TW202045537A - 化膿性汗腺炎的治療 - Google Patents

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布爾布里 伊凡格洛斯 賈馬雷洛斯
史丹利 金
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Abstract

可藉由投予包括醫藥上可接受之載劑以及治療有效量之選擇性結合IL-1α的藥劑的醫藥組合物來治療化膿性汗腺炎。

Description

化膿性汗腺炎的治療
本發明大體上是關於醫學、皮膚病學和免疫學的領域。更具體地說，本發明是關於使用特異地結合介白素-1α (IL-1α)之抗體(Ab)來治療化膿性汗腺炎。
化膿性汗腺炎(Hidradenitis suppurativa, HS)是一種慢性虛弱性皮膚病，出現在富含頂泌腺的區域中的結節逐漸腫大，直到它們破裂並穿過皮膚釋放膿液。導致竇道(sinus tract)形成並產生疤痕。HS通常是用抗生素和手術治療，但頻繁復發會嚴重損害到患者的生活品質。
本文揭示了以下發現：特異地靶向IL-1α的藥劑可用於治療HS。
因此，本文描述在人類個體體內減少HS症狀之嚴重程度的方法。這些方法可以包括向該個體投予醫藥組合物的步驟，該醫藥組合物包括醫藥上可接受之載劑以及一量之選擇性結合IL-1α的藥劑，該量有效降低發炎性病灶(例如，結節，膿腫或溢流性瘻管)的數目及/或大小、防止其進展，減少病灶引起的疼痛，或增加直到新發現病情加重的時間。該藥劑可以是抗IL-1α抗體(Ab)，諸如單株抗體(mAb)(例如IgG同型的單株抗體)，一種包括MABp1之互補決定區(CDR)的mAb或MABp1。
本發明的另一個態樣特徵為一種藉由向人類個體投予醫藥組合物而在個體體內減少HS症狀的方法，該醫藥組合物包括醫藥上可接受之載劑以及一量的抗IL-1α Ab (或其它特異地及/或選擇性結合IL-1α的藥劑)，該量在個體體內有效降低發炎性病灶(例如，結節，膿腫或溢流性瘻管)的數目及/或大小達至少約10% (例如，至少8、9、10、15、17、20、30、40、50、60、70、80，90或100%)，如藉由任何標準皮膚病學測試所測得。
抗IL-1α Ab可以是mAb，諸如IgG1。抗IL-1α Ab可以是被稱為MABp1的mAb，或包括一或多個MABp1之(CDR)的mAb。醫藥組合物可以藉由注射、輸注、皮下、靜脈內，肌肉內或皮內被投予給個體。在本文所述的方法中，劑量可為至少0.25 (例如，至少0.2、0.5、0.75、1、2、3、4或5) mg/kg，且較佳為1-20 mg/kg之間(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 +/- 0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9 mg/kg)。
除非另有定義，否則本文中使用的所有技術術語具有與本發明所屬技藝中具有通常技術者一般所理解的相同含義。可以在Rieger et al., Glossary of Genetics: Classical and Molecular, 5th edition, Springer-Verlag: New York, 199；以及Lewin, Genes V, Oxford University Press: New York, 1994中找到一般理解的生物學術語定義。可以在Stedman’s Medical Dictionary, 27th Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000中找到一般理解的醫學術語定義。
如本文所用，「抗體」或「Ab」是免疫球蛋白(Ig)，相同或異源性Ig的溶液，或Ig的混合物。「Ab」也可以指Ig的片段以及經工程改造的形式，諸如Fab、Fab'和F(ab')2 片段；及scFv的，雜偶聯Ab和採用Ig衍生CDR的類似人工分子以賦予抗原特異性。「單株抗體」或「mAb」是由一種由一個株系B細胞株所表現的Ab，或是一群僅包含一類能夠與特定抗原的特定表位免疫反應的抗原結合位點的Ab分子。「多株Ab」是異源性Ab的混合物。通常，多株Ab將包括無數不同的Ab分子，其以至少一些與抗原的不同表位免疫反應的不同Ab結合特定抗原。如本文所用，多株Ab可以是兩種或更多種mAb的混合物。
Ab的「抗原結合部分」包含在Ab之Fab部分的可變區內，並且是Ab賦予對Ab之抗原特異性的部分(即，通常由Ab的重鏈和輕鏈之CDR所形成的三維袋)。「Fab部分」或「Fab區」是經木瓜酶消化之Ig的蛋白分解片段，其含有該Ig的抗原結合部分。「非Fab部分」是Ab不在Fab部分內的部分，例如「Fc部分」或「Fc區」。Ab的「恆定區」是Ab在可變區之外的部分。恆定區內通常含括Ab的「效應子部分」，它是Ab的一部分，負責結合其它有助於免疫反應的免疫系統組分，因此，舉例來說，Ab上結合補體組分或Fc受體的位點(不經由其抗原結合部分)是該Ab的效應子部分。
當提到諸如Ab的蛋白質分子時，「經純化」表示與天然伴隨此類分子的組分相分離。通常，當Ab或蛋白質依重量計至少約10% (例如9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%，99.9%和100%)不含非Ab蛋白或與之天然締合的其它天然有機分子時，其為經純化。可以藉由任何適當的方法來測量純度，適當的方法為例如管柱層析法，聚丙烯醯胺凝膠電泳或HPLC分析。經化學合成的蛋白質或在不同於天然細胞類型的細胞類型中所產生的其它重組型蛋白質為「經純化」。
「結合(bind、binds)」或「與…反應」表示一個分子於樣品中識別並附著特定第二分子，但基本上不識別或附著樣品中的其它分子。一般來說，「特異地結合」另一個分子的Ab具有比對其它分子高出約105 、106 、107 、108 、109 、1010 、1011 或1012 公升/莫耳的Kd 。「選擇性結合」第一分子的Ab在第一表位處特異地結合該第一分子，但不特異地結合不具有第一表位的其它分子。例如，選擇性結合IL-1α的Ab特異地結合IL-1α上的表位，但是不特異地結合IL-1β (其不具有該表位)。
「治療有效量」是能夠在受治療的動物或人類體內產生醫學上期望效用(例如，改善或預防疾病或疾病症狀)的量。
儘管類似於或等同於本文所述之彼等的方法和材料可以用於實施或測試本發明，但是下文說明了合適的方法和材料。本文提及的所有專利案，專利申請案和出版物均以全文引用的方式併入。在相衝突的情況下，以本說明書(包括其定義)為準。另外，下面探討的特定具體例僅是說明性的，而不希望是限制性的。
本發明含括用於減少HS之皮膚發炎的組合物和方法，包括在個體體內改善皮膚病學病理學的一或多種症狀。下文所述的較佳具體例說明採用這些組合物和方法。但是，根據這些具體例的說明，可以基於以下提供的說明來做出及/或實施本發明的其它態樣。 一般方法學
本文描述了牽涉到常規免疫學和分子生物學技術的方法。免疫學方法(例如，用於偵測和定位抗原-Ab複合物的分析、免疫沉澱，免疫墨點與類似者)在本技藝中是眾所周知的，並且描述於諸如以下的方法學論文中：Current Protocols in Immunology, Coligan et al., ed., John Wiley & Sons, New York。分子生物學的技術詳細描述於諸如以下的論文中：Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., vol. 1-3, Sambrook et al., ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 2001；以及Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel et al., ed., Greene Publishing and Wiley-Interscience, New York。Ab方法描述於Handbook of Therapeutic Abs, Dubel, S., ed., Wiley-VCH, 2007。醫學治療的一般性方法描述於McPhee and Papadakis, Current Medical Diagnosis and Treatment 2010, 49th Edition, McGraw-Hill Medical, 2010；以及Fauci et al., Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th Edition, McGraw-Hill Professional, 2008。皮膚病學的方法描述於James et al., Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology - Expert Consult, 11th Ed., Saunders, 2011；以及Burns et al., Rook’s Textbook of Dermatology, 8th Ed., Wiley-Blackwell, 2010。 治療
本文所述的組合物和方法可藉由向哺乳動物個體投予醫藥組合物而用於在該個體體內治療HS，該醫藥組合物包括某量之抗IL-1α Ab，該量有效在個體體內改善病況的至少一個特徵(例如，減少結節，膿腫或溢流性瘻管的數目及/或大小或防止其發展)，或改善在下文實例段落中所述評分中的一或多者達至少10% (例如，至少10%、20%、30%、40%、50%，60%或70%)或至少一分(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8或9分)。哺乳動物個體可以是任何罹患HS的個體，包括人類。人類個體可能是男性、女性、成人、兒童，老年人(65歲及以上)以及患有其它疾病者。尤佳的個體是(i)那些在用其它抗發炎劑(例如TNFα抑制劑)或抗微生物劑治療後疾病已進展或沒有反應者；(ii)那些有HS家族病史者；(iii)那些不適用其它抗發炎劑(例如TNFα抑制劑)或抗微生物劑者；以及(iv)那些從其病灶採得之膿液具有高於100、200、300、400，500或1000 pg/ml的IL-1α者。當抗IL-1α Ab為真正的人類Ab (例如在人類個體體內天然表現者)(諸如MABp1)，較佳為由於先前投予治療性抗體已經產生人類抗人類抗體反應的個體。 靶向IL-1α的抗體以及其它藥劑
可以使用任何合適類型之特異地結合IL-1α並在個體體內減少HS特徵的Ab。舉例來說，所使用的抗IL-1α Ab可能是mAb、多株Ab、mAb的混合物，或Ab片段或經工程改造的Ab樣分子(諸如scFv)。Ab的Ka較佳為至少1×109 M-1 或更高(例如，高於9×1010 M-1 、8×1010 M-1 、7×1010 M-1 、6×1010 M-1 、5×1010 M-1 、4×1010 M-1 、3×1010 M-1 、2×1010 M-1 ，或1×1010 M-1 )。在一個較佳具體例中，本發明利用一個完全人類mAb，其包括(i)對人類IL-1α展現出非常高結合親和力(例如，至少奈莫耳或皮莫耳)的抗原結合可變區，以及(ii)恆定區。人類Ab較佳是IgG1，儘管它可以具有不同的同型(諸如IgM，IgA或IgE)，或者是子類(諸如IgG2，IgG3或IgG4)。尤其適用的mAb的一個實例是MABp1，一種IL-1α特異性IgG1 mAb，描述於在2011年10月11日頒證的美國專利案第8,034,337B2號。其它適用的mAb是那些包括MABp1的至少一個但較佳所有CDR者。CDR可以根據已知方法來確定，已知方法為諸如Ofran et al., J. Immunol., 181:6230, 2008；與Antibody Engineering Volume 2, 2d edition, Konterman and Dubel (eds), Springer, 2010。特異地結合IL-1α的Ab及其製造方法更詳細描述於，例如美國專利案第9,545,411號。
儘管上述IL-1α特異性Ab較佳是用於本文所述的方法中，但在一些情況下，可以使用特異地靶向IL-1α的其它藥劑，只要它們的投予會導致HS的特徵獲得改善即可。這些其它藥劑可能包括導致產生抗IL-1α Ab的疫苗，結合IL-1α的蛋白質或肽，和有機小分子(其特異地靶向IL-1α)。那些未特異地結合IL-1β者是較佳的，因為使用這樣的藥劑已報導會使HS的症狀惡化(例如，Tekin et al., Indian J Dermatol Venereol Leprol 2017; 83:615-7)，且其他人已經報導了IL-1β促進癒合和修復(例如，Bersudsky et al., Gut. 2014 Apr; 63(4):598-609)。 醫藥組合物及方法
抗IL-1α Ab組合物(和特異地靶向IL-1α的其它藥劑)通常可以在醫藥上可接受之載劑(例如，無菌食鹽水)中投予，醫藥上可接受之載劑是根據投予模式和路徑以及標準製藥規範來選擇。醫藥上可接受之載劑以及醫藥調配物的列表可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences (這個領域中的標準教科書)以及USP/NF中找到。可以將其它物質添加到組合物中，並採取其它步驟來穩定及/或保存組合物，及/或促使將其投予至個體。
例如，可以將Ab組合物凍乾(參見Draber et al., J. Immunol. Methods. 181:37, 1995；和PCT/US90/01383)；溶解在包括鈉離子和氯離子的溶液中；溶解在包括一或多種穩定劑(諸如白蛋白、葡萄糖、麥芽糖、蔗糖、山梨糖醇，聚乙二醇和甘胺酸)的溶液中；過濾(例如，使用0.45及/或0.2微米過濾器)；與β-丙內酯接觸；及/或溶解在包括殺微生物劑(例如清潔劑，有機溶劑以及清潔劑和有機溶劑的混合物)的溶液中。
Ab組合物可以藉由任何合適的技術投予至動物或人類。通常，這種投予將會是非經腸(例如靜脈內、皮下，肌肉內或腹膜內引入)。組合物也可以直接投予至目標部位(例如皮膚)，藉由例如局部施用。本技藝中已知其它遞​​送方法，例如脂質體遞送或從浸漬有該組合物的裝置擴散。組合物可以單次快速推注，多次注射或藉由連續輸注(例如，靜脈內或透過腹膜透析)來投予。
治療有效量是能夠在受治療的動物或人類體內產生醫學上預期結果之量。如透過改善皮膚發炎之一或多種症狀所測量，抗IL-1α Ab組合物的有效量是在患者體內顯示臨床療效之量。如醫學技藝中周知的，用於任何一種動物或人類的劑量取決於許多因素，包括個體的體型、體表面積、年齡、要投予的特定組合物、性別、投予時間和路徑、整體健康狀況，和同時服用的其它藥物。較佳劑量在1-20 mg/kg體重範圍之間(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、17、18，19或20 +/- 0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9 mg/kg體重)。在一些情況下，單劑量可有效解決皮膚發炎發作。在其它情況下，可以重複給予劑量，例如每半週、每週、每兩週、每三週、每半個月、每三週一次、每月，每兩月一次或視需要(如果病灶復發)。 組合治療
選擇性結合IL-1α的藥劑所治療的HS患者也可以投予其它藥劑。例如，可利用皮質類固醇、類視色素、間苯二酚，激素和生物製劑(諸如阿達木單抗(adalimumab)或英夫利昔單抗(infliximab))治療此類患者。也可以使用抗微生物劑。具體來說，抗生素或其它靶向金黃色葡萄球菌的藥劑可用於在一或多個HS病灶中有或懷疑有金黃色葡萄球菌移生或感染的那些患者。使用抗體來調理金黃色葡萄球菌被認為是特別有用的。這個用途的較佳抗金黃色葡萄球菌劑是那些具有特異地結合至金黃色葡萄球菌蛋白A (SpA)之Fab區互補位和不結合SpA之Fc區者，使得儘管金黃色葡萄球菌表現中和抗體的SpA，也能夠媒介金黃色葡萄球菌的調理作用。這些描述於美國專利案第9,416,172號中(例如其中被稱為PA8-G3的抗體)。 實例
實例1-在帶有HS的患者體內，MABp1 (一種靶向介白素-1α的True HumanTM 抗體)的安全性和有效性的雙盲、隨機化、安慰劑對照臨床試驗。
從目前正在追蹤的患者中篩選出HS患者。納入標準為：患者提供的書面知情同意書；年齡18歲或以上；診斷為HS；Hurley第II期或第III期HS病或Hurley第I期的快速進展HS；體內出現3個或更多個與HS相符的發炎結節；下列至少一者：a)先前用任何抗TNFα、方案治療失敗；b)先前用任何抗TNFα、方案治療復發；或c)不願接受皮下阿達木單抗治療。
排除標準為：全身性紅斑狼瘡，類風濕性關節炎或血清陰性發炎性關節炎的病史；在最近4週內(或5個半衰期，以較長者為準)用任何生物製劑或研究藥物進行治療；對人類、人類化，嵌合或鼠類單株抗體有嚴重過敏或過敏反應的病史；最近4週內接種任何活疫苗(減毒疫苗)；與抗心磷脂症候群共存的復發性靜脈血栓形成或栓塞的病史；目前存在任何嚴重的細菌感染，即肺炎、心內膜炎、急性腎盂腎炎和腹腔內感染；肝功能不全，如轉胺酶的任何值，γ-麩胺醯基轉肽酶的任何值或膽紅素＞ 2x正常上限的任何值所定義；血液學或實體腫瘤惡性病、動脈高血壓、肝硬化，HIV感染以及B型或C型肝炎病毒感染的病史；與脫髓鞘病極為相似的發作病史或明確診斷為多發性硬化症；任何肌酐值高於1.5 mg/dl；服用皮質類固醇，定義為每日服用普賴松或等效物多於1 mg/kg持續至少三週；嗜中性球減少症，定義為＜1000個嗜中性球/mm3；懷孕或哺乳；結核病(潛伏或活躍)病史；在第0天前的28天內有重大手術。
HS的診斷是基於由HS基金會在舊金山的第二次會議所設定的下列標準：青春期後疾病發作；牽涉至少兩個富含頂泌腺的皮膚區域；以及患處有/沒有溢流性膿液的復發性疼痛膿腫病史。在患者被認為有資格參加研究後，便執行以下程序：徹底研究紀錄病史和藥物；徹底身體檢查；皮膚結核菌素測試(任何小於5mm的直徑均認定為陰性)；胸部X光；人類免疫缺乏病毒(HIV)，B型肝炎病毒(HBV)和C型肝炎病毒(HCV)的血清學；血清肌酐；和肝臟生物化學。只有正常範圍內的患者才被加入研究。將患者隨機1：1分派為靜脈內接受安慰劑或MABp1 (XBiotech USA, Inc.)。隨機順序是由獨立的生物統計學家建立的。研究藥物或匹配的安慰劑每14天(+/- 1天)以靜脈內投予一小時輸注，持續12週，即在第0週(基線)、第2週、第4週、第6週、第8週，第10週和第12週，持續最多七次輸注。MABp1的劑量為7.5 mg/kg。
XILONIXTM 是一種在穩定等滲緩衝液(pH 6.4)中的50 mg/mL MABp1之無菌注射液體調配物。每個10 mL血清小瓶含有6 ml調配物，並用20 mm灰色溴丁基塞子和易拉式鋁密封蓋予以密封。產品被儲存在2-8℃，偏向室溫是允許的。藥物產品的確切組成顯示於下：
最終藥物產品的組成
成分 等級 製造商 濃度
MABp1抗體 GMP XBiotech 50 mg/ml
磷酸氫二鈉 藥典 JT Baker 12 mg/ml
檸檬酸單水合物 藥典 JT Baker 2 mg/ml
海藻糖•2H2 O (高純度低內毒素) 藥典 Ferro- Pfanstiehl 60 mg/ml
聚山梨醇酯80 藥典 JT Baker 0.2 mg/ml
磷酸，調節pH 藥典 JT Baker 0.04 mg/ml
注射用水 藥典 Microbix - -
安慰劑產品是按照與製造MABp1藥物產品所用相同的程序和批次記錄來製造。安慰劑劑型是pH 6.2-6.5的無菌等滲調配物緩衝液。每個10 ml第I型硼矽玻璃血清小瓶含6 ml調配物緩衝液，並用20 mm的Daikyo Flurotec丁基橡膠塞子和易拉式鋁密封蓋予以密封。產品是在2-8℃下直立儲存，偏向室溫是允許的。安慰劑產品的確切組成顯示於下：
安慰劑產品的組成
成分 等級 製造商 濃度
海藻糖二水合物 藥典 Ferro-Pfanstiehl (USA) 60 mg/ml
磷酸氫二鈉 藥典 JT Baker (USA) 12 mg/ml
檸檬酸單水合物 藥典 JT Baker (USA) 2 mg/ml
聚山梨醇酯80 藥典 JT Baker (USA) 0.2 mg/ml
磷酸，調節pH 藥典 JT Baker 0.04 mg/ml
注射用水 藥典 Irvine Scientific (USA) q.s.
XILONIX™在輸注前被稀釋於100 mL生理食鹽水袋中。以下算式用於決定每名研究受試者要稀釋的藥物產品體積： 50 mg/ml藥物產品，7.5 mg/kg劑量： 要稀釋的藥物產品體積 = Vd =  (體重 X 劑量 ) 50 mg/mL (體重四捨五入至最接近的整數) 70 kg受試者用7.5 mg/kg之例子：         Vd = (70 kg X 7.5 mg/kg ) 50 mg/mL Vd = 10.5 mL (在小數點第一位四捨五入)
計算出的體積(Vd)是使用合適的注射器從受試者的分配小瓶抽出。等量的食鹽水當作所計算的藥物從100-ml袋取出。然後將計算出的體積注入100 mL生理食鹽水(0.9% NaCl)的IV袋中，最終總體積為100 ml。然後藉由輕柔翻轉袋子十次來混合藥物產品。在準備好輸注設定路線後，將輸送泵進行程式化，以在1小時內(60 +/- 15分鐘)輸送100 mL經稀釋藥物產品，同時監測受試者的輸注反應徵象。在第0週、第2週、第4週、第6週、第8週、第10週、第12週、第16週，第20週和第24週進行患者訪視。在每次訪視時進行以下程序。
訪視 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
週數 0 2 4 6 8 10 12 16 20 24
DQLI x - -   - - x - - x
身體檢查 x x x x x x x x x x
HiSCR x x x x x x x x x x
PGA x x x x x x x x x x
疾病活動 x x x x x x x x x x
經修改的賽多利斯(Sartorius) x x x x x x x x x x
疾病的VAS x x x x x x x x x x
疼痛的VAS x x x x x x x x x x
圖片 x - - - - - x - - x
採血 x - - - -- - x - - x
DQLI：皮膚病學生活品質指數 HiSCR：化膿性汗腺炎臨床反應評分 PGA：醫師整體評估 VAS：視覺類比量表
以mm為單位，要求患者使用視覺類比量表(VAS)提供其疾病嚴重程度的評估。他們被告知，0表示沒有疾病活動，而100表示​​他們曾經感覺到最嚴重的疾病活動。要求患者為他們對其疾病的總體印象提供一個評分，並為他們感覺到的身體疼痛提供另一個評分。研究人員要求患者提供其病情加重的頻率以及在患處感受的疼痛。患者提供以下DLQI評分，且他們被要求只在第0週，第12週和第24週填寫問卷。 皮膚病學生活品質指數(DQLI)。每個問題的評分從0 (不存在)到3 (嚴重問題)
  問題 評分
1. 您的皮膚狀況有多癢，多痛，疼痛或刺痛？  
2. 您曾因您的皮膚而感到尷尬或自覺嗎？  
3. 您的皮膚對您去購物或照顧家或花園有多大干擾？  
4. 您的皮膚對您穿的衣服有多大影響？  
5. 您的皮膚對您的社交或休閒活動有多大影響？  
6. 您的皮膚對您進行任何運動有多大困難？  
7. 您的皮膚有礙您工作或學習嗎？  
8. 您的皮膚對與您的伴侶或您的任何親密朋友或親戚所造成的問題有多大？  
9. 您的皮膚造成任何多大的性難處？  
10. 治療對於您的皮膚有多大問題？  
研究人員計數每處單獨的罹病區域計數並拍攝該區域的照片：瘻管的數目；結節或膿腫的數目；疤痕的數目；他們對發炎程度的印象，如下評分從0到3：0，不存在；1，輕度；2，中度；3，嚴重；每個病灶的兩個最大維度，以mm為單位。基於上文，每次訪視時評估以下兩個評分：化膿性汗腺炎臨床反應(HiSCR)評分和醫師整體評估(PGA)評分。關於HiSCR，將患者定義為達成者(achiever)或非達成者(non-achiever)。從第二次訪視起達成陽性HiSCR評分的可能性，並將其定義為發炎性病灶計數(膿腫和發炎性結節的總和)減少≥50%，且與基線相比，膿腫或溢流性瘻管沒有增加。關於PGA，評分可分為：a)當膿腫總數為0，溢流性瘻管總數為0，發炎性結節總數為0，且非發炎性結節總數為0時，乾淨；b)當膿腫總數為0，溢流性瘻管總數為0，發炎性結節總數為0，且存在非發炎性結節時，極小；c)當膿腫總數為0，溢流性瘻管總數為0，且發炎性結節總數為1-4時，或存在一個膿腫或溢流性瘻管，且不存在任何發炎性結節時，輕度；d)當膿腫總數為0，溢流性瘻管總數為0，且發炎性結節總數至多為5時，或存在一個膿腫或溢流性瘻管，且至多1個發炎性結節時，中度；e)當膿腫或溢流性瘻管總數為2-5，且發炎性結節總數為5-10時，重度；以及f)當有超過5個膿腫或溢流性瘻管時，非常重度。
疾病活動。這定義為每名患者的全部罹病區域的評分總和。藉由以下公式評估每個區域：(每個罹病區域的兩個最大直徑的乘積，單位為mm) x (每個病灶的發炎程度)。
經修改的賽多利斯評分(Sartorius score)。這是每個罹病區域使用如下所紀錄的數據的個別評分總和：a)每處受累的解剖學區域3分；b)每個瘻管6分，而每個結節或膿腫1分；c)每個罹病區域中兩個相關病灶之間的最長距離＜5 cm時為1分；5-10 cm時為3分；而＞10 cm時為9分；以及d)當病灶與鄰近正常皮膚沒有明顯分隔時為9分，當病灶與相鄰正常皮膚有明顯分隔時為0分。
透過治療組和比較物安慰劑組之間在第12週時達到陽性HiSCR評分的差異，依據HiSCR評分確定MABp1在中度至重度HS患者體內的療效。透過治療組和比較物安慰劑組之間在第24週時達到HiSCR評分的差異，依據陽性HiSCR評分確定MABp1在中度至重度HS患者體內的長期療效。對先前用阿達木單抗治療失敗或復發的患者和先前未接受阿達木單抗治療的患者分別進行分析。藉著所有研究訪視時，透過比較所有使用的評分系統(HiSCR、PGA、DLQI、疾病活動、疾病的VAS，疼痛的VAS和經修改的賽多利斯評分)，確定MABp1在中度至重度HS患者體內的短期和長期療效。還對先前用阿達木單抗失敗或復發的患者和先前未接受阿達木單抗治療的患者分別進行分析。透過比較兩組治療從第0週到新發現病情加重的時間，確定了MAbp1對新發現病情加重的時間的影響。對先前用阿達木單抗失敗或復發的患者和先前未接受阿達木單抗治療的患者分別進行分析。兩個研究組別之間的HiSCR比較是透過費雪精確檢定(Fischer’s exact test)來進行。藉由非參數統計學來比較每次研究訪視的嚴重程度評分。藉由對數秩檢定來比較兩個組別之間新發現病情加重的時間。
結果。圖1-12顯示了研究結果。用MABp1治療的患者達到的陽性HiSCR評分比率明顯高於比較物。用MABp1治療與下列明顯相關：在第24週時的陽性HiSCR評分增加；總AN計數降低(在先前未接受抗TNF暴露的患者體內更為明顯)；疾病的VAS降低；在先前未接受抗TNF暴露的患者體內，新發現病情加重的時間延長；且整個身體病灶的US深度明顯減少(在先前無抗TNF失敗的患者中更為明顯)。
實例2
從研究人員主辦之評估MABp1作為化膿性汗腺炎(HS)的治療的隨機第2期研究的主要結果顯示，研究滿足其主要評估指標，在12週療法之後，證實HS患者相較於對照顯著改善(反應率分別為60%對10% (p= 0.035))。
20名患者的雙盲，安慰劑對照研究被設計成在沒有資格參加抗TNFα治療的HS患者體內評估MABp1 (一種靶向介白素1α (IL-1α)的True HumanTM 抗體)的安全性和療效。將患者隨機1：1分派為每2週接受MABp1或安慰劑持續12週。在研究中，患者於第12週時使用化膿性汗腺炎臨床反應(HiSCR)評分對療效進行了初步評估，並繼續進行追蹤期，以評估在沒有治療的情況下又再12週後的復發時間。療效測量包括評估HiSCR評分(一種用來在HS患者體內評估療效的有效方法)以及生活品質評估和超音波評估。
與安慰劑組的10%相比，被分派用MABp1治療的患者中有60%在第12週達到了陽性HiSCR (圖1)。在MABp1的情況下，陽性HiSCR的勝算比(OR)為13.50 (95%信賴區間：1.19-152.51；p = 0.035)。在治療的前12週內，作為HiSCR評分基本組成的總AN計數降低(圖3)。MABp1的臨床療效一直持續到第24週，即治療停止後12週。在那個時間點，如圖2中所示，相較於用MABp1治療的10名患者中有四名(40%)有陽性HiSCR評分，用安慰劑治療的患者不具有陽性HiSCR評分(0%)。用MABp1治療還伴隨著更好的患者回報結果。分別在30% (10分之三)和70% (10分之七)分派安慰劑和MABp1中發現到視覺類比量表(VAS)減少。子分析顯示，未接受抗TNF患者中分別為40% (五分之二)和33.3% (三分之一)，而在先前抗TNF治療失敗的患者中分別為20% (五分之一)和85.7% (七分之六)。第一次HS病情加重的中位時間為安慰劑組七週而MABp1組11週。組間的時間沒有顯著差異(對數秩：1.98，p = 0.159)。然而，當對未接受抗TNF的患者進行子分析時，發現用安慰劑治療直至新HS病情加重的中位時間為4週，用MABp1治療為18.5週(對數秩檢定：4.46；p = 0.035；參見圖8)。在所有經MABp1治療患者中發現到疾病活動減少，且在第12週和第24週達到陽性HiSCR。第12週時，在40%的分派安慰劑患者和80%的分派MABp1患者(80%)中發現至以下評估評分中有至少兩者降低：即醫師整體評估(PGA)、疾病活動、經修改的賽多利斯評分，疼痛的VAS，以及皮膚病學生活品質指數(DLQI)(OR = 14.50；95%信賴區間：0.96- 218.99； p ＝ 0.054)。子分析顯示，未接受抗TNF患者分別為60% (五分之三)和100% (三分之三)，而先前用抗TNF治療失敗的患者分別為20% (五分之一)和71.4% (七分之五)。皮膚超音波變量的顯著變化包括總病灶血管和總病灶深度，分別是所有受累皮膚區域之血管分級總和，以及最大深度總和。用MABp1治療後，兩個變量均降低(圖9-12)。選定總病灶深度減少超過20%作為臨界點，發現分派安慰劑的患者為22.2%，相較於用MABp1治療的患者為77.8% (OR = 12.25；95%信賴區間 1.33- 113.06； p = 0.027)。療效在先前抗TNF失敗的患者中尤其明顯(圖10)。還注意到罹病區域的彈性明顯獲得改善。
在盲化治療之前和結束時，從所有患者採集的血清中，血清IL-1α均低於檢測下限。在治療前從分派安慰劑的六名患者和分派MABp1的七名患者採樣膿液。IL-1α的平均值±SE濃度分別為697.2 ± 440.4 pg/ml和772.0 ± 221.7 pg/ml (根據曼-惠尼(Mann-Whitney) U檢定，p = 0.412)。用MABp1治療伴隨血清IL-8降低。選定在第12週時的IL-8降低超過30%作為臨界點。MABp1在此臨界點的OR為13.50 (95%信賴區間：1.19-152.51； p = 0.035)。這與用熱滅活金黃色葡萄球菌刺激的全血所產生的IL-8水平變化相符，該水平在用MABp1治療的患者中顯著低於用安慰劑治療的患者。在經安慰劑治療的患者中，全血產生IL-1α和人類β-防禦素(hBD)-2的能力為正相關。在相同的患者中，產生hBD-2的能力與超音波的病灶皮膚深度變化為負相關。這些相關性在經MABp1治療的患者中不復存在，暗示著MABp1在HS中的hBD-2相關作用模式是透過抑制IL-1α所媒介。
安全性-在研究時沒有研究藥物相關的不良事件或嚴重不良事件
使用在第2期雙盲研究中被隨機分派接受安慰劑或MABp1療法的所有20名患者的iHS4評分數據進行分析。在第12週iHS4評分相對於基線降低至少30%與陽性HiSCR評分100%的靈敏度相關聯(在第2期研究中使用的療效量度)。在分別分派安慰劑和MABp1的一名(10%)患者和四名(40%)患者中發現了這個改變(p = 0.046)。
在所謂的開放標籤擴展(OLE)研究中，允許最初在第2期研究中被分派安慰劑的患者接受MABp1抗體療法來治療。最初接受安慰劑的10名患者中有七名用MABp1治療歷時12週。在OLE中使用的主要評估指標包括在12週治療結束時的安全性和HiSCR評分。在雙盲研究結束時，只有一名接受安慰劑的患者(10分之1，或10%)達到HiSCR。在OLE期間，五名患者(7名中的5名，或71.4%)達到HiSCR反應(p = 0.035)。在研究的盲區部分期間總共有24次HS病情加重，而在OLE期期間只有1次病情加重。
Giamarellos-Bourboulis博士評論說：「在我看來，數據中觀察到的整體反應率就治療HS來說是開創性的。我對這些結果感到非常鼓舞，相當期待未來使用MABp1作為這種破壞性病況的治療。」。
實例2-在中度至重度化膿性汗腺炎患者中，皮下投予貝雷克單抗(Bermekimab)(MABp1)的第II期開放標籤研究。貝雷克單抗被調配成以每週400 mg投予，持續12週，如圖15中所示。研究受試者(抗TNF失敗相對未接受抗TNF)的基線特徵顯示於圖16中。結果的摘要呈現在圖17中，其中A組是先前抗TNF治療失敗的受試者，B組是未曾投予抗TNF治療的受試者。研究日誌顯示在圖18中。研究的詳細結果顯示在圖19-36中。
實例3
這項研究的目是，評估貝雷克單抗(一種IL-1α抑制劑)在治療化膿性汗腺炎(HS)方面的安全性和療效。這項研究是在先前未接受抗TNF治療或先前抗TNF治療失敗的中度至重度HS的患者中，兩群貝雷克單抗劑量的一項第II期，多中心，開放標籤研究。帶有HS的患者(n = 42)根據之前是否抗TNF治療失敗而分為A組和B組。在A組(n = 24)中，先前抗TNF治療失敗的患者皮下投予貝雷克單抗，劑量為每週400 mg (13劑)；在B組(n = 18)中，未接受抗TNF的患者皮下投予貝雷克單抗，劑量為每週400 mg (13劑)。在未接受抗TNF治療或抗TNF治療失敗的HS患者中，使用皮下調配物評估先前被發現可有效治療HS的貝雷克單抗。除注射部位反應外，沒有與貝雷克單抗有關的不良事件。儘管有治療病史，但貝雷克單抗仍然有效，未接受抗TNF治療以及抗TNF治療失敗的患者分別有61%和63%在12週治療後達到HS臨床反應。在未接受抗TNF和​​抗TNF失敗的組別中，膿腫和發炎性結節分別明顯減少60% (P ＜0.004)和46% (P ＜0.001)。在經歷疼痛的患者中可見臨床上和統計學上顯著降低，未接受抗TNF和抗TNF失敗的組別中，視覺類比量表疼痛評分分別降低了64% (P ＜0.001)和54% (P ＜0.001)。IL-1α逐漸成為皮膚病的一項重要臨床標靶，就治療中度至重度HS來說，貝雷克單抗可能代表了一種新的治療選項。
縮寫：AE，不良事件；HiSCR，化膿性汗腺炎臨床反應；HS，化膿性汗腺炎；PGA，醫師整體評估；SAE，嚴重不良事件；VAS，視覺類比量表。
這項臨床研究的目的是在一開始用抗TNF藥劑治療失敗或從未接受過抗TNF治療的中度至重度HS患者體內，評估貝雷克單抗的安全性，耐受性和療效。
結果
參加者流程
研究在2018年7月至2019年1月之間進行。試驗在最後一名患者的追蹤結束時結束。總共有42名受試者入選該研究，其中24名接受過抗TNF治療但對抗TNF治療沒有反應(A組)，而其中18名先前沒有接受過任何抗TNF治療(B組)。一開始兩組均按計劃接受皮下注射200 mg貝雷克單抗歷時12週；但是，來自XBiotech的PT044異位性皮膚炎研究的初步安全性數據證實，400 mg皮下注射的安全性和耐受性水平良好。因此，修改後的研究設計實施400 mg貝雷克單抗皮下注射歷時12週。圖37中提供了兩組入選患者的基線特徵。
主要評估指標：安全性以及耐受性
本研究的主要評估指標是安全性和耐受性。在整個研究中，所有受試者均對貝雷克單抗耐受良好。在兩群中度至重度HS患者(未接受過抗TNF治療的患者和先前抗TNF治療失敗的患者)中，研究每週400 mg貝雷克單抗的皮下調配物歷時連續13週(第0週至第12週；13劑)。
透過監控不良事件(AE)、生命徵象，身體檢查和臨床實驗室測量來評估安全性。沒有因嚴重不良事件(SAE)而停藥。總體而言，回報了58次非SAE，其中大部分為第I級(59%)和第II級(36%)。最常見的AE是注射部位反應(兩名受試者發生5次第II級反應)和噁心(一名受試者發生6次第II級反應)。本研究中有兩個SAE，(i)跌倒(第III級嚴重程度；與研究藥物無關；SAE標準，住院治療)，和(ii) HS疼痛(第III級嚴重程度；與研究藥物無關；SAE標準，住院治療)。其餘所有AE的嚴重程度均為輕度至中度。
所有臨床實驗室異常均在篩選時出現並且在研究過程中未進展，反映已知的潛在合併症，或者是實驗室誤差的結果。同樣，在生命徵象評估期間鑑定出的異常均與已知的合併症病理學相符(最常見的是原發性本態性高血壓)，且每有一者具臨床意義。心電圖結果在臨床上並不顯著，並且與貝雷克單抗相關的異常現象也沒有出現一致型態。
次要研究評估指標：臨床療效
在兩個治療組中，所有疾病嚴重程度量度相對於基線幾乎均觀察到在統計學上顯著獲得改善。在13週內評估貝雷克單抗的臨床療效(或如果受試者停藥或失去聯絡，則為最終訪視)。
在那個時間點，與基線相比，A組的受試者(先前用抗TNF藥劑治療失敗的受試者)在發炎性結節和膿腫計數方面平均降低了46% (P ＜0.0001)。與基線相比，B組的受試者(未接受過抗TNF的受試者)在發炎性結節和膿腫計數方面平均降低了60% (P = 0.004)(圖38)。HiSCR被用來評估HS患者的疾病活動。HiSCR是二進位的，因為它是滿足/符合或不滿足/不符合。為了滿足/符合HiSCR，與基線相比，患者的膿腫和發炎性結節計數總數必須減少至少50%，且膿腫計數沒有增加，溢流性瘻管計數也沒有增加。在此項研究中，評估患者在第12週相對於其第1週基線是否滿足/符合HiSCR。與基線訪視相比，在A組和B組中，分別有63%和61%的患者達到了HiSCR (圖39)。
使用疾病活動評分(Giamarellos-Bourboulis et al., 2008)和醫師整體評估(PGA)(Kimball et al., 2012)對受試者的疾病活動所進行的評估顯示，相對於基線訪視，在第12週有顯著改善。A組受試者在第12週的疾病活動評分平均降低33% (P = 0.02)，而B組受試者在第12週的疾病活動評分平均降低66% (P = 0.001)。A組受試者在第12週的PGA評分顯示平均降低了23% (P = 0.0018)，而B組受試者在PGA評分顯示平均降低了53% (P ＜0.0001)。
用貝雷克單抗治療還伴隨著更好的患者回報結果。據回報，相對於基線，兩組在第12週時，疼痛和疾病的視覺類比量表(VAS)有所改善。A組顯示疼痛和疾病的平均改善分別為41% (P ＜0.0001)和54% (P ＜0.0001)，而B組受試者則是疼痛和疾病的平均改善分別為50% (P ＜0.0001)和64% (P P ＜0.0001)。
在第12週時，兩組中的受試者還回報在皮膚病學生活品質指數相對於基線的改善。A組受試者平均改善41% (P ＜0.0001)，而B組受試者平均改善67% (P ＜0.0001)。
在第12週時，A組受試者還回報在醫院焦慮和憂鬱量表(Zigmond and Snaith, 1983)方面相對於基線有所改善。A組受試者的焦慮評分平均改善41% (P = 0.001)，憂鬱評分平均改善25% (P = 0.02)，而總體評分平均改善34% (P = 0.002)。儘管B組受試者平均而言在醫院焦慮和憂鬱量表的所有量度上均有改善，但這些改善均無統計學意義。在圖40中可見彙總患者評估指標結果的描述性統計。
討論
HS是一種虛弱性發炎性皮膚病況，具有明顯疾病負擔。現有的治療選項並非對所有患者均有效，或者對於某些患者可能是禁忌的。因此，對於HS患者來說，有大量未得到滿足的需求。貝雷克單抗透過其中和IL-1α的機制可對抗在中度至重度HS中所見到之導致表型的發炎性級聯。這是一種新穎的治療劑，對HS顯示出重大希望。在這項研究中，吾人證明貝雷克單抗在治療中度至重度HS方面的安全性，耐受性和臨床療效。與基線相比，本研究中所評估的兩個治療組的患者在12週時於幾乎每個研究評估指標均顯示出統計學上顯著改善。
這個研究重要地證明了貝雷克單抗用於治療對阿達木單抗頑固的中度至重度HS患者的潛力。在這項研究之前，兩項第III期前導研究允許將阿達木單抗註記為中重度HS的一種明確治療。研究人員將12週後的HiSCR評分用作為主要療效結果(Kimbal et al., 2016)。在前導研究I中41.8%的患者回報，而在前導研究II中58.9%的患者回報使用阿達木單抗達到了HiSCR (Kimball et al., 2016)，其容許使用抗生素。阿達木單抗是治療HS的重要進展。但是，對於用阿達木單抗失敗或復發的子組患者來說，仍然存在相當多的未滿足需求，包括41-58%的阿達木單抗治療12週後發生原發性反應失敗的患者，和30-50%最初對阿達木單抗治療有正向反應但在治療12週後復發的陽性患者。在先前用阿達木單抗治療後失敗或復發的患者中，貝雷克單抗治療導致HiSCR達到61%。貝雷克單抗能使這一群患者達到如此顯著的疾病改善著實令人興奮，並為許多對這個虛弱性疾病感到絕望的HS患者提供了巨大希望。貝雷克單抗還為那些可能對阿達木單抗有禁忌的患者提供了希望，這一點從未曾接受過抗TNF治療的患者群中研究評估指標獲得顯著改善就可以證明。
材料與方法
研究設計
這項研究是在未接受過抗TNF治療或先前抗TNF治療失敗的中度至重度HS患者中，針對貝雷克單抗的兩個劑量群所進行的第II期，多中心，開放標籤研究。這個試驗已在clinicaltrials.gov (NCT03512275)註冊。受試者參與的持續時間約為16週，包括3週篩選期和13週治療期。該研究分為兩組：(i) A組(n = 24)，先前抗TNF治療失敗的患者每週經由皮下注射投予貝雷克單抗(13劑)，以及(ii) B組(n = 18)，未接受過抗TNF的患者每週經由皮下注射投予貝雷克單抗(13劑)。由於沒有關於每週400 mg劑量的先前臨床數據，因此無法進行組間的檢力計算，因此樣本量具有探索性。兩組最初都投予200 mg劑量的貝雷克單抗；然而，來自XBiotech的PT044異位性皮膚炎研究的初步安全性數據證實，對注射400 mg貝雷克單抗的安全性和耐受性水平良好。隨後在A組和B組中將劑量增加至400 mg。在圖41中會找到受試者分派的摘要。對患者進行了13週的追蹤，以評估安全性和初步療效。
研究設計的局限性包括小的樣本量和兩個研究組之間受試者退出不對稱。由於沒有關於每週400 mg劑量的先前臨床數據，因此無法進行組間的檢力計算，故樣本量具有探索性。因此，儘管兩個研究組之間在幾乎每個研究評估指標均觀察到統計學上的顯著差異，但這些結果是在有限的樣本量範圍內進行的，將來可能需要對更大的樣本量進行額外測試，以確認貝雷克單抗在群體中的療效。另外需要一提的是，從B組退出的人數(7)比A組(2)多。儘管只有一次退出與藥物有關(注射部位發紅)，但與開始時相比，研究結束前組數目間的差異更大，可能會對研究評估指標上的實驗結果產生影響，儘管具有統計上顯著性。
研究倫理，納入標準和排除標準
患者在書面知情同意後加入。該程序已經過參與研究地點的機構審查委員會或倫理委員會批准。此外，該試驗是遵循程序，優良臨床試驗以及所有適用的法規要求進行。
研究納入18歲或18歲以上，在篩選前被診斷患有HS至少一年，至少有兩個不同的罹病解剖學區域，其中一個必須是Hurley第II或III期HS，並且總身體計數不少於3個發炎性結節和膿腫的患者。關於A組，患者必須接受過至少一種抗TNF治療並失敗了。B組受試者必須先前未曾接受任何抗TNF藥劑治療。在這項研究中接受200 mg劑量貝雷克單抗的患者有資格在患者的下一次計劃訪視時之時開始接受400 mg劑量，持續他或她的其餘治療計劃。納入在整個研究期間願意使用一種高效避孕方法之有生育能力的女性患者。不具生育能力的女性患者要考慮表明沒有合理懷孕風險的醫學病史。
主要排除標準包括肝功能障礙，B型和C型肝炎病毒和HIV的慢性感染、嗜中性球減少症、懷孕或哺乳，篩選前四週期間的近期疫苗接種以及由於任何原因使用貝雷克單抗治療的病史，但在此研究的先前版本中用200 mg貝雷克單抗治療的患者除外。此外，對人類、人類化，嵌合或鼠類單株抗體有嚴重過敏或過敏反應的病史；篩選前14天內服用類鴉片鎮痛藥；在開始研究藥物第0天之前28天內進行重大手術(需要全身麻醉或呼吸輔助)；已知或疑似免疫抑制病史；以及Child-Pugh C期肝硬化被納入作為排除標準。篩選前28天內接受HS的口服抗生素治療或全身性治療的患者以及篩選前14天接受局部治療的患者均排除在研究之外。
如果患者中止研究，則將中止原因清楚地記錄在原始文件和電子數據摘取系統中。出於以下任何原因，立即中止研究治療：(i)撤回知情同意書；(ii)表示持續參與不符合受試者最佳利益的任何臨床AE、實驗室異常，併發疾病或疾病的臨床進展；(iii)懷孕；(iv)主辦方終止研究；及(v)監禁或強制拘留以接受醫學治療。
篩選和治療
一旦認為患者有資格進行研究，則在篩選時檢查或進行以下：(i)醫學病史和身體檢查；(ii)身高，體重和身體質量指數；(iii)生命徵象；(iv)血清肌酐和肝臟生物化學；(v)全血計數，包括分類計數和血小板計數；
(vi)血清妊娠試驗；(vii)干擾素γ釋放分析、HIV，B型肝炎病毒和C型肝炎病毒的血清學；和(viii)發炎性標記C反應蛋白和紅血球沉降率。在之後的訪視中提供了治療。研究藥物由建立隨機順序的XBiotech (Austin, TX)提供。這是一個開放標籤研究。
追蹤
在投予藥物前第0週(基線)、第2週、第4週、第6週、第8週，第10週和第12週，患者完成了皮膚病學生活品質指數、醫院焦慮和憂鬱量表，以及身體檢查，並使用VAS進行對其HS和疼痛嚴重程度的印象的自我評估，範圍從0 (完全沒有嚴重的疾病或沒有疼痛)到10 (非常嚴重的疾病或可想像到最嚴重疼痛)；對個別病灶進行計數，並對HiSCR，PGA和疾病活動進行評分；且評估患者的生命徵象。然後透過皮下注射為患者注射適量的貝雷克單抗。監測患者1小時，然後在注射後1小時再次評估生命徵象。最後，針對AE和SAE詢問患者。除所述程序外，在第0、6和12週進行尿液分析和心電圖，以便進一步評估貝雷克單抗的安全性。
在第1、3、5、7、9和11週時，評估患者的生命徵象。然後透過皮下注射為患者注射適量的貝雷克單抗。監測患者1小時，然後在注射後1小時再次評估生命徵象。接著針對任何AE和SAE詢問患者。
除了第13週追蹤以外，每週都自女性受試者收集尿液進行妊娠試驗。
第13週包括以下：(i)患者完成了皮膚病學生活品質指數、醫院焦慮和憂鬱量表，以及身體檢查；(ii)患者使用0至10 (不存在)至10(感到最糟)的VAS對HS和疼痛嚴重程度進行自我評估；(iii)對個別病灶進行計數，並對HiSCR、PGA和疾病活動進行評分；和(iv)評估患者的生命徵象。接著針對任何AE和SAE詢問患者。
在篩選時以及在第2、4、8和12週時進行抽血用於血清肌酐和肝臟生物化學、有分類計數和血小板計數的全血計數，以及藥物動力學/生物標記分析。已開發出一種ELISA來特異地測量人類血漿中的貝雷克單抗水平。在每個藥物動力學收集時間點將血液抽入單個6 ml收集管中(根據研究實驗室手冊在研究地點給藥前收集樣品，然後立即運至主辦方進行藥物動力學分析)。
要求在得知事件的24小時內將第II級或更高級別的任何AE輸入電子病例報告。任何第III級或更高級別的注射部位反應均應在得知事件的24小時內回報給主辦方。所有SAE在事件發生後的24小時內都會回報給主辦方。在這些即時報告之後，立即有詳細的書面報告。對受試者進行追蹤，直至回報的SAE完全穩定下來或達到完全滿意的解決方案或後遺症獲得解決為止，或者直至受試者死亡。在宣布受試者失去追蹤之前，嘗試進行三次聯繫失敗並將其記錄在SAE表格中。即時報告和追蹤報告是依據分配給試驗受試者的唯一代碼編號來識別受試者，而不是受試者的姓名，個人識別號及/或地址。研究人員有義務根據其機構審查委員會或倫理委員會準則(ICH-GCP E6)向機構審查委員會或倫理委員會提交SAE。XBiotech的醫學安全官將根據21 CFR 312.32向食品和藥物管理局回報與藥物有關的SAE。
研究評估指標
主要研究評估指標是貝雷克單抗在中度至重度HS中的臨床安全性和耐受性。次要評估指標是從基線到第12週的醫院焦慮和憂鬱量表與HiSCR的變化、藥物動力學評估、患者回報的結果變化(疾病的VAS，疼痛的VAS和皮膚病學生活品質指數)、PGA和疾病活動度評分的評估，以及發炎性病灶(膿腫和發炎性結節)計數的變化。
統計分析
使用描述性統計彙總了所有分析，並且以表格形式提供了每個治療組的數據。使用可獲得的觀察數(n)、平均值、SD、中位值，範圍和相對於基線的平均變化的95%信賴區間，彙總了兩個治療組從基線到第12週的所有評估指標的結果變化。使用計數和百分比彙總每個治療組的分類數據。使用最後觀察值推估(Last Observation Carried Forward)推算任何缺漏的患者數據。 其它具體例
應當理解，儘管已經結合本發明的詳細說明來描述本發明，但是前述說明旨在闡明而不是限制本發明的範疇，本發明的範疇由隨附申請專利範圍的範疇所限定。其它態樣，優點和修改在隨附申請專利範圍的範疇內。
無
圖1顯示分派用MABp1治療之60%的患者在第12週時達到陽性HiSCR，相較於安慰劑組為10%；且用MABp1的陽性HiSCR的勝算比(OR)為13.50 (95%信賴區間：1.19-152.51； p = 0.035)。
圖2是顯示MABp1的臨床效力一直持續直到第24週(即，在治療停止後12週)的圖，其中用安慰劑治療的患者沒有陽性HiSCR評分(0%)，相較於用MABp1治療的10名患者中有4名(40%)。
圖3是顯示在用MABp1或安慰劑開始治療後的前24週內，所有患者之總AN計數(發炎性結節和膿腫的總和)的變化百分比圖。
圖4是顯示在用MABp1或安慰劑開始治療後的前24週內，先前未暴露於抗TNFα之患者的總AN計數的變化百分比圖。
圖5是顯示在用MABp1或安慰劑開始治療後的前24週內，先前抗TNFα治療失敗之患者的總AN計數的變化百分比圖。
圖6是顯示在用MABp1或安慰劑開始治療後的前24週內，先前未暴露於抗TNFα之患者的疾病活動變化百分比圖。
圖7是顯示在用MABp1或安慰劑開始治療後的前24週內，所有患者的視覺類比量表變化百分比圖。
圖8是顯示在用MABp1或安慰劑開始治療後的前24週內，先前未暴露於抗TNFα之患者新發現病情加重之中位時間的圖。
圖9是顯示在用MABp1或安慰劑開始治療後的24週內，所有患者的病灶深度變化圖。
圖10是顯示在用MABp1或安慰劑開始治療後的24週內，先前抗TNFα治療失敗之患者的病灶深度變化圖。
圖11是用MABp1或安慰劑治療的患者中，病灶深度減少至少20%之患者數目的圖。
圖12是用MABp1或安慰劑治療的患者中，病灶深度減少至少20%之患者數目的圖，其中患者群為：(i)先前未暴露於抗TNFα者；以及(ii)先前抗TNFα治療失敗者。
圖13是顯示在下文實例1中所述的研究中，受試者的先前醫學病史的圖表。
圖14是顯示在下文實例1中所述的研究中，受試者基線疾病嚴重程度的圖表。
圖15是流程圖，彙總了下文實例2中所述的證實性研究，其中貝雷克單抗(bermekimab)(MABp1)經調配用於每週400 mg皮下投予持續12週。
圖16是顯示研究受試者(抗TNF失敗相對未接受抗TNF)的基線特徵的圖表，該等研究受試者參加實例2中所述的研究。
圖17是彙總實例2中所述研究結果的圖表。
圖18是實例2中所述研究的研究日曆。
圖19-36是顯示實例2中所述研究的各種結果之圖。
圖37是圖16的更新版本，包括統計分析。
圖38闡明A組和B組患者相對於其基線所達到的發炎性病灶計數的統計學顯著平均變化百分比。A組相對基線的平均變化百分比為46% (P ＜0.0001)，而B組相對基線的平均變化百分比為60% (P = 0.004)。
圖39闡明在第2、6和12週前達到HiSCR的A組(n=24)和B組(n=18)的受試者百分比。圖中顯示的誤差槓為平均值±SEM。達到HiSCR被定義為總發炎性病灶計數相對治療開始前的基線降低至少50%，且沒有新的膿腫或瘻管形成。
圖40提供在第12週時，接受貝雷克單抗之受試者的描述性統計。
圖41提供患者處置流程圖。研究分為兩組。A組(n=24)：先前抗TNF治療失敗的患者，皮下投予劑量為每週200 mg的貝雷克單抗(13劑)。B組(n=18)：未接受過抗TNF的患者，皮下投予劑量為每週400 mg的貝雷克單抗(13劑)。追蹤患者持續13週，以評估安全性和初步療效。PI，首席研究人員。
無

Claims (11)

  1. 一種在帶有與化膿性汗腺炎相關之病灶的人類個體體內治療化膿性汗腺炎的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組合物的步驟，該醫藥組合物包含醫藥上可接受之載劑，及一量之抗IL-1α抗體，該量在個體體內有效治療化膿性汗腺炎的症狀。
  2. 如請求項1之方法，其中該抗IL-1α抗體是單株抗體。
  3. 如請求項2之方法，其中該單株抗體為IgG1。
  4. 如請求項3之方法，其中該單株抗體為MABp1。
  5. 如請求項1之方法，其中該個體的HiSCR評分在投予該醫藥組合物之後改善。
  6. 如請求項1之方法，其中該個體的化膿性汗腺炎病灶的中位大小在投予該醫藥組合物之後減少。
  7. 如請求項1之方法，其中該個體與該個體的化膿性汗腺炎病灶相關的疼痛在投予該醫藥組合物之後減少。
  8. 如請求項1之方法，其中該個體至新化膿性汗腺炎病灶的時間在投予該醫藥組合物之後增加。
  9. 如請求項1之方法，其中在該人類個體體內的化膿性汗腺炎在用腫瘤壞死因子α抑制劑治療後無法消退。
  10. 如請求項1之方法，其進一步包含向該個體投予醫藥組合物的步驟，該醫藥組合物包含醫藥上可接受之載劑以及抗金黃色葡萄球菌抗體(anti-S. aureus antibody)。
  11. 如請求項10之方法，其中該抗金黃色葡萄球菌抗體包含特異地結合至金黃色葡萄球菌蛋白A (SpA)的Fab區互補位以及不特異地結合SpA的Fc區。
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