PT1100829E

PT1100829E - Utilização de moléculas de ligação à cd25 no tratamento de artrite reumatóide e doenças cutâneas

Info

Publication number: PT1100829E
Application number: PT99944294T
Authority: PT
Inventors: Peter Lloyd Amlot
Original assignee: Univ London; Novartis Ag; Novartis Pharma Gmbh
Priority date: 1998-07-27
Filing date: 1999-07-26
Publication date: 2007-12-06
Also published as: JP3973360B2; ATE372349T1; JP2002521491A; DE69937057T2; ES2291040T3; DK1100829T3; WO2000006604A3; EP1100829B1; WO2000006604A2; EP1100829A2; AU5728699A; US20020110558A1; DE69937057D1; CY1107785T1

Description

ΡΕ1100829 1 DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE MOLÉCULAS DE LIGAÇÃO À CD25 NO TRATAMENTO DE ARTRITE REUMATÓIDE E DOENÇAS CUTÂNEAS" A invenção é dirigida para a utilização de uma molécula de ligação à CD25 na preparação de um medicamento para o tratamento de artrite reumatóide ou doenças inflamatórias e hiperproliferativas cutâneas, em que a molécula de ligação à CD25 é basiliximab. O tratamento de artrite reumatóide inclui o controlo ou melhoramento da doença e/ou das suas sequelas, e.g. sintomas, tal como o número de articulações sensíveis e inchadas, grau de sensibilidade e tumefacção, ou dor, assim como o controlo ou melhoramento de componentes etiológicos. O tratamento de doença inflamatória e hiperpro- liferativa cutânea inclui o controlo ou melhoramento da doença e/ou suas sequelas, e.g. sintomas , assim como 0 controlo ou melhoramento de componentes etiológicos. 0 tratamento de e.g. psoríase também inclui a supressão de recidivas clínicas futuras.

As doenças inflamatórias e hiperproliferativas cutâneas incluem psoríase, dermatite atópica, dermatite de 2 ΡΕ1100829 contacto e outras dermatites eczematosas, dermatite seborreica, Liquen plano, Pênfigo, penfigóide bulhoso, Epidermólise bulhosa, urticária, angioedemas, vasculites, eritemas, eosinofilia cutânea, Lúpus eritematoso e acne.

Por "molécula de ligação à CD25" refere-se qualquer molécula capaz de se ligar ao antigénio da CD25 sozinha ou associada a outras moléculas para formar receptores de IL-2 de elevada afinidade;

Uma molécula de ligação à CD25 pode compreender pelo menos um sitio de ligação de antigénio compreendendo: a) um primeiro dominio compreendendo em sequência as regiões hipervariáveis CDRl, CDR2 e CDR3; em que a referida CDRl tem a sequência de aminoácidos Arg-Tir-Trp-Met-His, em que a referida CDR2 tem a sequência de aminoácidos Ala-Ile-Tir-Pro-Gli-Asn-Ser-Asp-Tre-Ser-Tir-Asn-Gln-Lis-Fen-Glu-Gli, e em que a referida CDR3 tem a sequência de aminoácidos Asp-Tir-Gli-Tir-Tir-Fen-Asp-Fen e, b) um segundo dominio compreendendo em sequência as regiões hipervariáveis CDRl', CDR2' e CDR3', em que a referida CDRl' tem a sequência de aminoácidos Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tir-Met-Gln, em que a referida CDR2' tem a sequência de aminoácidos Asp-Tre-Ser-Lis-Leu-Ala-Ser, e em que a referida CDR3' tem a sequência de aminoácidos His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tir-Tre; ou equivalentes directos destas. A menos que indicado de outro modo, qualquer cadeia polipeptídica é aqui descrita como possuindo uma 3 ΡΕ1100829 sequência de aminoácidos a começar na extremidade N-terminal e acabando na extremidade C-terminal.

Quando o sitio de ligação de antigénio compreende ambos os domínios, primário e secundário, estes podem estar localizados na mesma molécula polipeptídica ou, de um modo preferido, cada domínio pode estar numa cadeia diferente, fazendo o primeiro domínio parte de uma cadeia pesada de imunoglobulina ou de um fragmento desta e fazendo a segunda cadeia parte de uma cadeia leve de imunoglobulina ou de um fragmento desta.

Em conformidade, uma molécula de ligação à CD25 pode compreender pelo menos um sítio de ligação de antigénio compreendendo quer um primeiro domínio com uma sequência de aminoácidos idêntica ou substancialmente idêntica à mostrada na Seq. Id. No. 1 na EP 449 769, começando com o aminoácido na posição 1 e terminando com o aminoácido na posição 117 ou um primeiro domínio como descrito acima e um segundo domínio com uma sequência de aminoácidos idêntica ou substancialmente idêntica à mostrada na Seq. Id. No. 2 na EP 449 769, começando com o aminoácido na posição 1 e terminando com o aminoácido na posição 104 no tratamento de artrite reumatóide ou doenças inflamatórias e hiperproliferativas cutâneas.

Uma molécula de ligação à CD25 pode ser um anticorpo quimérico anti-CD25 o qual compreende pelo menos a) uma cadeia pesada de imunoglobulina ou fragmento desta o 4 ΡΕ1100829 qual compreende (i) um domínio variável compreendendo em sequência as regiões hipervariáveis CDRl, CDR2 e CDR3 e (ii) a parte constante ou um fragmento desta de uma cadeia pesada humana; em que a referida CDRl tem a sequência de aminoácidos Arg-Tir-Trp-Met-His, em que a referida CDR2 tem a sequência de aminoácidos Ala-Ile-Tir-Pro-Gli-Asn-Ser-Asp-Tre-Ser-Tir-Asn-Gln-Lis-Fen-Glu-Gli e em que a referida CDR3 tem a sequência de aminoácidos Asp-Tir-Gli-Tir-Tir-Fen-Asp-Fen e b) uma cadeia leve de imunoglobulina ou um fragmento desta o qual compreende (i) um domínio variável compreendendo em sequência as regiões hipervariáveis CDRl', CDR2' e CDR3' e (ii) a parte constante ou fragmento desta de uma cadeia leve humana; em que a referida CDRl' tem a sequência de aminoácidos Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Ile-Ser-Tir-Met-Gln, em que a referida CDR2' tem a sequência de aminoácidos Asp-Tre-Ser-Lis-Leu-Ala-Ser, e em que a referida CDR3' tem a sequência de aminoácidos His-Gln-Arg-Ser-Ser-Tir-Tre, e equivalentes directos destes.

Alternativamente, uma molécula de ligação à CD25 pode ser uma molécula de ligação de cadeia simples a qual compreende um sítio de ligação de antigénio compreendendo a) um primeiro domínio compreendendo em sequência as regiões hipervariáveis CDRl, CDR2 e CDR3, em que as referidas regiões hipervariáveis têm as sequências de aminoácidos como apresentadas na Seq. id. No. 1 na EP 449 769, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência, b) um segundo domínio compreendendo em sequência as regiões 5 ΡΕ1100829 hipervariáveis CDRl', CDR2' e CDR3', em que as referidas regiões hipervariáveis têm as sequências de aminoácidos como apresentadas na Seq. Id. No. 2 na EP 449 769, e c) um grupo de ligação peptidico o qual está ligado à extremidade N-terminal do primeiro domínio e à extremidade C-terminal do segundo domínio ou à extremidade C-terminal do primeiro domínio e à extremidade N-terminal do segundo domínio; ou um equivalente directo desta.

Como é bem conhecido, modificações menores na sequência de aminoácidos tais como delecção, adição ou substituição de um ou vários aminoácidos pode conduzir a uma forma alélica da proteína original a qual tem propriedades idênticas ou substancialmente idênticas. Assim, pelo termo "equivalentes directos destas" refere-se qualquer molécula de ligação à CD25 de domínio único (molécula X) (i) na qual as regiões hipervariáveis CDRl, CDR2 e CDR3 como um todo são pelo menos 80% homólogas, de um modo preferido pelo menos 90% homólogas, de um modo mais preferido pelo menos 95% homólogas às regiões hipervariáveis como apresentadas na Seq. Id. No. 1 na EP 449 769, e, (ii) a qual é capaz de inibir a ligação de Interleucina 2 (IL—2) ao seu receptor essencialmente no mesmo grau que uma molécula de referência possuindo regiões estruturais idênticas às da molécula X mas com regiões hipervariáveis CDRl, CDR2 e CDR3 idênticas às apresentadas na Seq. Id. No. 1 na EP 449 769; 6 ΡΕ1100829 ou qualquer molécula de ligação à CD25 possuindo pelo menos dois domínios por sítio de ligação (molécula X') (i) na qual as regiões hipervariáveis CDRl, CDR2, CDR3, CDRl', CDR2' e CDR3' como um todo são pelo menos 80% homólogas, de um modo preferido pelo menos 90% homólogas, de um modo mais preferido pelo menos 95% homólogas às regiões hipervariáveis como apresentada nas Seq. Id. No. 1 e 2 na EP 449 769, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência, e (ii) a qual é capaz de inibir a ligação de IL-2 ao seu receptor essencialmente no mesmo grau que uma molécula de referência possuindo regiões estruturais e partes constantes idênticas às da molécula X' mas com regiões hipervariáveis CDRl, CDR2, CDR3, CDRl', CDR2' e CDR3' idênticas às apresentadas nas Seq. Id. No. 1 e 2 na EP 449 769.

Este último critério pode ser convenientemente avaliado como descrito na EP 449 769.

Uma molécula de ligação à CD25 pode ser um anticorpo quimérico contra a CD25, especialmente um anticorpo quimérico contra a CD25 compreendendo pelo menos: a) uma cadeia pesada a qual compreende um domínio variável com uma sequência de aminoácidos idêntica ou substancialmente idêntica à mostrada na Seq. Id. No. 1 na EP 449 769, começando com o aminoácido na posição 1 e terminando com o aminoácido na posição 117 e a parte constante de uma cadeia pesada humana; e 7 ΡΕ1100829 b) uma cadeia leve a qual compreende um domínio variável possuindo uma sequência de aminoácidos idêntica ou substancialmente idêntica à mostrada na Seq. Id. No. 2 na EP 449 769, começando com o ácido glutâmico na posição 1 e terminando com o ácido glutâmico na posição 104 e a parte constante de uma cadeia leve humana. A parte constante de uma cadeia pesada humana pode ser do tipo γΐ, γ2, γ3, γ4, μ, αΐ, α2, δ ou ε, de um modo preferido do tipo γ, de um modo mais preferido do tipo γΐ, enquanto a parte constante de uma cadeia leve humana pode ser do tipo κ ou λ (o qual inclui os subtipos λΐ, λ2 e λ3) mas é de um modo preferido do tipo κ. As sequências de aminoácidos de todas estas partes constantes são dadas em Kabat et ai., Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, Public Health Service, NIH. A molécula de ligação à CD25 da presente invenção é o basiliximab o qual está comercialmente disponível como SIMULECT® de Novartis AG. 0 basiliximab adequado para ser utilizado de acordo com a presente invenção pode ser produzido pelas técnicas descritas na EP 449 769, em particular nos Exemplos 1 até 5 da EP 449 769.

Como descrito na EP-B-449 769, determinou-se com base na actividade observada, e.g. num ensaio de Reacção de 8 ΡΕ1100829

Linfócitos Mistos, que o basiliximab é útil para prevenir ou tratar episódios de rejeição de enxertos.

De acordo com a presente invenção, constatou-se agora surpreendentemente que o basiliximab é eficaz no tratamento de artrite reumatóide ou doenças inflamatórias ou hiperproliferativas cutâneas.

Consequentemente, a invenção proporciona a utilização de uma molécula de ligação à CD25 para a preparação de um medicamento para o tratamento de artrite reumatóide ou doenças inflamatórias ou hiperproliferativas cutâneas, em que a molécula de ligação à CD25 é o basiliximab, como definido nas reivindicações apensas.

Para utilização de acordo com a invenção, a dosagem apropriada variará, evidentemente, em função, por exemplo, da molécula de ligação à CD25 particular a ser utilizada, do hospedeiro, do modo de administração e da gravidade da patologia a ser tratada e dos efeitos desejados. Duma maneira geral é indicado obterem-se resultados satisfatórios a dosagens desde cerca de 0,1 mg até cerca de 100 mg. A administração pode ser numa única dose ou em várias doses ao longo de um periodo de tempo tão longo quanto possa ser indicado para o periodo de tempo em que a doença esteja clinicamente evidente ou profilac-ticamente para evitar recidivas clinicas futuras, por exemplo pode administrar-se uma dose de 10 até 100 mg com um periodo de desfasamento de uma semana até cinco semanas, 9 ΡΕ1100829 e.g. de quatro em quatro semanas, até ao momento que se consiga o controlo ou melhoramento da doença. A molécula de ligação à CD25 é convenientemente administrada por via parentérica, e.g. por via intravenosa, por exemplo, na veia antecubital ou outra periférica. Um regimen de dosagem ilustrativo é a administração intravenosa de 40 mg cada 28 dias até se conseguir o controlo ou melhoramento da doença. O medicamento da invenção pode ser fabricado de um modo convencional como descrito, e.g. na EP 449 769. O basiliximab pode ser administrado como uma substância activa única ou em conjunto com outros fármacos em regímenes de imunomodulação ou com outros agentes anti-inflamatórios. Por exemplo, o basiliximab pode ser utilizado de acordo com a invenção associado a ciclosporinas, rapamicinas ou ascomicinas, ou aos seus análogos imunos-supressores, e.g. ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, rapamicina etc.; corticosteróides e.g. prednisona; ciclo-fosfamida; azatiopreno; metotrexato; sais de ouro, sulfa-salazina, antimaláricos, brequinar; leflunomida; mizori-bina; ácido micofenólico; micofenolato mofetil; 15-desoxis-pergualina; outros anticorpos monoclonais imunossupres-sores, e.g. anticorpos monoclonais para os receptores de leucócitos, e.g. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD28, B7, CD40, CD45, ou CD58 ou seus ligandos; ou outros compostos imunomoduladores, e.g. CTLA41g.

Se o basiliximab é co-administrado com uma outra substância farmacológica, ambos podem ser embalados separa- 10 ΡΕ1100829 damente dentro do mesmo recipiente, com instruções para os misturar ou para administração concomitante. Os exemplos de estojos incluem por exemplo uma seringa de corpo múltiplo ou uma embalagem dupla contendo formas de dosagem unitária separadas.

As infusões intravenosas podem ser preparadas como se segue: mistura-se os anticorpos liofilizados e dispersa-se em 100 ml de soro fisiológico tamponado estéril contendo 4,5% em peso de albumina humana. Esta dispersão em soro fisiológico pode ser administrada aos doentes quer como uma injecção "bolus" intravenosa ou como uma infusão intravenosa ao longo de um período de 15 minutos.

As investigações até à data indicam que a administração do basiliximab está livre de efeitos secundários inaceitáveis aos níveis de dosagem utilizados. Em particular, o basiliximab é seguro, está aprovado pela Federal Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos e está comercialmente disponível. A utilidade do basiliximab para o tratamento de artrite reumatóide é mostrada nos exemplos clínicos seguintes.

Inscreve-se 60 doentes com artrite reumatóide activa e com uma resposta parcial ao metotrexato sozinho. Uma resposta parcial ao metotrexato sozinho é definida como a presença de pelo menos 6 articulações inchadas e 9 11 ΡΕ1100829 articulações sensíveis e um nível de proteína C reactiva >20 mg/1 em doentes que receberam uma dose máxima tolerável, estável de metotrexato (que não exceda 20 mg/semana) durante pelo menos 3 meses antes da visita de rastreio (Semana -2).

Estes 60 doentes são atribuídos aleatoriamente a um de dois grupos de tratamento; aqueles que recebem metotrexato e basiliximab e aqueles que recebem metotrexato e placebo. A dose de metotrexato e a via de administração permanecem estáveis durante o decorrer do estudo. Os doentes são também submetidos a doses estáveis de fármacos anti-inflamatórios não esteróides e prednisona.

Exemplo 1: O basiliximab é administrado por via intravenosa a uma dose de 60 mg no Dia 0, 40 mg no Dia 28 e 40 mg no Dia 56. Os doentes são avaliados às 2, 4, 6, 8, 10 e 12 Semanas quanto à segurança, eficácia e resultado na doença. A medição do resultado da eficácia primária é a realização dos critérios da ACR (American College of Rheumatology) quanto ao melhoramento da artrite reumatóide à Semana 12. Os critérios da ACR (20) definem melhoramento como 20% de melhoramento no número de articulações sensíveis e inchadas, além de 20% de melhoramento em pelo menos três de cinco variáveis (grau de invalidez, HAQ (Questionário sobre a Actividade de Saúde); avaliação 12 ΡΕ1100829 global pelo doente; avaliação global pelo médico; dor e proteína C reactiva).

Os doentes que receberam basiliximab exibiram um melhoramento dos sintomas em comparação com os doentes que receberam placebo.

Exemplo 2: O basiliximab é administrado por via intravenosa a uma dose de 0,02 mg no Dia 0, 0,2 mg no Dia 4, 2 mg no Dia 8, 20 mg no Dia 12, 40 mg no Dia 19 e 60 mg no Dia 26. Os doentes são avaliados às 2, 4, 6, 8, 10 e 12 Semanas quanto à segurança, eficácia e resultado na doença como no Exemplo 1.

Os doentes que receberam basiliximab exibiram um melhoramento dos sintomas em comparação com os doentes que receberam placebo. A utilidade das moléculas de ligação à CD25 no tratamento de doenças inflamatórias ou hiperproliferativas cutâneas, e.g. psoriase, é demonstrada no exemplo clinico seguinte.

Envolve-se no período de Rastreio (Visita 1, Semana -2) 24 doentes (género masculino e feminino) com idades entre 18-70 anos com psoriase em placas moderada a grave definida como possuindo um PASI regional ou total > 13 ΡΕ1100829 10 e BSA afectada > 5% e atribui-se aleatoriamente a um de dois grupos de dosagem da molécula de ligação à CD25 (40 mg ou 60 mg).

Administra-se uma molécula de ligação à CD25, e.g. basiliximab a 40 mg ou 60 mg (dependendo da distribuição aleatória inicial), sendo todas as doses subsequentes de 40 mg ou 60 mg administradas por infusão iv durante 15 min num periodo de 48 h após a recepção de cada medição de citometria de fluxo de sangue que demonstrasse a existência de receptores de IL-2 não saturados em linfócitos de sangue periférico durante um periodo de tratamento de 12 semanas. As colheitas de sangue para a medição de citometria de fluxo de sangue são realizadas de 2 em 2 semanas, a cada visita planeada do doente para medir a percentagem de saturação dos receptores de IL-2 em linfócitos de sangue periférico. A saturação é definida e relatada como uma redução > 95% nas células CD25 com saturação completa do receptor de IL-2 e a não saturação é definida como < 95% de células CD25 com saturação completa do receptor de IL-2.

Cada doente é avaliado de 2 em 2 semanas quanto à eficácia (PASI, % de BSA afectada, avaliação global e total da psoriase) e fotografado utilizando métodos fotográficos correntes. Cálculo do PASI: Avalia-se separadamente a cabeça (0,1), tronco (0,3), membros superiores (0,2) e membros inferiores (0,4) em relação ao eritema, infiltração, escamação. Ao grau médio da gravidade de cada 14 ΡΕ1100829 sintoma em cada uma das quatro partes do corpo é atribuída uma classificação de 0-4. Estima-se a área coberta por lesões em cada parte do corpo como uma percentagem da área total dessa parte particular do corpo e atribui-se então uma classificação de 0-6. Esta avaliação tem em consideração a área verdadeira afectada e não uma área "funcional" afectada. Outros pormenores práticos ajudam à avaliação: As nádegas contam como parte das pernas; as axilas e virilhas contam como parte do tronco; o pescoço conta como parte da cabeça; quando se classifica a gravidade do eritema não se retiram as placas. PASI - Sistema de Classificação Classificação 0 1 2 3 4 Eritema Infiltração Descamação Nenhum Ligeiro Moderado Grave Muito grave PASI - Sistema de Classificação Classificação 0 1 2 3 4 5 6 Área verdadeira % 0% 1%- 9% 10%- 29% 30%- 49% 50%- 69% 70- 89% 90%- 100% A classificação total para cada parte do corpo é obtida multiplicando o somatório das classificações de gravidade das 3 lesões básicas pela classificação da área, multiplicando em seguida o resultado pelo valor ponderado constante (cabeça = 0,1, tronco = 0,3, membros superiores = 0,2, membros inferiores = 0,4) atribuído a essa parte do corpo. A soma das classificações das partes individuais do corpo dá o PASI. 15 ΡΕ1100829

Determinação da superfície afectada (regra dos 9) : Estima-se um valor aproximado da percentagem de BSA afectada pela psoríase. Cada secção do corpo é marcada com a percentagem da BSA total que ela representa.

Avaliação total da psoríase: Realiza-se uma avaliação total por doente e investigador comparando a impressão de melhoramento durante o tratamento com fármaco em comparação com o estado de pré-tratamento. Utiliza-se a escala seguinte: 1 = muito bom; 2 = bom; 3 = moderado; 4 = ligeiro; 5 = nenhum.

As avaliações totais da psoríase pelo investigador e pelo doente são realizadas à Visita 6 (Semana 6), Visita 7 (Semana 8), Visita 8 (Semana 10), Visita 9 (Semana 12), Visita 10 (Semana 16) e Visita 11 (Semana 20).

Avaliação global da psoríase: Uma avaliação global do estado actual da doença é efectuada pelo investigador utilizando a escala seguinte: 1 = totalmente isento; 2 = quase isento; 3 = suave; 4 = suave-moderado; 5 = moderado; 6 = moderado-grave; 7 = grave.

Os doentes que receberam basiliximab mostraram um melhoramento acentuado no que se refere ao PASI, Avaliação Global da Psoríase, BSA e Avaliação Total da Psoríase em comparação com doentes que receberam placebo. 16 ΡΕ1100829

LISTAGEM DE SEQUÊNCIA

< 110> Novartis AG

University College London <120> Moléculas de ligação à CD25 para utilização no tratamento artrite reumatóide ou doenças cutâneas <130> Simulect <140> <141> <160> 3 <170> Patentln Ver. 2.1 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> murídeo <400> 1

Arg Tir Trp Met His 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> murídeo <400> 2

Ala Ile Tir Pro Gli Asn Ser Asp Tre Ser Tir Asn Gin Lis Fen Glu Gli 15 10 15 <210> 3 <211> 8 <212 > PRT <213> murídeo <400> 3

Arg Tir Gli Tir Tir Fen Asp Fen 1 5

Lisboa, 26 de Novembro de 2007

Claims

ΡΕ1100829 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma molécula de ligação à CD25 para a preparação de um medicamento para o tratamento de artrite reumatóide ou doenças inflamatórias ou hiperpro-liferativas cutâneas, em que a molécula de ligação à CD25 é o basiliximab.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento está associado a pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo uma outra substância farmacológica eficaz no tratamento de artrite reumatóide ou doenças inflamatórias ou hiperproliferativas cutâneas.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que a molécula de ligação à CD25 está associada a pelo menos uma outra substância farmacológica eficaz no tratamento de artrite reumatóide ou doenças inflamatórias ou hiperproliferativas cutâneas.
4. Utilização de acordo com qualquer reivindicação precedente em que a molécula de ligação à CD25 está associada a pelo menos uma de ciclosporinas, rapamicinas, ascomicinas, ou seus análogos imunossupressores, corticos-teróides, anticorpos monoclonais imunossupressores, anticorpos monoclonais para receptores de leucócitos ou compostos imunomoduladores. 2 ΡΕ1100829
5. Utilização de acordo com a reivindicação 4 em que a molécula de ligação à CD25 está associada a pelo menos uma de ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, pre-dnisona, ciclofosfamida, azatiopreno, metotrexato, sais de ouro, sulfasalazina, antimaláricos, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato de mofetil, 15-desoxispergualina, anticorpos monoclonais para os receptores de MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD28, B7, CD40, CD45 ou CD58, ou CTLA4Ig.
6. Utilização de acordo com qualquer reivindicação precedente em que o medicamento é administrado com uma terapêutica não farmacológica para doenças inflamatórias ou hiperproliferativas cutâneas.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 6 em que a terapêutica não farmacológica é terapêutica com luz UV.
8. Utilização de acordo com qualquer reivindicação precedente em que a doença inflamatória ou hiperprolif erativa cutânea é a psoriase. Lisboa, 26 de Novembro de 2007 1 ΡΕ1100829 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * ΈΡ A * :EF 4497¾¾ B Literatura que não é de patentes citada na Descrição » Saqustíiss csf Profcins o? ímroanafcgícaS Snteres. KABAT et aí, ys OepartBwmt o? Haaith and Humsn Sensces. Ptíbãs Keaíts Ssmce