EA044851B1 - Антитела против хемокинов pan-elr+ cxc для лечения гнойного гидраденита - Google Patents

Антитела против хемокинов pan-elr+ cxc для лечения гнойного гидраденита Download PDF

Info

Publication number
EA044851B1
EA044851B1 EA202190821 EA044851B1 EA 044851 B1 EA044851 B1 EA 044851B1 EA 202190821 EA202190821 EA 202190821 EA 044851 B1 EA044851 B1 EA 044851B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
antibody
dose
human
administered
weeks
Prior art date
Application number
EA202190821
Other languages
English (en)
Inventor
Кристин Кей Кикли
Дипак Ратилал Патель
Деррик Райан Уитчер
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA044851B1 publication Critical patent/EA044851B1/ru

Links

Description

Данное изобретение относится к способам и использованию антител против хемокинов ELR+ СХС для лечения гнойного гидраденита. Данное изобретение также относится к дозам и режимам дозирования для способов и применений антител против хемокинов ELR+ СХС для лечения гнойного гидраденита.
Хемокины ELR+ СХС (так называемые, потому что все члены семейства хемокинов содержат аминокислотный мотив E-L-R, непосредственно примыкающий к их мотиву СХС) играют важную роль в различных патогенезах, включая миграцию нейтрофилов к участкам воспаления и ангиогенез. Нейтрофилы участвуют в патогенезе нескольких острых и хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
Хемокины делятся на четыре подсемейства: СХС, СС, (Х)С и СХ3С. В хемокинах СХС одна аминокислота разделяет первые два цистеина (мотив СХС). Хемокины ELR+ СХС представляют собой лиганды для хемокиновых рецепторов CXCR1 и/или CXCR2, которые представляют собой связанные с G-белком рецепторы, относящиеся к типу рецепторов, содержащих семь трансмембранных доменов, которые специфически связывают хемокины ELR+ СХС. Семь хемокинов ELR+ СХС человека представляют собой рост-регулирующий онкоген (Gro)-альфа человека (также известный как CXCL1), Gro-бета человека (также известный как CXCL2), Gro-гамма человека (также известный как CXCL3), ENA-78 человека (также известный как CXCL5 или эпителиальный нейтрофил-активирующий пептид 78 человека), GCP-2 человека (также известный как CXCL6 или гранулоцитарный хемотаксический белок-2 человека), NAP-2 человека (также известный как CXCL7 или нейтрофил-активирующий белок-2 человека) и IL-8 человека (также известный как CXCL8 или интерлейкин-8 человека). Все хемокины ELR+ СХС связываются с рецептором CXCR2; кроме того, некоторые хемокины ELR+ СХС связывают рецепторы CXCR1 и CXCR2 (т.е. CXCL6 и CXCL8), все из которых вносят вклад в избыточность путей активации. Нейтрализация всех семи хемокинов ELR+ СХС может повлиять на способность клеток CXCR1+ или CXCR2+ мигрировать к участкам воспаления.
Антитела, которые связывают и нейтрализуют все семь хемокинов ELR+ СХС человека, были ранее описаны, например, в публикации международной заявки WO 2014/149733, европейском патенте ЕР 2970447В1, патенте США US 9290570. Учитывая их способность связывать и нейтрализовать все семь хемокинов ELR+ СХС человека, данные антитела обладают преимуществами перед монотерапией, нацеленной на отдельные хемокины ELR+ СХС человека, и комбинированной терапией, нацеленной на несколько хемокинов ELR+ СХС человека. Одним из таких антител, которые связывают все семь хемокинов ELR+ СХС человека, является Антитело 1, которое содержит области легкой цепи, определяющие комплементарность (LCDR) - LCDR1, LCDR2, LCDR3, и области тяжелой цепи, определяющие комплементарность (HCDR) - HCDR1, HCDR2, HCDR3, при этом LCDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 7, LCDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 8, LCDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 9, HCDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 10, HCDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 11, и HCDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 12. Антитело 1 содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4. Антитело 1 содержит тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3. Было показано, что Антитело 1 связывает эпитоп, который является общим для всех семи хемокинов ELR+ СХС человека, и нейтрализует активность всех семи хемокинов ELR+ СХС человека. Связываясь со всеми семью хемокинами ELR+ СХС, пути CXCR1 и CXCR2 могут быть заблокированы, что может привести к более эффективному ингибированию миграции нейтрофилов.
Гнойный гидраденит (ГГ, HS) представляет собой хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание, которое связано со значительными сопутствующими заболеваниями и снижением качества жизни. Первоначально ГГ представляет собой болезненные подкожные узелки. Эти очаговые поражения могут спонтанно разрываться или сливаться, образуя глубокие кожные болезненные абсцессы, и они часто выделяют гнойное отделяемое. Воспалительные абсцессы в конечном итоге заживают, вызывая фиброз, контрактуру кожи и уплотнение кожи. ГГ обычно возникает после полового созревания, в среднем во втором или третьем десятилетии жизни; женщины более склонны к развитию данного заболевания.
В данное время считается, что поражения ГГ начинаются с закупорки фолликулов, что предположительно приводит к окклюзии и расширению пилосебацейного комплекса с последующим разрывом (Alikhan et al., Hidradenitis suppurativa: a comprehensive review. J. Am. Acad Dermatol. 2009; 60(4):539-561). Экструзия фолликулярного содержимого (в основном состоящего из корнеоцитов, бактерий, продуктов кожного сала и волос в дерме) вызывает хемотаксический воспалительный ответ. В результате приток нейтрофилов, лимфоцитов и гистиоцитов приводит к образованию абсцесса.
Не существует однозначно эффективной единственной терапии ГГ, в результате чего используются многочисленные способы лечения. К ним относятся антибиотики, ретиноиды, гормоны, иммунодепрессанты и противовоспалительные средства, нейротоксины, лучевая терапия и оперативное вмешательство. Ингибитор фактора некроза опухоли, адалимумаб, был одобрен для лечения ГГ в 2015 году. Однако многие пациенты с ГГ не реагируют на адалимумаб. Остается существенная неудовлетворенная медицинская потребность в эффективных способах лечения ГГ.
- 1 044851
Кроме того, нет предварительного описания какого-либо безопасного, переносимого и эффективного использования антитела, которое связывает и нейтрализует все семь хемокинов ELR+ СХС человека у пациентов-людей.
В данном документе предложены способы лечения гнойного гидраденита у пациента-человека, который в этом нуждается, путем введения пациенту-человеку терапевтически эффективного количества антитела, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитела 1, или фармацевтической композиции, содержащей такое антитело. В некоторых вариантах реализации данного изобретения в данном документе предложены способы лечения гнойного гидраденита у пациента-человека, нуждающегося в этом, включающие введение пациенту-человеку терапевтически эффективного количества антитела, которое связывает рост-регулирующий онкоген (Gro)-альфа человека, Gro-бета человека, Gro-гамма человека, эпителиальный нейтрофил-активирующий пептид 78 человека, гранулоцитарный хемотаксический белок-2 человека, нейтрофил-активирующий белок-2 человека и интерлейкин-8 человека, или фармацевтической композиции, содержащей такое антитело, при этом указанное антитело содержит области легкой цепи, определяющие комплементарность (LCDR) - LCDR1, LCDR2, LCDR3, и области тяжелой цепи, определяющие комплементарность (HCDR) - HCDR1, HCDR2, HCDR3, при этом LCDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 7, LCDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 8, LCDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 9, HCDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 10, HCDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 11, и HCDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 12. В некоторых вариантах реализации данного изобретения указанное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах реализации данного изобретения указанное антитело содержит тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
В данном документе также предложены антитела, которые связывают все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическая композиция, содержащая такое антитело, для применения при лечении гнойного гидраденита. В некоторых вариантах реализации данного изобретения в данном документе предложено антитело, которое связывает рост-регулирующий онкоген (Gro)-альфа человека, Gro-бета человека, Gro-гамма человека, эпителиальный нейтрофилактивирующий пептид 78 человека, гранулоцитарный хемотаксический белок-2 человека, нейтрофилактивирующий белок-2 человека и интерлейкин-8 человека, при этом антитело содержит области легкой цепи, определяющие комплементарность (LCDR) - LCDR1, LCDR2, LCDR3, и области тяжелой цепи, определяющие комплементарность (HCDR) - HCDR1, HCDR2, HCDR3, при этом LCDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 7, LCDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 8, LCDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 9, HCDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 10, HCDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 11, и HCDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 12, или предложена фармацевтическая композиция, содержащая такое антитело, для применения при лечении гнойного гидраденита. В некоторых вариантах реализации данного изобретения указанное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах реализации данного изобретения указанное антитело содержит тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
В данном документе также предложены применения антител, которые связывают все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитела 1, в производстве лекарственного средства для лечения гнойного гидраденита. В некоторых вариантах реализации данного изобретения в данном документе предложено использование антитела, которое связывает рост-регулирующий онкоген (Gro)-альфа человека, Gro-бета человека, Gro-гамма человека, эпителиальный нейтрофил-активирующий пептид 78 человека, гранулоцитарный хемотаксический белок-2 человека, нейтрофил-активирующий белок-2 человека и интерлейкин-8 человека, при этом антитело содержит области легкой цепи, определяющие комплементарность (LCDR) - LCDR1, LCDR2, LCDR3, и области тяжелой цепи, определяющие комплементарность (HCDR) - HCDR1, HCDR2, HCDR3, при этом LCDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 7, LCDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 8, LCDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 9, HCDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 10, HCDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 11, и HCDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 12, при производстве лекарственного средства для лечения гнойного гидраденита. В некоторых вариантах реализации данного изобретения указанное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах реализации данного изобретения указанное антитело содержит тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хе
- 2 044851 мокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят внутривенно. В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят подкожно.
Как будет рассмотрено ниже, конечный период полувыведения (t1/2) Антитела 1 составляет около 2 недель. В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят один раз каждые две недели. В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят еженедельно.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят внутривенно в дозе от около 100 до около 1000 мг (например, от около 100 до около 1000 мг, от около 150 до около 900 мг, от около 200 до около 800 мг, от около 250 до около 700 мг, от около 300 до около 600 мг, около 100 мг, около 150 мг, около 200 мг, около 250 мг, около 300 мг, около 350 мг, около 400 мг, около 450 мг, около 500 мг, около 550 мг, около 600 мг, около 650 мг, около 700 мг, около 850 мг, около 900 мг, около 950 мг, около 1000 мг).
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят внутривенно в дозе от около 100 до около 600 мг (например, от около 100 до около 600 мг, от около 200 до около 600 мг, от около 300 до около 600 мг, от около 400 до около 600 мг, от около 500 до около 600 мг, от около 100 до около 500 мг, от около200 до около 500 мг, от около 300 до около 500 мг, от около 400 до около 500 мг, от около100 до около 400 мг, от около 200 до около 400 мг, от около 300 до около 400 мг, от около100 до около 300 мг, от около 200 до около 300 мг, от около 100 до около 200 мг, около 100 мг, около 150 мг, около 200 мг, около 250 мг, около 300 мг, около 350 мг, около 400 мг, около 450 мг, около 500 мг, около 550 мг, около 600 мг).
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе от около 100 до около 600 мг (например, от около 100 до около 600 мг, от около 200 до около 600 мг, от около 300 до около 600 мг, от около 400 до около 600 мг, от около 500 до около 600 мг, от около 100 до около 500 мг, от около 200 до около 500 мг, от около 300 до около 500 мг, от около 400 до около 500 мг, от около 100 до около 400 мг, от около 200 до около 400 мг, от около 300 до около 400 мг, от около 100 до около 300 мг, от около 200 до около 300 мг, от около 100 до около 200 мг, около 100 мг, около 150 мг, около 200 мг, около 250 мг, около 300 мг, около 350 мг, около 400 мг, около 450 мг, около 500 мг, около 550 мг, около 600 мг) один раз в две недели внутривенно.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе от около 600 до около 1000 мг (например, от около 600 до около 1000 мг, от около 650 до около 950 мг, от около 700 до около 900 мг, от около 750 до около 850 мг, около 600 мг, около 650 мг, около 700 мг, около 750 мг, около 800 мг, около 850 мг, около 900 мг, около 950 мг, около 100 мг) один раз в две недели внутривенно.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе от около 200 до около 600 мг (например, около 200 мг, около 250 мг, около 300 мг, около 350 мг, около 400 мг, около 450 мг, около 500 мг, около 550 мг, около 600 мг) один раз каждые две недели внутривенно.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе от около 300 до около 600 мг (например, около 300 мг, около 350 мг, около 400 мг, около 450 мг, около 500 мг, около 550 мг, около 600 мг) один раз каждые две недели внутривенно.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе от около 100 до около 150 мг один раз в две недели внутривенно.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе около 300 мг один раз в две недели внутривенно.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе около 600 мг один раз каждые две недели внутривенно.
- 3 044851
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят с использованием нагрузочной дозы до указанной внутривенной дозы. Например, нагрузочная доза может представлять собой высокую внутривенную дозу (например, от около 600 до около 1000 мг) с более коротким интервалом дозирования (например, каждую неделю) в течение нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель). В некоторых вариантах реализации данного изобретения нагрузочная доза составляет 600 мг внутривенно каждую неделю в течение нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель). В некоторых вариантах реализации данного изобретения нагрузочная доза составляет 700 мг внутривенно каждую неделю в течение нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель). В некоторых вариантах реализации данного изобретения нагрузочная доза составляет 800 мг внутривенно каждую неделю в течение нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель). В некоторых вариантах реализации данного изобретения нагрузочная доза составляет 900 мг внутривенно каждую неделю в течение нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель). В некоторых вариантах реализации данного изобретения нагрузочная доза составляет 1000 мг внутривенно каждую неделю в течение нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель).
Как показано ниже, биодоступность для подкожной инъекции Антитела 1 составляет около 65% от внутривенной инъекции Антитела 1. В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят подкожно в дозе от около 150 до около 1500 мг (например, от около 150 до около 1500 мг, от около 200 до около 1400 мг, от около 250 до около 1300 мг, от около 300 до около 1200 мг, от около 350 до около 1100 мг, от около 400 до около 1000 мг, от около 450 до около 900 мг, от около 600 до около 900 мг, около 150 мг, около 200 мг, около 250 мг, около 300 мг, около 350 мг, около 400 мг, около 450 мг, около 500 мг, около 550 мг, около 600 мг, около 650 мг, около 700 мг, около 750 мг, около 800 мг, около 850 мг, около 900 мг, около 950 мг, около 1000 мг, около 1050 мг, около 1100 мг, около 1150 мг, около 1200 мг, около 1250 мг, около 1300 мг, около 1350 мг, около 1400 мг, около 1450 мг, около 1500 мг).
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят подкожно в дозе от около 150 до около 900 мг (например, от около 150 до около 900 мг, от около 300 до около 900 мг, от около 450 до около 900 мг, от около 600 до около 900 мг, от около 750 до около 900 мг, от около 150 до около 750 мг, от около300 до около 750 мг, от около 450 до около 750 мг, от около 600 до около 750 мг, от около150 до около 600 мг, от около 300 до около 600 мг, от около 450 до около 600 мг, от около150 до около 450 мг, от около 300 до около 450 мг, от около 150 до около 300 мг, около 150 мг, около 200 мг, около 250 мг, около 300 мг, около 350 мг, около 400 мг, около 450 мг, около 500 мг, около 550 мг, около 600 мг, около 650 мг, около 700 мг, около 750 мг, около 800 мг, около 850 мг, около 900 мг).
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе от около 150 до около 900 мг (например, от около 150 до около 900 мг, от около 300 до около 900 мг, от около 450 до около 900 мг, от около 600 до около 900 мг, от около 750 до около 900 мг, от около 150 до около 750 мг, от около 300 до около 750 мг, от около 450 до около 750 мг, от около 600 до около 750 мг, от около 150 до около 600 мг, от около 300 до около 600 мг, от около 450 до около 600 мг, от около 150 до около 450 мг, от около 300 до около 450 мг, от около 150 до около 300 мг, около 150 мг, около 200 мг, около 250 мг, около 300 мг, около 350 мг, около 400 мг, около 450 мг, около 500 мг, около 550 мг, около 600 мг, около 650 мг, около 700 мг, около 750 мг, около 800 мг, около 850 мг, около 900 мг) один раз каждые две недели подкожно.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе от около 900 до около 1500 мг (например, от около 900 до около 1500 мг, от около 1000 до около 1400 мг, от около 1100 до около 1300 мг, около 1000 мг, около 1100 мг, около 1200 мг, около 1300 мг, около 1400 мг, около 1500 мг) один раз в две недели подкожно.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе от около 300 до около 900 мг (например, около 300 мг, около 350 мг, около 400 мг, около 450 мг, около 500 мг, около 550 мг, около 600 мг, около 650 мг, около 700 мг, около 750 мг, около 800 мг, около 850 мг, около 900 мг) один раз каждые два недель подкожно.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе от около 450 до около 900 мг (например, около 450 мг, около 500 мг, около 550 мг, около 600 мг, около 650 мг, около 700 мг, около 750 мг, около 800 мг, около 850 мг,
- 4 044851 около 900 мг) один раз в две недели подкожно.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе около 300 мг один раз в две недели подкожно. В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе около 450 мг один раз в две недели подкожно. В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе около 600 мг один раз в две недели подкожно. В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе около 900 мг один раз каждые две недели подкожно.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе от около 150 до около 600 мг (например, от около 150 до около 600 мг, от около 200 до около 500 мг, от около 250 до около 450 мг, от около 300 до около 450 мг, от около 350 до около 450 мг, около 150 мг, около 200 мг, около 250 мг, около 300 мг, около 350 мг, около 400 мг, около 450 мг, около 500 мг, около 550 мг, около 600 мг) еженедельно подкожно. В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе от около 250 до около 450 мг еженедельно подкожно. В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе около 250 мг еженедельно подкожно. В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе около 300 мг еженедельно подкожно. В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе около 350 мг еженедельно подкожно. В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе около 400 мг еженедельно подкожно. В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят в дозе около 450 мг еженедельно подкожно.
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят с использованием нагрузочной дозы до указанной подкожной дозы. Например, нагрузочная доза может представлять собой высокую подкожную дозу (например, от около 900 до около 1500 мг) с более коротким интервалом дозирования (например, каждую неделю или каждые три дня) в течение от нескольких недель (например, двух, трех или от четырех недель) до нескольких месяцев (например, одного, двух или трех месяцев). В некоторых вариантах реализации данного изобретения нагрузочная доза составляет 900 мг подкожно каждую неделю в течение от нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель) до нескольких месяцев (например, одного, двух или трех месяцев). В некоторых вариантах реализации данного изобретения нагрузочная доза составляет 1000 мг подкожно каждую неделю в течение от нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель) до нескольких месяцев (например, одного, двух или трех месяцев). В некоторых вариантах реализации данного изобретения нагрузочная доза составляет 1100 мг подкожно каждую неделю в течение от нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель) до нескольких месяцев (например, одного, двух или трех месяцев). В некоторых вариантах реализации данного изобретения нагрузочная доза составляет 1200 мг подкожно каждую неделю в течение от нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель) до нескольких месяцев (например, одного, двух или трех месяцев). В некоторых вариантах реализации данного изобретения нагрузочная доза составляет 1300 мг подкожно каждую неделю в течение от нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель) до нескольких месяцев (например, одного, двух или трех месяцев). В некоторых вариантах реализации данного изобретения нагрузочная доза составляет 1400 мг подкожно каждую неделю в течение от нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель) до нескольких месяцев (например, одного, двух или трех месяцев). В некоторых вариантах реализации данного изобретения нагрузочная доза составляет 1500 мг подкожно каждую неделю в течение от нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель) до нескольких месяцев (например, одного, двух или трех месяцев).
В некоторых вариантах реализации данного изобретения нагрузочная доза составляет 900 мг подкожно каждые три дня в течение от нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель) до нескольких месяцев (например, одного, двух или трех месяцев). В некоторых вариантах реализации дан
- 5 044851 ного изобретения нагрузочная доза составляет 1000 мг подкожно каждые три дня в течение от нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель) до нескольких месяцев (например, одного, двух или трех месяцев). В некоторых вариантах реализации данного изобретения нагрузочная доза составляет 1100 мг подкожно каждые три дня в течение от нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель) до нескольких месяцев (например, одного, двух или трех месяцев). В некоторых вариантах реализации данного изобретения нагрузочная доза составляет 1200 мг подкожно каждые три дня в течение от нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель) до нескольких месяцев (например, одного, двух или трех месяцев). В некоторых вариантах реализации данного изобретения нагрузочная доза составляет 1300 мг подкожно каждые три дня в течение от нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель) до нескольких месяцев (например, одного, двух или трех месяцев). В некоторых вариантах реализации данного изобретения нагрузочная доза составляет 1400 мг подкожно каждые три дня в течение от нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель) до нескольких месяцев (например, одного, двух или трех месяцев). В некоторых вариантах реализации данного изобретения нагрузочная доза составляет 1500 мг подкожно каждые три дня в течение от нескольких недель (например, двух, трех или четырех недель) до нескольких месяцев (например, одного, двух или трех месяцев). Подкожная нагрузочная доза может быть достигнута с помощью одной инъекции или нескольких отдельных инъекций (например, двух, трех или четырех инъекций).
В некоторых вариантах реализации данного изобретения антитело, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека, например Антитело 1, или фармацевтическую композицию, содержащую такое антитело, вводят без использования нагрузочной дозы до указанной дозы.
Используемый в контексте данного документа термин хемокины ELR+ СХС человека относится к семи известным хемокинам СХС, которые имеют мотив E-L-R и которые связываются с рецептором CXCR1 и/или CXCR2. Хемокины ELR+ СХС человека представляют собой Gro-альфа человека (также известный как CXCL1) (SEQ ID NO: 13), Gro-бета человека (также известный как CXCL2) (SEQ ID NO: 14), Gro-гамма человека (также известный как CXCL3) (SEQ ID NO: 15), ENA-78 человека (также известный как CXCL5) (SEQ ID NO: 16), GCP-2 человека (также известный как CXCL6) (SEQ ID NO: 17), NAP-2 человека (также известный как CXCL7) (SEQ ID NO: 18) и IL-8 человека (также известный как CXCL8) (SEQ ID NO: 19). В совокупности все семь хемокинов ELR+ СХС человека называются в данном документе хемокинами pan-ELR+ СХС человека.
Используемый в контексте данного документа термин антитело относится к молекулам моноклонального иммуноглобулина, содержащим четыре полипептидные цепи, две тяжелые (Н) цепи и две легкие (L) цепи, соединенные дисульфидными связями. Каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи (HCVR) и константную область тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи содержит три домена: CH1, CH2 и СН3. Каждая легкая цепь состоит из вариабельной области легкой цепи (LCVR) и константной области легкой цепи - CL. Области HCVR и LCVR могут быть дополнительно подразделены на области гипервариабельности, называемые областями, определяющими комплементарность (CDR), перемежающиеся с областями, которые являются более консервативными и называются каркасными областями (FR). Каждая LCVR и HCVR состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от аминоконца до карбоксиконца в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Области CDR в HCVR называются HCDR1, HCDR2 и HCDR3. Области CDR в LCVR называются LCDR1, LCDR2 и LCDR3. Области CDR содержат большинство остатков, которые обеспечивают специфические взаимодействия с антигеном. В настоящее время существуют три системы обозначений CDR для антител, которые применяются для определения последовательности. Определение CDR по Кабату (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)) основано на вариабельности последовательности антител. Определение CDR по Чотиа (Chothia et al., Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins, Journal of Molecular Biology, 196, 901-917 (1987); Al-Lazikani B. et al., Standard conformations for the canonical structures of immunoglobulins, Journal of Molecular Biology, 273, 927-948 (1997)) основано на трехмерных структурах антител и топологиях CDR-петель. Определения CDR по Чотиа идентичны определениям CDR по Кабату, за исключением HCDR1 и HCDR2. Для целей данного изобретения для определения CDR используется гибрид определений по Кабату и по Чотиа. Присвоение номера аминокислотам в областях HCVR и LCVR соответствует системе нумерации по Кабату. Также понятно, что термин антитело охватывает любые клеточные посттрансляционные модификации антитела, включая, но не ограничиваясь ими, ацилирование и гликозилирование.
Используемый в контексте данного документе термин гепта-специфическое антитело относится к антителу, которое связывает все семь хемокинов ELR+ СХС человека с высокой аффинностью (например, с аффинностью связывания (KD) в диапазоне от около 5х10-11 до около 1х10’9 М).
Используемый в контексте данного документа термин пациент относится к человеку с заболеванием, нарушением или состоянием, которому может быть полезен пониженный уровень хемокинов ELR+ СХС человека или сниженная биоактивность, индуцированная хемокинами ELR+ СХС человека.
Используемые в контексте данного документа термины лечение или лечить относятся ко всем процессам, при которых может происходить замедление, контролирование или прекращение прогресси- 6 044851 рования описанных в данном документе нарушений, но необязательно указывают на полное устранение всех симптомов нарушений. Лечение включает введение антитела по данному изобретению для лечения заболевания или состояния у пациента, особенно человека.
Исследования действия однократных нарастающих доз для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики Антитела 1 у здоровых субъектов (NCT02148627).
Основная цель данного исследования представляет собой изучение безопасности и переносимости однократной дозы Антитела 1 у здоровых субъектов, в том числе у субъектов-японцев, для того, чтобы определить подходящий диапазон доз для дальнейших клинических исследований. Конечными точками для достижения данной цели являются частота СНЯ (серьезных нежелательных явлений) и НЯВЛ (нежелательных явлений, возникших в ходе лечения). Вторая цель данного исследования представляет собой определение характеристики фармакокинетики (ФК) Антитела 1, включая оценку биодоступности после подкожного (п/к) введения однократной дозы Антитела 1 у здоровых субъектов, включая субъектовяпонцев. Конечные точки включают Cmax (максимальная наблюдаемая концентрация лекарственного средства), tmax (время для достижения Cmax), AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени в течение периода дозирования в состоянии равновесия) и наличие антител против лекарственных препаратов.
В данном исследовании Антитело 1 вводили 39 здоровым субъектам для исследования действия однократных нарастающих доз, в котором дозы 10, 30, 100, 200, 400 или 700 мг Антитела 1 вводили с помощью медленной внутривенной (в/в) инфузии; или дозу 100 мг Антитела 1 вводили путем п/к инъекции для оценки биодоступности. Кроме того, волдыри на коже индуцировались у субъектов, которые получали внутривенные дозы 10, 30, 100, 200 и 400 мг Антитела 1 для оценки хемотаксиса и накопления нейтрофилов.
Не было зарегистрировано ни одного смертельного случая или серьезных нежелательных явлений (СНЯ). Отмеченные нежелательные явления (НЯ) оценивались с использованием общих терминологических критериев нежелательных явлений (СТСАЕ). Все отмеченные НЯ относились к Степени 1, за исключением 1 субъекта, у которого было зарегистрировано явление Степени 2, которое исследователь счел не связанным с исследуемым препаратом.
Не было выявлено клинически значимых изменений в общем анализе крови (включая количество нейтрофилов в периферической крови) или анализе мочи.
Не было выявлено клинически значимых изменений показателей жизнедеятельности или электрокардиограммы (ЭКГ).
Антитело 1 продемонстрировало линейную ФК в исследуемом диапазоне доз с расчетным конечным периодом полувыведения (t1/2) приблизительно 2 недели. Расчетная биодоступность для п/к инъекции Антитела 1 составляет приблизительно 65% от в/в инъекции.
Предварительная фармакодинамическая (ФД) оценка была сосредоточена на процентном содержании нейтрофилов в жидкости волдыря. Данные о нейтрофилах сильно различались, но наблюдалась тенденция к дозозависимому снижению нейтрофилов в жидкости волдыря.
Исследование действия многократных нарастающих доз для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики Антитела 1 у пациентов с заболеваниями кожи (NCT02896868).
Основная цель представляет собой оценку безопасности и переносимости многократных внутривенных доз Антитела 1 у пациентов с заболеваниями кожи, например, гнойным гидраденитом. Конечными точками для достижения данной цели являются частота СНЯ (серьезных нежелательных явлений) и НЯВЛ (нежелательных явлений, возникших в ходе лечения).
Второстепенные цели заключаются в оценке ФК параметров Антитела 1 после в/в введения пациентам с заболеваниями кожи, например ГГ; и для оценки потенциального развития антител против лекарственного средства и их влияния на безопасность и ФК Антитела 1. Конечные точки включают Cmax (максимальная наблюдаемая концентрация лекарственного средства), tmax (время для достижения Cmax), AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени в течение периода дозирования в состоянии равновесия) и наличие антител против лекарственных препаратов.
Поисковые цели заключаются в изучении взаимосвязи доза- и экспозиция-ответ для соответствующих клинических конечных точек дерматологического состояния и других показателей ФД (например, баллов по клинической оценочной шкале). Конечные точки включают HiSCR, количество абсцессов и воспалительных узлов, модифицированную шкалу Sartorius, шкалу HS-PGA и общую оценку пациентом кожной боли (с помощью цифровой оценочной шкалы).
Данное исследование представляет собой многоцентровое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование действия многократных нарастающих доз у пациентов с заболеваниями кожи, например ГГ. Пациент и исследователь не владеют информацией об исследуемом способе лечения (двойное слепое исследование). Скрининг проводится за 28 дней до введения первой дозы Антитела 1.
Пациенты, участвующие в исследовании, получают медленную в/в инфузию в течение как минимум 30 мин или дольше после завершения инфузии, по усмотрению исследователя. Антитело 1 или плацебо вводят каждые 2 недели (Q2W), в общей сложности 4 дозы. Частота дозирования Q2W выбрана, поскольку t1/2 Антитела 1 составляет приблизительно 2 недели. Уровни доз для пациентов с ГГ состав- 7 044851 ляют 300 и 600 мг Антитела 1, которые выбраны на основании исследования NCT02148627.
Образцы для анализа ФК берут перед каждой инфузией, в конце первой инфузии и в течение 12 недель после последней дозы. Клинические лабораторные исследования безопасности, показатели жизненно важных функций и ЭКГ оцениваются в течение периода дозирования и в течение 12 недель после последней дозы. Иммуногенность (антитела против лекарственного препарата) оценивают в нескольких временных точках, при этом окончательный образец отбирают через 12 недель после последней инфузии исследуемого лекарственного препарата.
Пригодность пациента для включения в исследование основано на результатах скрининга истории болезни, медицинском осмотре (включая вес, рост и температуру), жизненно важных функциях, клинических лабораторных исследованиях и ЭКГ.
Документируются характер любых состояний, присутствующих во время медицинского осмотра, и любые ранее существовавшие состояния или соответствующая история болезни.
Скрининг может проводиться за 28 дней до включения в исследование. Пациенты, не включенные в исследование в течение 28 дней скрининга, могут быть подвергнуты дополнительному медицинскому обследованию и/или клиническим измерениям для подтверждения их пригодности для участия в исследовании. Некоторые тесты могут быть повторены по усмотрению исследователя и не являются повторным скринингом.
Пациенты имеют право на включение в исследование, только если они соответствуют всем следующим критериям при скрининге и/или включении:
[1] страдают хроническим гнойным гидраденитом, имеют диагноз ГГ не менее 1 года до этапа включения в исследование и ранее получали антибактериальную терапию и соответствуют следующим критериям:
нал ичие поражений ГГ по меньшей мере в двух различных анатомических областях, одно из которых должно относиться по меньшей мере ко II и III Стадиям болезни по Херли;
нал ичие гнойного гидраденита - общая оценка заболевания врачом (ГГ-ООЗВ, HS-PGA) по меньшей мере средней степени тяжести во время визита 2 по меньшей мере с тремя абсцессами и/или узелками;
исп ытывали неадекватный ответ на пероральные антибиотики при лечении ГГ;
[2] достигли возраста по меньшей мере 18 лет;
пациенты мужского пола: соглашаются использовать эффективный способ контрацепции и не должны сдавать сперму во время проведения исследования плюс 3 месяца после последней дозы Антитела 1;
пациенты женского пола: могут участвовать женщины, не способные к деторождению, включая тех, кто бесплоден или находится в постменопаузе;
пациенты женского пола: могут участвовать женщины детородного возраста с отрицательным результатом теста на беременность, на основании исследования мочи на беременность, перед каждой дозой препарата для лечения. Они должны согласиться использовать 1 высокоэффективный способ контрацепции или комбинацию 2 эффективных способов контрацепции во время проведения исследования и в течение 3 месяцев после получения последней дозы Антитела 1;
[3] имеют минимальную массу тела 50 кг при скрининге;
[4] имеют венозный доступ, достаточный для взятия пробы крови и введения Антитела 1 в соответствии с протоколом;
[5] являются надежными и готовы быть доступными во время проведения исследования и готовы следовать процедурам исследования;
[6] могут и хотят предоставить подписанное информированное согласие;
[7] имеют приемлемое состояние функций внутренних органов, в том числе при скрининге:
кроветворная система: абсолютное количество нейтрофилов >1,8х109/л, количество тромбоцитов >100х109/л, уровень гемоглобина >10,0 г/дл, абсолютное количество лимфоцитов >0,8х109/л (пациенты старше 60 лет) или 1,0х109/л (пациенты <59 лет), и общее количество лейкоцитов >3,6х109/л, печень: уровень билирубина <1,5хВПН (верхний предел нормы, ULN) и щелочная фосфатаза (ALP), аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) составляют <1,5хВПН, почки: уровень креатинина сыворотки крови <1,5хВПН.
Критерии исключения из исследования включают:
в течение 14 дней до Дня 1 исследования (Визит 2) получали пероральные опиоиды от боли, связанной с ГГ, или предполагается, что они будут принимать их во время исследования;
наличие более 25 дренирующих свищей;
прошли хирургическое лечение от ГГ в течение последних 4 недель до получения первой дозы Антитела 1;
являются или сотрудниками исследовательского центра, которые непосредственно связанны с данным исследованием, или их ближайшими родственниками. Ближайший родственник определяется как супруг(а), биологический или законный опекун, ребенок, родной брат или родная сестра;
- 8 044851 являются сотрудниками спонсора и партнерами по союзу, участвующими в исследовании, которые требуют исключения своих сотрудников;
в данное время участвуют в клиническом исследовании с участием исследуемого продукта (ИП) или в любом другом типе медицинского исследования, которое признано несовместимым с данным исследованием с научной или медицинской точки зрения;
участвовали в течение последних 30 дней (при Визите 2) в клинических испытаниях с участием ИП. Если предыдущий ИП имеет период полувыведения более 7 дней, то должно пройти 3 месяца или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше);
ранее завершили или были исключены из данного исследования или любого другого исследования, изучающего Антитело 1, и ранее получали Антитело 1;
имеют известную аллергию на Антитело 1, родственные соединения или любые компоненты приготовления или имеют в анамнезе значительную атопию;
имеют аномалию ЭКГ в 12 отведениях, которая, по мнению исследователя, увеличивает риски, связанные с участием в исследовании;
имеют нарушение кровяного давления, как определил исследователь;
имеют в анамнезе или текущие сердечно-сосудистые, респираторные, печеночные, почечные, желудочно-кишечные, эндокринные, гематологические или неврологические нарушения, которые способны значительно изменить абсорбцию, метаболизм или выведение препаратов; могут представлять риск при приеме ИП; или способны помешать интерпретации данных;
имеют в анамнезе серьезные психоневрологические расстройства (включая, но не ограничиваясь ими, суицидальное мышление, попытки самоубийства, биполярное расстройство и длительную депрессию) или клинически значимые текущие психоневрологические расстройства;
регулярно употребляют известные наркотики и/или демонстрируют положительные результаты скрининга на наличие наркотиков в моче;
демонстрируют признаки наличия инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и/или положительный тест на человеческие антитела к ВИЧ;
демонстрируют признаки наличия гепатита С и/или положительный тест на антитела к гепатиту С;
демонстрируют признаки наличия гепатита В: положительный тест на антитело к капсидному антигену вируса гепатита В (HBcAb+) и/или положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В;
получали какие-либо системные (включая пероральные) антибиотики или противоинфекционные препараты в течение 28 дней до момента включения в исследование;
по усмотрению исследователя перенесли любую значительную инфекцию в течение 28 дней после скрининга или демонстрируют признаки активной инфекции в течение 14 дней до получения первой дозы;
по мнению исследователя, подвержены риску сепсиса;
женщины в период лактации;
сдавали кровь более 500 мл в течение последнего месяца (при скрининговом визите);
имеют среднее еженедельное потребление алкоголя, превышающее 21 единицу в неделю (пациенты мужского пола до 65 лет) и 14 единиц в неделю (пациенты мужского пола старше 65 лет и пациенты женского пола); при этом 1 единица =12 унций или 360 мл пива, 5 унций или 150 мл вина, 1,5 унции или 45 мл крепких спиртных напитков;
имели симптомы опоясывающего герпеса в течение 3 месяцев после скрининга;
демонстрируют признаки активного или латентного туберкулеза (ТБ), подтвержденного медицинским анамнезом и обследованием, рентгеновскими снимками грудной клетки (задне-передними и боковыми) и тестами на ТБ: либо отрицательной туберкулиновой кожной пробой, которая определяется как уплотнение кожи <5 мм через 48-72 ч, либо отрицательным (неопределенным) тестом QuantiFERON®-TB Gold. Выбор проведения туберкулиновой кожной пробы или теста QuantiFERON®-TB Gold принимается исследователем в соответствии с местным лицензированием и стандартами лечения, но его следует использовать для пациентов, которые ранее получали вакцину Bacillus Calmette-Guerin. Тест QuantiFERON-TB Gold можно использовать только в тех странах, где он лицензирован, и использование этого теста зависит от предыдущего способа(ов) лечения. Данный тест может не подходить, если предыдущий способ(ы) лечения вызывает значительную иммуносупрессию;
получили аттенуированную живую вакцину(ы) в течение 1 месяца после скрининга или предполагается, что во время исследования будут иметь ослабленный иммунитет;
получали лечение с использованием биологических агентов (таких как моноклональные антитела, включая зарегистрированные для продажи препараты) в течение 3 месяцев или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до момента включения в исследование. Пациенты, которые ранее получали биопрепараты по интересующим показаниям и потерпели неудачу из-за отсутствия первичной эффективности, исключаются из участия в данном исследовании;
имеют выраженную аллергию на гуманизированные моноклональные антитела;
- 9 044851 имеют клинически значимую множественную или тяжелую лекарственную аллергию, или непереносимость местных кортикостероидов, или тяжелые реакции гиперчувствительности после курса лечения (включая, но не ограничиваясь ими, большую многоформную эритему, линейный иммуноглобулин
[Ig] А-зависимый дерматоз, токсический эпидермальный некролиз или эксфолиативный дерматит);
имели лимфому, лейкоз или какое-либо злокачественное новообразование в течение последних 5 лет, за исключением базальноклеточной или плоскоклеточной эпителиальной карциномы кожи, которая была резецирована, и признаки метастазирования отсутствуют в течение 3 лет;
болели раком молочной железы в течение последних 10 лет;
по мнению исследователя или спонсора, не подходят для включения в исследование.
Результаты.
Четырем пациентам с ГГ внутривенно вводили 300 мг Антитела 1 каждые 2 недели (Q2W), в общей сложности 4 дозы; и один пациент с ГГ получал плацебо с применением той же дозы и режима дозирования. Через 8 недель лечения (через 2 недели после последней дозы) у трех из четырех пациентов с ГГ, которым вводили 300 мг Антитела 1, наблюдалось снижение на >50% количества абсцессов и воспалительных узелков, один из четырех пациентов с ГГ соответствовал всем критериям для конечной точки клинического ответа на лечение гнойного гидраденита (КОГГ, HiSCR).
Трем пациентам с ГГ внутривенно вводили 600 мг Антитела 1 каждые 2 недели (Q2W), в общей сложности 4 дозы. После 8 недель лечения (2 недели после последней дозы) у всех трех пациентов с ГГ, получавших 600 мг Антитела 1, наблюдалось снижение количества абсцессов и воспалительных узелков на >50%, и все три пациента соответствовали всем критериям для конечной точки КОГГ.
В данном исследовании не было зафиксировано ни одного случая смерти, СНЯ или прекращения приема препарата из-за НЯ.
Следовательно, Антитело 1 можно использовать для безопасного и эффективного лечения гнойного гидраденита у людей.
- 10 044851
Последовательности
Аминокислотная последовательность Тяжелой цепи Антитела 1: последовательность SEQ ID NO: 1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYEFTSYWIHWVRQAPGQGLEWMGNISP NSGSANYNEKFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDT AVYYCAREGPYSYYPS REYYGSDLWGQGTL VTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSEST AALGCLVKDYFPEP VTVSWNSGALTSGVHTFP AVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSN TKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS QEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY KCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCL VKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL YSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSLG
Вариабельная область Тяжелой цепи Антитела 1: последовательность SEQ ID NO: 2 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYEFTSYWIHWVRQAPGQGLEWMGNISP
NSGSANYNEKFKSRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDT AVYYCAREGPYSYYPS
REYYGSDLWGQGTLVTVSS
Аминокислотная последовательность Легкой цепи Антитела 1: последовательность SEQ ID NO: 3
EIVLTQSPA TLSLSPGERATLSCRASQSISNNLHWYQQKPGQAPRLLIYYTSRSVS GIPARFSGSGSGTDFTL TISSLEPEDFAVYYCGQNNEWPEVFGGGTKVEIKRTV AA PSVFIFPPSDEQLKSGT ASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVY ACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
Вариабельная область Легкой цепи Антитела 1: последовательность SEQ ID NO: 4
EIVLTQSPA TLSLSPGERATLSCRASQSISNNLHWYQQKPGQAPRLLIYYTSRSVS
GIPARFSGSGSGTDFTL TISSLEPEDFAVYYCGQNNEWPEVFGGGTKVEIK
Последовательность ДНК Тяжелой цепи Антитела 1: последовательность SEQ ID NO: 5
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGTGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAG TGAAGGTGTCCTGCAAGGCATCTGGCTACGAGTTCACCAGCTACTGGATTCAC TGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAAATATTTCTC CTAATAGTGGTAGTGCTAACTACAATGAGAAGTTCAAGAGCAGAGTCACCAT GACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGA TCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGGCCCTTACAGTTATTA TCCGAGTAGGGAGTACTATGGCTCTGACCTCTGGGGGCAAGGGACCCTAGTC ACAGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCGCTAGCGCCCTG CTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGAC ACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACAC
CTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGC
AGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCA
- 11 044851
ACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGG TGGACAAGAGAGTTGAGTCCA AATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCA TCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACAC TCTCATGATCTCCCGGAC CCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGT C CAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGC CGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGT CCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGT GCAAGGTCTCCAAC AAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGC CCCGAGAGCCACAGGT GTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGAT GACCAA GAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACAT C GCCGTGGAGTGGGAAAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAAC TACAAGACCACG CCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGT GGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCAT GAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCC TCTCCCTGTCTCTGGGT
Последовательность ДНК Легкой цепи Антитела 1: последовательность SEQ ID NO: 6
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAG AGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAAAGTATCAGCAATAACCTACACTGG TACCAACAGAAACC TGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTATACTTCCCG GTCCGTCTCTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACT TCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGT GGACAGAATAACGAGT GGCCTGAGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGGT GGAG ATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGA GCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATC CCAGAGAGGCCAAAGTACAGT GGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAA CTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACC TACAGCCTC AGCAGCACCC TGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTAC GCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCA ACAGGGGAGAGTGC
LCDR1 Антитела 1: последовательность SEQ ID NO: 7
RASQSISNNLH
LCDR2 Антитела 1: последовательность SEQ TD NO: 8
YTSRSVS
LCDR3 Антитела 1: последовательность SEQ ID NO: 9
GQNNEWPEV
HCDR1 Антитела 1: последовательность SEQ ID NO: 10 GYEFTSYWIH
HCDR2 Антитела 1: последовательность SEQ ID NO: 11
-

Claims (22)

  1. NISPNSGSANYNEKFKS
    HCDR3 Антитела 1: последовательность SEQ ID NO: 12
    EGPYSYYPSREYYGSDL
    Gro-альфа человека (CXCL1): последовательность SEQ ID NO: 13
    ASVATELRCQCLQTLQGIHPKNIQSVNVKSPGPHCAQTEVIATLKNGRKACLNPA
    SPIVKKIIEKMLNSDKSN
    Gro-бета человека (CXCL2): последовательность SEQ ID NO: 14
    APLATELRCQCLQTLQGIHLKNIQSVKVKSPGPHCAQTEVIATLKNGQKACLNPA
    SPMVKKIIEKMLKNGKSN
    Gro-гамма человека (CXCL3): последовательность SEQ ID NO: 15
    ASVVTELRCQCLQTLQGIHLKNIQSVNVRSPGPHCAQTEVIATLKNGKKACLNPA
    SPMVQKIIEKILNKGSTN
    ENA-78 человека (CXCLS): последовательность SEQ ID NO: 16
    AAVLRELRCVCLQTTQGVHPKMISNLQVFAIGPQCSKVEVVASLKNGKEICLDPE
    APFLKKVIQKILDGGNKEN
    GCP-2 человека (CXCL6): последовательность SEQ ID NO: 17
    VSAVLTELRCTCLRVTLRVNPKTIGKLQVFPAGPQCSKVEVVASLKNGKQVCLD
    PEAPFLKKVIQKILDSGNKKN
    NAP-2 человека (CXCL7): последовательность SEQ ID NO: 18
    AELRCMCIKTTSGIHPKNIQSLEVIGKGTHCNQVEVIATLKDGRKICLDPDAPRIK
    KIVQKKLAGDESAD
    IL-8 человека (CXCL8): последовательность SEQ ID NO: 19
    SAKELRCQCIKTYSKPFHPKFIKELRVIESGPHCANTEIIVKLSDGRELCLDPKENW
    VQRVVEKFLKRAEN S
    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение антитела, которое связывает рост-регулирующий онкоген (Gro)-альфα человека, Gro-бета человека, Gro-гамма человека, эпителиальный нейтрофил-активирующий пептид 78 человека, гранулоцитарный хемотаксический белок-2 человека, нейтрофил-активирующий белок-2 человека и интерлейкин-8 человека, при этом антитело содержит области легкой цепи, определяющие комплементарность (LCDR) - LCDR1, LCDR2, LCDR3, и области тяжелой цепи, определяющие комплементарность (HCDR) - HCDR1, HCDR2, HCDR3, при этом LCDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 7, LCDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 8, LCDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 9, HCDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 10, HCDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 11 и HCDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 12, для лечения гнойного гидраденита.
  2. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.
  3. 3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанное антитело содержит тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.
  4. 4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что указанное антитело предназначено для введения в дозе от около 100 до около 1000 мг внутривенно.
  5. 5. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что указанное антитело предназначено для введения в дозе от около 150 до около 1500 мг подкожно.
  6. 6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что указанное антитело предназначено для введения один раз каждые две недели.
  7. 7. Применение по любому из пп.1-4 или 6, отличающееся тем, что указанное антитело предназначено для введения в дозе от около 100 до около 600 мг один раз каждые две недели внутривенно.
  8. 8. Применение по любому из пп.1-4 или 6, отличающееся тем, что указанное антитело предназначено для введения в дозе от около 300 до около 600 мг один раз каждые две недели внутривенно.
  9. 9. Применение по любому из пп.1-4 или 6, отличающееся тем, что указанное антитело предназначе-
    - 13 044851 но для введения в дозе от около 100 до около 150 мг один раз каждые две недели внутривенно.
  10. 10. Применение по любому из пп.1-4 или 6, отличающееся тем, что указанное антитело предназначено для введения в дозе около 300 мг один раз каждые две недели внутривенно.
  11. 11. Применение по любому из пп.1-4 или 6, отличающееся тем, что указанное антитело предназначено для введения в дозе около 600 мг один раз каждые две недели внутривенно.
  12. 12. Применение по любому из пп.7-11, отличающееся тем, что указанное антитело предназначено для введения с использованием нагрузочной дозы до указанной дозы.
  13. 13. Применение по п.12, отличающееся тем, что нагрузочная доза составляет от около 600 до около 1000 мг внутривенно каждую неделю в течение трех недель.
  14. 14. Применение по любому из пп.1-3, 5 или 6, отличающееся тем, что указанное антитело предназначено для введения в дозе от около 150 до около 900 мг один раз каждые две недели подкожно.
  15. 15. Применение по любому из пп.1-3, 5 или 6, отличающееся тем, что указанное антитело предназначено для введения в дозе от около 450 до около 900 мг один раз каждые две недели подкожно.
  16. 16. Применение по любому из пп.1-3, 5 или 6, отличающееся тем, что указанное антитело предназначено для введения в дозе около 300 мг один раз каждые две недели подкожно.
  17. 17. Применение по любому из пп.1-3, 5 или 6, отличающееся тем, что указанное антитело предназначено для введения в дозе около 450 мг один раз каждые две недели подкожно.
  18. 18. Применение по любому из пп.1-3, 5 или 6, отличающееся тем, что указанное антитело предназначено для введения в дозе около 600 мг один раз каждые две недели подкожно.
  19. 19. Применение по любому из пп.1-3, 5 или 6, отличающееся тем, что указанное антитело предназначено для введения в дозе около 900 мг один раз каждые две недели подкожно.
  20. 20. Применение по любому из пп.1-3 или 5, отличающееся тем, что указанное антитело предназначено для введения в дозе от около 250 до около 450 мг еженедельно подкожно.
  21. 21. Применение по любому из пп. 14-20, отличающееся тем, что указанное антитело предназначено для введения с использованием нагрузочной дозы до указанной дозы.
  22. 22. Применение по п.21, отличающееся тем, что нагрузочная доза составляет от около 900 до около 1500 мг подкожно еженедельно или каждые три дня в течение трех недель.
    - 14О Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA202190821 2018-10-22 2019-10-15 Антитела против хемокинов pan-elr+ cxc для лечения гнойного гидраденита EA044851B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/748,838 2018-10-22
US62/791,061 2019-01-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA044851B1 true EA044851B1 (ru) 2023-10-05

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7145162B2 (ja) 化膿性汗腺炎の処置
JP2021503476A (ja) Ｉｌ−１７アンタゴニストを用いて化膿性汗腺炎を治療すること
US20230331834A1 (en) Method of treating tendinopathy using interleukin-17 (il-17)
WO2018015880A1 (en) Methods of treating new-onset plaque type psoriasis using il-17 antagonists
JP7410256B2 (ja) 化膿性汗腺炎の治療のための汎ｅｌｒ＋ｃｘｃケモカイン抗体
US20230235042A1 (en) Treatment of hidradenitis suppurativa
JP2022530063A (ja) 抗体製剤
EA044851B1 (ru) Антитела против хемокинов pan-elr+ cxc для лечения гнойного гидраденита
TW202045537A (zh) 化膿性汗腺炎的治療
CN118846041A (zh) 用于治疗化脓性汗腺炎的pan-elr+cxc趋化因子抗体
RU2772202C2 (ru) Лечение гнойного гидраденита
TW202206457A (zh) 用於治療呼吸疾病之泛elr+ cxc趨化因子抗體