MX2010012528A - Heterociclos como inhibidores de proteina cinasa. - Google Patents

Abstract

Los derivados de imidazol y triazol fusionados, seleccionados son efectivos para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por el HGF. La invención incluye compuestos novedosos, análogos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas y métodos para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades y otras malignidades o condiciones que involucran el cáncer y similares. La invención principal también se refiere a procesos para hacer estos compuestos así como también a productos intermediarios que son útiles en estos procesos.

Description

HETEROCICLOS COMO INHIBIDORES DE PROTEINA CINASA Campo de la Invención Esta invención está en el campo de los agentes farmacéuticos y se refiere específicamente a compuestos, composiciones, usos y métodos para tratar el cáncer.

Antecedentes de la Invención Las proteína cinasas representan una gran familia de proteínas, las cuales desempeñan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de estas cinasas incluye abl , Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2 , CDK3 , CDK4 , CDK5, CDK6 , CDK7, CDK8 , CD 9 , CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1 , FGFR2 , FGFR3 , FGFR4, FGFR5 , Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF- IR, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2 , ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. La inhibición de estas cinasas se ha vuelto un objetivo terapéutico importante.

El receptor del factor de crecimiento de hepatocitos ("c-Met") es una tirosina cinasa receptora, única que se mostró que es sobreexpresada en una variedad de malignidades. El c-Met comprende típicamente, en su forma nativa, una proteína de tipo tirosina cinasa que cruza la membrana heterodimérica (una cadena a de 50 kDa vinculada con REF : 215124 disulfuro y una cadena ß de 145 kDa) de 190 kDa (Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 84:6379-6383 (1987)). El c-Met es expresado principalmente en las células epiteliales y la estimulación del c-Met conduce a la dispersión, angiogénesis , proliferación y metástasis. (Véase Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002)).

El ligando para el c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (también conocido como factor de dispersión, HGF y SF) . HGF es una proteína heterodimérica secretada por células de origen mesodérmico (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol . , 111:2097-2108 (1990)).

Varias actividades biológicas han sido descritas para el HGF a través de la interacción con c-met (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF). y the c-Met Receptor, Goldberg y Rosen, eds . , Birkhauser Verlag-Basel , 67-79 (1993) . El efecto biológico de HGF/SF puede depender en parte de la célula objetivo. El HGF induce un espectro de actividades biológicas en las células epiteliales, que incluyen la mitogénesis, estimulación de la motilidad de células y promoción de la invasión de matriz (Biochem. Biophys. Res. Comm. , 122:1450-1459 (1984); Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A., 88:415-419 (1991)). Estimula la motilidad einvasividad de células de carcinoma, la primera ha sido implicada en la migración de células requeridas para la metástasis. El HGF también puede actuar como un "factor de dispersión", una actividad que promueve la disociación de las células epiteliales y endoteliales vasculares (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990); EMBO J., 10:2867-2878 (1991); Proc . Nati. Acad. Sci. EUA, 90:649-653 (1993)) . Por lo tanto, se piensa que el HGF es importante en la invasión de tumores (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the C-Met Receptor, Goldberg y Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993)).

El HGF y el c-Met son expresados en niveles anormalmente altos en una gran variedad de tumores sólidos. Los altos niveles de HGF y/o c-Met han sido observados en tumores de hígado, mama, páncreas, pulmón, riñon, vejiga, ovario, cerebro, próstata, vesícula biliar y mieloma además de muchos otros. El papel del HGF/c-Met en la metástasis ha sido investigado en ratones utilizando líneas de células transformadas con HGF/c-Met (J. Mol. Med. , 74:505-513 (1996) ) . También se ha sugerido que la sobreexpresión del encogen de c-Met desempeña un papel en la patogénesis y el progreso de tumores de tiroides derivados del epitelio folicular (Oncogene, 7:2549-2553 (1992)). El HGF es un morfógeno (Development , 110:1271-1284 (1990); Cell, 66:697- 711 (1991)) y un factor angiogénico potente (J. Cell Biol., 119 :629-641 (1992) ) .

Un trabajo reciente sobre la relación entre la inhibición de la angiogénesis y la supresión o reversión del progreso de tumores muestra una gran promesa en el tratamiento del cáncer (Nature, 390:404-407 (1997)), especialmente el uso de múltiples inhibidores de angiogénesis en comparación con el efecto de un inhibidor individual . La angiogénesis puede ser estimulada por el HGF, así como también el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) .

La angiogénesis, el proceso del brote de nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura existente y la arteriogénesis , la remodelación de vasos pequeños en vasos conductores más grandes son ambos aspectos fisiológicamente importantes del crecimiento vascular en tejidos adultos. Estos procesos de crecimiento vascular se requieren para procesos benéficos tales como la reparación de tejido, curación de heridas, recuperación de isquemia de tejido y ciclo menstrual. También se requieren para el desarrollo de condiciones patológicas tales como el crecimiento de neoplasias, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, ciertas formas de degeneración macular y ciertas patologías inflamatorias. La inhibición del crecimiento vascular en estos contextos también ha mostrado efectos benéficos en modelos preclínicos en animales. Por ejemplo, la inhibición de la angiogénesis al bloquear el factor de crecimiento endotelial vascular o su receptor ha dado por resultado la inhibición del crecimiento de tumores y la retinopatía. También, el desarrollo de tejido patológico de cataratas en la artritis reumatoide involucra la angiogénesis y podría ser bloqueado por inhibidores de la angiogénesis.

La capacidad para estimular el crecimiento vascular tiene utilidad potencial para el tratamiento de patologías inducidas por isquemia tales como infarto de . miocardio, enfermedad de arterias coronarias, enfermedad vascular periférica y apoplejía. El brote de nuevos vasos y/o la expansión de vasos pequeños en tejidos isquémicos previene la muerte del tejido isquémico e induce la reparación de tejido. Se sabe que ciertas enfermedades están asociadas con la angiogénesis desregulada, por ejemplo la neovascularización ocular, tal como las retinopatías (incluyendo la retinopatía diabética) , degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriesclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) u otros trastornos inflamatorios crónicos, tal como asma crónico, aterosclerosis arterial o pos-trasplante, endometriosis y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los comúnmente llamados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias) . El tratamiento de la malaria y enfermedades virales relacionadas también puede ser mediado por el HGF y cMet .

Los niveles elevados de HGF y c-Met también se han observado en entornos no oncológicos, tal como la hipertensión, infarto de miocardio y artritis reumatoide . Se ha observado que los niveles de HGF se incrementan en el plasma de pacientes con insuficiencia hepática (Gohda y colaboradores supra) y el plasma (Hepatol., 13:734-750 (1991)) o el suero (J. Biochem., 109:8-13 (1991)) de animales con daño hepático inducido experimentalmente . También se ha mostrado que el HGF es un mitógeno para ciertos tipos de células, incluyendo los melanocitos, células tubulares renales, querat inocitos , ciertas células endoteliales y células de origen epitelial (Biochem. Biophys . Res. Commun., 176:45-51 (1991); Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831-838 (1991); Biochem., 30:9768-9780 (1991); Proc . Nati. Acad. Sci EUA, 88:415-419 (1991)). Se ha considerado que el proto-oncogen de tanto HGF como c-Met desempeñan un papel en las reacciones microgliales para las lesiones del CNS (Oncogene, 8:219-222 (1993)) .

Las células SCC metastásicas sobreexpresan el c--Met y han aumentado la tumorigénesis y metástasis in vivo (G. Gong y colaboradores, Oncogene, 23:6199-6208 (2004)) . El c-Met se requiere para la supervivencia de células tumorales (N. Shinomiya y colaboradores, Cáncer Research, 64:7962-7970 (2004)). Para una revisión general véase C. Birchmeier y colaboradores, Nature Reviews/Molecular Biology 4:915-925 (2003) .

En vista del papel del HGF y/o el c-Met en el aumento de potencia o la promoción de estas enfermedades o condiciones patológicas, sería útil tener un medio para reducir o inhibir sustancialmente uno o más de los efectos biológicos del HGF y su receptor. De esta manera, un compuesto que reduce el efecto del HGF sería un compuesto útil. Los compuestos de la presente invención no han sido descritos previamente como inhibidores de la angiogénesis tal como para el tratamiento del cáncer.

La solicitud de Sugen WO 05/010005 describe ciertos compuestos de Triazolotriaz ina que son inhibidores de c-met. La solicitud de Diamon Shamrock Corp. WO 83/00864 da a conocer ciertos compuestos de Triazolotriaz ina que. son útiles como agentes antiinflamatorios. Las solicitudes de Yamanouchi EP 1481955 y US 2005/0261297 dan a conocer ciertos compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno que son agentes terapéuticos que tienen un efecto estimulador de la formación de huesos.

Los compuestos de la presente invención son inhibidores del c-Met.

Breve Descripción de la Invención La invención proporciona compuestos de la fórmula I o II enantiómeros , diastereómeros y sales de los mismos, en donde todos los sustituyentes se listan en detalle en la Descripción Detallada.

En un aspecto, la invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I y II junto con un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la invención se refiere a métodos para tratar el cáncer o un trastorno proliferativo en un sujeto, el método comprende administrar una 'cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II a un paciente necesitado de este tratamiento. En el siguiente aspecto, la invención incluye métodos para reducir el tamaño de un tumor en un sujeto, el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto conforme a la reivindicación 1 a un paciente necesitado de este tratamiento. La invención proporciona métodos para reducir la metástasis en un tumor en un sujeto, el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II a un paciente necesitado de este tratamiento .

Descripción Detallada de la Invención La invención proporciona una clase de compuestos como son definidos por la fórmula I o II enantiómeros , diastereómeros y sales de los mismos en donde J es N o CR3; W es O, S o NH; X es CR2b*R2c o NR2b+; S CRaRb O S(0)v*; y R son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -C(=0)R4, -C(=0)OR4; -C(=0)NR5R5a cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente de manera independiente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia; y Rd cada vez que aparecen son independientemente H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -N02, - CN, -NR5R5a, -0R4, -C(=0)R4, -C(=0)OR4; -C (=0) NR5Ra, - N(R5)C(=0)NR5R5a, -N(R5)C(=0)R5, -N (R5) C (=0) 0R5, 0C (=0)NR5R5a, -S(0)vR4, -S (0) 2NR5R5a, -N(R5)S02R4 cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente de manera independiente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia; con la condición de que cuando Z sea S (O) v* R° y R en el átomo de carbono alfa hasta Z no pueden ser -N02, - CN, -NR5R5a, -0R4, -N(R5)C(=0)NR5R5a, -N (R5) C (=0) R5, N(R5)C(=0)0R5, -0C(=0)NR5R5a, -S(0)vR4, -S (0) 2NR5R5a, N(R5) S02R4; i Ra y Rb junto con el átomo de carbono al cual están enlazados se pueden combinar para formar un cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un anillo de cicloalquenilo de 3 a 10 miembros o un anillo de heterociclo, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia; o Rc y Rd junto con el átomo de carbono al cual están enlazados se pueden combinar para formar un cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un anillo de cicloalquenilo de 3 a 10 miembros o un anillo de heterociclo, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia; o Ra y/o Rb se pueden combinar con cualquiera de Rc o Rd para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 miembros, parcial o completamente saturado o un anillo de heterociclo, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia; o Ra y Rb se pueden combinar para formar un grupo carbonilo; o Rc y Rd unidos al mismo átomo de carbono se pueden combinar para formar un grupo carbonilo; R1 es arilo, heteroarilo o heterociclo cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente de manera independiente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia; R2 es (i) H, o (ii) alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -S(0)v*R4, NR5R5a, -C(=0)R4, -C(=S)R4, -C(=0)OR4, -C(=S)OR4, C(=0)NR5R5a, -C (=S)NR5R5a, -N (R5) C (=0) NR5R5a, N(R5)C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(=0)R4, -N (R5) C (=S) R4 , S02NR5R5a, -N(R5)S02R4, -N (R5) S02NR5R5a, -N (R5) C (=0) OR4 , - N(R5)C(=S)OR4, -N(R5)S02R4 cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente de manera independiente por uno o más R10 como sea permitido por la valencia, R2c, R2b* y R3 se seleccionan independientemente cada vez que aparecen de H, halo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -OR4, -S(0)vR4, -NR5R5a, -C(=0)R4, -C(=S)R4, -C(=0)0R4, -C(=S)0R4, -C (=0) NR5R5a, -C (=S) NR5R5a, -N (R5) C (=0) NR5R5a, -N(R5)C(=S)NR5R5a, -N (R5) C (=0) R4 , -N (R5) C (=S) R4 , -OC(=0)NR5R5a, -0C (=S) NR5R5a, -S02NR5R5a, N(R5)S02R4, -N(R5) S02NR5R5a, -N (R5) C (=0) OR4 , -N (R5) C (=S) OR4 , -N(R5)S02R4, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente de manera independientemente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia; y R2b+ son independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -C(=0)R4, -C(=S)R4, -C(=0)OR4, -C(=S)OR4, -C(=0)NR5R5a o -C (=S)NR5R5a; R2b y R2b* se pueden combinar opcionalmente para formar un enlace, con la condición de que cuando no se forme este enlace R2a está limitado a H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -C(=0)R4, -C(=S)R4, -C(=0)OR4, -C(=S)OR4, -C(=0)NR5R5a y -C(=S)NR5R5a; R2 y R2b+ se pueden combinar opcionalmente para formar un enlace, con la condición de que cuando no se forme este enlace R2a está limitado a H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -C(=0)R4, -C(=S)R4, -C(=0)OR4, -C(=S)OR4, -C(=0)NR5R5a y -C(=S)NR5R5a; se selecciona independientemente cada vez que aparece de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilalquilo, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente de manera independiente como sea permitido por la valencia por uno o más grupos R10; y R5a se seleccionan independientemente cada vez que aparecen de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilalquilo, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente como sea permitido por la valencia por uno o más R10; o R5 y R5a se pueden combinar para formar un anillo de heterociclo sustituido opcionalmente por uno o más R10; cada vez que aparece es independientemente halo, ciano, nitro, oxo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, - (alquilen) m-0R4 , - (alquilen) m-S (0)VR4, - (alquilen) m-NRR5a, - (alquilen) ra- C(=0)R4, - (alquilen)m-C(=S)R4, - (alquilen) m-C (=0) 0R4, - (alquilen) m-0C (=0) R4, - (alquilen) m-C (=S) OR4, - (alquilen) m- C(=0)NR5Ra, - (alquilen) m-C(=S)NR5R5a, - (alquilen) m- N(R5)C(=0)NR5R5a, - (alquilen) m-N(R5)C(=S)NR5R5a, - (alquilen) m- N(R5)C(=0)R4, - (alquilen) m-N(R5)C(=S)R4 , - (alquilen) m- OC(=0)NR5R5a, - (alquilen) m-OC(=S)NR5R5a, - (alquilen) m- S02NR5R5a, - (alquilen) m-N (R5) S02R4, - (alquilen) m-N (R5) S02NR5R5a, - (alquilen) m-N(R5) C(=0)0R4, - (alquilen) m-N (R5) C (=S) OR4 o - (alquilen) m-N(R5)S02R4; en donde los grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilo pueden ser sustituidos independientemente además por uno o más - (alquilen) ra-0R4, - (alquilen) ¡?-S (0)VR4, - (alquilen) m-NR5R5a, - (alquilen) m-C (=0)R4, - (alquilen) m-C(=S)R4, - (alquilen) m- C(=0)OR4, - (alquilen) m-OC(=0)R4, - (alquilen) m-C (=S) OR4 , - (alquilen) m-C (=0) NR5R5, - (alquilen) m-C (=S) R5R5, - (alquilen) m- N(R5)C(=0)NR5R5a, - (alquilen) m-N(R5)C(=S)NR5R5a, - (alquilen) m- N(R5)C(=0)R4, - (alquilen) m-N (R5) C (=S) R4, - (alquilen) m- OC(=0) R5R5a( - (alquilen) m-OC(=S)NR5R5a, - (alquilen) m-S02NR5R5a, - (alquilen) m-N (R5) S02R4, - (alquilen) m-N (R5) S02NR5R5a, - (alquilen)m-N(R5)C(=0)OR4, - (alquilen) m-N (R5) C (=S) OR4 o - (alquilen) m-N (R5) S02R4; y además en donde cualquiera de los dos grupos R10 unidos al mismo átomo o unidos a los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un sistema de anillos de 3 a 8 miembros sustituido opcionalmente ; m es 0 o 1; n es 0, 1 o 2; v es 0 , 1 o 2 ; v* es 1 o 2.

La invención incluye compuestos en donde R1 es fenilo, naftilo, benzodioxolilo, benzooxazolilo, benzoisoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo , pirazinilo, pirimidinilo , pirazidinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinazolinonilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, benzotriazinilo, triazolopiridinilo , triazolopirimidinilo, triazolopiridazinilo , imidazopiridinilo , imidazopirimidinilo , imidazopiridazinilo , pirrolopiridinilo , pirrolopirimidinilo , pirrolopiridazinilo , pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopiridazinilo , cinolinilo, tienopiridinilo , tienopirimidinilo , tienopiridazinilo , furopiridinilo, furopirimidinilo, furopirazidinilo , benzofuranilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo o benzoisotiazolilo cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente de manera independiente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia.

En un aspecto, los grupos R1 incluyen ?? ?? donde m* es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, como sea permitido por la valencia .

En un aspecto, los grupos R1 incluyen porciones que son ya sea no * sustituidas o son sustituidas independientemente como sea permitido por la valencia por uno o más halo, ciano, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, - (alquilen) m-0R4 , - (alquilen) m-NR5R5a, - (alquilen) m-C (=0) R4, - (alquilen) m-C (=0) 0R4 , - (alquilen) m-0C(=0)R4, - (alquilen) ra-C (=0) NR5R5a, - (alquilen) m- N(R5) C (=0)NR5R5a, - (alquilen)m-N(R5)C(=0)R4, - (alquilen) m-OC(=0)NR5Ra o - (alquilen) m-N (R5) C (=0) 0R4.

La presente invención incluye además los compuestos en donde R2 se selecciona de H, alquinilo, -C (=0) NR5R5a, fenilo, naftilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, tetrahidropiridinilo, piridinonilo, pirazinilo, pirimidinilo , piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolinonilo, isoidolinilo, isoindolinonilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo , quinazolinilo, quinazolinonilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidro- isoquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidro- isoquinolinonilo , quinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, benzomorfolinilo, dihidrobenzodioxinilo, imidazopiridinilo, naftiridinilo, benzotriazinilo, triazolopiridinilo, triazolopirimidinilo, triazolopiridazinilo, imidazo-piridinilo, imidazopirimidinilo, imidazopiridazinilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirazolo-piridazinilo, cinolinilo, tienopirrolilo, tetrahidrotienopirrolilo, · dihidrotienopirrolonilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tienopiridazinilo, furopiridinilo, furopirimidinilo, furopirazidinilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo y benzoisotiazolilo cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente de manera independiente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia.

En un aspecto, los grupos R2 incluyen (a) alquinilo o -C (=0) R5R5a, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente de manera independiente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia; o (b) un sistema de anillo de arilo, heteroarilo o heterociclo seleccionado de ?? ?? donde m* es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, como sea permitido por la valencia .

Los compuestos de la presente invención incluyen compuestos que tienen cualquiera o ambos de los grupos R1 y los grupos R2 ya sea solos o en cualquier combinación de los mismos .

La presente invención incluye además compuestos en donde los grupos Ra, Rb, Rc y Rd son independientemente hidrógeno, alquilo (especialmente metilo) y halógeno (especialmente flúor) .

Los compuestos ejemplares dentro del alcance de las fórmulas I y II incluyen compuestos de las siguientes fórmulas IA y IB. o enantiómeros , diastereóraeros y sales de los mismos. En un aspecto, la invención proporciona los compuestos de la fórmula IA, o enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos, en donde J es N y R2a, R2c, R2b* son H.

Los compuestos ejemplares dentro del alcance de la fórmula I incluyen los compuestos de la siguiente fórmula IC. o enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos. En un aspecto, la invención proporciona compuestos de esta fórmula o enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos, en donde R2a y R2c son H.

La invención también proporciona un compuesto o enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo, seleccionados del grupo que consiste de: 5-fenil-3- (quinolin-6 - ilmetil ) -6 , 7-dihidro-3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-c] piridin-4 (5H) -ona, 5- (3-metilisotiazol-5-il) -3- (quinolin-6-ilmetil) -6, 7-dihidro-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, 5- (3-metilisotiazol-5-il) -3- (quinolin-6-ilmetil) -3H-[1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin -4 (5H) -ona, (S) -5- (3-metilisotiazol-5-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -6,7-dihidro-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (i?) - 5- (3-metilisotiazol-5-il) - 3- (1- (quinolin-6-il) etil) -6,7-dihidro-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (5) -5- (3-metilisotiazol-5-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c'] piridin-4 (5H) -ona, (R) -5- (3-metilisotiazol-5-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [ , 5-c] iridin-4 (5H) -ona, (S) -5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [l,2,3]triazolo[4,5-c] piridin-4 (5H) -ona , (R) -5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -3- (1- (quinolin-6 - il ) etil ) -3H- [l,2,3]triazolo[4,5-c] piridin-4 (5H) -ona, 1- (1- (quinolin-6-il) etil) -1H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (S) -6- (3-metilisotiazol-5-il) -1- (1- (quinolin-6-il) etil) -1H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] pirimidin-7 (6H) -ona, 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -1- (1- (quinolin-6-il) etil) -1H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (S) -5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -3- (1- (quinolin-6 -il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-d] piriraidin- 7 (6H) -ona, (S)-3-(l-(3- ( 2 -metoxietoxi) quinolin-6 -il) etil) -5- (3- metilisotiazol-5-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (J?)-3-(l-(3 - ( 2 -metoxietoxi ) quinolin-6 - il ) etil) - 5- (3-metilisotiazol-5-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona , (S) -3- (1- (3-metoxiquinolin-6-il) etil) -5- (3-metilisotiazol-5-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (R) -3- (1- (3-metoxiquinolin-6-il) etil) -5- (3-metilisotiazol-5-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (S) -5- (3, 4-difluorofenil) -3- (1- (3- (2 -metoxietoxi) quinolin-6-il)etil) -3H- [l,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H) -ona, (R) -5- (3 , 4 -difluorofenil ) -3- (1- (3- (2 -metoxietoxi) quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (S) -5- (3 , 5 -difluorofenil) -3- (1- (3- ( 2 -metoxietoxi ) quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -c] piridin-4 (5H) -ona, {R) -5- (3 , 5-difluorofenil) -3- (1- (3- (2 -metoxietoxi) quinolin-6- il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, 3- ( (3- (2 -metoxietoxi) quinolin-6-il) metil) -5- (tiofen-2-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, 5- (3 , 5-difluorofenil) -3- ( (3- ( 2 -metoxietoxi ) quinolin-6- il) metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, 5 - ( 3 , 5-difluorofenil ) -3 - ( (3 -metoxiquinolin-6 - il ) metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (S)-3-(l-(3- (2 -metoxietoxi) quinolin-6-il) etil) -5- (tiofen- 2- il) -3H- [1,2 , 3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 ( 5H) -ona, [R) -3- (1- (3- (2-metoxietoxi) quinolin-6 - il ) etil) -5- (tiofen-2-il)-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona, 3- ( (3- (2-metoxietoxi) quinolin-6-il) metil) -5- (3-metilisotiazol-5-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona, 3- ( (3-metoxiquinolin-6-il)metil) -5- (3-metilisotiazol-5-il) - 3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona, (S) -5- (4-cloro-3- ( trifluoromet il ) fenil) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (i?) -5- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -3- (1- (quinolin-6-il)etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5- c]piridin- 4 (5H) -ona, (S) -5-bencil-3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (R) -5-bencil-3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (S) -5- (5-metiltiofen-2-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [l,2,3]triazolo[4,5-c] piridin-4 (5H) -ona, (R) -5- (5-metiltiofen-2-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (S) -5- (4-metiltiofen-2-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona y (i?) - 5- (4-metiltiofen-2-il) - 3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona .

La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos anteriores, junto con un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable.

Indicaciones La invención también se refiere a un método para tratar el cáncer en un sujeto utilizando los compuestos anteriores. En un aspecto, la invención también se refiere a un método para reducir el tamaño de un tumor en un sujeto utilizando los compuestos anteriores. En un aspecto adicional, la invención también se refiere a un método para reducir la metástasis en un tumor en un sujeto, utilizando los compuestos anteriores.

La invención también se refiere a un método para tratar trastornos mediados por el HGF en un sujeto utilizando los compuestos anteriores.

Los compuestos de la presente invención serian útiles para, pero no están limitados a, la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis . Los compuestos de la invención tienen actividad inhibitoria de c-Met. Los compuestos de la invención son útiles en la terapia como agentes antineoplasia o para minimizar los efectos nocivos del HGF.

Los compuestos de la invención serían útiles para el tratamiento de la neoplasia incluyendo el cáncer y la metástasis, incluyendo, pero no limitado a: carcinoma tal como cáncer de la vejiga, mamas, colon, ríñones, hígado, pulmones (incluyendo el cáncer pulmonar de células pequeñas), esófago, vesícula biliar, ovarios, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata y piel (incluyendo el carcinoma de células escamosas) ; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkiniano, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett) ; tumores ' hematopoyéticos de linaje mieloide (incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica) ; tumores de origen mesenquimatoso (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma y otros sarcomas, por ejemplo de tejido suave y hueso); tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas) ; y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarc.inoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma , cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi) .

En un aspecto, los compuestos son útiles para el tratamiento de una neoplasia seleccionada de cáncer pulmonar, cáncer de colon y cáncer de mama.

Los compuestos también serían útiles para el tratamiento de condiciones oftalmológicas tales como rechazo de injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retinal incluyendo la neovascularización después de una lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular ; isquemia retinal; hemorragia vitrea; enfermedades ulcerativas tales como úlcera gástrica; condiciones patológicas, pero no malignas, tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductivo femenino tal como endometriosis . Los compuestos también son útiles para el tratamiento del edema y condiciones de hiperpermeabilidad vascular.

Los compuestos de la invención son útiles en la terapia de enfermedades proliferativas . Estos compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de una enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria, especialmente de manifestaciones en el aparato locomotor, tal como varias enfermedades reumatoides inflamatorias, especialmente poliartritis crónica incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil o artropatía psoriática síndrome paraneoplásico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumores, efusiones turbias, colagenosis, tal como Lupus eritematoso sistémico, pólimiositis , dermatomiositis , esclerodermia sistémica o colagenosis mezclada; artritis pos-infecciosa (donde no se puede encontrar un organismo patógeno vivo en la parte afectada del cuerpo) , espondiloartritis seronegativa, tal como espondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis o artrosis; o además cualquier combinación de los mismos. Un ejemplo de un trastorno relacionado con la inflamación es (a) inflamación sinovial, por ejemplo, sinovitis, incluyendo cualquiera de las formas particulares de sinovitis, en particular sinovitis bursal y sinovitis purulenta, hasta el punto que no sea inducida por cristales. Esta inflamación sinovial puede ser por ejemplo resultante de o asociada con una enfermedad, por ejemplo artritis, por ejemplo osteoartritis , artritis reumatoide o artritis deformante. La presente invención es aplicable además al tratamiento sistémico de la inflamación, por ejemplo enfermedades o condiciones inflamatorias, de las articulaciones o el aparato locomotor en la región de inserciones de tendones y cubiertas de tendones. Esta inflamación puede ser, por ejemplo, resultante de o asociada con una enfermedad o además (en un sentido más amplio de la invención) con una intervención quirúrgica, incluyendo, en condiciones particulares tal como la endopatía de inserción, síndrome miofascial y tendomiosis. La presente invención es especialmente aplicable además al tratamiento de la inflamación, por ejemplo una enfermedad o condición inflamatoria, de tejidos conectivos que incluyen la dermatomiositis y miositis.

Estos compuestos se pueden utilizar como agentes activos contra estados de enfermedad tales como artritis, aterosclerosis , psoriasis, hemangiomas, angiogénesis de miocardio, efectos colaterales coronarios y cerebrales, angiogénesis de miembros isquémicos, curación de heridas, enfermedades relacionadas con úlcera péptica por Helicobacter, fracturas, fiebre del arañazo de gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatías tales como aquellas asociadas con la retinopatía diabética o degeneración macular. Además, algunos de estos compuestos se pueden utilizar como agentes activos contra tumores sólidos, ascitis maligna, cánceres hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia tiroidea (especialmente enfermedad de Grave) y quistes (tal como hipervascularidad del estroma ovárico, característica del síndrome de ovario poliquístico (síndrome de Stein-Leventhal ) puesto que estas enfermedades requieren una proliferación de células de vasos sanguíneos para el crecimiento y/o metástasis.

Adicionalmente, algunos de estos compuestos se pueden utilizar como agentes activos contra quemaduras, enfermedad pulmonar crónica, apoplejía, pólipos, anafilaxis, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulación ovárica, edema cerebral asociado con tumor cerebral, edema cerebral o pulmonar inducido por altitud excesiva, traumatismo o hipoxia, edema ocular y macular, ascitis y otras enfermedades donde la hiperpermeabilidad vascular, efusiones, exudados, extravasación de proteínas o edema son una manifestación de la enfermedad. Los compuestos también serán útiles en el tratamiento de trastornos en los cuales la extravasación de proteínas conduce a la deposición de fibrina y matriz extracelula , promoviendo la proliferación estromal (por ejemplo fibrosis, cirrosis y síndrome de canal carpiano) .

Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de úlceras incluyendo úlceras bacterianas, fúngales, de Mooren y colitis ulcerativa.

Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de condiciones en donde la angiogénesis , edema o deposición estromal indeseadas ocurren en infecciones virales tales como Herpes simple, Herpes Zóster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecciones por protozoarios y toxoplasmosis , como consecuencia de trauma, radiación, apoplejía, endometriosis , síndrome de hiperestimulación ovárica, lupus sistémico, sarcoidosis, sinovitis, enfermedad de Crohn, anemia de células falciformes, enfermedad de Lyme, pénfigo, enfermedad de Paget, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler- eber-Rendu, inflamación crónica, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma y enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria. Los compuestos también son útiles en la reducción de la grasa subcutánea y para el tratamiento de la obesidad.

Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de condiciones oculares tales como edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomía radial, uveítis, vitritis, miopía, fosas ópticas, desprendimiento de retina crónico, complicaciones pos-láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales además de la retinopatía y degeneración macular.

Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de condiciones cardiovasculares tales como aterosclerosis , restenosis, arteriosclerosis , oclusión vascular y enfermedad obstructiva carótida.

Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con el cáncer tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma) , retinoblastoma, rabdomiosarcomas , neuroblastoma, malignidades hematopoyéticas , incluyendo leucemia y linfoma, efusiones pleurales o pericárdicas inducidas por tumores y ascitis maligna.

Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de condiciones diabéticas tales como Retinopatía diabética y microangiopatía .

Los compuestos de la presente invención también son útiles en la reducción del flujo sanguíneo en un tumor en un sujeto.

Los compuestos de la presente invención también son útiles en la reducción de la metástasis de un tumor en un suj eto .

Los compuestos de esta invención también pueden actuar como inhibidores de otras proteína cinasas, por ejemplo tie-2, lck, src, fgf, c-Met, ron, ckit y ret y de esta manera pueden ser efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína cinasas.

Además de ser útiles para el tratamiento humano, estos compuestos también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, .. roedores y similares. Los animales ejemplares incluyen caballos, perros y gatos .

Como se utiliza en este documento, los compuestos de la presente invención incluyen los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Donde se utiliza la forma plural para los compuestos, sales y similares, ésta se toma para dar a entender también un compuesto, sal o similar individual.

Definiciones "Angiogénesis" se define como cualquier alteración de un lecho vascular existente o la formación de nueva vasculatura, la cual beneficia la perfusión del tejido. Esto incluye la formación de nuevos vasos mediante el brote de células endoteliales de vasos sanguíneos existentes o la remodelación de vasos existentes para alterar el tamaño, madurez, dirección o propiedades de flujo para mejorar la perfusión de sangre del tejido.

Como se utiliza en este documento, "HGF" se refiere al factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión. Este incluye el factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión purificado, fragmentos del factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, fragmentos sintetizados químicamente del factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, derivados o versiones mutadas del factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión y proteínas de fusión que comprenden el factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión y otra proteína. El "HGF" como se utiliza en este documento también incluye el factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión aislado de especies diferentes de los humanos.

Como se utiliza en este documento "c-Met" se refiere al receptor para el HGF. Este incluye un receptor purificado, fragmentos del receptor, fragmentos sintetizados químicamente del receptor, derivados o versiones mutadas del receptor y proteínas de fusión que comprenden el receptor y otra proteína. "c-Met" como se utiliza en este documento también incluye el receptor de HGF aislado de una especie diferente de los humanos.

Como se utiliza en este documento, "HGF" se refiere al factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión. Este incluye el factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión purificado, fragmentos del factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, fragmentos sintetizados químicamente del factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión, derivados o versiones mutadas del factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión y proteínas de fusión que comprenden el factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión y otra proteína. El "HGF" como se utiliza en este documento también incluye el factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión aislado de especies diferentes de los humanos.

Como se utiliza en este documento "c-Met" se refiere al receptor para HGF. Este incluye un receptor purificado, fragmentos del receptor, fragmentos sintetizados químicamente del receptor, derivados o versiones mutadas del receptor y proteínas de fusión que comprenden el receptor y otra proteína. "c-Met" como se utiliza en este documento también incluye el receptor de HGF aislado de una especie diferente de los humanos.

Como se utiliza en este documento, los términos "factor de crecimiento de hepatocitos" y "HGF" se refieren a un factor de crecimiento que tiene típicamente una estructura con seis dominios (dominios de dedo, Kringle 1, Kringle 2, Kringle 3, Kringle 4 y serina proteasa) . Los fragmentos de HGF que constituyen un HGF con menos dominios y variantes de HGF pueden tener algunos de los dominios del HGF repetidos; ambos están incluidos si aún retienen su capacidad respectiva para enlazarse a un receptor de HGF. Los términos "factor de crecimiento de hepatocitos" y "HGF" incluyen un factor de crecimiento de hepatocitos de humanos ("huHGF") y cualquier especie de mamífero no humano y en particular. HGF de rata. Los términos como se utilizan en este documento incluyen formas maduras, pre, pre-pro y pro, purificadas de una fuente natural, sintetizadas químicamente o producidas de manera r combinante . El HGF humano es codificado por la secuencia de ADNc publicada por Miyazawa y colaboradores (1989) , supra o Nakamura y colaboradores (1989), supra. Las secuencias reportadas por Miyazawa y colaboradores y Nakamura y colaboradores difieren en 14 aminoácidos. La razón de las diferencias no es completamente clara; los artefactos de polimorfismo o clonación están entre las posibilidades. Ambas secuencias están incluidas específicamente por los términos anteriores. Se entenderá que existen variaciones alélicas naturales y pueden ocurrir entre individuos, como se demuestra por una o más diferencias de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de cada individuo. Los términos "factor de crecimiento de hepatocitos" y "HGF" incluyen específicamente el huHGF delta 5 como se da a conocer por Seki y colaboradores, supra.

Los términos "receptor de HGF" y "c-Met" cuando se utilizan en este documento se refieren a un receptor celular para el HGF, el cual incluye típicamente un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular, así como también variantes y fragmentos de los mismos los cuales retienen la capacidad para enlazarse al HGF. Los términos "receptor de HGF" y "c-Met" incluyen la molécula de polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos nativa de longitud completa codificada por el gen conocido diversamente como pl90.sup.MET. La presente definición incluye específicamente formas solubles del receptor de HGF y el receptor de HGF de fuentes naturales, producido sintéticamente in vitro u obtenido por medio de la manipulación genética incluyendo métodos de tecnología de ADN recombinante . Las variantes o fragmentos del receptor de HGF comparten preferiblemente por lo menos aproximadamente 65% de homología de secuencias y más preferiblemente por lo menos aproximadamente 75% de homología de secuencias con cualquier dominio de la secuencia de aminoácidos de c-Met humano publicada en Rodrigues y colaboradores, Mol. Cell. Biol., 11:2962-2970 (1991); Park y colaboradores, Proc . Nati. Acad. Sci., 84:6379-6383 (1987); o Ponzetto y colaboradores, Oncogene, 6:553-559 (1991).

Los términos "agonista" y "agonístico" cuando se utilizan en este documento se refieren a o describen una molécula la cual es capaz de, directa o indirectamente, inducir, promover o mejorar sustancialmente la actividad biológica de HGF o la activación del receptor de HGF.

Los términos "cáncer" y "canceroso" cuando se utilizan en este documento se refieren a o describen la condición fisiológica en los mamíferos que se caracteriza típicamente por el crecimiento desregulado de células. Los ejemplos de cáncer incluyen pero no están limitados a, carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma y leucemia. Los ejemplos más particulares de estos cánceres incluyen el carcinoma de células escamosas, cáncer pulmonar, cáncer pancreático, cáncer cervical, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, carcinoma de colon y cáncer de cabeza y cuello. Mientras que el término "cáncer" como se utiliza en este documento no está limitado a ninguna forma específica de la enfermedad, se cree que los métodos de la invención serán particularmente efectivos para cánceres los cuales se descubrió que están acompañados por niveles incrementados de HGF o expresión de c-Met en el mamífero.

Los términos "tratar" , "tratamiento" y "terapia" como se utilizan en este documento se refieren a la terapia curativa, terapia profiláctica y terapia preventiva.

El término "mamífero" como se utiliza en este documento se refiere a cualquier mamífero clasificado como mamífero, inclusive humanos, vacas, caballos, perros y gatos.

En un aspecto de la invención, el mamífero es un humano.

Dado que los niveles elevados de c-Met y HGF se observan en la hipertensión, arteriosclerosis , infarto de miocardio y artritis reumatoide, los ligandos de ácido nucleico servirán como agentes terapéuticos útiles para estas enfermedades .

El término "tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico así como también el tratamiento profiláctico (ya sea que previene el comienzo de trastornos juntos o que retarda el comienzo de una etapa evidente pre-clínicamente de trastornos en individuos) .

Un "derivado farmacéuticamente aceptable" indica cualquier sal, éster de un compuesto de esta invención o cualquier otro compuesto el cual con la administración a un paciente es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o residuo del mismo, caracterizado por la capacidad para inhibir la angiogénesis .

La frase "terapéuticamente efectivo" se propone para cuantificar la cantidad de cada agente, la cual logrará el objetivo de mejoramiento en la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencia a través del tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras que se evitan los efectos colaterales adversos que están asociados típicamente con las terapias alternativas. Por ejemplo, los agentes terapéuticos, neoplásicos, efectivos prolongan la supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento de células que proliferan rápidamente asociado con el neoplasma o efectúan una regresión del neoplasma.

El término "H" indica un átomo de hidrógeno individual. Este radical se puede unir, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo.

Donde se utiliza el término "alquilo", ya sea solo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilamino" , incluye radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Algunos radicales alquilo son radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. El término "alquilenilo" incluye . radicales alquilo. divalentes de conexión tales como metilenilo y etilenilo. El término "alquilo inferior sustituido por R2" no incluye una porción de acetal.

El término "alquenilo" incluye radicales lineales o ramificados que tienen por lo menos un enlace doble de carbono-carbono de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. En un aspecto, los radicales alquenilo son radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. En un aspecto adicional, los radicales alquenilo inferior son radicales que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4 -metilbutenilo . Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" incluyen radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" , o alternativamente, orientaciones "E" y "Z" .

El término "alquinilo" indica radicales lineales o ramificados que tienen por lo menos un enlace triple de carbono-carbono y que tienen de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. En un aspecto, los radicales alquinilo son radicales "alquinilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. En un aspecto adicional, son radicales alquinilo inferior que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen propargilo, butinilo y similares.

Los radicales alquilo, alquilenilo, alquenilo y alquinilo pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más grupos funcionales tales como halo, hidroxi, nitro, amino, ciano, haloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo y similares .

El término "halo" significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "haloalquilo" incluye radicales en donde cualquiera de uno o más de los átomos de carbono de alquilo es sustituido por halo como se definiera anteriormente. Están incluidos específicamente los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo . Un radical monohaloalquilo, para un ejemplo, puede tener ya sea un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo. "Haloalquilo inferior" incluye radicales que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. En un aspecto, son radicales haloalquilo interior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo . "Perfluoroalquilo" significa radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de fluoro. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo .

El término "hidroxialquilo" incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono cualquiera de los cuales puede ser sustituido por uno o más radicales hidroxilo. En un aspecto, los radicales hidroxialquilo son radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de estos radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo . Otros ejemplos incluyen radicales hidroxialquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono.

El término "alcoxi" incluye radicales que contienen oxi lineales o ramificados cada uno que tiene porciones alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. En un aspecto, los radicales alcoxi son radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen metoxi, etoxi , propoxi , butoxi y terc-butoxi. En un aspecto adicional, estos radicales son radicales alcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alcoxi pueden ser sustituidos adicionalmente por uno o más átomos de halo, tal como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar los radicales "haloalcoxi". Otros ejemplos son radicales haloalcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen fluorometoxi , clorometoxi, trifluorometoxi , trifluoroetoxi , fluoroetoxi y fluoropropoxi .

El término "arilo" , solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anillos en donde estos anillos se pueden unir conjuntamente de una manera fusionada. El término "arilo" incluye radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo. En ningún aspecto, arilo es fenilo. El grupo "arilo" puede tener 1 o más sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi, alquilamino inferior y similares. Fenilo sustituido por -0-CH2-0- forma el sustituyente de aril-benzodioxolilo.

El término "heterociclilo" (o "heterociclo" ) incluye radicales saturados y parcialmente saturados y de anillo que contiene heteroátomos , donde los heteroátomos se pueden seleccionar de nitrógeno, azufre y oxígeno. No incluye anillos que contienen porciones de -0-0-, -0-S- o -S-S-. El grupo "heterociclilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior y similares.

Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo] ; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo] ; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo] . Los ejemplos de radicales heterociclilos parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo, dihidrotiazolilo y similares.

Los ejemplos particulares de heterociclilo parcialmente saturado y saturado incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo , morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1, 2-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolilo, 2 , 3 , 4 , 4a, 9, 9a-hexahidro- 1H-3 -aza- fluorenilo, 5,6, 7-trihidro-1,2 , 4-triazolo [3 , 4-a] isoquinolilo, 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1,4] -oxazinilo, benzo [1, 4] dioxanilo, 2 , 3-dihidro-lH-^' -benzo [d] isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo, y similares.

El término heterociclilo (o heterociclo) también incluye radicales donde los radicales heterocíclicos se fusionan/condensan con radicales arilo: un grupo heterocíclico, condensado, insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo [1 , 5-b] piridazinilo] ; grupo heterocíclico, condensado, insaturado que contiene de 1 - a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo] ; grupo heterocíclico, condensado, insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo] ; y grupo heterocíclico, condensado, saturado, parcialmente insaturado e insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno o azufre [por ejemplo, benzofurilo, benzotienilo, 2 , 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo y dihidrobenzofurilo] .

El término "heteroarilo" indica sistemas de anillos de arilo que contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo de 0, N y S, en donde el (los) átomo (s) de nitrógeno y azufre del anillo es (son) oxidado (s) opcionalmente y el (los) átomo (s) de nitrógeno es (son) cuaternizado (s) opcionalmente. Los ejemplos incluyen un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H- 1 , 2 , 4 -triazolilo , 1H-1, 2 , 3-triazolilo, 2H-1,2,3- triazolilo] ; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etcétera; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etcétera; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo] ; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1, 2 , 4 -tiadiazolilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo] .

El término "sulfonilo", ya sea utilizado solo o vinculado a otros términos tal como alquilsulfonilo, indica respectivamente radicales divalentes -S02- .

Los términos "sulfamilo" , "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" indican un radical sulfonilo sustituido por un radical amina, formando una sulfonamida (-S02NH2) .

El término "alquilaminosulfonilo" incluye "N-alquilaminosulfonilo" donde los radicales sulfamilo son sustituidos independientemente por uno o dos radicales alquilo. En un aspecto, los radicales alquilaminosulfonilo son radicales "alquilaminosulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. También incluyen radicales alquilaminosulfonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales alquilaminosulfonilo inferior incluyen N-metilaminosulfonilo y N-etilaminosulfonilo .

Los términos "carboxi" o "carboxilo" , ya sea utilizados solos o con otros términos, tal como "carboxialquilo" , indican -C02H.

El término "carbonilo" , ya sea utilizado solo o con otros términos, tal como "aminocarbonilo", indica -(C=0)-.

El término "aminocarbonilo" indica un grupo amida de la fórmula -C(=0)NH2.

Los términos "N-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo" indican radicales aminocarbonilo sustituidos independientemente por uno o dos radicales alquilo, respectivamente. En un ejemplo, estos radicales son "alquilaminocarbonilo inferior" que tienen radicales alquilo inferior como se describiera anteriormente unidos a un radical aminocarbonilo.

Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" indican radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, por un radical arilo o un radical alquilo y un radical arilo.

Los términos "heterociclilalquilenilo" y "heterociclilalquilo" incluyen radicales alquilo sustituidos heterocíclicos . Los ejemplos que incluyen radicales heterociclilalquilo son radicales "heteroarilalquilo de 5 o 6 miembros" que tienen porciones alquilo de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros. Otros ejemplos incluyen radicales heteroarilalquilenilo inferior que tienen porciones alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales tales como piridilmetilo y tienilmetilo .

El término "aralquilo" incluye radicales alquilo sustituidos por arilo. Algunos radicales aralquilo son radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Otros son "fenilalquilenilo" unido a porciones alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El radical arilo en el radical aralquilo puede ser sustituido adicionalmente por halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi .

El término "alquiltio" incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. En un ejemplo, son radicales alquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH3S-) .

El término "haloalquiltio" incluye radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. En un aspecto, son radicales haloalquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "haloalquiltio" es trifluorometiltio .

El término "alquilamino" incluye "N-alquilamino" y "N, N-dialquilamino" donde los grupos amino son sustituidos independientemente por un radical alquilo y por dos radicales alquilo, respectivamente. En un aspecto, los radicales alquilamino son radicales "alquilamino inferior" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. En un aspecto, son radicales alquilamino inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilamino adecuados pueden ser mono o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N, N-dietilamino y similares.

El término "arilamino" indica grupos amino, los cuales han sido sustituidos por uno o dos radicales arilo, tal como N-fenilamino. Los radicales arilamino pueden ser sustituidos adicionalmente en la porción de anillo' de arilo del radical .

El término "heteroarilamino" indica grupos amino, los cuales han sido sustituidos por uno o dos radicales heteroarilo, tal como N-tienilamino . Los radicales "heteroarilamino" pueden ser sustituidos adicionalmente en la porción de anillo de heteroarilo del radical .

El término "aralquilamino" indica grupos amino, los cuales han sido sustituidos por uno o dos radicales aralquilo. Por ejemplo, incluyen radicales fenil-Ci-C3-alquilamino, tal como N-bencilamino . Los radicales aralqui lamino pueden ser sustituidos adicionalmente en la porción de anillo de arilo.

Los términos "N-alquil -N-arilamino" y "N-aralquil- N-alquilamino" indican grupos amino, los cuales han sido sustituidos independientemente por un radical aralquilo y un radical alquilo o un radical arilo y un radical alquilo, respectivamente, a un grupo amino.

El término "aminoalquilo" incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono cualquiera de los cuales puede ser sustituido por uno o más radicales amino. En un aspecto, los radicales aminoalquilo son radicales "aminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales amino. Los ejemplos de estos radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Los ejemplos también incluyen radicales aminoalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono.

El término "alquilaminoalquilo" incluye radicales alquilo sustituidos por radicales alquilamino. En un aspecto, los radicales alquilaminoalquilo son radicales "alquilaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. En otro aspecto, son radicales alquilaminoalquilo inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalquilo adecuados pueden ser sustituidos por mono-o di-alquilo, tales como N-metilaminometilo, N,N-dimetil-aminoetilo, N, N-dietilaminometilo y similares.

El término "alquilaminoalcoxi" incluye radicales alcoxi sustituidos por radicales alquilamino. En un aspecto, los radicales alquilaminoalcoxi son radicales "alquilaminoalcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales alquilaminoalcoxi inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxi adecuados pueden ser sustituidos por mono- o dialquilo, tales como N-metilaminoetoxi , . N, -dimetilaminoetoxi , N,N-dietilaminoetoxi y similares.

El término "alquilaminoalcoxialcoxi" incluye radicales alcoxi sustituidos por radicales alquilaminoalcoxi. En un aspecto, los radicales alquilaminoalcoxialcoxi son radicales "alquilaminoalcoxialcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales alquilaminoalcoxialcoxi inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxialcoxi adecuados pueden ser sustituidos por mono- o dialquilo, tales como N-metilaminometoxietoxi , N-metilaminoetoxietoxi , N,N- dimetilaminoetoxietoxi , , N-dietilaminometoximetoxi y similares .

El término "carboxialquilo" incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono cualquiera de los cuales puede ser sustituido por uno o más radicales carboxi . En un aspecto, los radicales carboxialquilo son radicales "carboxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y un radical carboxi. Los ejemplos de estos radicales incluyen carboximetilo, carboxipropilo y similares. Los ejemplos también incluyen radicales carboxialquilo inferior que tienen de uno a tres grupos CH2.

El término "halosulfonilo" incluye radicales sulfonilo sustituidos por un radical halógeno. Los ejemplos de estos radicales halosulfonilo incluyen clorosulfonilo y fluorosulfonilo .

El término "ariltio" incluye radicales arilo de seis a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente . Un ejemplo de "ariltio" es feniltio.

El término "aralquiltio" incluye radicales aralquilo como se describiera anteriormente, unidos a un átomo de azufre divalente. En un aspecto, son radicales fenil-Ci-C3-alquiltio . Un ejemplo de "aralquiltio" es benciltio.

El término "ariloxi" incluye radicales arilo sustituidos opcionalmente, como se definiera anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de estos radicales incluyen fenoxi .

El término "aralcoxi" incluye radicales aralquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. En un aspecto, los radicales aralcoxi son radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo sustituidos opcionalmente que están unidos a un radical alcoxi inferior como se describiera anteriormente.

El término "heteroariloxi" incluye radicales heteroarilo sustituidos opcionalmente, como se definiera anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno.

El término "heteroarilalcoxi" incluye radicales heteroarilalquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. En un aspecto, los radicales heteroarilalcoxi son radicales "heteroarilalcoxi inferior" que tienen radicales heteroarilo sustituidos opcionalmente que están unidos a un radical alcoxi inferior como se describiera anteriormente.

El término "cicloalquilo" incluye . grupos carbocíclicos saturados. Algunos grupos cicloalquilo incluyen anillos de 3 a 6 átomos de carbono. Otros compuestos incluyen, ciclopentilo, ciclopropilo y ciclohexilo.

El término "cicloalquilalquilo" incluye radicales alquilo sustituidos por cicloalquilo. Algunos radicales cicloalquilalquilo son radicales "cicloalquilalquilo inferior" que tienen radicales cicloalquilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen "cicloalquilalquilo de 5 a 6 miembros" unido a porciones de alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen ciclohexilmetilo . Cicloalquilo en estos radicales puede ser sustituido adicionalmente por halo, alquilo, alcoxi e hidroxi .

El término "cicloalquenilo" incluye grupos carbocíclicos que tienen uno o más enlaces dobles de carbono-carbono que incluyen compuestos de "cicloalquildienilo" . Algunos grupos cicloalquenilo incluyen anillos de 3 a 6 átomos de carbono. Otros compuestos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo .

El término "que comprende" se considera que es abierto, incluyendo el componente indicado pero no excluyendo otros elementos .

El (los) término (s) "Fórmulas I, II, III, IV, V, VI y VII" ya sea solo(s) o en combinación incluye (n) cualquier sub-fórmula .

Los compuestos de la invención están dotados con actividad inhibitoria de c-Met.

La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la manufactura de un medicamento para el tratamiento ya sea de manera aguda o crónica de un estado de enfermedad mediado por la angiogénesis , incluyendo aquellos descritos previamente. Los compuestos de la presente invención son útiles en la manufactura de un medicamento anticanceroso. Los compuestos de . la presente invención también son útiles en la manufactura de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos a través de la inhibición del c-Met .

La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente afectiva de un compuesto de la presente invención en asociación con por lo menos un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también comprende un método para tratar trastornos relacionados con la angiogénesis en un sujeto que tiene o que es susceptible a este trastorno, el método comprende tratar al sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención .

Combinaciones Mientras que los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico activo, también se pueden utilizar en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o secuencialmente en diferentes tiempos o los agentes terapéuticos se pueden . proporcionar como una composición individual.

La frase "co-terapia" (o "terapia de combinación"), en la definición del uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, tiene por objeto incluir la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos benéficos de la combinación de fármacos y tiene por objeto también incluir la coadministración de estos agentes de una manera sustancialmente simulténea, tal como en una cápsula individual que tiene una relación fija de estos agentes activos y en múltiples cápsulas separadas para cada agente.

Específicamente, la administración de los compuestos de la presente invención puede ser en conjunción con terapias adicionales que son conocidas para aquellas personas expertas en el campo en la prevención o tratamiento de la neoplasia, tal como con terapia de radiación o con agentes citostáticos o citotóxicos.

Si se formulan como una dosis fija, estos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosificación aceptados. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar secuencialmente con agentes anticancerosos o citotóxicos conocidos cuando es inapropiada una formulación de combinación. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de la invención se pueden administrar ya sea antes de, simultáneamente con o después de la administración del agente anticanceroso o citotóxico conocido .

Actualmente, el tratamiento estándar de tumores primarios consiste en la escisión quirúrgica seguida por ya sea la radiación o quimioterapia administrada IV. El régimen de quimioterapia típico consiste de ya sea agentes alquilantes de ADN, agentes de intercalación de ADN, inhibidores de CDK o venenos de microtúbulos . Las dosis de quimioterapia utilizadas están apenas debajo de la dosis máxima tolerada y por lo tanto las toxicidades limitantes de la dosis incluyen típicamente náuseas, vómito, diarrea, pérdida de cabello, neutropenia y similares.

Existen grandes números de agentes antineoplásicos disponibles en el uso comercial, en la evaluación clínica y en el desarrollo pre-clínico, los cuales se seleccionarían para el tratamiento de la neoplasia por medio de la quimioterapia de fármacos de combinación. Estos agentes antineoplásicos se encuentran dentro de varias categorías principales, específicamente, agentes de tipo antibióticos, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos , agentes hormonales, agentes inmunológicos , agentes de tipo interferón y una categoría de agentes misceláneos.

Una primera familia de agentes antineoplásicos, los cuales se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención, consiste de agentes antineoplásicos de tipo antimetabolitos/inhibidores de timidilato sintasa. Los agentes antineoplásicos, antimetabolitos, adecuados se pueden seleccionar de, pero no están limitados a, el grupo que consiste de 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol , brequinar sódico, carmofur, CGP-30694 de Ciba-Geigy, ciclopentil citosina, estearato de fosfato de citarabina, conjugados de citarabina, DATHF de Lilly, DDFC de Merrel Dow, dezaguanina, didesoxicitidina , didesoxiguanosina , didox, DMDC de Yoshitomi, doxifluridina , EHNA de Wellcome, EX-015 de Merck & Co . , fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N- (2 ' -furanidil) -5-fluorouracilo, FO-152 de Daiichi Seiyaku, isopropil pirrolizina, LY-188011 de Lilly, LY-264618 de Lilly, metobenzaprim, metotrexato, MZPES de Wellcome, norspermidina , NSC-127716 de NCI , NSC-264880 de NCI , NSC-39661 de NCI , NSC-612567 de NCI , PALA de Warner-Lambert, pentostatina, piritrexim, plicamicina, PL-AC de Asahi Chemical, TAC-788 de Takeda, tioguanina, tiazofurina, TIF de Erbamont, trimetrexato, inhibidores de tirosina cinasa, UFT de Taiho y uricitina .

Una segunda familia de agentes antineoplásicos , los cuales se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención, consiste de agentes antineoplásicos de tipo alquilantes. Los agentes antineoplásicos de tipo alquilantes adecuados se pueden seleccionar de, pero no están limitados a, el grupo que consiste de 254-S de Shionogi, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, BBR-2207 de Boehringer Mannheim, bestrabucilo, budotitano, CA-102 de Wakunaga, carboplatina, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatina, ciclofosfamida , CL-286558 de -American Cyanamid, CY-233 de Sanofi, ciplatato, D-19-384 de Dégussa, DACHP(Myr)2 de Sumimoto, difenilespiromustina , diplatino citostático, derivados de distamicina de Erba, DWA- 2114R de Chugai, ITI E09, elmustina, FCE-24517 de Erbamont , estramustina- fosfato-sodio, fotemustina, G-6-M de Unimed, GYKI-17230 de Chinoin, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatina, lomustina, mafosfamida, mitolactol, NK-121 de Nippon Kayaku, NSC-264395 de NCI, NSC-342215 de NCI, oxaliplatina, PCNU de Upjohn, prednimustina, PTT-119 de Proter, ranimustina, semustina, SK&F-101772 de SmithKline, SN-22 de Yakult Honsha, eSpiromustina, TA- 077 de Tanabe Seiyaku, tauromustina, temozolomida , teroxirona, tetraplatina y trimelamol .

Una tercera familia de agentes antineoplásicos los cuales se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención consiste de agentes antineoplásicos de tipo antibióticos. Los agentes antineoplásicos de tipo antibióticos adecuados se pueden seleccionar de, pero no están limitados a, el grupo que consiste de 4181-A de Taiho, aclarrubicina, actinomicina D, actinoplanona, ADR-456 de Erbamont, derivado de aeroplisinina, A -201-II de Ajinomoto, AN-3 de Ajinomoto, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina , azinomicina A, bisucaberina , BL-6859 de Bristol-Myers, BMY-25067 de Bristol-Myers, BMY-25551 de Bristol-Myers, BMY-26605 de Bristol-Myers, BMY-27557 de Bristol-Myers, BMY-28438 de Bristol-Myers, sulfato de bleomicina, briostatina- 1 , C-1027 de Taiho, caliquemicina , cromoximicina, dactinomicina , daunorrubicina, DC-102 de Kyowa Hakko, DC-79 de Kyowa Hakko, DG-88A de Kyowa Hakko, DC89-A1 de Kyowa Hakko, DC92-B de Kyowa Hakko, ditrisarrubicina B, DOB-41 de Shionogi, doxorrubicina, doxorrubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirrubicina , erbstatina, esorrubicina , esperamicina-Al , esperamicina-Alb, FCE-21954 de Erbamont, FK-973 de Fujisawa, fostriecina, FR-900482 de Fujisawa, glidobactina , gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarrubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirodinas , KM-5539 de Kyowa Hakko, KRN-8602 de Kirin Brewery, KT-5432 de Kyowa Hakko, KT-5594 de Kyowa Hakko, KT-6149 de Kyowa Hakko, LL-D49194 de American Cyanamid, ME 2303 de Meiji Seika, menogarilo, mitomicina, mitoxantrona, M-TAG de SmithKline, neoenactina, NK-313 de Nippon Kayaku, NKT-01 de Nippon Kayaku, NSC-357704 de SRI International, oxalisina, oxaunomicina , peplomicina, pilatina, pirarrubicina, porotramicina, pirindanicina A, RA-I de Tobishi, rapamicina, rizoxina, rodorrubicina, sibandmicina, siwenmicina, SM-5887 de Sumitomo, SN-706 de Snow Brand, SN-07 de Snow Brand, sorangicina-A, esparsomicina, SS-21020 de SS Pharmaceutical , SS-7313B de SS Pharmaceutical , SS-9816B de SS Pharmaceutical, estefimicina B, 4181-2 de Taiho, talisomicina, TA -868A de Takeda, terpentecina, trazina, tricrozarina A, U-73975 de Upjohn, UCN-10028A de Kyowa Hakko, WF-3405 de Fujisawa, Y-25024 de Yoshitomi y zorrubicina.

Una cuarta familia de agentes antineoplásicos los cuales se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención consiste de una familia miscelánea de agentes antineoplásicos, que incluyen agentes de interacción de tubulina, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados pero no limitados al grupo que consiste de a-caroteno, a-difluorometil-arginina, acitretina, AD-5 de Biotec, AHC-52 de Kyorin, alstonina, amonafida, anfetinilo, amsacrina, Angiostat, anquinomicina, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2 , antineoplaston A3 , antineoplaston A5 , antineoplaston AS2-1, APD de Henkel, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacharina, batracilina, benfluron, benzotript, BIM-23015 de Ipsen-Beaufour, bisantreno, BMY-40481 de Bristol-Myers, boro-10 de Vestar, bromofosfamida, BW-502 de Wellcome, BW-773 de Wellcome, caracemida, clorhidrato de carmetizol, CDAF de Ajinomoto, clorsulfaquinoxalona, CHX-2053 de Chemes, CHX-100 de Chemex, CI-921 de Warner-Lambert, CI-937 de Warner-Lambert, CI-941 de Warner-Lambert, CI-958 de Warner-Lambert, clanfenur, claviridenona, compuesto 1259 de ICN, compuesto 4711 de ICN, Contracan, CPT-11 de Yakult Honsha, crisnatol, curaderm, citochalasina B, citarabina, citocitina, D-609 de Merz, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnina-B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona , dinalina, distamicina, DM-341 de Toyo Pharmar, DM-75 de Toyo Pharmar, DN-9693 de Daiichi Seiyaku, docetaxel eliprabina, acetato de eliptinio, EPMTC de Tsumura, las epotilonas, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, FR-57704 de Fujisawa, nitrato de galio, genkwadafnin, GLA-43 de Chugai, GR-63178 de Glaxo, NMF-5N de grifolan, hexadecilfosfocolina , HO-221 de Green Cross, homoharringtonina , hidroxiurea, ICRF-187 de BTG, ilmofosina, isoglutamina , isotretinoina, JI-36 de Otsuka, K-477 de Ramot, K-76COONa de Otsuak, K-AM de Kureha Chemical, KI-8110 de MECT Corp, L-623 de American Cyanamid, leucorregulina, lonidamina, LU-23-112 de Lundbeck, LY-186641 de Lilly, MAP de NCI (US) , maricina, MDL-27048 de Merrel Dow, MEDR-340 de Medco, merbarona, derivados de merocianina, métilanilinoacridina , MGI-136 de Molecular Genetics, minactivina, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida, MST-16 de Zenyaku Kogyo, N- (retinoil) aminoácidos, N-021 de Nisshin Flour Milling, N-deshidroalaninas aciladas, nafazatrom, NCU-190 de Taisho, derivado de nocodazol, Normosang, NSC-145813 de NCI, NSC-361456 de NCI, NSC-604782 de NCI, NSC-95580 de NCI, ocreotida, ONO-112 de Ono, oquizanocina, Org-10172 de Akzo, paclitaxel, pancratistatina , pázeliptina, PD-111707 de Warner-Lambert, PD-115934 de Warner-Lambert, PD-131141 de Warner-Lambert, PE-1001 de Pierre Fabre, péptido D de ICRT, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, porfirina de Efamol, probimano, procarbazina, proglumida, proteasa nexina I de Invitron, RA-700 de Tobishi, razoxano, RBS de Sapporo Breweries, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, RP-49532 de Rhone-Poulenc , RP-56976 de Rhone-Poulenc , SK&F-104864 de SmithKline, SM-108 de Sumitomo, SMANCS de Kuraray, SP-10094 de SeaPharm, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS-554 de SS Pharmaceutical, estripoldinona , Estipoldiona, SUN 0237 de Suntory, SUN 2071 de Suntory, superóxido dismutasa, T-506 de Toyama, T-680 de Toyama, taxol , TEI-0303 de Teijin, tenipósido, taliblastina , TJB-29 de Eastman Kodak, tocotrienol, topotecan, Topostina, TT-82 de Teijin, UCN-01 de Kyowa Hakko, UCN-1028 de Kyowa Hakko, ucraina, USB-006 de Eastman Kodak, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol , vinzolidina, witanolidas e YM-534 de Yamanouchi .

Alternativamente, los presentes compuestos también se pueden utilizar en co-terapias con otros agentes anti-neoplásicos, tales como acemanano, . aclarrubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Nóvelos) , bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A) , daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol , doxifluridina, doxorrubicina, bromocriptina , carmustina, citarabina, fluorouracilo, diclofenaco HIT, interferón alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoina, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirrubicina, epoetina beta, etopósido de fosfato, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, combinación de gimeracilo/oteracilo/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatina , gonadotropina coriónica humana, fetoproteína alfa fetal humana, ácido ibandrónico, idarrubicina , (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-Nl, interferón alfa-n3, interferón alfacon-1, interferón alfa, interferón beta natural, interferón beta-la, interferón beta-lb, interferón gamma, interferón gamma- la natural, interferón gamma- Ib, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecan, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult) , leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, interferón alfa de leucocitos, leuprorelina , levamisol + fluorouracilo, liarozol, lobaplatina, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona , miltefosina, mirimostim, ARN de doble cadena apareado incorrectamente, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatina, nilutamida, noscapina, proteína novedosa estimuladora de la eritropoyesis, octreótido NSC 631570, oprelvecina, osaterona, oxaliplatina, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa , peginterferón alfa-2b, polisulfato sódico de pentosan, pentostatina , picibanilo, pirarrubicina, anticuerpo policlonal antitimocitos de conejo, interferón alfa-2a de polietilenglicol, porfímero sódico, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, etidronato de renio Re 186, retinamida RII, rituximab, romurtida, samario (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoxano, sonermina, cloruro de estroncio 89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, teniposida, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecan, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfano, tretinoina, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de necrosis tumoral alfa, natural, ubenimex, vacuna para el cáncer de vejiga, vacuna de aruyama, vacuna de lisado de melanoma, valrrubicina, verteporfina , vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina stimalamer o ácido zoledrónico ; abarelix; AE 941 (Aeterna) , ambamustina , oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta) , APC 8015 (Dendreon) , cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan) , EM 800 (Endorecherche) , eniíuracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen) , fulvestrant, galocitabina, inmunógeno de gastrina 17, terapia de genes HLA-B7 (Vical) , factor estimulador de colonias de granulocitos , diclorhidrato de histamina, ibritumomab tiuxetano, ilomastat, IM 862 (Cytran) , interleucina-2 , iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus) , leridistim, lintuzumab, MAb CA 125 (Biomira) , MAb de cáncer (Japan Pharmaceutical Development) , HER-2 y Fe MAb (Medarex) , MAb idiotípico 105AD7 (CRC Technology) , MAb idiotípico CEA (Trilex) , MAb de LYM-I-iodina 131 (Techniclone) , MAb de mucina epitelial polimórfica- itrio 90 (Antisoma), marimastat, menogarilo, mitumomab, motexafina gadolinio, MX 6 (Galderma) , nelarabina, nolatrexed, proteína P30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire) , rubitecan, satraplatina , fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma) , SU 5416 (SUGEN) , TA 077 (Tanabe) , tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etiopurpurina de estaño-etilo, tirapazamina, vacuna contra el cáncer (Biomira) , vacuna contra el melanoma (New York University) , vacuna contra el melanoma (Sloan Kettering Institute) , vacuna de oncolisado de melanoma (New York Medical College) , vacuna de lisados de células de melanoma virales (Royal Newcastle Hospital) o valspodar.

Alternativamente, los presentes compuestos también se pueden utilizar en co-terapias con inhibidores de VEGFR que incluyen: N- (4 -clorofenil) -4- (4 -piridinilmetil ) -1-ftalazinamina ; 4- [4- [ [ [ [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] amino] carbonil] - amino] fenoxi] -N-metil-2-piridincarboxamida; N- [2- (dietilamino) etil] -5- [ (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H- indol-3 - iliden) metil] -2 , 4-dimetil-lH-pirrol-3- ca boxamida; 3- [ (4-bromo-2, 6-difluorofenil) metoxi] -5- [ [ [ [4- (1- pirrolidinil ) butil] amino] carbonil] amino] -4 - isotiazolcarboxamida ; N- (4-bromo-2-fluorofenil) -6-metoxi-7- [ (l-metil-4- piperidinil) metoxi] -4 -quinazolinamina ; ?,?-dimetil-glicina del éster 3 - [5 , 6 , 7 , 13 -tetrahidro- 9- [ ( 1- metiletoxi) metil] -5-oxo-12H-indeno [2 , 1-a] pirrólo [3,4- c] carbazol-12-il]propílico; N-[5-[[[5-(l, 1-dimetiletil) -2-oxazolil] metil] tio] -2- tiazolil] -4 -piperidincarboxamida ; N- [3-cloro-4- [ (3 - fluorofenil ) metoxi] fenil] -6- [5- [ [ [2- (metilsulfonil) etil] amino] metil] -2-furanil] -4- quinazolinamina ; 4- [ (4-Metil-l-piperazinil)metil] -N- [4-metil-3- [ [4- (3- piridinil) -2-pirimidinil] amino] -fenil] benzamida; N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- [3- (4- morfolinil) ropoxi] -4 -quinazolinamina ; N (3 -etinilfenil ) -6 , 7 -bis (2 -metoxietoxi ) -4 -quinazolinamina ; N- (3- ( ( ( (2R) -l-metil-2-pirrolidinil)metil) oxi) -5- (trifluorometil ) fenil) -2- ( (3- (1, 3-oxazol-5- il) fenil) amino) -3-piridincarboxamida; 2- ( ( (4-fluorofenil) metil) amino) -N- (3- ( ( ( (2R) -l-metil-2- pirrolidinil) metil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3- piridincarboxamida ; N- [3- (Azetidin-3-ilmetoxi) -5-trifluorometil-fenil] -2- (4- fluoro-bencilamino) -nicotinamida ; 6-fluoro-iV- (4- (1-metiletil) fenil) -2- ( (4-piridinilmetil) amino) - 3 -piridincarboxamida ; 2- ( (4-piridinilmetil) amino) -N- (3- ( ( (2S) -2 -pirrolidinilmetil ) - oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -3-piridincarboxamida; N- (3- (1, 1-dimetiletil) -lH-pirazol-5-il) -2 - ( (4- piridinilmetil) amino) -3 -piridincarboxamida; N- {3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-6-il) -2- ( (4- piridinilmetil) amino) -3 -piridincarboxamida ; N- (3- ( ( ( (2S) -l-metil-2-pirrolidinil)metil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( (4 -piridinilmetil ) amino) -3- piridincarboxamida ; 2- ( (4 -piridinilmetil ) amino) -N- (3- ( (2- ( 1-pirrolidinil ) etil) - oxi) -4- (trifluorometil) fenil) -3 -piridincarboxamida; N- (3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidro- 1JÍ- indol -6 -il) - 2- ( (4- piridinilmetil) amino) -3 -piridincarboxamida ; N- (4- (pentafluoroetil) -3- ( ( (2S) -2-pirrolidinilmetil) oxi) - fenil) -2- ( (4 -piridinilmetil) amino) -3 -piridincarboxamida; N- (3- ( (3-azetidinilmetil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) -2- ( (4- piridinilmetil ) amino) -3 -piridincarboxamida; N- (3- (4-piperidiniloxi) -5- (trifluorometil ) fenil) -2- ( (2- (3- piridinil) etil) amino) -3 -piridincarboxamida; N- (4 , 4-dimetil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidro- isoquinolin-7 - il ) -2- (1H- indazol-6-ilamino) -nicotinamida ; 2- (lJí-indazol-6-ilamino) -N- [3- (l-metilpirrolidin-2-ilmetoxi) - 5-trifluorometil-fenil] -nicotinamida; N- [1- (2-dimetilamino-acetil) -3, 3-dimetil-2, 3 -dihidro- 1H- indol-6-il] -2- (lH-indazol-6-ilamino) -nicotinamida; 2- (lH-indazol-6-ilamino) -N- [3- (pirrolidin-2-ilmetoxi) -5- trifluorometil-fenil] -nicotinamida; N- (l-acetil-3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidro- lH-indol-6-il) -2- (1H- indazol - 6 -ilamino) -nicotinamida ; N- (4 , 4 -dimetil- 1-oxo-l , 2,3, 4 -tetrahidro- isoquinolin-7 - il ) -2 - ( 1H- indazol-6 - ilamino) -nicotinamida ; N- [4- (terc-butil) -3- (3-piperidilpropil) fenil] [2- (lH-indazol- 6-ilamino) ( 3 -piridil )] carboxamida ; N- [5- (terc-butil) isoxazol-3-il] [2- (1H- indazol -6- ilamino) (3- piridil) ] carboxamida; y N- [4- (terc-butil) fenil] [2- (lH-indazol-6-ilamino) (3- piridil) ] carboxamida.

Otros compuestos descritos en las siguientes patentes y solicitudes de patente se pueden utilizar en la terapia de combinación: US 6,258,812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6,235,764, WO 01/32651, US 6,630,500, US 6,515,004, US 6,713,485, US 5,521,184, US 5,770,599, US 5,747,498,- WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5,990,141, WO 00/12089 y WO 00/02871.

En algunas modalidades, la combinación comprende una composición de la presente invención en combinación con por lo menos un agente anti-angiogénico . Los agentes son inclusivos de, pero no están limitados a, composiciones químicas preparadas de manera sintética in vitro, anticuerpos, regiones de enlace de antígenos, radionúclidos y combinaciones y conjugados de los mismos. Un agente puede ser un agonista, antagonista, modulador alostérico, toxina o, más generalmente, puede actuar para inhibir o estimular su objetivo (por ejemplo, activación o inhibición de receptores o enzimas) y promover en consecuencia la muerte de células o detener el crecimiento de células.

Los agentes anti -tumorales ejemplares incluyen HERCEPTINMR (trastuzumab) , el cual puede utilizarse para tratar el cáncer de mama y otras formas de cáncer y RITUXANMR (rituximab) , ZEVALINMR (ibritumomab tiuxetan) y LYMPHOCIDEMR (epratuzumab) , los cuales pueden utilizarse para tratar el linfoma no Hodgkiniano y otras formas de cáncer, GLEEVACMR el cual puede utilizarse para tratar la leucemia mieloide crónica y tumores estromales gastrointestinales y BEXXARMR (tositumomab con yodo 131) el cual se puede utilizar para el tratamiento del linfoma no Hodgkiniano.

Los agentes anti-angiogénicos ejemplares incluyen ERBITUXMR (IMC-C225) , agentes inhibidores de KDR (receptor de dominio de cinasa) (por ejemplo, anticuerpos y regiones de enlace de antígenos que se enlazan específicamente al receptor de dominio de cinasa) , agentes anti-VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de enlace a antígenos que se enlazan específicamente a VEGF o receptores de VEGF solubles o una región de enlace a ligandos de los mismos) tales como AVASTIN^ o VEGF-TRAPMR y agentes anti-receptores de VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de enlace a antígenos que se enlazan específicamente a los mismos) , agentes inhibidores de EGFR (por ejemplo, anticuerpos o regiones de enlace a antígenos que se enlazan específicamente a los mismos) tales como ABX-EGFMR (panitumumab) , IRESSAMR (gefitinib) , TARCEVAMR (erlotinib) , agentes anti-Angl y anti-Ang2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de enlace a antígenos que se enlazan específicamente a los mismos o a sus receptores, por ejemplo, Tie2/Tek) y agentes inhibidores de cinasa anti-Tie2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de enlace a antígenos que se enlazan específicamente a los mismos) . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden incluir uno o más agentes (por ejemplo, anticuerpos, regiones de enlace a antígenos o receptores solubles) que se enlazan específicamente e inhiben la actividad de factores de crecimiento, tales como antagonistas del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF, también conocido como Factor de Dispersión) y anticuerpos o regiones de enlace a antígenos que se enlazan específicamente a su receptor "c-met" .

Otros agentes anti -angiogénicos incluyen Campath, IL-8, B-FGF, antagonistas de Tek (Ceretti y colaboradores, Publicación de los Estados Unidos No. 2003/0162712; Patente de los Estado Unidos No. 6,413,932), agentes anti-TWEAK (por ejemplo, anticuerpos que se enlazan específicamente o regiones de enlace a antígenos o antagonistas de receptores de T EAK solubles; véase, Wiley, Patente de los Estado unidos No. 6,727,225), dominio de distintegrina ADAM para antagonizar el enlace de la integrina a sus ligandos (Fanslow y colaboradores, Publicación de los Estados Unidos No. 2002/0042368) , anticuerpos anti-receptor de eph y/o anti-efrina o regiones de enlace a antígenos que se enlazan específicamente (Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,981,245; 5,728,813; 5,969,110; 6,596,852; 6,232,447; 6,057,124 y miembros de la familia de patentes de los mismos) y antagonistas anti-PDGF-BB (por ejemplo, anticuerpos o regiones de enlace a antígenos que se enlazan específicamente) así como también anticuerpos o regiones de enlace a antígenos que se enlazan específicamente a ligandos de PDGF-BB y agentes inhibidores de cinasa PDGFR (por ejemplo, anticuerpos o regiones de enlace a antígenos que se enlazan específicamente a los mismos) .

Los agentes anti-angiogénicos/anti-tumorales adicionales incluyen: SD-7784 (Pfizer, EUA) ; cilengitida (Merck KGaA, Alemania, EPO 770622) ; pegaptanib octasodio, (Gilead Sciences, EUA) ; Alfastatina (BioActa, UK) ; M-PGA (Celgene, EUA, Patente de los Estados Unidos No. 5,712,291); ilomastat (Arriva, EUA, Patente de los Estados Unidos No. 5,892,112); emaxanib (Pfizer, EUA, Patente de los Estados Unidos No. 5,792,783); vatalanib (Novartis, Suiza); 2-metoxi- estradiol (EntreMed, EUA) ; TLC ELL-12 (Elan, Irlanda) ; acetato de anecortavo (Alcon, EUA) ; Mab alfa-D148 (Amgen, EUA) ; CEP-7055 (Cephalon, EUA) ; Mab anti-Vn (Crucell, Países Bajos) DAC : antiangiogénico (ConjuChem, Canadá); Angiocidina (InKine Pharmaceutical , EUA); KM-2550 (Kyowa Hakko, Japón); SU-0879 (Pfizer, EUA) ; CGP-79787 (Novartis, Suiza, documento EP 970070) ;, ARGENT technology (Ariad, "EUA) ; YIGSR-Stealth (Johnson & - Johnson, EUA) ; . fragmento de fibrinógeno E (BioActa, . UK) ; inhibidor de la angiogénesis (Trigen, UK) ; TBC-1635 (Encysive Pharmaceuticals , EUA) ; SC-236 (Pfizer, EUA) ; ABT-567 (Abbott, EUA) ; Metastatina (EntreMed, EUA) ; inhibidor de la angiogénesis (Tripep, Suecia) ; maspin (Sosei, Japón) ; 2 -metoxiestradiol (Oncology Sciences Corporation, EUA) ; ER-68203-00 (IVAX, EUA) ; Benefin (Lañe Labs, EUA) ; Tz-93 (Tsumura, Japón) ; TA -1120 (Takeda, Japón) ; FR-111142 (Fujisawa, Japón, documento JP 02233610); factor de plaquetas 4 (RepliGen, EUA, documento EP 407122) ; antagonista del factor de crecimiento endotelial, vascular (Borean, Dinamarca) ; terapia contra el cáncer (University of South Carolina, EUA) ; bevacizumab (pIN ) (Genentech, EUA) ; inhibidores de la angiogénesis (SUGEN, EUA) ; XL 784 (Exelixis, EUA) ; XL 647 (Exelixis, EUA) ; Ab, alfa5beta3 integrina, segunda generación (Applied Molecular Evolution, EUA y Medlmmune, EUA) ; terapia génica, retinopatía (Oxford BioMedica, UK) ; clorhidrato de enzastaurina (USAN) (Lilly, EUA) ; CEP 7055 (Cephalon, EUA y Sanofi-Synthelabo, Francia) ; BC 1 (Genoa Institute of Cáncer Research, Italia) ; inhibidor de la angiogénesis (Alcheraia, Australia) ; antagonista de VEGF (Regeneron, EUA) ; agente antiangiogénico derivado de rBPI 21 y BPI (XOMA, EUA) ; PI 88 (Progen, Australia) ; cilengitida (pINN) (Merck KGaA, Germán; Munich Technical University, Alemania, Scripps Clinic and Research Foundation, EUA) ; cetuximab (INN) (Aventis, Francia); AVE 8062 (Ajinomoto, Japón) ; AS 1404 (Cáncer Research Laboratory, Nueva Zelanda) ; SG 292 (Telios, EUA) ; Endostatina (Boston Childrens Hospital, EUA) ; ATN 161 (Attenuon, EUA) ; ANGIOSTATINA (Boston Childrens Hospital, EUA); 2 -metoxiestradiol (Boston Childrens Hospital, EUA) ; ZD 6474 (AstraZeneca, UK) ; ZD 6126 (Angiogene Pharmaceuticals, UK) ; PPI 2458 (Praecis, EUA); AZD 9935 (AstraZeneca, UK) ; AZD 2171 (AstraZeneca, UK) ; vatalanib (pINN) (Novartis, Suiza y Schering AG, Alemania) ; inhibidores de la vía del factor tisular (EntreMed, EUA) ; pegaptanib (Pinn) (Gilead Sciences, EUA); xantorrizol (Yonsei University, Corea del Sur); vacuna, VEGF-2 basado en genes, (Scripps Clinic and Research Foundation, EUA); SPV5.2 (Supratek, Canadá) ; SDX 103 (University of California at San Diego, EUA) ; PX 478 (ProlX, EUA) ; METASTATINA (EntreMed, EUA) ; troponina I (Harvard University, EUA) ; SU 6668 (SUGEN, EUA) ; OXI 4503 (OXiGENE, EUA) ; o-guanidinas (Dimensional Pharmaceuticals, EUA) ; motuporamina C (British Columbia University, Canadá) ; CDP 791 (Celltech Group, UK) ; atiprimod (pINN) (GlaxoSmithKline, UK) ; E 7820 (Eisai, Japón); CYC 381 (Harvard University, EUA) ; AE 941 (Aeterna, Canadá) ; vacuna, angiogénesis (EntreMed, EUA) ; inhibidor del activador de plasminógeno tipo urocinasa (Dendreon, EUA) ; oglufanida (pINN) (Melmotte, USA) ; inhibidores de HIF-1 alfa (Xenova, UK) ; CEP 5214 (Cephalon, EUA) ; BAY RES 2622 (Bayer, Alemania) ; Angiocidina (InKine, EUA) ; A6 (Angstrom, EUA) ; KR 31372 (Korea Research Institute of Chemical Technology, Corea del Sur); G 2286 (GlaxoSmithKline , UK) ; EHT 0101 (ExonHit, Francia); CP 868596 (Pfizer, EUA); CP 564959 (OSI, EUA); CP 547632 (Pfizer, EUA) ; 786034 (Glaxo SmithKline, UK) ; KR 633 (Kirin Brewery, Japón) ; sistema de suministro de fármacos, intraocular, 2-metoxiestradiol (EntreMed, EUA) ; anginex (Maastricht University, Países Bajos y Minnesota University, EUA) ; ABT 510 (Abbott, EUA) ; AAL 993 (Novartis, Suiza) ; VEGI (ProteomTech, EUA) ; inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (National Institute on Aging, EUA) ; SU 11248 (Pfizer, EUA y SUGEN EUA); ABT 518 (Abbott, EUA); YH16 (Yantai Rongchang, China) ; S-3APG (Boston Childrens Hospital, EUA y EntreMed, EUA); MAb, KDR (ImClone Systems, EUA); MAb, alfa5 betal (Protein Design, EUA) ; inhibidor de KDR cinasa (Celltech Group, UK y Johnson & Johnson, EUA) ; GFB 116 (South Florida University, EUA y Yale University, EUA) ; CS 706 (Sankyo, Japón) ; profármaco de combretastatina A4 (Arizona State University, EUA) ; condroitinasa AC (IBEX, Canadá) ; BAY RES 2690 (Bayer, Alemania) ; AGM 1470 ' (Harvard University, EUA, Takeda, Japón y TAP, EUA) ; AG 13925 (Agouron, EUA) ; Tetratiomolibdato (University of Michigan, EUA) ; GCS 100 (Wayne State University, EUA); CV 247 (Ivy Medical, UK) ; CKD 732 (Chong Kun Dang, Corea del Sur) ; MAb, factor de crecimiento endotelial vascular (Xenova, UK) ; irsogladina (I N) (Nippon Shinyaku, Japón); RG 13577 (Aventis, Francia); WX 360 (Wilex, Alemania) ; esqualamina (pINN) (Genaera, EUA) ; RPI 4610 (Sirna, EUA) ; terapia contra el cáncer (Marinova, Australia); inhibidores de heparanasa (InSight, Israel); KL 3106 (Kolon, Corea del Sur) ; Honokiol (Emory University, EUA) ; ZK CDK (Schering AG, Alemania) ; ZK Angio (Schering AG, Alemania) ; ZK 229561 (Novartis, Suiza y Schering AG, Alemania) ; XMP 300 (XOMA, EUA) ; VGA 1102 (Taisho, Japón) ; moduladores de receptores de VEGF (Pharmacopeia , EUA) ; antagonistas de VE-caderin-2 (ImClone Systems, EUA); Vasostatina (National Institutes of Health, EUA) ; vacuna, Flk-I (ImClone Systems, EUA) ; TZ 93 (Tsumura, Japón) ; TumStatina (Beth Israel Hospital, EUA) ; FLT soluble truncado 1 (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 1) (Merck & Co, EUA) ; ligandos de Tie-2 (Regeneron, EUA) ; e inhibidor de trombospondina 1 (Allegheny Health, Education and Research Foundation, EUA) .

Alternativamente, los presentes compuestos también se pueden utilizar en co-terapias con otros agentes anti- neoplásicos, tales como antagonistas de VEGF, otros inhibidores de cinasa que incluyen inhibidores de p38, inhibidores de KDR, inhibidores de EGF e inhibidores de CDK, inhibidores de TNF, inhibidores de metalomatriz proteasas (MMP) , inhibidores de COX-2 que incluyen celecoxib, NSAID's o inhibidores de 0^3.

La presente invención comprende procesos para la preparación de un compuesto de las Fórmulas I, II, III, IV, V, VI y VII. También están incluidos en la familia de los compuestos de la presente invención las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales que se utilizan comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. El carácter de la sal no es crítico, con la condición de que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, adecuadas de los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de estos ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar de clases alifáticas, cicloalifáticas , aromáticas, arilalifáticas , heterocíclicas, carboxílicas y sulfónicas de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metanosulfónico , etanosulfónico, etanodisulfónico, bencensulfónico , pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico , toluensulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico , canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico , dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2rhidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2 -naftalensulfónico , oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, picrico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, ß- hidroxibutírico , salicílico, galactárico y galacturónico . Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables, adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen sales metálicas, tales como sales hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales hechas de bases orgánicas que incluyen aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etilpiperidina , aistidina, glucamina, isopropilamina , lisina, morfolina, N-etilmorfolina, piperazina, piperidina, trletilamina , trimetilamina . Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invención al hacer reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con el compuesto de la presente invención. Cuando un grupo básico y un grupo ácido están presentes en la misma molécula, un compuesto de la presente invención también puede formar sales internas .

PROCEDIMIENTOS SINTETICOS GENERALES Lo siguiente es una clave de abreviaciones las cuales pueden aparecer en la especificación: HOAc ácido acético MeCN, CH3CN acetonitrilo NH3 amoníaco NH4C1 cloruro de amonio Ar argón HBTA hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il- ?,?,?' ,?' -tetrametiluronio HATU hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l- il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio PyBop hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi- tri irrolidino- fosfonio Pd2(dba)3 bis (dibencilidenacetona) paladio BINAP 2,2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo TEAC bis (tetra-etilamonio) carbonato BBr3 - tribromuro de boro BSA - albúmina de suero bovino Br2 - bromuro BOC - butiloxicarbonilo Cs2C03.. - carbonato de cesio CHCI3 - cloroformo CDCI3 - cloroformo deuterado Cu - cobre Cul - yoduro de cobre ( I ) Et20 - éter dietílico DBU - 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DIBAL - hidruro de diisobutilalumio DIAD - azodicarboxilato de diisopropilo DIEA - diisopropiletilamina DMF - dimetilformamida DMAP - 4 -dimetilaminopiridina DMSO - sulfóxido de dimetilo EDC, EDCI - clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida dppa - azida de difenilfosforilo EtOAc - acetato de etilo FBS - suero bovino fetal g - gramo h - hora HBr - ácido bromhídrico HC1 ácido clorhídrico HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotriazol H2 hidrógeno H202 peróxido de hidrógeno Fe hierro LiHMDS bis (trimetilsilil) -amida de litio LDA diisopropilamida de litio MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico MgS04 sulfato de magnesio MeOH, CH3OH metanol Mel yoduro de metilo CH2C12, DCM cloruro de metileno NMP N-metilpirrolidinona ML, ml mililitro N2 nitrógeno Pd/C paladio sobre carbón Pd(OAc) 2 acetato de paladio Pd(OH)2 hidróxido de paladio Pd(PPh3)4 tetracis-trifenilfosfina de paladio Pd(dppf)C12 cloruro de 1 , 1-bis (difenilfosfino) ferroceno- paladio PBS solución salina amortiguada con fosfato POCI3 oxicloruro fosforoso K2C03 carbonato de potasio KOH hidróxido de potasio RT temperatura ambiente NaHC03 bicarbonato de sodio NaBH4 borohidruro de sodio NaBH3CN cianoborohidruro de sodio NaOtBu terc-butóxido de sodio NaOH hidróxido de sodio NaCl02 clorito de sodio NaCl cloruro de sodio NaHP04 bifosfato de sodio NaH hidruro de sodio Nal yoduro de sodio Na2S04 sulfato de sodio TBTU tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il- ?,?,?' ,?' -tetrametiluronio THF tetrahidrofurano Et3N, TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético P(t-bu) 3 tri (terc-butil) fosfina H20 agua Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los esquemas de reacción ilustrados en los siguientes ejemplos de trabajo, así como también a través de los esquemas de reacción ilustrados en los Métodos Generales A hasta E expuestos posteriormente y otros métodos conocidos para aquellas personas de experiencia en el campo.

Método General A 5-fenil-3- (quinolin-6-ilmetil) -6, 7 -dihidro-3H- [1,2,3] trlazólo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona 1.? 6 - (azidometil) quinolina En un matraz de fondo redondo de 25 mL bajo N2 se disolvieron quinolin- 6 - ilmetanol (500 mg, 3141 µt???) y 1,8-diazabiciclo (5.4.0) undec-7-eno (564 µ?, 3769 µmol) en 7 mL de PhMe y se trataron con fosforazidato de difenilo (815 µ?, 3769 µG???) luego se agitaron a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla cruda se purificó directamente por medio de MPLC (ISCO) y con Hexanos :AcOEt de 100:0 a 0:100. MS m/z = 185.2 [M+l] + . Calculado para C10H8N4 : 184.2.

La 3-morfolino-l-fenil-5 , 6-dihidropiridin-2 (1H) -ona (0.17 g, 0.64 mmol) (Preparada de acuerdo con D. J. P. Pinto y colaboradores / Bioorg. Med. Chem. Lett . 16 (2006) 4141-4147) y el compuesto l.A (0.074 g, 0.40 mmol) se calentaron con microondas a 130 °C durante 1 hora en PhMe (5 mL) . La mezcla de reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida. La mezcla cruda se evaporó sobre gel de sílice y se purificó por medio de MPLC (ISCO) con DCM : MeOH de 100:0 a 90:10. MS m/z = 356.2 [M+l] + . Calculado para C2iH17N50: 355.4. RMN 1H (400 MHz , Acetona) d ppm 8.89 (dd, J=4.21, 1.76 Hz, 1 H) , 8.31 (dd, <J=8.31, 1.37 Hz , 1 H) , 8.02 (d, J=8.70 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J=1.56 Hz, 1 H) , 7.81 (dd, J=8.75, 2.01 Hz , 1 H) , 7.50 (dd, J=8.31, 4.21 Hz , 1 H) , 7.39 - 7.44 (m, 4 H) , 7.25 - 7.32 (m, 1 H) , 6.10 (s, 2 H) , 4.18 (t, J=6.85 Hz , 2 H) , 3.22 (t, J=6.85 Hz, 2 H) Método General B Ejemplo 2 5- (3-metilisotiazol-5-il) -3- (quinolin-6-ilmetil) -6, 7-dihidro- 3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-c] piridin-4 (5H) -ona 2. A 5- ( terc-butildimetilsililoxi) -N- (3-metilisotiazol-5- i1) ent- 2 - inamida En un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo N2 se disolvieron HATU (1623 mg , 4270 µt???), clorhidrato de 3 - met i 1 i sot ia zol - 5 - amina (495 mg , 3284 µ????), ácido 5- (tere- ut i ldimet il s i 1 i loxi ) pent - 2 -inoico (750 mg , 3284 µp???) (Preparado de acuerdo con John S. Carey / J. Org . Chem . 66 (2001) 2526-2529) y Base de Hunig (1721 µ? , 9853 µt???) en 13 mL de DMF luego se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y luego se purificó directamente por medio de MPLC (ISCO) con DCM : MeOH de 100:0 a 90:10. MS m/z = 325.2 [M+l]+. Calculado para Ci5H24 202SSi : 324.1. 2.B 5- (2- ( terc-butildimetilsililoxi) etil) -N- (3 -metilisotiazol- 5-il) -3 - (quinolin-6-ilmetil) -3H-1, 2 , 3- triazol-4-carboxaitiida En un tubo sellado con microondas de 10 mL bajo N2 se disolvieron el compuesto 2. A (512 mg, 1578 µt???) y el compuesto l.A (291 mg, 1578 µ????) en 5 mL de PhMe y se calentaron a 150 °C con agitación en microondas durante 3 horas. La mezcla cruda (mezclas de isómeros 2:3) se purificó directamente por medio de MPLC (ISCO) con Hexanos : AcOEt 30:70 (segunda fracción e isómero principal determinados por medio del análisis de NMR) . MS m/z = 509.2 [ +l] + . Calculado para C25H32 602SSi : 508.2. 2.C 5- (2 -hidroxietil) -N- (3-metilisotiazol-5-il) -3- (quinolin- 6-ilmetil) -3H-1,2,3- triazol-4 -carboxamida En un matraz de fondo redondo de 25 mL se disolvieron el compuesto 2.B (369 mg, 725 µt???) y HC1 acuoso (6N) (363 µ?, 2176 µt???) en 5 mL de MeOH luego se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se juzgó que el compuesto crudo se utiliza sin purificación adicional en el siguiente paso. MS m/z = 395.2 [M+l]+. Calculado para Ci9H18N602S: 394.1. 5÷ (3-metilisotiazol-5-il) -3- (quinolin-6-ilmetil) - 6 , 7 -dihidro- 3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona En un matraz de fondo redondo de 10 mL bajo N2 se disolvieron trifenilfosfina (140 mg, 570 µt???) , el compuesto 2.C (150 mg, 380 µ?t???) seguido por DEAD (90 µ?, 570 µp???) en 2 mL de THF y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda se pasó a través de una columna de SPE acondicionada IsoluteMR (SCX-2) y luego se lavó 3x con MeOH. Después, el compuesto final se liberó utilizando Amoníaco 2 M en MeOH y la solución se concentró bajo presión reducida y se purificó directamente por medio de MPLC (ISCO) con DCM : MeOH+NH4OH de 100:0 a 90:10. MS m/z = 376.1 [M+l] + . Calculado para C19Hi6N6OS : 377.2. RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 8.90 (dd, ,7=4.21, 1.76 Hz, 1 H) , 8.37 (ddd, J=8.39, 1.59, 0.59 Hz, 1 H) , 8.02 (d, J=8.71 Hz, 1 H) , 7.89 (d, J=1.66 Hz , 1 H) , 7.73 (dd, J=8.75, 2.01 Hz, 1 H) , 7.54 (dd, J=8.31, 4.21 Hz, 1 H) , 7.11 (s, 1 H) , 6.11 (s, 2 H) , 4.42 (t, J=7.04 Hz , 2 H) , 3.30 (t, J=7.04 Hz, 2 H) , 2.36 (s, 3 H) Ejemplo 3 5 - ( 3 -me ti 1 i so t iazol - 5-il) -3- (quinolin-6-i lme t i 1 ) - 3H- [l,2,3]triazolo [4 , 5-c] piridin- (5H) -ona En un tubo sellado de 10 mL bajo N2 se disolvieron el compuesto 2.C (150 mg , 380 µ?t???) y Peryodinano de Dess-Martin (323 mg , 761 µ????) en 3 mL de DCM y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hóra . La mezcla de reacción entonces se calentó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se pasó a través de una columna de SPE acondicionada IsoluteMR (SCX-2) y luego se lavó 3x con MeOH . Después de eso, el compuesto final se liberó utilizando Amoníaco 2 M en MeOH y luego la solución se concentró bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó por medio de MPLC (ISCO) con DCM : MeOH+NH4OH de 100:0 a 90:10. MS m/z = 374.1 [M+l] + . Calculado para C19Hi4N6OS : 375.1. RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 8.90 ( dd , J"=4.16, 1.71 Hz, 1 H) , 8.33 - 8.38 (m, 2 H) , 8.02 (d, J= 8.70 Hz , 1 H) , 7.92 (d, J=1.86 Hz , 1 H) , 7.76 - 7.80 (m, 2 H) , 7.53 (dd, J=8.27, 4.25 Hz, 1 H) , 7.31 (d, J= 7.73 Hz , 1 H) , 6.31 (s, 2 H) , 2.43 (s, 3 H) .

Método General C (S) -5- (3-metilisotiazol-5-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -6,7- dihidro-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona 4.A (R/S) -6- (1-azidoetil) quinolina En un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo N2 se disolvieron fosforazidato de difenilo (2.44 mi, 11.3 mmol) , DBU (1.69 mi, 11.3 mmol) y 1 - (quinol in- 6 -il)etanol (1.65 g, 9.53 mmol) (Preparado de acuerdo con B. P. Lugovkin, / Zhurnal Obshchei Khimii 25 (1955) 392-397) en 20 mL de PhMe y se agitaron a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla cruda se purificó directamente por medio de MPLC (ISCO) con Hexanos : AcOEt de 100:0 a 0:100. MS m/z = 199.2 [M+l]+. Calculado para CnH10N4: 198.1. 4.B 5 - (2-hidroxietil) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- 1 , 2 , 3 - triazol - 4 - carboxi lato de ( R/ S) - etilo 4.C 5- (2-hidroxietil) -1- (1- ( quino lin - 6 - i 1 ) etil) -1H- 1 , 2 , 3 - triazol - 4 - carboxi lato de (J?/S)-etilo En un tubo sellado con microondas de 20 mL bajo N2 se disolvieron 5 - hidroxipent - 2 - inoato de etilo (1947 mg, 13697 µ?t???) (Preparado de acuerdo con Ryan R. Burton y William Tam / Org. Lett . 9 (2007) 3287-3290) y el compuesto 4. A (1.81 g, 9131 µp???) en 10 mL de diclorobenceno y se calentaron con agitación a 180 °C en un horno de microondas durante 20 minutos. La mezcla cruda se purificó por medio de MPLC (ISCO) con MeCN al 100% para proporcionar en la primera fracción el compuesto 4.B y en la segunda fracción el compuesto 4.C ( regioisómero determinado por medio del análisis de NMR) . MS m/z = 341.2 [M+l] + . Calculado para Ci8H2oN403 : 340.2. 4.D (R/S) -5- (2-hidroxietil) -N- (3-metilisotiazol-5-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H-1, 2, 3-triazol-4-carboxamida En un tubo sellado de 25 mL bajo N2 se disolvió terc-butóxido de potasio (402 mg, 3584 µ????) en 4 mL de MeOH y se agitaron a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, el clorhidrato de 3 -metilisotiazol - 5 -amina (284 mg, 1886 µp???) se agregó seguido después de 5 minutos por el compuesto 4.B (321 mg, 943 µt???) y luego se calentaron a 60 °C durante 1 hora. La mezcla cruda se evaporó sobre gel de sílice y se purificó por medio de MPLC (ISCO) con DCM : MeOH de 100:0 a 90:10. MS m/z = 409.2 [M+l] + . Calculado para C2oH2o s02S : 408.1.

(S) -5- (3 -metilisotiazol- 5 -il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -6,7- dihidro-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona Se hizo de acuerdo con la preparación del compuesto ejemplar 2. Separación quiral por medio de SFC preparativa (Chiralpak ADMR (4.6 x 100 mm 5 µ) , 30% de IPA-0.2% de DEA, 5 mL/minuto; tr 2.43 minutos) . MS m/z = 390.1 [M+l]+. Calculado para C20Hi8N6OS : 391.2. RM 1H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.89 (dd, J=4.11, 1.76 Hz, 1 H) , 8.39 (ddd, J=8.51, 1.66, 0.59 Hz, 1 H) , 8.02 (d, J=8.80 Hz, 1 H) , 7.93 (d, J=1.96 Hz, 1 H) , 7.78 (dd, J=8.85, 2.10 Hz, 1 H) , 7.54 (dd, J=8.36, 4.25 Hz, 1 H) , 7.09 (s, 1 H) , 6.70 (q, J=7.08 Hz , 1 H) , 4.38 (t, J=7.09 Hz, 2 H) , 3.28 (t, J=7.14 Hz , 2 H) , 2.35 (s, 3 H) , 2.07 (d, Hz , 3 H) . En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para un compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero S.

Ejemplo 5 (R) -5- (3 -metilisotiazol-5-il) -3 - (1- (quinolin-6-il) etil) -6,7- dihidro-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona Se hizo de acuerdo con la preparación del compuesto ejemplar 2. Separación quiral por medio de SFC preparativa (Chiralpak ADMR (4.6 x 100 mm 5µ) , 30% de IPA-0.2% de DEA, 5 mL/minuto; tr 1.58 minutos) . En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para un compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero Ej emplo 6 (S) -5- (3-metilisotiazol-5-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona Se hizo de acuerdo con la preparación del compuesto ejemplar 3. Separación quiral por medio de SFC preparativa (Chiralpak ADMR (4.6 x 100 mm 5µ) , 45% de MeOH-0.2% de DEA, 5 mL/minuto; tr 2.02 minutos). MS m/z = 388.1 [M+l]+. Calculado para C20H16N6OS : 389.1. RM 1H (400 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 8.92 (dd, J=4.35, 1.71 Hz, 1 H) , 8.27 (d, J=8.02 Hz , 1 H) , 8.21 (d, J=9.19 Hz, 1 H) , 8.03 (d, J=1.86 Hz , 1 H) , 7.95 (dd, J=8.80, 1.96 Hz, 1 H) , 7.72 (d, J=7.73 Hz , 1 H) , 7.48 (dd, J=8.27, 4.45 Hz, 1 H) , 7.11 (d, J=7.73 Hz, 1 H) , 7.10 (s, 1 H) , 6.99 (q, J=1.17 Hz, 1 H) , 2.53 (s, 3 H) , 2.29 (d, J=7.14 Hz , 3 H) . En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para un compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero S.

Ejemplo 7 (R) -5- (3-metilisotiazol-5-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [ , 5-c] iridin-4 (5H) -ona Se hizo de acuerdo con la preparación del compuesto ejemplar 3. Separación quiral por medio de SFC preparativa (Ghiralpak ADMR (4.6 x 100 mm 5µ) , 45% de MeOH-0.2% de DEA, 5 mL/minuto; tr 1.60 minutos) . En . base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para un compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiomero R .

Ejemplo 8 (S) -5- (l-metil-lH-pirazol-4il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona 8. A (R/S) -5- (2-hidroxietil) -N- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H-1,2, 3- triazol-4-carboxamida En un matraz de fondo redondo de 25 mL se disolvieron NaOH (H20 1N) (1945 µ? , 1945 µp???) y el compuesto 4.B (331 mg, 972 µ????) en 10 mL de p-dioxano y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces se neutralizó con HC1 (H20 6N) (118 µ? , 3890 µp???) y se concentró bajo presión reducida y se utilizó directamente en el siguiente paso. En un matraz de fondo redondo de 10 mL bajo N2 se disolvió el clorhidrato de 1-metil-lH-pirazol-4-amina (260 mg, 1945 µ????) , DIPEA (849 µ? , 4862 µ????) y el ácido crudo en 2 mL de DMF y se agitaron a 0°C y se trataron con HATU (1109 mg, 2917 µ????) y se calentaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, luego se lavó 5X con una pequeña porción de agua y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó por medio de MPLC (ISCO) con DCM : MeOH+NH4OH de 100:0 a 90:10.

(S) -5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona Se hizo de acuerdo con la preparación del compuesto ejemplar 3. Separación quiral por medio de SFC preparativa (Chiracel 0JMR (4.6 x 100 mm 5µ) , 20% de MeOH-0.2% de DEA, 5 mL/minuto; tr 1.40 minutos) . MS m/z = 371.2 [M+l]+. Calculado para C2oHi7N70 : 372.0. RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.89 (dd, J=4.16, 1.71 Hz, 1 H) , 8.38 (ddd, J=8.39, 1.44, 0.64 Hz, 1 H) , 8.20 (d, J"=0.39 Hz, 1 H) , 8.00 (d, ^=8.80 Hz, 1 H) , 7.92 (d, J=1.96 Hz, 1 H) , 7.74 - 7.78 (m, 2 H) , 7.64 (d, J=7.43 Hz, 1 H) , 7.52 (dd, J=8.31, 4.21 Hz , 1 H) , 7.01 (d, J=7.53 Hz, 1 H) , 6.87 - 6.94 (m, 1 H) , 3.87 (s, 3 H) , 2.15 (d, J=7.14 Hz, 3 H) . En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para un compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero S.

Ejemplo 9 (J ) -5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -3- (1- (quinolin- 6 - il) etil) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4, 5 - c] iridin- 4 (5H) -ona Se hizo de acuerdo con la preparación del compuesto ejemplar 3. Separación quiral por medio de SFC preparativa (Chiralcel 0JMR (4.6 x 100 mm 5µ) , 20% de MeOH-0.2% de DEA, 5 mL/minuto; tr 1.12 minutos) . En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para un compuesto relacionado en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero R .

Método General D Ejemplo 10 {R/S) -1- (1- ( quino lin-6-il)etil) -1H- [1,2,3] triazolo [4, 5-c]piridin-4 (5H) -ona 10. A {R/S) -5- (2 -hidroxietil) -1- (1- (quinolin-6- il) etil) -lH-l,2,3-triazol-4- carboxamida En un tubo sellado con microondas de 10 mL bajo N2 se disolvió etilo- compuesto 4.C (630 mg , 1851 µp???) en NH3 (6N en MeOH) (4.00 mi, 18.0 mmol) luego se agitaron y se calentaron a 150°C con un horno de microondas durante 5 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se juzgó que el producto crudo debía utilizarse sin purificación adicional en el siguiente paso.

(R/S) -1- (1- ( quino lin-6-il)etil) -1H- [1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin-4 (5H) -ona Se hizo de acuerdo con la preparación del compuesto ejemplar 3. MS m/z = 291.1 [M+l]+. Calculado para Ci6Hi3 50 : 292.1. RMN 1H (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 11.49 (s amplio, 1 H) , 8.90 (dd, J=4.21, 1.76 Hz , 1 H) , 8.36 - 8.40 (m, 1 H) , 8.01 (d, J= 8.80 Hz, 1 H) , 7.97 (d, .7=1.96 Hz, 1 H) , 7.70 (dd, J= 8.80 , 2.15 Hz, 1 H) , 7.55 (dd, J= 8.31 , 4.21 Hz, 1 H) , 7.30 (dd, •7=7.14, 6.06 Hz, 1 H) , 6.60 (dd, J=7.14, 0.98 Hz , 1 H) , 6.40 (q, J=6.85 Hz, 1 H) , 2.12 (d, v7=6.94 Hz , 3 H) .

Ejemplo 11 -6- (3-metilisotiazol-5-il) -1- (1- (quinolin-6-il) etil) -1H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] irimidin-7 (6H) -ona 1. NaOH 2. Cloruro de oxalilo 3. NaN3 4. Curtius Ejemplo 12 - (l-metil-lH-pirazol-4-il) -1- (1- (quinolin-6-il) etil) [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona Ej emplo 13 (l-metil-lH-pirazol-4-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) [1,2,3] trlazólo [4 , 5-d] irimidin-7 (6H) -ona 1. Acoplamiento de amida Método General E Ejemplo 14 (S) -3- (1- (3- (2-metoxietoxi) quinolin-6-il) etil) -5- (3-metilisotiazol-5-il) -3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-c] iridin-4 (5H) -ona 1) 3- (2-metoxietoxi) -6-vinilquinolina. En un matraz de fondo redondo de 1 L bajo N2 se disolvieron el aducto de PdCl2 (dppf ) -CH2C12 (5.47 g, 6.70 mmol) , 6-bromo-3- (2-metoxietoxi) quinolina (63.0 g, 223 mmol), 4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil -2-vinil-l, 3 , 2 -dioxaborolano (47.3 mL, 279 mmol) y carbonato de cesio (146 g, 447 mmol) en 450 mL de p-dioxano/agua (5:1) . La reacción se agitó y se calentó a 80 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y el producto precipitado sólido se filtró y se desechó. El producto filtrado se diluyó con agua y se extrajo (x3) con EtOAc y los productos orgánicos combinados entonces se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Después de concentrar 2/3 del solvente, un sólido se colapso de la solución, el cual se filtró y se desechó. Después de la concentración completa, la 3- (2-metoxietoxi) -6-vinilquinolina cruda se utilizó sin purificación adicional. 2) 3- (2-metoxietoxi) guiñolin-6-carbaldehído. En un matraz de 50 mL, se disolvieron tetróxido de osmio (2.3 mi, 0.37 mmol) y 3- (2-metoxietoxi) -6-vinilquinolina (1.70 g, 7.4 mmol) en THF (15 mL) y agua (15 mL) y luego se agregó peryodato de sodio (3.2 g, 15 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (x3) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para producir el 3- (2-metoxietoxi) quinolin-6-carbaldehído crudo. 3) 1- (3- (2-metoxietoxi-quinolin-6-il) etanol . Se disolvió el 3- (2-metoxietoxi) quinolin-6-carbaldehído (1.7 g, 7.4 mmol) en THF (29 mL, 7.4 mmol) y se enfrió a -78°C. A la solución se agregó bromuro de metilmagnesio (7.4 mL, 22 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se enfrió rápidamente con cloruro de amonio acuoso saturado. El material se extrajo con DCM (x3) y las sustancias orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El material crudo luego se purificó por vía de MPLC (eluyendo con 0-100% de DCM : eOH : H4OH 90:10:1 en DCM). Se obtuvo el 1- (3- (2-metoxietoxi) quinolin-6-il) etanol . 4) 6- (1-azidoetil) -3- (2-metoxietoxi) quinolina. Al 1- (3- (2-metoxietoxi) quinolin-6-il) etanol (22.9 g, 93 mmol) en tolueno seco (185 mL, 93 mmol) se agregaron DBU (17 mL, 111 mmol) y tamices moleculares de 4Á en polvo (23 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, tiempo en el cual se agregó gota a gota DPPA (24 mL, 111 mmol) (durante 10 minutos) con agitación en un baño de agua helada y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla heterogénea se diluyó con hexanos : EtOAc 50:50 (100 mL) y agua (100 mL) y se agitó vigorosamente durante 5 minutos . La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró in vacuo. El material crudo se tomó en EtOAc y se lavó con HC1 2.0 N. La capa orgánica se desechó y la capa acuosa entonces se hizo básica con NaOH 2.0 N y se extrajo nuevamente con EtOAc (x3) . La. capa orgánica se secó, se filtró y se concentró in vacuo para producir la 6-(l-azidoetil) -3- (2metoxietoxi ) quinolina . 4,4-dietoxibut-l-ina. A una suspensión de aluminio (20.87 g, 773 mmol) y cloruro de mercurio(II) (1.187 g, 4.37 mmol) en éter (40 mL) se agregó trietoximetano (49.8 g, 336 mmol) en éter (160 mL) durante 60 minutos (temperatura interna supervisada y adición disminuida para mantenerse debajo de 41°C) . La mezcla se agitó a reflujo durante una hora, luego se llevó a -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Se agregó gota a gota 3-bromoprop-l-ina (75 g, 504 mmol) en éter (17 mL) y la suspensión se agitó a -78°C durante tres horas adicionales. La reacción se enfrió rápidamente con agua (300 mL) seguido por NaOH 1N (120 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con éter dietílico adicional. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para producir la 4,4-dietoxibut- 1- ina . 5, 5-dietoxi-N- (3-metilisotiazol-5-il)pent-2-inamida. En un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo nitrógeno se disolvió la 4 , 4-dietoxibut-l-ina (10.14 g, 71.3 mmol) en THF (102 mL) y se agitó a -78°C. Se agregó gota a gota butil-litio (30.0 mL, 74.9 mmol) y después de 15 minutos, el dióxido de carbono (157 g, 3566 mmol) se burbujeó a través de la mezcla de reacción, a medida que se calentaba a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se desgasificó con argón durante 20 minutos para eliminar el C02 en exceso y luego se enfrió a 0°C y se neutralizó con clorhidrato de 3 -metilisotiazol - 5 -amina (12.21 g, 107 mmol). A la mezcla de reacción se agregó HATU (35.2 g, 93 mmol) seguido por la Base de Hunig (37.4 mL, 214 mmol) . La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NaOH 1N (500 mL) y luego se extrajo con cantidades pequeñas de EtOAc (3x150 mL) . Las sustancias orgánicas combinadas se extrajeron con NaOH 1N (500 mL) y las sustancias orgánicas se desecharon. Las capas acuosas básicas se combinaron, se neutralizaron con HCl 2N y se extrajeron con éter. Las sustancias orgánicas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para producir el material crudo contaminado con tetrametilurea y ácido acético. El ácido acético se retiró por vía de la dilución con acetato de etilo y el lavado subsecuente con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Después del lavado con bicarbonato de sodio, el producto resultante se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró in vacuo para producir la 5 , 5-dietoxi-N- (3 -metilisotiazol-5- il ) pent-2 - inamida como un aceite color rojo oscuro. 5- (2, 2-dietoxietil) -3- (1- (3- (2-metoxietoxi) quinolin- 6-il)etil) -N- (3-metilisotiazol-5-il) -3H-1 , 2, 3 -triazol-4- carboxamida . La 5 , 5-dietoxi -N- ( 3 -metilisotiazol-5 - il) pent-2 - inamida (0.700 g, 2.5 mmol) se disolvió en clorobenceno (2.5 mL, 2.5 mmol) y a la solución se agregó la 6- (1-azidoetil) -3- (2-metoxietoxi) quinolina (0.68 g, 2.5 mmol) . La mezcla s calentó a 100 °C durante toda la noche y luego se incrementó 110°C durante 5.5 horas. La reacción se concentró in vacuo El compuesto se purificó por vía de la MPLC (eluyendo con 0 40% de EtOAc en hexanos) para producir la 5- (2,2 dietoxietil) -3- (1- (3- (2-metoxietoxi) quinolin-6-il) etil) -N- (3-metilisotiazol-5-il ) - 3H- 1 , 2 , 3 -triazol-4 -carboxamida .

(S) -3- (1- (3- (2-metoxietoxi) quinolin-6-il) etil) -5- (3-metilisotiazol 5-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c]piridin-4(5H)-ona. La 5 - (2 , 2 -dietoxietil) -3 - ( 1- ( 3- (2 -metoxietoxi) -quinolin-6-il) etil) -N- (3-metilisotiazol-5-il) -3H-1, 2 , 3-triazol-4-carboxamida (0.296 g, 0.53 mmol) se disolvió en dicloroetano (5 mL) y a la solución se agregó monohidrato de ácido p-toluensulfónico (0.11 g, 0.59 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, luego se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. Los enantiómeros se separaron por vía de la SFC preparativa (ChiralPak AD-HMR, 20 x 250 mm, IPA:C02:DEA 40:60:0.2, 80 mL/minuto; tr 1.38 minutos) para producir la (S) -3- (1- (3- (2-metoxietoxi) quinolin-6-il) etil) - 5- (3-metilisotiazol-5-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] iridin-4 (5H) -ona como un sólido color amarillo pálido. En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para los compuestos relacionados en el mismo programa, se ha asignado que la estereoquímica absoluta es el enantiómero S. MS m/ z = 463.2 [M+l] + . Calculado 462.5 para C23H22N6O3S . RMN 1H (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 2.15 (d, 3 H) 2.39 - 2.44 (m, 3 H) 3.30 -3.32 (m, 3 H) 3.71 (dd, 2 H) 4.23 (dd, 2 H) 6.89 (q, 1 H) 7.33 (d, 1 H) 7.64 (dd, 1 H) 7.74 - 7.82 (m, 3 H) 7.94 (d, 1 H) 8.34 (d, 1 H) 8.61 (d, 1 H) .

Ejemplo 15 ( R) -3- (1- (3- (2-metoxietoxi) quinolin- 6 - il) etil) -5 - (3- metilisotiazol-5-il) -3H- [1,2,3] riazolo [4,5-c] iridin-4 (5H) - ona El compuesto del título se sintetizó como la (S) -3- (1- (3- (2-metoxietoxi) quinolin- 6 -il) etil) -5- (3-metilisotiazol- 5-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] piridin-4 (5H) -ona . Separación quiral por vía de SFC (ChiralPak AD-HMR, 20 x 250 mm, IPA:C02:DEA 40:60:0.2, 80 mL/minuto; tr 2.26 minutos) para producir la (R) -3- (1- (3- (2-metoxietoxi) quinolin-6-il) etil) -5- (3 -metilisotiazol-5-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] piridin- 4(5H)-ona. En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para los compuestos relacionados en el mismo programa, la estereoquímica absoluta se asignó como el enantiómero R. MS m/z = 463.2 [M+l]+. Calculado 462.5 para C23H22N6O3S . RMN 1H (400 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 2.27 (d, «7=7 -.14 Hz, 3 H) 2.53 (s, 3 H) 3.48 (s, 3 H) 3.80 - 3.88 (m, 2 H) 4.23 - 4.31 (m, 2 H) 6.95 (q, J=7.17 Hz, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 7.47 (s amplio, 1 H) 7.69 - 7.79 (m, 2 H) 7.90 (d, J=1.37 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 8.71 (d, J"=2.74 Hz , 1 H) .

Ejemplo 16 (S) -3- (1- (3-metoxiquinolin-6-il) etil) -5- (3-metilisotiazol-5- il) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-c] iridin-4 (5H) -ona El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Método General E. La azida se sintetizó de forma similar a la 6- (1-azidoetil) -3- (2 -metoxietoxi) quinolina. Los enantiómeros se separaron por vía de la SFC preparativa (ChiralPak AS-HMR, 20 x 250 mm, MeOH:C02 30:70, 80 mL/minuto; tr 0.84 minutos) para producir la (S) -3- (1- (3-metoxiquinolin-6-il) etil) -5- (3-met ilisot iazol-5- il ) -3H- [l,2,3]triazolo[4,5-c] piridin-4 ( 5H) -ona. En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para los compuestos relacionados en el mismo programa, la estereoquímica absoluta se asignó como el enantiómero S. MS m/z = 419.2 [M+l]+. Calculado 418.5 para C2iHi8N602S. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 2.16 (d, J=l .14 Hz, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.89 (q, J=7.04 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.73 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=8.75, 2.10 Hz , 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.80 (d, J=1.96 Hz , 2 H) 7.95 (d, ,7=8.71 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.93 Hz , 1 H) .

Ejemplo 17 ( R) -3- (1- (3-metoxiquinolin-6-il) etil) -5- (3-metilisotiazol-5- il) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-c] iridin-4 (5H) -ona El compuesto del título se sintetizó como la (S)-3- (1- (3-metoxiquinolin-6-il) etil) -5- (3-metilisotiazol-5-il) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona. Separación quiral por vía de la SFC preparativa (ChiralPak AS-HMR, 20 x 250 mm, MeOH:C02 30:70, 80 mL/minuto; tr 1.11 minutos) para producir la (J?) -3- (1- (3-metoxiquinolin-6-il) etil) -5- (3-metilisotiazol- 5-il) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona . En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para los compuestos relacionados en el mismo programa, la estereoquímica absoluta se asignó como el enantiómero R. MS m/z = 419.1 [M+l]+. Calculado 418.5 para C2iH18N602S . RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 2.16 (d, 3 H) 2.43 (d, J=1.47 Hz , 3 H) 3.90 (d, J=1.47 Hz , 3 H) 6.90 (q, 1 H) 7.31 (dd, J=7.73, 1.57 Hz, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 1 H) 7.75 - 7.81 (m, 3 H) 7.94 (d, 1 H) 8.32 (dd, J=7.63, 1.37. Hz, 1 H) 8.60 - 8.63 (m, 1 H) .

Ejemplo 18 -5- (3 , 4-difluorofenil) -3 - (1- (3 - (2 -metoxietoxi) quinolin- il)etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona N- (3 , 4-difluorofenil) -5, 5-dietoxipent-2-inamida. La 4,4- dietoxibut-l-ina (0.300 g, 2.1 mtnol) se disolvió en THF (3.0 mL, 2.1 mmol) y se enfrió a -78°C. A la solución se agregó BuLi (2.5 M en hexanos) (1.1 mL, 2.6 mmol) gota a gota y luego la solución se dejó agitar a -78 °C durante 30 minutos. Una solución del 1 , 2-difluoro-4 - isocianatobenceno (0.54 mL, 4.6 mmol) en THF (0.48 mL, 2.1 mmol) luego se agregó gota a gota al anión y la reacción se completó en 20 minutos. La reacción se enfrió rápidamente a pH casi neutro con NH4C1 acuoso saturado y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. El material crudo se purificó por vía de MPLC (0-100% de EtOAc en hexanos) para producir la N- (3 , 4-difluorofenil) -5 , 5-dietoxipent-2 - inamida como un aceite color rojo oscuro .

(S) -5- (3, 4-difluorofenil) -3- (1- (3- (2-metoxietoxi) -quinolin-6-il)etil) -3H- [1 , 2, 3] triazolo [4, 5-c]piridin-4 (5H) -ona. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método General E. Los enantiómeros se separaron por vía de la SFC preparativa (ChiralPak AD-H1^, 3 x 15 cm, 25% de metanol con 0.2% de DEA, 70 mL/minuto; tr 5.32 minutos) para producir la (S) -5- (3 , 4-difluorofenil) -3- (1- (3- (2-metoxietoxi) guiñolin- 6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-c] iridin-4 (5H) -ona. En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para los compuestos relacionados en el mismo programa, la estereoquímica absoluta se asignó como el enantiómero S. MS m/z = 478.2 [M+l]+. Calculado 477.5 para C25H2iF2N503. RMN 1H (400 MHz , DMS0-d6) ppm 2.13 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.32 (s, 3 H) 3.70 - 3.74 (m, 2 H) 4.24 (dd, 2 H) 6.84 (q, 1 H) 7.00 (d, J=7.43 Hz , 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H) 7.52 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.58 - 7.63 (m, 2 H) 7.68 - 7.75 (m, 1 H) 7.79 - 7.82 (m, 2 H) 7.92 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.93 Hz , 1 H) .

Ejemplo 19 ( R) -5- (3 , 4-difluorofenil) -3- (1- (3- (2 -metoxietoxi) quinolin-6- il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-c] iridin-4 (5H) -ona El compuesto del título se sintetizó como la (S) -5-(3 , 4-difluorofenil) -3- (1- (3- ( 2 -metoxietoxi ) quinolin- 6- il) etil) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5 -c] iridin-4 ( 5H) -ona . Separación quiral por vía de la SFC (ChiralPak AD-HMR, 3 x 15 cm, 25% de metanol con 0.2% de DEA, 70 ml/minuto; tr 6.40 minutos) para producir la (R) -5- (3 , 4 -di fluorofenil ) -3- (1- (3- (2 -metoxietoxi) quinolin-6-il) etil) -3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona. En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para los compuestos relacionados en el mismo programa, la estereoquímica absoluta se asignó como el enantiómero R. MS m/z = 478.2 [M+l]+. Calculado 477.5 para C25H21F2N5O3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.14 (d, 3 H) 3.32 (s, 3 H) 3.69 - 3.75 (m, 2 H) 4.21-4.27 (m, 2 H) 6.79 - 6.89 (m, 1 H) 7.00 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.52 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 2 H) 7.67 - 7.75 (m, 1 7.78 - 7.82 (m, 2 H) 7.91 (d, 1 H) 8.62 (d, J=2.74 Hz, 1 H) Ejemplo 20 -5- (3 , 5-difluorofenil) -3- (1- (3- (2 -metoxietoxi) quinolin-6 il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-c] piridin-4 (5H) -ona compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método General E. El material de partida de amida se sintetizó de forma similar a la N- (3 , 4-difluorofenil) -5 , 5-dietoxipent-2-inamida. Los enantiómeros se separaron por vía de la SFC preparativa (ChiralPak AD-HMR, 3 x 15 cm, 35% de etanol con 0.2% de DEA, 70 mL/minuto; tr 2.62 minutos) para producir la (S) -5- (3 , 5-difluorofenil) -3- (1- (3- (2-metoxietoxi ) quinolin-6- il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] piridin-4 (5H) -ona. En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para los compuestos relacionados en el mismo programa, la estereoquímica absoluta se asignó como el enantiómero S. MS m/z = 478.5 [M+l] + . Calculado 477.5 para C25H2iF2 503. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.13 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.32 (s, 3 H) 3.69 - 3.74 (m, 2 H) 4.22 - 4.26 (m, 2 H) 6.83 (q, 1 H) 7.02 (d, J=7.43 Hz , 1 H) 7.36 (dd, J"=7.87, 2.30 Hz , 2 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.55 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.66, 2.01 Hz, 1 H) 7.79 (m, 2 H) 7.93 (d, J=8.71 Hz , 1 H) 8.62 (d, J=2.93 Hz, 1 Ejemplo 21 -5- (3, 5-difluorofenil) -3- (1- (3- (2 -metoxietoxi) quinolin-6 il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona El compuesto del título se sintetizó como la (S) -5- (3 , 5-difruorofenil) -3- (1- (3- (2 -metoxietoxi) quinolin-6-il) etil) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona . Separación quiral por vía de la SFC (ChiralPak AD-HMR, 3 x 15 cm, 35% de etanol con 0.2% de DEA, 70 mL/minuto; tr 3.57 minutos) para producir la (J?) - 5 - ( 3 , 5-difluorofenil) -3 - (1- (3 - (2-metoxietoxi ) quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona . En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para los compuestos relacionados en el mismo programa, la estereoquímica absoluta se asignó como el enantiómero R. MS m/z = 478.2 [M+l]+. Calculado 477.5 para C25H21F2N5O3. RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 2.13 (d, J=7.14 Hz, 3 H) 3.32 (s, 3 H) 3.65 - 3.76 (m, 2 H) 4.24 (dd, .7=6.16, 3.03 Hz, 2 H) 6.84 (q, J=6.75 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.43 Hz , 1 H) 7.36 (dd, J=7.87, 2.20 Hz , 2 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.55 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.61, 2.05 Hz, 1 H) 7.77 - .83 (m, 2 H) 7.92 (d, 1 H) 8.62 (d, J=2.93 Hz, 1 H) .

Ejemplo 22 - ( (3- (2-metoxietoxi) quinolin-6-il)metil) -5- (tiofen-2 -il) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-c] iridin-4 (5H) -ona ) (3- (2-metoxietoxi) quinolin-6-il) metanol. En un matraz de fondo redondo de 1 L bajo N2 se disolvió el 3-(2- metoxietoxi) quinolin-6-carbaldehído (17.3 g, 74.8 mmol) y en porciones, el borohidruro de sodio (2.83 g, 74.8 mmol) en EtOH (500 mL) se agregó a 0°C. Después de 3 horas, la reacción se completó. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, luego se neutralizó con H20. La fase acuosa se extrajo (x3) con DCM, luego la capa orgánica se secó sobre Na2S04/ se filtró y se concentró bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó por medio de un tapón de sílice con EtOAc al 100% para proporcionar el (3- (2-metoxietoxi) quinolin-6- il) metanol como un sólido color blanquecino. 3) 6- (azidometil) -3- (2-metoxietoxi) quinolina. En un matraz de fondo redondo de 250 mL bajo N2 se disolvió el (3- (2-metoxietoxi) quinolin-6-il) metanol (11.66 g, 50.0 mmol) en tolueno (100 mL) luego se agregó DBU (9.04 mL, 60.0 mmol) y tamices moleculares 4A (12g) , seguido por una adición lenta de DPPA (12.9 mL, 60.0 mmol) a 0°C. Después de la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, luego se neutralizó con H20. La fase acuosa se extrajo con DCM (x3), luego la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó por medio de MPLC con Hexanos : EtOAc de 100:0 a 0:100 para proporcionar la 6- (azidometil) -3- (2 -metoxietoxi ) quinolina. 3- ( (3- (2-metoxietoxi) quinolin-6-il) metil) -5- (tiofen-2-il) - 3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-c]piridin-4 (5H) -ona. El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Método General E. El material de partida de amida se sintetizó de forma similar a la N- (3 , 4-difluorofenil) -5 , 5-dietoxipent-2 - inamida. MS m/z = 434.2 [M+l]+. Calculado 433.5 para C22H19N5O3S . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.32 (s, 3 H) 3.70 - 3.74 (m, 2 H) 4.20 - 4.26 (m, 2 H) 6.24 (s, 2 H) 7.06 - 7.11 (m, 2 H) 7.35 (dd, J=3.81, 1.47 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=5.48, 1.47 Hz, 1 H) .7.58 (dd, J=8.66, 2.01 Hz, 1 H) 7.75 (dd# J=18.44, 2.10 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.94 (d, .7=8.61 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.93 Hz , 1 H) .

Ejemplo 23 5- (3 , 5-difluorofenil) -3 - ( (3 - (2 -metoxietoxi) quinolin- 6 - iDmetil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Método General E. MS m/z = 464.1 [M+l] + . Calculado 463.4 para C24H19F2N5O3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.32 (s, 3 H) 3.70 - 3.75 (m, 2 H) 4.22 - 4.27 (m, 2 H) 6.21 (s, 2 H) 7.03 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.34 - 7.49 (m, 3 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.77 - 7.81 (m, 2 H) 7.92 (d, 1 H) 8.63 (d, J=2.84 Hz , 1 H) .

Ejemplo 24 5- (3, 5-difluorofenil) -3- ( (3-metoxiquinolin-6-il)metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Método General E. MS m/z = 420.2 [M+l] + . Calculado 419.4 para C22Hi5F2 502. RMN 1H (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 3.90 (s, 3 H) 6.22 (s, 2 H) 7.03 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.35 - 7.48 (m, 3 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.79 (dd, J=17.75, 2.20 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.62 (d, J"=2.93 Hz , 1 H) .

Ejemplo 25 (S) -3- (1- (3- (2 -metoxietoxi) quinolin-6-il) etil) -5- (tiofen-2- il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Método General E. Los enantiómeros se separaron por vía de la SFC preparativa (ChiralPak AD-HMR, 2 x 15 cm, 45% de metanol con 0.1% de DEA, 65 mL/minuto; tr 4.59 minutos) para producir la (S) -3- (1- (3- (2 -metoxietoxi ) quinolin-6 - il ) etil) -5- (tiofen-2-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5 -c] piridin-4 (5H) -ona. En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para los compuestos relacionados en el mismo programa, la estereoquímica absoluta se asignó como el enantiómero S. MS m/z = 448.2 [M+l]+. Calculado 447.5 para C23H2iN503S. RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 2.13 (d, J=7.14 Hz, 3 H) 3.32 (s, 3 H) 3.67 - 3.75 (m, 2 H) 4.21 - 4.26 (m, 2 H) 6.85 (q, 1 H) 7.04 - 7.10 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=3.86, 1.42 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=5.53, 1.42 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.80, 2.05 Hz, 1 H) 7.76 (d, .7=1.96 Hz, 1 H) 7.78 - 7.82 (m, 2 H) 7.93 (d, .7=8.71 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.93 Hz , 1 H) .

Ejemplo 26 ( R) -3- (1- (3- (2 -metoxietoxi) quinolin- 6-il) etil) -5- (tiofen-2- il) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-c] piridin-4 (5H) -ona El compuesto del título se sintetizó como la (S)-3- (1- (3- (2 -metoxietoxi) quinolin- 6-il) etil) -5- (tiofen-2-il) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona . Separación quiral por vía de la SFC preparativa (ChiralPak AD-HMR, 2 x 15 cm, 45% de metanol con 0.1% de DEA, 65 mL/minuto; tr 6.74 minutos) para producir la (i?) -3- (1- (3- (2 -metoxietoxi ) -quinolin- 6-il) etil)' -5 - (tiofen- 2 - il ) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] piridin-4 (5H) -ona. En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para los compuestos relacionados en el mismo programa, la estereoquímica absoluta se asignó como el enantiómero R. MS m/ z = 448.2 [M+l] + . Calculado 447.5 para C23H2i 503S . RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 2.13 (d, J=7.14 Hz , 3 H) 3.32 (s, 3 H) 3.68 - 3.74 (m, 2 H) 4.23 (dd, .7=3.67, 2.40 Hz, 2 H) 6.85 (q, 1 H) 7.05 - 7.09 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=3.86, 1.42 Hz, 1 H) 7.55 (dd, .7=5.58, 1.47 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.75, 2.10 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.78 - 7.82 (m, 2 H) 7.93 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.93 Hz, 1 H) .

Ejemplo 27 3- ( (3- (2-metoxietoxl) quinolin-6-il)metil) -5- (3 -metilisotiazol- 5-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Método General B, utilizando la 6- (azidometil) -3- (2-metoxietoxi ) quinolina . MS m/z = 449.1 [M+l]+. Calculado 448.5 para C22H20 6O3S .

Ejemplo 28 3- ( (3-metoxiquinolin-6-il)metil) -5- (3 -metilisotiazol-5-il) - 3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Método General E, utilizando la 6- (azidometil) -3- (2-metoxi) quinolina . MS m/z = 405.2 [M+l]+. Calculado 404.4 para Ejemplo 29 (S) -5- (4-cloro-3- ( trifluorometil) fenil) -3- (1- (quinolin-6- il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Método General E, utilizando la 6- (1-azidoetil) quinolina . Los enantiómeros se separaron por vía de la SFC preparativa (ChiralPakMR, 30% de isopropanol con 0.2% de dietilamina, tr 1.22 minutos) para producir la (S) -5- (4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona . En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para los compuestos relacionados en el mismo programa, la estereoquímica absoluta se asignó como el enantiómero S. MS m/z = 470.0 [M+l] + . Calculado 469.1 para C23Hi5ClF3N50. M 1H (400 MHz , CL0R0F0RM0-d) ppm 2.26 (d, J=7.14 Hz, 3 H) 6.91 (q, J=7.21 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.31, 4.21 Hz , 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.67 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.54 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=8.80, 2.05 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=l .86 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.61 Hz, 1 H) 8.18 (d, J"=7.82 Hz, 1 H) 8.91 (dd, J=4.30, 1.76 Hz, 1 H) Ejemplo 30 { R) -5- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -3- (1- (quinolin-6- il) etil) -3H- [1,2,3] riazolo [4, 5-c] piridin-4 (5H) -ona El compuesto del título se sintetizó como se describe para la (S) -5- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -3-- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin- 4(5H)-ona. Los enantiómeros se separaron por vía de la SFC preparativa (ChiralPakMR, 30% de isopropanol con 0.2% de dietilamina, tr 0.98 minutos) para producir la (i?) -5- (4- cloro-3- (trifluorometil) fenil) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-c] piridin-4 (5H) -ona. En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para los compuestos relacionados en el mismo programa, la estereoquímica absoluta se asignó como el enantiómero R. MS m/z = 470.2 [M+l] + . Calculado 469.1 para C23H15CIF3N5O . RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.26 (d, J"=7.24 Hz, 3 H) 6.91 (q, J=7.14 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.43 Hz , 1 H) 7.13 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.31, 4.30 Hz, 1 H) 7.52 (dd, ,7=8.51, 2.54 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.51 Hz , 1 H) 7.72 (d, J=2.54 Hz , 1 H) 7.88 (dd, J=8.75, 2.10 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=1.96 Hz, 1 H) .10 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=8.41, 0.98 Hz, 1 H) 8.91 (dd, J=4.21, 1.76 Hz, 1 H) .

Ejemplo 31 (S) -5-bencil-3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5- c]piridin- (5H) -ona El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Método General E, utilizando la 6-(l-azidoetil) quinolina . Los enantiómeros se separaron por vía de la SFC preparativa (ChiralPakMR, 25% de metanol con 0.2% de dietilamina, tr 1.07 minutos) para producir la (S)-5-bencil-3- (1- (quinolin-6 - il ) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] iridin-4 ( 5H) -ona . En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para los compuestos relacionados en el mismo programa, la estereoquímica absoluta se asignó como el enantiómero S. MS m/z = 382.2 [M+l] + . Calculado 381.4 para C23H19 5O.

Ejemplo 32 (_¾) -5-bencil-3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5- c] iridin-4 (5H) -ona El compuesto del título se sintetizó como se describe para la (S) -5-bencil-3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H-[1, 2, 3] triazolo [4, 5 -c] piridin-4 (5H) -ona. Los enantiómeros se separaron por vía de la SFC preparativa (ChiralPakMR, 25% de metanol con 0.2% de dietilamina, tr 0.88 minutos) para producir la (R) -5-bencil-3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5 -c] piridin-4 (5H) -ona . En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para los compuestos relacionados en el mismo programa, la estereoquímica absoluta se asignó como el enantiómero R. MS m/z = 382.2 [M+l] + . Calculado 381.4 para C23H19N5O.

Ejemplo 33 (S) -5- (5-metiltiofen-2-il) -3- (1- (quinolin- 6 - il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo[4,5-c]piridin- (5H) -ona El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Método General E, utilizando la 6- (1-azidoetil) quinolina . Los enantiómeros se separaron por vía de la SFC preparativa (ChiralPakMR, 40% de metanol con 0.2% de dietilamina, tr 1.43 minutos) para producir la (S) -5- (5-metiltiofen-2-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona. En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para los compuestos relacionados en el mismo programa, la estereoquímica absoluta se asignó como el enantiómero S. MS m/z = 388.2 [M+l]+. Calculado 387.4 para C2iHi7N5OS. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 2.25 (d, •7-7.14 Hz, 3 H) 2.51 (d, J=1.08 Hz, 3 H) 6.68 (dq, J=3.67, 1.12 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=3.72 Hz, 1 H) 6.89 (d, .7=7.53 Hz, 1 H) 6.96 (q, J=7.17 Hz , 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.40 (dd, J=8.31, 4.,30 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.80, 2.15 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.90 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=8.17, 1.12 Hz, 1 H) 8.90 (dd, J=4.25, 1.71 Hz , 1 H) .

Ejemplo 34 (J?) -5- (5-metiltiofen-2-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona El compuesto del título se sintetizó como se describe para la (S) -5- (5-metiltiofen-2-il) -3- (1- (quinolin-6- il)etil)-3H-[l,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona . Los enantiómeros se separaron por vía de la SFC preparativa (ChiralPakMR, 40% de metanol con 0.2% de dietilamina, tr 1.78 minutos) para producir la (R) -5- (5-metiltiofen-2-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona. En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para los compuestos relacionados en el mismo programa, la estereoquímica absoluta se asignó como el enantiómero R. MS m/z = 388.2 [M+l]+. Calculado 387.4 para C21H17N5OS. R N 1H (400 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 2.25 (d, J=7.24 Hz, 3 H) 2.51 (d, J-=1.08 Hz, 3 H) 6.68 (dq, J=3.67, 1.12 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=3.72 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 6.96 (q, J=7.24 Hz , 1 H) 7.28 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.31, 4.30 Hz , 1 H) 7.93 (dd, J=8.75, 2.01 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=1.86 Hz, 1 H) 8.09 - 8.15 (m, 1 H) 8.18 (d, .7=7.92 Hz, 1 H) 8.91 (dd, J=4.30, 1.66 Hz, 1 H) .

Ejemplo 35 (S) -5- (4-metiltiofen-2-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [ , 5-c] piridin-4 (5H) -ona El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Método General E, utilizando la 6 - ( 1-azidoetil ) quinolina . Los enantiómeros se separaron por vía de la SFC preparativa (ChiralPakMR, 40% de metanol con 0.2% de dietilamina, tr 1.70 minutos) para producir la (S) -5- (4-metiltiofen-2-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil)-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) - ona. En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para los compuestos relacionados en el mismo programa, la estereoquímica absoluta se asignó como el enantiómero S. MS m/z = 388.2 [M+l]+. Calculado 387.4 para C21H17N5OS. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 2.25 (d, J=7.24 Hz, 3 H) 2.29 (d, J=0.68 Hz, 3 H) 6.87 - 6.93 (m, 3 H) 6.96 (q, J=7.24 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.17, 4.16 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.80, 2.05 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.09 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 8.91 (s amplio, 1 H) .

(R) -5- (4-metiltiofen-2-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [ , 5-c] iridin-4 (5H) -ona El compuesto del título se sintetizó como se describe para la (S) -5- (4-metiltiofen-2-il) -3- (1- (quinolin-6- il) etil) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona . Los enantiómeros se separaron por vía de la SFC preparativa (ChiralPakR, 40% de metanol con 0.2% de dietilamina, tr 0.83 minutos) para producir la (R) -5- (4 -metiltiofen-2 - il ) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona. En base a los datos cristalográficos previos y la potencia registrada para los compuestos relacionados en el mismo programa, la estereoquímica absoluta se asignó como el enantiómero R. MS m/z = 388.2 [M+l]+. Calculado 387.4 para C2iHi7N5OS. R N 1H (400 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 2.25 (d, J=7.14 Hz, 3 H) 2.29 (d, J=0.59 Hz , 3 H) 6.88 - 6.93 (m, 3 H) 6.96 (q, J=7.14 Hz , 1 H) 7.30 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.31, 4.21 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.80, 2.05 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.08 - 8.13 (m, 1 H) 8.17 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 8.91 (s amplio, 1 H) .

La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad relacionada con el HGF se demuestra de la siguiente manera.

Ensayo del receptor de c-Met Clonación, Expresión y Purificación del Dominio de Cinasa de c-Met Un producto de PCR que cubre los residuos 1058-1365 de c-Met (dominio de cinasa de c-Met) se genera como se describe en el documento WO 06/116,713.

Purificación alternativa de GST-c-Met humano de células de Baculovirus Las células de Baculovirus se rompieron en 5x (volumen/peso) de Amortiguador de Lisis (HEPES 50 mM, pH 8.0, NaCl 0.25 M, mercaptoetanol 5 mM, glicerol al 10% más Inhibidores de Proteasa Completos (Roche (#10019600) , 1 tableta por 50 mL de amortiguador) . La suspensión de células lisadas se centrifugó a 100,000 x g (29,300 rpm) en un rotor Ti 45 de ultracentrífuga Beckman durante 1 hora. El sobrenadante se incubó con 10 mi de Glutationa Sepharose 4BMR de Amersham Biosciences (#27-4574-01) . La incubación se llevó a cabo durante toda la noche en una habitación fría (aproximadamente 8°C) . La resina y el sobrenadante se vertieron en una columna desechable dimensionada aproximadamente y se recolectó el flujo a través del sobrenadante. La resina se lavó con 10 volúmenes de columna (100 mL) de Amortiguador de Lisis. El GST-cMET se eluyó con 45 mL de Glutationa 10 mM (Sigma #G-4251) en Amortiguador de Lisis. La elución se recolectó como fracciones de 15 mL. Las alícuotas de las fracciones de elución se condujeron en SDS PAGE (gel de Tris Glicina al 12%, Invitrogen, #EC6005BOX) . El gel se tiñó con Tinte Azul de Coomassie al 0.25%. Las fracciones con GST-cMET se concentraron con un Concentrador de 20 mL VivaspinMR (#VS2002; corte 10,00 MW) para un volumen final menor que 2.0 mi. La solución concentrada de GST-cMET se aplicó como una columna Superdex 75 16/60 (Amersham Biosciences #17-1068-01) equilibrada con Tris 25 mM, pH 7.5, NaCl 100 mM, mercaptoetanol 10 mM, glicerol al 10%. El GST-cMET se eluyó con una corrida isocrática del amortiguador anterior, con el eluyente recolectado en fracciones de 1.0 mL. Las fracciones con lecturas significativas del valor OD2eo se condujeron en otro gel de Tris Glicina al 12%. Los tubos pico con GST-cMET se acumularon y el valor OD280 se leyó con el amortiguador de columna listado anteriormente como el amortiguador modelo.

La fosforilación del GST-cMET purificado se realizó al incubar la proteína durante 3 horas a temperatura ambiente con lo siguiente: ATP 100 mM (Sigma #A7699) , 25 mM; MgCl2 1.0 M (Sigma #M-0250) , 100 mM; Ortovanadato de Sodio 200 mM (Sigma #S-6508) , 15 mM; Tris-HCl 1.0 M, pH 7.00, 50 mM; GST-cMET, 0.2 - 0.5 mg/mL.

Después de la incubación, la solución se concentró en un Concentrador de 20 mi VivaspinMR a un volumen menor que 2.00 mL . La solución se aplicó a la misma columna Superdex 75 16/60 utilizada anteriormente después del re-equilibrio . El GST-cMET se eluyó como se describiera anteriormente. Las fracciones de elución que correspondían al primer pico eluido en el cromatograma se condujeron en un gel de Tris Glicina al 12%, como antes, para identificar las fracciones con GST-cMET. Las fracciones se acumularon y el valor OD2so se leyó con el amortiguador de columna utilizado como el modelo.

Un Amortiguador de reacción de cinasa se preparó de la siguiente manera: HEPES 60 mM pH 7.4; NaCl 50 mM; MgCl220 mM; MnCl2 5 mM. Cuando se llevó a cabo el ensayo, los siguientes ingredientes se agregaron recientemente: DTT 2 mM; BSA al 0.05%; Na3OV4 0.1 mM. El amortiguador HTRF contenía: Tris-HCl 50 mM (pH 7.5), NaCl 100 mM, BSA al 0.1%, Tween 20 al 0.05%, EDTA 5 mM . Se agregó SA-APC reciente (Conjugado de Estreptavidina-Alof icocianina PJ25S PhycolinkMR, Prozyme Inc.) y Eu-PT66 (anticuerpo anti-fosforot irosina etiquetado con Eu 1024 PT66, AD0069, Lote 168465, Perkin-Elmer Inc.) para alcanzar la concentración final de Eu-PT66 0.1 nM; SA-APC 11 nM.

La enzima de GST-cMet (P) se diluyó con amortiguador de cinasa de la siguiente manera: se preparó la solución de trabajo de GST-cMet (P) 8 nM (de 7.32 µ? a 8 nM, 915 X, de 10 µL a 9.15 mL) . En una placa clara de 96 pocilios [Costar # 3365] se agregaron 100 µL en once columnas, en una columna se agregaron 100 L de amortiguador de reacción de cinasa solo.

Las placas de ensayo se prepararon de la siguiente manera: se utilizó Biomek FX para transferir 10 µL de enzima de GST-cMet (P) 8 nM, 48.4 µL de amortiguador de reacción de cinasa, 1.6 µL de compuesto (en DMSO) (concentración de inicio a 10 mM, 1 mM y 0.1 mM, dilución secuencial 1:3 para alcanzar 10 puntos de prueba) en una placa clara de 96 pocilios costar™ [Costar # 3365] , mezclado varias veces. Luego se incubó la placa a temperatura ambiente durante 30 minutos.

La solución de trabajo de Gastrina y ATP en amortiguador de reacción de cinasa se preparó de la siguiente manera: solución de trabajo de Gastrina 4 µ? y ATP 16 µ? : utilizar Biomek FX para agregar 20 µ? de solución de trabajo de ATP y Gastrina a la placa de ensayo para iniciar la reacción, incubar la placa a temperatura ambiente durante 1 hora. 5 ?? de producto de reacción se transfirieron al final de 1 hora en 80 ?? de amortiguador de HTRF en una placa negra [Costar # 3365], leer en un dispositivo DiscoverM después de 30 minutos de incubación.

Resumen de las condiciones de ensayo: KMATP* , 6 µ? ; [ATP], 4 µ? ; KM Gastrina/p ( EY) , 3.8 µ? ; gastrina, 1 µ? ; enzima, 1 nM. KM ATP y KM gastrina para varias enzimas se determinaron por medio de los métodos de HTRF/etiquetado con 33P y HTRF.

Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención varían con un cambio estructural, en general, la actividad poseída por estos compuestos puede ser demostrada in vivo. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención se pueden confirmar por medio de una variedad de ensayos farmacológicos in vitro. Los ensayos farmacológicos ejemplificados, que siguen, se han llevado a cabo con los compuestos de acuerdo con la invención. Los compuestos ejemplificados de la presente invención demostraron un valor Ki mostrado a continuación en la siguiente tabla.

E j emplo cMet Ki (µ?) 1 0.366 2 0.012 3 0.001 4 0.008 5 0.132 6 0.0007 7 0.021 8 0.0015 9 0.242 10 0.461 14 0.0003 15 0.015 16 0.0006 17 0.030 18 0.0014 19 0.144 20 0.00047 21 0.317 22 0.0057 23 0.0048 24 0.0068 25 0.0015 26 0.218 27 0.0008 Ejemplo cMet Ki (|iM) 28 0.0016 29 0.0034 30 • 0.473 31 1.088 32 1.309 33 0.004 34 0.872 35 0.004 36 0.269 Ensayo de autofosforilación basado en células de c-Met Las células PC3 humanas y CT26 de ratón se obtuvieron de ATCC . Las células se cultivaron en un medio de cultivo que contenía RPMI 1640, penicilina/estreptomicina/glutamina (IX) y FBS al 5%. 2 x 104 células en un medio se colocaron por pocilio en una placa de 96 pocilios y se incubaron a 37 °C durante toda la noche. Las células se mantuvieron en ayuno en suero al reemplazar los medios de crecimiento con medio básico (DMEM con bajo contenido de glucosa + 0.1 BSA, 120 µL por pocilio) a 37 °C durante 16 horas. Los compuestos (ya sea 1 mM o 0.2 mM) en DMSO al 100% se diluyeron en serie (1:3) 3333 veces en una placa de 96 pocilios, diluyendo 1:3 con DMSO de la columna 1 a 11 (las columnas 6 y 12 no recibieron compuesto) . Las muestras de compuesto (2.4 µL por pocilio) se diluyeron con medio básico (240 µ?.) en una placa de 96 pocilios. Las células se lavaron una vez con medio básico (GIBCO, DMEM 11885-076) luego se agregó la solución del compuesto (100 µL) . Las células se incubaron a 37°C durante 1 hora. Una solución (2 mg/mL) de CHO-HGF (7.5 µL) se diluyó con 30 mL de medio básico para proporcionar una concentración final de 500 ng/mL. Estos medios que contenían HGF (120 µL) se transfirieron a una placa de 96 pocilios. Los compuestos (1.2 µL) se agregaron a los medios que contenían HGF y se mezclaron bien. La mezcla de medios/HGF/compuesto (100 µL) se agregó a las células (concentración final de HGF - 250 ng/mL) luego se incubó a 37 °C durante 10 minutos. Se preparó un amortiguador de lisado de células (20 mL) que contenía Tritón X-100MR al 1%, Tris 50 .mM pH 8.0, NaCl 100 mM, inhibidor de Proteasa (Sigma, #P-8340) 200 µL, inhibidor de Proteasa RocheMR (Completo, # 1-697-498) 2 tabletas, Inhibidor de Fosfatasa II (Sigma, #P-5726) 200 µL y una solución de vanadato de sodio (que contenía 900 L de PBS, 100 µL de NaV03 300 mM, 6 µL de H202 (solución madre al 30%) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos) (90 µL) . Las células se lavaron una vez con PBS IX helado (GIBCO, #14190- 136), luego se agregó amortiguador de lisis (60 µL) y las células se incubaron sobre hielo durante 20 minutos.

El ensayo IGEN se realizó de la siguiente manera: las perlas de estreptavidina Dynabeads M-280 se pre-incubaron con HGFR anti -humano biotinilado (240 µ?. de HGFR anti -humano (R&D system, BAF527 o BAF328) a 100 µ9/p? + 360 µ?? de Perlas (IGEN #10029 + 5.4 ? de amortiguador - PBS/BSA al 1%/Tween 20M al 0.1%) por medio de la rotación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las perlas de anticuerpos (25 µ??) se transfirieron a una placa de 96 pocilios. La solución de lisado de células (25 µL) se transfirió y la placa se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El 4G10 anti-fosfotirosina (Upstate 05-321) (19.7 ^L de anticuerpo + 6 mL dé PBS IX) (12.5 L) se agregó a cada pocilio, luego se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. La IgG anti-ratón ORI-Tag (ORIGEN #110087) (24 µL de Anticuerpo + 6 mL de amortiguador) (12.5 µL) se agregó a cada pocilio, luego se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El PBS IX (175 µL) se agregó a cada pocilio y la electroquimioluminiscencia se leyó por medio de un dispositivo IGEN M8. Los datos sin procesar se analizaron utilizando una ecuación de ajuste de 4 parámetros en XLFitMR. rHu-bFGF: Concentración de solución madre de 180 ng/µ?: rHu-bFGF R&DMR: Se agregaron 139 µL del vehículo apropiado anterior al frasquito liofilizado de 25 13.3 µL del frasquito de solución madre [180 ng/^L] y 26.6 µL de vehículo se -agregaron para producir una concentración final de 3.75 µ?.

Preparación del disco de nitrocelulosa : La punta de una aguja calibre 20 se cortó rectangularraente y se biseló con papel de lija para crear un punzón. Esta punta luego se utilizó para cortar discos de = 0.5 mm de diámetro de una hoja de papel de filtro de nitrocelulosa (Gelman Sciences) . Los discos preparados luego se colocaron en tubos de microcentrífuga EppendorfMR que contenían soluciones de ya sea BSA al 0.1% en vehículo de PBS, rHu-VEGF 10 µ? (R&D Systems, Minneapolis, MN) o rHu-bFGF 3.75 µ? (R&D Systems, Minneapolis, MN) y se dejaron remojar durante 45-60 minutos antes del uso. Cada disco de filtro de nitrocelulosa absorbe aproximadamente 0.1 µL de solución.

Modelos de tumor Las células A431 (ATCC) se expandieron en cultivo, se recolectaron y se inyectaron subcutáneamente en ratonas desnudas de 5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n = 5-15) . La administración subsecuente del compuesto por medio de alimentación forzada oral (10 - 200 mpk/dosis) comenzó en cualquier momento desde el día 0 hasta el día 29 después del desafío de células de tumor y continuó generalmente ya sea una o dos veces al día por la duración del experimento. El progreso del crecimiento del tumor fue seguido por medio de mediciones de calibrador tridimensional y se registró como una función de tiempo. El análisis estadístico inicial se realizó por medio del análisis de varianza de medidas repetido (RMANOVA) , seguido por la prueba pos-hoc de Scheffe para comparaciones múltiples. El vehículo solo (Ora-Plus, pH 2.0) fue el control negativo.

Las células de tumor de glioma humano (células U87MG, ATCC) se expandieron en cultivo, se recolectaron y se inyectaron por la ruta subcutánea en ratonas desnudas de 5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n=10) . La administración subsecuente del compuesto por medio de la alimentación forzada oral o por medio de IP (10-100 mpk/dosis) comenzó en cualquier momento desde el día 0 hasta el día 29 después del desafío de células de tumor y continuó generalmente ya sea una o dos veces al día por la duración del experimento. El progreso del crecimiento del tumor fue seguido por medio de mediciones con calibrador tridimensional y se registró como una función de tiempo. El análisis estadístico inicial se realizó por medio del análisis de varianza de medidas repetido (RMA OVÁ) , seguido por la prueba pos-hoc de Scheffe para comparaciones múltiples. El vehículo solo (captisol o similares) fue el control negativo.

Las células de tumor de adenocarcinoma gástrico humano (células K 45, ATCC) se expandieron en cultivo, se recolectaron y se inyectaron por la ruta subcutánea en ratonas desnudas de 5-8' semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n=10) . La administración subsecuente del compuesto por medio de alimentación forzada oral o por medio de IP (10 - 100 mpk/dosis) comenzó en cualquier momento desde el día 0 hasta el día 29 después del desafío de células de tumor y continuó generalmente ya sea una o dos veces al día por la duración del experimento. El progreso del crecimiento del tumor fue seguido por medio de mediciones con calibrador tridimensional y se registró como una función de tiempo. El análisis estadístico inicial se realizó por medio del análisis de varianza de mediciones repetido (RMANOVA) , seguido por la prueba pos-hoc de Scheffe para comparaciones múltiples. El vehículo solo (captisol o similares) fue el control negativo.

Formulaciones También está incluida dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de la presente invención en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos (referidos colectivamente en este documento como materiales "portadores") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar por cualquier ruta adecuada, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica adaptada para esta ruta y en una dosis que es efectiva para el tratamiento pretendido. Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, por la ruta oral, mucosa, tópica, rectal, pulmonar tal como por medio de una pulverización para inhalación, o parenteral incluyendo la ruta intravascular, intravenosa, intraperitoneal , subcutánea, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión, en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, convencionales.

Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden procesar de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos.

Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se hace preferiblemente en la forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular ¦ del ingrediente activo. Los ejemplos de estas unidades de dosificación son tabletas o cápsulas. Por ejemplo, éstas pueden contener una cantidad de un ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a 500 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero, una vez más, puede ser determinada utilizando métodos de rutina.

La cantidad de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención dependen de una variedad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo y condición médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administración y el compuesto particular empleado. De esta manera, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar rutinariamente utilizando métodos estándar. Una dosis diaria de aproximadamente 0.01 a 500 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 50 mg/kg, y más preferiblemente entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal puede ser apropiada. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis al día.

Para propósitos terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Si se administra per os, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico y luego se les puede dar forma de tabletas o se pueden encapsular para la administración conveniente. Estas cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada que puede ser proporcionada en una dispersión del compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa .

En el caso de la psoriasis y otras condiciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de esta invención al área afectada de dos a cuatro veces al día.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas que son adecuadas para la penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas o pastas) y gotas que son adecuadas para la administración a los ojos, oídos o nariz. Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0.1 mg a 150 mg administrada de una a cuatro, preferiblemente de una a dos veces al día. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0.001% a 10% en p/p, por ejemplo, de 1% a 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% en p/p, pero preferiblemente no más de 5% en p/p y más preferiblemente de 0.1% a 1% de la formulación.

Cuando se formulan en un ungüento, los ingredientes activos se pueden emplear con una base de ungüento ya sea parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo por lo menos 30% en p/p de un alcohol polihídrico tal como propilenglicol , butano-1, 3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir deseablemente un compuesto, el cual mejora la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de estos mejoradores de la penetración dérmica incluyen DMSO y análogos relacionados.

Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por medio de un dispositivo transdérmico . Preferiblemente, la administración transdérmica se realizará utilizando un parche ya sea del tipo de depósito y membrana porosa o de una variedad de matrices sólidas. En cualquier caso, el agente activo es suministrado continuamente desde el depósito o microcápsulas a través de una membrana dentro del adhesivo permeable al agente activo, el cual está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo es absorbido a través de la piel, un flujo controlado y predeterminado del agente activo se administra al receptor. En el caso de microcápsulas, el agente de encapsulamiento también puede funcionar como la membrana.

La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida de ingredientes conocidos de una manera conocida. Mientras que la fase puede comprender solamente un emulsionante, puede comprender una mezcla de por lo menos un emulsionante con una grasas o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipofilo, el cual actúa como un estabilizador. En un aspecto, es posible incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el (los) emulsionante (s) con o sin estabilizador (es) constituyen la comúnmente llamada cera emulsionante y la cera j nto con el aceite y la grasa constituyen la comúnmente llamada base de ungüento emulsionante, la cual forma la fase dispersada oleosa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y estabilizadores de emulsión que son adecuados para el uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60MR, Span 80MR, alcohol cetostearílico, alcohol miristílico, monostearato de glicerol, lauril-sulfato de sodio, distearato de glicerilo solo o con una cera u otros materiales bien conocidos en el campo.

La selección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de aceites que es probable que se utilicen en formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy baja. De esta manera, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, que no mancha y lavable con consistencia adecuada para evitar la fuga de tubos u otros contenedores. Se pueden utilizar ésteres alquílicos mono- o dibásicos de cadena recta o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2 -etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada. Estos se pueden utilizar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se pueden utilizar lípidos de alto punto de fusión tal como parafina suave blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica a los ojos también incluyen gotas oftálmicas en donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos están presentes preferiblemente en estas formulaciones en una concentración de 0.5 a 20%, ventajosamente de 0.5 a 10% y particularmente de aproximadamente 1.5% en p/p.

Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones para inyección, estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles utilizando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para el uso en las formulaciones para la administración oral o por medio del uso de otros agentes de dispersión o humedecimiento y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol , propilenglicol , etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o varios amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. El ingrediente activo también se puede administrar por medio de una inyección como una composición con portadores adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua o con ciclodextrina (es decir Captisol) , solubilización de cosolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir Tween 80MR) .

La preparación inyectable, estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable, estéril en un diluyente o solvente farmacéuticamente aceptable, no tóxico, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentra el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo blando, inclusive mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de productos inyectables.

Para la administración pulmonar. La composición farmacéutica se puede administrar en la forma de un aerosol o con un inhalador que incluye un aerosol de polvo seco.

Los supositorios para la administración rectal del fármaco se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante, adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero son líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.

Las composiciones farmacéuticas se pueden sujetar a operaciones farmacéuticas convencionales tal como la esterilización y/o pueden contender adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizadores, agentes de humedecimiento, emulsionantes, amortiguadores, etcétera. Las tabletas y pildoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entéricos. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes de humedecimiento, edulcorantes, saborizantes y aromatizantes .

Lo anterior es solamente ilustrativo de la invención y no tiene por objeto limitar la invención a los compuestos dados a conocer. Las variaciones y cambios, los cuales son obvios para una persona experta en la técnica tienen por objeto estar dentro del alcance y carácter de la invención, los cuales se definen, en las reivindicaciones anexas .

A partir de la descripción anterior, una persona experta en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones.

No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando los compuestos de la presente invención se administran de acuerdo con la presente invención.

Todas las referencias, patentes, solicitudes y publicaciones mencionadas se incorporan por este acto a manera de referencia en su totalidad.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula I o II enantiómeros , diastereómeros y sales del mismo, caracterizado porque J es N o CR3; W es O, S o NH; X es CR2b*R2c o NR2b+; Z es CRaRb o S (0) v*; Ra y Rb son independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -C(=0)R4, -C(=0)0R4; -C(=0)NR5R5a cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente de manera independiente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia; y Rd cada vez que aparecen son independientemente H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, -N02, - CN, -NR5R5a, -OR4, -C(=0)R4, -C(=0)OR4; -C (=0) NR5R5a, - N(R5)C(=0)NR5R5a, -N(R5)C(=0)R5, -N (R5) C (=0) OR5, 0C(=0)NR5R5a, -S(0)vR4, -S (0) 2NR5R5a, -N(R5)S02R4 cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente de manera independiente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia; con la condición de que cuando Z sea S(0)v* Rc y Rb en el átomo de carbono alfa hasta Z no pueden ser -N02, - CN, -NR5R5a, -OR4, -N(R5) C(=0)NR5R5a, -N (R5) C (=0) R5 , N(R5) S02R4; Ra y Rb junto con el átomo de carbono al cual están enlazados se pueden combinar para formar un cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un anillo de cicloalquenilo de 3 a 10 miembros o un anillo de heterociclo, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia; Rc y Rd junto con el átomo de carbono al cual están enlazados se pueden combinar para formar un cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un anillo de cicloalquenilo de 3 a 10 miembros o un anillo de heterociclo, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia; o Ra. y/o Rb se pueden combinar con cualquier Rc o Rd para formar un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 miembros, parcial o completamente saturado o un anillo de heterociclo, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia; o Ra y Rb se pueden combinar para formar un grupo carbonilo; o Rc y Rd unidos al mismo átomo de carbono se pueden combinar para formar un grupo carbonilo; R1 es arilo, heteroarilo o heterociclo cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente de manera independiente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia; R2 es (i) H, o (ii) alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -S(0)v*R4, NR5R5a, -C(=0)R4, -C(=S)R4, -C(=0)OR4, -C(=S)OR4, C(=0)NR5R5a, -C (=S)NR5R5a, -N (R5) C (=0) NR5R5a, N(R5)C(=S)NR5R5a, -N (R5) C (=0) R4 , -N (R5) C (=S) R4 , S02NR5R5a, -N(R5)S02R4, -N (R5) S02NR5R5a, -N (R5) C (=0) 0R4 , - N(R5) C(=S)OR4, -N(R5)S02R4 cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente de manera independiente por uno o más R10 como sea permitido por la valencia, , R2c, Rb* y R3 se seleccionan independientemente cada vez que aparecen de H, halo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -0R4, -S(0)vR4, -NR5R5a, -C(=0)R4, -C(=S)R4, -C(=0)0R4, -C(=S)0R4, -C (=0) NR5R5a, -C (=S) NR5R5a, -N(R5)C(=0)NR5R5a, -N (R5) C (=S) NR5R5a, -N (R5) C (=0) R4 , -N(R5)C(=S)R4, -OC(=0)NR5R5a, -OC(=S)NR5R5a, -S02NR5R5a, N(R5)S02R4, -N(R5)S02NR5R5a, -N (R5) C (=0) 0R4 , -N (R5) C (=S) 0R4, - N(R5)S02R4, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente de manera independientemente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia; y R2b+ son independientemente H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o -C (=S)NR5R5a; R2b y R2b* se pueden combinar opcionalmente para formar un enlace, con la condición de que cuando no se forme este enlace R2a está limitado a H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -C(=0)R4, -C(=S)R4, -C(=0)OR4, -C(=S)OR4, -C(=0)NR5R5a y -C (=S)NR5R5a; R2b y R2b+ se pueden combinar opcionalmente para formar un enlace, con la condición de que cuando no se forme este enlace R2a está limitado a H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, -C(=0)R4, -C(=S)R4, -C(=0)OR4, -C(=S)OR4, -C(=0)NR5R5a y -C (=S)NR5R5a; se selecciona independientemente cada vez que aparece de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilalquilo, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente de manera independiente como sea permitido por la valencia por uno o más grupos R10; y R5a se seleccionan independientemente cada vez que aparecen de H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilalquilo, cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente como sea permitido por la valencia por uno o más R10; o R5 y R5a se pueden combinar para formar un anillo de heterociclo sustituido opcionalmente por uno o más R10; cada vez que aparece es independientemente, halo, ciano, nitro, oxo, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, - (alquilen) m-0R4 , - (alquilen) m-S (O) VR4, - (alquilen) m-NR5R5a, - (alquilen) m- C(=0)R4, - (alquilen)-m-C(=S)R4, - (alquilen) m-C (=0) 0R4 , - (alquilen) m-0C(=0)R4, - (alquilen) m-C (=S) 0R4, - (alquilen) m- C(=0)NR5R5a", - (alquilen) m-C(=S)NR5R5a, - (alquilen) m- N(R5)C(=0)NR5R5a, - (alquilen) m-N (R5) C (=S) NR5R5a, - (alquilen) m- N(R5)C(=0)R4, - (alquilen) m-N(R5) C(=S)R4, - (alquilen) m- OC(=0)NR5R5a, - (alquilen) m-OC(=S)NR5Ra, - (alquilen) m- S02NR5R5a, - (alquilen) m-N(R5) S02R4, - (alquilen) m-N (R5) S02NR5R5a, - (alquilen) m-N (R5) C (=0) OR4, - (alquilen) m-N (R5) C (=S) 0R4 o - (alquilen) m-N (R5) S02R4 ; donde los grupos alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilo pueden ser sustituidos independientemente además por uno o más - (alquilen) m-OR4, - (alquilen) m-S (0) VR4, - (alquilen) m-NR5R5a, - (alquilen) m-C(=0)R4, - (alquilen) m-C (=S) R4 , - (alquilen) m- C(=0)0R4, - (alquilen) m-0C(=0)R4, - (alquilen) m-C (=S) OR4 , - (alquilen) m-C (=0) NR5R5a, - (alquilen) m-C (=S) NR5R5a, - (alquilen) m-N (R5) C (=0) NR5R5a, - (alquilen) m-N (R5) C (=S) RRa, - (alquilen) ra-N (R5) C (=0) R4 , - (alquilen) m-N (R5) C (=S) R4, (alquilen) m-0C (=0) R5R5a, - (alquilen) m-0C (=S) NR5R5a, (alquilen) m-S02NR5R5a, - (alquilen) m-N (R5) S02R4, - (alquilen) m- N(R5) S02NR5R5a, - (alquilen) m-N (R5) C(=0)0R4, - (alquilen) m- N(R5)C(=S)OR4 o - (alquilen) m-N(R5) S02R4; y además en donde cualquiera de los dos grupos R10 unidos al mismo átomo o unidos a los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un sistema de anillos de 3 a 8 miembros sustituido opcionalmente; m es 0 o 1; n es 0 , 1 o 2 ; v es 0, 1 o 2; v* es 1 o 2.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o enantiómeros , diastereómeros y sales del mismo, caracterizado porque R1 se selecciona de fenilo, naftilo, benzodioxolilo, benzooxazolilo, benzoisoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazidinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinazolinonilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, benzotriazinilo, triazolopiridinilo, triazolopirimidinilo, triazolopiridazinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo , imidazopiridazinilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo , pirrolopiridazinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopiridazinilo, cinolinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tienopiridazinilo, furopiridinilo, furopirimidinilo, furopirazidinilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo y benzoisotiazolilo cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente de manera independiente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o enantiómeros , diastereómeros y sales del mismo, caracterizado porque ya sea (a) R2 en los compuestos de la fórmula I o (b) R2a en los compuestos de la fórmula II, se selecciona de H, alquinilo, -C (=0) R5R5a, fenilo, naftilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo., furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, tetrahidropiridinilo, piridinonilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolinonilo, isoidolinilo, isoindolinonilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroisobenzof ranilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinazolinonilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidro- isoquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroiso-quinolinonilo, quinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, benzomorfolinilo, dihidrobenzodioxinilo, imidazopiridinilo, naftiridinilo, benzotriazinilo, triazolopiridinilo, triazolopirimidinilo, triazolopiridazinilo, imidazo-piridinilo, imidazopiriraidinilo, imidazopiridazinilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirazolo-piridazinilo, cinolinilo, tienopirrolilo, tetrahidrotienopirrolilo, dihidrotienopirrolonilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tienopiridazinilo, furopiridinilo, furopirimidinilo, furopirazidinilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo y benzoisotiazolilo cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente de manera independiente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o enantiómeros , diastereómeros y sales del mismo, caracterizado porque ya sea (a) R2 en los compuestos de la fórmula I o (b) R2a en los compuestos de la fórmula II, se selecciona de H, alquinilo, -C (=0) R5R5a, fenilo, naftilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, tetrahidropiridinilo, piridinonilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolinonilo, isoidolinilo, isoindolinonilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo , benzofuranilo, isobenzofuranilo , quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinazolinonilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidro- isoquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroiso-quinolinonilo, quinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo , benzomorfolinilo, dihidrobenzodioxinilo , imidazopiridinilo , naftiridinilo, benzotriazinilo, triazolopiridinilo, triazolopirimidinilo, triazolopiridazinilo, imidazo-piridinilo, imidazopirimidinilo, imidazopiridazinilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirazolo-piridazinilo, cinolinilo, tienopirrolilo , tetrahidrotienopirrolilo, dihidrotienopirrolonilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tienopiridazinilo, furopiridinilo , furopirimidinilo, furopirazidinilo, benzof ranilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo y benzoisotiazolilo cualquiera de los cuales puede ser sustituido opcionalmente de manera independiente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o enantiómeros , diastereómeros y sales del mismo, caracterizado porque R1 se selecciona de 25 ?? i66 donde m* es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, como sea permitido por la valencia.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o enant iómeros , diastereómeros y sales del mismo, caracterizado porque ya sea R2 o R2a es (a) alquinilo o - C ( =0 ) NR5R5 , cualquiera de los cuales puede ser sustituido opc ionalmente de manera independiente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia; o (b) un sistema de anillo de arilo, heteroarilo o heterociclo seleccionado de ??? ?? donde ra* es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, como sea permitido por la valencia.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 o enant iómeros , dias tereómeros y sales del mismo, caracterizado porque ya sea R2 o R2a es (a) alquinilo o - C ( =0 ) NR5R5a , cualquiera de los cuales puede ser sustituido opc ionalmente de manera independiente por uno o más grupos R10 como sea permitido por la valencia; o (b) un sistema de anillo de arilo, heteroarilo o heterociclo seleccionado de 171 ?? donde m* es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, como sea permitido por la valencia .

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la siguiente fórmula IA o enantiómeros , diastereómeros y sales del mismo.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 o enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo, caracterizado porque J es N y R2a, R2c, R2b* son H.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la siguiente fórmula IB o enantiómeros , diastereómeros y sales del mismo.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la siguiente fórmula IC o enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 o enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo, caracterizado porque R2a y R2c son H.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 5-fenil-3- (quinolin-6 - ilmetil ) -6, 7-dihidro-3H-[1,2,3] triazolo [4, 5-c] iridin-4 (5H) -ona, 5- (3-metilisotiazol-5-il) -3- (quinolin-6-ilmetil) -6, 7-dihidro-3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-c] piridin-4 (5H) -ona, 5- (3 -metilisotiazol-5-il) -3- (quinolin-6-ilmetil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (S) -5- (3-metilisotiazol-5-il) -3- (1- (quinolin-6 - il ) etil) -6,7-dihidro-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (i?) - 5- (3-metilisotiazol-5-il) - 3- (1- (quinolin-6-il) etil) - 6,7-dihidro-3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona, {S) -5- (3-metilisotiazol-5-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (R) -5- (3-metilisotiazol-5-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona, (S) -5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -3- (1- (quinolin-6 - il ) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (R) -5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-c] piridin-4 (5H) -ona, 1- (1- (quinolin-6-il) etil) -1H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin- 4 (5H) -ona, (S) -6- (3-metilisotiazol-5-il) -1- (1- (quinolin-6-il) etil) -1H- [1,2,3] triazolo [4, 5-d] pirimidin-7 (6H) -ona, 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -1- (1- (quinolin-6-il) etil) -1H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (S) -5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidin-7 ( 6H) -ona , (S)-3-(l-(3- ( 2 -metoxietoxi ) quinolin- 6- il) etil)-5-(3-metilisotiazol-5-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (J2)-3-(l-(3 - ( 2 -metoxietoxi) quinolin- 6- il) etil)-5-(3-metilisotiazol-5-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (S) -3- (1- (3-metoxiquinolin-6-il) etil) -5- ( 3 -metil isotiazol - 5 -il) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (i?) -3- (1- (3-metoxiquinolin-6-il) etil) -5- (3-metilisotiazol-5-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (S) -5- (3 , 4-difluorofenil) -3 - (1- (3- (2 -metoxietoxi) quinolin-6-il) etil) -3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (i?) -5 - (3 , 4 -difluorofenil) - 3 - (1- (3 - (2 -metoxietoxi ) quinolin-6 -il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (S) -5- (3 , 5-difluorofenil) -3- (1- (3- (2 -metoxietoxi) quinolin-6-il)etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5 -c] piridin-4 (5H) -ona, (i?) -5- (3 , 5-difluorofenil) -3- (1- (3- ( 2 -metoxietoxi ) quinolin-6- il)etil) -3H- [1, 2 , 3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, 3 - ( (3 - ( 2 -metoxietoxi ) quinolin-6- il) metil) -5- (tiofen-2-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona, 5- (3 , 5 -difluorofenil ) -3- ( (3- (2 -metoxietoxi) quinolin-6 - il)metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4, 5 -c] piridin-4 (5H) -ona, 5- ( 3 , 5 -difluorofenil) -3 - ( (3 -metoxiquinolin-6- il ) metil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] iridin-4 (5H) -ona, (S) -3- (1- (3- (2-metoxietoxi) quinolin-6- il ) etil) -5- (tiofen-2-il) -3H- [1,2 , 3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (R) -3- (1- (3- (2-metoxietoxi) quinolin-6-il) etil) -5- (tiofen-2-il) -3H-, [1,2,3] triazolo [4 , 5 -c] piridin-4 (5H) -ona, 3- ( (3- (2-metoxietoxi) quinolin-6-il)metil) -5- (3-metilisotiazol-5-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, 3- ( (3-metoxiquinolin-6-il)metil) -5- (3-metilisotiazol-5-il) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (S) -5- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (R) -5- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1, 2,3] triazolo [4 , 5 -c] piridin-4 (5H) -ona, (S) -5-bencil-3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo- [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (R) -5-bencil-3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1 , 2 , 3 ] triazolo [4 , 5 -c]piridin-4 (5H) -ona, (S) -5- (5-metiltiofen-2-il) -3- (1- (quinolin-6 - il ) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (R) -5- (5-metiltiofen-2-il) -3- (1- (quinolin-6 - il ) etil ) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, (S) -5- (4-metiltiofen-2-il) -3- (1- (quinolin-6 - il ) etil ) -3H- [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona, y (R) -5- (4-metiltiofen-2-il) -3- (1- (quinolin-6-il) etil) -3H- [1,2,3] triazolo [4 , 5-c] piridin-4 (5H) -ona.

14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 11 junto con un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.

15. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de cáncer o trastornos proliferativos .

16. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para la reducción del tamaño de tumor.

17. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para la reducción de la metástasis.