CN117203240A

CN117203240A - 使用抗baffr抗体治疗狼疮肾炎

Info

Publication number: CN117203240A
Application number: CN202280030909.4A
Authority: CN
Inventors: I·巴尔切娃; W·许贝尔; S·奥利弗; O·彼得里库尔
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2021-05-04
Filing date: 2022-05-03
Publication date: 2023-12-08
Also published as: IL308045A; JP2024517796A; EP4334352A1; TW202302147A; US20240239911A1; CA3216063A1; WO2022234440A1; KR20240004760A

Abstract

本披露涉及使用抗BAFFR抗体或其结合片段例如伊利尤单抗治疗狼疮肾炎(LN)的方法。本文还披露了用于治疗LN患者的抗BAFFR抗体或其结合片段例如伊利尤单抗、以及用于在所披露的用途和方法中使用的药物、给药方案、药物配制品、剂型和试剂盒。

Description

使用抗BAFFR抗体治疗狼疮肾炎

序列表

本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且该序列表通过引用以其全文特此并入。所述ASCII副本创建于2022年4月28日，名称为PAT058081_SL.txt且大小为14000字节。

技术领域

本披露总体上涉及使用针对BAFFR(BAFF受体)的抗体(例如伊利尤单抗(ianalumab))治疗狼疮肾炎(LN)的治疗和方法。

背景技术

LN代表肾脏的炎症，是系统性红斑狼疮(SLE)的器官特异性疾病临床表现之一(Lupus[狼疮]14(1):19-24)。LN是慢性炎症性疾病，其特征在于自身抗体的产生和其他明显的免疫学异常(Gurevitz等人(2013)Consult Pharm[顾问药师]28:110-21)。国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)分类系统按组织学将其分类为六类，由于与预后和治疗结果的相关性提高，该分类系统已成为肾脏活检解释的标准。(Weening等人(2004)J Am SocNephrol.[美国肾脏病学会杂志]15(2):241-50；Markowitz等人(2007)Kidney Int[肾脏国际]；71(6):491-5)。LN中免疫复合物形成是全身性自身免疫的结果并且是疾病的标志(Waldman(2005)Lupus[狼疮]14(1):19-24；Nowling(2011)Arthritis Res Ther.[关节炎研究与治疗]13(6):250)。免疫复合物一旦形成，就会激活可能损伤肾脏细胞的补体，导致肾小球系膜LN(I类、II类)、内皮增生性LN(III类、IV类)或肾病综合征(V类)。

LN的发病机制复杂，涉及先天性和适应性免疫系统、各种细胞因子和组织以及免疫细胞。经由局部细胞因子和趋化因子的产生以及通过被吸引进入肾小球和间质的先天免疫系统的细胞(如嗜中性粒细胞)来维持肾内炎症。通过阻断个体细胞因子来靶向促炎性细胞因子的局部释放，可以增强自身免疫的治疗效果，而不增加全身免疫抑制。(Allam(2008)Curr Opin Rheumatol[风湿病学新见]；20(5):538-44；Yu等人(2017)Nat Rev Nephrol[自然综述肾脏病学分册]；13(8):483-95)。

尽管最近在一些自身免疫性疾病的治疗方面取得进展，但是对于LN仍然没有足够的治疗。它仍然是发病率和死亡率的主要原因，在15年内，有22％的LN患者进展为ESRD(Faurschou等人(2010)Arthritis Care&Research[关节炎护理与研究]62(6):873-80；Tektonidou等人(2016)Arthritis Rheumatol.[关节炎与风湿病]68(6):1432-41)。目前，没有美国食品药品监督管理局(FDA)批准的用于LN的特异性疗法。当前的治疗是非特异性的，旨在通过一般的免疫抑制来减缓进展。肾脏应答率仍然未达最佳标准，这强调了在LN患者的治疗中持续存在未满足的高需求。

对于狼疮肾炎的筛查、治疗和管理的美国风湿病学会(ACR)指南已于2012年出版，并经国际认可(Hahn等人(2012)Arthritis Care Res[关节炎护理研究](Hoboken)；64:797-808)。同年发布了欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会(EULAR/ERA-EDTA)联合指南(Bertsias等人(2012)Ann Rheum Dis.[风湿性疾病年鉴]71:1771-82)。虽然这些指南中有推荐的治疗的普遍共识，但这些药物尚未获得美国或欧洲监管机构的批准用于LN适应症。建议LN患者接受几种辅助药物，例如羟氯喹(HCQ)、降脂他汀类药物和肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(ACE/ARB抑制剂)。在显示有症状性临床表现时，类固醇是治疗I类微小病变型LN疾病的主要手段。ACR指南不建议对II类LN进行另外的免疫抑制。在出现蛋白尿和血尿的情况下，EULAR/ERA-EDTA指南建议单独口服低剂量至中等剂量的糖皮质激素或与硫唑嘌呤组合使用。

这些指南在其针对III类和IV类LN的疗法建议中是统一的，并且包括一系列诱导期和维持期。对于III类或IV类增生性肾小球肾炎患者，ACR指南同意使用霉酚酸酯(MMF)或i.v.环磷酰胺(CYC)，在有或没有i.v.甲泼尼龙的初始脉冲下进行诱导治疗。在目前的诱导方案下，<60％的III类至V类患者实现了完全应答(Appel等人(2009)J Am Soc Nephrol.[美国肾脏病学会杂志]20:1103-1112)。在使用目前的标准护理(SoC)实现完全肾脏应答(CRR)的患者中，近一半的患者已复发。这些患者的复发率是每年100名患者中有5至15名患者复发(Grootscholten等人(2006)Nephrol Dial Transplant[肾脏病与透析移植]21:1465-1469)。

V类狼疮肾炎患者典型地用抗蛋白尿和抗高血压药物治疗，并且可依照是否存在持续性肾病蛋白尿，根据需要接受皮质类固醇和免疫抑制疗法。

几种组织学特征影响治疗决策和预后。例如，具有高“活动性”(A)病变的患者典型地用免疫抑制进行治疗，而具有“慢性”(C)病变的患者则可能由于应答预后较差而无法接受免疫抑制疗法(Hiramatsu等人(2008)Rheumatology[风湿病学](牛津)47:702-07)。

使用当前的SoC对LN进行药物治疗仅在约一半的患者中实现令人满意的肾脏应答，并且在安全性方面带来了显著负担。当前的诱导和维持疗法的非应答者结果最差。在IV类LN患者中，约40％的患者在15年内发展为ESRD(Tektonidou等人(2016)ArthritisRheumatol.[关节炎与风湿病]68(6):1432-41)。因此，尽管SoC治疗具有侵袭性，但仅达40％的患者在1年后实现了CRR(Rovin等人(2014)Am J Kidney Dis.[美国肾脏疾病杂志]63(4):677-90)。另外，当前的LN治疗方案具有糖皮质激素和长时间免疫抑制的大量副作用(Schwartz等人(2014)Curr Opin Rheumatol.[风湿病学新见]26:502-09)。免疫抑制的LN患者处于发生严重感染的重大风险中。在多种族医疗补助队列中，LN患者比SLE患者严重感染的发生率高>2倍(Feldman等人(2015)Arthritis Rheumatol.[关节炎与风湿病]67:1577-85)。

考虑到病症的严重程度和缺乏经批准的疗法，对LN治疗的安全且有效的长期疗法(即单独疗法或作为附加疗法)存在高度未满足的医学需求。

针对BAFFR的抗体从例如WO 2010/007082中得知并且包括特征在于包含VH结构域和VL结构域的抗体，该VH结构域具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该VL结构域具有SEQ IDNO:2的氨基酸序列。抗体MOR6654就是一种这样的抗体(IgG1κ)。它具有SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列。该抗体可以由SEQ ID NO:14和15表达，优选地在缺乏岩藻糖基转移酶的宿主细胞中，以提供具有增强的ADCC的功能性非岩藻糖基化抗BAFFR抗体。该抗体在下文中称为MOR6654B或VAY736，或其国际非专有名称伊利尤单抗。

发明内容

B细胞耗竭疗法在自身免疫性疾病中的益处已得到充分确认，主要通过CD20靶向耗竭的经验来证明(Schioppo和Ingegnoli 2017)。在自身免疫性疾病患者中使用抗CD20mAb利妥昔单抗进行的临床试验的证据表明，B细胞耗竭得越完全，所达到的临床反应就越好，耗竭后B细胞的恢复通常与疾病突然加剧同时发生(Vital 2011)。

许多自身免疫性疾病(包括类风湿性关节炎、干燥症和SLE)假设是由BAFF驱动的B细胞过度活跃引起的(Perosa 2010)。然而，这些疾病在不同程度上抵抗用抗CD20靶向B细胞耗竭剂(例如利妥昔单抗)进行的治疗，这表明需要更有效地靶向B细胞。

伊利尤单抗是一种人IgG1/κmAb，其被设计成靶向人BAFF-R并竞争性抑制BAFF与BAFF-R的结合，从而阻断B细胞中BAFF-R介导的信号传导。此外，伊利尤单抗通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)从体内循环中有效消除B细胞。

对B细胞耗竭疗法的治疗应答在不同疾病之间以及对于给定疾病类别中的个体之间存在很大差异，这表明需要更有效地靶向B细胞。伊利尤单抗通过增强的ADCC来耗竭B细胞并同时通过BAFF:BAFF-R信号传导阻断来遏制B细胞过度活跃的双重作用机制的使用提供了如下可能性：实现互补或协同作用以使临床功效高于使用这些机制中的任一者作为单一疗法所获得的临床功效。

我们现在为LN患者设计了使用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的新的治疗，这些治疗安全、有效并为患者提供持续的应答。重要的是，由于当前对LN的SoC治疗具有很强的免疫抑制作用，因此任何附加疗法都必须保持良好的风险/获益曲线。因此，这些新的治疗满足了临床医生和患者对LN的安全、持续和有效疗法(特别是附加疗法)的长期需求。伊利尤单抗直接耗竭B细胞以及还遏制B细胞过度活跃的双重作用机制提供了实现如下作用的可能性：使临床功效高于这些机制中的任一者单独所获得的临床功效。

如本文所披露的，使用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗LN患者是有效治疗，实现了完全肾脏应答(CRR)(定义为估计的肾小球滤过率(eGFR)≥90ml/min/1.73m2或不少于基线的85％，以及24小时UPCR<0.5)。

如本文所披露的，使用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗LN患者是有效治疗，实现了稳定的总肾脏应答(ORR)，将其定义为完全肾脏应答(CRR)或部分肾脏应答(PRR)的实现。

如本文所披露的，使用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗LN患者是有效治疗，实现了慢性疾病疗法的功能评估(FACIT)疲劳评分(FACIT-疲劳评分)的改进。

如本文所披露的，使用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗LN患者是有效治疗，示出在给药间隔期间中度或重度疾病突然加剧的减少(提供持续相比于部分BAFF-R阻断)。此减少是通过研究保持无突然加剧的受试者比例、事件率(年化率)和突然加剧时间的降低来评估突然加剧，重点是中度和重度突然加剧。使用BILAG得分(分别为1个新的A类或2个新的B类项)将中度或重度突然加剧定义为具有临床意义的疾病活动性增加，这最通常涉及一定程度的增加使用细胞毒性剂和/或皮质类固醇的疗法。

如本文所披露的，使用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗LN患者是有效治疗，实现了狼疮低疾病活动性状态(LLDAS)。

如本文所披露的，使用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗LN患者是有效治疗，实现了UPCR<(尿蛋白与肌酸酐比)(UPCR)0.5或与基线比降低≥50％的出现。

在一个实施例中，提供了抗BAFFR抗体，所述抗体包含免疫球蛋白VH结构域和免疫球蛋白VL结构域，该免疫球蛋白VH结构域包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该免疫球蛋白VL结构域包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列，并且其中所述抗体将以约50mg至约300mg的剂量施用给有需要的受试者。

在一个优选的实施例中，提供了命名为VAY736(伊利尤单抗)的抗BAFFR。特别地，VAY736(伊利尤单抗)包含SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列，并且其中所述抗体将以约50mg至约300mg的剂量施用给有需要的受试者。

在一个实施例中，施用途径是皮下或静脉内、或皮下或静脉内的组合施用根据本文所述的实施例的抗体。

一些患者可能获益于负荷方案(例如，每周一次，持续数周[例如1至5周，例如在第0周、第1周、第2周、第3周和/或第4周给药]或每两周一次，持续若干周(例如2至8周，例如在第0周、第2周、第4周和/或第6周给药)，随后是维持方案，例如每月一次的维持方案。例如，抗BAFFR抗体的适当方案可以是每周或每两周一次，持续数周[例如1至5周，例如在第0周、第1周、第2周、第3周和/或第4周给药]，随后是每月一次的维持方案。

在另一个实例中，伊利尤单抗的适当方案是每月一次的方案。

在一些实施例中，该抗BAFFR抗体如伊利尤单抗可以s.c.递送的300mg的初始剂量施用给该患者，并且然后如果需要，则该剂量可以如由医师确定进行调整。

在一个实施例中，抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)以约300mg的剂量每四(4)周(q4w)s.c.施用。

在一个实施例中，抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)以约300mg的剂量每十二(12)周(q12w)s.c.施用。

在又另一个具体实施例中，包含两个150mg的单位剂量的伊利尤单抗的剂量每四(4)周(q4w)s.c.施用。

伊利尤单抗可以每季度、每月、每周或每两周施用一次，例如通过皮下注射，以约50mg至500mg，例如约150mg至约400mg，如约150mg至约300mg，或如约200mg至约300mg的剂量皮下施用，以约50mg、约100mg、约150mg、约200mg或约300mg的单位剂量施用。

伊利尤单抗可以通过皮下注射，每两周或每月一次以约50mg至约300mg，优选地约300mg的剂量施用。

如本文所定义的，“单位剂量”是指s.c.剂量，其可包含在约50mg至500mg之间，例如约150mg至约400mg、例如约150mg至约300mg、或例如约200mg至约300mg。例如，单位S.C.剂量是约50mg、约150mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg。

在一个实施例中，本发明包括：每次治疗以约50mg至约500mg的范围，优选地每次治疗以50mg至300mg的范围、优选地以100mg至300mg、优选地150mg至300mg的范围，向LN患者施用伊利尤单抗。在一个实施例中，患者每次治疗接受50mg至300mg。在一个实施例中，患者每次治疗接受150mg至300mg。在一个实施例中，患者每次治疗接受20mg、30mg、60mg、90mg、120mg、150mg、180mg、200mg、210mg、250mg、275mg、或300mg。在一个实施例中，LN患者每2周、每3周、每月(每4周)、每6周、每双个月(每2个月)、每9周或每季度(每3个月)接受一次治疗。在一个实施例中，患者每3周接受一次治疗。在一个实施例中，患者每4周接受一次治疗。

当引起安全关注时，剂量可以滴定降低，优选地通过增加给药间隔，优选地通过使给药间隔增至两倍或三倍。例如，每月或每3周300mg的方案可分别增至两倍为每2个月或每6周或分别增至三倍为每3个月或每9周。

在一些实施例中，抗BAFFR抗体或其结合片段与一种或多种另外的药剂组合施用。在一些实施例中，该一种或多种另外的药剂包含用于治疗LN的标准护理(SoC)疗法。

在另一方面，本披露提供了可用于治疗LN的方法中的抗BAFFR抗体(例如，伊利尤单抗)及其结合片段的新给药方案。

在一些实施例中，抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)可指已证明与伊利尤单抗生物类似或可互换的抗体。可以根据如本文所披露的涉及伊利尤单抗施用的实施例施用那些抗体。

具体实施方式

出于解释本说明书的目的，将应用下面的定义，并且在适当的情况下，以单数形式使用的术语还包括复数形式，并且反之亦然。

术语“包含”涵盖“包括”以及“由……组成”，例如，“包含”X的组合物可以仅由X组成或可以包括其他物质，例如X+Y。

除非另外特别说明或从上下文中显而易见，否则如本文所用，关于数值的术语“约”应理解为在本领域的正常公差内，例如，在平均值的两个标准偏差内。因此，“约”可以在所述值的+/-10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.1％、0.05％或0.01％内，优选地，所述值的+/-10％内。当在数值范围或数字列表前使用时，术语“约”适用于系列中的每个数字，例如，短语“约1-5”应被解释为“约1-约5”，或例如，短语“约1、2、3、4”应被解释为“约1、约2、约3、约4等”。

单词“基本上”不排除“完全”，例如，“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，本披露的定义中可以省略单词“基本上”。

如本文所提及的术语“抗体”包括完整抗体和任何抗原结合片段(即，“抗原结合部分”)或其单链。天然存在的“抗体”是包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白。每条重链包含重链可变区(本文中缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个或四个结构域(取决于同种型)，即CH1、CH2、CH3和CH4。每条轻链包含轻链可变区(本文中缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域，即CL。VH和VL区可进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，其间穿插有称为框架区(FR)的较保守的区域。每个VH和VL由从氨基末端排到羧基末端按以下顺序排列的三个CDR和四个FR构成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。这些抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)以及经典补体系统的第一组分(Clq))的结合。

如本文所用，术语抗体的“抗原结合部分”(或简单地“抗原部分”)是指全长抗体或抗体的一个或多个片段，这些片段保留特异性结合至抗原(例如，BAFFR的一部分)的能力。已经显示，全长抗体的片段可以执行抗体的抗原结合功能。涵盖在术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括Fab片段，其是由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；F(ab)2片段，其是包含在铰链区通过二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；由VH和CH1结构域组成的Fd片段；由抗体的单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；由VH结构域组成的dAb片段(Ward等人,1989Nature[自然]341:544-546)；以及分离的互补决定区(CDR)。

此外，虽然Fv片段的两个结构域VL和VH是由单独的基因编码的，但是可以使用重组方法将这两个结构域通过使它们能够形成为单一蛋白链的合成接头来相连，其中VL区和VH区配对形成单价分子(被称为单链Fv(scFv)；参见例如，Bird等人,1988Science[科学]242:423-426；和Huston等人,1988Proc.Natl.Acad.Sci.[美国国家科学院院刊]85:5879-5883)。此类单链抗体也旨在涵盖于术语抗体的“抗原结合区”内。这些抗体片段是使用本领域技术人员已知的常规技术获得的，并且以与完整抗体相同的方式针对效用来筛选这些片段。

术语“BAFFR”是指B细胞激活因子受体蛋白。BAFFR也称为TNF受体超家族成员13C(TNFRSF13C)。人和鼠氨基酸和核酸序列可以在公共数据库中找到，例如GenBank、UniProt和Swiss-Prot。例如，人BAFFR的氨基酸序列可以作为UniProt/Swiss-Prot登录号Q96RJ3找到，并且编码人BAFFR的核苷酸序列可以登录号NM_052945.4找到。它主要在B淋巴细胞和T细胞亚群上表达。

如本文所用，“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体，例如，特异性结合人BAFFR的分离的抗体基本上不含特异性结合除BAFFR以外的抗原的抗体。然而，特异性结合BAFFR的分离的抗体可以与其他抗原(例如来自其他物种的BAFFR分子)具有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含其他细胞物质和/或化学品。

如本文所用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指单一分子组合物的抗体分子的制剂。单克隆抗体组合物表现出对特定表位的单一结合特异性和亲和力。

如本文所用，术语“人抗体”包括具有可变区的抗体，其中框架区和CDR区两者均衍生自人源的序列。此外，如果抗体含有恒定区，则恒定区还衍生自此类人序列，例如人种系序列或突变形式的人种系序列，或含有衍生自人框架序列分析的共有框架序列的抗体，例如，如描述于Knappik等人(2000.J Mol Biol[分子生物学杂志]296,57-86)中。

给定CDR的精确氨基酸序列边界可以使用许多众所周知的方案中的任一种来确定，这些方案包括由以下文献描述的那些：Kabat等人(1991),“Sequences of Proteins ofImmunological Interest[具有免疫学重要性的蛋白序列]”，第5版,Public HealthService[公共卫生事业部],National Institutes of Health[美国国立卫生研究院],马里兰州贝塞斯达市(Bethesda,MD)(“卡巴特(Kabat)”编号方案)；Al-Lazikani等人,(1997)JMB[微生物学和生物技术杂志]273,927-948(“乔西亚(Chothia)”编号方案)和ImMunoGenTics(IMGT)编号(Lefranc,M.-P.,The Immunologist[免疫学者],7,132-136(1999)；Lefranc,M.-P.等人,Dev.Comp.Immunol.[发育免疫学与比较免疫学],27,55-77(2003))(“IMGT”编号方案)。例如，对于经典形式，根据卡巴特，将重链可变结构域(VH)中的CDR氨基酸残基编号为31-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)；并将轻链可变结构域(VL)中的CDR氨基酸残基编号为24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)。根据乔西亚，将VH中的CDR氨基酸编号为26-32(HCDR1)、52-56(HCDR2)和95-102(HCDR3)；并且将VL中的氨基酸残基编号为26-32(LCDR1)、50-52(LCDR2)和91-96(LCDR3)。通过结合卡巴特和乔西亚两者的CDR定义，CDR由人VH中的氨基酸残基26-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)以及人VL中的氨基酸残基24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)组成。根据IMGT，将VH中的CDR氨基酸残基编号为大约26-35(CDR1)、51-57(CDR2)和93-102(CDR3)，并将VL中的CDR氨基酸残基编号为大约27-32(CDR1)、50-52(CDR2)和89-97(CDR3)(根据“卡巴特”编号)。根据IMGT，可以使用程序IMGT/DomainGap Align确定抗体的CDR区。通过本说明书，互补决定区(“CDR”)是根据上述方案中的任一者来定义的。

本发明的人抗体可以包括不是由人序列编码的氨基酸残基(例如，通过在体外随机诱变或位点特异性诱变或通过在体内体细胞突变来引入的突变)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不旨在包括衍生自另一种哺乳动物物种(例如小鼠)的种系的CDR序列已经移植到人框架序列上的抗体。

术语“人单克隆抗体”是指具有可变区的展现出单一结合特异性的抗体，其中框架区和CDR区两者均衍生自人序列。

如本文使用，术语“重组人抗体”包括通过重组方式制备、表达、产生或分离的所有人抗体，比如从动物(例如，小鼠)(该动物对于人免疫球蛋白基因是转基因的或转染色体的)或由其制备的杂交瘤中分离的抗体；从转化以表达人抗体的宿主细胞中分离的抗体(例如，来自转染瘤中)；从重组、组合的人抗体文库中分离的抗体；以及通过任何其他方式(涉及将全部或部分的人免疫球蛋白基因、序列剪接到其他DNA序列)制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有可变区，其中构架区和CDR区衍生自人种系免疫球蛋白序列。然而，在某些实施例中，可以对此类重组人抗体进行体外诱变(或，当使用对人Ig序列而言转基因的动物时，进行体内体细胞诱变)，并且因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是尽管衍生自人种系VH和VL序列且与其相关，但可能在体内人抗体种系库中不天然存在的序列。

如本文所用，“同种型”是指由重链恒定区基因提供的抗体类别(例如，IgM、IgA、IgD、IgE和IgG如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)。

如本文所用，术语“抗BAFFR抗体或其结合片段”是指包含BAFFR结合结构域的抗体或其结合片段。抗体(或其结合片段)与BAFFR的结合抑制BAFFR与BAFF的结合，从而减少BAFF/BAFFR复合物的形成，和/或减少BAFFR的激活。合适地，与合适的对照(例如，不存在抗BAFFR抗体或其结合片段的样品)相比，抗BAFFR抗体或其结合片段可以使BAFF/BAFFR复合物的形成减少和/或使BAFFR的激活减少至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或更多。另外地或可替代地，抗BAFFR抗体或其结合可以使预先形成的BAFF/BAFFR复合物解离。在合适的实施例中，抗体或其结合片段可以解离至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或更多的预先形成的BAFF/BAFFR复合物。如前所述，可以将该特性与合适的对照(例如，不存在抗BAFFR抗体或其结合片段的样品)进行比较。

如本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适合于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症(与合理的益处/风险比相称)的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用的术语“药物组合物”是指通过使用或混合或组合一种以上活性成分得到的产品。应当理解，如本文所用的药物组合物包括活性成分的固定和非固定组合两者。

如本文所用，术语“共同施用”或“组合施用”等意在涵盖将本文所述的一种或多种化合物与所选择的组合伴侣一起施用于有需要的单个受试者(例如患者或受试者)，并且旨在包括其中这些化合物不一定通过相同的施用途径施用和/或同时施用的治疗方案。

术语“药物组合物”在本文中被定义为是指含有至少一种待施用于温血动物(例如哺乳动物或人)的活性成分或治疗剂的混合物(例如溶液或乳液)，以预防或治疗影响该温血动物的特定疾病或病症。

本披露的化合物的术语“治疗有效量”是指将引起受试者(受试患者)的生物学或医学应答(例如，酶或蛋白活性的降低或抑制)或改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等的本披露的化合物的量。化合物、药物组合物、或其组合的治疗有效剂量取决于患者的物种、体重、年龄和个体状况，所治疗的障碍或疾病或其严重程度。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病的进展所必需的每种活性成分的有效量。

短语“治疗方案”意指用于治疗疾病的方案，例如在LN治疗期间使用的给药方案。治疗方案可包括诱导方案和维持方案。

如本文所用，术语“给药”是指施用物质(例如，抗BAFFR抗体)以实现治疗目标(例如，治疗LN)。

剂量的频率可以根据所使用的化合物和待治疗或预防的具体病症而变化。通常，使用足以提供有效疗法的最小剂量是优选的。通常可以使用适合于正在治疗或预防的病症的测定来监测患者的治疗有效性，这些测定将是本领域普通技术人员所熟悉的。

如本文所用，术语“载体”或“药学上可接受的载体”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、黏合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员可了解的(参见例如，Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿氏药物科学],第18版,Mack Printing Company[马克出版公司],1990,第1289-1329页)。除了任何常规载体与活性成分均不相容的情况外，考虑其在治疗或药物组合物中的用途。

如本文所用，术语“受试者”是指动物。典型地，动物是哺乳动物。受试者还指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施例中，受试者是灵长类动物。在一个优选的实施例中，受试者是人。当指人时，术语“受试者”与“患者”可互换使用。

如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则这样的受试者是“需要”这种治疗的。

如本文所用，短语“患者群体”用于意指一组患者。

AUC0-t表示从时间零到时间‘t’在血浆浓度-时间曲线下的面积，其中t是施用后定义的时间点[质量x时间/体积]。

AUCtx-ty表示从时间‘x’到时间‘y’在血浆浓度-时间曲线下的面积，其中‘时间x’和‘时间y’是施用后定义的时间点。

Cmax是药物施用后观察到的最大血浆浓度[质量/体积]。

Cmin是药物施用后观察到的最小血浆浓度。

Ctrough是正好在给药间隔开始之前或结束时观察到的血浆浓度。

Tmax是药物施用后达到最大浓度的时间[时间]。

ss(下标)表示在稳定状态下定义参数。

短语“用于施用的工具”用于指示用于向患者全身性地施用药物的任何可用的器具，包括但不限于预填充注射器、小瓶和注射器、注射笔、自动注射器、静脉(i.v.)滴注和注射袋、泵、贴片泵等。使用此类物品，患者可以自我施用药物(即自行施用药物)或医师可以施用药物。

术语“治疗(treatment或treat)”在本文中被定义为根据本披露的化合物(抗BAFFR抗体，如伊利尤单抗)向受试者或向受试者的分离的组织或细胞系的应用或施用，其中该受试者患有特定的疾病(例如，LN)，与疾病(例如，LN)相关的症状，或向疾病(例如，LN)发展的倾向(如果适用)，其中的目的是治愈(如果适用)疾病，延迟疾病的发作，降低疾病的严重程度，缓解、改善疾病的一种或多种症状，改善疾病，减少或改善任何与疾病相关的症状或向疾病发展的倾向。术语“治疗(treatment或treat)”包括治疗怀疑患有疾病的患者以及患病或已诊断患有疾病或医学病症的患者，并且包括遏制临床复发。

如本文所用，短语“患者群体”用于意指一组患者。在所披露的方法的一些实施例中，抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)用于治疗LN患者群体。

如本文所用，关于患者的“选择(selecting)”和“被选(selected)”用于意指基于(由于)具有预定标准的特定患者，特定患者是从更大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性治疗”是指向患有特定疾病的患者提供治疗，其中此患者是基于具有预定标准的特定患者从较大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性施用”是指向患者施用药物，该患者是基于(由于)具有预定标准的特定患者从较大的患者组中特别选择的。通过“选择”、“选择性治疗”和“选择性施用”，意味着基于患者的个人病史(例如，既往治疗干预，例如采用生物制剂的既往治疗)，生物学特征(例如，特定的遗传标记)，和/或表现(例如，不满足特定的诊断标准)向患者递送个性化疗法，而不是仅仅基于患者在较大组中的成员资格而递送标准治疗方案。参考如本文所用的治疗方法，选择不是指对具有特定标准的患者的偶然治疗，而是指基于具有特定标准的患者对患者施用治疗的有意选择。因此，选择性治疗/施用不同于标准治疗/施用，标准治疗/施用向患有特定疾病的所有患者递送特定药物，而不考虑这些患者的个人病史、疾病表现和/或生物学特征。在一些实施例中，基于患有LN，选择了患者进行治疗。

在一些实施例中，基于患有LN，例如ISN/RPS III类或IV类LN，选择患者进行治疗。在一些实施例中，基于患有活动性LN，选择患者进行治疗。在一些实施例中，基于先前对标准护理的LN疗法具有不充分应答，选择患者进行治疗。

抗BAFFR抗体

针对BAFFR的抗体(“抗BAFFR抗体”)从例如WO 2010/007082中得知并且包括特征在于包含VH结构域和VL结构域的抗体，该VH结构域具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该VL结构域具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列。抗体MOR6654就是一种这样的抗体(IgG1κ)。它具有SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列。该抗体可以由SEQ IDNO:13和14表达，优选地在缺乏岩藻糖基转移酶的宿主细胞中，例如在具有失活FUT8基因(例如FUT8-/-)的哺乳动物细胞系中，以提供具有增强的ADCC的功能性非岩藻糖基化抗BAFFR抗体。该抗体在下文中称为MOR6654B或VAY736，或其国际非专有名称伊利尤单抗。产生非岩藻糖基化抗体的替代方法是本领域已知的。表1中示出伊利尤单抗的氨基酸序列以及编码伊利尤单抗重链和轻链的核酸序列。

在一些实施例中，抗BAFFR抗体或其结合片段包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含分别具有SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:5的序列的三个CDR，该轻链可变区包含分别具有SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8的序列的三个CDR。在一个优选的实施例中，抗BAFFR抗体或其结合片段包含由序列SEQ ID NO:1组成的重链可变区和由序列SEQ ID NO:2组成的轻链可变区。在一个更优选的实施例中，抗BAFFR抗体或其结合片段是伊利尤单抗或其结合片段。

抗BAFFR抗体或其抗原结合片段(例如伊利尤单抗)的治疗方法和用途

所披露的抗BAFFR抗体或抗原结合片段(例如伊利尤单抗)可以在体外、离体使用，或掺入药物组合物中并在体内施用以治疗LN患者(例如人类患者)。

国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)分类系统按组织学将LN分类为六类，由于与预后和治疗结果的相关性提高，该分类系统已成为肾脏活检解释的标准(Weening等人,2004；J Am Soc Nephrol[美国肾脏病学会杂志]；15(2):241-50；Markowitz等人,2007Kidney Int[肾脏国际]；71(6):491)。治疗包括用皮质类固醇治疗较低级疾病，然后用更积极的免疫抑制疗法治疗更严重的疾病，最后进行肾脏移植。

I类和II类LN存在于大约10.2％至25.7％的LN患者中，其特征在于通过抗体与自身抗原的结合而在肾小球膜内形成免疫复合物(Wang等人,2018Arch Rheumatol[风湿病学文献]；33(1):17-25)。通过光学显微镜，I类最小肾小球系膜LN患者显示肾小球正常，但通过免疫荧光可见肾小球系膜免疫沉积。与患有其他类的LN的患者相比，I类和II类LN患者通常具有更好的预后。通常使用皮质类固醇治疗I类和II类LN(Yu等人,2017Nat Rev Nephrol[自然综述肾脏病学分册]；13(8):483-495)。

III类和IV类LN在大约39％至71.9％的LN患者中检测到，是免疫复合物在肾小球毛细血管内皮下空间沉积的结果(Wang等人,2018Arch Rheumatol[风湿病学文献]；33(1):17-25)。两类都被认为具有相似的病变，病变的区别在于严重程度和分布不同。基于累及50％以上的具有毛细血管内病变的肾小球，来区分IV类与III类弥漫性LN。III类和IV类LN患者需要用糖皮质激素和免疫抑制剂进行积极治疗(Hahn等人(2012)Arthritis Care Res[关节炎护理研究]64:797-808)。

V类LN(也称为膜性狼疮肾炎)存在于大约12.1％至20.3％的LN患者中，其特征在于免疫复合物在肾小球的上皮下隔室中沉积(Wang等人,2018Arch Rheumatol[风湿病学文献]；33(1):17-25)。V类LN(当与III类或IV类组合时)，应以与III类或IV类相同的方式进行治疗。

VI类LN代表1.3％至4.7％的LN患者，并且其特征在于硬化性病变的发展并导致不可逆的肾小球硬化症(Wang等人,2018Arch Rheumatol[风湿病学文献]；33(1):17-25)。对于VI类LN，肾纤维化和硬化的进展通常与肾小球滤过率的逐渐下降相关，并最终发展为ESRD。组织学VI类(肾小球硬化≥90％)通常需要为肾脏替代治疗而不是免疫抑制做准备。

III类和IV类LN具有“A”(活动性病变)、“C”(慢性病变)和“A/C”(活动性和慢性病变)亚组。(Hahn等人(2012))。根据LN病理学分类的修订，由于信息的再现性和临床意义弱的限制，将消除将IV类分为部分细分(segmental subdivision)或整体细分(subdivision)(“IV-S”和“IV-G”)。新提议的对NIH LN活动性和慢性评分系统的修改还建议用半定量方法来描述活动性和慢性病变，以代替“A”、“C”和“A/C”参数，以及对肾小球系膜细胞过多和对细胞、纤维细胞和纤维状新月体的新定义(Bajema等人(2018).Kidney International[肾脏国际]；93(4):789-796)。

在一些实施例中，使用所披露的方法、用途、试剂盒等进行治疗的LN患者患有国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)III类或IV类LN。在一些实施例中，使用所披露的方法、用途、试剂盒等进行治疗的LN患者患有ISN/RPS III类或IV类LN，其具有或不具有V类LN的共存特征。在一些实施例中，使用所披露的方法、用途、试剂盒等进行治疗的LN患者患有ISN/RPS III类或IV类LN，但未患III(C)类、IV-S(C)类或IV-G(C)类LN。在其他实施例中，使用所披露的方法、用途、试剂盒等进行治疗的LN患者患有ISN/RPS III类或IV类LN，但未患慢性III类或IV类LN。如本文所用，短语“V类LN的特征”是指由ISN/RPS提供的V类LN的疾病方面(例如组织学、病理学等)(参见，例如Weening等人(2004)Kidney Int.[肾脏国际]65:521-530和Weening等人(2004)J Am Soc Nephrol.[美国肾脏病学会杂志]15:241-250)。

在所披露的方法、试剂盒和用途的一些实施例中，待治疗的LN患者的肾脏活检显示活动性肾小球肾炎WHO或ISN/RPS III类或IV类LN[不包括III(C)、IV-S(C)和IV-G(C)]，其具有或不具有共存的V类特征，并且该患者的疾病用先前的一种或多种SoC治疗控制不充分。

如本文所用，短语“活动性LN”是指具有以下标准的LN：活检结果指示活动性肾小球肾炎WHO或ISN/RPS III类或IV类LN[不包括III(C)、IV-S(C)和IV-G(C)]，其具有或不具有共存的V类；在治疗之前UPCR≥1；通过慢性肾脏疾病流行病学合作(CKD-EPI)估计eGFR>30mL/min/1.73m2(参见Levy等人(2009)Ann Intern Med[内科学年鉴]150(9):604-612；Martinez-Martinez(2012)Rheumatol Int[国际风湿病学]32:2293)；以及活动性尿沉渣(存在细胞管型(粒状或红血细胞管型)或血尿(每个高倍视野中>5个红血细胞))。在所披露的方法、试剂盒和用途的一些实施例中，待治疗的LN患者患有活动性LN。

如本文所用，短语“控制不充分”、“不充分应答”等是指在以下患者中产生不充分应答的治疗，例如，LN患者仍然具有LN的一种或多种病理学症状，例如肾功能不全、肾病综合征、尿管型增多、尿蛋白、尿沉渣增加、血尿、肾病等。在一些实施例中，在施用抗BAFFR抗体之前，患者对采用标准护理的LN疗法的既往治疗应答不充分。在本披露的一些实施例中，通过LN患者具有UPCR>1且活动性尿沉渣(存在细胞[粒状或红血细胞]管型)或血尿(每个高倍视野中>5个红血细胞)来指示不充分应答。在一些实施例中，使用所披露的方法、用途、试剂盒等进行治疗的LN患者患有LN，其用先前的一种或多种SoC治疗控制不充分。

对用标准护理的LN疗法的治疗有充分应答但由于副作用而中止的患者称为“不耐受”。在一些实施例中，使用所披露的方法、用途、试剂盒等进行治疗的LN患者对标准护理的LN疗法不耐受。

如本文所用，“标准护理的(SoC)LN疗法”是指采用通常由保健专业人员使用的LN药剂的治疗方案，这些LN药剂包括免疫抑制剂和类固醇(例如皮质类固醇，例如糖皮质激素，例如泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼龙等)，例如霉酚酸酯(MMF)、环孢霉素A、利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、阿巴西普(abatacept)、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂、环孢霉素A、他克莫司、环磷酰胺(CYC)、霉酚酸(MPA)(包括其盐)、伏环孢素(voclosporin)、贝利木单抗、优特克单抗(ustekinumab)、艾拉莫德(iguratimod)、阿尼鲁单抗(anifrolumab)、BI655064、及其组合。用于治疗LN的类固醇可以通过IV脉冲或口服给予，并且优选为皮质类固醇，例如糖皮质激素，例如泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼龙等。这些LN药剂的剂量和方案(诱导剂量和维持剂量以及方案)对临床医生而言是已知的，并且可以在例如Hahn等人(2012)Arthritis Care Res[关节炎护理研究](霍博肯)64(6):797-808中找到。在一些实施例中，LN类固醇疗法包括(指定的情况下)脉冲静脉内皮质类固醇疗法，例如，每天三个剂量的500-1000mg甲泼尼龙，随后是每天口服糖皮质激素(0.5-1mg/kg/天)。在一些实施例中，LN免疫抑制剂疗法包括日剂量高达3g的MMF。在一些实施例中，LN免疫抑制剂疗法包括日剂量高达15mg/kg的CYC。如本文所用，“霉酚酸(MPA)”是指在等同剂量下的霉酚酸酯(MMF)或肠溶包衣的MPA钠。在一些实施例中，在用抗BAFFR抗体或其结合片段治疗期间，减少向患者施用的MPA的剂量，并且该患者未经历由所述减少导致的突然加剧。

最优选的标准护理的LN疗法采用MPA(MMF或肠溶包衣的MPA钠)或CYC，连同皮质类固醇用于III类/IV类LN患者的诱导(Hahn等人(2012)Arthritis Care Res[关节炎护理研究]64:797-808；Bertsias等人(2012)Ann Rheum Dis[风湿性疾病年鉴]；71,1771-1782)以及在诱导缓解后采用维持疗法(Palmer等人(2017)Am J Kidney Dis[美国肾脏疾病杂志]；70(3):324-336)。例如：

低剂量CYC诱导治疗典型地由每2周6次静脉内(i.v.)施用500mg的CYC组成；

MMF诱导剂量典型地高达每天3g(优选地每天2g)或等效剂量的高达每天2,160mg的肠溶包衣的MPA钠(优选地每天1440mg)(Zeher等人(2011)Lupus[狼疮]20(14):1484-93；Jones等人(2014)Clin Kidney J[临床肾脏杂志](2014)7:562-568)对患有III/IV类和新月体的患者、以及蛋白尿和近期肌酸酐显著上升的患者有利。

脉冲i.v.皮质类固醇典型地是每天3个剂量的500-1000mg甲泼尼龙，然后每天口服糖皮质激素(0.3-1mg/kg/天，优选地0.3mg/kg/天-0.5mg/kg/天)，然后剂量逐渐减少(taper)至控制疾病所需的最小量。

如本文所用，“诱导(induction)”是指诱导疾病缓解的LN疗法的一部分。优选的诱导治疗包括向患者施用MPA或CYC。对于MPA的诱导典型地为6个月，而对于CYC的诱导典型地为12周。此后，用“维持(maintenance)”方案治疗患者，以使患者维持在无病(或无复发)状态。典型的标准护理的LN疗法可以采用，例如诱导：每天2-3g的MMF持续6个月，或IV脉冲CYC+糖皮质激素持续3天，然后每天口服0.5-1mg/kg泼尼松，几周后剂量逐渐减少至最低有效剂量；维持(如果诱导后有所改善)：每天1-2g的MMF或2mg/kg/天的AZA+-每天低剂量的糖皮质激素。在一些实施例中，维持期期间的目标剂量是1-2g/天的MMF或等效剂量的肠溶包衣的MPA。进一步减少MMF至0.5g/天或等效剂量的肠溶包衣的MPA也在本披露的范围内。在一些实施例中，患者还将接受维持剂量的口服皮质类固醇，其中从第16周起目标剂量是5mg/天(2.5-7.5mg/天可接受的剂量范围)。

在本披露的一个实施例中，在维持疗法期间采用抗BAFFR抗体或抗原结合片段(例如伊利尤单抗)作为对活动性LN成年患者的标准护理的“附加”。在本披露的其他实施例中，在诱导和维持疗法期间采用抗BAFFR抗体或抗原结合片段(例如伊利尤单抗)作为对活动性LN成年患者的标准护理的“附加”。

如本文所用，在LN突然加剧(flare)(也被称为“肾脏突然加剧”)的上下文中的术语“突然加剧”如以下中所述：Parikh等人(2014)Clin.J.Am.Soc.Nephrol.[美国肾脏病学会临床杂志]9(2):279-84，即，LN疾病活动性的增加需要可替代性或更深入的治疗。在本披露的一些实施例中，根据所披露的方法、试剂盒、用途等，用抗BAFFR抗体或抗原结合片段(例如伊利尤单抗)的治疗预防LN突然加剧、降低LN突然加剧的严重程度、和/或降低LN突然加剧的频次。

可以使用各种已知的测量肾病状态和/或肾活性的方法和工具来评估LN治疗的有效性。此类测试包括，例如肾小球滤过率(GFR)或估计的GFR(eGFR)、血清肌酸酐测量值、细胞管型测量值、尿蛋白测定值：尿肌酸酐比率(UPCR)。

尿蛋白：尿肌酸酐比率(UPCR)(优选地作为24小时尿液测试的一部分进行)是指一种诊断测试，其检查患者尿液样本中蛋白质与肌酸酐水平的比率。

估计的肾小球滤过率(eGFR)可以通过慢性肾脏疾病流行病学合作(CKD-EPI)方程来测量(Martínez-Martínez等人(2012)Nefrologia[肾脏学]33(1):99-106)；Levey等人(2009)Ann Intern Med.[内科学年鉴]150(9)604-12))。

在一些实施例中，LN患者实现了完全肾脏应答(CRR)或部分肾脏应答(PRR)。

如本文所用，短语“完全肾脏应答(CRR)”是指例如使用所披露的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的LN疗法的优选结果。其通过临床上肾功能的显著改善来证明。在优选的实施例中，当符合以下两个条件时即实现了CRR：1)估计的肾小球滤过率(eGFR)在正常范围内或不少于基线的85％；以及2)24小时尿蛋白与肌酸酐比率(UPCR)≤0.5mg/mg。

“对类固醇日剂量的充分应答”意味着患者用特定的日剂量的类固醇治疗时没有经历复发或LN突然加剧。实现这种充分应答的剂量称为“稳定剂量”。如本文所用，短语“在类固醇剂量逐渐减少方案后实现日类固醇剂量为X”意指患者可在原始剂量逐渐减少至X之后利用稳定的类固醇剂量X。

如本文所用，“类固醇剂量逐渐减少(steroid tapering)”、“剂量逐渐减少(taper)”、“剂量逐渐减少方案(tapering regimen)”等是指给予患者的类固醇(例如皮质类固醇，例如糖皮质激素，例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙)随时间减少的方案。剂量逐渐减少方案(时间选择和剂量减少)将取决于患者在用抗BAFFR抗体或抗原结合片段(例如伊利尤单抗)治疗之前服用的原始类固醇(例如皮质类固醇，例如糖皮质激素，例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙)的剂量。剂量逐渐减少方案与LN的普通医疗实践一致，并且旨在使类固醇相关的毒性最小化。考虑到当前的SoC LN治疗方案具有糖皮质激素和长时间的免疫抑制的实质性副作用，因此对于LN患者，类固醇剂量逐渐减少是要实现的关键目标(Schwartz(2014).Curr Opin Rheumatol[风湿病学新见]；26:502-509)。在本披露的一些实施例中，在用抗BAFFR抗体或抗原结合片段(例如伊利尤单抗)治疗期间，使用剂量逐渐减少方案，减少向患者施用的类固醇(例如皮质类固醇，例如糖皮质激素，例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙)的剂量，并且该患者未经历由所述减少导致的突然加剧。在本披露的一些实施例中，当所述方法用于治疗LN患者群体时，在用抗BAFFR抗体或抗原结合片段(例如伊利尤单抗)治疗期间，至少50％所述患者在类固醇剂量逐渐减少方案后实现了日类固醇剂量<10mg/天。在本披露的一些实施例中，当所述方法用于治疗LN患者群体时，在用抗BAFFR抗体或抗原结合片段(例如伊利尤单抗)治疗期间，至少50％所述患者在类固醇剂量逐渐减少方案后实现了日类固醇剂量<5mg/天。

如本文所用，短语“部分肾脏应答(PRR)”是指LN疗法的优选结果。将改编自Bertsias等人(2012)Ann Rheum Dis[风湿性疾病年鉴]；71,1771-1782的PRR定义为：1.蛋白尿减少≥50％至亚肾病水平；以及2.在治疗开始后不迟于12个月达到正常或接近正常的eGFR(≥基线的85％)。将改编自Wofsy等人(2013)Arthritis Rheum[关节炎与风湿病]；65(6):1586-1591的PRR定义为：1.对于基线时UPCR>3的患者，UPCR降低至<3；或对于基线时UPCR≤3的患者，UPCR降低至少50％或最终UPCR<1；以及2.血清肌酸酐相对于基线降低，或血清肌酸酐升高而不超过基线以上15％。在优选的实施例中，所治疗的患者实现了定义为以下的PRR：1)eGFR在正常范围内或不少于基线的85％，以及2)与基线相比，24小时内UPCR减少≥50％至亚肾病水平

可以通过以下各种技术和调查来衡量治疗随时间是否成功，包括评估CRR、PRR、类固醇减少、eGFR、尿白蛋白与肌酸酐比率(UACR)、UPCR、FACIT-疲劳得分(Cella等人(1993)J.Clin.Oncol[临床肿瘤学杂志]；11(3):570-9,Yellen等人(1997)J Pain SymptomManage[疼痛与症状管理杂志]；13(2):63-74)，简易形式健康调查(SF-36)(Holloway等人(2014)Health Qual Life Outcomes[健康和生活质量结果]；12:116)，医学成果简易形式健康调查(SF-36身体健康总评(PCS))(Ware等人(1994)SF-36Health Survey manual andinterpretation guide[健康调查手册和解释指南].更新版.波士顿:The HealthInstitute[健康学会],New England Medical Center[新英格兰医疗中心])，LupusQoL(Yazdany(2011)Arthritis Care Res[关节炎护理研究]63(11):S413-9)，在以下多个狼疮领域的改善，例如SLEDAI-2000(Bombardier等人(1992)35(6):630-40)、CLASI(Albrecht等人(2005)J.Invest.Dermatol[皮肤病学研究杂志]；125:889-94)、DAS-28(Ceccarelli等人(2014)Scientific World Journal[世界科学杂志]；文章ID:236842；Cipriano(2015)Reumatismo[风湿学]；62(2):62-7)、LLDAS(Franklyn等人(2016)Ann.Rheum.Dis[风湿性疾病年鉴]；75(9):1615-21)。

慢性、中度至重度活动性SLE被定义为具有：

·SLEDAI-2K≥6(Touma 2010，Gladman 2002)，不包括归因于“发烧”、“狼疮性头痛”和“器质性脑综合征”的分数；

·BILAG-2004得分在黏膜与皮肤区域或肌肉骨骼区域至少有一个“A”，或在黏膜与皮肤区域有一个“B”和在第二个区域至少有一个“A”或“B”。

SRI-4是一个复合终点，已成为临床医生和卫生当局用来评估SLE治疗功效的“标准”结果。它结合了疾病活动性降低、整体病症不恶化和新器官系统不募集的得分，以应答者率表示。SRI-4应答通过实现以下所有条件来定义：

·SLEDAI-2K中比基线降低≥4分(即疾病活动性降低)和

·没有新的BILAG-2004A得分和≤1个新的BILAG-2004B区域得分(即没有新的突然加剧)和

·医师整体评估没有下降，定义为在0至3视觉模拟量表上较基线增加≥0.3(即无疾病恶化)。

SRI-6提供了更严格的要求：不再使用SLEDAI-2K标准的4作为应答者分析中所需的疾病活动性的最低阈值，而是将SRI得分的这个SLEDAI-2K部分提高到≥6。

狼疮低疾病活动性状态(LLDAS)由五项组成，包括疾病活动性和维持用药：

1.SLEDAI-2K≤4，无主要器官系统活动性；

2.与之前的评估相比，没有新的狼疮疾病活动性特征；

3.SELENA-SLEDAIPGA≤1；

4.当前每天泼尼松(龙)(或等效药物)剂量≤7.5mg；和

5.适当的、非研究性药物的耐受性良好的标准维持剂量。

如本文所用，术语“基线”等(例如，“基线值”)是指在受试者用例如所披露的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗之前给定的变量的值。

如本文所用，短语“无活动性尿沉渣”是关于尿液测试的量度，典型地通过将尿液离心以浓缩物质来进行，其中每个高倍视野(hpf)有<5个红血细胞和/或白血细胞。参见，例如Cavanaugh和Perazella(2019)Am J.Kid.Diseases[美国肾脏疾病杂志].73(2):258-72。

如本文所用，短语“细胞管型”是指由细胞(例如白血细胞、红血细胞、肾细胞)构成的小管状颗粒，当在尿液分析期间在显微镜下检查尿液时可以发现。参见，例如Ringsrud(2001)“Casts in the Urine Sediment[尿沉渣中的管型]”Laboratory Medicine[实验室医学](4)32。

在一些实施例中，患者是患有LN的成人患者。在一些实施例中，患者是患有LN的儿童患者。用于限定儿童患者的年龄上限因专家而异，并且可以包括上至21岁的青少年(参见例如Berhman等人,(1996)Nelson Textbook of Pediatrics[纳尔逊儿科学教材],第15版Philadelphia:W.B.Saunders Company[费城：桑德斯出版公司]；Rudolph AM等人(2002)Rudolph’s Pediatrics[鲁道夫儿科学],第21版New York:McGraw-Hill[纽约：麦格劳-希尔集团]；和Avery(1994),First LR.Pediatric Medicine[儿科医学],第2版Baltimore:Williams&Wilkins[巴尔的摩：威廉姆斯和威尔金斯出版社])。如本文所用，术语“儿童”通常是指十六岁或十六岁以下的人，这是美国食品药品监督管理局(US FDA)使用的对儿童的定义。

在一些实施例中，患者是患有活动性LN(ISN/RPS III类、IV类活动性肾小球肾炎，具有或不具有共存V类特征，或纯V类膜性)的人类患者。

在一些实施例中，不考虑患者的体重，以约150mg-约300mg(例如，150mg或300mg)的剂量，每四周(每月一次)向儿童患者施用SC剂量的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)。

在一些实施例中，如果儿童患者体重<25kg，则以约75mg的剂量，或者如果儿童患者体重>25kg，则以约150mg的剂量，每四周向该患者施用SC剂量的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)。在一些实施例中，以约150mg或约300mg的剂量，每四周向儿童患者施用SC剂量的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)。

在一些实施例中，以约300mg的剂量，每四周向儿童患者施用SC剂量的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)。

在一些实施例中，向儿童患者施用约3mg/kg-约9mg/kg的IV剂量的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)。

药物组合物

用于在所披露的方法中使用的药物组合物可以按常规方式制造。

当与药学上可接受的载体组合时，抗BAFFR抗体或抗原结合片段(例如伊利尤单抗)可以用作药物组合物。除了抗BAFFR抗体，这种组合物还可以包含载体、各种稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域已知的其他材料。载体的特征将取决于施用途径。用于在所披露的方法中使用的药物组合物还可以含有用于治疗特定靶向障碍的其他治疗剂。例如，药物组合物还可以包括抗炎剂。此类另外的因子和/或药剂可以包括在药物组合物中与抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)一起产生协同作用。在优选的实施例中，在所披露的方法中使用的药物组合物包含150mg/ml的伊利尤单抗。

用于在所披露的方法中使用的药物组合物可以按常规方式制造。在一个实施例中，药物组合物以冻干形式提供。为立即施用，将其溶解于合适的水性载体中，例如无菌注射用水或无菌缓冲生理盐水。重构的冻干物被称为“重构物”。如果认为需要通过输注而不是单次快速静脉注射来构成更大体积的溶液用于施用，则在配制时将人血清白蛋白或患者自身的肝素化血液掺入盐水中可能是有利的。过量的这种生理惰性蛋白质的存在防止了通过吸附到容器壁和输注溶液使用的管道上而损失抗体。如果使用白蛋白，合适的浓度是按重量计盐水溶液的从0.5％至4.5％。其他配制品包括即用型液体配制品。

包含抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的示例性药物组合物披露于WO 2012/076670和WO 2013/186700，将这些文献通过引用并入本文。在一个实施例中，提供了药物组合物，用于典型地通过输注或经由递送装置(例如注射器)(包括本发明的药物组合物(例如预填充注射器))来施用。

组合

虽然应理解所披露的方法提供了对LN患者的治疗，但该疗法不一定是单一疗法。实际上，如果选择患者用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)进行治疗，那么抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)可以根据本披露的方法单独施用或与用于治疗LN患者的其他药剂和疗法组合(例如与至少一种另外的LN治疗(例如标准护理的(SoC)治疗)组合)施用。

在LN治疗期间，不同疗法可以有益地与所披露的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)组合。在用所披露的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的全身性治疗中使用的LN药剂的非限制性实例包括IL-17拮抗剂(艾克司单抗、布洛鲁单抗、CJM112)、类固醇(例如皮质类固醇，例如糖皮质激素，例如泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼龙等)，例如霉酚酸酯(MMF)、环孢霉素A、利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、阿巴西普、硫唑嘌呤(AZA)、钙调磷酸酶抑制剂、环孢霉素A、他克莫司、环磷酰胺(CYC)、霉酚酸(MPA)(包括其盐)、伏环孢素、贝利木单抗、优特克单抗、艾拉莫德、阿尼鲁单抗、BI655064、CFZ533、及其组合。用于在所披露的试剂盒、方法和用途中与抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)一起使用的优选的LN药剂是皮质类固醇(例如糖皮质激素，例如甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松)、霉酚酸酯(MMF)、霉酚酸(MPA)(包括其盐)(统称为“MPA”)、环磷酰胺(CYC)、及其组合。

本领域技术人员将能够辨别上述LN药剂的适当剂量，以与所披露的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)共同递送。参见，例如Hahn等人(2012)Arthritis Care Res[关节炎护理研究](Hoboken(霍博肯))64(6):797-808。

抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)可以便利地肠胃外，例如静脉内(例如，进入肘前或其他外周静脉)、肌肉内或皮下施用。使用本披露的药物组合物的静脉内(IV)疗法的持续时间将根据所治疗疾病的严重程度和每个单独患者的病症和个人应答而变化。还考虑使用本披露的药物组合物的皮下(SC)疗法。保健提供者将使用本披露的药物组合物来决定IV或SC疗法的适当持续时间和疗法的施用时间。

在优选的实施例中，通过皮下(SC)途径施用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)。

抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)可以例如以约150mg-约300mg(例如约150mg、约300mg)每月一次(每4周)SC施用给患者。

在一些实施例中，预期的是，抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)可以约2mg/kg-约9mg/kg(优选地约3mg/kg)的剂量每4周(每月一次)静脉内(IV)施用给患者。

应当理解对以下某些患者来说可能需要剂量递增，例如对用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗的第10周、第12周、第14周、第16周、第18周、第20周、第22周、第24周、第48周、第52周、或第104周的治疗表现不充分应答(例如，如本文所披露的LN评分系统(例如CRR、PRR、估计的肾小球滤过率(eGFR)、24小时尿蛋白与肌酸酐比率、慢性疾病疗法的功能评估-疲劳(FACIT-)、简易形式健康调查(SF-36身体健康总评(PCS))、狼疮生活质量(LupusQoL)等)中任一项所测量的)的LN患者。因此，伊利尤单抗的SC剂量可以大于约150mg-约300mg SC，例如约200mg、约250mg(在原始150mg剂量的情况下)、约350mg、约450mg(在原始300mg剂量的情况下)等；类似地，IV剂量可以大于约2mg/kg-约9mg/kg，例如约2.5mg/kg、约3mg/kg、4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg(例如在原始2mg剂量的情况下)、约9.5mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg(在原始9mg剂量的情况下)等。

类似地，在用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗期间，可以使用更频繁的给药。这些患者可能被切换成进行更频繁的施用(而不是提高剂量)，例如从每4周(每月一次；Q4w)施用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)切换成每两周(Q2w)或每周(Q1w)施用。这种切换可以按照被医师确定是有必要的来进行，例如在治疗的第10周、第12周、第14周、第16周、第18周、第20周、第22周、第24周、第48周、第52周、或第104周。

还应当理解剂量减少还可以用于某些患者，例如对于用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的治疗表现出特别稳健治疗应答或不良事件/应答的LP(例如CLP、MLP、LLP)患者。因此，抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的剂量可以降低至小于约150mg-约300mg SC，例如约250mg、约200mg、约150mg(在原始300mg剂量的情况下)；约100mg、约50mg(在原始150mg剂量的情况下)等。类似地，IV剂量可以降低至小于约8mg/kg，例如约7mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、1mg/kg等。

在一些实施例中，如通过医师所确定的，抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)可以初始剂量为300mg或150mg SC递送向患者施用，并且然后如果需要，将剂量增加至约450mg(在原始300mg剂量的情况下)或约300mg(在原始150mg剂量的情况下)。

类似地，对于例如对用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的治疗具有特别强烈治疗应答或不良事件/应答的患者，可以使用更低频率的给药。这些患者可能被切换成进行更低频率的施用(而不是降低剂量)，例如从每4周(每月一次；Q4w)施用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)切换成每六周(Q6w)或八周(Q8w)施用。这种切换可以按照被医师确定是有必要的来进行，例如在治疗的第10周、第12周、第14周、第16周、第18周、第20周、第22周、第24周、第48周、第52周、或第104周。

如本文所用，“固定剂量”是指平稳剂量，即不基于患者的特征而改变的剂量。因此，固定剂量与可变剂量，例如基于身体表面积的剂量或基于体重的剂量(典型地给定为mg/kg)不同。在所披露的方法、用途、药物组合物、试剂盒等的一些实施例中，向LN患者施用固定剂量的抗BAFFR抗体，例如固定剂量的伊利尤单抗，例如固定剂量的约75mg-约450mg伊利尤单抗，例如约75mg、约150mg、约300mg、约400mg或约450mg伊利尤单抗。可替代地，在一些实施例中，向患者施用基于体重的剂量，例如基于以kg为单位的患者体重给予以mg为单位的剂量(mg/kg)。

如本文所用，短语“以允许[施用途径]递送[指定剂量]的剂量配制”用于表示给定的药物组合物可用于经由指定的施用途径(例如SC或IV)提供所需剂量的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)。例如，如果所需的SC剂量是300mg，那么临床医生可以使用2ml浓度为150mg/ml的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)配制品，1ml浓度为300mg/ml的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)配制品，0.5ml浓度为600mg/ml的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)配制品等。在每个这种情况下，这些抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)配制品处于足够高的浓度以允许皮下递送抗BAFFR抗体。皮下递送典型地需要递送小于或等于约2ml的体积，优选约1ml或更小的体积。优选的配制品是即用型液体药物组合物，该组合物包含约50mg/mL至约150mg/mL伊利尤单抗、约10mM至约30mM组氨酸、约200mM至约225mM蔗糖、约0.02％至约0.05％聚山梨醇酯20(优选地具有约6.0至约6.5的pH)。

如本文所用，短语“具有足够量的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的容器以允许[指定剂量]的递送”用于表示给定容器(例如，小瓶、笔、注射器)已在其中配置可用于提供所需剂量的一定体积的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)(例如，作为药物组合物的一部分)。作为实例，如果所需的剂量是300mg，那么临床医生可能使用来自含有浓度为150mg/mL的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)配制品的容器中的2mL、来自含有浓度为300mg/mL的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)配制品的容器中的1mL、来自含有浓度为600mg/ml的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)配制品的容器中的0.5mL等。在每个这种情况下，这些容器具有足够量的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)以允许递送所需的300mg剂量。

在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的剂量是约300mg，抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)以150mg/ml的浓度包含在液体药物配制品中，并且将2ml的药物配制品配置于两个预填充注射器、注射笔、或自动注射器内，每个具有1ml的药物配制品。在这种情况下，在每次施用期间，对于300mg的总剂量，患者接受每次1ml的两次注射。在一些实施例中，抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的剂量是约300mg，抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)以150mg/ml的浓度包含在液体药物配制品中，并且将2ml的药物配制品配置于自动注射器或PFS内。在这种情况下，在每次施用期间，对于300mg的总剂量，患者接受2ml的一次注射。在采用2ml的一次注射的方法中(例如，经由单个PFS或自动注射器)(即“单剂量制剂”)，药物暴露(AUC)和最大浓度(Cmax)与采用1ml的两次注射的方法(例如经由两个PFS或两个AI)(即“多剂量制剂”)等效(类似，即根据美国食品药品监督管理局(US FDA)标准，在可接受的变化范围内)。

因此，本文披露了治疗LN的方法，该方法包括以约150mg-约300mg的剂量每月一次(每4周)皮下(SC)施用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)给有需要的患者。

本文披露了治疗LN的方法，该方法包括以约150mg-约300mg(例如，约150mg、约300mg)的剂量每月一次(每4周)皮下(SC)施用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)给有需要的患者。本文还披露了抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)，其用于制造用于治疗LN的药物，其以约150mg-约300mg(例如，约150mg、约300mg)的剂量每月一次(每4周)皮下(SC)施用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)给有需要的患者。

本文披露了治疗LN的方法，该方法包括以约150mg-约300mg的剂量每2周皮下(SC)施用抗BAFFR抗体(例如以约150mg-约300mg的剂量SC施用伊利尤单抗)给有需要的患者。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的剂量是约150mg或约300mg。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，该患者在治疗的第52周实现了完全肾脏应答(CRR)、在治疗的第52周实现了部分肾脏应答(PPR)、在治疗的第52周实现了UPCR的改善、在治疗的第52周实现了eGFR的改善、在治疗的第52周实现了类固醇减少(例如减少至日剂量<11mg)、在治疗的第52周实现了无活动性尿沉渣(无细胞管型)、在治疗的第52周实现了FACIT-F疲劳得分的改善或其任意组合。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，在用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗之前，向患者施用霉酚酸(MPA)或环磷酰胺(CYC)以及任选地至少一种类固醇。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，在用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗之前，采用MPA或CYC以及任选地至少一种类固醇的既往治疗对LN控制不充分。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，在用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗期间，同时向患者施用MPA或CYC以及任选地至少一种类固醇。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，在用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗期间，减少向患者施用的MPA或CYC的剂量，并且其中该患者未经历由所述减少导致的突然加剧。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，在用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗期间，使用剂量逐渐减少方案减少向患者施用的至少一种类固醇的剂量，并且其中该患者未经历由所述减少导致的突然加剧。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，患者患有活动性LN。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，患者患有国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)III类或IV类LN。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，ISN/RPS III类IN不是III(C)类。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，ISN/RPS IV类LN不是IV-S(C)类或IV-G(C)类。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，患者具有ISN/RPS V类LN的特征。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，患者被另外地施用选自由以下组成的组的至少一种LN药剂：利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、阿巴西普、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂、环孢霉素A、他克莫司、环磷酰胺、霉酚酸、伏环孢素、贝利木单抗、优特克单抗、艾拉莫德、阿尼鲁单抗、BI655064、CFZ533、及其组合。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，患者是成年人。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，将抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)配置于药物配制品中，其中所述药物配制品进一步包含缓冲剂和稳定剂。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，药物配制品是液体药物配制品。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，药物配制品是冻干的药物配制品。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，将药物配制品配置于至少一个预填充注射器、至少一个小瓶、至少一个注射笔、或至少一个自动注射器内。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，将至少一个预填充注射器、至少一个小瓶、至少一个注射笔、或至少一个自动注射器配置于试剂盒内，并且其中所述试剂盒进一步包含使用说明书。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的剂量是300mg，按单次皮下施用、以来自包含150mg/ml的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的配制品的2毫升(mL)的总体积向患者施用该剂量，其中患者对于抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的药物暴露等同于患者对于使用两次单独皮下施用的1ml总体积的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的药物暴露，该两次中每次都是相同配制品。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，向患者施用的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的剂量是300mg，按两次单独皮下施用、以每次来自包含150mg/ml的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的配制品的1mL的体积施用该剂量。

在本披露的优选实施例中，当所述方法用于治疗患有LN的患者群体时，在用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗期间，至少50％所述患者在类固醇剂量逐渐减少方案后实现了日类固醇剂量<10mg/天。

在本披露的优选实施例中，当所述方法用于治疗患有LN的患者群体时，在用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗期间，至少50％所述患者在类固醇剂量逐渐减少方案后实现了日类固醇剂量<5mg/天。

在本披露优选的实施例中，当所述方法用于治疗患有LN的患者群体时，在用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗52周后，至少15％所述患者实现了CRR。

在本披露优选的实施例中，当所述方法用于治疗患有LN的患者群体时，在用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗52周后，至少20％所述患者实现了CRR。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，患者在第52周实现>75％的UPCR改善。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选的实施例中，患者用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗至少一年。

在本披露的优选实施例中，抗BAFFR抗体是伊利尤单抗。

本文披露了治疗活动性LN成年患者的方法，该成年患者先前对采用标准护理的LN疗法的既往治疗应答不充分，该方法包括每四周(每月一次)向所述患者皮下施用剂量约300mg的伊利尤单抗，并进一步包括向所述患者同时施用标准护理的LN疗法，其中所述患者患有ISN/RPS III类或IV类LN。

本文披露了治疗活动性狼疮肾炎患者(例如成年患者)的方法，该方法包括每四周(每月一次)向所述患者皮下施用剂量约300mg的伊利尤单抗，并进一步包括向所述患者同时施用标准护理的LN疗法。

本文披露了治疗活动性狼疮肾炎患者(例如成年患者)的方法，该方法包括每四周(每月一次)向所述患者皮下施用剂量约300mg的伊利尤单抗，并进一步包括向所述患者同时施用标准护理的LN疗法，其中所述患者患有ISN/RPS III类或IV类LN。

在一些实施例中，标准护理的LN疗法包括用MPA或环磷酰胺(CYC)以及任选地一种类固醇进行治疗。

本文披露了治疗活动性狼疮肾炎患者(例如成年患者)的方法，该方法包括每四周(每个月)向所述患者皮下施用剂量约300mg的伊利尤单抗。

本文披露了治疗LN患者(例如成年患者)的方法，该方法包括每四周(每月一次)向该患者静脉内(IV)施用剂量约3mg/kg的伊利尤单抗。

本文披露了治疗活动性狼疮肾炎患者(例如成年患者)的方法，该方法包括每四周向该患者静脉内(IV)施用剂量约3mg/kg至约9mg/kg(优选约3mg/kg)的伊利尤单抗。

试剂盒

本披露还涵盖用于治疗LN的试剂盒。此类试剂盒包含抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)(例如，以液体或冻干形式)或包含该抗BAFFR抗体(如上所述)的药物组合物。另外，此类试剂盒可以包含用于施用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的工具(例如，自动注射器、注射筒和小瓶、预填充的注射筒、预填充笔)以及使用说明书。这些试剂盒还可以含有用于治疗LN，例如用于与所装入的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)组合递送的另外的治疗性HS剂(如上所述)。此类试剂盒还可以包含用于施用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)治疗LN患者的说明书。此类说明书可以提供与所装入的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)一起使用的剂量(例如，3mg/kg、6mg/kg、150mg、300mg)，施用途径(例如，IV、SC)，和给药方案(例如，每周、每月、每周并且然后每月、每周并且然后每隔一周一次等)。

短语“用于施用的工具”用于指示用于向患者全身性地施用药物的任何可用的器具，包括但不限于预填充注射器、小瓶和注射器、注射笔、自动注射器、静脉(IV)滴注和注射袋、泵等。使用此类物品，患者可以自我施用药物(即，在没有医师的帮助下施用药物)或医生可以施用药物。在一些实施例中，以配置于两个PFS或自动注射器中的2ml的总体积递送300mg的总剂量，每个PFS或自动注射器含有：具有150mg/ml的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的1ml的体积。在这种情况下，患者接受两次1ml注射(多剂量制剂)。在优选的实施例中，以配置于单个PFS或自动注射器中的、具有150mg/ml的抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的2ml的总体积递送300mg的总剂量。在这种情况下，患者接受一次2ml注射(单剂量制剂)。

本文披露了用于治疗LN患者的试剂盒，该试剂盒包含抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)、以及用于向该LN患者施用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的工具。在一些实施例中，试剂盒进一步包含用于施用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的说明书，其中说明书指示每四周以约150mg-约300mg(例如约150mg、约300mg)的剂量向患者SC施用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)。在一些实施例中，试剂盒进一步包含用于施用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)的说明书，可以约3mg/kg-约9mg/kg(优选地约3mg/kg)的剂量每4周(每月一次)向患者静脉内(IV)施用抗BAFFR抗体(例如伊利尤单抗)。

综述

在所披露的方法、试剂盒或用途的最优选的实施例中，抗BAFFR抗体是伊利尤单抗。

在所披露的方法、试剂盒或用途的优选实施例中，剂量大小是平稳的(也称为“固定”剂量，这与基于体重的或基于身体表面积的给药不同)，剂量是300mg，施用途径是SC，并且方案是每四周进行施用。

在所披露的方法、试剂盒或用途的其他实施例中，剂量大小是基于体重的，剂量是3mg/kg，施用途径是IV，并且方案是每四周进行施用。

本披露的一个或多个实施例的细节陈述于上文所附的说明书中。现在描述优选方法和材料，但类似或等效于本文所述的任何方法和材料也可以用于本披露的实践或测试。根据说明书并且根据权利要求书，本披露的其他特征、目标和优点将是清楚的。在本说明书和随附权利要求书中，单数形式包括复数指代物，除非上下文另外明确地说明。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。在本说明书中引证的所有专利以及出版物均通过引用并入。提供以下实例以便更充分地说明本披露的优选实施例。这些实例决不应被解释为限制如由所附权利要求书限定的披露的主题的范围。

实例

实例1：一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照的、多中心3期试验，用以在患有活动性狼疮肾炎的患者中评估在标准护理的疗法之上伊利尤单抗的功效、安全性和耐受性

研究目的

本试验的目的是评估皮下(SC)施用伊利尤单抗300mg(与安慰剂相比)与标准护理疗法(SoC)组合使用在患有活动性狼疮肾炎(ISN/RPS III或IV类，具有或不具有共存的V类特征，使用2003年国际肾脏病学会(ISN)/肾脏病理学会年(RPS)标准)的受试者中的功效和安全性。

背景SoC将由以下组成：用霉酚酸(MPA)(是指霉酚酸酯(MMF)(或一般等效物)或在等同剂量下(口服)的肠溶包衣的MPA钠(或一般等效物)、或环磷酰胺(CYC)(i.v.)进行的诱导疗法，然后用MPA进行维持疗法。此外，所有受试者将接受i.v.和/或口服皮质类固醇。

此研究是一项在接受标准护理的治疗的活动性LN患者中进行的双盲、随机分配、安慰剂对照的多中心双臂研究，以评估每月一次s.c.施用的剂量300mg的伊利尤单抗(相对安慰剂)。

研究由以下时期组成：

筛选期(长达6周)：将评估满足ACR/EULAR SLE分类和活动性LN标准(包括肾脏活检评估)的患者是否符合条件。

设盲治疗阶段1(18个月)：在基线访视时，符合条件的患者将以1:1的比随机分配以接受每月一次的伊利尤单抗300mg或安慰剂。在SoC背景疗法之上，将在17个月内进行总计18次每月施用一次的研究治疗。研究治疗将作为两次皮下(s.c.)注射给予，每次1mL，使用预填充注射器(PFS)。

设盲治疗阶段2(18个月)：在第18个月访视时，所有完成第一个设盲治疗阶段的患者将以1:1的比随机重新分配以接受每月一次或每季度一次的伊利尤单抗300mg。从第18个月开始，所有患者将接受每月一次伊利尤单抗300mg s.c.或每季度一次伊利尤单抗300mgs.c.，最后一次给药在第36个月。

安全性随访：提前终止设盲阶段1(第18个月之前)或设盲治疗阶段2(第36个月之前)的研究治疗或在第36个月完成两个治疗阶段的患者将进入治疗后随访。

患者将被随访至少5个月(强制随访)或更长时间(条件性随访)，直至B细胞恢复或直至研究治疗的最后一次给药后长达2年。

剂量和方案的基本原理

本研究的剂量方案将为300mg s.c.伊利尤单抗，每月一次，治疗期为18个月。我们的数据有力地表明，伊利尤单抗在剂量-暴露-应答曲线的平稳时期对这些自身免疫性疾病起作用(这是经测试的)，这也是在LN中选择此剂量水平的原因之一。

药代动力学模拟结果表明，体重低至35kg的患者的伊利尤单抗暴露不会超过体重70kg的患者的暴露的两倍。

尽管如此，必须指出的是，由于肾脏损害，通常会在LN患者中观察到蛋白尿。肾损害对生物制剂PK的影响取决于化合物经历肾小球过滤的能力，这种能力在很大程度上由分子量(MW)驱动。在MW大于69kDa的生物制剂中，肾清除通常在消除中发挥最小作用(Meibohm2012)。伊利尤单抗的MW为147kDa，并且因此预计肾损害将不会改变伊利尤单抗的PK。

伊利尤单抗300mg q4w提供快速和持续的B细胞耗竭，基于生物标志物结果表明持续的BAFF-R阻断。伊利尤单抗300mg q4w具有有利的安全性特征；除了大多数为轻微的局部注射部位反应外，没有与剂量相关的安全性观察。

伊利尤单抗300mg每3个月给予一次(q12w，每季度一次)预计可维持循环B细胞的耗竭和相关的临床效果。

实例2：安慰剂对照、患者和研究者设盲、随机分配的平行组研究以评估VAY736在系统性红斑狼疮(SLE)患者中的药效学、药代动力学、安全性、耐受性和功效

此研究是一项在接受标准护理治疗的SLE患者中进行的双盲、随机分配、安慰剂对照的多中心双臂研究，以评估每月一次s.c.施用的剂量300mg的伊利尤单抗(相对安慰剂)。

结果：

在持续的泼尼松龙减量≤5mg/d下，在第28周实现复合主要终点SRI-4的研究患者在伊利尤单抗组中的比例比安慰剂组高出42％。对于中度或重度突然加剧的发生率(分别为45％相比于73％)和首次突然加剧的时间(分别为未达到中值相比于11.9周)，伊利尤单抗也优于安慰剂。在第28周，伊利尤单抗和安慰剂之间的差异是：实现SRI-4应答的患者比例为50％，减少的皮质类固醇使用为34％，这两种结果的主要联合终点为43％，狼疮低疾病活动性状态(LLDAS)为20％，以及基于BILAG的联合的狼疮评估(BICLA)为31％。在28周设盲治疗期间以及开放标签治疗期间(第28周至第52周)和随后的安全性随访期间，伊利尤单抗耐受性良好，没有检测到任何新的安全性信号。

具体实施例、参考文献的引用

虽然已经说明和描述了多种具体的实施例，但应当理解，在不脱离一种或多种本披露的精神和范围的情况下，可以进行多种改变。本披露通过以下列出的编号的实施例来例证。

1.一种抗BAFFR抗体或其结合片段，该抗BAFFR抗体或其结合片段用于在治疗有需要的受试者的LN中使用，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段以治疗有效剂量施用。

2.根据实施例1所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段包含分别具有SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，以及分别具有SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3。

3.根据实施例1或实施例2所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区。

4.根据实施例1至3中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段是伊利尤单抗或其结合片段。

5.根据实施例1至4中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段将以50mg至300mg的剂量施用。

6.根据实施例5所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段将以150mg至300mg的剂量施用。

7.根据实施例5所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段将以150mg的剂量施用。

8.根据实施例5所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段将以300mg的剂量施用。

9.根据实施例1-4所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段将以约1mg/kg至约10mg/kg的剂量施用。

10.根据实施例9所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段将以3mg/kg的剂量施用。

11.根据实施例9所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段将以6mg/kg的剂量施用。

12.根据实施例9所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段将以9mg/kg的剂量施用。

13.根据实施例1至12中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段每两周(+/-3天)一次施用给有需要的受试者。

14.根据实施例1至13中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段每4周(+/-3天)一次施用给有需要的受试者。

15.根据实施例9至12中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段将静脉内施用给有需要的受试者。

16.根据实施例5至8中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段将皮下施用给有需要的受试者。

17.根据实施例1至16中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段将作为用于治疗LN的单一疗法施用。

18.根据实施例1至17中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段将与一种或多种另外的药剂组合施用。

19.根据实施例1至18中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中在用抗BAFFR抗体或其结合片段进行治疗之前，向患者施用了霉酚酸(MPA)或环磷酰胺(CYC)、以及任选地至少一种类固醇。

20.根据实施例1至19中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中在用抗BAFFR抗体或其结合片段进行治疗之前，采用MPA或CYC以及任选地至少一种类固醇的既往治疗对LN控制不充分。

21.根据实施例1至18中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中在用抗BAFFR抗体或其结合片段进行治疗期间，同时向患者施用MPA或CYC、以及任选地至少一种类固醇。

22.根据实施例21所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中在用该抗BAFFR抗体或结合片段治疗期间，减少向患者施用的MPA或CYC的剂量，并且其中患者未经历由所述减少导致的突然加剧。

23.根据实施例21或22所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中在用该抗BAFFR抗体或其结合片段治疗期间，使用剂量逐渐减少方案，减少向患者施用的至少一种类固醇的剂量，并且其中患者未经历由所述减少导致的突然加剧。

24.根据实施例1至23中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中患者未患伴随性斑块型银屑病。

25.根据以上实施例中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中患者患有活动性LN。

26.根据以上实施例中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中患者患有国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)III类或IV类LN。

27.根据实施例26所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该ISN/RPS III类IN不是III(C)类。

28.根据实施例26所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该ISN/RPS IV类LN不是IV-S(C)类或IV-G(C)类。

29.根据以上实施例中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中患者具有ISN/RPS V类LN的特征。

30.根据以上实施例中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中所述患者在治疗一年后实现了完全肾脏应答(CRR)。

31.根据以上实施例中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中所述患者在治疗一年后实现了部分肾脏应答(PRR)。

32.根据以上实施例中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中患者被另外地施用选自由以下组成的组的至少一种LN药剂：利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、阿巴西普、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂、环孢霉素A、他克莫司、环磷酰胺、霉酚酸、伏环孢素、贝利木单抗、优特克单抗、艾拉莫德、阿尼鲁单抗、BI655064、CFZ533、及其组合。

33.根据以上实施例中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中患者是成年人。

34.根据以上实施例中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中将该抗BAFFR抗体或其结合片段配置于药物配制品中，其中该药物配制品进一步包含缓冲剂和稳定剂。

35.根据实施例34所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该药物配制品是液体药物配制品。

36.根据实施例34所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该药物配制品是冻干的药物配制品。

37.根据实施例34至36所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中将该药物配制品配置于至少一个预填充注射器、至少一个小瓶、至少一个注射笔、或至少一个自动注射器内。

38.根据实施例37所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中将该至少一个预填充注射器、至少一个小瓶、至少一个注射笔、或至少一个自动注射器配置于试剂盒内，并且其中所述试剂盒进一步包含使用说明书。

39.根据以上实施例中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或结合片段的剂量是300mg，按单次皮下施用、以来自包含150mg/ml的抗BAFFR抗体或结合片段的配制品的2毫升(mL)的总体积向患者施用该剂量，其中患者对于该抗BAFFR抗体或结合片段的药物暴露等同于患者对于使用两次单独皮下施用的1ml总体积的抗BAFFR抗体或结合片段的药物暴露，两次中每次都是相同配制品。

40.根据以上实施例1至38中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中向患者施用的该抗BAFFR抗体或其结合片段的剂量是300mg，按两次单独皮下施用、以每次来自包含150mg/ml的抗BAFFR抗体或其结合片段的配制品的1mL的体积施用该剂量。

41.根据以上实施例1至40中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中抗BAFFR抗体或其结合片段是人单克隆抗体。

42.根据以上实施例1至41中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段是IgG1/κ同种型。

43.根据以上实施例1至42中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，该抗BAFFR抗体或其结合片段用于治疗患有LN的患者群体，在用该抗BAFFR抗体或其结合片段进行治疗期间，至少50％的所述患者在类固醇剂量逐渐减少方案后实现了日类固醇剂量<10mg/天。

44.根据以上实施例中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中当所述方法用于治疗患有LN的患者群体时，在用抗BAFFR抗体或其结合片段进行治疗期间，至少50％的所述患者在类固醇剂量逐渐减少方案后实现了日类固醇剂量<5mg/天。

45.根据以上实施例中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中当所述方法用于治疗患有LN的患者群体时，在用该抗BAFFR抗体或其结合片段治疗52周后，至少15％的所述患者实现了CRR。

46.根据以上实施例中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中当所述方法用于治疗患有LN的患者群体时，在用该抗BAFFR抗体或其结合片段治疗52周后，至少20％的所述患者实现了CRR。

47.根据以上实施例中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该患者在第52周实现了>75％的UPCR改善。

48.根据以上实施例中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该患者用该抗BAFFR抗体或其结合片段治疗至少一年。

49.根据以上实施例中任一项所述使用的抗BAFFR抗体或其结合片段，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段是伊利尤单抗。

50.一种治疗活动性LN成年患者的方法，该成年患者先前对采用标准护理的LN疗法的既往治疗应答不充分，该方法包括每四周向所述患者皮下施用剂量约300mg的伊利尤单抗，并进一步包括向所述患者同时施用标准护理的LN疗法，其中所述患者患有ISN/RPSIII类或IV类LN。

51.一种治疗活动性狼疮肾炎患者(例如成年患者)的方法，该方法包括每四周向所述患者皮下施用剂量约300mg的伊利尤单抗，并进一步包括向所述患者同时施用标准护理的LN疗法。

52.一种治疗活动性狼疮肾炎患者(例如成年患者)的方法，该方法包括每四周向所述患者皮下施用剂量约300mg的伊利尤单抗，并进一步包括向所述患者同时施用标准护理的LN疗法，其中所述患者患有ISN/RPS III类或IV类LN。

53.根据实施例50-52中任一项所述的方法，其中所述标准护理的LN疗法包括用MPA或环磷酰胺(CYC)以及任选地一种类固醇进行治疗。

54.一种治疗活动性狼疮肾炎患者(例如成年患者)的方法，该方法包括每两周向所述患者皮下施用剂量约300mg的伊利尤单抗。

55.一种治疗患有LN的患者(例如成年患者)的方法，该方法包括每四周向该患者静脉内(IV)施用剂量约3mg/kg的伊利尤单抗。

56.一种治疗活动性狼疮肾炎患者(例如成年患者)的方法，该方法包括每四周向该患者静脉内(IV)施用剂量约3mg/kg至约9mg/kg(优选约3mg/kg)的伊利尤单抗。

57.一种治疗患有LN的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效剂量的抗BAFFR抗体或其结合片段。

58.根据实施例57所述的方法，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段包含分别具有SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，以及分别具有SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3。

59.根据实施例57或实施例58所述的方法，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区。

60.根据实施例57至59中任一项所述的方法，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段是伊利尤单抗或其结合片段。

61.根据实施例57至60中任一项所述的方法，其中将该抗BAFFR抗体或其结合片段以1mg/kg至10mg/kg的剂量施用。

62.根据实施例61所述的方法，其中将该抗BAFFR抗体或其结合片段以3mg/kg至10mg/kg的剂量施用。

63.根据实施例61所述的方法，其中将该抗BAFFR抗体或其结合片段以1mg/kg的剂量施用。

64.根据实施例61所述的方法，其中将该抗BAFFR抗体或其结合片段以3mg/kg的剂量施用。

65.根据实施例61所述的方法，其中将该抗BAFFR抗体或其结合片段以6mg/kg的剂量施用。

66.根据实施例61所述的方法，其中施用该抗BAFFR抗体或其结合片段，其中将该抗BAFFR抗体或其结合片段以9mg/kg的剂量施用。

67.根据实施例50至63中任一项所述的方法，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段每4周(+/-3天)一次施用给受试者。

68.根据实施例50至79中任一项所述的方法，其中将该抗BAFFR抗体或其结合片段静脉内施用给受试者。

69.根据实施例50至80中任一项所述的方法，其中将该抗BAFFR抗体或其结合片段作为LN的单一疗法施用。

70.根据实施例50至80中任一项所述的方法，其中将该抗BAFFR抗体或其结合片段与本文所披露的一种或多种另外的LN药剂组合施用。

71.抗BAFFR抗体在制造用于治疗患有LN的受试者的药物中的用途，任选地其中该药物用于与一种或多种另外的药剂组合施用，任选地其中该一种或多种另外的药剂是选自由以下组成的组的一种或多种另外的LN药剂：利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、阿巴西普、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂、环孢霉素A、他克莫司、环磷酰胺、霉酚酸、伏环孢素、贝利木单抗、优特克单抗、艾拉莫德、阿尼鲁单抗、BI655064、CFZ533、及其组合。

72.另外的药剂在制造用于治疗患有LN的受试者的药物中的用途，其中该药物用于与抗BAFFR抗体或其结合片段组合施用，任选地其中该另外的LN药剂是实施例71所述的药剂。

73.根据实施例71或实施例72所述的用途，其中该抗BAFFR抗体或其结合片段是根据实施例1至49中任一项所述的抗BAFFR抗体或其结合片段。

74.根据实施例71至72中任一项所述的用途，其中该抗BAFFR抗体和/或一种或多种另外的药剂经配制用于根据实施例50至70中任一项所述的方法施用。

本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其他文献出于所有目的通过引用以其全文特此并入，其程度如同每个单独的出版物、专利、专利申请或其他文献出于所有目的被单独指出以通过引用并入。在本文并入的一个或多个参考文献和本披露的教导之间存在任何不一致的情况下，预期的是本说明书的教导。

序列表

<110> 诺华股份有限公司（NOVARTIS AG）

<120> 使用抗BAFFR抗体治疗狼疮肾炎

<130> PAT059081

<140>

<141>

<150> 63/184,046

<151> 2021-05-04

<160> 15

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 124

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

多肽

<400> 1

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Ser Ala Ala Trp Gly Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Arg Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Gly Arg Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Ser Tyr Ala

50 55 60

Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn

65 70 75 80

Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val

85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Asp Trp Val Pro Lys Ile Gly Val Phe Asp

100 105 110

Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 2

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

多肽

<400> 2

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Phe Ile Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ser Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Ser Pro

85 90 95

Met Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 3

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

肽

<400> 3

Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Gly

1 5 10

<210> 4

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

肽

<400> 4

Arg Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Ser Tyr Ala Val Ser Val

1 5 10 15

Lys Ser

<210> 5

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

肽

<400> 5

Tyr Asp Trp Val Pro Lys Ile Gly Val Phe Asp Ser

1 5 10

<210> 6

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

肽

<400> 6

Arg Ala Ser Gln Phe Ile Ser Ser Ser Tyr Leu Ser

1 5 10

<210> 7

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

肽

<400> 7

Gly Ser Ser Ser Arg Ala Thr

1 5

<210> 8

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

肽

<400> 8

Gln Gln Leu Tyr Ser Ser Pro Met Thr

1 5

<210> 9

<211> 454

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

多肽

<400> 9

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Ser Ala Ala Trp Gly Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Arg Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Gly Arg Ile Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Ser Tyr Ala

50 55 60

Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn

65 70 75 80

Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val

85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Asp Trp Val Pro Lys Ile Gly Val Phe Asp

100 105 110

Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly

130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro

210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

225 230 235 240

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

325 330 335

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn

355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450

<210> 10

<211> 215

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

多肽

<400> 10

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Phe Ile Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ser Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Ser Pro

85 90 95

Met Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala

100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser

115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu

130 135 140

Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser

145 150 155 160

Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val

180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys

195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 11

<211> 372

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

多核苷酸

<400> 11

caggtgcagc tgcagcagag cggcccaggc ctggtcaagc cctctcagac cctgtcactg 60

acctgcgcca tttcaggcga cagcgtgagc agcaacagcg ccgcctgggg ctggatcagg 120

cagagccccg gtaggggcct ggaatggctg ggcaggatct actacaggtc caagtggtac 180

aacagctacg ccgtgagcgt gaagagcagg atcaccatca accctgacac cagcaagaac 240

cagttctcac tgcagctcaa cagcgtgacc cccgaggaca ccgccgtgta ctactgcgcc 300

agatacgact gggtgcccaa gatcggcgtg ttcgacagct ggggccaggg caccctggtg 360

accgtgtcaa gc 372

<210> 12

<211> 324

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

多核苷酸

<400> 12

gatatcgtgc tgacacagag ccccgccacc ctgagcctga gcccaggcga gagggccacc 60

ctgtcctgca gggccagcca gtttatcagc agcagctacc tgtcctggta tcagcagaag 120

cccggccagg cccctagact gctgatctac ggcagctcct ctcgggccac cggcgtgccc 180

gccaggttca gcggcagcgg ctccggcacc gacttcaccc tgacaatcag cagcctggag 240

cccgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagctgtaca gctcacccat gaccttcggc 300

cagggcacca aggtggagat caag 324

<210> 13

<400> 13

000

<210> 14

<211> 1419

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

多核苷酸

<400> 14

atggcctggg tgtggaccct gcccttcctg atggccgctg cccagtcagt gcaggcccag 60

gtgcagctgc agcagagcgg cccaggcctg gtcaagccct ctcagaccct gtcactgacc 120

tgcgccattt caggcgacag cgtgagcagc aacagcgccg cctggggctg gatcaggcag 180

agccccggta ggggcctgga atggctgggc aggatctact acaggtccaa gtggtacaac 240

agctacgccg tgagcgtgaa gagcaggatc accatcaacc ctgacaccag caagaaccag 300

ttctcactgc agctcaacag cgtgaccccc gaggacaccg ccgtgtacta ctgcgccaga 360

tacgactggg tgcccaagat cggcgtgttc gacagctggg gccagggcac cctggtgacc 420

gtgtcaagcg ccagcaccaa gggccccagc gtgttccccc tggcccccag cagcaagagc 480

accagcggcg gcacagccgc cctgggctgc ctggtgaagg actacttccc cgagcccgtg 540

accgtgtcct ggaacagcgg agccctgacc tccggcgtgc acaccttccc cgccgtgctg 600

cagagcagcg gcctgtacag cctgtccagc gtggtgacag tgcccagcag cagcctgggc 660

acccagacct acatctgcaa cgtgaaccac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 720

gtggagccca agagctgcga caagacccac acctgccccc cctgcccagc cccagagctg 780

ctgggcggac cctccgtgtt cctgttcccc cccaagccca aggacaccct gatgatcagc 840

aggacccccg aggtgacctg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaggaccc agaggtgaag 900

ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cacaacgcca agaccaagcc cagagaggag 960

cagtacaaca gcacctacag ggtggtgtcc gtgctgaccg tgctgcacca ggactggctg 1020

aacggcaagg aatacaagtg caaggtctcc aacaaggccc tgccagcccc catcgaaaag 1080

accatcagca aggccaaggg ccagccacgg gagccccagg tgtacaccct gcccccctcc 1140

cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtgtcc ctgacctgtc tggtgaaggg cttctacccc 1200

agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaac ggccagcccg agaacaacta caagaccacc 1260

cccccagtgc tggacagcga cggcagcttc ttcctgtaca gcaagctgac cgtggacaag 1320

tccaggtggc agcagggcaa cgtgttcagc tgcagcgtga tgcacgaggc cctgcacaac 1380

cactacaccc agaagagcct gagcctgtcc cccggcaag 1419

<210> 15

<211> 705

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

多核苷酸

<400> 15

atgagcgtgc tgacccaggt gctggctctg ctgctgctgt ggctgaccgg caccagatgc 60

gatatcgtgc tgacacagag ccccgccacc ctgagcctga gcccaggcga gagggccacc 120

ctgtcctgca gggccagcca gtttatcagc agcagctacc tgtcctggta tcagcagaag 180

cccggccagg cccctagact gctgatctac ggcagctcct ctcgggccac cggcgtgccc 240

gccaggttca gcggcagcgg ctccggcacc gacttcaccc tgacaatcag cagcctggag 300

cccgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagctgtaca gctcacccat gaccttcggc 360

cagggcacca aggtggagat caagcgtacg gtggccgctc ccagcgtgtt catcttcccc 420

cccagcgacg agcagctgaa gagcggcacc gccagcgtgg tgtgcctgct gaacaacttc 480

tacccccggg aggccaaggt gcagtggaag gtggacaacg ccctgcagag cggcaacagc 540

caggagagcg tcaccgagca ggacagcaag gactccacct acagcctgag cagcaccctg 600

accctgagca aggccgacta cgagaagcat aaggtgtacg cctgcgaggt gacccaccag 660

ggcctgtcca gccccgtgac caagagcttc aacaggggcg agtgc 705

Claims

1.抗BAFFR抗体或其结合片段用于制造药物的用途，所述药物用于在治疗有需要的受试者的LN中使用，其中所述抗BAFFR抗体或其结合片段以治疗有效剂量施用。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗BAFFR抗体或其结合片段包含分别具有SEQID NO:3、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3，以及分别具有SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中所述抗BAFFR抗体或其结合片段包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区。

4.根据权利要求1中任一项所述的用途，其中所述抗BAFFR抗体或其结合片段是伊利尤单抗或其结合片段。

5.根据权利要求4所述的用途，其中所述抗BAFFR抗体或其结合片段将以约50mg至约300mg的剂量施用。

6.根据权利要求5所述的用途，其中所述抗BAFFR抗体或其结合片段将以约150mg至约300mg的剂量施用。

7.根据权利要求4所述的用途，其中所述抗BAFFR抗体或其结合片段将以约300mg的剂量施用。

8.根据权利要求4所述的用途，其中所述抗BAFFR抗体或其结合片段将以1mg/kg至10mg/kg的剂量施用。

9.根据权利要求1所述的用途，其中在用所述抗BAFFR抗体或其结合片段治疗期间，使用剂量逐渐减少方案，减少向所述受试者施用的至少一种类固醇的剂量，并且其中所述受试者未经历由所述减少导致的突然加剧。

10.根据权利要求1所述的用途，其中向所述患者施用的所述抗BAFFR抗体或其结合片段的剂量是300mg，按两次单独皮下施用、以每次来自包含150mg/ml的所述抗BAFFR抗体或其结合片段的配制品的1mL体积施用所述剂量。

11.一种治疗活动性狼疮肾炎患者(例如青少年患者)的方法，所述方法包括每四周向所述患者皮下施用剂量约300mg的伊利尤单抗。

12.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗BAFFR抗体或其结合片段每4周(+/-3天)一次施用给所述受试者。

13.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗BAFFR抗体或其结合片段每12周(+/-3天)一次施用给所述受试者。