TW202028233A

TW202028233A - 用於治療化膿性汗腺炎之泛－ｅｌｒ＋ｃｘｃ趨化介素抗體

Info

Publication number: TW202028233A
Application number: TW108136327A
Authority: TW
Inventors: 迪帕克瑞提樂帕特爾; 克莉絲汀凱奇麗; 德瑞克雷恩威區
Original assignee: 美商美國禮來大藥廠
Priority date: 2018-10-22
Filing date: 2019-10-08
Publication date: 2020-08-01
Also published as: KR102628314B1; CN112912140A; TWI737000B; US20210340244A1; CN112912140B; WO2020086327A1; JP2023011819A; UA128649C2; JP7410256B2; EP3870288A1; MX2021004363A; US12037387B2; BR112021004900A2; KR20240014601A; JP7171913B2; CA3117142A1; KR20210060582A; SG11202102904TA; AU2019364239A1; MA53976A

Abstract

本發明提供將抗ELR+ CXC趨化介素之抗體用於治療化膿性汗腺炎之方法及用途。本發明亦提供將抗ELR+ CXC趨化介素之抗體用於治療化膿性汗腺炎之方法及用途之的劑量及給藥方案。

Description

用於治療化膿性汗腺炎之泛-ELR+CXC趨化介素抗體

本發明係關於將抗ELR+ CXC趨化介素之抗體用於治療化膿性汗腺炎之方法及用途。本發明亦關於將抗ELR+ CXC趨化介素之抗體用於治療化膿性汗腺炎之方法及用途之劑量及給藥方案。

ELR+ CXC趨化介素(如此稱謂是因為趨化介素家族之成員均具有緊鄰其CXC基序之E-L-R胺基酸基序)在各種致病機制(包括嗜中性粒細胞遷移至發炎及血管生成部位)中起著重要作用。嗜中性粒細胞促成幾種急性及慢性發炎及自體免疫疾病之發病機理。

趨化介素分為四個亞家族：CXC、CC、(X)C及CX3C。在CXC趨化介素中，一個胺基酸將前兩個半胱胺酸(「CXC基序」)分開。ELR+ CXC趨化介素係CXCR l及/或CXCR2趨化介素受體之配體，CXCR l及/或CXCR2趨化介素受體是特異性結合ELR+ CXC趨化介素之G蛋白偶聯之七個跨膜域型受體。七種人類ELR+ CXC趨化介素係人類生長調節致癌基因(「Gro」)-α(亦稱作CXCL1)、人類Gro-β(亦稱作CXCL2)、人類Gro-γ(亦稱作CXCL3)、人類ENA-78(亦稱作CXCL5或人類上皮嗜中性粒細胞活化肽78)、人類GCP-2(亦稱作CXCL6或人類粒細胞趨化介素蛋白2)、人類NAP-2(亦稱作CXCL7或人類嗜中性粒細胞活化蛋白-2)及人類IL-8(亦稱作CXCL8或人類介白素-8)。所有ELR+ CXC趨化介素結合CXCR2受體；此外，一些ELR+ CXC 趨化介素同時結合CXCR l及CXCR2受體(亦即，CXCL6及CXCL8)，其等在活化途徑中均有助於豐餘性。中和所有七種ELR+ CXC趨化介素可能會影響CXCR1+或CXCR2+細胞遷移至發炎部位之能力。

先前已在(例如)WO 2014149733、EP 2970447B1、US 9290570中描述結合並中和所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體。鑑於其結合並中和所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之能力，其等抗體提供優於靶向單個人類ELR+ CXC細胞介素之單藥療法及靶向多種人類ELR+ CXC細胞介素之組合療法之優勢。結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之此等抗體之一係抗體1，其包含輕鏈互補決定區(「LCDR」) LCDR1、LCDR2、LCDR3、及重鏈互補決定區(「HCDR」) HCDR1、HCDR2、HCDR3，其中LCDR1包含SEQ ID NO: 7，LCDR2包含SEQ ID NO: 8，LCDR3包含SEQ ID NO: 9，HCDR1包含SEQ ID NO: 10，HCDR2包含SEQ ID NO: 11，及HCDR3包含SEQ ID NO: 12。抗體1包括包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之輕鏈可變區。抗體1包含具有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之輕鏈。已證實抗體1結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素共有的抗原決定基並中和所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之活性。藉由結合至所有七種ELR+ CXC趨化介素，可同時阻斷CXCR1及CXCR2途徑，此可導致更有效地抑制嗜中性粒細胞運輸。

化膿性汗腺炎(HS)係一種慢性復發性發炎疾病，其與大量共病症及生活品質下降有關。HS最初表現為皮下性觸碰疼痛的結節。此等病變可能自發破裂或合併形成深真皮疼痛性膿腫，且其等通常滲出化膿性引流。發炎膿腫最終會癒合，從而產生纖維化、皮膚攣縮及皮膚硬結。HS通常發生在青春期後，平均發病年齡在生命之第二個或第三個十年；女性更容易發展出該疾病。

現認為HS病變始於濾泡堵塞，此可能導致毛囊皮脂單位之閉塞及擴張，且繼而破裂(Alikhan等人，Hidradenitis suppurativa: a comprehensive review. J Am Acad Dermatol. 2009；60(4): 539-561)。卵泡內容物(主要由角質細胞、細菌、皮脂產物、及真皮中之毛髮組成)之擠出產生趨化性發炎反應。所產生的嗜中性粒細胞、淋巴細胞及組織細胞之流入導致膿腫之形成。

對於HS，沒有統一有效的單一療法，導致採用多種治療模式。此等包括抗生素、類視色素、激素、免疫抑制劑及抗發炎劑、神經毒素、放射療法及手術。腫瘤壞死因子抑制劑阿達木單抗(adalimumab)於2015年獲准用於HS之治療。然而，許多HS患者對阿達木單抗無反應。對於用於治療HS之有效療法，大量醫療需求仍未得到滿足。

另外，先前並未描述結合並中和人類患者中所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體之任何安全、可耐受且有效之用途。

本文提供治療有此需要的人類患者之化膿性汗腺炎之方法，該方法藉由對人類患者投與治療有效量之結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之藥物組合物。在一些實施例中，本文提供治療有此需要的人類患者之化膿性汗腺炎之方法，該方法包括對人類患者投與治療有效量之結合人類生長調節致癌基因(「Gro」)-α、人類Gro-β、人類Gro-γ、人類上皮嗜中性粒細胞活化肽-78、人類粒細胞趨化介素蛋白-2、人類嗜中性粒細胞活化蛋白-2及人類介白素-8之抗體、或包含此種抗體之醫藥組合物，其中該抗體包含輕鏈互補決定區(「LCDR」) LCDR1、LCDR2、LCDR3、及重鏈互補決定區(「HCDR」) HCDR1、HCDR2、HCDR3，其中LCDR1包含SEQ ID NO: 7，LCDR2包含SEQ ID NO: 8，LCDR3包含SEQ ID NO: 9，HCDR1包含SEQ ID NO: 10，HCDR2包含SEQ ID NO: 11，及HCDR3包含SEQ ID NO: 12。在一些實施例中，該抗體包括包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，該抗體包含具有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之輕鏈。

本文亦提供用於治療化膿性汗腺炎之結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)、或包含此種抗體之藥物組合物。在一些實施例中，本文提供用於治療化膿性汗腺炎之結合人類生長調節致癌基因(「Gro」)-α、人類Gro-β、人類Gro-γ、人類上皮嗜中性粒細胞活化肽-78、人類粒細胞趨化介素蛋白-2、人類嗜中性粒細胞活化蛋白-2及人類介白素-8之抗體，其中該抗體包含輕鏈互補決定區(「LCDR」) LCDR1、LCDR2、LCDR3、及重鏈互補決定區(「HCDR」) HCDR1、HCDR2、HCDR3，其中LCDR1包含SEQ ID NO: 7，LCDR2包含SEQ ID NO: 8，LCDR3包含SEQ ID NO: 9，HCDR1包含SEQ ID NO: 10，HCDR2包含SEQ ID NO: 11，及HCDR3包含SEQ ID NO: 12、或包含此種抗體之醫藥組合物。在一些實施例中，該抗體包括包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，該抗體包含具有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之輕鏈。

本文亦提供結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)於製造用於治療化膿性汗腺炎的藥物中之用途。在一些實施例中，本文提供結合人類生長調節致癌基因(「Gro」)-α、人類Gro-β、人類Gro-γ、人類上皮嗜中性粒細胞活化肽-78、人類粒細胞趨化介素蛋白-2、人類嗜中性粒細胞活化蛋白-2及人類介白素-8之抗體，其中該抗體包含輕鏈互補決定區(「LCDR」) LCDR1、LCDR2、LCDR3、及重鏈互補決定區(「HCDR」) HCDR1、HCDR2、HCDR3，其中LCDR1包含SEQ ID NO: 7，LCDR2包含SEQ ID NO: 8，LCDR3包含SEQ ID NO: 9，HCDR1包含SEQ ID NO: 10，HCDR2包含SEQ ID NO: 11，及HCDR3包含SEQ ID NO: 12，於製造用於治療化膿性汗腺炎的藥物中之用途。在一些實施例中，該抗體包括包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之輕鏈可變區。在一些實施例中，該抗體包含具有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之輕鏈。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係經靜脈內投與。在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係經皮下投與。

如下文所述，抗體1之最終半衰期(t1/2)估計為約2週。在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係每兩週投與一次。在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係每週投與。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係以約100 mg至約1000 mg (例如，約100 mg至約1000 mg、約150 mg至約900 mg、約200 mg至約800 mg、約250 mg至約700 mg、約300 mg至約600 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg)之劑量經靜脈內投與。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係以約100 mg至約600 mg (例如，約100 mg至約600 mg、約200 mg至約600 mg、約300 mg至約600 mg、約400 mg至約600 mg、約500 mg至約600 mg、約100 mg至約500 mg、約200 mg至約500 mg、約300 mg至約500 mg、約400 mg至約500 mg、約100 mg至約400 mg、約200 mg至約400 mg、約300 mg至約400 mg、約100 mg至約300 mg、約200 mg至約300 mg、約100 mg至約200 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg)之劑量經靜脈內投與。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係以約100 mg至約600 mg (例如，約100 mg至約600 mg、約200 mg至約600 mg、約300 mg至約600 mg、約400 mg至約600 mg、約500 mg至約600 mg、約100 mg至約500 mg、約200 mg至約500 mg、約300 mg至約500 mg、約400 mg至約500 mg、約100 mg至約400 mg、約200 mg至約400 mg、約300 mg至約400 mg、約100 mg至約300 mg、約200 mg至約300 mg、約100 mg至約200 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg)之劑量每兩週一次經靜脈內投與。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係以約600 mg至約1000 mg (例如，約600 mg至約1000 mg、約650 mg至約950 mg、約700 mg至約900 mg、約750 mg至約850 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約100 mg)之劑量每兩週一次經靜脈內投與。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係以約200 mg至約600 mg (例如，約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg)之劑量每兩週一次經靜脈內投與。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係以約300 mg至約600 mg (例如，約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg)之劑量每兩週一次經靜脈內投與。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係以約100 mg至約150 mg之劑量每兩週一次經靜脈內投與。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係以約300 mg之劑量每兩週一次經靜脈內投與。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係以約600 mg之劑量每兩週一次經靜脈內投與。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係在特定靜脈內給藥之前以負載劑量投與。例如，負載劑量可係高靜脈內劑量(例如，約600 mg至約1000 mg)，給藥時間間隔較短(例如，每週)，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)。在一些實施例中，負載劑量係每週靜脈內600 mg，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)。在一些實施例中，負載劑量係每週靜脈內700 mg，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)。在一些實施例中，負載劑量係每週靜脈內800 mg，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)。在一些實施例中，負載劑量係每週靜脈內900 mg，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)。在一些實施例中，負載劑量係每週靜脈內1000 mg，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)。

如下文所示，抗體1之皮下注射之生物可利用性估計為抗體1之靜脈注射之約65%。在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係以約150 mg至約1500 mg (例如，約150 mg至約1500 mg、約200 mg至約1400 mg、約250 mg至約1300 mg、約300 mg至約1200 mg、約350 mg至約1100 mg、約400 mg至約1000 mg、約450 mg至約900 mg、約600 mg至約900 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、約1000 mg、約1050 mg、約1100 mg、約1150 mg、約1200 mg、約1250 mg、約1300 mg、約1350 mg、約1400 mg、約1450 mg、約1500 mg)之劑量經皮下投與。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係以約150 mg至約900 mg (例如，約150 mg至約900 mg、約300 mg至約900 mg、約450 mg至約900 mg、約600 mg至約900 mg、約750 mg至約900 mg、約150 mg至約750 mg、約300 mg至約750 mg、約450 mg至約750 mg、約600 mg至約750 mg、約150 mg至約600 mg、約300 mg至約600 mg、約450 mg至約600 mg、約150 mg至約450 mg、約300 mg至約450 mg、約150 mg至約300 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg)之劑量經皮下投與。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係每兩週一次以約150 mg至約900 mg (例如，約150 mg至約900 mg、約300 mg至約900 mg、約450 mg至約900 mg、約600 mg至約900 mg、約750 mg至約900 mg、約150 mg至約750 mg、約300 mg至約750 mg、約450 mg至約750 mg、約600 mg至約750 mg、約150 mg至約600 mg、約300 mg至約600 mg、約450 mg至約600 mg、約150 mg至約450 mg、約300 mg至約450 mg、約150 mg至約300 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg)之劑量經皮下投與。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係每兩週一次以約900 mg至約1500 mg (例如，約900 mg至約1500 mg、約1000 mg至約1400 mg、約1100 mg至約1300 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg)之劑量經皮下投與。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係每兩週一次以約300 mg至約900 mg (例如，約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg)之劑量經皮下投與。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係每兩週一次以約450 mg至約900 mg (例如，約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg)之劑量經皮下投與。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係每兩週一次以約300 mg之劑量經皮下投與。在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係以每兩週一次約450 mg之劑量經皮下投與。在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係每兩週一次以約600 mg之劑量經皮下投與。在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係每兩週一次以約900 mg之劑量經皮下投與。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係每週以約150 mg至約600 mg (例如，約150 mg至約600 mg、約200 mg至約500 mg、約250 mg至約450 mg、約300 mg至約450 mg、約350 mg至約450 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg)之劑量經皮下投與。在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係每週以約250 mg至約450 mg之劑量經皮下投與。在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係每週以約250 mg之劑量經皮下投與。在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係每週以約300 mg之劑量經皮下投與。在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係每週以約350 mg之劑量經皮下投與。在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係每週以約400 mg之劑量經皮下投與。在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係每週以約450 mg之劑量經皮下投與。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係在特定皮下給藥之前以負載劑量投與。例如，負載劑量可係高皮下劑量(例如，約900 mg至約1500 mg)，給藥時間間隔較短(例如，每週或每三週)，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)至幾個月(例如，一個月、兩個月或三個月)。在一些實施例中，負載劑量係每週皮下900 mg，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)至幾個月(例如，一個月、兩個月或三個月)。在一些實施例中，負載劑量係每週皮下1000 mg，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)至幾個月(例如，一個月、兩個月或三個月)。在一些實施例中，負載劑量係每週皮下1100 mg，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)至幾個月(例如，一個月、兩個月或三個月)。在一些實施例中，負載劑量係每週皮下1200 mg，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)至幾個月(例如，一個月、兩個月或三個月)。在一些實施例中，負載劑量係每週皮下1300 mg，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)至幾個月(例如，一個月、兩個月或三個月)。在一些實施例中，負載劑量係每週皮下1400 mg，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)至幾個月(例如，一個月、兩個月或三個月)。在一些實施例中，負載劑量係每週皮下1500 mg，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)至幾個月(例如，一個月、兩個月或三個月)。

在一些實施例中，負載劑量係每三天皮下900 mg，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)至幾個月(例如，一個月、兩個月或三個月)。在一些實施例中，負載劑量係每三天皮下1000 mg，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)至幾個月(例如，一個月、兩個月或三個月)。在一些實施例中，負載劑量係每三天皮下1100 mg，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)至幾個月(例如，一個月、兩個月或三個月)。在一些實施例中，負載劑量係每三天皮下1200 mg，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)至幾個月(例如，一個月、兩個月或三個月)。在一些實施例中，負載劑量係每三天皮下1300 mg，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)至幾個月(例如，一個月、兩個月或三個月)。在一些實施例中，負載劑量係每三天皮下1400 mg，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)至幾個月(例如，一個月、兩個月或三個月)。在一些實施例中，負載劑量係每三天皮下1500 mg，持續幾週(例如，兩週、三週或四週)至幾個月(例如，一個月、兩個月或三個月)。皮下負載劑量可以單次注射或以幾次單獨注射(例如，兩次、三次或四次注射)來實現。

在一些實施例中，結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體(例如，抗體1)或包含此種抗體之醫藥組合物係在特定給藥之前不以負載劑量投與。

本申請案依35 U.S.C. §119(e)主張2018年10月22日申請之美國臨時申請案序號62/748,838及2019年1月11日申請之美國臨時申請案序號62/791,061之權益；該案之揭示內容以引用之方式併入本文中。

如本文所用，術語「人類ELR+ CXC趨化介素」係指七種已知的具有E-L-R基序並結合至CXCR l及/或CXCR2受體之CXC趨化介素。人類ELR+ CXC趨化介素係人類Gro-α(亦稱作CXCL1) (SEQ ID NO: 13)、人類Gro-β(亦稱作CXCL2) (SEQ ID NO: 14)、人類Gro-γ(亦稱作CXCL3) (SEQ ID NO: 15)、人類ENA-78 (亦稱作CXCL5) (SEQ ID NO: 16)、人類GCP-2 (亦稱作CXCL6) (SEQ ID NO: 17)、人類NAP-2 (亦稱作CXCL7) (SEQ ID NO: 18)、及人類IL-8 (亦稱作CXCL8) (SEQ ID NO: 19)。本文中，所有七種人類ELR+ CXC趨化介素統稱為「人類泛-ELR+ CXC趨化介素」。

如本文所用，術語「抗體」係指單株免疫球蛋白分子，其包含經二硫鍵相互連接之四個多肽鏈(兩個重(H)鏈及兩個輕(L)鏈)。每個重鏈包含重鏈可變區(HCVR)及重鏈恆定區。重鏈恆定區包含三個域CH1、CH2及CH3。每個輕鏈包含輕鏈可變區(LCVR)及輕鏈恆定區CL。HCVR及LCVR區可進一步細分為高變區(稱作互補決定區(CDR))，其間散佈著更加保守之稱作框架區(FR)之區域。每個HCVR及LCVR包含從胺基端至羧基端按以下順序排列的三個CDR及四個FR：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。HCVR中之CDR區稱作HCDRl、HCDR2及HCDR3。LCVR中之CDR區稱作LCDRl、LCDR2及LCDR3。CDR包含與抗原形成特異性相互作用之大多數殘基。當前，存在用於抗體之CDR分配之三個系統，其係用於序列描述。Kabat CDR定義(Kabat等人，「Sequences of Proteins of Immunological Interest」，National Institutes of Health，Bethesda，Md. (1991))係基於抗體序列可變形。Chothia CDR定義(Chothia等人，「Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins」，Journal of Molecular Biology，196，901-917 (1987)；Al Lazikani等人，「Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins」，Journal of Molecular Biology，273，927-948 (1997))係基於抗體之三維結構及CDR環之拓樸。Chothia CDR定義與Kabat CDR定義相同，不同之處在於HCDRl及HCDR2。出於本發明之目的，使用Kabat及Chothia定義之混合來定義CDR。HCVR及LCVR區中之胺基酸之分配係根據Kabat編號約定。應進一步明瞭，術語「抗體」包括抗體之任何細胞轉譯後修飾，包括但不限於醯化及糖基化。

如本文所用，術語「間隔特異性抗體」係指以高親和力(例如，以約5 x 10^-11 M至約1 x 10^-9 M的範圍內之結合親和力(K_D ))結合所有七種人類ELR+ CXC趨化介素之抗體。

如本文所用，「患者」係指患有疾病、病症或病狀之人類，其將從人類ELR+ CXC趨化介素水平降低或人類ELR+ CXC趨化介素誘導之生物活性降低中受益。

如本文所用，「治療(treatment/treating)」係指可能減緩、控制或停止本文所揭示的病症之進展之所有過程，但不一定指示完全消除所有病症症狀。治療包括投與本發明之抗體以治療患者(特別是人類)之疾病或病狀。評估抗體1在健康個體中之安全性、耐受性、藥物動力學及藥效動力學之單次上升劑量研究(NCT02148627)

該研究之主要目標係探討單次劑量之抗體1在健康個體(包括日本患者)中之安全性及耐受性，以便限定適宜劑量範圍以進行進一步的臨床研究。該目標之終點係SAE(嚴重不良事件)及TEAE(治療突發不良事件)之發生率。該研究之次要目標係表徵抗體1之藥物動力學(PK)，包括在健康個體(包括日本患者)中皮下(SC)投與單次劑量之抗體1後之生物可利用性之評估。終點包括Cmax(觀察到的最大藥物濃度)、tmax(達到Cmax之時間)、AUC(處於穩態時給藥時間間隔內濃度-時間曲線下面積)及抗藥物抗體之存在。

在該研究中，單次上升劑量研究已對39位健康個體投與抗體1，其中以緩慢靜脈內(IV)輸注投與10 mg、30 mg、100 mg、200 mg、400 mg或700 mg劑量之抗體1；或藉由SC注射投與100 mg劑量之抗體1以評估生物可利用性。另外，在接受10 mg、30 mg、100 mg、200 mg及400 mg IV劑量之抗體1的個體中誘發皮膚水泡，以評估嗜中性粒細胞趨化反應及累積作用。

沒有死亡或嚴重不良事件(SAE)的報告。報告的不良事件(AE)使用不良事件通用術語標準(CTCAE)進行分級。報告的所有AE均為1級，但1位個體報告2級事件，研究者認為該事件與研究藥物無關。

血液學(包括外周血液嗜中性粒細胞計數)或尿液分析沒有臨床上顯著改變。

生命體徵或心電圖(ECG)沒有臨床上顯著變化。

抗體1在測試的劑量範圍內展示線性PK，估計最終半衰期(t1/2)為約2週。SC注射抗體1之生物可利用性估計為IV注射之約65%。

初步藥效動力學(PD)評估著重於存在於起泡流體中之嗜中性粒細胞之百分比。嗜中性粒細胞數據變化很大，但在起泡流體中觀察到嗜中性粒細胞呈劑量依賴性下降之趨勢。評估抗體1在患有皮膚疾病的患者中之安全性、耐受性及藥物動力學之多劑量、劑量增量研究(NCT02896868)

主要目標係評估多次靜脈內劑量之抗體1在患有皮膚疾病(例如化膿性汗腺炎)的患者中之安全性及耐受性。該目標之終點係SAE(嚴重不良事件)及TEAE(治療突發不良事件)之發生率。

次要目標係評估患有皮膚疾病(例如HS)的患者中IV投與後抗體1之PK參數；並評估抗藥物抗體之潛在發展及其對抗體1之安全性及PK之影響。終點包括Cmax(觀察到的最大藥物濃度)、tmax(達到Cmax之時間)、AUC(處於穩態時給藥時間間隔內濃度-時間曲線下面積)及抗藥物抗體之存在。

探索性目標係探索針對皮膚病學病狀及其他PD衡量(例如，臨床等級分數)之適宜臨床終點之劑量-反應及暴露-反應關係。終點包括HiSCR、膿腫及發炎結節計數、經改善史氏評分(modified Sartorius score)、HS-PGA評分及患者皮膚疼痛整體評估(藉由數字等級量表)。

此係針對患有皮膚疾病(例如HS)患者之多中心、隨機化、安慰劑對照及多次調升劑量之研究。患者及研究者對研究治療不知情。在抗體1之首次劑量前至多28天進行篩選。

在研究者的判斷下，參與研究的患者接受緩慢IV輸注，在最短30分鐘的時間內或更長時間內完成輸注。抗體1或安慰劑係每2週(Q2W)投與，共4劑。因為抗體1之t1/2為約2週，選擇Q2W給藥頻率。患有HS的患者之劑量為300 mg及600 mg抗體1，此係基於NCT02148627研究來選擇。

用於PK分析之樣品係在每次輸注之前、第一次輸注結束時及最終劑量之後的12週內採集。臨床實驗室安全性測試、生命體徵及ECG係在整個給藥期間及最終劑量之後的12週內評估。免疫原性(抗藥物抗體)係在多個時間點評估，最後的樣品係在最後一次輸注研究藥物後的12週內採集。

患者對於研究入選之適合性係基於篩選醫學病史、身體檢查(包括體重、身高及體溫)、生命體徵、臨床實驗室測試及ECG之結果。

記錄身體檢查之時出現的任何病狀之性質及任何先前存在之病狀或相關醫學病史。

篩選可能會在入選之前至多28天進行。篩選後28天內未入選的患者可能需要接受另一醫學評估及/或臨床測量以證實其適合性。在研究者的判斷下，可重複一些測試，並不構成「重新篩選」。

患者只有其在篩選及/或入選時滿足所有以下標準才能入選納入研究： [1] 罹患慢性化膿性汗腺炎，並在基線之前至少1年內診斷為HS且已接受過以往的抗生素療法並符合以下標準： ● 在至少2個不同的解剖區域中存在HS病變，其中之一必須為至少Hurley階段II或Hurley階段III； ● 具有化膿性汗腺炎-在訪問2時具有至少3個膿腫及/或結節之醫師全球評估(HS-PGA)分數為至少中等嚴重度； ● 對口服抗生素治療HS之反應不足； [2] 為至少18歲； ● 男性患者：同意使用有效的避孕方法並在研究持續期間加抗體1之最後一個劑量後3個月內不應捐贈精子； ● 女性患者：不具有生育潛力的婦女可參與，並包括彼等不育或絕經後的婦女； ● 女性患者：基於尿液妊娠測試，在每劑量治療前妊娠測試為陰性的具有生育潛力的婦女可參與。其等必須同意在研究期間及在最後一個劑量抗體1後的3個月內使用1種高度有效的避孕方法或2種有效避孕方法之組合； [3] 篩選時的最低體重為50 kg； [4] 根據協議，具有足以允許血液採樣及抗體1之投與之靜脈進入口； [5] 係可靠的並願意在研究持續期間使自己可行，並願意遵循研究程序； [6] 有能力並願意給予簽署的知情同意書； [7] 具有足夠的器官功能，包括在篩查時： ● 血液學：絕對嗜中性粒細胞計數≥1.8 × 10⁹ /L，血小板計數≥100 × 10⁹ /L，血紅蛋白含量≥10.0 g/dL，絕對淋巴細胞計數＞0.8 × 10⁹ /L (患者≥60歲)或1.0 × 10⁹ /L (患者≤59歲)，且總白血球計數≥3.6 × 10⁹ /L ● 肝：膽紅素含量≤1.5 × ULN(正常上限)及鹼性磷酸酶(ALP)、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)及天冬胺酸胺基轉移酶(AST) ≤1.5 × ULN ● 腎臟：血清肌酸酐含量≤1.5 × ULN。排除標準包括： ● 在研究第1天之前的14天內(訪問2)，已接受針對HS相關疼痛之口服類鴉片，或預期在研究期間服用此等藥物； ● 存在超過25個引流性瘻管； ● 在首次劑量抗體1之前的最後4週內已接受過HS之手術治療； ● 與本研究直接相關的研究現場人員或其直系親屬。直系親屬定義為配偶、親生或法定監護人、子女或兄弟姐妹； ● 係參與研究的讚助商員工及聯盟合夥人，其需要排除其員工； ● 目前參與涉及研究者產品(IP)或被判定與該研究在科學上或醫學上不相容之醫學研究之任何其他類型之臨床試驗； ● 在過去的30天內(訪問2)已參與涉及IP之臨床試驗。若以往的IP之半衰期為大於7天、3個月或5個半衰期(以較長者為準)，則應該通過； ● 先前已完成或退出該研究或研究抗體1之任何其他研究，並先前已接受抗體1； ● 具有已知的對抗體1、相關化合物、或調配物之任何成分之過敏症、或具有顯著特應性之病史； ● 研究者認為12導ECG存在異常，增加與參與研究相關之風險； ● 由研究者確定血壓異常； ● 具有當前心血管、呼吸、肝、腎、胃腸、內分泌、血液或神經系統病症或其顯著歷史，能夠顯著改變藥物之吸收、代謝或消除；採取IP時構成風險之顯著歷史；或乾擾數據之解釋之顯著歷史； ● 具有顯著神經精神病症(包括但不限於自殺意念、自殺未遂、躁鬱症及長期抑鬱症)之既往史或臨床上顯著的正在進行之神經精神病症； ● 定期使用已知的濫用藥物及/或在泌尿藥物篩選時顯示陽性結果； ● 顯示人類免疫缺陷病毒(HIV)感染及/或陽性人類HIV抗體之證據； ● 顯示C型肝炎及/或陽性C型肝炎抗體之證據； ● 顯示B型肝炎之證據：B型肝炎核心抗體(HBcAb+)呈陽性及/或陽性B型肝炎表面抗原； ● 在基線之前的28天內已接受任何全身性(包括口服)抗生素或抗感染治療； ● 在研究者的判斷下，在篩選後的28天內具有任何顯著感染，或在首次劑量之前的14天內具有活性感染之證據； ● 研究者認為，處在敗血症之風險中； ● 係正在哺乳的婦女； ● 在過去的一個月內(篩選訪問)已捐贈超過500 mL之血液； ● 具有每週超過21單位(至多年齡65的男性患者)及每週超過14單位(超過65歲的男性患者、及女性患者)之每週平均酒精攝入量；其中1單位=12 oz或360 mL啤酒、5 oz或150 mL葡萄酒、1.5 oz或45 mL蒸餾酒； ● 在篩選後的3個月內已具有症狀性帶狀皰疹； ● 如藉由醫學病史及檢查、胸部x射線(後前位及側位)及TB測試記錄，顯示活性或潛伏性結核病(TB)之證據：陰性結核菌素皮膚測試定義為在48到72小時時皮膚硬結＜5 mm，或QuantiFERON®-TB Gold測試為陰性(並非係不確定的)。根據當地許可及照護標準，研究者可選擇進行結核菌素皮膚測試或QuantiFERON-TB Gold測試，但應用於先前已接受卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin)疫苗的患者。QuantiFERON-TB Gold測試僅可在獲得許可的國家使用，且該測試之使用取決於以往的治療。若以往的治療產生顯著免疫抑制，則該測試可能不適宜； ● 在篩選的1個月內已接受減毒活疫苗，或意欲在研究期間免疫功能受損； ● 在基線之前的3個月內或5個半衰期(以較長者為準)內，已接受生物製劑(諸如單株抗體，包括市售藥物)之治療。先前已接受針對所述適應症之生物製劑並已由於缺乏主要效力而失敗之患者不參與該研究； ●對人類化單株抗體具有顯著過敏； ● 具有臨床顯著多重或嚴重藥物過敏、或對局部腎上腺皮質類固醇之不耐受、或嚴重治療後過敏反應(包括但不限於重症多形紅斑、線性免疫球蛋白[Ig] A皮膚病、中毒性表皮壞死鬆解症或剝脫性皮炎)； ● 在過去的5年內曾患有淋巴瘤、白血病或任何惡性病，但已切除的皮膚之基底細胞或鱗狀上皮癌除外，且3年內無轉移性疾病之證據； ● 在過去的10年內曾患有乳癌； ● 研究者或贊助者認為，不適合納入研究。結果：

四位HS患者已每2週(Q2W)靜脈內給予300 mg抗體1，共4個劑量；及一位HS患者以相同劑量及給藥方案接受安慰劑。治療8週後(在最後一個劑量後的2週內)，觀察到給予300 mg抗體1的四位HS患者中有三位其膿腫及發炎結節減少＞= 50%，且四位HS患者中有一位滿足針對化膿性汗腺炎臨床反應(HiSCR)終點之所有標準。

三位HS患者已每2週(Q2W)靜脈內給予600 mg抗體1，共4個劑量。治療8週後(在最後一個劑量後的2週內)，觀察到給予600 mg抗體1的所有四位HS患者其膿腫及發炎結節減少＞= 50%，且所有三位患者滿足針對HiSCR終點之所有標準。

在該研究中，未觀察到死亡、SAE、或由於AE所致之停藥。

因此，抗體1可用於安全且有效地治療人類患者之化膿性汗腺炎。序列抗體 1 重鏈胺基酸序列 ： SEQ ID NO: 1

抗體 1 重鏈可變區 ： SEQ ID NO: 2

抗體 1 輕鏈胺基酸序列 ： SEQ ID NO:3

抗體 1 輕鏈可變區 ： SEQ ID NO:4

抗體 1 重鏈 DNA 序列： SEQ ID NO:5

抗體 1 輕鏈 DNA 序列： SEQ ID NO:6

抗體 1 LCDR1 ： SEQ ID NO:7 RASQSISNNLH抗體 1 LCDR2 ： SEQ ID NO:8 YTSRSVS抗體 1 LCDR3 ： SEQ ID NO:9 GQNNEWPE抗體 1 HCDR1 ： SEQ ID NO:10 GYEFTSYWIH抗體 1 HCDR2 ： SEQ ID NO:11 NISPNSGSANYNEKFKS抗體 1 HCDR3 ： SEQ ID NO:12 EGPYSYYPSREYYGSDL人類 Gro-α(CXCL1) ： SEQ ID NO:13

人類 Gro- β (CXCL2) ： SEQ ID NO: 14

人類 Gro- γ (CXCL3): SEQ ID NO: 15

人類 ENA-78(CXCL5) ： SEQ ID NO: 16

人類 GCP-2(CXCL6) ： SEQ ID NO: 17

人類 NAP-2(CXCL7) ： SEQ ID NO: 18

人類 IL-8(CXCL8) ： SEQ ID NO: 19

Claims

一種結合人類生長調節致癌基因(「Gro」)-α、人類Gro-β、人類Gro-γ、人類上皮嗜中性粒細胞活化肽-78、人類粒細胞趨化介素蛋白-2、人類嗜中性粒細胞活化蛋白-2及人類介白素-8之抗體於製造用於治療化膿性汗腺炎的藥物中之用途，其中該抗體包含輕鏈互補決定區(「LCDR」) LCDR1、LCDR2、LCDR3及重鏈互補決定區(「HCDR」) HCDR1、HCDR2、HCDR3，其中LCDR1包含SEQ ID NO: 7，LCDR2包含SEQ ID NO: 8，LCDR3包含SEQ ID NO: 9，HCDR1包含SEQ ID NO: 10，HCDR2包含SEQ ID NO: 11，及HCDR3包含SEQ ID NO: 12。
如請求項1之用途，其中該抗體包括包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之重鏈可變區及包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之輕鏈可變區。
如請求項1之用途，其中該抗體包含具有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列之輕鏈。
如請求項1之用途，其中該抗體係以約100 mg至約1000 mg之劑量靜脈內投與。
如請求項1之用途，其中該抗體係以約150 mg至約1500 mg之劑量皮下投與。
如請求項1之用途，其中該抗體係每兩週投與一次。
如請求項1至4及6中任一項之用途，其中該抗體係每兩週一次以約100 mg至約600 mg之劑量靜脈內投與。
如請求項1至4及6中任一項之用途，其中該抗體係每兩週一次以約300 mg至約600 mg之劑量靜脈內投與。
如請求項1至4及6中任一項之用途，其中該抗體係每兩週一次以約100 mg至約150 mg之劑量靜脈內投與。
如請求項1至4及6中任一項之用途，其中該抗體係每兩週一次以約300 mg之劑量靜脈內投與。
如請求項1至4及6中任一項之用途，其中該抗體係每兩週一次以約600 mg之劑量靜脈內投與。
如請求項7之用途，其中該抗體係在指定劑量之前以負載劑量投與。
如請求項12之用途，其中該負載劑量係連續三週每週靜脈內約600 mg至約1000 mg。
如請求項1至3、5及6中任一項之用途，其中該抗體係每兩週一次以約150 mg至約900 mg之劑量皮下投與。
如請求項1至3、5及6中任一項之用途，其中該抗體係每兩週一次以約450 mg至約900 mg之劑量皮下投與。
如請求項1至3、5及6中任一項之用途，其中該抗體係每兩週一次以約300 mg之劑量皮下投與。
如請求項1至3、5及6中任一項之用途，其中該抗體係每兩週一次以約450 mg之劑量皮下投與。
如請求項1至3、5及6中任一項之用途，其中該抗體係每兩週一次以約600 mg之劑量皮下投與。
如請求項1至3、5及6中任一項之用途，其中該抗體係每兩週一次以約900 mg之劑量皮下投與。
如請求項1至3及5中任一項之用途，其中該抗體係每週以約250 mg至約450 mg之劑量皮下投與。
如請求項14之用途，其中該抗體係在指定劑量之前以負載劑量投與。
如請求項21之用途，其中該負載劑量係連續三週每週或每三天皮下投與約900 mg至約1500 mg。