KR20220079909A - (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 투여하여 천포창을 치료하는 방법 - Google Patents

(R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 투여하여 천포창을 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

천포창 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 1일 1회(QD) 또는 1일 2회(BID) 최소 400 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 천포창 치료 방법이 본원에 개시된다.

Description

(R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 투여하여 천포창을 치료하는 방법
본 출원은 2019년 10월 9일에 출원된 미국 가출원 62/913,029호, 및 2019년 12월 3일에 출원된 미국 가출원 62/942,877호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
심상성 천포창(PV) 또는 낙엽상 천포창(PF)과 같은 천포창 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 투여(예를 들어, (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 1일 1회(QD) 또는 1일 2회(BID) 투여)하여 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 또한, 천포창 치료를 받는 인간 환자 모집단에서 특정 결과를 달성하기 위한 방법으로서, 해당 인간 환자 모집단의 각 구성원에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다.
브루톤의 무감마글로불린혈증 티로신 키나제(BTK)는 B세포 수용체(BCR), Fc-감마 수용체(FcγR), 및 Fc-엡실론 수용체(FcεR)의 필수 하류 신호전달 요소이다. BTK는 비수용체 티로신 키나제이며 키나제의 TEC 패밀리의 구성원이다. BTK는 B세포 계통 성숙에 필수적이며, 세포에서 BTK 활성의 억제는 BCR의 차단과 일치하는 표현형 변화를 야기한다. 예시적으로, BTK 억제는 세포 증식, 분화, 성숙, 및 생존을 비롯한 다양한 B세포 활성의 하향조절 및 아폽토시스의 상향조절을 초래한다.
BTK는 "온/오프 스위치" 방식으로 작용한다기 보다는 면역 기능 "조절자"로 보는 것이 가장 적절하다(Crofford LJ et al., 2016; Pal Singh S et al., 2018). BTK 기능에 대한 중요한 통찰력은 인간과 마우스의 기능 상실 분석에서 도출된다. BTK 유전자에 기능 상실 돌연변이가 있는 개체에는, 순환하는 B세포와 형질 세포가 존재하지 않으며 모든 부류의 매우 낮은 수준의 면역글로불린을 특징으로 하는 X-연관 무감마글로불린혈증(XLA)이 나타난다(Tsukada 1993, Vetrie　1993). 이는 BTK 억제가 심상성 천포창(PV)과 같은 자가면역 질환의 발병에 큰 영향을 미치는 것으로 여겨지는 자가항체의 생성을 억제할 가능성을 나타낸다.
BTK는 T세포, 자연 살해 세포, 및 형질 세포에서 발현되지 않고 T세포 및 형질 세포에서 추적 가능한 직접적인 기능이 없지만(Sideras and Smith 1995; Mohamed et al., 2009), 이 효소는 또한 호염구, 비만 세포, 대식세포, 호중구, 및 혈소판과 같은 그밖의 조혈 세포의 활성화를 조절한다. 예를 들어, BTK는 상처 치유에 기여하지만 조직 손상을 유발할 수도 있는 염증 반응의 핵심 역할을 하는 호중구의 활성화에 관여한다(Volmering S et al., 2016).
따라서 선택적 BTK 억제제는, BCR-매개 B세포 경로 조절, 및 단핵구와 대식세포로부터의 FcγR-유도 사이토카인 방출, FcεR-유도 비만 세포 탈과립, 과립구 이동, 및 매개체 방출의 억제를 포함하여, 염증 및 자가면역과 관련된 여러 경로를 표적화할 가능성이 있다. 이러한 효과를 바탕으로 선택적 BTK 억제제는 다양한 염증성 질환의 개시 및 진행을 차단하고 이러한 질환으로 인한 조직 손상을 완화할 수 있다. BTK 유전자의 기능 상실 돌연변이가 있는 개체는 체액성 면역이 감소하고 화농성 세균 및 엔테로바이러스 감염에 취약해 정맥내 면역글로불린 치료가 필요하지만, 면역 체계가 손상되지 않은 개체에서 BTK 억제는 감염에 대한 유사한 감수성을 야기할 것으로 예상되지 않는다.
천포창은 피부 및/또는 점막에, 쇠약하게 하는 상피내 수포 및 미란을 유발하는 희귀 B세포-매개 자가면역 질환이다. 천포창 환자에서 관찰되는 특징적인 표피내 수포는 특정 각질세포 데스모좀 접착 단백질인 데스모글레인 1 및 3(Dsg1 및 Dsg3)에 IgG 자가항체가 결합하여 발생함으로써 세포 접착의 손실을 초래한다(Amagai M et al., 2012; Diaz LA et al., 2000). 예를 들어, PV는 표피 단백질에 대한 자가항체에 의해 유발된다.
천포창은 인구 10만 명 당 0.1~0.5명 정도의 연간 발병률, 및 일반적으로 손상된 조직과 치료 부작용으로 발생되는 감염으로 인해 10%의 사망률을 보인다(Scully et al., 2002; Scully et al., 1999). 천포창은 완치가 안되는 만성질환이기 때문에 대부분의 천포창 환자는 현재 사례이다. 새로 발병한 천포창에 대한 현재 표준치료는 고용량 코르티코스테로이드(CS)(0.5~1.5 mg/kg/일)(Murrell DF et al., 2018)을 단독으로 또는 리툭시맙, 미코페놀레이트 모페틸, 또는 아자티오프린과 같은 다른 면역억제제와 조합하여 사용하는 것이다(Kasperkiewicz M et al., 2017). 예시적으로, PV는 코르티코스테로이드의 항염증 효과에 급성으로 반응하고 항-CD20 요법을 통한 B세포 고갈에 5~35주 이내에 반응한다(Horvath et al. 2012).
최근 FDA와 유럽 의약청(EMA)은 CS 단독 요법에 비해 비-스테로이드/치료 완전관해(CR)율이 개선된 새로 진단된 환자에서 수행된 연구(Joly P et al., 2017; RITUXAN Prescribing Information; Cianchini et al., 2007)를 기반으로 한 B세포 표면 마커 CD20에 대한 키메라 단클론 항체인 리툭시맙을 중등도-중증 심상성 천포창(PV) 치료제로 승인하였다. 그러나 리툭시맙으로 치료받은 환자는 스테로이드 감량이 개시되기 전 2~3개월 동안 중-고용량(0.5~1.0 mg/kg/일)의 스테로이드가 여전히 필요했으며, 재발 환자나 낙엽상 천포창(PF) 환자에서 리툭시맙의 효능을 평가한 무작위 대조 연구는 없었다. 정맥내 면역글로불린(IVIG), 혈장분리교환술, 체외광분반술과 같은 그밖의 천포창 치료(Harman KE et al., 2017)는 일부 이점이 있지만 무작위 대조 시험이나 대규모 환자 모집단에서 아직 평가된 적이 없다(Amagai M et al., 2009; Martin LK et al., 2009). 따라서, 안전성 프로파일이 개선된 속효성의, 비-스테로이드, 및 편리하게 투여되는 면역조절 요법이 절실히 필요하다.
B세포는 천포창 병리 및 세포내성기전에 관여하는 자가항체 생성에 핵심적인 역할을 하므로 천포창 치료의 매력적인 표적으로 여겨진다. 예를 들어, BTK 억제는 천포창에 대한 매력적인 치료전략이다.
이브루티닙(PCI-32765) 및 스페브루티닙(CC-292)을 비롯한 여러 경구 투여 BTK 억제제(BTKi)가 다양한 적응증에 대해 현재 시판 중이거나 임상 개발 중에 있다(Lee A et al., 2017). 예를 들어, 이브루티닙은 BTK 표적에 대한 추가 임상 검증을 제공했으며 최근 미국 식품의약국(FDA)으로부터 외투세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 및 만성 림프구성 백혈병 치료제로서 인체에 대한 사용 승인을 받았고, 그밖의 혈액암에서도 활성을 입증하였다(Wang 2013, Byrd 2013, Imbruvica Package Insert, 2015). 또한 CC-292는 BTK 효소의 100% 점유를 제공하는 용량에서 건강한 지원자 모집단에 대한 내약성이 우수한 것으로 보고되었다(Evans 2013). 또한, 에보브루티닙은 최근 2상 시험에서 다발성 경화증에 대한 효능을 입증하였다(Montalban X et al., 2019). 그밖의 BTKi 화합물은 면역 혈소판 감소증(NCT03395210), 류마티스 관절염(NCT03823378, NCT03682705, NCT03233230), 및 천식(NCT03944707)과 같은 다양한 면역-매개 장애에 대해 임상 개발 중에 있다(Montalban X et al., 2019; Norman P 2016; Tam CS et al., 2018; Crawford JJ et al., 2018; Min TK et al., 2019; Gillooly KM 2017; Nadeem A et al., 2019).
이브루티닙 및 아칼라브루티닙과 같은 공유 BTKi는 많은 1세대 키나제 억제제를 괴롭혔던 선택성 문제를 개선했으나, 이러한 억제제는 일반적으로 비가역적이어서 온-타겟 키나제 및 오프-타겟 키나제 둘 모두의 영구적인 변형과 혈소판 감소증, 빈혈, 혈소판 응집, 및 간독성과 같은 부작용을 유발한다(RITUXAN Prescribing Information, 2018; Drug Record Kinase Inhibitors, 2019; Khan Y et al., 2019; Paydas S, 2019; IMBRUVICA, 2013; Rigg RA et al., 2016; Tang CPS et al., 2018). 따라서, 천포창과 같은 면역-매개 질환에 대한, 부작용이 감소된 BTKi를 기반으로 하는 치료 양식이 필요하다.
화합물 I는 하기 구조의 BTK 억제제이다:
Figure pct00001
,
화합물 I에서, *C는 입체화학 중심이다. 전체가 본원에 참조로 포함된 PCT 공보 WO2014/039899호 참조(예를 들어, 실시예 31).
(R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00002
,
이는 또한 PRN1008 및 릴자브루티닙으로 알려져 있다. 이 화합물은 예를 들어, PCT 공보 WO2014/039899호, WO2015/127310호, WO2016/100914호, WO 2016/105531호, 및 WO2018/005849호와 같은 여러 특허 공보에 개시되어 있으며, 이들 각각의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
PRN1008은 BTK 경로의 B세포 수용체, FCγR, 및/또는 FcεR 신호전달을 통한 비-T세포 백혈구 신호전달의 고도로 선택적인 신규 소분자 억제제이다. PRN1008은 가역적 공유 BTK 억제제로서의 기능을 하고 표적과 비공유 및 공유 결합을 모두 형성하여 선택성을 높이고 억제를 늘린다. 1세대 및 2세대 BTKi에 비해 PRN1008은 다른 분자와 최소한의 교차 반응성을 보였고 오프-타겟 효과에 대한 위험이 낮다(Smith PF et al., 2017). 중요한 것은, PRN1008의 가역적 결합이 영구적으로 변형된 펩티드의 발생 가능성을 최소화한다는 점이다(Serafimova IM 2012).
PRN1008은 면역-매개 질환의 치료에 고무적인 결과를 나타냈다. PRN1008은 자가면역 질환에 대해 개발 중인 가장 진보된 BTKi이자(3상, NCT03762265) 천포창 치료에서 평가되는 최초의 BTKi이다. 114명의 건강한 지원자를 대상으로 한 PRN1008의 1상 연구에서 표적 BTK 점유율 수준이 문제없이 지속적으로 초과되었으며, 이는 PRN1008이 인간 천포창 및 그밖의 자가면역 질환에 매우 효과적일 수 있음을 시사한다. 또한, 전임상 및 임상 PK/PD 데이터는 화합물이 순환에서 제거된 후에도 치료 효과가 지속되는 것으로 나타났으며, 이는 연장된 표적 체류 시간(Hill R et al., 2015) 및 높은 점유율(4시간 내 90% 초과)(Smith PF et al., 2015.)과 일치한다.
PRN1008은 또한 유리한 안전성 프로파일을 보여주었다. 전임상 생식 독성 연구에 따르면, PRN1008은 태아 발달이나 남성의 생식력에 해를 끼치지 않을 것으로 예상된다. 건강한 지원자를 대상으로 한 1상 연구에서 가장 흔히 보고된 이상 사례는 메스꺼움/구토 및 설사를 포함한 위장관계 이상 사례였다. 심각한 이상 사례나 사망은 보고되지 않았으며 이상 사례로 인한 참여자의 치료 중단은 발생하지 않았다(Smith PF 2017).
2018년 1월 18일자로, PRN1008은 천포창(심상성 천포창(PV) 및 낙엽상 천포창(PF)) 환자 21명에게 투여되었으며 이 중 18명은 PRN1008로 4주 이상 치료받았다. PRN1008은 본 연구에서 내약성이 우수했다. 효능 데이터가 있는 18명의 환자 중, 11명(61%)이 5주차 방문 시까지 0.5 mg/kg/일 이하(저용량 CS)의 코르티코스테로이드(CS) 용량에 대해 "질환 활성 제어"(CDA)의 1차 평가변수를 충족했다. 3명의 환자가 CS의 투약 없이 CDA를 달성했다. 2명의 환자는 PRN1008 치료 중 질환 활성 악화로 인해 일시적으로 고용량 CS가 필요했다. 4명의 환자는 1~20 mg/일 용량의 CS에서 완전 관해(CR)를 달성했고, 3명의 환자는 13주차에 CR을 달성했으며(25%), 1명의 환자가 21주차에 CR을 달성했다.
PRN1008의 효능 효과는 다음과 같은 세 가지 동시 작용 메커니즘을 통해 나타난다: 항염 효과; 병원성 자가항체 중화; 및 자가항체 생성 차단. PRN1008은 비만 세포와 호중구에서 염증성 세포 활동을 억제한다(Langrish C et al., 2019). 또한 항체의 Fc 영역에서 오는 신호를 차단하여 자가면역 반응을 중화하고 B세포 활성화 및 성숙을 차단하여 자가항체 생성을 감소시킨다(Langrish C et al., 2019; Langrish CL et al., 2017). 이러한 효과는 T세포에 대한 직접적 영향이나 B세포 고갈을 야기하지 않고 나타난다. PRN1008은 콜라겐 유발 관절염이 있는 래트(문헌[Hill R et al., 2015])와 자연적으로 발생하는 PF가 있는 개(문헌[Murrell DF, 2019])의 질환 증상 및 결과를 개선했으며, 이는 PRN1008이 염증을 억제하고 조직 손상을 역전시킨다는 것을 시사한다(문헌[Langrish CL et al., 2017]).
본원에서, PV 및 PF 치료를 위한 PRN1008을 사용한 2상 연구 결과가 논의된다.
천포창 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 최소 14일 동안 최소 400 mg의 용량으로 1일 1회(QD) 투여하는 단계를 포함하는 천포창 치료 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 168일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 84일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 168일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 168일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 84일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 168일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 1일 1회(QD) 400 mg의 제1 용량으로 투여하는 단계; 및
제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 제2 용량으로 투여하는 단계.
일부 구현예에서, 제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 154일 동안 400 mg(BID)의 제2 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 최대 168일 동안 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 1일 1회(QD) 400 mg의 제1 용량으로 투여하는 단계; 및
제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 제2 용량으로 투여하는 단계; 및
제2 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 1일 2회(BID) 600 mg의 제3 용량으로 투여하는 단계.
일부 구현예에서, 제2 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 최대 140일 동안 600 mg(BID)의 제3 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 제2 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 56일 동안 600 mg(BID)의 제3 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 최대 168일 동안 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008을 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론에서 선택된다.
일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, PRN1008 투여 전 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, PRN1008 투여 전 인간 환자의 제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론에서 선택된다.
일부 구현예에서, 제1 코르티코스테로이드는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 코르티코스테로이드는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
일부 구현예에서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 이성체를 포함한다. 일부 구현예에서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (Z) 이성체를 포함한다. 일부 구현예에서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 심상성 천포창의 치료를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 낙엽상 천포창의 치료를 포함한다.
또한, 천포창 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 최소 14일 동안 1일 2회(BID) 최소 400 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 천포창 치료 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 84일 동안 최소 400 mg(BID)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 최소 400 mg(BID)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 동안 최소 400 mg(BID)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 84일 동안 최소 400 mg(BID)의 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 84일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 84일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 제1 용량으로 투여하는 단계; 및
제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 1일 2회(BID) 500 mg의 제2 용량으로 투여하는 단계.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 28일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 초과의 기간 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 33일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 최대 84일 동안 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 제1 용량으로 투여하는 단계; 및
제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 1일 2회(BID) 600 mg의 제2 용량으로 투여하는 단계.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 28일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 초과의 기간 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 22일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 56일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 최대 84일 동안 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 제1 용량으로 투여하는 단계;
제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 1일 2회(BID) 500 mg의 제2 용량으로 투여하는 단계; 및
제2 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 1일 2회(BID) 600 mg의 제3 용량으로 투여하는 단계.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 28일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 초과의 기간 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 28일 동안 500 mg(BID)의 제2 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 최대 84일 동안 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008을 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론에서 선택된다.
일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, PRN1008 투여 전 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점인 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, PRN1008 투여 전 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, PRN1008 투여 전 인간 환자의 제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론에서 선택된다.
일부 구현예에서, 제1 코르티코스테로이드는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 코르티코스테로이드는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
일부 구현예에서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 이성체를 포함한다. 일부 구현예에서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (Z) 이성체를 포함한다. 일부 구현예에서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 심상성 천포창의 치료를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 낙엽상 천포창의 치료를 포함한다.
예시적 구현예 1:
본 개시의 일부 구현예는 비제한적으로 다음을 포함한다:
1. 천포창 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 최소 14일 동안 1일 1회(QD) 최소 400 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 천포창 치료 방법.
2. 구현예 1에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 168일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
3. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
4. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
5. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 84일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
6. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 168일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
7. 구현예 1에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
8. 구현예 1 또는 구현예 7에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 168일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
9. 구현예 1, 구현예 7, 또는 구현예 8에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
10. 구현예 1, 구현예 7, 또는 구현예 8에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
11. 구현예 1, 구현예 7, 또는 구현예 8에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 84일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
12. 구현예 1, 구현예 7, 또는 구현예 8에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 168일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
13. 구현예 1에 있어서,
인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 400 mg(QD)의 제1 용량으로 투여하는 단계, 및
제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 제2 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
14. 구현예 13에 있어서, 제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 154일 동안 400 mg(BID)의 제2 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
15. 구현예 1에 있어서,
인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 400 mg(QD)의 제1 용량으로 투여하는 단계, 및
제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 제2 용량으로 투여하는 단계, 및
제2 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 600 mg(BID)의 제3 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
16. 구현예 15에 있어서, 제2 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 최대 140일 동안 600 mg(BID)의 제3 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
17. 구현예 15에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 56일 동안 600 mg(BID)의 제3 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
18. 천포창 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 최소 14일 동안 1일 2회(BID) 최소 400 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 천포창 치료 방법.
19. 구현예 18에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 84일 동안 최소 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
20. 구현예 18 또는 구현예 19에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 최소 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
21. 구현예 18 또는 구현예 19에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 동안 최소 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
22. 구현예 18 또는 구현예 19에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 84일 동안 최소 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
23. 구현예 18에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
24. 구현예 18 또는 구현예 23에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 84일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
25. 구현예 18, 구현예 23, 또는 구현예 24에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
26. 구현예 18, 구현예 23, 또는 구현예 24에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
27. 구현예 18, 구현예 23, 또는 구현예 24에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 84일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
28. 구현예 18에 있어서,
인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계, 및
제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 500 mg(BID)의 제2 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
29. 구현예 28에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 28일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
30. 구현예 28에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 초과의 기간 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
31. 구현예 28에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 33일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
32. 구현예 28 내지 구현예 31 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 최대 84일 동안 투여하는 방법.
33. 구현예 18에 있어서,
인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계, 및
제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 600 mg(BID)의 제2 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
34. 구현예 33에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 28일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
35. 구현예 33 또는 구현예 34에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 22일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
36. 구현예 33에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 초과의 기간 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
37. 구현예 33 또는 구현예 36에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 56일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
38. 구현예 33 내지 구현예 37 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 최대 84일 동안 투여하는 방법.
39. 구현예 18에 있어서,
인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계,
제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 500 mg(BID)의 제2 용량으로 투여하는 단계, 및
제2 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 600 mg(BID)의 제3 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
40. 구현예 39에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 28일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
41. 구현예 39 또는 구현예 40에 있어서, 제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 28일 동안 500 mg(BID)의 제2 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
42. 구현예 39 내지 구현예 41 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 최대 84일 동안 투여하는 방법.
43. 구현예 1 내지 구현예 42 중 어느 한 구현예에 있어서, PRN1008을 0.5 mg/kg/일 이하 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 방법.
44. 구현예 43에 있어서, 제1 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론에서 선택되는, 방법.
45. 구현예 1 내지 구현예 44 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하는, 방법.
46. 구현예 1 내지 구현예 45 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하는, 방법.
47. 구현예 1 내지 구현예 46 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하는, 방법.
48. 구현예 1 내지 구현예 47 중 어느 한 구현예에 있어서, PRN1008 투여 전 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점인 것을 특징으로 하는, 방법.
49. 구현예 1 내지 구현예 48 중 어느 한 구현예에 있어서, PRN1008 투여 전 인간 환자의 제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하인 것을 특징으로 하는, 방법.
50. 구현예 49에 있어서, 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론에서 선택되는, 방법.
51. 구현예 49 또는 구현예 50에 있어서, 제1 코르티코스테로이드는 제2 코르티코스테로이드와 동일한, 방법.
52. 구현예 49 또는 구현예 50에 있어서, 제1 코르티코스테로이드는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않은, 방법.
53. 구현예 1 내지 구현예 52 중 어느 한 구현예에 있어서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 이성체를 포함하는, 방법.
54. 구현예 1 내지 구현예 52 중 어느 한 구현예에 있어서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (Z) 이성체를 포함하는, 방법.
55. 구현예 1 내지 구현예 52 중 어느 한 구현예에 있어서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물을 포함하는, 방법.
56. 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 한 구현예에 있어서, 심상성 천포창의 치료를 포함하는 방법.
57. 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 한 구현예에 있어서, 낙엽상 천포창의 치료를 포함하는 방법.
58. 구현예 1 내지 구현예 57 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자에서의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함하는 방법.
59. 구현예 58에 있어서, 인간 환자에서의 최소 20%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함하는 방법.
60. 구현예 58에 있어서, 인간 환자에서의 최소 50%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함하는 방법.
61. 구현예 1 내지 구현예 60 중 어느 한 구현예에 있어서, 확립된 천포창 병변의 치유를 포함하는 방법.
62. 구현예 61에 있어서, 확립된 천포창 병변의 최소 50% 치유를 포함하는 방법.
63. 구현예 1 내지 구현예 62 중 어느 한 구현예에 있어서, 천포창의 새로운 병변 형성 예방을 포함하는 방법.
64. 구현예 1 내지 구현예 63 중 어느 한 구현예에 있어서, 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 감소를 포함하는 방법.
65. 구현예 64에 있어서, PDAI 피부 점수의 최소 20% 감소를 포함하는 방법.
66. 구현예 1 내지 구현예 64 중 어느 한 구현예에 있어서, PRN1008 투여 후 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 0 또는 1인 것을 특징으로 하는, 방법.
67. 구현예 66에 있어서, PRN1008 투여 후 인간 환자의 PDAI 피부 점수가 0인 것을 특징으로 하는, 방법.
68. 구현예 66에 있어서, PRN1008 투여 후 인간 환자의 PDAI 피부 점수가 1인 것을 특징으로 하는, 방법.
69. 구현예 1 내지 구현예 60 중 어느 한 구현예에 있어서, 천포창의 질환 활성 제어 달성을 추가로 포함하는 방법.
70. 구현예 1 내지 구현예 60 중 어느 한 구현예에 있어서, 천포창의 공고기 종료 달성을 추가로 포함하는 방법.
71. 구현예 70에 있어서, 확립된 천포창 병변이 60% 넘게 치유된, 방법.
72. 구현예 1 내지 구현예 60 중 어느 한 구현예에 있어서, 완전 관해의 달성을 포함하는 방법.
73. 구현예 1 내지 구현예 72 중 어느 한 구현예에 있어서, PRN1008이 인간 환자에게 경구 투여되는, 방법.
74. 구현예 1 내지 구현예 73 중 어느 한 구현예에 있어서, PRN1008이 인간 환자에게 최소 하나의 정제 형태로 투여되는, 방법.
75. 구현예 74에 있어서, PRN1008이 한 잔의 물과 함께 투여되는, 방법.
76. 구현예 1 내지 구현예 75 중 어느 한 구현예에 있어서, PRN1008이 음식물과 함께 투여되는, 방법.
77. 구현예 1 내지 구현예 75 중 어느 한 구현예에 있어서, PRN1008이 음식물 없이 투여되는, 방법.
예시적 구현예 2:
본 개시의 일부 구현예는 비제한적으로 다음을 포함한다:
1. 심상성 천포창(PV) 또는 낙엽상 천포창(PF)을 앓고 있는 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 최소 14일에서 최대 168일 동안 1일 1회(QD) 400 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
2. 구현예 1에 있어서, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
3. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 환자에게 PRN1008을 14일 동안 투여하는, 방법.
4. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 환자에게 PRN1008을 28일 동안 투여하는, 방법.
5. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 환자에게 PRN1008을 84일 동안 투여하는, 방법.
6. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 환자에게 PRN1008을 168일 동안 투여하는, 방법.
7. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 14일 후 PRN1008 용량을 최소 14일에서 최대 154일 동안 1일 2회(BID) 400 mg으로 증량하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
8. 구현예 7에 있어서, 14일 후 PRN1008 용량을 최대 140일 동안 600 mg(BID)으로 증량하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
9. 구현예 8에 있어서, 600 mg(BID) 용량이 56일 동안 투여되는, 방법.
10. 구현예 1 내지 구현예 9 중 어느 한 구현예에 있어서, 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자는, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법으로 유지되는, 방법.
11. 구현예 1 내지 구현예 10 중 어느 한 구현예에 있어서, 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고; (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점인, 방법.
12. 구현예 2 또는 구현예 10에 있어서, 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 또는 메틸프레드니솔론인, 방법.
13. 구현예 1 내지 구현예 12 중 어느 한 구현예에 있어서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물을 포함하는, 방법.
14. 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 27% 내지 29%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 14일 동안 1일 1회(QD) 400 mg 용량으로, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하되, 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 1차 평가변수는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어(CDA)를 포함하는, 방법.
15. 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 43%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 28일 동안 1일 1회(QD) 400 mg 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 1차 평가변수는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어(CDA)를 포함하는, 방법.
16. 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 50%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 84일 동안 1일 1회(QD) 400 mg 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 1차 평가변수는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어(CDA)를 포함하는, 방법.
17. 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 53%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 14일 동안 1일 1회(QD) 400 mg 용량으로 투여 후 14일 동안 PRN1008의 용량을 400 mg(BID)으로 증량하는 단계를 포함하되, PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)의 용량으로 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 1차 평가변수는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어(CDA)를 포함하는, 방법.
18. 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 80%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 14일 동안 1일 1회(QD) 400 mg 용량으로 투여 후 14일 동안 PRN1008의 용량을 400 mg(BID)으로 증량하고, 추가로 56일 동안 PRN1008의 용량을 600 mg(BID)으로 증량하는 단계를 포함하되, PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 1차 평가변수는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어(CDA)를 포함하는, 방법.
19. 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 7%에서 질환의 완전 관해를 달성하는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 84일 동안 1일 1회(QD) 400 mg 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 완전 관해는 PV 또는 PF의 새롭고 확립된 병변이 없음을 의미하는, 방법.
20. 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 13%에서 질환의 완전 관해를 달성하는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 14일 동안 1일 1회(QD) 400 mg 용량으로 투여 후 14일 동안 PRN1008의 용량을 400 mg(BID)으로 증량하고, 추가로 56일 동안 600 mg(BID)의 용량으로 증량하는 단계를 포함하되, PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 완전 관해는 PV 또는 PF의 새롭고 확립된 병변이 없음을 의미하는, 방법.
21. 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 40%에서 질환의 완전 관해를 달성하는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 14일 동안 1일 1회(QD) 400 mg 용량으로 투여 후 14일 동안 PRN1008의 용량을 400 mg(BID)으로 증량하고, 추가로 140일 동안 600 mg(BID)의 용량으로 증량한 후, 환자 모집단을 28일 동안 치료후 추적 관찰하도록 하며, 추적 관찰 기간 동안 환자 모집단은 PRN1008이나 코르티코스테로이드를 투여받지 않는 단계를 포함하되, PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 완전 관해는 PV 또는 PF의 새롭고 확립된 병변이 없음을 의미하는, 방법.
22. 환자 모집단에서 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF)을 치료하는 방법으로서,
해당 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 400 mg(QD)의 개시 용량으로 1주차에 투여하고, 3주차에 400 mg(BID), 5주차에 600 mg(BID)으로 증량하고, 투여 기간은 25주차에 종료되는 투여 요법을 포함하되,
용량 증량 조건은 (a) 환자가 질환 활성 제어(CDA)를 달성하지 못하거나 (b) 공고기 종료(ECP)를 달성하지 못하는 경우이고;
질환 활성 제어는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되고;
공고기 종료는 PV 또는 PF의 새로운 병변이 최소 2주 동안 나타나지 않고 PV 또는 PF의 확립된 병변의 대부분이 치유된 시점의 방문으로 정의되고;
PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되는, 방법.
23. 심상성 천포창(PV) 또는 낙엽상 천포창(PF)을 앓고 있는 인간 환자를 치료하는 방법으로서,
해당 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 168일 동안 1일 2회(BID) 400 mg 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(BID)의 PRN1008 투여 전, 환자에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되는, 방법.
24. 구현예 14 내지 구현예 23 중 어느 한 구현예에 있어서, 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 또는 메틸프레드니솔론인, 방법.
25. 구현예 14 내지 구현예 24 중 어느 한 구현예에 있어서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물을 포함하는, 방법.
26. 구현예 14 내지 구현예 25 중 어느 한 구현예에 있어서, PRN1008의 투여 후, 환자의 PDAI 점수가 1(거의 깨끗한 피부)인, 방법.
27. 심상성 천포창(PV) 또는 낙엽상 천포창(PF)을 앓고 있는 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 최소 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
28. 구현예 27에 있어서, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
29. 구현예 27 또는 구현예 28에 있어서, 최대 84일 동안 400 mg(BID) 용량을 투여하는, 방법.
30. 구현예 27 또는 구현예 28에 있어서, 14일 동안 400 mg(BID) 용량을 투여하는, 방법.
31. 구현예 27 또는 구현예 28에 있어서, 28일 동안 400 mg(BID) 용량을 투여하는, 방법.
32. 구현예 27 또는 구현예 28에 있어서, 최소 14일 내지 28일 후에 400 mg(BID) 용량을 500 mg(BID) 용량으로 높이는 단계를 추가로 포함하는 방법.
33. 구현예 32에 있어서, 33일 후에 400 mg(BID) 용량을 500 mg(BID) 용량으로 높이는, 방법.
34. 구현예 27 또는 구현예 28에 있어서, 최소 14일 내지 28일 후에 400 mg(BID) 용량을 600 mg(BID) 용량으로 높이는 단계를 추가로 포함하는 방법.
35. 구현예 34에 있어서, 22일 후에 400 mg(BID) 용량을 600 mg(BID) 용량으로 높이는, 방법.
36. 구현예 34에 있어서, 56일 후에 400 mg(BID) 용량을 600 mg(BID) 용량으로 높이는, 방법.
37. 구현예 32에 있어서, 최소 14일 내지 28일 후에 500 mg(BID) 용량을 600 mg(BID) 용량으로 높이는 단계를 추가로 포함하는 방법.
38. 구현예 27 내지 구현예 37 중 어느 한 구현예에 있어서, 400 mg(BID) 용량의 투여 전, 환자는, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법으로 유지되는, 방법.
39. 구현예 27 내지 구현예 38 중 어느 한 구현예에 있어서, 400 mg(BID) 용량의 투여 전, 환자에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고; (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점인, 방법.
40. 구현예 28 또는 구현예 39에 있어서, 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 또는 메틸프레드니솔론인, 방법.
41. 구현예 27 내지 구현예 40 중 어느 한 구현예에 있어서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물을 포함하는, 방법.
42. 구현예 27 내지 구현예 41 중 어느 한 구현예에 있어서, PRN1008의 투여 후, 환자의 PDAI 점수가 1(거의 깨끗한 피부)인, 방법.
43. 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 27%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg 용량으로, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하되, 400 mg(BID)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 1차 평가변수는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어(CDA)를 포함하는, 방법.
44. 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 54%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 28일 동안 1일 2회(BID) 400 mg 용량으로, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하되, 400 mg(BID)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 1차 평가변수는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어(CDA)를 포함하는, 방법.
45. 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 54%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 28일 동안 1일 2회(BID) 400 mg 용량으로, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하되, 400 mg(BID)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 1차 평가변수는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어(CDA)를 포함하는, 방법.
46. 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 73%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 84일 동안 1일 2회(BID) 400 mg 용량으로, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하되, 400 mg(BID)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 1차 평가변수는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어(CDA)를 포함하는, 방법.
47. 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 17%에서 질환의 완전 관해를 달성하는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 84일 동안 1일 2회(BID) 400 mg 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, 400 mg(BID)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 완전 관해는 PV 또는 PF의 새롭고 확립된 병변이 없음을 의미하는, 방법.
48. 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 15% 내지 17%에서 질환의 완전 관해를 달성하는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 84일 동안 1일 2회(BID) 400 mg 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, 400 mg(BID)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 완전 관해는 PV 또는 PF의 새롭고 확립된 병변이 없음을 의미하는, 방법.
49. 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 25%에서 질환의 완전 관해를 달성하는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 84일 동안 1일 2회(BID) 400 mg 용량으로 투여 후, 환자 모집단을 84일 동안 치료후 추적 관찰하도록 하며, 추적 관찰 기간 동안 환자 모집단은 PRN1008이나 코르티코스테로이드를 투여받지 않는 단계를 포함하되, PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 완전 관해는 PV 또는 PF의 새롭고 확립된 병변이 없음을 의미하는, 방법.
50. 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 23%에서 질환의 완전 관해를 달성하는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 84일 동안 1일 2회(BID) 400 mg 용량으로 투여 후, 환자 모집단을 84일 동안 치료후 추적 관찰하도록 하며, 추적 관찰 기간 동안 환자 모집단은 PRN1008이나 코르티코스테로이드를 투여받지 않는 단계를 포함하되, PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 완전 관해는 PV 또는 PF의 새롭고 확립된 병변이 없음을 의미하는, 방법.
51. 환자 모집단에서 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF)을 치료하는 방법으로서,
해당 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 500 mg(BID) 또는 600 mg(BID)으로 허용되는 환자내 증량 용량 조정과 함께 400 mg(QD)의 개시 용량으로 1주차에 투여하고, 투여 기간은 13주차에 종료되는 투여 요법을 포함하되,
용량 증량 조건은 (a) 환자가 질환 활성 제어(CDA)를 달성하지 못하거나 (b) 공고기 종료(ECP)를 달성하지 못하는 경우이고;
질환 활성 제어는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되고;
공고기 종료는 PV 또는 PF의 새로운 병변이 최소 2주 동안 나타나지 않고 PV 또는 PF의 확립된 병변의 대부분이 치유된 시점의 방문으로 정의되고;
PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되는, 방법.
52. 구현예 43 내지 구현예 51 중 어느 한 구현예에 있어서, 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 또는 메틸프레드니솔론인, 방법.
53. 구현예 43 내지 구현예 52 중 어느 한 구현예에 있어서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물을 포함하는, 방법.
도 1은 12주의 치료 기간 동안 시험자의 재량에 따라 최대 600 mg(BID)까지 용량 조정이 가능한 PRN1008을 400 mg(BID) 용량으로 환자에게 투여한 2상 임상 시험(파트 A)에 등록된, 2주(27%), 4주(54%), 및 12주(73%)에 질환 활성 제어(CDA)를 달성한 환자(n = 26)의 백분율을 나타낸다. 치료와 관련 없는 이상 사례(AE)로 인해 10일차에 하차한, 파트 A에 등록된 1명의 환자는 분석에서 제외되었다.
도 2는 12주의 치료 기간 동안 시험자의 재량에 따라 최대 600 mg(BID)까지 용량 조정이 가능한 PRN1008을 400 mg(BID) 용량으로 환자에게 투여한 2상 임상 시험(파트 A)에 등록된 환자에 대한 연구 15일차(27%), 연구 29일차(54%), 또는 연구 85일차(73%) 질환 활성 반응률(%)의 제어를 나타낸다. 오차 막대는 95% 신뢰 구간(CI)을 나타낸다. 연구 15일차 및 29일차에, n = 26. 연구 85일차에, n = 24.
도 3은 12주의 치료 기간 동안 시험자의 재량에 따라 최대 600 mg(BID)까지 용량 조정이 가능한 PRN1008을 400 mg(BID) 용량으로 환자에게 투여한 2상 임상 시험(파트 A)에 등록된, 12주(17%) 및 24주(12주 치료, 12주 치료 중단)(25%)에 완전 관해(CR)를 달성한 환자(n = 24)의 백분율을 나타낸다. 파트 A에 등록된 3명의 환자는 10일, 43일, 및 44일 후 치료와 관련 없는 이상 사례로 인해 분석에서 제외되었다.
도 4는 12주의 치료 기간 동안 시험자의 재량에 따라 최대 600 mg(BID)까지 용량 조정이 가능한 PRN1008을 400 mg(BID) 용량으로 환자에게 투여한 2상 임상 시험(파트 A)에 등록된 환자에 대한 시간 경과에 따른 PDAI 점수(중위값(사분위수 범위))를 나타낸다.
도 5는 12주의 치료 기간 동안 시험자의 재량에 따라 최대 600 mg(BID)까지 용량 조정이 가능한 PRN1008을 400 mg(BID) 용량으로 환자에게 투여한 2상 임상 시험(파트 A)에 등록된 환자에 대한 시간 경과에 따른 PDAI 점수(평균 ± 95% CI)를 나타낸다.
도 6은 24주의 치료 기간 동안 PRN1008을 400 mg(QD) 용량으로 환자에게 투여한 2상 임상 시험(파트 B)에 등록된, 2주(29%), 4주(43%), 및 12주(50%)에 질환 활성 제어(CDA)를 달성한 환자(n = 14)의 백분율을 나타낸다. 파트 A에서 파트 B로 전환하고 PRN1008을 400 mg(BID)의 용량으로 시작한 1명의 환자는 분석에서 제외되었다.
도 7은 24주의 치료 기간 동안 시험자의 재량에 따라 최대 600 mg(BID)까지 용량 조정이 가능한 PRN1008을 400 mg(QD) 용량으로 환자에게 투여한 2상 임상 시험(파트 B)에 등록된, 2주(27%), 4주(53%), 및 12주(80%)에 질환 활성 제어(CDA)를 달성한 환자(n = 15)의 백분율을 나타낸다. 파트 A에서 파트 B로 전환하고 PRN1008을 400 mg(BID)의 용량으로 시작한 환자가 분석에 포함되었다.
도 8a는 24주의 치료 기간 동안 시험자의 재량에 따라 최대 600 mg(BID)까지 용량 조정이 가능한 PRN1008을 400 mg(QD) 용량으로 환자에게 투여한 2상 임상 시험(파트 B에 등록된, 4주(60%) 및 12주(87%)에 질환 활성 제어(CDA)를 달성한 환자(n = 15)의 백분율을 나타낸다. 파트 A에서 파트 B로 전환하고 PRN1008을 400 mg(BID)의 용량으로 시작한 환자가 분석에 포함되었다. 오차 막대는 Cloper-Pearson 방법으로 계산된 80% CI를 나타낸다.
도 8b는 24주의 치료 기간 동안 PRN1008을 400 mg(QD) 용량으로 환자에게 투여한 2상 임상 시험(파트 B)에 등록된, 4주(50%) 및 12주(50%)에 질환 활성 제어(CDA)를 달성한 환자(n = 14)의 백분율을 나타낸다. 파트 A에서 파트 B로 전환하고 PRN1008을 400 mg(BID)의 용량으로 시작한 환자는 분석에서 제외되었다. 오차 막대는 Cloper-Pearson 방법으로 계산된 80% CI를 나타낸다.
도 9a는 24주의 치료 기간 동안 시험자의 재량에 따라 최대 600 mg(BID)까지 용량 조정이 가능한 PRN1008을 400 mg(QD) 용량으로 환자에게 투여한 2상 임상 시험(파트 B)에 등록된, 12주(13%), 24주(33%), 및 28주(치료 24주, 치료 4주 중단)(40%)에 완전 관해(CR)를 달성한 환자(n = 14)의 백분율을 나타낸다. 파트 A에서 파트 B로 전환하고 PRN1008을 400 mg(BID)의 용량으로 시작한 환자가 분석에 포함되었다.
도 9b는 24주의 치료 기간 동안 PRN1008을 400 mg(QD) 용량으로 환자에게 투여한 2상 임상 시험(파트 B)에 등록된, 12주(7%), 24주(7%), 및 28주(치료 24주, 치료 4주 중단)(7%)에 완전 관해(CR)를 달성한 환자(n = 14)의 백분율을 나타낸다. 파트 A에서 파트 B로 전환하고 PRN1008을 400 mg(BID)의 용량으로 시작한 환자는 분석에서 제외되었다.
도 10은 24주의 치료 기간 동안 시험자의 재량에 따라 최대 600 mg(BID)까지 용량 조정이 가능한 PRN1008을 400 mg(QD) 용량으로 환자에게 투여한 2상 임상 시험(파트 B)에 등록된 환자(n = 16(8주), n = 15(8주 이후)에 대한 평균 및 중위 PDAI 점수를 나타낸다. 1명의 환자는 천포창이 악화되어 8주 후 연구에서 하차했으며 PDAI 점수 계산에 포함되지 않았다.
도 11은 24주의 치료 기간 동안 시험자의 재량에 따라 최대 600 mg(BID)까지 용량 조정이 가능한 PRN1008을 400 mg(QD) 용량으로 환자에게 투여한 2상 임상 시험(파트 B)에 등록된 환자(n = 16(8주), n = 15(8주 이후)에 대한 평균 및 중위 PDAI 점수와 평균 및 중위 코르티코스테로이드(CS) 사용량을 나타낸다. 1명의 환자는 천포창이 악화되어 8주 후 연구에서 하차했으며 PDAI 점수/CS 사용량 계산에 포함되지 않았다.
정의:
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 다음의 용어는 본 출원의 목적을 위해 정의되며 다음과 같은 의미를 갖는다. 본 출원에서 사용되는 모든 정의된 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 "하나(a 또는 an)"의 집합체는 하나 이상의 이러한 집합체를 지칭하며, 예를 들어 화합물은 달리 언급되지 않는 한 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 그러므로, 용어 "하나", "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다
본원에서 사용되는 용어 "약"은 대략, ~의 범위인, 대개, 또는 ~ 정도를 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 관련하여 사용되는 경우, 이것은 기재된 수치 값의 위와 아래로 경계를 확장하여 해당 범위를 수식한다. 일반적으로, 용어 "약"은 본원에서 명시된 값의 위 아래로 5% 편차의 수치를 수식하도록 사용된다. 특정 값들과 관련하여, 대상체 모집단(예를 들어, 기술된 임상 시험의 대상체)에 대해 본원에서 기술한 특정 값들은, 달리 명시되지 않는 한, 중위값, 평균, 또는 통계 수치를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 대상체에 대해 구체적인 값이 요구되는 본 개시의 양태는 해당 값이 대상체 모집단의 의미있는 경계를 설정하는 것으로 분석된 모집단 데이타에 의해 본원에서 실질적으로 뒷받침된다.
본원에서 사용되는 용어 "활성 약학적 성분" 또는 "치료제"("API")는 생물학적 활성 화합물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "투여하다," "투여하는", 또는 "투여"는 보건 실무자(health practitioner) 또는 이의 위임받은 대리인에 의해 제공하고/하거나, 공여하고/하거나, 투약하고/하거나, 처방하는 것, 및/또는 환자 또는 대상체 자신에 의해 복용하거나 소비하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 환자에 대한 API의 "투여"는 API를 환자에게 도입하거나 전달하는 임의의 경로(예를 들어, 경구 전달)를 의미한다. 투여는 자가 투여 및 타인에 의한 투여를 포함한다.
본원에서 인간 환자와 관련하여 사용되는 용어 "천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하는"은 새로 진단된거나 재발한 천포창, 예를 들어 새로 진단되거나 재발한 심상성 천포창 또는 새로 진단되거나 재발한 낙엽상 천포창이 있는 인간 환자를 나타낸다. 비제한적인 예로서, 인간 환자와 관련하여 "PRN1008 투여 전 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하는"은 PRN1008 투여를 포함하는 투약 요법 시작 전에 천포창으로 새로 진단받은 인간 환자 또는 재발성 천포창을 앓고 있는 인간 환자를 나타낸다.
본원에서 인간 환자와 관련하여 사용되는 용어 "코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 하는"은 이전에 코르티코스테로이드를 투여받지 않은(0 mg/kg/일) 환자를 포함하여, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 유지 용량의 코르티코스테로이드를 투여받은 인간 환자를 나타낸다. 비제한적인 예로서, 인간 환자와 관련하여 "PRN1008 투여 전 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 하는"은 투약 요법(PRN1008을 투여하고 선택적으로 코르티코스테로이드를 투여하는 단계를 포함하며, 이는 PRN1008의 투여 전에 유지 요법으로 사용된 코르티코스테로이드와 동일하거나 상이할 수 있으며, PRN1008 투여 전 유지 요법에 사용된 것과 동일하거나 다른 용량 또는 투약 일정으로 투여될 수 있음) 시작 전에 코르티코스테로이드를 투여받지 않은 인간 환자 또는 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 유지 용량의 코르티코스테로이드를 투여받은 인간 환자를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "완전 관해"(CR)는 새로운 병변 및 확립된 병변의 부재로 정의되며 "질환 활성 없음"을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "질환 활성 제어"(CDA)(질환 제어)는 천포창의 새로운 병변 형성이 중단되고 확립된 천포창 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의된다. 이는 또한 공고기의 시작으로 간주된다. 질환 활성 제어에 도달하는 예상 시간 간격은 몇 주 정도이지만 더 짧을 수도 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "공고기 종료"(ECP)는 천포창의 새로운 병변이 최소 2주 동안 나타나지 않고 확립된 병변의 대부분(예를 들어, 최소 60%, 최소 70%, 최소 80%)이 치유된 시점의 방문으로 정의된다. 따라서 ECP가 달성되기 위해서는 2주 이후의 방문에서 CDA가 확인되어야 하고 이전에 보였던 병변의 80%가 치유되어야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "[X]의 투여 후"는 기간을 수식하는 경우 [X]의 투여가 종료된 후 시작되는 기간을 의미한다. 비제한적인 예로서, "제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 제2 용량으로 투여하는"은 제1 용량 투여 종료 후 제2 용량 투여를 시작하여 14일 동안 제2 용량을 투여하는 것을 나타낸다(즉, 예를 들어, 28일의 총 치료 기간 동안 제1 용량이 1일차 내지 14일차에 1일 1회 투여된 경우, 제2 용량은 15일차 내지 28일차에 1일 2회 투여될 것이다).
본원에서 사용되는 용어 "조합하여"는, 2종 이상의 화합물, 제제, 또는 추가 활성 약학적 성분을 지칭하는 경우, 2종 이상의 화합물, 제제, 또는 활성 약학적 성분을 치료 기간 동안 먼저, 동시에, 또는 이후에 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 2종 이상의 화합물, 제제, 또는 활성 약학적 성분은 치료 기간 동안 다른 일정으로 투여될 수 있다(예를 들어, 하나 이상의 화합물, 제제, 또는 활성 약학적 성분은 1일 1회 투여되고 하나 이상의 다른 화합물, 제제, 또는 활성 약학적 성분은 1일 2회 투여된다).
본원에서 사용되는 바와 같이, "mg의 [X]"로 표현된 양은 [X], 즉 유리 염기의 총량(밀리그램)을 나타낸다. 일부 구현예에서, PRN1008은 PRN1008의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 투여될 수 있으며, 이 경우 "mg의 PRN1008"로 표현된 양은 PRN1008, 즉 유리 염기의 총량(밀리그램)과 유리 염기의 중량을 기준으로 한 PRN1008의 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 염의 등가량을 나타낸다. 예를 들어, "PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택된 400 mg의 하나 이상의 화합물"은 400 mg의 PRN1008 및 400 mg의 PRN1008과 등가인 PRN1008의 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "천포창 병변"은 천포창과 관련되거나 이에 의해 야기된 병변(예를 들어, 심상성 천포창과 관련되거나 이에 의해 야기된 병변 또는 낙엽상 천포창과 관련되거나 이에 의해 야기된 병변)을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 염이 무독성인 활성 약제의 염 형태를 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있으며 적합한 무기산 및 유기산으로부터 유도된 것을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 자세한 내용은 문헌[S. M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "PRN1008"은 하기의 구조를 갖는 화합물을 나타낸다:
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.
PRN1008의 용량은 상응하는 (S) 거울상이성체를 불순물로서 약 1 중량% 미만 또는 약 5 중량% 이하로 함유할 수 있다. 마찬가지로, PRN1008의 (E) 이성체의 용량은 상응하는 (Z) 이성체를 불순물로서 약 1 중량% 미만으로 함유할 수 있고; PRN1008의 (Z) 이성체의 용량은 상응하는 (E) 이성체를 불순물로서 약 1 중량% 미만으로 함유할 수 있다. PRN1008이 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물로 표시되는 경우, 이는 혼합물 중 (E) 또는 (Z) 이성체의 양이 약 1 중량% 초과임을 의미한다. 일부 구현예에서, (E) 대 (Z) 이성체의 몰비는 9:1이다. PRN1008 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 본원에서 "약물", "활성제", "치료 활성제", 또는 "API"로 지칭될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "재발"은 질환 제어가 달성된 환자에서 1주 이내에 자발적으로 치유되지 않는 3개 이상의 새로운 병변의 출현 또는 확립된 병변의 확장으로 정의된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는, 장애나 병태와 관련하여 사용되는 경우, 임의의 효과, 예를 들어 해당 장애나 병태의 개선을 가져오는 경감, 감소, 조정, 호전, 또는 제거를 포함한다. 해당 장애 또는 병태의 모든 증상의 중증도의 개선 또는 약화는 당업계에 알려진 표준 방법 및 기술에 따라 쉽게 평가될 수 있다.
본 개시의 일부 구현예는 천포창 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 최소 14일 동안 최소 1일 1회(QD) 400 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 천포창 치료 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 168일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 84일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 168일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 168일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 84일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 168일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 1일 1회(QD) 400 mg의 제1 용량으로 투여하는 단계; 및
제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 제2 용량으로 투여하는 단계.
일부 구현예에서, 제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 154일 동안 400 mg(BID)의 제2 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 최대 168일 동안 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 1일 1회(QD) 400 mg의 제1 용량으로 투여하는 단계;
제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 제2 용량으로 투여하는 단계; 및
제2 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 1일 2회(BID) 600 mg의 제3 용량으로 투여하는 단계.
일부 구현예에서, 제2 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 최대 140일 동안 600 mg(BID)의 제3 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 제2 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 56일 동안 600 mg(BID)의 제3 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 최대 168일 동안 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008을 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론에서 선택된다.
일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 천포창이 처음 발병한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 천포창이 재발한 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 재발한 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 낙엽상 천포창이 처음 발병한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 낙엽상 천포창이 재발한 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, PRN1008 투여 전 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, PRN1008 투여 전 인간 환자의 제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론에서 선택된다.
일부 구현예에서, 제1 코르티코스테로이드는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 코르티코스테로이드는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
일부 구현예에서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 이성체를 포함한다. 일부 구현예에서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (Z) 이성체를 포함한다. 일부 구현예에서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 심상성 천포창의 치료를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 낙엽상 천포창의 치료를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 20% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 25% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 30% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 35% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 40% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 45% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 50% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 55% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 60% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 65% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 70% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 75% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 80% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 85% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 90% 감소를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 14일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 28일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 56일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 112일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 140일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 감소를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 14일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 20% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 28일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 20% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 56일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 50% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 50% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 70% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 75% 감소를 포함한다.
일부 구현예에서, PRN1008 투여 후 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 0 또는 1인 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, PRN1008 투여 후 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 0인 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, PRN1008 투여 후 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 1인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, PRN1008 투여 168일 후 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 0 또는 1인 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, PRN1008 투여 168일 후 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 0인 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, PRN1008 투여 168일 후 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 1인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 20%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 25%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 30%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 35%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 40%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 45%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 50%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 55%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 60%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 65%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 56일 후 인간 환자에서의 최소 20%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 인간 환자에서의 최소 30%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 112일 후 인간 환자에서의 최소 50%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 완전 관해의 달성을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 완전 관해의 달성을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 완전 관해의 달성을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창의 새로운 병변 형성이 중단되고 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어의 달성을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 질환 활성 제어 달성을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 질환 활성 제어 달성을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 확립된 천포창 병변의 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 확립된 천포창 병변의 최소 50% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 확립된 천포창 병변의 최소 60% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 확립된 천포창 병변의 최소 70% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 확립된 천포창 병변의 최소 80% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 확립된 천포창 병변의 최소 90% 치유를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 확립된 천포창 병변의 최소 50% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 확립된 천포창 병변의 최소 60% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 확립된 천포창 병변의 최소 70% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 확립된 천포창 병변의 최소 80% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 확립된 천포창 병변의 최소 90% 치유를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 확립된 천포창 병변의 최소 50% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 확립된 천포창 병변의 최소 60% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 확립된 천포창 병변의 최소 70% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 확립된 천포창 병변의 최소 80% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 확립된 천포창 병변의 최소 90% 치유를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창의 새로운 병변 형성 예방을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 천포창의 새로운 병변 형성 예방을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 천포창의 새로운 병변 형성 예방을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창의 새로운 병변이 최소 2주 동안 나타나지 않고 확립된 병변의 대부분이 치유된 시점의 방문으로 정의되는 공고기의 종료 달성을 포함한다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 50% 넘게 치유된다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 60% 넘게 치유된다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 70% 넘게 치유된다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 80% 넘게 치유된다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 90% 넘게 치유된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 천포창의 새로운 병변이 최소 2주 동안 나타나지 않고 확립된 병변의 대부분이 치유된 시점의 방문으로 정의되는 공고기의 종료 달성을 포함한다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 50% 넘게 치유된다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 60% 넘게 치유된다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 70% 넘게 치유된다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 80% 넘게 치유된다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 90% 넘게 치유된다.
또한, 심상성 천포창(PV) 또는 낙엽상 천포창(PF)을 앓고 있는 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 최소 14일 동안 1일 1회(QD) 400 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 168일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 최대 168일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 PRN1008을 28일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 PRN1008을 84일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 환자에게 PRN1008을 168일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여한다.
본 개시의 일부 구현예는 천포창 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 최소 14일 동안 최소 400 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 천포창 치료 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 84일 동안 최소 400 mg(BID)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 최소 400 mg(BID)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 동안 최소 400 mg(BID)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 84일 동안 최소 400 mg(BID)의 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 84일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 84일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 제1 용량으로 투여하는 단계; 및
제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 1일 2회(BID) 500 mg의 제2 용량으로 투여하는 단계.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 28일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 초과의 기간 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 33일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 최대 84일 동안 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 제1 용량으로 투여하는 단계; 및
제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 1일 2회(BID) 600 mg의 제2 용량으로 투여하는 단계.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 28일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 초과의 기간 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 22일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 56일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 최대 84일 동안 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 제1 용량으로 투여하는 단계;
제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 1일 2회(BID) 500 mg의 제2 용량으로 투여하는 단계; 및
제2 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 1일 2회(BID) 600 mg의 제3 용량으로 투여하는 단계.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 28일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여한다. 일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 초과의 기간 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 28일 동안 500 mg(BID)의 제2 용량으로 투여한다.
일부 구현예에서, 인간 환자에게 PRN1008을 최대 84일 동안 투여한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008을 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론에서 선택된다.
일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 천포창이 처음 발병한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 천포창이 재발한 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 재발한 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 낙엽상 천포창이 처음 발병한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 낙엽상 천포창이 재발한 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, PRN1008 투여 전 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점인 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, PRN1008 투여 전 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, PRN1008 투여 전 인간 환자의 제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론에서 선택된다.
일부 구현예에서, 제1 코르티코스테로이드는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 코르티코스테로이드는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
일부 구현예에서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 이성체를 포함한다. 일부 구현예에서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (Z) 이성체를 포함한다. 일부 구현예에서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 20% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 25% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 30% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 35% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 40% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 45% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 50% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 55% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 60% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 65% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 70% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 75% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 80% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 85% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 90% 감소를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 14일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 28일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 56일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 112일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 140일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 감소를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 14일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 20% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 28일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 20% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 56일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 50% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 50% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 70% 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 최소 75% 감소를 포함한다.
일부 구현예에서, PRN1008 투여 후 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 0 또는 1인 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, PRN1008 투여 후 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 0인 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, PRN1008 투여 후 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 1인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, PRN1008 투여 168일 후 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 0 또는 1인 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, PRN1008 투여 168일 후 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 0인 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, PRN1008 투여 168일 후 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 1인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 20%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 25%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 30%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 35%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 40%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 45%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 50%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 55%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 60%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에서의 최소 65%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 56일 후 인간 환자에서의 최소 20%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 인간 환자에서의 최소 30%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 112일 후 인간 환자에서의 최소 50%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 완전 관해의 달성을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 완전 관해의 달성을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 완전 관해의 달성을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창의 새로운 병변 형성이 중단되고 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어 달성을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 질환 활성 제어 달성을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 질환 활성 제어 달성을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 확립된 천포창 병변의 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 확립된 천포창 병변의 최소 50% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 확립된 천포창 병변의 최소 60% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 확립된 천포창 병변의 최소 70% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 확립된 천포창 병변의 최소 80% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 확립된 천포창 병변의 최소 90% 치유를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 확립된 천포창 병변의 최소 50% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 확립된 천포창 병변의 최소 60% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 확립된 천포창 병변의 최소 70% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 확립된 천포창 병변의 최소 80% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 확립된 천포창 병변의 최소 90% 치유를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 확립된 천포창 병변의 최소 50% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 확립된 천포창 병변의 최소 60% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 확립된 천포창 병변의 최소 70% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 확립된 천포창 병변의 최소 80% 치유를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 확립된 천포창 병변의 최소 90% 치유를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창의 새로운 병변 형성 예방을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 84일 후 천포창의 새로운 병변 형성 예방을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 천포창의 새로운 병변 형성 예방을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 천포창의 새로운 병변이 최소 2주 동안 나타나지 않고 확립된 병변의 대부분이 치유된 시점의 방문으로 정의되는 공고기의 종료 달성을 포함한다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 50% 넘게 치유된다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 60% 넘게 치유된다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 70% 넘게 치유된다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 80% 넘게 치유된다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 90% 넘게 치유된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008 투여 168일 후 천포창의 새로운 병변이 최소 2주 동안 나타나지 않고 확립된 병변의 대부분이 치유된 시점의 방문으로 정의되는 공고기의 종료 달성을 포함한다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 50% 넘게 치유된다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 60% 넘게 치유된다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 70% 넘게 치유된다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 80% 넘게 치유된다. 일부 구현예에서, 확립된 천포창 병변이 90% 넘게 치유된다.
본 개시의 일부 구현예는 천포창 치료를 받는 인간 환자 모집단의 17% 내지 39%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법에 관한 것으로,
인간 환자 모집단의 각 구성원에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 14일 동안 1일 1회(QD) 400 mg의 용량으로, 선택적으로 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하되, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전
천포창이 처음 발병했거나 재발한 것,
천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점인 것,
제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 하고,
1차 평가변수는 천포창의 새로운 병변 형성이 중단되고 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어 달성(CDA)을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 27% 내지 34%에서 1차 평가변수가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 27% 내지 29%에서 1차 평가변수가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단은 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창 치료를 받는다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것 또는 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드 및 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
또한, 심상성 천포창(PV), 천포창, 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 27% 내지 29%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 14일 동안 1일 1회(QD) 400 mg의 용량으로, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하되, 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 1차 평가변수는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어(CDA)를 포함하는, 방법이 제공된다.
본 개시의 일부 구현예는 천포창 치료를 받는 인간 환자 모집단의 33% 내지 53%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법에 관한 것으로,
인간 환자 모집단의 각 구성원에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 28일 동안 1일 1회(QD) 400 mg의 용량으로, 선택적으로 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하되, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전
천포창이 처음 발병했거나 재발한 것,
천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점인 것, 및
제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 하고,
1차 평가변수는 천포창의 새로운 병변 형성이 중단되고 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어 달성(CDA)을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 38% 내지 48%에서 1차 평가변수가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 43%에서 1차 평가변수가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단은 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창 치료를 받는다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것 또는 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드 및 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
또한, 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 43%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 28일 동안 1일 1회(QD) 400 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 1차 평가변수는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어(CDA)를 포함하는, 방법이 제공된다.
본 개시의 일부 구현예는 천포창 치료를 받는 인간 환자 모집단의 40% 내지 60%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법에 관한 것으로,
인간 환자 모집단의 각 구성원에게 R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 84일 동안 1일 1회(QD) 400 mg의 용량으로, 선택적으로 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하되, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전
천포창이 처음 발병했거나 재발한 것,
천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점인 것, 및
제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 하고,
1차 평가변수는 천포창의 새로운 병변 형성이 중단되고 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어 달성(CDA)을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 45% 내지 55%에서 1차 평가변수가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 50%에서 1차 평가변수가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단은 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창 치료를 받는다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것 또는 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드 및 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
또한, 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 50%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 84일 동안 1일 1회(QD) 400 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 1차 평가변수는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어(CDA)를 포함하는, 방법이 제공된다.
본 개시의 일부 구현예는 천포창 치료를 받는 인간 환자 모집단의 43% 내지 63%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법에 관한 것으로,
환자 모집단의 각 구성원에게 400 mg 용량의 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을, 선택적으로 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합한 후, PRN1008을 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 용량으로, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하되, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전
천포창이 처음 발병했거나 재발한 것,
천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점인 것, 및
제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 하고,
1차 평가변수는 천포창의 새로운 병변 형성이 중단되고 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어 달성(CDA)을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 48% 내지 58%에서 1차 평가변수가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 53%에서 1차 평가변수가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단은 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창 치료를 받는다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것 또는 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드 및 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
또한, 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 53%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법으로서, 환자 모집단에게 400 mg의 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 14일 동안 1일 1회(QD) 투여 후 14일 동안 PRN1008의 용량을 400 mg(BID)으로 증량하는 단계를 포함하되, PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)의 용량으로 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 1차 평가변수는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어(CDA)를 포함하는, 방법이 제공된다.
본 개시의 일부 구현예는 천포창 치료를 받는 인간 환자 모집단의 70% 내지 90%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법에 관한 것으로,
인간 환자 모집단의 각 구성원에게 400 mg 용량의 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을, 선택적으로 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합한 후, PRN1008을 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 용량으로, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하고, 추가로 56일 동안 PRN1008을 1일 2회(BID) 600 mg의 용량으로, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하되, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전
천포창이 처음 발병했거나 재발한 것,
천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점인 것, 및
제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 하고,
1차 평가변수는 천포창의 새로운 병변 형성이 중단되고 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어 달성(CDA)을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 75% 내지 85%에서 1차 평가변수가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 80%에서 1차 평가변수가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단은 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창 치료를 받는다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것 또는 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드 및 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
또한, 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 80%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 14일 동안 1일 1회(QD) 400 mg의 용량으로 투여 후 14일 동안 PRN1008의 용량을 400 mg(BID)으로 증량하고, 추가로 56일 동안 PRN1008의 용량을 600 mg(BID)으로 증량하는 단계를 포함하되, PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 1차 평가변수는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어(CDA)를 포함하는, 방법이 제공된다.
본 개시의 일부 구현예는 천포창 치료를 받는 인간 환자 모집단의 4.5% 내지 9.5%에서 질환의 완전 관해를 달성하는 방법에 관한 것으로,
인간 환자 모집단의 각 구성원에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 84일 동안 1일 1회(QD) 400 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전
천포창이 처음 발병했거나 재발한 것,
천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점인 것, 및
제1 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 하고,
완전 관해는 천포창의 새롭고 확립된 병변이 없는 것으로 정의된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 6% 내지 8%에서 질환의 완전 관해가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 7%에서 질환의 완전 관해가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단은 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창 치료를 받는다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것 또는 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 각 구성원에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 84일 동안 1일 1회(QD) 400 mg의 용량으로, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제2 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드 및 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
또한, 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 7%에서 질환의 완전 관해를 달성하는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 84일 동안 1일 1회(QD) 400 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 완전 관해는 PV 또는 PF의 새롭고 확립된 병변이 없음을 의미하는, 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, PRN1008은 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드와 조합하여 투여된다.
본 개시의 일부 구현예는 천포창 치료를 받는 인간 환자 모집단의 3% 내지 23%에서 질환의 완전 관해를 달성하는 방법에 관한 것으로,
인간 환자 모집단의 각 구성원에게 400 mg 용량의 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을, 선택적으로 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합한 후, PRN1008을 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 용량으로, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하고, 추가로 PRN1008을 56일 동안 1일 2회(BID) 600 mg의 용량으로, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하되, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전
천포창이 처음 발병했거나 재발한 것,
천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점인 것, 및
제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 하고,
완전 관해는 천포창의 새롭고 확립된 병변이 없는 것으로 정의된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 8% 내지 18%에서 질환의 완전 관해가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 13%에서 질환의 완전 관해가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단은 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창 치료를 받는다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것 또는 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드 및 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
또한, 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 13%에서 질환의 완전 관해를 달성하는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 14일 동안 1일 1회(QD) 400 mg의 용량으로 투여 후 14일 동안 PRN1008의 용량을 400 mg(BID)으로 증량하고, 추가로 56일 동안 600 mg(BID)의 용량으로 증량하는 단계를 포함하되, PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 완전 관해는 PV 또는 PF의 새롭고 확립된 병변이 없음을 의미하는, 방법이 제공된다.
본 개시의 일부 구현예는 천포창 치료를 받는 인간 환자 모집단의 30% 내지 50%에서 질환의 완전 관해를 달성하는 방법에 관한 것으로,
인간 환자 모집단의 각 구성원에게 400 mg 용량의 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을, 선택적으로 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합한 후, PRN1008을 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 용량으로, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하고, 추가로 PRN1008을 140일 동안 1일 2회(BID) 600 mg의 용량으로, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하고,
PRN1008 투여 후 인간 환자 모집단의 각 구성원을 28일간 치료후 추적 관찰하도록 하며, 추적 관찰 기간 동안 PRN1008이나 코르티코스테로이드를 투여받지 않는 단계를 포함하되, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전
천포창이 처음 발병했거나 재발한 것,
천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점인 것, 및
제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 하고,
완전 관해는 천포창의 새롭고 확립된 병변이 없는 것으로 정의된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 35% 내지 45%에서 질환의 완전 관해가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 40%에서 질환의 완전 관해가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단은 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창 치료를 받는다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드 및 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
또한, 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 40%에서 질환의 완전 관해를 달성하는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 14일 동안 1일 1회(QD) 400 mg의 용량으로 투여 후 14일 동안 PRN1008의 용량을 400 mg(BID)으로 증량하고, 추가로 140일 동안 600 mg(BID)의 용량으로 증량한 후, 환자 모집단을 28일 동안 치료후 추적 관찰하도록 하며, 추적 관찰 기간 동안 환자 모집단은 PRN1008이나 코르티코스테로이드를 투여받지 않는 단계를 포함하되, PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 완전 관해는 PV 또는 PF의 새롭고 확립된 병변이 없음을 의미하는, 방법을 제공한다.
본 개시의 일부 구현예는 천포창 치료를 받는 인간 환자에서 천포창을 치료하는 방법에 관한 것으로,
인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 1일 1회(QD) 400 mg의 용량으로, 선택적으로 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계;
3주차 동안 인간 환자에 대해 질환 활성 제어가 달성되는지와/되는지나 공고기 종료가 달성되는지를 평가하고, 3주차 동안 인간 환자에 대해 질환 활성 제어가 달성되지 못하고/못하거나 공고기 종료가 달성되지 못한 경우 PRN1008 용량을 400 mg(BID)로 증량하는 단계;
5주차 동안 인간 환자에 대해 질환 활성 제어가 달성되는지와/되는지나 공고기 종료가 달성되는지를 평가하고, 5주차 동안 인간 환자에 대해 질환 활성 제어가 달성되지 못하고/못하거나 공고기 종료가 달성되지 못한 경우 PRN1008 용량을 600 mg(BID)로 증량하는 단계를 포함하되,
질환 활성 제어(CDA)는 천포창의 새로운 병변 형성이 중단되고 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되고,
공고기 종료는 천포창의 새로운 병변이 최소 2주 동안 나타나지 않고 확립된 병변의 대부분이 치유된 시점의 의료 방문으로 정의된다.
일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, PRN1008 투여 전 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수는 8점 내지 60점인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, PRN1008 투여 전 인간 환자의 제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전
천포창이 처음 발병했거나 재발한 것,
천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점인 것, 및
제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드 및 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
일부 구현예에서, 환자에게 PRN1008을 25주 동안 투여한다.
일부 구현예에서, 공고기 종료는 천포창의 새로운 병변이 최소 2주 동안 나타나지 않고 확립된 병변의 최소 50%가 치유된 시점의 의료 방문으로 정의된다. 일부 구현예에서, 공고기 종료는 천포창의 새로운 병변이 최소 2주 동안 나타나지 않고 확립된 병변의 최소 60%가 치유된 시점의 의료 방문으로 정의된다. 일부 구현예에서, 공고기 종료는 천포창의 새로운 병변이 최소 2주 동안 나타나지 않고 확립된 병변의 최소 70%가 치유된 시점의 의료 방문으로 정의된다. 일부 구현예에서, 공고기 종료는 천포창의 새로운 병변이 최소 2주 동안 나타나지 않고 확립된 병변의 최소 80%가 치유된 시점의 의료 방문으로 정의된다. 일부 구현예에서, 공고기 종료는 천포창의 새로운 병변이 최소 2주 동안 나타나지 않고 확립된 병변의 최소 90%가 치유된 시점의 의료 방문으로 정의된다.
또한, 환자 모집단에서 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF)을 치료하는 방법으로서,
해당 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 400 mg(QD)의 개시 용량으로 1주차에 투여하고, 3주차에 400 mg(BID), 5주차에 600 mg(BID)으로 증량하고, 투여 기간은 25주차에 종료되는 투여 요법을 포함하되,
용량 증량 조건은 (a) 환자가 질환 활성 제어(CDA)를 달성하지 못하거나 (b) 공고기 종료(ECP)를 달성하지 못하는 경우이고;
질환 활성 제어는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되고;
공고기 종료는 PV 또는 PF의 새로운 병변이 최소 2주 동안 나타나지 않고 PV 또는 PF의 확립된 병변의 대부분이 치유된 시점의 방문으로 정의되고;
PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되는, 방법이 제공된다.
본 개시의 일부 구현예는 인간 환자의 천포창 치료 방법에 관한 것으로, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 168일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 용량으로, 선택적으로 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전
천포창이 처음 발병했거나 재발한 것,
천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점인 것,
제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 심상성 천포창의 치료를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 낙엽상 천포창의 치료를 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 심상성 천포창의 치료를 포함하고 인간 환자는 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 낙엽상 천포창의 치료를 포함하고 인간 환자는 PRN1008 투여 전 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드 및 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
또한, 심상성 천포창(PV) 또는 낙엽상 천포창(PF)을 앓고 있는 인간 환자를 치료하는 방법으로서,
해당 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 168일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(BID)의 PRN1008 투여 전, 환자에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되는, 방법이 제공된다.
본 개시는 또한 심상성 천포창(PV) 또는 낙엽상 천포창(PF)을 앓고 있는 인간 환자를 치료하는 방법으로,
(R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 최소 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 개시의 일부 구현예는 천포창 치료를 받는 인간 환자 모집단의 17% 내지 37%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법에 관한 것으로,
인간 환자 모집단의 각 구성원에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 용량으로, 선택적으로 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하되, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전
천포창이 처음 발병했거나 재발한 것,
천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점인 것, 및
제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 한다.
1차 평가변수는 천포창의 새로운 병변 형성이 중단되고 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어 달성(CDA)을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 22% 내지 32%에서 질환의 완전 관해가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 27%에서 질환의 완전 관해가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단은 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창 치료를 받는다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창 치료를 받는다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것 또는 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드 및 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
또한, 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 27%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg 용량으로, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하되, 400 mg(BID)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 1차 평가변수는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어(CDA)를 포함하는, 방법이 제공된다.
본 개시의 일부 구현예는 천포창 치료를 받는 인간 환자 모집단의 44% 내지 64%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법에 관한 것으로,
인간 환자 모집단의 각 구성원에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 28일 동안 1일 2회(BID) 400 mg 용량으로, 선택적으로 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하되, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전
천포창이 처음 발병했거나 재발한 것,
천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점인 것, 및
제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 하고,
1차 평가변수는 천포창의 새로운 병변 형성이 중단되고 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어 달성(CDA)을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 49% 내지 59%에서 질환의 완전 관해가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 54%에서 질환의 완전 관해가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단은 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창 치료를 받는다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창 치료를 받는다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것 또는 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드 및 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
본 개시의 일부 구현예는 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 54%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법에 관한 것으로, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 28일 동안 1일 2회(BID) 400 mg 용량으로, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하되, 400 mg(BID)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 1차 평가변수는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어(CDA)를 포함한다.
본 개시의 일부 구현예는 천포창 치료를 받는 인간 환자 모집단의 63% 내지 83%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법에 관한 것으로,
인간 환자 모집단의 각 구성원에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 84일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 용량으로, 선택적으로 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하되, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전
천포창이 처음 발병했거나 재발한 것,
천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점인 것, 및
제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 하고,
1차 평가변수는 천포창의 새로운 병변 형성이 중단되고 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어 달성(CDA)을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 68% 내지 78%에서 1차 평가변수가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 73%에서 1차 평가변수가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단은 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창 치료를 받는다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창 치료를 받는다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것 또는 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드 및 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
또한, 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 73%에서 1차 평가변수가 달성되는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 84일 동안 1일 2회(BID) 400 mg 용량으로, 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하되, 400 mg(BID)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 1차 평가변수는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되는 질환 활성 제어(CDA)를 포함하는, 방법이 제공된다.
본 개시의 일부 구현예는 천포창 치료를 받는 인간 환자 모집단의 6% 내지 26%에서 질환의 완전 관해를 달성하는 방법에 관한 것으로,
인간 환자 모집단의 각 구성원에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 84일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 용량으로, 선택적으로 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하되, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전
천포창이 처음 발병했거나 재발한 것,
천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점인 것, 및
제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 하고,
완전 관해는 천포창의 새롭고 확립된 병변이 없는 것으로 정의된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 11% 내지 21%에서 질환의 완전 관해가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 15% 내지 17%에서 질환의 완전 관해가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 15% 또는 17%에서 질환의 완전 관해가 달성되는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 15%에서 질환의 완전 관해가 달성되는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 17%에서 질환의 완전 관해가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단은 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창 치료를 받는다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창 치료를 받는다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것 또는 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드 및 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
또한, 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 15% 또는 17%에서 질환의 완전 관해를 달성하는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 84일 동안 1일 2회(BID) 400 mg 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, 400 mg(BID)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 완전 관해는 PV 또는 PF의 새롭고 확립된 병변이 없음을 의미하는, 방법이 제공된다.
본 개시의 일부 구현예는 천포창 치료를 받는 인간 환자 모집단의 14% 내지 34%에서 질환의 완전 관해를 달성하는 방법에 관한 것으로,
인간 환자 모집단의 각 구성원에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 84일 동안 1일 2회(BID) 400 mg 용량으로, 선택적으로 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계; 및
PRN1008 투여 후 환자 모집단의 각 구성원을 84일간 치료후 추적 관찰하도록 하며, 추적 관찰 기간 동안 PRN1008이나 코르티코스테로이드를 투여받지 않는 단계를 포함하되, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전
천포창이 처음 발병했거나 재발한 것,
천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점인 것, 및
제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 하고,
완전 관해는 천포창의 새롭고 확립된 병변이 없는 것으로 정의된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 19% 내지 29%에서 1차 평가변수가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 23% 내지 25%에서 1차 평가변수가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 23% 또는 25%에서 1차 평가변수가 달성되는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 23%에서 1차 평가변수가 달성되는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자 모집단의 25%에서 1차 평가변수가 달성되는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단은 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창 치료를 받는다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 심상성 천포창 또는 낙엽상 천포창 치료를 받는다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것 또는 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 각 구성원은 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하였다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드 및 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
또한, 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF) 치료를 받는 인간 환자 모집단의 23% 또는 25%에서 질환의 완전 관해를 달성하는 방법으로서, 환자 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 84일 동안 1일 2회(BID) 400 mg 용량으로 투여 후, 환자 모집단을 84일 동안 치료후 추적 관찰하도록 하며, 추적 관찰 기간 동안 환자 모집단은 PRN1008이나 코르티코스테로이드를 투여받지 않는 단계를 포함하되, PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 45점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되며; 완전 관해는 PV 또는 PF의 새롭고 확립된 병변이 없음을 의미하는, 방법이 제공된다.
환자 모집단에서 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF)을 치료하는 방법으로서,
해당 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 400 mg(QD)의 개시 용량으로 1주차에 투여하고, 3주차에 400 mg(BID), 5주차에 600 mg(BID)으로 증량하고, 투여 기간은 25주차에 종료되는 투여 요법을 포함하되,
용량 증량 조건은 (a) 환자가 질환 활성 제어(CDA)를 달성하지 못하거나 (b) 공고기 종료(ECP)를 달성하지 못하는 경우이고;
질환 활성 제어는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되고;
공고기 종료는 PV 또는 PF의 새로운 병변이 최소 2주 동안 나타나지 않고 PV 또는 PF의 확립된 병변의 대부분이 치유된 시점의 방문으로 정의되고;
PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되는, 방법.
또한, 심상성 천포창(PV) 또는 낙엽상 천포창(PF)을 앓고 있는 인간 환자를 치료하는 방법으로서,
해당 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 168일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(BID)의 PRN1008 투여 전, 환자에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되는, 방법이 제공된다.
본 개시의 일부 구현예는 천포창 치료를 받는 인간 환자에서 천포창을 치료하는 방법에 관한 것으로,
인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 1일 2회 400 mg의 용량으로, 선택적으로 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계; 및
인간 환자에 대해 질환 활성 제어가 달성되는지와/되는지나 공고기 종료가 달성되는지를 평가하고, 인간 환자에 대해 질환 활성 제어가 달성되지 못하고/못하거나 공고기 종료가 달성되지 못한 경우 PRN1008 용량을 500 mg(BID) 또는 600 mg(BID)로 증량하는 단계를 포함하되,
질환 활성 제어(CDA)는 천포창의 새로운 병변 형성이 중단되고 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되고,
공고기 종료는 천포창의 새로운 병변이 최소 2주 동안 나타나지 않고 확립된 병변의 대부분이 치유된 시점의 의료 방문으로 정의된다.
일부 구현예에서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전
천포창이 처음 발병했거나 재발한 것,
천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점인 것, 및
제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일)인 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 PRN1008을 13주 동안 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드 및 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하다. 일부 구현예에서, 인간 환자 모집단의 구성원에게 투여되는 제1 코르티코스테로이드는 인간 환자 모집단의 해당 구성원에게 투여되는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않다.
또한, 환자 모집단에서 심상성 천포창(PV) 또는 천포창 또는 낙엽상 천포창(PF)을 치료하는 방법으로서,
해당 모집단에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 500 mg(BID) 또는 600 mg(BID)으로 허용되는 환자내 증량 용량 조정과 함께 400 mg(QD)의 개시 용량으로 1주차에 투여하고, 투여 기간은 13주차에 종료되는 투여 요법을 포함하되,
용량 증량 조건은 (a) 환자가 질환 활성 제어(CDA)를 달성하지 못하거나 (b) 공고기 종료(ECP)를 달성하지 못하는 경우이고;
질환 활성 제어는 PV 또는 PF의 새로운 병변 형성이 중단되고 PV 및 PF의 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점의 방문으로 정의되고;
공고기 종료는 PV 또는 PF의 새로운 병변이 최소 2주 동안 나타나지 않고 PV 또는 PF의 확립된 병변의 대부분이 치유된 시점의 방문으로 정의되고;
PRN1008을 투여하는 전체 기간 동안, 환자 모집단에게 또한 0.5 mg/kg/일 이하(≤ 0.5 mg/kg/일) 용량의 코르티코스테로이드를 투여하고; 400 mg(QD)의 PRN1008 투여 전, 환자 모집단에게 PV가 (a) 처음 발병했거나 재발했고, (b) 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점이고, 코르티코스테로이드를 0.5 mg/kg/일 이하의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 저용량 코르티코스테로이드(LDCS) 요법이 유지되는, 방법이 제공된다.
약학적 조성물:
본 개시의 일부 구현예에서, PRN1008은 약학적 조성물의 일부로 투여되는 것으로서, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물; 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 최소 하나의 정제 형태로 존재한다.
본 개시의 일부 구현예에서, PRN1008은 약학적 조성물의 일부로 경구 투여되는 것으로서, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물; 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 최소 하나의 정제 형태로 존재한다.
본 개시의 일부 구현예에서, PRN1008은 최소 하나의 정제 형태로 투여되는 것으로서, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물; 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
일부 구현예에서, PRN1008은 한 잔의 물과 함께 투여된다.
일부 구현예에서, PRN1008은 음식물과 함께 투여된다.
일부 구현예에서, PRN1008은 음식물 없이 투여된다.
임의의 약학적으로 허용 가능한 부형제의 비율 및 성질은 선택된 투여 경로 및 표준 관행에 의해 결정될 수 있다. 임의의 요망되지 않는 생물학적 효과를 일으키거나 그밖에 약학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함에 의한 것과 같이 임의의 통상적인 약학적으로 허용 가능한 부형제가 PRN1008과 혼화 가능하지 않는 경우를 제외하고, 이의 용도는 본 개시의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
약학적으로 허용 가능한 부형제로서 작용할 수 있는 물질의 일부 비제한적 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예컨대, 락토스, 글루코스, 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예컨대, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 약학적 제형에서 이용되는 다른 비독성의 상용성 물질.
약학적으로 허용 가능한 부형제의 추가의 비제한적 예와 이를 제조하고 사용하기 위한 공지된 기술은 또한 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에 개시되어 있다.
당업자는 치료할 장애 또는 병태, 장애 또는 병태의 단계, 및 그밖의 관련 상황에 따라 적절한 형태 및 투여 경로를 용이하게 선택할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 예시하고자 하는 것으로서 어떠한 방식으로도 본 개시를 제한하지 않는다.
약어
ABSIS 자가면역 수포성 피부 질환 강도 점수
ABQOL 자가면역 수포성 질환 삶의 질(평가)
AE 이상 사례
Ae 소변 중에 변하지 않고 배설되는 양
ALP 알칼린 포스파타제
ALT 알라닌 아미노트랜스퍼라제
ANOVA 분산분석
AST 아스파르트산 아미노트랜스퍼라제
AUC 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적
BCR B세포 수용체
BID 1일 2회(아침 및 저녁)
BMI 체질량 지수
BP 혈압
BPM 분당 심박수
BTK 브루톤 티로신 키나제
CA 관할 당국
CI 신뢰 구간
CLr 신장 청소율
Cmax 관찰된 최대 혈장 농도
CNS 임상 네트워크 서비스
CPK 크레아틴 포스포키나제
CR 임상 반응
CRF 증례기록서
CRO 임상시험 수탁기관
CTCAE 이상사례에 대한 공통 용어 기준
CV 변동 계수
CYP 시토크롬 P450
DBP 확장기 혈압
DSG 데스모글레인
EC 윤리 위원회(또한 HREC 참조)
ECG 심전도
EDC 전자 데이터 캡쳐
ELISA 효소 결합 면역 흡착 분석
FSH 여포자극호르몬
FDA 미국 식품의약품국
GLP 우수실험실관리기준
H2 히스타민 2(수용체)
HBsAg B형 간염 표면 항원
HPMC 하이프로멜로스
HCV C형 간염 바이러스
HDL 고밀도 지단백질
HDPE 고밀도 폴리에틸렌
HIV 인간 면역결핍 바이러스
HR 심박수
HREC 인간 연구 윤리 위원회
IB 임상시험자 자료집
ICF 사전동의서
ICH 국제조화위원회
IMP 임상시험용 의약품
IR 즉시 방출(정제 제형)
IRB 생명윤리위원회(인간 연구 윤리 위원회)
IVIG 정맥내 면역글로불린
LDL 저밀도 지단백질
LPLV 마지막 대상자의 마지막 방문
LTFU 장기추적
MAD 다중 상승 용량(시험)
MedDRA 국제의약용어
N 샘플 규모
NOEL 최대무작용량
NOAEL 최대무독성용량
OTC 일반의약품
PBMC 말초혈액단핵세포
PD 약력학
PDAI 천포창 질환 부위 지수
PF 낙엽상 천포창
PK 약동학
PO 경구
PV 심상성 천포창
Q12H 12주마다
QD 1일 1회
QTc 심박수에 의해 보정된 QT 간격
RA 류마티스 관절염
RBC 적혈구
RR 휴식 속도
SAD 단일 상승 용량
SAE 중증 이상 사례
SBP 수축기 혈압
SD 표준 편차
SI 국제단위계
SMC 안전성 모니터링 위원회
SoAT 평가일정표
SLE 전신 홍반 루푸스
SNAQ 간이영양식욕설문
SSR 6개월 SUSAR 보고서
SUSAR 예상하지 못한 중대한 약물 이상반응
TABQOL 자가면역 수포성 질환 치료 삶의 질(평가)
TB 결핵
TEAE 치료 유발 이상 사례
TGA 식품의약품청
Tmax 관찰된 최대 혈장 농도 시간
TSH 갑상선자극호르몬
t½ 소실 반감기
WBC 백혈구
WHODD 세계보건기구 약물사전
XLA X-연관 무감마글로불린혈증
실시예 1: 새로 진단되거나 재발한 심상성 천포창이 있는 환자에서 BTK 억제제 PRN1008을 사용한 경구 치료의 안전성, 임상 활성, 약동학, 및 약력학을 조사하는 오픈 라벨, 2상, 파일럿 연구
본 임상 연구는 새로 진단되거나 재발한 천포창(예를 들어, 새로 진단되거나 재발한 심상성 천포창)이 있는 환자에서 BTK 억제제 PRN1008을 사용한 경구 치료의 안전성, 임상 활성, 약동학, 및 약력학을 조사하는 오픈 라벨, 2상, 파일럿 코호트 연구였다. 해당 연구는 윤리적 지침에 따라 수행되었다.
약물 개발의 주 목표는 치료 위험편익비를 향상시키는 것이다. 천포창 및 그밖의 면역-매개 질환에 대한 현재 표준치료는 고용량 CS를 단독으로 사용하거나 다른 면역억제제와 병용하는 것이나, 이는 AE의 위험이 높고, 작용 개시가 지연되며, 장기적 B세포 고갈이 있고, 만성 투여에 대한 적합성이 좋지 않다. CS는 효능에 필요한 고용량의 경우 심각한 이상 사례와 관련이 있기 때문에 장기적 유용성이 제한적이다.
본 연구의 1차 목적은 다음와 같다: (1) 12주(파트 A) 또는 24주(파트 B)의 치료 기간 동안 심상성 천포창(PV)과 같은 천포창 환자에서 PRN1008의 임상 안전성 평가; 및 (2) 유럽피부과학회(EADV) 2014 천포창 S2 가이드라인(Hertl　et　al., 2015)의 기준(완전 관해의 정의는 해당 정의의 2개월 지속성 부분을 제외하도록 수정됨)에 따라 천포창(예를 들어, PV) 환자에서 PRN1008의 임상 활성 평가 본 연구의 이차 목적은 천포창(예를 들어, PV) 환자에서 PRN1008의 약동학(PK) 및 약력학(PD)을 평가하는 것이다. 본 연구의 탐색 평가변수는 PK와 PD의 상호 관계 및 해당 환자 모집단의 효능 및 안전성을 평가하는 것이다.
Figure pct00004
파트 A(12주의 치료 기간 연구)에서, 초기 PRN1008 투약량은 400 mg(BID)였고, 환자내 용량 조정은 BTK 점유 및 임상 반응에 따라 최대 600 mg(BID)까지 허용되었으며, 지시된 경우 코르티코스테로이드 구조 치료(표 1)를 하였다. 표 1에서 "내약성 좋음"은 PRN1008 요법과 관련하여, 3등급 이상의 위장관계 AE 또는 2등급 비위장관계 AE(간 기능 변화 포함) 없음으로 정의된다. 저용량 코르티코스테로이드(0.5 mg/kg/일 이하의 코르티코스테로이드, 해당 코르티코스테로이드는 프레드니손 또는 등가물)는 PRN1008과 조합하여 투여할 수 있다.
용량 조정 후 파트 A에서 허용 가능한 PRN1008의 최대 용량은 600 mg(BID)였다. 환자는 다음 중 하나를 포함하는 코르티코스테로이드 감량 프로토콜에 따라 치료받았다. (1) 질환 제어가 달성된 후 2주 동안 코르티코스테로이드 용량을 유지하고 이후 매 3주마다 코르티코스테로이드 용량을 15%씩 감소; 또는 (2) 문헌[Werth VP, et al., Arch Dematol. 2008 Jan;144(1):25-32(이하 Werth 감량)]의 표 1에 개시된 글루코코르티코이드 감량 일정 따름 일반적으로 파트 A의 대상체는 연구 시작 1일차부터 종료 85일차까지 12주 동안 매일 2회 PRN1008 치료를 받았으며 추가로 12주의 추적 관찰 기간이 포함되었다(개별 대상체의 총 참여 기간은 약 28주). 일반적으로 임상 반응과 내약성은 매 방문 시 평가되었다.
Figure pct00005
파트 B(24주의 치료 기간)에서, 초기 PRN1008 투약량은 400 mg(QD)였고, 환자가 파트 A에서 파트 B로의 전환에 적격한 경우가 아니라면 환자내 용량 증량은 불충분한 임상 반응에 대해 3주차 방문 시 또는 후에 400 mg(BID)로 허용되었다(필요한 경우 5주차 방문 시 또는 후에 다시 600 mg(BID)로 증량)(표 2). 표 2의 부적절한 임상 반응은 시험자의 재량으로 판단하였다. 일반적으로, 임상 반응은 5주차 방문 시까지 달성된 CDA와 함께 첫 2주에 약간의 개선을 보인다. 일반적으로 파트 B의 대상체는 연구 시작 1일차부터 종료 169일차까지 24주 동안 매일 1회 또는 2회 PRN1008 치료를 받았으며 후에 4주의 추적 관찰 기간이 포함되었다(개별 대상체의 총 참여 기간은 약 32주). 저용량 코르티코스테로이드(0.5 mg/kg/일 이하의 코르티코스테로이드, 해당 코르티코스테로이드는 프레드니손 또는 등가물)는 PRN1008과 조합하여 투여할 수 있다. 일반적으로 임상 반응과 내약성은 매 방문 시 평가되었다.
PRN1008 초기 투여량 선택:
400 mg(BID)(파트 A):
400 mg(BID) 출발 용량은 상대 생체이용률 연구의 결과에 의해 조정된 바와 같이 최저점에서 ~70% BTK 점유율(하루 동안 ~85% 평균 점유율)을 보이는 것으로 알려진 용량을 기반으로 했으며, 정제는 동일한 용량의 액상 제제 노출의 ~70%를 차지했다. 현재까지 연구된 많은 천포창 환자에서 IR 정제를 400 mg(BID)으로 투약하여 적절한 BTK 점유율이 확인되었다. 목표 달성을 확인하기 위해 제1 용량 투여 후 BTK 점유율 측정을 신속하게 처리하여 15일차의 추적 방문을 위해 제때에 치료 의사에게 제공하였다(파트 A만 해당). 이 용량 수준은 만성 독성 연구에서 노출에 대한 적절한 안전율을 입증하였다.
400 mg(qd)(파트 B):
모든 동물 연구에서는 아니지만 일부 연구에서 용량 전 BTK 점유율과 임상 효능 사이의 용량-반응 관계가 관찰되었다. 1일 1회 PRN1008 용량이 적절한 약력학적 효과를 제공하는지 여부가 알려지지 않았기 때문에 파트 B에서 400 mg(QD) 용량을 테스트했으며, 선택적으로 3주차 방문 시 또는 후에 더 높은 용량으로 신속하게 용량 증량하였다. 이 용량 수준은 만성 독성 연구에서 노출에 대한 적절한 안전율을 입증하였다.
최대 용량 600 mg(bid):
400 mg(bid)의 목표 상한선보다 50% 더 높은 용량 수준은 더 높은 노출에서 건강한 지원자의 이전 임상 안전성 데이터와 동물 독성 연구에서 노출에 대한 적절한 안전율을 기반으로 임의로 선택하였다.
연구 모집단:
연구 모집단은 PRN1008 단독요법의 초기 기간이 임상적으로 허용 가능한 것으로 판단되는, 새로 진단되거나(즉, 효과적인 유도 치료 요법에 대한 경험이 없음) 재발한, 생검-입증된, 경증-중증 PV(PDAI 8-60)가 있는 남성 또는 여성 환자로 구성되었다. 점막 침범은 없지만 PV를 암시하는 병력이 있는 환자가 연구에 참여하도록 허용되었기 때문에 질환의 낙엽상 천포창(PF) 변종을 암시하는 임상 특징이 있는 일부 환자가 등록되었을 수 있다.
환자가 연구 약물의 하나 이상의 용량을 복용하기 전에 연구에서 철회한 경우 연구에서 조기 철회한 것으로 간주되었다.
파트 A의 경우, 52명의 환자가 최대 28일의 스크리닝을 통해 적격성 평가를 받았다. 25명의 환자가 제외되었으며 이 중, 6명은 서면 동의서를 제공하지 않고 평가 일정 동의에 동의하지 못하였으며, 6명은 양성 바이러스로(B형 및 C형 간염 또는 HIV) 스크리닝 되었고, 5명은 양성 결핵으로 스크리닝 되었고, 4명은 연령 범위 내에 속하지 않거나 생검-입증되지 못한 경증-중증 PV가 있었고, 4명은 그밖의 이유로 제외되었다. 27명의 환자가 등록되어 PRN1008(400 mg(BID) ~ 600 mg(BID))을 받았으며, 모두 400 mg(BID)로 시작했고 3명의 환자는 용량 증량을 경험했다(1명의 환자는 500 mg(BID), 2명의 환자는 600 mg(BID)). 1명의 환자가 1차 평가변수 CDA 평가 전에 비관련 AE(급성호흡부전)로 인해 조기 중단했다. 2명의 환자가 1차 평가변수 CDA 평가와 치료 완료 사이에 보고된 2개의 비관련 AE(췌장 가낭종, 흉통)로 인해 1차 평가변수 CDA 평가 후 조기 중단했다. 24명의 등록 환자가 12주의 치료후 평가를 받았다.
파트 B의 경우, 18명의 환자가 최대 28일의 스크리닝을 통해 적격성 평가를 받았다. 15명의 환자가 등록되어 400 mg(QD)을 받았으며 환자 내 증량 용량 조정이 허용되었다(400 mg(BID), 600 mg(BID)). 1명의 환자가 MMF 중단 후 스크리닝 동안 시작된 천포창의 악화로 입원하게 되어 9주차에 중단하였다.
파트 A 및 B에 등록된 환자의 기준선에서의 인구 통계학적 특성은 표 3에 요약되어 있다. 표 3에 PDAI 중증도 사분위수당 중증의 재발 질환이 있는 환자가 포함된 중등도-중증 대 새로 진단된 질환의 경증-중등도가 나타나 있다.
Figure pct00006
포함 기준(하기에 명시되지 않은 경우 파트 A 및 파트 B):
하기의 포함 기준은 본 연구에서 환자의 등록을 알리는 데 사용되었다.
1. 18세에서 80세 사이의 남성 또는 여성 환자로 생검-입증(직접 면역형광 양성 및 H&E 현미경 상에 출현)되고, 파트 A의 경우 경증-중증 PV(PDAI 8~45)이고 파트 B의 경우 경증-중증 PV(PDAI 8~60)인 환자
2. PRN1008 단독요법 또는 저용량 코르티코스테로이드(0.5 mg/kg 이하의 프레드니스[올]온 또는 등가물)와의 병용요법의 초기 기간이 임상적으로 허용 가능한 것으로 판단되는 새로 진단되거나 재발한 환자(단, 코르티코스테로이드 치료요법의 감량이 PRN1008에 대한 우수한 임상 반응으로 예상되는 경우)
3. BMI > 17.5 및 < 40 kg/m2 (파트 A만 해당)
4. 적절한 혈액, 간, 및 신장 기능(절대 호중구 수 ≥ 1.5 X 109/L, Hgb > 9 g/dL, 혈소판 수 ≥ 100 X 109/L, AST/ALT ≤ 1.5 x ULN, 알부민 ≥ 3 g/dL, 크레아티닌 ≤ ULN(파트 A) 및 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN(파트 B)
5. 가임 여성 환자는 해당 연구에서 활성 치료 기간 동안 효과적인 피임 수단(배란 억제 호르몬 피임법, 자궁 내 장치, 자궁 내 호르몬 방출 시스템, 양측 난관 결찰술, 정관절제술을 받은 파트너, 콘돔, 또는 금욕)을 사용하는 것에 동의해야 함. 외과적으로 불임 상태인 경우를 제외하고, 폐경후 여성은 FSH 검사로 폐경이 확인되어야 함
6. 서면 동의서를 제공할 수 있고 평가 일정에 동의할 수 있는 경우
제외 기준:
하기의 제외 기준은 본 연구에서 환자의 등록을 알리는 데 사용되었다.
1. 이전에 BTK 억제제를 사용함
이전 버전의 프로토콜에 등록되어 여전히 PRN1008의 12주 활성 치료 기간에 있는 환자는, EC 승인 환자 동의서를 검토하고 서명한 후 추가적으로 12주(즉, 총 24주) 동안 수정된 프로토콜에 따라 원래의 현재 용량 수준으로 치료를 계속할 수 있는 자격이 있다. 파트 A 를 완료하고 안전성 평가를 손상시킬 수 있는 의학적 증세나 PRN1008 관련 이상 사례로 인한 연구 중단을 하지 않은 환자는 파트 B 의 참가가 스크리닝될 수 있다.
2. 임산부 또는 수유부
3. QTc > 450 msec(남성) 또는 > 470 msec(여성)의 ECG 소견, 심방세동 조절이 잘 안되는 경우(즉, 증상이 있는 환자 또는 ECG에서 분당 100회 이상의 심실 박동수)
4. 투약일 전 5년 이내에 외과적으로 절제된 비흑색종 피부암 또는 자궁경부 상피내암을 제외한 모든 유형의 악성 종양 이력
5. 1일차 이전 하기의 기간에 면역학적 반응 조절제의 사용: 동시 요법으로서, 코르티코스테로이드를 제외하고 다음의 제외 기준에 기재되어 있지 않은 그밖의 면역학적 반응 조절제; 1주: 시클로포스파미드; 4주: IVIG, 키네렛(아나킨라) 및 엔브렐(에타너셉트); 12주: 레미케이드(인플릭시맙), 휴미라(아달리무맙), 심포니(골리무맙), 오렌시아(아바터셉트), 악템라(토실리주맙), 심지아(세르톨리주맙), 코센틱스(세쿠키누맙), 혈장분리교환술; 6개월: 리툭산/맙테라(리툭시맙), 오파투무맙, 그밖의 항-CD20 항체, 그밖의 지속성 생물제제
6. 1일차 이전 2주 이내에 0.5 mg/kg/일 이상의 프레드니스(올)원("저용량 코르티코스테로이드")
7. 오메프라졸 및 에소메프라졸과 같은 양성자 펌프 억제제 약물의 사용(환자는 PRN1008 최초 투여 전 H2 수용체 차단 약물로 변경하는 것이 허용됨)
8. 연구 약물 투약 후 3일 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 것) 이내에 알려진 강-중등도 CYP3A 유도제 또는 억제제(부록 2)의 동시 사용
9. 연구 약물 투약 후 3일 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 것) 이내에 좁은 치료 지수의 CYP3A 민감성 기질 약물(부록 3)(알펜타닐, 아스테미졸, 시사프라이드, 시클로스포린, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 피모자이드, 퀴니딘, 시롤리무스, 타크롤리무스, 또는 테르페나딘을 포함하나 이에 제한되지 않음)의 사용
10. 연구 약물의 최초 용량을 받기 전 30일 또는 해당 제거 반감기의 최소 5배(둘 중 더 긴 것) 이내에 임의의 연구 약물을 받은 경우(또는 현재 연구 장치를 사용 중인 경우)
11. 이전 12개월 동안의 약물 남용 이력
12. 하루에 약 3회 이상 표준 음주량을 초과하여 규칙적으로 소비하는 것으로 정의되는 알코올 중독 또는 과도한 음주
13. 불응성 메스꺼움 및 구토, 흡수 장애, 외담도 단락, 또는 적절한 연구 약물 흡수를 방해하는 상당한 장 절제
14. 지난 5년 동안 신경성 식욕부진의 병력 또는 3개월 이상의 저체중(BMI < 17.5) 기간
15. 1일차 이전 4주 이내에 한 단위 이상의 혈액 또는 혈액 제제 기증
16. 고형 기관 이식 이력
17. 지난 5년 동안 간질 또는 그밖의 형태의 발작 병력
18. HIV, B형 간염(백신과 무관한 표면 및 핵심 항체) 또는 C형 간염(C형 간염 RNA로 확인된 항-HCV 항체) 스크리닝에 양성
19. 스크리닝에서 인터페론-감마 방출 분석(IGRA) 양성(예를 들어, T-spot TB Test, QuantiFERON®-TB Gold, 또는 QuantiFERON®-TB Gold Plus(QFT Plus)) 단, 환자가 잠복결핵이 있고 하기의 3가지 조건이 모두 해당되는 것이 아닌 경우:
a. 흉부 엑스레이에서 활동성 결핵(TB) 질환을 암시하는 증거를 보이지 않음
b. 폐 및/또는 폐외 결핵 질환의 임상 징후 및 증상 없음
c. 하기의 예방적 치료 요법 중 하나의 문서화된 처방:
i. 이소니아지드(경구, 6개월간 매일)
또는
ii. 리팜핀(RIF)(경구, 4개월간 매일)
또는
iii. 이소니아지드 및 리파펜틴(3HP)(3개월간 매주)
사례별로 스폰서와 논의하고 스폰서가 승인한 후, 음성이며 위의 테스트 중 1개에 해당하는 것으로 간주되는 지역 TB 테스트가 적격성을 위해 사용될 수 있음 예를 들어, QuantiFERON®-TB Gold 또는 QuantiFERON-TB Gold Plus(QFT Plus)가 양성이고 지역 혈액 테스트 또는 T-Spot TB 테스트가 음성인 경우, 환자는 스폰서의 승인에 따라 지역 결과를 사용하여 등록할 수 있음
20. 재발 가능성이 있는 정맥내 요법이 필요한 중증 감염 병력
21. 기준선 이전 28일 이내의 생백신 또는 연구 기간 동안 접종 계획
22. 시험자의 견해로 대상체 안전성, 연구 평가, 및/또는 연구 절차를 방해할 수 있는 기타 임상적으로 중대한 질병, 병태, 또는 병력
선행 요법:
1일차 이전 하기의 기간 내에 면역학적 반응 조절제의 사용은 허용되지 않았다: (1) 1주: 사이클로포스파미드; (2) 4주: 키네렛®(아나킨라), 정맥내 감마 글로불린(IVIG), 및 엔브렐®(에타너셉트); (3) 12주: 레미케이드®(인플릭시맙), 휴미라®(아달리무맙), 심포니®(골리무맙), 오렌시아®(아바터셉트), 악템라®(토실리주맙), 심지아®(세르톨리주맙), 코센틱스™(세쿠키누맙), 혈장분리교환술; 4) 6개월: 리툭산®/맙테라®(리툭시맙), 오파투무맙, 그밖의 항-CD20 항체, 또는 그밖의 지속성 생물제제
동시 요법:
구조 기준이 트리거되는 경우를 제외하고, 저용량 코르티코스테로이드 이외의 면역억제제와의 동시 사용은 피했다. PRN1008 투약 후 14일 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 것) 이내에 알려진 강-중등도 CYP3A 유도제 또는 억제제와의 동시 사용을 피했다. PRN1008 투약 후 14일 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 것) 이내에 좁은 치료 지수의 CYP3A 민감성 기질 약물(알펜타닐, 아스테미졸, 시사프라이드, 시클로스포린, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 피모자이드, 퀴니딘, 시롤리무스, 타크롤리무스, 또는 테르페나딘을 포함하나 이에 제한되지 않음)의 사용을 피했다. 양성자 펌프 억제제는 허용되지 않았다.
경구 프레드니스(올)원의 사용은 경우에 따라 허용되는 것으로 간주되었다. 연구에 참여하려면 1일차 이전 2주 동안 경구 프레드니스(올)원의 용량은 0.5 mg/kg/일을 초과할 수 없었다(흡입 및 점막[구강 병변의 대증 치료] 코르티코스테로이드 허용). 환자가 저용량 코르티코스테로이드에 대한 연구에 참여했었던 경우, PRN1008 요법의 초기 2주 동안 해당 요법을 유지할 수 있었다. 15일차 검토에서 PRN1008에 대한 우수한 임상 반응으로 인해 코르티코스테로이드 감량이 Werth 감량을 사용하여 시작될 수 있었다. 경우에 따라 임상적으로 적절한 경우 PRN1008의 중단 여부에 관계없이 코르티코스테로이드를 추가하거나 용량을 늘릴 수 있었다.
평가:
서면 사전 동의서를 제공한 후, 대상체는 일반적으로 PRN1008의 최초 투여 전 28일 이내에 스크리닝 평가를 완료했다: (1) 병력 및 동시 약물 검토; (2) PDAI, ABSIS 평가; (3) 포함 및 제외 기준 검토; (4) 키와 몸무게 측정; (5) 신체 검사; (6) 12-리드 ECG; (7) 활력 징후(혈압, 심박수, 호흡수, 및 체온); (8) 임상 실험실 테스트(혈액학, 응고, 혈청 화학, 및 소변 검사), HIV, B형 간염(표면 항원, 핵심 항원, 및 항체), C형 간염(C형 간염 RNA로 확인된 항-HCV 항체); (9) T-spot TB Test, QuantiFERON®-TB Gold, 또는 QuantiFERON®-TB Gold Plus(QFT Plus)로 스크리닝 된 TB; (10) 가임기 여성에 대한 혈청 임신 검사; (11) FSH(외과적으로 불임 상태가 아닌 폐경후 여성만 해당); (12) 피부 생검(아직 수행하지 않은 경우): 병변(H&E 염색), 병변 주위(직접 면역형광)
PDAI 및 ABSIS 평가를 적용하여 천포창 질환 활동을 모니터링했다. 파트 A와 B의 대부분의 대상체에 대해 간략한 신체 검사, PDAI 및 ABSIS 평가를 하기의 평가에서 수행하였다: (1) 1일차, 1주차(투여 전); (2) 15일차, 3주차(± 3일); (3) 29일차, 5주차(± 3일); (4) 57일차, 9주차(± 7일); (5) 85일차, 13주차(± 7일); (6) 113일차, 17주차(± 7일); (7) 141일차, 21주차(± 7일); (8) 169일차, 25주차(± 7일); (9) 197일차, 29주차(± 7일); (10) 비예정 방문 사진은 해당되는 경우 피부 질환 변화를 문서화하는 데 사용되었다.
ABQOL 및 TABQOL 평가를 적용하여 대상체의 삶의 질을 모니터링했다. 파트 A와 B의 대부분의 대상체에 대해 ABQOL 및 TABQOL 평가를 하기의 평가에서 수행하였다: (1) 1일차, 1주차(투여 전); (2) 15일차, 3주차(± 3일); (3) 29일차, 5주차(± 3일); (4) 57일차, 9주차(± 7일); (5) 85일차, 13주차(± 7일); (6) 113일차, 17주차(± 7일); (7) 141일차, 21주차(± 7일); (8) 169일차, 25주차(± 7일); (9) 197일차, 29주차(± 7일); (10) 비예정 방문
치료 안전성을 평가하기 위한 특정 평가는 다음을 포함하였다: (1) AE의 빈도 및 유형; (2) 임상 실험실 테스트; (3) SNAQ 식욕 설문; 및 (4) 활력 징후 일반적으로 환자는 PRN1008 최초 용량 투여 후 PK 샘플을 채취할 때까지 2시간 동안 진료소에서 관찰 하에 있었다.
1차 결과 측정:
1차 안전성 결과 측정은 신체 검사, 실험실 검사, 활력 징후에서의 임상적으로 유의한 변화를 포함하는 치료-응급 AE(TEAE)의 발생률이었다.
1차 효능 결과 측정은 0.5 mg/kg 초과 용량의 프레드니스(올)원을 필요로 하지 않는 PRN1008 치료 시작 4주 이내에 질환 활성 제어(CDA)를 달성할 수 있는 대상체의 비율이었다.
2차 결과 측정:
하기의 임상 활성 평가변수도 평가되었다: (1) 4주 이내에 코르티코스테로이드 없이 CDA를 달성할 수 있는 대상체의 비율; (2) 12주(파트 B의 경우 24주) 내에 코르티코스테로이드 없이 완전 반응(CR)을 달성할 수 있는 대상체의 비율; (3) 12주(파트 B의 경우 24주) 내에 0.5 mg/kg 초과 용량의 프레드니스(올)원 없이 CR을 달성할 수 있는 대상체의 비율; (4) CDA까지의 시간; (5) CR까지의 시간; (6) 공고기 종료까지의 시간; (7) PRN1008 치료 중단 후 재발까지의 시간; (8) 첫 12주(파트 B의 경우 24주) 동안의 누적 코르티코스테로이드 사용량; (9) 각 추적 관찰 방문 시 천포창 질환 부위 지수(PDAI) 및 자가면역 수포성 피부 장애 강도 점수(ABSIS) 점수의 기준선으로부터의 변화; (10) 각 추적 관찰 방문 시 자가면역 수포성 질환 삶의 질(ABQOL) 및 자가면역 수포성 질환 치료 삶의 질(TABQOL) 점수의 기준선으로부터의 변화; 및 (11) 각 추적 관찰 방문 시 식욕(SNAQ 점수)의 기준선으로부터의 변화
임상 활성 평가변수는 EADV 2014 천포창 S2 가이드라인(Hertl et al. 2015)에 의해 정의된 바와 같았고 단, CR은 2개월 이상 존재 시점이 아닌 단일 시점에서의 CR로 정의되었다.
PK/PD 측정:
조사된 PK 결과 측정에는 1일차에 최대 농도에 도달한 대략적인 시점 및 외래 환자 투약 중 다양한 후속 시점에서의 PRN1008의 혈장 농도가 포함되었다. 조사된 PD 결과 측정에는 PRN1008를 최초 투여한 지 2시간 후 및 24시간 후 그리고 외래 환자 투여 중 다양한 후속 시점에서의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 개체의 BTK 점유율 백분율뿐만 아니라 다양한 시점에서의 ELISA에 의한 항-dsg1-3 자가항체 수치의 기준선으로부터의 변화가 포함되었다. 탐색적 PK/PD 분석에서 PK 및/또는 PD에 대한 공변량의 효과(있는 경우)와 이 모집단에서 PK, PD, 및 효능 간의 관계를 검토하였다.
분석 모집단:
다음과 같이 4개의 연구 모집단이 정의되었다: 스크리닝 모집단; 안전성 모집단; 효능 모집단; 및 약동학 모집단.
사전 동의서를 제공하고 연구 참여에 대해 평가된 스크리닝 평가를 받은 모든 참여자가 스크리닝 모집단에 포함되었다. PRN1008을 1회 이상 투여받은 모든 참여자는 안전성 분석에 포함되었다(안전성 모집단). 안전성 분석 모집단은 모든 안전성 분석에 대해 정의되었다.
PRN1008을 1회 이상 투여받은 모든 환자가 효능 분석에 포함되었다(효능 모집단). PDAI, ABSIS, ABQOL, 및 TABQOL 점수를 사용하여 대상체 반응 및 질환 진행을 판단했다.
약동학 모집단에는 PK 분석이 가능하도록 적절한 혈장 농도 데이터를 제공한 참여자가 포함되었다. 참여자가 포함 또는 제외 기준을 크게 위반하거나 프로토콜에서 크게 벗어나거나 데이터를 사용할 수 없거나 불완전한 경우, 이 모든 것이 분석에 영향을 미칠 수 있다면 PK 모집단에서 제외될 수 있다.
임상 이상 사례:
이상 사례(AE)는 약학적 제품을 투여하고, 본질적으로 이러한 치료와 인과 관계를 가질 필요가 없는 참여자 또는 임상 시험 참여자에서의 임의의 원치 않은 의학적 사건이다. 따라서, AE는 해당 제품과 관련이 있는 것으로 여겨지는지를 불문하고, 시험 제품의 사용과 일시적으로 관련된 임의의 바람직하지 않고 의도되지 않은 징후(예를 들어, 비정상 검사 소견 포함), 증상, 또는 질환일 수 있다. 시험자는 참여자의 동의 날짜부터 추적 관찰 방문 기간에 걸쳐 임상 연구 동안 발생한 모든 AE를 근거 문서에 자세히 보고하도록 지시받았다. 시험자는 또한, 다른 측정에서 구하고자 하는 천포창 질환 활성에 변동이 있을 수 있다고 예상되므로, 연구 중인 질환을 제외하고, AE로서 연구 중에 악화되는 기존 병태를 보고하도록 지시받았다.
시험자는 NCI CTCAE, 버전 4.0 이상을 기반으로 AE를 등급화하도록 지시받았다. CTCAE에 존재하지 않는 AE의 경우 하기의 강도 등급을 적용할 수 있다:
1등급: 경증; 무증상 또는 경미한 증상; 임상적 또는 진단적 관찰만 해당; 개입이 지시되지 않음.
2등급: 중등도; 최소, 국소, 또는 비침습성 개입이 지시됨; 연령에 적합한 도구적인 일상 활동(age-appropriate instrumental activities of daily living (ADL))의 제한.
3등급: 중증 또는 의학적으로 유의하지만 즉각적인 생명 위협이 없음; 입원 또는 입원의 연장이 지시됨; 장애를 초래함(disabling); 자가 간호 일상 활동의 제한.
4등급: 생명을 위협하는 결과; 긴급한 개입이 지시됨.
5등급: AE 관련 사망.
시험자는 연구 참여자에 대한 지식, 사례를 둘러싼 상황, 및 임의의 가능한 대안적 요인에 대한 평가를 사용하여 AE가 연구 약물과 관련된 것으로 간주되는지 여부를 판단하여, 그에 따라 "예" 또는 "아니오"로 표시하도록 지시받았다. 시험자들은 AE가 연구 약물과 관련이 있는지 여부를 판단할 때 하기의 지침을 고려해야 한다: (1) 연구 약물의 개시에 대한 사례 발생의 일시적 관계; (2) 사례 과정, 특히 용량 감소, 연구 약물 중단, 또는 연구 약물 재도입(적용가능한 경우)의 효과 고려; (3) 연구 약물 또는 유사한 치료제와 해당 사례의 알려진 연관성; (4) 연구 중인 질환과 해당 사례의 알려진 연관성; (5) 연구 참가자에서의 위험 요인 존재 또는 해당 사례 발생을 증가시키는 것으로 공지된 동시 약물의 사용; 및 (6) 사례 발생과 관련된 것으로 공지된 비-치료 관련 인자의 존재
중증 이상 사례(SAE)는 중대한 위험, 금기, 부작용, 또는 예방 조치를 시사하는 모든 경험(임상 AE 또는 비정상적인 실험실 테스트)이다. SAE는 임의의 용량 수준에서 하기의 기준 중 적어도 하나를 충족해야 한다: (1) 치명적(결과적으로 사망); (2) 생명에 위협적; (3) 입원 또는 기존 입원의 연장 필요; (4) 지속적이거나 중대한 장애/무능을 초래; (5) 선천성 기형/선천성 결함; 또는 (6) 의학적으로 유의미하거나 위에 나열된 결과 중 하나 또는 기타를 예방하기 위해 개입 필요.
연구 설계 파트 A:
파트 A는 천포창 환자에서 PRN1008의 효능과 안전성을 평가하기 위해 설계된 다기관, 오픈 라벨, 단일군 2상 연구(NCT02704429)였다. 호주, 크로아티아, 프랑스, 그리스, 이스라엘의 13개 지역 환자들이 참여를 위해 스크리닝되었다. 호주, 크로아티아, 프랑스, 그리스, 이스라엘의 52명의 환자를 대상으로 스크리닝을 하였으며 25명은 적격성 기준을 충족하지 못했다. 스크리닝에서 탈락율이 높은 이유는 B형 또는 C형 간염(n = 6) 또는 결핵(n = 5) 검사에서 양성 반응을 보인 환자들 때문이었다. 27명의 환자가 등록되어 안전성 분석에 포함되었다. 1차 효능 분석에 사용된, 변형 ITT(mITT) 모집단에 총 26명의 환자가 포함되었으며, 비치료 관련 AE로 인해 1명의 환자가 제외되었다. 다른 2명의 환자는 비치료 관련 AE로 인해 연구에서 철회하여, 연구를 완료한 환자는 총 24명이었다.
환자의 평균 연령은 52.1세(37~72세 범위)였고 대다수의 환자는 백인(81.5%)과 여성(55.6%)이었다. 새로 진단된 환자는 9명(33.3%)이었고, 재발된 환자는 18명(66.7%)이었다. 진단에서 스크리닝까지 걸린 평균 기간은 6년(0~25년 범위)이었다. 11명의 환자는 경증-중등도 천포창이 있었고 16명의 환자는 중등도-중증 천포창이 있었다. 26명의 환자가 연구 중 일정 시점에 CS 약물을 동시 투여 받았다. 총 22명의 환자가 PV 표현형(13명: 항-dsg 3+, 10명: 항-dsg 1/3+), 3명의 환자가 PF 표현형(항-dsg 1+), 1명의 환자가 항-dsg 1/3에 대해 이중 음성이었다. 연구 시작 시 중위 CS 용량은 14 mg/일이었고 0~30 mg/일 범위였다.
환자는 시험자의 재량에 따라 최대 600 mg(BID)까지 용량 조정이 가능한 PRN1008을 1일 2회 (BID) 400 mg의 초기 용량으로 받았다. 치료 기간은 12주였고 추가로 12주의 치료후 추적 관찰 기간이 포함되었다. 3명의 환자는 질환 활성의 악화로 인해 용량을 증량했다. 15일차에 CDA를 달성한 1명의 환자에 대해 34일차에 CS로 500 mg(bid) 증량하였다. 추가로 2명의 환자에 대해 600 mg(bid) 증량하였다; 첫 번째 환자는 23일차에 CS를 25 mg의 용량으로(29일차에 CDA 달성) 증량하였고, 두 번째 환자는 57일차에 증량하였다.
환자는 질병 "구조"를 위해 필요한 것이 아닌 한, 연구 약물 요법에 추가하여 0.5 mg/kg/일 이하의 CS를 받는 것이 허용되었다. 연구 전반에 걸쳐 환자를 모니터링하고 활력 징후, 이상 사례(AE), 동시 약물, PK/PD, 및 그밖의 임상 실험실 테스트에 대해 평가했다.
1차 효능 평가변수는 0.5 mg/kg/일 이하의 CS 용량으로 PRN1008 치료를 시작한 후 4주 이내에 질환 활성 제어CDA)를 달성한 환자의 비율이었다(Murrell DF et al., 2008). CDA는 새로운 병변의 형성이 중단되고 확립된 병변이 치유되기 시작하는 시점으로 정의되었다. 1차 안전성 평가변수는 신체 검사, 실험실 검사, 활력 징후에서의 임상적으로 유의한 변화를 포함하는 치료-응급 이상 사례(TEAE)의 발생률이었다. 2차 평가변수에는 PRN1008의 최초 투여한지 2시간 및 24시간 후에 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 BTK 점유로 측정한 PK/PD 데이터와 다양한 시점에서 기준선으로부터의 항-dsg 1 및 항-dsg 3 자가항체 수준의 변화가 포함되었다.
샘플 규모가 작기 때문에 추론 분석에서 도출된 모든 p-값은 유용한 정보로 간주되었다. 일반적으로 모든 중요한 테스트는 0.05의 양측 유의 수준에서 이루어졌다. 모든 테스트는 다중성 또는 다중 비교에 대한 조정 없이 이루어졌다. 효능 평가변수에 대한 반응률의 양측 80% 및 95% CI가 제공되었다.
1명을 제외한 모든 환자가 말초 백혈구에서 치료 수준의 BTK 점유율을 보였다(목표 ≥ 70%). 최초 투여 후 1일차에 높은 점유율이 달성되어 적절한 초기 투여량이 사용되었음을 확인하였다. 투여 2시간 후 1일차 평균 BTK 점유율은 88%였고, 정상 상태에서 투여 전 평균은 87%였다. 빠른 전신 소거율 및 느린 오프-동역학으로 인해 87%의 높은 BTK 점유율을 유지하면서 투여한지 12시간 후(최저점)에서 9.5 ng/mL의 최소 혈장 수준을 보였다.
26명의 환자 중 14명(54%)이 29일차까지(4주 기간 후) 저용량 CS로 CDA를 달성했다(도 1). 400 mg, 500 mg, 및 600 mg(BID) 투약 하위 그룹에서 해당 평가변수는 각각 23명 중 12명(52%), 1명 중 1명(100%), 및 2명 중 1명(50%)에서 달성되었다. 총 3명의 환자가 CS를 사용하지 않고 5주차 방문 또는 그 이전에 CDA를 달성했다(도 2). 26명 중 19명(73%)의 환자가 85일차까지 저용량 CS로 CDA를 달성했다(도 1, 2).
26명 중 6명(23%)의 환자가 연구 기간 동안 CR을 달성했다(도 3). 4명의 환자(15%)는 85일차까지 0.5 mg/kg/일 이하의 CS 용량으로 CR을 달성했고, 추가적으로 2명의 환자는 141일차까지 0.5 mg/kg/일 이하의 CS 용량으로 CR을 달성했다. 연구를 완료한 환자 24명 중 4명(16.7%)이 치료 기간 동안 CR을 달성했고, 추가적으로 2명의 환자(즉, 24명 중 총 6명, 25%)가 추적 관찰 기간(141일차까지)에 0.5 mg/kg/일 이하의 CS 용량으로 CR을 달성했다. 모든 환자의 평균 CS 용량은 기준선에서 14 mg/일(SD = 11)이었고 12주 치료 후 12 mg/일(SD = 10)이었다. CR가 달성된 환자의 경우 CR가 달성된 시점의 평균 CS 용량은 8 mg(1~20 mg 범위)이었다. 중위 CR 기간은 치료 후 96일이었고, 해당 기간 동안 평균 CS 용량은 8 mg/일(0.7~20 mg/일 범위)이었다.
중위 PDAI 점수의 70% 감소 및 항-dsg 3 항체의 관련 감소가 12주간의 치료 기간에 걸쳐 나타났다(도 4, 5). PDAI 점수의 감소가 중등도 중증 질환이 있는 환자에서 치료 2주 만에 나타났다. 경증 질환이 있는 11명의 환자에서 PDAI 점수는 치료 첫 4주 동안 떨어졌고 모든 환자는 85일차 방문에서 PDAI 점수가 5 이하였다. 기준선에서 자가항체 수치가 높은 환자를 포함하여 중위 자가항체 수치의 최대 65% 감소가 관찰되었다.
결과는 신규 사례 대 만성, 항-dsg 1 및 3 항체 역가 100 미만 대 100 이상, 및 경증 대 중등도-중증 천포창 환자군을 포함한 모든 하위 그룹에서 유사했다. 재발 및 새로 진단된 환자의 CDA 비율은 각각 18명 중 13명(72%) 및 8명 중 6명(75%)이었다. 항-dsg 3 항체가 양성인 환자에서 CDA 비율은 전체 mITT 모집단의 CDA 비율보다 약간 더 높았다(64%).
전반적으로, PRN1008은 파트 A 환자 중 50%가 넘는 수가 4주 이내에 CDA를 달성하고 중위 PDAI 점수의 전반적인 70% 감소로 임상 증상을 빠르게 개선했다. 하위 그룹 전반의 효능은 43~64%였고, 이는 치료의 성공이 질병 특성에 의해 영향을 받지 않으며 천포창으로 진단된 모든 환자에게 효과적일 수 있음을 시사한다. 환자의 90%는 반응을 달성하기 위해 용량 증량을 필요로 하지 않았다. 항-dsg 3 감소가 없음에도 불구하고 4주차까지 CDA를 달성한 환자의 높은 비율(54%)은 이것이 자가항체 감소와 무관하고 빠른 항염증 효과의 결과일 수 있음을 시사한다. 12주차까지 PDAI 점수와 항-dsg 3 수준 모두에서 감소를 보였다. 이러한 관찰은 PRN1008의 3가지 동시 작용 기전(즉 빠른 항염 효과, 병원성 자가항체 중화, 및 자가항체 생성 차단)에 기인할 수 있다.
특히, 파트 A의 연구 모집단의 2/3는 상당한 기간(평균 6년) 동안 해당 병태를 보여왔고 여러 치료에 불응성이었던 재발성 천포창 환자였다. 또한 등록된 환자의 50% 이상의 PDAI 점수가 중등도-중증 천포창과 일치했다. 대부분의 다른 천포창 치료는 새로 진단된 환자 또는 최대 2년 동안 치료를 받은 환자에서만 연구되었다(Chams-Davatchi C et al., 2013). 본 연구에서 PRN1008은 치료가 매우 어렵고 해당 병태가 있는 실제 인구 통계를 보다 잘 대표하는 모집단에서 효과를 입증했다.
PRN1008은 또한 현재 표준 치료에 비해 CS 사용이 감소할 가능성을 보여준다. 환자는 CS가 낮거나 없는 상태에서 증상의 개선을 보였으며(기준선 14 mg/일에서 CR 8 mg/일로 평균 감소), 이는 천포창에 대한 일반적인 표준 치료(일반적으로 1 mg/kg/일 또는 최소 60 mg/일) 보다 낫다(Gregoriou S eta al., 2015; Cholera M et al., 2016). 3명의 환자는 CS 사용 없이 5주차 또는 그 이전에 CDA를 달성했고 추가적으로 4명의 환자는 CS 사용 없이 13주차에 CR을 달성했다. 3명의 환자만이 표준 400 mg(bid) 이상으로 용량 증량을 필요로 했고, 4명의 환자만이 PRN1008을 중단한 12주 동안 0.5 mg/kg가 넘는 용량의 CS 구조를 필요로 했다. PRN1008 요법의 기간이 길어지면 CS 사용의 추가 감소나 중단을 가져올 수 있다. 이것이 사실이라면 현재 요법에서 흔히 볼 수 있는 CS 유발 AE의 위험을 줄이고 장기간의 고강도 CS 요법의 유해한 결과를 완화할 것이다(Hwang JL et al., 2014; Rostaing L et al., 2016)
안전성 모집단의 27명의 환자 중 20명(74%)이 TEAE를 경험했다. 환자의 10%가 넘는 수에서 보고된 TEAE는 부록 17에 나와 있다. 연구 약물과 관련된 것으로 평가된 AE에는 메스꺼움(15%), 상복부 통증(11%), 및 두통(11%)이 포함되었다. 대부분의 AE는 중증도가 경증-중등도였고(94/97은 1등급 또는 2등급임), 일시적인 경우가 많았다.
3명의 환자가 심각한 AE(SAE)를 경험했다. 최초로 발생했고 유일한 치료 관련 SAE는 9년 동안 재발성 천포창을 앓고 있는 II형 당뇨병 환자의 봉와직염(3등급, 26일차에 발생)이었다. 시험약 투여를 중단한 3일간의 IV 항생제 투여 후 환자는 퇴원하여 12주간의 치료를 모두 마쳤다. 두 번째 SAE는 29일차에 발견된 췌장 가낭종이었고, 그 후 환자는 선택적 수술을 위해 연구에서 철회했다. 세 번째 SAE는 진단되지 않은 선천성 폐분리증의 염증으로 인한 급성 호흡 부전(8일차)이었다. 환자는 PRN1008에 마지막으로 노출된 34일차 후에 회복되지 못하고 사망했으며 사인은 폐 수술 후 뇌탈출-뇌동맥 색전증으로 판단됐다.
파트 A의 PRN1008에 대한 안전성 결과는 유리한 위험/편익 프로파일을 나타낸다. 본 연구에서 보고된 TEAE의 대다수는 경미하고 일시적이었으며, 시판되는 BTKi와 흔히 관련된 AE 사례(예를 들어, 주요 출혈, 심방세동, 또는 혈소판감소증/호중구감소증)는 보고되지 않았다.
파트 A에 대한 연구 제한에는 대조군의 부재와 같이 일반적으로 오픈 라벨 시험 설계와 관련된 제한이 포함된다. 따라서 데이터를 주의 깊게 해석해야 하며 보다 강력한 평가를 제공하기 위해 위약 대조 시험이 필요하다. 연구 기간은 12주간의 치료와 12주간의 추적 관찰로 짧았고 더 장기적인 데이터가 필요하다. 27명 환자의 샘플 규모는 작았다. 그러나 천포창은 비교적 희귀질환이므로 이 질환 분야에 대한 연구는 규모가 비교적 작을 것이다. 연구 모집단의 약 절반이 그리스에서 등록되었지만 ITT 모집단에 속한 환자의 임상 및 인구 통계학적 특성은 천포창 환자를 광범위하게 대표할 수 있다.
연구 설계 파트 B:
파트 B는 천포창 환자에서 PRN1008의 효능과 안전성을 추가적으로 평가하기 위해 설계된 다기관, 오픈 라벨, 단일군 2상 연구(NCT02704429)였다. 환자는 시험자의 재량에 따라 최대 600 mg(BID)까지 용량 조정이 가능한 PRN1008을 400 mg의 초기 용량으로 1일 1회(QD) 받았다. 치료 기간은 24주였고 추가로 4주의 치료후 관찰 기간이 포함되었다. 1명의 환자는 5주차에 천포창이 악화되어 하차하였다.
파트 B에서, PRN1008을 사용한 치료는 높은 CDA 비율을 보였다(도 6, 7, 8a, 8b). 400 mg(QD) 투약 환자는 저용량 코르티코스테로이드 투약 4주차에 CDA를 달성할 수 있었지만 BID 투약에 비해 낮은 비율을 보였다. 12주차에 전반적인 CDA 비율은 80%(환자 15명 중 12명)였다.
400 mg(QD) 투약 중인 환자는 BID 투약과 비교하여 12주차에 더 낮은 완전 관해율을 보였다(도 9a, 9b). 그러나, 24주차까지 파트 B에 등록된 환자에 대해 중위 PDAI 활성 점수의 94% 감소 및 평균 PDAI 활성 점수의 79% 감소가 관찰되었다(도 10, 11). PDAI 중위값은 1일차 12명에서 12주차 4명 및 24주차 1명으로 변화했으며, 15명의 환자 중 10명(67%)이 24주차에 PDAI 1 또는 0을 달성했다.
또한, 24주간의 PRN1008 치료는 일일 코르티코스테로이드 사용량을 감소시켰다(도 10). 누적 스테로이드 용량은 파트 A에서 첫 12주와 두 번째 12주 사이에 증가한 반면 파트 B에서는 그 반대였다.
전반적으로 PRN1008은 파트 B에서 내약성이 우수했으며 천포창 환자에 대한 긍정적인 편익/위험을 지속적으로 뒷받침했다. 모든 치료 관련 AE는 경증-중등도 및 일시적이었다. 파트 B 치료 관련 이상 사례는 파트 A에서 관찰된 것과 일치했으며, 가장 흔한 AE는 위장 기원이었다. 파트 B에서, 15명의 환자 중 2명에서 경증 관련 감염이 보고되었다(각각 1건의 사례: 1등급 비인두염, 1등급 기관염). 10%가 넘는 발생률을 보이는 치료 관련 AE는 메스꺼움, 복부 팽만감, 감염, 및 경증-중등도(등급 1 및 2)인 구인두 통증이었다.
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그룹의 하나 이상의 구성원 간에 "또는" 또는 "및/또는"이 포함된 청구범위 또는 상세한 설명은, 그룹 구성원 중 하나, 2 이상, 또는 전부가 문맥상 상충되거나 달리 명시되지 않은 한 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 적용되거나, 또는 관련있는 경우, 충족되는 것으로 간주된다. 본 개시는, 그룹의 하나의 구성원이 실제로 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 적용되거나 또는 관련있는 구현예를 포함한다. 본 개시는, 그룹의 2 이상의 구성원 또는 모든 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 적용되거나 또는 관련있는 구현예를 포함한다.
범위가 주어진 경우, 평가변수가 포함된다. 또한, 문맥상 그리고 당업자의 이해로부터 달리 언급되거나 또는 명시되지 않은 한, 범위로서 표시된 값들은, 문맥상 명백히 달리 언급되지 않은 한, 본 개시의 여러 구현예에서 언급된 범위 내의 임의의 특정한 값 또는 하위범위를 해당 범위의 하한의 단위의 1/10까지 취할 수 있다.
상술한 개시 내용은 명확성 및 이해를 돕기 위한 목적을 위해, 예시 및 예로 제법 상세하게 기술된 것이다 따라서, 위의 기술 내용은 예시적으로 의도된 것으로, 제한하고자 함이 아님을 이해하여야 한다. 이에 따라, 본 개시내용의 범위는 위에서 기술한 내용을 참고로 하여 결정되는 것이 아닌 하기의 첨부된 청구범위와 함께, 그러한 청구범위에 해당하는 균등물의 전체 범위를 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (77)

  1. 천포창 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 최소 14일 동안 1일 1회(QD) 최소 400 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 천포창 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 168일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 84일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 168일 동안 최소 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  8. 제1항 또는 제7항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 168일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  9. 제1항, 제7항, 또는 제8항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  10. 제1항, 제7항, 또는 제8항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 제1항, 제7항, 또는 제8항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 84일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제1항, 제7항, 또는 제8항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 168일 동안 400 mg(QD)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 400 mg(QD)의 제1 용량으로 투여하는 단계, 및
    제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 제2 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 154일 동안 400 mg(BID)의 제2 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 제1항에 있어서,
    인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 400 mg(QD)의 제1 용량으로 투여하는 단계, 및
    제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 1일 2회(BID) 400 mg의 제2 용량으로 투여하는 단계, 및
    제2 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 600 mg(BID)의 제3 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 제2 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 최대 140일 동안 600 mg(BID)의 제3 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 제2 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 56일 동안 600 mg(BID)의 제3 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 천포창 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 최소 14일 동안 1일 2회(BID) 최소 400 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 천포창 치료 방법.
  19. 제18항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 84일 동안 최소 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 최소 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제18항 또는 제19항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 동안 최소 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제18항 또는 제19항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 84일 동안 최소 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 제18항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 제18항 또는 제23항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 84일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제18항, 제23항, 또는 제24항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 제18항, 제23항, 또는 제24항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  27. 제18항, 제23항, 또는 제24항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 84일 동안 400 mg(BID)의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  28. 제18항에 있어서,
    인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계, 및
    제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 500 mg(BID)의 제2 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 28일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  30. 제28항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 초과의 기간 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  31. 제28항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 33일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 최대 84일 동안 투여하는 방법.
  33. 제18항에 있어서,
    인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계, 및
    제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 600 mg(BID)의 제2 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 28일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 22일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  36. 제33항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 28일 초과의 기간 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  37. 제33항 또는 제36항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 56일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 최대 84일 동안 투여하는 방법.
  39. 제18항에 있어서,
    인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계,
    제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 최소 14일 동안 500 mg(BID)의 제2 용량으로 투여하는 단계, 및
    제2 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 600 mg(BID)의 제3 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 28일 동안 400 mg(BID)의 제1 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 제1 용량 투여 후 인간 환자에게 PRN1008을 14일 내지 28일 동안 500 mg(BID)의 제2 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008을 최대 84일 동안 투여하는 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, PRN1008을 0.5 mg/kg/일 이하 용량의 제1 코르티코스테로이드와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 제1 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론에서 선택되는, 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하는, 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 심상성 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하는, 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자는 PRN1008 투여 전 낙엽상 천포창이 처음 발병했거나 재발한 것을 특징으로 하는, 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, PRN1008 투여 전 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 8점 내지 60점인 것을 특징으로 하는, 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, PRN1008 투여 전 인간 환자의 제2 코르티코스테로이드 유지 용량이 0.5 mg/kg/일 이하인 것을 특징으로 하는, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 제2 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 및 메틸프레드니솔론에서 선택되는, 방법.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 제1 코르티코스테로이드는 제2 코르티코스테로이드와 동일한, 방법.
  52. 제49항 또는 제50항에 있어서, 제1 코르티코스테로이드는 제2 코르티코스테로이드와 동일하지 않은, 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 이성체를 포함하는, 방법.
  54. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (Z) 이성체를 포함하는, 방법.
  55. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물을 포함하는, 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 심상성 천포창의 치료를 포함하는 방법.
  57. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 낙엽상 천포창의 치료를 포함하는 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자에서의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 인간 환자에서의 최소 20%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함하는 방법.
  60. 제58항에 있어서, 인간 환자에서의 최소 50%의 평균 일일 코르티코스테로이드 사용량 감소를 포함하는 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 확립된 천포창 병변의 치유를 포함하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 확립된 천포창 병변의 최소 50% 치유를 포함하는 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 천포창의 새로운 병변 형성 예방을 포함하는 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수의 감소를 포함하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, PDAI 피부 점수의 최소 20% 감소를 포함하는 방법.
  66. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, PRN1008 투여 후 인간 환자의 천포창 질환 활성 지수(PDAI) 피부 점수가 0 또는 1인 것을 특징으로 하는, 방법.
  67. 제66항에 있어서, PRN1008 투여 후 인간 환자의 PDAI 피부 점수가 0인 것을 특징으로 하는, 방법.
  68. 제66항에 있어서, PRN1008 투여 후 인간 환자의 PDAI 피부 점수가 1인 것을 특징으로 하는, 방법.
  69. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 천포창의 질환 활성 제어 달성을 추가로 포함하는 방법.
  70. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 천포창의 공고기 종료 달성을 추가로 포함하는 방법.
  71. 제70항에 있어서, 확립된 천포창 병변이 60% 넘게 치유된, 방법.
  72. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 관해의 달성을 포함하는 방법.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, PRN1008이 인간 환자에게 경구 투여되는, 방법.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, PRN1008이 인간 환자에게 최소 하나의 정제 형태로 투여되는, 방법.
  75. 제74항에 있어서, PRN1008이 한 잔의 물과 함께 투여되는, 방법.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, PRN1008이 음식물과 함께 투여되는, 방법.
  77. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, PRN1008이 음식물 없이 투여되는, 방법.
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