(5-amino-2-metoxi-fenil)-[1 ,4]diazepan-1 -carboxilico ( 1 ,556 mmol) como se describe para el Ejemplo de preparación 1 con cloruro de 3-(d¡fluorometoxi)-bencen-sulfonilo para dar 0,64 g del compuesto del título.

I I . Preparación de los compuestos I Ejemplo 1 : Clorhidrato de N-(3-[1 ,4]Diazepan-1 -il-4-metoxi-fenil)-3-difluorometoxi-bencensulfonamida / O F Se disolvieron 0,64 g de ter-butiléster de ácido 4-[5-(3-difluorometoxi-bencensulfonilamino)-2-metoxi-fenil]-[1 ,4]diazepan-1-carboxílico (1,213 mmol) en 20 mL de diclorometano y se agregó 1,82 mL de una solución de ácido clorhídrico en éter dietílico 2N. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, los solventes se evaporaron, el residuo se redisolvió en agua, la fase acuosa se lavó con diclorometano y luego se liofilizó para dar el compuesto del título.

ESI-MS: 428,1 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 Hz): d [ppm] 9,95 (s, 1H), 8,85 (s ancho, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,2 (m, 6H), 3,1 (m, 2H), 2,05 (m, 2H).

Ejemplo 2: Clorhidrato de 3-difluorometoxi-N-[4-metoxi-3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-fenil]-bencensulfonamida / O El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título del Ejemplo 1 bajo condiciones de aminación reductiva utilizando una solución acuosa de formaldehído y borhidruro de sodio en acetonitrilo como solvente.

ESI-MS: 442,1 [M + H]+; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 Hz): d [ppm] 11,1 (s ancho, 1H), 10,1 (s, 1H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,1-3,5 (several m, 7H), 2,95 (m, 1H), 2,75 (d, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,15 (m, 1H).

Ejemplo 3: Clorhidrato de N-(3-[1 ,4]diazepan-1 -il-4-metoxi-fenil)-2-difluorometoxi-bencensulfonamida / El compuesto del título se preparó de manera análoga a la preparación del Ejemplo 1 que se ha descrito.

ESI-MS: 428,1 [M+H]+; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 Hz): d [ppm] 9,9 (s, 1H), 8,8 (s ancho, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 3,2 (ancho, 6H), 3,05 (m, 2H), 2,05 (m, 2H).

Ejemplo 4: Clorhidrato de 2-difluorometoxi-N-[4-metoxi-3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-fenil]-bencensulfonamida / O El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del título del Ejemplo 3 bajo condiciones de aminación reductiva utilizando una solución acuosa de formaldehído y borhidruro de sodio en acetonitrilo como solvente.

ESI-MS: 442,1 [M + H]+; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 Hz): d [ppm] 11,25 (s ancho, 1H), 10,0 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,25-7,4 (several m, 3H), 6,8 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4 (m, 3H), 3,3 (m, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,75 (d, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,15 (m, 1H).

Ejemplo 5: Clorhidrato de N-(3-[1 ,4]diazepan-1 -il-4-metil-fenil)-2-difluorometoxi-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó análogamente a la preparación del Ejemplo 1 .

ESI-MS: 412, 1 [M + H] + 1 H-NMR (DMSO-d6, 400 Hz): d [ppm] 10,2 (s, 1 H), 9,55 (ancho, 2H), 7,87 (d, 1 H), 7,65 (m , 1 H), 7,35 (m, 2H), 7,3 (t, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,7 (d, 1 H), 3, 1 -3,3 (m, 6H), 2, 95 (m, 2H), 2, 1 (s, 3H), 2,0 (m, 2H).

Ejemplo 6: Clorhidrato de N-(3-[1 ,4]diazepan-1 -il-4-metil-fenil)-3-difluorometoxi-N-metil-bencensulfonamida F El compuesto del título se preparó a partir de ter-butiléster de ácido 4-[5-(3-difluorometoxi-bencensulfonilamino)-2-metil-fenil]-[ ,4]diazepan-1-carboxílico que se preparó de manera análoga a la preparación del compuesto del título del Ejemplo de preparación 2, utilizando como agente de alquilación yoduro de metilo en presencia de hidruro de sodio, luego eliminando el grupo protector de amino Boc.

ESI-MS: 426,1 [M + H]+ 1H-NMR (DMSO-de, 400 Hz): d [ppm] 9,75 (ancho, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,15-3,5 (several m, 8H), 3,13 (s, 3H), 2,95. (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,0 (m, 2H).

Ejemplo 7: Clorhidrato de N-(3-[1 ,4]diazepan-1 -il-4-metil-fenil)-3-difluorometoxi-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó análogamente a la preparación del Ejemplo 3.

ESI-MS: 412,1 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-d6, 400 Hz): d [ppm] 10,3 (s, 1H), 9,5 (ancho, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 3,1-3,3 (several m, 6H), 2,95 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,0 (m, 2H).

Ejemplo 8: Clorhidrato de 2-difluorometoxi-N-[4-met¡l-3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 fen¡l]-bencensulfonamida El compuesto del título se preparó análogamente a la preparación del Ejemplo 4.

ESI-MS: 426,2 [M + H]+ 1H-NMR (DMSO-de, 400 Hz): d [ppm] 10,8 (ancho, 1H), 10,15 (ancho, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 3,1-3,6 (m, 6H), 2,95 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,0-2,2 (m, 2H).

III. Investigaciones biológicas Desplazamiento de radioligandos que se unen a los siguientes receptores humanos clonados 1. Preparación de membranas por tratamiento con ultrasonido y centrifugación diferencial Se lavaron células provenientes de líneas de células clónales estables que expresaban el correspondiente receptor (receptores 5-HT6, c -adrenérgico, de dopamina D2 o de histamina H con PBS (sin Ca++, Mg++) y se cosecharon en PBS con EDTA al 0, 02%. Las células se recolectaron por centrifugación a 500 g durante 10 min a 4 °C, se lavaron con PBS y se centrifugaron (500 g, 10 min. 4°C). Los gránulos se almacenaron a -80°C hasta su uso. Para la preparación de membranas, el pelet de células descongelado se resuspendió en solución amortiguadora con sacarosa (sacarosa 0,25 M, Hepes 1 0 mM (pH 7,4), fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 m (PMSF) en DMSO, Pepstatina-A 5 pg/ml, EDTA 3 mM, bacitracina al 0,025%) helada y se homogeneizó con un sonicador Branson W-250 (Ajuste: temporizador 4; control de salida 3; constante de ciclo de trabajo; 2 a 3 ciclos). La ruptura de las células se verificó con la ayuda de un microscopio. Las células que quedaron sin romper se agruparon en pellas a 1 .000 g durante 1 0 min a 4 °C. Luego se centrifugó el sobrenadante de solución amortiguadora con sacarosa a 60.000 g durante 1 h a 4 °C (Beckman Ultrazentrifuge XL 80). La pella se resuspendió en 30 mi de solución amortiguadora con Tris (TRIS 20 mM (pH 7,4) , Pepstatina A 5 g/ml, PMSF 0, 1 mM, EDTA 3 mM) helada pipeteando con una pipeta serológica de 1 0 mi y se centrifugó durante 1 hora a 4 °C a 60.000 g . Se llevó a cabo una resuspensión final en un pequeño volumen de solución amortiguadora con Tris (según se acaba de definir) helada presionando a través de una pipeta serológica seguido de tratamiento con ultrasonido con un sonicador Branson W-250 (Ajuste: temporizador 1 ; control de salida 3; constante de ciclo de trabajo; 1 ciclo). Se determinó la concentración de proteínas (conjunto de elementos BCA; Pierce) y se reservaron a -80°C o en nitrógeno líquido para su almacenamiento a largo plazo. 2. Experimentos de unión al receptor . Todos los experimentos de unión al receptor se llevaron a cabo en la correspondiente solución amortiguadora de ensayo en un volumen total de 200 µ? en presencia de diversas concentraciones del compuesto de prueba (10"5 M a 10"9 M, dilución en serle 10X, determinaciones por duplicado). Los ensayos se terminaron por filtración sobre placas Packard Unifilter (GF/C o GF/B) embebidas previamente con polietilenimina (PEI AL 0,1% o 0,3%) con una cosechadora Tomtec Machlll U para placas de 96 cavidades. Después de secar las placas durante 2 horas a 55°C en una cámara de secado se agregó el cóctel de centelleo (BetaPlate Scint; Perkin Elmer). Se midió la radioactividad en una Microbeta Trilux dos horas después del agregado de la mezcla de centelleo. Los datos derivados del contador de centelleo líquido fueron analizados por medio de análisis de regresión no lineal iterativa con el uso del Sistema de Análisis Estadístico [Statistical Analysis System] (SAS): un programa similar a "LIGAND", descrito por Munson y Rodbard (Analytical Biochemistry 107, 220-239 (1980). a) Ensayo de unión al receptor 5-HT6 Se cultivaron células HEK293 que expresaban de manera estable el receptor h-5-HT6 (Secuencia de Referencia de NCBI: XM 001435) en medio RPMI1640 suplementado con HEPES 25 mM, suero fetal bovino al 10% y glutamina 1-2 mM. La preparación de membranas se realizó según se describe en la sección 1. Para dichas membranas, se determinó una KD de 1,95 nM para el [3H]-LSD (dietilamida del ácido lisérgico; Amersham , TRK1 038) por medio de experimentos de unión a saturación. El mismo día del ensayo, las membranas se descongelaron, se diluyeron en solución amortiguadora de ensayo (Tris-HCI 50 mM, CaCI2 5 mM , ácido ascórbico al 0, 1 %, pargilina 1 0 µ?, pH 7,4) hasta una concentración de 8 pg de proteína/ensayo y se homogeneizo mezclando suavemente con mezcladora Vórtex. Para los estudios de inhibición, se incubó [3H]-dietilamida del ácido lisérgico 1 nM en presencia de diversas concentraciones de compuesto de prueba en solución amortiguadora de ensayo. No hubo definición de unión específica con metiotepina 1 µ?. La reacción de unión se llevó a cabo durante 3, 5 horas a temperatura ambiente. Durante la incubación, las placas se agitaron a 100 rpm sobre un agitador de placas y se terminó por filtración sobre placas Packard Unifilter GF/C (PEI al 0, 1 %), seguido por 2 ciclos de lavado con solución de Tris-HCI 50 mM, CaCI2 5 mM helada. b) Ensayo de unión al receptor de dopamina D2 Se cultivaron células HEK293 que expresaban de manera estable al receptor de dopamina D2 (Secuencia de Referencia de NCBI : NM_000795) en medio RPMI 1640 suplementado con HEPES 25 mM, suero fetal bovino al 1 0% y glutamina 1 -2 mM . La preparación de membranas se realizó según se describe en la sección 1 . Para dichas membranas se determinó una KD de 0,22 nM para la [125l]-yodoespiperona (Perkin Elmer Life Sciences, N EX284) por medio de experimentos de unión a saturación. El mismo día del ensayo, las membranas se descongelaron, se diluyeron en solución amortiguadora de ensayo (Tris-HCI 50 mM, NaCI 120 mM, MgCI2 5 mM, KCI 5 mM, CaCI2 1 ,5 mM, pH 7,4) hasta una concentración de 15 pg de proteína/ensayo y se homogeneizaron mezclando suavemente con mezcladora Vortex. Para los estudios de inhibición , se incubó [125l]-yodoespiperona 0,01 nM (Perkin Elmer Life Sciences, NEX284) en presencia de diversas concentraciones de compuesto de prueba en solución amortiguadora de ensayo. No hubo definición de unión específica con haloperidol 1 µ? . La reacción de unión se llevó a cabo durante 1 hora a temperatura ambiente y se terminó por filtración sobre placas Packard Unifilter GF/B (PEI al 0, 1 %), seguido por 6 ciclos de lavado con una solución de polietilenglicol al 7% enfriada con hielo, c) Ensayo de unión al receptor ch-adrenérgico Se cultivaron células CHO-K1 que expresaban de manera estable el receptor <xi-adrenérgico (Secuencia de Referencia de NCBI : NM_033303) en medio RPMI 1640 suplementado con HEPES 25 mM, suero fetal bovino al 1 0% y glutamina 1 -2 mM . La preparación de membranas se realizó según se describe en la sección 1 . Para dichas membranas se determinó una KD de 0, 1 2 nM para [3H]-prazosina (Perkin Elmer Life Sciences, NET823) por medio de experimentos de unión a saturación. El mismo día del ensayo, las membranas se descongelaron, se diluyeron en solución amortiguadora de ensayo (Tris-HCI 50 mM, pH 7,4) hasta una concentración de 4 pg de proteína/ensayo y se homogeneizaron mezclando suavemente con agitación con mezcladora Vortex. Para los estudios de inhibición, se incubó [3H]-prazosina 0, 1 nM (Perkin Elmer Life Sciences, NET823) en presencia de diversas concentraciones de compuesto de prueba en solución amortiguadora de ensayo. No hubo definición de unión específica con fentolamina 1 µ?. La reacción de unión se llevó a cabo durante 1 hora a temperatura ambiente y se terminó por filtración sobre placas Packard Unifilter GF/C (PEI al 0,1%), seguido por 3 ciclos de lavado con solución amortiguadora de ensayo helada. d) Ensayo de unión al receptor Se cultivaron células CHO-G que expresaban de manera estable el receptor de histamina Ht (Euroscreen-ES-390-C, Secuencia de Referencia de NCBI: N _000861) en medio RPMI1640 suplementado con HEPES 25 mM, suero fetal bovino al 10% y glutamina 1-2 mM. La preparación de membranas se realizó según se describe en la sección 1. Para dichas membranas se determinó una KD de 0,83 nM para [3H]-pirilamina (Perkin Elmer Life Sciences, NET594) por medio de experimentos de unión a saturación. El mismo día del ensayo, las membranas se descongelaron, se diluyeron en solución amortiguadora de ensayo (Na2HP04 50 mM, KH2P04 50 mM, pH 7,4) hasta una concentración de 6 pg de proteína/ensayo y se homogeneizaron mezclando suavemente con mezcladora Vortex. Para los estudios de inhibición, se incubó [3H]-pirilamina 1 nM (Perkin Elmer Life Sciences, NET594) en presencia de diversas concentraciones de compuesto de prueba en solución amortiguadora de ensayo. No hubo definición de unión específica con pirilamina 1 µ?. La reacción de unión se llevó a cabo durante 50 minutos a temperatura ambiente y se terminó por filtración sobre placas Packard Unifilter GF/C (0,3% PEI), seguido por 2 ciclos de lavado con solución amortiguadora de ensayo helada. 3. Análisis de los datos Los datos derivados del contador de centelleo líquido fueron analizados por medio de análisis de regresión no lineal iterativa con el uso del Sistema de Análisis Estadístico [Statistical Analysis System] (SAS): un programa similar a "LIGAND", descrito por Munson y Rodbard (Anal. Biochem., 1980, 107, 220-239). El ajuste se llevó a cabo de acuerdo con las fórmulas descritas por Feldman (Anal. Biochem. 1972, 48, 317-338). Los valores de IC50, nH y K¡ se expresaron como medias geométricas. Para los receptores con una baja afinidad por el compuesto de prueba, donde la mayor concentración del compuesto de prueba inhibió menos del 30% de la unión específica del radioligando, los valores K¡ se determinaron de acuerdo con la ecuación de Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 2099-2108) y se expresaron como mayor que (>).

Los resultados de los estudios de unión al receptor se expresaron como constantes de unión al receptor K¡(5-HT6), Ki(D2), K¡(ai-adrenérgico) y H-i), respectivamente, según se describió aquí anteriormente, y se indica en la tabla I.

En dichas pruebas, los compuestos de acuerdo con la invención muestran muy buenas afinidades por el receptor 5-HT6 (K¡ < 250 nM o < 50 nM o < 20 nM y con frecuencia < 10 nM). Además, dichos compuestos se unen de manera selectiva al receptor 5-HT6, en comparación con la afinidad por los receptores D2, a?-adrenérgico o Estos compuestos muestran poca afinidad por los receptores D2, c^-adrenérgico o (K¡ > 250 nM o > 1000 nM y con frecuencia > 10000 nM).

Ejemplo 1 : K¡ (5HT6) < 10 nM Ejemplo 3: Ki (5HT6) < 10 nM Ejemplo 5: Ki (5HT6) < 50 nM Ejemplo 6: Ki (5HT6) < 250 nM Ejemplo 7: Ki (5HT6) < 50 nM Ejemplo 8: Ki (5HT6) < 10 nM 4. Determinación de la estabilidad metabólica La actividad metabólica de los compuestos de la invención se determinó en el siguiente ensayo analizando la vida media microsómica. Las sustancias evaluadas se incuban a una concentración de 0,5 µ? de la siguiente forma: Se preincubó sustancia de prueba 0,5 µ? junto con microsomas de hígado de diversas especies (0,25 mg de proteína/ml) en solución amortiguadora de fosfato potasio 0,05 M pH 7,4 en placas de microtitulación a 37 °C durante 5 min. La reacción se inicia por adición de NADPH (1 mg/ml). Se tomaron al ícuotas después de 0, 5, 10, 1 5, 20 y 30 min y la reacción se detuvo con el mismo volumen de acetonitrilo y se enfrió. Las concentraciones restantes del compuesto evaluado se determinan por cromatografía líquida- espectrometría de masa. Los valores intrínsecos de evacuación se calcularon usando la constante de la velocidad de eliminación de la descomposición del compuesto evaluado.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto bencensulfonanilida de las fórmulas I y G (l) (?') donde R es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno o metilo; R3 hidrógeno, C,-C3 alquilo, halógeno, C1-C3 alcoxi, C1-C3 alquilo fluorado o C^C3 alcoxi fluorado; R4 es hidrógeno, C^-d alquilo, C3-C4 cicloalquilo, C3-C4 cicloalquilmetilo o C^-C4 alquilo fluorado; R5 es hidrógeno, flúor, cloro, C -C4 alquilo, C -C4 alquilo fluorado, Ci-C4 alcoxi o C1-C4 alcoxi fluorado; y R6 es hidrógeno, flúor o cloro; donde R2 se encuentra en posición vecinal al radical R1; y sales de adición ácida fisiológicamente toleradas y los N-óxidos del mismo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es hidrógeno. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es metilo. 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es hidrógeno. 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es metilo. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde el átomo de carbono que lleva a R2 tiene configuración S. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde el átomo de carbono que lleva a R2 tiene configuración R. 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R3 es hidrógeno, halógeno, C1-C3 alcoxi, C1-C3 alquilo fluorado o Ci-C3 alcoxi fluorado. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R3 es C1-C3 alquilo. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde R3 es metoxi. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde R3 es hidrógeno o flúor. 12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R4 es hidrógeno o C1-C3 alquilo. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde R4 es hidrógeno. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R5 es hidrógeno. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3, donde R5 es metilo, metoxi o difluorometoxi . El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R6 es hidrógeno. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R5 y R6 son hidrógeno, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en C ^ -Cz alcoxi y C 1 -C2 alcoxi fluorado y R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno o C 1 -C 3 alquilo. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R5 y R6 son hidrógeno, R3 es C 1 -C 3 alquilo y R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno o C!-C3 alquilo. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el radical OCHF2- en la fórmula I se encuentra en el anillo benceno en posición orto con respecto al grupo sulfonilo. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 8, donde el radical OCHF2- en la fórmula I se encuentra en el anillo benceno en posición meta con respecto al grupo sulfonilo. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde el radical OCH F2- en la fórmula I se encuentra en el anillo benceno en posición para con respecto al grupo sulfonilo. 22. El compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes para utilizar en terapia. 23. El compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes para utilizar en el tratamiento de un trastorno médico que se selecciona entre: enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades de adicción u obesidad. 24. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , opcionalmente junto con por lo menos un vehículo o sustancia auxiliar fisológicamente aceptable. 25. Un método para tratar un trastorno médico que se selecciona entre: enfermedades del sistema nervioso central , enfermedades de adicción u obesidad, donde dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 a un sujeto que lo necesita. 26. El método según se reivindica en la reivindicación 25, donde el trastorno médico es una enfermedad del sistema nervioso central. 27. El método según se reivindica en la reivindicación 26, para tratar disfunciones cognitivas. 28. El método según se reivindica en la reivindicación 26, para tratar disfunciones cognitivas asociadas con la enfermedad de Alzheimer. 29. El método según se reivindica en la reivindicación 26, para tratar disfunciones cognitivas asociadas con la esquizofrenia. 30. El método según se reivindica en la reivindicación 25, donde el trastorno médico es una enfermedad de adicción. 31 . El método según se reivindica en la reivindicación 25, donde el trastorno médico es la obesidad. 32. El uso de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para preparar una composición farmacéutica. 33. El uso de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno médico según se define en cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31 .