BR112021016845A2 - Anticorpo anti-il-alfa para o tratamento de hidradenite supurativa - Google Patents
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Abstract
anticorpo anti-il-alfa para o tratamento de hidradenite supurativa. a presente invenção refere-se à hidradenite supurativa que pode ser tratada mediante a administração de uma composição farmacêutica que inclui um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente que se liga seletivamente à il-1a.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTICORPO ANTI-IL-ALFA PARA O TRATAMENTO DE HIDRADENITE SUPURATIVA".
[001] O presente pedido reivindica a prioridade do pedido de patente provisório US n° de série 62/811.696, depositado em 28 de fevereiro de 2019. Declaração de pesquisa patrocinada pelo governo federal
[002] Não aplicável.
[003] A invenção refere-se, de modo geral, aos campos da medicina, dermatologia e imunologia. Mais particularmente, a invenção se refere ao uso de anticorpos (Abs) que se ligam especificamente à interleucina-1α (IL-1α) para tratar vários sintomas de hidradenite supurativa.
[004] A hidradenite supurativa (HS) é uma doença cutânea crônica debilitante em que os nódulos que aparecem em áreas ricas em glândulas apócrinas se expandem progressivamente até que se rompam e liberem pus através da pele. O resultado é a formação do trato sinusal e cicatrizes. A HS é tipicamente tratada com antibióticos e cirurgia, mas a recidiva frequente prejudica drasticamente a qualidade de vida do paciente.
[005] A presente invenção revela a descoberta de que um agente que tem como alvo especificamente a IL-1α é útil para o tratamento de HS.
[006] Consequentemente, são aqui descritos métodos para a redução da gravidade dos sintomas da HS em um indivíduo humano. Esses métodos podem incluir a etapa de administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica incluindo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade de um agente que se liga seletivamente à IL-1α, eficaz para reduzir o número e/ou tamanho de lesões inflamatórias (por exemplo, nódulos, abscessos ou fístulas drenantes), evita sua progressão, reduz a dor causada pelas lesões ou aumenta o tempo até novas exacerbações. O agente pode ser um anticorpo (Ab) anti-IL-1α, como um anticorpo monoclonal (mAb) (por exemplo, do isotipo IgG1), um mAb que inclui uma região determinante de complementaridade (CDR) do MABp1 ou MABp1.
[007] Um outro aspecto da invenção apresenta um método de redução dos sintomas da HS em um indivíduo humano mediante a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica incluindo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade de um Ab anti-IL-1α (ou outro agente que se liga específica e/ou seletivamente a IL-1α) eficaz para reduzir o número e/ou o tamanho das lesões inflamatórias (por exemplo, nódulos, abscessos ou fístulas drenantes) no indivíduo em pelo menos cerca de 10% (por exemplo, pelo menos 8, 9, 10, 15, 17, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 100%), conforme medido por qualquer teste dermatológico padrão.
[008] O Ab anti-IL-1α pode ser um mAb, como uma IgG1. O Ab anti-IL-1α pode ser o mAb designado como MABp1 ou um mAb que inclui uma ou mais (CDRs) de MABp1. A composição farmacêutica pode ser administrada ao indivíduo por injeção, infusão, por via subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intradérmica. Nos métodos aqui descritos, a dose pode ser de pelo menos 0,25 (por exemplo, pelo menos 0,2, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 ou 5) mg/kg e, de preferência, entre 1 e 20 mg/kg (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 +/- 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 ou 0,9 mg/kg).
[009] Exceto onde definido em contrário, todos os termos técnicos usados na presente invenção têm o mesmo significado, conforme comumente compreendido pelo versado na técnica ao qual a invenção pertence. Definições comumente entendidas de termos biológicos podem ser encontradas em Rieger et al., Glossary of Genetics: Classical and Molecular, 5ª edição, Springer-Verlag: Nova York, EUA (1991); e Lewin, Genes V, Oxford University Press: Nova York, EUA (1994). Definições comumente entendidas de termos médicos podem ser encontradas em Stedman's Medical Dictionary, 27ª edição, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.
[0010] Como usado aqui, um "anticorpo" ou "Ab" é uma imunoglobulina (Ig), uma solução de Igs idênticas ou heterogêneas, ou uma mistura de Igs. Um "Ab” também se refere a fragmentos e versões manipuladas de Igs, como fragmentos Fab, Fab’ e F(ab’)2; e scFv's, Abs heteroconjugados e moléculas artificiais similares que empregam CDRs derivadas da Ig para conferir especificidade ao antígeno. Um "anticorpo monoclonal" ou "mAb" é um Ab expresso por uma linhagem de células B clonais ou uma população de moléculas Ab que contêm apenas uma espécie de um sítio de ligação ao antígeno capaz de imunorreagir com um epítopo específico de um antígeno específico. Um "Ab policlonal" é uma mistura de Abs heterogêneos. Tipicamente, um Ab policlonal incluirá uma miríade de moléculas de Ab diferentes que se ligam a um antígeno específico com ao menos alguns dos Abs diferentes que imunorreagem com um epítopo diferente do antígeno. Como usado aqui, um Ab policlonal pode ser uma mistura de dois ou mais mAbs.
[0011] Uma "porção de ligação ao antígeno" de um Ab está contida no interior da região variável da porção Fab de um Ab e é a porção do Ab que confere a especificidade do antígeno ao Ab (ou seja, tipicamente o bolso tridimensional formado pelas CDRs das cadeias pesada e leve do Ab). Uma "porção Fab" ou "região Fab" é o fragmento proteolítico de uma Ig digerível por papaína que contém a porção de ligação ao antígeno daquela Ig. Uma "porção não Fab" é aquela porção de um Ab não dentro da porção Fab, por exemplo, uma "porção Fc" ou "região Fc". Uma "região constante" de um Ab é aquela porção do Ab fora da região variável. Geralmente a "porção efetora" de um Ab está abrangida dentro da região constante, que é a porção de um Ab que é responsável pela ligação de outros componentes do sistema imune que facilitam a resposta imunológica. Dessa forma, por exemplo, o sítio em um Ab que se liga aos componentes do complemento ou receptores Fc (não através de sua porção de ligação ao antígeno) é uma porção efetora daquele Ab.
[0012] Quando se refere a uma molécula de proteína como um Ab, "purificado" significa separado dos componentes que acompanham naturalmente tais moléculas. Tipicamente, um Ab ou proteína é purificado quando ele é pelo menos cerca de 10% (por exemplo, 9%, 10%, 20%, 30% 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99,9% e 100%), em peso, isento de proteínas não Ab ou outras moléculas orgânicas de ocorrência natural às quais ele está naturalmente associado. A pureza pode ser medida por qualquer método adequado, por exemplo, por cromatografia em coluna, eletroforese em gel de poliacrilamida ou análise por HPLC. Uma proteína quimicamente sintetizada ou outra proteína recombinante produzida em um tipo de célula diferente do tipo de célula no qual ela ocorre naturalmente é "purificada".
[0013] Por "ligarem", "ligar" ou "reage com" significa que uma molécula reconhece e se adere a uma segunda molécula específica em uma amostra, mas não reconhece ou adere substancialmente a outras moléculas na amostra. Em geral, um Ab que "se liga especificamente" a outra molécula tem uma Kd maior que cerca de 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011 ou 1012 litros/mol para aquela outra molécula. Um Ab que "liga seletivamente" uma primeira molécula liga especificamente a primeira molécula a um primeiro epítopo, mas não a liga especificamente a outras moléculas que não têm o primeiro epítopo. Por exemplo, um Ab que se liga seletivamente à IL-1alfa se liga especificamente a um epítopo em IL-1alfa, mas não se liga especificamente à IL-1beta (que não tem o epítopo).
[0014] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" é uma quantidade que é capaz de produzir um efeito clinicamente desejável em um animal ou ser humano tratado (por exemplo, a melhoria ou prevenção de uma doença ou sintoma de uma doença).
[0015] Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos possam ser usados na prática ou testes da presente invenção, são descritos aqui materiais e métodos exemplificadores. Todas as patentes, pedidos de patente e publicações aqui mencionados são incorporados a título de referência em sua totalidade. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo as definições, prevalecerão. Além disso, as modalidades particulares discutidas abaixo são apenas ilustrativas e não se destinam a ser limitantes.
[0016] A Figura 1 é um gráfico que mostra que 60% dos pacientes que receberam o tratamento com o MABp1 obtiveram HiSCR (Resposta clínica da hidradenite supurativa, em inglês "Hidradenitis Suppurativa Clinical Response") positiva na semana 12 em comparação com 10% do grupo placebo; e que a probabilidade (OR, "odds ratio") para HiSCR positiva com o MABp1 foi 13,50 (intervalos de confiança de 95%: 1,19 a 152,51; p = 0,035).
[0017] A Figura 2 é um gráfico que mostra que a eficácia clínica do MABp1 foi mantida até a semana 24 (isto é, 12 semanas após o tratamento ter parado), onde nenhum paciente tratado com placebo teve um escore positivo de HiSCR (0%) em comparação com quatro de 10 pacientes (40%) tratados com o MABp1.
[0018] A Figura 3 é um gráfico que mostra a porcentagem de alteração da contagem de AN total (soma de nódulos e abscessos inflamatórios) em todos os pacientes ao longo das primeiras 24 semanas após o início do tratamento com MABp1 ou placebo.
[0019] A Figura 4 é um gráfico que mostra a porcentagem de alteração da contagem total de AN em pacientes sem exposição prévia ao anti-TNFα ao longo das primeiras 24 semanas após o início do tratamento com MABp1 ou placebo.
[0020] A Figura 5 é um gráfico que mostra a porcentagem de alteração da contagem total de AN em pacientes com tratamento prévio anti-TNFα durante as primeiras 24 semanas após o início do tratamento com MABp1 ou placebo.
[0021] A Figura 6 é um gráfico que mostra a porcentagem de alteração na atividade da doença em pacientes sem exposição prévia ao anti-TNFα ao longo das primeiras 24 semanas após o início do tratamento com MABp1 ou placebo.
[0022] A Figura 7 é um gráfico que mostra a porcentagem de alteração na escala visual analógica (EVA) em todos os pacientes ao longo das primeiras 24 semanas após o início do tratamento com MABp1 ou placebo.
[0023] A Figura 8 é um gráfico que mostra o tempo mediano até novas exacerbações em pacientes sem exposição prévia ao anti-TNFα ao longo das primeiras 24 semanas após o início do tratamento com MABp1 ou placebo.
[0024] A Figura 9 é um gráfico que mostra a alteração na profundidade de lesão em todos os pacientes após 12 semanas desde o início do tratamento com MABp1 ou placebo.
[0025] A Figura 10 é um gráfico que mostra a alteração na profundidade de lesão em pacientes com a falha no tratamento anti- TNFα prévio após 12 semanas a partir do início do tratamento com
MABp1 ou placebo.
[0026] A Figura 11 é um gráfico que mostra o número de pacientes que têm ao menos 20% de redução na profundidade de lesão em pacientes tratados com MABp1 ou placebo.
[0027] A Figura 12 é um gráfico que mostra o número de pacientes que têm ao menos 20% de redução na profundidade de lesão em pacientes tratados com MABp1 ou placebo, sendo que as populações de pacientes foram (i) aquelas sem exposição prévia ao anti-TNFα e (ii) aquelas com falha no tratamento prévia com anti-TNFα.
[0028] A Figura 13 é um gráfico que mostra o histórico médico prévio de indivíduos no estudo descrito no Exemplo 1 abaixo.
[0029] A Figura 14 é um gráfico que mostra a gravidade da doença de linha de base dos participantes do estudo descrita no Exemplo 1 abaixo.
[0030] A Figura 15 é um fluxograma que resume um estudo confirmatório descrito no Exemplo 2 abaixo, onde bermekimabe (MABp1) foi formulado para a administração subcutânea a 400 mg por semana durante 12 semanas.
[0031] A Figura 16 é um gráfico que mostra as características na linha de base dos participantes do estudo (falhas com anti-TNF vs virgens de tratamento anti-TNF) que participaram do estudo descrito no Exemplo 2.
[0032] A Figura 17 é um gráfico que resume os resultados do estudo descrito no Exemplo 2.
[0033] A Figura 18 é um calendário de estudo do estudo descrito no Exemplo 2.
[0034] As Figuras 19 a 36 são gráficos que mostram vários resultados do estudo descrito no Exemplo 2.
[0035] A Figura 37 é uma versão atualizada da Figura 16, incluindo as análises estatísticas.
[0036] A Figura 38 ilustra as alterações percentuais médias estatisticamente significativas na contagem de lesões inflamatórias que os pacientes tanto no grupo A quanto no grupo B obtiveram em relação às suas linhas de base. O grupo A teve uma alteração percentual média de 46% a partir da linha de base (P < 0,0001) e o grupo B teve uma alteração percentual média de 60% a partir da linha de base (P = 0,004).
[0037] A Figura 39 ilustra a porcentagem de indivíduos no grupo A (n = 24) e no grupo B (n = 18) que alcançaram HiSCR nas semanas 2, 6 e 12. As barras de erro mostradas na Figura são média ± EPM. A obtenção da HiSCR é definida como uma diminuição de pelo menos 50% da contagem total de lesões inflamatórias a partir da linha de base antes do início do tratamento e da ausência de novo abscesso ou formação de fístula.
[0038] A Figura 40 fornece estatísticas descritivas para indivíduos recebendo bermekimabe: alteração na Semana 12.
[0039] A Figura 41 fornece um fluxograma de disposição do paciente. O estudo consistiu em dois grupos. Grupo A (n = 24): bermekimabe administrado por via subcutânea em uma dose de 400 mg semanalmente (13 doses) em pacientes que haviam falhado anteriormente na terapia com anti-TNF. Grupo B (n = 18): bermekimabe administrado por via subcutânea em uma dose de 400 mg semanalmente (13 doses) em pacientes virgens de tratamento anti-TNF com anti-TNF. Os pacientes foram seguidos durante 13 semanas para possibilitar a avaliação preliminar da segurança e eficácia. IP, investigador principal.
[0040] A invenção abrange composições e métodos para reduzir a inflamação da pele em HS, incluindo melhorar um ou mais sintomas de uma patologia dermatológica em um indivíduo. As modalidades preferenciais descritas abaixo ilustram a adaptação dessas composições e métodos. No entanto, a partir da descrição dessas modalidades, outros aspectos da invenção podem ser produzidos e/ou praticados com base na descrição fornecida abaixo. Metodologia geral
[0041] Os métodos que envolvem técnicas imunológicas e de biologia molecular são descritos na presente invenção. Métodos imunológicos (por exemplo, ensaios para detecção e localização de complexos de antígeno-Ab, imunoprecipitação, imunoblotting e similares) são de conhecimento geral na técnica e descritos nos tratados de metodologia, como em Current Protocols in Immunology, Coligan et al., ed., John Wiley & Sons, Nova York. Técnicas de biologia molecular são descritas em detalhes nos tratados como Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2ª ed., vol. 1-3, Sambrook et al., ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 2001; e em Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel et al., ed., Greene Publishing and Wiley-Interscience, Nova York. Os métodos de Ab são descritos em Handbook of Therapeutic Abs, Dubel, S., ed., Wiley-VCH, 2007. Os métodos gerais de tratamento médico estão descritos em McPhee e Papadakis, Current Medical Diagnosis and Treatment 2010, 49ª Edição, McGraw-Hill Medical, 2010; e em Fauci et al., Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17ª Edição, McGraw-Hill Professional, 2008. Os métodos de dermatologia são descritos em James et al., Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology - Expert Consult, 11ª Edição, Saunders, 2011; e em Burns et al., Rook’s Textbook of Dermatology, 8ª Edição, Wiley-Blackwell, 2010. Tratamento
[0042] As composições e os métodos aqui descritos são úteis para tratar HS em um indivíduo mamífero mediante a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade de um Ab anti-IL-1α eficaz para melhorar ao menos uma característica da condição no indivíduo (por exemplo, reduzir o número e/ou o tamanho dos nódulos, abscessos, fístulas drenantes ou prevenção de sua progressão), ou para melhorar um ou mais dos escores descritos a seguir na seção de Exemplos em pelo menos 10% (por exemplo, pelo menos 10, 20, 30, 40, 50, 60 ou 70%) ou em pelo menos um ponto (por exemplo, pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 pontos). O indivíduo mamífero pode ser qualquer um que sofre de HS, incluindo seres humanos. Os indivíduos humanos podem ser homens, mulheres, adultos, crianças, idosos (com 65 anos ou mais) e pessoas com outras doenças. Indivíduos particularmente preferenciais são (i) aqueles cuja doença progrediu ou falhou em responder após o tratamento com outros agentes anti-inflamatórios (por exemplo, inibidores de TNFα) ou antimicrobianos; (ii) aqueles indivíduos com histórico familiar de HS; (iii) aqueles em que outros agentes anti-inflamatórios (por exemplo, inibidores de TNFα) ou antimicrobianos não são adequados; e (iv) aqueles com IL-1α mais alta que 100, 200, 300, 400, 500 ou 1000 pg/mL no pus retirado de suas lesões. Os indivíduos que desenvolveram uma resposta de anticorpos humanos anti-humanos devido à administração prévia dos anticorpos terapêuticos são preferenciais quando o Ab anti- IL-1α é um Ab humano verdadeiro (por exemplo, um que é naturalmente expresso em um indivíduo humano), como MABp1. Anticorpos e outros agentes que alvejam IL-1α
[0043] Qualquer tipo adequado de Ab que se liga especificamente à IL-1α e reduz uma característica da HS em um indivíduo pode ser utilizado. Por exemplo, o Ab anti-IL-1α usado pode ser mAb, um Ab policlonal, uma mistura de mAbs ou um fragmento de Ab ou molécula similar a Ab manipulada, como um scFv. A Ka do Ab é de preferência ao menos 1 x109 M-1 ou maior (por exemplo, maior que 9 x1010 M-1, 8 x1010 M-1, 7 x1010 M-1, 6 x1010 M-1, 5 x1010 M-1, 4 x1010 M-1, 3 x1010 M-1, 2 x1010 M-1 ou 1 x1010 M-1). Em uma modalidade preferencial, a invenção utiliza um mAb completamente humano que inclui (i) uma região variável de ligação ao antígeno que exibe afinidade de ligação muito alta (por exemplo, ao menos nano ou picomolar) para a IL-1 humana α e (ii) uma região constante. O Ab humano é, de preferência, uma IgG1, embora possa ser de um isotipo diferente, como IgM, IgA ou IgE, ou de uma subclasse, como IgG2, IgG3 ou IgG4. Um exemplo de um mAb particularmente útil é o MABp1, um mAb de IgG1 específico para IL-1α descrito na patente US n° 8.034.337B2 depositada em 11 de outubro de
2011. Outros mAbs úteis são aqueles que incluem pelo menos uma, mas de preferência todas as CDRs do MABp1. As CDRs podem ser determinadas de acordo com métodos conhecidos, conforme descrito em Ofran et al., J. Immunol., 181:6230, 2008; e Antibody Engineering Volume 2, 2ª edição, Konterman e Dubel (eds), Springer, 2010. Os Abs que se ligam especificamente a IL-1α e os métodos de sua fabricação são descritos em detalhe, por exemplo, na patente US n° 9.545.411.
[0044] Embora os Abs específicos da IL-1α acima descritos sejam preferenciais para uso nos métodos aqui descritos, em alguns casos, outros agentes que especificamente têm como alvo a IL-1α podem ser utilizados, contanto que a sua administração leve à melhoria de uma característica da HS. Esses outros agentes podem incluir vacinas que causam a produção de Abs anti-IL-1α, proteínas ou peptídeos que se ligam à IL-1α e moléculas orgânicas pequenas que têm como alvo especificamente IL-1α. Aqueles que não se ligam especificamente à IL- 1β são preferenciais porque foi relatado que o uso de tais agentes pioram os sintomas da HS (por exemplo, Tekin et al., Indian J Dermatol Venereol Leprol 2017; 83:615-7), e outros relataram que a IL-1β promove cura e reparo (por exemplo, Berssudsky et al., Gut. abril de 2014; 63(4):598-609). Composições farmacêuticas e métodos
[0045] As composições de Ab anti-IL-1α (e outros agentes que têm como alvo especificamente a IL-1α) podem ser administradas em veículos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, em solução salina estéril), que são selecionados com base no modo e via de administração, e na prática farmacêutica padrão. Uma lista de veículos farmaceuticamente aceitáveis, bem como de formulações farmacêuticas, pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences", um texto de referência neste domínio, e na USP/NF. Outras substâncias podem ser adicionadas às composições e outras etapas podem ser realizadas para estabilizar e/ou conservar as composições, e/ou para facilitar a sua administração a um indivíduo.
[0046] Por exemplo, as composições de Ab podem ser liofilizadas (consulte Draber et al., J. Imunol. Methods. 181: 37, 1995; e PCT/US90/01383); dissolvidas em uma solução incluindo íons de sódio e cloreto; dissolvida em uma solução que inclui um ou mais agentes estabilizantes, como albumina, glicose, maltose, sacarose, sorbitol, polietilenoglicol e glicina; filtradas (por exemplo, usando um filtro de 0,45 e/ou 0,2 mícron); colocadas em contato com beta-propiolactona; e/ou dissolvidas em uma solução incluindo um microbicida (por exemplo, um detergente, um solvente orgânico e uma mistura de um detergente e um solvente orgânico.
[0047] As composições de Ab podem ser administradas a animais ou seres humanos por qualquer técnica adequada. Tipicamente, essa administração será por via parenteral (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular ou introdução intraperitoneal). As composições também podem ser administradas diretamente ao sítio alvo (por exemplo, a pele) mediante, por exemplo, aplicação tópica. Outros métodos de liberação, por exemplo, liberação lipossômica ou difusão a partir de um dispositivo impregnado com a composição, são conhecidos na técnica. A composição pode ser administrada em um único bolus, em múltiplas injeções ou por infusão contínua (por exemplo,
por via intravenosa ou por diálise peritoneal).
[0048] Uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade que é capaz de produzir um resultado clinicamente desejável em um animal ou ser humano tratado. Uma quantidade eficaz de composições de Ab anti-IL-1α é uma quantidade que mostra a eficácia clínica em pacientes, conforme é medido pela melhora em um ou mais sintomas de inflamação cutânea. Tal como é bem conhecido na técnica médica, a dosagem para qualquer animal ou ser humano depende de muitos fatores, incluindo o tamanho do indivíduo, a área de superfície corporal, a idade, a composição específica a ser administrada, o sexo, o tempo e a via de administração, o estado geral de saúde e outros fármacos administrados simultaneamente. As doses preferenciais ficam na faixa de cerca de 1 a 20 mg/kg de peso corporal (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 +/- 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8 ou 0,9 mg/kg de peso corporal). Em alguns casos, uma dose única é eficaz para resolver um episódio de inflamação da pele. Em outros casos, as doses podem ser administradas repetidamente, por exemplo, duas vezes por semana, semanalmente, a cada duas semanas, a cada três semanas, quinzenalmente, uma vez a cada três semanas, mensalmente, bimestralmente ou conforme necessário (se as lesões se repetirem). Tratamento de combinação
[0049] Pacientes com HS tratados com um agente que se liga seletivamente à IL-1α podem também ser administrados com outros agentes. Por exemplo, tais pacientes podem ser tratados com corticosteroides, retinoides, resorcinol, hormônios e produtos biológicos como adalimumabe ou infliximabe. Microbicidas podem também ser utilizados. Em particular, antibióticos ou outros agentes que têm como alvo o S.aureus podem ser utilizados naqueles pacientes que têm ou dos quais se suspeita haver colonização ou infecção por S. aureus em uma ou mais lesões da HS. Acredita-se que o uso de anticorpos que opsonizam S. aureus seja particularmente útil. Os anti-S. aureus preferenciais para este uso são aqueles que têm parátopos de região Fab que se ligam especificamente à proteína A de S. aureus (SpA) e às regiões Fc que não se ligam à SpA de modo que haja capacidade de mediar a opsinização de bactérias S. aureus apesar da expressão por S. aureus da SpA neutralizante do anticorpo. Estes são descritos na patente US n° 9.416.172 (por exemplo, o anticorpo designado PA8-G3 na mesma). Exemplos
[0050] Exemplo 1 - Um teste clínico duplo-cego, randomizado, controlado por placebo da segurança e da eficácia do MABp1, um anticorpo True Human™ que tem como alvo para interleucina-1α, em pacientes com HS.
[0051] Os pacientes com HS foram selecionados dentre aqueles que estão atualmente sob acompanhamento. Os critérios de inclusão foram: consentimento informado escrito fornecido pelo paciente; 18 anos de idade ou mais; diagnóstico de HS; HS com doença no estágio de Hurley II ou III ou HS rapidamente progressiva de estágio de Hurley I; presença de 3 ou mais nódulos inflamados consistentes com HS no corpo; ao menos uma dentre as seguintes: a) falha prévia do tratamento com qualquer regime anti-TNFα; b) recidiva prévia sob tratamento com qualquer regime anti-TNFα; ou c) indisponibilidade para receber tratamento subcutâneo com adalimumabe.
[0052] Os critérios de exclusão foram: histórico de lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide ou artrite inflamatória soronegativa; tratamento com quaisquer agentes biológicos ou agentes de investigação nas últimas 4 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo); histórico de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanos, humanizados, quiméricos ou murinos; administração de qualquer vacina viva (atenuada) ao longo das últimas 4 semanas; histórico de trombose venosa recorrente ou embolia compatível com síndrome anticardiolipina; qualquer infecção bacteriana séria presente, especificamente pneumonia, endocardite, pielonefrite aguda e infecção intra-abdominal; disfunção hepática definida como qualquer valor de transaminases, de γ-glutamil transpeptidase ou de bilirrubina > 2 x o limite superior normal; histórico de malignidade hematológica ou de tumor sólido, hipertensão arterial, cirrose hepática, infecção pelo HIV e infecção pelo vírus da hepatite B ou C; histórico de episódios que mimetizam distúrbios desmielinizantes ou um diagnóstico definido de esclerose múltipla; qualquer valor de creatinina acima de 1,5 mg/dL; ingestão de corticoesteroides definida como ingestão diária de prednisona ou equivalente em mais de 1 mg/kg durante as últimas três semanas; neutropenia definida como <1000 neutrófilos/mm3; gravidez ou lactação; histórico de tuberculose (latente ou ativo); grande cirurgia 28 dias antes do Dia 0.
[0053] O diagnóstico da HS foi baseado nos seguintes critérios, definidos pela 2ª Conferência da fundação da HS em San Francisco, EUA: início da doença após a puberdade; envolvimento de pelo menos duas áreas da pele ricas em glândulas apócrinas; e histórico de furúnculos dolorosos recorrentes sem/com drenagem de pus das áreas afetadas. Uma vez que um paciente foi considerado elegível para o estudo, os seguintes procedimentos foram executados: estudo completo do histórico de registros e medicamentos; exame físico completo; teste de tuberculina cutânea (qualquer diâmetro abaixo de 5 mm é considerado negativo); raios X do tórax; sorologia para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), para o vírus da hepatite B (HBV) e para o vírus da hepatite C (HCV); creatinina sérica; e bioquímica hepática. Apenas pacientes dentro do normal foram inscritos no estudo. Os pacientes foram designados aleatoriamente 1:1 para receber placebo ou MABp1 (XBiotech USA, Inc.) por via intravenosa. A sequência de randomização foi construída por um bioestatístico independente. O fármaco experimental ou o placebo correspondente foi administrado por via intravenosa com uma infusão de uma hora a cada 14 dias (+/- 1 dia) durante 12 semanas, isto é, na semana 0 (linha de base), semana 2, semana 4, semana 6, semana 8, semana 10 e semana 12 para um máximo de sete infusões. A dose de MABp1 foi 7,5 mg/kg.
[0054] XILONIX™, é uma formulação líquida injetável estéril de 50 mg/mL de MABp1 em um tampão isotônico estabilizante (pH 6,4). Cada frasco de soro de 10 mL contém 6 mL da formulação, e é selado com um tampão de bromobutila cinzenta de 20 mm e um selo de alumínio do tipo flip-off. O produto foi armazenado a 2 a 8 °C, com deslocamentos à temperatura ambiente permitidos. A composição exata do produto farmacêutico é mostrada abaixo: Composição do produto farmacêutico final Ingrediente Grau Fabricante Concentração Anticorpo MABp1 BPF XBiotech 50 mg/mL fosfato de sódio dibásico compendial JT Baker 12 mg/mL mono-hidrato de ácido cítrico compendial JT Baker 2 mg/mL Trealose•2H2O (alta pureza e baixo compendial Ferro- 60 mg/mL teor de endotoxina) Pfanstiehl polissorbato 80 compendial JT Baker 0,2 mg/mL Ácido fosfórico, para ajustar o pH compendial JT Baker 0,04 mg/mL água para injeção compendial Microbix --
[0055] O produto placebo foi fabricado seguindo os mesmos procedimentos e registros de lote utilizados para fabricar o produto farmacêutico MABp1. A forma de dosagem de placebo é um tampão de formulação isotônica estéril em pH 6,2 a 6,5. Cada frasco de vidro de borossilicato tipo I de 10 mL com soro contém 6 mL do tampão da formulação e é vedado com um tampão de borracha de butila Flurotec de 20 mm da Daikyo e com uma vedação de alumínio do tipo flip-off. O produto foi armazenado na posição vertical a 2 a 8 °C, com deslocamentos à temperatura ambiente permitidos. A composição exata do produto de placebo é mostrada na tabela abaixo: Composição do produto placebo Ingrediente Grau Fabricante Concentração di-hidrato de trealose compendial Ferro Pfanstiehl 60 mg/mL (EUA) fosfato de sódio dibásico compendial JT Baker (EUA) 12 mg/mL mono-hidrato de ácido cítrico compendial JT Baker (EUA) 2 mg/mL Polissorbato-80 compendial JT Baker (EUA) 0,2 mg/mL Ácido fosfórico, para ajustar o pH compendial JT Baker 0,04 mg/mL água para injeção compendial Irvine Scientific q.s. (EUA)
[0056] XILONIX™ foi diluída em uma bolsa de 100 mL de solução salina normal antes da infusão. Os cálculos a seguir foram utilizados para determinar o volume do produto farmacêutico a ser diluído para cada participante do estudo: 50 mg/mL do produto farmacêutico, dose de 7,5 mg/kg: Volume do produto farmacêutico a ser diluído = Vd = (peso corporal X dosagem) 50 mg/mL (O peso corporal foi arredondado para o número inteiro mais próximo) Exemplo para indivíduo de 70 kg em 7,5 mg/kg: Vd = (70 kg X 7,5 mg/kg) 50 mg/mL Vd = 10,5 mL (arredondar para uma casa decimal)
[0057] O volume calculado (Vd) foi retirado do(s) frasco(s) atribuído(s) ao indivíduo com o uso de uma seringa adequada. A mesma quantidade de solução salina que o fármaco calculado foi removida da bolsa de 100 mL. O volume calculado foi, então, injetado na bolsa IV de 100 mL de solução salina normal (0,9% de NaCl), resultando em um volume final total de 100 mL. O produto farmacêutico foi, então, misturado por inversão suave da bolsa dez vezes. Depois de iniciar as linhas do conjunto de infusão, a bomba de aplicação foi programada para liberar 100 mL do produto farmacêutico diluído durante um período de 1 hora (60 +/- 15 minutos), com o indivíduo sendo monitorado quanto a sinais de uma reação à infusão. As visitas dos pacientes ocorreram na semana 0, na semana 2, na semana 4, na semana 6, na semana 8, na semana 10, na semana 12, na semana 16, na semana 20 e na semana 24. Em cada visita, os procedimentos a seguir foram executados. Visitas 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Semanas 0 2 4 6 8 10 12 16 20 24 DQLI x - - - - x - - x Exame físico x x x x x x x x x x HiSCR x x x x x x x x x x AGM x x x x x x x x x x Atividade da doença x x x x x x x x x x Sartorius modificado x x x x x x x x x x EVA para doença x x x x x x x x x x EVA para dor x x x x x x x x x x Foto x - - - - - x - - x Amostragem de sangue x - - - -- - x - - x
[0058] DQLI: Índice de qualidade de vida em dermatologia
[0059] HiSCR: Escore da resposta clínica da hidradenite supurativa
[0060] AMG: Avaliação médica global
[0061] EVA: Escala visual analógica
[0062] Pediu-se aos pacientes que fornecessem uma avaliação da gravidade de sua doença com o uso da escala visual analógica (EVA) em mm. Foi dito a eles que 0 representa nenhuma atividade da doença e 100 a pior atividade da doença que eles já sentiram. Pediu-se aos pacientes que fornecessem um escore por sua impressão geral sobre sua doença e um outro escore sobre a dor física que eles sentiram. Os investigadores solicitaram que o paciente fornecesse a frequência da exacerbação de sua doença e a dor sentida nos sítios afetados. Os pacientes receberam o escore DLQI abaixo e foi solicitado que eles preenchessem apenas na semana 0, na semana 12 e na semana 24. O índice de qualidade de vida em dermatologia (DQLI). Cada pergunta é classificada de 0 (ausência) a 3 (problema intenso) Pergunta Escore
1. Qual é o grau de coceira, ferida, dor ou ardor da sua pele?
2. Qual o grau de constrangimento ou preocupação com a aparência da sua pele?
3. Quanto a sua pele interferiu em você ir às compras ou em cuidar da sua casa ou jardim?
4. Quanto a sua pele influenciou nas roupas que você usa?
5. Quanto a sua pele afetou suas atividades sociais ou de lazer?
6. Quanto a sua pele tem dificultado a você a prática de qualquer esporte?
7. Sua pele o impediu de trabalhar ou estudar?
8. Quanto a sua pele criou problemas com o seu parceiro ou qualquer um dos seus amigos ou parentes próximos?
9. Quanto a sua pele causou dificuldades sexuais?
10. Qual foi o problema do tratamento para sua pele?
[0063] Os investigadores contaram o seguinte a partir de cada área individualmente afetada e tiraram uma foto dessa área: o número de fístulas; o número de nódulos ou abscessos; o número de cicatrizes; sua impressão sobre o grau de inflamação classificado de 0 a 3 da seguinte forma: 0, ausente, 1, brando; 2, moderado; 3, intenso; as duas maiores dimensões de cada lesão em mm. Com base nos argumentos acima, os dois escores a seguir foram avaliados em cada visita: escore da resposta clínica de hidradenite supurativa (HiSCR) e escore da avaliação médica global (AMG). Para HiSCR, os pacientes foram definidos como alcançadores ou não-alcançadores. A probabilidade de se alcançar um escore positivo de HiSCR começou a partir da segunda visita e foi definida como uma redução ≥ 50% na contagem de lesões inflamatórias (soma de abscessos e nódulos inflamatórios), e nenhum aumento nos abscessos ou fístulas drenantes em HS quando comparada à linha de base. Para a AMG, este escore foi classificado como: a) limpo quando o número total de abscessos é 0, o número total de fístulas drenantes é 0, o número total de nódulos inflamatórios é 0 e o número total de nódulos não inflamatórios é 0; b) mínimo quando o número total de abscessos é 0, o número total de fístulas drenantes é 0, o número total de nódulos inflamatórios é 0 e há presença de nódulos não inflamatórios; c) brando quando o número total de abscessos é 0, o número total de fístulas drenantes é 0 e o número total de nódulos inflamatórios é de 1 a 4 ou quando há a presença de um abscesso ou fístula drenante e a ausência de qualquer nódulo inflamatório; d) moderado quando o número total de abscessos é 0, o número total de fístulas drenantes é 0 e o número total de nódulos inflamatórios é de até 5 ou quando há a presença de um abscesso ou fístula drenante e até um nódulo inflamatório; e) grave quando o número total de abscessos ou fístulas drenantes é de 2 a 5 e o número total de nódulos inflamatórios é de 5 a 10; e f) muito grave quando há mais de 5 abscessos ou fístulas drenantes.
[0064] Atividade da doença. Isso é definido como a soma dos escores de todas as áreas afetadas de cada paciente. Cada área foi avaliada pela seguinte fórmula: (multiplicação dos dois diâmetros maiores em cada área afetada em mm) x (o grau de inflamação de cada lesão).
[0065] O escore de Sartorius modificado. Essa é a soma da pontuação separada para cada área afetada com o uso dos dados registrados da seguinte forma: a) 3 pontos por região anatômica envolvida; b) 6 pontos para cada fístula e 1 ponto para cada nódulo ou abscesso; c) 1 ponto quando a maior distância entre duas lesões relevantes em cada área afetada é <5 cm; 3 pontos quando ela é de 5 a 10 cm; e 9 pontos quando é >10 cm; e d) 9 pontos quando não há separação clara de lesões da pele normal adjacente e 0 ponto quando há.
[0066] A eficácia do MABp1 em pacientes com HS moderada a grave pela pontuação da HiSCR foi avaliada pela diferença de obtenção do escore positivo de HiSCR entre o grupo de tratamento e o grupo placebo comparador na semana 12. A eficácia a longo prazo do MABp1 em pacientes com HS moderada a grave pela pontuação positiva da HiSCR foi avaliada pela diferença de obtenção do escore da HiSCR entre o grupo de tratamento e o grupo placebo comparador na semana
24. A análise foi feita separadamente para pacientes com falha anterior ou recidiva tratados com adalimumabe e para pacientes sem tratamento prévio com adalimumabe. A eficácia de curto e longo prazo do MABp1 em pacientes com HS moderada a grave foi avaliada pelas comparações de todos os sistemas de pontuação utilizados (HiSCR, AMG, DLQI, atividade da doença, EVA para doença, EVA para dor e Sartorius modificado) em todas as visitas do estudo. A análise foi feita também separadamente para pacientes com falha anterior ou recidiva tratados com adalimumabe e para pacientes sem tratamento prévio com adalimumabe. O efeito do MAbp1 sobre o tempo até nova exacerbação foi avaliado mediante a comparação do tempo até a nova exacerbação a partir da semana 0 entre os dois grupos de tratamento. A análise foi feita separadamente para pacientes com falha anterior ou recidiva tratados com adalimumabe e para pacientes sem tratamento prévio com adalimumabe. As comparações de HiSCR entre os dois grupos de estudo foram feitas pelo teste exato de Fischer. As comparações do escore de gravidade para cada visita de estudo foram feitas por estatísticas não paramétricas. A comparação do tempo até a nova exacerbação entre os dois grupos foi feita pelo teste de log-rank.
[0067] Resultados. As Figuras 1 a 12 mostram os resultados do estudo. Os pacientes tratados com MABp1 alcançaram uma taxa significativamente maior de escores positivos de HiSCR do que os comparadores. O tratamento com MABp1 foi associado significativamente a: um aumento da pontuação positiva para HiSCR na semana 24; contagem total de AN diminuída (mais pronunciada em pacientes sem exposição prévia ao anti-TNF); EVA diminuída para a doença; prolongamento do tempo até novas exacerbações em pacientes sem exposição prévia ao anti-TNF; e diminuição significativa da profundidade por US das lesões corporais totais (mais pronunciadas em pacientes sem falha prévia com anti-TNF). Exemplo 2
[0068] Os resultados superiores de um estudo de fase 2 randomizado patrocinado por um investigador, avaliando o MABp1 como um tratamento para hidradenite supurativa (HS) mostraram que o estudo atendeu ao seu ponto final do teste primário, demonstrando melhora significativa de pacientes com HS em comparação com o controle após 12 semanas de terapia (taxa de resposta de 60% vs 10%, respectivamente (p=0,035)).
[0069] O estudo controlado por placebo, duplo-cego, de 20 pacientes foi projetado para avaliar a segurança e a eficácia de MABp1, um anticorpo True Human™ que tem como alvo a interleucina-1 alfa (IL- 1α), em pacientes com HS não elegível para terapia anti-TNFα. Os pacientes foram selecionados aleatoriamente 1:1 para receber MABp1 ou placebo a cada 2 semanas durante 12 semanas. Os pacientes no estudo foram submetidos à avaliação primária da eficácia com o uso dos escores de resposta clínica da hidradenite supurativa (HiSCR) em 12 semanas, continuaram por uma fase de acompanhamento para avaliar o tempo até a recidiva após mais 12 semanas sem terapia. As medições de eficácia incluem a avaliação dos escores de HiSCR, um método validado para avaliação da eficácia em pacientes com HS, bem como a avaliação da qualidade de vida e a avaliação ultrassonográfica.
[0070] Sessenta porcento dos pacientes que receberam o tratamento com o MABp1 obtiveram HiSCR positiva na semana 12 em comparação com 10% do grupo placebo (Figura 1). A probabilidade (OR) para HiSCR positiva com o MABp1 foi 13,50 (intervalos de confiança de 95%: 1,19 a 152,51; p = 0,035). A contagem total de AN que é o componente básico do escore HiSCR foi diminuído durante as primeiras 12 semanas sob tratamento (Figura 3). A eficácia clínica da MABp1 foi mantida até a semana 24, isto é, 12 semanas após o tratamento ser interrompido. Nesse ponto no tempo, conforme mostrado na Figura 2, nenhum paciente tratado com placebo teve um escore positivo de HiSCR (0%) em comparação com quatro dentre 10 pacientes (40%) tratados com MABp1. O tratamento com MABp1 foi também acompanhado por melhores resultados relatados pelo paciente. A diminuição da escala visual analógica (EVA) foi encontrada em 30% (três dentre 10) e em 70% (sete dentre 10) alocados no placebo e MABp1, respectivamente. A subanálise mostrou que isso foi de 40% (dois dentre cinco) e 33,3% (um dentre três), respectivamente, entre os pacientes virgens de tratamento e 20% (um dentre cinco) e 85,7% (seis dentre sete) entre os pacientes que falharam com tratamento prévio com anti-TNFs. O tempo mediano até a primeira exacerbação de HS foi de sete semanas no grupo placebo e 11 semanas no grupo MABp1. Este tempo não diferiu significativamente entre os grupos (log-rank: 1,98, p= 0,159). Entretanto, quando a subanálise foi feita entre pacientes virgens de tratamento com anti-TNFs, descobriu-se que o tempo mediano até uma nova exacerbação de HS foi de 4 semanas com tratamento com placebo e 18,5 semanas com tratamento com MABp1 (teste de log-rank: 4,46; p= 0,035; consulte a Figura 8). Uma diminuição na atividade da doença foi encontrada em todos os pacientes tratados com MABp1 e que alcançaram HiSCR positiva nas semanas 12 e 24. Encontrou-se uma diminuição de pelo menos dois dentre os escores avaliados, isto é, avaliação médica global (AMG), atividade da doença, escore de Sartorius modificado, EVA para dor e índice de qualidade de vida em dermatologia (DLQI) na semana 12 em 40% dos pacientes que foram atribuídos ao placebo e 80% dos pacientes que receberam o MABp1 (80%) (OR= 14,50; intervalo de confiança de 95%: 0,96 a 218,99; p = 0,054). A subanálise mostrou que isso foi de 60% (três dentre cinco) e 100% (três dentre três), respectivamente, entre os pacientes virgens de tratamento e 20% (um dentre cinco) e 71,4% (cinco dentre sete) entre os pacientes que falharam com tratamento prévio com anti-TNFs. Alterações significativas nas variáveis para ultrassom da pele incluíram a vascularidade de lesão total e a profundidade total da lesão, que é a soma da classificação de vascularidade e a soma da maior profundidade de todas as áreas de pele envolvidas, respectivamente. Ambas as variáveis foram diminuídas após o tratamento com MABp1 (Figuras 9 a 12). Uma diminuição de mais de 20% da profundidade total de lesão foi selecionada como um ponto de corte, e foi encontrada em 22,2% dos pacientes que foram atribuídos ao placebo em comparação com 77,8% dos pacientes tratados com MABp1 (OR= 12,25; intervalos de confiança de 95% 1,33 a 113,06; p = 0,027). O efeito foi pronunciado entre os pacientes que falharam com anti-TNFs prévios (Figura 10). Melhoria significativa na elasticidade das áreas afetadas foi observada também.
[0071] A IL-1α sérica estava abaixo do limite mais baixo de detecção nos soros cujas amostras foram tomadas a partir de todos os pacientes antes e ao final do tratamento cego. Foram tomadas amostras de pus antes do tratamento de seis pacientes que foram atribuídos ao placebo e sete pacientes que receberam MABp1. As concentrações médias ± EP de IL-1α foram 697,2 ± 440,4 pg/mL e 772,0 ± 221,7 pg/mL,
respectivamente (p= 0,412 pelo teste U de Mann-Whitney). O tratamento com MABp1 foi acompanhado pela diminuição da IL-8 sérica. Uma diminuição de mais de 30% da IL-8 na semana 12 foi selecionada como um ponto de corte. A OR para este ponto de corte por MABp1 foi 13,50 (intervalos de confiança de 95%: 1,19 a 152,51; p = 0,035). Isto foi consistente com a alteração nos teores de IL-8 produzidos a partir de sangue total estimulado com Staphylococcus aureus inativados por calor, que foi significativamente mais baixo entre os pacientes tratados com MABp1 do que os pacientes tratados com placebo. As capacidades do sangue total de produzir tanto IL-1α quanto β-defensina humana (hBD)-2 foram associadas positivamente entre pacientes tratados com placebo. Entre os mesmos pacientes, a capacidade de produção de hBD-2 foi negativamente correlacionada com a alteração da profundidade da pele das lesões no ultrassom. Essas correlações deixam de existir entre pacientes tratados com MABp1, o que sugeriu um modo de ação associado a hBD-2 do MABp1 em HS que foi mediado através da inibição da IL-1α.
[0072] Segurança – nenhum evento adverso ou eventos adversos graves relacionados ao fármaco de estudo ocorreram no estudo.
[0073] Foi realizada a análise dos dados usando o escore de iHS4 para todos os 20 pacientes que foram selecionados aleatoriamente para receber terapia com placebo ou MABp1 no estudo duplo-cego de fase 2 foi. Uma diminuição de pelo menos 30% do escore de iHS4 a partir da linha de base na semana 12 foi associada a uma sensibilidade de 100% para o escore positivo de HiSCR (a medida de eficácia utilizada no estudo de fase 2). Essa alteração foi encontrada em um (10%) e em quatro (40%) pacientes que foram atribuídos ao placebo e MABp1, respectivamente (p= 0,046).
[0074] Os pacientes que haviam sido originalmente atribuídos ao placebo no estudo de fase 2 foram autorizados a receber tratamento com a terapia com anticorpo MABp1 em um assim chamado estudo de extensão aberto (OLE). Sete dentre os 10 pacientes que tinham recebido originalmente placebo foram tratados com MABp1 durante 12 semanas. Os principais pontos finais do teste utilizados no OLE incluíram segurança e escore HiSCR no final da semana 12 do tratamento. Após a conclusão do estudo duplo-cego, apenas um paciente (1 dentre 10 ou 10%) que recebeu placebo alcançaram a HiSCR. Durante o OLE, cinco pacientes (5 dentre 7 ou 71,4%) alcançaram a resposta HiSCR (p=0,035). Houve um total de 24 exacerbações de HS durante a porção cega do estudo em comparação com apenas 1 exacerbação durante a fase OLE.
[0075] "A taxa de resposta global observada nos dados é, na minha opinião, pioneira para o tratamento de HS," comentou o Dr. Giamarellos- Bourboulis, "sinto-me verdadeiramente encorajado por estes resultados e aguardo com grande expectativa a futura utilização do MABp1 como tratamento para esta condição devastadora".
[0076] Exemplo 2– um estudo de fase II, aberto, de berkekimabe (MABp1) administrado por via subcutânea em pacientes com hidradenite supurativa moderada a grave. Bermekimabe foi formulado para administração subcutânea a 400 mg por semana durante 12 semanas, conforme mostrado na Figura 15. As características na linha de base dos participantes do estudo (falhas com anti-TNF vs virgens de tratamento anti-TNF) são mostradas na Figura 16. Um resumo dos resultados é apresentado na Figura 17, onde o grupo A são indivíduos que anteriormente falharam no tratamento com anti-TNF e o grupo B são indivíduos nunca administrados com tratamento anti-TNF. O calendário do Estudo é mostrado na Figura 18. Os resultados detalhados do estudo são mostrados nas Figuras 19 a 36. Exemplo 3
[0077] O objetivo deste estudo foi avaliar a segurança e a eficácia do bermekimabe, um inibidor de IL-1α, no tratamento da hidradenite supurativa (HS). Este estudo foi um estudo aberto multicêntrico, de fase II de duas coortes de dose de bermekimabe em pacientes com HS moderada a grave virgens de tratamento ou que falharam na terapia prévia anti-TNF.
Os pacientes com HS (n = 42) foram divididos em grupos A e B com base em se eles haviam falhado ou não anteriormente em uma terapia anti-TNF.
No grupo A (n = 24), bermekimabe foi administrado por via subcutânea em uma dose de 400 mg semanalmente (13 doses) em pacientes que haviam falhado anteriormente na terapia com anti-TNF; no grupo B (n = 18), bermekimabe foi administrado por via subcutânea em uma dose de 400 mg semanalmente (13 doses) em pacientes virgens de tratamento anti- TNF com anti-TNF.
Bermekimabe, anteriormente descoberto como sendo eficaz no tratamento de HS, foi avaliado com o uso de uma formulação subcutânea em pacientes com HS virgens de tratamento ou que falharam na terapia anti-TNF.
Não houve eventos adversos relacionados a bermekimabe com a exceção de reações no sítio da injeção.
Bermekimabe foi eficaz apesar do histórico de tratamento, com 61% e 63% dos pacientes virgens de tratamento e que falharam na terapia anti-TNF, respectivamente, alcançando resposta clínica de HS após 12 semanas de tratamento.
Uma redução significativa nos abscessos e nódulos inflamatórios de 60% (P < 0,004) e 46% (P < 0,001) foi observada nos grupos virgens de tratamento e de falha com anti-TNF, respectivamente.
Redução clínica e estatisticamente significativa foi observada em pacientes que experimentam dor, com o escore de dor na escala visual analógica reduzindo em 64% (P < 0,001) e 54% (P < 0,001) nos grupos virgens de tratamento e de falha anti- TNF, respectivamente.
A IL-1α está emergindo como um alvo clínico importante para doença de pele, e bermekimabe pode representar uma nova opção terapêutica para tratar HS moderada a grave.
[0078] Abreviações: EA, evento adverso; HiSCR, resposta clínica da hidradenite supurativa; HS, hidradenite supurativa; AMG, Avaliação médica global; EAS, eventos adversos sérios; EVA, escala visual analógica
[0079] O propósito deste estudo clínico foi avaliar a segurança, a tolerabilidade e a eficácia de bermekimabe em pacientes com HS moderada a grave que falharam no tratamento inicial com agentes anti- TNF ou nunca receberam tratamento anti-TNF. Resultados Fluxo de participante
[0080] O estudo foi conduzido entre julho de 2018 e janeiro de 2019. O estudo terminou no final do acompanhamento do último paciente. No total, 42 indivíduos foram inscritos no estudo, 24 dos quais receberam e não responderam à terapia anti-TNF (grupo A) e 18 dos quais não receberam nenhuma terapia prévia anti-TNF (grupo B). Planejou-se originalmente que ambos os grupos recebessem injeções subcutâneas de 200 mg de bermekimabe durante 12 semanas; entretanto, os dados de segurança preliminares do estudo de dermatite atópica PT044 da XBiotech demonstraram bons níveis de segurança e tolerabilidade para injeções subcutâneas de 400 mg. Um design de estudo revisado implementou, dessa forma, injeções subcutâneas de 400 mg de bermekimabe durante 12 semanas. As características da linha de base para pacientes inscritos em ambos os grupos são fornecidas na Figura 37. Desfecho primário do estudo: Segurança e tolerabilidade
[0081] Os pontos finais do teste primários deste estudo foram a segurança e a tolerabilidade. Bermekimabe foi bem tolerado em todos os indivíduos ao longo do estudo. A formulação subcutânea de 400 mg de bermekimabe semanalmente durante 13 semanas consecutivas (semana 0 a semana 12; 13 doses) foi estudada em duas coortes em pacientes com HS de moderada a grave, aqueles que eram virgens de tratamento em uma terapia anti-TNF e aqueles que haviam anteriormente falhado em uma terapia anti-TNF.
[0082] A segurança foi avaliada pelo monitoramento de eventos adversos (EAs), sinais vitais, exames físicos e medições clínicas laboratoriais. Não houve interrupções devido a eventos adversos graves (EAGs). De modo geral, houve 58 EAGs não relatados, e a maioria deles foi de grau I (59%) e grau II (36%). Os EAs mais comuns foram reações no sítio da injeção (cinco reações de grau II em dois indivíduos) e náusea (seis reações de grau II em um indivíduo). Houve dois EAGs no estudo, (i) queda (gravidade de grau III; não relacionada ao fármaco do estudo; critérios de EAGs, hospitalização) e (ii) dor da HS (gravidade de grau III; não relacionada ao fármaco do estudo; critérios de EAGs, hospitalização). Todos os EAs restantes tinham gravidade branda a moderada.
[0083] Todas as anormalidades laboratoriais clínicas estavam presentes na triagem e não progrediram durante o curso do estudo, refletiram das comorbidades subjacentes conhecidas, ou resultaram de erro laboratorial. De modo similar, as anormalidades identificadas durante a avaliação dos sinais vitais foram todas consistentes com comorbidade conhecida (mais comumente a hipertensão essencial primária) e nenhuma foi clinicamente significativa. Os achados de eletrocardiograma não foram clinicamente significativos, e nenhum padrão consistente de anormalidades surgiu em associação com bermekimabe. Desfecho secundário do estudo: Eficácia clínica
[0084] Uma melhora estatisticamente significativa em relação à linha de base foi observada para quase todas as medidas de gravidade da doença em ambos os grupos de tratamento. A eficácia clínica do bermekimabe foi avaliada até a semana 13 (ou a visita final do indivíduo se ele ou ela descontinuou foi perdido(a) para acompanhamento).
[0085] Neste momento, os indivíduos no grupo A (aqueles que anteriormente falharam na terapia com um agente anti-TNF) experimentaram uma redução média de 46% na contagem de abscessos e nódulos inflamatórios em comparação com a linha de base (P < 0,0001), e os indivíduos no grupo B (aqueles que eram virgens de tratamento anti-TNF) experimentaram uma redução média de 60% na contagem de abscessos e nódulos inflamatórios em comparação com a linha de base (P = 0,004) (Figura 38). A HiSCR é utilizada para avaliar a atividade da doença em pacientes com HS. A HiSCR é binária, na medida em que é satisfeita/ atingida ou não satisfeita/ não atingida. Para satisfazer/atingir a HiSCR, um paciente precisa ter ao menos 50% de redução na contagem total de abscessos e nódulos inflamatórios sem aumento na contagem de abscessos e sem aumento na contagem de fístulas drenantes em comparação com a linha de base. Neste estudo, os pacientes foram avaliados se eles satisfizeram/atingiram ou não a HiSCR na semana 12 em relação às linhas de base da semana 1. Nos grupos A e B, 63% e 61% dos pacientes, respectivamente, alcançaram a HiSCR quando comparados com sua visita de linha de base (Figura 39).
[0086] A avaliação da atividade da doença dos indivíduos, usando tanto o escore da atividade da doença (Giamarellos- Bourboulis et al., 2008) como a avaliação médica global (AMG) (Kimball et al., 2012), mostrou melhoras significativas na semana 12 em relação à sua visita de linha de base. Os indivíduos no grupo A mostraram, em média, uma redução de 33% no escore de atividade da doença na semana 12 (P = 0,02), enquanto os indivíduos no grupo B mostraram uma redução média de 66% na semana 12 (P = 0,001). Os escores de AMG do indivíduo na semana 12 no grupo A mostraram uma redução média de 23% (P = 0,0018), enquanto os indivíduos no grupo B mostraram uma redução média de 53% no escore de AMG (P < 0,0001).
[0087] O tratamento com bermekimabe foi também acompanhado por melhores resultados relatados pelo paciente. As melhoras na escala visual analógica (EVA) para dor e doença foram relatadas na semana 12 em relação à linha de base em ambos os grupos. O grupo A mostrou uma melhora média de 41% (P < 0,0001) e 54% (P < 0,0001) para dor e doença, respectivamente, enquanto os indivíduos no grupo B mostraram uma melhora média de 50% (P < 0,0001) e 64% (P < 0,0001) para dor e doença, respectivamente.
[0088] Os indivíduos em ambos os grupos também relataram melhoras no índice de qualidade de vida em dermatologia na semana 12 em relação à linha de base. Os indivíduos no grupo A alcançaram uma média de 41% de melhora (P < 0,0001), enquanto os indivíduos no grupo B alcançaram uma média de 67% de melhora (P < 0,0001).
[0089] Os indivíduos no grupo A também relataram melhoras em relação à linha de base na semana 12 na escala de ansiedade e depressão hospitalar (Zigmond e Snaith, 1983). Os indivíduos do grupo A alcançaram uma média de 41% de melhora no escore de ansiedade (P = 0,001), 25% de melhora média no escore de depressão (P = 0,02) e 34% de melhora média no escore total (P = 0,002). Embora os indivíduos do grupo B tenham atingido, em média, a melhora em todas as medidas da escala de ansiedade e depressão hospitalar, nenhuma dessas melhoras foi considerada estatisticamente significativa. As estatísticas descritivas que resumem os resultados do ponto final do teste do paciente podem ser vistas na Figura 40. Discussão
[0090] A HS é uma condição inflamatória debilitante da pele com uma significativa carga da doença. As opções de tratamento existentes não são eficazes para todos os pacientes ou podem ser contraindicadas para alguns pacientes. Há, portanto, uma necessidade não atendida significativa para pacientes com HS. Bermekimabe, através de seu mecanismo neutralizante de IL-1α, funciona para combater a cascata inflamatória que leva ao fenótipo visto na HS moderada a grave. É um agente terapêutico inovador que se mostra significativamente promissor para HS. Neste estudo, demonstramos a segurança, a tolerabilidade e a eficácia clínica do bermekimabe no tratamento da HS moderada a grave. Os pacientes em ambos os grupos de tratamento avaliados neste estudo mostraram melhora estatisticamente significativa em quase todos os pontos finais do teste do estudo em 12 semanas em comparação com a linha de base.
[0091] Este estudo demonstra, de modo importante, o potencial do bermekimabe para tratar pacientes com HS moderada a grave que são recalcitrantes para adalimumabe. Antes deste estudo, dois estudos PIONEER de fase III possibilitaram que o adalimumabe fosse registrado como um tratamento indicado para HS moderada a grave. Os investigadores utilizaram o escore HiSCR após 12 semanas como o principal resultado de eficácia (Kimball et al., 2016). O alcance da HiSCR com o adalimumabe foi relatada em 41,8% dos pacientes no estudo PIONEER I e 58,9% dos pacientes no estudo PIONEER II (Kimball et al., 2016), que possibilitaram o uso de antibióticos. Adalimumabe é um importante avanço para o tratamento de HS. Entretanto, ainda há uma considerável necessidade não atendida pelo subconjunto de pacientes que falharam ou recidivam com adalimumabe, incluindo 41 a 58% dos pacientes que tiveram falhas de resposta primárias após 12 semanas de tratamento com adalimumabe e 30 a 50% dos pacientes que têm uma resposta inicial positiva ao tratamento com adalimumabe, mas recidivam após 12 semanas de terapia. O tratamento com bermekimabe em pacientes que anteriormente falharam ou tiveram recidiva após o tratamento com adalimumabe levou à obtenção da HiSCR em 61%. A capacidade do bermekimabe em possibilitar que esta coorte de pacientes alcance tal melhora significativa da doença é excitar e fornecer esperança significativa a muitos pacientes com HS que podem se sentir desesperançados com esta doença debilitante. Bermekimabe fornece também esperança para pacientes que podem ter contraindicações ao adalimumabe, conforme é evidente pelas melhoras significativas nos pontos finais do teste do estudo obtidos pela coorte de pacientes virgens de tratamento com a terapia anti-TNF. Materiais e métodos Design do estudo
[0092] Este estudo foi um estudo aberto multicêntrico, de fase II de duas coortes de dose de bermekimabe em pacientes com HS moderada a grave virgens de tratamento ou que falharam na terapia prévia anti- TNF. Este teste foi registrado no clinicaltrials.gov (NCT03512275). A duração da participação do indivíduo foi de aproximadamente 16 semanas, incluindo um período de triagem de 3 semanas e um período de tratamento de 13 semanas. O estudo consistiu em 2 grupos: (i) grupo A (n = 24), bermekimabe administrado por meio de injeção subcutânea semanalmente (13 doses) em pacientes que haviam falhado anteriormente na terapia anti-TNF, e (ii) grupo B (n = 18), bermekimabe administrado por meio de injeção subcutânea semanalmente (13 doses) em pacientes virgens de tratamento anti-TNF. Como não houve dados clínicos anteriores para a dosagem semanal de 400 mg, um cálculo de potência entre os grupos não foi possível, e o tamanho da amostra foi, dessa forma, exploratório. Ambos os grupos receberam originalmente doses de 200 mg de bermekimabe; entretanto, os dados de segurança preliminares do estudo de dermatite atópica PT044 da XBiotech demonstraram bons níveis de segurança e tolerabilidade para injeções de 400 mg de bermekimabe. A dose foi subsequentemente aumentada para 400 mg tanto no grupo A quanto no B. Um resumo da alocação do indivíduo é encontrado na Figura 41. Os pacientes foram seguidos durante 13 semanas para possibilitar a avaliação preliminar da segurança e eficácia.
[0093] As limitações do design do estudo incluem um tamanho de amostra pequeno e a retirada desigual dos indivíduos entre os dois grupos de estudo. Como não houve dados clínicos anteriores para a dosagem semanal de 400 mg, um cálculo de potência entre os grupos não foi possível, e o tamanho da amostra foi, dessa forma, exploratório. Por causa disso, embora diferenças estatisticamente significativas tenham sido observadas entre os dois grupos de estudo para quase todos os pontos finais do teste do estudo, estes resultados estão no contexto de um tamanho de amostra limitado e podem exigir testes adicionais com tamanhos de amostra maiores no futuro para confirmar a eficácia do bermekimabe na população. Deve ser adicionalmente mencionado que houve mais retiradas do grupo B (7) do que do grupo A (2). Embora apenas uma das retiradas tenha sido relacionada ao fármaco (vermelhidão do sítio da injeção), a maior diferença entre os números do grupo ao final do estudo em comparação com o início pode ter tido um efeito sobre os achados observados no ponto final do teste do estudo, apesar da significância estatística encontrada. Ética de estudo, critérios de inclusão e critérios de exclusão
[0094] Os pacientes foram inscritos após termo de consentimento livre e esclarecido por escrito. O protocolo foi aprovado pelo conselho de análise institucional ou comitê de ética dos locais de estudo participantes. Adicionalmente, o teste foi conduzido em conformidade com o protocolo, a boa prática clínica e todos os requisitos regulatórios aplicáveis.
[0095] Foram incluídos no estudo pacientes com 18 anos ou mais com HS durante ao menos 1 ano antes da triagem com pelo menos duas áreas anatômicas distintas afetadas, uma das quais teve que ser HS de estágio de Hurley II ou III, e com uma contagem corporal total de não menos que três abcessos e nódulos inflamados. Para o grupo A, os pacientes precisam ter recebido e falhado pelo menos em uma terapia anti-TNF anteriormente. Os indivíduos do grupo B não devem ter recebido nenhum tratamento anterior com qualquer agente anti-TNF. Pacientes que receberam a dose de 200 mg de bermekimabe neste estudo foram elegíveis para começar a receber a dose de 400 mg começando na próxima visita programada do paciente para o restante de seu plano de tratamento. Foram incluídas pacientes do sexo feminino em idade fértil dispostas a utilizar um método de contracepção de alta eficácia durante a totalidade do estudo. As pacientes do sexo feminino sem potencial reprodutivo foram consideradas com um historial médico que indicava que a gravidez não era um risco razoável.
[0096] Os principais critérios de exclusão incluíram disfunção hepática, infecções crônicas pelos vírus da hepatite B e C e HIV, neutropenia, gravidez ou lactação, vacinação recente durante as quatro semanas prévias à triagem, e histórico de tratamento com bermekimabe por qualquer razão, exceto os pacientes anteriormente tratados com 200 mg nas versões anteriores deste estudo. Adicionalmente, o histórico de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanos, humanizados, quiméricos ou murinos; a ingestão de analgésicos opioides em um prazo de 14 dias antes da triagem; grande cirurgia (que exige anestesia geral ou assistência respiratória) em um prazo de 28 dias antes do início do fármaco de estudo; histórico conhecido ou suspeito de imunossupressão; e cirrose hepática de Child- Pugh no estágio C foram incluídos como critérios de exclusão. Os pacientes que receberam tratamento antibiótico oral ou terapias sistemáticas para HS em um prazo de 28 dias antes da triagem foram excluídos do estudo bem como pacientes que receberam terapias tópicas 14 dias antes da triagem.
[0097] Se um paciente foi retirado do estudo, a razão para a descontinuação foi claramente documentada na documentação de origem e na captura eletrônica de dados. A terapia do estudo foi imediatamente descontinuada por quaisquer das razões a seguir: (i) retirada do consentimento informado; (ii) qualquer EA clínico, anormalidade laboratorial, doença intercorrente ou progressão clínica da doença que indica que a participação continuada não está no melhor interesse do indivíduo; (iii) gravidez; (iv) término do estudo pelo patrocinador; e (v) prisão ou detenção compulsória para tratamento médico. Triagem e tratamento
[0098] Uma vez que um paciente foi considerado elegível para o estudo, foi examinado ou realizado na triagem o seguinte: (i) histórico médico e exame físico; (ii) altura, peso e índice de massa corporal; (iii) sinais vitais; (iv) bioquímica hepática e creatinina sérica; (v) hemograma completo com diferenciais e plaquetas;
[0099] (vi) teste sérico de gravidez; (vii) sorologia para ensaio de liberação de interferon-gama, HIV, vírus da hepatite B e vírus da hepatite C; e (viii) marcadores inflamatórios proteína C-reativa e taxa de sedimentação eritrocitária. O tratamento foi fornecido em visitas futuras. O fármaco do estudo foi fornecido por XBiotech (Austin, TX, EUA), que desenvolveu a sequência de randomização. Este foi um estudo aberto. Acompanhamento
[00100] Nas semanas 0 (linha de base), 2, 4, 6, 8, 10 e 12 antes da administração do fármaco, os pacientes completaram o índice de qualidade de vida em dermatologia, a escala de ansiedade e depressão hospitalar e um exame físico, e foram autoavaliados quanto à impressão de sua HS e a gravidade da dor com o uso da EVA, variando de 0 (nenhuma doença grave ou nenhuma dor) a 10 (doença extremamente grave ou a pior dor imaginável); as lesões individuais foram contadas e HiSCR, AMG e a atividade da doença foram classificadas; e os sinais vitais dos pacientes foram avaliados. Os pacientes foram então injetados com a quantidade adequada de bermekimabe através de uma injeção subcutânea. Os pacientes foram monitorados durante 1 hora e, então, os sinais vitais foram reavaliados 1 hora após a injeção. Finalmente, foi questionado aos pacientes quaisquer EAs e EAGs. Nas semanas 0, 6 e 12, além dos procedimentos descritos, urinálise e um eletrocardiograma foram executados para avaliar adicionalmente a segurança de bermekimabe.
[00101] Nas semanas 1, 3, 5, 7, 9 e 11, os sinais vitais dos pacientes foram avaliados. Os pacientes foram então injetados com a quantidade adequada de bermekimabe através de uma injeção subcutânea. Os pacientes foram monitorados durante 1 hora e, então, os sinais vitais foram reavaliados 1 hora após a injeção. Os pacientes foram, então, questionados sobre quaisquer EAs e EAGs.
[00102] A cada semana, exceto pela semana 13 de acompanhamento, os testes de gravidez de urina foram coletados de indivíduos do sexo feminino.
[00103] A semana 13 incluiu o seguinte: (i) os pacientes completaram o índice de qualidade de vida em dermatologia, a escala de ansiedade e depressão hospitalar e um exame físico; (ii) os pacientes foram autoavaliados quanto à HS e a gravidade da dor com o uso da EVA de 0 (ausente) a 10 (a pior que já se sentiu); (iii) as lesões individuais foram contadas e HiSCR, AMG e a atividade da doença foram classificadas; e (iv) os sinais vitais dos pacientes foram avaliados. Os pacientes foram, então, questionados sobre quaisquer EAs e EAGs.
[00104] Foram realizadas retiradas de sangue na triagem e nas semanas 2, 4, 8 e 12 para creatinina sérica e bioquímica do fígado, hemograma completo com diferenciais e plaquetas e análise farmacocinética/biomarcador. Um ELISA foi desenvolvido para medir especificamente os teores de bermekimabe no plasma humano. O sangue foi coletado em um único tubo de coleta de 6 mL em cada ponto no tempo de coleta farmacocinética (as amostras foram coletadas antes da dosagem no local de investigação pelo manual do laboratório de estudo e imediatamente transportadas para o patrocinador para análise farmacocinética).
[00105] Qualquer EA de grau II ou mais alto precisa ser inserido no formulário de relatório de caso eletrônico em um prazo de 24 horas após o conhecimento do evento. Qualquer reação no sítio de injeção de grau III ou mais alto foi relatada ao patrocinador em um prazo de 24 horas após o conhecimento do evento. Todos os EAGs foram relatados ao patrocinador em um prazo de 24 horas após o conhecimento do evento. Esses relatórios imediatos foram seguidos prontamente por relatórios detalhados e escritos. O indivíduo foi acompanhado até a estabilização do EAG relatado, com resolução completamente satisfatória ou resolução com sequelas ou até a morte do indivíduo. Antes de declarar que o indivíduo foi perdido para o acompanhamento, três tentativas sem sucesso de contato foram feitas e registradas no formulário de EAG. Os relatos imediatos e de acompanhamento relatam os indivíduos identificados por números de código exclusivos atribuídos aos indivíduos de teste, em vez de por nomes, números de identificação pessoal e/ou endereços dos indivíduos. Os investigadores foram obrigados a apresentar os EAG ao quadro de análise institucional ou comitê de ética, de acordo com as diretrizes do quadro de análise institucional ou comitê de ética (ICH-GCP E6). Os EAGs relacionados ao fármaco teriam sido relatados ao FDA (Food and Drug Administration, EUA), pelo Escritório de Segurança Médica da XBiotech de acordo com a norma CFR 312.32, 21. Desfechos do estudo
[00106] O ponto final do teste primário do estudo foi a segurança clínica e tolerabilidade do bermekimabe na HS moderada a grave. Os pontos finais do teste secundários foram a alteração na escala de ansiedade e depressão hospitalar e HiSCR, a avaliação da farmacocinética, a alteração nos resultados relatados pelo paciente (EVA para doença, EVA para dor e índice de qualidade de vida em dermatologia), avaliação da pontuação de atividade de AMG e doença e alteração na lesão inflamatória (abscessos e módulos inflamatórios) contagem da linha de base até a semana 12. Análise estatística
[00107] Todas as análises foram resumidas com o uso de estatísticas e dados descritivos foram apresentadas em formato tabular para cada grupo de tratamento. As alterações nos resultados para todos os pontos finais do teste a partir da linha de base até a semana 12 para ambos os grupos de tratamento foram resumidas com o uso do número de observações disponíveis (n), média, DP, mediana, faixa e intervalo de confiança de 95% da alteração média a partir da linha de base. Os dados categóricos foram resumidos para cada grupo de tratamento com o uso de contagens e porcentagens. Quaisquer dados omissos do paciente foram imputados com o uso da observação mais recente. Outras modalidades
[00108] Entende-se que embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com a descrição detalhada da mesma, a descrição acima tem a intenção de ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definida pelo escopo das reivindicações em anexo. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações a seguir.
Claims (11)
1. Método de tratamento de hidradenite supurativa em um indivíduo humano que tem lesões associadas à hidradenite supurativa, sendo o método caracterizado por compreender a etapa de administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade de um anticorpo anti-IL-1α eficaz para tratar um sintoma de hidradenite supurativa no indivíduo.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o anticorpo anti-IL-1α ser um anticorpo monoclonal.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o anticorpo monoclonal ser uma IgG1.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o anticorpo monoclonal ser MABp1.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o escore HiSCR do indivíduo ser aprimorado após a administração da composição farmacêutica.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o tamanho mediano das lesões de hidradenite supurativa do indivíduo ser reduzido após a administração da composição farmacêutica.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a dor do indivíduo associada às lesões de hidradenite supurativa do indivíduo ser reduzida após a administração da composição farmacêutica.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o tempo do indivíduo até novas lesões de hidradenite supurativa ser aumentado após a administração da composição farmacêutica.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a hidradenite supurativa no indivíduo humano não ter sido resolvida após o tratamento com inibidores do fator de necrose tumoral alfa.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender adicionalmente a etapa de administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um anticorpo anti-S. aureus.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o anticorpo anti-S. aureus compreender um parátopo da região Fab que se liga especificamente à proteína A de S. aureus (SpA) e uma região Fc que não se liga especificamente à SpA.
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