KR20200123779A - 고형 장기 이식 수용자의 탈민감화를 위한 및/또는 항체 매개된 거부반응 (abmr)을 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키기 위한 항-il-6 항체, 예를 들면, 클라자키주맙의 용도 - Google Patents
고형 장기 이식 수용자의 탈민감화를 위한 및/또는 항체 매개된 거부반응 (abmr)을 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키기 위한 항-il-6 항체, 예를 들면, 클라자키주맙의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
고형 장기 이식을 제공받는 환자, 예를 들면, 이식된 신장, 심장, 간, 폐, 췌장, 장 또는 임의의 전술한 것들의 조합을 제공받는 환자에서 항체 매개된 거부반응을 예방하거나, 안정시키거나, 감소시키거나 또는 정지시키기 위한 항-IL-6 항체, 예를 들면, 클라자키주맙의 용도에 관련된 신규한 치료 프로토콜이 제공된다. 동종이식편 이식을 기다리는 고도로 민감화된 개체 및/또는 동종이식편 이식 후 고도로 민감화된 개체, 예를 들면, 고형 장기 이식, 예를 들면, 신장, 심장, 간, 폐, 췌장, 장, 피부 또는 임의의 전술한 것들의 조합을 제공받는 환자를 치료하기 위한 탈민감화 프로토콜의 일부로서 항-IL-6 항체, 예를 들면, 클라자키주맙의 용도에 관계하는 신규한 치료 프로토콜이 또한 제공된다. 전술된 치료는 한 가지 또는 그 이상의 다른 면역억제제 섭생 또는 다른 탈민감화 절차와 조합으로 시행될 수 있다.
Description
우선권 주장
본 발명은 2018년 1월 4일자 제출된 U.S. 가출원 번호 62/613,447; 2018년 6월 14일자 제출된 U.S. 가출원 번호 62/684,870; 2018년 9월 25일자 제출된 U.S. 가출원 번호 62/736,205; 그리고 2018년 11월 30일자 제출된 U.S. 가출원 번호 62/773,630에 우선권을 주장한다. 이들 가출원 각각의 내용은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
서열 목록
본 발명은 청구된 요법에서 이용에 적합한 예시적인 항-IL-6 항체의 서열을 내포하는 서열 목록을 내포한다.
분야
본 발명은 고형 장기 이식을 제공받는 환자, 예를 들면, 이식된 신장, 심장, 간, 폐, 췌장, 장, 피부, 또는 임의의 전술된 것들의 조합을 제공받는 환자에서 항체 매개된 거부반응을 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키기 위한 항-IL-6 항체, 예를 들면, 클라자키주맙의 용도와 관련된다.
본 발명은 동종이식편 이식을 기다리는 또는 동종이식편 이식 후 고도로 민감화된 개체, 예를 들면, 고형 장기 이식, 예를 들면, 신장, 심장, 간, 폐, 췌장, 장, 피부, 위, 담낭 또는 임의의 전술된 것들의 조합을 제공받는 환자를 치료하기 위한 탈민감화 프로토콜의 일부로서 항-IL-6 항체 또는 항-IL-6 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 용도와 더욱 관련된다. 전술된 치료는 한 가지 또는 그 이상의 다른 면역억제제 섭생 또는 다른 탈민감화 절차와 조합으로 시행될 수 있다.
배경
이식전과 이식후 간호에서 유의미한 향상에도 불구하고, 단기와 장기 이식편 생존율 둘 모두 현재 최적 이하이다. 이식을 기다리는 많은 환자는 공여자 장기 내에 존재하는 항원 (예를 들면, 인간 백혈구 항원 (HLA) 항원 및 비-HLA 항원)에 민감화되고, 그리고 연장된 기간 동안 대기 목록에 머물러 있을 수도 있다. 이들 환자는 일반적으로, 혈액 수혈, 임신 또는 이전의 이식의 이력 때문에 민감화되고, 그리고 공여자 장기에 대한 미리 형성된 공여자 특이적 항체 (DSA)가 발달한다. 이런 환자는 급성과 만성 거부반응, 동종이식 실패 및 이식 후 사망에 대한 높은 위험에 처해 있다. 성공적인 이식이 발생하기 위해서, 이들 환자는 이들 DSA를 제거하거나 또는 감소시키기 위한 이식전 탈민감화 절차를 겪어야 한다. 하지만, 이들 치료가 항상 성공적인 것은 아니고, 그리고 많은 환자는 민감화된 상태로 남아있거나, 또는 이식을 받기 전 연장된 탈민감화를 겪어야 한다.
게다가 많은 환자 (이식전 민감화되는 지에 상관없이)는 이식 후 항체 매개된 거부반응 (ABMR)이 발달한다. ABMR은 현재, 이식후 동종이식 실패의 가장 큰 단일 원인으로서 인식된다. 이식 직후에 무통성 ABMR이 시작될 수 있긴 하지만, 종종 이식 절차 후 수개월 또는 심지어 수년이 경과한 시점에 동종이식편 기능장애의 임상적 징후 및 궁극적으로 이식 실패를 야기한다. 게다가, ABMR은 ABMR의 위험에 처해 있는 환자를 예측하고 이를 진단하기 위한 실험실 검사의 이용가능성에도 불구하고, 현재의 관리 기준 면역억제성 약제로 치료에 순응하지 않는다.
ABMR의 근원적인 병태생리학은 공여자 장기 내에 존재하는 HLA- 및 비-HLA 항원에 대한 DSA를 생산하는 B-세포 및 혈장 세포의 주요한 역할을 지시한다. 이들 항체는 보체와 비보체 경로를 통해 장기를 손상시킨다. 최근에 개발된 진단 검사는 ABMR의 예측과 조기 진단을 가능하게 한다: 이들 검사는 미리 형성된 및 데노보 HLA DSA를 검출하는 검정 (특히, 보체 결합 DSA, 예컨대 C1q를 검출하는 검정) 및 ABMR와 연관된 비-HLA 항체에 대한 검정을 포함한다. 항체 손상의 조직학적 특질은 신장 동종이식편 생검에서, 미세혈관 염증, 세뇨관주위 모세관에서 보체 침착 (C4d), 세뇨관주위 모세관염, 사구체염 및 이식 사구체병증 (이중 사구체 기저막 윤곽)의 증거를 포함한다. ABMR에 의해 유발된 유사한 조직학적 특질이 다른 이식된 장기에서 관찰된다. 활성 항체 매개된 거부반응 (ABMR), 특히 만성 활성 항체 매개된 거부반응 (CABMR)은 현재, 성공적인 신장 이식 후 동종이식 실패의 가장 흔한 원인으로서 인식된다. 현재의 관리 기준 항거부반응 치료 표적 세포-매개된 (다시 말하면, T 세포-매개된 거부반응 (TCMR)) 과정은 이러한 항체-매개된 과정에 영향을 주지 않는다. 현재, CABMR을 비롯한 활성 ABMR에 대해 승인된 치료제는 없다.
요약
본 발명은 DSA 동종면역 반응의 발생을 저해함으로써 이식조직의 수용자, 예를 들면, 신장 이식 수용자에서 AMBR 또는 CABMR의 치료를 위한 항-IL-6 단일클론 항체 (mAb), 예를 들면, 클라자키주맙의 용도에 관계한다. 클라자키주맙은 아래에 진술된 중쇄와 경쇄 서열을 포함한다:
(중쇄) 서열 번호: 745
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWVGI
IYGSDETAYATSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDS
SDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK
DYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQT
YICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKP
KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYA
STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQ
VYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPV
LDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(경쇄) 서열 번호: 746
AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYR
ASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNA
FGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQ
WKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT
HQGLSSPVTK SFNRGEC
본 발명의 목적은 치료가 필요한 환자, 특히 고형 장기 이식을 제공받는 환자에서 특이적 항-IL-6 항체 및 항-IL-6 항체 단편의 이용에 의해 ABMR 또는 CAMBR을 치료하거나 예방하기 위한 치료 프로토콜을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 특이적 항-IL-6 항체 및 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 이용에 의해, 동종이식편 이식을 기다리는 고도로 민감화된 개체 및 동종이식편 이식 후 고도로 민감화된 개체의 탈민감화를 위한 신규한 프로토콜을 제공하는 것이다.
더욱 특정하게는 본 발명의 목적은 고형 장기 이식을 제공받거나 또는 제공받았던 개체에서 항체 매개된 거부반응 (ABMR)을 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항-IL-6 항체 단편의 방지 또는 치료 효과량을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 항체 또는 항체 단편은 서열 번호:4, 5 및 6의 CDRs를 포함하는 가변 경쇄 폴리펩티드, 그리고 서열 번호:7, 8 또는 120 및 9의 CDRs를 포함하는 가변 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 예를 들면 여기서 상기 항체는 서열 번호:657 및 709의 폴리펩티드와 각각 적어도 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 VH와 VL 폴리펩티드를 포함하고, 그리고 바람직하게는 여기서 상기 항체는 클라자키주맙이다. 예시적인 구체예에서 고형 장기는 신장, 심장, 간, 폐, 췌장, 피부, 장, 위, 피부, 담낭, 방광, 또는 임의의 전술한 것들의 조합에서 선택되거나, 또는 바람직하게는 신장이다.
본 발명의 목적은 치료가 필요한 환자, 특히 고형 장기 이식을 제공받는 환자에서 특이적 항-IL-6 항체 및 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 이용에 의해 ABMR을 치료하거나 예방하는 것인데, 여기서 상기 환자는 ABMR의 개시 또는 진행을 진단하기 위해 평가되고, 예를 들면 여기서 상기 평가는 미리 형성된 및 데노보 HLA DSA를 검출하는 것 (특히, 보체 결합 DSA, 예컨대 C1q를 검출하는 것), ABMR과 연관된 비-HLA 항체를 검출하는 것, 또는 항체 매개된 장기 손상에 특유한 적어도 하나의 조직학적 특질을 확인하는 것 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함한다.
본 발명의 목적은 치료가 필요한 환자, 특히 고형 장기 이식을 제공받는 환자에서 특이적 항-IL-6 항체 및 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 이용에 의해 ABMR을 치료하거나 예방하는 것인데, 여기서 상기 환자는 이식된 장기로부터 생검을 획득함으로써 검출되는, 항체 매개된 장기 손상에 특유한 조직학적 특질에 대해 평가되고, 그리고 임의적으로 항체 매개된 장기 손상에 특유한 상기 조직학적 특질은 미세혈관 염증, 보체 침착 (C4d) 및 모세관염 중에서 어느 것을 포함한다.
본 발명의 다른 더욱 특정한 목적은 치료가 필요한 환자, 특히 고형 장기 이식을 제공받는 환자에서 특이적 항-IL-6 항체 및 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 이용에 의해 ABMR을 치료하거나 예방하는 것인데, 여기서 상기 환자는 ABMR의 개시 또는 진행을 진단하기 위해 평가되고, 예를 들면 여기서 상기 평가는 미리 형성된 및 데노보 HLA DSA를 검출하는 것 (특히, 보체 결합 DSA, 예컨대 C1q를 검출하는 것), ABMR과 연관된 비-HLA 항체를 검출하는 것, 또는 항체 매개된 장기 손상에 특유한 적어도 하나의 조직학적 특질을 확인하는 것 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함하고, 여기서 상기 이식된 장기는 신장이고, 그리고 항체 매개된 장기 손상에 특유한 상기 조직학적 특질은 미세혈관 염증, 세뇨관주위 모세관에서 보체 침착 (C4d), 세뇨관주위 모세관염, 사구체염 및 이식 사구체병증 (이중 사구체 기저막 윤곽) 중에서 어느 것을 포함한다.
본 발명의 다른 더욱 특정한 목적은 치료가 필요한 환자, 특히 고형 장기 이식을 제공받는 환자에서 특이적 항-IL-6 항체 및 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 이용에 의해 ABMR을 치료하거나 예방하는 것인데, 여기서 상기 치료는 적어도 하나의 다른 면역억제제, 예를 들면, 관리 기준 이식전 또는 이식후 면역억제성 약제, 임의적으로 티모글로불린, 바실릭시맙, 미코페놀레이트 모페틸, 타크롤리무스, 항-CD20 mAb, 예컨대 리툭시맙, 그리고 코르티코스테로이드 중에서 한 가지의 투여를 더욱 포함한다.
본 발명의 다른 더욱 특정한 목적은 치료가 필요한 환자, 특히 고형 장기 이식을 제공받는 환자에서 특이적 항-IL-6 항체 및 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 이용에 의해 ABMR을 치료하거나 예방하는 것인데, 여기서 상기 항체는 정맥내 또는 피하 투여된다.
본 발명의 다른 더욱 특정한 목적은 치료가 필요한 환자, 특히 고형 장기 이식을 제공받는 환자에서 특이적 항-IL-6 항체 및 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 이용에 의해 ABMR을 치료하거나 예방하는 것인데, 여기서 상기 항-IL-6 항체는 약 .01mg-5000mg, 더욱 전형적으로 .1-1000mg, 그리고 훨씬 전형적으로 1-500 mg의 범위에서 변하는 용량으로, 바람직하게는 정맥내 또는 피하 투여에 의해 투여된다.
본 발명의 다른 더욱 특정한 목적은 치료가 필요한 환자, 특히 고형 장기 이식을 제공받는 환자에서 특이적 항-IL-6 항체 및 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 이용에 의해 ABMR을 치료하거나 예방하는 것인데, 여기서 상기 항체는 약 5mg - 50mg의 범위에서 변하는 용량으로 정맥내, 또는 약 10mg - 50mg의 범위에서 변하는 용량으로 피하 투여된다.
본 발명의 다른 더욱 특정한 목적은 치료가 필요한 환자, 특히 고형 장기 이식을 제공받는 환자에서 특이적 항-IL-6 항체 및 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 이용에 의해 ABMR을 치료하거나 예방하는 것인데, 여기서 상기 항체는 약 4 주, 8 주, 12 주, 16 주, 20 주, 또는 24 주마다 투여된다.
본 발명의 다른 더욱 특정한 목적은 치료가 필요한 환자, 특히 고형 장기 이식을 제공받는 환자에서 특이적 항-IL-6 항체 및 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 이용에 의해 ABMR을 치료하거나 예방하는 것인데, 여기서 상기 항체는 ABMR의 징후를 검출하고 약 1 개월 이내에 투여된다.
본 발명의 다른 더욱 특정한 목적은 치료가 필요한 환자, 특히 고형 장기 이식을 제공받는 환자에서 특이적 항-IL-6 항체 및 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 이용에 의해 ABMR을 치료하거나 예방하는 것인데, 여기서 상기 항체는 이식된 장기에 대한 항체 매개된 손상을 예방하거나 또는 감소시키기 위해 이식에 앞서 수개월 및 이식 후 수개월 또는 심지어 수년 동안 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 항체 또는 항체 단편은 서열 번호:4, 5 및 6의 CDRs를 포함하는 가변 경쇄 폴리펩티드, 그리고 서열 번호:7, 8 또는 120 및 9의 CDRs를 포함하는 가변 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 예를 들면 여기서 상기 항체는 서열 번호:657 및 709의 폴리펩티드와 각각 적어도 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 VH와 VL 폴리펩티드를 포함하고, 그리고 바람직하게는 클라자키주맙이다.
본 발명의 다른 목적은 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 항체 또는 항체 단편은 서열 번호:4, 5 및 6의 CDRs를 포함하는 가변 경쇄 폴리펩티드, 그리고 서열 번호:7, 8 또는 120 및 9의 CDRs를 포함하는 가변 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 여기서 상기 고형 장기는 신장, 심장, 간, 폐, 췌장, 피부, 장, 위, 또는 임의의 전술한 것들의 조합에서 선택되거나, 또는 상기 고형 장기는 신장이다.
본 발명의 다른 목적은 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 전술된 바와 같이, 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 환자는 혈액 수혈, 임신 또는 이전의 이식의 이력 때문에 민감화의 위험에 처해 있거나 또는 민감화된다.
본 발명의 다른 목적은 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 전술된 바와 같이, 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 환자는 공여자 장기에 대한 미리 형성된 공여자 특이적 항체 (DSA)가 발달한다.
본 발명의 다른 목적은 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 전술된 바와 같이, 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 환자는 이들 동종항체 (DSA)를 제거하거나 또는 감소시키기 위한 이식전 탈민감화 절차를 더욱 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 전술된 바와 같이, 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 환자에서 탈민감화 치료는 임의적으로, 정맥내 면역글로불린, 항-B 세포 작용제, 예컨대 리툭시맙 (항-CD20 mAb), 그리고 형질 세포 저해제, 예컨대 보르테조밉 (프로테오솜 저해제) 중에서 한 가지와 조합으로 혈장분리교환술 또는 혈장 교환술을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 전술된 바와 같이, 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 환자는 상기 항체가 정맥내 또는 피하 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 전술된 바와 같이, 특이적 항-IL-6 항체 및 항체 단편의 이용에 의해 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 예를 들면 여기서 상기 항체는 약 .01mg-5000mg, 더욱 전형적으로 .1-1000mg, 그리고 훨씬 전형적으로 1-500 mg의 범위에서 변하는 용량으로, 바람직하게는 정맥내 또는 피하 투여에 의해 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 전술된 바와 같이, 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 환자는 상기 항체가 5mg - 50mg의 용량으로 정맥내, 또는 10mg - 50mg의 용량으로 피하 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 전술된 바와 같이, 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 환자는 상기 항체가 이식보다 수개월 (예를 들면, 6 개월) 앞서 시작하여, 약 4 또는 8 주마다 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 전술된 바와 같이, 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 환자는 탈민감화 치료 과정 동안 DSA의 수준을 검출하기 위해 탈민감화전 다양한 항체 검출 방법 (예를 들면, 세포독성 교차적합, 유세포 계측 교차적합, 루미넥스 항체 검사)에 의해 주기적으로 사정된다.
본 발명의 다른 목적은 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 전술된 바와 같이, 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 양성 반응 (예를 들면, 양성에서 음성 세포독성 교차적합으로의 전환)은 상기 환자가 이식에 적격이고 이식으로 진행할 수 있다는 것을 결정하는 데 이용된다.
본 발명의 다른 목적은 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 전술된 바와 같이, 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 환자는 이식전 및/또는 이식후 상기 항체, 바람직하게는 클라자키주맙으로 치료된다.
본 발명의 다른 목적은 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 전술된 바와 같이, 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 항체 투여는 초기 급성 또는 후기 만성 거부반응을 예방하거나 치료하기 위해 이식후 수개월 또는 수년 동안 지속된다.
본 발명의 다른 목적은 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 전술된 바와 같이, 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 환자는 거부반응의 임상적 징후, 예컨대 혈청 크레아티닌 및/또는 단백뇨에서 증가, 또는 신장 이식조직에서 eGFR의 감소), 또는 새로운 DSA (데노보 DSA)의 발달에 대해 모니터링된다.
본 발명의 다른 목적은 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 전술된 바와 같이, 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 환자는 장기 거부반응의 조직학적 징후에 대해 모니터링된다.
본 발명의 다른 목적은 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 전술된 바와 같이, 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 ABMR 장기 손상은 생검 증거 (예를 들면, 미세혈관 염증, 사이질 섬유증, 이식 사구체병증, CD4 침착)에 의해 확증된다.
본 발명의 다른 목적은 이식전과 이식후 환자에게 통상적으로 투여되는 관리 기준 면역억제 섭생 (예를 들면, 티모글로불린, 바실릭시맙, 미코페놀레이트 모페틸, 타크롤리무스, 그리고 코르티코스테로이드)과 조합으로 임의의 전술된 방법을 이용하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 임의의 전술된 방법을 이용하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 또는 항체 단편은 작동체 기능, 반감기, 단백질분해 및/또는 글리코실화를 변경하기 위해 변형된 Fc 영역을 내포한다.
본 발명의 다른 목적은 임의의 전술된 방법을 이용하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 인간화, 단일 사슬 또는 키메라 항체에서 선택되고, 그리고 항체 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 또는 scFv에서 선택된다.
본 발명의 다른 목적은 임의의 전술된 방법을 이용하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체 용량은 수용자 환자의 체중의 약 0.001 및 100 mg/kg 사이, 더욱 바람직하게는 체중의 .01 내지 20 mg/kg이다.
본 발명의 다른 목적은 임의의 전술된 방법을 이용하는 것인데, 여기서 항체 또는 단편은 gp130에 IL-6의 결합 및/또는 IL-6R1에 Il-6 결합을 저해한다.
본 발명의 다른 목적은 임의의 전술된 방법을 이용하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 또는 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙은 인간 불변 영역을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 임의의 전술된 방법을 이용하는 것인데, 여기서 항-Il-6 항체, 예를 들면, 클라자키주맙은 인간 불변 영역, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 불변 영역을 포함하거나, 또는 바람직하게는 인간 IgG1 불변 영역을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 고형 장기 이식을 제공받거나, 제공받고 있거나 또는 제공받았던 개체에서 항체 매개된 거부반응 (ABMR)을 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항인간 Il-6 항체 단편의 방지 또는 치료 효과량을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 항체 또는 항체 단편은 서열 번호:4, 5 및 6의 CDRs를 포함하는 가변 경쇄 폴리펩티드, 그리고 서열 번호:7, 8 또는 120 및 9의 CDRs를 포함하는 가변 중쇄 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 치료가 필요한 이식 수용자에서 활성 항체 매개된 거부반응 (AMBR)의 진행을 반전시키고, 안정시키고 및/또는 늦추는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 항-IL-6 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 임의적으로 여기서 상기 항체 또는 항체 단편은 서열 번호:4, 5 및 6의 CDRs를 포함하는 가변 경쇄 폴리펩티드, 그리고 서열 번호:7, 8 또는 120 및 9의 CDRs를 포함하는 가변 중쇄 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항인간 IL-6 항체는 서열 번호: 704 또는 745의 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 그리고 서열 번호: 702 또는 746의 경쇄 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항인간 IL-6 항체, 여기서 항인간 IL-6 항체는 적어도 1 년 동안 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항인간 IL-6 항체, 여기서 항인간 IL-6 항체는 적어도 2 년 동안 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항인간 IL-6 항체는 적어도 3 년 동안 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항인간 IL-6 항체는 적어도 4 년 동안 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항인간 IL-6 항체는 적어도 5 년 동안 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항인간 IL-6 항체는 5 년 이상 동안 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 이식 수용자는 임의적으로 치료가 시작될 때, 임의적으로 치료에 앞서 1-6 개월에 걸쳐 있는 기간 내에 적어도 1회, 활성 항체 매개된 거부반응 (AMBR) 또는 만성 활성 항체 매개된 거부반응 (CABMR)을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 이식 수용자는 항-IL-6 항체 투여에 앞서 AMBR 또는 CAMBR을 겪는 것으로 진단되었다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체로 치료는 치료 동안, 임의적으로 전체 치료 기간 내내, 추정 사구체 여과율 (eGFR)을 안정시키거나 또는 증가시킨다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체로 치료는 치료 동안, 임의적으로 치료 기간 내내 추정 사구체 여과율 (eGFR)을 안정시키거나 또는 증가시키고, 그리고 게다가 임의적으로 여기서 eGFR에서 상기 안정화 또는 증가는 치료가 종결된 후 적어도 3, 6, 9 또는 12 개월 동안 유지된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 치료된 환자는 치료가 시작될 때 및/또는 치료 섭생 동안 호중구감소증 (1,000 mm3 이하) 또는 혈소판감소증 (50,000 mm3 이하)을 포함하지 않는다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 치료된 환자는 치료에 앞서 0-6 개월에 걸쳐 있는 기간 내에 정맥내 면역글로불린을 제공받지 않는다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 치료된 환자는 치료에 앞서 인간 백혈구 항원 (HLA) DSAs를 포함하고, 임의적으로 여기서 이것은 치료에 앞서 0-6 개월에 걸쳐 있는 기간 내에 인간 백혈구 항원 (HLA) DSAs를 검출하는 검정에 의해 확증되었다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 치료는 하기 중에서 한 가지 또는 그 이상을 이끌어 낸다:
(i) 공여자 특이적 항체 (DSAs)의 숫자를 감소시키거나 또는 이들을 제거함,
(ii) CCL2 수준을 감소시킴;
(iii) 보체 활성화를 감소시키고 및/또는 검출되는 C5b, C9 및/또는 C5b/C9 복합체의 양을 감소시킴;
(iv) DSAs를 분비하는 혈장 세포의 숫자를 감소시킴;
(v) 동종이식편 손실을 예방함;
(vi) 투석으로의 복귀를 예방함,
(vii) 동종이식 신절제술을 예방함 및/또는
(viii) 재이식에 대한 필요성을 예방함,
(ix) 추정 사구체 여과율 (eGFR)이 적어도 ≥15 mL/분/1.73 m2이도록, 이것을 유지하거나 또는 증가시킴.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 이식조직은 고형 장기를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 고형 장기는 신장, 심장, 폐, 방광, 췌장, 간, 담낭, 갑상선, 피부 또는 전술된 것들의 임의의 조합을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 고형 장기는 신장을 포함하거나 또는 신장으로 구성된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 이식조직은 살아있는 또는 사망한 공여자로부터 유래된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 치료는 효과적이고, 치료 동안 또는 치료 후 효능은 임의적으로 신장병에서 식이의 변경 4 (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD4) 공식을 이용하여 eGFR 값을 검출함으로써 적어도 부분적으로 평가된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 효능은 Banff 2015 병변 등급 점수에 따라서, 신장 생검의 조직학을 평가함으로써 적어도 부분적으로 평가된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 효능은 DSA 역가 및/또는 평균 형광 강도 (MFI) 점수를 검출함으로써 적어도 부분적으로 평가된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 효능은 급성 거부반응 에피소드 (TCMR 및 ABMR)의 발생을 평가함으로써 적어도 부분적으로 평가된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 효능은 알부민뇨증에 대한 치료 효과를 평가함으로써 적어도 부분적으로 평가된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 효능은 대조 및/또는 전통적인 AMBR 또는 CAMBR 치료와 비교하여 생존율을 평가함으로써 적어도 부분적으로 평가된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 예를 들면 여기서 상기 인간 IgG1 불변 영역은 서열 번호: 586의 불변 경쇄 폴리펩티드 및 서열 번호: 588의 불변 중쇄 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 서열 번호: 657의 가변 중쇄 폴리펩티드 및 서열 번호: 709의 가변 경쇄 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 서열 번호: 704 또는 745의 중쇄 폴리펩티드 및 서열 번호: 702 또는 746의 경쇄 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 4 주마다 또는 월 1회 정맥내 또는 피하 투약된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 25 mg 또는 12.5 mg 용량의 항-IL-6 항체가 4 주마다 또는 월 1회 정맥내 또는 피하 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 25 mg 또는 12.5 mg 용량의 클라자 (Claza)가 4 주마다 또는 월 1회 피하 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 치료는 투석으로의 복귀, 동종이식 신절제술, 재이식 또는 eGFR ≤15mL/분/1.73m2에서 선택되는 부작용 없이 적어도 1 년, 2 년, 3 년, 4 년 또는 5 년 동안 시행된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 이식 수용자는 임의적으로 하기 중에서 어느 것으로 더욱 치료된다:
(i) 아자티오프린 (예를 들면, 1.0-2.0 mg/kg/일),
(ii) 칼시뉴린 저해제 (CNIs),
(iii) 미코페놀레이트 모페틸 (MMF) (예를 들면, 1.0-2.0 g/일)/마이코페놀산 (MPA) (예를 들면, 720-1440 mg/일),
(iv) mTOR 저해제 (예를 들면, 타크롤리무스, (예를 들면, 목표 트로프 수준 5-8 ng/ml) 에베로리무스, 시롤리무스),
(v) 낮은 용량 코르티코스테로이드 (예를 들면, 프레드니손/프레드니솔론 ≤ 10 mg/일),
(vi) 항고혈압제 (예를 들면, 앤지오텐신 전환 효소 저해제 (ACEIs),
(vii) 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARBs),
(viii) 시클로스포린, (예를 들면, 목표 트로프 수준 50-150 ng/ml)
(ix) 항당뇨병유발성 작용제;
(x) 또는 임의의 전술한 것들의 조합.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 이식 수용자는 임의적으로 폐포자충 폐렴 (PJP) 예방약, 예를 들면, 트리메토프림 (예를 들면, 80 mg 매일 알약) 및/또는 술파메톡사졸 (예를 들면, 160 mg 주 3회 알약), 흡입 펜타미딘 또는 경구 다프손 (임의적으로 치료의 적어도 1 주 이내에 시작됨)으로 더욱 치료된다.
전술한 청구항 중 어느 한 항의 방법, 여기서 만약 이식 수용자가 급성 TCMR을 경험하면, 이것은 예를 들면, 펄스 스테로이드, 예컨대 경구 프레드니손, 예를 들면, 200 mg/일)로 치료된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체 치료 동안, 그리고 임의적으로 치료를 시작하기에 앞서 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개월에 걸쳐있는 기간 내에 이식 수용자는 하기 중에서 어느 것으로도 치료되지 않는다:
(i) 리툭시맙,
(ii) 에쿨리주맙,
(iii) 프로테아좀 저해제,
(iv) 정맥내 면역글로불린 (IVIG), (저감마글로불린혈증의 치료는 제외,
(v) 혈장 교환술 (PLEX), 벨라타셉트,
(vi) 항-IL-6R 항체 및/또는
(vii) 전술된 것들의 임의의 조합.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 이식 수용자는 하기 중에서 어느 것 또는 모두를 포함한다:
(i) 18-75 세,
(ii) 치료가 이식의 시점으로부터 ≥ 6 개월에 시작됨,
(iii) 하기를 포함하는 BANFF 2015 진단 기준에 따른 CABMR의 진단: C4d 염색이 있거나 없는 생검 입증된 CABMR (다시 말하면, 만성 사구체병증 (cg) >0) (만약 이전 생검이 선별검사의 6 개월 이내에 있지 않으면, 반복 생검이 수행됨),
(iv) 만약 개체가 ABMR (CABMR 포함) 또는 TCMR에 대한 치료를 제공받았다면 반복 생검 (계속되는 CABMR을 증명하기 위한)이 수행되고, 여기서 광학 검경에서 만성 조직 손상의 증거가 없지만 전자 현미경검사에서 사구체 기저막 이중 윤곽 (cg1a)을 갖는 개체가 적격임;
(v) 이식후 인간 백혈구 항원 (HLA) DSA의 존재 (단일-항원 비드-기초된 검정을 이용).
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 이식 수용자는 하기 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함하지 않는다:
(i) IL-6 항체 치료 또는 선별검사의 0-3 개월 또는 0-6 개월에 걸쳐 있는 기간 내에 ABMR 또는 CABMR 또는 TCMR에 대한 치료를 받지 않았음;
(ii) 선별검사 또는 치료의 3 개월 내에 어떤 T 세포 고갈성 작용제도 제공받지 않고, ABMR (CABMR 포함) 또는 TCMR에 대한 치료를 받지 않음;
(iii) 선별검사 또는 IL-6 항체 치료의 3 개월 내에 T 세포 고갈성 작용제 (예를 들면, 알렘투주맙, 항흉선세포 글로불린)을 제공받지 않았음;
(iv) 순수한 TCMR 또는 진행된 사이질 섬유증 (ci3)을 보여주는 생검 없음,
(v) 진행된 세뇨관 위축 (ct3) 없음;
(vi) 혈관 섬유성 내막 비후 (cv3) 또는 신장 기능장애의 다른 유의미한 원인 (예를 들면, 폴리오마 BK 바이러스 (BKV) 신병증, 사구체신염) 없음;
(vii) 이식된 동종이식편에서 장애 (예를 들면, 신장 동맥 협착증, 수신증)에 기인한 손상된 신장 기능 없음;
(viii) eGFR <25 mL/분/1.73 m2 또는 >65 mL/분/1.73 m2 (MDRD4) 아님, (viii) 단회뇨 단백질 크레아티닌 비율 (UPCR) ≥3,000 mg/g (≥300 mg/mmol) 또는 단회뇨 알부민 크레아티닌 비율 (UACR) ≥2,200 mg/g (≥220 mg/mmol)로서 규정된 신증 범위 단백뇨 없음;
(ix) 임신 또는 모유 영양 아님;
(x) 아나필락시스의 이력이 없음;
(xi) 비정상적인 간 기능 검사 (LFTs) (알라닌 아미노전달효소 (ALT)/아스파르테이트 아미노전달효소 (AST)/빌리루빈 >1.5 x 정상치 상한) 또는 다른 유의미한 간 질환 없음;
(xii) 활동성 결핵 (TB)의 이력이 없음;
(xiii) 만약 개체가 방지적 처치의 전체 코스를 완결하지 못했다면, 활동성 TB (예를 들면, 양성 Quantiferon TB 검사)의 이력이 없고 잠복성 TB의 이력이 없음,
(xiv) 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 이력이 없음 또는 HIV에 대해 양성이 아님;
(xv) B형 간염 표면 항원 (HBsAg)에 대해 혈청반응양성이 아님;
(xvi) C형 간염 바이러스 (HCV) RNA 양성이 아님;
(xvii) 공지된 엡스타인 바르 바이러스 (EBV) 부정합: 공여자 혈청반응양성, 수용자 혈청반응음성 아님;
(xviii) 위장관 천공, 게실 질환 또는 게실염, 또는 염증성 장 질환의 이력이 없음;
(xix) 호중구감소증 (<1,000/mm3) 또는 혈소판감소증 (<50,000/mm3) 없음;
(xx) 선별검사에 앞서 전신 항균제를 필요로 하고 미해결된 활성 감염 없음;
(xxi) 침습성 진균 감염, 또는 하기를 포함하는 (하지만 이들에 한정되지 않는) 다른 기회 감염의 이력이 없거나 또는 현재 없음: 비결핵성 미코박테리아 감염, 아스페르길루스증, 폐포자충증 및 톡소포자충증; (xxii) 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 검사에 근거된 활성 바이러스 감염, 예컨대 BKV, 시토메갈로바이러스 (CMV), 또는 EBV 없음;
(xxii) 현재 또는 최근 없음 (치료에 앞서 0-3개월 또는 0-6 개월에 걸쳐있는 기간 내에,
(xxiii) 선별검사의 6 주 이내에 하기를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 생백신의 투여 없음: 아데노바이러스, 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진, 경구 소아마비, 경구 장티푸스, 로타바이러스, 수두 대상 포진, 황열병, 알코올 또는 불법 물질 (마리화나 포함) 남용의 이력이 없음;
(xxiv) 기저 세포 암종, 피부의 완전히 절제된 편평상피 세포 암종, 또는 재발하지 않는 (5 년 이내에) 원지 경부 암종을 제외하고, 현재 또는 이전 (3 년 이내에) 악성종양 없음;
(xxv) 안전성 또는 기대 수명을 훼손할 수 있는 장애 또는 이상 (다시 말하면, 표준 치료로 통제되지 않는 임상적으로 유의미한 내분비, 자가면역, 물질대사, 신경학적, 정신의학적/심리학적, 신장, 위장관, 간 및 혈액학적 장애 또는 이상, 또는 임의의 다른 시스템 이상)의 존재 없음;
(xxvi) 트리메토프림 또는 및/또는 술파메톡사졸에 대한 불내성의 이력이 없음, 항-IL-6 항체로 이전 치료 없음 및/또는
(xxvii) 전술된 것들의 임의의 조합.
본 발명의 다른 목적은 치료가 필요한 개체에서 보체 활성을 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편의 방지 또는 치료 효과량을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 예를 들면 여기서 상기 항체 또는 항체 단편은 서열 번호:4, 5 및 6의 CDRs를 포함하는 가변 경쇄 폴리펩티드, 그리고 서열 번호:7, 8 또는 120 및 9의 CDRs를 포함하는 가변 중쇄 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 보체 활성은 치료 전, 치료 동안 또는 치료 후 개체에서 계측된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항체는 서열 번호:657 및 709의 폴리펩티드와 각각 적어도 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 VH와 VL 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항체는 서열 번호:704 또는 745 및 702 또는 746의 폴리펩티드와 각각 적어도 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 중쇄와 경쇄 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항체는 클라자키주맙이다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 고형 장기는 신장, 심장, 간, 폐, 췌장, 담낭 피부, 장, 위, 또는 임의의 전술한 것들의 조합에서 선택된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 고형 장기는 신장을 포함하거나 또는 신장으로 구성된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 환자는 치료에 앞서 평가되고 ABMR 또는 CAMBR을 겪는 것으로 진단되었고, 예를 들면 여기서 상기 평가는 미리 형성된 및 데노보 HLA DSA를 검출하는 것 (특히, 보체 결합 DSA, 예컨대 C1q를 검출하는 것), ABMR과 연관된 비-HLA 항체를 검출하는 것 및/또는 항체 매개된 장기 손상에 특유한 적어도 하나의 조직학적 특질을 확인하는 것 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함하고 및/또는 항체 매개된 장기 손상에 특유한 상기 조직학적 특질은 이식된 장기로부터 생검을 획득함으로써 검출되고 및/또는 항체 매개된 장기 손상에 특유한 상기 조직학적 특질은 미세혈관 염증, 보체 침착 (C4d) 및 모세관염 중에서 어느 것을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 환자는 신장으로 구성되는 이식된 장기를 갖고, 그리고 항체 매개된 장기 손상에 특유한 조직학적 특질은 미세혈관 염증, 세뇨관주위 모세관에서 보체 침착 (C4d), 세뇨관주위 모세관염, 사구체염 및 이식 사구체병증 (이중 사구체 기저막 윤곽) 중에서 어느 것을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 치료는 적어도 하나의 다른 면역억제제의 투여를 더욱 포함하고, 예를 들면 여기서 상기 적어도 하나의 다른 면역억제제는 관리 기준 이식전 또는 이식후 면역억제성 약제이다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 치료는 적어도 하나의 다른 면역억제제의 투여를 더욱 포함하고, 예를 들면 여기서 적어도 하나의 다른 면역억제제는 티모글로불린, 바실릭시맙, 미코페놀레이트 모페틸, 타크롤리무스, 항-CD20 mAb, 예컨대 리툭시맙, 그리고 코르티코스테로이드 중에서 어느 것을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 정맥내 또는 피하 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 .01-5000 mg의 범위에서 변하는 용량으로 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 .1-1000 mg의 범위에서 변하는 용량으로 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 1-500 mg의 범위에서 변하는 용량으로 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 약 5mg - 50mg의 범위에서 변하는 용량으로 정맥내, 또는 약 10mg - 50mg의 범위에서 변하는 용량으로 피하 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 약 25 mg의 용량으로 투여되고, 이것은 약 2 주, 4 주, 6 주, 8 주, 12 주, 16 주, 20 주, 24 주마다, 매월, 격월, 2 개월마다, 3 개월마다, 4 개월마다, 5 개월마다, 6 개월마다, 매년 또는 이보다 덜 빈번하게 투약된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 약 4 주, 8 주, 12 주, 16 주, 20 주, 또는 24 주마다 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 4 주마다 또는 월 1회 25 mg 또는 12.5 mg의 용량으로 피하 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 ABMR 또는 CAMBR의 징후를 검출하고 약 1, 2 또는 3 개월 이내에 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 이식된 장기에 대한 항체 매개된 손상을 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키기 위해 이식에 앞서 수개월 및 이식 후 수개월 또는 수년 동안 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것인데, 상기 방법은 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 항체 또는 항체 단편은 서열 번호:4, 5 및 6의 CDRs를 포함하는 가변 경쇄 폴리펩티드, 그리고 서열 번호:7, 8 또는 120 및 9의 CDRs를 포함하는 가변 중쇄 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 서열 번호:657 및 709의 폴리펩티드와 각각 적어도 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 VH와 VL 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항체는 서열 번호:657 및 709의 폴리펩티드와 동일한 VH와 VL 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항체는 서열 번호: 702 또는 746 및 704 또는 745의 폴리펩티드와 각각 동일한 경쇄와 중쇄 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 환자는 신장, 심장, 간, 폐, 췌장, 피부, 장, 위, 또는 임의의 전술한 것들의 조합에서 선택되는 고형 장기로 이식되었다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 고형 장기는 신장을 포함하거나 또는 신장으로 구성된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 환자는 혈액 수혈, 임신 또는 이전의 이식의 이력 때문에 민감화의 위험에 처해 있거나 또는 민감화된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 환자는 항-IL-6 항체 치료에 앞서 및/또는 동안 공여자 장기에 대한 미리 형성된 공여자 특이적 항체 (DSA)를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 이것은 공여자 특이적 동종항체 (DSAs)를 제거하거나 또는 감소시키기 위한 이식전 탈민감화 절차를 더욱 포함하고, 예를 들면 여기서 상기 탈민감화 치료는 임의적으로, 정맥내 면역글로불린, 항-B 세포 작용제, 예컨대 리툭시맙 (항-CD20 mAb), 그리고 형질 세포 저해제, 예컨대 보르테조밉 (프로테오솜 저해제) 중에서 한 가지와 조합으로 혈장분리교환술 또는 혈장 교환술을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 정맥내 또는 피하 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 .01-5000 mg의 범위에서 변하는 용량으로 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 .1-1000 mg의 범위에서 변하는 용량으로 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 1-500 mg의 범위에서 변하는 용량으로 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 약 25 mg의 용량으로 투여되고, 이것은 약 2 주, 4 주, 6 주, 8 주, 12 주, 16 주, 20 주, 24 주마다, 매월, 격월, 2 개월마다, 3 개월마다, 4 개월마다, 5 개월마다, 6 개월마다, 매년 또는 이보다 덜 빈번하게 투약된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 이식보다 수개월 앞서 (예를 들면, 0-6 개월에 걸쳐있는 기간 내에 시작하여, 약 4 또는 8 주마다 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 환자는 탈민감화 치료 과정 동안 DSA의 수준을 검출하기 위해 탈민감화전 한 가지 또는 그 이상의 항체 검출 방법 (예를 들면, 세포독성 교차적합, 유세포 계측 교차적합, 루미넥스 항체 검사)에 의해 치료 동안 주기적으로 사정되고, 예를 들면 여기서 양성 반응 (예를 들면, 양성에서 음성 세포독성 교차적합으로의 전환)은 환자가 IL-6 항체 치료 및/또는 이식에 적격이거나 또는 여전히 적격이라는 것을 결정하는 데 이용된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체로 치료되는 환자는 이식후 항-IL-6 항체, 예를 들면, 클라자키주맙로 치료된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체로 치료에서 상기 항-IL-6 항체 투여는 초기 급성 또는 후기 만성 거부반응을 예방하거나 치료하기 위해 이식후 수개월 또는 수년 동안 지속된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체로 치료되는 환자는 거부반응의 임상적 징후, 예컨대 혈청 크레아티닌 및/또는 단백뇨에서 증가, 또는 신장 이식조직에서 eGFR의 감소), 또는 새로운 DSA (데노보 DSA)의 발달에 대해 모니터링된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 환자는 장기 거부반응의 조직학적 징후에 대해 모니터링된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 치료 전, 치료 동안 및/또는 치료 후 ABMR 장기 손상의 예방, 안정화 또는 감소가 생검 증거 (예를 들면, 미세혈관 염증, 사이질 섬유증, 이식 사구체병증, CD4 침착)에 의해 확증된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 클라자키주맙은 이식전과 이식후 환자에게 통상적으로 투여되는 관리 기준 면역억제 섭생 (예를 들면, 티모글로불린, 바실릭시맙, 미코페놀레이트 모페틸, 타크롤리무스, 코르티코스테로이드)과 조합으로 이용된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 또는 항체 단편은 작동체 기능, 반감기, 단백질분해 및/또는 글리코실화를 변경하기 위해 변형된 Fc 영역을 내포한다.
전술한 청구항 중 어느 한 항의 방법, 여기서 항-Il-6 항체는 인간화, 단일 사슬 또는 키메라 항체에서 선택되고, 그리고 항체 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 또는 scFv에서 선택된다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항체 용량은 수용자 환자의 체중의 약 0.001 및 100 mg/kg 사이에 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체 용량은 수용자 환자의 체중의 약 0.1 및 20 mg/kg 사이에 있거나, 또는 약 25 mg을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체 또는 단편은 gp130에 및/또는 IL-6R1에 IL-6의 결합을 저해한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 인간 불변 영역을 포함하고, 예를 들면 여기서 상기 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 불변 영역을 포함하거나, 또는 상기 인간 불변 영역은 IgG1 불변 영역을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 항-IL-6 항체는 클라자키주맙이다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 치료된 개체는 후기 또는 진행된 AMBR (Banff 2015 분류에 따른 급성/활성 또는 만성/활성 표현형)을 겪는다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 투여된 항-IL-6 항체는 클라자키주맙이고, 그리고 치료된 개체는 후기 또는 진행된 AMBR (Banff 2015 분류에 따른 급성/활성 또는 만성/활성 표현형)을 겪는다.
본 발명의 다른 목적은 상기와 같은 방법을 제공하는 것인데, 여기서 치료된 개체는 연령-관련된 질환 및 변성 질환, 예컨대 연령-관련된 황반 변성 (AMD) (습성과 건성), 알츠하이머병, 사구체 질환, 예를 들면, 비정형성 용혈성 요독성 증후군 (aHUS), 시가 독소-생산 대장균 (E. coli)에 의해 유발된 용혈성 요독성 증후군 (STEC-HUS), 혈전성 혈소판감소성 자반병 (TTP), 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 항인지질 항체 증후군 (APS), 항-호중구 세포질 항체 (ANCA)-유도된 혈관염, 호중구 성분에 대한 자가항체에 의해 유발된 염증성 소혈관 장애; 태반 혈관형성의 C5a-매개된 장애를 수반하는 항체-의존성 (다시 말하면, APS를 앓는 여성에서) 유산; 보체 매개된 용혈성 장애, 예컨대 발작성 야간 헤모글로빈뇨 (PNH), aHUS 및 저온응집병 (CAD), 허혈-재관류 손상; 뇌졸중, 심근 경색, 예를 들면, 외상, 패혈증, 쇼크 및 심폐 우회로 (CPB) 수술에 의해 유발된 심근 경색, CPB 심폐 우회로 수술, 알레르기 천식, 치주염, 일탈적 보체 활성화 (예를 들면, 파골세포 형성에 대한 아나필락시스독소 효과를 통해)와 연관된 뼈-관련된 장애 및 뼈 손상, 급성기 장애에서 선택되는 보체-관련된 장애를 겪고, 여기서 상기 호스트는 손상- 및/또는 병원체-연관된 분자 패턴의 극적인 증가에 직면한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 HLA-DR, CD54, IL-6 및 PDL-1의 전사에 대한 클라자키주맙의 효과를 보여주는 실험 결과를 내포한다.
도 2는 동종이계 PBMC와의 공동배양에 앞서, 클라자키주맙으로 상피 세포 (ECs)의 선처리를 개략적으로 도시한다.
도 3은 클라자키주맙과의 공동배양액에서 IL-6 분비를 보여주는 실험 결과를 내포한다.
도 4는 EC-알로 PBMC 공동배양액 내로 클라자키주맙의 직접적인 첨가의 효과를 보여주는 실험 결과를 내포한다.
도 5는 EC-PBMC 공동배양액에서 IL-6, MCP-1 & RANTES의 수준에 대한 클라자키주맙의 효과를 보여주는 실험 결과를 내포한다.
도 6은 알로-PBMC와의 EC 공동배양액에서 Tmem 및 Treg 세포의 확대에 대한 클라자키주맙의 효과를 보여주는 실험 결과를 내포한다.
도 7은 EC-PBMC 공동배양액에서 T17과 Th1 세포의 확대에 대한 클라자키주맙의 효과를 보여주는 실험 결과를 내포한다.
도 8은 IL-6R 분비가 EC 자극 후 변하지 않는다는 것을 보여주는 실험을 내포한다.
도 9는 EC 증식 및 EC 표현형에 대한 클라자의 효과를 보여주는 실험을 개략적으로 묘사한다.
도 10은 클라자가 EC 증식을 변화시키지 않는다는 것을 증명하는 실험을 도시한다.
도 11은 동종이계성 매개체에 대한 클라자의 효과를 증명하는 실험을 도시한다.
도 12는 EC 표현형에 대한 클라자의 효과를 보여주는 실험을 개략적으로 묘사한다.
도 13은 IL-6 ELISAs에 대한 클라자의 효과를 보여주는 실험을 개략적으로 묘사한다.
도 14는 ECs에 의한 IL-6 분비에 대한 클라자의 효과를 보여주는 실험을 묘사한다.
도 15는 EC 동종이계성에 대한 EC 공동배양액에서 클라자의 효과를 보여주는 실험을 묘사한다.
도 16은 클라자가 EC-PMBC 공동배양액에서 CCL-2 생산을 감소시킨다는 것을 보여주는 실험을 묘사한다.
도 17은 CD4+ T 세포 활성화에 대한 클라자의 효과를 보여주는 실험을 묘사한다.
도 18은 클라자의 존재에서 Th17과 Th1 세포의 확대를 보여주는 실험을 묘사한다.
도 19는 동종이계 CD4+ T 세포의 Th1 반응에 대한 클라자의 감소 효과를 보여주는 실험을 묘사한다.
도 20은 "낮은 용량" 클라자의 존재에서 Th1 세포의 확대를 보여주는 실험을 묘사한다.
도 21은 보체 조절 단백질의 EC 발현에 대한 클라자의 효과를 보여주는 실험을 묘사한다.
도 22는 보체 활성화에 대한 클라자의 효과를 보여주는 실험을 묘사한다.
도 23은 보체 활성화에 대한 클라자의 효과를 보여주는 실험을 더욱 묘사한다.
도 1은 HLA-DR, CD54, IL-6 및 PDL-1의 전사에 대한 클라자키주맙의 효과를 보여주는 실험 결과를 내포한다.
도 2는 동종이계 PBMC와의 공동배양에 앞서, 클라자키주맙으로 상피 세포 (ECs)의 선처리를 개략적으로 도시한다.
도 3은 클라자키주맙과의 공동배양액에서 IL-6 분비를 보여주는 실험 결과를 내포한다.
도 4는 EC-알로 PBMC 공동배양액 내로 클라자키주맙의 직접적인 첨가의 효과를 보여주는 실험 결과를 내포한다.
도 5는 EC-PBMC 공동배양액에서 IL-6, MCP-1 & RANTES의 수준에 대한 클라자키주맙의 효과를 보여주는 실험 결과를 내포한다.
도 6은 알로-PBMC와의 EC 공동배양액에서 Tmem 및 Treg 세포의 확대에 대한 클라자키주맙의 효과를 보여주는 실험 결과를 내포한다.
도 7은 EC-PBMC 공동배양액에서 T17과 Th1 세포의 확대에 대한 클라자키주맙의 효과를 보여주는 실험 결과를 내포한다.
도 8은 IL-6R 분비가 EC 자극 후 변하지 않는다는 것을 보여주는 실험을 내포한다.
도 9는 EC 증식 및 EC 표현형에 대한 클라자의 효과를 보여주는 실험을 개략적으로 묘사한다.
도 10은 클라자가 EC 증식을 변화시키지 않는다는 것을 증명하는 실험을 도시한다.
도 11은 동종이계성 매개체에 대한 클라자의 효과를 증명하는 실험을 도시한다.
도 12는 EC 표현형에 대한 클라자의 효과를 보여주는 실험을 개략적으로 묘사한다.
도 13은 IL-6 ELISAs에 대한 클라자의 효과를 보여주는 실험을 개략적으로 묘사한다.
도 14는 ECs에 의한 IL-6 분비에 대한 클라자의 효과를 보여주는 실험을 묘사한다.
도 15는 EC 동종이계성에 대한 EC 공동배양액에서 클라자의 효과를 보여주는 실험을 묘사한다.
도 16은 클라자가 EC-PMBC 공동배양액에서 CCL-2 생산을 감소시킨다는 것을 보여주는 실험을 묘사한다.
도 17은 CD4+ T 세포 활성화에 대한 클라자의 효과를 보여주는 실험을 묘사한다.
도 18은 클라자의 존재에서 Th17과 Th1 세포의 확대를 보여주는 실험을 묘사한다.
도 19는 동종이계 CD4+ T 세포의 Th1 반응에 대한 클라자의 감소 효과를 보여주는 실험을 묘사한다.
도 20은 "낮은 용량" 클라자의 존재에서 Th1 세포의 확대를 보여주는 실험을 묘사한다.
도 21은 보체 조절 단백질의 EC 발현에 대한 클라자의 효과를 보여주는 실험을 묘사한다.
도 22는 보체 활성화에 대한 클라자의 효과를 보여주는 실험을 묘사한다.
도 23은 보체 활성화에 대한 클라자의 효과를 보여주는 실험을 더욱 묘사한다.
상세한 설명
이식전 탈민감화 및 이식후 ABMR 치료와 예방을 향상시키는 것을 비롯하여, 이식의 성공을 향상시키는 방법이 당해 분야에서 요구된다. 인터류킨-6 (IL-6)은 B 세포 및 혈장 세포에 대한 유력한 자극 효과를 갖는 사이토킨이고, 그리고 다른 사이토킨과 함께, 정상적인 항체 생산을 책임진다. IL-6은 또한, T-세포 매개된 염증 과정에 대한 유력한 자극 효과를 갖는다. 본 발명은 장기 이식 전, 장기 이식과 동시에 또는 장기 이식 후 장기 이식의 수용자를 치료하기 위한 특이적 항-IL-6 항체 또는 항체 단편의 용도에 관계한다. 특히 본 발명은 치료가 필요한 이식 수용자, 특히 민감화된 이식전 환자, 예를 들면, 혈액 수혈, 임신 또는 이전의 이식의 이력 때문에 이식된 공여자 조직 또는 장기에 민감화될 위험에 처해 있는 환자; ABMR 또는 CAMBR의 징후를 보여주는 이식전 환자 또는 이식후 환자, 또는 ABMR 또는 CAMBR이 발달할 위험에 처해 있을 수 있는 임의의 환자에서 생존율 및/또는 삶의 질을 향상시키는 방법과 관련된다.
특히 본 발명은 치료가 필요한 환자, 특히 고형 장기 이식을 제공받는 환자에서 특이적 항-IL-6 항체 및 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙의 이용에 의해 ABMR 또는 CAMBR을 치료하거나 예방하기 위한 신규한 치료 프로토콜을 제공한다.
또한 본 발명은 동종이식편 이식을 기다리는 고도로 민감화된 개체 및 동종이식편 이식 후 고도로 민감화된 개체를 특이적 항-IL-6 항체 및 항체 단편, 예를 들면, 클라자키주맙, 그리고 U.S. 특허 번호 9,452,227에서 개시된 서열을 갖는 다른 것들의 이용에 의해 탈민감화하기 위한 신규한 치료 프로토콜을 제공하는데, 상기 서열 목록을 비롯하여 이것의 내용은 전체적으로 참조로서 편입된다.
더욱 특정하게는 본 발명은 고형 장기 이식을 제공받거나 또는 제공받았던 개체에서 항체 매개된 거부반응 (ABMR) 또는 만성 항체 매개된 거부반응 (CAMBR)을 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편의 방지 또는 치료 효과량을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 항체 또는 항체 단편은 서열 번호:4, 5 및 6의 CDRs를 포함하는 가변 경쇄 폴리펩티드, 그리고 서열 번호:7, 8 또는 120 및 9의 CDRs를 포함하는 가변 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 예를 들면 여기서 상기 항체는 서열 번호:657 및 709의 폴리펩티드와 각각 적어도 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 VH와 VL 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 상기 항체는 서열 번호:704 및 702의 폴리펩티드와 각각 적어도 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 중쇄와 경쇄 폴리펩티드를 포함하고, 그리고 바람직하게는 여기서 상기 항체는 클라자키주맙이다. 예시적인 구체예에서 고형 장기는 신장, 심장, 간, 폐, 췌장, 피부, 장, 위, 또는 임의의 전술한 것들의 조합에서 선택되거나, 또는 바람직하게는 신장이다.
또한 본 발명은 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 항체 또는 항체 단편은 서열 번호:4, 5 및 6의 CDRs를 포함하는 가변 경쇄 폴리펩티드, 그리고 서열 번호:7, 8 또는 120 및 9의 CDRs를 포함하는 가변 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 예를 들면 여기서 상기 항체는 서열 번호:657 및 709의 폴리펩티드와 각각 적어도 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 VH와 VL 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 상기 항체는 서열 번호:704 및 702의 폴리펩티드와 각각 적어도 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 중쇄와 경쇄 폴리펩티드를 포함하고, 그리고 바람직하게는 클라자키주맙이다.
일부 구체예에서 항-IL-6 항체는 U.S. 특허 번호 9,452,227에서 설명된 바와 같은 특정한 CDRs를 내포하고, 이것의 개시는 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다. 바람직한 구체예에서, 항-IL-6 항체는 Ab1의 인간화 변이체 (참조: 예를 들면, U.S. 특허 번호 9,452,227의 46번째 칼럼, 8번째 라인 내지 47번째 칼럼, 12번째 라인), 예를 들면, 클라자키주맙, 또는 무손상 인간 IL-6 폴리펩티드 단편 상에서, 클라자키주맙과 동일한 선형 또는 입체형태적 에피토프(들)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편, 또는 이러한 항체와 동일한 CDRs를 포함하는 것이다.
예시적인 항-IL-6 항체 및 항체 단편은 서열 번호: 4, 5 및 6의 CDRs를 포함하고 서열 번호: 709의 가변 경쇄 폴리펩티드에 적어도 90% 동일성을 소유하는 가변 경쇄 폴리펩티드, 그리고 서열 번호: 7, 8 또는 120 및 9의 CDRs를 포함하고 서열 번호: 657의 가변 중쇄 폴리펩티드에 적어도 90% 동일성을 소유하는 가변 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 여기서 상기 항체 또는 항체 단편은 IL-6에 특이적으로 결합하고, IL-6과 연관된 한 가지 또는 그 이상의 활성에 길항작용하고, 그리고 IL-6 상에서, 서열 번호: 709의 가변 경쇄 폴리펩티드 및 서열 번호: 657의 가변 중쇄 폴리펩티드를 포함하는 항-IL-6 항체와 동일한 에피토프(들)에 특이적으로 결합한다. (본원에서 확인된 모든 서열은 U.S. 특허 번호 9,452,227에서 설명된다).
특히 바람직한 구체예에서 본 발명의 방법에서 이용되는 항-IL-6 항체는 클라자키주맙이다. 클라자키주맙은 IL-6에 결합하고 이를 저해하는 인간화 단일클론 항체이다. 이러한 항체는 ILl-6이 IL-6R 및 gp130에 결합하는 것을 강력하게 저해하거나 또는 예방한다. 클라자키주맙은 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 암 및 악액질을 겪는 환자를 평가하는 임상과 전임상 시험에서 효능을 증명하였고, 그리고 만성 염증에 의해 특징화되는 다양한 질환을 치료하는 데 잠재적으로 적용된다.
본 발명은 이식전, 이식 동안, 이식후, 또는 이들의 임의의 조합에서 환자를 치료하는 방법과 관련된다. 이식편 (이식조직)은 이식을 제공받는 환자 (수용자) 내로/위에 도입되거나/도입된 임의의 장기, 조직 또는 세포(들)일 수 있다. 바람직한 구체예에서 이식편 장기, 조직 또는 세포(들)는 이식편이 동종이식편이도록 동종이계다. 또한 바람직하게는 장 (대장 및/또는 소장) 및 고형 장기 (예를 들면, 신장, 심장, 간, 폐, 담낭, 피부, 위 및 췌장)이다.
주제 항-IL-6 항체, 예를 들면, 클라자키주맙으로 치료는 이식전 환자에서 탈민감화 절차의 효능을 향상시킬 수 있다. 특히, 항체 치료는 탈민감화에 실패했던 환자에서 이식 비율을 향상시키거나, 또는 이들 민감화된 환자에 대한 이식까지 시간을 단축할 수 있다. 항-IL-6 항체, 예를 들면, 클라자키주맙으로 이식전 치료는 또한, 민감화되지 않은 환자에 대한 이식 성공을 향상시킬 수 있다. 항-IL-6 항체, 예를 들면, 클라자키주맙으로 치료는 또한, ABMR에 의해 유발된 손상을 예방하거나, 감소시키거나 또는 개선함으로써, 이식후 환자에서 치료의 효능을 향상시킬 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "향상된," "향상," 그리고 다른 문법적 변이체는 치료로부터 발생하는 임의의 유익한 변화를 포함한다. 유익한 변화는 환자의 상태가 치료의 부재 시에 상태보다 좋아지는 임의의 방식이다. "향상된"은 바람직하지 않은 상태의 예방, 상태가 더욱 악화되는 속도의 늦춤, 바람직하지 않은 상태의 발달의 지연, 그리고 원하는 상태에 도달되는 속도의 증가를 포함한다. 예를 들면, 민감화된 환자에서 향상은 민감화에서 임의의 감소뿐만 아니라 DSA가 예방되거나, 제거되거나 또는 감소되는 양 또는 속도에서 임의의 증가를 포괄한다. 다른 실례로서, 이식 수용자에서 향상은 이식된 장기에 대한 항체 매개된 손상 또는 기능 상실의 속도 또는 양에서 임의의 예방, 감소, 지연 또는 늦춤을 포괄한다.
항-IL-6 항체, 예를 들면, 클라자키주맙은 한 가지 또는 그 이상의 추가 표준 탈민감화 치료 (예를 들면, 혈장분리교환술 또는 혈장 교환술 정맥내 면역글로불린, 항-B 세포 작용제, 예컨대 리툭시맙 (항-CD20 mAb), 그리고 형질 세포 저해제, 예컨대 보르테조밉 (프로테오솜 저해제))와 함께 또는 이들 없이, 이식전 환자에게 투여될 수 있다. 일부 구체예에서 항-IL-6 항체, 예를 들면, 클라자키주맙은 이식보다 수개월 (예를 들면, 6 개월) 앞서 시작하여, 정맥내 (예를 들면, .01-5000 mg, 더욱 전형적으로 .1-1000 mg 또는 1-500 mg, 그리고 예시적인 구체예에서 5mg - 50mg의 범위에서 변하는 용량으로) 또는 피하 주사에 의해 (예를 들면, .01-5000 mg, 더욱 전형적으로 .1-1000 mg 또는 1-500 mg, 그리고 예시적인 구체예에서 10mg - 50mg의 범위에서 변하는 용량으로) 4 주마다 투여된다.
치료된 환자는 탈민감화전, 그리고 탈민감화 치료 과정 동안 규칙적인 간격에서 그들의 DSA 수준에 대해 다양한 항체 검출 방법 (예를 들면, 세포독성 교차적합, 유세포 계측 교차적합, 루미넥스 항체 검사)에 의해 사정될 수 있다. 양성 반응 (예를 들면, 양성에서 음성 세포독성 교차적합으로의 전환)은 환자가 이식으로 진행하는 것을 가능하게 하는데, 이식후 항체 매개된 거부반응의 위험이 감소된다.
항-IL-6 항체, 예를 들면, 클라자키주맙으로 치료는 초기 급성 또는 후기 만성 거부반응을 예방하거나 치료하기 위해, 이식후 수개월 (예를 들면, 1 개월 내지 36 개월) 동안 지속될 수 있다. 초기 급성 거부반응 에피소드는 통상적으로 T-세포 매개되고, 그리고 후기 만성 거부반응 에피소드는 통상적으로 항체 매개된다. 거부반응의 에피소드는 일반적으로, 비특이적 증거 (예를 들면, 혈청 크레아티닌 및/또는 단백뇨에서 증가, 또는 신장 이식조직에서 eGFR의 감소) 및/또는 새로운 DSA (데노보 DSA)의 발달에 의해 현성되고, 그리고 공지된 진단적 혈액 검사 및 생검 (예를 들면, 장기 생검) 증거 (예를 들면, 미세혈관 염증, 사이질 섬유증, 이식 사구체병증, CD4 침착)에 의해 확증될 수 있다. 항-IL-6 항체는 한 가지 또는 그 이상의 추가 면역억제 작용제 (예를 들면, 티모글로불린, 바실릭시맙, 미코페놀레이트 모페틸, 타크롤리무스, 항-CD20 mAb, 예컨대 리툭시맙, 그리고 코르티코스테로이드)와 함께 또는 이들 없이 투여될 수 있다.
이에 더하여, 항체 매개된 거부반응 (ABMR) 또는 만성 항체 매개된 거부반응 (CABMR)을 겪거나 또는 겪을 위험에 처해 있는 이식후 환자에서, IL-6의 혈장 수준이 유의미하게 상승되고, 그리고 이들 수준은 거부반응이 진정됨에 따라서 감소한다. 환자가 이식전 항-IL-6 항체로 치료되었는 지의 여부에 상관없이, 항-IL-6 항체의 이식후 투여는 이런 이유로, ABMR 환자에서 HLA- 및 비-HLA DSA에 의해 유발된 항체 매개된 손상을 개선하거나 또는 감소시키는데 유용할 수 있다.
상기와 유사하게, ABMR 환자에서 항-IL-6 항체, 예를 들면, 클라자키주맙은 한 가지 또는 그 이상의 추가 면역억제제와 함께 또는 이들 없이 투여될 수 있고, 그리고 이들 항체는 이식 전, 이식의 시기에 또는 거부반응의 증거가 나타날 때 시작하여, 정맥내 ((예를 들면, .01-5000 mg, 더욱 전형적으로 .1-1000 mg 또는 1-500 mg, 그리고 예시적인 구체예에서 5mg - 50mg의 범위에서 변하는 용량으로) 또는 피하 주사에 의해 ((예를 들면, .01-5000 mg, 더욱 전형적으로 .1-1000 mg 또는 1-500 mg, 그리고 예시적인 구체예에서 10mg - 50mg의 범위에서 변하는 용량으로) 4 주마다 투여될 수 있다. 다시 한 번 거부반응의 첫 번째 징후는 통상적으로 비특이적 증거, 예컨대 혈청 크레아티닌에서 상승 또는 단백뇨의 발달을 포함하고, 그리고 ABMR의 확증은 공지된 진단적 혈액 검사 및 생검을 이용하여 달성될 수 있다. 항-IL-6 항체로 치료는 이식된 장기의 총 손실을 궁극적으로 야기할 수 있는, 동종이식편에 대한 항체 매개된 손상 및 결과적인 기능 상실을 예방하기 위해 수개월 (예를 들면, 1 개월 내지 수년) 동안 지속될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 ABMR을 예방하거나 치료하는 데, 또는 장기 이식의 수용자의 민감화를 치료하거나 예방하는 데 적합한 제약학적 조성물을 제공한다. 제약학적 조성물은 클라자키주맙 및 제약학적으로 허용되는 운반체 또는 부형제를 포함하고, 그리고 임의적으로 한 가지 또는 그 이상의 다른 면역억제제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서 이용을 위한 제약학적 조성물은 임의의 제약학적으로 허용가능 부형제를 내포할 수 있다. 부형제의 실례는 전분, 당, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 제립화 작용제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 침윤제, 유화제, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 항산화제, 가소제, 겔화제, 농후제, 경화제, 유착제, 현탁제, 계면활성제, 습윤제, 운반제, 안정제, 그리고 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
다양한 구체예에서, 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 임의의 투여 루트를 통한 전달용으로 조제될 수 있다. 이것은 예를 들면, 에어로졸, 코, 경구, 경점막, 경피, 비경구 또는 경장을 포함할 수 있다.
"비경구"는 안와내, 주입, 동맥내, 낭내, 심장내, 피내, 근육내, 복막내, 폐내, 척주내, 흉골내, 척수강내, 자궁내, 정맥내, 거미막하, 피막하, 피하, 경점막, 또는 경기관을 비롯하여, 주사와 일반적으로 연관된 투여 루트를 지칭한다. 비경구 루트를 통해, 조성물은 주입 또는 주사를 위한 용액 또는 현탁액의 형태, 또는 동결 건조된 분말일 수 있다. 비경구 루트를 통해, 조성물은 주입 또는 주사를 위한 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 경장 루트를 통해, 제약학적 조성물은 정제, 겔 캡슐, 당-코팅된 정제, 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 유제, 마이크로스피어 또는 나노스피어, 또는 제어된 방출을 가능하게 하는 지질 소포 또는 중합체 소포의 형태일 수 있다. 전형적으로, 조성물은 주사에 의해 투여된다. 이들 투여를 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 임의의 제약학적으로 허용가능 운반체를 내포할 수 있다. 예를 들면, 운반제는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화 물질, 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명을 더욱 설명하기 위해 하기 실시예가 제공된다.
실시예 1
이식을 기다리는 고도로 민감화된 개체 및 동종이식편 이식 후 고도로 민감화된 개체에 대한 탈민감화 프로토콜의 일부로서 클라자키주맙의 이용
공여자 장기에 이전에 민감화되었거나 또는 현재 민감화될 위험에 처해 있는, 신장 이식을 기다리는 환자 (예를 들면, 혈액 수혈, 임신 또는 이전의 이식의 이력 때문에)는 공여자 장기 내에 존재하는 항원 (예를 들면, HLA 항원 및 비-HLA 항원)에 대한 민감화를 감소시키거나 또는 제거하거나 또는 예방하기 위해 치료적으로 또는 방지적으로 처치된다. 예를 들면, 환자는 임의적으로 정맥내 면역글로불린 및 항-B 세포 작용제, 예컨대 리툭시맙, 또는 형질 세포 저해제, 예컨대 보르테조밉 (프로테오솜 저해제)와 조합으로 혈장분리교환술, 혈장 교환술 중에서 한 가지 또는 그 이상에 의해 치료된다. 이들 절차는 필요에 따라 반복되고, 그리고 전형적으로, 장기 이식이 달성될 때까지 지속되고 장기 이식 후 지속될 수도 있다.
추가적으로, 탈민감화 치료 섭생의 효능을 증강하기 위해, 환자는 항-IL-6 항체, 예를 들면, 클라자키주맙으로 치료적으로 또는 방지적으로 더욱 처치된다. 이러한 항-IL-6 항체는 5mg - 50mg의 범위에서 변하는 용량으로 정맥내 투여되거나, 또는 10mg - 50mg의 범위에서 변하는 용량으로 피하 투여된다. 항체 투약은 바람직하게는 이식보다 약 1 개월 또는 수개월 앞서, 예를 들면, 이식보다 약 1-6 개월 앞서 시작하여, 4 주마다 또는 월 1회 시행된다.
이에 더하여 탈민감화전 및 이들 탈민감화 절차 내내 규칙적인 간격에서 환자는 또한, 환자의 DSA 수준을 사정하기 위해 한 가지 또는 그 이상의 항체 검출 방법 (예를 들면, 세포독성 교차적합, 유세포 계측 교차적합, 루미넥스 항체 검사)에 의해 사정된다.
만약 양성 반응 (예를 들면, 양성에서 음성 세포독성 교차적합으로의 전환)이 있으면, 환자는 장기 이식에 적합한 것으로 결정되고, 그리고 상기 환자는 이후, 공지된 절차에 의해 공여자 신장이 이식된다.
이식과 동시에 또는 이식후, 환자는 초기 급성 또는 후기 만성 거부반응을 예방하거나 치료하기 위해 수개월 동안 클라자키주맙으로 치료된다 (예를 들면, 이식의 시기에 또는 이식 후 약 1 개월에 시작되고, 그리고 이식 후 수개월 또는 수년, 예를 들면, 이식 후 6, 12, 18, 24. 30, 36 개월 또는 심지어 5, 10, 20 년 동안 지속된다. 초기 급성 거부반응 에피소드는 통상적으로 T-세포 매개되고, 그리고 후기 만성 거부반응 에피소드는 통상적으로 항체 매개된다.
만약 거부반응 에피소드가 이식 수용자에서 존재하면, 이들은 한 가지 또는 그 이상의 임상적 징후 (예를 들면, 혈청 크레아티닌 및/또는 단백뇨에서 증가, 또는 신장 이식조직에서 eGFR의 감소), 새로운 DSA (데노보 DSA)의 발달에 의해 현성될 수 있는데, 이들은 생검 증거 (예를 들면, 미세혈관 염증, 사이질 섬유증, 이식 사구체병증, CD4 침착)에 의해 확증될 수 있다.
추가적으로 환자는 또한, 다른 관리 기준 면역억제 섭생 (예를 들면, 티모글로불린, 바실릭시맙, 미코페놀레이트 모페틸, 타크롤리무스 및 코르티코스테로이드)의 이용에 의해 치료될 수 있다. 이들 추가 면역억제 섭생은 이식전과 이식후, 예를 들면, 이식전 약 1-6 개월에 시행되고 이식후 수개월 또는 심지어 수년 동안 지속된다. 환자는 이식후 거부반응의 임의의 임상적 징후, 예컨대 혈청 크레아티닌 및/또는 단백뇨에서 증가, 또는 신장 이식조직에서 eGFR의 감소에 대해 주기적으로 사정된다. 만약 임의의 이런 임상적 반응이 관찰되면, 환자는 면역억제제로 더욱 공격적으로 치료될 수 있거나, 예를 들면, 면역억제제 용량이 증가될 수 있거나, 또는 환자는 면역억제제로 더욱 빈번하게 치료될 수 있고 및/또는 환자는 거부반응을 안정시키거나 또는 제거하기 위해 다른 면역억제제로 치료될 수 있다.
실시예 2:
신장 이식을 기다리는 고도로-HLA 민감화된 환자에서 클라자키주맙의 이용
이전 동종이식 실패를 겪었던 환자는 이식 센터에서 주요 문제점인데, 그 이유는 이들이 고도로-인간 백혈구 항원 (HLA) 민감화되고, 그리고 유의미한 탈민감화가 없으면 추가 이식을 제공받기 어려울 것이기 때문이다. 본 발명에 따라서, 자격이 있는 이식 환자는 일반적으로, 이식전 월 1회 클라자키주맙 25 mg의 6회까지 투약을 제공받을 것이다. 만약 환자가 치료 동안 HLAi 이식을 제공받으면, 이들 참가자는 추가로 월 1회 25 mg 클라자키주맙의 6회 투약을 계속 제공받을 수 있고, 그 이후에 6 개월 프로토콜 생검이 뒤따른다. 환자는 만약 클라자키주맙의 6번째 투약 후 향상이 목격되면, 6 개월에 걸쳐 추가로 6회 투약을 제공받을 것이다. 지속적인 동종이식편 기능장애의 증거가 나타나는 환자는 원인을 찾기 위한 비프로토콜 생검을 받을 수도 있다. 이식후 클라자키주맙의 12회 투약을 제공받는 환자는 일반적으로 12M 프로토콜 생검을 받을 것이다.
치료가 고려되는 환자는 게다가, PLEX (5-7회 세션) + IVIG를 초기에 제공받고, 그리고 이후, IVIG후 클라자키주맙 25 mg SC 1 주를 제공받을 수 있다. 만약 초기 투약 후 어떤 안전성/내약성/효능 문제도 관찰되지 않으면, 환자는 5회 추가 주사를 Q4W 제공받을 수 있다. 만약 환자가 HLAi 이식을 제공받으면, 클라자키주맙은 6회 투약 (이식후 5 일자에서 시작)을 위해 25mg SC Q4W에서 이식후 6M 동안 지속된다. Banff 2015 기준을 이용하여 C4d 염색 및 TG를 비롯한, ABMR 또는 CAMBR의 증거에 대해 동종이식편을 사정하기 위해, 프로토콜 생검이 이식후 6M에서 수행될 수 있다. 환자는 만약 클라자키주맙의 6번째 투약 후 향상이 목격되면, 6 개월에 걸쳐 추가로 6회 투약을 계속 제공받을 것이다. 지속적인 동종이식편 기능장애의 증거가 나타나는 환자는 원인을 찾기 위한 비프로토콜 생검을 받을 수도 있다. 이식후 클라자키주맙의 12회 투약을 제공받는 환자는 일반적으로 12M 프로토콜 생검을 받을 것이다. 환자가 클라자키주맙의 6회 투약을 제공받은 후 향상을 보여주지 않는 경우에는, 일반적으로 추가 치료가 제공되지 않을 것이다.
치료된 개체는 일반적으로, 이러한 높은 위험 이식 개체군에서 탈민감화를 위한 클라자키주맙의 이용이 안전하고 감염성 위험을 가하지 않는 지를 결정하기 위해 추적될 것이다. 이에 더하여, HLA 항체에 대한 클라자키주맙 치료의 효과가 평가될 것이다. 신장 생검 사정이 6M에서 수행되고 12M (예를 들면, 요법의 12회 투약을 제공받았던 개체의 경우에)에서 다시 한 번 수행될 수 있다. 이후, 이들 이식된 환자는 또한, 생존가능하고 기능하는 신장 동종이식편을 유지하는 숫자를 결정하기 위해 사정될 것이다.
일반적으로 환자는 클라자키주맙을 월 1회 제공받는다. 환자는 일반적으로, 이식전 6회까지의 투약을 제공받을 것이다. 만약 환자가 IL-6 Ab 치료 동안 이식을 제공받으면, 이들은 이후, 클라자키주맙의 6회 투약 (월 1회)을 제공받을 수 있고, 그리고 6 개월 프로토콜 생검이 수행될 수 있다. 생검 결과 및 임상적 실험실에 근거하여, 환자가 다른 6회까지의 투약을 위해 월 1회 투약을 계속해야 하는 지를 사정하기 위해, PI가 결정된다. 클라자키주맙의 12회 이식후 투약을 제공받는 환자는 이후, 12 개월 프로토콜 생검을 받을 수 있다.
실시예 3:
후기 AMBR을 겪는 환자의 치료에서 클라자키주맙의 이용
신장 이식 수용자에서 인간화 항-IL-6 단일클론 항체 클라자키주맙의 안전성, 내약성, 약물동력학, 약력학 및 효능 (예비적 사정)이 후기 항체 매개된 거부반응 (ABMR)을 겪는 환자에서 사정된다. 본 연구는 임상 2상 단계로서 설계되고, 그리고 2가지 차후 하위파트를 포함한다; 12 주의 무작위배정 위약 대조 시험 (파트 A) (여기서 수용자는 항-IL-6 항체 클라자키주맙 (n = 10) 또는 위약 (n = 10) 중에서 어느 한 가지를 제공받도록 할당된다), 그 이후에 개방 표지 전향 연구 (여기서 20명의 연구 환자 모두 40 주의 기간 동안 클라자키주맙을 제공받는다). 연구 프로토콜 생검이 파트 A 및 파트 B의 종결 시점에서 수행된다.
파트 A:
항-HLA 공여자 특이적 항체 (DSA)에 대해 양성이고 생검-입증된 후기 ABMR (Banff 2015 분류에 따른 급성/활성 또는 만성/활성 표현형)을 겪는 환자가 2곳의 센터 현장의 신장 이식 외래 환자 서비스에서 확인되고 모집된다. 참가자는 12 주의 기간 동안 클라자키주맙 또는 위약 중에서 어느 한 가지를 피하 제공받도록 무작위배정된다 (ABMR 유형에 대해 1:1 무작위배정이 층화됨) (0 일자에서, 그리고 4주와 8 주 후 클라자키주맙/위약의 투여). 12 주 후, 환자는 일반적으로, 첫 번째 추적 조사 생검에 종속될 것이다. 본 임상 시험의 이러한 파트의 주요한 목적은 치료의 단기 코스의 안전성, 내약성, 약물동력학 및 약력학을 사정하는 것이다. 게다가, 파트 A는 말초혈에서 및 거부반응을 나타내는 장기 동종이식편에서 검출된 ABMR-연관된 염증에 대한, 시토크롬 P450 (CYP) 의존성 약물 물질대사에 대한 IL-6 차단의 영향을 조사하기 위한 프로브 약물로서 판토프라졸의 약물동력학 (CYP-물질대사된 약물, 예컨대 판토프라졸의 반감기에 대한 잠재적 효과)에 대한, 그리고 DSA 평균 형광 강도 (MFI) 및 신장 동종이식편 기능 (eGFR, 소변 단백질 배출)의 단기 코스에 대한 클라자키주맙의 영향의 첫 번째 예비적 사정을 제공한다.
파트 B:
12 주 후 파트 A의 완결 후, 연구 환자는 본 연구의 개방 표지 파트인 파트 B에 들어갈 수 있다. 개체는 일반적으로, 52 주 후 연구 종결 (EOS) 방문 때까지 4-주 간격에서 피하 클라자키주맙을 제공받을 것이고, 그리고 이후, 두 번째 프로토콜 생검에 종속된다. 파트 B의 주요 목적은 12 개월의 기간에 걸쳐 클라자키주맙으로 연장된 기간의 치료의 안전성과 내약성, 그리고 ABMR의 발달, 거부반응-연관된 생물마커 및 신장 동종이식편 기능과 생존에 대한 이러한 항체의 장기간 영향을 평가하는 것이다.
실시예 4:
이식후 항체 매개된 거부반응 (ABMR)을 겪는 환자의 치료제로서 클라자키주맙의 이용.
항체 매개된 거부반응 (ABMR)이 발달하는 징후를 보여주거나 또는 ABMR을 전시하는, 고형 장기 이식 (예를 들면, 신장, 심장, 간, 폐, 췌장, 피부, 담낭, 위, 장, 또는 전술된 것들의 조합)을 제공받았던 환자가 확인된다. 본원에서 언급된 바와 같이 이들 환자는 현재의 관리 기준 면역억제성 약제로 치료에 순응하지 않는데, 유감스럽게도 이것은 이식후 동종이식 실패의 가장 큰 단일 원인이다.
특히 환자는 ABMR의 예측과 조기 진단을 가능하게 하는 진단 검사에 의해 이식 후 모니터링된다. 예를 들면, 환자는 미리 형성된 및 데노보 HLA DSA를 검출하는 한 가지 또는 그 이상의 검사 (특히, 보체 결합 DSA, 예컨대 C1q를 검출하는 것들)의 이용 및/또는 ABMR과 연관된 비-HLA 항체의 존재를 검출하는 검정의 이용에 의해 사정될 수 있다.
또한, 이식된 장기는 신장 동종이식편 생검, 그리고 ABMR-매개된 장기 손상에 특유한 병리학적 증상, 예컨대 미세혈관 염증, 세뇨관주위 모세관에서 보체 침착 (C4d), 세뇨관주위 모세관염, 사구체염 및 이식 사구체병증 (이중 사구체 기저막 윤곽)에 대한 생검 표본의 선별검사의 이용에 의해 검출될 수 있는 ABMR-매개된 손상의 조직학적 징후에 대해 조사될 수 있다.
확인된 환자, 다시 말하면, 항체 매개된 거부반응 (ABMR) 또는 만성 항체 매개된 거부반응 (CABMR)이 발달하는 임상적 또는 조직학적 징후를 보여주거나, 또는 ABMR 또는 CAMBR을 전시하는 개체는 이후, ABMR의 개시를 예방하거나, 안정시키거나 또는 반전시키기 위해 클라자키주맙으로 방지적으로 또는 치료적으로 처치된다. 이러한 치료, 다시 말하면, 항-IL-6 항체의 투여는 이들 HLA- 및 비-HLA DSAs에 의해 유발된 ABM 손상을 개선하거나 또는 감소시킬 것이다.
환자는 이식의 시점에서 또는 거부반응의 증거가 나타날 때 시작하여, 전형적으로 4 주마다 관리 기준 이식후 면역억제성 약제 (예를 들면, 티모글로불린, 바실릭시맙, 미코페놀레이트 모페틸, 타크롤리무스, 또는 항-CD20 mAb, 예컨대 리툭시맙, 그리고 코르티코스테로이드), 그리고 정맥내 제공되거나 (5mg - 50mg의 용량에서) 또는 피하 주사로서 제공되는 (10mg - 50mg의 용량에서) 클라자키주맙의 조합으로 더욱 치료될 수 있다. 거부반응의 첫 번째 징후는 통상적으로, 비특이적 증거, 예컨대 혈청 크레아티닌에서 상승 또는 단백뇨의 발달을 포함한다. ABMR 또는 CAMBR의 확증은 전술된 바와 같은 특정한 진단적 혈액 검사 및 장기 생검에 의해 달성된다.
클라자키주맙으로 치료는 이식된 장기의 총 손실을 궁극적으로 야기할 수 있는, 동종이식편에 대한 항체 매개된 손상 및 결과적인 기능 상실을 예방하기 위해 수개월 (예를 들면, 1 개월 내지 수년) 동안 지속될 수 있다.
개념 증거를 더욱 확립하기 위해, 동종이계 세포를 포함하는 공동배양액에 대한, 특정한 면역 세포의 증식에 대한, 그리고 거부반응에 관련된 사이토킨의 발현에 대한 클라자키주맙의 효과를 사정하기 위한 실험이 수행되었다.
특히 HLA-DR, CD54, IL-6 및 PDL-1의 전사에 대한 클라자키주맙의 효과를 사정하기 위한 실험이 수행되었다. 이들 실험은 하기 실시예에서 설명된다.
실시예 5:
EC 증식에 대한 길항제 항-IL-6 항체 (클라자키주맙)의 효과
공동배양액에서 내피 세포의 존재는 PBMCs에 의한 IL-6Rs의 분비에서 증가를 유도하는 것으로 관찰되었다(도 8 참조). 대조적으로 내피 세포에 항-HLA-DR Ab의 결합은 PBMCs에 의한 IL-6Rs의 분비를 변화시키지 않는다.
그것에 기초하여, PBMC와의 공동배양액에서 ECs에 의한 IL-6 분비는 트랜스-신호전달 및 자가분비 EC 반응에 의존할 수 있는 것으로 이론화된다. 전술한 내용에 근거하여, 내피 세포의 증식에 대한 상이한 용량의 길항제 항-IL-6 항체 (클라자)의 효과를 연구하기 위한 실험이 수행되었다. 도 9에서 개략적으로 묘사된 바와 같이, EC 증식과 표현형에 대한 길항제 항-IL-6 항체 (클라자키주맙)의 효과가 확인되었다.
특히 내피 세포 배양액은 1μg/ml 클라자, 20μg/ml 클라자 및 50μg/ml 클라자, 그리고 클라자 없음의 투약과 접촉되었다. 도 10에서 도시된 바와 같이, IL-6 길항제 항체 약량과 상관없이, 내피 세포 증식에 대한 효과가 없었다.
실시예 7:
동종이계성의 매개체에 대한 클라자키주맙의 효과
동종면역 반응에 연루된 유전자의 전사에 대한 IL-6 길항제 항체 (클라자키주맙)의 효과를 사정하기 위한 실험이 수행되었다. 도 11에서 도시된 실험에 의해 증거된 바와 같이, 동종면역 반응에 관련되는 것으로 알려진 특정 유전자의 전사는 클라자키주맙에 의해 변화되지 않았다.
구체적으로 이들 실험에서 IFNγ와 함께 또는 이것 없이 상이한 용량의 클라자키주맙으로 3 일의 처리 후 형광-기초된 실시간 PCR을 이용하여 HLA-DR, CD54, IL-6, PDL-1 및 글리세르알데히드-3-인산염 탈수소효소 (GADPH) mRNAs의 수준이 검정되었고, 그리고 TRI 시약 (Ambion, Applied Biosystems, Thermo Fischer Scientific) 프로토콜을 이용하여 전체 RNA가 내피 세포 (ECs)로부터 단리되었다.
RNA가 분광광도계 (ND-1000; Nanodrop)를 이용하여 정량되고, 그리고 RT-PCR을 위한 SuperScript III 일차-가닥 합성 시스템 (Invitrogen Life Technologies)을 이용한 역전사 (RT)에 의해 cDNA (1 μg RNA/반응)로 전환되었다. 실시간 PCR이 ViiA 7 실시간 PCR 시스템 (Applied Biosystems, Thermo Fischer Scientific) 및 TaqMan 유전자 발현 검정 (Applied Biosystems, Thermo Fischer Scientific)으로 수행되었다.
본 연구에 이용된 프라이머 및 프로브 세트는 IL-6 (Hs00174131_m1), CD54 (Hs00164932_m1), HLA-DR (Hs00219575_m1), PDL1 (Hs01125301_m1) 및 GAPDH (Hs027558991_g1)이었다.
역치 주기 (Ct)는 중복 결정의 평균으로서 결정되었다. mRNA의 상대적 존재비에서 차이는 대조 조건 (IFNy와 함께 배양된 내피 세포)의 백분율로서 표현된 ΔCt (표적 유전자 - GAPDH '하우스키핑' 유전자)로서 계산되었다. 평균 ± SEM 값은 도 11에서 도시된다.
실시예 8:
EC 표현형에 대한 클라자키주맙의 효과
EC 표현형에 대한 IL-6 길항제 항체 (클라자키주맙)의 효과를 사정하기 위한 실험이 수행되었다. 도 12에서 도시된 실험에 의해 증거된 바와 같이, EC 표현형은 7 일의 처리 후 항-IL-6 항체에 의해 영향을 받지 않았다.
이들 실험에서 내피 세포가 조직 배양 플라스크에서 20ng/ml에서 인터페론 γ (IFN-γ) (Eurobio)와 함께 배양되고, 그리고 도 12에서 도시된 바와 같이, 3 일 동안 상이한 용량의 클라자키주맙과 함께 배양되었다.
내피 세포의 표현형 분석을 위해, 하기의 항체가 이용되었다: HLA-DR APC (클론 L243, Biolegend), CD54 PacBlue (클론 HCD54, Biolegend), CD274 PC7 (클론 MIH1, BD Pharmingen).
EC는 트립신 0,05% EDTA (Gibco)로 트립신처리되고, 이후 0.5%의 소 혈청 알부민 (BSA)을 포함하는 1 ml의 차가운 인산염 완충된 식염수 (PBS)로 세척되고 4 ℃에서 원심분리되었다. 단일클론 항체가 첨가되고 얼음 위에서 30 분 동안 배양되었다. 그 후에 세포는 동일한 세척 조건을 이용하여 다시 한 번 세척되었고, 그리고 이들 세포는 FACS Canto II (BD Biosciences)에서 분석 전 PBS 0,5% BSA에서 재현탁되었다.
도 12에서 도시된 바와 같이 이들 실험의 결과는 유관한 항원을 발현하는 세포의 백분율로서 표현되는데, 평균 ± SEM 값이 도시된다. EC 표현형은 7 일의 처리 후 항-IL-6 항체에 의해 영향을 받지 않았다고 볼 수 있다.
실시예 9:
IL-6의 ELISA 검출에 대한 클라자키주맙의 효과
ELISA 검정에서 검출된 IL-6의 양에 대한 IL-6 길항제 항체 (클라자키주맙)의 효과를 사정하기 위한 실험이 또한 수행되었다. 구체적으로, IL6이 제조업체의 프로토콜에 따라서 이용된, Biolegend로부터 효소 결합 면역 흡착 검정 (ELISA) 검출 키트로 정량될 때 클라자키주맙이 IL-6의 검출을 간섭하는 지가 사정되었다.
이들 실험에서 IL6은 클라자키주맙 (20μg/ml)이 첨가되거나 또는 첨가되지 않는 공지된 농도의 IL-6을 포함하는 상층액에서 검정되었다. 이차 항체가 첨가되지 않거나 또는 ELISA 평판이 검출 항체로 코팅되지 않는 대조 조건이 포함되었다. 도 13에서 계통도는 검사된 상이한 조건을 나타낸다. 결과는 흡광도 단위로서 표현된다.
도 13에서 결과에 근거할 때, 클라자키주맙은 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA)을 이용한 IL-6의 검출을 간섭하는 것처럼 보이지 않는다.
실시예 10:
IL-6 분비에 대한 클라자키주맙의 효과
도 14에서 도시된 바와 같이, 내피 세포에 의한 IL-6의 분비에 대한 IL-6 길항제 항체 (클라자키주맙)의 효과를 사정하기 위한 실험이 또한 수행되었다. 이들 실험에서 내피 세포는 조직 배양 플라스크에서 20ng/ml에서 인터페론 γ (IFN-γ) (Eurobio)와 함께 또는 이것 없이 배양되고, 그리고 도 14에서 도시된 바와 같이, 상이한 용량의 클라자키주맙과 함께 배양되었다.
3 일 후, IL-6이 제조업체의 프로토콜에 따라서 이용된, Biolegend로부터 효소 결합 면역 흡착 검정 검출 키트를 이용하여 ECs의 상층액에서 정량되었다. 도 14에서 도시된 바와 같은 결과는 분비된 IL-6의 양으로서 표현된다. 상기 도면에서 평균 ± SEM 값 (*p < 0.05 및 **p < 0.01, 대응표본 t 검정)이 도시된다.
상이한 용량 농도에서 IL-6 길항제 항체 (클라자키주맙)의 검출된 효과가 도 14에서 도시된다.
실시예 11:
EC-PBMC 공동배양액에서 CCL-2 생산에 대한 클라자키주맙의 효과
도 15에서 개략적으로 도시된 바와 같이, EC 공동배양액에서 관찰된 동종이계성에 대한 IL-6 길항제 항체 (클라자키주맙)의 효과를 사정하기 위한 실험이 또한 수행되었다. 구체적으로, 도 16에서 도시된 바와 같이, EC-PBMC 공동배양액에서 CCL-2 생산에 대한 IL-6 길항제 항체 (클라자키주맙)의 효과를 사정하기 위한 실험이 수행되었다. 이들 실험에서 ECs는 3 일 동안 IFNγ (20ng/ml (Eurobio))에 의해 활성화되고, 그리고 이후, 비-HLA-정합된 PBMCs와의 공동배양 전 하룻밤 동안 IFNγ가 결핍되었다. ECs는 세척되고 20 Gy에서 방사선조사되었다.
도 16에서 도시된 바와 같이, 방사선조사 단계는 그 다음 3 일 이내에 ECs에 의한 사이토킨 분비를 예방하지 못하였다. 카르복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르 (CFSE)-표지화된 PBMCs (2.5 μM; Molecular Probes/Invitrogen)는 RPMI-10% 인간 AB 혈청 (EFS)에서 7 일 동안, 방사선조사된 ECs (1:1)로 자극되었다.
T0에서, 도 16에서 도시된 바와 같이, 상이한 농도의 클라자키주맙이 EC/PBMC 공동배양액에 첨가되었다. 공동배양의 상층액이 72 시간 후 수집되고, 그리고 제조업체의 프로토콜에 따라서 재차 수행된, Biolegend로부터 효소 결합 면역흡착 검정 검출 키트에 의해 IL-6, CCL2 및 RANTES의 양을 검출하기 위해 검정되었다. 도 16에서 도시되는 이들 실험의 결과는 분비된 사이토킨의 양으로서 표현된다. 평균 ± SEM 값 (*p < 0.05, 대응표본 t 검정)이 도시된다. 이들 결과는 IL-6 길항제 항체 (클라자키주맙)가 EC-PBMC 공동배양액에서 CCL-2 생산을 감소시킨다는 것을 지시한다.
실시예 12:
ECs에 의한 T-CD4+ 활성화에 대한 IL-6 길항제 Ab (클라자키주맙)의 효과
도 17에서 도시된 바와 같이, ECs에 의한 T-CD4+ 활성화에 대한 IL-6 길항제 항체 (클라자키주맙)의 효과를 사정하기 위한 실험이 또한 수행되었다. 이들 실험에서 EC/PBMC 공동배양액은 전술된 바와 같이 획득되었다. 7 일의 공동배양 후, 카르복시플루오레세인 숙신이미딜 에스테르 (CFSE)-표지화된 PBMCs가 (CD4+CD45RA-CD25높음CD127낮음FoxP3밝음) 아개체군으로서 확인된 Treg 및 (CD4+CD45RA-FoxP3낮음) 아개체군으로서 확인된 Tmem의 증식의 연구에 이용되었다.
유세포분석을 위해, 하기의 항체가 이용되었다: CD4 PB (클론 RPA-T4), CD45RA PE/Cy7 (클론 H100), CD25 PE (클론 M-A251), CD127 PerCP/Cy5.5 (클론 A019D5) (Biolegend). FoxP3의 세포내 염색은 항인간 Foxp3 염색 세트 APC (클론 236A/E7) (eBioscience)로 실행되었다. 유세포분석은 FACS Canto II (BD Biosciences)에서 실행되었다.
결과는 이들 개체군에서 각 T 세포 부분집합의 백분율 및 증식하는 세포의 백분율로서 표현된다. 중앙값 (적색선)이 도시된다.
실시예 13:
Th17과 Th1 세포의 내피 확대에 대한 IL-6 길항제 Ab (클라자키주맙)의 효과
도 18에서 도시된 바와 같이, Th17과 Th1 세포의 내피 확대에 대한 IL-6 길항제 항체 (클라자키주맙)의 효과를 사정하기 위한 실험이 또한 수행되었다. 이들 실험에서 EC/PBMC 공동배양액은 전술된 바와 같이 획득되었다. 7 일의 공동배양 후, PBMCs가 GolgiStop 1x (BD Biosciences)와 함께 포르볼 12 미리스트산염13 아세트산염 (PMA) 50 ng/mL 및 이오노마이신 1 μM (Cell Signaling Technology)에 의해 4 시간 동안 자극되었고, 그리고 세포내 사이토킨을 검출하기 위해 Th17 (CD3+CD8-IL17+) 및 Th1 (CD3+CD8-IFNγ+) 아개체군이 유세포분석에 의해 분석되었다.
유세포분석을 위해, 하기의 항체가 이용되었다: IFN-γ FITC (클론 B27) (BD Pharmingen; BD Biosciences), CD4 PE (클론 RPA-T4), CD3 PerCP (클론 SK7), CD8 PB (클론 RPA-T8) (Biolegend) 및 IL-17 efluor660 (eBioscience). 유세포분석은 FACS Canto II (BD Biosciences)에서 실행되었다. 도 18에서 결과는 각 T 세포 부분집합의 백분율로서 표현된다. 중앙값 (적색선)이 도시된다 (*p < 0.05, 대응표본 t 검정).
도 18에서 결과에 근거할 때, IL-6 길항제 항체의 존재에서 IFNγ 생산 세포 (Th1) 확대의 유의미한 감소가 있었다고 볼 수 있다.
실시예 14:
동종이계 CD4
+
T 세포의 Th1 반응에 대한 IL-6 길항제 Ab (클라자키주맙)의 효과
도 19에서 도시된 바와 같이, 동종이계 CD4+T 세포의 Th1 반응에 대한 IL-6 길항제 항체 (클라자키주맙)의 효과를 사정하기 위한 실험이 또한 수행되었다. 이러한 도면은 상이한 공여자에서 Th1 세포의 분포를 나타내고, 그리고 대조 조건을 7 일 공동배양액에서 지시된 바와 같은 상이한 용량의 클라자키주맙을 이용한 조건과 비교한다. Th1 개체군의 분석은 전술된 바와 같이 수행되었다. 이들 결과는 클라자키주맙이 동종이계 CD4+T 세포에 의해 유도된 Th1 반응을 일관되게 감소시켰다는 것을 증명한다.
실시예 15:
Th1 세포의 확대에 대한 낮은 용량의 IL-6 길항제 Ab (클라자키주맙)의 효과
도 20에서 도시된 바와 같이, '낮은 용량' 클라자키주맙의 존재에서 Th1 세포의 확대에 대한 IL-6 길항제 항체 (클라자키주맙)의 효과를 사정하기 위한 실험이 또한 수행되었다. 도 20에서 결과는 상이한 공여자에서 Th1 세포의 분포를 나타내고, 그리고 대조 조건을 7 일 공동배양액에서 지시된 바와 같은 상이한 용량의 클라자키주맙의 첨가를 수반하는 조건과 비교한다. Th1 개체군의 분석은 전술된 바와 같이 수행되었다.
이들 결과는 Th1 세포의 분포가 심지어 낮은 클라자 항체 용량에서도 감소되었다는 것을 지시한다.
실시예 16:
보체 조절 단백질의 EC 발현에 대한 IL-6 길항제 Ab (클라자키주맙)의 효과
도 21에서 도시된 바와 같이, 보체 조절 단백질의 EC 발현에 대한 IL-6 길항제 항체 (클라자키주맙) 또는 IL-6 길항제 Ab (클라자키주맙)의 효과를 사정하기 위한 실험이 또한 수행되었다. 이들 실험에서 내피 세포는 조직 배양 플라스크에서 20ng/ml 인터페론 γ (IFN-γ) (Eurobio)와 함께 배양되고, 그리고 지시된 경우에, 상이한 용량의 클라자키주맙 (3 일 동안 0,5; 5; 20; 50μg/ml)과 함께 배양되었다.
내피 세포의 표현형 분석은 하기의 항체를 이용하여 실행되었다: CD55 FITC (클론 JS11), CD46 PC7 (클론 TRA-2-10) 및 CD59 PE (p282(H19)) (Biolegend).
ECs는 베르센 1X (Gibco)로 분리되고, 그리고 4 ℃에서 원심분리하기 전, 0.5%의 소 혈청 알부민 (BSA)을 포함하는 1 ml의 차가운 인산염 완충된 식염수 (PBS)에서 세척되었다. mAb가 첨가되고 얼음 위에서 30 분 동안 배양되었다. 이후 세포는 전술된 바와 같이 재차 세척되고 PBS 0,5% BSA에서 재현탁되었다.
도 21은 검사된 모든 농도의 클라자키주맙에서 각 항원에 대한 발현의 히스토그램의 오버레이를 도시한다. 아이소타입 대조는 점선에 의해 표시되고, 그리고 클라자키주맙이 없는 대조는 회색으로 표시된다.
실시예 17:
보체 활성화에 대한 IL-6 길항제 Ab (클라자키주맙)의 효과
도 22에서 도시된 바와 같이, 보체 활성화에 대한 IL-6 길항제 항체 (클라자키주맙)의 효과를 사정하기 위한 실험이 또한 수행되었다. 이들 실험에서 내피 세포는 조직 배양 플라스크에서 3 일 동안 20ng/ml에서 인터페론 γ (IFN-γ) (Eurobio)와 함께 배양되었다. ECs는 이후, 트립신 0.05% EDTA (Gibco)로 분리되었고, 그리고 3-일 배양액으로부터 상층액이 보관되고 재파종된 세포에서 재사용되었다. 18 시간 후, 10μg/ml의 클라자키주맙이 37 ℃에서 추가로 45 분 동안 배양액에 첨가되거나 또는 첨가되지 않았다.
상기 이후에, 10% 최종 인간 AB 혈청을 만들기 위해 인간 AB 혈청이 첨가되었고, 그리고 5% 최종 토끼 혈청을 만들기 위해 토끼 혈청이 첨가되었고, 그리고 HLA-DR 또는 VE-카드헤린을 향해 지향된 5μg/ml의 mAb가 첨가되었다. 이들 항체는 보체 연쇄반응의 활성화를 가능하게 하기 위해, 37 ℃에서 4 시간 동안 그냥 방치되었다.
보체 활성화의 연구를 위해, EC 상에서 C5b9의 고정이 유세포분석법에 의해 정량되었다. 하기의 항체가 이용되었다: 비오틴화된 SC5b9 (Quidel, San Diego) 및 스트렙타비딘 A647 (Invitrogen).
EC는 베르센 1X (Gibco)로 분리되고, 0.5%의 소 혈청 알부민 (BSA)을 포함하는 1 ml의 차가운 인산염 완충된 식염수 (PBS)로 세척되고, 그리고 4℃에서 원심분리되었다.
C5b9-비오틴화된 mAb가 첨가되고 얼음 위에서 30 분 동안 배양되었다. 이후 세포는 전술된 바와 같이 재차 세척되고, 그리고 4 ℃에서 15 분 동안 스트렙타비딘 A647로 염색되었다. 최종적으로, ECs는 유세포 분석 전 PBS 0,5% BSA로 2회 세척되었다.
도 23에서 결과는 C5b9의 고정에 대해 양성인 세포의 백분율로서 표현된다. 이들 결과는 IL-6 길항제 항체 (클라자키주맙)가 보체 활성화를 유의미하게 감소시키고, 그리고 AMBR 또는 CAMBR 및 보체 활성이 질환 병리에 관련되는 다른 징후를 치료하는 데 충분히 적합할 것이라는 것을 증명한다. 게다가 EC-PBMC 공동배양액에서 획득된 실험 결과는 클라자키주맙이 그 자체로 Treg에서 감소를 유발하고 Th1 친염증성 림프구의 확대를 더욱 감소시킨다는 것을 증명하였다.
실시예 18:
클라자키주맙은 내피 세포에 작용하여 항체 매개된 손상을 제한한다
HLA 클래스 II 항원의 인간 미세혈관 내피 세포 발현은 염증성 조건 하에 시험관내와 생체내 둘 모두에서 강하게 증가된다. 내피 세포에 HLA 클래스 II 항체 결합은 IL-6 분비를 증강하고, 그리고 따라서 Stat-3의 IL-6 의존성 활성화에 의해 매개된 친염증성 Th17 CD4+ 림프구를 활성화시키고 분화시키는 내피 세포의 능력을 증가시킨다 (Taflin PNAS 2011, Lion Am J Trans. 2016). 인터류킨-6-특이적 항체, 클라자키주맙은 HLA II 발현 내피 세포에 작용하는 능력을 결정하기 위해 연구되었다.
방법:
내피 세포는 비관련된 개체로부터 PBMC와의 공동배양에 앞서 및 동안 클라자키주맙과 함께 전배양되었다. 추가적으로, 내피 세포에 HLA-특이적 항체의 결합은 보체 활성화를 유발하고 C5b-C9 침착을 야기한다. 이것은 클라자키주맙의 존재에서 검사되었다. CD4+ T 세포 아개체군은 세포내 사이토킨 염색에 의해 확인되었고, 그리고 C5b-C9는 다색 유세포분석법에 의해 검출되었다.
결과:
본 연구는 클라자키주맙과 함께 내피 세포의 전배양이 인간 내피 세포에 의한 IL-6 분비를 감소시켰다는 것을 보고한다. 클라자키주맙은 또한, 동종이계 PBMCs와의 내피 세포 공동배양액에서 화학유인물질 CCL2의 수준을 감소시켰다. 게다가 친염증성 Th17과 Th1 개체군의 내피 세포 매개된 확대가 감소되었다. C5b-C9의 침착은 내피 세포에 HLA-항체 결합 후 결정되었고, 그리고 클라자키주맙이 존재할 때 유의미하게 감소되었다.
결론:
종합하면, 이들 데이터는 클라자키주맙이 내피 세포에 직접적으로 작용한다는 개념을 뒷받침한다. 감소된 CCL2 생산, 감소된 친염증성 CD4+-T 분화 및 감소된 C5b-C9 복합체 형성의 통합된 결과는 HLA-특이적 동종항체와 연관된 만성 체액성 거부반응의 맥락에서 동종이식 내피에 대한 전체 보호 효과를 야기할 것이다.
이들 결과는 이런 이유로, 검사된 항-IL-6 길항제 항체 (클라자키주맙)가 보체 활성화를 유의미하게 감소시키고, 그리고 AMBR 또는 CAMBR 및 보체 활성이 질환 병리에 관련되는 다른 징후를 치료하는 데 충분히 적합할 것이라는 것을 보여준다. 이런 질환은 연령-관련된 질환 및 변성 질환, 예컨대 연령-관련된 황반 변성 (AMD) (습성과 건성), 알츠하이머병, 사구체 질환, 예를 들면, 비정형성 용혈성 요독성 증후군 (aHUS), 시가 독소-생산 대장균 (E. coli)에 의해 유발된 용혈성 요독성 증후군 (STEC-HUS), 혈전성 혈소판감소성 자반병 (TTP), 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 항인지질 항체 증후군 (APS), 항-호중구 세포질 항체 (ANCA)-유도된 혈관염, 호중구 성분에 대한 자가항체에 의해 유발된 염증성 소혈관 장애; 태반 혈관형성의 C5a-매개된 장애를 수반하는 항체-의존성 (다시 말하면, APS를 앓는 여성에서) 유산; 보체 매개된 용혈성 장애, 예컨대 발작성 야간 헤모글로빈뇨 (PNH), aHUS 및 저온응집병 (CAD), 허혈-재관류 손상; 뇌졸중, 심근 경색, 예를 들면, 외상, 패혈증, 쇼크 및 심폐 우회로 (CPB) 수술에 의해 유발된 심근 경색, 기타 등등을 포함한다. 또한 본 발명에 따라서 치료될 수 있는 보체 매개된 질환은 특히, IRI의 유도를 야기할 수 있는, 공여자의 순환 정지 후 장기가 이식될 때 이식-관련된 합병증을 포함한다. 동종항체의 생산 (B 세포-동시자극을 통한) 및 동종항체의 효과 (CP/LP 활성화를 통한) 둘 모두 항체 매개된 거부반응 (ABMR)에서 보체-주동된 사건이다. 당뇨병성 환자에서 랑게르한스 섬 이식의 경우에, '즉각성 혈액 매개성 염증 반응'으로서 알려져 있는 혈전염증 반응의 발생이 신속한 보체 활성화에 의해 유발되고 섬 파괴로 인해 이식 효율을 제한한다. 이식의 맥락에서 특히 흥미롭긴 하지만, 여전히 불완전하게 이해되는 현상은 순응인데, 여기서 이식조직 세포는 보체 매개된 파괴에 '저항성'이 된다. 이런 비적합성 반응은 CPB 심폐 우회로 수술의 결과에 영향을 줄 수 있는데, 이러한 수술 동안 회로 재료, 산소공급기에서 혈액/공기 인터페이스, 활성화된 혈소판, 그리고 프로타민 복합체 (절차의 종결 시점에서 가용성 헤파린을 중화시키기 위해 산출됨)가 보체를 활성화시키고 전신성 염증 반응 증후군에 기여할 수 있다.
보체 기여를 동반하는 다른 염증성 질환은 알레르기 천식 및 치주염을 포함한다. 보체와 천식 사이에 유대관계가 오랫동안 인식되긴 했지만, 상기 침범은 복합적인 것처럼 보인다. 천식 조건 하에, 보체는 알레르겐-항체 복합체를 통한 CP를 통해 활성화될 뿐만 아니라 C3과 C5가 또한, 일정한 알레르겐 (예를 들면, 실내 먼지 좀진드기)로부터 유래된 프로테아제에 의해 개열될지도 모른다. 결과의 C3a와 C5a는 알레르기유발 면역 환경을 창출하는 데 상승적으로 작용하지만, C5a는 또한, 알레르겐 민감화 동안 부적응 Th2 면역성으로부터 보호할 수 있다. 천식에서 중요하지만 복합적인 역할은 또한, C5L2에 기인하였다. 이전의 치료적 시도는 C5aR에 집중된 반면, 최근에는 C5와 C3의 수준에서 저해제를 포함하도록 범위가 확대되었다. 이와 관련하여, C5a는 만성 폐쇄성 폐 질환의 악화에도 관련되었다. 최종적으로, 보체 매개된 과정은 뼈-관련된 장애와 손상 (예를 들면, 파골세포 형성에 대한 아나필락시스독소 효과를 통해)에 결정적인 것으로 인식되었고, 따라서 보체 치료제에 대한 다른 잠재적인 징후 분야를 암시한다.
아마도 보체 활성화의 가장 심각한 효과는 SIRS와 종종 연관되는 급성기 장애에서 목격되는데, 여기서 호스트는 손상- 및/또는 병원체-연관된 분자 패턴의 극적인 증가에 직면한다. 외상에서, 예를 들면, 외상후 IRI과 조합된 초기 외상성 충격은 SIRS를 지속시킬 수 있는, 보체 기여를 동반한 면역염증 반응의 치명적인 연쇄 반응을 촉발할 수 있다. 외상의 합병증으로서, 또는 독립된 사건으로서, 대량 감염은 보체 및 다른 선천성 면역 성분 (예를 들면, TLR)의 보호 기능을 압도하고 패혈증 면역 세포 활성화, 사이토킨 폭풍을 유발할 수 있고, 그리고 응고병증은 SIRS를 유발하고 병원체가 소실된 이후에도 존속할 수 있다; C5a-의존성 신호전달은 이들 치명적인 사건에서 주요 플레이어인 것으로 보인다.
이들 실험 결과는 클라자키주맙이 치료가 필요한 개체, 다시 말하면, 이식된 동종이계 또는 이종계 세포, 조직 또는 한 가지 또는 그 이상의 장기, 예를 들면, 유전자 또는 세포 요법에서 이용되는 동종이계 또는 이종계 세포, 예컨대 면역 세포, 섬유모세포, 피부 세포, 신경 세포, 성체 줄기 세포, 또는 고형 장기, 예컨대 신장, 방광, 폐, 심장, 간, 피부, 췌장, 위, 장 또는 전술된 것들의 임의의 조합을 제공받거나, 이미 제공받았거나 또는 제공받고 있는 환자에서 AMBR 또는 CAMBR을 연장된 지속 기간 동안 치료하거나 예방하는 데 이용될 수 있다는 것을 더욱 확증한다.
실시예 19:
AMBR 또는 CAMBR을 치료하기 위한 클라자키주맙 임상적 섭생
본 AMBR 또는 CAMBR 임상적 섭생에서 치료되는 개체는 일반적으로 하기의 포함 기준을 포함할 것이다:
1. 연령 18-75 세;
2. 이식의 시점으로부터 ≥6 개월인 살아있는 공여자/사망한 공여자 신장 이식 수용자;
3. 하기 모두를 포함하는 CABMR의 진단 (Banff 2015 진단 기준에 따른):
i. C4d 염색이 있거나 없는 생검 입증된 CABMR (다시 말하면, 만성 사구체병증 (cg) >0)
ii. 이식후 HLA DSA의 존재 (단일-항원 비드-기초된 검정을 이용).
주제 임상적 섭생에서 치료로부터 배제되는 환자는 하기의 배제 기준 모두에 부합하는 환자를 포함한다:
1. 다장기 이식 수용자.
2. 선별검사의 3 개월 이내에 ABMR (CABMR 포함) 또는 TCMR에 대한 치료.
3. 선별검사의 3 개월 이내에 T 세포 고갈성 작용제 (예를 들면, 알렘투주맙, 항흉선세포 글로불린)을 제공받음.
4. 순수한 TCMR 또는 진행된 사이질 섬유증 (ci3), 진행된 세뇨관 위축 (ct3), 혈관 섬유성 내막 비후 (cv3) 또는 신장 기능장애의 다른 유의미한 원인 (예를 들면, BKV 신병증, 사구체신염)을 보여주는 생검.
5. 이식된 동종이식편에서 장애 (예를 들면, 신장 동맥 협착증, 수신증)에 기인한 손상된 신장 기능.
6. eGFR <25 mL/분/1.73 m2 또는 >65 mL/분/1.73 m2.
7. 단회뇨 단백질 크레아티닌 비율 (UPCR) ≥3,000 mg/g (≥300 mg/mmol) 또는 단회뇨 알부민 크레아티닌 비율 (UACR) ≥2,200 mg/g (≥220 mg/mmol)로서 규정된 신증 범위 단백뇨. 만약 단회 UPCR 또는 UACR이 규정된 한계를 초과하면, 별도의 일자에서 시험을 반복한다 (또는 신증 범위 단백뇨 (≥3.0 g/일)를 확증하기 위해 24-시간 소변을 수집한다).
8. 임신, 모유 영양, 또는 연구 동안 및 클라자키주맙의 최종 투약 후 5 개월 동안 고도로 효과적인 산아 제한을 실시할 의향이 없음.
9. 아나필락시스의 이력.
10. 비정상적인 LFTs (알라닌 아미노전달효소 (ALT)/아스파르테이트 아미노전달효소 (AST)/빌리루빈 >1.5 x 정상치 상한) 또는 다른 유의미한 간 질환.
11. 활동성 결핵 (TB)의 이력.
12. 만약 개체가 방지적 처치의 전체 코스를 완결하지 못했다면, 활동성 TB (예를 들면, 양성 Quantiferon TB 검사)의 이력이 없는 잠복성 TB의 이력.
13. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 이력 또는 HIV에 대해 양성.
14. B형 간염 표면 항원 (HBsAg)에 대해 혈청반응양성.
15. C형 간염 바이러스 (HCV) RNA 양성.
16. 공지된 EBV 부정합: 공여자 혈청반응양성, 수용자 혈청반응음성.
17. GI 천공, 게실 질환 또는 게실염, 또는 염증성 장 질환의 이력.
18. 호중구감소증 (<1,000/mm3) 또는 혈소판감소증 (<50,000/mm3).
19. 선별검사에 앞서 전신 항균제를 필요로 하고 미해결된 활성 감염.
20. 침습성 진균 감염, 또는 하기를 포함하는 (하지만 이들에 한정되지 않는) 다른 기회 감염의 이력 또는 현재 앓음: 비결핵성 미코박테리아 감염, 아스페르길루스증, 폐포자충증 및 톡소포자충증.
21. 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 검사에 근거된 활성 바이러스 감염, 예컨대 BKV, CMV, 또는 EBV.
22. 클라자키주맙 시험에서 현재 또는 최근 (3 개월 이내에) 참가.
23. 선별검사의 6 주 이내에 하기를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 생백신의 투여:
i) 아데노바이러스
ii) 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진
iii) 경구 소아마비
iv) 경구 장티푸스
v) 로타바이러스
vi) 수두 대상 포진
vii) 황열병
24. 알코올 또는 불법 물질 (마리화나 포함) 남용의 이력.
25. 기저 세포 암종, 피부의 완전히 절제된 편평상피 세포 암종, 또는 재발하지 않는 (5 년 이내에) 원지 경부 암종을 제외하고, 현재 또는 이전 (3 년 이내에) 악성종양.
26. 시험자의 견해에서 환자의 안전성 또는 기대 수명, 또는 데이터의 품질을 훼손할 장애 또는 이상 (다시 말하면, 표준 치료로 통제되지 않는 임상적으로 유의미한 내분비, 자가면역, 물질대사, 신경학적, 정신의학적/심리학적, 신장, GI, 간 및 혈액학적 이상, 또는 임의의 다른 시스템 이상)의 존재.
27. 트리메토프림 및/또는 술파메톡사졸에 불내성의 이력. 이러한 기준은 만약 개체가 폐포자충 (Pneumocystis jiroveci) 폐렴 (PJP) 예방을 위해 흡입 펜타미딘 또는 경구 다프손을 이미 복용하고 있거나, 또는 만약 개체가 1 일자 기준선 방문 (방문 2)보다 적어도 1 주 앞서 이들 약물 중에서 한 가지의 복용을 시작할 의향이 있으면 적용되지 않는다.
28. 클라자키주맙에 이전 노출.
개체는 하기에서 선택되는 받아들일 수 없는 부작용 (AE)의 출현 시에 항-IL-6 항체 투여가 영구적으로 중단될 수 있다:
1. AST 또는 ALT >5.0 x 정상치 상한 (ULN)
2. 총 빌리루빈 >3.0 x ULN
3. AST 또는 ALT >3.0 내지 5.0 x ULN 및 총 빌리루빈 ≥2.0 x ULN (또는 국제 정상화 비율 (INR) >1.5)
개체는 호중구감소증 및/또는 혈소판감소증으로 인해 항-IL-6 항체 투여가 영구적으로 중단될 수 있다. 특히 치료 동안 하기 조건 중에서 어느 것에 부합하는 개체는 항-IL-6 항체 투여 치료가 중단될 수 있다:
1. mm3당 호중구 수치 <1,000개 세포
2. mm3당 혈소판 <50,000개
개체는 BKV, CMV, 또는 EBV 바이러스 감염으로 인해 항-IL-6 항체 투여가 영구적으로 중단될 수 있다. 예를 들면, 치료 동안 임의의 시점에서 하기의 조건 중에서 어느 것에 부합하는 개체는 클라자키주맙 치료가 중단될 수 있다:
1. BKV ≥10,000개 사본/mL (PCR에 의해) 또는 생검 입증된 BKV 신병증
2. CMV 종말 기관 질환 (예를 들면, 간염, 대장염, 폐렴, 망막염)
3. 혈청반응음성 수용자에서 EBV ≥10,000개 사본/mL (PCR에 의해), 또는 이식후 림프구증식성 질환 또는 원발성 EBV 감염
클라자 치료 섭생
클라자키주맙은 일반적으로, 25 mg/mL 및 12.5 mg/mL 투약 제제로서 제공된다. 부형제는 L-히스티딘, L-히스티딘 모노수화염화물, 소르비톨, 폴리소르베이트-80, 그리고 주사용수를 포함한다. 상기 약형은 주사에 적합한 단일 용량 바이알 (25 mg/mL 및 12.5 mg/mL)을 포함한다.
상기 항체는 광으로부터 보호된 상태에서 -20 ± 5℃ (-4 ± 9℉) 또는 더욱 차가운 온도에서 보관된다.
수반성 트리메토프림/술파메톡사졸 방지적 요법
매일 단일 함량 알약 (트리메토프림으로서 80 mg) 또는 주 3회 2배 함량 알약 (트리메토프림으로서 160 mg)의 형태에서 경구 트리메토프림/술파메톡사졸이 조사 현장에서 PJP 예방을 위해 처방된다. 트리메토프림/술파메톡사졸은 일반적으로, 1 일자 기준선 방문 (방문 2) 전 적어도 1 주 동안 시작된다 (연구 참가에 앞서 트리메토프림/술파메톡사졸을 아직 복용하지 않았고 흡입 펜타미딘 또는 경구 다프손을 아직 제공받고 있지 않는 개체의 경우에).
수반성 흡입 펜타미딘 및 경구 다프손 방지적 요법
선별검사에서 PJP 예방을 위해 흡입 펜타미딘 또는 경구 다프손을 이미 제공받고 있는 개체는 일반적으로, 이들 약물을 계속 유지하고 트리메토프림/술파메톡사졸을 시작하지 않을 것이다. 트리메토프림/술파메톡사졸에 불내성이고 흡입 펜타미딘 또는 경구 다프손을 아직 제공받고 있지 않는 개체는 일반적으로, 1 일자 기준선 방문 (방문 2) 전 적어도 1 주에 이들 약물 중에서 어느 한 가지를 시작할 것이다.
클라자키주맙의 용량 및 투여
클라자키주맙은 SC 주사에 의해 4 주마다 (Q4W) 25 mg의 목표 용량으로, 또는 프로토콜-규정된 안전성 파라미터에 의해 규제된 잠재적인 용량 감소를 뒷받침하기 위해 SC 주사에 의해 12.5 mg의 감소된 용량으로 Q4W 투여된다. 각 25 mg/12.5 mg 용량은 클라자키주맙의 1 mL 주사 (25 mg/mL/12.5 mg/mL)로서 투여된다.
클라자키주맙은 일반적으로, 동일한 충전되고, 착색된 주입기에서 제조되고 분여된다. 각 착색된 주입기는 일반적으로, 프로토콜 번호, 개체 ID, 방문 횟수, 그리고 분여 일자를 비롯한 상세를 포함하는 표지를 내포한다. 약사는 일반적으로, 분여의 일자와 시간을 비롯하여, 각 개체에 대해 분여된 키트/바이알 숫자를 책임 기록장에 기록할 것이다. 제조된 주입기는 냉장고, 2℃ 내지 8℃ (36℉ 내지 46℉)에서 24 시간까지 동안, 그리고 실온, 15℃ 내지 25℃ (59℉ 내지 77℉)에서 24 시간 중에서 4 시간까지 보관될 수 있다. 제조된 주입기는 광으로부터 보호되어야 한다. 투여에 앞서, 제조된 주입기는 사용 전 30 내지 60 분 동안 냉장고로부터 이전함으로써 실온에 도달해야 한다.
환자 안전성을 담보하기 위해, 가장 최근 LFT와 CBC 분석, 그리고 이전 방문 (예정된 방문이든 또는 다른 방문이든)으로부터 바이러스 모니터링 결과가 일반적으로 투약에 앞서 리뷰된다. 소정의 방문에 대한 프로토콜에 따른 모든 사정은 일반적으로 클라자키주맙으로 투약에 앞서 완결된다.
포장
클라자키주맙은 일반적으로 단일 용량 바이알로서 공급된다. 바이알은 1 mL (25 mg 또는 12.5 mg)를 전달하기 위해 최소한 1.1 mL (25 mg/mL 또는 12.5 mg/mL) 클라자키주맙을 내포하는 2 mL 플린트 유리이다.
보관
클라자키주맙은 바람직하게는, 광으로부터 보호된 상태에서 -20 ± 5℃ 또는 더욱 차가운 온도에서 보관된다.
클라자키주맙 용량 변경
클라자키주맙 치료 동안 개체는 일반적으로, 비정상적인 LFTs, 호중구와 혈소판 수치, 그리고 BKV, CMV 및 EBV로 바이러스 감염에 대해 모니터링된다. 이들 사정의 결과에 근거하여, 클라자키주맙은 12.5 mg SC Q4W 용량으로 감소되거나, 일시적으로 보류되거나, 또는 영구적으로 중단될 수 있다.
일반적으로, 비정상적인 LFTs에 대해 설명된 클라자키주맙 종결 또는 용량 감소는 이상반응 표준 용어 기준 (CTCAE) 심각도 (CTCAE 등급 1 (경등도), 등급 2 (중등도), 등급 3 (중증 또는 의학적으로 유의미)) 및 취해진 교정 처치에 따라서 임의의 실험실 이상에 대해 치료 임상의의 재량으로 시행된다. 호중구감소증 또는 혈소판감소증의 경우에, 미코페놀레이트 모페틸 (MMF)/마이코페놀산 (MPA)/아자티오프린 (AZA)의 변경을 위한 지침이 시행될 수 있다.
또한, 클라자키주맙 종결 또는 용량 감소는 임의의 다른 임상적으로 유의미한 감염에 대해 시행될 수 있다. 일단 감염이 치료되고 해결되면, 클라자키주맙은 감소된 용량으로 잠재적으로 재개될 수 있거나, 또는 용량이 임상의의 재량으로 25 mg SC Q4W로 되돌려 증가될 수 있다. 만약 클라자키주맙이 AE 때문에 ≥3회 투약 동안 보류되면, 임상의는 일반적으로 클라자키주맙을 영구적으로 중단하는 것을 고려할 수 있다.
비정상적인 LFTs, 호중구감소증, 또는 혈소판감소증에 근거된 클라자키주맙 및/또는 배경 면역억제제의 용량의 변경
임상적 섭생 동안, LFT 이상, 호중구감소증 및 혈소판감소증에 대한 모니터링이 치료의 시작 시점에서, 그리고 그 후 4 내지 12 주마다 수행된다. 비정상적인 LFTs (다시 말하면, AST/ALT), 호중구 또는 혈소판 수치의 경우에, CTCAE 심각도 등급 분류에 따른 클라자키주맙 중단 또는 용량 감소 (12.5 mg SC Q4W로)가 시행될 수 있다. 클라자키주맙은 CTCAE 등급 ≥3에 부합하는 임의의 LFT 이상, 호중구 또는 혈소판 수치의 경우에 중단될 수 있다.
아래의 표 1은 CTCAE 심각도 등급에 따라서 클라자키주맙 및/또는 배경 면역억제제의 용량 조정을 위한 추가 지침을 제공한다. 용량 변경에 관한 결정은 임상의와 협의하여 이루어져야 한다.
표 1
비정상적인 LFTs, 호중구감소증, 또는 혈소판감소증에 근거된 클라자키주맙 및/또는 배경 면역억제제의 용량의 변경
| 파라미터 | 클라자키주맙 및/또는 배경 면역억제제의 용량의 변경 |
| LFTs (AST/ALT) | |
| ≤3.0 x ULN (CTCAE 등급 1) | 클라자키주맙 용량에 변화 없음. |
| >3.0-5.0 x ULN (CTCAE 등급 2) | 이에 더하여, 만약 총 빌리루빈이 ≥2.0 x ULN (또는 INR >1.5)이면, 클라자키주맙을 중단한다. 만약 총 빌리루빈이 <2.0 x ULN이면, 클라자키주맙의 용량을 12.5 mg SC Q4W로 감소시킨다. 비정상적인 LFTs의 다른 원인 (예를 들면, 다른 간독성 약물, 알코올, 바이러스 감염, 자가면역 간염, 혈색소증 등)을 배제하기 위한 조사를 수행한다. 사정이 허락하면 클라자키주맙의 용량을 25 mg SC Q4W까지 되돌려 증가시키거나, 또는 12.5 mg SC Q4W를 계속한다. |
| >5.0 x ULN(CTCAE 등급 ≥3) | 클라자키주맙을 중단한다. |
| 호중구 수치 (mm 3 당 세포) | |
| ≥1,500-LLN (CTCAE 등급 1) | MMF/MPA/AZA의 용량을 50% 감소시킨다. 클라자키주맙 용량에 변화 없음. |
| <1,500-1,000 (CTCAE 등급 2) | MMF/MPA/AZA의 용량을 50% 감소시킨다. 클라자키주맙의 용량을 12.5 mg SC Q4W로 감소시킨다. 사정이 허락하면 클라자키주맙의 용량을 25 mg SC Q4W까지 되돌려 증가시키거나, 또는 12.5 mg SC Q4W를 계속한다. |
| <1,000(CTCAE 등급 ≥3) | 클라자키주맙을 중단한다. |
| 혈소판 (mm 3 당 세포) | |
| ≥75,000-LLN (CTCAE 등급 1) | MMF/MPA/AZA의 용량을 50% 감소시킨다. 클라자키주맙 용량에 변화 없음. |
| <75,000-50,000 (CTCAE 등급 2) | MMF/MPA/AZA의 용량을 50% 감소시킨다. 클라자키주맙의 용량을 12.5 mg SC Q4W로 감소시킨다. 사정이 허락하면 클라자키주맙의 용량을 25 mg SC Q4W까지 되돌려 증가시키거나, 또는 계속한다. |
| <50,000(CTCAE 등급 ≥3) | 클라자키주맙을 중단한다. |
유의: ALT = 알라닌 아미노전달효소; AST = 아스파르테이트 아미노전달효소; AZA = 아자티오프린; CTCAE = 이상반응 표준 용어 기준; INR = 국제 정상화 비율; LFT = 간 기능 검사; LLN = 정상치 하한; MMF = 미코페놀레이트 모페틸; MPA = 마이코페놀산; Q4W = 4 주마다 1회; SC = 피하; ULN = 정상치 상한.
또한 CNI 수준의 모니터링이 임상적 섭생 내내 수행된다. 또한, CNIs는 목표 CNI 트로프 수준이 달성될 때까지, 클라자키주맙의 용량에서 변화/클라자키주맙의 중단 (또는 CNI 용량에서 변화) 이후에 2 주마다 모니터링된다.
BKV, CMV 및 EBV 감염에 대한 모니터링
치료 동안, BKV, CMV 및 EBV 감염에 대한 모니터링이 선별검사에서, 그리고 그 후 8 내지 12 주마다 PCR 검사에 의해 수행된다. 만약 PCR DNA 검사가 양성이 되거나 (다시 말하면, 정량 하한을 초과하거나) 또는 바이러스 부하가 증가하면, 클라자키주맙 중단 또는 용량 감소 (12.5 mg SC Q4W로)가 시행될 수 있다. 기준에 부합하는 BKV, CMV, 또는 EBV 감염의 경우에 클라자키주맙이 중단될 수 있다 (표 2를 참조한다). 표 2는 PCR 검사에 의해 검출된 바와 같은 바이러스 부하에 따라서 클라자키주맙 및/또는 배경 면역억제제의 용량 조정을 위한 추가 지침을 제공한다. 용량 변경에 관한 결정은 치료 임상의와 협의하여 이루어진다.
표 2
BKV, CMV 및 EBV 감염에 대한 모니터링의 결과에 근거된 클라자키주맙 및/또는 배경 면역억제제의 용량의 변경
| 파라미터 | 클라자키주맙 및/또는 배경 면역억제제의 용량의 변경 |
| BKV | |
| BKV >LLOQ 내지<1,000개 사본/mL | MMF/MPA/AZA의 용량을 50% 감소시키거나 또는 CNI 목표 트로프 수준 (다시 말하면, 시클로스포린: 25-75 ng/mL; 타크롤리무스: 4-6 ng/mL)을 감소시킨다. 클라자키주맙 약물 용량에 변화 없음. PCR 검사를 2 주마다 반복한다. |
| BKV ≥1,000 내지<10,000개 사본/mL | MMF/MPA/AZA의 용량을 50% 감소시키고 및/또는 CNI 목표 트로프 수준 (다시 말하면, 시클로스포린: 25-75 ng/mL; 타크롤리무스: 4-6 ng/mL)을 감소시킨다. 감염의 심각도에 따라서 클라자키주맙을 12.5 mg SC Q4W로 감소시키거나 또는 클라자키주맙을 중단하는 것을 고려한다. PCR 검사를 2 주마다 반복한다. 상황이 허락하면 클라자키주맙 용량을 25 mg SC Q4W까지 되돌려 증가시킨다. |
| BKV ≥10,000개 사본/mL 또는 생검-입증된 BKV 신병증 | 클라자키주맙을 중단한다. (시험자의 재량으로 MMF/MPA/AZA 용량 및 CNI 수준의 조정.) |
| CMV | |
| CMV >LLOQ 내지 <1,000 IU/mL | 클라자키주맙 용량에 변화 없음. PCR 검사를 매주 반복한다. |
| CMV ≥1,000 IU/mL 내지 <5,000 IU/mL | 경구 발간시클로비르 또는 IV 간시클로비르로 치료한다. PCR 검사를 매주 반복한다. |
| 파라미터 | 클라자키주맙 및/또는 배경 면역억제제의 용량의 변경 |
| CMV ≥5,000 IU/mL | MMF/MPA/AZA의 용량을 50% 감소시키고 및/또는 CNI 목표 트로프 수준 (다시 말하면, 시클로스포린: 25-75 ng/mL; 타크롤리무스: 4-6 ng/mL)을 감소시킨다. 경구 발간시클로비르 또는 IV 간시클로비르로 치료한다. PCR 검사를 매주 반복한다. 감염의 심각도에 따라서 클라자키주맙을 12.5 mg SC Q4W로 감소시키거나 또는 클라자키주맙을 중단하는 것을 고려한다. 상황이 허락하면 클라자키주맙 용량을 25 mg SC Q4W까지 되돌려 증가시킨다. |
| CMV 종말 기관 질환 (예를 들면, 간염, 대장염, 폐렴, 망막염) | 클라자키주맙을 중단한다. (시험자의 재량으로 MMF/MPA/AZA 용량 및 CNI 수준의 조정.) |
| EBV | |
| EBV >LLOQ 내지 <10,000개 사본/mL | MMF/MPA/AZA의 용량을 50% 감소시키고 및/또는 CNI 목표 트로프 수준 (다시 말하면, 시클로스포린: 25-75 ng/mL; 타크롤리무스: 4-6 ng/mL)을 감소시킨다. PCR 검사를 2 주마다 반복한다. |
| 혈청반응음성 수용자에서 EBV ≥10,000개 사본/mL, 또는 이식후 림프구증식성 질환 또는 원발성 EBV 감염 | 클라자키주맙을 중단한다. (시험자의 재량으로 MMF/MPA/AZA 용량 및 CNI 수준의 조정.) |
유의: AZA = 아자티오프린; BKV = 폴리오마 BK 바이러스; CMV = 시토메갈로바이러스; CNI = 칼시뉴린 저해제; EBV = 엡스타인 바르 바이러스; IU = 국제 단위; IV = 정맥내; LLOQ = 정량 하한; MMF = 미코페놀레이트 모페틸; MPA = 마이코페놀산; PCR = 중합효소 연쇄 반응; Q4W = 4 주마다 1회; SC = 피하.
일반적으로, 클라자키주맙이 12.5 mg SC Q4W로 감소되는 경우에, 이것은 클라자키주맙 용량을 25 mg SC Q4W로 되돌려 증가시키기 전에 수행되는 1 또는 2회 투약 및 PCR 검사 모니터링을 위해 이러한 감소된 용량에서 지속되어야 한다. 클라자키주맙 용량을 25 mg SC Q4W로 되돌려 복원하는 것은 MMF/MPA/AZA를 재개하거나/증가시키기 전 또는 CNI 수준을 증가시키기 전 먼저 시행된다. 또한 CNI 수준의 모니터링이 치료 내내 수행된다. 이에 더하여, CNIs는 목표 CNI 트로프 수준이 달성될 때까지, CNI 용량에서 변화 또는 클라자키주맙의 용량에서 변화/클라자키주맙의 중단 이후에 2 주마다 모니터링된다.
금지된 요법 및 병행 치료
치료 동안 ABMR (CABMR 포함) 및 TCMR에 대한 다른 치료는 시행되지 않는다. 3-개월 사전선별검사 기간 전 임의의 시점에서 이들 치료를 제공받았던 환자의 경우에, 이들 개체는 아래의 포함 기준에 따른 적격을 확증하기 위해 치료를 중단한 후 신장 생검을 받아야 한다.
하기의 물질은 일반적으로 치료 동안 배제된다:
1. 리툭시맙
2. 에쿨리주맙
3. 프로테아좀 저해제
4. 저감마글로불린혈증의 치료는 제외하고, IVIG
5. PLEX
6. 벨라타셉트
7. 다른 클라자키주맙/치료제
8. 항-IL-6/IL-6R 수용체 mAbs (승인된 것 및 조사 중인 것 둘 모두)
허용된 병용 약제
하기의 병용 약제는 Il-6 Ab 치료 동안 허용된다:
1. AZA 권장된 AZA 용량: 1.0-2.0 mg/kg/일 (하지만 호중구감소증/혈소판감소증 또는 바이러스 감염의 경우에, AZA의 용량이 표 1 및 표 2에서 지시된 바와 같이 감소될 수 있다).
2. CNIs
3. 권장된 목표 타크롤리무스 혈장 트로프 수준: 5-8 ng/mL
4. 권장된 목표 시클로스포린 혈장 트로프 수준: 50-150 ng/mL
5. 바이러스 감염의 경우에, CNI 목표 수준은 표 2에서 지시된 바와 같이 변형될 수 있다.
6. CNI 트로프 수준은 1 일자에서, 그리고 클라자키주맙의 첫 번째 투약 후 1 주와 4 주에서; 그리고 이후, 12 주차까지 4 주마다; 그리고 그 후, 치료 동안 8 주마다 모니터링된다. CNIs는 또한, 목표 CNI 수준이 달성될 때까지, CNI 용량에서 변화 또는 클라자키주맙의 용량에서 변화/클라자키주맙의 중단 이후에 2 주마다 모니터링된다.
7. MMF/MPA (권장된 MMF 용량: 1.0-2.0 g/일); 권장된 MPA 용량: 720-1,440 mg/일; 하지만 호중구감소증/혈소판감소증 또는 바이러스 감염의 경우에, MMF/MPA의 용량이 감소될 수 있다.
8. mTOR 저해제 (에베로리무스, 시롤리무스).
9. 낮은 용량 코르티코스테로이드 (프레드니손/프레드니솔론 ≤10 mg/일).
10. 항고혈압제 (예를 들면, 앤지오텐신 전환 효소 저해제 (ACEIs), 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARBs)) (ACEIs 및 ARBs는 선별검사 방문에 앞서 시작되고 적어도 2 개월 동안 용량이 안정되어야 한다).
11. 항당뇨병성 작용제.
12. 허용된 급성 TCMR의 치료: 펄스 스테로이드 (예를 들면, 경구 프레드니손 200 mg/일), 그리고 2 주에 걸쳐 기준선 수준으로 점감.
13. CMV 감염에 대한 경구 발간시클로비르 또는 IV 간시클로비르로 치료.
14. 트리메토프림/술파메톡사졸 또는 흡입 펜타미딘 또는 경구 다프손
15. 일반적으로, 약초 및 동종요법 약제 (예를 들면, 망종화, 에키나세아, 히드라스티스, 오미자 (Schisandra sphenanthera) 추출물)의 이용은 권장되지 않는다.
방지적 요법
개체는 일반적으로 PJP에 대한 방지적 처치를 취할 것이다. 경구 트리메토프림/술파메톡사졸이 일반적으로 처방될 것이다. 만약 개체가 치료에 앞서 트리메토프림/술파메톡사졸을 이미 복용하고 있다면, 선별검사 방문에 앞서 적어도 1 주 동안 용량이 안정되어야 한다. 만약 개체가 치료에 앞서 트리메토프림/술파메톡사졸을 복용하고 있지 않다면 (그리고 흡입 펜타미딘 또는 경구 다프손을 아직 제공받고 있지 않다면), 트리메토프림/술파메톡사졸이 일반적으로 1 일자 기준선 방문 (방문 2) 전 적어도 1 주에 시작된다.
만약 개체가 PJP 예방을 위해 흡입 펜타미딘 또는 경구 다프손을 이미 제공받고 있다면, 개체는 이들 약물을 계속 유지하고 트리메토프림/술파메톡사졸을 시작하지 않아야 한다. 트리메토프림/술파메톡사졸에 불내성이고 흡입 펜타미딘 또는 경구 다프손을 아직 제공받고 있지 않는 개체는 일반적으로, 치료가 시작되기 전 적어도 1 주에 이들 약물 중에서 어느 한 가지가 시작된다.
감염
클라자키주맙은 감염에 대한 면역 반응을 감소시킬 수 있고, 이런 이유로 클라자키주맙은 일반적으로 활성 세균, 바이러스 또는 진균 감염을 겪는 개체, 또는 개체가 감염에 대한 소인을 갖게 할 수 있는 일정한 실험실 기준 (예를 들면, 낮은 절대적 호중구 수치)에 부합하는 개체에게 투여되지 않아야 한다. 따라서 치료 동안 임상의는 감염의 임의의 징후 또는 증상을 살펴봐야 한다. 감염은 모니터링되고 관리 기준에 따라서 치료되어야 한다; 심각한 감염 및 기회성 감염의 경우에, 시험자는 클라자키주맙으로 치료를 보류하고 및/또는 중단하고 및/또는 배경 면역억제제를 감소시키는 것을 고려해야 한다. 용량 변경에 관한 결정은 치료 임상의와 협의하여 이루어져야 한다.
바이러스 모니터링
치료 동안, BKV, CMV 및 EBV 감염에 대한 일상 모니터링이 일반적으로 초기 선별검사에서, 그리고 그 후 8-12 주마다 PCR 검사에 의해 수행될 것이다. 양성 결과의 경우에는, 클라자키주맙 및/또는 배경 면역억제제의 용량의 변경이 고려될 수 있다. 이들 지침은 임의의 다른 임상적으로 유의미한 감염에 대해 준용될 수 있다.
간 기능
클라자키주맙으로 치료는 아미노전달효소를 상승시킬 수 있다. 따라서 유의미한 간 질환 및 유의미한 알코올 또는 불법 약물 이용이 증거된 개체는 일반적으로 클라자 치료로부터 배제된다. 치료 동안 간 기능 검사 및 간담즙 AEs가 면밀하게 모니터링된다. 또한 치료 동안, LFTs의 일상 모니터링이 선별검사에서, 그리고 그 후 4-12 주마다 수행된다. 경등도 내지 중등도 LFT 이상의 경우에는, 클라자키주맙의 용량이 변경될 수 있고, 그리고 중증 LFT 이상 (CTCAE 등급 ≥3)의 경우에는, 일반적으로 클라자키주맙으로 치료가 중단된다. 개체 안전성을 담보하기 위해, 클라자키주맙 투약에 앞서 가장 최근 LFTs가 일반적으로 리뷰된다.
혈액학 파라미터
클라자키주맙으로 치료는 감소된 숫자의 혈소판과 호중구와 연관되었고, 따라서 혈소판과 호중구 숫자가 치료 동안 모니터링된다. 치료 동안 치료가 시작될 때, 그리고 그 후 4-12 주마다 CBC가 수행된다. 경등도 내지 중등도 호중구감소증 또는 혈소판감소증의 경우에는, 클라자키주맙 및/또는 배경 면역억제제의 용량이 변경될 수 있고, 그리고 중증 호중구감소증 또는 혈소판감소증 (CTCAE 등급 ≥3)의 경우에는, 클라자키주맙으로 치료가 중단될 수 있다(표 1 참조). 개체 안전성을 담보하기 위해, 클라자 투약에 앞서 가장 최근 호중구와 혈소판 결과가 일반적으로 리뷰된다.
이상지질혈증
클라자키주맙으로 치료는 이상지질혈증과 연관되었다. 따라서, 클라자키주맙으로 치료되는 개체에 대해 지질 수준의 일상 모니터링이 일반적으로 수행된다.
위장관 천공
GI 천공의 3가지 사례가 높은 용량의 클라자키주맙 (다시 말하면, 150 mg IV, 300 mg IV/100 mg SC, 그리고 600 mg IV)이 제공되는, 크론병을 겪는 개체의 연구에서 목격되었다. 그것에 기초하여, 염증성 장 질환, 게실 질환 또는 GI 천공의 이력을 갖는 이식 수용자 환자는 일반적으로 클라자키주맙으로 치료되지 않을 것이다.
악성종양
악성종양은 연장된 면역억제와 연관된 공지된 위험이다. 악성종양은 면역계를 조정하는 요법에 대한 잠재적인 위험으로서 확인되고, 그리고 일반적으로 클라자키주맙 치료 동안 모니터링되어야 한다.
자가면역
일정한 자가면역 장애의 발달이 RA에 대한 일부 생물학적 요법과 연관되었다. 따라서 주제 클라자키주맙 치료 동안 자가면역의 징후가 일반적으로 모니터링될 것이다.
면역원성
항약물 항체 (ADAs)의 발달은 많은 치료적 Abs와 연관된다. 이런 항체는 감소된 효능을 야기하거나 또는 안전성 결과를 초래할 수 있다. 현재까지, 클라자키주맙으로 치료된 건강한 지원자에서 ADAs가 검출되지 않았다. 대조적으로 클라자로 치료된, RA 및 PsA를 겪는 일부 개체에서 ADAs가 검출되었다. 따라서 본 클라자 치료 동안 항-클라자키주맙 항체의 존재가 일반적으로 모니터링될 것이다.
약물 상호작용
클라자키주맙의 어떤 공식적인 임상적 약물 상호작용 연구도 수행되지 않았다. 하지만, 시험관내 연구는 클라자키주맙이 복수의 CYP 효소의 mRNA 수준의 하향조절에 대한 IL-6 효과를 반전시키는 데 TCZ와 유사한 효과를 갖는다는 것을 보여주었다. 이런 이유로, 클라자키주맙으로 치료는 CYP 효소-매개된 약물 청소를 복원하여, TCZ에서 관찰된 바와 같은, CYP 효소에 의해 물질대사된 약물의 전신 노출의 잠재적인 저하를 유발할 수 있다. 이러한 효과는 용량이 개별적으로 조정되는 좁은 치료 지수를 갖는 CYP 효소 기질 약물의 경우에 특히 중요할 수 있었다. 따라서, 클라자키주맙을 유용성에서 감소가 바람직하지 않은 CYP3A4 기질 약물 (예를 들면, 경구용 피임제, 3-히드록시-3- 메틸-글루타릴-코-효소 A 환원효소 저해제)과 공동투여할 때, 주의해야 한다.
또한, 클라자키주맙 및 CNIs 사이에 약물-약물 상호작용에 대한 잠재력을 고려하여, CNI 트로프 수준이 일반적으로 예를 들면, 1 일자에서, 그리고 클라자키주맙의 첫 번째 투약 후 1 주와 4 주에서; 그리고 이후 12 주차까지 4 주마다; 그리고 그 후, 연구의 나머지 기간 동안 8 주마다 모니터링된다. CNIs는 또한, 목표 CNI 트로프 수준이 달성될 때까지, CNI 용량에서 변화 또는 클라자키주맙의 용량에서 변화/클라자키주맙의 중단 이후에 2 주마다 모니터링될 수 있다.
과량 투여
클라자키주맙 주사의 과량 투여의 경우에 취해야 하는 특정한 해독제 또는 조치는 없다. 개체는 적합한 지지적 관리로 치료되어야 한다.
주사 부위 사건 및 주입 관련된 (알레르기) 반응
SC 투여 시에 주사 부위 반응 (ISRs)이 보고되었고, 그리고 가장 빈번하게는 홍반으로서 보고되었다. 반응은 경등도 또는 중등도이었고 치료 없이 해결되었다. 현재까지, IV 주입에 의해 투여된 클라자키주맙과 연관된 주입 반응은 없었다.
임의의 단백질 치료제의 경우에서와 같이, 중증 알레르기 반응 (주입 반응)의 위험이 있다. 클라자키주맙은 일반적으로, mAbs에 대한 임의의 이전 알레르기 반응을 나타냈던 개체에게 투여되지 않아야 한다. 알레르기 반응 및 ISRs 둘 모두 관리 기준으로 치료되어야 한다. 클라자키주맙에 대한 유의미한 알레르기 반응이 발달했던 개체는 일반적으로 재도전되지 않아야 한다.
임상 실험실 사정
환자 혈액 표본은 일반적으로 표준 검증된 방법을 이용하여 분석된다. 하기의 효능과 안전성 사정을 위한 혈액과 소변 표본은 일반적으로, 적용가능하면 1-5 년차 각각에서 및 추후 뽑혀질 것이다. 혈액과 소변 표본은 일반적으로 진료소 방문 시에 투약에 앞서 수집될 것이다. 이런 실험실 사정의 요약은 표 3에서 제공된다.
표 3
실험실 사정의 요약
| 검사 유형 | 검사 파라미터 | 수집 | |
| 임상 화학 (스크럼) | ● BUN ● 염화물 ● CO2 ● 크레아티닌 ● 간 기능 검사 (AST, ALT, 알칼리성 포스파타아제, GGT, 총 빌리루빈, 직접 빌리루빈, INR) ● hsCRP ● 칼륨 ● 나트륨 |
방문 1 (선별검사), 방문 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52, 55, 58, 61, 64, 67 및 68 (EOS)에서. | |
| ● 공복 혈당(1) | 방문 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52, 55, 58, 61, 64, 67 및 68 (EOS)에서. | ||
| 액체 (혈청) | ● 콜레스테롤 (총, HDL 및 LDL), 공복 ● 트리글리세리드, 공복 |
방문 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52, 55, 58, 61, 64, 67 및 68 (EOS)에서. | |
| 혈액학 | ● CBC -Hb -헤마토크리트 -적혈구 수치 -백혈구 수치 -백혈구 감별 (절대적 및 %) -혈소판 수치 |
방문 1 (선별검사), 방문 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52, 55, 58, 61, 64, 67 및 68 (EOS)에서. | |
| 검사 유형 | 검사 파라미터 | 수집 | |
| 혈청학 | ● HIV 바이러스 ● HBsAg |
방문 1 (선별검사)에서 (만약 공지된 혈청반응양성 이력이 없으면). | |
| 바이러스 모니터링 (PCR) | ● B형 간염 DNA | 방문 1 (선별검사)에서. | |
| ● C형 간염 RNA | |||
| ● BKV, CMV, EBV, DNA | 방문 1 (선별검사), 방문 6, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52, 55, 58, 61, 64, 67 및 68 (EOS)에서. | ||
| 소변 분석 | ● 만약 딥스틱이 비정상적이면, 임의적 현미경적 프로필을 갖는 딥스틱 화학적 프로필 | 선별검사 | |
| ● UACR 단회뇨 검사 (UPCR은 방문 1에서 대체될 수 있다) | 방문 1 (선별검사), 방문 6, 9, 15, 21, 27, 33, 39, 45, 51, 57, 63 및 68 (EOS)에서. | ||
| ● 24-시간 소변 | 필요하면, 방문 1 (선별검사)에서 | ||
| 임신 검사 | ● WOCBP의 경우에 POCT 소변 임신 검사 (임의의 양성 결과는 중앙 실험실에서 혈청 검사에 의해 확증된다)(2) | 방문 3을 제외한 각 방문 (방문 1, 2 및 4 내지 68)에서. | |
| 특수한 검사 | ● eGFR (MDRD4) (섹션 9.1.1.1 참조) | 방문 3을 제외한 각 방문 (방문 1, 2 및 4 내지 68)에서. |
|
| ● DSA MFI 점수 (항-HLA 항체의 경우) (섹션 9.1.1.2 참조) | 방문 1 (선별검사), 방문 2 (기준선), 6, 10, 16, 28, 40, 52, 64 및 68 (EOS)에서. | ||
| ● DSA 역가 (항-HLA 항체의 경우) (섹션 9.1.1.2 참조) | 방문 1 (선별검사), 방문 2 (기준선), 6, 10, 16, 28, 40, 52, 64 및 68 (EOS)에서. | ||
| ● 혈장 IL-6 (섹션 9.1.1.3 참조) | 방문 2 (기준선), 6, 9, 15, 21, 27, 33, 39, 45, 51, 57, 63 및 68 (EOS)에서. | ||
| ● 혈장 클라자키주맙 (섹션 9.1.1.4 참조) | 방문 2 (기준선), 6, 9, 15, 21, 27, 33, 39, 45, 51, 57, 63 및 68 (EOS)에서. | ||
| ● 항-클라자키주맙 항체 (섹션 9.1.1.5 참조) | 방문 2 (기준선), 6, 9, 15, 21, 27, 33, 39, 45, 51, 57, 63 및 68 (EOS)에서. | ||
| ● MPA 수준 (섹션 9.1.1.6 참조) | 방문 2 (기준선), 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52, 55, 58, 61, 64, 67 및 68 (EOS)에서. | ||
| ● CNI 수준 (섹션 9.1.1.7 참조) | 방문 2 (기준선), 3 내지 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66 및 68 (EOS)에서. | ||
| 검사 유형 | 검사 파라미터 | 수집 | |
| 혈청학 | ● HIV 바이러스 ● HBsAg |
방문 1 (선별검사)에서 (만약 공지된 혈청반응양성 이력이 없으면). | |
| 생물마커 | 섹션 9.1.1.8 참조 | 방문 2 (기준선), 6, 9, 15, 21, 27, 33, 39, 45, 51, 59, 63 및 68 (EOS)에서. | |
1 적어도 10 시간의 금식이 요구됨. 개체가 금식하는 데 실패하더라도, 표본은 여전히 수집되고 처리되어야 하며, 금식 실패가 연구소 요청서 상에 및 프로토콜 편차로서 기록된다.
2 클라자키주맙의 모든 투약에 앞서 POCT 소변 임신 검사. 클라자키주맙/위약으로 치료를 중단하는 개체의 경우에는, 클라자키주맙의 최종 투약 이후에 추가로 5 개월 동안 이러한 사정이 수행될 수 있다.
유의: ALT = 알라닌 아미노전달효소; AST = 아스파르테이트 아미노전달효소; BKV = 폴리오마 BK 바이러스; BUN = 혈액 요소 질소; CBC = 전체 혈구 계산; CMV = 시토메갈로바이러스; CNI = 칼시뉴린 저해제; DNA = 데옥시리보핵산; DSA = 공여자 특이적 항체; EBV = 엡스타인 바르 바이러스; eGFR = 추정 사구체 여과율; EOS = 연구 종결; GGT = 감마-글루타밀 전달효소; Hb = 헤모글로빈; HBsAg = B형 간염 표면 항원; HDL = 고밀도 지질단백질; HIV = 인간 면역결핍 바이러스; HLA = 인간 백혈구 항원; hsCRP = 높은-민감도 C-반응성 단백질; INR = 국제 정상화 비율; IL-6 = 인터류킨 6; LDL = 저밀도 지질단백질; MDRD4 = 신장병에서 식이의 변경-4; MFI = 평균 형광 강도; MPA = 마이코페놀산; PCR = 중합효소 연쇄 반응; POCT = 현장 진단 검사; RNA = 리보핵산; UACR = 소변 알부민 크레아티닌 비율; UPCR = 소변 단백질 크레아티닌 비율; WOCBP = 임신 가능성 여성.
eGFR
추정 사구체 여과율은 일반적으로 MDRD4 공식을 이용하여 결정될 것이다:
eGFR = 175 x (혈청 크레아티닌 [mg/dL])-1.154 x (연령)-0.203 x(만약 여성이면 0.742; 만약 그렇지 않으면 1) x(만약 흑인이면 1.212; 만약 그렇지 않으면 1)
eGFR은 일반적으로 치료 3의 전역에서 실제적으로 모든 방문 (Q4W)에서 결정된다.
DSA 역가 및 MFI 점수
DSAs는 일반적으로 단일-항원 비드-기초된 검정을 이용하여 결정될 것이다.
1. HLA DSA에 대한 MFI 점수는 일반적으로 방문 1 (선별검사), 방문 2 (기준선), 6, 10, 16, 22, 28, 34, 40, 46, 52, 58, 64 및 68에서 결정된다.
2. DSA 역가는 일반적으로 방문 1 (선별검사), 방문 2 (기준선), 6, 10, 16, 28, 40, 52, 64 및 68 (EOS)에서 결정된다.
선별검사에서, 이들 결과는 DSA 적격 기준의 결정에 이용될 수 있다. 만약 HLA DSA의 존재가 선별검사의 6 개월 이내에 확증되면, 적격에 대한 검사는 반복될 필요가 없다.
혈장 IL-6
총 IL-6 (가용성 IL-6 수용체에 결합된/결합되지 않은 및 클라자키주맙에 결합된/결합되지 않은 리간드) 및 자유 IL-6 (가용성 IL-6 수용체에 결합되지 않은 및 클라자키주맙에 결합되지 않은 리간드) 수준은 일반적으로 검증된 SIMOA® 검정을 이용하여 계측될 수 있다.
혈장 IL-6 수준 (총 및 자유)은 일반적으로 방문 2 (기준선), 6, 9, 15, 21, 27, 33, 39, 45, 51, 57, 63 및 68 (EOS)에서 계측된다.
혈장 클라자키주맙
검증된 효소 결합 면역흡착 검정 방법이 일반적으로 혈청에서 클라자키주맙의 농도를 계측하는 데 이용된다. 혈장 클라자키주맙 수준은 일반적으로 방문 2 (기준선), 6, 9, 15, 21, 27, 33, 39, 45, 51, 57, 63 및 68 (EOS)에서 계측된다.
항-클라자키주맙 항체
검증된 전기화학발광 면역검정 방법이 일반적으로 혈청에서 클라자키주맙 항체의 역가를 계측하는 데 이용된다. 혈장 항-클라자키주맙 항체 수준은 일반적으로 방문 2 (기준선), 6, 9, 15, 21, 27, 33, 39, 45, 51, 57, 63 및 68 (EOS)에서 계측될 수 있다.
MPA 수준
혈청/혈장에서 MPA 수준은 예를 들면, 검증된 정량적 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광분석법 (LC-MS/MS) 방법에 의해 계측될 수 있다. 일반적으로 MPA 수준은 방문 2 (기준선), 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 25, 28, 31, 34, 37, 40, 43, 46, 49, 52, 55, 58, 61, 64, 67 및 68 (EOS)에서 계측될 수 있다. 이들 방문에서, MMF/MPA로 방지적 처치는 일반적으로 MPA 수준의 결정 때까지 보류된다.
CNI 수준
혈청/혈장에서 CNI (타크롤리무스 및 시클로스포린) 트로프 수준은 예를 들면, 검증된 정량적 LC-MS/MS 방법에 의해 계측될 수 있다. CNI 트로프 수준은 예를 들면, 방문 2 (기준선), 3 내지 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66 및 68 (EOS)에서 계측될 수 있다. 이들 방문에서, CNIs로 방지적 처치는 일반적으로 CNI 수준의 결정 때까지 보류된다.
CNIs는 또한, 예를 들면, 목표 CNI 트로프 수준이 달성될 때까지, CNI 용량에서 변화 또는 클라자키주맙의 용량에서 변화/클라자키주맙의 중단 이후에 2 주마다 모니터링될 수 있다.
신체 검사
전형적으로 방문 1 (선별검사)에서, 관리 기준에 따른 종합 신체 검사가 일반적으로 의사에 의해 수행된다. 추가의 단축된 신체 검사가 예를 들면, 방문 2 (기준선)에서 및 방문 4 (4 주차)로부터 방문 68 (260 주차)까지 각 방문에서 더욱 수행될 수 있다. 일반적으로 개체 체중이 각 신체 검사에서 기록될 것이다.
활력 징후
활력 징후는 일반적으로 치료 내내 거의 모든 방문 (Q4W)에서 계측된다. 일반적으로 이들 사정은 개체가 5 분의 안정 후 앉은 자세로 있은 후 취해진다. 가변성을 방지하기 위해, 체온을 획득하는 동일한 방법이 일반적으로 치료 내내 이용된다.
하기의 활력 징후가 일반적으로 계측된다:
1. 혈압 (수축기 및 확장기)
2. 심박수
3. 체온 (℃ 또는 ℉), 액와 또는 고막
4. 호흡
표준 12-리드 심전도
표준 12-리드 추적을 포함하는 심전도 (ECG)가 일반적으로 수행되는데, 이의 결과는 일반적으로 자격이 있는 의사에 의해 사정되고, 그리고 일반적으로 소스 문서로서 유지된다. 임의의 이상을 포함하는 결과는 eCRF에서 기록된다.
심전도는 일반적으로, 개체가 적어도 5 분 동안 안정된, 바로 누운 자세로 있은 후 디지털 방식으로 기록될 것이다. 클라자키주맙의 중단을 촉발할 수 있는 조사 결과를 비롯한, 유의미한 이상은 평가되어야 한다. 전형적으로 심전도는 방문 1 (선별검사), 그리고 방문 6, 9, 15, 21, 27, 33, 39, 45, 51, 57, 63 및 68 (EOS) 중에서 임의의 또는 모든 방문에서 수행된다.
결핵 선별검사
클라자 치료에 대한 개체 적격의 사정을 위해 일반적으로 활동성과 잠복성 TB에 대한 선별검사가 필요하다. 하기의 절차가 일반적으로 필요하다:
1. TB에 노출, 그리고 잠복성 TB (활동성 TB 없음)의 이력을 갖는 개체가 방지적 처치의 전체 코스를 완결했는 지를 평가하기 위한 종합 신체 검사와 병력
2. 흉부 엑스선
3. QuantiFERON-TB Gold 인터페론-γ 방출 검정
인터페론-γ 방출 검정에 대한 양성 결과는 일반적으로 반복되지 않는다. 불확정 결과는 1회 반복될 수 있다. 만약 두 번째 검사가 양성 또는 불확정이면, 결과는 일반적으로 상기 개체에 대해 양성인 것으로 간주된다. 세 번째 검사는 일반적으로 수행되지 않는다. TB가 새로 진단된 개체는 일반적으로 클라자키주맙이 중단되거나, 또는 적합한 관리 기준에 따라서 관리되어야 한다.
신장 생검
치료에 대한 개체 적격을 위해 선별검사의 6 개월 이내에 생검 입증된 CABMR (Banff 2015 진단 기준에 따른)이 일반적으로 필요하다. 만약 이전 생검이 선별검사의 6 개월 이내에 있지 않으면, 반복 생검이 일반적으로 수행된다. 만약 개체가 ABMR (CABMR 포함) 또는 TCMR에 대한 치료를 제공받았다면, 반복 생검 (계속되는 CABMR을 증명하기 위한)이 일반적으로 수행된다.
클라자 치료에 참가를 위한 생검 적격은 일반적으로 병리학자 진단 및 Banff 채점에 근거된다. 프로토콜에 따른 반복 생검은 방문 16 (52 주차)에서 수행될 수 있다. 예정에 없던 생검은 만약 임상적으로 지시되면 임의의 시점에서 수행될 수 있다. 만약 타당한 이유가 있는 생검이 52 주차의 2 개월 이내에 수행되었다면, 52 주차에서 반복 생검은 일반적으로 필요하지 않다.
선별검사 방문 (사정 방문 1)
선별검사 방문 (방문 1)은 일반적으로 방문 2 (기준선, 1 일자)에 앞서 28 일 이내에 일어날 수 있다. 초기 선별검사 사정은 사전 동의서의 제공; 포함/배제 기준의 리뷰; 종합 신체 검사; 체중과 신장을 비롯한, 활력 징후 치수; 병력 (바이러스 감염에 대한 혈청학 이력 포함); 소변 임신 검사 (WOCBP의 경우에); TB 선별검사; 12-리드 ECG; SOE, eGFR, 표준 소변 분석에 따른 중앙 실험실 사정을 위한 혈액과 소변 표본 수집; 단회뇨 수집 (UPCR/UACR의 결정을 위한); 24-시간 소변 수집 (필요하면); 만약 혈청반응음성이거나 또는 이력이 알려져 있지 않으면 HIV 및 HBsAg에 대한 혈청학; BKV, CMV 및 EBV DNA에 대한 및 HCV RNA에 대한 PCR 모니터링; 그리고 이전 약제와 병용 약제 및 참가 기준의 리뷰를 포함할 수 있다.
공복 혈당 및 지질/트리글리세리드의 결정을 위해 최소한 10 시간 금식이 일반적으로 필요하다. 사전 동의 후, 하지만 방문 2 전에 발생하는 임의의 AEs는 일반적으로 병력으로서 기록된다.
치료에 참가에 대한 적격을 결정하기 위한 생검 진단은 일반적으로 병리학자 진단 및 Banff 채점에 근거된다. 선별검사에서, 실험실 결과가 DSA 적격 기준의 결정에 이용될 수 있다. 만약 HLA DSA의 존재가 선별검사의 6 개월 이내에 확증되면, 일반적으로 검사가 반복될 필요가 없다. 선별검사 실패인 것으로 결정된 개체는 일반적으로 1회에 한해 재평가될 수 있다.
치료 절차
치료 기간 (방문 2 내지 68) 내내, 개체는 일반적으로 25 mg의 클라자가 Q4W 피하 투여된다. 투약에 앞서, 하기의 사정이 일반적으로 방문 2 및 방문 4 내지 67에서 수행된다:
1. AEs 및 병용 약제 (임의의 다른 연구 사정의 수행에 앞서 수집되고 기록된다).
2. 단축된 신체 검사 (활력 징후 포함).
3. WOCBP의 경우에 임신 검사.
4. eGFR의 중앙 실험실 분석을 위한 혈액 수집.
5. 개체가 이들 기준에 대한 안정성 한계에 따라서 클라자키주맙을 제공받는데 적격인지 또는 클라자키주맙 및/또는 배경 면역억제제의 용량의 변경이 필요하거나/권장되는 지를 확증하기 위한, 가장 최근 LFT와 CBC 분석, 그리고 이전 방문 (예정된 방문이든 또는 다른 방문이든)으로부터 바이러스 모니터링 결과의 리뷰 (섹션 7.5 참조).
추가 사정이 SOE에서 상술된 바와 같이, 투약에 앞서 4 내지 12 주마다 수행될 수 있고, 그리고 하기를 포함할 수 있다:
1. 모든 포함/배제 기준의 점검 (오로지 방문 2 (기준선, 1 일자)).
2. 표 7에서 및 SOE에서 상술된 바와 같이 추가 중앙 실험실 분석을 위한 혈액과 소변 표본 수집. 공복 혈당 및 지질/트리글리세리드의 결정을 위해 최소한 10 시간 금식이 필요하다. SOE에 따른 유관한 방문에서, CNIs는 CNI 트로프 수준의 결정을 위한 혈액 표본의 수집 이후 때까지 보류된다.
3. HRQoL 설문지. 적용가능한 방문에서, 이들 설문지는 임의의 다른 사정에 앞서 작성되어야 한다.
4. 신장 생검 (방문 16; 만약 임상적으로 지시되면, 이보다 앞선 방문에서 수행될 수도 있다).
방문 3에서, 전형적으로 수행된 유일한 사정은 CNI 트로프 수준을 모니터링하기 위한 혈액 표본 수집을 포함한다. 상기에서 지적된 바와 같이, CNIs는 일반적으로, CNI 트로프 수준의 결정을 위한 혈액 표본의 수집 이후 때까지 보류된다.
치료 절차의 종결
치료의 완결 시에 하기의 사정이 시행될 수 있다:
1. AEs 및 병용 약제 (다른 연구 사정의 수행에 앞서 기록됨).
2. 단축된 신체 검사 (활력 징후 포함).
3. WOCBP의 경우에 임신 검사.
4. 중앙 실험실 분석을 위한 혈액과 소변 표본 수집. 공복 혈당 및 지질/트리글리세리드의 결정을 위해 최소한 10 시간 금식이 필요하다. CNIs는 CNI 트로프 수준의 결정을 위한 혈액 표본의 수집 이후 때까지 보류된다.
5. 신장 생검 (만약 개체가 52 주차에 앞서 포기하면).
추적 조사 절차
치료되는 모든 개체는 일반적으로, 임의의 새로운 AEs, SAEs, 또는 임신을 검출하기 위해 월 1회 평가될 것이다. 이식편 손실로 인해 클라자키주맙을 중단하는 개체는 EOS 사정 (방문 68)을 받고, 그리고 클라자키주맙의 최종 투약 후 5 개월 동안 월 1회 TCs로 추적 조사될 수 있다.
포기한 환자 모두 일반적으로 EOS 사정 (방문 68)을 완결하고, 그리고 가능하면 클라자키주맙의 최종 투약 후 5 개월 월 1회 TCs로 추적 조사될 것이고, 그리고 의사의 재량으로 진료소 방문이 요청될 수도 있다.
예정에 없던 방문
예정에 없던 방문이 안전성 이유로 치료의 코스 동안 수행될 수 있다. 또한, 클라자키주맙을 중단하는 개체가 예정에 없던 방문을 위해 클리닉에서 목격될 수도 있다.
부작용의 정의
AE는 클라자키주맙이 투여된 임상적 조사 개체에서 임의의 뜻밖의 의학적 발생, 또는 이전부터 존재하는 의학적 상태의 악화로서 규정되고, 그리고 이러한 치료와 반드시 인과관계를 갖는 것은 아니다. AE는 이런 이유로, 클라자키주맙에 관련된 것으로 고려되는지의 여부와 상관없이 클라자키주맙의 이용과 일시적으로 연관된 임의의 불리하고 의도하지 않은 징후 (예컨대, 비정상적인 실험실 결과), 증상, 또는 질환일 수 있다.
치료 발현성 AE (TEAE)는 클라자키주맙에 노출에 앞서 존재하지 않았던 임의의 사건, 또는 클라자키주맙에 노출 이후에 강도 또는 빈도 중에서 어느 하나에서 더욱 악화되는 이미 존재하는 임의의 사건으로서 규정된다.
약물 유해 반응의 정의
새로운 약용 산물 또는 이의 새로운 용법으로 승인전 임상적 경험에서, 특히 치료적 용량(들)이 확립될 수 없기 때문에, 임의의 용량에 관련된 약용 산물에 대한 모든 유해하고 의도하지 않은 반응은 일반적으로 약물 유해 반응 (ADRs)인 것으로 고려될 수 있다. 관용구 "약용 산물에 대한 반응"은 약용 산물 및 부작용 사이에 인과관계가 적어도 합리적으로 가능하다, 다시 말하면, 이러한 관계가 배제될 수 없다는 것을 의미한다.
예상치 못한 부작용/약물 유해 반응의 정의
AE/ADR은 만약 사건의 성격, 심각도 또는 빈도가 연구 작용제에 대해 이전에 기술된 위험 정보와 일치하지 않으면, 예상치 못한 것으로 고려될 수 있다. 클라자키주맙에 대한 확인된 위험 및 잠재적인 위험이 본원에서 설명된다.
심각한 부작용의 정의
SAE는 일반적으로, 하기의 결과 중에서 어느 것을 유발하는 임의의 AE 또는 의심되는 유해 반응으로서 규정된다:
1. 사망.
2. 치명적인 AE. (유의: 용어 치명적인 SAE의 정의는 개체가 사건의 시기에 사망의 위험에 처해 있었던 사건을 지칭한다; 이것은 만약 더욱 심각했다면 사망을 추상적으로 유발했을지도 모르는 사건을 지칭하지 않는다).
3. 환자 입원 또는 기존 입원의 연장.
4. 정상적인 생활 기능을 수행하는 지속적인 또는 유의미한 능력이 없음 또는 이런 능력의 실제적인 붕괴.
5. 선천성 기형/출생 결함.
6. 중요한 의학적 사건 (하기를 참조한다).
치명적이지 않고, 입원을 필요로 하지 않으며, 사망을 유발하지 않을 수 있는 중요한 의학적 사건은 적절한 의학적 판단에 근거하여, 이들이 개체를 위태롭게 할 수 있고, 그리고 이러한 정의에서 열거된 결과 중에서 한 가지를 예방하기 위해 의학적 또는 외과적 개입을 필요로 할 수 있을 때 심각한 것으로 고려될 수 있다. 이런 의학적 사건의 실례는 응급실에서 또는 집에서 집중적인 치료를 필요로 하는 알레르기성 기관지경련, 환자 입원을 유발하지 않는 혈액병 또는 경련, 또는 약물 의존성 또는 약물 남용의 발달을 포함한다.
하기의 입원은 일반적으로 본원에서 SAEs인 것으로 고려되지 않는다:
1. 입원을 유발하지 않는, <24 시간 동안 응급실 또는 다른 병원 부서에 방문 (중요한 의학적 또는 치명적인 사건인 것으로 고려되지 않으면).
2. 본 연구에 대한 사전 동의서에 서명하기에 앞서 계획된 예정 수술.
3. 계획된 의학적/외과적 절차 (예를 들면, 신장 생검)에 대한 프로토콜에 따른 입원.
4. 건강 상태의 기준선/추세에 대한, 입원을 필요로 하는 일과적인 건강 사정 (예를 들면, 일과적인 대장내시경검사).
5. 병든 건강을 치료하는 것이 아니고, 그리고 연구 참가에 앞서 계획된 의학적/외과적 입원. 이들 사례에서는 적절한 문서화가 필요하다.
6. 건강 상태에 대한 영향이 없고 의학적/외과적 개입을 필요로 하지 않는 다른 생활 환경 (예를 들면, 주거의 결여, 경제적 부족, 간병인 휴식, 가정 형편, 관리상 이유)으로 인해 목격되는 입원.
의심되는 예상치 못한 심각한 유해 반응의 정의
SUSAR은 심각할 뿐만 아니라 예상치 못한 것이고, 그리고 클라자키주맙에 합리적인 의심되는 인과관계를 갖는 것으로 고려되는 임의의 ADR로서 규정된다.
특히 관심되는 부작용 (AESI)의 정의
특히 관심되는 부작용 (AESIs)은 상시 모니터링 및 신속한 통신이 중요한, 과학적으로 또는 의학적으로 우려되는 AEs이다. 이들은 클라자키주맙에 대해 특이적인 사건, 또는 일반적으로, 치료에 임상적으로 유의할 수 있는 사건을 포함할 수 있다. 따라서, AESI는 클라자키주맙에 관련되거나 또는 관련되지 않을 수 있다. 클라자키주맙의 경우에, 하기의 AESIs가 규정되었다: LFT 이상, 호중구감소증, 혈소판감소증, 고지질혈증, GI 천공, 과민성 및 아나필락시스, 악성종양, 기회성 감염, 그리고 임신. 이들 AESIs 각각은 본원에서 논의된다.
LFT 이상, 호중구감소증, 혈소판감소증 및 고지질혈증
클라자 치료 내내, 개체는 일반적으로, 비정상적인 LFTs, 호중구감소증, 혈소판감소증 및 고지질혈증을 모니터링하기 위한 규칙적인 혈액학 및 생화학적 실험실 검사를 받을 것이다. 일반적으로, 등급 3 (중증) 또는 그 이상인 이들 및 임의의 다른 비정상적인 검사 결과는 AESI인 것으로 고려되어야 하고, 그리고 클라자키주맙 치료를 중단하는 것이 잠재적으로 고려되어야 한다.
구체적으로, 클라자키주맙 치료는 일반적으로 AESIs인 것으로 고려되는 하기의 기준 중에서 어느 것에 부합하는 개체의 경우에 중단될 수 있다:
1. AST/ALT >5 x ULN
2. 총 빌리루빈 >3 x ULN
3. AST/ALT >3 내지 ≤5 x ULN 및 총 빌리루빈 ≥2 x ULN (또는 INR >1.5)
4. mm3당 호중구 수치 <1,000개 세포
5. mm3당 혈소판 <50,000개 세포
또한 하기의 총콜레스테롤과 트리글리세리드 수준이 AESIs인 것으로 고려된다:
1. 기준선 수준과 상관없이, 총콜레스테롤 >400 mg/dL 또는 >10.34 mmol/L
2. 기준선 수준과 상관없이, 트리글리세리드 >500 mg/dL 또는 >5.7 mmol/L
위장관 천공
위장관 천공은 항-IL-6 항체로 치료 시에 위험인 것으로 확인되고 AESI로서 보고된다.
과민성 및 아나필락시스
과민성 반응 및 아나필락시스 반응, 예를 들면, 아나필락시스에 대한 공동 NIAID/FAAN 이차 심포지엄의 정의에 부합하는 것들은 일반적으로 AESI인 것으로 고려된다:
1. 피부, 점막 조직, 또는 둘 모두를 침범하는 질병 (예를 들면, 전신 두드러기, 가려움증 또는 홍조, 종창성 입술-혀-구개수)의 급성 개시 (수 분 내지 수 시간) 및 하기 중에서 적어도 한 가지
2. 호흡 저하 (예를 들면, 호흡 곤란, 천명-기관지경련, 천명, 감소된 최대 호기량, 저산소혈증)
3. 감소된 혈압 또는 종말 기관 기능장애의 연관된 증상 (예를 들면, 저혈압증 (붕괴), 실신, 실금)
악성종양
임의의 새로운 악성종양, 또는 이전부터 존재하는 악성종양 (비흑색종 피부암 (편평상피 세포 또는 기저 세포 암종) 배제)의 진행은 전형적으로 AESIs인 것으로 고려된다.
기회성 감염
클라자 치료 내내, 잠재적인 감염에 대한 모니터링은 전형적으로 미국 장기이식 학회의 권고 및/또는 KDIGO 지침에 따라서 시행될 것이다. 신장 이식 수용자에서 유의미한 이환율을 유발할 수 있는 것으로 인식된 바이러스는 BKV, CMV 및 EBV를 포함하고, 그리고 이들의 존재는 전형적으로, 예를 들면, 규칙적인 8- 내지 12-주 간격에서 PCR에 의해 모니터링될 것이다.
하기의 감염은 AESIs인 것으로 고려된다:
1. 임의의 세균 폐렴 또는 기관지염
2. 임의의 그람 음성균 GI 감염 (살모넬라 (Salmonella) ((엔테리카 (enterica) 혈청형, 티피뮤리움 (Typhimurium) 및 엔테리티디스 (Enteritidis)), 시겔라 (Shigella), 캄필로박터 (Campylobacter), 대장균 (Escherichia coli), 그리고 클로스트리듐 디피실레 (Clostridium difficile) 포함)
3. BKV 신병증
4. CMV 감염/질환
5. 크립토스포르디움 (Cryptosporidium)으로 와포자충증
6. 침습성 칸디다증
7. 효모균증, 히스토플라스마증, 아스페르길루스증 및 콕시디오이데스진균증을 포함하는 침습성 진균증
8. JC 바이러스 감염 (진행성 다초점 백질뇌증)
9. B형 간염 바이러스 (HBV) 및 HCV 감염
10. 인간 유두종 바이러스 (HPV) 질환
11. HIV 감염
12. 폐포자충 (Pneumocystis jirovecii)으로 뉴모시스티스 (Pneumocystis) 폐렴
13. 미코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 감염 및 다른 미코박테리움 감염 (예를 들면, 미코박테리움 칸사시이 (Mycobacterium kansasii), 미코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium))
14. 단순 헤르페스 바이러스 유형 1 (HSV-1) 및 유형 2 (HSV-2) 질환, 수두 대상포진 바이러스 질환, 인간 헤르페스바이러스-8 (HHV-8) 질환을 비롯한 비-CMV 질환
15. 톡소포자충 (Toxoplasma gondii)으로 톡소포자충증 감염
상기 목록은 완전한 것으로 의미되지 않고, 그리고 신장 이식 개체군에서 통상적으로 관찰되지 않는 다른 감염 역시 모니터링될 수 있다.
클라자키주맙 치료는 하기의 기준 중에서 어느 것에 부합하고, 그리고 이들 이상이 AESIs인 것으로 고려되는 개체의 경우에 중단될 수 있다:
1. BKV ≥10,000개 사본/mL 또는 생검-입증된 BKV 신병증
2. CMV 종말 기관 질환 (예를 들면, 간염, 대장염, 폐렴, 망막염)
3. 혈청반응음성 수용자에서 EBV ≥10,000개 사본/mL, 또는 이식후 림프구증식성 질환 또는 원발성 EBV 감염
임신
치료 동안 또는 클라자키주맙의 최종 투약 후 5 개월 동안 여성 개체 또는 남성 개체의 여성 파트너에서 발생하는 임의의 임신은 AESI인 것으로 고려되고, 그리고 특수한 임신 형태에 관해 기록되거나/보고되어야 한다. 임신의 경우에, 개체는 일반적으로 클라자키주맙 치료를 중단해야 한다.
부작용의 분류
강도/심각도 분류
모든 AEs의 심각도는 전형적으로 국립 암 연구소의 CTCAE 버전 5.0 (표 4를 참조한다)에 따라서 사정되고 등급 분류된다.
표 4
AE 심각도 등급 분류
| 등급 (심각도) | 설명 |
| 등급 1 (경등도) | 무증상성 또는 경미한 증상; 단지 임상적 또는 진단적 관찰 결과; 개입이 지시되지 않음. |
| 등급 2 (중등도) | 최소, 국부 또는 비침습성 개입이 지시됨; 연령-적합한 기계적 일상 생활 활동 (예를 들면, 식사 준비, 식료품 또는 옷에 대한 쇼핑, 전화기 이용, 금전 관리 등)이 제한됨. |
| 등급 3 (중증) | 심각하거나 또는 의학적으로 유의미하지만, 즉각적으로 치명적이지는 않음; 입원 또는 입원의 연장이 지시됨; 불능화; 자가 치료 일상 생활 활동 (예를 들면, 입욕, 착의와 탈의, 자가 영양공급, 화장실 이용, 약제 복용, 그리고 병상에 있지 않음)이 제한됨. |
| 등급 4 (치명적) | 치명적인 결과; 시급한 개입이 지시됨. |
| 등급 5 (사망) | AE에 관련된 사망. |
유의: AE = 부작용.
출처: 국립 암 연구소의 이상 반응 공통 용어 기준 (CTCAE) 버전 5.0 [42].
용어 심각한은 종종, 특정한 사건의 강도 (심각도)를 설명하는데 이용된다; 하지만, 사건 그 자체는 의학적 유의성이 상대적으로 경미할 수 있다 (예를 들면, 심각한 두통). 이것은 개체/사건 결과 또는 작용 기준에 근거되는 "중증"과 동일하지 않다.
클라자키주맙에 대한 관계
모든 수집된 AEs에 대해, 환자를 조사하고 평가하는 임상의는 일반적으로, 시간 관계 및 자신의 임상적 판단에 근거하여 AE의 인과율을 결정할 것이다. 인과율에 관한 확실성의 정도는 일반적으로, 표 5에서 도시된 바와 같은 2가지 범주 (관련됨/관련 없음)를 이용하여 등급 분류된다.
표 5
클라자키주맙에 대한 AE 관계
| 용어 | 관계 | 설명 |
| 관련됨 | 예 | 임상적 사건 대 클라자키주맙 투여의 시간 관계가 인과관계를 지시하고, 그리고 다른 약물, 치료적 개입 또는 기저 질환이 관찰된 사건에 대한 충분한 설명을 제공하지 못한다. |
| 관련 없음 | 아니요 | 임상적 사건 대 클라자키주맙 투여의 시간 관계가 인과관계를 지시하지 않거나, 또는 다른 약물, 치료적 개입 또는 기저 질환이 관찰된 사건에 대한 충분한 설명을 제공한다. |
유의: AE = 부작용.
결과 범주화
AEs의 결과는 일반적으로 하기와 같이 분류되어야 한다: 회복됨/해결됨 (다시 말하면, 후유증이 없음); 후유증이 있긴 하지만 회복됨/해결됨; 회복 중/해결 중; 회복되지 않음/해결되지 않음; 치명적; 또는 미확인 (만약 추적 조사가 가능하지 않으면).
이전부터 존재하는 의학적 상태
이전부터 존재하는 의학적 상태는 치료에 앞서 존재하는 것이다 (만약 사건이 SAE가 아니면). 이전부터 존재하는 의학적 상태는 이러한 상태의 빈도, 심각도 또는 특징이 연구 동안 더욱 악화되는 경우에만 AE로서 기록되어야 한다.
연구 중인 질환의 증상
연구 중인 질환 (CAMBR 또는 AMBR)의 징후와 증상은 일반적으로, 이들이 상기 질환의 정상적인 일별 변동의 범위 안에 있기만 하면 AEs로서 분류되지 않는다. 하지만, 질환 증상의 악화는 AE로서 분류될 수 있다.
임상 실험실 평가
안전성 실험실 조사의 값에서 변화는 만약 이러한 변화가 임상적으로 유관한 것으로 고려되거나, 또는 만약 클라자로 치료 동안, 실험실 파라미터에서 정상적인 값으로부터 병리학적 값으로의 이동이 관찰되거나, 또는 이미 병리학적 값의 추가 악화가 관찰되면 AE로서 보고될 수 있다.
신체 검사 및 활력 징후
임의의 신체 검사 조사 결과 또는 활력 징후의 악화, 또는 임의의 새로운 신체 검사 조사 결과는 만약 변화가 임상적으로 유관한 것으로 고려되거나, 또는 활력 징후의 경우에는, 만약 정상적인 값으로부터 병리학적 값으로의 이동이 관찰되면 AE로서 보고될 수 있다.
부작용의 보고
만약 임의의 AE가 보고되면, 개시의 일자, 클라자키주맙에 대한 관계, 취해진 임의의 행동, 해결의 일자 (또는 이것이 여전히 계속되거나 또는 만성화되었다는 사실), 결과, 강도 (사건 동안 임의의 시점에서 최악) 및 사건 동안 임의의 시점에서 AE가 심각한 지의 여부가 기록될 수 있다. 임의의 SAE의 지속 기간을 확립하기 위해, 입원과 퇴원의 일자 또는 다른 SAE 기준에 부합하는 일자가 기록될 수 있다.
AE 보고 기간은 일반적으로 사전 동의서 (ICF)가 개체에 의해 서명되는 시기에 시작될 것이고, 그리고 치료의 끝까지 또는 클라자키주맙의 최종 투약 후 5 개월의 추적 조사 기간 때까지 계속된다. 만약 개체가 AE를 보고하면, 일반적으로 임상의는 인과율을 사정하는 데 충분한 정보를 획득할 것이다. 이것은 추가 실험실 검사, 신체 검사, 전화 연락 등을 필요로 할 수도 있다.
일반적으로 SAEs는 만족스러운 해결 때까지, 또는 현장 임상의가 사건이 만성적 또는 안정적이라고 여기거나 또는 개체가 추적 소실될 때까지 추적된다. SAE의 개시 일자는 일반적으로 징후와 증상/진단이 심각해지는 일자로서 규정된다. SAE의 해결 일자는 증상이 해결되거나, 또는 사건이 만성적 또는 안정적인 것으로 고려되고 및/또는 심각도 기준이 더 이상 적용가능하지 않을 때로서 규정된다.
임신의 보고
연구 동안 또는 클라자키주맙의 최종 투약 후 5 개월 동안 여성 개체에서, 또는 남성 개체의 여성 파트너에서 발생하는 임의의 임신은 임상의에게 보고되어야 한다. 임상의는 개체 (또는 남성 개체의 경우에는, 개체의 파트너)와 상담하고, 그리고 임신을 계속하는 것의 위험 및 태아에 대한 임의의 가능한 효과를 논의해야 한다. 여성 개체에서 임신의 모니터링은 임신에 관한 결론이 날 때까지 계속해야 한다. 치료 동안 양성 임신 검사 결과가 확증된 여성은 일반적으로 클라자키주맙이 영구적으로 중단되어야 한다.
임신은 그 자체로는 SAE가 아니다. 하지만, 임신의 합병증, 예컨대 유산 (자연발생적인 또는 유도된), 조산, 또는 선천성 이상은 SAEs인 것으로 고려되고, 그리고 일반적으로 문서화되어야 한다.
데이터 분석
아래의 표 6 및 표 7은 표본 크기 추정값 및 예측된 데이터 분석을 제공한다.
표 6
활성 ABMR의 진단후 52 주에 한정된 eGFR 데이터에 근거된 전 원인 이식 실패에 대한 표본 크기 추정값
| 시나리오 |
활성 ABMR의
진단후 5년에서 전 원인 이식편 생존 |
위험 비율, λ |
사건의 총수/개체의 총수
파워 = 80% |
| 평균 eGFR기울기에서 50% 향상(1) | 0.233 0.368 |
1.000 0.686 |
- 221/316 |
1
ABMR의 진단후 첫 12 개월에 한정된 eGFR 데이터에 근거하여, 평균 eGFR 시나리오에 대한 평균 기울기 변화, 기울기 = -0.753에 상대적.
유의: ABMR = 항체 매개된 거부반응; eGFR = 추정 사구체 여과율.
출처: Modeling Report, Section 10, Table 9-2-1b [36].
치료군 사이에 차이를 평가하기 위해 대략 200명 (군마다 100명)의 개체가 무작위배정되고 클라자키주맙으로 적어도 52 주의 치료를 제공받을 때 중간 효능 분석이 수행될 수 있다. 표 6에서 도시된 바와 같이, 180명 (군마다 90명)의 개체의 고정된 표본 크기는 치료군 사이에 4.515 mL/분/1.73 m2의 52-주 eGFR에서 최소 차이를 검출하기 위한 90% 파워 (0.05의 양측 알파)를 가질 것이다 (eGFR이 위약 치료군에서 0.75 mL/분/1.73 m2/월의 비율로 하락하고, 그리고 클라자키주맙이 eGFR 하락을 50% 감소시킨다고 가정). 고정된 설계를 위한 표본 크기 결정은 0.05의 양측 알파, 그리고 기준선으로부터 52 주차까지 평균 eGFR 변화에 대한 9.252 mL/분/1.73 m2의 공통 표준 편차에 근거된다 (효과 크기 = 4.515/9.252 = 0.488). 계획된 표본 크기는 10%의 개체가 추적 소실되거나 또는 포기할 것에 대비하여 최소한 200명의 개체까지 증가되었다.
표 7
활성 ABMR의 진단후 52 주에 eGFR (mL/분/1.73 m2)에서 변화에 대한 표본 크기 추정값
| 시나리오 | eGFR 기준선 |
eGFR
52 주 |
기준선으로부터 변화 % | 기울기 (eGFR 변화/월) | 파워 = 90% (1) |
| 평균 eGFR기울기에서 50% 향상(2) | 45.577 45.577 |
36.547 41.062 |
-19.8% -9.9% |
-0.753 -0.376 |
180 |
1
0-12 개월 eGFR 데이터에 한정될 때, ABMR = 9.252의 진단후 12 개월에서 기준선으로부터 eGFR에서 차이의 표준 편차.
2
ABMR의 진단후 첫 12 개월에 한정된 eGFR 데이터에 근거하여, 평균 eGFR 시나리오에 대한 평균 기울기 변화, 기울기 = -0.753에 상대적.
유의: ABMR = 항체 매개된 거부반응; eGFR = 추정 사구체 여과율.
출처: Modeling Report, Section 10, Table 9-2-1a [36].
일단 적어도 100명 (군마다 50명)의 개체가 적어도 52 주 동안 클라자키주맙을 제공받으면, 1종 오류 비율을 제어하기 위해 미리 특정된 정보 속도 (0.5556, 1)를 갖는 역정규 방법을 이용하여 200명 개체의 계획된 표본 크기의 재추정이 수행될 수 있다. 표본 크기 재추정은 가정된 eGFR 효과 크기가 0.488일 때, 95.9%의 파워를 담보한다. 이들 가정 하에 평균 표본 크기는 202명의 평가가능한 개체 (대략 224명의 등록된 개체에 상응, 10% 추적 소실 또는 포기를 가정)이다. 가정된 eGFR 효과 크기가 0.368일 때, 파워는 79.6%이고, 그리고 평균 표본 크기는 218명의 평가가능한 개체 (대략 242명의 등록된 개체)이다. 중간 효능 분석 대용 종결점을 위한 표본 크기는 일반적으로 총 250명의 평가가능한 개체 (대략 280명의 등록된 개체)를 초과하지 않을 것이다.
치료 효능 종결점
본원에서 일차 효능 종결점은 일반적으로 투석으로의 복귀, 동종이식 신절제술, 재이식, eGFR <15 mL/분/1.73 m2 또는 임의의 원인으로부터 사망 (동종이식편이 기능하는 상태에서 사망 포함)으로서 규정된 전 원인 동종이식편 손실까지 시간의 복합 임상적 종결점을 포함한다. (급성 신장 손상 (AKI)에 기인한 일시적인 (≤60 일) 투석으로의 복귀는 일반적으로 배제된다).
eGFR <15 mL/분/1.73 m2는 일반적으로, 이식편 손실의 일차 종결점 정의에 부합하기 위해 14 내지 30 일 후 취해진 반복 계측에 의해 확증된다. AKI에 기인한 <15 mL/분/1.73 m2까지 일시적인 (≤60 일) eGFR 하락은 배제된다.
>60 일 지속 기간 동안 투석으로의 복귀 또는 확증된 eGFR 하락 (<15 mL/분/1.73 m2로)은 영구적인 것으로 고려되고 동종이식편 손실의 종결점을 충족한다.
AKI는 하기 중에서 하나 또는 그 이상의 존재를 동반하는, 이식편 기능의 급성 악화를 야기하는 AE(s) (급성 사구체신염, 급성 혈전 사고, 탈수, 약물 독성 또는 공지된 신독성 작용제에 노출, 사이질 신장염, 패혈증, 요로 폐색, 요로성 패혈증, 당뇨병의 악화, 그리고 심부전의 악화를 포함하지만 이들에 한정되지 않음)로서 확인된다:
1. 연관된 AE의 시작 일자의 48 시간 이내에 혈청 크레아티닌에서 ≥0.3 mg/dl 증가 [49]
2. 연관된 AE의 시작 일자에 앞서 7 일 이내에 일어난 것으로 공지되거나 또는 추정되는, 혈청 크레아티닌에서 ≥1.5 배 증가 [49]
3. 조직학적으로 확증된 급성 거부반응, 또는 이식편 생검에 의해 확증된 임의의 다른 급성 질환
각 치료군 사이에 중위 시간 대 사건을 비교하는 데 층화된 로그 순위 검정이 이용된다. 발생률 및 위험 비율 또한 제시된다.
일차 효능 분석의 견고성을 사정하기 위해, 일차 효능 변수가 PP 세트를 이용한 민감도 분석에서 반복될 수 있다. 전 원인 동종이식편 손실의 성격을 재발성 사건으로서 다루기 위해 추가 민감도 분석이 임의적으로 수행될 수 있다.
이차 종결점
하기의 이차 효능 종결점 또한 분석될 수 있다:
1. 사망을 제외한 동종이식편 손실까지 발생률과 시간 (임의의 원인으로부터 사망을 배제하고, 투석으로의 복귀, 동종이식 신절제술, 재이식 또는 eGFR <15 mL/분/1.73 m2로서 규정됨)
2. 기준선으로부터 EO까지 평균 eGFR에서 변화
3. 기준선으로부터 EOS까지 단회 UACR에서 변화
4. 기준선으로부터 EOS까지 DSA 역가 및 MFI 강도 점수에서 변화
5. 기준선으로부터 EOS까지 급성 거부반응 에피소드 (TCMR 및 ABMR)의 발생
6. 치료전 내지 치료후 처치 (52 주차) 신장 생검의 Banff 병변 등급 점수 (2015 기준)에서 변화
7. 전체 환자 생존
이에 더하여, 건강 관리 활용에 관련된 이차 종결점 및 환자 기록 결과는 예컨대 하기와 같이 조사될 수 있다:
1. 52 주차까지 뿐만 아니라 EOS까지 ABMR의 치료와 연관된 건강 관리 활용
2. 기준선으로부터 52 주차까지 뿐만 아니라 EOS까지 HRQoL을 비롯한, 환자 기록 결과에서 변화
추가 분석
IL-6 (자유 및 총) 수준, 항-클라자키주맙 항체의 존재, 그리고 다른 평가/사정 결과가 제시될 수 있다.
CNI와 MPA 수준은 일반적으로 치료 내내 계측된다. 이들 약물의 농도를 분석하기 위한 분석이 수행될 수 있다. 클라자키주맙 및 대조군 사이에 이들 농도의 비교는 클라자키주맙의 개시 후 임의의 의미 있는 약물-약물 PK 상호작용이 있었는 지의 여부를 결정하는 데 이용될 수 있다. 상기 분석은 또한, 클라자키주맙 및 대조군 사이에 시험 동안 이들 약물의 용량에서 임의의 유의미한 차이를 조사하고 설명한다.
안전성 평가
하기의 안전성 종결점이 더욱 평가되고 분석될 수 있다:
1. TEAE, 심각한 TEAEs, 그리고 AESI
2. PCR에 의한 BKV, CMV 및 EBV에 대한 바이러스 감염 모니터링
3. LFTs, CBC, 혈장 지질, 높은-민감도 CRP를 포함하는 실험실 검사
4. 활력 징후, ECGs 및 신체 검사
중간 분석
일단 대략 100명의 개체가 무작위배정되고 클라자키주맙을 제공받으면, 안전성에 대한 중간 분석이 수행될 수 있다. 추가 안전성 중간 분석 또한 결정될 수 있다.
2가지 공식적인 중간 효능 분석이 또한 수행될 수 있다.
1. 표본 크기 재추정: 적어도 100명의 개체가 무작위배정되고 적어도 52 주 동안 클라자키주맙을 제공받은 후, 52-주 eGFR 종결점의 중간 효능 분석을 위한 표본 크기의 적절도를 사정하기 위한 공식적인 중간 분석이 독립된 통계 전문가에 의해 수행될 수 있다.
2. 대략 200명 (군마다 100명)의 개체가 무작위배정되고 클라자키주맙으로 적어도 52 주의 치료를 제공받았을 때, 52-주 eGFR 종결점 (다시 말하면, 기준선으로부터 52 주차까지 평균 eGFR에서 변화)의 중간 효능 분석이 시행될 수 있다.
중간 효능 종결점은 혼합 모형 반복 측정 접근법을 이용하여 분석된다. 상기 모형은 치료에 대한 조건, 층화 인자, 기준선 eGFR, 그리고 다른 미리 규정된 공변량을 포함할 수 있다.
민감도 분석은 하기를 포함할 수 있다:
1. 동일한 치료군 내에 그 시점에서 관찰된 값의 평균을 이용하여 귀속된 결측 값.
2. AE를 경험한 후 결측 값인 개체의 경우에, 이들 결측 값은 소정의 시점에서 대조군에서 관찰되는 최악 (가장 낮은) eGFR 값에 의해 귀속된다. AE 이외의 이유로 결측 값인 개체의 경우에는, 값이 동일한 치료군 내에 그 시점에서 관찰된 값의 평균에 의해 귀속된다.
3. 델타 조정 방법이 티핑 포인트를 추정하는 데 이용되는데, 이를 뛰어넘는 적극적인 치료는 부정적인 효과를 나타낼 것이다.
4. 개체가 먼저 그들이 마지막으로 데이터를 제공한 시점에서 순위 매겨지고, 그리고 이후, 상기 방문에서 eGFR의 값에 의해 순위 매겨지는 비파라미터 순위-기초된 방법. 이후, 이들 순위를 이용하여 치료군을 비교하는 데 윌콕슨 순위 합계 검정이 적용될 수 있다.
상기 상세한 설명에 비추어, 본 발명에 이런 저런 변화가 만들어질 수 있다. 일반적으로, 아래 청구항에서, 이용된 용어는 본 발명을 본 명세서 및 특허청구범위에서 개시된 특정한 구체예로만 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 따라서, 본 발명은 본 개시에 의해 제한되지 않고, 그 대신에 발명의 범위가 아래 청구항에 의해서 전적으로 결정될 것이다.
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<400> 1
Val Pro Pro Gly Glu Asp Ser Lys Asp Val Ala Ala Pro His Arg Gln
1 5 10 15
Pro Leu Thr Ser Ser Glu Arg Ile Asp Lys Gln Ile Arg Tyr Ile Leu
20 25 30
Asp Gly Ile Ser Ala Leu Arg Lys Glu Thr Cys Asn Lys Ser Asn Met
35 40 45
Cys Glu Ser Ser Lys Glu Ala Leu Ala Glu Asn Asn Leu Asn Leu Pro
50 55 60
Lys Met Ala Glu Lys Asp Gly Cys Phe Gln Ser Gly Phe Asn Glu Glu
65 70 75 80
Thr Cys Leu Val Lys Ile Ile Thr Gly Leu Leu Glu Phe Glu Val Tyr
85 90 95
Leu Glu Tyr Leu Gln Asn Arg Phe Glu Ser Ser Glu Glu Gln Ala Arg
100 105 110
Ala Val Gln Met Ser Thr Lys Val Leu Ile Gln Phe Leu Gln Lys Lys
115 120 125
Ala Lys Asn Leu Asp Ala Ile Thr Thr Pro Asp Pro Thr Thr Asn Ala
130 135 140
Ser Leu Leu Thr Lys Leu Gln Ala Gln Asn Gln Trp Leu Gln Asp Met
145 150 155 160
Thr Thr His Leu Ile Leu Arg Ser Phe Lys Glu Phe Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Leu Arg Ala Leu Arg Gln Met
180
<210> 2
<211> 163
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 2
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Arg Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val
65 70 75 80
Ser Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu
115 120 125
Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn
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<211> 166
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 3
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
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Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Asn Tyr Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Trp
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Ala Ile Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Lys Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
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Leu Gly Cys Leu Val Lys
165
<210> 4
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 4
Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu Ser
1 5 10
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 5
Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile Asp Asn Ala
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<400> 7
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 8
Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Trp Ala Ile Gly
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<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 9
Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu
1 5 10
<210> 10
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 10
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgcct atgatatgac ccagactcca gcctcggtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca agtgccaggc cagtcagagc attaacaatg aattatcctg gtatcagcag 180
aaaccagggc agcgtcccaa gctcctgatc tatagggcat ccactctggc atctggggtc 240
tcatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acagagttca ctctcaccat cagcgacctg 300
gagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caacagggtt atagtctgag gaatattgat 360
aatgctttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaacgta cggtagcggc cccatctgtc 420
ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 480
ctgaataact t 491
<210> 11
<211> 499
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 11
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcgctggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acagcctctg gattctccct cagtaactac tacgtgacct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg aatggatcgg aatcatttat ggtagtgatg aaacggccta cgcgacctgg 240
gcgataggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgaa aatgaccagt 300
ctgacagccg cggacacggc cacctatttc tgtgccagag atgatagtag tgactgggat 360
gcaaaattta acttgtgggg ccaaggcacc ctggtcaccg tctcgagcgc ctccaccaag 420
ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 480
ctgggctgcc tggtcaagg 499
<210> 12
<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 12
caggccagtc agagcattaa caatgaatta tcc 33
<210> 13
<211> 21
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 13
agggcatcca ctctggcatc t 21
<210> 14
<211> 36
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 14
caacagggtt atagtctgag gaatattgat aatgct 36
<210> 15
<211> 15
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 15
aactactacg tgacc 15
<210> 16
<211> 48
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 16
atcatttatg gtagtgatga aacggcctac gcgacctggg cgataggc 48
<210> 17
<211> 36
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 17
gatgatagta gtgactggga tgcaaaattt aacttg 36
<210> 18
<211> 109
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 18
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Trp Ala Ile
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu
100 105
<210> 19
<211> 109
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 19
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Ser Ala Ile
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu
100 105
<210> 20
<211> 99
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 20
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile
85 90 95
Asp Asn Ala
<210> 21
<211> 170
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 21
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Glu Val Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Glu Thr Ile Tyr Ser Trp Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gln Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Gly Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Gly Tyr Ser Gly Ser Asn Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu
115 120 125
Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
165 170
<210> 22
<211> 167
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 22
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Glu Gln Leu Lys Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr
20 25 30
Pro Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu
35 40 45
Asn Asp His Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Tyr Ile Gly Phe Ile Asn Ser Gly Gly Ser Ala Arg Tyr Ala Ser
65 70 75 80
Trp Ala Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp
85 90 95
Leu Lys Met Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
100 105 110
Val Arg Gly Gly Ala Val Trp Ser Ile His Ser Phe Asp Pro Trp Gly
115 120 125
Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
165
<210> 23
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 23
Gln Ala Ser Glu Thr Ile Tyr Ser Trp Leu Ser
1 5 10
<210> 24
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 24
Gln Ala Ser Asp Leu Ala Ser
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 25
Gln Gln Gly Tyr Ser Gly Ser Asn Val Asp Asn Val
1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 26
Asp His Ala Met Gly
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 27
Phe Ile Asn Ser Gly Gly Ser Ala Arg Tyr Ala Ser Trp Ala Glu Gly
1 5 10 15
<210> 28
<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 28
Gly Gly Ala Val Trp Ser Ile His Ser Phe Asp Pro
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 29
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ctgaataact tctatcccag agaggccaaa g 511
<210> 30
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 30
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
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attcatagtt ttgatccctg gggcccaggg accctggtca ccgtctcgag cgcctccacc 420
aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 480
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<210> 31
<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 31
caggccagtg agaccattta cagttggtta tcc 33
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<211> 21
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 32
caggcatccg atctggcatc t 21
<210> 33
<211> 36
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 33
caacagggtt atagtggtag taatgttgat aatgtt 36
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 34
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<210> 35
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 35
ttcattaata gtggtggtag cgcacgctac gcgagctggg cagaaggc 48
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<211> 36
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 36
gggggtgctg tttggagtat tcatagtttt gatccc 36
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 37
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Ser Arg Phe Val Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Thr Asp Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Gly Val Tyr Asp Asp Asp Ser Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Glu Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
130 135 140
Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
145 150 155 160
Leu Leu Asn Asn Phe
165
<210> 38
<211> 166
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 38
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Val Tyr Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Phe Ile Thr Met Ser Asp Asn Ile Asn Tyr Ala Ser Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Lys Met Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Ser Arg Gly Trp Gly Thr Met Gly Arg Leu Asp Leu Trp Gly Pro
115 120 125
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
145 150 155 160
Leu Gly Cys Leu Val Lys
165
<210> 39
<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 39
Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 40
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 40
Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 41
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 41
Ala Gly Val Tyr Asp Asp Asp Ser Asp Asn Ala
1 5 10
<210> 42
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 42
Val Tyr Tyr Met Asn
1 5
<210> 43
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 43
Phe Ile Thr Met Ser Asp Asn Ile Asn Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 44
<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 44
Ser Arg Gly Trp Gly Thr Met Gly Arg Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 45
<211> 496
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 45
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ctgctgaata acttct 496
<210> 46
<211> 499
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 46
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ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagga gtcgtggctg gggtacaatg 360
ggtcggttgg atctctgggg cccaggcacc ctcgtcaccg tctcgagcgc ctccaccaag 420
ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 480
ctgggctgcc tggtcaagg 499
<210> 47
<211> 39
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 47
caggccagtc agagtgttta tgacaacaac tacttatcc 39
<210> 48
<211> 21
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 48
ggtgcatcca ctctggcatc t 21
<210> 49
<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 49
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<211> 15
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 50
gtctactaca tgaac 15
<210> 51
<211> 48
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 51
ttcattacaa tgagtgataa tataaattac gcgagctggg cgaaaggc 48
<210> 52
<211> 36
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 52
agtcgtggct ggggtacaat gggtcggttg gatctc 36
<210> 53
<211> 164
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 53
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Ile Cys Asp Pro Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
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Val Ser Ala Pro Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ala Ser
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Gln Ser Val Tyr Glu Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Asp Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Thr Asp Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Gly Val Tyr Asp Asp Asp Ser Asp Asp Ala Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Glu Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
130 135 140
Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
145 150 155 160
Leu Leu Asn Asn
<210> 54
<211> 167
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 54
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Glu Gln Leu Lys Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Thr
20 25 30
Pro Gly Gly Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu
35 40 45
Asn Ala Tyr Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Phe Ile Thr Leu Asn Asn Asn Val Ala Tyr Ala Asn
65 70 75 80
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp
85 90 95
Leu Lys Met Thr Ser Pro Thr Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
100 105 110
Ala Arg Ser Arg Gly Trp Gly Ala Met Gly Arg Leu Asp Leu Trp Gly
115 120 125
His Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
165
<210> 55
<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 55
Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Glu Asn Asn Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 56
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 56
Gly Ala Ser Thr Leu Asp Ser
1 5
<210> 57
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 57
Ala Gly Val Tyr Asp Asp Asp Ser Asp Asp Ala
1 5 10
<210> 58
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 58
Ala Tyr Tyr Met Asn
1 5
<210> 59
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 59
Phe Ile Thr Leu Asn Asn Asn Val Ala Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 60
<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 60
Ser Arg Gly Trp Gly Ala Met Gly Arg Leu Asp Leu
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<211> 494
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 61
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
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gtcagcatca gttgccaggc cagtcagagt gtttatgaga acaactattt atcctggttt 180
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gatgatgcct tcggcggagg gaccgaggtg gtggtcaaac gtacggtagc ggccccatct 420
gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 480
ctgctgaata actt 494
<210> 62
<211> 502
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 62
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtggctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
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tgggcgaaag gccgattcac cttctccaaa acctcgacca cggtggatct gaaaatgacc 300
agtccgacac ccgaggacac ggccacctat ttctgtgcca ggagtcgtgg ctggggtgca 360
atgggtcggt tggatctctg gggccatggc accctggtca ccgtctcgag cgcctccacc 420
aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 480
gccctgggct gcctggtcaa gg 502
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<211> 39
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 63
caggccagtc agagtgttta tgagaacaac tatttatcc 39
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 64
ggtgcatcca ctctggattc t 21
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 65
gcaggcgttt atgatgatga tagtgatgat gcc 33
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 66
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 67
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 68
agtcgtggct ggggtgcaat gggtcggttg gatctc 36
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
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Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser
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Gln Ser Val Asp Asp Asn Asn Trp Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Arg
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Gly Gln Pro Pro Lys Tyr Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser
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Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
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Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Gly Gly Phe Ser Gly Asn Ile Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu
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Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
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Leu Asn Asn Phe
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Ile Ile Gly Gly Phe Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Arg Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Gly Gly Pro Gly Asn Gly Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu
115 120 125
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
130 135 140
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
145 150 155 160
Leu Val Lys Asp
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Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser
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ctggtcaagg act 493
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<212> DNA
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<400> 79
caggccagtc agagtgttga tgataacaac tggttaggc 39
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gcaggcggtt ttagtggtaa tatctttgct 30
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agctatgcaa tgagc 15
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Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
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Val Ser Val Pro Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ser Ser
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Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gln Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly
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Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu
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Gly Gly Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu
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Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
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Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
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Leu Asn Asn Phe
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
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Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
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Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser
35 40 45
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Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Ala Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser
65 70 75 80
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp
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Leu Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
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Ala Arg Asp Gly Tyr Asp Asp Tyr Gly Asp Phe Asp Arg Leu Asp Leu
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Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
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Gln Ala Ser Lys Leu Ala Ser
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 89
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Gly
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 94
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 95
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 96
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<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 97
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 98
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 99
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<211> 164
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 101
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
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Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
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Arg Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val
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Ser Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr
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Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu
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Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
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Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
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Leu Asn Asn Phe
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Ser Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Asn Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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65 70 75 80
Ala Ile Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
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Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
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Leu Gly Cys Leu Val Lys
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 103
Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu Ser
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Asn Tyr Tyr Met Thr
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Met Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Asn Trp Ala Ile Gly
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 108
Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu
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<211> 492
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 109
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 110
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ctgggctgcc tggtcaagg 499
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<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 111
caggccagtc agagcattaa caatgaatta tcc 33
<210> 112
<211> 21
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 112
agggcatcca ctctggcatc t 21
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 113
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<211> 15
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 114
aactactaca tgacc 15
<210> 115
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 115
atgatttatg gtagtgatga aacagcctac gcgaactggg cgataggc 48
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<211> 36
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 116
gatgatagta gtgactggga tgcaaaattt aacttg 36
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<211> 109
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 117
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
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Gly Met Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Asn Trp Ala Ile
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 118
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 119
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn
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100
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Ser Ala Ile Gly
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<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Met Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Asn Ser Ala Ile Gly
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 122
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ser Ser
35 40 45
Gln Ser Val Gly Asn Asn Gln Asp Leu Ser Trp Phe Gln Gln Arg Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ile Ser Lys Leu Glu Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
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Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala
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<213> Oryctolagus cuniculus
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala
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Tyr Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 133
gaaatatcca aactggaatc t 21
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<400> 152
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 153
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 154
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Arg Gly Gly Tyr Ala Ser Gly Gly Tyr Pro Tyr Ala Thr Arg Leu Asp
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Leu
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Tyr Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val Asn Gly
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 163
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 164
cagtccagtc agagtgttta taataataac gacttagcc 39
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 166
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<211> 15
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 167
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 168
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<211> 13
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 172
Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asp Tyr Leu Ser
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ggggtcccgt cacggttcaa aggcagtgga tctgggaaac agtttactct caccatcagc 300
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 184
atcatttatc ctagtggtaa cacatattgc gcgaagtggg cgaaaggc 48
<210> 185
<211> 24
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 185
aattatggtg gtgatgaaag tttg 24
<210> 186
<211> 119
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 186
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Glu Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Glu Thr Ile Gly Asn Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln
50 55 60
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Trp
100 105 110
Cys Tyr Phe Gly Asp Ser Val
115
<210> 187
<211> 128
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 187
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Thr Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Glu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Glu Gly Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asp Phe
35 40 45
Ser Ser Gly Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Ile Ala Cys Ile Phe Thr Ile Thr Thr Asn Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr
85 90 95
Thr Val Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr
100 105 110
Tyr Leu Cys Ala Arg Gly Ile Tyr Ser Asp Asn Asn Tyr Tyr Ala Leu
115 120 125
<210> 188
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 188
Gln Ala Ser Glu Thr Ile Gly Asn Ala Leu Ala
1 5 10
<210> 189
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 189
Lys Ala Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
<210> 190
<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 190
Gln Trp Cys Tyr Phe Gly Asp Ser Val
1 5
<210> 191
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 191
Ser Gly Tyr Tyr Met Cys
1 5
<210> 192
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 192
Cys Ile Phe Thr Ile Thr Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 193
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 193
Gly Ile Tyr Ser Asp Asn Asn Tyr Tyr Ala Leu
1 5 10
<210> 194
<211> 357
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 194
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgatg ttgtgatgac ccagactcca gcctccgtgg aggcagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca agtgccaggc cagtgagacc attggcaatg cattagcctg gtatcagcag 180
aaatcagggc agcctcccaa gctcctgatc tacaaggcat ccaaactggc atctggggtc 240
ccatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acagagtaca ctctcaccat cagcgacctg 300
gagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caatggtgtt attttggtga tagtgtt 357
<210> 195
<211> 384
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 195
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcactgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
gagcagctgg tggagtccgg gggaggcctg gtccagcctg agggatccct gacactcacc 120
tgcacagcct ctggattcga cttcagtagc ggctactaca tgtgctgggt ccgccaggct 180
ccagggaagg ggctggagtg gatcgcgtgt attttcacta ttactactaa cacttactac 240
gcgagctggg cgaaaggccg attcaccatc tccaagacct cgtcgaccac ggtgactctg 300
caaatgacca gtctgacagc cgcggacacg gccacctatc tctgtgcgag agggatttat 360
tctgataata attattatgc cttg 384
<210> 196
<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 196
caggccagtg agaccattgg caatgcatta gcc 33
<210> 197
<211> 21
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 197
aaggcatcca aactggcatc t 21
<210> 198
<211> 27
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 198
caatggtgtt attttggtga tagtgtt 27
<210> 199
<211> 18
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 199
agcggctact acatgtgc 18
<210> 200
<211> 51
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 200
tgtattttca ctattactac taacacttac tacgcgagct gggcgaaagg c 51
<210> 201
<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 201
gggatttatt ctgataataa ttattatgcc ttg 33
<210> 202
<211> 119
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 202
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Glu Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Glu Ser Ile Gly Asn Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Gly Val Gln Cys Ala Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Trp
100 105 110
Cys Tyr Phe Gly Asp Ser Val
115
<210> 203
<211> 128
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 203
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Gln Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Phe
35 40 45
Ser Ser Gly Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
50 55 60
Leu Glu Ser Ile Ala Cys Ile Phe Thr Ile Thr Asp Asn Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Ala Asn Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Pro Ser Ser Pro
85 90 95
Thr Val Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Ile Tyr Ser Thr Asp Asn Tyr Tyr Ala Leu
115 120 125
<210> 204
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 204
Gln Ala Ser Glu Ser Ile Gly Asn Ala Leu Ala
1 5 10
<210> 205
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 205
Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 206
<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 206
Gln Trp Cys Tyr Phe Gly Asp Ser Val
1 5
<210> 207
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 207
Ser Gly Tyr Tyr Met Cys
1 5
<210> 208
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 208
Cys Ile Phe Thr Ile Thr Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 209
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 209
Gly Ile Tyr Ser Thr Asp Asn Tyr Tyr Ala Leu
1 5 10
<210> 210
<211> 357
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 210
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgatg ttgtgatgac ccagactcca gcctccgtgg aggcagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca agtgccaggc cagtgagagc attggcaatg cattagcctg gtatcagcag 180
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ccatcgcggt tcagcggcag tggatctggg acagagttca ctctcaccat cagcggcgtg 300
cagtgtgccg atgctgccgc ttactactgt caatggtgtt attttggtga tagtgtt 357
<210> 211
<211> 384
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 211
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
cagcagctgg tggagtccgg gggaggcctg gtcaagccgg gggcatccct gacactcacc 120
tgcaaagcct ctggattctc cttcagtagc ggctactaca tgtgctgggt ccgccaggct 180
ccagggaagg ggctggagtc gatcgcatgc atttttacta ttactgataa cacttactac 240
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caaatgacca gtctgacagc cgcggacacg gccacctatt tctgtgcgag ggggatttat 360
tctactgata attattatgc cttg 384
<210> 212
<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 212
caggccagtg agagcattgg caatgcatta gcc 33
<210> 213
<211> 21
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 213
aaggcatcca ctctggcatc t 21
<210> 214
<211> 27
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 214
caatggtgtt attttggtga tagtgtt 27
<210> 215
<211> 18
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 215
agcggctact acatgtgc 18
<210> 216
<211> 51
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 216
tgcattttta ctattactga taacacttac tacgcgaact gggcgaaagg c 51
<210> 217
<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 217
gggatttatt ctactgataa ttattatgcc ttg 33
<210> 218
<211> 123
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 218
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Glu Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys
100 105 110
Thr Tyr Gly Thr Ser Ser Ser Tyr Gly Ala Ala
115 120
<210> 219
<211> 133
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 219
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Asn Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Ile Ile Ser Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp
85 90 95
Leu Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
100 105 110
Ala Arg Asp Asp Pro Thr Thr Val Met Val Met Leu Ile Pro Phe Gly
115 120 125
Ala Gly Met Asp Leu
130
<210> 220
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 220
Gln Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 221
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 221
Arg Ala Ser Thr Leu Glu Ser
1 5
<210> 222
<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 222
Gln Cys Thr Tyr Gly Thr Ser Ser Ser Tyr Gly Ala Ala
1 5 10
<210> 223
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 223
Ser Asn Ala Ile Ser
1 5
<210> 224
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 224
Ile Ile Ser Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 225
<211> 19
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 225
Asp Asp Pro Thr Thr Val Met Val Met Leu Ile Pro Phe Gly Ala Gly
1 5 10 15
Met Asp Leu
<210> 226
<211> 369
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 226
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgatg ttgtgatgac ccagactcca gcctccgtgg aggcagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca agtgccaggc cagtcagagc gttagtagct acttaaactg gtatcagcag 180
aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tacagggcat ccactctgga atctggggtc 240
ccatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acagagttca ctctcaccat cagcgacctg 300
gagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caatgtactt atggtactag tagtagttat 360
ggtgctgct 369
<210> 227
<211> 399
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 227
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
accgtctctg gtatctccct cagtagcaat gcaataagct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg aatggatcgg aatcattagt tatagtggta ccacatacta cgcgagctgg 240
gcgaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgtcgacca cggtggatct gaaaatcact 300
agtccgacaa ccgaggacac ggccacctac ttctgtgcca gagatgaccc tacgacagtt 360
atggttatgt tgataccttt tggagccggc atggacctc 399
<210> 228
<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 228
caggccagtc agagcgttag tagctactta aac 33
<210> 229
<211> 21
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 229
agggcatcca ctctggaatc t 21
<210> 230
<211> 39
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 230
caatgtactt atggtactag tagtagttat ggtgctgct 39
<210> 231
<211> 15
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 231
agcaatgcaa taagc 15
<210> 232
<211> 48
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 232
atcattagtt atagtggtac cacatactac gcgagctggg cgaaaggc 48
<210> 233
<211> 57
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 233
gatgacccta cgacagttat ggttatgttg ataccttttg gagccggcat ggacctc 57
<210> 234
<211> 125
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 234
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Pro
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Val Tyr Lys Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Gly Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Asp Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser Ser Gly Asp Cys Tyr Ala
115 120 125
<210> 235
<211> 119
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 235
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro
20 25 30
Glu Gly Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser
35 40 45
Ser Tyr Trp Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Ala Cys Ile Val Thr Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn
65 70 75 80
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val
85 90 95
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100 105 110
Cys Ala Lys Ala Tyr Asp Leu
115
<210> 236
<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 236
Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Lys Asn Asn Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 237
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 237
Ser Ala Ser Thr Leu Asp Ser
1 5
<210> 238
<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 238
Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser Ser Gly Asp Cys Tyr Ala
1 5 10
<210> 239
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 239
Ser Tyr Trp Met Cys
1 5
<210> 240
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 240
Cys Ile Val Thr Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 241
<211> 4
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 241
Ala Tyr Asp Leu
1
<210> 242
<211> 375
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 242
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
acatttgccc aagtgctgac ccagactgca tcgcccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca actgccaggc cagtcagagt gtttataaga acaactactt atcctggtat 180
cagcagaaac cagggcagcc tcccaaaggc ctgatctatt ctgcatcgac tctagattct 240
ggggtcccat tgcggttcag cggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcagc 300
gacgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtctag gcagttatga ttgtagtagt 360
ggtgattgtt atgct 375
<210> 243
<211> 357
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 243
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcgttggagg agtccggggg agacctggtc aagcctgagg gatccctgac actcacctgc 120
acagcctctg gattctcctt cagtagctac tggatgtgct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg agtggatcgc atgcattgtt actggtaatg gtaacactta ctacgcgaac 240
tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgtcga ccacggtgac tctgcaaatg 300
accagtctga cagccgcgga cacggccacc tatttttgtg cgaaagccta tgacttg 357
<210> 244
<211> 39
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 244
caggccagtc agagtgttta taagaacaac tacttatcc 39
<210> 245
<211> 21
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 245
tctgcatcga ctctagattc t 21
<210> 246
<211> 39
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 246
ctaggcagtt atgattgtag tagtggtgat tgttatgct 39
<210> 247
<211> 15
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 247
agctactgga tgtgc 15
<210> 248
<211> 51
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 248
tgcattgtta ctggtaatgg taacacttac tacgcgaact gggcgaaagg c 51
<210> 249
<211> 12
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 249
gcctatgact tg 12
<210> 250
<211> 123
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 250
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ser Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Thr Asp Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Gly Val Phe Asn Asp Asp Ser Asp Asp Ala
115 120
<210> 251
<211> 125
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 251
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Pro Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ala Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Phe Ile Thr Leu Ser Asp His Ile Ser Tyr Ala Arg Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Lys Met Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Ser Arg Gly Trp Gly Ala Met Gly Arg Leu Asp Leu
115 120 125
<210> 252
<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 252
Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Tyr Leu Ser
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 253
Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 254
Ala Gly Val Phe Asn Asp Asp Ser Asp Asp Ala
1 5 10
<210> 255
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 255
Ala Tyr Tyr Met Ser
1 5
<210> 256
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 256
Phe Ile Thr Leu Ser Asp His Ile Ser Tyr Ala Arg Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 257
<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 257
Ser Arg Gly Trp Gly Ala Met Gly Arg Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 258
<211> 369
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 258
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggttcc 60
acatttgccg ccgtgctgac ccagactcca tctcccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120
gtcagcatca gttgccaggc cagtcagagt gtttatgaca acaactattt atcctggtat 180
cagcagaaac caggacagcc tcccaagctc ctgatctatg gtgcatccac tctggcatct 240
ggggtcccat cgcggttcaa aggcacggga tctgggacac agttcactct caccatcaca 300
gacgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tattgtgcag gcgtttttaa tgatgatagt 360
gatgatgcc 369
<210> 259
<211> 375
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 259
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc ccaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcgctggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acactctctg gattctccct cagtgcatac tatatgagct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg aatggatcgg attcattact ctgagtgatc atatatctta cgcgaggtgg 240
gcgaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgaa aatgaccagt 300
ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagga gtcgtggctg gggtgcaatg 360
ggtcggttgg atctc 375
<210> 260
<211> 39
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 260
caggccagtc agagtgttta tgacaacaac tatttatcc 39
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<211> 21
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 261
ggtgcatcca ctctggcatc t 21
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<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 262
gcaggcgttt ttaatgatga tagtgatgat gcc 33
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<211> 15
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 263
gcatactata tgagc 15
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 264
ttcattactc tgagtgatca tatatcttac gcgaggtggg cgaaaggc 48
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 265
agtcgtggct ggggtgcaat gggtcggttg gatctc 36
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<211> 123
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 266
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
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Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
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Gln Ser Val Tyr Asn Asn Lys Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser
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Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu Ala Ser
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Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
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Leu Gly Val Phe Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala
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<211> 121
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 267
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
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Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
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65 70 75 80
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85 90 95
Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Val
100 105 110
Arg Ser Leu Ser Ser Ile Thr Phe Leu
115 120
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<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 268
Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Lys Asn Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 269
Trp Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 270
Leu Gly Val Phe Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala
1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 271
Ser Tyr Ser Met Thr
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 272
Val Ile Gly Thr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 273
<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 273
Ser Leu Ser Ser Ile Thr Phe Leu
1 5
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<211> 369
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 274
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
acattcgcag ccgtgctgac ccagacacca tcgcccgtgt ctgcggctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca gttgccaggc cagtcagagt gtttataaca acaaaaattt agcctggtat 180
cagcagaaat cagggcagcc tcccaagctc ctgatctact gggcatccac tctggcatct 240
ggggtctcat cgcggttcag cggcagtgga tctgggacac agttcactct caccgtcagc 300
ggcgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtctag gcgtttttga tgatgatgct 360
gataatgct 369
<210> 275
<211> 363
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 275
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccaatgtcag 60
tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acagcctctg gattctccct cagtagctac tccatgacct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg aatatatcgg agtcattggt actagtggta gcacatacta cgcgacctgg 240
gcgaaaggcc gattcaccat ctccagaacc tcgaccacgg tggctctgaa aatcaccagt 300
ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgtcagga gtctttcttc tattactttc 360
ttg 363
<210> 276
<211> 39
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 276
caggccagtc agagtgttta taacaacaaa aatttagcc 39
<210> 277
<211> 21
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 277
tgggcatcca ctctggcatc t 21
<210> 278
<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 278
ctaggcgttt ttgatgatga tgctgataat gct 33
<210> 279
<211> 15
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 279
agctactcca tgacc 15
<210> 280
<211> 48
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 280
gtcattggta ctagtggtag cacatactac gcgacctggg cgaaaggc 48
<210> 281
<211> 24
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 281
agtctttctt ctattacttt cttg 24
<210> 282
<211> 120
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 282
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Phe Glu Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Glu Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Gln Asn Ile Tyr Arg Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Pro Pro Lys Phe Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val
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Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr
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Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser
100 105 110
Tyr Tyr Ser Ser Asn Ser Val Ala
115 120
<210> 283
<211> 128
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 283
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Glu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln
20 25 30
Pro Glu Gly Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Glu Leu Asp Phe
35 40 45
Ser Ser Gly Tyr Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Ile Gly Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Ser Gly Ser Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser
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Thr Thr Val Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Gly Phe Gly Tyr Phe Lys Leu
115 120 125
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<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 284
Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Arg Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 285
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 285
Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 286
Gln Ser Tyr Tyr Ser Ser Asn Ser Val Ala
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<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 287
Ser Gly Tyr Trp Ile Cys
1 5
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 288
Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Ser Trp Ala
1 5 10 15
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<210> 289
<211> 10
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 289
Gly Tyr Ser Gly Phe Gly Tyr Phe Lys Leu
1 5 10
<210> 290
<211> 360
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 290
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgcat tcgaattgac ccagactcca gcctccgtgg aggcagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca attgccaggc cagtcagaac atttatagat acttagcctg gtatcagcag 180
aaaccagggc agcctcccaa gttcctgatc tatctggcat ctactctggc atctggggtc 240
ccatcgcggt ttaaaggcag tggatctggg acagagttca ctctcaccat cagcgacctg 300
gagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caaagttatt atagtagtaa tagtgtcgct 360
<210> 291
<211> 384
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 291
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
gagcagctgg tggagtccgg gggagacctg gtccagcctg agggatccct gacactcacc 120
tgcacagctt ctgagttaga cttcagtagc ggctactgga tatgctgggt ccgccaggtt 180
ccagggaagg ggctggagtg gatcggatgc atttatactg gtagtagtgg tagcactttt 240
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ctgcaaatga ccagtctgac agccgcggac acggccacct atttctgtgc gagaggttat 360
agtggctttg gttactttaa gttg 384
<210> 292
<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 292
caggccagtc agaacattta tagatactta gcc 33
<210> 293
<211> 21
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 293
ctggcatcta ctctggcatc t 21
<210> 294
<211> 30
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 294
caaagttatt atagtagtaa tagtgtcgct 30
<210> 295
<211> 18
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 295
agcggctact ggatatgc 18
<210> 296
<211> 54
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 296
tgcatttata ctggtagtag tggtagcact ttttacgcga gttgggcgaa aggc 54
<210> 297
<211> 30
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 297
ggttatagtg gctttggtta ctttaagttg 30
<210> 298
<211> 122
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 298
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
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Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
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Val Glu Val Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
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Glu Asp Ile Tyr Arg Leu Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ser Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val
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Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ala
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Ile Ser Gly Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Ala Trp Ser Tyr Ser Asp Ile Asp Asn Ala
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<210> 299
<211> 123
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 299
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
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Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
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Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
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Ser Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Ala Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
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<210> 300
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 300
Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Arg Leu Leu Ala
1 5 10
<210> 301
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 301
Asp Ser Ser Asp Leu Ala Ser
1 5
<210> 302
<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 302
Gln Gln Ala Trp Ser Tyr Ser Asp Ile Asp Asn Ala
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<210> 303
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 303
Ser Tyr Tyr Met Ser
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<210> 304
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 304
Ile Ile Thr Thr Ser Gly Asn Thr Phe Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
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<210> 305
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 305
Thr Ser Asp Ile Phe Tyr Tyr Arg Asn Leu
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<211> 366
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 306
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gtcaccatca agtgccaggc cagtgaggac atttataggt tattggcctg gtatcaacag 180
aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tatgattcat ccgatctggc atctggggtc 240
ccatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acagagttca ctctcgccat cagcggtgtg 300
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aatgct 366
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<211> 369
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 307
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgccgggga cacccctgac actcacctgc 120
acagcctctg gattctccct cagtagctac tacatgagct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg aatggatcgg aatcattact actagtggta atacatttta cgcgagctgg 240
gcgaaaggcc ggctcaccat ctccagaacc tcgaccacgg tggatctgaa aatcaccagt 300
ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagaa cttctgatat tttttattat 360
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<211> 33
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 308
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 309
gattcatccg atctggcatc t 21
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<211> 36
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 310
caacaggctt ggagttatag tgatattgat aatgct 36
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<211> 15
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 311
agctactaca tgagc 15
<210> 312
<211> 48
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 312
atcattacta ctagtggtaa tacattttac gcgagctggg cgaaaggc 48
<210> 313
<211> 30
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 313
acttctgata ttttttatta tcgtaacttg 30
<210> 314
<211> 123
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 314
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Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Leu Gly Ala Phe Asp Asp Asp Ala Asp Asn Thr
115 120
<210> 315
<211> 129
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 315
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr
35 40 45
Arg His Ala Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Cys Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Arg Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Val Ile Gly Asp Thr Ala Gly Tyr Ala Tyr Phe Thr Gly Leu Asp
115 120 125
Leu
<210> 316
<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 316
Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asp Met Asp Leu Ala
1 5 10
<210> 317
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 317
Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 318
Leu Gly Ala Phe Asp Asp Asp Ala Asp Asn Thr
1 5 10
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 319
Arg His Ala Ile Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 320
Cys Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
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<210> 321
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 321
Val Ile Gly Asp Thr Ala Gly Tyr Ala Tyr Phe Thr Gly Leu Asp Leu
1 5 10 15
<210> 322
<211> 369
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 322
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
acgtttgcag ccgtgctgac ccagactgca tcacccgtgt ctgccgctgt gggagccaca 120
gtcaccatca actgccagtc cagtcagagt gtttataatg acatggactt agcctggttt 180
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ggcgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtctag gcgcttttga tgatgatgct 360
gataatact 369
<210> 323
<211> 387
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 323
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
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ccgacaaccg aggacacggc cacctacttc tgtgccagag tcattggcga tactgctggt 360
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<210> 324
<211> 39
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 324
cagtccagtc agagtgttta taatgacatg gacttagcc 39
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 325
tctgcatcca ctctggcatc t 21
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<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 326
ctaggcgctt ttgatgatga tgctgataat act 33
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<211> 15
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 327
aggcatgcaa taacc 15
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 328
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<211> 48
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 329
gtcattggcg atactgctgg ttatgcttat tttacggggc ttgacttg 48
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
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Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
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Val Glu Val Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
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Gln Ser Val Tyr Asn Trp Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val
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Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr
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Gly Tyr Thr Ser Asp Val Asp Asn Val
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 331
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ala Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Leu Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Phe Cys
100 105 110
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 332
Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asn Trp Leu Ser
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 333
Thr Ala Ser Ser Leu Ala Ser
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 334
Gln Gln Gly Tyr Thr Ser Asp Val Asp Asn Val
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<400> 335
Ser Tyr Ala Met Gly
1 5
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<400> 336
Ile Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
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<211> 16
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 337
Gly Gly Ala Gly Ser Gly Gly Val Trp Leu Leu Asp Gly Phe Asp Pro
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 338
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ccatcgcggt tcagtggcag tggatctggg acagagttca ctctcaccat cagcggcgtg 300
gagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caacagggtt atactagtga tgttgataat 360
gtt 363
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 339
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcgctggagg aggccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acagtctctg gaatcgacct cagtagctat gcaatgggct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg aatacatcgg aatcattagt agtagtggta gcacatacta cgcgacctgg 240
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agtccgacaa ccgaggactc ggccacatat ttctgtgcca gagggggtgc tggtagtggt 360
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<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 340
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 341
actgcatcca gtctggcatc t 21
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<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 342
caacagggtt atactagtga tgttgataat gtt 33
<210> 343
<211> 15
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 343
agctatgcaa tgggc 15
<210> 344
<211> 48
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 344
atcattagta gtagtggtag cacatactac gcgacctggg cgaaaggc 48
<210> 345
<211> 48
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 345
gggggtgctg gtagtggtgg tgtttggctg cttgatggtt ttgatccc 48
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 346
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Lys Cys Ala Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala
20 25 30
Ser Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala
35 40 45
Ser Glu Asn Ile Tyr Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
50 55 60
Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Val Gly Asp Leu Ala Ser Gly
65 70 75 80
Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu
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Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
100 105 110
Gln Gly Tyr Ser Ser Ser Tyr Val Asp Asn Val
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<211> 130
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 347
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Glu Gln Leu Lys Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr
20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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Leu Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
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Ala Arg Gly Gly Ala Gly Ser Ser Gly Val Trp Ile Leu Asp Gly Phe
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Ala Pro
130
<210> 348
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 348
Gln Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Asn Trp Leu Ala
1 5 10
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 349
Thr Val Gly Asp Leu Ala Ser
1 5
<210> 350
<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 350
Gln Gln Gly Tyr Ser Ser Ser Tyr Val Asp Asn Val
1 5 10
<210> 351
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 351
Asp Tyr Ala Val Gly
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Tyr Ile Arg Ser Ser Gly Thr Thr Ala Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 353
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 353
Gly Gly Ala Gly Ser Ser Gly Val Trp Ile Leu Asp Gly Phe Ala Pro
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 354
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
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<211> 390
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 355
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
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<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 356
caggccagtg agaacattta taattggtta gcc 33
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 357
actgtaggcg atctggcatc t 21
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 358
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<211> 15
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 359
gactatgcag tgggc 15
<210> 360
<211> 48
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 360
tacattcgta gtagtggtac cacagcctac gcgacctggg cgaaaggc 48
<210> 361
<211> 48
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 361
gggggtgctg gtagtagtgg tgtgtggatc cttgatggtt ttgctccc 48
<210> 362
<211> 121
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 362
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
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Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser
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Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 363
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Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro
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35 40 45
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65 70 75 80
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100 105 110
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Asp Leu
130
<210> 364
<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 364
Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Gln Asn Asn Tyr Leu Ser
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<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 365
Gly Ala Ala Thr Leu Ala Ser
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<210> 366
<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 366
Ala Gly Ala Tyr Arg Asp Val Asp Ser
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<210> 367
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 367
Ser Thr Tyr Tyr Ile Tyr
1 5
<210> 368
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 368
Cys Ile Asp Ala Gly Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Val
1 5 10 15
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<210> 369
<211> 13
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 369
Trp Asp Tyr Gly Gly Asn Val Gly Trp Gly Tyr Asp Leu
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<211> 363
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 370
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
acatttgctc aagtgctgac ccagactcca tcctccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120
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cagcagaaac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctatg gtgcggccac tctggcatct 240
ggggtcccat cgcggttcaa aggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcagc 300
gacctggagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtgcag gcgcttatag ggatgtggat 360
tct 363
<210> 371
<211> 390
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 371
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcgttggagg agtccggggg agacctggtc aagcctgggg catccctgac actcacctgc 120
acagcctctg gattctcctt tactagtacc tactacatct actgggtccg ccaggctcca 180
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caaatgacca gtctgacagc cgcggacacg gccacctatt tctgtgcgaa atgggattat 360
ggtggtaatg ttggttgggg ttatgacttg 390
<210> 372
<211> 39
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 372
caggccagtc agagtgttta tcagaacaac tacttatcc 39
<210> 373
<211> 21
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 373
ggtgcggcca ctctggcatc t 21
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 374
gcaggcgctt atagggatgt ggattct 27
<210> 375
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 375
agtacctact acatctac 18
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 376
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<211> 39
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 377
tgggattatg gtggtaatgt tggttggggt tatgacttg 39
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 378
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Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser
100 105 110
Tyr Tyr Asp Ser Val Ser Asn Pro
115 120
<210> 379
<211> 127
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 379
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro
20 25 30
Glu Gly Ser Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Leu Asp Leu Gly
35 40 45
Thr Tyr Trp Phe Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Ala Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Ser Gly Ser Thr Phe Tyr
65 70 75 80
Ala Ser Trp Val Asn Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr
85 90 95
Thr Val Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Gly Tyr Gly Tyr Phe Lys Leu
115 120 125
<210> 380
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 380
Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 381
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 381
Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 382
<211> 10
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 382
Gln Ser Tyr Tyr Asp Ser Val Ser Asn Pro
1 5 10
<210> 383
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 383
Thr Tyr Trp Phe Met Cys
1 5
<210> 384
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 384
Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Ser Trp Val
1 5 10 15
Asn Gly
<210> 385
<211> 10
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 385
Gly Tyr Ser Gly Tyr Gly Tyr Phe Lys Leu
1 5 10
<210> 386
<211> 360
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 386
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgcat tcgaattgac ccagactcca tcctccgtgg aggcagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca agtgccaggc cagtcagagc attagtagtt acttagcctg gtatcagcag 180
aaaccagggc agcctcccaa gttcctgatc tacagggcgt ccactctggc atctggggtc 240
ccatcgcgat tcaaaggcag tggatctggg acagagttca ctctcaccat cagcgacctg 300
gagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caaagctatt atgatagtgt ttcaaatcct 360
<210> 387
<211> 381
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 387
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcgttggagg agtccggggg agacctggtc aagcctgagg gatccctgac actcacctgc 120
aaagcctctg gactcgacct cggtacctac tggttcatgt gctgggtccg ccaggctcca 180
gggaaggggc tggagtggat cgcttgtatt tatactggta gtagtggttc cactttctac 240
gcgagctggg tgaatggccg attcaccatc tccaaaacct cgtcgaccac ggtgactctg 300
caaatgacca gtctgacagc cgcggacacg gccacttatt tttgtgcgag aggttatagt 360
ggttatggtt attttaagtt g 381
<210> 388
<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 388
caggccagtc agagcattag tagttactta gcc 33
<210> 389
<211> 21
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 389
agggcgtcca ctctggcatc t 21
<210> 390
<211> 30
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 390
caaagctatt atgatagtgt ttcaaatcct 30
<210> 391
<211> 18
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 391
acctactggt tcatgtgc 18
<210> 392
<211> 54
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 392
tgtatttata ctggtagtag tggttccact ttctacgcga gctgggtgaa tggc 54
<210> 393
<211> 30
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 393
ggttatagtg gttatggtta ttttaagttg 30
<210> 394
<211> 124
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 394
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Val Thr Phe Ala Ile Glu Met Thr Gln Ser Pro Phe Ser
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Val Tyr Lys Asn Asn Gln Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ala Leu Ala Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Gly Ala Ile Thr Gly Ser Ile Asp Thr Asp Gly
115 120
<210> 395
<211> 130
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 395
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro
20 25 30
Gly Ala Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Thr Ser Gly Phe Ser Phe Ser
35 40 45
Ser Ser Tyr Phe Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Ala Cys Ile Tyr Gly Gly Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr
85 90 95
Val Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr
100 105 110
Phe Cys Ala Arg Glu Trp Ala Tyr Ser Gln Gly Tyr Phe Gly Ala Phe
115 120 125
Asp Leu
130
<210> 396
<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 396
Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Lys Asn Asn Gln Leu Ser
1 5 10
<210> 397
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 397
Gly Ala Ser Ala Leu Ala Ser
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 398
Ala Gly Ala Ile Thr Gly Ser Ile Asp Thr Asp Gly
1 5 10
<210> 399
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 399
Ser Ser Tyr Phe Ile Cys
1 5
<210> 400
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 400
Cys Ile Tyr Gly Gly Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 401
<211> 14
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 401
Glu Trp Ala Tyr Ser Gln Gly Tyr Phe Gly Ala Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 402
<211> 372
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 402
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgtc 60
acatttgcca tcgaaatgac ccagagtcca ttctccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120
gtcagcatca gttgccaggc cagtcagagt gtttataaga acaaccaatt atcctggtat 180
cagcagaaat cagggcagcc tcccaagctc ctgatctatg gtgcatcggc tctggcatct 240
ggggtcccat cgcggttcaa aggcagtgga tctgggacag agttcactct caccatcagc 300
gacgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtgcag gcgctattac tggtagtatt 360
gatacggatg gt 372
<210> 403
<211> 390
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 403
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcgttggagg agtccggggg agacctggtc aagcctgggg catccctgac actcacctgc 120
acaacttctg gattctcctt cagtagcagc tacttcattt gctgggtccg ccaggctcca 180
gggaaggggc tggagtggat cgcatgcatt tatggtggtg atggcagcac atactacgcg 240
agctgggcga aaggccgatt caccatctcc aaaacctcgt cgaccacggt gacgctgcaa 300
atgaccagtc tgacagccgc ggacacggcc acctatttct gtgcgagaga atgggcatat 360
agtcaaggtt attttggtgc ttttgatctc 390
<210> 404
<211> 39
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 404
caggccagtc agagtgttta taagaacaac caattatcc 39
<210> 405
<211> 21
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 405
ggtgcatcgg ctctggcatc t 21
<210> 406
<211> 36
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 406
gcaggcgcta ttactggtag tattgatacg gatggt 36
<210> 407
<211> 18
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 407
agcagctact tcatttgc 18
<210> 408
<211> 51
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 408
tgcatttatg gtggtgatgg cagcacatac tacgcgagct gggcgaaagg c 51
<210> 409
<211> 42
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 409
gaatgggcat atagtcaagg ttattttggt gcttttgatc tc 42
<210> 410
<211> 124
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 410
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Glu Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Glu Asp Ile Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val
65 70 75 80
Ser Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys
100 105 110
Thr Tyr Gly Thr Ile Ser Ile Ser Asp Gly Asn Ala
115 120
<210> 411
<211> 124
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 411
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Phe Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu
50 55 60
Tyr Ile Gly Phe Ile Asn Pro Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Val Leu Ile Val Ser Tyr Gly Ala Phe Thr Ile
115 120
<210> 412
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 412
Gln Ala Ser Glu Asp Ile Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 413
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 413
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 414
<211> 14
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 414
Gln Cys Thr Tyr Gly Thr Ile Ser Ile Ser Asp Gly Asn Ala
1 5 10
<210> 415
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 415
Ser Tyr Phe Met Thr
1 5
<210> 416
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 416
Phe Ile Asn Pro Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 417
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 417
Val Leu Ile Val Ser Tyr Gly Ala Phe Thr Ile
1 5 10
<210> 418
<211> 372
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 418
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgatg ttgtgatgac ccagactcca gcctccgtgg aggcagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca agtgccaggc cagtgaggat attagtagct acttagcctg gtatcagcag 180
aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tatgctgcat ccaatctgga atctggggtc 240
tcatcgcgat tcaaaggcag tggatctggg acagagtaca ctctcaccat cagcgacctg 300
gagtgtgccg atgctgccac ctattactgt caatgtactt atggtactat ttctattagt 360
gatggtaatg ct 372
<210> 419
<211> 372
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 419
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccaatgtcag 60
tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acagtctctg gattctccct cagtagctac ttcatgacct gggtccgcca ggctccaggg 180
gaggggctgg aatacatcgg attcattaat cctggtggta gcgcttacta cgcgagctgg 240
gtgaaaggcc gattcaccat ctccaagtcc tcgaccacgg tagatctgaa aatcaccagt 300
ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccaggg ttctgattgt ttcttatgga 360
gcctttacca tc 372
<210> 420
<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 420
caggccagtg aggatattag tagctactta gcc 33
<210> 421
<211> 21
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 421
gctgcatcca atctggaatc t 21
<210> 422
<211> 42
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 422
caatgtactt atggtactat ttctattagt gatggtaatg ct 42
<210> 423
<211> 15
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 423
agctacttca tgacc 15
<210> 424
<211> 48
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 424
ttcattaatc ctggtggtag cgcttactac gcgagctggg tgaaaggc 48
<210> 425
<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 425
gttctgattg tttcttatgg agcctttacc atc 33
<210> 426
<211> 124
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 426
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Glu Asp Ile Glu Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val
65 70 75 80
Ser Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys
100 105 110
Thr Tyr Gly Ile Ile Ser Ile Ser Asp Gly Asn Ala
115 120
<210> 427
<211> 124
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 427
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Phe Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu
50 55 60
Tyr Ile Gly Phe Met Asn Thr Gly Asp Asn Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Val Leu Val Val Ala Tyr Gly Ala Phe Asn Ile
115 120
<210> 428
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 428
Gln Ala Ser Glu Asp Ile Glu Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 429
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 429
Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 430
<211> 14
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 430
Gln Cys Thr Tyr Gly Ile Ile Ser Ile Ser Asp Gly Asn Ala
1 5 10
<210> 431
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 431
Ser Tyr Phe Met Thr
1 5
<210> 432
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 432
Phe Met Asn Thr Gly Asp Asn Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 433
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 433
Val Leu Val Val Ala Tyr Gly Ala Phe Asn Ile
1 5 10
<210> 434
<211> 372
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 434
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgatg ttgtgatgac ccagactcca gcctccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca agtgccaggc cagtgaggac attgaaagct atctagcctg gtatcagcag 180
aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tatggtgcat ccaatctgga atctggggtc 240
tcatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acagagttca ctctcaccat cagcgacctg 300
gagtgtgccg atgctgccac ttactattgt caatgcactt atggtattat tagtattagt 360
gatggtaatg ct 372
<210> 435
<211> 372
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 435
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acagtgtctg gattctccct cagtagctac ttcatgacct gggtccgcca ggctccaggg 180
gaggggctgg aatacatcgg attcatgaat actggtgata acgcatacta cgcgagctgg 240
gcgaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgaa aatcaccagt 300
ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccaggg ttcttgttgt tgcttatgga 360
gcctttaaca tc 372
<210> 436
<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 436
caggccagtg aggacattga aagctatcta gcc 33
<210> 437
<211> 21
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 437
ggtgcatcca atctggaatc t 21
<210> 438
<211> 42
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 438
caatgcactt atggtattat tagtattagt gatggtaatg ct 42
<210> 439
<211> 15
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 439
agctacttca tgacc 15
<210> 440
<211> 48
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 440
ttcatgaata ctggtgataa cgcatactac gcgagctggg cgaaaggc 48
<210> 441
<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 441
gttcttgttg ttgcttatgg agcctttaac atc 33
<210> 442
<211> 124
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 442
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
20 25 30
Val Ser Glu Pro Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ser Ser
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Gln Gly Gly Tyr Thr Gly Tyr Ser Asp His Gly Thr
115 120
<210> 443
<211> 127
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 443
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1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Lys Pro
20 25 30
Asp Glu Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Pro Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Phe Ile Asn Thr Gly Gly Thr Ile Val Tyr Ala Ser Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
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Lys Met Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
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Arg Gly Ser Tyr Val Ser Ser Gly Tyr Ala Tyr Tyr Phe Asn Val
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Gln Ser Ser Lys Ser Val Met Asn Asn Asn Tyr Leu Ala
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 446
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 447
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 448
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
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<400> 468
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 470
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
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<211> 39
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 477
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gln Gln Gly Ala Thr Val Tyr Asp Ile Asp Asn Asn
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 484
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 486
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 487
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 488
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<211> 45
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 489
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<400> 504
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<212> DNA
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Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Lys Met Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Gly His Pro Gly Leu Gly Ser Gly Asn Ile
115 120
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Gln Ala Ser Glu Ser Val Phe Asn Asn Met Leu Ser
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Asp Ala Ser Asp Leu Ala Ser
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Ala Gly Tyr Lys Ser Asp Ser Asn Asp Gly Asp Asn Val
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Arg Asn Ser Ile Thr
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Ile Ile Thr Gly Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 514
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly Tyr Tyr Ser Gly Pro Ile Ile Thr
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
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Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
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35 40 45
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50 55 60
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85 90 95
Leu Lys Met Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
100 105 110
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Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Tyr Leu Ser
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<212> DNA
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 535
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 536
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Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
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Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 547
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 548
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 550
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 551
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 552
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
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caggccactg agagcattgg caatgagtta tcc 33
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tctgcatcca ctctggcatc t 21
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caacagggtt atagtagtgc taatattgat aatgct 36
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 571
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<210> 573
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 573
Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 574
<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 574
Gln Gln Gly Tyr Ser Ser Ala Asn Ile Asp Asn Ala
1 5 10
<210> 575
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 575
Thr Tyr Asn Met Gly
1 5
<210> 576
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 576
Ser Ile Thr Ile Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 577
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 577
Ile Leu Ile Val Ser Tyr Gly Ala Phe Thr Ile
1 5 10
<210> 578
<211> 366
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 578
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgcct atgatatgac ccagactcca gcctctgtgg aggtagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca agtgccaggc cactgagagc attggcaatg agttatcctg gtatcagcag 180
aaaccagggc aggctcccaa gctcctgatc tattctgcat ccactctggc atctggggtc 240
ccatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat caccggcgtg 300
gagtgtgatg atgctgccac ttactactgt caacagggtt atagtagtgc taatattgat 360
aatgct 366
<210> 579
<211> 372
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 579
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcgctggagg agtccggggg tcgcctggta acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acagtctctg gattctccct cagtacctac aacatgggct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg aatggatcgg aagtattact attgatggtc gcacatacta cgcgagctgg 240
gcgaaaggcc gattcaccgt ctccaaaagc tcgaccacgg tggatctgaa aatgaccagt 300
ctgacaaccg gggacacggc cacctatttc tgtgccagga ttcttattgt ttcttatggg 360
gcctttacca tc 372
<210> 580
<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 580
caggccactg agagcattgg caatgagtta tcc 33
<210> 581
<211> 21
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 581
tctgcatcca ctctggcatc t 21
<210> 582
<211> 36
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 582
caacagggtt atagtagtgc taatattgat aatgct 36
<210> 583
<211> 15
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 583
acctacaaca tgggc 15
<210> 584
<211> 48
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 584
agtattacta ttgatggtcg cacatactac gcgagctggg cgaaaggc 48
<210> 585
<211> 33
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 585
attcttattg tttcttatgg ggcctttacc atc 33
<210> 586
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Kappa constant domain
<400> 586
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
1 5 10 15
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
20 25 30
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
35 40 45
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
50 55 60
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
65 70 75 80
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
85 90 95
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 587
<211> 315
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Kappa constant domain
<400> 587
gtggctgcac catctgtctt catcttcccg ccatctgatg agcagttgaa atctggaact 60
gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc tatcccagag aggccaaagt acagtggaag 120
gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc caggagagtg tcacagagca ggacagcaag 180
gacagcacct acagcctcag cagcaccctg acgctgagca aagcagacta cgagaaacac 240
aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc 300
aacaggggag agtgt 315
<210> 588
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gamma-1 constant domain
<400> 588
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 589
<211> 990
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gamma-1 constant domain
<400> 589
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 300
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgcc 540
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720
atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 990
<210> 590
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 590
Val Pro Pro Gly Glu Asp Ser Lys Asp Val Ala Ala Pro His Arg
1 5 10 15
<210> 591
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 591
Gly Glu Asp Ser Lys Asp Val Ala Ala Pro His Arg Gln Pro Leu
1 5 10 15
<210> 592
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 592
Ser Lys Asp Val Ala Ala Pro His Arg Gln Pro Leu Thr Ser Ser
1 5 10 15
<210> 593
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 593
Val Ala Ala Pro His Arg Gln Pro Leu Thr Ser Ser Glu Arg Ile
1 5 10 15
<210> 594
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 594
Pro His Arg Gln Pro Leu Thr Ser Ser Glu Arg Ile Asp Lys Gln
1 5 10 15
<210> 595
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 595
Gln Pro Leu Thr Ser Ser Glu Arg Ile Asp Lys Gln Ile Arg Tyr
1 5 10 15
<210> 596
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 596
Thr Ser Ser Glu Arg Ile Asp Lys Gln Ile Arg Tyr Ile Leu Asp
1 5 10 15
<210> 597
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 597
Glu Arg Ile Asp Lys Gln Ile Arg Tyr Ile Leu Asp Gly Ile Ser
1 5 10 15
<210> 598
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 598
Asp Lys Gln Ile Arg Tyr Ile Leu Asp Gly Ile Ser Ala Leu Arg
1 5 10 15
<210> 599
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 599
Ile Arg Tyr Ile Leu Asp Gly Ile Ser Ala Leu Arg Lys Glu Thr
1 5 10 15
<210> 600
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 600
Ile Leu Asp Gly Ile Ser Ala Leu Arg Lys Glu Thr Cys Asn Lys
1 5 10 15
<210> 601
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 601
Gly Ile Ser Ala Leu Arg Lys Glu Thr Cys Asn Lys Ser Asn Met
1 5 10 15
<210> 602
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 602
Ala Leu Arg Lys Glu Thr Cys Asn Lys Ser Asn Met Cys Glu Ser
1 5 10 15
<210> 603
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 603
Lys Glu Thr Cys Asn Lys Ser Asn Met Cys Glu Ser Ser Lys Glu
1 5 10 15
<210> 604
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 604
Cys Asn Lys Ser Asn Met Cys Glu Ser Ser Lys Glu Ala Leu Ala
1 5 10 15
<210> 605
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 605
Ser Asn Met Cys Glu Ser Ser Lys Glu Ala Leu Ala Glu Asn Asn
1 5 10 15
<210> 606
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 606
Cys Glu Ser Ser Lys Glu Ala Leu Ala Glu Asn Asn Leu Asn Leu
1 5 10 15
<210> 607
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 607
Ser Lys Glu Ala Leu Ala Glu Asn Asn Leu Asn Leu Pro Lys Met
1 5 10 15
<210> 608
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 608
Ala Leu Ala Glu Asn Asn Leu Asn Leu Pro Lys Met Ala Glu Lys
1 5 10 15
<210> 609
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 609
Glu Asn Asn Leu Asn Leu Pro Lys Met Ala Glu Lys Asp Gly Cys
1 5 10 15
<210> 610
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 610
Leu Asn Leu Pro Lys Met Ala Glu Lys Asp Gly Cys Phe Gln Ser
1 5 10 15
<210> 611
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 611
Pro Lys Met Ala Glu Lys Asp Gly Cys Phe Gln Ser Gly Phe Asn
1 5 10 15
<210> 612
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 612
Ala Glu Lys Asp Gly Cys Phe Gln Ser Gly Phe Asn Glu Glu Thr
1 5 10 15
<210> 613
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 613
Asp Gly Cys Phe Gln Ser Gly Phe Asn Glu Glu Thr Cys Leu Val
1 5 10 15
<210> 614
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 614
Phe Gln Ser Gly Phe Asn Glu Glu Thr Cys Leu Val Lys Ile Ile
1 5 10 15
<210> 615
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 615
Gly Phe Asn Glu Glu Thr Cys Leu Val Lys Ile Ile Thr Gly Leu
1 5 10 15
<210> 616
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 616
Glu Glu Thr Cys Leu Val Lys Ile Ile Thr Gly Leu Leu Glu Phe
1 5 10 15
<210> 617
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 617
Cys Leu Val Lys Ile Ile Thr Gly Leu Leu Glu Phe Glu Val Tyr
1 5 10 15
<210> 618
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 618
Lys Ile Ile Thr Gly Leu Leu Glu Phe Glu Val Tyr Leu Glu Tyr
1 5 10 15
<210> 619
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 619
Thr Gly Leu Leu Glu Phe Glu Val Tyr Leu Glu Tyr Leu Gln Asn
1 5 10 15
<210> 620
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 620
Leu Glu Phe Glu Val Tyr Leu Glu Tyr Leu Gln Asn Arg Phe Glu
1 5 10 15
<210> 621
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 621
Glu Val Tyr Leu Glu Tyr Leu Gln Asn Arg Phe Glu Ser Ser Glu
1 5 10 15
<210> 622
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 622
Leu Glu Tyr Leu Gln Asn Arg Phe Glu Ser Ser Glu Glu Gln Ala
1 5 10 15
<210> 623
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 623
Leu Gln Asn Arg Phe Glu Ser Ser Glu Glu Gln Ala Arg Ala Val
1 5 10 15
<210> 624
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 624
Arg Phe Glu Ser Ser Glu Glu Gln Ala Arg Ala Val Gln Met Ser
1 5 10 15
<210> 625
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 625
Ser Ser Glu Glu Gln Ala Arg Ala Val Gln Met Ser Thr Lys Val
1 5 10 15
<210> 626
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 626
Glu Gln Ala Arg Ala Val Gln Met Ser Thr Lys Val Leu Ile Gln
1 5 10 15
<210> 627
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 627
Arg Ala Val Gln Met Ser Thr Lys Val Leu Ile Gln Phe Leu Gln
1 5 10 15
<210> 628
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 628
Gln Met Ser Thr Lys Val Leu Ile Gln Phe Leu Gln Lys Lys Ala
1 5 10 15
<210> 629
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 629
Thr Lys Val Leu Ile Gln Phe Leu Gln Lys Lys Ala Lys Asn Leu
1 5 10 15
<210> 630
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 630
Leu Ile Gln Phe Leu Gln Lys Lys Ala Lys Asn Leu Asp Ala Ile
1 5 10 15
<210> 631
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 631
Phe Leu Gln Lys Lys Ala Lys Asn Leu Asp Ala Ile Thr Thr Pro
1 5 10 15
<210> 632
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 632
Lys Lys Ala Lys Asn Leu Asp Ala Ile Thr Thr Pro Asp Pro Thr
1 5 10 15
<210> 633
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 633
Lys Asn Leu Asp Ala Ile Thr Thr Pro Asp Pro Thr Thr Asn Ala
1 5 10 15
<210> 634
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 634
Asp Ala Ile Thr Thr Pro Asp Pro Thr Thr Asn Ala Ser Leu Leu
1 5 10 15
<210> 635
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 635
Thr Thr Pro Asp Pro Thr Thr Asn Ala Ser Leu Leu Thr Lys Leu
1 5 10 15
<210> 636
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 636
Asp Pro Thr Thr Asn Ala Ser Leu Leu Thr Lys Leu Gln Ala Gln
1 5 10 15
<210> 637
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 637
Thr Asn Ala Ser Leu Leu Thr Lys Leu Gln Ala Gln Asn Gln Trp
1 5 10 15
<210> 638
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 638
Ser Leu Leu Thr Lys Leu Gln Ala Gln Asn Gln Trp Leu Gln Asp
1 5 10 15
<210> 639
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 639
Thr Lys Leu Gln Ala Gln Asn Gln Trp Leu Gln Asp Met Thr Thr
1 5 10 15
<210> 640
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 640
Gln Ala Gln Asn Gln Trp Leu Gln Asp Met Thr Thr His Leu Ile
1 5 10 15
<210> 641
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 641
Asn Gln Trp Leu Gln Asp Met Thr Thr His Leu Ile Leu Arg Ser
1 5 10 15
<210> 642
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 642
Leu Gln Asp Met Thr Thr His Leu Ile Leu Arg Ser Phe Lys Glu
1 5 10 15
<210> 643
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 643
Met Thr Thr His Leu Ile Leu Arg Ser Phe Lys Glu Phe Leu Gln
1 5 10 15
<210> 644
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 644
His Leu Ile Leu Arg Ser Phe Lys Glu Phe Leu Gln Ser Ser Leu
1 5 10 15
<210> 645
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 645
Leu Arg Ser Phe Lys Glu Phe Leu Gln Ser Ser Leu Arg Ala Leu
1 5 10 15
<210> 646
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 646
Phe Lys Glu Phe Leu Gln Ser Ser Leu Arg Ala Leu Arg Gln Met
1 5 10 15
<210> 647
<211> 111
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 647
Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Arg Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn
85 90 95
Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg
100 105 110
<210> 648
<211> 88
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 648
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
85
<210> 649
<211> 88
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 649
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys
85
<210> 650
<211> 88
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 650
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
85
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<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<400> 651
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn
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Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 652
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1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr Tyr
20 25 30
Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
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50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr
65 70 75 80
Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Asp
85 90 95
Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 97
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 653
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg
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<211> 97
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 654
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg
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<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 655
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Lys
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<400> 656
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
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Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<400> 657
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 660
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<400> 662
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 664
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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450
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<211> 450
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 665
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
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165 170 175
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
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Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gly Lys
450
<210> 666
<211> 216
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 666
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100 105 110
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Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 667
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 668
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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<210> 672
<211> 125
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 672
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100 105 110
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115 120 125
<210> 673
<211> 369
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 673
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
acatttgccg ccgtgctgac ccagactcca tctcccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120
gtcagcatca gttgccaggc cagtcagagt gtttatgaca acaactactt atcctggttt 180
cagcagaaac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctatg gtgcatccac tctggcatct 240
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gacgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tattgtgcag gcgtttatga tgatgatagt 360
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Val Ser Ala Pro Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ala Ser
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Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
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1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Glu Gln Leu Lys Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Thr
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Leu Lys Met Thr Ser Pro Thr Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
100 105 110
Ala Arg Ser Arg Gly Trp Gly Ala Met Gly Arg Leu Asp Leu
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Gln Ser Val Asp Asp Asn Asn Trp Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Arg
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Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
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Ala Gly Gly Phe Ser Gly Asn Ile Phe Ala
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<211> 122
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Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
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Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
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35 40 45
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Trp Ile Gly Ile Ile Gly Gly Phe Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp
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85 90 95
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100 105 110
Arg Gly Gly Pro Gly Asn Gly Gly Asp Ile
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Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
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Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
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tcctgtgcag cctctggatt ctccctcagt aactactacg tgacctgggt ccgtcaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcggcatc atctatggta gtgatgaaac cgcctacgct 180
acctccgcta taggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac cctgtatctt 240
caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt actgtgctag agatgatagt 300
agtgactggg atgcaaagtt caacttgtgg ggccaaggga ccctcgtcac cgtctcgagc 360
<210> 701
<211> 651
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 701
gctatccaga tgacccagtc tccttcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggccagtca gagcattaac aatgagttat cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatagg gcatccactc tggcatctgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgccaacag ggttatagtc tgaggaacat tgataatgct 300
ttcggcggag ggaccaaggt ggaaatcaaa cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360
ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420
aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480
aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540
accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600
catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651
<210> 702
<211> 217
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 702
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn
85 90 95
Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 703
<211> 1350
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 703
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt ctccctcagt aactactacg tgacctgggt ccgtcaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcggcatc atctatggta gtgatgaaac cgcctacgct 180
acctccgcta taggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac cctgtatctt 240
caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt actgtgctag agatgatagt 300
agtgactggg atgcaaagtt caacttgtgg ggccaaggga ccctcgtcac cgtctcgagc 360
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 660
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgcc 900
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080
atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350
<210> 704
<211> 450
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 704
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Ser Ala Ile
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 705
<211> 705
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 705
atgaagtggg taacctttat ttcccttctg tttctcttta gcagcgctta ttccgctatc 60
cagatgaccc agtctccttc ctccctgtct gcatctgtag gagacagagt caccatcact 120
tgccaggcca gtcagagcat taacaatgag ttatcctggt atcagcagaa accagggaaa 180
gcccctaagc tcctgatcta tagggcatcc actctggcat ctggggtccc atcaaggttc 240
agcggcagtg gatctgggac agacttcact ctcaccatca gcagcctgca gcctgatgat 300
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ggagggacca aggtggaaat caaacgtacg gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 420
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 480
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 540
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 600
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 660
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt 705
<210> 706
<211> 235
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 706
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser
20 25 30
Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn
35 40 45
Asn Glu Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
50 55 60
Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
65 70 75 80
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
85 90 95
Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu
100 105 110
Arg Asn Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
130 135 140
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
165 170 175
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
180 185 190
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
195 200 205
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
210 215 220
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 707
<211> 1404
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 707
atgaagtggg taacctttat ttcccttctg tttctcttta gcagcgctta ttccgaggtg 60
cagctggtgg agtctggggg aggcttggtc cagcctgggg ggtccctgag actctcctgt 120
gcagcctctg gattctccct cagtaactac tacgtgacct gggtccgtca ggctccaggg 180
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gctataggcc gattcaccat ctccagagac aattccaaga acaccctgta tcttcaaatg 300
aacagcctga gagctgagga cactgctgtg tattactgtg ctagagatga tagtagtgac 360
tgggatgcaa agttcaactt gtggggccaa gggaccctcg tcaccgtctc gagcgcctcc 420
accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 480
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tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1320
gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1380
agcctctccc tgtctccggg taaa 1404
<210> 708
<211> 468
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 708
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Asn Tyr Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Val Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Ser
65 70 75 80
Ala Ile Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Ala Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser
225 230 235 240
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
245 250 255
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr
305 310 315 320
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
325 330 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Ser Pro Gly Lys
465
<210> 709
<211> 111
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 709
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn
85 90 95
Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 710
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 710
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly
1 5 10
<210> 711
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 711
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 712
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 712
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 713
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 713
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 714
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 714
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 715
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 715
Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 716
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 716
Ser Asn Tyr Met Ser
1 5
<210> 717
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 717
Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 718
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 718
Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 719
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gamma-1 constant domain
<400> 719
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 720
<211> 297
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 720
atccagatga cccagtctcc ttcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60
acttgccagg ccagtcagag cattaacaat gagttatcct ggtatcagca gaaaccaggg 120
aaagccccta agctcctgat ctatagggca tccactctgg catctggggt cccatcaagg 180
ttcagcggca gtggatctgg gacagacttc actctcacca tcagcagcct gcagcctgat 240
gattttgcaa cttattactg ccaacagggt tatagtctga ggaacattga taatgct 297
<210> 721
<211> 333
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 721
gcctatgata tgacccagac tccagcctcg gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gagcattaac aatgaattat cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcgtc ccaagctcct gatctatagg gcatccactc tggcatctgg ggtctcatcg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcaacag ggttatagtc tgaggaatat tgataatgct 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa cgt 333
<210> 722
<211> 648
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 722
atccagatga cccagtctcc ttcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60
acttgccagg ccagtcagag cattaacaat gagttatcct ggtatcagca gaaaccaggg 120
aaagccccta agctcctgat ctatagggca tccactctgg catctggggt cccatcaagg 180
ttcagcggca gtggatctgg gacagacttc actctcacca tcagcagcct gcagcctgat 240
gattttgcaa cttattactg ccaacagggt tatagtctga ggaacattga taatgctttc 300
ggcggaggga ccaaggtgga aatcaaacgt acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 360
ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 420
ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 480
tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 540
ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 600
cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgt 648
<210> 723
<211> 333
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 723
gctatccaga tgacccagtc tccttcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggccagtca gagcattaac aatgagttat cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatagg gcatccactc tggcatctgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgccaacag ggttatagtc tgaggaacat tgataatgct 300
ttcggcggag ggaccaaggt ggaaatcaaa cgt 333
<210> 724
<211> 327
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 724
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt ctccctcagt aactactacg tgacctgggt ccgtcaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcggcatc atctatggta gtgatgaaac cgcctacgct 180
acctccgcta taggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac cctgtatctt 240
caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt actgtgctag agatgatagt 300
agtgactggg atgcaaagtt caacttg 327
<210> 725
<211> 351
<212> DNA
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 725
cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagcct ctggattctc cctcagtaac tactacgtga cctgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggaatggat cggaatcatt tatggtagtg atgaaacggc ctacgcgacc 180
tgggcgatag gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtggatct gaaaatgacc 240
agtctgacag ccgcggacac ggccacctat ttctgtgcca gagatgatag tagtgactgg 300
gatgcaaaat ttaacttgtg gggccaaggc accctggtca ccgtctcgag c 351
<210> 726
<211> 224
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 726
Met Glu Lys Leu Leu Cys Phe Leu Val Leu Thr Ser Leu Ser His Ala
1 5 10 15
Phe Gly Gln Thr Asp Met Ser Arg Lys Ala Phe Val Phe Pro Lys Glu
20 25 30
Ser Asp Thr Ser Tyr Val Ser Leu Lys Ala Pro Leu Thr Lys Pro Leu
35 40 45
Lys Ala Phe Thr Val Cys Leu His Phe Tyr Thr Glu Leu Ser Ser Thr
50 55 60
Arg Gly Tyr Ser Ile Phe Ser Tyr Ala Thr Lys Arg Gln Asp Asn Glu
65 70 75 80
Ile Leu Ile Phe Trp Ser Lys Asp Ile Gly Tyr Ser Phe Thr Val Gly
85 90 95
Gly Ser Glu Ile Leu Phe Glu Val Pro Glu Val Thr Val Ala Pro Val
100 105 110
His Ile Cys Thr Ser Trp Glu Ser Ala Ser Gly Ile Val Glu Phe Trp
115 120 125
Val Asp Gly Lys Pro Arg Val Arg Lys Ser Leu Lys Lys Gly Tyr Thr
130 135 140
Val Gly Ala Glu Ala Ser Ile Ile Leu Gly Gln Glu Gln Asp Ser Phe
145 150 155 160
Gly Gly Asn Phe Glu Gly Ser Gln Ser Leu Val Gly Asp Ile Gly Asn
165 170 175
Val Asn Met Trp Asp Phe Val Leu Ser Pro Asp Glu Ile Asn Thr Ile
180 185 190
Tyr Leu Gly Gly Pro Phe Ser Pro Asn Val Leu Asn Trp Arg Ala Leu
195 200 205
Lys Tyr Glu Val Gln Gly Glu Val Phe Thr Lys Pro Gln Leu Trp Pro
210 215 220
<210> 727
<211> 468
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 727
Met Leu Ala Val Gly Cys Ala Leu Leu Ala Ala Leu Leu Ala Ala Pro
1 5 10 15
Gly Ala Ala Leu Ala Pro Arg Arg Cys Pro Ala Gln Glu Val Ala Arg
20 25 30
Gly Val Leu Thr Ser Leu Pro Gly Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Pro
35 40 45
Gly Val Glu Pro Glu Asp Asn Ala Thr Val His Trp Val Leu Arg Lys
50 55 60
Pro Ala Ala Gly Ser His Pro Ser Arg Trp Ala Gly Met Gly Arg Arg
65 70 75 80
Leu Leu Leu Arg Ser Val Gln Leu His Asp Ser Gly Asn Tyr Ser Cys
85 90 95
Tyr Arg Ala Gly Arg Pro Ala Gly Thr Val His Leu Leu Val Asp Val
100 105 110
Pro Pro Glu Glu Pro Gln Leu Ser Cys Phe Arg Lys Ser Pro Leu Ser
115 120 125
Asn Val Val Cys Glu Trp Gly Pro Arg Ser Thr Pro Ser Leu Thr Thr
130 135 140
Lys Ala Val Leu Leu Val Arg Lys Phe Gln Asn Ser Pro Ala Glu Asp
145 150 155 160
Phe Gln Glu Pro Cys Gln Tyr Ser Gln Glu Ser Gln Lys Phe Ser Cys
165 170 175
Gln Leu Ala Val Pro Glu Gly Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Val Ser Met
180 185 190
Cys Val Ala Ser Ser Val Gly Ser Lys Phe Ser Lys Thr Gln Thr Phe
195 200 205
Gln Gly Cys Gly Ile Leu Gln Pro Asp Pro Pro Ala Asn Ile Thr Val
210 215 220
Thr Ala Val Ala Arg Asn Pro Arg Trp Leu Ser Val Thr Trp Gln Asp
225 230 235 240
Pro His Ser Trp Asn Ser Ser Phe Tyr Arg Leu Arg Phe Glu Leu Arg
245 250 255
Tyr Arg Ala Glu Arg Ser Lys Thr Phe Thr Thr Trp Met Val Lys Asp
260 265 270
Leu Gln His His Cys Val Ile His Asp Ala Trp Ser Gly Leu Arg His
275 280 285
Val Val Gln Leu Arg Ala Gln Glu Glu Phe Gly Gln Gly Glu Trp Ser
290 295 300
Glu Trp Ser Pro Glu Ala Met Gly Thr Pro Trp Thr Glu Ser Arg Ser
305 310 315 320
Pro Pro Ala Glu Asn Glu Val Ser Thr Pro Met Gln Ala Leu Thr Thr
325 330 335
Asn Lys Asp Asp Asp Asn Ile Leu Phe Arg Asp Ser Ala Asn Ala Thr
340 345 350
Ser Leu Pro Val Gln Asp Ser Ser Ser Val Pro Leu Pro Thr Phe Leu
355 360 365
Val Ala Gly Gly Ser Leu Ala Phe Gly Thr Leu Leu Cys Ile Ala Ile
370 375 380
Val Leu Arg Phe Lys Lys Thr Trp Lys Leu Arg Ala Leu Lys Glu Gly
385 390 395 400
Lys Thr Ser Met His Pro Pro Tyr Ser Leu Gly Gln Leu Val Pro Glu
405 410 415
Arg Pro Arg Pro Thr Pro Val Leu Val Pro Leu Ile Ser Pro Pro Val
420 425 430
Ser Pro Ser Ser Leu Gly Ser Asp Asn Thr Ser Ser His Asn Arg Pro
435 440 445
Asp Ala Arg Asp Pro Arg Ser Pro Tyr Asp Ile Ser Asn Thr Asp Tyr
450 455 460
Phe Phe Pro Arg
465
<210> 728
<211> 918
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 728
Met Leu Thr Leu Gln Thr Trp Val Val Gln Ala Leu Phe Ile Phe Leu
1 5 10 15
Thr Thr Glu Ser Thr Gly Glu Leu Leu Asp Pro Cys Gly Tyr Ile Ser
20 25 30
Pro Glu Ser Pro Val Val Gln Leu His Ser Asn Phe Thr Ala Val Cys
35 40 45
Val Leu Lys Glu Lys Cys Met Asp Tyr Phe His Val Asn Ala Asn Tyr
50 55 60
Ile Val Trp Lys Thr Asn His Phe Thr Ile Pro Lys Glu Gln Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Ile Asn Arg Thr Ala Ser Ser Val Thr Phe Thr Asp Ile Ala Ser
85 90 95
Leu Asn Ile Gln Leu Thr Cys Asn Ile Leu Thr Phe Gly Gln Leu Glu
100 105 110
Gln Asn Val Tyr Gly Ile Thr Ile Ile Ser Gly Leu Pro Pro Glu Lys
115 120 125
Pro Lys Asn Leu Ser Cys Ile Val Asn Glu Gly Lys Lys Met Arg Cys
130 135 140
Glu Trp Asp Gly Gly Arg Glu Thr His Leu Glu Thr Asn Phe Thr Leu
145 150 155 160
Lys Ser Glu Trp Ala Thr His Lys Phe Ala Asp Cys Lys Ala Lys Arg
165 170 175
Asp Thr Pro Thr Ser Cys Thr Val Asp Tyr Ser Thr Val Tyr Phe Val
180 185 190
Asn Ile Glu Val Trp Val Glu Ala Glu Asn Ala Leu Gly Lys Val Thr
195 200 205
Ser Asp His Ile Asn Phe Asp Pro Val Tyr Lys Val Lys Pro Asn Pro
210 215 220
Pro His Asn Leu Ser Val Ile Asn Ser Glu Glu Leu Ser Ser Ile Leu
225 230 235 240
Lys Leu Thr Trp Thr Asn Pro Ser Ile Lys Ser Val Ile Ile Leu Lys
245 250 255
Tyr Asn Ile Gln Tyr Arg Thr Lys Asp Ala Ser Thr Trp Ser Gln Ile
260 265 270
Pro Pro Glu Asp Thr Ala Ser Thr Arg Ser Ser Phe Thr Val Gln Asp
275 280 285
Leu Lys Pro Phe Thr Glu Tyr Val Phe Arg Ile Arg Cys Met Lys Glu
290 295 300
Asp Gly Lys Gly Tyr Trp Ser Asp Trp Ser Glu Glu Ala Ser Gly Ile
305 310 315 320
Thr Tyr Glu Asp Arg Pro Ser Lys Ala Pro Ser Phe Trp Tyr Lys Ile
325 330 335
Asp Pro Ser His Thr Gln Gly Tyr Arg Thr Val Gln Leu Val Trp Lys
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Phe Glu Ala Asn Gly Lys Ile Leu Asp Tyr Glu Val
355 360 365
Thr Leu Thr Arg Trp Lys Ser His Leu Gln Asn Tyr Thr Val Asn Ala
370 375 380
Thr Lys Leu Thr Val Asn Leu Thr Asn Asp Arg Tyr Leu Ala Thr Leu
385 390 395 400
Thr Val Arg Asn Leu Val Gly Lys Ser Asp Ala Ala Val Leu Thr Ile
405 410 415
Pro Ala Cys Asp Phe Gln Ala Thr His Pro Val Met Asp Leu Lys Ala
420 425 430
Phe Pro Lys Asp Asn Met Leu Trp Val Glu Trp Thr Thr Pro Arg Glu
435 440 445
Ser Val Lys Lys Tyr Ile Leu Glu Trp Cys Val Leu Ser Asp Lys Ala
450 455 460
Pro Cys Ile Thr Asp Trp Gln Gln Glu Asp Gly Thr Val His Arg Thr
465 470 475 480
Tyr Leu Arg Gly Asn Leu Ala Glu Ser Lys Cys Tyr Leu Ile Thr Val
485 490 495
Thr Pro Val Tyr Ala Asp Gly Pro Gly Ser Pro Glu Ser Ile Lys Ala
500 505 510
Tyr Leu Lys Gln Ala Pro Pro Ser Lys Gly Pro Thr Val Arg Thr Lys
515 520 525
Lys Val Gly Lys Asn Glu Ala Val Leu Glu Trp Asp Gln Leu Pro Val
530 535 540
Asp Val Gln Asn Gly Phe Ile Arg Asn Tyr Thr Ile Phe Tyr Arg Thr
545 550 555 560
Ile Ile Gly Asn Glu Thr Ala Val Asn Val Asp Ser Ser His Thr Glu
565 570 575
Tyr Thr Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Thr Leu Tyr Met Val Arg Met
580 585 590
Ala Ala Tyr Thr Asp Glu Gly Gly Lys Asp Gly Pro Glu Phe Thr Phe
595 600 605
Thr Thr Pro Lys Phe Ala Gln Gly Glu Ile Glu Ala Ile Val Val Pro
610 615 620
Val Cys Leu Ala Phe Leu Leu Thr Thr Leu Leu Gly Val Leu Phe Cys
625 630 635 640
Phe Asn Lys Arg Asp Leu Ile Lys Lys His Ile Trp Pro Asn Val Pro
645 650 655
Asp Pro Ser Lys Ser His Ile Ala Gln Trp Ser Pro His Thr Pro Pro
660 665 670
Arg His Asn Phe Asn Ser Lys Asp Gln Met Tyr Ser Asp Gly Asn Phe
675 680 685
Thr Asp Val Ser Val Val Glu Ile Glu Ala Asn Asp Lys Lys Pro Phe
690 695 700
Pro Glu Asp Leu Lys Ser Leu Asp Leu Phe Lys Lys Glu Lys Ile Asn
705 710 715 720
Thr Glu Gly His Ser Ser Gly Ile Gly Gly Ser Ser Cys Met Ser Ser
725 730 735
Ser Arg Pro Ser Ile Ser Ser Ser Asp Glu Asn Glu Ser Ser Gln Asn
740 745 750
Thr Ser Ser Thr Val Gln Tyr Ser Thr Val Val His Ser Gly Tyr Arg
755 760 765
His Gln Val Pro Ser Val Gln Val Phe Ser Arg Ser Glu Ser Thr Gln
770 775 780
Pro Leu Leu Asp Ser Glu Glu Arg Pro Glu Asp Leu Gln Leu Val Asp
785 790 795 800
His Val Asp Gly Gly Asp Gly Ile Leu Pro Arg Gln Gln Tyr Phe Lys
805 810 815
Gln Asn Cys Ser Gln His Glu Ser Ser Pro Asp Ile Ser His Phe Glu
820 825 830
Arg Ser Lys Gln Val Ser Ser Val Asn Glu Glu Asp Phe Val Arg Leu
835 840 845
Lys Gln Gln Ile Ser Asp His Ile Ser Gln Ser Cys Gly Ser Gly Gln
850 855 860
Met Lys Met Phe Gln Glu Val Ser Ala Ala Asp Ala Phe Gly Pro Gly
865 870 875 880
Thr Glu Gly Gln Val Glu Arg Phe Glu Thr Val Gly Met Glu Ala Ala
885 890 895
Thr Asp Glu Gly Met Pro Lys Ser Tyr Leu Pro Gln Thr Val Arg Gln
900 905 910
Gly Gly Tyr Met Pro Gln
915
<210> 729
<211> 111
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 729
Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Thr Ile Tyr Ser Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ala Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys
65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Gly Ser Asn
85 90 95
Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg
100 105 110
<210> 730
<211> 88
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 730
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
85
<210> 731
<211> 88
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 731
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
85
<210> 732
<211> 88
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 732
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
85
<210> 733
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<400> 733
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Thr Ile Tyr Ser Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Gly Ser Asn
85 90 95
Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 734
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 734
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
1 5 10
<210> 735
<211> 118
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 735
Gln Glu Gln Leu Lys Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asp His
20 25 30
Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Ser Gly Gly Ser Ala Arg Tyr Ala Ser Trp Ala Glu
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met
65 70 75 80
Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Val Arg Gly
85 90 95
Gly Ala Val Trp Ser Ile His Ser Phe Asp Pro Trp Gly Pro Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 736
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 736
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 737
<211> 97
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 737
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg
<210> 738
<211> 97
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 738
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg
<210> 739
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody
<400> 739
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asp His
20 25 30
Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Ser Gly Gly Ser Ala Arg Tyr Ala Ser Ser Ala Glu
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly Ala Val Trp Ser Ile His Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 740
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 740
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 741
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PCR Primer
<400> 741
agcgcttatt ccgctatcca gatgacccag tc 32
<210> 742
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PCR Primer
<400> 742
cgtacgtttg atttccacct tg 22
<210> 743
<211> 32
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PCR Primer
<400> 743
agcgcttatt ccgaggtgca gctggtggag tc 32
<210> 744
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PCR Primer
<400> 744
ctcgagacgg tgacgagggt 20
<210> 745
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy Chain
<400> 745
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Ser Ala Ile
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 746
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light Chain
<400> 746
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn
85 90 95
Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
Claims (103)
- 고형 장기 이식을 제공받거나, 제공받고 있거나 또는 제공받았던 개체에서 항체 매개된 거부반응 (ABMR)을 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법에 있어서, 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항인간 Il-6 항체 단편의 방지 또는 치료 효과량을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 항체 또는 항체 단편이 서열 번호:4, 5 및 6의 CDRs를 포함하는 가변 경쇄 폴리펩티드, 그리고 서열 번호:7, 8 또는 120 및 9의 CDRs를 포함하는 가변 중쇄 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
- 치료가 필요한 이식 수용자에서 활성 항체 매개된 거부반응 (AMBR)의 진행을 반전시키고, 안정시키고 및/또는 늦추는 방법에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편의 효과량을 투여하는 것을 포함하되, 임의적으로 상기 항체 또는 항체 단편이 서열 번호:4, 5 및 6의 CDRs를 포함하는 가변 경쇄 폴리펩티드, 그리고 서열 번호:7, 8 또는 120 및 9의 CDRs를 포함하는 가변 중쇄 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
- 청구항 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 항인간 IL-6 항체는 서열 번호: 704 또는 745의 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 그리고 서열 번호: 702 또는 746의 경쇄 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항인간 IL-6 항체는 적어도 1 년 동안 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항인간 IL-6 항체는 적어도 2 년 동안 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항인간 IL-6 항체는 적어도 3 년 동안 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항인간 IL-6 항체는 적어도 4 년 동안 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항인간 IL-6 항체는 적어도 5 년 동안 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항인간 IL-6 항체는 적어도 5 년 이상 동안 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 수용자는 임의적으로 치료가 시작될 때, 임의적으로 치료에 앞서 1-6 개월에 걸쳐 있는 기간 내에 적어도 1회, 활성 항체 매개된 거부반응 (AMBR) 또는 만성 활성 항체 매개된 거부반응 (CABMR)을 포함하는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 수용자는 항-IL-6 항체 투여에 앞서 AMBR 또는 CAMBR을 겪는 것으로 진단된, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체로 치료는 치료 동안, 임의적으로 전체 치료 기간 내내, 추정 사구체 여과율 (eGFR)을 안정시키거나 또는 증가시키는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체로 치료는 치료 동안, 임의적으로 치료 기간 내내 추정 사구체 여과율 (eGFR)을 안정시키거나 또는 증가시키고, 그리고 게다가 임의적으로 여기서 eGFR에서 상기 안정화 또는 증가는 치료가 종결된 후 적어도 3, 6, 9 또는 12 개월 동안 유지되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료된 환자는 치료가 시작될 때 및/또는 치료 섭생 동안 호중구감소증 (1,000 mm3 이하) 또는 혈소판감소증 (50,000 mm3 이하)을 포함하지 않는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료된 환자는 치료에 앞서 0-6 개월에 걸쳐 있는 기간 내에 정맥내 면역글로불린을 제공받지 않는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료된 환자는 치료에 앞서 인간 백혈구 항원 (HLA) DSAs를 포함하고, 임의적으로 여기서 이것은 치료에 앞서 0-6 개월에 걸쳐 있는 기간 내에 인간 백혈구 항원 (HLA) DSAs를 검출하는 검정에 의해 확증된, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체는 이식에 앞서 0-3, 1-3, 1-4, 1-5 또는 1-6 개월에 걸쳐있는 기간에서 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 하기 중에서 한 가지 또는 그 이상을 이끌어 내는, 방법:
(i) 공여자 특이적 항체 (DSAs)의 숫자를 감소시키거나 또는 이들을 제거함,
(ii) CCL2 수준을 감소시킴;
(iii) 보체 활성화를 감소시키고 및/또는 검출되는 C5b, C9 및/또는 C5b/C9 복합체의 양을 감소시킴;
(iv) DSAs를 분비하는 혈장 세포의 숫자를 감소시킴;
(v) 동종이식편 손실을 예방함;
(vi) 투석으로의 복귀를 예방함,
(vii) 동종이식 신절제술을 예방함 및/또는
(viii) 재이식에 대한 필요성을 예방함,
(ix) 추정 사구체 여과율 (eGFR)이 적어도 ≥15 mL/분/1.73 m2이도록, 이것을 유지하거나 또는 증가시킴. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 이식조직은 고형 장기를 포함하는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 장기는 신장, 심장, 폐, 방광, 췌장, 간, 담낭, 갑상선, 피부 또는 전술된 것들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 장기는 신장을 포함하거나 또는 신장으로 구성되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 이식조직은 살아있는 또는 사망한 공여자로부터 유래되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 동안 또는 치료 후 효능은 임의적으로 신장병에서 식이의 변경 4 (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD4) 공식을 이용하여 eGFR 값을 검출함으로써 적어도 부분적으로 평가되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 효능은 Banff 2015 병변 등급 점수에 따라서, 신장 생검의 조직학을 평가함으로써 적어도 부분적으로 평가되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 효능은 DSA 역가 및/또는 평균 형광 강도 (MFI) 점수를 검출함으로써 적어도 부분적으로 평가되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 효과적이고, 그리고 임의적으로 효능은 급성 거부반응 에피소드 (TCMR 및 ABMR)의 발생을 평가함으로써 적어도 부분적으로 평가되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 효능은 알부민뇨증에 대한 치료 효과를 평가함으로써 적어도 부분적으로 평가되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 효능은 대조 및/또는 전통적인 AMBR 또는 CAMBR 치료와 비교하여 생존율을 평가함으로써 적어도 부분적으로 평가되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체는 인간 IgG1 불변 영역을 포함하는, 방법.
- 청구항 제 29항에 있어서, 인간 IgG1 불변 영역은 서열 번호: 586의 불변 경쇄 폴리펩티드 및 서열 번호: 588의 불변 중쇄 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 657의 가변 중쇄 폴리펩티드 및 서열 번호: 709의 가변 경쇄 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체는 서열 번호: 704 또는 745의 중쇄 폴리펩티드 및 서열 번호: 702 또는 746의 경쇄 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체는 4 주마다 또는 월 1회 정맥내 또는 피하 투약되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 25 mg 또는 12.5 mg 용량의 항-IL-6 항체가 4 주마다 또는 월 1회 정맥내 또는 피하 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 25 mg 또는 12.5 mg 용량의 클라자 (Claza)가 4 주마다 또는 월 1회 피하 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 투석으로의 복귀, 동종이식 신절제술, 재이식 또는 eGFR ≤15mL/분/1.73m2에서 선택되는 부작용 없이 적어도 1 년, 2 년, 3 년, 4 년 또는 5 년 동안 시행되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 수용자는 임의적으로 하기 중에서 어느 것으로 더욱 치료되는, 방법:
(i) 아자티오프린 (예를 들면, 1.0-2.0 mg/kg/일),
(ii) 칼시뉴린 저해제 (CNIs),
(iii) 미코페놀레이트 모페틸 (MMF) (예를 들면, 1.0-2.0 g/일)/마이코페놀산 (MPA) (예를 들면, 720-1440 mg/일),
(iv) mTOR 저해제 (예를 들면, 타크롤리무스, (예를 들면, 목표 트로프 수준 5-8 ng/ml) 에베로리무스, 시롤리무스),
(v) 낮은 용량 코르티코스테로이드 (예를 들면, 프레드니손/프레드니솔론 ≤ 10 mg/일),
(vi) 항고혈압제 (예를 들면, 앤지오텐신 전환 효소 저해제 (ACEIs),
(vii) 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARBs),
(viii) 시클로스포린, (예를 들면, 목표 트로프 수준 50-150 ng/ml)
(ix) 항당뇨병유발성 작용제;
(x) 또는 임의의 전술한 것들의 조합. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 수용자는 임의적으로 폐포자충 폐렴 (PJP) 예방약, 예를 들면, 트리메토프림 (예를 들면, 80 mg 매일 알약) 및/또는 술파메톡사졸 (예를 들면, 160 mg 주 3회 알약), 흡입 펜타미딘 또는 경구 다프손 (임의적으로 치료의 적어도 1 주 이내에 시작됨)으로 더욱 치료되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 만약 이식 수용자가 급성 TCMR을 경험하면, 이것은 예를 들면, 펄스 스테로이드, 예컨대 경구 프레드니손, 예를 들면, 200 mg/일)로 치료되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체 치료 동안, 그리고 임의적으로 치료를 시작하기에 앞서 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개월에 걸쳐있는 기간 내에 이식 수용자는 하기 중에서 어느 것으로도 치료되지 않는, 방법:
(i) 리툭시맙,
(ii) 에쿨리주맙,
(iii) 프로테아좀 저해제,
(iv) 정맥내 면역글로불린 (IVIG), (저감마글로불린혈증의 치료는 제외,
(v) 혈장 교환술 (PLEX), 벨라타셉트,
(vi) 항-IL-6R 항체 및/또는
(xxvii) 전술된 것들의 임의의 조합. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 수용자는 하기 중에서 어느 것 또는 모두를 포함하는, 방법:
(i) 18-75 세,
(ii) 치료가 이식의 시점으로부터 ≥ 6 개월에 시작됨,
(iii) 하기를 포함하는 BANFF 2015 진단 기준에 따른 CABMR의 진단: C4d 염색이 있거나 없는 생검 입증된 CABMR (다시 말하면, 만성 사구체병증 (cg) >0) (만약 이전 생검이 선별검사의 6 개월 이내에 있지 않으면, 반복 생검이 수행됨),
(iv) 만약 개체가 ABMR (CABMR 포함) 또는 TCMR에 대한 치료를 제공받았다면 반복 생검 (계속되는 CABMR을 증명하기 위한)이 수행되고, 여기서 광학 검경에서 만성 조직 손상의 증거가 없지만 전자 현미경검사에서 사구체 기저막 이중 윤곽 (cg1a)을 갖는 개체가 적격임;
(v) 이식후 인간 백혈구 항원 (HLA) DSA의 존재 (단일-항원 비드-기초된 검정을 이용). - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 수용자는 하기 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함하지 않는, 방법:
(i) IL-6 항체 치료 또는 선별검사의 0-3 개월 또는 0-6 개월에 걸쳐 있는 기간 내에 ABMR 또는 CABMR 또는 TCMR에 대한 치료를 받지 않았음;
(ii) 선별검사 또는 치료의 3 개월 내에 어떤 T 세포 고갈성 작용제도 제공받지 않고, ABMR (CABMR 포함) 또는 TCMR에 대한 치료를 받지 않음;
(iii) 선별검사 또는 IL-6 항체 치료의 3 개월 내에 T 세포 고갈성 작용제 (예를 들면, 알렘투주맙, 항흉선세포 글로불린)을 제공받지 않았음;
(iv) 순수한 TCMR 또는 진행된 사이질 섬유증 (ci3)을 보여주는 생검 없음,
(v) 진행된 세뇨관 위축 (ct3) 없음;
(vi) 혈관 섬유성 내막 비후 (cv3) 또는 신장 기능장애의 다른 유의미한 원인 (예를 들면, 폴리오마 BK 바이러스 (BKV) 신병증, 사구체신염) 없음;
(vii) 이식된 동종이식편에서 장애 (예를 들면, 신장 동맥 협착증, 수신증)에 기인한 손상된 신장 기능 없음;
(viii) eGFR <25 mL/분/1.73 m2 또는 >65 mL/분/1.73 m2 (MDRD4) 아님, (viii) 단회뇨 단백질 크레아티닌 비율 (UPCR) ≥3,000 mg/g (≥300 mg/mmol) 또는 단회뇨 알부민 크레아티닌 비율 (UACR) ≥2,200 mg/g (≥220 mg/mmol)로서 규정된 신증 범위 단백뇨 없음;
(ix) 임신 또는 모유 영양 아님;
(x) 아나필락시스의 이력이 없음;
(xi) 비정상적인 간 기능 검사 (LFTs) (알라닌 아미노전달효소 (ALT)/아스파르테이트 아미노전달효소 (AST)/빌리루빈 >1.5 x 정상치 상한) 또는 다른 유의미한 간 질환 없음;
(xii) 활동성 결핵 (TB)의 이력이 없음;
(xiii) 만약 개체가 방지적 처치의 전체 코스를 완결하지 못했다면, 활동성 TB (예를 들면, 양성 Quantiferon TB 검사)의 이력이 없고 잠복성 TB의 이력이 없음,
(xiv) 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 이력이 없음 또는 HIV에 대해 양성이 아님;
(xv) B형 간염 표면 항원 (HBsAg)에 대해 혈청반응양성이 아님;
(xvi) C형 간염 바이러스 (HCV) RNA 양성이 아님;
(xvii) 공지된 엡스타인 바르 바이러스 (EBV) 부정합: 공여자 혈청반응양성, 수용자 혈청반응음성 아님;
(xviii) 위장관 천공, 게실 질환 또는 게실염, 또는 염증성 장 질환의 이력이 없음;
(xix) 호중구감소증 (<1,000/mm3) 또는 혈소판감소증 (<50,000/mm3) 없음;
(xx) 선별검사에 앞서 전신 항균제를 필요로 하고 미해결된 활성 감염 없음;
(xxi) 침습성 진균 감염, 또는 하기를 포함하는 (하지만 이들에 한정되지 않는) 다른 기회 감염의 이력이 없거나 현재 없음: 비결핵성 미코박테리아 감염, 아스페르길루스증, 폐포자충증 및 톡소포자충증; (xxii) 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 검사에 근거된 활성 바이러스 감염, 예컨대 BKV, 시토메갈로바이러스 (CMV), 또는 EBV 없음;
(xxii) 현재 또는 최근 없음 (치료에 앞서 0-3개월 또는 0-6 개월에 걸쳐있는 기간 내에,
(xxiii) 선별검사의 6 주 이내에 하기를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 생백신의 투여 없음: 아데노바이러스, 홍역, 유행성 이하선염 및 풍진, 경구 소아마비, 경구 장티푸스, 로타바이러스, 수두 대상 포진, 황열병, 알코올 또는 불법 물질 (마리화나 포함) 남용의 이력이 없음;
(xxiv) 기저 세포 암종, 피부의 완전히 절제된 편평상피 세포 암종, 또는 재발하지 않는 (5 년 이내에) 원지 경부 암종을 제외하고, 현재 또는 이전 (3 년 이내에) 악성종양 없음;
(xxv) 안전성 또는 기대 수명을 훼손할 수 있는 장애 또는 이상 (다시 말하면, 표준 치료로 통제되지 않는 임상적으로 유의미한 내분비, 자가면역, 물질대사, 신경학적, 정신의학적/심리학적, 신장, 위장관, 간 및 혈액학적 장애 또는 이상, 또는 임의의 다른 시스템 이상)의 존재 없음;
(xxvi) 트리메토프림 또는 및/또는 술파메톡사졸에 대한 불내성의 이력이 없음, 항-IL-6 항체로 이전 치료 없음 및/또는
(xxvii) 전술된 것들의 임의의 조합. - 치료가 필요한 개체에서 보체 활성을 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법에 있어서, 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편의 방지 또는 치료 효과량을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하되, 예를 들면 상기 항체 또는 항체 단편이 서열 번호:4, 5 및 6의 CDRs를 포함하는 가변 경쇄 폴리펩티드, 그리고 서열 번호:7, 8 또는 120 및 9의 CDRs를 포함하는 가변 중쇄 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 보체 활성은 치료 전, 치료 동안 또는 치료 후 개체에서 계측되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 서열 번호:657 및 709의 폴리펩티드와 각각 적어도 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 VH와 VL 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 서열 번호:704 또는 745 및 702 또는 746의 폴리펩티드와 각각 적어도 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 중쇄와 경쇄 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 클라자키주맙인, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 장기는 신장, 심장, 간, 폐, 췌장, 담낭 피부, 장, 위, 또는 임의의 전술한 것들의 조합에서 선택되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 장기는 신장을 포함하거나 또는 신장으로 구성되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 평가되고, 그리고 치료에 앞서 AMBR 또는 CAMBR을 겪는 것으로 진단된, 방법.
- 청구항 제 49항에 있어서, 평가는 미리 형성된 및 데노보 HLA DSA를 검출하는 것 (특히, 보체 결합 DSA, 예컨대 C1q를 검출하는 것), ABMR과 연관된 비-HLA 항체를 검출하는 것 및/또는 항체 매개된 장기 손상에 특유한 적어도 하나의 조직학적 특질을 확인하는 것 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함하는, 방법.
- 청구항 제 49항에 있어서, 항체 매개된 장기 손상에 특유한 조직학적 특질은 이식된 장기로부터 생검을 획득함으로써 검출되는, 방법
- 청구항 제 49항에 있어서, 항체 매개된 장기 손상에 특유한 조직학적 특질은 미세혈관 염증, 보체 침착 (C4d) 및 모세관염 중에서 어느 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 제 49항에 있어서, 이식된 장기는 신장이고, 그리고 항체 매개된 장기 손상에 특유한 조직학적 특질은 미세혈관 염증, 세뇨관주위 모세관에서 보체 침착 (C4d), 세뇨관주위 모세관염, 사구체염 및 이식 사구체병증 (이중 사구체 기저막 윤곽) 중에서 어느 것을 포함하는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 적어도 하나의 다른 면역억제제의 투여를 더욱 포함하는, 방법.
- 청구항 제 54항에 있어서, 적어도 하나의 다른 면역억제제는 관리 기준 이식전 또는 이식후 면역억제성 약제인, 방법.
- 청구항 제 54항에 있어서, 적어도 하나의 다른 면역억제제는 티모글로불린, 바실릭시맙, 미코페놀레이트 모페틸, 타크롤리무스, 항-CD20 mAb, 예컨대 리툭시맙, 그리고 코르티코스테로이드 중에서 어느 것을 포함하는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체는 정맥내 또는 피하 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체는 .01-5000 mg의 범위에서 변하는 용량으로 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체는 .1-1000 mg의 범위에서 변하는 용량으로 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체는 1-500 mg의 범위에서 변하는 용량으로 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체는 약 5mg - 50mg의 범위에서 변하는 용량으로 정맥내, 또는 약 10mg - 50mg의 범위에서 변하는 용량으로 피하 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체는 약 25 mg의 용량으로 투여되고, 이것은 약 2 주, 4 주, 6 주, 8 주, 12 주, 16 주, 20 주, 24 주마다, 매월, 격월, 2 개월마다, 3 개월마다, 4 개월마다, 5 개월마다, 6 개월마다, 매년 또는 이보다 덜 빈번하게 투약되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체는 약 4 주, 8 주, 12 주, 16 주, 20 주, 또는 24 주마다 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체는 4 주마다 또는 월 1회 25 mg 또는 12.5 mg의 용량으로 피하 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체는 ABMR 또는 CAMBR의 징후를 검출하고 약 1, 2 또는 3 개월 이내에 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체는 이식된 장기에 대한 항체 매개된 손상을 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키기 위해 이식에 앞서 수개월 및 이식 후 수개월 또는 수년 동안 투여되는, 방법.
- 고형 장기 이식을 제공받았거나 또는 제공받는 개체에서 이식전 또는 이식후 민감화를 예방하거나, 안정시키거나 또는 감소시키는 방법에 있어서, 항인간 인터류킨-6 (IL-6) 항체 또는 항체 단편의 방지 또는 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하되, 상기 항체 또는 항체 단편이 서열 번호:4, 5 및 6의 CDRs를 포함하는 가변 경쇄 폴리펩티드, 그리고 서열 번호:7, 8 또는 120 및 9의 CDRs를 포함하는 가변 중쇄 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
- 청구항 제 68항에 있어서, 항체는 서열 번호:657 및 709의 폴리펩티드와 각각 적어도 90, 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 VH와 VL 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
- 청구항 제 68항에 있어서, 항체는 서열 번호:657 및 709의 폴리펩티드와 동일한 VH와 VL 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
- 청구항 제 68항에 있어서, 항체는 서열 번호: 702 또는 746 및 704 또는 745의 폴리펩티드와 각각 동일한 경쇄와 중쇄 폴리펩티드를 포함하는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 신장, 심장, 간, 폐, 췌장, 피부, 장, 위, 또는 임의의 전술한 것들의 조합에서 선택되는 고형 장기로 이식된, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 장기는 신장을 포함하거나 또는 신장으로 구성되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 혈액 수혈, 임신 또는 이전의 이식의 이력 때문에 민감화의 위험에 처해 있거나 또는 민감화되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 항-IL-6 항체 치료에 앞서 및/또는 동안 공여자 장기에 대한 미리 형성된 공여자 특이적 항체 (DSA)를 포함하는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 공여자 특정한 동종항체 (DSAs)를 제거하거나 또는 감소시키기 위한 이식전 탈민감화 절차를 더욱 포함하는, 방법.
- 청구항 제 76항에 있어서, 상기 탈민감화 치료는 임의적으로, 정맥내 면역글로불린, 항-B 세포 작용제, 예컨대 리툭시맙 (항-CD20 mAb), 그리고 형질 세포 저해제, 예컨대 보르테조밉 (프로테오솜 저해제) 중에서 한 가지와 조합으로 혈장분리교환술 또는 혈장 교환술을 포함하는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 정맥내 또는 피하 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 .01-5000 mg의 범위에서 변하는 용량으로 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 .1-1000 mg의 범위에서 변하는 용량으로 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 1-500 mg의 범위에서 변하는 용량으로 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 약 25 mg의 용량으로 투여되고, 이것은 약 2 주, 4 주, 6 주, 8 주, 12 주, 16 주, 20 주, 24 주마다, 매월, 격월, 2 개월마다, 3 개월마다, 4 개월마다, 5 개월마다, 6 개월마다, 매년 또는 이보다 덜 빈번하게 투약되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 이식보다 수개월 앞서 (예를 들면, 0-6 개월에 걸쳐있는 기간 내에 시작하여, 약 4 또는 8 주마다 투여되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 탈민감화 치료 과정 동안 DSA의 수준을 검출하기 위해 탈민감화전 한 가지 또는 그 이상의 항체 검출 방법 (예를 들면, 세포독성 교차적합, 유세포 계측 교차적합, 루미넥스 항체 검사)에 의해 치료 동안 주기적으로 사정되는, 방법.
- 청구항 제 84항에 있어서, 양성 반응 (예를 들면, 양성에서 음성 세포독성 교차적합으로의 전환)은 환자가 Il-6 항체 치료 및/또는 이식에 적격이라는 것을 결정하는 데 이용되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 이식후 항-IL-6 항체, 예를 들면, 클라자키주맙으로 치료되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-6 항체 투여는 초기 급성 또는 후기 만성 거부반응을 예방하거나 치료하기 위해 이식후 수개월 또는 수년 동안 지속되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 거부반응의 임상적 징후, 예컨대 혈청 크레아티닌 및/또는 단백뇨에서 증가, 또는 신장 이식조직에서 eGFR의 감소), 또는 새로운 DSA (데노보 DSA)의 발달에 대해 모니터링되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 장기 거부의 조직학적 징후에 대해 모니터링되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, ABMR 장기 손상은 생검 증거 (예를 들면, 미세혈관 염증, 사이질 섬유증, 이식조직 사구체병증, CD4 침착)에 의해 확증되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 클라자키주맙은 이식전과 이식후 환자에게 통상적으로 투여되는 관리 기준 면역억제 섭생 (예를 들면, 티모글로불린, 바실릭시맙, 미코페놀레이트 모페틸, 타크롤리무스, 코르티코스테로이드)과 조합으로 이용되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체는 또는 항체 단편은 작동체 기능, 반감기, 단백질분해 및/또는 글리코실화를 변경하기 위해 변형된 Fc 영역을 내포하는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-Il-6 항체는 인간화, 단일 사슬 또는 키메라 항체에서 선택되고, 그리고 항체 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 또는 scFv에서 선택되는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 용량은 수용자 환자의 체중의 약 0.001 및 100 mg/kg 사이에 있는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체 용량은 수용자 환자의 체중의 약 0.1 및 20 mg/kg 사이에 있거나, 또는 약 25 mg을 포함하는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 단편은 gp130에 및/또는 IL-6R1에 IL-6의 결합을 저해하는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체 또는 항체 단편은 인간 불변 영역을 포함하는, 방법.
- 청구항 제 97항에 있어서, 상기 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 불변 영역을 포함하는, 방법.
- 청구항 제 97항에 있어서, 상기 인간 불변 영역은 IgG1 불변 영역을 포함하는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-6 항체는 클라자키주맙인, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료된 개체는 후기 또는 진행된 AMBR (Banff 2015 분류에 따른 급성/활성 또는 만성/활성 표현형)을 겪는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 투여된 항-IL-6 항체는 클라자키주맙이고, 그리고 치료된 개체는 후기 또는 진행된 AMBR (Banff 2015 분류에 따른 급성/활성 또는 만성/활성 표현형)을 겪는, 방법.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 치료된 개체는 연령-관련된 질환 및 변성 질환, 예컨대 연령-관련된 황반 변성 (AMD) (습성과 건성), 알츠하이머병, 사구체 질환, 예를 들면, 비정형성 용혈성 요독성 증후군 (aHUS), 시가 독소-생산 대장균 (E. coli)에 의해 유발된 용혈성 요독성 증후군 (STEC-HUS), 혈전성 혈소판감소성 자반병 (TTP), 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 항인지질 항체 증후군 (APS), 항-호중구 세포질 항체 (ANCA)-유도된 혈관염, 호중구 성분에 대한 자가항체에 의해 유발된 염증성 소혈관 장애; 태반 혈관형성의 C5a-매개된 장애를 수반하는 항체-의존성 (다시 말하면, APS를 앓는 여성에서) 유산; 보체 매개된 용혈성 장애, 예컨대 발작성 야간 헤모글로빈뇨 (PNH), aHUS 및 저온응집병 (CAD), 허혈-재관류 손상; 뇌졸중, 심근 경색, 예를 들면, 외상, 패혈증, 쇼크 및 심폐 우회로 (CPB) 수술에 의해 유발된 심근 경색, CPB 심폐 우회로 수술, 알레르기 천식, 치주염, 일탈적 보체 활성화 (예를 들면, 파골세포 형성에 대한 아나필락시스독소 효과를 통해)와 연관된 뼈-관련된 장애 및 뼈 손상, 급성기 장애에서 선택되는 보체-관련된 장애를 겪고, 여기서 상기 호스트는 손상- 및/또는 병원체-연관된 분자 패턴의 극적인 증가에 직면하는, 방법.
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