JP2017506243A - Btk阻害剤の塩および固体形態 - Google Patents
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Abstract
Description
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)(「ICH」)のガイドライン(例えば、クラス2の溶媒に関するICHの制限は50〜3880ppmの範囲であり、クラス3の溶媒では5000ppm未満である)で許容される割合よりも高い割合で残留溶媒を保持する。化合物(I)は熱的に不安定であるため、温度を上げてさらに乾燥を行えば、必ず化合物(I)に関連する不純物が生じる。
第一の態様の一実施形態(実施形態(1a))において、塩は化合物(I)のスルホン酸塩である。
別の実施形態において、化合物(I)のスルホン酸塩は、化合物(I)のジ−メタンスルホン酸塩である。実施形態(1a)では、別の実施形態において、化合物(I)のスルホン酸塩は、化合物(I)のモノ−メタンスルホン酸塩である。
第一の態様の別の実施形態(実施形態(1b))において、塩は化合物(I)のカルボン酸塩である。
第二の態様の一実施形態(実施形態(2a))において、アモルファス形態は、化合物(I)のスルホン酸塩のアモルファス形態である。
第二の態様の別の実施形態(実施形態(2b))において、アモルファス形態は、化合物(I)のカルボン酸塩のアモルファス形態である。
第二の態様のさらに別の実施形態(実施形態(2c))では、実施形態(2a)および(2b)ならびにそれらに含まれる実施形態において、化合物(I)の前述の塩のいずれかのアモルファス形態は、それらのいかなる結晶形態も実質的に含まない。
実施形態において、化合物(I)の前述の塩のいずれかの少なくとも約99重量%はアモルファス形態である。
第一の態様、第二の態様、およびそれらに含まれる実施形態(すなわち、(1a)、(1b)、(2a)、(2b)、および(2c)ならびにそれらに含まれる実施形態)のさらに別の実施形態(実施形態(3))において、化合物(I)の塩または塩のアモルファス形態は、化合物(I)の実質的に純粋な(E)異性体または実質的に純粋な(Z)異性体である。
第三の態様の一実施形態(実施形態(4a))において、医薬組成物は固体である。この実施形態では、一実施形態において、固形製剤は、錠剤、カプセル、または哺乳動物への経口投与に好適な別の単位用量形態である。
第三の態様の別の実施形態(実施形態(4b))において、医薬組成物は乳剤である。
第三の態様のさらに別の実施形態(実施形態(4c))において、医薬組成物は溶液である。
(i)化合物(I)の酢酸イソプロピル溶液を貧溶媒(antisolvent)に加えることと、
(ii)溶媒を除去することと、
を含む、化合物(I)のアモルファス形態を作製するためのプロセスが提供される。
(i)化合物(I)の薬学的に許容される塩の溶液を貧溶媒に加えることと、
(ii)溶媒を除去することと、
を含む、化合物(I)の薬学的に許容される塩のアモルファス形態を作製するためのプロセスが提供される。
第五の態様の一実施形態(実施形態(5a))において、アモルファス形態は、化合物(I)のスルホン酸塩のアモルファス形態である。
第五の態様の別の実施形態(実施形態(5b))において、アモルファス形態は、化合物(I)のカルボン酸塩のアモルファス形態である。
第五の態様のさらに別の実施形態(実施形態(5c))では、実施形態(5a)および(5b)ならびにそれらに含まれる実施形態において、化合物(I)の前述の塩のいずれかのアモルファス形態は、それらのいかなる結晶形態も実質的に含まない。
ずれかの少なくとも約85重量%はアモルファス形態である。(5c)では、さらに別の実施形態において、化合物(I)の前述の塩のいずれかの少なくとも約90重量%はアモルファス形態である。(5c)では、さらに別の実施形態において、化合物(I)の前述の塩のいずれかの少なくとも約95重量%はアモルファス形態である。(5c)では、さらに別の実施形態において、化合物(I)の前述の塩のいずれかの少なくとも約98重量%はアモルファス形態である。(5c)では、さらに別の実施形態において、化合物(I)の前述の塩のいずれかの少なくとも約99重量%はアモルファス形態である。
第五の態様およびこれに含まれる実施形態(すなわち、(5a)、(5b)、(5c)およびそれらに含まれる実施形態)のさらに別の実施形態(実施形態(6))において、化合物(I)の塩のアモルファス形態は、化合物(I)の実質的に純粋な(E)異性体または実質的に純粋な(Z)異性体である。
第六の態様の一実施形態(実施形態(7a))において、医薬組成物は化合物(I)のスルホン酸塩を含む。
第六の態様の別の実施形態(実施形態(7b))において、医薬組成物は、化合物(I)のカルボン酸塩を含む。
第七の態様の一実施形態(実施形態(8a))において、アモルファス形態は、化合物(I)のスルホン酸塩のアモルファス形態である。
第七の態様の別の実施形態(実施形態(8b))において、アモルファス形態は、化合物(I)のカルボン酸塩のアモルファス形態である。実施形態(8b)では、一実施形態において、アモルファス形態は、化合物(I)のフマル酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、またはマロン酸塩のアモルファス形態である。
第七の態様、実施形態(8a)および(8b)、ならびにそれらに含まれる実施形態のさらに別の実施形態(実施形態(8c))において、化合物(I)の前述の塩のいずれかのアモルファス形態は、それらのいかなる結晶形態も実質的に含まない。
る。(8c)では、さらに別の実施形態において、化合物(I)の前述の塩のいずれかの少なくとも約98重量%はアモルファス形態である。(8c)では、さらに別の実施形態において、化合物(I)の前述の塩のいずれかの少なくとも約99重量%はアモルファス形態である。
第六の態様、第七の態様、およびそれらに含まれる実施形態(すなわち、(7a)、(7b)、(8a)、(8b)、(8c)、およびそれらに含まれる実施形態)の別の実施形態(実施形態(8d))において、化合物(I)の塩または化合物(I)の塩のアモルファス形態は、化合物(I)の実質的に純粋な(E)異性体または実質的に純粋な(Z)異性体である。
クローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、尋常性天疱瘡、および外陰部痛に罹患している。一実施形態において、疾患は、関節リウマチまたは乾癬性関節炎である。別の実施形態において、自己免疫性疾患は、ループス、尋常性天疱瘡、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、または関節リウマチである。
冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、および深部静脈血栓症に罹患している。
クリオグロブリン血症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、AI蕁麻疹、IgA腎症、ループス腎炎、自己免疫性溶血性貧血、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、または尋常性天疱瘡を治療する方法であって、
2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、または(E)異性体と(Z)異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、
を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
第九の態様の方法およびこれに含まれる実施形態の第一の実施形態(実施形態9)において、医薬組成物は2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの実質的に純粋な(E)異性体または(Z)異性体、あるいはその薬学的に許容される塩を含み、哺乳動物はヒトである。
ロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗CD20剤(リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、またはベルツズマブ、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンなど)、抗TNFアルファ剤(エタネルセプト(entanercept)、インフリキシマブ、ゴリムマブ(golilumab)、アダリムマブ、またはセルトリズマブペゴル、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンなど)、リガンドまたはその受容体に対する抗IL6剤(トシリズマブ、サリルマブ(sarilumab)、オロキズマブ(olokizumab)、エルシリルマブ(elsililumab)、またはシルツキシマブなど)、リガンドまたはその受容体に対する抗IL17剤(セクキヌマブ、ウステキヌマブ、ブロダルマブ、またはイキセキズマブなど)、リガンドまたはその受容体に対する抗IL1剤(リロナセプト、カナキヌマブ、またはアナキンラなど)、リガンドまたはその受容体に対する抗IL2剤(バシリキシマブまたはダクリズマブなど)、アレファセプトなどの抗CD2剤、ムロモナブ−CD3などの抗CD3剤、アバタセプトまたはベラタセプトなどの抗CD80/86剤、フィンゴリモドなどの抗スフィンゴシン−1−リン酸受容体剤、エクリズマブなどの抗C5剤、ナタリズマブなどの抗インテグリンアルファ4剤、ベドリズマブなどの抗α4β7剤、シロリムスまたはエベロリムスなどの抗mTOR剤、タクロリムスなどの抗カルシニューリン剤、または抗BAFF/BlyS剤(ベリムマブ、VAY736、またはブリシビモド(blisibimod)など)、レフルノミドおよびテリフルノミドから選択される免疫抑制剤と組み合わせて投与される。好ましくは、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、(E)異性体と(Z)異性体の混合物、実質的に純粋な(E)異性体または(Z)異性体、あるいは、E異性体を85重量%または90重量%または95重量%含む(E)異性体と(Z)異性体の混合物、あるいは、Z異性体を85重量%または90重量%または95重量%含む(E)異性体と(Z)異性体の混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、を含む医薬組成物は任意選択で、リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、またはベルツズマブ、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンと共に投与される。
前記コルチコステロイド療法に代えて、または前記コルチコステロイド療法と組み合わせて、治療有効量の2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、または(E)異性体と(Z)異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を、前記治療を必要とする前記哺乳動物に投与すること、および
非コルチコステロイド系の免疫抑制剤および/または抗炎症剤と組み合わせて、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの前記(E)異性体、(Z)異性体、または(E)異性体と(Z)異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を任意選択で投与すること、
を含む方法が提供される。
治療する方法であって、
前記コルチコステロイド療法に代えて、または前記コルチコステロイド療法と組み合わせて、治療有効量の2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、または(E)異性体と(Z)異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を、前記治療を必要とする前記哺乳動物に投与すること、および
非コルチコステロイド系の免疫抑制剤および/または抗炎症剤と組み合わせて、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの前記(E)異性体、(Z)異性体、または(E)異性体と(Z)異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を任意選択で投与すること、
を含む方法が提供される。
前記コルチコステロイド慢性維持療法に代えて、または前記コルチコステロイド慢性維持療法と組み合わせて、治療有効量の2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、または(E)異性体と(Z)異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を、前記治療を必要とする前記哺乳動物に投与すること、および
非コルチコステロイド系の免疫抑制剤および/または抗炎症剤と組み合わせて、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの前記(E)異性体、(Z)異性体、または(E)異性体と(Z)異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を任意選択で投与すること、
を含む方法が提供される。
第十および第十三の態様の第一の実施形態(実施形態(10))において、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、または(E)異性体と(Z)異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、を含む医薬組成物によって治療可能な急性の自己免疫性および/または炎症性疾患、あるいは自己免疫性および/または炎症性疾患の急な悪化は、表(I)から選択される。
第十、第十一、第十二、および第十三の態様の実施形態(実施形態11)において、自己免疾性および/または炎症性疾患は、プレドニゾンが治療薬として使用される場合の適応症から選択される(製品ラベルを参照のこと)。プレドニゾンの錠剤または溶液は、以下の状態において必要とされる。
リリウム中毒;誤嚥性肺臓炎;適切な抗結核化学療法と併用する場合には、劇症性または播種性肺結核。
第十、第十一、第十二、および第十三の態様の第二の実施形態(実施形態12)において、疾患は、尋常性天疱瘡(PV)または落葉状天疱瘡(PF)である。
第十、第十一、第十二、および第十三の態様、ならびにそれらに含まれる実施形態(10)、(11)、および(12)の第三の実施形態(実施形態13)において、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、または(E)異性体と(Z)異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩は、単剤療法として投与される。
第十、第十一、第十二、および第十三の態様、ならびにそれらに含まれる実施形態(10)、(11)、および(12)の第四の実施形態(実施形態14)において、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、または(E)異性体と(Z)異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩は、急性PVまたは急性PFにおいて、コルチコステロイド(cortisterods)に代えて、またはこれと組み合わせて、および任意選択で、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗CD20剤(リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、またはベルツズマブ、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンなど)、抗TNFアルファ剤(エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、またはセルトリズマブペゴル、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンなど)、リガンドまたはその受容体に対する抗IL6剤(トシリズマブ、サリルマブ、オロキズマブ、
エルシリルマブ、またはシルツキシマブなど)、リガンドまたはその受容体に対する抗IL17剤(セクキヌマブ、ウステキヌマブ、ブロダルマブ、またはイキセキズマブなど)、リガンドまたはその受容体に対する抗IL1剤(リロナセプト、カナキヌマブ、またはアナキンラなど)、リガンドまたはその受容体に対する抗IL2剤(バシリキシマブまたはダクリズマブなど)、アレファセプトなどの抗CD2剤、ムロモナブ−CD3などの抗CD3剤、アバタセプトまたはベラタセプトなどの抗CD80/86剤、フィンゴリモドなどの抗スフィンゴシン−1−リン酸受容体剤、エクリズマブなどの抗C5剤、ナタリズマブなどの抗インテグリンアルファ4剤、ベドリズマブなどの抗α4β7剤、シロリムスまたはエベロリムスなどの抗mTOR剤、タクロリムスなどの抗カルシニューリン剤、または抗BAFF/BlyS剤(ベリムマブ、VAY736、またはブリシビモドなど)、レフルノミドおよびテリフルノミドから選択される免疫抑制剤と組み合わせて、投与される。好ましくは、免疫抑制剤は、リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、またはベルツズマブ、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンである。
第十、第十一、第十二、および第十三の態様、ならびにそれらに含まれる実施形態(10)、(11)、および(12)の第十五の実施形態(実施形態15)において、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、または(E)異性体と(Z)異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩は、急性尋常性天疱瘡または急性落葉状天疱瘡において、コルチコステロイドに代えて投与され、および任意選択で、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗CD20剤(リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、またはベルツズマブ、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンなど)、抗TNFアルファ剤(エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、またはセルトリズマブペゴル、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンなど)、リガンドまたはその受容体に対する抗IL6剤(トシリズマブ、サリルマブ、オロキズマブ、エルシリルマブ、またはシルツキシマブなど)、リガンドまたはその受容体に対する抗IL17剤(セクキヌマブ、ウステキヌマブ、ブロダルマブ、またはイキセキズマブなど)、リガンドまたはその受容体に対する抗IL1剤(リロナセプト、カナキヌマブ、またはアナキンラなど)、リガンドまたはその受容体に対する抗IL2剤(バシリキシマブまたはダクリズマブなど)、アレファセプトなどの抗CD2剤、ムロモナブ−CD3などの抗CD3剤、アバタセプトまたはベラタセプトなどの抗CD80/86剤、フィンゴリモドなどの抗スフィンゴシン−1−リン酸受容体剤、エクリズマブなどの抗C5剤、ナタリズマブなどの抗インテグリンアルファ4剤、ベドリズマブなどの抗α4β7剤、シロリムスまたはエベロリムスなどの抗mTOR剤、タクロリムスなどの抗カルシニューリン剤、または抗BAFF/BlyS剤(ベリムマブ、VAY736、またはブリシビモドなど)、レフルノミドおよびテリフルノミドから選択される免疫抑制剤と組み合わせて投与される。好ましくは、免疫抑制剤は、リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、またはベルツズマブ、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンである。
いて自己免疫性疾患および/または炎症性疾患を治療する方法が提供され、当該方法は、それを必要とする哺乳動物に、臨床効果の発現が遅い免疫抑制剤と組み合わせて、治療有効量の2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、または(E)異性体と(Z)異性体の混合物、あるいは薬学的に許容される塩を投与することを含む。
第十、第十一、第十二、第十三および第十四の態様、実施形態(10)、(11)、(12)、(13)、(14)および(15)、ならびにそれらに含まれる実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物は、治療有効量の2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの実質的に純粋な(E)異性体または(Z)異性体、あるいはその薬学的に許容される塩を投与される。実施形態(16)では、第一の実施形態において、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの少なくとも約85重量%、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約85重量%は(E)異性体である。実施形態(16)では、第二の実施形態において、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの少なくとも約90重量%、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約90重量%は(E)異性体である。実施形態(16)では、第三の実施形
態において、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの少なくとも約95重量%、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約95重量%は(E)異性体である。実施形態(16)では、第四の実施形態において、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの少なくとも約85重量%、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約85重量%は(Z)異性体である。実施形態(16)では、第五の実施形態において、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの少なくとも約90重量%、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約90重量%は(Z)異性体である。実施形態(16)では、第六の実施形態において、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの少なくとも約95重量%、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約95重量%は(Z)異性体である。
2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、または(E)異性体と(Z)異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、
を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
特に明記されない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、本出願を目的として定義されており、以下の意味を有する。本出願において使用される未定義の技術的および科学的用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるような意味を有する。
、特定の機器、サンプル調製および個々の操作者)に依存することが留意されるべきである。異なる実験を用いて特定の解析技術により得られたデータは、同一の解析技術を用いて得られた特徴的なデータ(ただし、異なる条件下で、または異なる機器を用いて得られてよい)が±10%、±5%または±1%の範囲内で変動する場合、「実質的に同一」である。当業者であれば、解析により得られたデータを提示された場合、特定の解析技術のそれぞれについて、特徴的なデータを認識するであろう。例えば、XRPDのデータの特徴は、結晶固体については鋭いピークであり、アモルファス固体についてはアモルファスハローである。
化合物(I)(またはその塩)の結晶形態とアモルファス形態の未知の混合物については、その混合物における選択された特徴的ピークの強度を、較正用混合物におけるこのピークの強度と比較して、組成物中における指定の結晶形態の割合(残りはアモルファス物質であると決定される)を決定するために使用してよい。全体の結晶化度は次のように決定できる。
%結晶化度=(C/A+C−B)×100
ここで、Cは結晶性ピーク下の面積であり、Aはアモルファスハロー下の面積であり、Bは、空気散乱、蛍光等に起因するバックグラウンドノイズである。
か、あるいは(2)医師の臨床経験に基づいて選択される。一次療法が問題を解消できないか、あるいは許容できない副作用をもたらす場合には、追加的な(二次)療法に置き換えてよいか、これを治療レジメンに追加してよく、以下、三次療法などが続く。従って、本明細書において使用される場合、「一次」療法は、ある者が特定の疾患または状態であると診断された場合に通常施される療法を意味し、標準治療として分類され得る。
一般に、本開示の化合物は、類似の有用性をもたらす薬剤に許容される投与様式のいずれかによって治療有効量で投与されるであろう。本明細書に開示される化合物の治療有効量は、1日当たり哺乳動物の体重1kgにつき約0.01〜約500mgの範囲であってよく、これは、単一用量または複数回用量で投与され得る。好適な投与量レベルは、1日当たり約0.01〜約250mg/kg、1日当たり約0.05〜約100mg/kg、または1日当たり約0.1〜約50mg/kgであってよい。この範囲内では、投与量は、1日当たり約0.05〜約0.5、約0.5〜約5、または約5〜約50mg/kgである可能性がある。この範囲内では、投与量は、約200mg〜約350mg/bid、または500mg〜650mg qdである可能性がある。経口投与については、約1.0〜約1000ミリグラムの有効成分、特に、約1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、および1000ミリグラムの有効成分、を含有する錠剤の形態で組成物が提供され得る。本開示の化合物、すなわち、化合物(I)、化合物(I)のスルホン酸塩、化合物(I)のカルボン酸塩、または化合物(I)の薬学的に許容される塩のアモルファス形態、および上記に開示されるそれらの任意の実施形態、の実際の投与量は、治療されるべき疾患の重症度、哺乳動物の年齢および相対的健康状態、使用される化合物および/またはその薬学的に許容される塩の効力、投与の経路および形態、ならびにその他の因子などの多数の因子に依存するであろう。
ルセプト、またはアダリムマブ)、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−2、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、ベータアゴニスト、テオフィリン、および抗コリン作用薬。
デキサメタゾン;デキシホスファミド(dexifosfamide);デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン(diaziquone);ジデムニンB;ジドックス(didox);ジエチルノルスペルミン(diethylnorspermine);ジヒドロ−5−アザシチジン;9−ジオキサマイシン(dioxamycin);ジフェニルスピロムスチン;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン(ecomustine);エデルフォシン(edelfosine);エドレコロマブ;エフロミチン(eflomithine);エレメン;エミテフル(emitefur);エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン(fazarabine);フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド(fmasteride);フラボピリドール;フレゼラスチン(flezelastine);フルアステロン(fluasterone);フルダラビン;フルオロダウノルニシン塩酸塩(fluorodaunorunicin hydrochloride);フォルフェニメクス(forfenimex);ホルメスタン;フォストリエシン;フォテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン(gadolinium texaphyrin);硝酸ガリウム;ガロシタビン(galocitabine);ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム(hepsulfam);ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン(idramantone);イルモフォシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン(imidazoacridones);イミキモド;免疫賦活ペプチド(immunostimulant peptides);インスリン様成長因子−1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベンガン(iobenguane);ヨードドキソルビシン(iododoxorubicin);4−イポメアノール(ipomeanol,4−);イロプラクト(iroplact);イルソグラジン;イソベンガゾール(isobengazole);イソホモハリコンドリンB(isohomohalicondrin B);イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF(kahalalide F);ラメラリン−N トリアセテート(lamellarin−N triacetate);ランレオチド;レイナマイシン(leinamycin);レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトルスタチン(leptolstatin);レトロゾール;白血病抑制因子;白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;リュープロレリン;レバミソール;リアロゾール(liarozole);直鎖ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リソクリナミド7(lissoclinamide 7);ロバプラチン(lobaplatin);ロンブリシン(lombricine);ロメトレキソール(lometrexol);ロニダミン;ロソキサントロン(losoxantrone);ロバスタチン;ロキソリビン;ルートテカン(lurtotecan);ルテチウムテキサフィリン(lutetium texaphyrin);リソフィリン(lysofylline);溶解性ペプチド(lytic peptides);マイタンシン;マンノスタチンA(mannostatin A);マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン(meterelin);メチオニナーゼ(methioninase);メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチ二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド(mitonafide);ミトトキシン 線維芽細胞成長因子−サポリン(mitotoxin fibroblast growth factor−saporin);ミトキサントロン;モファロテン(mofarotene);モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリルリピドA+−39−iethylstilbe 細胞壁sk(−39−iethylstilbe cell wall sk);モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;多発性腫瘍抑制因子1に基づいた療法(multiple tumor suppressor 1−based therapy);マスタード抗癌剤(mustard anticancer agent);マイカペルオキシドB(mycaperoxide B);マイコバクテリア細胞壁抽出物;マイリアポロン(myriaporone);N−アセチルジナリン(N−acetyldinaline);N−置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスティップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン(napavin);ナフテルピン(naphterpin);ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン(nemorubicin);ネリドロン酸(neridronic acid);中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン(nisamycin);一酸化窒素モジュレーター(nitric oxide modulators);ニトロキシド抗酸化剤(nitroxide antioxidant);ニトルリン(nitrullyn);O6−ベンジルグアニン(O6−benzylguanine);オクトレオチド;オキセノン(okicenone);オリゴヌクレオチド;オナプリストン(onapristone);オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン(oracin);経口サイトカイン誘導剤(oral cytokine inducer);オルマプラチン(ormaplatin);オサテロン(osaterone);オキサリプラチン;オキサウノマイシン(oxaunomycin);パラウアミン(palauamine);パルミトイルリゾキシン(palmitoylrhizoxin);パミドロン酸;パナキシトリオール(panaxytriol);パノミフェン(panomifene);パラバクチン(parabactin);パゼリプチン(pazelliptine);ペグアスパルガーゼ;ペルデシン(peldesine);ペントサンポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール(pentrozole);ペルフルブロン;ペルホスファミド(perfosfamide);ペリリルアルコール;フェナジノマイシン(phenazinomycin);フェニルアセテート(phenylacetate);ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;ピロカルピン塩酸塩;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA(placetin A);プラセチンB;プラスミノーゲン活性化因子阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金−トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピル ビス−アクリドン(propyl bis−acridone);プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAに基づく免疫調節剤(protein A−based immune modulator);プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤(複数);微細藻類(microalgal);タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン(purpurins);ピラゾロアクリジン(pyrazoloacridine);ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylerie conjugate);rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;
rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(ras farnesyl protein transferase)阻害剤;ras阻害剤;ras−GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン(retelliptine demethylated);エチドロン酸レニウム(Re186);リゾキシン(rhizoxin);リボザイム;R11レチンアミド;ログレチミド(rogletimide);ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1(rubiginone B1);ルボキシル(ruboxyl);サフィンゴール;サイントピン(saintopin);SarCNU;サクロフィトールA(sarcophytol A);サルグラモスチム;Sdi1ミメティック;セムスチン;senescence derived 1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達モジュレーター;単鎖抗原結合タンパク質(single chain antigen−binding protein);シゾフラン(sizofuran);ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテート(sodium borocaptate);フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール(solverol);ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホシン酸(sparfosic acid);スピカマイシンD(spicamycin D);スピロムスチン;スプレノペンチン(splenopentin);スポンギスタチン1(spongistatin 1);スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド(stipiamide);ストロメライシン阻害剤;スルフィノシン(sulfinosine);超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ(suradista);スラミン;スウェインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン(tallimustine);タモキシフェンメチオジド(tamoxifen methiodide);タウロムスチン(tauromustine);タザロテン;テコガランナトリウム(tecogalan sodium);テガフール;テルラピリリウム(tellurapyrylium);テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド(tetrachlorodecaoxide);テトラゾミン(tetrazomine);タリブラスチン(thaliblastine);チオコラリン(thiocoraline);トロンボポエチン;トロンボポエチンミメティック;チマルファシン;サイモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン(thymotrinan);甲状腺刺激ホルモン;エチルエチオプルプリンスズ(tin ethyl etiopurpurin);チラパザミン;二塩化チタノセン(titanocene bichloride);トプセンチン(topsentin);トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン(triciribine);トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド(turosteride);チロシンキナーゼ阻害剤;チロホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;泌尿生殖洞由来増殖抑制因子(urogenital sinus−derived growth inhibitory factor);ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド(vapreotide);バリオリンB(variolin B);ベクター系;赤血球遺伝子療法;ベラレソル(velaresol);ベラミン(veramine);ベルジン(verdins);ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン(vinxaltine);ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン(zanoterone);ゼニプラチン;ジラスコルブ(zilascorb);およびジノスタチンスチマラマーが包含される。
定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロレタミン(mechloroethamine)、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン等)、エチレンイミンおよびメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等)、またはトリアゼン(デカルバジン等)が挙げられる。代謝拮抗剤の例としては、限定されるものではないが、葉酸類似体(例えば、メトトレキサート)、またはピリミジン類似体(例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)が挙げられる。
解析の方法
1H−NMR実験は、Bruker AV400(1H周波数:400MHz)で実施した。各サンプルの1H−NMR実験は、DMSO−d6またはCDCl3中で実施し、各サンプルは、約5mg/mLの濃度に調製した。
2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの合成
3−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−1−ピペリジル]−3−オキソ−プロパンニトリル(15g、3.12mmol)、2−メチル−2−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]プロパナール(794.25mg、3.74mmol)のDCM(40mL)溶液に、0〜5℃のピロリジン(1.54mL、18.71mmol)を加え、次にTMS−Cl(1.58mL、12.47mmol)を加えた。反応混合物を0〜5℃にて3時間撹拌し、1Mのリン酸カリウム緩衝液(pH3)でクエンチした。層を分離し、有機層を1Mのリン酸カリウム緩衝液(pH3)で再度洗浄した。pH1.5の1Mのリン酸カリウム緩衝液で有機層を抽出した。層を分離した。水相は所望の生成物を含んだが、不純物は有機相にとどまった。1Mのリン酸カリウム(pH7)で水相を中和し、酢酸イソプロピル(10容量(10 volumes))で抽出した。濃縮を行い、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルを、99%超のHPLC純度を有する発泡体として得た。MS(陽イオン) m/z:666(M+1)。
あるいは、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの上記の酢酸イソプロピル溶液を4容量(4 vol)まで濃縮し、0℃にてヘプタン(20容量)に加えることができる。得られた懸濁液を0℃で一晩撹拌し、生成物をろ過して、ヘプタンで2回洗浄し、45℃で2日間、真空乾燥させて、85〜90%の収率で2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルを流動性固体として得た。しかし、この方法によって得られた固体は残留溶媒を多く含んだ(3.9重量%の酢酸イソプロピルおよび1.7重量%のヘプタン)。さらに、45℃未満での乾燥プロセス中に分解産物が観察されたため、遊離塩基形態は、それほど安定ではなかった。
実施例2
2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルのヘミ硫酸塩および硫酸塩の調製
2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリル(4.2g)のEtOAc(60mL、15容量)溶液に、EtOAc(20mL、5容量)中の硫酸(0.31g、0.17mL、0.5当量)を周囲温度で加えた。周囲温度で約2時間、次に40℃で4時間、その後に周囲温度で少なくとも1時間、懸濁液を撹拌した。ろ過および周囲温度での真空乾燥の後に、1.5gの白色粉末を得た。周囲温度におけるヘミ硫酸塩の溶解度は、水において100mg/mL超であった。
2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリル(810mg)のEtOAc(8mL、10容量)溶液に、EtOAc(2.5mL、5容量)中の硫酸(0.06mL、1.0当量)を周囲温度で加えた。得られた懸濁液を40℃で2時間撹拌した後、少なくとも1時間かけて周囲温度まで冷却した。ろ過後、アルゴン下で1時間、固体を吸引乾燥して、69%の収率で白色粉末(0.68g)を得た。
2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリル塩酸塩の調製
2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルのモノ−メシル酸塩およびジ−メシル酸塩の調製のための一般的手順
形成が生じた。混合物を周囲温度で1時間放置し、19時間の間、2〜8℃に置いた。ろ過、および貧溶媒でのろ過ケーキの洗浄、および乾燥を行い、白色固体を得た。XRPDによる解析によって、アモルファス固体の形成が示された。1H−NMRおよびIC解析の両方によって、塩の形成ならびに対イオン比が示された。
カルボン酸塩の調製のための一般的手順
2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルのヘミクエン酸塩の調製のための一般的手順
dried)させて5.4gの固体を得た。XRDによる解析によって、アモルファス固体の形成が示された。
イヌの落葉状天疱瘡研究
う」であるとコメントし、コルチコステロイド療法を開始する必要はないと勧告した。多尿症、多飲症、過食症または体重増加などの、イヌにおいて周知のコルチコステロイド様有害作用は認められなかった。
がすぐに使用される他の疾患においても、コルチコステロイドに取って代わり得るということを示唆する。
以下は、本明細書に開示される化合物を含有する代表的な医薬製剤である。
注射による投与に好適な非経口用医薬組成物を調製するために、本明細書に開示される化合物100mgを、適量のDI水中の2%HPMC、1%Tween80(MSAでpH2.2)に溶解させて、少なくとも20mg/mLにする。混合物を、注射による投与に好適な投与単位形態に組み入れる。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に開示される化合物400mgと以下の成分を十分に混合して、単一の分割錠剤にプレスする。
以下の成分を十分に混合して、単一の分割錠剤にプレスする。
以下の成分を十分に混合して、ハードシェルゼラチンカプセルに充填する。
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に開示される化合物20mgを、無水クエン酸50mgおよび0.9%の塩化ナトリウム溶液100mLと混合する。吸入投与に好適な、噴霧器などの吸入送達ユニットに混合物を組み入れる。
医薬用の局所用ゲル組成物を調製するために、本明細書に開示される化合物の塩100
mgを、ヒドロキシプロピルセルロース1.75g、プロピレングリコール10mL、ミリスチン酸イソプロピル10mL、および100mLの精製アルコールUSPと混合する。次に、得られたゲル混合物を、局所投与に好適な、チューブなどの容器に組み入れる。
医薬用点眼液組成物を調製するために、本明細書に開示される化合物100mgを、精製水100mL中のNaCl0.9gと混合し、0.2ミクロンのフィルタを用いてろ過する。次に、得られた等張液を、点眼に好適な、点眼剤用容器などの点眼用送達ユニットに組み入れる。
医薬用の鼻内噴霧用溶液を調製するために、本明細書に開示される化合物10gを、0.05Mのリン酸緩衝液(pH4.4)30mLと混合する。適用ごとに100μlを噴霧により送達するように設計された経鼻投与装置に溶液を収容する。
Claims (35)
- 哺乳動物において血栓性血小板減少性紫斑病、結節性多発動脈炎、皮膚ループス、皮膚型全身性硬化症(CREST)、全身性硬化症、混合性結合組織疾患、クリオグロブリン血症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、AI蕁麻疹、IgA腎症、ループス腎炎、自己免疫性溶血性貧血、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、または尋常性天疱瘡を治療する方法であって、
2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、および(E)異性体と(Z)異性体の混合物から選択される化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。 - それを必要とする哺乳動物において、一次療法または二次療法としてコルチコステロイド療法が使用される急性の炎症性および/または自己免疫性疾患を治療する方法であって、
治療有効量の2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、および(E)異性体と(Z)異性体の混合物から選択される化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を、前記コルチコステロイド療法に代えて、または前記コルチコステロイド療法と組み合わせて、前記治療を必要とする前記哺乳動物に投与することと、
任意選択で2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの前記(E)異性体、(Z)異性体、または(E)異性体と(Z)異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を非コルチコステロイド系の免疫抑制剤および/または抗炎症剤と組み合わせて投与することと、を含む方法。 - それを必要とする哺乳動物において、一次維持療法または二次維持療法としてコルチコステロイド療法が使用される炎症性および/または自己免疫性疾患を治療する方法であって、
治療有効量の2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、および(E)異性体と(Z)異性体の混合物から選択される化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を、前記コルチコステロイド療法に代えて、または前記コルチコステロイド療法と組み合わせて、前記治療を必要とする前記哺乳動物に投与することと、
任意選択で、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの前記(E)異性体、(Z)異性体、または(E)異性体と(Z)異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を非コルチコステロイド系の免疫抑制剤および/または抗炎症剤と組み合わせて投与することと、を含む方法。 - 前記医薬組成物が、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの実質的に純粋な(E)異性体もしくは(Z)異性体である化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩を含み、
前記哺乳動物がヒトである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。 - 2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの少なくとも約85重量%、または2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの薬学的に許容される塩の少なくとも約85重量%が(E)異性体である、請求項4に記載の方法。
- 2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの少なくとも約90重量%、または2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの薬学的に許容される塩の少なくとも約90重量%が(E)異性体である、請求項4に記載の方法。
- 前記化合物が、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルであり、ヒトに投与され、前記疾患が尋常性天疱瘡である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳動物において血栓性血小板減少性紫斑病、結節性多発動脈炎、皮膚ループス、皮膚型全身性硬化症(CREST)、全身性硬化症、混合性結合組織疾患、クリオグロブリン血症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、AI蕁麻疹、IgA腎症、ループス腎炎、自己免疫性溶血性貧血、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、または尋常性天疱瘡の治療において使用するための、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、および(E)異性体と(Z)異性体の混合物から選択される化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
- それを必要とする哺乳動物における、一次療法または二次療法としてコルチコステロイド療法が使用される急性の炎症性および/もしくは自己免疫性疾患の治療において前記コルチコステロイド療法に代えて、または前記コルチコステロイド療法と組み合わせて使用するための、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、および(E)異性体と(Z)異性体の混合物から選択される化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩
、および任意選択で、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの前記(E)異性体、(Z)異性体、または(E)異性体と(Z)異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩であって、非コルチコステロイド系の免疫抑制剤および/または抗炎症剤と組み合わせて投与すること。 - 2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、および(E)異性体と(Z)異性体の混合物から選択される化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩をそれを必要とする哺乳動物における、一次維持療法または二次維持療法としてコルチコステロイド療法が使用される炎症性および/または自己免疫性疾患の治療において、前記コルチコステロイド療法に代えて、または前記コルチコステロイド療法と組み合わせて使用するための、化合物または塩、および
任意選択で、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの前記(E)異性体、(Z)異性体、または(E)異性体と(Z)異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を非コルチコステロイド系の免疫抑制剤および/または抗炎症剤と組み合わせて投与すること。 - 前記化合物が、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの実質的に純粋な(E)異性体または(Z)異性体、あるいは前記化合物の薬学的に許容される塩であり、前記哺乳動物がヒトである、請求項8〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの少なくとも85重量%、または2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの薬学的に許容される塩の少なくとも約85重量%が(E)異性体である、請求項11に記載の化合物。
- 2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの少なくとも90重量%、または2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの薬学的に許容される塩の少なくとも約90重量%が(E)異性体である、請求項11に記載の化合物。
- 化合物が、2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ
−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルであり、尋常性天疱瘡の治療に使用される、請求項10〜13のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記化合物またはその薬学的に許容される塩が任意選択で、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗CD20剤、抗TNFアルファ剤、リガンドまたはその受容体に対する抗IL6剤、リガンドまたはその受容体に対する抗IL17剤、リガンドまたはその受容体に対する抗IL1剤、リガンドまたはその受容体に対する抗IL2剤、抗CD2剤、抗CD3剤、抗CD80/86剤、抗スフィンゴシン−1−リン酸受容体剤、抗C5剤、抗mTOR剤、抗カルシニューリン剤、抗BAFF/BlyS剤、レフルノミドおよびテリフルノミドから選択される免疫抑制剤と組み合わせて投与される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法または化合物。
- 前記化合物またはその薬学的に許容される塩が任意選択で、リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、またはベルツズマブ、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンと組み合わせて投与される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法または化合物。
- 2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、および(E)異性体と(Z)異性体の混合物から選択される化合物のスルホン酸塩またはカルボン酸塩。
- 前記塩がスルホン酸塩である、請求項17に記載の化合物のスルホン酸塩またはカルボン酸塩。
- 前記スルホン酸塩がモノ−メタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸塩である、請求項18に記載の化合物のスルホン酸塩。
- 2−[(3R)−3−[4−アミノ−3−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−カルボニル]−4−メチル−4−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ペンタ−2−エンニトリルの(E)異性体、(Z)異性体、および(E)異性体と(Z)異性体の混合物から選択される化合物の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
- 前記薬学的に許容される塩がスルホン酸塩またはカルボン酸塩である、請求項20に記載の化合物の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
- 前記薬学的に許容される塩がスルホン酸塩である、請求項20に記載の化合物の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
- 前記スルホン酸塩がモノ−メタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸塩である、請求項22に記載の化合物の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
- 前記アモルファス形態が、前記化合物の薬学的に許容される塩のいかなる結晶形態も実質的に含まない、請求項20〜23のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される
塩のアモルファス形態。 - 前記化合物の薬学的に許容される塩の少なくとも約90重量%がアモルファス形態である、請求項20〜24のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
- 前記化合物の塩が実質的に純粋なE異性体またはZ異性体である、請求項17〜19のいずれか一項に記載の化合物のスルホン酸塩またはカルボン酸塩。
- 前記化合物の塩が実質的に純粋なE異性体またはZ異性体である、請求項20〜25のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
- 前記化合物の塩の少なくとも約80重量%がE異性体である、請求項26に記載の化合物のスルホン酸塩またはカルボン酸塩。
- 前記化合物の塩の少なくとも約90重量%がE異性体である、請求項26に記載の化合物のスルホン酸塩またはカルボン酸塩。
- 前記化合物の薬学的に許容される塩の少なくとも約80重量%がE異性体である、請求項27に記載の化合物の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
- 前記化合物の薬学的に許容される塩の少なくとも約90重量%がE異性体である、請求項27に記載の化合物の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
- 請求項17〜19、26、28および29のいずれか一項に記載の化合物のスルホン酸塩またはカルボン酸塩、あるいは請求項20〜25、27、30および31のいずれか一項に記載の化合物(I)の薬学的に許容される塩のアモルファス形態、
を含む医薬組成物。 - そのような治療を必要とする哺乳動物において自己免疫性疾患、炎症性疾患、または癌を治療する方法であって、請求項32に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項33に記載の方法。
- 前記自己免疫性疾患が、ループス、尋常性天疱瘡、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、または関節リウマチである、請求項33に記載の方法。
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