KR20240004760A - 항-baffr 항체를 사용한 루푸스 신염의 치료 - Google Patents

Abstract

본 개시내용은 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편, 예를 들어, 이아날루맙을 사용하여 루푸스 신염(LN)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에는 LN 환자를 치료하기 위한 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편, 예를 들어, 이아날루맙뿐만 아니라 개시된 용도 및 방법에서 사용하기 위한 약제, 투약 양생법, 약제학적 제형, 투여형 및 키트도 개시된다.

Description

항-BAFFR 항체를 사용한 루푸스 신염의 치료

서열 목록

본 출원에는 ASCII 형식으로 전자 제출되었고 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 서열 목록이 포함된다. 2022년 4월 28일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 PAT058081_SL.txt로 명명되며, 14000바이트 크기이다.

기술분야

본 개시내용은 일반적으로 이아날루맙과 같은 BAFFR(BAFF 수용체)에 대한 항체를 사용하여 루푸스 신염(LN)을 치료하는 치료 및 방법에 관한 것이다.

LN은 신장(kidney)의 염증을 나타내며 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 장기-특이적 질환 징후 중 하나이다(Lupus 14(1):19-24). LN은 자가-항체 생산 및 다른 구별되는 면역학적 비정상을 특징으로 하는 만성 염증성 질환이다(Gurevitz et al. (2013) Consult Pharm 28: 110-21). 이는 예후 및 치료적 결과와의 개선된 상관관계로 인해 신장 생검 해석을 위한 표준이 된 국제 신장 학회/신장 병리 학회(ISN/RPS) 분류 시스템에 의해 조직학적으로 6개의 클래스로 분류된다. (Weening et al. (2004) J Am Soc Nephrol.15(2):241-50; Markowitz et al. (2007) Kidney Int;71(6):491-5). LN에서의 면역 복합체 형성은 전신 자가면역(autoimmunity)의 결과이며 질환의 특징이다(Waldman (2005) Lupus 14(1):19-24; Nowling (2011) Arthritis Res Ther. 13(6):250). 일단 형성되면, 면역 복합체는 보체를 활성화하고, 이는 신장 세포를 손상시켜 혈관사이 LN(클래스 I, II), 내피-증식성 LN(클래스 III, IV), 또는 신장(nephrotic) 증후군(클래스 V)을 야기할 수 있다.

LN의 발병기전은 복잡하며 선천성 및 적응 면역계 둘 모두, 다양한 사이토카인 및 조직, 그리고 면역 세포가 관여된다. 신장-내 염증은 국소 사이토카인 및 케모카인 생산을 통해 및 사구체 및 간질 내로 유인되는, 선천성 면역계의 세포, 예컨대 호중구에 의해 유지된다. 개별 사이토카인의 차단에 의한 전-염증성 사이토카인의 국소 방출의 표적화는 전신 면역억제를 증가시키지 않고 자가면역의 치료 효능을 향상시킬 수 있다. (Allam (2008) Curr Opin Rheumatol; 20(5):538-44; Yu et al. (2017) Nat Rev Nephrol;13(8):483-95).

몇몇 자가면역 질환에 대한 치료에서의 최근의 진보에도 불구하고, LN에 대한 적절한 치료는 여전히 존재하지 않는다. 이는 22%의 LN 환자가 15 년 내에 ESRD로 진행하며, 여전히 이환률 및 사망률의 주요 원인이다(Faurschou et al. (2010) Arthritis Care & Research 62(6):873-80; Tektonidou et al. (2016) Arthritis Rheumatol. 68(6):1432-41). 현재 LN에 대해 특이적인 FDA-승인 요법은 존재하지 않는다. 현재의 치료는 비특이적이며, 일반적인 면역억제와 함께 진행의 저하를 목표로 한다. 신장 반응률은 여전히 최적이 아니어서, LN을 갖는 환자의 치료에서 지속적으로 높은 충족되지 못한 필요성을 강조한다.

루푸스 신염의 스크리닝, 치료 및 관리를 위한 미국 류마티스 학회(ACR) 가이드라인이 2012년에 공개되었고, 국제적으로 인식되어 있다(Hahn et al. (2012) Arthritis Care Res (Hoboken); 64:797-808]. 공동 유럽 류마티스 학회/유럽 신장 학회-유럽 투석 및 이식 학회(EULAR/ERA-EDTA) 가이드라인은 같은 해에 발행되었다(Bertsias et al. (2012) Ann Rheum Dis. 71:1771-82). 이러한 가이드라인에서 권장되는 치료의 일반적 동의가 존재하지만, 이러한 의약은 LN 적응증에 대한 US 또는 유럽 규제 당국의 승인을 받지 못했다. LN 환자가 몇몇 보조 의약, 예컨대 하이드록시클로로퀸(HCQ), 지질-저하 스타틴 및 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 억제제(ACE/ARB 억제제)를 제공받는 것이 권장된다. 증상적 징후가 나타나는 경우, 스테로이드가 클래스 I 최소 변화 LN 질환에 대한 치료의 주류이다. ACR 가이드라인은 클래스 II LN에 대한 추가 면역억제를 권장하지 않는다. EULAR/ERA-EDTA 가이드라인은 단독으로 또는 단백뇨 및 혈뇨의 경우 아자티오프린과의 조합으로 저용량 내지 중등도 용량의 경구 글루코코르티코이드를 권장한다.

가이드라인은 클래스 III 및 IV LN에 대한 요법에 있어서 이의 권장사항이 균일하며 일련의 유도상 및 유지상이 포함된다. 클래스 III 또는 IV 증식성 사구체신염을 갖는 환자에 있어서, ACR 가이드라인은 i.v. 메틸프레드니솔론의 최초 펄스를 포함하거나 포함하지 않는 i.v. 사이클로포스파미드(CYC) 또는 미코페놀레이트 모페틸(MMF)을 이용한 유도 요법에 동의한다. 현재의 유도 양생법을 이용하여, 60% 미만의 클래스 III 내지 V 환자가 완전 반응을 달성한다(Appel et al. (2009) J Am Soc Nephrol. 20: 1103-1112). 현재의 표준-케어(SoC)로 완전 신장 반응(CRR)을 획득하는 자들 중, 환자의 거의 절반이 재발하였다. 이러한 환자에서의 재발율은 100 환자 년(patent-year) 당 5 내지 15였다(Grootscholtenet al. (2006) Nephrol Dial Transplant 21:1465-1469).

클래스 V 루푸스 신염을 갖는 환자는 전형적으로 항단백뇨 및 항고혈압 의약으로 치료받으며 지속적 신장 단백뇨의 존재에 따라 요구되는 경우 코르티코스테로이드 및 면역억제 요법을 제공받을 수 있다.

몇몇 조직학적 특징이 치료 결정 및 예후에 영향을 미친다. 예를 들어, 높은 "활성"(A) 병소를 갖는 환자는 전형적으로 면역억제로 치료받는 반면, "만성"(C) 병소를 갖는 환자는 더 불량한 반응 예후로 인해 면역억제 요법을 제공받지 않을 수 있다(Hiramatsu et al. (2008) Rheumatology (Oxford) 47:702-07].

현재의 SoC를 이용한 LN의 의학적 치료는 환자의 약 절반에서만 만족스러운 신장 반응을 달성하며, 안전성과 관련하여 유의한 부담을 수반한다. 현재의 유도 및 유지 요법에 대한 비-반응자는 최악의 결과를 갖는다. 클래스 IV LN을 갖는 환자 중, 약 40%가 15세에 ESRD이 발생한다(Tektonidou et al. (2016) Arthritis Rheumatol. 68(6):1432-41). 따라서, SoC 치료의 공격적인 성질에도 불구하고, 최대 40%의 환자만이 1 년 후 CRR을 달성한다(Rovin et al. (2014) Am J Kidney Dis. 63(4):677-90). 또한, 현재의 LN 치료 양생법은 글루코코르티코이드 및 연장된 면역억제로부터의 상당한 부작용을 갖는다(Schwartz et al. (2014) Curr Opin Rheumatol. 26:502-09). 면역억제된 LN 환자는 심각한 감염이 발달할 유의한 위험에 처한다. 다인종 메디케이드(Medicaid) 코호트에서, 심각한 감염의 발생률은 SLE 환자에서보다 LN 환자에서 2 배 초과로 더 높다(Feldman et al. (2015) Arthritis Rheumatol. 67:1577-85).

질병의 중증도 및 승인된 요법의 결여를 고려해 볼 때, LN의 치료를 위한 안전하고 효과적인 장기 요법(즉, 독립 또는 부가 요법)에 대한 고도의 충족되지 못한 의학적 필요성이 존재한다.

BAFFR에 대한 항체는 예를 들어, WO 2010/007082로부터 알려져 있으며, SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체를 포함한다. 항체 MOR6654는 이러한 항체 중 하나(IgG1 카파)이다. 이는 SEQ ID NO: 9의 중쇄 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 10의 경쇄 아미노산 서열을 갖는다. 이 항체는 바람직하게는 푸코실-트랜스퍼라제가 결여된 숙주 세포에서 SEQ ID NO: 14 및 15로부터 발현되어, 향상된 ADCC를 갖는 기능적 비-푸코실화된 항-BAFFR 항체를 제공할 수 있다. 이 항체는 이하 MOR6654B 또는 VAY736, 또는 국제 비독점적 명칭인 이아날루맙으로 지칭된다.

자가면역 질환에서 B 세포 고갈 요법의 이점은 잘 확립되어 있으며, 주로 CD20-표적화된 고갈에 대한 경험을 통해 입증되었다(Schioppo and Ingegnoli 2017). 자가면역 질환 환자에서 항-CD20 mAb 리툭시맙을 이용한 임상 시험으로부터의 증거는 B-세포가 보다 완전히 고갈될수록 우수한 임상 반응을 달성한다는 것을 나타냈으며, 고갈-후 B 세포의 복귀는 종종 질환 발적과 동시에 발생한다(Vital 2011).

류마티스 관절염, 쇼그렌병, SLE를 포함한 다수의 자가면역 질환은 BAFF-구동된 B 세포 과활성으로부터 야기된다고 가정된다(Perosa 2010). 그러나 정도는 다양하지만 이러한 질환은 리툭시맙과 같은 항-CD20 표적화된 B 세포 고갈제를 이용한 치료에 저항하며, 이는 B 세포의 보다 효과적인 표적화가 필요함을 시사한다.

이아날루맙은, 인간 BAFF-R을 표적화하고 BAFF-R에 대한 BAFF의 결합을 경쟁적으로 억제하여 B세포에서 BAFF-R 매개 신호전달을 차단하도록 설계된 인간 IgG1/κ mAb이다. 또한, 이아날루맙은 항체-의존적 세포독성(ADCC)에 의해 생체 내 순환으로부터 B 세포를 효과적으로 제거한다.

B 세포 고갈 요법에 대한 치료적 반응은 상이한 질환 간에 그리고 주어진 질환 범주 내의 개체에 따라 상당히 다르며, 이는 B 세포의 보다 효과적인 표적화가 필요함을 시사한다. 향상된 ADCC에 의해 B 세포를 고갈시키는 동시에 BAFF를 통해 B 세포 과활성을 억제하는 이아날루맙의 이중 작용 메커니즘의 사용:BAFF-R 신호전달 차단은 단독요법으로서 사용되는 이러한 메커니즘 중 어느 하나에 의해 수득된 것보다 임상 효능을 상승시키는 보완적 또는 상승작용적 효과를 달성할 가능성을 제공한다.

본 발명자들은 이제 이아날라우맙과 같은 항-BAFFR 항체를 사용하여 안전하고 효과적이며 환자에게 지속적인 반응을 제공하는 LN 환자를 위한 신규한 치료를 고안하였다. 중요하게는, LN에 대한 현재의 SoC 치료는 강력한 면역억제 효과를 가지므로, 임의의 부가 요법은 바람직한 위험/이익 프로파일을 유지해야 한다. 따라서, 이러한 신규 치료는 LN에 대해 안전하고, 지속적인, 효과적인 요법(특히 부가 요법)에 대해 임상의 및 환자의 오랜 요구를 충족시킨다. B 세포를 직접 고갈시키고 B 세포 과활성도 억제하는 이아날루맙의 이중 작용 메커니즘은 이러한 메커니즘 중 어느 하나 단독에 의해 수득된 것보다 임상 효능을 상승시키는 효과를 달성할 가능성을 제공한다.

본원에 개시된 바와 같은 이아날라우맙과 같은 항-BAFFR 항체를 사용하는 LN 환자에 대한 치료는 완전 신장 반응(CRR)(90 ml/분/1.73 m2 이상의 추정 사구체 여과율(eGFR) 또는 기준선의 85% 이상, 그리고 0.5 미만의 24-시간 UPCR로서 정의됨)을 달성하는 효과적인 치료이다.

본원에 개시된 바와 같은 이아날라우맙과 같은 항-BAFFR 항체를 사용한 LN 환자에 대한 치료는 완전 신장 반응(CRR) 또는 부분 신장 반응(PRR) 중 어느 하나로서의 달성으로서 정의되는 안정한 전체 신장 반응(ORR)을 달성하는 효과적인 치료이다.

본원에 개시된 바와 같은 이아날라우맙과 같은 항-BAFFR 항체를 사용한 LN 환자에 대한 치료는 만성 병 요법의 기능적 평가(FACIT) 피로 점수(FACIT-피로 점수)의 개선을 달성하는 효과적인 치료이다.

본원에 개시된 바와 같은 이아날라우맙과 같은 항-BAFFR 항체를 사용한 LN 환자에 대한 치료는 투약 간격에 걸쳐 중등도 또는 중증 질환 발적(지속적인 BAFF-R 차단 대 부분적 BAFF-R 차단을 제공함)의 감소를 보여주는 효과적인 치료이다. 이러한 감소는 중등도 및 중증 발적에 중점을 두고 발적이 부재한 상태로 남아 있는 대상체의 비율, 사건 발생률(연간 비율)의 감소 및 발적까지의 시간을 살펴봄으로써 발적을 평가하는 것이다. 중등도 또는 중증 발적은 가장 일반적으로 세포독성제 및/또는 코르티코스테로이드를 이용한 요법의 일부 증가를 수반할 BILAG 점수(각각 1개의 새로운 카테고리 A 또는 2개의 새로운 카테고리 B 항목)를 사용하여 질환 활성의 임상적으로 의미 있는 증가로서 정의된다.

본원에 개시된 바와 같은 이아날라우맙과 같은 항-BAFFR 항체를 사용한 LN 환자에 대한 치료는 루푸스 저 질환 활성 상태(LLDAS)를 달성하는 효과적인 치료다.

본원에 개시된 바와 같은 이아날라우맙과 같은 항-BAFFR 항체를 사용한 LN 환자에 대한 치료는 0.5 미만의 UPCR (소변 단백질 대 크레아티닌 비)(UPCR) 또는 기준선으로부터 50% 이상의 감소의 발생을 달성하는 효과적인 치료이다.

일 구현예에서, 항-BAFFR 항체가 제공되고, 상기 항체는 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 VL 도메인을 포함하며, 상기 항체는 이를 필요로 하는 대상체에게 약 50 mg 내지 약 300 mg의 용량으로서 투여될 것이다.

바람직한 구현예에서, VAY736(이아날루맙)으로 표시된 항-BAFFR이 제공된다. 구체적으로, VAY736(이아날루맙)은 SEQ ID NO: 9의 중쇄 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 10의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고, 상기 항체는 이를 필요로 하는 대상체에게 약 50 mg 내지 약 300 mg의 용량으로서 투여될 것이다.

일 구현예에서, 투여 경로는 본원에 기재된 구현예에 따른 항체의 피하 또는 정맥내, 또는 피하 또는 정맥내의 조합이다.

(예를 들어 몇 주 동안 매주[예를 들어 1 내지 5주, 예를 들어 0, 1, 2, 3 및/또는 4 주차에서의 투약] 또는 몇 주 동안 격주(예를 들어 2 내지 8주, 예를 들어 0, 2, 4 및/또는 6 주째에 투약))의 로딩 양생법에 이은 유지 양생법, 예를 들어 매달의 유지 양생법이 일부 환자에게 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 항-BAFFR 항체에 적절한 양생법은 몇 주 동안 매주 또는 격주[예를 들어 1 내지 5주, 예를 들어 0, 1, 2, 3 및/또는 4 주차에서의 투약]의 양생법에 이은 매달의 유지 양생법일 수 있다.

다른 예에서, 이아날루맙에 대한 적절한 양생법은 월별 양생법이다.

일부 구현예에서, 이아날루맙과 같은 항-BAFFR 항체는 s.c. 전달되는 300 mg의 초기 용량으로 환자에게 투여될 수 있으며, 용량은 이후 필요한 경우 의사의 결정에 따라 조정될 수 있다.

일 구현예에서, 이아날루맙과 같은 항-BAFFR 항체는 네(4) 주마다(q4w) s.c.로 약 300 mg의 용량으로 투여된다.

일 구현예에서, 이아날루맙과 같은 항-BAFFR 항체는 열두(12) 주마다(q12w) s.c.로 약 300 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 특정 구현예에서, 150 mg 이아날루맙의 2 단위 용량을 포함하는 용량이 네(4) 주마다(q4w) s.c. 투여된다.

이아날루맙은 약 50 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 또는 약 300 mg의 단위 용량으로 피하 주사에 의해 투여되는, 예를 들어, 약 50 mg 내지 500 mg, 예를 들어, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 예를 들어, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 또는 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 300 mg의 투약으로 분기별로, 매달, 매주, 또는 격주로 피하 투여될 수 있다.

이아날루맙은 약 50 mg 내지 약 300 mg, 바람직하게는 약 300 mg의 용량으로 격주로 또는 매달 피하 주사에 의해 투여될 수 있다.

본원에서 정의되는 바와 같이, "단위 용량"은 약 50 mg 내지 500 mg, 예를 들어, 약 150 mg 내지 약 400 mg, 예를 들어, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 또는 예를 들어, 약 200 mg 내지 약 300 mg에 포함될 수 있는 s.c. 용량을 지칭한다. 예를 들어, 단위 S.C. 용량은 약 50 mg, 약 150 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg이다.

일 구현예에서, 본 발명은 LN을 갖는 환자에게 치료당 약 50 mg 내지 약 500 mg 범위, 바람직하게는 50 mg 내지 300 mg 범위, 바람직하게는 100 mg 내지 300 mg 범위, 바람직하게는 치료당 150 mg 내지 300 mg의 이아날루맙을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 환자는 치료당 50 mg 내지 300 mg을 제공받는다. 일 구현예에서, 환자는 치료당 150 mg 내지 300 mg을 제공받는다. 일 구현예에서, 환자는 치료당 20 mg, 30 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 250 mg, 275 mg, 또는 300 mg을 제공받는다. 일 구현예에서, LN을 갖는 환자는 각각의 치료를 2 주마다, 3 주마다, 매달(4 주마다), 6 주마다, 격월로(2 개월마다), 9 주마다, 또는 분기별로(3 개월마다) 제공받는다. 일 구현예에서, 환자는 각각의 치료를 3 주마다 제공받는다. 일 구현예에서, 환자는 각각의 치료를 4 주마다 제공받는다.

안전성 우려가 높아지면, 용량은 바람직하게는 투약 간격을 증가시킴으로써, 바람직하게는 투약 간격을 2 배 또는 3 배로 늘림으로써 하향 적정(down-titrate)될 수 있다. 예를 들어 매달 또는 3 주마다 300 mg의 양생법은 각각 2 개월마다 또는 6 주마다 2 배가 될 수 있거나, 또는 각각 3 개월마다 또는 9 주마다 3 배가 될 수 있다.

일부 구현예에서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 하나 이상의 추가적인 제제와 조합하여 투여될 것이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 추가적인 제제는 LN의 치료를 위한 표준-케어(SoC) 요법을 포함한다.

다른 양태에서, 본 개시내용은 LN의 치료 방법에 사용될 수 있는 항-BAFFR 항체(예를 들어, 이아날루맙) 및 이의 결합 단편에 대한 새로운 투약 양생법을 제공한다.

일부 구현예에서, 이아날루맙과 같은 항-BAFFR 항체는 이아날루맙에 대해 바이오시밀러이거나 이와 상호교환 가능한 것으로 입증된 항체를 지칭할 수 있다. 이러한 항체는 본원에 개시된 바와 같이, 이아날루맙 투여를 지칭하는 구현예에 따라 투여될 수 있다.

본 명세서를 해석의 목적을 위해 하기 정의가 적용될 것이며, 적절할 때마다, 단수로 사용된 용어는 복수도 포함할 것이고, 그 반대도 가능할 것이다.

용어 "포함하는(comprising)"은 "이루어진"뿐만 아니라 "포함하는(including)"을 포괄하고, 예를 들어 X를 "포함하는" 조성물은 X만으로 이루어질 수 있거나, 추가의 어떤 것을 포함할 수 있다(예를 들어 X + Y).

달리 구체적으로 기재되거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 본원에 사용된 바와 같이, 수치와 관련하여 용어 "약"은 당해 분야에서 일반 공차 내에, 예를 들어 평균의 2개의 표준 편차 내에 있는 것으로 이해된다. 따라서, "약"은 기재된 값의 ± 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.1%, 0.05%, 또는 0.01%, 바람직하게는 기재된 값의 ± 10% 내일 수 있다. 수치 범위 또는 숫자 목록의 앞에 사용될 때, 용어 "약"은 일련의 각 숫자에 적용되고, 예를 들어 "약 1 내지 5"라는 어구는 "약 1 내지 약 5"로 해석되어야 하거나, 예를 들어 "약 1, 2, 3, 4"라는 어구는 "약 1, 약 2, 약 3, 약 4 등"으로 해석되어야 한다.

"실질적으로"라는 단어는 "완전히"를 배제하지 않고, 예를 들어 Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요한 경우, "실질적으로"라는 단어는 본 개시내용의 정의로부터 생략될 수 있다.

본원에서 지칭되는 바와 같은 용어 "항체"는 전체 항체 및 이의 임의의 항원 결합 단편(즉, "항원-결합 부분") 또는 단쇄를 포함한다. 자연발생 "항체"는 이황화 결합에 의해 상호-연결된 적어도 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 아이소타입에 따라 3개 또는 4개의 도메인, CH1, CH2, CH3 및 CH4로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(CDR: complementarity determining region)으로 불리는 초가변성 영역들로 추가로 세분될 수 있으며, 프레임워크 영역(FR: framework region)으로 불리는 더 보존된 영역들이 산재되어 있다. 각각의 VH 및 VL은 다음 순서로 아미노 말단으로부터 카르복시 말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 효과기 세포) 및 전형적인 보체계의 첫 번째 구성요소(Clq)를 포함하는, 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은, 항체의 "항원 결합 부분"(또는 간단히 "항원 부분")이라는 용어는 항원(예를 들어, BAFFR의 부분)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 전장 또는 1개 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 용어 항체의 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편(Ward et al., 1989 Nature 341:544-546); 및 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다.

더욱이, Fv 단편의 2개의 도메인인 VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여 이들을 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 쇄(단쇄 Fv(scFv)로서 알려져 있음)로서 만들어질 수 있게 하는 합성 링커에 의해 접합될 수 있다(예를 들어, 문헌[Bird et al., 1988 Science 242:423-426]; 및 [Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883] 참고). 이러한 단쇄 항체는 또한 항체의 "항원 결합 영역"이라는 용어 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 당업자에게 알려진 종래의 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 온전한 항체에서와 동일한 방식으로 효용을 위해 스크리닝된다.

용어 "BAFFR"는 B 세포 활성화 인자 수용체 단백질을 지칭한다. BAFFR은 TNF 수용체 슈퍼패밀리 구성원 13C(TNFRSF13C)로도 알려져 있다. 인간 및 뮤린 아미노산 및 핵산 서열은 GenBank, UniProt 및 Swiss-Prot와 같은 공개 데이터베이스에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 인간 BAFFR의 아미노산 서열은 UniProt/Swiss-Prot 수탁번호 Q96RJ3으로서 찾을 수 있고, 인간 BAFFR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열은 수탁번호 NM_052945.4에서 찾을 수 있다. 이는 주로 B 림프구와 T 세포의 하위집합에서 발현된다.

본원에서 사용되는 바와 같은 "단리된 항체"는 항원 특이성이 상이한 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭하며, 예를 들어, 인간 BAFFR에 특이적으로 결합하는 단리된 항체에는 BAFFR 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다. 그러나, BAFFR에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 다른 종으로부터의 BAFFR 분자에 대해 교차반응성을 가질 수 있다. 또한, 단리된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "단클론 항체" 또는 "단클론 항체 조성물"은 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제(preparation)를 지칭한다. 단클론 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 프레임워크 영역 및 CDR 영역 둘 모두가 인간 기원 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 더욱이, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 불변 영역도 이러한 인간 서열, 예컨대 인간 생식계열 서열, 또는 인간 생식계열 서열의 돌연변이된 버전, 또는 예를 들어, 문헌[Knappik, et al. (2000. J Mol Biol 296, 57-86)]에 기재된 바와 같은 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래된 컨센서스 프레임워크 서열을 함유하는 항체로부터 유래된다.

주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌[Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD]("Kabat" 넘버링 체계), 문헌[Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948]("Chothia" 넘버링 체계) 및 ImMunoGenTics(IMGT) 넘버링(문헌[Lefranc, M.-P., The Immunologist, 7, 132-136 (1999)]; 문헌[Lefranc, M.-P. et al., Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77 (2003)]("IMGT" 넘버링 체계)에 기재된 것들을 포함한, 다수의 잘-알려진 체계 중 임의의 것을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 고전적인 형식의 경우, Kabat 하에서, 중쇄 가변 도메인(VH) 내의 CDR 아미노산 잔기는 31 내지 35(HCDR1), 50 내지 65(HCDR2), 및 95 내지 102(HCDR3)로 넘버링되고, 경쇄 가변 도메인(VL) 내의 CDR 아미노산 잔기는 24 내지 34(LCDR1), 50 내지 56(LCDR2), 및 89 내지 97(LCDR3)로 넘버링된다. Chothia 하에서, VH 내의 CDR 아미노산은 26 내지 32(HCDR1), 52 내지 56(HCDR2), 및 95 내지 102(HCDR3)로 넘버링되고; VL 내의 아미노산 잔기는 26 내지 32(LCDR1), 50 내지 52(LCDR2), 및 91 내지 96(LCDR3)으로 넘버링된다. Kabat 및 Chothia 둘 모두의 CDR 정의의 조합에 의하면, CDR은 인간 VH 내의 아미노산 잔기 26 내지 35(HCDR1), 50 내지 65(HCDR2), 및 95 내지 102(HCDR3) 및 인간 VL 내의 아미노산 잔기 24 내지 34(LCDR1), 50 내지 56(LCDR2), 및 89 내지 97(LCDR3)로 이루어진다. IMGT 하에서, VH 내의 CDR 아미노산 잔기는 대략 26 내지 35(CDR1), 51 내지 57(CDR2), 및 93 내지 102(CDR3)로 넘버링되고, VL 내의 CDR 아미노산 잔기는 대략 27 내지 32(CDR1), 50 내지 52(CDR2), 및 89 내지 97(CDR3)로 넘버링 된다("Kabat"에 따른 넘버링). IMGT 하에서, 항체의 CDR 영역은 IMGT/DomainGap Align 프로그램을 사용하여 결정될 수 있다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 상보성 결정 영역("CDR")은 상기 언급된 체계 중 임의의 것에 따라 정의된다.

본 발명의 인간 항체는 인간 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 유발에 의해 또는 생체 내 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 또 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 이식된 항체는 포함하는 것으로 의도되지 않는다.

용어 "인간 단클론 항체"는 프레임워크 영역 및 CDR 영역 둘 모두가 인간 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 단일의 결합 특이성을 나타내는 항체를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성, 또는 단리된 모든 인간 항체, 예컨대 인간 면역글로불린 유전자 또는 이로부터 제조된 하이브리도마에 대해 유전자이식 또는 염색체이식 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체, 인간 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포, 예를 들어 트랜스펙토마(transfectoma)로부터 단리된 항체, 재조합, 조합(combinatorial) 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 및 인간 면역글로불린 유전자, 서열의 전부 또는 일부를 다른 DNA 서열로 스플라이싱하는 것을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성, 또는 단리된 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는 프레임워크 영역 및 CDR 영역이 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는다. 그러나 특정 구현예에서 이러한 재조합 인간 항체는 시험관 내 돌연변이 유발(또는, 인간 Ig 서열에 대한 동물 유전자이식이 사용될 때, 생체 내 체세포 돌연변이 유발)을 거칠 수 있고, 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만, 생체 내 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.

본원에서 사용되는 "아이소타입"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 제공되는 항체 클래스(예를 들어, IgM, IgA, IgD, IgE, 및 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4와 같은 IgG)를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편"은 BAFFR 결합 도메인을 포함하는 항체, 또는 이의 결합 단편을 지칭한다. BAFFR에 대한 항체(또는 이의 결합 단편)의 결합은 BAFF에 대한 BAFFR의 결합을 억제하고, 이에 의해 BAFF/BAFFR 복합체의 형성을 감소시키고/시키거나 BAFFR의 활성화를 감소시킨다. 적합하게는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 BAFF/BAFFR 복합체의 형성을 감소시키고/시키거나 BAFFR의 활성화를 적합한 대조군(예를 들어, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편이 존재하지 않는 샘플)과 비교하여, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 이상 감소시킬 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합은 미리 형성된 BAFF/BAFFR 복합체를 해리시킬 수 있다. 적합한 구현예에서, 항체 또는 이의 결합 단편은 미리 형성된 BAFF/BAFFR 복합체의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 이상을 해리시킬 수 있다. 이전과 같이, 이 특성은 적합한 대조군(예를 들어, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편이 존재하지 않는 샘플)과 비교될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한"이라는 어구는 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 비례하여, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "약제학적 조합물(combination)"은 하나 초과의 활성 성분의 사용 또는 혼합 또는 조합으로부터 생성되는 산물을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 약제학적 조합물은 활성 성분의 고정형 조합물 및 비고정형 조합물 둘 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에서 사용되는 용어 "공동 투여" 또는 "조합 투여" 등은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 선택된 조합 상대와 함께 이를 필요로 하는 단일 대상체(예컨대, 환자 또는 대상체)에게 투여하는 것을 포괄하고자 한 것이며, 화합물이 반드시 동일 투여 경로에 의해 그리고/또는 동시에 투여되지는 않는 치료 양생법을 포함하고자 한 것이다.

용어 "약제학적 조성물"은 온혈 동물에 영향을 미치는 특정 질환 또는 질병을 예방하거나 치료하기 위해 온혈 동물, 예를 들어 포유류 또는 인간에게 투여될 적어도 하나의 활성 성분 또는 치료제를 함유하는 혼합물(예를 들어, 용액 또는 에멀젼)을 지칭하는 것으로 본원에서 정의된다.

본 개시내용의 화합물의 "치료적 유효량"이라는 용어는 대상체(대상체 환자)의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 도출하거나, 증상을 완화시키거나, 질병을 경감시키거나, 질환 진행을 늦추거나 지연시키거나, 질환의 예방 등을 할 본 개시내용의 화합물의 양을 지칭한다. 화합물, 약제학적 조성물, 또는 이의 조합의 치료적 유효 투여량은 환자의 종, 체중, 연령, 성별 및 개별 질병, 치료될 장애 또는 질환 또는 이의 중증도에 좌우된다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의, 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방하거나, 치료하거나, 억제하는 데 필요한 활성 성분 각각의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.

어구 "치료적 양생법"은 질병을 치료하는 데 사용되는 양생법, 예를 들어, LN의 치료 동안에 사용되는 투약 프로토콜을 의미한다. 치료적 양생법은 유도 양생법 및 유지 양생법을 포함할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "투약"은 치료적 목적(예를 들어, LN의 치료)을 달성하기 위한 물질(예를 들어, 항-BAFFR 항체)의 투여를 지칭한다.

투여량 빈도는 사용된 화합물 및 치료 또는 예방될 특정 질병에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 효과적인 요법을 제공하기에 충분한 최소 투여량의 사용이 바람직하다. 일반적으로 환자는 치료 또는 예방되는 질병에 적합한 검정을 사용하여 치료적 효과에 대해 모니터링될 수 있으며, 이는 당업자에게 친숙할 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같은, 일체의 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 산화방지제, 보존제(예를 들어, 항균제, 항진균제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정제, 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제, 감미제, 착향제, 염료 등 및 이의 조합을 포함한다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참고). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성이 아닌 한, 이를 치료적 또는 약제학적 조성물에서 사용하는 것이 고려된다.

본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 일반적으로, 동물은 포유류이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류(예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 구현예에서, 대상체는 영장류이다. 바람직한 구현예에서, 대상체는 인간이다. 인간을 지칭하는 경우, 용어 "대상체"는 "환자"와 상호교환적으로 사용된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체가 생물학적으로, 의학적으로, 또는 삶의 질에 있어서 어떠한 치료로부터 이익을 얻을 경우, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 하는" 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "환자 집단"은 환자군을 의미하는 것으로 사용된다.

용어 "포함하는"은 "이루어진"뿐만 아니라 "포함하는"을 포괄하고, 예를 들어 X를 "포함하는" 조성물은 X만으로 이루어질 수 있거나, 추가의 어떤 것을 포함할 수 있다(예를 들어 X + Y).

AUC0-t는 시간 0부터 시간 't'(t는 투여 후의 정의된 시점)까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적을 표시한다[질량 x 시간 / 부피].

AUCtx-ty는 시간 'x'부터 시간 'y'('시간 x'와 '시간 y'는 투여 후의 정의된 시점)까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적을 나타낸다.

Cmax는 약물 투여 후 관찰된 최대 혈장 농도이다[질량 / 부피].

Cmin은 약물 투여 후 관찰된 최소 혈장 농도이다.

Ctrough는 투약 간격의 시작 직전 또는 이의 끝에서 관찰된 혈장 농도이다.

Tmax는 약물 투여 후 최대 농도에 도달하는 시간이다[시간].

ss(아래 첨자)는 매개변수가 정상 상태에서 정의됨을 나타낸다.

어구 "투여하기 위한 수단"은 환자에게 약물을 전신 투여하기 위한 임의의 사용 가능한 도구를 나타내는 데 사용되고, 사전-충전된 주사기, 바이알 및 주사기, 주사 펜, 자동주사장치, i.v. 드립 및 백, 펌프, 패치 펌프 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이러한 물품을 이용해, 환자가 약물을 자가 투여(즉, 자신을 위해 약물을 투여)할 수 있거나, 의사가 약물을 투여할 수 있다.

용어 "치료" 또는 "치료하다"는 본원에서 대상체가 특정 질환(예를 들어, LN), 질환(예를 들어, LN)과 연관된 증상, 또는 질환(예를 들어, LN)의 발달에 대한 소인(적용 가능한 경우)을 가지는 경우에, 그 목적이 질환을 치유하거나(적용 가능한 경우), 이의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 하나 이상의 증상을 경감시키거나 완화하거나, 질환을 개선하거나, 질환의 임의의 연관된 증상 또는 질환의 발달에 대한 소인을 감소시키거나 개선하려는 경우에, 대상체 또는 대상체로부터의 단리된 조직 또는 세포주에 대한 본 개시내용에 따른 화합물(이아날루맙과 같은 항-BAFFR 항체)의 적용 또는 투여로 정의된다. 용어 "치료" 또는 "치료하다"는, 질환을 앓는 것으로 의심되는 환자뿐만 아니라 질환이 있거나 또는 질환 또는 의학적 질병을 앓고 있는 것으로 진단된 환자를 치료하는 것을 포함하고, 임상 재발의 억제를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "환자 집단"은 환자군을 의미하는 것으로 사용된다. 개시된 방법의 일부 구현예에서, 이아날루맙과 같은 항-BAFFR 항체는 LN 환자의 집단을 치료하는데 사용된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 환자와 관련하여 "선택하는" 및 "선택된"은, 소정의 기준을 갖는 특정 환자에 기반하여(이에 기인해서) 더 큰 환자군으로부터 특정 환자가 구체적으로 선택됨을 의미하기 위해 사용된다. 유사하게, "선택적으로 치료하는"은 특정 질환을 갖는 환자에게 치료를 제공하는 것을 지칭하며, 환자는 소정의 기준을 갖는 특정 환자에 기반하는 경우, 더 큰 환자군으로부터 구체적으로 선택된다. 유사하게, "선택적으로 투여하는"은, 소정의 기준을 갖는 특정 환자에 기반하여(이에 기인해서) 더 큰 환자군으로부터 구체적으로 선택된 환자에게 약물을 투여하는 것을 지칭한다. "선택하는", "선택적으로 치료하는" 및 "선택적으로 투여하는"이란, 환자에게 더 큰 군에서의 환자의 자격에만 기반하여 표준 치료 양생법이 전달되기보다는, 환자의 개인 병력(예를 들어, 치료적 개입 이력(prior), 예를 들어 생물학적 제제를 이용한 치료 이력), 생물학(예를 들어, 특정 유전자 마커) 및/또는 징후(예를 들어, 특정 진단 기준을 충족하지 않음)에 기초하여 개인화된 요법이 전달됨을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 치료 방법과 관련하여, 선택하는 것은 특정 기준을 갖는 환자의 우연한 치료를 지칭하지 않고, 오히려 특정 기준을 갖는 환자에 기반하여 환자에 치료를 시행하기 위한 의도적인 선택을 지칭한다. 따라서, 선택적 치료/투여는 특정 질환을 갖는 모든 환자에게 그들의 개인 병력, 질환의 징후 및/또는 생물학과 무관하게 특정 약물을 전달하는 표준 치료/투여와는 상이하다. 일부 구현예에서, 환자가 LN을 갖는 것에 기반하여 치료에 대해 선택된다.

일부 구현예에서, 환자는 LN, 예를 들어, ISN/RPS 클래스 III 또는 IV LN을 갖는 것에 기반하여 치료에 대해 선택된다. 일부 구현예에서, 환자는 활성 LN이 있다는 것에 기반하여 치료에 대해 선택된다. 일부 구현예에서, 환자는 사전에 표준-케어 LN 요법에 대한 부적절한 반응을 가졌던 것에 기반하여 치료에 대해 선택된다.

항-BAFFR 항체

BAFFR에 대한 항체("항-BAFFR 항체")는 예를 들어, WO 2010/007082로부터 알려져 있으며, SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체를 포함한다. 항체 MOR6654는 이러한 항체 중 하나(IgG1 카파)이다. 이는 SEQ ID NO: 9의 중쇄 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 10의 경쇄 아미노산 서열을 갖는다. 이 항체는 바람직하게는 푸코실-트랜스퍼라제가 결여된 숙주 세포, 예를 들어, 비활성 FUT8 유전자(예를 들어, FUT8-/-)를 갖는 포유동물 세포주에서 SEQ ID NO: 13 및 14로부터 발현되어, 향상된 ADCC를 갖는 기능적 비-푸코실화된 항-BAFFR 항체를 제공할 수 있다. 이 항체는 이하 MOR6654B 또는 VAY736, 또는 국제 비독점적 명칭인 이아날루맙으로 지칭된다. 비푸코실화 항체를 생산하는 대안적인 방법(way)은 당업계에 알려져 있다. 이아날루맙의 아미노산 서열은 이아날루맙 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 핵산 서열과 함께 표 1에 나타나 있다.

일부 구현예에서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 및 SEQ ID NO: 5의 서열을 갖는 3 개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 각각 SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 및 SEQ ID NO: 8의 서열을 갖는 3 개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 서열 SEQ ID NO: 1로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 SEQ ID NO: 2로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다. 보다 바람직한 구현예에서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 이아날루맙 또는 이의 결합 단편이다.

치료 방법 및 항-BAFFR 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 이아날루맙의 용도

개시된 항-BAFFR 항체 또는 항원-결합 단편(예를 들어, 이아날루맙)은 시험관 내, 생체 외에서 사용되거나, 약제학적 조성물 내에 통합되고 생체 내 투여되어 LN 환자(예를 들어, 인간 환자)를 치료할 수 있다.

LN은 예후 및 치료적 결과와의 개선된 상관관계로 인해 신장 생검 해석을 위한 표준이 된 국제 신장 학회/신장 병리 학회(ISN/RPS) 분류 시스템에 의해 조직학적으로 6개의 클래스로 분류된다(Weening et al., 2004; J Am Soc Nephrol;15(2):241-50; Markowitz et al., 2007 Kidney Int;71(6):491). 치료에는 낮은 단계의 질환에 대한 코르티코스테로이드를 이용한 관리에 이어 보다 중증 질환에 대한 보다 공격적인 면역억제 요법 및 궁극적으로 신장 이식이 포함된다.

클래스 I 및 II LN은 LN을 갖는 환자의 대략 10.2% 내지 25.7%에 존재하며 자가항원에 대한 항체의 결합에 의해 사구체간질 내에 형성되는 면역-복합체를 특징으로 한다(Wang et al., 2018 Arch Rheumatol;33(1):17-25). 클래스 I 최소 사구체간질 LN을 갖는 환자는 광학 현미경에 의해 정상 사구체(glomeruli)를 나타내지만, 사구체간질 면역 침적물을 면역형광에 의해 볼 수 있다. LN 클래스 I 및 II를 갖는 환자는 보통 LN의 다른 클래스에 비해 보다 선호되는 예후를 갖는다. 클래스 I 및 II LN은 보통 코르티코스테로이드로 관리된다(Yu et al., 2017 Nat Rev Nephrol;13(8):483-495).

클래스 III 및 IV LN은 LN 환자의 대략 39% 내지 71.9%에서 검출되며 사구체 모세관의 내피하 공간에서의 면역 복합체의 침적 결과이다(Wang et al., 2018 Arch Rheumatol;33(1):17-25). 두 클래스 모두 중증도 및 분포가 상이한 유사한 병소를 갖는 것으로 간주된다. 클래스 IV 미만성 LN은 모세관내 병소와 함께 사구체의 50% 초과의 관여에 기반하여 클래스 III과 구별된다. 클래스 III 및 IV LN을 갖는 환자는 글루코코르티코이드 및 면역억제제를 이용한 공격적 요법을 필요로 한다(Hahn et al. (2012) Arthritis Care Res 64:797-808).

막성 루푸스 신염으로도 알려진 클래스 V LN은 LN을 갖는 환자의 대략 12.1% 내지 20.3%에 존재하며 사구체의 상피하 구획에서의 면역 복합체의 침적을 특징으로 한다(Wang et al., 2018 Arch Rheumatol;33(1):17-25). 클래스 V LN은 III 또는 IV와 조합되는 경우, III 또는 IV와 동일한 방식으로 치료받아야 한다.

클래스 VI LN은 LN 환자의 1.3% 내지 4.7%를 나타내며 경화성 병소의 발생을 특징으로 하고 비가역적 사구체경화증을 야기한다(Wang et al., 2018 Arch Rheumatol;33(1):17-25). 클래스 VI LN을 이용하는, 신장 섬유증 및 경화증의 진행은 보통 사구체 여과율의 점진적 감퇴 및 궁극적으로 ESRD의 발생과 연관된다. 조직학적 클래스 VI(사구체의 90% 이상의 경화증)은 일반적으로 면역억제보다 신장 대체 요법을 위한 제제를 필요로 한다.

클래스 III 및 IV LN은 "A"(활성 병소), "C"(만성 병소) 및 "A/C"(활성 및 만성 병소)의 하위군을 갖는다. (Hahn et al. (2012)). LN의 병리적 분류 개정에 따르면, 클래스 IV의 분절 또는 전반적 세분으로의 분류("IV-S" 및 "IV-G")는 정보 재현성의 한계 및 약한 임상적 유의성으로 인해 제거되어야 한다. NIH LN 활성 및 만성도 스코어링 시스템의 새로 제안된 변형은 또한 "A", "C" 및 "A/C" 매개변수 대신 활성 및 만성 병소를 설명하기 위한 반정량적 접근 및 사구체간질 세포과다성 및 세포성, 섬유세포성 및 섬유성 반월체(crescents)에 대한 새로운 정의를 권장한다(Bajema et al (2018). Kidney International; 93(4):789-796).

일부 구현예에서, 개시된 방법, 용도, 키트 등을 사용하여 치료받을 LN 환자는 국제 신장 학회/신장 병리 학회(ISN/RPS) 클래스 III 또는 IV LN을 갖는다. 일부 구현예에서, 개시된 방법, 용도, 키트 등을 사용하여 치료받을 LN 환자는 클래스 V LN의 공존 특징을 포함하거나 포함하지 않는 ISN/RPS 클래스 III 또는 IV LN을 갖는다. 일부 구현예에서, 개시된 방법, 용도, 키트 등을 사용하여 치료받을 LN 환자는 ISN/RPS 클래스 III 또는 IV LN을 갖지만, 클래스 III(C), 클래스 IV-S(C) 또는 IV-G(C) LN은 갖지 않는다. 다른 구현예에서, 개시된 방법, 용도, 키트 등을 사용하여 치료받을 LN 환자는 ISN/RPS 클래스 III 또는 IV LN을 갖지만, 만성 클래스 III 또는 클래스 IV LN은 갖지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "클래스 V LN의 특징"은 ISN/RPS에 의해 제공된 바와 같은 클래스 V LN의 질환 양태(예를 들어, 조직학적, 병리적 등)를 지칭한다(예를 들어, 문헌[Weening et a. (2004) Kidney Int. 65:521-530 and Weening et a. (2004) J Am Soc Nephrol. 15:241-250] 참고).

개시된 방법, 키트 및 용도의 일부 구현예에서, 치료받을 LN 환자는 공존 클래스 V 특징을 포함하거나 포함하지 않고, 그 질환이 이전 SoC 치료(들)로 부적절하게 제어되는 활성 사구체신염 WHO 또는 ISN/RPS 클래스 III 또는 IV LN[III(C), IV-S(C) 및 IV-G(C) 제외]을 나타내는 신장 생검을 갖는다.

본원에서 사용된 바와 같은 "활성 LN"이라는 어구는 하기 기준의 LN을 지칭한다: 공존 클래스 V를 포함하거나 포함하지 않고, 활성 사구체신염 WHO 또는 ISN/RPS 클래스 III 또는 IV LN[III(C), IV-S(C) 및 IV-G(C) 제외]을 시사하는 생검 결과; 치료 전 1이상의 UPCR; 만성 신장 질환 역학 공동연구(CKD-EPI)에 의한30 mL/분/1.73 m2 초과의 추정 eGFR(Levy et al. (2009) Ann Intern Med 150(9):604-612; Martinez-Martinez (2012) Rheumatol Int 32: 2293 참고); 및 활성 소변 침강(세포 원주(과립 또는 적혈구 원주)의 존재 또는 혈뇨(고배율시야(high power field)당 5 적혈구 초과)). 개시된 방법, 키트 및 용도의 일부 구현예에서, 치료받을 LN 환자는 활성 LN을 갖는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "부적절하게 제어되는" 및 "부적절한 반응" 등은 환자, 예를 들어, 여전히 LN의 하나 이상의 병리적 증상, 예를 들어, 신장 기능부전, 신장 증후군, 상승된 소변(urinary) 원주, 소변 단백질, 상승된 소변 침강, 혈뇨, 신장병증 등을 갖는 LN 환자에서 불충분한 반응을 생성하는 치료를 지칭한다. 일부 구현예에서, 항-BAFFR 항체의 투여 전에, 환자는 표준-케어 LN 요법을 이용한 이전 치료에 부적절한 반응을 가졌다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 부적절한 반응은 UPCR >1 및 활성 소변 침강(세포[과립 또는 적혈구] 원주의 존재) 또는 혈뇨(고배율시야당 5 적혈구 초과)를 갖는 LN 환자에 의해 나타난다. 일부 구현예에서, 개시된 방법, 용도, 키트 등을 사용하여 치료될 LN 환자는 사전 SoC 치료(들)를 이용하여 부적절하게 제어된 LN을 갖는다.

표준-케어 LN 요법을 이용한 치료에 적절히 반응했지만 부작용으로 인해 중단했던 환자는 "비관용성"이라고 칭해진다. 일부 구현예에서, 개시된 방법, 용도, 키트 등을 사용하여 치료될 LN 환자는 표준-케어 LN 요법에 대해 비관용성이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "표준-케어(SoC) LN 요법"은 면역억제제(immunosuppressant) 및 스테로이드(예를 들어, 코르티코스테로이드, 예를 들어, 글루코코르티코이드, 예를 들어, 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 등), 예를 들어, 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 사이클로스포린 A, 리툭시맙, 오크렐리주맙, 아바타셉트, 아자티오프린, 칼시뉴린 억제제, 사이클로스포린 A, 타크롤리무스, 사이클로포스파미드(CYC), 미코페놀산(MPA)(이의 염 포함), 보클로스포린, 벨리무맙, 우스테키누맙, 이구라티모드, 아니프롤루맙, BI655064 및 이의 조합을 포함하는, 헬스 케어 전문가에 의해 전형적으로 이용되는 LN 제제를 이용하는 치료 양생법을 지칭한다. LN을 치료하기 위한 스테로이드는 IV 펄스 또는 경구로 주어질 수 있고, 바람직하게는 코르티코스테로이드, 예를 들어, 글루코코르티코이드, 예를 들어, 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 등이다. 이러한 LN 제제의 용량 및 양생법(유도 및 유지 용량 및 양생법 둘 모두)은 임상의에게 알려져 있고, 예를 들어, 문헌[Hahn et al. (2012) Arthritis Care Res (Hoboken) 64(6): 797-808]에서 찾아볼 수 있다. 일부 구현예에서, LN 스테로이드 요법은 명시된 경우 펄스 정맥내 코르티코스테로이드 요법, 예를 들어, 3개의 용량에 대해 매일 500 mg 내지 1000 mg 메틸프레드니솔론에 이어 매일 경구 글루코코르티코이드(0.5 mg/kg/일 내지 1 mg/kg/일)를 포함한다. 일부 구현예에서, LN 면역억제제 요법은 매일 최대 3 g의 MMF 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, LN 면역억제제 요법은 매일 최대 15 mg/kg의 CYC 용량을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은, "미코페놀산(MPA)"은 미코페놀레이트 모페틸(MMF) 또는 균등한 용량의 장용성-코팅된 MPA 나트륨을 지칭한다. 일부 구현예에서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편을 이용한 치료 동안, 환자에게 투여되는 MPA의 용량은 감소되고, 환자는 상기 감소의 결과로서 발적을 경험하지 않는다.

가장 바람직한 표준-케어 LN 요법은 유도(Hahn et al (2012) Arthritis Care Res 64:797-808; Bertsias et al (2012) Ann Rheum Dis;71, 1771-1782)뿐만 아니라 관해 유도 후 유지 요법을 위해(Palmer et al (2017) Am J Kidney Dis;70(3):324-336) 클래스 III/IV LN 환자에 대해 코르티코스테로이드와 함께, MPA(MMF 또는 장용성 코팅된 MPA 나트륨) 또는 CYC를 이용한다. 예를 들어:

저용량 CYC 유도 치료는 전형적으로 2 주마다 500 mg 정맥내(i.v.) CYC의 6회 투여로 이루어진다;

MMF 유도 용량은 전형적으로 매일 최대 3 g(바람직하게는 매일 2 g)이거나, 매일 최대 2,160 mg(바람직하게는 매일 1440 mg)의 균등한 투여량의 장용성 코팅된 MPA 나트륨(문헌[Zeher et al (2011) Lupus 20(14):1484-93; Jones et al (2014) Clin Kidney J (2014) 7: 562-568])이 클래스 III/IV 및 반월체를 갖는 환자 및 단백뇨 및 최근 유의한 크레아티닌의 상승을 갖는 환자에 대해 바람직하다.

펄스 i.v. 코르티코스테로이드는 전형적으로 3개의 용량에 대해 매일 500 mg 내지 1000 mg의 메틸프레드니솔론에 이어, 매일 경구 글루코코르티코이드(0.3 mg/kg/일 내지 1 mg/kg/일, 바람직하게는 0.3 mg/kg/일 내지 0.5 mg/kg/일), 이어서 질환을 제어하기 위해 필요한 최소량까지의 테이퍼링이 뛰따른다.

본원에서 사용된 바와 같은, "유도"는 질환의 관해를 유도하는 LN 요법의 일부를 지칭한다. 바람직한 유도 치료료는 환자에 대한 MPA 또는 CYC의 투여를 포함한다. MPA에 대한 유도는 전형적으로 6 개월이며 CYC에 대해서는 전형적으로 12 주이다. 이후, 환자는, 환자를 무질환(또는 무재발) 상태로 유지하기 위한 "유지" 양생법으로 치료받는다. 전형적인 표준-케어 LN 요법은, 예를 들어, 유도를 이용할 수 있다: 6 개월 동안 하루당 MMF 2 g 내지 3 g, 또는 3일 동안 CYC + 글루코코르티코이드 IV 펄스, 그런 다음 하루당 0.5 mg/kg 내지 1 mg/kg의 경구 프레드니손으로 수 주 후 최저 유효 용량까지 테이퍼링됨; 유지(유도 후 개선의 경우): 하루당 MMF 1 g 내지 2 g 또는 AZA 2 mg/kg/일 +- 매일 저-용량 글루코코르티코이드. 일부 구현예에서, 유지 기간 동안의 표적 용량은 1 g/일 내지 2 g/일의 MMF 또는 균등한 투여량의 장용성-코팅된 MPA이다. 0.5 g/일로 MMF의 추가 감소 또는 균등한 투여량의 장용성-코팅된 MPA의 추가 감소도 본 개시내용의 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 환자는 또한 16 주차부터 5 mg/일(2.5 mg/일 내지 7.5 mg/일의 허용 가능한 용량 범위)의 표적 용량으로, 경구 코르티코스테로이드의 유지 용량을 제공받을 것이다.

본 개시내용의 일 구현예에서, 항-BAFFR 항체 또는 항원-결합 단편(예를 들어, 이아날루맙)은 활성 LN을 갖는 성인 환자에서 표준-케어에 대한 "부가"로서 유지 요법 동안 이용된다. 본 개시내용의 다른 구현예에서, 항-BAFFR 항체 또는 항원-결합 단편(예를 들어, 이아날루맙)은 활성 LN을 갖는 성인 환자에서 표준-케어에 대한 "부가"로서 유도 및 유지 요법 둘 모두 동안 이용된다.

LN 발적(또한 "신장 발적"으로서도 지칭됨)의 맥락에서 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "발적"은 문헌[Parikh et al. (2014) Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 9(2):279-84]에 기재된 바와 같으며, 즉, 대안적이거나 보다 집중적인 치료를 필요로 하는 LN 질환 활성의 증가이다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 항-BAFFR 항체 또는 항원-결합 단편(예를 들어, 이아날루맙)을 이용한 개시된 방법, 키트, 용도 등에 따른 치료는 LN 발적을 예방하고/예방하거나, LN 발적의 중증도를 감소시키고/감소시키거나, LN 발적의 빈도를 감소시킨다.

LN 치료의 효과는 신장 질환 상태 및/또는 신장 활성을 측정하는 다양한 알려진 방법 및 도구를 사용하여 평가될 수 있다. 이러한 테스트는 예를 들어, 사구체 여과율(GFR) 또는 추정 GFR(eGFR), 혈청 크레아티닌 측정, 세포 원주의 측정, 소변 단백질: 소변 크레아티닌 비(UPCR)의 결정을 포함한다.

소변 단백질: 소변 크레아티닌 비(UPCR)(바람직하게는 24-시간 소변 테스트의 일부로서 수행됨)는 환자의 소변으로부터의 샘플 중 단백질 대 크레아티닌의 수준의 비를 검사하는 진단 테스트를 지칭한다.

추정 사구체 여과율(eGFR)은 만성 신장 질환 역학 공동연구(CKD-EPI) 방정식에 의해 측정될 수 있다(Mart

nez-Mart

nez et al. (2012) Nefrologia 33(1):99-106); Levey et al. (2009) Ann Intern Med. 150(9) 604-12)).

일부 구현예에서, LN 환자는 완전 신장 반응(CRR) 또는 부분 신장 반응(PRR)을 달성한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "완전 신장 반응(CRR)"은 예를 들어, 개시된 항-BAFFR 항체(예를 들어, 이아날루맙)를 사용하는, LN에서의 요법에 대한 바람직한 결과를 지칭한다. 이는 신장 기능의 임상적으로 유의한 개선에 의해 실증된다. 바람직한 구현예에서, CRR은 하기 2가지 조건이 충족되는 경우 달성된다: 1) 추정 사구체 여과율(eGFR)은 정상 범위 내 또는 기준선의 85% 이상이며; 2) 0.5 mg/mg 이하의 24-시간 소변 단백질 대 크레아티닌 비(UPCR).

"스테로이드 1일 용량에 대한 적절한 반응"이란 환자가 특정 1일 용량의 스테로이드로 치료되는 동안 재발 또는 LN 발적을 경험하지 않음을 의미한다. 이러한 적절한 반응을 달성하는 용량을 "안정한 용량"으로 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "스테로이드 테이퍼링 양생법 후 X의 1일 스테로이드 용량을 달성한다"라는 어구는 환자가 원래 용량이 X로 테이퍼링된 후 안정한 스테로이드 용량 X를 이용할 수 있음을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같은 "스테로이드 테이퍼링", "테이퍼", "테이퍼링 양생법" 등은 경시적으로 환자에 주어지는 스테로이드(예를 들어, 코르티코스테로이드, 예를 들어, 글루코코르티코이드, 예를 들어, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론)의 감소 요법을 지칭한다. 테이퍼링 일정(타이밍 및 용량 감소)은 환자가 항-BAFFR 항체 또는 항원-결합 단편(예를 들어, 이아날루맙)을 이용한 치료 전에 복용하는 원래 스테로이드(예를 들어, 코르티코스테로이드, 예를 들어, 글루코코르티코이드, 예를 들어, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론) 용량에 좌우될 것이다. 테이퍼링 양생법은 LN에서의 일반적인 의학적 관례와 일치하며 스테로이드 관련 독성을 최소화하기 위해 설계된다. 스테로이드 테이퍼링은 현재의 SoC LN 치료 양생법이 글루코코르티코이드 및 연장된 면역억제로부터 상당한 부작용을 갖는다는 점을 고려해 볼 때, LN을 갖는 환자에서 달성하기 위한 핵심 목표이다(Schwartz (2014). Curr Opin Rheumatol; 26: 502-509). 본 개시내용의 일부 구현예에서, 항-BAFFR 항체 또는 항원-결합 단편(예를 들어, 이아날루맙)을 이용한 치료 동안, 환자에게 투여되는 스테로이드(예를 들어, 코르티코스테로이드, 예를 들어, 글루코코르티코이드, 예를 들어, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론)의 용량은 테이퍼 양생법을 사용하여 감소되며, 환자는 상기 감소의 결과로서 발적을 경험하지 않는다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 상기 방법이 LN을 갖는 환자의 집단을 치료하는 데 사용되는 경우, 상기 환자의 적어도 50%는 항-BAFFR 항체 또는 항원-결합 단편(예를 들어, 이아날루맙)을 이용한 치료 동안 스테로이드 테이퍼링 양생법 후 10 mg/일 미만의 1일 스테로이드 용량을 달성한다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 상기 방법이 LN을 갖는 환자의 집단을 치료하는 데 사용되는 경우, 상기 환자의 적어도 50%는 항-BAFFR 항체 또는 항원-결합 단편(예를 들어, 이아날루맙)을 이용한 치료 동안 스테로이드 테이퍼링 양생법 후 5 mg/일 미만의 1일 스테로이드 용량을 달성한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "부분 신장 반응(PRR)"은 LN에서의 요법에 대한 바람직한 결과를 지칭한다. 문헌[Bertsias et al (2012) Ann Rheum Dis;71, 1771-1782]로부터 채택된 PRR은 하기와 같이 정의된다: 1. 단백뇨에서 신장증후군-미만(sub-nephrotic) 수준으로의 50% 이상의 감소; 및 2. 정상 또는 거의-정상 eGFR(기준선의 85% 이상)이 치료 개시 후 12 개월 이내에 달성됨. 문헌[Wofsy et al. (2013) Arthritis Rheum; 65(6): 1586-1591]로부터 채택된 PRR은 하기와 같이 정의된다: 1. 기준선에서 UPCR이 3 초과인 환자에 있어서, UPCR의 3 미만으로의 감소; 또는 기준선에서 UPCR이 3 이하인 환자에 있어서, 적어도 50%의 UPCR 감소 또는 최종 UPCR이 1 미만; 및 2. 기준선에 비해 감소된 혈청 크레아티닌 또는 상기 기준선의 15% 이하의 혈청 크레아티닌 증가. 바람직한 구현예에서, 치료받는 환자는 하기로 정의되는 PRR을 달성한다: 1) 정상 범위 내 또는 기준선의 85% 이상의 eGFR 및 2) 기준선 대비 24-시간 UPCR의 신장증후군-미만 수준으로의 50 % 이상의 감소

경시적인 치료 성공은 CRR, PRR, 스테로이드 감소, eGFR, 소변 알부민-대-크레아티닌 비(UACR), UPCR, FACIT-피로 점수(Cella et al (1993) J. Clin. Oncol; 11(3):570-9, Yellen et al (1997) J Pain Symptom Manage; 13(2):63-74), 약식 건강 조사(SF-36)(Holloway et al (2014) Health Qual Life Outcomes; 12:116), 의학 결과 약식 건강 조사(SF-36 신체 구성요소 요약(PCS))(Ware et al (1994) SF-36 Health Survey manual and interpretation guide. Update. Boston: The Health Institute, New England Medical Center), 루푸스QoL(Yazdany (2011) Arthritis Care Res 63(11):S413-9), 다중 루푸스 도메인, 예를 들어, SLEDAI-2000(Bombardier et al (1992) 35(6):630-40), CLASI(Albrecht et al (2005) J. Invest. Dermatol; 125:889-94), DAS-28(Ceccarelli et al(2014) Scientific World Journal; article ID: 236842; Cipriano(2015) Reumatismo; 62(2):62-7), LLDAS(Franklyn et al(2016) Ann. Rheum. Dis; 75(9):1615-21)의 개선의 평가를 포함하는 다양한 기술 및 조사에 의해 측정될 수 있다.

만성의, 중등도-내지-중증의 활성 SLE는 다음을 갖는 것으로서 정의된다:

● 6 이상의 SLEDAI-2K(Touma 2010, Gladman 2002), "발열", "루푸스 두통" 및 "기질적 뇌 증후군"으로 인한 점 제외;

● 점막피부 도메인 또는 근골격 도메인에서 적어도 하나의 "A", 또는 점막피부 도메인에서 하나의 "B" 및 제2 도메인에서 적어도 하나의 "A" 또는 "B"의 BILAG-2004 점수.

SRI-4는 임상의 및 보건 당국이 SLE의 치료의 효능을 평가하기 위해 사용하는 '표준' 결과가 된 복합 엔드포인트이다. 이는 반응자 비율로서 표현된, 질환 활성의 감소, 전반적인 질병의 비-악화 및 새로운 장기 시스템의 비-동원에 대한 점수를 조합한다. SRI-4 반응은 다음을 모두 달성함으로써 정의된다:

● SLEDAI-2K에서 기준선으로부터 4점 이상의 감소(즉, 질환 활성 미만) 및

● 새로운 BILAG-2004 A 점수 없음 및 1 이하의 새로운 BILAG-2004 B 도메인 점수(즉, 새로운 발적 없음) 및

● 0 내지 3의 시각적 아날로그 척도 상의 기준선으로부터 0.3 이상의 증가로서 정의되는 의사의 종합 평가에서 감퇴 없음(즉, 질환의 악화 없음).

SRI-6은 보다 엄격한 요구 사항을 제공한다: 반응자 분석에 필요한 질환 활성의 최소 임계값으로서 4의 SLEDAI-2K 기준을 사용하는 대신, SRI 점수의 이 SLEDAI-2K 구성요소가 6 이상까지 상승된다.

루푸스 저 질환 활성 상태(LLDAS)는 질환 활성 및 유지 의약을 포함하는 5가지 항목으로 이루어진다:

1. 4 이하의 SLEDAI-2K, 주요 장기 시스템 활성 없음;

2. 이전 평가와 비교하여 루푸스 질환 활성의 새로운 특징 없음;

3. 1 이하의 SELENA-SLEDAI PGA;

4. 매일 7.5 mg 이하의 현재 프레드니손(프레드니솔론)(또는 균등한) 용량; 및

5. 적절한 비-조사 약물의 내약성이 좋은 표준 유지 용량.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "기준선" 등(예를 들어, "기준선 값")은 예를 들어, 개시된 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙으로 대상체가 치료되기 전에 주어진 변수(variable)의 값을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "비활성 소변 침강"은 전형적으로 성분을 농축하기 위해 소변을 원심분리하여 수행되는 소변 테스트를 나타내는 척도(measure)이며, 고배율시야(hpf)당 5개 미만의 적혈구 및/또는 백혈구가 존재한다. 예를 들어, 문헌[Cavanaugh and Perazella (2019) Am J. Kid. Diseases. 73(2):258-72]를 참고한다.

본원에서 사용된 바와 같은 어구 "세포 원주"는 소변이 소변분석 동안 현미경 하에 검사되는 경우 발견될 수 있는 세포(예를 들어, 백혈구, 적혈구, 신장 세포)로 만들어진 작은 튜브-형상 입자를 지칭한다. 예를 들어, 문헌[Ringsrud (2001) "Casts in the Urine Sediment" Laboratory Medicine (4)32]를 참고한다.

일부 구현예에서, 환자는 LN을 갖는 성인 인간 환자이다. 일부 구현예에서, 환자는 LN을 갖는 소아 인간 환자이다. 소아 환자를 정의하기 위해 사용되는 연령 상한은 전문가에 따라 다르며, 최대 21세의 청소년을 포함될 수 있다(예를 들어, 문헌[Berhman et a. (1996) Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company; Rudolph AM, et al. (2002) Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill; 및 문헌[Avery(1994) First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins] 참고). 본원에서 사용되는 용어 "소아"는 일반적으로 16세 이하인 인간을 지칭하고, 이는 US FDA에 의해 사용되는 소아 인간의 정의이다.

일부 구현예에서, 환자는 활성 LN(ISN/RPS 클래스 III, 공존 클래스 V 특징을 포함하거나 포함하지 않는 IV 활성 사구체신염, 또는 순수 클래스 V 막성)을 갖는 인간 환자이다.

일부 구현예에서, 소아 환자에게 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 SC 용량이 환자의 체중에 관계없이 약 150 mg 내지 약 300 mg(예를 들어, 150 mg 또는 300 mg)의 용량으로 4 주마다(매달) 투여된다.

일부 구현예에서, 소아 환자에게 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 SC 용량이 환자의 체중이 25 kg미만인 경우 약 75 mg, 또는 환자의 체중이 25 kg초과인 경우 약 150 mg의 용량으로 4 주마다 투여된다. 일부 구현예에서, 소아 환자에게 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 SC 용량이 약 150 mg 또는 약 300 mg의 용량으로 4 주마다 투여된다.

일부 구현예에서, 소아 환자에게 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 SC 용량이 약 300 mg의 용량으로서 4 주마다 투여된다.

일부 구현예에서, 소아 환자에게 약 3 mg/kg 내지 약 9 mg/kg의 IV 용량의 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙이 투여된다.

약제학적 조성물

개시된 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.

항-BAFFR 항체 또는 항원-결합 단편(예를 들어, 이아날루맙)은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합될 때 약제학적 조성물로서 사용될 수 있다. 이러한 조성물은, 항-BAFFR 항체에 더하여, 담체, 다양한 희석제, 충전제, 염, 완충액, 안정화제, 가용화제 및 당업계에 알려진 다른 물질을 함유할 수 있다. 담체의 특징은 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 개시된 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물은 또한 특정 표적 장애의 치료를 위한 추가적인 치료제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물에는 또한 소염제가 포함될 수 있다. 이러한 추가적인 인자 및/또는 제제는 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙과의 상승작용적 효과를 생성하기 위해 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 개시된 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 150 mg/ml의 이아날루맙을 포함한다.

개시된 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 동결건조된 형태로 제공된다. 즉시 투여를 위해, 이것은 적합한 수성 담체, 예를 들어 무균 주사용수 또는 무균 완충 생리 식염수에 용해된다. 재구성된 동결건조물은 "재구성체"로 지칭된다. 볼루스 주사보다는 주입에 의한 투여를 위해 더 큰 부피의 용액을 구성하는 것이 바람직하다고 고려되면, 제형화 시에 식염수 내에 인간 혈청 알부민 또는 환자 자체의 헤파린첨가 혈액을 포함시키는 것이 유리할 수 있다. 과량의 이러한 생리학적으로 불활성인 단백질의 존재는 주입 용액과 함께 사용되는 관 및 용기의 벽 상으로의 흡착에 의한 항체의 소실을 예방한다. 알부민이 사용되는 경우, 적합한 농도는 식염수 용액의 0.5 중량% 내지 4.5 중량%이다. 다른 제형은 즉시 사용 가능한 액체 제형을 포함한다.

이아날루맙과 같은 항-BAFFR 항체를 포함하는 예시적인 약제학적 조성물은 본원에 참조로 포함되는 WO 2012/076670 및 WO 2013/186700에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 전형적으로 주입에 의한 투여 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 전달 디바이스(예를 들어, 주사기)(예를 들어, 사전-충전된 주사기)를 통한 투여를 위해 제공된다.

조합

개시된 방법이 LN 환자의 치료를 제공하지만, 요법이 반드시 단독요법일 필요는 없는 것으로 이해된다. 실제로, 환자가 이아날루맙과 같은 항-BAFFR 항체를 이용한 치료를 위해 선택되는 경우, 이아날루맙과 같은 항-BAFFR 항체는 단독으로 또는 LN 환자를 치료하기 위한 다른 제제 및 요법과 조합하여, 예를 들어, 적어도 하나의 추가적인 LN 치료, 예를 들어, 표준 케어(SoC) 치료와 조합하여 본 개시내용의 방법에 따라 투여될 수 있다.

LN의 치료 동안 다양한 요법이 이아날루맙과 같은 개시된 항-BAFFR 항체와 유리하게 조합될 수 있다. 이아날루맙과 같은 개시된 항-BAFFR 항체를 이용한 전신 치료에서 사용되는 LN 제제의 비-제한적인 예는 IL-17 길항제(익세키주맙, 브로달루맙, CJM112), 스테로이드(예를 들어, 코르티코스테로이드, 예를 들어, 글루코코르티코이드, 예를 들어, 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 등), 예를 들어, 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 사이클로스포린 A, 리툭시맙, 오크렐리주맙, 아바타셉트, 아자티오프린(AZA), 칼시뉴린 억제제, 사이클로스포린 A, 타크롤리무스, 사이클로포스파미드(CYC), 미코페놀산(MPA)(이의 염 포함), 보클로스포린, 벨리무맙, 우스테키누맙, 이구라티모드, 아니프롤루맙, BI655064, CFZ533 및 이의 조합을 포함한다. 개시된 키트, 방법 및 이아날루맙과 같은 항-BAFFR 항체와의 사용에 사용하기 위한 바람직한 LN 제제는 코르티코스테로이드(예를 들어, 글루코코르티코이드, 예를 들어, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 미코페놀산(MPA)(이의 염 포함)(총칭하여 "MPA"), 사이클로포스파미드(CYC) 및 이의 조합이다.

당업자는 이아날루맙과 같은 개시된 항-BAFFR 항체와의 공동-전달을 위한 상기 LN 제제의 적절한 투여량을 구별할 수 있을 것이다. 예를 들어, 문헌[Hahn et al. (2012) Arthritis Care Res (Hoboken) 64(6): 797-808]을 참고한다.

이아날루맙과 같은 항-BAFFR 항체는 비경구적으로, 예를 들어, 정맥내(예를 들어, 전주 정맥 또는 다른 말초 정맥 내로), 근육내 또는 피하로 편리하게 투여된다. 본 개시내용의 약제학적 조성물을 사용하는 정맥내(IV) 요법 지속기간은 치료받는 질환 및 질환의 중증도 및 각 개별 환자의 개인 반응에 따라 다를 것이다. 본 개시내용의 약제학적 조성물을 사용하는 피하(SC) 요법이 또한 고려된다. 의료인은 본 개시내용의 약제학적 조성물을 사용하여 적절한 IV 또는 SC 요법의 지속기간 및 해당 요법의 투여 시기를 결정할 것이다.

바람직한 구현예에서, 이아날루맙과 같은 항-BAFFR 항체는 피하(SC) 경로를 통해 투여된다.

항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙은 환자에게 예를 들어, 약 150 mg 내지 약 300 mg(예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)으로 매달(4 주마다) SC 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙이 환자에게 약 2 mg/kg 내지 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 3 mg/kg)의 용량으로 4 주마다(매달) 정맥내(IV) 투여될 수 있음이 고려된다.

용량 증량이 특정 환자, 예를 들어, 치료의 10 주차, 12 주차, 14 주차, 16 주차, 18 주차, 20 주차, 22 주차, 24 주차, 48 주차, 52 주차, 또는 104 주차까지 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 이용한 치료에 대해 부적절한 반응(예를 들어, 본원에서 개시된 LN 스코어링 시스템 중 임의의 것, 예를 들어, CRR, PRR, 추정 사구체 여과율(eGFR), 24-시간 소변 단백질 대 크레아티닌 비, 만성 병 요법의 기능적 평가 - 피로(FACIT-Fatigueⓒ), 약식 건강 조사(SF-36 신체 구성요소 요약(PCS), 루푸스 삶의 질(LupusQoL) 등에 의해 측정됨)을 나타내는 LN 환자에 대해 요구될 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 이아날루맙의 SC 투여량은 약 150 mg 내지 약 300 mg 초과의 SC, 예를 들어, 약 200 mg, 약 250 mg(원래 150 mg 용량의 경우), 약 350 mg, 약 450 mg(원래 300 mg 용량의 경우) 등일 수 있고; 유사하게, IV 투여량은 약 2 mg/kg 내지 약 9 mg/kg 초과, 예를 들어, 약 2.5 mg/kg, 약 3 mg/kg, 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg(예를 들어, 원래 2 mg/kg 용량의 경우), 약 9.5 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg(원래 9 mg/kg mg 용량의 경우) 등일 수 있다.

유사하게, 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 이용한 치료 동안 더 빈번한 투약이 사용될 수 있다. 이들 환자는 (증가된 용량보다는) 보다 빈번한 투여로 스위칭될 수 있으며, 예를 들어, 4 주마다(매달; Q4w) 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 투여로부터 2 주마다(Q2w) 또는 매주(Q1w) 투여로 스위칭될 수 있다. 이러한 스위칭은 예를 들어, 치료의 10 주차, 12 주차, 14 주차, 16 주차, 18 주차, 20 주차, 22 주차, 24 주차, 48 주차, 52 주차, 또는 104 주차에서 의사에 의해 필요한 것으로 결정되면 수행될 수 있다.

또한 용량 감소가 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 이용한 치료에 대해 특히 강력한 치료 반응, 또는 유해 사례/반응을 나타내는 특정 환자, 예를 들어, LP(예를 들어, CLP, MLP, LLP) 환자에 대해서도 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 투여량은 약 150 mg 내지 약 300 mg의 SC 미만, 예를 들어, 약 250 mg, 약 200 mg, 약 150 mg(원래 300 mg 용량의 경우); 약 100 mg, 약 50 mg(원래 150 mg 용량의 경우) 등까지 낮아질 수 있다. 유사하게, IV 투여량은 약 8 mg/kg 미만, 예를 들어, 약 7 mg/kg, 5 mg/kg, 4 mg/kg, 3 mg/kg, 2 mg/kg, 1 mg/kg 등까지 낮아질 수 있다.

일부 구현예에서, 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙은 SC로 전달되는 300 mg 또는 150 mg의 초기 용량으로 환자에게 투여될 수 있고, 그런 다음 용량은 의사에 의해 결정된 바와 같이 필요한 경우 약 450 mg(원래 300 mg 용량의 경우) 또는 약 300 mg(원래 150 mg 용량의 경우)까지 증량된다.

유사하게, 예를 들어, 특히 강력한 치료 반응을 갖는 환자, 또는 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 이용한 치료에 대한 유해 사례/반응을 갖는 환자에게 덜 빈번한 투약이 사용될 수 있다. 이들 환자는 (감소된 용량보다는) 덜 빈번한 투여로 스위칭될 수 있으며, 예를 들어, 4 주마다(매달; Q4w) 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 투여로부터 6 주마다(Q6w) 또는 8 주마다(Q8w)의 투여로 스위칭될 수 있다. 이러한 스위칭은 예를 들어, 치료의 10 주차, 12 주차, 14 주차, 16 주차, 18 주차, 20 주차, 22 주차, 24 주차, 48 주차, 52 주차, 또는 104 주차에서 의사에 의해 필요한 것으로 결정되면 수행될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같은, "고정 용량"은 균일한(flat) 용량, 즉 환자의 특징과 상관없이 변화되지 않는 용량을 나타낸다. 따라서, 고정 용량은 가변 용량, 예컨대 체표면적 기반 용량 또는 체중 기반 용량(전형적으로 mg/kg으로 주어짐)과 상이하다. 개시된 방법, 용도, 약제학적 조성물, 키트 등의 일부 구현예에서, LN 환자에게 고정 용량의 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 고정 용량의 이아날루맙, 예를 들어, 약 75 mg 내지 약 450 mg의 고정 용량의 이아날루맙, 예를 들어, 약 75 mg, 약 150 mg, 약 300 mg, 약 400 mg 또는 약 450 mg의 이아날루맙이 투여된다. 대안적으로, 일부 구현예에서, 환자는 체중-기반 용량, 예를 들어, 환자 체중 kg에 기반한 mg(mg/kg)으로 주어지는 용량이 투여된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "[표시된 용량]의 [투여 경로] 전달을 허용하는 투여량으로 제형화된"은 주어진 약제학적 조성물이 지정된 투여 경로(예를 들어, SC 또는 IV)를 통해 원하는 용량의 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 제공하는 데 사용될 수 있음을 의미하기 위해 사용된다. 예로서, 원하는 SC 용량이 300 mg인 경우, 임상의는 150 mg/ml의 농도를 갖는 2 ml의 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 제형, 300 mg/ml의 농도를 갖는 1 ml의 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 제형, 600 mg/ml의 농도를 갖는 0.5 ml의 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 제형 등을 사용할 수 있다. 이러한 각각의 경우에, 이들 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 제형은 항-BAFFR 항체의 피하 전달을 허용하기에 충분히 높은 농도이다. 피하 전달은 전형적으로 약 2 ml 이하의 부피, 바람직하게는 약 1 ml 이하의 부피의 전달을 필요로 한다. 바람직한 제형은 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/ml의 이아날루맙, 약 10 mM 내지 약 30 mM의 히스티딘, 약 200 mM 내지 약 225 mM의 수크로스, 바람직하게는 약 6.0 내지 약 6.5의 pH를 갖는 약 0.02% 내지 약 0.05%의 폴리소르베이트 20을 포함하는 즉시 사용 가능한 액체 약제학적 조성물이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "[표시된 용량]의 전달을 허용하기에 충분한 양의 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 갖는 용기"는 주어진 용기(예를 들어, 바이알, 펜, 주사기)가 그 안에 원하는 용량을 제공하는 데 사용될 수 있는 부피의 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙(예를 들어, 약제학적 조성물의 일부로서)을 배치하였음을 의미하는 데 사용된다. 일례로서, 원하는 용량이 300 mg인 경우, 임상의는 150 mg/mL의 농도를 갖는 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 제형을 함유하는 용기로부터 2 mL, 300 mg/mL의 농도를 갖는 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 제형을 함유하는 용기로부터 1 mL, 600 mg/ml의 농도를 갖는 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 제형을 함유하는 용기로부터 0.5 mL 등을 사용할 수 있다. 이러한 각각의 경우에, 이러한 용기는 원하는 300 mg 용량의 전달을 허용하기에 충분한 양의 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 갖는다.

개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 구현예에서, 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 용량은 약 300 mg이고, 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙은 150 mg/ml의 농도로 액체 약제학적 제형에 포함되고, 2 ml의 약제학적 제형은 각각 1 ml의 약제학적 제형을 갖는 2개의 사전-충전된 주사기, 주사 펜 또는 자동주사장치 내에 배치된다. 이 경우에, 환자는 각각의 투여 동안 300 mg의 총 용량에 대해 각각 1 ml의 2회의 주사를 제공받는다. 일부 구현예에서, 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 용량은 약 300 mg이고, 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙은 150 mg/ml의 농도로 액체 약제학적 제형에 포함되고, 2 ml의 약제학적 제형은 자동주사장치 또는 PFS 내에 배치된다. 이 경우에, 환자는 각각의 투여 동안 300 mg의 총 용량에 대해 2 ml의 1 회의 주사를 제공받는다. (예를 들어, 단일 PFS 또는 자동주사장치를 통해) 2 ml의 1회의 주사(즉, "단일-용량 제제")를 이용하는 방법에서, 약물 노출(AUC) 및 최대 농도(Cmax)는 (예를 들어, 2개의 PFS 또는 2개의 AI를 통해) 1 ml의 2회의 주사(즉, "다회-용량 제제")를 이용하는 방법과 균등하다(즉, US FDA 표준에 따라 허용 가능한 변동 범위 내에서 유사함).

따라서, 본원은 LN의 치료를 필요로 하는 환자에게 약 150 mg 내지 약 300 mg의 용량의 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 매달(4 주마다) 피하(SC) 투여하는 단계를 포함하는, LN의 치료 방법을 개시한다.

본원은 LN의 치료를 필요로 하는 환자에게 약 150 mg 내지 약 300 mg(예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)의 용량의 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 매달(4 주마다) 피하(SC) 투여하는 단계를 포함하는 LN의 치료 방법을 개시한다. 또한 본원은 LN의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 개시하며, 이는 LN의 치료를 필요로 하는 환자에게 약 150 mg 내지 약 300 mg(예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)의 용량의 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 매달(4 주마다) 피하(SC) 투여될 것이다.

본원은 LN의 치료를 필요로 하는 환자에게 약 150 mg 내지 약 300 mg의 용량의 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 약 150 mg 내지 약 300 mg의 용량의 이아날루맙 SC를 2 주마다 피하(SC) 투여하는 단계를 포함하는, LN의 치료 방법을 개시한다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 용량은 약 150 mg 또는 약 300 mg이다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 치료 52 주차까지 완전 신장 반응(CRR), 치료 52 주차까지 부분 신장 반응(PPR), 치료 52 주차까지 UPCR의 개선, 치료 52 주차까지 eGFR의 개선, 치료 52 주차까지 스테로이드 감소(예를 들어, 매일 11 mg 미만의 용량으로), 치료 52 주차까지 비활성 소변 침강(세포 원주 없음), 치료 52 주차까지 FACIT-F 피로 점수의 개선, 또는 이의 임의의 조합을 달성한다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 이용한 치료 전에, 환자에게 미코페놀산(MPA) 또는 사이클로포스파미드(CYC), 및 선택적으로 적어도 하나의 스테로이드가 투여되었다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 이용한 치료 전에, LN은 MPA 또는 CYC, 및 선택적으로 적어도 하나의 스테로이드를 이용한 이전 치료에 의해 부적절하게 제어되었다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 이용한 치료 동안, 환자에게 MPA 또는 CYC, 및 선택적으로 적어도 하나의 스테로이드가 병행 투여된다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 이용한 치료 동안, 환자에게 투여되는 MPA 또는 CYC의 용량이 감소되고, 환자는 상기 감소의 결과로서 발적을 경험하지 않는다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 이용한 치료 동안, 환자에게 투여되는 적어도 하나의 스테로이드의 용량이 테이퍼 양생법을 사용하여 감소되고, 환자는 상기 감소의 결과로서 발적을 경험하지 않는다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 활성 LN을 갖는다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 국제 신장 학회/신장 병리 학회(ISN/RPS) 클래스 III 또는 IV LN을 갖는다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, ISN/RPS 클래스 III IN은 클래스 III(C)이 아니다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, ISN/RPS 클래스 IV LN은 클래스 IV-S(C) 또는 IV-G(C)가 아니다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 ISN/RPS 클래스 V LN의 특징을 갖는다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 리툭시맙, 오크렐리주맙, 아바타셉트, 아자티오프린, 칼시뉴린 억제제, 사이클로스포린 A, 타크롤리무스, 사이클로포스파미드, 미코페놀산, 보클로스포린, 벨리무맙, 우스테키누맙, 이구라티모드, 아니프롤루맙, BI655064, CFZ533 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 LN 제제를 추가로 투여받는다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 성인이다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙은 약제학적 제형에 배치되고, 상기 약제학적 제형은 완충액 및 안정화제를 추가로 포함한다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 약제학적 제형은 액체 약제학적 제형이다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 일부 구현예에서, 약제학적 제형은 동결건조된 약제학적 제형이다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 약제학적 제형은 적어도 하나의 사전-충전된 주사기, 적어도 하나의 바이알, 적어도 하나의 주사 펜, 또는 적어도 하나의 자동주사장치 내에 배치된다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 사전-충전된 주사기, 적어도 하나의 바이알, 적어도 하나의 주사 펜, 또는 적어도 하나의 자동주사장치가 키트 내에 배치되며, 상기 키트는 사용 지침을 추가로 포함한다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 용량은 300 mg이고, 이는 150 mg/ml의 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 포함하는 제형으로부터 2 밀리리터(mL)의 총 부피로 단회 피하 투여로서 환자에게 투여되고, 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙에 대한 환자의 약리학적 노출은 동일한 제형의 각각 1 ml의 총 부피의 2개의 별개의 피하 투여를 사용한 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙에 대한 환자의 약리학적 노출과 균등하다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자에게 투여되는 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 용량은 300 mg이고, 이는 150 mg/ml의 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 포함하는 제형으로부터 각각 1 mL 부피의 2개의 별개의 피하 투여로서 투여된다.

본 개시내용의 바람직한 구현예에서, 상기 방법이 LN을 갖는 환자의 집단을 치료하는 데 사용되는 경우, 상기 환자의 적어도 50%는 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 이용한 치료 동안 스테로이드 테이퍼링 양생법 후 10 mg/일 미만의 1일 스테로이드 용량을 달성한다.

본 개시내용의 바람직한 구현예에서, 상기 방법이 LN을 갖는 환자의 집단을 치료하는 데 사용되는 경우, 상기 환자의 적어도 50%는 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 이용한 치료 동안 스테로이드 테이퍼링 양생법 후 5 mg/일 미만의 1일 스테로이드 용량을 달성한다.

본 개시내용의 바람직한 구현예에서, 상기 방법이 LN을 갖는 환자의 집단을 치료하는 데 사용되는 경우, 상기 환자의 적어도 15%는 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 이용한 52 주의 치료 후 CRR을 달성한다.

본 개시내용의 바람직한 구현예에서, 상기 방법이 LN을 갖는 환자의 집단을 치료하는 데 사용되는 경우, 상기 환자의 적어도 20%는 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 이용한 52 주의 치료 후 CRR을 달성한다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 52 주차까지 75% 초과의 UPCR의 개선을 달성한다.

개시된 방법, 용도 및 키트의 바람직한 구현예에서, 환자는 적어도 1 년 동안 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙으로 치료된다.

본 개시내용의 바람직한 구현예에서, 항-BAFFR 항체는 이아날루맙이다.

본원은 사전에 표준-케어 LN 요법을 이용한 이전 치료에 대해 부적절한 반응을 가졌던 활성 LN을 갖는 성인 환자를 치료하는 방법을 개시하며, 상기 환자에게 약 300 mg의 용량의 이아날루맙을 4 주마다(매달) 피하 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자에게 표준-케어 LN 요법을 병행 시행하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 환자는 ISN/RPS 클래스 III 또는 IV LN을 갖는다.

본원은 활성 루푸스 신염을 갖는 환자(예를 들어, 성인 환자)를 치료하는 방법을 개시하며, 상기 환자에게 약 300 mg의 용량의 이아날루맙을 4 주마다(매달) 피하 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자에게 표준-케어 LN 요법을 병행 시행하는 단계를 추가로 포함한다.

본원은 활성 루푸스 신염을 갖는 환자(예를 들어, 성인 환자)를 치료하는 방법을 개시하며, 상기 환자에게 약 300 mg의 용량의 이아날루맙을 4 주마다(매달) 피하 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자게 표준-케어 LN 요법을 병행 시행하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 환자는 ISN/RPS 클래스 III 또는 IV LN을 갖는다.

일부 구현예에서, 표준-케어 LN 요법은 MPA 또는 사이클로포스파미드(CYC) 및 선택적으로, 스테로이드를 이용한 치료를 포함한다.

본원은 활성 루푸스 신염을 갖는 환자(예를 들어, 성인 환자)를 치료하는 방법을 개시하며, 상기 환자에게 약 300 mg의 용량의 이아날루맙을 4 주마다(매달) 피하 투여하는 단계를 포함한다.

본원은 LN을 갖는 환자(예를 들어, 성인 환자)를 치료하는 방법을 개시하며, 환자에게 약 3 mg/kg의 용량의 이아날루맙을 4 주마다(매달) 정맥내(IV) 투여하는 단계를 포함한다.

본원은 활성 루푸스 신염을 갖는 환자(예를 들어, 성인 환자)를 치료하는 방법을 개시하며, 환자에게 약 3 mg/kg 내지 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 3 mg/kg)의 용량의 이아날루맙을 4 주마다 정맥내(IV) 투여하는 단계를 포함한다.

키트

본 개시내용은 또한 LN을 치료하기 위한 키트를 포괄한다. 이러한 키트는 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙(예를 들어, 액체 또는 동결건조된 형태) 또는 (위에 기재된) 항-BAFFR 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 추가적으로, 이러한 키트는 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 투여하기 위한 수단(예를 들어, 자동주사장치, 주사기 및 바이알, 사전충전된 주사기, 사전충전된 펜) 및 사용 지침을 포함할 수 있다. 이들 키트는 예를 들어, 봉입된 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙과 조합하여 전달하기 위한, LN의 치료를 위한 (위에 기재된) 추가적인 치료적 HS 제제를 포함할 수 있다. 이러한 키트는 또한 LN 환자를 치료하기 위한 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 투여 지침을 포함할 수 있다. 이러한 지침은 봉입된 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙과 함께 사용하기 위한 용량(예를 들어, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 150 mg, 300 mg), 투여 경로(예를 들어, IV, SC) 및 투약 양생법(예를 들어 매주, 매달, 매주에 이어 매달, 매주에 이어 격주마다 등)을 제공할 수 있다.

어구 "투여하기 위한 수단"은 환자에게 약물을 전신 투여하기 위한 임의의 사용 가능한 도구를 나타내는 데 사용되고, 사전-충전된 주사기, 바이알 및 주사기, 주사 펜, 자동주사장치, IV 드립 및 백, 펌프 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이러한 물품을 이용해, 환자가 약물을 자가 투여(즉, 의사의 도움없이 약물 투여)할 수 있거나 의료 실무자(medical practitioner)가 약물을 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 300 mg의 총 용량은 2개의 PFS 또는 자동주사장치에 배치된 2 ml의 총 부피로 전달될 것이고, 각각의 PFS 또는 자동주사장치는 150 mg/ml의 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 갖는 1 ml의 부피를 포함한다. 이 경우에, 환자는 2회의 1 ml 주사(다회-용량 제제)를 제공받는다. 바람직한 구현예에서, 300 mg의 총 용량은 단일 PFS 또는 자동주사장치에 배치된 150 mg/ml의 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 갖는 2 ml의 총 부피로 전달될 것이다. 이 경우에, 환자는 2 ml 주사를 1회 제공받는다(단회 용량 제제).

본원은 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 포함하는, LN을 갖는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 키트 및 LN 환자에게 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙을 투여하기 위한 수단을 개시한다. 일부 구현예에서, 키트는 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 투여에 대한 지침을 추가로 포함하며, 여기서 지침은 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙이 환자에게 약 150 mg 내지 약 300 mg(예를 들어, 약 150 mg, 약 300 mg)의 용량으로 4 주마다 SC 투여되어야 한다는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 키트는, 환자에게 약 3 mg/kg 내지 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 3 mg/kg)의 용량으로 4 주마다(매달) 정맥내(IV) 투여될 하는 항-BAFFR 항체, 예를 들어, 이아날루맙의 투여에 대한 지침을 추가로 포함한다.

일반 사항

개시된 방법, 키트 또는 용도의 가장 바람직한 구현예에서, 항-BAFFR 항체는 이아날루맙이다.

개시된 방법, 키트 또는 용도의 바람직한 구현예에서, 용량 크기는 균일하고(또한 체중-기반 또는 체표면적-기반 투약과 상이한 "고정" 용량으로 지칭됨), 용량은 300 mg이고, 투여 경로는 SC이며, 양생법은 4 주마다 투여된다.

개시된 방법, 키트 또는 용도의 다른 구현예에서, 용량 크기는 체중-기반이고, 용량은 3 mg/kg이고, 투여 경로는 IV이며, 양생법은 4 주마다 투여된다.

본 개시내용의 하나 이상의 구현예의 상세사항을 상기 첨부된 설명에 제시한다. 본원에 기술되는 것과 유사하거나 균등한 임의의 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기술된다. 본 개시내용의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 청구범위로부터 명확할 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 문맥이 명확히 달리 지시하지 않는 한 복수의 언급대상을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 간행물은 참조로 포함된다. 하기 실시예는 본 개시내용의 바람직한 구현예를 보다 완전히 예시하기 위해 제시된다. 이들 실시예는 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 개시된 요지 대상의 범위를 제한하는 것으로 결코 해석되지 않아야 한다.

실시예

실시예 1: 활성 루푸스 신염을 갖는 환자에서 표준-케어 요법에 더하여 이아날루맙의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 무작위화된, 이중-맹검, 병렬군, 위약-대조된, 멀티센터 3상 시험

연구 목적

이 시험의 목적은 활성 루푸스 신염(2003 국제 신장 학회(ISN: International Society for Nephrology)/신장 병리 학회(RPS) 기준을 사용한, 공존하는 클래스 V 특징을 포함하거나 포함하지 않는 ISN/RPS 클래스 III 또는 IV)을 갖는 대상체에서, 표준 케어 요법(SoC)과 조합하여, 위약과 비교한 피하(SC) 이아날루맙 300 mg의 효능 및 안전성을 평가하는 것이다.

배경 SoC는 미코페놀산(MPA)(미코페놀레이트 모페틸(MMF)(Cellcept® 또는 제네릭 균등물), 또는 균등한 용량의 장용성-코팅된 MPA 나트륨(Myfortic® 또는 제네릭 균등물)(경구), 또는 사이클로포스파미드(CYC)(i.v.)를 이용한 유도 요법에 이어, MPA를 이용한 유지 요법으로 이루어질 것이다. 또한, 모든 대상체는 i.v. 및/또는 경구 코르티코스테로이드를 제공받을 것이다.

이는 이중-맹검, 무작위화된, 위약-대조된, 멀티-센터 2-아암 연구로, 표준-케어 치료를 제공받고 있는 활성 LN을 갖는 환자에서 위약과 비교하여 매달 1회 s.c. 투여되는 300 mg의 용량의 이아날루맙을 평가하는 것이다.

연구는 다음의 기간으로 이루어진다:

스크리닝 기간(최대 6 주): ACR/EULAR SLE 분류 및 활성 LN 기준(신장 생검 평가 포함)을 충족하는 환자는 적격성에 대해 평가될 것이다.

맹검 치료 기간 #1(18 개월): 기준선 방문 시, 적격 환자는 1:1 비로 무작위로 배정되어, 이아날루맙 300 mg 또는 위약을 매달 1회 제공받을 것이다. SoC 배경 요법에 더하여 17 개월에 걸쳐 총 18회의 매달 1회 연구 치료제(study treatment)의 투여가 수행될 것이다. 연구 치료제는 사전-충전된 주사기(PFS)를 사용하여 각각 1 mL의 2회 피하(s.c.) 주사로서 주어질 것이다.

맹검 치료 기간 #2(18 개월): 18 개월차 방문 시, 제1 맹검 치료 기간을 완료한 모든 환자는 1:1 비로 무작위로 재-배정되어, 매달 1회 또는 분기별로 1회 이아날루맙 300 mg을 제공받을 것이다. 18 개월차에서 시작하여, 모든 환자는 매달 이아날루맙 300 mg s.c. 또는 분기별로 이아날루맙 300 mg s.c.를 제공받을 것이고, 마지막 용량은 36 개월차에 있다.

안전성 추적 관찰: 맹검 기간 #1(18 개월차 이전) 또는 맹검 치료 기간 #2(36 개월차 이전) 연구 치료제를 조기에 중단하거나 36 개월차에 두 치료 기간 모두를 완료한 환자는 치료-후 추적 관찰로 이동할 것이다.

환자는 B-세포가회복될 때까지 또는 연구 치료제의 마지막 용량 후 최대 2 년까지 적어도 5 개월(필수 추적 관찰) 이상(조건부 추적 관찰) 동안 추적될 것이다.

용량 및 양생법에 대한 근거

본 연구의 용량 양생법은 18 개월의 치료 기간 동안 매달 1회 300 mg s.c.의 이아날루맙일 것이다. 본 발명자들의 데이터는 이아날루맙이 테스트된 자가면역 질환의 용량-노출-반응 곡선의 정체기에서 작동한다는 것을 강력히 시사하며, 이는 LN에서도 이러한 용량 수준을 선택하는 이유 중 하나이다.

약동학적 시뮬레이션 결과는 체중이 35 kg까지 떨어지는 환자의 이아날루맙 노출이 70 kg의 체중인 환자의 노출의 2 배를 초과하지 않을 것임을 시사한다.

그럼에도 불구하고, 신장 손상으로 인해, 단백뇨가 LN을 갖는 환자에서 일반적으로 관찰됨에 주목해야 한다. 생물학적 제제의 PK에 대한 신장 손상의 효과는 사구체 여과를 거치는 화합물의 능력에 좌우되며, 이는 대개 분자량(MW)에 의해 구동된다. 69 kDa을 초과하는 MW를 갖는 생물학적 제제에서, 신장 청소율은 일반적으로 제거에서 최소한의 역할을 한다(Meibohm 2012). 이아날루맙은 147 kDa의 MW를 가지므로, 신장 손상이 이아날루맙의 PK를 변경할 것으로 예상되지 않는다.

이아날루맙 300 mg q4w는 신속하고 지속적인 B 세포 고갈을 제공하며, 이는 바이오마커 결과에 기반한 지속적인 BAFF-R 차단을 제시한다. 이아날루맙 300 mg q4w는 유리한 안전성 프로파일을 가지고; 대부분 경미한 국소 주사 부위 반응 외에 용량-관련된 안전성 관찰은 없다.

3 개월마다(q12w, 분기별) 주어진 이아날루맙 300 g은 순환 B 세포의 고갈 및 연관된 임상 효과를 유지할 것으로 예상된다.

실시예 2: 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 갖는 환자에서 VAY736의 약력학적, 약동학적, 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위한 위약-대조된, 환자 및 조사자 맹검, 무작위화된 병렬 코호트 연구

이는 이중-맹검, 무작위화된, 위약-대조된, 멀티-센터 2-아암 연구로, 표준-케어 치료를 제공받고 있는 SLE을 갖는 환자에서, 위약과 비교하여 매달 1회 s.c. 투여되는 300 mg의 용량의 이아날루맙을 평가하는 것이다.

결과:

SRI-4의 28 주차에서 5 mg/d 이하의 지속된 프레드니솔론 감소 하에서 복합 일차 엔드포인트를 달성한 연구 환자의 비율은 위약보다 이아날루맙에서 42% 더 높았다.이아날루맙은 또한 중등도 또는 중증 발적의 발생률(각각 45% 대 73%) 및 최초 발적까지의 시간(각각 중앙값에 도달하지 못함 대 11.9 주)에 대해 위약보다 우수하였다.28 주차에서 이아날루맙과 위약 간의 차이는 SRI-4 반응을 달성한 환자의 비율에서 50%, 코르티코스테로이드 사용 감소에서 34%, 이 두 결과의 일차 조합된 엔드포인트에서 43%, 루푸스 저 질환 활성 상태(LLDAS)에서 20% 및 BILAG-기반 조합된 루푸스 평가(BICLA)에서 31%였다. 이아날루맙은 맹검 28-주 치료 기간 동안뿐만 아니라 오픈-라벨 치료 기간(28 주차 내지 52 주차) 및 후속 안전성 추적 관찰 기간 동안 검출된 임의의 새로운 안전성 신호를 갖지 않으면서 내약성이 우수하였다.

구체적인 구현예, 참고문헌의 인용

다양한 구체적 구현예가 예시되고 기재되었지만, 본 개시내용(들)의 정신과 범위로부터 벗어나는 일 없이 다양한 변화가 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 개시내용은 이하에 제시되는 넘버링된 구현예에 의해 예시된다.

1. LN의 치료를 필요로 하는 대상체에서 LN의 치료에서의 사용을 위한 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편으로서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 치료적 유효 용량으로 투여되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

2. 구현예 1에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 및 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 및 SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 및 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

3. 구현예 1또는 구현예 2에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

4. 구현예 1내지 3 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 이아날루맙 또는 이의 결합 단편인, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

5. 구현예 1내지 4 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 50 mg 내지 300 mg의 용량으로 투여되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

6. 구현예 5에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 150 mg 내지 300 mg의 용량으로 투여되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

7. 구현예 5에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 150 mg의 용량으로 투여되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

8. 구현예 5에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 300 mg의 용량으로 투여되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

9. 구현예 1 내지 4에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

10. 구현예 9에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 3 mg/kg의 용량으로 투여되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

11. 구현예 9에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 6 mg/kg의 용량으로 투여되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

12. 구현예 9에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 9 mg/kg의 용량으로 투여되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

13. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은, 이를 필요로 하는 대상체에게 2 주(+/- 3일)마다 1회 투여되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은, 이를 필요로 하는 대상체에게 4 주(+/- 3일)마다 1회 투여되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

15. 구현예 9 내지 12중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 이를 필요로 하는 대상체에게 정맥내 투여되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

16. 구현예 5 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은, 이를 필요로 하는 대상체에게 피하 투여되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

17. 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 LN의 치료를 위한 단독요법으로서 투여되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 하나 이상의 추가적인 제제와 조합하여 투여되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

19. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편을 이용한 치료 전에, 환자에게 미코페놀산(MPA) 또는 사이클로포스파미드(CYC), 및 선택적으로 적어도 하나의 스테로이드가 투여되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

20. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편을 이용한 치료 전에, LN은 MPA 또는 CYC, 및 선택적으로 적어도 하나의 스테로이드를 이용한 이전 치료에 의해 부적절하게 제어되었던, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

21. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편을 이용한 치료 동안, 환자에게 MPA 또는 CYC, 및 선택적으로 적어도 하나의 스테로이드가 병행 투여되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

22. 구현예 21에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 결합 단편을 이용한 치료 동안, 환자에게 투여되는 MPA 또는 CYC의 용량은 감소되고, 환자는 상기 감소의 결과로서 발적을 경험하지 않는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

23. 구현예 21 또는 22에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편을 이용한 치료 동안, 환자에게 투여되는 적어도 하나의 스테로이드의 용량은 테이퍼 양생법을 사용하여 감소되고, 환자는 상기 감소의 결과로서 발적을 경험하지 않는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

24. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 환자는 병행 플라크-유형 건선을 가지고 있지 않는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

25. 위의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 환자는 활성 LN을 갖는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

26. 위의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 환자는 국제 신장 학회/신장 병리 학회(ISN/RPS) 클래스 III 또는 IV LN을 갖는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

27. 구현예 26에 있어서, ISN/RPS 클래스 III IN은 클래스 III(C)가 아닌, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

28. 구현예 26에 있어서, ISN/RPS 클래스 IV LN은 클래스 IV-S(C) 또는 IV-G(C)가 아닌, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

29. 위의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 환자는 ISN/RPS 클래스 V LN의 특징을 갖는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

30. 위의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 치료 1 년 후에 완전 신장 반응(CRR)을 달성하는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

31. 위의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 치료 1 년 후에 부분 신장 반응(PRR)을 달성하는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

32. 위의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 환자는 리툭시맙, 오크렐리주맙, 아바타셉트, 아자티오프린, 칼시뉴린 억제제, 사이클로스포린 A, 타크롤리무스, 사이클로포스파미드, 미코페놀산, 보클로스포린, 벨리무맙, 우스테키누맙, 이구라티모드, 아니프롤루맙, BI655064, CFZ533 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 LN 제제를 추가적으로 투여받는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

33. 위의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 환자는 성인인, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

34. 위의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 약제학적 제형에 배치되고, 상기 약제학적 제형은 완충액 및 안정화제를 추가로 포함하는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

35. 구현예 34에 있어서, 약제학적 제형은 액체 약제학적 제형인, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

36. 구현예 34에 있어서, 약제학적 제형은 동결건조된 약제학적 제형인, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

37. 구현예 34 내지 36에 있어서, 약제학적 제형은 적어도 하나의 사전-충전된 주사기, 적어도 하나의 바이알, 적어도 하나의 주사 펜, 또는 적어도 하나의 자동주사장치 내에 배치되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

38. 구현예 37에 있어서, 적어도 하나의 사전-충전된 주사기, 적어도 하나의 바이알, 적어도 하나의 주사 펜, 또는 적어도 하나의 자동주사장치가 키트 내에 배치되고, 상기 키트는 사용 지침을 추가로 포함하는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

39. 위의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 결합 단편의 용량은 300 mg이고, 이는 150 mg/ml의 항-BAFFR 항체 또는 결합 단편을 포함하는 제형으로부터 2 밀리리터(mL)의 총 부피로 단회 피하 투여로서 환자에게 투여되고, 항-BAFFR 항체 또는 결합 단편에 대한 환자의 약리학적 노출은 동일한 제형의 각각 1 ml의 총 부피의 2개의 별개의 피하 투여를 사용한 항-BAFFR 항체 또는 결합 단편에 대한 환자의 약리학적 노출과 균등한, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

40. 위의 구현예 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 환자에게 투여되는 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편의 용량은 300 mg이고, 이는 150 mg/ml의 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편을 포함하는 제형으로부터 각각 1 ml의 부피로 2개의 별개의 피하 투여로서 투여되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

41. 위의 구현예 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 인간 단클론 항체인, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

42. 위의 구현예 1 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 IgG1/카파 아이소타입을 갖는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

43. 위의 구현예 1 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자의 적어도 50%는 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편을 이용한 치료 동안 스테로이드 테이퍼링 양생법 후 10 mg/일 미만의 1일 스테로이드 용량을 달성하는, LN을 갖는 환자의 집단을 치료하는 데 사용하기 위한, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

44. 위의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 LN을 갖는 환자의 집단을 치료하는 데 사용되는 경우, 상기 환자의 적어도 50%는 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편을 이용한 치료 동안 스테로이드 테이퍼링 양생법 후 5 mg/일 미만의 1일 스테로이드 용량을 달성하는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

45. 위의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 LN을 갖는 환자의 집단을 치료하는 데 사용되는 경우, 상기 환자의 적어도 15%는 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편을 이용한 치료 52 주 후에 CRR을 달성하는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

46. 위의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 LN을 갖는 환자의 집단을 치료하는 데 사용되는 경우, 상기 환자의 적어도 20%는 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편을 이용한 치료 52 주 후에 CRR을 달성하는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

47. 위의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 환자는 52 주차까지 75% 초과의 UPCR의 개선을 달성하는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

48. 위의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 환자는 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편으로 적어도 1 년 동안 치료되는, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

49. 위의 구현예 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 이아날루맙인, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편.

50. 사전에 표준-케어 LN 요법을 이용한 이전 치료에 부적절한 반응을 가졌던 활성 LN을 갖는 성인 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 약 300 mg의 용량의 이아날루맙을 4 주마다 피하 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자에게 표준-케어 LN 요법을 병행 시행하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 환자는 ISN/RPS 클래스 III 또는 IV LN을 갖는, 방법.

51. 활성 루푸스 신염을 갖는 환자(예를 들어, 성인 환자)를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 약 300 mg의 용량의 이아날루맙을 4 주마다 피하 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자에게 표준-케어 LN 요법을 병행 시행하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

52. 활성 루푸스 신염을 갖는 환자(예를 들어, 성인 환자)를 치료하는 방법으로서, 상기에 약 300 mg의 용량의 이아날루맙을 4 주마다 피하 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자에게 표준-케어 LN 요법을 병행 시행하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 환자는 ISN/RPS 클래스 III 또는 IV LN을 갖는, 방법.

53. 구현예 50 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 표준-케어 LN 요법은 MPA 또는 사이클로포스파미드(CYC) 및, 선택적으로, 스테로이드를 이용한 치료를 포함하는, 방법.

54. 활성 루푸스 신염을 갖는 환자(예를 들어, 성인 환자)를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 약 300 mg의 용량의 이아날루맙을 2 주마다 피하 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

55. LN을 갖는 환자(예를 들어, 성인 환자)를 치료하는 방법으로서, 환자에게 약 3 mg/kg의 용량의 이아날루맙을 4 주마다 정맥내(IV) 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

56. 활성 루푸스 신염을 갖는 환자(예를 들어, 성인 환자)를 치료하는 방법으로서, 환자에게 약 3 mg/kg 내지 약 9 mg/kg(바람직하게는 약 3 mg/kg)의 용량의 이아날루맙을 4 주마다 정맥내(IV) 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

57. LN을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효 용량의 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

58. 구현예 57에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 및 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 및 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는, 방법.

59. 구현예 57 또는 구현예 58에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.

60. 구현예 57 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 이아날루맙 또는 이의 결합 단편인, 방법.

61. 구현예 57 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.

62. 구현예 61에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 3 mg/kg 내지 10 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.

63. 구현예 61에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 1 mg/kg의 용량으로 투여되는 투여되는, 방법.

64. 구현예 61에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 3 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.

65. 구현예 61에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 6 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.

66. 구현예 61에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 투여되고, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 9 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.

67. 구현예 50 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 대상체에게 4 주(+/- 3 일)마다 1회 투여되는, 방법.

68. 구현예 50 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 대상체에게 정맥내 투여되는, 방법.

69. 구현예 50 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 LN에 대한 단독요법으로서 투여되는, 방법.

70. 구현예 50 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 본원에 개시된 하나 이상의 추가적인 LN 제제와 조합하여 투여되는, 방법.

71. LN을 갖는 대상체를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 항-BAFFR 항체의 용도로서, 선택적으로 약제는 하나 이상의 추가적인 제제와 조합하여 투여하기 위한 것이고, 선택적으로 하나 이상의 추가적인 제제는 리툭시맙, 오크렐리주맙, 아바타셉트, 아자티오프린, 칼시뉴린 억제제, 사이클로스포린 A, 타크롤리무스, 사이클로포스파미드, 미코페놀산, 보클로스포린, 벨리무맙, 우스테키누맙, 이구라티모드, 아니프롤루맙, BI655064, CFZ533 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 LN 제제인, 용도.

72. LN을 갖는 대상체를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 추가적인 제제의 용도로서, 약제는 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편과 조합하여 투여하기 위한 것이며, 선택적으로 추가적인 LN 제제는 구현예 71에 기재된 제제인, 용도.

73. 구현예 71 또는 구현예 72에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 구현예 1 내지 49 중 어느 하나에 기재된 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편인, 용도.

74. 구현예 71 또는 72에 있어서, 항-BAFFR 항체 및/또는 하나 이상의 추가적인 제제는 구현예 50 내지 70 중 어느 하나의 방법에 따른 투여를 위해 제형화되는, 용도.

본 출원에 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 다른 문헌은 각각의 개개 간행물, 특허, 특허 출원 또는 다른 문헌이 모든 목적을 위해 개별적으로 참고로 포함되는 것으로 나타내는 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본원에 포함된 참고문헌 중 하나 이상의 교시내용과 본 개시내용 사이에 임의의 불일치가 있는 경우에, 본 명세서의 교시내용이 의도된다.

SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> TREATMENT FOR LUPUS NEPHRITIS USING ANTI-BAFFR ANTIBODIES <130> PAT059081 <140> <141> <150> 63/184,046 <151> 2021-05-04 <160> 15 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Gly Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Ser Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Asp Trp Val Pro Lys Ile Gly Val Phe Asp 100 105 110 Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Phe Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ser Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Ser Pro 85 90 95 Met Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 3 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Gly 1 5 10 <210> 4 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 4 Arg Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Ser Tyr Ala Val Ser Val 1 5 10 15 Lys Ser <210> 5 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 5 Tyr Asp Trp Val Pro Lys Ile Gly Val Phe Asp Ser 1 5 10 <210> 6 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 6 Arg Ala Ser Gln Phe Ile Ser Ser Ser Tyr Leu Ser 1 5 10 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 7 Gly Ser Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 8 Gln Gln Leu Tyr Ser Ser Pro Met Thr 1 5 <210> 9 <211> 454 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 9 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Ser Ala Ala Trp Gly Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Arg Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Ser Tyr Ala 50 55 60 Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Asp Trp Val Pro Lys Ile Gly Val Phe Asp 100 105 110 Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 130 135 140 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 165 170 175 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 195 200 205 Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 210 215 220 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 225 230 235 240 Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 245 250 255 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 260 265 270 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 275 280 285 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 290 295 300 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 305 310 315 320 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 325 330 335 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 340 345 350 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 355 360 365 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 370 375 380 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 385 390 395 400 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 405 410 415 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 420 425 430 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 435 440 445 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 <210> 10 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 10 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Phe Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ser Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Ser Pro 85 90 95 Met Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 11 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 11 caggtgcagc tgcagcagag cggcccaggc ctggtcaagc cctctcagac cctgtcactg 60 acctgcgcca tttcaggcga cagcgtgagc agcaacagcg ccgcctgggg ctggatcagg 120 cagagccccg gtaggggcct ggaatggctg ggcaggatct actacaggtc caagtggtac 180 aacagctacg ccgtgagcgt gaagagcagg atcaccatca accctgacac cagcaagaac 240 cagttctcac tgcagctcaa cagcgtgacc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300 agatacgact gggtgcccaa gatcggcgtg ttcgacagct ggggccaggg caccctggtg 360 accgtgtcaa gc 372 <210> 12 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 12 gatatcgtgc tgacacagag ccccgccacc ctgagcctga gcccaggcga gagggccacc 60 ctgtcctgca gggccagcca gtttatcagc agcagctacc tgtcctggta tcagcagaag 120 cccggccagg cccctagact gctgatctac ggcagctcct ctcgggccac cggcgtgccc 180 gccaggttca gcggcagcgg ctccggcacc gacttcaccc tgacaatcag cagcctggag 240 cccgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagctgtaca gctcacccat gaccttcggc 300 cagggcacca aggtggagat caag 324 <210> 13 <400> 13 000 <210> 14 <211> 1419 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 14 atggcctggg tgtggaccct gcccttcctg atggccgctg cccagtcagt gcaggcccag 60 gtgcagctgc agcagagcgg cccaggcctg gtcaagccct ctcagaccct gtcactgacc 120 tgcgccattt caggcgacag cgtgagcagc aacagcgccg cctggggctg gatcaggcag 180 agccccggta ggggcctgga atggctgggc aggatctact acaggtccaa gtggtacaac 240 agctacgccg tgagcgtgaa gagcaggatc accatcaacc ctgacaccag caagaaccag 300 ttctcactgc agctcaacag cgtgaccccc gaggacaccg ccgtgtacta ctgcgccaga 360 tacgactggg tgcccaagat cggcgtgttc gacagctggg gccagggcac cctggtgacc 420 gtgtcaagcg ccagcaccaa gggccccagc gtgttccccc tggcccccag cagcaagagc 480 accagcggcg gcacagccgc cctgggctgc ctggtgaagg actacttccc cgagcccgtg 540 accgtgtcct ggaacagcgg agccctgacc tccggcgtgc acaccttccc cgccgtgctg 600 cagagcagcg gcctgtacag cctgtccagc gtggtgacag tgcccagcag cagcctgggc 660 acccagacct acatctgcaa cgtgaaccac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 720 gtggagccca agagctgcga caagacccac acctgccccc cctgcccagc cccagagctg 780 ctgggcggac cctccgtgtt cctgttcccc cccaagccca aggacaccct gatgatcagc 840 aggacccccg aggtgacctg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaggaccc agaggtgaag 900 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cacaacgcca agaccaagcc cagagaggag 960 cagtacaaca gcacctacag ggtggtgtcc gtgctgaccg tgctgcacca ggactggctg 1020 aacggcaagg aatacaagtg caaggtctcc aacaaggccc tgccagcccc catcgaaaag 1080 accatcagca aggccaaggg ccagccacgg gagccccagg tgtacaccct gcccccctcc 1140 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtgtcc ctgacctgtc tggtgaaggg cttctacccc 1200 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaac ggccagcccg agaacaacta caagaccacc 1260 cccccagtgc tggacagcga cggcagcttc ttcctgtaca gcaagctgac cgtggacaag 1320 tccaggtggc agcagggcaa cgtgttcagc tgcagcgtga tgcacgaggc cctgcacaac 1380 cactacaccc agaagagcct gagcctgtcc cccggcaag 1419 <210> 15 <211> 705 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 15 atgagcgtgc tgacccaggt gctggctctg ctgctgctgt ggctgaccgg caccagatgc 60 gatatcgtgc tgacacagag ccccgccacc ctgagcctga gcccaggcga gagggccacc 120 ctgtcctgca gggccagcca gtttatcagc agcagctacc tgtcctggta tcagcagaag 180 cccggccagg cccctagact gctgatctac ggcagctcct ctcgggccac cggcgtgccc 240 gccaggttca gcggcagcgg ctccggcacc gacttcaccc tgacaatcag cagcctggag 300 cccgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagctgtaca gctcacccat gaccttcggc 360 cagggcacca aggtggagat caagcgtacg gtggccgctc ccagcgtgtt catcttcccc 420 cccagcgacg agcagctgaa gagcggcacc gccagcgtgg tgtgcctgct gaacaacttc 480 tacccccggg aggccaaggt gcagtggaag gtggacaacg ccctgcagag cggcaacagc 540 caggagagcg tcaccgagca ggacagcaag gactccacct acagcctgag cagcaccctg 600 accctgagca aggccgacta cgagaagcat aaggtgtacg cctgcgaggt gacccaccag 660 ggcctgtcca gccccgtgac caagagcttc aacaggggcg agtgc 705

Claims (13)

1. LN의 치료를 필요로 하는 대상체의 LN의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편의 용도로서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 치료적 유효 용량으로 투여되는, 용도.
2. 제1항에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 및 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열을 갖는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 및 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 갖는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는, 용도.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 용도.
4. 제1항에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 이아날루맙 또는 이의 결합 단편인, 용도.
5. 제4항에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 약 50 mg 내지 약 300 mg의 용량으로 투여되는, 용도.
6. 제5항에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 약 150 mg 내지 약 300 mg의 용량으로 투여되는, 용도.
7. 제4항에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 약 300 mg의 용량으로 투여되는, 용도.
8. 제4항에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 용량으로 투여되는, 용도.
9. 제1항에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편을 이용한 치료 동안, 대상체에게 투여되는 적어도 하나의 스테로이드의 용량이 테이퍼 양생법을 사용하여 감소되고, 대상체는 상기 감소의 결과로서 발적을 경험하지 않는, 용도.
10. 제1항에 있어서, 환자에게 투여되는 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편의 용량은 300 mg이고, 이는 150 mg/ml의 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편을 포함하는 제형으로부터 각각 1 ml의 부피로 2개의 별개의 피하 투여로서 투여되는, 용도.
11. 활성 루푸스 신염을 갖는 환자(예를 들어, 청소년 환자)를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 약 300 mg의 용량의 이아날루맙을 4 주마다 피하 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
12. 제1항에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 대상체에게 4 주(+/- 3 일)마다 1회 투여되는, 용도.
13. 제1항에 있어서, 항-BAFFR 항체 또는 이의 결합 단편은 대상체에게 12 주(+/- 3 일)마다 1회 투여되는, 용도.