MX2008011417A - Inhibidores de glicogeno cintasa cinasa 3 para el tratamiento de osteoporosis. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un nuevo uso de un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es NH2, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-1,4-diazepan-1-ilo, o 4-etilpiperazin-1-ilo; R2 es hidrógeno, fluoro, CH3, CH2CH3, OCH3, CF3 u OCF3; R3 es hidrógeno, CH3 o fluoro; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos relacionados con el hueso, osteoporosis e intensificar la formación ósea, la densidad mineral ósea. La presente invención además se refiere a un método para la prevención y/o tratamiento de estos trastornos.

Description

INHIBIDORES DE GLICOGENO SINTASA CINASA 3 PARA EL TRATAMIENTO DE OSTEOPOROSIS Campo De La Invención La presente invención se refiere a un nuevo uso de ciertos inhibidores GSK3 , principalmente 3-amino-6— sustituidos) sulfonil] fenil}-N-piridn-3-ilpirazina-2-carboxamidas en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos o condiciones relacionados con el hueso, tales como osteoporosis y formación ósea intensificada y densidad mineral ósea. La presente invención además se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de estos trastornos. Antecedentes De La Invención El glicógeno sintasa cinasa 3 (GKS3) es una serina/treonina proteína cinasa compuesta de dos isoformas (? y ß) , que se codifican a través de diferentes genes pero son altamente homologas dentro del dominio catalítico. GSK3 se expresa altamente en el sistema nervioso central y periférico. La GSK3 fosforila varios sustratos incluyendo tau, ß-catenina, glicógeno sintasa, piruvato deshidrogenasa, y la iniciación del alargamiento del factor 2b (eIG2b) . La insulina y los factores de crecimiento activan la proteína cinasa B, que fosforila GSK3 en el residuo 9 y lo inactiva. GSK3 y trastornos óseos La remodelación del esqueleto es un procedimiento Ref. 195668 continuo, controlado por hormonas sistémicas tales como . la hormona paratiroides (PTH) , factores locales (por ejemplo, prostaglandina E2) , citocinas y otras sustancias biológicamente activas. Dos tipos de células son de importancia clave: osteosclastos (responsables de la formación ósea) y osteoclastos (responsables de la reabsorción ósea) . A través de RANK, el ligando RANK y el sistema regulador de osteoprotegerina, estos dos tipos de células interactúan para mantener una renovación ósea normal (Bell NH, Current Drug Targets - I mune, Endocrine & Metabolic Disorders, 2001, 1:102). La osteoporosis es un trastorno del esqueleto en donde una masa ósea baja y la deterioración de la microarquitectura del hueso conducen a una fragilidad ósea intensificada y un riesgo de fractura. Para tratar la osteoporosis, las dos estrategias principales son ya sea inhibir la reabsorción ósea o estimular la formación ósea. La mayor parte de los fármacos actualmente en el mercado para el tratamiento de osteoporosis actúan para intensificar la masa ósea a través de la inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica . Se reconoce que un fármaco con la capacidad de intensificar la formación ósea sería de gran valor en el tratamiento de osteoporosis así como tendría el potencial de mejorar la curación de fracturas en pacientes. Los estudios in vi tro recientes sugieren un papel de GSK3S en la diferenciación del osteoblasto. En primer lugar, se ha demostrado que los glucocorticoides inhiben el avance del ciclo celular durante la diferenciación del osteoblasto en el cultivo. El mecanismo detrás de esta activación de GSK3S en los osteoblastos, da como resultado la regulación descendente de c-Myc y el impedimento de la transición del ciclo de la célula Gi/S. El ciclo de la célula atenuado y el nivel c-Myc reducido regresan a su estado normal cuando GSK3S se inhibe utilizando cloruro de litio (Smith y otros, J. Biol. Chem. , 2002, 277:18191-18197) . En segundo lugar, la inhibición de GSK3S en la línea celular de la mesénquima C3H10T1/2 conduce a un incremento significativo en la actividad de señalización de la ß-catenina endógena. Esto a su vez, induce la expresión del ARNm de fosfatasa alcanina y proteína, un marcador de la diferenciación del osteoblasto anterior (Bain y otros, Biochem Biochem, Biophys. Res. Cowmun., 2003, 301:301:84-91). Aún faltan datos in vivo publicados que confirman los efectos in vi tro de GSK3S sobre la diferenciación del osteoblasto. Sin embargo, los estudios a través de la invención claramente muestran una formación ósea intensificada en ratas tratadas con un inhibidor GSK3S (ver a continuación en los ejemplos) . También se debe observar que los pacientes tratados con litio tienen niveles intensificados de fosfatasa alcalina específica del hueso, indirectamente proporcionando un soporte para la noción de que la inhibición de GSK3S conduciría a la estimulación del osteoblasto y una formación ósea intensificada (Broulik y otros, Clínica Chemica Acta, 1984, 140:151-155) . Descripción Detallada De La Invención La presente invención está dirigida al uso de un compuesto de la fórmula (I) (I) en donde Ri es H2 , piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metil-l , 4-diazepan-l-ilo o 4-etilpiperazin-l-ilo; R2 es hidrógeno, fluoro, CH3, CH2CH3, OCH3, CF3 u OCF3 ; R3 es hidrógeno, CH3 o fluoro; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o prevención de trastornos o condiciones relacionadas con los huesos. Un aspecto de la invención está dirigida al uso de un compuesto de la fórmula (I) , en donde Ri es NH2, piperazin- 1-ilo o 4-metilpiperazin-l-ilo, R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o prevención de trastornos y condiciones relacionadas con los huesos. Un aspecto de la invención está dirigido al uso de un compuesto de la fórmula (I), que es 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonilfenil] -N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida, 3-amino-6- (4-piperazin-l-ilsulfonilfenil) -N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida o 3-amino-N-piridin-3-il-6- (4-sulfamoilfenil)pirazin-2-carboxamida, como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o prevención de trastornos o condiciones relacionadas con los huesos. Los usos de los siguientes compuestos nombrados de la fórmula (I) también se incluyen en la presente invención, 3-amino-6- [2, 5-difluoro-4- (4-metilpiperazin-l-il ) sulfonil-fenil ] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [3-etil-4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil-fenil ] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [3-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-il ) sulfonil-fenil ] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [3-metil-4- (4-metilpiperazin-l-il ) sulfonil-fenil ] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [2-metil-4- (4-metilpiperazin-l- il ) sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil-3- ( trifluorometoxi ) fenil ] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l-il ) sulfonil-2- (trifiuorometil) fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [ 5-fluoro-2-metil-4- (4-metilpiperazin-l- il) sulfonil- fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [2 , 5-dimetil-4- (4-metilpiperazin-l-il ) sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [2-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [4- (4-etilpi-N-erazin-l-il) sulfonilfenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida y 3-amino-6- [4- [ (4-metil-l , 4-diazepan-l-il) sulfonil] fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida, como la base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . Un aspecto de la invención está dirigido al uso de un compuesto de la fórmula (I) , como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar osteoporosis . Un aspecto de la invención está dirigido al uso de un compuesto de la fórmula (I) , como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para intensificar y promover la formación ósea en mamíferos. Un aspecto de la invención está dirigido al uso de un compuesto de la fórmula (I) , como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para intensificar la densidad mineral ósea en mamíferos. Otro aspecto de la invención está dirigido al uso de un compuesto de la fórmula (I), como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para reducir el grado de fractura y/o intensificar el grado de curación de la fractura en mamíferos. Otro aspecto de la presente invención está dirigido al uso de un compuesto de la fórmula (I) como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para intensificar la formación de hueso esponjoso y/o la formación de un hueso nuevo en mamíferos. Otro aspecto de la invención está dirigido al método para la prevención y/o tratamiento de trastornos relacionados con el hueso que comprenden administrar a un mamífero en la necesidad de dicha prevención y/o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención está dirigido a un método para la prevención y/o tratamiento de osteoporosis que comprende administrar a un mamífero en la necesidad de dicha prevención ylo tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención está dirigido a un método para intensificar la formación ósea que comprende administrar a un mamífero en la necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención está dirigido a un método para intensificar la densidad mineral ósea que comprende administrar a un mamífero en la necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención está dirigido a un método para reducir la incidencia de fracturas que comprende administrar a un mamífero en la necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención está dirigido a un método para mejorar la curación de fracturas que comprende administrar a un mamífero en la necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención está dirigido a dichos métodos y en donde dicho mamífero es un ser humano. Otro aspecto de la invención está dirigido a dichos métodos y en donde dicho mamífero es un animal vertebrado, preferiblemente pero no limitándose a animales más grandes tales como caballos, camellos, dromedarios pero no está limitado a esto. Los compuestos de la fórmula (I) incluyen los aquí mencionados que se describen en WO 03/004472. Ha sido investigado el efecto de los compuestos de la presente invención sobre el crecimiento del hueso. Se ha encontrado que dichos compuestos son bien adecuados para promover e intensificar la formación ósea, intensificar la densidad mineral ósea y consecuentemente inhibir los trastornos relacionados con los huesos tales como osteoporosis . El uso de los inhibidores GSK3 de los compuestos de la fórmula (I) , en osteoporosis primaria y secundaria, en donde la osteoporosis primaria incluye osteoporosis post-menopáusica y osteoporosis senil tanto en hombres como en mujeres, y la osteoporosis secundaria que incluye osteoporosis inducida por cortisona, así como cualquier otro tipo de osteoporosis secundaria inducida, se incluyen en el término osteoporosis. Además de esto, estos inhibidores GSK3 también se pueden utilizar en tratamientos de mieloma. Estos inhibidores GSK3 pueden administrarse local o sistemáticamente, en diferentes regímenes de formulación, para tratar estas condiciones . La promoción y el incremento de la formación ósea hacen a estos compuestos de la fórmula (I) adecuados para reducir la incidencia de fracturas, para reducir el grado de la fractura y/o intensificar el grado de curación de la fractura, para intensificar la formación del hueso esponjoso y/o la nueva formación de hueso en mamíferos. El uso para promover e intensificar la formación de nuevos huesos puede estar en conexión con cirugía. Esta invención se puede utilizar durante cirugía, en donde el cirujano tratante colocará la invención localmente en una formulación apropiada, cerca del hueso deficiente y/o en la cavidad del cuerpo. El hueso puede por ejemplo haberse roto, y utilizando la invención como se describe y se reivindica en la presente entonces se colocará dentro o cerca de la fractura durante la reparación de la fractura abierta. En algunas instancias pueden faltar piezas de huesos (por ejemplo, después de la remoción de un tumor o de accidentes severos, y utilizando la invención como se describe y se reivindica aquí entonces se colocará cerca del sitio de la cirugía constructiva ósea. Otro aspecto de la invención está dirigido a implantes para la implantación dentro del tejido óseo teniendo un grado mejorado de unión entre el implante y el tejido óseo de tal forma que los periodos de curación después de la cirugía se reducen y/o se habilita una carga inmediata o temprana del implante. Otro objeto de la invención es proporcionar un implante que forma un hueso mecánicamente más fuerte con tejido óseo. De esta forma, un implante previsto para la implantación en el tejido óseo se proporcionará teniendo una biocompatibilidad mejorada. Como se utiliza en la presente el término "implante" incluye dentro de su alcance cualquier dispositivo o material junto con la formulación del compuesto previsto para ser implantado en el cuerpo de un animal vertebrado, en particular un mamífero, tal como un ser humano. Los implantes se pueden utilizar para reemplazar la anatomía y/o restaurar cualquier función del cuerpo. Generalmente, un implante se compone de una o varias partes del implante. Por ejemplo, un implante dental usualmente comprende una montura dental acoplada a partes de implante secundarias, tales como un soporte y/o una restauración del diente. Sin embargo, cualquier dispositivo, tal como un soporte dental, previsto para la implantación puede solamente ser referido como un implante aún cuando otras partes están unidas al mismo.

Como se utiliza en la presente, el término "implante (previsto) para implantación en el tejido óseo" se refiere a implantes previstos para al menos una implantación parcial en el tejido óseo, tales como implantes dentales, implantes ortopédicos, y similares. Un implante para la implantación en el tejido óseo también puede referirse como un implante de tejido óseo. Los ejemplos no limitantes de dichos implantes son una articulación de cadera femoral protésica; una cabeza femoral protésica; una copa acetabular protésica; un codo protésico, incluyendo implantes adaptados para reemplazar un inserto de tallo, cuña o articular; una rodilla protésica, incluyendo implantes adaptados para reemplazar un componente femoral, un componente de la tibia, un inserto de tallo, cuña o articular, o un componente rotular; un hombro protésico, incluyendo implantes adaptados para reemplazar un tallo o una cabeza; una muñeca protésica; un tobillo protésico; una mano protésica; un dedo protésico, un dedo del pie protésico; una vértebra protésica; un disco espinal protésico; una válvula cardiaca protésica; un pacificador; un catéter; un recipiente protésico, un implante rellenador de espacio; un implante para la retención de un auxiliar de oído; un implante para la fijación externa; un dispositivo intrauterino (IUD, por sus siglas en inglés) , un dispositivo bioelectrónico, incluyendo dispositivos electrónicos intra-caracol de la oreja, e intracraneano; una articulación artificial; un implante dental; un implante ortopédico, un implante plástico de los huesos del oído medio; un implante del oído medio, incluyendo implantes adaptados para reemplazar un yunque, un martillo, un estribo, un yunque-estribo, un martillo-yunque, o un martillo-yunque- estribo; un implante coclear, y un dispositivo de fijación ortopédico, incluyendo un clavo, un tornillo, una grapa, o una placa. Como se utiliza en la presente, el término "superficie de implante" se refiere a por lo menos una región de superficie definida de un implante. De esta forma, la región de superficie definida puede incluir el área de superficie completa del implante o porciones de la misma. Un ejemplo de una superficie de implante prevista para la implantación en el tejido óseo es la superficie de una montura dental que está prevista para la implantación en la mandíbula de un paciente y para estar en contacto con el tejido óseo. Otro ejemplo de una superficie de implante prevista para la implantación en el tejido óseo es la superficie de un implante de articulación de cadera que está prevista para la implantación en el cuello del fémur de un paciente. Es esencial que el implante establezca una estabilidad suficiente y una unión entre el implante y el tejido óseo para permitir que la carga del implante inmediata o anterior descrita anteriormente. También se debe observar que . una carga inmediata o anterior del implante puede ser benéfica para la formación ósea. Algunos de los metales o aleaciones, tales como titanio, circonia, hafnio, tantalio, niobio, o aleaciones de los mismos que se utilizan para implantes óseos son capaces de formar un hueso relativamente fuerte con el tejido óseo, un hueso que puede ser tan fuerte como el tejido óseo per se, algunas veces aún más fuerte. Esta unión entre el metal y el tejido óseo ha sido denominada "integración ósea" por Branemark y otros, Acta Orthop Scand, 1981, 52, 155-170. Aunque la unión entre el metal, por ejemplo titanio y el tejido óseo puede ser comparativamente fuerte, se desea mejorar esta unión. De esta forma, un aspecto de la invención está dirigido a implantes tratados con un compuesto de la fórmula (I) , como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición que incluye dicho compuesto. Un aspecto de la invención está dirigido a implantes metálicos. Otro aspecto de la invención está dirigido a implantes metálicos, que se hacen de titanio comercialmente puro o aleación de titanio. Otro aspecto de la invención es un implante dental y un implante ortopédico. Los ejemplos de compuestos útiles en el tratamiento de implantes son sin limitación compuestos de la fórmula (I) , tales como: 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonilfenil ] -N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- (4-piperazin-l-ilsulfonilfenil) -N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida; 3-amino-N-piridin-3-il-6- (4-sulfamoilfenil ) pirazin-2-carboxamid ; 3-amino-6- [2 , 5-difluoro-4- (4-metilpiperazin-l-il ) sulfonil-fenil ] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [3-etil-4- (4-metilpiperazin-l-il ) sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [3-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [3-metil-4- ( 4-metilpiperazin-l-il) sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [2-metil-4- (4-metilpiperazin-l-il ) sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil-3-(trifluorometoxi) fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil-2- ( trifluorometil ) fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [ 5-fluoro-2-metil-4- (4-metilpiperazin-l-il ) sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il- pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [2 , 5-dimetil-4- ( 4-metilpiperazin-l-il) sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il- pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [2-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l- il ) sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il- [rho] irazine-2-carboxamida; 3-amino-6- [4- (4-etilpiperazin-l-il ) sulfonilfenil] - N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida y 3-amino-6- [4- [ (4-metil-l , 4-diazepan-l- il) sulfonil] fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida, como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos utilizados de acuerdo con la presente invención pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E- y Z-) , y se entiende que la invención abarca los usos de también los isómeros ópticos, diaestereoisómeros e isómeros geométricos. La invención además abarca el uso de cualquiera y todas las formas tautoméricas de un compuesto de la fórmula (I) · Una sal farmacéuticamente adecuada del compuesto útil de acuerdo con la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido, que es lo suficiente básica, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico. Además de una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la invención, que es lo suficientemente ácida, una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalinotérreo o una sal con una base orgánica, que permite un catión fisiológicamente aceptable .

El compuesto de la fórmula (I) o su sal, puede prepararse como describe en O 03/004472, que se incorpora aguí por referencia. Composición Farmacéutica La composición utilizada de acuerdo con la presente invención puede estar en la forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta, pildora, jarabe, polvo, gránulo o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento, parche o crema, para administración rectal como un supositorio y para administración local en una cavidad corporal o una cavidad ósea como un implante o la superficie del implante. La composición se puede incorporar y/o asociarse con (física y/o químicamente) la superficie del implante, o administrarse de manera separada (antes de, al mismo tiempo o después) con respecto al implante en la cavidad corporal o la cavidad ósea. La composición se puede incorporar y/o asociarse con la superficie del implante utilizando cualquier método adecuado, tal como: deposición de plasma de la sustancia sobre el implante, - cualquier tratamiento electroquímico que involucre la sustancia, por ejemplo anodisación del implante en un electrolito que comprende la sustancia, tratamiento del implante con una solución acuosa y/o no acuosa que comprende la sustancia, por ejemplo, sumergiendo el implante en dicha solución, tratamiento del implante con una técnica sol-gel que involucra la sustancia, o cualquier combinación de estos métodos o similares . En general las composiciones antes descritas pueden prepararse en una forma convencional utilizando portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la fórmula (I) utilizadas en el tratamiento de un mamífero, incluyendo el ser humano, son aproximadamente de alrededor de 0.1 a 250 mg/kg del peso corporal en una administración peroral y de aproximadamente 0.001 a 250 mg/kg de peso corporal en la administración parenteral . La dosis diaria típica de los ingredientes activos varía dentro de una amplia intervalo y dependerá de varios factores tales como la indicación relevante, la ruta de administración, la edad, el peso y el sexo del paciente y puede determinarse por el médico . Las formas de dosificación farmacéutica representativas ilustrativas que contiene los compuestos de la fórmula (I), incluyen 3-amino-6-{4- [ (4-metilpiperazin-l- il) sulfonil] fenil}-N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida, 3-amino-6- (4-piperazin-l-ilsulfonilfenil ) -N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida o 3-amino-N-piridin-3-il-6- (4-sulfamoilfenil ) irazin-2-carboxamida, como una base libre o una sal de la misma, como se describe en WO 03/004472, cuyas formas de dosificación se incorporan aguí por referencia. Para uso veterinario las cantidades de los diferentes compuestos, la forma de dosificación y la dosis del medicamento pueden variar y dependerá de varios factores tales como, por ejemplo, el requerimiento individual del animal tratado . Se ha encontrado que la formación ósea y la densidad mineral ósea se pueden intensificar mediante el uso de compuestos de la fórmula (I) anteriores. El término "terapia" como se utiliza de acuerdo con la invención también incluye "prevención" a menos que existan indicaciones especificas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" debe construirse por consiguiente.

EJEMPLOS La invención ahora se describirá a continuación a través de los ejemplos no limitantes: Ejemplo 1 Formación ósea intensificada en ratas tratadas con 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonilfenil] -N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida El compuesto 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonilfenil ] -N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida se formuló como una solución en agua. Se dosificaron ratas Han Wistar hembra y macho a través de cebadura oral, a dosificaciones de 10, 30 o 60 umoles/kg/dia durante 4 semanas y se compararon con los controles de vehículo. Las necropsias completas se llevaron a cabo y los tejidos se conservaron en 10% de formalina. El fémur, la articulación fémur-tibia, el esternón y las patas traseras se descalcificaron, se embebieron en parafina, se seccionaron a un grosor de 5 um y se tiñeron con hematoxilina y eosina. Cuando se evaluaron a través del microscopio de luz, la formación ósea intensificada en la forma de trabécula engrosada, hueso cortical engrosado, hiperostosis de la membrana del hueso y un número incrementado de osteoblastos ocurrieron en todos los niveles de dosis (Figura Ib) . La Figura la muestra la trabécula normal y la médula ósea en el fémur (diáfisis) de la rata de control tratada con vehículo. La Figura Ib muestra un incremento marcado en la formación de osteoides en la misma área del fémur en una rata tratada con 60 µ????/kg de 3 -amino- 6 - [ 4 - ( 4 -met i lpiperazin- 1 - il) sulfonilfenil] -N-piridin-3-ilpirazon-2-carboxamida durante 4 semanas (amplificación: x 100) . Ejemplo 2 Niveles de osteocalcina, hormona paratiroides (PTH, por sus siglas en inglés) y calcitonina intensificados en ratas tratadas con 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l- il) sulfonilfenil] -N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida En un estudio de ratas separado, se estudió el efecto del compuesto 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonilfenil] -N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida sobre los niveles de osteocalcina, utilizado como el marcador para la formación ósea. También se analizaron los niveles de hormona paratiroides (PTH) y calcitonina. El compuesto se formuló como una solución en agua. Se les dio a ratas Sprague Dawley macho 30 umol/kg/día del compuesto oralmente durante 7 días y después se comparó con las ratas de control de vehículo. Las muestras sanguíneas se tomaron antes de la administración del primer fármaco en el día 1, y 3 horas después de la última dosis en el día 7. Los niveles de plasma de osteocalcina se midieron utilizando un inmunoensayo comercial (kit ELISA (catálogo # BT-490, Biomedical Technologies Inc. MA, USA)). Los niveles PTH intactos se analizaron utilizando un kit ELISA comercial (catálogo # 60-2700, Immutopics Inc. CA, USA). La calcitonina se midió en la siguiente forma, se precipitaron 200 µ? de plasma con 1 mi de etanol ácido, se mezclaron vigorosamente y se centrifugaron durante 15 minutos a 1500 g. El sobrenadante se decantó en un nuevo tubo y se evaporó con una corriente de nitrógeno en un Turbo Vap. Después de la reconstitución en el regulador de pH de ensayo, los niveles de calcitonina se analizaron utilizando un kit comercial ELISA (catálogo # S-1197, Península. CA, USA) . La osteocalcina así como el PTH y los niveles de plasma de calcitonina se intensificaron significativamente en las ratas tratadas con fármaco (Figuras 2-4). El PTH incrementado y los niveles de calcitonina reflejaron la necesidad de calcio en la mineralización del hueso recientemente formado. Histopatológicamente, la formación ósea intensificada de un carácter similar como se observó previamente (Ejemplo 1, Figura Ib) se presenta en las ratas tratadas con el fármaco. Ejemplo 3 Formación ósea intensificada en ratas tratadas con 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonilfenil] -N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida En un estudio de ratas separado, el efecto del compuesto 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonilfenil ] -N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida en la densidad mineral ósea (BMD) se midió en plasma de ratas en n . El compuesto se formuló como una solución ultra pura en agua (pH 3.5). Se dosificaron ratas Sprague Dawley macho durante 14 días a través de cebadura oral. El estudio contuvo 4 gotas de dosis con diferentes regímenes de dosificación y un control de vehículo, principalmente 3 µ????/kg (dos veces al día) o 30 µ????/kg (una vez al día, una vez cada segundo día, o una vez cada cuatro días) . Las muestras de plasmas siempre se tomaron 2 horas después de dar la dosificación oral por la mañana. Después de 14 días, las ratas se sacrificaron, y se removieron sus fémures derechos. La densidad ósea de la trabécula de la metáfisis del fémur se midió utilizando el método de tomografía computarizada cuantitativa periférica. Los resultados se muestran en la Figura 5a, que muestran los incrementos de BMD (incrementos de densidad mineral ósea) en mg por centímetro cúbico en el eje Y, que ocurre en la trabécula de la metáfisis del fémur derecho. El eje X despliega las concentraciones de plasma (+/- Desviación Estándar) de 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l-il ) sulfonilfenil ] -N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida . Ejemplo 4 Formación ósea intensificada en ratas tratadas con 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonilfenil] -N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxaxnida El efecto del compuesto 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l-il ) sulfonilfenil ] -N-piridin-3 -ilpirazin-2- carboxamida sobre la densidad mineral ósea (BMD, por sus siglas en inglés) se midió en plasma de ratas en nM en una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 anterior. Los resultados se muestran en la Figura 5b, que muestran los incrementos en BMD (incrementos de densidad mineral ósea) en mg por centímetro cúbico, que ocurre en la trabécula de la metafísica del fémur derecho. Ejemplo 5 Formación ósea intensificada en ratas tratadas con 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonilfenil] -N-piridin-3-ilpirazon-2-carboxamida El efecto del compuesto 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l-il ) sulfonilfenil ] -N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida sobre la densidad mineral ósea (BMD) se midió en plasma de ratas en nM en una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 anterior. Los resultados se muestran en la Figura 5c, que muestran los incrementos en BMD (incrementos de densidad mineral ósea) en mg por centímetro cúbico, que ocurre en la trabécula de la metafísica del fémur derecho. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (28)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. - El uso de compuesto de la fórmula (I) (I) en donde Ri es H2, piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metil-l , 4-diazepan-l-ilo o 4-etilpiperazin-l-ilo; R2 es hidrógeno, fluoro, CH3, CH2CH3, OCH3, CF3 u OCF3 ; R3 es hidrógeno, CH3 o fluoro; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o prevención de trastornos y condiciones relacionadas con los huesos.

2.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ri es NH2, piperazin-l-ilo o 4-metilpiperazin-l-ilo, R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno.

3.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que es 3-amino-6- [2 , 5-difluoro-4- [ (4-metilpiperazin-l-il ) sulfonil ] fenil}-N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [3-etil-4- (4-metilpiperazin-l-il ) sulfonil-fenil ] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [3-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-il ) sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [3-metil-4- (4-metilpiperazin-l-il ) sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [2-metil-4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil-3-( rifluorometoxi ) fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil-2-( trifluorometil ) fenil ] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida 3-amino-6- [5-fluoro-2-metil-4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il- pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [2 , 5-dimetil-4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il- pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [2-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l- 1 ) sulfonil-fenil ] -N-piridin-3-il-N-pirazine-2-carboxamida; 3-amino-6- [4- (4-etilpiperazin-l-il ) sulfonilfenil ] - -piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida y 3-amino-6- [4- [ (4-metil-l , 4-diazepan-l- il) sulfonil] fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida, como una .base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

4. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, que es 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l- il ) sulfonilfenil ] -N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

5. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, que es 3-amino-6- (4-piperazin-l-ilsulfonilfenil ) -N-piridin-3-ilpirazin-2-carbocamida como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, que es 4-amino-N-piridin-3-il-6- (4-sulfamoilfenil ) pirazina-2-carboxamida como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicación 1 a 6, en donde el medicamento es para utilizarse en la profilaxis y tratamiento de osteoporosis .

8. - El uso de un compuesto de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la elaboración de un medicamento para intensificar la formación ósea en un mamífero .

9. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la elaboración de un medicamento para intensificar la formación del hueso esponjoso y/o la formación de un huevo hueso en un mamífero.

10. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la elaboración de un medicamento para intensificar la densidad mineral ósea en un mamífero.

11. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la elaboración de un medicamento para reducir la incidencia de fracturas en un mamífero.

12. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para mejorar la curación de fracturas en un mamífero .

13. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el mamífero es un ser humano.

14. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el mamífero es un animal vertebrado.

15. - Un método para la prevención y/o tratamiento de trastornos o condiciones relacionadas con los huesos caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) (I) en donde Ri es NH2/ piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metil-l , 4-diazepan-l-ilo o 4-etilpiperazin-l-ilo; R2 es hidrógeno, fluoro, CH3, CH2CH3, OCH3, CF3 u OCF3 ; R3 es hidrógeno, CH3 o fluoro; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. - Un método para prevención y/o tratamiento de trastornos o condiciones relacionadas con los huesos caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 15, en donde R1 es NH2, piperazin-l-il , 4-metilpiperazin-l-il , R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno.

17. - Un método para prevención y/o tratamiento de trastornos relacionadas con el hueso caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de 3-amino-6 [4- (4-metilpiperazin-l-il ) sulfinilfenil] -N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. - Un método para prevención y/o tratamiento de trastornos relacionadas con el hueso caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de 3-amino-6- (4-piperazin-1-ilsulfonilfenil ) -N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. - Un método para prevención y/o tratamiento de trastornos relacionadas con el hueso caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de 3-amino-N-piridin-3-Í1-6- (4-sulfamoilfenil)pirazin-2-carboxamida como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. - Un método para prevención y/o tratamiento de trastornos relacionadas con el hueso caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en la necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de 3-amino-6-{2 , 5-difluoro-4- [ (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil] fenil}-N-piridin-3-ilpirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [3-etil-4- (4-metilpiperazin-l- il ) sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2 -carboxamida; 3-amino-6- [3-fluoro-4- ( 4-metilpiperazin-l- il ) sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [3-metil-4- (4-metilpiperazin-l- il) sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2 -carboxamida; 3-amino-6- [2-metil-4- (4-metilpiperazin-l- il ) sulfonil-fenil ] -N-piridin-3 -il-pirazin-2 -carboxamida; 3-amino-6- [4- ( 4-metilpiperazin-l-il ) sulfonil-3- ( tri fluorometoxi ) feni 1 ] -N-piridin- 3 - i1 -pirazin-2 -carboxamida ; 3-amino-6- [4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil-2- ( trifiuorometil ) fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6- [5-fluoro-2-metil-4- ( 4-metilpiperazin-l- il) sulfonil-fenil] -N-piridin-3 -i 1 -pirazin-2 -carboxamida; 3-amino-6- [2 , 5-dimetil-4- (4-metilpiperazin-l-il ) sulfonil-fenil ] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida; 3 -amino-6- [2-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil-fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2 -carboxamida; 3-amino-6- [4- (4-etilpi-N-erazin-l-il) sulfonilfenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida y 3 -amino-6- [4- [ (4-metil-l , 4-diazepan-l-il ) sulfonil] fenil] -N-piridin-3-il-pirazin-2-carboxamida, como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

21.- Un método para prevención y/o tratamiento de osteoporosis caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20.

22. - Un método para intensificar la formación ósea caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20.

23. - Un método para intensificar la formación del hueso esponjoso y/o la formación de un nuevo hueso caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20.

24. - Un método para intensificar la densidad mineral ósea caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20.

25. - Un método para reducir la incidencia de fractura caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20.

26. - Un método para mejorar la curación de fracturas caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20.

27. - Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 26, caracterizado porque el mamífero es un ser humano.

28. - Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 26, caracterizado porque el mamífero es un animal vertebrado .