KR20040013102A - Ｇｓｋ－３와 관련된 질환의 치료를 위한 아릴아민 - Google Patents

Ｇｓｋ－３와 관련된 질환의 치료를 위한 아릴아민 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 신규 화합물 (여기서, Z, Y, X, P, Q, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, A, m 및 n은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음), 그의 제조 방법 및 그 방법에서 제조되는 신규 중간체, 상기 치료적 활성 화합물을 함유하는 제약 제제 및 상기 활성 화합물의 치료법에서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

ＧＳＫ－３와 관련된 질환의 치료를 위한 아릴아민{ARYLAMINES FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS ASSOCIATED WITH GSK-3}
글리코겐 생성효소 키나아제 3(GSK3)는 별개의 유전자에 의해 코딩되나 촉매 영역 내에서 매우 상동성이 높은 두 개의 이성체(α 및 β)로 이루어진 세린/트레오닌 단백질 키나아제이다. GSK3는 중추 및 말초 신경계에서 많이 발현된다. GSK3는 타우(tau), β-카테닌, 글리코겐 생성효소, 피루베이트 탈수소효소 및 신장 개시 인자 2b(eIF2b)를 포함하는 몇몇 기질을 인산화시킨다. 인슐린 및 성장 인자는 GSK3를 세린 9 잔기에서 인산화시키고 불활성화시키는 단백질 키나아제 B를 활성화시킨다.
알츠하이머병(AD) 치매, 및 타우병증(taupathy)
AD는 인지 감퇴, 콜린성 기능장애 및 신경 사멸, 신경섬유농축제 및 아밀로이드-β 침착으로 이루어지는 노인성 반점이 특징이다. AD에서 이 현상의 순서는 불분명하지만 관련되어 있다고 생각된다. 글리코겐 생성효소 키나아제 3β(GSK3β) 또는 타우 (τ) 인산화 키나아제는 AD 뇌에서 과인산화된 부위에서 뉴런의 미세소관 관련 단백질 τ를 선택적으로 인산화시킨다. 과인산화된 단백질 τ는 미세소관에 대한 친화성이 낮고, AD 뇌에서 신경섬유농축제 및 신경망 트레드(thread)를 구성하는 주요 성분인 쌍을 이루는 나선형 필라멘트로서 축적된다. 그 결과 미세소관의 탈중합화가 일어나고, 이는 축삭의 다잉 백(dying back) 및 신경 위축을 유발한다. 신경섬유농축제는 AD, 근위축성 측상 경화증, 가움(Gaum)의 파킨슨증-치매, 피질기저핵변성증, 권투선수치매 및 두부 외상, 다운증후군, 뇌염후파킨슨증, 진행성핵상마비, 니만-피크병 및 피크병에서 일관되게 발견된다. 아밀로이드-β를 1차 해마 배양에 첨가하면 GSK3β 활성의 유도를 통해 τ의 과인산화 및 쌍을 이룬 나선형 필라멘트와 유사한 상태가 발생된 후, 축삭 전달의 파괴 및 신경 사멸에 이르게 된다(Imahori and Uchida., J. Biochem 121: 179-188, 1997). GSK3β는 신경섬유농축제를 선택적으로 표지하고 AD 뇌의 전-섬유농축제(pre-tangle) 뉴런에서 활성이 있는 것으로 나타났다. 또한 GSK3 단백질 수준은 AD 환자의 뇌 조직에서 50% 증가한다. 또한, GSK3β는 해당과정에서 주요 효소인 피루베이트 탈수소효소를 인산화시키고 피루베이트가 아세틸-Co-A로 전환되는 것을 막는다(Hoshi et al., PNAS 93:2719-2723, 1996). 아세틸-Co-A는 인지 기능을 갖는 신경전달물질인 아세틸콜린의 합성에 있어서 중요하다. 따라서, GSK3β 억제는 알츠하이머병 및 다른 상기 질병과 관련된 인지 결핍 및 진행에 유익한 효과를 가질 수 있다.
만성 및 급성 신경퇴행성 질병
PI3K/Akt 경로의 성장 인자 매개 활성화는 신경 생존에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 이 경로의 활성화는 GSK3β를 억제한다. 최근 연구(Bhat et. al., PNAS 97:11074-11079 (2000))에서 뇌 허혈 또는 성장 인자 고갈 후와 같은 신경 퇴행의 세포 및 동물 모델에서 GSK3β 활성이 증가하는 것으로 나타났다. 예를 들면, 활성 부위 인산화는 만성 및 급성 퇴행성 질병, 예를 들면 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측상 경화증, 헌팅톤병 및 HIV 치매, 허혈성 졸중 및 두부 외상에서 발생하는 것으로 일반적으로 생각되는 세포 사멸의 한 유형인 어팝토시스(apoptosis)가 되기 쉬운 뉴런에서 증가했다. 리튬은 GSK3β의 억제를 일으키는 용량에서 세포 및 뇌에서의 어팝토시스를 억제하면서 신경보호 효과를 나타냈다. 따라서, GSK3β억제제는 신경퇴행성 질병의 과정을 약화시키는데 유용할 수 있다.
양극성 장애(BD)
양극성 장애는 조증 발작 및 우울증 발작이 특징이다. 리튬은 그의 기분 안정 효과에 기초하여 BD를 치료하는데 사용되었다. 리튬의 단점은 적정 약물 농도가 좁고 리튬 중독을 일으킬 수 있는 과량투여의 위험이 있는 것이다. 리튬이 치료적 농도에서 GSK3를 억제한다는 최근의 발견에 의해 이 효소가 뇌에서 리튬 작용의 주요 표적이라는 가능성이 제기되었다(Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1664-1668, 1996; Klein and Melton; PNAS 93: 8455-8459, 1996). 따라서, GSK3β의 억제는 BD의 치료 및 정동성 장애를 갖는 AD 환자의 치료와 치료적으로 관련될 수 있다.
정신분열증
GSK3는 다수의 세포 과정, 특히 신견 발달 중의 신호 전달 캐스케이드와 관련되어 있다. 코즐로프스키(Kozlovsky) 등(Am J Psychiatry 2000 May; 157(5): 831-3)은 GSK3β 수준이 비교 대상에 비하여 정신분열증 환자에게서 41% 더 낮다는 것을 발견했다. 이 연구는 정신분열증이 신경발달 병리와 관계된다는 것과 비정상적 GSK3 조절이 정신분열증에서 역할을 할 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 정신분열증을 나타내는 환자에게서 β-카테닌 수준의 감소가 보고되었다(Cotter et al., Neuroreport 9:1379-1383 (1998)).
당뇨병
인슐린은 글리코겐 생성효소의 탈인산화에 따른 활성화를 통하여 골격근에서 글리코겐 합성을 자극한다. 휴지 상태에서, GSK3는 탈인산화를 통해 글리코겐 생성효소를 인산화시키고 불활성화시킨다. GSK3는 또한 제II형 당뇨병 환자의 근육에서 과발현된다(Nikoulina et al., Diabetes 2000 Feb;49(2) 263-71). GSK3의 억제는 글리코겐 생성효소의 활성을 증가시킴으로써 글리코겐으로의 전환에 의해 글루코스를 감소시킨다. 그러므로 GSK3 억제는 제I형 및 제II형 당뇨병 및 당뇨병성신경병증의 치료에 치료적으로 연관성이 있을 수 있다.
탈모
GSK3는 β-카테닌을 인산화시키고 분해시킨다. β-카테닌은 케라토닌 합성에 대한 경로의 작동체이다. β-카테닌 안정화는 모발 발생의 증가를 유도할 수 있다. GSK3에 의해 인산화된 부위의 돌연변이에 의해 안정화된 β-카테닌을 발현하는 마우스는 디노보 (de novo) 모발 형태발생과 유사한 과정을 수행한다(Gat et al., Cell 1998 Nov 25;95 (5): 605-14)). 새로운 모낭이 정상적으로는 배자발생에서만 확인되는 피지선 및 진피유두를 형성시켰다. 따라서, GSK3 억제는 탈모증을 치료할 수 있다.
경구 피임제
비자자라가반 (Vijajaraghavan) 등 (Biol Reprod 2000 Jun; 62(6): 1647-54)은 비운동성 정자에 비하여 운동성 정자에서 GSK3가 높다고 보고하였다. 면역세포화학에 의해 GSK3가 편모 및 정자 머리의 앞쪽에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 이 데이타는 GSK3가 부고환에서의 운동성 개시 및 성숙 정자 기능의 조절의 기초가 되는 주요 요소일 수 있다는 것을 제시한다. GSK3의 억제제는 남성을 위한 피임제로서 유용할 수 있다.
본 발명은 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서 화학식 I의 신규 화합물, 상기 화합물을 함유하는 제약 제제 및 치료법에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 그로부터 제조되는 신규 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 치료적 용도를 위한 화학식 I의 화합물, 특히 사람을 비롯한 포유류에서 글리코겐 생성효소 키나아제-3 (glycogen synthase kinase-3, GSK-3)와 관련된 질환의 예방 및(또는) 치료에 유용한 화합물을 제공하기 위한 것이다.
또한 본 발명의 목적은 경구 투여 후 치료적 효과를 갖는 화합물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 목적은 GSK3에 선택적 억제 효과를 갖고 양호한 생체이용률을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 유리 염기 또는 그의 제약학적으로허용되는 염으로서 제공한다.
상기 식에서,
Z는 CH 또는 N이고;
Y는 CONR5, NR5CO, SO2NR5, NR5SO2, CH2NR5, NR5CH2, NR5CONR5, C1-6알킬렌, CH2CO, COCH2, CH=CH, OCH2또는 CH2O이고;
X는 CH 또는 N이고;
P는 페닐 또는 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이고, 상기 페닐 고리 또는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리는 C, N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 원자를 함유하는 5 또는 6원 포화, 부분적 포화 또는 불포화 고리와 임의로 융합될 수 있고;
Q는 페닐 또는 N, O 또는 S에서 선택된(적어도 하나의 원자는 질소에서 선택됨) 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이고;
R은 CHO, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬(SO2)NR1R2, OC0-6알킬(SO2)NR1R2, OC1-6알킬(SO)NR1R2, C1-6알킬(SO)NR1R2, C0-6알킬NR1(SO)R2, OC1-6알킬NR1(SO)R2, C0-6알킬NR1(SO2)NR1R2, OC1-6알킬NR1(SO2)R2, C0-6알킬(SO2)C1-6알킬NR1R2, OC0-6알킬(SO2)C1-6알킬NR1R2, C0-6알킬(SO)C1-6알킬NR1R2, OC1-6알킬(SO)C1-6알킬NR1R2, C0-6알킬SC1-6알킬NR1R2, OC1-6알킬OC1-6알킬NR1R2, C0-6알킬CONR10R11, OC0-6알킬CONR1R2, OC1-6알킬NR1R2, C0-6알킬NR10(CO)R11, OC1-6알킬NR1(CO)R2, C0-6알킬NR11(CO)R10, C0-6알킬COR11, OC1-6알킬COR1, C0-6알킬NR10R11, C0-6알킬O(CO)R11, OC1-6알킬O(CO)R1, C0-6알킬C(NR10)NR10R11, C0-6알킬C(NR11)N(R10)2, OC0-6알킬C(NR1)NR1R2, C0-6알킬NR10(CO)OR11, OC1-6알킬NR1(CO)OR2, C0-6알킬NR11(CO)OR10, OC1-6알킬CN,NR1OR2, C0-6알킬(CO)OR8, OC1-6알킬(CO)OR1, NR1(CO)NR1R2, NR1(CO)(CO)R2, NR1(CO)(CO)NR1R2, OR12또는 SO3R1이고;
R1및 R2는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬 (CO)OR8, C0-6알킬헤테로시클로알킬, C1-6알킬NR6R7, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬헤테로시클로알킬, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴은 하나 이상의 A에 의해 치환될 수 있고;
R1및 R2는 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 치환된 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R3및 R4는 할로, 니트로, CHO, C0-6알킬CN, OC1-6알킬CN, C0-6알킬OR6, OC1-6알킬OR6, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR6R7, OC1-6알킬NR6R7, OC1-6알킬OC1-6알킬NR6R7, NR6OR7C0-6알킬CO2R6, OC1-6알킬CO2R6, C0-6알킬CONR6R7, OC1-6알킬CONR6R7, OC1-6알킬NR6(CO)R7, C0-6알킬NR6(CO)R7, O(CO)NR6R7, NR6(CO)OR7, NR6(CO)NR6R7, O(CO)OR6, O(CO)R6, C0-6알킬COR6, OC1-6알킬COR6, NR6(CO)(CO)R6, NR6(CO)(CO)NR6R7, SR6, C0-6알킬(SO2)NR6R7, OC1-6알킬NR6(SO2)R7, OC0-6알킬(SO2)NR6R7, C0-6알킬(SO)NR6R7, OC1-6알킬(SO)NR6R7, SO3R6, C0-6알킬NR6(SO2)NR6R7, C0-6알킬NR6(SO)R7, OC1-6알킬NR6(SO)R7, OC0-6알킬SO2R6, C0-6알킬SO2R6, C0-6알킬SOR6, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴은 하나 이상의 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C1-6알킬NR6R7또는 C1-6알킬CONR6R7이고;
R6및 R7은 수소, C1-6알킬 (CO)OR8, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴 및 C1-6알킬NR8R9에서 독립적으로 선택되고;
R6및 R7은 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R8및 R9는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
R8및 R9는 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭고리를 형성할 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R10은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴 또는 C1-6알킬NR8R9이고;
R11은 C1-6알킬NR8R9또는 C0-6알킬헤테로시클로알킬이고;
R10및 R11은 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭고리를 형성할 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R12는 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭고리이고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
여기서 R5내지 R12에 대해 정의된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬헤테로시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴은 하나 이상의 A에 의해 치환될 수 있고;
A는 할로, 니트로, CHO, CN, OR6, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR6R7, OC1-6알킬NR6R7, CO2R8, CONR6R7, NR6(CO)R6, O(CO)R6, COR6, SR6(SO2)NR6R7, (SO)NR6R7, SO3R6, SO2R6또는 SOR6이되,
단, 화합물은 4-[4-[5-아미노-6-(페닐메틸)피라지닐]페녹시]-에틸 에스테르 부탄산이 아니다.
본 발명은 또한 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서 화학식 I을 갖는 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
Z는 N이고;
Y는 CONR5, NR5CO, SO2NR5, NR5SO2, CH2NR5, NR5CH2, NR5CONR5, CH2CO, COCH2,CH=CH, OCH2또는 CH20이고;
X는 CH 또는 N이고;
P는 페닐 또는 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이고, 상기 페닐 고리 또는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리는 C, N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 원자를 함유하는 5 또는 6원 포화, 부분적 포화 또는 불포화 고리와 임의로 융합될 수 있고;
Q는 페닐 또는 N, O 또는 S에서 선택된(적어도 하나의 원자는 질소에서 선택됨) 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이고;
R은 CHO, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬(SO2)NR1R2, OC0-6알킬(SO2)NR1R2, OC1-6알킬(SO)NR1R2, C1-6알킬(SO)NR1R2, C0-6알킬NR1(SO)R2, OC1-6알킬NR1(SO)R2, C0-6알킬NR1(SO2)NR1R2, OC1-6알킬NR1(SO2)R2, C0-6알킬(SO2)C1-6알킬NR1R2, OC0-6알킬(SO2)C1-6알킬NR1R2, C0-6알킬(SO)C1-6알킬NR1R2, OC1-6알킬(SO)C1-6알킬NR1R2, C0-6알킬SC1-6알킬NR1R2, OC1-6알킬SC1-6알킬NR1R2, OC1-6알킬OC1-6알킬, C1-6알킬OC1-6알킬NR1R2, OC1-6알킬OC1-6알킬NR1R2, C0-6알킬CONR10R11, OC0-6알킬CONR1R2, OC1-6알킬NR1R2, C0-6알킬NR10(CO)R11, OC1-6알킬NR1(CO)R2,C0-6알킬NR11(CO)R10, C0-6알킬COR11, OC1-6알킬COR1, C0-6알킬NR10R11, C0-6알킬O(CO)R11, OC1-6알킬O(CO)R1, C0-6알킬C(NR10)NR10R11, C0-6알킬C(NR11)N(R10)2, OC0-6알킬C(NR1)NR1R2, C0-6알킬NR10(CO)OR11, OC1-6알킬NR1(CO)OR2, C0-6알킬NR11(CO)OR10, OC1-6알킬CN,NR1OR2, C0-6알킬(CO)OR1, OC1-6알킬(CO)OR1, NR1(CO)NR1R2, NR1(CO)(CO)R2, NR1(CO)(CO)NR1R2또는 SO3R1이고;
R1및 R2는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬NR6R7, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴은 하나 이상의 A에 의해 치환될 수 있고;
R1및 R2는 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리가 -NH-부분을 포함한다면 고리 질소는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R3및 R4는 할로, 니트로, CHO, C0-6알킬CN, OC1-6알킬CN, C0-6알킬OR6, OC1-6알킬OR6, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR6R7, OC1-6알킬NR6R7, OC1-6알킬OC1-6알킬NR6R7, NR6OR7C0-6알킬CO2R6, OC1-6알킬CO2R6, C0-6알킬CONR6R7, OC1-6알킬CONR6R7, OC1-6알킬NR6(CO)R7, C0-6알킬NR6(CO)R7, O(CO)NR6R7, NR6(CO)OR7, NR6(CO)NR6R7, O(CO)OR6, O(CO)R6, C0-6알킬COR6, OC1-6알킬COR6, NR6(CO)(CO)R6, NR6(CO)(CO)NR6R7, SR6, C0-6알킬(SO2)NR6R7, OC1-6알킬NR6(SO2)R7, OC0-6알킬(SO2)NR6R7, C0-6알킬(SO)NR6R7, OC1-6알킬(SO)NR6R7, SO3R6, C0-6알킬NR6(SO2)NR6R7, C0-6알킬NR6(SO)R7, OC1-6알킬NR6(SO)R7, OC0-6알킬SO2R6, C0-6알킬SO2R6, C0-6알킬SOR6, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴은 임의의 탄소 원자 상에 하나 이상의 A에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로아릴이 -NH-부분을 함유한다면 그 질소는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C1-6알킬NR6R7또는 C1-6알킬CONR6R7이고;
R6및 R7은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴 및 C1-6알킬NR8R9에서 독립적으로 선택되고;
R6및 R7은 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리가 -NH-부분을 함유한다면 그 고리 질소는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R8및 R9는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
R8및 R9는 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리가 -NH-부분을 함유한다면, 그 고리 질소는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R10은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴 또는 C1-6알킬NR8R9이고;
R11은 C1-6알킬NR8R9이고;
R10및 R11은 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리가 -NH-부분을 함유한다면, 그 고리 질소는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
여기서 R5내지 R11에 대해 정의된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴은 하나 이상의 A에 의해 치환될 수 있고;
A는 할로, 니트로, CHO, CN, OR6, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR6R7, OC1-6알킬NR6R7, CO2R6, CONR6R7, NR6(CO)R6, O(CO)R6, COR6, SR6(SO2)NR6R7(SO)NR6R7, SO3R6, SO2R6또는 SOR6이다.
본 발명의 한 측면은
상기 식에서,
Z가 CH 또는 N이고;
Y가 CONR5이고;
X가 CH 또는 N이고;
P는 페닐 또는 O 또는 S에서 선택되는 하나의 이종원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리이고;
Q는 N에서 선택되는 하나의 이종원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리이고;
R은 C0-6알킬(SO2)NR1R2, C0-6알킬CONR10R11, OC1-6알킬NR1R2, C0-6알킬(CO)OR8또는 OR12이고;
R1및 R2는 수소, C1-6알킬, (CO)OR8, C0-6알킬헤테로시클로알킬, C1-6알킬NR6R7및 C0-6알킬헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6알킬 또는 C0-6알킬헤테로시클로알킬은 하나 이상의 A에 의해 치환될 수 있고;
R1및 R2는 함께 N 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 치환된 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R3및 R4는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR6R7및 C1-6알킬에서 독립적으로 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R5는 수소이고;
R6및 R7은 수소, C1-6알킬 및 (CO)OR8에서 독립적으로 선택되고;
R6및 R7은 함께 N에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R8및 R9는 수소 및 C1-6알킬에서 독립적으로 선택되고;
R8및 R9는 함께 N 또는 O에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R10은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R11은 C1-6알킬NR8R9또는 C0-6알킬헤테로시클로알킬이고;
R10및 R11은 함께 N에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R12는 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 헤테로시클릭 고리는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R5내지 R12에 대해 정의된 C0-6알킬헤테로시클로알킬은 하나 이상의 A에 의해 치환될 수 있고;
A는 OR6, C1-6알킬, C0-6알킬NR6R7, COR6또는 CO2R8인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 Y가 CONR5인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면에서 P는 페닐, 푸란 또는 티오펜 또는 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 다른 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이다. 본 발명의 다른 측면에서 Q는 바람직하게는 피리딘이다.
본 발명의 또다른 측면에서 R은 C0-6알킬(SO2)NR1R2, (SO2)NR1R2또는 OC1-6알킬NR1R2이다.
본 발명의 한 측면은 R이 4번 위치에 있는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서 하기 화합물:
3-아미노-6-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-{3-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-{2-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-[4-(아미노설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
2-아미노-5-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일니코틴아미드,
3-아미노-6-(4-{[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 및
3-아미노-6-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드피라진, 및
3-아미노-6-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염에 관한 것이다.
본 발명의 추가적 측면은 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서 3-아미노-6-[4-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시]페닐]-N-(3-피리디닐)-2-피라진카르복사미드, 및
3-아미노-6-(4-{[(2-메톡시-1-메틸에틸)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-{2,5-디플루오로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염 및
3-아미노-6-{3-플루오로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서
3-아미노-N-피리딘-3-일-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-{3-에틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-N-{5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-N-{5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-N-{4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}-6-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-N-{4-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}-6-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-[4-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-{4-[(4-에틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-N-피리딘-3-일-6-(4-{[(2-피리딘-2-일에틸)아미노]설포닐}페닐)피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-[4-({[2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-N-피리딘-3-일-6-(4-{[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]설포닐}페닐)피라진-2-카르복사미드,
6-{4-[(4-아세틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-3-아미노-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
2-아미노-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]니코틴아미드,
3-아미노-6-(4-{[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-(4-{[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}카르보닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-N-피리딘-3-일-6-(4-{[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]카르보닐}페닐)피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-N-피리딘-3-일-6-(4-{[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]카르보닐}페닐)피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}카르보닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-[4-({[2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]아미노}카르보닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-[4-({[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}카르보닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-(4-{[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-N-피리딘-3-일-6-{4-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}피라진-2-카르복사미드,
4-아미노-4'-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-N-피리딘-3-일-1,1'-바이페닐-3-카르복사미드,
3-아미노-6-[4-[[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]카르보닐]페닐]-N-(3-피리디닐)-2-피라진카르복사미드,
tert-부틸 4-[2-(4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트,
tert-부틸 4-[2-(4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}-2,5-디플루오로페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트,
3-아미노-6-{5-[(디메틸아미노)설포닐]티엔-2-일}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
tert-부틸 4-(5-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}-2-푸로일)피페라진-1-카르복실레이트,
3-아미노-6-[4-{[(2-아미노에틸)아미노]설포닐}-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 및
4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}벤조산, 및
3-아미노-6-(4-{[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[4-({[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-N-피리딘-3-일-6-(4-{[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]설포닐}페닐)피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[4-({[2-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-(4-{[이소프로필(2-메톡시에틸)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[4-({[2-(디에틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-(4-{[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-{3-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-{2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[4-{[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]설포닐}-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]-N-(3-피리디닐)-2-피라진-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐]-N-(3-피리디닐)-2-피라진카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[4-[[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]카르보닐]페닐]-N-(3-피리디닐)-2-피라진카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-{2-플루오로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-{5-플루오로-2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-{2,5-디메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일-피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[2,5-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[2,5-디플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-{2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-{2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
2-아미노-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일니코틴아미드 염산염,
3-아미노-6-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[2,5-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-N-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[2,5-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-N-[5-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[2,5-디플루오로-4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]-N-[5-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]-N-[5-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-N-[5-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-N-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-N-[4-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-N-{4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-N-{4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-{3-에틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[4-{[(2-아미노에틸)아미노]설포닐}-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
4-아미노-4'-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-N-피리딘-3-일-1,1'-바이페닐-3-카르복사미드 염산염,
2-아미노-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]니코틴아미드 염산염,
3-아미노-N-피리딘-3-일-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[4-(피페라진-1-일설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[4-(2-피페라진-1-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[2,5-디플루오로-4-(2-피페라진-1-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
3-아미노-6-[5-(피페라진-1-일카르보닐)-2-푸릴]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염 및
3-아미노-N-{5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서
tert-부틸 4-[(4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}페닐)설포닐]피페라진-1-카르복실레이트,
3-아미노-6-(4-{[메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-(4-{[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-(4-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-{4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)카르보닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-(4-{[메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-(4-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-[4-({[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}카르보닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-(4-{[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-(4-{[(1-에틸피페리딘-3-일)아미노]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-[4-({[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아미노}카르보닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
tert-부틸 2-{[(4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}페닐)설포닐]-(tert-부톡시카르보닐)아미노}에틸카르바메이트 및
3-아미노-6-[4-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-N-(3-피리디닐)-2-피라진카르복사미드, 및
3-아미노-6-{4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염 및
3-아미노-6-[4-({[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염에 관한 것이다.
하기는 본 발명을 기술하기 위하여 명세서 및 청구항에서 사용된 다양한 용어의 정의이다.
본 명세서에서 "알킬"이라는 용어는 직쇄 및 분지쇄 알킬기 모두를 포함한다. 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 C1-6알킬이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실일 수 있다. 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 C1-3알킬이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필일 수 있다. 1 내지 2 개의 탄소 원자를 갖는 C1-2알킬이라는 용어는 메틸 또는 에틸일 수 있다.
유사한 약정이 다른 라디칼에 적용되고, 예를 들면, "C0-6알킬아릴"은 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다.
첨자가 정수 0인 경우, 그 첨자가 나타내는 기는 그 기가 존재하지 않을 수있는 것, 즉 기 사이에 직접 결합이 있는 것을 나타낸다.
"시클로알킬"이라는 용어는 임의로 치환된, 포화 시클릭 탄화수소 고리 시스템을 나타낸다. "C3-6시클로알킬"이라는 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있다.
"알케닐"이라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 나타낸다. 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 하나의 이중 결합을 갖는 C2-6알케닐이라는 용어는 비닐, 알릴, 프로페닐, i-프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 크로틸, 펜테닐, i-펜테닐 또는 헥세닐일 수 있다. 2 내지 3 개의 탄소 원자 및 하나 또는 2 개의 이중 결합을 갖는 C2-3알케닐이라는 용어는 비닐, 알릴, 프로페닐 또는 i-프로페닐일 수 있다.
"알키닐"이라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 나타낸다. 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 하나의 삼중 결합을 갖는 C2-6알키닐이라는 용어는 에티닐, 프로파르길, 부티닐, i-부티닐, 펜티닐, i-펜티닐 또는 헥시닐일 수 있다. 2 내지 3 개의 탄소 원자 및 하나의 삼중 결합을 갖는 C2-3알키닐이라는 용어는 에티닐 또는 프로파르길일 수 있다.
"할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
"아릴"이라는 용어는 하나 이상의 불포화 방향족 고리를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소 고리 시스템을 나타낸다. "아릴"은 C5-7시클로알킬 고리와 융합되어 바이시클릭 탄화수소 고리 시스템을 형성할 수 있다."아릴"이라는 용어의 예 및 적절한 기는 페닐, 나프틸, 인다닐 또는 테트랄리닐이다.
"헤테로아릴" 및 N, O 및 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 "5 또는 6원 헤테로방향족 고리"라는 용어는 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티아졸릴 또는 티에닐일 수 있다.
"헤테로시클로알킬" 및 "N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리"라는 용어는 임의로 카르보닐기를 함유할 수 있고, 바람직하게는 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리이고, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 1-메틸-1,4-디아제판, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐일 수 있다. 헤테로시클릭 고리가 S로부터 선택되는 이종원자를 함유하는 경우, 이는 임의로 SO 및 SO2를 포함한다.
m이 1 보다 클 때, R4기는 서로 같거나 다를 수 있는 것으로 이해된다. 유사하게, m이 1 보다 클 때 R3기는 서로 같거나 다를 수 있다.
"염산염"이라는 용어는 일염산염, 이염산염, 삼염산염 및 사염산염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 적절한 제약학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 충분히 염기성인 산-부가 염, 예를 들면 무기 또는 유기산의 염일 수 있다. 또한 충분히산성인 본 발명의 화합물의 적절한 제약학적으로 허용되는 염은 알칼리금속 염, 알칼리토금속 염 또는 생리학적으로 허용되는 양이온을 내는 유기 염기와의 염이다.
화학식 I의 일부 화합물은 키랄 중심 및(또는) 기하 이성질체 중심 (E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있고, 본 발명이 그러한 모든 광학 이성질체, 부분입체이성질체 및 기하이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 토토머 형태와 관계된다.
본 발명은 또한 화학식 XI의 화합물에 관계된 것이다.
상기 식에서, Y, X, Z, Q, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A 및 m은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 XIII의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, X, Z, P, R, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, A 및 n은화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, R13은 수소 또는 C1-6알킬이다.
본 발명의 한 측면은 화학식 XV의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, Y, Z, X, Q, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A 및 m은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, R14는 디에틸보로네이트, 1,3,2-디옥사보롤란, 1,3,2-디옥사보리난 또는 1,3,2-벤조디옥사보롤이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 XVI의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, Y, Z, X, P, Q, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A, m 및 n은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, L은 이탈기이다.
본 발명의 추가적 측면은 하기 화합물에 관한 것이고, 이는 화학식 I의 화합물의 제조에 중간체로서 사용될 수 있다;
3-아미노-6-브로모-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드,
N,N-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드,
N,N-디메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드,
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-3-일니코틴아미드,
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드,
3-아미노-6-[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
4-{[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]설포닐}페닐보론산,
4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐보론산,
4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드,
4-브로모-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤젠설폰아미드,
1-[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
1-[(4-브로모-2-에틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
1-{[4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-4-메틸피페라진,
1-[(4-브로모-2-플루오로페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
1-[(4-브로모-2-메틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
1-[(2-브로모페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
1-[(3-브로모페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드,
4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드,
N-(2-아미노에틸)-4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드,
tert-부틸 2-({[4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐},
(tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸카르바메이트,
4-브로모-N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤젠설폰아미드,
4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드,
4-브로모-N-(3-피롤리딘-1-일프로필)벤젠설폰아미드,
1-아세틸-4-[(4-브로모페닐)설포닐]피페라진,
4-브로모-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드,
4-브로모-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸벤젠설폰아미드,
4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸벤젠설폰아미드,
4-브로모-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]벤젠설폰아미드,
1-[(4-브로모페닐)설포닐]-4-에틸피페라진,
4-브로모-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠설폰아미드,
1-[(4-브로모페닐)설포닐]-4-메틸-1,4-디아제판,
4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드,
4-브로모-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]벤젠설폰아미드,
4-브로모-N-[2-(디에틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드,
4-브로모-N-(2-피리딘-2-일에틸)벤젠설폰아미드,
4-브로모-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드,
1-[(4-브로모페닐)설포닐]-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민,
4-[(4-브로모페닐)설포닐]모르폴린,
4-브로모-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)벤젠설폰아미드,
4-브로모-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)벤젠설폰아미드,
4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드,
4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸벤즈아미드,
N-[2-플루오로-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)설포닐]페닐]아세트아미드,
2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]아닐린,
1-[(4-브로모-3-메틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
2-플루오로-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)설포닐]벤젠아민,
1-[(4-브로모-3-플루오로페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-2-(트리플루오로메틸)아닐린,
1-{[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4-메틸피페라진,
1-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
1-[(4-브로모-2,5-디메틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
1-[(4-브로모페닐)설포닐]피페리딘,
1-[(4-브로모페닐)설포닐]피롤리딘,
1-[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)설포닐]피페리딘,
1-[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)설포닐]피롤리딘,
tert-부틸 4-[(4-브로모페닐)설포닐]피페라진-1-카르복실레이트,
1-(4-브로모벤조일)-4-메틸피페라진,
3-(4-브로모페녹시)-1-메틸피롤리딘,
tert-부틸 4-[2-(4-브로모페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트,
tert-부틸 4-[2-(4-브로모-2,5-디플루오로페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트,
4-[2-(4-브로모-2,5-디플루오로페녹시)에틸]모르폴린,
1-[2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)에틸]-4-메틸피페라진,
1-[2-(4-브로모-3-메틸페녹시)에틸]-4-메틸피페라진,
1-[2-(4-브로모-2,5-디플루오로페녹시)에틸]피롤리딘,
5-브로모-N,N-디메틸티오펜-2-설폰아미드,
tert-부틸 4-(5-브로모-2-푸로일)피페라진-1-카르복실레이트,
3-에틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐보론산,
4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산,
4-{[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]설포닐}페닐보론산,
2,5-디플루오로-4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐보론산,
2,5-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐보론산,
4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐보론산,
4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐보론산,
4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐보론산,
4-((메틸(-1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)설포닐)페닐보론산,
4-((4-아세틸피페라진-1-일)설포닐)페닐보론산,
4-(((2-디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)설포닐)페닐보론산,
4-((3-디메틸아미노)피롤리딘-1-일)설포닐)페닐보론산,
4-(((2-디메틸아미노)-1-메틸에틸)아미노)설포닐)페닐보론산,
4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)설포닐)페닐보론산,
4-((메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)설포닐)페닐보론산,
4-(((디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)설포닐)페닐보론산,
4-(모르폴린-4-일설포닐)페닐보론산,
4-(((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)설포닐)페닐보론산,
4-((4-에틸피페라진-1-일)설포닐)페닐보론산,
4-((2-피롤리딘-1-일에틸)아미노)설포닐)페닐보론산,
4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)설포닐)페닐보론산,
4-(((2-디메틸아미노)프로필)아미노)설포닐)페닐보론산,
4-((이소프로필-(2-메톡시에틸)아미노)설포닐)페닐보론산,
4-((((1-에틸피롤리딘-2-일)아미노)설포닐)페닐보론산,
4-(((2-디에틸아미노)에틸)아미노)설포닐)페닐보론산,
4-(((2-피리딘-2-일에틸)아미노)설포닐)페닐보론산,
4-(((2-메톡시-1-메틸에틸)아미노)설포닐)페닐보론산,
4-(((3-디메틸아미노)프로필)아미노)설포닐)페닐보론산,
tert-부틸 4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일카르바메이트,
4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-아민,
4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-아민,
4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-아민,
4-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-아민,
tert-부틸 4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일카르바메이트,
tert-부틸 4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-일카르바메이트,
tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피리딘-3-일카르바메이트,
tert-부틸 4-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일카르바메이트,
tert-부틸 4-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)피리딘-3-일카르바메이트,
tert-부틸 5-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)피리딘-3-일카르바메이트,
tert-부틸 4-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]피리딘-3-일카르바메이트,
4-(3-디메틸아미노프로필)피리딘-3-일아민,
5-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-아민,
tert-부틸 4-(3-히드록시프로프-1-이닐)피리딘-3-일카르바메이트,
tert-부틸 5-(3-히드록시프로프-1-이닐)피리딘-3-일카르바메이트,
tert-부틸 5-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]피리딘-3-일카르바메이트,
tert-부틸 5-브로모피리딘-3-일카르바메이트,
tert-부틸 5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일카르바메이트,
5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-아민,
2-아미노-5-브로모-N-(3-피리디닐)벤즈아미드,
2-아미노-5-브로모-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]니코틴아미드,
3-아미노-6-브로모-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-브로모-N-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-브로모-N-{4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-브로모-N-{5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}피라진-2-카르복사미드,
3-아미노-6-브로모-N-[5-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드,
메틸 3-아미노-6-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}피라진-2-카르복실레이트,
3-아미노-6-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}피라진-2-카르복실산,
tert-부틸 4-포르밀피리딘-3-일카르바메이트,
3-아미노-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복실산 및
메틸 3-아미노-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복실레이트.
제조 방법
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물을 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 이러한 방법에 대한 하기 기재 전체에서 적절한 경우 적절한 보호기가 다양한 반응물 및 중간체에 유기 합성 분야의 당업자에게 쉽게 이해되는 방법으로 첨가된 후 제거되는 것으로 이해된다. 이러한 보호기를 사용하는 통상적 방법 및 적절한 보호기의 예는 예를 들면 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 1999]에 기재되어 있다.
중간체의 제조 방법
Y, X, Z, P, Q, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, A, m 및 n이 달리 명시되지 않는다면 화학식 I에서 정의된 바와 같은 중간체의 제조를 위한 방법은 하기 반응을 포함한다.
(i) 화학식 III의 화합물을 얻기 위한 화학식 II의 화합물 (여기서, X 및 Z는 N 또는 CH이고, R13은 수소, C1-6알킬이거나 R13이 수소일 때 나트륨 염과 같은 염의 형태임)의 할로겐화는 요오드, 브롬, 염소, 할라이드 염, 예를 들면 ICl, BrCl 또는 HOCl와 같은 적절한 할로겐화 시약, 또는 N-브로모숙신이미드 또는 삼브롬화인과 같은 다른 적절한 할로겐화 시약을 사용하여 수행할 수 있다. 반응은 금속또는 산, 예를 들면 Fe, Cu-염, 아세트산 또는 황산에 의해 촉매되거나 또는 질산, 과산화수소 또는 삼산화황과 같은 산화제에 의해 보조될 수 있다. 반응은 물, 아세트산 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매 중에서 -70℃ 내지 +100℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
(ii) 화학식 IV(여기서, Q는 피리딘 고리이고, R4는 C1-6알킬NR6R7이고, m은 1임)의 화합물을 얻기 위한 화학식 V(여기서, Q는 피리딘 고리이고, R4는 수소(m=0인 경우), 브롬 또는 요오드이고, m은 1이고, 적어도 하나의 Rx 또는 Ry는 tert-부틸 카르바메이트와 같은 카르바메이트를 형성하기 위한 적절한 보호기 CO2R8이고, 나머지 Rx 또는 Ry는 (보호기가 하나인 경우) 수소임)의 화합물의 반응은
a) 테트라히드로푸란 또는 헥산과 같은 적절한 용매 중에서 부틸리튬과의 반응에 이어 에틸렌옥사이드와 같은 적절한 시약의 첨가 후, 0℃ 내지 +100℃의 적절한 반응 온도 범위에서 탄산칼륨 또는 트리에틸 아민과 같은 트리알킬 아민과 같은 적절한 염기를 함유하거나 함유하지 않는 메틸렌클로라이드 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중에서 메탄설포닐클로라이드 또는 파라-톨루엔설포닐클로라이드와 같은 적절한 시약으로 메실레이트 또는 토실레이트를 형성함으로써 형성된알콜을 활성화시키고, 0℃ 내지 +100℃의 반응 온도 범위에서 적절한 아민 HNR6R7을 첨가하거나, 또는
b) 화학식 VI(여기서, Q는 상기한 바와 같고, 적어도 하나의 Rx 또는 Ry는 tert-부틸 카르바메이트와 같은 카르바메이트를 형성하기 위한 적절한 보호기 CO2R8이고, 나머지 Rx 또는 Ry는 (보호기가 하나인 경우) 수소임)의 화합물을 0℃ 내지 +80℃의 반응 온도 범위에서 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄과 같은 적절한 용매 중에서 소듐 시아노보로히드리드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드리드와 같은 적절한 환원제의 존재 하에 적절한 아민 HNR6R7과 반응시키거나, 또는
c) 화학식 V(여기서 Q는 피리딘 고리이고, R4는 브롬 또는 요오드이고 m은 1임)의 화합물을 CuI와 같은 구리(I) 할라이드 및 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민과 같은 적절한 염기의 존재 하에서 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀과 같은 적절한 팔라듐 시약을 사용하는 팔라듐 촉매 반응에서 반응식 I에 기재된 화합물과 반응시킨다. 반응은 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 +25℃ 내지 +100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
<식 I>
(iii) 화학식 VII(여기서, Rx 및 Ry는 수소이거나 Rx 또는 Ry 중 적어도 하나는 tert-부틸 카르바메이트와 같은 카르바메이트를 형성하기 위한 적절한 보호기 CO2R8이고 나머지 Rx 또는 Ry는 (보호기가 하나인 경우) 수소임)의 화합물을 얻기 위한 화학식 VIII(여기서, Q는 상기한 바와 같음)의 화합물의 전환은
a) 화학식 VIII의 화합물을 +25℃ 내지 +100℃의 온도에서 tert-부탄올 중의 디페닐포스포릴아지드와 같은 적절한 시약과 반응시키거나; 또는
b) 화학식 IX의 화합물을 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매 중에서 0℃ 내지 +60℃의 적절한 온도에서 디-tert-부틸 디카르보네이트와 같은 적절한 tert-부틸 카르바메이트 형성 시약으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
(iv) 화학식 X(여기서, Q는 상기한 바와 같고, R4는 C1-6알킬NR6R7이고 m은 1임)의 화합물을 얻기 위한 화학식 IV의 화합물의 가수분해는 화학식 IV의 화합물을 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산을 사용하는 산성 조건 하에서 용매 없이 또는 메탄올, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중에서 0℃ 내지 +80℃의 온도에서 처리함으로써 수행할 수 있다.
(v) 화학식 XI(여기서 Y는 CONR5임)의 화합물을 얻기 위한 화학식 III(여기서 X 및 Z는 N 또는 CH이고, R13은 C1-6알킬임)의 화합물의 아미드화는 화학식 III의 화합물을 화학식 X의 화합물 또는 3-아미노피리딘과 같은 적절한 아민으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 반응은 용매 없이 또는 N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌클로라이드 또는 에틸아세테이트와 같은 적절한 용매를 사용하여 -25℃ 내지 +150℃의 온도 범위에서 수행할 수 있다. 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기 또는 트리메틸알루미늄 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산을 사용하여 반응을 보조할 수 있다.
(vi) 화학식 XI(여기서 Y는 CONR5이고 R4는 특정 커플링제에 영향을 받지 않는 치환체임)의 화합물을 얻기 위한 화학식 III(여기서 R13은 수소임)의 화합물의 아미드화는 커플링제, 예를 들면 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물, 1,1'-카르보닐디이미다졸 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트로 또는 시아누릭 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 브로모트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 아실 할라이드 시약을 사용하여 화합물을 처리하여 화학식 III의 화합물을 활성화시킨 후 화학식 X의 화합물 또는 3-아미노피리딘과 같은 적절한 아민으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
(vii) 화학식 XI의 화합물을 얻기 위한 화학식 II(여기서, R13은 수소 또는 C1-6알킬임)의 화합물의 아미드화는 상기 (v) 및 (vi)에 기재된 아미드화 조건에 의하여 화학식 XII(여기서, Y는 CONR5이고 R4는 특정 커플링제에 영향을 받지 않는 치환체임)의 화합물을 얻은 후,
화학식 XII의 화합물을 상기 (i)에 기재된 할로겐화 시약으로 할로겐화시켜서 화학식 XI의 화합물을 얻음으로써 수행할 수 있다.
<화학식 XIII>
(viii) 화학식 III의 화합물의 화학식 XIII(여기서 X 및 Z는 N 또는 CH이고, R13은 C1-6알킬이고, R3, P 및 n은 상기한 바와 같음)의 화합물로의 전환은 화학식 XXIX의 적절한 화합물과의 탈-할로겐 커플링에 의해 수행할 수 있다.
반응은 화학식 III의 화합물을 적절한 아릴 보론산 또는 화학식 XXIX의 보론산 에스테르와 커플링시킴으로써 수행할 수 있다. 반응은 P(tert-부틸)3또는 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐과 같은 적절한 리간드 또는 차콜 상의 니켈 또는 Zn과 함께 사용하는 Ni(dppe)Cl2와 같은 니켈 촉매 및 소듐 트리페닐포스핀트리메타설포네이트와 함께 적절한 팔라듐 촉매, 예를 들면 Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2또는Pd(OAc)2를 사용하여 수행할 수 있다. 트리에틸아민과 같은 알킬아민 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 또는 플루오르화세슘과 같은 적절한 염기를 반응에 사용할 수 있고, 이 반응은 오일 배스 또는 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄/물 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 +20℃ 내지 +160℃의 온도 범위에서 수행할 수 있다.
(ix) 화학식 XIII의 화합물을 얻기 위한 화학식 XIV(여기서, X, Z 및 R13은 상기한 바와 같고, R14는 하기하는 바와 같음)의 반응은 화학식 XIV의 화합물을 적절한 아릴 할라이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 반응은 적절한 리간드 또는 차콜상의 니켈 또는 Zn과 함께 사용하는 Ni(dppe)Cl2와 같은 니켈 촉매 및 소듐 트리페닐포스핀트리메타설포네이트와 함께 Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2또는 Pd(OAc)2와 같은 적절한 팔라듐 촉매를 사용하여 수행할 수 있다. 적절한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 알킬아민, 또는 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 플루오르화세슘을 반응에 사용할 수 있고, 이 반응은 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중에서 +20℃ 내지 +120℃의 온도 범위에서 수행할 수있다.
(x) 화학식 XIII(여기서, R13은 C1-6알킬임)의 화합물의 화학식 XIII(여기서, R13은 수소임)의 화합물로의 전환은 테트라히드로푸란 또는 물과 같은 적절한 용매 또는 그의 혼합물 중에서 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 적절한 염기의 존재 하에서 +20℃ 내지 +60℃의 반응 온도에서 수행할 수 있다.
(xi) 화학식 III의 화합물의 화학식 XIV(여기서, X 및 Z는 N 또는 CH이고 R14는 식 II에 약술된 기일 수 있고, R15및 R16은 C1-6알킬 또는 함께 융합되어 5 또는 6원 붕소-산소-C2-3시클로알킬을 형성하는 C1-3알킬이고, 알킬, 시클로알킬 및 아릴 부분은 임의로 치환될 수 있음)의 화합물로의 보릴화는 하기 화합물과의 반응을 통해 수행될 수 있다:
a) 부틸리튬 또는 마그네슘 및 적절한 붕소 화합물, 예를 들면 트리메틸 보레이트 또는 트리이소프로필 보레이트 (이 반응은 테트라히드로푸란, 헥산 또는 메틸렌클로라이드와 같은 적절한 용매 중에서 -78℃ 내지 +20℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다) 또는
b) 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐과 같은 적절한 리간드와 함께 또는 이러한 리간드 없이 팔라듐 촉매, 예를 들면 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀, 팔라듐 디페닐포스핀페로센 이염산염 또는 팔라듐 아세테이트 및 적절한 붕소 종, 예를 들면 비스카테콜레이토디보론, 비스피나콜레이토디보론 또는 피나콜보란. (반응 조건 하에서 화학식 III의 화합물의 이량체화를 촉진시키지 않는 적절한 염기, 예를 들면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 삼급 아민 또는 아세트산칼륨이 사용될 수 있다. 반응은 디옥산, 톨루엔 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 +80℃ 내지 +100℃의 온도에서 수행될 수 있다.)
<식 III>
R14의 예, 이에 한정되는 것은 아님.
<화학식 XV>
(xii) 화학식 XI의 화합물의 화학식 XV(여기서, X 및 Z는 N 또는 CH이고, Y는 CONR5이고, Q, R4및 m은 상기한 바와 같고, R14는 식 II에 요약된 기임)의 화합물로의 보릴화는 (xi)에 기재된 반응 조건에 의해 수행할 수 있다.
(xiii) 화학식 XV(여기서, Y는 CONR5임)의 화합물을 얻기 위한 화학식 XIV(여기서 X 및 Z는 N 또는 CH이고, R13은 C1-6알킬이고 R14, Q, R4및 m은 상기한 바와 같음)의 화합물의 아미드화는 화학식 XIV의 화합물을 (v) 및 (vi)에 기재된 반응조건 하에서 화학식 X의 화합물 또는 3-아미노피리딘과 같은 적절한 아민과 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
<화학식 XVI>
(xiv) 화학식 XI의 화합물의 화학식 XVI(여기서, L은 식 III에 요약된 것과 같은 이탈기이고 Y는 CONR5이고 R3, R4, m 및 n은 상기한 바와 같음)의 화합물로의 전환은 (viii)에 기재된 조건을 사용하여 적절한 아릴 종과 탈-할로겐 커플링시킴으로써 수행할 수 있다.
<식 II>
상기 구조는 이탈기의 예이지만 이에 한정되는 것은 아니다.
(xv) 화학식 XVII의 화합물을 얻기 위한 화학식 XVIII(여기서, R17은 브롬,NH2또는 CH3(CO)NH이고 P, R3및 n은 상기한 바와 같음)의 화합물의 할로겐화는 화학식 XVIII의 화합물을 티오닐클로라이드 또는 옥살릴클로라이드와 같은 할로겐화 시약으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 반응은 용매 없이 또는 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 또는 메틸렌클로라이드와 같은 적절한 용매 중에서 -20℃ 내지 +60℃의 온도 범위에서 수행할 수 있다.
(xvi) 화학식 XIX(여기서, R17은 브롬, NH2또는 CH3(CO)NH이고, P, R1R2, R3및 n은 상기한 바와 같음)의 화합물을 얻기 위한 화학식 XVII(여기서, R17은 브롬, NH2또는 CH3(CO)NH이고, 할로는 불소, 염소 또는 브롬이고, P, R3및 n은 상기한 바와 같음)의 화합물의 아미드화는 화학식 XVII의 화합물을 HNR1R2의 적절한 아민과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 반응은 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 또는 메틸렌클로라이드와 같은 적절한 용매 중에서 0℃ 내지 +50℃의 온도 범위에서 수행할 수 있다.
(xvii) 화학식 XIXa(여기서, P, R1R2, R3및 n은 상기한 바와 같음)의 화합물을 얻기 위한 화학식 XX(여기서, P, R3및 n은 상기한 바와 같음)의 화합물의 전환은 화학식 XX의 화합물을 클로로설폰산과 같은 설폰화 시약으로 처리한 후 HNR1R2의 적절한 아민을 첨가함으로써 수행할 수 있다. 반응은 용매 없이 또는 테트라히드로푸란, 메틸렌클로라이드와 같은 적절한 용매 중에서 25℃ 내지 환류 온도에서 수행할 수 있다.
(xviii) 화학식 XXI(여기서, R17은 CH3(CO)NH이고, R1R2, R3, n 및 P는 상기한 바와 같음)의 화합물의 화학식 XXII의 화합물로의 변형은 +25℃ 내지 +110℃의온도 범위에서 염산 또는 브롬화수소산과 같은 산과 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
(xix) 화학식 XXII의 화합물의 화학식 XXIII(여기서, R1R2, R3, n 및 P는 상기한 바와 같음)의 화합물로의 전환은 화학식 XXII의 화합물을 아질산나트륨 및 브롬화수소산으로 처리한 후 0℃ 내지 +5℃의 온도 범위에서 물과 같은 적절한 용매 중에서 CuBr과 같은 브로마이드 공급원을 첨가함으로써 수행할 수 있다.
(xx) 화학식 XXIV(여기서, R1R2, R3, n 및 P는 상기한 바와 같음)의 아미드의 형성은 화학식 XXV(여기서, R13은 C1-6알킬임)의 화합물을 HNR10R11의 적절한 아민으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 반응은 용매 없이 또는 N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌클로라이드 또는 에틸아세테이트와 같은 적절한 용매를 사용하여 -25℃ 내지 +150℃의 온도 범위에서 수행할 수 있다. 반응은 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기 또는 트리메틸알루미늄 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산을 사용하여 보조할 수 있다.
(xxi) 화학식 XXIV의 화합물을 얻기 위한 화학식 XXV(여기서, R13은 수소이고, R3, n 및 P는 상기한 바와 같음)의 화합물의 아미드화는 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물, 1,1'-카르보닐디이미다졸 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 커플링 시약으로 화합물을 처리하거나 또는 시아누릭 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 브로모트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 아실 할라이드 시약을 사용하여 화학식 XXV의 화합물을 활성화시킨 후, HNR10R11의 적절한 아민으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 메틸렌클로라이드와 같은 적절한 용매 중에서 -25℃ 내지 +150℃의 온도 범위에서, 알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민, 에틸 디이소프로필아민 또는 N-메틸 모르폴린, 또는 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 적절한 염기를 사용하거나 사용하지 않고 수행할 수 있다.
(xxii) 화학식 XXIV(여기서, R1, R2, R3, n 및 P는 상기한 바와 같음)의 화합물을 얻기 위한 화학식 XXVI의 화합물의 브롬화는 화학식 XXVI의 화합물을 아세트산과 같은 적절한 용매 중에서 아세트산나트륨과 같은 적절한 염기를 사용하거나 사용하지 않고 브롬으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
(xxiii) 화학식 XXVII(여기서, R1, R2, R3, n, C1-6알킬 및 P는 상기한 바와 같음)의 화합물을 얻기 위한 화학식 XXVIII(여기서, R3, n 및 P는 상기한 바와 같음)의 화합물의 전환은 트리페닐포스핀 및 디에틸 아지도디카르복실레이트와 같은 적절한 아지도디카르복실레이트의 존재 하에서 화학식 XXVIII의 화합물을 R1R2C1-6알킬OH의 적절한 알콜과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 반응은 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 메틸렌클로라이드와 같은 적절한 용매 중에서 0℃ 내지 60℃의 반응 온도에서 수행할 수 있다.
(xxiv) 화학식 XXIX(여기서, R14, R1, R2, R3, R10, R11, n, C1-6알킬 및 P는 상기한 바와 같음)의 화합물을 얻기 위한 화학식 XXIII, XXIV 및 XXVII의 화합물의전환은 (xi)에 기재된 보릴화 반응에 의해 수행할 수 있다.
최종 생성물의 제조 방법
본 발명의 또다른 목적은 하기 반응을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 방법이다(여기서, Y, X, Z, P, Q, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, A, m 및 n은 달리 명시하지 않으면 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음).
A
적절한 아릴 종과 화학식 XI의 화합물의 탈-할로겐 커플링 (여기서, R3및 R4는 반응에서 특정 시약에 영향받지 않는 치환체임)에 의해 화학식 I의 화합물을 제조한다.
따라서, 방법 A에 따른 탈-할로겐 커플링은 화학식 XI의 화합물을
a) 구리, 니켈 또는 아연 착화합물, 구리 산화물 또는 팔라듐 아세테이트 및 테트라부틸암모늄 브로마이드와 같은 금속 및 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 아릴 요오다이드, 아릴 브로마이드 또는 아릴 클로라이드와 같은 적절한 아릴 할로겐과 커플링시커거나 [이 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 또는 2-펜탄올과 같은 적절한 용매 중에서 20℃ 내지 80℃의 온도에서 일어날 수 있다]; 또는
b) 적절한 아릴 보론산 또는 화학식 XXIX의 화합물과 같은 보론산 에스테르와 커플링시키거나 [이 반응은 P(tert-부틸)3또는 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐과 같은 적절한 리간드 또는 차콜 상의 니켈 또는 Zn과 함께 사용하는 Ni(dppe)Cl2와 같은 니켈 촉매 및 소듐 트리페닐포스핀트리메타설포네이트와 함께 적절한 팔라듐 촉매, 예를 들면 Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2또는 Pd(OAc)2를 사용하여 수행할 수 있다. 적절한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 알킬아민 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 또는 플루오르화세슘을 반응에 사용할 수 있고, 이 반응은 +20℃ 내지 +160℃의 온도 범위에서 오일 배스 또는 마이크로웨이브 오븐을 사용하여 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄/물 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행할 수 있다]; 또는
c) 팔라듐 촉매, 예를 들면 Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2또는 Pd(dba)3및 필요하다면 4-tert-부틸카테콜, 염화리튬 또는 탄산칼륨과 같은 보조 시약의 존재 하에서 적절한 아릴 스타난과 커플링시키거나 [적절한 용매는 톨루엔, 테트라히드로푸란또는 N,N-디메틸포름아미드일 수 있다. 반응은 +20℃ 내지 +120℃의 온도 범위에서 일어날 수 있다], 또는
d) 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중에서 -78℃ 내지 -25℃의 반응 온도에서 부틸리튬 및 25℃ 내지 환류 온도에서 적절한 팔라듐 촉매, 예를 들면 Pd(dppf)Cl2또는 Pd(OAc)2의 존재 하에서 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 적절한 염기로 처리함으로써 적절한 아릴 할로겐, 예를 들면 아릴 요오다이드 또는 아릴 브로마이드와 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
B
적절한 아민으로 화학식 XIII의 화합물을 아미드화(여기서, R3및 R4는 반응에서 특정 시약에 영향받지 않는 치환체임):
따라서, 방법 B에 따른 아미드화는 화학식 XIII(여기서 R13은 C1-C6알킬임)의 화합물을 화학식 X의 화합물 또는 3-아미노피리딘과 같은 적절한 아민으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 반응은 용매 없이 또는 N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌클로라이드 또는 에틸아세테이트와 같은 적절한 용매를 사용하여 -25℃ 내지 +150℃의 온도 범위에서 수행할 수 있다. 반응은 탄산칼륨, 트리에틸아민 또는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기 또는 트리메틸알루미늄 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산을 사용하여 보조할 수 있다.
또는 화학식 XIII(여기서 R13은 수소임)의 화합물의 아미드화는 화합물을 1-[3-(디메틸아미노)]프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물, 1,1'-카르보닐디이미다졸 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 커플링 시약으로 처리하거나 또는 시아누릭 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 브로모트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 아실 할라이드 시약을 사용하여 화학식 XIII의 화합물을 활성화시킨 후, 화학식 X의 화합물 또는 3-아미노피리딘과 같은 적절한 아민으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
C
적절한 아릴 종과 화학식 XV의 화합물의 탈-할로겐 커플링(여기서, R3및 R4는 반응에서 특정 시약에 영향받지 않는 치환체임)으로 화학식 I(여기서, R14는,이고, R15및 R16은 C1-6알킬 또는 함께 융합되어 5 또는 6원 붕소-산소-C2-C3시클로알킬을 형성하는 C1-3알킬이고, 알킬, 시클로알킬 및 아릴 부분은 임의로 치환될 수 있음)의 화합물을 얻는다:
따라서, 방법 C에 따른 탈-할로겐 커플링은 적절한 아릴 브로마이드, 아릴 요오다이드 또는 아릴 클로라이드의 존재 하에서 P(tert-부틸)3또는 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐과 같은 적절한 리간드 또는 차콜 상의 니켈 또는 Zn과 함께 사용하는 Ni(dppe)Cl2와 같은 니켈 촉매 및 소듐 트리페닐포스핀트리메타설포네이트와 함께 적절한 팔라듐 촉매, 예를 들면 Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2또는 Pd(OAc)3를 사용하여 수행할 수 있다. 적절한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 알킬아민 또는 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 플루오르화세슘을 반응에 사용할 수 있고, 이 반응은 +20℃ 내지 +120℃의 온도 범위에서 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중에서 수행된다.
D
화학식 XVI(여기서 L은 이탈기임)의 화합물을 적절한 아민과 반응시켜서 화학식 Ia의 화합물을 얻는다:
따라서, 방법 D에 따른 반응은 0℃ 내지 +80℃ 범위의 온도에서 트리에틸아민과 같은 알킬아민, 수산화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 적절한 염기를 사용하거나 사용하지 않고 테트라히드로푸란, 메탄올 또는 물과 같은 적절한 용매 중에서 화학식 XVI의 화합물을 HNR1R2의 적절한 아민으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
E
화학식 Ib의 화합물을 적절한 아민으로 아미드화(여기서, R3및 R4는 반응에서 특정 시약에 영향받지 않는 치환체임)하여 화학식 Ic의 화합물을 얻는다:
따라서, 방법 E에 따르는 화학식 I의 화합물의 아미드화는 화학식 Ib(여기서 R은 COOH임)의 화합물에서 1-[3-(디메틸아미노)]프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물, 1,1'-카르보닐디이미다졸 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 커플링 시약으로 화합물을 처리하거나 N,N-디메틸포름아미드, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중에서 시아누릭 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 브로모트리스피롤리디노포스피늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 아실 할라이드 시약을 사용하여 카르복실산 작용기를 활성화시킨 후, 25℃ 내지 70℃의 반응 온도에서 HNR10R11의 적절한 아민으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염산염은 0℃ 내지 +25℃의 온도 범위에서 메틸렌클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 메틸렌클로라이드/메탄올 혼합물과 같은 적절한 용매 중에서 화학식 I의 화합물을 염산으로 처리하여 얻을 수 있다.
이하에서는 하기 실시예를 하기 비-제한적 실시예에 의해 설명할 것이다.
일반적 방법
모든 출발 물질은 시판되는 것이거나 이전에 문헌에 기재된 것이다.1H 및13C NMR 스펙트럼은 각각 400 MHz 및 100 MHz에서 브루커(Brucker) 400 상에서 기록하였다. 질량 스펙트럼은 열분사(Finnigan MAT SSQ 7000, 완충액: CH3CN:H2O; 3:7 중의 50 nM NH4OAc), 전자 충격((Finnigan MAT SSQ 710) 또는 전자분사 (LC-MS; LC: Waters 2790, 컬럼 XTerra MS C82.5 ㎛ 2.1X30 mm, 완충액 구배 H2O + 0.1%TFA:CH3CN + 0.04% TFA, MS: 마이크로매스 ZMD) 이온화 기술을 사용하여 기록하였다.
실시예 1
3-아미노-6-브로모-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
70℃에서 3-아미노피리딘 (10 g, 106 mmol)에 메틸 3-아미노-6-브로모-2-피라진카르복실레이트 (1.0 g, 4.3 mmol) 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (645 ㎕, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 4 시간 동안 교반하고 물 (75 mL)로 희석하고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 메틸렌클로라이드/에탄올(9:1)을 용출제로 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 750 mg(59% 수율)의 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다:
실시예 2
N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드
적가 깔대기 및 콘덴서가 장치된 3구 둥근바닥 플라스크에 비스피나콜레이토디보론 (508 mg, 20 mmol), Pd(dppf)Cl2:CH2Cl2; 1:1 (4.9 mg, 6 μmol) 및 아세트산칼륨 (59.5 mg, 0.6 mmol)을 넣었다. 시스템에서 공기를 제거하고 질소 대기를 넣었다. N,N-디메틸포름아미드(5 mL)를 첨가하고 혼합물을 80℃에서 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 4-브로모-(N,N-디메틸)벤젠설폰아미드(52.8 mg, 0.2 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가 깔대기를 통해 30 분 동안 첨가하였다. 4 시간 후, 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트 및 1 M HCl (aq) 간에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기층에 0.5 g의 실리카겔을 첨가하고 혼합물을 농축하여 건조하였다. 잔류물을 용출제로서 헵탄/에틸아세테이트(5:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 31 mg(50% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
실시예 3
N,N-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드
이 화합물은 3-브로모-N,N-디메틸벤젠설폰아미드를 사용하여 실시예 2에 대해 기재한 대로 제조하였다: 수율 66%;
실시예 4
N,N-디메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드
이 화합물은 2-브로모-N,N-디메틸벤젠설폰아미드를 사용하여 실시예 2에 대해 기재한 대로 제조하였다: 수율 14%; MS (ES) m/z 312 (M++1).
실시예 5
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-3-일니코틴아미드
2-아미노-5-브로모니코틴산(0.25 g, 1.15 mmol), 3-아미노피리딘(0.22 g, 2.3 mmol), 디이소프로필카르보디이미드(0.27 mL: 0.22 g, 1.74 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.31 g, 2.3 mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.38 mL: 0.35 g, 3.8 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml) 중에서 혼합하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 잔류 고체를 용출제로서 톨루엔 100%에서 에틸아세테이트 100%로의 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 337 mg(52% 수율)의 표제 화합물을 고체로 얻었다:
실시예 6
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드
이 화합물은 4-브로모벤젠설폰아미드를 사용하여 실시예 2에 대해 기재된 대로 제조하였다. 4 시간 후, 0.75 g의 실리카겔을 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 용출제로서 헵탄/에틸아세테이트 (5:1 → 3:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 (64% 수율)을 황색 고체로 얻었다: mp 240-242℃;
실시예 7
3-아미노-6-[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
트리이소프로필 보레이트 (2.35 mL, 10.2 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드 (0.626 g, 2.0 mmol)의 냉각된 용액에 질소 대기 하에서 첨가하였다. 용액에 n-부틸리튬 (6.4 mL, 10.2 mmol)을 35 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 3.5 시간 동안 교반하고 실온에서 16 시간 동안 더 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 증발시켜서 건조하였다. 잔류물을 실리카 상에 미리-흡착시키고 실리카 상에서 용출제로서 메틸렌클로라이드/메탄올 (4:6)에서 메탄올로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 540 mg (88% 수율)의 표제 화합물을 백색 포말로 얻었다.
실시예 8
4-{[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]설포닐}페닐보론산
표제 화합물을 4-브로모-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤젠설폰아미드를 사용하여 실시예 7에 기재된 대로 제조하였다: 수율 54 %;
실시예 9
4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐보론산
트리이소프로필보레이트 (0.64 mL, 2.8 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (7 mL) 중의 1-[(4-브로모페닐)설포닐]-4-메틸피페라진 (0.602 g, 1.9 mmol)의 용액에 -78℃, 질소 대기 하에서 첨가한 후, n-부틸리튬 (1.4 mL, 2.2 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (2.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고 증발시켜서 건조하였다. 잔류물을 실리카 상에 미리 흡착시키고 용출제로서 메틸렌클로라이드/메탄올 (9:1 내지 1:9)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 물로 재결정화하여 311 mg (58% 수율)의 표제 화합물을 백색 결정으로 얻었다: mp 215-218℃;
실시예 10
4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드
N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.55 mL, 5.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (7.5 mL) 중의 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (0.644 g, 2.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성된 혼합물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조하고, 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다: 수율: 99%;
실시예 11
4-브로모-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤젠설폰아미드
표제 화합물은 3-모르폴린-4-일프로판-1-아민을 사용하여 실시예 10에 기재된 대로 제조하였다: 수율: 87%;
하기 실시예 12-21은 실시예 10에 기재된 대로 합성하였다.
실시예 12
1-[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)설포닐]-4-메틸피페라진
출발 물질: 4-브로모-2,5-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드 및 1-메틸피페라진, 수율 97%:
실시예 13
1-[(4-브로모-2-에틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진
출발 물질: 4-브로모-2-에틸벤젠설포닐 클로라이드 및 1-메틸피페라진, 수율 97%:
실시예 14
1-{[4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-4-메틸피페라진
출발 물질: 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드 및 1-메틸피페라진, 수율 96%:
실시예 15
1-[(4-브로모-2-플루오로페닐)설포닐]-4-메틸피페라진
출발 물질: 2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 및 1-메틸피페라진,수율 99%:
실시예 16
1-[(4-브로모-2-메틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진
출발 물질: 2-브로모-4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 및 1-메틸피페라진, 수율 99%:
실시예 17
1-[(2-브로모페닐)설포닐]-4-메틸피페라진
출발 물질: 2-브로모벤젠설포닐 클로라이드 및 1-메틸피페라진, 수율 97%:
실시예 18
1-[(3-브로모페닐)설포닐]-4-메틸피페라진
출발 물질: 3-브로모벤젠설포닐 클로라이드 및 1-메틸피페라진, 수율 86%:
실시예 19
4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드
출발 물질: 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드 및 N,N-디메틸에틸렌디아민, 수율 99%:
실시예 20
4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드
출발 물질: 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드 및 N,N- 디메틸-N'-에틸에틸렌디아민, 수율 98%:
실시예 21
N-(2-아미노에틸)-4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드
출발 물질: 4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드 및 에틸렌디아민, 수율 89%:
실시예 22
tert-부틸 2-({[4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-(tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸카르바메이트
4-디메틸아미노피리딘 (0.025 g, 0.20 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.815 g, 3.73 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 N-(2-아미노에틸)-4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드 (0.644 g, 1.77 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하면서 45 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 헵탄/에틸아세테이트 (3:1)를 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.94 g (94% 수율)을 얻었다.
실시예 23
4-브로모-N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤젠설폰아미드
디옥산 (5 mL) 중의 메틸-(1-메틸피롤리딘-3-일)아민 (0.89 g, 7.8 mmol)의 용액을 얼음 배스에서 냉각시키고 세게 교반하면서 디옥산 (5 mL) 중의 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (2.0 g, 7.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 에틸아세테이트 (10 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 에틸아세테이트 (10 mL)로 세척하고 진공 하에서 건조하였다. 고체를 물에 용해시키고 수산화나트륨 (2 M, aq)으로 알칼리화시키고 에틸아세테이트로 세 번 추출하였다.에틸아세테이트 상을 건조하고 (Na2S04) 진공 하에서 증발시켜서 투명한 오일 2.5 g (96% 수율)을 얻었다: MS (ES) m/z 333 및 335 (M++1).
하기 실시예 24-38을 실시예 23에 기재한 바와 같이 합성하였다:
실시예 24
4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드
출발 물질: 2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸아민: MS (ES) m/z 321 및 323 (M++1).
실시예 25
4-브로모-N-(3-피롤리딘-1-일프로필)벤젠설폰아미드
출발 물질: 3-피롤리딘-1-일프로필아민: MS (ES) m/z 347 및 349 (M++1).
실시예 26
1-아세틸-4-[(4-브로모페닐)설포닐]피페라진
디옥산 (5 mL) 중의 1-N-아세틸피페라진 (1 g, 7.8 mmol) 및 트리에틸아민 (1 mL, 7.8 mmol)의 용액을 얼음으로 냉각하고 세게 교반하면서 디옥산 (5 mL) 중의 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (2.0 g, 7.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 오일로서 표제 화합물 1.98 g (73% 수율)을 얻었다: MS (ES) m/z 347 및 349 (M++1).
실시예 27
4-브로모-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드
출발 물질: 메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)아민: MS (ES) m/z 347 및 349 (M++1).
실시예 28
4-브로모-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸벤젠설폰아미드
출발 물질: N,N,N'-트리메틸프로판-1,3-디아민: MS (ES) m/z 335 및 337 (M++1).
실시예 29
4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸벤젠설폰아미드
출발 물질: N'-에틸-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민: MS (ES) m/z 335 및 337 (M++1).
실시예 30
4-브로모-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]벤젠설폰아미드
출발 물질: 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아민: MS (ES) m/z 376 및 378 (M++1).
실시예 31
1-[(4-브로모페닐)설포닐]-4-에틸피페라진
출발 물질: 1-에틸피페라진 (에틸아세테이트 대신 디에틸에테르를 사용하였다): MS (ES) m/z 333 및 335 (M++1).
실시예 32
4-브로모-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠설폰아미드
출발 물질: 2-(피롤리딘-1-일)에틸아민: MS (ES) m/z 333 및 335 (M++1).
실시예 33
1-[(4-브로모페닐)설포닐]-4-메틸-1,4-디아제판
출발 물질: 1-메틸-1,4-디아제판: MS (ES) m/z 333 및 335 (M++1).
실시예 34
4-브로모-N-[2-(-디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드
출발 물질: 2-디메틸아미노프로판아민: MS (ES) m/z 321 및 323 (M++1).
실시예 35
4-브로모-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]벤젠설폰아미드
출발 물질: (1-에틸피롤리딘-2-일)메틸아민: MS (ES) m/z 347 및 349 (M++1).
실시예 36
4-브로모-N-[2-(디에틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드
출발 물질: N,N-디에틸에탄-1,2-디아민: MS (ES) m/z 335 및 337 (M++1).
실시예 37
4-브로모-N-(2-피리딘-2-일에틸)벤젠설폰아미드
출발 물질: 2-피리딘-2-일에틸아민. 조 생성물을 메탄올/메틸렌클로라이드 (1:10)을 용출제로 사용하는 실리카겔 컬럼에서 정제하였다: MS (ES) m/z 341 및 343 (M++1).
실시예 38
4-브로모-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드
출발 물질: N,N-메틸프로판-1,3-디아민: MS (ES) m/z 321 및 323 (M++1).
실시예 39
1-[(4-브로모페닐)설포닐]-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
디옥산 (5 mL) 중의 디메틸피롤리딘-3-일아민 (0.89 g, 7.8 mmol)의 용액을 세게 교반하고 얼음 배스에서 냉각시키면서 디옥산 (5 mL) 중의 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (2.0 g, 7.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 디에틸에테르 (10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜서 갈색 오일 2.6 g을 얻었다: MS (ES) m/z 333 및 335 (M++1).
하기 실시예 40-42를 실시예 39에 대해 기재한 바와 같이 합성하였다:
실시예 40
4-[(4-브로모페닐)설포닐]모르폴린
출발 물질: 모르폴린. 표제 화합물을 여액으로부터 긴 바늘상 물질로서 결정화하였다: MS (ES) m/z 306 및 308 (M++1).
실시예 41
4-브로모-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)벤젠설폰아미드
출발 물질: 이소프로필-(2-메톡시에틸)아민: MS (ES) m/z 336 및 338 (M++1).
실시예 42
4-브로모-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)벤젠설폰아미드
출발 물질: 2-메톡시-1-메틸에틸아민. 조 생성물을 헥산/에틸아세테이트 (4:1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 상에서 정제하였다: MS (ES) m/z 308 및 310 (M++1).
실시예 43
4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드
티오닐 클로라이드 (10 mL) 중의 p-브로모벤조산 (1 g, 4.97 mmol)의 혼합물을 10 분 동안 환류하고 실온으로 냉각시키고 진공 하에서 티오닐 클로라이드를 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌클로라이드 (10 mL)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 2-디메틸아미노에틸아민 (0.52 mL, 4.73 mmol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl로 산성화하고 메틸렌클로라이드로 세척하였다. 수상을 1 M NaOH (aq)로 알칼리화하고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고 (MgS04), 용매를 진공 하에서 제거하여 1.07 g (84% 수율)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다; mp 67-69℃;
실시예 44
4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸벤즈아미드
표제 화합물을 N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 실시예 43에 기재된 바와 같이 제조하였다. 용출제로서 클로로포름/메탄올 (95:5)을 사용하는 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.98 g (72% 수율)을 얻었다:
실시예 45
N-[2-플루오로-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)설포닐]페닐]아세트아미드
무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4-(아세틸아미노)-3-플루오로벤젠설포닐플루오라이드 (0.566 g, 2.4 mmol)의 용액에 N-메틸피페라진 (0.25 mL, 2.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.52 mL, 3.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반하고 60℃로 2 일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였고침전이 형성되었다. 침전을 여과하고 차가운 메틸렌클로라이드로 세척하고 진공 하에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.724 g (95% 수율)을 얻었다:
실시예 46
2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]아닐린
티오닐 클로라이드 (80 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중의 2-아미노톨루엔-5-설폰산 (10.1 g, 54 mmol)의 현탁액을 28 시간 동안 환류하여 짙은색 용액을 얻었다. 용매를 증발시키고 생성된 잔류물을 테트라히드로푸란/메틸렌클로라이드 (100:50 mL)에 현탁시켰다. 1-메틸피페라진 (25 mL, 225 mmol)을 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 용출제로서 메틸렌클로라이드/메탄올 (9:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 6.34 g (44% 수율)을 얻었다:
실시예 47
1-[(4-브로모-3-메틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진
물 (2 mL) 중의 아질산나트륨 (0.385 g, 5.58 mmol)의 용액을 5℃에서 HBr (aq.conc. 17 mL) 및 물 (10 mL) 중의 2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]아닐린 (1.2 g, 4.45 mmol)의 교반 용액에 적가했다. 생성된 혼합물을 5℃에서 30 분 동안 교반하고 HBr (aq.conc. 12 mL) 중의 CuBr (0.332 g, 2.31 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5℃에서 20 분 동안, 그리고 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음을 조심스럽게 첨가하여 오렌지색 침전을 얻었다. 결정을 수거하고, 물로 세척하고 용출제로서 메틸렌클로라이드/메탄올 (9:1)을 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로서 표제 화합물 0.62 g (42% 수율)을 얻었다;
실시예 48
2-플루오로-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)설포닐]벤젠아민
HCl (30 mL, 물 중의 18%) 중의 N-[2-플루오로-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)설포닐]페닐]아세트아미드 (0.724 g, 2.3 mmol)를 110℃에서 30 분 동안 가열하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 용액이 pH 5가 되고 침전이 형성될 때까지 수성 NaOH (conc. 46%)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후 침전을 여과하고 냉수로 세척하여 회백색 고체로서 표제 화합물 0.484 g (75% 수율)을 얻었다.
실시예 49
1-[(4-브로모-3-플루오로페닐)설포닐]-4-메틸피페라진
HBr (5 mL, 물 중의 46%) 중의 2-플루오로-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)설포닐]벤젠아민 (0.430 g, 1.57 mmol)의 용액에 0-5℃에서 물 (2 mL) 중의 아질산나트륨 (0.13 g, 1.89 mmol)을 적가하였다. 0-5℃에서 30 분 동안 교반한 후, HBr (1 mL, 물 중의 46%) 중의 CuBr (75 mg, 0.52 mmol)을 적가하고 생성된 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉수 및 얼음을 첨가하고 포화 NaCO3(aq)로 용액을 알칼리화하였고, 침전이 형성되었다. 물 혼합물을 물 및 메틸렌클로라이드 간에 분배시켰다. 수상을 메틸렌클로라이드로 추출하고 (3 번), 합한 유기상을 건조하고 (MgS04) 진공 하에서 증발시켰다. 생성물을 메틸렌클로라이드/메탄올 (95:5)을 용출제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.256 g (48% 수율)을 베이지색 고체로 얻었다.
실시예 50
4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-2-(트리플루오로메틸)아닐린
클로로설폰산 (6.5 mL, 96 mmol)을 교반하면서 2-(트리플루오로메틸)아닐린 (5.0 mL, 40 mmol)에 첨가하여 고체를 얻었고, 이를 가열하면서 서서히 용해시켰다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고 얼음에 부어서백색 고체를 얻었다. 고체를 여과하고 테트라히드로푸란 (30 mL)에 용해시키고 1-메틸피페라진 (4.5 mL, 41 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 용매를 증발시켜서 조생성물을 얻었다. 메틸렌클로라이드/메탄올 (9:1)을 용출제로 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 결정으로 표제 화합물 0.414 g (3% 수율)을 얻었다.
실시예 51
1-{[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4-메틸피페라진
표제 화합물을 4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-2-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 실시예 47에 기재된 바와 같이 제조하였다: 수율 32%;
실시예 52
1-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진
2-브로모-4-플루오로-1-메틸벤젠 (1.5 g, 7. 9 mmol)을 0℃로 냉각시키고 클로로설폰산 (1.85 g, 15.9 mmol)을 서서히 첨가하였다. 10 분 후 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 30 분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물/얼음 혼합물에 서서히 첨가하였다. 침전을 메틸렌클로라이드/테트라히드로푸란 혼합물 (10:1, 60 mL)에 용해시키고 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하여 1.3 g의 조 설폰클로라이드를 얻었고, 이를 테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. N-메틸피페라진 (2 mL)을 첨가하고 30 분 동안 실온에서 계속 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고 진공 하에서 용매를 제거하여 잔류물을 얻었고, 이를 용출제로서 에틸아세테이트에서 에틸아세테이트/메탄올 (1:1)의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.09 g (39% 수율)을 얻었다:
실시예 53
1-[(4-브로모-2,5-디메틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진
표제 화합물을 2-브로모-1,4-디메틸벤젠을 사용하여 실시예 52에 기재된 바와 같이 제조하였다, 수율 32%:
실시예 54
1-[(4-브로모페닐)설포닐]피페리딘
피페리딘 (3.0 g, 35.2 mmol)을 0℃에서 메틸렌클로라이드 (10 mL) 중의 4-브로모-벤젠설포닐 클로라이드 (4.5 g, 17.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, NaOH (aq) (1 M, 5 mL)를 첨가하고 10 분 동안 계속 교반하였다. 유기상을 분리하고 메틸렌클로라이드 (40 mL)로 희석하고, HCl (aq) (1 M, 10 mL) 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (황산나트륨) 용매를 증발시켜서 백색 고체로서 표제 화합물 5.1 g (96% 수율)을 얻었다:
하기 실시예 55-57을 실시예 54에 기재된 바와 같이 합성하였다.
실시예 55
1-[(4-브로모페닐)설포닐]피롤리딘
출발 물질: 피롤리딘 및 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드. 백색 고체. 수율 98%:
실시예 56
1-[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)설포닐]피페리딘
출발 물질: 피페리딘 및 4-브로모-2,5-디플루오로벤젠설포닐. 백색 고체. 수율 96%: MS (ES) m/z 340 및 342 (M++1).
실시예 57
1-[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)설포닐]피롤리딘
출발 물질: 피롤리딘 및 4-브로모-2,5-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드, 수율 97%: MS (ES) m/z 326 및 328(M++1).
실시예 58
tert-부틸 4-[(4-브로모페닐)설포닐]피페라진-1-카르복실레이트
4-디메틸아미노피리딘 (16 mg, 0.13 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.317 g, 1.45 mmol)를 테트라히드로푸란 (12 mL) 중의 1-[(4-브로모페닐)설포닐]피페라진 (0.40 g, 1.31 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 헵탄/에틸아세테이트 (2:1)를 용출제로 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.506 g (95% 수율)을 얻었다:
실시예 59
1-(4-브로모벤조일)-4-메틸피페라진
4-브로모벤조산 (3.0 g, 14.9 mmol)을 환류하는 티오닐 클로라이드 (35 mL)에 용해시키고, 용액을 환류하면서 1 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 톨루엔 (3 x 40 mL)과 공비시키고, 생성된 고체를 진공 하에서 건조하였다. 고체를 메틸렌클로라이드 (18 mL)에 용해시키고, 얼음 배스에서 냉각시키고 1-메틸피페라진 (1.5 mL, 13.6 mmol)을 적가하여 고체를 얻었다. 메틸렌클로라이드/K2CO3(포화, aq.)를 첨가하고, 수상을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2S04상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켜서 표제 화합물 3.86 g (91% 수율)을 얻었다.
실시예 60
3-(4-브로모페녹시)-1-메틸피롤리딘
p-브로모페놀 (0.5 g, 2.89 mmol), 1-메틸-3-피롤리디오놀 (0.38 ml, 3.47 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.91 g, 3.47 mmol)의 혼합물을 무수 테트라히드로푸란 (8 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.55 ml, 3.47 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 에틸아세테이트 간에 분배하였다. 유기상을 물로 두 번 세척하고, 건조하고 (MgS04) 용매를 증발시켰다. 생성물을 메틸렌클로라이드/메탄올 (98:2)을 용출제로 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물을 얻었고, 이를 정치시켜서 결정화시켰다, 수율 77%:
실시예 61
tert-부틸 4-[2-(4-브로모페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트
디에틸 아조디카르복실레이트 (1.72 mL, 10.9 mmol)를 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (2.10 g, 9.1 mmol; 문헌[Xue, C. B. Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 693.]에 기재됨), 4-브로모페놀 (1.58 g, 9.1 mmol), 및 트리페닐포스핀 (3.10 g, 11.9 mmol)의 냉각 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 메틸렌클로라이드/메탄올/트리에틸아민 (95:5:0.1)을 용출제로 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.50 g (14% 수율)을 얻었다:
하기 실시예 62-65를 실시예 61에 대해 기재한 바와 같이 합성하였다:
실시예 62
tert-부틸 4-[2-(4-브로모-2,5-디플루오로페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트
출발 물질: 4-브로모-2,5-디플루오로페놀, 수율 62%:
실시예 63
4-[2-(4-브로모-2,5-디플루오로페녹시)에틸]모르폴린
출발 물질: 4-브로모-2,5-디플루오로페놀 및 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 수율 55%:
실시예 64
1-[2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)에틸]-4-메틸피페라진
출발 물질: 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (문헌[Ide, W. S. et al, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 1122]에 기재됨) 및 4-브로모-3,5-디메틸페놀, 수율 64%:
실시예 65
1-[2-(4-브로모-3-메틸페녹시)에틸]-4-메틸피페라진
출발 물질: 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올 (문헌[Ide, W. S. et al, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 1122]에 기재됨) 및 4-브로모-3-메틸페놀, 수율 83%:
실시예 66
1-[2-(4-브로모-2,5-디플루오로페녹시)에틸]피롤리딘
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4-브로모-2,5-디플루오로페놀 (0.36 g, 1.7 mmol), 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 염산염 (0.38 g, 2.2 mmol), 및 탄산칼륨 (0.86 g, 6.2 mmol)의 용액을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 수상을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 합한 유기상을 증발시키고, 톨루엔 (4 x 30 mL)과 공비시키고, 생성된 고체를 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 0.51 g (97% 수율)을 얻었다
실시예 67
5-브로모-N,N-디메틸티오펜-2-설폰아미드
5-브로모티오펜-2-설포닐 클로라이드 (1 g, 3.8 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 디메틸아민 (8 mL, 에탄올 중의 2 M, 16 mmol)을 첨가하고, 20 분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 물 (20 mL) 및 에틸아세테이트 (40 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하여 잔류물을 얻었고, 이를 헵탄/에틸아세테이트 (100:0 → 0:100) 구배를 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1 g (97% 수율)을 고체로 얻었다:
실시예 68
tert-부틸 4-(5-브로모-2-푸로일)피페라진-1-카르복실레이트
1-(2-푸로일)피페라진 (2 g, 11.1 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.8 g, 22 mmol)을 아세트산 (40 mL, 0.7 mmol)에 용해시켰다. 브롬을 적가하고, 용액을 12 시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음 (300 mL)에 붓고, 수용액을 고체 탄산나트륨으로 중화시켰다. 수용액을 클로로포름으로 추출하고 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해시켰다. 디-tert-부틸디카르보네이트 (2.6 g, 12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 용출제로서 에틸아세테이트/헵탄 (1:100 → 0:100) 구배를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 263 mg (7% 수율)을 얻었다:
하기 실시예 69-71을 실시예 7에 기재된 바와 같이 합성하였다:
실시예 69
3-에틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐보론산
출발 물질: 1-[(4-브로모-2-에틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진, 수율 55%:
실시예 70
4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산
출발 물질: 1-{[4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-4-메틸피페라진, 수율 61 %:
실시예 71
4-{[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]설포닐}페닐보론산
출발 물질: tert-부틸4-[(4-브로모페닐)설포닐]피페라진-1-카르복실레이트, 수율 94%:
실시예 72
2,5-디플루오로-4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐보론산
n-부틸리튬 (13 mL, 22.1 mmol)을 질소 대기 하에서 무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 1-[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)설포닐]피페리딘 (2.5 g, 7.35 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (4.5 g, 22.1 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반하고, 온도가 실온에 도달하게 하였다. HCl (aq) (5 mL, 2 M)을 첨가하고 30 분 동안 계속 교반하였다. 메틸렌클로라이드 (100 mL)를 더 첨가하고, 유기상을 HCl (aq) (20 mL, 2 M)로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (황산나트륨) 증발시켰다. 잔류물을 구배 물/아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피 (C-18)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물 1.2 g (53% 수율)을 얻었다.
하기 실시예 73-76을 실시예 72에 기재된 바와 같이 합성하였다:
실시예 73
2,5-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐보론산
출발 물질: 1-[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)설포닐]피롤리딘. 수율 48%
실시예 74
4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐보론산
출발 물질: 1-[(4-브로모페닐)설포닐]피롤리딘. 메틸렌클로라이드로부터 메틸렌클로라이드/에탄올 (1:1)로의 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다, 수율 70%:13C NMR (CDCl3/CD30D (1:1), 100 MHz) δ 136.79, 133.50, 125.48, 47.19, 24.30; MS (ES) m/z 256(M++1).
실시예 75
4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐보론산
출발 물질: 1-[(4-브로모페닐)설포닐]피페리딘, 백색 고체. 수율 78%:13CNMR (CDCl3/CD3OD (1:1), 100 MHz) δ 136.35, 133.56, 125.84, 46.39, 24.87, 24.52, 22.76; MS(ES) m/z 270 (M++1).
실시예 76
4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐보론산
출발 물질: 4-브로모-N,N-디메틸벤젠설폰아미드. 용출제로서 메틸렌클로라이드에서 메틸렌클로라이드/메탄올 (2:1)로의 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다, 수율 60%: MS(ES) m/z 230 (M++1).
실시예 77
4-((메틸(-1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)설포닐)페닐보론산
테트라히드로푸란 (7 mL) 중의 4-브로모-N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤젠설폰아미드 (333 mg, 1 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (1146 ㎕, 5 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 (2 mL, 헥산 중의 2.5 M 용액)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 16 시간 동안 교반한 후 실온으로 가열하였다. 물 2 mL를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 더 교반하였다. 2-상 시스템이 형성되었고, 상층을 제거하였다. 1 g의 셀라이트를 수상에 첨가하고, 용매를 증발시켜서 제거하였다. 메틸렌클로라이드 (100%)로부터 메탄올 (100%)로의 구배에 이어 메탄올/물 (1:1)을 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하고 용매를 제거한 후 표제 화합물300 mg을 얻었다: MS (ES) m/z 299 (M++1).
하기 실시예 78-80을 실시예 77에 대해 기재한 바와 같이 합성하였다:
실시예 78
4-((4-아세틸피페라진-1-일)설포닐)페닐보론산
출발 물질: 1-아세틸-4-[(4-브로모페닐)설포닐]피페라진: MS (ES) m/z 313 (M++1).
실시예 79
4-(((2-디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)설포닐)페닐보론산
출발 물질: 4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸벤젠설폰아미드: MS (ES) m/z 301 (M++1).
실시예 80
4-((3-디메틸아미노)피롤리딘-1-일)설포닐)페닐보론산
출발 물질: 1-[(4-브로모페닐)설포닐]-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민: MS (ES) m/z 299 (M++1).
실시예 81
4-(((2-디메틸아미노)-1-메틸에틸)아미노)설포닐)페닐보론산
테트라히드로푸란 (7 mL) 중의 4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드 (286 mg, 1 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 (1146 ㎕, 5 mmol)의용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 (2 mL, 헥산 중의 2.5 M 용액)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 16 시간 동안 교반한 후 실온으로 가열하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 더 교반하였다. 2-상 시스템이 형성되었고, 상층을 제거하였다. 셀라이트 (1 g)를 수상에 첨가하고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 5 g의 C-18 실리카 위의 저장소 (reservoir)에 셀라이트를 패킹하고, 40 mL의 물로 용출시킨 후 진공 하에서 증발시켰다: MS (ES) m/z 287 (M++1).
하기 실시예 82-96을 실시예 81에 기재한 바와 같이 합성하였다:
실시예 82
4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)설포닐)페닐보론산
출발 물질: 4-브로모-N-(3-피롤리딘-1-일프로필)벤젠설폰아미드: MS (ES) m/z 313 (M++1).
실시예 83
4-((메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)설포닐)페닐보론산
출발 물질: 4-브로모-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드: MS (ES) m/z 313 (M++1).
실시예 84
4-(((디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)설포닐)페닐보론산
출발 물질: 4-브로모-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸벤젠설폰아미드: MS(ES) m/z 301 (M++1).
실시예 85
4-(모르폴린-4-일설포닐)페닐보론산
출발 물질: 4-[(4-브로모페닐)설포닐]모르폴린: MS (ES) m/z 342 (M++1).
실시예 86
4-(((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)설포닐)페닐보론산
출발 물질: 4-브로모-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]벤젠설폰아미드: MS (ES) m/z 342 (M++1).
실시예 87
4-((4-에틸피페라진-1-일)설포닐)페닐보론산
출발 물질: 1-[(4-브로모페닐)설포닐]-4-에틸피페라진: MS (ES) m/z 299 (M++1).
실시예 88
4-((2-피롤리딘-1-일에틸)아미노)설포닐)페닐보론산
출발 물질: 4-브로모-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠설폰아미드: MS (ES) m/z 299 (M++1).
실시예 89
4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)설포닐)페닐보론산
출발 물질: 1-[(4-브로모페닐)설포닐]-4-메틸-1,4-디아제판: MS (ES) m/z 299 (M++1).
실시예 90
4-(((2-디메틸아미노)프로필)아미노)설포닐)페닐보론산
출발 물질: 4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드: MS (ES) m/z 287 (M++1).
실시예 91
4-((이소프로필-(2-메톡시에틸)아미노)설포닐)페닐보론산
출발 물질: 4-브로모-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)벤젠설폰아미드: MS (ES) m/z 302 (M++1).
실시예 92
4-((((1-에틸피롤리딘-2-일)아미노)설포닐)페닐보론산
출발 물질: 4-브로모-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]벤젠설폰아미드: MS (ES) m/z 313 (M++1).
실시예 93
4-(((2-디에틸아미노)에틸)아미노)설포닐)페닐보론산
출발 물질: 4-브로모-N-[2-(디에틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드: MS (ES) m/z 301 (M++1).
실시예 94
4-(((2-피리딘-2-일에틸)아미노)설포닐)페닐보론산
출발 물질: 4-브로모-N-(2-피리딘-2-일에틸)벤젠설폰아미드: MS (ES) m/z 307 (M++1).
실시예 95
4-(((2-메톡시-1-메틸에틸)아미노)설포닐)페닐보론산
출발 물질: 4-브로모-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)벤젠설폰아미드: MS (ES) m/z 274 (M++1).
실시예 96
4-(((3-디메틸아미노)프로필)아미노)설포닐)페닐보론산
출발 물질: 4-브로모-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드: MS (ES) m/z 287 (M++1).
실시예 97
tert-부틸 4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일카르바메이트
tert-부틸 4-포르밀피리딘-3-일카르바메이트 (0.10 g, 0.45 mmol) 및 디메틸 암모늄 염산염을 메틸렌클로라이드 (2 mL)에 혼합하고 30 분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (0.19 g, 0.90 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 조 생성물 혼합물을 실리카에 미리 흡착시키고, 용출제로서 헵탄으로부터 헵탄/에틸아세테이트 (1:1)로의 구배를 사용하는 실리카겔 상의크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 53 mg (47% 수율)을 오일로 얻었다: MS (ES) m/z 252 (M++1).
실시예 98
4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-아민
메틸렌클로라이드 (10 mL) 중의 50% 트리플루오로아세트산을 tert-부틸 4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일카르바메이트 (0.20 g, 0.796 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 물 (5 mL)에 용해시키고 동결건조하여 표제 화합물 0.115 g (95% 수율)을 갈색 오일로 얻었다:1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (s, 1H), 7.67 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.12 (s, 6H); MS (ES) m/z 152 (M++1).
실시예 99
4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-아민
tert-부틸 4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일카르바메이트 (1 g, 3.6 mmol)를 메틸렌클로라이드 (20 mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (3 mL, 39 mmol)을 첨가하고, 30 분 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 에틸아세테이트 (5 mL)를 첨가하고, 진공 하에서 제거하였다. 이 과정을 3 번 반복하였다. 잔류물을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고 메탄올성 용액이 염기성이 될 때까지 DOWEX-OH를 첨가하였다. 여과하고 진공 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물 0.57g (90% 수율)을 얻었다:
하기 실시예 100-101을 실시예 99에 기재한 바와 같이 합성하였다:
실시예 100
4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-아민
출발 물질: tert-부틸 4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-일카르바메이트, 수율 80%:
실시예 101
4-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-아민
출발 물질: tert-부틸 4-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일카르바메이트, 수율 80%:
실시예 102
tert-부틸 4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일카르바메이트
Tert-부틸 4-포르밀피리딘-3-일카르바메이트 (1.03 g, 4.64 mmol; 문헌[Venuti, M. C. et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 2136-2145]에 기재됨)를 질소대기 하에서 1,2-디클로로에탄 (20 mL)에 용해시켰다. 피롤리딘 (0.41 mL, 4.9 mmol) 및 아세트산 (0.27 mL, 4.72 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (1.27 g, 6 mmol)를 첨가하고 10 시간 동안 계속 교반하였다. 수산화나트륨 용액 (1 M, 5 ml, 5 mmol)을 첨가하고 층을 분리하였다. 수층을 메틸렌클로라이드로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고 진공 하에서 용매를 제거하여 잔류물을 얻었다. 용출제로서 메틸렌클로라이드/메탄올 (100:2) 내지 (100:10) 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 900 mg (70% 수율)을 오일로 얻었다:
실시예 103
tert-부틸 4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-일카르바메이트
tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피리딘-3-일카르바메이트 (1 g, 4.2 mmol)를 불활성 기체 대기 하에서 메틸렌클로라이드 (40 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 메탄설포닐 클로라이드 (0.48 mL, 6.3 mmol) 및 트리에틸아민 (1.8 mL, 12.6 mmol)을 첨가하고 1.5 시간 동안 계속 교반하였다. 피롤리딘 (1.76 mL, 21 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 염화나트륨 포화 수용액 (5 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고 진공 하에서 용매를 증발시켜서 잔류물을 얻었고, 이를 에틸아세테이트/헵탄 (1:8 →1:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 730 mg (60% 수율)을 오일로 얻었다:
실시예 104
tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피리딘-3-일카르바메이트
Tert-부틸 피리딘-3-일카르바메이트 (2 g, 10.3 mmol, 문헌[Kelly, T. A., McNiel, D. W., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9003-9006]에 기재됨)를 불활성 기체 대기 하에서 테트라히드로푸란 (60 mL)에 용해시키고 용액을 -78℃로 냉각하였다. tert-부틸 리튬 (14 mL, 펜탄 중의 1.7 M)을 적가하고 3 시간 동안 계속 교반하였다. 에틸렌옥시드 (1 mL, 20 mmol)를 적가하고, 반응을 실온으로 가온시켰다. 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하였다 (5 mL). 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여과하고 진공 하에서 용매를 제거하여 잔류물을 얻었고, 이를 헵탄/에틸아세테이트 (10:1 → 0:100)를 용출제로 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.7 g (70% 수율)을 백색 고체로 얻었다:
실시예 105
tert-부틸 4-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일카르바메이트
tert-부틸 4-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)피리딘-3-일카르바메이트 (1.23 g, 4 mmol)를 메탄올 20 mL에 용해시켰다. 차콜 (40 mg) 상의 팔라듐 (10 %)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 압력 (40 psi) 하에서 12 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에서 제고하여 표제 화합물 1.2 g (97% 수율)을 오일로 얻었다:
실시예 106
tert-부틸 4-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)피리딘-3-일카르바메이트
tert-부틸 4-(3-히드록시프로프-1-이닐)피리딘-3-일카르바메이트 (1.1 g, 4.4 mmol)를 불활성 기체 대기 하에서 메틸렌클로라이드 (40 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 메탄설포닐 클로라이드 (0.51 mL, 6.6 mmol) 및 트리에틸아민 (1.9 mL, 13.2 mmol)을 첨가하고 1.5 시간 동안 계속 교반하였다. 피롤리딘 (1.9 mL, 22 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 염화나트륨 포화 수용액 (5 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고 진공 하에서 용매를 제거하여 잔류물을 얻었고, 이를 용출제로 에틸아세테이트/헵탄 (1:8)으로부터 에틸아세테이트/메탄올 (1:1)로의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.25 g (94% 수율)을 얻었다:
실시예 107
tert-부틸 5-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)피리딘-3-일카르바메이트
표제 화합물을 tert-부틸 5-(3-히드록시프로프-1-이닐)피리딘-3-일카르바메이트를 사용하여 실시예 106에 기재된 바와 같이 제조하였다, 수율 82%:
실시예 108
tert-부틸 4-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]피리딘-3-일카르바메이트
tert-부틸 4-요오도피리딘-3-일카르바메이트 (0.32 g, 1.0 mmol; 문헌[Crous, R. et al, Heterocycles, 1999, 51, 721-726)에 기재됨), Pd(PPh3)4(58 mg, 0.05 mmol), 요오드화 구리(I) (19 mg, 0.1 mmol), 탄산칼륨 (0.45 g, 3.0 mmol), 1-디메틸아미노-2-프로핀 (0.323 mL, 3.0 mmol)을 밀봉된 반응 시험관에서 무수 테트라히드로푸란 (3 mL)과 혼합하였다. 공기를 모두 빼내고, 시험관을 5 분 동안 질소로 5 분 동안 플러싱하였다. 반응 혼합물을 밤새 55℃로 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 실리카겔을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 용출제로서 헵탄으로부터 헵탄/에틸아세테이트 (2:1)로의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 188 mg (73% 수율)을 오일로 얻었다:
실시예 109
4-(3-디메틸아미노프로필)피리딘-3-일아민
tert-부틸 4-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]피리딘-3-일카르바메이트 (0.31 g, 1.13 mmol) 및 차콜 (10 mg) 상의 팔라듐 (10%)을 메탄올 (25 mL)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 (2 바아) 하에서 3 시간 동안 진탕하였다. 생성물 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류한 오일을 트리플루오로아세트산 (메틸렌클로라이드 중의 50%, 10 mL)에 용해시키고 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 물/아세토니트릴 구배로 용출시키는 역상 크로마토그래피 (C-18)로 정제하고 동결건조하여 표제 화합물 0.202 g (99% 수율)을 얻었다: MS (ES) m/z 180 (M++1).
실시예 110
5-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-아민
표제 화합물을 tert-부틸 5-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)피리딘-3-일카르바메이트를 사용하여 실시예 109에 기재된 바와 같이 제조하였다. 용매를 증발시키고 조 잔류물을 메탄올에 용해시키고 용액이 염기성이 될 때가지 염기성 이온 교환 수지 (Dowex OH-)를 첨가하였다. 여과하고 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 갈색 시럽으로 얻었다, 수율 99%: MS (ES) m/z 206 (M++1).
실시예 111
tert-부틸 4-(3-히드록시프로프-1-이닐)피리딘-3-일카르바메이트
tert-부틸 4-요오도피리딘-3-일카르바메이트 (2.07 g, 6.5 mmol; 문헌[Crous, R. et al, Heterocycles, 1999, 51, 721-726]에 기재됨), 프로프-2-인-1-올 (0.45 mL, 7.7 mmol), 요오드화 구리(I) (120 mg, 0.63 mmol), 트리에틸아민 (3 mL, 21.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4(80 mg, 0.07 mmol)를 불활성 기체 대기 하에서 테트라히드로푸란 (40 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 및 염화나트륨 포화 수용액 (40 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여과하고 진공 하에서 용매를 제거하여 잔류물을 얻었고, 이를 헵탄/에틸아세테이트 (1:10)로부터 에틸아세테이트/메탄올 (1:1)로의 구배를 용출제로 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.3 g (81% 수율)을 고체로 얻었다:
실시예 112
tert-부틸 5-(3-히드록시프로프-1-이닐)피리딘-3-일카르바메이트
tert-부틸 5-브로모피리딘-3-일카르바메이트 (4.0 g 14.3 mmol), 프로파르길알콜 (1.6 g, 29 mmol), 탄산칼륨 (4.05 g, 29 mmol), 요오드화구리(I) (0.279 g, 1.423 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.85 g 0.73 mmol)를 테트라히드로푸란 (25 mL)에 혼합하고 밤새 65℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고 실리카겔에 흡착시킨 후 헵탄으로부터 헵탄/에틸아세테이트 (1:1)로의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.0 g (28% 수율)을 얻었다:
실시예 113
tert-부틸 5-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]피리딘-3-일카르바메이트
표제 화합물을 tert-부틸 5-브로모피리딘-3-일카르바메이트 및 1-디메틸아미노-2-프로핀을 사용하여 실시예 112에 기재된 바와 같이 갈색 고체로 제조하였다, 수율 91%:13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 152.52, 146.37, 138.87, 134.90, 127.98, 120.15, 87.15, 82.44, 47.97, 43.61, 28.23. MS(ES) m/z 276 (M++1).
실시예 114
tert-부틸 5-브로모피리딘-3-일카르바메이트
5-브로모니코틴산 (10 g, 49.5 mmol), 디페닐포스포릴아지드 (11.2 mL, 52 mmol) 및 트리에틸아민 (7.25 mL, 52 mmol)을 tert-부틸알콜 (50 mL)에 혼합하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류한 조 생성물을 메틸렌클로라이드 (500 mL)로 희석하고 HCl (aq) (100 mL, 0.2 M), 물 (100 mL), 포화 NaHCO3(aq) (100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기상을 증발시키고 헵탄으로부터 헵탄/에틸아세테이트 (2:1)로의 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 11g (81% 수율)을 얻었다:13C NMR(CDCl3, 100 MHz) δ 152.97, 144.33, 137.67, 137.36, 128.78, 121.40, 82.18, 28.67; MS (ES)m/z 273 및 275 (M++1).
실시예 115
tert-부틸 5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일카르바메이트
tert-부틸 5-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]피리딘-3-일카르바메이트 (0.310 g, 1.126 mmol) 및 차콜 (10 mg) 상의 팔라듐 (10%)을 반응 용기에서 메탄올 (25 mL)과 혼합하였다. 진공-질소 사이클을 3 회 수행하여 공기를 제거하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 (2 바아) 하에서 1.5 시간 동안 진탕하였다. 생성물 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 용출제로서 메틸렌클로라이드로부터 메틸렌클로라이드/에탄올 (2:1)로의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 1.8 g (89% 수율)을 얻었다: MS (ES) m/z 280 (M++1).
실시예 116
5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-아민
메틸렌클로라이드 (10 mL) 중의 50% 트리플루오로아세트산을 tert-부틸 5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일카르바메이트 (1.0 g, 3.58 mmol)의 용액에 첨가하고 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 메탄올을 첨가하고 DOWEX (8) OH-로 처리하고, 여과 및 증발시킨 후 표제 화합물 0.60 g (94% 수율)을 얻었다:
실시예 117
2-아미노-5-브로모-N-(3-피리디닐)벤즈아미드
실온에서 (N2-atm) 메틸렌클로라이드 (20 mL) 중의 메틸-2-아미노-5-브로모벤조에이트 (2 g, 8.69 mmol) 및 3-아미노피리딘 (0.82 g, 8.69 mmol)의 용액에 트리에틸 트리에틸알루미늄 (8.7 mL, 17.4 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 5 일 동안 환류시키고 얼음 및 물을 조금씩 첨가하였다. 유기 용액을 물로 두 번 세척하고, 건조하고 (MgS04) 진공 하에서 증발시켜서 표제 화합물 0.143 g (6% 수율)을 황색 고체로 얻었다:
실시예 118
2-아미노-5-브로모-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]니코틴아미드
2-아미노-5-브로모니코틴산 (60 mg, 0.28 mmol), 4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-아민 (60 mg, 0.34 mmol), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트 (133 mg, 0.41 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (56 mg, 0.41 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.6 mmol)을 아세토니트릴 (8 mL)에 현탁시키고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 메틸렌클로라이드 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 간에 분배하고 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고 진공 하에서 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이를 용출제로서 에틸아세테이트/헵탄 (1:1) 내지 (10:1) 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 96 mg (93% 수율)을 고체로 얻었다:
실시예 119
3-아미노-6-브로모-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드
3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실산 (148 mg, 0.68 mmol; 문헌[Ellingson, R. C.; Henry, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1949, 2798-2800]에 기재됨), 4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-아민 (100 mg, 0.56 mmol), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트 (288 mg, 0.89 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (118 mg, 0.87 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.15 mmol)을 아세토니트릴 (8 mL)에 현탁하고 실온, 불활성 기체 대기 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌클로라이드 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 간에 분배시키고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고 진공 하에서 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이를 에틸아세테이트/헵탄 (1:1) 내지 (4:1) 구배를 용출제로 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 210 mg (98% 수율)을 담갈색 고체로 얻었다:
하기 실시예 120-121을 실시예 119에 기재된 바와 같이 합성하였다:
실시예 120
3-아미노-6-브로모-N-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-아민. 에틸아세테이트/메탄올 (10:1)로부터 에틸아세테이트/메탄올/트리에틸아민 (4:1:0.05)으로의 구배를 용출제로 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다, 수율 91%:
실시예 121
3-아미노-6-브로모-N-{4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-아민. 용출제로서 에틸아세테이트/헵탄 (4:1)으로부터 에틸아세테이트/메탄올 (2:1)로의 구배를 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다, 수율 70%:
실시예 122
3-아미노-6-브로모-N-{5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}피라진-2-카르복사미드
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.81 g, 4.2 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.57 g, 4.2 mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 5-(3-디메틸아미노-프로필)피리딘-3-일아민 (0.345 g, 1.93 mmol), 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실산 (0.546 g, 2.5 mmol, 문헌[Ellingson, R. C. , Henry, R. L., J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 2798-2800]에 기재됨)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 거의 즉시 침전이 형성되었고, 침전을 여과하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물 0.402 g (55% 수율)을 얻었다:
실시예 123
3-아미노-6-브로모-N-[5-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.81 g, 4.2 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.57 g, 4.2 mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 5-(3-피롤리딘-1-일-프로필)피리딘-3-일아민 (0.3 g, 1.46 mmol), 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실산 (0.382 g, 1.76 mmol; 문헌[Ellingson, R. C.; Henry, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1949, 2798-2800]에 기재됨)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 메틸렌클로라이드로부터 메틸렌클로라이드/메탄올 (2:1)로의 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.456 g (77% 수율)을 얻었다:
실시예 124
메틸 3-아미노-6-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}피라진-2-카르복실레이트
3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.40 g, 1.72 mmol), 4-(-N,N-디메틸설폰아미드)페닐보론산 (0.474 g, 2.07 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(63 mg, 86.2 μmol)을 톨루엔/에탄올 (1:1, 2 mL), 및 Na2C03(2 M (aq), 0.40 mL)에 혼합하였다. 반응 혼합물을 통하여 5 분 동안 질소 기체를 버블링시키고, 혼합물을 80℃로 16 시간 동안 가열하였다. 실리카겔을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헵탄으로부터 헵탄/에틸아세테이트 (2:1)로의 구배로 용출시키는 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 0.40 g (69% 수율)을 얻었다:
실시예 125
3-아미노-6-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}피라진-2-카르복실산
메틸 3-아미노-6-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}피라진-2-카르복실레이트 (0.25 g, 0.74 mmol) 및 수산화리튬 (0.20 g, 8.35 mmol)을 테트라히드로푸란/물 (10:1, 50 mL)에 혼합하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물에 용해시키고 클로로포름으로 세척하였다. 상을 분리하고 수상을 HCl (aq) (2 M)로 산성화시켰다. 클로로포름/디에틸에테르 (20:1)로 추출하고 증발시킨 후 표제 화합물 0.21 g (87% 수율)을 황색 고체로 얻었다: MS (ES) m/z 323 (M++1).
실시예 126
tert-부틸 4-포르밀피리딘-3-일카르바메이트
질소 대기 하에서 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘 (2.0 g, 10.3 mmol; 문헌[Kelly, T. A., McNell, D. W. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9003-9006]에 기재됨)의 냉각된 (-78℃) 용액에 tert-부틸리튬 (13.3 mL, 22.7 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반하였다. N-포르밀피페리딘 (1.4 mL, 12.4 mmol)을 냉각된 반응 혼합물에 적가하고 1 시간 동안 계속 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 실리카에 미리 흡착시키고 헵탄으로부터 헵탄/에틸아세테이트 (2:1)로의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.83 g (80% 수율)을 황색 고체로 얻었다:
실시예 127
3-아미노-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복실산
메틸 3-아미노-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복실레이트 (1.0 g, 2.76 mmol) 및 수산화리튬 (1.0 g 24 mmol)을 테트라히드로푸란/물 (9:1, 20 mL)에 혼합하고 실온에서 밤새 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 조 생성물을 물/아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 크로마토그래피 (C-18)로 정제하여 표제 화합물 0.85 g (88% 수율)을 얻었다: MS (ES) m/z 349 (M++1).
실시예 128
메틸 3-아미노-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복실레이트
4-(피롤리딜설폰아미드)페닐보론산 (0.33 g, 1.29 mmol), 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트 (0.25 g, 1.08 mmol), K3P03(1.1 mL, 3 M, 3.2 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(0.044 g, 54 μmol)를 에틸렌글리콜 디메틸에테르/물 (1.5:0.5 mL)에 현탁시키고 160℃의 마이크로웨이브 오븐에서 10 분 동안 가열하였다. 반응을 3 회 반복하였다. 합한 생성물 혼합물을 실리카겔과 함께 증발시키고 조 생성물을 헵탄/에틸아세테이트 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.96 g (82% 수율)을 얻었다: MS (ES) m/z 363 (M++1).
최종 화합물
실시예 129
3-아미노-N-피리딘-3-일-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드
3-아미노-6-브로모-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 (0.25 g, 0.85 mmol), 4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐보론산 (0.26 g, 1.02 mmol), Pd(dppf)Cl2(35mg, 42 μmol) 및 탄산나트륨 (2 M, 1.5 mL, 3.0 mmol)을 슐렌크 (schlenk) 튜브에서 디메톡시에탄과 혼합하고 반응 튜브 혼합물을 질소 기체로 5 분 동안 플러시하였다. 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류하였다. 실리카겔을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 헵탄으로부터 헵탄/에틸아세테이트 (2:1)로의 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 0.335 g (93% 수율)을 얻었다: MS (ES) m/z 425 (M++1).
실시예 130
3-아미노-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
표제 화합물을 4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐보론산을 사용하여 실시예 129에 기재된 바와 같이 제조하였다, 수율 99%: MS (ES) m/z 439 (M++1).
하기 실시예 131-133을 실시예 237에 대해 기재한 바와 같이 합성하였다:
실시예 131
3-아미노-6-{3-에틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 3-에틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐보론산. 조 생성물을 용출제로 메틸렌클로라이드/메탄올 (95:5)을 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다, 수율 62%:
실시예 132
3-아미노-6-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산. 조 생성물을 메틸렌클로라이드/메탄올 (95:5)을 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다, 수율 70%:
실시예 133
tert-부틸 4-[(4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}페닐)설포닐]피페라진-1-카르복실레이트
출발 물질: 4-{[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]설포닐}페닐보론산.
조 생성물을 메틸렌클로라이드/메탄올 (95:5)을 사용하는 실리카 상의 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다, 수율 60%:
실시예 134
3-아미노-N-{5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드
4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐보론산 (0.149 g, 0.55 mmol), 3-아미노-6-브로모-N-{5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}피라진-2-카르복사미드 (0.175 g, 0.46 mmol), Na2C03(0.147 g, 1.38 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(0.019 g, 23 μmol)을 에틸렌글리콜 디메틸에테르/물 (3:1 mL)에 현탁하고 160℃의 마이크로웨이브 오븐에서 10 분 동안 가열하였다. 생성물 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메틸렌클로라이드 (25 mL)로 희석하고, 수산화나트륨 (aq, 1 M) 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (Na2S04) 증발시켜서 표제 화합물 0.197 g (82% 수율)을 얻었다: MS (ES) m/z 524 (M++1).
실시예 135
3-아미노-N-{5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드
표제 화합물을 4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐보론산을 사용하여 실시예 134에기재된 바와 같이 제조하였다, 수율 73%: MS (ES) m/z 510 (M++1).
실시예 136
3-아미노-N-{4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}-6-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}피라진-2-카르복사미드
3-아미노-6-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}피라진-2-카르복실산 (71 mg, 0.22 mmol), 4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-아민 (40 mg, 0.265 mmol) 및 브로모트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트 (0.154 g, 0.33 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 혼합하고 5 분 동안 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (90 μml, 0.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 잔류물을 HCl (1 M aq, 2 mL)에 용해시키고 역상 크로마토그래피 컬럼 (XTerra C8 19x300 mm)에 로딩하고, 물/아세토니트릴 구배로 용출시켰다. 동결건조하여 표제 화합물 42 mg (42% 수율)을 황색 고체로 얻었다: MS (ES) m/z 456 (M++1).
실시예 137
3-아미노-N-{4-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}-6-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}피라진-2-카르복사미드
표제 화합물을 3-아미노-6-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}피라진-2-카르복실산 및 4-(3-디메틸아미노프로필)피리딘-3-아민을 사용하여 실시예 136에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 역상 컬럼 (XTerra C8 19x300 mm)에서 물/아세토니트릴 구배로 용출시켜서 정제하여 황색 고체로 25 mg (7% 수율)을 얻었다:
실시예 138
3-아미노-6-(4-{[메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
톨루엔 (10 mL), 에탄올 (2 mL) 및 탄산나트륨 포화 수용액 (2 mL) 중의 4-((메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)설포닐)페닐보론산 (298 mg, 1 mmol), 3-아미노-6-브로모-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 (294 mg, 1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(42 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전된 물질을 여과하고, 수성 HCl (1 M, 5 mL)에 용해시키고, 수성 NaOH (2 M)로 알칼리화하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조하고 (Na2S04), 증발시켜서 건조하고, 용출제로 메틸렌클로라이드/메탄올 (10:1)을 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 103 mg (22% 수율)을 얻었다: MS (ES) 448 (M++1).
하기 실시예 139-152를 실시예 138에 대해 기재한 바와 같이 합성하였다:
실시예 139
3-아미노-6-(4-{[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 4-((메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)설포닐)페닐보론산, 수율 4%: MS (ES) 482 (M++1).
실시예 140
3-아미노-6-(4-{[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-(((디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)설포닐)페닐보론산, 수율 20%. 화합물을 1 M HCl (aq)에 용해시키고, 증발시키고 동결건조하였다: MS (ES) 470 (M++1).
실시예 141
3-아미노-6-(4-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 4-((3-디메틸아미노)피롤리딘-1-일)설포닐)페닐보론산, 수율 22%: MS (ES) 468 (M++1).
실시예 142
3-아미노-6-[4-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 4-(모르폴린-4-일설포닐)페닐보론산. 메틸렌클로라이드/메탄올 (100:1)을 용출제로 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다, 수율 18%: MS (ES) 441 (M++1).
실시예 143
3-아미노-6-[4-({[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-(((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)설포닐)페닐보론산, 수율 27%. 화합물을 1 M HCl에 용해시키고, 증발시키고 동결건조시켰다: MS (ES) 511 (M++1).
실시예 144
3-아미노-6-{4-[(4-에틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2- 카르복사미드
출발 물질: 4-((4-에틸피페라진-1-일)설포닐)페닐보론산, 수율 62%: MS (ES) 468 (M++1).
실시예 145
3-아미노-N-피리딘-3-일-6-(4-{[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]설포닐}페닐)피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-((2-피롤리딘-1-일에틸)아미노)설포닐)페닐보론산, 수율 30%. 화합물을 1 M HCl (aq)에 용해시키고, 증발시키고 동결건조시켰다: MS (ES) 468 (M++1).
실시예 146
3-아미노-6-{4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)설포닐)페닐보론산, 수율 5%. 화합물을 1 M HCl (aq)에 용해시키고, 증발시키고 동결건조시켰다: MS (ES) 468 (M++1).
실시예 147
3-아미노-6-[4-({[2-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-(((2-디메틸아미노)프로필)아미노)설포닐)페닐보론산, 수율 26%: MS (ES) 456 (M++1). 염기를 메틸렌클로라이드/메탄올 (9/1)에 용해시키고 디에틸에테르 중의 HCl (2 M)을 첨가하여 산성 pH가 되게 하였다. 생성된 침전을 여과하고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다, 수율 90% (염기로부터).
실시예 148
3-아미노-6-(4-{[이소프로필(2-메톡시에틸)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-((이소프로필-(2-메톡시에틸)아미노)설포닐)페닐보론산, 수율 43%. 화합물을 1 M HCl (aq)에 용해시키고, 증발시키고 동결건조시켰다; MS (ES) 471 (M++1).
실시예 149
3-아미노-6-[4-({[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-((((1-에틸피롤리딘-2-일)아미노)-설포닐)페닐보론산, 수율 8%. 화합물을 1 M HCl (aq)에 용해시키고, 증발시키고 동결건조시켰다 : MS (ES) 482 (M++1).
실시예 150
3-아미노-6-[4-({[2-(디에틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-(((2-디에틸아미노)에틸)아미노)설포닐)페닐보론산, 수율 81%. 화합물을 1 M HCl (aq)에 용해시키고, 증발시키고 동결건조시켰다:
실시예 151
3-아미노-N-피리딘-3-일-6-(4-{[(2-피리딘-2-일에틸)아미노]설포닐}페닐)피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 4-(((2-피리딘-2-일에틸)아미노)설포닐)페닐보론산.
메틸렌클로라이드/메탄올 (50:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다, 수율 12%: MS (ES) 476 (M++1).
실시예 152
3-아미노-6-(4-{[(2-메톡시-1-메틸에틸)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-(((2-메톡시-1-메틸에틸)아미노)설포닐)페닐보론산.
메틸렌클로라이드/메탄올 (50:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다, 수율 80%. 화합물을 1 M HCl (aq)에 용해시키고, 증발시키고 동결건조시켰다:
실시예 153
3-아미노-6-[4-({[2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
4-(((2-디메틸아미노)-1-메틸에틸)아미노)설포닐)페닐보론산 (286 mg, 1 mmol), 3-아미노-6-브로모-N-3-일피라진-2-카르복사미드 (235 mg, 0.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(42 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 마이크로웨이브 바이알에서 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 탄산나트륨 포화 수용액 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 160℃에서 15 분 동안 마이크로웨이브를 조사하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전된 물질을 여과하고, 1 M 수성 HCl (5 mL)에 용해시키고, 수성 NaOH로 알칼리화시키고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조하고 (Na2S04), 증발시켜서 건조하고 메틸렌클로라이드/메탄올 (10:1)을 용출제로 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 67 mg (15% 수율)을 얻었다: MS (ES) 456 (M++1).
하기 실시예 154-157를 실시예 153에 대해 기재한 바와 같이 합성하였다:
실시예 154
3-아미노-N-피리딘-3-일-6-(4-{[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]설포닐}페닐)피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)설포닐)페닐보론산, 수율 5%:
실시예 155
6-{4-[(4-아세틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-3-아미노-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 4-((4-아세틸피페라진-1-일)설포닐)페닐보론산, 수율 2%: MS (ES) 482 (M++1).
실시예 156
3-아미노-6-(4-{[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-(((2-디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)설포닐)-페닐보론산.
화합물은 염산염으로서 침전되었다, 수율 26%:
실시예 157
3-아미노-6-[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-(((3-디메틸아미노)프로필)아미노)설포닐)페닐보론산, 수율 22%:
화합물을 1 M HCl (aq)에 용해시키고, 증발시키고 동결건조시켰다: MS (ES) 456 (M++1).
실시예 158
2-아미노-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]니코틴아미드
4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐보론산 (117 mg, 0.41 mmol), 2-아미노-5-브로모-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]니코틴아미드 (54 mg, 0.14 mmol), 탄산나트륨 (50 mg, 0.47 mmol), Pd(dppf)Cl2×CH2C12(28 mg, 0.04 mmol)을 에틸렌글리콜 디메틸에테르/물 (2.5:0.6 mL)에 현탁하고 160℃의 마이크로웨이브 오븐에서 10 분 동안 가열하였다. 실리카를 첨가하고 용매를 증발시켰다. 에틸아세테이트 내지 에틸아세테이트/메탄올 (10:1)을 용출제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었고, 이를 역상 크로마토그래피 (컬럼: XTerra C8 19x300 mm, 구배: 물/아세토니트릴/아세트산암모늄)로 더 정제하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고 진공 하에서 용매를 제거하여 표제 화합물 65 mg (87% 수율)을 황색 오일로 얻었다:
실시예 159
3-아미노-6-(4-{[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL) 중의 트리에틸 아민 (33.2 mg, 0.255 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (8.5 mL) 중의 4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}벤조산 (52.9 mg, 0.15 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (0.33 mL) 중의 N'-에틸-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (17.4 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 용매의 대부분을 제거하고, 조 반응 혼합물을 디메틸설폭시드 (1 mL)에 용해시키고 아세토니트릴/물 (12 분 동안 5:95에서 95:5로 증가시킴, XTerra C8-컬럼 19x100 mm)로 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 (13 분 동안 10:90에서 60:10으로 증가시킴, XTerra C8-컬럼 19x300 mm)로 다시 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물 8 mg (12% 수율)을 얻었다: MS (ES) m/z 434 (M++1).
하기 실시예 160-175를 실시예 159에 대해 기재한 바와 같이 합성하였다:
실시예 160
3-아미노-6-(4-{[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: N,N,N'-트리메틸프로판-1,3-디아민, 수율 25%: MS (ES) m/z 434 (M++1)
실시예 161
3-아미노-6-[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}카르보닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: N,N-디메틸-1,3-프로판디아민, 수율 5%: MS (ES) m/z 420 (M++1).
실시예 162
3-아미노-N-피리딘-3-일-6-(4-{[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]카르보닐}페닐)피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 2-피롤리딘-1-일-에틸아민, 수율 29%: MS (ES) m/z 432 (M++1).
실시예 163
3-아미노-N-피리딘-3-일-6-(4-{[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]카르보닐}페닐)피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 3-피롤리딘-1-일-프로필아민, 수율 14%: MS (ES) m/z: 446 (M++1).
실시예 164
3-아미노-6-{4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)카르보닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 1-메틸-[1,4]디아제판, 수율 18%: MS (ES) m/z 432 (M++1).
실시예 165
3-아미노-6-(4-{[메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]카르보닐}페닐)-N-피리딘3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 메틸-(1-메틸피롤리딘-3-일)아민, 수율 36%: MS (ES) m/z 432 (M++1).
실시예 166
3-아미노-6-[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}카르보닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: N,N-디메틸에틸렌디아민, 수율: MS (ES) m/z 406 (M++1).
실시예 167
3-아미노-6-[4-({[2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]아미노}카르보닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: N1,N1-디메틸프로판-1,2-디아민, 수율 39%: MS (ES) m/z 420 (M++1).
실시예 168
3-아미노-6-(4-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 디메틸피롤리딘-3-일아민, 수율 41%: MS (ES) m/z 432 (M++1).
실시예 169
3-아미노-6-[4-({[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}카르보닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 2-(아미노메틸)-1-에틸피롤리딘, 수율 7%: MS (ES) m/z 446 (M++1).
실시예 170
3-아미노-6-[4-({[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}카르보닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아민, 수율 23%: MS (ES) m/z 476 (M++1).
실시예 171
3-아미노-6-(4-{[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)아민, 수율 27%: MS (ES) m/z 446 (M++1).
실시예 172
3-아미노-6-(4-{[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 2-피페리딘-1-일에틸아민, 수율 5%: MS (ES) m/z 446 (M++1).
실시예 173
3-아미노-6-(4-{[(1-에틸피페리딘-3-일)아미노]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 1-에틸피페리딘-3-일아민, 수율 8%: MS (ES) m/z 446 (M++1).
실시예 174
3-아미노-6-[4-({[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아미노}카르보닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아민 수율 30%: MS (ES) m/z 446 (M++1).
실시예 175
3-아미노-N-피리딘-3-일-6-{4-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 4-피롤리딘-1-일피페리딘, 수율 38%: MS (ES) m/z 472 (M++1).
실시예 176
4-아미노-4'-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-N-피리딘-3-일-1,1'-바이페닐-3-카르복사미드
4-[(4-메틸-l-피페라진-1-일)설포닐]페닐보론산 (0.06 g, 0.20 mmol), 2-아미노-5-브로모-N-(3-피리디닐)벤즈아미드 (0.155 g, 0.54 mmol), Na2C03(0.065 g, 0.62 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(4 mg, 0.006 mmol)을 에틸렌글리콜 디메틸에테르/물(2.6:0.6 mL)에 현탁시키고 160℃의 마이크로웨이브 오븐에서 10 분 동안 가열하였다. 실리카를 첨가하고 용매를 증발시켰다. 메틸렌클로라이드/메탄올 (95:5)을 용출제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 58 mg (63% 수율)을 얻었다:
실시예 177
3-아미노-6-{2,5-디플루오로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
트리이소프로필보레이트 (1.95 mL, 8.4 mmol)를 -78℃, 질소 대기 하에서 무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 1-[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)설포닐]-4-메틸피페라진 (1.0 g, 2.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 30 분에 걸쳐 n-부틸리튬 (5.0 mL, 8.0 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78에서 2 시간 동안 교반하고, HCl (3 M aq, 4.7 mL, 14.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 탄산나트륨 (3 g, 28.3 mmol)을 첨가한 후, 3-아미노-6-브로모-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 (0.585 g, 1.99 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(80 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실리카를 첨가하고, 용매를 증발시키고 조 혼합물을 메틸렌클로라이드/메탄올 (95:5)을 사용하여컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 염기 0.55 g (57% 수율)을 담황색 고체로 얻었다:
디에틸에테르 (1 M, 0.81 mL) 중의 HCl을 메틸렌클로라이드/메탄올 (0.95:0.05, 8 mL) 중의 염기 (0.096 g, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 황색 침전을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 102 mg (99% 수율)을 황색 고체로 얻었다:
하기 실시예 178-206을 실시예 177에 대해 기재한 바와 같이 합성하였다:
실시예 178
3-아미노-6-{3-플루오로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 1-[(4-브로모-2-플루오로페닐)설포닐]-4-메틸피페라진. 수율: 염기 49%:
염산염, 수율 93%:
실시예 179
3-아미노-6-{3-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 1-[(4-브로모-2-메틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진. 수율 염기로서 62%:
염산염, 수율 99%:
실시예 180
3-아미노-6-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 1-[(2-브로모페닐)설포닐]-4-메틸피페라진. 수율 염기 29%:
염산염, 수율 99%:
실시예 181
3-아미노-6-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2- 카르복사미드 염산염
출발 물질: 1-[(3-브로모페닐)설포닐]-4-메틸피페라진. 수율 염기로서 63%:
염산염, 수율 84%:
실시예 182
3-아미노-6-{2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 1-[(4-브로모-3-메틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진. 수율 염기로서 74%:
염산염, 수율 95%:
실시예 183
3-아미노-6-[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠-설폰아미드. 수율염기로서 56%:
염산염, 수율 99%:
실시예 184
3-아미노-6-[4-{[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]설포닐}-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드. 수율 염기로서 87% :
염산염, 수율 91%:
실시예 185
tert-부틸 2-{[(4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}페닐)설포닐]-(tert-부톡시카르보닐)아미노}에틸카르바메이트
출발 물질: tert-부틸 2-({[4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-(tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸카르바메이트. 생성물을 더 이상 분석하지 않고다음 단계에서 사용하였다.
실시예 186
3-아미노-6-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 1-{[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4-메틸피페라진. 용출제로 물/아세토니트릴 구배를 사용하여 역상 컬럼 (XTerra C8 19x300 mm) 상에서 정제하여 염기를 3% 수율로 얻었다:
염산염, 수율 99%:
실시예 187
3-아미노-6-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]-N-(3-피리디닐)-2-피라진-카르복사미드 염산염
출발 물질: N-[2-(4-브로모페녹시)에틸]-N,N-디메틸아민 (문헌[Ruenitz, P., et al, J. Med. Chem. 1982, 25, 1056-1060]에 기재됨). 수율 염기 19%:
염산염: 수율 45%.
실시예 188
3-아미노-6-[4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐]-N-(3-피리디닐)-2-피라진카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-[2-(4-브로모페녹시)에틸]모르폴린 (문헌[Lednicer, D., etal, J. Med. Chem. 1965, 8, 52-57]에 기재됨). 수율 염기 20%:
염산염 : 수율 46%.
실시예 189
3-아미노-6-[4-[[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]카르보닐]페닐]-N-(3-피리디닐)-2-피라진카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸벤즈아미드. 수율 염기 20%:
염산염, 수율 28%:
실시예 190
3-아미노-6-[4-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시]페닐]-N-(3-피리디닐)-2-피라진카르복사미드
출발 물질: 1-[2-(4-브로모페녹시)에틸]-4-메틸피페라진 (문헌[Ide, et al, J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 1122-1125]에 기재됨). 수율 염기 66%:
염산염, 수율 92%:
실시예 191
3-아미노-6-[4-[[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]카르보닐]페닐]-N-(3-피리디닐)-2-피라진카르복사미드
출발 물질: 4-브로모-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드 (문헌[Rafii, H., et al, Life Sci. 1996, 58, 1159-1170에 기재됨), 수율 염기로서 1%:
실시예 192
3-아미노-6-[4-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-N-(3-피리디닐)-2-피라진카르복사미드
출발 물질: 3-(4-브로모페녹시)-1-메틸피롤리딘. 수율 염기 79%:
염산염, 수율 96%:
실시예 193
3-아미노-6-{2-플루오로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 1-[(4-브로모-3-플루오로페닐)설포닐]-4-메틸피페라진. 수율 염기 36%: MS (ES) m/z 472 (M++1).
염산염, 수율 28%:
실시예 194
3-아미노-6-{5-플루오로-2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 1-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진.
에틸아세테이트/헵탄 (1:100)으로부터 에틸아세테이트/메탄올 (10:1)의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 디에틸에테르 중의 염산 (1 M) 5 mL를 첨가함으로써 메틸렌클로라이드/메탄올 혼합물 (v/v = 3:1) 3 mL 중에서 염산염을 형성시키고, 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물 92 mg (48% 수율)을 얻었다:
실시예 195
3-아미노-6-{2,5-디메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 1-[(4-브로모-2,5-디메틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진.
에틸아세테이트/헵탄 (1:100)으로부터 에틸아세테이트/메탄올 (10:1)로의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제한 후 디에틸에테르 중의 염산 (1 M) 5 mL를 첨가함으로써 메틸렌클로라이드/메탄올 혼합물 (v/v = 3:1) 3 mL 중에서 염산염을 형성시키고, 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물 90 mg(48% 수율)을 얻었다:
실시예 196
3-아미노-6-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 1-[2-(4-브로모페녹시)에틸]피페리딘 (문헌[Stauffer, S. R. et al, Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 151-162]에 기재됨):
염산염, 수율 28%:
실시예 197
3-아미노-6-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일-피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 1-[2-(4-브로모페녹시)에틸]피롤리딘 (문헌[Penning, T. D. etal, J. Med. Chem. 2000, 43, 721-735]에 기재됨). 염산염:
실시예 198
tert-부틸 4-[2-(4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일} 페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트
출발 물질: tert-부틸 4-[2-(4-브로모페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트, 수율 염기로서 70%:
실시예 199
3-아미노-6-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 1-(4-브로모벤조일)-4-메틸피페라진. 염산염, 수율 26%:
실시예 200
tert-부틸 4-[2-(4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}-2,5-디플루오로페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트
출발 물질: tert-부틸 4-[2-(4-브로모-2,5-디플루오로페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트, 수율 염기로서 22%:
실시예 201
3-아미노-6-[2,5-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-[2-(4-브로모-2,5-디플루오로페녹시)에틸]모르폴린. 염산염, 수율 63%:
실시예 202
3-아미노-6-[2,5-디플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 1-[2-(4-브로모-2,5-디플루오로페녹시)에틸]피롤리딘, 수율 31%:
실시예 203
3-아미노-6-{2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 1-[2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)에틸]-4-메틸피페라진.
염산염, 수율 7%:
실시예 204
3-아미노-6-{2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 1-[2-(4-브로모-3-메틸페녹시)에틸]-4-메틸피페라진.
염산염, 수율 23%:
실시예 205
3-아미노-6-{5-[(디메틸아미노)설포닐]티엔-2-일}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
출발 물질: 5-브로모-N,N-디메틸티오펜-2-설폰아미드. 에틸아세테이트/헵탄 (1:100)으로부터 에틸아세테이트/메탄올 (1:1)로의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 80 mg (28% 수율)을 염기로서 얻었다:
실시예 206
tert-부틸 4-(5-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}-2-푸로일)피페라진-1-카르복실레이트
출발 물질: tert-부틸 4-(5-브로모-2-푸로일)피페라진-1-카르복실레이트. 에틸아세테이트/헵탄 (1:100)으로부터 에틸아세테이트/메탄올 (10:1)로의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 염기로서 얻었다, 수율 33%:
실시예 207
2-아미노-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일니코틴아미드 염산염
4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐보론산 (157 mg, 0.55 mmol), 2-아미노-5-브로모-N-피리딘-3-일니코틴아미드 (54 mg, 0.18 mmol), 탄산나트륨 (58 mg, 0.54 mmol), Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(7 mg, 0.01 mmol)을 에틸렌글리콜 디메틸에테르/물 (2.5:0.6 mL)에 현탁시키고 160℃의 마이크로웨이브 오븐에서 10 분 동안 가열하였다. 실리카를 첨가하고 용매를 증발시켰다. 에틸아세테이트 내지 에틸아세테이트/메탄올 (10:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었고, 이를 역상 크로마토그래피 (물/아세토니트릴/아세트산암모늄 구배, 컬럼: XTerra C8 19x300 mm)로 더 정제하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용해시켰다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고 진공 하에서 용매를 제거하여 오일을 얻었고, 이를 3 mL 메틸렌클로라이드/메탄올 혼합물 (v/v = 3:1)에 용해시켰다. 염산 (5 mL, 디에틸에테르 중의 1 M)을 첨가하고 침전물을 디에틸에테르로 세척하고 진공하에서 건조하여 표제 화합물 50 mg (53% 수율)을 얻었다:
하기 실시예 208-213을 실시예 207에 대해 기재한 바와 같이 합성하였다:
실시예 208
3-아미노-6-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐보론산 및 3-아미노-6-브로모-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드. 에틸아세테이트 내지 에틸아세테이트/메탄올 (1:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 디에틸에테르 중의 염산 (5 mL, 1 M)을 첨가함으로써 메틸렌클로라이드/메탄올 혼합물 (v/v = 3:1) 3 mL 중에서 염산염을 형성시키고, 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물 70 mg (23% 수율)을 얻었다:
실시예 209
3-아미노-6-[2,5-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-N-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 2,5-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐보론산 및 3-아미노-6-브로모-N-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드.
에틸아세테이트/헵탄 (10:1) 내지 에틸아세테이트/메탄올 (1:1)을 용출제로사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 디에틸에테르 중의 염산 (5 mL, 1 M)을 첨가함으로써 메틸렌클로라이드/메탄올 혼합물 (v/v = 3:1) 3 mL 중에서 염산염을 형성시키고, 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물 40 mg (35% 수율)을 얻었다:
실시예 210
3-아미노-6-[2,5-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-N-[5-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 2,5-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐보론산 및 3-아미노-6-브로모-N-[5-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드. 생성물 혼합물을 아세토니트릴을 사용하여 C-8 역상 겔을 통하여 여과하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 물/아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 크로마토그래피 (컬럼: XTerra C8 91x300 mm)로 정제하여 염기 21 mg (20% 수율)을 얻었다. 염기를 메틸렌클로라이드/메탄올 (89:1, 5.0 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 디에틸에테르 중의 HCl (5 mL, 1 M)을 적가하고 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 침전을 여과하여 수거하고, 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물 15 mg (12% 수율)을 얻었다:
실시예 211
3-아미노-6-[2,5-디플루오로-4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]-N-[5-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 2,5-디플루오로-4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐보론산, 수율 15%:
실시예 212
3-아미노-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]-N-[5-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐보론산. 역상 크로마토그래피 (C18, 물/아세토니트릴 구배)로 정제하고 침전시켜서 표제 화합물을 얻었다, 26% 수율:
실시예 213
3-아미노-N-[5-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐보론산, 수율 23%:
실시예 214
3-아미노-N-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염
3-아미노-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복실산 (66 mg, 0.19 mmol), 4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-아민 (30 mg, 0.16 mmol), 2-(1H- 벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트 (91 mg, 0.28 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (35 mg, 0.26 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.57 mmol)을 불활성 기체 대기 하에서 아세토니트릴 (8 mL)에 현탁시키고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 메틸렌클로라이드 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 간에 분리하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과하고 진공 하에서 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 에틸아세테이트/헵탄 (4:1)으로부터 에틸아세테이트/메탄올 (1:2)의 구배를 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 메틸렌클로라이드/메탄올 혼합물 (v/v = 3:1) 3 mL에 용해하고 디에틸에테르 중의 염산 (5 mL, 1 M)을 첨가하였다. 침전물을 디에틸에테르로 세척하고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 15 mg (15% 수율)을 얻었다:
하기 실시예 215-216을 실시예 214에 대해 기재한 바와 같이 합성하였다:
실시예 215
3-아미노-N-[4-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-아민, 수율 13 %:
실시예 216
3-아미노-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-아민. 에틸아세테이트/헵탄 (4:1)으로부터 에틸아세테이트/메탄올 (2:1)로의 구배를 용출제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후 디에틸에테르 중의 염산 (5 mL, 1 M)을 첨가함으로써 메틸렌클로라이드/메탄올 혼합물 (v/v = 3:1) 3 mL 중에서 염산염을 형성시키고, 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물 50 mg (34% 수율)을 얻었다:
실시예 217
3-아미노-N-{4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염
4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐보론산 (174 mg, 0.68 mmol), 3-아미노-6-브로모-N-{4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}피라진-2-카르복사미드 (220 mg, 0.62 mmol), 탄산나트륨 (0.9 mL 물 중의 181 mg, 1.71 mmol), Pd(dppf)Cl2×CH2C12(40 mg, 0.05 mmol)를 불활성 기체 대기 하에서 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 2 시간 동안 교반하였다. 염화리튬 (100 mg, 2.3 mmol) 및 Pd(PPh3)4(20 mg, 0.01 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2×CH2C12(30 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고 50℃에서 10 시간 동안 계속 교반하였다. 염화나트륨 포화 수용액 (5 mL) 및 에틸아세테이트 (15 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여과하고 진공 하에서 용매를 제거하여 잔류물을 얻었고, 이를 용출제로 에틸아세테이트/헵탄 (1:1)으로부터 에틸아세테이트/메탄올 (1:1)로의 구배를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 메틸렌클로라이드/메탄올 혼합물 (v/v = 3:1) 3 mL에 용해시키고, 디에틸에테르 중의 염산 (5 mL, 1 M)을 첨가하였다. 침전물을 디에틸에테르로 세척하고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 35 mg (10% 수율)을 얻었다:
실시예 218
3-아미노-N-{4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염
표제 화합물을 4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐보론산을 사용하여 실시예 217에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다, 수율 14 %:
하기 실시예 219-225를 실시예 240에 대해 기재한 바와 같이 합성하였다:
실시예 219
3-아미노-6-{3-에틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 3-아미노-6-{3-에틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드, 수율 99 %:
실시예 220
3-아미노-6-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 3-아미노-6-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드: 수율 96%:
실시예 221
3-아미노-6-[4-{[(2-아미노에틸)아미노]설포닐}-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 3-아미노-6-[4-{[(2-아미노에틸)아미노]설포닐}-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드, 수율 95%:
실시예 222
4-아미노-4'-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-N-피리딘-3-일-1,1'-바이페닐-3-카르복사미드 염산염
출발 물질: 4-아미노-4'-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-N-피리딘-3-일-1,1'-바이페닐-3-카르복사미드, 수율 62%:
실시예 223
2-아미노-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]니코틴아미드 염산염
출발 물질: 2-아미노-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]니코틴아미드, 수율 85 %:
실시예 224
3-아미노-N-피리딘-3-일-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질:3-아미노-N-피리딘-3-일-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드, 수율 97%:
실시예 225
3-아미노-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
출발 물질: 3-아미노-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드, 수율 95%:
실시예 226
3-아미노-6-[4-(피페라진-1-일설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
메탄올/메틸렌클로라이드 (10:2 mL) 중의 tert-부틸 4-[(4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}페닐)설포닐]피페라진-1-카르복실레이트 (0.3 g, 0.56 mmol)의 용액을 60℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올/물 (2:1)에 용해시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜서 표제 화합물 0.28 g (98% 수율)을 얻었다:
실시예 227
3-아미노-6-[4-{[(2-아미노에틸)아미노]설포닐}-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
디에틸에테르 중의 HCl (1.0 M, 25 mmol)을 메탄올 (40 mL) 중의 tert-부틸 2-{[(4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}페닐)설포닐]-(tert-부톡시카르보닐)아미노}에틸카르바메이트의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하면서 38 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 탄산나트륨 포화 수용액 및 메틸렌클로라이드의 혼합물을 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, MgS04상에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 메틸렌클로라이드/메탄올 (7:3)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.26 g (62% 수율)을 갈색 고체로 얻었다:
실시예 228
3-아미노-6-[4-(2-피페라진-1-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
HCl (4.2 mL, 디에틸에테르 중의 1.0 M)을 메탄올 (35 mL) 중의 tert-부틸 4-[2-(4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트 (0.300 g, 0.58 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다. 용액을 실온에서 92 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 환류 중인 메탄올 (160 mL)에 용해시켰다. HCl (4.0 mL, 디에틸에테르 중의 0.7 M) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 0.25 g (88% 수율)을 얻었다:
실시예 229
3-아미노-6-[2,5-디플루오로-4-(2-피페라진-1-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
표제 화합물을 tert-부틸 4-[2-(4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}-2,5-디플루오로페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 228에 기재된 바와 같이 제조하였다. 60℃에서 1 시간 동안 가열함으로써 반응을 완결시키기에 충분하였다, 수율 91%:
실시예 230
3-아미노-6-[5-(피페라진-1-일카르보닐)-2-푸릴]-N-피리딘-3-일피라진-2- 카르복사미드 염산염
tert-부틸 4-(5-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}-2-푸로일)피페라진-1-카르복실레이트 (97 mg, 0.2 mmol)를 메탄올 (2 mL) 및 메틸렌클로라이드 (2 mL)에 용해시켰다. 염산 (1 mL, 디에틸에테르 중의 1 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 메틸렌클로라이드/메탄올 (3 mL, 5:1)로 세척하여 표제 화합물 40 mg (43% 수율)을 황색 고체로 얻었다:
실시예 231
3-아미노-N-{5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염
디에틸에테르 중의 HCl (1 M, 5 mL)을 메틸렌클로라이드 (10 mL) 중의 3-아미노-N-{5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 (0.175 g, 0.33 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 침전을 여과하고 디에틸에테르로 세척하고 건조하였다. 물/아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 크로마토그래피 (컬럼: XTerra C8 19x300 mm)로 정제하여 출발 화합물 53 mg을 얻었다. 상기한 염 형성을 반복하여 표제 화합물 41 mg (85% 수율)을 얻었다: MS (ES) m/z 524 (M++1).
실시예 232
4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}벤조산
테트라히드로푸란/물 (1:1, 240 mL) 중의 3-아미노-6-브로모-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 (2.0 g, 6.8 mmol), 4-카르복시페닐보론산 (1.12 g, 6.7 mmol), 및 탄산나트륨 (2.88 g, 27.2 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(1.05 g, 0.91 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 16 일 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물에 용해시켰다. 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 HCl (10% aq.)을 사용하여 중화시켰다 (pH 7). 생성된 결정을 여과하고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 1.7 g (77% 수율)을 얻었다: MS (ES) m/z 336 (M++1).
실시예 233
3-아미노-6-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
콘덴서가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 (2 mL), 에탄올 (0.2 mL) 및 Na2C03용액 (2 M, 0.2 mL) 중의 3-아미노-6-브로모-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 (23 mg, 78 μmol), N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드 (24mg, 78 μmol) 및 Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(3.2 mg, 3.9 μmol)의 혼합물을 넣고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 실리카겔 (0.5 g)을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 농축하여 건조하였다. 잔류물을 용출제로 헵탄/에틸아세테이트 (1:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 30 mg (96% 수율)을 얻었다:
실시예 234
3-아미노-6-{3-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
이 화합물은 N,N-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드를 사용하여 실시예 233에 기재된 바와 같이 제조하였다: 수율 24%; mp 234.5-238.0℃ ;
실시예 235
3-아미노-6-{2-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
이 화합물은 N,N-디메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드를 사용하여 실시예 233에 기재된 바와 같이 제조하였다: 수율: 60%;mp 221.5-223.0℃;
실시예 236
3-아미노-6-[4-(아미노설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
이 화합물은 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드를 사용하여 실시예 233에 기재된 바와 같이 제조하였다:: 수율 40% ;
실시예 237
2-아미노-5-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일니코틴아미드
2-아미노-5-브로모-N-피리딘-3-일니코틴아미드 (0.10 g, 0.34 mmol), N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드 (0.13 g, 0.41 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(12.4 mg, 17.2 μmol)를 톨루엔/에탄올 (1:1, 2 mL), 및 포화 Na2C03(aq) 용액 (0.20 mL)에 혼합하였다. 질소 기체를 반응 혼합물을 통하여 5 분 동안 버블링시키고, 혼합물을 16 시간 동안 가열하였다. 실리카겔을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헵탄 100%로부터 에틸아세테이트 100%로 구배 용출시키는 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 95 mg (79% 수율)을 얻었다. 역상 크로마토그래피 (C18 물/아세토니트릴 구배)를 사용하여 더 정제하여 표제 화합물 36 mg (26% 수율)을 고체로 얻었다:
실시예 238
3-아미노-6-(4-{[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드
표제 화합물을 4-{[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]설포닐}페닐보론산을 사용하여 실시예 233에 기재된 바와 같이 제조하였다: 수율 86%: mp 219-227℃ (분해);
실시예 239
3-아미노-6-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2- 카르복사미드
표제 화합물을 4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐보론산을 사용하여 실시예 233에 기재된 바와 같이 제조하였다: 수율: 79%; mp 220-229℃ (분해);
실시예 240
3-아미노-6-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염
디에틸에테르 중의 HCl (1 M, 0.81 mL)을 메틸렌클로라이드/메탄올 (0.95:0.05, 8 mL) 중의 3-아미노-6-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 (0.096 g, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 황색 침전을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다: mp 217-223℃ (분해).
제약 제제
본 발명의 한 측면에 따르면, 글리코겐 생성효소 키나아제-3와 관련된 질환의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제가 제공된다.
조성물은 경구 투여, 예를 들면 정제, 환제, 시럽, 분말, 과립 또는 캡슐로서, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 예를 들면 멸균용액, 현탁액 또는 유액으로서, 연고, 패치 또는 크림으로서 국소 투여 또는 좌약으로서 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 통상적인 부형제, 제약 희석제 또는 불활성 담체를 사용하는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
인간을 포함한 포유류의 치료에 적합한 화학식 I의 화합물의 1일 용량은 경구 투여시 약 0.01 내지 250 mg/kg 체중 및 비경구 투여시 약 0.001 내지 250 mg/kg 체중이다. 활성 성분의 통상적 1일 용량은 넓은 범위 내에서 변화되고 관련 적응증, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별과 같은 다양한 인자에 의존할 것이고, 의사에 의해 결정될 수 있다.
하기 표는 포유류에서 치료적 또는 예방적 용도로 사용하기 위한 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서 화학식 I의 화합물 (이하에서는 화합물 X로 지칭)을 함유하는 대표적 제약 투여 형태를 예시한다.
(a): 정제 Mg/정제
화합물 X 100
락토스 182.75
크로스카르멜로스 소듐 12.0
옥수수 전분 페이스트 (5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b): 캡슐 Mg/캡슐
화합물 X 10
락토스 488.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
(c): 주사 (50 mg/ml)
화합물 X 5.0% w/v
1M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
0.1M 염산 (pH 7.6으로 조정)
폴리에틸렌글리콜 400 4.5% w/v
주사용수 100%로 맞춤
상기 제제는 제약 분야에서 공지된 통상의 방법으로 얻을 수 있다.
의학적 용도
놀랍게도, 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서 본 발명의 화합물이 글리코겐 생성효소 키나아제-3 (GSK-3)를 억제하는데 적합하다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 글리코겐 생성효소 키나아제-3 활성과 관련된 질환의 예방 및(또는) 치료에 유용할 것으로 기대되고, 즉, 이 화합물들은 그러한 예방 및(또는) 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유류에서 GSK3의 억제 효과를 생성하는데 사용될 수 있다.
GSK3는 중추 및 말초 신경계 및 다른 조직에서 높게 발현된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 중추 및 말초 신경계에서 글리코겐 생성효소 키나아제-3와 관련된 질환의 예방 및(또는) 치료에 적합할 것으로 기대된다. 특히, 본 발명의 화합물은 특히, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 전두측두엽형 치매 파킨슨 타입, 가움의 파킨슨 치매 복합증, HIV 치매, 신경섬유농축제 병리와 관련된 질병, 근위축성 측상 경화증, 피질기저핵변성증, 권투선수치매, 다운증후군, 헌팅톤씨병, 뇌염후파킨슨증, 진행성핵상마비, 피크병, 니만-피크병, 졸중, 두부 외상 및 기타 만성 신경퇴행성 질병, 양극성 장애, 정동성 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 제1형 및 제2형 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증, 탈모 및 피임제와 관련된 질환의 예방 및(또는) 치료에 적합할 것으로 기대된다.
특정 질병의 치료적 또는 예방적 처치에 필요한 용량은 처치될 대상, 투여 경로 및 치료될 질병의 심각성에 따라서 반드시 변경될 것이다.
본 발명은 또한 GSK3와 관련된 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서, 용어 "치료법"은 반대되는 특별한 언급이 없는 한 치료 및 예방을 포함한다. "치료적" 및 "치료적으로"도 그에 따라서 해석되어야 한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 유효량을 상기 질환에 걸린 또는 그럴 위험성이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자에 있어서 GSK3와 관련된 질환의 치료 및(또는) 예방의 방법을 제공한다.
비-의학적 용도
치료적 의약으로서의 용도 이외에, 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서 화학식 I의 화합물은 또한 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 랫트 및 마우스와 같은 실험 동물에서 GSK3 관련 활성의 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화를 위한 약리학적 도구로서 유용하다.
약리학
섬광 근접 GSK3β 분석법에서 ATP 경쟁의 측정
GSK3β 섬광 근접 분석법.
경쟁 실험은 투명-바닥 마이크로타이터 플레이트 (Wallac, Finland)에서 10 개의 상이한 농도의 억제제를 사용하여 이중으로 수행하였다. 바이오티닐화 펩티드 기질인 바이오틴-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund)을 1 mU의 재조합 인간 GSK3β (Dundee University, UK), 12 mM 모르폴린프로판설폰산 (MOPS), pH 7.0, 0.3 mM EDTA, 0.01% β-머캅토레타놀, 0.004 % Brij 35 (중성 계면활성제), 0.5% 글리세롤 및 0.5 ㎍ BSA/25 ㎕를 함유하는 분석 완충액 중에 1 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 0.04 μCi[γ-33P]ATP (Amersham, UK) 및 비표지된 ATP를 최종 농도 1 μM 및 분석 부피 25 ㎕로 첨가하여 반응을 개시시켰다. 20 분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 5 mM EDTA, 50 μM ATP, 0.1% 트리톤 X-100 및 0.25 mg 스트렙타비딘 코팅된 섬광근접분석 (SPA) 비드 (Amersham, UK)를 함유하는 중단 용액 25 ㎕를 첨가함으로써 각 반응을 종결시켰다. 6 시간 후, 액체 섬광 계수기 (1450 MicroBeta Trilux, Wallac)에서 방사능을 측정하였다. 억제 곡선은 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism, USA)을 사용하여 비-선형 회귀에 의해 분석하였다. 다양한 화합물의 억제 상수 (Ki)를 계산하기 위하여 사용된 GSK3β에 대한 ATP의 Km값은 20 μM이었다.
하기 약어가 사용되었다:
MOPS 모르폴린프로판설폰산
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
BSA 소 혈청 알부민
ATP 아데노신 삼인산
SPA 섬광 근접 분석법
GSK3 글리코겐 생성효소 키나아제 3
PD(dppf)Cl2[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Ni(dppe)Cl2[1,1'-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로니켈(II)
결과
본 발명의 화합물에 대한 전형적 Ki값은 약 0.001 내지 약 10,000 nM, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 1000 nM, 특히 바람직하게는 약 0.001 nM 내지 약 300 nM의 범위이다.

Claims (42)

  1. 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    Z는 CH 또는 N이고;
    Y는 CONR5, NR5CO, SO2NR5, NR5SO2, CH2NR5, NR5CH2, NR5CONR5, C1-6알킬렌, CH2CO, COCH2, CH=CH, OCH2또는 CH20이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    P는 페닐 또는 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이고, 상기 페닐 고리 또는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리는 C, N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 원자를 함유하는 5 또는 6원 포화, 부분적 포화 또는 불포화 고리와 임의로 융합될 수 있고;
    Q는 페닐 또는 N, O 또는 S에서 선택된(적어도 하나의 원자는 질소에서 선택됨) 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이고;
    R은 CHO, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬(SO2)NR1R2, OC0-6알킬(SO2)NR1R2, OC1-6알킬(SO)NR1R2, C1-6알킬(SO)NR1R2, C0-6알킬NR1(SO)R2, OC1-6알킬NR1(SO)R2, C0-6알킬NR1(SO2)NR1R2, OC1-6알킬NR1(SO2)R2, C0-6알킬(SO2)C1-6알킬NR1R2, OC0-6알킬(SO2)C1-6알킬NR1R2, C0-6알킬(SO)C1-6알킬NR1R2, OC1-6알킬(SO)C1-6알킬NR1R2, C0-6알킬SC1-6알킬NR1R2, OC1-6알킬SC1-6알킬NR1R2, OC1-6알킬OC1-6알킬, C1-6알킬OC1-6알킬NR1R2, OC1-6알킬OC1-6알킬NR1R2, C0-6알킬CONR10R11, OC0-6알킬CONR1R2, OC1-6알킬NR1R2, C0-6알킬NR10(CO)R11, OC1-6알킬NR1(CO)R2, C0-6알킬NR11(CO)R10, C0-6알킬COR11, OC1-6알킬COR1, C0-6알킬NR10R11, C0-6알킬O(CO)R11, OC1-6알킬O(CO)R1, C0-6알킬C(NR10)NR10R11, C0-6알킬C(NR11)N(R10)2, OC0-6알킬C(NR1)NR1R2, C0-6알킬NR10(CO)OR11, OC1-6알킬NR1(CO)OR2, C0-6알킬NR11(CO)OR10, OC1-6알킬CN,NR1OR2, C0-6알킬(CO)OR8, OC1-6알킬(CO)OR1, NR1(CO)NR1R2, NR1(CO)(CO)R2, NR1(CO)(CO)NR1R2, OR12또는 SO3R1이고;
    R1및 R2는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬 (CO)OR8, C0-6알킬헤테로시클로알킬, C1-6알킬NR6R7, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬헤테로시클로알킬, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴은 하나 이상의 A에 의해 치환될 수 있고;
    R1및 R2는 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 치환된 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R3및 R4는 할로, 니트로, CHO, C0-6알킬CN, OC1-6알킬CN, C0-6알킬OR6, OC1-6알킬OR6, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR6R7, OC1-6알킬NR6R7, OC1-6알킬OC1-6알킬NR6R7, NR6OR7C0-6알킬CO2R6, OC1-6알킬CO2R6, C0-6알킬CONR6R7, OC1-6알킬CONR6R7, OC1-6알킬NR6(CO)R7, C0-6알킬NR6(CO)R7, O(CO)NR6R7, NR6(CO)OR7, NR6(CO)NR6R7, O(CO)OR6, O(CO)R6, C0-6알킬COR6, OC1-6알킬COR6, NR6(CO)(CO)R6,NR6(CO)(CO)NR6R7, SR6, C0-6알킬(SO2)NR6R7, OC1-6알킬NR6(SO2)R7, OC0-6알킬(SO2)NR6R7, C0-6알킬(SO)NR6R7, OC1-6알킬(SO)NR6R7, SO3R6, C0-6알킬NR6(SO2)NR6R7, C0-6알킬NR6(SO)R7, OC1-6알킬NR6(SO)R7, OC0-6알킬SO2R6, C0-6알킬SO2R6, C0-6알킬SOR6, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴은 하나 이상의 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R5는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C1-6알킬NR6R7또는 C1-6알킬CONR6R7이고;
    R6및 R7은 수소, C1-6알킬, (CO)OR8, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴 및 C1-6알킬NR8R9에서 독립적으로 선택되고;
    R6및 R7은 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭고리를 형성할 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R8및 R9는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
    R8및 R9는 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭고리를 형성할 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R10은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴 또는 C1-6알킬NR8R9이고;
    R11은 C1-6알킬NR8R9또는 C0-6알킬헤테로시클로알킬이고;
    R10및 R11은 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R12는 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    여기서 R5내지 R12에 대해 정의된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬헤테로시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴은 하나 이상의 A에 의해 치환될 수 있고;
    A는 할로, 니트로, CHO, CN, OR6, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR6R7, OC1-6알킬NR6R7, CO2R8, CONR6R7, NR6(CO)R6, O(CO)R6, COR6, SR6(SO2)NR6R7(SO)NR6R7, SO3R6, SO2R6또는 SOR6이되,
    단, 화합물은 4-[4-[5-아미노-6-(페닐메틸)피라지닐]페녹시]-에틸 에스테르 부탄산이 아니다.
  2. 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    Z는 N이고;
    Y는 CONR5, NR5CO, SO2NR5, NR5SO2, CH2NR5, NR5CH2, NR5CONR5, CH2CO, COCH2, CH=CH, OCH2또는 CH20이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    P는 페닐 또는 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이고, 상기 페닐 고리 또는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리는 C, N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 원자를 함유하는 5 또는 6원 포화, 부분적 포화 또는 불포화 고리와 임의로 융합될 수 있고;
    Q는 페닐 또는 N, O 또는 S에서 선택된(적어도 하나의 원자는 질소에서 선택됨) 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리이고;
    R은 CHO, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬(SO2)NR1R2, OC0-6알킬(SO2)NR1R2, OC1-6알킬(SO)NR1R2, C1-6알킬(SO)NR1R2, C0-6알킬NR1(SO)R2, OC1-6알킬NR1(SO)R2, C0-6알킬NR1(SO2)NR1R2, OC1-6알킬NR1(SO2)R2, C0-6알킬(SO2)C1-6알킬NR1R2, OC0-6알킬(SO2)C1-6알킬NR1R2, C0-6알킬(SO)C1-6알킬NR1R2, OC1-6알킬(SO)C1-6알킬NR1R2, C0-6알킬SC1-6알킬NR1R2, OC1-6알킬SC1-6알킬NR1R2, OC1-6알킬OC1-6알킬, C1-6알킬OC1-6알킬NR1R2, OC1-6알킬OC1-6알킬NR1R2, C0-6알킬CONR10R11, OC0-6알킬CONR1R2, OC1-6알킬NR1R2, C0-6알킬NR10(CO)R11, OC1-6알킬NR1(CO)R2, C0-6알킬NR11(CO)R10, C0-6알킬COR11, OC1-6알킬COR1, C0-6알킬NR10R11, C0-6알킬O(CO)R11, OC1-6알킬O(CO)R1, C0-6알킬C(NR10)NR10R11, C0-6알킬C(NR11)N(R10)2, OC0-6알킬C(NR1)NR1R2, C0-6알킬NR10(CO)OR11, OC1-6알킬NR1(CO)OR2, C0-6알킬NR11(CO)OR10, OC1-6알킬CN,NR1OR2, C0-6알킬(CO)OR1, OC1-6알킬(CO)OR1, NR1(CO)NR1R2, NR1(CO)(CO)R2, NR1(CO)(CO)NR1R2또는 SO3R1이고;
    R1및 R2는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C1-6알킬NR6R7, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴은 하나 이상의 A에 의해 치환될 수 있고;
    R1및 R2는 함께 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리가 -NH-부분을 포함한다면 고리 질소는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R3및 R4는 할로, 니트로, CHO, C0-6알킬CN, OC1-6알킬CN, C0-6알킬OR6, OC1-6알킬OR6, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR6R7, OC1-6알킬NR6R7, OC1-6알킬OC1-6알킬NR6R7, NR6OR7C0-6알킬CO2R6, OC1-6알킬CO2R6, C0-6알킬CONR6R7, OC1-6알킬CONR6R7, OC1-6알킬NR6(CO)R7, C0-6알킬NR6(CO)R7, O(CO)NR6R7, NR6(CO)OR7, NR6(CO)NR6R7, O(CO)OR6, O(CO)R6, C0-6알킬COR6, OC1-6알킬COR6, NR6(CO)(CO)R6, NR6(CO)(CO)NR6R7, SR6, C0-6알킬(SO2)NR6R7, OC1-6알킬NR6(SO2)R7, OC0-6알킬(SO2)NR6R7, C0-6알킬(SO)NR6R7, OC1-6알킬(SO)NR6R7, SO3R6, C0-6알킬NR6(SO2)NR6R7, C0-6알킬NR6(SO)R7, OC1-6알킬NR6(SO)R7, OC0-6알킬SO2R6, C0-6알킬SO2R6, C0-6알킬SOR6, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴은 임의의 탄소 원자 상에 하나 이상의 A에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로아릴이 -NH-부분을 함유한다면 그 질소는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R5는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴, C1-6알킬NR6R7또는 C1-6알킬CONR6R7이고;
    R6및 R7은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴 및 C1-6알킬NR8R9에서 독립적으로 선택되고;
    R6및 R7은 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리가 -NH-부분을 함유한다면 그 고리 질소는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R8및 R9는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴 및 C0-6알킬헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고;
    R8및 R9는 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리가 -NH-부분을 함유한다면, 그 고리 질소는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R10은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴 또는 C1-6알킬NR8R9이고;
    R11은 C1-6알킬NR8R9이고;
    R10및 R11은 함께 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리가 -NH-부분을 함유한다면, 그 고리 질소는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    여기서 R5내지 R11에 대해 정의된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, C0-6알킬아릴, C0-6알킬헤테로아릴은 하나 이상의 A에 의해 치환될 수 있고;
    A는 할로, 니트로, CHO, CN, OR6, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C0-6알킬C3-6시클로알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR6R7, OC1-6알킬NR6R7, CO2R6, CONR6R7, NR6(CO)R6, O(CO)R6, COR6, SR6(SO2)NR6R7, (SO)NR6R7, SO3R6, SO2R6또는 SOR6이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z가 CH 또는 N이고;
    Y가 CONR5이고;
    X가 CH 또는 N이고;
    P는 페닐 또는 O 또는 S에서 선택되는 하나의 이종원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 고리이고;
    Q는 N에서 선택되는 하나의 이종원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 고리이고;
    R은 C0-6알킬(SO2)NR1R2, C0-6알킬CONR10R11, OC1-6알킬NR1R2, OC0-6알킬(CO)OR8또는 OR12이고;
    R1및 R2는 수소, C1-6알킬 (CO)OR8, C0-6알킬헤테로시클로알킬, C1-6알킬NR6R7및 C0-6알킬헤테로아릴에서 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6알킬 또는 C0-6알킬헤테로시클로알킬은 하나 이상의 A에 의해 치환될 수 있고;
    R1및 R2는 함께 N 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 치환된 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R3및 R4는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C0-6알킬NR6R7및 C1-6알킬에서 독립적으로 선택되고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R5는 수소이고;
    R6및 R7은 수소, C1-6알킬 및 (CO)OR8에서 독립적으로 선택되고;
    R6및 R7은 함께 N에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릭고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R8및 R9는 수소 및 C1-6알킬에서 독립적으로 선택되고;
    R8및 R9는 함께 N 또는 O에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리는 A에 의해임의로 치환될 수 있고;
    R10은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R11은 C1-6알킬NR8R9또는 C0-6알킬헤테로시클로알킬이고;
    R10및 R11은 함께 N에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R12는 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리이고, 상기 헤테로시클릭 고리는 A에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R5내지 R12에 대해 정의된 C0-6알킬헤테로시클로알킬은 하나 이상의 A에 의해 치환될 수 있고;
    A는 OR6, C1-6알킬, C0-6알킬NR6R7, COR6또는 CO2R8인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CONR5인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, P가 페닐인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, P가 N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, P가 푸란 또는 티오펜인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 피리딘인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R이 C0-6알킬(SO2)NR1R2인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R이 (SO2)NR1R2인 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R이 OC1-6알킬NR1R2인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R이 4번 위치에 있는 화합물.
  13. 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서,
    3-아미노-6-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-{3-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-{2-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-[4-(아미노설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    2-아미노-5-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일니코틴아미드,
    3-아미노-6-(4-{[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 또는
    3-아미노-6-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드, 또는
    3-아미노-6-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염.
  14. 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서
    3-아미노-6-[4-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시]페닐]-N-(3-피리디닐)-2-피라진카르복사미드, 또는
    3-아미노-6-(4-{[(2-메톡시-1-메틸에틸)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-{2,5-디플루오로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염 또는
    3-아미노-6-{3-플루오로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염.
  15. 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서
    3-아미노-N-피리딘-3-일-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-{3-에틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-N-{5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-N-{5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-N-{4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}-6-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-N-{4-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}-6-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-[4-(모르폴린-4-일설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-{4-[(4-에틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-N-피리딘-3-일-6-(4-{[(2-피리딘-2-일에틸)아미노]설포닐}페닐)피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-[4-({[2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-N-피리딘-3-일-6-(4-{[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]설포닐}페닐)피라진-2-카르복사미드,
    6-{4-[(4-아세틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-3-아미노-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    2-아미노-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]니코틴아미드,
    3-아미노-6-(4-{[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-(4-{[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}카르보닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-N-피리딘-3-일-6-(4-{[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]카르보닐}페닐)피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-N-피리딘-3-일-6-(4-{[(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]카르보닐}페닐)피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}카르보닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-[4-({[2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]아미노}카르보닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-[4-({[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}카르보닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-(4-{[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-N-피리딘-3-일-6-{4-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}피라진-2-카르복사미드,
    4-아미노-4'-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-N-피리딘-3-일-1,1'-바이페닐-3-카르복사미드,
    3-아미노-6-[4-[[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]카르보닐]페닐]-N-(3-피리디닐)-2-피라진카르복사미드,
    tert-부틸 4-[2-(4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-[2-(4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}-2,5-디플루오로페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트,
    3-아미노-6-{5-[(디메틸아미노)설포닐]티엔-2-일}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    tert-부틸 4-(5-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}-2-푸로일)피페라진-1-카르복실레이트,
    3-아미노-6-[4-{[(2-아미노에틸)아미노]설포닐}-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 또는
    4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}벤조산, 또는
    3-아미노-6-(4-{[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[4-({[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-N-피리딘-3-일-6-(4-{[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]설포닐}페닐)피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[4-({[2-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-(4-{[이소프로필(2-메톡시에틸)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[4-({[2-(디에틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-(4-{[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[4-({[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-{3-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-{2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[4-{[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]설포닐}-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-2-(트리플루오로메틸)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]-N-(3-피리디닐)-2-피라진-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐]-N-(3-피리디닐)-2-피라진카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[4-[[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]카르보닐]페닐]-N-(3-피리디닐)-2-피라진카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-{2-플루오로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-{5-플루오로-2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-{2,5-디메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일-피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[2,5-디플루오로-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[2,5-디플루오로-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-{2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-{2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    2-아미노-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일니코틴아미드 염산염,
    3-아미노-6-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[2,5-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-N-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[2,5-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]-N-[5-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[2,5-디플루오로-4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]-N-[5-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]-N-[5-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-N-[5-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-N-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-N-[4-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-N-{4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-N-{4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-{3-에틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[4-{[(2-아미노에틸)아미노]설포닐}-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    4-아미노-4'-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-N-피리딘-3-일-1,1'-바이페닐-3-카르복사미드 염산염,
    2-아미노-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]니코틴아미드 염산염,
    3-아미노-N-피리딘-3-일-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[4-(피페라진-1-일설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[4-(2-피페라진-1-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[2,5-디플루오로-4-(2-피페라진-1-일에톡시)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염,
    3-아미노-6-[5-(피페라진-1-일카르보닐)-2-푸릴]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염 또는
    3-아미노-N-{5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}-6-[4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복사미드 염산염.
  16. 유리 염기 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서
    tert-부틸 4-[(4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}페닐)설포닐]피페라진-1-카르복실레이트,
    3-아미노-6-(4-{[메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-(4-{[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-(4-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]설포닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-{4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)카르보닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-(4-{[메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-(4-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-[4-({[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}카르보닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-(4-{[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-(4-{[(1-에틸피페리딘-3-일)아미노]카르보닐}페닐)-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-[4-({[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아미노}카르보닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    tert-부틸 2-{[(4-{5-아미노-6-[(피리딘-3-일아미노)카르보닐]피라진-2-일}페닐)설포닐]-(tert-부톡시카르보닐)아미노}에틸카르바메이트 또는
    3-아미노-6-[4-[(1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-N-(3-피리디닐)-2-피라진카르복사미드, 또는
    3-아미노-6-{4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)설포닐]페닐}-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염 또는
    3-아미노-6-[4-({[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드 염산염.
  17. 제약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 불활성 담체와 함께 활성 성분으로서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 제약 제제.
  18. 제17항에 있어서, 글리코겐 생성효소 키나아제-3와 관련된 질환의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 제약 제제.
  19. 제17항에 있어서, 파킨슨씨병, 전두측두엽형 치매 파킨슨 타입, 가움의 파킨슨 치매 복합증, HIV 치매, 신경섬유농축제 병리와 관련된 질병, 근위축성 측상 경화증, 피질기저핵변성증, 권투선수치매, 다운증후군, 헌팅톤씨병, 뇌염후파킨슨증, 진행성핵상마비, 피크병, 니만-피크병, 졸중, 두부 외상 및 기타 만성 신경퇴행성 질병, 양극성 장애, 정동성 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 제1형 및 제2형당뇨병 및 당뇨병성 신경병증, 탈모의 예방 및(또는) 치료에 또는 피임제로 사용하기 위한 제약 제제.
  20. 제17항에 있어서, 치매 또는 알츠하이머병의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 제약 제제.
  21. 제17항에 있어서, 당뇨병의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 제약 제제.
  22. 치료법으로 사용하기 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 글리코겐 생성효소 키나아제-3와 관련된 질환의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 화합물.
  24. 제22항에 있어서, 파킨슨씨병, 전두측두엽형 치매 파킨슨 타입, 가움의 파킨슨 치매 복합증, HIV 치매, 신경섬유농축제 병리와 관련된 질병, 근위축성 측상 경화증, 피질기저핵변성증, 권투선수치매, 다운증후군, 헌팅톤씨병, 뇌염후파킨슨증, 진행성핵상마비, 피크병, 니만-피크병, 졸중, 두부 외상 및 기타 만성 신경퇴행성 질병, 양극성 장애, 정동성 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 제1형 및 제2형 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증, 탈모의 예방 및(또는) 치료에 또는 피임제로 사용하기 위한 화합물.
  25. 제22항에 있어서, 치매 또는 알츠하이머병의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 화합물.
  26. 제22항에 있어서, 당뇨병의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 화합물.
  27. 글리코겐 생성효소 키나아제-3와 관련된 질환의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  28. 파킨슨씨병, 전두측두엽형 치매 파킨슨 타입, 가움의 파킨슨 치매 복합증, HIV 치매, 신경섬유농축제 병리와 관련된 질병, 근위축성 측상 경화증, 피질기저핵변성증, 권투선수치매, 다운증후군, 헌팅톤씨병, 뇌염후파킨슨증, 진행성핵상마비, 피크병, 니만-피크병, 졸중, 두부 외상 및 기타 만성 신경퇴행성 질병, 양극성 장애, 정동성 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 제1형 및 제2형 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증, 탈모의 예방 및(또는) 치료에 또는 피임제로 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  29. 치매 또는 알츠하이머병의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  30. 당뇨병의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  31. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 글리코겐 생성효소 키나아제-3과 관련된 질환의 예방 및(또는) 치료를 필요로 하는 사람을 비롯한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 글리코겐 생성효소 키나아제-3과 관련된 질환의 예방 및(또는) 치료 방법.
  32. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 파킨슨씨병, 전두측두엽형 치매 파킨슨 타입, 가움의 파킨슨 치매 복합증, HIV 치매, 신경섬유농축제 병리와 관련된 질병, 근위축성 측상 경화증, 피질기저핵변성증, 권투선수치매, 다운증후군, 헌팅톤씨병, 뇌염후파킨슨증, 진행성핵상마비, 피크병, 니만-피크병, 졸중, 두부 외상 및 기타 만성 신경퇴행성 질병, 양극성 장애, 정동성 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 제1형 및 제2형 당뇨병 및 당뇨병성 신경병증, 탈모의 예방 및(또는) 치료 또는 피임제를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 에방 및(또는) 치료 방법.
  33. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 치매 또는 알츠하이머병의 예방 및(또는) 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 치매 또는 알츠하이머병의 예방 및(또는) 치료 방법.
  34. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 당뇨병의 예방 및(또는) 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병의 예방 및(또는) 치료 방법.
  35. 하기 반응을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법 (여기서, Z, Y, X, P, Q, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, A, m 및 n은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 경로 A 및 C에서의 아릴 종은 아릴 할로겐, 아릴 보론산 및 아릴 스타난에서 선택되고, 경로 B, D 및 E에서의 적절한 아민은 화학식 X의 화합물, HNR1R2, HNR10R11또는 3-아미노피리딘에서 선택됨).
    A) 화학식 I의 화합물을 얻기 위한 아릴 종과 화학식 XI의 화합물의 탈-할로겐 커플링:
    B) 적절한 아민으로 화학식 XIII의 화합물을 아미드화:
    C) 화학식 I의 화합물을 얻기 위한 아릴 종과 화학식 XV의 화합물의 탈-할로겐 커플링:
    (여기서, R14는또는이고,
    R15및 R16은 C1-6알킬 또는 함께 융합되어 5 또는 6원 붕소-산소-C2-C3시클로알킬을 형성하는 C1-3알킬이고, 알킬, 시클로알킬 및 아릴 부분은 임의로 치환될 수 있음)
    D) 화학식 Ia의 화합물을 얻기 위한 화학식 XVI(여기서 L은 이탈기임)의 화합물과 적절한 아민의 반응:
    E) 화학식 Ic의 화합물을 얻기 위하여 화학식 Ib (여기서 R은 COOH임)의 화합물을 적절한 아민으로 아미드화:
  36. 화학식 XI의 화합물.
    <화학식 XI>
    상기 식에서, Y, X, Z, Q, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A 및 m은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같다.
  37. 화학식 XIII의 화합물.
    <화학식 XIII>
    상기 식에서, X, Z, P, R, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, A 및 n은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고, R13은 수소 또는 C1-6알킬이다.
  38. 화학식 XV의 화합물.
    <화학식 XV>
    상기 식에서, Y, Z, X, Q, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A 및 m은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, R14는 디에틸보로네이트, 1,3,2-디옥사보롤란, 1,3,2-디옥사보리난 또는 1,3,2-벤조디옥사보롤이다.
  39. 화학식 XVI의 화합물.
    <화학식 XVI>
    상기 식에서, Y, Z, X, P, Q, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A, m 및 n은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, L은 이탈기이다.
  40. 하기 화합물:
    3-아미노-6-브로모-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드,
    N,N-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드,
    N,N-디메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드,
    2-아미노-5-브로모-N-피리딘-3-일니코틴아미드,
    4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠설폰아미드,
    3-아미노-6-[4-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}설포닐)페닐]-N-피리딘-3-일피라진-2-카르복사미드,
    4-{[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]설포닐}페닐보론산,
    4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐보론산,
    4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드 또는
    4-브로모-N-(3-모르폴린-4-일프로필)벤젠설폰아미드.
  41. 하기 화합물:
    1-[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
    1-[(4-브로모-2-에틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
    1-{[4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-4-메틸피페라진,
    1-[(4-브로모-2-플루오로페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
    1-[(4-브로모-2-메틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
    1-[(2-브로모페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
    1-[(3-브로모페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
    4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드,
    4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드,
    N-(2-아미노에틸)-4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드,
    tert-부틸 2-({[4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐},
    (tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸카르바메이트,
    4-브로모-N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤젠설폰아미드,
    4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)-1-메틸에틸]벤젠설폰아미드,
    4-브로모-N-(3-피롤리딘-1-일프로필)벤젠설폰아미드,
    1-아세틸-4-[(4-브로모페닐)설포닐]피페라진,
    4-브로모-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드,
    4-브로모-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸벤젠설폰아미드,
    4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸벤젠설폰아미드,
    4-브로모-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]벤젠설폰아미드,
    1-[(4-브로모페닐)설포닐]-4-에틸피페라진,
    4-브로모-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠설폰아미드,
    1-[(4-브로모페닐)설포닐]-4-메틸-1,4-디아제판,
    4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드,
    4-브로모-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]벤젠설폰아미드,
    4-브로모-N-[2-(디에틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드,
    4-브로모-N-(2-피리딘-2-일에틸)벤젠설폰아미드,
    4-브로모-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드,
    1-[(4-브로모페닐)설포닐]-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민,
    4-[(4-브로모페닐)설포닐]모르폴린,
    4-브로모-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)벤젠설폰아미드,
    4-브로모-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)벤젠설폰아미드,
    4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드,
    4-브로모-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸벤즈아미드,
    N-[2-플루오로-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)설포닐]페닐]아세트아미드,
    2-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]아닐린,
    1-[(4-브로모-3-메틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
    2-플루오로-4-[(4-메틸-1-피페라지닐)설포닐]벤젠아민,
    1-[(4-브로모-3-플루오로페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
    4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-2-(트리플루오로메틸)아닐린,
    1-{[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-4-메틸피페라진,
    1-[(4-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
    1-[(4-브로모-2,5-디메틸페닐)설포닐]-4-메틸피페라진,
    1-[(4-브로모페닐)설포닐] 피페리딘,
    1-[(4-브로모페닐)설포닐]피롤리딘,
    1-[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)설포닐]피페리딘,
    1-[(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)설포닐]피롤리딘,
    tert-부틸 4-[(4-브로모페닐)설포닐]피페라진-1-카르복실레이트,
    1-(4-브로모벤조일)-4-메틸피페라진,
    3-(4-브로모페녹시)-1-메틸피롤리딘,
    tert-부틸 4-[2-(4-브로모페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-[2-(4-브로모-2,5-디플루오로페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트,
    4-[2-(4-브로모-2,5-디플루오로페녹시)에틸]모르폴린,
    1-[2-(4-브로모-3,5-디메틸페녹시)에틸]-4-메틸피페라진,
    1-[2-(4-브로모-3-메틸페녹시)에틸]-4-메틸피페라진,
    1-[2-(4-브로모-2,5-디플루오로페녹시)에틸]피롤리딘,
    5-브로모-N,N-디메틸티오펜-2-설폰아미드,
    tert-부틸 4-(5-브로모-2-푸로일)피페라진-1-카르복실레이트,
    3-에틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐보론산,
    4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산,
    4-{[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]설포닐}페닐보론산,
    2,5-디플루오로-4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐보론산,
    2,5-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐보론산,
    4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐보론산,
    4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐보론산,
    4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐보론산,
    4-((메틸(-1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)설포닐)페닐보론산,
    4-((4-아세틸피페라진-1-일)설포닐)페닐보론산,
    4-(((2-디메틸아미노)에틸)(에틸)아미노)설포닐)페닐보론산,
    4-((3-디메틸아미노)피롤리딘-1-일)설포닐)페닐보론산,
    4-(((2-디메틸아미노)-1-메틸에틸)아미노)설포닐)페닐보론산,
    4-((3-피롤리딘-1-일프로필)아미노)설포닐)페닐보론산,
    4-((메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노)설포닐)페닐보론산,
    4-(((디메틸아미노)프로필)(메틸)아미노)설포닐)페닐보론산,
    4-(모르폴린-4-일설포닐)페닐보론산,
    4-(((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)설포닐)페닐보론산,
    4-((4-에틸피페라진-1-일)설포닐)페닐보론산,
    4-((2-피롤리딘-1-일에틸)아미노)설포닐)페닐보론산,
    4-((4-메틸-1,4-디아제판-1-일)설포닐)페닐보론산,
    4-(((2-디메틸아미노)프로필)아미노)설포닐)페닐보론산,
    4-((이소프로필-(2-메톡시에틸)아미노)설포닐)페닐보론산,
    4-((((1-에틸피롤리딘-2-일)아미노)설포닐)페닐보론산,
    4-(((2-디에틸아미노)에틸)아미노)설포닐)페닐보론산,
    4-(((2-피리딘-2-일에틸)아미노)설포닐)페닐보론산,
    4-(((2-메톡시-1-메틸에틸)아미노)설포닐)페닐보론산,
    4-(((3-디메틸아미노)프로필)아미노)설포닐)페닐보론산,
    tert-부틸 4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일카르바메이트,
    4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-아민,
    4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-아민,
    4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-아민,
    4-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-아민,
    tert-부틸 4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일카르바메이트,
    tert-부틸 4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-일카르바메이트,
    tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피리딘-3-일카르바메이트,
    tert-부틸 4-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일카르바메이트,
    tert-부틸 4-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)피리딘-3-일카르바메이트,
    tert-부틸 5-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-이닐)피리딘-3-일카르바메이트,
    tert-부틸 4-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]피리딘-3-일카르바메이트,
    4-(3-디메틸아미노프로필)피리딘-3-일아민,
    5-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-아민,
    tert-부틸 4-(3-히드록시프로프-1-이닐)피리딘-3-일카르바메이트,
    tert-부틸 5-(3-히드록시프로프-1-이닐)피리딘-3-일카르바메이트,
    tert-부틸 5-[3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐]피리딘-3-일카르바메이트,
    tert-부틸 5-브로모피리딘-3-일카르바메이트,
    tert-부틸 5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일카르바메이트,
    5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-아민,
    2-아미노-5-브로모-N-(3-피리디닐)벤즈아미드,
    2-아미노-5-브로모-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]니코틴아미드,
    3-아미노-6-브로모-N-[4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-브로모-N-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-브로모-N-{4-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-3-일}피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-브로모-N-{5-[3-(디메틸아미노)프로필]피리딘-3-일}피라진-2-카르복사미드,
    3-아미노-6-브로모-N-[5-(3-피롤리딘-1-일프로필)피리딘-3-일]피라진-2-카르복사미드,
    메틸 3-아미노-6-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}피라진-2-카르복실레이트,
    3-아미노-6-{4-[(디메틸아미노)설포닐]페닐}피라진-2-카르복실산,
    tert-부틸 4-포르밀피리딘-3-일카르바메이트,
    3-아미노-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복실산 또는
    메틸 3-아미노-6-[4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]피라진-2-카르복실레이트.
  42. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조에 중간체로 사용하기 위한 화합물.
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