KR20230048422A

KR20230048422A - 오크렐리주맙으로 다발성 경화증을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20230048422A
Application number: KR1020237008681A
Authority: KR
Inventors: 마리안나 만프리니
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2020-08-14
Filing date: 2021-08-12
Publication date: 2023-04-11
Also published as: US20220064320A1; CA3190803A1; AU2021324842A1; MX2023001678A; JP2023537751A; EP4196223A1; CN116322765A; IL300415A; WO2022036129A1; US20230322942A1

Abstract

본 발명은 항-CD20 항체 오크렐리주맙을 사용하여 환자의 다발성 경화증(MS)을 치료하는 방법, 및 이러한 사용을 위한 지침이 있는 제조 물품에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 최초 및 두 번째 용량이 약 6개월의 간격으로 체중이 75 kg 미만인 환자의 경우 1.2 그램 또는 체중이 75 kg 이상인 환자의 경우 1.8 그램인 오크렐리주맙의 용량 요법에 관한 것이다.

Description

오크렐리주맙으로 다발성 경화증을 치료하는 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2020년 8월 14일에 출원한 미합중국 가출원 제63/066,077호 및 2020년 8월 31에 출원한 미합중국 가출원 제63/072,673호의 우선권 이익을 주장하며, 그 내용은 전체가 본원에 원용된다.

ASCII 텍스트 파일 형식으로 서열 목록의 제출

ASCII 텍스트 파일로 아래와 같이 제출한 내용은 그 전체가 본원에 원용된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독가능 형태(CRF)(파일 명칭: 146392051140SEQLIST.TXT, 기록된 날짜: 2021년 8월 12일, 크기: 17KB).

본 발명은 환자의 다발성 경화증(MS)을 치료하는 방법, 및 이러한 사용을 위한 지침이 있는 제조 물품에 관한 것이다.

다발성 경화증(MS)은 미국에서 약 900,000명(Wallin et al. (2019) Neurology. 92:e1029-40) 및 전 세계적으로 230만 명(GBD 2016 Multiple Sclerosis Collaborators. (2019) Lancet. 18:269-85)에게 영향을 미치는 중추신경계(CNS)의 만성, 염증성, 탈수초성, 및 퇴행성 질병이다. 이는 주로 젊은 성인의 질병으로, 환자의 70%~80%가 발병 연령이(즉, 의사에게 초기 임상적 제시) 20 내지 40세이고(Anderson et al. (1992) Ann Neurol 31:333-336; Noonan et al. (2002) Neurology. 58:136-138.) 표현형에 의해 영향을 받으며, 진단된 환자의 대략 최대 64%~70%가 여성으로서 성별로 치우친 경향이 있다.

MS는 재발성 경감(RRMS), 2차 진행성(SPMS) 및 1차 진행성(PPMS)의 3가지 임상적 표현형으로 분류된다(Lublin et al. (2014) Neurology. 83:278-86). 이들 3가지 표현형은, 자기공명영상(MRI) 스캔 상의 임상 재발 및/또는 소위 활성 병변의 존재에 의해 정의되는, 질병 활성의 존재 또는 부재에 기초하여 활성 및 비활성 형태로 추가로 세분된다. 활성 MRI 병변은 T1-가중 스캔 (T1Gd⁺ ) 상의 가돌리늄-강화 병변 또는 새로운 T2-가중 병변/T2-가중 병변의 확대이다. 재발성 MS(RMS) 형태는 RRMS 및 활성 SPMS를 포함하고, 진행성 MS(PMS) 형태는 비활성 SPMS 및 PPMS를 구성한다.

현재까지 입수 가능한 증거는 질병의 임상 발현의 잠재적인 이질성에도 불구하고, PPMS, SPMS, 및 RRMS가 동일한 질병 스펙트럼에 속하며, 재발/질병 활성 및 진행 생물학을 담당하는 병리학적 기전이 MS 스펙트럼에 걸쳐 거의 동일함을 시사한다(Lassmann (2018) Cold Spring Harb Perspect Med. 8(3):a028936). 질병 진행과 연관된 기전은 상기 질병의 발병으로부터 존재하는 것으로 가정되지만(Cree et al.) (2019) Curr Opin Neurol. 32: 365-77), 임상적 장애 진행은 종종 환자의 뇌 예비능(brain reserve)의 정도 때문에 환자의 질병 과정에서 후기에 나타난다. MS 장애 진행과 연관된 증후성 악화는 환자의 운동 및 감각 기능의 느린, 잠행성 상실뿐만 아니라 인지 감퇴 및 자율 기능장애를 야기한다.

MS의 스펙트럼 전역에서 장애 진행은 두 가지 동시 염증성 기전인 활동성 염증 및 만성 구획화된 염증의 결과로서 발생할 수 있다.

급성 염증은 MRI 스캔에서 관찰될 수 있고(T1Gd⁺ 병변 또는 새로운 T2 병변/T2 병변의 확대), 임상적으로 재발로서 나타날 수 있으며, 여기서 이는 또한 불완전한 재발 회복으로 인한 장애의 단계적인 증가를 초래할 수 있다. 병리생리학적으로, MS의 재발 형태(즉, RMS)는 국소 T 세포 및 B 세포 침습과 관련되며, 백질에서 전형적인 활성 탈수초성 플라크를 일으키는 혈액 뇌 장벽 누출이 있다. 하지만, RMS는 또한 진행 생물학/만성 구획화된 염증의 징후를 가진다.

이러한 급성 염증 과정과 대조적으로, 만성 구획화된 염증은 재발 또는 방사선학적 질병 활성으로부터 독립적으로 발생하는 장애의 증가를 초래하며, 탈수초화(demyelination) 및 축삭 손실(진행 생물학)을 특징으로 한다. 진행성 형태의 MS(즉, PMS)는 뇌의 결합 조직 공간에서의 T 세포 및 B 세포의 만성적이고 느린 축적과 관련되며, 혈액 뇌 장벽의 누출 없이 이루어진다. 대뇌 및 소뇌 피질에서 전형적인 연질막 탈수초 병변 형성이 있으며, 백색질에서 기존의 병변이 느리게 확장되고, 정상적으로 나타나는 백색 또는 회백질에서는 확산성 만성 염증이 나타난다.

현재까지 재발과 관련된 급성 염증성 기전 및 악화와 관련된 재발을 표적으로 하는 많은 약물이 현재 입수 가능하지만, 오크렐리주맙만이 PPMS에 대해 권고된다(참조: 오크렐리주맙은 일부 국가에서는 단지 활성 PPMS[aPPMS]에 대해서만 승인된다). 결과적으로, MS의 모든 형태에서 장애 진행의 특징은 여전히 해소되지 않은 채로 있고, MS 질병 진행을 중지시키거나 또는 지연시킬 수 있는 치료에 대한 절실한 의료 요구가 여전히 충족되지 않고 있다.

본원에서 인용된 모든 참고 문헌은 그 전체가 원용된다.

일부 구현예들에서, 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.2 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.2 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 24주까지 제공되지 않고, 여기서 상기 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 환자의 체중은 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 75 kg 미만인, 방법이 제공된다.

일부 구현예들에서, 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.2 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.2 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 6개월까지 제공되지 않고, 여기서 상기 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 환자의 체중은 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 75 kg 미만인, 방법이 제공된다.

일부 구현예들에서, 상기 최초 항-CD20 항체 용량은 항-CD20 항체의 첫 번째 정맥내(IV) 주입 및 두 번째 IV 주입을 포함하고, 여기서 상기 항-CD20 항체의 첫 번째 IV 주입 및 두 번째 IV 주입은 각각 약 0.6 그램이다. 일부 구현예들에서, 상기 최초 항-CD20 항체 용량은 항-CD20 항체의 단일 IV 주입을 포함하고, 여기서 상기 항-CD20 항체의 단일 IV 주입은 약 1.2 그램이다. 일부 구현예들에서, 상기 두 번째 항-CD20 용량은 항-CD20 항체의 단일 IV 주입을 포함하고, 여기서 상기 항-CD20 항체의 단일 IV 주입은 약 1.2 그램이다.

일부 구현예들에서, 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.8 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.8 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 24주까지 제공되지 않고, 여기서, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 환자의 체중은 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 75 kg 이상인, 방법이 제공된다.

일부 구현예들에서, 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.8 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.8 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 6개월까지 제공되지 않고, 여기서 상기 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 환자의 체중은 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 75 kg 이상인, 방법이 제공된다.

일부 구현예들에서, 상기 최초 항-CD20 항체 용량은 항-CD20 항체의 첫 번째 정맥내(IV) 주입 및 두 번째 IV 주입을 포함하고, 여기서 상기 항-CD20 항체의 첫 번째 IV 주입 및 두 번째 IV 주입은 각각 약 0.9 그램이다. 일부 구현예들에서, 상기 최초 항-CD20 항체 용량은 항-CD20 항체의 단일 IV 주입을 포함하고, 여기서 상기 항-CD20 항체의 단일 IV 주입은 약 1.8 그램이다. 일부 구현예들에서, 상기 두 번째 항-CD20 항체 용량은 항-CD20 항체의 단일 IV 주입을 포함하고, 여기서 상기 항-CD20 항체의 단일 IV 주입은 약 1.8 그램이다.

일부 구현예들에서, 상기 두 번째 IV 주입은 상기 첫 번째 IV 주입이 실시되는 시점으로부터 약 3일 내지 17일에 실시된다. 일부 구현예들에서, 상기 두 번째 IV 주입은 상기 첫 번째 IV 주입이 실시되는 시점으로부터 약 6일 내지 16일에 실시된다. 일부 구현예들에서, 상기 두 번째 IV 주입은 상기 첫 번째 IV 주입이 실시되는 시점으로부터 약 13일 내지 16일에 실시된다. 일부 구현예들에서, 상기 두 번째 IV 주입은 상기 첫 번째 IV 주입이 실시되는 시점으로부터 14일에 실시된다. 일부 구현예들에서, 상기 두 번째 IV 주입은 상기 첫 번째 IV 주입이 실시되는 시점으로부터 2주에 실시된다.

일부 구현예들에서, 상기 방법은 세 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 세 번째 항-CD20 항체 용량은 상기 두 번째 용량으로부터 약 24주에 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 세 번째 항-CD20 항체 용량은 상기 두 번째 용량으로부터 약 6개월에 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 방법은 네 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 네 번째 항-CD20 항체 용량은 상기 세 번째 용량으로부터 약 24주에 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 네 번째 항-CD20 항체 용량은 상기 세 번째 용량으로부터 약 6개월에 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 방법은 다섯 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 다섯 번째 항-CD20 항체 용량은 상기 네 번째 용량으로부터 약 24주에 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 다섯 번째 항-CD20 항체 용량은 상기 네 번째 용량으로부터 약 6개월에 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 다섯 번째 항-CD20 항체 용량의 투여 후 후속 항-CD20 항체 용량은 약 24주 간격으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 다섯 번째 항-CD20 항체 용량의 투여 후 후속 항-CD20 항체 용량은 약 6개월 간격으로 투여된다.

일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 오크렐리주맙이다.

일부 구현예들에서, 다발성 경화증은 재발성 다발성 경화증(RMS)이다. 일부 구현예들에서, 상기 환자는 RMS를 갖고, 치료는 12주의 복합 확인된 장애 진행(cCDP 12) 위험의 감소를 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 환자는 RMS를 갖고, 치료는 하기의: (a) 24주의 cCDP 시작까지의 시간 증가; (b) 12주의 확인된 장애 진행(CDP) 시작까지의 시간 증가; (c) 24주의 CDP 시작까지의 시간 증가; (d) 12주의 확인된 25피트 보행 시간 측정 검사(T25FWT)에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (e) 24주의 확인된 T25FWT에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (f) 24주, 48주, 72주, 96주 및 120주의 치료 후 뇌 총 용적의 백분율 변화의 감소; 및 (g) 기호 숫자 형식 검사(SDMT)에서 12주의 확인된 4점 악화까지의 시간 증가 중 하나 이상을 발생시킨다(또는 추가로 발생시킨다). 일부 구현예들에서, 상기 환자는 RMS를 갖고, 치료는 하기의: (A) 확장장애상태척도(EDSS) 점수의 감소 또는 변화 없음; (B) 12주의 확인된 9-홀 페그 검사(9-HPT)에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (C) 24주의 확인된 9-HPT에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (D) cCDP 12 시작까지의 시간 증가 및 재발과 무관한 cCDP 개별 구성요소의 진행; (E) 새로운 T1-저신호강도 병변의 감소; (F) T1-저신호강도 병변의 용적 감소; (G) 척수 용적 손실의 감소; (H) 연간 재발률(ARR)의 감소; (I) 12주의 확인된 재발 관련 악화(RAW) 및 개별 구성요소의 시작까지의 시간 증가; (J) 치료 기간 동안 새로운 또는 확대된 T2 병변 수의 감소; 및 (K) 치료 기간 동안 T1 Gd⁺ 염색 병변 수의 감소 중 하나 이상을 발생시킨다(또는 추가로 발생시킨다).

일부 구현예들에서, 다발성 경화증은 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS)이다. 일부 구현예들에서, 상기 환자는 PPMS를 갖고, 치료는 12주의 복합 확인된 장애 진행(cCDP 12) 위험의 감소를 발생시킨다. 일부 구현예들에서, 상기 환자는 PPMS를 갖고, 치료는 하기의: (a) 24주의 cCDP 시작까지의 시간 증가; (b) 12주의 확인된 장애 진행(CDP) 시작까지의 시간 증가; (c) 24주의 CDP 시작까지의 시간 증가; (d) 12주의 확인된 25피트 보행 시간 측정 검사(T25FWT)에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (e) 24주의 확인된 T25FWT에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (f) 12주의 확인된 9-홀 페그 검사(9-HPT)에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (g) 24주의 확인된 9-HPT에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (h) 두 번째 항-CD20 항체 용량의 투여 후 치료 기간 동안 뇌 총 용적의 손실 감소; 및 (i) 기호 숫자 형식 검사(SDMT)에서 12주의 확인된 4점 악화까지의 시간 증가 중 하나 이상을 발생시킨다(또는 추가로 발생시킨다). 일부 구현예들에서, 상기 환자는 PPMS를 갖고, 치료는 하기의: (A) 확장장애상태척도(EDSS) 점수의 감소 또는 변화 없음; (B) 새로운 T1-저신호강도 병변의 감소; (C) T1-저신호강도 병변의 용적 감소; (D) 척수 용적 손실의 감소; (E) 치료 기간 동안 새로운 또는 확대된 T2 병변 수의 감소; 및 (F) 치료 기간 동안 T1 Gd+ 염색 병변 수의 감소 중 하나 이상을 발생시킨다(또는 추가로 발생시킨다).

일부 구현예들에서, 제2 약제는 상기 환자에게 상기 최초 항-CD20 항체 용량 또는 이후의 항-CD20 항체 용량들로 투여되고, 여기서 상기 항-CD20 항체는 제1 약제이다. 일부 구현예들에서, 상기 제2 약제는 인터페론, 글라티라머 아세테이트, 세포독성제, 화학요법제, 미톡산트론, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 클로람부실, 아자티오프린, 감마 글로불린, 캄파트, 항-CD4, 클라드리빈, 코르티코스테로이드, 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 시클로스포린, 스타틴 계열의 콜레스테롤 저하제, 에스트라디올, 테스토스테론; 호르몬 대체 약물, TNF 억제제, 질병 조절 항류마티스 약물(DMARD), 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 레보티록신, 시클로스포린 A, 소마토스타틴 유사체, 사이토카인 또는 사이토카인 수용체 길항제, 항대사물질, 면역억제제, 인테그린 길항제 또는 항체, LFA-1 항체, 에팔리주맙, 알파 4 인테그린 항체, 나탈리주맙, 및 다른 B 세포 표면 마커 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 환자는 이전에 항-CD20 항체로 치료받은 적이 없다. 일부 구현예들에서, 상기 환자는 항-CD20 항체를 이용한 선행 치료를 받은 적이 있다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 다발성 경화증을 치료하기 위해 상기 환자에게 투여되는 유일한 약제이다.

일부 구현예들에서, 제조 물품으로서: (a) 항-CD20 항체를 포함하는 용기로서, 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산을 포함하는 VH 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함하는, 용기; 및 (b) 선행하는 항들 중 어느 한 항에 따른 환자의 다발성 경화증을 치료하기 위한 지침이 있는 패키지 삽입물을 포함하는, 제조 물품이 제공된다.

본원에 설명된 다양한 구현예들의 특성들 중 하나, 일부, 또는 전부는 본 발명의 다른 구현예들을 형성하기 위해 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

특허 또는 출원 파일은 컬러로 실행되는 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)이 있는 본 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 필요한 비용의 요청 및 지불에 따라 사무국에서 제공한다.
도 1a는 뮤린 2H7(서열번호 12), 인간화 2H7.v16 변이체(서열번호 7), 및 인간 카파 경쇄 하위군 I(서열번호 13) 각각의 경쇄 가변 도메인(V_L)의 아미노산 서열을 비교하는 서열 정렬이다. 2H7 및 hu2H7.v16의 V_L의 CDR은 하기와 같다: CDR1(서열번호 1), CDR2(서열번호 2), 및 CDR3(서열번호 3).
도 1b는 뮤린 2H7(서열번호 14), 인간화 2H7.v16 변이체(서열번호 8) 각각의 중쇄 가변 도메인(V_H)의 아미노산 서열, 및 중쇄 하위군 III의 인간 공통 서열(서열번호 15)을 비교하는 서열 정렬이다. 2H7 및 hu2H7.v16의 V_H의 CDR은 하기와 같다: CDR1(서열번호 4), CDR2(서열번호 5), 및 CDR3(서열번호 6).
도 1a 및 도 1b에서, 각각의 사슬 내의 CDR1, CDR2 및 CDR3은 지시된 바와 같이 프레임워크 영역인 FR1-FR4를 측면에 두고 괄호 내에 포함된다. 2H7은 뮤린 2H7 항체를 지칭한다. 2개의 서열 행 사이의 별표는 2개의 서열 사이에 상이한 위치를 나타낸다. 잔기 넘버링은 Kabat et al. Sequences of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)을 따르고, a, b, c, d, 및 e가 삽입된다.
도 2는 최종 모델(RMS)에 대한 적합도를 제공한다. (DV: 관찰된 농도; PRED: 모델의 집단 예측; IPRED: 모델의 개별 예측; CWRES: 조건부 가중 잔여; CIWRES: 개별 가중 잔여; TIME: 제1 용량 후 시간; TAD: 가장 최근 용량 후 시간. 회색 실선 y = x 또는 y = 0 선이 참조를 위해 포함된다. 굵은 적색 선은 LOWESS(국소 회귀 평활화) 추세선이다.
도 3은 시각적 예측 검사, 편대수좌표(Semi-Log Scale), RMS를 제공한다. 선은 관찰된 농도(원)의 중앙값(적색) 및 5번째 및 95번째 백분위수(청색)를 나타낸다. 음영 영역은 시뮬레이션에 의해 수득한 이들 양에 대해 90% 신뢰 구간을 보여준다. 시뮬레이션된 값은 투약, 표본추출, 및 분석 데이터세트의 공변량 값을 이용한 1000회 시험으로부터 계산되었다. 시점: 연구 21092 및 21093의 경우: 1 = 명목일(NDAY) 169, 2 = NDAY 337, 3 = 투약전 NDAY 505, 4 = 투약후 NDAY 505, 5 = NDAY 589, 6 = NDAY 673; 연구 21493 파트 1의 경우: 1 = 투여후 NDAY 1, 2 = 투여후 NDAY 15, 3= 투여후 DAY 15, 4 = NDAY 29, 5 = NDAY 57, 6 = NDAY 85, 7 = NDAY 113, 8 = NDAY 141, 9 = 투여전 DAY 169; 연구 21493 파트 2의 경우: 1 = NDAY 15, 2 = NDAY 169, 3 = NDAY 337, 4 = NDAY 505, 6 = NDAY 673, 6 = NDAY 841.
도 4는 최종 모델 RMS에 대한 정규화된 예측 분포 오차(NPDE)를 제공한다. 원은 1000개의 시뮬레이션된 값의 분포에서의 관측치의 NPDE에 대응한다. y = 0에서의 선들은 중앙값에 대응하고, 파선들은 10번째 및 90번째 백분위수들을 나타낸다. 적색 선은 LOWESS 추세 선을 나타낸다. 성별: 1= 남성, 2= 여성.
도 5는 PPMS에 대한 적합도를 제공한다(DV: 관찰된 농도; PRED: 모델의 집단 예측; IPRED: 모델의 개별 예측; CWRES: 조건부 가중 잔여; CIWRES: 개별 가중 잔여; TIME: 제1 용량 후 시간; TAD: 가장 최근 용량 후 시간. 회색 실선 y = x 또는 y = 0 선이 참조를 위해 포함된다. 굵은 적색 선은 LOWESS(로컬 회귀 평활화) 추세선이다.
도 6은 시각적 예측 검사, 편대수좌표, PPMS를 제공한다. 선은 관찰된 농도(원)의 중앙값(적색) 및 5번째 및 95번째 백분위수(청색)를 나타낸다. 음영 영역은 시뮬레이션에 의해 수득한 이들 양에 대해 90% 신뢰 구간을 보여준다. 시뮬레이션된 값은 투약, 표본추출, 및 분석 데이터세트의 공변량 값을 이용한 1000회 시험으로부터 계산되었다.
도 7은 정규화된 예측 분포 오류(NPDE), PPMS를 제공한다. 원은 1000개의 시뮬레이션된 값의 분포에서의 관측치의 NPDE에 대응한다. y = 0에서의 선들은 중앙값에 대응하고, 파선들은 10번째 및 90번째 백분위수들을 나타낸다. 적색 선은 LOWESS 추세선을 나타낸다. 성별: 1= 남성, 2= 여성.
도 8a는 시간 경과에 따른 오크렐리주맙 C_평균 노출 사분위수에 의한 혈액 중 ≤5 세포/μL의 B 세포 수를 갖는 RMS(III상 시험 WA21092 및 WA21093) 환자의 비율을 도시한다. RMS를 갖는 환자에서, C_평균 사분위수 범위(μg/mL)는 하기와 같았고: Q1: 최소-15.38; Q2: 15.38-18.72; Q3: 18.72-22.17; Q4: 22.17-최대, 그리고 몸무게(kg) 중앙값(범위)은 하기와 같았다: Q1: 89 (49-170); Q2: 79 (49-123); Q3: 67 (46-108); Q4: 60 (38-97). C_평균, 시간에 따른 평균 농도; OCR, 오크렐리주맙; PPMS, 원발성 진행성 다발성 경화증; Q, 사분위수; RMS, 재발성 다발성 경화증.
도 8b는 시간 경과에 따른 오크렐리주맙 C_평균 노출 사분위수에 의한 혈액 중 ≤5 세포/μL의 B 세포 수를 갖는 PPMS(III상 시험 WA25046) 환자의 비율을 도시한다. PPMS를 갖는 환자에서, C_평균 사분위수 범위(μg/mL)는 하기와 같았다: Q1: 최소-15.83; Q2: 15.83-18.92; Q3: 18.92-23.15; Q4: 23.15-최대, 그리고 몸무게(kg) 중앙값(범위)은 하기와 같았다: Q1: 84 (46-136); Q2: 74 (46-125); Q3: 68 (46-115); Q4: 56 (40-93) C_평균, 시간에 따른 평균 농도; OCR, 오크렐리주맙; PPMS, 원발성 진행성 다발성 경화증; Q, 사분위수; RMS, 재발성 다발성 경화증.
도9는 재발성 다발성 경화증(RMS)을 갖는 환자에서 더 높은 용량의 오크렐리주맙의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 IIIb상 무작위, 이중 맹검, 대조군, 병용 군 연구에 대한 개략도를 제공한다.
도 10은 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS)을 갖는 환자에서 더 높은 용량의 오크렐리주맙의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 IIIb상 무작위, 이중 맹검, 대조군, 병용 군 연구에 대한 개략도를 제공한다.
도 11a는 RMS를 갖는 환자에서 24주의 확인된 장애 진행(24W-CDP)의 노출-반응 분석 및 포레스트 플롯(forest plot)을 도시한다.
도 11b는 PPMS를 갖는 환자에서 24주의 확인된 장애 진행(24W-CDP)의 노출-반응 분석 및 포레스트 플롯을 도시한다.
도 12a는 RMS를 갖는 환자에서 OCR 노출과 12주의 복합 확인된 장애 진행(12w cCDP) 사이의 모델링된 관계를 도시한다.
도 12b는 PPMS를 갖는 환자에서 OCR 노출과 12주의 복합 확인된 장애 진행(12w cCDP) 사이의 모델링된 관계를 도시한다.
도 13a는 RMS를 갖는 환자에서 승인된 OCR 600 mg 및 고용량 요법에 대한 모델링된 노출 분포를 도시한다.
도 13b는 PPMS를 갖는 환자에서 승인된 OCR 600 mg 및 고용량 요법에 대한 모델링된 노출 분포를 도시한다.

정의

“B 세포”는 골수 내에서 성숙하는 림프구이고, 미경험 B 세포, 기억 B 세포, 또는 작동체 B 세포(혈장 세포)를 포함한다. 본원에서 B 세포는 정상적인 또는 비악성 B 세포일 수 있다.

본원에서 "B 세포 표면 마커" 또는 "B 세포 표면 항원"은 이에 결합하는 항체로 표적화될 수 있는 B 세포의 표면 상에서 발현되는 항원이다. 예시적인 B 세포 표면 마커는 CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD40, CD53, CD72, CD73, CD74, CDw75, CDw76, CD77, CDw78, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD82, CD83, CDw84, CD85 및 CD86 백혈구 표면 마커를 포함한다(설명을 위해, The Leukocyte Antigen Facts Book, 2nd Edition. 1997, ed. Barclay et al. Academic Press, Harcourt Brace & Co., New York을 참조한다). 다른 B 세포 표면 마커는 RP105, FcRH2, B 세포 CR2, CCR6, P2X5, HLA-DOB, CXCR5, FCER2, BR3, Btig, NAG14, SLGC16270, FcRH1, IRTA2, ATWD578, FcRH3, IRTA1, FcRH6, BCMA 및 239287을 포함한다. 특히 본원에서 관심되는 B 세포 표면 마커는 포유동물의 다른 비 B 세포 조직과 비교하여 B 세포에서 우선적으로 발현되고, 전구체 B 세포 및 성숙 B 세포 둘 모두에서 발현될 수 있다. 본원에서 바람직한 B 세포 표면 마커는 CD20이다.

"CD20" 항원 또는 "CD20"은 말초 혈액 또는 림프 기관으로부터 B 세포의 90%를 상회하는 표면 상에서 발견되는 약 35-kDa의 비글리코실화 인단백질이다. CD20은 정상 B 세포 뿐만 아니라 악성 B 세포 모두에 존재하지만, 줄기세포에서는 발현되지 않는다. 문헌에서 CD20에 대한 다른 명칭은 “B 림프구 한정된 항원” 및 “Bp35”를 포함한다. CD20 항원은, 예를 들어, Clark et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 222:821766 (1985)에 기재되어 있다.

본원에서 "항체 길항제"는 B 세포 상의 B 세포 표면 마커에 결합시, 포유동물에서 B 세포를 파괴하거나 고갈시키고, 그리고/또는, 예컨대, B 세포에 의해 야기되는 체액성 반응을 감소시키거나 예방함으로써 하나 이상의 B 세포 기능을 방해하는 항체이다. 항체 길항제는 바람직하게는 이를 처리한 포유동물에서 B 세포를 고갈시킬 수 있다(즉, 순환하는 B 세포 수준을 감소시킬 수 있다). 이러한 고갈은 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC) 및/또는 보체 의존성 세포독성(CDC), B 세포 증식의 억제 및/또는 B 세포 사멸의 유도(예컨대, 세포자멸사를 통해)와 같은 다양한 메커니즘을 통해 달성될 수 있다. 본원에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한 단일클론 항체, 다중클론 항체, 적어도 2개의 원형 항체로부터 형성된 다중특이적 항체(예컨대, 이중특이적 항체), 및 항체 단편을 구체적으로 포함한다.

“항체” 또는 "천연 항체"는 통상적으로 2개의 동일한 경쇄(L) 및 2개의 동일한 중쇄(H)로 구성되는 약 150,000 달톤의 이종사량체성 당단백질이다. 각 경쇄는 하나의 공유 이황화 결합에 의해 중쇄에 연결되는 반면, 이황화 연쇄의 수는 상이한 면역글로불린 동형의 중쇄 사이에서 서로 다르다. 각 중쇄 및 경쇄는 또한 규칙적으로 이격된 사슬내 이황화 다리를 갖는다. 각 중쇄는 한쪽 단부에서 가변 도메인(V_H), 그 이후에 다수의 불변 도메인을 갖는다. 각 경쇄는 한쪽 단부에서 가변 도메인(V_L) 및 다른 단부에서 불변 도메인을 갖는다; 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 제1 불변 도메인과 함께 정렬되고, 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 함께 정렬된다. 특정 아미노산 잔기는 경쇄와 중쇄 가변 도메인 사이에 경계면을 형성하는 것으로 생각된다.

포유류 종으로부터의 항체(면역글로불린)의 “경쇄”는 이들의 불변 도메인의 아미노산 서열에 근거하여 카파(“κ”) 및 람다(“λ”)로 불리는 2가지 명확하게 상이한 유형 중 하나에 할당될 수 있다.

포유류 종으로부터의 항체의 "중쇄"는 또한 상이한 부류에 할당될 수 있다. 원형 항체에는 5가지 주요 분류가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM이며, 이들 중 몇몇은 하위부류(동형), 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 추가 분류될 수 있다. 항체의 상이한 부류에 대응하는 중쇄 불변 도메인은 각각, α, δ, ε, γ 및 μ로 불린다. 상이한 부류의 면역글로불린의 하위단위 구조 및 3차원 구성은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.

본원의 용어 "오크렐리주맙(ocrelizumab)"(CAS 등록번호 제637334-45-3호)은 CD20 항원에 대해 유도되고, CD20에 결합하는 능력을 보유하는 이의 단편을 포함하는 (a) 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 유전적으로 조작된 인간화 단일클론 항체를 지칭한다. 오크렐리주맙은 제넨텍(Genentech)에서 입수 가능하다.

본원에서 "대상체" 또는 "환자"는 인간 대상체 또는 환자이다. 일반적으로, 상기 대상체 또는 환자는 다발성 경화증의 치료에 적격이다. 본원의 목적을 위해, 그러한 적격 대상체 또는 환자는 다발성 경화증의 하나 이상의 징후, 증상 또는 다른 지표를 경험하는 중이거나, 경험하고 있거나, 또는 경험할 가능성이 있는 사람; 다발성 경화증으로 진단된, 예를 들어, 다발성 경화증으로 신규 진단된("신규 발병된" MS), 이전에 신규 재발 또는 악화된 것으로 진단된, 이전에 진단되고 호전 중인 사람 등; 및/또는 다발성 경화증으로 발전할 위험에 있는 사람이다. 다발성 경화증을 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 사람은 임의적으로 혈청, 뇌척수액(CSF) 및/또는 MS 병변(들)에서 상승된 수준의 CD20-양성 B 세포에 대해 스크리닝되고 그리고/또는 자가항체를 검출하기 위한 검정을 사용하여 스크리닝되고, 정성적으로 및 바람직하게는 정량적으로 평가된 사람으로서 식별될 수 있다. 다발성 경화증과 관련된 이러한 예시적인 자가항체는 항 미엘린 염기성 단백질(MBP), 항 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG), 항 강글리오시드 및/또는 항 신경필라멘트 항체를 포함한다. 이러한 자가항체는 대상체의 혈청, 뇌척수액(CSF) 및/또는 MS 병변에서 검출될 수 있다. 본원에서 "상승된" 자가항체 또는 B 세포 수준(들)은 MS가 없는 개체에서 수준(들)을 유의적으로 초과하는 그러한 자가항체 또는 B 세포의 수준(들)을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "치료(treatment)" 또는 "치료하는(treating)"은 임상적 결과를 포함한 유익하거나 바람직한 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상 결과는 하기의: 질병으로부터 초래되는 하나 이상의 증상을 감소시키는 것, 질병의 정도를 감소시키는 것, 질병을 안정화시키는 것(예컨대, 질병의 악화를 예방하거나 지연시키는 것), 질병의 진행을 지연시키거나 늦추는 것, 질병 상태를 개선하는 것, 질병을 치료하기 위해 요구되는 하나 이상의 다른 약제의 용량을 감소시키는 것, 및/또는 삶의 질을 향상시키는 것 중 하나 이상을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 다발성 경화증의 진행을 "지연" 또는 "늦추는"은 질병의 발달을 예방하고, 지연시키고, 방해하고, 늦추고, 지연시키고, 안정화, 및/또는 연기시키는 것을 의미한다. 상기 지연은 질병의 이력 및/또는 치료받는 개체에 따라 기간이 가변될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "치료를 시작할 때"는 항-CD20 항체와 같은 다발성 경화증 약물의 제1 용량에서 또는 그 이전의 기간을 지칭한다. 일부 구현예들에서, "치료를 시작할 때"는 항-CD20 항체와 같은 다발성 경화증 약물 이전의 약 1년, 9개월, 6개월, 3개월, 2개월, 또는 1개월 중 임의의 하나이다. 일부 구현예들에서, "치료를 시작할 때"는 항-CD20 항체와 같은 다발성 경화증 약물의 제1 용량과 동시에 일어나기 직전이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "이에 기초하여"는 (1) 본원에 기재된 바와 같은 환자 특성을 평가, 결정 또는 측정하는 것(및 바람직하게는 치료를 받기에 적합한 환자를 선택하는 것); 및 (2) 본원에 기재된 바와 같은 치료(들)를 투여하는 것을 포함한다.

MS의 "증상"은 대상체에 의해 경험되고 MS를 나타내는 구조, 기능 또는 감각에서 임의의 병적 현상 또는 정상으로부터의 이탈이다.

"다발성 경화증"은 만성 염증성 질환, 종종 탈수초화(demyelination) 및 신경퇴행(neurodegeneration)을 특징으로 하는 중추신경계의 장애를 말한다. . MS의 3가지 국제적으로 인정된 형태로는, 즉, 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS), 재발성 완화성 다발성 경화증(RRMS), 및 이차성 진행성 다발성 경화증(SPMS)이 있다.

본원에서 사용되는 "진행성 다발성 경화증"은 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS) 및 이차성 진행성 다발성 경화증(SPMS)을 의미한다. 일부 구현예들에서, 진행성 다발성 경화증은 임상적 재발에 기인할 수 없는 ≥ 6개월 동안 지속되는 신경학적 기능의 기록된 비가역적 손실을 특징으로 한다.

"원발성 진행성 다발성 경화증" 또는 "PPMS"는 희귀의 중첩된 재발 및 관해와 함께 이의 발병으로부터 질병의 점진적인 진행을 특징으로 한다. 질병 활성의 평준화 기간이 있을 수 있고 좋고 나쁜 날이나 주가 있을 수 있다. PPMS는 이의 발병이 전형적으로 30대 후반 또는 40대 초반에 나타나고, 남성의 경우 이를 발병할 가능성이 있는 여성과 같고, 초기 질병 활성은 종종 척수에 나타나고 뇌에는 나타나지 않는다는 점에서 RRMS 및 SPMS와 상이하다. PPMS 질병 활성은 뇌에서도 관찰(또는 발견)될 수 있다. PPMS는 MRI 스캔에서 염증(가돌리늄 향상) 병변을 나타낼 가능성이 가장 낮은 MS의 아형이다. 질병의 원발성 진행성 형태는 다발성 경화증을 가진 모든 사람의 약 15%에 영향을 미친다. PPMS는 Thompson et al. (2018) Lancet 7(2):162-173의 기준에 따라 정의될 수 있다.. 본원에서 치료되는 PPMS를 가진 대상체는 일반적으로 PPMS의 가능한 또는 최종 진단을 가진 대상체이다.

"재발성 완화성 다발성 경화증" 또는 "RRMS"는 새로운 증상이 나타나고 오래된 증상이 다시 나타나거나 악화될 수 있는 동안의 재발(또한 악화로 공지됨)을 특징으로 한다. 재발 후 관해 기간이 이어지는데, 이 기간 동안 상기 대상체는 재발 중 획득한 결함으로부터 완전히 또는 부분적으로 회복한다. 재발은 수일, 수주 또는 수개월 동안 지속될 수 있으며 회복은 느리고 점진적이거나 거의 즉각적일 수 있다. MS를 보이는 대부분의 사람(약 85%)은 먼저 RRMS로 진단된다. 이는 보통 20대 또는 30대일 때 이뤄지지만, 진단은 이보다 훨씬 빠르거나 늦게 공지된다. 남성보다 두 배로 많은 여성이 이러한 하위유형의 MS를 보인다. 재발시, 중추신경계(CNS)의 백질부위에 있는 신경섬유(뉴런) 주변의 보호성 절연막인 미엘린은 신체 자체 면역계에 의한 염증 반응으로 손상될 수 있다. 이는 CNS가 손상되는 부위에 따라 상당히 다양한 신경학적 증상을 유발한다. 재발 직후에, 염증 반응이 사멸하고, CNS에서 특정 유형의 신경교세포(희소돌기아교세포라고 함)가 재수초화(remyelination)를 촉진하는데, 이는 축삭 주위의 수초를 회복할 수 있는 과정이다. 이러한 재수초화가 관해의 원인이 될 수 있다. RRMS를 가진 환자의 대략 50%가 질병 발병 10년 이내에 SPMS로 전환된다. 30년 후, 이 수치는 90%로 상승한다. 언제라도, 질병의 재발-관해 형태는 MS를 가진 모든 사람의 약 55%를 차지한다.

일부 구현예들에서, 최초 또는 제1 "항체 용량"은 약 1-20일의 기간에 걸쳐 투여되는 하나 이상의 주입에서 본원의 항체와의 접촉 또는 이에 대한 노출을 지칭한다. 주입은 이러한 노출 기간에 걸쳐 한 번에 또는 고정된 또는 불규칙한 시간 간격으로 주어질 수 있다. 최초 및 이후의(예컨대, 두 번째 또는 세 번째) 항체 용량은 본원에 상세히 기재된 바와 같이 서로 시간적으로 분리된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 항체 용량 사이의 "간격"은 더 이른 항체 용량과 더 늦은 항체 용량 사이의 기간을 지칭한다. 본 개시의 항체 용량은 하나 또는 2개의 주입(예컨대, 정맥내(IV) 주입)을 포함할 수 있다. 항체 용량이 1회의 주입을 함유하는 경우에, 2회의 항체 용량 사이의 간격은 1회의 항체 용량의 주입(예컨대, 제1일)과 다음 항체 용량 사이에 경과된 시간의 양을 지칭한다. 하나의 항체 용량이 2회의 주입을 포함하고 다음 항체 용량이 1회의 주입을 포함하는 경우, 2개의 항체 용량 사이의 간격은 첫 번째 항체 용량의 2회의 주입 중 제1 주입(예컨대, 제1일)과 다음 항체 용량의 주입 사이에 경과된 시간의 양을 지칭한다. 2회의 항체 용량 각각이 2회의 주입을 포함하는 경우에, 항체 용량 사이의 간격은 첫 번째 항체 용량의 2회의 주입 중 제1 주입(예컨대, 제1일)과 두 번째 항체 용량의 2회의 주입 중 제1 주입 사이에 경과된 시간의 양을 지칭한다. 예를 들어, 본 개시의 방법이 2회의 주입을 갖는 첫 번째 항체 용량 및 2회의 주입을 갖는 두 번째 항체 용량을 포함하고, 두 번째 항체 용량이 첫 번째 항체 용량 후 약 24주 또는 6개월까지 제공되지 않는 경우, 첫 번째 항체 용량의 제1 주입과 두 번째 항체 용량의 제1 주입 사이의 간격은 약 24주 또는 6개월이다.

"코르티코스테로이드(corticosteroid)"는 천연 발생 코르티코스테로이드의 효과를 모방하거나 증대시키는 스테로이드의 일반적인 화학 구조를 갖는 여러 합성 또는 천연 물질 중 임의의 하나를 지칭한다. 합성 코르티코스테로이드의 예는 프레드니손, 프레드니솔론(메틸프레드니솔론 포함), 덱사메타손, 글루코코르티코이드 및 베타메타손을 포함한다.

“패키지 삽입물"은 적응증, 사용법, 투여량, 투여, 금기사항, 포장된 제품과 조합될 기타 치료 제품, 및/또는 상기 치료 제품 등의 사용에 관한 경고에 관한 정보를 함유하는 치료 제품의 상업적 패키지 내에 통상적으로 포함된 지침을 지칭하기 위해 사용된다.

"라벨(label)"은 본원에서 바이알 및 패키지 삽입물과 같은 용기, 뿐만 아니라 다른 유형의 패키징을 포함하는 약학적 제제의 상업적 패키지와 함께 통상적으로 포함되는 정보를 지칭하기 위해 사용된다.

본원의 값 또는 매개변수의 "약(about)"에 대한 언급은 상기 값 또는 매개변수 자체에 관한 변형을 포함한다(및 기재한다). 예를 들어, "약 X"를 지칭하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다.

본원 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형 "하나(a)", "또는" 및 "그(the)"는 문맥에서 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 본원에 기재된 발명의 양태들 및 변형들은 "구성되는(consisting) 및/또는 "~로 본질적으로 구성되는"의 양태들 및 변형들을 포함하는 것으로 이해된다.

본원에서 설명된 다양한 구현예의 특성들 중에서 한 가지, 일부 또는 전부가 조합되어 본 발명의 다른 구현예들을 형성할 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명의 이러한 양태 및 기타 양태는 당업자에게 명백해질 것이다.

특허 출원 및 공보물을 포함하여 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 원용된다.

치료의 방법

특정 구현예들에서, 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.2 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.2 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 24주까지 제공되지 않고, 여기서 상기 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 환자의 체중은 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 75 kg 미만인, 방법이 제공된다.

특정 구현예들에서, 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.2 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.2 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 24주까지 제공되지 않고, 여기서 상기 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 환자의 체중은 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 75 kg 이하인, 방법이 제공된다.

특정 구현예들에서, 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.2 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.2 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 6개월까지 제공되지 않고, 여기서, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 환자의 체중은 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 75 kg 미만인, 방법이 제공된다.

특정 구현예들에서, 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.2 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.2 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 6개월까지 제공되지 않고, 여기서, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 환자의 체중은 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 75 kg 이하인, 방법이 제공된다.

특정 구현예들에서, 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.2 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.2 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 24주까지 제공되지 않고, 여기서, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 환자의 체중은 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 70 kg 미만인, 방법이 제공된다.

특정 구현예들에서, 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.2 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.2 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 24주까지 제공되지 않고, 여기서, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 환자의 체중은 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 70 kg 이하인, 방법이 제공된다.

일부 구현예들에서, 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.2 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.2 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 6개월까지 제공되지 않고, 여기서 상기 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 환자의 체중은 상기 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 70 kg 미만인, 방법이 제공된다.

일부 구현예들에서, 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.2 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.2 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 6개월까지 제공되지 않고, 여기서 상기 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 환자의 체중은 상기 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 70 kg 이하인, 방법이 제공된다.

일부 구현예들에서, 상기 최초 항-CD20 항체 용량은 항-CD20 항체의 첫 번째 정맥내 주입(예컨대, 정맥내(IV) 주입) 및 제2 주입을 포함하고, 여기서 상기 항-CD20 항체의 제1 주입 및 제2 주입은 각각 약 0.6 그램이다. 일부 구현예들에서, 상기 제2 주입은 제1 주입이 투여된 시점으로부터 약 3 내지 17일에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 제2 주입은 제1 주입이 투여된 시점으로부터 약 6 내지 16일에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 제2 주입은 제1 주입이 투여된 시점으로부터 약 13 내지 16일에 투여된다. 일부 구현예들에서, 두 번째 IV 주입은 첫 번째 IV 주입이 투여된 시점으로부터 14일에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 두 번째 IV 주입은 첫 번째 IV 주입이 투여된 시점으로부터 2주 후에 투여된다. 일부 구현예들에서, 용어 "14일" 및 "2주"는 호환적으로 사용된다. 일부 구현예들에서, 상기 최초 항-CD20 항체 용량은 항-CD20 항체의 단일 주입을 포함하고, 여기서 상기 항-CD20 항체의 단일 주입은 약 1.2 그램이다. 일부 구현예들에서, 두 번째 항-CD20 항체 용량은 항-CD20 항체의 단일 주입을 포함하고, 여기서 상기 항-CD20 항체의 단일 주입은 약 1.2 그램이다. 일부 구현예들에서, 두 번째 용량은 제1 용량 이후 약 20 주 미만에 투여되지 않는다.

일부 구현예들에서, 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.8 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.8 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 24주까지 제공되지 않고, 여기서, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 환자의 체중은 상기 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 75 kg 초과인, 방법이 제공된다.

일부 구현예들에서, 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.8 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.8 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 6개월까지 제공되지 않고, 여기서 상기 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 환자의 체중은 상기 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 75 kg 초과인, 방법이 제공된다.

일부 구현예들에서, 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.8 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.8 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 24주까지 제공되지 않고, 여기서, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 환자의 체중은 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 70 kg 이상인, 방법이 제공된다.

일부 구현예들에서, 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.8 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.8 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 24주까지 제공되지 않고, 여기서, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 환자의 체중은 상기 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 70 kg 초과인, 방법이 제공된다.

일부 구현예들에서, 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.8 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.8 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 6개월까지 제공되지 않고, 여기서 상기 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 환자의 체중은 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 70 kg 이상인, 방법이 제공된다.

일부 구현예들에서, 환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.8 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.8 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 6개월까지 제공되지 않고, 여기서 상기 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 여기서 상기 환자의 체중은 상기 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 70 kg 초과인, 방법이 제공된다.

일부 구현예들에서, 상기 최초 항-CD20 항체 용량은 항-CD20 항체의 첫 번째 정맥내(IV) 주입 및 두 번째 IV 주입을 포함하고, 여기서 상기 항-CD20 항체의 첫 번째 IV 주입 및 두 번째 IV 주입은 각각 약 0.9 그램이다. 일부 구현예들에서, 상기 제2 주입은 제1 주입이 투여된 시점으로부터 약 3 내지 17일에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 제2 주입은 제1 주입이 투여된 시점으로부터 약 6 내지 16일에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 제2 주입은 제1 주입이 투여된 시점으로부터 약 13 내지 16일에 투여된다. 일부 구현예들에서, 두 번째 IV 주입은 첫 번째 IV 주입이 투여된 시점으로부터 14일에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 두 번째 IV 주입은 첫 번째 IV 주입이 투여된 시점으로부터 2주 후에 투여된다. 일부 구현예들에서, 용어 "14일" 및 "2주"는 함께 사용된다. 일부 구현예들에서, 상기 최초 항-CD20 항체 용량은 항-CD20 항체의 단일 주입을 포함하고, 여기서 상기 항-CD20 항체의 단일 주입은 약 1.8 그램이다. 일부 구현예들에서, 두 번째 항-CD20 항체 용량은 항-CD20 항체의 단일 주입을 포함하고, 여기서 상기 항-CD20 항체의 단일 주입은 약 1.8 그램이다. 일부 구현예들에서, 상기 두 번째 용량은 제1 용량 후 약 20주 이후에 제공된다.

일부 구현예들에서, 상기 방법은 세 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하는 단계를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 세 번째 항-CD20 항체 용량은 상기 두 번째 용량으로부터 약 24주에 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 방법은 세 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하는 단계를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 세 번째 항-CD20 항체 용량은 상기 두 번째 용량으로부터 약 6개월에 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 세 번째 용량은 두 번째 용량 후 22주 이후에 환자에게 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 방법은 네 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 네 번째 항-CD20 항체 용량은 상기 세 번째 용량으로부터 약 24주에 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 네 번째 항-CD20 항체 용량은 상기 세 번째 용량으로부터 약 6개월에 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 네 번째 용량은 상기 세 번째 용량으로부터 22주 이내에 환자에게 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 방법은 다섯 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 다섯 번째 항-CD20 항체 용량은 상기 네 번째 용량으로부터 약 24주에 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 다섯 번째 항-CD20 항체 용량은 상기 네 번째 용량으로부터 약 6개월에 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 다섯 번째 용량은 상기 네 번째 용량 후 22주 이후에 환자에게 제공된다. 일부 구현예들에서, 상기 다섯 번째 항-CD20 항체 용량의 투여 후 후속 항-CD20 항체 용량은 약 24주 간격으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 다섯 번째 항-CD20 항체 용량의 투여 후 후속 항-CD20 항체 용량은 약 6개월 간격으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 다섯 번째 용량 후의 항-CD20 항체의 각각의 후속 용량은 항-CD20 항체의 이전 용량 후 22주 이후에 환자에게 제공된다. 일부 구현예들에서, 적어도 6회 용량의 항-CD20 항체가 투여된다.

일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 오크렐리주맙(CAS 등록 번호 637334-45-3)이다.

일 구현예에서, 상기 환자는 다발성 경화증을 치료하기 위해 약물(들), 예컨대, 면역억제제(들)로 이전에 치료받은 적이 없고, 그리고/또는 B 세포 표면 마커에 대한 항체로 이전에 치료받은 적이 없다(예컨대, CD20 항체로 이전에 치료받은 적이 없다).

특정 구현예들에서, 상기 환자는 항-CD20 항체로 주입되기 전에 예비투여된다. 특정 구현예들에서, 상기 환자에게는 항-CD20 항체로 각각 주입되기 약 30분 전에 메틸프레드니솔론 (또는 이의 등가물)이 예비투여된다. 특정 구현예들에서, 상기 환자에게는 항-CD20 항체로 각각 주입되기 약 30분 전에 100 mg의 IV 메틸프레드니솔론(또는 이의 등가물)이 예비투여된다. 특정 구현예들에서, 상기 환자에게는 추가로(또는 대안적으로) 항-CD20 항체로 각각 주입되기 약 30~60분 전에 항히스타민성 약물(예컨대, 디펜히드라민)이 예비투여된다. 특정 구현예들에서, 상기 환자는 추가로(또는 대안적으로) 해열제(예컨대, 아세트아미노펜/파라아세타몰)로 예비투여된다.

CD20 항체는 다발성 경화증을 치료하기 위해 환자에게 투여되는 유일한 약물일 수 있지만, 임의적으로 제2 약제, 예컨대, 제2 다발성 경화증 질병 조절 치료제(DMT), 예컨대, 세포독성제, 화학치료제, 면역억제제, 사이토카인, 사이토카인 길항제 또는 항체, 성장 인자, 호르몬, 인테그린, 인테그린 길항제 또는 항체(예컨대, LFA-1 항체, 또는 Biogen Idec/Elan Pharmaceuticals, Inc.로부터 입수가능한 나탈리주맙(TYSABRI®)과 같은 알파 4 인테그린 항체) 등을 B 세포 표면 마커에 결합하는 항체(예컨대, CD20 항체)와 함께 투여할 수 있다.

병용 요법의 일부 구현예들에서, 항체는 인터페론 부류 약물, 예컨대, IFN-베타-1a(REBIF^® 및 AVONEX^®) 또는 IFN-베타-1b(BETA-BETAON); 올리고펩티드, 예컨대, 글라티라머 아세테이트(COPAXONE^®); 세포독성제, 예컨대, 미톡산트론(NOVANTRONE^®), 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 클로람부실, 아자티오프린; 정맥내 면역글로불린(감마 글로불린); 림프구 고갈 요법(예컨대, 미톡산트론, 시클로포스파미드, 알렘투주맙(Campath^®, LEMTRADA^TM), 항-CD4, 클라드리빈, 전신 방사선 조사, 골수 이식); 전신 코르티코스테로이드 요법을 포함하는 코르티코스테로이드(예컨대, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 덱사메타손, 또는 글루코르티코이드); 비림프구 고갈 면역억제 요법(예컨대, 미코페놀레이트 모페틸(MMF) 또는 시클로스포린); "스타틴" 부류의 콜레스테롤 저하제, 예컨대, 세리바스타틴(BAYCOL®), 플루바스타틴(LESCOL®), 아토르바스타틴(LIPITOR®); 심바스타틴(ZOCOR®); 에스트라디올; 테스토스테론(임의적으로 상승된 투여량; Stuve et al. Neurology 8:290-301 (2002)); 호르몬 대체 요법; MS 2차 또는 관련 증상(예컨대, 경직, 실금, 통증, 피로)에 대한 치료; TNF 억제제; 질병 조절 항류마티스성 약물(DMARD); 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID); 혈장분리증; 레보티록신; 사이클로스포린 A; 소마토스타틴 유사체; 사이토카인 또는 사이토카인 수용체 길항제; 항대사물질; 면역억제제; 재활 수술; 방사성 요오드; 갑상선절제술; 다른 B 세포 표면 길항제/항체 등과 조합될 수 있다.

제2 약제는 최초 항-CD20 항체 용량 및/또는 CD20 항체의 이후 용량과 함께 투여되며, 이러한 병용 투여는 개별 제제 또는 단일 약학적 제제를 사용하는 공동 투여, 및 어느 순서로든 연속 투여를 포함하며, 여기서 바람직하게는 양(또는 모든) 활성제가 동시에 이의 생물학적 활성을 발휘하는 기간이 존재한다.

일부 구현예들에서, 항-CD20 항체는 다발성 경화증을 치료하기 위해 환자에게 투여되는 유일한 약물이다. 일부 구현예들에서, 항-CD20 항체는 다발성 경화증을 치료하기 위해 환자에게 투여되는 유일한 질병 조절 요법(disease modifying therapy, DMT)이다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 항-CD20 항체는 메틸프레드니솔론(또는 등가물); 항히스타민(예컨대, 디펜히드라민 또는 이의 등가물); 진통제(예컨대, 아세트아미노펜); 및 해열제 중 하나 이상과 병용으로 투여된다.

재발성 다발성 경화증(RMS)

일부 구현예들에서, 다발성 경화증은 재발성 다발성 경화증(RMS)이다. 일부 구현예들에서, 환자는 Thompson et al. (2018) Lancet Neurol. 17:162-73에 기재된 기준에 따라 RMS로 진단되었다.. 일부 구현예들에서, 상기 환자는 RMS를 가지고, 치료는 12주의 복합 장애 진행(cCDP)의 위험을 감소시킨다. 일부 구현예들에서, 12주 cCDP의 감소된 위험은 적어도 12주 동안 지속되는 cCDP 시작까지의 시간 증가로서 측정된다. 일부 구현예들에서, cCDP 시작까지의 시간은 하기의 3가지 기준 중 하나에 따른 확인된 진행 사건의 제1 발생을 지칭한다: (i) 확인된 장애 진행(CDP); (ii) 치료 시작시 또는 치료 시작 직전(예컨대, 치료 시작 전 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개월 중 어느 하나 이내 또는 4, 3, 2 또는 1주 중 어느 하나 이내 또는 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 이내) T25FWT 점수와 비교하여 25피트 보행 시간 측정 검사(T25FWT)에서 ₃ 20%의 지속적인 증가; 또는 (iii) 치료 시작시 또는 치료 시작 직전(예컨대, 치료 시작 전 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개월 중 어느 하나 이내 또는 4, 3, 2 또는 1주 중 어느 하나 이내 또는 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 이내)에 9-HPT 점수와 비교하여 9-홀 페그 검사(9-HPT)에서 ₃ 20%의 지속적인 증가. 일부 구현예들에서, CDP는 치료 시작시 또는 치료 시작 직전에 ₃ 5.5의 EDSS 점수를 갖는 환자에서 EDSS 점수에서

1.0점의 지속적인 증가, 또는 치료 시작시 또는 치료 시작 직전에

5.5의 EDSS 점수를 갖는 환자에서 > 0.5점의 지속적인 증가를 지칭한다.

EDSS는 시간에 따른 MS 환자의 장애 수준의 변화를 정량화하기 위해 일반적으로 사용되는 측정이다. EDSS는 0(정상)에서 10.0(사망)까지 0.5 점 단계의 범위를 갖는 장애 척도이다(Kurtzke (1983) Neurol 1983;33:1444-52; 및 Kappos (2011) Neurology, University Hospital Basel, Switzerland: Neurostatus Scoring Definitions를 참조). EDSS는 평가되고, 이후 기능적 시스템 점수(FSS)로서 채점되는 기능적 시스템(시각, 뇌간, 추체, 소뇌, 감각, 장 및 방광, 그리고 대뇌[또는 정신적]), 그리고 보행 점수로서 채점되는 보행을 통합하는 표준 신경학적 조사에 근거된다. 각 FSS는 0 내지 5 또는 6의 범위 안에 있는 서수적 임상 등급 척도이고, 0부터 16까지 등급화된 보행 점수이다. 이들 등급은 총 EDSS 점수를 결정하기 위해 관찰뿐만 아니라 보행 및 보조 장치의 사용에 관한 정보와 함께 사용된다. 일부 구현예들에서, EDSS는 기준에 따라 투여되고 하기에 기재된 알고르짐에 따라 계산된다:D’Souza M, Yaldizli Φ, John R, et al. Neurostatus e-Scoring improves consistency of Expanded Disability Status Scale assessments: A proof of concept study. Mult Scler Houndmills Basingstoke Engl. 2017;(4):597-603.

T25FWT 검사는 25피트 보행 시간 측정을 기준으로 보행 속도를 평가하는 데 사용되는 수행 측정 척도이다. 전형적으로, 환자는 명확하게 표시된 25피트 코스의 한쪽 끝에서 시작하도록 지시되고, 가능한 한 빠르고 안전하게 25피트를 걷도록 지시된다. 자격을 갖춘 개인(예컨대, 의사, 신경학자 등)은 보행의 시작부터 25피트의 끝까지 환자의 시간을 측정한다. 일부 구현예들에서, 상기 작업은 환자가 동일한 거리를 다시 걸어 돌아오도록 함으로써 즉시 다시 실시된다. 일부 구현예들에서, T25FWT에 대한 점수는 2회의 완료된 시험의 평균이다. 일부 구현예들에서, 보조 장치들(즉, 지팡이 또는 휠체어)의 사용은 T25FWT를 수행할 때 허용된다. 일부 구현예들에서, 환자가 T25WT를 수행할 때마다 동일한 보조 장치가 사용된다. 평균화된 T25FWT의 기준선(예컨대, 치료 시작시 또는 치료 시작 직전)으로부터의 20% 변화는 보통 임상적으로 유의미한 것으로 간주된다(www(dot)ema(dot)europa(dot)eu/en/documents/scientificguideline/draft-qualification-opinion-multiple-sclerosis-clinical-outcomeassessment-mscoa_en(dot)pdf and Hobart J, Blight AR, Goodman, A, et al. Timed 25-foot walk: direct evidence that improving 20% or greater is clinically meaningful in MS. Neurology 2013;80(16):1509-17). 일부 구현예들에서, T25FWT는 MSFC 실시 및 점수화 매뉴얼에 기재된 바와 같이 실시된다(www(dot)nationalmssociety(dot)org/nationalmssociety/media/msnationalfiles/brochures/10-2-3-31-msfc_manual_and_forms(dot)pdf를 참조).

9-HPT는 상지(팔 및 손) 기능을 평가하기 위해 사용되는 수행 측정 척도이다( Goodkin et al. (1988) Arch Phys Med Rehabil. 69:850-54; Fischer (1999) Mult Scler 5:244-50). 전형적으로, 상기 시험은 9개의 페그를 함유하는 용기 및 9개의 빈 구멍을 함유하는 목재 또는 플라스틱 블록을 포함한다. 환자는 9개의 페그 각각을 한 번에 하나씩 집어 올리고, 이들을 9개 구멍에 가능한 한 빨리 위치시킨다. 일단 모든 페그가 구멍 안에 있게 되면, 환자는 이들을 다시 한번에 하나씩 가능한 한 빨리 제거하고 이들을 용기 내로 재위치시킨다. 검사를 완료하기 위한 총 시간은 전형적으로, 예컨대, 자격을 갖춘 개인(예컨대, 의사, 신경학자 등)에 의해 기록된다. 일부 구현예들에서, 우세 손 및 비우세 손 둘 모두 2회 검사된다(우세 손에 대한 2회의 연속 검사, 바로 뒤에 이어서 비우세 손에 대한 2회의 연속 검사를 즉시 실시함). 기준선으로부터의 20% 변화는 보통 임상적으로 의미있는 것으로 간주된다(Feys et al. (2017) Multiple Sclerosis Journal 23(5):711-20).

일부 구현예들에서, 환자는 RMS를 가지고, 치료는 하기의: (a) 24주의 cCDP 시작까지의 시간 증가(즉, 적어도 24주 동안 지속된 cCDP); (b) 12주의 확인된 장애 진행(CDP) 시작까지의 시간 증가(즉, 적어도 12주 동안 지속된 CDP); (c) 24주의 CDP 시작까지의 시간 증가(즉, 적어도 24주 동안 지속된 cCDP); (d) 12주의 확인된 T25FWT에서 > 20% 증가까지의 시간 증가(즉, 적어도 12주 동안 지속된 T25FWT 점수에서 > 20% 증가); (e) 24주의 확인된 T25FWT에서 > 20% 증가까지의 시간 증가(즉, 적어도 24주 동안 지속된 T25FWT 점수에서 > 20% 증가); (f) 치료 24, 48, 72, 96 및 120주 후 뇌 총 용적 변화율의 감소(예컨대, 뇌 용적 손실률의 감소); 및 (g) 기호 숫자 형식 검사(SDMT)에서 12주의 확인된 4점 악화까지의 시간 증가(즉, 12주 동안 지속된 SDMT에서 4점 악화) 중 하나 이상을(또는 상기 논의된 효능 척도 이외에, 추가로) 발생시킨다.

SDMT는 인지 장애의 존재뿐만 아니라 시간에 따른 인지 기능의 변화 및 치료에 대한 반응에서 민감성을 입증한 성능 척도이다(Smith A. Symbol digit modalities test: manual. Los Angeles: Western Psychological Services, 1982). SDMT는 MS에서 일반적으로 보이는 정보의 느린 처리에 특히 민감한 것으로 당업계에서 인식된다(Benedict et al (2017) Mult Scler 23(5) :721-33). 간단하게, 참조 키를 이용하여, 환자는 90초 동안 특정한 번호를 소정의 기하학적 도면과 짝짓는다. 응답은 구두로 수집된다. 기준선으로부터의 4점 변화는 보통 임상적으로 의미있는 것으로 간주된다.

일부 구현예들에서, 환자는 RMS를 가지고, 치료는 하기의: (A) 확장장애상태척도(EDSS) 점수의 감소 또는 변화 없음; (B) 12주의 확인된 9-홀 페그 검사(9-HPT)에서 > 20% 증가까지의 시간 증가(즉, 적어도 12주 동안 지속된 9-HPT에서

20% 증가); (C) 24주의 확인된 9-HPT에서 >20% 증가까지의 시간 증가(즉, 적어도 24주 동안 지속된 9-HPT에서 > 20% 증가); (D) cCDP 12 시작까지의 시간 증가 및 재발과 무관한 cCDP 개별 구성요소의 진행; (E) 새로운 T1-저신호강도 병변의 감소; (F) T1-저신호강도 병변의 용적 감소; (G) 척수 용적 손실의 감소; (H) 연간 재발률(ARR)의 감소; (I) 12주의 확인된 재발 관련 악화(RAW) 및 개별 구성요소의 시작까지의 시간 증가; (J) 치료 기간 동안 새로운 T2 병변 및 확대된 T2 병변 수의 감소; 및 (K) 치료 기간 동안 T1 Gd⁺ 염색 병변 수의 감소 중 하나 이상을(또는 상기 논의된 효능 척도 중 하나 이상에 더하여, 추가로) 발생시킨다. 일부 구현예들에서, ARR은 RMS를 가진 환자가 1년 내에 재발하는 회수를 지칭한다. 일부 구현예들에서, ARR은 임상 연구에서 환자군이 1년 내에 재발하는 평균 회수를 지칭한다. 일부 구현예들에서, 재발은 MS에 기인하고 적어도 30일의 상대적으로 안정된 또는 향상된 신경학적 상태가 바로 선행하는 새로운 또는 악화되는 신경학적 증상의 발생으로서 정의된다. 일부 구현예들에서, 상기 증상은 >24시간 동안 지속되고, 임상의 교란 변수(예컨대, 발열, 감염, 부상, 병용 약물에 대한 이상 반응)로 인한 것이 아니다. 일부 구현예들에서, 새로운 또는 악화되는 신경학적 증상은 하기 중에서 적어도 하나의 증가와 일치하는 객관적인 신경학적 악화를 동반한다: (a) EDSS에 대한 반 단계(0.5점); (b) ((c)에 나열된 바와 같은)선택된 FSS 중 하나에 대한 2점; 및 (c) 피라미드형, 보행, 소뇌, 뇌간, 감각 또는 시각의 선택된 FSS 중 둘 이상에 대한 1점. 일부 구현예들에서, RAW는 재발 개시 후 90일 이내에 발생하는 최초 장애 증가를 갖는 확인된 장애 축적(CDA)을 지칭한다. 일부 구현예들에서, CDA는 EDSS에 의해 측정된 바와 같은 치료 시작으로부터의 장애 증가(기준선 EDSS ≤ 5.5점인 경우 ≥ 1.0점의 증가 또는 기준선 EDSS > 5.5점인 경우 ≥ 0.5점의 증가)로서 정의된다. 일부 구현예들에서, RAW는 재발 180일 이내에 EDSS 점수에서 1.0점 이상 악화되는 것으로 확인된 발병을 지칭한다.

일부 구현예들에서, 환자는 개정된 McDonald Criteria 2017 (Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2018;17:162-73)에 따라 RMS로 진단되었다. 일부 구현예들에서, RMS 환자는 항-CD20 항체를 사용한 선행 치료를 받지 않았다. 일부 구현예들에서, RMS 환자는 항-CD20 항체를 사용한 선행 치료를 받았고, 항-CD20 항체의 최종 용량은 본원의 방법에 따른 치료 시작 전 약 2년 이상 전에 수행되었다. 일부 구현예들에서, RMS 환자는 항-CD20 항체를 사용한 선행 치료를 받았고, 환자는 정상 B 세포 개수를 가진다. 일부 구현예들에서, RMS 환자는 항-CD20 항체를 사용한 선행 치료를 받았고, 치료는 효능의 부족 및/또는 부작용으로 인해 치료가 중단되지 않았다. 일부 구현예들에서, RMS 환자는 리툭시맙, 오크렐리주맙, 오비누투주맙, 벨투주맙, 토시투모맙, 이브리투모맙, 오파투무맙으로 선행 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, RMS 환자는 미톡산트론, 클라드리빈, 아타시셉트 및/또는 알렘투주맙을 사용한 선행 치료를 받지 않았다.

진행성 다발성 경화증(PPMS)

일부 구현예들에서, 다발성 경화증은 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS)이다. 일부 구현예들에서, 환자는 Thompson et al. (2018) Lancet Neurol. 17:162-73에 기재된 기준에 따라 PPMS로 진단되었다. 일부 구현예들에서, 환자는 PPMS를 가지고, 치료는 12주의 복합 장애 진행(cCDP)의 위험을 감소시킨다.

일부 구현예들에서, 환자는 RMS를 가지고, 치료는 하기의: (a) 24주의 cCDP 시작까지의 시간 증가; (b) 12주의 확인된 장애 진행(CDP) 시작까지의 시간 증가; (c) 24주의 CDP 시작까지의 시간 증가; (d) 12주의 확인된 25피트 보행 시간 측정 검사(T25FWT)에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (e) 24주의 확인된 T25FWT에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (f) 12주의 확인된 9-홀 페그 검사(9-HPT)에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (g) 24주의 확인된 9-HPT에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (h) 두 번째 항-CD20 항체 용량의 투여 후 치료 기간 동안 뇌 총 용적 용적의 손실 감소; 및 (i) 기호 숫자 형식 검사(SDMT)에서 12주의 확인된 4점 악화까지의 시간 증가 중 하나 이상을(또는 상기 논의된 효능 척도 이외에, 추가로) 발생시킨다.

일부 구현예들에서, 환자는 RMS를 가지고, 치료는 하기의: (A) 확장장애상태척도(EDSS) 점수의 감소 또는 변화 없음; (B) 새로운 T1-저신호강도 병변의 감소; (C) T1-저신호강도 병변의 용적 감소; (D) 척수 용적 손실의 감소; (E) 치료 기간 동안 새로운 T2 병변 및 확대된 T2 병변 수의 감소; 및 (F) 치료 기간 동안 T1 Gd⁺ 염색 병변 수의 감소 중 하나 이상을(또는 상기 논의된 효능 척도 이외에, 추가로) 발생시킨다.

일부 구현예들에서, PPMS 환자는 항-CD20 항체를 사용한 선행 치료를 받지 않았다. 일부 구현예들에서, PPMS 환자는 항-CD20 항체를 사용한 선행 치료를 받았고, 항-CD20 항체의 최종 용량은 본원의 방법에 따른 치료 시작 전 약 2년 이상 전에 수행되었다. 일부 구현예들에서, PPMS 환자는 항-CD20 항체를 사용한 선행 치료를 받았고, 환자는 정상 B 세포 개수를 가진다. 일부 구현예들에서, PPMS 환자는 항-CD20 항체를 사용한 선행 치료를 받았고, 치료는 효능의 부족 및/또는 부작용으로 인해 치료가 중단되지 않았다. 일부 구현예들에서, PPMS 환자는 오크렐리주맙을 사용한 선행 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, RMS 환자는 리툭시맙, 오크렐리주맙, 오비누투주맙, 벨투주맙, 토시투모맙, 이브리투모맙, 오파투무맙으로 선행 치료를 받았다. 일부 구현예들에서, RMS 환자는 미톡산트론, 클라드리빈, 아타시셉트 및/또는 알렘투주맙을 사용한 선행 치료를 받지 않았다.

일부 구현예들에서, 환자는 개정된 McDonald 기준 2017 (Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2018;17:162-73)에 따라 PPMS로 진단되었다. 일부 구현예들에서, 환자는 치료의 시작 시에(예컨대, 항-CD20 항체의 제1 용량 전에) 3 내지 6.5 사이의 EDSS 점수를 가진다. 일부 구현예들에서, 환자는 하지 소견으로 인한 피라미드형 시스템에 대한 기능적 시스템(FS) 척도에서 ₃2.0의 점수를 가진다. 일부 구현예들에서, 환자는 치료 시작 시에(예컨대, 항-CD20 항체의 제1 용량 전에) >5.0의 EDSS 점수를 갖는 MS 증상의 발병으로부터 약 15년 미만의 질병 기간을 가진다. 일부 구현예들에서, 환자는 선별검사에서

5.0의 EDSS 점수를 갖는 MS 증상의 발병으로부터 약 10년 미만의 질병 기간을 가진다. 일부 구현예들에서, 환자는 뇌척수액 특이적 올리고클론 밴드의 존재의 증거를 기록하였다.

항체 및 이의 생성

본 발명의 방법 및 제조 물품은 B 세포 표면 마커에 결합하는 항체, 특히 CD20에 결합하는 항체를 사용하거나, 이를 혼입한다. 이에 따라, 이러한 항체를 생성하는 방법을 본원에서 설명할 것이다.

일부 구현예들에서, 본원에 기재된 방법에 사용되는 항-CD20 항체는 서열번호 14 또는 서열번호 13의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 각각 포함하는 인간화 항체를 인코딩하는 핵산을 숙주 세포에서 발현시키는 단계, 및 숙주 세포에서 발현된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성된다. 일부 구현예들에서, 숙주 세포는 포유동물 세포(예컨대, CHO 세포), 곤충 세포, 또는 식물 세포이다. 일부 구현예들에서, 숙주 세포는 박테리아 세포이다. 항-CD20의 생성 방법은, 예컨대, 미국 특허 제7,799,900호에 더 상세히 기재되어 있다.

항체의 생성 또는 항체에 대한 선별검사를 위해 사용되는 B 세포 표면 마커는, 예컨대, 원하는 에피토프를 함유하는 마커 또는 이의 일부의 가용성 형태일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 이들의 세포 표면에서 마커를 발현하는 세포는 항체를 생성하거나 이에 대해 선별검사하기 위해 사용될 수 있다. 항체를 생성하는데 유용한 B 세포 표면 마커의 다른 형태는 당업자에게 자명할 것이다.

본 발명에 따라 사용되는 항체의 생성을 위한 예시적인 기술에 대한 설명은 다음과 같다.

인간화 항체

비인간 항체를 인간화하는 방법이 당업계에 기재되어 있다. 일부 구현예들에서, 인간화 항체는 비인간인 공급원으로부터 하나 이상의 아미노산 잔기가 도입된다. 상기 비인간 아미노산 잔기는 “이입” 잔기로서 종종 지칭되는데, 이들은 전형적으로 “이입” 가변 도메인으로부터 수득된다. 인간화는 본질적으로 인간 항체의 상응하는 서열을 초가변 영역 서열로 치환함으로써 Winter 및 동료(Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science 239:1534-1536 (1988))의 방법에 따라서 실시될 수 있다. 이에 따라, 상기 “인간화” 항체는 원형 인간 가변 도메인보다 실질적으로 적은 부분이 비인간 종으로부터 상응하는 서열에 의해 치환된 키메라 항체(미국 특허 제4,816,567호)이다. 실제로, 인간화 항체는 전형적으로 일부 초가변 영역 잔기 및 가능하게는 일부 FR 잔기가 설치류 항체 내에서 유사한 부위로부터 잔기에 의해 치환되는 인간 항체이다.

인간화 항체를 만드는 데 이용되는 인간 가변 도메인(경쇄 및 중쇄 둘 모두)의 선택은 항원성을 감소시키는 데 매우 중요하다. 소위 “최고 적합” 방법에 따라서, 설치류 항체의 가변 도메인의 서열은 공지된 인간 가변 도메인 서열의 전체 라이브러리에 대해 선별검사된다. 설치류의 서열에 가장 가까운 인간 서열은 이후, 인간화 항체에 대한 인간 프레임워크(FR)로서 인정된다(Sims et al., J. Immunol., 151:2296 (1993); Chothia et al., J. Mol. Biol., 196:901 (1987)). 다른 방법은 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 특정 하위군의 모든 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 특정 프레임워크를 이용한다. 동일한 프레임워크가 몇 개의 상이한 인간화 항체에 사용될 수 있다(Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol., 151:2623 (1993)).

항체가 항원에 대한 높은 친화성 및 다른 우호적인 생물학적 성질을 유지하면서 인간화되는 것이 또한 중요하다. 상기 목적을 달성하기 위해, 상기 방법의 일부 구현예들에서, 인간화 항체는 부모 서열, 그리고 부모 서열 및 인간화 서열의 3차원 모형을 이용한 다양한 개념적 인간화 생성물의 분석의 과정에 의해 제조된다. 3차원 면역글로불린 모델은 통상적으로 입수 가능하고 당업자에게 익숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 입체형태 구조를 예시하고 전시하는 컴퓨터 프로그램이 입수 가능하다. 상기 전시의 검사는 후보 면역글로불린 서열의 기능에서 잔기의 예상 역할의 분석, 즉 항원에 결합하는 후보 면역글로불린의 능력에 영향을 주는 잔기의 분석을 허용한다. 이러한 방식으로, FR 잔기는 수용체 및 이입 서열로부터 선택되고 조합되어, 원하는 항체 특징, 예컨대 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화성이 달성될 수 있다. 일반적으로, 초가변 영역 잔기는 직접적으로 및 가장 실질적으로 항원 결합에 영향을 미치는데 관여한다.

일부 구현예들에서, 인간화 항-CD20 항체는 오크렐리주맙이다. 오크렐리주맙은 도 1a 및 도 1b에 도시된 바와 같은 6개의 CDR 서열을 포함한다:

CDR L1 서열 RASSSVSYMH (서열번호 1) (도 1a),

CDR L2 서열 APSNLAS (서열번호 2) (도 1a),

CDR L3 서열 QQWSFNPPT (서열번호 3) (도 1a),

CDR H1 서열 GYTFTSYNMH (서열번호 4) (도 1b),

CDR H2 서열 AIYPGNGDTSYNQKFKG (서열번호 5) (도 1b), 및

CDR H3 서열 VVYYSNSYWYFDV (서열번호 6) (도 1b).

오크렐리주맙은 가변 경쇄 서열을 포함한다:

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYMHWYQQKPGKAPKPLIYAPSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSFNPPTFGQGTKVEIKR (서열번호 7);

및 가변 중쇄 서열:

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYNMHWVRQAPGKGLEWVGAIYPGNGDTSYNQKFKGRFTISVDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVVYYSNSYWYFDVWGQGTLVTVSS (서열번호 8).

오크렐리주맙은 경쇄 아미노산 서열을 포함한다:

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYMHWYQQKPGKAPKPLIYAPSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSFNPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호 9);

및 중쇄 아미노산 서열:

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYNMHWVRQAPGKGLEWVGAIYPGNGDTSYNQKFKGRFTISVDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVVYYSNSYWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열번호 10)

또는 중쇄 아미노산 서열:

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYNMHWVRQAPGKGLEWVGAIYPGNGDTSYNQKFKGRFTISVDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVVYYSNSYWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열번호 11).

일부 구현예들에서, 중쇄의 C 말단의 아미노산 K가 제거된다.

약학적 제제

본 발명에 따라 사용되는 항체의 치료적 제제는 바람직한 정도의 순도를 갖는 항체를 임의의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))와 혼합함으로써 저장을 위해 동결건조 제제 또는 수용액 형태로 제조된다. 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대, 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대, EDTA; 당, 예컨대, 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온, 예컨대, 나트륨; 금속 복합체(예컨대, Zn-단백질 복합체; 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대, 트윈(TWEEN)™, 플루로닉(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.

피하 투여에 적합한 동결건조 제제는 미국 특허 제6,267,958호(Andya et al.)에 기재되어 있다. 상기 동결건조된 제제는 높은 단백질 농도까지 적합한 희석제로 재구성될 수 있고 재구성된 제제는 본원에서 치료되는 포유동물에 피하로 투여될 수 있다.

항체의 결정화된 형태 도는 항체가 또한 고려된다. 예를 들어, US 2002/0136719A1(Shenoy et al.)를 참조한다.

본원의 제제는 또한 치료되는 특정 징후에 대해 필요에 따라 1개 초과의 활성 화합물, 일부 구현예들에서, 서로에 부정적으로 영향을 주지 않는 상보적 활성을 갖는 것들을 함유할 수도 있다. 예를 들어, 세포독성제; 화학치료제; 면역억제제; 사이토카인; 사이토카인 길항제 또는 항체; 성장 인자; 호르몬; 인테그린; 인테그린 길항제 또는 항체(예컨대, LFA-1 항체, 또는 알파 4 인테그린 항체, 예컨대, 나탈리주맙/TYSABRI®)(Biogen Idec/Elan Pharmaceuticals, Inc.에서 입수 가능함); 인터페론 부류 약물, 예컨대, IFN-베타-1a(REBIF^® 및 AVONEX^®) 또는 IFN-베타-1b(BETASERON^®); 올리고펩티드, 예컨대, 글라티라머 아세테이트(COPAXONE^®); 세포독성제, 예컨대, 미톡산트론(NOVANTRONE^®), 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 클로람부실 또는 아자티오프린; 정맥내 면역글로불린(감마 글로불린); 림프구 고갈 약물(예컨대, 미톡산트론, 시클로포스파미드, 캠패스(Campath), 항-CD4 또는 클라드리빈); 비림프구 고갈 면역억제제(예컨대, 마이코페놀레이트 모페틸(MMF) 또는 사이클로스포린); “스타틴” 부류의 콜레스테롤 저하 약물; 에스트라디올; 테스토스테론; 호르몬 대체 요법; MS와 관련되거나 이차적인 증상을 치료하는 약물(예컨대, 경직, 실금, 통증, 피로); TNF 억제제; 질병 조절 항류마티스 약물(DMARD); 비스테로이드성 소염제(NSAID); 코르티코스테로이드(예컨대, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 덱사메타손, 또는 글루코르티코이드); 레보티록신; 사이클로스포린 A; 소마토스타틴 유사체; 사이토카인 길항제; 항대사물질; 면역억제제; 인테그린 길항제 또는 항체(예컨대, LFA-1 항체, 예컨대, 에팔리주맙 또는 알파 4 인테그린 항체, 예컨대, 나탈리주맙); 또는 다른 B 세포 표면 길항제/항체; 등을 제제 내에 추가로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 다른 제제의 유형 및 유효량은 예를 들어 제제에 존재하는 항체의 양, 치료되는 다발성 경화증의 유형, 및 환자의 임상 파라미터에 의존한다. 이들은 일반적으로 앞서 사용된 바와 동일한 투여량 및 투여 경로 또는 지금까지 사용된 투여량의 약 1 내지 99%로 사용된다.

또한, 활성 성분을, 예를 들어, 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구체, 마이크로에멀젼, 나노 입자 및 나노캡슐) 또는 매크로에멀젼 내의 각각 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐 내에 포집할 수 있다. 상기 기술은 Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에 개시되어 있다.

서방형 제제가 제조될 수 있다. 서방형 제재의 적합한 예들에는 상기 항체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함되며, 이러한 매트릭스는 성형된 제품의 형태, 예컨대, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태로 존재한다. 서방형 매트릭스의 예에는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락타이드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 γ 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대, LUPRON DEPOT™(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 미소구체), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.

생체내 투여에 이용되는 제제는 무균이어야 한다. 이는 무균 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성된다.

일부 구현예들에서, 제제는 히스티딘 완충제, 트레할로스, 수크로스 및 폴리소르베이트 20으로 이루어진 군으로부터 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예들에서, 히스티딘 완충제는 pH 6.0의 히스티딘-아세테이트 완충제이다. 항-CD20 항체의 투여에 적합한 제제의 예는 Andya et al., US2006/0088523에서 발견되며, 이는 그 전체가 제제에 관하여 원용된다.

예시적인 항-CD20 항체 제제는 Andya et al., US2006/0088523 및 WO98/56418]에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 원용된다. 일부 구현예들에서, 제제는 40 mg/mL의 항-CD20 항체, 25 mM 아세테이트, 150 mM 트레할로스, 0.9% 벤질 알콜, 0.02% 폴리소르베이트 20(pH 5.0)(2 내지 8°C에서 2년 저장의 최소 수명을 가짐)을 포함하는 액체 다용량 제제이다. 일부 구현예들에서, 관심이 되는 항-CD20 제제는 pH 6.5에서 9.0 mg/mL 염화나트륨, 7.35 mg/mL 시트르산나트륨 이수화물, 0.7 mg/mL 폴리소르베이트 80 중 10 mg/mL 항체, 및 주사용 멸균수를 포함한다. 일부 구현예들에서, 항-CD20 항체는 약 pH 4.8 내지 약 pH 5.5, 바람직하게는 pH 5.5의 10-30 mM 아세트산나트륨, 약 0.01-0.1% v/v의 양의 계면활성제로서의 폴리소르베이트, 약 2-10% w/v의 양의 트레할로스, 및 보존제로서의 벤질 알콜(미국 6,171,586, 이는 그 전체가 원용됨)을 포함하는 수성의 약학적 제제 중에 있다. 피하 투여에 적합한 동결건조 제제는 WO97/04801에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 원용된다. 상기 동결건조된 제제는 높은 단백질 농도까지 적합한 희석제로 재구성될 수 있고 재구성된 제제는 본원에서 치료되는 포유동물에 피하로 투여될 수 있다.

일부 구현예들에서, 인간화 2H7 변이체 제제는 pH 5.8에서 10 mM 히스티딘, 6% 수크로스, 0.02% 폴리소르베이트 20 중 12-14 mg/mL의 항체이다. 특정 구현예에서, 2H7 변이체 및 특히 2H7.v16은 pH5.8에서 10 mM 히스티딘 설페이트, 60 mg/ml 수크로스, 0.2 mg/ml 폴리소르베이트 20, 및 주사용 멸균수 중 20 mg/ml 항체로 제제화된다. 특정 구현예에서, 인간화 2H7 v16의 하나의 IV 제제는 다음과 같다: pH 5.3에서 20 mM 아세트산나트륨 중의 30 mg/ml 항체, 4% 트레할로스 이수화물, 0.02% 폴리소르베이트 20(트윈 20™). 일부 구현예들에서, 인간화 2H7.v511 변이체 제제는 pH 5.8에서 10 mM 히스티딘 설페이트, 60 mg/ml 수크로스(6%), 0.2 mg/ml 폴리소르베이트 20(0.02%), 및 주사용 멸균수 중 15-30 mg/ml 항체, 바람직하게는 20 mg/mL 항체이다. 또 다른 구현예에서, 2H7 변이체 및 특히 2H7.v511에 대한 제제는 정맥내 투여를 위해 pH 5.5에서 20 mg/ml 2H7, 20 mM 아세트산나트륨, 4% 트레할로스 이수화물, 0.02% 폴리소르베이트 20이다. 일부 구현예들에서, 2H7.v 114 제제는 pH 5.3에서 20 mM 아세트산나트륨, 240 mM(8%) 트레할로스 이수화물, 0.02% 폴리소르베이트 20 중 15-25 mg/ml, 바람직하게는 20 mg/ml의 항체이다. 일부 구현예들에서, 항-CD20 항체(예컨대, 2H7.v16)는 pH 5.3에서 30 mg/mL 항체, 20 mM 아세트산나트륨, 106 mM 트레할로스, 0.02% 폴리소르베이트 20을 포함하는 제제 중에 있다. 항체를 함유하는 액체 제제는 300 mg/바이알에 있을 수 있고, 2 내지 8°C에서 저장될 수 있으며, 빛으로부터 보호된다. 일부 구현예들에서, 투여 전에, 항체 제제는 주입에 의한 투여를 위해 IV 백(bag) 내의 일반 식염수(0.9% 염화나트륨)로 희석된다.

제조 물품 및 키트

본 발명은 본원에 기재된 다발성 경화증(예컨대, 재발성 다발성 경화증 또는 원발성 진행성 다발성 경화증)의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품 또는 키트(예컨대, 부품 키트)를 추가로 제공한다. 일부 구현예들에서, 제조 물품은 함께 포장된 항-CD20 항체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함하고, 본원에 기재된 방법에 따라 다발성 경화증(예컨대, RMS 또는 PPMS)을 가진 환자를 치료하기 위해 항-CD20 항체 또는 약학적 조성물이 권고되는 것을 나타내는 표지를 포함한다.

일부 구현예들에서, 제조 물품 또는 키트는 함께 포장된 항-CD20 항체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함하고, 항-CD20 항체 또는 약학적 조성물이 다발성 경화증을 가진 환자를 치료하기 위해 권고되고 다발증 경화증을 가진 환자에서 장애 진행을 억제하는 것을 나타내는 표지를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제조 물품 또는 키트는 함께 포장된 항-CD20 항체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함하고, 항-CD20 항체 또는 약학적 조성물이 다발성 경화증(예컨대, RMS 또는 PPMS)을 가진 환자를 치료하기 위해 권고된다는 표지를 포함한다. 일부 구현예들에서, 표지는 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.2 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.2 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 24주 또는 약 6개월까지 제공되지 않고, 여기서 상기 환자의 체중은 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 75 kg 미만임을 나타내는 지침을 제공한다. 일부 구현예들에서, 표지는 최초 항-CD20 항체 용량이 항-CD20 항체의 첫 번째 정맥내(IV) 주입 및 두 번째 IV 주입을 포함하고, 여기서 상기 항-CD20 항체의 첫 번째 IV 주입 및 두 번째 IV 주입은 각각 약 0.6 그램이라고 기재한다. 일부 구현예들에서, 표지는 최초 항-CD20 항체 용량이 항-CD20 항체의 단일 IV 주입을 포함하고, 여기서 항-CD20 항체의 단일 IV 주입은 약 1.2 그램이라고 기재한다. 일부 구현예들에서, 표지는 두 번째 항-CD20 용량이 항-CD20 항체의 단일 IV 주입을 포함하고, 여기서 항-CD20 항체의 단일 IV 주입은 약 1.2 그램이라고 기재한다. 일부 구현예들에서, 표지는 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.8 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.8 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하며, 상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 24주 또는 약 6개월까지 제공되지 않고, 여기서 상기 환자의 체중은 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 75 kg 이상임을 나타내는 지침을 제공한다. 일부 구현예들에서, 표지는 최초 항-CD20 항체 용량이 항-CD20 항체의 첫 번째 정맥내(IV) 주입 및 두 번째 IV 주입을 포함하고, 여기서 상기 항-CD20 항체의 첫 번째 IV 주입 및 두 번째 IV 주입은 각각 약 0.9 그램이라고 기재한다. 일부 구현예들에서, 표지는 최초 항-CD20 항체 용량이 항-CD20 항체의 단일 IV 주입을 포함하고, 여기서 항-CD20 항체의 단일 IV 주입은 약 1.8 그램이라고 기재한다. 일부 구현예들에서, 표지는 두 번째 항-CD20 용량이 항-CD20 항체의 단일 IV 주입을 포함하고, 여기서 항-CD20 항체의 단일 IV 주입은 약 1.8 그램이라고 기재한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인, 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및 인간 IgG1 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 항-CD20 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.

일부 구현예들에서, 표지는 항-CD20 항체 또는 약학적 조성물이 재발성 다발성 경화증을 가진 환자를 치료하기 위해 권고되고, 치료가 12주의 복합 확인된 장애 진행(cCDP 12)의 위험을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예들에서, 표지는 항-CD20 항체 또는 약학적 조성물이 재발성 다발성 경화증을 가진 환자를 치료하기 위해 권고되고, 치료가 하기의: (a) 24주의 cCDP 시작까지의 시간 증가; (b) 12주의 확인된 장애 진행(CDP) 시작까지의 시간 증가; (c) 24주의 CDP 시작까지의 시간 증가; (d) 12주의 확인된 25피트 보행 시간 측정 검사(T25FWT)에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (e) 24주의 확인된 T25FWT에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (f) 24주, 48주, 72주, 96주 및 120주의 치료 후 뇌 총 용적의 백분율 변화의 감소; 및 (g) 기호 숫자 형식 검사(SDMT)에서 12주의 확인된 4점 악화까지의 시간 증가 중 하나 이상을 발생시킨다는 것을 나타낸다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예들에서, 표지는 항-CD20 항체 또는 약학적 조성물이 재발성 다발성 경화증을 가진 환자를 치료하기 위해 권고되고, 치료가 하기의: (A) 확장장애상태척도(EDSS) 점수의 감소 또는 변화 없음; (B) 12주의 확인된 9-홀 페그 검사(9-HPT)에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (C) 24주의 확인된 9-HPT에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (D) cCDP 12 시작까지의 시간 증가 및 재발과 무관한 cCDP 개별 구성요소의 진행; (E) 새로운 T1-저신호강도 병변의 감소; (F) T1-저신호강도 병변의 용적 감소; (G) 척수 용적 손실의 감소; (H) 연간 재발률(ARR)의 감소; (I) 12주의 확인된 재발 관련 악화(RAW) 및 개별 구성요소의 시작까지의 시간 증가; (J) 치료 기간 동안 새로운 또는 확대된 T2 병변 수의 감소; 및 (K) 치료 기간 동안 T1 Gd⁺ 염색 병변 수의 감소 중 하나 이상을 발생시킨다는 것을 나타낸다.

일부 구현예들에서, 표지는 항-CD20 항체 또는 약학적 조성물이 원발성 진행성 다발성 경화증을 가진 환자를 치료하기 위해 권고되고, 치료가 12주의 복합 확인된 장애 진행(cCDP 12)의 위험을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예들에서, 표지는 항-CD20 항체 또는 약학적 조성물이 원발성 진행성 다발성 경화증을 가진 환자를 치료하기 위해 권고되고, 치료가 하기의: (a) 24주의 cCDP 시작까지의 시간 증가; (b) 12주의 확인된 장애 진행(CDP) 시작까지의 시간 증가; (c) 24주의 CDP 시작까지의 시간 증가; (d) 12주의 확인된 25피트 보행 시간 측정 검사(T25FWT)에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (e) 24주의 확인된 T25FWT에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (f) 12주의 확인된 9-홀 페그 검사(9-HPT)에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (g) 24주의 확인된 9-HPT에서 > 20% 증가까지의 시간 증가; (h) 두 번째 항-CD20 항체 용량의 투여 후 치료 기간 동안 뇌 총 용적의 손실 감소; 및 (i) 기호 숫자 형식 검사(SDMT)에서 12주의 확인된 4점 악화까지의 시간 증가 중 하나 이상을 발생시킨다는 것을 나타낸다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 구현예들에서, 표지는 항-CD20 항체 또는 약학적 조성물이 원발성 진행성 다발성 경화증을 가진 환자를 치료하기 위해 권고되고, 치료가 하기의: (A) 확장장애상태척도(EDSS) 점수의 감소 또는 변화 없음; (B) 새로운 T1-저신호강도 병변의 감소; (C) T1-저신호강도 병변의 용적 감소; (D) 척수 용적 손실의 감소; (E) 치료 기간 동안 새로운 또는 확대된 T2 병변 수의 감소; 및 (F) 치료 기간 동안 T1 Gd⁺ 염색 병변 수의 감소 중 하나 이상을 발생시킨다는 것을 나타낸다.

특정 구현예들에서, 제조 물품 또는 키트는 용기, 및 상기 용기 상에 또는 용기와 결합된 표지 또는 패키지 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 주사기 등을 포함한다. 상기 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성될 수 있다. 용기는 다발성 경화증을 치료하는데 효과적인 조성물을 보유하거나 함유하며, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘에 의해 관통가능한 스토퍼를 갖는 바이알일 수 있다). 조성물 중 적어도 하나의 활성제는 항체이다. 일부 구현예들에서, 용기는 약 0.3 내지 약 1.5 그램의 항-CD20 항체를 포함한다. 일부 구현예들에서, 용기는 약 0.3 내지 약 2.0 그램의 항-CD20 항체를 포함한다.

표지 또는 패키지 삽입물은 조성물이 항체 및 제공되는 임의의 다른 약물의 투여량 및 간격에 관한 특정 지침으로 다발성 경화증을 가진 환자에서 이를 치료하기 위해 사용된다는 것을 나타낸다. 제조 물품은 주사용 정균수(BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액과 같은 약학적으로 허용가능한 희석제 완충액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 제조 물품은 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함하여 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질들을 추가로 포함할 수 있다.

임의적으로, 본원에 제공된 제조 물품 또는 키트는 치료를 위한 항체 이외의 제제를 포함하고, 이러한 제제로 환자를 치료하기 위한 지침을 추가로 포함하는 용기를 추가로 포함하며, 이러한 제제는 바람직하게는 화학치료제 또는 면역억제제, 인터페론 부류 약물, 예컨대, 인터페론-베타-1a(REBIF® 및 AVONEX®) 또는 IFN- 베타-1b(BETASERON®); 올리고펩티드, 예컨대, 글라티라머 아세테이트(COPAXONE®); 세포독성제, 예컨대, 미톡산트론(NOVANTRONE®), 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 클로람부실 또는 아자티오프린; 정맥내 면역글로불린(감마 글로불린); 림프구 고갈 약물(예컨대, 미톡산트론, 시클로포스파미드, 캄파스, 항-CD4, 또는 클라드리빈); 비림프구 고갈 면역억제 약물(예컨대, 마이코페놀레이트 모페틸(MMF) 또는 사이클로스포린); "스타틴" 부류의 콜레스테롤 저하 약물; 에스트라디올; 호르몬 대체 요법; MS와 관련되거나 이차적인 증상을 치료하는 약물(예컨대, 경직, 실금, 통증, 피로); TNF 억제제; 질병 조절 항류마티스성 약물(DMARD); 비스테로이드 항염증 약물(NSAID); 코르티코스테로이드(예컨대, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 덱사메타손, 또는 글루코르티코이드); 레보티록신; 사이클로스포린 A; 소마토스타틴 유사체; 사이토카인 또는 사이토카인 수용체 길항제; 항대사물질; 면역억제제; 인테그린 길항제 또는 항체(예컨대, LFA-1 항체, 예컨대, 에팔리주맙 또는 알파 4 인테그린 항체, 예컨대, 나탈리주맙); 및 다른 B 세포 표면 마커 항체; 등이다.

실시예

실시예 1: 재발성 다발성 경화증 및 원발성 진행성 다발성 경화증에서의 오크렐리주맙: 3상 임상시험의 약동학적 및 약력학적 분석

B 세포는 MS의 발병기전에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 오크렐리주맙은 CD20 양성 B 세포를 선택적으로 표적화하여 B 세포의 항체 의존성 세포의 세포 용해, 항체 의존성 세포 식균 작용, 아폽토시스, 및/또는 보체 매개 용해를 발생시키는 인간화 단일클론 항체이다. 오크렐리주맙은 다발성 경화증(RMS) 또는 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS)의 재발성 형태를 갖는 환자의 치료를 위해 권고된다. RMS 또는 PPMS 환자에서 오크렐리주맙의 약동학 및 약역학을 평가하였다. 하기에 보다 상세히 논의되는 바와 같이, RMS 환자를 대상으로 오크렐리주맙에 대한 II상 연구 및 2개의 III상 연구로부터의 데이터에 기초하여 집단 약동학 모델을 개발하였다. PPMS 환자를 대상으로 오크렐리주맙에 대한 III상 연구로부터의 데이터는 모델 확정 후에 입수 가능하게 되었고, 외부 모델 평가에 사용되었다. 오크렐리주맙 혈청 농도 대 시간 경과는 시간 의존적 클리어런스(clearance)를 갖는 2구획 모델에 의해 정확하게 기재되었다. 체중은 주요 공변량인 것으로 밝혀졌다. 투여 간격에 걸친 농도-시간 곡선 하의 면적은 <60 kg의 RMS 환자에 대해 26% 더 높고, 60-90 kg 군과 비교할 때 >90 kg의 RMS 환자에 대해 21% 더 낮은 것으로 추정되었다. 오크렐리주맙의 최종 반감기는 26일로 추정되었다. 약력학적 마커로서 혈액 내 B 세포 고갈 정도는 오크렐리주맙 노출이 증가함에 따라 커졌다. 오크렐리주맙의 약동학은 면역글로불린 G1 단일클론 항체에 대해 전형적인 약동학 파라미터로 기재되었으며, 주요 공변량으로서 체중을 갖는다. 혈중 약동학 및 B 세포 고갈은 RMS 및 PPMS 시험에 걸쳐 유사하였고, B 세포 고갈의 정도는 노출이 높을수록 더 커졌다.

도입

다발성 경화증(MS)은 젊은 성인에서 가장 흔한 중추신경계의 만성 염증성, 탈수초성 및 신경퇴행성 질환이다. 이는 시각 상실; 이완 및 경직; 감각 장애 및 무감각; 협동장애; 장, 방광 및 성 기능 장애; 피로; 통증; 및 인지 결함과 같은 증상을 특징으로 한다(Thomson et al. (2018) Lancet 391: 1622-36　; Reich et al. (2018) N Engl J Med. 378: 169-80). MS는 재발성 또는 진행성으로 분류될 수 있지만, 표현형과 무관하게 대부분의 두 번째 용량 진행성 질병으로 여겨진다(Cree et al. (2019) Ann Neurol. 85: 653-66). 재발성 MS(RMS)는 일시적 장애로 시작하지만, 2차 진행성 MS로 불리는 진행성 신경학적 장애를 특징으로 하는 상태로 전개될 수 있다(Thomson et al. (2018) Lancet. 391: 1622-36　; Reich et al. (2018) N Engl J Med. 378: 169-80; Noseworthy et al. (2000) N Engl J Med. 343: 938-52). MS 환자군의 10-15%를 차지하는 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS)(Miller et al. (2007) Lancet Neurol. 6: 903-12)은 재발이 발생할 수 있지만, 주로 증상 발병으로부터 신경학적 장애의 점진적 악화로 이루어지는 질환 과정을 나타낸다(Montalban et al. (2017) N Engl J Med. 376: 209-20).

MS는 T 세포 매개 자가면역 질환으로서 염증성 탈수초화 및 신경 손상을 유발하여 신경 신호전달을 늦추거나 막는 것으로 오랫동안 여겨졌다(Wekerle (2008) Ann Rheum Dis. 67(suppl 3): iii56-60). 최근 B 세포는 T 세포를 활성화시키기 위한 자가항원 및 공동자극 신호의 제시 및 전염증성 사이토카인의 분비와 같은 다수의 기전을 통해 MS의 발병에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다(Gasperi C et al. (2016) Neurodegener Dis Manag. 6: 37-47; Constant (1999) J Immunol. 162: 5695-703; Crawford et al. (2006) J Immunol. 176: 3498-506; Bar-Or et al. (2010) Ann Neurol. 67: 452-61; Duddy et al. (2007) J Immunol. 178: 6092-9).

오크렐리주맙은 CD20 양성 B 세포를 표적으로 하는 재조합 인간화 단일클론 항체이다(Klein et al. (2013) mAbs 5: 22-33). CD20은 pre-B 세포, 성숙한 B 세포 및 기억 B 세포에서 발견되는 세포 표면 항원이지만, 림프계 줄기 세포 및 성숙한 혈장 세포에서는 발현되지 않는다. 오크렐리주맙이 MS에서 이의 치료학적 임상 효과를 발휘하는 정확한 기전은 완전히 밝혀지지 않았지만, 항체 의존성 세포의 세포용해, 항체 의존성 세포 식균작용, 아폽토시스, 및/또는 B 세포의 보체 매개된 용해를 발생시키는 CD20에 대한 결합을 포함한다(Avivi et al. (2013) Blood Rev. 27: 217-23.

재발성 완화성 MS(RRMS) 환자를 대상으로 한 무작위, 병행, 위약 대조 II상 연구(NCT00676715; WA21493)는 오크렐리주맙이 자기 공명 영상화 및 재발 관련 결과에 대한 현저한 효과와 함께 매우 효과적이고 내약성이 양호하다는 것을 입증하였다(Kappos et al. (2011) Lancet. 378: 1779-87). RMS(NCT01247324; WA21092 및 NCT01412333; WA21093) 환자를 대상으로 한 2개의 동일한 중추적인 III상 연구는 질병 활성의 3개의 주요 마커인: 2년의 제어된 치료 기간에 걸친 재발(1차 평가변수), 장애 진행, 및 뇌 병변 활성을 감소시키는데 있어서 인터페론 베타-1a에 비해 오크렐리주맙의 우수성을 입증하였다(Hauser et al. (2017) N Engl J Med. 376: 221-34). PPMS(NCT01194570; WA25046) 환자를 대상으로 한 III상 연구에서, 오크렐리주맙은 위약과 비교하여 적어도 12주(1차 평가변수) 및 24주(주요 2차 평가변수) 동안 지속된 확인된 장애 진행의 위험을 유의적으로 감소시켰다. 오크렐리주맙 치료는 또한 25피트 보행에 필요한 시간, 만성 뇌 병변의 용적 및 뇌 용적 손실을 포함하여 PPMS 환자에서 질환 진행의 다른 주요 척도에 대해 위약보다 우수하였다(Montalban et al. (2017) N Engl J Med. 376: 209-20). 오크렐리주맙은 이러한 중추적 연구의 결과를 기초로 하여 RMS 및 PPMS의 치료를 위해 권고된다.

본 실시예는 RMS에서 상기 언급된 II상 시험 및 2개의 III상 연구로부터의 모든 입수 가능한 환자 PK 데이터를 사용하여 개발된 집단 약동학(PK) 모델을 기재한다. 본 분석의 목적은 오크렐리주맙의 PK를 특성화하고, 약물 노출에 영향을 미치는 공변량을 식별하고, 노출 관계의 후속 탐색을 허용하기 위해 개별 환자 노출 메트릭을 계산하는 것이었다.

방법

데이터 취득

집단 PK 모델은 RRMS 환자를 대상으로 한 II상 시험 및 RMS 환자를 대상으로 한 2개의 III상 연구로부터의 데이터에 기초하여 개발되었다(표 A). PPMS를 대상으로 한 III상 연구로부터의 데이터(표 A)는 모델 확정 후에 입수 가능해졌고, 외부 모델 평가에 사용되었다.

^a용량 1: 2 x 오크렐리주맙 300 mg IV 주입을 2주 간격으로 실시하고, 후속적으로 1 x 오크렐리주맙 600 mg IV 주입을 24주 간격으로 실시함

^b 용량 1: 2 x 오크렐리주맙 1000 mg IV 주입을 2주 간격으로 실시함; 용량 2: 1 x 오크렐리주맙 1000 mg IV 주입 및 1 x 위약 IV 주입을 2주 간격으로 실시함; 용량 3 및 4: 1차 분석 후 600 mg의 바람직한 용량이 선택되기까지 1 x 오크렐리주맙 1000 mg을 IV 주입하고, 이 시점 이후, 모든 환자에게 1 x 오크렐리주맙 600 mg IV 주입을 투여하였음

^c용량 1: 2 x 오크렐리주맙 300 mg IV 주입을 2주 간격으로 실시함; 용량 2: 1 x 오크렐리주맙 600 mg IV 주입 및 1 x 위약 IV 주입을 2주 간격으로 실시함; 용량 3 및 4: 1 x 오크렐리주맙 600 mg IV 주입

^d 용량 1: 2 x 위약 IV 주입을 2주 간격으로 실시함; 용량 2: 2 x 오클렐리주맙 300 mg IV 주입을 2주 간격으로 실시함; 용량 3 및 4: 1 x 오크렐리주맙 600 mg IV 주입

^e 용량 기간 1: 매주 30 μg IFN; 용량 2: 2 x 오클렐리주맙 300 mg IV 주입을 2주 간격으로 실시함; 용량 3 및 4: 1 x 오크렐리주맙 600 mg IV 주입

DB, 이중-맹검; DD, 이중-더미; DF, 용량 결정; EDSS, 확장된 장애 상태 척도; IFN, 인터페론; IM, 근육내; IV, 정맥내; MS, 다발성 경화증; OCR, 오크렐리주맙; OLE, 개방 표지 연장; PB, 부분 맹검; PC, 위약 조절; PD, 약역학; PG, 병용-군; PK, 약동학; PPMS, 원발성 진행성 다발성 경화증; R, 무작위화; RMS, 재발성 다발성 경화증; RRMS, 재발성 완화성 다발성 경화증; SC, 피하; SPMS, 이차 진행성 다발성 경화증; WA21092, OPERA I; WA21093, OPERA II; WA25046, ORATORIO

RRMS 환자를 대상으로 한 II상 연구에서, 오크렐리주맙을 위약 및 활성 대조군(근육내 인터페론 베타-1a)에 대한 정맥내 (IV) 주입에 의해 투여하였다. 600 mg 오크렐리주맙 군의 환자는 1일 및 15일에 300 mg 오크렐리주맙 IV(총 용량 600 mg)를 투여받은 후, 24주마다 단일 600 mg 주입을 투여받았다. 1000 mg 오크렐리주맙 군의 환자는 1 및 15일에 1000 mg 오크렐리주맙 IV(총 용량 2000 mg)를 투여받은 후, 24 및 48주 후에 1000 mg 오크렐리주맙을 투여받은 다음, 24주마다 600 mg을 투여받았다. 주입 관련 반응의 위험을 감소시키기 위해 메틸프레드니솔론(100 mg IV 주입)을 각각의 오크렐리주맙 주입 전에 모든 연구에서 제공하였다. 혈청 중 오크렐리주맙 PK 평가를 위한 혈액 샘플을 1일, 15일 및 169일에 메틸프레드니솔론 주입 5-30분 전; 1일 및 15일에 오크렐리주맙 주입 완료 후 30분(±10)분 후; 29일, 57일, 85일, 113일 및 141일에; 및 또한 조기 철회의 경우 철회 방문 시에 수집하였다. 공개 라벨 연장(OLE) 기간 동안, PK 샘플을 각각의 주입 전에 수집하였다.

RMS 환자를 대상으로 한 2개의 III상 연구에서, 환자는 피하 주사에 의해 44 μg 인터페론 베타-1a 또는 600 mg 오크렐리주맙 IV(1일 및 15일에 2 x 300 mg; 이 후 24주, 48주 및 72주에 600 mg 주입)를 투여받은 후, 24주마다 600 mg 오크렐리주맙 IV로 OLE 기간 만큼 투여받도록 무작위 배정되었다. 오크렐리주맙 PK 평가를 위한 혈액 샘플을 1주, 24주, 48주, 및 72주에 메틸프레드니솔론 주입 전에 투약 전에; 72주에 주입 완료 후 30(±10)분에; 84일 및 96일에; 및 또한 조기 철회의 경우 철회 방문시에 수집하였다. B 세포의 측정을 위한 혈액 샘플은 다음 오크렐리주맙 주입의 시작 직전 2주, 12주 및 6개월마다 투약 전에 수집하였다.

PPMS 환자를 대상으로 한 III상 연구에서, 환자를 24주마다 오크렐리주맙 600 mg IV(1일 및 15일에 300 mg) 또는 위약을 투여하기 위해 2:1로 무작위 배정하였다. 환자는 마지막 등록된 환자가 적어도 120주의 연구 치료를 완료할 때까지 24주마다 600 mg 용량의 오크렐리주맙(14일 간격으로 2회 x 300 mg 주입)을 계속 투여받았고, 253명의 확인된 장애 진행 사건의 계획된 총 수에 도달하였다. 환자들은 이중 맹검 연구 기간 동안 오크렐리주맙의 중앙값으로 7회 용량을 투여받았다. PK 평가를 위한 혈액 샘플을 1일 및 15일에 메틸프레드니솔론 전에 투약 전에; 오크렐리주맙 주입 직전 24주, 48주, 72주 및 96주에 6개월마다; 1일 및 15일 및 72주에 오크렐리주맙 주입 완료 후 30분에; 12주, 84주 및 120주에; 및 조기 철회의 경우 철회 방문 시에 수집하였다. 120주 후, 샘플을 다음 오크렐리주맙 용량 전에 주입 전에 수집하였다. B 세포의 측정을 위한 혈액 샘플을 다음 오크렐리주맙 주입 전 2주, 12주 및 6개월마다 수집하였다.

오크렐리주맙 혈청 농도의 측정

혈청 샘플 중 오크렐리주맙의 농도를 250 ng/mL의 정량 하한(LLOQ)으로 검증된 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)으로 측정하였다.

혈액 내 B 세포의 측정

혈중 B 세포 개수를 약력학적(PD) 마커로 사용하였다. 오크렐리주맙은 CD20에 결합하기 때문에, 혈액 내 이의 존재는 CD20 표면 항원과의 상호작용을 통해 CD20 B 세포 개수를 방해한다. 따라서, CD19는 B 세포 발생 동안 CD20 발현을 대부분 반영하는 다른 B 세포 표면 마커로서 사용되었다. BD Multitest™ 6색 TBNK 시약 및 BD Trucount™ 튜브(벡톤 디킨슨, CA, USA)를 사용하여 B, T 및 자연 킬러(NK) 세포의 백분율 및 절대 수를 결정하였다. 이들은 T 세포(CD3, CD4 및 CD8), B 세포(CD19), 및 NK 세포(CD16 및 CD56)를 식별하는 형광색소 표지된 항체로 세포 염색을 허용한다. 이어서, 세포를 FACS Canto II 세포측정기(벡톤 디킨슨, CA, USA)를 사용하여 유동 세포측정법에 의해 평가하였다. 정량화의 형식적 하한은 본 분석에 대해 정의되지 않았지만, Roche 내부 데이터 및 문헌(Bar-Or et al. (2018) Neurology. 90: e1805-14)은 ≥5 세포/μL에서 B 세포 수에 대한 정확도를 제안하였고, 따라서 이러한 컷-오프를 제시된 분석을 위해 사용하였다.

모집단 PK 모델

모집단 PK 분석은 NONMEM 소프트웨어 버전 7.3.0(ICON Development Solutions, MD, USA)를 사용하여 비선형 혼합 효과 모델링을 통해 실시하였다. INTERACTION 옵션(FOCEI)과 함께 1차 조건부 추정 방법을 사용하였다. 컴퓨터 리소스에는 인텔® 프로세서, Windows 7 Professional 운영 체제 및 인텔® Visual Fortran Professional Compiler(버전 11.0)가 장착된 개인용 컴퓨터가 포함되었다. 모든 사전 및 사후 처리는 Windows용 R 버전 3.1.3(R project, /www(dot)r-project(dot)org/)를 사용하여 실시하였다.

RRMS 환자를 대상으로 한 II상 연구 및 RMS 환자를 대상으로 한 2개의 III상 연구로부터의 데이터를 모델 개발에 사용하였다.

이전의 연구는 리툭시맙 및 오비누투주맙과 같은 B 세포를 표적화하는 mAb가 시간 의존성 클리어런스를 나타내며, 이는 처리에 따른 시간에 따른 표적 B 세포의 감소되는 수를 반영하는 것으로 나타났다(Li et al. (2012) J Clin Pharmacol. 52: 1918-26; Gibiansky et al. (2014) CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 3: e144). 유사하게, 시간 의존성 클리어런스를 갖는 2구획 모델은 오크렐리주맙 PK를 정확하게 기재하였다. 또한, 3구획 모델(유두상 모델 뿐만 아니라 쇠사슬 모양 모델, 여기서 제3 구획이 주변 구획과 약물을 교환하고 있음)이 또한 시간 의존성 클리어런스의 사용을 피하기 위한 시도로 현재 분석에서 시험되었다. 모델 개발 동안, 모든 개별간 오차 항은 로그-정규 분포에 의해 기재되는 반면, 조합된 가산 및 비례 항들 뿐만 아니라 지수 모델(로그 변환된 농도 척도에서 가산 오차 모델로서 구현됨)은 잔여 오차 모델에 대해 시험되었다.

모델 정제는 데이터에 의해 구동되었고, 다양한 진단 및 시뮬레이션 기반 예측 점검들(시각적 예측 점검[VPC] 및 정규화된 예측 분포 오차들[NPDE]) 플롯들을 포함하는 적합도(GOF) 표시자들에 기초하였다. 모든 매개변수 추정은 추정 불확실성(점근 표준 오차 및 95% 신뢰 구간[CI])의 측정치로 보고되었다. 잠재적인 공변량-매개변수 관계는 과학적 관심, 생물학적 타당성, 탐구적 분석 및 탐구적 그래픽에 기초하여 확인되었다. 조사된 공변량체는 체중, 연령, 성별, 인종 및 민족, 및 기준선 B 세포 수를 포함하였다. 이들은 공변수에 대한 곱셈식을 사용하여(연속 공변량에 대한 정규화된 파워 모델을 사용하여) "전체" 모델에 동시에 포함되었다. 공변량 효과 및 이들의 임상적 관련성에 관한 추론은 결과 매개변수 추정치 및 추정 정밀도의 척도에 기초하였다. 정밀하게 추정된(15% 이내의 CI) 작은 효과(<10%)는 경제적 모델에 도달하기 위해 제외되었다. PPMS 환자를 대상으로 한 연구로부터 도출된 데이터에 대해, 모델 진단(동일한 적합도 및 시뮬레이션 기반 예측 점검 플롯을 사용함) 및 개별 매개변수의 사후 추정을 모델에서의 변화 없이 실시하였다.

모델 및 공칭 투여량으로부터 추정된 개별 PK 매개변수를 사용하여 모든 환자에 대해 개별 농도-시간 경과를 시뮬레이션하였다. 예측된 개별 노출 측정치(피크 농도 [C_최대], 최저 농도, 농도-시간 곡선 하에서의 누적 면적[AUC] 및 투여 간격 하에서의 AUC[AUC_τ])를 각 24주 기간에 대해 계산하고 요약하였으며, 전체적으로 공변량에 의해 계층화하였다. C_평균은 최종 용량 + 24주 및 기준선으로부터 최종 용량 + 24주까지의 기간에 대한 누적 AUC의 비로서 계산되었다. 모든 계획된 용량을 받은 환자에 대해, 이는 RMS 연구에서 96주의 전체 치료 기간에 걸쳐 C_평균에 상응하였다. PPMS 연구에서, 총 치료 기간은 연구의 사건 중심 설계로 인해 가변되었다.

노출-PD 반응 관계의 분석

그래픽 분석을 실시하여 약물 작용의 PD 마커로서 사용되는 측정된 혈액 B 세포 수와 RMS 및 PPMS를 갖는 모든 환자에 대한 노출 메트릭으로서 C_평균 오크렐리주맙 사이의 관계를 평가하였다. 환자들은 C_평균 사분위에 따라 4개의 범주로 나누어졌다. 각 범주에서 ≤5 세포/μL의 B 세포 수를 갖는 환자의 비율을 시간에 따라 플롯팅하고 비교하였다.

결과

모집단 PK 분석

PK 데이타 세트는 오크렐리주맙(RRMS 환자에서 II상 연구) 159명의 환자로부터의 1182개의 샘플; RMS 환자에서의 III상 연구: 393명의 환자로부터의 1866개의 샘플; RMS 환자에 대한 병행 III상 연구: 389명의 환자로부터 1853개의 샘플)을 받은 941명의 환자로부터의 4901개의 정량가능한 혈청 샘플로 이루어졌다. PPMS 데이타는 PPMS 환자에서 III상 연구에 등록된 482명의 환자로부터의 4340개의 혈청 샘플로 이루어졌다. 또한, RMS 및 PPMS 데이터 각각에서 739(13%) 및 424(9%)개 샘플은 각각 LLOQ(BQL) 미만이었으며, 이는 최저 샘플이 오크렐리주맙 주입 후 대략 24주에 취해졌기 때문에 예상되었다. 이러한 샘플은 모델 개발에 포함되지 않았다. 최종 단계에서 BQL 관찰을 포함하고 최종 모델을 재실행하려는 시도는 성공적이지 않았다(Beal (2002) J Pharmacokinet Pharmacodyn. 29: 309).

RMS에 대한 평균(SD) 체중은 PPMS 연구에서 74.8 kg(17.9) 및 72.4 kg(17.2)이었다. 평균(SD) 연령은 RMS 환자의 경우 37.3세(9.17), PPMS 환자의 경우 44.6세(7.85)였다. 기준선에서의 평균(SD) B 세포 수는 RMS 환자에 대해 0.245x10⁹/L(0.136) 및 PPMS 환자에 대해 0.232x10⁹/L(0.148)이었다.

모델 개발의 요약은 아래 표 B 에 제시되어 있다. RMS 환자를 대상으로 한 오크렐리주맙의 농도-시간 경과를 시간 의존성 클리어런스를 갖는 2구획 모델에 의해 정확하게 기재하였다(도 2-도4의 GOF, 계층화된 VPC, 및 NPDE 플롯을 참조). 총 클리어런스는 일정한 클리어런스와 시간에 따른 클리어런스의 합으로 추정되었으며, 이는 처리 시간에 따라 지수적으로 감소하였다. 추정된 시간 독립적 PK 매개변수는 면역글로불린 G1(IgG1) mAb에 대해 전형적이었다( 표 C ).

OFV = NONMEM 목적 함수 값; ΔPAR ν = 참조 모델과 비교하여 추정된 매개변수의 추가 수

^a기준값이 75 kg인 검정력 함수의 검정력 계수

^b나머지 환자와 비교하여 각 하위 집단에 대한 곱셈 인자

^c기준값이 0.225×10⁹/L인 검정력 함수의 검정력 계수

%RSE, 상대 표준 오차; σ², 시그마², 잔차 분산; ω², 오메가², 개체간 분산; CI, 신뢰 구간; CL_inf, 일정 클리어런스; CL_T0, 초기 시간 의존성 클리어런스(시간 0에서); CL_T02, 부분적 B 세포 회수 후 II상 연구를 위한 OLE의 시작에서의 초기 시간 의존성 클리어런스(시간은 0으로 재설정됨); CV, 분산의 제곱근으로 100%를 곱한 것으로 계산된 변동 계수; NA, 해당 없음; OLE, 공개 라벨 연장; PK, 약동학; Q, 구획간 클리어런스; R, 상관 계수; RMS, 재발성 다발성 경화증; RSE, 100·SE/PE(여기서, PE는 매개변수 추정치; SE, 표준 오차; TAD, 투여 후 시간(일); V₁, 중심 용적; V₂, 주변 용적

참조 환자(여성, 75 kg, 기준선 B 세포 수 0.225x10⁹/L)에 대해, 오크렐리주맙 시간 독립적 클리어런스 및 중심 용적를 0.17 L/일(95% CI: 0.166-0.174) 및 2.78L(95% CI: 2.71-2.85) 각각에서 추정되었다. 초기 시간 의존성 클리어런스는 0.0489 L/일(95% CI: 0.0464-0.0514)에서 추정되었고, 전체 최초 클리어런스의 20%를 포함하고, 33주의 반감기로 감소하였다. 오크렐리주맙의 추정 최종 반감기는 26일이었다.

체중은 주요 공변량으로 확인되었다( 표 D ). C_최대 값은 60-90 kg 군과 비교할 때 체중이 60 kg 미만인 환자의 경우 19% 더 높고 체중이 90 kg 초과인 환자의 경우 13% 더 낮은 것으로 추정되었다. AUC_τ는 60-90 kg 군과 비교할 때 체중이 60 kg 미만인 환자의 경우 26% 더 높고 체중이 90 kg 초과인 환자의 경우 21% 더 낮은 것으로 추정되었다. 기준선에서 더 높은 B 세포 수를 갖는 환자에서 더 높은 제거율이 또한 확인되었고(97.5번째 백분위수에서 7% 미만 증가), 중심 용적는 남성 대 여성에서 더 높았다(12% 미만 증가).

^a연속 공변량의 값은 분석 데이터 세트의 값의 2.5번째 및 97.5번째 백분위수를 나타낸다.

CI, 신뢰 구간; CL_inf, 일정한 클리어런스; CL_T0, 시간 의존성 클리어런스; PK, 약동학; Q, 구획간 클리어런스; RMS, 재발성 다발성 경화증; V₁, 중심 용적; V₂, 주변 용적

모든 모델 매개변수는 정확하게 추정되었고(상대 표준 오차 <14%), 개체간 변동성은 낮았다(CV가 50%인 구획간 클리어런스[Q]를 제외한 변동 계수[CV] ≤ 35%).

RMS 데이터에 기초하여 개발된 모델은 또한 PPMS를 갖는 환자에서 공변량의 효과뿐만 아니라 오크렐리주맙 농도를 정확하게 기재하였으며(도 5-도 7), 따라서 PK 매개변수 및 공변량 효과의 재추정은 PPMS 데이터에 대해 실시되지 않았다.

오크렐리주맙 PK는 이들 환자에 대한 추정된 PK 매개변수의 비교에 기초하여 소정의 데이터 세트 내의 연령 및 신장 및 간 기능에 독립적이었다.

조절된 치료 기간 동안 단지 1%의 개체군만이 치료 후 항약물 항체(ADA)에 대해 양성으로 시험되었다(RMS III상 연구에서 3명의 환자, PPMS 시험에서 9명의 환자). 시각적 검사 시에, 이들의 PK 데이터는 ADA 음성 환자와 유사하였고, 따라서 데이터 세트에 유지되었다; 적은 수로 인해 공식적인 공변량 시험이 실시되지 않았다.

민족 및 인종은 PK에 영향을 미치지 않았다; 하지만, 대부분의 환자들은 백인으로 분류되었다.

600 mg 용량의 PK를 기재하는 것에 더하여, 수득된 PK 매개변수를 적용하여 PK 시뮬레이션을 통해 대안적인 투여 요법을 조사하였다. 표 E1 은 체중 kg 당 mg(즉, 8 mg/kg)으로 투여된 600 mg과 동등한 투여 요법이 관련된 방식으로 PK 가변성을 감소시키지 않으며, 따라서 현재 승인된 600 mg 요법에 비해 어떠한 이점도 갖지 않음을 나타낸다.

노출-PD 반응 관계의 분석

오크렐리주맙을 이용한 치료는 혈액 중 CD19 양성 B 세포의 급속한 고갈을 유도하였고(주입 후 14일에 측정됨, 제1 평가 시점), B 세포 고갈은 대다수(96%)의 환자에 대한 치료 기간 동안 지속되었다. 단지 최대 4%의 환자들만이 6개월마다 주어지는 오크렐리주맙 용량들 사이에서 B 세포 고갈을 나타냈다(80 세포/μL로 정의되는 정상(LLN)의 하한 초과, 또는 이들의 각각의 기준선 측정치 중 더 낮은 것). 24주(6개월)의 투약 간격은 실제로 치료 내내 말초 혈액 B 세포의 일반적인 지속적인 고갈을 보장하기 위해 류마티스성 관절염(RA)을 갖는 환자에서 오크렐리주맙에 대한 이전 연구에서 관찰된 바와 같이, 용량 사이에서 B 세포를 고갈시키는 매우 적은 환자와 함께, 오크렐리주맙 치료를 위한 투약 요법으로서 이전에 선택되었다.

B 세포 고갈의 차이는 ≤5 세포/μL의 혈액에서 B 세포 고갈을 달성한 환자의 비율에 대해 노출 사분위수에 걸쳐 평가 시점에 관찰되었다(B 세포 수에 대한 검정 정확도의 수준)(Bar-Or et al. (2018) Neurology. 90: e1805-14)). B 세포의 최초 감소는 더 컸고, 다음 치료 전의 B 세포의 복귀는 더 낮은 사분위수에 비해 더 높은 C_평균 사분위수에서 더 낮았다. 도 8a 및 도 8b는 C_평균 사분위수에 의해 시간에 따른 ≤5 세포/μL의 혈액 B 세포 수준을 갖는 RMS 및 PPMS를 갖는 환자의 분획을 나타낸다. 모든 환자들이 오크렐리주맙으로 치료한 후 혈액에서 광범위한 B 세포 고갈을 나타냈지만, 본 분석은 더 높은 노출을 갖는 환자에서 더 뚜렷한 B 세포 고갈을 나타냈고, 지속적인 치료로 시간이 지남에 따라 B 세포 고갈을 개선한 것으로 나타내었다. 2개의 상부 노출 사분위수에서 RMS 또는 PPMS를 갖는 모든 환자의 90% 초과가 96주까지 ≤5 세포/μL의 혈액 B 세포 수준을 달성한 반면, 가장 낮은 노출 사분위수에서는 모든 환자의 70% 미만이 96주에 이 범주에 속하였다.

OLE에서 오크렐리주맙으로 계속 치료를 받도록 선별된 대다수의 환자로서 중추적 연구로부터 소실 시간을 평가할 수 없었다. 하지만, II상 연구로부터의 보충 데이터는 600 mg의 오크렐리주맙의 최종 주입 후, B 세포 보충까지의 중간 시간이 72주였음을 보여준다(범위 27-175). B 세포 수준은 90%의 환자에서 마지막 주입 후 대략 120주(2.5년)까지 LLN(80 세포/μL) 또는 기준선 측정(어느 것이든 더 낮은 수치) 이상으로 복귀하였다.

가장 큰 정도의 B 세포 고갈이 가장 높은 오크렐리주맙 노출 사분위수에서 관찰되는 것을 감안하여, 어떤 용량이 가장 많은 환자를 가장 높은 PK 사분위수의 범위 내로 도입시키지만, 임상 시험에서 이전에 평가된 노출 범위를 초과하지 않는지 탐색하기 위해 시뮬레이션을 실시하였다 (표 E1 ). ㎎/㎏ 투여 요법은 상응하는 고정 용량에 대한 PK 노출의 범위를 변화시키지 않았고(예컨대, 8 ㎎/㎏ 대 600 ㎎), 따라서 어떠한 이점도 갖지 않는다. 하지만, 70 kg 또는 75 kg 초과 또는 미만인 환자의 체중에 따라 분할된 2개의 상이한 용량 수준을 갖는 투여 요법은 이러한 시나리오를 달성하기 위한 흥미로운 선택이다.

논의

RMS 환자에서 오크렐리주맙의 농도-시간 경과는 시간 의존성 클리어런스(clearance)를 갖는 2구획 PK 모델에 의해 정확하게 기재되었다. 상기 모델은 또한 PPMS 환자에서 오크렐리주맙의 PK를 정확하게 예측할 수 있었다.

시간 의존성 클리어런스 성분의 존재는 표적 매개 약물 배치(TMDD)로 인한 것 같다. 오크렐리주맙의 제거율은 이의 치료 표적, CD20 양성 B 세포에 의해 부분적으로 매개된다. 처리가 계속되고 B 세포가 고갈됨에 따라, 전체 제거율에 대한 TMDD의 기여가 감소된다. II상 연구에서 주요 처리 단계와 OLE 사이의 경우에서와 같이, 처리의 더 긴 중단 후에, B 세포의 부분적 복원이 관찰되며; 이는 시간 의존성 클리어런스의 상응하는 부분적 복원을 동반하여, TMDD 가설에 다른 증거를 추가한다.

오비누투주맙 및 리툭시맙과 같은 다른 항-CD20 작용제의 PK를 기재하기 위해 개발된 집단 PK 모델은 이들 분자의 제거가 유사하게 시간 의존성 및 시간 비의존성 성분 둘 모두로 이루어진다는 것을 보여주었다(Gibiansky et al. (2014) CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 3: e144; Rozman et al. (2017) Br J Clin Pharmacol. 83: 1782-90; Struemper et al. (2014) J Clin Pharmacol 54: 818-27). 본원에 제시된 데이터로, 시간 의존성 제거율 성분은 전체 최초 제거율의 대략 20 %를 차지하였다. 모든 추정된 시간 독립적 PK 매개변수는 IgG1 mAb에 대해 전형적이었다(Mould et al. (2007) Curr Opin Drug Discov Devel. 10: 84-96).

PPMS 환자를 대상으로 한 III상 시험에서, 환자는 연구 전체에 걸쳐 14일 간격으로 300 mg의 2회 주입으로서 600 mg 오크렐리주맙 용량을 투여받았다. MS에서의 III상 시험에서 평가된 투여 요법은 RRMS 환자를 대상으로 한 선행 RA 연구 및 II상 연구에서 오크렐리주맙으로 수득된 PK, PD, 면역원성, 안전성 및 유효성 데이터에 기초하여 선택되었다(Huffstutter et al. (2011) Int J Clin Rheumatol . 6: 689-96). RMS 환자를 대상으로 한 III상 연구 및 PPMS 환자를 대상으로 한 III상 연구에서, 전체 오크렐리주맙 노출(AUC)은 단일 주입(600 mg) 및 분할 주입(2 x 300 mg) 요법과 동일하였다. 혈액에서 관찰된 B 세포 고갈, 6개월마다 투여된 오크렐리주맙 용량 사이의 B 세포 고갈을 갖는 단지 4% 미만의 환자의 패턴, 및 PK-PD 상관관계는 사용된 투여 요법과 무관하게 RMS 및 PPMS 시험에서 비교가능하였다. 이는 1차 용량 투여 후 오크렐리주맙을 이중 주입으로 투여하는 것은 이득이 없는 것으로 보인다는 것을 나타내었다. 하지만, 제1 용량은 제1 오크렐리주맙의 투여시 가장 빈번하게 발생하는 주입 관련 반응에 대한 위험을 잠재적으로 감소시키기 위해 2주 간격으로 2 x 300 mg 주입으로 유지된다. 조화된 투여 요법(제1 600 mg 용량은 항상 2 x 300 mg 주입으로 제공되고, 후속 용량은 단일 600 mg 주입으로 제공됨)은 RMS 및 PPMS를 갖는 모든 환자에 대해 모든 보건 당국에 의해 승인되었다. 확인된 공변량 효과를 설명하기 위해 용량 조절이 필요하지 않은 것으로 간주되었다.

오크렐리주맙 600 mg을 사용한 치료는 혈액 중 B 세포의 신속하고 거의 완전한 고갈을 유도하였으며, 이는 대다수의 환자에 대한 치료 내내 지속되었다. 오크렐리주맙 노출의 2개의 최고 사분위수의 더 많은 환자는 최저 사분위수와 비교할 때 B 세포 수준 ≤5 세포/μL을 가졌다. 더 낮은 노출 군에서의 B 세포 고갈은 추가의 후속하는 오크렐리주맙 용량 투여로 시간이 지남에 따라 개선되었다. 이들 데이터는 24주마다 600 mg의 오크렐리주맙 투여 요법이 전반적으로 거의 완전한 B 세포 고갈을 달성하지만, 노출 상관관계가 있고 최고 사분위수의 환자가 최저 B 세포 수를 나타낸다는 것을 보여준다. 오크렐리주맙 치료의 여러 용량은 시간이 지남에 따라 혈액 및 다른 신체 구획 내의 B 세포의 더 깊은 고갈을 달성하기 위해 요구될 수 있는데, 이는 단지 소수의 B 세포만이 혈액 내에 위치되는 반면, 대다수의 B 세포는 조직 내에 존재하기 때문이다. 설정된 특정 B 세포 고갈 목표가 없다. MS 환자에서 기준선 B 세포 수는 정상 범위 내에 있다. 오크렐리주맙에 대한 용량 선택은 이전에 실시된 2상 연구의 임상(유효성 및 안전성) 결과에 기초하여 실시되었고, 특정 표적 B 세포 수에 기초하지 않는다. </= 5 세포/m L의 값은 혈액 중 B 세포의 신뢰성 있는 측정을 위한 컷오프(cut-off)로서 선택되었다. 즉, 완료된 것으로 간주되는 혈액 중 B 고갈의 상기 값 미만이다. 혈중 B 세포에 대한 제시된 노출 반응 및 PK와 체중과의 상관관계를 고려하여, 대안적인 투여 요법을 위해 PK 시뮬레이션을 실시하였다. 하지만, 상이한 투여 요법이 오크렐리주맙의 추가적인 개선된 효능을 얻는 데 유리할 수 있을지는 현재 공지되지 않았다. 현재, 600 mg 용량만이 임상 시험에서 평가되었기 때문에, 다른 투여 권고는 제공될 수 없다. 혈액 내의 B 세포 수준과 유효성 매개변수 사이의 임의의 잠재적 관계를 보다 잘 이해하기 위해서는 추가의 평가가 필요하다. 또한, 노출에 기초한 혈액 중 B 세포 수준의 관계는 고도로 조화된 임상 시험 설정에서 집단 수준에서 유익한 정보를 제공하지만, 개별 환자의 B 세포 측정은 가변적일 수 있고, 따라서 치료 결정을 알리는 민감성이 부족할 수 있다.

결론적으로, 오크렐리주맙의 약동학은 체중을 주요 공변량으로서 사용하면서 면역글로불린 G1 단일클론 항체에 대해 전형적인 약동학 매개변수로 기재되었다. 혈중 약동학 및 B 세포 고갈은 RMS 및 PPMS 시험에 걸쳐 유사하였으며, 전체적으로 거의 완전한 B 세포 고갈이 있었다. 가장 높은 오크렐리주맙 노출을 보이는 환자에서 가장 큰 B 세포 고갈이 관찰되었다. 6개월마다 600 mg의 오크렐리주맙을 투여하는 현재의 요법은 III상 연구에서 유의한 유효성을 발생시키는 것으로 나타났고, RMS 및 PPMS 환자의 치료를 위해 전세계적으로 승인되었다. 다른 투여 요법이 오크렐리주맙의 유효성을 더 향상시킬 수 있을지는 현재 공지되지 않았다.

실시예 2A: RMS 및 PPMS 환자를 대상으로 한 승인된 용량보다 높은 오크렐리주맙에 대한 2상 IIIb 연구의 이론적 근거 및 설계

배경

오크렐리주맙(OCR)은 재발(RMS) 및 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS)의 치료에 대해 600 mg IV의 용량으로 1년에 2회 승인되었고 장애 진행(DP)에 유의적인 이점을 나타내었다. RMS 또는 PPMS를 갖는 환자를 대상으로 한 중추적인 OCR III상 연구의 노출-반응(ER) 분석은(개별 평균 혈청 농도 [C평균] 노출 사분위수에 기초하여) 더 높은 노출을 갖는 환자들이 이상 반응의 증가 없이 더 낮은 노출을 갖는 환자에 비해 DP에 대해 더 큰 이익을 가짐을 나타내었다. 1000-2000 mg의 OCR 용량을 II상 연구에서 연구하였지만, 600 mg 초과의 용량은 RMS 또는 PPMS 환자를 대상으로 한 III상 연구에서 연구되지 않았다.

목적

확립된 유리한 이익-위험 프로파일에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 DP에 대한 600 mg에 비해 더 높은 용량의 OCR에 대한 2개의 이중 맹검, 평행군, 무작위화 IIIb상 연구(RMS에 하나 및 PPMS에 하나)에 대하여 OCR의 더 높은 용량량 선택 근거 및 설계를 제시하기 위한 것이다.

방법

양쪽 연구에서 OCR의 더 높은 용량은 주입 관련 반응의 약간 더 높은 발생률을 제외하고 유사한 안전성 프로파일을 갖는 II상 연구에서 2000 mg의 가장 높은 OCR 용량으로 관찰된 것 미만으로 C_평균을 제한하면서 III상 ER 분석의 적어도 가장 높은 노출 사분위수에서 관찰된 것의 적어도 C_평균을 달성하는 것에 기초한다(사전 투약: 메틸프레드니솔론 단독; 필수 항히스타민 없음).

결과

모델링은 1200 mg(환자 < 75 kg) 또는 1800 mg(환자 ≥75 kg)의 용량이 매년 2회 이러한 기준을 충족시킨다고 예측한다. 중추적인 시험으로부터의 데이터를 기초로 하여, 12주의 복합 확인된 DP(cCDP, EDSS, 25피트 보행 시간 측정 또는 9-홀 페그 시험에 의해 측정된 진행까지의 시간으로 구성됨)에서 예상되는 위험 감소 대 600 mg은 RMS에서 ≥35% 및 PPMS에서 ≥27%일 것이다. RMS(EDSS 점수 0-5.5; N=786) 또는 PPMS(EDSS 점수 ≥3.0-6.5; N=699)를 갖는 환자는 ≥120주(최소 5회 용량) 동안 매 24주마다 투여되는 OCR 600 mg 또는 더 높은 용량(상기와 같이)(제1 용량을 14일의 간격으로 2회 주입으로 나눈 것)으로 무작위 배정된다(2:1).

두 시험 모두 cCDP에 대한 위험 감소가 주요 결과이다. CSF에서의 면역글로불린 및 올리고클로날 밴드는 288명 이하의 환자를 대상으로 한 하위 연구에서 평가된다.

결론

고용량 OCR은 확립된 유리한 이익-위험 프로파일에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 승인된 600 mg 용량과 비교하여 cCDP에 대해 훨씬 더 높은 이익을 제공할 것으로 예상된다.

실시예 2B. RMS 및 PPMS 환자를 대상으로 한 승인된 용량보다 높은 오크렐리주맙(OCR)에 대한 2상 IIIb 연구의 이론적 근거 및 설계에 관한 추가 상세사항

OCR은 RMS 및 PPMS의 치료를 위해 매년 2회 600 mg IV의 용량으로 승인된 첫 번째 항-CD20 단일클론 항체였다; 이는 PPMS에 대한 여전히 유일하게 승인된 치료이다. (OCREVUS [ocrelizumab] Full Prescribing Information. Genentech, Inc., 2020; OCREVUS [ocrelizumab] Summary of Product Characteristics. Roche Pharma AG, 2020). OCR은 RMS 환자를 대상으로 한 중추적인 III상 연구에서 12주 및 24주의 확인된 장애 진행(12/24w CDP), 연간 재발률(ARR), 및 MRI 측정치에 대해 상당한 이점을 가졌다(Hauser SL, et al. N Engl J Med 2017:376:221-234 ) 또는 PPMS(Montalban X, et al. N Engl J Med 2017;376:209-220)는 각각의 개방 표지 연장 기간에서 지속적인 유효성을 가진다. 중추 III상 연구의 사후 ER 분석은 OCR 고노출 환자가 저노출 환자에 비해 12/24W-CDP에 대해 더 큰 이점을 갖는다는 것을 보여주었다. 도 11a 및 도 11b를 참조한다. 노출은 개별 환자 평균 혈청 농도를 기준으로 하였다. ARR에 대한 임상적 이점, 안전성 프로파일 및 IgG 감소율은 노출 사분위수에 걸쳐 유사하였다. 안전 조치에는 이상 반응, 심각한 이상 반응 및 심각한 감염이 포함되었다.

본 실시예의 목적은 RMS 또는 PPMS 환자를 대상으로 승인된 용량의 확립된 이득-위험 프로파일을 손상시키지 않으면서 OCR의 더 높은 용량이 장애 진행의 위험을 어떻게 추가로 감소시킬 수 있는지를 조사하는 것이다. 본 실시예는 OCR의 더 높은 용량 선택에 대한 근거를 제공하고, RMS 또는 PPMS 환자를 대상으로 더 높은 용량의 OCR에 대한 유효성 및 안전성을 시험하는 2개의 이중 맹검, 평행군, 무작위화 IIIb상 연구들의 설계를 제공한다.

용량 범위 이론적 근거는 두 가지를 고려하였다. 제1 고려사항은 노출의 상한이었고, 즉, 노출을 2,000 mg; 83 μg/mL의 최고 II상 용량 노출로 제한함으로써 공지된 안전성 프로파일 내에서 노출을 유지하는 것이었다. II상 OCR 2,000 mg 안전성 결과는 승인된 600 mg 용량에 필적하였다(더 높은 비율의 IRR이 관찰되었고, IRR에 대한 사전 투약은 II상 연구 시점에 항히스타민제의 필수 사용을 포함하지 않았다). 제2 고려사항은 낮은 노출 제한이었고, 즉, III상 중추 연구에서 적어도 최고 노출 사분위의 노출을 목표로 하고 (RMS, 22.2 μg/mL 또는 PPMS, 23.1 μg/mL), RMS (≥56% 대 인터페론 베타) 또는 PPMS (≥46% 대 위약)를 갖는 환자를 대상으로 한 12주 복합 확인된 장애 진행(12w-cCDP)의 위험 감소에서 최소 개선을 달성하였다. III상 중추적 연구 데이터를 사용하여 노출과 12w-cCDP 사이의 관계를 예측하였다. 도 12a 및 도 12b를 참조한다.

III상 데이터의 모집단 PK 모델링을 사용하여 잠재적인 고용량 요법 및 이의 노출 분포를 모델링하였다. 중추적인 III상 연구의 상위 사분위수 내에서 관찰된 노출을 달성하고, 12w-cCDP에 대해 이익을 얻고, 공지된 안전 영역 내에서 노출을 유지하기 위해 여러 요법을 모델링하였다. 연구된 요법의 예는 하기의 표 E2 를 참조한다.

12w-cCDP, 12주의 확인된 복합 장애 진행; PBO, 위약; C_평균, 개별 평균 혈청 농도; IFN, 인터페론; PK, 약동학; PPMS, 원발성 진행성 다발성 경화증; RMS, 재발 다발성 경화증

모델링된 C_평균/12w-cCDP 관계를 갖는 예측된 C_평균 분포를 사용하여 12w-cCDP에서의 모델링된 개선을 추정하였다. 표 E2 의 데이터는 연구 비교에 비해 12w-cCDP를 갖는 위험비(95% 신뢰 구간)이다. <75 kg의 환자에서 1,200 mg 또는 ≥ 75 kg의 환자에서 1,800 mg의 용량은 유효성 및 안전성 결과를 고려하여 원하는 모델화된 노출을 달성하기에 최적인 것으로 나타났다. 도 13a 및 도 13b에 도시된 바와 같이, 체중 컷오프는 환자의 1% 미만이 OCR의 확립된 안전 영역을 초과하는 노출을 가질 것을 보장한다

RMS 또는 PPMS 환자를 대상으로 한 더 높은 용량에 대한 OCR 연구는 실시예 3 및 실시예 4 에 상세하게 기재된다.

결론

OCR은 RMS 및 PPMS의 치료를 위해 매년 2회 600 mg IV의 용량으로 승인된 첫 번째 항-CD20 단일클론 항체였다; 이는 여전히 PPMS에 대한 유일한 승인된 치료이다. OCR은 각각의 공개 라벨 연장 기간에 유효성이 지속된 RMS 또는 PPMS 환자를 대상으로 한 중추적인 III상 연구에서 12/24W-CDP, ARR 및 MRI 측정치에 대해 상당한 이점을 가졌다. III상 데이터의 노출 반응 분석은 오크렐리주맙의 더 높은 용량이 승인된 용량의 이득-위험 프로파일을 손상시키지 않으면서 장애 진행의 위험을 낮출 수 있음을 시사한다. RMS에서의 하나( 실시예 3 ) 및 PPMS에서의 하나( 실시예 4 )인 2개의 이중 맹검, 병렬군 무작위 IIIb상 연구는 장애 진행의 위험에 대한 24주마다 주어지는 오크렐리주맙의 더 높은 용량의 효과를 탐색하도록 설계되었다. 선택된 오크렐리주맙 더 높은 용량은 75 kg 미만의 환자에 대해 1,200 mg 또는 ≥75 kg의 환자에 대해 1,800 mg이다.

실시예 3: 재발성 다발성 경화증(RMS)을 갖는 성인을 대상으로 한 더 높은 용량의 오크렐리주맙의 유효성, 안전성 및 약동학을 평가하기 위한 IIIb상 다기관, 무작위, 이중 맹검, 제어된 연구

본 실시예는 RMS 환자를 대상으로 승인된 600 mg 용량의 오크렐리주맙과 비교하여 24주(6개월) 마다 IV 주입 당 더 높은 용량의 오크렐리주맙(1200 mg[환자의 체중 < 75 kg] 또는 1800 mg[환자의 체중 ≥ 75 kg])의 유효성, 안전성 및 약동학을 평가하기 위한 IIIb상, 무작위, 이중 맹검, 대조, 평행군, 다기관 연구를 설명한다.

I. 유효성 목표

(a) 1차 유효성 목표

1차 유효성 목표는 적어도 12주 동안 지속되는 확인된 복합 장애 진행(cCDP)에서의 위험 감소에 의해 평가되는 바와 같은 오크렐리주맙의 승인된 용량에 비해 더 높은 용량의 오크렐리주맙의 우수성을 입증하는 것이다. 관심대상의 비교는 위험비로 나타낸 바와 같이 12주 cCDP(cCDP12)에 대한 시간의 차이이다. 1차 비교는 무작위 치료 또는 대안적인 MS 치료의 사용에 관계없이 이루어진다.

cCDP 시작까지의 시간은 하기의 3가지 기준 중 적어도 하나에 따라 확인된 진행 사건의 제1 발생으로서 정의된다:

CDP -

5.5의 기준선 EDSS 점수를 갖는 환자에서 확장 장애 상태 척도(EDSS) 점수에서 기준선으로부터 ₃1.0 점의 증가, 또는 >5.5의 기준선 EDSS 점수를 갖는 환자에서 0.5 점의 증가, 또는

25피트 보행 시간 측정 검사(T25FWT) 점수에서 기준선으로부터

20%의 지속적인 증가, 또는

9-홀 페그 검사(9-HPT)를 완료할 때까지 시간에서 기준선으로부터

20%의 지속적인 증가.

EDSS는 0(정상)부터 10.0(사망)까지 0.5점 단계의 범위에 있는 장애 척도이다(Kurtzke (1983) Neurology. 33:1444-52; Kappos (2011) Neurology, University Hospital Basel, Switzerland: Neurostatus Scoring Definitions). 기준선 EDSS 점수는 선별검사 및 제1일 방문 시 EDSS 점수의 평균으로서 계산된다.

T25FWT 및 9-HPT 점수는 MS 기능적 복합 안내(National Multiple Sclerosis Society 2001, www(dot)nationalAlmssociety(dot)org/For-Professionals/Researchers/Resources-for-Researches/Clinical-Study-Measures/9-Hole-Peg-Test-(9-HPT)를 참조)에 기재된 바와 같이 계산된다.

정기 T25FWT에 대한 점수는 완료된 두 개의 시험의 평균이다. 무작위화 이전에 측정된 가장 최근의 정기 T25FWT 점수는 기준선으로 간주된다.

9-HPT에 대한 점수는 4번의 시험의 평균이다. 각각의 손에 대한 2개의 시험은 평균화되고, 각각의 손에 대한 평균 시간의 역수로 변환되고, 이어서 2개의 역수가 평균화되고(즉, 다른 역수를 취함으로써) 원래 척도로 역변환된다. 무작위화 이전에 측정된 가장 최근의 9-HPT 점수는 기준선으로 간주된다.

EDSS, T25FWT, 및 9-HPT의 투여 및/또는 점수에 관한 추가적인 세부사항은 하기에 기재된다.

(b) 2차 유효성 목표

2차 유효성 목표는 하기의 평가변수에 기초하여 오크렐리주맙의 승인된 용량에 비해 오크렐리주맙의 더 높은 용량의 우수성을 입증하는 것이다:

24주 CDP(cCDP24)의 시작까지의 시간;

12주 CDP(CDP12)의 시작까지의 시간;

24주 CDP(CDP24)의 시작까지의 시간;

12주의 확인된 T25FWT에서

20% 증가까지의 시간;

24주의 확인된 T25FWT에서

20% 증가까지의 시간;

120주에서 다발성 경화증 영향 척도(MSIS-29) 물리적 척도(즉, MS의 물리적 및 심리적 영향의 29개 항목 환자 보고 척도)에서의 기준선으로부터의 변화;

24주부터 120주까지의 뇌 총 용적의 백분율 변화;

기호 숫자 형식 검사(SDMT) 점수에서 12주의 확인된 4점 악화의 시작까지의 시간;

모든 사건까지의 시간 평가변수에 대해, 관심의 비교는 위험비로 표현되는 바와 같이 치료군들 사이의 시간 대 사건의 차이이다. 모든 다른 평가변수에 대해, 관심의 비교는 치료군 사이의 가변 수단의 차이이다. MRI 평가변수(즉, 뇌 용적의 변화)을 제외한 모든 비교는 무작위 치료에 대한 준수 또는 대안적인 MS 치료의 사용과 무관하게 이루어진다. MRI 평가변수의 경우, 마치 치료 중단 또는 대안적인 MS 치료로의 전환이 발생하지 않는 것처럼 비교된다.

SDMT의 투여 및/또는 점수에 관한 세부 사항은 아래에 제공된다.

(c) 탐색적 목표

본 연구를 위한 탐색적 효능 목표는 하기의 평가변수에 기초하지만, 이에 제한되지 않는 승인된 오크렐리주맙의 용량과 비교하여 더 높은 용량의 오크렐리주맙의 유효성을 평가하는 것이다:

각각의 예정된 방문에서 EDSS 점수의 기준선으로부터의 변화; 12주의 확인된 9-HPT에서의 ≥ 20% 증가까지의 시간;

24주의 확인된 9-HPT에서 ≥ 20% 증가까지의 시간

환자가 보고한 결과는 다음과 같다:

예정된 방문마다 MSIS-29 심리적 척도의 기준선으로부터 변화;

예정된 방문마다 신경 장애(Neuro-QoL) 상지 기능 형태의 삶의 질 기준선으로부터의 변화

12항목 다발성 경화증 보행 척도(MSWS-12)의 8점 감소까지의 시간;

각 방문 일정에 따라 수정된 피로 영향 척도(MFIS)의 기준선으로부터 변화;

각각의 예정된 방문에서 환자의 전반적인 중증도 표현(PGI-S)에서 변화, 개선 또는 악화가 없는 환자의 비율;

각각의 예정된 방문에서 환자의 전반적인 변화의 표현(PGI-C)의 변화, 개선 또는 악화가 없는 환자의 비율;

예정된 방문시마다 상지 기능의 변화에 대한 환자의 전반적인 표현을 변화, 개선 또는 악화시키지 않는 환자의 비율(PGI-C-UL);

cCDP12의 개시 및 프로토콜 정의된 재발과 독립적인 cCDP 개별 구성요소에서의 진행까지의 시간(PIRA);

새로운 T1 저강도 병변의 총 수(검은 점);

T1 저강도 병변(검은 점)의 용적;

척수 용적(척추 상부);

연간 프로토콜 정의 재발률(ARR);

12주의 확인된 프로토콜 정의 재발 관련 악화(RAW) 및 개별 구성요소 시작까지의 시간;

120주의 치료 기간 동안 및 각각의 예정된 방문시 MRI 스캔당 새로운 T2 병변 및 확대된 T2 병변의 총 수;

120주 치료 기간 동안 및 각각의 예정된 방문에서 T1Gd⁺ 병변의 총 수.

상기 열거된 평가변수의 평가에 관한 추가적인 세부사항이 이하에 기재된다.

(d) 하위군 분석

하위군 분석은 다음의 매개변수를 기준으로 실시한다:

무작위화 계층화 요인;

EDSS

T1 Gd⁺ 병변의 수

T2 병변의 수

MS 증상 발병 후 시간

(e) 안전성 목표

본 연구를 위한 안전성 목표는 하기의 평가변수에 기초하여, 오크렐리주맙의 승인된 용량과 비교하여 오크렐리주맙의 더 높은 용량의 안전성 프로파일 뿐만 아니라 시간 경과에 따른 전체 안전성 프로파일 및 치료군에 의한 안전상 프로파일을 평가하는 것이다:

이상반응의 발생률 및 중증도 - 중증도는 국립암연구소의 이상반응 공통 용어 기준(NCI CTCAE) v5.0(ctep(dot)cancer(dot)gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc(dot)htm을 참조);

임상 실험실 시험 결과에서 기준선으로부터의 변화(혈액학, 화학, 및 Ig 수준을 포함함);

연구 치료 투여 후 활력 징후(수축기 및 이완기 혈압 및 맥박수 포함)의 기준선으로부터의 변화

(f) 약동학적 및 약력학적 목표

본 연구를 위한 PK 목표는 두 연구 병기에서의 모든 환자에서 혈청 중 오크렐리주맙에 대한 노출을 평가하는 것이다:

특정 시점에서의 오크렐리주맙의 혈청 농도, 및 집단 PK 접근법을 통한 PK 파라미터 유도

본 연구에 대한 탐색적 PK 목표는 약물 노출과 오크렐리주맙의 유효성 및 안전성 사이의 잠재적 관계를 평가하는 것이다:

오크렐리주맙 혈청 농도와 유효성 평가변수의 상관관계;

오크렐리주맙 혈청 농도와 안전성 평가변수의 상관관계

본 연구에 대한 약물동력학적(PD) 목표는 하기의 평가변수를 기준으로 페네브루티닙 PD 프로파일을 특성화하는 것이다:

혈액 중 B 세포 수준(용량 사이의 B 세포 고갈 정도를 비교하는 것을 포함함);

혈액 마이크로리터당 5개 이하의 B 세포를 달성하는 환자의 비율;

군당 고친화도 대 저친화도 Fcg 수용체 3A(Fcg R3A) 유전자형을 갖는 환자에서 혈액의 마이크로리터당 5개 이하의 B 세포를 달성하는 환자의 비율.

(g) 면역원성 목표

본 연구에 대한 면역원성 목표는 하기 평가변수에 기초하여 MTPS9579A에 대한 면역 반응을 평가하는 것이다:

기준선에서의 항약물 항체(ADA)의 존재량 및 연구 중 ADA의 발생율.

(h) 바이오마커 목표

본 연구를 위한 바이오마커 목적은 보다 높은 용량의 오크렐리주맙에 대한 반응을 예측하는 바이오마커(즉, 예측 바이오마커)를 식별하거나, 유효성의 조기 대용물이거나, 보다 중증인 질병 상태로의 진행과 관련되거나(즉, 예후 바이오마커), 오크렐리주맙에 대한 후천성 내성과 관련되거나, 이상 반응의 개발에 대한 감수성과 관련되거나 또는 개선된 이상 반응 모니터링 또는 조사를 야기할 수 있거나(즉, 안전성 바이오마커), 오크렐리주맙 활성의 증거를 제공할 수 있거나(즉, PD 바이오마커), 또는 질병 생물학 및 약물 안전성의 지식 및 이해를 증가시킬 수 있는 바이오마커를 식별하는 것이다. 하기의 바이오마커 분석이 구현된다:

혈액(혈장 및/또는 혈청) 중 신경필라멘트 경쇄(NfL) 및/또는 IL-6을 포함하지만 이에 제한되지 않는 가용성 바이오마커의 수준;

혈액 중 마이크로리터당 5개 미만의 B 세포를 정확하게 측정할 수 있는 고감도 검정에 기초한 혈액 B 세포의 수준;

CD19⁺ IgD, CD27, CD38, CD4, CD8, CD3을 포함하지만 이에 제한되지 않는 혈액 중 B 또는 T 세포 하위집합의 수준, B 또는 T 미경험, 기억 및/또는 B 형질모세포/혈장 하위집합을 확인하기 위한 매개변수

환자의 DNA 유전자형은 Fcg R3A 및 인간 백혈구 항원 (HLA) 유전자형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

이전의 올리고클로날 밴드(OCB) 양성성에 대한 입증된 증거 없이 환자에 필요한 선별검사 샘플에서 평가된 뇌척수액(CSF)에서의 MS 바이오마커는 OCB, IgG 지수 및 경쇄 면역글로불린의 측정을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

II. 연구 설계

본 연구는 하기의 단계로 구성된다: (i) 선별검사, (ii) 이중 맹검 치료(DBT) 단계, (iii) 공개 라벨 연장(OLE) 단계, 및 (iv) 안전성 추적 조사(SFU) 및 B 세포 모니터링(BCM) 단계. 도 9는 연구 설계의 개요를 나타낸다. 표 F는 이중 맹검 치료 단계 동안 오크렐리주맙 투약 요법의 개요를 제시한다.

OCR=오크렐리주맙; Wk=주.

각각의 연구 약물 용량은 24주(±5일)의 기간을 갖는다.

a 등록된 환자는 최소 5회 치료 용량의 오크렐리주맙(승인된 또는 더 높은 용량) 치료를 받는다. 적용가능한 경우, 환자들은 DBT 기간이 끝날 때까지 24주 간격으로 동일한 투약 요법으로 구성된 후속 치료 투약을 받는다. DBT 기간은 마지막 환자가 적어도 120주(다섯 번째 용량 후 24주 추적 조사와 함께 최소 5회의 연구 약물 용량을 실시하고 각 용량은 24주의 간격을 가짐)를 완료하고 cCDP 진행 사건의 목표 수에 도달하고 1차 분석을 실시하면 종료한다.

b. 제1 용량의 제1 주입 후에, 재치료 기준에 대한 평가는 환자가 추가의 치료에 계속 적격인 것을 보장하기 위해 각각의 후속 주입 전에 실시한다.

c 100 mg의 메틸프레드니솔론 IV 및 경구 또는 IV 항히스타민(예컨대, IV 디펜히드라민 50 mg)의 용량, 또는 대안적인 약물의 등가 용량을 오크렐리주맙 주입 전에 투여한다. 메틸프레드니솔론이 금지된 환자에서, 다른 IV 스테로이드(예컨대, 덱사메타손)의 등가 용량이 사전약물로서 사용된다.

d 오크렐리주맙의 실제 더 높은 용량은 기준선에서 환자들의 체중에 기초하여 환자에 할당된다: 1200 mg(환자의 체중 <75 kg) 또는 1800 mg(환자의 체중 ₃75 kg).

(a) 연구 단계의 개요

(i) 선별검사 단계

사전 동의를 제공하는 환자들은 연구 약물 투여 전에 선별검사를 거친다. 적격 환자는 오크렐리주맙의 더 높은 용량 또는 승인된 용량으로 맹검 방식으로 무작위 배정된다(2:1). 무작위 배정은 기준선(<75 kg 또는 ≥ 75 kg), 지역(미국 또는 나머지 국가[ROW]), EDSS(4.0 대< 4.0) 및 연령(

45 또는 >45)에서 체중에 의해 계층화된다. 샘플 크기는 대략 786명의 환자(고용량 군의 경우 524명, 승인된 용량 대조군의 경우 262명)이다. RMS의 아형(즉, RRMS 또는 활성 SPMS, 또한 "[a]SPMS"로 공지됨)은 각각의 환자에 대한 선별검사에서 수집되고 기록된다.

오크렐리주맙의 실제 더 높은 용량은 환자의 체중에 기초하여 환자에게 배정된다:

기준선에서 체중 <75 kg 환자에 대한 1200 mg 오크렐리주맙

기준선에서 체중 ₃75 kg 환자에 대한 1800 mg 오크렐리주맙

연구 실시 내내, 환자는 기준선에서 배정된 투여량을 받는다. 기준선에서 배정된 연구 약물 용량의 변화는 예견되지 않는다. 연구 중 환자의 체중에서 유의한 변화가 보고되고 있다.

(ii) 이중 맹검 치료 단계

환자들은 최소 120주(최소 5회의 연구 약물 용량, 5회 투여 후 24주 간의 추적 조사, 및 각 용량은 24주 간격으로 실시됨) 이상 치료되고, 맹검 치료는 연구에서 적어도 205회의 cCDP12 사건(즉, 12주의 확인된 복합 장애 진행, 이는 하기에 더 상세히 기재됨)이 발생할 때까지 계속된다. 일차 유효성 분석은 상기 언급된 횟수에 도달한 후에 실시한다. 각각의 연구 용량 기간은 연구 약물 용량 투여를 시작으로 24주 동안 지속된다. 대체 MS 약제를 받기 시작하는 환자를 포함하여 연구 치료를 조기에 중단한 환자는 주요 이중 맹검 연구 단계에 머물러 있으며, 이중 맹검 단계의 종료까지(즉, 1차 분석 시점까지) 유효성 및 안전성 둘 다에 대해 추적된다.

20주의 최소 간격은 전형적으로 용량 1의 오크렐리주맙의 제2 주입(즉, 주입 제15일)과 용량 2의 다음 주입(제24주) 사이에 발생한다. 최소 22주는 전형적으로 24, 48, 72, 96주 동안 투여된 오크렐리주맙 단일 주입, 및 그 후의 임의의 용량 사이에서 발생한다. 오크렐리주맙 주입을 이용한 치료는 전형적으로 무작위 배정 24시간 내에 발생한다. 제24, 48, 72, 96주에 오크렐리주맙 주입, 또는 그 이후의 임의의 추가 주입이 동일한 연구 방문일에 투여되지 않은 경우, 환자가 여전히 재치료 기준을 충족한다면(하기를 참조), 주입은 다음 24시간 내에 이루어진다. 가능한 한, 주입 백은 주입 투여 당일에 준비된다. 예정된 방문시 또는 방문의 24시간 내에 해당 주입을 받을 수 없는 환자는 지연된 투약 방문을 위해 다시 일정을 잡는다. 잠재적인 질병 진행, 새로운 신경학적 증상, 또는 안전성 사건의 평가을 위한 추가의 예정에 없던 방문이 임의의 시점에서 발생할 수 있다.

(iii) 선택적 공개 라벨(OLE) 연장 단계

1차 분석의 결과가 양성이면, 1차 분석까지 DBT를 준수하고 더 높은 용량의 오크렐리주맙으로부터 이익을 얻을 수 있는 적격 환자는 선택적 더 높은 용량 연장 치료(OLE기)에 참여한다. OLE는 제1 OLE 용량으로부터 시작하여 대략 96주(총 4회 용량) 동안 실시된다. OLE기의 96주 기간은 더 높은 용량의 오크렐리주맙의 장기간 안전성 및 유효성을 추가로 평가하는 역할을 한다. 현재 승인된 600 mg 용량의 오크렐리주맙은 이러한 연장 단계에서 제공되지 않는다. OLE기 동안, 원래 더 높은 용량 군으로 무작위 배정된 환자들은 그들의 할당된 투여량의 오크렐리주맙(1200 또는 1800 mg)을 계속한다. 대조군에 배정되고 DBT에서 600 mg의 오크렐리주맙을 받은 환자는 OLE 기준선에서의 그들의 체중에 기초하여 더 높은 용량의 오크렐리주맙을 제공받는다. OLE 단계 동안에는 맹검 절차가 필요하지 않다. 유효성 평가는 OLE 단계를 통해 계속된다.

(iv) 안전성 추적 조시(SFU) 단계 및 B 세포 모니터링(BCM)

SFU 단계는 1차 분석 결과가 입수 가능한 후에 시작한다. 각 환자는 마지막으로 받은 오크렐리주맙 용량부터 시작하여 48주 동안 안전을 위해 추적하였다. 환자들은 DBT 단계에서 무작위 배정된 치료를 조기에 중단하였지만 DBT 단계가 종료될 때까지 DBT 단계 내에서 48주 후속 연구 후 약물 중단에 도달하지 않은 경우, 또는 OLE 단계를 완료하거나 조기에 중단한 경우, SFU 단계로 진입한다.

DBT 단계 동안 오크렐리주맙 치료를 중단한 환자는 이의 종결 때까지 DBT 단계에 남아 있고 평가변수에 대해 계속 평가된다. 환자들이 오크렐리주맙 주입을 받지 않고 상기 기재된 평가변수에 대해 평가되는 DBT 단계 내의 이러한 기간은 48주간의 안전 추적조사 기간의 일부로서 계산된다. DBT 단계에서 SFU 단계로 전환되는 동안 안전성 모니터링을 위해 필요한 48주 기간에 도달하지 않은 환자. 실험실 및 안전서 평가는 12주마다 발생하는 병원 방문 동안 실시된다.

요구되는 안전 추적 조사의 종료(DBT 단계 또는 SFU 단계 내) 시, B 세포 수준이 해당하는 기준선 수준 또는 낮은 수준의 정상치(LLN) 중 더 낮은 것으로 보충되지 않은 환자는 BCM 단계로 이동한다. 대안적인 B 세포 고갈 요법으로 치료되지 않은 모든 환자들이 그들의 B 세포를 기준선 값 또는 정상의 하한치(둘 중 더 낮은 것)으로 보충할 때 연구는 종료된다.

(b) 선택적 CSF 바이오마커 하위연구

이러한 선택적 하위연구의 목적은 더 높은 용량의 오크렐리주맙이 뇌척수액(CSF)에서 B 세포 고갈에 더 큰 영향을 미치는지 여부를 평가하는 것이다. 본 하위연구의 1차 목적은 CSF에서 NfL(뉴로필라멘트 경쇄) 수준 및 B 세포 수를 평가한다. 2차 및 탐색적 목표는 CSF에서 OCB(올리고클로날 밴드)의 존재 또는 부재, 오크렐리주맙의 노출, 존재하는 B 세포의 특정 하위집합 또는 유형, 및 T 세포 또는 다른 바이오마커를 평가한다. 이러한 임의적인 하위연구의 환자는 3개의 요추 천공을 실시하여 기준선 투여전, 24주 및 52주에 CSF를 수득한다. CSF 바이오마커 하위연구는 최대 144명의 RMS 환자를 등록한다.

(c) 연구 종료 및 연구 기간

DBT 단계의 종료는 1차 효능 분석에 필요한 마지막 데이터 점수가 마지막 환자로부터 수신된 날짜로서 정의된다. 본 연구의 종료는 대체 B 세포 고갈 요법으로 치료받지 않는 모든 환자가 그들의 B 세포를 보충할 때 발생한다(즉, 환자의 B 세포 수준은 기준선 값 또는 정상의 하한치 중 더 낮은 값으로 복귀한다).

III. 재료 및 방법

(a) 환자

본 연구는 RMS 환자를 등록한다. 대략 786명의 환자가 연구에 모집된다.

(i) 선정 기준

환자는 연구 등록을 위해 하기의 기준에 부합해야 한다:

서명한 사전 동의서(ICF);

ICF 계약 체결 시 18-55세;

연구 프로토콜을 준수하는 능력;

개정된 2017년 맥도날드 기준에 따른 RMS 진단(Thompson et al. (2018) Lancet Neurol. 17:162-73);

선별검사 전 최근 2년 이내에 적어도 2회의 문서화된 임상 공격, 또는 선별검사 전 연도에 1회의 임상 공격(선별검사 전 30일 및 기준선에서 재발 없음);

무작위 배정 및 기준선 평가 전에 적어도 30일 동안 신경학적으로 안정됨;

선별검사 및 기준선에서 0 이상 5.5 이하의 확장된 장애 상태 척도(EDSS) 점수;;

선별검사 전에 MS와 일치하는 이상을 갖는 뇌의 문서화된 MRI;

MS에 대한 증상 치료(예컨대, 팜프리딘, 대마초) 및/또는 물리 요법을 필요로 하는 환자의 경우: 1일 연구 약물의 개시에 앞서 선별검사 기간 동안 안정된 용량에서 치료를 받고 연구 치료의 지속 기간 동안 안정된 용량을 유지할 계획을 갖는다.

환자는 무작위 배정의 4주 이내에 MS에 대한 증상 치료 또는 물리 요법을 개시하지 않아야 한다.

가임 잠재력 있는 여성의 경우: 치료 기간 동안 및 6 또는 12개월 동안(오크렐리주맙의 최종 용량 후 오크렐리주맙[오크레부스] 국소 표지에 의해 적용가능한 바와 같이) 금주를 유지하거나(이성간 성교를 자제함) 적절한 피임 방법을 사용하는데 동의;

생식능력이 없는 여성 환자의 경우: 여성은 폐경 후(즉, 지난 1년 동안 모낭 자극 호르몬[FSH] 수준에 의해 확인된 자발성 무월경; 40 mIU/mL) 환자가 폐경으로 인한 호르몬 요법을 받고 있지 않거나 외과적으로 멸균된 경우(즉, 자궁절제술, 완전한 쌍방향 난소절제술)에 등록된다.

(ii) 배제 기준

하기의 기준 중 임의의 것에 부합하는 환자는 연구 등록으로부터 배제된다:

선별검사 시 1차 진행성 MS의 이력;

선별검사 또는 기준선에서 임의의 공지된 또는 의심되는 활동성 감염, 또는 선별검사에 앞서 8주 이내에 및 선별검사 동안 입원 또는 IV 항균제를 이용한 치료, 또는 선별검사에 앞서 2주 이내에 및 선별검사 동안 경구 항균제를 이용한 치료를 필요로 하는 감염의 임의의 주요 에피소드;

확인되거나 의심되는 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)의 병력;

선별검사 전 10년 이내에 혈액 악성 종양 및 고형 종양을 포함한 암의 병력; 절제되어 치유된 것으로 간주되는 피부의 기저 또는 편평 세포 암종 그리고 선별검사 이전 >11년의 근치 요법에 의해 명백히 성공적으로 치료된 자궁경부의 제자리 암종은 제외되지 않음;

다음 중에서 한 가지 또는 그 이상으로서 규정되는, 면역손상된 상태: CD4 수 <250/μL 또는 절대 호중구 수 카운트 <1.5ⅹ10³/μL 또는 혈청 IgG <4.6 g/L;

무작위화(randomization) 전 6주 이내에 생 또는 약독화 생백신의 접종(불활성화된 백신 제제가 투여되는 경우 인플루엔자 예방접종이 허용됨);

MRI를 완료할 능력이 없음(심박조율기, 와우관 이식물, 두개내 혈관 클립, 연구에 참여 후 6주 이내에 수술, 의도된 MRI의 시점에 앞서 8주 이내에 이식된 관상 동맥 스텐트를 포함하지만 이에 제한되지 않는, MRI에 대한 금기 등) 또는 가돌리늄 투여에 대한 금기;

코르티코스테로이드에 대한 비조절 정신병 또는 항히스타민에 대한 폐쇄각 녹내장을 포함하는 주입 관련 반응에 대한 필수 사전 투약(즉, 코르티코스테로이드 및 항히스타민)에 대한 금기사항;

하기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다른 신경 질환의 공지된 존재:

허혈성 뇌혈관 장애(예컨대, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작) 또는 척수의 허혈의 병력;

CNS 또는 척수 종양(예컨대, 수막종, 신경교종)의 병력 또는 공지된 존재;

척수병증의 잠재적인 물질대사 원인(예컨대, 치료되지 않은 비타민 B12 결함)의 병력 또는 공지된 존재;

척수병증의 감염성 원인(예컨대, 매독, 라임병, 인간 T-림프구성 바이러스 타입 1, 대상포진 골수병증)의 병력 또는 공지된 존재;

유전적으로 유전되는 진행성 중추신경계 퇴행성 장애의 병력(예컨대, 유전성 마비, 미토콘드리아 근육병증, 뇌병증, 젖산증, 뇌졸중[MELAS] 증후군);

시신경척수염 스펙트럼 장애;

진행성 신경학적 질환을 잠재적으로 야기하는 전신 자가면역 장애(예컨대, 루푸스, 항인지질 항체 증후군, 쇼그렌 증후군, 베체트병)의 이력 또는 공지된 존재;

사르코이드증의 병력 또는 공지된 존재; 및

심각하고 임상적으로 유의한 뇌 또는 척수 외상의 병력(예컨대, 뇌 타박상, 척수 압박);

연구의 경과 동안 전신 코르티코스테로이드 또는 면역억제제를 이용한 장기 치료를 필요로 하는 임의의 수반성 질환;

심혈관(심장부정맥 포함), 폐(폐쇄성 폐질환 포함), 신장, 간, 내분비 또는 위장과 같은 유의하고 통제되지 않는 질환, 또는 환자가 연구에 참여하는 것을 방해하는 임의의 다른 유의적 질환;

1차 또는 2차(비약물 관련) 면역결핍의 병력 또는 현재 활성인 병력;

임신 또는 모유 수유 또는 연구 동안 또는 연구 약물의 최종 용량 후 6 또는 12개월(오크렐리주맙에 대한 국소 표지로부터 적용가능한 바와 같음) 동안 임신하고자 하는 경우(가임기 여성은 연구 약물의 개시 전에 음성 혈청 및 소변 임신 시험 결과가 있어야 함(선별검사에서 측정된 음성 혈청 β-hCG 및 기준선에서 음성 소변 β-hCG);

말초 정맥 접근 부족;

선별검사에 앞서 12개월 이내에 알코올 또는 다른 약물 남용의 병력;

선별검사(방문 1)에 앞서 24주 또는 임상시험용 약물의 5회 반감기(어느 쪽이든 더 긴 것) 이내에 임의의 치료 시험약을 이용한 치료, 또는 MS에 대한 임의의 실험 절차를 이용한 치료(예컨대, 만성 뇌척수 정맥성 부전증에 대한 치료);

항-CD20s의 이전 사용은 마지막 주입이 선별검사 2년 이상이었고, B 세포 수가 정상이며, 치료의 중단이 안전성 이유 또는 유효성의 결여에 의해 동기가 부여되지 않은 경우 허용됨;

미톡산트론, 클라드리빈, 아타시셉트 및 알렘투주맙의 이전 사용;

적용가능 지역 허가사항에서 설명된 바와 같은 적절한 체외배출 없이 상기에 아직 열거되지 않은 임의의 다른 면역조절성 또는 면역억제성 약제를 이용한 선행 치료.

만약 체외배출 요건이 적용가능 지역 허가사항에서 설명되지 않으면, 체외배출 기간은 약제의 5회 반감기이어야 한다. 이전 약물의 PD 효과는 또한 체외배출에 필요한 시간을 결정할 때 고려되어야 한다(본 연구에 대해 선별검사된 환자는 시험에 대한 적격성을 충족시키기 위한 유일한 목적으로 치료로부터 철회되지 않는다);

골수이식 및 조혈모세포이식을 위한 임의의 이전 치료;

이식 또는 항거부 요법에 대한 임의의 이력;

무작위 배정에 앞서 12주 이내에 IV Ig 또는 혈장분리교환술을 이용한 치료;

선별검사 전 4주 이내에 전신 코르티코스테로이드 요법(적격인 환자의 경우, 전신 코르티코스테로이드는 선별검사 및 기준선 사이에 투여되지 않음);

활동성, 잠복성, 또는 부적절하게 치료된 B형 간염에 대한 양성 선별검사(하기 중 어느 한 가지에 의해 증거된 바와 같이): (a) 양성 B형 간염 표면 항원 또는 (b) 양성 B형 간염 코어 항체(총 HBcAb) 및 검출가능한 B형 간염 바이러스 DNA;

오크렐리주맙의 임의의 성분(부형제 포함)에 대한 민감성 또는 불내성;

상기 보다 엄격한 경우, 오크렐리주맙(오크레부스) 국소 표지에 따른 임의의 추가 배제 기준.

(ii) 공개 라벨 연장 단계에 대한 적격 기준

하기의 기준에 부합하는 환자는 OLE 단계에 참여할 수 있다:

실험의 DBT 단계를 완료하고 더 높은 용량의 오크렐리주맙을 이용한 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻음(연구 치료로부터 철회하는 환자, 예를 들어 다른 질병 조절 요법을 받는 환자는 OLE 단계에 등록하는 것이 허용되지 않음);

OLE 단계에 참여하고 연구 프로토콜을 준수하는 데 서면 동의를 제공할 수 있고 제공할 용의가 있음;

오클렐리주맙의 재치료 기준을 충족함(아래 참조);

가임기 여성의 경우: 치료 기간 동안 및 6 또는 12개월 동안(오크렐리주맙[오크레부스] 국소 표지에 의해 적용 가능한 바와 같이) 금욕을 유지하거나(이성간 성교를 자제함) 적절한 피임 방법을 사용하는데 동의;

생식 가능성이 없는 여성 환자는 폐경 후(즉, FSH 수준 > 40 mIU/㎖에 의해 확인된 지난 1년 동안의 자발적 무월경)인 경우, 환자가 폐경에 대한 호르몬 요법을 받고 있지 않거나 또는 외과적으로 멸균된 경우(즉, 자궁절제술, 완전한 쌍방향 난소절제술)에 등록된다.

(b) 치료 방법 배정 및 맹검

(i) 치료 방법 배정

이는 무작위, 이중 맹검 연구이다. 최초 서면 동의가 획득되고, 모든 선별검사 절차 및 평가가 완료되고, 환자에 대한 적격성이 확립된 후, 환자는 2개의 치료군 중 하나에 무작위로 배정된다: (a) 더 높은 용량의 오크렐리주맙 또는 (b) 승인된 용량의 오크렐리주맙. 대략 780명의 환자의 무작위 배정은 각각의 치료군에 대한 균형잡힌 할당을 보장하기 위해 순열 블록 무작위화 방법의 사용을 통해 2:1 비율(각각, 승인된 용량에 대한 더 높은 용량)로 발생한다. 무작위화는 다음 기준에 따라 계층화된다:

체중(<75kg 대

75kg)

지역(미국 대 ROW);

EDSS(< 4 대

4)

연령(

45세 vs. >45세)

(ii) 맹검

연구 현장 인력과 환자는 연구 동안 치료 과제에 데에 맹검을 유지한다. 시험 의뢰자 및 그의 대리인은 임상 시험 동안 자신의 직무 역할을 수행하기 위해 환자 치료 할당에 대한 접근을 요구하는 개인을 제외하고 치료 할당에 대해 맹검을 유지한다. 시험 현장에서의 임의의 맹검 해제는 연구 보고서에 날짜, 할당된 치료/약물 용량을 식별하는 이유 및 맹검 해제를 요청하는 사람의 이름과 함께 기록되어 있다. 이상 반응 또는 실험실 변화의 결과로서 잠재적인 맹검을 방지하기 위해, "이중 평가자" 접근법이 유효성 및 안전성을 평가하는 데 사용된다. 각 기관에는 두 명의 맹검 시험자, 즉 치료 결정을 하는 주 시험자 또는 치료 시험자, 및 유효성을 평가하는 등급 또는 검사 시험자가 있다. 유효성 시험자는 환자의 의료 관리에 관여하지 않는다.

(c) 연구 치료 및 연구 설계에 유관한 다른 치료

본 연구를 위한 임상시험용 의약품 (IMP)은 오크렐리주맙 및 맹검 유지를 위해 사용되는 일치 위약이다. 메틸프레드니솔론(또는 이의 등가물) 및 항히스타민제(예컨대, 디펜히드라민 또는 이의 등가물)와 같은 예비약제는 비시험적 의약품(NIMP)으로 간주된다.

(i) 오크렐리주맙 및 위약 바이알

오크렐리주맙은 IV 주입을 위한 멸균 일회용 용액으로서 15 cc 제I형 유리 바이알에 공급되고, 보존제를 함유하지 않는다. 각각의 바이알은 10 mL의 명목 충전 용적에서 300 mg의 오크렐리주맙을 함유한다. 약품은 106 mM 트레할로스 이수화물 및 0.02% 폴리소르베이트 20과 함께, pH 5.3의 20 mM 아세트산나트륨 중 30 mg/mL의 오크렐리주맙으로서 제형화된다. 오크렐리주맙은 증진된 유백색과 연관된 미세 반투명 및/또는 반사 입자를 함유할 수 있다. 용액은 변색되거나 또는 용액이 이산적인 이물질 미립자를 포함하는 경우 사용하지 않는다. IV 투여를 위한 오크렐리주맙 용액은 0.9% 염화나트륨을 함유하는 주입 백에서 오크렐리주맙의 희석에 의해 제조된다. 주입 용액은 인라인(in-line), 멸균, 비발열성, 저단백질 결합 필터(0.2 마이크로미터 이하의 기공 크기)를 갖는 주입 세트를 사용하여 투여되어야 한다. 위약 바이알과 매칭되는 오크렐리주맙은 연구군에 걸친 연구 약물 투여량의 맹검을 가능하게 하기 위해 연구에 사용된다. 이러한 위약 바이알은 약물과 동일한 조성 및 구성을 갖지만, 오크렐리주맙을 함유하지 않는다. 각각의 연구 약물 키트는 300 mg 오크렐리주맙 또는 오크렐리주맙 위약의 1개의 일회용 바이알을 함유한다.

DBT의 경우, 14일 간격으로 2회의 주입으로 구성된 용량 1에서, 다음의 맹검 연구 약물 키트가 할당된 치료군에 따라 분배된다:

주입 300 mg: 하나의 오크렐리주맙 베룸 바이알 및 2개의 오크렐리주맙 위약 바이알;

주입 600 mg: 2개의 오크렐리주맙 베룸 바이알 및 1개의 오크렐리주맙 위약 바이알;

주입 900 mg: 3개의 오크렐리주맙 베룸 바이알.

후속 연구 투여량 각각에 대해, 다음의 맹검 연구 약물 키트가 할당된 치료군에 따라 제1 및 제2 주입 백에 대해 분배된다:

주입 600 mg: 제1 주입 백을 위한 2개의 오크렐리주맙 베룸 바이알, 및 제2 주입 백을 위한 4개의 오크렐리주맙 위약 바이알;

주입 1200 mg: 제1 주입 백을 위한 2개의 오크렐리주맙 베룸 바이알, 및 제2 주입 백을 위한 2개의 오크렐리주맙 베룸 바이알 + 2개의 오크렐리주맙 위약 바이알;

주입 1800 mg: 제1 주입 백을 위한 2개의 오크렐리주맙 베룸 바이알, 및 제2 주입 백을 위한 4개의 오크렐리주맙 베룸 바이알.

OLE 단계에서, 오크렐리주맙 바이알은 맹검되지 않는다.

(ii) 비연구 의약품(NIMP)

본 연구에서, NIMP는 오크렐리주맙 주입에 대한 전제 약물을 포함한다. 다음과 같은 사전 약물이 사용된다:

필수 메틸프레드니솔론(또는 이의 등가물);

필수 항히스타민제(예컨대, 디펜히드라민 또는 이의 등가물);

권장된 경구 진통/해열제(예컨대, 아세트아미노펜 1 g).

잠재적인 주입 관련 반응을 감소시키기 위해, 모든 환자는 각각의 오크렐리주맙 주입의 시작 약 30분 전에 완료되도록 느린 IV 주입에 의해 투여되는 메틸프레드니솔론 100 mg을 사용한 필수 예방적 치료를 받는다. 환자에게 메틸프레드니솔론의 사용을 금지시킨 드문 경우에, 동등한 용량의 대체 스테로이드가 사용된다. 또한, 필수 경구 또는 IV 항히스타민성 약물(즉, 디펜히드라민 50 mg 또는 대용물의 등가 용량)은 각각의 오크렐리주맙 주입의 시작 약 30-60분 전에 투여되어야 한다. 진통/해열제(즉, 아세트아미노펜/파라아세트아몰 1 g)가 또한 고려된다. 저혈압(IRR의 증상)은 연구 약물 IV 주입 동안 발생할 수 있다. 따라서, 항고혈압 치료의 유지는 각각의 연구 약물 주입 전 및 전체에 걸쳐 12시간 동안 고려된다.

(d) 오크렐리주맙의 재치료 기준

24주, 48주, 72주, 96주 등에 연구 참가자에게 재치료(즉, 오크렐리주맙의 재투여)하기 전에, 하기의 조건이 충족된다:

이전 오크렐리주맙 주입에 대한 심한 알레르기성 또는 아나필락시스 반응의 부재;

유의하거나 통제되지 않는 의학적 상태 또는 치료 후, 임상적으로 유의한 실험실 이상의 부재;

활동적 감염의 부재;

ANC ≥ 1.5 x 10³/μL;

CD4 세포 수 ≥250/μL;

IgG ≥ 3.3 g/L

이들 중 어느 것이라도 재투약 전에 충족되지 않으면, 오크렐리주맙의 추가 투여는 소거되거나 무기한으로 보류된다.

IV. 연구 평가

(a) 신체 검사 및 활력 징후

각각의 환자의 병력(임상적으로 중요한 질병, 수술, 암 병력 등을 포함하지만 이에 제한되지 않음)은 선별검사 및 기준선에서 기록된다. 연구 치료 및 진행 중인 요법(예컨대, 물리요법)의 개시 7일 전에 환자에 의해 사용된 모든 약제(예컨대, 처방 약제, 일반 약제, 한방/동종 요법, 영양 보충제 등)가 기록된다. 선별검사 전 10년 이내에 받은 예방접종과 연구 전반에 걸쳐 기록된다. 연구 전반에 걸쳐 특정 시점에서 각각의 추적 신체 검사 시에, 간격 병력을 얻고 약물의 변화를 기록한다.

기준선 방문 전 3개월의 기간에 MS의 증상을 위해 복용된 약물, 및 이들의 시작 및 종료 날짜를 포함하여, 질환 발병 이후 MS의 치료를 위해 복용된 임의의 이전의 약물은 기준선 방문에서 기록된다.

주입 전 주입 일에 취해지는 활력 징후는 환자가 앉은 자세에 있을 때 수축기 및 이완기 혈압의 측정, 맥박수 및 온도를 포함한다. 추가 활력 징후 판독은 주입 후 및 시험자의 재량에 따라 실시한다.

(b) 신경학적 검사

예정된 방문마다 신경학적 검사를 실시한다. 예정되지 않은 방문 시에는 필요하다고 판단되는 경우에만 신경학적 검사를 실시한다. 신경학적 검사는 정신 상태, 의식 수준, 뇌신경 기능, 운동 기능, 감각 기능, 반사, 및 조정의 평가를 포함한다. 기준선에서 확인된 이상을 기록한다. 신경학적 증상은 새로 확인되거나 악화되는 경우 7일 이내에 즉시 시행하도록 신경학적 평가의 일정을 계획한다.

(c) 장애 평가

MS의 장애는 일반적으로 확장 장애 상태 척도(EDSS)로 측정한다. EDSS는 연구 전반에 걸친 시점에서 투여된다. 개별 환자에 대한 추가적인 EDSS 평가는 방문 사이에(예컨대, MS 재발 동안, 신경학적 악화 등) 요청된다.

(d) 재발의 평가

환자들은 연구 전반에 걸쳐 각각의 방문에서, 그리고 필요한 경우, 방문들 사이에 발생하는 재발을 확인하기 위해 예정되지 않은 방문에서 재발에 대해 평가된다.

재발은 MS에 기인하는 새로운 또는 악화된 신경학적 증상의 발생으로서 정의되고, 적어도 30일의 비교적 안정하거나 신경학적 상태의 개선이 바로 선행된다. 증상은 > 24 시간 동안 지속되어야 하고, 임상적 교란 변수(예컨대, 열병, 감염, 손상, 병용 약제에 대한 이상 반응)에 기인하지 않아야 한다. 새로운 또는 악화되는 신경학적 증상은 다음 중에서 적어도 한 가지의 증가와 일치하는 객관적인 신경학적 악화를 동반해야 한다:

EDSS에서 반걸음(0.5점);

아래에 열거된 선택된 FSS 중 하나에서 2점;

아래에 열거된 선택된 FSS 중 2개 이상에서 1점;

변경 사항은 선택한 FSS(예컨대, 피라미드형, 보행, 소뇌, 뇌간, 감각 또는 시각)에 영향을 주어야 한다. 간헐적 경련, 성기능 장애, 피로, 기분 변화 또는 방광 또는 장의 절박성 또는 요실금은 재발을 입증하기에 충분하지 않다. 임상적 재발이 기록된다.

(e) MRI 서열

MRI는 환자의 중추신경계(CNS) 병변을 모니터링하는데 사용된다. 기술적으로 가능하다면, 뇌 및 척추 상부의 MRI 스캔은 연구 방문 시 모든 환자에서 획득된다. 선별검사 단계 동안, 하나의 MRI 스캔이 실시되고, 이는 기준선 스캔, 품질, 및 필요한 경우 잠재적인 재스캔의 역할을 한다. 기준선 이후, MRI 스캔은 연구 전반에 걸쳐 특정 시점에서 모든 환자에서 획득된다. MRI 평가는 Gd 대조의 주사 전후의 T1 가중된 스캔, 유체 약독화된 역위 회복, 양성자 밀도 가중된 스캔, 및 T2 가중된 스캔을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

(f) 임상 결과 평가

환자가 보고한 결과(PRO) 척도(즉, MSIS-29 v2, PGI-S, PGI-C, Neuro-QoL-Upper-Extremity, PGIC-UL, MSWS-12; MFIS, 및 EQ-5D-5L), 임상의가 보고한 결과(ClinRO) 척도, 및 수행 결과(PerfO) 척도를 완료하여 승인된 투여량에 비해 더 높은 투여량의 오크렐리주맙의 치료 이익을 평가한다. 모든 측정은 연구 기간 동안 지정된 시점에 모두 완료한다.

(i) 임상의가 보고한 결과 평가 및 수행 결과

(A) 확장된 장애 상태 척도(EDSS)

EDSS는 시간에 따른 MS 환자의 장애 수준의 변화를 정량화하기 위해 가장 일반적으로 사용되는 ClinRO 측정치이다. EDSS는 0(정상)부터 10.0(사망)까지 0.5점 단계의 범위인 장애 척도이다(Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurol 1983;33:1444-52; and Kappos L. Standardized neurological examination and assessment of Kurtzke's functional systems and expanded disability status scale. Slightly modified from J.F. Kurtzke, Neurology 1983:33,1444-52. Neurology, University Hospital Basel, Switzerland: Neurostatus Scoring Definitions, 2011을 참조). EDSS는 평가되고, 이후 기능적 시스템 점수(FSS)로서 채점되는 기능적 시스템(시각, 뇌간, 추체, 소뇌, 감각, 장 및 방광, 그리고 대뇌[또는 정신적]), 그리고 보행 점수로서 채점되는 보행을 통합하는 표준 신경학적 조사에 근거된다. 각 FSS는 0 내지 5 또는 6의 범위 안에 있는 서수적 임상 등급 척도이고, 0부터 16까지 등급화된 보행 점수이다. 이들 등급은 총 EDSS 점수를 결정하기 위해 관찰뿐만 아니라 보행 및 보조 장치의 사용에 관한 정보와 함께 사용된다. 신경상태-eEDSS 정의 및 계산 알고리즘이 본 연구에서 사용된다(D’Souza M, Yaldizli Φ, John R, et al. Neurostatus e-Scoring improves consistency of Expanded Disability Status Scale assessments: A proof of concept study. Mult Scler Houndmills Basingstoke Engl. 2017;(4):597-603).

(B) 9-홀 페그 시험(9-HPT)

9-HPT는 상지(팔 및 손) 기능을 평가하는데 사용되는 성능 척도이다(Goodkin DE, Hertsgaard D, Seminary J. Upper extremity function in multiple sclerosis: improving assessment sensitivity with Box-and-Block and Nine-Hole Peg Tests. Arch Phys Med Rehabil 1988;69:850-54; Fischer JS, Rudick RA, Cutter GR, et al. The Multiple Sclerosis Functional Composite Measure (MSFC): an integrated approach to MS clinical outcome assessment. Mult Scler 1999;5:244-50). 시험은 9개의 페그가 들어 있는 용기와 9개의 빈 구멍이 들어 있는 목재 또는 플라스틱 블록으로 구성된다. 환자는 9개의 페그 각각을 한 번에 하나씩 집어 올리고, 이들을 9개 구멍에 가능한 한 빨리 위치시킨다. 일단 모든 페그가 구멍 안에 있게 되면, 환자는 이들을 다시 한번에 하나씩 가능한 한 빨리 제거하고 이들을 용기 내로 재위치시킨다. 과제를 완료할 때까지 총 시간이 기록된다. 우세 손 및 비우세 손 둘 모두 2회 검사된다(우세 손에 대한 2번의 시험, 바로 뒤에 비우세 손에 대한 2번의 시험). 기준선으로부터의 20% 변화는 전형적으로 임상적으로 의미있는 것으로 간주된다(Feys P, Lamers I, Francis G, et al. The Nine-Hole Peg Test as a manual dexterity performance measure for multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal 2017;23(5):711-20).

(C) 25피트 보행 시간 측정 검사(T25FWT)

T25FWT 검사는 25피트 보행 시간 측정을 기준으로 보행 속도를 평가하는 데 사용되는 수행 측정 척도이다. 환자는 명확하게 표시된 25피트 코스의 한쪽 끝에서 시작하도록 지시되고 가능한 빠르고 안전하게 25피트를 걷도록 지시받는다. 검사하는 시험자는 보행의 시작부터 25피트의 끝까지 환자의 시간을 측정한다. 상기 작업은 환자가 동일한 거리를 다시 걸어 돌아오도록 함으로써 즉시 다시 실시된다. T25FWT에 대한 점수는 2회의 완료된 시험의 평균이다. 작업을 수행할 때 보조 장치(즉, 지팡이 또는 휠체어)의 사용이 허용된다. 매 연구 방문마다 동일한 보조 장치가 사용된다. 환자의 수행에 영향을 주는 상황이 기록된다. 환자가 T25FWT를 두 번 완료할 수 없는 경우에도 기록된다. T25FWT는 MSFC 실시 및 점수 매뉴얼l(www(dot)nationalmssociety(dot)org/nationalmssociety/media/mnationalfiles/brochures/10-2-3-31-msfc_manual_and_forms(dot)pdf를 참조)에 설명된 대로 실시한다. 평균 T25FWT의 기준선으로부터의 20% 변화는 전형적으로 임상적으로 유의미한 것으로 간주된다(www(dot)ema(dot)europa(dot)eu/en/documents/scientificguideline/draft-qualification-opinion-multiple-sclerosis-clinical-outcomeassessment-mscoa_en(dot)pdf and Hobart J, Blight AR, Goodman, A, et al. Timed 25-foot walk: direct evidence that improving 20% or greater is clinically meaningful in MS. Neurology 2013;80(16):1509-17). T25FWT는 연구 전반에 걸쳐 지정된 시점에 실시한다.

(D) 기호 숫자 형식 검사(SDMT)

SDMT는 인지 장애의 존재뿐만 아니라 시간에 따른 인지 기능의 변화 및 치료에 대한 반응에서 민감성을 입증한 성능 척도이다(Smith A. Symbol digit modalities test: manual. Los Angeles: Western Psychological Services, 1982). SDMT는 MS에서 일반적으로 보이는 정보의 느린 처리에 특히 민감한 것으로 인식된다(Benedict RH, DeLuca J, Phillips G, et al. Validity of the Symbol Digit Modalities Test as a cognition performance outcome measure for multiple sclerosis. Mult Scler 2017;23(5) :721-33). 간단하게, 참조 키를 이용하여, 환자는 90초 동안 특정한 번호를 소정의 기하학적 도면과 짝짓는다. 응답은 구두로 수집된다. 기준선으로부터의 4점 변화는 전형적으로 임상적으로 유의미한 것으로 간주된다(Benedict RH, DeLuca J, Phillips G, et al.). Validity of the Symbol Digit Modalities Test as a cognition performance outcome measure for multiple sclerosis. Mult Scler 2017;23(5) :721-33). SDMT는 연구 전반에 걸쳐 지정된 시점에 실시한다.

실시예 4: 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS)을 갖는 성인을 대상으로 한 더 높은 용량의 오크렐리주맙의 유효성, 안전성 및 약동학을 평가하기 위한 IIIb상 다기관, 무작위, 이중 맹검, 대조 연구

본 실시예는 승인된 600 mg 용량의 오크렐리주맙과 비교하여, PPMS 환자를 대상으로 24주(6개월) 마다 IV 주입당 더 높은 용량의 오크렐리주맙(1200 mg [환자의 체중 <75 kg] 또는 1800 mg [환자의 체중 ≥ 75 kg])의 유효성, 안전성 및 약동학을 평가하기 위한 IIIb상, 무작위, 이중 맹검, 대조군, 평행군, 다기관 연구를 기재한다.

I. 유효성 목표

(a) 1차 유효성 목표

1차 유효성 목표는 적어도 12주 동안 지속되는 확인된 복합 장애 진행(cCDP)에서의 위험 감소에 의해 평가되는 바와 같은 오크렐리주맙의 승인된 용량에 비해 더 높은 용량의 오크렐리주맙의 우수성을 입증하는 것이다.

관심대상의 비교는 위험비로 나타낸 바와 같이, 12주 cCDP(cCDP12)에 대한 시간의 차이이다. 1차 비교는 무작위 치료(randomized treatment) 또는 대안적인 MS 치료의 사용에 관계없이 이루어진다.

CDP - 기준선 EDSS 점수가

5.5인 환자에서

1.0점의 EDSS 점수의 기준선으로부터 지속된 증가 또는 기준선 EDSS 점수가

5.5인 환자에서

0.5점의 지속된 증가로 정의되거나, 또는

T25FWT 점수에서 기준선으로부터

20%의 지속적인 증가, 또는

9-HPT 점수를 완성하기 까지의 시간에서 기준선으로부터

20%의 지속적인 증가로 정의됨.

(b) 2차 유효성 목표

2차 유효성 목표는 하기의 평가변수에 기초하여 오크렐리주맙의 승인된 용량에 비해 오크렐리주맙의 더 높은 투여량의 우수성을 입증하는 것이다:

24주 CDP(cCDP24)의 시작까지의 시간;

12주 CDP(CDP12)의 시작까지의 시간;

24주 CDP(CDP24)의 시작까지의 시간;

12주 확인된 T25FWT에서 ₃20% 증가까지의 시간;

24주 확인된 T25FWT에서 ₃20%증가까지의 시간;

12주 확인된 9-HPT에서 ₃20% 증가까지의 시간;

24주 확인된 9-HPT에서 ₃20%증가까지의 시간;

120주에 다발성 경화증 영향 척도(MSIS-29) 물리적 척도의 기준선으로부터의 변화;

24주부터 120주까지의 뇌 총 용적의 백분율 변화;

기호 숫자 형식 검사(SDMT) 점수에서 12주 확인된 4점 악화의 개시까지 시간.

모든 사건까지의 시간에 대한 평가 변수의 경우, 관심이 되는 비교는 위험 비로 표현되는 바와 같이 치료군들 사이에서 사건까지의 시간에서의 차이이다. 모든 다른 평가변수에 대해, 관심이 되는 비교는 치료군들 사이의 가변되는 평균의 차이이다. MRI 평가변수(즉, 뇌 용적의 변화)을 제외한 모든 비교는 무작위 치료에 대한 준수 또는 대안적인 MS 치료의 사용과 무관하게 이루어진다. MRI 평가변수의 경우, 마치 치료 중단 또는 대안적인 MS 치료로의 전환이 발생하지 않는 것처럼 비교된다.

(c) 탐색적 유효성 목표

본 연구를 위한 탐색적 효능 목표는 하기의 평가변수에 기초하여, 하지만 이에 제한되지 않는, 승인된 오크렐리주맙의 용량과 비교하여 더 높은 용량의 오크렐리주맙의 유효성을 평가하는 것이다:

예정된 방문마다 EDSS 점수의 기준선으로부터의 변화;

하기와 같이 환자가 보고한 결과:

예정된 방문마다 MSIS-29 심리적 척도의 기준선으로부터의 변화;

예정된 방문마다 신경 장애(Neuro-QoL) 상지 기능 형식에서 삶의 질의 기준선으로부터의 변화;

12항목 다발성 경화증 보행 척도(MSWS-12)에서 8점 감소까지의 시간;

각 방문 일정에 따라 수정된 피로 영향 척도(MFIS)의 기준선으로부터의 변화;

각각의 예정된 방문에서 환자의 전반적인 중증도 표현(PGI-S)에서 변화 없음, 개선 또는 악화된 환자의 비율;

각각의 예정된 방문에서 환자의 전반적인 변화의 표현(PGI-C)에서 변화 없음, 개선 또는 악화된 환자의 비율

각각의 예정된 방문에서 환자의 전반적인 변화의 표현(PGI-C-UL)에서 변화 없음, 개선 또는 악화된 환자의 비율;

새로운 T1-저강도 병변의 총 수(검은 점);

T1 저강도 병변(검은 점)의 용적;

척수 용적(척추 상부);

120주의 치료 기간 동안 및 각각의 예정된 방문에서 MRI 스캔당 새로운 또는 확대된 T2 병변의 총 수;

120주 치료 기간 동안 및 각각의 예정된 방문에서 T1Gd⁺ 병변의 총 수

(d) 안전성 목표

(e) 약동학적 및 약력학적 목표

오크렐리주맙 혈청 농도와 유효성 평가변수의 상관관계

오크렐리주맙 혈청 농도와 안전성 평가변수의 상관관계

혈액 중 B 세포 수준(투여량 사이의 B 세포 고갈 정도를 비교하는 것을 포함함);

군당 고친화도 대 저친화도 Fc 수용체 3A(Fc R3A) 유전자형을 갖는 환자에서 혈액의 마이크로리터당 5 이하의 B 세포를 달성하는 환자의 비율

(f) 면역원성 목표

본 연구에 대한 면역원성 목표는 하기의 평가변수에 기초하여 MTPS9579A에 대한 면역 반응을 평가하는 것이다:

(g) 바이오마커 목표

본 연구를 위한 바이오마커 목적은 보다 높은 용량의 오크렐리주맙에 대한 반응을 예측하는 바이오마커(즉, 예측 바이오마커)를 식별하거나, 유효성의 조기 대용물이거나, 보다 중증인 질병 상태로의 진행과 관련되거나(즉, 예후 바이오마커), 오크렐리주맙에 대한 후천성 내성과 관련되거나, 이상 반응 전개에 대한 감수성과 관련되거나 또는 개선된 이상 반응 모니터링 또는 조사를 야기할 수 있거나(즉, 안전성 바이오마커), 오크렐리주맙 활성의 증거를 제공할 수 있거나(즉, PD 바이오마커), 또는 질병 생물학 및 약물 안전성의 지식 및 이해를 증가시킬 수 있는 바이오마커를 식별하는 것이다. 하기의 바이오마커 분석이 구현된다:

CD19⁺ IgD, CD27, CD38, CD4, CD8, CD3을 포함하지만 이에 제한되지 않는 혈액 중 B 또는 T 세포 하위집합의 수준, B 또는 T 미경험, 기억 및/또는 B 형질모세포/혈장 하위집합을 식별하기 위한 매개변수.

환자의 DNA 유전자형은 Fcg R3A 및 인간 백혈구 항원(HLA) 유전자형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

II. 연구 설계

본 연구는 하기의 단계로 구성된다: (i) 선별검사, (ii) 이중 맹검 치료(DBT) 단계, (iii) 공개 라벨 연장(OLE) 단계, (iv) 안전성 추적 조사(SFU), 및 (v) B 세포 모니터링 단계. 도 10은 연구 설계의 개요를 나타낸다. 실시예 3의 표 F는 이중 맹검 치료 단계 동안 오크렐리주맙 투여 요법의 개요를 제시한다.

(i) 선별검사

대략 687명의 적격 환자를 오크렐리주맙의 보다 높은 용량 또는 승인된 용량으로 맹검 방식으로 (2:1)무작위 배정한다. 무작위 배정은 기준선(<75 kg 또는 ₃75 kg), 지역(미국 또는 나머지 국가[ROW]), 성별(남성 대 여성), 및 연령(

45 또는 >45)에서 체중에 의해 계층화된다.

환자의 MRI 활성 수준을 평가하기 위해, 2회의 MRI 스캔(적어도 6주 간격으로 실시하지만, 24주 이하의 간격으로 실시함) 또는 선별검사 전에 이전 1년(52주)에 수득한 이력 MRI와 비교될 수 있는 서열을 갖는 하나의 MRI가 환자의 MRI 활성 상태를 검증하기 위해 사용된다. MRI 활성은 선별검사 기간 동안 임의의 가돌리늄 향상 병변(들) 및/또는 새로운 및/또는 확대된 T2 병변(들)의 존재로서 정의된다. 무작위화에 더 가깝게(즉, 6주 내지 10일 전에) 실시된 MRI는 연구 분석을 위한 기준 MRI로 간주된다. 샘플 크기는 대략 699명의 환자(고용량군)에서 466명 및 승인된 용량 대조군에서 233명)이다.

기준선에서 체중 <75 kg 환자에 대한 1200 mg 오크렐리주맙

기준선에서 체중 ₃75 kg 환자에 대한 1800 mg 오크렐리주맙

연구 수행 내내, 환자는 기준선에서 배정된 용량을 받는다. 기준선에서 배정된 연구 약물 용량의 변화는 예견되지 않는다. 연구 중 환자의 체중에서 유의한 변화가 보고되고 있다.

(ii) 이중 맹검 치료 단계

환자는 최소 120주(최소 5회의 연구 약물 용량, 5회 용량 후 24주 추적, 및 각 용량은 24주 간격으로 실시됨) 이상 동안 치료되고, 맹검 치료는 연구에서 적어도 357회의 cCDP12 사건(즉, 12주의 확인된 복합 장애 진행, 이는 실시예 3에 더 상세히 기재됨)이 발생할 때까지 계속된다. 일차 유효성 분석은 상기 언급된 사건의 횟수에 도달한 후에 실시된다. 각각의 연구 용량 기간은 연구 약물 용량 투여를 시작으로 24주 동안 지속된다. 대체 MS 약제를 받기 시작하는 환자를 포함하여 연구 치료를 조기에 중단한 환자는 주요 이중 맹검 연구 단계에 머물러 있으며, 이중 맹검 단계의 종료까지(즉, 1차 분석 시점까지) 유효성 및 안전성 둘 모두에 대해 추적 조사된다.

20주의 최소 간격은 용량 1의 오크렐리주맙 제2 주입(즉, 주입 15일)과 용량 2의 다음 주입(24주) 사이에 발생한다. 최소 22주가 24, 48, 72, 96주 동안 투여된 오크렐리주맙 단일 주입 및 이후의 임의의 용량 사이에 발생한다. 24, 48, 72, 96주에 오크렐리주맙 주입, 또는 이후의 임의의 추가 주입이 동일한 연구 방문일에 투여되지 않는 경우, 환자가 재치료 기준을 충족시키는 한( 실시예 3 의 "재치료 기준" 참조), 주입은 다음 24시간 내에 이루어진다. 주입 백은 주입 투여일에 준비된다. 예정된 방문시 또는 방문의 24시간 내에 해당 주입을 받을 수 없는 환자는 지연된 투약 방문을 위해 다시 일정을 계획한다. 잠재적인 재발, 새로운 신경학적 증상 또는 안전성 관련 사건을 평가하기 위한 예정되지 않은 추가 방문이 언제든지 발생한다.

(iii) 선택적 공개 라벨 연장 단계

1차 분석의 결과가 양성이면, 1차 분석까지 DBT를 준수하였고 더 높은 용량의 오크렐리주맙으로부터 이익을 얻을 수 있는 적격 환자는 선택적 더 높은 용량 연장 치료(OLE기)에 참여한다. OLE는 제1 OLE 용량으로부터 시작하여 대략 96주(총 4회 용량) 동안 수행된다. OLE기의 96주 기간은 더 높은 용량의 오크렐리주맙의 장기간 안전성 및 유효성을 추가로 평가하는 역할을 한다. 현재 승인된 600 mg 용량의 오크렐리주맙은 이러한 연장 단계에서 제공되지 않는다. OLE기 동안, 원래 더 높은 용량군으로 무작위 배정된 환자들은 그들의 할당된 용량의 오크렐리주맙(1200 또는 1800 mg)을 계속한다. 대조군에 배정되고 DBT에서 600 mg의 오크렐리주맙을 받은 환자는 OLE 기준선에서의 그들의 체중에 기초하여 더 높은 용량의 오크렐리주맙을 제공받는다. OLE 단계 동안에는 맹검 절차가 필요하지 않다. 유효성 평가는 OLE 단계를 통해 계속된다.

(iv) 안전성 추적 조사(SFU) 단계 및 B 세포 모니터링(BCM)

SFU 단계는 1차 분석 결과가 입수 가능한 이후에 시작한다. 각 환자는 마지막으로 받은 오크렐리주맙 용량부터 시작하여 48주 동안 안전을 위해 추적 조사하였다. 환자들은 DBT 단계에서 무작위적 치료를 조기에 중단하였지만 DBT 단계가 종료될 때까지 DBT 단계 내에서 48주 후속 연구 후 약물 중단에 도달하지 않은 경우, 또는 OLE 단계를 완료하거나 조기에 중단한 경우, SFU 단계로 들어간다. DBT 기 동안 오크렐리주맙 치료를 중단한 환자는 종결시까지 DBT 기에 남아 있고 평가변수에 대해 계속 평가된다. 환자가 오크렐리주맙 주입을 받지 않는 DBT 기 내의 이러한 기간은 48주 안전성 추적 조사 기간의 일부로서 상기 기재된 평가변수에 대해 평가하고 있다. DBT 기에서 SFU 기로 전환하는 동안 안전성 모니터링을 위해 필요한 48주 기간에 도달하지 않은 환자. 실험실 및 안전성 평가는 12주마다 실시하는 병원 방문 동안 실시된다.

요구된 안전성 추적 조사의 종료(DBT 단계 또는 SFU 단계 내) 시, B 세포 수준이 이의 기준선 수준 또는 낮은 수준의 정상(LLN) 중 더 낮은 것으로 보충되지 않은 환자는 BCM 단계로 이동한다. 본 연구는 대체 B 세포 고갈 요법으로 치료받지 않은 모든 환자가 그들의 B 세포를 기준선 값 또는 정상의 하한(둘 중 더 낮은 값)으로 보충할 때 종료된다.

(b) 선택적 CSF 바이오마커 하위연구

이러한 선택적 하위 연구의 목적은 더 높은 용량의 오크렐리주맙이 CSF에서 B 세포 고갈에 더 큰 영향을 미치는지 여부를 평가하는 것이다. 본 하위연구의 1차 목적은 CSF에서 NfL(뉴로필라멘트 경쇄) 수준 및 B 세포 수를 평가한다. 2차 및 탐색적 목표는 CSF에서 OCB(올리고클로날 밴드)의 존재 또는 부재, 오크렐리주맙의 노출, 존재하는 B 세포의 특정 하위집합 또는 유형, 및 T 세포 또는 다른 바이오마커를 평가한다. 이러한 임의적인 하위연구의 환자는 3개의 요추 천공을 수행하여 기준선 투여전, 24주 및 52주에 CSF를 수득한다. CSF 바이오마커 하위연구는 PPMS를 갖는 144명의 환자까지 등록한다.

(c) 연구 종료 및 연구 기간

DBT 단계의 종료는 1차 유효성 분석에 필요한 마지막 데이터 포인트가 마지막 환자로부터 수신된 날짜로서 정의된다. 본 연구의 종료는 대체 B 세포 고갈 요법으로 치료받지 않는 모든 환자가 그들의 B 세포를 보충할 때 발생한다(즉, 환자의 B 세포 수준은 기준선 값 또는 정상의 하한 중 더 낮은 값으로 복귀한다).

III. 재료 및 방법

(a) 환자

본 연구는 PPMS 환자를 등록한다. 대략 699명의 환자가 본 연구에 등록한다.

(i) 선정 기준

환자는 연구 등록을 위해 하기의 기준에 부합해야 한다:

서명한 사전 동의서(ICF);

선별검사 시 18-55세;

연구 프로토콜을 준수하는 능력;

개정된 McDonald 기준 2017에 따른 PPMS의 진단(Thompson AJ, Banwell BL, Barkof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2018;17:162-73);

선별검사 및 기준선에서의 EDSS 점수, 3 내지 6.5(포함)

하지의 소견으로 인한 피라미드형 시스템에 대한 기능 시스템(FS) 척도에서 ₃2.0의 점수

MS에 대한 증상 치료(예컨대, 팜프리딘, 대마초) 및/또는 물리 요법을 필요로 하는 환자의 경우: 1일 연구 약물의 시작에 앞서 선별검사 기간 동안 안정된 용량에서 치료를 받고 연구 치료의 지속 기간 동안 안정된 용량을 유지할 계획을 가짐;

환자는 무작위 배정의 4주 이내에 MS에 대한 증상 치료 또는 물리 요법을 개시하지 않음;

MS 증상의 발병으로부터 질병 기간:

선별검사 >5.0에서 EDSS 점수를 갖는 환자에서 15년 미만

선별검사

5.0에서 EDSS 점수를 갖는 환자에서 10년 미만

뇌척수액 특이적 올리고클론 밴드의 존재에 대한 문서화된 증거(과거 요추 천자에 의해 확립되거나 또는 새로 수득된 CSF 시편에서 선별검사 시 존재함(과거 실험실 결과 및 방법의 출처 문서화가 검증되어야 함);

가임기 여성의 경우: 치료 기간 동안 및 오크렐리주맙의 최종 용량 후 6 또는 12개월 동안(오크렐리주맙[오크레부스] 국소 표지에 의해 적용가능한 바와 같이) 금욕를 유지하거나(이성간 성교를 자제함) 적절한 피임 방법을 사용하는 것에 동의함;

(b) 배제 기준

심사 시 재발성 또는 2차적 진행성 MS의 이력;

선별검사 전 10년 이내에 혈액 악성 종양 및 고형 종양을 포함한 암의 병력; 절제되어 치유된 것으로 간주되는 피부의 기저 또는 편평 세포 암종, 그리고 스크리닝 이전 > 1년의 근치 요법에 의해 명백히 성공적으로 치료된 자궁경부의 제자리 암종은 제외되지 않음.

다음 중에서 한 가지 이상으로서 규정되는, 면역손상된 상태:

CD4 수 < 250/μL 또는 절대 호중구 수 < 1.5 x 10³/μL 또는 혈청 IgG < 4.6 g/L

무작위 배정 전 6주 이내에 생백신 또는 약독화 생백신의 접종(불활성화된 백신 제제가 투여되는 경우 인플루엔자 예방접종이 허용됨);

코르티코스테로이드에 대한 비조절 정신병 또는 항히스타민에 대한 폐쇄각 녹내장을 포함하는 IRR에 대한 필수 예비 투약(즉, 코르티코스테로이드 및 항히스타민)에 대한 금기사항;

유전적으로 유전되는 진행성 중추신경계 퇴행성 장애의 병력(예컨대, 유전성 마비, 미토콘드리아 근육병증, 뇌병증, 젖산증, 뇌졸중[MELAS] 증후군)

시신경척수염 스펙트럼 장애;

사르코이드증의 병력 또는 공지된 존재;

심혈관(심장부정맥 포함), 폐(폐쇄성 폐질환 포함), 신장, 간, 내분비 또는 위장과 같은 유의하고 통제되지 않는 질병, 또는 환자가 연구에 참여하는 것을 방해하는 임의의 다른 유의적 질병;

연구 동안 또는 연구 약물의 최종 투약 후 6 또는 12개월 동안(오크렐리주맙에 대한 지역 허가사항으로부터 적용가능하면) 임신 또는 모유 영양, 또는 임신할 의향이 있음

가임기 여성은 연구 약물의 개시 전에 음성 혈청 및 소변 임신 시험 결과를 가져야 함(선별검사에서 측정된 음성 혈청 β-hCG 및 기준선에서 음성 소변 β-hCG);

말초 정맥 접근 부족;

항-CD20의 이전 사용은 마지막 주입이 선별검사 2년 이상이었고, B 세포 수가 정상이며, 치료의 중단이 안전상의 이유 또는 유효성의 결여에 의해 동기가 부여되지 않은 경우에 허용된다.

만약 체외배출 요건이 적용가능 지역 허가사항에서 설명되지 않으면, 체외배출 기간은 약제의 5회 반감기이어야 한다. 이전의 약물의 PD 효과는 워시아웃(washout)에 대한 필요 시간을 결정할 때 고려된다(본 연구에 대해 선별검사된 환자는 시험에 대한 적격성을 충족시키기 위한 유일한 목적으로 치료로부터 철회된다);

골수이식 및 조혈모세포이식을 위한 임의의 이전 치료;

이식 또는 항거부 요법에 대한 임의의 이력;

상기 보다 더 엄격한 경우, 오크렐리주맙(오크레부스) 국소 표지에 따른 임의의 추가 배제 기준

(i) 공개 라벨 연장 단계에 대한 적격 기준

하기의 기준에 부합하는 환자는 OLE 단계에 참여할 수 있다:

오크렐리주맙에 대한 재처리 기준을 만족함 ( 실시예 3 의 "재처리 기준"을 참조);

생식 가능성이 없는 여성 환자는 폐경 후(즉, FSH 수준 > 40 mIU/mL에 의해 확인된 지난 1년 동안의 자발적 무월경) 폐경에 대한 호르몬 요법을 받고 있지 않거나 또는 외과적으로 멸균된 경우(즉, 자궁절제술, 완전한 쌍방향 난소절제술)에 등록된다.

(c) 치료 방법 배정 및 맹검

(i) 치료 방법 배정

이는 무작위, 이중 맹검 연구이다. 최초 서면 동의가 획득되고, 모든 선별검사 절차 및 평가가 완료되고, 환자에 대한 적격성이 확립된 후, 환자는 2개의 치료군 중 하나에 무작위로 배정된다: (a) 더 높은 용량의 오크렐리주맙 또는 (b) 승인된 용량의 오크렐리주맙. 무작위 배정은 각각의 치료군에 대한 균형잡힌 할당을 보장하기 위해 순열 블록 무작위 배정 방법의 사용하여 2:1 비율(각각 승인된 용량에 대한 더 높은 용량)로 발생한다. 무작위화 배정은 하기의 계층화 요인에 따라 계층화된다:

체중(<75kg 대

75kg);

지역(미국 대 ROW);

성별(남성 대 여성);

연령(

45세 vs. >45세)

(ii) 맹검

(d) 연구 치료 및 연구 설계에 유관한 다른 치료

(i) 오크렐리주맙 및 위약 바이알

오크렐리주맙을 공급하고, 투여를 위해 제조하고, 실시예 3 의 해당 섹션에 기재된 바와 같이 투여하하였다.

(ii) 비연구 의약품(NIMP)

본 연구에서, NIMP는 오크렐리주맙 주입에 대한 예비 투약을 포함한다. 사용된 예비 투약은 실시예 3 의 해당 섹션에 기재되어 있고, 실시예 3 의 해당 섹션에 기재된 바와 같이 투여된다.

(e) 오크렐리주맙의 재치료 기준

24주, 48주, 72주, 96주 등에서 연구 참가자에게 재치료(즉, 오크렐리주맙의 재투여)하기 전에, 환자는 실시예 3 의 상응하는 섹션에서 기재된 기준을 충족한다.

IV. 연구 평가

(a) 신체 검사 및 활력 징후

각 환자의 병력, 간격 병력, 및 활력 징후가 실시예 3 의 상응하는 섹션에 기재된 바와 같이 획득되고 기록된다.

(b) 신경학적 검사

실시예 3 의 해당 섹션에 기재된 바와 같이 신경학적 검사를 실시하고 기록하였다.

(c) 장애 평가

MS의 장애는 일반적으로 확장 장애 상태 척도(EDSS)로 측정된다. EDSS는 연구 전반에 걸친 시점에서 투여된다. 개별 환자에 대한 추가적인 EDSS 평가는 방문 사이에(예컨대, MS 재발 동안, 신경학적 악화 등) 요청된다.

(d) 재발의 평가

PPMS 환자에서는 재발이 드물지만, 환자는 연구 내내 각각의 방문에서, 그리고 필요한 경우, 방문 사이에 발생하는 재발을 확인하기 위해 예정되지 않은 방문에서 재발에 대해 평가된다. 재발생은 실시예 3 의 해당 섹션에 설명된 바와 같이 정의된다.

(e) MRI 서열

MRI는 환자의 중추신경계(CNS) 병변을 모니터링하는데 사용된다. 기술적으로 가능하다면, 뇌 및 척추 상부의 MRI 스캔은 연구 방문 시 모든 환자에서 획득된다.

환자의 MRI 활동 수준을 평가하기 위해 등록 전에 2회의 MRI 스캔을 실시한다. 환자가 선별검사 기간의 시작으로부터 1년 내에 MRI 스캔을 받았고 스캔이 중앙 판독 설비에 의해 승인되었다면, 단지 1회의 MRI 스캔만을 선별검사 기간 동안 실시하고, 이는 기준선 스캔으로서 작용한다. MRI 활성은 선별검사 기간 동안 임의의 가돌리늄 향상 병변(들) 및/또는 새로운 및/또는 확대된 T2 병변(들)의 존재로서 정의된다. 무작위화에 더 가깝게 수행된 MRI(즉, 선별검사에서 제2 MRI 스캔 또는 이력 스캔이 입수 가능한 경우에 [유일한]선별검사 MRI 스캔)는 연구 분석을 위한 기준 MRI로서 고려된다.

기준선 이후, MRI 스캔은 연구 전반에 걸쳐 특정 시점에서 모든 환자에서 획득된다. MRI 평가는 Gd 대조의 주사 전후의 T1 가중된 스캔, 유체 약독화된 역위 회복, 양성자 밀도 가중된 스캔, 및 T2 가중된 스캔을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

(f) 임상 결과 평가

(i) 임상의가 보고한 결과 평가 및 수행 결과

(A) 확장된 장야 상태 척도(EDSS)

EDSS를 실시예 3 의 상응하는 섹션에 기재된 바와 같이 투여하고 점수화하였다.

(B) 9-홀 페그 검사(9-HPT)

9-HPT를 실시하고 실시예 3 의 상응하는 섹션에 기재된 바와 같이 점수화하였다.

(C) 25피트 보행 시간 측정 검사(T25FWT)

T25FWT를 실시하고 실시예 3 의 상응하는 섹션에 기재된 바와 같이 점수화하였다.

(D) 기호 숫자 형식 검사(SDMT)

SDMT를 실시예 3 의 상응하는 섹션에 기재된 바와 같이 투여하고 점수화하였다.

본 발명의 순수하게 예시적인 것으로 의도되고 따라서 본 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되는 예들은 또한 위에서 논의된 본 발명의 양상들 및 실시예들을 설명하고 상세히 설명한다.

하기의 실시예 및 상세한 설명은 제한이 아니라 예시를 위해 제공된다.

SEQUENCE LISTING <110> Hoffmann-La Roche Inc. <120> METHODS FOR TREATING MULTIPLE SCLEROSIS WITH OCRELIZUMAB <130> 14639-20511.00 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> US 63072673 <151> 2020-08-31 <150> US 63066077 <151> 2020-08-14 <160> 15 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His 1 5 10 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr 1 5 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His 1 5 10 <210> 5 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 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Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 14 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 14 Gln Ala Tyr Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Arg Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 15 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 15 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Thr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Arg Val Gly Tyr Ser Leu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115

Claims

환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법이며,
상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.2 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.2 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하는 단계
를 포함하고,
상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 24주까지 제공되지 않고,
상기 항-CD20 항체는
서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인,
서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및
인간 IgG1 불변 영역
을 포함하고,
상기 환자의 체중은 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 75 kg 미만인 방법.
환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법이며,
상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.2 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.2 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하는 단계
를 포함하고,
상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 6개월까지 제공되지 않고,
상기 항-CD20 항체는
서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인,
서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및
인간 IgG1 불변 영역
을 포함하고,
상기 환자의 체중은 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 75 kg 미만인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 최초 항-CD20 항체 용량은 항-CD20 항체의 첫 번째 정맥내(IV) 주입 및 두 번째 IV 주입을 포함하고,
상기 항-CD20 항체의 첫 번째 IV 주입 및 두 번째 IV 주입은 각각 약 0.6 그램인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 최초 항-CD20 항체 용량은 항-CD20 항체의 단일 IV 주입을 포함하고,
상기 항-CD20 항체의 단일 IV 주입은 약 1.2 그램인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 두 번째 항-CD20 용량은 항-CD20 항체의 단일 IV 주입을 포함하고,
상기 항-CD20 항체의 단일 IV 주입은 약 1.2 그램인 방법.
환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법이며,
상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.8 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.8 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하는 단계
를 포함하고,
상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 24주까지 제공되지 않고,
상기 항-CD20 항체는
서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인,
서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및
인간 IgG1 불변 영역
을 포함하고,
상기 환자의 체중은 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 75 kg 이상인 방법.
환자의 다발성 경화증을 치료하는 방법이며,
상기 환자에게 유효량의 항-CD20 항체를 투여하여 약 1.8 그램의 최초 항-CD20 항체 용량을 제공한 후, 약 1.8 그램의 두 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하는 단계
를 포함하고,
상기 두 번째 용량은 상기 최초 용량으로부터 약 6개월까지 제공되지 않고,
상기 항-CD20 항체는
서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인,
서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_L 도메인, 및
인간 IgG1 불변 영역
을 포함하고,
상기 환자의 체중은 첫 번째 항-CD20 항체 용량의 투여시 약 75 kg 이상인 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서,
상기 최초 항-CD20 항체 용량은 항-CD20 항체의 첫 번째 정맥내(IV) 주입 및 두 번째 IV 주입을 포함하고,
상기 항-CD20 항체의 첫 번째 IV 주입 및 두 번째 IV 주입은 각각 약 0.9 그램인 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서,
상기 최초 항-CD20 항체 용량은 항-CD20 항체의 단일 IV 주입을 포함하고,
상기 항-CD20 항체의 단일 IV 주입은 약 1.8 그램인 방법.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 두 번째 항-CD20 항체 용량은 항-CD20 항체의 단일 IV 주입을 포함하고,
상기 항-CD20 항체의 단일 IV 주입은 약 1.8 그램인 방법.
제3항 또는 제8항에 있어서, 상기 두 번째 IV 주입은 상기 첫 번째 IV 주입이 투여되는 시점으로부터 약 3일 내지 17일에 투여되는 것인 방법.
제3항 또는 제8항에 있어서, 상기 두 번째 IV 주입은 상기 첫 번째 IV 주입이 투여되는 시점으로부터 약 6일 내지 16일에 투여되는 것인 방법.
제3항 또는 제8항에 있어서, 상기 두 번째 IV 주입은 상기 첫 번째 IV 주입이 투여되는 시점으로부터 약 13일 내지 16일에 투여되는 것인 방법.
제3항 또는 제8항에 있어서, 상기 두 번째 IV 주입은 상기 첫 번째 IV 주입이 투여되는 시점으로부터 14일에 투여되는 것인 방법.
제3항 또는 제8항에 있어서, 상기 두 번째 IV 주입은 상기 첫 번째 IV 주입이 투여되는 시점으로부터 2주에 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
세 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하는 단계
를 추가로 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 상기 세 번째 항-CD20 항체 용량은 상기 두 번째 용량으로부터 약 24주에 제공되는 것인 방법.
제16항에 있어서, 상기 세 번째 항-CD20 항체 용량은 상기 두 번째 용량으로부터 약 6개월에 제공되는 것인 방법.
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
네 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하는 단계
를 추가로 포함하는 방법.
제19항에 있어서, 상기 네 번째 항-CD20 항체 용량은 상기 세 번째 용량으로부터 약 24주에 제공되는 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 네 번째 항-CD20 항체 용량은 상기 세 번째 용량으로부터 약 6개월에 제공되는 것인 방법.
제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
다섯 번째 항-CD20 항체 용량을 제공하는 단계
를 추가로 포함하는 방법.
제22항에 있어서, 상기 다섯 번째 항-CD20 항체 용량은 상기 네 번째 용량으로부터 약 24주에 제공되는 것인 방법.
제22항에 있어서, 상기 다섯 번째 항-CD20 항체 용량은 상기 네 번째 용량으로부터 약 6개월에 제공되는 것인 방법.
제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다섯 번째 항-CD20 항체 용량 후 후속 항-CD20 항체 용량은 약 24주 간격으로 투여되는 것인 방법.
제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다섯 번째 항-CD20 항체 용량 후 후속 항-CD20 항체 용량은 약 6개월 간격으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-CD20 항체는
서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및
서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD20 항체는 오크렐리주맙인 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 재발성 다발성 경화증(RMS)인 방법.
제29항에 있어서,
상기 환자는 RMS를 갖고,
상기 치료는 12주의 확인된 복합 장애 진행(cCDP 12) (12-week composite confirmed disability progression) 위험의 감소를 가져오는 것인 방법.
제29항 또는 제30항에 있어서,
상기 환자는 RMS를 갖고,
상기 치료는
(a) 24주의 cCDP 시작까지의 시간 증가,
(b) 12주의 확인된 장애 진행(CDP) (confirmed disability progression) 시작까지의 시간 증가,
(c) 24주의 CDP 시작까지의 시간 증가,
(d) 12주의 확인된 25피트 보행 시간 측정 검사(T25FWT) (timed 25 foot walk test)에서 > 20% 증가까지의 시간 증가,
(e) 24주의 확인된 T25FWT에서 > 20% 증가까지의 시간 증가,
(f) 24주, 48주, 72주, 96주 및 120주의 치료 후 뇌 총 용적의 백분율 변화의 감소, 및
(g) 기호 숫자 형식 검사(SDMT) (Symbol Digital Modality Test)에서 12주의 확인된 4점 악화까지의 시간 증가
중 하나 이상을 가져오는 것인 방법.
제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 환자는 RMS를 갖고,
상기 치료는
(A) 확장장애상태척도(EDSS) (Expanded Disability Status Scare) 점수의 감소 또는 변화 없음,
(B) 12주의 확인된 9-홀 페그 검사(9-HPT) (9-hole peg test)에서 > 20% 증가까지의 시간 증가,
(C) 24주의 확인된 9-HPT에서 > 20% 증가까지의 시간 증가,
(D) cCDP 12 시작 및 재발과 무관한 cCDP 개별 구성요소의 진행까지의 시간 증가,
(E) 새로운 T1-저신호강도 병변의 감소,
(F) T1-저신호강도 병변의 용적 감소,
(G) 척수 용적 손실의 감소,
(H) 연간 재발률(ARR) (annualized relapse rate)의 감소,
(I) 12주의 확인된 재발 관련 악화(RAW) (relapse-associated worsening) 및 개별 구성요소의 시작까지의 시간 증가,
(J) 치료 기간 동안 새로운 또는 확대된 T2 병변 수의 감소, 및
(K) 치료 기간 동안 T1 Gd⁺ 염색 병변 수의 감소
중 하나 이상을 가져오는 것인 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다발성 골수종은 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS)인 방법.
제33항에 있어서,
상기 환자는 PPMS를 갖고,
상기 치료는 12주의 확인된 복합 장애 진행(cCDP 12) 위험의 감소를 가져오는 것인 방법.
제34항에 있어서,
상기 환자는 PPMS를 갖고,
상기 치료는
(a) 24주의 cCDP 시작까지의 시간 증가,
(b) 12주의 확인된 장애 진행(CDP) 시작까지의 시간 증가,
(c) 24주의 CDP 시작까지의 시간 증가,
(d) 12주의 확인된 25피트 보행 시간 측정 검사(T25FWT)에서 > 20% 증가까지의 시간 증가,
(e) 24주의 확인된 T25FWT에서 > 20% 증가까지의 시간 증가,
(f) 12주의 확인된 9-홀 페그 검사(9-HPT)에서 > 20% 증가까지의 시간 증가,
(g) 24주의 확인된 9-HPT에서 > 20% 증가까지의 시간 증가,
(h) 두 번째 항-CD20 항체 용량 후 치료 기간 동안 뇌 총 용적의 손실 감소, 및
(i) 기호 숫자 형식 검사(SDMT)에서 12주의 확인된 4점 악화까지의 시간 증가
중 하나 이상을 가져오는 것인 방법.
제34항 또는 제35항에 있어서,
상기 환자는 PPMS를 갖고,
상기 치료는
(A) 확장장애상태척도(EDSS) 점수의 감소 또는 변화 없음,
(B) 새로운 T1-저신호강도 병변의 감소,
(C) T1-저신호강도 병변의 용적 감소,
(D) 척수 용적 손실의 감소,
(E) 치료 기간 동안 새로운 또는 확대된 T2 병변 수의 감소, 및
(F) 치료 기간 동안 T1 Gd⁺ 염색 병변 수의 감소
중 하나 이상을 가져오는 것인 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 환자에게 최초 항-CD20 항체 용량 또는 이후의 항-CD20 항체 용량의 제2 약제가 투여되고,
상기 항-CD20 항체가 제1 약제인 방법.
제37항에 있어서, 상기 제2 약제는 인터페론, 글라티라머 아세테이트, 세포독성제, 화학요법제, 미톡산트론, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 클로람부실, 아자티오프린, 감마 글로불린, 캄파트, 항-CD4, 클라드리빈, 코르티코스테로이드, 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 시클로스포린, 스타틴 계열의 콜레스테롤 저하제, 에스트라디올, 테스토스테론, 호르몬 대체 약물, TNF 억제제, 질병 조절 항류마티스 약물(DMARD), 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 레보티록신, 시클로스포린 A, 소마토스타틴 유사체, 사이토카인 또는 사이토카인 수용체 길항제, 항대사물질, 면역억제제, 인테그린 길항제 또는 항체, LF A-1 항체, 에팔리주맙, 알파 4 인테그린 항체, 나탈리주맙, 및 다른 B 세포 표면 마커 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 이전에 항-CD20 항체로 치료받은 적이 없던 것인 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 항-CD20 항체를 이용한 선행 치료를 받은 적이 있던 것인 방법.
제1항 내지 제36항, 제39항 및 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD20 항체가 다발성 경화증을 치료하기 위해 상기 환자에게 투여되는 유일한 약제인 방법.
(a) 항-CD20 항체를 포함하는 용기, 및
(b) 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따라 환자의 다발성 경화증을 치료하기 위한 지침이 있는 패키지 삽입물
을 포함하는 제조 물품이며,
항-CD20 항체는
서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 V_H 도메인,
서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 및
인간 IgG1 불변 영역
을 포함하는 것인 제조 물품.