JP4477492B2 - キナーゼ類のヘテロ環阻害剤 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

（技術分野）
本発明は、ＶＥＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−１およびＰＤＧＦＲ−βのような増殖因子受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物に関する。

（背景技術）
通常の血管形成は、胚発生、創傷治癒、肥満症および女性の生殖機能のいくつかの構成成分を含む様々なプロセスにおいて重要な役割を成している。望ましくないまたは病理的な血管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ関節炎、アテローム、カポジ肉腫および血管腫を含む病状に関係している（Fan et al, 1995, Trend Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管透過性の変化は、通常のプロセスおよび病態生理学的プロセスの両方において役割を成すと考えられている（Cullinan-Bove et al, 1993,, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993 Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。

受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜からの生化学的シグナルの伝達において重要である。このような膜透過分子は特徴として、形質膜におけるセグメントを通じて細胞内チロシンキナーゼドメインにつながる細胞外リガンド−結合ドメインからなる。該受容体へのリガンドの結合により、該受容体および他の細胞内タンパク質の両方のチロシン残基のリン酸化に導く該受容体に付随するチロシンキナーゼ活性を刺激し、様々な細胞応答に導くことになる。現在までに、アミノ酸配列相同性で定義される少なくとも１９の明確なＲＴＫサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの１つは現在、ｆｍｓ様(fms-like)チロシンキナーゼ受容体，ＦｌｔまたはＦｌｔ１（ＶＥＧＦＲ−１）、キナーゼ挿入ドメイン−含有受容体，ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１またはＶＥＧＦＲ−２としても言及）、および別のｆｍｓ様(fms-like)チロシンキナーゼ受容体，Ｆｌｔ４（ＶＥＧＦＲ−３）に含まれている。これら関連するＲＴＫの２つであるＦｌｔおよびＫＤＲは、高い親和性で血管性内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に結合することを示している（De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。異種細胞で表されたこれら受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞のタンパク質のチロシンリン酸化状態およびカルシウム流動における変化に関与している。ＶＥＧＦは、酸性および塩基性線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）と共に、インビトロ内皮細胞増殖促進活性を有するとして同定されている。その受容体の制限された表現のために、ＶＥＧＦの増殖因子活性はＦＧＦの活性と対比して、内皮細胞に対して比較的特異的である。最近明らかになったことでは、ＶＥＧＦが通常のおよび病理の両方の血管形成（Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155）および血管透過性（Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024）の重要な刺激物であることを示している。

成人の場合、内皮細胞は、創傷治癒および女性の生殖周期のような組織再構築、および脂肪生成の場合を除き、低い細胞増殖指数を有する。しかしながら、癌、遺伝による血管性疾患、子宮内膜症、乾癬、関節炎、網膜症およびアテローム性動脈硬化症のような病理的な病態において、内皮細胞は活発に増殖し、血管内に構築する。ＶＥＧＦおよびｂＦＧＦのような増殖因子で血管形成の刺激に曝して、内皮細胞は細胞周期に再び入り、増殖し、遊走し、３次元ネットワークに構築する。腫瘍の拡大および転移する能力は、この血管性ネットワークの形成に依存する。

ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦのその対応する受容体への結合により、二量化、チロシン残基における自己リン酸化および酵素活性化を生じる。これらのホスホチロシン残基は、特定の下流情報伝達分子の「ドッキング」部位として機能し、酵素活性化により内皮細胞の細胞増殖となる。これらの経路の破壊で、内皮細胞増殖が阻害される。内皮細胞を増殖するのに加え、多くの腫瘍のタイプにおいてこのキナーゼが活性化されるので、ＦＧＦＲ−１経路の破壊はまた、腫瘍細胞増殖に影響を与える。最終的に、最近明らかになったことでは、ＶＥＧＦ情報伝達の破壊が内皮細胞遊走、すなわち血管性ネットワーク形成における重要なプロセスを阻害することも示唆されている。

腫瘍に関連する脈管構造におけるＶＥＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−１およびＰＤＧＦＲ−βの過剰発現および活性化は、腫瘍の血管形成におけるこれらの分子にとっての役割を示唆している。血管形成および続く腫瘍の増殖は、ＶＥＧＦリガンドおよびＶＥＧＦ受容体に対する抗体によって、および切断された（膜透過配列および 細胞質キナーゼドメインの欠如）可溶なＶＥＧＦＲ−２受容体によって阻害される。ＶＥＧＦＲ−２またはＦＧＦＲ−１のいずれかに導入される優性の突然変異は、酵素活性を喪失させ、インビボでの腫瘍の増殖を阻害する。これらの受容体またはそれらの同族のリガンドのアンチセンスターゲティングもまた、血管形成および腫瘍の増殖を阻害する。最近明らかになったことでは、腫瘍の増殖におけるこれらの受容体の時期的要求が一部解明されてきている。ＶＥＧＦ情報伝達が初期の腫瘍増殖に重要で、ｂＦＧＦが腫瘍の拡大に関係する後の時期により重要であることが明らかとなる。

（発明の概要）
式Ｉ：

［式中、
ＡおよびＢは独立して、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ、低級アルキル、アリールアルキル、アルキルアリールおよびアルキルヘテロアリールからなる群から選択され；
ＸおよびＹは独立して、Ｒ^１ＣＲ^２、Ｓ、Ｏ、ＳＯ_２、ＳＯおよびＮＲ^３からなる群から選択されるが、ただし、ＸおよびＹの少なくとも一方はＲ^１ＣＲ^２であり；
Ｄは、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ^４からなる群から選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ、アラルキル、アリールアルキル、置換されたアラルキル、ＣＯＲ^５およびＳＯ_２Ｒ^６からなる群から選択され；および
Ｒ^５およびＲ^６は独立して、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、並びにその医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。

本発明はまた、活性成分として式Ｉの化合物を有し、医薬的に許容される担体に加えた医薬組成物を含む。

本発明はさらに、式Ｉの化合物のタンパク質キナーゼを阻害する有効量を、それが必要な哺乳動物に投与することからなる、増殖因子受容体のタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。

（発明の詳細な説明）
本発明によれば、式Ｉ：

の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、並びにその医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、ＶＥＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−１およびＰＤＧＦＲ−βのような増殖因子受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する。

式Ｉおよび明細書全体を通じて、置換基は以下のように定義される。
ＡおよびＢは独立して、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ、低級アルキル、アリールアルキル、アルキルアリールおよびアルキルヘテロアリールからなる群から選択される。
ＸおよびＹは独立して、Ｒ^１ＣＲ^２、Ｓ、Ｏ、ＳＯ_２、ＳＯおよびＮＲ^３からなる群から選択されるが、ただし、ＸおよびＹの少なくとも一方はＲ^１ＣＲ^２である。
Ｄは、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ^４からなる群から選択される。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ、アラルキル、アリールアルキル、置換されたアラルキル、ＣＯＲ^５およびＳＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される。
Ｒ^５およびＲ^６は独立して、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アラルキル、置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。

好ましい態様において、本発明の化合物は、式Ｉ［式中、ＸはＲ^１ＣＲ^２であり；Ｙは、Ｒ^１ＣＲ^２、ＮＲ^３およびＳからなる群から選択され；およびＡは、置換されたアリール、アリール、置換されたヘテロシクロ、ヘテロシクロ、置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される］の化合物である。

別の好ましい態様において、本発明は、式Ｉ［ＸはＲ^１ＣＲ^２であり；Ｙは、Ｒ^１ＣＲ^２、ＮＲ^３およびＳからなる群から選択され；Ｒ^１およびＲ^２は水素であり；Ｒ^３は、水素およびＳＯ_２Ｒ^６からなる群から選択され；Ｒ^６は低級アルキルであり；およびＡは、置換されたアリール、アリール、置換されたヘテロシクロ、ヘテロシクロ、置換されたヘテロアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される］の化合物からなる。

別の好ましい態様において、本発明は、式Ｉ［ＸはＲ^１ＣＲ^２であり；ＹはＲ^１ＣＲ^２またはＮＲ^３であり；Ｒ^３は水素であり；Ｄは硫黄であり；およびＡは、置換されたアリール、置換されたヘテロシクロおよび置換されたヘテロアリールからなる群から選択される］の化合物からなる。

さらに別の好ましい態様において、本発明は、式Ｉ［ＸはＲ^１ＣＲ^２であり；ＹはＲ^１ＣＲ^２またはＮＲ^３であり；Ｒ１、Ｒ^２およびＲ^３は水素であり；Ｄは硫黄であり；Ａはアミド置換されたアリールであり；およびＢはヘテロアリールである］の化合物からなる。好ましいアミド基は、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７［式中、Ｒ^７は、シクロアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロシクロ、置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選択される］である。

なおさらに別の好ましい態様において、本発明は、式Ｉ［式中、Ａは置換されたアリールであり、該アリールは、シクロプロピルアミド、ハロ、シアノ、および低級アルキルからなる群の少なくとも１つで置換される］の化合物からなる。好ましいアリールはフェニルである。

本発明の好ましい化合物は、式：

［Ｂは、本明細書に開示されているように１〜４個の置換基で適宜置換されたピリジニル基であり；Ａは置換されたアリールであり；ＸおよびＹは独立して、Ｒ^１ＣＲ^２、Ｓ、Ｏ、ＳＯ_２、ＳＯおよびＮＲ^３からなる群から選択されるが、ただし、ＸおよびＹの少なくとも一方はＲ^１ＣＲ^２である］の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、並びにその医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。

好ましい態様において、本発明はＲが置換されたまたは無置換のベンズアミドである式ＩＩの化合物からなる。

本発明の好ましい化合物には、２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−５−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−｛２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジフルオロ−５−｛［２−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジフルオロ−５−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジフルオロ−５−（｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−イルメチル｝−アミノ）−ベンズアミド；
６−｛５−［（５−シクロプロピルカルバモイル−２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド；
６−｛５−［２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−エチル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−Ｎ−（２−エチルアミノ−エチル）−ニコチンアミド；
４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−チオフェン−２−イルメチルベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド；
４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−ピリジン−２−イルメチルベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−インイル−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド；および
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミドが含まれる。

本発明はまた、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明はまた、医薬的に許容される担体および抗癌剤もしくは細胞毒性剤と組み合わせた式Ｉの化合物もしくは式ＩＩからなる医薬組成物を提供する。好ましい態様において、該抗癌剤または細胞毒性剤は、リノマイド(linomide)；インテグリンαｖβ３作用阻害剤；アンジオスタチン；ラゾキサン(razoxane)；タモキシフェン；トレミフェン；ラロキシフェン；ドロロキシフェン；ヨードキシフェン(iodoxifene)；酢酸メゲストロール；アナストロゾール；レトロゾール；ボラゾール(borazole)；エキセメスタン；フルタミド；ニルタミド；ビカルタミド；酢酸シプロテロン；酢酸ゴセレリン；ロイプロリド；フィナステリド；メタロプロテイナーゼ阻害剤；ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体作用阻害剤；増殖因子抗体；アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびエルビタックス（登録商標）（セツキシマブ）のような増殖因子受容体抗体；チロシンキナーゼ阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；メトトレキセート；５−フルオロウラシル；プリン；アデノシン類似体；シトシンアラビノシド；ドキソルビシン；ダウノマイシン；エピルビシン；イダルビシン；マイトマイシン−Ｃ；ダクチノマイシン；ミトラマイシン；シスプラチン；カルボプラチン；ナイトロジェンマスタード；メルファラン；クロランブシル；ブスルファン；シクロホスファミド；イホスファミドニトロソ尿素；チオテパ；ビンクリスチン；タキソール（登録商標）（パクリタキセル）；タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）；エポシロン類似体；ディスコデルモリド類似体；エレウテロビン(eleutherobin)類似体；エトポシド；テニポシド；アムサクリン；トポテカン；フラボピリドール体；生物学的応答調節物質およびベルケード（登録商標）（ボルテゾミブ）のようなプロテアソーム阻害剤からなる群から選択される。

本発明はまた、式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物のタンパク質キナーゼを阻害する治療上の有効量を、それが必要な哺乳動物に投与することからなる、増殖因子受容体のタンパク質キナーゼ活性の阻害方法を提供する。

また、式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物の治療上の有効量を、それが必要な哺乳動物に投与することからなる、少なくとも１つの増殖因子受容体のチロシンキナーゼ活性の阻害方法を開示する。好ましい態様において、該増殖因子受容体は、ＶＥＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−１およびＰＤＧＦＲ−βからなる群から選択される。

最後に、式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物の治療上の有効量を、それが必要な哺乳動物に投与することからなる、増殖性疾患の治療方法を開示する。好ましい態様において、該増殖性疾患は癌である。

以下は、本出願明細書で用いられる用語の定義である。ここでの基または用語に規定される冒頭の定義は、特に断りがなければ、本明細書を通じて個々にまたは別の基の一部として該基または用語に適用される。

用語「アルキル」とは、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から７個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の無置換の炭化水素基をいう。「低級アルキル」の表現は、１から４個の炭素原子の無置換のアルキル基をいう。

用語「置換されたアルキル」とは、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、２つのアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される二置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換されたアルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換されたアラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（例えば、ＳＯ_２ＮＨ_２）、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ_２）、置換されたカルバミル（例えば、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、または窒素上にアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される２つの置換基がある場合；アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノ、および例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどのようなヘテロシクロの、１から４個の置換基で置換されたアルキル基をいう。上記の場合で置換基が更に置換される場合は、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルでされる。

用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。

用語「アリール」とは、環の部位に６から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基をいい、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基が挙げられ、それぞれ置換され得る。

用語「アラルキル」とは、アルキル基で直接結合するアリール基をいい、例えばベンジルである。

用語「置換されたアリール」とは、例えば、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アミド、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどのような１から４個の置換基で置換されるアリール基をいう。該置換基は更に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキルまたはアラルキルで置換され得る。

用語「ヘテロアリール」とは、例えば、４から７員の単環式、７から１１員の二環式、または１０から１５員の三環式の環系で、少なくとも１個のヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子を含有する環である、適宜置換された芳香族基をいい、例えば、ピリジン、テトラゾール、インダゾールがある。

用語「アルケニル」とは、２から２０個の炭素原子、好ましくは２から１５個の炭素原子、最も好ましくは２から８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素基で、１から４個の二重結合を有する炭化水素基をいう。

用語「置換されたアルケニル」とは、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換されたカルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどのような置換基の１から２個で置換されたアルケニル基をいう。

用語「アルキニル」とは、２から２０個の炭素原子、好ましくは２から１５個の炭素、および最も好ましくは２から８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素基で、１から４個の三重結合を有する炭化水素基をいう。

用語「置換されたアルキニル」とは、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換されたカルバミル、グアニジノ、および例えばイミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどのようなヘテロシクロの置換基で置換されたアルキニル基をいう。

用語「シクロアルキル」とは、好ましくは１から３個の環および１環につき３から７個の炭素を含み、更に不飽和のＣ_３−Ｃ_７炭素環系で縮合され得る、適宜置換された飽和環式炭化水素環系をいう。例示される基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれる。例示される置換基には、上述のアルキル基の１もしくはそれ以上、またはアルキル基として上述される基の１もしくはそれ以上が含まれる。

用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」および「ヘテロシクロ」とは、適宜置換される、完全な飽和もしくは不飽和の、芳香族もしくは非芳香族環基で、例えば、４から７員の単環式、７から１１員の二環式、または１０から１５員の三環式環系で、少なくとも１個の炭素原子を含有する環に少なくとも１個のヘテロ原子を有するものをいう。ヘテロ原子を含むヘテロ環基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子の１、２または３個を有し、該窒素および硫黄ヘテロ原子はまた適宜酸化され得、該窒素ヘテロ原子はまた適宜四級化され得る。ヘテロ環基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。

例示される単環式ヘテロ環基には、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニルおよびトリアゾリルなどが含まれる。

例示される二環式ヘテロ環基には、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、インドリル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどが含まれる。

例示される置換基には、１個またはそれ以上の上述のアルキルもしくはアラルキル基、または１個もしくはそれ以上のアルキル置換基として上述した基が含まれる。また、エポキシドおよびアジリジンのようなより小さなヘテロシクロも含まれる。

用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。

式Ｉの化合物は、本発明の範囲でもある塩を形成し得る。他の塩は、例えば本発明の化合物を単離したり、精製したりするのに有用であるが、医薬的に許容される塩（すなわち、無毒性、生理的に許容される）が好ましい。

式Ｉの化合物は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムのようなアルカリ金属と、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属と、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンのような有機塩基およびアルギニン、リジンのようなアミノ酸などと塩を形成し得る。該塩は当業者に公知のように形成され得る。

式Ｉの化合物は、様々な有機酸および無機酸と塩を形成し得る。かかる塩には、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸および他の様々な酸（例えば、硝酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、サリチル酸など）と形成される塩が含まれる。かかる塩は当業者に公知のように形成され得る。さらに、双性イオン（「分子内塩」）も形成され得る。

本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物または純粋物または実質的に純粋な形体のいずれかと考えられる。本発明による化合物の定義には、すべての可能な立体異性体およびそれらの混合物が包含される。特にラセミ体および特定の活性を有する単離された光学異性体が包含される。ラセミ体は物理的な方法、例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分割もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィでの分割によって分けることができる。個々の光学異性体は、ラセミ体から通常の方法、例えば光学活性な酸との塩の形成、続く結晶化のような方法から得ることができる。

式Ｉの化合物はまた、プロドラッグ体も有し得る。インビボで変換されて、生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）が得られるすべての化合物は、本発明の範囲および意図に含まれるプロドラッグである。

プロドラッグの様々な形体は当該技術分野でよく知られている。かかるプロドラッグ誘導体の例は、以下参照。
ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985);
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs,」 by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲であることも理解しておくべきである。溶媒和の方法は一般的に当該技術分野で公知である。

（用途および有用性）
本発明は、あるヘテロ環化合物がタンパク質キナーゼの阻害剤であるという発見に基づくものである。より明確には、それらはＶＥＧＦの効果を阻害し、癌のような血管形成および／または増大する血管透過性に関連する病状の治療に価値がある。本発明は、哺乳動物の過剰増殖疾患の治療における、式Ｉの化合物の医薬組成物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物、および医薬的に許容される担体に関する。特に、該医薬組成物は、ＶＥＧＦ、特にそれらの増殖および拡大のＶＥＧＦに有意に依存するこれらの腫瘍（例えば、膀胱、扁平細胞、頭部、結腸直腸、食道、婦人科の（例えば卵巣）、膵臓、乳房、前立腺、肺、産卵口、皮膚、脳、尿路、リンパ系（例えば甲状腺）、胃、喉頭および肺の癌が含まれる）に関連するこれらの初期のおよび再発した固形腫瘍の増殖を阻害するのに期待される。別の態様においては、本発明の化合物はまた、糖尿病、糖尿病性網膜症、乾癬、関節リウマチ関節炎、肥満症、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症（増殖性糸球体腎炎および糖尿病性腎臓疾患を含む）、アテローム、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、並びに網膜血管増殖、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症および黄斑変性症を伴った視覚疾患のような癌でない障害の治療にも有用である。本発明はまた、哺乳動物における胞胚細胞の移植の予防、アテローム性動脈硬化症、湿疹、強皮症、血管腫の治療にも関する。本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する良好な活性を有しており、一方、別のチロシンキナーゼに対する活性も持ち合わせている。

したがって、本発明の更なる態様によれば、ヒトのような温血動物において抗血管新生および／または血管透過性減少効果の産生に用いる薬物の製造における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩の用途を提供する。

本発明の更なる態様によれば、それが必要な哺乳動物における抗血管新生および／または血管透過性減少効果を産生する方法で、式Ｉの化合物または本明細書の上記で定義されるその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を投与することからなる方法を提供する。

本明細書の上記で定義される抗増殖性の、抗血管新生のおよび／または血管透過性減少の処置は、単一として適用され得るか、または本発明の化合物に加え、１またはそれ以上の他の基質および／または処置も包含され得る。かかる連結した処置は、処置の個々の構成を同時に、連続してまたは分離して投与する方法で実施され得る。本発明の化合物は、公知の抗癌剤および細胞毒性剤および治療（放射線治療を含む）と組み合わせても有用であり得る。固定化した用量で製剤化されるなら、かかる組合せ製剤は本発明の化合物を以下に記載した用量の範囲内で、他の医薬的な活性剤をその認められた用量の範囲内で用いる。組合せ製剤が不適合な場合、式Ｉの化合物は公知の抗癌剤もしくは細胞毒性剤および治療（放射線治療を含む）と連続して用いてもよい。

医学的腫瘍学の分野において、各癌患者の治療に異なる治療の形態を組み合わして用いることは通常の行為である。医学的腫瘍学において、本明細書の上記で定義される抗増殖性の、抗血管新生のおよび／または血管透過性減少の処置に加えてかかる連結した処置の他の構成は、外科手術、放射線療法または化学療法がある。かかる化学療法は、以下の３つの主要なカテゴリーの治療剤をカバーし得る。
（ｉ）上記で定義されるメカニズムと異なるメカニズムで作用する抗血管新生剤（例えば、リノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３作用阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン(razoxane)）；
（ｉｉ）以下の細胞分裂停止剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン(iodoxifene)）、黄体ホルモン剤（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(borazole)、エキセメスタン）、抗ホルモン剤、抗黄体ホルモン剤、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロリダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗侵潤剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体作用阻害剤）並びに増殖因子作用阻害剤（かかる増殖因子には、例えばＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、かかる阻害剤には、増殖因子抗体、アバスチン(登録商標)（ベバシズマブ）およびエルビタックス(登録商標)（セツキシマブ）のような増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、並びにセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）；および
（ｉｉｉ）医学的腫瘍学において用いられるような抗増殖性薬／抗悪性腫瘍薬およびそれらの組合せ、例えば、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセートのような葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；インターカレーティング抗腫瘍抗体（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミドニトロソ尿素、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類、およびタキソール(登録商標)（パクリタキセル）、タキソテール(登録商標)（ドセタキセル）のようなタキソイド類、並びにエポシロン類似体、ディスコデルモリド類似体、およびエレウテロビン(eleutherobin)類似体のような新規な微小管阻害剤）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン）；細胞周期阻害剤（例えば、フラボピリドール類）；生物学的応答調節物質、およびベルケード(登録商標)（ボルテゾミブ）のようなプロテアソーム阻害剤。

上述したように、本発明の式Ｉの化合物は、抗血管新生効果および／または血管透過性減少効果に関与する。本発明のかかる化合物は、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ関節炎、カポジ肉腫、血管腫、肥満症、急性および慢性腎症、アテローム、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、および糖尿病性網膜症のような網膜血管増殖を伴った視覚疾患を含む広範囲の病状に有用であることが期待される。

特に、式Ｉの化合物は、以下を含む（これらに限定はされない）様々な癌の治療に有用である。
−癌：膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、および皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌が含まれる；
−リンパ系の造血性腫瘍：白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫が含まれる；
−骨髄系の造血性腫瘍：急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群および前骨髄球性白血病が含まれる；
−間葉系の腫瘍：線維肉腫および横紋筋肉腫が含まれる；
−中枢および末梢神経系の腫瘍：星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫が含まれる；および
−他の腫瘍：メラノーマ、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞性癌およびカポジ肉腫が含まれる。

一般的な細胞増殖制御におけるキナーゼの鍵となる役割によって、異常な細胞増殖、例えば、良性前立腺肥厚化、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管の手術に続く再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、エンドトキシンショック、および真菌感染を特徴とするいずれかの疾患プロセスの治療に有用であり得る可逆的な細胞分裂停止剤として、阻害剤は作用し得る。

式Ｉの化合物はアポトーシスを誘導または阻害し得る。該アポトーシスの応答は、ヒトの疾患においては異常である。式Ｉの化合物はアポトーシスの修飾因子であり、癌（これらに限らないが、これまで述べたタイプを含む）、ウイルス感染（これらに限らないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含む）、ＨＩＶ−感染者におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（これらに限らないが、全身性エリテマトーデス、自己免疫性糸球体腎炎、関節リウマチ関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫糖尿病を含む）、神経変性障害（これらに限らないが、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性を含む）、骨髄異形性症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に伴う虚血性傷害、脳卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒物誘導型またはアルコール性肝臓疾患、血液病（これらに限らないが、慢性貧血および再生不良性貧血を含む）、筋骨格系の変性疾患（これらに限らないが、骨粗鬆症および関節炎を含む）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌の痛みの治療に有用である。

式Ｉの化合物は、大腸、肺、および膵臓腫瘍のようなチロシンキナーゼ活性の高い発生率を有する腫瘍の治療において特に有用である。本発明の化合物の組成物（または組合せ）の投与によって、哺乳動物宿主における腫瘍の成長が減少する。

式Ｉの化合物はまた、ＶＥＧＦＲ−２のような増殖因子受容体で作動するシグナル伝達経路に関係する癌以外の疾患の治療にも有用であり得る。

本発明の化合物は、経口、静脈内または皮下投与用の医薬用のビークルまたは希釈剤で製剤化され得る。該医薬組成物は、投与の様式に適合させて固形のまたは液体のビークル、希釈剤および添加剤を用いる通常の方法で製剤化できる。経口では、該化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの形状で投与され得る。該化合物は、１回投与または２から４回に分けて、約０.０５から２００ ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１００ ｍｇ／ｋｇ／日未満の投与範囲で投与され得る。

生物学的アッセイ
以下のアッセイは、増殖因子受容体のチロシンキナーゼ活性阻害剤としての化合物の活性を確認するのに用い得る。

ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１キナーゼアッセイ：

ＶＥＧＦＲ−２またはＦＧＦＲ−１アッセイに用いるインキュベーション混合物には、合成基質 ｐｏｌｙ ｇｌｕ／ｔｙｒ、（４：１）、ＡＴＰ、ＡＴＰ−γ−^３３ＰおよびＭｎ^＋＋および／またはＭｇ^＋＋を含む緩衝液、ＤＴＴ、ＢＳＡ、およびトリス緩衝液が含まれる。該反応は酵素の添加によって開始され、室温で６０分後３０％ＴＣＡを加えて、最終的に１５％ＴＣＡの濃度にして終了する。阻害剤は１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭにする。アッセイは４通りで９６ウェル型式に調製する。化合物は、１００％ＤＭＳＯ中１：５００に希釈し、次いで水中１：１０に希釈し、最終的にＤＭＳＯ濃度を１０％にする。１０μＬを１０％ＤＭＳＯの９６ウェル型式のＢ−Ｈ列に加える。化合物の２０μｌを稼働濃度より５倍高い濃度でＡ列に加える。１０μＬを各列に移し、続いて混ぜながら６連続の希釈をし、Ｆ列で１０μＬ捨てる。Ｇ列は化合物を入れないコントロールであり、Ｈ列は化合物と酵素を入れないコントロールである。酵素および基質はＴｏｍｔｅｃ Ｑｕａｄｒａステーションを用いて運搬される。

プレートは粘性のプレート蓋で覆われ、６０分間２７℃でインキュベートされ、次いで氷上２０分間ＴＣＡで酸を沈殿させる。沈殿は、ＴｏｍｔｅｃまたはＰａｃｋａｒｄ ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅハーベスターのいずれかを用いて、ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ−９６， ＧＦ／Ｃマイクロプレートに移す。活性は、ＵｎｉＦｉｌｔｅｒマイクロプレートの各乾燥したウェルにＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０カクテルの添加に続いて、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて組み込まれた放射活性を定量して決定する。

ＰＤＧＦＲ−βアッセイ
ＰＤＧＦＲ−βヒト受容体チロシンキナーゼは、ホスホアクセプター基質として合成ポリマー ポリ（Ｇｌｕ_４／Ｔｙｒ）（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いてアッセイした。各反応混合物は全量５０μｌからなり、バキュロウイルス発現された酵素（２００ ｎｇ）、ポリ（Ｇｌｕ_４／Ｔｙｒ）（６４μｇ／ｍｌ）、ＡＴＰ（３.６μＭ）、および［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰ（０.７μＣｉ）を含有した。該混合物は２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.０緩衝液、５ｍＭ ＭｎＣｌ_２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０.５ｍＭ ＤＤＴ、およびウシ血清アルブミン（２５μｇ／ｍｌ）も含んだ。反応混合物を２７℃で６０分間インキュベートし、キナーゼ活性を該ポリ（Ｇｌｕ_４／Ｔｙｒ）基質に移った放射活性のホスフェートの量の定量で決定した。取り込みは冷トリクロロ酢酸を加えて測定した。沈殿をフィルターメイト ユニバーサル ハーベスターを用いてＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Packard Instrument Co.，コネチカット州メリデン）に集め、トップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンター（Packard Instrument Co.，コネチカット州メリデン）を用いて定量した。化合物は１０ｍＭの濃度になるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶かし、４倍に希釈した６個の濃度で、各３回評価した。キナーゼアッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０.５％で、キナーゼ活性において効果がないことを示した。ＩＣ_５０値は非線形回帰分析で得られ、分散係数（ＳＤ／平均，ｎ＝６）＝１０％を有する。

本化合物は、ＩＣ_５０値が０.００１〜２５μＭの範囲でＶＥＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−１およびＰＤＧＦＲ−βキナーゼを阻害する。

製造方法
本発明の化合物は、以下の反応式ＩからＩＩＩに記載したような方法で製造し得る。溶媒、温度、圧力、およびその他の反応条件は、当業者に容易に選択され得る。出発物質は市販品として入手可能か、当業者によって容易に製造される。

ステップ１
適宜置換されたアニリンを、ベンゾイルイソチオシアネートのようなイソチオシアネートで、アセトンのような有機溶媒中、好ましくは高温で反応し、反応式１の式１のチオウレア体を得る。

ステップ２
ピリジルチオウレアのような適宜置換されたチオウレアを、酢酸ナトリウムのような塩基の存在下、２−ブロモ−３−ヒドロキシプロペナールと反応し、反応式１の２−アミノチアゾールカルボアルデヒド誘導体３を得ることができる。

ステップ３
反応式１の式３の化合物を次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはＴＦＡ存在下のトリエチルシランのような還元剤の存在下、アニリンのようなアミン化合物と処理して、反応式１の式４の化合物を形成することができる。

ステップ１
反応式１の式３の化合物を水素化ホウ素カリウムのような還元剤で還元し、反応式２のアルコール誘導体化合物１を得ることができる。

ステップ２
反応式２の式１の化合物を次いで、塩化チオニルのようなハロゲン化剤で処理し、反応式２の化合物２を形成することができる。

ステップ３
反応式２の式２の化合物を次いで、フェノール、チオフェノールまたはアニリンのような求核剤でアルキル化し、反応式２の化合物３を得ることができる。

ステップ１
３−カルボキシブロモベンゼンのようなアリールまたはヘテロアリールハライドを、パラジウム（０）のような触媒の存在下ジアルコキシブテンのようなアルケンを９−ＢＢＮのようなボラン誘導体で処理して得たボラン誘導体とカップリングし、続いて保護基を脱保護して、反応式３の式１のアルデヒド体を得る。

ステップ２
反応式３の式１の化合物を次いで、臭化銅のようなハロゲン化剤で処理し、反応式３の化合物２を形成することができる。

ステップ３
反応式３の式２の化合物を次いで、１−（２−ピリジル）−２−チオウレアのような適当なチオウレア体で環化して、反応式３の式３の化合物を得ることができる。

また、式Ｉの他の化合物は当業者に一般に公知の方法を用いて製造し得る。特に、以下の実施例は本発明の化合物の製造の別の方法を提供する。

本発明はさらに、本発明の好ましい態様である以下の実施例で記載される。すべての温度は、特に断りがなければセルシウス（℃）である。プレパラティブ逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣ精製は、緩衝溶液として０.１％ＴＦＡを含むまたは含まない水 ／メタノール混液を用いて、Ｃ１８逆相（ＲＰ）カラムで行った。合成した化合物すべてを、少なくともプロトンＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで構造確認した。他に記載がなければ、反応のワークアップ中、有機抽出物は硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥した。以下の略号は共通に用いる試薬に用いる：ＮＭＭ；Ｎ−メチルモルホリン、ＤＩＢＡＬ；水素化ジイソブチルアルミニウム、ＢＯＰ試薬；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（トリメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＣＥ；ジクロロエタン、Ｋ_２ＣＯ_３；炭酸カリウム、ＫＯＨ；水酸化カリウム、ＤＣＣ；ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＥＤＣＩ；１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＲＴ；室温、ＨＯＢｔ；ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＣＭ；ジクロロメタン、ＣｂｚＣｌ；クロロ塩化ベンゾイル、ＮａＨＣＯ_３；炭酸水素ナトリウム、ＨＣｌ；塩酸、ＴＦＡ；トリフルオロ酢酸、ＮＨ_４Ｃｌ；塩化アンモニウム、ＤＩＰＥＡ；ジイソプロピルアミン、Ｅｔ_３Ｎ；トリエチルアミン、Ｎａ_２ＳＯ_４；硫酸ナトリウム、ＤＥＡＤ；ジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＰＰＡ；ジフェニルホスホリルアジド、ＤＭＦ；ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ；テトラヒドロフラン、ＥｔＯＡｃ；酢酸エチル。

これらの実施例は制限するのでなく、むしろ例示するものであり、付随する請求の範囲で定義される本発明の精神および範囲内に含まれる他の態様があり得ると理解される。

実施例１

２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−５−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド
ステップＡ
１−（２−ピリジル）−２−チオウレア（７６５ ｍｇ， ５.０ ｍｍｏｌ）のアセトン（１４ ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−３−ヒドロキシプロペナール（７５５ ｍｇ， ５.０ ｍｍｏｌ，製造はJ. Org. Chem. 28, 3243, 1963を参照）のアセトン（１４ ｍＬ）溶液を５分間かけてゆっくり加えた。１.５時間攪拌後、沈殿物が形成した。固形物を分けて、アセトン（１０ ｍＬ）で洗浄し、次いで混合溶媒（エタノール／水＝１／１， ９ ｍＬ）に取った。この懸濁液に酢酸ナトリウム（１.２３ ｇ， １５.０ ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１時間７５℃に加熱した。室温に冷却後、該混合物を濾過し、該固形物を水（１０ ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、固形物として化合物Ａの２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボアルデヒドを得た（５３３ ｍｇ， ５２％）。
LC/MS; (M+H)⁺ = 206

ステップＢ
化合物Ａ（２０５ ｍｇ， １.０ ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１８６ ｍｇ， １.０ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ ｍＬ）懸濁液に、室温でトリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）およびトリエチルシラン（２３２ ｍｇ， ２.０ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（２％〜５％メタノール／クロロホルムで溶離）で精製し、淡黄色の固形物として実施例１の標題化合物を得た（２８０ ｍｇ， ７５％）。
LC/MS; (M+H)⁺ = 376.

中間体の５−アミノ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドは以下のように製造した。
ステップＡ
２，４−ジフルオロ安息香酸（９.９８５ ｇ， ６３.２ ｍｍｏｌ）の濃硫酸（３０ ｍＬ）懸濁液に、０℃で発煙硝酸（３０ ｍＬ）を３０分かけて加えた。該混合物を室温まで加温し、さらに１６時間攪拌した。均一な混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、薄黄色の固形物として２，４−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸を得た（１２.５６ ｍｇ， ９８％）。

ステップＢ
２，４−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸（０.９９８ ｇ， ４.９１ ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（１０７ ｍｇ）を加え、該混合物を３０ｐｓｉで水素化した。２時間後、該混合物を脱気し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、黄褐色の固形物として２，４−ジフルオロ−５−アミノ安息香酸を得た（０.８３ ｇ， ９７％）。
LC/MS (ESI); (M-H)^- = 172.

ステップＣ
２，４−ジフルオロ−５−アミノ安息香酸（１.７３ ｇ， １０.０ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、室温でＥＤＣＩ（１.６２ ｇ， １２.０ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２.３０ ｇ， １２.０ ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（６.０ ｍＬ， １２.０ ｍｍｏｌ， ２ＭのＭｅＯＨ溶液）の順で連続して加えた。２時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル（１００ ｍＬ）で希釈し、水（１００ ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×５０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ＮａＨＣＯ_３（３×５０ ｍＬ）、続いて１０％ ＬｉＣｌ（５０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、淡茶褐色の固形物として５−アミノ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（０.７６ ｇ， ４１％）。
MS (M+H)⁺= 187.
更に精製することなく用いた（ＨＰＬＣで純度＞９２％）。

以下の化合物は実施例１の製造に記載されたのと同様の方法を用いて製造した。置換基Ｒは以下の表に定義される。

上記の実施例で要求されるＮ−メチルアミドを含んだアニリン化合物は、市販品として入手可能な安息香酸化合物から、５−アミノ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造と同様の方法で製造した。

実施例２の５−アミノ−４−フルオロ−メチルベンズアミドは以下のように製造した。
ステップＡ
３−ニトロ−４−フルオロ安息香酸（１.８５ ｇ， １０.０ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）溶液および５％ Ｐｄ／Ｃ（１００ ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下６時間攪拌した。触媒を濾過して除き、メタノールで洗浄し、揮発物を減圧留去し、淡黄色の固形物として化合物８Ａの３−アミノ−４−フルオロ安息香酸を得た（１.５０ ｇ， ９.６７ ｍｍｏｌ， ９７％）。

ステップＢ
３−アミノ−４−フルオロ安息香酸（１.５０ｇ， ９.６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１.５７ｇ， １１.６ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２.２３ｇ， １１.６ ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（５.８ｍＬ， １１.６ｍｍｏｌ， ２ＭのＭｅＯＨ溶液）を連続して加えた。室温で２時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル（１００ ｍＬで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×５０ｍＬ）、次いで１０％ ＬｉＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、茶褐色の固形物として標題化合物を得た（０.５４ｇ， ３.２０ｍｍｏｌ， ３３％）。
LC/MS; (M+H)⁺ = 167
更に精製せずに用いた（ＨＰＬＣによる純度＞９１％）。
実施例７で要求されるアニリン化合物の３−アミノ−４−シアノ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドは、実施例２に記載の方法と同様の方法で、３−アミノ−４−シアノ安息香酸をシクロプロピルアミンとカップリングして製造した。
実施例６の化合物も、別法で製造できる。

２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボアルデヒド（４１ ｍｇ， ０.２ ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（４０.０ ｍｇ， ０.２１ ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）（１ ｍＬ）混合液に、室温でトリエチルシラン（０.１ ｍＬ）を加えた。該混合物を添加後１時間攪拌した。該混合物を濃縮し、残渣を２Ｎ ＮａＯＨ溶液でアルカリ性にした。該混合物をＤＣＭ（３×１０ ｍＬ）で抽出し、抽出物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィカラム（ＳｉＯ_２；酢酸エチル）で精製し、固形物として実施例６の化合物を得た（６２ ｍｇ、８１％）。
MS: m/z 384 (M+H)⁺.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1 H), 8.27 ( d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.03 (m, 3 H), 6.85 (m, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 4.49 (d, J = 7.65 Hz, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 0.67 (m, 2 H), 0.54 (m, 2 H).
¹³C NMR (DMSO-d6) δ 167.1, 159.2, 152.6 (d, J = 221.3 Hz ), 151.8, 146.4, 137.9, 135.8 (d, J = 10.1 Hz ), 135.1, 131.0, 127.6, 115.9, 115.4, 114.0 (d, J = 10.1 Hz ), 111.7, 110.8, 39.0, 23.1, 5.8.

実施例９

Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−｛メタンスルホニル−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルメチル］アミノ｝−ベンズアミド
ステップＡ
２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボアルデヒド（４１０ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ ｍＬ）およびＤＭＦ（５ ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素カリウム（１２０ ｍｇ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、１０％硫酸溶液でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をメタノールで抽出し、該メタノール溶液を濃縮した。該粗物質を水で希釈し、濾過し、該固形物を水で洗浄し、真空乾燥し、固形物として化合物９Ａである［２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル］メタノールを得た（３８５ ｍｇ， ９３％）。
LC/MS; (M+H)⁺ = 208

ステップＢ
化合物９Ａ（２０.７ ｍｇ， ０.１ ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−メタンスルホニルアミノベンズアミド（３２６ ｍｇ， ０.１２ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１.３ ｍｇ， ０.１５ ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（２０ ｍｇ， ０.１５ ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（０.５ ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチルで溶離）で精製し、プレパラティブＨＰＬＣで再度精製した。適当なフラクションを集めて、炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、凍結乾燥し、無色の固形物としてＮ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−（メタンスルホニル−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝ベンズアミドを得た（１２ ｍｇ， ２６％）。
MS: [M+H]⁺ = 462.
Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−メタンスルホニルアミノベンズアミドは、標準的な方法で、ピリジンの存在下、Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−アミノベンズアミド（実施例１と類似の方法で製造）をメタンスルホニルクロリドで処理して製造した。

実施例１０

Ｎ−メチル−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝ベンズアミド
ステップＡ
［２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イル］メタノール （４１４ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０.２ ｍＬ）の混合物のジクロロメタン（２５ ｍＬ）溶液を、０℃で１時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。該クルードな化合物１０Ａである（５−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（１６ ｍｇ）を、直接次ステップに用いた。

ステップＢ
化合物１０Ａ（１６ ｍｇ， ７１ μｍｏｌ）および３−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１２ ｍｇ， ７８μｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（０.７ ｍＬ）溶液を室温で２.５時間攪拌し、１０％塩化リチウム溶液で希釈し、酢酸エチル（４×５ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて１０％塩化リチウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（２〜５％メタノール／クロロホルムで溶離）で精製し、Ｎ−メチル−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルメチル］アミノ｝ベンズアミドを得た（２.５ ｍｇ， １０％）。
MS: [M+H]⁺ = 440.

実施例１１

Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−ベンズアミド
ステップＡ
３−メルカプト安息香酸（３０８ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（油中６０％， １６０ ｍｇ， ４ ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下室温で１０分間攪拌し、次いで０℃に冷却し、（５−クロロメチル−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル−アミン塩酸塩（２６２ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を０℃で１時間攪拌し、１Ｎ 硫酸水素カリウム溶液でｐＨ＝４まで酸性にした。該混合物を濾過し、固形物を集めて水で洗浄し、真空乾燥し、化合物１１Ａである３−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルメチルスルファニル］安息香酸を得て、直接次ステップに用いた。

ステップＢ
クルードな化合物１１Ａ（〜１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ ｍＬ）に溶かし、シクロプロピルアミン（０.２ ｍＬ， ４ ｍｍｏｌ，過剰）およびＢＯＰ試薬（４４５ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）を順に加えた。該混合物を室温で１時間攪拌し、次いで水で希釈した。該固形物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。該クルードな固形物を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物を得た（３１０ ｍｇ， ８１％）。
MS: [M+H]⁺ = 383.

実施例１２

Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンズアミド
ステップＡ
３−ヒドロキシ−４−フルオロ安息香酸（１.５６ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０.６ ｇ， １０.５ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１.０２ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０.３ ｇ， ２ ｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１０ ｍＬ）溶液に、室温でＥＤＣＩ（２.０ ｇ， １０.５ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ ｍＬ）で抽出した。該抽出物を水で洗浄し、濃縮し、固形物として３−ヒドロキシ−４−フルオロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドを得た（１.２ ｇ， ６１.５％）。

ステップＢ
ＮａＨ（１６ｍｇ， 油中６０％）のＤＭＦ（１ ｍＬ）懸濁液に、室温で３−ヒドロキシ−４−フルオロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（５８.５ ｍｇ， ０.３ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ ｍＬ）溶液を加えた。１０分後、（５−クロロメチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（実施例１０Ａ）（５２.４ ｍｇ， ０.２ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌し、氷に注いだ。該混合物を１Ｎ ＫＨＳＯ_４溶液で中和し、沈殿物を集めて、水および酢酸エチルで洗浄し、淡黄色の固形物として標題化合物を得た（２５.２ ｍｇ， ３３％）。
MS m/z 385 (M+H)⁺.

実施例１３

Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−｛２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−エチル｝−ベンズアミド
ステップＡ
３−ブテナールジエチルアセタール（１４４ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）および９−ＢＢＮ（０.５ＭのＴＨＦ溶液， ２.２ ｍＬ， １.１ ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。該混合物を濃縮し、残渣にベンゼン（２ ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ ｍＬ）、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ， １ ｍＬ）、３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（１２７ ｍｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（４０ ｍｇ）を加えた。生じた混合物を８０℃で２時間攪拌した。該混合物を次いで室温に冷却し、酢酸エチル（１０ ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３）で精製し、Ｎ−シクロプロピル−３−（４，４−ジエトキシブチル）−４−フルオロベンズアミドを得た（１５１ ｍｇ， ９３％）。この物質をアセトン（１ ｍＬ）および３Ｎ ＨＣｌ溶液（０.２ ｍＬ）に溶かし、室温で１時間攪拌した。該混合物をＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、酢酸エチル（３×５ ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−（４−オキソ−ブチル）−ベンズアミドを得た（１１０ ｍｇ， ９４％）。
¹H NMR (CDCl₃) δ 9.76 (s, 1 H), 7.63 (dd , 1 H, J= 7.5および2.2 Hz,), 7.58 (m, 1 H), 7.03 (t, 1 H, J = 9.0 Hz,), 6.47 (s, NH, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.69 (t, 2 H, J = 7.5 Hz,), 2.48 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 0.86 (m, 2 H)および0.62 (m, 2 H).

ステップＢ
上記化合物（１１０ ｍｇ， ０.４４ ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ_２（１４８ ｍｇ， ０.６６ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ ｍＬ）溶液を、室温で４時間攪拌した。該混合物を酢酸エチル（１０ ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、濃縮し、残渣を酢酸（０.５ ｍＬ）に溶かした。酢酸ナトリウム（１００ ｍｇ）およびＮ−ピリジルチオウレア（６７ ｍｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１００℃で１時間攪拌した。揮発物を除き、残渣をＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、酢酸エチル（３×１０ ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２， ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）で精製し、標題化合物を得た（１７.０ ｍｇ， １０％）。
MS m/z 383 (M+H)⁺.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H, J = 4 Hz,), 8.24 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.84 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.66 (t,1 H, J = 7.8 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.8 Hz,), 7.04 (s, 1 H), 7.03 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.88 (m, 1 H), 3.01 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.95 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.83 (m, 1 H), 0.68 (m, 2 H), 0.56 (m, 2 H).

実施例１４

Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−｛２−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−エチル｝−ベンズアミド
化合物１４は実施例１３の製造と同様の方法で、適当なチオウレアを用いて製造する。チオウレアの製造は実施例１６を参照。
LC/MS; (M+H)⁺ = 412

実施例１５

Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−｛２−［２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−エチル｝−ベンズアミド
化合物１５は実施例１３の製造と同様の方法で、適当なチオウレアを用いて製造する。チオウレアの製造は実施例１６を参照。
LC/MS; (M+H)⁺ = 400.

実施例１６

Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジフルオロ−５−｛［２−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド
ステップＡ
２−アミノ−４−メチルピリジン（１.０８ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）およびベンゾイルイソチオシアネート（１.６３ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ ｍＬ）溶液を、室温で１.５時間攪拌した。形成した沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、固形物として１−ベンゾイル−３−［４−メチルピリジン−２−イル］−チオウレアを得た。この物質を１１０℃で１時間２Ｎ ＮａＯＨ溶液（１５ ｍＬ ）と共に攪拌し、次いで室温まで冷却し、形成した沈殿物を水で洗浄し、乾燥し、（４−メチルピリジン−２−イル）−チオウレアを得た（０.９０ ｇ， ５３％）。
MS m/z 168 (M+H)⁺.

ステップＢ
（４−メチルピリジン−２−イル）−チオウレア（３３４ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）、２−ブロモマロンアルデヒド（３０２ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２５０ ｍｇ， ３.０ ｍｍｏｌ）の混合物の酢酸（５ ｍＬ）溶液を、１００℃で３時間攪拌した。該混合物を室温に冷却し、水で希釈し、形成した沈殿物を集めて、水で洗浄し、乾燥し、２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボアルデヒドを得た（３５０ ｍｇ， ８０％）。
MS m/z 220 (M+H)⁺.

ステップＣ
２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボアルデヒドを、実施例１と同様の方法で５−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジフルオロベンズアミド（製造は実施例１８を参照）で処理し、標題化合物を得た。
LC/MS; (M+H)⁺ = 416.

実施例１７

３−｛アセチル−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド
実施例６（１６.５ ｍｇ， ０.０４３ ｍｏｌ）のピリジン（０.３ ｍＬ）混合物に、室温で無水酢酸（１０ ｍｇ， ０.１ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間室温で攪拌後、溶媒を除き、残渣を水で希釈した。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、標題化合物を得た（１１ ｍｇ， ６０％）。
MS m/z 426 (M+H)⁺.

実施例１８

Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジフルオロ−５−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド
ステップＡ
２，４−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸（２.０３ ｇ， １０ ｍｍｏｌ，実施例１を参照）を、塩化チオニル（１０ ｍＬ）中３時間還流した。該混合物を冷却し、濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ ｍＬ）に溶かした。該混合物を−４０℃に冷却し、シクロプロピルアミン（０.５７ ｍｇ， １０ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.０２ ｇ， ２０ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を−４０℃で１時間攪拌し、室温まで加温し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ ｍＬ）で酸性にした。ＤＣＭ層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、続いてＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮し、固形物としてＮ−シクロプロピル−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンズアミドを得た（１.９５ ｇ， ８０％）。
¹H NMR (CDCl₃) δ 8.93 (t,1 H, J = 7.75 Hz), 7.11 (t, 1 H, J = 7.75 Hz), 6.68 (s, 1H), 2.95 (m, 1 H), 0.93 (m, 2 H), 0.66 (m, 2 H).

ステップＢ
上記ニトロ化合物（１ ｇ， ４.１ ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％， ０.１ ｇ）の混合物の酢酸エチル／エタノール（１：１，１５ ｍＬ）混合液を水素雰囲気下２時間水素化した。該混合物を濾過し、濃縮し、固形物として５−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジフルオロベンズアミドを得た（０.８５ ｇ、９７％）。
MS m/z 213 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.53 (t, 1 H, J = 7.75 Hz), 6.80 (t, 1 H, J = 7.75 Hz), 3.74 (s, 2 H), 2.91 (m, 1 H), .87 (m, 2 H), 0.61 (m, 2 H).

ステップＣ
２−［ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボアルデヒド（４１.０ ｍｇ， ０.２ ｍｍｏｌ）および５−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジフルオロベンズアミド（４６.６ ｍｇ， ０.２２ ｍｍｏｌ）の混合物のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１， １ ｍＬ）溶液を、室温で１０分間攪拌し、トリエチルシラン（０.１ ｍＬ）を加えた。該混合物を１時間攪拌し、次いで濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ_３溶液で中和して、沈殿物が生じた。沈殿物を集めて、水で洗浄し、乾燥した。該固形物をＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過し、灰色の固形物として標題化合物を得た（３８ ｍｇ， ４７％）。少量の固形物をメタノール中沸騰させ、該混合物を室温に冷却し、濾過して、白色の固形物を得た。
MS m/z 402 (M+H)⁺.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 8.23 (d, 1H, J= 4.0 Hz), 8.15 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H, J = 7.15 Hz), 7.26 (s, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.01 (d, 1 H, J = 8.75 Hz), 6.95 (m, 1 H), 6.89 (t, 1 H, J = 7.15 Hz), 6.12 (s 1 H), 4.43 (m, 2 H), 2.79 (m, 1 H), 0.69 (m, 2 H), 0.51 (m, 2 H).

実施例１９

Ｎ−（２−アミノ−エチル）−６−｛５−［（５−シクロプロピルカルバモイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ニコチンアミド
ステップＡ
６−アミノ−ニコチン酸エチル（８３０ ｍｇ， ５ ｍｍｏｌ）およびベンゾイルイソチオシアネート（８３０ ｍｇ， ５.１ ｍｍｏｌ）のアセトン溶液を、２時間攪拌した。該混合物を希薄なスラリーまで濃縮し、メタノールを加えた。該固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥し、６−（３−ベンゾイル−チオウレイド）−ニコチン酸エチルを得た（１.３５ ｇ， ８２％）。
¹H NMR (CDCl₃) δ 13.34 (s, 1 H), 9.04 (m, 3 H), 8.38 (s, 1 H), 7.93 (m, 2 H), 7.66 (m, 3 H), 4.42 (q, 2 H, J = 7.6 Hz), 1.41(t, 3 H, J =7.6 Hz).
この物質を２Ｎ ＮａＯＨ溶液（５ ｍＬ）中懸濁させ、１時間還流した。該混合物を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ ４まで酸性にした。該固形物を集めて、水、続いてメタノールで洗浄し、真空乾燥し、６−チオウレイド−ニコチン酸を得た（０.６４ ｇ， ７９％）。
MS m/z 198 (M+H)⁺.

ステップＢ
６−チオウレイド−ニコチン酸（１９７ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）、２−ブロモマロンアルデヒド（１６６ ｍｇ， １.１ ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１００ ｍｇ）の混合物の酢酸（２ ｍＬ）溶液を、１００℃で２０分間攪拌した。該混合物を次いで室温まで冷却し、水で希釈し、沈殿物を集めた。該固形物を水、次いでメタノールで洗浄し、真空乾燥し、６−（５−ホルミル−チアゾール−２−イルアミノ）−ニコチン酸を得た（２４０ ｍｇ， ９６％）。
MS m/z 250 (M+H)⁺.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 12.7 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H, J = 5.6 Hz), 7.21 (d, 1 H, J =5.6 Hz).
¹³C NMR (DMSO-d6) δ 183.5, 166.0, 165.1, 153.3, 151.5, 148.8, 139.1, 131.2, 120.3, 110.0.

ステップＣ
上記化合物１９Ｂを実施例６の製造に記載のように、３−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドで処理し、６−｛５−［（５−シクロプロピルカルバモイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ニコチン酸を得た（収率８６％）。
MS m/z 428 (M+H)⁺.
¹H NMR (DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.37 (s, 1 H), 7.26 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.12 (m, 2 H), 4.61(s, 2 H), 2.72 (m, 1 H), 0.69 (m, 2 H), 0.59 (m, 2 H).

ステップＤ
上記化合物１９Ｃ（４２.７ ｍｇ， ０.１ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ ｍｇ）、およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルジアミン（３５.２ ｍｇ， ０.２２ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.３ ｍＬ）溶液に、室温でＢＯＰ試薬（５０ ｍｇ， ０.１１ ｍｍｏｌ）を加えた。０.５時間室温で攪拌後、該混合物を水で希釈し、該固形物を集めて、水で洗浄し、真空乾燥した。該固形物をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１， ０.５ ｍＬ）に溶かし、室温で０.５時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＮａＯＨ溶液でｐＨ １０に調整した。該固形物を集めて、水で洗浄し、真空乾燥した。該物質をＭｅＯＨ−ＨＣｌを加えてＨＣｌ塩に変換した（２８ ｍｇ， ５５％）。
MS: m/z 470 (M+H)⁺.

実施例２０

６−｛５−［（５−シクロプロピルカルバモイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ニコチン酸エチルエステル
ステップＡ
６−アミノ−ニコチン酸エチル（１０.７ ｇ， ６４.５ ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｆｍｏｃ−イソチオシアネート（１９.０ ｇ， ６７.７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ ｍＬ）溶液を、２時間還流し、ＴＨＦのほとんどを除去した。残渣をＤＣＭ（５０ ｍＬ）およびヘキサン（２００ｍＬ）でトリチュレートし、固形物を集めた。該固形物を２０％ ＤＣＭ／ヘキサンで洗浄し、乾燥し、６−（３−Ｆｍｏｃ−チオウレイド）−ニコチン酸エチルを得た（２８.５ ｇ、９９％）。この物質をＤＣＭ（２００ ｍＬ）に溶かし、ピロリジン（５.５ ｇ， ７７.５ ｍｍｏｌ）と共に室温で３時間攪拌した。固形物を集めて、ＤＣＭで洗浄し、６−チオウレイド−ニコチン酸エチルを得た（１３.２ ｇ，９４％）。
MS m/z 226 (M+H)⁺.

ステップＢ
上記化合物２０Ａを実施例６の製造に記載のように、３−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドで処理して、標題化合物を得た。
LC/MS; (M+H)⁺ = 456.5

実施例２１

Ｎ−（２−アミノ−エチル）−２−｛５−［（５−シクロプロピルカルバモイル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−イソニコチンアミド
化合物２１は、実施例１９の製造に類似の方法で、６−アミノニコチン酸エチルの代わりに２−アミノ−イソニコチン酸を用いて製造した。
LC/MS; (M+H)⁺ = 470.

実施例２２

６−｛５−［（５−シクロプロピルカルバモイル−２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ニコチン酸
６−（５−ホルミル−チアゾール−２−イルアミノ）−ニコチン酸（実施例１９参照）を実施例６の製造に類似の方法で、５−アミノ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドで処理し、標題化合物を得た（収率９５％）。
LC/MS; (M+H)⁺ = 446

実施例２３

６−｛５−［（５−シクロプロピルカルバモイル−２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸（２−アミノエチル）−アミド
標題化合物は、実施例１９の製造に類似の方法で６−アミノニコチン酸エチルの代わりに６−アミノピリジン−２−カルボン酸を用いて製造した（収率４２％）。
LC/MS; (M+H)⁺ = 488

以下の化合物は、実施例１９の製造の上記方法１９Ｄを利用して、適当なアミンでカップリングして、実施例２２から製造した。

以下の化合物は、適当なアミノピリジンまたはアニリンを用いて実施例１６の製造で記載の方法に類似の方法で製造した。

実施例４３

３−｛［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−ベンズアミド
実施例４２の化合物（２６ｍｇ， ０.０６ ｍｍｏｌ）およびラネー／Ｎｉ（２６ｍｇ）のＴＨＦ（１.５ ｍＬ）懸濁液に、室温でヒドラジン（０.５ ｍＬ）を加えた。上記反応混合物を３０分間６０℃に加熱し、室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（５〜１２％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶離）で精製し、淡黄色の固形物として３−｛［２−（２−アミノ−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミドを得た（６ ｍｇ， ２５％）。
(M+H)⁺ = 398.

以下の化合物は、適当なアニリンを用いて実施例１６の製造で記載の方法に類似の方法で製造した。

実施例４８

Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジフルオロ−５−｛［２−（５−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド
実施例４７（９６ ｍｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３１ ｍｇ， ０.３ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウム（４ ｍｇ）および２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３水の混合物のトルエン／ＥｔＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）混液を３回脱気し、アルゴンを流した。反応混合物を終夜８０℃に加熱した。室温に冷却後、該混合物をジクロロメタン（５ ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２×５ ｍＬ）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（１〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶離）で精製し、淡黄色の固形物として標題化合物を得た（４０ ｍｇ， ４０％）。
(M+H)⁺ = 478
実施例４９および５０の化合物は、実施例４８の製造に類似の方法で実施例４７の化合物から製造した。実施例５１の化合物は、実施例４８の製造に類似の方法で実施例４５の化合物から製造した。

実施例５２

Ｎ−シクロプロピルメチル−４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド
ステップＡ
２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボアルデヒド（１.０ ｇ， ４.９０ ｍｍｏｌ， 化合物１Ａ）の塩化メチレン（２０ ｍＬ）懸濁液に、室温で３−アミノ−４−フルオロ安息香酸（０.９５ ｇ， ４.９０ ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５ ｍＬ）およびトリエチルシラン（１.７１ ｍｇ， １４.７ ｍｍｏｌ）を加えた。上記反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで減圧濃縮し、生じたスラリーをメタノールでトリチュレートし、淡黄色の固形物として４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−安息香酸を得た（１.５４ ｇ，９１％）。
(M+H)⁺ = 345.

ステップＢ
４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−安息香酸（３５ ｍｇ， ０.１０ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ ｍＬ）溶液に、室温でシクロプロピルメチルアミン（１４ ｍｇ、０.２０ ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢＯＰ試薬（５３ ｍｇ， ０.１２ ｍｍｏｌ）を加えた。上記の反応混合物を２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ ｍＬ）で希釈し、１０％ ＮａＨＣＯ_３（３×５ ｍＬ）、および１０％ ＬｉＣｌ（５ ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、灰白色の固形物として標題化合物を得た（３３ ｍｇ， ８３％）。
(M+H)⁺ = 398.

実施例５３

４−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド
化合物５２Ａ（６８.８ ｍｇ， ０.２ ｍｍｏｌ）および５−アミノメチル−１−メチルイミダゾール・２ＨＣｌ塩（４０.０ ｍｇ， ０.２２ ｍｍｏｌ）のピリジン（０.５ ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５０ ｍｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１００ ｍｇ， ０.２３ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後、該混合物を濃縮し、残渣を水で希釈した。固形物を集めて、水、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥し、標題化合物を得た（７０ ｍｇ， ８０％）。
MS m/z 438 (M+H)⁺.

実施例５４

１−（４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンゾイルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸
ステップＡ
化合物５２Ａを、実施例５３の製造と類似の方法により１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルで処理し、１−（４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンゾイルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを得た（収率９５％）。
LC/MS; (M+H)⁺ = 456.

ステップＢ
上記の化合物５４Ａ（４５５ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ（５ ｍＬ）のエタノール（１０ ｍＬ）溶液を２時間還流した。室温に冷却後、該混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性にし、固形物を集めて、水で洗浄し、乾燥し、１−（４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンゾイルアミノ）−シクロプロパンカルボン酸を得た（１６７ ｍｇ， ３９％）。
MS m/z 428 (M+H)⁺.
Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノシクロプロピルカルボン酸（２.００ ｇ， ６.１９ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ ｍＬ）およびＤＭＦ（０.５ ｍＬ）溶液に、室温でシュウ酸クロリド（２Ｍ ＤＣＭ溶液， １０ ｍＬ）溶液を加えた。該混合物を４時間攪拌した。該混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（１５ ｍＬ）に溶かし、ＮａＢＨ_４（４７０ ｍｇ， １２.４ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２時間還流し、氷に注いだ。固形物を集めて、水で洗浄し、乾燥し、（１−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノシクロプロピル）メタノールを得た（１.９０ ｇ 、１００％）。
MS m/z 310 (M+H)⁺.

実施例５５

４−フルオロ−Ｎ−｛１−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−シクロプロピル｝−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド
ステップＡ
Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノシクロプロピルカルボン酸（２.００ ｇ， ６.１９ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ ｍＬ）およびＤＭＦ（０.５ ｍＬ）溶液に、室温でシュウ酸クロリド（２Ｍ ＤＣＭ溶液， １０ ｍＬ）溶液を加えた。該混合物を４時間攪拌した。該混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（１５ ｍＬ）に溶かし、ＮａＢＨ_４（４７０ ｍｇ， １２.４ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２時間還流し、氷に注いだ。固形物を集めて、水で洗浄し、乾燥し、（１−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノシクロプロピル）メタノールを得た（１.９０ g 、１００％）。
MS m/z 310 (M+H)⁺.

ステップＢ
Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノシクロプロピルカルボン酸（２.００ ｇ， ６.１９ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ ｍＬ）およびＤＭＦ（０.５ ｍＬ）溶液に、室温でシュウ酸クロリド（２Ｍ ＤＣＭ溶液， １０ ｍＬ）溶液を加えた。４時間攪拌後、該混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（１５ ｍＬ）に溶かし、ＮａＢＨ_４（４７０ ｍｇ， １２.４ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を２時間還流し、次いで氷に注いだ。形成した固形物を集めて、水で洗浄し、乾燥し、（１−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノシクロプロピル）メタノールを得た（１.９ ｇ， １００％）。
MS m/z 310 (M+H)⁺.

ステップＣ
シュウ酸クロリド（２Ｍ ＤＣＭ溶液， １.５ ｍＬ）溶液に、−２０℃でＤＣＭ（５ ｍＬ）、続いてＤＭＳＯ（０.５ ｍＬ）を加えた。１０分後、化合物５５Ｂ（３０９ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ ｍＬ）溶液を加えた。該混合物を室温まで加温し、次いで−２０℃まで再度冷却し、トリエチルアミン（０.５ ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温まで加温し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性にした。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、固形物として（１−Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノシクロプロピル）−カルボアルデヒド（化合物５５Ｃ）を得た（１４５ ｍｇ， ４７％）。
MS m/z 308 (M+H)⁺.

ステップＤ
上記アルデヒド５５Ｃ（１４０ ｍｇ， ０.４６ ｍｍｏｌ）およびメトキシエチルアミン（６８ ｍｇ， ０.９２ ｍｍｏｌ）の酢酸／ＤＣＭ（１：１， ５ ｍＬ）溶液を、室温で２０分間攪拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２０ ｍｇ， ０.５６６ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒を除き、残渣をＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。該混合物を酢酸エチル（３×１０ ｍＬ）で抽出し、抽出物を乾燥し、濃縮した。残渣をＴＨＦに溶かし、無水Ｂｏｃ（１００ ｍｇ， ０.４７ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除き、残渣をカラムクロマトグラフ（ＳｉＯ_２； ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）で精製し、（１−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−シクロプロピル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを得た（１３０ ｍｇ、６０％）。
MS m/z 467 (M+H)⁺.

ステップＥ
化合物５５Ｄ（１３０ ｍｇ， ０.２８ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ ｍＬ）に溶かし、ピロリジン（０.１ ｍＬ）と共に室温で２時間攪拌した。揮発物を除き、残渣をＭｅＯＨでトリチュレートし、固形物を濾去した。濾過溶液を濃縮し、油状物として（１−アミノ−シクロプロピルメチル）−（２−メトキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（６５ ｍｇ， ９５％）。
MS m/z 245 (M+H)⁺.

ステップＦ
化合物５５Ｅを、実施例５３の製造と類似の方法で化合物５２Ａとカップリングし、［１−（４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンゾイルアミノ）シクロプロピルメチル］−（２−メトキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この化合物を次いで室温で１時間ＴＦＡ／ジクロロメタン（１：１）で処理した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、標題化合物を得た（収率４０％）。
MS m/z 471 (M+H)⁺.

実施例５６

Ｎ−（３−アミノエチル）−６−｛５−［２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−エチル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ニコチンアミド
ステップＡ
６−アミノ−ニコチン酸エチル（２.５ ｇ， １５ ｍｍｏｌ）およびベンゾイルイソチオシアネート（２.４５ ｇ， １５ ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（２０ ｍＬ）溶液を、４時間４０℃に加熱した。この混合物に室温で、ナトリウムエトキシド（２.０４ ｇ， ３０ ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ ｍＬ）溶液を加えた。生じた混合物を室温で１６時間攪拌後、揮発物を減圧留去した。残渣をＮＨ_４Ｃｌ水中懸濁させ、形成した固形物を濾過して集め、水ですすぎ、乾燥し、白色の固形物として６−チオウレイド−ニコチン酸エチルエステルを得た（２.６ ｇ， 収率７７％）。
LC/MS; (M+H)⁺ = 226.

ステップＢ
上記化合物を方法１３Ｂに記載と類似の方法により化合物１３Ａで処理し、６−｛５−［２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−フルオロフェニル）−エチル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ニコチン酸エチルエステルを得た。
LC/MS; (M+H)⁺ = 443

ステップＣ
化合物５６ＢのＮａＯＨ水（２Ｍ， ２ ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ ｍＬ）溶液を、５時間５０℃に加熱した。揮発物を減圧留去し、残渣をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ ６まで酸性にした。固形物を濾過して集め、Ｈ_２Ｏですすぎ、真空乾燥し、茶褐色の固形物として酸中間体を得た（３９％）。この酸を次いで１９Ｄに類似の方法で標題化合物に変換した。
LC/MS; (M+H)⁺ = 469.

以下の化合物は、５６Ｃに記載と類似の方法で化合物５６Ｂから製造した。

実施例６１

Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンゼンスルホンアミド
ステップＡ
発煙硝酸（８ ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（１６ ｍＬ）溶液に、少量ずつ４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１.３ ｇ， ６.７ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌し、次いで砕いた氷（６０ｇ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を−４０℃に冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ ｍＬ）に溶かし、シクロプロピルアミン（３８８ ｍｇ， ６.８ ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（８ ｍｍｏｌ）を加えた。−４０℃で２時間攪拌後、該混合物を５％クエン酸溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、シリカゲルのショートパッドに通し、減圧濃縮し、黄色の固形物としてＮ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た（１.６ ｇ， ９２％）。

ステップＢ
Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（５２０ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％， １００ ｍｇ）の混合物のＥｔＯＨ溶液を終夜水素化した（１気圧）。該混合物をセライトのショートパッドで濾過し、減圧濃縮し、アイボリー色の固形物としてＮ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−アミノベンゼンスルホンアミドを得た（４４０ ｍｇ， ９５％）。
LC/MS; (M+H)⁺ = 231.

ステップＣ
化合物６１Ｂを実施例１の製造と類似の方法で標題化合物に変換した。
LC/MS; (M+H)⁺ = 420.

以下の化合物は、ｔ−Ｂｏｃ保護したアミンを経由して実施例５３または方法１９Ｄの製造と類似の方法で、酸５２Ａから製造した。

以下の化合物は、実施例１８の製造に類似の方法で、４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸を代わりに用いて製造した。

実施例１００

４−フルオロ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド
LC/MS; (M+H)⁺ = 411

実施例１０１

４−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド
LC/MS; (M+H)⁺ = 425

以下の化合物は、実施例５２の製造に類似の方法で、２，４−ジフルオロ５−アミノ安息香酸を代わりに用いて製造した。

実施例１０７

Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジフルオロ−プロピル）−４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド
４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−安息香酸（化合物５２Ａ， ２１ ｍｇ， ０.０６ ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８ ｍｇ， ０.１ ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（０.２ ｍＬ）およびＴＨＦ（０.４ ｍＬ）の混液に、２，２−ジフルオロ−１，３−プロパンジアミン（引用文献Tetrahedron, 8617, 1994）（６０ ｍｇ， ０.５４ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６ ｍｇ， ０.２ ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ［シリカゲル， ５％（ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（２Ｍ））／ＥｔＯＡｃ］で精製し、白色の固形物として標題化合物を得た（１７ ｍｇ， ６５％）。
LC/MS; (M+H)⁺ = 437.

実施例１０８

Ｎ−（２，２−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド
ジヒドロフラン（３５ ｍｇ，０.５ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１.５ ｍＬ）溶液を、−７８℃で溶液が青色に変わるまでオゾンで処理した。アルゴンを該溶液に通し、過剰のオゾンを除いた。該溶液を０℃に加温し、Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジフルオロ−プロピル）−４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド（実施例１０７）（１２ ｍｇ，０.０２７ ｍｍｏｌ））、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８４ ｍｇ）を３時間かけて加えた。該混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ［シリカゲル，１％（ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（２Ｍ））／ＥｔＯＡｃ］で精製し、白色の固形物として標題化合物を得た（７ ｍｇ，５１％）。
LC/MS; (M+H)⁺ = 507.
¹H NMR (CD₃OD): δ 2.47 (m, 4H); 2.66 (t, 2H, J=13.7 Hz); 3.53 (m, 4H); 3.80 (t, 2H, J=14.3 Hz); 4.48 (s, 2H); 6.78 (m, 1H); 6.86 (d, 1H, J= 8.25 Hz); 7.0 (m, 2H); 7.15 (s, 1H); 7.23 (m, 1H); 7.54 (m, 1H), 8.15 (d, 1H, J= 4.4 Hz).

実施例１０９

Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−（｛２−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−イルメチル｝−アミノ）−ベンズアミド
ステップＡ
２−ブロモ−６−アミノ−ピリジンは、実施例１９の製造と類似の方法で、３−｛［２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−ベンズアミドに変換した。

ステップＢ
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ ｍｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ ｍＬ）溶液に、室温でＮａＨ（鉱油中６０％， ０.６ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１５分間攪拌後、化合物１０９Ａ（２５ ｍｇ， ０.０５４ ｍｍｏｌ）およびＣｕ末（１５ ｍｇ）を加えた。生じた混合物を２０分間栓をしたチューブ中１７０℃に加熱した。室温に冷却後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのショートパッドで濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル， ２０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２から１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ベージュ色の固形物としてカップリングした中間体（１５ ｍｇ， 収率５８％）を得て、３０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ ｍＬ）で３０分間処理した。揮発物を除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、白色の固形物として標題化合物を得た（７ ｍｇ， 収率４７％）。
LC/MS; (M+H)⁺ = 483.

実施例１１０

Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジフルオロ−５−（｛２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−イルメチル｝−アミノ）−ベンズアミド
５−｛［２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド（９６ ｍｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）の無溶媒のＮ−メチルピペラジン（０.４ ｍＬ）混合物を、５時間栓をしたチューブ中１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレン（５ ｍＬ）で希釈し、水（２×５ ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル（２〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_３Ｃｌで溶離）で精製し、淡黄色の固形物として標題化合物を得た（５３ ｍｇ， ５５％）。
(M+H)⁺ = 500.

Claims (6)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ｒ ^a およびＲ ^b は独立して、水素、フッ素、Ｃ _1-4 アルキルおよびＣＮからなる群から選択され；
   Ｒ ^c は、ＯＨ、Ｎ（ＣＨ ₃ ） ₂ 、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジン−１−イル、またはＮＨ−（ＣＨ ₂ ） _n −Ｒ ^d であり；
   ｎは０、１、２、３または４であり；
   Ｒ ^d は、ＣＨ ₃ 、Ｃ _3-5 シクロアルキル、Ｃ _3-4 アルケニル、アセチレニル、ＮＨ ₂ 、ＣＮ、ＮＨ（ＣＨ ₃ ）、Ｎ（ＣＨ ₃ ） ₂ 、フェニル、ＮＨ ₂ ＣＨ ₂ −フェニル、ピリジル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、Ｎ−メチルベンゾイミダゾリル、チエニル、イソキサゾリル、メチルイソキサゾリル、または、Ｎ、ＯおよびＳからなるヘテロ原子の１または２個を含む５または６員ヘテロ環であり；
   Ｂは、１または２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであり、それは
   臭素、メチル、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、フェニル、ＮＨ ₂ ＣＨ ₂ −フェニル、ピリジル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−４−イルアミノカルボニル、４−アミノピペリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−４−イルオキシ、３−アミノピロリジン−１−イルカルボニル、またはＣＯＮ（Ｒ ^e ）−（ＣＨ ₂ ） _m −Ｃ（Ｒ ^e ） ₂ −Ｎ（Ｒ ^e ） ₂ で置換されていてもよく；
   各Ｒ ^e は独立して、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
   ｍは１または２である］
   の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、または溶媒和物。
2. Ｂにおける１または２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールがピリジン環である、請求項１の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、または溶媒和物。
3. Ｒ ^a およびＲ ^b が独立して、水素またはフッ素である、請求項１または２の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、または溶媒和物。
4. Ｒ ^d が、シクロプロピルである、請求項１〜３のいずれかの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、または溶媒和物。
5. Ｂの置換基がＣＯＮ（Ｒ ^e ）−（ＣＨ ₂ ） _m −Ｃ（Ｒ ^e ） ₂ −Ｎ（Ｒ ^e ） ₂ である、請求項１〜４のいずれかの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその医薬的に許容される塩、または溶媒和物。
6. ２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−５−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド；
   ４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド；
   Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド；
   Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−｛２−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−エチル｝−ベンズアミド；
   Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジフルオロ−５−｛［２−（４−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド；
   Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジフルオロ−５−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド；
   Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジフルオロ−５−（｛２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−イルメチル｝−アミノ）−ベンズアミド；
   ６−｛５−［（５−シクロプロピルカルバモイル−２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチルニコチンアミド；
   ６−｛５−［２−（５−シクロプロピルカルバモイル−２−フルオロ−フェニル）−エチル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−Ｎ−（２−エチルアミノ−エチル）−ニコチンアミド；
   ４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−チオフェン−２−イルメチルベンズアミド；
   Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド；
   ４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−ピリジン−２−イルメチルベンズアミド；
   ４−フルオロ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド；
   ４−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−インイル−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド；
   ４−フルオロ−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド
   ４−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミド；および
   Ｎ−（２，２−ジフルオロ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−４−フルオロ−３−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−ベンズアミドからなる群から選択される化合物。