JPWO2018159808A1 - 抗il−7r抗体の抗体薬物コンジュゲートと、がんまたは炎症を処置することに用いるための、抗il−7r抗体と細胞傷害剤との抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物 - Google Patents
抗il−7r抗体の抗体薬物コンジュゲートと、がんまたは炎症を処置することに用いるための、抗il−7r抗体と細胞傷害剤との抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(1)抗IL−7R抗体またはその抗原結合性断片と細胞傷害剤との抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物であって、がんまたは炎症を処置することに用いるための医薬組成物。
(2)炎症を処置することに用いるための、上記(1)に記載の医薬組成物。
(3)炎症が、ステロイド治療後のまたはステロイド抵抗性の炎症である、上記(1)または(2)に記載の医薬組成物。
(4)炎症が、潰瘍性大腸炎または関節リウマチである、上記(2)または(3)に記載の医薬組成物。
(5)がんを処置することに用いるための上記(1)に記載の医薬組成物。
(6)がんが、白血病、リンパ腫、または転移性のがんである、上記(1)または(5)に記載の医薬組成物。
(7)がんが、ステロイド治療後のまたはステロイド耐性のがんである、上記(1)、(5)または(6)に記載の医薬組成物。
(8)がんが、転移性のがんである、上記(1)および(5)〜(7)のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(9)がんが、IL−7RとIL−7との結合を中和する治療に対して抵抗性である、上記(1)および(5)〜(8)のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(10)抗IL−7R抗体またはその抗原結合性断片と細胞傷害剤との抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物であって、ステロイド治療後の若しくはステロイド耐性の疾患または状態を処置することに用いるための医薬組成物。
(11)抗IL−7R抗体またはその抗原結合性断片と細胞傷害剤との抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物であって、ステロイドと併用される、医薬組成物。
(12)がんを処置することに用いるための、上記(11)に記載の医薬組成物。
(13)細胞傷害剤が、放射性同位体、化学療法剤、または毒素である、上記(1)〜(12)のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(14)抗IL−7R抗体またはその抗原結合性断片とモノメチルオーリスタチンEとの抗体薬物コンジュゲート。
抗体とリンカーとの結合は、例えば抗体のスルフヒドリル基にマレイミド基を介して連結することができる。リンカーには必要に応じてポリエチレングリコールブロックが含まれていてもよい。
本発明のある態様では、がんまたは炎症性疾患をその必要のある対象において処置する方法であって、該対象に抗IL−7R抗体またはその抗原結合性断片と細胞傷害剤との抗体薬物コンジュゲートを投与すること、および該対象にステロイド系抗炎症薬を投与することを含む方法が提供される。本発明のある態様では、前記対象は、ステロイド治療に耐性である対象であるか、またはステロイド治療を受けた対象であり得る。
本発明のある側面では、抗IL−7R抗体またはその抗原結合性断片と細胞傷害剤との抗体薬物コンジュゲートの使用であって、がんまたは炎症性疾患を処置するための方法における使用が提供される。
本実施例では、各種腫瘍細胞におけるIL−7受容体(IL−7R)の発現とIL−7Rの生理機能について調べた。
ヒトT細胞悪性リンパ種細胞株SupT1、肺がんリンパ節転移由来細胞株H2009、肺がん肺胞転移由来細胞株H358、咽頭がんのがん性胸水由来細胞株Detroite562、前立腺がん骨転移由来細胞株PC3、および骨転移を伴う膀胱がん細胞株TCCsupは、ATCC(米国細胞バンク)から入手した。ヒトB細胞リンパ性白血病細胞株NALM6、肺がんのがん性胸水由来細胞株LC−2/ad、膵臓がん肝転移由来細胞株PK−45Hは、理研バイオリソースセンターから入手した。マウスリンパ性白血病細胞株CYG82は、下記参考文献1に記載の通りに樹立され、本実施例で使用した。
抗ヒトIL−7R抗体(eBioRDR5, eBioscience; R34-R34, TONB0)と抗マウスIL−7R抗体(A7R34或いはSB/199 ,eBioscience)を用いてフローサイトメトリーでIL−7Rの発現を測定した。IL−7R抗体(A7R34)は、下記参考文献2および3の通りに作製され、本実施例で使用した。結果は、図1Aに示される通りであった。
SupT1、NALM6、CYG82、H2009、PK−45H細胞について、レンチウイルスベクターに組み込まれたショートヘアピンRNA(shRNA, Sigma)を発現させることで、IL−7R遺伝子ノックダウン(KD)細胞株(IL−7R−KD)を作製した。SupT1、NALM6、CYG82にはGFP遺伝子のshRNA(Sigma)を用いて、H2009、PK−45Hには非特異的shRNA(Sigma)を導入して、比較用のコントロール細胞(CTR)を作製した。抽出キット(QIAGEN)と合成キット(Thermo Fisher Scientific或いはTakara)を用いて細胞のtotal RNAからcDNAを合成した。定量性RT−PCRを行った。すなわち、9μlのcDNA希釈液、1 μl TaqMan primers/probe mixture (Thermo Fisher Scientific)と10 μl TaqMan Fast Universal PCR Master Mix (Thermo Fisher Scientific)の合計20 μlの反応液に対して、ABI7500Fast(Thermo Fisher Scientific)を用いて測定した。各遺伝子の発現は比較CT法を用いて、ヒト遺伝子の場合はGAPDHを、マウス遺伝子の場合はACTbの発現で標準化した。
IL−7R−KD細胞とCTR細胞の試験管内での培養液中での増殖活性を調べた。細胞1000もしくは3000個を96穴プレートにまき、連日細胞数をカウントした。結果は、図1Cに示される通りであった。
図1Cに示されるように、SupT1、NALM6、CYG82、H2009、PK−45H のIL−7R−KD細胞株は、いずれもCTR細胞株よりも、試験管内の細胞増殖能が低下していた。
SupT1、NALM6、CYG82、H2009細胞を雌のヌードマウス(1群5匹)の皮下に移植して、生着後に腫瘍体積を計測することで、腫瘍増殖活性を測定した。結果は図1Dに示される通りであった。
図1Dに示されるように、SupT1、NALM6、CYG82、H2009のIL−7R−KD細胞株は、CTR細胞に比較してヌードマウスへの移植実験で腫瘍体積の増大率が低下していた。
PK−45HのIL−7R−KD細胞株の試験管内での細胞生存状態を培養倒立顕微鏡ELIPSE TS100(ニコン)で観察した。結果は、図1Eに示される通りであった。
図1Eに示されるように、PK−45HのIL−7R−KD細胞では、CTR細胞と比較して細胞生存能が著明に低下していた。
本実施例では、IL−7Rの更なる生理機能を調べた。
このように、リンパ系悪性腫瘍においては、ステロイド感受性に対してIL−7Rが大きく関与していることが明らかであるが、転移性固形腫瘍であるH2009、およびPK45Hにおいては、ステロイド感受性に対してIL−7Rの関与がほとんどないことが明らかとなった。
本実施例では、ステロイド耐性におけるIL−7Rシグナルの活性化との関係を調べた。
BCL2のシグナルは、各細胞からtotal RNA抽出・cDNA合成を経て、定量性PCRで、BCL2の発現量を調べた。
NFκβについては、細胞を4%パラホルムアルデヒドで固定して、抗phospho-p65/NF-kβ 抗体 (Abcam) を反応させた。2次抗体はAlexa-488/555/647-標識した抗ウサギIgG抗体(Thermo Fisher Scientific)を用いた。核はDAPI (Thermo Fisher Scientific)で染色した。画像は共焦点レーザー顕微鏡LSM-710 (Carl Zeiss)もしくはHSオールインワン蛍光顕微鏡BZ-9000 (Keyence Co.)で撮影した。RAG2−/−細胞は参考文献3の通りに樹立・使用した。
また、図3に示されるように、NFkBシグナルがCTR細胞では核に認められたのに対して、IL−7R−KD細胞ではシグナルがほとんど認められなかった。このことから、ステロイド耐性株でNFκBの活性化が生じていたのに対して、IL−7RのノックダウンによりNFκBの活性化が抑制されたことが分かった。
さらに、増殖因子としてIL−7が必要なRAG2−/−細胞では、IL−7の非存在下では、JAK/STAT、BCL2、NFkBのいずれのシグナルも抑制されていた。これらのことから、ステロイド耐性にはJAK/STATおよびBCL2シグナルとの関係は認められないことが分かった。
さらにまた、NFkBは、いずれの細胞でもIL−7Rのノックダウンにより低下したがH2009、PK−45H細胞のIL−7R−KDでも低下した。これらの細胞では図2Aに示されるようにステロイド耐性との関係が無かったことから、NFkBはステロイド耐性よりも細胞増殖・生存に強く関与している可能性が高いと思われた。
本実施例では、臨床サンプルにおけるIL-7R遺伝子発現とステロイド耐性との関係を調べた。
本実施例では、抗IL−7R抗体を細胞と接触させたときの動態について調べた。
このことは、IL−7Rは、IL−7シグナル非存在下であっても恒常的にインターナライズすることを示す。
また、抗IL−7R抗体(A7R34)は、IL−7とIL−7Rとの中和活性は細胞生存率や腫瘍体積の抑制効果に大きな影響を与えなかった。抗IL−7R抗体と細胞傷害剤とのADCにより顕著な抗腫瘍効果が奏された。
本実施例では、抗IL−7R抗体と薬剤とのADCによる抗腫瘍効果を白血病モデルで確認した。
CYG82細胞を雌のヌードマウス(1群5匹)の前足底に移植して、移植後16日目にリンパ節の体積の平均を計測した。結果は、図7Aに示される通りであった。図7Aに示されるように、IL−7Rノックダウンマウスでは、腋窩リンパ節の腫大が著明に抑制された。
本実施例では、ADCの代わりに、放射線同位体ラベルされた抗IL−7R抗体を投与して抗体の効果を確認した。
上記実施例では、腫瘍に対するADCの効果を確認した。本実施例では、ADCを免疫反応の異常の治療に用い得るかを検討した。
本実施例では、実施例4と同様にして臨床サンプルにおけるIL−7R遺伝子発現を調べた。
関節リウマチ炎モデルに対して、抗IL−7R抗体と薬剤とのコンジュゲートを投与してその効果を調べた。
A7R34−ADC(MMAE)は、実施例5と同じように以下参考文献6〜9の記載の通り作製した。A7R34−ADC(MMAE)の化学構造式は以下の通りであった。
得られたマウスに対して、5日目に、50mg/kgのA7R34−ADC(MMAE)[MMAE換算量では1mg/kg]または50mg/kgのA7R34−ADC(SN−38)[SN−38換算量では0.6mg/kg]を投与した。対照としては、生理食塩水、1mg/kgMMAE、50mg/kgのアイソタイプコントロール抗体ADC(MMAE)[MMAE換算量では1mg/kg]、10mg/kgのデキサメタゾン、または50mg/kgの抗TNF製剤エタネルセプトをADCの代わりに投与した。50mg/kgのA7R34−ADC(SN−38)[SN−38換算量では0.6mg/kg]の場合には、対照に生理食塩水、50mg/kgの抗IL−7R抗体(A7R34)、50mg/kg抗CD19抗体ADC(SN−38)[SN−38換算量では0.6mg/kg]、10mg/kgデキサメタゾンを用いた。指示書に従い各個体の関節炎スコア(16点満点で高いほど重症)を測定することで、関節炎の重症度を評価した。結果は、図11A〜Cに示される通りであった。
本実施例では、関節炎スコアは、各肢の指、甲、および手首の3つの関節を観察することにより求めた。具体的には、各肢の関節炎スコアは以下の基準に基づいて求めた。
各肢の関節炎スコアの評価基準
スコア0:いずれの関節にも炎症が認められない場合、
スコア1:いずれかの関節の1つで炎症が認められた場合、
スコア2:いずれかの関節の2つで炎症が認められた場合、
スコア3:全ての関節で炎症が認められた場合、
スコア4:すべての関節で炎症が認められ、肢全体が赤く腫れた場合。
上記スコアリングに基づいて各肢について関節炎スコアを測定(各肢4点満点)して、四肢について合計(16点満点)して、個体の関節炎スコアを求めた。
また、図11Bに示されるように、A7R34−ADC(SN−38)でも、同様の結果であった。また、抗IL−7R抗体(A7R34抗体)単独では、関節リウマチ炎モデルにおける関節炎係数の増悪の抑制効果が観察されたが、その効果は限定的であった(図11B参照)。
図11Cでは、薬剤投与後9日目のマウス前足病変部の組織切片を作製し、ヘマトキシリン・エオシン染色(HE染色)して観察した。図11Cに示される通り、ADC投与群では、炎症が大幅に改善していることが分かる。
本実施例では、潰瘍性大腸炎に対する抗IL−7R抗体の効果を調べた。
また、図12Bに示されるように、A7R34−ADC(SN−38)も、モデルマウスにおける体重低下が顕著に抑制された。
さらに図13に示されるように、潰瘍性大腸炎のネガティブコントロールでは、DSS未処置群と比較して全長が大幅に縮小していたが、A7R34−ADC(MMAE)投与群では、大腸全長がDSS未処置群と同等レベルに開腹していた。また、A7R34−ADC(SN−38)投与群でも、全長は長くなる傾向が見られた。
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Claims (14)
- 抗IL−7R抗体またはその抗原結合性断片と細胞傷害剤との抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物であって、がんまたは炎症を処置することに用いるための医薬組成物。
- 炎症を処置することに用いるための、請求項1に記載の医薬組成物。
- 炎症が、ステロイド抵抗性の炎症である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 炎症が、潰瘍性大腸炎または関節リウマチである、請求項2または3に記載の医薬組成物。
- がんを処置することに用いるための請求項1に記載の医薬組成物。
- がんが、白血病、リンパ腫、または転移性のがんである、請求項1または5に記載の医薬組成物。
- がんが、ステロイド耐性のがんである、請求項1、5または6に記載の医薬組成物。
- がんが、転移性のがんである、請求項1および5〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- がんが、IL−7RとIL−7との結合を中和する治療に対して抵抗性である、請求項1および5〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗IL−7R抗体またはその抗原結合性断片と細胞傷害剤との抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物であって、ステロイド耐性の疾患または状態を処置することに用いるための医薬組成物。
- 抗IL−7R抗体またはその抗原結合性断片と細胞傷害剤との抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物であって、ステロイドと併用される、医薬組成物。
- がんを処置することに用いるための、請求項11に記載の医薬組成物。
- 細胞傷害剤が、放射性同位体、化学療法剤、または毒素である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗IL−7R抗体またはその抗原結合性断片とモノメチルオーリスタチンEとの抗体薬物コンジュゲート。
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