JP2023537751A - オクレリズマブで多発性硬化症を治療するための方法 - Google Patents

オクレリズマブで多発性硬化症を治療するための方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023537751A
JP2023537751A JP2023510312A JP2023510312A JP2023537751A JP 2023537751 A JP2023537751 A JP 2023537751A JP 2023510312 A JP2023510312 A JP 2023510312A JP 2023510312 A JP2023510312 A JP 2023510312A JP 2023537751 A JP2023537751 A JP 2023537751A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
antibody
dose
weeks
patient
infusion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023510312A
Other languages
English (en)
Inventor
マリアンナ マンフリーニ，
Original Assignee
エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト filed Critical エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
Publication of JP2023537751A publication Critical patent/JP2023537751A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Abstract

本発明は、抗ＣＤ２０抗体オクレリズマブを使用することによって患者における多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための方法、及びそのような使用のための説明書を備える製造品に関する。特に、本発明は、初回用量及び第２の用量が、約６ヶ月の間隔で、７５ｋｇ未満の患者では１．２グラム、又は７５ｋｇ以上の患者では１．８グラムである、オクレリズマブの投与レジメンに関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年８月１４日に出願された米国仮出願第６３／０６６，０７７号及び２０２０年８月３１日に出願された米国仮出願第６３／０７２，６７３号の優先権利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形態（ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｒｅａｄａｂｌｅ ｆｏｒｍ：ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：１４６３９２０５１１４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２１年８月１２日、サイズ：１７ＫＢ）。
本発明は、患者における多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための方法、及びそのような使用のための説明書を備える製造品に関する。
多発性硬化症（ＭＳ）は、米国でおよそ９００，０００人が罹患している中枢神経系（ＣＮＳ）の慢性、炎症性、脱髄性及び変性疾患である（Ｗａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．９２：ｅ１０２９－４０）ａｎｄ ２．３ ｍｉｌｌｉｏｎ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ（ＧＢＤ ２０１６ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ．（２０１９）Ｌａｎｃｅｔ．１８：２６９－８５）。これは主に若年成人の疾患であり、患者の７０％～８０％が２０歳～４０歳の発症年齢（すなわち、医師への最初の臨床提示）を有し（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ３１：３３３－３３６；Ｎｏｏｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．５８：１３６－１３８．）、表現型によって影響される性別の偏りがあり、診断された患者のおよそ６４％～７０％が女性である。
ＭＳは、再発寛解型（ＲＲＭＳ）、二次性進行型（ＳＰＭＳ）、及び一次性進行型（ＰＰＭＳ）の３つの臨床表現型に分類される（Ｌｕｂｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．８３：２７８－８６）。これらの３つの表現型は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンでの臨床的再発及び／又はいわゆる活動性病変の存在によって定義される疾患活動性の有無に基づいて、活性型と非活性型に更に細分される。活動性ＭＲＩ病変は、Ｔ１強調スキャン（Ｔ１Ｇｄ＋）でのガドリニウム増強病変又は新しいＴ２強調病変／拡大Ｔ２強調病変である。再発型ＭＳ（ＲＭＳ）形態は、ＲＲＭＳ及び活性ＳＰＭＳを包含し、進行型ＭＳ（ＰＭＳ）形態は、非活動性ＳＰＭＳ及びＰＰＭＳを構成する。
これまでに利用可能な証拠は、疾患の臨床発現の潜在的な不均一性にもかかわらず、ＰＰＭＳ、ＳＰＭＳ及びＲＲＭＳが同じ疾患スペクトルに属し、再発／疾患活動性及び進行生物学を担う病理学的機構がＭＳスペクトルにわたってほぼ同一であることを示唆している（Ｌａｓｓｍａｎｎ（２０１８）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｍｅｄ．８（３）：ａ０２８９３６）。疾患進行に関連するメカニズムは発症時から存在すると推定されるが（Ｃｒｅｅ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ．３２：３６５－７７）、臨床的障害進行は、多くの場合、患者の脳の予備力の程度が原因で、患者の病気の経過の後半に現れる。ＭＳ障害進行に関連する症候性の悪化は、患者の運動及び感覚機能のゆっくりと潜行性の喪失、並びに認知機能の低下及び自律神経機能障害をもたらす。
ＭＳのスペクトル全体にわたる障害進行は、２つの同時炎症メカニズム：急性炎症及び慢性コンパートメント性炎症の結果として発生する可能性がある。
急性炎症は、ＭＲＩスキャンで観察することができ（Ｔ１ Ｇｄ＋病変又は新しいＴ２病変／拡大型Ｔ２病変として）、再発として臨床的に顕在化し、不完全な再発回復による障害の段階的増加にもつながる可能性がある。病態生理学的には、再発型のＭＳ（すなわち、ＲＭＳ）は、局所的なＴ細胞及びＢ細胞の浸潤に関連し、白質に古典的な活動性脱髄斑を引き起こす血液脳関門の漏出を伴う。しかしながら、ＲＭＳはまた、進行生物学／慢性区画化炎症の徴候を有する。
これらの急性炎症過程とは対照的に、慢性区画化炎症は、再発又は放射線学的疾患活性とは独立して起こり、脱髄及び軸索喪失を特徴とする障害の増加の原因である（進行生物学）。進行型のＭＳ（すなわち、ＰＭＳ）は、血液脳関門の漏出を伴わずに、脳の結合組織空間におけるＴ細胞及びＢ細胞の慢性的でゆっくりとした蓄積に関連する。大脳及び小脳皮質には、脊髄下脱髄病変の典型的な形成があり、白質には既存の病変の拡張が遅く、正常に見える白質又は灰白質にはびまん性慢性炎症がある。
再発及び再発関連悪化に関連する急性炎症機序を標的とする多くの薬物が現在利用可能であるにもかかわらず、今日まで、オクレリズマブのみがＰＰＭＳに適応される（注記：一部の国では、オクレリズマブは活動性ＰＰＭＳ［ａＰＰＭＳ］についてのみ承認されている）。結果として、ＭＳの全ての形態における障害進行の顕著な特徴は未だ対処されておらず、ＭＳの疾患進行を停止又は遅延させる可能性のある処置は、深刻な満たされていない医療ニーズを表している。
本明細書で引用されている全ての参照文献は、その全体が参照により援用される。
いくつかの実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．２グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．２グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約２４週間からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７５ｋｇ未満である方法が提供される。
いくつかの実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．２グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．２グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約６ヵ月からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７５ｋｇ未満である方法が提供される。
いくつかの実施形態では、初回抗ＣＤ２０抗体用量は、抗ＣＤ２０抗体の第１の静脈内（ＩＶ）注入及び第２のＩＶ注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の第１のＩＶ注入及び第２のＩＶ注入はそれぞれ約０．６グラムである。いくつかの実施形態では、初回抗ＣＤ２０抗体用量は抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入は約１．２グラムである。いくつかの実施形態では、第２の抗ＣＤ２０抗体用量は抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入は約１．２グラムである。
いくつかの実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．８グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．８グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約２４週間からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７５ｋｇ以上である方法が提供される。
いくつかの実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．８グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．８グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約６ヵ月からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７５ｋｇ以上である方法が提供される。
いくつかの実施形態では、初回抗ＣＤ２０抗体用量は、抗ＣＤ２０抗体の第１の静脈内（ＩＶ）注入及び第２のＩＶ注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の第１のＩＶ注入及び第２のＩＶ注入はそれぞれ約０．９グラムである。いくつかの実施形態では、初回抗ＣＤ２０抗体用量は抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入は約１．８グラムである。いくつかの実施形態では、第２の回抗ＣＤ２０抗体用量は抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入は約１．８グラムである。
いくつかの実施形態では、第２のＩＶ注入は、第１のＩＶ注入が投与された時点から約３～１７日間から投与される。いくつかの実施形態では、第２のＩＶ注入は、第１のＩＶ注入が投与された時点から約６～１６日間から投与される。いくつかの実施形態では、第２のＩＶ注入は、第１のＩＶ注入が投与された時点から約１３～１６日間から投与される。いくつかの実施形態では、第２のＩＶ注入は、第１のＩＶ注入が投与された時点から１４日間から投与される。いくつかの実施形態では、第２のＩＶ注入は、第１のＩＶ注入が投与された時点から２週間投与される。
いくつかの実施形態では、方法は、第３の抗ＣＤ２０抗体用量を提供する工程を更に含む。いくつかの実施形態では、第３の抗ＣＤ２０抗体用量は、第２の用量から約２４週間提供される。いくつかの実施形態では、第３の抗ＣＤ２０抗体用量は、第２の用量から約６ヵ月間提供される。いくつかの実施形態では、方法は、第４の抗ＣＤ２０抗体用量を提供する工程を更に含む。いくつかの実施形態では、第４の抗ＣＤ２０抗体用量は、第３の用量から約２４週間提供される。いくつかの実施形態では、第４の抗ＣＤ２０抗体用量は、第３の用量から約６ヵ月間提供される。いくつかの実施形態では、方法は、第５の抗ＣＤ２０抗体用量を提供する工程を更に含む。いくつかの実施形態では、第５の抗ＣＤ２０抗体用量は、第４の用量から約２４週間提供される。いくつかの実施形態では、第５の抗ＣＤ２０抗体用量は、第４の用量から約６ヵ月間提供される。いくつかの実施形態では、第５の抗ＣＤ２０抗体用量の後に続く抗ＣＤ２０抗体用量は、約２４週間の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、第５の抗ＣＤ２０抗体用量の後に続く抗ＣＤ２０抗体用量は、約６ヵ月の間隔で投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はオクレリズマブである。
いくつかの実施形態では、多発性硬化症は再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）である。いくつかの実施形態では、患者はＲＭＳを有し、治療は１２週間の複合確定障害進行（ｃＣＤＰ１２）のリスク低減をもたらす。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＭＳを有し、治療は、（ａ）２４週間のｃＣＤＰの発症までの時間の増加；（ｂ）１２週間の確定障害進行（ＣＤＰ）の発症までの時間の増加；（ｃ）２４週のＣＤＰ発症までの時間の増加；（ｄ）１２週間の確定２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷＴ）における＞２０％の増加までの時間の増加；（ｅ）２４週間の確定Ｔ２５ＦＷＴの＞２０％の増加までの時間の増加；（ｆ）２４、４８、７２、９６及び１２０週間の治療後の総脳体積のパーセント変化の減少；並びに（ｇ）１２週間で確認された符号数字モダリティー検査（ＳＤＭＴ）における４ポイント悪化までの時間の増加のうちの１つ以上をもたらす（又は更にもたらす）。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＭＳを有し、治療は、（Ａ）総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアの低下又は変化なし；（Ｂ）１２週間で確認された９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）における＞２０％の増加までの時間の増加；（Ｃ）２４週間で確認された９－ＨＰＴの＞２０％の増加までの時間の増加；（Ｄ）ｃＣＤＰ１２の発症までの時間の増加及び再発とは無関係のｃＣＤＰ個々の成分の進行；（Ｅ）新たなＴ１低信号病変の減少；（Ｆ）Ｔ１低信号病変の体積の減少；（Ｇ）脊髄体積の損失の減少；（Ｈ）年間再発率（ＡＲＲ）の低下；（Ｉ）１２週間で確認された再発関連悪化（ＲＡＷ）及び個々の成分の発症までの時間の増加；（Ｊ）治療期間にわたる新たな又は拡大型Ｔ２病変の数の減少；並びに（Ｋ）治療期間にわたるＴ１ Ｇｄ＋染色病変の数の減少のうちの１つ以上をもたらす（又は更にもたらす）。
いくつかの実施形態では、多発性硬化症は一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）である。いくつかの実施形態では、患者はＰＰＭＳを有し、治療は１２週間の複合確定障害進行（ｃＣＤＰ１２）のリスク低減をもたらす。いくつかの実施形態では、患者は、ＰＰＭＳを有し、治療は、（ａ）２４週のｃＣＤＰの発症までの時間の増加；（ｂ）１２週で確認された障害進行（ＣＤＰ）の発症までの時間の増加；（ｃ）２４週のＣＤＰ発症までの時間の増加；（ｄ）１２週間で確認された２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷＴ）における＞２０％の増加までの時間の増加；（ｅ）２４週間で確認されたＴ２５ＦＷＴの＞２０％の増加までの時間の増加；（ｆ）１２週で確認された９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）の＞２０％の増加までの時間の増加；（ｇ）２４週間で確認された９－ＨＰＴの＞２０％の増加までの時間の増加；（ｈ）第２の抗ＣＤ２０抗体用量後の治療期間にわたる総脳体積の減少；（ｉ）１２週間で確認された符号数字モダリティー検査（ＳＤＭＴ）における４ポイント悪化までの時間の増加のうちの１つ以上をもたらす（又は更にもたらす）。いくつかの実施形態では、患者は、ＰＰＭＳを有し、治療は、（Ａ）総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアの低下又は変化なし；（Ｂ）新たなＴ１低信号病変の減少；（Ｃ）Ｔ１低信号病変の体積の減少；（Ｄ）脊髄体積損失の減少；（Ｅ）治療期間にわたる新たな又は拡大型Ｔ２病変の数の減少；（Ｆ）治療期間にわたるＴ１ Ｇｄ＋染色病変の数の減少のうちの１つ以上をもたらす（更にもたらす）。
いくつかの実施形態では、第２の医薬は、初回抗ＣＤ２０抗体用量又はその後の抗ＣＤ２０抗体用量と共に患者に投与され、抗ＣＤ２０抗体は第１の医薬である。いくつかの実施形態では、第２の医薬は、インターフェロン、酢酸グラチラマー、細胞傷害剤、化学療法剤、ミトキサントロン、メトトレキサート、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリン、ガンマグロブリン、Ｃａｍｐａｔｈ、抗ＣＤ４、クラドリビン、コルチコステロイド、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、シクロスポリン、スタチンクラスのコレステロール低下薬、エストラジオール、テストステロン、ホルモン補充薬、ＴＮＦ阻害剤、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、レボチロキシン、シクロスポリンＡ、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔａｓｔａｔｉｎ）類縁体、サイトカイン又はサイトカイン受容体アンタゴニスト、代謝拮抗物質、免疫抑制剤、インテグリンアンタゴニスト又は抗体、ＬＦ Ａ－１抗体、エファリズマブ、アルファ４インテグリン抗体、ナタリズマブ、及び別のＢ細胞表面マーカー抗体からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、患者は抗ＣＤ２０抗体で以前に処置されたことがない。いくつかの実施形態では、患者は抗ＣＤ２０抗体による事前の処置を受けたことがある。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、多発性硬化症を治療するために患者に投与される唯一の医薬である。
いくつかの実施形態では、（ａ）抗ＣＤ２０抗体を含む容器であって、抗ＣＤ２０抗体が、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメインと、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメインと、ヒトＩｇＧ１定常領域とを含む、抗ＣＤ２０抗体を含む容器、及び（ｂ）先行する請求項のいずれか一項に従って患者における多発性硬化症を治療するための説明書を含む添付文書、を備える、製造品が提供される。
本明細書に記載される種々の実施形態の特性の１つ、いくつか、又は全てを組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成することができることを理解されたい。
本特許又は出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含んでいる。カラー図面（複数可）を含む本特許又は特許出願公開のコピーは、申請に応じて、必要な手数料を支払うことにより、米国特許庁から提供されることになる。
図１Ａは、マウス２Ｈ７（配列番号１２）、ヒト化２Ｈ７．ｖ１６バリアント（配列番号７）及びヒトカッパ軽鎖サブグループＩ（配列番号１３）のそれぞれの軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）のアミノ酸配列を比較する配列アラインメントである。２Ｈ７及びｈｕ２Ｈ７．ｖ１６のＶＬのＣＤＲは以下の通りである：ＣＤＲ１（配列番号１）、ＣＤＲ２（配列番号２）及びＣＤＲ３（配列番号３）。
図１Ｂは、マウス２Ｈ７（配列番号１４）、ヒト化２Ｈ７．ｖ１６バリアント（配列番号８）及び重鎖サブグループＩＩＩのヒトコンセンサス配列（配列番号１５）のそれぞれの重鎖可変ドメイン（ＶＨ）のアミノ酸配列を比較する配列アラインメントである。２Ｈ７及びｈｕ２Ｈ７．ｖ１６のＶＨのＣＤＲは以下の通りである：ＣＤＲ１（配列番号４）、ＣＤＲ２（配列番号５）及びＣＤＲ３（配列番号６）。
図１Ａ及び１Ｂにおいて、各鎖におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３は、示されるように、フレームワーク領域ＦＲ１－ＦＲ４に隣接し、括弧で囲まれている。２Ｈ７は、マウス２Ｈ７抗体を指す。２列の配列間のアスタリスクは、２つの配列間で異なる位置を示す。残基ナンバリングは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）に記載されており、挿入箇所はａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅとして示されている。
図２は、最終モデル（ＲＭＳ）の適合度を提供する。（ＤＶ：観察された濃度；ＰＲＥＤ：モデルの母集団予測；ＩＰＲＥＤ：モデルの個々の予測；ＣＷＲＥＳ：条件付き加重残差；ＣＩＷＲＥＳ：個々の加重残差；ＴＩＭＥ：最初の投与後の時間；ＴＡＤ：最後の投与後の時間。灰色の実線ｙ＝ｘ又はｙ＝０は、参照のために含まれる。太い赤線は、低い（局所回帰がより滑らかな）傾向線である。
図３は、視覚的予測検査、半対数スケール、ＲＭＳを提供する。線は、観察された濃度（円）の中央値（赤色）、並びに５及び９５パーセンタイル（青色）を示す。斜線領域は、シミュレーションによって得られたこれらの量の９０％信頼区間を示す。分析データセットの投薬、サンプリング及び共変量値を用いて、１０００回の試験からシミュレートされた値を計算した。時点：研究２１０９２及び２１０９３の場合：１＝公称日（ＮＤＡＹ）１６９、２＝ＮＤＡＹ３３７、３＝投与前のＮＤＡＹ５０５、４＝投与後のＮＤＡＹ５０５、５＝ＮＤＡＹ５８９、６＝ＮＤＡＹ６７３；研究２１４９３の場合、パート１：１＝投薬後１日目、２＝投薬前１５日目、３＝投薬後１５日目、４＝２９日目、５＝５７日目、６＝８５日目、７＝１１３日目、８＝１４１日目、９＝投与前１６９日目；研究２１４９３の場合、パート２：１＝ＮＤＡＹ１５、２＝ＮＤＡＹ１６９、３＝ＮＤＡＹ３３７、４＝ＮＤＡＹ５０５、６＝ＮＤＡＹ６７３、６＝ＮＤＡＹ８４１。
図４は、最終モデルＲＭＳの正規化予測分布誤差（ＮＰＤＥ）を提供する。円は、１０００個のシミュレートされた値の分布における観測値のＮＰＤＥに対応する。ｙ＝０の線は中央値に対応し、破線は１０パーセンタイル及び９０パーセンタイルを示す。赤線は、低い傾向線を示す。性別：１＝男性、２＝女性。
図５は、適合度、ＰＰＭＳ（ＤＶ：観察された濃度；ＰＲＥＤ：モデルの母集団予測；ＩＰＲＥＤ：モデルの個々の予測；ＣＷＲＥＳ：条件付き加重残差；ＣＩＷＲＥＳ：個々の加重残差；ＴＩＭＥ：最初の投与後の時間；ＴＡＤ：最後の投与後の時間。灰色の実線ｙ＝ｘ又はｙ＝０は、参照のために含まれる。太い赤い線は、低い（局所回帰がより滑らかな）傾向線である）。
図６は、視覚的予測検査、半対数スケール、ＰＰＭＳを提供する。線は、観察された濃度（円）の中央値（赤色）、並びに５及び９５パーセンタイル（青色）を示す。斜線領域は、シミュレーションによって得られたこれらの量の９０％信頼区間を示す。分析データセットの投薬、サンプリング及び共変量値を用いて、１０００回の試験からシミュレートされた値を計算した。
図７は、正規化予測分布誤差（ＮＰＤＥ）、ＰＰＭＳを提供する。円は、１０００個のシミュレートされた値の分布における観測値のＮＰＤＥに対応する。ｙ＝０の線は中央値に対応し、破線は１０パーセンタイル及び９０パーセンタイルを示す。赤線は、低い傾向線を示す。性別：１＝男性、２＝女性。
図８Ａは、経時的なオクレリズマブＣｍｅａｎ曝露四分位による血中Ｂ細胞数が５細胞／μＬ以下のＲＭＳを有する患者（第ＩＩＩ相試験ＷＡ２１０９２及びＷＡ２１０９３）の割合を示す。ＲＭＳを有する患者では、Ｃｍｅａｎ四分位範囲（μｇ／ｍＬ）は、Ｑ１：最小～１５．３８；Ｑ２：１５．３８～１８．７２；Ｑ３：１８．７２～２２．１７；Ｑ４：２２．１７～最大であり、体重（ｋｇ）の中央値（範囲）は、Ｑ１：８９（４９～１７０）；Ｑ２：７９（４９～１２３）；Ｑ３：６７（４６～１０８）；Ｑ４：６０（３８～９７）であった。Ｃｍｅａｎ、経時的な平均濃度；ＯＣＲ、オクレリズマブ；ＰＰＭＳ、一次性進行型多発性硬化症；Ｑ、四分位；ＲＭＳ、再発型多発性硬化症。
図８Ｂは、経時的なオクレリズマブＣｍｅａｎ曝露四分位による血中Ｂ細胞数が５細胞／μＬ以下のＰＰＭＳを有する患者（第ＩＩＩ相試験ＷＡ２５０４６）の割合を示す。ＰＰＭＳを有する患者において、Ｃｍｅａｎ四分位範囲（μｇ／ｍＬ）は、Ｑ１：最小～１５．８３；Ｑ２：１５．８３～１８．９２；Ｑ３：１８．９２～２３．１５；Ｑ４：２３．１５～最大であり、体重（ｋｇ）の中央値（範囲）は、Ｑ１：８４（４６～１３６）；Ｑ２：７４（４６～１２５）；Ｑ３：６８（４６～１１５）；Ｑ４：５６（４０～９３）であった。Ｃｍｅａｎ、経時的な平均濃度；ＯＣＲ、オクレリズマブ；ＰＰＭＳ、一次性進行型多発性硬化症；Ｑ、四分位；ＲＭＳ、再発型多発性硬化症。
図９は、再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）を有する患者における高用量のオクレリズマブの有効性及び安全性を評価するための第ＩＩＩｂ相無作為化二重盲検対照並行群試験の概略図を提供する。
図１０は、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を有する患者における高用量のオクレリズマブの有効性及び安全性を評価するための第ＩＩＩｂ相無作為化二重盲検対照並行群試験の概略図を提供する。
図１１Ａは、ＲＭＳを有する患者における２４週間で確認された障害進行（２４Ｗ－ＣＤＰ）の曝露応答応分析及びフォレストプロットを示す。
図１１Ｂは、ＰＰＭＳ患者における２４週間で確認された障害進行（２４Ｗ－ＣＤＰ）の曝露応答分析及びフォレストプロットを示す。
図１２Ａは、ＲＭＳを有する患者におけるＯＣＲ曝露と１２週間の複合確定障害進行（１２ｗ ｃＣＤＰ）との間のモデル化された関係を示す。
図１２Ｂは、ＰＰＭＳを有する患者におけるＯＣＲ曝露と１２週間の複合確定障害進行（１２ｗ ｃＣＤＰ）との間のモデル化された関係を示す。
図１３Ａは、ＲＭＳを有する患者における承認済みＯＣＲ ６００ｍｇ及びより高用量のレジメンのモデル化された曝露分布を示す。
図１３Ｂは、ＰＰＭＳを有する患者における承認済みＯＣＲ ６００ｍｇ及びより高用量のレジメンのモデル化された曝露分布を示す。
定義
「Ｂ細胞」は、骨髄内で成熟するリンパ球であり、ナイーブＢ細胞、メモリーＢ細胞、又はエフェクターＢ細胞（形質細胞）を含む。本明細書のＢ細胞は、正常又は非悪性Ｂ細胞であってよい。
本明細書における「Ｂ細胞表面マーカー」又は「Ｂ細胞表面抗原」は、それに結合する抗体で標的化することができるＢ細胞の表面上に発現される抗原である。例示的なＢ細胞表面マーカーとしては、ＣＤ１０、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ５３、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤｗ７５、ＣＤｗ７６、ＣＤ７７、ＣＤｗ７８、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤｗ８４、ＣＤ８５及びＣＤ８６白血球表面マーカー（説明については、Ｔｈｅ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ．１９９７，ｅｄ．Ｂａｒｃｌａｙ ｅｔ ａｌ．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｈａｒｃｏｕｒｔ Ｂｒａｃｅ＆Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照）が挙げられる。他のＢ細胞表面マーカーとしては、ＲＰ１０５、ＦｃＲＨ２、Ｂ細胞ＣＲ２、ＣＣＲ６、Ｐ２Ｘ５、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＣＸＣＲ５、ＦＣＥＲ２、ＢＲ３、Ｂｔｉｇ、ＮＡＧ１４、ＳＬＧＣ１６２７０、ＦｃＲＨ１、ＩＲＴＡ２、ＡＴＷＤ５７８、ＦｃＲＨ３、ＩＲＴＡ１、ＦｃＲＨ６、ＢＣＭＡ及び２３９２８７が挙げられる。本明細書において特に興味深いＢ細胞表面マーカーは、哺乳動物の他の非Ｂ細胞組織と比較してＢ細胞上に優先的に発現され、前駆Ｂ細胞及び成熟Ｂ細胞の両方で発現され得る。本明細書における好ましいＢ細胞表面マーカーはＣＤ２０である。
「ＣＤ２０」抗原、すなわち「ＣＤ２０」は、末梢血又はリンパ器官由来のＢ細胞の９０％超の表面に見られる約３５ｋＤａの非グリコシル化ホスホタンパク質である。ＣＤ２０は、正常Ｂ細胞及び悪性Ｂ細胞の両方に存在するが、幹細胞上には発現されない。文献中のＣＤ２０の別名は、「Ｂリンパ球限定抗原」又は「Ｂｐ３５」を含む。ＣＤ２０抗原は、例えば、Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８２：１７６６（１９８５）に記載されている。
本明細書における「抗体アンタゴニスト」は、Ｂ細胞上のＢ細胞表面マーカーに結合すると、哺乳動物のＢ細胞を破壊若しくは枯渇させ、及び／又は例えば、Ｂ細胞によって誘発される体液性応答を低減若しくは防止することによって、１つ以上のＢ細胞機能を妨害する抗体である。抗体アンタゴニストは、好ましくは、それで処置された哺乳動物のＢ細胞を枯渇させる（すなわち、循環Ｂ細胞レベルを低下させる）ことができる。そのような枯渇は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、Ｂ細胞増殖の阻害及び／又はＢ細胞死の誘導（例えば、アポトーシスを介して）等の様々な機構を介して達成され得る。本明細書における「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び所望の生物学的活性を示す限り抗体断片を包含する。
「抗体」又は「天然抗体」は、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖が１つのジスルフィド共有結合により重鎖に連結される一方で、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。また、各重鎖と軽鎖は、一定の間隔で鎖内ジスルフィド架橋を有する。各重鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＨ）を持ち、その後に複数の定常ドメインが続く。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）を、他端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは重鎖の第１の定常ドメインと整列し、軽鎖可変ドメインは重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。
哺乳動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つの明らかに異なる種類のうちの一方に割り当てられ得る。
哺乳動物種由来の抗体の「重鎖」を異なるクラスに割り当てることもできる。インタクトな抗体には５つの主要なクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭが存在し、これらのいくつかは、更に、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ及びＩｇＡ２に分けられてもよい。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元配置は周知である。
本明細書における「オクレリズマブ」（ＣＡＳ登録番号６３７３３４－４５－３）という用語は、ＣＤ２０抗原に対する遺伝子操作されたヒト化モノクローナル抗体であって、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖と、（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む（ＣＤ２０に結合する能力を保持するその断片を含む）遺伝子操作されたヒト化モノクローナル抗体を指す。オクレリズマブは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能である。
本明細書における「対象」又は「患者」は、ヒト対象又は患者である。一般に、対象又は患者は、多発性硬化症の治療に適格である。本明細書の目的のため、そのような適格な対象又は患者は、多発性硬化症の１つ以上の徴候、症状又は他の指標を経験しているか、経験したことがあるか、又は経験する可能性がある人であり、例えば、新たに診断された（「新規発症」ＭＳを有する）か、新たな再発又は増悪と以前に診断されたか、以前に診断され、寛解中であるか等にかかわらず、多発性硬化症と診断されている、及び／又は多発性硬化症を発症するリスクがある。多発性硬化症に罹患しているか、又は罹患するリスクがある人は、任意に、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）及び／又はＭＳ病変（複数可）中の高レベルのＣＤ２０陽性Ｂ細胞についてスクリーニングされたことがある、及び／又は自己抗体を検出するためのアッセイを使用するためにスクリーニングされ、定性的に、好ましくは定量的に評価される人として同定され得る。多発性硬化症に関連する例示的なそのような自己抗体には、抗ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）、抗ガングリオシド及び／又は抗神経線維抗体が含まれる。そのような自己抗体は、対象の血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）及び／又はＭＳ病変で検出され得る。本明細書における「上昇した」自己抗体又はＢ細胞レベル（複数可）とは、ＭＳのない個体におけるレベル（複数可）を有意に超えるそのような自己抗体又はＢ細胞のレベルを意味する。
本明細書で使用される場合、「処置」又は「処置する」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益な又は所望の臨床結果には、以下のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない：疾患に起因する１つ以上の症状の低下、疾患の程度の縮小、疾患の安定化（例えば、疾患の悪化の阻止若しくは遅延）、疾患の進行の遅延若しくは減速、疾患状態の改善、疾患の治療に必要とされる１つ以上の他の医薬品の用量の低下、及び／又は生活の質の増加。
本明細書で使用される場合、多発性硬化症の進行を「遅延させる」又は「遅らせる」とは、疾患の発症を予防、延期、妨げる、減速、遅延、安定化及び／又は延期することを意味する。この遅延は、病歴及び／又は処置される個体に応じて様々な期間であり得る。
本明細書で使用される場合、「処置開始時」は、抗ＣＤ２０抗体等の多発性硬化症薬の第１の投薬時又は第１の投薬前の期間を指す。いくつかの実施形態では、「処置開始時」は、抗ＣＤ２０抗体等の多発性硬化症薬の約１年、９ヶ月、６ヶ月、３ヶ月、２ヶ月、又は１ヶ月前のいずれかである。いくつかの実施形態では、「処置開始時」は、抗ＣＤ２０抗体等の多発性硬化症薬の第１の用量と同時に投与される直前である。
本明細書で使用される場合、「ｂａｓｅｄ ｕｐｏｎ（に基づく）」は、（１）本明細書に記載されるような患者の特徴を評価すること、判定すること、又は測定すること（及び好ましくは、処置を受けるのに好適な患者を選択すること、及び（２）本明細書に記載されるような処置（複数可）を行うこと、を含む。
ＭＳの「症状」は、対象が経験する、ＭＳを示す、構造、機能、又は感覚の病的現象又は正常からの逸脱である。
「多発性硬化症」は、脱髄及び神経変性を特徴とする中枢神経系の慢性炎症性疾患、しばしば身体障害性疾患を指す。ＭＳには、国際的に認知されている３つの形態、すなわち、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）及び二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）がある。
本明細書で使用される場合、「進行型多発性硬化症」は、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）及び二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を指す。いくつかの実施形態では、進行型多発性硬化症は、臨床的再発に帰することができない６ヶ月以上にわたって持続する神経学的機能の記録された不可逆的喪失によって特徴付けられる。
「一次性進行型多発性硬化症」又は「ＰＰＭＳ」は、発症からの疾患の漸進的な進行と、まれに重なり合う再発及び寛解とを特徴とする。疾患活動のレベリングオフ（ｌｅｖｅｌｉｎｇ ｏｆｆ）の期間があり得、良い日及び悪い日又は週があり得る。ＰＰＭＳは、発症が典型的には３０代後半又は４０代前半であり、男性はそれを発症する可能性が女性と同程度であり、初期疾患活動が脳ではなく脊髄であることが多いという点で、ＲＲＭＳ及びＳＰＭＳとは異なる。ＰＰＭＳ疾患活性はまた、脳において観察され得る（又は見出され得る）。ＰＰＭＳは、ＭＲＩスキャンで炎症性（ガドリニウム増強）病変を示す可能性が最も低いサブタイプのＭＳである。この疾患の一次性進行型は、多発性硬化症を有する全ての人々の約１５％が罹患している。ＰＰＭＳは、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｌａｎｃｅｔ ７（２）：１６２－１７３の基準に従って定義され得る。本明細書で処置されるＰＰＭＳを有する対象は、通常、ＰＰＭＳの可能性のある診断又は確定診断を有する対象である。
「再発寛解型多発性硬化症」又は「ＲＲＭＳ」は、再発（増悪としても知られる）を特徴とし、その間に新たな症状が現れ、古い症状が復活するか又は悪化する可能性がある。再発の後に寛解期間が続き、その間に、人は再発中に獲得された欠損から完全に又は部分的に回復する。再発は、数日間、数週間又は数ヶ月間持続する場合があり、回復は、ゆっくりとした緩やかな回復又はほぼ瞬時の回復であり得る。ＭＳを呈する人々の大部分（約８５％）が最初にＲＲＭＳと診断される。これは、典型的には、彼らが２０代又は３０代であるときであるが、はるかに早い又は遅い診断が知られている。このサブタイプのＭＳを有する女性は男性の２倍である。再発中、中枢神経系（ＣＮＳ）の白質領域の神経線維（ニューロン）の周りの保護絶縁シースであるミエリンは、身体自身の免疫系による炎症反応で損傷を受ける可能性がある。これは、ＣＮＳのどの領域が損傷を受けているかに応じてかなり異なる多種多様な神経症状を引き起こす。再発直後に、炎症反応は死滅し、ＣＮＳ中の特定のタイプのグリア細胞（乏突起膠細胞と呼ばれる）が再ミエリン化（軸索周囲のミエリン鞘が修復され得るプロセス）を支援する。この再ミエリン化が寛解に関与し得る。ＲＲＭＳを有する患者のおよそ５０％が、疾患発症の１０年以内にＳＰＭＳに転換する。３０年後、この数字は９０％に上昇する。どの時点でも、この疾患の再発寛解型は、ＭＳを有する全ての人々の約５５％を占める。
いくつかの実施形態では、初回又は第１の「抗体用量」は、約１～２０日間にわたって投与される１回又は複数回の注入における本明細書の抗体との接触又は抗体への曝露を指す。注入は、この曝露期間にわたって、一度に、又は一定若しくは不規則な時間間隔で行われてもよい。本明細書に詳細に記載されるように、初回及び後期（例えば、第２又は第３）の抗体用量は、時間的に互いに分離される。
本明細書で使用される場合、抗体用量間の「間隔」は、より早い抗体用量とより遅い抗体用量との間の期間を指す。本開示の抗体用量は、１回又は２回の注入（例えば、静脈内（ＩＶ）注入）を含み得る。抗体用量が１回の注入を含む場合、２回の抗体用量間の間隔は、１回の抗体用量の注入（例えば、１日目）と次の抗体用量の注入との間に経過した時間の量を指す。１つの抗体用量が２回の注入を含み、次の抗体用量が１回の注入を含む場合、２回の抗体用量間の間隔は、第１の抗体用量の２回の注入のうちの最初の注入（例えば、１日目）と次の抗体用量の注入との間に経過した時間の量を指す。２つの抗体用量の各々が２回の注入を含む場合、抗体用量間の間隔は、第１の抗体用量の２回の注入のうちの最初の注入（例えば、１日目）と第２の抗体用量の２回の注入のうちの最初の注入との間に経過した時間の量を指す。例えば、本開示の方法が、２回の注入を伴う第１の抗体用量及び２回の注入を伴う第２の抗体用量を含み、第２の抗体用量が、第１の抗体用量の約２４週間後又は６ヶ月後まで提供されない場合、第１の抗体用量の最初の注入と第２の抗体用量の最初の注入との間の間隔は、約２４週間後又は６ヶ月後である。
「コルチコステロイド」は、自然発生のコルチコステロイドの作用を模倣若しくは増補するステロイドの一般的化学構造を備える、いくつかの合成又は自然発生の物質のうちのいずれか１つを指す。合成コルチコステロイドの例としては、プレドニゾン、プレドニゾロン（メチルプレドニゾロンを含む）、デキサメタゾン、グルココルチコイド及びベタメタゾンが挙げられる。
「添付文書」は、そのような治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、パッケージ製品と組み合わされる他の治療薬、及び／又はその使用に関する警告等を含有する、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる指示書を指すように使用される。
「ラベル」は、本明細書では、バイアル及び添付文書等の容器、並びに他の種類の包装を含む医薬製剤の市販の包装に通例含まれる情報を指すために使用される。
本明細書における値又はパラメータへの「約」という言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする変形を含む（かつ記載する）。例えば、「約Ｘ」について言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ（１つの）」、「ｏｒ（又は）」、及び「ｔｈｅ（その）」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。本明細書に記載の本発明の態様及び変形は、態様及び変形「からなる」及び／又は「本質的にからなる」を含むことが理解される。
本明細書に記載される種々の実施形態の特性の１つ、いくつか、又は全てを組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成することができることを理解されたい。本発明のこれら及び他の態様は、当業者に明らかであろう。
特許出願及び特許公開を含む本明細書で引用される全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
治療の方法
特定の実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．２グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．２グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約２４週間からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７５ｋｇ未満である方法が提供される。
特定の実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．２グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．２グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約２４週間からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７５ｋｇ以上である方法が提供される。
特定の実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．２グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．２グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約６ヵ月からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７５ｋｇ未満である方法が提供される。
特定の実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．２グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．２グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約６ヵ月からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７５ｋｇ以上である方法が提供される。
特定の実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．２グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．２グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約２４週間からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７０ｋｇ未満である方法が提供される。
特定の実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．２グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．２グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約２４週間からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７０ｋｇ以上である方法が提供される。
特定の実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．２グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．２グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約６ヵ月からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７０ｋｇ未満である方法が提供される。
特定の実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．２グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．２グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約６ヵ月からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７０ｋｇ以下である方法が提供される。
いくつかの実施形態では、初回抗ＣＤ２０抗体用量は、抗ＣＤ２０抗体の第１の静脈内注入（例えば、静脈内（ＩＶ）注入）及び第２の注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の第１の注入及び第２の注入はそれぞれ約０．６グラムである。いくつかの実施形態では、第２の注入は、第１の注入が投与された時点から約３～１７日間から投与される。いくつかの実施形態では、第２の注入は、第１の注入が投与された時点から約６～１６日間から投与される。いくつかの実施形態では、第２の注入は、第１の注入が投与された時点から約１３～１６日間から投与される。いくつかの実施形態では、第２のＩＶ注入は、第１のＩＶ注入が投与された時点から１４日間から投与される。いくつかの実施形態では、第２のＩＶ注入は、第１のＩＶ注入が投与された時点から２週間投与される。いくつかの実施形態では、「１４日間」及び「２週間」という用語は互換的に使用される。いくつかの実施形態では、初回抗ＣＤ２０抗体用量は抗ＣＤ２０抗体の単回注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の単回注入は約１．２グラムである。いくつかの実施形態では、第２の抗ＣＤ２０抗体用量は抗ＣＤ２０抗体の単回注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の単回注入は約１．２グラムである。いくつかの実施形態では、第２の用量は、第１の用量の約２０週間未満後に投与されない。
いくつかの実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．８グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．８グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約２４週間からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７５ｋｇ以上である方法が提供される。
いくつかの実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．８グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．８グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約２４週間からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７５ｋｇ超である方法が提供される。
いくつかの実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．８グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．８グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約６ヵ月からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７５ｋｇ以上である方法が提供される。
いくつかの実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．８グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．８グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約６ヵ月からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７５ｋｇ超である方法が提供される。
いくつかの実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．８グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．８グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約２４週間からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７０ｋｇ以上である方法が提供される。
いくつかの実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．８グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．８グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約２４週間からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７０ｋｇ超である方法が提供される。
いくつかの実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．８グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．８グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約６ヵ月からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７０ｋｇ以上である方法が提供される。
いくつかの実施形態では、患者における多発性硬化症を治療する方法であって、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．８グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて約１．８グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを含み、第２の用量は初回用量から約６ヵ月からまで提供されず、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメイン、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン、及びヒトＩｇＧ１定常領域を含み、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７０ｋｇ超である方法が提供される。
いくつかの実施形態では、初回抗ＣＤ２０抗体用量は、抗ＣＤ２０抗体の第１の静脈内（ＩＶ）注入及び第２のＩＶ注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の第１のＩＶ注入及び第２のＩＶ注入はそれぞれ約０．９グラムである。いくつかの実施形態では、第２の注入は、第１の注入が投与された時点から約３～１７日間から投与される。いくつかの実施形態では、第２の注入は、第１の注入が投与された時点から約６～１６日間から投与される。いくつかの実施形態では、第２の注入は、第１の注入が投与された時点から約１３～１６日間から投与される。いくつかの実施形態では、第２のＩＶ注入は、第１のＩＶ注入が投与された時点から１４日間から投与される。いくつかの実施形態では、第２のＩＶ注入は、第１のＩＶ注入が投与された時点から２週間投与される。いくつかの実施形態では、「１４日間」及び「２週間」という用語は互換的に使用される。いくつかの実施形態では、初回抗ＣＤ２０抗体用量は抗ＣＤ２０抗体の単回注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の単回注入は約１．８グラムである。いくつかの実施形態では、第２の抗ＣＤ２０抗体用量は抗ＣＤ２０抗体の単回注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の単回注入は約１．８グラムである。いくつかの実施形態において、第２の用量は、第１の用量から約２０週間経過後すぐに患者に提供される。
いくつかの実施形態では、方法は、第３の抗ＣＤ２０抗体用量を提供する工程を含む。いくつかの実施形態では、第３の抗ＣＤ２０抗体用量は、第２の用量から約２４週間提供される。いくつかの実施形態では、方法は、第３の抗ＣＤ２０抗体用量を提供する工程を含む。いくつかの実施形態では、第３の抗ＣＤ２０抗体用量は、第２の用量から約６ヵ月間提供される。いくつかの実施形態では、第３の用量は、第２の用量の２２週間経過後すぐに患者に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、第４の抗ＣＤ２０抗体用量を提供する工程を更に含む。いくつかの実施形態では、第４の抗ＣＤ２０抗体用量は、第３の用量から約２４週間提供される。いくつかの実施形態では、第４の抗ＣＤ２０抗体用量は、第３の用量から約６ヵ月間提供される。いくつかの実施形態では、第４の用量は、第３の用量の２２週間経過後すぐに患者に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、第５の抗ＣＤ２０抗体用量を提供する工程を更に含む。いくつかの実施形態では、第５の抗ＣＤ２０抗体用量は、第４の用量から約２４週間提供される。いくつかの実施形態では、第５の抗ＣＤ２０抗体用量は、第４の用量から約６ヵ月間提供される。いくつかの実施形態では、第５の用量は、第４の用量の２２週間経過後すぐに患者に提供される。いくつかの実施形態では、第５の抗ＣＤ２０抗体用量の後に続く抗ＣＤ２０抗体用量は、約２４週間の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、第５の抗ＣＤ２０抗体用量の後に続く抗ＣＤ２０抗体用量は、約６ヵ月の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、第５の用量の後の抗ＣＤ２０抗体のそれぞれのその後の用量が、抗ＣＤ２０抗体の以前の用量の２２週間経過後すぐに患者に提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも６用量の抗ＣＤ２０抗体が投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はオクレリズマブ（ＣＡＳ登録番号６３７３３４－４５－３）である。
一実施形態では、患者は、多発性硬化症を治療するために免疫抑制剤（複数可）等の薬物（複数可）で以前に処置されたことがなく、及び／又はＢ細胞表面マーカーに対する抗体で以前に処置されたことがない（例えば、以前にＣＤ２０抗体で処置されたことがない）。
特定の実施形態では、患者は、抗ＣＤ２０抗体の注入前に前投薬を受ける。特定の実施形態では、患者は、抗ＣＤ２０抗体の各注入のおよそ３０分前にメチルプレドニゾロン（又は等価物）の前投薬を受ける特定の実施形態では、患者は、抗ＣＤ２０抗体の各注入のおよそ３０分前に１００ｍｇ ＩＶのメチルプレドニゾロン（又は等価物）の前投薬を受ける特定の実施形態では、患者は、抗ＣＤ２０抗体の各注入のおよそ３０～６０分前に抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）で追加的に（又は代替的に）前投薬を受ける。特定の実施形態では、患者は、追加的に（又は代替的に）解熱剤（例えば、アセトアミノフェン／パラセタモール）の前投薬を受ける。
ＣＤ２０抗体は、多発性硬化症を治療するために患者に投与される唯一の薬物であり得るが、任意に、第２の医薬、例えば、第２の多発性硬化症疾患修飾剤（ＤＭＴ）、例えば、細胞傷害剤、化学療法剤、免疫抑制剤、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト又は抗体、成長因子、ホルモン、インテグリン、インテグリンアンタゴニスト又は抗体（例えば、ＬＦＡ－１抗体、又はα４インテグリン抗体、例えばＢｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ／Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）））等を、Ｂ細胞表面マーカー（例えば、ＣＤ２０抗体）に結合する抗体と共に投与し得る。
併用療法のいくつかの実施形態では、抗体は、ＩＦＮ－ベータ－１ａ（ＲＥＢＩＦ（登録商標）及びＡＶＯＮＥＸ（登録商標））又はＩＦＮ－ベータ－１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標））等のインターフェロンクラス薬物；酢酸グラチラマー（ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標））等のオリゴペプチド；ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））、メトトレキサート、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリン等の細胞傷害剤；静脈内免疫グロブリン（ガンマグロブリン）；リンパ球枯渇療法（例えば、ミトキサントロン、シクロホスファミド、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、ＬＥＭＴＲＡＤＡ（商標））、抗ＣＤ４、クラドリビン、全身照射、骨髄移植）；コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、又はグルココルチコイド）、全身コルチコステロイド療法を含む；非リンパ球枯渇免疫抑制療法（例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）又はシクロスポリン）；セリバスタチン（ＢＡＹＣＯＬ（登録商標））、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標））、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））を含む「スタチン」クラスのコレステロール低下薬；エストラジオール；テストステロン（任意に、高投与量で；Ｓｔｕｖｅ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ８：２９０－３０１（２００２））；ホルモン補充療法；ＭＳに続発する又はＭＳに関連する症状の治療（例えば、痙縮、失禁、疼痛、疲労）；ＴＮＦ阻害剤；疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；血漿フェレーシス；レボチロキシン；シクロスポリンＡ；ソマトスタチン（ｓｏｍａｔａｓｔａｔｉｎ）類縁体；サイトカイン又はサイトカイン受容体アンタゴニスト；代謝拮抗物質；免疫抑制剤；リハビリテーション手術（ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｖｅ ｓｕｒｇｅｒｙ）；放射性ヨウ素；甲状腺摘出；別のＢ細胞表面アンタゴニスト／抗体；等と組み合わされる。
第２の医薬は、初回抗ＣＤ２０抗体用量及び／又は後の用量のＣＤ２０抗体と共に投与され、そのような併用投与としては、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する共投与、及びいずれかの順番での連続投与が挙げられ、好ましくは、両方の（又は全ての）活性物質が同時にその生物学的活性を発揮する時間があることが好ましい。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、多発性硬化症を治療するために患者に投与される唯一の医薬である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、多発性硬化症を治療するために患者に投与される唯一の疾患修飾療法（ＤＭＴ）である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、１つ以上のメチルプレドニゾロン（又は等価物）；抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン又は等価物）；鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン）；及び解熱薬と組み合わせて投与される。
再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）
いくつかの実施形態では、多発性硬化症は再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）である。いくつかの実施形態では、患者は、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．１７：１６２－７３に記載されている基準に従ってＲＭＳと診断されている。いくつかの実施形態では、患者はＲＭＳを有し、処置は１２週の複合障害進行（ｃＣＤＰ）のリスク低減をもたらす。いくつかの実施形態では、１２週ｃＣＤＰのリスク低下は、少なくとも１２週間持続したｃＣＤＰの発症までの時間の増加として測定される。いくつかの実施形態では、ｃＣＤＰの開始までの時間は、以下の３つの基準のうちの１つに従って確認された進行事象の最初の発症を指す：（ｉ）確定障害進行（ＣＤＰ）；（ｉｉ）処置開始時又は処置開始直前の２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷＴ）スコアと比較した、Ｔ２５ＦＷＴスコアの≧２０％の持続的増加（例えば、６、５、４、３、２、若しくは１ヶ月のいずれか１つ以内、又は４、３、２、若しくは１週間のいずれか１つ以内、又は処置開始前７、６、５、４、３、２、若しくは１日以内）；又は（ｉｉｉ）処置開始時又は処置開始直前の９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）スコアと比較して、９－ＨＰＴスコアの≧２０％の持続的増加（例えば、６、５、４、３、２、若しくは１ヶ月のいずれか１つ以内、又は４、３、２、若しくは１週間のいずれか１つ以内、又は処置開始前７、６、５、４、３、２、若しくは１日以内）。いくつかの実施形態では、ＣＤＰは、処置開始時又は処置開始直前に≦５．５のＥＤＳＳスコアを有する患者における≧１．０ポイントのＥＤＳＳスコアの持続的増加、又は処置開始時又は処置開始直前に＞５．５のＥＤＳＳスコアを有する患者における≧０．５ポイントの持続的増加を指す。
ＥＤＳＳは、経時的なＭＳを有する患者の障害レベルの変化を定量化するために一般的に使用される尺度である。ＥＤＳＳは、０（正常）から１０．０（死亡）までの０．５段階の範囲の障害尺度である（Ｋｕｒｔｚｋｅ（１９８３）Ｎｅｕｒｏｌ １９８３；３３：１４４４－５２；ａｎｄ Ｋａｐｐｏｓ（２０１１）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ：Ｎｅｕｒｏｓｔａｔｕｓ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓを参照）。ＥＤＳＳは、標準的な神経学的検査に基づいており、評価され、次いでＦＳＳ（機能系スコア）としてスコア付けされる機能系（視覚、脳幹、錐体、小脳、感覚、腸及び膀胱、並びに脳［又は精神］）と、歩行スコアとしてスコア付けされる歩行とを組み込む。各ＦＳＳは、０から５又は６の範囲の通常の臨床評価スケールであり、歩行スコアは０から１６で評価される。これらの評価は、歩行及び支援デバイスの使用に関する観察と情報とを組み合わせて使用されて、ＥＤＳＳの合計スコアが決定される。いくつかの実施形態では、ＥＤＳＳは、Ｄ’Ｓｏｕｚａ Ｍ，Ｙａｌｄｉｚｌｉ О，Ｊｏｈｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｔａｔｕｓ ｅ－Ｓｃｏｒｉｎｇ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ ｏｆ Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ：Ａ ｐｒｏｏｆ ｏｆ ｃｏｎｃｅｐｔ ｓｔｕｄｙ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ Ｈｏｕｎｄｍｉｌｌｓ Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ Ｅｎｇｌ．２０１７；（４）：５９７－６０３に記載されている基準に従って投与され、アルゴリズムに従って計算される。
Ｔ２５ＦＷＴ試験は、時間制限性２５フィート歩行に基づいて歩行速度を評価するために使用される性能評価尺度である。典型的には、患者は、明確にマークされた２５フィートのコースの一端から開始するように指示され、可能な限り迅速かつ安全に２５フィート歩くように指示される。認定された個人（例えば、医師、神経科医等）は、歩行の開始から２５フィートの終端まで患者を計時する。いくつかの実施形態では、タスクは、患者に同じ距離を歩いて戻るようにさせることによって直ちに再び行われる。いくつかの実施形態において、Ｔ２５ＦＷＴのスコアは、２回の完了した試行の平均である。いくつかの実施形態では、支援デバイス（すなわち、杖又は車椅子）の使用は、Ｔ２５ＦＷＴを実施するときに許可される。いくつかの実施形態では、患者がＴ２５ＷＴを行うたびに同じ支援デバイスが使用される。平均Ｔ２５ＦＷＴのベースライン（例えば、処置開始時又は処置開始直前に）からの２０％の変化は、典型的には、臨床的に意味があると考えられるｗｗｗ（ｄｏｔ）ｅｍａ（ｄｏｔ）ｅｕｒｏｐａ（ｄｏｔ）ｅｕ／ｅｎ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｇｕｉｄｅｌｉｎｅ／ｄｒａｆｔ－ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ－ｏｐｉｎｉｏｎ－ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ－ｃｌｉｎｉｃａｌ－ｏｕｔｃｏｍｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ－ｍｓｃｏａ＿ｅｎ（ｄｏｔ）ｐｄｆ ａｎｄ Ｈｏｂａｒｔ Ｊ，Ｂｌｉｇｈｔ ＡＲ，Ｇｏｏｄｍａｎ，Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｔｉｍｅｄ ２５－ｆｏｏｔ ｗａｌｋ：ｄｉｒｅｃｔ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ２０％ ｏｒ ｇｒｅａｔｅｒ ｉｓ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｍｅａｎｉｎｇｆｕｌ ｉｎ ＭＳ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１３；８０（１６）：１５０９－１７）。いくつかの実施形態では、Ｔ２５ＦＷＴは、ＭＳＦＣ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ（ｗｗｗ（ｄｏｔ）ｎａｔｉｏｎａｌｍｓｓｏｃｉｅｔｙ（ｄｏｔ）ｏｒｇ／ｎａｔｉｏｎａｌｍｓｓｏｃｉｅｔｙ／ｍｅｄｉａ／ｍｓｎａｔｉｏｎａｌｆｉｌｅｓ／ｂｒｏｃｈｕｒｅｓ／１０－２－３－３１－ｍｓｆｃ＿ｍａｎｕａｌ＿ａｎｄ＿ｆｏｒｍｓ（ｄｏｔ）ｐｄｆを参照）に記載されているように行われる。
９－ＨＰＴは、上肢（腕及び手）機能（Ｇｏｏｄｋｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ａｒｃｈ Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ．６９：８５０－５４；Ｆｉｓｃｈｅｒ（１９９９）Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ ５：２４４－５０）を評価するために使用される性能評価尺度である。典型的には、試験は、９つのペグを含む容器と、９つの空孔を含む木材又はプラスチックブロックとを含む。患者は、９つのペグのそれぞれを一度に１つずつ拾い上げ、できるだけ早く９つの穴に配置する。全てのペグが穴に入ると、患者は一度に１つずつ再度ペグを取り外し、容器に戻す。試験を完了するための総時間は、典型的には、例えば資格のある個人（例えば、医師、神経科医等）によって記録される。いくつかの実施形態では、利き手と非利き手の両方を２回試験する（利き手の２回の連続した試行と、それに続く非利き手の２回の連続した試行）。ベースラインからの２０％の変化は、典型的には、臨床的に意味があると考えられる（Ｆｅｙｓ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｊｏｕｒｎａｌ ２３（５）：７１１－２０）。
いくつかの実施形態では、患者はＲＭＳを有し、処置は以下のうちの１つ以上をもたらす（又は、上で検討される有効性尺度に加えて、以下のうちの１つ以上を更にもたらす）：（ａ）２４週ｃＣＤＰの発症までの時間の増加（すなわち、少なくとも２４週間持続するｃＣＤＰ）；（ｂ）１２週間の確定障害進行（ＣＤＰ）の発症までの時間の増加（すなわち、少なくとも１２週間持続するＣＤＰ）；（ｃ）２４週ＣＤＰ発症までの時間の増加（すなわち、少なくとも２４週間持続するＣＤＰ）；（ｄ）１２週間の確定Ｔ２５ＦＷＴスコアの≧２０％の増加までの時間の増加（すなわち、少なくとも１２週間持続するＴ２５ＦＷＴスコアの≧２０％の増加）；（ｅ）２４週間の確定Ｔ２５ＦＷＴスコアの≧２０％の増加までの時間の増加（すなわち、少なくとも２４週間持続するＴ２５ＦＷＴスコアの≧２０％の増加）；（ｆ）２４、４８、７２、９６及び１２０週間の治療後の総脳体積のパーセント変化の減少（例えば、脳体積減少速度の減少）；並びに（ｇ）１２週間で確認された符号数字モダリティー検査（ＳＤＭＴ）における４ポイント悪化までの時間の増加（すなわち、１２週間持続するＳＤＭＴの４ポイント悪化）。
ＳＤＭＴは、認知障害の存在だけでなく、認知機能の経時的な変化及び処置に応じた変化を検出する際の感度を実証した性能評価尺度である（Ｓｍｉｔｈ Ａ．Ｓｙｍｂｏｌ ｄｉｇｉｔ ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ ｔｅｓｔ：ｍａｎｕａｌ．Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ：Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，１９８２）。ＳＤＭＴは、ＭＳで一般的に見られる情報の処理の減速に特に敏感であると当技術分野で認識されている（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ ｅｔ ａｌ（２０１７）Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ ２３（５）：７２１－３３）。簡潔には、参照キーを使用して、患者は、特定の数を所与の幾何学的図形と対にするために９０秒を有する。応答を口頭で収集する。ベースラインからの４ポイントの変化は、典型的には臨床的に意味があると考えられる。
いくつかの実施形態では、患者はＲＭＳを有し、処置は以下のうちの１つ以上をもたらす（又は、上で検討されるいずれか１つ以上の有効性尺度に加えて、以下のうちの１つ以上を更にもたらす）：（Ａ）総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアの低下又は変化なし；（Ｂ）１２週間で確認された９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）における≧２０％の増加までの時間の増加（すなわち、１２週間持続する９－ＨＰＴの≧２０％の増加）；（Ｃ）２４週間で確認された９－ＨＰＴの≧２０％の増加までの時間の増加（すなわち、２４週間持続する９－ＨＰＴの≧２０％の増加）；（Ｄ）ｃＣＤＰ１２の発症までの時間の増加及び再発とは無関係のｃＣＤＰ個々の成分の進行；（Ｅ）新たなＴ１低信号病変の減少；（Ｆ）Ｔ１低信号病変の体積の減少；（Ｇ）脊髄体積の損失の減少；（Ｈ）年間再発率（ＡＲＲ）の低下；（Ｉ）１２週間で確認され再発関連悪化（ＲＡＷ）及び個々の成分の発症までの時間の増加；（Ｊ）治療期間にわたる新たなＴ２病変又は拡大型Ｔ２病変の数の減少；並びに（Ｋ）治療期間にわたるＴ１ Ｇｄ＋染色病変の数の減少。いくつかの実施形態では、ＡＲＲは、ＲＭＳを有する患者が１年間に有する再発の数を指す。いくつかの実施形態では、ＡＲＲは、臨床研究における患者群が１年間に有する平均再発数を指す。いくつかの実施形態では、再発は、ＭＳに起因し、少なくとも３０日間の比較的安定した又は改善する神経学的状態がすぐに先行する新たな又は悪化する神経学的症状の発生として定義される。いくつかの実施形態では、症状は＞２４時間持続し、交絡する臨床因子（例えば、発熱、感染、傷害、併用薬に対する有害反応）に起因しない。いくつかの実施形態では、新たな又は悪化する神経症状は、以下のうちの少なくとも１つの増加と一致する客観的な神経学的悪化を伴う：（ａ）ＥＤＳＳの半ステップ（０．５ポイント）；（ｂ）選択されたＦＳＳの一方の２ポイント（（ｃ）に列挙）；及び（ｃ）以下の選択されるＦＳＳ：錐体、歩行、小脳、脳幹、感覚、又は視覚のうちの２つ以上で１ポイント。いくつかの実施形態では、ＲＡＷは、確認された身体障害蓄積（ＣＤＡ）を指し、初期の身体障害増加は、再発の発症後９０日以内に生じる。いくつかの実施形態では、ＣＤＡは、ＥＤＳＳによって測定される処置開始からの障害増加（ベースラインＥＤＳＳ≦５．５ポイントの場合は≧１．０ポイントの増加、又はベースラインＥＤＳＳ＞５．５ポイントの場合は≧０．５ポイントの増加）として定義される。いくつかの実施形態では、ＲＡＷは、再発の１８０日以内にＥＤＳＳスコアが１．０ポイント以上悪化することが確認された発症を指す。
いくつかの実施形態では、患者は、改訂マクドナルド基準２０１７（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＡＪ，Ｂａｎｗｅｌｌ ＢＬ，Ｂａｒｋｈｏｆ Ｆ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：２０１７ ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ＭｃＤｏｎａｌｄ ｃｒｉｔｅｒｉａ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１８；１７：１６２－７３）に従ってＲＭＳと診断されている。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する患者は抗ＣＤ２０抗体による事前の処置を受けたことがない。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する患者は抗ＣＤ２０抗体による事前の処置を受けたことがあり、抗ＣＤ２０抗体の最後の用量は、本明細書の方法による処置開始の約２年超前であった。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する患者は抗ＣＤ２０抗体による事前の処置を受けたことがあり、その患者は正常なＢ細胞数を有する。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する患者は抗ＣＤ２０抗体による事前の処置を受けたことがあり、有効性及び／又は有害事象の欠如のために処置を中止しなかった。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する患者は、リツキシマブ、オクレリズマブ、オビヌツズマブ、ベルツズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブ、オファツムマブによる事前の処置を受けた。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する患者は、ミトキサントロン、クラドリビン、アタシセプト、及び／又はアレムツズマブによる事前の処置を受けたことがない。
進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）
いくつかの実施形態では、多発性硬化症は一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）である。いくつかの実施形態では、患者は、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．１７：１６２－７３に記載されている基準に従ってＰＰＭＳと診断されている。いくつかの実施形態では、患者はＰＰＭＳを有し、治療は１２週の複合障害進行（ｃＣＤＰ）のリスク低減をもたらす。
いくつかの実施形態では、患者はＰＰＭＳを有し、治療は以下のうちの１つ以上をもたらす（又は、上で検討される有効性尺度に加えて、以下のうちの１つ以上を更にもたらす）：（ａ）２４週のｃＣＤＰの発症までの時間の増加；（ｂ）１２週で確認された障害進行（ＣＤＰ）の発症までの時間の増加；（ｃ）２４週のＣＤＰ発症までの時間の増加；（ｄ）１２週間で確認された２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷＴ）における≧２０％の増加までの時間の増加；（ｅ）２４週間で確認されたＴ２５ＦＷＴの≧２０％の増加までの時間の増加；（ｆ）１２週で確認された９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）の≧２０％の増加までの時間の増加；（ｇ）２４週間で確認された９－ＨＰＴの≧２０％の増加までの時間の増加；（ｈ）第２の抗ＣＤ２０抗体用量後の治療期間にわたる総脳体積の減少；（ｉ）１２週間で確認された符号数字モダリティー検査（ＳＤＭＴ）における４ポイント悪化までの時間の増加。
いくつかの実施形態では、患者はＰＰＭＳを有し、治療は以下のうちの１つ以上をもたらす（又は、上で検討される有効性尺度に加えて、以下のうちの１つ以上を更にもたらす）：（Ａ）総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアの低下又は変化なし；（Ｂ）新たなＴ１低信号病変の減少；（Ｃ）Ｔ１低信号病変の体積の減少；（Ｄ）脊髄体積損失の減少；（Ｅ）治療期間にわたる新たなＴ２病変及び拡大型Ｔ２病変の数の減少；（Ｆ）治療期間にわたるＴ１ Ｇｄ＋染色病変の数の減少。
いくつかの実施形態では、ＰＰＭＳを有する患者は抗ＣＤ２０抗体による事前の処置を受けたことがない。いくつかの実施形態では、ＰＰＭＳを有する患者は抗ＣＤ２０抗体による事前の処置を受けたことがあり、抗ＣＤ２０抗体の最後の用量は、本明細書の方法による処置開始の約２年超前であった。いくつかの実施形態では、ＰＰＭＳを有する患者は抗ＣＤ２０抗体による事前の処置を受けたことがあり、その患者は正常なＢ細胞数を有する。いくつかの実施形態では、ＰＰＭＳを有する患者は抗ＣＤ２０抗体による事前の処置を受けたことがあり、有効性及び／又は有害事象の欠如のために処置を中止しなかった。いくつかの実施形態では、ＰＰＭＳ患者は、オクレリズマブによる事前の処置を受けたことがない。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する患者は、リツキシマブ、オクレリズマブ、オビヌツズマブ、ベルツズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブ、オファツムマブによる事前の処置を受けた。いくつかの実施形態では、ＲＭＳを有する患者は、ミトキサントロン、クラドリビン、アタシセプト、及び／又はアレムツズマブによる事前の処置を受けたことがない。
いくつかの実施形態では、患者は、改訂マクドナルド基準２０１７（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＡＪ，Ｂａｎｗｅｌｌ ＢＬ，Ｂａｒｋｈｏｆ Ｆ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：２０１７ ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ＭｃＤｏｎａｌｄ ｃｒｉｔｅｒｉａ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１８；１７：１６２－７３）に従ってＰＰＭＳと診断されている。いくつかの実施形態では、患者は、処置開始時に（例えば、抗ＣＤ２０抗体の第１の用量の前に）３～６．５のＥＤＳＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、下肢所見による錐体系の機能システム（ＦＳ）スケールで≧２．０のスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、処置開始時に（例えば、抗ＣＤ２０抗体の第１の用量の前に）＞５．０のＥＤＳＳスコアでＭＳ症状の発症から約１５年未満の疾患持続期間を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＭＳ症状の発症から約１０年未満の疾患期間を有し、スクリーニング時のＥＤＳＳスコアは≦５．０である。いくつかの実施形態では、患者は、脳脊髄液特異的オリゴクローナルバンドの存在の実証された証拠を有する。
抗体及びその製造
本発明の方法及び製造品は、Ｂ細胞表面マーカーに結合する抗体、特にＣＤ２０に結合する抗体を使用するか、又は組み込む。したがって、そのような抗体を作製するための方法をここで記載する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法で使用される抗ＣＤ２０抗体は、それぞれ配列番号１４又は１３の重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含むヒト化抗体をコードする核酸を宿主細胞で発現させること、及び宿主細胞で発現されたヒト化抗体又はその抗原結合断片を回収することを含む方法によって産生される。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、哺乳動物細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）、昆虫細胞、又は植物細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、細菌細胞である。抗ＣＤ２０を産生する方法は、例えば、米国特許第７，７９９，９００号に更に詳細に記載されている。
抗体の産生又はスクリーニングに使用されるＢ細胞表面マーカーは、例えば、所望のエピトープを含有するマーカー又はその一部の可溶性形態であり得る。代替的に又は追加的に、細胞表面にマーカーを発現している細胞を用いて、抗体を作製したり、スクリーニングしたりすることができる。抗体を作製するのに有用なＢ細胞表面マーカーの他の形態は、当業者には明らかであろう。
本発明によって使用され抗体を生成するための例示的な技法について以下に説明する。
ヒト化抗体
非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当該技術分野で記載されている。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、非ヒトである入手源からそれに導入される１つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、多くの場合、典型的には「移入」可変ドメインから得られる「移入」残基と称される。ヒト化は、本質的には、Ｗｉｎｔｅｒ及び共同研究者らの方法（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４－１５３６（１９８８））に従って、超可変領域配列をヒト抗体の対応する配列に置換することによって行ってもよい。したがって、このような「ヒト化」抗体は、実質的にインタクトな可変ドメインより少ない部分が、非ヒト種由来の対応する配列により置換されているキメラ抗体（米国特許第４，８１６，５６７号）である。実際には、ヒト化抗体は、典型的には、いくつかの超可変領域残基及びおそらくいくつかのＦＲ残基が齧歯類抗体における類似部位由来の残基により置換されているヒト抗体である。
ヒト化抗体の作製に使用されるヒト可変ドメイン、重鎖及び軽鎖の両方の選択は、抗原性を低減させるのに非常に重要である。いわゆる「最良適合」法に従って、齧歯類抗体の可変ドメインの配列を、公知のヒト可変－ドメイン配列の全ライブラリに対してスクリーニングする。次いで、齧歯類の配列に最も近いヒト配列が、ヒト化抗体のヒトフレームワーク領域（ＦＲ）として認められる（Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２２９６（１９９３）；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１（１９８７））。他の方法は、軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループの全てのヒト抗体のコンセンサス配列に由来する特定のフレームワーク領域を使用する。同じフレームワークが、いくつかの異なるヒト化抗体のために使用されてもよい（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３））。
抗体は、抗原に対する高親和性及び他の好ましい生物学的性質を保持してヒト化されることが更に重要である。この目標を達成するために、本方法のいくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、親及びヒト化配列の三次元モデルを使用した、親配列及び種々の概念上のヒト化産物の分析プロセスによって調製される。三次元免疫グロブリンモデルは、一般的に入手可能であり、当業者に周知である。選択された候補免疫グロブリン配列の推定される三次元立体構造を例示及び表示するコンピュータプログラムが利用可能である。これらの表示されたものを調べることにより、候補免疫グロブリン配列が機能する際の残基の可能性のある役割の分析、すなわち、候補免疫グロブリンがその抗原に結合する能力に影響を及ぼす残基の分析が可能になる。このような方法で、標的抗原（複数可）に対する親和性の増大等の所望の抗体特性が達成されるように、ＦＲ残基をレシピエント配列及び移入配列から選択し、組み合わせ得る。一般的に、超可変領域残基は、抗原結合への影響に直接かつ最も実質的に関与する。
いくつかの実施形態では、ヒト化抗ＣＤ２０抗体はオクレリズマブである。オクレリズマブは、図１Ａ及び１Ｂに示されるようなＣＤＲ配列の６つを含む：
ＣＤＲ Ｌ１配列ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号１）（図１Ａ）、
ＣＤＲ Ｌ２配列ＡＰＳＮＬＡＳ（配列番号２）（図１Ａ）、
ＣＤＲ Ｌ３配列ＱＱＷＳＦＮＰＰＴ（配列番号３）（図１Ａ）、
ＣＤＲ Ｈ１配列ＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨ（配列番号４）（図１Ｂ）、
ＣＤＲ Ｈ２配列ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号５）（図１Ｂ）、及び
ＣＤＲ Ｈ３配列ＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶ（配列番号６）（図１Ｂ）。
オクレリズマブは、可変軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＰＬＩＹＡＰＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＳＦＮＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号７）；
及び可変重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＲＦＴＩＳＶＤＫＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号８）を含む。
オクレリズマブは、軽鎖アミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＰＬＩＹＡＰＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＳＦＮＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号９）；
及び重鎖アミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＲＦＴＩＳＶＤＫＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１０）、又は
又は重鎖アミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＲＦＴＩＳＶＤＫＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１１）を含む。
いくつかの実施形態では、重鎖のＣ末端のアミノ酸Ｋが除去される。
医薬製剤
本発明に従って使用される抗体の治療用製剤は、所望の純度を有する抗体を任意の薬学的に許容され得る担体、賦形剤又は安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と混合することによって、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で貯蔵のために調製される。許容され得る担体、賦形剤、又は安定剤は、レシピエントに対し、用いられる投薬量及び濃度で非毒性であり、これらには、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等の緩衝剤、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤、防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール、メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾール等）、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等）、ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等）、単糖、二糖、及び他の炭水化物（グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む）、ＥＤＴＡ等のキレート剤、糖（スクロース、マンニトール、トレハロース、又はソルビトール等）、ナトリウム等の塩形成対イオン、金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）、並びに／又は非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等）が挙げられる。
皮下投与に適した凍結乾燥製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号（Ａｎｄｙａ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。そのような凍結乾燥製剤は、好適な希釈剤により高タンパク質濃度に再構成されてもよく、この再構成された製剤は、本明細書で処置される哺乳動物に皮下投与され得る。
抗体（複数可）の結晶化形態も企図される。例えば、米国特許出願公開第２００２／０１３６７１９号（Ｓｈｅｎｏｙ ｅｔ ａｌ．）を参照されたい。
本明細書における製剤は、処置されている特定の適応症に必要な、１つを超える活性化合物、いくつかの実施形態において、互いに有害な影響を及ぼさない相補的な活性を有するものも含有し得る。製剤中に、例えば、細胞傷害剤；化学療法剤；免疫抑制剤；サイトカイン；サイトカインアンタゴニスト又は抗体；成長因子；ホルモン；インテグリン；Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ／Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なインテグリンアンタゴニスト又は抗体（例えば、ＬＦＡ－１抗体、又はα４インテグリン抗体、例えば、ナタリズマブ／ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）））；ＩＦＮ－ベータ－１ａ（ＲＥＢＩＦ（登録商標）及びＡＶＯＮＥＸ（登録商標））又はＩＦＮ－ベータ－１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標））等のインターフェロンクラス薬物；酢酸グラチラマー（ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標））等のオリゴペプチド；ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））、メトトレキサート、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリン等の細胞傷害剤；静脈内免疫グロブリン（ガンマグロブリン）；リンパ球枯渇薬（例えばミトキサントロン、シクロホスファミド、Ｃａｍｐａｔｈ、抗ＣＤ４、又はクラドリビン）；非リンパ球枯渇免疫抑制薬（例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）又はシクロスポリン）；「スタチン」クラスのコレステロール低下薬；エストラジオール；テストステロン；ホルモン補充療法；ＭＳに続発する又はＭＳに関連する症状を治療する薬物（例えば、痙縮、失禁、疼痛、疲労）；ＴＮＦ阻害剤；疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、又はグルココルチコイド）；レボチロキシン；シクロスポリンＡ；ソマトスタチン（ｓｏｍａｔａｓｔａｔｉｎ）類縁体；サイトカインアンタゴニスト；代謝拮抗物質；免疫抑制剤；インテグリンアンタゴニスト又は抗体（例えば、エファリズマブ等のＬＦＡ－１抗体、又はナタリズマブ等のアルファ４インテグリン抗体）；又は別のＢ細胞表面アンタゴニスト／抗体等を更に提供することが望ましい場合がある。そのような他の薬剤の種類及び有効量は、例えば、製剤中に存在する抗体の量、治療されている多発性硬化症の種類、及び患者の臨床的パラメータに応じる。これらは概して、それまでに使用されたのと同じ投与量及び投与経路か、又はそれまでに用いられた投与量の約１～９９％で使用される。
活性成分はまた、例えばコアセルベーション技法又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン－マイクロカプセル及びポリ－（メチルメタチレート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）中に、又はマクロ乳濁液中に取り込まれても良い。そのような技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
徐放性調製物が調製されてもよい。徐放性調製物の適切な例には、抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、成形品、例えば、膜又はマイクロカプセルの形態をしている。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸とγ－Ｌ－グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）等の分解性の乳酸グリコール酸コポリマー（乳酸グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、並びにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
ｉｎ ｖｉｖｏ投与のために使用される製剤は、無菌でなければならない。これは、滅菌濾過膜による濾過によって容易に達成される。
いくつかの実施形態では、製剤は、ヒスチジン緩衝液、トレハロース、スクロース、及びポリソルベート２０からなる群のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、ヒスチジン緩衝液は、ヒスチジン－酢酸緩衝液（ｐＨ６．０）である。抗ＣＤ２０抗体の投与に適した製剤の例は、Ａｎｄｙａ ｅｔ ａｌ．、米国特許出願公開第２００６／００８８５２３号に見られ、製剤に関してその全体が参照により組み込まれる。
例示的な抗ＣＤ２０抗体製剤は、Ａｎｄｙａ ｅｔ ａｌ．、米国特許出願公開第２００６／００８８５２３号及び国際公開第９８／５６４１８号に記載されており、参照によりその全体が組み込まれる。いくつかの実施形態では、製剤は、４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ２０抗体、２５ｍＭの酢酸塩、１５０ｍＭのトレハロース、０．９％のベンジルアルコール、０．０２％のポリソルベート２０（ｐＨ５．０）を含み、２～８℃での２年間の貯蔵という最小貯蔵寿命を有する液体の複数回投与製剤である。いくつかの実施形態では、目的の抗ＣＤ２０製剤は、９．０ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウム、７．３５ｍｇ／ｍＬクエン酸ナトリウム二水和物、０．７ｍｇ／ｍＬポリソルベート８０及び滅菌注射用水（ｐＨ６．５）中１０ｍｇ／ｍＬ抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、約ｐＨ４．８～約ｐＨ５．５、好ましくはｐＨ５．５の１０～３０ｍＭ酢酸ナトリウム、界面活性剤として約０．０１～０．１％ｖ／ｖの量のポリソルベート、約２～１０％ｗ／ｖの量のトレハロース、及び保存剤としてのベンジルアルコール（参照によりその全体が組み込まれる米国特許第６，１７１，５８６号）を含む水性医薬製剤中にある。皮下投与に適した凍結乾燥製剤は、国際公開第９７／０４８０１号に記載されており、その全体が参照により組み込まれる。そのような凍結乾燥製剤は、好適な希釈剤により高タンパク質濃度に再構成されてもよく、この再構成された製剤は、本明細書で処置される哺乳動物に皮下投与され得る。
いくつかの実施形態では、ヒト化２Ｈ７バリアント製剤は、１０ｍＭヒスチジン、６％スクロース、０．０２％ポリソルベート２０（ｐＨ５．８）中１２～１４ｍｇ／ｍＬの抗体である。具体的な実施形態では、２Ｈ７バリアント、特に２Ｈ７．ｖ１６は、１０ｍＭ硫酸ヒスチジン、６０ｍｇ／ｍｌスクロース、０．２ｍｇ／ｍｌポリソルベート２０及び滅菌注射用水（ｐＨ５．８）中２０ｍｇ／ｍＬ抗体で製剤化される。具体的な実施形態では、ヒト化２Ｈ７ｖ１６の一ＩＶ製剤は、２０ｍＭ酢酸ナトリウム中３０ｍｇ／ｍｌ抗体、４％トレハロース二水和物、０．０２％ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ ２０（商標））（ｐＨ５．３）である。いくつかの実施形態では、ヒト化２Ｈ７．ｖ５１１バリアント製剤は、ｐＨ５．８の１０ｍＭ硫酸ヒスチジン、６０ｍｇ／ｍｌスクロース（６％）、０．２ｍｇ／ｍｌポリソルベート２０（０．０２％）及び滅菌注射用水中１５～３０ｍｇ／ｍｌ抗体、好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ抗体である。更に別の実施形態では、２Ｈ７バリアント、特に２Ｈ７．ｖ５１１の製剤は、静脈内投与では２０ｍｇ／ｍｌの２Ｈ７、２０ｍＭ酢酸ナトリウム、４％トレハロース二水和物、０．０２％ポリソルベート２０（ｐＨ５．５）である。いくつかの実施形態では、２Ｈ７．ｖ １１４製剤は、２０ｍＭ酢酸ナトリウム、２４０ｍＭ（８％）トレハロース二水和物、０．０２％ポリソルベート２０（ｐＨ５．３）中１５～２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２０ｍｇ／ｍｌの抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体（例えば、２Ｈ７．ｖ１６）は、３０ｍｇ／ｍＬ抗体、２０ｍＭ酢酸ナトリウム、１０６ｍＭトレハロース、０．０２％ポリソルベート２０を含む製剤（ｐＨ５．３）にある。抗体を含有する液体製剤は、３００ｍｇ／バイアルであってもよく、光から保護されて２～８℃で保存され得る。いくつかの実施形態では、投与前に、抗体製剤を、注入による投与のためにＩＶバッグ中の生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）で希釈する。
製造品及びキット
本発明は更に、本明細書に記載の多発性硬化症（例えば、再発型多発性硬化症又は一次性進行型多発性硬化症）の治療に有用な材料を含有する製造品又はキット（パーツキット等）を提供する。いくつかの実施形態では、製造品は、抗ＣＤ２０抗体及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物、並びに抗ＣＤ２０抗体又は医薬組成物が本明細書に記載の方法に従って多発性硬化症を有する患者（例えば、ＲＭＳ又はＰＰＭＳ）を処置するために適応されることを示すラベルを含み、一緒に包装される。
いくつかの実施形態では、製造品又はキットは、抗ＣＤ２０抗体及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を含み、一緒に包装され、抗ＣＤ２０抗体又は医薬組成物を示すラベルは、多発性硬化症を有する患者を処置するために示され、多発性硬化症を有する患者の障害進行を抑制する。いくつかの実施形態では、製造品又はキットは、抗ＣＤ２０抗体及び薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物を含み、一緒に包装され、抗ＣＤ２０抗体又は医薬組成物を示すラベルは、多発性硬化症を有する患者（例えば、ＲＭＳ又はＰＰＭＳ）を処置するために示される。いくつかの実施形態にでは、ラベルは、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．２グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて、約１．２グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供するための説明書を提供し、第２の用量は、初回用量から約２４週間又は６ヶ月からまで提供されず、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７５ｋｇ未満である。いくつかの実施形態では、ラベルは、初回抗ＣＤ２０抗体用量は、抗ＣＤ２０抗体の第１の静脈内（ＩＶ）注入及び第２のＩＶ注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の第１のＩＶ注入及び第２のＩＶ注入はそれぞれ約０．６グラムであることを述べている。いくつかの実施形態では、ラベルは、初回抗ＣＤ２０抗体用量は抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入は約１．２グラムであることを述べている。いくつかの実施形態では、ラベルは、第２の抗ＣＤ２０用量が抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入が約１．２グラムであることを述べている。いくつかの実施形態にでは、ラベルは、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与して、約１．８グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて、約１．８グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供するための説明書を提供し、第２の用量は、初回用量から約２４週間又は６ヶ月からまで提供されず、患者の体重は、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７５ｋｇ以上である。いくつかの実施形態では、ラベルは、初回抗ＣＤ２０抗体用量は、抗ＣＤ２０抗体の第１の静脈内（ＩＶ）注入及び第２のＩＶ注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の第１のＩＶ注入及び第２のＩＶ注入はそれぞれ約０．９グラムであることを述べている。いくつかの実施形態では、ラベルは、初回抗ＣＤ２０抗体用量は抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入は約１．８グラムであることを述べている。いくつかの実施形態では、ラベルは、第２の抗ＣＤ２０用量が抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入が約１．８グラムであることを述べている。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体が、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメインと、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメインと、ヒトＩｇＧ１定常領域とを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。
いくつかの実施形態では、ラベルは、抗ＣＤ２０抗体又は医薬組成物が、再発型多発性硬化症を有する患者を処置するために示されること、及び、その処置により、１２週間の複合確定障害進行（ｃＣＤＰ１２）のリスクが低下することを示す。追加的又は代替的には、いくつかの実施形態では、ラベルは、抗ＣＤ２０抗体又は医薬組成物が再発型多発性硬化症を有する患者を処置するために示されること、及び、その処置が下記のうちの１つ以上をもたらすことを示す：（ａ）２４週間のｃＣＤＰの発症までの時間の増加；（ｂ）１２週間の確定障害進行（ＣＤＰ）の発症までの時間の増加；（ｃ）２４週のＣＤＰ発症までの時間の増加；（ｄ）１２週間の確定２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷＴ）における≧２０％の増加までの時間の増加；（ｅ）２４週確定Ｔ２５ＦＷＴの≧２０％の増加までの時間の増加；（ｆ）２４、４８、７２、９６及び１２０週間の治療後の総脳体積のパーセント変化の減少；並びに（ｇ）１２週間で確認された符号数字モダリティー検査（ＳＤＭＴ）における４ポイント悪化までの時間の増加。追加的又は代替的には、いくつかの実施形態では、ラベルは、抗ＣＤ２０抗体又は医薬組成物が再発型多発性硬化症を有する患者を処置するために示されること、及び、その処置が下記のうちの１つ以上をもたらすことを示す：（Ａ）総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアの低下又は変化なし；（Ｂ）１２週間で確認された９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）における≧２０％の増加までの時間の増加；（Ｃ）２４週間で確認された９－ＨＰＴの≧２０％の増加までの時間の増加；（Ｄ）ｃＣＤＰ１２の発症までの時間の増加及び再発とは無関係のｃＣＤＰ個々の成分の進行；（Ｅ）新たなＴ１低信号病変の減少；（Ｆ）Ｔ１低信号病変の体積の減少；（Ｇ）脊髄体積の損失の減少；（Ｈ）年間再発率（ＡＲＲ）の低下；（Ｉ）１２週間で確認され再発関連悪化（ＲＡＷ）及び個々の成分の発症までの時間の増加；（Ｊ）治療期間にわたる新たな又は拡大型Ｔ２病変の数の減少；並びに（Ｋ）治療期間にわたるＴ１ Ｇｄ＋染色病変の数の減少。
いくつかの実施形態では、ラベルは、抗ＣＤ２０抗体又は医薬組成物が、一次性進行型多発性硬化症を有する患者を処置するために示されること、及び、その処置により、１２週間の複合確定障害進行（ｃＣＤＰ１２）のリスクが低下することを示す。追加的又は代替的には、いくつかの実施形態では、ラベルは、抗ＣＤ２０抗体又は医薬組成物が一次性進行型多発性硬化症を有する患者を処置するために示されること、及び、その処置が下記のうちの１つ以上をもたらすことを示す：（ａ）２４週のｃＣＤＰの発症までの時間の増加；（ｂ）１２週で確認された障害進行（ＣＤＰ）の発症までの時間の増加；（ｃ）２４週のＣＤＰ発症までの時間の増加；（ｄ）１２週間で確認された２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷＴ）における≧２０％の増加までの時間の増加；（ｅ）４週間で確認されたＴ２５ＦＷＴの≧２０％の増加までの時間の増加；（ｆ）１２週で確認された９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）の≧２０％の増加までの時間の増加；（ｇ）２４週間で確認された９－ＨＰＴの≧２０％の増加までの時間の増加；（ｈ）第２の抗ＣＤ２０抗体用量後の治療期間にわたる総脳体積の減少；（ｉ）１２週間で確認された符号数字モダリティー検査（ＳＤＭＴ）における４ポイント悪化までの時間の増加。追加的又は代替的には、いくつかの実施形態では、ラベルは、抗ＣＤ２０抗体又は医薬組成物が、一次性進行型多発性硬化症を有する患者を処置するために示されること、及び、その処置が、（Ａ）総合障害度評価尺度（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｒｅ）（ＥＤＳＳ）スコアの低下又は変化のないこと；（Ｂ）新たなＴ１低信号病変の減少；（Ｃ）Ｔ１低信号病変の体積の減少；（Ｄ）脊髄体積損失の減少；（Ｅ）治療期間にわたる新規又は拡大型Ｔ２病変の数の減少；並びに（Ｆ）治療期間にわたるＴ１ Ｇｄ＋染色病変の数の減少のうちの１つ以上をもたらすことを示す。
特定の実施形態では、製造品又はキットは、容器と、容器に挿入されるか、又は容器に付随するラベル又はパッケージ添付文書とを備えている。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ等が挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、多発性硬化症の治療に有効な組成物を保持又は収容し、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静脈内溶液バッグ又は皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有するバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性物質は抗体である。いくつかの実施形態では、容器は、約０．３～約１．５グラムの抗ＣＤ２０抗体を含む。いくつかの実施形態では、容器は、約０．３～約２．０グラムの抗ＣＤ２０抗体を含む。
ラベル又は添付文書は、提供されている抗体及び任意の他の薬物の投薬量及び間隔についての具体的な指示により、本組成物が癌に罹患している患者において多発性硬化症を治療するために使用されることを示す。本製造品は、注入用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸塩緩衝塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液等の薬学的に許容され得る希釈緩衝液を含む第２の容器を更に含んでもよい。製造品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含んでもよい。
任意に、本明細書中に提供される製造品又はキットは、処置のための抗体以外の作用物質を含む容器を更に含み、そのような作用物質で患者を処置することに関する説明書を更に含み、そのような作用物質は、好ましくは化学療法剤又は免疫抑制剤、インターフェロンクラス薬物、例えばＩＦＮ－ベータ－１ａ（ＲＥＢＩＦ（登録商標）及びＡＶＯＮＥＸ（登録商標））又はＩＦＮ－ベータ－１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標））；酢酸グラチラマー（ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標））等のオリゴペプチド；ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標））、メトトレキサート、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリン等の細胞傷害剤；静脈内免疫グロブリン（ガンマグロブリン）；リンパ球枯渇薬（例えば、ミトキサントロン、シクロホスファミド、Ｃａｍｐａｔｈ、抗ＣＤ４、又はクラドリビン）；非リンパ球枯渇免疫抑制薬（例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）又はシクロスポリン）；「スタチン」クラスのコレステロール低下薬；エストラジオール；ホルモン補充療法；ＭＳに続発する又はＭＳに関連する症状を治療する薬物（例えば、痙縮、失禁、疼痛、疲労）；ＴＮＦ阻害剤；疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、又はグルココルチコイド）；レボチロキシン；シクロスポリンＡ；ソマトスタチン（ｓｏｍａｔａｓｔａｔｉｎ）類縁体；サイトカイン又はサイトカイン受容体アンタゴニスト；代謝拮抗物質；免疫抑制剤；インテグリンアンタゴニスト又は抗体（例えば、エファリズマブ等のＬＦＡ－１抗体、又はナタリズマブ等のアルファ４インテグリン抗体）；及び別のＢ細胞表面マーカー抗体；等である。
実施例１：再発性多発性硬化症及び一次性進行型多発性硬化症におけるオクレリズマブ：３つの第ＩＩＩ相臨床試験の薬物動態学的及び薬力学的分析
Ｂ細胞は、ＭＳの病因において重要な役割を果たすと考えられている。オクレリズマブは、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞を選択的に標的とし、Ｂ細胞の抗体依存性細胞溶解、抗体依存性細胞食作用、アポトーシス、及び／又は補体媒介溶解をもたらすヒト化モノクローナル抗体である。オクレリズマブは、再発形態の多発性硬化症（ＲＭＳ）又は一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を有する患者の処置に適応される。ＲＭＳを有する患者又はＰＰＭＳを有する患者におけるオクレリズマブの薬物動態及び薬力学を評価した。以下により詳細に考察するように、ＲＭＳを有する患者におけるオクレリズマブの第ＩＩ相試験及び２つの第ＩＩＩ相試験からのデータに基づいて、集団薬物動態モデルを開発した。ＰＰＭＳを有する患者におけるオクレリズマブの第ＩＩＩ相試験からのデータがモデル完成後に利用可能になり、外部モデル評価に使用された。オクレリズマブ血清濃度対時間経過は、時間依存性クリアランスを有する２コンパートメントモデルによって正確に説明された。体重が主な共変量であることが分かった。投薬間隔にわたる濃度時間曲線下面積は、６０～９０ｋｇ群と比較した場合、体重６０ｋｇ未満のＲＭＳを有する患者では２６％高く、体重９０ｋｇ超の患者では２１％低いと推定された。オクレリズマブの最終半減期は２６日と推定された。薬力学的マーカーとしての血液中のＢ細胞枯渇の程度は、オクレリズマブ曝露が増加するにつれて大きくなった。オクレリズマブの薬物動態を、体重を主な共変量として、免疫グロブリンＧ１モノクローナル抗体に典型的な薬物動態パラメータを用いて記載した。血中の薬物動態及びＢ細胞枯渇はＲＭＳ及びＰＰＭＳ試験にわたって同等であり、Ｂ細胞枯渇の程度は曝露が高いほど大きかった。
序論
多発性硬化症（ＭＳ）は、若年成人における中枢神経系の最も一般的な慢性炎症性脱髄性及び神経変性疾患である。多発性硬化症は、視力喪失；不全麻痺及び痙縮；感覚障害及びしびれ；協調不全；腸、膀胱及び性機能障害；疲労；疼痛；認知障害等の症状を特徴とする（Ｔｈｏｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｌａｎｃｅｔ ３９１：１６２２－３６；Ｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７８：１６９－８０）。ＭＳは、再発性又は進行性として分類することができるが、表現型にかかわらず、ほとんどの患者において進行性疾患と大部分が見なされる（Ｃｒｅｅ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．８５：６５３－６６）。再発型ＭＳ（ＲＭＳ）は、発作性障害として始まるが、二次性進行型ＭＳと呼ばれる進行性の神経学的障害を特徴とする状態に進展し得る（Ｔｈｏｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｌａｎｃｅｔ．３９１：１６２２－３６；Ｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７８：１６９－８０；Ｎｏｓｅｗｏｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３４３：９３８－５２）。一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）は、ＭＳ患者集団（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．６：９０３－１２）の１０～１５％を占め、主に症状発症から神経学的障害が徐々に悪化することからなる疾患経過を呈するが、再発が起こり得る（Ｍｏｎｔａｌｂａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７６：２０９－２０）。
ＭＳは、炎症性脱髄及び神経損傷を引き起こし、神経シグナル伝達を減速する又は妨げるＴ細胞媒介自己免疫障害であると長い間考えられていた（Ｗｅｋｅｒｌｅ（２００８）Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．６７（ｓｕｐｐｌ ３）：ｉｉｉ５６－６０）。最近、Ｂ細胞は、Ｔ細胞を活性化する自己抗原及び共刺激シグナルの提示、並びに炎症促進性サイトカインの分泌等の多くの機序を介して、ＭＳの病因において重要な役割を果たすことが示されている（Ｇａｓｐｅｒｉ Ｃ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ Ｄｉｓ Ｍａｎａｇ．６：３７－４７；Ｃｏｎｓｔａｎｔ（１９９９）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：５６９５－７０３；Ｃｒａｗｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７６：３４９８－５０６；Ｂａｒ－Ｏｒ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．６７：４５２－６１；Ｄｕｄｄｙ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７８：６０９２－９。
オクレリズマブは、ＣＤ２０陽性Ｂ細胞を標的とする組換えヒト化モノクローナル抗体である（Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）ｍＡｂｓ ５：２２－３３。ＣＤ２０は、プレＢ細胞、成熟Ｂ細胞及びメモリーＢ細胞上に見出される細胞表面抗原であるが、リンパ系幹細胞及び成熟形質細胞上には発現されない。オクレリズマブがＭＳにおいてその治療的臨床効果を発揮する正確な機構は完全には解明されていないが、抗体依存性細胞細胞溶解、抗体依存性細胞食作用、アポトーシス、及び／又はＢ細胞の補体媒介溶解をもたらすＣＤ２０への結合を伴う（Ａｖｉｖｉ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｖ．２７：２１７－２３）。
再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）を有する患者における無作為化並行プラセボ対照第ＩＩ相試験（ＮＣＴ００６７６７１５；ＷＡ２１４９３）は、オクレリズマブが磁気共鳴画像法及び再発関連転帰に顕著な影響を及ぼし、非常に有効で忍容性が高いことを実証した（Ｋａｐｐｏｓ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｌａｎｃｅｔ．３７８：１７７９－８７）。ＲＭＳを有する患者における２つの同一の極めて主要第ＩＩＩ相試験（ＮＣＴ０１２４７３２４；ＷＡ２１０９２及びＮＣＴ０１４１２３３３；ＷＡ２１０９３）は、２年間の制御された治療期間にわたって、疾患活動性の３つの主要なマーカー：再発（主要評価項目）、障害進行、及び脳病変活動性を減少させるという点で、インターフェロンベータ－１ａに対するオクレリズマブの優位性を実証した（Ｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７６：２２１－３４）。ＰＰＭＳを有する患者（ＮＣＴ０１１９４５７０；ＷＡ２５０４６）における第ＩＩＩ相試験では、オクレリズマブは、プラセボと比較して、少なくとも１２週間（主要評価項目）及び２４週間（重要な副次評価項目）持続した確認された障害進行のリスクを有意に低下させた。オクレリズマブ処置はまた、２５フィート歩行するのに必要な時間、慢性脳病変の体積及び脳体積損失を含む、ＰＰＭＳ患者における疾患進行の他の重要な尺度に関してプラセボよりも優れていた（Ｍｏｎｔａｌｂａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７６：２０９－２０）。オクレリズマブを、これらの主要研究の転帰に基づいて、ＲＭＳ及びＰＰＭＳの治療に適応する。
この実施例は、前述の第ＩＩ相試験及びＲＭＳでの２つの第ＩＩＩ相試験からの利用可能な全ての患者ＰＫデータを使用して開発された集団薬物動態（ＰＫ）モデルを記載する。この分析の目的は、オクレリズマブのＰＫを特徴付け、薬物曝露に影響する共変量を同定し、その後の曝露関係の探索を可能にするために個々の患者曝露メトリックを計算することであった。
方法
データの取得
集団ＰＫモデルを、ＲＭＳを有する患者における第ＩＩ相試験及びＲＭＳを有する患者における２つの第ＩＩＩ相試験からのデータに基づいて開発した（表Ａ）。ＰＰＭＳにおける第ＩＩＩ相試験のデータ（表Ａ）は、モデル完成後に利用可能になり、外部モデル評価に使用した。
ＲＲＭＳを有する患者における第ＩＩ相試験では、オクレリズマブをプラセボ及び活性対照（筋肉内インターフェロンベータ－１ａ）に対して静脈内（ＩＶ）注入によって投与した。６００ｍｇのオクレリズマブアームの患者は、１日目及び１５日目に３００ｍｇのオクレリズマブＩＶを受け（総用量６００ｍｇ）、続いて２４週間ごとに６００ｍｇの単回注入を受けた。１０００ｍｇのオクレリズマブアームの患者は、１及び１５日目に１０００ｍｇのオクレリズマブＩＶ（総用量２０００ｍｇ）を受け、続いて２４及び４８週間後に１０００ｍｇのオクレリズマブを受け、次いで２４週間ごとに６００ｍｇを受けた。注入関連反応のリスクを低下させるために、メチルプレドニゾロン（１００ｍｇ ＩＶ注入）を各オクレリズマブ注入の前に全ての研究で与えた。血清中のオクレリズマブＰＫ評価のための血液試料を、１、１５及び１６９日目のメチルプレドニゾロン注入の５～３０分前；１及び１５日目のオクレリズマブ注入完了後３０（±１０）分；２９、５７、８５，１１３及び１４１日目；また、早期離脱の場合の離脱来院時に収集した。オープンラベル長期投与（ＯＬＥ）期間中、各注入前にＰＫ試料を収集した。
ＲＭＳを有する患者における２つの第ＩＩＩ相試験では、患者は、皮下注射による４４μｇのインターフェロンベータ－１ａ又は６００ｍｇのオクレリズマブＩＶ（１及び１５日目に２×３００ｍｇ；その後、２４、４８及び７２週目に６００ｍｇ注入）のいずれかを受けた後、２４週間ごとに６００ｍｇのオクレリズマブＩＶによるＯＬＥ期間を受けるように無作為化された。１、２４、４８及び７２週目に、メチルプレドニゾロン注入の前に、オクレリズマブＰＫ評価のための血液試料を投与前；７２週目の注入完了後３０（±１０）分；８４日目及び９６日目；また、早期離脱の場合の離脱来院時に採取した。Ｂ細胞の測定のための血液試料を、投与前、第２週、第１２週、及び次のオクレリズマブ注入の開始直前に６ヶ月ごとに収集した。
ＰＰＭＳを有する患者における第ＩＩＩ相試験では、患者を２：１に無作為化して、２４週間ごとにオクレリズマブ６００ｍｇ ＩＶ（１及び１５日目に３００ｍｇ）又はプラセボを投与した。患者は、最後に登録した患者が少なくとも１２０週間の研究処置を完了し、２５３の確認された障害進行事象の計画された総数に達するまで、２４週間ごとに６００ｍｇの用量のオクレリズマブ（１４日間の２×３００ｍｇの注入として）を受け続けた。患者は、二重盲検試験期間中に中央値で７用量のオクレリズマブを投与された。ＰＫ評価のための血液試料を１日目及び１５日目にメチルプレドニゾロンの投与前；オクレリズマブ注入直前の２４、４８、７２及び９６週目に６ヶ月ごと；１、１５日目及び７２週目のオクレリズマブ注入完了３０分後；１２、８４及び１２０週目；早期離脱の場合には離脱来院時に採取した。１２０週後、次のオクレリズマブ投与前に試料を注入前に採取した。Ｂ細胞の測定のための血液試料を、投与前、２週目、１２週目、及び次のオクレリズマブ注入の６ヶ月ごとに収集した。
オクレリズマブ血清濃度の測定
血清試料中のオクレリズマブ濃度を、２５０ｎｇ／ｍＬの定量下限（ＬＬＯＱ）で、検証された酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて測定した。
血液中のＢ細胞の測定
血中Ｂ細胞数を薬力学（ＰＤ）マーカーとして使用した。オクレリズマブはＣＤ２０に結合するため、血液中のその存在は、ＣＤ２０表面抗原との相互作用を介してＣＤ２０ Ｂ細胞数と干渉する。したがって、ＣＤ１９を、Ｂ細胞発達中のＣＤ２０発現を大きく反映する別のＢ細胞表面マーカーとして使用した。Ｂ、Ｔ及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のパーセンテージ及び絶対数を、ＢＤ Ｍｕｌｔｉｔｅｓｔ（商標）６色ＴＢＮＫ試薬及びＢＤ Ｔｒｕｃｏｕｎｔ（商標）チューブ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、米国カリフォルニア州）を用いて決定した。これらは、Ｔ細胞（ＣＤ３、ＣＤ４及びＣＤ８）、Ｂ細胞（ＣＤ１９）及びＮＫ細胞（ＣＤ１６及びＣＤ５６）を同定する蛍光色素標識抗体による細胞染色を可能にする。次いで、細胞を、ＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏ ＩＩサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、カリフォルニア州、米国）を使用するフローサイトメトリーによって評価した。このアッセイについて定量の正式な下限は定義されていないが、Ｒｏｃｈｅ－内部データ及び文献（Ｂａｒ－Ｏｒ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．９０：ｅ１８０５－１４）は、５細胞／μＬ以上のＢ細胞数についての精度を示唆したため、このカットオフを提示された分析に使用した。
集団ＰＫモデル
集団ＰＫ分析を、ＮＯＮＭＥＭソフトウェアバージョン７．３．０（ＩＣＯＮ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、米国メリーランド州）を使用した非線形混合効果モデリングによって行った。１次条件付き推定方法を、ＩＮＴＥＲＡＣＴＩＯＮオプション（ＦＯＣＥＩ）と共に使用した。コンピュータリソースには、Ｉｎｔｅｌ（登録商標）プロセッサ、Ｗｉｎｄｏｗｓ ７ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌオペレーティングシステム、及びＩｎｔｅｌ（登録商標）Ｖｉｓｕａｌ Ｆｏｒｔｒａｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｉｌｅｒ（バージョン１１．０）を搭載したパーソナルコンピュータが含まれていた。全ての前処理及び後処理を、Ｗｉｎｄｏｗｓ（Ｒプロジェクト、／ｗｗｗ（ｄｏｔ）ｒ－ｐｒｏｊｅｃｔ（ｄｏｔ）ｏｒｇ／）用のＲバージョン３．１．３を使用して行った。
ＲＲＭＳ患者における第ＩＩ相試験及びＲＭＳ患者における２つの第ＩＩＩ相試験からのデータをモデル開発に使用した。
以前の研究は、リツキシマブ及びオビヌツズマブ等のＢ細胞を標的とするｍＡｂが時間依存性のクリアランスを示すことを示しており、おそらく処置に伴う標的Ｂ細胞の数の減少を反映している（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２：１９１８－２６；Ｇｉｂｉａｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．（２０１４）ＣＰＴ Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３：ｅ１４４）。同様に、時間依存性クリアランスを有する２コンパートメントモデルは、オクレリズマブＰＫを正確に記載した。更に、時間依存性クリアランスの使用を回避するために、３コンパートメントモデル（第３のコンパートメントが周辺コンパートメントと薬物を交換していた哺乳動物モデル及びカテナリモデル（ｃａｔｅｎａｒｙ ｍｏｄｅｌ））も現在の分析で試験した。モデル開発中に、全ての個体間誤差項を対数正規分布によって記述し、結合加法項及び比例項、並びに指数モデル（対数変換濃度スケールの加法誤差モデルとして実装される）を残余誤差モデルについて試験した。
モデルの改良はデータによって決定され、様々な診断及びシミュレーションベースの予測チェック（視覚的予測チェック［ＶＰＣ］及び正規化予測分布誤差［ＮＰＤＥ］）プロットを含む適合度（ＧＯＦ）指標に基づいた。全てのパラメータ推定値は、推定の不確実性の尺度（漸近標準誤差及び９５％信頼区間［ＣＩ］）を用いて報告された。潜在的な共変量－パラメータ関係は、科学的関心、生物学的妥当性、探索的分析及び探索的グラフィックに基づいて同定された。調査した共変量には、体重、年齢、性別、人種及び民族、並びにベースラインＢ細胞数が含まれた。それらは、（連続的な共変量について正規化されたパワーモデルを使用して）共変量についての乗法表現を使用して「完全」モデルに同時に含まれた。共変量効果及びそれらの臨床的関連性に関する推論は、得られたパラメータ推定値及び推定精度の尺度に基づいていた。正確に推定された（１５％以内のＣＩ）小さな影響（＜１０％）は、慎重なモデルに到達するために除外された。ＰＰＭＳを有する患者における研究から得られたデータについて、モデル診断（同じ適合度及びシミュレーションベースの予測検査プロットを使用）及び個々のパラメータの事後推定を、モデルを変更することなく行った。
個々の濃度時間経過を、モデル及び公称投薬から推定された個々のＰＫパラメータを使用して全ての患者についてシミュレートした。予測された個々の曝露測定値（ピーク濃度［Ｃｍａｘ］、トラフ濃度、濃度時間曲線下の累積面積［ＡＵＣ］及び投薬間隔にわたるＡＵＣ［ＡＵＣτ］）を計算し、各２４週間について要約し、全体を共変量で層別化した。Ｃｍｅａｎを、最後の用量＋２４週間までの累積ＡＵＣと、ベースラインから最後の用量＋２４週間までの持続時間との比として計算した。全ての計画された用量を受けた患者について、これはＲＭＳ研究における９６週間の治療期間全体にわたるＣｍｅａｎに相当した。ＰＰＭＳ研究では、総治療期間は、研究の事象主導型設計のために変動した。
曝露ＰＤ応答関係の分析
薬物作用のＰＤマーカーとして使用される測定された血液Ｂ細胞数と、ＲＭＳ及びＰＰＭＳを有する全ての患者の曝露メトリックとしてのＣｍｅａｎオクレリズマブとの間の関係を評価するために、グラフ分析を行った。患者をＣｍｅａｎの四分位に従って４つのカテゴリーに分けた。各カテゴリーにおける５細胞／μＬ以下のＢ細胞数を有する患者の割合を経時的にプロットし、比較した。
結果
集団ＰＫ分析
ＰＫデータセットは、オクレリズマブを受けた９４１人の患者由来の４９０１個の定量可能な血清試料からなっていた（ＲＲＭＳ患者における第ＩＩ相試験：１５９名の患者からの１１８２試料；ＲＭＳ患者における第ＩＩＩ相試験：３９３名の患者からの１８６６試料；ＲＭＳ患者における並行第ＩＩＩ相試験：３８９名の患者からの１８５３試料）。ＰＰＭＳデータは、ＰＰＭＳ患者における第ＩＩＩ相試験に登録された４８２名の患者由来の４３４０個の血清試料でからなっていた。更に、ＲＭＳ及びＰＰＭＳデータの７３９（１３％）及び４２４（９％）の試料は、オクレリズマブ注入の約２４週間後にトラフ試料を採取したため、それぞれＬＬＯＱ（ＢＱＬ）を下回った。これらのサンプルはモデル開発に含めなかった。最終段階でＢＱＬ観察を含め、最終モデルを再実行する試みは成功しなかった（Ｂｅａｌ（２００２）Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．２９：３０９）。
ＲＭＳの平均（ＳＤ）体重は、ＰＰＭＳ研究では７４．８ｋｇ（１７．９）及び７２．４ｋｇ（１７．２）であった。平均（ＳＤ）年齢は、ＲＭＳを有する患者では３７．３歳（９．１７歳）、ＰＰＭＳを有する患者では４４．６歳（７．８５歳）であった。ベースラインでの平均（ＳＤ）Ｂ細胞数は、ＲＭＳを有する患者では０．２４５×１０９／Ｌ（０．１３６）であり、ＰＰＭＳを有する患者では０．２３２×１０９Ｌ（０．１４８）であった。
モデル開発の概要を以下の表Ｂに示す。ＲＭＳを有する患者におけるオクレリズマブの濃度時間経過は、時間依存性クリアランスを有する２コンパートメントモデルによって正確に記載された（図２～４のＧＯＦ、層別化ＶＰＣ及びＮＰＤＥプロットを参照）。総クリアランスは、一定のクリアランスと時間依存性のクリアランスとの和として推定され、これは処置時間と共に指数関数的に減少した。推定された時間非依存性ＰＫパラメータは、免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）ｍＡｂに典型的であった（表Ｃ）。
参照患者（女性、７５ｋｇ、ベースラインＢ細胞数０．２２５×１０９／Ｌ）について、オクレリズマブ時間非依存性クリアランス及び中心体積は、それぞれ０．１７Ｌ／日（９５％ＣＩ：０．１６６～０．１７４）及び２．７８Ｌ（９５％ＣＩ：２．７１～２．８５）と推定された。初期時間依存性クリアランスは０．０４８９Ｌ／日（９５％ＣＩ：０．０４６４～０．０５１４）と推定され、これは全初期クリアランスの２０％を含み、３３週間の半減期で減少した。オクレリズマブの推定最終半減期は２６日であった。
体重を主な共変量として同定した（Ｔａｂｌｅ Ｄ）。Ｃｍａｘ値は、６０～９０ ｋｇ群と比較した場合、６０ｋｇ未満の体重の患者では１９％高く、９０ｋｇ超の体重の患者では１３％低いと推定された。ＡＵＣτは、６０～９０ｋｇ群と比較した場合、６０ｋｇ未満の体重の患者では２６％高く、９０ｋｇ超の体重の患者では２１％低いと推定された。より高いクリアランスはまた、ベースラインでより高いＢ細胞数を有する患者で特定され（９７．５パーセンタイルで７％未満の増加）、中央容積は男性対女性でより高かった（１２％未満の増加）。
全てのモデルパラメータを正確に推定し（相対標準誤差＜１４％）、個体間変動は低かった（変動係数［ＣＶ］≦３５％、但し、コンパートメント間クリアランス［Ｑ］は除く、ＣＶは５０％）。
ＲＭＳデータに基づいて開発されたモデルはまた、ＰＰＭＳを有する患者におけるオクレリズマブ濃度並びに共変量の効果を正確に記載したため（図５～７）、ＰＫパラメータ及び共変量効果の再推定はＰＰＭＳデータについては行わなかった。
オクレリズマブＰＫは、これらの患者の推定ＰＫパラメータの比較に基づいて、所与のデータセット内で年齢並びに腎機能及び肝機能とは無関係であった。
試験した集団の１％のみが、制御された治療期間中に処置下で発現する抗薬物抗体（ＡＤＡ）に対して陽性であった（ＲＭＳ第ＩＩＩ相試験の３名の患者、ＰＰＭＳ試験の９名の患者）。目視検査で、それらのＰＫデータはＡＤＡ陰性患者と同等であり、したがってデータセットに残った。数が少ないため、正式な共変量試験は行わなかった。
民族及び人種はＰＫに影響を及ぼさなかったが、患者の大部分は白人と分類された。
６００ｍｇ用量のＰＫを記載することに加えて、得られたＰＫパラメータを適用して、ＰＫシミュレーションを介して代替投薬レジメンを探索した。表Ｅ１は、体重１ｋｇあたり１ｍｇ（すなわち、８ｍｇ／ｋｇ）として投与される６００ｍｇに相当する投薬レジメンは、関連する様式でＰＫ変動性を低下させず、したがって、現在承認されている６００ｍｇレジメンを超える利点はないことを示す。
曝露ＰＤ応答関係の分析
オクレリズマブによる処置は、血液中のＣＤ１９陽性Ｂ細胞の急速な枯渇をもたらし（注入後１４日で測定された、最初の評価時点）、Ｂ細胞枯渇は、患者の大部分（９６％）について治療期間中持続した。６ヶ月ごとに投与されるオクレリズマブ用量の間で、患者の最大４％のみがＢ細胞補充（８０細胞／μＬとして定義される正常値の下限（ＬＬＮ）、又はそれぞれのベースライン測定値のいずれか低い方を上回る）を示した。２４週間（６ヶ月）の投与間隔が実際に、以前にオクレリズマブ処置のための投薬レジメンとして選択されており、関節リウマチ（ＲＡ）を有する患者におけるオクレリズマブを用いた以前の研究で観察されたように、投与間にＢ細胞を投与している患者はほとんどおらず、処置全体を通して末梢血Ｂ細胞の枯渇を全般的に継続的に確実にしている。
評価した時点で≦５細胞／μＬ（Ｂ細胞数に対するアッセイ精度のレベルの血液中のＢ細胞枯渇を達成した患者の割合について、曝露四分位にわたってＢ細胞枯渇の差を観察した（Ｂａｒ－Ｏｒ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．９０：ｅ１８０５－１４））。Ｂ細胞の初期減少はより大きく、次の処置前のＢ細胞の戻りは、より低い四分位と比較してより高いＣｍｅａｎ四分位においてより低かった。図８Ａ及び８Ｂは、血中Ｂ細胞レベルが５細胞／μＬ以下であるＲＭＳ及びＰＰＭＳを有する患者の割合をＣｍｅａｎ四分位数で経時的に示す。全ての患者がオクレリズマブによる処置後に血液中の広範なＢ細胞枯渇を示したが、この分析は、より高い曝露を受けた患者においてより顕著なＢ細胞枯渇、及び継続した処置による経時的なＢ細胞枯渇の改善を示した。上位の２群の曝露四分位におけるＲＭＳ又はＰＰＭＳを有する全患者の９０％超が、９６週間までに５細胞／μＬ以下の血中Ｂ細胞レベルを達成したが、最低の曝露四分位では、全患者の７０％未満が９６週目にこのカテゴリーに入った。
大多数の患者がＯＬＥにおいてオクレリズマブによる処置を継続することを選択したため、補充までの時間を主要試験から評価することができなかった。しかしながら、第ＩＩ相試験からの補充データは、６００ｍｇのオクレリズマブの最終注入後、Ｂ細胞補充までの時間の中央値が７２週間（範囲２７～１７５）であったことを示している。Ｂ細胞レベルは、９０％の患者において最後の注入後およそ１２０週間（２．５年）までにＬＬＮ（８０細胞／μＬ）又はベースライン測定値（いずれか低い方）を上回った。
Ｂ細胞枯渇の最大程度が最も高いオクレリズマブ曝露四分位で観察されたことを考慮して、どの用量が最も多くの患者を最も高いＰＫ四分位の範囲にするかを調べるためにシミュレーションを行ったが、臨床試験で以前に評価された曝露範囲を超えることはなかった（表Ｅ１）。ｍｇ／ｋｇ投薬レジメンは、ＰＫ曝露の範囲を対応するフラット用量（例えば、８ｍｇ／ｋｇ対６００ｍｇ）に対して変化させず、したがって利点がない。しかしながら、７０ｋｇ又は７５ｋｇを超える又は下回る患者の体重に従って分割された２つの異なる用量レベルを有する投薬レジメンは、そのようなシナリオを達成するための興味深い選択肢である。
考察
ＲＭＳを有する患者におけるオクレリズマブの濃度時間経過は、時間依存性クリアランスを有する２コンパートメントＰＫモデルによって正確に記載された。このモデルはまた、ＰＰＭＳを有する患者におけるオクレリズマブのＰＫを正確に予測することができた。
時間依存性クリアランス成分の存在は、標的媒介性薬物配置（ＴＭＤＤ）に起因する可能性が高い。オクレリズマブのクリアランスは、その治療標的であるＣＤ２０陽性Ｂ細胞によって部分的に媒介される。処置が継続し、Ｂ細胞が枯渇するにつれて、全体的なクリアランスに対するＴＭＤＤの寄与が減少する。第ＩＩ相試験における主な処置相とＯＬＥとの間の場合のように、処置のより長い中断後、Ｂ細胞の部分的な回復が観察され、これは、時間依存性クリアランスの対応する部分的回復を伴い、ＴＭＤＤ仮説に更なる証拠を追加する。
オビヌツズマブ及びリツキシマブ等の他の抗ＣＤ２０剤のＰＫを記載するために開発された集団ＰＫモデルは、これらの分子のクリアランスが同様に時間依存性成分及び時間非依存性成分の両方からなることを示している（Ｇｉｂｉａｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．（２０１４）ＣＰＴ Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３：ｅ１４４；Ｒｏｚｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８３：１７８２－９０；Ｓｔｒｕｅｍｐｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５４：８１８－２７）。ここに示すデータでは、時間依存性のクリアランス成分は、初期クリアランス全体のおよそ２０％を占めていた。全ての推定された時間非依存性ＰＫパラメータがＩｇＧ１ ｍＡｂについて典型的であった（Ｍｏｕｌｄ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｄｅｖｅｌ．１０：８４－９６）。
ＰＰＭＳを有する患者における第ＩＩＩ相試験では、患者は、研究全体を通して１４日間間隔で３００ｍｇの２回の注入として６００ｍｇのオクレリズマブ用量を受けた。ＭＳにおける第ＩＩＩ相試験で評価された投薬レジメンは、以前のＲＡ試験及びＲＲＭＳを有する患者における第ＩＩ相試験でオクレリズマブで得られたＰＫ、ＰＤ、免疫原性、安全性及び有効性データに基づいて選択された（Ｈｕｆｆｓｔｕｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．６：６８９－９６）。ＲＭＳを有する患者の第ＩＩＩ相試験及びＰＰＭＳを有する患者の第ＩＩＩ相試験では、全体的なオクレリズマブ曝露（ＡＵＣ）は、単回注入（６００ｍｇ）及び分割注入（２×３００ｍｇ）レジメンと同一であった。観察された血液中のＢ細胞枯渇、６ヶ月ごとに投与されたオクレリズマブ用量間のＢ細胞補充を有する患者はわずか４％未満であり、ＰＫ－ＰＤ相関は、使用された投薬レジメンとは無関係にＲＭＳ試験とＰＰＭＳ試験で同等であった。これは、第１の用量の後にオクレリズマブを二重注入として投与することに利益がないと思われることを示した。しかしながら、第１の用量は、第１のオクレリズマブ投与時に最も頻繁に起こる注入関連反応のリスクを潜在的に低下させるために、２週間間隔で投与される２×３００ｍｇの注入として維持される。調和された投薬レジメン（第１の６００ｍｇの用量は常に２×３００ｍｇの注入として与えられ、その後の用量は６００ｍｇの単回注入として与えられる）が、ＲＭＳ及びＰＰＭＳを有する全ての患者について全ての保健当局によって承認されている。同定された共変量効果を説明するために用量調整は必要ないと考えられた。
オクレリズマブ６００ｍｇによる処置は、血液中のＢ細胞の急速でほぼ完全な枯渇をもたらし、これは大多数の患者の処置を通して持続した。オクレリズマブ曝露の上位２つの四分位におけるより多くの患者は、下位四分位と比較した場合、５細胞／μＬ以下のＢ細胞レベルを有していた。低曝露群におけるＢ細胞枯渇は経時的に改善され、その後のオクレリズマブ用量投与が更に行われた。これらのデータは、２４週間ごとに６００ｍｇのオクレリズマブ投薬レジメンが全体的にほぼ完全なＢ細胞枯渇を達成するが、曝露相関があり、上位四分位の患者が最も低いＢ細胞数を示すことを示している。Ｂ細胞の大部分は組織内に存在するが、Ｂ細胞のごく一部が血液中に存在するため、経時的に血液及び他の身体コンパートメント内のＢ細胞のより深い枯渇を達成するために、数回の用量のオクレリズマブ処置が必要とされ得る。特定のＢ細胞枯渇標的は確立されていない。ＭＳを有する患者におけるベースラインＢ細胞数は正常範囲内である。オクレリズマブの用量選択は、以前に実施された第２相試験の臨床（有効性及び安全性）転帰に基づいて行われ、特定の標的Ｂ細胞数に基づいていない。５細胞／μＬ以下の値が、血液中のＢ細胞の信頼できる測定のためのカットオフとして選択されており、すなわち、この値を下回ると、完全であると考えられる血液中のＢ枯渇が選択されている。血液中のＢ細胞に対する提示された曝露応答及びＰＫと体重との相関を考慮して、代替投薬レジメンについてＰＫシミュレーションを行った。しかしながら、異なる投薬レジメンが、オクレリズマブの更に改善された有効性を得るために有益であり得るかどうかは現在のところ不明である。現在、臨床試験では６００ｍｇ用量のみが評価されたため、他の投薬推奨を与えることはできない。血液中のＢ細胞レベルと有効性パラメータとの間の潜在的な関係をよりよく理解するために、更なる評価が必要である。更に、曝露に基づく血液中のＢ細胞レベルの関係は、高度に調和された臨床試験環境では集団レベルで有益であるが、個々の患者のＢ細胞測定値は可変であり得、したがって処置決定を知らせる感度を欠く。
結論として、オクレリズマブの薬物動態を、体重を主な共変量として、免疫グロブリンＧ１モノクローナル抗体に典型的な薬物動態パラメータを用いて記載した。血中の薬物動態及びＢ細胞枯渇は、ＲＭＳ及びＰＰＭＳ試験にわたって同等であり、全体的にほぼ完全なＢ細胞枯渇であった。最大のＢ細胞枯渇は、最も高いオクレリズマブ曝露を受けた患者で観察された。６ヶ月ごとの６００ｍｇのオクレリズマブの現在の投薬レジメンは、第ＩＩＩ相試験において有意な有効性をもたらすことが示されており、ＲＭＳ及びＰＰＭＳ患者の処置について世界的に承認されている。他の投薬レジメンがオクレリズマブの有効性を更に改善できるかどうかは現在のところ不明である。
実施例２Ａ：ＲＭＳ及びＰＰＭＳを有する患者における承認された用量より高い用量でのオクレリズマブの２つの第ＩＩＩｂ相試験の理論的根拠及び設計
背景
オクレリズマブ（ＯＣＲ）は、６００ｍｇのＩＶ年２回の用量で再発型（ＲＭＳ）及び一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）の治療に承認されており、障害進行（ＤＰ）に対して有意な利益を示した。ＲＭＳ又はＰＰＭＳを有する患者における主要ＯＣＲ第ＩＩＩ相試験の曝露応答（ＥＲ）分析は、より高い曝（個々の平均血清濃度［Ｃ平均］曝露四分位に基づく）を有する患者が、より低い曝露を有する患者と比較して、有害事象の増加なしに、ＤＰに対してより大きな利益を有することを示した。１０００～２０００ｍｇのＯＣＲの用量が第ＩＩ相試験で研究されたが、６００ｍｇを超える用量は、ＲＭＳ又はＰＰＭＳ患者における第ＩＩＩ相試験では研究されていない。
目的
確立された有利なベネフィットリスクプロファイルに悪影響を及ぼすことなく、ＤＰに対する６００ｍｇのより高用量ＯＣＲと比較した、ＯＣＲのより高用量選択の理論的根拠及び２つの二重盲検、並行群、無作為化第ＩＩＩｂ相試験（ＲＭＳで１つ、及びＰＰＭＳで１つ）の設計を提示する。
方法
両方の研究におけるＯＣＲのより高い用量は、少なくとも第ＩＩＩ相ＥＲ分析の最高曝露四分位で観察されるＣｍｅａｎを達成する一方で、注入関連反応のわずかにより高い発生率（前投薬：メチルプレドニゾロンのみ；必須抗ヒスタミン剤なし）を除いて、同様の安全性プロファイルを有した第ＩＩ相研究における２０００ｍｇの最高ＯＣＲ用量で観察されるＣｍｅａｎよりも低く制限することに基づいている。
結果
モデリングは、年間２回の１２００ｍｇ（患者＜７５ｋｇ）又は１８００ｍｇ（患者≧７５ｋｇ）の用量がこれらの基準を満たすことを予測する。主要試験からのデータに基づいて、１２週間の複合確定ＤＰ（ＥＤＳＳ、時間制限性２５フィート歩行又は９ホールペグテストによって測定された進行までの時間からなるｃＣＤＰ）における６００ｍｇに対する予想されるリスク減少は、ＲＭＳで３５％以上、ＰＰＭＳで２７％以上である。ＲＭＳ（ＥＤＳＳスコア０～５．５；Ｎ＝７８６）又はＰＰＭＳ（ＥＤＳＳスコア≧３．０～６．５；Ｎ＝６９９）を有する患者を、高用量（上記のような）又は２４週間ごとに投与されるＯＣＲ ６００ｍｇ（第１の用量を１４日間に分けた２回の注入）のいずれかに１２０週間以上にわたって無作為化（２：１）する（最低５回の投薬）。
両試験の主要転帰は、ｃＣＤＰのリスク低減である。ＣＳＦ中の免疫グロブリン及びオリゴクローナルバンドを最大２８８人の患者のサブ研究で評価する。
結論
より高用量のＯＣＲは、確立された有利なベネフィット－リスクプロファイルに悪影響を及ぼすことなく、承認された６００ｍｇ用量と比較してｃＣＤＰに対して更に高い利益を提供すると予想される。
実施例２Ｂ：ＲＭＳ及びＰＰＭＳを有する患者における承認された用量よりも高いオクレリズマブ（ＯＣＲ）の理論的根拠及び２つの第ＩＩＩｂ相試験の設計に関する更なる詳細
ＯＣＲは、ＲＭＳ及びＰＰＭＳの治療のために、６００ｍｇ ＩＶの用量で年に２回承認された最初の抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であり、それは依然としてＰＰＭＳの唯一の承認された治療である。（ＯＣＲＥＶＵＳ［ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ］Ｆｕｌｌ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，２０２０；ＯＣＲＥＶＵＳ［ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ］ Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ，２０２０）。ＯＣＲは、それぞれのオープンラベル長期投与期間において持続的な有効性を有するＲＭＳ（Ｈａｕｓｅｒ ＳＬ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１７：３７６：２２１－２３４）又はＰＰＭＳ（Ｍｏｎｔａｌｂａｎ Ｘ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１７；３７６：２０９－２２０）を有する患者における主要第ＩＩＩ相試験において、１２週間及び２４週間で確認された障害進行（１２／２４ｗ ＣＤＰ）、年間再発率（ＡＲＲ）及びＭＲＩ測定で有意な利益を有していた。主要第ＩＩＩ相研究の事後ＥＲ分析は、ＯＣＲの曝露が高い患者は、曝露が低い患者と比較して、１２／２４Ｗ－ＣＤＰにおいてより大きな利益を有することを示した。図１１Ａ及び１１Ｂ．を参照されたい。曝露量は、個々の患者の平均血清濃度に基づいた。ＡＲＲに対する臨床的利益、安全性プロファイル及びＩｇＧ減少率は、曝露四分位にわたって同様であった。安全対策には、有害事象、重篤な有害事象及び重篤な感染が含まれた。
本実施例の目的は、より高用量のＯＣＲが、ＲＭＳ又はＰＰＭＳを有する患者における承認された用量の確立されたベネフィットリスクプロファイルを損なうことなく、障害進行のリスクをどのように更に減少させ得るかを調べることである。この実施例は、ＲＭＳ又はＰＰＭＳを有する患者におけるより高用量のＯＣＲの有効性及び安全性を試験する、ＯＣＲのより高用量の選択及び２つの二重盲検、並行群、無作為化第ＩＩＩｂ相試験の設計の理論的根拠を提供する。
用量設定の理論的根拠には２つの考慮事項があった。最初の考慮事項は、曝露上限、すなわち、２，０００ｍｇの最高第ＩＩ相用量曝露への曝露を制限することによって、曝露を既知の安全性プロファイル内に維持することであった（８３μｇ／ｍＬ）。第ＩＩ相ＯＣＲ ２，０００ｍｇの安全性転帰は、承認された６００ｍｇ用量（より高い割合のＩＲＲが観察され、ＩＲＲに対する前投薬は、第ＩＩ相試験の時点での抗ヒスタミン薬の強制使用を含まなかった）に匹敵した。第２の検討事項は、より低い曝露限界、すなわち、第ＩＩＩ相の主要試験における少なくとも最大曝露四分位の曝露（ＲＭＳ、２２．２μｇ／ｍＬ又はＰＰＭＳ、２３．１μｇ／ｍＬ）を標的とし、ＲＭＳ（インターフェロンベータに対して５６％以上）又はＰＰＭＳ（プラセボに対して４６％以上）の患者における１２週間の複合確定障害進行（１２ｗ－ｃＣＤＰ）リスク減少の最小の改善を達成することであった。曝露と１２ｗ－ｃＣＤＰとの間の関係を、第ＩＩＩ相主要研究データを使用して予測した。図１２Ａ及び１２Ｂを参照されたい。
第ＩＩＩ相データの集団ＰＫモデリングを使用して、潜在的な高用量レジメン及びそれらの曝露分布をモデル化した。主要第ＩＩＩ相試験の上位四分位以内に観察された曝露を達成し、１２ｗ－ｃＣＤＰで利益を得て、既知の安全域内で曝露を維持するために、いくつかのレジメンをモデル化した。調査したレジメンの例については以下の表Ｅ２を参照されたい。
モデル化されたＣｍｅａｎ／１２ｗ－ｃＣＤＰ関係を有する予測Ｃｍｅａｎ分布を使用して、１２ｗ－ｃＣＤＰのモデル化された改善を推定した。表Ｅ２のデータは、研究コンパレータに対して１２ｗ－ｃＣＤＰを有するハザード比（９５％信頼区間）である。７５ｋｇ未満の患者における１，２００ｍｇ又は７５ｋｇ以上の患者における１，８００ｍｇの用量は、有効性及び安全性の転帰を考慮して所望のモデル化された曝露を達成するのに最適であることが分かった。図１３Ａ及び１３Ｂに示すように、体重カットオフは、患者の１％未満がＯＣＲの確立された安全域を超える曝露を有することを確実にする。
ＲＭＳ又はＰＰＭＳを有する患者における高用量ＯＣＲ研究は、実施例３及び４に更に詳細に記載されている。
結論
ＯＣＲは、ＲＭＳ及びＰＰＭＳの治療のために、６００ｍｇ ＩＶの用量で年に２回承認された最初の抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であり、それは依然としてＰＰＭＳの唯一の承認された治療である。ＯＣＲは、それぞれのオープンラベル長期投与期間において持続的な有効性を有するＲＭＳ又はＰＰＭＳを有する患者における主要第ＩＩＩ相試験において、１２／２４Ｗ－ＣＤＰ、ＡＲＲ、及びＭＲＩ測定で有意な利益を有した。第ＩＩＩ相データの曝露反応分析は、より高用量のオクレリズマブが、承認された用量の利益－リスクプロファイルを損なうことなく、障害進行のリスクを低下させ得ることを示唆している。ＲＭＳ（実施例３）及びＰＰＭＳ（実施例４）の２つの二重盲検並行群無作為化第ＩＩＩｂ相試験は、障害進行のリスクに対する２４週間ごとに投与されるより高用量のオクレリズマブの効果を調べるために設計された。選択されたオクレリズマブの高用量は、７５ｋｇ未満の患者では１，２００ｍｇ、又は７５ｋｇ以上の患者では１，８００ｍｇである。
実施例３：再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）を有する成人における高用量のオクレリズマブの有効性、安全性及び薬物動態を評価するための第ＩＩＩｂ相多施設無作為化二重盲検対照試験
この実施例は、承認された６００ｍｇ用量のオクレリズマブと比較して、ＲＭＳを有する患者における２４週間（６ヶ月）ごとのＩＶ注入当たりより高用量のオクレリズマブ（１２００ｍｇ［患者の体重＜７５ｋｇ］又は１８００ｍｇ［患者の体重≧７５ｋｇ］）の有効性、安全性及び薬物動態を評価するための第ＩＩＩｂ相無作為化二重盲検対照並行群多施設試験を記載する。
Ｉ．有効性目的
（ａ）主要有効性目的
主要有効性目的は、少なくとも１２週間持続する複合確定障害進行（ｃＣＤＰ）のリスク減少によって評価される、承認された用量のオクレリズマブに対するより高い用量のオクレリズマブの優位性を実証することである。関心対象の比較は、ハザード比によって表されるように、１２週のｃＣＤＰ（ｃＣＤＰ１２）までの時間の差である。一次比較は、無作為化処置の遵守又は代替的なＭＳ治療の使用に関係なく行われる。
ｃＣＤＰの発症までの時間は、以下の３つの基準のうちの少なくとも１つに従って、確認された進行事象の最初の発生として定義される：
●ベースラインＥＤＳＳスコアが≦５．５の患者における総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコア≧１．０ポイントのベースラインからの持続的増加若しくはベースラインＥＤＳＳスコアが＞５．５の患者における≧０．５ポイントの持続的増加として定義される、ＣＤＰ、又は
●２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷＴ）スコアのベースラインからの≧２０％の持続的増加、又は
●９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）スコアを完了するまでの時間におけるベースラインからの≧２０％の持続的増加。
ＥＤＳＳは、０（正常）から１０．０（死亡）までの０．５段階の範囲の障害尺度である（Ｋｕｒｔｚｋｅ（１９８３）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．３３：１４４４－５２；Ｋａｐｐｏｓ（２０１１）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ：Ｎｅｕｒｏｓｔａｔｕｓ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ）。ベースラインＥＤＳＳスコアは、スクリーニング時及び１日目の来院時のＥＤＳＳスコアの平均として計算される。
Ｔ２５ＦＷＴ及び９－ＨＰＴスコアは、ＭＳ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｇｕｉｄｅ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２００１、ｗｗｗ（ｄｏｔ）ｎａｔｉｏｎａｌｍｓｓｏｃｉｅｔｙ（ｄｏｔ）ｏｒｇ／Ｆｏｒ－Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ／Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ／Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ－ｆｏｒ－Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ／Ｃｌｉｎｉｃａｌ－Ｓｔｕｄｙ－Ｍｅａｓｕｒｅｓ／９－Ｈｏｌｅ－Ｐｅｇ－Ｔｅｓｔ－（９－ＨＰＴ）を参照）に記載されているように計算される。
時間制限Ｔ２５ＦＷＴのスコアは、完了した２回の試行の平均である。無作為化前に測定された最新の時間制限Ｔ２５ＦＷＴスコアをベースラインと見なす。
９－ＨＰＴのスコアは、４回の試行の平均である。各手の２回の試行が平均化され、各手の平均時間の逆数に変換され、次いで２回の逆数が平均化され、元のスケールに逆変換される（すなわち、別の逆数をとることによる）。無作為化前に測定された最新の９－ＨＰＴスコアをベースラインと見なす。
ＥＤＳＳ、Ｔ２５ＦＷＴ及び９－ＨＰＴの投与及び／又はスコアリングに関する更なる詳細を以下に記載する。
（ｂ）副次的有効性目的
副次的有効性目的は、以下の評価項目に基づいて、承認された用量のオクレリズマブに対するより高い用量のオクレリズマブの優位性を実証することである：
●２４週ｃＣＤＰ（ｃＣＤＰ２４）の発症までの時間
●１２週複合障害進行（ＣＤＰ）の発症までの時間（ＣＤＰ１２）；
●２４週ＣＤＰ（ＣＤＰ２４）の発症までの時間；
●１２週間で確認されたＴ２５ＦＷＴの≧２０％増加までの時間
●２４週間で確認されたＴ２５ＦＷＴの≧２０％増加までの時間
●１２０週目の多発性硬化症影響スケール（ＭＳＩＳ－２９）の身体スケール（すなわち、ＭＳの身体的及び心理的影響の２９項目の患者報告の尺度）のベースラインからの変化；
●２４週目から１２０週目までの総脳体積の変化率；
●１２週間で確認された符号数字モダリティー検査（ＳＤＭＴ）における４ポイント悪化までの時間；
全ての事象間評価項目について、関心の比較は、ハザード比によって表されるように、処置アーム間の事象間時間の差である。他の全ての評価項目について、関心のある比較は、処置アーム間の可変平均の差である。ＭＲＩ評価項目（すなわち、脳体積の変化）を除く全ての比較は、無作為化された処置の遵守又は代替のＭＳ治療の使用に関係なく行われる。ＭＲＩ評価項目については、処置の中断又は代替のＭＳ治療への切り替えが生じていないかのように比較を行う。
ＳＤＭＴの投与及び／又はスコアリングに関する詳細を以下に提供する。
（ｃ）探索的目的
この研究の探索的有効性目的は、限定されないが、以下の評価項目に基づいて、承認された用量のオクレリズマブと比較して、より高用量のオクレリズマブの有効性を評価することである：
●各来院予定時のＥＤＳＳスコアのベースラインからの変化；１２週間で確認された９－ＨＰＴの≧２０％増加までの時間；
●２４週間で確認された９－ＨＰＴの≧２０％増加までの時間；
●以下の患者報告の転帰：
〇各来院予定時のＭＳＩＳ－２９心理学的尺度のベースラインからの変化；
〇神経障害における生活の質のベースラインからの変化（神経ＱｏＬ）各予定来院時の上肢機能形態
〇１２項目多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ－１２）の８ポイントまでの時間の減少；
〇各来院予定時の修正疲労影響スケール（ＭＦＩＳ）のベースラインからの変化；
〇各予定来院時に患者の全般重症度印象（ＰＧＩ－Ｓ）に変化、改善又は悪化がない患者の割合；
〇各予定来院時の患者の全般的な変化における変化、改善又は悪化がない患者の割合（ＰＧＩ－Ｃ）；
〇各予定来院時に上肢機能（ＰＧＩ－Ｃ－ＵＬ）の変化に対する患者の全般的印象に変化、改善又は悪化がない患者の割合；
●プロトコルで定義された再発とは無関係のｃＣＤＰ１２の発症までの時間及びｃＣＤＰの個々の成分における進行（ＰＩＲＡ）；
●新たなＴ１低強度病変（ブラックホール）の総数；
●Ｔ１低強度病変の体積（ブラックホール）；
●脊髄の体積（脊椎の上部）；
●年間治験実施計画書で定義された再発率（ＡＲＲ）；
●プロトコルで定義された１２週間で確認された再発関連悪化（ＲＡＷ）及び個々の成分の発症までの時間；
●１２０週間の治療期間及び各来院予定時のＭＲＩスキャンごとの新しいＴ２病変及び拡大型Ｔ２病変の総数；
●１２０週間の治療期間及び各来院予定時のＴ１Ｇｄ＋病変の総数。
上記の評価項目の評価に関する更なる詳細を以下に記載する。
（ｄ）サブグループ分析
サブグループ分析は、以下のパラメータに基づいて行われる：
●無作為化層別因子；
●ＥＤＳＳ
●Ｔ１ Ｇｄ＋病変数
●Ｔ２病変数
●ＭＳ症状発症からの時間
（ｅ）安全性目的
この研究の安全性目的は、以下の評価項目に基づいて、承認された用量のオクレリズマブと比較したより高用量のオクレリズマブの安全性プロファイル、並びに経時的な処置アームによる全体的な安全性プロファイル及び安全性プロファイルを評価することである：
●米国立癌研究所の有害事象共通用語規準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０に従って判定された重症度を有する有害事象の発生率及び重症度（ｃｔｅｐ（ｄｏｔ）ｃａｎｃｅｒ（ｄｏｔ）ｇｏｖ／ｐｒｏｔｏｃｏｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ／ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ＿ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｃｔｃ（ｄｏｔ）ｈｔｍを参照）；
●臨床検査結果のベースラインからの変化（血液学、化学及びＩｇレベルを含む）；
●研究処置投与後のバイタルサイン（収縮期及び拡張期血圧、並びに脈拍数を含む）のベースラインからの変化
（ｆ）薬物動態学的及び薬力学的目的
この研究のＰＫ目的は、両研究アームの全患者の血清中のオクレリズマブへの曝露を評価することである：
●特定の時点におけるオクレリズマブの血清濃度、及び集団ＰＫアプローチを介した導出ＰＫパラメータ
この研究の探索的ＰＫ目的は、薬物曝露とオクレリズマブの有効性及び安全性との間の潜在的な関係を評価することである。
●オクレリズマブ血清濃度と有効性評価項目との相関；
●オクレリズマブ血清濃度と安全性評価項目との相関
この研究の薬力学（ＰＤ）の目的は、以下の評価項目に基づいてオクレリズマブＰＤプロファイルを特徴付けることである：
●血中Ｂ細胞レベル（用量間のＢ細胞枯渇の程度の比較を含む）；
●血液１マイクロリットル当たり５個以下のＢ細胞を達成する患者の割合；
●アームあたり高親和性対低親和性Ｆｃγ受容体３Ａ（ＦｃγＲ３Ａ）遺伝子型を有する患者において血液１マイクロリットルあたり５個以下のＢ細胞を達成する患者の割合。
（ｇ）免疫原性の目的
この研究の免疫原性目的は、以下の評価項目に基づいて、オクレリズマブに対する免疫応答を評価することである：
●ベースライン時の抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有病率及び研究中のＡＤＡの発生率。
（ｈ）バイオマーカーの目的
この研究のバイオマーカーの目的は、より高用量のオクレリズマブに対する応答を予測する（即ち、予測バイオマーカー）、有効性の早期代用である、より重篤な疾患状態への進行に関連する（すなわち、予後バイオマーカー）、オクレリズマブに対する獲得耐性に関連する、有害事象の発生に対する感受性に関連する、又は有害事象の監視若しくは調査の改善をもたらし得る（すなわち、安全性バイオマーカー）、オクレリズマブ活性の証拠を提供し得る（すなわち、ＰＤバイオマーカー）、又は疾患生物学及び薬物安全性の知識及び理解を高め得る、バイオマーカーを同定することである。以下のバイオマーカー分析を実施する：
●血液（血漿及び／又は血清）中のニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）及び／又はＩＬ－６を含むがこれらに限定されない可溶性バイオマーカーのレベル；
●血液中の１マイクロリットル当たり５個未満のＢ細胞を正確に測定することができる高感度アッセイに基づく血液Ｂ細胞のレベル；
●限定されないが、ＣＤ１９＋ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ３８、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ３、Ｂ若しくはＴナイーブ、メモリー及び／又はＢ形質芽細胞／形質細胞サブセットを同定するためのパラメータを含む、血液中のＢ又はＴ細胞サブセットのレベル
●患者のＤＮＡ遺伝子型には、それだけに限らないが、ＦｃγＲ３Ａ及びヒト白血球抗原（ＨＬＡ）の遺伝子型。
以前のオリゴクローナルバンド（ＯＣＢ）陽性の証拠が実証されていない患者に必要なスクリーニング試料で評価される脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＭＳバイオマーカーには、ＯＣＢ、ＩｇＧインデックス、及び軽鎖免疫グロブリンの測定が含まれるが、これらに限定されない。
ＩＩ．研究設計
この験研究以下の段階からなる：（ｉ）スクリーニング、（ｉｉ）二重盲検処置（ＤＢＴ）期、（ｉｉｉ）オープンラベル長期投与（ＯＬＥ）期、（ｉｖ）安全性フォローアップ（ＳＦＵ）期、及びＢ細胞モニタリング（ＢＣＭ）期。図９は、研究計画の概要を示す。表Ｆは、二重盲検処置期中のオクレリズマブ投薬レジメンの概要を示す。
（ａ）研究段階の概要
（ｉ）スクリーニング期
インフォームドコンセントを提供する患者は、研究薬物投与の前にスクリーニングを受ける。適格患者を、より高用量又は承認された用量のオクレリズマブのいずれかに盲検様式で無作為化する（２：１）。無作為化を、ベースラインでの体重（＜７５ｋｇ又は７５ｋｇ以上）、領域（米国又はその他の世界［ＲＯＷ］）、ＥＤＳＳ（＜４．０対４．０以上）及び年齢（≦４５又は＞４５）によって層別化する。試料サイズはおよそ７８６人の患者である（高用量群では５２４人、承認された用量対照アームでは２６２人）。ＲＭＳのサブタイプ（すなわち、「［ａ］ＳＰＭＳ」としても知られるＲＲＭＳ又は活性ＳＰＭＳ）は、各患者のスクリーニング時に収集され、記録される。
オクレリズマブの実際の高用量は、患者の体重に基づいて患者に割り当てられる。
●ベースラインで体重＜７５ｋｇの患者には１２００ｍｇのオクレリズマブ
●ベースラインで体重≧７５ｋｇの患者には１８００ｍｇのオクレリズマブ
研究実施を通して、患者はベースラインで割り当てられた用量を受ける。ベースラインで割り当てられた研究薬物用量の変更は予想されない。研究中の患者の体重の有意な変化が報告されている。
（ｉｉ）二重盲検処置期
患者は最低１２０週間（最低でも５回の研究薬物用量で、５回目の用量後に２４週間の追跡調査を行い、各用量を２４週間離して行う）以上処置され、盲検化処置は少なくとも２０５のｃＣＤＰ１２事象（すなわち、以下に更に詳細に記載される１２週間の複合確定障害進行）が研究で発生するまで継続される。主要な有効性分析は、上記の事象の数に達した後に行われる。各研究用量期間は、研究薬物用量の投与から開始して２４週間続く。代替的なＭＳ薬の投与を開始した患者を含む、研究処置を早期に中止した患者は、主な二重盲検試験段階に留まり、二重盲検段階の終了まで有効性と安全性の両方を追跡する（すなわち、一次分析の時点まで）。
用量１のオクレリズマブ２回目の注入（すなわち、注入１５日目）と用量２の次の注入（２４週目）との間には、２０週間の最小間隔が典型的に生じる。２４、４８、７２、９６週目の間に投与されたオクレリズマブ単回注入とその後の任意の用量との間には、典型的には最低２２週間が生じる。オクレリズマブ注入による処置は、典型的には、無作為化の２４時間以内に行われる。２４、４８、７２、９６週目のオクレリズマブ注入、又はその後の任意の更なる注入が同じ研究来院日に投与されない場合、患者が依然として再処置基準を満たすならば、注入は次の２４時間以内に行われる（下記を参照）。可能な限り、注入バッグは注入投与の日に調製される。予定された来院時又は来院から２４時間以内に注入を受けることができない患者は、遅延投薬来院のために再スケジュールされる。潜在的な再発、新たな神経学的症状、又は安全性事象の評価のための追加の予定外の来院は、いつでも発生する。
（ｉｉｉ）任意のオープンラベル（ＯＬＥ）長期投与期
一次解析の結果が陽性である場合、一次解析までＤＢＴを遵守しており、高用量のオクレリズマブから利益を得ることができる適格患者は、任意の高用量延長処置（ＯＬＥ期）に参加する。ＯＬＥは、最初のＯＬＥ用量から開始しておよそ９６週間（合計４用量）実施される。９６週間のＯＬＥ期間は、より高用量のオクレリズマブの長期安全性及び有効性を更に評価するのに役立つ。現在承認されている６００ｍｇ用量のオクレリズマブは、この長期投与期では提供されない。ＯＬＥ期の間、元々高用量群に無作為化された患者は、割り当てられた用量のオクレリズマブ（１２００又は１８００ｍｇのいずれか）を継続する。対照群に割り当てられ、ＤＢＴで６００ｍｇのオクレリズマブを投与された患者には、ＯＬＥベースラインでの体重に基づいて、より高用量のオクレリズマブが提供される。盲検化手順は、ＯＬＥ期中に必要ではない。有効性評価は、ＯＬＥ期を通して継続する。
（ｉｖ）安全性追跡（ＳＦＵ）期及びＢ細胞監視（ＢＣＭ）
ＳＦＵ期は、一次分析結果が利用可能になった後に開始される。各患者は、最後に投与されたオクレリズマブ用量から開始して４８週間安全性を追跡する。患者は、ＤＢＴ期での無作為化処置を時期尚早に中止するが、ＤＢＴ期が終了するまでにＤＢＴ期内の研究後の薬物中止の４８週間のフォローアップに達しない場合、又はＯＬＥ期を完了するか時期尚早に中止する場合、ＳＦＵ期に入る。
ＤＢＴ期の間にオクレリズマブ処置を中断した患者は、その終了までＤＢＴ期に留まり、評価項目について評価し続ける。患者がオクレリズマブ注入を受けていないが、上記の評価項目について評価されているＤＢＴ期内のこの期間は、４８週間の安全性追跡期間の一部としてカウントされる。ＤＢＴ期からＳＦＵ期への移行中に安全性監視に必要な４８週間の期間に達しない患者。臨床検査及び安全性評価は、１２週間ごとに行われる来院中に行われる。
必要な安全性フォローアップ（ＤＢＴ期又はＳＦＵ期のいずれか）の終わりに、Ｂ細胞レベルがベースラインレベル又は低レベルの正常（ＬＬＮ）のいずれか低い方に応答されていない患者は、ＢＣＭ期に移行する。代替的なＢ細胞枯渇療法で処置されていない全ての患者が、ベースライン値又は正常値の下限（いずれか低い方）までＢ細胞を補充したとき、研究は終了する。
（ｂ）任意のＣＳＦバイオマーカーのサブ研究
この任意のサブ研究の目的は、より高用量のオクレリズマブが脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＢ細胞枯渇に対してより大きな影響を有するかどうかを評価することである。このサブ研究の主な目的は、ＣＳＦ中のＮｆＬ（神経フィラメント軽鎖）レベル及びＢ細胞数を評価することである。二次目的及び探索目的は、ＯＣＢ（オリゴクローナルバンド）の存在又は非存在、オクレリズマブの曝露、存在するＢ細胞の特定のサブセット又はタイプ、及びＣＳＦ中のＴ細胞又は他のバイオマーカーを評価する。この任意のサブ研究の患者は、ベースライン投与前、２４週目及び５２週目にＣＳＦを得るために３回の腰椎穿刺を受ける。ＣＳＦバイオマーカーサブ研究には、最大１４４人のＲＭＳを有する患者が登録されている。
（ｃ）研究終了及び研究期間
ＤＢＴ期の終了は、一次有効性分析に必要な最後のデータポイントが最後の患者から受信された日付として定義される。研究の終了は、代替的なＢ細胞枯渇療法で処置されていない全ての患者が自分のＢ細胞を豊富に含むときに起こる（すなわち、患者のＢ細胞レベルは、ベースライン値又は正常の下限のいずれか低い方に戻る）。
ＩＩＩ．材料及び方法
（ａ）患者
この研究は、ＲＭＳを有する患者を登録する。およそ７８６人の患者が研究に採用される。
（ｉ）選択基準
患者は次の研究登録基準を満たす：
●書面の署名済みインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）；
●ＩＣＦ署名時１８～５５歳；
●治験実施計画書を遵守する能力；
●改訂マクドナルド基準２０１７によるＲＭＳの診断（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．１７：１６２－７３）；
●スクリーニング前の過去２年間に少なくとも２回の実証された臨床的攻撃、又はスクリーニング前の年に１回の臨床的攻撃（スクリーニングの３０日前及びベースラインで再発なし）；
●患者は、無作為化及びベースライン評価の前に少なくとも３０日間神経学的に安定でなくてはならない；
●スクリーニング時及びベースライン時の総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアが０～５．５である；
●スクリーニング前のＭＳと一致する異常を有する脳の記録されたＭＲＩ；
●ＭＳの対症療法（例えば、ファンプリジン、大麻）及び／又は理学療法を必要とする患者は、１日目の研究薬の開始前のスクリーニング期間中に安定した用量で処置され、研究処置の期間中安定した用量を維持する計画を立てる；
●患者は、無作為化から４週間以内に、ＭＳの対症療法、又は理学療法を開始しない；
●妊娠の可能性がある女性の場合：治療期間中及びオクレリズマブの最終投与後６ヶ月又は１２ヶ月間（オクレリズマブ［Ｏｃｒｅｖｕｓ］局所ラベルによって適用可能な場合）、禁欲を続ける（異性間性交を控える）か、又は適切な避妊方法を使用することの同意；
●生殖可能性のない女性患者の場合：閉経後（すなわち、卵胞刺激ホルモン［ＦＳＨ］レベルによって確認された過去１年間の自発性無月経；４０ｍＩＵ／ｍＬ）の女性は、患者が閉経のためのホルモン療法を受けている場合、又は避妊手術を受けている場合（すなわち、子宮摘出、完全両側卵巣摘出）を除いて、登録される。
（ｉｉ）除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外される：
●スクリーニング時の一次性進行型ＭＳの病歴；
●スクリーニング若しくはベースラインでの既知の若しくは疑わしい活動性感染（爪床感染を除く）、あるいは、入院又はスクリーニング前の８週間以内若しくはスクリーニング中にＩＶの抗菌薬での処置若しくはスクリーニングの前の２週間以内若しくはスクリーニング中に経口の抗菌薬での処置を必要とする感染の主要なエピソード；
●確認された又は疑われる進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の病歴；
●スクリーニング前１０年以内の血液悪性腫瘍及び固形腫瘍を含む癌の病歴（切除され、治癒したと考えられる皮膚の基底細胞癌腫又は扁平上皮癌、及びスクリーニングの＞１年前に治癒的療法によって明らかに処置が成功した子宮頸部の上皮内癌腫は、排他的ではない）。
●以下の１つ以上として定義される免疫不全状態：ＣＤ４数＜２５０／μＬ又は絶対好中球数＜１．５×１０３／μＬ又は血清ＩｇＧ＜４．６ｇ／Ｌ；
●無作為化前６週間以内の生ワクチン又は弱毒生ワクチンの受領（不活化ワクチン製剤が投与される場合、インフルエンザワクチン接種は許容される）；
●ＭＲＩを完了できないこと（ペースメーカー、人工内耳、頭蓋内血管クリップ、研究への参加から６週間以内の手術、予定されたＭＲＩの時間の前の８週間以内に移植された冠動脈ステントを含むがこれらに限定されない、ＭＲＩの禁忌等）、又はガドリニウム投与の禁忌；
●コルチコステロイドのための制御されない精神病又は抗ヒスタミン薬のための閉塞隅角緑内障を含む、注入関連反応のための必須の前投薬（すなわち、コルチコステロイド及び抗ヒスタミン剤）の禁忌；
●以下を含むがこれらに限定されない、他の神経障害の既知の存在：
〇虚血性脳血管障害（例えばｂ、脳卒中、一過性虚血発作）又は脊髄の虚血の病歴；
〇ＣＮＳ又は脊髄腫瘍（例えば、髄膜腫、神経膠腫）の病歴又は既知の存在
〇脊髄症の潜在的な代謝原因（例えば、未治療のビタミンＢ１２欠乏症）の病歴又は既知の存在
〇脊髄症の感染原因の病歴又は既知の存在（例えば、梅毒、ライム病、ヒトＴリンパ向性ウイルス１型、帯状疱疹性脊髄症）；
〇遺伝性進行性ＣＮＳ変性障害の病歴（例えば、遺伝性不全対麻痺、ミトコンドリア筋症、脳症、乳酸アシドーシス、脳卒中［ＭＥＬＡＳ］症候群）；
〇視神経脊髄炎スペクトラム障害；
〇進行性神経疾患（例えば、ループス、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット病）を引き起こす可能性のある全身性自己免疫障害の病歴又は既知の存在；
〇サルコイドーシスの病歴又は既知の存在；及び
〇重度の臨床的に有意な脳又は脊髄外傷の病歴（例えば、脳挫傷、脊髄圧迫）；
●研究の過程で全身性コルチコステロイド又は免疫抑制剤による慢性処置を必要とする併発疾患；
●心血管（心不整脈を含む）、肺（閉塞性肺疾患を含む）、腎臓、肝臓、内分泌若しくは胃腸等の著しい制御されない疾患、又は患者が研究に参加することを妨げる任意の他の有意な疾患；
●原発性若しくは続発性（非薬物関連）免疫不全の病歴、又は現在活動的である原発性若しくは続発性（非薬物関連）免疫不全；
●妊娠中若しくは授乳中、又は研究中若しくは研究薬の最終投与後６若しくは１２ヶ月（オクレリズマブの局所ラベルから適用可能）に妊娠しようとしている（妊娠可能な女性は、研究薬の開始前に血清及び尿の妊娠検査結果が陰性でなければならない（スクリーニング時に測定された血清β－ｈＣＧが陰性、ベースライン時に尿β－ｈＣＧが陰性））；
●末梢静脈アクセスの欠如；
●スクリーニング前の１２か月以内のアルコール又は他の薬物乱用の病歴；
●スクリーニング前２４週間以内の任意の治験薬による処置（来院１）若しくは治験薬の５回の半減期（いずれか長い方）、又はＭＳのための任意の実験手順による処置（例えば、慢性脳脊髄静脈不全症の治療）；
●抗ＣＤ２０の以前の使用は、最後の注入がスクリーニングの２年より前でなければ、Ｂ細胞数が正常であり、処置中止は安全上の理由又は有効性の欠如によって動機付けされなかった；
●ミトキサントロン、クラドリビン、アタシセプト、及びアレムツズマブの以前の使用；
●該当するローカルラベルに記載されている適切なウォッシュアウトを含まない、上記にまだリストされていない他の免疫調節剤又は免疫抑制剤での以前の処置。
●ウォッシュアウト要件が該当するローカルラベルに記載されていない場合、ウォッシュアウト期間は薬剤の半減期の５倍でなければならない。また、ウォッシュアウトの所要時間を決定する際に、以前の薬剤のＰＤ効果を考慮する（この研究のためにスクリーニングされた患者は、研究の適格性を満たすという唯一の目的のために治療から離脱されない）；
●骨髄移植及び造血幹細胞移植による任意の以前の処置；
●移植又は抗拒絶療法の任意の以前の病歴；
●無作為化前の１２週間以内のＩＶ Ｉｇ又は血漿交換による処置；
●スクリーニング前４週間以内の全身コルチコステロイド療法（患者を適格とするために、スクリーニングとベースラインとの間に全身コルチコステロイドを投与してはならない）；
●以下のいずれかによって証明される、活動性、潜伏性、又は不適切に処置されたＢ型肝炎の陽性スクリーニング試験：（ａ）陽性Ｂ型肝炎表面抗原、又は（ｂ）陽性Ｂ型肝炎コア抗体（総ＨＢｃＡｂ）及び検出可能なＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ；
●オクレリズマブの任意の成分（賦形剤を含む）に対する感受性又は不耐性；
●上記よりも厳しい場合、オクレリズマブ（オクレバス）局所ラベルによる任意の追加の除外基準。
（ｉｉ）オープンラベル長期投与（ＯＬＥ）期の適格性基準
患者は、ＯＬＥ期に参加するために以下の基準を満たす：
●治験のＤＢＴ期を完了し、より高用量のオクレリズマブによる処置から利益を得る可能性がある（別の疾患修飾療法を受けている患者を含む研究処置から離脱した患者は、ＯＬＥフェーズに入ることができない）；
●ＯＬＥ期に参加するため及び研究プロトコルに適合するために、書面によるインフォームドコンセントを提供することができ、それを受け入れる者；
●オクレリズマブの再処置基準を満たす（下記を参照）；
●妊娠の可能性がある女性の場合：治療期間中及びオクレリズマブの最終投与後６ヶ月又は１２ヶ月間（オクレリズマブ［Ｏｃｒｅｖｕｓ］局所ラベルによって適用可能な場合）、禁欲を続ける（異性間性交を控える）か、又は適切な避妊方法を使用することの同意；
●生殖能力のない女性患者は、閉経後（すなわち、ＦＳＨレベル＞４０ｍＩＵ／ｍＬによって確認された過去１年間の自発性無月経）の場合、患者が閉経のためのホルモン療法を受けている場合、又は避妊手術を受けている場合（すなわち、子宮摘出、完全両側卵巣摘出）を除いて、登録される。
（ｂ）処置の割り当て及び盲検化の方法
（ｉ）処置の割り当て
これは無作為化二重盲検試験である。最初の書面によるインフォームドコンセントが得られ、全てのスクリーニング手順及び評価が完了し、患者の適格性が確立された後、患者を２つの処置アームのうちの１つにランダムに割り当てる：（ａ）より高用量のオクレリズマブ、又は（ｂ）承認された用量のオクレリズマブ。各処置アームへのバランスのとれた割り当てを確実にするために、順列ブロック無作為化法を使用しておよそ７８０人の患者を２：１の比（それぞれ承認用量への高用量）で無作為化する。無作為化は以下の基準に従って層別化される：
●体重（＜７５ｋｇ対≧７５ｋｇ）
●領域（米国対ＲＯＷ）
ＥＤＳＳ（＜４対≧４）
●年齢（≦４５歳対＞４５歳）
（ｉｉ）盲検化
研究現場の職員及び患者は、研究中の処置割り当てを知らされない。臨床試験中にその仕事上の役割を果たすために患者の処置割り当てへのアクセスを必要とする個人を除いて、治験依頼者及びその代理人も処置割り当てに対して盲検化される。調査現場での盲検解除は、日付、割り当てられた処置／薬物用量を特定する理由及び盲検解除を要求する者の氏名と共に研究報告書に記録される。有害事象又は実験室の変化の結果としての潜在的な盲検解除を防ぐために、「二重評価者」アプローチを使用して有効性及び安全性を評価する。各施設には、処置の決定を行う治験責任医師又は処置治験責任医師、及び有効性を評価する評価又は試験治験責任医師の２人の盲検治験責任医師がいる。有効性調査員は、患者の医学的管理に関与していない。
（ｃ）研究処置及び研究設計に関連する他の処置
この研究のための治験医薬品（ＩＭＰ）は、盲検を維持するために使用されるオクレリズマブ及び適合プラセボである。メチルプレドニゾロン（又は透過物）及び抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミン又は等価物等）等の前投薬は、非治験薬（ＮＩＭＰ）と見なされる。
（ｉ）オクレリズマブ及びプラセボバイアル
オクレリズマブは、ＩＶ注入用の滅菌された単回使用溶液として１５ｃｃのＩ型ガラスバイアルで供給され、保存剤を含まない。各バイアルは、１０ｍＬの公称充填体積で３００ｍｇのオクレリズマブを含有する。製剤は、１０６ｍＭトレハロース二水和物及び０．０２％ポリソルベート２０を含むｐＨ５．３の２０ｍＭ酢酸ナトリウム中３０ｍｇ／ｍＬのオクレリズマブとして製剤化される。オクレリズマブは、乳白光の増強に関連する微細な半透明粒子及び／又は反射粒子を含有することができる。溶液は、変色した場合、又は溶液が個別の異物を含む場合には使用されない。ＩＶ投与用のオクレリズマブ溶液は、０．９％塩化ナトリウムを含有する注入バッグ中でオクレリズマブを希釈することによって調製される。注入溶液は、インライン滅菌非発熱原性低タンパク質結合フィルタ（０．２マイクロメートル以下の孔径）を備えた注入セットを使用して投与しなければならない。研究アーム間で研究薬用量の盲検化を可能にするために、オクレリズマブ適合プラセボバイアルを研究に使用する。これらのプラセボバイアルは、製剤と同じ組成及び構成を有するが、オクレリズマブを含有しない。各研究薬キットは、３００ｍｇのオクレリズマブ又はオクレリズマブプラセボのいずれかの１つの単回使用バイアルを含む。
ＤＢＴの場合、１４日間離れた２回の注入からなる用量１において、以下の盲検試験薬剤キットが、割り当てられた処置アームに従って分注される。
●注入３００ｍｇ：オクレリズマブバーム（ｖｅｒｕｍ）バイアル１本及びオクレリズマブプラセボバイアル２本；
●注入６００ｍｇ：オクレリズマブバームバイアル２本及びオクレリズマブプラセボバイアル１本；
●注入９００ｍｇ：オクレリズマブバームバイアル３本。
その後の研究用量の各々について、以下の盲検研究薬剤キットが、割り当てられた処置アームに従って第１及び第２の注入バッグのために分注される。
●注入６００ｍｇ：第１の注入バッグには２本のオクレリズマブバームバイアル、第２の注入バッグには４本のオクレリズマブプラセボバイアル；
●注入１２００ｍｇ：第１の注入バッグには２本のオクレリズマブバームバイアル、第２の注入バッグには２本のオクレリズマブバームバイアル＋２本のオクレリズマブプラセボバイアル；
●注入１８００ｍｇ：第１の注入バッグには２本のオクレリズマブバームバイアル、第２の注入バッグには４本のオクレリズマブバームバイアル。
ＯＬＥ期では、オクレリズマブバイアルは盲検化されない。
（ｉｉ）非治験医薬品（ＮＩＭＰ）
この研究では、ＮＩＭＰは、オクレリズマブ注入の前投薬を含む。以下の前投薬が使用される：
●必須のメチルプレドニゾロン（又は等価物）；
●必須の抗ヒスタミン剤（（例えば、ジフェンヒドラミン又は等価物）；
●推奨される経口鎮痛薬／解熱薬（例えば、アセトアミノフェン１ｇ）。
潜在的な注入関連反応を減少させるため、全ての患者は、それぞれのオクレリズマブ注入の開始のおよそ３０分前に完了するように、ゆっくりとしたＩＶ注入によって投与される１００ｍｇのメチルプレドニゾロンによる必須の予防的処置を受ける。メチルプレドニゾロンの使用が患者に禁忌であるまれな場合には、同等の用量の代替ステロイドが使用される。更に、必須の経口又はＩＶ抗ヒスタミン薬（すなわち、ジフェンヒドラミン５０ｍｇ又は同等の用量の代替物）は、それぞれのオクレリズマブ注入の開始のおよそ３０～６０分前に投与される必要がある。鎮痛薬／解熱薬（すなわち、アセトアミノフェン／パラセタモール１ｇ）も考慮される。低血圧（ＩＲＲの症状）は、研究薬ＩＶ注入中に起こり得る。したがって、各研究薬物注入の前及びその間の１２時間、降圧処置を控えることが考慮される。
（ｄ）オクレリズマブの再処置基準
再処置（すなわち、２４、４８、７２、９６週目等の研究参加者へのオクレリズマブの再投与）の前に、以下の条件が満たされる：
●以前のオクレリズマブ注入に対する重度のアレルギー反応又はアナフィラキシー反応の欠如；
●有意な若しくは制御されていない医学的状態又は処置下で発現した臨床的に有意な臨床検査異常の欠如；
●活動性感染の非存在；
●ＡＮＣ≧１．５×１０３／μＬ；
●ＣＤ４細胞数≧２５０／μＬ；
●ＩｇＧ≧３．３ｇ／Ｌ
これらのいずれかが再投薬前に満たされない場合、オクレリズマブの更なる投与は、無期限に解除又は保持される。
ＩＶ．研究評価
（ａ）身体検査及びバイタルサイン
各患者（それだけに限らないが、臨床的に重要な疾患、手術、癌の病歴等を含む）の病歴は、スクリーニング及びベースライン時に記録される。研究処置の開始前７日以内に患者が使用した全ての薬物（例えば、処方薬、市販薬、ハーブ／ホメオパシー薬、栄養補助食品等）及び進行中の処置（例えば、理学療法）を記録する。スクリーニング前の１０年以内及び研究全体を通して受けたワクチン接種を記録する。研究全体の指定された時点での各フォローアップ身体検査時に、インターバルの病歴が取得され、投薬の変化が記録される。
開始日及び終了日を含む、疾患発症後のＭＳの処置のために服用された任意の以前の薬物、及びベースライン来院前の３ヶ月間にＭＳの症状のために服用された薬物が、ベースライン来院時に記録される。
バイタルサインは、注入の数日前に注入時に採取され、患者が座位にあるときの収縮期及び拡張期血圧、脈拍数、及び体温の測定値を含む。追加のバイタルサインの読み取りは、注入後に、治験責任医師の裁量で行われる。
（ｂ）神経学的検査
神経学的検査は、計画された来院ごとに実施される。予定外の来院中、神経学的検査は、必要と考えられる場合にのみ実施される。神経学的検査には、精神状態、意識レベル、脳神経機能、運動機能、感覚機能、反射、及び協調の評価が含まれる。ベースラインで特定された異常を記録する。神経学的評価は、新たに同定された又は悪化する神経学的症状の７日以内に行われると直ちに予定される。
（ｃ）障害の評価
ＭＳにおける障害は、一般に、総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）によって測定される。ＥＤＳＳを研究全体の時点で投与する。個々の患者に対する追加のＥＤＳＳ評価は、来院と来院の間（例えば、ＭＳ再発中、神経学的悪化等）に要求される。
（ｄ）再発の評価
患者は、研究全体を通して各来院時及び必要であれば予定外の来院時に再発について評価され、来院間に起こる再発を確認する。
再発は、ＭＳに起因し、少なくとも３０日間の比較的安定した又は改善する神経学的状態がすぐに先行する新たな又は悪化する神経学的症状の発生として定義される。症状は＞２４時間持続する必要があり、交絡する臨床的要因（例えば、発熱、感染、傷害、併用薬に対する副作用）に起因するものではない。新たな又は悪化する神経学的症状は、以下の少なくとも１つの増加と一致する客観的な神経学的悪化を伴う：
●ＥＤＳＳの半ステップ（０．５ポイント）；
●以下に列挙されている選択されたＦＳＳのうちの１つで２ポイント；
●以下に列挙されている選択されたＦＳＳのうちの２つ以上で１ポイント：
変更は、以下の選択されたＦＳＳに影響を及ぼす必要がある：錐体、歩行、小脳、脳幹、感覚、又は視覚。一過性のけいれん、性機能障害、倦怠感、気分の変化、又は膀胱若しくは腸の緊急性若しくは失禁は、再発を確立するのに十分ではない。臨床的再発が記録される。
（ｅ）ＭＲＩシーケンス
ＭＲＩは、患者の中枢神経系（ＣＮＳ）病変を監視するために使用される。脳のＭＲＩスキャン、及び技術的に可能であれば脊椎の上部のＭＲＩスキャンは、研究来院時に全ての患者で得られる。スクリーニング期中に１回のＭＲＩスキャンが実施され、これは、ベースラインスキャン品質として機能し、必要な場合は潜在的な再スキャンに役立つ。ベースライン後、ＭＲＩスキャンは、研究全体の特定の時点で全ての患者で得られる。ＭＲＩ評価には、Ｇｄ造影剤の注入前後のＴ１強調スキャン、流体減衰反転回復、プロトン密度強調スキャン、及びＴ２強調スキャンが含まれるが、これらに限定されない。
（ｆ）臨床転帰評価
患者が報告した転帰（ＰＲＯ）の測定（すなわち、ＭＳＩＳ－２９ ｖ２、ＰＧＩ－Ｓ、ＰＧＩ－Ｃ、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ－Ｕｐｐｅｒ－Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＧＩＣ－ＵＬ、ＭＳＷＳ－１２；ＭＦＩＳ、及びＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）、臨床医が報告した転帰（ＣｌｉｎＲＯ）の測定、及びパフォーマンス転帰（ＰｅｒｆＯ）の測定を完了して、承認された用量と比較して高用量のオクレリズマブの処置利益を評価する。全ての測定は、研究全体を通して指定された時点でその全体が完了する。
（ｉ）臨床医が報告した転帰評価及びパフォーマンス転帰
（Ａ）総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）
ＥＤＳＳは、経時的なＭＳ患者の障害レベルの変化を定量化するために最も一般的に使用されるＣｌｉｎＲＯ尺度である。ＥＤＳＳは、０（正常）から１０．０（死亡）までの０．５段階の範囲の障害尺度である（Ｋｕｒｔｚｋｅ ＪＦ．Ｒａｔｉｎｇ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ａｎ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ｓｔａｔｕｓ ｓｃａｌｅ（ＥＤＳＳ）．Ｎｅｕｒｏｌ １９８３；３３：１４４４－５２；及びＫａｐｐｏｓ Ｌ．Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｋｕｒｔｚｋｅ’ｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ｓｔａｔｕｓ ｓｃａｌｅを参照。Ｊ．Ｆ．Ｋｕｒｔｚｋｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９８３：３３，１４４４－５２．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ：Ｎｅｕｒｏｓｔａｔｕｓ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ，２０１１からわずかに修正）。ＥＤＳＳは、標準的な神経学的検査に基づいており、評価され、次いでＦＳＳ（機能系スコア）としてスコア付けされる機能系（視覚、脳幹、錐体、小脳、感覚、腸及び膀胱、並びに脳［又は精神］）と、歩行スコアとしてスコア付けされる歩行とを組み込む。各ＦＳＳは、０から５又は６の範囲の通常の臨床評価スケールであり、歩行スコアは０から１６で評価される。これらの評価は、歩行及び支援デバイスの使用に関する観察と情報とを組み合わせて使用されて、ＥＤＳＳの合計スコアが決定される。本研究では、Ｎｅｕｒｏｓｔａｔｕｓ－ｅＥＤＳＳの定義及び計算アルゴリズムを使用する（Ｄ’Ｓｏｕｚａ Ｍ，Ｙａｌｄｉｚｌｉ О，Ｊｏｈｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｔａｔｕｓ ｅ－Ｓｃｏｒｉｎｇ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ ｏｆ Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ：Ａ ｐｒｏｏｆ ｏｆ ｃｏｎｃｅｐｔ ｓｔｕｄｙ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ Ｈｏｕｎｄｍｉｌｌｓ Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ Ｅｎｇｌ．２０１７；（４）：５９７－６０３）。
（Ｂ）９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）
９－ＨＰＴは、上肢（腕及び手）機能を評価するために使用される性能評価尺度である（Ｇｏｏｄｋｉｎ ＤＥ，Ｈｅｒｔｓｇａａｒｄ Ｄ，Ｓｅｍｉｎａｒｙ Ｊ．Ｕｐｐｅｒ ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｗｉｔｈ Ｂｏｘ－ａｎｄ－Ｂｌｏｃｋ ａｎｄ Ｎｉｎｅ－Ｈｏｌｅ Ｐｅｇ Ｔｅｓｔｓ．Ａｒｃｈ Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ １９８８；６９：８５０－５４；Ｆｉｓｃｈｅｒ ＪＳ，Ｒｕｄｉｃｋ ＲＡ，Ｃｕｔｔｅｒ ＧＲ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｍｅａｓｕｒｅ（ＭＳＦＣ）：ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ＭＳ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ １９９９；５：２４４－５０）。試験は、９つのペグを含む容器と、９つの空孔を含む木材又はプラスチックブロックとからなる。患者は、９つのペグのそれぞれを一度に１つずつ拾い上げ、できるだけ早く９つの穴に配置する。全てのペグが穴に入ると、患者は一度に１つずつ再度ペグを取り外し、容器に戻す。タスクを完了するための合計時間が記録される。利き手と非利き手の両方を２回試験する（利き手の２回の連続した試行と、それに続く非利き手の２回の連続した試行）。ベースラインからの２０％の変化は、典型的には、臨床的に意味があると考えられる（Ｆｅｙｓ Ｐ，Ｌａｍｅｒｓ Ｉ，Ｆｒａｎｃｉｓ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｎｉｎｅ－Ｈｏｌｅ Ｐｅｇ Ｔｅｓｔ ａｓ ａ ｍａｎｕａｌ ｄｅｘｔｅｒｉｔｙ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｍｅａｓｕｒｅ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１７；２３（５）：７１１－２０）。
（Ｃ）２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷＴ）
Ｔ２５ＦＷＴ試験は、時間制限性２５フィート歩行に基づいて歩行速度を評価するために使用される性能評価尺度である。患者は、明確にマークされた２５フィートのコースの一端から開始するように指示され、可能な限り迅速かつ安全に２５フィート歩くように指示される。検査調査者は、歩行の開始から２５フィートの終わりまで患者の計時を行う。タスクは、患者に同じ距離を歩いて戻るようにさせることによって直ちに再び行われる。Ｔ２５ＦＷＴのスコアは、完了した２回の試行の平均である。タスクを実行するときに支援デバイス（すなわち、杖又は車椅子）の使用が許可される。同じ支援デバイスが各研究来院で使用される。患者のパフォーマンスに影響を及ぼす状況が記録される。患者がＴ２５ＦＷＴを２回完了できない場合も記録される。Ｔ２５ＦＷＴは、ＭＳＦＣ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ（ｗｗｗ（ｄｏｔ）ｎａｔｉｏｎａｌｍｓｓｏｃｉｅｔｙ（ｄｏｔ）ｏｒｇ／ｎａｔｉｏｎａｌｍｓｓｏｃｉｅｔｙ／ｍｅｄｉａ／ｍｓｎａｔｉｏｎａｌｆｉｌｅｓ／ｂｒｏｃｈｕｒｅｓ／１０－２－３－３１－ｍｓｆｃ＿ｍａｎｕａｌ＿ａｎｄ＿ｆｏｒｍｓ（ｄｏｔ）ｐｄｆを参照）に記載されているように行われる。平均Ｔ２５ＦＷＴのベースラインからの２０％の変化は、典型的には、臨床的に意味があると考えられるｗｗｗ（ｄｏｔ）ｅｍａ（ｄｏｔ）ｅｕｒｏｐａ（ｄｏｔ）ｅｕ／ｅｎ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｇｕｉｄｅｌｉｎｅ／ｄｒａｆｔ－ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ－ｏｐｉｎｉｏｎ－ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ－ｃｌｉｎｉｃａｌ－ｏｕｔｃｏｍｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ－ｍｓｃｏａ＿ｅｎ（ｄｏｔ）ｐｄｆ ａｎｄ Ｈｏｂａｒｔ Ｊ，Ｂｌｉｇｈｔ ＡＲ，Ｇｏｏｄｍａｎ，Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｔｉｍｅｄ ２５－ｆｏｏｔ ｗａｌｋ：ｄｉｒｅｃｔ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ２０％ ｏｒ ｇｒｅａｔｅｒ ｉｓ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｍｅａｎｉｎｇｆｕｌ ｉｎ ＭＳ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１３；８０（１６）：１５０９－１７）。Ｔ２５ＦＷＴは、研究全体を通して指定の時点で投与される。
（Ｄ）符号数字モダリティー試験（ＳＤＭＴ）
ＳＤＭＴは、認知障害の存在だけでなく、認知機能の経時的な変化及び処置に応じた変化を検出する際の感度を実証した性能評価尺度である（Ｓｍｉｔｈ Ａ．Ｓｙｍｂｏｌ ｄｉｇｉｔ ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ ｔｅｓｔ：ｍａｎｕａｌ．Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ：Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，１９８２）。ＳＤＭＴは、ＭＳで一般的に見られる情報の処理の減速に特に敏感であると認識されている（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ ＲＨ，ＤｅＬｕｃａ Ｊ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｖａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｙｍｂｏｌ Ｄｉｇｉｔ Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ Ｔｅｓｔ ａｓ ａ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｕｔｃｏｍｅ ｍｅａｓｕｒｅ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ ２０１７；２３（５）：７２１－３３）。簡潔には、参照キーを使用して、患者は、特定の数を所与の幾何学的図形と対にするために９０秒を有する。応答を口頭で収集する。ベースラインからの４ポイントの変化は、典型的には、臨床的に意味があると考えられる（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ ＲＨ，ＤｅＬｕｃａ Ｊ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｖａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｙｍｂｏｌ Ｄｉｇｉｔ Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ Ｔｅｓｔ ａｓ ａ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｕｔｃｏｍｅ ｍｅａｓｕｒｅ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ２０１７；２３（５）：７２１－３３）。ＳＤＭＴは、研究全体を通して特定の時点で投与される。
実施例４：一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を有する成人における高用量のオクレリズマブの有効性、安全性及び薬物動態を評価するための第ＩＩＩｂ相多施設無作為化二重盲検対照試験
この実施例は、承認された６００ｍｇ用量のオクレリズマブと比較して、ＰＰＭＳを有する患者における２４週間（６ヶ月）ごとのＩＶ注入当たりより高用量のオクレリズマブ（１２００ｍｇ［患者の体重＜７５ｋｇ］又は１８００ｍｇ［患者の体重≧７５ｋｇ］）の有効性、安全性及び薬物動態を評価するための第ＩＩＩｂ相無作為化二重盲検対照並行群多施設試験を記載する。
Ｉ．有効性目的
（ａ）主要有効性目的
主要有効性目的は、少なくとも１２週間持続する複合確定障害進行（ｃＣＤＰ）のリスク減少によって評価される、承認された用量のオクレリズマブに対するより高い用量のオクレリズマブの優位性を実証することである。
関心対象の比較は、ハザード比によって表されるように、１２週のｃＣＤＰ（ｃＣＤＰ１２）までの時間の差である。一次比較は、無作為化処置の遵守又は代替的なＭＳ治療の使用に関係なく行われる。
ｃＣＤＰの発症までの時間は、以下の３つの基準のうちの少なくとも１つに従って、確認された進行事象の最初の発生として定義される：
●ベースラインＥＤＳＳスコアが≦５．５の患者における総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコア≧１．０ポイントのベースラインからの持続的増加若しくはベースラインＥＤＳＳスコアが＞５．５の患者における≧０．５ポイントの持続的増加として定義される、ＣＤＰ；又は
●Ｔ２５ＦＷＴスコアのベースラインからの≧２０％の持続的増加、又は
●９－ＨＰＴスコアを完了するまでの時間におけるベースラインからの≧２０％の持続的増加。
（ｂ）副次的有効性目的
副次的有効性目的は、以下の評価項目に基づいて、承認された用量のオクレリズマブに対するより高い用量のオクレリズマブの優位性を実証することである：
●２４週ｃＣＤＰ（ｃＣＤＰ２４）の発症までの時間
●１２週ＣＤＰ（ＣＤＰ１２）の発症までの時間；
●２４週ＣＤＰ（ＣＤＰ２４）の発症までの時間；
●Ｔ２５ＦＷＴが１２週間で≧２０％増加するまでの時間；
●２４週間で確認されたＴ２５ＦＷＴの≧２０％増加までの時間
●１２週間で確認された９－ＨＰＴの≧２０％増加までの時間；
●２４週間で確認された９－ＨＰＴの≧２０％増加までの時間；
●１２０週目の多発性硬化症影響尺度（ＭＳＩＳ－２９）身体スケールのベースラインからの変化；
●２４週目から１２０週目までの総脳体積の変化率；
●１２週間で確認された符号数字モダリティー検査（ＳＤＭＴ）における４ポイント悪化までの時間。
全ての事象間評価項目について、関心の比較は、ハザード比によって表されるように、処置アーム間の事象間時間の差である。他の全ての評価項目について、関心のある比較は、処置アーム間の可変平均の差である。ＭＲＩ評価項目（すなわち、脳体積の変化）を除く全ての比較は、無作為化された処置の遵守又は代替のＭＳ治療の使用に関係なく行われる。ＭＲＩ評価項目については、処置の中断又は代替のＭＳ治療への切り替えが生じていないかのように比較を行う。
（ｃ）探索的有効性目的
この研究の探索的有効性目的は、限定されないが、以下の評価項目に基づいて、承認された用量のオクレリズマブと比較して、より高用量のオクレリズマブの有効性を評価することである：
●各来院予定時のＥＤＳＳスコアのベースラインからの変化；
●以下の患者報告の転帰：
〇各来院予定時のＭＳＩＳ－２９心理学的尺度のベースラインからの変化；
〇神経障害における生活の質のベースラインからの変化（神経ＱｏＬ）各予定来院時の上肢機能形態；
〇１２項目多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ－１２）の８ポイントまでの時間の減少；
〇各来院予定時の修正疲労影響スケール（ＭＦＩＳ）のベースラインからの変化；
〇各予定来院時に患者の全般重症度印象（ＰＧＩ－Ｓ）に変化、改善又は悪化がない患者の割合；
〇各予定来院時に変化、改善又は悪化がない患者の割合全体的な変化の印象（ＰＧＩ－Ｃ）；
〇各予定来院時に変化、改善又は悪化がない患者の割合全体的な変化の印象（ＰＧＩ－Ｃ－ＵＬ）；
●新たなＴ１低強度病変（ブラックホール）の総数；
●Ｔ１低強度病変の体積（ブラックホール）；
●脊髄の体積（脊椎の上部）；
●１２０週間の治療期間及び各来院予定時のＭＲＩスキャンごとの新しい拡大型Ｔ２病変の総数；
●１２０週間の治療期間及び各来院予定時のＴ１Ｇｄ＋病変の総数。
（ｄ）安全性目的
この研究の安全性目的は、以下の評価項目に基づいて、承認された用量のオクレリズマブと比較したより高用量のオクレリズマブの安全性プロファイル、並びに経時的な処置アームによる全体的な安全性プロファイル及び安全性プロファイルを評価することである：
●米国立癌研究所の有害事象共通用語規準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０に従って判定された重症度を有する有害事象の発生率及び重症度（ｃｔｅｐ（ｄｏｔ）ｃａｎｃｅｒ（ｄｏｔ）ｇｏｖ／ｐｒｏｔｏｃｏｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ／ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ＿ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｃｔｃ（ｄｏｔ）ｈｔｍを参照）；
●臨床検査結果のベースラインからの変化（血液学、化学及びＩｇレベルを含む）；
●研究処置投与後のバイタルサイン（収縮期及び拡張期血圧、並びに脈拍数を含む）のベースラインからの変化
（ｅ）薬物動態学的及び薬力学的目的
この研究のＰＫ目的は、両研究アームの全患者の血清中のオクレリズマブへの曝露を評価することである：
●特定の時点におけるオクレリズマブの血清濃度、及び集団ＰＫアプローチを介した導出ＰＫパラメータ
この研究の探索的ＰＫ目的は、薬物曝露とオクレリズマブの有効性及び安全性との間の潜在的な関係を評価することである：
●オクレリズマブ血清濃度と有効性評価項目との相関
●オクレリズマブ血清濃度と安全性評価項目との相関
この研究の薬力学（ＰＤ）の目的は、以下の評価項目に基づいてオクレリズマブＰＤプロファイルを特徴付けることである：
●血中Ｂ細胞レベル（用量間のＢ細胞枯渇の程度の比較を含む）；
●血液１マイクロリットル当たり５個以下のＢ細胞を達成する患者の割合
●アームあたり高親和性対低親和性Ｆｃγ受容体３Ａ（ＦｃγＲ３Ａ）遺伝子型を有する患者において血液１マイクロリットルあたり５個以下のＢ細胞を達成する患者の割合
（ｆ）免疫原性の目的
この研究の免疫原性目的は、以下の評価項目に基づいて、オクレリズマブに対する免疫応答を評価することである：
●ベースライン時の抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有病率及び研究中のＡＤＡの発生率
（ｇ）バイオマーカーの目的
この研究のバイオマーカーの目的は、より高用量のオクレリズマブに対する応答を予測する（即ち、予測バイオマーカー）、有効性の早期代用である、より重篤な疾患状態への進行に関連する（すなわち、予後バイオマーカー）、オクレリズマブに対する獲得耐性に関連する、有害事象の発生に対する感受性に関連する、又は有害事象の監視若しくは調査の改善をもたらし得る（すなわち、安全性バイオマーカー）、オクレリズマブ活性の証拠を提供し得る（すなわち、ＰＤバイオマーカー）、又は疾患生物学及び薬物安全性の知識及び理解を高め得る、バイオマーカーを同定することである。以下のバイオマーカー分析を実施する：
●血液（血漿及び／又は血清）中のニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）及び／又はＩＬ－６を含むがこれらに限定されない可溶性バイオマーカーのレベル；
●血液中の１マイクロリットル当たり５個未満のＢ細胞を正確に測定することができる高感度アッセイに基づく血液Ｂ細胞のレベル；
●限定されないが、ＣＤ１９＋ＩｇＤ、ＣＤ２７、ＣＤ３８、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ３、Ｂ若しくはＴナイーブ、メモリー及び／又はＢ形質芽細胞／形質細胞サブセットを同定するためのパラメータを含む、血液中のＢ又はＴ細胞サブセットのレベル。
患者のＤＮＡ遺伝子型には、それだけに限らないが、ＦｃγＲ３Ａ及びヒト白血球抗原（ＨＬＡ）の遺伝子型。
以前のオリゴクローナルバンド（ＯＣＢ）陽性の証拠が実証されていない患者に必要なスクリーニング試料で評価される脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＭＳバイオマーカーには、ＯＣＢ、ＩｇＧインデックス、及び軽鎖免疫グロブリンの測定が含まれるが、これらに限定されない。
ＩＩ．研究設計
この験研究以下の段階からなる：（ｉ）スクリーニング、（ｉｉ）二重盲検処置（ＤＢＴ）期、（ｉｉｉ）オープンラベル長期投与（ＯＬＥ）期、（ｉｖ）安全性フォローアップ（ＳＦＵ）期、及び（ｖ）Ｂ細胞モニタリング期。図１０は、研究計画の概要を示す。実施例３の表Ｆは、二重盲検処置期中のオクレリズマブ投薬レジメンの概要を示す。
（ｉ）スクリーニング
およそ６８７人の適格患者を、より高用量又は承認された用量のオクレリズマブのいずれかに盲検様式で無作為化する（２：１）。無作為化は、ベースライン時の体重（＜７５ｋｇ又は≧７５ｋｇ）、地域（米国又はその他の世界［ＲＯＷ］）、性別（男性対女性）及び年齢（≦４５又は＞４５）によって層別化される。
患者のＭＲＩ活動レベルを評価するために、２回のＭＲＩスキャン（少なくとも６週間離れているが、２４週間以下離れて実施）又はスクリーニング前の１年間（５２週間）に取得された過去のＭＲＩと比較することができるシーケンスを有する１つのＭＲＩを使用して、患者のＭＲＩ活動状態を検証する。ＭＲＩ活動は、スクリーニング期間中のガドリニウム増強病変（複数可）及び／又は新しい及び／又は拡大型Ｔ２病変（複数可）の存在として定義される。無作為化により近い（すなわち、６週間前から１０日前まで）実施されたＭＲＩは、研究分析のためのベースラインＭＲＩと見なされる。試料サイズはおよそ６９９人の患者である（高用量群では４６６人、承認された用量対照アームでは２３３人）。
オクレリズマブの実際の高用量は、患者の体重に基づいて患者に割り当てられる。
ベースラインで体重＜７５ｋｇの患者には１２００ｍｇのオクレリズマブ
ベースラインで体重≧７５ｋｇの患者には１８００ｍｇのオクレリズマブ
研究実施を通して、患者はベースラインで割り当てられた用量を受ける。ベースラインで割り当てられた研究薬物用量の変更は予想されない。研究中の患者の体重の有意な変化が報告されている。
（ｉｉ）二重盲検処置期
患者は最低１２０週間（最低でも５回の研究薬物用量で、５回目の用量後に２４週間の追跡調査を行い、各用量を２４週間離して行う）以上処置され、盲検化処置は少なくとも３５７のｃＣＤＰ１２事象（すなわち、実施例３に更に詳細に記載される１２週間の複合確定障害進行）が研究で発生するまで継続される。主要な有効性分析は、上記の事象の数に達した後に行われる。各研究用量期間は、研究薬物用量の投与から開始して２４週間続く。代替的なＭＳ薬の投与を開始した患者を含む、研究処置を早期に中止した患者は、主な二重盲検試験段階に留まり、二重盲検段階の終了まで有効性と安全性の両方を追跡する（すなわち、一次分析の時点まで）。
用量１のオクレリズマブ２回目の注入（すなわち、注入１５日目）と用量２の次の注入（２４週目）との間には、２０週間の最小間隔が生じる。２４、４８、７２、９６週目の間に投与されたオクレリズマブ単回注入とその後の任意の用量との間には、最低２２週間が生じる。２４、４８、７２、９６週目のオクレリズマブ注入、又はその後の任意の更なる注入が同じ研究来院日に投与されない場合、患者が依然として再処置基準を満たすならば、注入は次の２４時間以内に行われる（実施例３の「再処置基準」を参照）。注入バッグは注入投与の日に調製される。予定された来院時又は来院から２４時間以内に注入を受けることができない患者は、遅延投薬来院のために再スケジュールされる。潜在的な再発、新たな神経学的症状、又は安全性事象の評価のための追加の予定外の来院は、いつでも発生する。
（ｉｉｉ）任意のオープンラベル長期投与期
一次解析の結果が陽性である場合、一次解析までＤＢＴを遵守しており、高用量のオクレリズマブから利益を得ることができる適格患者は、任意の高用量延長処置（ＯＬＥ期）に参加する。ＯＬＥは、最初のＯＬＥ用量から開始しておよそ９６週間（合計４用量）実施される。９６週間のＯＬＥ期間は、より高用量のオクレリズマブの長期安全性及び有効性を更に評価するのに役立つ。現在承認されている６００ｍｇ用量のオクレリズマブは、この長期投与期では提供されない。ＯＬＥ期の間、元々高用量群に無作為化された患者は、割り当てられた用量のオクレリズマブ（１２００又は１８００ｍｇのいずれか）を継続する。対照群に割り当てられ、ＤＢＴで６００ｍｇのオクレリズマブを投与された患者には、ＯＬＥベースラインでの体重に基づいて、より高用量のオクレリズマブが提供される。盲検化手順は、ＯＬＥ期中に必要ではない。有効性評価は、ＯＬＥ期を通して継続する。
（ｉｖ）安全性追跡（ＳＦＵ）期及びＢ細胞監視（ＢＣＭ）
ＳＦＵ期は、一次分析結果が利用可能になった後に開始される。各患者は、最後に投与されたオクレリズマブ用量から開始して４８週間安全性を追跡する。患者は、ＤＢＴ期での無作為化処置を時期尚早に中止するが、ＤＢＴ期が終了するまでにＤＢＴ期内の研究後の薬物中止の４８週間のフォローアップに達しない場合、又はＯＬＥ期を完了するか時期尚早に中止する場合、ＳＦＵ期に入る。ＤＢＴ期の間にオクレリズマブ処置を中断した患者は、その終了までＤＢＴ期に留まり、評価項目について評価し続ける。患者がオクレリズマブ注入を受けておらず、上記の評価項目について評価されているＤＢＴ期内のこの期間は、４８週間の安全性追跡期間の一部としてカウントされる。ＤＢＴ期からＳＦＵ期への移行中に安全性監視に必要な４８週間の期間に達しない患者。臨床検査及び安全性評価は、１２週間ごとに行われる来院中に行われる。
必要な安全性フォローアップ（ＤＢＴ期又はＳＦＵ期のいずれか）の最後に、Ｂ細胞レベルがベースラインレベル又は低レベルの正常（ＬＬＮ）のいずれか低い方に応答しない患者は、ＢＣＭ期に移行する。代替的なＢ細胞枯渇療法で処置されていない全ての患者が、ベースライン値又は正常値の下限（いずれか低い方）までＢ細胞を補充したとき、研究は終了する。
（ｂ）任意のＣＳＦバイオマーカーのサブ研究
この任意のサブ研究の目的は、より高用量のオクレリズマブがＣＳＦ中のＢ細胞枯渇に対してより大きな影響を有するかどうかを評価することである。このサブ研究の主な目的は、ＣＳＦ中のＮｆＬ（神経フィラメント軽鎖）レベル及びＢ細胞数を評価することである。二次目的及び探索目的は、ＯＣＢ（オリゴクローナルバンド）の存在又は非存在、オクレリズマブの曝露、存在するＢ細胞の特定のサブセット又はタイプ、及びＣＳＦ中のＴ細胞又は他のバイオマーカーを評価する。この任意のサブ研究の患者は、ベースライン投与前、２４週目及び５２週目にＣＳＦを得るために３回の腰椎穿刺を受ける。ＣＳＦバイオマーカーサブ研究には、最大１４４人のＰＰＭＳを有する患者が登録されている。
（ｃ）研究終了及び研究期間
ＤＢＴ期の終了は、一次有効性分析に必要な最後のデータポイントが最後の患者から受信された日付として定義される。研究の終了は、代替的なＢ細胞枯渇療法で処置されていない全ての患者が自分のＢ細胞を豊富に含むときに起こる（すなわち、患者のＢ細胞レベルは、ベースライン値又は正常の下限のいずれか低い方に戻る）。
ＩＩＩ．材料及び方法
（ａ）患者
この研究は、ＰＰＭＳを有する患者を登録する。およそ６９９人の患者がこの研究に登録される。
（ｉ）選択基準
患者は次の研究登録基準を満たす：
●書面の署名済みインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）；
●スクリーニング時１８～５５歳；
●治験実施計画書を遵守する能力；
●改訂マクドナルド基準２０１７（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＡＪ，Ｂａｎｗｅｌｌ ＢＬ，Ｂａｒｋｈｏｆ Ｆ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：２０１７ ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ＭｃＤｏｎａｌｄ ｃｒｉｔｅｒｉａ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１８；１７：１６２－７３）によるＰＰＭＳの診断；
●スクリーニング時及びベースライン時のＥＤＳＳスコア、３～６．５
●下肢所見による錐体系の機能系（ＦＳ）スケールでの≧２．０のスコア
●ＭＳの対症療法（例えば、ファンプリジン、大麻）及び／又は理学療法を必要とする患者は、１日目の研究薬の開始前のスクリーニング期間中に安定した用量で処置され、研究処置の期間中安定した用量を維持する計画を立てる；
●患者は、無作為化から４週間以内に、ＭＳの対症療法、又は理学療法を開始しない；
●患者は、無作為化及びベースライン評価の前に少なくとも３０日間神経学的に安定でなくてはならない；
●ＭＳ症状の発症からの疾患期間：
〇スクリーニング＞５．０でＥＤＳＳスコアを有する患者で１５年未満
〇スクリーニング≦５．０でＥＤＳＳスコアを有する患者で１０年未満
●脳脊髄液特異的オリゴクローナルバンドの存在の記録された証拠（過去の腰椎穿刺によって確立された、又は新たに得られたＣＳＦ検体におけるスクリーニング時の存在（過去の実験室結果及び方法のソース文書を検証しなければならない）；
●妊娠の可能性がある女性の場合：治療期間中及びオクレリズマブの最終投与後６ヶ月又は１２ヶ月間（オクレリズマブ［Ｏｃｒｅｖｕｓ］局所ラベルによって適用可能な場合）、禁欲を続ける（異性間性交を控える）か、又は適切な避妊方法を使用することの同意；
●生殖可能性のない女性患者の場合：閉経後（すなわち、卵胞刺激ホルモン［ＦＳＨ］レベルによって確認された過去１年間の自発性無月経；４０ｍＩＵ／ｍＬ）の女性は、患者が閉経のためのホルモン療法を受けている場合、又は避妊手術を受けている場合（すなわち、子宮摘出、完全両側卵巣摘出）を除いて、登録される。
（ｂ）除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外される：
●スクリーニング時の再発寛解型又は二次性進行型ＭＳの病歴；
●スクリーニング若しくはベースラインでの既知の若しくは疑わしい活動性感染（爪床感染を除く）、あるいは、入院又はスクリーニング前の８週間以内若しくはスクリーニング中にＩＶの抗菌薬での処置若しくはスクリーニングの前の２週間以内若しくはスクリーニング中に経口の抗菌薬での処置を必要とする感染の主要なエピソード；
●確認された又は疑われる進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の病歴；
●スクリーニング前１０年以内の血液悪性腫瘍及び固形腫瘍を含む癌の病歴（切除され、治癒したと考えられる皮膚の基底細胞癌腫又は扁平上皮癌、及びスクリーニングの＞１年前に治癒的療法によって明らかに処置が成功した子宮頸部の上皮内癌腫は、排他的ではない）。
●以下の１つ以上として定義される免疫不全状態：
〇ＣＤ４数＜２５０／μＬ又は絶対好中球数＜１．５×１０３／μＬ又は血清ＩｇＧ＜４．６ｇ／Ｌ
●無作為化前６週間以内の生ワクチン又は弱毒生ワクチンの受領（不活化ワクチン製剤が投与される場合、インフルエンザワクチン接種は許容される）；
●ＭＲＩを完了できないこと（ペースメーカー、人工内耳、頭蓋内血管クリップ、研究への参加から６週間以内の手術、予定されたＭＲＩの時間の前の８週間以内に移植された冠動脈ステントを含むがこれらに限定されない、ＭＲＩの禁忌等）、又はガドリニウム投与の禁忌；
●コルチコステロイドのための制御されない精神病又は抗ヒスタミン薬のための閉塞隅角緑内障を含む、ＩＲＲのための必須の前投薬（すなわち、コルチコステロイド及び抗ヒスタミン剤）の禁忌；
●以下を含むがこれらに限定されない、他の神経障害の既知の存在：
〇虚血性脳血管障害（例えばｂ、脳卒中、一過性虚血発作）又は脊髄の虚血の病歴；
〇ＣＮＳ又は脊髄腫瘍（例えば、髄膜腫、神経膠腫）の病歴又は既知の存在
〇脊髄症の潜在的な代謝原因（例えば、未治療のビタミンＢ１２欠乏症）の病歴又は既知の存在
〇脊髄症の感染原因の病歴又は既知の存在（例えば、梅毒、ライム病、ヒトＴリンパ向性ウイルス１型、帯状疱疹性脊髄症）；
〇遺伝性進行性ＣＮＳ変性障害の病歴（例えば、遺伝性不全対麻痺、ミトコンドリア筋症、脳症、乳酸アシドーシス、脳卒中［ＭＥＬＡＳ］症候群）
〇視神経脊髄炎スペクトラム障害；
〇進行性神経疾患（例えば、ループス、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット病）を引き起こす可能性のある全身性自己免疫障害の病歴又は既知の存在；
〇サルコイドーシスの病歴又は既知の存在；
〇重度の臨床的に有意な脳又は脊髄外傷の病歴（例えば、脳挫傷、脊髄圧迫）；
●研究の過程で全身性コルチコステロイド又は免疫抑制剤による慢性処置を必要とする併発疾患；
●心血管（心不整脈を含む）、肺（閉塞性肺疾患を含む）、腎臓、肝臓、内分泌若しくは胃腸等の著しい制御されない疾患、又は患者が研究に参加することを妨げる任意の他の有意な疾患；
●原発性若しくは続発性（非薬物関連）免疫不全の病歴、又は現在活動的である原発性若しくは続発性（非薬物関連）免疫不全；
●妊娠中若しくは授乳中、又は研究中若しくは治験薬剤の最終投与後６か月若しくは１２か月（オクレリズマブのローカルラベルから該当する場合）に妊娠する意図を有する
〇妊娠可能な女性は、研究薬の開始前に血清及び尿の妊娠検査結果が陰性でなければならない（スクリーニング時に測定された血清β－ｈＣＧが陰性、ベースライン時に尿β－ｈＣＧが陰性）；
●末梢静脈アクセスの欠如；
●スクリーニング前の１２か月以内のアルコール又は他の薬物乱用の病歴；
●スクリーニング前２４週間以内の任意の治験薬による処置（来院１）もしくは治験薬の５回の半減期（いずれか長い方）、またはＭＳのための任意の実験手順による処置（例えば、慢性脳脊髄静脈不全症の治療）；
●抗ＣＤ２０の以前の使用は、最後の注入がスクリーニングの２年より前でなければ、Ｂ細胞数が正常であり、処置中止は安全上の理由又は有効性の欠如によって動機付けされなかった
●ミトキサントロン、クラドリビン、アタシセプト、及びアレムツズマブの以前の使用；
●該当するローカルラベルに記載されている適切なウォッシュアウトを含まない、上記にまだリストされていない他の免疫調節剤又は免疫抑制剤での以前の処置。
●ウォッシュアウト要件が該当するローカルラベルに記載されていない場合、ウォッシュアウト期間は薬剤の半減期の５倍でなければならない。ウォッシュアウトの所要時間を決定する際に、以前の薬剤のＰＤ効果を考慮する（この研究のためにスクリーニングされた患者は、研究の適格性を満たすという唯一の目的のために治療から離脱される）；
●骨髄移植及び造血幹細胞移植による任意の以前の処置；
●移植又は抗拒絶療法の任意の以前の病歴；
●無作為化前の１２週間以内のＩＶ Ｉｇ又は血漿交換による処置；
●スクリーニング前４週間以内の全身コルチコステロイド療法（患者を適格とするために、スクリーニングとベースラインとの間に全身コルチコステロイドを投与してはならない）；
●以下のいずれかによって証明される、活動性、潜伏性、又は不適切に処置されたＢ型肝炎の陽性スクリーニング試験：（ａ）陽性Ｂ型肝炎表面抗原、又は（ｂ）陽性Ｂ型肝炎コア抗体（総ＨＢｃＡｂ）及び検出可能なＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ；
●オクレリズマブの任意の成分（賦形剤を含む）に対する感受性又は不耐性；
●上記よりも厳しい場合、オクレリズマブ（オクレバス）局所ラベルによる任意の追加の除外基準
（ｉ）オープンラベル長期投与（ＯＬＥ）期の適格性基準
患者は、ＯＬＥ期に参加するために以下の基準を満たす：
●治験のＤＢＴ期を完了し、より高用量のオクレリズマブによる処置から利益を得る可能性がある（別の疾患修飾療法を受けている患者を含む研究処置から離脱した患者は、ＯＬＥフェーズに入ることができない）；
●ＬＥ期に参加するため及び研究プロトコルに適合するために、書面によるインフォームドコンセントを提供することができ、それを受け入れる者；
●オクレリズマブの再処置基準を満たす（実施例３の「再処置基準」を参照）；
●妊娠の可能性がある女性の場合：治療期間中及びオクレリズマブの最終投与後６ヶ月又は１２ヶ月間（オクレリズマブ［Ｏｃｒｅｖｕｓ］局所ラベルによって適用可能な場合）、禁欲を続ける（異性間性交を控える）か、又は適切な避妊方法を使用することの同意；
●生殖能力のない女性患者は、閉経後（すなわち、ＦＳＨレベル＞４０ｍＩＵ／ｍＬによって確認された過去１年間の自発性無月経）の場合、患者が閉経のためのホルモン療法を受けている場合、又は避妊手術を受けている場合（すなわち、子宮摘出、完全両側卵巣摘出）を除いて、登録される。
（ｃ）処置の割り当て及び盲検化の方法
（ｉ）処置の割り当て
これは無作為化二重盲検試験である。最初の書面によるインフォームドコンセントが得られ、全てのスクリーニング手順及び評価が完了し、患者の適格性が確立された後、患者を２つの処置アームのうちの１つにランダムに割り当てる：（ａ）より高用量のオクレリズマブ、又は（ｂ）承認された用量のオクレリズマブ。各処置アームへのバランスのとれた割り当てを確実にするために、順列ブロック無作為化法を使用して２：１の比（それぞれ承認用量への高用量）で無作為化する。無作為化は以下の基準に従って層別化される：
●体重（＜７５ｋｇ対≧７５ｋｇ）；
●領域（米国対ＲＯＷ）；
●性別（男性対女性）；
●年齢（≦４５歳対＞４５歳）
（ｉｉ）盲検化
研究現場の職員及び患者は、研究中の処置割り当てを知らされない。臨床試験中にその仕事上の役割を果たすために患者の処置割り当てへのアクセスを必要とする個人を除いて、治験依頼者及びその代理人も処置割り当てに対して盲検化される。調査現場での盲検解除は、日付、割り当てられた処置／薬物用量を特定する理由及び盲検解除を要求する者の氏名と共に研究報告書に記録される。有害事象又は実験室の変化の結果としての潜在的な盲検解除を防ぐために、「二重評価者」アプローチを使用して有効性及び安全性を評価する。各施設には、処置の決定を行う治験責任医師又は処置治験責任医師、及び有効性を評価する評価又は試験治験責任医師の２人の盲検治験責任医師がいる。有効性調査員は、患者の医学的管理に関与していない。
（ｄ）研究処置及び研究設計に関連する他の処置
（ｉ）オクレリズマブ及びプラセボバイアル
オクレリズマブは、実施例３の対応するセクションに記載されるように供給され、投与のために調製され、投与される。
（ｉｉ）非治験医薬品（ＮＩＭＰ）
この研究では、ＮＩＭＰは、オクレリズマブ注入の前投薬を含む。使用される前投薬は、実施例３の対応するセクションに記載され、実施例３の対応するセクションに記載されるように投与される。
（ｅ）オクレリズマブの再処置基準
再処置（すなわち、２４、４８、７２、９６週目等の研究参加者へのオクレリズマブの再投与）の前に、患者は実施例３の対応するセクションに記載されている基準を満たす。
ＩＶ．研究評価
（ａ）身体検査及びバイタルサイン
各患者の病歴、インターバル病歴、及びバイタルサインを、実施例３の対応するセクションに記載されるように取得し、記録する。
（ｂ）神経学的検査
神経学的検査を実施例３の対応するセクションに記載されるように行い、記録する。
（ｃ）障害の評価
ＭＳにおける障害は、一般に、総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）によって測定される。ＥＤＳＳを研究全体の時点で投与する。個々の患者に対する追加のＥＤＳＳ評価は、来院と来院の間（例えば、ＭＳ再発中、神経学的悪化等）に要求される。
（ｄ）再発の評価
ＰＰＭＳを有する患者では再発はまれであるが、患者は、研究全体を通して各来院時及び必要であれば予定外の来院時に再発について評価され、来院間に起こる再発を確認する。再発は、実施例３の対応するセクションに記載されているように定義される。
（ｅ）ＭＲＩシーケンス
ＭＲＩは、患者の中枢神経系（ＣＮＳ）病変を監視するために使用される。脳のＭＲＩスキャン、及び技術的に可能であれば脊椎の上部のＭＲＩスキャンは、研究来院時に全ての患者で得られる。
患者のＭＲＩ活動レベルを評価するために、登録前に２回のＭＲＩスキャンを実施する。患者がスクリーニング期間の開始から１年以内にＭＲＩスキャンを受け、スキャンが中央読み取り施設によって承認された場合、スクリーニング期間中に１回のＭＲＩスキャンのみが実行され、それはベースラインスキャンとして機能する。ＭＲＩ活動は、スクリーニング期間中のガドリニウム増強病変（複数可）及び／又は新しい及び／又は拡大型Ｔ２病変（複数可）の存在として定義される。無作為化により近くで実施されたＭＲＩ（すなわち、スクリーニング時の第２のＭＲＩスキャン又は履歴スキャンが利用可能な場合の［唯一の］スクリーニングＭＲＩスキャンのいずれか）は、研究分析のためのベースラインＭＲＩと見なされる。
ベースライン後、ＭＲＩスキャンは、研究全体の特定の時点で全ての患者で得られる。ＭＲＩ評価には、Ｇｄ造影剤の注入前後のＴ１強調スキャン、流体減衰反転回復、プロトン密度強調スキャン、及びＴ２強調スキャンが含まれるが、これらに限定されない。
（ｆ）臨床転帰評価
患者が報告した転帰（ＰＲＯ）の測定（すなわち、ＭＳＩＳ－２９ ｖ２、ＰＧＩ－Ｓ、ＰＧＩ－Ｃ、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ－Ｕｐｐｅｒ－Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＧＩＣ－ＵＬ、ＭＳＷＳ－１２；ＭＦＩＳ、及びＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）、臨床医が報告した転帰（ＣｌｉｎＲＯ）の測定、パフォーマンス転帰（ＰｅｒｆＯ）の測定、及びＭＲＩを完了して、承認された用量と比較して高用量のオクレリズマブの処置利益を評価する。全ての測定は、研究全体を通して指定された時点でその全体が完了する。
（ｉ）臨床医が報告した転帰評価及びパフォーマンス転帰
（Ａ）総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）
ＥＤＳＳを、実施例３の対応するセクションに記載されるように投与し、スコアリングする。
（Ｂ）９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）
９－ＨＰＴを、実施例３の対応するセクションに記載されるように投与し、スコア化する。
（Ｃ）２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷＴ）
Ｔ２５ＦＷＴを、実施例３の対応するセクションに記載されるように投与し、スコア化する。
（Ｄ）符号数字モダリティー試験（ＳＤＭＴ）
ＳＤＭＴを、実施例３の対応するセクションに記載されるように投与し、スコア化する。
実施例は、単に本発明の例示となるように意図されており、したがって、決して本発明を限定するものと考えられるべきではなく、また、上記で考察される本発明の態様及び実施形態を記載及び詳述する。先の実施例及び詳細な記載は、限定するものではなく、例示として提供されている。

Claims (42)

  1. 患者における多発性硬化症を治療する方法であって、
    約１．２グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて、約１．２グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供するために、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含み、第２の用量が、初回用量から約２４週間からまで提供されず、
    抗ＣＤ２０抗体が、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメインと、ヒトＩｇＧ１定常領域とを含み、
    患者の体重が、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７５ｋｇ未満である、方法。
  2. 患者における多発性硬化症を治療する方法であって、
    約１．２グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて、約１．２グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供するために、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含み、第２の用量が、初回用量から約６ヵ月からまで提供されず、
    抗ＣＤ２０抗体が、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメインと、ヒトＩｇＧ１定常領域とを含み、
    患者の体重が、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７５ｋｇ未満である、方法。
  3. 初回抗ＣＤ２０抗体用量が、抗ＣＤ２０抗体の第１の静脈内（ＩＶ）注入及び第２のＩＶ注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の第１のＩＶ注入及び第２のＩＶ注入がそれぞれ約０．６グラムである、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 初回抗ＣＤ２０抗体用量が抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入が約１．２グラムである、請求項１又は２に記載の方法。
  5. 第２の抗ＣＤ２０用量が抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入が約１．２グラムである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 患者における多発性硬化症を治療する方法であって、
    約１．８グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて、約１．８グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供するために、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含み、第２の用量が、初回用量から約２４週間からまで提供されず、
    抗ＣＤ２０抗体が、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメインと、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメインと、ヒトＩｇＧ１定常領域とを含み、
    患者の体重が、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７５ｋｇ以上である、方法。
  7. 患者における多発性硬化症を治療する方法であって、
    約１．８グラムの初回抗ＣＤ２０抗体用量、続いて、約１．８グラムの第２の抗ＣＤ２０抗体用量を提供するために、有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含み、第２の用量が、初回用量から約６ヵ月からまで提供されず、
    抗ＣＤ２０抗体が、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメインと、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメインと、ヒトＩｇＧ１定常領域とを含み、
    患者の体重が、第１の抗ＣＤ２０抗体用量の時点で約７５ｋｇ以上である、方法。
  8. 初回抗ＣＤ２０抗体用量が、抗ＣＤ２０抗体の第１の静脈内（ＩＶ）注入及び第２のＩＶ注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の第１のＩＶ注入及び第２のＩＶ注入がそれぞれ約０．９グラムである、請求項６又は７に記載の方法。
  9. 初回抗ＣＤ２０抗体用量が抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入が約１．８グラムである、請求項６又は７に記載の方法。
  10. 第２の抗ＣＤ２０抗体用量が抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入を含み、抗ＣＤ２０抗体の単回ＩＶ注入が約１．８グラムである、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 第２のＩＶ注入が、第１のＩＶ注入が投与された時点から約３～１７日間から投与される、請求項３又は８に記載の方法。
  12. 第２のＩＶ注入が、第１のＩＶ注入が投与された時点から約６～１６日間から投与される、請求項３又は８に記載の方法。
  13. 第２のＩＶ注入が、第１のＩＶ注入が投与された時点から約１３～１６日間から投与される、請求項３又は８に記載の方法。
  14. 第２のＩＶ注入が、第１のＩＶ注入が投与された時点から１４日間投与される、請求項３又は８に記載の方法。
  15. 第２のＩＶ注入が、第１のＩＶ注入が投与された時点から２週間投与される、請求項３又は８に記載の方法。
  16. 第３の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを更に含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 第３の抗ＣＤ２０抗体用量が、第２の用量から約２４週間提供される、請求項１６に記載の方法。
  18. 第３の抗ＣＤ２０抗体用量が、第２の用量から約６ヵ月提供される、請求項１６に記載の方法。
  19. 第４の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを更に含む、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 第４の抗ＣＤ２０抗体用量が、第３の用量から約２４週間提供される、請求項１９に記載の方法。
  21. 第４の抗ＣＤ２０抗体用量が、第３の用量から約６ヵ月提供される、請求項１９に記載の方法。
  22. 第５の抗ＣＤ２０抗体用量を提供することを更に含む、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 第５の抗ＣＤ２０抗体用量が、第４の用量から約２４週間提供される、請求項２２に記載の方法。
  24. 第５の抗ＣＤ２０抗体用量が、第４の用量から約６ヵ月提供される、請求項２２に記載の方法。
  25. 第５の抗ＣＤ２０抗体用量の後に続く抗ＣＤ２０抗体用量が、約２４週間の間隔で投与される、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 第５の抗ＣＤ２０抗体用量の後に続く抗ＣＤ２０抗体用量が、約６ヵ月の間隔で投与される、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
  27. 抗ＣＤ２０抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 抗ＣＤ２０抗体がオクレリズマブである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 多発性硬化症が再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 患者がＲＭＳを有し、治療が１２週間の複合確定障害進行（ｃＣＤＰ１２）のリスク低減をもたらす、請求項２９に記載の方法。
  31. 患者がＲＭＳを有し、治療が、
    （ａ）２４週間のｃＣＤＰの発症までの時間の増加、
    （ｂ）１２週間で確認された障害進行（ＣＤＰ）の発症までの時間の増加、
    （ｃ）２４週間のＣＤＰの発症までの時間の増加、
    （ｄ）１２週間で確認された２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷＴ）における２０％を超える増加までの時間の増加、
    （ｅ）２４週間で確認されたＴ２５ＦＷＴにおける２０％を超える増加までの時間の増加、
    （ｆ）２４、４８、７２、９６、及び１２０週間の治療後の総脳体積のパーセント変化の減少、並びに
    （ｇ）１２週間で確認された符号数字モダリティー検査（ＳＤＭＴ）における４ポイント悪化までの時間の増加
    のうちの１つ以上をもたらす、請求項２９又は３０に記載の方法。
  32. 患者がＲＭＳを有し、治療が、
    （Ａ）総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアの低下又は変化なし、
    （Ｂ）１２週間で確認された９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）における２０％を超える増加までの時間の増加、
    （Ｃ）２４週間で確認された９－ＨＰＴにおける２０％を超える増加までの時間の増加、
    （Ｄ）ｃＣＤＰ １２の発症までの時間の増加、及び再発とは無関係のｃＣＤＰの個々の成分の進行、
    （Ｅ）新たなＴ１低信号病変の減少、
    （Ｆ）Ｔ１低信号病変の体積の減少、
    （Ｇ）脊髄体積喪失の減少、
    （Ｈ）年間再発率（ＡＲＲ）の減少、
    （Ｉ）１２週間で確認された再発関連悪化（ＲＡＷ）及び個々の成分の発症までの時間の増加、
    （Ｊ）治療期間にわたる新たな又は拡大するＴ２病変の数の減少、並びに
    （Ｋ）治療期間にわたるＴ１ Ｇｄ＋染色病変の数の減少
    のうちの１つ以上をもたらす、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 多発性硬化症が一次性進行性多発性硬化症（ＰＰＭＳ）である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  34. 患者がＰＰＭＳを有し、治療が１２週間の複合確定障害進行（ｃＣＤＰ１２）のリスク低減をもたらす、請求項３３に記載の方法。
  35. 患者がＰＰＭＳを有し、治療が、
    （ａ）２４週間のｃＣＤＰの発症までの時間の増加、
    （ｂ）１２週間で確認された障害進行（ＣＤＰ）の発症までの時間の増加、
    （ｃ）２４週間のＣＤＰの発症までの時間の増加、
    （ｄ）１２週間で確認された２５フィート時間制限性歩行試験（Ｔ２５ＦＷＴ）における２０％を超える増加までの時間の増加、
    （ｅ）２４週間で確認されたＴ２５ＦＷＴにおける２０％を超える増加までの時間の増加、
    （ｆ）１２週間で確認された９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）における２０％を超える増加までの時間の増加、
    （ｇ）２４週間で確認された９－ＨＰＴにおける２０％を超える増加までの時間の増加、
    （ｈ）第２の抗ＣＤ２０抗体用量に続く治療期間中にわたる総脳体積喪失の減少、及び
    （ｉ）１２週間で確認された符号数字モダリティー検査（ＳＤＭＴ）における４ポイント悪化までの時間の増加
    のうちの１つ以上をもたらす、請求項３４に記載の方法。
  36. 患者がＰＰＭＳを有し、治療が、
    （Ａ）総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアの低下又は変化なし、
    （Ｂ）新たなＴ１低信号病変の減少、
    （Ｃ）Ｔ１低信号病変の体積の減少、
    （Ｄ）脊髄体積喪失の減少、
    （Ｅ）治療期間にわたる新たな又は拡大するＴ２病変の数の減少、及び
    （Ｆ）治療期間にわたるＴ１ Ｇｄ＋染色病変の数の減少
    のうちの１つ以上をもたらす、請求項３４又は３５に記載の方法。
  37. 第２の医薬が、初回抗ＣＤ２０抗体用量又はその後の抗ＣＤ２０抗体用量と共に患者に投与され、抗ＣＤ２０抗体が第１の医薬である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 第２の医薬が、インターフェロン、酢酸グラチラマー、細胞傷害剤、化学療法剤、ミトキサントロン、メトトレキサート、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリン、ガンマグロブリン、Ｃａｍｐａｔｈ、抗ＣＤ４、クラドリビン、コルチコステロイド、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、シクロスポリン、スタチンクラスのコレステロール低下薬、エストラジオール、テストステロン、ホルモン補充薬、ＴＮＦ阻害剤、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、レボチロキシン、シクロスポリンＡ、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔａｓｔａｔｉｎ）類縁体、サイトカイン又はサイトカイン受容体アンタゴニスト、代謝拮抗物質、免疫抑制剤、インテグリンアンタゴニスト又は抗体、ＬＦ Ａ－１抗体、エファリズマブ、アルファ４インテグリン抗体、ナタリズマブ、及び別のＢ細胞表面マーカー抗体からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
  39. 患者が、抗ＣＤ２０抗体で以前に処置されたことがない、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 患者が、抗ＣＤ２０抗体による事前の処置を受けたことがある、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
  41. 抗ＣＤ２０抗体が、多発性硬化症を治療するために患者に投与される唯一の医薬である、請求項１～３６及び３９～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. （ａ）抗ＣＤ２０抗体を含む容器であって、抗ＣＤ２０抗体が、配列番号８に示されるアミノ酸を含むＶＨドメインと、配列番号７に示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメインと、ヒトＩｇＧ１定常領域とを含む、抗ＣＤ２０抗体を含む容器、及び
    （ｂ）請求項１～４１のいずれか一項に従って患者における多発性硬化症を治療するための説明書を含む添付文書
    を備える、製造品。
JP2023510312A 2020-08-14 2021-08-12 オクレリズマブで多発性硬化症を治療するための方法 Pending JP2023537751A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063066077P 2020-08-14 2020-08-14
US63/066,077 2020-08-14
US202063072673P 2020-08-31 2020-08-31
US63/072,673 2020-08-31
PCT/US2021/045792 WO2022036129A1 (en) 2020-08-14 2021-08-12 Methods for treating multiple sclerosis with ocrelizumab

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023537751A true JP2023537751A (ja) 2023-09-05

Family

ID=77911120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023510312A Pending JP2023537751A (ja) 2020-08-14 2021-08-12 オクレリズマブで多発性硬化症を治療するための方法

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20220064320A1 (ja)
EP (1) EP4196223A1 (ja)
JP (1) JP2023537751A (ja)
KR (1) KR20230048422A (ja)
CN (1) CN116322765A (ja)
AU (1) AU2021324842A1 (ja)
CA (1) CA3190803A1 (ja)
IL (1) IL300415A (ja)
MX (1) MX2023001678A (ja)
WO (1) WO2022036129A1 (ja)

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
CA2226575C (en) 1995-07-27 2011-10-18 Genentech, Inc. Stabile isotonic lyophilized protein formulation
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
DE69810481T2 (de) 1997-06-13 2003-09-25 Genentech Inc Stabilisierte antikörperformulierung
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
IL156618A0 (en) 2000-12-28 2004-01-04 Altus Biologics Inc Crystals of whole antibodies and fragments thereof, methods for the preparation thereof and diagnostic kits utilizing the same
EP1572744B1 (en) 2002-12-16 2010-06-09 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants and uses thereof
CN1993143A (zh) * 2004-06-04 2007-07-04 健泰科生物技术公司 用于治疗多发性硬化的方法
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
TW201014605A (en) * 2008-09-16 2010-04-16 Genentech Inc Methods for treating progressive multiple sclerosis
WO2017062682A2 (en) * 2015-10-06 2017-04-13 Genentech, Inc. Method for treating multiple sclerosis

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230048422A (ko) 2023-04-11
US20230322942A1 (en) 2023-10-12
US20220064320A1 (en) 2022-03-03
WO2022036129A1 (en) 2022-02-17
AU2021324842A1 (en) 2023-03-02
MX2023001678A (es) 2023-02-22
CN116322765A (zh) 2023-06-23
EP4196223A1 (en) 2023-06-21
CA3190803A1 (en) 2022-02-17
IL300415A (en) 2023-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112013011176A2 (pt) métodos de tratamento de artrite reumatoide usando antagonistas de il-17
KR20190009425A (ko) 관절 손상의 치료 방법
US20100055098A1 (en) Method for treating multiple sclerosis patients with anti-il2r antibodies
AU2020201112B2 (en) Regimens and methods of treating multiple sclerosis using ofatumumab
JP2021523881A (ja) リゲリズマブを使用して慢性特発性蕁麻疹を治療する方法
KR20190038919A (ko) 항-nkg2d 항체로 크론병을 치료하는 방법
WO2021178657A1 (en) Methods for treating cancer using a combination of a pd-1 antagonist, a ctla4 antagonist, and lenvatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
KR20220099985A (ko) 전신성 홍반성 루푸스에서 i형 인터페론 억제
US20230322942A1 (en) Methods for treating multiple sclerosis with ocrelizumab
KR20210060582A (ko) 화농성 한선염 치료를 위한 범-elr+ cxc 케모카인 항체
WO2023095852A1 (en) Treatment of a demyelinating disease of the central nervous system (cns) with satralizumab
US20190247503A1 (en) Methods for treating relapsing forms of multiple sclerosis
WO2024069236A1 (en) Methods for treating inactive or chronic thyroid eye disease
WO2023235236A1 (en) Methods for treating cancer, or von-hippel lindau disease using a combination of a tigit antagonist, a pd-1 antagonist, and a hif-2-alpha inhibitor