KR20210060582A - 화농성 한선염 치료를 위한 범-elr+ cxc 케모카인 항체 - Google Patents
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Abstract
본원에서는 화농성 한선염 치료를 위한 방법 및 ELR+ CXC 케모카인에 대한 항체의 용도를 제공한다. 화농성 한선염 치료를 위한 방법 및 ELR+ CXC 케모카인에 대한 항체의 용도를 위한 용량 및 투약 요법 또한 제공한다.
Description
본 발명은 화농성 한선염 치료를 위한 방법 및 ELR+ CXC 케모카인에 대한 항체의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화농성 한선염 치료를 위한 방법 및 ELR+ CXC 케모카인에 대한 항체의 용도를 위한 용량 및 투약 요법에 관한 것이다.
ELR+ CXC 케모카인 (케모카인 패밀리의 구성원 모두가 그의 CXC 모티프에 바로 인접한 E-L-R 아미노산 모티프를 보유하기 때문에 이와 같이 지칭됨)은 염증 부위로의 호중구의 이동 및 혈관신생을 포함하는 다양한 발병 기전에서 중요한 역할을 한다. 호중구는 여러 급성 및 만성 염증/자가면역 질환의 발병기전에 기여한다.
케모카인은 4개의 서브패밀리로 분류된다: CXC, CC, (X)C, 및 CX3C. CXC 케모카인에서, 1개의 아미노산이 처음 2개의 시스테인을 분리한다 ("CXC 모티프"). ELR+ CXC 케모카인은 ELR+ CXC 케모카인에 특이적으로 결합하는, G-단백질이 커플링된 7개의 막횡단 도메인-유형 수용체인 CXCR1 및/또는 CXCR2 케모카인 수용체에 대한 리간드이다. 7개의 인간 ELR+ CXC 케모카인은 인간 성장-조절 온코진 ("Gro")-알파 (CXCL1로도 또한 공지), 인간 Gro-베타 (CXCL2로도 또한 공지), 인간 Gro-감마 (CXCL3으로도 또한 공지), 인간 ENA-78 (CXCL5 또는 인간 상피 호중구 활성화 펩티드-78로도 또한 공지), 인간 GCP-2 (CXCL6 또는 인간 과립구 화학주성 단백질-2로도 또한 공지), 인간 NAP-2 (CXCL7 또는 인간 호중구 활성화 단백질-2로도 또한 공지), 및 인간 IL-8 (CXCL8 또는 인간 인터류킨-8로도 또한 공지)이다. 모든 ELR+ CXC 케모카인은 CXCR2 수용체에 결합한다; 또한, 일부 ELR+ CXC 케모카인은 CXCR1 및 CXCR2 수용체 둘 모두에 결합하고 (즉, CXCL6 및 CXCL8), 이들 모두는 활성화 경로에서 중복성에 기여한다. 7개의 모든 ELR+ CXC 케모카인을 중화시키는 것은 CXCR1+ 또는 CXCR2+ 세포가 염증 부위로 이동할 수 있는 능력에 영향을 줄 수 있다.
7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하고, 이를 중화시키는 항체는 예컨대, WO 2014149733, EP 2970447B1, US 9290570에 앞서 기술된 바 있다. 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하고, 이를 중화시킬 수 있는 그의 능력을 감안하면, 상기 항체는 단일 인간 ELR+ CXC 케모카인을 표적화하는 단일요법 및 다중 인간 ELR+ CXC 케모카인을 표적화하는 조합 요법에 비해 이점을 제공한다. 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 상기 항체 중 하나로 경쇄 상보성 결정 영역 ("LCDR") LCDR1, LCDR2, LCDR3, 및 중쇄 상보성 결정 영역 ("HCDR") HCDR1, HCDR2, HCDR3을 포함하는 항체 1이며, 여기서 LCDR1은 서열식별번호(SEQ ID NO:) 7을 포함하고, LCDR2는 서열식별번호 8을 포함하고, LCDR3은 서열식별번호 9를 포함하고, HCDR1은 서열식별번호 10을 포함하고, HCDR2는 서열식별번호 11을 포함하고, HCDR3은 서열식별번호 12를 포함하는 것인 항체 1이 있다. 항체 1은 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 항체 1은 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. 항체 1은 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 공통된 에피토프에 결합하고, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인의 활성을 중화시키는 것으로 나타났다. 7개의 모든 ELR+ CXC 케모카인에 결합함으로써, CXCR1 및 CXCR2 경로, 둘 모두가 차단될 수 있고, 그 결과로 호중구 수송을 더욱 효과적으로 억제시킬 수 있다.
화농성 한선염 (HS)은 만성, 재발성, 염증성 질환으로, 이는 상당한 동반 이환 및 삶의 질 저하와 연관이 있다. HS는 초기에는 연한 피하 결절로 나타난다. 이들 병변은 자발적으로 파열 또는 융합되어 심부 진피의 통증 농양을 형성할 수 있고, 이들은 종종 화농성 배액을 배출한다. 염증성 농양은 궁극적으로 치유되어 섬유증, 진피 구축 및 피부 경화를 일으킨다. HS는 전형적으로 사춘기 이후에 발생하며, 평균 발병 연령은 20대 또는 30대이고; 여성이 이 질환에 걸릴 가능성이 더 높다.
현재 HS 병변은 모낭 막힘으로 시작하여 아마도 모발피지샘 단위의 폐색 및 확장을 초래하고, 이어서, 파열이 일어나는 것으로 간주된다 (Alikhan et al., Hidradenitis suppurativa: a comprehensive review. J Am Acad Dermatol. 2009; 60(4):539-561). (주로 각질세포, 박테리아, 피지 생성물 및 진피의 모발로 이루어진) 모낭 내용물의 압출은 화학주성 염증 반응을 일으킨다. 결과적으로 호중구, 림프구 및 조직구가 유입되어 농양이 형성된다.
HS에 대해 균일하게 효과적인 단일 요법이 없는 바, 이에 수많은 치료 방식들이 사용되고 있다. 그 방식으로는 항생제, 레티노이드, 호르몬, 면역 억제제 및 항염증제, 신경독소, 방사선요법 및 수술을 포함한다. 종양 괴사 인자 억제제인 아달리무맙은 2015년에 HS 치료용으로 승인을 받았다. 그러나, 많은 HS 환자가 아달리무맙에 반응을 보이지 않는다. HS 치료에 효과적인 요법에 대한 상당부 미충족된 의학적 요구가 여전히 남아있다.
추가로, 인간 환자에서 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하고, 중화시키는 항체의 임의의 안전하고, 내성을 나타내며, 효과적인 사용에 대해서는 이전에 기술된 바 없다.
본원에서는 화농성 한선염 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 치료 유효량의, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여함으로써 화농성 한선염 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 화농성 한선염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서는 화농성 한선염 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 치료 유효량의, 인간 성장-조절 온코진 ("Gro")-알파, 인간 Gro-베타, 인간 Gro-감마, 인간 상피 호중구 활성화 펩티드-78, 인간 과립구 화학주성 단백질-2, 인간 호중구 활성화 단백질-2, 및 인간 인터류킨-8에 결합하는 항체, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체는 경쇄 상보성 결정 영역 ("LCDR") LCDR1, LCDR2, LCDR3, 및 중쇄 상보성 결정 영역 ("HCDR") HCDR1, HCDR2, HCDR3을 포함하고, 여기서 LCDR1은 서열식별번호 7을 포함하고, LCDR2는 서열식별번호 8을 포함하고, LCDR3은 서열식별번호 9를 포함하고, HCDR1은 서열식별번호 10을 포함하고, HCDR2는 서열식별번호 11을 포함하고, HCDR3은 서열식별번호 12를 포함하는 것인, 화농성 한선염 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 화농성 한선염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
본원에서는 또한 화농성 한선염 치료에서 사용하기 위한, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서는 화농성 한선염 치료에서 사용하기 위한, 인간 성장-조절 온코진 ("Gro")-알파, 인간 Gro-베타, 인간 Gro-감마, 인간 상피 호중구 활성화 펩티드-78, 인간 과립구 화학주성 단백질-2, 인간 호중구 활성화 단백질-2, 및 인간 인터류킨-8에 결합하는 항체이며, 여기서 항체는 경쇄 상보성 결정 영역 ("LCDR") LCDR1, LCDR2, LCDR3 및 중쇄 상보성 결정 영역 ("HCDR") HCDR1, HCDR2, HCDR3을 포함하고, 여기서 LCDR1은 서열식별번호 7을 포함하고, LCDR2는 서열식별번호 8을 포함하고, LCDR3은 서열식별번호 9를 포함하고, HCDR1은 서열식별번호 10을 포함하고, HCDR2는 서열식별번호 11을 포함하고, HCDR3은 서열식별번호 12를 포함하는 것인 항체, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
본원에서는 또한 화농성 한선염 치료를 위한 의약의 제조에서의, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서는 화농성 한선염 치료를 위한 의약의 제조에서의, 인간 성장-조절 온코진 ("Gro")-알파, 인간 Gro-베타, 인간 Gro-감마, 인간 상피 호중구 활성화 펩티드-78, 인간 과립구 화학주성 단백질-2, 인간 호중구 활성화 단백질-2, 및 인간 인터류킨-8에 결합하는 항체의 용도이며, 여기서 항체는 경쇄 상보성 결정 영역 ("LCDR") LCDR1, LCDR2, LCDR3 및 중쇄 상보성 결정 영역 ("HCDR") HCDR1, HCDR2, HCDR3을 포함하고, 여기서 LCDR1은 서열식별번호 7을 포함하고, LCDR2는 서열식별번호 8을 포함하고, LCDR3은 서열식별번호 9를 포함하고, HCDR1은 서열식별번호 10을 포함하고, HCDR2는 서열식별번호 11을 포함하고, HCDR3은 서열식별번호 12를 포함하는 것인 항체의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 피하로 투여된다.
하기에서 논의되는 바와 같이, 항체 1에 대한 최종 반감기 (t1/2)는 약 2주인 것으로 추정된다. 일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 2주에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 매주 투여된다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 100 mg 내지 약 1,000 mg (예컨대, 약 100 mg 내지 약 1,000 mg, 약 150 mg 내지 약 900 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 250 mg 내지 약 700 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1,000 mg)의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 100 mg 내지 약 600 mg (예컨대, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg)의 용량으로 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 100 mg 내지 약 600 mg (예컨대, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg)의 용량으로 2주에 1회 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 600 mg 내지 약 1,000 mg (예컨대, 약 600 mg 내지 약 1,000 mg, 약 650 mg 내지 약 950 mg, 약 700 mg 내지 약 900 mg, 약 750 mg 내지 약 850 mg, 약 600mg, 약 650mg, 약 700mg, 약 750mg, 약 800mg, 약 850mg, 약 900mg, 약 950mg, 약 100mg)의 용량으로 2주에 1회 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 200 mg 내지 약 600 mg (예컨대, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg)의 용량으로 2주에 1회 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 300 mg 내지 약 600 mg (예컨대, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg)의 용량으로 2주에 1회 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 100 mg 내지 약 150 mg의 용량으로 2주에 1회 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 300 mg의 용량으로 2주에 1회 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 600 mg의 용량으로 2주에 1회 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 명시된 정맥내 용량 이전에 로딩 용량으로 투여된다. 예를 들어, 로딩 용량은 몇 주 동안 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 더 짧은 투약 간격의 (예컨대, 매주) 정맥내 고용량 (예컨대, 약 600 mg 내지 약 1,000 mg)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 로딩 용량은 몇 주 동안 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 매주 정맥내로 600 mg이다. 일부 실시양태에서, 로딩 용량은 몇 주 동안 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 매주 정맥내로 700 mg이다. 일부 실시양태에서, 로딩 용량은 몇 주 동안 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 매주 정맥내로 800 mg이다. 일부 실시양태에서, 로딩 용량은 몇 주 동안 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 매주 정맥내로 900 mg이다. 일부 실시양태에서, 로딩 용량은 몇 주 동안 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 매주 정맥내로 1,000 mg이다.
하기 제시된 바와 같이, 항체 1의 피하 주사에 대한 생체이용률은 항체 1의 정맥내 주사의 대략 65%인 것으로 추정된다. 일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 150 mg 내지 약 1,500 mg (예컨대, 약 150 mg 내지 약 1,500 mg, 약 200 mg 내지 약 1,400 mg, 약 250 mg 내지 약 1,300 mg, 약 300 mg 내지 약 1,200 mg, 약 350 mg 내지 약 1,100 mg, 약 400 mg 내지 약 1,000 mg, 약 450 mg 내지 약 900 mg, 약 600 mg 내지 약 900 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1,000 mg, 약 1,050 mg, 약 1,100 mg, 약 1,150 mg, 약 1,200 mg, 약 1,250 mg, 약 1,300 mg, 약 1,350 mg, 약 1,400 mg, 약 1,450 mg, 약 1,500 mg)의 용량으로 피하로 투여된다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 150 mg 내지 약 900 mg (예컨대, 약 150 mg 내지 약 900 mg, 약 300 mg 내지 약 900 mg, 약 450 mg 내지 약 900 mg, 약 600 mg 내지 약 900 mg, 약 750 mg 내지 약 900 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 750 mg, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 약 600 mg 내지 약 750 mg, 약 150 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 600 mg, 약 150 mg 내지 약 450 mg, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg)의 용량으로 피하로 투여된다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 150 mg 내지 약 900 mg (예컨대, 약 150 mg 내지 약 900 mg, 약 300 mg 내지 약 900 mg, 약 450 mg 내지 약 900 mg, 약 600 mg 내지 약 900 mg, 약 750 mg 내지 약 900 mg, 약 150 mg 내지 약 750 mg, 약 300 mg 내지 약 750 mg, 약 450 mg 내지 약 750 mg, 약 600 mg 내지 약 750 mg, 약 150 mg 내지 약 600 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 약 450 mg 내지 약 600 mg, 약 150 mg 내지 약 450 mg, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg)의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여된다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 900 mg 내지 약 1,500 mg (예컨대, 약 900 mg 내지 약 1,500 mg, 약 1,000 mg 내지 약 1,400 mg, 약 1,100 mg 내지 약 1,300 mg, 약 1,000 mg, 약 1,100 mg, 약 1,200 mg, 약 1,300 mg, 약 1,400 mg, 약 1,500 mg)의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여된다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 300 mg 내지 약 900 mg (예컨대, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg)의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여된다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 450 mg 내지 약 900 mg (예컨대, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg)의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여된다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 300 mg의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 450 mg의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 600 mg의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 900 mg의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여된다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 150 mg 내지 약 600 mg (예컨대, 약 150 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 250 mg 내지 약 450 mg, 약 300 mg 내지 약 450 mg, 약 350 mg 내지 약 450 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg)의 용량으로 매주 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 250 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 매주 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 250 mg의 용량으로 매주 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 300 mg의 용량으로 매주 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 350 mg의 용량으로 매주 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 400 mg의 용량으로 매주 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 약 450 mg의 용량으로 매주 피하로 투여된다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 명시된 피하 용량 이전에 로딩 용량으로 투여된다. 예를 들어, 로딩 용량은 몇 주 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 내지 몇 개월 (예컨대, 1, 2, 또는 3개월) 동안 더 짧은 투약 간격의 (예컨대, 매주 또는 매 3일마다) 피하 고용량 (예컨대, 약 900 mg 내지 약 1,500 mg)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 로딩 용량은 몇 주 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 내지 몇 개월 (예컨대, 1, 2, 또는 3개월) 동안 매주 피하로 900 mg이다. 일부 실시양태에서, 로딩 용량은 몇 주 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 내지 몇 개월 (예컨대, 1, 2, 또는 3개월) 동안 매주 피하로 1,000 mg이다. 일부 실시양태에서, 로딩 용량은 몇 주 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 내지 몇 개월 (예컨대, 1, 2, 또는 3개월) 동안 매주 피하로 1,100 mg이다. 일부 실시양태에서, 로딩 용량은 몇 주 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 내지 몇 개월 (예컨대, 1, 2, 또는 3개월) 동안 매주 피하로 1,200 mg이다. 일부 실시양태에서, 로딩 용량은 몇 주 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 내지 몇 개월 (예컨대, 1, 2, 또는 3개월) 동안 매주 피하로 1,300 mg이다. 일부 실시양태에서, 로딩 용량은 몇 주 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 내지 몇 개월 (예컨대, 1, 2, 또는 3개월) 동안 매주 피하로 1,400 mg이다. 일부 실시양태에서, 로딩 용량은 몇 주 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 내지 몇 개월 (예컨대, 1, 2, 또는 3개월) 동안 매주 피하로 1,500 mg이다.
일부 실시양태에서, 로딩 용량은 몇 주 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 내지 몇 개월 (예컨대, 1, 2, 또는 3개월) 동안 매 3일마다 피하로 900 mg이다. 일부 실시양태에서, 로딩 용량은 몇 주 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 내지 몇 개월 (예컨대, 1, 2, 또는 3개월) 동안 매 3일마다 피하로 1,000 mg이다. 일부 실시양태에서, 로딩 용량은 몇 주 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 내지 몇 개월 (예컨대, 1, 2, 또는 3개월) 동안 매 3일마다 피하로 1,100 mg이다. 일부 실시양태에서, 로딩 용량은 몇 주 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 내지 몇 개월 (예컨대, 1, 2, 또는 3개월) 동안 매 3일마다 피하로 1,200 mg이다. 일부 실시양태에서, 로딩 용량은 몇 주 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 내지 몇 개월 (예컨대, 1, 2, 또는 3개월) 동안 매 3일마다 피하로 1,300 mg이다. 일부 실시양태에서, 로딩 용량은 몇 주 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 내지 몇 개월 (예컨대, 1, 2, 또는 3개월) 동안 매 3일마다 피하로 1,400 mg이다. 일부 실시양태에서, 로딩 용량은 몇 주 (예컨대, 2, 3, 또는 4주) 내지 몇 개월 (예컨대, 1, 2, 또는 3개월) 동안 매 3일마다 피하로 1,500 mg이다. 피하 로딩 용량은 단일 주사로 또는 몇 회에 걸친 별도의 주사 (예컨대, 2, 3, 또는 4회 주사)로 달성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체, 예컨대, 항체 1, 또는 상기 항체를 포함하는 제약 조성물은 명시된 용량 이전에 로딩 용량 없이 투여된다.
본원에서 사용되는 바, "인간 ELR+ CXC 케모카인"이라는 용어는 E-L-R 모티프를 갖고, CXCR1 및/또는 CXCR2 수용체에 결합하는 7개의 공지된 CXC 케모카인을 지칭한다. 인간 ELR+ CXC 케모카인은 인간 Gro-알파 (CXCL1로도 또한 공지) (서열식별번호 13), 인간 Gro-베타 (CXCL2로도 또한 공지) (서열식별번호 14), 인간 Gro-감마 (CXCL3으로도 또한 공지) (서열식별번호 15), 인간 ENA-78 (CXCL5로도 또한 공지) (서열식별번호 16), 인간 GCP-2 (CXCL6으로도 또한 공지) (서열식별번호 17), 인간 NAP-2 (CXCL7로도 또한 공지) (서열식별번호 18), 및 인간 IL-8 (CXCL8로도 또한 공지) (서열식별번호 19)이다. 총괄하여, 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인은 본원에서 "인간 범-ELR+ CXC 케모카인"으로 명명된다.
본원에서 사용되는 바, "항체"라는 용어는 디술피드 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)인 4개의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 모노클로날 면역글로불린 분자를 지칭한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2, 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 경쇄 불변 영역, CL로 구성된다. HCVR 및 LCVR 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 명명되는, 더욱 보존된 영역이 산재된, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 명명되는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 HCVR 및 LCVR은 아미노 말단에서 카르복시 말단으로 하기의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. HCVR 내의 CDR 영역은 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3으로 명명된다. LCVR 내의 CDR 영역은 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3으로 명명된다. CDR은 항원과 특이적 상호작용을 형성하는 잔기의 대부분을 함유한다. 현재, 항체에 대한 3가지 CDR 할당 체계가 서열 서술에 사용된다. 카바트(Kabat) CDR 정의 (Kabat et al., "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))는 항체 서열 가변성을 기초로 한다. 코티아(Chothia) CDR 정의 ([Chothia et al., "Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins", Journal of Molecular Biology, 196, 901-917 (1987)]; [Al- Lazikani et al., "Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins", Journal of Molecular Biology, 273, 927-948 (1997)])는 항체의 3차원 구조 및 CDR 루프의 위상학을 기초로 한다. 코티아 CDR 정의는 HCDR1 및 HCDR2를 제외하고는 카바트 CDR 정의와 동일하다. 본 발명의 목적을 위해, 카바트 및 코티아 정의의 하이브리드가 CDR을 정의하는 데 사용된다. HCVR 및 LCVR 영역 내의 아미노산의 할당은 카바트 넘버링 관례를 따른다. "항체"라는 용어는 아실화 및 글리코실화를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 항체에 대한 임의의 세포 번역 후 변형을 포함하는 것으로 추가로 이해된다.
본원에서 사용되는 바, "셉타-특이적 항체"라는 용어는 높은 친화도 (예컨대, 약 5 x 10-11 M 내지 약 1 x 10-9 M 범위의 결합 친화도 (KD))로 7개의 모든 인간 ELR+ CXC 케모카인에 결합하는 항체를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "환자"는 인간 ELR+ CXC 케모카인 수준의 감소 또는 인간 ELR+ CXC 케모카인에 의해 유도되는 생체활성의 감소가 도움이 되는 질환, 장애 또는 병태를 앓는 인간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "치료" 또는 "치료하는"은 본원에 개시된 장애의 진행의 감속, 제어 또는 정지가 있을 수 있는 모든 프로세스를 지칭하지만, 반드시 모든 장애 증상의 완전한 제거를 의미하는 것은 아니다. 치료는 환자, 특히, 인간에서의 질환 또는 병태의 치료를 위한 본 발명의 항체의 투여를 포함한다.
건강한 대상체에서 항체 1의 안전성, 내약성, 약동학적 성질, 및 약력학적 성질을 평가하기 위한 단일 상승 용량 연구 (NCT02148627).
본 연구의 1차 목적은 추가의 임상 연구를 위한 적절한 용량 범위를 정의하기 위해 일본인 대상체를 포함한 건강한 대상체에서 항체 1의 단일 용량의 안전성과 내약성을 조사하는 것이다. 본 목적의 종점은 SAE (중증 이상 사례) 및 TEAE (치료 유발 이상 사례)의 발병률이다. 본 연구의 2차 목적은 일본인 대상체를 포함한 건강한 대상체에서 단일 용량의 항체 1의 피하 (SC) 투여 후의 생체이용률 추정을 포함하는, 항체 1의 약동학적 성질 (PK)을 특징화하는 것이다. 종점으로는 Cmax (최대 약물 농도 관측치), tmax (Cmax까지의 소요 시간), AUC (항정 상태에서 투약 간격 동안 농도-시간 곡선하 면적) 및 항약물 항체의 존재를 포함한다.
본 연구에서, 항체 1을 단일-상승 용량 연구에서 39명의 건강한 대상체에게 투여하였고, 여기서 10 mg, 30 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 또는 700 mg 용량의 항체 1을 천천히 정맥내 (IV) 주입으로 투여하거나; 또는 100 mg 용량의 항체 1을 SC 주사에 의해 투여하여 생체이용률을 평가하였다. 추가로, 호중구 화학주성 및 축적을 평가하기 위해 10 mg, 30 mg, 100 mg, 200 mg, 및 400 mg 용량의 항체 1을 IV로 받은 대상체에서 피부 수포를 유도하였다.
사망 또는 중증 이상 사례 (SAE)에 대한 보고는 없었다. 보고된 이상 사례 (AE)는 이상 사례 공통 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events: CTCAE)을 사용하여 등급화하였다. 보고된 모든 AE는 등급 1이었는데, 단, 예외적으로, 1명의 대상체가 등급 2 사례를 보고하였는데, 연구원은 이를 연구 약물과는 관련이 없는 것으로 간주하였다.
혈액학적 성질 (말초 혈액 호중구 계수) 또는 소변검사에서도 임상적으로 유의적인 변화는 없었다.
활력 징후 또는 심정도 (ECG)에서도 임상적으로 유의적인 변화는 없었다.
항체 1은 시험된 용량 범위에서 선형 PK을 보였고, 여기서 최종 반감기 (t1/2)는 대략 2주인 것으로 추정되었다. 항체 1의 SC 주사에 대한 생체이용률 추정치는 대략 IV 주사의 대략 65%이다.
예비 약력학적 (PD) 평가는 수포액 중에 존재한 호중구의 비율(%)에 초점을 맞추었다. 호중구 데이터는 매우 가변적이었지만, 수포액 중 호중구는 용량에 의존하는 방식으로 감소하는 경향이 있는 것으로 관찰되었다.
피부 질환 환자에서 항체 1의 안전성, 내약성, 및 약동학적 성질을 평가하기위한 다중-용량, 용량-상승 연구 (NCT02896868)
1차 목적은 피부 질환, 예컨대, 화농성 한선염 환자에서 항체 1의 다중 정맥내 용량의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다. 본 목적의 종점은 SAE (중증 이상 사례) 및 TEAE (치료 유발 이상 사례)의 발병률이다.
2차 목적은 피부 질환, 예컨대, HS 환자에서 IV 투여 후의 항체 1의 PK 파라미터를 추정하고; 항약물 항체의 잠재적 발생 및 그가 항체 1의 안전성 및 PK에 미치는 영향을 평가하는 것이다. 종점으로는 Cmax (최대 약물 농도 관측치), tmax (Cmax까지의 소요 시간), AUC (항정 상태에서 투약 간격 동안 농도-시간 곡선하 면적) 및 항약물 항체의 존재를 포함한다.
탐구 목적은 피부과적 상태 및 다른 PD 척도 (예컨대, 임상 등급 점수)에 대한 적절한 임상 종점에 대한 용량 및 노출 반응 관계를 탐구하는 것이다. 종점으로는 HiSCR, 농양 및 염증성 결절 계수, 변형된 염증성 결절 계수, 변형된 사토리우스(Sartorius) 점수, HS-PGA 점수, 및 (수치 평가 척도(Numeric Rating Scale)를 통한) 피부 통증에 관한 환자의 글로벌 평가 (Patient's Global Assessment of Skin Pain)를 포함한다.
이는 예컨대, HS와 같은 피부 질환 환자에서의 다기관, 무작위, 위약 대조, 및 다중 상승 용량 연구이다. 환자 및 연구원은 연구 처리에 대해 맹검화되어 있다. 스크리닝은 항체 1의 제1 투약 전 최대 28일 전에 이루어진다.
본 연구에 참여하는 환자는 연구원의 재량에 따라 주입 완료 후 최소 30분, 또는 그 초과의 기간 동안에 걸쳐 저속 IV 주입을 받는다. 항체 1 또는 위약은 총 4회 투약을 위해 매 2주마다 (Q2W) 투여된다. 항체 1의 t1/2이 대략 2주이기 때문에 Q2W인 투약 빈도가 선택된다. HS 환자에 대한 용량 수준은 300 mg 및 600 mg의 항체 1이며, 이는 NCT02148627 연구에 기초하여 선택된다.
PK 분석을 위한 샘플을 매회 주입 전에, 제1 주입 종료시, 및 최종 투약 후 12주 동안 채취한다. 임상 실험실 안전성 검사, 활력 징후 및 ECG는 투약 기간 내내 및 최종 투약 후 12주 동안 평가한다. 면역원성 (항약물 항체)은 다중 시점에 평가하고, 최종 샘플을 연구 약물 최종 주입 후 12주 동안 채취한다.
연구 등록을 대한 환자의 적격성은 병력, 신체 검사 (체중, 신장 및 체온 포함), 활력 징후, 임상 실험실 검사 및 ECG 스크리닝 결과를 기초로 한다.
신체 검사시 존재하는 임의의 병태의 성질 및 임의의 기존 병태 또는 관련 병력은 문서화한다.
스크리닝은 등록 전 최대 28일 전에 이루어질 수 있다. 스크리닝 후 28일 이내에 등록하지 않은 환자는 그의 적격성 확인을 위해 추가 의료 평가 및/또는 임상 측정을 받을 수 있다. 일부 검사는 연구원의 재량에 따라 반복될 수 있으며, "재스크리닝"을 구성하지는 않는다.
환자는 스크리닝 및/또는 등록시 하기 기준을 모두 충족하는 경우에만 본 연구에 포함될 자격이 있다:
[1] 만성 화농성 한선염을 앓고, 기준선 이전 적어도 1년 동안 HS 진단을 받고, 이전에 항생제 요법을 받은 바 있고, 하기 기준을 충족함:
· 적어도 2개의 상이한 해부학적 부위에 HS 병변의 존재를 보이며, 그 중 하나는 적어도 헐리 단계(Hurley Stage) II 또는 헐리 단계 III이어야 함;
· 방문 2 시점에 적어도 3개의 농양 및/또는 결절과 함께 적어도 중등도인 중증도의 화농성 한선염 - 의사 글로벌 평가 (HS-PGA: Hidradenitis Suppurativa - Physician Global Assessment) 점수를 가짐;
· HS 치료를 위해 경구 항생제 경험이 있고, 그에 대해 부적절한 반응을 보임;
[2] 적어도 18세임;
· 남성 환자: 효과적인 피임 방법 사용에 동의하고, 연구 지속 기간 + 항체 1의 최종 투약 후 3개월 동안 정자는 기증하지 않아야 함;
· 여성 환자: 출산 가능성이 없는 여성이 참여할 수 있고, 불임이거나, 또는 폐경 후인 여성을 포함함;
· 여성 환자: 출산 가능성이 있는 경우, 소변 임신 테스트에 기초하여 매 치료 투약 이전에 임신 테스트 결과가 음성인 여성이 참여할 수 있다. 연구 동안 및 항체 1의 최종 투약 후 3개월 동안 하나의 고도로 효과적인 피임 방법 또는 2개의 효과적인 피임 방법의 조합을 사용하는 것에 동의하여야 함;
[3] 스크리닝시 최소 체중이 50 kg임;
[4] 프로토콜에 따라 혈액 샘플링 및 항체 1 투여를 허용할 정도로 충분한 정맥 접근을 가짐;
[5] 연구 기간 동안 신뢰할 수 있고, 기꺼이 자신을 사용할 수 있으며, 연구 절차를 따를 용의가 있음;
[6] 서명된 사전 동의서를 제공할 수 있고, 기꺼이 그러할 용의가 있음;
[7] 스크리닝시를 포함하여, 하기와 같은 적절한 기관 기능을 가짐:
· 혈액: 절대 호중구 계수 ≥1.8 x 109/L, 혈소판 계수 ≥100 x 109/L, 헤모글로빈 수준 ≥10.0 g/dL, 절대 림프구 계수 >0.8 x 109/L (환자 ≥60세) 또는 1.0 x 109/L (환자 ≤59세), 및 전체 백혈구 계수 ≥3.6 x 109/L
· 간: 빌리루빈 수준 ≤1.5 x ULN (정상의 상한) 및 알칼리성 포스파타제 (ALP), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT), 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) ≤1.5 x ULN
· 신장: 혈청 크레아티닌 수준 ≤1.5 x ULN.
배제 기준으로는 하기를 포함한다:
· 연구 1일째 (방문 2) 이전 14일 이내에 HS 관련 통증에 대해 경구용 오피오이드를 받았거나, 또는 연구 동안 오피오이드를 복용할 것으로 예상되는 경우;
· 배액 누공이 25개 초과로 존재하는 경우;
· 항체 1의 제1 투약 전 마지막 4주 동안 HS에 대한 외과적 치료를 받은 경우;
· 연구와 직접 관련된 연구 현장 직원 또는 그의 직계 가족인 경우. 직계 가족은 배우자, 생물학적 또는 법적 보호자, 자녀 또는 형제 자매로 정의됨;
· 연구에 참여하고, 그의 직원을 배제해야 하는 스폰서 직원 및 제휴 파트너인 경우;
· 현재 연구원 제품 (IP) 또는 본 연구와 과학적 또는 의학적으로 양립할 수 없는 것으로 판단되는 임의의 다른 유형의 의학 연구를 수반하는 임상 시험에 등록한 상태인 경우;
· 지난 30일 (방문 2시) 이내에 IP를 수반하는 임상 시험에 참여한 경우. 이전 IP의 반감기가 7일을 초과한다면, 3개월 또는 5번의 반감기를 거치는 시간 (어느 것이든 더 긴 기간)이 경과하여야 함;
· 본 연구, 또는 항체 1을 연구하는 임의의 다른 연구를 이전에 완료한 바 있거나, 또는 탈퇴한 바 있고, 이전에 항체 1을 받은 적이 있는 경우;
· 항체 1, 관련 화합물, 또는 제제의 임의 성분에 대해 알려진 알레르기가 있거나, 심각한 아토피 병력이 있는 경우;
· 연구원의 견해로는 본 연구에의 참여와 연관된 위험을 증가시키는 12-리드 ECG 이상을 보이는 경우;
· 연구원에 의해 측정된 바, 혈압이 비정상적인 경우;
· 약물의 흡수, 대사 또는 제거를 현저하게 변경시킬 수 있거나; IP 복용시 위험이 될 수 있거나; 또는 데이터 해석을 방해할 수 있는 심혈관 장애, 호흡기 장애, 간 장애, 신장 장애, 위장 장애, 내분비 장애, 혈액 장애 또는 신경계 장애의 중요한 병력이거나, 또는 현재 앓고 있는 경우;
· 중요한 신경정신계 장애 (자살 생각, 자살 시도, 양극성 장애 및 장기간 우울증을 포함하나, 이에 제한되지 않음)의 과거 병력이 있거나, 또는 임상적으로 중요한 신경정신계 장애가 계속 진행 중인 경우;
· 알려진 남용 약물을 정기적으로 사용하고/거나, 비뇨기 약물 스크리닝에서 양성 소견을 보인 경우;
· 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 및/또는 양성 인간 HIV 항체의 증거를 보이는 경우;
· C형 간염 및/또는 C형 간염 항체 양성의 증거를 보이는 경우;
· B형 간염의 증거: B형 간염 코어 항체 양성 (HBcAb+) 및/또는 B형 간염 표면 항원 양성을 보이는 경우;
· 기준선 이전 28일 이내에 임의의 전신 (경구 포함) 항생제 또는 항감염 치료를 받은 적이 있는 경우;
· 연구원의 재량에 따라 스크리닝 28일 이내에 임의의 중증 감염을 앓았거나, 또는 제1 투약 전 14일 이내에 활동성 감염의 증거가 있는 경우;
· 연구원의 견해로 패혈증의 위험이 있는 경우;
· 수유 중인 여성인 경우;
· 지난 달 (스크리닝 방문시) 500 mL 초과로 헌혈을 한 경우;
· 주당 평균 알콜 섭취량이 21 유닛/주 (최대 65세까지의 남성 환자) 및 14 유닛/주 (65세 초과의 남성 환자 및 여성 환자)를 초과하는 경우 (여기서, 1유닛 = 12 oz 또는 360 mL 맥주, 5 oz 또는 150 mL 와인, 1.5 oz 또는 45 mL 증류주);
· 스크리닝 3개월 이내에 대상 포진 증상을 보인 경우;
· 병력 및 검사, 흉부 x선 (후방-전방 및 측방) 및 TB 검사에 의해 기록된 바와 같이 활동성 또는 잠복성 결핵 (TB)의 증거를 보이는 경우: 투베르쿨린 피부 검사에서 48 내지 72시간째에 피부 경화 <5 mm인 것으로 정의되는 음성이거나, 또는 콴티FERON®-TB 골드(QuantiFERON®-TB Gold) 검사에서 음성 (불활정 아님)인 경우. 투베르쿨린 피부 검사 또는 콴티FERON-TB 골드 검사를 수행하기 위한 선택은 현지 허가 및 치료 기준에 따라 연구원에 의해 이루어지지만, 이전에 바실러스 칼메트-게렝(Bacillus Calmette-Gueerin) 백신을 맞는 환자에 대해 사용되어야 함. 콴티FERON-TB 골드 검사는 허가받은 국가에서만 사용할 수 있으며, 이 검사의 사용은 이전 치료(들)에 따라 달라짐. 이 검사는 이전 치료(들)가 유의적인 면역억제를 일으킨다면, 적합하지 않을 수도 있음;
· 스크리닝 1개월 이내에 약독화된 생백신(들)을 받았거나, 연구 기간 동안 면역이 약화될 예정인 경우;
· 기준선 이전 3개월 또는 5번의 반감기를 거치는 시간 (어느 것이든 더 긴 기간) 이내에 생물학적 제제 (예컨대, 시판되는 약물을 비롯한, 모노클로날 항체)로 치료를 받은 경우. 이전에 관심 징후에 대한 생물학적 제제를 받았지만, 1차 효능이 부족하여 실패한 환자는 본 연구 참여에서 배제됨;
· 인간화 모노클로날 항체에 대해 중증의 알레르기를 보이는 경우;
· 임상적으로 중요한 다중 또는 중증 약물 알레르기, 국소 코르티코스테로이드에 대한 불내성 또는 중증의 치료 후 과민 반응 (중증 다형 홍반, 선형 면역글로불린 [Ig] A 피부병, 독성 표피 괴사 또는 박리성 피부염을 포함하나, 이에 제한되지 않음)을 보이는 경우;
· 3년 동안 전이성 질환의 증거 없이, 절제된 피부의 기저 세포 또는 편평 상피 암종을 제외하고, 지난 5년 이내에 림프종, 백혈병 또는 임의의 악성 종양을 앓은 경우;
· 지난 10년 이내에 유방암을 앓은 경우;
· 연구원 또는 스폰서의 견해상, 본 연구에 참여하는 것이 부적합한 경우.
결과:
4명 HS 환자에는 총 4회의 투약을 위해 매 2주마다 (Q2W) 300 mg의 항체 1 을 정맥내로 투약하였고; 1명의 HS 환자는 동일한 용량 및 투약 요법으로 위약을 받았다. 치료 8주 후 (최종 투약 후 2주 경과시), 300 mg의 항체 1을 투약받은 4명의 HS 환자 중 3명은 그의 농양 및 염증성 결절 계수가 ≥50% 감소된 것으로 관찰되었고, 4명의 HS 환자 중 1명은 화농성 한선염 임상 반응(Hidradenitis Suppurativa Clinical Response: HiSCR) 종점 기준을 모두 충족시켰다.
3명 HS 환자에는 총 4회의 투약을 위해 매 2주마다 (Q2W) 600 mg의 항체 1 을 정맥내로 투약하였다. 치료 8주 후 (최종 투약 후 2주 경과시), 600 mg의 항체 1을 투약받은 3명의 HS 환자 모두 그의 농양 및 염증성 결절 계수가 ≥50% 감소된 것으로 관찰되었고, 3명의 환자 모두 HiSCR 종점 기준을 모두 충족시켰다.
본 연구에서는 사망, SAE, 또는 AE로 인한 중단은 관찰되지 않았다.
그러므로, 항체 1은 인간 환자에서 화농성 한선염을 안전하고, 효과적으로 치료하는 데 사용될 수 있다.
서열
항체 1
중쇄
아미노산 서열: 서열식별번호 1
항체 1
중쇄
가변 영역: 서열식별번호 2
항체 1
경쇄
아미노산 서열: 서열식별번호 3
항체 1
경쇄
가변 영역: 서열식별번호 4
항체 1
중쇄
DNA 서열: 서열식별번호 5
항체 1
경쇄
DNA 서열: 서열식별번호 6
항체 1
LCDR1
: 서열식별번호 7
항체 1
LCDR2
: 서열식별번호 8
항체 1
LCDR3
: 서열식별번호 9
항체 1
HCDR1
: 서열식별번호 10
항체 1
HCDR2
: 서열식별번호 11
항체 1
HCDR3
: 서열식별번호 12
인간
Gro
-알파 (
CXCLl
): 서열식별번호 13
인간
Gro
-베타 (
CXCL2
): 서열식별번호 14
인간
Gro
-감마 (
CXCL3
): 서열식별번호 15
인간
ENA
-78 (
CXCLS
): 서열식별번호 16
인간
GCP
-2 (
CXCL6
): 서열식별번호 17
인간 NAP-2 (
CXCL7
): 서열식별번호 18
인간 IL-8 (
CXCL8
): 서열식별번호 19
SEQUENCE LISTING
<110> ELI LILLY AND COMPANY
<120> Pan-ELR+ CXC Chemokine Antibodies for the Treatment of
Hidradenitis Suppurativa
<130> X22193
<150> 62/748838
<151> 2018-10-22
<150> 62/791061
<151> 2019-01-11
<160> 19
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 452
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Ser Pro Asn Ser Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Ser Tyr Tyr Pro Ser Arg Glu Tyr Tyr Gly
100 105 110
Ser Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr
130 135 140
Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr
195 200 205
Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
210 215 220
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
225 230 235 240
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
325 330 335
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Gly
450
<210> 2
<211> 126
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asn Ile Ser Pro Asn Ser Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Pro Tyr Ser Tyr Tyr Pro Ser Arg Glu Tyr Tyr Gly
100 105 110
Ser Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 3
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 3
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Ser Val Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Asn Asn Glu Trp Pro Glu
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 4
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 4
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Ser Val Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Asn Asn Glu Trp Pro Glu
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 5
<211> 1356
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 5
caggtgcagc tggtgcagtc tggtgctgaa gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtg 60
tcctgcaagg catctggcta cgagttcacc agctactgga ttcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaaat atttctccta atagtggtag tgctaactac 180
aatgagaagt tcaagagcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagagggc 300
ccttacagtt attatccgag tagggagtac tatggctctg acctctgggg gcaagggacc 360
ctagtcacag tctcctcagc ctccaccaag ggcccatcgg tcttcccgct agcgccctgc 420
tccaggagca cctccgagag cacagccgcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480
gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540
gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600
agcttgggca cgaagaccta cacctgcaac gtagatcaca agcccagcaa caccaaggtg 660
gacaagagag ttgagtccaa atatggtccc ccatgcccac cctgcccagc acctgagttc 720
ctggggggac catcagtctt cctgttcccc ccaaaaccca aggacactct catgatctcc 780
cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag 840
ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 900
cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960
aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa 1020
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080
caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc 1140
agcgacatcg ccgtggagtg ggaaagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaggctaac cgtggacaag 1260
agcaggtggc aggaggggaa tgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320
cactacacac agaagagcct ctccctgtct ctgggt 1356
<210> 6
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 6
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca aagtatcagc aataacctac actggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctattat acttcccggt ccgtctctgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtggacag aataacgagt ggcctgaggt gttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
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cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gc 642
<210> 7
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 7
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn Leu His
1 5 10
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 8
Tyr Thr Ser Arg Ser Val Ser
1 5
<210> 9
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 9
Gly Gln Asn Asn Glu Trp Pro Glu Val
1 5
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 10
Gly Tyr Glu Phe Thr Ser Tyr Trp Ile His
1 5 10
<210> 11
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 11
Asn Ile Ser Pro Asn Ser Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 12
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 12
Glu Gly Pro Tyr Ser Tyr Tyr Pro Ser Arg Glu Tyr Tyr Gly Ser Asp
1 5 10 15
Leu
<210> 13
<211> 73
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Ala Ser Val Ala Thr Glu Leu Arg Cys Gln Cys Leu Gln Thr Leu Gln
1 5 10 15
Gly Ile His Pro Lys Asn Ile Gln Ser Val Asn Val Lys Ser Pro Gly
20 25 30
Pro His Cys Ala Gln Thr Glu Val Ile Ala Thr Leu Lys Asn Gly Arg
35 40 45
Lys Ala Cys Leu Asn Pro Ala Ser Pro Ile Val Lys Lys Ile Ile Glu
50 55 60
Lys Met Leu Asn Ser Asp Lys Ser Asn
65 70
<210> 14
<211> 73
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Ala Pro Leu Ala Thr Glu Leu Arg Cys Gln Cys Leu Gln Thr Leu Gln
1 5 10 15
Gly Ile His Leu Lys Asn Ile Gln Ser Val Lys Val Lys Ser Pro Gly
20 25 30
Pro His Cys Ala Gln Thr Glu Val Ile Ala Thr Leu Lys Asn Gly Gln
35 40 45
Lys Ala Cys Leu Asn Pro Ala Ser Pro Met Val Lys Lys Ile Ile Glu
50 55 60
Lys Met Leu Lys Asn Gly Lys Ser Asn
65 70
<210> 15
<211> 73
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Ala Ser Val Val Thr Glu Leu Arg Cys Gln Cys Leu Gln Thr Leu Gln
1 5 10 15
Gly Ile His Leu Lys Asn Ile Gln Ser Val Asn Val Arg Ser Pro Gly
20 25 30
Pro His Cys Ala Gln Thr Glu Val Ile Ala Thr Leu Lys Asn Gly Lys
35 40 45
Lys Ala Cys Leu Asn Pro Ala Ser Pro Met Val Gln Lys Ile Ile Glu
50 55 60
Lys Ile Leu Asn Lys Gly Ser Thr Asn
65 70
<210> 16
<211> 74
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Ala Ala Val Leu Arg Glu Leu Arg Cys Val Cys Leu Gln Thr Thr Gln
1 5 10 15
Gly Val His Pro Lys Met Ile Ser Asn Leu Gln Val Phe Ala Ile Gly
20 25 30
Pro Gln Cys Ser Lys Val Glu Val Val Ala Ser Leu Lys Asn Gly Lys
35 40 45
Glu Ile Cys Leu Asp Pro Glu Ala Pro Phe Leu Lys Lys Val Ile Gln
50 55 60
Lys Ile Leu Asp Gly Gly Asn Lys Glu Asn
65 70
<210> 17
<211> 75
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Val Ser Ala Val Leu Thr Glu Leu Arg Cys Thr Cys Leu Arg Val Thr
1 5 10 15
Leu Arg Val Asn Pro Lys Thr Ile Gly Lys Leu Gln Val Phe Pro Ala
20 25 30
Gly Pro Gln Cys Ser Lys Val Glu Val Val Ala Ser Leu Lys Asn Gly
35 40 45
Lys Gln Val Cys Leu Asp Pro Glu Ala Pro Phe Leu Lys Lys Val Ile
50 55 60
Gln Lys Ile Leu Asp Ser Gly Asn Lys Lys Asn
65 70 75
<210> 18
<211> 70
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Ala Glu Leu Arg Cys Met Cys Ile Lys Thr Thr Ser Gly Ile His Pro
1 5 10 15
Lys Asn Ile Gln Ser Leu Glu Val Ile Gly Lys Gly Thr His Cys Asn
20 25 30
Gln Val Glu Val Ile Ala Thr Leu Lys Asp Gly Arg Lys Ile Cys Leu
35 40 45
Asp Pro Asp Ala Pro Arg Ile Lys Lys Ile Val Gln Lys Lys Leu Ala
50 55 60
Gly Asp Glu Ser Ala Asp
65 70
<210> 19
<211> 72
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Ser Ala Lys Glu Leu Arg Cys Gln Cys Ile Lys Thr Tyr Ser Lys Pro
1 5 10 15
Phe His Pro Lys Phe Ile Lys Glu Leu Arg Val Ile Glu Ser Gly Pro
20 25 30
His Cys Ala Asn Thr Glu Ile Ile Val Lys Leu Ser Asp Gly Arg Glu
35 40 45
Leu Cys Leu Asp Pro Lys Glu Asn Trp Val Gln Arg Val Val Glu Lys
50 55 60
Phe Leu Lys Arg Ala Glu Asn Ser
65 70
Claims (45)
- 화농성 한선염 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 치료 유효량의, 인간 성장-조절 온코진 ("Gro")-알파, 인간 Gro-베타, 인간 Gro-감마, 인간 상피 호중구 활성화 펩티드-78, 인간 과립구 화학주성 단백질-2, 인간 호중구 활성화 단백질-2, 및 인간 인터류킨-8에 결합하는 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체는 경쇄 상보성 결정 영역 ("LCDR") LCDR1, LCDR2, LCDR3, 및 중쇄 상보성 결정 영역 ("HCDR") HCDR1, HCDR2, HCDR3을 포함하고, 여기서 LCDR1은 서열식별번호(SEQ ID NO:) 7을 포함하고, LCDR2는 서열식별번호 8을 포함하고, LCDR3은 서열식별번호 9를 포함하고, HCDR1은 서열식별번호 10을 포함하고, HCDR2는 서열식별번호 11을 포함하고, HCDR3은 서열식별번호 12를 포함하는 것인, 화농성 한선염 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 화농성 한선염을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 항체가 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체가 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 약 100 mg 내지 약 1,000 mg의 용량으로 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 약 150 mg 내지 약 1,500 mg의 용량으로 피하로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 2주에 1회 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 약 100 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 2주에 1회 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 약 300 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 2주에 1회 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 약 100 mg 내지 약 150 mg의 용량으로 2주에 1회 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 약 300 mg의 용량으로 2주에 1회 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 약 600 mg의 용량으로 2주에 1회 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 명시된 용량 이전에 로딩 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 로딩 용량이 3주 동안 매주 정맥내로 약 600 mg 내지 약 1,000 mg인 방법.
- 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 약 150 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 약 450 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 약 300 mg의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 약 450 mg의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 약 600 mg의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 약 900 mg의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항, 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 약 250 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 매주 피하로 투여되는 것인 방법.
- 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 명시된 용량 이전에 로딩 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 로딩 용량이 3주 동안 매주 또는 매 3일마다 피하로 약 900 mg 내지 약 1,500 mg인 방법.
- 화농성 한선염 치료에서 사용하기 위한, 인간 성장-조절 온코진 ("Gro")-알파, 인간 Gro-베타, 인간 Gro-감마, 인간 상피 호중구 활성화 펩티드-78, 인간 과립구 화학주성 단백질-2, 인간 호중구 활성화 단백질-2, 및 인간 인터류킨-8에 결합하는 항체이며, 여기서 항체는 경쇄 상보성 결정 영역 ("LCDR") LCDR1, LCDR2, LCDR3 및 중쇄 상보성 결정 영역 ("HCDR") HCDR1, HCDR2, HCDR3을 포함하고, 여기서 LCDR1은 서열식별번호 7을 포함하고, LCDR2는 서열식별번호 8을 포함하고, LCDR3은 서열식별번호 9를 포함하고, HCDR1은 서열식별번호 10을 포함하고, HCDR2는 서열식별번호 11을 포함하고, HCDR3은 서열식별번호 12를 포함하는 것인 항체.
- 제23항에 있어서, 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체.
- 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 mg 내지 약 1,000 mg의 용량으로 정맥내로 투여되는 항체.
- 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 약 150 mg 내지 약 1,500 mg의 용량으로 피하로 투여되는 항체.
- 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 2주에 1회 투여되는 항체.
- 제23항 내지 제26항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 2주에 1회 정맥내로 투여되는 항체.
- 제23항 내지 제26항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약 300 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 2주에 1회 정맥내로 투여되는 항체.
- 제23항 내지 제26항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 mg 내지 약 150 mg의 용량으로 2주에 1회 정맥내로 투여되는 항체.
- 제23항 내지 제26항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약 300 mg의 용량으로 2주에 1회 정맥내로 투여되는 항체.
- 제23항 내지 제26항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약 600 mg의 용량으로 2주에 1회 정맥내로 투여되는 항체.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 명시된 용량 이전에 로딩 용량으로 투여되는 항체.
- 제34항에 있어서, 로딩 용량이 3주 동안 매주 정맥내로 약 600 mg 내지 약 1,000 mg인 항체.
- 제23항 내지 제25항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약 150 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여되는 항체.
- 제23항 내지 제25항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약 450 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여되는 항체.
- 제23항 내지 제25항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약 300 mg의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여되는 항체.
- 제23항 내지 제25항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약 450 mg의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여되는 항체.
- 제23항 내지 제25항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약 600 mg의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여되는 항체.
- 제23항 내지 제25항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약 900 mg의 용량으로 2주에 1회 피하로 투여되는 항체.
- 제23항 내지 제25항, 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 약 250 mg 내지 약 450 mg의 용량으로 매주 피하로 투여되는 항체.
- 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 명시된 용량 이전에 로딩 용량으로 투여되는 항체.
- 제43항에 있어서, 로딩 용량이 3주 동안 매주 또는 매 3일마다 피하로 약 900 mg 내지 약 1,500 mg인 항체.
- 화농성 한선염 치료를 위한 의약의 제조에서의, 인간 성장-조절 온코진 ("Gro")-알파, 인간 Gro-베타, 인간 Gro-감마, 인간 상피 호중구 활성화 펩티드-78, 인간 과립구 화학주성 단백질-2, 인간 호중구 활성화 단백질-2, 및 인간 인터류킨-8에 결합하는 항체의 용도이며, 여기서 항체는 경쇄 상보성 결정 영역 ("LCDR") LCDR1, LCDR2, LCDR3 및 중쇄 상보성 결정 영역 ("HCDR") HCDR1, HCDR2, HCDR3을 포함하고, 여기서 LCDR1은 서열식별번호 7을 포함하고, LCDR2는 서열식별번호 8을 포함하고, LCDR3은 서열식별번호 9를 포함하고, HCDR1은 서열식별번호 10을 포함하고, HCDR2는 서열식별번호 11을 포함하고, HCDR3은 서열식별번호 12를 포함하는 것인 항체의 용도.
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