KR20100100849A - 세로토닌 ５－ｈｔ６ 수용체의 조절에 반응하는 장애의 치료에 적합한 벤젠설폰아닐리드 화합물 - Google Patents

세로토닌 ５－ｈｔ６ 수용체의 조절에 반응하는 장애의 치료에 적합한 벤젠설폰아닐리드 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I 및 I'의 신규한 벤젠설폰아닐리드 화합물, 이들의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다. 당해 화합물은 가치있는 치료학적 특성을 가지며, 세로토닌 5-HT6 수용체의 조절에 반응하는 질환의 치료에 특히 적합하다.
화학식 I
Figure pct00073

화학식 I'
Figure pct00074

위의 화학식 I 및 I'에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R3은 수소, 불소 C1-C2 알콕시 또는 플루오르화된 C1-C2 알콕시이고;
R4는 수소, C1-C4 알킬 또는 플루오르화된 C1-C4 알킬이고;
R5는 수소, 불소, C1-C2 알킬, 플루오르화된 C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 또는 플루오르화된 C1-C2 알콕시이고;
R6은 수소, 불소 또는 염소이다.

Description

세로토닌 ５－ＨＴ６ 수용체의 조절에 반응하는 장애의 치료에 적합한 벤젠설폰아닐리드 화합물{Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor}
본 발명은 신규한 벤젠설폰아닐리드 화합물에 관한 것이다. 당해 화합물은 가치있는 치료학적 성질을 갖고, 특히 세로토닌 5-HT6 수용체의 조절에 반응하는 질환의 치료에 적합하다.
세로토닌(5-하이드록시트립타민, 5-HT), 모노아민 신경전달물질 및 국소 호르몬은 트립토판의 하이드록실화 및 탈카복실화에 의해 형성된다. 가장 큰 농도는 위장관의 장크롬친화성 세포에서 발견되고, 나머지는 혈소판 및 중추신경계(CNS)에 주로 존재한다. 5-HT는 생리학적 및 병리생리학적 경로의 많은 배열에 연루되어 있다. 주변부에서, 이는 다수의 평활근과 접촉하고 내피-의존 혈관확장을 유도한다. CNS에서, 이는 식욕, 기분, 불안, 환각, 수면, 구토 및 통증 지각의 조절을 포함한 광범위한 기능에 관련되는 것으로 알려져 있다.
5-HT를 분비하는 뉴론은 세로토닌성이라 불린다. 5-HT의 기능은 이의 특정한(세로토닌성) 뉴론과 상호작용시에 행사된다. 현재까지, 7종의 5-HT 수용체가 확인되었다: 5-HT1(아형 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E 및 5-HT1F), 5-HT2(아형 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5(아형 5-HT5A 및 5-HT5B), 5-HT6 및 5-HT7. 대부분의 이들 수용체는 아데닐레이트 사이클라제 또는 포스포리파제 Cγ의 활성에 영향을 미치는 G-단백질에 커플링된다.
사람 5-HT6 수용체는 아데닐릴 사이클라제에 양성적으로 커플링된다. 이들은 뇌의 대뇌변연계, 선조 및 피질 영역 도처에 분포하고 향정신병약에 대한 높은 친화성을 나타낸다.
적합한 성분에 의한 5-HT6 수용체의 조절은 인지 기능장애, 예를 들면, 특히 알츠하이머병, 노화에 따른 인지기능 감소 및 경증 인지 장애와 관련된 기억, 인지 및 학습의 결핍; 주의력 결핍 장애/과잉행동 증후군, 인격 장애, 예를 들면, 정신분열증, 특히 정신분열증과 관련된 인지기능 결핍, 정동 장애, 예를 들면, 우울증, 불안 및 강박 장애, 운동 또는 운동성 장애, 예를 들면, 파킨슨병 및 간질, 편두통, 수면 장애(생물학적 주기 리듬의 장애를 포함한다), 섭식 장애, 예를 들면, 신경성 식욕 부진증 및 식욕 이상 항진증, 특정한 위장 장애, 예를 들면, 과민성 장 증후군, 신경퇴행과 관련된 질환, 예를 들면, 뇌졸중, 척추 손상 또는 두부 외상 및 두부 손상, 예를 들면, 뇌수종, 중독성 질환 및 비만을 포함한 특정한 장애를 개선시킴이 예상된다.
제WO 96/027081호, 제WO 00/12623호, 제WO 00/12073호, 제US 2003/0069233호, 제WO 02/08179호 및 제WO 02/92585호에는 5HT6 수용체 길항제 활성을 갖는 특정한 벤젠설폰아닐리드 화합물이 기재되어 있고, 5HT6 수용체 길항제에 의한 치료에 민감성인 의학적 장애, 예를 들면, 특정한 CNS 장애, 약물 남용, ADHD, 비만 및 II형 당뇨병의 치료를 위한 이들 화합물의 용도가 제안된다. 제WO 2008087123호에서는 중독의 재발을 예방하기 위하여 5HT6 수용체 길항제 활성을 갖는 화합물이 제안된다.
그러나, 5-HT6 수용체에 대한 높은 친화성을 갖고 당해 수용체에 높은 선택성을 나타내는 화합물의 제공에 대한 계속적인 요구가 여전히 존재한다. 특히 당해 화합물은 이들 수용체의 조절과 관련된 상당한 부작용, 예를 들면, 체위성 저혈압, 반사성 빈맥; 프라조신, 테라조신, 독사조신 및 라베탈롤의 항고혈압성 효과의 강화, 또는 α1-아드레날린성 수용체의 차단과 관련된 현기; 체중 증가, 진정, 졸림 또는 H1-수용체의 차단과 관련된 중추 억제 약물의 강화, 또는 추체외로 운동 장애, 예를 들면, 긴장이상, 파킨슨병, 정좌불능증, 지연성 운동이상증 또는 토끼 증후군, 또는 내분비 효과, 예를 들면, D2-수용체의 차단과 관련된 프로락틴 상승(유즙 누출증, 여성형 유방, 월경 변화, 남성의 성 기능장애)을 피하거나 감소시키기 위하여 아드레날린성 수용체, 예를 들면, α1-아드레날린성 수용체, 히스타민 수용체, 예를 들면, H1-수용체, 및 도파민성 수용체, 예를 들면, D2-수용체에 낮은 친화성을 가져야 한다.
본 발명의 목적은 5-HT6 수용체에 대한 높은 친화성 및 선택성을 갖고, 따라서 5-HT6 수용체와 관련되거나 이의 영향을 받는 장애를 치료할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
당해 화합물은 또한 우수한 약리학적 프로파일, 예를 들면, 우수한 생체이용률 및/또는 우수한 대사 안정성을 가져야 한다.
발명의 요지
본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I 및 I'의 벤젠설폰아미드 화합물, 이들의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염 및 이들의 N-옥사이드는 5-HT6 수용체에 대한 놀랍고도 예상치 못한 정도의 결합 선택성을 나타냄이 현재 발견되었다. 따라서, 본 발명은 화학식 I 및 I'의 화합물, 이들의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001

화학식 I'
Figure pct00002
위의 화학식 I 및 I'에서,
R1은 수소 또는 메틸이고,
R2는 수소 또는 메틸이고,
R3은 수소, 불소 C1-C2 알콕시 또는 플루오르화된 C1-C2 알콕시이고,
R4는 수소, C1-C4 알킬 또는 플루오르화된 C1-C4 알킬이고,
R5는 수소, 불소, C1-C2 알킬, 플루오르화된 C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 또는 플루오르화된 C1-C2 알콕시이고,
R6은 수소, 불소 또는 염소이다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 I'의 하나 이상의 벤젠설폰아닐리드 화합물 및/또는 화학식 I 또는 I'의 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염 및/또는 화학식 I 또는 I'의 하나 이상의 N-옥사이드를, 경우에 따라, 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 보조제와 함께, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I 또는 I'의 벤젠설폰아닐리드 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염 및/또는 화학식 I 또는 I'의 하나 이상의 N-옥사이드의 용도에 관한 것이다.
당해 화합물은 선택적 5-HT6 수용체 리간드이다. 따라서 당해 화합물은 중추신경계 장애, 중독성 질환 또는 비만의 장애의 치료에 특히 적합한데, 이는 이들 장애 및 질환이 5-HT6 수용체 리간드에 의한 영향에 반응하는 것으로 여겨지기 때문이다. 따라서 본 발명은 또한 화학식 I 또는 I'의 하나 이상의 화합물 및/또는 화학식 I 또는 I'의 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염 및/또는 화학식 I 또는 I'의 하나 이상의 N-옥사이드의 유효량을 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 장애의 치료 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
화학식 I 및 I'의 벤젠설폰아닐리드 화합물에 의한 치료에 민감성을 갖는 질병은, 예를 들면, 중추신경계의 장애 및 질환, 특히 인지 기능장애, 예를 들면, 특히 알츠하이머병과 관련된 기억, 인지 및 학습의 결핍; 노화에 따른 인지기능 감소 및 경증 인지 장애, 주의력 결핍 장애/과잉행동 증후군(ADHD), 인격 장애, 예를 들면, 정신분열증, 특히 정신분열증과 관련된 인지기능 결핍, 정동 장애, 예를 들면, 우울증, 불안 및 강박 장애, 운동 또는 운동성 장애, 예를 들면, 파킨슨병 및 간질, 편두통, 수면 장애(생물학적 주기 리듬의 장애를 포함한다), 섭식 장애, 예를 들면, 신경성 식욕 부진증 및 식욕 이상 항진증, 특정한 위장 장애, 예를 들면, 과민성 장 증후군, 신경퇴행과 관련된 질환, 예를 들면, 뇌졸중, 척추 손상 또는 뇌수종을 포함한 두부 외상 및 두부 손상, 약물 중독 및 비만을 포함한다.
본 발명에 따라, 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 I 또는 I'의 하나 이상의 벤젠설폰아닐리드 화합물은 상기 언급된 질환, 장애 또는 의학적 징후를 치료하는데 사용된다. 단, 제공된 구조의 화학식 I 또는 I'의 화합물은, 예를 들면, 이들이 하나 이상의 비대칭 중심, 다치환된 환 또는 이중 결합을 갖는 경우, 상이한 공간 배열로 존재할 수 있거나, 상이한 토오토머로서 존재할 수 있고, 또한 에난티오머 혼합물, 특히 라세미체, 디아스테레오머 혼합물 및 토오토머 혼합물을 사용할 수 있지만, 바람직하게는 화학식 I 또는 I'의 화합물의 각각 필수적으로 순수한 에난티오머, 디아스테레오머 및 토오토머 및/또는 이들의 염 및/또는 이들의 N-옥사이드를 사용할 수 있다.
화학식 I 또는 I'의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 산과의 산 부가 염을 또한 사용할 수 있다. 적합한 생리학적으로 허용되는 유기 및 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, C1-C4-알킬설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산, 방향족 설폰산, 예를 들면, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 아디프산 및 벤조산이다. 다른 사용가능한 산은 문헌[참조: Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966]에 기재되어 있다.
이들 화합물이 염기성 질소 원자, 예를 들면, 피페라진 잔기의 질소 원자를 함유하는 경우, 화학식 I 또는 I'의 화합물의 N-옥사이드를 또한 사용할 수 있다.
변수의 상기 정의에서 언급된 유기 잔기는 - 용어 할로겐과 같이 - 개별적인 그룹 구성원의 개별적인 목록에 대한 총칭이다. 접두사 Cn-Cm은 각각의 경우에 그룹에서 탄소 원자의 가능한 수를 지시한다.
본원에서 사용되는 C1-C4 알킬은 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹이다. 이러한 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, 1-메틸프로필(= 2-부틸), 2-메틸프로필(= 이소부틸) 및 1,1-디메틸에틸(= 3급-부틸)을 포함한다.
본원에서 사용되는 플루오르화된 C1-C2 알킬은 하나 이상의 수소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자가 불소로 대체된, 탄소수 1 또는 2의 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹이다. 이러한 그룹의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 및 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 플루오르화된 C1-C4 알킬은 하나 이상의 수소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 수소 원자가 불소로 대체된, 탄소수 1, 2, 3 또는 4의 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹이다. 이러한 그룹의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 1,1,2,2,3,3,3-헵타플루오로프로필, 2-플루오로-1-메틸에틸, 2,2-디플루오로-1-메틸에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 C1-C2 알콕시는 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된, 탄소수 1 또는 2의 직쇄 알킬 그룹이다. 이러한 그룹의 예는 메톡시 및 에톡시이다.
본원에서 사용되는 플루오르화된 C1-C2 알콕시는 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자가 불소 원자로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시 그룹이다. 이러한 그룹의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시이다.
화학식 I 및 I'에서, 정수 "5" 및 "6"은 벤조 환의 위치를 명명한다.
본 발명의 첫번째 바람직한 양태는 R1이 수소인 화학식 I 및 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 R1이 메틸인 화학식 I 및 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 양태는 R2가 수소인 화학식 I 및 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 메틸인 화학식 I 및 I'의 화합물에 관한 것이다. R2가 메틸인 화합물에서, R2를 가진 탄소 원자는 키랄성 중심을 형성한다. 따라서, 본 발명의 특정한 양태는 R2가 메틸이고 R2를 가진 탄소 원자가 S-배열인 화학식 I의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 특정한 양태는 R2가 메틸이고 R2를 가진 탄소 원자가 R-배열인 화학식 I 및 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
R2를 가진 탄소 원자가 각각 S-배열 또는 R-배열인 본 발명의 화합물의 혼합물이 또한 바람직하다. 이들 혼합물은 각각 잔기 CH-R2에 관하여 R-배열을 가진 동량 또는 비-동량의 화합물(I) 또는 동량 또는 비-동량의 화합물(I') 및 CH-R2에 관하여 S-배열을 가진 동량 또는 비-동량의 화합물(I 또는 I')을 함유할 수 있다.
용어 "에난티오머적으로 순수한"은 혼합물이 각각의 화합물을 80% 이상, 특히 90% 이상의 에난티오머적 과량(ee)으로 함유함을 의미한다.
R3이 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시, 특히 메톡시인 화학식 I 및 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드가 바람직하다. R3이 수소 또는 불소, 특히 수소인 화학식 I 및 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드가 또한 바람직하다.
R4가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-플루오로에틸 또는 3-플루오로프로필인 화학식 I 및 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드가 바람직하다. R4가 수소인 본 발명의 화합물이 보다 바람직하다.
R5는 바람직하게는 수소, 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 수소, 메톡시 및 디플루오로메톡시로부터 선택된다. 본 발명의 특정한 바람직한 양태에서, R5는 수소이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, R5는 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 메톡시 및 디플루오로메톡시로부터 선택된다.
R6은 바람직하게는 수소 및 불소로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 특정한 바람직한 양태에서, R6은 수소이다. 본 발명의 특정한 바람직한 양태에서, R6은 수소, 특히 불소와 상이하다. R6이 수소와 상이한 경우, 이는 바람직하게는 벤젠 환의 5-위치 또는 6-위치에 위치한다.
R3이 메톡시이고 R6이 수소이거나, R3이 메톡시이고 R6이 벤젠 환의 5-위치 또는 6-위치에 위치한 불소이거나, R3 및 R6이 둘 다 수소이거나, R3이 수소이고 R6이 벤젠 환의 5-위치 또는 6-위치에 위치한 불소인, 이들 화학식 I 및 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드가 바람직하다.
본 발명의 특정한 바람직한 양태는
R1이 수소 또는 메틸이고,
R2가 수소 또는 메틸, 특히 수소이고,
R3이 수소, 불소, C1-C2 알콕시 또는 플루오르화된 C1-C2 알콕시, 바람직하게는 수소, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시, 특히 수소, 메톡시이고,
R4가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 3-플루오로프로필이고,
R5가 수소, 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 수소, 메톡시 및 디플루오로메톡시로부터 선택되고,
R6이 벤젠 환의 5-위치 또는 6-위치에 위치한 수소 또는 불소인, 화학식 I 및 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
당해 특정한 바람직한 양태의 화합물 중에서, R3이 메톡시이고 R6이 수소이거나, R3이 메톡시이고 R6이 벤젠 환의 5-위치 또는 6-위치에 위치한 불소이거나, R3 및 R6이 둘 다 수소이거나, R3이 수소이고 R6이 벤젠 환의 5-위치 또는 6-위치에 위치한 불소인, 이들 화학식 I 및 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드가 바람직하다.
본 발명의 특정한 양태(1)는
R1이 수소 또는 메틸이고,
R2가 수소 또는 메틸, 특히 수소이고,
R3이 C1-C2 알콕시 또는 플루오르화된 C1-C2 알콕시, 바람직하게는 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시, 특히 메톡시이고,
R4가 수소 또는 C1-C2 알킬이고,
R5이 수소이고,
R6이 수소인, 화학식 I 및 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정한 양태(2a)는 R3이 수소인 화학식 I 및 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다. 당해 특정한 양태에서, R6은 바람직하게는 벤젠 환의 5-위치 또는 6-위치에 위치한 수소 또는 불소이다.
본 발명의 또 다른 특정한 양태(2b)는 R3이 불소인 화학식 I 및 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다. 당해 특정한 양태에서, R6은 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 또 다른 특정한 양태(3)는 R4가 C3-C4 알킬 또는 플루오르화된 C1-C4 알킬인 화학식 I 및 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정한 양태(4)는 R5가 불소, C1-C2 알킬, 플루오르화된 C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 및 플루오르화된 C1-C2 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 특히 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 메톡시 및 디플루오로메톡시로부터 선택되는 화학식 I 및 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정한 양태(5a)는 R6이 불소 또는 염소, 특히 불소이고, R6이 벤젠 환의 5-위치에 위치한 화학식 I 및 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다. 당해 양태에서, R3은 바람직하게는 수소, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시, 특히 수소 또는 메톡시이다.
본 발명의 또 다른 양태(5b)는 R6이 불소 또는 염소, 특히 불소이고, R6이 벤젠 환의 6-위치에 위치한 화학식 I 및 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다. 당해 양태에서, R3은 바람직하게는 수소, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시, 특히 수소 또는 메톡시이다.
본 발명의 특정한 바람직한 양태 Ia는
R1이 수소이고,
R2가 수소이고,
R3이 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시, 특히 메톡시이고,
R4가 수소인,
화학식 I의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 바람직한 양태 Ib는
R1이 수소이고,
R2가 수소이고,
R3이 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시, 특히 메톡시이고,
R4가 메틸인,
화학식 I의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 바람직한 양태 Ic는
R1이 메틸이고,
R2가 수소이고,
R3이 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시, 특히 메톡시이고,
R4가 수소인,
화학식 I의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 바람직한 양태 Id는
R1이 메틸이고,
R2가 수소이고,
R3이 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시, 특히 메톡시이고,
R4가 메틸인,
화학식 I의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 바람직한 양태 Ie는
R1이 수소이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소 또는 불소, 특히 수소이고,
R4가 수소인,
화학식 I의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 바람직한 양태 If는
R1이 수소이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소 또는 불소, 특히 수소이고,
R4가 메틸인,
화학식 I의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 바람직한 양태 Ig는
R1이 메틸이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소 또는 불소, 특히 수소이고,
R4가 수소인,
화학식 I의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 바람직한 양태 Ih는
R1이 메틸이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소 또는 불소, 특히 수소이고,
R4가 메틸인,
화학식 I의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
양태 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 및 Ih의 화합물 중에서, 화학식 I의 라디칼 R5 및 R6이 둘 다 수소인 화합물이 바람직하다.
양태 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 및 Ih의 화합물 중에서, 화학식 I의 라디칼 R5가 수소이고, 화학식 I의 라디칼 R6이 벤젠 환의 5-위치 또는 6-위치에 위치한 불소인 화합물이 또한 바람직하다.
양태 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 및 Ih의 화합물 중에서, 화학식 I의 라디칼 R5가 메톡시이고, 화학식 I의 라디칼 R6이 수소인 화합물이 또한 바람직하다.
양태 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 및 Ih의 화합물 중에서, 화학식 I의 라디칼 R5가 메톡시이고, 화학식 I의 라디칼 R6이 벤젠 환의 5-위치 또는 6-위치에 위치한 불소인 화합물이 또한 바람직하다.
양태 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 및 Ih의 화합물 중에서, 화학식 I의 라디칼 R5가 디플루오로메톡시이고, 화학식 I의 라디칼 R6이 수소인 화합물이 또한 바람직하다.
양태 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 및 Ih의 화합물 중에서, 화학식 I의 라디칼 R5가 디플루오로메톡시이고, 화학식 I의 라디칼 R6이 벤젠 환의 5-위치 또는 6-위치에 위치한 불소인 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 특정한 바람직한 양태 I'a는
R1이 수소이고,
R2가 수소이고,
R3이 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시, 특히 메톡시이고,
R4가 수소인,
화학식 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 바람직한 양태 I'b는
R1이 수소이고,
R2가 메틸이고,
R3이 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시, 특히 메톡시이고,
R4가 수소인,
화학식 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 바람직한 양태 I'c는
R1이 수소이고,
R2가 수소이고,
R3이 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시, 특히 메톡시이고,
R4가 메틸인,
화학식 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 바람직한 양태 I'd는
R1이 수소이고,
R2가 메틸이고,
R3이 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시, 특히 메톡시이고,
R4가 메틸인,
화학식 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 바람직한 양태 I'e는
R1이 수소이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소 또는 불소, 특히 수소이고,
R4가 수소인,
화학식 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 바람직한 양태 I'f는
R1이 수소이고,
R2가 메틸이고,
R3이 수소 또는 불소, 특히 수소이고,
R4가 수소인,
화학식 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 바람직한 양태 I'g는
R1이 수소이고,
R2가 수소이고,
R3이 수소 또는 불소, 특히 수소이고,
R4가 메틸인,
화학식 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 바람직한 양태 I'h는
R1이 수소이고,
R2가 메틸이고,
R3이 수소 또는 불소, 특히 수소이고,
R4가 메틸인,
화학식 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드에 관한 것이다.
양태 I'a, I'b, I'c, I'd, I'e, I'f, I'g 및 I'h의 화합물 중에서, 화학식 I의 라디칼 R5 및 R6이 둘 다 수소인 화합물이 바람직하다.
양태 I'a, I'b, I'c, I'd, I'e, I'f, I'g 및 I'h의 화합물 중에서, 화학식 I의 라디칼 R5가 수소이고, 화학식 I의 라디칼 R6이 벤젠 환의 5-위치 또는 6-위치에 위치한 불소인 화합물이 또한 바람직하다.
화학식 I의 화합물 중에서, 특히 양태 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 및 Ih의 화합물 중에서, OCHF2-라디칼이 설포닐 그룹에 대하여 메타-위치로 벤젠 환에 위치한 화합물이 특히 바람직하다. 이들 화합물 중에서, R5가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 이들 화합물 중에서, R5가 수소와 상이하고, 특히 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 메톡시 및 디플루오로메톡시로부터 선택되고, 설포닐 그룹에 대하여 파라-위치 또는 OCHF2-라디칼에 대하여 파라-위치에 위치한 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
화학식 I의 화합물 중에서, 특히 양태 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 및 Ih의 화합물 중에서, OCHF2-라디칼이 설포닐 그룹에 대하여 오르토-위치로 벤젠 환에 위치한 화합물이 또한 바람직하다. 이들 화합물 중에서, R5가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 이들 화합물 중에서, R5가 수소와 상이하고, 특히 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 메톡시 및 디플루오로메톡시로부터 선택되고, 설포닐 그룹에 대하여 파라-위치 또는 OCHF2-라디칼에 대하여 파라-위치에 위치한 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
화학식 I의 화합물 중에서, 특히 양태 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 및 Ih의 화합물 중에서, OCHF2-라디칼이 설포닐 그룹에 대하여 파라-위치로 벤젠 환에 위치한 화합물이 또한 바람직하다. 이들 화합물 중에서, R5가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 이들 화합물 중에서, R5가 수소와 상이하고, 특히 불소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 메톡시 및 디플루오로메톡시로부터 선택되고, 설포닐 그룹에 대하여 메타-위치에 위치한 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
화학식 I'의 화합물 중에서, 특히 양태 I'a, I'b, I'c, I'd, I'e, I'f 및 I'g의 화합물 중에서, 설포닐 그룹이 1,3-디옥솔 환에 대하여 α-위치로 벤젠 환에 결합된 화합물이 특히 바람직하다. 이들 화합물 중에서, R5가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I'의 화합물 중에서, 특히 양태 I'a, I'b, I'c, I'd, I'e, I'f 및 I'g의 화합물 중에서, 설포닐 그룹이 1,3-디옥솔 환에 대하여 β-위치로 벤젠 환에 결합된 화합물이 특히 바람직하다. 이들 화합물 중에서, R5가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물의 예는 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 벤젠 환에서 설포닐 그룹에 관한 잔기 OCHF2의 위치가 하기 표 A에 제공된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드이다:
표 A
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
본 발명에 따른 화합물의 예는 R5가 수소이고, R1, R2, R3, R4 및 R6이 하기 표 B에 제공된 바와 같고, 설포닐 그룹이 디옥솔 환에 대하여 α-위치에서 벤젠 환에 결합된 화학식 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드이다.
화학식 I'
Figure pct00018
표 B
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
본 발명에 따른 화합물의 예는 또한 R1, R2, R3 및 R4가 표 B에 제공된 바와 같고, 설포닐 그룹이 디옥솔 환에 대하여 β-위치에서 벤젠 환에 결합되는 화학식 I'의 화합물, 이들의 약리학적으로 허용되는 염 및 이들의 N-옥사이드이다.
본 발명에 따른 화합물(I 및 I')은 문헌에 공지된 방법과 유사하게 제조된다. 본 발명에 따른 화합물에 대한 중요한 접근은 1-(피페라진-1-일)-3-아미노벤젠 화합물(II)을 반응식 1에 도시된 바와 같이 디플루오로메톡시 벤젠설폰산 유도체(III)와 반응시키거나, 반응식 1a에 도시된 바와 같이 2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔설폰산 유도체(IIIa)와 반응시킴으로써 제공된다.
반응식 1
Figure pct00028
반응식 1a
Figure pct00029
반응식 1 및 1a에서, R2, R3, R5 및 R6은 상기 언급된 의미를 갖는다. Ra는 질소 보호 그룹 또는 메틸이다. 적합한 N-보호 그룹은, 예를 들면, 문헌[참조: P.J. Kocienski "Protecting Groups", 2nd ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2000, pp 186-237] 및 이에 기재된 문헌에 기재되어 있다. N-보호 그룹의 바람직한 예는, 예를 들면, 옥시카보닐 그룹, 예를 들면, C1-C6-알콕시카보닐, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 Boc(3급-부톡시카보닐) 및 다른 옥시카보닐 그룹, 예를 들면, 벤질옥시카보닐(Cbz), 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc) 및 2-트리메틸실릴에톡시카보닐(Teoc) 또는 2-프로페닐(알릴)이다. X는 친핵성으로 교체될 수 있는 이탈 그룹, 특히 할로겐 원자 및, 특히, 염소 또는 브롬이다.
Ra가 질소 보호 그룹, 특히 C1-C6-알콕시카보닐 그룹, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 Boc(3급-부톡시카보닐)인 화학식 IV 및 IVa의 화합물은 신규하고 따라서 본 발명의 일부를 형성한다. Ra가 선형 메틸인 화학식 IV의 화합물은 R1이 메틸인 화합물 I에 상응한다. Ra가 선형 메틸인 화학식 IVa의 화합물은 R1이 메틸인 화합물 I'에 상응한다.
반응식 1 및 1a에 도시된 반응은 각각 아릴설폰아미드 화합물 또는 아릴설폰 에스테르의 제조에 통상적이고, 예를 들면, 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 p 444] 및 이에 기재된 문헌, 및 문헌[참조: European J. Org. Chem. 2002(13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57(27) pp. 5885-5895, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838 and Synthesis 2000(1), pp. 103-108]에 기재되어 있는 반응 조건하에 수행된다.
반응은 통상적으로 불활성 용매, 예를 들면, 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란, 할로하이드로카본, 예를 들면, 디클로로메탄, 지방족 또는 지환족 탄화수소, 예를 들면, 펜탄, 헥산 또는 사이클로헥산, 또는 방향족 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 큐멘 등, 또는 상기 언급된 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 화합물(II)과 화합물(III)(또는 화합물(IIIa))의 반응은 보조 염기의 존재하에 통상적으로 수행된다. 적합한 염기는 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 및 유기 염기, 예를 들면, 트리알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민, 또는 피리딘 화합물, 예를 들면, 피리딘, 루티딘 등이다. 후자 화합물은 동시에 용매로서 제공될 수 있다. 보조 염기는 통상적으로, 아민 화합물(II)을 기준으로 하여, 등몰 양 이상으로 사용한다.
화합물(II)과 화합물(III) 또는 화합물(IIIa)의 반응으로 각각 화합물(IV) 또는 화합물(IVa)을 수득하고, Ra가 N-보호 그룹인 경우, 이를 탈보호하여 R1이 수소인 화학식 I 또는 I'의 화합물을 수득한다. 화합물(IV 또는 IVa)의 탈보호는 각각 표준 방법, 예를 들면, 문헌[참조: P.J. Kocienski "Protecting Groups", 2nd ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2000, pp 186-237] 및 이에 기재된 문헌에 기재된 방법으로 달성할 수 있다.
그 다음, 통상적인 방법을 사용하여 이들 화합물을 메틸화제, 예를 들면, 메틸요오다이드 또는 디메틸설페이트와 반응시켜 R1이 C1-C3-알킬 또는 플루오르화된 C1-C3-알킬인 화합물(I 또는 I')을 각각 수득할 수 있다. 당해 메틸화 반응에 필요한 반응 조건은, 예를 들면, 제WO 02/83652호, 문헌[참조: Tetrahedron 2000, 56(38) pp. 7553-7560 and Synlett. 2000(4), pp. 475-480]에 기재되어 있다.
또한, 화합물(IV 또는 IVa)을 메틸화제, 예를 들면, 메틸요오다이드 또는 디메틸설페이트와 반응시켜 각각 Ra, R2, R3, R5 및 R6이 상기 정의된 바와 같은 화학식 IVc 또는 IVd의 화합물을 각각 수득할 수 있다.
화학식 IVc
Figure pct00030
화학식 IVd
Figure pct00031
화학식 IVb 또는 IVd의 Ra가 N-보호 그룹인 경우, 화합물(IVc 또는 IVd)을 각각 탈보호하여 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득한다. 화합물(IVc 또는 IVd)의 탈보호는 표준 방법, 예를 들면, 문헌[참조: P.J. Kocienski "Protecting Groups", 2nd ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2000, pp 186-237] 및 이에 기재된 문헌에 기재된 방법으로 달성될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 그 자체로 공지되어 있거나 반응식 2에 나타낸 방식으로 제조할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00032
반응식 2에서, Ra, R2, R3 및 R6은 상기 언급된 의미를 갖는다.
반응식 2의 단계 i)에서, 화합물(V)을 표준 조건하에 질화시키고 이로써 화합물(VI)을 수득한다. 반응 조건은, 예를 들면, US 제6,599,904호 또는 본 명세서의 실시예로부터 입수할 수 있다.
반응식 2의 단계 ii)에서, 화합물(VI)의 NH-그룹을 상기 정의된 바와 같은 통상적인 N-보호 그룹 또는 메틸화제, 예를 들면, 메틸브로마이드, 메틸요오다이드 또는 디메틸설페이트를 통한 메틸 그룹의 도입으로 보호한다. 화합물(V)로의 N-보호 그룹의 도입은, 예를 들면, 문헌[참조: P.J. Kocienski "Protecting Groups", 2nd ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2000, pp 186-237] 및 이에 기재된 문헌에 기재된 바와 같은 방법으로 달성될 수 있다. 화합물(VI)의 메틸화는 또한 유기 화학의 표준 방법에 의해 달성된다.
단계 iii)에서, 화합물(VII)의 니트로 그룹을 NH2 그룹으로 환원시켜 화합물(II)을 수득한다. 단계 b)에 필요한 반응 조건은, 예를 들면, 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183] 및 이에 기재된 문헌에 광범위하게 기재되어 있는 방향족 니트로 그룹을 환원시키는 통상적인 조건에 상응한다. 환원은, 예를 들면, 니트로 화합물(VII)을 산성 반응 조건하에 금속, 예를 들면, 철, 아연 또는 주석과 반응시켜, 즉, 초기(nascent) 수소를 사용하거나, 수소화착물, 예를 들면, 바람직하게는 니켈 또는 코발트의 전이 금속 화합물, 예를 들면, NiCl2(P(페닐)3)2, 또는 CoCl2의 존재하에 리튬 수소화알루미늄 또는 수소화붕소나트륨을 사용하거나[참조: Ono et al. Chem. Ind.(London), 1983 p.480], NaBH2S3을 사용하여[참조: Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p. 2990] 물질 중에 또는 용매 또는 희석제 중에 제공된 시약에 따라 이들 환원을 수행할 수 있다. 대안적으로, 화합물(VII)에서 화합물(II)로의 환원은 전이 금속 촉매의 존재하에 수소를 사용하여, 예를 들면, 백금계, 팔라듐계, 니켈계, 루테늄계 또는 로듐계 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 수행할 수 있다. 촉매는 원소 형태의 전이 금속 또는 전이 금속의 착물 화합물, 염 또는 산화물 형태를 함유할 수 있고, 가능한 경우, 활성의 조절을 위하여, 통상적인 코리간드, 예를 들면, 유기 포스핀 화합물, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리사이클로헥실포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀 또는 포스파이트를 사용할 수 있다. 촉매는 촉매 금속으로서 계산된, 화합물(VI)의 1mol 당 0.001 내지 1의 양으로 통상적으로 사용한다. 바람직한 변형에서, 환원은 염화주석(II)을 사용하여 문헌[참조: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 and J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688]에 기재된 방법과 유사하게 수행한다. 화합물(VII)과 염화주석(II)의 반응은 바람직하게는 불활성 유기 용매, 바람직하게는 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올 중에서 수행한다.
R3이 트리플루오로메톡시인 화합물(II)은 하기 합성 반응식 3에 따라, 예를 들면, 보호된 피페라진 유도체와의 Pd-촉매된 부히발트-하르트빅(Buchwald-Hartwig) 커플링 및 반응식 2의 단계 iii)에 기재된 바와 같이 니트로 그룹의 아미노 그룹으로의 후속적인 환원을 통해 시중에서 구입가능한 브로모-트리플루오로메톡시-니트로-벤젠으로부터 제조할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00033
문헌[참조: J. Hu et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 9845]에 기재된 방법과 유사하게 시중에서 구입할 수 있는 2-브로모-4-니트로페놀을 2-클로로-2,2-디플루오로-아세토페논과 반응시켜 2-브로모-1-디플루오로메톡시-4-니트로-벤젠을 수득한 다음, 반응식 2 및 3에 기재된 방법과 유사하게 R3이 디플루오로메톡시인 화학식 II의 화합물로 전환시켜 R3이 디플루오로메톡시인 화학식 IX의 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들면, 보호된 피페라진 유도체와의 Pd-촉매된 부히발트-하르트빅 커플링 및 반응식 2에서 단계 iii)에 기재된 바와 같은 니트로 그룹의 아미노 그룹으로의 환원을 통해, 시중에서 구입할 수 있는 1-브로모-플루오로--2-메톡시-5-니트로벤젠으로부터 반응식 3에 따라 R3이 메톡시이고 R6이 불소인 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다.
달리 기재되지 않는 한, 상기 기재된 반응은 일반적으로 용매 중에서 실온 내지 사용된 용매의 끓는 점의 온도에서 수행된다. 대안적으로, 반응에 필요한 활성화 에너지는 특히, 전이 금속에 의해 촉매된 반응의 경우, 가치가 입증된 마이크로웨이브를 사용하여 반응 혼합물로 도입할 수 있다[마이크로웨이브를 사용한 반응에 관한 참조: Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff. 및 또한, 일반적인 방식으로, 참조: "Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy(Ed.), Wiley-VCH 2002].
화합물(I 및 I')의 산 부가 염은, 경우에 따라, 유기 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 저급 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올, 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르, 케톤, 예를 들면, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 이의 혼합물 뿐만 아니라 물과 이의 혼합물 중의 용매 중에서, 유리 염기를 상응하는 산과 혼합하여 통상적인 방식으로 제조한다.
본 발명의 화합물은 부분적 효능 활성을 포함한 5-HT6 수용체 효능제 또는 역 효능 활성을 포함한 5-HT6 수용체 길항제일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I 및 I'의 화합물 뿐만 아니라 이들의 염 및 이들의 N-옥사이드는 5-HT6 수용체에 대한 놀랍게 높은 친화성을 갖는다. 5-HT6 수용체에 대한 본 발명에 따른 화합물의 높은 친화성은 일반적으로 50nM(nmol/ℓ) 미만, 바람직하게는 10nM 미만, 특히 5nM 미만의 매우 낮은 시험관 내 결합 상수(Ki(5-HT6) 값)로 반영된다. 3H-LSD의 치환은, 예를 들면, 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화성을 측정하기 위하여 수용체 결합 연구에서 사용할 수 있다.
추가로 화학식 I 및 I'의 화합물 뿐만 아니라 이들의 염 및 이들의 N-옥사이드는 다른 수용체, 예를 들면, 도파민 수용체, 아드레날린성 수용체, 무스카린성 수용체, 히스타민 수용체, 오피에이트 수용체, 특히 도파민 D2, α1-아드레날린성 및 히스타민 H1 수용체에 대한 이의 낮은 친화성 때문에 낮은 선택적 5-HT6 리간드와는 달리 적은 부작용을 발생시키는, 높은 선택적 5-HT6 수용체 리간드이다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물의 5-HT6/D2, 5-HT6/α1-아드레날린성 또는 5-HT6/H1 선택성, 즉 수용체 결합 상수의 비율 Ki(D2)/Ki(5-HT6), Ki(α1-아드레날린성)/Ki(5-HT6) 또는 Ki(H1)/Ki(5-HT6)은 일반적으로 적어도 25, 바람직하게는 적어도 50, 보다 우수하게는 적어도 100이다.
[3H]SCH23390 또는 [125I]스피페론의 치환은, 예를 들면, D1, D2 및 D4 수용체에 대한 수용체 결합 연구를 수행하는데 사용할 수 있다.
추가로 본 발명의 화합물은 이들의 구조적 특징으로 인하여 다른 알려진 5-HT6 수용체 리간드 보다 개선된 뇌 침투를 나타낼 수 있다.
이들의 결합 프로파일 때문에, 본 발명의 화합물은 5-HT6 수용체 리간드에 반응하는(또는 5-HT6 수용체 리간드로의 치료에 민감성을 갖는) 질병의 치료에 사용할 수 있고, 즉 이들은 임상 양상 또는 치료 중인 질환의 개선을 야기하는 5-HT6 수용체에 영향을 행사하는(조절하는) 질병 또는 질환을 치료하는데 효과적이다. 이들 질환의 예는 중추신경계 장애 또는 질환이다.
중추신경계 장애 또는 질환은 척수 및, 특히, 뇌에 영향을 미치는 장애를 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "장애"는 일반적으로 병리학적 상태 또는 기능으로 간주되고 그 자체로 특정한 징후, 증상 및/또는 기능부전의 형태로 나타나는 장애 및/또는 이상이다. 본 발명에 따른 치료는 개별적인 장애, 즉 이상 또는 병리학적 상태에 관한 것일 수 있고, 또한 서로 원인으로서 연결될 수 있는 몇몇 이상은 본 발명에 따라 치료될 수 있는 패턴, 즉 증후군으로 결합될 수 있다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 장애는 특히 5-HT6 수용체의 조절에 반응하는 장애이다. 이들은 인지 기능장애, 예를 들면, 특히 알츠하이머병과 관련된 기억, 인지 및 학습의 결핍, 노화에 따른 인지기능 감소 및 경증 인지 장애, 주의력 결핍 장애/과잉행동 증후군, 인격 장애, 예를 들면, 정신분열증, 특히 정신분열증과 관련된 인지기능 결핍, 정동 장애, 예를 들면, 우울증, 불안 및 강박 장애, 운동 또는 운동성 장애, 예를 들면, 파킨슨병 및 간질, 편두통, 수면 장애(생물학적 주기 리듬의 장애를 포함한다), 섭식 장애, 예를 들면, 신경성 식욕 부진증 및 식욕 이상 항진증, 특정한 위장 장애, 예를 들면, 과민성 장 증후군, 신경퇴행과 관련된 질환, 예를 들면, 뇌졸중, 척추 손상 또는 두부 외상 및 두부 손상, 예를 들면, 뇌수종, 예를 들면, 약물 중독을 포함한 중독성 질환 및 비만을 포함한다.
중독성 질환은 특정한 약제, 예를 들면, 진정제, 불안 완화제, 수면제 또는 마취제를 포함한 향정신성 물질의 남용에 의해 유발된 정신 질환 및 행동 장애(이하 약물 중독으로도 언급된다) 및 또한 다른 중독성 질환, 예를 들면, 게임 중독(도박, 달리 분류되지 않은 충동 조절 장애)을 포함한다. 중독성 물질의 예는 오피오이드(예: 모르핀, 헤로인 및 코데인), 코카인; 니코틴; 알코올; GABA 클로라이드 채널 착물, 진정제, 수면제 및 신경안정제와 상호작용하는 물질, 예를 들면, 벤조디아제핀; LSD; 칸나비노이드; 정신운동 흥분제, 예를 들면, 3,4-메틸렌디옥시-N-메틸암페타민(엑스타시); 암페타민 및 암페타민 유사 물질, 예를 들면, 메틸페니데이트 및 카페인을 포함한 기타 자극제이다. 특히 고려될 수 있는 중독성 물질은 오피오이드, 코카인, 암페타민 또는 암페타민 유사 물질, 환각제, NMDA-수용체 길항제, 예를 들면, 펜시클리딘 및 관련 시클리딘, 덱스트로메토르판, 덱스트로르판, 이보가인, 케티민 및 틸레타민, 칸나비스, 니코틴 및 알코올이다. 다른 중독성 질환은 문제 도박(충동적인 도박, 도박중독)을 포함한 게임(도박), 컴퓨터 또는 비디오 게임 중독 및 인터넷 중독을 포함한다.
중독성 질환의 치료와 관련하여, 그 자체로 어떠한 향정신성 효과를 갖지 않는 본 발명에 따른 화합물이 특히 바람직하다. 이는 또한 랫트를 사용한 실험에서 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물을 투여한 다음, 향정신성 물질, 예를 들면, 코카인 또는 알코올의 자가 투여가 감소됨을 관찰할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 이의 원인이 적어도 부분적으로 5-HT6 수용체의 이례적인 활성에 의한 것인 장애의 치료에 적합하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 치료는, 특히, 바람직하게는 5-HT6 수용체에 대한 외인성으로 투여된 결합 파트너(리간드)의 결합에 의해 편의적인 약물 치료의 관점에서 영향을 받을 수 있는 장애에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물로 치료될 수 있는 질환은 점진적 발달을 종종 특징으로 하고, 즉, 상기 기재된 상태는 시간에 따라 변화하고, 일반적으로 심각성은 증가하고, 상태는 서로 합쳐질 수 있거나 이미 존재하는 것들 이외에 다른 상태가 나타날 수 있다.
본 발명의 화합물은 중추신경계 장애 및, 특히, 상기 언급된 상태와 관련된 다수의 징후, 증상 및/또는 기능부전을 치료하는데 사용할 수 있다. 이들 징후, 증상 및/또는 기능부전은, 예를 들면, 현실 관계에 대한 장애, 통찰력 및 통상적인 사회 기준 또는 생활에 의해 생기는 요구를 만족시키는 능력의 결여, 기질 변화, 개별적인 욕구, 예를 들면, 배고픔, 수면, 목마름 등 및 기분의 변화, 관찰 및 조합하는 능력의 장애, 인격 변화, 특히 정서적 불안정, 환각, 자아-장애, 산만함, 양가감정, 자폐증, 이인증 및 망각, 망상 관념, 연호하는 말투, 동운동의 결여, 소폭 보행, 체지의 굴곡 자세, 떨림, 얼굴 표정의 부족, 단조로운 말투, 우울증, 무관심, 지연된 즉흥성 및 단호함, 결핍된 연상 능력, 불안증, 불안 동요, 말 더듬기, 사회 공포증, 공황 장애, 의존성과 관련된 금단 증상, 손모양 증후군, 흥분 및 혼란 상태, 불쾌감, 운동장애 증후군 및 틱 장애, 예를 들면, 헌팅턴 무도병 및 질 드 라 투렛 증후군, 현기증 증후군, 예를 들면, 말초 체위성, 회전성 및 진동성 현기증, 우울, 히스테리, 심기증 등을 포함한다.
본 발명의 의미 내에서, 치료는 또한 예방적 치료(예방), 특히 재발 예방 또는 단계 예방 뿐만 아니라 급성 또는 만성 징후, 증상 및/또는 기능부전의 치료를 포함한다. 치료는 증상적으로, 예를 들면, 증상의 억제를 지향할 수 있다. 단기간 동안 수행하거나, 중간 기간 동안 지향할 수 있거나, 예를 들면, 유지 요법의 맥락에서 장기간 치료일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 중추신경계 질환의 치료, 보다 바람직하게는 인지 기능장애의 치료, 특히, 정신분열증 또는 알츠하이머병과 관련된 인지 기능장애의 치료에 적합하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명의 화합물은 특히, 예를 들면, 향정신성 물질, 예를 들면, 약제, 마취제, 니코틴 또는 알코올의 남용에 의한 중독성 질환 및 이와 관련된 정신 장애 및 행동 장애를 치료하는데 적합하다. 본 발명의 화합물은 향정신성 물질의 남용에 의해 유발되지 않은 중독성 질환, 예를 들면, 문제 도박(충동적인 도박, 도박중독)을 포함한 게임(도박), 컴퓨터 또는 비디오 게임 중독 및 인터넷 중독의 치료에 또한 특히 적합하다. 중독성 질환과 관련하여, 본 발명의 화합물은 중독 중 요법 및 또한 중독의 재발 방지에 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I 및 I'의 화합물, 이들의 염 및 이들의 N-옥사이드는 영양 장애, 예를 들면, 비만 뿐만 아니라 이와 관련된 질환, 예를 들면, 심혈관 질환, 소화 질환, 호흡 질환, 암 또는 2형 당뇨병의 치료에 특히 적합하다.
치료의 맥락 내에서, 기재된 화합물의 본 발명에 따른 용도는 방법을 수반한다. 당해 방법에서, 일반적으로 약제학적 및 수의학적 실행에 따라 제형화된 하나 이상의 화합물의 유효량을 치료되는 개체, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람, 생산 동물 또는 가축에 투여한다. 이러한 치료가 지시되는지 여부와 어떠한 형태로 발생하는지는 개별적인 경우에 따라 좌우되고, 존재하는 징후, 증상 및/또는 기능부전, 특정한 징후, 증상 및/또는 기능부전의 발달 위험 및 다른 인자를 고려하여 의학적 평가(진단)의 대상이 된다.
일반적으로, 치료는 경구 투여의 경우, 바람직하게는 약 0.1 내지 1000mg/체중kg의 일일 용량, 또는 비경구 투여의 경우, 약 0.1 내지 100mg/체중kg의 일일 용량을 치료되는 개체에게 공급하는, 경우에 따라, 다른 활성 화합물 또는 활성 화합물-함유 제형과 함께 또는 교대로, 단일 또는 반복 일일 투여함으로써 수행된다.
본 발명은 또한 개체, 바람직하게는 포유동물 및 특히 사람, 생산 동물 또는 가축을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I 또는 I'의 화합물, 이들의 염 및/또는 이들의 N-옥사이드는 약제학적으로 허용되는 부형제를 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및, 경우에 따라, 다른 활성 화합물과 함께 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 통상적으로 투여한다. 이들 조성물은, 예를 들면, 경구적으로, 직장으로, 경피적으로, 피하로, 정맥내로, 근육내로 또는 코내로 투여될 수 있다.
적합한 약제학적 제형의 예는 고체 의약 형태, 예를 들면, 분말, 과립, 정제, 특히 필름 정제, 로젠지, 사쉐제, 카시에, 당의정, 캡슐, 예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐 및 연질 젤라틴 캡슐, 좌제 또는 질 의약 형태, 반고체 의약 형태, 예를 들면, 연고, 크림, 하이드로젤, 페이스트 또는 플라스터, 및 또한 액체 의약 형태, 예를 들면, 용액, 에멀젼, 특히, 수중유 에멀젼, 현탁액, 예를 들면, 로션, 주사 제형 및 주입 제형, 및 안약 및 귀약을 포함한다. 이식 방출 장치를 또한 본 발명에 따른 억제제를 투여하는데 사용할 수 있다. 추가로, 또한 리포솜 또는 미세구를 사용할 수 있다.
조성물을 제조하기 위하여, 본 발명에 따른 화합물을 일반적으로 하나 이상의 부형제와 혼합하거나 희석한다. 부형제는 활성 화합물을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 제공되는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다.
적합한 부형제는 전문가 의약 논문에 열거된다. 추가로, 제형은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 통상적인 보조제, 예를 들면, 활주제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제; 항산화제; 자극완화제; 킬레이트화제; 피복 보조제; 에멀젼 안정화제; 막형성제; 젤형성제; 악취 차폐제; 맛 교정약; 수지; 하이드로콜로이드; 용매; 안정화제; 중화제; 확산 촉진제; 안료; 4급 암모늄 화합물; 리팻팅(refatting) 및 오버팻팅(overfatting) 제제; 연고, 크림 또는 오일용 원료; 실리콘 유도체; 분산 보조제; 안정화제; 살균제; 좌제 기제; 정제 보조제, 예를 들면, 결합제, 충전제, 활주제, 붕해제 또는 피복물; 추진제; 건조제; 광택제; 증점제; 왁스; 가소제 및 백색 광유를 포함할 수 있다. 이와 관련된 제형은, 예를 들면, 문헌[참조: Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996]에 기재된 바와 같은 전문가 지식을 기반으로 한다.
하기 예는 본 발명을 제한하지 않고 이를 설명하기 위해 제공된다.
화합물은 d6-디메틸설폭시드 또는 d-클로로포름 중에서 400 MHz 또는 500 MHz NMR 기구(Bruker AVANCE)에서 양성자-NMR을 통해, C18-물질 상의 고속 경사(전기분무-이온화(ESI) 방식)에서 HPLC-MS를 통해 일반적으로 기록된 질량 분광법에 의해, 또는 융점에 의해 특성화하였다.
핵자기 공명 스펙트럼 특성(NMR)은 백만분율(ppm)로 표현된 화학 시프트(δ)를 의미한다. 1H NMR 스펙트럼에서 시프트의 상대적인 면적은 분자에서 특정한 기능적 유형을 위한 수소 원자의 수에 상응한다. 다중도와 관련하여 시프트의 성질은 단일선(s), 브로드 단일선(s. br.), 이중선(d), 브로드 이중선(d br.), 삼중선(t), 브로드 삼중선(t br.), 사중선(q), 오중선(quint.) 및 다중선(m)으로 지시된다.
I. 중간체 화합물(II)의 제조
제조 실시예 1: 4-[5-(3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-2-메톡시-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00034
1.1 1-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-피페라진
5M 황산 63㎖를 시중에서 구입할 수 있는 1-(2-메톡시페닐)-피페라진(312mmol) 60g에 30분 동안 0℃에서 적가한 다음, 진한 황산 306㎖를 가하였다. 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 그 다음, 질산칼륨(249.65mmol) 25.2g을 1시간 동안 분획으로 가하였다. 3시간 동안 교반한 다음, 또다른 질산칼륨(31.2mmol) 3.16g을 가하였다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 빙수 1kg에 붓고, pH를 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 12로 조절하였다. 물 300㎖를 가하고, 수성 상을 각각 에틸 아세테이트 300㎖로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물 48.7g을 수득하였다. 당해 물질을 소량의 디에틸 에테르에 용해시켰다. 유리 표면을 긁자 마자 결정화가 시작되었다. 잔여물을 여과하고, 차가운 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 34.2g을 수득하였다.
Figure pct00035

1.2 4-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
테트라하이드로푸란 300㎖ 중의 1-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-피페라진(84.29mmol) 20g 용액에 디-3급-부틸디카보네이트(88.51mmol) 9.3g을 실온에서 적가하였다. 16시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 250㎖에 용해시켰다. 용액을 각각 물 150㎖로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜, 정치시키면 결정화되는 황색 오일로서 표제 화합물 33.1g을 수득하였다.
ESI-MS: 338.1 [M+H]+
1.3 4-(5-아미노-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
4-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(97.8 mmol) 33g을 메탄올 450㎖에 용해시켰다. 10% Pd/C 3g을 실온에서 질소 대기하에 가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite) 상에서 여과하고, 용매를 증발시키고, 남은 잔여물을 디이소프로필에테르 100㎖로 처리하였다. 일단 결정화가 시작되면, 용매를 감압하에 제거하고, 잔여 생성물을 완전히 건조시켰다. 당해 물질을 추가의 정제 없이 후속적인 단계에서 사용하였다.
Figure pct00036

1.4 4-[5-(3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-2-메톡시-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
4-(5-아미노-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2.423mmol) 0.745g을 피리딘 35㎖에 용해시켰다. 3-(디플루오로메톡시)-벤젠-설포닐클로라이드 0.588g을 적가하고, 반응 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄 40㎖에 용해시키고, 유기 상을 수성 포화 염화암모늄 30㎖로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄-메탄올 및 디클로로메탄-에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 3회 정제하였다. 표제 화합물 0.94g을 분리하였다.
ESI-MS: 514.2 [M+H]+
제조 실시예 2: 4-{5-[(3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-2-메톡시-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00037
디메틸포름아미드 2㎖ 중의 수소화나트륨(파라핀유 중의 60%) 0.015g(0.374mmol) 현탁액에 제조 실시예 1로부터의 4-[5-(3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-2-메톡시-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.311mmol) 0.16g을 실온에서 가하였다. 30분 동안 60℃에서 교반한 다음, 디메틸포름아미드 1㎖ 중의 메틸요오다이드(0.374mmol) 0.053g 용액을 적가하였다. 용매를 증발시키기 전, 16시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 그 다음, 물 15㎖를 가하고, 수성 상을 각각 에틸 아세테이트 10㎖로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 조 표제 화합물 0.156g을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하였다.
ESI-MS: 528.2 [M+H]+
제조 실시예 3: 4-[5-(3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-2-트리플루오로메톡시-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00038
3.1 4-(5-니트로-2-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
톨루엔 7㎖ 중의 팔라듐(II)-아세테이트(0.214mmol) 0.048g 및 BINAP(0.214mmol) 0.133g의 혼합물을 60℃로 가열하고, 10분 동안 교반하고, 수득된 현탁액을 톨루엔 8㎖ 중의 2-브로모-4-니트로-1-(트리플루오로메톡시)벤젠(1.783mmol) 0.51g, 3급.부틸-피페라진-1-카복실레이트(1.842mmol) 0.343g 및 나트륨 3급-부톡사이드(2.414mmol) 0.232g 용액에 적가하였다. 이로써 수득된 반응 혼합물을 130℃에서 1.5시간 동안 시판중인 마이크로웨이브 오븐에서 처리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 ISCO 콤파니온(Companion) 시스템(용리액 사이클로헥산-에틸 아세테이트 5-25%)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하여 생성물 0.413g을 수득하였다.
Figure pct00039

3.2 4-(5-아미노-2-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
4-(5-니트로-2-트리플루오로메톡시-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.055mmol) 0.41g을 에틸 아세테이트 10㎖ 및 아세트산 10㎖에 용해시켰다. 10% 팔라듐/차콜 0.12g을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여과물을 건조물로 증발시켰다. 잔여물을 물로 처리하고, 1N 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH를 9 내지 10으로 조절하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 생성물 0.372g을 수득하였다.
ESI-MS: 362.1 [M+H]+
3.3 4-[5-(3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-2-트리플루오로메톡시-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
4-[5-(3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-2-메톡시-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 합성 후 생성물 0.22g을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피를 통한 최종 정제 단계에서, 사이클로헥산-에틸 아세테이트(10-35%)를 용리액으로서 수득하였다.
ESI-MS: 512.0(-tBu) [M+H]+
제조 실시예 4: 4-{5-[(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-설포닐)-메틸-아미노]-2-메톡시-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00040
4-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 시중에서 구입할 수 있는 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-설포닐클로라이드와의 반응으로부터 제조 실시예 1에 기재된 바와 같이 당해 화합물을 제조하였다.
ESI-MS: 528.2 [M+H]+
II. 화합물(I)의 제조
실시예 1:
3-디플루오로메톡시-N-(4-메톡시-3-피페라진-1-일-페닐)-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
제조 실시예 1로부터의 4-[5-(3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-2-메톡시-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.331mmol) 0.17g을 이소프로판올 중의 5N HCl 1㎖로 3시간 동안 35℃에서 처리하였다. 용매를 증발시키고, 디에틸 에테르 5㎖를 가하였다. 유리 표면을 긁자 마자 생성물은 결정화되기 시작하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 실온에서 완전히 건조시켜 표제 화합물 0.125g을 수득하였다.
Figure pct00041

실시예 2:
3-디플루오로메톡시-N-(4-메톡시-3-피페라진-1-일-페닐)-N-메틸-벤젠-설폰아미드 하이드로클로라이드
제조 실시예 2로부터의 4-{5-[(3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-2-메톡시-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 0.3g(0.584mmol)을 에탄올 8㎖에 용해시키고, 이소프로판올 중의 5N HCl 0.8㎖를 가하였다. 16시간 동안 실온에서 교반한 다음, 용매를 증발시켜 표제 화합물 0.255g을 수득하였다.
Figure pct00042

실시예 3:
4-디플루오로메톡시-N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
4-디플루오로메톡시벤젠 설포닐 클로라이드 0.18㎖(1.13mmol)를 피리딘 10㎖ 중의 4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 0.25g(1.13mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 톨루엔 및 디클로로메탄을 가한 다음, 혼합물을 다시 2회 증발시켰다. 이로써 수득된 잔여물을 디클로로메탄 및 5% 수성 염화암모늄으로 분배하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 HPLC를 통해 추가로 정제하여 목적하는 표적 화합물 0.395g을 수득하였다.
Figure pct00043

실시예 4:
2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-설폰산(4-메톡시-3-피페라진-1-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드
용매로서 에테르 및 디클로로메탄 중에서 4-{5-[(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-설포닐)-메틸-아미노]-2-메톡시-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 HCl로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00044

실시예 5:
2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-설폰산 [4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
디클로로메탄 중에서 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-설폰산(4-메톡시-3-피페라진-1-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드를 포름알데히드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 황산나트륨과 반응시켜 생성물 285mg을 수득하였다.
Figure pct00045

실시예 6:
3-디플루오로메톡시-N-(3-피페라진-1-일-4-트리플루오로메톡시-페닐)-벤젠설폰아미드
4-[5-(3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-2-트리플루오로메톡시-페닐]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.388mmol) 0.22g을 디클로로메탄 5㎖에 용해시켰다. 이소프로판올 중의 6N 염산 1.5㎖를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물에 용해시키고, 수산화나트륨 1N 수성 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하였다. 따라서 백색 현탁액이 형성되고, 이를 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄의 혼합물로 1회 추출하였다. 여전히 존재하는 현탁액을 여과하고, 합한 유기 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 목적하는 생성물 0.140g을 수득하였다.
Figure pct00046

실시예 7:
2-디플루오로메톡시-N-(3-피페라진-1-일-4-디플루오로메톡시-페닐)-벤젠설폰아미드 트리플루오로아세테이트
시중에서 구입할 수 있는 2-브로모-4-니트로페놀로부터 출발하여, 이를 2-클로로-2,2-디플루오로아세토페논[참조: J. Hu et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 9845]과 반응시켜 2-브로모-1-디플루오로메톡시-4-니트로-벤젠을 수득함으로써 화합물을 제조하였다. 그 다음, 제조 실시예 3.1과 유사하게 2-브로모-1-디플루오로메톡시-4-니트로-벤젠과 3급-부틸옥시카보닐-피페라진을 부히발트-하르트빅 커플링시키고, 제조 실시예 3.2와 유사하게 니트로 그룹을 상응하는 아닐린으로 환원시킨 다음, 제조 실시예 1.4와 유사하게 시중에서 구입할 수 있는 2-디플루오로메톡시-벤젠-설포닐클로라이드와 커플링시키고, 실시예 1과 유사하게 산성 조건하에 최종 탈보호하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00047

실시예 8:
5-디플루오로메톡시-2-메톡시-N-(4-메톡시-3-피페라진-1-일-페닐)-벤젠-설폰아미드 하이드로클로라이드
4-(5-아미노-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르와 시중에서 구입할 수 있는 5-디플루오로메톡시-2-메톡시벤젠설포닐클로라이드를 반응시킨 다음, 산성 조건하에 탈보호하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 당해 화합물을 제조하였다.
ESI-MS: 444.1 [M+H]+
실시예 9:
3-디플루오로메톡시-N-(3-플루오로-4-메톡시-5-피페라진-1-일-페닐)-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
시중에서 구입할 수 있는 1-브로모-3-플루오로-2-메톡시-5-니트로벤젠으로부터 출발하여, 제조 실시예 3.1과 유사하게 이를 3급-부틸옥시카보닐-피페라진과 반응시켜 1-(N-boc-피페라진-4-일)-3-플루오로-2-메톡시-5-니트로벤젠을 수득함으로써, 실시예 7과 유사하게 화합물을 제조하였다. 제조 실시예 3.2와 유사하게 니트로 그룹을 상응하는 아닐린으로 환원시킨 다음, 제조 실시예 1.4와 유사하게 시중에서 구입할 수 있는 3-디플루오로메톡시벤젠설포닐클로라이드와 반응시키고, 실시예 1과 유사하게 산성 조건하에 3급-부톡시카보닐 그룹을 최종적으로 탈보호하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00048

실시예 10:
2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-설폰산(3-플루오로-4-메톡시-5-피페라진-1-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드
3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐클로라이드 대신에 시중에서 구입할 수 있는 2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-4-설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 9에 기재된 바와 같이 당해 화합물을 제조하였다.
Figure pct00049

실시예 11:
3-디플루오로메톡시-N-[4-(2-플루오로에톡시)-3-피페라진-1-일-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
시중에서 구입할 수 있는 2-브로모-1-(2-플루오로에톡시)-4-니트로벤젠으로부터 출발하여, 이를 3급부틸-옥시카보닐-피페라진과 반응시켜 실시예 9와 유사하게 화합물을 제조하였다. 그 다음, 니트로 그룹을 상응하는 아닐린 화합물 1-(N-boc-피페라진-4-일)-2-(2-플루오로에톡시)-5-아미노벤젠으로 환원시켰다. 그 다음, 아닐린을 시중에서 구입할 수 있는 3-디플루오로메톡시 벤젠 설포닐클로라이드와 커플링시키고, 산성 조건하에 3급-부톡시카보닐 그룹을 최종적으로 탈보호하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00050

실시예 12:
2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-설폰산(4-(2-플루오로에톡시)-5-피페라진-1-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드
시중에서 구입할 수 있는 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-설포닐 클로라이드 및 실시예 11로부터의 1-(N-boc-피페라진-4-일)-2-(2-플루오로에톡시)-5-아미노벤젠을 사용하여 실시예 9에 기재된 바와 같이 당해 화합물을 제조하였다.
Figure pct00051

실시예 13:
3-디플루오로메톡시-4-메톡시-N-(4-메톡시-3-피페라진-1-일-페닐)-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
4-(5-아미노-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 시중에서 구입할 수 있는 3-디플루오로메톡시-4-메톡시 벤젠 설포닐클로라이드와 반응시킨 다음, 산성 조건하에 탈보호하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 당해 화합물을 제조하였다.
Figure pct00052

실시예 14:
2-디플루오로메톡시-N-(4-메톡시-3-피페라진-1-일-페닐)-벤젠설폰아미드 트리플루오로아세테이트
4-(5-아미노-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 시중에서 구입할 수 있는 2-디플루오로메톡시 벤젠 설포닐클로라이드와 반응시킨 다음, 산성 조건하에 탈보호하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 당해 화합물을 제조하였다.
Figure pct00053

실시예 15:
4-디플루오로메톡시-N-(4-메톡시-3-피페라진-1-일-페닐)-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
4-(5-아미노-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 시중에서 구입할 수 있는 4-디플루오로메톡시 벤젠 설포닐클로라이드와 반응시킨 다음, 탈보호하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 당해 화합물을 제조하였다.
Figure pct00054

실시예 16:
3-디플루오로메톡시-N-에틸-N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
4-{5-[(3-디플루오로메톡시벤젠설포닐)-아미노]-2-메톡시페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수소화나트륨 및 에틸브로마이드와 반응시켜 4-{5-[(3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐)-에틸-아미노]-2-메톡시-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 탈보호시킨 다음, 실시예 5에 기재된 바와 같이 수성 포름알데히드 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 환원적 아민화시켜 표제 화합물을 수득함으로써, 제조 실시예 2 및 실시예 1 및 5에 기재된 방법과 유사하게 화합물을 제조하였다.
Figure pct00055

실시예 17:
3-디플루오로메톡시-N-(3-플루오로프로필)-N-(4-메톡시-3-피페라진-1-일-페닐)-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
4-{5-[(3-디플루오로메톡시벤젠설포닐)-아미노]-2-메톡시-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수소화나트륨 및 3-플루오로-1-브로모프로판과 반응시켜 4-{5-[(3-디플루오로메톡시-벤젠설포닐)-(3-플루오로프로필)아미노]-2-메톡시-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 탈보호하여 표제 화합물을 수득함으로써, 제조 실시예 2 및 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 화합물을 제조하였다.
Figure pct00056

실시예 18:
3-디플루오로메톡시-N-(4-메톡시-3-피페라진-1-일-페닐)-N-프로필-벤젠-설폰아미드 하이드로클로라이드
4-{5-[(3-디플루오로메톡시벤젠설포닐)-아미노]-2-메톡시-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수소화나트륨 및 1-브로모프로판과 반응시켜 4-{5-[(3-디플루오로메톡시-벤젠-설포닐)-프로필아미노]-2-메톡시-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하고, 이를 탈보호하여 표제 화합물을 수득함으로써, 제조 실시예 2 및 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 화합물을 제조하였다.
Figure pct00057

실시예 19:
N-(2-클로로-4-메톡시-5-피페라진-1-일-페닐)-3-디플루오로메톡시-벤젠-설폰아미드 트리플루오로아세테이트
N-(4-메톡시-5-피페라진-1-일-페닐)-3-디플루오로메톡시벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드를 요오드 모노클로라이드 3 당량과 반응시켜 화합물을 제조하였다.
Figure pct00058

실시예 20:
3-디플루오로메톡시-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-트리플루오로메톡시-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 5에 기재된 바와 같이 3-디플루오로메톡시-N-[3-(피페라진-1-일)-4-트리플루오로메톡시페닐]-벤젠설폰아미드(실시예 6의 화합물)를 수성 포름알데히드 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 반응시켜 화합물을 제조하였다.
Figure pct00059

실시예 21:
2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-설폰산 [4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-메틸-아미드 하이드로클로라이드
실시예 5에 기재된 바와 같이 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-설폰산 [4-메톡시-3-(4-피페라진-1-일)-페닐]-메틸-아미드 하이드로클로라이드(실시예 23의 화합물)를 수성 포름알데히드 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 반응시켜 화합물을 제조하였다.
Figure pct00060

실시예 22:
2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-설폰산 에틸-(4-메톡시-3-피페라진-1-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드
4-{5-[(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-설포닐)-메틸-아미노]-2-메톡시-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수소화나트륨 및 에틸브로마이드와 반응시킨 다음, 3급-부톡시카보닐 그룹을 이소프로판올 중의 염산으로 탈보호하여 화합물을 제조하였다.
Figure pct00061

실시예 23:
2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-설폰산 메틸-(4-메톡시-3-피페라진-1-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드
제조 실시예 3과 유사하게 4-{5-[(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-4-설포닐)-메틸-아미노]-2-메톡시-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수소화나트륨 및 메틸요오다이드와 반응시킨 다음, 3급-부톡시카보닐 그룹을 이소프로판올 중의 염산으로 탈보호하여 화합물을 제조하였다.
Figure pct00062

실시예 24:
3-디플루오로메톡시-N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-N-메틸-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
실시예 5에 기재된 바와 같이 3-디플루오로메톡시-N-[4-메톡시-3-(피페라진-1-일)-페닐]-N-메틸-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(실시예 2의 화합물)를 수성 포름알데히드 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 반응시켜 화합물을 제조하였다.
Figure pct00063

실시예 25:
3-디플루오로메톡시-N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
실시예 5에 기재된 바와 같이 3-디플루오로메톡시-N-[4-메톡시-3-(피페라진-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(실시예 1의 화합물)를 수성 포름알데히드 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 반응시켜 화합물을 제조하였다.
Figure pct00064

실시예 26:
3-디플루오로메톡시-N-(4-플루오로-3-피페라진-1-일-페닐)-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
시중에서 구입할 수 있는 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠으로부터 출발하여, 이를 3급-부틸-옥시카보닐-피페라진과 반응시켜 실시예 9와 유사하게 화합물을 제조하였다. 그 다음, 니트로 그룹을 상응하는 아닐린 화합물 1-(N-boc-피페라진-4-일)-2-플루오로-5-아미노벤젠으로 환원시켰다. 그 다음, 아닐린을 시중에서 구입할 수 있는 3-디플루오로메톡시벤젠 설포닐클로라이드와 커플링시키고, 산성 조건하에 3급-부톡시카보닐 그룹을 최종적으로 탈보호하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00065

실시예 27:
2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-설폰산 (4-플루오로-3-피페라진-1-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드
3-디플루오로메톡시벤젠 설포닐클로라이드 대신에 시중에서 구입할 수 있는 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-설포닐클로라이드를 사용하여 실시예 26과 유사하게 화합물을 제조하였다.
Figure pct00066

실시예 28:
3-디플루오로메톡시-N-(3-피페라진-1-일-페닐)-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
4-(5-아미노페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 시중에서 구입할 수 있는 3-디플루오로메톡시벤젠 설포닐클로라이드와 반응시킨 다음, 산성 조건하에 탈보호하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 당해 화합물을 제조하였다.
Figure pct00067

실시예 29:
2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-설폰산(3-피페라진-1-일-페닐)-아미드 하이드로클로라이드
4-(5-아미노페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 시중에서 구입할 수 있는 2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-4-설포닐 클로라이드를 반응시킨 다음, 산성 조건하에 탈보호하여 실시예 28에 기재된 바와 같이 당해 화합물을 제조하였다.
Figure pct00068

실시예 30:
2-디플루오로메톡시-N-(3-피페라진-1-일-페닐)-벤젠설폰아미드 트리플루오로아세테이트
4-(5-아미노페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 시중에서 구입할 수 있는 2-디플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 반응시킨 다음, 산성 조건하에 탈보호하여 실시예 28에 기재된 바와 같이 당해 화합물을 제조하였다.
Figure pct00069

실시예 31:
3-디플루오로메톡시-4-메톡시-N-(3-피페라진-1-일-페닐)-벤젠설폰아미드 트리플루오로아세테이트
4-(5-아미노페닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 시중에서 구입할 수 있는 3-디플루오로메톡시-4-메톡시페닐설포닐 클로라이드와 반응시킨 다음, 산성 조건하에 탈보호하여 실시예 28에 기재된 바와 같이 당해 화합물을 제조하였다.
Figure pct00070

III. 생물학적 조사
하기 클로닝된 사람 수용체에 결합된 방사선리간드의 치환
1. 초음파 처리 및 분별 원심분리에 의한 막 제조
상응하는 수용체(5-HT6, α1-아드레날린성, 도파민 D2 또는 히스타민 H1 수용체)를 발현하는 안정한 클론 세포주로부터의 세포를 PBS(w/o Ca++, Mg++)로 세척하고, 0.02% EDTA를 함유하는 PBS에서 수확하였다. 세포를 500g으로 10분 동안 4℃에서 원심분리로 수집하고, PBS로 세척하고, 원심분리하였다(500g, 10분, 4℃). 펠렛을 -80℃에서 사용 전까지 저장하였다. 막 제조를 위하여, 해동된 세포 펠렛을 빙냉 슈크로스 버퍼(0.25M 슈크로스, 10mM Hepes(pH 7.4), DMSO 중의 1mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF), 5㎍/㎖ 펩스타틴-A, 3mM EDTA, 0.025% 바시트라신) 중에 재현탁하고, 브란손 소니파이어(Branson Sonifier) W-250(설정: 타이머 4; 출력 조절 3; 동작 사이클 상수; 2 내지 3 사이클)로 균질화하였다. 세포 붕괴는 현미경의 도움으로 확인하였다. 남은 부서지지 않은 세포는 1.000g으로 10분 동안 4℃에서 펠렛화하였다. 그 다음, 슈크로스 버퍼 상등액을 60.000g으로 1시간 동안 4℃에서 원심분리하였다(Beckman Ultrazentrifuge XL 80). 펠렛을 빙냉 트리스 버퍼(20mM TRIS(pH 7.4), 5㎍/㎖ 펩스타틴 A, 0.1mM PMSF, 3mM EDTA) 30㎖ 중에 10㎖ 혈청 피펫을 통해 피펫팅하여 현탁하고, 1시간 동안 4℃에서 60.000g으로 원심분리하였다. 최종 재현탁은 혈청 피펫을 통해 압축하여 소량 용적의 빙냉 트리스 버퍼(상기 참조) 중에서 수행하고, 브란손 소니파이어 W-250(설정: 타이머 1; 출력 조절 3; 동작 사이클 상수: 1 사이클)로 초음파 처리하였다. 단백질 농도를 측정하고(BCA-Kit; Pierce), 분취량을 -80℃에서 저장하거나 장기간 저장을 위하여 액체 질소 중에서 저장하였다.
2. 수용체 결합 실험
모든 수용체 결합 실험은 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 총 용적 200㎕ 중에서 상응하는 검정 버퍼 중에서 수행하였다(10-5M 내지 10-9M, 10배 연속 희석, 이중 측정). 톰텍(Tomtec) MachIII U 96웰-플레이트 수확기로 폴리에틸렌이민(PEI 0.1% 또는 0.3%) 예비침지 팩커드 유니필터 플레이트(Packard Unifilter Plates)(GF/C 또는 GF/B) 상에서 여과하여 검정을 측정하였다. 플레이트를 2시간 동안 55℃에서 건조 챔버에서 건조시킨 후, 섬광 칵테일(BetaPlate Scint; PerkinElmer)을 가하였다. 섬광 혼합물 첨가 2시간 후, 마이크로베타 트리룩스(Microbeta Trilux)로 방사능 활성을 측정하였다. 액체 섬광 계수로부터 유도된 데이타를 문헌[참조: Munson and Rodbard, Analytical Biochemistry 107, 220-239(1980)]에 기재된 바와 같이 "리간드(LIGAND)" 프로그램과 유사한 통계학적 분석 시스템(Statistical Analysis System: SAS)을 사용하여 반복 비선형 회귀 분석으로 분석하였다.
a) 5-HT6 수용체 결합 검정
h-5-HT6 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포(NCBI 참조 서열 XM 001435)를 25mM HEPES, 10% 소 태아 혈청 및 1 내지 2mM 글루타민으로 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 막 제조는 섹션 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 이들 막에 있어서, [3H]-LSD(리세르그산 디에틸아미드; Amersham, TRK1038)에 대하여 1.95nM의 KD를 포화 결합 실험을 사용하여 측정하였다. 검정 일에, 막을 해동하고, 검정 버퍼(50mM 트리스-HCl, 5mM CaCl2, 0.1% 아스코르브산, 10μM 파르길린, pH 7.4) 중에서 8㎍ 단백질/검정의 농도로 희석하고, 온화한 보텍싱으로 균질화하였다. 억제 연구를 위하여, 1nM [3H]-리세르그산 디에틸아미드를 검정 버퍼 중의 시험 화합물의 다양한 농도의 존재하에 배양하였다. 비특이적 결합을 1μM 메티오테핀으로 정의하였다. 결합 반응은 3.5시간 동안 실온에서 수행하였다. 배양 동안, 플레이트를 플레이트 쉐이커에서 100rpm으로 진탕시키고, 팩커드 유니필터 GF/C(0.1% PEI) 플레이트 상에서 여과하여 종결한 다음, 빙냉 50mM 트리스-HCl, 5mM CaCl2로 2회 세척하였다.
a) 도파민 D2 수용체 결합 검정
도파민 D2 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포(NCBI 참조 서열 NM_000795)를 25mM HEPES, 10% 소 태아 혈청 및 1 내지 2mM 글루타민으로 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 막 제조는 섹션 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 이들 막에 있어서, [125I]-요오도스피페론(PerkinElmer Life Sciences, NEX284)에 대하여 0.22nM의 KD를 포화 결합 실험을 사용하여 측정하였다. 검정 일에, 막을 해동하고, 검정 버퍼(50mM 트리스-HCl, 120mM NaCl, 5mM MgCl2, 5mM KCl, 1.5mM CaCl2, pH 7.4) 중에서 15㎍ 단백질/검정의 농도로 희석하고, 부드러운 보텍싱으로 균질화하였다. 억제 연구를 위하여, 0.01nM [125I]-요오도스피페론(PerkinElmer Life Sciences, NEX284)을 검정 버퍼 중의 시험 화합물의 다양한 농도의 존재하에 배양하였다. 비특이적 결합을 1μM 할로페리돌로 정의하였다. 결합 반응은 1시간 동안 실온에서 수행하고, 팩커드 유니필터 GF/B(0.1% PEI) 플레이트 상에서 여과하여 종결한 다음, 빙냉 7% 폴리에틸렌글리콜 용액으로 6회 세척하였다.
b) α1-아드레날린성 수용체 결합 검정
α1-아드레날린성 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포(NCBI 참조 서열 NM_033303)를 25mM HEPES, 10% 소 태아 혈청 및 1 내지 2mM 글루타민으로 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 막 제조는 섹션 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 이들 막에 있어서, [3H]-프라조신(PerkinElmer Life Sciences, NET823)에 대하여 0.12nM의 KD를 포화 결합 실험을 사용하여 측정하였다. 검정 일에, 막을 해동하고, 검정 버퍼(50mM 트리스-HCl, pH 7.4) 중에서 4㎍ 단백질/검정의 농도로 희석하고, 부드러운 보텍싱으로 균질화하였다. 억제 연구를 위하여, 0.1nM [3H]-프라조신(PerkinElmer Life Sciences, NET823)을 검정 버퍼 중의 시험 화합물의 다양한 농도의 존재하에 배양하였다. 비특이적 결합을 1μM 펜톨라민으로 정의하였다. 결합 반응은 1시간 동안 실온에서 수행하고, 팩커드 유니필터 GF/C(0.1% PEI) 플레이트 상에서 여과하여 종결한 다음, 빙냉 검정 버퍼로 3회 세척하였다.
c) H1 수용체 결합 검정
히스타민 H1 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포(Euroscreen-ES-390-C, NCBI Reference Sequence NM_000861)를 25mM HEPES, 10% 소 태아 혈청 및 1 내지 2mM 글루타민으로 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 막 제조는 섹션 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 이들 막에 있어서, [3H]-피릴아민(PerkinElmer Life Sciences, NET594)에 대하여 0.83nM의 KD를 포화 결합 실험을 사용하여 측정하였다. 검정 일에, 막을 해동하고, 검정 버퍼(50mM Na2HPO4, 50mM KH2PO4, pH 7.4) 중에서 6㎍ 단백질/검정의 농도로 희석하고, 부드러운 보텍싱으로 균질화하였다. 억제 연구를 위하여, 1nM [3H]-피릴아민(PerkinElmer Life Sciences, NET594)을 검정 버퍼 중의 시험 화합물의 다양한 농도의 존재하에 배양하였다. 비특이적 결합을 1μM 피릴아민으로 정의하였다. 결합 반응은 50분 동안 실온에서 수행하고, 팩커드 유니필터 GF/C(0.3% PEI) 플레이트 상에서 여과하여 종결한 다음, 빙냉 검정 버퍼로 2회 세척하였다.
3. 데이타 분석
액체 섬광 계수로부터 유도된 데이타를 문헌[참조: Munson and Rodbard, Anal. Biochem. 1980, 107, 220-239]에 기재된 바와 같이 "리간드(LIGAND)" 프로그램과 유사한 통계학적 분석 시스템(SAS)을 사용하여 반복 비선형 회귀 분석으로 분석하였다. 핏팅을 문헌[참조: Feldman, Anal. Biochem. 1972, 48, 317-338]에 기재된 화학식에 따라 수행하였다. IC50, nH 및 Ki 값을 기하 평균으로서 표현하였다. 시험 화합물에 대한 낮은 친화성을 가진 수용체에 있어서, 가장 높은 시험된 화합물 농도는 특이적 방사성리간드 결합의 30% 미만을 억제하고, Ki-값은 정(Cheng) 및 프루소프(Prusoff)의 방정식[참조: Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 2099-2108]에 따라 측정하고 초과(>)로 표현하였다.
수용체 결합 연구의 결과는 상기 기재된 바와 같고 표 I에 제공된 바와 같이 각각 수용체 결합 상수 Ki(5-HT6), Ki(D2), Ki(α1-아드레날린성) 및 Ki(H1)로 표현한다.
이들 시험에서, 본 발명에 따른 화합물은 5-HT6 수용체에 대한 매우 우수한 친화성을 나타낸다(Ki < 250nM 또는 < 50nM 또는 < 20nM 및 종종 < 10nM). 추가로 이들 화합물은 D2 , α1-아드레날린성 또는 H1 수용체에 대한 친화성과 비교하여 5-HT6 수용체에 선택적으로 결합한다. 이들 화합물은 D2, α1-아드레날린성 또는 H1 수용체에 낮은 친화성을 나타낸다(Ki > 250nM 또는 > 1000nM 및 종종 > 10000 nM).
실시예 1: Ki(5HT6) < 10nM.
실시예 2: Ki(5HT6) < 20nM.
실시예 3: Ki(5HT6) < 20nM.
실시예 4: Ki(5HT6) < 10nM.
실시예 6: Ki(5HT6) < 20nM.
실시예 7: Ki(5HT6) < 50nM
실시예 8: Ki(5HT6) < 10nM
실시예 9: Ki(5HT6) < 50nM
실시예 10: Ki(5HT6) < 10nM
실시예 11: Ki(5HT6) < 10nM
실시예 12: Ki(5HT6) < 50nM
실시예 13: Ki(5HT6) < 10nM
실시예 14: Ki(5HT6) < 10nM
실시예 15: Ki(5HT6) < 50nM
실시예 16: Ki(5HT6) < 10nM
실시예 17: Ki(5HT6) < 50nM
실시예 18: Ki(5HT6) < 50nM
실시예 19: Ki(5HT6) < 50nM
실시예 20: Ki(5HT6) < 10nM
실시예 21: Ki(5HT6) < 50nM
실시예 22: Ki(5HT6) < 50nM
실시예 23: Ki(5HT6) < 50nM
실시예 24: Ki(5HT6) < 10nM
실시예 25: Ki(5HT6) < 10nM
실시예 26: Ki(5HT6) < 50nM
실시예 27: Ki(5HT6) < 50nM
실시예 28: Ki(5HT6) < 50nM
실시예 29: Ki(5HT6) < 10nM
실시예 30: Ki(5HT6) < 10nM
실시예 31: Ki(5HT6) < 50nM
3. 대사 안정성 측정
마이크로솜 반감기를 분석함으로써 하기 검정으로 본 발명의 화합물의 대사 안정성을 측정하였다. 시험 물질은 하기와 같이 0.5μM의 농도로 배양한다: 0.5μM 시험 물질을 37℃에서 5분 동안 마이크로티터 플레이트에서 0.05M 인산칼륨 버퍼 pH 7.4 중에서 다양한 종의 간 마이크로솜(단백질 0.25mg/㎖)과 함께 예비 배양한다. NADPH(1mg/㎖)를 가해 반응을 개시한다. 분취량을 0, 5, 10, 15, 20 및 30분 후 수집하고, 동일한 용적의 아세토니트릴로 반응을 중단시키고, 냉각시킨다. 잔여 시험 화합물 농도는 액체 크로마토그래피-질량 분광법 분석으로 측정한다. 시험 화합물 소모의 제거율 상수를 사용하여 고유 청소율 값을 계산한다.

Claims (35)

  1. 화학식 I 및 I'의 벤젠설폰아닐리드 화합물, 이들의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염 및 이들의 N-옥사이드.
    화학식 I
    Figure pct00071

    화학식 I'
    Figure pct00072


    위의 화학식 I 및 I'에서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    R3은 수소, 불소 C1-C2 알콕시 또는 플루오르화된 C1-C2 알콕시이고;
    R4는 수소 또는 C1-C4 알킬 또는 플루오르화된 C1-C4 알킬이고;
    R5는 수소, 불소, C1-C2 알킬, 플루오르화된 C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 또는 플루오르화된 C1-C2 알콕시이고;
    R6은 수소, 불소 또는 염소이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 수소인, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 메틸인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2를 가진 탄소 원자가 S-배열인, 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R2를 가진 탄소 원자가 R-배열인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 메톡시인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 수소 또는 불소인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 또는 C1-C2 알킬인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R4가 수소인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 메톡시 또는 디플루오로메톡시인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 수소인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이 수소이고, R3이 C1-C2 알콕시 및 플루오르화된 C1-C2 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R4가 수소 및 C1-C2 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 하기 조건 a), b), c) 또는 d)를 만족시키는, 화합물:
    a) R5는 불소, C1-C2 알킬, 플루오르화된 C1-C2 알킬, C1-C2 알콕시 및 플루오르화된 C1-C2 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고/거나;
    b) R6은 불소 또는 염소이고/거나;
    c) R3은 수소 또는 불소이고/거나;
    d) R4는 C3-C4-알킬 또는 플루오르화된 C1-C4-알킬이다.
  16. 제15항에 있어서, R6이 벤젠 환의 6-위치에 위치한 불소 또는 염소인, 화합물.
  17. 제15항에 있어서, R6이 벤젠 환의 5-위치에 위치한 불소 또는 염소인, 화합물.
  18. 제15항, 제16항 또는 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인, 화합물.
  19. 제15항, 제16항 또는 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 메톡시인, 화합물.
  20. 제15항에 있어서, R3 및 R6이 수소인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 OCHF2-라디칼이 설포닐 그룹에 대하여 오르토-위치로 벤젠 환에 위치하는, 화합물.
  22. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 OCHF2-라디칼이 설포닐 그룹에 대하여 메타-위치로 벤젠 환에 위치하는, 화합물.
  23. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 OCHF2-라디칼이 설포닐 그룹에 대하여 파라-위치로 벤젠 환에 위치하는, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 중추신경계 질환, 중독성 질환 및 비만으로부터 선택된 의학적 장애의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한, 화합물.
  26. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화합물을 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 보조제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화합물의 유효량을 중추신경계 질환, 중독성 질환 및 비만으로부터 선택된 의학적 장애의 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함하는, 중추신경계 질환, 중독성 질환 및 비만으로부터 선택된 의학적 장애의 치료 방법.
  28. 제27항에 있어서, 의학적 장애가 중추신경계 질환인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 인지 기능장애를 치료하기 위한, 방법.
  30. 제28항에 있어서, 알츠하이머병과 관련된 인지 기능장애를 치료하기 위한, 방법.
  31. 제28항에 있어서, 정신분열증과 관련된 인지 기능장애를 치료하기 위한, 방법.
  32. 제27항에 있어서, 의학적 장애가 중독성 질환인, 방법.
  33. 제27항에 있어서, 의학적 장애가 비만인, 방법.
  34. 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
  35. 제27항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 정의된 의학적 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 청구된 화합물의 용도.
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