SK12212003A3 - CD25 väzbová molekula na použitie na prevenciu alebo liečenie niektorých ochorení u pacientov rezistentných na liečbu steroidmi - Google Patents
CD25 väzbová molekula na použitie na prevenciu alebo liečenie niektorých ochorení u pacientov rezistentných na liečbu steroidmi Download PDFInfo
- Publication number
- SK12212003A3 SK12212003A3 SK1221-2003A SK12212003A SK12212003A3 SK 12212003 A3 SK12212003 A3 SK 12212003A3 SK 12212003 A SK12212003 A SK 12212003A SK 12212003 A3 SK12212003 A3 SK 12212003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- steroid
- patients
- resistant
- binding molecule
- tyr
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims abstract description 166
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 title claims abstract description 41
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 title claims abstract description 41
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 title claims abstract description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 38
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 31
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 29
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 28
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 28
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 20
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 18
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 16
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 16
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 22
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 67
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 36
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 30
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 28
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 24
- 230000004044 response Effects 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 17
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 17
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 15
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 15
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 10
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 10
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 5
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 5
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 229940115586 simulect Drugs 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- -1 azarioprene Chemical compound 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JYHIVHINLJUIEG-BVSLBCMMSA-N Arg-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JYHIVHINLJUIEG-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- AWPWHMVCSISSQK-QWRGUYRKSA-N Asp-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O AWPWHMVCSISSQK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001079597 Colus Species 0.000 description 1
- 208000014997 Crohn colitis Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108010032774 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000007351 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZJSZPXISKMDJKQ-JYJNAYRXSA-N Lys-Phe-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZJSZPXISKMDJKQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N Ser-Ser-Ser-Ser Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(O)=O JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQEQXWRVHQAAKS-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)N)CC1=CC=C(O)C=C1 PQEQXWRVHQAAKS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- TYGHOWWWMTWVKM-HJOGWXRNSA-N Tyr-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TYGHOWWWMTWVKM-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000002642 intravenous therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013104 leukocyte disease Diseases 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002652 macrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000006213 negative regulation of lymphocyte proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009613 pulmonary function test Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka CD25 väzbových molekú použitia pri liečení ochorenia vybraného zo skupiny, kto: autoimunitná hepatitída, astma, ekzém, vaskulitída, te: artritída, systémový lupus erythematosus, leukémia, glcm; fritída, skleróza multiplex, ulceratívna kolitída, sark: Crohnova choroba u pacientov rezistentných na liečbu ster:
Doterajší stav techniky
Ulceratívna kolitída
Pre väčšinu pacientov trpiacich ulceratívnou kólie účinnou liečbou steroidy. Avšak 30% až 50% pacientov s tívnou kolitídou nereaguje na terapiu steroidmi a medika: liečba týchto pacientov zostáva neuspokojivá a u mnohýci je nutný chirurgický výkon. Pred zavedením steroidov akc ťažkých foriem ulceratívnej kolitídy bola úmrtnosť rád (Truelove SC, & Witts LJ. BMJ 1955; ii:1041-8). Súčasne·, je poskytnúť urgentný chirurgický výkon tým pacientom ; ulceratívnou kolitídou, ktorí nereagujú na 5 až 7 dňovú steroidmi (Jewell DP, et al., Gastroenterol Int 1991, 4 Chirurgický výkon, aj keď je liečebný, zahrnuje ileoseé keď dočasnú, a tak pacienti často nie sú ochotní p: chirurgický výkon. Avšak oneskorenie chirurgického výkoe cientov, ktorí neodpovedali na medikamentóznu liečbu, je pečné, pretože môže nastať predoperačná perforácia, k spojená so zvýšenou úmrtnosťou (Ritchie JK. BMJ 1974, 268). Ako alternatíva chirurgického výkonu sa použil imu:
liečenie steroid.1 a ich zú tvorí vporálna arulone;idóza a aidmi.
ídou sú ulceraľ.entózna : z nich : liečby ovo 50% ; praxou = ťažkou terapiu :161-4) . ;miu, aj odstúpiť .u u pa: nebeztorá je i:264'.osupre2 sívny liek cyklosporín na liečbu niektorých pacientov : tívnou kolitídou rezistentných na steroidy (Lichtiger S N Engl J Med 1994, 330:1841-5) . Avšak dlhodobé výs neuspokojivé, mnoho pacientov spočiatku na liečbu odpov; vyžadovalo chirurgický výkon do šiestich mesiacov pacientov zažívalo vedľajšie účinky vrátane fatálnych ; stických infekcií ako sú napr. pneumónia vyvolaná Pne: carinil, kvôli imunosupresii, zlyhanie obličiek a hy: (Smith MB, N Engl J Med 1992, 327:497-8, Sandborn WJ.
Bowel Jís 1995,1:48-63). Azathioprine je účinná terap nicky aktívnej ulceratívnej kolitídy, rezistentnej na alebo závislej od steroidov. Avšak oneskorený nástup ú až 4 mesiace) znamená, že nie je vhodný pre pacientov ulceratívnou kolitídou, ktorí vyžadujú urgentnú liečbu xone S et al.. J Clin Gastroenterol 1997, 25:330-3) ulceratívnej kolitídy rezistentnej na steroidy zostáva zvyčajne vyžaduje chirurgický výkon, ktorého dôsledkom otvor (storna) . Je potrebná alternatívna medikamentózr. uiceratívnej kolitídy rezistentnej na steroidy a rc; tohto vyžaduje pochopiť dôvody, prečo niektorí s ulceratívnou kolitídou nedokážu reagovať na terapiu s~ U jednotlivých pacientov je ťažké predpovedať reakciu n; steroidmi, a teda potrebu chirurgického výkonu alebo al: nej medikamentóznej terapie. U ťažkých foriem ulceratívr tídy východiskové odhady závažnosti ochorenia korel nepatrne s eventuálnym výsledkom (reakcia na steroidnú : (Lindgren SC, et al., Eur J Gastrenterol Hepatol 1998, 5). Pacienti, ktorí nedokážu reagovať na steroidnú tera sú teda nutne pacienti s najzávažnejším ochorením.
Astma
Súčasnou liečbou astmy je podávanie steroidov, ako a ulceraet al.. ledky sú adaj úcich a mnoho aportuni:~ocystis aertenzia
Inflamm ia chrosteroidy .činku (3 s ťažkou (ArdixLiečba ťažká a ;e umelý a liečba apoznanie pacienti asroídmi.
; uerapiu aeaanatív:ej koii.ujú iba aerapiu).
10:831.piu, nie sú napr.
glukokcrtikoidy. Avšak napriek zvyčajnej priaznivej reakcii, existuje skupina pacientov, ktorí nereagujú na terapiu szeroid3 mi. Takýto pacienti sú uvádzaní ako pacienti s astmou rezistentnou na steroidy a boli prvý krát identifikovaní v 1968. Následne sa astma rezistentná na steroidy definovala ako zlyhanie zlepšiť objem úsilného výdychu (FEVlz ukazovateľ funkcie pľúc, ktorý je u astmy znížený) za 1 sekundu o 15% po dňoch podávania prednisolonu v dávke 20 mg denne (Carmichael J, et al., BMJ 1981, 282:1419-22). Pacienti s astmou rezistentnou na steroidy boli porovnávaní s astmatikmi senzitívnymi na steroidy a východiskové výsledky pľúcnych funkčných testov a reakcia na bronchodilatátory nie sú štatisticky významne odlišné, čo ukazuje, že astmatici rezistentní na steroidy nemajú závažnejšiu formu ochorenia. Senzitivita lymfocytov na steroidy u lymfocytov periférnej krvi pacientov s astmou rezistentnou na steroidy sa merala s použitím glukokortikoidmi vyvolanej inhibície proliferácie stimulovanej fytohemaglutinínom (PHA) (Poznansky MC, et al., Clin Sci 1984, 67:639-45) (Alvarez J, et al. , J Allergy Clin Immunol 1992, 89: 714-21)(Corrigan CJ, et al., Am Rev Respir Dis 1991, 144:1026-32) (Hackzu A, et al., J Allergy Clin Immunol 1994, 93:510-9) (Spahn JD, et ai., J Allergy Clin Immunol 1996, 98:1073-9). Všetky štúdie ukázali, že lymfocyty astmatikov rezistentných na steroidy boli steroidmi inhibované významne menej ako lymfocyty astmatikov na steroidy senzitívnych, čo indikuje, že pacienti s astmou rezistentnou na steroidy mali lymfocyty rezistentné na steroidy. V ďalšej štúdii sa zistilo, že 8 pacientov s astmou rezistentnou na steroidy má lymfocyty rezistentné na steroidy a pacienti boli liečení metotrexátom (Vrugt B, et al., Eur Respir J 2000, 15:478-85). Po 8 týždňoch bol zápal bronchiálnej sliznice redukovaný a senzitivita lymfocytov na steroidy zvýšená. Dokázalo sa, že prínosný efekt metctrexátu na bronchiálnu sliznicu u astmy rezistentnej na steroidy bol spôsobený zvyšovaním senzitivity na steroidy. Toto je príklad lieku, ktorý účinkuje ako zosilňovač (enhancer) steroidov a zvyšuje senzitivitu lymfocytov na steroidy a je klinicky účinný. Zistilo sa, že približne 25% pacientov s ťažko liečiteľnou astmou, odkazovaných na terciárne referenčné centrum, malo lymfocyty rezistentné na steroidy (Chán MTS, et al. , J Allergy
Clin Immunol 1998, 101:594-601).
Autoimunitná hepatitída
Autoimunitná hepatitída je forma chronického ochorenia pečene charakterizovaného progresívnym hepatoceluiárnym zápalom, ktoré zvyčajne reaguje na liečbu kortikosteroidmi. Avšak 10% pacientov s autoimunitnou hepatitídou je neodpovedavých na liečbu kortikosteroidmi, a vyvíja sa u nich progresívne ochorenie pečene a cirhóza. Liečba tejto skupiny pacientov s ochorením rezistentným na steroidy je ťažká a môže vyžadovať transplantáciu. Cyklosporín sa použil ako liečba autoimunitnej hepatitídy rezistentnej na steroidy (Fernandes NF et al. , Am J Gastroenterol 1999, 94: 241-8). V klinickej skúške s 5 pacientmi bol úspešný u 4 pacientov. Bohužiaľ u jedného pacienta, ktorý nereagoval na cyklosporín, sa vyvinulo progresívne zlyhanie pečene, podstúpil ortotopickú transplantáciu pečene a následne umrel na diseminovanú cytomegalovírusovú infekciu. Cyklosporín sa všeobecne dobre toleruje a u žiadneho pacienta sa nevyvinula renálna insuficiencia. Predpokladá sa, že pacienti s autoimunitnou hepatitídou rezistentnou na steroidy majú lymfocyty rezistentné na steroidy.
Ekzém
Ekzém je charakteristický typ kožného zápalu, ktorý sa môže indukovať alebo udržiavať celým radom faktorov okolizého prostredia alebo vnútorných faktorov, napr. kontaktom alergénov a dráždidiel, infekčných agensov a atopiou. Väčšina pacientov s ekzémom má miernu formu ochorenia a vyžadujú intermitentnú topickú terapiu. Avšak niektorí pacienti majú závažnejšie ochorenie a vyžadujú systémovú liečbu steroidmi (Hoare C, ez al., Health Technol Assess 2000, 4: 1-191} (Heddle RJ, et al. , Br Med
J (Clin Res Ed) 1984, 289: 651-4). Zlyhanie reakcie na terapiu steroidmi vyžaduje alternatívnu terapiu imunosupresívnymi liek5 mi, ako je napr. cyklosporín (Granlund H, et al. Acta Derm.
Venereol. 1996, 76: 371-6). Predpokladá sa, že toto zlyhanie reakcie na terapiu steroidmi je spôsobené tým, že pacient rezistentný na steroidy má lymfocyty rezistentné na stercidy.
Vaskulitida
Vaskulitidy sú skupinou ochorení, ktoré sú charakterizované zápalom tepien. Niektoré tieto ochorenia tiež spôsobujú glomerulonefritídu (vrátane Wegnerovej granulomatózy, Goodpastureovho syndrómu a nodóznej polyarteritídy). Steroidy zostávajú liečbou prvej línie u všetkých týchto ochorení (Bosch X, et ai. Lupus 1999, 8:258-62) (Guillevin L. Nephrol Dial TRansplar.t 199,
14:2077-9) (Reinhold-Keller E, et al. Arthritis Rheum. 2000,
43:1021-32). So steroidmi sa zvyčajne podáva imunosupresívna terapia a zlyhanie tejto kombinovanej liečby môže byť fatálne. Predpokladá sa, že podstatné množstvo pacientov, ktorí nedokážu reagovať na liečbu, má lymfocyty rezistentné na steroidy.
Temporálna arteritída
Temporálna arteritída je tiež formou vaskulitidy. Komplikáciou je slepota spôsobená poruchou zásobovania oka krvou vyvolanou zápalom tepny. Približne 15% pacientov nereaguje na liečbu prvej línie steroidmi (Chevalet P. et al., J Rheumatol. 2000, 27:1484-91). Títo pacienti sú často liečení dlhotrvajúcimi neúčinnými steroidnými kúrami. U ochorenia rezistentného na steroidy sa použila alternatívna terapia, ako napr. metocrexátom (Králi PL, et al., Cieve Clin J Med 1989, 56:253-7) . Predpokladá sa, že toto zlyhanie reakcie na terapiu steroidmi je spôsobené tým, že pacient rezistentný na steroidy má lymfocyty rezistentné na steroidy.
Sarkoidóza
Sarkoidóza je systémový granulomatózny chorobný stav nezná6 mej príčiny. Sarkoidóza je dôsledkom nadmerne silnej T lymfocytmi sprostredkovanej imunitnej reakcie na neznámy antigén. Steroidy zostali liečbou prvej línie (Barnard J, et al., Gurr Opin Rheumatol. 2001, 13:84-91). Alternatívy steroidov sa časoo zavádzajú buď kvôli neznášanlivosti steroidov alebo pri pokuse znížiť dávku steroidov a vedľajšie účinky.
Systémový lupus erythematosus
Systémový lupus erythematosus je autoimunitný chorobný stav, ktorý zahrnuje abnormality T lymfocytov, a tiež hyperreaktívne B lymfocyty, ktoré produkujú autoprotilátky. Konečné štádium neliečeného ochorenia môže spôsobiť ochorenie obličiek aleoo smrť.
Glukokortikoidy sú lieky prvej voľby na liečbu systémového lupus erythematosus. Avšak niektorí pacienti nedokážu reagovať na terapiu steroidmi. Korelácia medzi in vitro senzizivitou lymfocytov na steroidy a klinickou reakciou na terapiu steroidmi sa tiež skúmala u pacientov so systémovým lupus erythematosus (SLE) (Seki M, et al. , Arthritis Rheum 1998, 41:823-30). V štúdii bolo zahrnutých dvadsať sedem japonských žien liečených perorálne podávaným prednisolonom (50-60 mg denne) počas 1 mesiaca. Devätnásť pacientiek bolo klasifikovaných ako senzití ’/nych na steroidy a 8 ako rezistentných na steroidy podľa tltnickej reakcie na liečbu steroidmi. Senzitivita lymfocytov na steroidy sa určila meraním in vitro steroidmi indukovanej apoptózy (bunková smrť) lymfocytov periférnej krvi. Lymfocyty pasientiek so SLE v skupine rezistentnej na steroidy mali významne nižšie percento apoptotických buniek v porovnaní so skupinou senzitívnou na steroidy pri vysokej koncentrácií prední zolor.u (44,8% oproti 68,8%, p <0,05). Teda aj keď sa metóda merania senzitivity lymfocytov na steroidy odlišovala od metódy, ktorá meria hladinu inhibície proliferácie lymfocytov stimulovanýoh PHA glukokortikoidmi, pacientky, ktoré nereagovali na terapiu steroidmi, mali lymfocyty rezistentné na steroidy.
Leukémia
Leukémia je malígna porucha leukocytov (bielych krviniek), keď prekurzory leukocytov proliferujú a nediferencujú sa. Aj keď leukémia nie je zápalové ochorenie, glukokortikoidy sú zahrnuté do chemoterapeutických režimov používaných na liečbu tohto stavu. Glukokortikoidy indukujú apoptózu lymfoblastov a tá sa používa ako mierka senzitivity na steroidy pri akútnej lymfoblastovej leukémii (ALL). Vysoká rýchlosť in vitro apoczózy je spájaná s dobrou klinickou reakciou. Naopak rezistencia na steroidy sa vyskytuje približne u 30% novo diagnostikovaných prípadov ALL a predstavuje významný klinický problém (Kaspers GJL, et al., Leuk Lymphoma 1994,13:187-201). Dve štúdie porovnávali in vitro senzitivitu lymfocytov, nie len na steroidy (dexamezazon a prednizolon), ale tiež na L-asparaginázu a vinkristín Kaspers GLJ, et al., Blood 1997, 90:2723-9) (Hongo T, et al., Blood 1997, 89:2959-65) . S použitím senzitivity lymfocytov na tiezc lieky ako mierky, pacienti boli klasifikovaní ako senzitívni 'senzitívni na všetky lieky), stredne senzitívni (senzitívni na dva alebo tri lieky) alebo rezistentní (senzitívni na jeden alebo žiadny liek). Prežívanie tri roky bez prejavov ochorenia bolo najvyššie u senzitívnych pacientov (85-100%) a najnižšie u rezistentných pacientov (43-55%). In vitro senzitivita lymfoblastov a in vivo senzitivita ochorení pacientov s ALL kcreluje nielen so senzitivitou na steroidy, ale tiež na ďalšie chemoterapeutické agensy.
Glomerulonefritída
Glomerulonefritída je charakterizovaná zápalom obličiek a je zvyčajne autoimunitného pôvodu. Steroidy sú dôležitou liečbou (Austin HA, et al., N Engl J Med 1986, 314:614-9) a zlyhanie terapie steroidmi pri tomto chorobnom stave môže spôsobiť zlyhanie obličiek. Zlyhanie terapie steroidmi u pacientov s ochorením obličiek rezistentným na steroidy viedlo ku klinickým skúškam imunosupresívnych liekov (ako pri ulceratívnej kolitíde)
McCauley J, et al., Nephrol Dial Transplant 1993, 8:1286-90)
| Štúdia ukázala rozsah senzitivity lymfocytov na sterci | dy u 16 |
| pacientov s glomerulonefritídou (Briggs WA, et al., | J Clin |
| Pharmacol 1996, 36:707-14). Dokázalo sa, že rozsah sen | zitivity |
lymfocytov na steroidy vysvetlil variabilnú reakciu na terapiu
| steroidmi, avšak v tejto štúdii nebolo žiadne porovnaní· | s senzi- |
| tivity lymfocytov na steroidy s klinickou reakciou ct | norenia. |
| Fokálna segmentálna glomeruloskleróza (FSGS) je forma gl | smerulo- |
| nefritídy, ktorá sa tiež lieči steroidmi, aj keď | niektorí |
| pacienti nereagujú (Ingulli E, et al., J Am Soc Nephr. | si 1995, |
5:1820-5). U tohto chorobného stavu bola senzitivita lymfocytov na steroidy porovnané s klinickou reakciou a ukázalo sa, že predpovedá zlepšenie funkcie obličiek ako reakciu na liečbu steroidmi. Pacienti s najcitlivejšími lymfocytmi oopovedali najlepšie na terapiu steroidmi, zatial čo reakcia na steroidy u pacientov s lymfocytmi rezistentnými na steroidy bola slabá.
Skleróza multiplex
Skleróza multiplex je zápalové demyelinizačné otnorenie
| centrálneho nervového systému, pri ktorom T lymfocyty r | eaguj úce |
| s myelínovými proteínmi hrajú dôležitú patogénnu úlohu, | Gluko- |
| kortikoidy sa používajú na liečbu sklerózy multiplex (Br | rsaferri |
| F, et al., J Neurol. 2000, 247.-435-42). Liečba ste:: | :rdmi je |
| účinná pri akcelerácii krátkodobého zotavenia pacie | nnov so |
| sklerózou multiplex a tiež môže byť účinná na zníženr: | ž rizika |
| relapsu. Avšak medzi jednotlivými pacientmi klinické | reakcia |
| široko kolíše. Senzitivita lymfocytov na steroidy sa r | terala u |
| pacientov so sklerózou multiplex (Wei T, et al., Acts | : Neurc- |
| logica Scandinavica 1997, 96:28-33) a zistil sa šírok: | ' rozsah |
| senzitivity lymfocytov. Žiadna štúdia neporovnávala sen | rrtivitu |
| lymfocytov na steroidy s klinickou reakciou sklerózy m | uitiplex |
| na terapiu steroidmi, ale diskutovalo sa, že rozsah : | (n vitro |
| senzitivity lymfocytov na steroidy môže čiastočne vy | svetliť, |
| prečo je reakcia na terapiu steroidmi premenlivá. |
Senzitivita lymfocytov na steroidy
Ako je uvedené skôr, lymfocyty sa môžu stimulovať mitogénom PHA, aby proliferovali in vitro (Lindahl Kiessling K, Peterson RD. Exp Celí Res 1969, 5585-7). Pridanie steroidov do kultivačného média inhibuje proliferáciu lymfocytov (Walker K3 et al. Transplant Proc 1985, 17:1676-8). V niektorých prípadoch sú lymfocyty na steroidy senzitívne, pričom pridanie malého množstva steroidov vyvolá výraznú inhibíciu proliferácie a v ďalších prípadoch sú lymfocyty na steroidy rezistentné, pričom pridanie dokonca veľkých množstiev sueroidov vyvolá minimálnu inhibíciu proliferácie. Pôvodcovia predtým študovali spojenie medzi LSS a klinickým výsledkom, ako reakciu na terapiu steroidmi, na skupine pacientov s ťažkou formou ulceratívnej kolitídy. (Hearing SD et al. Gut 1999, 45:382-8). Všetci pacienti boli liečení štandardnou dávkou intravenóznych steroidov a senzitivita lymfocytov na steroidy (LSS) pacientov sa merala s použitím dexametazonovej inhibície proliferácie lymfocytov periférnej krvi indukovanej PHA. Dokázala sa významná korelácia medzi klinickým výsledkom a LSS. Všetci pacienti s lymfocytmi senzitívnymi na steroidy mali kompletnú reakciu na terapiu steroidmi a všetci pacienti s lymfocytmi rezistentnými na steroidy mali slabú reakciu na terapiu steroidmi. V prípade ulceratívnej kolitídy existuje korelácia medzi LSS a klinickou reakciou na terapiu steroidmi, pričom lymfocyty rezistentné na steroidy predpovedajú zlú reakciu na terapiu steroidmi.
Interleukíny sú skupina cytokínov, ktoré sú tvorené aktivovanými makrofágmi a lymfocytmi počas imunitnej reakcie. Pôsobia na lymfocyty a ďalšie leukocyty tak, že stimulujú ich proliferáciu a diferenciáciu. Člen tejto skupiny interleukín-2 (IL-2) je jeden z prvých cytokínov vytváraných aktivovanými T lymfocytmi a pôsobí autokrinným spôsobom pri stimulácii proliferácie a diferenciácie T lymfocytov, ktoré ho vytvárajú. IL-2 uvorený aktivovanými T lymfocytmi pri ulceratívnej kolitíde môže mať dôležitú úlohu pri neustálom trvaní zápalu sliznice aktiváciou ďalších zápalových buniek za vzniku ďalších cytokínov, ktoré produkujú ďalšie posilnenie a aktiváciu zápalových buniek (Kirman I, et al.. J. Dig Dis Sci 1995, 40:291-5). Za predpokladu, že pacient je senzitívny na terapiu steroidmi, dôležitou činnosťou steroidov je inhibovať produkciu IL-2, aby sa zabránilo proliferácii lymfocytov a pridruženému zápalu (steroidy majú rozličné účinky, IL-2 inhibícia je iba jeden z nich) . A’.'šak, ak je pacient rezistentný na steroidy, produkcia IL-2 nebuce innibovaná steroidmi a zápalový proces bude pokračovať neinhioovaný.
Vzhľadom na významný počet pacientov, ktorí trpia autoimunitnou hepatitídou, astmou, ekzémom, vaskulitídou, tempcrálnou artritídou, systémovým lupus erythematosus, leukémiou, glomerulonefritídou, sklerózou multiplex, ulceratívnou kclitidou, sarkoidózou a Crohnovou chorobou, u ktorých je liečba szeroidmi neúčinná, existuje potreba účinnej liečby ako alternatívy k urgentnému a invazívnemu chirurgickému výkonu.
Podstata vynálezu
Prvý aspekt predkladaného vynálezu sa týka použicza CD25 väzbovej molekuly, ktorá obsahuje aspoň jedno väzbové mzesto pre antigén obsahujúci aspoň jednu doménu, ktorá obsahuje v sekvencii hypervariabilné úseky CDR1, CDR2 a CDR3, kde CDR1 má aminokyselinovú sekvenciu Arg-Tyr-Trp-Met-His, CDR2 má amiutryselinovú sekvenciu Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-ľyr-AsnGln-Lys-Phe-Glu-Gly a CDR3 má aminokyselinovú sekvenciu Asp-TyrGly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe, alebo ich priame ekvivalenty, prz liečbe autoimunitnej hepatitídy, astmy, ekzému, vaskulitídy, temporálnej artritídy, systémového lupus erythematosus, leukémie, glomerulonefritídy, sklerózy multiplex, ulceratívnej kolitídy, sarkoidózy a Crohnovej choroby. Ako ukázali experimenty uvedené ďalej v príkladoch 1 a 2, CD25 väzbové molekuly podľa vynálezu modulujú senzitivitu lymfocytov na steroidy, takže pacienti rezistentní na liečbu steroidmi sa stávajú senzitívnymi (vníma11 vými, odpovedavými) ku steroidom. Takže CD25 väzbové molekuly podlá vynálezu sa môžu použiť pri liečení pacientov, ktorí sú rezistentní na steroidy, s autoimunitnou hepatitídou, astmou, ekzémom, vaskulitídou, temporálnou artritídou, systémovým lupus erythematosus, leukémiou, glomerulonefritídou, sklerózou multíplex, ulceratívnou kolitídou, sarkoidózou a Crohnovou chorobou.
A ďalej sa môžu CD25 väzbové molekuly podľa vynálezu použiť na zlepšenie reakcie na steroidovú terapiu u pacientov odpovedajúcich na steroidy. Aj keď pacienti odpovedajúci na sceroidy budú podlá očakávania rozhodne reagovať na liečbu sceroidy, použitie CD25 väzbovej molekuly podľa vynálezu umožní rýchlejšiu reakciu a použitie nižšej dávky steroidu, takže sa významne znížia vedľajšie účinky steroidovej liečby. Takže ďalší aspekt predkladaného vynálezu sa týka prevencie, udržiavanie remisie/prevencie relapsu a liečby autoimunitnej hepatitídy, astmy, ekzému, vaskulitídy, temporálnej artritídy, systémovéhc lupus erythematosus, leukémie, glomerulonefritídy, sklerózy multiplex., ulceratívnej kolitídy, sarkoidózy a Crohnovej choroby u pacientov odpovedajúcich na steroidy, keď sa pacientovi podáva účinné množstvo CD25 väzbovej molekuly podľa vynálezu a ak je to nutné, tiež steroidov.
Termín CD25 väzbová molekula označuje akúkoľvek molekulu schopnú väzby k CD25 antigénu, buď samotnej alebo asociovanej s inými molekulami, takže vytvára vysokoafinitné IL-2 receptory.
Výhodne sa použije CD25 väzbová molekula obsahujúca aspoň jedno väzbové miesto pre antigén obsahujúci:
a) prvú doménu obsahujúcu v sekvencii hypervariabiiné úseky CDR1, CDR2 a CDR3, kde CDR1 má aminokyselinovú sekvenciu ArgTyr-Trp-Met-His, CDR2 má aminokyselinovú sekvenciu Ala-ľíe-TyrPro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Glu-Gly a CDR3 má aminokyselinovú sekvenciu Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe a,
b) druhú doménu obsahujúcu v sekvencii hypervariabiiné úseky
CDRl', CDR2' a CDR3', kde CDR1' má aminokyselinovú sekvenciu
Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-Met-Gln, DR2' má aminokyselinovú sekvenciu Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser a CDR3' má aminokyselinovú sekvenciu His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tyr-Thr, alebo ich priame ekvivalenty.
Ak nie je uvedené inak, každý polypeptidový reťazec je v tomto texte opísaný tak, že je uvedená aminokyseiinová sekvencia od N-konca ku C-koncu.
Keď väzbové miesto pre antigén obsahuje tak prvú ako aj druhú doménu, potom môžu byť obidve lokalizované na rovnakej polypeptidovej molekule alebo, výhodne, každá doména môže byť na inom reťazci, keď prvá doména je časťou imunoglobulínového ťažkého reťazca alebo jeho fragmentu a druhá doména ~e časťou imunoglobulínového ľahkého reťazca alebo jeho fragmentu.
V súlade s tým sa vynález tiež týka použitia CD25 väzbové; molekuly, ktorá obsahuje aspoň jedno väzbové miesto pre antigén, ktoré obsahuje buď prvú doménu, ktorá má aminokyselinovú sekvenciu identickú alebo v podstate identickú so sekvenciou uvedenou ako sekvencia SEQ ID NO: 1 v EP 449,769B1, začínajúcou aminokyselinou v polohe 1 a končiacou aminokyselinou polohe 117, alebo prvú doménu, ktorá je opísaná skôr, a druhú doménu, ktorá má aminokyselinovú sekvenciu identickú alebo v podstate identickú so sekvenciou uvedenou ako sekvencia SEQ lú NO: 2 v EP 449,769B1, začínajúcou aminokyselinou v polohe 1 a končiacou aminokyselinou v polohe 104, pričom plný obsah EP --9,769B1 je v tomto texte zahrnutý formou odkazu.
Výhodnejšia CD25 väzbová molekula na použitie podľa vynálezu je vybraná zo skupiny, ktorú tvoria chimérne anti-CD25 protilátky, ktoré obsahujú aspoň
a) jeden imunoglobulínový ťažký reťazec alebo jeho fragment, ktorý obsahuje (i) CDRl, CDR2 a CDR3 a (ii) konštantnú časť ľudského ťažkého reťazca alebo jej fragment, kde CDR1 má aminokyselinovú sekvenciu Arg-Tyr-Trp-Met-His, CDR2 má aminokyselinovú sekvenciu Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-Ser-Tyr-AsnGln-Lys-Phe-Glu-Gly a CDR3 má aminokyselinovú sekvenciu Asp-TyrGly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe, a
b) jeden imunoglobulínový ľahký reťazec alebo jeho fragment, ktorý obsahuje (i) variabilnú doménu obsahujúcu v sekvencii hypervariabilné úseky CDRľ, CDR2' a CDR3' a (ii) konštantnú časť ľudského ľahkého reťazca alebo jej fragment, kde CDR1' má aminokyselinovú sekvenciu Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tyr-MetGln, CDR2' má aminokyselinovú sekvenciu Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-AlaSer a CDR3' má aminokyselinovú sekvenciu His-Gln-Arg-Ser-SerTyr-Thr, a ich priame ekvivalenty.
Alternatívne CD25 väzbová molekula na použitie v súlade s vynálezom sa môže vybrať z jednoreťazcových väzbových molekúl, ktoré obsahujú väzbové miesto pre antigén, ktoré obsahuje
a) prvú doménu obsahujúcu v sekvencii hypervariabilné úseky CDRl, CDR2 a CDR3, kde hypervariabilné úseky majú aminokyselinovú sekvenciu uvedenú ako SEQ ID NO: 1 v EP 449, 769131, pričom obsah tohto spisu je zahrnutý formou odkazu,
b) druhú doménu obsahujúcu v sekvencii hypervariabilné úseky CDRl', CDR21 a CDR3', kde hypervariabilné úseky majú aminokyselinovú sekvenciu uvedenú ako SEQ ID NO: 2 v EP 449,769B1, pričom obsah tohto spisu je zahrnutý formou odkazu, a
c) peptidovú spojovaciu sekvenciu (linker), ktorá je naviazaná buď na N-koniec prvej domény a C-koniec druhej domény alebo na C-koniec prvej domény a N-koniec druhej domény, a ich priame ekvivalenty.
Alternatívne CD25 väzbová molekula na použitie podlá predkladaného vynálezu sa môže vybrať z jednoreťazcových väzbových molekúl, ktoré obsahujú väzbové miesto pre antigén obsahujúce humanizovanú protilátku, napr. daclizumab ktorá je opísaná, vrátane spôsobov jej prípravy, v EP 451,216 Bi, pričom obsah tohto dokumentu je zahrnutý formou odkazu v tomto texte.
Ako je odborníkom známe, menšie zmeny v aminokyselinovéj sekvencii, ako je napr. delécia, adícia alebo substitúcia jednej, niekoľkých alebo aj viac aminokyselín môže viesť k alelickým formám pôvodného proteinu, ktoré majú totožné alebo v podstate totožné vlastnosti, napr. väzbu k antigénu.
Termín jej priamy ekvivalent vo vzťahu k CD25 väzbovej molekule znamená akúkoľvek jednodoménovú CD25 väzbovú molekulu (molekulu X) (i) v ktorej hypervariabilné úseky CDRl, CDR2 a CDRS, zobrané ako celok, sú aspoň na 80% homologické, výhodne aspoň na 90% homoiogické, výhodnejšie aspoň na 95% homologické k hypervariabilným úsekom uvedeným v sekvencii SEQ ID NO: 1 v E? 4é9,769Bl alebo na obr. 3 a 4 v EP 451,216B1, pričom obidva dokumenty sú v tomto texte zahrnuté formou odkazu, a (ii) ktorá je schopná inhibovať väzbu interleukínu 2 (IL-2) na jeho receptor v podstate v rovnakom rozsahu ako referenčná molekula s úsekmi čítacieho rámca identickými s molekulou X, ale s hypervariabiinými úsekmi CDR1, CDR2 a CDR3 identickými s úsekmi v sekvencii SEQ ID NO: 1 v EP 449,769B1 alebo na obr. 3 a 4 v EP 45i,216Bl, pričom obidva dokumenty sú v tomto texte zahrnuté formou odkazu, alebo akúkoľvek CD25 väzbovú molekulu aspoň s dvoma doménami na jedno väzbové miesto (molekulu X') (í; kde hypervariabilné úseky CDRl, CDR2, CDR3, CDR1', CDR2 ' a CDR3', zobraté ako jeden celok, sú aspoň na 80% homologické, výhodne aspoň na 90% homologické, výhodnejšie aspoň na 95% homologické s hypervariabiinými úsekmi uvedenými v sekvenciách SEQ ID NO: 1 a 2 v EP 449,769B1 alebo na obr. 3 a 4 v EP
451,216B1, pričom obsah obidvoch dokumentov je v tomto texte zahrnutý formou odkazu, a (ii) ktorá je schopná inhibovať väzbu interleukínu 2 (IL-2) na jeho receptor v podstate v rovnakom rozsahu ako referenčná molekula s úsekmi čítacieho rámca identickými s molekulou X', ale s hypervariabilnými úsekmi CDR1, CDR2, CDR3, CDR1', CDR' a CDR3' identickými s úsekmi v sekvencii SEQ ID NO: 1 v EP 49,769B1 alebo na obr. 3 a 4 v EP 451,216B1, pričom obidva dokumenty sú v tomto texte zahrnuté formou odkazu.
Toto posledné kritérium sa môže ľahko testovať v rôznych testoch, ktoré sú opísané v dokumentoch EP 449,769B1 alebo EP 451,216B1, ktorých obsah je v tomto texte zahrnutý formou odkazu.
Výhodnejšia CD25 väzbová molekula na použitie podlá vynálezu je chimérna CD25 protilátka, osobitne chimérna CD25 protilátka obsahujúca aspoň
a) jeden ťažký reťazec, ktorý obsahuje variabilnú doménu s aminokyselinovou sekvenciou identickou alebo v podstate identickou so sekvenciou uvedenou v sekvencii SEQ ID NO: 1 v dokumente EP 449,769 (ktorého obsah je v tomto texte zahrnutý formou odkazu), začínajúcou aminokyselinou v polohe 1 a končiacou aminokyselinou v polohe 117, a konštantnú časť ľudského ťažkého reťazca, a
b) jeden ľahký reťazec, ktorý obsahuje variabilnú doménu s aminokyselinovou sekvenciou identickou alebo v podstate identickou so sekvenciou uvedenou v sekvencii SEQ ID NO: 2 v EP 449,769B1, začínajúcou kyselinou glutámovou v polohe 1 a končiacou kyselinou glutámovou v polohe 104, a konštantnú časť ľudského ľahkého reťazca, pričom obsah EP 449,769B1 je v tomto texte zahrnutý formou odkazu.
Konštantná časť ľudského ťažkého reťazca môže byť typu yl, γ2 , γ3, γ4, μ, αΐ, α2, δ alebo ε, výhodne je γ typu, výhodnejšie γΐ typu, zatiaľ čo konštantná časť ľudského ľahkého reťazca môže byť typu κ alebo λ (ktorý zahrnuje podtypy λΐ, λ 2 a λ 3), ale výhodne je typu k. Aminokyselinové sekvencie všetkých týchto konštantných častí sú opísané v publikácii Kabat et al. , Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, NIH.
Najvýhodnejšie CD25 väzbové molekuly podľa vynálezu sú chimérne protilátky basiliximab, ktoré sú komerčne dostupné ako prípravok SIMULECT® od firmy Novartis AG a humanizovaná protilátka daclizumab, ktorá je komerčne dostupná ako prípravok ZENAPX® od firmy Roche.
CD25 väzbové molekuly vhodné na použitie podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť technikami, ktoré sú opísané napr. v dokumentoch EP 449,769B1 a EP 451,216Bl, ktorých cbsah je v tomto texte zahrnutý formou odkazu.
Ako je opísané v EP 44S,769B1 a EP 451,216B1, CD25 väzbové molekuly, ako sa zistilo na základe účinnosti v teste senzitivity lymfocytov na steroidy, sú užitočné na prevenciu a liečbu autoímunítnej hepatitídy, astmy, ekzému, vaskulitídy, uemporálnej artritídy, systémového iupus erythematosus, leukémie, glomerulonefritídy, sklerózy multiplex, ulceratívnej kolitídy, sarkoidózy a Crohnovej choroby u pacientov citlivých alebo i rezistentných na liečbu so sreroidmi.
Preto sa vynález ďalej rýka hepatitídy, astmy, systémového iupus klerózy multiplex, choroby u pacienta , ktoré zahrnujú molekuly, ako je (i) prevencie a liečenia autoimunitnej ekzému, vaskulitídy, temporáinej artritídy, erythematosus, leukémie, glomerulonefritídy, s ulceratívnej kolitídy, sarkoidózy a Crohnovej citlivého alebo rezistentného na steroidy podávanie účinného množstva CD25 väzbovej opísané skôr, pacientovi, (ii) prevencie a liečenia autoimunitnej hepatitídy, astmy, ekzému, vaskulitídy, temporálnej artritídy, systémového lupus erythematosus, leukémie, glomerulonefritídy, sklerózy multiplex, ulceratívnej kolitídy, sarkoidózy a Crohnovej choroby u pacienta citlivého alebo rezistentného na steroidy, ktoré zahrnujú podávanie, napr. súčasné alebo postupné, účinného množstva a) CD25 väzbovej molekuly, ako je opísané skôr a b) ďalšieho lieku, ktorý je účinný v prevencii a liečbe autoimunitnej hepatitídy, astmy, ekzému, vaskulitídy, temporálnej artritídy, systémového lupus erythematosus, leukémie, glomerulonefritídy, sklerózy multiplex, ulceratívnej kolitídy, sarkoidózy a Crohnovej choroby, (iii)farmaceutickéj kompozície na alebo liečenie ochorení opísaných v (i) CD25 väzbovú molekulu, ako je opísaná prijateľný nosič alebo riedidlo, použitie na prevenciu a (ii), ktorá obsahuje skôr, a farmaceutický (iv) použitia CD25 väzbovej molekuly, na výrobu lieku na použitie na prevenciu (i) alebo (ii), ako je opísaná skôr, alebo liečenie podľa (v) terapeutickej kombinácie, napr. súpravy (kitu) alebo balenia, na použitie na prevenciu alebo liečenie podlá (i) alebo (ii) , kde kombinácia obsahuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu CD25 väzbovú molekulu, ako je opísaná skôr, a ďalej obsahuje aspoň jednu farmaceutickú kombináciu obsahujúcu ďalšiu účinnú látku na prevenciu a liečbu autoimunitnej hepatitídy, astmy, ekzému, vaskulitídy, temporálnej artritídy, systémového lupus erythematosus, leukémie, glomerulonefritídy, sklerózy multiplex, ulceratívnej kolitídy, sarkoidózy a Crohnovej choroby u pacientov citlivých alebo i rezistentných na liečbu szeroidmi.
Na použitie podľa vynálezu sa bude vhodná dávka meniť v závislosti napríklad od toho, aká konkrétna CD25 väzbová molekula sa použila, od príjemcu, od spôsobu podávania a závažnosti liečeného chorobného stavu a účinku, ktorý sa má dosiahnuť.
Uspokojivé výsledky sa všeobecne dosahujú pri použití dávok približne od 0,1 mg do približne 100 mg. Podáva sa jednoduchá dávka alebo niekolko dávok určitý čas, dokiaľ sa neukáže, v priebehu času, že ochorenie je klinicky alebo profylaktický potlačené a nedôjde k relapsu, napr. dávka približne od 5 až do približne 100 mg sa môže podávať s intervalom 1 deň až päť týždňov, napr. raz za 3 až 6 dní, dokiaľ nie je choroba potlačená alebo aspoň sa dosiahne zlepšenie ochorenia. Výhodná dávkovacia schéma zahrnuje podanie 20 mg CD 25 väzbovej molekuly, napr. basiliximab, v deň 0 a podanie ďalších 20 mg v deň 4. CD25 väzbová molekula sa výhodne podáva parenterálne, napr. intravenózne, napr. do predlakťovej alebo inej periférnej žily. Alternatívnym príkladom dávkovacieho režimu je intravenózne podávanie 40 mg raz za 28 dní až do potlačenia alebo zlepšenia ochorenia.
Intravenózna infúzia sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom: lyofilizované protilátky sa zmiešajú a dispergujú v 100 ml sterilného pufrovaného fyziologického roztoku obsahujúceho 4,5% (hmotn.) ludského albumínu. Táto disperzia vo fyziologickom roztoku sa môže podávať pacientom buď ako intravenózna colusová injekcia alebo ako intravenózna infúzia počas 15 minút.
Doterajší výskum ukazuje, že podávanie CD25 väzbovej molekuly nemá žiadne neprijateľné vedľajšie účinky u dávkových hladín, ktoré sa použili. Konkrétne výhodné molekuly, basiliximab alebo daclizumab, sú bezpečné, schválené Federálnym úradom pre liečivá a potraviny USA (FDA), a sú komerčne dostupné.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa môžu vyrábať zvyčajnými spôsobmi, ako je opísané napr. v dokumentoch E? 449,769B1 alebo EP 451,216B1, ktoré sú v tomto texte zahrnuté formou odkazu.
CD25 väzbová molekula sa môže podávať ako jediná účinná zložka alebo spolu s inými liečivami v imunomodulačnom režime alebo spoločne s inými protizápalovými činidlami. Napríklad CD25 väzbová molekula sa môže podlá vynálezu použiť v kombinácii s farmaceutickými kompozíciami účinnými na rôzne ochorenia, ako je už opísané skôr, napr. s liečivami ako sú cyklosporíny, rapamycíny alebo askomycíny alebo ich imunosupresívnymi analógmi, napr. cyklosporín, cyklosporín G, FK-506, sirolimus, everolimus, kortikosteroidy, napr. prednizon, cyklofosfamid, azarioprén, metotrexát, soli zlata, sulfasalazín, antimalariká, brequinar, leflunomid, mizoribin, kyselina mykofenolová, mykofenolác mofetil, 15-deoxyspergualin, iné imunosupresívne monoklonálne protilátky, napr. monoklonálne protilátky proti leukocytovým receptorom, napr. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD28, B7, CD40, CD45 alebo CD58 alebo ich ligandom, alebo iné imunomodulačné zlúčeniny, napr. CTLA4Ig.
Ak sa CD25 väzbová molekula podáva spoločne s ďalším liečivom, potom obidve sa môžu zabaliť samostatne v rovnakej nádobke, s inštrukciami na miešanie alebo súčasné podávanie. Príklady súprav zahrnujú napr. injekčnú striekačku s viacerými valcami alebo dvojitý balíček obsahujúci oddelené jednotkové liekové formy.
Nasledujúce príklady podrobnejšie ilustrujú vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do tejto štúdie boli zahrnutí 4 pacienti mužského a 4 ženského pohlavia. Priemerný vek pacientov bol 52 rokov (rozsah 34 až 70 rokov). Dvaja pacienti sú zdraví dobrovoľníci a šesť pacientov sú pacienti so skôr diagnostikovanou ulceratívnou kolitídou. Päť zo šiestich pacientov vyžadovalo chirurgický výkon kvôli zlej reakcii na farmakoterapiu a títo pacienti neberú žiadne protizápalové ani imunosupresívne lieky. Šiesty pacient má inaktívnu UC (ulceratívnu kolitídu) a berie mesalazine, avšak nie v deň odberu pre túto študiu. Takže mesalazine, ktorého jeden účinok je slabá inhibícia IL-2, bol v čase odberu už metabolizovaný.
Basiliximab, obchodný názov SIMULECT® na použitie in vitro, je dodávaný firmou Novartis.
Meranie senzitivity lymfocytov k steroidom
Senzitivita lymfocytov periférnej krvi ku glukokom koidom sa hodnotila vo funkčnom teste, t. j. in vitro teste proliferácie stimulovanej fytohemaglutinínom (PHA) a inhibovanej dexametazonom (Hearing SD, et al. Gut 1999,45:382-8, Hearing SD, et al.. J Clin Endocrinol Metab 1999,84:4149-54). Vzorky periférnej krvi sa odobrali o 09:00 hodín a mononukleárne bunky periférnej krvi (PBMC) sa oddelili hustotnou centrifugáciou. Hustotná centrifugácia zahrnuje separáciu lymfocytov zo vzorky krvi centrifugáciou v gradiente ficolu. Fícol umožní, že červené krvinky „prepadnú, ale zabráni priechodu lymfocytov. Mononukleárne bunky periférnej krvi (lymfocyty a makrocyty) sa potom odoberú z rozhrania ficol/plazma. Proliferácia PBMC sa srimuluje PHA a inhibuje dexametazonom v sériovom desiatkovom riedení medzi 10'δ a IO'10 mol/1, t.j. 10’6, 10'7, IO'6, 1O'S, 10’1' mol/1.
Proliferácia buniek sa meria ako príjem (vychytávanie) lymidínu označeného tríciom, napr. po 2 dňovej inkubácii, rádioizotopom označený tymidín (3H-tymidín) sa pridá do kultivačného média lymfocytov a inkorporuje sa do DNA proliferujúcich lymfocytov. Po 6 hodinách sa bunky prenesú z inkubátora a zozbierajú na filtrovú podložku s použitím zberača buniek. Bunky sa potom dobre premyjú. Lymfocytová DNA, ktorá má zabudovaný označený tymidín, je zachytená na filtračnom papieri. Keď sa meria rádioaktivita jamiek, ktoré obsahujú vysoký počet aktívne sa množiacich lymfocytov (ktoré zabudujú velké množstvo tymidínu do DNA), bude ich rádioaktivita vysoká. Preto sa hladina rádioaktivity (pulzy za minútu, cpm) potom použije ako miera proliferácie lymfocytov. Výsledky sú vyrátané ako priemerný počet impulzov za minútu (cpm) z kultúry v troch opakovaniach. Inkorporácia tymidínu pre každú koncentráciu dexametazónu sa porovnala s PHA stimulovanými T lymfocytmi bez prítomnosti dexametazónu a vyja21 drila ako percento neinhibovanej pozitívnej kontroly. Účinok rôznych koncentrácií basiliximab na proliferáciu lymfocytov sa tiež študoval. Okrem toho rovnaká koncentrácia basiliximab sa pridala ku každému médiu tkanivovej kultúry pre všetky koncentrácie dexametazónu a meral sa antiproliferatívny účinok.
Účinok prípravku SIMULECT® na proliferáciu lymfocytov
Sérová koncentrácia 0,2 mg/l basiliximab vytvára >90% IL-2R obsadenia (receptorov). Pre testovanie in vitro antiproliferatívneho účinku basiliximab sa rôzne koncentrácie basiliximab medzi 0,01 a 10 mg/l inkubovali s lymfocytmi bez prítomnosti steroidov. Tieto testy potvrdili, že in vitro koncentrácia >0,1 až 0,3 mg/l basiliximab je potrebná na dosiahnutie účinku basiliximab in vitro. Pre ďalšiu štúdiu na rovnakom pacientovi sa použila koncentrácia 1 mg/l. Celkom bolo v štúdii v každom experimente osem rovnakých pacientov. Účinok basiliximab s koncentráciou 1 mg/l na PHA-indukovanú proliferáciu buniek bez prítomnosti steroidov je uvedený v tabuľke 1.
Tabuľka 1
| Pacient | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | Priemer |
| PH.-, samotný ; cpm) | 38634 | 25228 | 40829 | 32561 | 45441 | 66157 | 28886 | 3699C | 39341 |
| PKA+basiliximab (cpm) | 21827 | 15157 | 27239 | 27538 | 214 4 6 | 35003 | 16122 | 27209 | 23943 |
| Inhibícia (%) | 43,5 | 39,9 | 33,3 | 15, 4 | 52, 8 | 47,1 | 44,2 | 26, 4 | 37,8 |
Takže pridanie basiliximab spôsobilo v priemere 37,8% inhibíciu proliferácie bez prítomnosti steroidov. Avšak, táto hladina inhibície je ešte asociovaná zo zlou klinickou reakciou v štúdii pacientov s ulceratívnou kolitídou (<60%).
Účinok prípravku SIMULECT® na senzitivitu k steroidom
Pre všetkých osem pacientov sa PHA-stimulované lymfocyty kultivovali v prítomnosti zvyšujúcej sa koncentrácie dexametazonu (1CT10 - 10’6 mol/1) v prítomnosti a neprítomnosti 1 mg/l basiliximab. V predchádzajúcej štúdii s ulceratívnou kolitídou, maximálna inhibícia !Imaz) <60% korelovala so zlou reakciou na steroidovú terapiu (klinická rezistencia na steroidy). Presná hodnota z Imax sa nemôže zmerať, pretože to by bola inhibícia v nekonečne vysokej hladine dexametazonu. Teda percentuálna inhibícia proliferácie pozorovaná v maximálnej použitej koncentrácii dexametazonu (10’c mol/1) sa použila ako miera Ιωχ. V praxi existuje dobrá zhoda medzi Imax a odhadovanou asymptotickou hodnotou pre maximálnu inhibíciu získanou zo závislosti reakcie od dávky (Hearing SD et al. (1999) Clin. Endoctrinol. Metab 84:4149-54). Koncentrácia dexametazonu 10ŕ mol/1 je približne ekvivalentná v zmysle glukokortikoidovej aktivity sérovým koncentráciám hydrokcrtizónu dosiahnutým pri intravenóznej terapii štandardnými dávkami. Takže pre porovnanie s potenciálnym účinkom basiliximab in vivo, účinok basiliximab na senzitizáciu k steroidom pri tejto koncentrácii dexametazonu môže byt tiež zaujímavý. Výsledky testu proliferácie lymfocytov u každého pacienta sú zhrnuté v tabulke 2, ktorá ukazuje účinok basiliximab na LSS. Pacienti sú uvedení v zostupnom poradí podľa senzitivity k steroidom (najcitlivejší je úplne vľavo).
Tabulka 2
| Pacient | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 3 |
| PHA samotný (cpm) | 38 63 k | 25225 | 40829 | 32562 | 45442 | 66157 | 2885_ | 36991 |
| PHA + Dex.lCT (cpm) | 2 bil | 415 2 | 94^7 | 11568 | 1685 | 6495 | 18669 | 2 4 631 |
| PHA + Bas + Dex 10-' | 639 | 4523 | 3059 | 3801 | 3563 | 6910 | 3352 | 5924 |
| K,ax (Dex) (%) | 92 | 84 | 77 | 64 | 52 | 45 | 35 | 33 |
| Imax (Dex + Bas) (%) | 98 | 82 | 93 | 88 | 92 | 90 | 86 | 84 |
| % inhibícia Dex 107 | 87 | 79 | 65 | 42 | 20 | 32 | 29 | 36 |
| % inhibícia | 98 | 84 | 88 | 83 | 87 | 83 | 86 | 31 |
| Dex 10'+Bas | ||||||||
| Senzitívny (SS) alebo rezistentný na steroidy (SR) | SS | SS | SS | SS | SR | SR | SR | SR |
Štyria pacienti sú senzitívni na steroidy (Imax >60%, pacienti 1-4) a štyria sú rezistentní na steroidy (Imax <60%, pacienti 5-8). Bolo jasné z účinku na Imax, že pre všetkých pacientov rezistentných na liečbu steroidmi, LSS sa moduluje s basiliximab, a všetci sa stali senzitívni k steroidom. Okrem čoho sa tiež pozoroval účinok na % inhibície lymfocytov pri koncentrácii dexametazónu 10'7 mol/1.
Modulácia senzitivity lymfocytov k steroidom pôsobením basiliximab je rovnako použiteľná na zmenu senzitivicy k steroidom u pacientov rezistentných na liečbu steroidmi s autoimunitnou hepatitídou, astmou, ekzémom, vaskulitídou, temporálnou artritídou, systémovým lupus erythematosus, leukémiou, glomerulonefritídou, sklerózou multiplex, sarkoidózou a Lrchnovou chorobou, pretože u všetkých týchto stavov je slabá reakcia na steroidovú terapiu pravdepodobne asociovaná s lymfocytmi rezistentnými na steroidy. Modulácia senzitivity lymfocytov k steroidom prostredníctvom basiliximab, ktorá zmení lymfocycy rezistentné na steroidy na lymfocyty senzitívne k steroidom, umožňuje to, že pacienti pred tým neodpovedajúci na steroidovú cerapiu sa môžu úspešne liečiť pomocou steroidov. Okrem toho pacienti senzitívni k steroidom, u ktorých sa očakáva dobrá reakcia na steroidovú terapiu, budú odpovedať na steroidovú terapiu ešte rýchlejšie, ak budú liečení s basiliximab.
Príklad 2
Lymfocyty periférnej krvi sa izolovali od 32 paciencov (25 zdravých dobrovoľníkov a 7 pacientov s inaktívnou ulceratívnou kolitídou) , pri 41 odberoch, s použitím centri fugácie v hustotnom gradiente. Senzitivita lymfocytov k steroidom sa hodnotila meraním antiproliferatívneho účinku dexametazonu (DEX) na lymfocyty stimulované fytohemaglutinínom. Maximálna steroidom indukovaná inhibícia (Imax) sa vyjadrila ako % proliferácie kontrolných lymfocytov. Imax sa merala v neprítomnosti a prítomnosti basiliximab (1 mg/1).
Pridanie basiliximab významne zosilnilo antiproliferatívnv účinok DEX (Wilcoxonov poradový test, p<0,0001).
| Medián Imax (%) | Vzdialenosť medzi kvartilmi | |
| Dexametazon | 78,0 | 66,1-86,4 |
| Dexametazon + Basiliximab | 92,3 | 89,3-95,6 |
Všetkých 8 jedincov rezistentných na steroidy (Imax <60%) sa modulovalo (in vitro) na senzitivitu na steroidy pridaním basiliximab. Takže basiliximab má významný účinok in vizro na zosilnenie účinku steroidov.
Zoznam sekvencii
| <160> | 6 |
| <170> | Patentln version |
| <210> | 1 |
| <211> | 5 |
| <212> | PRT |
| <213> | umelá/neznáma |
| <220> | |
| <221> | ďalšie vlastnosti |
| <222> | ()..() |
| <223> | sekvencia CDR |
| <400> | 1 |
| Arg Tyr Trp Met His | |
| 1 | 5 |
| <210> | 2 |
| <211> | 17 |
| <212> | PRT |
| <213> | umelá/neznáma |
| <220> | |
| <221> | ďalšie vlastnosti |
| <222> | 0 . .o |
| <223> | sekvencia CDR |
| <400> | 2 |
Ala íle Tyr Pro Gly Asn Ser Asp Thr Ser Tyr Asn Gin Lys Phe Glu 1 5 10 15
Gly <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> umelá/neznáma <220>
<221> ďalšie vlastnosti <222> ()..() <223> sekvencia CDR <400> 3
Asp Tyr Gly Tyr Tyr Phe Asp Phe 1 5 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> umelá/neznáma <220>
<221> ďalšie vlastnosti <222> ()..() <223> sekvencia CDR <400> 4
Ser Ala Ser Ser Ser íle Ser Tyr Met Gin
| 1 | 5 |
| <210> | 5 |
| <211> | 7 |
| <212> | PRT |
| <213> | umelá/neznáma |
| <220> | |
| <221> | ďalšie vlastnosti |
| <222> | ()·.() |
| <223> | sekvencia CDR |
| <400> | 5 |
| Asp Thr Ser Lys Leu Ala | |
| 1 | 5 |
| <210> | 6 |
| <211> | 7 |
| <212> | PR' |
<213> umelá/neznáma <220>
<221> ďalšie vlastnosti <222> ()..() <223> sekvencia CDR <400> 6
His Gin Arg Ser Ser Tyr Thr 1 5 γτ 4Ζ21Ό3
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. CD25 väzbová molekula, ktorá obsahuje aspoň jedno väzbové miesto pre antigén obsahujúce aspoň jednu doménu, ktorá obsahuje v sekvencii hypervaríabilné úseky ODRI, CDR2 a CDR3; pričom ODRI má aminokyselinovú sekvenciu Arg-Tyr-Trp-Met-His, CDR2 má aminokyselinovú sekvenciu Ala-Ile-Tyr-Pro-Gly-Asn-Ser-Asp-Thr-SerTyr-Asn-Gln-Lvs-Phe-Glu-Gly a CDR3 má aminokyselinovú sekvenciu Asp-Tyr-Gly-Tyr-Tyr-Phe-Asp-Phe; alebo jej priame ekvivalenty, na použitie na prevenciu alebo liečenie autoimunitnej hepatitídy, astmy, ekzému, vaskulitídy, temporálnej artritídy, systémového lupus erythematosus, leukémie, glomerulonefritídy, sklerózy multiplex, ulcerativnej kolitídy, sarkoidózy a Crohnovej choroby u pacientov rezistentných na steroidy.
- 2. CD25 väzbová molekula pódia nároku 1, ktorou je basiiiximab alebo daclizumab.
- 3. Farmaceutická kompozícia na prevenciu alebo liečenie autoímunitnej hepatitídy, astmy, ekzému, vaskulitídy, temporálnej artritídy, systémového lupus erythematosus, leukémie, glomerulonefritídy, sklerózy multiplex, ulcerativnej kolitídy, sarkoidózy a Crohnovej choroby u pacienta rezistentného na steroidy, vyznačujúca sa tým, že obsahuje CD25 väzbovú molekulu, ako je definovaná v nároku 1 alebo nároku 2, a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
- 4. Použitie CD25 väzbovej molekuly podľa nároku 1 alebo nároku 2 na výrobu lieku na prevenciu alebo liečenie autoimunitnej hepatitídy, astmy, ekzému, vaskulitídy, temporálnej artritídy, systémového lupus erythematosus, leukémie, glomerulonefritídy, sklerózy multiplex, ulcerativnej kolitídy, sarkoidózy a Crohnovej choroby u pacienta rezistentného na steroidy.
- 5. Spôsob prevencie alebo liečenia autoimunitnej hepatitídy, astmy, ekzému, vaskulitídy, temporálnej artritídy, systémového lupus erythematosus, leukémie, glomerulonefritídy, sklerózy multiplex, ulceratívnej kolitídy, sarkoidózy a Crohnovej choroby u pacienta senzitívneho alebo rezistentného na steroidy, v yznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie účinného množstva a) CD25 väzbovej molekuly podľa nároku 1 alebo nároku 2, a b) steroidu, pacientovi.
- 6. Terapeutická kombinácia na použitie pri spôsobe podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že kombinácia obsahuje CD25 väzbovú molekulu, ako bola definovaná v nároku 1 alebo nároku 2, a steroid.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0108821A GB0108821D0 (en) | 2001-04-06 | 2001-04-06 | Therapy |
| GB0108816A GB0108816D0 (en) | 2001-04-06 | 2001-04-06 | Therapy |
| GB0108817A GB0108817D0 (en) | 2001-04-06 | 2001-04-06 | Therapy |
| PCT/EP2002/003808 WO2002081508A2 (en) | 2001-04-06 | 2002-04-05 | Use of cd25 binding molecules in steroid-resistant patients |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12212003A3 true SK12212003A3 (sk) | 2004-05-04 |
Family
ID=27256143
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1221-2003A SK12212003A3 (sk) | 2001-04-06 | 2002-04-05 | CD25 väzbová molekula na použitie na prevenciu alebo liečenie niektorých ochorení u pacientov rezistentných na liečbu steroidmi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040146508A1 (sk) |
| EP (2) | EP2058332A1 (sk) |
| JP (2) | JP2005502593A (sk) |
| KR (2) | KR20080110687A (sk) |
| CN (1) | CN1296386C (sk) |
| AT (1) | ATE408629T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002315271B2 (sk) |
| BR (1) | BR0208656A (sk) |
| CA (1) | CA2443405A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20032672A3 (sk) |
| DE (1) | DE60228945D1 (sk) |
| ES (1) | ES2314067T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0400986A3 (sk) |
| IL (2) | IL158060A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03009115A (sk) |
| NO (1) | NO20034453L (sk) |
| NZ (1) | NZ528411A (sk) |
| PL (1) | PL363029A1 (sk) |
| PT (1) | PT1379557E (sk) |
| SK (1) | SK12212003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002081508A2 (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004002500A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method of treating autoimmune diseases with interferon-beta and il-2r antagonist |
| AU2004275860A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Pdl Biopharma, Inc. | Treatment of respiratory diseases with anti-IL-2 receptor antibodies |
| GB0507696D0 (en) * | 2005-04-15 | 2005-05-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1913387B1 (en) * | 2005-08-02 | 2016-01-20 | Centenary Institute of Cancer Medicine & Cell Biology | Method for identifying regulatory t cells |
| WO2009145831A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-12-03 | Geisinger Clinic | Treatment of the idiopathic nephrotic syndrome spectrum diseases using basiliximab |
| JPWO2018159808A1 (ja) * | 2017-03-03 | 2019-12-26 | 国立研究開発法人国立がん研究センター | 抗ｉｌ−７ｒ抗体の抗体薬物コンジュゲートと、がんまたは炎症を処置することに用いるための、抗ｉｌ−７ｒ抗体と細胞傷害剤との抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2188941B (en) * | 1986-04-14 | 1990-06-06 | Bayer Ag | Monoclonal antibodies recognizing human interleukin-2-receptor |
| IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
| HUT60768A (en) * | 1990-03-16 | 1992-10-28 | Sandoz Ag | Process for producing cd25 fixing molecules |
| EP0631783A1 (en) * | 1993-06-03 | 1995-01-04 | Mitsubishi Chemical Corporation | Antiviral combinations of 2',3'-di-deoxyribonucleosides with 6-benzyl-1-ethoxymethyl-5-substituted uracil derivatives |
| US5567590A (en) * | 1994-01-06 | 1996-10-22 | National Jewish Center For Immunology And Respiratory | Methods of diagnosing steroid-resistant inflammation due to type I or type II nuclear glucocorticoid receptor binding abnormalities |
| US6013256A (en) * | 1996-09-24 | 2000-01-11 | Protein Design Labs, Inc. | Method of preventing acute rejection following solid organ transplantation |
| PT1100829E (pt) * | 1998-07-27 | 2007-12-06 | Univ London | Utilização de moléculas de ligação à cd25 no tratamento de artrite reumatóide e doenças cutâneas |
| WO2000025816A1 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-11 | The University Of Miami | Treatment of hepatitis c by administration of anti-il-2 receptor monoclonal antibody and an antiviral compound |
| GB0007911D0 (en) * | 2000-03-30 | 2000-05-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2002
- 2002-04-05 SK SK1221-2003A patent/SK12212003A3/sk unknown
- 2002-04-05 KR KR1020087028908A patent/KR20080110687A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-04-05 NZ NZ528411A patent/NZ528411A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-05 JP JP2002579494A patent/JP2005502593A/ja not_active Withdrawn
- 2002-04-05 CN CNB028074807A patent/CN1296386C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-05 KR KR1020037012923A patent/KR100975042B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-05 PL PL02363029A patent/PL363029A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-05 US US10/474,071 patent/US20040146508A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-05 BR BR0208656-5A patent/BR0208656A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-05 HU HU0400986A patent/HUP0400986A3/hu unknown
- 2002-04-05 AU AU2002315271A patent/AU2002315271B2/en not_active Ceased
- 2002-04-05 CZ CZ20032672A patent/CZ20032672A3/cs unknown
- 2002-04-05 ES ES02740446T patent/ES2314067T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-05 WO PCT/EP2002/003808 patent/WO2002081508A2/en active Application Filing
- 2002-04-05 DE DE60228945T patent/DE60228945D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-05 CA CA002443405A patent/CA2443405A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-05 EP EP08016235A patent/EP2058332A1/en not_active Withdrawn
- 2002-04-05 AT AT02740446T patent/ATE408629T1/de active
- 2002-04-05 PT PT02740446T patent/PT1379557E/pt unknown
- 2002-04-05 MX MXPA03009115A patent/MXPA03009115A/es active IP Right Grant
- 2002-04-05 EP EP02740446A patent/EP1379557B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-05 IL IL15806002A patent/IL158060A0/xx unknown
-
2003
- 2003-09-22 IL IL158060A patent/IL158060A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-03 NO NO20034453A patent/NO20034453L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-12-24 JP JP2008328042A patent/JP2009102367A/ja active Pending
-
2009
- 2009-02-13 US US12/378,454 patent/US20090274691A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20090274691A1 (en) | 2009-11-05 |
| KR20030088485A (ko) | 2003-11-19 |
| HUP0400986A3 (en) | 2012-09-28 |
| JP2005502593A (ja) | 2005-01-27 |
| MXPA03009115A (es) | 2004-11-22 |
| US20040146508A1 (en) | 2004-07-29 |
| BR0208656A (pt) | 2004-08-10 |
| PT1379557E (pt) | 2008-12-29 |
| NO20034453D0 (no) | 2003-10-03 |
| ES2314067T3 (es) | 2009-03-16 |
| AU2002315271B2 (en) | 2006-08-03 |
| IL158060A (en) | 2009-12-24 |
| DE60228945D1 (de) | 2008-10-30 |
| IL158060A0 (en) | 2004-03-28 |
| HUP0400986A2 (hu) | 2004-08-30 |
| KR20080110687A (ko) | 2008-12-18 |
| NO20034453L (no) | 2003-12-04 |
| CN1296386C (zh) | 2007-01-24 |
| WO2002081508A2 (en) | 2002-10-17 |
| EP1379557B1 (en) | 2008-09-17 |
| CA2443405A1 (en) | 2002-10-17 |
| EP1379557A2 (en) | 2004-01-14 |
| PL363029A1 (en) | 2004-11-15 |
| CZ20032672A3 (cs) | 2003-12-17 |
| KR100975042B1 (ko) | 2010-08-11 |
| JP2009102367A (ja) | 2009-05-14 |
| CN1527840A (zh) | 2004-09-08 |
| ATE408629T1 (de) | 2008-10-15 |
| NZ528411A (en) | 2005-04-29 |
| EP2058332A1 (en) | 2009-05-13 |
| WO2002081508A3 (en) | 2003-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106554417B (zh) | 抗ox40抗体和使用其的方法 | |
| JP5905534B2 (ja) | 多発性硬化症を治療する方法 | |
| MX2008011785A (es) | Metodos de tratamiento de lupus utilizando anticuerpos cd4. | |
| MX2007000748A (es) | Metodos para tratar el sindrome de sjogren. | |
| US20090274691A1 (en) | Use of CD25 binding molecules in steroid-resistant patients | |
| TW202311293A (zh) | 免疫療法之組合及其用途 | |
| AU2002315271A1 (en) | Use of CD25 binding molecules in steroid-resistant patients | |
| JP2005502593A5 (sk) | ||
| US20240228654A9 (en) | Anti-cd38 antibodies for use in the treatment of antibody-mediated transplant rejection | |
| RU2318537C2 (ru) | Применение cd25-связывающих молекул для лечения пациентов, устойчивых к стероидам | |
| US20240109977A1 (en) | Anti-cd38 antibodies and their uses | |
| CN116997570A (zh) | 用于治疗抗体介导的移植排斥的抗cd38抗体 | |
| JP2022546686A (ja) | 形質細胞に対する抑制剤または細胞傷害剤を使用する慢性疲労症候群の処置のための方法 | |
| ZA200307401B (en) | Use of CD25 binding molecules in steroid-resistant patients. | |
| AU2006235848A1 (en) | Use of CD25 binding molecules in steroid-resistant patients |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |