ES2337246T3 - Inhibidores heterociclicos de las quinasas de vegfr-2. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en el que B es un grupo piridinilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes; A es una benzamida sustituida; X e Y están seleccionados independientemente del grupo constituido por R1CR2, S, O, SO2, SO y NR3, con la condición de que al menos uno de X e Y sea R1CR2; R1, R2 y R3 están seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, COR5 y SO2R6; R5 y R6 están seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido; y sus enantiómeros, diastereómeros y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables; en el que el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo no sustituidos de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 20 átomos de carbono; la expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas en las que los dos sustituyentes amino están seleccionados de alquilo, arilo o aralquilo; alcanoilamino, arilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos; en el que, si el sustituyente se sustituye adicionalmente, el sustituyente adicional es alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo; el término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo; el término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo; el término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente por medio de un grupo alquilo; la expresión "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido por de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometil, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, amido, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi; en el que el sustituyente puede ser sustituido adicionalmente por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido o aralquilo; el término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido que es un sistema de anillos monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros que tiene al menos un heteroátomo y al menos un anillo que contiene átomos de carbono; los términos "heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático, plenamente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que es un sistema de anillos monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono; en el que los sustituyentes incluyen uno o más grupos alquilo o aralquilo, tal como se describe anteriormente, o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes de alquilo; el término "heteroátomos" incluye el oxígeno, el azufre y el nitrógeno.
Description
Inhibidores heterocíclicos de las quinasas de
VEGFR–2.
La presente invención versa acerca de compuestos
que inhiben la actividad de la tirosina quinasa del receptor
VEGFR-2 del factor de crecimiento.
La angiogénesis normal desempeña un importante
papel en una variedad de procesos, incluido el desarrollo
embrionario, la curación de heridas, la obesidad y varios
componentes de la función reproductiva femenina. La angiogénesis
indeseable o patológica había sido asociada con estados de
enfermedad, incluyendo la retinopatía diabética, la psoriasis, el
cáncer, la artritis reumatoide, el ateroma, el sarcoma de Kaposi y
el hemangioma (Fan et al, 1995, Trend Pharmacol. Sci. 16:
57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:
27-31). Se cree que la alteración de la
permeabilidad vascular desempeña un papel tanto en los procesos
normales como en los patofisiológicos
(Cullinan-Bove et al, 1993,, Endocrinology
133: 829-837; Senger et al, 1993 Cancer and
Metastasis Reviews, 12: 303-324).
Los receptores tirosina quinasa (RTQ) son
importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la
membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembranosas
consisten de forma característica en un dominio que enlaza ligandos
extracelulares conectados, por medio de un segmento en la membrana
plasmática, con un dominio intracelular tirosina quinasa. El enlace
del ligando con el receptor resulta en la estimulación de la
actividad de la tirosina quinasa asociada con el receptor, lo que
lleva a la fosforilación de los residuos de tirosina tanto en el
receptor como en otras proteínas intracelulares, conduciendo a una
variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha han sido
identificadas al menos diecinueve subfamilias distintas de RTQ,
definidas por la homología de las secuencias de aminoácidos. Una de
estas subfamilias está constituida en la actualidad por el receptor
de tirosina quinasa de tipo fms Flt o Flt1
(VEGFR-1), el receptor que contiene el dominio del
inserto de quinasa, KDR (también denominado Flk-1 o
VEGFR-2), y otro receptor de tirosina quinasa de
tipo fms, Flt4 (VEGFR-3). Se ha demostrado que dos
de estos RTQ relacionados, Flt y KDR, enlazan el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) con afinidad elevada (De
Vries et al, 1992, Science 255: 989-991;
Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:
1579-1586). El enlace del VEGF con estos receptores
expresados en células heterólogas había sido asociado con cambios
en estado de fosforilación de la tirosina de las proteínas
celulares y los fundentes del calcio. Se ha identificado que el
VEGF, junto con el factor de crecimiento de los fibroblastos ácido
y básico (aFGF y bFGF), tiene una actividad que, in vitro,
promueve el crecimiento celular endotelial. Gracias a la expresión
restringida de sus receptores, la actividad del factor de
crecimiento del VEGF, a diferencia de la de los FGF, es
relativamente específica hacia las células endoteliales. La
evidencia reciente indica que el VEGF es un importante estimulador
tanto de la angiogénesis normal como de la patológica (Jakeman
et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859;
Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:
139-155) y de la permeabilidad vascular (Connolly
et al. 1989. J. Biol. Chem. 264:
20017-20024). El documento US 6.262.096 B1 describe
inhibidores de aminotiazol de las quinasas dependientes de las
ciclinas. La síntesis y la actividad farmacológica de los derivados
de aminotiazol son descritas en Ferrand G. et al.:
"Synthèse et propriétés pharmacologiques de dérivés
aminotiazoliques", 1975, European Journal of Medicinal Chemistry,
página 549-552.
En los adultos, las células endoteliales tienen
un índice bajo de proliferación, salvo en casos de remodelación
tisular, como cuando curan las heridas y en el ciclo reproductivo
femenino y en la adipogénesis. Sin embargo, en estados patológicos
como el cáncer, las enfermedades vasculares heredadas, la
endometriosis, la psoriasis, la artritis, las retinopatías y la
aterosclerosis, las células endoteliales proliferan de manera activa
y se organizan en forma de vasos. Tras ser expuestas a estímulos
angiogénicos con factores de crecimiento como VEGF y bFGF, las
células endoteliales vuelven a entrar en el ciclo celular,
proliferan, migran y se organizan en una red tridimensional. La
capacidad de los tumores para expandirse y metastatizarse depende de
la formación de esta red vascular.
El enlace del VEGF o el bFGF con su
correspondiente receptor da por resultado la dimerización, la
autofosforilación en los residuos de tirosina y en la activación
enzimática. Estos residuos de fosfotirosina sirven de sitios de
"atraque" para moléculas específicas, situadas corriente abajo,
y la activación enzimática da por resultado la proliferación de las
células endoteliales. El trastorno de estas redes debería inhibir la
proliferación celular endotelial. El trastorno de la red de
FGFR-1 también debería afectar la proliferación de
células tumorales, dado que esta quinasa es activada en muchos
tipos de tumor, además de las células endoteliales proliferantes.
Por último, la evidencia reciente también sugiere que el trastorno
de la señalización del VEGF inhibe la migración celular endotelial,
proceso crítico en la formación de la red vascular.
La expresión en demasía y la activación de
VEGFR-2, FGFR-1 y
PDGFR-\beta en la vasculatura asociada con
tumores ha sugerido un papel para estas moléculas en la angiogénesis
tumoral. La angiogénesis y el subsiguiente crecimiento tumoral son
inhibidos por los anticuerpos dirigidos contra el ligando de VEGF y
los receptores de VEGF, y por receptores VEGFR-2
solubles truncados (carentes de una secuencia transmembrana y de un
dominio citoplasmático de la quinasa). Las mutaciones dominantes
introducidas en el interior ya sea de VEGFR-2 o de
FGFR-1, que resultan en una pérdida de la actividad
enzimática, inhiben in vivo el crecimiento tumoral. El
cribado antisentido de estos receptores o de sus ligandos afines
también inhibe la angiogénesis y el crecimiento tumoral. La
evidencia reciente ha dilucidado, en parte, los requerimientos
temporales de estos receptores en el crecimiento tumoral. Parece
que la señalización del VEGF resulta crítica en el desarrollo
tumoral inicial y que el bFGF es más importante en un momento
posterior, asociado con la expansión del tumor.
Los compuestos de la presente invención son
compuestos de la fórmula
- \quad
- B es un grupo piridinilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes, tal como se da a conocer en el presente documento;
- \quad
- A es una benzamida sustituida;
- \quad
- X e Y están seleccionados independientemente del grupo constituido por R^{1}CR^{2}, S, O, SO_{2}, SO y NR^{3}, con la condición de que al menos uno de X e Y sea R^{1}CR^{2};
- \quad
- R^{1}, R^{2} y R^{3} están seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, COR^{5} y SO_{2}R^{6}; y
- \quad
- R^{5} y R^{6} están seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido;
sus enantiómeros, diastereómeros y sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos de la presente invención
incluyen:
2,4-difluoro-N-metil-5-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida;
4-fluoro-N-metil-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida;
N-ciclopropil-4-fluoro-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida;
N-ciclopropil-4-fluoro-3-{2-[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-il]-etil}-benzamida;
N-ciclopropil-2,4-difluoro-5-{[2-(4-metil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida;
N-ciclopropil-2,4-difluoro-5-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida;
N-ciclopropil-2,4-difluoro-5-({2-[5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-ilmetil}-amino)-
benzamida;
benzamida;
6-{5-[(5-ciclopropilcarbamoil-2,4-difluoro-fenilamino)-metil]-tiazol-2-ilamino}-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilnicotinamida;
6-{5-[2-(5-ciclopropilcarbamoil-2-fluoro-fenil)-etil]-tiazol-2-ilamino}-N-(2-etilamino-etil)-nicotinamida;
4-fluoro-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-N-tiofen-2-ilmetilbenzamida;
N-bencil-4-fluoro-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida;
4-fluoro-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-N-piridin-2-ilmetilbenzamida;
4-fluoro-N-(3-morfolin-4-il-propil)-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida;
4-fluoro-N-prop-2-inil-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida;
4-fluoro-N-isoxazol-3-il-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida;
4-fluoro-N-(5-metil-isoxazol-3-y1)-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida;
y
N-(2,2-difluoro-3-morfolin-4-il-propil)-4-fluoro-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula
II y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula
II en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un
agente anticancerígeno o citotóxico. En una realización preferida,
dicho agente anticancerígeno o citotóxico está seleccionado del
grupo constituido por: linomida; inhibidores de la función de la
integrina \alphav\beta3; angiostatina; razoxano; tamoxifeno;
toremifeno; raloxifeno; droloxifeno; yodoxifeno; acetato de
megestrol; anastrozol; letrozol; borazol; exemestano; flutamida;
nilutamida; bicalutamida; acetato de ciproterona; acetato de
goserelina; leuprolida; finasterida; inhibidores de la
metaloproteinasa; inhibidores de la función receptora del activador
del plasminógeno de uroquinasa; anticuerpos del factor de
crecimiento; anticuerpos de los receptores del factor de
crecimiento, como Avastin® (bevacizumab) y Erbitux® (cetuximab);
inhibidores de la tirosina quinasa; inhibidores de la
serina/treonina quinasa; metotrexato;
5-fluorouracil; purina; análogos de la adenosina;
arabinósido de citosina; doxorrubicina; daunomicina; epirrubicina;
idarrubicina; mitomicina-C; dactinomicina;
mitramicina; cisplatino; carboplatino; mostaza de nitrógeno;
melfalán; clorambucil; busulfano; ciclofosfamida; nitrosureas de
ifosfamida; tiotepa; vincristina; Taxol® (paclitaxel); Taxotere®
(docetaxel); análogos de la epotilona; análogos de la
discodermolida; análogos de la eleuterobina; etopósido; tenipósido;
amsacrina; topotecano; flavopiridoles; modificadores de la
respuesta biológica e inhibidores del proteasoma, como Velcade®
(bortezomib).
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto de la fórmula II para la fabricación de un
medicamento para inhibir la actividad de la proteína quinasa del
receptor VEGFR-2 del factor de crecimiento en una
especie mamífera.
Además, se da a conocer el uso de un compuesto
de la fórmula II para la fabricación de un medicamento para inhibir
la actividad de la tirosina quinasa del receptor
VEGFR-2 del factor de crecimiento en una especie
mamífera.
Por último, se da a conocer el uso de
VEGFR-2 para tratar una enfermedad proliferativa en
una especie mamífera. En una realización preferida, la enfermedad
proliferativa es el cáncer.
Las que siguen son definiciones de los términos
usados en la presente memoria. La definición inicial proporcionada
para un grupo o un término en el presente documento se aplica a ese
grupo o término en toda la presente memoria, individualmente o como
parte de otro grupo, a no ser que se indique lo contrario.
El término "alquilo" se refiere a grupos no
sustituidos de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada de entre
1 y 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 7 átomos de
carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos
no sustituidos con entre 1 y 4 átomos de carbono.
La expresión "alquilo sustituido" se
refiere a un grupo alquilo sustituido con, por ejemplo, de uno a
cuatro sustituyentes, tales como halo, hidroxi, alcoxi, oxo,
alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino,
aralquilamino, aminas disustituidas en las que los dos sustituyentes
amino están seleccionados de alquilo, arilo o aralquilo;
alcanoilamino, arilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido,
arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio,
ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, por
ejemplo sulfonamido sustituido con SO_{2}NH_{2}, nitro, ciano,
carboxi, carbamilo, por ejemplo carbamilo sustituido con CONH_{2},
por ejemplo CONH alquilo, CONH arilo, CONH aralquilo o casos en los
que hay dos sustituyentes en el nitrógeno seleccionados de alquilo,
arilo o aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido,
guanidino y heterociclos, tales como indolilo, imidazolilo, furilo,
tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, en el que,
como se ha señalado anteriormente, si el sustituyente se sustituye
adicionalmente, será alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" se refiere a grupos
hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a
12 átomos de carbono en la porción del anillo, como los grupos
fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede
estar sustituido.
El término "aralquilo" se refiere a un
grupo arilo unido directamente por medio de un grupo alquilo, tal
como el bencilo.
La expresión "arilo sustituido" se refiere
a un grupo arilo sustituido con, por ejemplo, de uno a cuatro
sustituyentes, tales como alquilo, alquilo sustituido, halo,
trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo,
alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, dialquilamino,
alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi,
carboxialquilo, carbamilo, amido, alcoxicarbonilo, alquiltiono,
ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo,
sulfonamido, ariloxi. El sustituyente puede ser sustituido
adicionalmente por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo
sustituido, alquilo sustituido o aralquilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo aromático opcionalmente sustituido que, por ejemplo, es un
sistema de anillos monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a
11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros que tiene al menos un
heteroátomo y al menos un anillo que contiene átomos de carbono, por
ejemplo piridina, tetrazol, indazol.
El término "alquenilo" se refiere a grupos
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de entre 2 y 20 átomos
de carbono, preferentemente entre 2 y 15 átomos de carbono, y más
preferentemente entre 2 y 8 átomos de carbono, que tienen de uno a
cuatro dobles enlaces.
La expresión "alquenilo sustituido" se
refiere a un grupo alquenilo sustituido con, por ejemplo, uno o dos
sustituyentes, tales como halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo,
alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro,
ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino,
indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo,
piridilo, pirimidilo.
El término "alquinilo" se refiere a grupos
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de entre 2 y 20 átomos
de carbono, preferentemente entre 2 y 15 átomos de carbono, y más
preferentemente entre 2 y 8 átomos de carbono, que tienen de uno a
cuatro triples enlaces.
La expresión "alquinilo sustituido" se
refiere a un grupo alquenilo sustituido con, por ejemplo, un
sustituyente, tal como halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo,
alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino,
tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro,
ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino y
heterociclo, por ejemplo imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo,
pirrolidilo, piridilo, pirimidilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a
sistemas de anillos de hidrocarburos saturados, opcionalmente
sustituidos, que contiene preferentemente de 1 a 3 anillos y de 3 a
7 carbonos por anillo, que pueden fusionarse adicionalmente con un
anillo carboxílico C_{3}-C_{7} insaturado.
Grupos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, cicloctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y
adamantilo. Sustituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos
alquilo, tal como se han descrito anteriormente, o uno o más grupos
descritos anteriormente como sustituyentes de alquilo.
Los términos "heterociclo" y
"heterocíclico" se refieren a un grupo cíclico aromático o no
aromático, plenamente saturado o insaturado, opcionalmente
sustituido, que es, por ejemplo, un sistema de anillos monocíclico
de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10
a 15 miembros que tiene al menos un heteroátomo en al menos un
anillo que contiene átomos de carbono. Cada anillo del grupo
heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 o 3
heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno
y átomos de azufre, en el que los heteroátomos de nitrógeno y
azufre pueden opcionalmente ser oxidados y los heteroátomos de
nitrógeno pueden también opcionalmente ser cuaternizados. El grupo
heterocíclico puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de
carbono.
Grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares
incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo,
pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo,
tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo,
piperazinilo, 2-oxopiperazinilo,
2-oxo-piperidinilo,
2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo,
azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo,
N-oxo-piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo,
tiamorfolinilo, sulfóxido de morfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo,
1,3-dioxolano y
tetrahidro-1,1-dioxotienilo,
dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo y
triazolilo.
Grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares
incluyen
2,3-dihidro-2-oxo-1H-indolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo,
quinolinilo, quinolinil-N-óxido,
tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo,
benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo,
cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo,
furopiridinilo (tal como
furo[2,3-c]piridinilo,
furo[3,1-b]piridinilo] o
furo[2,3-b]piridinilo),
dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como
3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo),
bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo,
benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo,
dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo,
sulfona de dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzopiranilo,
indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, indolilo, naftiridinilo,
ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo,
tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo.
Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más
grupos alquilo o aralquilo, tal como se han descrito anteriormente,
o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes de
alquilo. También incluidos están los heterociclos menores, como los
epóxidos y las aciridinas.
El término "heteroátomos" incluirá el
oxígeno, el azufre y el nitrógeno.
Los compuestos de la fórmula II pueden formar
sales que están también dentro del ámbito de la presente invención.
Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no
tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles
otras sales, por ejemplo para aislar o purificar los compuestos de
la presente invención.
Los compuestos de la fórmula II pueden formar
sales con metales alcalinos como el sodio, el potasio y el litio,
con metales alcalinos térreos como el calcio y el magnesio, con
bases orgánicas como la diciclohexiloamina, la tributilamina, la
piridina y con aminoácidos como la arginina y la lisina. Tales sales
pueden formarse como es conocido a las personas expertas en la
técnica.
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Los compuestos de la fórmula II pueden formar
sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales
sales incluyen las formadas con ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético,
ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido
bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y varios más (por ejemplo,
nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos,
benzoatos, ascorbatos, salicilatos). Tales sales pueden formarse
como es conocido a las personas expertas en la técnica. Además,
pueden formarse zwitteriones ("sales internas").
Se contemplan todos los estereoisómeros de los
compuestos de la presente invención, ya sea mezclados o en forma
pura o sustancialmente pura. La definición de los compuestos
conforme a la invención abarca todos los posibles estereoisómeros y
sus mezclas. Muy en particular, abarca las formas racémicas y los
isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las
formas racémicas pueden resolverse mediante procedimientos físicos,
como, por ejemplo, cristalización fraccional, separación o
cristalización de derivados diastereoméricos o separación por
cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales
pueden ser obtenidos a partir de los racematos mediante los
procedimientos convencionales, como, por ejemplo, la formación de
sal como un ácido ópticamente activo, seguida por la
cristalización.
Debiera comprenderse además que los solvatos
(por ejemplo, los hidratos) de los compuestos de la fórmula II
están también dentro del ámbito de la presente invención. Los
procedimientos de solvatación son generalmente conocidos en la
técnica.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que ciertos heterociclos son inhibidores de las
proteína quinasas. Más específicamente, inhiben los efectos del
VEGF, una propiedad de valor en el tratamiento de estados de
enfermedad asociados con la angiogénesis y/o una permeabilidad
vascular aumentada, como el cáncer. La invención versa acerca de
una composición farmacéutica del compuesto de la fórmula II, o una
sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable en el tratamiento de un
trastorno hiperproliferativo en mamíferos. En particular, la
referida composición farmacéutica se espera que inhiba el
crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes que
están asociados con el VEGF, especialmente los tumores que son
significativamente dependientes del VEGF para su desarrollo y
difusión, incluyendo, por ejemplo, los cánceres de la vejiga, de
células escamosas, de la cabeza, colorrectales, esofágicos,
ginecológicos (como los de ovario), pancreáticos, de mama, de
próstata, de pulmón, de vulva, de piel, de cerebro, del tracto
genitourinario, del sistema linfático (como el de tiroides), de
estómago, de laringe y de pulmón. En otra realización, los
compuestos de la presente invención son también útiles en el
tratamiento de trastornos no cancerosos, como la diabetes, la
retinopatía diabética, la psoriasis, la artritis reumatoide, la
obesidad, el sarcoma de Kaposi y el hemangioma, las nefropatías
agudas y crónicas (incluyendo la glomerulonefritis proliferativa y
la enfermedad renal inducida por la diabetes), el ateroma, la
restenosis arterial, las enfermedades autoinmunes, la inflamación
aguda y las enfermedades oculares con proliferación de vasos
retinianos, retinopatía diabética, retinopatía de la premadurez y
la degeneración macular. La invención también versa acerca de la
prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero, del
tratamiento de la aterosclerosis, del eccema, de la esclerodermia y
del hemangioma. Los compuestos de la presente invención poseen una
buena actividad contra la tirosina quinasa del receptor del VEGF a
la vez que poseen alguna actividad contra otras tirosina
quinasas.
Así, conforme a un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la
fórmula II, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un
efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en
un animal de sangre caliente, como un ser humano.
Conforme a una característica adicional de la
presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la
fórmula II, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal
como se ha definido anteriormente en el presente documento, para la
fabricación de un medicamento para producir un efecto
antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en una
especie mamífera.
El tratamiento antiproliferativo,
antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular definido
con anterioridad en el presente documento puede ser aplicado como
terapia única o puede implicar, además de un compuesto de la
invención, una o más sustancias y/o tratamientos adicionales. Tal
tratamiento conjunto puede lograrse por medio de la administración
simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales
del tratamiento. Los compuestos de la presente invención pueden ser
útiles también en combinación con agentes y tratamientos
anticancerígenos y citotóxicos conocidos, incluyendo la radiación.
Si se formula a una dosis fija, tales productos de combinación
emplean los compuestos de la presente invención dentro del intervalo
de dosificación descrito más abajo, y el otro agente
farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación
autorizada. Los compuestos de la fórmula II pueden usarse de manera
secuencial con agentes y tratamientos anticancerígenos o
citotóxicos conocidos, incluyendo la radiación, cuando una
formulación de combinación resulta inapropiada.
En el campo de la oncología médica es práctica
normal usar una combinación de formas diferentes de tratamiento
para tratar a cada paciente de cáncer. En la oncología médica, el
otro o los otros componentes de tal tratamiento conjunto, además
del tratamiento antiproliferativo, antiangiogénico y/o reductor de
la permeabilidad vascular definido en el presente documento
anteriormente, pueden ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia.
Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales del
agente terapéutico:
- (i)
- agentes antiangiogénicos que actúan mediante mecanismos diferentes de los definidos con anterioridad en el presente documento (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3, angiostatina, razoxano);
- (ii)
- agentes citostáticos, como los antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, borazol, exemestano), antihormonas, antiprogestágenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de la LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, leuprolida), inhibidores de la testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), inhibidores de la farnesiltransferasa, agentes antiinvasivos (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función receptora del activador del plasminógeno de uroquinasa) e inhibidores de la función de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, EGF, FGF, factor de crecimiento derivado de las plaquetas y factor de crecimiento de hepatocitos; tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento; anticuerpos de los receptores del factor de crecimiento, como Avastin® (bevacizumab) y Erbitux® (cetuximab); inhibidores de la tirosina quinasa e inhibidores de la serina/treonina quinasa); y
- (iii)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, según se usan en la oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como el metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracil, purina y análogos de la adenosina, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales de intercalación (por ejemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados del platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucil, busulfano, ciclofosfamida, nitrosureas de ifosfamida, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de vinca como la vincristina y taxoides como Taxol® (paclitaxel), Taxotere® (docetaxel) y agentes de microbtúbulos más nuevos, como los análogos de epotilona, los análogos de discodermolida y los análogos de eleuterobina); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano); inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, los flavopiridoles); modificadores de la respuesta biológica e inhibidores del proteasoma, como Velcade® (bortezomib).
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Tal como se ha afirmado anteriormente, los
compuestos de la fórmula II de la presente invención son de interés
por sus efectos antiangiogénicos y/o reductores de la permeabilidad
vascular. Se espera que tales compuestos de la invención sean
útiles en una amplia gama de estados de enfermedad, incluyendo
cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de
Kaposi, hemangioma, obesidad, nefropatías agudas y crónicas,
ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación
aguda y enfermedades oculares asociadas con la proliferación de
vasos retinianos, como la retinopatía diabética.
Más específicamente, los compuestos de la
fórmula II son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres,
incluyendo los siguientes:
- -
- carcinoma, incluyendo el de vejiga, de mama, de colon, de riñón, de hígado, de pulmón, incluyendo el cáncer de pulmón microcelular, de esófago, de vesícula biliar, de ovario, de páncreas, de estómago, de cuello uterino, de tiroides, de próstata y de piel, incluyendo el carcinoma de células escamosas;
- -
- tumores hematopoyéticos de origen linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de las células pilosas y linfoma de Burkett;
- -
- tumores hematopoyéticos de origen mieloide, incluyendo leucemias mielógenas crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;
- -
- tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
- -
- tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y
- -
- otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular de la tiroides y sarcoma de Kaposi.
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Debido al papel clave de las quinasas en la
regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores
podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser
útiles en el tratamiento de cualquier proceso de una enfermedad que
presente una proliferación celular anormal, por ejemplo hiperplasia
benigna de la próstata, poliposis adenomatosa familiar,
neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis,
psoriasis, glomerulonefritis, restenosis posterior a una
angioplastia o cirugía vascular, formación hipertrófica de
cicatrices, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo de
trasplantes, shock endotóxico e infecciones fúngicas.
Los compuestos de la fórmula II pueden inducir o
inhibir la apoptosis. La respuesta apoptótica es aberrante en una
variedad de enfermedades humanas. Como moduladores de la apoptosis,
los compuestos de la fórmula II serán útiles en el tratamiento del
cáncer (incluyendo los tipos mencionados anteriormente en el
presente documento), en las infecciones virales (incluyendo el
herpesvirus, el poxvirus, el virus de Epstein-Barr,
el virus de Sindbis y el adenovirus), en la prevención del
desarrollo del SIDA en individuos infectados con el VIH, en las
enfermedades autoinmunes (incluyendo el lupus eritematoso sistémico,
la glomerulonefritis autoinmune mediada, la artritis reumatoide, la
psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal y la diabetes
mellitus autoinmune), en los trastornos neurodegenerativos
(incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la demencia relacionada con
el SIDA, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral
amiotrófica, la retinitis pigmentosa, la atrofia muscular espinal y
la degeneración cerebelar), en los síndromes mielodisplásicos, en la
anemia aplásica, en la lesión isquémica asociada con los infartos
de miocardio, en la apoplejía y la lesión por reperfusión, en la
arritmia, en la aterosclerosis, en las enfermedades hepáticas
inducidas por toxinas o relacionadas con el alcohol, en las
enfermedades hematológicas (incluyendo la anemia crónica y la anemia
aplásica), en las enfermedades degenerativas del sistema
musculoesquelético (incluyendo la osteoporosis y la artritis), en la
rinosinusitis sensible a la aspirina, en la fibrosis quística, en
la esclerosis múltiple, en las enfermedades del riñón y en el dolor
del cáncer.
Los compuestos de la fórmula II son
especialmente útiles en el tratamiento de tumores que tienen una
elevada incidencia de la actividad de la tirosina quinasa, tales
como los tumores de colon, pulmonares y pancreáticos. Mediante la
administración de una composición (o de una combinación) de los
compuestos de la presente invención se reduce el crecimiento de los
tumores en un huésped mamífero.
Los compuestos de la fórmula II también pueden
ser útiles en el tratamiento de enfermedades distintas del cáncer
que pueden estar asociadas con las redes de transducción de señales
que operan mediante el receptor del factor de crecimiento
VEGFR-2.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar formulados con un vehículo o diluyente farmacéutico para la
administración oral, intravenosa o subcutánea. La composición
farmacéutica puede estar formulada de una manera clásica usando
vehículos, diluyentes y aditivos sólidos o líquidos apropiados para
el modo de administración deseada. Oralmente, los compuestos pueden
ser administrados en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o
polvos. Los compuestos pueden ser administrados en un intervalo de
dosificación de 0,05 a 200 mg/kg/día, en una única dosis o en 2 a 4
dosis divididas.
Pueden emplearse los siguientes análisis para
comprobar la actividad de un compuesto como inhibidor de la
actividad de la tirosina quinasa de los receptores del factor de
crecimiento.
Las mezclas de incubación empleadas para el
ensayo de VEGFR-2 o FGFR-1 contienen
el sustrato sintético poli glu/tir (4:1), ATP,
ATP-\gamma-^{33}P y un tampón
que contiene Mn^{++} y/o Mg^{++}, DTT, ASB y tampón Tris. La
reacción se inicia con la adición de la enzima y, tras 60 minutos a
TA, se termina con la adición de TCA al 30% hasta una concentración
final de TCA al 15%. Los inhibidores se llevan hasta 10 mM en DMSO
al 100%. Los ensayos se preparan en un formato de 96 pocillos por
cuadruplicado. Los compuestos se diluyen 1:500 en DMSO al 100% y
después 1:10 en agua para una concentración final de DMSO del 10%.
Se añaden 10 \muL de DMSO al 10% a las filas B-H
es un formato de 96 pocillos. Se añaden 20 \muL del compuesto a la
fila A con una concentración 5 veces más elevada que las
condiciones en curso. Se transfieren 10 \muL a cada fila, seguido
por seis disoluciones seriadas con mezcla, y en la fila F se
descartan 10 \muL. La fila G es un control sin compuesto alguno,
y la fila H es un control sin compuesto y sin enzima. La enzima y el
sustrato se distribuyen usando una estación Tomtec Quadra.
Las placas se cubren con tapas engomadas de
placa, se incuban a 27ºC durante 60 minutos y, después, se
precipitan en ácido con TCA durante 20 minutos sobre hielo. El
precipitado se transfiere a microplacas UniFilter-96
GF/C usando un cosechador, ya sea el Tomtec o el Packard
FilterMate. La actividad se determina cuantizando la radiactividad
incorporada usando un contador Packard Top-Count de
centelleo de microplacas siguiendo la adición de un cóctel de
Microscint-20 a cada pocillo secado de las
microplacas UniFilter.
Se sometió a ensayo la tirosina quinasa del
receptor humano PDGFR-\beta usando el polímero
sintético poli(Glu_{4}/Tir) (Sigma Chemicals) como
sustrato fosfoaceptor. Cada mezcla de reacción consistió en un
volumen total de 50 \muL y contenía 200 ng de enzima expresada en
baculovirus, 64 \mug/ml de poli(Glu_{4}/Tir), 3,6 \muM
de ATP y 0,7 \muCi de [\gamma^{33}p]ATP. La mezcla
también contenía 20 mM de tampón HEPES con un pH de 7,0, 5 mM de
MnCl_{2}, 150 mM de NaCl, 0,5 mM de DDT, y 25 \mug/ml de
albúmina de suero bovino. Las mezclas de reacción se incubaron a
27ºC durante 60 minutos y se determinó la actividad de la quinasa
mediante cuantización de la cantidad de fosfato radiactivo
transferido al sustrato de poli(Glu_{4}/Tir). La
incorporación se midió con la adición de ácido tricloroacético
frío. Los precipitados se recogieron en placas UniFilter GF/C
(Packard Instrument Co., Meriden, Connecticut) usando un cosechador
universal Filtermate y cuantizados usando un contador de centelleo
líquido TopCount de 96 pocillos (Packard Instrument Co., Meriden,
Connecticut). Los compuestos fueron disueltos en dimetilsulfóxido
(DMSO) hasta una concentración de 10 mM y fueron evaluados a seis
concentraciones diluidas cuatro veces, cada uno por triplicado. La
concentración final de DMSO en los ensayos de quinasa fue de 0,5%,
que se demostró que no tenía efecto alguno en la actividad de la
quinasa. Los valores CI_{50} se obtuvieron mediante análisis de
regresión no lineal y tienen un coeficiente de variancia (DT/media,
n = 6) = 10%.
Los presentes compuestos inhiben las quinasas de
VEGFR-2, FGFR-1 y
PDGFR-\beta con valores de CI_{50} entre 0,001
y 25 \muM.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados mediante procedimientos como los ilustrados en los
siguientes Esquemas I a III. Los disolventes, las temperaturas, las
presiones y otras condiciones de la reacción pueden ser
seleccionados fácilmente por una persona con un dominio normal de la
técnica. Los materiales de inicio están disponibles comercialmente
o se preparan con facilidad por una persona con un dominio normal
de la técnica.
Esquema
1
Etapa
1
Se hace reaccionar una anilina, opcionalmente
sustituida, con isotiocianato, como el isotiocianato de benzoilo en
un disolvente inorgánico como la acetona, preferentemente a
temperaturas elevadas para dar tioureas de la fórmula 1 del esquema
1.
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Etapa
2
Puede hacerse reaccionar un tiourea,
opcionalmente sustituida, tal como la piridilotiourea, con
2-bromo-3-hidroxipropenal
en presencia de una base, como el acetato de sodio, para obtener un
derivado 3 de carbaldehído de 2-aminotiazol del
esquema 1.
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Etapa
3
El compuesto de la fórmula 3 del esquema 1 puede
entonces ser tratado con una amina, como la anilina, en presencia
de un agente reductor, como el cianoborohidruro de sodio o el
trietilsilano en presencia de TFA, para formar el compuesto de la
fórmula 4 del esquema 1.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Un compuesto de la fórmula 3 del esquema 1 puede
ser reducido con un agente reductor, como el borohidruro de potasio
para obtener el compuesto 1 derivado de alcohol del esquema 2.
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Etapa
2
Un compuesto de la fórmula 1 del esquema 2 puede
ser tratado a continuación con un agente halogenante, como el
cloruro de tionilo, para formar el compuesto 2 del esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Un compuesto de la fórmula 2 del esquema 2 puede
ser alquilatado a continuación con un nucleófilo, como fenol,
tiofenol o anilina, para dar el compuesto 3 del esquema 2.
Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Un arilo o un haluro de heteroarilo como el
3-carboxi bromobenceno podría acoplarse con un
derivado de borado obtenido del tratamiento de un alqueno como el
dialcoxibuteno con un derivado de borano como 9-BBN
en presencia de un catalizador como el paladio (0) seguido por la
desprotección de un grupo protector, si lo hay, produciría un
aldehído de la fórmula 1 del esquema 3.
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Etapa
2
Un compuesto de la fórmula 1 del esquema 3 puede
entonces ser tratado con un agente halogenante como el bromuro de
cobre para formar el compuesto 2 del esquema 3.
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Etapa
3
A continuación, un compuesto de la fórmula 2 del
esquema 3 puede ser ciclizado con una tiourea apropiada, como
1-(2-piridilo)-2-tiourea,
para obtener el compuesto de la fórmula 3 del esquema 3.
Además, pueden prepararse otros compuestos de la
fórmula I usando procedimientos conocidos generalmente para las
personas versadas en la técnica. En particular, los siguientes
ejemplos proporcionan procedimientos adicionales para la
preparación de los compuestos de la presente invención.
La invención será descrita adicionalmente ahora
por medio de los siguientes ejemplos de trabajo, que son
realizaciones preferidas de la invención. Todas las temperaturas
están en grados Celsius (ºC), a no ser que se indique lo contrario.
Las purificaciones HPLC preparativas de fase inversa (RP) se
hicieron en columnas C18 de fase inversa (RP) usando mezclas de
agua/metanol con o sin TFA al 0,1% como solución tampón. Todos los
compuestos sintetizados fueron caracterizados por al menos RMN de
protón y LC/MS. Durante el tratamiento de extracción de las
reacciones, el extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio
(MgSO_{4}), a no ser que se mencione lo contrario. Se usan las
siguientes abreviaturas para los reactivos comúnmente utilizados:
NMM: N-metilmorfolina; DIBAL: híbrido de
diisobutilaluminio; reactivo BOP: hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(trimetilamino)fosfonio;
DCE: dicloroetano; K_{2}CO_{3}: carbonato potásico; KOH:
hidróxido potásico; DCC: diciclohexil carbodiimida; EDCI:
clorhidrato de
1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
TA: temperatura ambiente; HOBt: hidroxibenzotriazol; DCM:
diclorometano; CbzCl: cloruro de clorobenzoilo; NaHCO_{3}:
bicarbonato sódico; HCl: ácido clorhídrico; TFA: ácido
trifluoroacético; NH_{4}Cl: cloruro amónico; DIPEA:
diisopropilamina; Et_{3}N: trietilamina; Na_{2}SO_{4}:
sulfato sódico; DEAD: azodicarboxilato de dietilo; DPPA:
difenilfosforilazida; DMF: dimetilformamida; THF: tetrahidrofurano;
EtOAc: acetato de etilo.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de
1-(2-piridilo)-2-tiourea
(765 mg, 5,0 mmol) en acetona (14 mL) se añadió lentamente
2-bromo-3-hidroxipropenal
(755 mg, 5,0 mmol; para la preparación, véase J. Org. Chem. 28,
3243, 1963) en acetona (14 mL) durante un periodo de 5 min. Tras
agitar durante 1,5 horas, se formó un precipitado. Los sólidos
fueron separados, se lavaron con acetona (10 mL) e incorporados a
continuación en un disolvente mixto (etanol/agua = 1/1,9 mL). A
esta suspensión se añadió acetato sódico (1,23 g, 15,0 mmol) y la
mezcla resultante se calentó a 75ºC durante 1 hora. Tras enfriar a
TA, se filtró la mezcla y los sólidos se levaron con agua (10 mL) y
se secaron al vacío para dar el compuesto A,
2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbaldehído
(533 mg, 52%) como un sólido. LC/MS; (M+H)^{+} = 206.
Etapa
B
A una suspensión del compuesto A (205 mg, 1,0
mmol) y
5-amino-2,4-difluoro-N-metil-benzamida
(186 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (9 mL) a TA se añadieron ácido
trifluoroacético (3 mL) y trietilsilano (232 mg, 2,0 mmol). La
mezcla fue agitada a TA durante 2 horas y concentrada al vacío. El
residuo fue disuelto en diclorometano, lavado con una solución de
bicarbonato sódico, secado y concentrado. El residuo fue purificado
mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol
entre el 2% y el 5% en cloroformo para dar el compuesto base,
Ejemplo 1 (280 mg, 75%) como un sólido amarillo claro. LC/MS;
(M+H)^{+} = 376.
La
5-amino-2,4-difluoro-N-metil-benzamida
intermedia se preparó como sigue.
\newpage
Etapa
A
A una suspensión de ácido
2,4-difluorobenzoico (9,985 g, 63,2 mmol) en ácido
sulfúrico concentrado (30 mL) a 0ºC se añadió ácido nítrico fumante
(30 mL) durante 30 minutos. Se permitió que la mezcla se calentase
hasta la TA y se agitó durante 16 horas adicionales. La mezcla
homogénea se vertió sobre hielo y se extrajo con acetato de etilo.
El extracto orgánico se lavó con agua, se secó y se concentró al
vacío para dar ácido
2,4-difluoro-5-nitrobenzoico
(12,56 gm, 98%) como un sólido amarillo claro.
Etapa
B
A una solución de ácido
2,4-difluoro-5-nitrobenzoico
(0,998 g, 4,91 mmol) en etanol (50 mL) se añadió paladio al 10%
sobre carbón vegetal (107 mg) y la mezcla fue hidrogenada a 206,84
kPa. Después de 2 horas, la mezcla fue desgasificada y filtrada, y
el filtrado se concentró al vacío para dar ácido
2,4-difluoro-5-aminobenzoico
(0,83 g, 97%) como un sólido de color canela. LC/MS (ESI);
(M-H)^{-} = 172.
Etapa
C
A una solución de ácido
2,4-difluoro-5-aminobenzoico
(1,73 g, 10,0 mmol) en DMF (40 mL) se añadieron sucesivamente EDCI
(1,62 g, 12,0 mmol), HOBt (2,30 g, 12,0 mmol) y metilamina (6,0 mL,
12,0 mmol, 2 M en MeOH) en ese orden a TA. Tras agitar durante 2
horas, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (2x50
mL). La capa orgánica combinada se lavó con NaHCO_{3} (3x50 mL),
seguido de 10% LiCl al 10% (50 mL). La capa orgánica se secó, se
filtró y se concentró para dar
5-amino-2,4-difluoro-N-metilbenzamida
(0,76 g, 41%) como un sólido parduzco. MS (M+H)^{+} = 187.
Se usó sin purificación ulterior (pureza > 92% por HPLC).
Se prepararon los siguientes compuestos usando
un procedimiento similar al descrito para la preparación del
Ejemplo 1. El sustituyente R es según se define en la tabla
siguiente.
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Las anilinas con N-metil amidas
requeridas para los ejemplos anteriores se prepararon de una manera
similar a la preparación de
5-amino-2,4-difluoro-N-metilbenzamida
a partir de ácidos benzoicos comercialmente disponibles.
La
5-amino-4-fluoro-metilbenzamida
para el Ejemplo 2 se preparó como sigue.
Etapa
A
Una mezcla de ácido
3-nitro-4-fluorobenzoico
(1,85 g, 10,0 mmol) en MeOH (10 mL) y Pd/C al 5% (100 mg) fue
agitada bajo una atmósfera de hidrógeno y durante 6 horas. El
catalizador fue eliminado por filtración, se lavó con metanol y las
sustancias volátiles fueron eliminadas al vacío para dar el
compuesto 8A, ácido
3-amino-4-fluorobenzoico,
como un sólido amarillo claro (1,50 g, 9,67 mmol, 97%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución de ácido
3-amino-4-fluorobenzoico
(1,50 g, 9,67 mmol) en DMF (30 mL) se añadieron sucesivamente EDCI
(1,57 g, 11,6 mmol), HOBt (2,23 g, 11,6 mmol) y metilamina (5,8 mL,
11,6 mmol, 2M en MeOH). Tras agitar durante 2 horas a TA, la mezcla
de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 mL), lavada con
agua, NaHCO_{3} (sat. 3x50 mL), y después con LiCl al 10% (50
mL). La capa orgánica se concentró al vacío para dar el compuesto
base (0,54 g, 3,20 mmol, 33%) como un sólido parduzco. LC/MS;
(M+H)^{+} = 167; y fue usado sin purificación ulterior
(pureza > 91% por HPLC).
La anilina,
3-amino-4-ciano-N-ciclopropilbenzamida,
requerida para el Ejemplo 7 fue preparada acoplando ácido
3-amino-4-cianobenzoico
con la ciclopropil amina de manera similar al procedimiento descrito
para el Ejemplo 2.
El compuesto del Ejemplo 6 también puede
fabricarse mediante un procedimiento alternativo.
A una mezcla de
2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbaldehído
(41 mg, 0,2 mmol),
3-amino-4-fluoro-N-ciclopropilbenzamida
(40,0 mg, 0,21 mmol) en TFA/DCM (1:1) (1 mL) se añadió
trietilsilano (0,1 mL) a TA. La mezcla fue agitada durante 1 hora
tras la adición. La mezcla se concentró y el residuo se hizo
alcalino con una solución de NaOH 2N. La mezcla fue extraída con
DCM (3X10 mL) y el extracto se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna (SiO_{2}; acetato de etilo)
para dar el Ejemplo 6 como un sólido, 62 mg (81%). MS: m/z
384
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta
11,10 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,66 (m, 1
H), 7,29 (m, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,03 (m, 3 H), 6,85 (m, 1 H),
6,22 (s, 1 H), 4,49 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 0,67 (m, 2
H), 0,54 (m, 2 H). ^{13}C RMN (DMSO-d6) \delta
167,1, 159,2, 152,6 (d, J = 221,3 Hz), 151,8, 146,4, 137,9, 135,8
(d, J = 10,1 Hz), 135,1, 131,0, 127,6, 115,9, 115,4, 114,0 (d, J =
10,1 Hz), 111,7, 110,8, 39,0, 23,1, 5,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de
2-(piridin-2-ilamino)tiazol-5-carbaldehído
(410 mg, 2 mmol) en etanol (15 mL) y DMF (5 mL) se añadió
borohidruro de potasio (120 mg). La mezcla resultante fue agitada a
TA durante 1 h, apagada con una solución de ácido sulfúrico al 10%
y concentrada al vacío. El residuo fue extraído con metanol, y la
solución de metanol se concentró. El material crudo fue diluido con
agua y filtrado, y el sólido se lavó con agua y se secó al vacío
para dar el compuesto 9A,
[2-(piridin-2-ilamino)tiazol-5-il]metanol
(385 mg, 93%) como un sólido. LC/MS; (M+H)^{+} = 208.
Etapa
B
Una mezcla del Compuesto 9A (20,7 mg, 0,1 mmol),
N-ciclopropil-4-fluoro-3-metanosulfonilaminobenzamida
(326 mg, 0,12 mmol), trifenilfosfina (31,3 mg, 0,15 mmol) y DEAD
(20 mg, 0,15 mmol) en THF (0,5 mL) fue agitada a TA durante 2 horas
y concentrada al vacío. El residuo fue purificado mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo y
purificado de nuevo mediante HPLC preparativo. Se recogieron las
fracciones apropiadas, se neutralizaron con una solución de
bicarbonato sódico y se liofilizaron para dar
N-ciclopropil-4-fluoro-3-(metanosulfonil-[2-(piridin-2-ilamino)tiazol-5-ilmetil]-amino}benzamida
(12 mg, 26%) como un sólido incoloro. MS: [M+H]^{+} =
462.
Se preparó
N-ciclopropil-4-fluoro-3-metanosulfonilaminobenzamida
mediante el tratamiento de
N-ciclopropil-4-fluoro-3-aminobenzamida
(preparada mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 1) con
cloruro de metanosulfonilo en presencia de piridina mediante el
procedimiento estándar.
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Etapa
A
Una mezcla de
[2-(piridin-2-ilamino)tiazol-5-il]metanol
(414 mg, 2 mmol) y cloruro de tionilo (0,2 mL) en diclorometano (25
mL) fue agitada a 0ºC durante 1 hora y después concentrada al vacío.
El compuesto crudo 10A, (5-
clorometil-tiazol-2-il)-piridin-2-il-amina
(16 mg) se usó directamente para la etapa siguiente.
Etapa
B
Una mezcla del compuesto 10A (16 mg, 71 mmol) y
3-amino-N-metil-benzamida (12
mg, 78 mmol) en DMF (0,7 mL) fue agitada a TA durante 2,5 horas,
diluida con una solución de cloruro de litio al 10%, secada
(Na_{2}SO_{4}) y concentrada. El residuo fue purificado
mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol
entre el 2 y el % en cloroformo para dar
N-metil-3-{[2-(piridin-2-ilamino)tiazol-5-ilmetil]amino}benzamida
(2,5 mg, 10%). MS: [M+H]^{+} = 440.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una mezcla de ácido
3-mercaptobenzoico (308 mg, 2 mmol) e hidruro de
sodio (60% en aceite, 160 mg, 4 mmol) fue agitada a TA bajo argón
durante 10 minutos y después se enfrió hasta 0ºC y se añadió sal de
clorhidrato de
(5-clorometil-tiazol-2-il)piridin-2-il-amina
(262 mg, 1 mmol). La mezcla de reacción resultante fue agitada a
0ºC durante 1 hora y acidificada con una solución de sulfato ácido
de potasio 1N hasta un pH = 4. La mezcla fue filtrada y el sólido
recogido fue lavado con agua y secado al vacío para dar el compuesto
11A, ácido
3-[2-(piridin-2-ilamino)tiazol-5-ilmetilsulfanil]benzoico,
que se usó directamente para la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto crudo 11A (\sim 1 mmol) se
disolvió en DMF (3 mL) y se añadieron ciclopropilamina (0,2 mL, 4
mmol, exceso) y reactivo BOP (445 mg, 1 mmol) en ese orden. La
mezcla fue agitada a TA durante 1 hora y después diluida con agua.
El sólido fue filtrado, lavado con agua y secado al vacío. El
sólido crudo fue recristalizado a partir de acetato de etilo para
dar el compuesto base (310 mg, 81%). MS: [M+H]^{+} =
383.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una mezcla de ácido
3-hidroxi-4-fluorobenzoico
(1,56 g, 10 mmol), ciclopropilamina (0,6 g, 10,5 mmol), trietilamina
(1,02 g, 10 mmol) y HOBt (0,3 g, 2 mol) en DMF (10 mL) se añadió
EDCI (2,0 g, 10,5 mmol) a TA. La mezcla fue agitada a TA durante la
noche. La mezcla fue diluida con agua y extraída con acetato de
etilo (3X20 mL). El extracto fue lavado con agua y concentrado para
dar
3-hidroxi-4-fluoro-N-ciclopropilbenzamida
como un sólido (1,2 g, 61,5%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una suspensión de NaH (16 mg, 60% in aceite)
en DMF (1 mL) se añadió una solución de
3-hidroxi-4-fluoro-N-ciclopropilbenzamida
(58,5 mg, 0,3 mmol) en DMF (1 mL) a TA. Después de 10 minutos, se
añadió clorhidrato de
(5-clorometiltiazol-2-il)piridin-2-ilamina
(Ejemplo 10A) (52,4 mg, 0,2 mmol). La mezcla fue agitada a TA
durante 1 hora y vertida sobre hielo. La mezcla fue neutralizada
con una solución de KHSO_{4} 1N y los precipitados fueron
recogidos, lavados con agua y acetato de etilo para dar el
compuesto base como un sólido amarillo claro (25,2 mg, 33%). MS m/z
385 (M+H)^{+}.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una solución de 3-butenal dietil
acetal (144 mg, 1 mmol) y 9-BBN (0,5 M en THF, 2,2
mL, 1,1 mmol) fue agitada a TA durante 1 hora. La mezcla fue
concentrada y al residuo se añadieron benceno (2 mL), EtOH (1 mL),
una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} (2M, 1 mL),
3-bromo-4-fluoro-N-ciclopropilbenzamida
(127 mg, 0,5 mmol) y Pd(Ph_{3}P)_{4} (40 mg). La
mezcla resultante fue agitada a 80ºC durante 2 horas. A
continuación, la mezcla fue enfriada a TA y diluida con acetato de
etilo (10 mL) y lavada con agua. Se separó y concentró la capa
orgánica. El residuo fue purificado mediante cromatografía en
columna (SiO_{2}; EtOAc/hexano 1:3) para dar
N-ciclopropil-3-(4,4-dietoxibutil)-4-fluorobenzamida
(151 mg, 93%). Este material se disolvió en acetona (1 mL) y una
solución de HCl 3 N (0,2 mL) y se agitó a TA durante 1 h. La mezcla
fue neutralizada con una solución de NaHCO_{3} y extraída con
acetato de etilo (3 X 5 mL). La capa orgánica fue secada y
concentrada para dar
N-ciclopropil-4-fluoro-3-(4-oxo-butil)-benzamida
(110 mg, 94%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,76 (s, 1 H),
7,63 (dd, 1 H, J = 7,5 y 2,2 Hz,), 7,58 (m, 1H), 7,03 (t, 1H, J =
9,0 Hz,), 6,47 (s, NH, 1H), 2,87 (m, 1 H), 2,69 (t, 2 H, J = 7,5
Hz,), 2,48 (m, 2 H), 1,95 (m, 2 H), 0,86 (m, 2 H) y 0,62 (m, 2
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Una solución del anterior compuesto (110 mg,
0,44 mmol) y CuBr_{2} (148 mg, 0,66 mmol) en acetonitrilo (1 mL)
se agitó a TA durante 4 horas. La mezcla fue diluida con acetato de
etilo (10 mL), lavada con salmuera y concentrada, y el residuo fue
disuelto en ácido acético (0,5 mL). Se añadieron acetato sódico (100
mg) y N-piridilo tiourea (67 mg, 0,5 mmol), y la mezcla fue
agitada a 100ºC durante 1 hora. Los elementos volátiles se
eliminaron y el residuo fue neutralizado con una solución de
NaHCO_{3} y extraídos con acetato de etilo (3X10 mL). El extracto
orgánico fue concentrado y el residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc/hexanos 1:1) para dar el
compuesto base (17,0 mg, 10%). MS m/z 383 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta
11,03 (s, 1H), 8,40 (d, 1 H, J = 4 Hz,), 8,24 (d, 1H, J = 5 Hz),
7,84 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,66 (t,1 H, J = 7,8 Hz), 7,22 (t, 1 H,
J = 7,8 Hz,), 7,04 (s, 1 H), 7,03 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,88 (m, 1
H), 3,01 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 2,95 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 2,83 (m, 1
H), 0,68 (m, 2 H), 0,56 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 14 se prepara de una manera similar
a la preparación del Ejemplo 13 usando la tiourea apropiada. Para
la preparación de tiourea, véase el Ejemplo 16. LC/MS;
(M+H)^{+} = 412.
\newpage
(Referencia)
El compuesto 15 se prepara de una manera similar
a la preparación del Ejemplo 13 usando la tiourea apropiada. Para
la preparación de tiourea, véase el Ejemplo 16. LC/MS;
(M+H)^{+} = 400.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se agitó una solución de
2-amino-4-metilpiridina
(1,08 g, 10 mmol) e isotiocianato de benzoilo (1,63 g, 10 mmol) en
acetona (15 mL) a TA durante 1,5 horas. El precipitado formado fue
filtrado y lavado con acetona para dar
1-benzoil-3-[4-metilpiridin-2-il]-tiourea
como un sólido. Este material fue agitado con una solución de NaOH
2 N (15 mL) a 110ºC durante 1 hora, luego enfriado a TA, y el
precipitado formado fue lavado con agua y secado para proporcionar
(4-metilpiridin-2-il)-tiourea
(0,90 g, 53%). MS m/z 168 (M+H)^{+}.
Etapa
B
Una mezcla de
(4-metilpiridin-2-il)-tiourea
(334 mg, 2 mmol), 2-bromomalonaldehído (302 mg, 2
mmol) y acetato sódico (250 mg, 3,0 mmol) en ácido acético (5 mL)
fue agitada a 100ºC durante 3 horas. La mezcla fue enfriada a TA y
diluida con agua, y el precipitado formado fue recogido, lavado con
agua y secado para dar
2-(4-metilpiridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbaldehído
(350 mg, 80%). MS m/z 220 (M+H)^{+}.
Etapa
C
Se trató
2-(4-metilpiridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbaldehído
con
5-amino-N-ciclopropil-2,4-difluorobenzamida
(para la preparación, véase el Ejemplo 18) de manera similar al
Ejemplo 1 para dar el compuesto base. LC/MS; (M+H)^{+} =
416.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del Ejemplo 6 (16,5 mg, 0,043 mol)
en piridina (0,3 mL) a TA se añadió anhídrido acético (10 mg, 0,1
mmol). Tras agitar a TA durante 1 hora, se eliminó el disolvente y
el residuo fue diluido con agua. El precipitado formado fue
filtrado, lavado con agua y secado al vacío para dar el compuesto
base (11 mg, 60%). MS m/z 426
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se sometió a reflujo ácido
2,4-difluoro-5-nitrobenzoico
(2,03 g, 10 mmol, véase el Ejemplo 1) en cloruro de tionilo (10 mL)
durante 3 horas. Se enfrió la mezcla y se concentró, y el residuo
fue disuelto en DCM (20 mL). La mezcla se enfrió a -40ºC y se
añadieron ciclopropilamina (0,57 mg, 10 mmol) y trietilamina (2,02
g, 20 mmol). La mezcla fue agitada a -40ºC durante 1hora, calentada
a TA, y acidificada con una solución de HCl 1 N (10 mL). Se separó
la capa de DCM, se lavó con una solución de HCl 1 N seguida por una
solución de NaHCO_{3} y luego se secó y se concentró para dar
N-cicloppropil-2,4-difluoro-5-nitrobenzamida
como un sólido (1,95 g, 80%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,93 (t,1H, J
= 7,75 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7,75 Hz), 6,68 (s, 1H), 2,95 (m, 1 H),
0,93 (m, 2 H), 0,66 (m, 2 H).
Etapa
B
Se hidrogenó bajo atmósfera de hidrógeno durante
2 horas una mezcla del anterior compuesto nitroso (1 g, 4,1 mmol) y
Pd/C (10%, 0,1 g) en una mezcla de acetato de etilo/etanol (1:1,15
mL). La mezcla fue filtrada y concentrada para dar
5-amino-N-ciclopropil-2,4-difluorobenzamida
como un sólido, 0,85 g (97%). MS m/z 213 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,53 (t, 1H, J
= 7,75 Hz), 6,80 (t, 1 H, J = 7,75 Hz), 3,74 (s, 2 H), 2,91 (m, 1
H), ,87 (m, 2 H), 0,61 (m, 2 H).
Etapa
C
Una mezcla de
2-[piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbaldehído
(41,0 mg, 0,2 mmol) y
5-amino-N-ciclopropil-2,4-difluorobenzamida
(46,6 mg, 0,22 mmol) en TFA/DCM (1:1,1 mL) fue agitada a TA durante
10 minutos y se añadió trietilsilano (0,1 mL). La mezcla fue
agitada durante 1 hora, después concentrada, y el residuo fue
neutralizado con una solución de NaHCO_{3}, y se produjeron
precipitados. Los precipitados fueron recogidos, lavados con agua y
secados. Se trituró el sólido con MeOH y se filtró para dar el
compuesto base como un sólido grisáceo (38 mg, 47%). Una pequeña
cantidad del sólido se hirvió en metanol. La mezcla fue enfriada a
TA y filtrada para dar un sólido blanco. MS m/z 402
(M+H)^{+}.
^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta
8,23 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 8,15 (s, 1 H), 7,65 (t, 1 H, J = 7,15 Hz),
7,26 (s, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,01 (d, 1H, J = 8,75 Hz), 6,95 (m, 1
H), 6,89 (t, 1 H, J = 7,15 Hz), 6,12 (s 1 H), 4,43 (m, 2 H), 2,79
(m, 1H), 0,69 (m, 2 H), 0,51 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se sometió a reflujo durante 2 horas una
solución de 6-amino-nicotinato de
etilo (830 mg, 5 mmol) e isotiocianato de benzoilo (830 mg, 5,1
mmol) en acetona. La mezcla fue concentrada hasta obtener una
suspensión rala y se añadió metanol. El sólido fue filtrado, lavado
con metanol y secado para dar
6-(3-benzoil-tioureido)-nicotinato
de etilo (1,35 g, 82%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 13,34 (s,
1 H), 9,04 (m, 3 H), 8,38 (s, 1 H), 7,93 (m, 2 H), 7,66 (m, 3 H),
4,42 (q, 2 H, J = 7,6 Hz), 1,41 (t, 3 H, J = 7,6 Hz).
Este material fue suspendido en una solución de
NaOH 2 N (5 mL) y sometido a reflujo durante 1 hora. La mezcla fue
enfriada a TA y acidificada con una solución de HCl 1N hasta un pH
de 4. El sólido fue recogido, lavado con agua seguida por metanol y
secado al vacío para dar ácido
6-tioureido-nicotínico (0,64 g,
79%). MS m/z 198 (M+H)^{+}.
Etapa
B
Una mezcla de ácido
6-tioureido-nicotínico (197 mg, 1
mmol), 2-bromomalonaldehído (166 mg, 1,1 mmol) y
acetato sódico (100 mg) en ácido acético (2 mL) fue agitada a 100ºC
durante 20 minutos. A continuación, la mezcla fue enfriada a TA,
diluida con agua, y se recogieron los precipitados. El sólido fue
lavado con agua, después en metanol, y fue secado al vacío para dar
ácido
6-(5-formil-tiazol-2-ilamino)-nicotínico
(240 mg, 96%). MS m/z 250 (M+H)^{+}. ^{1}H RMN
(DMSO-d6) \delta 12,7 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H),
8,92 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,24 (d, 1 H, J = 5,6 Hz), 7,21 (d, 1
H, J = 5,6 Hz). ^{13}C RMN (DMSO-d6) \delta
183,5, 166,0, 165,1, 153,3, 151,5, 148,8, 139,1, 131,2, 120,3,
110,0.
Etapa
C
El anterior compuesto 19B fue tratado con
3-amino-4-fluoro-N-ciclopropilbenzamida
tal como se describe en la preparación del Ejemplo 6 para dar ácido
6-{5-[(5-ciclopropilcarbarnoyl-2-fluoro-fenilamino)-metil]-tiazol-2-ilami-
no}-nicotínico (86% de rendimiento). MS m/z 428 (M+H)^{+}. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 11,37 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,24 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,37 (s, 1 H), 7,26 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,12 (m, 2 H), 4,61(s, 2 H), 2,72 (m, 1H), 0,69 (m, 2 H), 0,59 (m, 2 H).
no}-nicotínico (86% de rendimiento). MS m/z 428 (M+H)^{+}. ^{1}H RMN (DMSO-d6) \delta 11,37 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,24 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,37 (s, 1 H), 7,26 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,12 (m, 2 H), 4,61(s, 2 H), 2,72 (m, 1H), 0,69 (m, 2 H), 0,59 (m, 2 H).
Etapa
D
A una solución del anterior compuesto 19C (42,7
mg, 0,1 mmol), trietilamina (20 mg), y
N-terc-butoxicarboniletildiamina
(35,2 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,3 mL) a TA se añadió reactivo BOP (50
mg, 0,11 mmol). Tras agitar a TA durante 0,5 h la mezcla fue
diluida con agua, y el sólido fue recogido, lavado con agua y secado
al vacío. El sólido fue disuelto en TFA/DCM (1:1, 0,5 mL) y agitado
a TA durante 0,5 horas. Se eliminó el disolvente, y el residuo se
ajustó a un pH de 10 con una solución de NaOH. El sólido fue
recogido, lavado con agua y secado al vacío. El material se
convirtió en una sal de HCl añadiendo MeOH-HCl (28
mg, 55%). MS: m/z 470 (M+H)^{+}.
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Etapa
A
Se sometió a reflujo durante 2 horas una
solución de 6-amino-nicotinato de
etilo (10,7 g, 64,5 mmol) y N-Fmoc isotiocianato
(19,0 g, 67,7 mmol) en THF (100 mL) y se eliminó la mayor parte del
THF. El residuo se trituró con DCM (50 mL) y hexanos (200 mL), y el
sólido fue recogido. El sólido fue lavado con DCM al 20% en hexanos
y se secó para dar
6-(3-Fmoc-tioureido)-nicotinato
de etilo, 28,5 g (99%). Este material fue disuelto en DCM (200 mL)
y agitado con pirrolidina (5,5 g, 77,5 mmol) a TA durante 3 horas.
El sólido fue recogido y lavado con DCM para dar
6-tioureidonicotinato de etilo (13,2 g, 94%). MS m/z
226 (M+H)^{+}.
Etapa
B
El anterior compuesto 20A fue tratado con
3-amino-4-fluoro-N-ciclopropilbenzamida,
tal como se describe en la preparación del Ejemplo 6 para dar el
compuesto base. LC/MS; (M+H)^{+} = 456,5.
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El compuesto 21 se preparó de manera similar a
la preparación del Ejemplo 19 usando ácido
2-amino-isonicotínico en vez de
ácido etil-6-aminonicotínico. LC/MS;
(M+H)^{+} = 470.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se trató ácido
6-(5-formil-tiazol-2-ilamino)-nicotínico
(véase el Ejemplo 19) con
5-amino-2,4-difluoro-N-ciclopropilbenzamida
de manera similar a la preparación del Ejemplo 6 para dar el
compuesto base con un rendimiento del 95%. LC/MS;
(M+H)^{+} = 446.
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El compuesto base se preparó de manera similar a
la preparación del Ejemplo 19 usando ácido
6-aminopiridina-2-carboxílico
en vez de ácido 6-aminonicotínico de etilo.
Rendimiento del 42%. LC/MS; (M+H)^{+} = 488.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir
del Ejemplo 22 mediante acoplamiento con una amina apropiada
utilizando el procedimiento 19D descrito más arriba para la
preparación del Ejemplo 19.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se prepararon de
manera similar al procedimiento descrito para la preparación del
Ejemplo 16 usando una aminopiridina o anilina apropiada.
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A una suspensión del Ejemplo 42 (26 mg, 0,06
mmol) y Raney/Ni (26 mg) en THF (1,5 ml) a TA, se añadió hidracina
(0,5 ml). La mezcla de reacción anterior se calentó a 60ºC durante
30 minutos, se enfrió a TA, se filtró y se aclaró con EtOAc. El
filtrado se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó
mediante gel de sílice eluido con MeOH/CHCl_{3} al
5-12% para dar
3-{[2-(2-amino-fenilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida
como un sólido amarillo claro (6 mg, 25%). (M+H)^{+} =
398.
Los siguientes compuestos se prepararon de
manera similar al procedimiento descrito para la preparación del
Ejemplo 16 usando una anilina apropiada.
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Una mezcla del Ejemplo 47 (96 mg, 0,20 mmol),
ácido fenil borónico (31 mg, 0,3 mmol),
tetraquis(trifenil)fosfina paladio (4 mg) y
K_{2}CO_{3} acuoso 2M en una mezcla de tolueno/EtOH (1 mL/mL) se
desgasificó 3 veces y se enjuagó con argón. La mezcla de reacción
se calentó hasta 80ºC durante la noche. Tras enfriar a TA, la
mezcla fue diluida con diclorometano (5 mL) y lavada con agua (2x5
mL). La capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4},
concentrada y purificada mediante gel de sílice eluido con
MeOH/CHCl_{3} al 1-3% para dar el compuesto base
como un sólido amarillo claro (40 mg, 40%). (M+H)^{+} =
478.
Los Ejemplos 49 y 50 se prepararon a partir del
Ejemplo 47 de una manera similar a la preparación del Ejemplo 48.
El Ejemplo 51 se preparó a partir del Ejemplo 45 de una manera
similar a la preparación del Ejemplo 48.
Etapa
A
A una suspensión de
2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbaldehído
(1,0 g, 4,90 mmol, compuesto 1 A) en cloruro de metileno (20 mL) a
TA se añadieron ácido
3-amino-4-fluorobenzoico
(0,95 g, 4,90 mmol), TFA (5 mL) y trietilsilano (1,71 mg, 14,7
mmol). La anterior mezcla de reacción fue agitada a TA durante 4
horas, después concentrada al vacío, y la suspensión resultante fue
triturada con metanol para dar ácido
4-fluoro-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzoico
como un sólido amarillo claro (1,54 g, 91%) (M+H)^{+} =
345.
Etapa
B
A una solución de ácido
4-fluoro-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzoico
(35 mg, 0,10 mmol) en DMF (1 mL) a TA, se añadió ciclopropilmetil
amina (14 mg 0,20 mmol) seguida por la adición de reactivo BOP (53
mg, 0,12 mmol). La anterior mezcla de reacción fue agitada durante 2
horas, diluida con EtOAc (10 mL), lavada con NaHCO_{3} al 10%
(3x5 mL) y LiCl al 10% (5 mL). La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentró, y el residuo fue purificado
mediante HPLC preparativa para dar el compuesto base como un sólido
de color blanco sucio (33 mg, 83%). (M+H)^{+} = 398.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto 52A (68,8 mg, 0,2
mmol) y sal de HCl de
5-aminometil-1-metilimidazole
2 (40,0 mg, 0,22 mmol) en piridina (0,5 mL) se añadieron
trietilamina (50 mg, 0,5 mmol) y reactivo BOP (100 mg, 0,23 mmol).
Tras agitar a TA durante 2 horas, la mezcla se concentró y el
residuo fue diluido con agua. El sólido fue recogido, lavado con
agua, MeOH y secado para dar el compuesto base (70 mg, 80%). MS m/z
438(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto 52 A fue tratado con éster etílico
del ácido
1-amino-ciclopropanocarboxílico, de
una manera similar a la preparación del Ejemplo 53, para dar éster
etílico del ácido
1-(4-fluoro-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzoilamino)-ciclopropanocarboxílico
con un rendimiento del 95%. LC/MS; (M+H)^{+} = 456.
Etapa
B
Se sometió a reflujo durante 2 horas una
solución del anterior compuesto 54A (455 mg, 1 mmol) y NaOH 2N (5
mL) en etanol (10 mL). Tras enfriar a TA, la mezcla fue acidificada
con una solución de HCl 1 N, y se recogió el sólido, se lavó con
agua y se secó para dar ácido
1-(4-fluoro-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzoilamino)-ciclopropanocarboxílico
(167 mg, 39%). MS m/z 428 (M+H)^{+}.
A una solución de ácido N-Fmoc
aminociclopropilcarboxílico (2,00 g, 6,19 mmol) en DCM (20 mL) y DMF
(0,5 mL) se añadió una solución de cloruro de oxalilo (2 M en DCM,
10 mL) a TA. La mezcla fue agitada durante 4 horas. La mezcla fue
concentrada y el residuo fue disuelto en THF (15 ml), y se añadió
NaBH_{4} (470 mg, 12,4 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo
durante 2 horas y vertida sobre hielo. El sólido fue recogido,
lavado con agua y secado para dar
(1-NFmoc-aminociclopropil)metanol,
1,90 g (100%). MS m/z 310 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de ácido N-Fmoc
aminociclopropilcarboxílico (2,00 g, 6,19 mmol) en DCM (20 mL) y DMF
(0,5 mL) se añadió una solución de cloruro de oxalilo (2 M en DCM,
10 mL) a TA. La mezcla fue agitada durante 4 horas. La mezcla fue
concentrada y el residuo fue disuelto en THF (15 ml), y se añadió
NaBH_{4} (470 mg, 12,4 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo
durante 2 horas y vertida sobre hielo. El sólido fue recogido,
lavado con agua y secado para dar
(1-NFmoc-aminociclopropil)metanol,
1,90 g (100%). MS m/z 310 (M+H)^{+}.
Etapa
B
A una solución de ácido
N-Fmoc-aminociclopropilcarboxílico
(2,00 g, 6,19 mmol) en DCM (20 mL) y DMF (0,5 mL) se añadió una
solución de cloruro de oxalilo (2 M en DCM, 10 mL) a TA. Tras agitar
durante 4 horas, la mezcla fue concentrada y el residuo fue
disuelto en THF (15 ml) y se añadió NaBH_{4} (470 mg, 12,4 mmol).
La mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas y vertida sobre
hielo. El sólido fue recogido, lavado con agua y secado para dar
(1-NFmoc-aminociclopropil)metanol
(1,9 g, 100%). MS m/z 310 (M+H)^{+}.
Etapa
C
A una solución de cloruro de oxalilo (2 M en
DCM, 1,5 mL) a -20ºC se añadió DCM (5 mL), seguido por DMSO (0,5
mL). Después de 10 minutos, se añadió una solución del compuesto 55B
(309 mg, 1 mmol) en DCM (5 mL). Se permitió que la mezcla se
calentase hasta la TA, después se volvió a enfriar hasta -20ºC y se
añadió trietilamina (0,5 mL). La mezcla resultante se calentó hasta
la TA y se acidificó con una solución de HCl 1 N. La capa orgánica
se separó y se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar
(1-N-Fmoc-aminociclopropil)-carbaldehído
(compuesto 55C) como un sólido, (145 mg, 47%). MS m/z 308
(M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
D
Una solución del anterior aldehído 55C (140 mg,
0,46 mmol) y metoxietilamina (68 mg, 0,92 mmol) en ácido acético/DCM
(1:1,5 mL) fue agitada a TA durante 20 minutos, seguido por la
adición de triacetoxi borohidruro de sodio (120 mg, 0,566 mmol).
Después de 1 hora, se eliminó el disolvente, y el residuo fue
neutralizado con una solución de NaHCO_{3}. La mezcla fue
extraída con acetato de etilo (3 x 10 mL), y el extracto se secó y
concentró. El residuo fue disuelto en THF y se añadió Boc anhídrido
(100 mg, 0,47 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 1 hora. Se
eliminaron los disolventes y el residuo fue purificado mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}; EtOAC/hexanos 1:1) para dar
9H-fluoren-9-ilmetil
éster del ácido
(1-{[terc-butoxycarbonil-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-ciclopropil)-carbámico,
130 mg (60%). MS m/z 467 (M+H)^{+}.
Etapa
E
El compuesto 55D (130 mg, 0,28 mmol) fue
disuelto en DCM (2 mL) y agitado con pirrolidina (0,1 mL) a TA
durante 2 horas. Los componentes volátiles fueron eliminados, el
residuo fue triturado con MeOH y el sólido fue separado por
filtración. La solución del filtrado fue concentrada para dar
terc-butil éster del ácido
(1-amino-ciclopropilmetil)-(2-metoxietil)-carbámico
como un aceite (65 mg, 95%). MS m/z 245 (M+H)^{+}.
Etapa
F
El compuesto 55E fue acoplado con el compuesto
52A de manera similar a la preparación del Ejemplo 53 para dar
terc-butil éster del ácido
[1-(4-fluoro-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzoilamino)
ciclopropil-
metil]-(2-metoxietil)carbámico. A continuación, este compuesto fue tratado con TFA en diclorometano (1:1) a TA durante 1 hora. La mezcla de reacción fue neutralizada con una solución de NaHCO_{3} y extraída con DCM. La capa orgánica fue concentrada para dar el compuesto base con un rendimiento del 40%. MS m/z 471 (M+H)^{+}.
metil]-(2-metoxietil)carbámico. A continuación, este compuesto fue tratado con TFA en diclorometano (1:1) a TA durante 1 hora. La mezcla de reacción fue neutralizada con una solución de NaHCO_{3} y extraída con DCM. La capa orgánica fue concentrada para dar el compuesto base con un rendimiento del 40%. MS m/z 471 (M+H)^{+}.
Etapa
A
Una mezcla de
6-amino-nicotinato de etilo (2,5 g,
15 mmol) e isotiocianato de benzoilo (2,45 g, 15 mmol) en THF (20
mL) fue calentada a 40ºC durante 4 horas. A esta mezcla a TA se
añadió etóxido de sodio (2,04 g, 30 mmol) en etanol (10 mL). Tras
agitar la mezcla resultante a TA durante 16 horas, se eliminaron al
vacío los componentes volátiles. El residuo fue suspendido en
NH_{4}Cl acuoso, y el sólido formado fue recogido por filtración,
aclarado con agua y secado para dar éster etílico del ácido
6-tioureidonicotínico como un sólido blanco (2,6 g,
77% de rendimiento). LC/MS; (M+H)^{+} = 226.
Etapa
B
El compuesto anterior fue tratado con el
compuesto 13A mediante un procedimiento similar al descrito en el
procedimiento 13B para dar éster etílico del ácido
6-{5-[2-(5-ciclopropilcarbamoil-2-fluorofenil)-etil]-tiazol-2-ilamino}-nicotínico.
LC/MS; (M+H)^{+} = 443.
Etapa
C
El compuesto 56B, en NaOH acuoso (2M, 2 ml) y
MeOH (3 ml) fue calentado a 50ºC durante 5 horas. Los compuestos
volátiles fueron eliminados al vacío, y el residuo fue acidificado
con HCl (2N) hasta un pH de 6. El sólido fue recogido por
filtración, aclarado con H_{2}O, y secado al vacío, para dar el
ácido intermedio (39%) como un sólido marrón. A continuación, este
ácido fue convertido en el compuesto base mediante un procedimiento
similar al 19D. LC/MS; (M+H)^{+} = 469.
\newpage
Los siguientes compuestos se fabricaron a partir
del compuesto 56B mediante un procedimiento similar al descrito en
56C.
Etapa
A
A una solución de ácido nítrico fumante (8 mL) y
H_{2}SO_{4} concentrado (16 mL), se añadió cloruro de
4-fluorobencenosulfonilo (1,3 g, 6,7 mmol) en
porciones pequeñas. La mezcla fue agitada a TA durante 2 horas y, a
continuación, vertida sobre hielo desmenuzado (60 g) y extraída con
diclorometano (2x). La capa orgánica fue lavada con salmuera,
secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada y concentrada. El residuo
fue disuelto en CH_{2}Cl_{2} (30 mL), enfriado hasta -40ºC y se
añadieron ciclopropilamina (388 mg, 6,8 mmol), seguida por DIPEA (8
mmol). Tras agitar a -40ºC durante 2 horas, la mezcla fue vertida en
una solución de ácido cítrico al 5% y extraída con diclorometano.
Se separó la capa orgánica y se hizo pasar a través de una
almohadilla corta de gel de sílice, y fue concentrada al vacío para
dar
N-ciclopropil-4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida
(1,6 g, 92%) como un sólido amarillo.
Etapa
B
La mezcla de
N-ciclopropil-4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida
(520 mg, 2 mmol) y Pd/C (10%, 100 mg) en EtOH fue hidrogenada
(101,33 kPa) durante la noche. La mezcla fue filtrada a través de
una almohadilla corta de celita y concentrada al vacío para dar
N-ciclopropil-4-fluoro-3-aminobencenosulfonamida
(440 mg, 95%) como un sólido de color marfil. LC/MS;
(M+H)^{+} = 231.
Etapa
C
El compuesto 61B se convirtió en el compuesto
base de una manera similar a la preparación del Ejemplo 1. LC/MS;
(M+H)^{+} = 420.
Los siguientes compuestos fueron preparados a
partir del ácido 52A mediante un procedimiento similar a la
preparación del Ejemplo 53 a al procedimiento 19D mediante una amina
protegida con t-BOC.
Los siguientes compuestos se prepararon de una
manera similar a la preparación del Ejemplo 18, salvo en que se usó
ácido 4-fluoro- 3-nitrobenzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS; (M+H)^{+} = 411.
\vskip1.000000\baselineskip
LC/MS; (M+H)^{+} = 425.
Los siguientes compuestos se prepararon de una
manera similar a la preparación del Ejemplo 52, salvo en que se usó
ácido
2,4-difluoro5-aminobenzoico.
A una mezcla de ácido
4-fluoro-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzoico
(compuesto 52A, 21 mg, 0,06 mmol) y HATU (38 mg, 0,1 mmol) en DMF
(0,2 ml) y THF (0,4 ml) se añadieron
2,2-difluoro-1,3-propanodiamina
(ref. Tetrahedron, 8617, 1994) (60 mg, 0,54 mmol) y DIPEA (26 mg,
0,2 mmol). La mezcla resultante fue agitada a TA durante 18 horas,
después diluida con CH_{2}Cl_{2}, lavada con salmuera, secada
sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada. El residuo fue purificado
mediante cromatografía de destello en columna [gel de sílice, 5%
(NH_{3}/MeOH (2M) en EtOAc] para dar el compuesto base (17 mg,
65%) como un sólido blanco. LC/MS; (M+H)^{+} = 437.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de dihidrofurano (35 mg, 0,5 mmol)
en MeOH (1,5 mL) se trató con ozono a -78ºC hasta que la solución
se volvió azul. Se hizo pasar una corriente de argón por la solución
para eliminar el exceso de ozono. La solución se calentó hasta 0ºC,
y se añadieron
N-(3-amino-2,2-difluoro-propil)-4-fluoro-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida
(Ejemplo 107) (12 mg, 0,027 mmol) seguida por
NaBH(OAc)_{3} (84 mg) durante un periodo de 3 horas.
La mezcla fue diluida con CH_{2}Cl_{2}, lavada con NaHCO_{3}
saturado, secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada. El residuo
fue purificado mediante cromatografía de destello en columna [gel de
sílice, 1% (NH_{3}/MeOH(2M) en EtOAc] para dar el
compuesto base (7 mg, 51%) como un sólido blanco. LC/MS;
(M+H)^{+} = 507. ^{1}H RMN (CD3OD): \delta 2,47 (m,
4H); 2,66 (t, 2H, J = 13,7 Hz); 3,53 (m, 4H); 3,80 (t, 2H, J = 14,3
Hz); 4,48 (s, 2H); 6,78 (m, 1H); 6,86 (d, 1H, J = 8,25 Hz); 7,0 (m,
2H); 7,15 (s, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,54 (m, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 4,4
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se convirtió
2-bromo-6-amino-piridina
en
3-{[2-(6-Bromo-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-N-ciclopropil-4-fluoro-benzamida
mediante un procedimiento similar a la preparación del Ejemplo
19.
Etapa
B
A una solución de éster
terc-butílico del ácido
4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico
(100 mg, 0,5 mmol) en dioxano (2 mL) a TA se añadió NaH (60% en
aceite mineral, 0,6 mmol). Tras agitar la mezcla a TA durante 15
minutos, se añadieron el compuesto 109A (25 mg, 0,054 mmol) y Cu en
polvo (15 mg). La mezcla resultante fue calentada a 170ºC en un
tubo sellado durante 20 minutos. Tras enfriar a TA, la mezcla fue
diluida con EtOAc y filtrada a través de una almohadilla corta de
celita. El filtrado fue concentrado y purificado mediante
cromatografía de destello en columna (gel de sílice,
EtOAc/CH_{2}Cl_{2} al 20% a EtOAc al 100%) para dar el
intermedio acoplado (15 mg, 58% de rendimiento) como un sólido
beis, que fue tratado con TFA/CH_{2}Cl_{2} al 30% (3 mL)
durante 30 minutos. Los componentes volátiles fueron eliminados, y
el residuo fue purificado mediante HPLC preparativa para dar el
compuesto base (7 mg, 47% de rendimiento) como un sólido blanco.
LC/MS; (M+H)^{+} = 483.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
5-{[2-(6-bromo-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-N-ciclopropil-2,4-difluoro-benzamida
(96 mg, 0,20 mmol) en N-metil piperazina pura (0,4
mL) fue calentada hasta 120ºC durante 5 horas en un tubo sellado.
La mezcla de reacción fue enfriada a TA, diluida con cloruro
metileno (5 mL) y lavada con agua (2x5 mL). La capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, y el residuo fue purificado
mediante gel de sílice eluido con Me-OH/CH_{3}Cl
al 2-10% para dar el compuesto base (53 mg, 55%)
como un sólido amarillo claro. (M+H)^{+} = 500.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula
en el
que
- \quad
- B es un grupo piridinilo opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes;
- \quad
- A es una benzamida sustituida;
- \quad
- X e Y están seleccionados independientemente del grupo constituido por R^{1}CR^{2}, S, O, SO_{2}, SO y NR^{3}, con la condición de que al menos uno de X e Y sea R^{1}CR^{2};
- \quad
- R^{1}, R^{2} y R^{3} están seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, COR^{5} y SO_{2}R^{6};
- \quad
- R^{5} y R^{6} están seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido;
y sus enantiómeros, diastereómeros y sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables;
en el que el término "alquilo" se refiere a
grupos hidrocarburo no sustituidos de cadena lineal o ramificada de
entre 1 y 20 átomos de carbono;
la expresión "alquilo sustituido" se
refiere a un grupo alquilo sustituido por de uno a cuatro
sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi, oxo,
alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino,
aralquilamino, aminas disustituidas en las que los dos sustituyentes
amino están seleccionados de alquilo, arilo o aralquilo;
alcanoilamino, arilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido,
arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio,
ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido,
sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo
sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y
heterociclos; en el que, si el sustituyente se sustituye
adicionalmente, el sustituyente adicional es alquilo, alcoxi, arilo
o aralquilo;
el término "halógeno" o "halo" se
refiere a flúor, cloro, bromo o yodo;
el término "arilo" se refiere a grupos
hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a
12 átomos de carbono en la porción del anillo; el término
"aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente por
medio de un grupo alquilo;
la expresión "arilo sustituido" se refiere
a un grupo arilo sustituido por de uno a cuatro sustituyentes
seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, halo,
trifluorometoxi, trifluorometil, hidroxi, alcoxi, alcanoilo,
alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, dialquilamino,
alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi,
carboxialquilo, carbamilo, amido, alcoxicarbonilo, alquiltiono,
ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo,
sulfonamido, ariloxi; en el que el sustituyente puede ser sustituido
adicionalmente por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo
sustituido, alquilo sustituido o aralquilo;
el término "heteroarilo" se refiere a un
grupo aromático opcionalmente sustituido que es un sistema de
anillos monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11
miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros que tiene al menos un
heteroátomo y al menos un anillo que contiene átomos de carbono;
los términos "heterociclo" y
"heterocíclico" se refieren a un grupo cíclico aromático o no
aromático, plenamente saturado o insaturado, opcionalmente
sustituido, que es un sistema de anillos monocíclico de 4 a 7
miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15
miembros que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo
que contiene átomos de carbono; en el que los sustituyentes incluyen
uno o más grupos alquilo o aralquilo, tal como se describe
anteriormente, o uno o más grupos descritos anteriormente como
sustituyentes de alquilo;
el término "heteroátomos" incluye el
oxígeno, el azufre y el nitrógeno.
2. Un compuesto conforme a la reivindicación 1
seleccionado del grupo constituido por:
2,4-difluoro-N-metil-5-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida;
4-fluoro-N-metil-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida;
N-ciclopropil-4-fluoro-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida;
N-ciclopropil-4-fluoro-3-{2-[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-il]-etil}benzamida;
N-ciclopropil-2,4-difluoro-5-{[2-(4-metil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida;
N-ciclopropil-2,4-difluoro-5-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]amino}-benzamida;
N-ciclopropil-2,4-difluoro-5-({2-[5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-ilmetil}-amino)-
benzamida;
benzamida;
6-{5[(5-ciclopropilcarbamoil-2,4-difluoro-fenilamino)-metil]-tiazol-2-ilamino}-N-(2-dimetilaminoetil)-N-metil-
nicotinamida;
nicotinamida;
6-{5-[2-(5-ciclopropilcarbamoil-2-fluoro-fenil)-etil]-tiazol-2-ilamino}-N-(2-etilamino-etil)-nicotinamida;
4-fluoro-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-N-tiofen-2-ilmetilbenzamida;
N-bencil-4-fluoro-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}benzamida;
4-fluoro-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-N-piridin-2-ilmetilbenzamida;
4-fluoro-N-(3-morfolin-4-il-propil)-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida;
4-fluoro-N-prop-2-inil-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida;
4-fluoro-N-isoxazol-3-il-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida;
4-fluoro-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida;
y
N-(2,2-difluoro-3-morfolin-4-il-propil)-4-fluoro-3-{[2-(piridin-2-ilamino)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente
anticancerígeno o citotóxico.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4 en la que dicho agente anticancerígeno o citotóxico
está seleccionado del grupo constituido por: linomida; inhibidores
de la función de la integrina \alphav\beta 3; angiostatina;
razoxano; tamoxifeno; toremifeno; raloxifeno; droloxifeno;
yodoxifeno; acetato de megestrol; anastrozol; letrozol; borazol;
exemestano; flutamida; nilutamida; bicalutamida; acetato de
ciproterona; acetato de goserelina; leuprolida; finasterida;
inhibidores de la metaloproteinasa; inhibidores de la función
receptora del activador del plasminógeno de uroquinasa; anticuerpos
del factor de crecimiento; anticuerpos de los receptores del factor
de crecimiento; bevacizumab, cetuximab, inhibidores de la tirosina
quinasa; inhibidores de la serina/treonina quinasa; metotrexato;
5-fluorouracil; purina; análogos de la adenosina;
arabinósido de citosina; doxorrubicina; daunomicina; epirrubicina;
idarrubicina; mitomicina-C; dactinomicina;
mitramicina; cisplatino; carboplatino; mostaza de nitrógeno;
melfalán; clorambucil; busulfano; ciclofosfamida; nitrosureas de
ifosfamida; tiotepa; vincristina; paclitaxel, docetaxel, análogos
de la epotilona; análogos de la discodermolida; análogos de la
eleuterobina; etopósido; tenipósido; amsacrina; topotecano;
flavopiridoles; inhibidores del proteasoma, incluyendo bortezomib,
y modificadores de la respuesta biológica.
6. El uso de un compuesto conforme a una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para la fabricación de un
medicamento para inhibir la actividad de la proteína quinasa del
receptor VEGFR-2 del factor de crecimiento en una
especie mamífera.
7. El uso de un compuesto conforme a una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para la fabricación de un
medicamento para inhibir la actividad de la tirosina quinasa del
receptor VEGFR-2 del factor de crecimiento en una
especie mamífera.
8. El uso de un compuesto conforme a una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para la fabricación de un
medicamento para tratar una enfermedad proliferativa en una especie
mamífera.
9. El uso de la reivindicación 8 en el que la
enfermedad proliferativa es el cáncer.
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