KR20230004638A - 화농성 한선염의 치료 - Google Patents

화농성 한선염의 치료 Download PDF

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카렌 키페
스와루파 파라트카
브루스 란다초
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존 시마르
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Abstract

화농성 한선염은 약제학적으로 허용되는 담체 및 IL-1α에 선택적으로 결합하는 작용제의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.

Description

화농성 한선염의 치료
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2020년 4월 16일자로 출원된 미국 가특허 출원 제63/010,923호의 우선권을 주장한다.
미국 연방 정부의 지원 연구에 관한 진술
해당 없음.
본 발명은 대체적으로 의학, 피부과학 및 면역학 분야에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa)을 치료하기 위한 인터류킨-1α (IL-1α)에 특이적으로 결합하는 항체(Ab)의 용도에 관한 것이다.
화농성 한선염(HS)은 아포크린 샘(apocrine gland)이 풍부한 영역에 나타나는 결절(nodule)이 파열되어 피부를 통해 고름이 나올 때까지 그가 점진적으로 팽윤되는 만성 쇠약성 피부 질환이다. 동관(sinus tract) 형성 및 흉터가 발생한다. HS는 전형적으로 항생제 및 수술로 치료되지만, 빈번한 재발은 환자의 삶의 질을 크게 손상시킨다.
IL-1α를 특이적으로 표적화하는 작용제가 HS를 치료하는 데 유용하다는 발견이 본 명세서에 개시되어 있다.
따라서, 인간 대상체에서의 HS 증상의 중증도를 감소시키는 방법이 본 명세서에서 설명된다. 이러한 방법은 약제학적으로 허용되는 담체 및 염증성 병변(예를 들어, 결절, 농양(abscess), 또는 배출 누공(draining fistulas))의 수 및/또는 크기를 감소시키거나, 이들의 진행을 예방하거나, 병변에 의해 야기되는 통증을 감소시키거나, 새로운 악화까지의 시간을 증가시키는데 유효한 양의 IL-1α에 선택적으로 결합하는 작용제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 작용제는 항-IL-1α 항체(Ab), 예컨대 (예를 들어, IgG1 동종형의) 단일클론 항체(mAb), MABp1의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 mAb, 또는 MABp1일 수 있다.
본 발명의 다른 태양은 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 표준 피부과적 검사에 의해 측정 시 대상체에서 염증성 병변(예를 들어, 결절, 농양, 또는 배출 누공)의 수 및/또는 크기를 적어도 약 10%(예를 들어, 적어도 8, 9, 10, 15, 17, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100%)만큼 감소시키는데 유효한 양의 항-IL-1α Ab(또는 IL-1α) 에 특이적으로 그리고/또는 선택적으로 결합하는 다른 작용제)를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 인간 대상체에서 HS의 증상을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
항-IL-1α Ab는 IgG1과 같은 mAb일 수 있다. 항-IL-1α Ab는 MABp1로 지정된 mAb 또는 MABp1의 하나 이상의 (CDR)을 포함하는 mAb일 수 있다. 약제학적 조성물은 주사, 주입, 피하, 정맥내, 근육내, 또는 피부내로 대상체에게 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법에서, 용량은 적어도 0.25(예컨대, 적어도 0.2, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 또는 5) mg/㎏, 바람직하게는 1 내지 20 mg/㎏(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 +/- 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 또는 0.9 mg/㎏)일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 생물학적 용어의 통상적으로 이해되는 정의는 문헌[Rieger et al., Glossary of Genetics: Classical and Molecular, 5th edition, Springer-Verlag: New York, 1991]; 및 문헌[Lewin, Genes V, Oxford University Press: New York, 1994]에서 찾을 수 있다. 의학 용어의 통상적으로 이해되는 정의는 문헌[Stedman's Medical Dictionary, 27th Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]에서 찾을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "항체" 또는 "Ab"는 면역글로불린(Ig), 동일 또는 이종 Ig의 용액, 또는 Ig의 혼합물이다. "Ab"는 또한 Ig의 단편 및 조작된 버전(engineered version), 예컨대 Fab, Fab', 및 F(ab')2 단편; 및 scFv, 이종접합체 Ab, 및 항원 특이성을 부여하기 위해 Ig-유래 CDR을 사용하는 유사한 인공 분자를 지칭할 수 있다. "단일클론 항체" 또는 "mAb"는 특정 항원의 특정 에피토프(epitope)와 면역반응할 수 있는 하나의 종의 항원 결합 부위만을 함유하는 Ab 분자 집단 또는 하나의 클론 B 세포주에 의해 발현되는 Ab이다. "다중클론 Ab"는 이종 Ab의 혼합물이다. 전형적으로, 다중클론 Ab는, 적어도 일부가 특정 항원의 상이한 에피토프와 면역반응하여 그 항원과 결합하는, 무수히 많은 상이한 Ab 분자를 포함할 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 다중클론 Ab는 둘 이상의 mAb의 혼합물일 수 있다.
Ab의 "항원-결합 부분"은 Ab의 Fab 부분의 가변 영역 내에 포함되며 Ab에 항원 특이성을 부여하는 Ab의 부분이다(즉, 전형적으로 Ab의 중쇄 및 경쇄의 CDR에 의해 형성된 3차원 포켓). "Fab 부분" 또는 "Fab 영역"은 그 Ig의 항원-결합 부분을 함유하는 파파인-분해된 Ig의 단백질 분해 단편이다. "비-Fab 부분"은 Fab 부분 내에 있지 않은 Ab의 부분, 예를 들어 "Fc 부분" 또는 "Fc 영역"이다. Ab의 "불변 영역"은 가변 영역 외부의 Ab의 부분이다. 면역 반응을 촉진하는 다른 면역계 성분과의 결합을 담당하는 Ab의 부분인 Ab의 "이펙터(effector) 부분"이 불변 영역 내에 대체적으로 포함된다. 따라서, 예를 들어, 보체 성분 또는 Fc 수용체에 (그의 항원-결합 부분을 통하지 않고) 결합하는 Ab 상의 부위는 그 Ab의 이펙터 부분이다.
Ab와 같은 단백질 분자를 언급할 때, "정제된"은 이러한 분자를 자연적으로 동반하는 성분으로부터 분리됨을 의미한다. 전형적으로, Ab 또는 단백질은 이것이 자연적으로 회합되어 있는 비-Ab 단백질 또는 다른 자연-발생 유기 분자가 중량 기준으로 적어도 약 10% (예컨대, 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.9%, 및 100%) 없을 때 정제된다. 순도는 임의의 적절한 방법, 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동, 또는 HPLC 분석으로 측정될 수 있다. 자연적으로 발생하는 세포 유형 이외의 세포 유형에서 생성된 화학적으로 합성된 단백질 또는 다른 재조합 단백질이 "정제"된다.
"결합되다", "결합하다", 또는 "~와 반응하다"는 하나의 분자가 샘플 내의 특정 제2 분자를 인식하고 그에 부착하지만, 샘플 내의 다른 분자를 실질적으로 인식하거나 그에 부착하지 않음을 의미한다. 대체적으로, 다른 분자에 "특이적으로 결합하는" Ab는 그 다른 분자에 대해 약 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 또는 1012 리터/몰 초과의 Kd를 갖는다. 제1 분자를 "선택적으로 결합하는" Ab는 제1 에피토프에서 제1 분자에 특이적으로 결합하지만 제1 에피토프를 갖지 않는 다른 분자에는 특이적으로 결합하지 않는다. 예를 들어, IL-1알파에 선택적으로 결합하는 Ab는 IL-1알파 상의 에피토프에 특이적으로 결합하지만 IL-1베타(에피토프를 갖지 않음)에는 특이적으로 결합하지 않는다.
"치료적 유효량"은 치료된 동물 또는 인간에서 의학적으로 바람직한 효과(예를 들어, 질병 또는 질병의 증상의 개선 또는 예방)를 생성할 수 있는 양이다.
본 명세서에서 기술되는 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이제 기술된다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 및 공보는 전체적으로 참고로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 비롯한 본 명세서가 우선할 것이다. 더욱이, 아래에서 논의되는 특정 실시 형태는 단지 예시적인 것이며, 제한하고자 하는 것이 아니다.
도 1은 위약군의 10%와 비교하여 주수 12에 MABp1에 의한 치료에 배정된 환자의 60%가 양의(positive) HiSCR을 달성하였고; MABp1 하에서 양의 HiSCR에 대한 승산비(odds ratio, OR)가 13.50이었음을 보여주는 그래프이다(95% 신뢰 구간: 1.19-152.51; p=0.035).
도 2는 MABp1의 임상적 효능이 주수 24(즉, 치료 중단 후 12주)까지 유지되었음을 보여주는 그래프이고, MABp1로 치료된 환자 10명 중 4명(40%)과 비교하여 위약으로 치료된 환자는 양의 HiSCR 점수를 갖지 않았다(0%).
도 3은 MABp1 또는 위약에 의한 치료의 시작 후 처음 24주에 걸쳐 모든 환자에서 총 AN(염증성 결절과 농양의 합) 카운트의 백분율 변화를 보여주는 그래프이다.
도 4는 MABp1 또는 위약에 의한 치료의 시작 후 처음 24주에 걸쳐 항-TNFα에 대한 사전 노출이 없는 환자에서 총 AN 카운트의 백분율 변화를 보여주는 그래프이다.
도 5는 MABp1 또는 위약에 의한 치료의 시작 후 처음 24주에 걸쳐 이전에 항-TNFα 치료에 실패한 환자에서 총 AN 카운트의 백분율 변화를 보여주는 그래프이다.
도 6은 MABp1 또는 위약에 의한 치료의 시작 후 처음 24주에 걸쳐 항-TNFα에 대한 사전 노출이 없는 환자에서 질병 활성도에서의 백분율 변화를 보여주는 그래프이다.
도 7은 MABp1 또는 위약에 의한 치료의 시작 후 처음 24주에 걸쳐 모든 환자에서 시각 상사 척도(visual analogue scale, VAS)의 백분율 변화를 보여주는 그래프이다.
도 8은 MABp1 또는 위약에 의한 치료의 시작 후 처음 24주에 걸쳐 항-TNFα 에 대한 사전 노출이 없는 환자에서 새로운 악화까지의 중위(median) 시간을 보여주는 그래프이다.
도 9는 MABp1 또는 위약에 의한 치료의 시작으로부터 12주 후 모든 환자에서 병변 깊이의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 10은 MABp1 또는 위약에 의한 치료의 시작으로부터 12주 후 이전에 항-TNFα 치료에 실패한 환자에서 병변 깊이에서의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 11은 MABp1 또는 위약으로 치료된 환자에서 병변 깊이가 적어도 20% 감소된 환자의 수를 보여주는 그래프이다.
도 12는 MABp1 또는 위약으로 치료된 환자에서 병변 깊이가 적어도 20% 감소된 환자의 수를 보여주는 그래프이며, 환자 집단은 (i) 항-TNFα 에 대한 사전 노출이 없는 환자 및 (ii) 이전에 항-TNFα 치료에 실패한 환자였다.
도 13은 하기 실시예 1에 기재된 연구에서 대상체의 이전 병력을 보여주는 차트이다.
도 14는 하기 실시예 1에 기재된 연구에서 기저선 질병 중증도 대상체를 보여주는 차트이다.
도 15는 베르메키맙(bermekimab, MABp1)이 12주 동안 주당 400 mg의 피하 투여용으로 제형화된, 하기 실시예 2에 기재된 확인 연구를 요약한 흐름도이다.
도 16은 실시예 2에 기재된 연구에 참여한 연구 대상체(항-TNF 실패 vs. 항-TNF 미실시)의 기저선 특성을 보여주는 차트이다.
도 17은 실시예 2에 기재된 연구의 결과를 요약한 차트이다.
도 18은 실시예 2에 기재된 연구의 연구 캘린더이다.
도 19 내지 도 36은 실시예 2에 기재된 연구의 다양한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 37은 통계 분석을 포함하는 도 16의 업데이트된 버전이다.
도 38은 기저선과 비교하여 A군 및 B군 둘 모두의 환자가 달성한 염증성 병변 카운트에서의 통계적으로 유의한 평균 백분율 변화를 나타낸다. A군은 기저선으로부터 46% 평균 백분율 변화(P < 0.0001)를 보였고, B군은 기저선으로부터 60% 평균 백분율 변화(P = 0.004)를 보였다.
도 39는 주수 2, 주수 6 및 주수 12까지 HiSCR을 달성한 A군(n=24) 및 B군(n=18)의 대상체의 백분율을 나타낸다. 도면에 표시된 오차 막대는 평균 ± SEM이다. HiSCR 달성은 치료 시작 전 기저선으로부터의 총 염증성 병변 카운트의 적어도 50% 감소 및 새로운 농양 또는 누공 형성의 부재로서 정의된다.
도 40은 베르메키맙을 받는 대상체에 대한 기술 통계를 제공한다: 주수 12에서의 변화
도 41은 환자 배치 흐름도를 제공한다. 연구는 2개의 군으로 구성되었다. A군(n=24): 이전에 항-TNF 요법에 실패한 환자에게 베르메키맙을 매주 400 mg의 용량(13 회 용량)으로 피하 투여하였다. B군(n=18): 항-TNF 미실시 환자에게 베르메키맙을 매주 400 mg의 용량(13 회 용량)으로 피하 투여하였다. 안전성 및 예비 효능의 평가를 위해 13주 동안 환자를 추적하였다. PI, 연구책임자(Principal Investigator)
도 42는 실시예 4의 1상 연구를 요약한 개략도이다
도 43 및 도 44는 실시예 4에 기재된 연구에 대해 각각 주수 12 및 주수 16에 베르메키맙군과 위약군 사이의 비율 차이(95% CI)를 보여준다.
도 45는 실시예 4에 기재된 연구에 대해 시간에 따른 HiSCR, HiSCR75 및 HiSCR90 반응률 및 95% CI를 보여준다.
도 46은 실시예 4에 기재된 연구에 대해 시간에 따른 지난 24 시간 동안의 HS-관련 피부 통증, AN 카운트, 및 DLQI의 기저선으로부터의 변화를 보여준다.
도 47은 실시예 4에 기재된 연구에 대해 400 mg qw 군에서 주수 12/16에 HiSCR50 반응과 정상-상태 최저 베르메키맙 농도 사이의 노출-응답(exposure-response, E-R) 관계를 나타낸다.
도 48은 실시예 6의 2b상 연구의 설계를 요약한 개략도이다.
도 49는 실시예 6에 기재된 모델에 기초하여, 화농성 한선염 대상체에서 베르메키맙의 피하 투여 후 예측된 피부 유리 IL-1α 농도를 보여주는 그래프이다.
본 발명은 대상체에서 피부과적 병리의 하나 이상의 증상을 개선시키는 것을 포함하는 HS에서 피부 염증을 감소시키는 조성물 및 방법을 포함한다. 하기에 기재된 바람직한 실시 형태는 이러한 조성물 및 방법의 적응을 예시한다. 그럼에도 불구하고, 이들 실시 형태의 설명으로부터, 본 발명의 다른 태양들이 아래에 제공되는 설명에 기초하여 이루어지고/지거나 실시될 수 있다.
일반적 방법론
통상적인 면역학적 및 분자 생물학적 기술을 수반하는 방법이 본 명세서에 기재되어 있다. 면역학적 방법(예를 들어, 항원-Ab 복합체의 검출 및 위치화를 위한 검정, 면역침전, 면역블롯팅(immunoblotting) 등)은 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 문헌[Current Protocols in Immunology, Coligan et al., ed., John Wiley & Sons, New York]과 같은 방법론 논문에 기재되어 있다. 분자 생물학의 기술은 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., vol. 1-3, Sambrook et al., ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 2001]; 및 문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel et al., ed., Greene Publishing 및 Wiley-Interscience, New York]과 같은 논문에 자세히 기재되어 있다. Ab 방법은 문헌[Handbook of Therapeutic Abs, Dubel, S., ed., Wiley-VCH, 2007]에 기재되어 있다. 일반적인 의학적 치료 방법은 문헌[McPhee and Papadakis, Current Medical Diagnosis and Treatment 2010, 49th Edition, McGraw-Hill Medical, 2010]; 및 문헌[Fauci et al., Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Edition, McGraw-Hill Professional, 2008]에 기재되어 있다. 피부과적 방법은 문헌[James et al., Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology - Expert Consult, 11th Ed., Saunders, 2011]; 및 문헌[Burns et al., Rook's Textbook of Dermatology, 8th Ed., Wiley-Blackwell, 2010]에 기재되어 있다.
치료
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법은 대상체의 질병의 적어도 하나의 특성을 개선시키거나(예를 들어, 결절, 농양, 또는 배출 누공의 수 및/또는 크기를 감소시키거나 이들의 진행을 예방하거나), 실시예 섹션에 후술된 점수들 중 하나 이상을 적어도 10%(예를 들어, 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 또는 70%) 또는 적어도 1점(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9점)만큼 개선시키는 데 유효한 양의 항-IL-1α Ab를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 포유류 대상체에서 HS를 치료하는데 유용하다. 포유류 대상체는 인간을 포함하여 HS를 앓고 있는 임의의 것일 수 있다. 인간 대상체는 남성, 여성, 성인, 어린이, 노인(65세 이상), 및 다른 질병을 가진 대상체일 수 있다. 특히 바람직한 대상체는 (i) 다른 항염증제(예를 들어, TNFα 억제제) 또는 항미생물제에 의한 치료 후에 질병이 진행되거나 반응에 실패한 대상체; (ii) HS의 가족력이 있는 대상체; (iii) 다른 항염증제(예를 들어, TNFα 억제제) 또는 항미생물제가 적합하지 않은 대상체; 및 (iv) 병변에서 채취한 고름 내 100, 200, 300, 400, 500, 또는 1000 pg/ml 초과의 IL-1α을 갖는 대상체이다. 항-IL-1α Ab가 MABp1과 같은 진정한 인간 Ab(예를 들어, 인간 대상체에서 자연적으로 발현되는 것)인 경우, 치료적 항체의 사전 투여로 인해 인간 항-인간 항체 반응이 발생한 대상체가 바람직하다.
일 실시 형태에서, 대상체는 항-TNFα 항체(예를 들어, 아달리무맙)로 사전 치료를 받은 적이 없다. 일 실시 형태에서, 대상체는 항-TNFα 항체(예를 들어, 아달리무맙)로 사전 치료를 받은 적이 있지만 이에 대한 반응에 실패하였다.
IL-1α 를 표적화하는 항체 및 기타 작용제
IL-1α에 특이적으로 결합하고 대상체에서 HS의 특성을 감소시키는 임의의 적합한 유형의 Ab가 사용될 수 있다. 예를 들어, 사용된 항-IL-1α Ab는 mAb, 다중클론 Ab, mAb들의 혼합물, 또는 Ab 단편 또는 조작된 Ab-유사 분자, 예컨대 scFv일 수 있다. Ab의 Ka는 바람직하게는 적어도 1 ×109 M-1 이상(예컨대, 9 ×1010 M-1, 8 ×1010 M-1, 7 ×1010 M-1, 6 ×1010 M-1, 5 ×1010 M-1, 4 ×1010 M-1, 3 ×1010 M-1, 2 ×1010 M-1, 또는 1 ×1010 M-1 초과)이다. 바람직한 실시 형태에서, 본 발명은 (i) 인간 IL-1α 에 대해 매우 높은 결합 친화도(예를 들어, 적어도 나노 또는 피코몰)를 나타내는 항원-결합 가변 영역 및 (ii) 불변 영역을 포함하는 완전한 인간 mAb를 이용한다. 인간 Ab는 바람직하게는 IgG1이지만, 이는 IgM, IgA, 또는 IgE와 같은 상이한 동종형, 또는 IgG2, IgG3, 또는 IgG4와 같은 하위클래스의 것일 수 있다. 특히 유용한 mAb의 일 예는 2011년 10월 11일자로 허여된 미국 특허 제8,034,337B2호에 기재된 IL-1α-특이적 IgG1 mAb인 MABp1이다. 다른 유용한 mAb는 MABp1의 적어도 하나, 바람직하게는 모든 CDR을 포함하는 것들이다. CDR은 문헌[Ofran et al., J. Immunol., 181:6230, 2008]; 및 문헌[Antibody Engineering Volume 2, 2d edition, Konterman and Dubel (eds), Springer, 2010]에 기재된 것과 같은 공지된 방법에 따라 결정될 수 있다. IL-1α 에 특이적으로 결합하는 Ab 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 미국 특허 제9,545,411호에 더 상세하게 기재되어 있다. 다른 유용한 mAb는 베르메키맙의 가변 도메인(VH 및 VL)을 포함하는 것이다.
베르메키맙의 전장 중쇄 아미노산 서열은 다음과 같다: QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCTASGFTFSMFGVHWVRQAPGKGLEWVAAVSYDGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNILFLQMDSLRLEDTAVYYCARGRPKVVIPAPLAHWGQGTLVTFSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호 1).
베르메키맙의 전장 경쇄 아미노산 서열은 다음과 같다: DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASNLETGVPSRFSGSGSGSDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTSSFLLSFGGGTKVEHKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호 2).
베르메키맙의 중쇄 가변 도메인 서열(VH)은 다음과 같다: QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCTASGFTFSMFGVHWVRQAPGKGLEWVAAVSYDGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNILFLQMDSLRLEDTAVYYCARGRPKVVIPAPLAHWGQGTLVTFSS (서열 번호 3).
베르메키맙의 중쇄 가변 도메인 서열(VL)은 다음과 같다: DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASNLETGVPSRFSGSGSGSDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTSSFLLSFGGGTKVEHKR (서열 번호 4).
IMGT 정의에 따른 베르메키맙의 중쇄의 CDR은 다음과 같다: HCDR1 : GFTFSMFG (서열번호 5)
HCDR2 : VSYDGSNK (서열번호 6)
HCDR3 : ARGRPKVVIPAPLAH (서열번호 7)
IMGT 정의에 따른 베르메키맙의 경쇄의 CDR은 다음과 같다: LCDR1 : QGISSW (서열번호 8)
LCDR2 : EAS (서열번호 9)
LCDR3 : QQTSSFLLS (서열번호 10)
카밧(Kabat) 정의에 따른 베르메키맙의 중쇄의 CDR은 다음과 같다: HCDR1 : MFGVH (서열번호 11)
HCDR2 : AVSYDGSNKYYAESVKG (서열번호 12)
HCDR3 : GRPKVVIPAPLAH (서열번호 13)
카밧 정의에 따른 베르메키맙의 경쇄의 CDR은 다음과 같다: LCDR1 : RASQGISSWLA (서열번호 14)
LCDR2 : EASNLET (서열번호 15)
LCDR3 : QQTSSFLLS (서열번호 16)
초티아(Chothia) 정의에 따른 베르메키맙의 중쇄의 CDR은 다음과 같다: HCDR1 : GFTFSMF (서열번호 17)
HCDR2 : SYDGSN (서열번호 18)
HCDR3 : GRPKVVIPAPLAH (서열번호 19)
초티아 정의에 따른 베르메키맙의 경쇄의 CDR은 다음과 같다: LCDR1 : RASQGISSWLA (서열번호 20)
LCDR2 : EASNLET (서열번호 21)
LCDR3 : QQTSSFLLS (서열번호 22)
일부 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab는, 각각 서열 번호 5, 6 및 7의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 서열 번호 8, 9 및 10의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
다른 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab는, 각각 서열 번호 11, 12 및 13의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 14, 15 및 16의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
다른 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab는, 각각 서열 번호 17, 18 및 19의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 서열 번호 20, 21 및 22의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab는 서열 번호 3의 VH 및 서열 번호 4의 VL을 포함한다.
일 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab는 서열 번호 1의 HC 및 서열 번호 2의 LC를 포함한다.
전술된 IL-1α 특이적 Ab가 본 명세서에 기재된 방법에 사용하기에 바람직하지만, 일부 경우에, 그의 투여가 HS의 특성의 개선으로 이어지는 한 IL-1α을 특이적으로 표적화하는 다른 작용제가 사용될 수 있다. 이러한 다른 작용제는 항-IL-1α Ab의 생성을 유발하는 백신, IL-1α에 결합하는 단백질 또는 펩티드, 및 IL-1α 를 특이적으로 표적화하는 작은 유기 분자를 포함할 수 있다. IL-1β 에 특이적으로 결합하지 않는 것들이 바람직한데, 그 이유는 그러한 작용제의 사용이 HS의 증상을 악화시키는 것으로 보고되었고(예를 들어, 문헌[Tekin et al., Indian J Dermatol Venereol Leprol 2017; 83:615-7]), 다른 이들은 IL-1β가 치유 및 회복을 촉진한다고 보고하였기 때문이다(예를 들어, 문헌[Bersudsky et al., Gut. 2014 Apr; 63(4):598-609]).
약제학적 조성물 및 방법
항-IL-1α Ab 조성물(및 IL-1α를 특이적으로 표적화하는 다른 작용제)은 투여 방식과 경로 및 표준 약제학적 진료에 기초하여 선택되는 약제학적으로 허용되는 담체(예를 들어, 멸균 식염수)에서 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 약제학적 제형의 목록은 이 분야의 표준 텍스트인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences] 및 USP/NF에서 찾을 수 있다. 다른 물질이 조성물에 첨가될 수 있고, 조성물을 안정화시키고/시키거나 보존하고/하거나 대상체에 대한 그의 투여를 용이하게 하기 위해 다른 단계가 취해질 수 있다.
예를 들어, Ab 조성물은 동결건조되고/되거나(문헌[Draber et al., J. Immunol. Methods. 181:37, 1995]; 및 PCT/US90/01383호 참조); 나트륨 및 염화 이온을 포함하는 용액 중에 용해되고/되거나; 알부민, 글루코스, 말토스, 수크로스, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 및 글리신과 같은 하나 이상의 안정화제를 포함하는 용액 중에 용해되고/되거나; (예를 들어, 0.45 및/또는 0.2 마이크로미터 필터를 사용하여) 여과되고/되거나; 베타-프로피오락톤과 접촉되고/되거나; 살균제(예를 들어, 세제, 유기 용매, 및 세제와 유기 용매의 혼합물)를 포함하는 용액 중에 용해될 수 있다.
일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 pH 6.2 내지 6.5에서 안정화 등장성 제형 완충제 중의 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 액체 제형이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 하기 성분을 포함한다:
Figure pct00001
항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)
Figure pct00002
트레할로스 이수화물
Figure pct00003
제2인산나트륨
Figure pct00004
시트르산 1수화물
Figure pct00005
물
Figure pct00006
인산
Figure pct00007
수산화나트륨
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물 중 항-IL-1α Ab의 농도는 약 100 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 예를 들어, 약 100 mg/ml, 약 125 mg/ml, 약 150 mg/ml, 약 175 mg/ml 또는 약 200 mg/ml이다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물 중 항-IL-1α Ab의 농도는 약 100 mg/ml 내지 약 125 mg/ml이다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물 중 항-IL-1α Ab의 농도는 약 125 mg/ml 내지 약 150 mg/ml이다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물 중 항-IL-1α Ab의 농도는 약 150 mg/ml 내지 약 175 mg/ml이다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물 중 항-IL-1α Ab의 농도는 약 175 mg/ml 내지 약 200 mg/ml이다.
Ab 조성물은 임의의 적합한 기술에 의해 동물 또는 인간에게 투여될 수 있다. 전형적으로, 이러한 투여는 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 또는 복강내 도입)일 것이다. 바람직한 일 실시 형태에서, 투여는 정맥내이다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 투여는 피하이다.
일 실시 형태에서, 약제학적 조성물 중 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 농도는 약 100 mg/ml이고 투여는 정맥내이다.
일 실시 형태에서, 약제학적 조성물 중 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 농도는 약 100 mg/ml이고 투여는 피하이다.
일 실시 형태에서, 약제학적 조성물 중 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 농도는 약 150 mg/ml이고 투여는 피하이다.
일 실시 형태에서, 약제학적 조성물 중 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 농도는 약 175 mg/ml이고 투여는 피하이다.
일 실시 형태에서, 약제학적 조성물 중 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 농도는 약 200 mg/ml이고 투여는 피하이다.
조성물은 또한, 예를 들어 국소 적용에 의해 표적 부위(예를 들어, 피부)에 직접 투여될 수 있다. 다른 전달 방법, 예를 들어, 리포좀 전달 또는 조성물이 함침된 장치로부터의 확산이 당업계에 공지되어 있다. 조성물은 단일 볼루스(bolus)로, 다수 주사로, 또는 연속 주입에 의해(예를 들어, 정맥내 또는 복막 투석에 의해) 투여될 수 있다.
치료적 유효량은 치료된 동물 또는 인간에서 의학적으로 바람직한 결과를 생성할 수 있는 양이다. 항-IL-1α Ab 조성물의 유효량은 피부 염증의 하나 이상의 증상의 개선에 의해 측정되는 바와 같이 환자에서 임상 효능을 보여주는 양이다. 의학 분야에서 잘 알려진 바와 같이, 임의의 어느 한 동물 또는 인간에 대한 투여량은 대상체의 크기, 체표면적, 연령, 투여되는 특정 조성물, 성별, 투여 시간 및 경로, 일반적인 건강, 및 동시에 투여되는 다른 약물을 포함하는, 많은 인자에 좌우된다. 바람직한 용량은 1 내지 20 mg/㎏ 체중(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 +/- 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 또는 0.9 mg/㎏ 체중)의 범위이다.
일 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)는 대상체의 체중 1 ㎏ 당 약 7.5 mg의 용량으로 투여된다. 소정의 이러한 실시 형태에서, 투여는 정맥내이다.
일부 경우에, 단회 용량은 피부 염증 사건(episode)을 해결하는데 효과적이다. 다른 경우에, 용량은 반복적으로, 예를 들어, 주 2회로, 매주, 2주마다, 3주마다, 월 2회로, 3주에 한번, 매월, 2달마다, 또는 (병변이 재발하는 경우) 필요에 따라 투여될 수 있다.
용량은 또한 약제학적 조성물에 존재하는 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 양에 따라 정의될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 용량은 적어도 200 mg(예를 들어, 200, 300, 350 400, 500, 600, 700, 800 또는 1050 mg)이다.
일 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 용량은 약 400 mg이다. 다른 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 용량은 약 200 mg이다. 추가의 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 용량은 약 800 mg이다. 다른 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 용량은 약 1,200 mg이다. 다른 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 용량은 약 350 mg이다. 다른 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 용량은 약 700 mg이다. 다른 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 용량은 약 1,050 mg이다.
바람직한 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 용량은 약 400 mg이고 투여는 피하이다. 소정의 이러한 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 농도는 약 100 mg/ml, 약 150 mg/ml, 약 175 mg/ml 또는 약 200 mg/ml이다.
다른 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 용량은 약 200 mg이고 투여는 피하이다. 소정의 이러한 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 농도는 약 175 mg/ml이다.
다른 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 용량은 약 800 mg이고 투여는 피하이다. 소정의 이러한 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 농도는 약 175 mg/ml이다.
또 다른 바람직한 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 용량은 약 400 mg이고 투여는 정맥내이다. 소정의 이러한 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 농도는 약 100 mg/ml이다.
다른 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 용량은 약 800 mg이고 투여는 정맥내이다. 소정의 이러한 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 농도는 약 100 mg/ml이다.
다른 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 용량은 약 1,200 mg이고 투여는 정맥내이다. 소정의 이러한 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 농도는 약 100 mg/ml이다.
다른 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 용량은 약 350 mg이고 투여는 피하이다. 소정의 이러한 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 농도는 약 175 mg/ml이다.
다른 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 용량은 약 700 mg이고 투여는 피하이다. 소정의 이러한 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 농도는 약 175 mg/ml이다.
다른 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 용량은 약 1,050 mg이고 투여는 피하이다. 소정의 이러한 실시 형태에서, 항-IL-1α Ab(예를 들어, 베르메키맙)의 농도는 약 175 mg/ml이다.
병용 치료
IL-1α에 선택적으로 결합하는 작용제로 치료된 HS 환자에게는 다른 작용제가 또한 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 환자는 코르티코스테로이드, 레티노이드, 레조르시놀, 호르몬, 및 아달리무맙 또는 인플릭시맙과 같은 생물학적제제로 치료될 수 있다. 항미생물제가 또한 사용될 수 있다. 특히, 에스. 아우레우스(S. aureus)를 표적화하는 항생제 또는 다른 작용제가 하나 이상의 HS 병변에서 에스. 아우레우스 콜로니화 또는 감염을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 환자에 사용될 수 있다. 에스. 아우레우스를 옵소닌화하는 항체의 사용은 특히 유용한 것으로 여겨진다. 이러한 사용에 바람직한 항-에스. 아우레우스는 에스. 아우레우스의 항체-중화 SpA의 발현에도 불구하고 에스. 아우레우스 박테리아의 옵소닌화를 매개할 수 있도록 에스. 아우레우스 단백질 A(SpA)에 특이적으로 결합하는 Fab 영역 파라토프 및 SpA에 결합하지 않는 Fc 영역을 갖는 것들이다. 이들은 미국 특허 제9,416,172호(예를 들어, 거기에서 PA8-G3으로 지정된 항체)에 기재되어 있다.
실시예
실시예 1 ― HS 환자에서, 인터류킨-1α를 표적화하는 True Human™ 항체인 MABp1의 안전성 및 효능의 이중-맹검, 무작위 배정, 위약-대조 임상 시험.
HS 환자는 현재 추적관찰 중인 사람들로부터 스크리닝되었다. 선정 기준은 하기와 같았다: 환자에 의한 제공된 서면 사전 동의서; 18 세 이상; HS의 진단; 헐리(Hurley) II 또는 III 병기의 HS 또는 헐리 I 병기의 급속 진행성 HS; 신체에 HS와 일치하는 3개 이상의 염증성 결절의 존재; 하기 중 적어도 하나: a) 이전에 임의의 항-TNFα, 계획에 의한 치료의 실패; b) 이전에 임의의 항-TNFα, 계획에 의한 치료 중의 재발; 또는 c) 피하 아달리무맙 치료를 받기를 꺼림.
제외 기준은 하기와 같았다: 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염 또는 혈청음성 염증성 관절염의 병력; 마지막 4주(또는 5 반감기 중 더 긴 기간) 내에 임의의 생물학적 또는 시험용 작용제에 의한 치료; 인간, 인간화, 키메라, 또는 뮤린 단일클론 항체에 대한 중증 알레르기 또는 아나필락시스성 반응의 병력; 마지막 4주에 걸친 임의의 생 (약화된) 백신의 투여; 항-카르디오리핀(cardiolipin) 증후군과 양립가능한 재발성 정맥 혈전증 또는 색전증의 병력; 임의의 현재 심각한 박테리아 감염, 즉 폐렴, 심내막염, 급성 신우신염 및 복강내 감염; 정상 상한치의 2배 초과의 트랜스아미나제, γ-글루타밀 트랜스펩티다제 또는 빌리루빈의 임의의 값으로 정의되는 간 기능 장애; 혈액학적 또는 고형 종양 악성종양, 동맥 고혈압, 간경화, HIV 감염, 및 B형 또는 C형 간염 바이러스 감염의 병력; 탈수초화 장애를 모방한 에피소드 또는 다발성 경화증의 명확한 진단의 병력; 1.5 mg/dl 초과의 임의의 크레아티닌 값; 마지막 3주 동안 1 mg/㎏ 초과의 프레드니손 또는 등가물을 매일 섭취하는 것으로 정의되는 코르티코스테로이드의 섭취; 1000개 미만의 호중구/㎣로 정의되는 호중구 감소증; 임신 또는 수유; 결핵(잠복성 또는 활동성)의 병력; 일수 0 전 28일 이내의 대수술.
HS의 진단은 샌프란시스코에 있는 HS 재단의 2차 회의에 의해 설정된 하기 기준에 기초하였다: 사춘기 후 발병된 질병; 아포크린 샘이 풍부한 피부의 적어도 2개의 부위에서의 침범; 및 환부로부터 고름의 배액이 없거나/있는 재발성 통증성 종기의 병력. 일단 환자가 연구에 적격인 것으로 간주되면, 하기 절차를 수행하였다: 기록된 병력 및 투약물의 철저한 연구; 철저한 신체 검사; 피부 투베르쿨린 검사(지름이 5 mm 미만은 음성으로 간주); 흉부 X-선; 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV) 및 C형 간염 바이러스(HCV)에 대한 혈청학; 혈청 크레아티닌; 및 간 생화학. 정상 내에 있는 환자만이 연구에 등록되었다. 환자는 위약 또는 MABp1(XBiotech USA, Inc.)을 정맥내로 받도록 무작위로 1:1 배정되었다. 무작위 배정 순서는 독립적인 생물통계학자에 의해 구축되었다. 시험용 약물 또는 상응하는 위약을 12주 동안 14일마다(+/- 1일), 즉, 최대 7회 주입을 위해 주수 0(기저선), 주수 2, 주수 4, 주수 6, 주수 8, 주수 10 및 주수 12에 1시간 주입으로 정맥내 투여하였다. MABp1의 용량은 7.5 mg/㎏이었다.
XILONIX™은 안정화 등장 완충제(pH 6.4) 중 50 mg/mL MABp1의 멸균 주사가능 액체 제형이다. 각각의 10 mL 혈청 바이알은 6 ml의 제형을 함유하며, 20-mm 회색 브로모부틸 마개 및 플립-오프 알루미늄 시일(flip-off aluminum seal)로 밀봉된다. 제품을 2 내지 8℃에서 보관하였으며, 실온으로 잠시 벗어나는 것은 허용되었다. 약물 제품의 정확한 조성은 하기에 나타나 있다.
Figure pct00008
위약 제품은 MABp1 약물 제품을 제조하는 데 사용된 것과 동일한 절차 및 배치(batch) 기록에 따라 제조되었다. 위약 투여 형태는 pH 6.2-6.5의 멸균 등장성 제형 완충제이다. 각각의 10 ml 타입 I 붕규산염 유리 혈청 바이알은 6 mL의 제형 완충제를 함유하며, 20 mm Daikyo Flurotec 부틸 고무 마개 및 플립-오프 알루미늄 시일로 밀봉된다. 제품을 2 내지 8℃에서 세워서 보관하였으며, 실온으로 잠시 벗어나는 것은 허용되었다. 위약 제품의 정확한 조성은 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00009
XILONIX™을 주입 전에 100 mL 백(bag)의 생리 식염수로 희석하였다. 하기 계산을 사용하여 각각의 연구 대상체에 대해 희석될 약물 제품의 부피를 결정하였다:
50 mg/ml 약물 제품, 7.5 mg/㎏ 용량:
Figure pct00010
(체중은 가장 가까운 정수로 반올림하였음)
Figure pct00011
Vd = 10.5 mL(소수점 첫째 자리에서 반올림)
계산된 부피(Vd)를 적합한 주사기를 사용하여 대상체의 배정된 바이알(들)로부터 회수하였다. 계산된 약물과 동일한 양의 식염수를 100 ml 백으로부터 제거하였다. 이어서, 계산된 부피를 생리 식염수(0.9% NaCl)의 100 mL IV 백 내로 주입하여, 최종 총 부피가 100 ml가 되도록 하였다. 이어서, 백을 10회 부드럽게 뒤집어서 약물 제품을 혼합하였다. 주입 세트 라인을 프라이밍(priming)한 후, 전달 펌프는 1 시간의 기간(60 +/- 15분) 동안 희석된 약물 제품 100mL를 전달하도록 프로그래밍되었으며, 주입 반응의 징후에 대해 대상체를 모니터링하였다. 환자의 방문은 주수 0, 주수 2, 주수 4, 주수 6, 주수 8, 주수 10, 주수 12, 주수 16, 주수 20 및 주수 24에 이루어졌다. 매 방문마다 하기 절차를 수행하였다.
Figure pct00012
환자는 시각 상사 척도(VAS)를 사용하여 그의 질병의 중증도의 평가를 mm 단위로 제공하도록 요청받았다. 그는 0이 질병 활성이 없음을 나타내고 100이 그가 느낀 최악의 질병 활성을 나타낸다는 것에 대해 설명을 들었다. 환자는 그의 질병에 대한 그의 전반적인 인상에 대한 하나의 점수, 및 그가 느끼는 신체적 통증에 대한 다른 점수를 제공하도록 요청받았다. 연구자는 환자가 그의 질병의 악화의 빈도 및 환부에서 느껴지는 통증의 빈도를 제공하도록 요청하였다. 환자는 아래의 DLQI 점수를 받았고, 그는 주수 0, 주수 12 및 주수 24에서만 작성하도록 요청받았다.
피부과적 삶의 질 지수(DQLI). 각각의 질문은 0(없음) 내지 3(극심한 문제)으로 점수가 매겨진다.
Figure pct00013
연구자는 각각의 개별적으로 환부로부터 하기를 카운트하였고 그 부위의 사진을 찍었다: 누공의 수; 결절 또는 농양의 수; 흉터의 수; 하기와 같이 0 내지 3으로 점수가 매겨진 염증 정도에 대한 인상: 0, 없음, 1, 약함; 2, 보통; 3, 강함; mm 단위의 각각의 병변의 2개의 가장 큰 치수. 상기를 기초로 하여, 각각의 방문마다 하기 2가지 점수를 평가하였다: 화농성 한선염 임상 반응(HiSCR) 점수 및 의사의 전반적 평가(PGA) 점수. HiSCR의 경우, 환자는 달성자 또는 미달성자로 정의되었다. 양의 HiSCR 점수를 달성할 확률은 두 번째 방문부터 시작되었으며, 이는 염증성 병변 카운트(농양과 염증성 결절의 합)가 50% 이상 감소하고, 기저선과 비교하였을 때 HS에서 농양 또는 배액 누공이 증가하지 않은 것으로 정의되었다. PGA의 경우, 이 점수를 하기와 같이 분류하였다: a) 농양의 총 수가 0이고, 배액 누공의 총 수가 0이고, 염증성 결절의 총 수가 0이며, 비염증성 결절의 총 수가 0일 때, 회복(clear); b) 농양의 총 수가 0이고, 배액 누공의 총 수가 0이고, 염증성 결절의 총 수가 0이며, 비염증성 결절이 존재할 때, 최소(minimal); c) 농양의 총 수가 0이고, 배액 누공의 총 수가 0이고, 염증성 결절의 총 수가 1 내지 4일 때, 또는 하나의 농양이나 배액 누공이 존재하고 어떠한 염증성 결절도 없을 때, 경증(mild); d) 농양의 총 수가 0이고, 배액 누공의 총 수가 0이고, 염증성 결절의 총 수가 최대 5일 때, 또는 하나의 농양이나 배액 누공 및 최대 하나의 염증성 결절이 존재할 때, 중등도(moderate); e) 농양 또는 배액 누공의 총 수가 2 내지 5이고 염증성 결절의 총 수가 5 내지 10일 때, 중도(severe); 그리고 f) 5 초과의 농양 또는 배액 누공이 존재할 때, 매우 중도(very severe).
질병 활성도. 이는 각각의 환자의 모든 환부의 점수의 합으로서 정의된다. 각각의 면적을 하기 식으로 평가하였다: (각각의 환부에서 가장 큰 두 직경의 곱(mm)) × (각각의 병변의 염증 정도).
변형된 Sartorius 점수. 이는 하기와 같이 기록된 데이터를 사용하여 각각의 환부에 대한 개별 점수의 합이다: a) 관련된 해부학적 영역당 3점; b) 각각의 누공에 대해 6점, 및 각각의 결절 또는 농양에 대해 1점; c) 각각의 환부에서 2개의 관련 병변들 사이의 최장 거리가 5 cm 미만일 때 1점; 5 내지 10 cm일 때 3점; 및 10 cm 초과일 때 9점; 및 d) 인접한 정상 피부로부터의 병변의 명확한 분리가 없을 때 9점, 및 있을 때 0점.
HiSCR 점수화에 의한 중등도 내지 중도 HS를 갖는 환자에서 MABp1의 효능은 주수 12에 치료군과 비교 위약군 사이의 양의 HiSCR 점수 달성의 차이에 의해 평가하였다. 양의 HiSCR 점수화에 의한 중등도 내지 중도 HS를 갖는 환자에서 MABp1의 장기간 효능은 주수 24에 치료군과 비교 위약군 사이의 HiSCR 점수 달성의 차이에 의해 평가하였다. 아달리무맙 하에서 이전에 실패한 또는 재발이 있었던 환자와 이전에 아달리무맙 치료를 받은 적이 없는 환자에 대해 별도로 분석을 수행하였다. 중등도 내지 중도 HS 환자에서 MABp1의 단기간 및 장기간 효능은 모든 연구 방문에서 사용된 모든 점수화 시스템(HiSCR, PGA, DLQI, 질병 활성도, 질병에 대한 VAS, 통증에 대한 VAS 및 변형된 Sartorius 점수)의 비교에 의해 평가되었다. 또한, 아달리무맙 하에서 이전에 실패한 또는 재발이 있었던 환자와 이전에 아달리무맙 치료를 받은 적이 없는 환자에 대해 별도로 분석을 수행하였다. 새로운 악화까지의 시간에 대한 MAbp1의 효과는 두 치료군 사이의 주수 0으로부터 새로운 악화까지의 시간을 비교함으로써 평가되었다. 아달리무맙 하에서 이전에 실패한 또는 재발이 있었던 환자와 이전에 아달리무맙 치료를 받은 적이 없는 환자에 대해 별도로 분석을 수행하였다. 두 연구군 사이의 HiSCR의 비교는 피셔의 정확 검정(Fischer's exact test)에 의해 수행되었다. 각각의 연구 방문에 대한 중증도 점수의 비교는 비모수 통계(non-parametric statistics)에 의해 수행되었다. 두 군 사이의 새로운 악화까지의 시간의 비교는 로그 순위 검정(log-rank test)에 의해 수행되었다.
결과. 도 1 내지 도 12는 연구의 결과를 보여준다. MABp1로 치료된 환자는 비교군보다 상당히 더 높은 비율의 양의 HiSCR 점수를 달성하였다. MABp1에 의한 치료는 유의한, 주수 24에서의 증가된 양의 HiSCR 점수; 감소된 총 AN 카운트(이전에 항-TNF 노출이 없었던 환자에서 더 두드러짐); 질병에 대한 감소된 VAS; 이전에 항-TNF 노출이 없었던 환자에서 새로운 악화까지의 시간의 연장; 및 전신 병변의 US 깊이의 유의한 감소(이전에 항-TNF 실패가 없었던 환자에서 더 두드러짐)와 관련되었다.
화농성 한선염(HS)에 대한 치료제로서 MABp1을 평가하는 연구자 후원의 무작위 배정된 2상 연구로부터의 주요 연구 결과는 연구가 12주 치료 후 대조군과 비교하여 HS 환자의 유의한 개선을 입증하는 일차 종점을 충족함을 보여주었다(각각 60% vs 10%의 반응률(p=0.035)).
20명 환자의 이중 맹검, 위약 대조 연구는, 항-TNFα 요법에 적합하지 않은 HS 환자에서 인터류킨-1 알파(IL-1α)를 표적화하는 True Human™ 항체인 MABp1의 안전성 및 효능을 평가하기 위해 설계되었다. 환자를 1:1로 무작위 배정하여 12주 동안 2주마다 MABp1 또는 위약을 투여받게 하였다. 연구에서의 환자는 12주에서의 화농성 한선염 임상 반응(HiSCR) 점수를 사용하여 효능의 일차 평가를 거쳤으며, 치료 없이 추가 12주 후에 재발까지의 시간을 평가하기 위해 추적관찰 단계를 계속하였다. 효능 측정은 HS 환자에서의 효능을 평가하기 위한 검증된 방법인 HiSCR 점수의 평가, 그리고 삶의 질 평가 및 초음파검사 평가를 포함한다.
MABp1에 의한 치료에 배정된 60%의 환자는 위약군의 10%와 비교하여 주수 12에 양의 HiSCR을 달성하였다(도 1). MABp1 하에서 양의 HiSCR에 대한 승산비(OR)는 13.50이었다(95% 신뢰 구간: 1.19-152.51; p=0.035). HiSCR 점수의 기본 구성 요소인 총 AN 카운트는 치료 하에서 첫 12주에 걸쳐 감소하였다(도 3). MABp1의 임상 효능은 주수 24까지, 즉, 치료가 중단된 후 12주까지 유지되었다. 그 시점에서, 도 2에 나타낸 바와 같이, MABp1로 치료된 환자 10명 중 4명(40%)과 비교하여 위약으로 치료된 환자는 양의 HiSCR 점수를 갖지 않았다(0%). MABp1에 의한 치료는 또한, 더 나은 환자 보고 결과를 동반하였다. 시각 상사 척도(VAS)의 감소는 각각 위약 및 MABp1에 배정된 30%(10명 중 3명) 및 70%(10명 중 7명)에서 발견되었다. 하위 분석은 이것이 항-TNF 미실시 환자들 중에서 각각 40%(5명 중 2명) 및 33.3%(3명 중 1명), 그리고 항-TNF에 의한 이전 치료를 실패한 환자들 중에서 각각 20%(5명 중 1명) 및 85.7%(7명 중 6명)인 것을 보여주었다. 첫 번째 HS 악화까지의 중위 시간은 위약군에서 7주였고 MABp1군에서는 11주였다. 이 시간은 군들 사이에 유의하게 상이하지 않았다(로그 순위: 1.98, p=0.159). 그러나, 항-TNF 미실시 환자들 사이에서 하위 분석을 수행했을 때, 새로운 HS 악화까지의 중위 시간은 위약 치료의 경우에 4주, 그리고 MABp1 치료의 경우에 18.5주인 것으로 밝혀졌다(로그 순위 검정: 4.46; p=0.035; 도 8 참조). MABp1에 의해 치료되고 주수 12 및 주수 24에 양의 HiSCR을 달성한 모든 환자에서 질병 활성도의 감소가 발견되었다. 주수 12에서의 평가된 점수, 즉 의사의 전반적 평가(PGA), 질병 활성도, 변형된 Sartorius 점수, 통증에 대한 VAS, 및 피부과적 삶의 질 지수(DLQI) 중 적어도 2개의 감소는 위약에 배정된 환자의 40%, 그리고 MABp1에 배정된 환자의 80%에서 발견되었다(80%)(OR= 14.50; 95% 신뢰 구간: 0.96-218.99; p=0.054). 하위 분석은 이것이 항-TNF 미실시 환자들 중에서 각각 60%(5명 중 3명) 및 100%(3명 중 3명), 그리고 항-TNF에 의한 이전 치료를 실패한 환자들 중에서 각각 20%(5명 중 1명) 및 71.4%(7명 중 5명)인 것을 보여주었다. 피부 초음파에 대한 변수에서의 유의한 변화는 총 병변 혈관분포(vascularity) 및 총 병변 깊이를 포함하며, 이는 각각 혈관분포 등급의 합 및 모든 관련 피부 부위의 최대 깊이의 합이다. 두 변수 모두는 MABp1에 의한 치료 후에 감소되었다(도 9 내지 도 12). 총 병변 깊이의 20% 초과의 감소가 컷-오프 포인트(cut-off point)로 선택되었고, 이는 MABp1로 치료된 환자의 77.8%와 비교하여 위약에 배정된 환자의 22.2%에서 발견되었다(OR= 12.25; 95% 신뢰 구간 1.33-113.06; p=0.027). 효과는 이전에 항-TNF에 실패한 환자들 중에서 두드러졌다(도 10). 환부의 탄력성의 유의한 개선이 또한 주목되었다.
혈청 IL-1α는 맹검 치료 전 및 종료 시에 모든 환자로부터 샘플링된 혈청에서의 검출의 하한 미만이었다. 위약에 배정된 6명의 환자 및 MABp1에 배정된 7명의 환자로부터 치료 전에 고름을 샘플링하였다. IL-1α의 평균 ± SE 농도는 각각 697.2 ± 440.4 pg/ml 및 772.0 ± 221.7 pg/ml이었다(맨-휘트니 U 검정(Mann-Whitney U test)에 의한 p=0.412). MABp1에 의한 치료는 혈청 IL-8의 감소를 동반하였다. 주수 12에서의 IL-8의 30% 초과의 감소가 컷-오프 포인트로 선택되었다. MABp1에 의한 이러한 컷-오프 포인트에 대한 OR은 13.50이었다(95% 신뢰 구간: 1.19-152.51; p=0.035). 이는 열로 사멸된 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)로 자극된 전혈로부터 생성된 IL-8의 수준의 변화와 일치하였으며, 이는 위약으로 치료된 환자보다 MABp1로 치료된 환자들 중에서 유의하게 더 낮았다. IL-1α 및 인간 β-디펜신(hBD)-2 둘 모두를 생성하기 위한 전혈의 능력은 위약으로 치료된 환자들 중에서 양의 상관관계가 있었다. 동일한 환자들 중에서, hBD-2 생성에 대한 능력은 초음파에서 병변의 피부 깊이의 변화와 음의 상관관계가 있었다. 이러한 상관관계는 MABp1로 치료된 환자들 중에서 더 이상 존재하지 않으며, 이는 IL-1α의 억제를 통해 매개된 HS에서 MABp1의 hBD-2 관련 작용 모드를 제시하였다.
안전성 ― 연구에서 연구 약물 관련 유해 사건(adverse event) 또는 심각한 유해 사건이 발생하지 않았다.
2상 이중-맹검 연구에서 위약 또는 MABp1 요법을 받도록 무작위 배정된 모든 20명의 환자에 대한 iHS4 점수를 사용한 데이터의 분석을 수행하였다. 주수 12에서 기저선으로부터의 iHS4 점수의 적어도 30% 감소는 양의 HiSCR 점수에 대한 100% 민감도와 관련이 있었다(2상 연구에 사용된 효능 측정). 이러한 변화는 각각 위약 및 MABp1에 배정된 1명(10%) 및 4명(40%)의 환자에서 발견되었다(p=0.046).
2상 연구에서 원래 위약에 배정되었던 환자는 소위 오픈 라벨 연장(open label extension, OLE) 연구에서 MABp1 항체 요법으로 치료를 받도록 허용되었다. 원래 위약을 받은 10명의 환자들 중 7명은 12주 동안 MABp1로 치료되었다. OLE에 사용되는 주요 종점은 12주 치료의 종료 시 안전성 및 HiSCR 점수를 포함하였다. 이중-맹검 연구의 결론에서 위약을 받는 단 1명의 환자(10명 중 1명, 또는 10%)만이 HiSCR을 달성하였다. OLE 동안, 5명의 환자(7명 중 5명, 또는 71.4%)가 HiSCR 반응을 달성하였다(p=0.035). OLE 단계 동안 단지 1건의 악화와 비교하여 연구의 맹검 부분 동안 총 24건의 HS 악화가 있었다.
Giamarellos-Bourboulis 박사는 "제 생각에 데이터에서 관찰된 전체 반응 속도는 HS 치료에 획기적이고, 저는 이러한 결과에 진심으로 고무되어 이러한 치명적인 상태에 대한 치료제로 MABp1을 향후에 사용할 수 있기를 매우 기대합니다"라고 말했다.
실시예 2 ― 중등도 내지 중도의 화농성 한선염 환자에서 피하 투여된 베르메키맙(MABp1)의 II상 오픈 라벨 연구. 도 15에 도시된 바와 같이, 베르메키맙을 12주 동안 주당 400 mg의 피하 투여를 위해 제형화하였다. 연구 대상체의 기저선 특성(항-TNF 실패 vs. 항-TNF 미실시)이 도 16에 나타나 있다. 결과의 요약은 도 17에 제시되어 있는데, 여기서 A군은 이전에 항-TNF 치료에 실패한 대상체이고, B군은 항-TNF 치료를 투여한적 없는 대상체이다. 연구 캘린더는 도 18에 나타나 있다. 연구의 상세한 결과는 도 19 내지 도 36에 나타나 있다.
실시예 3
본 연구의 목적은 화농성 한선염(HS)의 치료에서, IL-1α 억제제인 베르메키맙의 안전성 및 효능을 평가하는 것이었다. 본 연구는, 이전에 항-TNF 요법에 대해 미실시이거나 항-TNF 요법에 실패한 중등도 내지 중도 HS 환자에서의 베르메키맙의 2개의 용량 코호트의 II상, 다시설, 오픈 라벨 연구였다. HS 환자(n=42)를 그가 이전에 항-TNF 요법에 실패했는지 여부에 기초하여 A군 및 B군으로 나누었다. A군(n=24)에서, 이전에 항-TNF 요법에 실패한 환자에게 베르메키맙을 매주 400 mg의 용량(13회 용량)으로 피하 투여하였다. B군(n=18)에서, 항-TNF 미실시 환자에게 베르메키맙을 매주 400 mg의 용량(13회 용량)으로 피하 투여하였다. 항-TNF 요법에 대해 미실시이거나 항-TNF 요법에 실패한 HS 환자에게 피하 제형을 사용하여, 이전에 HS 치료에 효과적인 것으로 밝혀진 베르메키맙을 평가하였다. 주사 부위 반응을 제외하고, 베르메키맙과 관련된 유해 사건은 없었다. 베르메키맙은 치료 이력에도 불구하고 효과적이었는데, 항-TNF 요법 미실시 환자 61% 및 항-TNF 요법 실패 환자 63%가 치료 12주 후에 HS 임상 반응을 달성하였다. 60%(P < 0.004) 및 46%(P < 0.001)의 농양 및 염증성 결절의 유의한 감소가 각각 항-TNF 미실시 군 및 항-TNF 실패 군에서 관찰되었다. 임상 및 통계적으로 유의한 감소가 통증을 경험한 환자에서 관찰되었으며, 시각 상사 척도 통증 점수는 항-TNF 미실시 군 및 항-TNF 실패 군에서 각각 64%(P < 0.001) 및 54%(P < 0.001)만큼 감소하였다. IL-1α는 피부 질환에 대한 중요한 임상 표적으로 떠오르고 있으며, 베르메키맙은 중등도 내지 중도 HS를 치료하기 위한 새로운 치료적 옵션을 나타낼 수 있다.
약어: AE, 유해 사건; HiSCR, 화농성 한선염 임상 반응; HS, 화농성 한선염; PGA, 의사의 전반적 평가; SAE, 심각한 유해 사건; VAS, 시각 상사 척도
이러한 임상 연구의 목적은 항-TNF 작용제로 초기 치료에 실패했거나 항-TNF 치료를 받은 적이 없는 중등도 내지 중도 HS 환자에서 베르메키맙의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하는 것이었다.
결과
참가자 흐름
연구는 2018년 7월과 2019년 1월 사이에 수행하였다. 마지막 환자에 대한 추적관찰이 끝날 때 시험이 종료되었다. 총 42명의 대상체가 연구에 등록되었고, 그 중 24명은 항-TNF 요법을 받았으나 그에 대한 반응에 실패하였고(A군) 그 중 18명은 이전에 어떠한 항-TNF 요법도 받은 적이 없었다(B군). 원래 양쪽 군 모두는 12주 동안 베르메키맙의 200 mg 피하 주사를 받도록 계획되었지만; XBiotech의 PT044 아토피 피부염 연구의 예비 안전성 데이터가 400mg 피하 주사에 대해 우수한 수준의 안전성 및 내약성을 입증하였다. 따라서, 수정된 연구 설계는 12주 동안 베르메키맙의 400 mg 피하 주사를 시행하였다. 양쪽 군 모두에서 등록된 환자에 대한 기저선 특성이 도 37에 제공되어 있다.
일차 연구 종점: 안전성 및 내약성
본 연구의 일차 종점은 안전성 및 내약성이었다. 베르메키맙은 연구 전반에 걸쳐 모든 대상체에서 내약성이 우수하였다. 연속 13주 동안(주수 0 내지 주수 12; 13회 용량) 매주 베르메키맙 400mg의 피하 제형을 중등도 내지 중도 HS 환자의 2개의 코호트, 항-TNF 요법에 대한 미실시 환자 및 이전에 항-TNF 요법에 실패한 환자에서 연구하였다.
안전성은 유해 사건(AE), 바이탈 사인, 신체 검사, 및 임상 실험실 측정을 모니터링함으로써 평가하였다. 심각한 유해 사건(SAE)으로 인한 중단은 없었다. 전체적으로, 58건의 비-SAE가 보고되었으며, 이들 중 대부분은 등급 I(59%) 및 등급 II(36%)였다. 가장 흔한 AE는 주사 부위 반응(2명의 대상체에서 5회의 등급 II 반응) 및 구역(1명의 대상체에서 6회의 등급 II 반응)이었다. 연구에서는 2가지 SAE가 있었다: (i) 낙상(등급 III 중증도; 연구 약물과 관련이 없음; SAE 기준, 입원) 및 (ii) HS 통증(등급 III 중증도; 연구 약물과 관련이 없음; SAE 기준, 입원). 나머지 모든 AE는 중증도가 경도 내지 중등도이었다.
모든 임상 실험실 비정상은, 스크리닝 시에 존재하여 연구 과정에 걸쳐 진행되지 않았거나, 알려진 기저 동반이환을 반영하였거나, 실험실 오류의 결과였다. 유사하게, 바이탈 사인 평가 동안 확인된 비정상은 모두 알려진 동반이환성 병리(가장 일반적으로 일차 본태성 고혈압)와 일치했으며 임상적으로 유의한 것은 없었다. 심전도 소견은 임상적으로 유의하지 않았으며, 어떠한 일관된 비정상 패턴도 베르메키맙과 관련하여 나타나지 않았다.
이차 연구 종점: 임상 효능
기저선으로부터 통계적으로 유의한 개선이 양쪽 치료군 모두에서 거의 모든 질병 중증도 측정 동안 관찰되었다. 베르메키맙의 임상 효능은 주수 13(또는 대상체가 중단하거나 추적관찰을 하지 못한 경우, 그 또는 그녀의 최종 방문)까지 평가되었다.
그 시점에, A군의 대상체(이전에 항-TNF 작용제에 의한 요법에 실패한 대상체)는 기저선과 비교하여 염증성 결절 및 농양 카운트에서 46%의 평균 감소를 경험하였으며(P < 0.0001), B군의 대상체(항-TNF 미실시 대상체)는 기저선과 비교하여 염증성 결절 및 농양 카운트에서 60%의 평균 감소를 경험하였다(P = 0.004)(도 38). HiSCR은 HS 환자의 질병 활성도를 평가하는 데 사용된다. HiSCR은 만족/충족 또는 불만족/불충족이라는 점에서 두 부분으로 이루어져 있다. HiSCR을 만족/충족하기 위해, 환자는 기저선과 비교하여 농양 카운트의 증가 없이 그리고 배액 누공 카운트의 증가 없이 총 농양 및 염증성 결절 카운트가 적어도 50% 감소를 가져야 한다. 본 연구에서, 환자는 그의 주수 1의 기저선과 비교하여 주수 12에 HiSCR을 만족/충족했는지 여부에 대해 평가되었다. A군 및 B군에서, 각각 63% 및 61%의 환자가 그들의 기저선 방문과 비교할 때 HiSCR을 달성하였다(도 39).
질병 활성 점수(문헌[Giamarellos-Bourboulis et al., 2008])와 의사의 전반적 평가(PGA)(문헌[Kimball et al., 2012]) 둘 모두를 사용한 대상체의 질병 활성도의 평가는 그의 기저선 방문에 대해 주수 12에서 유의한 개선을 보였다. 주수 12에서 A군의 대상체는 질병 활성 점수에서 평균 33% 감소를 보인 반면(P = 0.02), 주수 12에서 B군의 대상체는 평균 66% 감소를 보였다(P = 0.001). 주수 12에서 A군의 대상체 PGA 점수는 23% 평균 감소를 보인 반면(P = 0.0018), B군의 대상체는 PGA 점수에서 53% 평균 감소를 보였다(P < 0.0001).
베르메키맙에 의한 치료는 또한 더 나은 환자 보고 결과를 동반하였다. 통증 및 질병에 대한 시각 상사 척도(VAS)의 개선은 양쪽 군 모두에서 기저선에 대해 주수 12에서 보고되었다. A군은 통증 및 질병에 대해 각각 41%(P < 0.0001) 및 54%(P < 0.0001)의 평균 개선을 보인 반면, B군의 대상체는 통증 및 질병에 대해 각각 50%(P < 0.0001) 및 64%(P < 0.0001)의 평균 개선을 보였다.
양쪽 군 모두의 대상체는 또한, 기저선에 대해 주수 12에서 피부과적 삶의 질 지수의 개선을 보고하였다. A군의 대상체는 평균 41% 개선(P < 0.0001)을 달성한 반면, B군의 대상체는 평균 67%의 개선(P < 0.0001)을 달성하였다.
A군의 대상체는 또한 병원 불안-우울증 척도(Hospital Anxiety and Depression Scale)(문헌[Zigmond 및 Snaith, 1983])에 대해 주수 12에서 기저선으로부터의 개선을 보고하였다. A군 대상체는 불안 점수에서 평균 41% 개선(P = 0.001), 우울증 점수에서 25% 평균 개선(P = 0.02), 및 전체 점수에서 34% 평균 개선(P = 0.002)을 달성하였다. B군 대상체가 병원 불안-우울증 척도의 모든 측정에서 평균적으로 개선을 달성하였지만, 이러한 개선 중 어느 것도 통계적으로 유의한 것으로 밝혀지지 않았다. 환자 종점 결과를 요약한 기술 통계는 도 40에서 볼 수 있다.
논의
HS는 상당한 질병 부담을 갖는 쇠약성 염증성 피부 질환이다. 기존의 치료 옵션은 모든 환자에게 효과적이지 않거나 일부 환자에게는 금기일 수 있다. 따라서, HS 환자에 대한 충족되지 않은 상당한 요구가 있다. 베르메키맙은, IL-1α를 중화시키는 그의 메커니즘을 통해, 중등도 내지 중도 HS에서 나타나는 표현형으로 이어지는 염증성 캐스케이드(inflammatory cascade)에 대항하는 기능을 한다. 그것은 HS에 대해 유의한 가능성을 보여주는 신규한 치료제이다. 본 연구에서, 중등도 내지 중도 HS의 치료에서 베르메키맙의 안전성, 내약성, 및 임상 효능을 입증한다. 본 연구에서 평가된 양쪽 치료군 모두의 환자는 기저선과 비교하여 주수 12에서 거의 모든 연구 종점에서 통계적으로 유의한 개선을 보였다.
본 연구는 중요하게, 아달리무맙에 저항하는 중등도 내지 중도 HS 환자를 치료하기 위한 베르메키맙의 잠재력을 입증한다. 본 연구 전에, 두 건의 III상 PIONEER 연구는 아달리무맙이 중등도 내지 중도 HS에 대한 지시된 치료제로 등록되게 하였다. 연구자는 12주 후의 HiSCR 점수를 일차 효능 결과로 사용하였다(문헌[Kimball et al., 2016]). 아달리무맙에 의한 HiSCR 달성은 PIONEER I 연구에서 환자의 41.8% 및 항생제 사용이 허용된 PIONEER II 연구에서 환자의 58.9%로 보고되었다(문헌[Kimball et al., 2016]). 아달리무맙은 HS의 치료에 있어서 중요한 발전이다. 그러나, 아달리무맙 치료의 12주 후 일차 반응에 실패한 환자의 41% 내지 58% 및 아달리무맙에 의한 치료에 긍정적인 초기 반응을 보였지만 요법의 12주 후에 재발한 환자의 30% 내지 50%를 포함하여 아달리무맙으로 실패하거나 재발한 환자의 서브세트에 대한 상당한 충족되지 않은 요구가 여전히 있다. 이전에 아달리무맙에 의한 치료 후 실패하거나 재발한 환자에서 베르메키맙에 의한 치료는 61%만큼의 HiSCR 달성으로 이어졌다. 환자의 이러한 코호트가 이러한 유의한 질병 개선을 달성하게 하는 베르메키맙의 능력은 흥미롭고 이러한 쇠약성 질병으로 희망이 없다고 느낄 수 있는 많은 HS 환자에게 상당한 희망을 제공한다. 베르메키맙은 또한, 항-TNF 요법에 대한 미실시 환자의 코호트에 의해 달성된 연구 종점의 유의한 개선에 의해 명백한 바와 같이, 아달리무맙에 금기를 가질 수 있는 환자에게 희망을 제공한다.
재료 및 방법
연구 설계
본 연구는, 이전에 항-TNF 요법에 대해 미실시이거나 항-TNF 요법에 실패한 중등도 내지 중도 HS 환자에서의 베르메키맙의 2개의 용량 코호트의 II상, 다시설, 오픈 라벨 연구였다. 본 시험은 clinicaltrials.gov에 등록되었다(NCT03512275). 대상체 참여 기간은 3주 스크리닝 기간 및 13주 치료 기간을 포함하여 대략 16주였다. 연구는 하기와 같이 두 군으로 구성되었다: (i) A군(n=24), 이전에 항-TNF 요법에 실패한 환자에게 매주 피하 주사를 통해 투여되는 베르메키맙(13회 용량) 및 (ii) B군(n=18), 항-TNF 미실시 환자에게 매주 피하 주사를 통해 투여되는 베르메키맙(13회 용량). 매주 400mg을 투여한 것에 대한 사전 임상 데이터가 없었기 때문에, 군들 간의 검정력 계산이 불가능했으며, 따라서 샘플 크기가 탐구되었다. 양쪽 군 모두는 원래 200mg 용량의 베르메키맙을 투여받았지만; XBiotech의 PT044 아토피 피부염 연구의 예비 안전성 데이터가 400mg의 베르메키맙 주사에 대해 우수한 수준의 안전성 및 내약성을 입증하였다. 후속하여, 용량을 A군 및 B군 둘 모두에서 400 mg으로 증가시켰다. 대상체 배정의 요약은 도 41에서 확인된다. 안전성 및 예비 효능의 평가를 위해 13주 동안 환자를 추적하였다.
연구 설계의 한계는 작은 샘플 크기 및 2개의 연구 군들 사이의 불균일한 대상체 탈퇴를 포함한다. 매주 400mg을 투여한 것에 대한 사전 임상 데이터가 없었기 때문에, 군들 간의 검정력 계산이 불가능했으며, 따라서 샘플 크기가 탐구되었다. 이 때문에, 거의 모든 연구 종점에 대해 2개의 연구 군들 사이에서 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었지만, 이들 결과는 제한된 샘플 크기와 관련되며, 집단 내의 베르메키맙의 효능을 확인하기 위해 향후 더 큰 샘플 크기로 추가 테스트가 필요할 수 있다. 추가로, 더 많은 탈퇴자가 A군(2)보다 B군(7)으로부터 존재한다는 것이 언급되어야 한다. 탈퇴자들 중 단지 한 명만이 약물과 관련되었지만(주사 부위 발적), 연구 시작과 비교하여 연구 종료에 의한 군 번호들 사이의 더 큰 차이가, 발견된 통계적 유의성에도 불구하고, 연구 종점에서 보여지는 발견에 영향을 미쳤을 수 있다.
연구 윤리, 선정 기준, 및 제외 기준
환자는 서면 사전 동의 후 등록되었다. 프로토콜은 참여 연구 사이트의 기관 감사 위원회 또는 윤리 위원회에 의해 승인되었다. 추가로, 시험은 프로토콜, 의약품 임상시험 관리기준, 및 모든 적용가능한 규제 요건에 따라 수행하였다.
스크리닝 전 적어도 1년 동안 HS로 진단된 18세 이상의 환자가 연구에 포함되었는데, 이때 적어도 2개의 별개의 해부학적 부위 - 이들 중 하나가 헐리 II 또는 III 병기 HS여야 함 - 가 영향을 받았으며, 3개 이상의 염증성 결절 및 농양의 총 신체 카운트를 갖는다. A군의 경우, 환자는 이전에 적어도 하나의 항-TNF 요법을 받았어야 하고 실패했어야 한다. B군 대상체는 임의의 항-TNF 작용제로 임의의 사전 치료를 받은 적이 없어야 한다. 본 연구에서 200 mg 용량의 베르메키맙을 받은 환자는 그 또는 그녀의 남은 치료 계획 동안 환자의 다음 예정된 방문 시 시작하여 400 mg 용량을 받는 것을 시작하기에 적격이었다. 전체 연구 동안 고효능의 하나의 피임법을 사용하고자 하는 가임 여성 환자를 포함하였다. 비가임 여성 환자는 임신이 합리적인 위험이 아니라는 것을 나타내는 병력이 있는 것으로 고려되었다.
주요 제외 기준은 간 기능장애, B형 및 C형 간염 바이러스 및 HIV에 의한 만성 감염, 호중구 감소증, 임신 또는 수유, 스크리닝 전 4주 동안의 최근 백신접종, 및 본 연구의 이전 버전에서 이전에 200mg으로 치료받은 환자를 제외하고 어떤 이유로든 베르메키맙에 의한 치료 병력을 포함하였다. 추가로, 인간, 인간화, 키메라, 또는 뮤린 단일클론 항체에 대한 중증 알레르기 또는 아나필락시스성 반응의 병력; 스크리닝 전 14일 이내에 오피오이드 진통제(opioid analgesics)의 섭취; 연구 약물의 시작 일수 0 이전 28일 이내에 (전신 마취 또는 호흡 보조를 필요로 하는) 대수술; 공지된 또는 의심되는 면역억제 병력; 및 단계 C 차일드-푸(Child-Pugh) 간 경화증을 제외 기준으로 포함시켰다. 스크리닝 전 28일 이내에 HS에 대한 경구 항생제 치료 또는 전신 요법을 받은 환자는 스크리닝 전 14일 이내에 국소 요법을 받은 환자와 마찬가지로 연구에서 배제되었다.
환자가 연구에서 중단된 경우, 중단 이유는 근거 문서와 전자 데이터 캡처로 명확하게 문서화하였다. 연구 요법은 하기의 어떤 이유로 즉시 중단하였다: (i) 사전 동의의 철회; (ii) 지속적인 참여가 대상체의 최선의 이익이 아님을 나타내는 임의의 임상적 AE, 실험실 비정상, 병발성 질환, 또는 질병의 임상적 진행; (iii) 임신; (iv) 스폰서에 의한 연구의 종료; 및 (v) 의학적 치료를 위한 투옥 또는 강제 구금.
스크리닝 및 치료
일단 환자가 연구에 적격인 것으로 간주되면, 스크리닝 시 하기를 검사하거나 수행하였다: (i) 병력 및 신체 검사; (ii) 신장, 체중, 및 체질량 지수; (iii) 바이탈 사인; (iv) 혈청 크레아티닌 및 간 생화학. (v) 감별 및 혈소판에 의한 전혈구 카운트;
(vi) 혈청 임신 검사; (vii) 인터페론-감마 방출 검정, HIV, B형 간염 바이러스, 및 C형 간염 바이러스에 대한 혈청학; 및 (viii) 염증성 마커 C-반응성 단백질 및 적혈구 침강 속도. 향후 방문 시 치료가 제공되었다. 연구 약물은 무작위 배정 순서를 구축한 XBiotech(미국 텍사스주 오스틴 소재)에 의해 제공되었다. 이는 오픈 라벨 연구였다.
추적관찰
약물의 투여 전 주수 0(기저선), 주수 2, 주수 4, 주수 6, 주수 8, 주수 10, 및 주수 12에서, 환자는 피부과적 삶의 질 지수, 병원 불안-우울증 척도, 및 신체 검사를 완료하였고, 0(전혀 중증이 아닌 질병 또는 통증이 없음)부터 10(극도로 중증인 질병 또는 상상할 수 있는 최악의 통증)까지 범위의 VAS를 사용하여 그의 HS의 인상 및 통증 중증도에 대해 자가 평가하였고; 개별 병변을 카운트하였고 HiSCR, PGA 및 질병 활성도를 점수화하였고; 환자의 바이탈 사인을 평가하였다. 이어서, 피하 주사를 통해 적정량의 베르메키맙을 환자에게 주사하였다. 환자를 1시간 동안 모니터링하고, 이어서 주사 1시간 후에 바이탈 사인을 재평가하였다. 마지막으로, 환자에게 임의의 AE 및 SAE를 요청하였다. 주수 0, 주수 6 및 주수 12에, 기재된 절차에 더하여, 소변검사 및 심전도를 수행하여 베르메키맙의 안전성을 추가로 평가하였다.
주수 1, 주수 3, 주수 5, 주수 7, 주수 9 및 주수 11에서, 환자의 바이탈 사인을 평가하였다. 이어서, 피하 주사를 통해 적정량의 베르메키맙을 환자에게 주사하였다. 환자를 1시간 동안 모니터링하고, 이어서 주사 1시간 후에 바이탈 사인을 재평가하였다. 이어서, 환자에게 임의의 AE 및 SAE를 요청하였다.
추적관찰 주수 13을 제외하고 매주, 여성 대상체로부터 소변 임신 검사를 수집하였다.
주수 13은 하기를 포함하였다: (i) 환자가 피부과적 삶의 질 지수, 병원 불안-우울증 척도, 및 신체 검사를 완료하였고; (ii) 0(없음)부터 10(최악의 느낌)까지의 VAS를 사용하여 HS 및 통증 중증도에 대해 환자를 자가-평가하였고; (iii) 개별 병변을 카운트하고 HiSCR, PGA 및 질병 활성도를 점수화하였고; (iv) 환자의 바이탈 사인을 평가하였다. 이어서, 환자에게 임의의 AE 및 SAE를 요청하였다.
혈청 크레아티닌 및 간 생화학, 감별 및 혈소판에 의한 전혈구 카운트, 및 약동학적/바이오마커 분석을 위해 스크리닝 시 그리고 주수 2, 주수 4, 주수 8, 및 주수 12에서 채혈을 수행하였다. ELISA는 인간 혈장에서 베르메키맙 수준을 특이적으로 측정하기 위해 개발되었다. 각각의 약동학적 수집 시점에 단일 6ml 수집 튜브 내로 혈액을 채취하였다(샘플을 연구 실험실 매뉴얼에 따라 조사 부위에서 투여 전에 수집하였고 약동학적 분석을 위해 스폰서에게 즉시 배송하였다).
II 등급 이상의 임의의 AE는 사건을 알고 24시간 이내에 전자 사례 보고서 양식에 입력하도록 요구되었다. 임의의 등급 III 또는 더 큰 주사 부위 반응은 사건을 알고 24시간 이내에 스폰서에게 보고되어야 했다. 모든 SAE는 사건을 인지하고 24시간 이내에 스폰서에게 보고되었다. 이러한 즉각적인 보고 다음에는 상세한 서면 보고가 즉시 이어졌다. 완전히 만족스러운 해결 또는 후유증이 있는 해결로 보고된 SAE가 안정화될 때까지, 또는 대상체가 사망할 때까지 대상체를 추적관찰하였다. 대상체를 추적관찰하는 것에 실패했다고 선언하기 전에 3번의 연락 시도를 실패했고 이를 SAE 양식에 기록하였다. 즉시 및 추적관찰 보고서는 대상체의 이름, 개인 식별 번호, 및/또는 주소가 아닌 시험 대상체에 할당된 고유 코드 번호로 대상체를 식별하였다. 연구자는 그의 기관 심사 위원회 또는 윤리 위원회 지침(ICH-GCP E6)에 따라 SAE를 기관 심사 위원회 또는 윤리 위원회에 제출하여야 했다. 약물 관련 SAE는 21 CFR 312.32에 따라 XBiotech의 의료 안전 담당자가 식품의약청에 보고되었을 것이다.
연구 종점
일차 연구 종점은 중등도 내지 중도 HS에서 베르메키맙의 임상 안전성 및 내약성이었다. 이차 종점은 병원 불안-우울증 척도 및 HiSCR에서의 변화, 약동학의 평가, 환자 보고 결과(질병에 대한 VAS, 통증에 대한 VAS, 및 피부과적 삶의 질 지수)에서의 변화, PGA 및 질병 활성 점수의 평가, 및 기저선에서 주수 12까지의 염증성 병변(농양 및 염증성 결절) 카운트의 변화였다.
통계 분석
모든 분석은 기술 통계를 이용하여 요약되었으며, 데이터는 각각의 치료군에 대해 표 형식으로 제시하였다. 양쪽 치료군 모두에 대해 기저선에서 주수 12까지의 모든 종점에 대한 결과의 변화는 이용가능한 관찰 수(n), 평균, SD, 중위값, 범위, 및 기저선으로부터의 평균 변화의 95% 신뢰 구간을 사용하여 요약하였다. 카운트 및 백분율을 사용하여 각각의 치료군에 대해 카테고리 데이터를 요약하였다. 임의의 누락된 환자 데이터는 마지막 관찰치 이월(Last Observation Carried Forward)을 사용하여 귀속시켰다.
실시예 4
약어: HADS, 병원 불안-우울증 척도; HiSCR, 화농성 한선염 임상 반응; HS, 화농성 한선염; PGA, 의사의 전반적 평가; SAE: 심각한 유해 사건; SC, 피하; DLQI, 피부과적 삶의 질 지수;
중등도 내지 중도의 화농성 한선염에 대한 베르메키맙의 효능을 특성화하기 위한 연구
이 연구는 중등도 내지 중도의 화농성 한선염 환자에서 베르메키맙의 2상, 무작위 배정, 이중-맹검, 위약-대조 연구이다. 참가자는 1:1:1 비로 3개의 아암(arm) 중 하나에 무작위 배정된다: (i) 주수 0 및 주수 1에 800 mg 베르메키맙을 피하 투여한 후, 주수 2부터 주수 15까지 400 mg 베르메키맙을 매주 피하 투여(치료 아암 1); (ii) 주수 0 및 주수 1에 800 mg 베르메키맙을 피하 투여한 후, 주수 2부터 주수 15까지 400 mg 베르메키맙을 2주에 1회 피하 투여(치료 아암 2); 또는 (iii) 위약. 참가자들은 16-주 연장을 시작하고 16주 동안 400 mg 베르메키맙을 피하 투여 받는다.
연구 종점
연구의 일차 종점은 주수 12에 HiSCR을 달성한 참가자의 비율이다. 참가자는 가려움증 수치 평가 척도(Pruritus Numerical Rating Scale), 통증 수치 평가 척도(Pain Numerical Rating Scale), 화농성 한선염 증상 일지(Hidradenitis Suppurativa Symptom Diary), HADS, DLQI, 및 HS-의사의 전반적 평가를 포함하는 다른 방법을 사용하여 효능에 대해 평가된다.
대상체 정보 및 기저선 특징
대상체의 대다수는 백인(64.7%)이었고, 28.1%는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었으며, 대상체의 73.9%는 여성이었다. 평균 연령은 40세였으며, 18세 내지 77세 범위였다. HS의 지속기간의 평균은 9.1년이었다. 평균 AN 카운트는 11.7이었고 평균 농양 및 염증성 결절 카운트는 각각 2.4 및 9.3이었다. 또한, 기저선에서 대상체의 60.8%가 헐리 II 병기 질병을 나타내었다. 전반적으로, 이러한 기저선 환자 및 질병 특징은 아달리무맙 3상 HS 임상 시험과 일치하였다. 등록된 환자에 대한 기저선 특징을 하기 표에 제시하였다.
Figure pct00014
Figure pct00015
전체적으로, 주수 16까지 대상체의 13.7%(21/153)가 연구를 중단하였다. 연구를 중단한 대상체의 비율은 위약군에서 7.7%(4/52)였고, 베르메키맙 400mg q2w 군에서 18%(9/50) 및 베르메키맙 400mg qw 군에서 15.7%(8/51)였다. 3개의 모든 군에서 중단에 대한 가장 일반적인 이유는 대상체 동의 철회였다(위약군에서 15.8% [3/52], 및 베르메키맙 400mg q2w 및 qw 군에서 각각 10.0% [5/50], 및 9.8% [5/51]).
또한, 연구를 중단한 이들 21명의 대상체 중, 6명의 대상체는 "기타" 이유로 연구를 중단하였고(위약군에서 1명, 베르메키맙 400mg q2w 군에서 4명, 및 베르메키맙 qw 군에서 1명); 이들 대상체 중에서, 2건의 연구 중단(모두 베르메키맙 400mg q2w 군)은 COVID-19와 관련이 있었다.
효능 분석
일차 효능 종점:
주수 12에 화농성 한선염 임상 반응(HiSCR)을 달성한 참가자의 비율:
일차 종점 분석의 경우, 주수 12 이전에 치료를 중단한 대상체는 주수 12에 HiSCR 무-반응자로 간주되었다. 또한, 주수 12에 병변 카운트 평가가 누락된 대상체는 주수 12에 HiSCR 무-반응자로 간주되었다.
주수 12에, 두 베르메키맙 치료군에서 HiSCR을 달성한 대상체의 비율은 위약군의 것과 유의하게 상이하지는 않았지만(하기 표 참조), HiSCR을 달성한 대상체의 비율은 위약(44.2%)보다 베르메키맙 400mg qw 군(54.9%, p = 0.339)에서 수치적으로 더 높았다.
Figure pct00016
보충 분석
일차 종점 분석에 대한 결과의 견고성을 평가하기 위해, 아래에 명시된 바와 같은 2개의 보충 분석을 수행하였고 보충 분석의 결과를 제시한다:
보충 분석 1: 처리 중단 후 데이터는 누락된 것으로 간주되었고, 결측 데이터는 다중 대치(아래 표에 표시됨)에 의해 다루어졌다.
Figure pct00017
보충 분석 2: 주수 12에 관찰된 데이터는 대상체가 치료를 중단하거나 결측 데이터를 갖는지 여부에 관계없이 사용되었다.
모든 치료군 전반에 걸쳐, 이들 2개의 보충 분석으로부터 수득된 HiSCR 반응률은 일차 분석에 나타난 반응률보다 높았다; 그러나 베르메키맙군과 위약군 사이의 치료 차이는 일차 분석 및 2개의 보충 분석 전반에 걸쳐 유사하다.
하위군(subgroup) 분석:
인구통계 및 기저선 질병 특성 전반에 걸쳐 일차 효능 종점(주수 12에 HiSCR을 달성한 참가자의 비율)의 일관성을 평가하기 위해, 하위군 분석도 수행되었다.
일반적으로, 일차 분석과 유사하게, 샘플 크기가 허용되는 경우(치료군 둘 다에서 ≥10), 거의 모든 인구통계학적 특성(성별, 기저선 연령, 기저선 체중, 인종 및 BMI) 하위군 및 기저선 질병 특성(기저선 헐리 병기 상태, 진단 시 연령, HS 질병 지속기간, 기저선 AN 카운트, 및 사용된 이전 생물학적 요법)에서 수치상으로 높은 HiSCR 반응률이 위약군보다 베르메키맙 400mg qw 군에서 관찰되었지만 베르메키맙 q2w와 위약 사이에서 명확한 차이는 관찰되지 않았다.
이차 효능 종점:
이차 종점은 다중성에 대해 제어되지 않고 선택된 이차 종점의 결과는 아래에 제시된다. 이원 종점의 경우, 어떤 이유로든 치료를 중단한 대상체는 해당 시점으로부터 무-반응자로서 간주되었다. 나머지 결측 데이터도 무-반응으로 간주되었으며; 연속 종점에 대해, 대상체가 치료를 중단한 경우, 개선 또는 개선 백분율에 0이 할당되었다.
주수 16에 HiSCR을 달성한 대상체의 비율:
주수 16에, 위약(44.2%)과 비교하여 베르메키맙 400 mg q2w(52.0%, p=0.394) 및 400 mg qw(56.9%, p=0.207) 군에 무작위 배정된 치료된 대상체의 수치상으로 더 큰 비율이 HiSCR을 달성하였다.
주수 12 및 주수 16에서 화농성 한선염 증상 일지(HSSD)에 기초한 지난 24 시간 동안의 HS-관련 피부 통증, AN 카운트, 및 DLQI의 기저선으로부터의 변화:
일반적으로, 주수 12 또는 주수 16에서 HSSD에 기초한 지난 24시간 동안의 HS-관련 통증의 기저선으로부터의 변화에서 베르메키맙군과 위약군 사이에서 명확한 차이가 관찰되지 않았다.
LSMean에 의해 측정된 AN 카운트의 기저선으로부터의 약간 더 큰 감소가 주수 12에 위약군보다 베르메키맙군에서 관찰되었지만 주수 16에는 관찰되지 않았다.
LSMean으로 측정된 DLQI의 기저선으로부터의 약간 더 큰 감소가 주수 12 및 주수 16에 위약군보다 베르메키맙 400mg qw 또는 q2w 군에서 관찰되었다.
이러한 결과가 하기 표에 나타나 있다:
Figure pct00018
Figure pct00019
HiSCR75 반응, HiSCR90 반응, NRS 일일 최악 및 일일 평균 피부 통증 점수의 주간 평균에서의 NRS30을 달성한 대상체의 비율:
HiSCR75 및 HiSCR90은 기저선에 비해 농양 카운트의 증가 없이 그리고 배액 누공 카운트의 증가 없이 총 농양 및 염증성 결절 카운트(AN 카운트)의 적어도 75% 및 90% 감소로 정의된다
NRS30은 기저선에서 NRS 피부 통증 점수가 ≥3인 대상체들 중에서 통증에 대한 수치 평가 척도의 기저선으로부터의 적어도 30% 감소로 정의된다
비율 차이에 대한 95% CI 모두가 0을 포함하지만 4가지 모든 종점과 두 시점에서 위약과 비교하여 베르메키맙 qw 계획에서 수치적으로 더 높은 반응률이 관찰되었다. 베르메키맙 q2w 계획을 위약군과 비교하면 일관된 결과가 관찰되지 않았다. 주수 12 및 주수 16에 베르메키맙군과 위약군 사이의 치료 차이 및 상응하는 95% CI가 있는 숲 그림(Forest plot)이 각각 도 43 및 도 44에 제시되어 있다.
주수 16까지 시간에 따른 HiSCR, HiSCR75 및 HiSCR90:
주수 1부터 주수 16까지 시간에 따른 HiSCR, HiSCR75, 및 HiSCR90을 달성한 대상체의 비율과 상응하는 95% CI가 도 45에 요약되어 있다.
주수 1 내지 주수 16에, 베르메키맙 400mg qw 군의 HiSCR 반응률은 베르메키맙 400mg q2w 군 및 위약군보다 약간 더 높다. 베르메키맙 400mg q2w 군과 위약군 사이에서 시간 경과에 따른 명확한 차이가 관찰되지 않았다.
주수 16까지 시간에 따라 위약군보다 베르메키맙 400mg q2w 군에서 더 낮은 HiSCR90 반응률이 관찰되었다는 점을 제외하고는; HiSCR75 및 HiSCR90에 대해 유사한 반응 패턴이 관찰되었다.
주수 16까지의 시간에 따른 지난 24 시간 동안의 HS-관련 피부 통증, AN 카운트, 및 DLQI의 기저선으로부터의 변화:
지난 24시간 동안의 HSSD, AN 카운트 및 DLQI의 기준선으로부터의 변화에 대한 LSMean 및 상응하는 95% CI가 도 46에 제시되었다.
지난 24시간 동안 HSSD 피부 통증의 기준선으로부터의 변화에서 베르메키맙군과 위약군 사이에 시간에 따른 차이의 명확한 패턴은 관찰되지 않았다. 주수 16까지 시간에 따라 위약군과 비교할 때 베르메키맙 qw 계획에서 AN 카운트에서 기준선으로부터 약간 더 큰 감소가 관찰된 반면, 시간 경과에 따라 베르메키맙 q2w 군에서 AN 카운트의 기준선으로부터의 감소는 위약군보다 더 작은 것으로 나타났다. 주수 16주까지 시간 경과에 따라 위약군과 비교할 때 DLQI의 기준선으로부터의 약간 더 큰 감소가 일반적으로 베르메키맙 군 둘 다에서 관찰되었다.
결과의 요약
주수 12에 HiSCR50 반응을 달성한 대상체의 비율은 위약(44.2%)에 비해 베르메키맙 400 mg qw(54.9%, p=0.339) 군에서 수치적으로 더 높았지만, 400 mg q2w(44.0%, p=0.974)에 대해서는 차이가 관찰되지 않았다.
주수 16에, 위약(44.2%)과 비교하여 400 mg qw(56.9%, p=0.207) 군 및 400 mg q2w(52.0%, p=0.394) 군에 무작위 배정된 대상체의 수치상으로 더 큰 비율이 HiSCR 반응을 달성하였다.
위약 비율은 HiSCR50의 일차 종점(44%)과 더 엄격한 HiSCR75(26.9%) 및 HiSCR90(23.1%)의 종점에 대해 이전 HS 연구에 비해 높았으며, 이는 HS에서 베르메키맙의 약물 효과를 구별하는 능력을 모호하게 할 수 있다. 이에 비해, 최근 비메키주맙 시험의 위약 비율은 HiSCR50(23.1%), HiSCR75(11%) 및 HiSCR90(0%)이었다.
주수 12에서 지난 24시간 동안의 HS-관련 통증의 기저선으로부터의 변화에서 베르메키맙군과 위약군 사이에서 명확한 차이가 관찰되지 않았다.
DLQI 점수의 기저선으로부터의 수치상으로 더 큰 감소가 주수 12에 위약군과 비교하여 베르메키맙 400mg qw 군 및 400mg q2w 군에서 관찰되었으며, 이는 통계적 유의성에 도달하지 않았다.
각각의 혈청 농도 사분위수에서 대상체의 수는 작았음에도 불구하고, HiSCR50에 대해 명백한 노출-반응 관계가 주수 5, 12 및 16에 베르메키맙 400 mg QW 용량군에서는 관찰되었지만, 400 mg Q2W 군에서는 관찰되지 않았다.
관찰된 혈청 약물 농도의 대상체간 변동성은 SC mAb에 대해 특이한 것은 아니지만, 비교적 높았다(50 내지 100%).
PK 데이터에서 상대적으로 더 높은 변동성 외에도, 잠재적인 약물 투여 오류 및/또는 여러 사이트에서 샘플 취급 오류를 암시하는 이례적인 개별 약물 농도 값이 관찰되었다: 다른 사이트에서 49명의 위약 대상체 중 2명이 베르메키맙 노출을 나타내었다; 단일 사이트에서 29명의 베르메키맙 qw 대상체 중 2명은 반복 및 확인된 샘플 분석에서 검출 가능한 베르메키맙이 없었다.
안전성
HS 시험에서 관찰된 유해 사건(AE)은 공개된 연구와 일치하고, 안전성 문제는 관찰되지 않았다. 가장 흔한 AE는 베르메키맙 병용군에서 5.0%(5명의 대상체) 및 위약군에서 3.8%(2명의 대상체)의 비인두염이었고; 베르메키맙 병용군에서 4.0%(4명의 대상체) 및 위약군에서 1.9%(1명의 대상체)의 상기도 감염이었다. 주사 부위 홍반이 베르메키맙 병용군에서 대상체의 5%(5명의 대상체)에서 관찰되었고 위약군의 대상체에서는 관찰되지 않았다.
감염 및 침습의 기관계 대분류(System Organ Class, SOC) 에서의 AE가 가장 일반적으로 보고되었으며, 위약군에서 12명의 대상체(23.1%), 베르메키맙 400mg qw 군에서 13명의 대상체(25.5%) 및 베르메키맙 400mg q2w 군에서 10명의 대상체(20.0%)가 AE를 보고하였다. 용량과 관련된 감염 유해 사건은 관찰되지 않았다.
SAE는 베르메키맙 병용군에서 1명(1.0%)의 대상체(주사 부위 홍반 및 부종) 및 위약군에서 2명(3.8%)의 대상체(동성 빈맥 및 간질)에서 보고되었다.
무작위 배정에서 배정된 치료에 관계없이, 연구 동안 받은 배정된 치료에 따라 적어도 1회 용량의 연구 제제(부분 또는 완전)를 받은 모든 무작위 배정되고 치료된 대상체 중에서 안전성을 평가하였다. 이는 또한 안전성 분석대상군으로도 지칭된다. 주요 안전성 사건이 아래 표에 요약되어 있다.
Figure pct00020
1개 이상의 AE를 경험한 대상체의 비율은 베르메키맙 병용군에서 50.5%였고 위약군에서 48.1%였다. 모든 군에서 AE에 관여하는 가장 빈번한 기관계-대분류는 감염 및 침습(베르메키맙 병용군에서 22.8% 및 위약군에서 23.1%)이었다. 이 SOC에서 가장 흔한 AE는 비인두염(베르메키맙 병용군에서 5.0%(n=5) 및 위약군에서 3.8%(n=2)), 및 상기도 감염(베르메키맙 병용군에서 4.0% 및 위약군에서 1.9%)이었다. AE 주사 부위 홍반의 현저한 차이가 베르메키맙 병용군과 위약군 사이에서 관찰되었다(각각 5% vs 0%). 주수 16까지 하나 이상의 심각한 유해 사건(SAE)을 갖는 대상체의 백분율은 위약군에서 3.8%(n=2)였고, 베르메키맙 병용군에서 1.0%(n=1)였다. 주수 16까지 사망은 없었다.
결론
이러한 결과는 치료 효과가 통계적 유의성에 도달하지는 않았지만 화농성 한선염 환자에서 베르메키맙 400 mg qw가 중간 정도의 효능을 가질 수 있음을 시사한다.
노출-반응 분석은 더 높은 베르메키맙 혈장 농도를 갖는 HiSCR50에서 더 높은 반응률을 나타내었으며(도 47), 이는 더 높은 용량 수준에서 더 높은 반응이 달성될 수 있음을 시사한다.
실시예 5 - 건강한 참가자에서 베르메키맙의 약동학 및 약력학을 조사하기 위한 1상 연구
이것은 건강한 참가자에서의 오픈-라벨, 개입 연구이다. 단회 용량의 베르메키맙이 투여된다. 양성 PD 대조군인 아나킨라가 3회 투여된다.
단회-용량 SC 코호트 및 3개의 단회-용량 IV 코호트가 있다. 참가자는 SC 코호트(100, 150, 175, 및 200 mg/mL의 농도의 400 mg 용량; 175 mg/mL 농도의 200 및 800 mg 용량) 또는 IV 코호트(100 mg/mL의 400, 800, 및 1,200 mg)에 등록된다. PD 비교군으로서 사용될 수 있도록 3일 동안 매일 100 mg SC 용량의 아나킨라를 투여받는 코호트도 존재한다.
총 참여 기간은 연구 개입 투여 전 최대 28일의 스크리닝 방문을 포함하여 약 16주이다. 참가자는 8박 9일로 구성된 입원 기간을 갖는다. 참가자는 주수 2, 3, 4, 6, 8, 및 12에 연구 사이트로 돌아간다.
개입의 설명
Figure pct00021
목적 및 종점
Figure pct00022
이 연구는 2-웨이브 투약 계획을 사용한다. 웨이브 1은 코호트 A 내지 E로 구성되고, 웨이브 2는 코호트 F 내지 J로 구성된다. 웨이브 1의 코호트는 현장 실행 계획에 따라 병렬 방식으로 무작위 배정되고 투여된다. 웨이브 2의 코호트는 무작위 배정되지 않고 순차적으로 등록되며, 즉 코호트 G 등록을 시작하기 전에 코호트 F가 완전히 등록되는 등이다.
Figure pct00023
도 42는 1상 연구의 설계를 요약한 개략도이다.
약동학적 특성
검증되고 특이적이고 민감한 면역분석법을 사용하여 혈청 및 혈장 샘플을 분석하여 베르메키맙의 농도를 결정한다.
베르메키맙의 약동학적 파라미터는 비구획 분석을 사용하여 시간 데이터에 따른 농도로부터 계산된다. 베르메키맙의 단일 IV 또는 SC 투여 후 약동학적 파라미터는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다:
IV 단독:
Figure pct00024
Cmax: 최대 관찰 혈청 농도.
Figure pct00025
AUCinf: 시간 0부터 말단 단계의 외삽에 의한 무한까지의 시간 곡선에 대한 혈장 농도 아래 면적.
Figure pct00026
AUClast: 시간 0부터 마지막 정량화 가능한 농도에 상응하는 시간까지의 시간 곡선에 대한 혈장 농도 아래 면적.
Figure pct00027
T1/2: 최종 반감기.
Figure pct00028
CL: 총 전신 클리어런스
Figure pct00029
Vz: 말단 단계에 기초한 분포 부피.
SC 단독:
Figure pct00030
Cmax: 최대 관찰 혈청 농도.
Figure pct00031
Tmax: 최대 관찰 혈장 농도에 도달하기까지의 시간.
Figure pct00032
AUCinf: 시간 0부터 말단 단계의 외삽에 의한 무한까지의 시간 곡선에 대한 혈장 농도 아래 면적.
Figure pct00033
AUClast: 시간 0부터 마지막 정량화 가능한 농도에 상응하는 시간까지의 시간 곡선에 대한 혈장 농도 아래 면적.
Figure pct00034
T1/2: 최종 반감기.
Figure pct00035
CL/F: 혈관외 투여 후 겉보기 총 전신 클리어런스.
Figure pct00036
Vz/F: 혈관외 투여 후 말단 단계에 기초한 겉보기 분포 부피.
Figure pct00037
F(%): 하기 식을 사용하여 계산될 절대 SC 생체이용률.
Figure pct00038
약력학적 특성
참가자는 정상적인 건강한 피부의 4 mm 피부 펀치 생검을 4회 받아야 한다(치료 전 2회 및 치료 후 2회). 피부 생검에서 유전자 발현 및 단백질 생성의 패턴을 평가하면 IL-1α에 대한 의존성이 확립된 분자 이벤트에 대한 베르메키맙 또는 아나킨라(양성 대조군 역할을 함)의 PD 효과를 측정할 수 있다. 각각의 피부 생검 수집 방문에서, 하나의 피부 생검은 피부 생검 실험실 매뉴얼에 따라 즉시 처리되고 제2 피부 생검은 각 참가자의 자극 기저선을 설정하기 위해 24시간 동안 생체 외에서 배양된다(자극은 피부 생검 절차 자체임). 제3 및 제4 피부 생검은 베르메키맙 투여 후 수집되며 1개의 피부 생검 시편은 피부 생검 실험실 매뉴얼에 따라 즉시 처리되고 제2 피부 생검 표본은 24시간 동안 생체 외에서 배양된다. 피부 생검 수집 절차로 인한 조직 손상의 결과로 유도된 유전자 및 단백질 발현 패턴에 대한 베르메키맙 또는 아나킨라 투여의 효과는 미리 정의된 유전자 발현 특징 및 상청액 중 분비된 단백질의 기저선에 대한 변화를 비교함으로써 결정된다. 피부 생검 시편은 유전자 발현 및 생체외 배양 상청액 중 분비된 단백질 축적에 대해 평가된다.
피부 생검 샘플로부터의 데이터를 분석하여 상처 과정(생검 절차)에 대한 반응으로의 유전자 발현 변화 유도 및 분비된 단백질 수준에 대한 각각의 개입의 PD 효과를 평가한다. 약력학적 데이터는 생체 외-배양된 처리 전 생검 대 생체 외-배양된 처리 후 생검의 PD 판독값을 비교하여, 각각의 개입에 대한 적합한 기술 통계를 사용하여 제시된다(생체 외 배양되지 않은 생검 샘플은 생체 외 배양 동안 발생하는 변화에 대한 대조군 역할을 함). 각각의 PD 파라미터(예를 들어, 선택 유전자의 발현 수준, 단백질 판독 농도; %억제)에 대해, 절대 수준 및 처리 전으로부터의 변화의 요약 도표(예를 들어, 평균 및 표준 편차 또는 중앙값 및 사분위수 범위)가 각각의 코호트에 대해 생성된다.
실시예 6 - 중등도 내지 중도의 화농성 한선염(HS)을 갖는 참가자에서 베르메키맙의 효능을 평가하기 위한 다시설, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 및 활성 비교군-대조된 용량 범위 2b상 연구.
연구는 최대 5개의 치료/용량 아암을 포함하며, 이는 베르메키맙(BMK; 350, 700 및 1050 mg의 3가지 용량), 아달리무맙(ADA) 및 위약의 주 1회(QW) 피하 투여(SC)를 포함한다. 활성 참조 아암(아달리무맙)은 시험의 유효성을 확인하고, 베르메키맙 임상 효능에 대한 내부 참조 역할을 하며, 검증된 요법으로 탐색적 평가의 유용성을 검증하기 위해 포함된다.
연구는 중간 분석(IA)까지 150명의 참가자를 포함하며 다음과 같이 총 290명의 참가자를 포함한다:
a. 위약군/베르메키맙 1050 mg군/아달리무맙군 당 70명의 대상체
b. 베르메키맙 350 mg군 및 700 mg 군에 대해 40명/아암
연구는 베르메키맙 대 아달리무맙의 효능 평가뿐만 아니라 모든 치료군에 걸친 데이터를 사용하여 활성 및 위약(쌍별 비교) 간의 효능 및 용량 반응을 감지하기에 적절하게 진행된다.
위약군, 베르메키맙 1050 mg 군 및 아달리무맙군에 대해 약 150명(50명/아암)의 대상체가 주수 16에 도달하면 하나의 결정 IA가 수행된다. 이 IA의 결과는 다음 코호트에 대한 후속 조치를 결정할 수 있다. 위약군, 베르메키맙 1050 mg 군 및 아달리무맙군에 대해 75명의 대상체(25명/아암)가 주수 16에 도달하면 또 다른 예비 IA가 수행된다. 예비 IA 결과로부터의 결과를 기반으로 후속 코호트 개설이 가속화될 수 있다. 중간 분석은 임상 결과에 기초한다(즉, 최고 용량에서 TPP 이상을 달성한 HiSCR). 연구 참가자는 중등도 내지 중도의 HS를 갖고 하기의 질병 관련 주요 포함 기준에 기초하여 등록된다:
a. 환자 인터뷰 및/또는 병력의 검토를 통해 연구자에 의해 결정된 바와 같은 기저선 방문 전 적어도 1년 동안 중등도 내지 중도의 HS를 갖는 대상체.
b. 적어도 2개의 구별되는 해부학적 영역에 존재하는 HS 병변들(예를 들어, 왼쪽 및 오른쪽 겨드랑이; 또는 왼쪽 겨드랑이 및 왼쪽 서혜대퇴부의 접힘을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다).
c. 연구자의 의견에 따르면 HS 치료를 위한 적절한 경구 항생제의 적절한 과정에 대한 부적절한 반응(또는 HS 치료를 위한 경구 항생제에 대한 불내성을 나타내거나 금기 사항이 있음).
d. 환자 인터뷰 및/또는 병력 검토를 통해 연구자에 의해 결정된 바와 같은 스크리닝 방문 전 적어도 1개월 동안 안정적인 HS.
e. 스크리닝 및 기저선 방문에서 ≥5의 총 농양 및 염증성 결절(AN) 카운트.
f. 대상체는 HS 병변의 영향을 받는 신체 부위에 대한 하기 일반 의약품 중 하나의 매일 사용(연구 전체에 걸쳐)에 동의해야 한다: 비누와 물, 또는 클로르헥시딘 글루코네이트, 트리클로산, 또는 과산화 벤조일을 함유한 국소 소독 워시(topical antiseptic wash), 또는 희석 표백제 배스(dilute bleach bath).
주요 제외 기준 - 대상체가 다음을 갖는다:
a. 기저선 방문에서 >20의 배수 누공 카운트.
b. HS 평가를 방해할 수 있는 임의의 다른 활성 피부 질환 또는 병태(예를 들어, 박테리아, 진균, 또는 바이러스 감염).
c. 기저선 방문 전 14일 이내에 HS의 치료를 위한 처방 국소 요법을 받음.
d. 기저선 방문 28일 전 HS의 치료를 위한 전신 비-생물학적 요법을 받음.
e. 기저선 방문 전 28일 이내에 HS 또는 염증성 장애의 경구 항생제 치료를 받음.
f. 기저선 방문 전 14일 이내에 오피오이드(opioid) 진통제(트라마돌 포함)를 받았거나 참가자가 연구 기간 동안 어떤 이유로든 오피오이드 진통제(트라마돌 제외)의 개시가 필요할 것으로 예상되는 경우.
g. 기저선 방문 전 14일 이내에 HS-관련 통증에 대해 "필요에 따른" 용량의 경구 병용(concomitant) 진통제의 PRN을 받음(참가자는 만성 비-HS-관련 또는 HS-관련 통증의 치료를 위해 비-오피오이드 진통제를 투여받을 수 있지만, 기저선 방문 전 적어도 14일 동안 안정적인 용량을 유지해야 하고 연구 전반에 걸쳐 계속 사용할 것으로 예상되어야 한다).
도 48은 2상 연구의 설계를 요약한 개략도이다.
연구 종점
일차 종점: HiSCR50
Ph2b에서 베르메키맙 효능의 전체성(totality)을 평가하는데 사용되는 이차 종점:
a. 의사가 평가한 방법: IHS4(HS 중증도 점수), IGA(연구자 전반적 평가)
b. 환자 보고 결과(Patient reported outcomes, PRO):
i. DLQI: 증상 및 감정, 일상 활동, 여가, 직장 또는 학교 수행, 대인 관계 및 치료,
ii. PROMIS-29: 우울; 불안; 신체 기능; 통증 간섭; 피로; 수면 장애; 및 사회적 역할과 활동에 참여할 수 있는 능력
iii. PGIS: 질병 중증도
iv. PGIC: 질병 개선
탐색적 종점:
a. HSSD(통증, 압통, 부종, 열, 압박감, 가려움, 악취, 배액 및 독감 유사 증상)
b. HASI: (화농성 한선염 면적 및 중증도 지수)
c. 디지털 종점: (객관적으로 질병 활성도를 모니터링하기 위한 SWIFT 및 스펙트럼 IR)
중간 분석 특성
2b상 연구는 중간 분석 결과에 따라 용량 할당이 달라지는 적응 설계를 사용한다. 연구 시작 시, 150명의 대상체(50명의 대상체/아암)가 1:1:1 비율로 BMK(1050mg), ADA 또는 위약군을 받도록 무작위 배정된다. 등록은 150명의 대상체가 무작위 배정될 때 중단된다. 이들 대상체가 주수 16에 도달할 때 중간 분석이 이루어진다. 무용성(futility) 기준이 충족되면, 연구가 중단되고 초국가적 의학 연구와 같은 다른 활동을 유발할 수 있다. 연구 결과가 '코스 교정' 영역에 도달하면 종합적인 평가와 적절한 코스 교정 활동이 이루어진다. 성공 기준이 충족되면, 연구는 1:1:1:2:2 비율로 BMK 1050 mg, ADA, 위약, BMK 700 mg 및 BMK 350 mg 군에 대한 무작위 배정이 시작되는 다음 코호트로 계속된다. 따라서, 연구가 계속되면, 총 290명의 대상체가 BMK 1050 mg, 700 mg, 350 mg, ADA 또는 위약에 무작위 배정된다. 추가적으로, 초기 75명의 대상체(25명의 대상체/아암)가 주수 16에 도달할 때 예비 중간 분석을 수행하여 결과가 매우 유망한지 여부를 결정하여 다음 코호트의 조기 개방을 가능하게 하여 등록 일시 중지를 최소화한다.
용량 선택 근거
약동학/표적 결합(PK/TE) 모델링
피부 IL-1α 억제의 최소한의 생리학적 기반 PK(minimal physiologically-based PK, mPBPK) 모델링을 사용하여 350 mg QW, 700 mg QW 및 1050 mg QW에서 피부에서의 이론적 유리 IL-1α를 추정하였다.
mPBPK 모델에 대해 이루어진 하기 주요 가정은 피부(아토피성 피부염 조직을 포함함)로부터 생체 외에서 생성된 데이터 및 HS 피부에서 이론적/측정된 IL-1 경로 매개체 농도에 기초한다:
Figure pct00039
기저선 피부 간질액(ISF) 농도:
Figure pct00040
IL-1α = 146 (중위) pM
Figure pct00041
IL1RA = 960 (중위) pM
Figure pct00042
sIL1-R1 = IL1RA의 1/10 = 96 pM (sIL-1R1 << IL-1RA인 평가를 기반으로 함)
Figure pct00043
IL-1β 및 IL1R2 수준의 잠재적 영향은 이 예비 시뮬레이션에서 고려되지 않음
Figure pct00044
IL-1α, IL-1RA, sIL-1R1의 제거율은 림프 유속의 2.5 배임
Figure pct00045
피부 ISF에서 IL-1α의 생성은 정지된 것으로 가정됨, 즉 치료에 따른 변화 없음
Figure pct00046
베르메키맙 KD = 0.059 nM
Figure pct00047
시험관 내 피부 세포 기능 분석은 다음을 제안함
Figure pct00048
IL-1α의 IC80 = 0.3 pM
Figure pct00049
IL-1α의 IC90 = 0.2 pM
기저선 피부 IL-1α 수준이 146 pM이라고 가정하면, 700 mg QW 및 1050 mg QW는 피부의 유리 IL-1α를 IC80(0.3pM) 미만으로 억제할 것으로 예측되는 반면 350 mg QW는 0.3 pM 초과일 것으로 예측된다. 기저선 피부 IL-1α 수준이 146 pM이라고 가정하면, 700 mg 및 1050 mg QW는 피부의 유리 IL-1α를 IC90(0.2 pM)에 가깝게 억제할 것으로 예측된다. 이러한 모델로부터의 예측이 도 49에 나타나 있다. 모델의 출력은 2b상 HS 연구에 대한 용량 범위를 지원한다.
PK/PD 근거
노출-반응(E-R) 경향이 실시예 4(도 47)에 기재된 2상 연구에서 주수 12 및 주수 16에 HiSCR에 대해 관찰되었으며, 이는 더 높은 용량이 더 높은 HiSCR 반응을 달성할 수 있음을 나타낸다.
350 mg 용량은 최소 임상 유효 용량을 평가할 수 있고, 700 mg 용량은 효능 및 안전성 데이터를 생성하여 규제 위험을 줄이고 모델링 견고성을 높일 수 있으며, 1050 mg 용량은 350 mg에 비해 3배 더 높은 노출을 제공하여 더 높은 효능을 달성할 수 있다.
베르메키맙의 추정 T1/2는 약 1주이며, 이는 전체 투여 간격에 걸쳐 적절한 약물 노출을 유지하기 위한 매주 투여를 지원하고 덜 빈번한 투여 간격을 지원하지 않는다.
현실성 및 대상체 부담
매주 주사의 부담이 고려된다(<4회 주사).
용량 선택 및 안전성 관리 조치를 위한 안전성 지원
베르메키맙은 (위의 실시예 1 및 4에 기재된 바와 같이) HS 환자에서 주수 0 및 주수 1에 800 mg SC까지, 그 후 400 mg SC qw 및 7.5 mg/㎏ IV q2w에서 내약성이 있고 안전했다. 7.5 mg/㎏ IV 투여는 SC 생체이용률이 60%라고 가정할 때 90 ㎏ 개인(HS 환자의 평균 체중)에 대한 1125 mg SC 투여와 동등하였다.
PK 시뮬레이션을 기초로 하여, 1050 mg qw에 대한 Cmax는 7.5 mg/㎏ IV q2w보다 낮고(0.83배); AUC2주는 7.5 mg/㎏ IV q2w보다 더 높을 것이다(1.85배).
700 및 1050 mg SC qw에서의 안전역은 아래에 나타낸 바와 같이 사이노몰구스 원숭이에 대한 1개월 독성 연구에서 NOAEL(300 mg/㎏ SC)에서의 PK 노출에 기초하여 >33배가 될 것으로 예측된다:
Figure pct00050
다른 실시예
본 발명이 이의 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 전술한 설명은 예시하고자 하는 것이고, 첨부된 청구범위의 범주에 의해 규정되는 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 다른 태양, 이점, 및 변형이 하기 청구범위의 범주 내에 있다.
SEQUENCE LISTING <110> JANSSEN BIOTECH, INC. <120> TREATMENT OF HIDRADENITIS SUPPURATIVA <130> JBI6293WOPCT1 <141> 2021-04-16 <150> US 63/010,923 <151> 2020-04-16 <160> 22 <170> SeqWin2010, version 1.0 <210> 1 <211> 452 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bermekimab heavy chain <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Met Phe 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Val Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ile Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Arg Pro Lys Val Val Ile Pro Ala Pro Leu Ala His Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Phe Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly Lys 450 <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bermekimab light chain <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Glu Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Ser Ser Phe Leu Leu 85 90 95 Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu His Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 3 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bermekimab heavy chain variable domain <400> 3 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Met Phe 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Val Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 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Sequence <220> <223> Bermekimab HCDR3 (Kabat) <400> 13 Gly Arg Pro Lys Val Val Ile Pro Ala Pro Leu Ala His 1 5 10 <210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bermekimab LCDR1 (Kabat) <400> 14 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bermekimab LCDR2 (Kabat) <400> 15 Glu Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bermekimab LCDR3 (Kabat) <400> 16 Gln Gln Thr Ser Ser Phe Leu Leu Ser 1 5 <210> 17 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bermekimab HCDR1 (Chothia) <400> 17 Gly Phe Thr Phe Ser Met Phe 1 5 <210> 18 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bermekimab HCDR2 (Chothia) <400> 18 Ser Tyr Asp Gly Ser Asn 1 5 <210> 19 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bermekimab HCDR3 (Chothia) <400> 19 Gly Arg Pro Lys Val Val Ile Pro Ala Pro Leu Ala His 1 5 10 <210> 20 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bermekimab LCDR1 (Chothia) <400> 20 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 21 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bermekimab LCDR2 (Chothia) <400> 21 Glu Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 22 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Bermekimab LCDR3 (Chothia) <400> 22 Gln Gln Thr Ser Ser Phe Leu Leu Ser 1 5

Claims (26)

  1. 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa)과 관련된 병변을 갖는 인간 대상체에서 화농성 한선염을 치료하는 방법으로서, 약제학적으로 허용되는 담체 및 상기 대상체에서 화농성 한선염의 증상을 치료하는데 유효한 양의 항-IL-1α 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 선택적으로 상기 방법은 상기 약제학적 조성물의 하나 이상의 유지 용량을 투여하는 단계 및 선택적으로 제1 유지 용량을 투여하기 전에 하나 이상의 로딩 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 로딩 용량은 유지 용량보다 더 크고, 예를 들어, 상기 로딩 용량은 유지 용량의 2배인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유지 용량은 약 200 mg 또는 약 350 mg, 또는 약 400 mg 또는 약 700 mg 또는 약 800 mg 또는 약 1050 mg 또는 약 1,200 mg의 상기 항-IL-1α 항체인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 로딩 용량은 약 200 mg 또는 약 350 mg 또는 약 400 mg 또는 약 700 mg 또는 약 800 mg 또는 약 1050 mg 또는 약 1,200 mg의 상기 항-IL-1α 항체인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량은 주 1회 투여되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 유지 용량은 2주에 1회 투여되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 최종 로딩 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여되기 1주일 전에 투여되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 12주, 적어도 13주, 적어도 14주, 적어도 15주 또는 적어도 16주 동안 투여되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 16주 동안 투여되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 적어도 32주 동안 투여되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 피하 또는 정맥내인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-1α 항체는 단일클론 항체인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 단일클론 항체는 IgG1인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 단일클론 항체는 MABp1인, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-1α 항체는 다음을 포함하는, 방법:
    (a) 각각 서열 번호 5, 6 및 7의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 8, 9 및 10의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3;
    (b) 각각 서열 번호 11, 12 및 13의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 14, 15 및 16의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
    (c) 각각 서열 번호 17, 18 및 19의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열 번호 20, 21 및 22의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-1α 항체는 서열 번호 3의 VH 및 서열 번호 4의 VL을 포함하는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 HiSCR 점수는 상기 약제학적 조성물의 투여 후 개선되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 화농성 한선염 병변의 중위 크기(median size)는 상기 약제학적 조성물의 투여 후 감소되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 화농성 한선염 병변과 관련된 상기 대상체의 통증은 상기 약제학적 조성물의 투여 후 감소되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 새로운 화농성 한선염 병변까지의 시간은 상기 약제학적 조성물의 투여 후 증가되는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 대상체에서의 화농성 한선염은 종양 괴사 인자 알파 억제제로 치료한 후 해결에 실패한 것인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체 및 항-에스. 아우레우스(S. aureus) 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 항-에스. 아우레우스 항체는 에스. 아우레우스 단백질 A(SpA)에 특이적으로 결합하는 Fab 영역 파라토프 및 SpA에 특이적으로 결합하지 않는 Fc 영역을 포함하는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물 중 상기 항-IL-1α 항체의 농도는 약 100 mg/ml, 약 125 mg/ml, 약 150 mg/ml, 약 175 mg/ml, 또는 약 200 mg/ml인, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 중등도 내지 중도의 화농성 한선염을 앓고 있는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 치료 전 적어도 1년 동안 화농성 한선염을 앓고 있는, 방법.
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