JP2009529041A - 骨粗鬆症治療のためのｇｓｋ−３阻害薬 - Google Patents

骨粗鬆症治療のためのｇｓｋ−３阻害薬 Download PDF

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Abstract

本発明は、遊離塩基としての式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、ＮＨ2、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル又は４−エチルピペラジン−１−イルであり；Ｒ2は、水素、フルオロ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＦ3又はＯＣＦ3であり；Ｒ3は、水素、ＣＨ3又はフルオロである）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の、骨関連疾患、骨粗鬆症の予防及び／又は治療のための、並びに骨形成促進及び骨密度増大のための薬剤の製造における新規使用に関する。本発明は、更にこれらの疾患の予防及び／又は治療方法に関する。

Description

本発明は、骨粗鬆症及び骨形成の増加や骨密度の増加などの骨関連の疾患や状態の治療及び／又は予防のための薬剤製造における、特定のＧＳＫ３阻害薬、即ち３−アミノ−６−｛４−置換｝スルホニル｝フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルーピラジン−２−カルボキサミドの新規な使用に関するものである。本発明は、更にこれらの疾患の治療法及び／又は予防法に関するものである。
グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ３（ＧＳＫ３）は、２つのアイソフォーム（α及びβ）から構成されているセリン／スレオニン・プロテインキナーゼで、それは異なる遺伝子によってコード化されるが、触媒ドメインでは高度に相同性を有する。ＧＳＫ３は中枢神経系や末梢神経系で高度に発現される。ＧＳＫ３は、タウ、β−カテニン、グリコーゲンシンターゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ及び伸長開始因子２ｂ（ｅＩＦ２ｂ）を含むいくつかの基質をリン酸化する。インスリン及び成長因子は、セリン９残基上のＧＳＫ３をリン酸化しそれを不活化するプロテイン・キナーゼＢを活性化する。
ＧＳＫ３と骨疾患
骨格の再建は継続的なプロセスであり、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）などの全身ホルモン、局所因子（例えば、プロスタグランジンＥ2）、サイトカイン及び他の生物学的に活性な物質により制御されている。２種類の細胞型が重要なキーである：即ち、骨芽細胞（骨形成に関与する）と破骨細胞（骨吸収に関与する）である。ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫリガンド及びオステオプロテゲリン（osteoprotegerin）調節系を介して、これらの２種類の細胞型が相互に作用して、正常な骨代謝回転を維持する（Bell NH, Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders, 2001, 1:93-102）。
骨粗鬆症は、低骨量と骨微細構造の劣化が骨脆弱性や骨折リスクの増大を引き起こす骨格系の疾患である。骨粗鬆症治療のための２つの主要な戦略は、骨吸収を抑制するか骨形成を刺激することである。骨粗鬆症治療のために最近市場に出回っている薬の大多数は、破骨細胞性骨吸収を抑制することによって骨量を増大させるように作用する。骨形成を増大できる能力を有する薬物が、患者の骨折治癒を高めるポテンシャルを持っているのと同様に、骨粗鬆症治療に大きな価値を有するものと認識されている。
最近のインビトロの研究では、骨芽細胞分化におけるＧＳＫ３βの役割が示唆されている。第一に、糖質コルチコイドが、培養時の骨芽細胞分化の過程で細胞サイクルの進行を抑制することが示された。この背景メカニズムは骨芽細胞でのＧＳＫ３の活性化であり、その結果ｃ−Ｍｙｃダウンレギュレーション及びＧ1／Ｓ細胞サイクル移行の障害が生じる。ＧＳＫ３βを塩化リチウムを使って抑制すると、弱められた細胞サイクル及び減少したｃ−Ｍｙｃレベルは、正常に戻される（Smith et al., J. Biol Chem., 2002, 277:18191-18197）。第二に、多能性間葉細胞株であるＣ３Ｈ１０Ｔ１／２におけるＧＳＫ３の抑制は、内因性β−カテニンのシグナル伝達活性を著しく増加させる。これがさらに、アルカリホスファターゼｍＲＮＡと、初期の骨芽細胞分化のマーカーであるタンパク質の発現を誘導する（Brain et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003、301:84-91）。
ＧＳＫ３βの骨芽細胞分化に対するインビトロの作用を確証するインビボデータの報告は依然として存在しない。しかし、本発明者による研究によれば、ＧＳＫ３β阻害薬によって治療されたラットにおける骨形成の増大がはっきりと示されている（下記実施例を参照）。また、リチウムで治療した患者で、骨特異的アルカリホスファターゼのレベルが増大していることは注目すべきであり、ＧＳＫ３βの抑制が骨芽細胞刺激及び骨形成増大をもたらすことになるという概念を間接的に支持している（Broulik et al., Clinica Chemica Acta, 1984、140:151-155）。
本発明は、遊離塩基としての式（Ｉ）：
Figure 2009529041
 （式中、
Ｒ1は、ＮＨ2、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル又は４−エチルピペラジン−１−イルであり；
Ｒ2は、水素、フルオロ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＦ3又はＯＣＦ3であり；
Ｒ3は、水素、ＣＨ3又はフルオロである）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩の、骨関連の疾患又は状態の治療及び／又は予防に使用する薬剤を製造するための使用を対象とする。
本発明の１つの側面は、遊離塩基としての式（Ｉ）（式中、Ｒ1が、ＮＨ2、ピペラジン−１−イル又は４−メチルピペラジン−１−イルであり、Ｒ2が水素であり、そしてＲ3が水素である）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、骨関連の疾患又は状態の治療及び／又は予防に使用する薬剤を製造するための使用を対象とする。
本発明の１つの側面は、遊離塩基としての式（Ｉ）の以下の化合物：
３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（４−ピペラジン−１−イルスルホニルフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド；又は
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−スルファモイルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、骨関連の疾患又は状態の治療及び／又は予防に使用する薬剤を製造するための使用を対象とする。
遊離塩基としての以下の名称の式（Ｉ）の化合物：
３−アミノ−６−［２，５−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［３−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［５−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［２，５−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド、及び
３−アミノ−６−［４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
又は薬学的に許容されるその塩の使用も、また本発明に含まれる。
本発明の１つの側面は、骨粗鬆症を治療するための、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を対象とする。
本発明の１つの側面は、哺乳動物における骨形成を増大及び促進するための、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を対象とする。
本発明の１つの側面は、哺乳動物における骨密度を増大させるための、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を対象とする。
本発明の別の側面は、哺乳動物における骨折率を低減し及び／又は骨折治癒率を増大させるための、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を対象とする。
本発明の別の側面は、哺乳動物における海綿骨形成及び／又は新生骨形成を増大させるための、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用と対象とする。
本発明の別の側面は、骨関連疾患を予防及び／又は治療する方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要としている哺乳動物に、治療的有効量の遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を対象とする。
本発明の別の側面は、骨粗鬆症を予防及び／又は治療する方法であって、そのような予防及び／又は治療を必要としている哺乳動物に、治療的有効量の遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を対象とする。
本発明の別の側面は、骨形成を増大させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療的有効量の遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を対象とする。
本発明の別の側面は、骨密度を増大させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療的有効量の遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を対象とする。
本発明の別の側面は、骨折の発生を低減させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療的有効量の遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を対象とする。
本発明の別の側面は、骨折治癒を促進させる方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療的有効量の遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を対象とする。
本発明の別の側面は、前記哺乳動物がヒトである前記方法に関する。
本発明の別の側面は、前記方法を対象とし、そしてここで前記哺乳動物は脊椎動物であり、好ましくはウマ、ラクダ 、ヒトコブラクダなどのようなより大型の動物であるが、これらに限定されない。
本発明で列挙されたものを含む式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ第０３／００４４７２号に記載されている。本発明のその化合物の骨成長に対する効果を徹底して研究し、そのような化合物が骨形成を促進増大させ、骨密度を増加させ、かつその結果として骨粗鬆症などの骨関連疾患を抑制するのに、よく適していることを発見した。
原発性及び二次性骨粗鬆症におけるＧＳＫ３阻害薬、式（Ｉ）の化合物の使用が、「骨粗鬆症」の用語に含まれる。ここで原発性骨粗鬆症は、閉経後骨粗鬆症及び男女双方の老人性骨粗鬆症を含み、また二次性骨粗鬆症は、コルチゾン誘発性骨粗鬆症及びあらゆる他のタイプの誘発性二次性骨粗鬆症を含む。これに加えて、これらのＧＳＫ３阻害薬は、また骨髄腫の治療にも使われる。これらのＧＳＫ３阻害薬は、これらの状態を治療するために、種々の処方計画で局所的に又は全身的に投与される。
骨形成の促進と増大は、これらの式（Ｉ）の化合物を哺乳動物における骨折の発生を減らすために、骨折率を低下させるのに、及び／又は骨折治癒率を増大させるのに、海綿骨形成及び／又は新生骨形成を増大させるのに、適したものにしている。
新生骨形成を促進し増大させるための使用は、外科手術にも関連し得る。この発明は、外科手術中に使うことが出来、この場合、治療外科医は、欠損骨の近辺及び／又は体腔中で、適切な製剤で本発明を局所的に使用することになる。例えば、骨が折れているかもしれない場合は、本明細書に記載し特許請求した本発明の利用が、開放骨折の修復の間、骨折の部分やその近辺に適用される。場合によって、骨断片を欠いている（例えば、腫瘍除去又は重篤な傷害の後で）場合は、本明細書に記載し特許請求した本発明の利用が、再建骨外科手術の部位の近辺に適用される。
本発明の別の側面は、例えば、術後治癒期間を短縮するように及び／又は移植の直後の又は早期の装填を可能にするように、インプラントと骨組織の間の改善された結合速度を有する、骨組織への移植のためのインプラントを対象とする。
本発明の別の目的は、骨組織と機械的により強い結合を形成するインプラントを提供することである。この場合、改善された生体適合性を有する骨組織移植向きインプラントを提供すべきである。
本明細書で使われるように、用語「インプラント」には、脊椎動物、特にヒトなどの哺乳動物の体内に、本化合物の製剤と共に移植しようとするあらゆるデバイスや材料がその範囲内に含まれる。インプラントは、生体構造を置換するために及び／又は身体のどのような機能も修復するために使うことができる。
一般に、インプラントは、１つ又はいくつかのインプラントパーツから構成されている。例えば、歯科インプラントは、通常、橋脚歯及び／又は修復歯などの二次的インプラントパーツと連結している歯科用固定具を含む。しかしながら、たとえ他のパーツがそれに結合されようと、移植用に意図される歯科用固定具のようないかなるデバイスも、単独でインプラントとして称される場合がある。
本明細書で使われるように、用語「骨組織へ移植するための（移植を目的とする）インプラント」は、歯科インプラントや整形外科インプラント等のような骨組織中に少なくとも部分的に移植することを目的とするインプラントをいう。骨組織中への移植のためのインプラントは、また骨組織インプラントと称される場合がある。そのようなインプラントの非限定的な例は、以下のようなものである：人工大腿骨股関節；人工大腿骨頭；人工寛骨臼カップ；ステム、ウエッジ又は関節インサートの置換に適合されたインプラント類を含む、人工肘；大腿骨コンポーネント、脛骨コンポーネント、ステム、ウエッジ、関節インサート又は膝蓋骨コンポーネントの置換に適合されたインプラント類を含む、人工膝；ステム又は骨頭の置換に適合されたインプラント類を含む、人工肩；人工手首；人工足関節；義手；人工手指；人工足指；人工脊椎；人工椎間板；人工心臓弁；ペースメーカー；カテーテル；人工血管；スペース充填インプラント（space filling implant）；補聴器の保持のためのインプラント；外部固定のためのインプラント；子宮内避妊器具（ＩＵＤ）；蝸牛内の及び内耳の電子デバイスを含むバイオ電子デバイス；人工関節；歯科用インプラント；整形外科用インプラント；耳小骨（ossiculoplastic）インプラント；砧骨、槌骨、鐙骨、砧骨鐙骨、槌骨砧骨、又は槌骨砧骨鐙骨を置換するために適合されたインプラントを含む中耳インプラント；蝸牛インプラント；及び釘、ねじ、留め金又はプレートを含む整形外科用固定デバイス。
本明細書で使われるように、用語「インプラント表面」は、インプラントの少なくとも１つの画成された表面領域をいう。このように、画成された表面領域は、インプラントの全表面領域又はその一部を含むことができる。
骨組織中への移植を目的とするインプラント表面の例は、患者の顎骨中への移植を目的とし骨組織と接触予定の、歯の固定具の表面である。
骨組織中への移植を目的とするインプラント表面の別の例は、患者の大腿骨頸部への移植を目的とする、股関節インプラントの表面である。
インプラントは、上記のインプラントの即時の又は早期の装填を可能にするために、インプラントと骨組織の間の十分な安定性と結合性を確立することが肝要である。インプラントの即時又は早期の装填が、骨形成に有益であり得ることは注目に値する。
骨インプラントに使われるチタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、ニオブ、又はそれらの合金などの金属又は合金のあるものは、骨組織との比較的強い結合、骨組織それ自体と同じくらい強い結合、時にはより強い結合さえ形成することが出来る。この金属と骨組織間の結合は、Braenemarkらによって「オッセオインテグレーション（osseointegration）」と名付けられている（Acta Orthop Scand, 1981, 52, 155-170）。金属、例えば、チタンと骨組織の間の結合は比較的強い場合があるが、この結合を強化することが望ましい。
従って、本発明の１つの側面は、遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそのような化合物を含む組成物で処理されたインプラントを対象とする。本発明の１つの側面は、金属製のインプラントを対象とする。本発明の別の側面は、商業的に純粋なチタン又はチタンの合金で作製された金属製のインプラントを対象とする。本発明の別の側面は、歯科用インプラント及び整形外科用インプラントである。
インプラントを処理するのに有用な化合物の例としては、以下に示す様な式（Ｉ）の遊離塩基としての化合物：
３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−（４−ピペラジン−１−イルスルホニルフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−スルファモイルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［２，５−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［３−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［５−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［２，５−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
３−アミノ−６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；及び
３−アミノ−６−［４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
又は薬学的に許容されるその塩が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明に従って使用される化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を含んでも良く、そして当然ながら、本発明は、またそのような光学異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体の使用も包含する。
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物の任意の及びあらゆる互変異性体の使用も包含する。
本発明に従う有用な化合物の薬学的に許容される適切な塩としては、例えば、それが十分に塩基性の化合物の酸付加塩、例えば無機又は有機酸の付加塩がある。更に、十分に酸性である本発明の化合物の薬学的に許容される適切な塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又は生理学的に許容されるカチオンを生成する有機塩基との塩がある。
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、ＷＯ第０３／００４４７２号に記載したようにして製造することができる。この特許文献の内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。
医薬組成物
本発明に従って使われる組成物は、例えば、錠剤、丸剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤又はカプセル剤としての経口投与、滅菌液剤、懸濁剤又は乳剤としての非経口注射剤（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入を含む）、軟膏剤、パッチ剤又はクリーム剤としての局所投与、坐薬としての直腸投与、及びインプラントとして体腔内若しくは骨空洞内の、又はインプラント表面への局所投与に適した形態であり得る。組成物は、インプラント表面に組み込んだり及び／又はインプラント表面に（物理的及び／又は化学的に）付随させたり、又は体腔若しくは骨空洞におけるインプラントに関して、別々に（以前に、同時に又は後で）投与される。
この組成物は、以下のいずれかの適切な方法を用いて、インプラント表面に組み込んだり及び／又はインプラント表面に付随させる：
−その物質のインプラント上へのプラズマ蒸着；
−その物質を含むいずれかの電気化学的処理、例えば、その物質を含む電解質中でのインプラントの陽極酸化；
−その物質を含む水溶液及び／又は非水溶液によるインプラントの処理、例えば、該溶液中にインプラントを浸すことによる；
−その物質を含むゾル・ゲル技法によるインプラントの処理；又は
−これらの方法等のいずれかの組み合わせ。
一般に、上記の組成物は、薬学的に許容される担体又は賦形剤を使って、従来の方法で製造することができる。
ヒトを含む哺乳動物の治療において使用される式（Ｉ）の化合物の適切な日用量は、おおよそ経口（peroral）投与で約０.０１から２５０ｍｇ／ｋｇ体重、そして非経口投与で約０.００１から２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。有効成分の典型的な日用量は広い範囲内で変動し、関連する適応症、投与ルート、患者の年齢、体重及び性差などの様々なファクターに依存し、医師により決定され得る。
遊離塩基としての３−アミノ−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド、３−アミノ−６−（４−ピペラジン−１−イルスルホニルフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド又は３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−スルファモイルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミドを含む式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する例証となる典型的な医薬投与形態は、ＷＯ第０３／００４４７２号に記載されており、その投与形態は、参照により本明細書に組み入れられる。
獣医学的用途に対しては、種々の成分の量、薬剤の投与形態及び用量は異なって良く、例えば治療動物の個々の要求のような様々な因子に依存するであろう。
上述の式（Ｉ）の化合物の使用によって、骨形成及び骨密度が増大することが発見された。本発明に従って使われる用語「治療」は、反対の特定の指示が無い限り、「予防」も含む。用語「治療上の」及び「治療的に」は、それに応じて解釈されるべきである。
実施例
今から、非限定的な実施例によって本発明を以下に説明する。
〔実施例１〕
３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミドで治療したラットにおける骨形成増加
化合物、３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミドを、水溶液として調製した。雄及び雌のハンウィスター(Han Wistar)ラットに、１０、３０又は６０μｍｏｌ／ｋｇ／日の投与量で、４週間、強制経口で投与し、そしてビヒクル対照と比較した。完全剖検を実施し、組織を１０％ホルマリンに保存した。大腿骨、大腿脛骨関節、胸骨、及び後肢を脱灰し、パラフィンに包埋して５μｍ厚さの切片にして、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。光学顕微鏡で評価して、肥厚化骨梁、肥厚化皮質骨、骨膜の骨化過剰及び骨芽細胞数の増加という形での骨形成の増加が、全ての投与レベルで起こった（図１ｂ）。
図１ａは、ビヒクル処置対照ラットの大腿骨（骨幹）における正常な骨梁と骨髄を示す。図１ｂは、６０μｍｏｌ／ｋｇの３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミドで４週間治療したラットの、大腿骨の同一領域にある類骨形成の著しい増加を示している（倍率：×１００）。
〔実施例２〕
３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルーピラジン−２−カルボキサミドで治療したラットにおける増加したオステオカルシン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、及びカルシトニンレベル
別のラットの研究において、化合物、３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル−スルホニルフェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルーピラジン−２−カルボキサミドの、骨形成マーカーとして使われたオステオカルシンレベルへの効果を検討した。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）及びカルシトニンレベルもまた分析した。化合物を水溶液として調製した。雄のＳＤ（Sprague Dawley）ラットに、３０μｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙの化合物を７日間経口投与し、次いでビヒクル対照ラットと比較した。血液サンプルを、１日目の最初の投薬前と７日目の最終投薬の３時間後に採取した。血漿中のオステオカルシンのレベルは、市販の免疫測定（ELISAキット（カタログ#BT-490、Biochemical Technologies Inc. MA, USA））を使用して測定した。インタクトなＰＴＨレベルは、市販のELISAキット（カタログ#60-2700、Immutopics Inc. CA, USA）を使って分析した。カルシトニンは以下の方法で測定した：２００μＬの血漿を１ｍＬの酸性エタノールで沈殿させ、激しく撹拌した後１,５００Ｇで１５分間遠心分離した。上清を新しい管に静かにデカントし、Turbo Vap中窒素気流下で蒸発させた。アッセイ緩衝液中で再構成した後、カルシトニンレベルを、市販のELISAキット（カタログ#S-1197 、Peninsula. CA, USA）を使って分析した。
薬物治療したラットにおいて、オステオカルシン並びにＰＴＨ及びカルシトニンの血漿レベルは著しく増加した（図２〜４）。増加したＰＴＨ及びカルシトニンレベルは、新しく形成された骨のミネラル化においてカルシウムの必要性を反映する。病理組織学的に、以前に観察された（実施例１、図１ｂ）のと同じ性格の骨形成増加が、薬物治療のラットに存在した。
〔実施例３〕
３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニルフェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルーピラジン−２−カルボキサミドで治療したラットの骨形成増加
別のラット研究において、化合物、３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミドの、骨密度（ＢＭＤ）への効果を、ラット血漿中でｎＭで測定した。化合物を超高純度の水溶液（ｐＨ３.５）として製剤化した。雄のＳＤラットに強制経口によって１４日間投与した。研究は、異なった投与計画の４投与グループとビヒクル対照を含み、即ち３μｍｏｌ／ｋｇ（１日２回）又は３０μｍｏｌ／ｋｇ（１日１回、２日毎に１回又は４日毎に１回）で行った。血漿サンプルは、いつも朝経口投与した後２時間後に採取した。１４日後にラットを安楽死させ、それらの右大腿骨を取り出した。末梢骨用定量的コンピューター断層撮影法を用いて、大腿骨骨幹端の骨梁の骨密度を測定した。その結果を図５ａに示す。この図では、Ｙ軸に、右大腿骨骨幹端の骨梁に起きるＢＭＤの増加（骨密度の増加）をｍｇ／ｃｍ3で示す。Ｘ軸は、３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミドの血漿中濃度（＋／−標準偏差）を表示する。
〔実施例４〕
３−アミノ−６−（４−ピペラジン−１−イルスルホニルフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミドで治療したラットにおける骨形成増加
化合物、３−アミノ−６−（４−ピペラジン−１−イルスルホニルフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミドの骨密度（ＢＭＤ）に対する効果を、上記実施例３の方法と類似の方法で、ラット血漿においてｎＭで測定した。その結果を図５ｂに示す。この図は、右大腿骨骨幹端の骨梁に起きる、ＢＭＤの増加（骨密度の増加）をｍｇ／ｃｍ3で示す。
〔実施例５〕
３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−スルホニルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミドで治療したラットにおける骨形成増加
化合物、３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−スルホニルフェニルピラジン−２−カルボキサミドの骨密度（ＢＭＤ）に対する効果を、上記実施例３の方法と類似の方法で、ラット血漿においてｎＭで測定した。その結果を図５ｃに示す。この図は、右大腿骨骨幹端の骨梁に起きる、ＢＭＤの増加（骨密度の増加）をｍｇ／ｃｍ3で示す。
ａはビヒクル処置対象ラットの大腿骨の組織切片の光学顕微鏡写真の図であり、ｂは本発明化合物で治療したラットの大腿骨の組織切片の光学顕微鏡写真の図である。 本発明化合物で薬物治療したラットにおけるオステオカルシンの血漿レベル増加を示すグラフである。 本発明化合物で薬物治療したラットにおけるＰＴＨの血漿レベル増加を示すグラフである。 本発明化合物で薬物治療したラットにおけるカルシトニンの血漿レベル増加を示すグラフである。 ａは本発明化合物で薬物治療したラットの大腿骨骨幹端の骨梁の骨密度の増加を示すグラフであり、ｂは本発明の別の化合物で薬物治療したラットの大腿骨骨幹端の骨梁の骨密度の増加を示すグラフであり、ｃは本発明のさらに別の化合物で薬物治療したラットの大腿骨骨幹端の骨梁の骨密度の増加を示すグラフである。

Claims (28)

  1. 遊離塩基としての式（Ｉ）：
    Figure 2009529041
     （式中、
    Ｒ1は、ＮＨ2、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル又は４−エチルピペラジン−１−イルであり；
    Ｒ2は、水素、フルオロ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＣＦ3又はＯＣＦ3であり；
    Ｒ3は、水素、ＣＨ3又はフルオロである）
    の化合物又は薬学的に許容されるその塩の、骨関連の疾患又は状態の治療及び／又は予防に使用する薬剤を製造するための使用。
  2. Ｒ1が、ＮＨ2、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルであり、Ｒ2が水素であり、そしてＲ3が水素である、請求項１に記載の化合物の使用。
  3. 遊離塩基としての以下の化合物：
    ３−アミノ−６−｛２，５−ジフルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［３−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［５−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［２，５−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド、又は
    ３−アミノ−６−［４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物の使用。
  4. 遊離塩基としての３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド又は薬学的に許容されるその塩である、請求項２に記載の化合物の使用。
  5. 遊離塩基としての３−アミノ−６−（４−ピペラジン−１−イルスルホニルフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド又は薬学的に許容されるその塩である、請求項２に記載の化合物の使用。
  6. 遊離塩基としての３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−スルファモイルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド又は薬学的に許容されるその塩である、請求項２に記載の化合物の使用。
  7. 薬剤が骨粗鬆症の予防及び治療における使用のためのものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  8. 哺乳動物における骨形成を増大させるための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  9. 哺乳動物における海綿骨形成及び／又は新生骨形成を増大させるための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  10. 哺乳動物における骨密度を増大させるための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  11. 哺乳動物における骨折の発生を低減させるための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  12. 哺乳動物における骨折治癒を増進するための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  13. 哺乳動物がヒトである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
  14. 哺乳動物が脊椎動物である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
  15. 遊離塩基としての式（Ｉ）：
    Figure 2009529041
     （式中、
    Ｒ1は、ＮＨ2、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル又は４−エチルピペラジン−１−イルであり；
    Ｒ2は、水素、フルオロ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ3又はＯＣＦ3であり；
    Ｒ3は、水素、ＣＨ3又はフルオロである）
    の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、骨関連の疾患又は状態を予防及び／又は治療する方法。
  16. Ｒ1が、ＮＨ2、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルであり、Ｒ2が水素であり、そしてＲ3が水素である、請求項１５で定義された式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、骨関連の疾患又は状態を予防及び／又は治療する方法。
  17. 遊離塩基としての３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、骨関連の疾患を予防及び／又は治療する方法。
  18. 遊離塩基としての３−アミノ−６−（４−ピペラジン−１−イルスルホニルフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、骨関連の疾患を予防及び／又は治療する方法。
  19. 遊離塩基としての３−アミノ−Ｎ−ピリジン−３−イル−６−（４−スルファモイルフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、骨関連の疾患を予防及び／又は治療する方法。
  20. 遊離塩基としての以下の化合物：
    ３−アミノ−６−｛２，５−ジフルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［３−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［５−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［２，５−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３−アミノ−６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）スルホニルフェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド、及び
    ３−アミノ−６−［４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−カルボキサミド；
    又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、骨関連の疾患を予防及び／又は治療する方法。
  21. 哺乳動物に、治療的有効量の請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、骨粗鬆症を予防及び／又は治療する方法。
  22. 哺乳動物に、治療的有効量の請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、骨形成を増大させる方法。
  23. 哺乳動物に、治療的有効量の請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、海綿骨形成及び／又は新生骨形成を増大させる方法。
  24. 哺乳動物に、治療的有効量の請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、骨密度を増大させる方法。
  25. 哺乳動物に、治療的有効量の請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、骨折の発生を低減させる方法。
  26. 哺乳動物に、治療的有効量の請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、骨折治癒を増進する方法。
  27. 哺乳動物がヒトである、請求項１５〜２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. 哺乳動物が脊椎動物である、請求項１５〜２６のいずれか１項に記載の方法。
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