JP7623943B2 - Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用 - Google Patents

Description

関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６２／７７４，０５１号（２０１８年１１月３０日出願）、米国仮出願第６２／７８８，４６０号（２０１９年１月４日出願）、米国仮出願第６２／７９３，９９２号（２０１９年１月１８日出願）、米国仮出願第６２／８２６，７４３号（２０１９年３月２９日出願）、米国仮出願第６２／８３１，００７号（２０１９年４月８日出願）、米国仮出願第６２／８５１，４２７号（２０１９年５月２２日出願）、米国仮出願第６２／８６８，５７４号（２０１９年６月２８日出願）、米国仮出願第６２／８７５，３４７号（２０１９年７月１７日出願）、および米国仮出願第６２／８７９，１１７号（２０１９年７月２６日出願）の利益を主張し、これらの各々の内容は、本明細書中に参考として援用される。

発明の分野
本発明は、本発明による化合物によるユビキチン化および／または分解による、１つまたはそれより多くのインターロイキン－１受容体関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」）の調節のために有用な化合物および方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。

発明の背景
ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は、主要なレギュレータータンパク質を調節し、そしてミスフォールディングまたは異常なタンパク質を分解する、重要な経路である。ＵＰＰは、多数の細胞プロセスの中心的なものであり、そして欠損するかまたは釣り合いが崩れる場合、種々の疾患の発病をもたらす。ユビキチンの、特定のタンパク質基質への共有結合は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの作用を介して達成される。

インビボで様々なタンパク質のユビキチン化を容易にする、６００を超えるＥ３ユビキチンリガーゼが存在し、これらは４つのファミリー、すなわち、ＨＥＣＴ－ドメインＥ３、Ｕ－ボックスＥ３、単量体ＲＩＮＧ Ｅ３およびマルチサブユニットＥ３に分けられる。一般に、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）表題「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ， ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」；Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２０１４， ２１， ３０１－３０７）表題「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」；Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ． （Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２００９， ７８， ３９９－４３４）表題「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」；Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ． （Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２０１４， ４５８， ４２１－４３７）表題「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ： ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ， ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ， ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」；およびＷａｎｇ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ．， ２０１４， １４， ２３３－３４７）表題「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」を参照のこと。

ＵＰＰは、種々の基本的な細胞プロセス（細胞周期の調節、細胞表面受容体およびイオンチャネルの調節、ならびに抗原提示が挙げられる）において重要な、短寿命の調節タンパク質の分解において、主要な役割を果たす。その経路は、数形態の悪性腫瘍、数種の遺伝子疾患（嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、およびリドル（Ｌｉｄｄｌｅ）症候群が挙げられる）の発病、免疫監視／ウイルス発病、ならびに筋肉消耗の病理に関与している。多くの疾患が、異常なＵＰＰに関連しており、そして細胞の周期および分裂、ストレスおよび細胞外モジュレーターへの細胞応答、神経回路網の形態形成、細胞表面受容体、イオンチャネル、二次経路、ＤＮＡ修復および細胞小器官の生物発生の調節に悪影響を与えている。

このプロセスの異常は、近年、先天性と後天性との両方の、数種の疾患の発病に関与していた。これらの疾患は、２つの主要な群に含まれる。すなわち、（ａ）特定のタンパク質の安定化をもたらす機能の損失から生じる疾患、および（ｂ）機能（すなわち、タンパク質標的の異常なまたは加速された分解）の獲得からもたらされる疾患。

ＵＰＰは、選択的タンパク質分解を誘導するために使用され、標的タンパク質および合成低分子プローブを人工的にユビキチン化して、プロテアソーム依存性分解を誘導するための、融合タンパク質の使用が含まれる。標的タンパク質結合リガンドおよびＥ３ユビキチンリガーゼリガンドからなる二官能性化合物は、これらのＥ３ユビキチンリガーゼへの動員およびその後のユビキチン化を介して、選択されたタンパク質の、プロテアソームにより媒介される分解を誘導した。これらの薬物様分子は、タンパク質発現の一時的な制御の可能性を与える。このような化合物は、細胞への添加または動物もしくはヒトへの投与の際に、目的のタンパク質の不活性化を誘導し得、そして生化学試薬として有用であり得、そして病原性または発がん性タンパク質を除去することによる疾患の処置のための新たな模範をもたらし得る（Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６）。
当該分野において、疾患、特に過形成およびがん、例えば多発性骨髄腫の有効な処置に対する必要性が継続している。しかし、非特異的効果、および特定のクラスのタンパク質（例えば、転写因子）を一緒に標的化して調節することができないことが、効果的な抗がん剤の開発の障害として残っている。従って、Ｅ３リガーゼにより媒介されるタンパク質分解に影響を与えてインターロイキン－１受容体関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」）などのがん関連タンパク質を標的とする低分子治療剤は、治療剤としての有望性を保持する。従って、治療剤として有用なＩＲＡＫ分解剤である化合物を見出す必要性が残っている。

Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）表題「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ， ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」 Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２０１４， ２１， ３０１－３０７）表題「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」 Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ． （Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２００９， ７８， ３９９－４３４）表題「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」 Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ． （Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２０１４， ４５８， ４２１－４３７）表題「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ： ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ， ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ， ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」 Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ．， ２０１４， １４， ２３３－３４７）表題「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」 Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６

発明の要旨
本願は、ＩＲＡＫキナーゼをＥ３ユビキチンリガーゼに分解のために動員するように機能する新規な二官能性化合物、ならびにこれらの調製および使用の方法に関する。特に、本開示は、ＩＲＡＫキナーゼ（これらは次いで、本明細書中に記載される二官能性化合物により分解および／または他の方法で阻害される）の標的化されたユビキチン化のモジュレーターとしての有用性を見出す、二官能性化合物を提供する。ＩＲＡＫキナーゼの標的化されたユビキチン化（これは次いで、本明細書中に記載される一価化合物により分解され、そして／または他の方法で阻害される）の誘発因子としての有用性を見出す一価化合物もまた提供される。本明細書中で提供される化合物の利点は、広範な種々の薬理活性が可能であることであり、ＩＲＡＫキナーゼの分解／阻害と両立する。さらに、本明細書は、有効量の本明細書中に記載される化合物を、がん、例えば多発性骨髄腫などの疾患状態の処置または軽減のために使用する方法を提供する。

本願はさらに、二官能性分子（セレブロン結合部分を、標的化されるＩＲＡＫキナーゼに結合するリガンドに連結する二官能性分子が挙げられる）の使用による、ＩＲＡＫキナーゼの標的化された分解に関する。

本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＩＲＡＫキナーゼの分解剤として有効であることがここで見出された。このような化合物は、一般式Ｉ：

またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。

本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＩＲＡＫキナーゼの分解剤として有効であることもまた、ここで見出された。このような化合物は、一般式Ｖ：

またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。

本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＩＲＡＫキナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。

本発明により提供される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるＩＲＡＫ酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびにインビトロまたはインビボでのキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの新規ＩＲＡＫ阻害剤もしくはＩＲＡＫ分解剤、または他のレギュレーターの比較評価のために有用である。

図１は、分解剤Ｉ－３０のＯＣＩ－ＬＹ１０における２４時間でのウェスタンブロットを示す画像である。

図２は、ＯＣＩ－ＬＹ１０およびＴＭＤ８細胞株についてのＩＫＡＫ４（％コントロール）（ｙ軸）対分解剤Ｉ－３０濃度（μＭ）（ｘ軸）用量応答曲線の画像、ならびにインビトロ分解結果（ＤＣ_９０、μＭ）である。

図３は、ＯＣＩ－ＬＹ１０における８時間での深ＴＭＴプロテオミクス散布図の画像であり、Ｌｏｇ２ ＦＣ ＤＭＳＯ中１０ｎＭ分解剤Ｉ－３０（ｙ軸）およびＬｏｇ２ ＦＣ ＤＭＳＯ Ｒｅｐ１中１０ｎＭ分解剤（ｘ軸）を示す。

図４は、数種類の濃度の分解剤Ｉ－３０を使用する、ＩＲＡＫ４の２４時間での減少（計数を伴う）（ｙ軸）対ＩＲＡＫ（ＭＦＩ）（ｘ軸）を示すグラフ画像（Ａ）；ＩＲＡＫ４（％コントロール）（左のｙ軸）および切断されたＣＡＳＰ３（％コントロール）（右のｙ軸）対時間（ｈ）（ｘ軸）を示す、５０ｎＭの分解剤Ｉ－３０でのアポトーシスの時間依存性誘導を示すグラフ画像（Ｂ）；数種類の濃度の分解剤Ｉ－３０での計数（ｙ軸）対Ｋｉ６７（ＭＦＩ）（ｘ軸）を示す、７２時間での細胞増殖の阻害を示すグラフ画像（Ｃ）；ならびに分解剤Ｉ－３０についての切断されたＣＡＳＰ３（％コントロール）（ｙ軸）および不活性（ｘ軸）をそれぞれ数種類の濃度で示す、アポトーシスの誘導が機構特異的であることを示すグラフ画像（Ｄ）を含む。

図５は、分解剤Ｉ－３０をＯＣＩ－ＬＹ１０およびＤａｕｄｉと一緒に用いる細胞生存性アッセイの結果（ＣＴＧ；μＭでのＩＣ_５０）を示す。

図６は、ＯＣＩ－ＬＹ１０（ＡおよびＢ）ならびにＴＭＤ８細胞（Ｃ）についての、腫瘍容量（ｍｍ^３）（ｙ軸）対投与間隔（処置の開始後の日数）（ｘ軸）を示す、コントロール（ＳＣ、ＱＤ）および分解剤Ｉ－３０（６０ｍｇ／ｋｇ ＳＣ、ＱＤ、Ｎ＝５）についての異種移植片結果を示すグラフ画像；ＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍ＰＫ／ＰＤにおいて、最終（８ｈ）分解剤Ｉ－３０曝露がＩＲＡＫ４の減少と相関することを、腫瘍中のＩＲＡＫ４（％コントロール）（ｙ軸）対腫瘍中の全分解剤濃度（μＭ）（Ｄ）を用いて示すデータ；ならびに腫瘍容量（ｍｍ^３）（左のｙ軸）および腫瘍におけるＩＲＡＫ４ Ｉ－３０分解（％コントロール）（右のｙ軸）対投与間隔（処置の開始後の日数）を示すデータ（Ｅ）を含む。

図７は、ビヒクル（ＰＯ、ＢＩＤ）ならびに分解剤Ｉ－３０（ＰＯ、ＢＩＤ：１０ｍｇ／ｋｇ；３０ｍｇ／ｋｇ；および１００ｍｇ／ｋｇ）についての異種移植片結果のグラフ画像であり、ＯＣＩ－ＬＹ１０（ＭＹＤ８８変異体）細胞についての腫瘍容量（ｍｍ^３）（ｙ軸）対投与間隔（処置の開始後の日数）（ｘ軸）を示す。

図８は、ＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓における、分解剤Ｉ－３０の３回のＰＯ投与後のＩＲＡＫ４のインビボ分解を示すグラフ画像であり、ＩＲＡＫ４（％コントロール）（ｙ軸）ならびにＰＯ用量（１０ｍｇ／ｋｇ；３０ｍｇ／ｋｇ；および１００ｍｇ／ｋｇ）（ｘ軸）として示される。

図９は、ＭＳＵ結晶チャレンジ後に、マウスにおけるエアパウチから集めた滲出液中の好中球（ｎｅｏｔｒｏｐｈｉｌ）を図示するグラフ画像であり、好中球（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅ）計数（噴出液（ｅｘｔｒｕｄａｔｅ）中％細胞）（ｙ軸）ならびに（ＭＳＵ；コルヒチン、１ｍｇ／ｋｇ ＳＣ；アナキンラ、１００ｍｇ／ｋｇ ＳＣ；およびＰＯ Ｉ－３０用量：１０ｍｇ／ｋｇ；３０ｍｇ／ｋｇ；および１００ｍｇ／ｋｇ）（ｘ軸）を示す。

図１０は、ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞株についてのＩＫＡＫ４（％コントロール）（ｙ軸）対分解剤Ｉ－３０濃度（ｕＭ）（ｘ軸）についての用量応答曲線の画像、およびインビトロ分解結果（ＤＣ_９０、μＭ）である。

図１１は、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、および３００ｍｇ／ｋｇの用量での、マウスにおける経口分解剤Ｉ－７５曝露を、時間（時間）（ｘ軸）に対する血漿中の分解剤濃度（ｎｇ／ｍＬ）（ｙ軸）を使用して示すグラフ画像（Ａ）、ＣＤ１マウスにおけるＰＫ特徴（Ｂ）、ならびに種にわたる経口バイオアベイラビリティ（Ｃ）である。

図１２は、ＯＣＩ－ＬＹ１０における７２時間でのアポトーシスを、数種類の濃度の２ｎＭのイブルチニブ、分解剤Ｉ－３０、および２ｎＭのイブルチニブと分解剤Ｉ－３０との組み合わせ（μＭ）（ｘ軸）に対するアポトーシス細胞（ＣＣ３^＋／ＣＰＡＲＰ^＋、％コントロール）（ｙ軸）で示すグラフ画像（Ａ）；ならびに相乗効果を示すＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイのグラフ結果（Ｂ）である。

図１３は、ビヒクル（ＰＯ、ＱＤ）、分解剤Ｉ－３０（ＰＯ、ＱＤ、２５ｍｇ／ｋｇ）、イブルチニブ（ＰＯ、ＱＤ、２５ｍｇ／ｋｇ）、および分解剤＋イブルチニブ（ＰＯ、ＱＤ：２５＋２５ｍｇ／ｋｇ）についてのインビボ異種移植片結果のグラフ画像であり、腫瘍容量（ｍｍ^３）（ｙ軸）対投与間隔（処置の開始後の日数）（ｘ軸）をＯＣＩ－ＬＹ１０（ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ、ＣＤ７９変異体）細胞について示す。

図１４は、ビヒクル（水中１０％のＴＰＧＳ、ＰＯ、ＱＤ）ならびに分解剤Ｉ－７５（ＰＯ、ＱＤ：２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇ）についてのインビボ異種移植片結果のグラフ画像であり、腫瘍容量（ｍｍ^３）（ｙ軸）対投与間隔（処置の開始後の日数）（ｘ軸）をＯＣＩ－ＬＹ１０（ＭＹＤ８８変異体）細胞について示す。

図１５は、ＭＳＵ結晶チャレンジ後のインビボＩＬ－１β試験のグラフ画像であり、血漿中のＩＬ－１β（ｐｇ／ｍＬ）（ｙ軸）ならびに（ナイーブ、ビヒクルＰＯ；および分解剤Ｉ－３０ ＰＯ ＴＩＤ：１０ｍｇ／ｋｇ；３０ｍｇ／ｋｇ；および１００ｍｇ／ｋｇ）（ｘ軸）を示す。

図１６は、ＬＰＳ（ＴＬＲ４）誘導性ＩＬ－６（Ａ）、ＬＰＳ（ＴＬＲ４）誘導性ＴＮＦα（Ｂ）、Ｒ８４８（ＴＬＲ７／８）誘導性ＩＬ－８（Ｃ）、およびＬＰＳ（ＴＬＲ４）誘導性ＩＬ－１β（Ｄ）について、分解剤Ｉ－７５およびＩＲＡＫ４阻害剤ＰＦ－０６５５０８３３を使用したインビトロでの比較のＴＬＲ刺激炎症誘発性サイトカイン阻害結果グラフ画像を含み、ヒト全血中のＤＭＳＯコントロール（％）（ｙ軸）対濃度（ｌｏｇμＭ）（ｘ軸）を示す。

図１７は、ＭＳＵ誘導性痛風性関節炎の抗炎症および鎮痛の結果のグラフ画像を含み、膝膨潤（％コントロール）（ｘ軸）ならびに（ビヒクルＰＯ；コルヒチンＳＣ；アナキンラＩＰ；および分解剤Ｉ－７５のＰＯ用量：１０ｍｇ／ｋｇ；３０ｍｇ／ｋｇ；および１００ｍｇ／ｋｇ）（ｘ軸）（Ａ）；ならびに疼痛感受性（％コントロール）（ｘ軸）および（ビヒクルＰＯ；コルヒチンＳＣ；アナキンラＩＰ；および分解剤のＰＯ用量：１０ｍｇ／ｋｇ；３０ｍｇ／ｋｇ；および１００ｍｇ／ｋｇ）（ｘ軸）（Ｂ）を示す。

図１８は、ビヒクル（ＰＯ、ＢＩＤ）および分解剤Ｉ－２５７（ＰＯ、ＢＩＤ、１５０ｍｇ／ｋｇ）についての退行なしでのＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍異種移植片におけるＩＲＡＫ４分解のグラフ画像であり、腫瘍容量（ｍｍ^３）（ｙ軸）対投与間隔（処置の開始後の日数）（ｘ軸）を示す。

図１９は、ＰＦ－０６６５０８３３、ポマリドアミド（ｐｏｍａｌｉｄｏａｍｉｄｅ）、１：１のＰＦ－０６６５０８３３：ポマリドミド（ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、および分解剤Ｉ－３８７を使用した生存性の結果のグラフ画像であり、ＯＣＩ－ＬＹ１０（ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ、ＣＤ７９変異体）細胞についての生存性（％コントロール）（ｙ軸）対濃度（μＭ）（ｘ軸）を示す。

図２０は、ＤＭＳＯ中のＩ－２５７、ポマリドミド、およびＩ－２０８の－ｌｏｇ １０ ｐ値（ｙ軸）を示すＩＦＮシグナル伝達結果のトランスクリプトーム散布図を含む。

図２１は、ビヒクル（ＰＯ、ＱＤ）ならびに分解剤Ｉ－２０８（ＰＯ、ＱＤ；２４、７２および２４０ｍｇ／ｋｇ）についての、退行を伴うＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍異種移植片におけるＩＲＡＫ４およびＩｋａｒｏｓの分解のグラフ画像であり、腫瘍容量（ｍｍ^３）（ｙ軸）対投与間隔（処置の開始後の日数）（ｘ軸）を示す。

図２２は、Ｉ－７５およびＩ－２４１の薬物動態結果を示す。

図２３は、ビヒクル（ＳＣ、ＱＤ）ならびに分解剤Ｉ－３８およびＩ－７３（ＳＣ、ＱＤ：６０ｍｇ／ｋｇ）についての異種移植片結果のグラフ画像であり、ＯＣＩ－ＬＹ１０（ＭＹＤ８８変異体）細胞についての腫瘍容量（ｍｍ^３）（ｙ軸）対投与間隔（処置の開始後の日数）（ｘ軸）を示す。

図２４は、ビヒクル（ＳＣ、５μＬ／ｇ、ＱＤ）ならびに種々の投薬レジメンでの分解剤Ｉ－３、Ｉ－１１、Ｉ－６２、Ｉ－１１０、Ｉ－１１３、およびＩ－１１７についての異種移植片結果のグラフ画像であり、ＯＣＩ－ＬＹ１０（ＭＹＤ８８変異体）細胞についての腫瘍容量（ｍｍ^３）（ｙ軸）対投与間隔（処置の開始後の日数）（ｘ軸）を示す。

図２５は、ビヒクル（ＳＣ、５μＬ／ｇ、ＱＤ）ならびに種々の投薬レジメンでの分解剤Ｉ－４１、Ｉ－６１、Ｉ－１１４、Ｉ－１２３、Ｉ－１２５、Ｉ－１２７、およびＩ－２４１についての異種移植片結果のグラフ画像であり、ＯＣＩ－ＬＹ１０（ＭＹＤ８８変異体）細胞についての腫瘍容量（ｍｍ^３）（ｙ軸）対投与間隔（処置の開始後の日数）（ｘ軸）を示す。

図２６は、ビヒクル（ＰＯ、ＢＩＤ）ならびに種々の投薬レジメンでの分解剤Ｉ－１２５およびＩ－２３９についての異種移植片結果のグラフ画像であり、ＯＣＩ－ＬＹ１０（ＭＹＤ８８変異体）細胞についての腫瘍容量（ｍｍ^３）（ｙ軸）対投与間隔（処置の開始後の日数）（ｘ軸）を示す。

図２７は、ビヒクル（ＰＯ、ＱＤ）ならびに種々の投薬レジメンでの分解剤Ｉ－１６７およびＩ－２５９についての異種移植片結果のグラフ画像であり、ＯＣＩ－ＬＹ１０（ＭＹＤ８８変異体）細胞についての腫瘍容量（ｍｍ^３）（ｙ軸）対投与間隔（処置の開始後の日数）（ｘ軸）を示す。

図２８は、ビヒクル（ＰＯ、ＢＩＤ）および種々の投薬レジメンでの分解剤Ｉ－１６８についての異種移植片結果のグラフ画像であり、ＯＣＩ－ＬＹ１０（ＭＹＤ８８変異体）細胞についての腫瘍容量（ｍｍ^３）（ｙ軸）対投与間隔（処置の開始後の日数）（ｘ軸）を示す。

図２９は、ビヒクル（ＰＯ、ＱＤ）および分解剤Ｉ－２２１（３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＱＤ）についての異種移植片結果のグラフ画像であり、ＯＣＩ－ＬＹ１０（ＭＹＤ８８変異体）細胞についての腫瘍容量（ｍｍ^３）（ｙ軸）対投与間隔（処置の開始後の日数）（ｘ軸）を示す。

図３０は、ビヒクル（ＳＣ、５μＬ／ｇ、ＱＤ）および種々の投薬レジメンでの分解剤Ｉ－１６８についての異種移植片結果のグラフ画像であり、ＯＣＩ－ＬＹ１０（ＭＹＤ８８変異体）細胞についての腫瘍容量（ｍｍ^３）（ｙ軸）対投与間隔（処置の開始後の日数）（ｘ軸）を示す。

図３１は、ビヒクル（ＰＯ、ＢＩＤ）ならびに種々の投薬レジメンでの分解剤Ｉ－１６８およびＩ－２０８についての異種移植片結果のグラフ画像であり、ＳＵＤＨＬ－２細胞についての腫瘍容量（ｍｍ^３）（ｙ軸）対投与間隔（処置の開始後の日数）（ｘ軸）を示す。

図３２は、ＭＳＵ結晶チャレンジ後に、マウスにおけるエアパウチから集めた滲出液中のＷＢＣを図示するグラフ画像であり、計数（噴出液中％細胞）（ｙ軸）ならびに（ＭＳＵ；コルヒチン；３０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇのＰＯ ＢＩＤ Ｉ－４１７；および５０ｍｇ／ｋｇのＰＯ ＢＩＤ Ｉ－２５７）（ｘ軸）を示す。

図３３は、ＭＳＵ結晶チャレンジ後に、マウスにおけるエアパウチから集めた滲出液中の好中球を図示するグラフ画像であり、計数（噴出液中％細胞）（ｙ軸）ならびに（ＭＳＵ；コルヒチン；３０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇのＰＯ ＢＩＤ Ｉ－４１７；および５０ｍｇ／ｋｇのＰＯ ＢＩＤ Ｉ－２５７）（ｘ軸）を示す。

図３４は、ＭＳＵ結晶チャレンジ後に、マウスにおけるエアパウチから集めた滲出液中のＩＬ－１ｂを図示するグラフ画像であり、計数（噴出液中％細胞）（ｙ軸）ならびに（ＭＳＵ；コルヒチン；３０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇのＰＯ ＢＩＤ Ｉ－４１７；および５０ｍｇ／ｋｇのＰＯ ＢＩＤ Ｉ－２５７）（ｘ軸）を示す。

図３５は、滲出液のＴＮＦα含有量に対するＩ－４１７での前処理の効果を図示するグラフ画像を含み、平均ＴＮＦα（ｐｇ）（ｙ軸）、ならびにＭＳＵ、コルヒチン、ならびに３０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇのＰＯ Ｉ－４１７（ｘ軸）を示す。

図３６は、マウスのイミキモッド（ＩＭＱ）誘導性皮膚炎症を図示するグラフ画像であり、耳の厚さの変化（μｍ）（ｙ軸）、ならびにビヒクル、クロベタゾール、およびＩ－４１７（３０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＢＩＤ）（ｘ軸）を示す。

図３７は、マウスの腹膜内ＭＳＵ誘導性腹膜炎モデルの結果を図示するグラフ画像を含み、洗浄液中ＩＬ－１ｂレベル（左）および血漿中ＩＬ－６レベル（右）（ｐｇ／ｍＬ）（ｙ軸）、ならびにナイーブ、ビヒクル（ＰＯ）、および１０、３０、および１００ｍｇ／ｋｇのＩ－３０（ＰＯ ＴＩＤ）（ｘ軸）を示す。

図３８は、野生型マウスにおいてＩ－４１７を使用したＰＤ研究の結果を図示するグラフ画像を含み、皮膚（左）および脾臓（右）における、時間（時間）（ｘ軸）に対するＩＲＡＫ４レベル（ｙ軸）を示す。

特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物、およびその組成物は、１つまたはそれより多くのＩＲＡＫプロテインキナーゼの分解剤および／または阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＩＲＡＫ－１／２／３／４を分解および／または阻害する。

特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ－１、－２、－３、または－４のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分であり；
Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに結合する二価部分であり；そして
ＬＢＭはリガーゼ結合部分である。

特定の実施形態において、本発明は、式Ｖ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｖにおいて：
ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ－１、－２、－３、または－４のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分であり；
Ｌは、ＩＲＡＫをＤＩＭに結合する二価部分であり；そして
ＤＩＭは分解誘導部分である。

２． 化合物および定義：
本発明の化合物は、一般的に上述されたものを含み、さらに、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書において使用する場合、別段指定されていなければ、以下の定義が適用されることになる。この発明の目的のために、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って、化学元素を特定する。さらに、有機化学の一般的原理は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。

用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個～３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ_３～Ｃ_６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定しない。

本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個～１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：

が挙げられる。

用語「低級アルキル」とは、Ｃ_１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。

用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ_１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。

用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ^＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。

用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。

本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ_１～８（もしくはＣ_１～６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。

用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。

用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。

本明細書中で使用される場合、用語「シクロプロピレニル」とは、下記の構造：

の二価のシクロプロピル基をいう。

用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。

単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個～１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個～７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。

単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」とは、５個～１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個～５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点が、その複素芳香族環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。

本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員～７員の単環式、または７員～１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個～４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、^＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。

複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。

本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。

本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。

「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ_２）_０～４Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ^○；－Ｏ（ＣＨ_２）_０～４Ｒ^○、－Ｏ－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＣＨ（ＯＲ^○）_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｐｈ（これは、Ｒ^○で置換され得る）；－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ（これは、Ｒ^○で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ^○で置換され得る）；－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－ピリジル（これは、Ｒ^○で置換され得る）；－ＮＯ_２；－ＣＮ；－Ｎ_３；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○ _２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ^○ _３；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^○；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ^○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○ _２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｃ（ＮＯＲ^○）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^○；－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○ _２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○ _２；－Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；－Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^○ _２；－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ^○；－Ｐ（Ｏ）Ｒ^○ _２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ^○ _２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^○）_２；－ＳｉＲ^○ _３；－（Ｃ_１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ^○）_２；または－（Ｃ_１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ^○）_２であり、ここで各Ｒ^○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５員～６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ^○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。

Ｒ^○（Ｒ^○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０～２Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＲ^● _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^● _３、－ＯＳｉＲ^● _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、－（Ｃ_１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または－ＳＳＲ^●であり、ここで各Ｒ^●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ^○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。

「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｓ－。ここでＲ^＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ_１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２～３Ｏ－が挙げられ、ここでＲ^＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ_１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。

Ｒ^＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２が挙げられ、ここで各Ｒ^●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。

「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、－Ｒ^†、－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、または－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が挙げられ；ここで各Ｒ^†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ_１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ^†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。

Ｒ^†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２であり、ここで各Ｒ^●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。

本明細書中で使用される場合、用語「提供される化合物」とは、本明細書中に記載される任意の属、亜属、および／または種をいう。

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。

適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。

他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が^１３Ｃまたは^１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。

本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、ＩＲＡＫキナーゼを測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０＾Ｍ未満、約１＾Ｍ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ_５０および／または結合定数を有する。

本明細書中で使用される場合、用語「分解剤」は、ＩＲＡＫキナーゼとＥ３リガーゼとの両方を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害して、ＩＲＡＫキナーゼのユビキチン化およびその後の分解をもたらす、ヘテロ二官能性化合物であると定義される。特定の実施形態において、分解剤は、約５０＾Ｍ未満、約１＾Ｍ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ、または約１ｎＭ未満のＤＣ_５０を有する。本明細書中で使用される場合、用語「一価」とは、Ｅ３リガーゼ結合部分が付属していない分解剤化合物をいう。

本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３－環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６－９９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２－５７によって記載されるものが挙げられる。

本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、または^１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。

本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン－酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体－酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。

本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ－Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’－ジクロロ－２’，７’－ジメトキシ－フルオレセイン、ＤＭ－ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’－テトラ－ブロモスルホン－フルオレセイン、テトラメチル－ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド－Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ－［３－［４’－［（ｐ－メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］－３－メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’－［２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００～２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。

用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＩＲＡＫプロテインキナーゼを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＩＲＡＫプロテインキナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ＩＲＡＫプロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。

３．例示的な実施形態の説明：
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ－１、－２、－３、または－４のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分であり；
Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに結合する二価部分であり；そして
ＬＢＭはリガーゼ結合部分である。

いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＩＲＡＫはＩＲＡＫ－４結合部分であり；
Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに結合する二価部分であり；そして
ＬＢＭはセレブロンリガーゼ結合部分である。

上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｖ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｖにおいて：
ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ－１、－２、－３、または－４のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分であり；
Ｌは、ＩＲＡＫをＤＩＭに結合する二価部分であり；そして
ＤＩＭは分解誘導部分である。

いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｖ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｖにおいて：
ＩＲＡＫはＩＲＡＫ－４結合部分であり；
Ｌは、ＩＲＡＫをＤＩＭに結合する二価部分であり；そして
ＤＩＭは、ＬＢＭ、リジン模倣物、または水素原子である。
ＩＲＡＫ結合部分（ＩＲＡＫ）

特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ－４結合部分であり、これによって式ＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式ＩＩにおいて、ＬおよびＬＢＭは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～１０員の飽和単環式または二環式炭素環式環または複素環式環であり；
環Ｂは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり；
環Ｃは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する５員～１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり；
Ｌ^２およびＬ^３の各々は独立して、共有結合、またはＣ_１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）_２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_２－または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられており；
各Ｒ^１は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦＲ_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２であり；
各Ｒは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらが結合している原子に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式の単環式、二環式、有橋二環式、スピロ、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ^２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^４は、

、水素、または必要に応じて置換された基から選択され、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは複素環式単環式、二環式、有橋二環式、もしくはスピロの環から選択され；
環Ｄは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり；
各Ｒ^３は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
各Ｒ^５は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和炭素環式環または複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各ｎは、０、１、または２であり；
各ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各ｐは、０、１、２、３または４であり；
ここで式ＩＩの化合物は、表１Ａの化合物Ｉ－９９でもＩ－１００でもない。

特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ’において：
環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～１０員の飽和単環式または二環式員炭素環式環または複素環式環であり；
環Ｂは、フェニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり；
環Ｃは、フェニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり；
Ｌ^２およびＬ^３の各々は独立して、共有結合、またはＣ_１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）_２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_２－または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられており；
各Ｒ^１は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦＲ_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、もしくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２であるか、または同じ炭素上の２個のＲ^１は一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
各Ｒは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらが結合している原子に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式の単環式、二環式、有橋二環式、スピロ、またはヘテロアリールの環を形成し、；
各Ｒ^２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであるか、または同じ炭素上の２個のＲ^２は一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
Ｒ^４は、水素または

から選択され；
環Ｄは、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式炭素環式環もしくは複素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり；
各Ｒ^３は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであるか、または同じ炭素上の２個のＲ^３は一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
各Ｒ^５は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和炭素環式環または複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各ｎは、０、１、または２であり；
各ｍは、０、１、２、３または４であり；
各ｐは、０、１、２、３または４であり；

特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ－４結合部分であり、これによって式Ｖ－ａ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｖの化合物を提供し、ここでＬおよびＤＩＭは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～１０員の飽和単環式または二環式炭素環式環または複素環式環であり；
環Ｂは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり；
環Ｃは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する５員～１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり；
Ｌ^２およびＬ^３の各々は独立して、共有結合、またはＣ_１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）_２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_２－または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられており；
各Ｒ^１は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦＲ_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２であり；
各Ｒは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらが結合している原子に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式の単環式、二環式、有橋二環式、スピロ、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ^２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^４は、

、水素、または必要に応じて置換された基から選択され、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは複素環式単環式、二環式、有橋二環式、もしくはスピロの環から選択され；
環Ｄは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり；
各Ｒ^３は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
各Ｒ^５は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各ｎは、０、１、または２であり；
各ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各ｐは、０、１、２、３または４であり；
ここで式Ｖ－ａの化合物は、表１Ａの化合物Ｉ－９９でもＩ－１００でもない。

段落［００８４］～［００１４０］に見られる以下の実施形態は、式ＩＩ、ＩＩ’およびＶ－ａの化合物についてのものである。

上で一般的に定義されたとおり、環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～１０員の飽和単環式または二環式炭素環式環または複素環式環である。

いくつかの実施形態において、環Ａはシクロブチルである。いくつかの実施形態において、環Ａはシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、環Ａはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、環Ａはシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で一般的に定義されたとおり、環Ｂは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環である。

いくつかの実施形態において、環Ｂはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環である。

いくつかの実施形態において、環Ｂは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、

である。

上で一般的に定義されたとおり、環Ｃは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する５員～１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環である。

いくつかの実施形態において、環Ｃはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ｃは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する５員～１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環である。

いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ｃは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で一般的に定義されたとおり、Ｌ^２は、共有結合、またはＣ_１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖から選択される二価部分であり、ここでこの鎖の１個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）_２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_２－または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられている。

いくつかの実施形態において、Ｌ^２は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は、Ｃ_１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）_２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_２－または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ^２はＣ_１～３脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－Ｃ（Ｄ）_２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＣＨ_２ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２はまたは－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＣＨ_２Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＯＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－Ｓ（Ｏ）_２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＮＲＳ（Ｏ）_２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＮＲＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－である。

上で一般的に定義されたとおり、Ｌ^３は、共有結合、またはＣ_１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖から選択される二価部分であり、ここでこの鎖の１個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）_２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_２－または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられている。

いくつかの実施形態において、Ｌ^３は、Ｃ_１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）_２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_２－または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ^３はＣ_１～３脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は－Ｃ（Ｄ）_２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は－ＣＨ_２ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３はまたは－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は－ＣＨ_２Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は－ＯＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は－Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は－Ｓ（Ｏ）_２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は－ＮＲＳ（Ｏ）_２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は－ＮＲＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－である。

いくつかの実施形態において、Ｌ^２およびＬ^３は、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で一般的に定義されたとおり、各Ｒ^１は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦＲ_２、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ^＋（Ｏ^－）Ｒ_２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２、－ＳｉＲ_３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ_２、－ＳＦ_５、または

である。

いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｒ^５である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＮＯ_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＯＲである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＳＲである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＣＦ_２（Ｒ）である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＣＦＲ_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＣＲ_２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｎ^＋（Ｏ^－）Ｒ_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＳｉＲ_３である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＳＦ_５である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＨＦ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ｉＰｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はイソプレンである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は

である。

上で一般的に定義されたとおり、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦＲ_２、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ^＋（Ｏ^－）Ｒ_２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２、－ＳｉＲ_３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ_２、－ＳＦ_５、または

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－Ｒ^５である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－ＮＯ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－ＣＦ_２（Ｒ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－ＣＦＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－ＣＲ_２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２の各々は独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－Ｎ^＋（Ｏ^－）Ｒ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－ＳｉＲ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、－ＳＦ_５である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の各々は独立して、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、－ＮＨＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３の各々は独立して、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で一般的に定義されたとおり、Ｒ^４は、

、水素、または必要に応じて置換された基から選択され、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは複素環式単環式、二環式、有橋二環式、もしくはスピロの環から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１～６脂肪族から選択される必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは複素環式単環式、二環式、有橋二環式、もしくはスピロの環である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。

上で一般的に定義されたとおり、環Ｄは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。

いくつかの実施形態において、環Ｄはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ｄは、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。

いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ｄは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で一般的に定義されたとおり、各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは同じ原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらが結合している原子に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式の単環式、二環式、有橋二環式、スピロ、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、各Ｒは独立して、水素である。いくつかの実施形態において、各Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族から選択される必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、各Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、各Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式である。いくつかの実施形態において、各Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらが結合している原子に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式の単環式、二環式、有橋二環式、スピロ、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、各Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で一般的に定義されたとおり、各Ｒ^５は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和炭素環式環または複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。

いくつかの実施形態において、各Ｒ^５は独立して、Ｃ_１～６脂肪族から選択される、必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^５は独立して、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^５は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員～７員の飽和または部分不飽和炭素環式環または複素環式環である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^５は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、必要に応じて置換された

である。

いくつかの実施形態において、各Ｒ^５は、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で一般的に定義されたとおり、各ｎは独立して、０、１、または２である。

いくつかの実施形態において、各ｎは独立して、０である。いくつかの実施形態において、各ｎは独立して、１である。いくつかの実施形態において、各ｎは独立して、２である。

上で一般的に定義されたとおり、ｍおよびｐの各々は独立して、０、１、２、３または４である。

いくつかの実施形態において、ｍおよびｐの各々は独立して、０である。いくつかの実施形態において、ｍおよびｐの各々は独立して、１である。いくつかの実施形態において、ｍおよびｐの各々は独立して、２である。いくつかの実施形態において、ｍおよびｐの各々は独立して、３である。いくつかの実施形態において、ｍおよびｐの各々は独立して、４である。

いくつかの実施形態において、ｍおよびｐの各々は、下記の表１に図示されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、そしてＬ^３が共有結合であり、これによって、式ＩＩ－ａ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ａにおいて、ＬＢＭ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、環Ｃ、環Ｄ、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、環Ｃがオキサゾリルであり、そしてＬ^３が共有結合であり、これによって、式ＩＩ－ｂ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｂにおいて、ＬＢＭ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、環Ｄ、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、環Ｄがピリジルであり、そしてＬ^３が共有結合であり、これによって、式ＩＩ－ｃ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｃにおいて、ＬＢＭ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、環Ｃ、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｄ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｄにおいて、ＬＢＭ、Ｌ、Ｌ^３、Ｒ１、Ｒ^２、Ｒ^４、環Ｃ、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ－ｄ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ－ｄにおいて、ＬおよびＬＢＭは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
環Ｃは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する５員～１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり；
Ｌ^３は、共有結合、またはＣ_１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）_２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_２－または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられており；
各Ｒ^１は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦＲ_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２であり；
各Ｒは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらが結合している原子に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式の単環式、二環式、有橋二環式、スピロ、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ^２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^４は、

、水素、または必要に応じて置換された基から選択され、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは複素環式単環式、二環式、有橋二環式、もしくはスピロの環から選択される。
環Ｄは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり；
各Ｒ^３は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
各Ｒ^５は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和炭素環式環または複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各ｎは、０、１、または２であり；
各ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各ｐは、０、１、２、３または４である。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジルであり、これによって、式ＩＩ－ｅ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅにおいて、ＬＢＭ、Ｌ、Ｌ^３、Ｒ１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ－ｅ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ－ｅにおいて、ＬおよびＬＢＭは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｌ^３は、共有結合、またはＣ_１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）_２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_２－または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられており；
各Ｒ^１は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦＲ_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２であり；
各Ｒは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらが結合している原子に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式の単環式、二環式、有橋二環式、スピロ、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ^２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^４は、

、水素、または必要に応じて置換された基から選択され、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは複素環式単環式、二環式、有橋二環式、もしくはスピロの環から選択される。
環Ｄは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり；
各Ｒ^３は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
各Ｒ^５は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和炭素環式環または複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各ｎは、０、１、または２であり；
各ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各ｐは、０、１、２、３または４である。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、そしてＬ^３が共有結合であり、これによって、式Ｖ－ｂ：

の化合物を形成している、式Ｖ－ａの化合物を提供し、ＤＩＭ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、環Ｃ、環Ｄ、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、環Ｃがオキサゾリルであり、そしてＬ^３が共有結合であり、これによって、式Ｖ－ｃ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｖ－ａの化合物を提供し、式Ｖ－ｃにおいて、ＤＩＭ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、環Ｄ、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、環Ｄがピリジルであり、そしてＬ^３が共有結合であり、これによって、式Ｖ－ｄ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｖ－ａの化合物を提供し、式Ｖ－ｄにおいて、ＤＩＭ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、環Ｃ、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、Ｌ^３が共有結合であり、そしてＲ^４が水素であり、これによって、式Ｖ－ｅ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｖ－ａの化合物を提供し、式Ｖ－ｅにおいて、ＤＩＭ、Ｌ、Ｌ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、環Ｃ、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジルであり、Ｌ^３が共有結合であり、そしてＲ^４が水素であり、これによって、式Ｖ－ｆ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｖ－ａの化合物を提供し、式Ｖ－ｆにおいて、ＤＩＭ、Ｌ、Ｌ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

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である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

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である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

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である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

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である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

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である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。

特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ－４結合部分であり、これによって式ＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式ＩＩＩにおいて、ＬおよびＬＢＭは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
環Ａは、２個の環窒素原子を有する４員～７員の飽和単環式環であり；
環Ｂは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～１０員の飽和単環式または二環式炭素環式環または複素環式環であり；
環Ｃは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり；
Ｌ^２は、共有結合、またはＣ_１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖から選択される二価部分であり、ここでこの鎖の１個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）_２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_２－または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられており；
各Ｒ^１は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
各Ｒは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ^４は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；そして
各ｎは、０、１、２、３または４であり；
ここで式ＩＩＩの化合物は、表１Ａの化合物Ｉ－１０１でも、Ｉ－１０２でも、Ｉ－１０３でも、Ｉ－１０４でも、Ｉ－１０５でもない。

特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫがＩＲＡＫ－４結合部分であり、これによって式Ｖ－ｇ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｖの化合物を提供し、式Ｖ－ｇにおいて、ＬおよびＤＩＭは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
環Ａは、２個の環窒素原子を有する４員～７員の飽和単環式環であり；
環Ｂは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～１０員の飽和単環式または二環式炭素環式環または複素環式環であり；
環Ｃは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり；
Ｌ^２は、共有結合、またはＣ_１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖から選択される二価部分であり、ここでこの鎖の１個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）_２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_２－または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられており；
各Ｒ^１は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
各Ｒは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ^４は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；そして
各ｎは、０、１、２、３または４であり；
ここで式Ｖ－ｇの化合物は、表１Ａの化合物Ｉ－１０１でも、Ｉ－１０２でも、Ｉ－１０３でも、Ｉ－１０４でも、Ｉ－１０５でもない。

段落［０１４４］～［００１７９］に見られる以下の実施形態は、式ＩＩＩおよびＶ－ｇの化合物についてのものである。

上で一般的に定義されたとおり、環Ａは、２個の環窒素原子を有する４員～７員の飽和単環式環である。

いくつかの実施形態において、環Ａはピペラジンである。いくつかの実施形態において、環Ａは１，４－ジアゼパンである。

いくつかの実施形態において、環Ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で一般的に定義されたとおり、環Ｂは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～１０員の飽和単環式または二環式炭素環式環または複素環式環である。

いくつかの実施形態において、環Ｂはシクロブチルである。いくつかの実施形態において、環Ｂはシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、環Ｂはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、環Ｂはシクロヘプチルである。

いくつかの実施形態において、環Ｂは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で一般的に定義されたとおり、環Ｃは、１個～３個の窒素原子を有する９員の二環式へテロアリール環である。

いくつかの実施形態において、環Ｃは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環である。

いくつかの実施形態において、環Ｂはフェニルである。いくつかの実施形態において、環は、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。

いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ｃは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で一般的に定義されたとおり、Ｌ^２は、共有結合、またはＣ_１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖から選択される二価部分であり、ここでこの鎖の１個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）_２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_２－または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられている。

いくつかの実施形態において、Ｌ^２は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は、Ｃ_１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）_２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_２－または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ^２はＣ_１～３脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－Ｃ（Ｄ）_２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＣＨ_２ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２はまたは－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＣＨ_２Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＯＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－Ｓ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－Ｓ（Ｏ）_２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＮＲＳ（Ｏ）_２－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＮＲＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－である。

いくつかの実施形態において、Ｌ^２は、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で一般的に定義されたとおり、各Ｒ^１は独立して、水素、－Ｒ^４、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＲ_２（ＣＮ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。

いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、水素である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｒ^４である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＮＯ_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＯＲである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＳＲである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＣＦ_２（Ｒ）である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＣＲ_２（ＣＮ）である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＣＲ_２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はメチルであるいくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＨ_２（ＣＮ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＮである。

いくつかの実施形態において、各Ｒ^１は独立して、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で一般的に定義されたとおり、各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、各Ｒは独立して、水素である。いくつかの実施形態において、各Ｒは、Ｃ_１～６脂肪族から選択される必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、各Ｒはフェニルである。いくつかの実施形態において、各Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式である。いくつかの実施形態において、各Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、各Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で一般的に定義されたとおり、各Ｒ^４は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。

いくつかの実施形態において、各Ｒ^４は独立して、Ｃ_１～６脂肪族から選択される、必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^４は独立して、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ^４は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^４は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。

いくつかの実施形態において、各Ｒ^４は、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で一般的に定義されたとおり、各ｎは独立して、０、１、または２である。

いくつかの実施形態において、各ｎは独立して、０である。いくつかの実施形態において、各ｎは独立して、１である。いくつかの実施形態において、各ｎは独立して、２である。

いくつかの実施形態において、各ｎは、下記の表１に図示されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｂがシクロヘキシルであり、これによって、式ＩＩＩ－ａ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩＩの化合物を提供し、式ＩＩＩ－ａにおいて、ＬＢＭ、Ｌ、Ｌ^２、環Ａ、Ｒ^１、環Ｃ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ^２が共有結合であり、環Ｂがシクロヘキシルであり、そして環Ｃは、ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジニル、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、またはキナゾリニルであり、これによって、それぞれ式ＩＩＩ－ｂ、ＩＩＩ－ｃ、またはＩＩＩ－ｄ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩＩの化合物を提供し、式ＩＩＩ－ｂ、ＩＩＩ－ｃ、およびＩＩＩ－ｄにおいて、ＬＢＭ、Ｌ、環Ａ、Ｒ^１、およびｎの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ｂがシクロヘキシルであり、これによって、式Ｖ－ｈ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｖ－ｇの化合物を提供し、式Ｖ－ｈにおいて、ＤＩＭ、Ｌ、Ｌ^２、環Ａ、Ｒ^１、環Ｃ、およびｎの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ^２が共有結合であり、環Ｂがシクロヘキシルであり、そして環Ｃが、ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジニル、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、またはキナゾリニルであり、これによって、それぞれ式Ｖ－ｉ－１、Ｖ－ｉ－２、またはＶ－ｉ－３：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｖ－ｇの化合物を提供し、式Ｖ－ｉ－１、Ｖ－ｉ－２、およびＶ－ｉ－３において、ＤＩＭ、Ｌ、環Ａ、Ｒ^１、およびｎの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。

いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、下記の表１のものから選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫが、ＩＲＡＫ－４阻害剤

であり；これによって、式ＩＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式ＩＶにおいて、

は、修飾可能な炭素、酸素、または窒素に結合しており、そしてＬおよびＬＢＭは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、

である。

いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、下記の表１のものから選択される。
リガーゼ結合部分（ＬＢＭ）

いくつかの実施形態において、ＬＢＭはＥ３リガーゼリガンドである。このようなＥ３リガーゼリガンドは、当業者に周知であり、そしてＭ．Ｔｏｕｒｅ，Ｃ．Ｍ．Ｃｒｅｗｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１６，５５，１９６６，Ｔ．Ｕｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１７，１３，６７５、ＷＯ ２０１７／１７６７０８、ＵＳ ２０１７／０２８１７８４、ＷＯ ２０１７／１６１１１９、ＷＯ ２０１７／１７６９５７、ＷＯ ２０１７／１７６９５８、ＷＯ ２０１５／１６０８４５、ＵＳ ２０１５／０２９１５６２、ＷＯ ２０１６／１９７０３２、ＷＯ ２０１６／１０５５１８、ＵＳ ２０１８／０００９７７９、ＷＯ ２０１７／００７６１２、２０１８／０１３４６８４、ＷＯ ２０１３／１０６６４３、ＵＳ ２０１４／０３５６３２２、ＷＯ ２００２／０２０７４０、ＵＳ ２００２／００６８０６３、ＷＯ ２０１２／０７８５５９、ＵＳ ２０１４／０３０２５２３、ＷＯ ２０１２／００３２８１、ＵＳ ２０１３／０１９０３４０、ＵＳ ２０１６／００２２６４２、ＷＯ ２０１４／０６３０６１、ＵＳ ２０１５／０２７４７３８、ＷＯ ２０１６／１１８６６６、ＵＳ ２０１６／０２１４９７２、ＷＯ ２０１６／１４９６６８、ＵＳ ２０１６／０２７２６３９、ＷＯ ２０１６／１６９９８９、ＵＳ ２０１８／０１１８７３３、ＷＯ ２０１６／１９７１１４、ＵＳ ２０１８／０１４７２０２、ＷＯ ２０１７／０１１３７１、ＵＳ ２０１７／０００８９０４、ＷＯ ２０１７／０１１５９０、ＵＳ ２０１７／００３７００４、ＷＯ ２０１７／０７９２６７、ＵＳ ２０１７／０１２１３２１、ＷＯ ２０１７／１１７４７３、ＷＯ ２０１７／１１７４７４、ＷＯ ２０１３／１０６６４６、ＷＯ ２０１４／１０８４５２、ＷＯ ２０１７／１９７０３６、ＵＳ ２０１９／００７６５４０、ＷＯ ２０１７／１９７０４６、ＵＳ ２０１９／００７６５４２、ＷＯ ２０１７／１９７０５１、ＵＳ ２０１９／００７６５３９、ＷＯ ２０１７／１９７０５５、ＵＳ ２０１９／００７６５４１、およびＷＯ ２０１７／１９７０５６に記載されるものが挙げられ、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり、これによって、それぞれ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ａ－１、Ｉ－ａ－２、Ｉ－ａ－３、Ｉ－ａ－４、Ｉ－ａ－５、Ｉ－ａ－６、Ｉ－ａ－７、Ｉ－ａ－８、Ｉ－ａ－９、およびＩ－ａ－１０において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：

は、

であり；
Ｙは、結合、Ｙ_１、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’、ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）、Ｙ_１－Ｏ、Ｙ_１－ＮＨ、Ｙ_１－ＮＲ_２、Ｙ_１－Ｃ（Ｏ）、Ｙ_１－Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｙ_１－ＯＣ（Ｏ）、Ｙ_１－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２’、またはＹ_１－ＮＲ_２’Ｃ（Ｏ）であり、ここでＹ_１は、Ｃ_１～６アルキレン、Ｃ_２～６アルケニレン、またはＣ_２～Ｃ_６アルキニレンであり；
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ_３）_２であり；
Ｘ_１－Ｘ_２は、Ｃ（Ｒ_３）＝ＮまたはＣ（Ｒ_３）_２－Ｃ（Ｒ_３）_２であり；
各Ｒ_１は独立して、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ_２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、またはＣ_１～６アルコキシであり；
Ｒ_２は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_３～８シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３～８シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）－３員～８員ヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ_２は、ハロゲン、Ｎ（Ｒ_ａ）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、ＯＲ_ｂ、Ｃ_３～８シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、または５員～１０員ヘテロアリールのうちの１つまたはそれより多くで必要に応じて置換されており、ここでこのＣ_３～８シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１０アリールまたは５員～１０員ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、またはＣ_１～６ハロアルコキシのうちの１つまたはそれより多くで必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ_２’は、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_３～８シクロアルキル、または３員～８員ヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ_２’は、Ｈではない場合、ハロゲン、Ｎ（Ｒ_ａ）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、ＯＲ_ｂ、Ｃ_３～８シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、または５員～１０員ヘテロアリールのうちの１つまたはそれより多くで必要に応じて置換されており、ここでこのＣ_３～８シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６～１０アリールまたは５員～１０員ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、またはＣ_１～６ハロアルコキシのうちの１つまたはそれより多くで必要に応じてさらに置換されており；
各Ｒ_３は独立して、Ｈ、またはＣ_６～１０アリールもしくは５員～１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されたＣ_１～３アルキルであり；
各Ｒ_３’は独立して、Ｃ_１～３アルキルであり；
各Ｒ_４は独立して、ＨまたはＣ_１～３アルキルであるか；あるいは２個のＲ_４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）、Ｃ_３～６炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員の複素環を形成し；
Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ_１～３アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
各Ｒ_ａは独立して、ＨまたはＣ_１～６アルキルであり；
Ｒ_ｂは、Ｈまたはトシルであり；
ｔは、０または１であり；
ｍは、０、１、２または３であり；そして
ｎは、０、１または２であり、
ＷＯ ２０１７／００７６１２およびＵＳ ２０１８／０１３４６８４で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ａ’－１、Ｉ－ａ’－２、Ｉ－ａ’－３、Ｉ－ａ’－４、Ｉ－ａ’－５、Ｉ－ａ’－６、Ｉ－ａ’－７、Ｉ－ａ’－８、Ｉ－ａ’－９、またはＩ－ａ’－１０：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ａ’－１、Ｉ－ａ’－２、Ｉ－ａ’－３、Ｉ－ａ’－４、Ｉ－ａ’－５、Ｉ－ａ’－６、Ｉ－ａ’－７、Ｉ－ａ’－８、Ｉ－ａ’－９、およびＩ－ａ’－１０において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物

、Ｘ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、ｔ、ｍおよびｎの各々は、ＷＯ ２０１７／００７６１２およびＵＳ ２０１８／０１３４６８４で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ａ’’－１、Ｉ－ａ’’－２、Ｉ－ａ’’－３、Ｉ－ａ’’－４、Ｉ－ａ’’－５、Ｉ－ａ’’－６、Ｉ－ａ’’－７、Ｉ－ａ’’－８、Ｉ－ａ’’－９、またはＩ－ａ’－１０：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ａ’’－１、Ｉ－ａ’’－２、Ｉ－ａ’’－３、Ｉ－ａ’’－４、Ｉ－ａ’’－５、Ｉ－ａ’’－６、Ｉ－ａ’’－７、Ｉ－ａ’’－８、Ｉ－ａ’’－９、およびＩ－ａ’－１０において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物

、Ｘ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_３’、Ｒ_４、Ｒ_５、ｔ、ｍおよびｎの各々は、ＷＯ ２０１７／００７６１２およびＵＳ ２０１８／０１３４６８４で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分

であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｂ－１、Ｉ－ｂ－２、Ｉ－ｂ－３、Ｉ－ｂ－４、またはＩ－ｂ－５：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｂ－１、Ｉ－ｂ－２、Ｉ－ｂ－３、Ｉ－ｂ－４、およびＩ－ｂ－５において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｘ、およびＸ’の各々は、ＷＯ ２０１３／１０６６４３およびＵＳ ２０１４／０３５６３２２で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、式Ｉ－ｃ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｃにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＮＲ_２、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
各Ｒ^２は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ａは、

から選択される二環式環または三環式環であり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ^４は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、式Ｉ－ｃ’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｃ’において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ^３は、－ＣＨ_２－または－Ｓｉ（Ｒ_２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
各Ｒ^２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ａは、

から選択される二環式環または三環式環であり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ^４は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｃ’の化合物は、式Ｉ－ｃ’’またはＩ－ｃ’’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｃ’’およびＩ－ｃ’’’において、
ＩＲＡＫ、環Ａ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、式Ｉ－ｃ－１：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｃ－１において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ^３は、－ＣＨ_２－または－Ｓｉ（Ｒ_２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ^１ａは、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
各Ｒ^２ａは独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^６ａ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ａ^ａは、

から選択される二環式環または三環式環であり；
環Ｂ^ａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ^３ａは、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ^４ａは独立して、水素、－Ｒ^６ａ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５ａは、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６ａは独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｃ－１の化合物は、式Ｉ－ｃ－１’または式Ｉ－ｃ－１’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｃ－１’および式Ｉ－ｃ－１’’において：
ＩＲＡＫ、環Ａ^ａ、Ｌ、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、式Ｉ－ｄ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｄにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＮＲ_２、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
環Ａは、

から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ^２は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４の各々は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合する結合は、

に結合しており；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、式Ｉ－ｄ’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｄ’において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ^３は、－ＣＨ_２－または－Ｓｉ（Ｒ_２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
環Ａは、

から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ^２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４の各々は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合する結合は、

に結合しており；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｄ’の化合物は、式Ｉ－ｄ’’または式Ｉ－ｄ’’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｄ’’および式Ｉ－ｄ’’’において：
ＩＲＡＫ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、ｍ、およびｐの各々は、上で定義されたとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、式Ｉ－ｄ－１：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｄ－１において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ^３は、－ＣＨ_２－または－Ｓｉ（Ｒ_２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ^１ｂは、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
環Ａ^ｂは、

から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ^２ｂは独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^６ｂ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ｂ^ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３ｂおよびＲ^４ｂの各々は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５ｂは、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６ｂは独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａ^ｂと環Ｂ^ｂとを結合する結合は、

に結合しており；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｄ－１の化合物は、式Ｉ－ｄ－１’または式Ｉ－ｄ－１’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｄ－１’および式Ｉ－ｄ－１’’において：
ＩＲＡＫ、環Ａ^ｂ、環Ｂ^ｂ、Ｌ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ｂ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、ｍ、およびｐの各々は、上で定義されたとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、式Ｉ－ｅ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｅにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＮＲ_２、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
環Ａは、

から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ^２は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４の各々は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、式Ｉ－ｅ’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｅ’において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ^３は、－ＣＨ_２－または－Ｓｉ（Ｒ_２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
環Ａは、

から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ^２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４の各々は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｅ’の化合物は、式Ｉ－ｅ’’またはＩ－ｅ’’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｅ’’およびＩ－ｅ’’’において：
ＩＲＡＫ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、ｐ、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、式Ｉ－ｅ－１：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｅ－１において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ^３は、－ＣＨ_２－または－Ｓｉ（Ｒ_２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ^１ｃは、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
環Ａ^ｃは、

から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ^２ｃは独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^６ｃ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ｂ^ｃは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３ｃおよびＲ^４ｃの各々は独立して、水素、－Ｒ^６ｃ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５ｃは、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６ｃは独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｅ－１の化合物は、式Ｉ－ｅ－１’または式Ｉ－ｅ－１’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｅ－１’および式Ｉ－ｅ－１’’において：
ＩＲＡＫ、環Ａ^ｃ、環Ｂ^ｃ、Ｌ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^３ｃ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、ｐ、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分

であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｆ－１、Ｉ－ｆ－２、Ｉ－ｆ－３、Ｉ－ｆ－４、Ｉ－ｆ－５またはＩ－ｆ－６：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｆ－１、Ｉ－ｆ－２、Ｉ－ｆ－３、Ｉ－ｆ－４、Ｉ－ｆ－５およびＩ－ｆ－６において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ^１’、Ｒ^２’、Ｒ^３’、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、Ｒ_１７、Ｒ_２３、Ｒ_２５、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、およびｏの各々は、ＷＯ ２０１６／１４９６６８およびＵＳ ２０１６／０２７２６３９で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、ＬＢＭは、ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分

またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで：
Ｒ^１’は、必要に応じて置換されたＣ_１～６アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎＳＨ、必要に応じて置換された（ＣＨ_２）_ｎ－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル基、エポキシド部分ＷＣＯＣＷ（ここで各Ｗは独立して、ＨもしくはＣ_１～３アルキル基である）を含む、必要に応じて置換された（ＣＨ_２）_ｎ－ＷＣＯＣＷ－（Ｃ_０～６）アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ_１～６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ_１、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ_１Ｒ_２、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）－ＮＲ_１Ｒ_２、－（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＨ、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎＯＣ（Ｏ）－（Ｃ_１～６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ_１～６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＯＯＨ、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ_２）_ｎＯ－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ_１～６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ_１、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ_１Ｒ_２、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＨ、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＯＯＨ、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＯ－（Ｃ_１～６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）－（Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ_１、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣ（Ｏ）－ＮＲ_１Ｒ_２、必要に応じて置換された－ＳＯ_２Ｒ_Ｓ、必要に応じて置換されたＳ（Ｏ）Ｒ_Ｓ、ＮＯ_２、ＣＮ、またはハロゲンであり；
Ｒ_１およびＲ_２は各々独立して、ＨまたはＣ_１～６アルキル基であり、このＣ_１～６アルキル基は、１個もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロゲン基で必要に応じて置換され得；
Ｒ_Ｓは、Ｃ_１～６アルキル基、必要に応じて置換されたアリール基、ヘテロアリール基もしくは複素環基、または－（ＣＨ_２）_ｍＮＲ_１Ｒ_２基であり；
ＸおよびＸ’は各々独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２であり；
Ｒは、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗアルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ基、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－アリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－ヘテロアリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｃ＝Ｏ）_ｖＮＲ_１（ＳＯ_２）_ｗ－複素環、必要に応じて置換された－ＮＲ^１－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－アルキル、必要に応じて置換された－ＮＲ^１－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－ＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ、必要に応じて置換された－ＮＲ^１－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－ＮＲ_１Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｎ、必要に応じて置換された－ＮＲ^１－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－アリール、必要に応じて置換された－ＮＲ^１－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された－ＮＲ^１－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｃ＝Ｏ）_ｖＮＲ_１（ＳＯ_２）_ｗ－複素環、必要に応じて置換された－Ｘ^Ｒ２’－アルキル基；必要に応じて置換された－Ｘ^Ｒ２’－アリール基；必要に応じて置換された－Ｘ^Ｒ２’－ヘテロアリール基；必要に応じて置換された－Ｘ^Ｒ２’－複素環基であり；
Ｒ^３’は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－アルキル、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－ＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－ＮＲ_１Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｎ、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１Ｒ_２、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－アリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－ヘテロアリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－複素環、必要に応じて置換された－ＮＲ^１－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－アルキル、必要に応じて置換された－ＮＲ^１－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－ＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ、必要に応じて置換された－ＮＲ^１－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－ＮＲ_１Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｎ、必要に応じて置換された－ＮＲ^１－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－アリール、必要に応じて置換された－ＮＲ^１－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－ヘテロアリール、必要に応じて置換された－ＮＲ^１－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｃ（Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－複素環、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ_２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－アルキル、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ_２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－ＮＲ_１ＮＲ_２Ｎ、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ_２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－ＮＲ_１Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｎ、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ_２）ｎ－（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－アリール、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｃ＝Ｏ）_ｕ（ＮＲ_１）_ｖ（ＳＯ_２）_ｗ－複素環；－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｖ）_ｎ’－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｖ）_ｎ’－アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｖ）_ｎ’－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｖ）_ｎ’－アリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｖ）_ｎ’－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｖ）_ｎ’－ヘテロアリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｖ）_ｎ’－（ＣＨ_２）_ｎ－（Ｖ）_ｎ’－複素環基、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｎ（Ｒ_１’）（Ｃ＝Ｏ）_ｍ’－（Ｖ）_ｎ’－アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）－Ｎ（Ｒ_１’）（Ｃ＝Ｏ）_ｍ’－（Ｖ）_ｎ’－アリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｎ（Ｒ_１’）（Ｃ＝Ｏ）_ｍ’－（Ｖ）_ｎ’－ヘテロアリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｎ（Ｒ_１’）（Ｃ＝Ｏ）_ｍ’－（Ｖ）_ｎ’－複素環基、必要に応じて置換された－Ｘ^Ｒ３’－アルキル基、必要に応じて置換された－Ｘ^Ｒ３’－アリール基、必要に応じて置換された－Ｘ^Ｒ３’－ヘテロアリール基、必要に応じて置換された－Ｘ^Ｒ３’－複素環基であり、ここでＲ_１ＮおよびＲ_２Ｎは各々独立して、Ｈ、１個もしくは２個のヒドロキシル基および３個までのハロゲン基で必要に応じて置換されたＣ_１～６アルキル、または必要に応じて置換された－ＣＨ_２）_ｎ－アリール、－（ＣＨ_２）_ｎ－ヘテロアリールもしくは－（ＣＨ_２）_ｎ－複素環基であり；
Ｖは、Ｏ、ＳまたはＮＲ_１であり；
Ｒ_１は、上記と同じであり；
Ｒ^１およびＲ_１’は各々独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_３アルキル基であり；
Ｘ^Ｒ２’およびＸ^Ｒ３’は各々独立して、必要に応じて置換された－ＣＨ_２）_ｎ－、－ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ（Ｘ_ｖ）＝ＣＨ（Ｘ_ｖ）－、－ＣＨ_２）_ｎ－ＣＨ≡ＣＨ－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎ－、またはＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル基であり、ここでＸ_ｖは、Ｈ、ハロまたは必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル基であり；
各ｍは独立して、０、１、２、３、４、５、６であり；
各ｍ’は独立して、０または１であり；
各ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、６であり；
各ｎ’は独立して、０または１であり；
各ｕは独立して、０または１であり；
各ｖは独立して、０または１であり；そして
各ｗは独立して、０または１である。

本明細書中で使用される場合、任意のＬＢＭを囲む角括弧の図示

は、

部分がこのＬＢＭに、任意の利用可能な修飾可能な炭素、窒素、酸素、または硫黄原子で共有結合していることを意味する。明瞭にする目的で、例として、以下のＬＢＭ化合物構造におけるこのような利用可能な修飾可能な炭素、窒素、酸素、または硫黄原子が以下に図示されており、ここで各波線の結合は、上記

への結合点を示す：

。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分

であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｇ－１、Ｉ－ｇ－２、またはＩ－ｇ－３：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｇ－１、Ｉ－ｇ－２、およびＩ－ｇ－３において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ^ｐ、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１４ａ、Ｒ_１４ｂ、Ｒ_１５、Ｒ_１６、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｘ^１、Ｘ^２、およびｏの各々は、ＷＯ ２０１７／０３０８１４、ＷＯ ２０１６／１１８６６６およびＵＳ ２０１６／０２１４９７２で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｈ－１、Ｉ－ｈ－２、Ｉ－ｈ－３、Ｉ－ｈ－４、Ｉ－ｈ－５、またはＩ－ｈ－６：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｈ－１、Ｉ－ｈ－２、Ｉ－ｈ－３、Ｉ－ｈ－４、Ｉ－ｈ－５、およびＩ－ｈ－６において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ、Ｇ、Ｇ’、Ｑ_１、Ｑ_２、Ｑ_３、Ｑ_４、Ｒ、Ｒ’、Ｗ、Ｘ、Ｚ、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１６／１９７１１４およびＵＳ ２０１８／０１４７２０２で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２（すなわち、ヒト二重微小２またはＨＤＭ２）Ｅ３リガーゼ結合部分

であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｉ－１、Ｉ－ｉ－２、Ｉ－ｉ－３、Ｉ－ｉ－４、Ｉ－ｉ－５、Ｉ－ｉ－６、Ｉ－ｉ－７、Ｉ－ｉ－８、Ｉ－ｉ－９、Ｉ－ｉ－１０、Ｉ－ｉ－１１、Ｉ－ｉ－１２、Ｉ－ｉ－１３、Ｉ－ｉ－１４、Ｉ－ｉ－１５、Ｉ－ｉ－１６、Ｉ－ｉ－１７、またはＩ－ｉ－１８：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｉ－１、Ｉ－ｉ－２、Ｉ－ｉ－３、Ｉ－ｉ－４、Ｉ－ｉ－５、Ｉ－ｉ－６、Ｉ－ｉ－７、Ｉ－ｉ－８、Ｉ－ｉ－９、Ｉ－ｉ－１０、Ｉ－ｉ－１１、Ｉ－ｉ－１２、Ｉ－ｉ－１３、Ｉ－ｉ－１４、Ｉ－ｉ－１５、Ｉ－ｉ－１６、Ｉ－ｉ－１７、およびＩ－ｉ－１８において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、Ｒ_１７、Ｒ_１８、Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７、Ｒ_２８、Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’、Ｒ_５’、Ｒ_６’、Ｒ_７’、Ｒ_８’、Ｒ_９’、Ｒ_１０’、Ｒ_１１’、Ｒ_１２’、Ｒ_１’’、Ａ、Ａ’、Ａ’’、Ｘ、Ｙ、およびＺの各々は、ＷＯ ２０１７／０１１３７１およびＵＳ ２０１７／０００８９０４で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、ＬＢＭは、ＭＤＭ２ Ｅ３リガーゼ結合部分

またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで：
Ｒ_１およびＲ_２は独立して、アリール基またはヘテロアリール基、硫黄または窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基からなる群より選択され、ここでアリール基またはヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得、あるいは非置換であり得るか、または：ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ_１～６アルキル基、Ｃ_３～６シクロアルキル、－ＯＨ、１個～６個の炭素を有するアルコキシ、１個～６個の炭素を有するフッ素置換アルコキシ、１個～６個の炭素を有するスルホキシド、１個～６個の炭素を有するスルホン、２個～６個の炭素を有するケトン、２個～６個の炭素を有するアミド、および２個～６個の炭素を有するジアルキルアミンからなる群より独立して選択される１個～３個の置換基で置換され得；
Ｒ_１１は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ｈ）（Ｒ^ｉ）であり、ここでＲ^ｈおよびＲ^ｉは、以下のもの：Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ置換アルキル、スルホン置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、モノ置換、ビス置換またはトリ置換のアリールまたはヘテロアリール、アルキルカルボン酸、ヘテロアリールカルボン酸、アルキルカルボン酸、フッ素置換アルキルカルボン酸、アリール置換シクロアルキル、ヘテロアリール置換シクロアルキルからなる群より選択され；ここでＲ^ｈおよびＲ^ｉは独立して、Ｈ、結合して環を形成する、４－ヒドロキシシクロヘキサン（４－ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｈｅｈｅｘａｎｅ）；モノおよびジヒドロキシ置換アルキル（Ｃ_３～６）；３－ヒドロキシシクロブタン；フェニル－４－カルボン酸、ならびに置換フェニル－４－カルボン酸からなる群より選択され；
Ｒ_１４は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ_１５はＣＮであり；
Ｒ_１″は、アルキル、アリール置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群より選択され、
ＷＯ ２０１７／０１１３７１およびＵＳ ２０１７／０００８９０４で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、

からなる群より選択されるＣＲＢＮまたはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｊ－１、Ｉ－ｊ－２、Ｉ－ｊ－３、Ｉ－ｊ－４、Ｉ－ｊ－５、Ｉ－ｊ－６、またはＩ－ｊ－７：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｊ－１、Ｉ－ｊ－２、Ｉ－ｊ－３、Ｉ－ｊ－４、Ｉ－ｊ－５、Ｉ－ｊ－６、およびＩ－ｊ－７において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ｒ^５、ＧおよびＺの各々は、ＷＯ ２０１７／１７６９５８で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、

からなる群より選択されるＣＲＢＮまたはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｊ’－１、Ｉ－ｊ’’－１、Ｉ－ｊ’－２、Ｉ－ｊ’’－２、Ｉ－ｊ’－３、Ｉ－ｊ’’－３、Ｉ－ｊ’－４、Ｉ－ｊ’’－４、Ｉ－ｊ’－７またはＩ－ｊ’’－７：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｊ’－１、Ｉ－ｊ’’－１、Ｉ－ｊ’－２、Ｉ－ｊ’’－２、Ｉ－ｊ’－３、Ｉ－ｊ’’－３、Ｉ－ｊ’－４、Ｉ－ｊ’’－４、Ｉ－ｊ’－７およびＩ－ｊ’’－７において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ｒ^５、ＧおよびＺの各々は、ＷＯ ２０１７／１７６９５８で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分

であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｋ－１、Ｉ－ｋ－２、Ｉ－ｋ－３、またはＩ－ｋ－４：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｋ－１、Ｉ－ｋ－２、Ｉ－ｋ－３、およびＩ－ｋ－４において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｒ^１は、水素またはアルキルから選択され；
Ｒ^２は、水素またはアルキルから選択され；
Ｒ^３は、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ^５およびＲ^６は一緒になって、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、このピロリジン環またはピペリジン環はさらに、１個～２個のシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合しており、これらの各々は次いで、別のシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環にさらに縮合し得るか、あるいは
Ｒ^３およびＲ^５は一緒になって、５員～８員環を形成し、この５員～８員環はさらに、１個～２個のシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合しており；
Ｒ^７は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、各々のものがさらに、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、（ヘテロ）シクロアルキルまたは（ヘテロ）アリールから選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換されているか、あるいはＲ^７はＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４であり；そして
Ｒ^４は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され、さらに、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、（ヘテロ）シクロアルキルまたは（ヘテロ）アリールから選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換されているか、あるいはＲ^７はＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４であり、
ＷＯ ２０１７／０１１５９０およびＵＳ ２０１７／００３７００４で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分

であり；これによって、それぞれ式Ｉ－ｋ’－１、Ｉ－ｋ’－２、Ｉ－ｋ’－３、またはＩ－ｋ’－４：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｋ’－１、Ｉ－ｋ’－２、Ｉ－ｋ’－３、およびＩ－ｋ’－４において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の各々は、ＷＯ ２０１７／０１１５９０およびＵＳ ２０１７／００３７００４で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｌ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｌにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＮＲ_２、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
各Ｒ^２は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ａは、

から選択される二環式環または三環式環であり、ここで
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ^４は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ^１は、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－ＮＲＳ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、

により置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

－（Ｒ^２）_ｎの結合点が環Ｂ上に示されている場合、この－（Ｒ^２）_ｎの結合点は環Ａ上にあってもよく、そしてまた、環Ｂが縮合している環Ａ上の任意の利用可能な炭素または窒素原子においてであり得ることが意図され、そして当業者が理解する。－Ｒ^２が、Ｒ^４またはＲ^５に結合している窒素原子に結合している場合、Ｒ^４またはＲ^５は存在せず、そして－Ｒ^２が、このＲ^４基またはＲ^５基の位置を占める。－Ｒ^２が、Ｒ^３に結合している炭素原子に結合している場合、Ｒ^３は存在せず、そして－Ｒ^２が、このＲ^３基の位置を占める。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｌ’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｌ’において、ＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ^３は、－ＣＨ_２－または－Ｓｉ（Ｒ_２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
各Ｒ^２は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ａは、

から選択される二環式環または三環式環であり、ここで
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ^４は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ^１は、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－ＮＲＳ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、

により置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

－（Ｒ^２）_ｎの結合点が環Ｂ上に示されている場合、この－（Ｒ^２）_ｎの結合点は環Ａ上にあってもよく、そしてまた、環Ｂが縮合している環Ａ上の任意の利用可能な炭素または窒素原子においてであり得ることが意図され、そして当業者が理解する。－Ｒ^２が、Ｒ^４またはＲ^５に結合している窒素原子に結合している場合、Ｒ^４またはＲ^５は存在せず、そして－Ｒ^２が、このＲ^４基またはＲ^５基の位置を占める。－Ｒ^２が、Ｒ^３に結合している炭素原子に結合している場合、Ｒ^３は存在せず、そして－Ｒ^２が、このＲ^３基の位置を占める。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｌ’の化合物は、式Ｉ－ｌ’’または式Ｉ－ｌ’’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｌ’’および式Ｉ－ｌ’’’において：
ＩＲＡＫ、環Ａ、Ｌ、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｌ－１：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｌ－１において、ＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ^３は、－ＣＨ_２－または－Ｓｉ（Ｒ_２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ^１ａは、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
各Ｒ^２ａは独立して、水素、－Ｒ^６ａ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ａ^ａは、

から選択される二環式環または三環式環であり；
環Ｂ^ａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ^３ａは、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ^４ａは独立して、水素、－Ｒ^６ａ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５ａは、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６ａは独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ^１は、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－ＮＲＳ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、

により置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

－（Ｒ^２ａ）_ｎの結合点が環Ｂ上に示されている場合、この－（Ｒ^２ａ）_ｎの結合点は環Ａ上にあってもよく、そしてまた、環Ｂが縮合している環Ａ上の任意の利用可能な炭素または窒素原子においてであり得ることが意図され、そして当業者が理解する。－Ｒ^２ａが、Ｒ^４ａまたはＲ^５ａに結合している窒素原子に結合している場合、Ｒ^４ａまたはＲ^５ａは存在せず、そして－Ｒ^２ａが、このＲ^４ａ基またはＲ^５ａ基の位置を占める。－Ｒ^２ａが、Ｒ^３ａに結合している炭素原子に結合している場合、Ｒ^３ａは存在せず、そして－Ｒ^２ａが、このＲ^３ａ基の位置を占める。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｌ－１の化合物は、式Ｉ－ｌ－１’または式Ｉ－ｌ－１’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｌ－１’および式Ｉ－ｌ－１’’において：
ＩＲＡＫ、環Ａ^ａ、Ｌ、Ｌ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｍ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｍにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＮＲ_２、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
環Ａは、

から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ^２は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４の各々は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ^１は、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－ＮＲＳ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、

により置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、

に結合しており；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｍ’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｍ’において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ^３は、－ＣＨ_２－または－Ｓｉ（Ｒ_２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
環Ａは、

から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ^２は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４の各々は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ^１は、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－ＮＲＳ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、

により置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、

に結合しており；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｍ’の化合物は、式Ｉ－ｍ’’または式Ｉ－ｍ’’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｍ’’および式Ｉ－ｍ’’’において：
ＩＲＡＫ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、ｎ、ｐ、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｍ－１：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｍ－１において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ^３は、－ＣＨ_２－または－Ｓｉ（Ｒ_２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ^１ｂは、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
環Ａ^ｂは、

から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ^２ｂは独立して、水素、－Ｒ^６ｂ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ｂ^ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３ｂおよびＲ^４ｂの各々は独立して、水素、－Ｒ^６ｂ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５ｂは、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６ｂは独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ^１は、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－ＮＲＳ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、

により置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、

に結合しており；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｍ’の化合物は、式Ｉ－ｍ’’またはＩ－ｍ’’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｍ’’およびＩ－ｍ’’’において：
ＩＲＡＫ、環Ａ^ｂ、環Ｂ^ｂ、Ｌ、Ｌ^１、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^３ｂ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、ｎ、ｐ、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｎ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｎにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＮＲ_２、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
環Ａは、

から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ^２は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４の各々は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ^１は、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－ＮＲＳ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、

により置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｎ’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｎ’において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ^３は、－ＣＨ_２－または－Ｓｉ（Ｒ_２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
環Ａは、

から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ^２は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４の各々は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ^１は、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－ＮＲＳ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、

により置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：

同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｎ’の化合物は、式Ｉ－ｎ’’または式Ｉ－ｎ’’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｎ’’および式Ｉ－ｎ’’’において：
ＩＲＡＫ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、ｎ、ｐ、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｎ－１：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩，を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｎ－１において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ^３は、－ＣＨ_２－または－Ｓｉ（Ｒ_２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ^１ｃは、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
環Ａ^ｃは、

から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ^２ｃは独立して、水素、－Ｒ^６ｃ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ｂ^ｃは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３ｃおよびＲ^４ｃの各々は独立して、水素、－Ｒ^６ｃ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５ｃは、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６ｃは独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ^１は、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－ＮＲＳ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、

により置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；
ｑの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｎ－１の化合物は、式Ｉ－ｎ－１’または式Ｉ－ｎ－１’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｎ－１’および式Ｉ－ｎ－１’’において：
ＩＲＡＫ、環Ａ^ｃ、環Ｂ^ｃ、Ｌ、Ｌ^１、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^３ｃ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、ｎ、ｐ、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。

いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。

いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。

いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。

いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。

いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。

いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。

いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、下記の表１に図示されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を、式ＩＩ－ｆ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供し、式ＩＩ－ｆにおいて、ＬＢＭ部分のＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、環Ａ^ａ、およびｍ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬ^２、Ｌ^３、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ－ｆ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ－ｆにおいて：
Ｌは、環Ａ^ａの環Ａに結合する二価部分であり；
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ^３は、－ＣＨ_２－または－Ｓｉ（Ｒ_２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ^１ａは、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
各Ｒ^２ａは独立して、水素、Ｒ^６ａ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ａ^ａは、

から選択される二環式環または三環式環であり；
環Ｂ^ａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ^３ａは、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ^４ａは独立して、水素、Ｒ^６ａ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５ａは、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６ａは独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する４員～１０員の飽和単環式または二環式員炭素環式環または複素環式環であり；
環Ｂは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～９員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり；
環Ｃは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する５員～１０員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり；
Ｌ^２およびＬ^３の各々は独立して、共有結合、またはＣ_１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）_２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_２－または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられており；
各Ｒ^１は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦＲ_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２であり；
各Ｒは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらが結合している原子に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式の単環式、二環式、有橋二環式、スピロ、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ^２は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^４は、

、水素、または必要に応じて置換された基から選択され、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和の単環式もしくは複素環式単環式、二環式、有橋二環式、もしくはスピロの環から選択され；
環Ｄは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり；
各Ｒ^３は独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
各Ｒ^５は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和炭素環式環または複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｎは、０、１、または２であり；
各ｍは独立して、０、１、２、３または４であり；そして
ｐは、０、１、２、３または４であり；

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘ^２が炭素原子であり、Ｘ^３が－ＣＨ_２－であり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｆ－１：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｆの化合物を提供し、式ＩＩ－ｆ－１において、ＬＢＭ部分のＸ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、環Ａ^ａ、およびｍ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬ^２、Ｌ^３、環Ａ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘ^２が炭素原子であり、Ｘ^３が－ＣＨ_２－であり、環Ａ^ａが

であり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｆ－２：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｆの化合物を提供し、式ＩＩ－ｆ－２において、ＬＢＭ部分のＸ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、およびｍ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬ^２、Ｌ^３、環Ａ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘ^２が炭素原子であり、Ｘ^３が－ＣＨ_２－であり、環Ａがシクロヘキシルであり、Ｌ^２が共有結合であり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｆ－３：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｆの化合物を提供し、式ＩＩ－ｆ－３において、ＬＢＭ部分のＸ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、環Ａ^ａ、およびｍ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬ^３、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘ^２が炭素原子であり、Ｘ^３が－ＣＨ_２－であり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｆ－４：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｆの化合物を提供し、式ＩＩ－ｆ－４において、ＬＢＭ部分のＸ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、環Ａ^ａ、およびｍ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬ^２、Ｌ^３、環Ａ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘ^２が炭素原子であり、Ｘ^３が－ＣＨ_２－であり、Ｌが

であり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｆ－５：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式ＩＩ－ｆの化合物を提供し、式ＩＩ－ｆ－５において、ＬＢＭ部分のＸ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、環Ａ^ａ、およびｍ、ならびにＩＲＡＫ部分のＬ^２、Ｌ^３、環Ａ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、環Ｃがオキサゾリルであり、そして環Ｄがピリジルであり、これによって、式ＩＩ－ｇ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｇにおいて、ＬＢＭ部分のＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、環Ａ^ａ、およびｍ、Ｌ、ならびにＩＲＡＫ部分のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、これによって、式ＩＩ－ｈ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｈにおいて、Ｌ、Ｌ^２、Ｌ^３、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、環Ｃがオキサゾリルであり、そして環Ｄがピリジルであり、これによって、式ＩＩ－ｉ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｉにおいて、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｄ－１：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｄの化合物を提供し、式ＩＩ－ｄ－１において、Ｌ、Ｌ^３、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｅ－１：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－１において、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、これによって、式ＩＩ－ｊ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｊにおいて、Ｌ、Ｌ^２、Ｌ^３、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、環Ｃがオキサゾリルであり、そして環Ｄがピリジルであり、これによって、式ＩＩ－ｋ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｋにおいて、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｄ－２：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｄの化合物を提供し、式ＩＩ－ｄ－２において、Ｌ、Ｌ^３、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｅ－２：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－２において、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、環Ｃがオキサゾリルであり、そして環Ｄがピリジルであり、これによって、式ＩＩ－ｌ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｌにおいて、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｄ－３：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｄの化合物を提供し、式ＩＩ－ｄ－３において、Ｌ、Ｌ^３、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｅ－３：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－３において、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、環Ｃがオキサゾリルであり、そして環Ｄがピリジルであり、これによって、式ＩＩ－ｍ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｍにおいて、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、これによって、式ＩＩ－ｄ－４：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｄの化合物を提供し、式ＩＩ－ｄ－４において、Ｌ、Ｌ^３、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、これによって、式ＩＩ－ｅ－４：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－４において、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり。これによって、式ＩＩ－ｎ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｎにおいて、Ｌ、Ｌ^２、Ｌ^３、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、環Ｃがオキサゾリルであり、そして環Ｄがピリジルであり、これによって、式ＩＩ－ｏ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｏにおいて、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、これによって、式ＩＩ－ｄ－５：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｄの化合物を提供し、式ＩＩ－ｄ－５において、Ｌ、Ｌ^３、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、これによって、式ＩＩ－ｅ－５：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－５において、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、これによって、式ＩＩ－ｐ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｐにおいて、Ｌ、Ｌ^２、Ｌ^３、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、環Ｃがオキサゾリルであり、そして環Ｄがピリジルであり、これによって、式ＩＩ－ｑ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｑにおいて、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、これによって、式ＩＩ－ｄ－６：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｄの化合物を提供し、式ＩＩ－ｄ－６において、Ｌ、Ｌ^３、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、これによって、式ＩＩ－ｅ－６：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－６において、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｏ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｏにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｌ、ｘ、および結合

の各々は、ＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、式Ｉ－ｐ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｐにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ａ、ｘ、および結合

の各々は、ＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｑ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｑにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ａ、ｘ、および結合

の各々は、ＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｒ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｒにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｌ、ｘ、ｙ、および結合

の各々は、ＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｓ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｓにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｇ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｘ、および結合

の各々は、ＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｔ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｔにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｘ、および結合

の各々は、ＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｕ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｕにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｌ、および結合

の各々は、ＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｖ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｖにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｌ、ｙ、および結合

の各々は、ＷＯ ２０１７／１６１１１９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｘ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｘにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの各々は、ＵＳ ５，７２１，２４６に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

、ＤＣＡＦ１５ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分

、またはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分

であり；これによって、式Ｉ－ｙ－１、Ｉ－ｙ－２、またはＩ－ｙ－３：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｙ－１、Ｉ－ｙ－２、およびＩ－ｙ－３において、ＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３の各々は独立して、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^４およびＸ^５の各々は独立して、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＮＲ_２、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の各々は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素またはＣ_１～６脂肪族であり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され；
環Ｃは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｌは、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－ＮＲＳ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、

により置き換えられており、ここで：
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和のスピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、式Ｉ－ｙ’－１またはＩ－ｙ’’－１：

の化合物を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｙ’－１およびＩ－ｙ’’－１において、ＩＲＡＫ、Ｌ、環Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ^１、Ｒ^２およびｍは、上で定義されたとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｚ－１、Ｉ－ｚ－２、またはＩ－ｚ－３：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｚ－１、Ｉ－ｚ－２、およびＩ－ｚ－３において、ＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１７、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｘおよびｎの各々は、ＷＯ ２０１７／１９７０５１で定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用され、そして

はＲ^１に結合しており、Ｒ^１とＲ^２とを合わせることにより形成される環、またはＲ^１２の結合部位のＲ^１７は、ＷＯ ２０１７／１９７０５１に定義されるとおりであり、その結果、

が、このＲ^１２置換基の位置を占める。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、式Ｉ－ａａ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ａａにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＮＲ_２、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
各Ｒ^２は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ａは、
環Ｂがイミダゾまたはベンゾ以外である

、環Ｂがベンゾ以外である

、環Ｂがベンゾ以外である

、環Ｂがベンゾ以外である

から選択される二環式環または三環式環であり、ここで
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ^４は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、式Ｉ－ａａ’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ａａ’において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ^３は、－ＣＨ_２－または－Ｓｉ（Ｒ_２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
各Ｒ^２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ａは、
環Ｂがイミダゾまたはベンゾ以外である

、環Ｂがベンゾ以外である

、環Ｂがベンゾ以外である

、環Ｂがベンゾ以外である

から選択される二環式環または三環式環であり、ここで
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ^４は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ａａ’の化合物は、式Ｉ－ａａ’’またはＩ－ａａ’’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ａａ’’およびＩ－ａａ’’’において：
ＩＲＡＫ、環Ａ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、式Ｉ－ｂｂ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＮＲ_２、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
環Ａは、

から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ^２は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４の各々は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、

に結合しており；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、式Ｉ－ｂｂ’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｂｂ’において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ^３は、－ＣＨ_２－または－Ｓｉ（Ｒ_２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
環Ａは、

から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ^２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４の各々は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり、ここでｐが０である場合、環Ａと環Ｂとを結合している結合は、

に結合しており；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｂｂ’の化合物は、式Ｉ－ｂｂ’’または式Ｉ－ｂｂ’’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｂｂ’’および式Ｉ－ｂｂ’’’において：
ＩＲＡＫ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、ｐ、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、式Ｉ－ｃｃ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＮＲ_２、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
環Ａは、

から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ^２は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４の各々は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり；これによって、式Ｉ－ｃｃ’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｃｃ’において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ^３は、－ＣＨ_２－または－Ｓｉ（Ｒ_２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
環Ａは、

から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ^２は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４の各々は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～４脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、０または１であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｃｃ’の化合物は、式Ｉ－ｃｃ’’または式Ｉ－ｃｃ’’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｃｃ’’および式Ｉ－ｃｃ’’’において：
ＩＲＡＫ、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、ｐ、ｎ、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ＬＢＭはリガーゼ結合部分である。

いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

、ＤＣＡＦ１５ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分

、またはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分

であり、ここでＸ^１、Ｘ^２、およびＸ^３の各々は独立して、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^４およびＸ^５の各々は独立して、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＮＲ_２、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の各々は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^５は、水素またはＣ_１～６脂肪族であり；
各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され；
環Ｃは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；そして
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｘ^１、Ｘ^２、およびＸ^３の各々は独立して、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分である。

いくつかの実施形態において、Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

である。

いくつかの実施形態において、Ｘ^１は、下記の表１に図示されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｘ^２は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

である。

いくつかの実施形態において、Ｘ^２は、下記の表１に図示されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｘ^３は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

である。

いくつかの実施形態において、Ｘ^３は、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｘ^４およびＸ^５の各々は独立して、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分である。

いくつかの実施形態において、Ｘ^４は、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

である。

いくつかの実施形態において、Ｘ^４は、下記の表１に図示されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｘ^５は、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

である。

いくつかの実施形態において、Ｘ^５は、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＮＲ_２、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＮＲ_２、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の各々は独立して、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、下記の表１に図示されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３はメチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、下記の表１に図示されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、水素、－Ｒ^６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４はメチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ^５は、水素またはＣ_１～６脂肪族である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^５はｔ－ブチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒ^６は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、必要に応じて置換されたＣ_１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ａは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環である。

いくつかの実施形態において、環Ａは、０個～２個の窒素原子を含む縮合した６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ａは、縮合した５員～７員の部分飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する縮合した５員～７員の部分飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する縮合した５員ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態において、環Ａは縮合したフェニルである。

いくつかの実施形態において、環Ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリールから選択される。

いくつかの実施形態において、環Ｂは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態において、環Ｂは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ｂは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｃは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される。

いくつかの実施形態において、環Ｃは、０個～２個の窒素原子を含む６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｃは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ｃは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｍは、０、１、２、３または４である。

いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。

いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｎの各々は独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。

いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。いくつかの実施形態において、ｎは５である。いくつかの実施形態において、ｎは６である。いくつかの実施形態において、ｎは７である。いくつかの実施形態において、ｎは８である。いくつかの実施形態において、ｎは９である。いくつかの実施形態において、ｎは１０である。

いくつかの実施形態において、ｎは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｐは、０、１、２、３または４である。

いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。いくつかの実施形態において、ｐは３である。いくつかの実施形態において、ｐは４である。

いくつかの実施形態において、ｐは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｑは、０、１、２、３または４である。

いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。いくつかの実施形態において、ｑは２である。いくつかの実施形態において、ｑは３である。いくつかの実施形態において、ｑは４である。

いくつかの実施形態において、ｑは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは。窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、Ｖａｒｆｏｌｏｍｅｅｖ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，ＩＡＰ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ Ｉｎｄｕｃｅ Ａｕｔｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ－ＩＡＰｓ，ＮＦ－κＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ ＴＮＦα－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，Ｃｅｌｌ，２００７，１３１（４）：６６９－８１に記載されているＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、例えば：

であり、ここで

は、修飾可能な炭素、酸素、窒素または硫黄原子に結合している。

いくつかの実施形態において、Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｄｄ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｄｄにおいて：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ^３は、－ＣＨ_２－または－Ｓｉ（Ｒ_２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ^２は独立して、水素、－Ｒ^３、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
各Ｒ^３は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａは、

から選択される三環式環であり、ここで
環Ｂ、環Ｃ、および環Ｄの各々は独立して、０個～３個の窒素を含む６員アリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；そして
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６であり；
ここでＬおよびＩＲＡＫは、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｄｄの化合物は、式Ｉ－ｄｄ’または式Ｉ－ｄｄ’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｄｄ’および式Ｉ－ｄｄ’’において：
ＩＲＡＫ、環Ａ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり、これによって、式Ｉ－ｄｄ－１：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｄｄ－１において：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ^２は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ^３は、－ＣＨ_２－または－Ｓｉ（Ｒ_２）－から選択される二価部分であり；
Ｒ^１ｄは、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ^２ｄは独立して、水素、－Ｒ^３ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
各Ｒ^３ｄは独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａ^ｄは、

から選択される三環式環であり、ここで
環Ｂ^ｄ、環Ｃ^ｄ、および環Ｄ^ｄの各々は独立して、０個～３個の窒素を含む６員アリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；そして
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６であり；
ここでＬおよびＩＲＡＫは、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｄｄ－１の化合物は、式Ｉ－ｄｄ－１’または式Ｉ－ｄｄ－１’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｄｄ－１’および式Ｉ－ｄｄ－１’’において：
ＩＲＡＫ、環Ａ^ｄ、Ｌ、Ｒ^１ｄ、Ｒ^２ｄ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｄｄ－２またはＩ－ｄｄ－３：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｄｄ－２およびＩ－ｄｄ－３において、ＬおよびＳＭＡＲＣＡは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして：
各Ｒ^２ｄは独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ^３ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－ＳｉＲ_３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＮＰ（Ｏ）Ｒ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ^３ｄは独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ｂ^ｄ、環Ｃ^ｄ、および環Ｄ^ｄの各々は独立して、６員アリール、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｌ^１は、共有結合、またはＣ_１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ）_２－、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）_２－または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６であり；そして
Ｒ^４、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１５、Ｗ^１、Ｗ^２、およびＸは、ＷＯ ２０１９／０９９８６８で定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

の結合点が環Ｂ^ｄ、環Ｃ^ｄ、または環Ｄ^ｄ上に示されている場合、この

Ｂ^ｄまたは環Ｄ^ｄが環Ｃ^ｄに縮合している環を含めて、環Ｂ^ｄ、環Ｃ^ｄ、または環Ｄ^ｄ上の任意の利用可能な炭素または窒素原子においてであり得ることが意図され、そして当業者が理解する。

－（Ｒ^２ｄ）_ｍの結合点が環Ｂ^ｄ、環Ｃ^ｄ、または環Ｄ^ｄ上に示されている場合、この－（Ｒ^２）_ｍの結合点は、Ｂ^ｄまたは環Ｄ^ｄが環Ｃ^ｄに縮合している炭素原子を含めて、環Ｂ^ｄ、環Ｃ^ｄ、または環Ｄ^ｄ上の任意の利用可能な炭素または窒素原子においてであり得ることが意図され、そして当業者が理解する。

の結合点が環Ｂ^ｄ、環Ｃ^ｄ、または環Ｄ^ｄ上に示されている場合、この

Ｂ^ｄまたは環Ｄ^ｄが環Ｃ^ｄに縮合している炭素原子を含めて、環Ｂ^ｄ、環Ｃ^ｄ、または環Ｄ^ｄ上の任意の利用可能な炭素または窒素原子においてであり得ることが意図され、そして当業者が理解する。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｅｅ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｅｅにおいて：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ^２は独立して、水素、－Ｒ^３、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
各Ｒ^３は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａは、

から選択される三環式環であり、ここで
環Ｂ、環Ｃ、および環Ｄの各々は独立して、０個～３個の窒素を含む６員アリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；そして
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６であり；
ここでＬおよびＩＲＡＫは、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｅｅの化合物は、式Ｉ－ｅｅ’または式Ｉ－ｅｅ’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｅｅ’および式Ｉ－ｅｅ’’において：
ＩＲＡＫ、環Ａ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｆｆ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｆｆにおいて：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ^２は独立して、水素、－Ｒ^３、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
各Ｒ^３は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａは、

から選択される三環式環であり、ここで
環Ｂおよび環Ｃの各々は独立して、０個～３個の窒素を含む６員アリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
環Ｄは、０個～３個の窒素を有するアリール、飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール選択される縮合環であり；

は、単結合または二重結合であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６であり；
ここでＬおよびＩＲＡＫは、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｆｆの化合物は、式Ｉ－ｆｆ’または式Ｉ－ｆｆ’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｆｆ’および式Ｉ－ｆｆ’’において：
ＩＲＡＫ、環Ａ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｇｇ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｇｇにおいて：
Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｒ^１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ^２は独立して、水素、－Ｒ^３、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ）_３、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
各Ｒ^３は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａは、

から選択される三環式環であり、ここで
環Ｂおよび環Ｃの各々は独立して、０個～２個の窒素を含む６員アリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；

は、単結合または二重結合であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり；
ここでＬおよびＩＲＡＫは、本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、上記式Ｉ－ｇｇの化合物は、式Ｉ－ｇｇ’または式Ｉ－ｇｇ’’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩として提供され、式Ｉ－ｇｇ’および式Ｉ－ｇｇ’’において：
ＩＲＡＫ、環Ａ、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、およびｍの各々は、上で定義されたとおりである。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｘ^１は、共有結合、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分である。

いくつかの実施形態において、Ｘ^１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ^１は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ^１は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ^１は－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ^１は

である。

いくつかの実施形態において、Ｘ^１は、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｘ^２は、炭素原子またはケイ素原子である。

いくつかの実施形態において、Ｘ^２は炭素原子である。いくつかの実施形態において、Ｘ^２はケイ素原子である。

いくつかの実施形態において、Ｘ^２は、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｘ^３は、－ＣＨ_２－または－Ｓｉ（Ｒ_２）－から選択される二価部分である。

いくつかの実施形態において、Ｘ^３は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ^２は－Ｓｉ（Ｒ_２）－である。

いくつかの実施形態において、Ｘ^３は、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ^１またはＲ^１ｄは、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＮＲ_２、－Ｓｉ（Ｒ_３）、または必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１またはＲ^１ｄは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１またはＲ^１ｄはジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１またはＲ^１ｄはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１またはＲ^１ｄは－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１またはＲ^１ｄは－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１またはＲ^１ｄは－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１またはＲ^１ｄは－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１またはＲ^１ｄは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１またはＲ^１ｄは－ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１またはＲ^１ｄは－Ｓｉ（Ｒ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１またはＲ^１ｄは、必要に応じて置換されたＣ_１～４脂肪族である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１またはＲ^１ｄは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ^２またはＲ^２ｄの各々は独立して、水素、－Ｒ^３、－Ｒ^３ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓｉ（Ｒ_３）、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｒ^３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２ｄは－Ｒ^３ｄである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－ＮＯ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、－ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－Ｓｉ（Ｒ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－Ｃ（Ｒ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－Ｃ（Ｒ）_２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２またはＲ^２ｄは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ^３またはＲ^３ｄの各々は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３またはＲ^３ｄは、必要に応じて置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３またはＲ^３ｄは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３またはＲ^３ｄは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３またはＲ^３ｄは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３またはＲ^３ｄは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ａは、

から選択される三環式環である。

いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ａ^ｄは、

から選択される三環式環である。

いくつかの実施形態において、環Ａ^ｄは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ａ^ｄは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｂ、環Ｃおよび環Ｄ、または環Ｂ^ｄ、環Ｃ^ｄおよび環Ｄ^ｄの各々は独立して、０個～３個の窒素を含む６員アリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環である。

いくつかの実施形態において、環Ｂ、環Ｃおよび環Ｄ、または環Ｂ^ｄ、環Ｃ^ｄおよび環Ｄ^ｄの各々は独立して、０個～２個の窒素原子を含む６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂ、環Ｃおよび環Ｄ、または環Ｂ^ｄ、環Ｃ^ｄおよび環Ｄ^ｄの各々は独立して、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｂ、環Ｃおよび環Ｄ、または環Ｂ^ｄ、環Ｃ^ｄおよび環Ｄ^ｄの各々は独立して、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｂ、環Ｃおよび環Ｄ、または環Ｂ^ｄ、環Ｃ^ｄおよび環Ｄ^ｄの各々は独立して、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態において、環Ｂ、環Ｃおよび環Ｄ、または環Ｂ^ｄ、環Ｃ^ｄおよび環Ｄ^ｄは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ａは、

から選択される三環式環である。

いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｄまたは環Ｄ^ｄは、０個～３個の窒素を含むアリール、飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリル、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールから選択される縮合環である。

いくつかの実施形態において、環Ｄまたは環Ｄ^ｄは、０個～２個の窒素原子を含むアリールである。いくつかの実施形態において、環Ｄまたは環Ｄ^ｄは、飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｄまたは環Ｄ^ｄの各々は、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｄまたは環Ｄ^ｄは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである。

いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｄは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ｄは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６である。

いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｍは５である。いくつかの実施形態において、ｍは６である。いくつかの実施形態において、ｍは７である。いくつかの実施形態において、ｍは８である。いくつかの実施形態において、ｍは９である。いくつかの実施形態において、ｍは１０である。いくつかの実施形態において、ｍは１１である。いくつかの実施形態において、ｍは１２である。いくつかの実施形態において、ｍは１３である。いくつかの実施形態において、ｍは１４である。いくつかの実施形態において、ｍは１５である。いくつかの実施形態において、ｍは１６である。

いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ａは、

から選択される三環式環である。

いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ａは、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｂおよび環Ｃ、または環Ｂ^ｄおよび環Ｃ^ｄの各々は独立して、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環である。

いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃ、または環Ｂ^ｄおよび環Ｃ^ｄの各々は独立して、０個～２個の窒素原子を含む６員アリールである。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃ、または環Ｂ^ｄおよび環Ｃ^ｄの各々は独立して、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃ、または環Ｂ^ｄおよび環Ｃ^ｄの各々は独立して、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃ、または環Ｂ^ｄおよび環Ｃ^ｄの各々は独立して、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。

いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃの各々は独立して、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃの各々は独立して、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃの各々は独立して、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃの各々は独立して、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、

である。

いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、

である。

いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、

である。

いくつかの実施形態において、環Ｂおよび環Ｃは独立して、下記の表１に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、

は、単結合または二重結合である。

いくつかの実施形態において、

は単結合である。いくつかの実施形態において、

は二重結合である。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。

いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｍは５である。いくつかの実施形態において、ｍは６である。いくつかの実施形態において、ｍは７である。いくつかの実施形態において、ｍは８である。

いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１に図示されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。

いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。

いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、下記の表１のものから選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、これによって、式ＩＩ－ｒ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｒにおいて、Ｌ、Ｌ^２、Ｌ^３、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２ｄ、Ｒ^４、ｎ、および各ｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、環Ｃがオキサゾリルであり、そして環Ｄがピリジルであり、これによって、式ＩＩ－ｓ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｓにおいて、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２ｄ、Ｒ^３、ｎ、各ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｄ－７：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｄの化合物を提供し、式ＩＩ－ｄ－７において、Ｌ、Ｌ^３、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２ｄ、Ｒ^４、ｎ、および各ｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｅ－７：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－７において、Ｌ、Ｌ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２ｄ、Ｒ^４、ｎ、および各ｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｈｈ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｈｈにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１４ａ、およびＲ_１５の各々は、ＷＯ ２０１７／０３０８１４、ＷＯ ２０１６／１１８６６６、およびＵＳ ２０１７／０３２７４６９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｉｉ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｉｉにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｘ、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１４ａ、およびＲ_１５の各々は、ＷＯ ２０１７／０３０８１４、ＷＯ ２０１６／１１８６６６、およびＵＳ ２０１７／０３２７４６９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｊｊ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｊｊにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５の各々は、ＷＯ ２０１４／０４４６２２、ＵＳ ２０１５／０２２５４４９、ＷＯ ２０１５／０７１３９３、およびＵＳ ２０１６／０２７２５９６に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｋｋ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｋｋにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、Ｋｅｓｔｅｒ Ｒ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６（２０），７７８８－７８０３に記載および定義されるとおりであり、その全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｌｌ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｌｌにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、Ｈｉｎｅｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（ＤＯＩ：１０．１１５８／０００８－５４７２．ＣＡＮ－１８－２９１８）に記載および定義されるとおりであり、その全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＤＣＡＦ１６結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｍｍ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｍｍにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、Ｚｈａｎｇ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ（ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４４３８０４）に記載および定義されるとおりであり、その全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＲＮＦ１１４結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｎｎ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｎｎにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、Ｓｐｒａｄｉｎ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ（ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４３６９９８）に記載および定義されるとおりであり、その全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＲＮＦ４結合部分

であり；
これによって、式Ｉ－ｏｏ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｏｏにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、Ｗａｒｄ，Ｃ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ（ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／４３９１２５）に記載および定義されるとおりであり、その全体は、本明細書中に参考として援用される。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｐｐ－１、Ｉ－ｐｐ－２、Ｉ－ｐｐ－３、またはＩ－ｐｐ－４：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｐｐ－１、Ｉ－ｐｐ－２、Ｉ－ｐｐ－３、およびＩ－ｐｐ－４において、ＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｘおよびｎの各々は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用され、そして

は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６に定義されるように、Ｒ^１またはＲ^１６に、Ｒ^１２の結合部位で結合しており、その結果、

が、このＲ^１２置換基の位置を占める。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｐｐ’－１またはＩ－ｐｐ’－３：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｐｐ’－１およびＩ－ｐｐ’－３において、ＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ^１、Ｒ^１４、およびＲ^１６の各々は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６で定義されるとおりであり、その各々の全体は、本明細書中に参考として援用され、そして

は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６に定義されるように、Ｒ^１またはＲ^１６に、Ｒ^１２の結合部位で結合しており、その結果、

が、このＲ^１２置換基の位置を占める。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分

であり、これによって、式Ｉ－ｑｑ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｑｑにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ_１、Ｒ_２、およびｎの各々は、ＷＯ ２０１９／０４３２１４に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｒｒ－１またはＩ－ｒｒ－２：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｒｒ－１およびＩ－ｒｒ－２において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、およびＹの各々は、ＷＯ ２０１９／０８４０２６で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｓｓ－１またはＩ－ｓｓ－２：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｓｓ－１およびＩ－ｓｓ－２において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ^１、Ｒ^３、およびＹの各々は、ＷＯ ２０１９／０８４０３０で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｔｔ－１、Ｉ－ｔｔ－２、Ｉ－ｔｔ－３、またはＩ－ｔｔ－４：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｔｔ－１、Ｉ－ｔｔ－２、Ｉ－ｔｔ－３、およびＩ－ｔｔ－４において、ＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ^４、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｗ^１、Ｗ^２、およびＸの各々は、ＷＯ ２０１９／０９９８６８で定義されるとおりであり、これはその全体が本明細書中に参考として援用され、そして

は、ＷＯ ２０１８／２３７０２６に定義されるように、Ｒ^１７またはＲ^１６に、Ｒ^１２の結合部位で結合しており、その結果、

が、このＲ^１２置換基の位置を占める。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｕｕ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｕｕにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、ここで：
各Ｘ^１は独立して、－ＣＨ_２－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＦ_２－、

、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

であり；
Ｘ^２およびＸ^３は独立して、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

であり；
Ｚ^１およびＺ^２は独立して、炭素原子または窒素原子であり；
環Ａ^ｘは、ベンゾ、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される縮合環であり；
Ｌ^ｘは、共有結合、またはＣ_１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ_２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ_２－、－ＮＲ－、または－Ｓ（Ｏ）_２－で必要に応じて置き換えられており；
各Ｒ^ｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ^ｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ_２Ｒ、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ_２、および－ＳｉＲ_３から選択されるか；あるいは
２個のＲ^ｘは、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～８員の部分不飽和またはアリールの縮合環を形成し；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基から選択され、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ炭素上または窒素上の２個のＲ基は、必要に応じてこれらの間にある原子と一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
Ｒ^ｙは、

または水素から選択され；
環Ｂ^ｘは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ｂ^ｘはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^ｗは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ^ｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ_２Ｒ、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、および－ＳｉＲ_３から選択され；
各Ｒ^ｚは独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基から選択され；

は、単結合または二重結合であり；
ｘは、０、１、２、３または４であり；
ｙは、０、１または２であり；そして
ｗは、０、１、２、３または４である。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｘ^１は独立して、－ＣＨ_２－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＣＦ_２－、

、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

である。

いくつかの実施形態において、Ｘ^１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘ^１は－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ^１は－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ^１は－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｘ^１は－ＣＦ_２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ^１は

である。いくつかの実施形態において、Ｘ^１は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ^１は－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ^１は

である。

特定の実施形態において、Ｘ^１は、表１の化合物に示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｘ^２およびＸ^３は独立して、－ＣＨ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

である。

いくつかの実施形態において、Ｘ^２およびＸ^３は独立して、－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態において、Ｘ^２およびＸ^３は独立して、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ^２およびＸ^３は独立して、－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘ^２およびＸ^３は独立して、

である。

特定の実施形態において、Ｘ^２およびＸ^３は独立して、表１の化合物に示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｚ^１およびＺ^２は独立して、炭素原子または窒素原子である。

いくつかの実施形態において、Ｚ^１およびＺ^２は独立して、炭素原子である。いくつかの実施形態において、Ｚ^１およびＺ^２は独立して、炭素原子である。

特定の実施形態において、Ｚ^１およびＺ^２は独立して、表１の化合物に示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ａ^ｘは、ベンゾ、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される縮合環である。

いくつかの実施形態において、環Ａ^ｘは、ベンゾである。いくつかの実施形態において、環Ａ^ｘは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。

いくつかの実施形態において、環Ａ^ｘは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａ^ｘは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａ^ｘは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａ^ｘは、

である。

特定の実施形態において、環Ａ^ｘは、表１の化合物に示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｌ^ｘは、共有結合、またはＣ_１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖でありここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ_２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ_２－、－ＮＲ－、または－Ｓ（Ｏ）_２－で必要に応じて置き換えられている。

いくつかの実施形態において、Ｌ^ｘは共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ^ｘは、Ｃ_１～３の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個～２個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ_２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ_２－、－ＮＲ－、または－Ｓ（Ｏ）_２－で必要に応じて置き換えられている。

いくつかの実施形態において、Ｌ^ｘは－Ｃ（Ｏ）－である。

特定の実施形態において、Ｌ^ｘは、表１の化合物に示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒ^ｘは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ^ｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ_２Ｒ、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ_２、－ＳＦ_５、および－ＳｉＲ_３から選択されるか、または２個のＲ^ｘは、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～８員の部分不飽和またはアリールの縮合環を形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘはジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘはＲ^ｚである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＮＯ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＣＦ_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＣＲ_２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＣＲ_２（ＮＲ_２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－Ｃ（Ｓ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＯＰ（Ｏ）Ｒ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＳＦ_５である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＳｉＲ_３である。いくつかの実施形態において、２個のＲ^ｘは、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～８員の部分不飽和またはアリールの縮合環を形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘはブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＮＨＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＣＨ_２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－ＣＨ_２ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、

である。

特定の実施形態において、各Ｒ^ｘは独立して、表１の化合物に示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書に記載されるように、各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基から選択され、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、または同じ炭素上または窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換された窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、同じ炭素上または窒素上の２個のＲ基は、必要に応じてこれらの間にある原子と一緒になって、この炭素または窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ^ｙは、

または水素から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｙは水素である。

特定の実施形態において、Ｒ^ｙは、表１の化合物に示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｂ^ｘは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ｂ^ｘはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。

いくつかの実施形態において、環Ｂ^ｘはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ｂ^ｘは、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ｂ^ｘは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ｂ^ｘはさらに、１個～２個のオキソ基で必要に応じて置換されている。

いくつかの実施形態において、環Ｂ^ｘは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂ^ｘは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂ^ｘは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂ^ｘは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂ^ｘは、

である。

特定の実施形態において、環Ｂ^ｘは、表１の化合物に示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒ^ｗは独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒ^ｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ_２Ｒ、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ_２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＳＦ_５、および－ＳｉＲ_３から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗはジュウテリウムである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗはＲ^ｚである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－ＮＯ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－ＣＦ_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－ＣＲ_２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－ＣＲ_２（ＮＲ_２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－ＯＣ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－ＯＰ（Ｏ）Ｒ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－ＳＦ_５である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｗは－ＳｉＲ_３である。

特定の実施形態において、Ｒ^ｗは、表１の化合物に示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒ^ｚは独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｚは、必要に応じて置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｚは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｚは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｚは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員のヘテロアリール環である。

いくつかの実施形態においてＲ^ｚは、

である。いくつかの実施形態においてＲ^ｚは、

である。いくつかの実施形態においてＲ^ｚは、

である。いくつかの実施形態においてＲ^ｚは、

である。いくつかの実施形態においてＲ^ｚは、

である。いくつかの実施形態においてＲ^ｚは、

である。いくつかの実施形態においてＲ^ｚは、

である。

特定の実施形態において、Ｒ^ｚは、表１の化合物に示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、

は、単結合または二重結合である。

いくつかの実施形態において、

は単結合である。いくつかの実施形態において、

は二重結合である。

特定の実施形態において、

は、表１の化合物に示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｗは、０、１、２、３または４である。

いくつかの実施形態において、ｗは０である。いくつかの実施形態において、ｗは１である。いくつかの実施形態において、ｗは２である。いくつかの実施形態において、ｗは３である。いくつかの実施形態において、ｗは４である。

特定の実施形態において、ｗは、表１の化合物に示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｘは、０、１、２、３または４である。

いくつかの実施形態において、ｘは０である。いくつかの実施形態において、ｘは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｘは３である。いくつかの実施形態において、ｘは４である。

特定の実施形態において、ｘは、表１の化合物に示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｙは、０、１または２である。

いくつかの実施形態において、ｙは０である。いくつかの実施形態において、ｙは１である。いくつかの実施形態において、ｙは２である。

特定の実施形態において、ｙは、表１の化合物に示されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａ^ｘがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ^１が－ＣＨ_２－であり、Ｘ^２およびＸ^３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ^１およびＺ^２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｕｕ－１：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｕｕの化合物を提供し、式Ｉ－ｕｕ－１において、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ^ｘ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａ^ｘがイミダゾリルであり、ｙが１であり、Ｘ^１が－ＣＨ_２－であり、Ｘ^２およびＸ^３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ^１およびＺ^２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｕｕ－２：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｕｕの化合物を提供し、式Ｉ－ｕｕ－２において、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ^ｘ、およびＲ^ｙの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａ^ｘがイミダゾリルであり、ｙが１であり、Ｘ^１が－ＣＨ_２－であり、Ｘ^２およびＸ^３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ^１およびＺ^２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｕｕ－３：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｕｕの化合物を提供し、式Ｉ－ｕｕ－３において、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ^ｘ、およびＲ^ｙの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａ^ｘがオキサゾリルであり、ｙが１であり、Ｘ^１が－ＣＨ_２－であり、Ｘ^２およびＸ^３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ^１およびＺ^２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｕｕ－４：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｕｕの化合物を提供し、式Ｉ－ｕｕ－４において、ＩＲＡＫおよびＬの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａ^ｘがベンゾであり、ｙが０であり、Ｘ^２およびＸ^３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ^１およびＺ^２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｕｕ－５：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｕｕの化合物を提供し、式Ｉ－ｕｕ－５において、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ^ｘ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａ^ｘがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ^１が－Ｏ－であり、Ｘ^２およびＸ^３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ^１およびＺ^２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｕｕ－６：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｕｕの化合物を提供し、式Ｉ－ｕｕ－６において、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ^ｘ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａ^ｘがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ^１が－ＮＲ－であり、Ｘ^２およびＸ^３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ^１およびＺ^２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｕｕ－７：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｕｕの化合物を提供し、式Ｉ－ｕｕ－７において、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ^ｘ、Ｒ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａ^ｘがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ^１が－ＣＦ_２－であり、Ｘ^２およびＸ^３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ^１およびＺ^２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｕｕ－８：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｕｕの化合物を提供し、式Ｉ－ｕｕ－８において、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ^ｘ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａ^ｘがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ^１が

であり、Ｘ^２およびＸ^３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ^１およびＺ^２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｕｕ－９：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｕｕの化合物を提供し、式Ｉ－ｕｕ－９において、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ^ｘ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａ^ｘがピリジルであり、ｙが１であり、Ｘ^１が－ＣＨ_２－であり、Ｘ^２およびＸ^３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ^１およびＺ^２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｕｕ－１０：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｕｕの化合物を提供し、式Ｉ－ｕｕ－１０において、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ^ｘ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａ^ｘがピリジルであり、ｙが１であり、Ｘ^１が－ＣＨ_２－であり、Ｘ^２およびＸ^３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ^１およびＺ^２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｕｕ－１１：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｕｕの化合物を提供し、式Ｉ－ｕｕ－１１において、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ^ｘ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、環Ａがベンゾであり、ｙが１であり、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３が－Ｃ（Ｏ）－であり、そしてＺ^１およびＺ^２が示されるように炭素原子であって、式Ｉ－ｕｕ－１２：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する、式Ｉ－ｕｕの化合物を提供し、式Ｉ－ｕｕ－１２において、ＩＲＡＫ、Ｌ、Ｌ^ｘ、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびｘの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。

いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、

である。

いくつかの実施形態において、ＬＢＭは、下記の表１のものから選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ結合部分

であり、これによって、式ＩＩ－ｖｖ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｖｖにおいて、Ｌ、Ｌ^２、Ｌ^３、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、環Ｃがオキサゾリルであり、そして環Ｄがピリジルであり、これによって、式ＩＩ－ｗｗ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｗｗにおいて、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｄ－８：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｄの化合物を提供し、式ＩＩ－ｄ－８において、Ｌ、Ｌ^３、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｅ－８：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－８において、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２結合部分

であり、これによって、式ＩＩ－ｘｘ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｘｘにおいて、Ｌ、Ｌ^２、Ｌ^３、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、環Ｃがオキサゾリルであり、そして環Ｄがピリジルであり、これによって、式ＩＩ－ｙｙ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｙｙにおいて、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｄ－９：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｄの化合物を提供し、式ＩＩ－ｄ－９において、Ｌ、Ｌ^３、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｅ－９：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－９において、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ結合部分

であり、これによって、式ＩＩ－ｚｚ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｚｚにおいて、Ｌ、Ｌ^２、Ｌ^３、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、環Ｃがオキサゾリルであり、そして環Ｄがピリジルであり、これによって、式ＩＩ－ａａａ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ａａａにおいて、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｄ－１０：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｄの化合物を提供し、式ＩＩ－ｄ－１０において、Ｌ、Ｌ^３、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｅ－１０：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－１０において、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分

であり、これによって、式ＩＩ－ｂｂｂ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｂｂｂにおいて、Ｌ、Ｌ^２、Ｌ^３、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｂがピラゾリルであり、環Ｃがオキサゾリルであり、そして環Ｄがピリジルであり、これによって、式ＩＩ－ｃｃｃ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩの化合物を提供し、式ＩＩ－ｃｃｃにおいて、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｄ－１１：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｄ－１１において、Ｌ、Ｌ^２、Ｌ^３、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、およびｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｅ－１１：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－１１において、Ｌ、Ｌ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、および各ｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ－ｅ－１２：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ－ｅ－１２において、そのＶＨＬ結合部分は、示されるように、Ｌと大環を形成し、そしてそのＩＲＡＫ結合部分は、Ｌの任意の修飾可能な炭素、酸素、または窒素原子に結合しており、ここでＬ、Ｌ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、および各ｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ－ｅ－１３：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ－ｅ－１３において、そのＶＨＬ結合部分は、示されるように、Ｌと大環を形成し、そしてそのＩＲＡＫ結合部分は、Ｌの任意の修飾可能な炭素、酸素、または窒素原子に結合しており、ここでＬ、Ｌ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、および各ｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｅ－１４：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－１４において、Ｌ、Ｌ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、および各ｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｅ－１５：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－１５において、Ｌ、Ｌ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、および各ｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｅ－１６：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－１６において、Ｌ、Ｌ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、および各ｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＶＨＬ結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｅ－１７：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－１７において、Ｌ、Ｌ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｎ、および各ｍの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＩＡＰ結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｅ－１８：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－１８において、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｅ－１９：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－１９において、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｅ－２０：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－２０において、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｅ－２１：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－２１において、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＭＤＭ２結合部分

であり、Ｌ^２が共有結合であり、環Ａがシクロヘキシルであり、環Ｃがピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンであり、そして環Ｂが、示されるようなピラゾリルであり、これによって、式ＩＩ－ｅ－２２：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式ＩＩ－ｅの化合物を提供し、式ＩＩ－ｅ－２２において、Ｌ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｍ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＲＰＮ１３結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｄｄｄ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｄｄｄにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ａ、Ｙ、およびＺの各々は、ＷＯ ２０１９／１６５２２９に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭが、Ｓｈａｎｍｕｇａｓｕｎｄａｒａｍ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２０１９，ｄｏｉ：１０．１０７４／ｊｂｃ．ＡＣ１１９．０１０７９０（その各々の全体が本明細書中に参考として援用される）に記載されるようなＵｂｒ１結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｅｅｅ－１またはＩ－ｅｅｅ－２：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｅｅｅ－１およびＩ－ｅｅｅ－２において、ＬおよびＩＲＡＫは、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ＬＢＭがＣＲＢＮ結合部分であり、これによって、式Ｉ－ｆｆｆ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉ－ｆｆｆにおいて、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｑ、Ｘ、およびｎの各々は、ＵＳ ２０１９／２７６４７４に記載および定義されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
リジン模倣物

いくつかの実施形態において、ＤＩＭは、上記および本明細書中に記載されるようなＬＢＭである。いくつかの実施形態において、ＤＩＭはリジン模倣物である。いくつかの実施形態において、ユビキチンの、ＩＲＡＫキナーゼファミリー（すなわち、ＩＲＡＫ－１、－２、－３、または－４）のメンバーへの共有結合は、リジン模倣物の作用により達成される。いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物がＩＲＡＫ－１に結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＩＲＡＫ－１を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物がＩＲＡＫ－２に結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＩＲＡＫ－２２を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物がＩＲＡＫ－３に結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＩＲＡＫ－３を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物がＩＲＡＫ－４に結合すると、リジンを模倣する部分がユビキチン化を起こし、これによって、ＩＲＡＫ－４を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。

いくつかの実施形態において、ＤＩＭは

である。いくつかの実施形態において、ＤＩＭは

である。いくつかの実施形態において、ＤＩＭは

である。

いくつかの実施形態において、ＤＩＭは、下記の表１に図示されるものから選択される。

特定の実施形態において、本発明は、ＤＩＭがリジン模倣物

であり；これによって、それぞれ式Ｖ－ｊ－１、Ｖ－ｊ－２、またはＶ－ｊ－３：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｖの化合物を提供し、式Ｖ－ｊ－１、Ｖ－ｊ－２、およびＶ－ｊ－３において、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりであり、そして可変物Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、およびｋの各々は、米国特許第７，６２２，４９６号で定義および記載されるとおりであり、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが

であり、これによって、式Ｖ－ｋ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｖの化合物を提供し、式Ｖ－ｋにおいて、ＩＲＡＫおよびＬの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが

であり、これによって、式Ｖ－ｌ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｖの化合物を提供し、式Ｖ－ｌにおいて、ＩＲＡＫおよびＬの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが

であり、これによって、式Ｖ－ｍ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｖの化合物を提供し、式Ｖ－ｍにおいて、ＩＲＡＫおよびＬの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
水素原子

いくつかの実施形態において、ＤＩＭは水素原子である。いくつかの実施形態において、ユビキチンの、ＩＲＡＫファミリー（すなわち、ＩＲＡＫ－１、－２、－３、または－４）のうちの１つまたはそれより多くのメンバーへの共有結合は、ＤＩＭが水素原子である提供される化合物により達成される。いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物がＩＲＡＫ－１に結合すると、水素であるＤＩＭがユビキチン化を達成し、これによって、ＩＲＡＫ－１を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物がＩＲＡＫ－２に結合すると、水素であるＤＩＭがユビキチン化を達成し、これによって、ＩＲＡＫ－２を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物がＩＲＡＫ－３に結合すると、水素であるＤＩＭがユビキチン化を達成し、これによって、ＩＲＡＫ－３を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。いくつかの実施形態において、式Ｖの化合物がＩＲＡＫ－４に結合すると、水素であるＤＩＭがユビキチン化を達成し、これによって、ＩＲＡＫ－４を、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を解する分解のためにマーキングする。

いくつかの実施形態において、ＤＩＭは、下記の表１に図示されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＩＭが水素原子であり、これによって、式Ｖ－ｎ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｖの化合物を提供し、式Ｖ－ｎにおいて、ＩＲＡＫおよびＬの各々は、単独でと組み合わせでの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
リンカー（Ｌ）

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに、またはＩＲＡＫをＤＩＭに結合する、二価部分である。

いくつかの実施形態において、Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに結合する二価部分である。いくつかの実施形態において、Ｌは、ＩＲＡＫをＤＩＭに結合する二価部分である。いくつかの実施形態において、Ｌは、ＩＲＡＫをリジン模倣物に結合する二価部分である。いくつかの実施形態において、Ｌは、ＩＲＡＫを水素原子に結合する二価部分である。

いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_１～５０炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－ＮＲＳ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、

により置き換えられており、ここで：各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和スピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和スピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環でありそしてｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。

いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された二価フェニレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式アリーレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和のスピロカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式飽和または部分不飽和カルボシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和スピロヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員～１０員の二環式飽和または部分不飽和のヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員ヘテロアリーレニルである。いくつかの実施形態において、各－Ｃｙ－は独立して、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルである。

いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｃｙ－は、下記の表１に図示されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｌは、下記の表１に図示されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、ｒは０である。いくつかの実施形態において、ｒは１である。いくつかの実施形態において、ｒは２である。いくつかの実施形態において、ｒは３である。いくつかの実施形態において、ｒは４である。いくつかの実施形態において、ｒは５である。いくつかの実施形態において、ｒは６である。いくつかの実施形態において、ｒは７である。いくつかの実施形態において、ｒは８である。いくつかの実施形態において、ｒは９である。いくつかの実施形態において、ｒは１０である。

いくつかの実施形態において、ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

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である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

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である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

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である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

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である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

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である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

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である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

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である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

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である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。実施形態、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。いくつかの実施形態において、Ｌは、

である。

いくつかの実施形態において、Ｌは、下記の表１に図示されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

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であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが

であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載および開示されるＩＲＡＫ結合部分、上記表Ａに記載されるＬＢＭ、および上記表Ｂに記載されるリンカーを有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。

本発明の例示的な化合物は、下記の表１に記載されている。

いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に図示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、この化合物は、下記の表１Ａに図示される化合物のいずれでもない。

いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、この化合物は、上記表１Ａに図示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩のいずれでもない。
４．本化合物を提供する一般方法

本発明の化合物は、一般に、類似の化合物に関して当業者に公知である合成および／または半合成方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、調製または単離され得る。

以下のスキームにおいて、特定の保護基、脱離基、または変換条件が図示される場合、当業者は、他の保護基、脱離基、および変換条件もまた適切であり、想定されることを理解する。このような基および変換条件は、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００１、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されており、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。

本明細書中で使用される場合、語句「酸素保護基」は、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などを含む。ヒドロキシル保護基は当該分野において周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられ、その各々の全体は本明細書中に参考として援用される。適切なヒドロキシル保護基としては、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。具体例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ－クロロフェノキシ酢酸エステル、３－フェニルプロピオン酸エステル、４－オキソペンタン酸エステル、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシ－クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベンジル安息香酸エステル（ｐ－ｂｅｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ－ニトロベンジルなど）が含まれる。このようなシリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリルおよびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが含まれる。アリールアルキルエーテルの例には、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに２－および４－ピコリルが含まれる。

アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む。好適なアミノ保護基には、以下に限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、環式イミド、アリルアミン、アミドなどが含まれる。このような基の例には、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが含まれる。

下記のスキームにおいて、反応性のＤＩＭ部分（例えば、アミン、アルコールなど）を有する、提供される化合物が形成される場合、示されないが、この反応性のＤＩＭ部分の反応性が、適切な保護基を使用することによりマスクされ得、この保護基はその後、インサイチュでか、または別の合成工程中に除去され得ることは、一般に認識されており、そして当業者により周知である。

特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム１に従って調製される：
スキーム１：本発明の化合物の合成

上記スキーム１に図示されるように、アミンＡ－１は、カップリング剤ＨＡＴＵを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で酸Ａ－２にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合

は、それぞれ、ＩＲＡＫとＡ－１の末端アミノ基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－２の末端カルボキシル基との間のリンカーの位置を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。

特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム２に従って調製される：
スキーム２：本発明の化合物の合成

上記スキーム２に図示されるように、アミンＡ－１は、カップリング剤ＰｙＢＯＰを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で酸Ａ－２にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合

は、それぞれ、ＩＲＡＫとＡ－１の末端アミノ基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－２の末端カルボキシル基との間のリンカーの位置を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。

特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム３に従って調製される：
スキーム３：本発明の化合物の合成

上記スキーム３に図示されるように、酸Ａ－３は、カップリング剤ＨＡＴＵを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下で、ＤＭＦ中でアミンＡ－４にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合

は、それぞれ、ＩＲＡＫとＡ－３の末端カルボキシル基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－４の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。

特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム４に従って調製される：
スキーム４：本発明の化合物の合成

上記スキーム４に図示されるように、酸Ａ－３は、カップリング剤ＰｙＢＯＰを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下で、ＤＭＦ中でアミンＡ－４にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合

は、それぞれ、ＩＲＡＫとＡ－３の末端カルボキシル基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－４の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。

特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム５に従って調製される：
スキーム５：本発明の化合物の合成

上記スキーム５に図示されるように、フッ化物Ａ－６のアミンＡ－５によるＳ_ＮＡｒ置換は、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合

は、ＩＲＡＫとＡ－５の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。

特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム６に従って調製される：
スキーム６：本発明の化合物の合成

上記スキーム６に図示されるように、フッ化物Ａ－７のアミンＡ－８によるＳ_ＮＡｒ置換は、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合

は、ＤＩＭとＡ－８の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。

特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム７に従って調製される：
スキーム７：本発明の化合物の合成

上記スキーム７に図示されるように、アルデヒドＡ－９のアミンＡ－１０による還元的アルキル化は、マイルドな水素化物源（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する、提供される化合物を形成する。波状の結合

は、ＤＩＭとＡ－１０の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。

特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム８に従って調製される：
スキーム８：本発明の化合物の合成

上記スキーム８に図示されるように、アルデヒドＡ－１２のアミンＡ－１１による還元的アルキル化は、マイルドな水素化物源（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する、提供される化合物を形成する。波状の結合

は、ＩＲＡＫとＡ－１１の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。

当業者は、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリルなどの、本発明の化合物中に存在する様々な官能基が、以下に限定されないが、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和および水和を含めた、当技術分野で周知の技法により相互変換され得ることを認識しているであろう。例えば、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５^ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１を参照のこと。このような相互変換は、上述の技法の１つまたは複数を必要とすることがあり、本発明の化合物を合成するためのある種の方法が以下の例示に記載されている。

５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するために有効である量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するために有効である量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。

「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを指す。この発明の組成物において使用することができる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとして、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。

「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントへの投与に際して、この発明の化合物またはその阻害もしくは分解活性代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる、任意のこの発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。

本明細書において使用する場合、「その阻害活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物も、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体の阻害剤であることを意味する。

本明細書において使用する場合、「その分解活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物も、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体の分解剤であることを意味する。

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたは埋め込み型レザバによって投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。この発明の組成物の注射用滅菌形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、注射用滅菌溶液または懸濁物であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、従来より、溶媒または懸濁媒体として用いられている。

この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、エマルションまたは懸濁物を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。

この発明の薬学的に受容可能な組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、任意の経口で許容される剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとして、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。

あるいは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、薬物を放出させるように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することができる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して、容易に調製される。

下部腸管に対する局所適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤でなされてもよい。局所的な経皮パッチも使用することができる。

局所適用に対して、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。この発明の化合物の局所投与のためのキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適なキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。

眼科用に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むかもしくは含まない、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科用に、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。

この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知である技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製され得る。

最も好ましくは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と共に投与される。

単一剤形に組成物を生成するためにキャリア材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の化合物が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。

任意の特定患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に応じても変わることになる。

化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
本明細書中に記載される化合物および組成物は一般に、１つまたはそれより多くの酵素のキナーゼ活性の分解および／または阻害のために有用である。

本明細書中に記載され、そして本明細書中に記載される方法が有用である化合物および組成物により分解および／または阻害されるキナーゼの例としては、キナーゼの、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）ファミリファミリーのものが挙げられ、これらのメンバーとしては、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、およびＩＲＡＫ－４、またはその変異体が挙げられる。Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４：Ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ＩＲＡＫ ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａｎ ＩＲＡＫ－ｋｉｎａｓｅ」，ＰＮＡＳ ２００２，９９（８），５５６７－５５７２、Ｆｌａｎｎｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ ２０１０，８０（１２），１９８１－１９９１、その全体が参考として援用される。

本発明において、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体の分解剤および／または阻害剤として利用される化合物の活性は、インビトロで、インビボで、または細胞株内でアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、リン酸化活性および／またはその後の機能的結果のいずれかの阻害、あるいは活性化ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体のＡＴＰａｓｅ活性を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、阻害剤がＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２および／またはＩＲＡＫ－４に結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、結合前に阻害剤を放射線標識し、阻害剤／ＩＲＡＫ－１、阻害剤／ＩＲＡＫ－２、または阻害剤／ＩＲＡＫ－４複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することにより測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が、既知の放射リガンドに結合したＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／またはＩＲＡＫ－４と一緒にインキュベートされる、比較実験を行うことにより決定され得る。ＩＲＡＫ－４阻害剤をアッセイするのに有用な、代表的なインビトロおよびインビボでのアッセイとしては、例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＩＲＡＫ４ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７ ２０４（５），１０２５－１０３６；Ｌｅｂａｋｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ａ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｌｉｆｅｔｉｍｅ Ｂａｓｅｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ ｔｏ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２００７，１２（６），８２８－８４１；Ｍａｓｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．，「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ ｉｎａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１－ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－＾Ｂ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９９，３３９，２２７－２３１；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ（ＩＲＡＫ）－１ ａｎｄ ４ ａｒｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ」，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，４６，１４５８－１４６６に記載および開示されるものが挙げられ、これらの各々、これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体の分解剤および／または阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、下記の実施例に記載されている。

ＩＲＡＫファミリーのうちの最も特徴付けられたメンバーは、セリン／トレオニンキナーゼＩＲＡＫ－４である。ＩＲＡＫ－４は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびＴｏｌｌ／ＩＬ－１受容体（ＴＩＲ）からシグナル伝達される自然免疫応答に関与する。

自然免疫は、ＴＬＲによる病原体関連分子パターンの認識によって、病原体を検出し、このとき次いで、適応免疫応答に結びつける。ＴＬＲは、微生物と内因性分子との両方の、保存された構造を認識する。細菌および真菌の成分を認識するＴＬＲは、細胞表面に局在しており、一方で、ウイルスまたは微生物の核酸を認識するＴＬＲは、細胞内膜、例えば、エンドソームおよびファゴソームに局在している。細胞表面ＴＬＲは、低分子および抗体により処置され得、一方で、細胞内ＴＬＲは、オリゴヌクレオチドでの処置を必要とする。

ＴＬＲは、複数の標的細胞内の炎症性遺伝子の発現を上方調節することによって、自然免疫応答を媒介する。例えば、Ｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ ＲＮＡ：ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＬＲ３」，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．２００５，１６，１－１４を参照のこと。その全体が本明細書中に参考として援用される。ＴＬＲにより媒介される炎症応答は、自然免疫、および感染に対する宿主の防御のために重要であるが、制御されない炎症は、宿主に対して有害であり、敗血症ならびに慢性炎症性疾患、例えば、慢性関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、がん、自己免疫障害（例えば、関節リウマチ、ループス、喘息、乾癬、および炎症性腸疾患）をもたらす。

リガンドが結合すると、大部分のＴＬＲは、アダプター分子ＭｙＤ８８を、ＴＩＲドメインを介して動員し、ＭｙＤ８８依存性経路を媒介する。次いで、ＭｙＤ８８は、ＩＲＡＫ－４を動員し、これは、核因子－＾Ｂ（ＮＦ－＾Ｂ）、マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼおよびインターフェロン調節因子カスケードとエンゲージし、そして炎症誘発性サイトカインの誘導をもたらす。ＮＦ－＾Ｂの活性化は、炎症性サイトカインおよびケモカイン、例えば、ＴＮＦ－＾、ＩＬ－１＾＾、ＩＬ－６およびＩＬ－８の誘導を生じる。ＩＲＡＫ－４のキナーゼ活性は、ＴＬＲにより媒介される免疫応答および炎症応答において重要な役割を果たすことが示されている。ＩＲＡＫ４は、インターロイキン－１受容体（ＩＬ－１Ｒ）、インターロイキン－１８受容体（ＩＬ－１８Ｒ）、ＩＬ－３３受容体（ＩＬ－３３Ｒ）、およびＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）により編成される自然免疫応答の主要なメディエーターである。ＩＲＡＫ－１および／またはＩＲＡＫ－４活性の不活性化は、ＩＬ－１およびＴＬＲリガンドの刺激に応答するサイトカインおよびケモカインの産生の減少をもたらすことが示されている。例えば、Ｐｉｃａｒｄ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＩＲＡＫ－４ ａｎｄ ＭｙＤ８８ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ」，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ （Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），２０１０，８９（６），０４３－２５；Ｌｉ，「ＩＲＡＫ４ ｉｎ ＴＬＲ／ＩＬ－１Ｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００８，３８：６１４－６１８；Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７－３２４；Ｆｌａｎｎｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．２０１０，８０（１２），１９８１－１９９１；Ｇｏｔｔｉｐａｔｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ１：Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ２００８，２０，２６９－２７６；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＩＲＡＫ４ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７ ２０４（５），１０２５－１０３６；Ｋｏｚｉｃｚａｋ－Ｈｏｌｂｒｏ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１（ＩＬ－１）Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ ａｎｄ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ７－ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２（１８），１３５５２－１３５６０；Ｋｕｂｏ－Ｍｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＲＡＫ－１ ｉｓ ａ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｆｅｅｄｂａｃｋ Ｓｉｇｎａｌ ｆｏｒ ＴＬＲ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ＮＦ－＾Ｂ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００８，１４３，２９５－３０２；Ｍａｓｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．，「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ ｉｎａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１－ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－＾Ｂ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９９，３３９，２２７－２３１；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｈｅｌｉｃａｌ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ＭｙＤ８８－ＩＲＡＫ４－ＩＲＡＫ２ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ＴＬＲ ／ＩＬ－１Ｒ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ」，Ｎａｔｕｒｅ ２０１０，４６５（１７），８８５－８９１；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４ ａｓ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ＴＩＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｉｎ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，２３（１０），５０３－５０６；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｅｖｅｒｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ａｎｄ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ＩＲＡＫ－４」，Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１６，７５０－７５４；Ｓｗａｎｔｅｋ ｅｔ ａｌ．，「ＩＬ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｈｏｓｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６４，４３０１－４３０６；Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？」Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｖｏｌ．９，ｐｐ：２９３－３０７（２０１０）；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２７，ｎｏ．１，ｐｐ：９８－１１４（２００７）を参照のこと。これらの各々、これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。実際に、触媒的に不活性な変異体ＩＲＡＫ－４タンパク質を発現するノックダウンマウスは、敗血症性ショックに対して完全に抵抗性であり、そして損なわれたＩＬ－１活性を示す。さらに、これらのマウスは、関節炎モデルにおいて関節および骨の炎症／破壊に対して抵抗性であり、ＩＲＡＫ－４が慢性炎症を処置するための標的であり得ることを示唆している。さらに、ＩＲＡＫ－４は、数種の化膿性細菌に対する小児の免疫のために不可欠であるようであるが、ＩＲＡＫ－４活性を欠く１４より高齢の患者が侵入性感染を示さなかった研究により実証されるように、成人における大部分の感染に対する保護免疫において、冗長な役割を果たすことが示されている。Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７－３２４；Ｋｕ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｔｏ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ＩＲＡＫ－４－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｃｈｉｌｄｒｅｎ：ＩＲＡＫ－４－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＴＬＲｓ ａｒｅ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７，２０４（１０），２４０７－２４２２；Ｐｉｃａｒｄ ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｈｕｍａｎ ＩＲＡＫ－４ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ」，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２００７，３８，３４７－３５２；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ（ＩＲＡＫ）－１ ａｎｄ ４ ａｒｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ」，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，４６，１４５８－１４６６；Ｒｏｋｏｓｚ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，「Ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ： ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ，１２（７），ｐｐ：８８３－９０３（２００８）；Ｇｅａｒｉｎｇ，Ａ．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ａ ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ」，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，８５，ｐｐ：４９０－４９４（２００７）；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「ＩＬ－１：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ，ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ」，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４０，ｐｐ：５９５－６５３（２０１０）、これらの各々、これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。ＴＬＲ活性化はＩＲＡＫ－４キナーゼ活性を誘発するので、ＩＲＡＫ－４阻害は、無数の疾患における炎症の基礎にある原因を処置するための魅力的な標的を提示する。

代表的なＩＲＡＫ－４阻害剤としては、例えば、Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３２１１－３２１４；Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３２９１－３２９５；Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３６５６－３６６０；Ｐｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ＳＡＲ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ－４」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，２８４２－２８４５；Ｗｎｇ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，９，７２４－７３７に記載および開示されるものが挙げられ、これらの各々、これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。

本明細書において使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載されるような、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられてもよい。

提供される化合物は、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／またはＩＲＡＫ－４のうちの１つまたはそれより多くのものの分解剤および／または阻害剤であるので、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／またはＩＲＡＫ－４のうちの１つまたはそれより多くのものの活性に関連する１つまたはそれより多くの障害を処置するために有用である。従って、特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫ－１により媒介される、ＩＲＡＫ－２により媒介される、および／またはＩＲＡＫ－４により媒介される障害を処置するための方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。

本明細書中で使用される場合、用語「ＩＲＡＫ－１により媒介される」、「ＩＲＡＫ－２により媒介される」、および／または「ＩＲＡＫ－４により媒介される」障害、疾患、および／または状態とは、本明細書中で使用される場合、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くが役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くが役割を果たすことが既知である、１つまたはそれより多くの疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させることに関する。

いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くの障害、疾患、および／または状態を処置するための方法を提供し、ここでこの障害、疾患、または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、またはＣＮＳ障害である。

本発明の方法により処置可能な疾患および状態としては、患者における、がん（例えば、Ｎｇｏ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，「Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ＭＹＤ８８ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ」，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．０００，ｐｐ：１－７（２０１０）；Ｌｕｓｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔａｔｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｓｍｏｌｄｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｉｎｄｏｌｅｎｔ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ ｂｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １s－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ」，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，８４（２），ｐｐ：１１４－１２２（２００９）を参照のこと）、糖尿病、心臓血管疾患、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、例えばループス（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２７，ｎｏ．１，ｐｐ：９８－１１４（２００７）；Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７－３２４を参照のこと）および関節リウマチ（例えば、Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，「Ａｃｔｕａｌ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ａｎｔｉｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２２，ｐｐ：２４６－２５１（２０１０）を参照のこと）、自己炎症性症候群（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ Ｔｒａｐ）ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，ｖｏｌ．５８，ｎｏ．８，ｐｐ：２４４３－２４５２（２００８）を参照のこと）、アテローム性動脈硬化症、乾癬、アレルギー性障害、炎症性腸疾患（例えば、Ｃａｒｉｏ，Ｅ．「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ａ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｅｄｇｅｄ Ｓｗｏｒｄ」，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．，１４，ｐｐ：４１１－４２１（２００８）を参照のこと）、炎症（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １８ ａｓ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ａｇｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ」，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，８３，ｐｐ：４４７Ｓ－４５５Ｓ（２００６）を参照のこと）、急性および慢性の痛風ならびに痛風性関節炎（例えば、Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ，Ｒ．「Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｇｏｕｔ：ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ａｎｄ ｏｐｔｉｏｎｓ」，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．６，ｐｐ：３０－３８（２０１０）；Ｗｅａｖｅｒ，Ａ．「Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｇｏｕｔ」，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．７５，ｓｕｐｐｌ．５，ｐｐ：Ｓ９－Ｓ１２（２００８）；Ｄａｌｂｅｔｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，「Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃａｅｍｉａ ａｎｄ ｇｏｕｔ：ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６９，ｐｐ：１７３８－１７４３（２０１０）；Ｍａｒｔｉｎｏｎ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，「Ｇｏｕｔ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｃｔｉｖａｔｅ ｔｈｅ ＮＡＬＰ３ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ」，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．４４０，ｐｐ：２３７－２４１（２００６）；Ｓｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＩＬ－１ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ａｎａｋｉｎｒａ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｇｏｕｔ」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ，ｖｏｌ．９，ｎｏ．２，ｐｐ：１－６（２００７）；Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｍｏｎｏｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｎｏｎ－ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｓｉｎｇｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６８，ｐｐ：１６１３－１６１７（２００９）；Ｔｏｒｒｅｓ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，「Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｒｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６８，ｐｐ：１６０２－１６０８（２００９）を参照のこと）、神経学的障害、メタボリック症候群（例えば、Ｔｒｏｓｅｉｄ，Ｍ．「Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｙ，９：１１，ｐｐ：１－８（２０１０）を参照のこと）、免疫不全障害、例えばＡＩＤＳおよびＨＩＶ（例えば、Ｉａｎｎｅｌｌｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，「Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＡＩＤＳ」，ＡＩＤＳ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１１，ｐｐ：１１５－１２５（２００９）を参照のこと）、破壊性骨障害（例えば、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？」Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｖｏｌ．９，ｐｐ：２９３－３０７（２０１０）を参照のこと）、変形性関節症、増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（例えば、Ｔｒｅｏｎ，ｅｔ ａｌ．，「Ｗｈｏｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｗｉｄｅｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎ（ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ）ｗｉｔｈ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ’ｓ Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ」５３^ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｓｏｍａｔｉｃ ｖａｒｉａｎｔ ｉｎ ＭＹＤ８８（Ｌ２５６Ｐ）ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｗｈｏｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓ ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｆｒｏｍ ｍａｒｇｉｎａｌ ｚｏｎｅ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ」５３^ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ＭＹＤ８８ ｐａｔｈｗａｙ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｌｏｓｓ ｏｆ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ＩＲＡＫ１，ＮＫ－ｋＢ ａｎｄ ＪＡＫ／ＳＴＡＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ’ｓ Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ」５３^ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｉｒｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＣＤ７９Ｂ，ＣＡＲＤ１１，ＭＹＤ８８，ａｎｄ ＥＺＨ２ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ」５３^ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇを参照のこと；感染性疾患、細胞死に関連する状態、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、ならびにＣＮＳ障害が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、ヒト患者は、本発明の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルで処置され、ここでこの化合物は、ＩＲＡＫ－１単独、ＩＲＡＫ－２単独、ＩＲＡＫ－４単独、および／またはＩＲＡＫ１とＩＲＡＫ４キナーゼとを測定に可能に分解し、そして／または活性を阻害する量で存在する。

本発明の化合物は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキン、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ－１駆動性障害（ＩＬ－１ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ＭｙＤ８８駆動性障害（ＭｙＤ８８ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、くすぶり型の無痛性多発性骨髄腫、または血液学的悪性疾患（白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＭＬ、ＭＤＳが挙げられる）から選択される増殖性疾患の処置において有用である。

いくつかの実施形態において、本発明の方法により処置され得る増殖性疾患は、ＭｙＤ８８駆動性障害である。いくつかの実施形態において、本発明の方法により処置され得るＭｙＤ８８駆動性障害は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、原発性ＣＮＳリンパ腫、原発性節外性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫および慢性リンパ球性白血病から選択される。

いくつかの実施形態において、本発明の方法により処置され得る増殖性疾患は、ＩＬ－１駆動性障害である。いくつかの実施形態において、このＩＬ－１駆動性障害は、くすぶり型の無痛性多発性骨髄腫である。

本発明による化合物は、例えば組織損傷、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行の低減をもたらす、炎症性または閉塞性の気道疾患の処置において有用である。本発明が適用可能である炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる種類または起源の喘息が挙げられ、これには、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息が挙げられる。喘息の処置は、被験体（例えば、４歳または５歳未満の、喘鳴の症状を示す、「喘鳴のある乳児」（主要な医学的問題の確立された患者カテゴリーであり、現在は初期または早期段階の喘息としばしば同定される）と診断されたかまたは診断可能である）の抱擁処置（ｅｍｂｒａｃｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）としてもまた、理解される。

本発明による化合物は、異種免疫疾患の処置において有用である。このような異種免疫疾患の例としては、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。

喘息の処置における予防効力は、例えば急性の喘息もしくは気管支収縮の発作の症状の発作の減少した頻度もしくは重篤度、肺機能の改善、または改善した気道過活動により証拠付けられる。これはさらに、他の対症療法（例えば、症状の発作が起こる場合にこれを制限するかもしくは止めるため、またはそれを意図される治療であり、例えば、抗炎症または気管支拡張）の減少した必要性によって、証拠付けられ得る。喘息における予防の利点は、「朝の落ち込み」を起こしやすい被験体において、特に明らかであり得る。「朝の落ち込み」は、認識された喘息の症状であり、かなりの割合の喘息に共通しており、そして例えば午前４時～６時の間の時間、すなわち、以前に施された喘息対症療法のいずれからも通常はかなり隔たった時刻の、喘息の発作により特徴付けられる。

本発明の化合物は、本発明が適用可能である他の炎症性または閉塞性の気道疾患および状態のために使用され得、そして急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪が挙げられ得る。本発明はまた、急性、アラキジン酸、角結膜炎性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含むがこれらに限定されない、あらゆる型または発生の気管支炎）の処置に適用可能である。本発明が適用可能であるさらなる炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）が挙げられる。

特に好酸球活性化に関する、抗炎症活性に関して、本発明の化合物は、好酸球関連障害（例えば、好酸球増加症、特に、気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球浸潤が関与する）（気道および／または肺に影響を与える過好酸球増加症が挙げられる）、ならびに例えば、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫、好酸性喘息、好酸性ＣＯＰＤ、および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害の結果として起こるかまたはこれらに付随する、気道の好酸球関連障害）の処置においてもまた有用である。

本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、例えば、乾癬、汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）、尋常性乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡、汗腺膿瘍、スウィート症候群、壊疽性膿皮症、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。

本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、例えば、炎症成分を有する疾患または状態の処置、例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎などの目の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、ならびに自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血および特発性血小板減少症）を含む、自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）を含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症 腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｌｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘発される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の低減、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘発される肺傷害、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、または２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、あるいは外陰炎の処置のために使用することができる。

いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、皮膚の疾患である。いくつかの実施形態において、皮膚の炎症性疾患は、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎（ａｔｏｍｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、汗腺膿瘍、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態から選択される。

一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性（ｊｕｂｅｎｉｌｅ）特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、成人発症スチル病、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、原発性および続発性の血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、家族性地中海熱、ＮＬＲＰ１２自己炎症性症候群、ならびに変形性関節症から選択される。

一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、ＴＨ１７媒介性疾患である。一部の実施形態では、ＴＨ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、尋常性乾癬、汗腺膿瘍、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎を含む）から選択される。

一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎などの目の状態、ならびにアレルギー性鼻炎または鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）などの鼻に影響を与える疾患から選択される。

本発明の方法に従って処置され得る心臓血管疾患としては、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作、うっ血性心不全、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、および深部静脈血栓症が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症により引き起こされる神経変性疾患、てんかん、糖尿病の処置、代謝症候群、肥満症、器官移植および移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。

ＩＲＡＫ４機能の損失は、アルツハイマー病のインビボマウスモデルにおいて、Ａβレベルの低下をもたらし、そして加齢マウスにおいて、減少したミクログリオーシス（ｍｉｃｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）およびアストログリオーシス（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）に関連付けられた。成体マウス脳から単離されたミクログリアの分析は、ミクログリアの表現型の変化に関連する遺伝子発現の変更されたパターンを明らかにし、これらの表現型は、ミクログリアの表現型を支配するＩＲＦ転写因子の発現に関連付けられている。さらに、ＩＲＡＫ４機能の損失はまた、アミロイドクリアランス機構（インスリン分解酵素の発現の上昇を含む）を促進した。最後に、ＩＲＡＫ機能の遮断は、嗅覚挙動を回復させた（Ｃａｍｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．”Ｌｏｓｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ４ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｌｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１２）３２（４３），１５１１２－１５１２３。

いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置し、予防し、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、本発明は、移植に関連して一般的に生じる疾患状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この移植に関連して一般的に生じる疾患または状態は、器官移植、器官移植片拒絶、および移植片対宿主病から選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、代謝異常を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この代謝異常は、１型糖尿病、２型糖尿病、代謝症候群、および肥満症から選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス性疾患を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、このウイルス感染はＨＩＶ感染である。

さらに、本発明は、本明細書の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、増殖性疾患、炎症性疾患、閉塞性呼吸疾患（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、心臓血管疾患、代謝異常、神経学的疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、または移植に関連して一般的に生じる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。

複数の分解
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くのＩＲＡＫキナーゼの、標的化されたユビキチン化および分解を調節する化合物を提供する。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、１つまたはそれより多くのＩＲＡＫキナーゼおよび１つまたはそれより多くのさらなるタンパク質の、標的化されたユビキチン化および分解を調節する。いくつかの例において、提供される化合物は、ＩＲＡＫ４、および１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのさらなるタンパク質の、標的化されたユビキチン化および分解を調節する。

特定の実施形態において、本発明は、三重分解剤（ｔｒｉｐｌｅ ｄｅｇｒａｄｅｒ）である化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫキナーゼ分解と、ＩＫＺＦ１およびＩＫＺＦ３の分解とを組み合わせる化合物を提供する。最も一般的に使用されているＥ３リガーゼリガンドのうちのいくつかは、サリドマイドおよびその誘導体であるレナリドミドおよびポマリドミドであり、一般に、ＩＭｉＤ（免疫調節性イミド薬物）と称される。これらの薬物は、セレブロン（ＣＲＢＮ）の低分子リガンドであり（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｒｉｍａｒｙ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｔｅｒａｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ」Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０，３２７（５９７１）：１３４５－１３５０）、遍在的に発現されるキュリンリングリガーゼ４（ＣＵＬ４）－ＲＢＸ１－ＤＤＢ１－ＣＲＢＮ（ＣＵＬ４ＣＲＢＮ）Ｅ３リガーゼの基質アダプターである。サリドマイドはＣＲＢＮと相互作用して、新たな表面を形成し、その結果、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）およびＡｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）などのネオ基質（ｎｅｏｓｕｂｓｔｒａｔｅ）との相互作用およびそれらのユビキチン化、ならびにその後のプロテアソーム分解をもたらすことが示されている（Ｋｒｏｅｎｋｅ ｅｔ ａｌ．「Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｃａｕｓｅｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＫＺＦ１ ａｎｄ ＩＫＺＦ３ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｃｅｌｌｓ」Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１４，３４３（６１６８）：３０１－３０５；およびＬｕ ｅｔ ａｌ．「Ｔｈｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｄｒｕｇ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｌｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｋａｒｏｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ」Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４；３４３（６１６８）：３０５－３０９）。この反応性は単独で、いくつかの液体悪性腫瘍において強力な抗腫瘍効果を有し、そしてレナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））は、ＭＣＬ、多発性骨髄腫、および第５ｑ染色体が欠失した骨髄異形成症候群の処置のために、米国食品医薬品局により承認されている。レナリドミドはまた、多数のリンパ腫（ＭＣＬ、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の活性化Ｂ細胞サブタイプ（ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ）を含む）についての後期段階の臨床治験を受けている。

いくつかの例において、ＩＲＡＫ４単独の分解は、ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ変異体ＤＬＢＣＬ細胞株ＯＣＩ－ＬＹ１０を、インビトロでも、インビボも脇腹異種移植体でも、殺傷するために十分ではない。表２は、非ＩＭｉＤ ＣＲＢＮ結合剤に結合した数個のＩＲＡＫ４結合部分がＩＲＡＫ４の有効なノックダウンを媒介するが、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株ＯＣＩ－ＬＹ１０およびＳＵ－ＤＨＬ－２のインビトロでの生存性に対しては、ほとんどまたは全く影響を有さないことを示す。

図１８は、Ｉ－２５７の投与が（ＰＯ、ＢＩＤ）、ＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍異種移植片における９０％のＩＲＡＫ４の分解をもたらすが、退行を引き起こさないことを示す。このことは、ＩＲＡＫ４をコードする遺伝子がＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９編集を用いてＤＮＡレベルで除去される場合、ＯＣＩ－ＬＹ１０または他のＭＹＤ８８変異体株の成長において影響を示さないという文献と一致する（Ｐｈｅｌａｎ ｅｔ ａｌ．「Ａ ｍｕｌｔｉｐｒｏｔｅｉｎ ｓｕｐｅｒｃｏｍｐｌｅｘ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｎａｔｕｒｅ，２０１８，７７１８：３８７－３９１）。

ＭＹＤ８８変異を活性化させることにより、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞における、アポトーシス促進サイトカインであるβ－ＩＦＮの産生が増大することが示されている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．「Ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｌｅｔｈａｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ＡＢＣ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２，２１（６）：７２３－７３７）。これらの細胞は、共雑物であるＭＹＤ８８により駆動される、ＩＲＦ４を介するＮＦｋＢシグナル伝達の活性化およびＳＰＩＢトランス活性化ＣＡＲＤ１１によって、この効果に対して抵抗性になる（Ｙａｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２）。ＩＭｉＤｓはまた、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬにおけるＩＦＮ応答を、アポトーシスを増大させるために十分なレベルまで増大させることが公知である（Ｙａｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２；およびＨａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．「ＣＣ－１２２，ａ ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ｍｏｄｉｆｉｅｒ，ｍｉｍｉｃｓ ａｎ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｈａｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ＤＬＢＣＬ」Ｂｌｏｏｄ ２０１５，１２６：７７９－７８９）。この効果は、ＮＦｋＢシグナル伝達の阻害と相乗的に働いて、ＤＬＢＣＬ細胞死をさらに駆動することが示されている（Ｙａｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２）。

いくつかの例において、ＩＭｉＤと低分子ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤との組み合わせは、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞株ＯＣＩ－ＬＹ１０の生存性に対して、相加効果をほとんどまたは全く示さない。図１９は、ＩＲＡＫ４阻害剤とＩＭｉＤとの組み合わせが、オールインワンのＩＭｉＤベースのＩＲＡＫ４分解剤より活性が低いことを示す。

特定の実施形態において、オールインワンＩＭｉＤベースＩＲＡＫ４分解剤における、ＩＲＡＫキナーゼ分解と、ＩＫＺＦ１およびＩＫＺＦ３の分解との組み合わせは、インビトロにおいてＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞株に対して、およびインビボにおいてＯＣＩ－ＬＹ１０異種移植片に対して、強力な単剤活性を示す。図２０は、ＩＭｉＤベースＣＲＢＮ結合剤とＩＲＡＫ４結合部分とのオールインワンの組み合わせは、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）および他の公知のＩＭｉＤｓネオ基質の分解を保持する一方で、インターフェロン応答をポマリドミド単独と比較してよりより強く誘導する、ＩＲＡＫ４分解剤をもたらすことを示す。驚くべきことに、これらのＩＭｉＤベースＩＲＡＫ４分解剤は、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＤ－ＤＬＢＣＬ細胞株をインビトロで殺傷するのに強力であり（表３）、このことは、図１９に示されるように、ＩＲＡＫ４阻害剤とＩＭｉＤｓとを単剤として組み合わせることにより得られるものに対して、増大した活性を実証する。

特定の実施形態において、ＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼを含む、提供される化合物（例えば、Ｉ－２０８）は、表４に示されるように、ＯＣＩ－ＬＹ１０異種移植片においてインビボで、ＩＲＡＫ４、Ｉｋａｒｏｓ、およびＡｉｏｌｏｓを分解し、そしてＩＦＩＴ１（インターフェロン誘導型転写産物１）およびＩＦＩＴ３（インターフェロン誘導型転写産物３）により例示されるインターフェロン駆動性タンパク質の特徴を強力に誘導する。図２１は、Ｉ－２０８がこれらのＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍異種移植片の退行を単剤として駆動することを示す。

いくつかの実施形態において、本発明の提供される化合物は、ＩＲＡＫ４分解とインターフェロン応答のＩＭｉＤ誘導とを組み合わせることにより得られる相乗性が、ＭＹＤ８８変異体ＤＬＢＣＬにおいて、およびおそらく他のヘム悪性腫瘍において、単剤抗腫瘍活性を駆動することを強調する。特定の実施形態において、ＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼを含む、提供される化合物は、ＩＲＡＫ４、Ｉｋａｒｏｓ、およびＡｉｏｌｏｓを分解し、相乗的に作用する。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４結合剤およびＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼを含む、提供される化合物は、ＩＲＡＫ４、Ｉｋａｒｏｓ、およびＡｉｏｌｏｓを、同じＩＲＡＫ４結合剤および非ＩＭｉＤベースＥ３リガーゼを含む提供される化合物、ならびに単剤としての同じＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼと比較して、増大した活性で分解する。

併用療法
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。

ある特定の実施形態では、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。

いくつかの実施形態において、本発明は、開示される疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要場ある患者に、有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程、および有効量の１つまたはそれより多くのさらなる治療剤、例えば、本明細書中に記載されるものを、同時にまたは逐次的に共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、１つのさらなる治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、２つのさらなる治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、開示される化合物とさらなる治療剤（単数または複数）との組み合わせ物は、相乗的に作用する。

この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの処置剤、例えば、リトナビル；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤（ａｎｔｉ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ａｇｅｎｔ）；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。

ある特定の実施形態では、本発明の併用療法、またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。

これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。

本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。

この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。

１つまたはそれより多くの他の治療剤は、本発明の化合物または組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与され得る。あるいは、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンとして投与される場合、１つまたはそれより多くの他の治療剤と本発明の化合物または組成物とは、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、例えば、互いから１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、７時間以内、８時間以内、９時間以内、１０時間以内、１１時間以内、１２時間以内、１３時間以内、１４時間以内、１５時間以内、１６時間以内、１７時間以内、１８時間以内、１８時間以内、２０時間以内、２１時間以内、２２時間以内、２３時間以内、または２４時間以内に投与され得る。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤および本発明の化合物または組成物は、複数投薬レジメンとして、２４時間より長時間以内離して投与される。

一実施形態では、本発明は、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩と一緒に投与することができるか、または提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態では、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与することができる。他の実施形態では、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。

別の実施形態では、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩および１種または複数の追加の治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗－ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、またはこれらの任意の組み合わせ（複数可）が挙げられる。

別の実施形態において、本発明は、痛風を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノールおよびフェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。

別の実施形態では、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））および「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））およびモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、ループスを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））および抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにメサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））および抗コリン作用薬または鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、抗ＴＮＦ治療薬、ステロイド、および抗生物質（例えば、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシン）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびに抗ＩＬ－３３抗体（例えば、ＲＥＧＮ３５００（ＳＡＲ４４０３４０）またはＣＮＴＯ ７１６０）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、およびＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、好酸性ＣＯＰＤを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに抗ＩＬ－３３抗体（例えば、ＲＥＧＮ３５００（ＳＡＲ４４０３４０）またはＣＮＴＯ ７１６０）から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、好酸性喘息を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに抗ＩＬ－３３抗体（例えば、ＲＥＧＮ３５００（ＳＡＲ４４０３４０）またはＣＮＴＯ ７１６０）から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＩＶを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、およびチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標）））、ならびにこれらの組み合わせから選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。

別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２年）、７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）である。

別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにＣＨＯＰ（シクロホスファミド、Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、およびプレドニゾンもしくはプレドニゾロン）、またはＲ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、およびプレドニゾンもしくはプレドニゾロン）化学療法レジメンを投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびリツキシマブ／ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）化学療法レジメンを投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）を投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および抗－ＣＤ７９Ｂ ＡＤＣ（例えば、ポラツズマブ（ｐｏｌａｔｕｚｕｍａｂ））を投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびレナリドミドまたはポマリドミドを投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ウムブラリシブ（ｕｍｂｒａｌｉｓｉｂ））を投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載するＴ細胞疾患または欠乏を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ウムブラリシブ）を投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）を投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載するＴ細胞疾患または欠乏を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）を投与する工程を包含する。

別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにクロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用され得る、承認されたヘッジホッグ経路阻害剤としては、ソニデジブ（ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ）（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が挙げられ、これらの両方は、基底細胞癌の処置のためのものである。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）から選択される。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ベリノスタット（ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５、Ｓｙｎｄａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；およびチダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ－８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｉｎａ）から選択される。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤などのＣＤＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；リボシクリブ（ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；およびトリラシクリブ（ｔｒｉｌａｃｉｃｌｉｂ）（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認されている葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用となり得る、現在検討中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標）、協和発酵キリン、日本）が含まれる。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）に関して第１相臨床試験において現在検討中のＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにＣＢ－１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ－８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍抗原に結合する抗体、すなわち、腫瘍細胞の細胞表面に発現するタンパク質である。本発明において使用することができる、腫瘍抗原に結合する、承認を受けている抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム－９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アド－トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０－薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＢＣＬ－２などの抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明において使用することができる、承認されている抗アポトーシス剤には、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ－２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれる。承認を受けているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）；承認を受けている性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガラリクス、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する承認を受けている治療剤は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）（ＲＡＮＫＬに結合し、破骨細胞、その前駆体および破骨細胞様巨細胞の表面に見出され、骨転移を伴う固形腫瘍における骨病理を媒介する、ＲＡＮＫＬの受容体ＲＡＮＫへの結合を阻害する抗体である）である。骨吸収を阻害する、他の承認を受けている治療剤には、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などの、ビスホスホネートが含まれる。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、２つの主要なｐ５３抑制タンパク質であるＭＤＭＸとＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤である。本発明に使用することができる、現在検討中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に等価に結合して、これらとｐ５３との相互作用を撹乱するステープルペプチドである、ＡＬＲＮ－６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれる。ＡＬＲＮ－６９２４は、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２；ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置に関して、臨床試験において現在評価中である。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、トランスフォーミング成長因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤には、乳房、肺、肝細胞、結腸直腸、膵臓、前立腺および腎がん（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含めた、様々ながんの処置に関して外来診療所において現在試験されている抗ＴＧＦ－ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤は、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）；腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）；および非小細胞肺がん（ＮＣＴ０２５８１７８７）について現在検討中の、フレソリムマブ（ＧＣ１００８；Ｓａｎｏｆｉ－Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。さらに、いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８：９６４－９７８に記載されているものなどの、ＴＧＦ－ベータ捕捉剤である。固形腫瘍の処置に関して、現在、臨床試験中の治療用化合物の１つは、二特異性抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ捕捉化合物（ＮＣＴ０２６９９５１５）である、Ｍ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ－以前のＭＳＢ００１１４５９Ｘ）；および（ＮＣＴ０２５１７３９８）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ７「捕捉剤」として機能する、ヒトＴＧＦ－ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ－Ｌ１に対する、完全ヒトＩｇＧ１抗体からなる。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グレムバツムマブベドチン－モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）（細胞毒性ＭＭＡＥに連結している抗グリコタンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１））から選択される。ｇｐＮＭＢは、がん細胞が転移する能力に関連する複数の腫瘍タイプにより過剰発現されるタンパク質である。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、抗増殖性化合物である。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺｄ_６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。

いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、およびメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、細胞分裂に必須である微小管の破壊を引き起こす、タキサン化合物である。いくつかの実施形態において、タキサン化合物は、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびＳＩＤ５３０（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）から選択される。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは急速に増殖する細胞を他の方法で阻害する、治療剤である。

いくつかの実施形態において、ヌクレオシド阻害剤は、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤である５－（３－メチルトリアゼン－１－イル）－イミダゾール－４－カルボキサミド（ＭＴＩＣ）に対するプロドラッグ、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；シタラビン注射剤（ａｒａ－Ｃ、代謝拮抗性シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシンメペスクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（アスパラギンを枯渇する酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシレート（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、エーザイ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられる、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イキサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロファラビン（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの競合阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；ならびにトリフリジンおよびチピラシル（チミジンをベースとするヌクレオシドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）から選択される。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な、承認を受けたＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤には、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）（抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）（抗ＶＥＧＦＲ－２抗体）およびｚｉｖ－アフリベルセプト（ＶＥＧＦ捕捉剤としても公知）（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。ＶＥＧＦＲ阻害剤（レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）など）；Ｒａｆ阻害剤（ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＡＧおよびＯｎｙｘ）；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ＭＥＫ阻害剤（コビメタニブ（ｃｏｂｉｍｅｔａｎｉｂ）（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；ｃ－ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤（カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｉｔｉｂ）（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）など）；およびマルチキナーゼ阻害剤（スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；ＡＬＫ阻害剤（クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）など）；およびＦｌｔ３受容体阻害剤（ミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）。

開発中にある、および本発明において使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストには、チボザニブ（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｅｃｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；チアウアニブ（Ｃｈｉａｕａｎｉｂ）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ－１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、Ｐｕｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ－Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓ．韓国）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ－５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；クイザルチニブ（第一三共）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。

別の実施形態において、本発明は、器官移植片拒絶または移植片対宿主病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにステロイド、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。

別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン－バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン－バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流傷害）、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、がん、神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎａｔｉｖｅ）障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット－ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｄｏｓ ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン－ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、角結膜炎性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含む）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血および特発性血小板減少症）を含む）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む）を伴うかまたは伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）、アルペシリブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（以前のＩＰＩ－１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、スイス）；およびＴＧＲ１２０２（以前のＲＰ５２３０、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＡＭＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにＦＬＴ３阻害剤；標的化された薬剤（例えば、ＩＤＨ阻害剤、抗ＣＤ３３ ＡＤＣ（例えば、マイロターグ）、ＢＣＬ２阻害剤、およびヘッジホッグ阻害剤）；ならびに化学療法剤（例えば、ＡｒａＣ、ダウノルビシン（ｄａｕｎａｒｕｂｉｃｉｎ）、エトポシド、メトトレキサート、フルダラビン、ミトザントロン（ｍｉｔｏｚａｎｔｒｏｎｅ）、アザシチジン、およびコルチコステロイド）から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＭＤＳを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにアザシチジン、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）およびレブラミドから選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性皮膚状態（例えば、汗腺膿瘍）を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに抗ＴＮＦ薬から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性皮膚状態（例えば、アトピー性皮膚炎）を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにＩＬ－４／ＩＬ－１３－標的化された薬剤（例えば、デュピルマブ）から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性皮膚状態（例えば、乾癬）を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに抗ＩＬ－１７抗体および抗ＩＬ－２３抗体から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。

化合物および組成物は、本発明の方法に従って、がん、自己免疫障害、増殖性障害、炎症性障害、神経変性もしくは神経学的障害、統合失調症、骨関連障害、肝臓疾患、または心臓疾患を処置するためまたはその重症度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与することができる。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書において使用する場合、処置される患者に適した薬剤の、物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；用いられる具体的化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

この発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口的に、直腸内に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または滴剤によるものとして）、口腔内に、経口スプレー剤または経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日に被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。

経口投与用の液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。

注射用調製物、例えば、注射用の水性または油性の滅菌懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用される。

注射用製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。

本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。

直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくはこの発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができる坐剤である。

経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。

同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。

活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。

この発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされ得る保存剤または緩衝液と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、この発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明は、身体に対して化合物の制御された送達をもたらすというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適当な媒体に化合物を溶解するまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。

一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性を阻害するかまたはプロテインキナーゼを分解する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体の活性を阻害または分解する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。

「生物学的サンプル」という用語は、本明細書において使用する場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。

プロテインキナーゼ、あるいはＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体から選択されるプロテインキナーゼ活性の、生物学的サンプルにおける阻害および／または分解は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。

本発明の別の実施形態は、患者において、プロテインキナーゼを分解し、そして／またはプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４のうちの１つもしくはそれより多く、またはその変異体の活性を分解および／または阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態によれば、本発明は、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４のうちの１つもしくはそれより多く、またはその変異体によって媒介される障害を処置することを必要とする患者において、この障害を処置するための方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。

処置される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、この発明の組成物中に存在してもよい。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。

本発明の化合物はまた、他の抗増殖化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。このような抗増殖化合物として、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；プロテインキナーゼ活性または脂質キナーゼ活性を標的化／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられる。

「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲン産生、例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの転換を阻害する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、商品名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）のもとで市販されている。フォルメスタンは、商品名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）のもとで市販されている。ファドロゾールは、商品名Ａｆｅｍａ（商標）のもとで市販されている。アナストロゾールは、商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。レトロゾールは、商品名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）のもとで市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）のもとで市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はｍＴＯＲ阻害剤であり、これは、細胞増殖、血管新生およびグルコース取り込みを阻害する。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）である。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はアロマターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナスタゾール（ａｎａｓｔａｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。

「抗エストロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲンの効果をエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名Ｅｖｉｓｔａ（商標）のもとで市販されている。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。

「抗アンドロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、アンドロゲンの生物学的効果を阻害することが可能な任意の物質に関し、これらに限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。

「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商品名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。

「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）のもとで市販されている。テニポシドは、商品名ＶＭ ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。エピルビシンは、商品名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）のもとで市販されている。ミトキサントロンは、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎのもとで市販されている。

「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物およびミクロチューブリン（ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｉｎ）重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）およびエポチロンならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、商品名Ｔａｘｏｌ（商標）のもとで市販されている。ドセタキセルは、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。

「アルキル化剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、商品名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。イホスファミドは、商品名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）のもとで市販されている。

「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。

「抗腫瘍性代謝拮抗物質」という用語は、これらに限定されないが、５－フルオロウラシルすなわち５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５－アザシチジンおよびデシタビン）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド）を含む。カペシタビンは、商品名Ｘｅｌｏｄａ（商標）のもとで市販されている。ゲムシタビンは、商品名Ｇｅｍｚａｒ（商標）のもとで市販されている。

「プラチン化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。

「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８／１１８８０２、ＵＳ ２０１０／０１９７６８６を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７，３９０，７９９を参照のこと）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４／１０６３２８、ＵＳ ２００５／００１４８０２を参照のこと）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、およびベネトクラックスを含む）を含む。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣物である。

「プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはプロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるもしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５））；ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンを含む）であり；さらなる化合物の例として、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；ｌｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；ｋ）プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチンＡＧ １７４８；チルホスチンＡＧ ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７）およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）を含む；ｌ）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ_１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体）であり；ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブを含む）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含む）を含む。

プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、または上皮成長因子（ＥＧＦ）もしくはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストなどの成長因子アンタゴニストである。本発明において使用することができる承認を受けたＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用することができる承認を受けたＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。

「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１種または複数の酵素（これらに限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含む）に対する阻害活性を有する化合物を含む。この発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられる。

「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含む）を含む。

「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ－０６２６０７、およびフォスタマチニブを含む）を含む。

ＢＴＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００８／０３９２１８、ＵＳ ２００８／０１０８６３６およびＷＯ ２０１１／０９０７６０、ＵＳ ２０１０／０２４９０９２に見出され得る。

ＳＹＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００３／０６３７９４、ＵＳ ２００４／００２９９０２、ＷＯ ２００５／００７６２３、ＵＳ ２００５／００７５３０６、およびＷＯ ２００６／０７８８４６、ＵＳ ２００６／０２１１６５７に見出され得る。

ＰＩ３Ｋ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００４／０１９９７３、ＵＳ ２００４／０１０６５６９、ＷＯ ２００４／０８９９２５、ＵＳ ２００４／０２４２６３１、ＵＳ ８，１３８，３４７、ＷＯ ２００２／０８８１１２、ＵＳ ２００４／０１１６４２１、ＷＯ ２００７／０８４７８６、ＵＳ ２０１０／０２４９１２６、ＷＯ ２００７／１２９１６１、ＵＳ ２００８／００７６７６８、ＷＯ ２００６／１２２８０６、ＵＳ ２００８／０１９４５７９、ＷＯ ２００５／１１３５５４、ＵＳ ２００８／０２７５０６７、およびＷＯ ２００７／０４４７２９、ＵＳ ２０１０／００８７４４０に見出され得る。

ＪＡＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００９／１１４５１２、ＵＳ ２００９／０２３３９０３、ＷＯ ２００８／１０９９４３、ＵＳ ２０１０／０１９７６７１、ＷＯ ２００７／０５３４５２、ＵＳ ２００７／０１９１４０５、ＷＯ ２００１／０１４２２４６、ＵＳ ２００１／００５３７８２、およびＷＯ ２００７／０７０５１４、ＵＳ ２００７／０１３５４６１に見出され得る。

さらなる抗血管形成化合物として、その活性について別の機序、例えば、プロテインキナーゼ阻害または脂質キナーゼ阻害に関連しない機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ－４７０が挙げられる。

本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用なプロテアソーム阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。

プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。

細胞分化プロセスを誘発する化合物として、これらに限定されないが、レチノイン酸、α－トコフェロール、γ－トコフェロールもしくはδ－トコフェロール、またはα－トコトリエノール、γ－トコトリエノールもしくはδ－トコトリエノールが挙げられる。

シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。

「ビスホスホネート」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。エチドロン酸は、商品名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。クロドロン酸は、商品名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）のもとで市販されている。チルドロン酸は、商品名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）のもとで市販されている。パミドロン酸は、商品名Ａｒｅｄｉａ（商標）のもとで市販されている。アレンドロン酸は、商品名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）のもとで市販されている。イバンドロン酸は、商品名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）のもとで市販されている。リセドロン酸は、商品名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。ゾレドロン酸は、商品名Ｚｏｍｅｔａ（商標）のもとで市販されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８に関する。

「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、硫酸ヘパリン分解を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語は、これらに限定されないが、ＰＩ－８８を含む。「生体応答修飾物質」という用語は、本明細書において使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。

「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓ）という用語は、本明細書において使用する場合、Ｒａｓの発癌性活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。

「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられる。

「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）），）；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、武田）、およびＭＬＮ ３４１が挙げられる。

「マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物および非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を含む。

「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ－ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含む。

ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。

「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７－アリルアミノ，１７－脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。

「抗増殖性抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生体活性を示す限り、抗体断片を意味する。

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。

他の抗白血病化合物として、例えば、Ａｒａ－Ｃ、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジンアナログが挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤として、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびに、これらに限定されないが、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、特に、乳酸塩を含む、ＵＳ６，５５２，０６５に開示される化合物が挙げられる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書において使用する場合、ソマトスタチン受容体を標的化する、処理するまたは阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０を指す。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチを指す。上記および本明細書の以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁線（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファ粒子およびベータ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、これらに限定されないが、放射線治療において提供され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ， ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら編、第４版、１巻、２４８～２７５頁（１９９３年）を参照のこと。

ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書において使用する場合、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラス、例えば、ＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、これらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含むピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。

特に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。

光ダイナミック療法とは、本明細書において使用する場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光ダイナミック療法の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。

血管新生抑制ステロイドとは、本明細書において使用する場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。

コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。

他の化学療法化合物として、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。

本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物（ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる薬学的組成物中にある。

好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン）；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ－１９５５４３、ＳＣ－５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ） ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ－４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ－４４９０（協和発酵工業））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにベータ－２アドレノセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。

好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。

本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ－５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００およびＳＣＨ－Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロリド（ＴＡＫ－７７０）との組み合わせである。

コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。

本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用される。

本発明の化合物は、単独で投与するか、または１種もしくは複数の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。

これらの追加の薬剤は、本発明の化合物含有組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。

本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、別の単位剤形中で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形中で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。

単一の剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物と追加の治療剤との両方の（上記のような追加の治療剤を含む組成物中での）量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変わる。好ましくは、この発明の組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように製剤化されるべきである。

追加の治療剤を含むこれらの組成物において、その追加の治療剤およびこの発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１，０００μｇの間の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。

この発明の組成物中に存在する１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になり得る。好ましくは、本開示の組成物中の１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、その薬剤が通常投与される量の、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の投薬量で投与される。本明細書中で使用される場合、語句「通常投与される」とは、ＦＤＡが承認した治療剤がＦＤＡラベルインサートにより投与を承認されている量を意味する。

この発明の化合物、またはその薬学的組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれてもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。この発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。

例示的な腫瘍免疫剤（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍免疫剤である。本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍免疫剤」とは、被験体における免疫反応を増強し、刺激し、そして／または上方調節するために有効な薬剤をいう。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤の、本発明の化合物との投与は、がんの処置において相乗効果を有する。

腫瘍免疫剤は、例えば、低分子薬物、抗体、または生物学的もしくは低分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例としては、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞の（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方が、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。

刺激分子および阻害分子の特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、これは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７－Ｈ６を含む。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、コグネイトＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制性サイトカイン）、または免疫反応を刺激するための、Ｔ細胞活性化を刺激するサイトカインである。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物と腫瘍免疫剤との組み合わせ物は、Ｔ細胞応答を刺激し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、およびＴＩＭ－４）；または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト（例えば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈ）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、リリルマブなどの、ＫＩＲのアンタゴニストである。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤であり、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、ＲＧ７１５５（ＷＯ ２０１１／０７００２４、ＵＳ ２０１１／０１６５１５６、ＷＯ ２０１１／０１０７５５３、ＵＳ ２０１２／０３２９９９７、ＷＯ ２０１１／１３１４０７、ＵＳ ２０１３／０００５９４９、ＷＯ ２０１３／０８７６９９、ＵＳ ２０１４／０３３６３６３、ＷＯ ２０１３／１１９７１６、ＷＯ ２０１３／１３２０４４、ＵＳ ２０１４／００７９７０６）またはＦＰＡ－００８（ＷＯ ２０１１／１４０２４９、ＵＳ ２０１１／０２７４６８３；ＷＯ ２０１３／１６９２６４；ＷＯ ２０１４／０３６３５７、ＵＳ ２０１４／００７９６９９）が挙げられるＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト性剤、阻害性の受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる１つまたはそれより多くの薬剤を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ（例えば、阻害受容体の関与を遮断する（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）、Ｔｒｅｇｓを枯渇もしくは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を使用して、またはエキソビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、あるいはＴ細胞のエネルギーまたは枯渇を逆転／防止する）薬剤、ならびに先天性免疫活性化および／または炎症を腫瘍部位で誘発する薬剤から選択される。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、注入により投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、そしてＰＤ－１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインからなる、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＵＳ ２０１０／０２０３０５６）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４、ＵＳ ２００９／００５５９４４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／０７９１７４、ＵＳ ２０１４／０３４１９１７）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ－３抗体である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ ２０１０／０１９５７０、ＵＳ ２０１０／０１５０８９２、ＷＯ ２０１４／００８２１８、ＵＳ ２０１４／００９３５１１）、またはＩＭＰ－７３１もしくはＩＭＰ－３２１（ＷＯ ２００８／１３２６０１、ＵＳ ２０１０／０２３３１８３、ＷＯ ２００９／０４４２７３、ＵＳ ２０１１／０００８３３１）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）またはＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ ２００６／１０５０２１、ＵＳ ２００７／００９８７１９、ＷＯ ２００９／００９１１６、ＵＳ ２００９／０１３６４９４）、またはＭＫ－４１６６（ＷＯ ２０１１／０２８６８３、ＵＳ ２０１２／０１８９６３９）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびＮＬＧ－９１９（ＷＯ ２００９／０７３６２０、ＵＳ ２０１１／００５３９４１、ＷＯ ２００９／１３２２３８、ＵＳ ２０１１／０１３６７９６、ＷＯ ２０１１／０５６６５２、ＵＳ ２０１２／０２７７２１７、ＷＯ ２０１２／１４２２３７、ＵＳ ２０１４／００６６６２５）から選択される。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８（ＷＯ２００６／０２９８７９、ＵＳ ７，５０１，４９６）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）またはダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７抗体は、バーリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３）（ＷＯ２０１１／１０９４００、ＵＳ ２０１３／０１４９２３６）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、デュルバルマブ、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オラタツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、サマリズマブ（ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、またはトレメリムマブである。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、免疫刺激薬である。例えば、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４，１２１２－１２１８；Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ－９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者における、全生存率を改善させる可能性を示した。

いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。

いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、シプリューセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認を受けている）；およびタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして公知であった）（黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法）から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの腫瘍溶解性ウイルス治療法；ペラレオレップ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頚部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）（癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルコロニダーゼまたはベータ－ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５－フルオロシトシンを細胞毒性薬５－フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８^＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体すなわちＣＡＲを発現するよう操作されているＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。

結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。

例えば、いくつかの実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作されているＣＡＲ－Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上で発現する。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ－Ｔを使用して、進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。

いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ－１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態において、のアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に関する臨床試験において現在評価されているＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。

いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの好適なアクチベーターは、ＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーターを含む。ＳＤ－１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。

本発明において使用され得る他の腫瘍免疫剤としては、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バーリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が挙げられる。

いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。

いくつかの実施形態において、免疫刺激治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、診療所において、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療剤として、試験されている。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。いくつかの実施形態において、ＩＬ－１５ベースの免疫治療剤は、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体α鎖に複合体化した、内因性ＩＬ－１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に関して、第１相臨床試験で試験されている。いくつかの実施形態において、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬ．，”Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ ６０３－６２２に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表１に記載される例から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表２に列挙されるものから選択される腫瘍免疫的（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｂｙ）標的を標的化する、低分子である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表２に列挙されるものから選択される低分子薬剤である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，”Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ ３１９－３２９に記載される低分子腫瘍免疫剤から選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載される経路を標的化する薬剤である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｓａｎｄｒａ Ｌ．Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，”Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（Ｒ））ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ”，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させる。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）および巻き添え（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）細胞のＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、巻き添え細胞溶解の誘導をもたらす。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態において、溶解する巻き添え細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）により活性化されたＴ細胞の近隣にある。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）ネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、ＥＧＦＲネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、エキソビボで増殖した腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡｓ）と直接接続させる、二重特異的抗体構築物またはキメラ抗体受容体（ＣＡＲ）である。

例示的な免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、本明細書中に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。

用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。

ＰＤ－１、および細胞毒性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。

いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１への抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。

１つの局面において、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の局面において、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組み合わせである。さらなる局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある局面において、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組み合わせである。さらなる局面において、インターロイキンはＩＬ－７またはＩＬ－１５である。特定の局面において、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。追加的な局面において、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。

チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８^＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ－７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１ブロッカー）、ニボルマブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）；アキシチニブ；抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３が含まれる。

特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはトレメリムマブからなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ－１抗体）；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ－０１１としても公知であり、ＰＤ－１に結合する抗体）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体）；または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ－１に結合する阻害性抗体）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺癌、膵臓がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において現在検討中の、抗ＣＴＬＡ４抗体である。

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体である、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において検討されている。

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頚部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）が含まれる。

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）が含まれる。

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体）が含まれる。

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子）が含まれる。

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）が含まれる。

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲ抗体）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体）が含まれる。

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ ｎｏｔ ｅａｔ」）シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（抗ＣＤ４７抗体）；ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（抗ＣＤ７３抗体）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ７３抗体）が含まれる。

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）が含まれる。

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）（ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）（抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤）が含まれる。

本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頚部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（抗ＮＫＧ２Ａ抗体）が含まれる。

いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、またはピディリズマブから選択される。

例示
略語
Ａｃ： アセチル
ＡｃＯＨ： 酢酸
ＡＣＮ： アセトニトリル
Ａｄ： アダマンチル
ＡＩＢＮ： ２，２’－アゾビスイソブチロニトリル
Ａｎｈｙｄ： 無水
Ａｑ： 水性
Ｂ_２Ｐｉｎ_２： ビス（ピナコラト）ジボロン－４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）
ＢＩＮＡＰ： ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＢＨ_３： ボラン
Ｂｎ： ベンジル
Ｂｏｃ： ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ_２Ｏ： ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＢＰＯ： 過酸化ベンゾイル
^ｎＢｕＯＨ： ｎ－ブタノール
ＣＤＩ： カルボニルジイミダゾール
ＣＯＤ： シクロオクタジエン
ｄ： 日
ＤＡＢＣＯ： １，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＡＳＴ： ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド
ｄｂａ： ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ： １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＥ： １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＥＡ： ジエチルアミン
ＤＨＰ： ジヒドロピラン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ： ジイソブチルアンモニウム水素化物
ＤＩＰＡ： ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ： Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ： Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ： １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＡＰ： ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ： Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン
ＤＭＳＯ－ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ： ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆ： １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ： １－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｅ： エナンチオマー過剰率
ＥＳＩ： エレクトロスプレーイオン化
ＥＡ： 酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ＥｔＯＨ： エタノール
ＦＡ： ギ酸
ｈまたはｈｒｓ： 時間
ＨＡＴＵ： Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ： 塩酸
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ： 酢酸
ＩＢＸ： ２－ヨードキシ安息香酸
ＩＰＡ： イソプロピルアルコール
ＫＨＭＤＳ： カリウムヘキサメチルジシラジド
Ｋ_２ＣＯ_３： 炭酸カリウム
ＬＡＨ： 水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド
ｍ－ＣＰＢＡ： メタ－クロロ過安息香酸
Ｍ： モル濃度
ＭｅＣＮ： アセトニトリル
ＭｅＯＨ： メタノール
Ｍｅ_２Ｓ： ジメチルスルフィド
ＭｅＯＮａ： ナトリウムメチレート
ＭｅＩ： ヨードメタン
ｍｉｎ： 分
ｍＬ： ミリリットル
ｍＭ： ミリモル濃度
ｍｍｏｌ： ミリモル
ＭＰａ： メガパスカル
ＭＯＭＣｌ： メチルクロロメチルエーテル
ＭｓＣｌ： メタンスルホニルクロリド
ＭＴＢＥ： メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｎＢｕＬｉ： ｎ－ブチルリチウム
ＮａＮＯ_２： 亜硝酸ナトリウム
ＮａＯＨ： 水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４： 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ： Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ： Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＦＳＩ： Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド
ＮＭＯ： Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド
ＮＭＰ： Ｎ－メチルピロリジン
ＮＭＲ： 核磁気共鳴
℃： セ氏の度
Ｐｄ／Ｃ： 炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２： 酢酸パラジウム
ＰＢＳ： リン酸緩衝化食塩水
ＰＥ： 石油エーテル
ＰＯＣｌ_３： オキシ塩化リン
ＰＰｈ_３： トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ： （ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｅｌ： 相対
Ｒ．Ｔ．またはｒｔ： 室温
ｓａｔ： 飽和
ＳＥＭＣｌ： クロロメチル－２－トリメチルシリルエチルエーテル
ＳＦＣ： 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＯＣｌ_２： 二塩化硫黄
ｔＢｕＯＫ： カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＴＢＡＢ： テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＢＡＩ： テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＥＡ： トリエチルアミン
Ｔｆ： トリフルオロメタンスルホネート
ＴｆＡＡ、ＴＦＭＳＡまたはＴｆ_２Ｏ： トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ： トリイソプロピルシリル
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＨＰ： テトラヒドロピラン
ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ： テトラメチルエチレンジアミン
ｐＴＳＡ： パラ－トルエンスルホン酸
ｗｔ： 重量
Ｘａｎｔｐｈｏｓ： ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン

一般的合成法
以下の実施例は、本発明の例示を意図しており、本発明に関する限定として解釈されるべきではない。温度は、摂氏度で示されている。特に言及されていない場合、溶媒蒸発はすべて、減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）の間で行われる。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析および分光学的特徴付け、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用されている略語は、当技術分野において従来のものである。

本発明の化合物を合成するために利用した出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ４ｔｈ Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１）により生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されている通り、当業者に公知の有機合成法により生成することができる。

全ての反応を、他に記載されない限り、窒素またはアルゴン下で行う。

プロトンＮＭＲ（^１Ｈ ＮＭＲ）を、重水化溶媒中で行う。本明細書中に開示される特定の化合物において、１つまたはそれより多くの^１Ｈシフトは、残留するプロテオ（ｐｒｏｔｅｏ）溶媒信号と重なる。これらの信号は、本明細書中で以下に提供される実験において、報告されていない。

酸性ＬＣＭＳデータについて： ＬＣＭＳを、エレクトロスプレーイオン化および四重ＭＳ検出器［ＥＳ＋ｖｅによりＭＨ^＋を得る］を備え付け、そしてＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８ｅ ２５×２．０ｍｍを備え付け、水中０．０３７５ｖｏｌ％のＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．０１８７５ｖｏｌ％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０で記録した。他のＬＣＭＳを、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｍａｓｓ検出器を取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＲＲＬＣで記録した。使用したカラムは、ＢＥＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、１．７ミクロンであった。カラムの流れは０．５５ｍｌ／分であり、そして移動相（Ａ）水中０．１％のギ酸中２ｍＭの酢酸アンモニウム、および（Ｂ）アセトニトリル中０．１％のギ酸を使用した。

塩基性ＬＣＭＳデータについて： ＬＣＭＳを、エレクトロスプレーイオン化および四重ＭＳ検出器［ＥＳ＋ｖｅとしてＭＨ^＋を与える］を備え付け、そして５ｍｍのＣ１８－コートシリカを充填したＸｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍカラム、または５ｍｍのＣ１８－コートシリカを充填したＫｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍカラムを備え付け、水中０．０５ｖｏｌ％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０２０で記録した。

ＨＰＬＣ分析方法： ＨＰＬＣを、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５ミクロンで行った。カラムの流れは１．０ｍｌ／分であり、そして移動相（Ａ）水中０．１％のアンモニアおよび（Ｂ）アセトニトリル中０．１％のアンモニアを使用した。

Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ分析方法： 化合物を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器で精製した。使用したカラムは、Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５μであった。カラムの流れは１６．０ｍｌ／分であった。移動相（Ａ）水中０．１％のギ酸および（Ｂ）アセトニトリルを使用し、塩基性の方法は、（Ａ）水中５ｍＭの重炭酸アンモニウムおよび０．１％のＮＨ３および（Ｂ）アセトニトリル、または（Ａ）水中０．１％の水酸化アンモニウムおよび（Ｂ）アセトニトリルを使用した。ＵＶスペクトルを２０２ｎｍおよび２５４ｎｍで記録した。

ＮＭＲ方法： １Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａ Ｓｈｉｅｌｄ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ／５ｍｍ Ｐｒｏｂｅ（ＢＢＦＯ）で記録した。化学シフトを、パーツパーミリオンで報告する。

以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的実施形態では、化合物は、下記の一般手順に従って調製される。一般的方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知である他の方法が、すべての化合物ならびに本明細書に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。

中間体：
１，６－ナフチリジン－２－アミン（中間体Ｍ）

工程１ － （１，６－ナフチリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸（２０．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１６ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（３７．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）をそれぞれ室温で添加した。次いで、得られた混合物を８０℃まで加熱し、そして２４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で注意深くエバポレートし、氷水で希釈し、そして得られた固体を濾過により集めた。この固体を熱エタノールで処理し、そして再度濾過し、そして減圧下で乾燥させて、（１，６－ナフチリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを明褐色固体として得た（１３．１ｇ、４６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.49 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.61 (d, J=6 Hz, 1H), 8.47 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 1.50 (s, 9H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 246.2 (M+H)⁺。

工程２ － １，６－ナフチリジン－２－アミン

（１，６－ナフチリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．３７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４０ｍＬ、３：１の比）中の撹拌溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、そして１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、そして３０ｍＬの水で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１５ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥させて、１，６－ナフチリジン－２－アミンを白色固体として得た（２．４５ｇ、９４％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.03 (s, 1H), 8.43 (d, J=6 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (bs, 2H), 7.45 (d, J=6 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H);LCMS (ESI⁺) m/z 146.4 (M+H)⁺。

（６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸（中間体Ｎ）

工程１ － ６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸メチル

４，６－ジクロロニコチン酸メチル（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．６ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（３．７ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。３時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして氷水で希釈した。得られた混合物を２０分間撹拌し、そして固体沈殿物を濾過により集め、そして減圧下で乾燥させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）により精製して、６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸メチルを白色固体として得た（９．５ｇ、８７％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.67 (s, 1H), 8.20 (bs, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 0.91 (q, J=6.8 Hz, 2H), 0.61-0.65 (m, 2H);LC-MS (ESI⁺) m/z 227.2 (M+H)⁺。

工程２ － ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸メチル

６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸メチル（２．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および１，６－ナフチリジン－２－アミン（１．６ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、中間体Ｍ）のＤＭＡ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５．７６ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた反応混合物を、アルゴンを使用して３０分間脱気した。次いで、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして氷水を添加した。生じた固体沈殿物を濾過により集め、そして減圧下で乾燥させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）により精製して、６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸メチルを黄色固体として得た（２．２ｇ、５９％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.5 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58-8.60 (m, 2H), 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, J=6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.67-2.70 (m, 1H), 0.99-1.02 (m, 2H), 0.65-0.67 (m, 2H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 336.6 (M+H)⁺。

工程３ － ６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸

６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸メチル（１．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のメタノール：水（３０ｍＬ、１：１の比）中の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．３６ｇ、５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧にし、そして生じた固体を、酢酸エチルを使用して磨砕し、そして濾過により集めた。この固体を水中に取り、そしてそのｐＨを、希ＨＣｌを使用して６～７に調整し、そして生じた固体を濾過により集め、そして減圧下で乾燥させて、６－（（１，６－ナフチリジン－２－イル）アミノ）－４－（シクロプロピルアミノ）ニコチン酸を暗黄色固体として得た（０．４５ｇ、７８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３２２．６ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体Ｒ）

工程１ － ５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸

４－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６５２－３９－１）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｌ－グルタミン（２２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を９０℃で加熱し、そして２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、４ＮのＨＣｌ水溶液中に移し、そして得られた混合物を室温で３６時間撹拌した。次いで、その固体沈殿物を濾別し、冷水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸を白色固体として得た（２８ｇ、６３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２９５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン

５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸（２８ｇ、９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を９０℃まで加熱し、そして５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンを黄色固体として得た（１２ｇ、４６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 11.16 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H)。

３－ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール（中間体ＡＨ）

工程１ － ２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロパン酸メチル

２－アミノ－３－ヒドロキシ－プロパン酸メチル（１５．０ｇ、９６．４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）および臭化ベンジル（３６．３ｇ、２１２ｍｍｏｌ、２５．２ｍＬ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中の混合物に、炭酸カリウム（６６．６ｇ、４８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてアセトニトリルで洗浄した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６．１ｇ、５６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.39 - 7.28 (m, 8H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 4.80 (dd, J=4.8, 6.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (d, J=14.4Hz, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H);LC-MS (ESI⁺) m/z 300.1 (M +H)⁺。

工程２ － ３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン酸メチル

２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロパン酸メチル（５．００ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（３．２３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．６５ｍＬ）の、１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、氷水（５０ｍＬ）、その後、酢酸エチル（２００ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を手早く撹拌し、そして固体のＮａＨＣＯ_３を、発泡が止むまで添加した。次いで、その層を分離し、そしてその水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．６３ｇ、７２％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.25 (m, 10H), 5.19 - 5.01 (m, 1H), 3.88 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.77 - 3.71 (s, 3H), 3.57 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.16 - 2.96 (m, 2H);LC-MS (ESI⁺) m/z 302.1(M +H)⁺。

工程３ － ３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール

水素化ホウ素リチウム（５０．６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン酸メチル（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を－１５℃で窒素下で添加した。この反応物を室温まで昇温させ、そして４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）の滴下によりクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．７０ｇ、９６％の収率）を白色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.44 - 7.28 (m, 10H), 4.76 - 4.58 (m, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 4H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.11 - 3.08 (m, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 2H);LC-MS (ESI⁺) m/z 274.1 (M +H)⁺。

２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ酢酸（中間体ＣＡ）

工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン

４－ヒドロキシイソベンゾフラン－１，３－ジオン（２０．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）中の溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（２０．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、そして１６時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（２４．８ｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２９７．０ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。

工程２ － ２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（２０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）および２－クロロ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ａｇ_２Ｏ（１６．９ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２５．２ｇ、１８２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．２１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．４０ｇ、８．５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。

工程３ － ２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ酢酸

２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（６１．５ｇ、５３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．１０ｇ、９０％の収率、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 7.80 (dd, J=7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 1H);LC-MS (ESI⁺) m/z 332.9 (M+H)⁺。

（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－エチル－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（中間体ＣＢ）

工程１ － （Ｓ）－３，３－ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５（３Ｈ）－オン

（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（２００ｇ、１．７４ｍｏｌ）および２，２－ジメトキシプロパン（５１７ｇ、４．９７ｍｏｌ）のトルエン（２．４Ｌ）中の混合物に、ＴｓＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（１３．２ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてＥＡ（５Ｌ）で希釈した。この混合物を１ＮのＮａＯＨ溶液（２Ｌ）で洗浄し、そしてＥＡ（８×１Ｌ）で抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＰＥ（２００ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（２００ｇ、７４％の収率）を黒褐色結晶として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.05 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 1H), 3.42 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.47 (s, 3H)。

工程２ － （Ｓ）－３，３－ジメチル－５－（（トリメチルシリル）オキシ）－１，３，７，７ａ－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール

ＤＩＰＡ（１１９ｇ、１．１８ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４３３ｍＬ）を－２５℃で添加した。この反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を－７０℃まで冷却した。（Ｓ）－３，３－ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５（３Ｈ）－オン（１４０ｇ、９０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を－６０℃で５分間撹拌した。次いで、ＴＭＳＣｌ（１２７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を－６０℃で滴下により添加した。この反応混合物を－１０℃まで昇温させ、そして２５分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン（１Ｌ）で磨砕し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｇ、６８％の収率）を無色油状物として得た。この生成物は不安定であったので、精製せずに次の工程に直接使用した。

工程３ （７ａＳ）－３，３－ジメチル－１，７ａ－ジヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン

（Ｓ）－３，３－ジメチル－５－（（トリメチルシリル）オキシ）－１，３，７，７ａ－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール（１４０ｇ、６１６ｍｍｏｌ）および炭酸アリルメチル（１０７ｇ、９２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４Ｌ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４１．５ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下で６５℃で８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（３０ｇ、３２％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.00 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.49 (m, 1H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.27 (t, J=8.8 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.50 (s, 3H)。

工程４ － （７Ｒ，７ａＳ）－７－エチル－３，３－ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５（３Ｈ）－オン

ブロモ銅－メチルスルファニルメタン（１４．１ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、ＥｔＭｇＢｒ（３Ｍ、４５．７ｍＬ）を－１０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を－７０℃まで冷却し、そしてＴＭＳＣｌ（７．４５ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下により添加した。次いで、この反応混合物を－７０℃でさらに１５分間撹拌した。次いで、（７ａＳ）－３，３－ジメチル－１，７ａ－ジヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（６．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を１０分間かけて滴下により添加した。次いで、この反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を冷飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物を得た（３ｇ、６０％の収率）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.34 (td, J=6.4, 9.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=6.4, 8.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=8.4, 9.6 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=8.0, 16.8 Hz, 1H), 2.31 (dd, J=1.6, 16.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 1H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H)。

工程５ － （６Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）－７－エチル－６－フルオロ－３，３－ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５（３Ｈ）－オン

（７Ｒ，７ａＳ）－７－エチル－３，３－ジメチル－１，６，７，７ａ－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（２．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、－７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１５．０ｍＬ）で処理し、そしてこの混合物を－７８℃で０．５時間保持した。ＮＦＳＩ（５．６０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をゆっくりと添加した。この混合物をおよそ－７８℃で０．５時間保持した。完了したら、沈殿した固体を濾過し、そしてＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、油状残渣にした。この油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製した。次いで、この残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（５７５ｍｇ、２１％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃CN) δ 4.89 - 4.73 (m, 1H), 4.42 (td, J=6.4, 10.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=8.4, 10.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 1.00 (t, J=7.2 Hz, 3H)。

工程６ － （６Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）－７－Ｅエチル－６－フルオロ－３，３－ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５（３Ｈ）－オン

ジイソプロピルアミン（３２２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．２６ｍＬ）を－３０℃で滴下により添加した。この混合物を－３０℃でさらに３０分間維持し、次いで（６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）－７－エチル－６－フルオロ－３，３－ジメチル－１，６，７，７ａ－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（５７５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の溶液を－７８℃で２時間かけて滴下により添加した。この添加が完了した後に、この混合物を－７８℃でさらに３０分間保持し、その後、ＢＨＴ（１．３０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の溶液を、その内部温度を－６５℃未満に維持しながら０．５時間かけて滴下により添加した。この添加が完了した後に、この混合物を－７８℃で３０分間保持した。次いで、この混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（５ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（２４４ｍｇ、４０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 5.36 - 5.15 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 202.1 (M+H)⁺。

工程７ － （３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－エチル－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン

アセトニトリル（１．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．１５ｍＬ）中の（６Ｓ，７Ｓ，７ａＳ）－７－エチル－６－フルオロ－３，３－ジメチル－１，６，７，７ａ－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（３３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３７．４ｍｇ、３２８ｕｍｏｌ）で処理した。この混合物を約６５℃まで１時間かけて温め、そしてこの温度で３時間保持した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣に逆相クロマトグラフィーを行って、表題化合物を得た（２３０ｍｇ、９１％の収率）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.59 (s., 1H), 4.80 (dd, 1H), 3.69-3.83 (m, 2H), 3.52-3.64 (m, 1H), 3.48 (br. s, 1H), 2.27-2.52 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 1H), 1.49 (dt, 1H), 1.04 (t, 3H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 162.1 (M+H)⁺。

７－メトキシ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－カルボニトリル（中間体ＣＣ）

工程１ － ４－ヨード－３－メトキシ安息香酸メチル

３－ヒドロキシ－４－ヨード－安息香酸（２５．０ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）のアセトン（３５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５２．４ｇ、３７９ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３Ｉ（５３．８ｇ、３７９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で溶解させ、そして水（１５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２４．５ｇ、８９％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H)。

工程２ － ４－ヨード－３－メトキシ安息香酸

４－ヨード－３－メトキシ－安息香酸メチル（３．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の、メタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の混合物中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（１．２９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してメタノールを除去した。その水相を２ＮのＨＣｌ溶液で、ｐＨ＝２になるまで酸性にし、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（２．７０ｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 13.21 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H)。

工程３ － Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－４－ヨード－３－メトキシベンズアミド

４－ヨード－３－メトキシ－安息香酸（２．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．７７ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物に、２，２－ジメトキシエタンアミン（１．０４ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、クエン酸で酸性にし、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、表題化合物（２．８０ｇ、９３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.49 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.61 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.45 (s, 6H)。

工程４ － ６－ヨード－７－メトキシイソキノリン－１（２Ｈ）－オン

Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－４－ヨード－３－メトキシ－ベンズアミド（３．３０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の濃Ｈ_２ＳＯ_４（１５ｍＬ）中の混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で乾燥させて、表題化合物（２．５０ｇ、９２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H)。

工程５ － ７－メトキシ－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－カルボニトリル

６－ヨード－７－メトキシ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（２．４ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（２．１４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を窒素下で１２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（１００ｍＬ）に溶解させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．４０ｇ、８８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.52 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.17 (dd, J=5.6, 7.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)。

１－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－メトキシイソキノリン－６－カルボニトリル（中間体ＣＤ）

工程１ － １－クロロ－７－メトキシイソキノリン－６－カルボニトリル

７－メトキシ－１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－６－カルボニトリル（１．２５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、中間体ＣＣ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物に、ＰＯＣｌ_３（３．８３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濃縮して溶媒を除去した。その残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＝８になるまで洗浄した。次いで、この反応混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＤＣＭ＝１：５）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、６０％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２１９．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － １－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－メトキシイソキノリン－６－カルボニトリル

１－クロロ－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボニトリル（５０．０ｍｇ、２２９ｕｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－エチル－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（３６．９ｍｇ、２２９ｕｍｏｌ、中間体ＣＢ）の混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）中で撹拌し、そしておよそ－１０℃まで冷却した。次いで、ＫＨＭＤＳのＴＨＦ中の溶液（１Ｍ、５０３．１１ｕＬ）をこの反応混合物に、その内部反応温度をおよそ－１０℃で維持しながら約１５分間かけて添加した。その後、この反応物を－１０℃でさらにおよそ３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮａＨ_２ＰＯ_４（２０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥＡ）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、４９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３４４．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（中間体ＥＢ）

工程１ － ４－（３－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル

１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（１０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３９２０－２０－１）および（４－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸（２２．５ｇ、１２５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９９７６８－１２－４）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（２２．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３２．９ｇ、４１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で酸素ガス（バルーン）下で１８時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２．０ｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 10.10 (s, 1H), 8.24 - 8.14 (m,2H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H),3.95 (s, 3H)。

工程２ － ４－（４－ブロモ－３－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル

４－（３－ホルミルピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（４．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（６．１８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５０℃まで加熱し、そして１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４．５０ｇ、８２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 10.02 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 8.04(s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H); LC-MS (ESI⁺)m/z 308.9, 310.9 (M+1)⁺。

工程３ － ４－（４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル

４－（４－ブロモ－３－ホルミル－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（１．７０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（７．９８ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を室温まで昇温させ、そして５時間撹拌した。完了したら、この混合物をメタノール（３０ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いで混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＨＣｌ）により精製して、表題化合物（１．４４ｇ、７８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.07(s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 53.2 Hz, 1H),3.96 (s, 3H); LC-MS (ESI⁺) m/z 330.9 (M+H)⁺。

工程４ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル

４－［４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３８２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル－ジクロロパラジウム（５８．８ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ）、ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン（９３．０ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ）およびＨＢＰｉｎ（１．９３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封した管をマイクロ波下で９０℃で６０分間加熱した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４４０ｍｇ、５４％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３７９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（中間体ＦＷ）

工程１ － ４－［４－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル

４－［４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（０．１５ｇ、４５３ｕｍｏｌ、中間体ＥＢの工程１～２により合成）、ジフェニルメタンイミン（２０５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２０．８ｍｇ、９２．４ｕｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２６．２ｍｇ、４５．３ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４４８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で１２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮し、次いでＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．２４ｇ、５０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.02 - 7.95(m, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 5H), 7.22 -7.19 (m, 2H), 7.12 - 6.82 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.85 (s, 3H); LC-MS (ESI⁺)m/z 432.1 (M+H)⁺。

工程２ － ４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル

４－［４－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（２１５ｍｇ、４９８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１２４ｕＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（０．２０ｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２６８．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－酸（中間体ＥＮ）

工程１ － （２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン－１－オール（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８６７７０－７４－３）およびＫＯＨ（０．３２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（４ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｂｏｃ－無水物（１．２４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下により添加した。得られた反応混合物を室温まで昇温させ、そして１６時間撹拌した。この反応混合物を氷水中に移し、そして得られた混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（１．２ｇ、７９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２９３．１３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－酸

（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および２－ブロモ酢酸（０．５４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のトルエン：ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．３１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を４５℃で添加した。得られた反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物をエバポレートし、水（１０ｍＬ）を添加し、そして水層を１ＮのＨＣｌ溶液で酸性にした。得られた混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）を使用して抽出し、そして合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－酸を無色油状物として得た（０．２４ｇ、５３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３５１．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＦＴ）

工程１ － ４－ブロモイソベンゾフラン－１，３－ジオン

３－ブロモフタル酸（５．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１６－６９－８）の（Ａｃ）_２Ｏ（２０．４ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）中の溶液を１２０℃で１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．６０ｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２２７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

４－ブロモイソベンゾフラン－１，３－ジオン（４．６０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（３．６７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、ＣＡＳ＃２４６６６－５６－６）のＨＯＡｃ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（６．１６ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を２５℃まで冷却し、そして氷水（８００ｍＬ）で希釈し、次いで０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（６．８ｇ、９９％の収率）を灰色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ11.17 (s, 1H), 8.19 - 7.65 (m, 3H), 5.41 - 4.91 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.05 -2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.54 (m, , 2H), 2.09 (s, 1H)。

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＧＦ）

工程１ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸イソプロポキシカルボニル

４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸（２５０ｍｇ、４２０ｕｍｏｌ、中間体ＦＸ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびカルボノクロリド酸イソプロピル（１２８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６８１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸イソプロポキシカルボニル（２８０ｍｇ、４１１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４．００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ_４（６２．２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をＤＣＭ：ＰＥ＝１：５（３０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（２００ｍｇ、８３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５８１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２０４ｍｇ、４８２ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そして飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２×３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（２×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、５７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５７９．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（中間体ＨＳ）

工程１ － １－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド

１Ｈ－ピラゾール－３－カルバルデヒド（５．００ｇ、５２．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：３９２０－５０－１）およびＢｎＢｒ（９．３４ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４２．４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、表題化合物（８．００ｇ、８３％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 10.02 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 -7.33 (m, 3H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.42 (s,2H)。

工程２ － １－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール

１－ベンジルピラゾール－３－カルバルデヒド（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（１７．３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をメタノール（３０ｍＬ）で０℃でクエンチした。後に、この混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、表題化合物（３．３０ｇ、５９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.36(m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.91 - 6.57 (m, 1H), 6.55 - 6.51 (m, 1H), 5.35(s, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 209.1 (M+H)⁺。

工程３ － ３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール

１－ベンジル－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール（１．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．１ｇ、１０％の純度）をＮ_２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で４０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４７０ｍｇ、８３％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 13.16 (s, 1H), 7.85 (s, 1H),7.14 - 6.82 (m, 1H), 6.52 (s, 1H)。

工程４ － ３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール

３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（４７０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＨ_２ＳＯ_４（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＮＯ_３の６５％の溶液（９６５ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により注意深く添加した。１０分間撹拌した後に、この反応混合物を１１５℃まで加熱し、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃まで冷却した。次いで、この反応混合物を（１００ｍＬ）の氷上に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５３０ｍｇ、８２％の収率）を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 14.41 (s, 1H), 9.04 (s, 1H),7.50 - 7.17 (m, 1H), 7.50 - 7.17 (m, 1H)。

２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４－テトラオキサ－５－アザヘキサデカン－１６－イル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体ＬＤ）

（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８ｇ、２７．３０ｍｍｏｌ、中間体ＥＮの工程１により合成）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５．５２ｇ、５４．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記反応混合物に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴｓＣｌ（１０．４１ｇ、５４．６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この添加の後に、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５％～８０％）により精製して、表題化合物（１０．９ｇ、７３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋）： ｍ／ｚ ４４８．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体ＯＮ）

工程１ － ３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１，１４－ジイルビス（４－メチルベンゼンスルホネート）

３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１，１４－ジオール（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７５５０６－７８－４）およびＴｓＣｌ（１７．５６ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中の混合物に、ＴＥＡ（１７ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を室温で滴下により添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解させ、そして水（１００ｍｌ×２）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。その有機相をエバポレートし、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１９．１７ｇ、８３．３５の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋）： ｍ／ｚ ５４７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１，１４－ジイルビス（４－メチルベンゼンスルホネート）

３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１，１４－ジイルビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１９．１７ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の溶液に、ＮａＮ_３（２．５１ｇ、３８．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２日間撹拌した。この混合物を水（３００ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍｌ×３）およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。その有機相をエバポレートし、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（６．５ｇ、４４％の収率）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋）： ｍ／ｚ ４１８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イル４－メチルベンゼンスルホネート

１４－アジド－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル４－メチルベンゼンスルホネート（１０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２０％、１ｇ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（６．７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の混合物をＨ_２下で室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物にＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、次いでこれをＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。その有機層を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１～１／１～ＥＡ）により精製して、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イル４－メチルベンゼンスルホネート（８．２ｇ、６９％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.81-7.79 (d, J = 8 Hz, 2H),7.35-7.33 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.17-4.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.70-3.47 (m, 16H), 3.31-3.29 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS (ESI⁺): m/z 492.7 (M+H)⁺。

Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－１－［（３Ｓ）－７－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＰＦ）

工程１ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４－テトラオキサ－５－アザヘキサデカン－１６－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル

（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．５０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、中間体ＰＥ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４－テトラオキサ－５－アザヘキサデカン－１６－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１．２３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、中間体ＬＤ）、およびＫ_２ＣＯ_３（４７５ｍｇ、３．４４ｍｍｏＬ）を添加した。この混合物を８２℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてＤＣＭ／ＥＡ＝１：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６４ｇ、７７％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］^＋ ＝ ９３１．４。

工程２ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル

（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４－テトラオキサ－５－アザヘキサデカン－１６－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．３７ｇ、１．４７ｍｍｏＬ）のＴＦＡ／ＤＣＭ＝１０ｍＬ／５ｍＬ中の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]⁺= 830.7。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.23 (dd, J = 49.6, 8.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.56 (m, 4H), 7.35 (s, 5H), 7.16- 6.71 (m, 7H), 5.29 - 4.58 (m, 8H), 4.06 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.76 -3.73 (m, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 10H), 3.05 - 2.91 (m, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 2H),2.78 - 2.61 (m, 3H), 1.91 - 1.50 (m, 4H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.12 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 0.99 (s, 6H), 0.92 (s, 3H)。

（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－ヒドロキシベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（中間体ＱＤ）

工程１ － （Ｓ）－２－カルバモチオイルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｂｏｃ－Ｄ－プロリンアミド（５０．０ｇ、２３４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２ＣＩ_２（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（６２．２ｇ、１４０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を一晩撹拌し、次いでＮａＨＣＯ_３（ｓａｔ．、５００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。この油状の残渣を、ＣＨ_２ＣＩ_２中０～１０％のＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２ｇ、７８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ9.51 (s, 1H), 9.08 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 1H), 3.47 - 3.46(m, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 1H), 1.92 - 1.65 (m, 3H), 1.37 (m, 9H)。

工程２ － （Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸エチル

ブロモピルビン酸エチル（４．１５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－２－カルバモチオイルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム（５０．５ｇ、５０４ｍｍｏｌ）の、３５ｍＬのジメトキシエタン中の混合物に、２３ｃ℃でシリンジを介して滴下により添加した。得られた混合物を２５分間激しく撹拌し、次いでこの混合物を０℃まで冷却した。次いで、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）（３．１９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１当量）および２，４，６－コリジン（２．９４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１．６当量）の混合物を、上で調製した黄色混合物に、０℃でカニューレを介して滴下により添加した。この添加後、さらに３部分のニートなＴＦＡＡ（３．１９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１当量）および２，４，６－コリジン（２．９４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１．６当量）を調製し、そして上記黄色反応混合物に、０℃で順番にカニューレを介して滴下により添加した。得られた黄色混合物を０℃で３時間激しく撹拌した。次いで、水（１，０００ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を合わせ、０．５Ｎの水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濾過し、そして濃縮して、薄黄色固体を得た。この固体を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９～２：３の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、薄黄色固体を得た。この固体をエーテル（２０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物を白色固体として得た（２．２ｇ、４４％の収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.41 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.25(m, 2 H), 3.53 - 3.34 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.93 -1.79 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]⁺= 327.3。

工程３ － （Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸

（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸エチル（１４．５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の溶液を、水酸化ナトリウム（５．３３ｇ、１３４．５ｍｍｏｌ、３当量）の水（４０ｍＬ）中の溶液に２３℃で添加した。得られた混合物を２３℃で３時間激しく撹拌した。次いで、この混合物を２０ｍＬまで濃縮した。濃縮した混合物を０℃まで冷却し、そしてそのｐＨを、濃ＨＣｌ溶液を滴下により添加することにより３に調整した。多量の白色固体が形成され、その固体を濾過により集めて、表題化合物を白色固体として得た（１０．４ｇ、７４％の収率）。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］^＋ ＝ ２９９．４。

工程４ － （Ｓ）－２－（４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸（２２．６ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．９ｇ、１２２．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５．０ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６．２ｇ、１２２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてその層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油状物として得た（２３．０ｇ、８９％の収率）。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]⁺= 342.2。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.11 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.96 -1.77 (m, 2H), 1.50-1.20 (d, 9H)。

工程５ － （Ｓ）－２－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヨードフェノキシ）ジメチルシラン（６．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（９．２７ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を－１０℃でＮ_２下で滴下により添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）マグネシウムヨージドを形成した得られた混合物を、ワインレブアミドである（Ｓ）－２－（４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃でシリンジを介して滴下により添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温め、そして４時間撹拌した。次いで、この混合物を－５℃まで冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。その有機相を分離し、そしてその水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。その有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、そして濃縮して、薄黄色油状物を得た。この油状物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：３０～１：１０の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、表題化合物を無色油状物として得た（５．１３ｇ、９２．１％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s,1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.34 (t, J =7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.30-5.19 (m, 1H), 3.66 - 3.41(m, 2H), 2.42 - 2.19 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.35 (s, 6H),1.02 - 0.98 (m, 9H), 0.28 - 0.14 (m, 6H); LC/MS (ESI,m/z): [M +1]⁺ = 489.5。

工程６ － （Ｓ）－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）（２－（ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－イル）メタノン

（Ｓ）－２－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ－ジオキサン（４０ｍＬ）（ジオキサン中４Ｍ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてさらに精製せずに直接使用して、（Ｓ）－（３－ヒドロキシフェニル）（２－（ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－イル）メタノンＨＣｌ塩（８．０ｇ）を得た。（Ｓ）－（３－ヒドロキシフェニル）（２－（ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－イル）メタノンＨＣｌ塩（８．００ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（５．２ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。次いで、ＴＢＳＣｌ（３．８９ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中２０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１３０分間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１００～１：４０のメタノール／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（８．０ｇ、８４％の収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.38 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J= 8.0, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H),3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m,2H), 0.97 (s, 9H), 0.22 (s, 6H)。

工程７ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル

２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）（２－（ピロリジン－２－イル）チアゾール－４－イル）メタノン（７．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシル酢酸（９．５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、中間体ＵＵ）、および４－メチルモルホリン（３．９０ｇ、３８．６０ｍｍｏｌ）を０℃で入れた。次いで、ＤＭＴ－ＭＭ（６．９４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。次いで、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、表題化合物を黄色固体として得た。（７．３ｇ、６０％の収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 8.49 (s, 1H), 7.95(d, J = 39.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz,1H), 7.35 - 7.31 (m, 5 H), 7.16 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 7.6, 2.2 Hz, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.37(t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.83-3.75 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.33-2.14 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.67-1.48 (m, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.07 - 0.89 (m, 14H),0.22 (s, 6H)。LC/MS (ESI, m/z):[M +1]⁺ = 747.6。

工程８ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－ヒドロキシベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル

（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（５．０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝５％～８０％）により精製して、表題化合物（３．２ｇ、７６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₄)δ 8.26 (s, 1H), 7.59 -7.53 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 2.3, 1.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 6H), 7.05(ddd, J = 8.1, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 5.50 - 5.39 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.69(s, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 2.94(s, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 4H), 1.72 - 1.56 (m, 6H), 1.37 (d, J = 5.2Hz,3H ), 1.16 - 0.88 (m, 5H); LC-MS (ESI⁺): m/z 633.5(M+H)⁺。

Ｎ－［（１Ｓ）－２－［［（１Ｓ）－２－［（２Ｓ）－２－［４－［３－［２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ベンゾイル］チアゾール－２－イル］ピロリジン－１－イル］－１－シクロヘキシル－２－オキソ－エチル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＱＧ）

工程１ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル

（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－ヒドロキシベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．３２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、中間体ＱＤ）のＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中の溶液に、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１．２３ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、中間体ＯＮ）およびＫ_２ＣＯ_３（３４６．４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、表題化合物（１．６８ｇ、８５％の収率）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］^＋ ＝ ９５３．７。

工程２ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（（１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル２，２，２－トリフルオロ酢酸塩

（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（３－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－イル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、８４％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.33 (s,1H), 7.90 - 7.68 (m, 3H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 5H), 5.67 - 5.30(m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.29 - 4.12 (m,2H), 4.05 - 3.79 (m, 4H), 3.78 - 3.52 (m, 14H), 3.10 - 3.07 (m, 2H),2.94 (s, 3H), 2.57 - 1.95 (m, 4H), 1.85 - 1.46 (m, 6H), 1.40 - 1.29 (m, 3H),1.27 - 0.86 (m, 5H)。LC/MS(ESI, m/z): [M+1]⁺ = 852.7。

［３－メチル－５－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＱＩ）

工程１ － Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、中間体ＰＯ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１８６ｍｇ、２６６ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０．６ｍｇ、２６６ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．１７ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、８５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 5.39 (dd, J =5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.18 (m, 2H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.22 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 7H), 2.08 - 2.00 (m, 1H),1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 507.1(M+Na)⁺。

工程２ － Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物を２５℃でＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６５％、９分）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、５６％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s,1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.22 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 4H), 2.03 -1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.69 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺)m/z 389.2 (M + H-100)⁺。

工程３ － ３－［３－メチル－５－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、１０２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、９２％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ 11.09 (s, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H),6.90 - 6.84 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2,12.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.96- 2.86 (m, 3H), 2.72 - 2.58 (m, 4H), 2.56 - 2.52 (m, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.90- 1.78 (m, 4H); LC-MS (ESI⁺) m/z 389.2(M+H)⁺。

（Ｓ）－７－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（２－メトキシアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（中間体ＭＨ）

工程１ － （Ｓ）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸塩酸塩

濃ＨＣｌ（７８０ｍＬ）に、（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシ－３，５－ジヨードフェニル）プロパン酸（６５ｇ、１５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１８８３５－５９－１）、ＣＨ_２Ｏ（Ｈ_２Ｏ中３７％）およびＤＭＥ（６５ｍＬ）を添加した。この混合物を７２℃までゆっくりと加熱し、次いで一晩撹拌した。この混合物に、さらに２０ｍＬのＣＨ_２Ｏ（Ｈ_２Ｏ中３７％）を添加し、そしてこの反応物を７２℃でさらに４時間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そして濾過した。そのフィルターケーキをＤＭＥ（５０ｍＬ）で洗浄して、（Ｓ）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸塩酸塩ＨＣｌ塩（３２ｇ、７２％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.89 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.73(s, 1H), 4.34-4.30 (dd, J = 4.8 Hz, J = 11.2 Hz, 1H), 4.14-4.00 (dd, J = 16.4Hz, J = 40 Hz, 2H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H)。LC-MS (ESI⁺): m/z482.5 (M+H)⁺。

工程２ － （Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸

（Ｓ）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸塩酸塩（２０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ０、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１３．６ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６．８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（３００ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物にＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液をＥＡ（２００ｍＬ）で洗浄した。その水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ＜７に調整し、次いでＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラムにより精製して、（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（１５．５ｇ、６８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.77 (s, 1H), 9.46 (s, 1H),7.64 (s, 1H), 4.83-4.67 (m, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.21-4.17 (d, J = 16.8 Hz,1H), 3.05-3.04 (d, J = 4 Hz, 2H), 1.47-1.40 (d, J = 24.4 Hz, 9H)。

工程３： （Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸

（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－６，８－ジヨード－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１．４ｇ）、ＴＥＡ（２．９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物をＮ_２下で室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濃縮乾固させ、次いでＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で洗浄した。その水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ＜７に調整し、次いでＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（３ｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.58 (s, 1H),9.26 (s, 1H), 6.97 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 4.83-4.25 (m, 3H),3.01-2.96 (m, 2H), 1.45-1.39 (d, J = 26.4 Hz, 9H)。LC-MS (ESI⁺): m/z294.4 (M+H)⁺。

工程４ － （Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（３２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（１９．３ｇ、１３１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２３３５７－４６－２）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（５４ｇ、１４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２ｇ、３２８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、この溶液を水（１５００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製して、表題化合物（４０．２ｇ、８６．９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋）： ｍ／ｚ ４２３．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５ － （Ｓ）－７－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド塩酸塩

（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＥＡにより再結晶して、表題化合物（３３．３ｇ、８２．０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋）： ｍ／ｚ ３２３．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程６ － （（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（Ｓ）－７－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド塩酸塩（３３．３ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジメチルブタン酸（２２．５、９７．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２９６３－３５－９）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（４２．３ｇ、１１１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８ｇ、３７１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、この溶液を水（２５００ｍＬ）に注ぎ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、表題化合物（２１．５ｇ、４３．９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋）： ｍ／ｚ ５３６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程７ － （Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－７－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド塩酸塩

（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この溶液をａｑ．ＮａＨＣＯ_３（１０００ｍＬ）に注ぎ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物をそのＨＣｌ塩（１７ｇ、９７％の収率）として、白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋）： ｍ／ｚ ４３６．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程８ － （Ｓ）－７－ヒドロキシ－２－（（Ｓ）－２－（２－メトキシアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド

（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－７－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド塩酸塩（１４．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）および２－メトキシ酢酸（２．９７ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（１５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．４ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この溶液を水（１５００ｍＬ）に注ぎ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、表題化合物（１４ｇ、８３．８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋）： ｍ／ｚ ５０８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（中間体ＰＥ）

（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－７－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（１３．４５ｇ、３０．９２ｍｍｏｌ、中間体ＭＨの工程１～７により合成）、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸（７．７０ｇ、３２．４７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２１６９１－４１－８）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢＴ（４．５９ｇ、３４．０１ｍｍｏＬ）、ＥＤＣＩ（６．５３ｇ、３４．０１ｍｍｏＬ）、およびＤＩＰＥＡ（９．９７ｇ、７７．３０ｍｍｏＬ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。次いでこの混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その固体を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗生成物を、ＤＣＭ／ＭＥＯＨ＝１０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３．７ｇ、６３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］^＋ ＝ ６５５．４。

２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体ＵＶ）

（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１ｇ、４４．１２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３９１１５－９２－７）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（８．９１ｇ、８８．２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴｏｓＣｌ（１６．８２ｇ、８８．２４ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物である２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル４－メチルベンゼンスルホネートを油状物として得た（１７ｇ、収率９６％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.81 - 7.79 (m, 2H),7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.90 (br s, 1 H), 4.19-4.16 (m, 2 H), 3.72 - 3.68(m, 2 H), 3.61 - 3.57 (m, 2 H), 3.56 - 3.53 (m, 2 H), 3.50 (t, J = 5.2Hz, 2 H), 3.29 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H)。

Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＴＪ）

工程１ － ５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル

１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（１０．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）のＨ_２ＳＯ_４（１００ｍＬ）中の溶液に、ＨＮＯ_３（１２．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ、６５％の純度）のＨ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ）中の溶液を－１０～０℃で３０分間にわたり添加した。この混合物を－１０～０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を氷／水（１．０Ｌ）にゆっくりと注いだ。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、このケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１１．９ｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.97(s, 1H), 3.86 (s, 3H)。

工程２ － ５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル

５－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（１０．９ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（２６．３ｇ、４９２ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中の溶液を２５℃で添加した。次いで、Ｆｅ（１３．７ｇ、２４５ｍｍｏｌ）をこの混合物に７０℃で少しずつ添加し、そしてこの混合物を７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥＡ（２００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を水（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７．３０ｇ、７７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.82 (s, 1H), 7.99 (s, 1H),7.85 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。

工程３ － ５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル

５－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（７．２０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（６．４８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）およびＤＩＰＥＡ（７．３５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、Ｔ_３Ｐ（４７．９ｇ、４４．８ｍＬ、５０ｗｔ％）を０℃でゆっくりと添加した。次いでこの混合物を０～５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を冷水（０．１ｍＬ）でクエンチした。この混合物を水（２８０ｍＬ）で希釈し、そして２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを水（３０ｍＬ）で洗浄した。そのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１２．３ｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 12.58 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。

工程４ － Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド

５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル（４．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ－Ｅｔ_２Ｏ溶液（３．０Ｍ、２９．３ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。この混合物を０～２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ（４０ｍＬ）で０～１０℃でゆっくりとクエンチした。この混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、３７％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.23 (s, 1H),8.96 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H),8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 1.80 (s, 6H)。

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＰ）

工程１ － ２－ブロモ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン

１－ブロモ－２－フルオロ－３－ニトロ－ベンゼン（４０．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５８５３４－９４－４）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ_２（２Ｍ、４００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｇ、９５％の収率）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２３０．９ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

工程２ － ３－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン

２－ブロモ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン（２３．０ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）のＥＡ（３００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃まで温めた。次いで、Ｆｅ（２２．２ｇ、３９８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物を８０℃まで約４時間加熱した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２０．０ｇ、９９％の収率）を赤色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 6.73 - 6.70 (m, 1H),6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.58 (s, 3H)。

工程３ － ４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン

３－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（２０．０ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３００ｍＬ）中の混合物に、ＣＤＩ（３２．２ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２雰囲気下で８５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、このときに固体沈殿物が形成され、これを濾別した。この固体を水（１Ｌ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（２０．０ｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.17 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H),7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 3.55 (s, 3H)。

工程４ － ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（１２．０ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７．１２ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（２０．１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。得られた反応混合物をＮ_２下で２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、その濾液を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３．３ｇ、５５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δ 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 8.0 Hz,1H), 6.48 - 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz,1H), 5.04 - 4.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.93- 2.77 (m, 1H), 2.62 (dq, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H)。

工程５ － ３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（１３．３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の、Ｔｏｌ．（８０ｍＬ）とメタンスルホン酸（４０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、トルエンを除去した。その残渣に２００ｍＬの氷水を添加すると、白色固体沈殿物が形成された。この混合物を濾過し、そしてその濾過されたケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（７．３０ｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ 11.13 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 5.2,12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.08 -2.00 (m, 1H)。

［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体ＩＱ）

工程１ － ５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸

２－アミノペンタン二酸（２１０ｇ、１．４３ｍｏｌ、ＣＡＳ＃６１７－６５－２）のＨ_２Ｏ（８００ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、２１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮＯ_２（１４７ｇ、２．１３ｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液を－５℃で添加した。この混合物を１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮し、次いでＥＡ（５００ｍＬ）に溶解させ、そして濾過し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.43 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H),2.67 - 2.38 (m, 4H)。

工程２ － Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド

５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１２０ｇ、９２２ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ_２（２４６ｇ、２．０７ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。この混合物を８５℃で３時間撹拌し、次いでこの混合物を１５℃で６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を乾燥ＤＣＭ（１Ｌ）に０℃でＮ_２下で溶解させた。その後、Ｅｔ_３Ｎ（１８７ｇ、１．８４ｍｏｌ）および４－メトキシベンジルアミン（１０１ｇ、７３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液を添加し、次いでこの混合物を１５℃で３時間撹拌した。完了したら、水（６００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．５ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１３８ｇ、６０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.22 - 7.20 (d, J = 8.0, 1H), 6.89 -6.87 (d, J = 8.0, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.4.36 (m, 2H) 3.81(s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H); LC-MS(ESI⁺) m/z 272.0 (M+Na) ⁺。

工程３ － ３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３８ｇ、５５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の溶液を－７８℃まで冷却した。次いで、ｔ－ＢｕＯＫ（６２．７ｇ、５５９ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で－７８℃でゆっくりと滴下により添加した。得られた反応混合物を－４０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１２８ｇ、９２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.81(m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.98 -2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (dq, J = 4.8, 13.1 Hz, 1H)。

工程４ － ［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート

３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（４３．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（７３．０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この混合物をＮ_２下で－１０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１／８：１）により精製して、表題化合物（４５．０ｇ、６８％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 -6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m,1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H)。

（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＩＴ）

（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：１３９１１５－９１－６）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．４７ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加した。３－ブロモプロパ－１－イン（２．１ｍｌ、１４．６２ｍｍｏｌ）を０～５℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。得られた反応混合物を氷冷水（２００ｍｌ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： （ＥＳ＋） １４４．１ （Ｍ－９９）^＋。

３－［４－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＱ）

工程１ － Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）およびＮ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９３．５ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ、中間体ＣＱの工程１により合成）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＩ（５．６３ｍｇ、２９．５ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０．７ｍｇ、２９．５ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（５３８ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、７４０ｕＬ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波下で８０℃で３０分間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（５５．０ｍｇ、３４％の収率、ＦＡ）を褐色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 7.18(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m,1H), 6.76 (s, 1H), 5.41 (dd, J = 4.4, 12.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.69 -3.65 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.57 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.40 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.63(m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 501.4 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９９．８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１５ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９９％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５０５．４ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

工程３ － ３－［４－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９９．０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４３．０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ））を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４０５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（１ｓ，４ｓ）－４－（４－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体ＰＳ）および（１ｒ，４ｒ）－エチル－４－（４－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体ＰＴ）

工程１ － ４－（４－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル

４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（１４４ｍｇ、５０１ｕｍｏｌ、中間体ＰＲ）および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（１８０ｍｇ、５０１ｕｍｏｌ、中間体ＤＦの工程１～４により合成）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、６０１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１９５ｍｇ、６１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６２９．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － （１ｓ，４ｓ）－４－（４－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルおよび（１ｒ，４ｒ）－エチル－４－（４－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボキシレート

－４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（１９５ｍｇ、３１０ｕｍｏｌ）を、ＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ）移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：３０％～３０％、４ｍｉｎ；５０分）によりさらに精製して、残渣を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ移動相：［水（０．０４％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４４％）によりさらに精製して、生成物である（１ｓ，４ｓ）－４－（４－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（３３ｍｇ、１７％の収率）を白色固体として：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 9.05 (s, 1H), 8.58 -8.48 (m, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.62(dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 54.8, 1H), 4.26 - 4.09(m, 3H), 3.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (q, J=4.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.20(m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 4H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.24 - 1.15 (m, 1H), 0.49 - 0.37 (m, 2H), 0.31 - 0.23 (m, 2H)、および（１ｒ，４ｒ）－エチル－４－（４－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボキシレート（８０ｍｇ、４１％の収率）を白色固体として：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.06 (s, 1H), 8.50(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.62 (dd, J =1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 54.8, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 3H), 3.93 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.37 (tt, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 4H),2.30 - 2.14 (m, 1H), 1.83 (q, J = 3.2, 12.6 Hz, 3H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.27(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 1.24 - 1.15 (m, 1H), 0.48 -0.37 (m, 2H), 0.32 - 0.22 (m, 2H)得た。

（１Ｒ，４Ｒ）－４－（４－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＰＵ）

４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（８０．０ｍｇ、１２７ｕｍｏｌ、中間体ＰＴ）の、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（１０．７ｍｇ、２５５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２ＮのＨＣｌ（０．２ｍＬ）でｐＨ＝５まで酸性にした。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣に酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、次いで、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１０分）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.09 (s, 1H), 8.54(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.65 (d, J = 4.0Hz, 1H), 6.85 (t, J = 54.8 Hz , 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 3.96 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 4H), 1.91 - 1.86 (m, 2H),1.77 - 1.73 (m, 4H), 1.25 - 1.19 (m, 1H), 0.49 - 0.40 (m, 2H), 0.30 - 0.27 (m,2H)。LC-MS (ESI⁺)m/z 601.3 (M+H)⁺。

３－（７－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＪＦ）

工程１ － ３－（３－ブロモ－２－ヒドロキシフェニルアミノ）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（１４５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、中間体ＬＪ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、２－アミノ－６－ブロモフェノール（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を加熱し、そしてマイクロ波照射下で１４０℃で２５分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／０．１％のＴＦＡを含むＨ_２Ｏ）により精製して、表題化合物（８０ｍｇ、３０％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.94 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.59(m, 2H), 5.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 14.3 Hz, 2H),4.58 - 4.40 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.83 - 2.61 (m, 1H),2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H)。LC-MS (ESI⁺): m/z 421.1 (M+H)⁺。

工程２ － ３－（７－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－（３－ブロモ－２－ヒドロキシフェニルアミノ）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（４６ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液をＮ_２下で室温で添加した。この反応混合物を３５℃で１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.39 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H),7.23 - 7.16 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.56 (dd, J =13.3, 5.3 Hz, 1H), 4.89 - 4.70 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 1H),2.87-2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H)。LC-MS (ESI⁺): m/z445.1 (M+H)⁺。

工程３ － ３－（７－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－（７－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、ＣＡＮ（６９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の、０．５ｍＬの水中の溶液を室温で滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をＰｒｅ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、表題化合物（９．７ｍｇ、１７％の収率）を淡黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.26 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H),7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 2.97 -2.79 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 1H)。LC-MS (ESI⁺): m/z325.1 (M+H)⁺。

３－［７－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＱＲ）

工程１ － Ｎ－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（２－プロパ－２－イノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８９ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）および３－（７－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、中間体ＪＦ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１９４ｍｇ、２７６ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（５２．７ｍｇ、２７７ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．２５ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ_２下で８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５１０ｍｇ、８３％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.23 (s, 1H), 7.31(dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.92 - 6.77 (m, 1H), 5.46 -5.32 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.12 (q, J= 5.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H),1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 344.1 (M + H - 100)⁺。

工程２ － Ｎ－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、７６６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、５０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、９０％の収率）を灰色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３４８．１ （Ｍ ＋ Ｈ－１００）^＋。

工程３ － ３－［７－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３４８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＱＴ）

工程１ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（３５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、中間体ＱＳ）および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（４３７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、中間体ＯＭ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４７１．７５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５５５．１５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、そして２０分間撹拌した。この混合物を濾過して、表題化合物（４２０ｍｇ、５２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.72 (s,1H), 8.96 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (s,1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.00 (s, 1H),3.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.35(m, 1H), 2.01 (m, 4H), 1.74 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.47 (s,9H), 1.15 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.19 (d, J = 4.8 Hz, 2H)。

工程２ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（4-[4-[[2-[2-[Tert-butoxycarbonyl(cyclopropylmethyl)amino]-4-pyridyl]oxazole-4-carbonyl]amino]-3-(difluoromethyl)pyrazol-1-yl]cyclohexanecarboxylic）

４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１８０ｍｇ、２９２ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）の混合溶媒中の混合物に、ＬｉＯＨ（２１．０ｍｇ、８７８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを除去した。次いで、水（３０ｍＬ）をこの混合物に添加し、そしてＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝４～５に調整し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１５８ｍｇ、８９％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.17 (s,1H), 9.77 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz,1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 - 6.96(m, 1H), 4.26 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 2.38 - 2.23 (m,1H), 2.14 - 1.97 (m, 4H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.48 (s, 2H), 1.17(s, 2H), 0.41 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.29 - 0.20 (m, 2H)。

工程３ － ４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸

４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（１２０ｍｇ、２００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（２２．８ｍｇ、２００ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、１００％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５０１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。これらの立体異性体の絶対立体配座を無作為に割り当てた。この化合物はトランス立体配座を有する。

２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＯＭ）

２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸を、中間体ＤＦの工程１～４により合成した。

４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸（中間体ＤＦ）

工程１ － Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、中間体ＣＭの工程１により合成）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．１０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間添加した。次いで、ブロモメチルシクロプロパン（２．９７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．７ｇ、４５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.22 - 1.15 (m, 1H), 0.47 - 0.40 (m, 2H), 0.28- 0.23 (m, 2H)。

工程２ － ２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸エチル

オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１．１６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）およびＮ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、トリス－ｏ－トリルホスファン（５０２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１８５ｍｇ、８２５ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５．３８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下で８０℃で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．８ｇ、５６％の収率）を白色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.50 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H),8.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 4.46 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.44 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.24 - 1.16 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 2H), 0.28 - 0.24 (m,2H)。

工程３ － ２－［２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸

２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸エチル（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ（９２．７ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝３～５になるまで酸性にし、次いでＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４６０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３０４．０ （Ｍ－５６）^＋。

工程４ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル

２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（３６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（４４３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、中間体ＣＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４７ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、３２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６０２．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸

４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（１９０ｍｇ、３１６ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ（３７．８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝５～７になるまで酸性にし、減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５８８．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（中間体ＱＳ）

工程１ － ４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸メチル

４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．００ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３６１８－０３－９）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（８３１ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１．０９ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、８０％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.91 (t, J = 2.8,5.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.41 - 2.39 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m,2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.80 (t, J = 4.4, 9.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.66 (m,2H)。

工程２ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル

３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（５５５ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、中間体ＨＳ）および４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．２０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．１１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ。その水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、２５％の収率）を褐色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (s,1H), 7.25 - 6.96 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 3H), 2.40 (t, J = 3.6,12.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.17 (m, 4H), 1.83 (d, J = 3.6, 12.8 Hz, 2H), 1.69- 1.59 (m, 2H)。

工程３ － ４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（４３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、９０％の収率）の褐色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２７４．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＱＴ）

工程１ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（３５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、中間体ＱＳ）および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（４３７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、中間体ＯＭ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４７１．７５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５５５．１５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、そして２０分間撹拌した。この混合物を濾過して、表題化合物（４２０ｍｇ、５２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ9.72 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.00 (s,1H), 3.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.69 (s, 3H),2.35 (m, 1H), 2.01 (m, 4H), 1.74 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.51 (m, 1H), 1.47(s, 9H), 1.15 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.19 (d, J = 4.8 Hz, 2H)。

工程２ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（4-[4-[[2-[2-[Tert-butoxycarbonyl(cyclopropylmethyl)amino]-4-pyridyl]oxazole-4-carbonyl]amino]-3-(difluoromethyl)pyrazol-1-yl]cyclohexanecarboxylic）

４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１８０ｍｇ、２９２ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）の混合溶媒中の混合物に、ＬｉＯＨ（２１．０ｍｇ、８７８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを除去した。次いで、水（３０ｍＬ）をこの混合物に添加し、そしてＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝４～５に調整し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１５８ｍｇ、８９％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.17 (s,1H), 9.77 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz,1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 - 6.96(m, 1H), 4.26 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 2.38 - 2.23 (m,1H), 2.14 - 1.97 (m, 4H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.48 (s, 2H), 1.17(s, 2H), 0.41 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.29 - 0.20 (m, 2H)。

工程３ － ４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸

４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（１２０ｍｇ、２００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（２２．８ｍｇ、２００ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、１００％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５０１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。これらの立体異性体の絶対立体配座を無作為に割り当てた。この化合物はトランス立体配座を有する。

１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン（中間体ＲＱ）

工程１－ （２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３５０６５－７１－３）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４．６９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をａｑ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５０ｍＬ）およびａｑ．ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を１５分間撹拌し、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、７６％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.65 (s, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H),3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m,1H), 1.47 (s, 9H)。

工程２ － （２Ｓ）－２－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）および１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－メタンアミン（１．０５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（４１８ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を２５℃で撹拌した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．７７ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１．４ｇ、５７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.90 (s, 3H),3.58 - 3.43 (m, 4H), 3.01 - 2.80 (m, 1H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m,1H), 2.26 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 351.1 (M+H)⁺。

工程３ － １－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン塩酸塩

（２Ｓ）－２－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１５ｇ、１００％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２５１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４ － １－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン

１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン（１．１５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）および３－ブロモプロパ－１－イン（５２５ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、６１％の収率））を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２８９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体ＩＱ）

工程１ － ５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸

２－アミノペンタン二酸（２１０ｇ、１．４３ｍｏｌ、ＣＡＳ＃６１７－６５－２）の、Ｈ_２Ｏ（８００ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、２１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮＯ_２（１４７ｇ、２．１３ｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液を－５℃で添加した。この混合物を１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮し、次いでＥＡ（５００ｍＬ）に溶解させ、そして濾過し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.43 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m,1H), 2.67 - 2.38 (m, 4H)。

工程２ － Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド

５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１２０ｇ、９２２ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ_２（２４６ｇ、２．０７ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。この混合物を８５℃で３時間撹拌し、次いでこの混合物を１５℃で６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を乾燥ＤＣＭ（１Ｌ）にＮ_２下で０℃で溶解させた。その後、Ｅｔ_３Ｎ（１８７ｇ、１．８４ｍｏｌ）および４－メトキシベンジルアミン（１０１ｇ、７３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液を添加し、次いでこの混合物を１５℃で３時間撹拌した。完了したら、水（６００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．５ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１３８ｇ、６０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.22 - 7.20 (d, J = 8.0, 1H), 6.89 -6.87 (d, J = 8.0, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.4.36 (m, 2H) 3.81(s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H); LC-MS(ESI⁺) m/z 272.0 (M+Na) ⁺。

工程３ － ３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３８ｇ、５５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の溶液を－７８℃まで冷却した。次いで、ｔ－ＢｕＯＫ（６２．７ｇ、５５９ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で－７８℃でゆっくりと滴下により添加した。得られた反応混合物を－４０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１２８ｇ、９２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.81(m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.98 -2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (dq, J = 4.8, 13.1 Hz, 1H)。

工程４ － ［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート

３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（４３．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（７３．０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この混合物をＮ_２下で－１０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１／８：１）により精製して、表題化合物（４５．０ｇ、６８％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 -6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m,1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H)。

５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（中間体ＩＰ）

工程１ － ５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン

４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロ－ベンゼン（２３０ｇ、１．０５ｍｏｌ、ＣＡＳ＃３２１－２３－３）を、メチルアミン（ｍｅｈｙｌａｍｉｎｅ）のテトラヒドロフラン中の溶液（２Ｍ、１．５１Ｌ）に添加した。この混合物を１５℃で１０分間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｇ、８３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16(d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J= 4.8 Hz, 3H)。

工程２ － ４－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン

５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（２００ｇ、８６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）中の混合物に、ＡｃＯＨ（１．００Ｌ）を添加した。この混合物を５０℃まで温め、次いでＦｅ（１７４ｇ、３．１１ｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。その後、この反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をａｑ．ＮａＨＣＯ_３およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３０ｇ、７５％の収率）を黒色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 6.55 - 6.52 (m, 1H), 6.48 - 6.45(m, 1H), 6.43 - 6.42 (m, 1H), 4.89 - 4.88 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.70 (d, J = 4.0 Hz, 3H)。

工程３ － ５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン

４－ブロモ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（１１０ｇ、５４７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１．３Ｌ）中の溶液に、ＣＤＩ（１７７ｇ、１．０９ｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ_２下で８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物をＨ_２Ｏ（１．０Ｌ）で希釈し、そして濾過した。そのフィルターケーキを水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１０６ｇ、８５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H)。

３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン）（中間体ＨＮ）

工程１ － ［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート

３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（４３．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）およびピリジン（２７．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（７３．０ｇ、２５８．７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この混合物をＮ_２下で０～１０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４５．０ｇ、６８％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 -6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m,1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H)。

工程２ － ３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン

５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（４．９０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、中間体ＩＰ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．６３ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物をＮ_２下で０～１０℃で１時間撹拌した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（９．８７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に０～１０℃で３０分間にわたり添加した。この混合物をＮ_２下で０～１０℃で３０分間撹拌した。［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（２．４７ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のさらなる溶液をこの反応混合物に０～１０℃で滴下により添加した。次いで、この混合物をＮ_２下で０～１０℃でさらに３０分間撹拌した。完了したら、この反応を水（４００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（８０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。そのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（６．７０ｇ、６７％の収率）を薄黄色固体として得た。その濾液もまた減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、別のバッチの表題化合物（１．８０ｇ、１８％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 -7.16 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H),5.55 - 5.51 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.04 -3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 1H)。

工程３ － ３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（８．５０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物に、メタンスルホン酸（３３．８ｇ、３５１ｍｍｏｌ、２５ｍＬ）室温（１５℃）で添加した。この混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を氷／水（２００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（８０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。その濾液ケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（４．２０ｇ、６７％の収率）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.35 (m,1H), 2.34 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m,1H)。

１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン（中間体ＲＱ）

工程１－ （２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３５０６５－７１－３）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４．６９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をａｑ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５０ｍＬ）およびａｑ．ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を１５分間撹拌し、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、７６％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.65 (s, 1H), 4.08 - 4.00 (m,1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 3.12 - 3.03(m, 1H), 1.47 (s, 9H)。

工程２ － （２Ｓ）－２－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）および１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－メタンアミン（１．０５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（４１８ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を２５℃で撹拌した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．７７ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１．４ｇ、５７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.90 (s,3H), 3.58 - 3.43 (m, 4H), 3.01 - 2.80 (m, 1H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 2.41 - 2.31(m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 351.1(M+H)⁺。

工程３ － １－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン塩酸塩

（２Ｓ）－２－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１５ｇ、１００％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２５１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４ － １－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン

１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン（１．１５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）および３－ブロモプロパ－１－イン（５２５ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、６１％の収率））を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２８９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－５－［３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＲＲ）

工程１ － ３－［５－［３－［（２Ｓ）－２－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン（１．０１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、中間体ＲＱ）、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６６０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２７４ｍｇ、３９０ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（７４．３ｍｇ、３９０ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．５４ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）をＮ_２で脱気し、次いでＮ_２下で８０℃で２時間加熱した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮し、そしてｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、２８分）により精製して、表題化合物（８５０ｍｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H),7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 5.44 - 5.35 (m,1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.71 - 3.69 (m, 3H), 3.68 - 3.56(m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 2H),2.30 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.15 (m, 1H),2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.96 (m, 1H); LC-MS (ESI⁺) m/z546.3 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［５－［３－［（２Ｓ）－２－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、３６７ｕｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（９６．０ｍｇ、４４０ｕｍｏｌ）の、ＩＰＡ（５ｍＬ）とＥＡ（１０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．１ｇ、２０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（８５．０ｍｇ、４４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５３０．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ３－［３－メチル－５－［３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５．０ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８７．０ｍｇ、１００％の収率、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４３０．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（中間体ＯＰ）

工程１ － ４－（ｔｒａｎｓ－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３）

反応を、２バッチについて並行して行った：ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（３１．９ｇ、１２９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１６８０１－６３－１）、ＨＯＡｃ（３．１５ｇ、５２．５ｍｍｏ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８１．９ｇ、３８７ｍｍｏｌ）を０～１０℃で順番に添加し、そしてこの混合物をＮ_２下で１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、２つのバッチの混合物を合わせ、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝８まで塩基性にし、そして分配した。その水相をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～７５％、２６ＭＩＮ，４０％分）により精製して、２つの画分を得た。最初の画分が白色固体として表題化合物である（２０．０ｇ、１８％の収率）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.46-7.29 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.43(m, 5H), 2.50 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.90 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40-1.27 (m, 2 H), 1.22-1.08 (m, 2H)。２番目の画分は、望ましくないシス異性体（１２．７ｇ、１１％の収率)である。

工程２ － ４－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４）

４－［４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８００ｍｇ、１０％の純度）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５．３ｇ、粗製）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm 3.49-3.21 (m, 4H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.54 (m, 4H), 2.31-2.20 (m, 1H),1.88 (t, J = 15.2 Hz, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.34-1.22 (m, 2H), 1.17-1.05(m, 2H)。

工程３ － ４－［４－［（５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６）

５－ブロモ－４－クロロ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４０３７６７－３３－８）、ＤＩＰＥＡ（５５５ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）および４－（４－アミノシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を窒素下でＩＰＡ（５ｍＬ）に懸濁させ、そしてマイクロ波管に封入した。得られた懸濁物をマイクロ波照射下で１５０℃まで３時間加熱した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物をメタノール（５ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（３００ｍｇ、５８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.92 (s,1H), 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H),6.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 4H), 2.93- 2.91 (m, 1H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 2.11 - 2.07 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 1H),1.57 - 1.16 (m, 16H); LC-MS (ESI⁺) m/z 481.2 & 479.2(M+H)⁺。

工程４ － ４－［４－［［５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８）

４－［４－［（５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６２５ｕｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３９４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８７９４４－１６－５）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ_３（５６．７ｍｇ、６２．５ｕｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（４ｍＬ）との混合溶媒中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で５５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（６０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、７３％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.89(s, 1H), 7.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.22 - 4.19 (m, 2H),3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.84 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 4H), 2.46- 2.44 (m, 4H), 2.36 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.10 - 2.07 (m, 2H), 1.83 -1.80 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.37 - 1.23 (m, 4H); LC-MS (ESI⁺) m/z483.4 (M+H) ⁺。

工程５ － ４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９）

４－［４－［［５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、４５５ｕｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％、ｗｔ）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１９０ｍｇ、８６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.78 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.53(d, J = 2.8Hz, 1H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 - 3.97 (m,1H), 3.92 - 3.88 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.29 - 3.27(m, 4H), 2.45 - 2.43 (m, 4H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.84 -1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.66 - 1.63 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H),1.39 (s, 9H), 1.37 - 1.28 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 485.4(M+H)⁺。

工程６ － Ｎ－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（中間体ＯＰ）

４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、３４５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２０分間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１４５ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８５．３ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

工程７ － １－［４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］エタノン（１０）

Ｎ－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５３ｍｇ、３６３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＡｃＯＨ（２４．０ｍｇ、３９９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、４３６ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３％～３３％、１０分）により精製して、表題化合物（９４．０ｍｇ、６１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.8 Hz,1H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 1H), 3.91 (dd, J =3.2, 10.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 6H), 2.58- 2.54 (m, 2H), 2.43 - 2.39 (m, 1H), 2.04 - 2.00 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.87 -1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H),1.44 - 1.31 (m, 2H); LC-MS(ESI⁺) m/z 427.3 (M+H)⁺。

２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（中間体ＲＸ）

工程１ － ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、２－［２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、実施例４４１の工程１～２により合成、Ｉ－４４７）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＩ（６７．６ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．８９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２４９．０８ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。その水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５９８ｍｇ、６０％の収率）を褐色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.29 (s,1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H),6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.01 (s,2H), 3.76 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 12H), 2.99 - 2.68 (m, 3H), 2.29 - 2.16 (m,1H), 1.46 (s, 9H)。

工程２ － ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、２０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ、２０ｗｔ％）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５４０ｍｇ、９２％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５８６．３ （Ｍ＋Ｎａ） ^＋。

工程３ － ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸

２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２０ｍｇ、９２２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（２１０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４３６ｍｇ、９３％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５０８．３ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

４－［４－［［５－ブロモ－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＲＺ）

工程１ －２－［（５－ブロモ－４－クロロ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン

ＮａＨ（２０５ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を１０分間撹拌し、次いで氷浴内で０℃で冷却した。次いで、５－ブロモ－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２２７６－９５－５）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液をこの混合物に滴下により添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。次いで、２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（０．９００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD3OD-d₄) δ 8.63 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.67(s, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 0.93 - 0.84 (m, 5H), -0.02 - -0.11 (m, 9H), LC-MS(ESI⁺) m/z 363.9& 361.9 (M+H)⁺。

工程２ － ４－［４－［［５－ブロモ－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［（５－ブロモ－４－クロロ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１．３０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）および４－（４－アミノシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、中間体ＲＹ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．１４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、５６％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.34 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.89(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52(s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.45 (d, J= 4.8 Hz, 5H), 2.56 - 2.54 (m, 4H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.33 - 2.30 (m, 2H),1.98 - 1.94 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m,2H), 1.02 - 0.86 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 611.0 & 609.0 (M+H)⁺。

Ｎ－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（中間体ＳＡ）

工程１ － ４－［４－［［５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［４－［［５－ブロモ－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、中間体ＲＺ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウムジシクロヘキシル－［３，６－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１５０ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（３５０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（４ｍＬ）との混合溶媒中の混合物を、５５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を２５℃まで冷却し、そして水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：１）により精製して、表題化合物（０．９５ｇ、９４％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.36 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.85(s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.96 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 2.53 (m, 6H), 2.27 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.24 - 1.20(m, 4H), 0.94 - 0.89 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)。

工程２ － ４－［４－［［５－テトラヒドロピラン－４－イル－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［４－［［５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（２００ｍｇ、８８０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で３６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９５％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 8.34 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.52 (s,2H), 4.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 4H), 3.62 - 3.54 (m, 2H),3.45 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 2.32 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.92 (m,4H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.53 (m, 3H) ,1.47 (s, 9H), 1.25 (m, 4H), 0.92 - 0.86(m, 2H), -0.05 (s, 9H)。

工程３ － ［４－［（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）アミノ］－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］メタノール

４－［４－［［５－テトラヒドロピラン－４－イル－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、ＴＦＡ）を黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４ － Ｎ－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）－５－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン

［４－［（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）アミノ］－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］メタノール（９００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、２工程で６２％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 10.5 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.66 -4.58 (m, 3H), 3.57 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 5H), 2.65 -2.53 (m, 4H), 2.42 - 2.23 (m, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 4H), 1.83 - 1.70 (m, 4H),1.60 - 1.45 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 2H)。

２－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルアミノ］酢酸（中間体ＳＢ）

工程１ － ２－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルアミノ］ｚ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［５－［４－（４－アミノブトキシ）ブチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、４５５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＯＤ）、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、４１０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃５２９２－４３－３）およびＴＥＡ（１００ｍｇ、９８８ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３１％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 11.09 (s, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 6.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.37 - 5.28 (m, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.32(m, 4H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 6H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.77 -1.73 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 8H), 1.41 (s, 9H)。

工程２ － ２－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルアミノ］酢酸

２－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブトキシ］ブチルアミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２５ｍｇ、１７６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４６１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［４－（ブタ－３－イン－１－イルオキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＯＩ）

工程１ － ４－（４－ブロモブトキシ）ブタ－１－イン

１，４－ジブロモブタン（２０１ｇ、９３３ｍｍｏｌ）のアセトン（１Ｌ）中の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２２３ｇ、６８５ｍｍｏｌ）およびブタ－３－イン－１－オール（４３．６ｇ、６２２．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。濾過後、そのフィルターケーキをアセトン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中１％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（４－ブロモブトキシ）ブタ－１－イン（２９ｇ、２３％）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.54 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.6 Hz,2H), 2.45 (td, J = 7.0, 2.6 Hz, 2H), 2.02-1.88 (m, 3H), 1.80-1.65 (m,2H)。

工程２ － ４－（４－アジドブトキシ）ブタ－１－イン

４－（４－ブロモブトキシ）ブタ－１－イン（２９ｇ、１４１ｍｍｏｌ）およびＮａＮ_３（１４ｇ、２１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下で室温で４時間撹拌した。得られた混合物を氷水（１Ｌ）で希釈し、そして石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１、ｖ／ｖ、２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮して、４－（４－アジドブトキシ）ブタ－１－イン（２２．２ｇ、９４％）を薄黄色油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.53 (td, J= 6.9, 1.6 Hz, 2H), 3.47 (td, J = 6.0, 1.7 Hz, 2H), 3.29 (t, J =6.2 Hz, 2H), 2.44 (tt, J = 7.0, 2.2 Hz, 2H), 1.97 (t, J = 2.7 Hz,1H), 1.73-1.57 (m, 4H); LC/MS (ESI, m/z): [(2M + 1)]⁺ =335.25。

工程３ － ４－（ブタ－３－イン－１－イルオキシ）ブタン－１－アミン

４－（４－アジドブトキシ）ブタ－１－イン（２２．２ｇ、１３２．８ｍｍｏｌ）およびＰｈ_３Ｐ（５２．２ｇ、１９９．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で５０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、そして減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。その残渣を４Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。その水層を２Ｍの水性ＮａＯＨでｐＨ＝７まで中和し、そしてＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（１８ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［（Ｍ ＋ １）］^＋ ＝ １４２．１。

工程４ － Ｎ－［４－（ブタ－３－イン－１－イルオキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（ブタ－３－イン－１－イルオキシ）ブタン－１－アミン（１８ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ_３（２１．４ｇ、２５４．９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（３３．４ｇ、１５２．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［４－（ブタ－３－イン－１－イルオキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｇ、９８％）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.67 (s,1H), 3.54 (td, J = 6.9, 3.6 Hz, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.13 (q, J= 5.6, 4.7 Hz, 2H), 2.45 (dh, J = 7.2, 4.0, 3.5 Hz, 2H), 1.98 (q, J= 2.8 Hz, 1H), 1.58 (td, J = 8.7, 7.7, 4.4 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H); LC/MS(ESI, m/z): [(M + 1)]⁺ = 242.3。

３－［５－［４－（４－アミノブトキシ）ブチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＯＤ）

工程１－ Ｎ－［４－（［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブタ－３－イン－１－イル］オキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２ｇ、６ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－［４－（ブタ－３－イン－１－イルオキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．３ｇ、１８ｍｍｏｌ、中間体ＯＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６８３．４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２５．３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で８５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、ＴＥＡを除去した。得られた混合物を氷／水（５０ｍｌ、プラス３ｍｌのＡｃＯＨ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件で精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ^ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０～４０μｍ、３３０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／ＬのＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：５％のＢ～５％のＢを１０分；５０％のＢ～６０％のＢを２５分；流量：８０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５７％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、Ｎ－［４－（［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブタ－３－イン－１－イル］オキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、５１％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12(s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.41-5.34 (m, 1H), 3.55 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.96-2.88 (m,3H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.49 (s, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H),1.37 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [M - 1]^- = 497.2。

工程２ － Ｎ－（４－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブトキシ］ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［４－（［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブタ－３－イン－１－イル］オキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、活性炭担持パラジウム（０．１５ｇ、１０％ｗ／ｗ）を窒素雰囲気下で添加した。この混合物を室温で４時間、水素バルーンを使用して水素化した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｎ－（４－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブトキシ］ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、７９％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (brs, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 4.73-4.60 (m, 1H),3.49-3.36 (m, 7H), 3.15 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 16.7Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz,2H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.76-1.50 (m, 9H), 1.46 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z):[M + 1]⁺ = 503.4。

工程３ － ３－［５－［４－（４－アミノブトキシ）ブチル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩

Ｎ－（４－［４－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ブトキシ］ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液を、ＨＣｌ（気体）の１，４－ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中の溶液で、窒素雰囲気下で室温で１６時間処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－［５－［４－（４－アミノブトキシ）ブチル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１００ｍｇ、７７％）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.86(br s, 3H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35 (dd, J= 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.49 (dd, J =11.6, 4.4 Hz, 1H), 3.42-3.33 (m, 4H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.82-2.59 (m, 6H),2.06-1.96 (m, 1H), 1.67-1.48 (m, 8H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]⁺= 403.2。

５－メチル－Ｎ－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（中間体ＳＣ）

工程１ － ４－［４－［［５－メチル－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［４－［［５－ブロモ－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、中間体ＲＺ）、メチルボロン酸（１．９６ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．６０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］－ホスファン（１４０ｍｇ、１８０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３７５３２５－６８－０）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、２５℃まで冷却した後に、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１：１）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、８９％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 8.30 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.88(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.44 - 3.43 (m, 4H), 2.54 (s,4H), 2.41 (s, 4H), 2.30 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 12.4Hz, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), -0.06 (s, 9H)。

工程２ － ［５－メチル－４－［（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）アミノ］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］メタノール

４－［４－［［５－メチル－７－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を薄黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３４５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ５－メチル－Ｎ－（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン

［５－メチル－４－［（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）アミノ］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］メタノール（７００ｍｇ、ＴＦＡ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）を２５℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１０分）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、４０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 11.21 - 11.01 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.79 (s,1H), 6.05 (m, 1H), 5.66 - 5.64 (m, 1 H), 4.01 - 3.99 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m,4H), 2.46 - 2.38 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H),1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.51 - 1.21 (m, 4H)。

Ｎ－［（１－ブタ－３－イニル－４－ピペリジル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＳＨ）

Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３８２００－０４－５）の、ＣＨＣｌ_３（２５ｍＬ）とＡＣＮ（２５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．６３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸ブタ－３－イニル（２．５３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、中間体ＳＧ）を添加した。この混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝６／１）により精製して、表題化合物（２．３０ｇ、６２％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.09 (d, J =6.8 Hz, 2H), 2.97 - 2.97 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.59 (t, J = 8.0 Hz,2H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 3H), 1.45 (s,9H), 1.30 - 1.20 (m, 2H)。

３－［３－メチル－５－［４－［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］ブタ－１－イニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＩ）

工程１ － Ｎ－［［１－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタ－３－イニル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）およびＮ－［（１－ブタ－３－イニル－４－ピペリジル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、中間体ＳＨ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０７ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、１０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.16 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H),7.07 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.6, 12.8Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 3H),2.89 - 2.81 (m, 4H), 2.80 - 2.58 (m, 5H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.00 (m,2H), 1.46 (s, 9H), 1.39 - 1.24 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 538.3(M+H)⁺。

工程２ － ３－［３－メチル－５－［４－［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］ブタ－１－イニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［１－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタ－３－イニル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（９２４ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４３８．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－メチル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＰＯ）

３－ブロモプロパ－１－イン（１．３２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０６－９６－７）およびＮ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９８６４２－４４－５）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＩ（２３４ｍｇ、６３４ｕｍｏｌ）およびＫＩ（２６３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＫＯＨ（６９８ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、８５％の純度）を上記混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、その溶媒を除去し、その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）により精製して、表題化合物（１．１５ｇ、４８％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.15 - 4.11(m, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.29 (t, J = 6.8 Hz,2H), 2.86 (s, 3H), 2.42 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.46(s, 9H)。

３－［３－メチル－４－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＰＰ）

工程１ － Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体ＰＯ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１２５ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．４５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３．８ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１５０ｍｇ）をＮ_２下で８０℃で２時間加熱した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、４０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５０７．３ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。

工程２ － Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３５１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．１００ｇ、１０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H),6.90 - 6.84 (m, 1H), 5.44 - 5.24 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 - 3.40 (m, 4H),3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.74 - 2.69(m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.74 -1.65 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 511.3 (M+Na)⁺。

工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３２７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H),6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.44-5.24 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H),3.49 - 3.43 (m, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 4H), 2.74 - 2.53 (m, 6H), 2.04 - 1.94 (m,1H), 1.90 - 1.81 (m, 4H); LC-MS (ESI⁺) m/z389.2 (M+H)⁺。

２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オール（中間体ＴＱ）

４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（１１．０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ、中間体ＨＬ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の混合物に、ＭｅＬｉ（Ｅｔ_２Ｏ中１．６Ｍ、１００ｍＬ）をＮ_２下で－５０℃で滴下により添加した。この混合物を撹拌し、そして０℃までゆっくりと昇温させた。その後、この反応混合物を再度－５０℃まで冷却し、そしてＭｅＬｉ（Ｅｔ_２Ｏ中１．６Ｍ、４０．２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を撹拌し、そして２５℃まで昇温させた。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いでＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．７０ｇ、２４％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H),5.86 (s, 1H), 1.58 (s, 6H)。

２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オール（中間体ＴＱ）

４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（１１．０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ、中間体ＨＬ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の混合物に、ＭｅＬｉ（Ｅｔ_２Ｏ中１．６Ｍ、１００ｍＬ）をＮ_２下で－５０℃で滴下により添加した。この混合物を撹拌し、そして０℃までゆっくりと昇温させた。その後、この反応混合物を再度－５０℃まで冷却し、そしてＭｅＬｉ（Ｅｔ_２Ｏ中１．６Ｍ、４０．２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を撹拌し、そして２５℃まで昇温させた。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いでＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．７０ｇ、２４％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 1.58 (s, 6H)。

４－［４－アミノ－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（中間体ＴＲ）

工程１ － ４－［３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル

２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オール（１００ｍｇ、５８４ｕｍｏｌ、中間体ＴＱ）よび４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（２０７ｍｇ、８７６ｕｍｏｌ、中間体ＱＳの工程１により合成）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（３２３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（１５ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、４９％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (s,1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m,2H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 8H)。

工程２ － ４－［４－アミノ－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－［３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（９０．０ｍｇ、２８９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４５．０ｍｇ、５５％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.68 (s, 1H), 5.08(s, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.21(m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 9H), 1.32 -1.25 (m, 1H)。

４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＴＳ）

工程１ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－［４－アミノ－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（２００ｍｇ、７１０ｕｍｏｌ、中間体ＴＲ）、２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（２５５ｍｇ、７１０ｕｍｏｌ、中間体ＤＦの工程１～４により合成）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２７５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（３２４ｍｇ、８５３ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１０ｍＬの水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、５６％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.41 (s,1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 2H),7.95 (s, 2H), 7.65 (d, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.85 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.89 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 1.52 - 1.49 (m, 15H),0.43 - 0.37 (m, 2H), 0.27 - 0.20 (m, 2H)。

工程２ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸

４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、４０１ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ（２８．８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で４５℃で濃縮して、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを除去した。次いで、水（５０ｍＬ）をこの混合物に添加し、そしてＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝４～５に調整し、そして濾過してフィルターケーキを得た。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、化合物（１９５ｍｇ、７９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.42 (s,1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 2H),7.66 (d, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 5.97 - 5.73 (m, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 2H),3.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 3H), 1.79- 1.67 (m, 2H), 1.53 - 1.49 (m, 16H), 1.21 - 1.11 (m, 2H), 0.44 - 0.37 (m, 2H),0.28 - 0.20 (m, 2H)。

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（中間体ＳＫ）

工程１ － ３－（３－メチル－２－オキソ－５－ビニル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．００ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、水素化カリウム，トリフルオロ（ビニル）ボロン（３．５７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２Ｍの溶液、８．８７ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ^．ＣＨ_２Ｃｌ_２（７２４ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、５８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２８６．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － １－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド

３－（３－メチル－２－オキソ－５－ビニル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．３０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＮａＩＯ_４（４４９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ_４（２６７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（６１．０ｍｇ、５２５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．１ｇ、３２％の収率）を灰色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８８．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔブチル（中間体ＳＷ）

工程１ － ２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブトキシ］酢酸エチル

２－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］酢酸エチル（５．００ｇ、１８ｍｍｏｌ、中間体ＳＪの工程１により合成）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＨ（１．５０ｇ、３６ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を添加し、そして０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＣＨ_３Ｉ（３．１０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に添加し、そして０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）により０℃でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５．００ｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.29 - 4.00 (m, 5H),2.73 (s, 3H), 2.33 - 2.28 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.22 -1.16 (m, 3H)。

工程２ － Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブトキシ］酢酸エチル（２．５０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ_４（０．５７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、９３％の収率）を無色油状物として得た。

工程３ － ２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブトキシ］エチルメタンスルホネート

Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１．４０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２５ｍＬ）により２５℃でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．５０ｇ、９４％の収率）を無色油状物として得た。

工程４ － ４－［２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブトキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル

２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブトキシ］エチルメタンスルホネート（２．５０ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）およびピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（３．４０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２．４ｇ）およびＫＩ（１．５０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．６０ｇ、１６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４８．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５ － Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔブチル

４－［２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブトキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（０．６０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、１０％ｗｔ）を添加し、次いでこの混合物を脱気してＨ_２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２雰囲気下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．４０ｇ、９５％の収率）を無色油状物として得た。

３－［３－メチル－５－［［４－［２－［３－（メチルアミノ）シクロブトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＸ）

工程１ － Ｎ－［３－［２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、中間体ＳＫ）およびＮ－メチル－Ｎ－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔブチル（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、中間体ＳＷ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）_４（０．２２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そして５０℃で４時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ、８．７％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５８５．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［３－メチル－５－［［４－［２－［３－（メチルアミノ）シクロブトキシ］エチル］ピペラジン－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－［２－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、５１．３ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３０．７ｍｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４８５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＲＹ）

工程１ － ４－（ｔｒａｎｓ－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（３１．９ｇ、１２９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１６８０１－６３－１）、ＨＯＡｃ（３．１５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８１．９ｇ、３８７ｍｍｏｌ）を０～１０℃で順番にを添加し、そしてこの混合物をＮ_２下で１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝８まで塩基性にし、そして分配した。その水相をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を混合溶液（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）（７００ｍＬ）で希釈し、そしてこの混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを集め、そして乾燥させて、粗生成物を得た。この生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～７５％、２６ＭＩＮ、４０％分）により精製して、表題化合物（２０．０ｇ、１８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.46 -7.29 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.43 (m, 5H), 2.50 (m, 4H), 2.28 (m,1H), 2.10 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.46(s, 9H), 1.40 - 1.27 (m, 2H), 1.22 - 1.08 (m, 2H)。

工程２ － ４－（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８００ｍｇ、１０ｗｔ％）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５．３０ｇ、１００％の粗製収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 3.49 - 3.21 (m, 4H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.54(m, 4H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.88 (t, J = 15.2 Hz, 4H), 1.45 (s, 9H),1.34 - 1.22 (m, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 2H)。

２－［４－［（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン－７－イル］アセトニトリル（中間体ＵＰ）

工程１ － ４－［４－［（７－ブロモキナゾリン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

７－ブロモ－４－クロロ－キナゾリン（８６０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、中間体ＵＯ）および４－（４－アミノシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、中間体ＲＹ）のＡＣＮ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．１２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２下で８５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）での磨砕により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、６１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４９０．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ４－［４－［［７－（シアノメチル）キナゾリン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［４－［（７－ブロモキナゾリン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、８１５ｕｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（１９１ｍｇ、９８０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃９２８６６４－９８－６）のＤＭＳＯ（１４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（６ｍＬ）中の溶液に、ＫＦ（１８９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（５３．１ｍｇ、８１．５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２下で１３０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％、ＦＡ）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、６７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δ 8.62 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.81 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.28 (s,1H), 3.93 (s, 2H), 3.71 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 10.8Hz, 1H), 2.32 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 11.2 Hz, 2H),1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。

工程３ － ２－［４－［（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン－７－イル］アセトニトリル

４－［４－［［７－（シアノメチル）キナゾリン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２３．１ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ／ＭｅＯＨ、１／０／０（１０分）、０／１／０（２０分）、０／０／１（２０分））により精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、８５％の収率）を黄色物質として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ 8.45 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, J = 1.6, 8.8 Hz,1H), 4.22 (s, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 2.73 - 2.53 (m, 4H), 2.47 - 2.39 (m, 4H),2.29-2.16 (m, 1H), 2.02 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 12.0Hz, 2H), 1.47 - 1.31 (m, 4H); LC-MS (ESI⁺) m/z 351.3 (M +H)⁺。

２－［２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（中間体ＵＭ）

工程１ －２－［２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル

２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（１５０ｍｇ、６３５ｕｍｏｌ、中間体ＢＩの工程１により合成）およびジアセトキシロジウム（６．００ｍｇ、１３．６ｕｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３５０５９－５０－８）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液を０～１０℃で滴下により添加した。この混合物をＮ_２下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応をＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）でクエンチした。この混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～３：１）で精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、５８％の収率）を薄緑色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16(s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 12H), 1.48 (s, 9H), 1.29 (t, J =7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ２－［２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸

２－［２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（１３０ｍｇ、３７１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム水和物（１７．０ｍｇ、４０５ｕｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性にし、次いでＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、９２％の収率）を薄緑色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.17 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.77- 3.70 (m, 12H), 1.48 (s, 9H)。

（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）－フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体ＣＩ）

工程１ － ４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンゾニトリル

４－ブロモベンゾニトリル（３２．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）、４－メチルチアゾール（３４．８６ｇ、３５２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３４．５ｇ、３５２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１００ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８２０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５０℃で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＰＥ（１００ｍＬ）で磨砕し、そして濾過して、表題化合物（２８．８ｇ、８２％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, MeOD-d₄) δ 8.98 (s, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 2.53 (s, 3H);LC-MS (ESI⁺) m/z 201.0 (M+H)⁺。

工程２ － ［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メタンアミン

４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１４．７ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４６０ｍＬ）中の溶液に、ジクロロコバルト（１４．３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃まで冷却した。次いで、ＮａＢＨ_４（１３．９ｇ、３６７ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて少しずつ添加した。最後に、この混合物を室温まで昇温させ、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ、３０ｗｔ％）でクエンチし、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相フラッシュカラム（水中０．１％のＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）により精製して、表題化合物（３．５０ｇ、２３．３％の収率）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２０５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － （２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシ－ピロリジン－２－カルボン酸（３．３６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３７２６－６９－７）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。次いで、ＤＩＰＥＡ（５．１３ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メタンアミン（２．７０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６．０３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、この混合物を室温まで昇温させ、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相フラッシュ（水中０．１％のＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ）カラムにより精製して、表題化合物（１．７０ｇ、３０％の収率）を黄色がかった固体として得た。¹H NMR (400MHz, MeOD-d₄) δ 8.91 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 4H), 4.74 - 4.25 (m, 4H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.54 - 1.25 (m, 9H);LC-MS (ESI⁺) m/z 418.0 (M+H)⁺。

工程４ － （２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド

（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮して、生成物（１．６０ｇ、ＨＣｌ塩、９６％の収率）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３１８．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５ － Ｎ－［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１．６０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（２５．００ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１．７５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチル－ブタン酸（１．３１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．０６ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、この混合物を室温まで昇温させ、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。その残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相フラッシュカラム（水中０．１％のＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ）により精製して、表題化合物（１．７０ｇ、７０％の収率）を明黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃-d₁) δ 8.71 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 4H), 5.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.78 (t, J=1.6 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.92 (s, 9H);LC-MS (ESI⁺) m/z 531.1 (M+H)⁺。

工程６ － （２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）－フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド

Ｎ－［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］－メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を室温で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を明黄色固体として得た（１．９０ｇ、ＨＣｌ塩、９５％の収率）。¹H NMR (400MHz, MeOD-d₄) δ 9.98 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 4H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.86 -3.83 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.14 (s, 9H);LC-MS (ESI⁺) m/z 431.1 (M+H)⁺。

２－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（中間体ＵＮ）

工程１ － ２－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１８０ｍｇ、ＨＣｌ、中間体ＣＩ）、２－［２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（１００ｍｇ、３１０ｕｍｏｌ、中間体ＵＭ）、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、４０８ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２１ｍｇ、９３６ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１）で精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、４８％の収率、８４％の純度）を薄黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ７３５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋， ７５７．３ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。

工程２ － ２－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸

２－［２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．粗製収率、ＴＦＡ）を薄黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６７９．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸（中間体ＵＱ）

工程１ － ２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル

２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］酢酸エチル（０．８０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、中間体ＢＭの工程１により合成）およびジアセトキシロジウム（３３．６ｍｇ、７６．０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌混合物に、２－ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７８ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３５０５９－５０－８）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を氷冷浴（０℃）下で滴下により添加した。この添加の後に、得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ジアセトキシロジウム（３３．６ｍｇ、７６．０２ｕｍｏｌ）および２－ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７８ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を順番に供給し、そして得られた混合物を２０℃でさらに４時間撹拌した。完了したら、この混合物をＡｃＯＨ（１．２ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～３／１）により精製して、表題化合物（１．１１ｇ、８７％の収率）を青色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.28 (q, J = 7.2 Hz,2H), 4.02 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 8H), 1.48 (m, 9H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸

２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１７０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝４～５まで酸性にし、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を合わせ、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、８８％の収率）を黄色がかった油状物として得た。

２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（中間体ＵＲ）

工程１ － ２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［２－［２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸（２００ｍｇ、７１８ｕｍｏｌ、中間体ＵＱ）およびＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、８６２ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２７８ｍｇ、２．１６ｕｍｏｌ、３７５ｕＬ）および（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（３３５ｍｇ、７１８ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＣＩ）を順番に添加し、次いで得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出し、その有機相を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝１／１、ＥＡ／ＭｅＯＨ＝４０／１～１０／１）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、７０％の収率）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６９１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － （Ｓ）－１３－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４，１４－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン－１－酸メチル

２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、定量的、粗製収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６４９．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ２－［２－［２－［２－［［（１Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－２－オキソ－エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸

（Ｓ）－１３－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４，１４－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン－１－酸メチル（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（２００ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を２０℃で２０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮してＴＨＦを除去し、次いでＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてそのｐＨを、１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌで５に調整し、ＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。その有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、９６％）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３５．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＦＹ）

工程１ － ２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］酢酸エチル

Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）およびＲｈ（ＯＡｃ）_２（６３０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ酢酸エチル（１３．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２３－７３－４）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１４．５ｇ、９７％の収率）を薄黄色液体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09 -4.04 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.44 (s,9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］酢酸エチル（１２．４ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（２．７６ｇ、７１．１ｍｍｏｌ、９８％の純度）をＮ_２雰囲気下で０℃で添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（４ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１５％、４ｍＬ）で０℃でクエンチし、濾過し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９．４０ｇ、９０％の収率）を無色液体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.72 - 3.67(m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 4H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。

工程３ － Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．７０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）および３－ブロモプロパ－１－イン（５．１９ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＩ（８７９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（９８７ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．６２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、８５％）を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（４．２０ｇ、４１％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.21 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.72 -3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H),2.92 (s, 3H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)。

３－［３－メチル－４－［３－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＰ）

工程１ － Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、中間体ＦＹ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．８９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２４９ｍｇ、３５４ｕｍｏｌ）およびＣｕＩ（６７．５ｍｇ、３５４ｕｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、その濾液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてその水相を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、５２％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (s,1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz,1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.81 - 3.78 (m,3H), 3.71 - 3.67 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.61 - 3.55 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.92(s, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０ｍｇ、９３３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧中で脱気してＨ_２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３６０ｍｇ、７４％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５４１．２ （Ｍ＋Ｎａ） ^＋。

工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、６７５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３６５ｍｇ、１００％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１９．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＰＶ）

４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（４．００ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、中間体ＰＳの工程１により合成）の、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）とＴＨＦ（６０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（５３４ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２ＮのＨＣｌ（８ｍＬ）でｐＨ＝５まで酸性にした。次いで、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．８０ｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＰＷ）

工程１ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸イソプロポキシカルボニル

４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（３．８０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、中間体ＰＶ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．９２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を－１０℃まで冷却した。カルボノクロリド酸イソプロピル（１．６８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた反応混合物を－１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．３０ｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシルメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸イソプロポキシカルボニル（４．３０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ_４（４０９ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１．７９ｇ、９９．５ｍｍｏｌ、１．７９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、白色固体を得た。その粗生成物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．９０ｇ、５２％の収率）を白色固体として得、これをＳＦＣ（条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：３０％～３０％、６．３分；４００分）によりさらに精製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.07 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.63 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J= 54.8 Hz ,1H), 4.19 - 4.04 (m, 1H), 3.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 10.8 Hz,2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.41 - 1.39 (m,1H), 1.28 - 1.23 (m, 1H), 1.22 - 1.16 (m, 2H), 0.49 - 0.39 (m, 2H), 0.33 - 0.23(m, 2H)。

工程３ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１．４５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、３８％の収率）を白色固体として得た。トランス化合物が形成され、絶対立体化学を任意で割り当てた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.70 (s, 1H),9.07 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 16.8 Hz,3H), 7.62 (dd, J = 1.4, 5.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.61 (m, 1H), 4.10 (t, J= 3.8, 11.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 3H), 2.27- 2.18 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 3.2, 12.6 Hz, 2H), 1.57 - 1.54 (m, 9H),1.48 (dd, J = 3.2, 12.4 Hz, 2H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 0.47 - 0.38 (m,2H), 0.30 - 0.23 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 585.2 (M+H)⁺。

６－ブロモ－３Ｈ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－オン（中間体ＯＹ）

２－アミノ－５－ブロモ－フェノール（４．５０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３８１９１－３４－３）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（４．６６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２４０ｍＬ）に添加し、そしてこの混合物を２．０Ｍのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝６～７に調整し、次いで酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をトルエン（６０ｍＬ）中で再結晶して、表題化合物（３．７５ｇ、９０％の収率）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.58 (d, J = 1.6 Hz,1H), 7.32 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 1H)。LC-MS (ESI⁺) m/z216.0 & 214.0 (M + Na)⁺。

３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＯＺ）

工程１ － ３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン

６－ブロモ－３Ｈ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－オン（２．００ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、中間体ＯＹ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．２６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（４．８１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。得られた反応混合物をＮ_２下で２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ：ＤＣＭ＝５：１：２）により精製して、表題化合物（３．７５ｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.22 - 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 -6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 2H) 3.81(s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H)。LC-MS (ESI⁺) m/z466.9 & 468.9 (M + Na)⁺。

工程２ － ３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（２．００ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６０ｍＬ）中の混合物に、ＣＡＮ（７．３９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液で添加し、そしてこの反応混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行った。次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾過されたケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（９００ｍｇ、６１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.24 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 -7.41 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.18 - 2.15 (m Hz, 1H)。LC-MS (ESI⁺) m/z325.0 &327.0 (M+H)⁺。

２－ ３－［６－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＰＡ）

工程１ － Ｎ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、中間体ＯＺ）、Ｎ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８９８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、中間体ＣＱの工程１により合成）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８６．３ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３．４ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ）、４ÅのＭＳ（４００ｍｇ、３０７ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．００ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）をＮ_２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ）により精製して、不純な生成物を得た。この不純な生成物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により再度精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、５４％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.23 (s, 1H), 7.53 (s, 1H),7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H),4.39 (s, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 2H),3.07 - 3.02 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.18 - 2.16 (m,1H), 1.37 (s, 9H), 1.37 - 1.36 (m, 1H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 510.2 (M + Na)⁺。

工程２ － Ｎ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ、８６１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．１ｇ、１０％ｗｔ）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２ガスでパージすることを数回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４４０ｍｇ、９３％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.25 (s, 1H), 7.32 (s, 1H),7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz,1H), 3.57 - 3.53 (m, 4H), 3.46 - 3.43 (m, 4H), 3.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H),3.00 - 2.89 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 4H), 2.25 - 2.20 (m,1H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.43 - 1.42 (m, 9H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 514.2 (M+ Na)⁺。

工程３ － ２－３－［６－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３０５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７．５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９２．２ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＰＸ）

Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５８８８５－５８－８）、３－ブロモプロパ－１－イン（８．１５ｇ、６８．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０６－９６－７）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＡＩ（１．２６ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３．２０ｇ、５７．０７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．４２ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．８０ｇ、５５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.76 (s,1H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.16(q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.74 - 1.65 (m,2H), 1.37 (s, 9H)。

３－［７－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＰＹ）

工程１ － Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（７－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．００ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、中間体ＪＦ）およびＮ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９２ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、中間体ＰＸ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７５ｍｇ、９２２ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（６４７ｍｇ、９２２ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．７０ｇ、６３％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.23 (s, 1H), 7.32(dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.81 - 6.77 (m, 1H),5.39 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.22 -2.13 (m, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z480.2 (M+Na) ⁺。

工程２ － Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．６ｇ、１０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．３０ｇ、９９％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４８４．２ （Ｍ＋Ｎａ） ^＋。

工程３ － ３－［７－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、９０％の収率、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.20 (s, 1H), 7.86(s, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2,13.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 3.43 - 3.41 (m, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 2H),2.83 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m,1H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.78 (m, 2H)。

３－［５－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＲＨ）

工程１ － Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）およびＮ－（２－プロパ－２－イノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８８３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、中間体ＣＰの工程１により合成）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．３１ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７．５ｍｇ、３５４ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（２０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２４９ｍｇ、３５４．ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、８０％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 7.32 (s, 1H),7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.90 - 6.78 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz,1H), 4.37 (s, 2H), 4.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz,2H), 3.34 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.73 - 2.55 (m,2H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 357.2(M+H-100)⁺。

工程２ － Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ＰＳＩ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、８２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (s, 1H), 7.08 - 6.92 (m,2H), 6.86 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.33(dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.15 -3.03 (m, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 4H), 2.03 - 1.95 (m, 1H),1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 483.1(M+Na)⁺。

工程３ － ３－［５－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３２５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３６１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［３－Ｎ－［３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＯＨ）

Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５８８８５－５８－８）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液をＮａＨ（鉱油中６０％の分散物、０．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）で窒素雰囲気下で０℃で３０分間処理した。次に、３－ブロモプロパ－１－イン（０．７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応を飽和水性ＮＨ_４ＨＣＯ_３（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル中５％～２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６ｇ、４９％）を黄色油状物として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ6.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 3.44-3.39 (m,3H), 2.99-2.91 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z):[(M - 1)]^- = 212.2。

（３－アミノプロポキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＬＦ）

工程１ － Ｎ－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２２１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ－［３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、中間体ＯＨ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣｕＩ（１２．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４５．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、ＴＥＡを除去した。その残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件で精製した：カラム：ＷｅｌＦｌａｓｈ ^ＴＭ Ｃ１８－Ｉ、２０－４０μｍ、８０ｇ；溶出液Ａ：水（プラス１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＦＡ）；溶出液Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３５％～５５％のＢを１５分；流量：５０ｍＬ／分；検出器：２２０／２５４ｎｍ；所望の画分を５０％のＢで集め、そして減圧下で濃縮して、Ｎ－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、２９％）を薄桃色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s,1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 12.5, 5.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H),4.42 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H),3.02-2.95 (m, 1H), 2.91-2.69 (m, 2H), 2.28-2.26 (m, 1H), 1.85 (q, J =6.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]^- =469.5。

工程２ － Ｎ－（３－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロパ－２－イン－１－イル］オキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、活性炭担持パラジウム（１００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物をＨ_２ガスで３回パージし、そして水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（３－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ、８５％）を薄緑色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (s,1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (d,I = 7.7 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 12.3, 5.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.77 (s,1H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (m, 3H), 3.26 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.08-3.00 (m,2H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.91-2.71 (m, 2H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.00-1.74 (m,4H), 1.46 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M - 1)]^- = 473.3。

工程３ － ３－［４－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩

Ｎ－（３－［３－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン中の溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を窒素雰囲気下で０℃で滴下により添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、そして減圧下で再度濃縮して、３－［４－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（３１０ｍｇ、９１％）を黄褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 7.94(s, 3H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 5.39 (dd,J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.60-3.54 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, 4H), 3.02-2.82 (m,5H), 2.79-2.58 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 4H); LC/MS (ESI, m/z):[(M + 1)]⁺ = 375.3。

４－３－［４－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＲＩ）

工程１ － Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（２－プロパ－２－イノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．４２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、中間体ＣＰの工程１により合成）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．００ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１４．４ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６８ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（６２２ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．７０ｇ、６６％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 7.23 - 7.09 (m,2H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 5.45 - 5.36 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.64 (s, 3H),3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78- 2.60 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４３８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ＰＳＩ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９９％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H),7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 1H),3.56 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.38 (m, 2H), 3.09 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H),2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。

工程３ － ４－３－［４－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７２ｍｇ、９９％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３６１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［５－［３－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＲＫ）

工程１ －Ｎ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１８６２０２－５７－３）および３－ブロモプロパ－１－イン（１．９８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．８３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製して、表題化合物（２．４ｇ、６８％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.90 (s, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 1H),3.74 - 3.50 (m, 2H), 3.33 -3.25 (m, 3H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m,2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.26 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.13 (t, J =10.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２６５ｍｇ、７８４ｕｍｏｌ、中間体ＨＮ）およびＮ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（２９．９ｍｇ、１５７ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１１０ｍｇ、１５７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．０２ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２０ｍｇ）を２５℃で添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、６７％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 ( s, 1H), 7.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20 - 5.16 (m, 1H), 4.93-4.89 ( m,1H), 3.95 - 3.89 ( m, 1H), 3.72 - 3.71 ( m,, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 3.43 (s,3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.99 - 2.99 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.89 - 2.61(m, 6H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.17 ( t, J = 3.6 Hz,1H), 1.43 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 512.3 (M+H)⁺。

工程３ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、５２８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、５２８ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１１０ｍｇ、５２８ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を２５℃で添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ＰＳＩ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、８５％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５１６．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４ － ３－［５－［３－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、２５２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．６７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９５％の収率、ＴＦＡ）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－５－［３－［（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＺ）

工程１ － ３－［５－［３－［（２Ｒ）－２－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］メタンアミン（９００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、中間体ＴＯ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７０３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、４Åのモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１４６ｍｇ、２０８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．７１ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３９．６ｍｇ、２０８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５４６．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［５－［３－［（２Ｒ）－２－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、９１６ｕｍｏｌ）のＩＰＡ（１５ｍＬ）およびＥＡ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３１５ｕＬ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下で２５℃で４８時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、６２％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s,1H), 7.08 - 6.93 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75(s, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 4H), 3.52 -3.46 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.12 (m, 3H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.72 -2.58 (m, 6H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺)m/z 530.3 (M + H)⁺。

工程３ － ３－［３－メチル－５－［３－［（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、５６６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２６０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４３０．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＵＷ）

工程１ － ２－［４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－３－イル］プロパン－２－オール

４－［４－アミノ－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（９５０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、中間体ＴＲ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＢＨ_４（１４７ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いでこの混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応を水（５０ｍＬ）によりクエンチし、そしてその水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７２０ｍｇ、８３％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ6.98 - 6.95 (m, 1H), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 3.22(t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 3H), 1.80 (d, J = 13.2 Hz,2H), 1.62 - 1.45 (m, 3H), 1.41 - 1.40 (m, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.10 - 0.91 (m,2H)。

工程２ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－３－イル］プロパン－２－オール（２５０ｍｇ、８８８ｕｍｏｌ）および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（２７１ｍｇ、７５５ｕｍｏｌ、中間体ＯＭ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３４４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（３７１ｍｇ、９７７ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加し、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いでその水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、８５％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５９５．３ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

工程３ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（１－ヒドロキシル－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、７５６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（３８５ｍｇ、９０８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、２８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.17 -10.06 (m, 1H), 9.69 - 9.60 (m, 1H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz,1H), 8.34 - 8.23 (m, 2H), 8.19 - 8.08 (m, 1H), 7.55 (d, J = 1.2, 5.2 Hz,1H), 4.08 - 3.92 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 - 2.06 (m, 4H),2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.62 - 1.58 (m, 3H),1.50 (s, 9H), 1.40 (d, J = 3.2, 12.4 Hz, 1H), 1.22 - 1.07 (m, 2H), 0.40- 0.31 (m, 2H), 0.25 - 0.13 (m, 2H)。

３－［５－［３－［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＲＪ）

工程１ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８７５５５１－５９－０）および３－ブロモプロパ－１－イン（５５０ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．２８ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、６８％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.93 (s,1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.68 (dt, J = 2.4,11.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.31 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.15 - 3.05(m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.70 - 2.65 ( 1H), 2.39 (dt, J = 3.6, 11.2Hz, 1H), 2.27 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.13 (t, J = 10.8 Hz, 1H),1.87 (s, 1H), 1.45 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．１７ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５．３ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（９３．４ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.11 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.86 - 6.83 (m, 1H), 5.38(dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.52 (s,2H), 3.34 (s, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.69 - 2.65 (m,2H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.37 (s,9H);LC-MS (ESI⁺) m/z 512.2 (M + H)⁺。

工程３ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、５８６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～３１％、１０分）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、３９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.03 - 2.87 (m, 3H),2.73 - 2.58 (m, 6H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m,3H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 516.3 (M+H)⁺。

工程４ － ３－［５－［３－［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、２３２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［３－［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＱ）

工程１ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９４０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、中間体ＲＪの工程１により合成）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．４１ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．１ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０３ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、６６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５１２．３ （Ｍ ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、９７７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３７０ｍｇ、７３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.46 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.02 - 2.79 (m, 6H), 2.75 - 2.61 (m, 3H),2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺)m/z 516.3 (M+H)⁺。

工程３ － ３－［４－［３－［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７０ｍｇ、７１７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．０８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［３－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＲ）

工程１ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）およびＮ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体ＲＫの工程１により合成）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（２０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０７ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、５６％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.35 (s, 1H), 7.18 (dd, J =0.8, 8.0 Hz,, 1H), 7.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 0.8,8.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.94 (dd, J= 0.8, 11.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m,1H), 3.58 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H),3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 4H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m,2H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS(ESI⁺) m/z 512.3 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ｍｇ、７０３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（４０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（４０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、７７％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.32 (s, 1H), 7.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18(d, J = 0.8, 8.0 Hz,, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H),, 4.90 (s, 1H), 3.87 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.72- 3.52 (m, 5H), 3.40 - 3.25 (m, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 3H),2.87 - 2.66 (m, 4H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 1.94- 1.83 (m, 3H), 1.45 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 516.2 (M+H)⁺。

工程３ － ３－［４－［３－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３８７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（９２４ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９８％の収率、ＴＦＡ）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［（５Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＥ）

工程１ － （Ｓ）－２－ブロモ－１－（３－ブロモフェニル）エタノール

（Ｓ）－１－メチル－３，３－ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（１ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１２０２２－８１－８）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＢＨ_３ ^．ＤＭＳ（１０Ｍ、２．５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この反応混合物に、２－ブロモ－１－（３－ブロモフェニル）エタノン（１０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物に、ＭｅＯＨを滴下により添加し、このときにこの混合物は気泡を放出した。ＭｅＯＨの添加を、発泡の停止後に止めた。次いで、この混合物を濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１～２０／１～１０／１～５／１）により精製して、表題化合物（１０ｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.56 (t, J= 1.8 Hz, 1 H), 7.47-7.45 (m, 1 H), 7.32-7.30 (m, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1 H),4.90 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.63 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 1 H), 3.51(dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1 H), 2.68 (d, J = 1.6 Hz, 1 H)。

工程２ － （Ｓ）－２－アミノ－１－（３－ブロモフェニル）エタノール

（Ｓ）－２－ブロモ－１－（３－ブロモフェニル）エタノール（１１ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ（２５％、２００ｍＬ）をＮ_２下で０℃で添加した。この反応混合物をＮ_２下で室温で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮した。この固体をＥＡで洗浄して、表題化合物（６．２ｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.70 (br s, 2 H), 7.60 (t, J = 1.9 Hz, 1 H)，7.54-7.51 (m, 1 H), 7.42-7.34 (m, 2 H), 6.17 (d, J = 3.8 Hz, 1 H),4.81-4.79 (m, 1 H), 3.09 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J= 12.8, 9.6 Hz, 1 H)。

工程３ － （Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）オキサゾリジン－２－オン

（Ｓ）－２－アミノ－１－（３－ブロモフェニル）エタノール（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１．１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物を８０℃まで加熱し、そしてＮ_２下で８０℃で一晩撹拌した。この混合物にＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１～１／１）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、２７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.55-7.54(m, 1 H), 7.51 (dt, J = 6.9, 2.0 Hz, 1 H), 7.32-7.29 (m, 2 H), 5.60 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 5.09 (br s, 1 H), 4.00 (dt, J = 0.6, 8.7 Hz, 1 H),3.53-3.49 (m, 1 H)。

工程４ － （Ｒ）－３－（（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン

（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）オキサゾリジン－２－オン（８．１ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（５．６ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）をＮ_２下で０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物に、１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（１４ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）をＮ_２下で０℃で添加した。この混合物を０℃～１０℃で２時間撹拌した。この混合物にＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、次いでこの溶液をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、所望の生成物と出発物質との混合物を得た。次いで、この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２１０ｎｍ、Ｈ_２Ｏ中３０％のＭｅＣＮ）により再度精製して、生成物である（Ｒ）－３－（（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（４．０ｇ、２５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.60-7.57 (m, 2 H),7.39-7.36 (m, 2 H), 7.32-7.28 (m, 2 H), 6.81-6.77 (m, 2 H), 5.48 (t, J =8.4 Hz, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.69 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1 H), 3.79 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.42 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 2.95 (ddd, J= 17.8, 4.5, 2.4 Hz, 1 H), 2.77 (ddd, J = 17.8, 13.5, 5.5 Hz, 1 H),2.24-2.07 (m, 2 H)。

工程５ － （Ｒ）－３－（（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

（Ｒ）－３－（（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（４．０ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中の溶液に、ＣＡＮ（１８．６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この混合物を０℃～１０℃で３時間撹拌した。この混合物にＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、次いでこの溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。この固体をＥＡ（３０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（１．２ｇ、４０％の収率）を白色固体として得た。その濾液を濃縮し、そしてフラッシュ（２１０ｎｍ、Ｈ２Ｏ中３０％のＭｅＣＮ）により精製して、さらなる表題化合物（０．２ｇ、７％の収率）を白色固体として得た。その総収率は４７％である。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 7.72 (t, J = 1.6 Hz, 1H),7.63-7.60 (m, 1 H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.63 (dd,J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 1H), 2.25-2.14 (m,1H), 2.03-2.01 (m, 1H)。LC/MS (ESI, m/z):[M+1]⁺ = 355.0。

３－［（５Ｓ）－５－［３－［３－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］フェニル］－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＭ）

工程１ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［３－［（５Ｓ）－３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］フェニル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、中間体ＲＫの工程１により合成）および３－［（５Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８４９ｕｍｏｌ、中間体ＳＥ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５９．６ｍｇ、８４．９ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６．１ｍｇ、８４．９ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、９５％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５２７．３ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

工程２ － ３－［（５Ｓ）－５－［３－［３－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］フェニル］－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［３－［（５Ｓ）－３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］フェニル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、３４１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８４ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［（５Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＮ）

工程１ － （Ｓ）－２－ブロモ－１－（４－ブロモフェニル）エタノール

（Ｓ）－１－メチル－３，３－ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（０．５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＢＨ_３ ^．ＤＭＳ（１０Ｍ、１．３ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物に、２－ブロモ－１－（４－ブロモフェニル）エタノン（５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、この混合物にＭｅＯＨを滴下により添加し、このときに気体が発生した。ＭｅＯＨを、発泡がさらに起こらなくなるまで添加した。この混合物を濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１～２０／１～１０／１～５／１）により精製して、表題化合物（５ｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.55-7.52(m, 2 H), 7.38-7.34 (m, 2 H), 5.89 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.82-4.78 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 10.2, 4.6 Hz, 1 H), 3.57 (dd, J = 10.2, 6.8 Hz,1 H)。

工程２ － （Ｓ）－２－アミノ－１－（４－ブロモフェニル）エタノール

（Ｓ）－２－ブロモ－１－（４－ブロモフェニル）エタノール（１５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ（２５％、２５０ｍＬ）をＮ_２下で０℃で添加した。この反応混合物を室温でＮ_２下で１２時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮した。この固体をＥＡで洗浄して、表題化合物（８．４ｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.51 (br s, 3 H), 4.64 (dd, J = 8.4, 3.6Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 12.8, 3.4 Hz, 1 H), 2.69 (dd, J = 12.6,6.8 Hz, 1 H)。

工程３ － （Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）オキサゾリジン－２－オン

（Ｓ）－２－アミノ－１－（４－ブロモフェニル）エタノール（２２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（２４．２ｇ、１５３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５００ｍＬ）の混合物を８０℃まで加熱し、そしてＮ_２下で８０℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物にＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。その有機層を濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１～１／１）により精製して、表題化合物（８．０ｇ、３３％の収率）を黄色固体として得た。

工程４ － （Ｒ）－３－（（Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン

（Ｓ）－５－（３－ブロモフェニル）オキサゾリジン－２－オン（８．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（５．５ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）をＮ_２下で０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物に、１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（１３．９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）をＮ_２下で０℃で添加した。この混合物を０℃～１０℃で２時間撹拌した。次いで、この混合物にＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、次いで、この溶液をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、所望の化合物である（Ｒ）－３－（（Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオンと出発物質との混合物を得た。次いで、この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２１０ｎｍ、Ｈ_２Ｏ中３０％のＭｅＣＮ）により再度精製して、表題化合物（４．５ｇ、２８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57-7.52(m, 2 H), 7.34-7.29 (m, 2 H), 7.26-7.24 (m, 2 H), 6.86-6.80 (m, 2 H), 5.89 (dd,J = 8.7, 7.1 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.58 (dd, J = 12.8, 6.0 Hz,1 H), 3.94 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.80 (dd, J =17.9, 7.1 Hz, 1 H), 2.97-2.90 (m, 1 H), 2.79-2.70 (m, 1 H), 2.20-2.04 (m, 2 H)。

工程５ － （Ｒ）－３－（（Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

（Ｒ）－３－（（Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、ＣＡＮ（２３２ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この混合物を０℃～１０℃で３時間撹拌した。次いで、この混合物にＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題化合物（５ｍｇ、１４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.49(t, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.74 (dd, J = 13.0, 5.2 Hz, 1 H), 3.84 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 3.48 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.91-2.87 (m, 1 H), 2.82-2.73(m, 1 H), 2.22-2.11 (m, 2 H)。LC/MS (ESI, m/z): [M+1]⁺ = 355.0。

工程６ － （Ｓ）－３－（（Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

（Ｓ）－３－（（Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＣＡＮ（３７２ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この混合物を０℃～１０℃で３時間撹拌した。この混合物にＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題化合物（１．５ｍｇ、３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.26-7.22 (m, 2 H), 5.60 (t, J =7.8 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J = 12.0, 5.2 Hz, 1 H), 4.00 (t, J = 8.2Hz, 1 H), 3.41 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 2.91-2.86 (m, 1 H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 2 H)。LC/MS(ESI, m/z): [M+1]⁺ = 355.0。

３－［（５Ｓ）－５－［４－［３－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］フェニル］－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＳＯ）

工程１ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［４－［（５Ｓ）－３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］フェニル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、中間体ＲＫの工程１により合成）および３－［（５Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８４９ｕｍｏｌ、中間体ＳＮ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１１９ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２．３ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４４０ｍｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53 -7.40 (m, 4H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 5.73 - 5.61 (m, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H),3.94 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 4H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H),2.37 - 2.15 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺)m/z 527.3 (M +H)⁺。

工程２ － ３－［（５Ｓ）－５－［４－［３－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］フェニル］－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［４－［（５Ｓ）－３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］フェニル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２８４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、９７％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［（Ｅ）－２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ビニルオキシ］エチルメタンスルホネート（中間体ＴＢ）

工程１ － ３－［５－［（Ｅ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）ビニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、２－ビニルオキシエタノール（７８２ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７６４－４８－７）のジオキサン（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_３のトルエン溶液（２．０８ｍＬ、５９１ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５４２ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４９７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（５００ｍｇ、４９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s,1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 12.8Hz, 1H), 5.38 - 5.29 (m, 1H), 5.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.83 (m,1H), 3.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.97 -2.82 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.99(m, 1H)。

工程２ － ２－［（Ｅ）－２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ビニルオキシ］エチルメタンスルホネート

３－［５－［（Ｅ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）ビニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（６５９ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（３７３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３（２×７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、７０％の収率、７５％の純度）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２３．９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［５－［２－［２－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］エトキシ］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＴＣ）

工程１ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－［（Ｅ）－２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ビニルオキシ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［（Ｅ）－２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ビニルオキシ］エチルメタンスルホネート（３５０ｍｇ、８２７ｕｍｏｌ、中間体ＴＢ）、Ｎ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１８６２０２－５７－３）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。この混合物を１１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（逆相：０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、６０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.28 (s,1H), 6.97 - 6.82 (m, 2H), 6.82 - 6.69 (m, 1H), 6.12 (d, J = 7.2 Hz,1H), 5.95 (d, J =12.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.26 -5.18 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.39 - 4.18 (m, 2H), 4.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H),3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.46 - 3.43 (m, 3H), 3.41 - 3.36 (m,2H), 3.33 - 3.24 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.79 - 2.75(m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エトキシ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－［（Ｅ）－２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ビニルオキシ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、４９６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）を２５℃で添加した。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（逆相：０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、３０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s,1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.37 - 5.33 (m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.04 - 2.93 (m, 4H), 2.91 - 2.79(m, 4H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.55 - 2.53 (m,1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。

工程３ － ３－［５－［２－［２－［（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－イル］エトキシ］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エトキシ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１８４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、９８％の収率、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（中間体ＴＤ）

４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．２０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、中間体ＱＳ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＢＨ_４（１９１ｍｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１２０ｍＬ）に注ぎ、そしてその水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８６０ｍｇ、７９％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ 7.02 (s,1H), 6.82 - 6.53 (m, 1H), 3.94 (tt, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 6.4 Hz,2H), 2.21 - 2.12 (m, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 3H), 1.69 (d, J = 3.6, 12.4Hz, 2H), 1.56 (tt, J = 3.0, 6.4, 12.0 Hz, 2H), 1.20 - 1.08 (m, 2H)。絶対的な立体化学を無作為に割り当て、化合物はトランス異性体である。

５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＲＣ）

工程１ － ５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（０．５０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８５７ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５になるまで酸性にし、次いでこの混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、化合物（０．８１ｇ、９７％の収率）を白色固体として得た；¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.32 - 8.31 (m, 1H),8.29 (s, 1H), 6.43 - 6.41 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 4H),3.59 - 3.56 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.41 - 1.37 (m, 3H)。

工程２ － ５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（０．８０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２２３ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（４．００ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次いで、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（４．００ｍＬ）中のさらなる溶液を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で８時間撹拌した。次いで、この混合物を４５℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出して、有機不純物を除去した。次いで、その水相を１ＮのＨＣｌ（ａｑ．）を用いてｐＨ＝４まで酸性にし、そしてＥＡ／ＭｅＯＨ（１０／１、２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．７２ｇ、９７％の収率）を黄色がかった固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.74 - 8.72 (m, 1H),8.17 (s, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 3.75 - 3.74 (m, 4H), 3.46 - 3.43 (m, 4H),1.42 (s, 9H)。

４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＴＥ）

工程１ － ４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート

［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１９０ｍｇ、７７５ｕｍｏｌ、中間体ＴＤ）、５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２６９ｍｇ、７７５ｕｍｏｌ、中間体ＲＣ）およびＤＩＰＥＡ（２５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３２４ｍｇ、８５２ｕｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、５０％の収率、７５％の純度）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５７５．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２２１ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２０ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１０分）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、３０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 (s,1H), 9.45 - 9.37 (m, 1H), 8.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 - 6.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.53 - 3.43 (m, 6H), 1.44 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺)m/z 573.4 (M+H)⁺。

３－［６－［３－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＴＦ）

工程１ － Ｎ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、中間体ＦＹ）、３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、９２３ｕｍｏｌ、中間体ＯＺ）、４Åのモレキュラーシーブ（４０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１２９ｍｇ、１８５ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３５．２ｍｇ、１８４ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．５０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を脱気し、次いで８０℃で２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、６１％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５２４．３ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。

工程２ － Ｎ－［２－［２－［３－［３（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］エトキシ］チル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ｔｅｒｔ－ブチル－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－ｌ］プロパ－２－ノキシ］エトキシエチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２８０ｍｇ、５５８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０ｍｇ、１０％ｗｔ）をＮ_２雰囲気下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを数回行った。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、５３％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.19 (s, 1H), 7.25 - 7.23 (m,1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12 Hz,1H), 3.5 - 3.48 (m, 4H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 3H), 3.31 - 3.27(m, 4H), 2.81 - 2.80 (m, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.63 - 2.61 (m, 2H), 2.13 -2.10 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 528.3 (M+Na)⁺。

工程３ － ３－［６－［３－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［２－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、２７７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この混合物をＮ_２雰囲気下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１．９ｍｇ、３９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＴＧ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド

６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１１１ｍｇ、５８１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２７９ｍｇ、７３４ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３９５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１５０ｍｇ、６１２ｕｍｏｌ、中間体ＴＤ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを集め、そして逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、７８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.09 (s,1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 1.6, 7.2Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.2, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 1H), 4.28 - 4.13 (m,1H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m,, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.80 -1.67 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 1H), 1.17 - 0.99 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、４７８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２４３ｍｇ、５７４ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の溶液（４０ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３の溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、１５分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、６５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１７．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＵＨ）

工程１ － ６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール

９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２６１４８－６８－５）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｂｒ_２（３．４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を０℃で４時間撹拌した。この混合物に、ａｑ．ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）を添加し、次いでこの溶液をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２．７ｇ、６１％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.02(s, 1 H), 8.60 (dd, J = 1.2 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 8.48-8.44 (m,2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J =4.8 Hz, J = 7.6 Hz, 1H)。LC/MS (ESI, m/z):[M +1]⁺ = 247.8。

工程２ － ３－（６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン

６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（２００ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６（４３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨＭＤＳ（０．６ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）をＮ_２下で－３０℃で滴下により添加した。この混合物をＮ_２下で－３０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物に、１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（４６３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液をＮ_２下で－３０℃で滴下により添加した。この混合物を－３０℃で２時間撹拌した。この混合物をａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）に添加し、次いでＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥＡ／ＤＣＭ＝１０／１／１～３／１／１）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、５７％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.41 (dd, J= 1.6 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.2 Hz, J = 7.6Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.0 Hz, J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 5.90-5.87 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 13.6 Hz, J = 20.4Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.09-2.88 (m, 3H), 3.27-2.24 (m, 1H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]⁺ = 479.1。

工程３ － ３－（６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－（６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ＭｓＯＨ（１０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を１１０℃まで加熱し、そしてＮ_２下で３時間撹拌した。その溶媒を濃縮してトルエンを除去した。次いで、この混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＭｓＯＨを除去した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その固体を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、５１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.17 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 1.6 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.6 Hz, J = 4.8 Hz, 1H),7.68-7.64 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 4.8 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 6.06(br s, 1H), 3.16-2.96 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]⁺ = 358.0。

メチル（３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＵＩ）

（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９８６４２－４４－５）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ａｑ．ＮａＯＨ（４０％、２０ｍＬ）、３－ブロモプロパ－１－イン（１．９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＨＳ（１８０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物に、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～１０／１～４／１）により精製して、表題化合物（１．４ｇ、５８％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.14 (d,J= 2.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.8 Hz,2H), 2.86 (s, 3H), 2.42 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.46 (s,9H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]⁺ = 227.9。

３－［６－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＴＨ）

工程１ － （３－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、中間体ＵＨ）、メチル（３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ、中間体ＵＩ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３０ｍｇ、０．０４１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４５５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、４ÅのＭＳ（２００ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物をマイクロ波下でＮ_２下で８０℃まで１．５時間加熱した。次いで、この混合物を１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～５／１～２／１）により精製して、表題化合物（５０ｍｇ、３５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.57 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.2 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 1.2 Hz,1H), 8.13 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 1.6 Hz, J = 4.0 Hz,1H), 7.25-7.19 (m, 2 H), 5.90 (dd, J = 2.8 Hz, J = 6.0 Hz, 1H),4.41 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H),3.02-2.91 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.50-2.47 (m, 1H), 1.88 (t, J = 6.8 Hz,2H), 1.46 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]⁺= 505.2。

工程２ － （３－（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル）プロポキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（３－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３２０ｍｇ）およびＥＡ（１０ｍＬ）の混合物をＨ_２下で室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題生成物（１７０ｍｇ、５３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.41 (dd,J = 1.6 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.91 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 1.2 Hz, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 5.94 (br s, 1H), 3.45 (dd, J = 6.4 Hz,J = 11.6 Hz, 4H), 3.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.07-2.95 (m, 3H), 2.88-2.84(m, 5H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [M -BOC+H]⁺ = 409.2 and [M-56+H]= 453.2。

工程３ － ３－［６－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５．０ｍｇ、１６７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３８１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８７ｍｇ、９５％の収率、ＴＦＡ塩）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４０９．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［６－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＴＬ）

工程１ － （２－（２－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、中間体ＵＨ）、（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、中間体ＩＴ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１７９ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、４ÅのＭＳ（１ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物をマイクロ波下でＮ_２下で８０℃まで１．５時間加熱し、次いで、この混合物を１ＮＨＣｌの（４００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～５／１～２／１）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、２９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.45 (dd, J= 1.2 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 1.2 Hz, J = 7.6Hz, 1H), 8.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.59 (dd, J =1.2 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 5.95 (br s, 1H), 5.01 (br s,1 H), 4.47 (s, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.58 (t, J =5.2 Hz, 2H), 3.33-3.34 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.02-1.99(m, 1H), 1.44 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [M-Boc+1]⁺ = 421.3。

工程２ － （２－（２－（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２－（２－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）およびＥＡ（１５ｍＬ）の混合物をＨ_２下で室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、６０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.41 (dd, J= 1.2 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.6 Hz, J = 7.6Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J =1.6 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.92-5.88 (m, 1H), 5.04 (brs, 1H), 3.64-3.50 (m, 8H), 3.33 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.08-2.85 (m, 5H),2.32-2.28 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [M- Boc +1]⁺ = 425.2。

工程３ － ３－［６－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［２－［２－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４．０ｍｇ、１０２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３５２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５５．０ｍｇ、９５％の収率、ＴＦＡ塩）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程１ － ４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＴＭ）

４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０９３８４－１９－２）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を０℃まで冷却し、その後、ＮａＨ（４７７ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（１．１８ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、８５６ｕＬ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．３８ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.22 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H),2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.47(s, 9H)。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＴＮ）

工程１ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、中間体ＴＭ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１２４ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３．８ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（４００ｍｇ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．１６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の懸濁物を減圧下で脱気してＮ_２でパージすることを数回行い、次いでＮ_２下で８０℃まで２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、ＤＭＦを除去した。その残渣をＥＡ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、その後、その有機層を分離し、そしてブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相により精製して、表題化合物（２２２ｍｇ、４８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 6H), 3.09 - 3.03(m, 2H),2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m,1H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), LC-MS (ESI⁺)m/z 441.2 (M+H-56) ⁺。

工程２ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７０ｍｇ、７４５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．１ｇ、１０％ｗｔ）を添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.09 (m,1H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 -3.34 (m, 1H), 3.06 - 3.04(m, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 1H),2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m,2H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z523.1 (M+Na) ⁺。

工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８７．０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４０１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エタノール（中間体ＷＫ）

Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、中間体ＦＹの工程１～２により合成）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．１０ｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 3.67 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.55(t, J = 5.2 Hz, 3H)。

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［メチル－［２－（２－オキソエトキシ）エチル］カルバモイル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＷＬ）

工程１ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル－メチルカルバモイル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エタノール（５１．８ｍｇ、３３３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＷＫ）および４－［４－［［２－［２－［テトラブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（２００ｍｇ、３３３ｕｍｏｌ、中間体ＱＴ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１７４．００ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、４００ｕｍｏｌ）を添加し、そして得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（０．２ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、８５％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ７０２．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［メチル－［２－（２－オキソエトキシ）エチル］カルバモイル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［２－（２－ヒドロキシルエトキシ）エチル－メチル－カルバモイル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、２５７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１６３ｍｇ、３８５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２０ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、７８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.80 (s, 1H), 9.55 (d, J = 3.6Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (s,1H), 7.68 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 54.4 Hz 1H),4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 - 3.41 (m, 4H), 3.30(s, 3H), 3.10 - 3.07 (m, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.91 -1.73 (m, 4H), 1.62 - 1.58 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.21 - 1.13 (m, 1H), 0.45 -0.35 (m, 2H), 0.26 - 0.20 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 700.4 (M+H)⁺。

３－［５－（アミノメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＰＨ）

工程１ － １－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリル

３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．００ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１．０４ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．０３ｇ、８８７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２下で１００℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、５９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.31 - 11.00 (m, 1H), 11.15 (s, 1H),7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.4Hz, 1H), 5.49 - 5.42 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.59(m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H)。

工程２ － ３－［５－（アミノメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルボニトリル（１．４０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（４２１ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．９２ｍＬ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で２５℃で３６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。そのフィルターケーキをＤＭＦ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．４０ｇ、９８％の収率）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２８９．０ （Ｍ ＋Ｈ）^＋。

２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＣＭ）

工程１ － Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ブロモピリジン－２－アミン（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液をＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、５７．８ｍＬ）で－５℃で処理し、そしてこの溶液を－５℃で１０分間撹拌した。次いで、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（６．３１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで昇温させ、そして１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．５０ｇ、８２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ=8.92 (s, 1H), 8.27 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=1.6, 5.2 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．１０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）の混合物に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５．１８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．７０ｇ、７２％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ=8.18 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.24 (dd, J=1.6, 5.2 Hz, 1H), 4.81 (q, J=8.8 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H)。

工程３ － Ｎ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１０．７ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３４５ｍｇ、４２３ｕｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、この反応混合物を６５℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．００ｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ=8.38 (dd, J=0.8, 4.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.76 (q, J=8.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.35 (s, 12H)。

工程４ － ２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸エチル

Ｎ－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）、２－ブロモオキサゾール－４－カルボン酸エチル（２．１９ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６．４８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ^．ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０６ｍｇ、４９７ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．１０ｇ、５１％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ=8.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.85 (q, J=8.8 Hz, 2H), 4.45 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H);LC-MS (ESI⁺) m/z 416.1 (M+H)⁺。

工程５ － ２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸

２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２００ｕＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（１１．５ｍｇ、４８２ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）でｐＨ＝５まで酸性にし、次いで酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、９７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.53 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1H),8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.77(m, 1H), 4.86 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺)m/z 388.1 (M+H)⁺。

Ｎ－［４－［４－［［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＷＯ）

工程１ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－３－イル］プロパン－２－オール（２５０ｍｇ、９８７ｕｍｏｌ、中間体ＵＷの工程１により合成）および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（３４４ｍｇ、８８８ｕｍｏｌ、中間体ＣＭ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３７５ｍｇ、９８７ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、４９％の収率）を紫色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６０５．４ （Ｍ－１７）^＋。

工程２ － Ｎ－［４－［４－［［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［４－［４－［［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１．３６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３０ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、９％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.61 (s, 1H),9.25 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.71 - 8.59 (m, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 8.19 (s,1H), 7.81 - 7.69 (m, 1H), 4.89 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.21 - 4.03 (m, 1H),2.39 (s, 1H), 2.17 - 1.97 (m, 7H), 1.77 (s, 6H), 1.51 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺)m/z 603.4 (M - 17)⁺。

Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＷＰ）

工程１ － （２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル

［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メタノール（２．５０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、ＣＡＳ＃１５６９２５－２２－３）、ＮａＨＣＯ_３（４．１０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（８０．０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（８０．０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（４．１６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、３．４７ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、ＡＣＮを除去した。次いでこの混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（３．７ｇ、９０％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.33 (m, 5H),5.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.63- 3.46 (m, 3H), 3.13 - 2.73 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H)。

工程２ － （２Ｒ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル

（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（３．７０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４．４７ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（２．５３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ_２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４．８５ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.33(m, 5H), 5.20 - 5.15 (m, 2H), 4.26 (d, J =4.8 Hz, 2H), 4.10 - 3.83 (m, 3H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 1H),3.08 (s, 3H), 3.07 - 2.75 (m, 2H)。

工程３ － （２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル

（２Ｒ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（４．３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ_２（４０．５ｇ、３９１ｍｍｏｌ、エタノール中３０％の溶液）を添加し、そしてこの混合物を１００ｍＬのオートクレーブ内で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．４５ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２６５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４ － （２Ｓ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ベンジル

（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（３．４５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．５８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、２．１８ｍＬ）を添加した。次いで、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（４．２７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、４．５０ｍＬ）を上記混合物に滴下により添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（４．１０ｇ、８６％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.30 (m, 5H),5.24 - 5.09 (m, 2H), 4.11 - 3.83 (m, 3H), 3.68 - 3.34 (m, 3H), 3.30 - 3.14 (m,1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.80 - 2.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。

工程５ － Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（４．１０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０％ｗｔ）を添加し、そしてこの混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．５４ｇ、９８％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.50- 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H),2.85 - 2.75 (m, 3H), 2.70 - 2.53 (m, 4H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。

工程６ － Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、３－ブロモプロパ－１－イン（５１６ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０６－９６－７）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（９６０ｍｇ、８２％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m,2H), 3.20 - 3.14 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 3H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.54 - 2.52(m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。

３－［３－メチル－５－［３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＷＱ）

工程１ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、中間体ＷＰ）、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８３．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（５０．０ｍｇ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ_２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.28 (s, 1H), 7.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz,1H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.47(m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.94 (s, 3H),2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m,1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。

工程２ － ３－［３－メチル－５－［３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロパ－１－イニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２８５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.15 (s,1H), 8.83 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m,1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 5.47 - 5.37 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 3H), 4.18 - 4.14(m, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.36(s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.68 -2.62 (m, 1H), 2.60 - 2.57 (m, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H)。

Ｎ－（４－ブタ－３－イノキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＳＹ）

工程１ － １－ブロモ－４－ブタ－３－イノキシ－ブタン

ブタ－３－イン－１－オール（４０ｇ、５７１ｍｍｏｌ、４３．２ｍＬ、ＣＡＳ＃９２７－７４－２）、１，４－ジブロモブタン（１８５ｇ、８５６ｍｍｏｌ、１０３ｍＬ、ＣＡＳ＃１１０－５２－１）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２０４ｇ、６２７ｍｍｏｌ）のアセトン（５００ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行った。次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で７０℃で７２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４０．０ｇ、３４％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 3H), 2.48 (dt, J = 2.8, 6.8Hz, 2H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H)。

工程２ － ２－（４－ブタ－３－イノキシブチル）イソインドリン－１，３－ジオン

１－ブロモ－４－ブタ－３－イノキシ－ブタン（２７．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（２９．３ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で６時間撹拌した。完了したら、１５００ｍＬのＨ_２Ｏをこの混合物に添加し、そしてこの混合物をＥＡ（２×８００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物（３０．０ｇ、８４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.75 - 7.70(m, 2H), 3.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (td, J = 6.8, 19.2 Hz, 4H), 2.45(dt, J = 2.8, 7.2 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.71(m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H)。

工程３ － ４－ブタ－３－イノキシブタン－１－アミン

２－（４－ブタ－３－イノキシブチル）イソインドリン－１，３－ジオン（５０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（９２．３ｇ、１．８４ｍｏｌ、８９．６ｍＬ）を添加した。この混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２１．０ｇ、３１％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.49(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.65 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.39 (dt, J = 2.8, 6.8 Hz, 2H), 1.91 (t, J =2.8 Hz, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H)。

工程４ － Ｎ－（４－ブタ－３－イノキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ブタ－３－イノキシブタン－１－アミン（３０．０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（６９．６ｇ、３１８ｍｍｏｌ、７３．２ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０．０ｇ、９７％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.68 (s,1H), 3.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H),3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.48 (dt, J = 2.8, 6.8 Hz, 2H), 1.99 (t, J =2.8 Hz, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。

Ｎ－（４－ブタ－３－イノキシブチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＲＳ）

Ｎ－（４－ブタ－３－イノキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、中間体ＳＹ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．２４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（４．４１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、そしてＥＡ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．００ｇ、９４％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.57 (t, J = 7.2 Hz,2H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.48 (dt, J= 2.8, 6.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。

３－［３－メチル－４－［４－［４－（メチルアミノ）ブトキシ］ブチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＷＲ）

工程１ － Ｎ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イノキシ］ブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（４－ブタ－３－イノキシブチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、中間体ＲＳ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２２１ｍｇ、６５３ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（２４．８ｍｇ、１３１ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２１３ｍｇ、６５３ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（９１．６ｍｇ、１３１ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ、６５３ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、９５％の収率）を紫色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１３．２ （Ｍ ＋Ｈ－１００）^＋。

工程２ － Ｎ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブトキシ］ブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イノキシ］ブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、５８５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５００ｍｇ、５８５ｕｍｏｌ、２０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、５８５ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を２５℃で添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、９２％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１７．３（Ｍ＋Ｈ－１００）^＋。

工程３ － ３－［３－メチル－４－［４－［４－（メチルアミノ）ブトキシ］ブチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブトキシ］ブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、２７１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、９７％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（中間体ＲＥ）

工程１ － ４－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（３．６３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、中間体ＱＺの工程１により合成）および４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、中間体ＣＪ）のＤＭＦ（６０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５．３１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでこの混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、１３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.30 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.11(s, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.37 - 2.30(m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H)。

工程２ － ４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－（３－カルバモイル－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（８４０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７４０ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.98 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.15 (s, 2H),4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 4H),1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H)。

Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＲＦ）

工程１ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－（４－アミノ－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（７４０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、中間体ＲＥ）および２－［２－［テトラブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（１．０８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、中間体ＣＭ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０８ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．７５ｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 10.87 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39 (s,1H), 8.34 (s, 2H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.94 - 4.81(m, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.18(m, 4H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.58 (s, 9H)。

工程２ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸

４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．７５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（６．００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（３２９ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、次いでＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５になるまで調整した。この混合物を濾過し、そしてその固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．５０ｇ、８７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ11.01 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H),8.24 (s, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.99 - 4.80 (m,2H), 4.32 - 4.17 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 4H), 1.89 - 1.78(m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.51 - 1.43 (m, 2H)。

工程３ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸イソプロポキシカルボニル

４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（１．５０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９７６ｍｇ、９．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、カルボノクロリド酸イソプロピル（７３９ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。この混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．７０ｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ７０８．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸イソプロポキシカルボニル（１．７０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ_４（３１３ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を０℃未満で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１０ｇ、７５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s,1H), 9.03 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s,1H), 8.23 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (s, 1H),4.96 - 4.87 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.30 - 4.13 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H),2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m,2H), 1.52 (s, 9H), 1.50 - 1.40 (m, 2H)。

工程５ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（９２１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてで飽和ＮａＨＣＯ_３（２×３０ｍＬ）洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９１％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.02 (s,1H), 9.63 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.2 Hz,1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 2H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m,1H), 2.19 - 2.08 (m, 4H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.46 - 1.37 (m,2H)。

２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（中間体ＣＨ）

工程１ － １４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカン－１－酸エチル

２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（１０．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１２－６０－７）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（１５９ｍｇ、５１５ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、２－ジアゾ酢酸エチル（５．８７ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）この反応混合物に滴下により添加した。その後、この混合物を室温まで昇温させ、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を塩化アンモニウム（５ｍＬ）によりクエンチし、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．６０ｇ、１８％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.16 (q, J =7.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 14H), 3.58 - 3.54 (m, 2H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ２－［２－［２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル

２－［２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（６．８６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４．９５ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（３．３６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）をこの溶液にゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、そして飽和クエン酸溶液（２０ｍＬ）を、ｐＨ＝５～６になるまで添加し、次いでこれらの有機層を分離した。その有機層をブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８．００ｇ、９１％の収率）を褐色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.43 - 4.37 (m, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16(s, 2H), 3.82 - 3.62 (m, 14H), 3.10 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程３ － ２－［２－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル

２－［２－［２－［２－（２－メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（８．００ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ_３（２．９０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。完了したら、溶媒であるＤＭＦを減圧中で除去した。次いで、その残渣をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を、さらに精製も濃縮もせずに、次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２７８．１ （Ｍ＋Ｈ－２８）^＋。

工程４ － ２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル

２－［２－［２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（６．８１ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＥＡ（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ、１０ｗｔ％）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２４．３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気して水素ガスでパージすることを３回行った。次いで、この反応混合物を室温で１５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、表題化合物（５．１５ｇ、６１％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 5.05 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H),4.17 (s, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 12H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.37 -3.27 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程５ － ２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル

２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（０．４０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（５０．５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得、次いでＨ_２Ｏで希釈した。その水相をｃｏｎｃ．ＨＣｌでｐＨ＝６になるまで酸性にし、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、９９６ｕｍｏｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.18 (m, 2H), 3.80 - 3.63 (m,14H), 3.46 - 3.17 (m, 2H), 1.46 - 1.41 (s, 9H)。

２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（中間体ＤＷ）

２－［２－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（０．８０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、中間体ＣＨの工程１～４により合成）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２．６７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．５５ｇ、８３％の収率、ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体Ｒ）

工程１ － ５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸

４－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６５２－３９－１）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｌ－グルタミン（２２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を９０℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、４Ｎの水性ＨＣｌ溶液に移し、そして得られた混合物を室温で３６時間撹拌した。次いで、固体沈殿物を濾別し、冷水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸を白色固体として得た（２８ｇ、６３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２９５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン

５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸（２８ｇ、９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を９０℃まで加熱し、そして５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンを黄色固体として得た（１２ｇ、４６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 11.16 (s, 1H), 7.98-7.93 (m,1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.63-2.54 (m,2H), 2.09-2.04(m, 1H)。

（２Ｓ）－３－［（８Ｒ）－１－［４－［４－［２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］ピペラジン－１－イル］シクロヘキソキシ］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル］－２－ヒドロキシ－プロパンアミド（中間体ＺＺ）

表題化合物を、一般スキーム７により、フッ化物中間体Ｒおよびアミン中間体ＤＷを最初の工程で使用して、この工程を１１５℃で１６時間行って合成した。工程２において、エステルを以下のように脱保護した：（Ｂｕ_３Ｓｎ）_２Ｏ（７７９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液に、２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸エチル（０．３５ｇ、６５４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１Ｎのフッ化ナトリウム溶液でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。次いで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％のＦＡ）により精製して、２－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（０．１７５ｇ、５３％の収率）を黄色油状物として得た（ＬＣＭＳ （Ｍ＋１）^＋ ： ５０８．２）。

２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＹ）

工程１ － ２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート

２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタノール（５０．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ、４４．６ｍＬ）のＤＣＭ（１Ｌ）中の溶液に、Ａｇ_２Ｏ（８４．９ｇ、３６６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５．５３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（６３．５ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７６．０ｇ、７４％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 6H), 2.45 (s, 3H);LC-MS (ESI⁺) m/z 305.0 (M+H)⁺。

工程２ － ２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）イソインドリン－１，３－ジオン

２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（２０．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）カリウム（１２．８ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４．６ｇ、８０％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 4H), 3.63 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 2H)。

工程３ － ２－（２－（２－（２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１０．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）およびＲｈ（ＯＡｃ）_２（３９６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．６３ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１．０ｇ、７８％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 8H), 1.47 (s, 9H)。

工程４ － ２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［２－［２－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２ ^．Ｈ_２Ｏ（７．００ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６．４０ｇ、８７％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.02 (s, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 10H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H);LC-MS (ESI⁺) m/z 264.0 (M+H)⁺。

Ｎ－［３－カルバモイル－１－［１－［２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＺＹ）

工程１ － ２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．４０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、中間体ＣＹ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（６．７１ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．４２ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、黄色油状物を得た。この黄色油状物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（水（０．１％のＦＡ）－ＡＣＮ）により精製して、表題化合物（６．００ｇ、４８％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz,CDCl₃) δ 8.19 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 - 6.48 (m, 1H), 4.99 -4.87 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 10H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 2.93 -2.69 (m, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。

工程２ － ２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸

２－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３０．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．６０ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４６４．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－［２－［２－［２－［２－オキソ－２－［４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＸ）

工程１ － ２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エタノール（３）

２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタノール（１０．０ｇ、６６．５ｍｍｏｌ、８．９３ｍＬ、ＣＡＳ＃１１２－２７－６）および３－ブロモプロパ－１－イン（７．９２ｇ、６６．５ｍｍｏｌ、５．７４ｍＬ、ＣＡＳ＃１０６－９６－７）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（１．６６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１．４８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３．７４ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して残渣を得、その残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×８０ｍＬ）で抽出し、その有機相を減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０．０ｇ、７９％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.74 - 3.57 (m, 10H), 3.57 - 3.52 (m,2H), 2.42 (s, 1H), 2.38 (t, J = 2.4 Hz, 1H)。

工程２ － ２－［２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５）

２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エタノール（４．０ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．２８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、６０％の純度）を０℃で添加し、この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで２－クロロ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．４０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、６．１０ｍＬ、ＣＡＳ＃１０７－５９－５）をこの混合物に添加し、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）によりクエンチし、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．６０ｇ、５６％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.20 (d, J = 2.4 Hz,2H), 4.01 (s, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 12H), 2.42 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.47(s, 9H)。

工程３ － ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６）

２－［２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（７３．２ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２６９ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．１３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、５１％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s,1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 5.2,12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m,10H), 3.34 (s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.06 - 2.00 (m,1H), 1.41 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 582.3 (M+Na)⁺。

工程４ － ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（７）

２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、９８２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２５０ｍｇ、９１５ｕｍｏｌ、１０％の純度）およびＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、９１５ｕｍｏｌ、１０％の純度）を添加し、この反応混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５０８．２ （Ｍ ＋ Ｈ－５６）^＋。

工程５ － ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸

２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、９５％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５０８．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－２－オキソ－５－［７－オキソ－７－［４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］ヘプチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＷ）

工程１ － ７－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ヘプタ－６－イン酸（３）

ヘプタ－６－イン酸（２２４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３０９６４－００－２）、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、中間体ＨＮ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１２．５ｍｇ、１７．７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．１３ｍｇ、５．９１ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることをグローブボックス内で３回行った。この混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、その粗生成物を逆相カラム（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、６０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 11.12 (s, 1H), 7.97 - 7.67 (m,1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 5.37 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.43- 3.38 (m, 3H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 2H),2.30 - 2.23 (m, 2H), 2.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.72 - 1.43 (m, 4H)。

工程２ － ６－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４）

７－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ヘプタ－６－イン酸（１６０ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ、５０％の純度）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２００ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ、１０％の純度）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、４０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－［３－オキソ－３－［４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］プロポキシ］プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＶ）

工程１ － ３－プロパ－２－イノキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３）

プロパ－２－エン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ、ＣＡＳ＃１６６３－３９－４）、プロパ－２－イン－１－オール（２．６２ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、２．７７ｍＬ、ＣＡＳ＃１０７－１９－７）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＭｅ（８４．３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、６３％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.18 (d, J = 2.4 Hz,2H), 3.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45 (s,1H), 1.47 (s, 9H)。

工程２ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５）

３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、３－プロパ－２－イノキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１６６ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５．０ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、２．９６ｍＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で８５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュにより精製して、表題化合物（３００ｍｇ、４９％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８６．１ （Ｍ＋１－５６）^＋。

工程３ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６）

３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、５６６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％の純度）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０ｍｇ、１０％の純度）を添加した。この混合物をＨ_２雰囲気下（１５ｐｓｉ）で２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、７９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s,1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2,12.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.39 - 3.37 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.02 -2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 4H), 2.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07 - 1.94(m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。

工程４ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］プロパン酸（７）

３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３３６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、９１％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s,1H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 1.2, 8.0Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 6.4 Hz,2H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.76 -2.57 (m, 4H), 2.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.74(m, 2H)。

３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－［２－［２－［２－［２－オキソ－２－［４－［４－［（５－テトラヒドロピラン－４－イル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－イル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＨＯ）

工程１ － ２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エタノール（３）

２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタノール（１０．０ｇ、６６．５ｍｍｏｌ、８．９３ｍＬ、ＣＡＳ＃１１２－２７－６）および３－ブロモプロパ－１－イン（７．９２ｇ、６６．５ｍｍｏｌ、５．７４ｍＬ、ＣＡＳ＃１０６－９６－７）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（１．６６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１．４８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３．７４ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して残渣を得、その残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×８０ｍＬ）で抽出し、その有機相を減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０．０ｇ、７９％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.74 - 3.57 (m, 10H), 3.57 - 3.52 (m,2H), 2.42 (s, 1H), 2.38 (t, J = 2.4 Hz, 1H)。

工程２ － ２－［２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５）

２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エタノール（４．０ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．２８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、６０％の純度）を０℃で添加し、この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで２－クロロ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．４０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、６．１０ｍＬ、ＣＡＳ＃１０７－５９－５）をこの混合物に添加し、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）によりクエンチし、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．６０ｇ、５６％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.20 (d, J = 2.4 Hz,2H), 4.01 (s, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 12H), 2.42 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.47(s, 9H)。

工程３ － ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６）

２－［２－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（７３．２ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２６９ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．１３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、５１％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s,1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 5.2,12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m,10H), 3.34 (s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.06 - 2.00 (m,1H), 1.41 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 582.3 (M+Na)⁺。

工程４ － ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（７）

２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、９８２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２５０ｍｇ、９１５ｕｍｏｌ、１０％の純度）およびＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、９１５ｕｍｏｌ、１０％の純度）を添加し、この反応混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５０８．２ （Ｍ ＋ Ｈ－５６）^＋。

工程５ － ２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸

２－［２－［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、９５％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５０８．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＭＯ）

工程１ － ２－（２－メチルピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル

４－ブロモ－２－メチル－ピリジン（１．５０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２２２８２－９９－１から）およびオキサゾール－４－カルボン酸エチル（１．２３ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１７０４８７－３８－４から）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、トリス－ｏ－トリルホスファン（５３１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１９６ｍｇ、８７２ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５．６８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素下で７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１０ｇ、４４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.31 - 8.36 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.44 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H);LC-MS (ESI⁺) m/z 233.1 (M+H)⁺。

工程２ － ２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸

２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１．１０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７９５ｍｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを水（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液をｐＨ＝４まで酸性にし、そして濾過した。そのフィルターケーキを水（２×５ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させた。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６００ｍｇ、５２％の収率）を白色固体として得た。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＷＳ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド

２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸（１２７ｍｇ、６２３ｕｍｏｌ、中間体ＭＯ）および［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１７０ｍｇ、６９３ｕｍｏｌ、中間体ＴＤ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２６８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３６２ｕＬ）およびＨＡＴＵ（３１６ｍｇ、８３１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２ｍＬの水でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、６６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.82 (s, 1H),9.00 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 54.4 Hz, 1H) 4.50 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.19 (tt, J = 3.7, 11.9 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.10 -1.99 (m, 2H), 1.86 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.74 - 1.70 (m, 2H), 1.52 -1.31 (m, 1H), 1.17 - 0.95 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（１７０ｍｇ、３９４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（２００ｍｇ、４７２ｕｍｏｌ、１４６ｕＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）で撹拌しながらクエンチした。その残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、６５％収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.91 - 9.72 (m, 1H), 9.70 - 9.56(m, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.73 - 8.55 (m, 1H), 8.23 - 8.10 (m, 1H), 7.90 - 7.81(m, 1H), 7.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 - 6.85 (m, 1H), 4.35 - 4.12 (m, 1H),2.59 (s, 3H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 4H), 1.83 - 1.80(m, 2H),1.44 - 1.33 (m, 2H)。

Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＷＴ）

工程１ － Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド

２－［４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－３－イル］プロパン－２－オール（１２０ｍｇ、４７３ｕｍｏｌ、中間体ＵＷの工程１により合成）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１８３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２４７ｕＬ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（８１．４ｍｇ、４２６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１７４７－４２－７）およびＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、５６８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、７９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H),8.40 - 8.33 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 5.74(s, 1H), 4.47 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.25 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 3H), 1.85 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.75 -1.60 (m, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.14 - 1.02 (m, 3H)。

工程２ － Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド

に、Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物ＤＭＰ（１０７ｍｇ、２５３ｕｍｏｌ、７８．０ｕＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８８．０ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 9.66 - 9.57 (m,1H), 8.43 - 8.32 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 5.93 - 5.57(m, 2H), 4.22 - 3.96 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 1.95 (m, 5H), 1.91 -1.67 (m, 3H), 1.55 - 1.43 (m, 6H)。

（３Ｒ）－３－プロパ－２－イノキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＷＵ）

（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０９４３１－８７－０）およびＴＢＡＩ（４９３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、水素化ナトリウム（１．２８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で少しずつ添加した。０．５時間後、３－ブロモプロパ－１－イン（６．３５ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を０～２５℃で１２．５時間撹拌した。完了したら、この反応を水（１．０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．００ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.28 (s, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 3.55 - 3.32 (m, 4H), 2.44 (t, J=2.4 Hz, 1H), 2.13 - 1.88 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］オキシプロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＷＶ）

工程１ － （３Ｒ）－３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（３Ｒ）－３－プロパ－２－イノキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＷＵ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１６６ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５．０ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）、４ÅのＭＳ（１００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物をＮ_２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、５７％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 5.42 - 5.38 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.07 - 1.89 (m, 4H), 1.38 (d, J=9.6 Hz, 9H)。

工程２ － （３Ｒ）－３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（３Ｒ）－３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６２１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１５０ｍｇ、２０ｗｔ％）を２０℃で添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、９９％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 5.42 - 5.38 (m, 1H), 4.06 -3.96 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.32 - 3.30 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。

工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］オキシプロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

（３Ｒ）－３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６１６ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を１５℃で添加した。この反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、１００％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（中間体ＷＷ）

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４４８ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６２ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ）およびＥｔ_３ＳｉＨ（５１５ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＣＯ（５０Ｐｓｉ）下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、４７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２８８．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＷＸ）

工程１ － Ｎ－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１６０ｍｇ、５５６ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１９ｍｇ、５５６ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）とＤＭＦ（１．５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＡｃＯＨを、ｐＨ＝５～７になるまで添加した。その後、この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１７７ｍｇ、８３５ｕｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３滴）によりクエンチし、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、４６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４８６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、１００％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［メチル－［２－（４－ピペリジル）エチル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＷＹ）

工程１ － ４－［２－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、４１２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８９６１０３－６２－１）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４１．８ｍｇ、４１２ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ＨＯＡｃ（２４．８ｍｇ、４１３ｕｍｏｌ）およびＮ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４１ｍｇ、４１２ｕｍｏｌ、中間体ＰＷ）を上記混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１７５ｍｇ、８２５ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で９６時間撹拌した。完了したら、この反応をＨ_２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、５４％の収率）を紫色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.76 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H),8.18 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 54.8Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 4H), 2.54 - 2.51 (m, 5H), 2.28(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 3H), 1.88 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.62 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.51 (s,9H), 1.41 - 1.36 (m, 9H), 1.35 - 1.29 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 1.08 - 0.91(m, 4H), 0.45 - 0.36 (m, 2H), 0.27 - 0.19 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z811.5 (M + H)⁺。

工程２ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［メチル－［２－（４－ピペリジル）エチル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド

４－［２－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、９４％の収率）を無色油状物として得た。LC-MS (ESI⁺) m/z 611.4 (M+H)⁺。

３－［３－メチル－４－［４－［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］ブタ－１－イニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＷＺ）

工程１ － ３－［４－（４－ヒドロキシブタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）およびブタ－３－イン－１－オール（５１８ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ、５５９ｕＬ、ＣＡＳ番号９２７－７４－２）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０７ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、２．５８ｍＬ）を添加した。この反応混合物をＮ_２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、６２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 7.15 - 6.97 (m, 3H), 5.39 (dd, J=4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 4H), 2.06 - 2.00 (m, 1H); LC-MS (ESI⁺) m/z 328.1 (M +H)⁺。

工程２ － メタンスルホン酸４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イニル

３－［４－（４－ヒドロキシブタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５５６ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ、７６５ｕＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（３１４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、２１２ｕＬ）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、６７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４０６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － Ｎ－［［１－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イニル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イニルメタンスルホネート（４００ｍｇ、９８６ｕｍｏｌ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３８０２２－０４－５）の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４０９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、２６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 5.38 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.05 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 9H), 2.05 - 1.94 (m, 3H), 1.58 - 1.51 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.18 - 1.08 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 538.4 (M+H)⁺。

工程４ － ３－［３－メチル－４－［４－［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］ブタ－１－イニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［１－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イニル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＺｎＢｒ_２（２９３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、６５．１ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、８７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４３８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（２，２－ジフルオロ－３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＸＡ）

工程１ － （２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－アミノ－２，２－ジフルオロ－プロパン－１－オール（２．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５５３１０－１１－５）の、ＴＨＦ（７５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（７５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（３．９３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．７６ｇ、９８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.04 (s, 1H), 4.10 - 3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。

工程２ － （２，２－ジフルオロ－３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（１．３３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３９３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１．３１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および３－ブロモプロパ－１－イン（４．２２ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１）により精製して、表題化合物（３．２７ｇ、５５％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.95 - 4.73 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.58 (m, 2H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。

工程３ － （２，２－ジフルオロ－３－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（２，２－ジフルオロ－３－プロパ－２－イノキシ－プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（５７８ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＭｅＩ（３．４２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０～２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．００ｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.25 - 4.18 (m, 2H), 3.72 - 3.58 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 1.40 (s, 9H)。

３－（４－（３－（２，２－ジフルオロ－３－（メチルアミノ）プロポキシ）プロピル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＢ）

工程１ － （３－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロプロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（２，２－ジフルオロ－３－プロパ－２－イノキシ－プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＸＡ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１２５ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３．８ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．４５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を２０℃で添加した。この混合物をＮ_２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２０℃まで冷却した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、３５％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 5.46 - 5.35 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 3H), 1.38 (s, 9H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 543.1(M+Na)⁺。

工程２ － （３－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロポキシ）－２，２－ジフルオロプロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］－２，２－ジフルオロ－プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）を２５℃で添加した。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＴＨＦ（４０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１９５ｍｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 6H), 3.58 - 3.56 (m, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 4H), 1.40 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 547.3(M+Na)⁺。

工程３ － ３－（４－（３－（２，２－ジフルオロ－３－（メチルアミノ）プロポキシ）プロピル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－２，２－ジフルオロ－プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、３４３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（１５５ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［６－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＣ）

工程１ － Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、中間体ＯＺ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、中間体ＰＯ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．２５ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７９．０８ｍｇ、４１５．２４ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（９７．１ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Å（５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物をＮ_２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過した。そしてその濾液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、次いでその水相を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、４９％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.24 - 8.11 (m, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.60 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.34 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.94 - 1.78 (m, 3H), 1.75 - 1.61 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、７４２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、９３％の収率）を褐色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J=5.6, 13.2 Hz, 1H), 3.41 (q, J=6.4 Hz, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.89 - 2.84 (m, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 1.94 - 1.72 (m, 4H), 1.63 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 8H)。

工程３ － ３－［６－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、６７３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１５３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３７６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－４－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロパ－１－イニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＤ）

Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、３７１ｕｍｏｌ、中間体ＰＰの工程１により合成）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 5.40 (dd, J=12.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H)。

Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］カルバミン酸２－（メチルアミノ）エチル（中間体ＸＥ）

工程１ － ２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート

Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５７５６１－３９－４）およびクロロギ酸（４－ニトロフェニル）（１．１５ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７６９３－４６－１）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１．４４ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）を０℃で１時間で添加した。完了したら、この反応物を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、９２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.30 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.41 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチルカルバモイルオキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１７２ｍｇ、５０７ｕｍｏｌ）、３－［５－（アミノメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１０２ｍｇ、２５３ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＰＨ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１２８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、８４％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 1H), 4.21 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.36 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.74 (d, J=4.4, 8.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.10 - 1.59 (m, 3H), 1.37 (s, 9H)。

工程３ － Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］カルバミン酸２－（メチルアミノ）エチル

Ｎ－［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチルカルバモイルオキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０５ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（２４．４ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１０７ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９０．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－メチル－Ｎ－（１－プロパ－２－イニル－４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＸＨ）

Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、７．００ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０８６１２－５４－０）および３－ブロモプロパ－１－イン（９１５ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ、６６３ｕＬ、ＣＡＳ＃１０６－９６－７０）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．９０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｍｇ、８５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.16 - 3.61(m, 1H), 3.29 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 2H),2.73 (s, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 3H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 2H),1.46 (s, 9H)。

３－［３－メチル－４－［３－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＩ）

工程１ － Ｎ－［１－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－（１－プロパ－２－イニル－４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体ＸＨ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０３ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．１ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９５５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、２．５８ｍＬ）を添加した。この反応混合物をＮ_２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、９３％の収率）を灰色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s,1H), 7.20 - 6.93 (m, 3H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.66 -2.59 (m, 2H), 2.25 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.75 -1.50 (m, 5H), 1.40 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 510.3 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［１－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［１－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）げで２５℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、７３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s,1H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 5.36 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.08 - 2.97 (m, 2H),2.96 - 2.81 (m, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H),2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.83 - 1.62 (m,4H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z514.3 (M+H)⁺。

工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［１－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１９４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（４－ピペリジルメトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＸＪ）

工程１ － ４－（（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１５．０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２８６０－３３－７）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ジアセトキシロジウム（１．３３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２３－７３－４）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－ジアゾ酢酸エチル（１３．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をこの溶液にゆっくりと滴下により添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６．８ｇ、８３％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３３６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ４－（（２－ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

４－［（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１６．８ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ_４（２．１８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。次いで、その有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３．２ｇ、９０％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２９４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ４－（（２－アジドエトキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

４－（２－ヒドロキシエトキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中の溶液に、ＤＰＰＡ（４．５０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．４９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４．３４ｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得た。

工程４ － ４－（２－アミノエトキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

４－（２－アジドエトキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４．３４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＰＰｈ_３（３．５８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６６℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．９９ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５ － ４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

４－（２－アミノエトキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３．９９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（４．４７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．１４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そして（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．７０ｇ、８０％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１５．３ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。

工程６ － ４－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４．６０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（９３８ｍｇ、２３．４ｍｍｏｌ、油中６０％の分散物）を０℃で添加した。次いで、ＣＨ_３Ｉ（３．３３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下により添加した。この混合物を０～２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。その水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．８０ｇ、７９％の収率）を黄色油状物として得た。

工程７ － Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（４－ピペリジルメトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３．８０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、３７７ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．３０ｇ、９８％の収率）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２７３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（３－メチル－５－（４－（（２－（メチルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンメタンスルホネート（中間体ＸＫ）

工程１ － Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［［１－［３－（メチルアミノ）－４－ニトロ－フェニル］－４－ピペリジル］メトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（４－ピペリジルメトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、中間体ＸＪ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（２．０６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．０２ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．４０ｇ、８５％の収率）を橙色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２３．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － （２－（（１－（４－アミノ－３－（メチルアミノ）フェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［［１－［３－（メチルアミノ）－４－ニトロ－フェニル］－４－ピペリジル］メトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧中で脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．２ｇ、９７％の収率）を褐色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.34(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H), 3.52 (d, J= 12.0 Hz, 4H), 3.45 - 3.31 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.62 (dt, J= 2.0, 11.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 1H),1.49 - 1.40 (m, 11H); LC-MS (ESI+) m/z 393.2 (M+H)⁺。

工程３ － （２－（（１－（４－アミノ－３－（メチルアミノ）フェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－［［１－［４－アミノ－３－（メチルアミノ）フェニル］－４－ピペリジル］メトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＣＤＩ（１．２４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この混合物を８５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、ＴＨＦを除去した。その残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、６９％の収率）を紫色固体として得た。¹H NMR (400MHz,CDCl₃) δ 9.06 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 -6.69 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 4H), 3.39 (s,3H), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 1.86 (d, J = 11.8Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 13H; LC-MS (ESI⁺) m/z419.2 (M+H)⁺。

工程４ － （２－（（１－（４－アミノ－３－（メチルアミノ）フェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［［１－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－４－ピペリジル］メトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（４４２ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で０℃で添加した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（１．５０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この混合物を２５℃までゆっくりと温め、そして２５℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃で水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８００ｍｇ、２４％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６５０．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５ － ３－（３－メチル－５－（４－（（２－（メチルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンメタンスルホネート

Ｎ－［２－［［１－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］メトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、７６９ｕｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物に、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（２．２２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を１２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃で水（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＮＥｔ_３を添加することによりｐＨ＝５まで中和した。次いでこの混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、２５％の収率、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－（２－プロパ－２－イノキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＸＬ）

４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７７２７９－２４－４）、３－ブロモプロパ－１－イン（２．５８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０６－９６－７）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＡＩ（８０２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５４１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．２２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ_２雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２×１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、１８％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.12 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.54(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 4H), 2.49 - 2.47 (m,2H), 2.36 - 2.33 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＭ）

工程１ － ４－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－プロパ－２－イノキシエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＸＬ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．４５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１２４ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）およびＣｕＩ（３３．８ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮ_２雰囲気下の混合物。この混合物を脱気し、次いで８０℃で２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、７７％の収率）を褐色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 4.8, 12.4Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.56 - 3.52 (m, 4H), 2.94 -2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 4H), 2.63 - 2.58 (m, 4H), 2.09 - 1.97 (m, 1H),1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 526.3 (M+H)⁺。

工程２ － ４－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、６７９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２（５０．０ｍｇ）をＮ_２雰囲気下で添加した。この混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その生成物を減圧下で濾過して、表題化合物（３９５ｍｇ、９９％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 6.97 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.90 -6.85 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.2Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (s, 3H),3.50 - 3.45 (m, 4H), 2.98 - 2.95 (m, 2H), 2.75 - 2.71 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m,2H), 2.65 - 2.59 (m, 4H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.71(m, 1H), 1.40 (s, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 530.3 (M+H)⁺。

工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（２－ピペラジン－１－イルエトキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１８９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８７ｍｇ、５８％の収率、ＨＣｌ）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＸＮ）

工程１ － ３－（イソプロピルアミノ）プロパン－１－オール

３－ブロモプロパン－１－オール（５．００ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）のプロパン－２－アミン（６．１９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）中の溶液を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（７．００ｇ、９０％の収率、５０％の純度）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40 - 3.33(m, 1H), 3.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.39 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。

工程２ － Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－イソプロピル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（イソプロピルアミノ）プロパン－１－オール（７．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、５０％の純度）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１３．０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ、１３．７ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（８．００ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．６０ｇ、５０％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 3.58 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.91 - 0.86 (m, 1H)。

工程３ － Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－イソプロピル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（５７．８ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（７５０ｍｇ、１８．７ｍｍｏｌ、油中６０％の分散物）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。３－ブロモプロパ－１－イン（２．７９ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０～１５℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）で０℃でクエンチした。この混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．５０ｇ、８０％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 4.13 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.41 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.77 (m,2H), 1.46 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.90 - 0.80 (m, 1H)。

３－［４－［３－［３－（イソプロピルアミノ）プロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＯ）

工程１ － Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－イソプロピル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＸＮ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７３ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．５４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４５．１ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ）を２０℃で添加した。この混合物をＮ_２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、５５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 11.14 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 5.43 - 5.38 (m, 1H), 4.44 (s, 2H),3.09 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 2H),1.38 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。

工程２ － Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－イソプロピル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－イソプロピル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、６８３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３５０ｍｇ、６８３ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（３５０ｍｇ、６８２ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５３９．４ （Ｍ＋２３）^＋。

工程３ － ３－［４－［３－［３－（イソプロピルアミノ）プロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－イソプロピル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、６１９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１０．７ｍＬ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１７．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＸＰ）

工程１ － ３－（シクロプロピルアミノ）プロパン－１－オール

３－ブロモプロパン－１－オール（５．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、３．２５ｍＬ、ＣＡＳ＃６２７－１８－９）のシクロプロパンアミン（１０．２ｇ、１７９ｍｍｏｌ、１２．４ｍＬ、ＣＡＳ＃７６５－３０－０）中の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、９６％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 0.88 -0.82 (m, 2H), 0.74 - 0.70 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（シクロプロピルアミノ）プロパン－１－オール（４．００ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１０．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１４．５ｍＬ）およびＢｏｃ_２Ｏ（１５．１ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、１５．９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．７０ｇ、４９％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.54 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.36(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.45 (s,9H), 0.75 - 0.68 (m, 2H), 0.62 - 0.55 (m, 2H)。

工程３ － Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（１．１９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、油中６０％の分散物）を０℃で０．５時間添加した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（３．５４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、２．５６ｍＬ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で撹拌しながらクエンチした。この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．７０ｇ、９８％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.13 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.53(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.41 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.75 - 0.70 (m, 2H), 0.61 -0.57 (m, 2H)。

３－［４－［３－［３－（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＱ）

工程１ － Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、中間体ＸＰ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＩ（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８３．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１０ｍｇ）を添加した。この反応混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、３９％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.14 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 -7.09 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 5.43 - 5.37 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.64 (s,3H), 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.21 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.55 (m, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H),1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.70 - 0.63 (m, 2H), 0.57 -0.49 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、３５２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（３０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で２．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１８１ｍｇ、９９％の収率）を薄黄色固体として得た。その残渣を、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 6.96 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.89 -6.84 (m, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.41 (d, J = 6.0 Hz,2H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.93(m, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 3H), 2.02 - 1.99 (m, 1H), 1.85 -1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.70 - 0.64 (m, 2H), 0.56 -0.50 (m, 2H)。

工程３ － ３－［４－［３－［３－（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、３６９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１９５ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ塩）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＸＲ）

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（１２０ｍｇ、２８７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１４６ｍｇ、３４４ｕｍｏｌ、１０６ｕＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で７２時間撹拌した。化合物に対して、この反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いで３０分間撹拌した。この溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１１９ｍｇ、９９％の収率）を薄黄色固体として得た。その残渣を、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１６．２ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

４－（４－ピペリジルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＸＳ）

工程１ － ４－（４－ピリジルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－メチレンピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．００ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５９６３５－４９－１）中の溶液に、９－ＢＢＮのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、６０．５ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物をＮ_２下で８０℃で１時間撹拌した。２５℃まで冷却した後に、４－ブロモピリジン（４．３３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１２０－８７－２）、Ｋ_２ＣＯ_３（５．０４ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ^．ＣＨ_２Ｃｌ_２（６８３ｍｇ、８３６ｕｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。２５℃まで冷却した後に、別のチャージのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ^．ＣＨ_２Ｃｌ_２（６８３ｍｇ、８３６ｕｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この混合物を６０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物を２５℃まで冷却し、そして水（６０ｍＬ）に注いだ。そのｐＨを、１０％のａｑ．ＮａＯＨで１１に調整した。この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．８０ｇ、７６％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.53 - 8.47 (m, 2H), 7.08 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64(t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77 - 1.64 (m,2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.21 - 1.09 (m,2H)。

工程２ ４－（４－ピペリジルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（４－ピリジルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．８０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１．２６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＰｔＯ_２（１．０２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。この反応混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で２０℃で５４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．６８ｇ、７９％の収率）を黒色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.26 - 4.00 (m, 4H), 3.16 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.70 -2.60 (m, 3H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.54 -1.46 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 2H), 1.11 -0.97(m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 283.0 (M + H)⁺。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［［４－（４－ピペリジルメチル）－１－ピペリジル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＴ）

工程１ －４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（４－ピペリジルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２８ｍｇ、４５２ｕｍｏｌ、中間体ＸＳ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４５．８ｍｇ、４５２ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ＨＯＡｃ（２７．２ｍｇ、４５２ｕｍｏｌ）および１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１９５ｍｇ、６７９ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）を上記混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１９２ｍｇ、９０５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応をＨ_２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 7.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.95(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J =5.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.96 - 2.83 (m,2H), 2.83 - 2.69 (m, 4H), 2.66 - 2.58 (m, 3H), 2.06 - 1.89 (m, 4H), 1.58 (d, J= 12.4 Hz, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.14 - 0.98 (m, 4H), 0.96 - 0.81 (m, 2H); LC-MS(ESI⁺) m/z 554.4(M+H)⁺。

工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［［４－（４－ピペリジルメチル）－１－ピペリジル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６５．０ｍｇ、７９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４５４．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［７－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＶ）

Ｎ－［２－［２－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－７－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５．０ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７２２ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９５ｍｇ、９５％の収率、ＴＦＡ）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＸＷ）

２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、中間体ＯＭ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１２７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３９７ｍｇ、９５％の収率、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２６０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＸＸ）

工程１ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド

２－［４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－３－イル］プロパン－２－オール（２７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、中間体ＵＷの工程１により合成）、および２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（３９７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＸＷ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６８８ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（４４５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応を水（２ｍＬ）によりクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、７２％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 10.37 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.22 - 8.07 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.98(d, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H),5.85 (s, 1H), 4.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 3.29 - 3.13(m, 5H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.85 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.58 (m,2H), 1.50 (s, 6H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.16 - 0.98 (m, 3H), 0.51 - 0.38 (m,2H), 0.26 - 0.17 (m, 2H)。

工程２ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（２７０ｍｇ、５４６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（２７７ｍｇ、６５５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１８５ｍｇ、６８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.42 - 10.33 (m, 1H), 9.62 (s,1H), 8.90 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.6, 7.6 Hz, 2H), 5.86(s, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 2.07 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 1.86 - 1.62 (m,3H), 1.57 - 1.33 (m, 9H), 1.13 - 1.03 (m, 1H), 0.52 - 0.44 (m, 2H), 0.25 - 0.23(m, 2H)。

３－［４－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＺ）

工程１ － ３－［４－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［２－［２－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６．０ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ、中間体ＸＹ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５７３ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６７．０ｍｇ、９５％の収率、ＴＦＡ）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２５．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（プロパ－２－イノキシメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＹＡ）

３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４２２５３－５６－３）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６４１ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で添加した。３０分後、３－ブロモプロパ－１－イン（１．４０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ、ＣＡＳ＃１０６－９６－７）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）により精製して、表題化合物（０．６０ｇ、２５％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.17 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.00(t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 4H), 2.87 - 2.69 (m, 1H), 2.45 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)。

３－［４－［３－（アゼチジン－３－イルメトキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＢ）

工程１ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシメチル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（プロパ－２－イノキシメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、中間体ＹＡ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１６６ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（４５．１ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加した。この混合物を脱気し、次いでＮ_２雰囲気下で８０℃で２時間加熱した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄し、その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、６３％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m,2H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.47 (s,2H), 3.64 (s, 3H), 3.60 - 3.56 (m, 4H), 2.80 - 2.70 (m, 4H), 2.61 - 2.59 (m,2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); LC-MS(ESI+) m/z 505.2 (M+Na)⁺。

工程２ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシメチル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシメチル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、８２９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８０．０ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（８０．０ｍｇ、１０％ｗｔ）をＮ_２雰囲気下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを数回行った。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、次いでその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、７９％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 6.99 - 6.95 (m,2H), 6.87 - 6.85 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.56 (s,3H), 3.52 - 3.46 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.91 - 2.84 (m,1H), 2.78 - 2.55 (m, 4H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.38 - 1.36(m, 9H)。LC-MS (ESI+)m/z 509.3 (M+Na)⁺。

工程３ － ３－［４－［３－（アゼチジン－３－イルメトキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシメチル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１３ｍｇ、５１４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、８９％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－ブタ－３－イニル－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＹＣ）

工程１ － Ｎ－ブタ－３－イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ブタ－３－イン－１－アミン（４．３０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＴＥＡ（４．１２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（９．１６ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（４．１２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１００ｍＬ）およびＨＣｌ（０．５Ｎ、３×３００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．００ｇ、５８％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 4.93 (s, 1H), 3.25 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35(dt, J = 2.7, 6.0 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－ブタ－３－イニル－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－ブタ－３－イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（３５４ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＭｅＩ（１．２６ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．００ｇ、９２％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 3.43 - 3.28 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.44 - 2.33(m, 2H), 1.95 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)。

３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）ブチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＤ）

工程１ － Ｎ－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）および４Åのモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０３ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２で３回脱気した。次いで、Ｎ－ブタ－３－イニル－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、中間体ＹＣ）を添加した。この反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その有機層をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％、ＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６１％の収率）を黄色固体として得、ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４６３．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。

工程２ － Ｎ－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、９０８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１．２８ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得、¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 6.99 -6.93 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.24 -3.14 (m, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.04 - 1.94(m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 4H), 1.36 (s, 9H)。

工程３ － ３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）ブチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９０ｍｇ、８７７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、８９％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３４５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＹＥ）

工程１ － ４－ブロモ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－アミン

４－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（５．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２８０７１－９８－７）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ_２のＥｔＯＨ中の溶液（２．００Ｍ、４２．６ｍＬ）を添加した。この混合物を密封管下で１２０℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝８０：１）により精製して、表題化合物（４．５０ｇ、８４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 7.87 - 7.84 (m, 1H), 6.75 - 6.74 (m, 1H), 6.66- 6.65 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.75 (s, 3H)。

工程２ － Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ブロモ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－アミン（４．００ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．００Ｍ、４７．１ｍＬ）を－５℃で滴下により添加した。次いで、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（４．６７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、４．９１ｍＬ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液を上記混合物にゆっくりと添加した。この反応混合物を－５℃で１０分間撹拌し、次いで２０℃まで加熱し、そして１時間撹拌した。この反応混合物をｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１～８：１）により精製して、表題化合物（５．００ｇ、８１％の収率）を黄色液体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 - 8.01(m, 1H), 7.13 (dd, J = 5.2 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H),1.53 (s, 9H)。

工程３ － ２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸エチル

Ｎ－（４－ブロモ－２－ピリジル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１．９７ｇ、１３．９ｍｍｏ、ＣＡＳ＃１７０４８７－３８－４）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３１３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、トリス－ｏ－トリルホスファン（８４８ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．７８ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０．０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の添加により希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その粗生成物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．２０ｇ、４５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.49 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 4.47 - 4.41(m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.42 (t, J = 13.2 Hz, 3H)。

工程４ － ２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸

２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、５７５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（６８．９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝５になるまで酸性にした。その水相をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、８７％の収率）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.96 (s, 1H), 8.57(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.65 (dd, J₁ = 4.8Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。

Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＹＦ）

工程１ － Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（１３０ｍｇ、４０７ｕｍｏｌ、中間体ＹＥ）および［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（９９．９ｍｇ、４０７．ｕｍｏｌ、中間体ＴＤ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、６１０ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％～７７％、１０分）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、８９％の収率）を白色固体として得た。¹HNMR (400MHz, DMSO- d₆)δ 9.76 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.2,1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.29 - 7.02 (m, 1H), 4.24- 4.17 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 3.27 - 3.26 (m, 2H), 2.68 -2.66 (m,1H), 2.07 - 2.04 (m, 2H), 1.88 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.52 (s,9H), 1.14 - 1.08 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、３１１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１９７ｍｇ、４６６ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（１×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、７６％の収率）を黄色固体として得た。¹HNMR (400MHz, DMSO- d₆) δ 9.78 (s, 1H),9.63 - 9.63 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.61 - 8.59 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 -8.20 (s, 1H), 7.69 (dd, J₁ = 5.2 Hz, J₂ =5.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.03 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.44 -2.38 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 4H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 -1.34 (m, 2H)。

３－プロパ－２－イノキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＹＧ）

（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０１４６９－９２－５）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＢＡＩ（９８６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および３－ブロモプロパ－１－イン（４．３７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０６－９６－７）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、そしてｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。その有機層を水（２×３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．９０ｇ、９８％の収率）を薄黄色油状物として得、¹H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.17 - 4.10(m, 2H), 3.51 - 3.32 (m, 4H), 2.50 - 2.34 (s, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］オキシプロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＨ）

工程１ － （３Ｓ）－３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１２４ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３３．７ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．３１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２で３回脱気した。次いで、３－プロパ－２－イノキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、中間体ＹＧ）を添加した。この反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡ、０．１％）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、５２％の収率）を黄色固体として得、¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 7.19 -7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 4.48 (s,2H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.29 - 3.07 (m, 4H), 2.94 - 2.82 (m, 1H),2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 3H), 1.38 (d, J =9.2 Hz, 9H)。

工程２ － （３Ｓ）－３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（３Ｓ）－３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、８２８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H),6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m,1H), 3.55 (s, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 4H), 2.96 - 2.84 (m,3H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.87(m, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.40 (s, 10H)。

工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］オキシプロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

（３Ｓ）－３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９５ｍｇ、８１１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、８７％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＩ）

工程１ － Ｎ－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１５０ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１９ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３８０２２－０４－５）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（３１．４ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２２１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（０．２ｍＬ）によりクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、６９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (s, 1H), 8.24 (s,1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 6.85 - 6.72 (m, 1H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.0 Hz, 5H), 3.68 -3.51 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.90 (m, 1H), 2.86 (s,4H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.46 (s,9H), 1.39 - 1.21 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 500.4 (M+H)⁺。

工程２ － ［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン２，６－ジオン

Ｎ－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０６ｍｇ、２１２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（４８３ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１０８ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９９．９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－４－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＪ）

工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート

Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５８ｍｇ、６８９ｕｍｏｌ、中間体ＷＰの工程１～５により合成）、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１８０ｍｇ、６２６ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（７５．２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）をで２０℃でクエンチし、そしてＥＡ ６０ｍＬ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２１５ｍｇ、６８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.07 (s, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 1H), 6.82 - 6.80 (m,1H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.71(m, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.39 - 3.36 (m, 2H), 2.87(s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.73 - 2.72 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.19 - 2.12(m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。

工程２ － ３－［３－メチル－４－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、５．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８７．０ｍｇ、定量的、粗製収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４０１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＬ）

工程１ － ４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、および４－エチニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８７１９２－９７－６）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８３．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）およびＣｕＩ（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ_２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＡＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、７０７ｕｍｏｌ、６０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO- d₆) δ 11.11 (s, 1H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 7.07 - 7.05(m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 5.40 - 5.36 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.63(s, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.65 -2.60 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 2H), 1.8 - 1.50 (m, 2H),1.40 (s, 9H)。

工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６４３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＺｎＢｒ_２（２．１７ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２３５ｍｇ、９９％の収率）を黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３６７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（中間体ＷＷ）

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４４８ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６２ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ）およびＥｔ_３ＳｉＨ（５１５ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＣＯ（５０Ｐｓｉ）下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、４７％の収率）を白色固体として得た。LC-MS (ESI⁺) m/z 288.0 (M+H)⁺。

３－（５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＦ）

工程１ － Ｎ－（３－ブロモフェニル）－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン

２－クロロ－３－ニトロ－ピリジン（５．００ｇ、３１５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３４５１５－８２－７）および３－ブロモアニリン（５．９７ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５９１－１９－５）のジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２．２ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１５℃で２日間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８．００ｇ、８６％の収率）を赤色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］^＋＝２９５．１。

工程２ － Ｎ２－（３－ブロモフェニル）ピリジン－２，３－ジアミン

Ｎ－（３－ブロモフェニル）－３－ニトロ－ピリジン－２－アミン（５．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（９．０９ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＨ（８０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｆｅ（９．４９ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×８０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、８９％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］^＋＝２６５．１。

工程３ － ３－（３－ブロモフェニル）トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン

Ｎ２－（３－ブロモフェニル）ピリジン－２，３－ジアミン（４．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の、ＨＯＡｃ（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＮａＮＯ_２（１．３６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４．１０ｇ、９８％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］^＋＝２７６．１。

工程４ － ５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール

３－（３－ブロモフェニル）トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（３．６０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＰＰＡ（２０ｍＬ）中の混合物を１７０℃で３時間加熱した。完了したら、この混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、１時間撹拌し、次いで濾過した。そのフィルターケーキを減圧下で乾燥させた。このフィルターケーキは、２つの異性体、５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドールおよびその異性体である７－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドールを含有しており、これらを次の工程に直接持ち越した。

工程５ － ５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドールおよび７－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（１０．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１７．４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４．８ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．１０ｇ、２工程で７％の収率）を褐色生成物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］^＋＝３４８．２。

工程６ － ５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール

５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物にＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題生成物（６．０ｇ、９４％の収率）を褐色固体として得た。

工程７ － ３－（５－ブロモピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン

５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６（５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨＭＤＳ（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中２Ｍ）を－３０℃で添加した。－３０℃で１時間撹拌した後に、トリフルオロメタンスルホン酸［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］（５７９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を上記混合物に－３０℃で滴下により添加した。この反応混合物を－３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＥＡで抽出した。合わせたＥＡ層を濃縮し、そして逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２８６ｍｇ、６０％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.59 - 8.46 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 6.32 - 5.97 (m, 1H), 4.92 - 4.75 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.24 - 3.06 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H)。

工程８ － ３－（５－ブロモピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－（５－ブロモピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（６．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧下で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１０分間）により精製して、表題化合物（２．８ｇ、６２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.19 (s, 1H), 8.91 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.54 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.38 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.19 - 6.00 (m, 1H), 3.16 - 2.98 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.17 - 2.14 (m, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [M +1]⁺=358.0/360.0。

３－［５－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＧ）

工程１ － （２－（２－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（５－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、中間体ＩＴ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２７０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１０５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物をＮ_２下でマイクロ波で８０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、表題生成物（１８０ｍｇ、４１％の収率）を白色固体として得た。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]⁺=360.28。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.18 (s, 1H), 8.81 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1 H), 7.54 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 1 H), 6.08 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.62 (dd, J=5.7, 3.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.17 - 2.96 (m, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.50 -2.45 (m, 1 H), 2.17-2.13 (m, 1 H), 1.35 (s, 9H)。

工程２ － （２－（２－（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２－（２－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のＥＡ（１０ｍＬ）中の混合物をＨ_２下で室温で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその固体をＥＡで洗浄し、その濾液を減圧下で濃縮した。次いで、その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、５６％の収率）を白色固体として得た。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]⁺=525.1。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.15 (s, 1H), 8.54 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2 H), 7.28 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.77-6.74 (m, 1 H), 6.10-6.00 (m, 1 H), 3.61 - 3.50 (m, 6H), 3.43 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.23-3.20 (m, 2 H), 3.12 - 2.96 (m, 4H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1 H), 1.99-1.89 (m, 2 H), 1.34 (s, 9H)。

工程３ － ３－［５－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［２－［２－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１９０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（３－メチル－５－（４－（（２－（メチルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンメタンスルホネート（中間体ＸＫ）

工程１ － Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［［１－［３－（メチルアミノ）－４－ニトロ－フェニル］－４－ピペリジル］メトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（４－ピペリジルメトキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、中間体ＸＪ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロ－アニリン（２．０６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．０２ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．４０ｇ、８５％の収率）を橙色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２３．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － （２－（（１－（４－アミノ－３－（メチルアミノ）フェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［［１－［３－（メチルアミノ）－４－ニトロ－フェニル］－４－ピペリジル］メトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧中で脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．２ｇ、９７％の収率）を褐色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.34(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H), 3.52 (d, J= 12.0 Hz, 4H), 3.45 - 3.31 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.62 (dt, J= 2.0, 11.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 1H),1.49 - 1.40 (m, 11H); LC-MS (ESI+) m/z 393.2 (M+H)⁺。

工程３ － （２－（（１－（４－アミノ－３－（メチルアミノ）フェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－［［１－［４－アミノ－３－（メチルアミノ）フェニル］－４－ピペリジル］メトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＣＤＩ（１．２４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この混合物を８５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、ＴＨＦを除去した。その残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、６９％の収率）を紫色固体として得た。¹H NMR (400MHz,CDCl₃) δ 9.06 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 -6.69 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 4H), 3.39 (s,3H), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 1.86 (d, J = 11.8Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 13H; LC-MS (ESI⁺) m/z419.2 (M+H)⁺。

工程４ － （２－（（１－（４－アミノ－３－（メチルアミノ）フェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［［１－（３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル）－４－ピペリジル］メトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（４４２ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で０℃で添加した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］（１．５０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この混合物を２５℃までゆっくりと温め、そして２５℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水（１０ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８００ｍｇ、２４％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６５０．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５ － ３－（３－メチル－５－（４－（（２－（メチルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンメタンスルホン酸塩

Ｎ－［２－［［１－［１－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］メトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、７６９ｕｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物に、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（２．２２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を１２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水（２ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、次いでＮＥｔ_３を添加することによりｐＨ＝５まで中和した。次いで、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、２５％の収率、ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＸＲ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド

［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１７０ｍｇ、６９３ｕｍｏｌ、中間体ＴＤ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２６８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸（１１８ｍｇ、６２３ｕｍｏｌ、中間体ＥＤ）およびＨＡＴＵ（３１６ｍｇ、８３１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、５１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－２－（４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（１２０ｍｇ、２８７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１４６ｍｇ、３４４ｕｍｏｌ、１０６ｕＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で７２時間撹拌した。化合物に対して、この反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３によりクエンチし、（２０ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いで３０分間撹拌した。この溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１１９ｍｇ、９９％の収率）を薄黄色固体として得た。その残渣を、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。LC-MS (ESI⁺) m/z 416.2 (M+H) ⁺。

３－（７－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＵ）

工程１ － ３－ブロモ－Ｎ－（３－ニトロフェニル）ピリジン－２－アミン

３－ブロモピリジン－２－アミン（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、１－ヨード－３－ニトロベンゼン（７．２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｐｈｏｓ（１．０７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１８．９ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３２３．７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ_２で脱気し、そして１３０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ×２）およびブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ＝２０％で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．６ｇ、６６％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］^＋＝２９４．０， ２９６．０。

工程２ － ７－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール

３－ブロモ－Ｎ－（３－ニトロフェニル）ピリジン－２－アミン（４ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、ＤＣＰＨＢ（４７４ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（４．１２ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１２ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１５２ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ_２で脱気し、そして１７０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＰＥ＝１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１ｇ、３４％の収率）を明黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.40 (s, 1H), 8.73 - 8.70 (m, 1H), 8.60 - 8.58 (m, 1H), 8.44 (d, J=8.63 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.00 Hz, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 7.35 (dd, J=7.75, 4.75 Hz, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [M +1]⁺=214.1。

工程３ － １－（４－メトキシベンジル）－３－（７－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

７－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（９１０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７１８ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で０℃で少しずつ添加した。添加後、この混合物を０℃～５℃で１時間撹拌した。次いで、１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（２．４４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）を０℃～５℃で２０分間かけて滴下により添加した。添加後、この反応混合物を０℃～５℃でさらに１時間撹拌した。この反応混合物を、水の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃで磨砕し、そして乾燥させて、（１．３ｇ、６９％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］^＋＝４４５．２。

工程４ － ３－（７－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

１－（４－メトキシベンジル）－３－（７－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、水（５ｍＬ）中のＣＡＮ（１０．５ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。添加後、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃで磨砕し、そして乾燥させて、表題化合物（８５０ｍｇ、６９％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］^＋＝３２５．２。

工程５ － ３－（７－アミノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－（７－ニトロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８５０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の溶液に、１０％の活性炭担持パラジウム（１７０ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で一晩水素化した。この反応混合物を濾過し、その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７６４ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］^＋＝２９５．２。

工程６ － ３－（７－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－（７－アミノ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６６１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の、４０％のＨＢｒ溶液（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮＯ_２（１５６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。添加後、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、そのジアゾニウム溶液をＣｕＢｒ（９７２ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の４０％のＨＢｒ溶液（１０ｍＬ）に滴下により添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＞８まで塩基性にし、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３８２ｍｇ、４７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］^＋＝３５８．１， ３６０．１。

３－［７－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＶ）

工程１ － （２－（２－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－７－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（７－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４６１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、中間体ＸＵ）、（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９４１ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、中間体ＩＴ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の混合物に、ＣｕＩ（４９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１８１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ_２で脱気し、そしてマイクロ波条件下で８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＤＣＭ＝１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４１０ｍｇ、６８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ －５５＋Ｈ］^＋＝４６６．１。

工程２ － （２－（２－（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－７－イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２－（２－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－７－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％の活性炭担持パラジウム（８１ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で一晩水素化した。この反応混合物を濾過し、その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＤＣＭ＝１：２で溶出するＰ－ＴＬＣにより最初に精製し、次いでこの粗生成物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１３２ｍｇ、６６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 8.49 (dd, J=7.63, 1.50 Hz, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 1H), 8.11 (d, J=7.88 Hz, 1H), 7.47 (br. s., 1H), 7.24 (dd, J=7.63, 4.88 Hz, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 3.47 - 3.55 (m, 4H), 3.45 - 3.37 (m, 4H), 3.15 - 3.02 (m, 4H), 2.80 (t, J=7.69 Hz, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.36(s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [M +1]⁺=525.3。

工程３ － ３－［７－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［２－［２－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－７－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５．０ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７２２ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９５ｍｇ、９５％の収率、ＴＦＡ）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（４－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＹ）

工程１ － ９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール１－オキシド

９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（１０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、３０％のＨ_２Ｏ_２（５０ｍＬ）を滴下により添加した。この添加後、この反応混合物を１１０℃まで加熱し、そして６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣にｓａｔ．ａｑ．Ｋ_２ＣＯ_３を添加して、ｐＨ＝８まで塩基性にした。この混合物を室温で一晩撹拌し、そして濾過した。その固体を水で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物（７．３ｇ、６７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.58 (s, 1H), 8.36 - 8.34 (m, 1H), 8.25 - 8.14 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.18 (m, 2H)。LC/MS (ESI, m/z): [M+1]⁺=185.1。

工程２ － ４－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール

９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール１－オキシド（９．３ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、オキシ臭化リン（２９．０ｇ、１０１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして濾過した。その固体を水で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物（９．０ｇ、７３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.28 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 2H)。LC/MS (ESI, m/z): [M+1]⁺=247.3, 249.3。

工程３ － ３－（４－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン

４－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（８．８ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６（１．９ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（２６．７ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｎ）をＮ_２雰囲気下で－３０℃で滴下により添加した。添加後、この反応混合物を－３０℃で１時間撹拌した。次いで、１－（４－メトキシベンジル）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（２０．４ｇ、３０ｍＬのＴＨＦ中、５３．４ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下により添加した。添加後、この反応混合物を－３０℃で２時間撹拌し、そしてｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）によりクエンチし、次いでＥＡ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムにより精製して、表題化合物（１０．０ｇ、５９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］^＋＝４７８．３。

工程４ － ３－（４－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－（４－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホン酸（２０ｍＬ）を添加した。この反応溶液を１１０℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮してトルエンを除去した。その残渣をＣＨ_３ＣＮで希釈し、そして逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝５％～８０％）により精製して、表題化合物（３．７ｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.19 (s, 1H), 8.57 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.63 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 1H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]⁺=358.0。

３－［４－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＸＺ）

工程１ － （２－（２－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、中間体ＸＹ）、（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、中間体ＩＴ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．７ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ_２で脱気し、そしてマイクロ波条件下で８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＤＣＭ＝１：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．１６ｇ、３７％の収率）を黄色固体として得た。

ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ －５５＋Ｈ］^＋＝４６６．１。

工程２ － （２－（２－（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２－（２－（（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％の活性炭担持パラジウム（３２ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で一晩水素化した。次いで、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥＡ／ＤＣＭ＝１：２で溶出するＰ－ＴＬＣにより最初に精製し、次いで、この粗製化合物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６０ｍｇ、３８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.32 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.06 - 7.04(m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 8H), 3.41 - 3.24 (m, 4H), 3.09 - 2.99 (m, 3H), 2.33 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]⁺=525.4。

工程３ － ３－［４－［３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［２－［２－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６．０ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５７３ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６７．０ｍｇ、９５％の収率、ＴＦＡ）を明黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２５．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－４－［［（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＫ）

工程１ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（２４９ｍｇ、８６８ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）およびＮ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、８６８ｕｍｏｌ、中間体ＹＭ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（８７．８ｍｇ、８６８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（１５６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５５２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（３ｍＬ）でクエンチし、そしてこの反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、５７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５０２．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［３－メチル－４－［［（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、９１％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４０２．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＹＭ）

工程１ － （２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル

［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メタノール（５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ；ＣＡＳ＃１３２０７３－８３－７）およびＮａＨＣＯ_３（６．８４ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（８．３３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、ＡＣＮを除去した。その残渣をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（７．１ｇ、８７％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.33 (m, 5H),5.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.63- 3.46 (m, 3H), 3.13 - 2.73 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 274.1(M+Na)⁺。

工程２ － （２Ｓ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル

（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（７．１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．７２ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４．８６ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、そして水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９．３１ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.33(m, 5H), 5.20 - 5.15 (m, 2H), 4.26 (d, J =4.8 Hz, 2H), 4.10 - 3.83 (m, 3H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 1H),3.08 (s, 3H), 3.07 - 2.75 (m, 2H)。

工程３ － （２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル

（２Ｓ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（９．３１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の、メタンアミン（５８．５ｇ、５６５ｍｍｏｌ）で飽和させたＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、１００ｍＬのオートクレーブ内で、５０Ｐｓｉ下で８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７．４７ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程４ － （２Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ベンジル

（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（７．４７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（９．２５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、９．７４ｍＬ）およびＴＥＡ（４．２９ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（９．１０ｇ、８８％の収率）を黄色油状物として得、¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.30 (m, 5H),5.24 - 5.09 (m, 2H), 4.11 - 3.83 (m, 3H), 3.68 - 3.34 (m, 3H), 3.30 - 3.14 (m,1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.80 - 2.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。

工程５ － Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（９．１ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０％ｗｔ）をＮ_２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．７ｇ、９９％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.91 - 3.83 (m, 1H),3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 6.2, 14.4 Hz,1H), 2.94 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H),2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 10.3, 12.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。

Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＹＭ）

工程１ － （２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル

［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メタノール（５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ；ＣＡＳ＃１３２０７３－８３－７）およびＮａＨＣＯ_３（６．８４ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（８．３３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、ＡＣＮを除去した。その残渣をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（７．１ｇ、８７％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.33 (m, 5H),5.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.63- 3.46 (m, 3H), 3.13 - 2.73 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 274.1(M+Na)⁺。

工程２ － （２Ｓ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル

（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（７．１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．７２ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４．８６ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、そして水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９．３１ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.43 -7.33 (m, 5H), 5.20 - 5.15 (m, 2H), 4.26 (d, J =4.8 Hz, 2H), 4.10 - 3.83 (m, 3H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 1H),3.08 (s, 3H), 3.07 - 2.75 (m, 2H)。

工程３ － （２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル

（２Ｓ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（９．３１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の、メタンアミン（５８．５ｇ、５６５ｍｍｏｌ）で飽和させたＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、１００ｍＬのオートクレーブ内で、５０Ｐｓｉで８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７．４７ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得、これを精製せずに次の工程に使用した。

工程４ － （２Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ベンジル

（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（７．４７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（９．２５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、９．７４ｍＬ）およびＴＥＡ（４．２９ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（９．１０ｇ、８８％の収率）を黄色油状物として得、¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.30 (m, 5H),5.24 - 5.09 (m, 2H), 4.11 - 3.83 (m, 3H), 3.68 - 3.34 (m, 3H), 3.30 - 3.14 (m,1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.80 - 2.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。

工程５ － Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（９．１ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、１０％ｗｔ）をＮ_２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．７ｇ、９９％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.91 - 3.83 (m, 1H),3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 6.2, 14.4 Hz,1H), 2.94 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H),2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 10.3, 12.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。

３－［４－（アミノメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＮ）

工程１ － １－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルボニトリル

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１９０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１８０ｍｇ、１５５ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物をＮ_２下で１００℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を２５℃まで冷却した。この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＥＡ（３０ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、２４％の収率）を明黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.17 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.47 - 5.44 (m 1H), 3.61 (s, 3H), 2.72 - 2.69 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.07 - 2.03 (m, 1H); LC-MS (ESI⁺) m/z 285.1 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルボニトリル（１００ｍｇ、３５１ｕｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（８５．０ｍｇ、３８９ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（１００ｍｇ）を２０℃で添加した。この混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で３０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、８７％の収率）を明黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１１．２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。

工程３ － ３－［４－（アミノメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、３０８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を２０℃で添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、９６％の収率、ＴＦＡ）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３１１．２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。

Ｎ－メチル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＹＯ）

工程１ － ３－（メチルアミノ）シクロブタノール

ＬＡＨ（２．４３ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３８９８９０－４２－０）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。完了したら、この混合物を０℃まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（２．４ｍＬ）でクエンチし、そして１５％のＮａＯＨ（２．４ｍＬ）を添加した。１５分間撹拌した後に、Ｈ_２Ｏ（２．４ｍＬ×３）を上記混合物に添加した。次いで、この混合物を室温まで温め、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．９０ｇ、９１％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 5.01 (s, 1H), 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 4H), 1.70 - 1.47 (m, 1H)。

工程２ － Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（メチルアミノ）シクロブタノール（４．９０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（５０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１１．６ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、１２．２ｍＬ）を２５℃で３時間で添加した。次いで、（Ｂｏｃ）_２Ｏの別のバッチ（１０．６ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃でさらに１９時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、表題化合物（２．８５ｇ、３０％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 4.94 (s, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 4.10 - 4.19 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.23 - 2.35 (m, 2H), 1.91 - 2.03 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。

工程３ － Ｎ－メチル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１０７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、油中６０％の分散物）、ＴＢＡＩ（８２．６ｍｇ、２２３ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（３．３５ｍｍｏｌ、２８９ｕＬ）をこの混合物に０℃で添加した。この反応混合物を１０℃で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を３０ｍＬのｓａｔ．ａｑ ＮＨ_４Ｃｌで１０℃でクエンチし、そして３０ｍＬの水で希釈した。次いで、この反応混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９３％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.68 (s, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.08 (d, J=2.4 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.41 (t, J=2.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。

３－［３－メチル－４－［３－［３－（メチルアミノ）シクロブトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＰ）

工程１ － Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、中間体ＹＯ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３５３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（３９．８ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．７０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）Ｃｌ_２（１５３ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（６００ｍｇ）を２５℃で添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を３０ｍＬの水で希釈し、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、７３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 5.39 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.22 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.65 - 2.64 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 397.0 (M+H-100)⁺。

工程２ － Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、６８５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（４００ｍｇ、６８５ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ、６８５ｕｍｏｌ、２０ｗｔ％）を２５℃で添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、９６％の収率）を黒色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－［３－（メチルアミノ）シクロブトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、５９９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 6.98 - 6.96 (m, 1H), 6.90 - 6.87(m, 1H), 5.37 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.45 (t, J=5.6 Hz, 4H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 401.3 (M+H)⁺。

３－［３－メチル－４－［３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＱ）

工程１ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、中間体ＷＰ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３３６ｍｇ、９９４ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．６２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（５００ｍｇ、９９４ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３７．８ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１３９ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水３０ｍＬで希釈し、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、６５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆₎ δ 11.10 (s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 5.39 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.62 - 3.46 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 4H), 2.75 - 2.66 (m, 3H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 526.3 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、５７１ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、２０ｗｔ％）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）を２５℃で添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、４３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.36 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (t, J=10.4 Hz, 2H), 3.22 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.39 - 2.34 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 530.4 (M+H)⁺。

工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、２０８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、８９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－４－［３－［（２Ｓ）－２－［２－（メチルアミノ）エチル］モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＲ）

工程１ － Ｎ－［２－［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル

Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｓ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル（４２６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、中間体ＴＸ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．６９ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３９．４ｍｇ、２０７ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（５００ｍｇ、１４７．８６ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５１ｍｇ、２０７ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水３０ｍＬで希釈し、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 5H), 7.18 - 7.08(m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 5.39 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.88 - 2.80(m, 4H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 574.1 (M+H)⁺。

工程２ － ３－［３－メチル－４－［３－［（２Ｓ）－２－［２－（メチルアミノ）エチル］モルホリン－４－イル］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［２－［（２Ｓ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（３７０ｍｇ、６４５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、２０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３００ｍｇ、１０ｗｔ％）を２５℃で添加した。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、４８％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４４．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－（プロパ－２－イノキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＹＳ）

４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１２３８５５－５１－６）の混合物に、ＮａＨ（１．１１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で０．５時間で添加した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（４．１４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、ＣＡＳ番号１０６－９６－７）およびＴＢＡＩ（８５７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、ｓａｔ．Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５．００ｇ、８４％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.12 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.36 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J=12.2 Hz, 2H), 2.41 (t, J=2.4 Hz, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.67 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.15 - 1.10 (m, 2H)。

３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－（４－ピペリジルメトキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＴ）

工程１ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（プロパ－２－イノキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＹＳ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８３．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１０．０ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、５２％の収率）を黄色がかった固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.19 - 11.03 (m, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 1H), 7.32 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 5.39 (dd, J=12.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.40 (t, J=2.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 4H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.07 - 1.01 (m, 2H)。

工程２ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、６２６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、６２６ｕｍｏｌ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ、６２６ｕｍｏｌ、１０％ｗｔ）を添加した。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、９９の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (s, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 1H), 5.33 (dd, J=12.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.20 (t, J=6.6 Hz, 4H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35 (s, 2H)。

工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－（４－ピペリジルメトキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１０ｍｇ、６０２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (s, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 5.34 (dd, J=12.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 4H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 3.22 - 3.21 (m, 2H), 2.96 - 2.70 (m, 6H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 1.85 - 1.81 (m, 2H), 1.52 - 1.47 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 4H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 1H)。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルメトキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＵ）

工程１ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（プロパ－２－イノキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＹＳ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＩ（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８３．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２０．０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、４９％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 5.43 - 5.36 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J=10.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.40 - 3.38 (m, 2H), 3.28 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.08 - 1.01 (m, 2H)。

工程２ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、５８７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３０２ｍｇ、９９％の収率）を明黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 6.96 (d, J=4.4 Hz, 2H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.41 - 5.30 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.42 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 4H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.66 - 1.62 (m, 2H), 1.51 - 1.46 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.06 - 0.99 (m, 2H)。

工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルメトキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、５６３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２９．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５４ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－プロパ－２－イノキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＹＶ）

３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４１６９９－５５－０）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（１．３９ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、６０％の油分散物）を０℃で０．５時間で添加した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（５．１５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、３．７３ｍＬ）およびＴＢＡＩ（１．０７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．７０、９３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.13 (d, J=2.4 Hz, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 2H), 3.89 (dd, J=9.6 Hz, 2H), 2.45 - 2.43 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。

３－［５－［３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＷ）

工程１ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－プロパ－２－イノキシアゼチジン－１－カルボン酸ｅｒｔ－ブチル（４９９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、中間体ＹＶ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８３．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、５４％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 4H), 3.77 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.46 (t, J=2.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。

工程２ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６４０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、７１．２ｍｍｏｌ、１０％ｗ／ｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ、７１．２ｍｍｏｌ、１０％ｗ／ｔ）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、７９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (s, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.87 (td, J=8.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J=12.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。

工程３ － ３－［５－［３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、４６５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（３３．８ｇ、２９７ｍｍｏｌ、２２．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、８６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３７３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ブタ－３－イン－１－イルメタンスルホネート（中間体ＹＸ）

工程１ － ３－（５－（４－ヒドロキシブタ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）およびブタ－３－イン－１－オール（２０７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９２７－７４－２）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０７ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）および４ÅのモレキュラーシーブをＮ_２下で２５℃で添加した。次いで、この混合物を８０℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水（１０ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５５ｍｇ、７３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.58 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.55 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 1H); LC-MS (ESI⁺) m/z 328.1 (M+H)⁺。

工程２ － ４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ブタ－３－イン－１－イルメタンスルホネート

３－［５－（４－ヒドロキシブタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（３２４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１５９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水（２０ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、９２％の収率）を黄色がかった油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.09 (m, 1H), 4.33 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.82 (t, J=6.8 Hz, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 406.3 (M+H)⁺。

３－［５－［４－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］ブタ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＹＹ）

工程１ － Ｎ－［［１－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタ－３－イニル］－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタ－３－イニルメタンスルホネート（３５０ｍｇ、８６３ｕｍｏｌ、中間体ＹＸ）およびＮ－（４－ピペリジルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３５６３２－５３－０）の、ＣＨＣｌ_３（５ｍＬ）とＡＣＮ（５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２３９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、（（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分間）により精製して、（表題化合物（１６５ｍｇ、３７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.83 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 3H), 2.79 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 6H), 2.06 - 1.96 (m, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.35 - 1.31 (m, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 2H)。

工程２ － ３－［５－［４－［４－（アミノメチル）－１－ピペリジル］ブタ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［１－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ブタ－３－イニル］－４－ピペリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、１７２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＺｎＢｒ_２（３８７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２４．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＹＺ）

工程１ － Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］ホルムアミド

２－（２－アミノエトキシ）エタノール（５．００ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９２９－０６－６）のギ酸エチル（１８．４ｇ、２４８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０９－９４－４）中の溶液を９０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６．３０ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ １３４．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エタノール

ＬｉＡｌＨ_４（２．１６ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］ホルムアミド（６．３０ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１５％のＮａＯＨの溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。その後、５０ｇの無水硫酸ナトリウムを添加し、そしてこの混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．６４ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。

工程３ － Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エタノール（５．６０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０．０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１５．３ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（８．００ｇ、７７％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.52 (m, 4H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。

工程４ － ２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート

Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．３８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（７８３ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２８ｇ、９４％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.33 - 4.26 (m, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。

工程５ － Ｎ－［２－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（１．０８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）カリウム（１．０１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、９４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.89 - 7.83 (m, 4H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。

工程６ － ２－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［２－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、５７４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、４．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 4H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 4H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.49 (s, 3H)。

Ｎ－［［（２Ｓ）－４－（２－アミノエチル）モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＺＡ）

工程１ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、中間体ＹＭ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５３５ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および２－（２－ブロモエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．２１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５７４－９８－１）およびＫＩ（７２．１ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１．７５ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 3.96 - 3.75 (m, 3H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 3.42 - 3.29 (m, 1H), 3.14 (dd, J=6.4, 14.4 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.70 - 2.51 (m, 2H), 2.17 (t, J=10.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－（２－アミノエチル）モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－（１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２ ^．Ｈ_２Ｏ（６３３ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６５０ｍｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.53 - 3.30 (m, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.82 - 2.78 (m, 2H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.68 - 2.65 (m, 1H), 2.43 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.17 - 2.15 (, 1H), 1.88 (t, J=10.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)。

Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル（中間体ＺＢ）

工程１ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチルアミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体ＳＫ）およびＮ－［［（２Ｓ）－４－（２－アミノエチル）モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、中間体ＺＡ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＨＯＡｃ（６２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２６６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を撹２５℃で１２時間拌した。完了したら、この混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４１０ｍｇ、６１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.10(s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 5.37 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 4H), 2.69 - 2.58 (m, 7H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－［ベンジルオキシカルボニル－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチルアミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１８４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（５５．７ｍｇ、５５０ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、ＣｂｚＣｌ（４７．０ｍｇ、２７５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、３８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 7.49 - 7.26 (m, 5H), 7.11 - 6.90 (m, 3H), 5.36 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 5H), 3.22 - 3.11 (m, 4H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 3H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 679.2 (M+H)⁺。

工程３ － Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル

Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［２－［ベンジルオキシカルボニル－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］アミノ］エチル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、７３．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４５．０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５７９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＺＣ）

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、４４５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、７５％の収率、ＴＦＡ）を褐色固体として得た。LC-MS (ESI⁺) m/z 485.3 (M+H)⁺。

３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＤ）

工程１ － ４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－エチニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ ＣＡＳ番号２８７１９２－９７－６）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２４９ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７．６ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（８０ｍｇ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．８９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し、次いで８０℃で２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、５８％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (s, , 2H), 5.37 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.33 - 3.33 (m, 3H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 489.3 (M+Na)⁺。

工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エチニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１２９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＺｎＢｒ_２（３４７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、７７．２ｕＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、６８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（３Ｒ）－３－ピペラジン－１－イルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＺＥ）

工程１ － （３Ｓ）－３－メチルスルホニルオキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０１４６９－９２－５）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（８．１１ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（３．９８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３×６０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７．００ｇ、９５％の収率）を明黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.30 - 5.23 (m, 1H), 3.70 - 3.42 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.38 - 2.08 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。

工程２ － ４－［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル

（３Ｓ）－３－メチルスルホニルオキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（４．９８ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３１１６６－４４－６）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３．４３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２．８２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で４０時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、表題化合物（１．３５ｇ、３０％の収率）を明黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.75 - 3.38 (m, 6H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 3.09 - 3.05(m, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 1H), 2.61 - 2.31 (m, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。

工程３ － （３Ｒ）－３－ピペラジン－１－イルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１．２０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７８０ｍｇ、９６％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.76 - 3.48 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 3.08 (t, J=9.2 Hz, 1H), 2.90 (t, J=4.4 Hz, 3H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.62 - 2.34 (m, 4H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。

３－［３－メチル－２－オキソ－５－［［４－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＦ）

工程１ － （３Ｒ）－３－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（３Ｒ）－３－ピペラジン－１－イルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、７８３ｕｍｏｌ、中間体ＺＥ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）とＤＭＦ（０．２ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（２２５ｍｇ、７８３ｕｍｏｌ、中間体ＳＫ）およびＨＯＡｃ（９．４１ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３３１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で７２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、次いでＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（２９０ｍｇ、７０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.11 - 6.91 (m, 3H), 5.35 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 3H), 2.45 - 2.3 (m, 8H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.71 - 1.51 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 527.2 (M+H)⁺。

工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［［４－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］ピペラジン－１－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

（３Ｒ）－３－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．２８ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１０５ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２７．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

メチル（３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＺＧ）

Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９８６４２－４４－５）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３．３６ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を石油エーテル（１０ｍＬ）で希釈し、そして１０分間撹拌し、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、５０％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.78 (s, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 1.43(s, 9H)。

３－（３－メチル－２－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（中間体ＺＨ）

工程１ － ４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２８６９６１－１４－６）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３７６ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．８８ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＮ_２雰囲気下で６０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、７５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 2H), 6.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67 - 3.50 (m, 3H), 2.95 - 2.83 (m ,1H), 2.80 - 2.55 (m, 3H), 2.43 - 2.30 (m ,3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 441.0 (M+H)⁺。

工程２ － ４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１８０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ．）下で３０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、９２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８７．２ （Ｍ＋Ｈ－５６）^＋。

工程３ － ３－（３－メチル－２－オキソ－４－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩

４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３４３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（３－メチル－４－（１－（３－（メチルアミノ）プロピル）ピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（中間体ＺＩ）

工程１ － （３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］

イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）プロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３５０ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ、中間体ＺＨ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（８３．２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、中間体ＺＧ）を上記混合物に添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３９２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そして２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、８３％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５１４．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－（３－メチル－４－（１－（３－（メチルアミノ）プロピル）ピペリジン－４－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩

Ｎ－［３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－ピペリジル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３９０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１４．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＺＪ）

工程１ － Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（０．３０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、中間体ＴＤ）および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（４２６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、中間体ＣＭ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４７４ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加し、そして１０分間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（５１１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、そして１０分間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（５７０ｍｇ、７５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.06 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.35 - 8.31 (m, 2H), 7.72 (d, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.67(m, 1H), 4.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 3.6, 12.0 Hz,1H), 3.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H),1.82 (d, J = 3.6, 12.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.55 (m,9H), 1.27 - 1.14 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７０ｍｇ、９２７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（４７２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２７５ｍｇ、４８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.45(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.64 (d, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.61 (m,1H), 4.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H),2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.16 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 3.2,12.8 Hz, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.45 - 1.35 (m, 2H)。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（（中間体ＺＫ）

Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２４４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（８３．７ｍｇ、７３４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５３ｍｇ、１００％の収率、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。LC-MS (ESI⁺) m/z 513.3 (M+H)⁺。

３－（３－メチル－４－（３－（（Ｒ）－２－（２－（メチルアミノ）エチル）モルホリノ）プロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン臭化水素酸塩（中間体ＺＬ）

工程１ － （２－（（２Ｒ）－４－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）モルホリン－２－イル）エチル）（メチル）カルバミン酸ベンジル

Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［（２Ｒ）－４－プロパ－２－イニルモルホリン－２－イル］エチル］カルバミン酸ベンジル（７００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、中間体ＴＶ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（９８２ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１４５ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３９．４ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．３５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行った。次いで、この混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、７３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ11.11 ( s, 1H), 7.40 - 7.30 (s, 5H), 7.13 (dd, J=16.0 Hz, J=7.6 Hz, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 5.47 - 5.32 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 5H), 2.75 - 2.55 (m, 4H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.76 - 1.72 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 574.1 (M+H)⁺。

工程２ － （２－（（２Ｒ）－４－（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロピル）モルホリン－２－イル）エチル）（メチル）カルバミン酸ベンジル

Ｎ－［２－［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］モルホリン－２－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、５ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９９％の収率）を黄白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５７８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ３－（３－メチル－４－（３－（（Ｒ）－２－（２－（メチルアミノ）エチル）モルホリノ）プロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン臭化水素酸塩

Ｎ－［２－［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（４ｍＬ、４０％の溶液）を添加した。この混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。次いで、その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、６４％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４４．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＭ）

工程１ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）および４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、中間体ＴＭ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（７２．６ｍｇ、１０３ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３９．４ｍｇ、２０７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．３５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で２５℃で一度に添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水（０．５ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、５８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.67 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 519.3 (M+Na)⁺。

工程２ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６０４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、８４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (s, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.73 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 6H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.75 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 401.0 (M+H -100)⁺。

工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、５３９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１．８４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６２ｍｇ、５８％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＮ）

工程１ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－プロパ－２－イノキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、中間体ＹＶ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＩ（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８３．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を添加した。この反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、７２％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 5.42 - 5.37 (m, 1H), 4.49 - 4.45 (m, 3H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。

工程２ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、８５３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、７４％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ－５６） ^＋。

工程３ － ３－［４－［３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、６１３．７１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（４４．６ｇ、３９１ｍｍｏｌ、２９．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２９８ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ塩）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３７３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＯ）

工程１ － ４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、中間体ＸＹ）および４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、中間体ＴＭ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１５７ｍｇ、２２３ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（４２．５ｍｇ、２２３ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．８２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（４０ｍｇ）を添加した。この混合物を脱気し、次いで８０℃で２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、３４％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.15 (s, 1H), 8.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 539.3 (M+Na)⁺。

工程２ － ４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３８７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（４０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ／Ｃ（４０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、５９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.28 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.18 - 5.92 (m, 1H), 3.67 - 3.47 (m, 6H), 3.29 (s, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.17 - 2.93 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (s, 1H); LC-MS (ESI⁺) m/z 521.3 (M+Na)⁺。

工程３ － ３－［４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、９１％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－４－［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＰ）

工程１ － Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（２－プロパ－２－イノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、中間体ＧＫ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１６６ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５．１ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（４００ｍｇ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．５４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を脱気し、次いでＮ_２下で８０℃で２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３１０ｍｇ、３９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１５．１ （Ｍ＋Ｈ－５６）^＋。

工程２ － Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］－Ｎメチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９０ｍｇ、８２９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．１ｇ、２０％ｗｔ）を添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを数回行った。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３９０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.25 (s, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.72 - 6.60 (m, 1H), 5.30 - 5.15 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.85 - 2.60 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.50 (s, 1H); LC-MS (ESI⁺) m/z 375.1 (M+H-100)⁺。

工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３７５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－５－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロパ－１－イニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＱ）

Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４１２ｕｍｏｌ、中間体ＱＩの工程１により合成）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＺｎＢｒ_２（１．３９ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５８ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－５－［［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＲ）

工程１ － Ｎ－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１９ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３８０２２－０４－５）および１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（１５０ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ、中間体ＳＫ）の、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）とＴＨＦ（２．４ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＨＯＡｃをｐＨ５～６になるまで添加した。この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２２１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を１０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）によりクエンチし、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.53 (s, 1H), 7.21 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.01 (J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.24 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.80 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 1H), 2.37 - 2.16 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 500.4 (M+H)⁺。

工程２ － ３－［３－メチル－５－［［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、４６０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４００．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－５－［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＳ）

工程１ － Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－（２－プロパ－２－イノキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９４６ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、中間体ＧＫ）および３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２４９ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７．６ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（８０．０ｍｇ、３０５ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．８９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５４０ｍｇ、５２％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 5.38 (dd, J=5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.62 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.38 - 3.36 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 493.3 (M+Na)⁺。

工程２ － Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（４０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、８４％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (s, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J=4.8, 12.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 4H), 2.33 (s, 1H), 2.07 (s, 4H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 497.3 (M+Na)⁺。

工程３ － ３－［３－メチル－５－［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ、９０６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、７８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－メチル－Ｎ－（３－ビニルオキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＺＴ）

Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９８６４２－４４－５）および酢酸ビニル（３．４１ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０８－０５－４）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物に、クロロイリジウム（１Ｚ，５Ｚ）－シクロオクタ－１，５－ジエン（１７７ｍｇ、２６４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１２１１２－６７－３）およびＮａ_２ＣＯ_３（１．６８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をグローブボックス内でＮ_２下で２５℃で添加した。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、そしてその濾液をＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）により精製して、表題化合物（２．４０ｇ、４２％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.51 - 6.42 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.69 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。

３－［３－メチル－５－［２－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］エチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＺＵ）

工程１ － Ｎ－［３－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－（３－ビニルオキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、中間体ＺＴ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、９－ＢＢＮ（０．５Ｍ、８．３６ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４７１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、Ｋ_３ＰＯ_４（７３９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（９０．８ｍｇ、１３９ｕｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液を上記混合物に添加した。この反応混合物をＮ_２下で７５℃で２０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、４５％の収率）を明黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３７５．３ （Ｍ＋Ｈ－１００）^＋。

工程２ － ３－［３－メチル－５－［２－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］エチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］エトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４２１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３０．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９１％の収率、９４％の純度、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３７５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－５－［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＡＡ）

工程１ － Ｎ－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １３８０２２－０４－５）および４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）のトルエン（１５．０ｍＬ）中の溶液に、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］－ホスファン（２２９ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１３７ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（１．００Ｍ、５．９１ｍＬ）をＮ_２下で添加した。次いで、この混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＤＭＦ（６ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてその濾液をＦＡで、ｐＨ＝５まで酸性にした。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、４１％の収率）を緑色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.05 (s, 1H), 6.93(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m,1H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m,2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m,2H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 3H), 1.41 (s,9H), 1.35 - 1.22 (m, 2H)。

工程２ － ３－［３－メチル－５－［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、５５６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（７．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、７．００ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.15 (s,1H), 9.09 (s, 2H), 7.93 - 7.68 (m, 1H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H),5.50 - 5.40 (m, 1H), 3.89 - 3.72 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.38 (s, 3H),2.97 - 2.84 (m, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m,3H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 5H)。

Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［２－（２－アミノエトキシ）エチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＡＢ）

工程１ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ］エチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（８７．６ｍｇ、３０７ｕｍｏｌ、中間体ＹＮ、ＨＣｌ）、Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２５６ｕｍｏｌ、中間体ＰＷの、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）とＴＨＦ（５．００ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（５１．９ｍｇ、５１３ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（４６．２ｍｇ、７６９ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１０８ｍｇ、５１３ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、７１％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.76 (s,1H), 9.01 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 -7.80 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 7.34- 6.98 (m, 1H), 4.73 - 4.35 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 2H),3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m,2H), 2.11 - 2.07 (m, 4H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.62(m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 0.98 - 0.84 (m, 2H), 0.45 - 0.36(m, 2H), 0.28 - 0.21 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［２－（２－アミノエトキシ）エチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ］エチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、１３４ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ_２Ｈ_４ ^．Ｈ_２Ｏ（６８．７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、９８％）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、８６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.78 (s,1H), 9.00 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (s,1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 - 6.97 (m, 1H), 4.23 -4.14 (m, 1H), 3.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 6H), 2.91 - 2.75(m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.18 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.86(m, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.22 - 1.13(m, 1H), 1.10 - 0.96 (m,2H), 0.45 - 0.36 (m, 2H), 0.27 - 0.20 (m, 2H)。

１－［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］エチルメタンスルホネート（中間体ＡＡＣ）

工程１ Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、中間体ＰＷ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、６８４ｕＬ）を－２０℃で滴下により添加し、次いでこの混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（０．５ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いで水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（０．３０ｇ、４８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.07 (s, 1H), 8.52 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.63 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H),6.83 (d, J = 54.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.95 (d, J = 6.8Hz, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.96 -1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.44 - 1.19 (m, 8H), 0.47 -0.40 (m, 2H), 0.29 - 0.26 (m, 2H)。

工程２ － １－［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］エチルメタンスルホネート

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、２８３ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（８５．９ｍｇ、８４９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（４８．６ｍｇ、４２４ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（４×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１９２ｍｇ、９９％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.07 (s, 1H), 8.52(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.63(dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.73 - 4.67(m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H),2.33 - 2.21 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m,,2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39 -1.27 (m, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 1H), 0.47 - 0.40 (m, 2H), 0.31 - 0.25 (m, 2H)。

３－［３－メチル－５－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＡＤ）

工程１ － Ｎ－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔブチル（３７．３ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １０８６１２－５４－０）および１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（５０．０ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ、中間体ＳＫ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）およびＴＨＦ（１．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（２０．９ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で０．５時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７３．７８ｍｇ、３４８．１０ｕｍｏｌ）を添加した。次いでこの混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～４７％、１０分）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、５９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４８６．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［３－メチル－５－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２０５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８６．０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－４－［［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＡＥ）

工程１ － Ｎ－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］アゼチジン－３－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（アゼチジン－３－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９７．２ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ５７７７７７－２０－９）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（５２２ｕｍｏｌ、２９．８６ｕＬ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１０分間撹拌し、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１５０ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を８０℃で２０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２２１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、５８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s,1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 5.36 (dd, J = 6.0,13.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.52 - 3.37 (m, 3H), 3.30 (s, 1H),3.17 - 3.00 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 1H),1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 458.4 (M + H)⁺。

工程２ － ３－［３－メチル－４－［［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］アゼチジン－３－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１３１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４５．０ｍｇ、９６％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３５８．２ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋。

９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－カルバルデヒド（中間体ＡＡＦ）

工程１ － ３－（４－ビニルピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－（４－ブロモピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、中間体ＸＹ）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（１．１５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１８１ｍｇ、２７９ｕｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１１．８ｍｇ、２７９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＫＦ水溶液（１０ｍＬ）によりクエンチし、そしてＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、次いで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６３０ｍｇ、７４％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.14 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.53 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz,1H), 6.24 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.16 - 5.94 (m, 1H), 5.79 (d, J =11.2 Hz, 1H), 3.17 - 2.96 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H); LC-MS (ESI⁺) m/z 306.2 (M+H)⁺。

工程２ － ９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－カルバルデヒド

３－（４－ビニルピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５３０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＩＯ_４（７４２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１９２ｕＬ）、ＯｓＯ_４（４４．１ｍｇ、１７３ｕｍｏｌ、９．０１ｕＬ）および２，６－ジメチルピリジン（３７２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、４０４ｕＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２ｍＬ）によりクエンチし、次いでＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、６３％の収率）を緑色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.20 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.75(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.68 (m,1H), 7.64 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 -6.01 (m, 1H), 3.24 - 2.97 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 1H); LC-MS (ESI⁺)m/z 308.1 (M+H)⁺。

３－［４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＡＧ）

工程１ － Ｎ－［１－［［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－カルバルデヒド（１００ｍｇ、３２５ｕｍｏｌ、中間体ＡＡＦ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９．７ｍｇ、３２５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １０８６１２－５４－０）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（１９．５ｍｇ、３２５ｕｍｏｌ、１８．６ｕＬ）を添加した。この混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１３７ｍｇ、６５０ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～４３％、７分）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、７３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.15 (s,1H), 8.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.75 - 7.56 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.29 - 5.91 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m,2H), 3.95 - 3.76 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 3H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.64 (s,3H), 2.20 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.77 - 1.62 (m,2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z506.4 (M+H)⁺。

工程２ － ３－［４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［１－［［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１５ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．２２ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４０６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（メチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＡＨ）

工程１ － ３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピルメタンスルホネート

Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ９８６４２－４４－５）、およびＥｔ_３Ｎ（１．２８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．７７ｍＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１．５４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）により洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．８０ｇ、９０％の収率）を黄色油状物として得た。

工程２ － Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（メチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピルメタンスルホネート（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の混合物に、ＭｅＮＨ_２（１１．６ｇ、１１２ｍｍｏｌ、３０％溶液）を添加した。次いで、この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００ｍｇ、３９％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.25 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.54(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40(s, 3H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。

３－［３－メチル－４－［［メチル－［３－（メチルアミノ）プロピル］アミノ］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＡＩ）

工程１ － Ｎ－［３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル－メチル－アミノ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（メチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、中間体ＡＡＨ）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（１２３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１６９ｕＬ）を添加し、そして２５℃で１２分間撹拌した。次いで、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（３５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、中間体ＷＷ）およびＨＯＡｃ（７３．１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、６９．６ｕＬ）をこの混合物に添加し、そして８０℃で０．５時間撹拌した。最後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５１６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、３４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 8.15 (s, 1H),7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 5.40 - 5.34 (m, 1H), 3.69 -3.61 (m, 5H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.71(m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H),2.12 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); LC-MS(ESI⁺) m/z 474.2 (M+H) ⁺。

工程２ － ３－［３－メチル－４－［［メチル－［３－（メチルアミノ）プロピル］アミノ］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル－メチル－アミノ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、４０１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１９５ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ塩）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３７４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－２－オキソ－５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＡＪ）

工程１ － ４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；塩酸塩（１３９ｍｇ、６２６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ５７２６０－７１－６）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（５２．８ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ、７２．６ｕＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１２分間撹拌した。次いで、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（１５０ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ、中間体ＳＫ）およびＨＯＡｃ（３１．３ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ、２９．８ｕＬ）をこの混合物に２５℃で０．５時間添加した。最後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２２１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、６２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 - 7.03(m, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.32 - 3.27(m, 4H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.32 (t, J = 4.8 Hz,4H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z458.4 (M+H) ⁺。

工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－５－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、２６２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、ＴＦＡ塩）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３５８．２ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

３－［４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＡＫ）

工程１ － ７－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３３ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ２３６４０６－５５－６）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（５９１ｕｍｏｌ、３３．８ｕＬ）および１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１７０ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で４５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１１５ｍｇ、３９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s,1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H),6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.44 - 5.29 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59 (s, 2H),3.51 (s, 6H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H),2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.63 (s, 5H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z498.3 (M+H)⁺。

工程２ － ３－［４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

７－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、１００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５４．０ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３８ｍｇ、９５％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

９－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＡＬ）

工程１ － ９－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１００ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）および３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８８．５ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １７３４０５－７８－２）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、テトライソプロピルチタン（２９６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３０８ｕＬ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１４７ｍｇ、６９６ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１４５ｍｇ、７９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J =7.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.66(s, 3H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 4H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.77 -2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 4H), 2.05 - 1.96 (m, 1H),1.45 - 1.39 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.30 (m, 4H); LC-MS (ESI⁺)m/z 526.2 (M+H)⁺。

工程２ － ３－［４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

９－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１．５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

１－メチル－３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＡＭ）

工程１ － ３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１５０ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１０８ｍｇ、７８３ｕｍｏｌ）、４ＡのＭＳ（５０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＩ（１１１ｍｇ、７８３ｕｍｏｌ、４８．７ｕＬ）を添加した。この反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、７６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.40(s, 1H), 7.61 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 5.4, 13.2 Hz, 1H),3.68 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.11 -2.03 (m, 1H); LC-MS (ESI⁺) m/z302.2 (M + H)⁺。

工程２ － Ｎ－メチル－Ｎ－［１－［［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１２０ｍｇ、３９８ｕｍｏｌ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５．３ｍｇ、３９８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １０８６１２－５４－０）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（２３．９ｍｇ、３９８ｕｍｏｌ、２２．７ｕＬ）を添加した。この混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１６８ｍｇ、７９６ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を、Ｈ_２Ｏ（０．２ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでこの混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、８０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５００．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － １－メチル－３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－メチル－Ｎ－［１－［［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４００．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＡＮ）

工程１ － Ｎ－［３－（４－ピリジルオキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ピリジン－４－オール（２．０５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ６２６－６４－２）、Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ３８９８９０－４３－１）およびＰＰｈ_３（５．６７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＡＤ（４．３７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。この混合物をＮ_２下で１５℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物をＮ_２下で５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）およびシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．２０ｇ、８３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 8.45 (m, 2H), 6.73 (d, J = 4.4Hz, 2H), 4.94 - 4.72 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.52 - 2.37(m, 2H), 1.46 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（４－ピリジルオキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１．０Ｍ、３．８ｍＬ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＰｔＯ_２（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）をこの混合物に１５℃で添加した。この混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で４０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１５ｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 9.08 - 8.67 (m, 2H), 7.20 - 7.02 (m,1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.11 (m,1H), 3.02 - 2.87 (m, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.71 - 1.51(m, 4H), 1.36 (d, J = 1.2 Hz, 9H)。

工程３ － ４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

Ｎ－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．１９ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＣｂｚＣｌ（７９８ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をこの混合物に１５℃で添加した。この反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８５０ｍｇ、４９％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.74 - 4.57(m, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 2H), 3.48 -3.39 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H),1.77 (m, 2H), 1.51 - 1.49Ｍ、2H), 1.45 (s, 9H)。

工程４ － ４－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（８５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１２７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、油中６０％の分散物）を０℃で添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（２．７４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加した。この混合物をＮ_２下で１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、８５％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.41 - 7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.76 - 4.60(m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.22 -3.11 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.39 - 2.21 (m, 4H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.57 -1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。

工程５ － Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（７００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）を１０℃で添加した。この混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４２０ｍｇ、８８％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 4.67 (m, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 3.39 - 3.30(m, 1H), 3.11 - 3.08 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.76 - 2.57 (m, 3H),2.38 - 2.21 (m, 4H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.44 - 1.41 (m, 2H)。

３－［３－メチル－４－［［４－［３－（メチルアミノ）シクロブトキシ］－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＡＯ）

工程１ － Ｎ－［３－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、７７３ｕｍｏｌ、中間体ＡＡＮ）、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（２００ｍｇ、６９６ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）およびＨＯＡｃ（１２６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の混合物を４０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２９５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をこの混合物に１０℃で添加し、この混合物を４０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、５４％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 8.21 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 - 5.18 (m, 1H), 4.88 - 4.68(m, 1H), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (s, 1H),3.39 (m, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 1H),2.81 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 5H),1.95 - 1.91 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。

工程２ － ３－［３－メチル－４－［［４－［３－（メチルアミノ）シクロブトキシ］－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０５ｍｇ、３６８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を１０℃で添加した。この混合物を１０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２１０ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ塩）を薄黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.14 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.27(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 5.47 - 5.42 (m, 1H), 4.69 -4.54 (m, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.52 - 3.43 (m,1H), 3.37 - 3.13 (m, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.56 - 2.52(m, 3H), 2.40 - 2.16 (m, 4H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.62 -1.54 (m, 1H)。

［３－メチル－４－［２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］エチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＡＰ）

工程１ － ２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アセトアルデヒド

３－（３－メチル－２－オキソ－４－ビニル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、中間体ＡＡＶ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＰｄＣｌ_２（１．２４ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ７６４７－１０－１）をＮ_２下で２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。その残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２６０ｍｇ、２４％の収率）を黒褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３０１．９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－［１－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］アゼチジン－３－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アセトアルデヒド（２００ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ）およびＮ－（アゼチジン－３－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２３ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ５７７７７７－２０－９）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＡｃ（３９．８ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ、３７．９ｕＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２８１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃でさらに３．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、８３％の収率、５１％の純度）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４７２．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ［３－メチル－４－［２－［３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－イル］エチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［１－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］アゼチジン－３－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、２３３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７４．３ｍｍｏｌ、５．５０ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、７０％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３７２．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＡＱ）

工程１ － ５－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

ｃｉｓ－２－アミノシクロヘキサノール（５０４ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、ラセミ体）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １２２４９４４－７７－７）のＡＣＮ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物をＨ_２Ｏ（８ｍＬ）で磨砕し、濾過し、そしてその固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（６２０ｍｇ、９１％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.48 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.11 - 4.02(m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 3H), 1.53 -1.43 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 3H)。

工程２ － ５－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（５８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（６ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（３９９ｍｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、そして１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝５まで酸性にした。次いで濾過し、その固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（４７０ｍｇ、８９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (s, 1H), 8.49(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.91 - 4.61 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.95 -3.85 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 1H),1.39 - 1.25 (m, 2H)。

［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチルメタンスルホネート（中間体ＡＡＲ）

工程１ － ［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、中間体ＱＳの工程１～２により合成）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を－２０℃まで冷却した。その後、ＬｉＡｌＨ_４（１８０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を－２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を１５％のＮａＯＨの溶液（２ｍＬ）でクエンチし、そして無水硫酸ナトリウムを添加した。この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．０９ｇ、１００％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (s, 1H), 7.19 - 6.90 (m,1H), 4.11 (tt, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.28- 2.19 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 1H),1.20 - 1.12 (m, 2H)。

工程２ － ［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチルメタンスルホネート

［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（５５１ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）。この反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（３１２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６４０ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (s, 1H), 7.18 - 6.90 (m, 1H),4.17 - 4.07 (m, 1H), 4.04 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.95 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.00 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.87 -1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 2H)。

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルバルデヒド（中間体ＡＡＳ）

ＤＭＳＯ（２．５５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（２．０８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を－７２℃でゆっくりと添加した。その冷却浴を外し、そしてこの反応混合物を－７０℃で５分間撹拌した。［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１．８０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、中間体ＡＡＲの工程１により合成）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の溶液を－６５℃で添加し、そしてこの溶液を１時間撹拌し、次いでＴＥＡ（６．６２ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了の２５分後に、その冷却浴を外した。完了したら、この反応混合物を１Ｍの塩酸水溶液（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）で－１０℃でクエンチし、そしてその層を分離した。その有機層を、１０ｍＬの水で２回、および５ｍＬのブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、２５分）により精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、１５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s,1H), 8.15 (s, 1H), 7.05 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 2.32 - 2.29 (m, 3H), 2.29 - 2.26 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 2H),1.45 - 1.30 (m, 2H)。

２－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］アセトアルデヒド（中間体ＡＡＴ）

工程１ － ２－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］アセトニトリル

［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチルメタンスルホネート（６４０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、中間体ＡＡＲ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＫＣＮ（１７７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃まで４８時間加熱した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１：１）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、６８％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (s, 1H), 7.27 - 6.98 (m, 1H), 4.21 (tt, J= 4.8, 12.4 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.18- 2.10 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.47 - 1.35 (m, 2H)。

工程２ － ２－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］酢酸メチル

２－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］アセトニトリル（１４０ｍｇ、４９２ｕｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５．６０ｍＬ）溶液に溶解させた。得られた溶液を７５℃まで２４時間加熱還流させた。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。この反応混合物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、３８％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (s, 1H), 7.28 - 6.99 (m,1H), 4.19 (tt, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.33 - 2.25 (m, 4H),2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.82 (dq, J = 3.6, 12.8 Hz,2H), 1.29 - 1.19 (m, 2H)。

工程３ － ２－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］エタノール

２－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］酢酸メチル（１００ｍｇ、３１５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を－２０℃まで冷却した。その後、ＬｉＡｌＨ_４（１４．３ｍｇ、３７８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を－２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１５％のＮａＯＨの溶液（１ｍＬ）でクエンチし、そして無水硫酸ナトリウムを添加した。この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、７７％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (s, 1H), 7.28 - 6.99 (m,1H), 4.20 (tt, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H),2.03 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.62 - 1.59 (m, 1H),1.34 - 1.13 (m, 4H)。

工程４ － ２－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］アセトアルデヒド

ＤＭＳＯ（５６．７ｍｇ、７２６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（４６．０ｍｇ、３６２ｕｍｏｌ）を－７２℃でゆっくりと添加した。その冷却浴を外し、そしてこの反応混合物を－７０℃で５分間撹拌した。２－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］エタノール（７０ｍｇ、２４２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を－６５℃で添加した。この反応物を１時間撹拌し、次いでＴＥＡ（１４７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了の２５分後に、その冷却浴を外した。完了したら、この反応混合物を１Ｍの塩酸水溶液（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）で－１０℃でクエンチした。その層を分離し、そしてその有機層を１０ｍｌの水で２回、および５ｍｌのブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６９ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.72 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.18 - 6.91 (m, 1H), 4.11 (tt, J = 3.6, 12.0Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 1.6, 6.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 1.96 -1.90 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 0.85 - 0.74 (m, 2H)。

３－［４－［３－［２－［２－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］エチル－メチル－アミノ］エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＡＵ）

工程１ － ３－［４－［３－［２－［２－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］エチル－メチル－アミノ］エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［３－メチル－４－［３－［２－（メチルアミノ）エトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８６ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＺＰ）および２－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］アセトアルデヒド（６０．１ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ、中間体ＡＡＴ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＫＯＡｃ（３０．８ｍｇ、３１４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５３．２ｍｇ、２５１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、４１％の収率）を褐色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 1H), 8.10 - 7.99 (m,1H), 7.06 - 6.94 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H),6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.11 -4.03 (m, 1H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.47 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.03 - 3.00 (m, 2H), 2.91 - 2.89 (m, 2H), 2.78 - 2.75 (m, 2H),2.60 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 4H), 1.90 - 1.85 (m, 4H), 1.73 - 1.55 (m, 6H),1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 2H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 646.2 (M+H)⁺。

工程２ － ３－［４－［３－［２－［２－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］エチル－メチル－アミノ］エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［４－［３－［２－［２－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］エチル－メチル－アミノ］エトキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６０ｍｇ、９２．９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、１０％ｗｔ）をＮ_２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ_２でパージすることを７回行った。この混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、表題化合物（５７．０ｍｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６１６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（３－メチル－２－オキソ－４－ビニル－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＡＶ）

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０．０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、カリウム；トリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（１１．８ｇ、８８．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １３６８２－７７－４）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（水中２Ｍ、２９．５ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．６９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）中の混合物を窒素下で９０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾過物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、表題化合物（５．７０ｇ、６７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 10.8, 17.2 Hz, 1H),7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 5.72 (d, J = 17.2Hz, 1H), 5.47 - 5.31 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.57(m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1H)。

４－ブタ－３－エニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＡＷ）

４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １５６１８５－６３－６）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４．１８ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製して、表題化合物（２．６０ｇ、９９％の収率、７５％の純度）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.68 (s,1H), 3.91 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.46 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 7.2 Hz,3H), 1.39 (s, 9H), 0.99 - 0.90 (m, 2H)。

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［１－［３－（４－ピペリジル）プロピル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＡＸ）

工程１ － ４－［３－［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１１ｍｇ、６５５ｕｍｏｌ、中間体ＡＡＷ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（６５５ｕｍｏｌ、９１．３ｕＬ）を添加した。次いで、この混合物を２５℃で１０分間撹拌し、ＨＯＡｃ（６５５ｕｍｏｌ、３７．５ｕＬ）および２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（３００ｍｇ、６５５ｕｍｏｌ、中間体ＡＡＹ）をこの混合物に添加した。この混合物を。２５℃で２０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２７８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物にＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、８０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.72 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 7.10 -7.07 (m, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H),3.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.65(m, 1H), 2.52 - 2.51 (m, 3H), 2.31 - 2.26 (m, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 6H), 1.67 -1.59(m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 1.12 -1.01 (m, 1H), 1.01 - 0.88 (m, 2H), 0.51 - 0.41 (m, 2H), 0.26 - 0.16 (m, 2H);LC-MS (ESI⁺) m/z 683.5 (M + H)⁺。

工程２ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［１－［３－（４－ピペリジル）プロピル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド

４－［３－［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、４３．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２３．０ｍｇ、８４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５８３．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＡＹ）

工程１ － ４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（３．７６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、中間体ＯＭ）、ＤＩＰＥＡ（４．５０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．３０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、中間体ＡＥＩ）を添加した。この反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、表題化合物（４．２０ｇ、５４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.07 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1H),8.37 (s, 1H), 8.35 - 8.32 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.99- 6.63 (m, 1H), 4.37 - 4.15 (m, 3H), 3.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98 -2.82 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.49 (s,9H), 1.31 - 1.11 (m, 1H), 0.51 - 0.37 (m, 2H), 0.34 - 0.22 (m, 2H)。

工程２ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド

４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．９３ｇ、１００％の収率、ＨＣｌ塩）を桃色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.97 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 - 7.05 (m, 2H), 4.70 -4.51 (m, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 4H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.52 (d, J = 2.0Hz, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 4H), 1.20 - 1.10 (m, 1H), 0.59 - 0.51 (m, 2H), 0.35 -0.29 (m, 2H)。

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［１－［３－（４－ピペリジル）プロパノイル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＡＺ）

工程１ － ４－［３－［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］－３－オキソ－プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（４１２ｍｇ、７７７ｕｍｏｌ、２ＨＣｌ、中間体ＡＡＹ）および３－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）プロパン酸（２００ｍｇ、７７７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １５４３７５－４３－６）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、４０６ｕＬ）、およびＨＡＴＵ（３５５ｍｇ、９３３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、６５％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.72 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.15 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H),7.04 - 7.00 (m, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 3H), 3.20 - 3.16 (m,2H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H),2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 3H), 1.53 - 1.42 (m,3H), 1.39 (s, 9H), 1.25 (dd, J = 6.4, 12.4 Hz, 1H), 1.11 - 0.92 (m, 3H),0.49 - 0.42 (m, 2H), 0.26 - 0.20 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 697.4(M+H)⁺。

工程２ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［１－［３－（４－ピペリジル）プロパノイル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド

４－［３－［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］－３－オキソ－プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、４７４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、９３％の収率、ＨＣｌ）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５９７．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［［４－（４－ピペリジルオキシ）－１－ピペリジル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＢＡ）

工程１ － ４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（２００ｍｇ、６９６ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）、４－（４－ピペリジルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔブチル（２１８ｍｇ、７６６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃ ８４５３０５－８３－１）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）およびＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（８３．６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２９５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応を水（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、４６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５５６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［［４－（４－ピペリジルオキシ）－１－ピペリジル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２７０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．００ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、７５％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 9.36 - 9.07 (m,1H), 7.51 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.45 (dd, J = 4.6, 12.0 Hz, 1H), 4.70- 4.47 (m, 1H), 4.02 - 3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.27 -3.22 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.88 (d, J = 5.8Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.14 - 1.91 (m, 5H), 1.91 -1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 2H)。

５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＢＢ）

工程１ － ５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．００ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １２２４９４４－７７－７）およびモルホリン（５７９ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃ １１０－９１－８）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水（２０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．１０ｇ、９０％の収率）を白色粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82- 3.61 (m, 8H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．３５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（３ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ（５８５ｍｇ、２４．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３～４に酸性にし、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を水（３０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．１０ｇ、９１％の収率）を白色粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.73 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.60 (m, 8H)。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＢＣ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（５０．０ｍｇ、２０１ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＢ）および［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（４９．４ｍｇ、２０１ｕｍｏｌ、中間体ＴＤ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（８４．２ｍｇ、２２２ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７８．１ｍｇ、６０４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物を８０℃まで１２時間加熱した。完了したら、この混合物を水（０．２ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ、４２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.25 - 6.95 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.47 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 8H), 3.26(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.79 -1.66 (m, 2H), 1.52 - 1.35 (m, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、１８９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１２０ｍｇ、２８４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３０ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、８９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４７４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－（シクロプロピルメチルアミノ）－Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＢＤ）

工程１ － ５－（シクロプロピルメチルアミノ）－Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

２－［４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－３－イル］プロパン－２－オール（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＵＷの工程１により合成）、５－（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（３０２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、中間体ＡＢＯ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中の混合物に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（３９９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（３４０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して、表題化合物（４２０ｍｇ、７５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.88 (s,1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05- 7.99 (m, 1H), 6.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.48 (s, 1H),3.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 2.03 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 11.6 Hz,2H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.15 -1.01 (m, 3H), 0.53 - 0.48 (m, 2H), 0.30 - 0.29 (m, 2H)。

工程２ － ５－（シクロプロピルメチルアミノ）－Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－（シクロプロピルメチルアミノ）－Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（２１８ｍｇ、５１３ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２ｍＬ）によりクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、６５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.88 (s,1H), 9.61 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 1H),8.13 (s, 1H), 6.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.09 - 3.99 (m,1H), 3.50 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 4H),1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 1.11 - 0.97 (m, 1H),0.55 - 0.44 (m, 2H), 0.28 (q, J = 4.8 Hz, 2H)。

５－プロパ－２－イノキシペンタン－１－オール（中間体ＡＢＥ）

ペンタン－１，５－ジオール（５．００ｇ、４８．０ｍｍｏｌ、５．０５ｍＬ）および３－ブロモプロパ－１－イン（７．１４ｇ、４８．０ｍｍｏｌ、５．１７ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（２．６９ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１．０６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．２０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターを減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機相を減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５０ｇ、８５％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.12 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.52 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.66 -1.55 (m, 4H), 1.48 - 1.39 (m, 2H)。

５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］ペンタナール（中間体ＡＢＦ）

工程１ － ３－［５－［３－（５－ヒドロキシペントキシ）プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、５－プロパ－２－イノキシペンタン－１－オール（４２１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＡＢＥ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０４ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９５６ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２８．２ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の混合物を脱気し、次いでＮ_２雰囲気下で８０℃で２時間加熱した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６８％の収率）を黄色がかった固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 7.32 (s, 1H),7.24 - 7.05 (m, 2H), 5.38 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.77 -2.61 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.59 - 1.41 (m, 6H)。

工程２ － ３－［５－［３－（５－ヒドロキシペントキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［５－［３－（５－ヒドロキシペントキシ）プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、７５１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．１ｇ、２０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、８９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４０４．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］ペンタナール

３－［５－［３－（５－ヒドロキシペントキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、６２０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３９４ｍｇ、９２９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２１０ｍｇ、６８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４０２．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ペンタナール（中間体ＡＢＧ）

工程１ － ３－［４－［３－（５－ヒドロキシペントキシ）プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）および５－プロパ－２－イノキシペンタン－１－オール（２７３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、中間体ＡＢＥ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（９５５ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０３ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）およびＣｕＩ（２８．１ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をＮ_２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、５１％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s,1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.06 - 7.00(m, 1H), 5.40 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.64 (s, 3H),3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.81(m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.46 -1.40 (m, 2H), 1.38 - 1.31 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 438.1 (M+K)⁺。

工程２ － ３－［４－［３－（５－ヒドロキシペントキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［４－［３－（５－ヒドロキシペントキシ）プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２８０ｍｇ、７００ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s,1H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 5.2,12.4 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 6H),3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m,1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.45 - 1.40(m, 2H), 1.37 - 1.31 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 404.2 (M+H)⁺。

工程３ － ５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ペンタナール

３－［４－［３－（５－ヒドロキシペントキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２４７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１２６ｍｇ、２９７ｕｍｏｌ、９２．０ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４０２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

１－（アゼチジン－３－イル）－３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール（中間体ＡＢＨ）

工程１ － ３－メチルスルホニルオキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（８．７６ｇ、８６．６ｍｍｏｌ、１２．０ｍＬ）およびＭｓＣｌ（３．９７ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、２．６８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６．１０ｇ、８４％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.23 - 5.16 (m, 1H), 4.30 - 4.24(m, 2H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。

工程２ － ３－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２．６０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、中間体ＨＳ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１０．３ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）および３－メチルスルホニルオキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．８１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）およびカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５０ｇ、２９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (s, 1H), 7.50 - 7.20 (m,1H), 5.37 - 5.28 (m, 1H), 4.32 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 1.41 (s, 9H)。

工程３ － １－（アゼチジン－３－イル）－３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール

３－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．４０ｇ、９５％の収率、ＴＦＡ塩）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２１９．１ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

４－［２－［３－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＢＩ）

工程１ － ４－［２－［３－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－（アゼチジン－３－イル）－３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール（１．４０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＡＢＨ）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（４２６ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、５８６ｕＬ）を添加し、そして２５℃で１２分間撹拌した。次いで、４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５７ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（２５３ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、２４１ｕＬ）をこの混合物に添加し、そして２５℃で０．５時間撹拌した。最後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．７９ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）をこの混合物に２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６４０ｍｇ、３５％の収率）を白色固体として得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.24 (s, 1H),7.39 (t, J = 52.4 Hz, 2H), 5.53 - 5.38 (m, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 2H),4.47 - 4.25 (m, 2H), 3.91 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 3H),2.78 - 2.60 (m, 2H), 1.62 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.46 - 1.41 (m, 2H),1.38 (s, 9H), 1.06 - 0.93 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 430.3(M+H) ⁺。

工程２ － ４－［２－［３－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［２－［３－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で０．４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５４０ｍｇ、９８％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.32 (s, 1H), 6.96 (t, J = 56 Hz, 1H), 5.33 -5.13 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.91 (d, J = 12.0 Hz,2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 1.61 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.07 - 0.92 (m, 2H); LC-MS(ESI⁺) m/z 400.3 (M+H)⁺。

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［１－［２－（４－ピペリジル）エチル］アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＢＪ）

工程１ － ４－［２－［３－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［２－［３－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、中間体ＡＢＩ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（５１４ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、６９３ｕＬ）、２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（４７６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、中間体ＯＭ）およびＨＡＴＵ（６０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。褐色固体が形成され、濾過して、化合物（７６０ｍｇ、７７％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.79 (s, 1H),9.01 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H),7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.19 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 3.94- 3.88 (m, 2H), 3.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 7.6 Hz,2H), 3.33 (s, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 1.62 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.47 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.28 - 1.20(m, 2H), 1.20 - 1.12 (m, 1H), 1.02 - 0.90 (m, 2H), 0.43 - 0.38 (m, 2H), 0.26 -0.21 (m, 2H)。

工程２ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［１－［２－（４－ピペリジル）エチル］アゼチジン－３－イル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド

４－［２－［３－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、２６９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（２０．５ｇ、１８０ｍｍｏｌ、１３．３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７６ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５４１．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルボン酸（中間体ＡＢＫ）

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（２００ｍｇ、６９６ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）およびＮａＨ_２ＰＯ_４（４１７．６５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３．００ｍＬ）中の溶液に、Ｈ_２Ｏ_２（１５８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、３０％溶液）を０℃で滴下により添加した。次いで、塩化ナトリウム（４４０ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（３．００ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。その水層を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、５６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３０４．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＢＬ）

工程１ － Ｎ－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルボニル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルボン酸（１２０ｍｇ、３９５ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＫ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５．０ｍｇ、３９５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０８６１２－５４－０）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２０６ｕＬ）およびＨＡＴＵ（２２５ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水（３ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、６５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m,1H), 7.06 - 6.88 (m, 1H), 5.42 (dd, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.78 - 4.59(m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H),2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.79 - 2.77 (m, 1H), 2.72 - 2.69 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m,1H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.44 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。

工程２ － ３－［３－メチル－４－［４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボニル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［１－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルボニル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．００ｍＬ）を添加した。次いでこの混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８７．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４００．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＢＭ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（２．５０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、中間体ＴＤ）、ＮａＯＨ（１．００Ｍ、３０．５ｍＬ）のジオキサン（３０．０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３．３４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、３．５１ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮し、この混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、３６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 (s, 1H), 7.88 (s,1H), 4.45 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H),3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H),1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 1.15 - 1.00 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮＭＯ（６１０ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、ＴＰＡＰ（６１．０ｍｇ、１７３ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）を添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ_２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、５８％の収率）を黒色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.61 (s, 1H), 7.86 (s,1H), 6.79 - 6.47 (m, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 2.30 - 2.04 (m, 5H), 1.83 - 1.67(m, 2H), 1.50 - 1.29 (m, 11H)。

３－［４－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＢＮ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、中間体ＡＢＭ）、３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８９０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＴＮ）のＤＭＦ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４１２ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－１０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（３６７ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８６４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出し、その有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、８０％の収率）を黄色固体として得、¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.65 (s,1H), 8.41 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 6.90 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.57 (m, 3H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 1H),3.70 (s, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H),3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m,3H), 2.25 - 2.09 (m, 5H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.71(m, 5H), 1.51 (s, 9H), 1.29 - 1.13 (m, 2H)。

工程２ － ３－［４－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、１０．０ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９１％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s,1H), 10.76 - 10.37 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.35 - 7.05 (m, 1H), 7.03 -6.94 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 5.45 - 5.32 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H),3.63 - 3.56 (m, 4H), 3.53 - 3.45 (m, 3H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 3.06 - 2.84 (m,7H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.21 - 1.97 (m, 8H), 1.96 - 1.70 (m, 7H), 1.26 - 1.09(m, 2H)。

５－（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＢＯ）

工程１ － ５－（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．００ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７２ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）のＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に、シクロプロピルメタンアミン（４７２ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２５１６－４７－４）を添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１０ｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.18(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.14 - 1.02 (m, 1H), 0.52 - 0.43 (m, 2H), 0.33 - 0.26 (m, 2H);LC-MS (ESI⁺) m/z 261.1 (M+H)⁺。

工程２ － ５－（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（４８３ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、次いでＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５になるまで調整し、そしてこの混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８９０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.54 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.26(t, J = 5.2Hz, 2H), 1.14 - 0.98 (m, 1H), 0.55 - 0.42 (m, 2H), 0.36 -0.22 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 255.1 (M+Na)⁺。

５－（シクロプロピルメチルアミノ）－Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－イソプロペニル－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＢＰ）

工程１ － ５－（シクロプロピルメチルアミノ）－Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

２－［４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－３－イル］プロパン－２－オール（３２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、中間体ＵＷの工程１により合成）、５－（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２６４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、中間体ＡＢＯ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６５３ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（５２８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてその水相を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３２８ｍｇ、５５％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ9.87 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.98(d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 11.2 Hz,2H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.13 - 1.00 (m,3H), 0.54 - 0.47 (m, 2H), 0.30 - 0.26 (m, 2H)。

工程２ － ５－（シクロプロピルメチルアミノ）－Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－イソプロペニル－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

ＤＭＳＯ（２００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、（ＣＯＣｌ）_２（１６３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を－７０℃でゆっくりと添加した。この混合物を－７０℃で３０分間撹拌した。５－（シクロプロピルメチルアミノ）－Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液をこの混合物にゆっくりと添加した。この反応混合物を－７０℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（４３３ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をこの混合物に－７０℃で添加した。添加の完了の３０分後に、その冷却浴を外した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＥＡ：ＰＥ＝８：１で磨砕して、表題化合物（６５．０ｍｇ、４３％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.62 (s,1H), 9.50 - 9.41 (m, 1H), 8.56 (d, J 7.6 Hz, 1H), 8.30 -8.11 (m, 3H), 6.44 (d, J 7.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.18 -4.04 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 6H),2.05 (s, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 0.61 - 0.47 (m, 2H),0.53 - 0.25 (m, 2H)。

５－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＢＱ）

工程１ － ５－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）およびＤＩＰＥＡ（８５９ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン－４－オール（２６８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５３８２－１６－１）を添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６３０ｍｇ、９８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２９１．２ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋。

工程２ － ５－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（１５６ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、次いでＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝７になるまで調整し、そしてこの混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、５５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 - 4.73 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m,2H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.50 - 1.37(m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 263.1(M+H)⁺。

３－［４－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＢＲ）

３－［４－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンを実施例１８、Ｉ－３０２の工程１～２により合成した。

５－［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＢＳ）

工程１ － ５－［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－４－アミン（１７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５０５３３－９７－６）およびＤＩＰＥＡ（２．６６ｍｍｏｌ、４６３ｕＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.20 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.60 - 3.33(m, 4H), 2.44 (s, 6H), 2.24 (s, 1H), 2.00 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.57 -1.42 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI⁺) m/z318.2 (M+H)⁺。

工程２ － ５－［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（３６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（２３７ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、９７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２９０．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＢＴ）

工程１ － ５－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキサノール（３８２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１９０７９２－７２－４）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８５９ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を６０℃で９６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、９０％の収率）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３０５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ５－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（７００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４８２ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝３～４になるまで酸性にし、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４９０ｍｇ、７７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.73 - 11.25 (m, 1H), 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.75(s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 1.71 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.65 -1.44 (m, 4H), 1.38 - 1.25 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 299.2(M+Na)⁺。

５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ペンタン酸（中間体ＡＢＵ）

５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ペンタナール（５０．０ｍｇ、１２４ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＧ）およびＮａＨ_２ＰＯ_４（７４．７ｍｇ、６２２ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｈ_２Ｏ_２（７０．６ｍｇ、６２２ｕｍｏｌ、３０％溶液）を０℃で滴下により添加した。次いで、塩化ナトリウム（７８．８ｍｇ、８７１ｕｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。その後、この反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和溶液のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（０．５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４５．０ｍｇ、８６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.90 -6.83 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.46 - 3.40(m, 4H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.24(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.62 -1.47 (m, 4H); LC-MS (ESI⁺) m/z 418.1 (M+H)⁺。

３－［２－オキソ－７－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＢＶ）

工程１ － ４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（７－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、中間体ＪＦ）および４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、中間体ＴＭ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．５６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ）、ＣｕＩ（２９．３ｍｇ、１５３ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０７ｍｇ、１５３ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、３４．９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.23 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.19(m, 2H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.77 - 3.70 (m,1H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.68(m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.47 -1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 506.2 (M +Na)⁺。

工程２ － ４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、４９６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、６０５ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.20 (s, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H),5.35 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.45 - 3.42 (m,2H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.00 ( t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m,1H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 1H),1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34 - 1.27 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 510.1 (M +Na)⁺。

工程３ － ３－［２－オキソ－７－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、４５１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１９０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.22 (s, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 2.0, 6.8Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.45 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 3H), 2.77 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 2H),1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z388.2 (M+H)⁺。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＢＷ）

工程１ － Ｎ－［３－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＦＴ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（３－プロパ－２－イノキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、中間体ＰＯ）、ＣｕＩ（２８．２ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）、ＴＥＡ（２．７０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０４ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を脱気し、次いでＮ_２雰囲気下で８０℃で２時間加熱した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、７７％の収率）をわずかに黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 8.00 - 7.81 (m,3H), 5.15 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.77 (s, 3H),2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［３－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．２０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、た。表題化合物（５００ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５１０．１ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。

工程３ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［３－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＢＸ）

工程１ － ４－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＦＴ）および４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、中間体ＴＭ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０４ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．２ｍｇ、１４８．ｕｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．５０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、次いで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、４４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s,1H), 7.97 - 7.82 (m, 3H), 5.14 (dd, J = 5.2,12.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.12 -2.98 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H),1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.48 - 1.41(m, 2H), 1.39 (s, 9H) ; LC-MS (ESI⁺) m/z496.2 (M+H)⁺。

工程２ － ４－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６０５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、６０５ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.11 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 5.13 (dd, J =5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz,1H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.09 (t, J =7.6 Hz, 2H), 3.00 (tt, J = 10.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.64 -2.52 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H),1.38 (s, 9H), 1.34 - 1.25 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z500.1 (M+H)⁺。

工程３ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン

４－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.06 (s,1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 5.2,12.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz,2H), 3.13 - 2.96(m, 4H), 2.92 - 2.77 (m, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.91 -1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z400.1 (M+H)⁺。

２－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］アセトアルデヒド（中間体ＡＢＹ）

工程１ － ３－［５－［［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

２－（４－ピペリジル）エタノール（２７０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２２－２６－４）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２．０９ｍｍｏｌ、２９０．８７ｕＬ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次に、ＨＯＡｃ（２．０９ｍｍｏｌ、１１９ｕＬ）および１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（６６０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、中間体ＳＫ）をこの混合物に添加し、そして８０℃で２０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８８５ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）をこの混合物に２５℃で添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物１ｍＬのＨ_２Ｏを添加し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、３０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s,1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 5.2,12.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.96- 2.88 (m, 1H), 2.84 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.65 -2.57 (m, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 3H), 1.61 (d, J =12.4 Hz, 2H), 1.44 - 1.28 (m, 3H), 1.23 - 1.05 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 401.2(M + H)⁺。

工程２ － ２－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］アセトアルデヒド

３－［５－［［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（９０．０ｍｇ、２２４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１７１ｍｇ、４０４ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでこの溶液をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、８９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９９．３ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋。

５－［（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＢＺ）

工程１ － ５－［（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、８８６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）、（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン（１５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２７６２５２－７３－４）のＡＣＮ（６ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５８ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、９２％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m,2H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.80 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)。

工程２ － ５－［（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－［（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、８２１ｕｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（１７２ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝３になるまで酸性にし、そしてＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、８８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.69 (s, 1H), 8.72(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10- 3.99 (m, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14(s, 3H)。

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＣＡ）

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１７１ｕｍｏｌ、中間体ＰＷ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（８７７ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９８％の収率、ＴＦＡ）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４８５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（中間体ＡＣＢ）

ピペリジン－４－オール（１０．０ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）およびａｑ．ＮａＯＨ（１．０Ｍ、１２０ｍＬ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の混合物に、ＣｂｚＣｌ（２０．２ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。次いで、この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～１：１）により精製して、表題化合物（１９．０ｇ、８１％の収率）を無色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.42 - 7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.03 - 3.81 (m, 3H), 3.93 - 3.87 (m, 2H),1.93 - 1.84 (m 2H), 1.63 (s, 1H), 1.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。

４－（４－ピペリジルオキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＣＣ）

工程１ － ４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ピペリジルメタノール（５．００ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６４５７－９－４）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（９．４７ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を滴下によりを添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨＣｌ（１Ｎ）（２×２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９．２０ｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.13 (s,2H), 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 12.0Hz, 2H),1.75 - 1.62 (m, 3H), 1.49 - 1.42 (m, 9H), 1.19 - 1.09 (m, 2H)。

工程２ － ４－（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．００ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１１．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（５．５３ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（４×４０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１０．０ｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.15 (d, J = 5.2 Hz,2H), 4.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.71 (t, J = 12.4Hz, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.74 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H),1.28 - 1.17 (m, 2H)。

工程３ － ４－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（８０１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、中間体ＡＣＢ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２０４ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、４－（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（４０．５ｍＬ）により０℃でクエンチし、そしてＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４０：１～１５：１）により、表題化合物（０．２７ｇ、１８％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41 - 7.28(m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.22 - 4.02 (m, 2H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.46 - 3.42(m,, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 4H), 2.70 (t, J = 12.0Hz, 2H), 1.79 (br s, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 3H), 1.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H),1.46 (s, 9H) 1.18 - 1.08 (m, 2H)。

工程４ － ４－（４－ピペリジルオキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、６０１ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７５ｍｇ、９７％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.91 (d, J = 11.2Hz, 2H), 3.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.88 - 2.83 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m,2H), 2.46 - 2.29 (m, 3H), 2.77 - 2.74 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 3H), 1.38 (s,9H), 1.29 - 1.15 (m, 2H), 1.06 - 0.92 (m, 2H)。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［［４－（４－ピペリジルメトキシ）－１－ピペリジル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＣＤ）

工程１ － ４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（４－ピペリジルオキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６５ｍｇ、５５２ｕｍｏｌ、中間体ＡＣＣ）および１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１５８ｍｇ、５５２ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）とＤＭＦ（０．７ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＨＯＡｃ（３３．２ｍｇ、５５２ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２３４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（４ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７５．０ｍｇ、２３％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５７０．４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［［４－（４－ピペリジルメトキシ）－１－ピペリジル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５．０ｍｇ、９６．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．１０ｍＬ）を添加した。この混合物を１０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４８．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４７０．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－［（５Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＣＥ）

工程１ － （５Ｒ）－５－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（５Ｒ）－５－アミノ－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．４０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３９２４７３－３２－３）の、ＡＣＮ（４ｍＬ）とＨ_２Ｏ（４ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（４２６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（３７５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を（ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝１／１０）で磨砕して、表題化合物（０．５５ｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 - 7.31(m, 5H), 5.28 - 5.02 (m, 3H), 4.32 - 3.64 (m, 3H), 3.55 - 3.12 (m, 2H), 2.19(t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺)m/z 371.2 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［（３Ｒ）－５，５－ジフルオロ－３－ピペリジル］カルバミン酸ベンジル

（５Ｒ）－５－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１２．６ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．７７ｇ、９４％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た；ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２７１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ５－［（５Ｒ）－５－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

Ｎ－［（３Ｒ）－５，５－ジフルオロ－３－ピペリジル］カルバミン酸ベンジル（０．５５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９２６ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（４０４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）を添加した。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を水（６０ｍＬ）で磨砕し、濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（０．７５ｇ、９２％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.32 (s, 1H), 8.17(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 5H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz,1H), 5.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 1H),4.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.81- 3.60 (m, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.2Hz, 3H); LC-MS (ESI⁺)m/z 460.2 (M+H)⁺。

工程４ － ５－［（５Ｒ）－５－アミノ－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－［（５Ｒ）－５－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．４１ｇ、９５％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.45 - 8.23(m, 2H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.2Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 3.11(dd, J = 9.2, 13.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 1H),1.43 - 1.38 (m, 3H); LC-MS (ESI⁺) m/z 326.1 (M+H)⁺。

工程５ － ５－［（５Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－［（５Ｒ）－５－アミノ－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３２２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０℃で１５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により、表題化合物（３８０ｍｇ、７２％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.41 - 8.23(m, 2H), 6.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.87 -4.62 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m,2H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.87 - 3.56 (m, 2H),2.50 - 2.16 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 12H); LC-MS (ESI⁺) m/z426.2 (M+H)⁺。

工程６ － ５－［（５Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－［（５Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（７０．０ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１７．２ｍｇ、４１１ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５に調整し、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物（６５．０ｍｇ、９９％の収率、いくらかのＬｉＣｌ塩も含む）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９８．１ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋。

Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＣＦ）

工程１ － ３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート

ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２５９４０－３５－６）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２．３３ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。そのフィルターケーキをＤＣＭ（２×４ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．１０ｇ、６８％の収率）をオフホワイトの固体として得、ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２８２．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（４６８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、中間体ＴＤ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（５３６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、５３％の収率）を白色固体として得、ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、５１２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３２５ｍｇ、７６８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ＮａＳ_２Ｏ_３（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１９８ｍｇ、５０９ｕｍｏｌ、９９％の収率）を白色固体として得、ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＣＧ）

工程１ － ５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．５０ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）および１－メチルピペラジン（１．３３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０９－０１－３）のｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、６２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.24 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 7.2 Hz,2H), 4.00 (s, 4H), 2.63 (s, 5H), 2.27 (s, 2H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ（１１２ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを除去した。次いで、水（２０ｍＬ）をこの混合物に添加し、そしてＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝４～５に調整し、そして濾過して、表題化合物（３５０ｍｇ、８６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.26 - 11.23 (m, 1H), 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.45 - 3.79 (m, 4H), 3.53 - 3.21 (m, 4H), 2.72 (s, 3H)。

Ｎ－［（１Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＣＨ）

工程１ － Ｎ－［（１Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、中間体ＡＣＧ）、［４－［（１Ｒ）－４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（５１５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、中間体ＴＤ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７４０ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（７９９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（４０ｍＬ）に注いだ。その水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、６９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.78 (s,1H), 9.33 (s, 1H), 8.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 - 8.33 (m, 2H),7.34 - 6.94 (m, 2H), 4.86 - 4.55 (m, 2H), 4.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.57(d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.41 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.27 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 3H), 1.87 (d, J = 11.6 Hz,2H), 1.74 (d, J = 2.8, 12.4 Hz, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.18 - 1.02(m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［（１Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

ＤＭＳＯ（４４１ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物に、（ＣＯＣｌ）_２（３５８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を－７０℃でゆっくりと添加した。この混合物を－７０℃で３０分間撹拌した。Ｎ－［（１Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（４６０ｍｇ、９４２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液をこの混合物にゆっくりと添加した。この反応混合物を－７０℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（９５３ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）をこの混合物に－７０℃で添加した。２５分後にその冷却浴を外した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２４８ｍｇ、５４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ9.62 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31- 8.23 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.26 - 6.97 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz,1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.81 (s, 4H), 2.50 - 2.42 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.17- 2.01 (m, 4H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 2H)。

３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロパン酸（中間体ＡＣＩ）

工程１ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、３－プロパ－２－イノキシプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＺＶの工程１により合成）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０３ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．１ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（３０．０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５９８ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、３３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.99 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H),4.43 (s, 2H), 3.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.00 - 2.91 (m,1H), 2.89 - 2.67 (m, 2H), 2.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 1H),1.47 (s, 9H)。

工程２ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４５３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０．０ｍｇ、２８．４ｕｍｏｌ、２０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物を水素（１５ｐｓｉ）下で１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で、黄色固体として濃縮した（２００ｍｇ、９９％の収率）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (s, 1H), 7.02 - 6.96 (m,1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.29 - 5.14 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m,5H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.97 - 2.71 (m, 3H),2.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.47(s, 9H)。

工程３ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロパン酸

３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、４０４ｕｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９０．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［４－［（６－ブロモキナゾリン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＣＪ）

４－（４－アミノシクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６６０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、中間体ＲＹ）および６－ブロモ－４－クロロ－キナゾリン（５６７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３８２６７－９６－８）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。白色固体が形成され、濾過して、表題化合物（６８０ｍｇ、５９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 2.48 - 2.43 (m, 4H),2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.01 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 10.4Hz, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.38 - 1.27 (m, 2H)。

４－［（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン－６－カルボニトリル（中間体ＡＣＫ）

工程１ － ４－［４－［（６－シアノキナゾリン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［４－［（６－ブロモキナゾリン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２０３ｕｍｏｌ）（中間体ＡＣＪ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３．５ｍｇ、２０．３ｕｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）_２（４７．８ｍｇ、４０７ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＴＦＡ）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、８０％の収率、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.75(s, 1H), 8.21 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz,1H), 4.34 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.41 - 3.30(m, 1H), 3.17 - 2.99 (m, 4H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 4H), 1.73 -1.48 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。

工程２ － ４－［（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン－６－カルボニトリル

４－［４－［（６－シアノキナゾリン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を撹１５℃で１時間拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８１ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３３７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（Ｓ）－７－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）－２－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（中間体ＡＣＬ）

工程１ － （（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル

（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－ヒドロキシ－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．６４ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、中間体ＰＥ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１．２１３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、中間体ＵＶ）、およびＫ_２ＣＯ_３（５２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏＬ）を添加した。この混合物を８２℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてＰＥ／ＥＡ＝１：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６ｇ、収量７２％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋１］^＋ ＝ ８８６。

工程２ － （２－（２－（２－（（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－７－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル（３００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で添加した。この反応混合物を脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この反応混合物をＨ_２バルーン下で室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得た。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９４．５ｍｇ、７６％の収率）を白色固体として得た。LC/MS (ESI, m/z): [M +1]⁺ = 752.4。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82-8.75 (m, 1 H), 8.66-8.51 (m,1 H), 8.22-8.07 (m, 1 H), 7.14-6.97 (m, 4 H), 6.91-6.73 (m, 3 H), 5.05-4.49 (m,5 H), 4.074-4.04 (m, 2 H), 3.94-3.89 (m, 1 H), 3.75-3.72 (m, 2 H), 3.60-3.57(m, 4 H), 3.40-3.37 (m, 4 H), 3.09-2.96 (m, 3 H), 1.90-1.48 (m, 4 H), 1.37 (s,9 H), 1.31-1.23 (m, 3 H), 1.09-0.98 (m, 9 H)。

工程３ － （Ｓ）－７－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）－２－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド

Ｎ－［２－［２－［２－［［（３Ｓ）－２－［（２Ｓ）－３，３－ジメチル－２－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブタノイル］－３－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］カルバモイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｍｇ、２３．１ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５００ｕＬ）を添加した。この反応混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１６．０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６５２．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［７－（メチルアミノ）ヘプチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＣＭ）

工程１ － ４－メチルベンゼンスルホン酸７－ヒドロキシヘプチル

ヘプタン－１，７－ジオール（５．００ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２９－３０－１）、ＤＭＡＰ（１．３９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１．４９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ｐ－ＴｓＣｌ（７．２１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。この混合物を１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．１０ｇ、３７％の収率）を無色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz,2H), 2.46 (s, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m,6H)。

工程２ － ７－アジドヘプタン－１－オール

４－メチルベンゼンスルホン酸７－ヒドロキシヘプチル（３．５０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ＮａＮ_３（１．５９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（４５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物をＮ_２下で６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、１５℃まで冷却した後に、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．９２ｇ、１００％の収率）のＥＡ溶液（約４０ｍＬ）を薄黄色油状物として得た。

工程３ － Ｎ－（７－ヒドロキシヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

７－アジドヘプタン－１－オール（１．９２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＢｏｃ_２Ｏ（２．９３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＥＡ（４０ｍＬ）中の混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．９０ｇ、６７％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 6.74 (s, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.41- 3.33 (m, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.34(m, 2H), 1.24 (m, 6H)。

工程４ － メタンスルホン酸７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘプチル

Ｎ－（７－ヒドロキシヘプチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９０ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１．４１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０～１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を分配した。その有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．５４ｇ、１００％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 6.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.37 (s,9H), 1.36 - 1.16 (m, 8H)。

工程５ － Ｎ－［７－（メチルアミノ）ヘプチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

メタンスルホン酸７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘプチル（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ中のＭｅＮＨ_２（１０ｍＬ）溶液中の溶液を７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、１５℃まで冷却した後に、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を混合溶液（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）（２０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３９０ｍｇ、９８％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.77 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.81- 2.77 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.35 - 1.30(m, 2H), 1.25 (m, 6H)。

Ｎ－［１－［４－［［７－アミノヘプチル（メチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＣＮ）

工程１ －Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘプチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［７－（メチルアミノ）ヘプチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、１２２ｕｍｏｌ、中間体ＡＣＭ）のＴＨＦ（１．５０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡを０℃でｐＨ＝８になるまで添加した。この混合物に、ＨＯＡｃをｐＨ＝５～６になるまで０℃で添加した。次いで、この混合物に、Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２．０ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ、中間体ＰＷ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５４．０ｍｇ、２５４ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応を水（０．２ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３８．０ｍｇ、３８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.06 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.65 - 7.63 (m, 1H), 6.98 - 6.66 (m,1H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H),3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.84 - 2.83 (m, 3H), 2.29 - 2.26 (m, 2H), 1.58 (s, 9H),1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.42 - 1.31 (m, 9H), 1.29 - 1.21 (m, 10H),0.89 - 0.87 (m, 1H), 0.47 - 0.40 (m, 2H), 0.31 - 0.26 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［１－［４－［［７－アミノヘプチル（メチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘプチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５．０ｍｇ、４３．０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３１ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ塩）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６１３．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［［４－［１－（シクロプロピルメチル）インダゾール－５－イル］フェニル］メチル］アミノ］メチル］安息香酸（中間体ＡＣＯ）

工程１： ４－［［［４－［１－（シクロプロピルメチル）インダゾール－５－イル］フェニル］メチルアミノ］メチル］安息香酸メチル

４－［１－（シクロプロピルメチル）インダゾール－５－イル］ベンズアルデヒド（０．７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、中間体ＡＤＯ）、４－（アミノメチル）安息香酸メチル；塩酸塩（５１０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＯＯＨ（７６０ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９９４ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（４７７ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（３．５ｍＬ）およびＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いで濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２６．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２： ４－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［［４－［１－（シクロプロピルメチル）インダゾール－５－イル］フェニル］メチル］アミノ］メチル］安息香酸メチル

４－［［［４－［１－（シクロプロピルメチル）インダゾール－５－イル］フェニル］メチルアミノ］メチル］安息香酸メチル（２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、炭酸ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチル（１．２３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４７５ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：０～１０：１）により精製して、表題化合物（１．３ｇ、５８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５２６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３： ４－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［［４－［１－（シクロプロピルメチル）インダゾール－５－イル］フェニル］メチル］アミノ］メチル］安息香酸

４－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－［［４－［１－（シクロプロピルメチル）インダゾール－５－イル］フェニル］メチル］アミノ］メチル］安息香酸メチル（１．８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２Ｍ、８．５６ｍＬ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～９０％，１０分）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、２３％の収率、ＦＡ）を白色固体として得た。LC-MS (ESI+) m/z 510.3 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H),7.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 3H),7.33 (s, 4H), 4.45 (d, J = 13.6 Hz, 4H), 4.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.29(d, J = 4.4 Hz, 1H), 0.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.40 (d, J = 3.3 Hz, 2H)。

５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＣＰ）

工程１ － ５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．６０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．８３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、２．４７ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を８０℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、ＭｅＣＮを除去した。次いで、その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、表題化合物（２．６０ｇ、９７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.33 - 8.25 (m, 2H), 6.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34(d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.61 - 3.51 (m, 4H), 1.48 (s, 9H),1.38 (s, 3H)。LC-MS(ESI⁺) m/z 376.1 (M+H)⁺。

工程２ － ５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（２．００ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（６７０ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、溶媒を除去した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）を添加して、ｐＨ＝２．０に調整した。白色固体が出現した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．５０ｇ、８１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.10 (s, 1H), 8.73 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.45(s, 4H), 1.42 (s, 9H)。

４－［４－［［５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＡＣＱ）

工程１ － ４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－メトキシカルボニルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、中間体ＡＣＰ）および４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（３９３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、中間体ＱＳ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（６５６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、７５２ｕＬ）を２５℃で添加した。この混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いでＥＡ（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～７６％、８．５分）により精製して、表題化合物（５２０ｍｇ、６０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.38 (s, 1H),8.95 - 8.70 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.93 - 6.81 (m,1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 4H), 3.67 - 3.57 (m, 3H), 3.56 - 3.39(m, 4H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.05 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 1.87 - 1.73 (m,2H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 603.4 (M+H)⁺。

工程２ － ４－［４－［［５－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸

４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－メトキシカルボニルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６０ｍｇ、７６３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（９６．１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、ＴＨＦを除去した。その残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝１に調整した。多量の白色固体が出現し、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（４４０ｍｇ、９８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.14 (s, 1H), 9.45 - 9.31 (m,1H), 8.87 - 8.75 (m, 1H), 8.44 - 8.34 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.15 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 6.89(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.48 (d, J = 4.6Hz, 4H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.06 (d, J = 9.4 Hz, 4H), 1.86 - 1.72 (m,2H), 1.52 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺)m/z 589.2 (M+H)⁺。

Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－プロパ－２－イノキシ－プロパン－１－アミン（中間体ＡＣＲ）

３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール（２．００ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、中間体ＡＨ）および３－ブロモプロパ－１－イン（１．２０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（４３８ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～３０／１）により精製して、表題化合物（１．９５ｇ、８５％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.25 (m, 10H), 4.89 -4.68 (m, 1H),4.23 - 4.10 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.86 - 2.72 (m, 2H), 2.45 (s, 1H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 312.2(M+H)⁺。

３－［４－［３－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＣＳ）

工程１ － ３－［４－［３－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）およびＮ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－プロパ－２－イノキシ－プロパン－１－アミン（６９０．６４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．５当量、中間体ＡＣＲ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０３ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．２ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．１２ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）をＮ_２下で２５℃で一度に添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、表題化合物（７２８ｍｇ、７８％の収率、９０％の純度）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m,9H), 7.22 - 7.16 (m, 3H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 5.50 - 5.34 (m, 1H),4.96 - 4.76 (m, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.63 (s, 4H),3.56 (s, 3H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 5H), 2.08 - 2.00 (m, 1H); LC-MS (ESI⁺)m/z 569.3 (M+H)⁺。

工程２ － ４－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－メトキシカルボニルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［４－［３－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、５２７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０ｍｇ、１０％ｗｔ）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１８時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２６６ｍｇ、８８％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５７３．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ３－［４－［３－（３－アミノ－２－フルオロ－プロポキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［４－［３－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、４３６ｕｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０％ｗｔ）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１８時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、７０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［２－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＣＴ）

工程１ － ２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート

Ｎ－［２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３９１１５－９２－７）およびＴＥＡ（６０８ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（５５１ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０～１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３０ｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。

工程２ － Ｎ－［２－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（１．３０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ_２／ＥｔＯＨ（３．９７ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、３０％溶液）の混合物を密封管内で７５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール＝３：１）により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、８４％の収率）を黄色半固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.83 - 6.72 (m, 1H), 3.69 - 3.62(m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 4H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.16 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。

Ｎ－［１－［４－［［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＣＵ）

工程１ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６３ｍｇ、３４２ｕｍｏｌ、中間体ＡＣＴ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡをｐＨ＝７～８になるまで添加し、次いでこの混合物をＡｃＯＨで、ｐＨ＝５～６になるまで酸性にした。次に、Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３４２ｕｍｏｌ、中間体ＰＷ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液をこの混合物に０℃で添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１４５ｍｇ、６８４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０～１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．２ｍＬ）でクエンチし、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、４６％の収率、ＦＡ塩）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.06 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz,1H), 6.99 - 6.66 (m, 1H), 5.13 - 4.99 (m, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 3.95 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.55 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz,2H), 2.44 (s, 3H), 2.23 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 12.4Hz, 2H), 1.81 (dq, J = 3.2, 12.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.57 (s,9H), 1.45 (s, 9H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.14 (br d, J = 14.0 Hz, 2H),0.89 - 0.84 (m, 1H), 0.49 - 0.37 (m, 2H), 0.32 - 0.23 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［１－［４－［［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ、ＦＡ塩）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９８．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６３１．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＣＶ）

工程１ － ２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アセトアルデヒド（２００ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ、中間体ＡＡＰの工程１により合成）および２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８７ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８９６４６４－１６－７）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＡｃ（３９．８ｍｇ、６６３ｕｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２８１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６％～３６％、１０分）により精製して、表題化合物（３５．０ｍｇ、１０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５１２．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［４－［２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．０ｍｇ、２９．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（３．００ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５．０ｍｇ、９７％の収率、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１２．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［メチル－［２－（４－ピペリジル）エチル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＣＷ）

工程１ －４－［２－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、３３０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８９６１０３－６２－１）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（１９．８ｍｇ、３３０ｕｍｏｌ）およびＮ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９２ｍｇ、３３０ｕｍｏｌ、中間体ＰＷ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１３９ｍｇ、６６０ｕｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１１分）により精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、６７％の収率、ＦＡ塩）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.75 (s,1H), 9.00 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (s,1H), 7.68 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 7.32 - 6.99 (m, 1H), 4.26 - 4.16(m, 1H), 3.91 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H),2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.29 (s, 1H), 2.24 (s,3H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.89 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.83 - 1.71 (m,2H), 1.62 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.48 - 1.44 (m, 1H), 1.41(s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (s, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 1H), 1.12 - 0.93 (m, 4H),0.46 - 0.35 (m, 2H), 0.30 - 0.18 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 811.5 (M+H)⁺。

工程２ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［メチル－［２－（４－ピペリジル）エチル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド

４－［２－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、３６．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２３．０ｍｇ、９６％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６１１．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［１－（４－ピペリジルメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＣＸ）

工程１ － ４－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、２８３ｕｍｏｌ、２ＨＣｌ塩、中間体ＡＡＹ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２８．６ｍｇ、２８３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ＨＯＡｃ（３３．９ｍｇ、５６５ｕｍｏｌ）および４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．３ｍｇ、２８３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３７０７６－２２－３）をこの混合物に添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８９．９ｍｇ、４２４ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮し、そしてその残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、７０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 9.69 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 -8.13 (m, 1H), 7.30 - 7.09 (m, 1H), 7.06 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.99(m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.19 - 3.15 (m, 2H), 2.91(d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08 - 1.89 (m,6H), 1.72 - 1.63 (m, 3H), 1.10 - 1.01 (m, 1H), 0.99 - 0.88 (m, 2H), 0.47 - 0.41(m, 2H), 0.24 - 0.19 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 655.4 (M+H)⁺。

工程２ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［１－（４－ピペリジルメチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド

４－［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１５２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５５５．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］酢酸（中間体ＡＣＹ）

工程１ －２－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（４－ピペリジル）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、７５２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１８０１８２－０７－４）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（７６．１ｍｇ、７５２ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（４５．２ｍｇ、７５２ｕｍｏｌ）および１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（２３７ｍｇ、８２７ｕｍｏｌ、中間体ＳＫ）をこの混合物に添加し、これを次いで８０℃で２０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３１９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をこの混合物に２５℃で添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。完了したら、Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、次いでこの混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５８．０ｍｇ、１６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７１．３ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋。

工程２ － ２－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］酢酸

２－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、８９％の収率、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

１－メチル－３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＣＺ）

工程１ － ４－［３－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、５５９ｕｍｏｌ、中間体ＴＮの工程１～２により合成）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＩ（１１９ｍｇ、８３９ｕｍｏｌ、５２．２ｕＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（１５４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（２ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いでＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、５２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.01 - 6.83 (m, 3H), 5.48 - 5.35(m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 3H), 3.03 (s, 5H), 2.99- 2.90 (m, 3H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 4H),1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 537.3 (M+Na)⁺。

工程２ － １－メチル－３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１５５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３８．９ｕＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＤＡ）

工程１ －５－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（３６０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）のＡＣＮ（２５ｍＬ）中の溶液に、（３Ｓ）－ピロリジン－３－オール（２０８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２５３６－９４－１）およびＤＩＰＥＡ（４１２ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４４０ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７７．２ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋。

工程２ － ５－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（３０３ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、９７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.88 -11.22 (m, 1H), 8.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.60 -6.40 (m, 1H), 5.23 - 4.88 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 3.82 - 3.51 (m, 4H),2.15 - 1.83 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 249.1 (M+H)⁺。

５－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＤＢ）

工程１ － ５－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）、アゼチジン－３－オール（１４６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、ＣＡＳ＃１８６２１－１８－６）およびＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、９７％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 6.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m,2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 - 3.87 (m, 2H), 1.77 - 1.74 (m, 1H),1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ５－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、５３３ｕｍｏｌ）およびＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（１１２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、１５℃まで冷却した後に、この混合物をｐＨ＝６まで酸性にした。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 6.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.54 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H),3.93 - 3.90 (m, 2H), 1.75 (s, 1H)。

１－メチル－３－［３－メチル－４－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＤＣ）

工程１ － Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［３－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、５３２ｕｍｏｌ、中間体ＰＰの工程１～２により合成）および４Åのモレキュラーシーブ（４０．０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８８．３ｍｇ、６３８ｕｍｏｌ）、およびＭｅＩ（７５．５ｍｇ、５３２ｕｍｏｌ、３３．１ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチした。その水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、４２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.90 - 6.81(m, 1H), 5.43(dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.45 - 3.38 (m, 3H), 3.37 (s,1H), 3.32 - 3.28 (m, 3H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.99 -2.88 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.38 (s,9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 503.3 (M+H)⁺。

工程２ － １－メチル－３－［３－メチル－４－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［３－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、１９１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８３．８ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０３．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（４－ピペリジル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＤＤ）

工程１ － ４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

２－（４－ピペリジル）エタノール（２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）（ＣＡＳ＃６２２－２６－４）およびＮａＨＣＯ_３（３．２５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、１．５１ｍＬ）の、ＡＣＮ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（３．９６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＡＣＮを除去し、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（３．５０ｇ、８６％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.28(m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.30 - 4.09 (m, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 2.88 - 2.71(m, 2H), 1.72 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.53 (q, J= 6.6 Hz, 2H), 1.24 - 1.21 (m, 1H), 1.21 - 1.07 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 264.1 (M+H)⁺。

工程２ － ４－（２－メチルスルホニルオキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２．３１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）。この反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（１．３１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．５ｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.40 - 7.29(m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.29 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.19(m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 5H), 1.24 - 1.11(m, 2H)。

工程３ － ４－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（４３１ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で０．５時間添加した。次いで、４－（２－メチルスルホニルオキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２．３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１１２ｍｇ、６７４ｕｍｏｌ）を上記混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、表題化合物（２．５ｇ、９９％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.33 - 7.21 (m, 5H),5.05 (s, 2H), 4.22 - 3.99 (m, 2H), 3.18 - 3.16 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.67 -2.65 (m, 3H), 1.66 - 1.62 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.37 - 1.31 (m, 2H), 1.12 - 1.03(m, 2H), 0.85 - 0.74 (m, 1H); LC-MS (ESI⁺) m/z 399.2 (M+Na)⁺。

工程４ － Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（４－ピペリジル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２．５０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、１０％ｗｔ）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．６ｇ、９９％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.25 - 3.23 (m, 2H), 3.10 - 3.07(m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.60 (dt, J = 2.4, 12.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 2H), 1.78 -1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.22 -1.13 (m, 2H), 0.92 - 0.82 (m, 1H)。

３－［３－メチル－４－［［４－［２－（メチルアミノ）エチル］－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＤＥ）

工程１ － Ｎ－［２－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（２００ｍｇ、６９６ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）およびＮ－メチル－Ｎ－［２－（４－ピペリジル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６８ｍｇ、６９６ｕｍｏｌ、中間体ＡＤＤ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＨＯＡｃ（４１．８ｍｇ、６９６ｕｍｏｌ、３９．８ｕＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を２０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１７７ｍｇ、８３５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 1H), 7.10 - 6.99(m, 2H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 5.28 - 5.21 (m, 1H),3.81 (s, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 4H),2.87 - 2.74 (m, 7H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 2H), 1.75 - 1.71 (m,2H), 1.47 (s, 9H), 1.31 - 1.2(m, 4H) LC-MS (ESI⁺) m/z 514.3(M+H)⁺。

工程２ － ３－［３－メチル－４－［［４－［２－（メチルアミノ）エチル］－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［２－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、３５０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［［４－［２－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］エチル］－１－ピペリジル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＤＦ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］エチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［３－メチル－４－［［４－［２－（メチルアミノ）エチル］－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２２２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＤＥ）およびＮ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、２０４ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＭ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（４５．０ｍｇ、４４４ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、ＨＯＡｃ（４０．０ｍｇ、６６６ｕｍｏｌ）を０．５時間後に添加し、この反応混合物を－１０℃まで冷却した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４７．１ｍｇ、２２２ｕｍｏｌ）を添加し、そして得られた反応混合物を－１０℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、６１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 6.87 - 6.55(m, 3H), 5.24 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.89 -3.79 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.14 - 2.95 (m, 5H), 2.95 - 2.82 (m, 4H), 2.75 (s,3H), 2.29 - 2.03 (m, 7H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.64 (m, 4H), 1.51 (s,9H), 1.48 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 741.2 (M+H)⁺。

工程２ － ３－［４－［［４－［２－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］エチル］－１－ピペリジル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］エチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、５４．０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３６ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ７４１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［４－［（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン－６－イル］アセトニトリル（中間体ＡＤＧ）

工程１ － ４－［４－［［６－（シアノメチル）キナゾリン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［４－［（６－ブロモキナゾリン－４－イル）アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６１１ｕｍｏｌ、中間体ＡＣＪ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（１４３ｍｇ、７３４ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物に、ジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（３９．８ｍｇ、６１．１ｕｍｏｌ）およびＫＦ（１４２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、５７．３ｕＬ）を添加した。この反応混合物をＮ_２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、６１％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.44 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03- 7.97 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.29 (d, J= 4.4 Hz, 4H), 2.47 (s, 4H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.86 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.37 - 1.30 (m, 1H)。

工程２ － ２－［４－［（４－ピペラジン－１－イルシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン－６－イル］アセトニトリル

４－［４－［［６－（シアノメチル）キナゾリン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（４９．２ｇ、４３２ｍｍｏｌ、３２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３５１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－プロパ－２－イノキシプロパン－１－オール（中間体ＡＤＨ）

３－ブロモプロパ－１－イン（３０．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ、２１．７ｍＬ）およびプロパン－１，３－ジオール（３０．７ｇ、４０３ｍｍｏｌ、２９．２ｍＬ）０℃で導入し、そして撹拌した。次いで、ＮａＯＨ（９．６８ｇ、２４２ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６．５ｇ、７１％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.11 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.70(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.42(t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 2H)。

３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロパナール（中間体ＡＤＩ）

工程１ － ３－［４－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－プロパ－２－イノキシプロパン－１－オール（６７５ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ、中間体ＡＤＨ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．９１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、２．５８ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０７ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（５０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、５９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s,1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 7.05 -7.00 (m, 1H), 5.43 - 5.37 (m, 1H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.41 (s,2H), 3.64 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 2.95 -2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 372.2 (M+H)⁺。

工程２ － ３－［４－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［４－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２５０ｍｇ、１０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ＰＳＩ）雰囲気下で２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、９８％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 2H),6.92 - 6.83 (m, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.48 - 3.40(m, 6H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.05 -1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 376.2 (M+H)⁺。

工程３ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロパナール

３－［４－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５９０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（７９９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いで３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いでその有機層を分離し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５８６ｍｇ、９９％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 9.68 (t, J = 2.0Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 3.72(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m,2H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 3H), 2.05 - 1.95(m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 374.2 (M+H)⁺。

４－［（４－オキソシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン－６－カルボニトリル（中間体ＡＤＪ）

工程１ － ４－［（６－ブロモキナゾリン－４－イル）アミノ］シクロヘキサノール

６－ブロモ－４－クロロ－キナゾリン（２．１１ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３８２６７－９６－８）、４－アミノシクロヘキサノール（１．００ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４０５２５－７８－８）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５．６６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０．０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。そのフィルターケーキを水で洗浄し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．４０ｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H),7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.13(m, 1H), 3.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.73 dd, J= 2.8, 12.8 Hz, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 2H)。

工程２ － ４－［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン－６－カルボニトリル

４－［（６－ブロモキナゾリン－４－イル）アミノ］シクロヘキサノール（２．００ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１．４６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７１７ｍｇ、６２０ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで濾過した。そのフィルターケーキを水で洗浄し、そして減圧中で濃縮して、化合物（１．６７ｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz,1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.27 -4.13 (m, 1H), 3.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.60(m, 4H), 1.59 - 1.46 (m, 2H)。

工程３ － ４－［（４－オキソシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン－６－カルボニトリル

４－［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン－６－カルボニトリル（２００ｍｇ、７４５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（６３２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（１ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、その有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、７０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (s, 1H), 8.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 -7.93 (m, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 6.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.68(m, 1H), 2.66 - 2.46 (m, 6H), 1.98 - 1.87 (m, 2H)。

４－（３－プロパ－２－イノキシプロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＤＫ）

工程１ － ４－（３－エトキシ－３－オキソ－プロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ＃１０９３８４－１９－２）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（３２０ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、８７％）およびプロパ－２－エン酸エチル（１５ｇ、１４９ｍｍｏｌ、１６．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＴＨＦを除去し、次いで水（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（６．００ｇ、４０％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.16 (q, J = 7.2 Hz,2H), 3.78 - 3.65 (m, 4H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.57 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ４－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（３－エトキシ－３－オキソ－プロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。その後、ＬＡＨ（５４０ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１５％のＮａＯＨの溶液（１ｍＬ）でクエンチし、そして無水硫酸ナトリウムを添加した。この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．００ｇ、８９％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.82 - 3.71(m, 4H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 1H),3.14 - 3.10 (m, 2H), 2.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.85 (quin, J =5.6 Hz, 4H), 1.55 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。

工程３ － ４－（３－プロパ－２－イノキシプロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、次いでＮａＨ（５５５ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（２．５８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、表題化合物（２．３ｇ、６７％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.16 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.70 (m,2H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.50 -3.41 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.44 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.78(m, 4H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロポキシ］プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＤＬ）

工程１ －４－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、４－（３－プロパ－２－イノキシプロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、中間体ＡＤＫ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０３ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．１ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）を脱気し、次いでＮ_２下で８０℃まで２時間加熱した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７８０ｍｇ、７６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H),6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 5.13(dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.69 - 3.64 (m,2H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 -3.34 (m, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H),1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.71 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 3H), 1.38 (s, 9H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 577.2(M+Na)⁺。

工程２ － ４－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．１ｇ、１０％ｗｔ）を添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを数回行った。この混合物を（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、７１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.69 (dd,J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.70 (s,3H), 3.60 - 3.47 (m, 6H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 3.06 - 3.01(m, 2H), 3.00 - 2.73 (m, 3H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 6H), 1.58 -1.49 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 559.4 (M+H)⁺。

工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロポキシ］プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、８９４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４４０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４５９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルクロリド（中間体ＡＤＭ）

ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２５９４０－３５－６）およびＤＭＦ（８．９６ｍｇ、１２３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（３１１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０℃で２日間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９０％の収率）を灰色粉末として得た。

Ｎ－［２－（５－メチル－２－ピリジル）－５－（４－ピペリジル）ピラゾール－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＤＮ）

工程１ － ４－［５－アミノ－１－（５－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（５－メチル－２－ピリジル）ヒドラジン（４８８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４９３１－０１－５）および４－（２－シアノアセチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６６０４０６－８４－８）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ、３３．０ｕＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、７１％の収率）を黄色粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m,2H), 6.67 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.97 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.96 - 2.74 (m,2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m,2H), 1.40 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 358.1 (M+H)⁺。

工程２ － ４－［１－（５－メチル－２－ピリジル）－５－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルアミノ）ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［５－アミノ－１－（５－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９５ｍｇ、８２６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１３２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加した。０．５時間後に、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルクロリド（１５０ｍｇ、８２６ｕｍｏｌ、中間体ＡＤＭ）を上記混合物に添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、５３％の収率）を赤色粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.14 (s, 1H), 9.38 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H),9.14 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 - 7.78(m, 2H), 7.37 (dd, J = 4.4, 7.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.10 - 3.90 (m,2H), 3.00 - 2.77 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m,2H), 1.42 (s, 9H)。

工程３ － Ｎ－［２－（５－メチル－２－ピリジル）－５－（４－ピペリジル）ピラゾール－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

４－［１－（５－メチル－２－ピリジル）－５－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルアミノ）ピラゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、４３８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１９０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を赤色粉末として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４０３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［１－（シクロプロピルメチル）インダゾール－５－イル］ベンズアルデヒド（中間体ＡＤＯ）

工程１： ５－ブロモ－２－（シクロプロピルメチル）インダゾール，５－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）インダゾール

５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（４０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）およびブロモメチルシクロプロパン（８２．２ｇ、６０９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８４．１ｇ、６０９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（７．５０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１）により精製して、表題化合物である５－ブロモ－２－（シクロプロピルメチル）インダゾール（２５ｇ、４８％の収率）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI+) m/z 251.0 (M+H)+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ =8.41 (s, 1H), 7.97 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.0,9.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.38 (m, 1H), 0.61 - 0.52 (m, 2H), 0.47 -0.40 (m, 2H)。

工程２： １－（シクロプロピルメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール

５－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）インダゾール（１０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２０．２ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１１．７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．４６ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で８５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を６００ｍＬ（２００ｍＬ×３）のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０／１）により精製して、表題化合物（１０ｇ、７６％の収率）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI⁺) m/z 299.2 (M+H)⁺。1H NMR (400 MHz, CClD₃) δ = 8.28 (s, 1H), 8.01 (s, 1H),7.79 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.2Hz, 2H), 1.37 (s, 12H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.43 - 0.38 (m, 2H)。

工程３： ４－［１－（シクロプロピルメチル）インダゾール－５－イル］ベンズアルデヒド

１－（シクロプロピルメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、４－ブロモベンズアルデヒド（３．７２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２Ｍ、２０．１２ｍＬ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４９０ｍｇ、６７０ｕｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で８５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１０／１）により精製して、表題化合物（２．８ｇ、５８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２７６．９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（２－オキソ－６－（３－（ピペリジン－４－イルオキシ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＤＰ）

工程１ － ４－（（３－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、中間体ＴＭ）、３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、中間体ＯＺ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（９９．３ｍｇ、１４１ｕｍｏｌ）、ＣｓＦ（８６０ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６．９ｍｇ、１４１ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、４７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 7.53 (s, 1H),7.40 - 7.23 (m, 2H), 5.40 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.71 - 3.58 (m,3H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.20 - 2.15(m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 11H)。

工程２ － ４－（３－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）プロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２４ｍｇ、６７０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２（１５０ｍｇ、１０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３２６ｍｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.08 (s, 1H),7.12 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08- 5.00 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 3H), 3.15 - 3.05 (m, 2H),3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m,1H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 5H), 1.47 (s, 9H)。LC-MS (ESI⁺) m/z388.2 (M-100) ⁺。

工程３ － ３－（２－オキソ－６－（３－（ピペリジン－４－イルオキシ）プロピル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩

４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２６ｍｇ、６６９ｕｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８ｍＬ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、８６％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.19 (s,1H), 9.04 - 8.68 (m, 2H), 7.29 - 6.99 (m, 3H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 2H),2.95 - 2.80 (m, 3H), 2.70 - 2.65 (m, 3H), 1.94 - 1.64 (m, 6H)。

Ｎ－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＤＱ）

工程１ － ２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロポキシ］酢酸エチル

Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９８６４２－４４－５）およびＲｈ（ＯＡｃ）_２（５２５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の混合物に、２－ジアゾ酢酸エチル（４．０７ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）により精製して、表題化合物（６．００ｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.14 - 4.09 (m, 2H), 4.06 (s,2H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.73 -1.66 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＬｉＡｌＨ_４（４９６．２ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の混合物に、２－［３－［テトラブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロポキシ］酢酸エチル（３．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の溶液を０℃で添加し、次いでこの混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で０℃でクエンチし、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．１１ｇ、８３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.54 (t, J = 5.2 Hz, 1H),3.50-3.46 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 4H), 3.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76(s, 3H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。

工程３ － ２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロポキシ］エチルメタンスルホネート

Ｎ－［３－（２－ヒドロキシエトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．９５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１．２５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、８４５ｕＬ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、次いで水（３×１０ｍＬ）およびブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、８９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆) δ 4.33 - 4.27 (m, 2H), 3.65 - 3.59(m, 2H),3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 - 3.18 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.76 (s,3H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。

工程４ － Ｎ－［３－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロポキシ］エチルメタンスルホネート（１．５０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（１．３４ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．７０ｇ、９７％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.71 - 7.21(m, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.20 - 3.18 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.42 (s,9H)。

工程５ － Ｎ－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（６９０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ、６７０ｕＬ、９８％）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５４０ｍｇ、８４％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.49 - 3.41 (m, 4H), 3.30 (s,2H), 2.93 - 2.77 (m, 5H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 (d, J = 1.6 Hz, 2H)。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＤＲ）

工程１ － Ｎ－［３－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（２－アミノエトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、４３０ｕｍｏｌ、中間体ＡＤＱ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１１８ｍｇ、４３０ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２７８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、３７５ｕＬ）を添加した。この混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、６１％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 - 8.01 (m, 1H), 7.52 - 7.48(m, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 - 6.50(m, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 4H), 3.30(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.68 (m, 6H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.82 (m,2H), 1.46 (s, 9H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［３－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］プロピル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、２４５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（６．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８９．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－カルバルデヒド（中間体ＡＤＳ）

工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ビニル－イソインドリン－１，３－ジオン

４－ブロモ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．００ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、中間体ＦＴ）および水素化カリウム；トリフルオロ（ビニル）ボロン（２．３８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（４３４ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．８７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＴＨＦ）により精製して、化合物（１．０９ｇ、６５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.14 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 2.8, 6.4 Hz, 1H),7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 11.2, 17.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.63 (m,1H), 6.23 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.15(dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.10 -2.02 (m, 1H)。LC-MS(ESI⁺) m/z 285.1 (M+H)⁺。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－カルバルデヒド

０℃の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ビニル－イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、７０４ｕｍｏｌ）、ＮａＩＯ_４（６０２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１５６ｕＬ）、ＯｓＯ_４（５．３７ｍｇ、２１．１ｕｍｏｌ、１．１０ｕＬ）および２，６－ルチジン（１５１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１６４ｕＬ）の、ジオキサン（３ｍＬ）とＨ_２Ｏ（３ｍＬ）との混合溶媒中の混合物。この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＳ_２ＳＯ_３（３ｍＬ）によりクエンチした。その水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、化合物（６０．０ｍｇ、２５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.17 (s, 1H), 10.82 (s, 1H),8.21 (dd, J = 3.6, 7.2 Hz, 2H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 5.6,12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.13 -2.09 (m, 1H)。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＤＴ）

工程１ － Ｎ－［１－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－カルバルデヒド（４４．７ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ、中間体ＡＤＳ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８．５ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０８６１２－５４－０）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）とＤＭＦ（１．５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＨＯＡｃ（１５．９ｍｇ、２６５ｕｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４２．２ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（０．５ｍｌ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、化合物（４０．０ｍｇ、４９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.15 - 11.09(m, 1H), 7.99 - 7.77 (m, 3H), 5.13 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.00 -3.90 (m, 2H), 3.87 - 3.62 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.56 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.52 - 2.00 (m, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 3H), 1.78 - 1.60 (m, 2H),1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 7H)。LC-MS (ESI+) m/z 485.3 (M+H)⁺。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［１－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、８２．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、化合物（３０．０ｍｇ、８６％の収率、ＨＣｌ）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－（４－アミノブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（中間体ＡＤＵ）

工程１ － Ｎ－［４－（４－ピリジルオキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（４－ヒドロキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７５１７８－８７－９）、ピリジン－４－オール（２２６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２６－６４－２）およびＰＰｈ_３（６２３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＡＤ（４８０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いでこの混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３×１５ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、７１％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.48 (d, J =6.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.10 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H),1.44 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［４－（４－ピペリジルオキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［４－（４－ピリジルオキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、２８１ｕＬ）およびＰｔＯ_２（２５５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下で４０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２６０ｍｇ、７４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 4.47 - 4.26 (m, 1H), 3.59- 3.48 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 4H), 2.92 - 2.86 (m, 2H),1.75 - 1.63 (m, 4H), 1.59 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。

工程３ － ４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

Ｎ－［４－（４－ピペリジルオキシ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、８４１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５８１ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（１７２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出し、その有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（９０ｍｇ、２６％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.41 - 7.30(m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 3H),3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m,6H), 1.46 (s, 9H)。

工程４ － ４－（４－アミノブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（９０．０ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、１．００ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、９２％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３０７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（４－ピペリジルオキシ）ブチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＤＶ）

工程１ － ４－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

４－（４－アミノブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（７０．０ｍｇ、２０４ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＤＵ）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（４７．０ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０９ｍｇ、８５０ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出し、その有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、８３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５６３．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（４－ピペリジルオキシ）ブチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

４－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６０ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ（８．９４ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、６．００ｍＬ、酢酸溶液中３３％ｗｔ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３０ｍｇ、６５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s,1H), 8.35 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 - 6.52 (m, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 3.56- 3.54 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H),2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m,2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.64 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 3H), LC-MS (ESI⁺)m/z 429.2 (M+H)⁺。

Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）プロパン－１－アミン（中間体ＡＤＷ）

工程１ － ２－（３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロポキシ）酢酸エチル

３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール（３．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、中間体ＡＨ）および［Ｒｈ（ＯＡｃ）_２］_２（１２１ｍｇ、５４９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ酢酸エチル（１．８８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応混合物をＮ_２雰囲気下で１５℃で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、表題化合物（３．００ｇ、７６％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.40 - 7.24 (m, 10H), 4.92 - 4.71 (m,1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.75 -3.60 (m, 6H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI⁺)m/z 360.2 (M+H)⁺。

工程２ － ２－（３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロポキシ）エタノール

２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］酢酸エチル（３．００ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（３８０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中１５％）で０℃で希釈した。次いでこの混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を濾過し、その濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．４０ｇ、９１％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.23 (m, 10H),4.86 - 4.66 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 6H), 3.63 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.54 (m,1H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 1H)。

工程３ － Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）プロパン－１－アミン

２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エタノール（２．４０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、３－ブロモプロパ－１－イン（１．０８ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（４１９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６０５ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を少しずつ添加した。この反応混合物をＮ_２雰囲気下で１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、表題化合物（２．４０ｇ、８９％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３５６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（５－（３－（２－（３－アミノ－２－フルオロプロポキシ）エトキシ）プロピル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＤＸ）

工程１ － ３－（５－（３－（２－（３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロプロポキシ）エトキシ）プロパ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－フルオロ－３－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）プロパン－１－アミン（１．５８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、中間体ＡＤＷ）、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．８９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０８ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１０ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（５６０ｍｇ、３１％の収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (s, 1H), 7.39 -7.28 (m, 8H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 1.0, 8.2 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.4, 12.7 Hz,1H), 4.90 - 4.70 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (m,6H), 3.64 - 3.62 (m, 1H), 3.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.01 -2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.65 (m, 4H), 2.30 - 2.19 (m, 1H); LC-MS (ESI⁺)m/z 613.4 (M+H) ⁺。

工程２ － ３－（５－（３－（２－（３－アミノ－２－フルオロプロポキシ）エトキシ）プロピル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－［５－［３－［２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロポキシ］エトキシ］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５０．０ｍｇ、８１．６ｕｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２５．０ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２５ｍｇ、１０％ｗｔ）の、ｉ－ＰｒＯＨ（１ｍＬ）とＴＨＦ（０．５ｍＬ）との混合溶媒中の混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）雰囲気下で３０℃で３６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、９０％の収率）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４３７．２ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

Ｎ－［６－（メチルアミノ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＤＹ）

工程１ － ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルメタンスルホネート

Ｎ－（６－ヒドロキシヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７５９３７－１２－１）およびＴＥＡ（４．１９ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（２．３７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、そしてブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４ｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.53 (s, 1H), 4.25 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 2H),1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 - 1.28 (m, 4H)。

工程２ －Ｎ－［６－（メチルアミノ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルメタンスルホネート（１．５０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ_２（１０．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ、３０％溶液）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、表題化合物（１ｇ、８５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.33 (s, 1H), 6.77 (s,1H), 2.94 - 2.79 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.41 - 1.32 (m,11H), 1.31 - 1.20 (m, 4H)。

Ｎ－［１－［４－［［６－アミノヘキシル（メチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＤＺ）

工程１ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［６－（メチルアミノ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１．２ｍｇ、２２２ｕｍｏｌ、中間体ＡＤＹ）、Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１７１ｕｍｏｌ、中間体ＰＷ）の、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）とＴＨＦ（４．００ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＨＯＡｃ（３０．８ｍｇ、５１３ｕｍｏｌ）を－１０℃で添加し、この混合物を１０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７２．５ｍｇ、３４２ｕｍｏｌ）を添加し、この混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、９５％の収率）を黄色固体として得、¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.81 (s,1H), 9.02 (s, 1H), 8.62 - 8.58 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (s,1H), 7.69 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.01 (m,1H), 6.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 1H), 3.87 (d, J = 7.2Hz, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.68 - 2.66 (m, 1H), 2.53 -2.52 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.74 (m, 8H), 1.70 - 1.55 (m, 2H),1.52 (s, 9H), 1.42 - 1.34 (m, 11H), 1.31 - 1.21 (m, 4H), 1.20 - 1.11 (m, 4H),0.44 - 0.38 (m, 2H), 0.27 - 0.22 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［１－［４－［［６－アミノヘキシル（メチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、３．００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、９４％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.10 (s,1H), 9.89 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.4 Hz,1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.64 - 7.51 (m, 1H), 7.34 - 7.04 (m, 2H), 4.32 - 4.19(m, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 3.03 - 2.86 (m, 3H), 2.83 -2.73 (m, 5H), 2.14 - 2.02 (m, 3H), 1.99 - 1.78 (m, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 2H),1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 4H), 1.26 - 1.08 (m, 3H), 0.60 - 0.53 (m,2H), 0.36 - 0.30 (m, 2H)。

４－［３－（メチルアミノ）プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＥＡ）

工程１ － ４－（３－メチルスルホニルオキシプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５６１８５－６３－６）およびＴＥＡ（２．４９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（２．１２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．５１ｇ、８８％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.08 -3.95 (m 2H), 3.00 (s, 3H), 2.67 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.72 (m,2H), 1.65 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.42 - 1.29 (m, 3H), 1.14- 1.04 (m, 2H)。

工程２ － ４－［３－（メチルアミノ）プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（３－メチルスルホニルオキシプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、メチルアミン溶液（１．６１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、エタノール溶液中３０％ｗｔ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７９７ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.70 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.92 -2.84 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.65 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 1.23(t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.12 - 1.02 (m, 2H)。

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［メチル－［３－（４－ピペリジル）プロピル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＥＢ）

工程１ － ４－［３－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－（メチルアミノ）プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３．８ｍｇ、１７１ｕｍｏｌ、中間体ＡＥＡ）の、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）とＤＭＦ（２．００ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１７１ｕｍｏｌ、中間体ＰＷ）を添加し、そしてＨＯＡｃ（２０．５ｍｇ、３４２ｕｍｏｌ）を－１０℃で添加し、そしてこの混合物を－１０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５４．４ｍｇ、２５６ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、７７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.06 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.82 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 3.94 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.24 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 3H),1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.31 -1.17 (m, 5H), 1.15 - 1.05 (m, 2H), 0.50 - 0.39 (m, 2H), 0.34 - 0.22 (m, 2H)。

工程２ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［メチル－［３－（４－ピペリジル）プロピル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド

４－［３－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、６０．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６２５．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［メチル－［３－（４－ピペリジル）プロピル］カルバモイル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＥＣ）

工程１ － ４－［３－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボニル］－メチル－アミノ］プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－（メチルアミノ）プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２．６ｍｇ、１６６ｕｍｏｌ、中間体ＡＥＡ）および４－［４－［［２－［２－［テトラブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、１６６ｕｍｏｌ、中間体ＱＴ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（７５．９ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４．５ｍｇ、４９９ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、７１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.76 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.59(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.36 - 6.96 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H),3.98 - 3.78 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.25 (J = 7.2 Hz, 1H), 3.01 (s, 2H),2.75 - 2.60 (m, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.67 - 1.54 (m,4H), 1.51 (s, 9H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.24 - 1.08 (m, 3H), 1.03- 0.85 (m, 2H), 0.48 - 0.35 (m, 2H), 0.29 - 0.16 (m, 2H)。

工程２ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［メチル－［３－（４－ピペリジル）プロピル］カルバモイル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド

４－［３－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボニル］－メチル－アミノ］プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、５９．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６３９．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［２－［２－（１－アダマンチルオキシ）エトキシ］エトキシ］－Ｎ－メチル－エタンアミン（中間体ＡＥＤ）

工程１ － ２－［２－［２－（１－アダマンチルオキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール

１－ブロモアダマンタン（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０２９３８－７９－４）およびＴＥＡ（１．４１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１２－２７－６）の２－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタノール（２０．９ｇ、１３９ｍｍｏｌ）中の溶液を１１０℃で２０時間加熱した。完了したら、この混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で希釈し、そして分離した。その有機層を１ＮのＨＣｌ（８０ｍｌ）で洗浄し、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．０５ｇ、７９％の収率）を褐色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ 3.78 - 3.55 (m, 12H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.20 -2.10 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 6H), 1.69 - 1.54 (m, 6H)。

工程２ － ２－［２－［２－（１－アダマンチルオキシ）エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート

２－［２－［２－（１－アダマンチルオキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５３４ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（２４２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。その有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４８０ｍｇ、７５％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ 4.42 - 4.36 (m, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.68 - 3.66(m, 4H), 3.61 - 3.55 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.20 -2.10 (m, 3H), 1.77 - 1.70 (m,6H), 1.68 - 1.55 (m, 6H)。

工程３ － Ｎ－［２－［２－［２－（１－アダマンチルオキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、９９３ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（９９．３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、油中６０％の分散物）を０℃で添加した。３０分後、２－［２－［２－（１－アダマンチルオキシ）エトキシ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（３６０ｍｇ、９９３ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、６３％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ 3.68 - 3.57 (m, 10H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 2.92 (s,3H), 2.20 -2.10 (m, 3H), 1.78 - 1.74 (m, 6H), 1.68 - 1.59 (m, 6H), 1.46 (s, 9H)。

工程４ － ２－［２－［２－（１－アダマンチルオキシ）エトキシ］エトキシ］－Ｎ－メチル－エタンアミン

Ｎ－［２－［２－［２－（１－アダマンチルオキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、７５５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を白色粉末として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２９８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＥＥ）

工程１ － ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、８８６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）、（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン（１５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６４８５－５５－８）のＡＣＮ（６．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５８ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）で磨砕し、濾過し、そしてその固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（２３０ｍｇ、８５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.75 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.24 (m,2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 2H),1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H); LC-MS (ESI⁺) m/z 305.2 (M+H)⁺。

工程２ － ５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（２３０ｍｇ、７５５ｕｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（１５８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝５になるまで酸性にした。この混合物を濾過し、そしてその固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（１４０ｍｇ、６７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.68 (s, 1H), 8.75(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58- 4.32 (m, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.17(s, 3H)。

５－［（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＥＦ）

工程１ － ５－［（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、８８６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）および（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン（１１２ｍｇ、９７５ｕｍｏｌｌ、ＣＡＳ＃１７１７５３－７４－５）のＡＣＮ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、８５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d ₆) δ 8.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 2H), 4.10 - 4.00 (m,2H), 4.00 - 3.77 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 6.4, 13.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。

工程２ － ５－［（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－［（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、３２８ｕｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（０．５０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（４１．３ｍｇ、９８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１ｍＬ）によりクエンチし、減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。次いで、この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝５になるまで酸性にした。その水相をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、７７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.66 - 9.75 (m, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H),6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.85 (d, J = 10.4Hz, 2H), 3.46 (dd, J = 6.8, 12.8 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz,6H)。

５－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＥＧ）

工程１ － ５－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、８８６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）および（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１３１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２７９－３３－４）のＡＣＮ（６ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５８ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、８２％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s,1H), 6.87 - 6.31 (m, 1H), 5.25 - 4.92 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 3H), 3.90 - 3.78(m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.35 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.29(t, J = 7.2 Hz, 3H), LC-MS (ESI⁺) m/z 289.1 (M+H)⁺。

工程２ －５－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（２１０ｍｇ、７２８ｕｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（１５２ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝３になるまで酸性にした。次いで、この混合物をＥＡ（５×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、８９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.00 - 6.23 (m, 1H), 5.23 - 4.94 (m, 1H), 4.80 -4.68 (m, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.58 - 3.39 (m, 2H),2.01 - 1.85 (m, 2H)。

５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＥＨ）

工程１ － ５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、８８６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）および（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、ＣＡＳ＃６６１４７０－５６－０）のＡＣＮ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、７０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.38 - 8.18 (m, 2H),6.12 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 - 3.87 (m,2H), 3.75 - 3.38 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、５２０ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（４３．６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。次いで、この混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５になるまで酸性にし、その水相をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１３５ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.31 - 9.30 (m, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 6.44 - 6.12 (m, 1H), 5.29 - 4.58 (m, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.77 -3.49 (m, 2H), 2.20 - 1.97 (m, 2H)。

４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＥＩ）

工程１ －４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．５４ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（６．８３ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０～１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をａｑ．クエン酸（２Ｎ）（３０ｍＬ）、飽和重炭酸塩（２×３０ｍＬ）、およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１３．６ｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.95 - 4.83 (m, 1H), 3.76 - 3.65(m, 2H), 3.37 - 3.25 (m, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.48- 1.45 (m, 9H)。

工程２ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２．９２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、中間体ＨＳ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７．４２ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６（４７３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、表題化合物（３．５０ｇ、４２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (s, 1H), 7.26 - 6.97 (m,1H), 4.43 - 4.23 (m, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.97 - 1.91(m, 2H), 1.49 (s, 9H)。

工程３ － ４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５００ｇ、１０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物を水素（１５ｐｓｉ）下で１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．００ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.01 (s, 1H), 6.83 - 6.49 (m,1H), 4.33- 4.16 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.93 - 2.80 (m,2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＥＪ）

工程１ － トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート

５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、中間体ＡＢＢ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．９０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、５．２６ｍＬ）およびＨＡＴＵ（４．６０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、そして白色固体がこの溶液から析出した。次いでこの混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（３．１ｇ、８４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３６７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（３．１ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）および４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６８ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、中間体ＡＥＩ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液、この反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、そして白色固体がこの溶液から析出した。次いでこの混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で濃縮して、表題化合物（４．１ｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.50 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.34(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 -6.59 (m, 1H), 6.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.09 (m, 3H), 3.90 - 3.82(m, 4H), 3.81 - 3.77 (m, 4H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 2.02 -1.89 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。

工程３ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９００ｍｇ、９２％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［１－［２－（４－ピペリジル）エチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＥＫ）

工程１ － ４－［２－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、４１４ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＥＪ）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４１．９ｍｇ、４１４ｕｍｏｌ、５７．６ｕＬ）を添加し、この混合物を２０℃で１５分間撹拌し、次いで４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９４．１ｍｇ、４１４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４２３７４－１９－４）およびＨＯＡｃ（４９．７ｍｇ、８２８ｕｍｏｌ、４７．３ｕＬ）をこの混合物に添加し、この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１３１ｍｇ、６２１ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加し、この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、７７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (s, 1H),8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.26 - 6.95 (m,1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 1H), 3.90 (d, J =12.4Hz, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 4H), 3.75 - 3.67 (m, 4H), 3.00 - 2.90 (m, 2H),2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.85 (m, 6H), 1.69- 1.57 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 11H), 1.06 - 0.91 (m, 2H);LC-MS (ESI⁺) m/z 658.5 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［１－［２－（４－ピペリジル）エチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

４－［２－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３０４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５５８．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［１－［２－（４－ピペリジル）エチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＥＬ）

工程１ － ４－［２－［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（２１７ｍｇ、４３９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＡＹ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡをｐＨ＝７～８になるまで添加し、そしてＡｃＯＨでｐＨ＝５～６になるまで酸性にした。次いで、４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、４３９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４２３７４－１９－４）を添加した。この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１８６ｍｇ、８７９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．２ｍＬ）によりクエンチし、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、７８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.05 (s, 1H),8.36 - 8.34 (m, 2H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.2,5.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 - 6.66 (m, 1H), 5.57 - 5.23 (m, 1H), 4.26 -4.15 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 - 3.11(m, 2H), 2.69 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.47 - 2.33 (m,2H), 2.31 - 2.14 (m, 4H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (s,9H), 1.24 - 1.05 (m, 3H), 0.65 - 0.56 (m, 2H), 0.35 - 0.28 (m, 2H)。

工程２ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［１－［２－（４－ピペリジル）エチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド

４－［２－［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、３０７ｕｍｏｌ、ＦＡ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８６ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.06 - 9.92 (m, 1H), 9.19 -9.09 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 - 6.99(m, 2H), 4.75 - 4.47 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.35 - 3.34 (m, 2H), 3.27 -3.20 (m, 3H), 3.14 - 3.01 (m, 4H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 1H),2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 3H),1.44 - 1.29 (m, 2H), 1.20 - 1.07 (m, 1H), 0.60 - 0.50 (m, 2H), 0.37 - 0.27 (m,2H)。

３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］プロパナール（中間体ＡＥＭ）

工程１ － ３－［５－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－プロパ－２－イノキシプロパン－１－オール（２０２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＡＤＨ）、３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０４ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．２ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．５０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、ＤＭＦを除去した。その残渣をＥＡ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、この混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、その有機層を分離し、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、７２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 7.99 - 7.71 (m, 1H),7.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 5.59 - 5.24 (m, 1H), 4.40- 4.27 (m, 2H), 3.57 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.47 (m, 2H), 3.47 -3.44 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 2.18 -1.92 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 2H)。

工程２ － ３－［５－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［５－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２（１００ｍｇ、２０％ｗｔ）をＮ_２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (s, 1H), 7.18 - 6.94 (m, 2H),6.91 - 6.80 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.44 (m.2H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.80 - 2.58 (m,4H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 4H)。

工程３ － ３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］プロパナール

３－［５－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、５３２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（６．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３３８ｍｇ、７９９ｕｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（１ｍＬ）によりクエンチし、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、その有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（１９０ｍｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３７４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［１－［４－［［５－アミノペンチル（メチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＥＮ）

工程１ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［５－（メチルアミノ）ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、４６２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３１１４５８－３６－２）およびＮ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、４６２ｕｍｏｌ、中間体ＰＷ）の、溶媒ＤＭＦ（２．００ｍＬ）とＴＨＦ（２．００ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＯＡｃ（３３．３ｍｇ、５５４ｕｍｏｌ）を添加した。次いで３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１４６ｍｇ、６９３ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍｌ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、７９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ７８５．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－［１－［４－［［５－アミノペンチル（メチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ペンチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５．０ｍｇ、４４．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２７．０ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５８５．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＡＥＯ）

工程１ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル

５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１．００ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、中間体ＡＢＢ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物に、１－メチルイミダゾール（１．１６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１．３６ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）および４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．１０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、中間体ＱＳ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＰＥ／ＥＡ／ＡＣＮ＝１０／２／２（１００ｍＬ）で磨砕し、そして濾過して、そのフィルターケーキを表題化合物として（１．２ｇ、５９％の収率）、白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.23 - 6.96 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 4H), 3.74 - 3.60 (m,, 4H), 3.62 (s, 3H),2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 4H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.61 - 1.46 (m,2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 504.3 (M+H)⁺。

工程２ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．１０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２２９ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５～６になるまで酸性にし、そして濾過して、そのフィルターケーキを表題化合物として（１．００ｇ、９３％の収率）、黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.6 Hz,1H), 8.27 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 7.15 - 6.87 (m, 1H), 6.81 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.69 (m,, 8H), 2.05 -1.82 (m, 5H), 1.75 - 1.57 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 2H) ; LC-MS (ESI⁺)m/z 490.3 (M+H)⁺。

１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（中間体ＡＥＰ）

工程１ － １－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド

ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（４－エチニルシクロヘキシル）メタノール（３９．６ｍｇ、２８６ｕｍｏｌ、中間体ＡＨＳ）、４－ブロモ－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１５９ｕｍｏｌ、中間体ＡＥＺ）、ＣｕＩ（６．０６ｍｇ、３１．８ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２２．３ｍｇ、３１．８ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、７９５ｕｍｏｌ）を脱気し、次いでＮ_２下で８０℃で２時間加熱した。完了したら、この混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、７６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４９８．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － １－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド

１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－［４－（ヒドロキシルメチル）シクロヘキシル］エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、１４１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（７１．６ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５０ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）でクエンチし、そして１０分間撹拌し、次いでこの混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、８６％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４９６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［２－（４－ピペリジル）エトキシ］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＥＱ）

工程１ － Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［２－（４－ピリジル）エトキシ］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７３ｇ、８．６０ｍｍｏｌ、中間体ＹＯの工程１～２）および４－ビニルピリジン（２．２６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１００－４３－６）のｍ－キシレン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－［［ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－ビス［［トリス（ジメチルアミノ）－ホスファニリデン］アミノ］－ホスファニル］イミノ－ビス（ジメチルアミノ）－ホスファニル］－Ｎ－メチル－メタンアミン（０．８Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をシリカカラム（ＰＥ／ＥＡ、１０／１～２／１）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ ４１％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.55 - 8.49 (m, 2H),7.18 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.56 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.37 - 2.18(m, 4H), 1.46 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［２－（４－ピペリジル）エトキシ］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［２－（４－ピリジル）エトキシ］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（７８３ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＰｔＯ_２（５９．２ｍｇ、２６１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で４０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９７０ｍｇ、９９％の収率）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３１３．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－５－［［４－［２－［３－（メチルアミノ）シクロブトキシ］エチル］－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＥＲ）

工程１ － Ｎ－［３－［２－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］エトキシ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［２－（４－ピペリジル）エトキシ］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、ＨＯＡｃ、中間体ＡＥＱ）および１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（３８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、中間体ＳＫ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２８４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で０．５時間撹拌した。さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２８４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。別のバッチのＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２８４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応を水（３ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。次いで、その粗生成物を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、４８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５８４．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［３－メチル－５－［［４－［２－［３－（メチルアミノ）シクロブトキシ］エチル］－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－［２－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］エトキシ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２５６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２７．７ｇ、２４３ｍｍｏｌ、１８．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ、９７％の収率、ＴＦＡ）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４８４．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－アミノ－２，２－ジフルオロ－シクロヘキシル］カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（中間体ＡＥＳ）

工程１ － ７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－５－オン

シクロヘキサ－２－エン－１－オン（１２．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ_２Ｏ_２（７３．９ｇ、６５２ｍｍｏｌ ３０％溶液）を０℃で添加し、次いでＮａＯＨ（６．８７ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（２００ｍｌ）でクエンチし、そしてこの混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水でｐＨ＝７．０になるまで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１２．０ｇ、粗製）を淡黄色油状物として得た。3.50 (s, 1H), 3.10 (d, J = 2.8 Hz,1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.26 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.84 - 1.76(m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 1H)。

工程２ － （１Ｒ，６Ｒ）－５，５－ジフルオロ－７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン

７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－５－オン（１４．６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（４１．９ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（６ｍＬ）で０～１０℃でゆっくりとクエンチした。この混合物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲルのパッドで濾過し、そしてそのケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（１７．４ｇ、１００％の収率）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液を得、そして次の工程に直接使用した。

工程３ － （１Ｓ，６Ｒ）－２，２－ジフルオロ－６－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］シクロヘキサノール

（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン（１７．９ｇ、１４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、Ａｌ（ＣＨ_３）_３（２．０Ｍ、６８．３ｍＬ）を０～１０℃で添加した。この混合物を０～５℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物に、（１Ｒ，６Ｒ）－５，５－ジフルオロ－７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１７．４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液を０～１０℃で添加した。この混合物を０～５℃で３時間撹拌した。次いで、この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応を飽和ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で０～２０℃でゆっくりとクエンチした。この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。この混合物を分配し、そしてその有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～２：１）により精製して、表題化合物（８．６０ｇ、２５％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.46 - 3.33 (m, 1H),2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 1.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H),1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 1H), 1.34 - 1.20 (m, 1H)。

工程４ － Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ）－３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（１Ｓ，６Ｒ）－２，２－ジフルオロ－６－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］シクロヘキサノール（１．５０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．４１ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３００ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１０％ｗｔ）およびＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％ｗｔ）のメタノール（３０ｍＬ）中の混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～５：１）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、６７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.72 - 4.58 (m, 1H),3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H),2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.80 - 1.59 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.40 - 1.30 (m, 1H)。

工程５ － ［（１Ｓ，６Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，２－ジフルオロ－シクロヘキシル］トリフルオロメタンスルホネート

Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ）－３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．２３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（２．９２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（２ｍＬ）でクエンチし、この混合物を分配し、そしてその有機層を減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～１０：１）により精製して、表題化合物（１．９０ｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.90 - 4.55 (m, 2 H), 4.05 -3.80 (m, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.70 -1.56 (m,2H), 1.45 (s, 9H)。

工程6 -N-[(1R,2R)-2-アジド-3,3-ジフルオロ-シクロヘキシル]カルバミン酸tert-ブチル

［（１Ｓ，６Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，２－ジフルオロ－シクロヘキシル］トリフルオロメタンスルホネート（２．００ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＮ_３（１．７０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、そして混合溶液（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８０：１）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、６２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.86 - 4.66 (m, 1H), 4.05 - 3.95(m, 1H), 3.94 - 3.86 (m 1H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.49 (m,1H), 1.47 (s, 9H), 1.43 - 1.30 (m, 1H)。

工程７ － Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－３，３－ジフルオロ－シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－アジド－３，３－ジフルオロ－シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０．０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67 -3.48 (m, 1H), 3.13 -3.02 (m, 1H), 2.18 - 1.91 (m, 1H), 1.75 -1.66 (m, 1H), 1.65- 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.41 - 1.36 (m, 11H), 1.34 - 1.27 (m, 1H)。

工程８ － Ｎ－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，２－ジフルオロ－シクロヘキシル］カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル

Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－３，３－ジフルオロ－シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（４６９ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の、水（１０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、カルボノクロリド酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（８６８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、表題化合物（１．２５ｇ、９４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 5.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 2H), 4.32 -4.21 (m, 2H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 2.18 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.89 -1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。

工程９ － Ｎ－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－アミノ－２，２－ジフルオロ－シクロヘキシル］カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル

Ｎ－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２，２－ジフルオロ－シクロヘキシル］カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（１．２５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．０５ｇ、９７％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３７３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジフルオロ－シクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＥＴ）

工程１ － ５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－３，３－ジフルオロ－シクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

Ｎ－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－アミノ－２，２－ジフルオロ－シクロヘキシル］カルバミン酸９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル（１．０５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＥＳ）および５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（７６３ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、７８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36- 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 2.26 - 2.04 (m, 1H),1.85 - 1.58 (m, 4H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジフルオロ－シクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－３，３－ジフルオロ－シクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（５０．０ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．８０ｍｇ、１４．７ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（２９．８ｍｇ、２９４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（３８．５ｍｇ、１７６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０～３５℃で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）によりクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、７４％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４０．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジフルオロ－シクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジフルオロ－シクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（３０．０ｍｇ、６８．２ｕｍｏｌ）の、メタノール（０．８ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８．５９ｍｇ、２０４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝５～６まで酸性にし、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２８．０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１２．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ベンジル（中間体ＡＥＵ）

工程１ －Ｎ－［３－（２－シアノエトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＮａＯＭｅ（５．７１ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ）およびＮ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９８６４２－４４－５）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、プロパ－２－エンニトリル（１．１２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、７８％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.31 ( t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.61 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（２－シアノエトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の混合物に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（１．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ（６．００ｍＬ、２５％溶液）を添加した。この反応混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下で３０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、８８％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.51 (t, J =6.4Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30 ( s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.82( t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.73 ( t, J = 6.4 Hz,2H), 1.48 (s, 9H), 1.21 - 1.01 (m, 2H)。

工程３ － Ｎ－［３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．１２ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＣｂｚＣｌ（７６２ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０～１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、９７％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40 - 7.31 (m, 5H),5.10 (s, 2H), 3.52 - 3.24 (m, 8H), 2.82 (s, 3H), 1.89 - 1.68 (m, 4H), 1.51 -1.39 (m, 9H)。

工程４ － Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ベンジル

Ｎ－［３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、７８．８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．００ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５．０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２８１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［１－［４－［［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＥＶ）

工程１ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］プロピル－メチルアミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ベンジル（２５．０ｍｇ、７８．９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＥＵ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（７．９８ｍｇ、７８．９ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１５分間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（９．４８ｍｇ、１５７ｕｍｏｌ）およびＮ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６．１ｍｇ、７８．９ｕｍｏｌ、中間体ＰＷ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２５．１ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（０．２ｍＬ）でクエンチした。そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、２０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 9.83 (s, 1H), 9.07 - 8.97 (m, 1H), 8.60 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H),7.41 - 7.25 (m, 5H), 7.22 - 7.02 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.87 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.39 - 3.38 (m, 6H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 3H), 2.97(t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.13 - 2.04 (m,2H), 1.98 - 1.77 (m, 7H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.27 - 1.12 (m,4H), 0.47 - 0.36 (m, 2H), 0.25 - 0.23 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 849.5(M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［１－［４－［［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］プロピル－メチルアミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０７５％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、９分）により精製して、表題化合物（６８．０ｍｇ、６８％の収率、２ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６１５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［１－［４－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル－メチル－カルバモイル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＥＷ）

工程１ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］プロピル－メチル－カルバモイル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ベンジル（３５．０ｍｇ、１１．０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＥＵ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（６６．３ｍｇ、１１０ｕｍｏｌ、中間体ＱＴ）、ＨＡＴＵ（６３．０ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３１ｕｍｏｌ、５７．７ｕＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、７３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.04 -8.96 (m, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71- 7.66 (m, 1H), 7.37 - 7.16 (m, 6H), 4.99 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.86 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.35 - 3.34 (m, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.78 (s,2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 6H), 1.69 - 1.59 (m, 4H), 1.51 (s,9H), 1.40 - 1.35 (m, 4H), 1.22 - 1.10 (m, 2H), 0.43 - 0.38 (m, 2H), 0.26 - 0.21(m,2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 863.5 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［１－［４－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル－メチル－カルバモイル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］プロピル－メチル－カルバモイル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、６９．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５ｍｇ、５７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.75 (s,1H), 8.99 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.31 - 7.02 (m, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.40 - 3.38(m, 3H), 3.36 - 3.29 (m, 4H), 3.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H),2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.06 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.94 -1.82 (m, 3H), 1.81 - 1.74 (m, 4H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 2H),1.15 - 1.03 (m, 1H), 0.54 - 0.46 (m, 2H), 0.29 - 0.24 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z629.3 (M+H)⁺。

Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＥＸ）

工程１ － Ｎ－［３－［３－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、中間体ＡＥＵ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１０５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＣＨ_３Ｉ（２８０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）で０℃でクエンチした。次いでこの混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９６％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 (d, J= 4.4 Hz, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 6H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 2.96 (s,3H), 2.86 (s, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 5H), 1.47 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－［３－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、５０７ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、５０％ｗｔ）を添加した。この混合物をＨ_２（１５ＰＳＩ）下で１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、９８％の収率）を無色油状物として得た。

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［メチル－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＥＹ）

工程１ － Ｎ－［３－［３－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ、中間体ＡＥＸ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（１１．５ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ）およびＮ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１２ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ、中間体ＰＷ）を添加した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６１．０ｍｇ、２８８ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０～１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ移動相：［水（０．０７５％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、９分）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、７７％の収率、ＴＦＡ収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ８２９．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［メチル－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－［３－［３－［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.92 (s,1H), 9.12 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.4 Hz,1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 - 7.00 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.60 - 3.56 (m,3H), 3.50 - 3.44 (m, 4H), 3.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H),3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 3H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.54(s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 3H), 2.02 - 1.80 (m, 7H), 1.26 - 1.11(m, 3H), 0.60 - 0.50 (m, 2H), 0.35 - 0.26 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z629.2 (M+H)⁺。

４－ブロモ－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（中間体ＡＥＺ）

工程１ － ４－ブロモ－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボニトリル

１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボニトリル（２００ｍｇ、５８２ｕｍｏｌ、中間体ＣＤ）のＡＣＮ（７．００ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（２２８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥＡ）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、５２％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (s, 1H),4.99 - 4.79 (m, 1H), 4.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H),4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.70 - 2.47 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 2H),1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ４－ブロモ－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド

４－ブロモ－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボニトリル（３００ｍｇ、７１０ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３９．２ｍｇ、２８４ｕｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ_２（２４１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、３０％溶液）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、８０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.88 (s, 1H), 8.24 (s,1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.00 - 4.82 (m,1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.64- 1.53 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（中間体ＡＦＡ）

５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８７５７８１－１７－２から）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１．１９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９２５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（３６４ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（４８１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルター液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、８２％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.52 - 14.02(m, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.36 (s, 1H); LC-MS (ESI⁺) m/z 145.1(M+H)⁺。

６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（中間体ＡＦＢ）

工程１ － ６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸エチル

４，６－ジクロロピリジン－３－カルボン酸エチル（３．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４０２９６－４６－６）のＤＭＡ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．７６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（８５６ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７６５－３０－０）を添加した。この混合物を９０℃で１２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を水（１２０ｍＬ）に注ぎ、そしてその水相を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．２０ｇ、９７％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (s,1H), 8.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 1.37 - 1.26(m, 3H), 0.92 - 0.80 (m, 2H), 0.61 - 0.53 (m, 2H)。

工程２ － ６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸

６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸エチル（１．５０ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ（４４８ｍｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で４５℃で濃縮して、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを除去した。次いで、水（５０ｍＬ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝４～５調整し、そして濾過してフィルターケーキを得た。その固体を乾燥させて、表題化合物（１．２０ｇ、９０％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.51 (s,1H), 8.30 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.24 - 3.02 (m, 1H), 2.58 (d, J = 3.6,6.4 Hz, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.60 - 0.50 (m, 2H)。

工程３ － ６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（１．２０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物に、１，１－ジｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（６．８８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３６８０５－９７－７）を添加した。この混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１０：１）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、５２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.59 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 1.57 (s, 9H),0.91 - 0.86 (m, 2H), 0.65 - 0.60 (m, 2H)。

工程４ － ６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボニトリル（２６８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、中間体ＡＦＡ）、および６－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物に、Ｋ_３ＰＯ_４（１．１８ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１７０ｍｇ、１８６ｕｍｏｌ）およびｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（７９．０ｍｇ、１８６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、そして１０分間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（３６８ｍｇ、５２％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.00 (s,1H), 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz,1H), 8.39 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 0.96 - 0.93(m, 2H), 0.73 - 0.68 (m, 2H)。

工程５ － ６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸

６－（５－シアノピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、５３１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１２１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１６８ｍｇ、９８％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３２１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［１－［４－［［４－アミノブチル（メチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＦＣ）

工程１ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［４－（メチルアミノ）ブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、２４７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８７４８３１－６６－０）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（１４．８ｍｇ、２４７ｕｍｏｌ）およびＮ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４４ｍｇ、２４７ｕｍｏｌ、中間体ＰＷ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７８．６ｍｇ、３７０ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物を１５℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応を水（０．５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 9.78 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.60 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.69 (dd, J= 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81 (Ｍ、1H), 4.28 -4.14 (m, 1H), 3.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 2.15 (s,5H), 2.05 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.52 (s,9H), 1.38 (s, 12H), 1.23 - 1.14 (m, 1H), 1.10 - 0.97 (m, 2H), 0.47 - 0.36 (m,2H), 0.30 - 0.20 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 771.5 (M+H)⁺。

工程２ －Ｎ－［１－［４－［［４－アミノブチル（メチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｍｇ、２５．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．５４ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４．０ｍｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５７１．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［１－［４－［６－アミノヘキシル（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＦＤ）

工程１ －Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシル－メチル－カルバモイル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［６－（メチルアミノ）ヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、３０３ｕｍｏｌ、中間体ＡＤＹ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（１４０ｍｇ、２３３ｕｍｏｌ、中間体ＱＴ）、ＤＩＰＥＡ（９０．６ｍｇ、７０１ｕｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、２８０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応をＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％～１００％、１０分）により精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、９４％の収率、ＦＡ塩）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 9.76 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H),8.29 (s, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.33 - 6.99(m, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.86 (d, J = 6.8 Hz,2H), 3.36 - 3.31 (m, 3H), 3.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.95 -2.84 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.95 -1.72 (m, 4H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (s, 2H),1.31 - 1.13 (m, 5H), 0.46 - 0.35 (m, 2H), 0.28 - 0.19 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z813.6 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［１－［４－［６－アミノヘキシル（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシル－メチル－カルバモイル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、３６．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２３．０ｍｇ、９６％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６１３．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－メトキシ－安息香酸（中間体ＡＦＥ）

４－［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（３－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－４－シアノ－５－（２，２－ジメチルプロピル）ピロリジン－２－カルボニル］アミノ］－３－メトキシ－安息香酸は市販されており、ＣＡＳ＃１２２９７０５－０６－９である。

３－［４－［［４－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＦＦ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＷＸ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）とＤＭＦ（５ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＫＯＡｃ（６９．８ｍｇ、７１１ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８１．４ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＭ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６０．３ｍｇ、２８４ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応を水（５ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）によりクエンチし、そしてこの混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、７１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.35 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz,1H), 6.85 - 6.58 (m, 3H), 5.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.21 (d, J = 12.0 Hz,1H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.28 - 2.03 (m,7H), 1.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 2H),1.51 (s, 9H), 1.30 - 1.14 (m, 3H)。

工程２ － ３－［４－［［４－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］－１－ピペリジル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、１６８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１２６ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１０９ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６１３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［５－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＦＧ）

工程１ －Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［３－メチル－２－オキソ－５－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１５２ｍｇ、３４９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＺＭ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）とＤＭＦ（０．６ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＴＥＡ（１０６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、この混合物を－１０℃で６分間撹拌した。次いで、Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、３４９ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＭ）およびＨＯＡｃ（６２．９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を－１０℃で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１１１ｍｇ、５２４ｕｍｏｌ）を－１０℃で添加し、この混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、５５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.47 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.91- 6.56 (m, 5H), 5.21 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m,6H), 3.02 - 2.71 (m, 9H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.33 - 2.12 (m, 3H), 2.11 - 1.96(m, 4H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 5H), 1.51 (s, 9H), 1.25 - 1.11(m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 728.3 (M+H)⁺。

工程２ －３－［５－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、８２．４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８５７ｕＬ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５４ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６２８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［５－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＦＨ）

工程１ － ４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（５－ブロモピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、６９８ｕｍｏｌ、中間体ＸＦ）、４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、中間体ＴＭ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１４７ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３９．９ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（７０６ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（６０ｍｇ）をＮ_２下で添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてその水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２４５ｍｇ、６７％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.85 (d, J = 1.6 Hz,1H), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H),7.18 - 7.06 (m, 2H), 5.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.87 - 3.77(m, 2H), 3.19 - 2.89 (m, 6H), 2.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.96 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。

工程２ － ４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４５ｍｇ、４７４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、４７４ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０．０ｍｇ、４７４ｕｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、６４％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.54 (d, J = 4.8 Hz,1H), 8.47 - 8.39 (m, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.21 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.04 - 5.83 (m, 1H), 3.86 -3.76 (m, 2H), 3.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H),3.33 - 3.26 (m, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m,2H), 2.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H),1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。

工程３ － ３－［５－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、３０７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２３０ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３５ｍｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＦＩ）

工程１ － ５－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（３３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）および（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール（２１７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、ＣＡＳ＃１０４７０６－４７－０）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５６７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、９８％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ５－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（２２８ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して大部分の溶媒を除去した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、８０％の収率、ＦＡ塩の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.56 - 6.48 (m, 1H), 5.14 - 4.99 (m, 1H), 4.49 -4.37 (m, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 3H), 2.10 - 1.89 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 249.1 (M+H)⁺。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＦＪ）

工程１ －４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２３０ｍｇ、８３２ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）および４－（３－アミノプロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７７１５７２－３３－９）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８．７ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、６３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m,1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.04 (dd, J =5.2, 13.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.46 -3.36 (m, 4H), 3.04 - 2.98 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 2H),2.53 - 2.51 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 4H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 415.2(M-100)+。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９７．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．５０ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、９１％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

１－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）エチニル）－７－メトキシイソキノリン－６－カルボキサミド（中間体ＡＦＫ）および１－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）エチニル）－７－メトキシイソキノリン－６－カルボキサミド（中間体ＡＦＬ）

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（４－エチニルシクロヘキシル）メタノール（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、中間体ＡＨＳ）、４－ブロモ－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（３００ｍｇ、６８１ｕｍｏｌ、中間体ＡＥＺ）、ＣｕＩ（２５．９ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（９５．７ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４４０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を脱気し、次いでＮ_２下で８０℃で３時間加熱した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～４１％、１０分）により精製して、１－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）エチニル）－７－メトキシイソキノリン－６－カルボキサミド（１４０ｍｇ、４１％の収率）を白色固体として得た。そのシス異性体である１－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（（（１ｓ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）エチニル）－７－メトキシイソキノリン－６－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１５％の収率）もまた、白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.81 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (s,1H), 4.97 - 4.78 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 3.2, 11.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J= 5.2, 11.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.39 (d, J = 6.4Hz, 2H), 2.65 - 2.43 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 1.92 - 1.40 (m, 8H), 1.12 -0.90 (m, 6H)。

１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（（中間体ＡＦＭ）

１－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）エチニル）－７－メトキシイソキノリン－６－カルボキサミド（２０．０ｍｇ、４０．２ｕｍｏｌ、中間体ＡＦＫ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２０．５ｍｇ、４８．２ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５．０ｍｇ、７５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４９６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－（４－ピペリジルメチル）ピペリジン（中間体ＡＦＮ）

工程１ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、８６６ｕｍｏｌ、中間体ＡＥＩの工程１～２により合成）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２４７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ４－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン（２４０ｍｇ、８４９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）および４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８１ｍｇ、８４９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３７０７６－２２－３）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（１２４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２６９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの反応物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、８７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.28 (s,1H), 7.26 - 6.97 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.01 (m,2H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 2.71 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.51 - 2.37 (m,4H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 3H), 1.48 (s,9H), 1.22 - 1.04 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 444.1 (M+H)⁺。

工程３ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－（４－ピペリジルメチル）ピペリジン

４－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、７２１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２７０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３４４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［［４－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＦＯ）

工程１ － ３－［４－［［４－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－（４－ピペリジルメチル）ピペリジン（１７０ｍｇ、４４７ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＦＮ）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４５．２ｍｇ、４４７ｕｍｏｌ、６２．３ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１５分間撹拌し、次いで１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（１２８ｍｇ、４４７ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）およびＨＯＡｃ（５３．７ｍｇ、８９５ｕｍｏｌ、５１．２ｕＬ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１４２ｍｇ、６７１ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでこの混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、６５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.10(s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.44 - 7.17 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 5.38 (dd, J =5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.01- 2.80 (m, 6H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.21 - 2.17 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 8H),1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 1H), 1.16 - 0.97 (m, 2H)。

工程２ － ３－［４－［［４－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［４－［［４－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］メチル］－１－ピペリジル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、３２５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％ｗｔ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、８４％の収率）を紫色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s,1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.74 (m, 3H),5.38 (dd, J = 5.2, 12.4Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62(s, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 5H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.17 - 2.13 (m, 2H), 2.06 -2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 7H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 1H),1.12 - 1.00 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 585.4 (M+H)⁺。

４－ブタ－３－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＦＰ）

工程１ － ４－（３－オキソプロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＳＯ（３７６ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、３７６ｕＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、（ＣＯＣｌ）_２（４８９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、３３７ｕＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を－７０℃で滴下により添加した。この混合物を－７０℃で１０分間撹拌し、次いで４－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、中間体ＡＤＫの工程１～２により合成）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を上記混合物にゆっくりと添加した。－７０℃で５０分間撹拌した後に、ＴＥＡ（１．５６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、２．１５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、９０．７％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.65 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.74(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.10 -3.02 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 -1.26 (m, 2H)。

工程２ － ４－ブタ－３－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（３－オキソプロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７２５ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（４３６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濾過し、その濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、９０．３％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 2H),3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.41 - 2.36 (m,2H), 1.90 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。

（３Ｒ）－３－［（５Ｒ）－２－オキソ－５－［４－［４－（４－ピペリジルオキシ）ブタ－１－イニル］フェニル］オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＦＱ）

工程１ － ４－［４－［４－［（５Ｒ）－３－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］フェニル］ブタ－３－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ブタ－３－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、中間体ＡＦＰ）および（３Ｒ）－３－［（５Ｒ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、７０７ｕｍｏｌ、中間体ＳＮ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９２２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３．４ｍｇ、７０．７ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４９．６ｍｇ、７０．７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２０５ｍｇ、５５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２６．３ （Ｍ＋Ｈ－１００）^＋。

工程２ － （３Ｒ）－３－［（５Ｒ）－２－オキソ－５－［４－［４－（４－ピペリジルオキシ）ブタ－１－イニル］フェニル］オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［４－［４－［（５Ｒ）－３－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］フェニル］ブタ－３－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３８０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、４８％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（３Ｒ）－３－［（５Ｒ）－５－［４－［４－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］ブタ－１－イニル］フェニル］－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＦＲ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［４－［４－［（５Ｒ）－３－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］フェニル］ブタ－３－イノキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（３Ｒ）－３－［（５Ｒ）－２－オキソ－５－［４－［４－（４－ピペリジルオキシ）ブタ－１－イニル］フェニル］オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６５．０ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＡＦＱ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１２．１ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ、１６．７ｕＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１．３ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＭ）およびＨＯＡｃ（１４．４ｍｇ、２４０ｕｍｏｌ、１３．７ｕＬ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３３．２ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７５．０ｍｇ、８２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.03 - 10.95 (m, 1H), 8.90 (s, 1H),7.86 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 4H), 7.16 - 6.85 (m, 1H), 5.72 - 5.60 (m, 1H),4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.60 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 4H), 2.59 - 2.53 (m, 2H),2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m,5H), 1.89 - 1.81 (m, 4H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.46(m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.06 - 0.94 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z753.6(M+H)⁺。

工程２ － （３Ｒ）－３－［（５Ｒ）－５－［４－［４－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］ブタ－１－イニル］フェニル］－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［４－［４－［（５Ｒ）－３－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－オキサゾリジン－５－イル］フェニル］ブタ－３－イノキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、９２．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、９８％の収率、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６５３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＦＳ）

工程１ － ４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール

３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（３．５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０８７１６０－３８－０）のＨ_２ＳＯ_４（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＮＯ_３（４．８６ｇ、７７．２ｍｍｏｌ、３．４７ｍＬ、６５％ｃｏｎ．）を０℃で滴下により添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで１１５℃まで加熱し、そして３時間撹拌した。完了したら、冷却した混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）により精製して、表題化合物（４．４０ｇ、９４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.69 (s, 1H), 9.13 (s, 1H)。

工程２ － ４－［４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（４．１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）および４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（５．３５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、中間体ＱＳの工程１）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（９．３９ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６（１．２０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した。この混合物を８５℃で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過して不溶性固体を除去し、そしてその濾液を濃縮して、残渣を得た。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～３／１）により精製して、表題化合物（２．７０ｇ、３７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.18 (s, 1H),4.91 - 4.72 (m, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 2H),2.18 - 1.99 (m, 4H), 1.58 - 1.47 (m, 2H)。

工程３ － ４－［４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－［４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（２．４０ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８０．０ｍｇ、１０％ｗｔ）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、４１％の収率）を赤色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.22 (s, 1H), 4.30 - 4.14 (m,2H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.40 (s, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 4H), 1.79- 1.64 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 292.2 (M+H)⁺。

工程４ － ［４－［４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール

４－［４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（８９０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）とＭｅＯＨ（３ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＬｉＢＨ_４（１６６ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を４０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水（１０ｍＬ）を０℃で滴下により添加することによりクエンチし、次いでＥＡ（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７２５ｍｇ、９０％の収率）を赤色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２６４．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５ － Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

［４－［４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（７２０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（１Ｍ、１０．９ｍＬ）を２５℃で一度に添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いでＢｏｃ_２Ｏ（１．７９ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６５０ｍｇ、６５％の収率）を赤色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３６４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程６ － Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＰＡＰ（７５．４ｍｇ、２１４．６５ｕｍｏｌ）およびＮＭＯ（３３５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、３５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.69 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.47(s, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 2.36 - 2.15 (m, 5H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.52 (s,9H), 1.48 - 1.39 (m, 2H)。

３－［４－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＦＴ）

工程１ － Ｎ－［１－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６０．９ｍｇ、１５２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＴＮ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＴＥＡ（１５．４ｍｇ、１５２ｕｍｏｌ、２１．２ｕＬ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、１５２ｕｍｏｌ、中間体ＡＦＳ）およびＨＯＡｃ（９．１４ｍｇ、１５２ｕｍｏｌ、８．７０ｕＬ）を添加した。この混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。最後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６４．５ｍｇ、３０４ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９８．０ｍｇ、８６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.97(d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.45 - 5.28 (m, 1H), 4.19 -4.12 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 2.99 -2.85 (m, 3H), 2.77 - 2.58 (m, 4H), 2.16 - 1.66 (m, 15H), 1.63 - 1.47 (m, 3H),1.43 (s, 9H), 1.07 - 0.97 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 746.5 (M+H)⁺。

工程２ － ３－［４－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［１－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８８．０ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．０ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６４６．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（５－フルオロ－２－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＦＵ）

２－アミノ－６－フルオロ－安息香酸（５．００ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４３４－７６－４）および１Ｈ－イミダゾール（２．６３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の溶液に、塩化アセチル（３．０４ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、２．７６ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（５．８４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、別のバッチの１Ｈ－イミダゾール（４．８３ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリフェニル（１２．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、１０．２ｍＬ）を添加した。この混合物を８０℃で２２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そして多量の固体が出現するまで撹拌した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを水（１００ｍＬ）およびＥＡ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。最後に、その固体を集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（８．５０ｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 5.28 - 5.24 (m, 1H), 2.91 -2.78 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 5H), 2.22 - 2.12 (m, 1H); LC-MS (ESI⁺)m/z 290.1 (M+H)⁺。

３－［２－メチル－４－オキソ－５－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピルアミノ］キナゾリン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＦＶ）

工程１ － ４－［３－［［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－メチル－４－オキソ－キナゾリン－５－イル］アミノ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（５－フルオロ－２－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１５０ｍｇ、５１８ｕｍｏｌ、中間体ＡＦＵ）および４－（３－アミノプロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、７７７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃７７１５７２－３３－９）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１５６ｍｇ、５７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.94 (s, 1H), 8.39 (s, 1H),7.48 (s, 1H), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 - 5.12(m, 1H), 8.40 (s, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.51 (t, J = 5.0 Hz, 3H),3.45 - 3.40 (m, 3H), 3.27 - 3.16 (m, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m,1H), 2.55 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.90 - 1.65 (m, 5H), 1.38 (s, 9H);LC-MS (ESI⁺) m/z 528.2 (M+H)⁺。

工程２ － ３－［２－メチル－４－オキソ－５－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピルアミノ］キナゾリン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；塩酸塩

４－［３－［［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－メチル－４－オキソ－キナゾリン－５－イル］アミノ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．００ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題生成物（５６．０ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（中間体ＡＦＷ）

工程１ － ４－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．３２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、中間体ＡＣＢ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（３３６ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。その後、３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピルメタンスルホネート（１．５０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、中間体ＡＡＨの工程１により合成）を添加した。この混合物を６０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、表題化合物（０．８０ｇ、３４％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.40 - 7.31(m, 4H), 5.13 (s, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 3H),3.34 - 3.18 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 4H), 1.54 (d, J = 6.4Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。

工程２ － ４－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

４－［３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（０．５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７．５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．４２ｇ、９８％の収率、ＨＣｌ）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３０７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［メチル－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＦＸ）

工程１ － ４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－メチル－アミノ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１６０ｍｇ、５７９ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および４－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１９８ｍｇ、５７９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＦＷ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（６ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．２４ｇ、７３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.46 - 8.06 (m, 1H), 7.51 (dd, J= 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 6H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 4.94 (dd, J = 5.2, 12.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.65 -3.55 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.41 - 7.35 (m, 1H), 3.26 - 3.15(m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.90 - 2.68 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.98 - 1.87(m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z563.2 (M+H)⁺。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［メチル－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－メチル－アミノ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２１０ｍｇ、３７３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（８８．８ｕｍｏｌ、４ｍＬ、３５％溶液）を添加した。この混合物を１５℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、９５％の収率、ＨＢｒ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２９．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－（４－ピペリジルメトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（中間体ＡＦＹ）

４－［（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、中間体ＡＣＣの工程１～３により合成）のＤＣＭ（９ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、９ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．６８ｇ、９８％の収率、ＨＣｌ収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３３３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（４－ピペリジルオキシメチル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＦＺ）

工程１ － ４－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－４－ピペリジル］メトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（４４０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２４ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）および４－（４－ピペリジルメトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５８７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＦＹ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．７０ｇ、７４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6,8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 6H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (s,2H), 4.97 (dd, J = 5.2, 11.6 Hz, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 4H), 3.50 - 3.44(m, 1H), 3.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 2.97 - 2.70 (m,5H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.91 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.87 - 1.72 (m,3H), 1.62 - 1.46 (m, 4H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（４－ピペリジルオキシメチル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン

４－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－４－ピペリジル］メトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（０．６０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（６ｍＬ、３５％溶液）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を窒素下で乾燥させて、表題化合物（０．５４ｇ、９６％の収率、ＨＢｒ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４５５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［４－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＧＡ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－４－ピペリジル］メトキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（４－ピペリジルオキシメチル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、２８０ｕｍｏｌ、ＨＢｒ、中間体ＡＦＺ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）とＤＭＦ（０．７ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＴＥＡ（８５．０ｍｇ、８４０ｕｍｏｌ）を－１０℃で添加した。この混合物を－１０℃で６分間撹拌した。次いでＨＯＡｃ（５０．４ｍｇ、８４０ｕｍｏｌ）およびＮ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９６．１ｍｇ、２８０ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＭ）を添加した。この混合物を－１０℃で３０分間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８９．０ｍｇ、４２０ｕｍｏｌ）を１０℃で添加し、この混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応を水（１０ｍＬ）によりクエンチし、次いでＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、７７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 12.03 - 11.81 (m, 1H), 8.08 (s,1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.51 (m, 2H), 4.97 (dd, J = 5.2, 11.6 Hz, 1H),4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 3H), 3.46 (d, J = 10.4 Hz, 2H),3.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 6H), 2.85 - 2.67 (m, 4H), 2.20- 2.18 (m, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 4H), 1.88 (d, J =12.0 Hz, 3H), 1.83 - 1.70 (m, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.33 -1.19 (m, 2H)。

工程２ － ４－［４－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシメチル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－４－ピペリジル］メトキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、２０４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４６ｍｇ、９８％の粗製収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６８２．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（４－ピペリジルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＧＢ）

工程１ － ４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）および４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８７１２０－７２－７）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７０１ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、９４５ｕＬ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、６６．５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m,1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.84 (m,2H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.05 - 2.82 (m, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.07 - 1.99(m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.40 - 1.33 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 479.2(M+Na)⁺。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（４－ピペリジルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン

４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２１９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３５７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（３－アミノプロポキシ）プロパン－１－オール（中間体ＡＧＣ）

工程１ － ３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロパンニトリル

プロパ－２－エンニトリル（４．０ｇ、７５．３ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、ＣＡＳ＃１０７－１３－１）およびプロパン－１，３－ジオール（１７．２ｇ、２２６ｍｍｏｌ、１６．４ｍＬ、ＣＡＳ＃５０４－６３－２）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＮａＯＨ（１１．５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いでブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）により精製して、表題化合物（３．３ｇ、３４％の収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 3.74 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 4H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.76 (m,2H)。

工程２ － ３－（３－アミノプロポキシ）プロパン－１－オール

３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロパンニトリル（２．８０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ（６．０８ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、６．６８ｍＬ、２５％溶液）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（２．７９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題生成物（２．８０ｇ、９７％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。

３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパナール（中間体ＡＧＤ）

工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３９４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）および３－（３－アミノプロポキシ）プロパン－１－オール（３８０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、中間体ＡＧＣ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（５５３ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いでこの混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、８６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 -6.99 (m, 2H), 6.66 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 4.37 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 6H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H),2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m,2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 390.2 (M+H)⁺。

工程２ － ３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパナール

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、３８５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１９６ｍｇ、４６２ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４８ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８８．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアルデヒド（中間体ＡＧＥ）

工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン

２－（４－ピペリジル）エタノール（２８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２２－２６－４）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８４１ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（０．６０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）によりクエンチし、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．５５ｇ、６５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.36 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H),7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.97 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 4H), 2.96 - 2.84 (m, 3H), 2.84 - 2.64 (m,2H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.85 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.74 - 1.57 (m,4H), 1.54 - 1.46 (m, 2H)。

工程２ － ２－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－４－ピペリジル］アセトアルデヒド

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、３８９ｕｍｏ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１９８ｍｇ、４６７ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を１５℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｍＬ）により０℃でクエンチし、そして３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１４６ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 9.83 (s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 2H),3.00 - 2.68 (m, 5H), 2.48 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 2H), 2.19 - 2.07 (m,2H), 1.89 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.60 (m, 2H)。

３－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－４－ピペリジル］プロパナール（中間体ＡＧＦ）

工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（３－ヒドロキシプロピル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）および３－（４－ピペリジル）プロパン－１－オール（２５９．２４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７０３７－４９－２）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７０１ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、９４５ｕＬ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、６２％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H),7.67 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 5.12 - 5.05 (m,1H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.44 -3.36 (m, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 1H),1.76 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.52 - 1.20 (m, 7H); LC-MS (ESI⁺)m/z 400.3(M+H)⁺。

工程２ － ３－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－４－ピペリジル］プロパナール

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（３－ヒドロキシプロピル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１２７ｍｇ、３００ｕｍｏｌ、９３．０ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ_３およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、８０．４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (s, 1H), 9.70 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 5.08 (dd, J =5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 3H), 2.64- 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.76 (d, J = 11.6Hz, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.28 (m, 3H); LC-MS (ESI⁺) m/z398.2(M+H)⁺。

４－［４－［３－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］プロピル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＧＧ）

工程１ － ４－［４－［３－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］プロピル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピペリジン（８０ｍｇ、２８３．０１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＦＮの工程１により合成）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２８．６４ｍｇ、２８３．０１ｕｍｏｌ、３９．４ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、３－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－４－ピペリジル］プロパナール（１１２ｍｇ、２８３ｕｍｏｌ、中間体ＡＧＦ）およびＨＯＡｃ（３３．９ｍｇ、５６６ｕｍｏｌ、３２．３ｕＬ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で２０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７７．９ｍｇ、３６７ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、６７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 9.09 (s, 1H),7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 -7.16 (m, 3H), 5.09 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.69(d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.77 (m,3H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 - 1.89 (m, 7H),1.78 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.57 - 1.18 (m, 7H); LC-MS (ESI⁺)m/z 628.2(M+H)⁺。

工程２ － ４－［４－［３－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］プロピル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

４－［４－［３－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］プロピル］－１－ピペリジル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１０ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５９８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［１－（４－ピペリジル）－４－ピペリジル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＧＨ）

工程１ － ４－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、７２４ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）および４－（４－アミノ－１－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０５ｍｇ、７２４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃９５９２３７－１６－２）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３７８ｕＬ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４７０ｍｇ、９２％の収率）を緑色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m,1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 3.97 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.52(m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 3H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 3H), 2.43(t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.96 (d, J = 11.2 Hz,2H), 1.74 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34- 1.22 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 540.4 (M+H)⁺。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［１－（４－ピペリジル）－４－ピペリジル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

４－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、２２２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４０．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＧＩ）

工程１ － ２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８９６４６４－１６－７）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体ＷＷ）およびＨＯＡｃ（６２．７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、５９．７ｕＬ）を添加した。この混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４４２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そして４０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％～３６％、１２分）により精製して、表題化合物（２５．０ｍｇ、４％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m,2H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 5.47 - 5.38 (m, 1H), 4.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.09 -3.91 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.96 - 2.84 (m,1H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.71(m, 2H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 498.4 (M+H)⁺。

工程２ － ３－［４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．０ｍｇ、５０．２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５．０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９８．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＧＪ）

工程１ － ５－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．５０ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２９４４－７７－７）、および（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサノール；塩酸塩（１．５１ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０８２６７－２０－５）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.48 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.95(m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.32 (m, 6H), 1.31 - 1.27 (m, 3H)。

工程２ － ５－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．５５ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（６ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（１．０７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝３になるまで酸性にした。この混合物を濾過し、そしてその固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．００ｇ、７１％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.47 (J = 7.6Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 ( J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.88 - 4.66 (m, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 1.78 -1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 4H), 1.39 - 1.26 (m, 2H)。

４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体ＡＧＫ）

４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（１０．０ｇ、５８．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７５８７７－６６－６）、ＤＭＡＰ（７１０ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ｐ－ＴｓＣｌ（２２．１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を分配した。その有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６．０ｇ、８４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33(d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.79 - 4.64 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz,2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 4H), 1.76 - 1.66 (m, 2H),1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＧＬ）

工程１ － ４－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル

Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２Ｈ－インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．３０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、中間体ＴＪ）、４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２．３３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、中間体ＡＧＫ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．３３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物に、４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２．３３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．３３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、１５℃まで冷却した後に、２つのバッチの混合物を合わせ、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュおよびｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～８２％、１１分）により精製して、表題化合物（５３０ｍｇ、１４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.28 (s, 1H), 8.87 (s, 1H),8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.40 (m,1H), 2.36 - 2.34 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.81 (s,6H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド

４－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（２００ｍｇ、３８５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ_４（２１．０ｍｇ、９６４ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、９８％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.35 (s, 1H), 8.71 (s, 1H),8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 2H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H),6.51 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.19 - 2.10 (m,2H), 1.92 - 1.89 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.25 - 1.11 (m, 3H)。

工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド

Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（８９．０ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０～１０℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４９．０ｍｇ、９８％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４７５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［５－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＧＭ）

工程１ － ４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（５－ブロモピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、６９８ｕｍｏｌ、中間体ＸＦ）、４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、中間体ＴＭ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１４７ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３９．９ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（７０６ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（６０ｍｇ）をＮ_２下で添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてその水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２４５ｍｇ、６７％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.85 (d, J = 1.6 Hz,1H), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H),7.18 - 7.06 (m, 2H), 5.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.87 - 3.77(m, 2H), 3.19 - 2.89 (m, 6H), 2.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.96 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。

工程２ － ４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４５ｍｇ、４７４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、４７４ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０．０ｍｇ、４７４ｕｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、６４％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.54 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.47 - 8.39 (m, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H),7.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.04 - 5.83(m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.51 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H),3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.94- 1.82 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。

工程３ － ３－［５－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、３０７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２３０ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３５ｍｇ、９６％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［５－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（3-[5-[3-[[1-[[4-[4-Amino-3-(difluoromethyl)pyrazol-1-yl]cyclohexyl]methyl]-4-piperidyl]oy]propyl]pyrido[2,3-b]indol-9-yl]piperidine-2,6-dione）（中間体ＡＧＮ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［５－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１２０ｍｇ、２６２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＧＭ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、ＫＯＡｃ（１２８．８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．２ｍｇ、２６２ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＭ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６６．８ｍｇ、３１５ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応を水（５ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、５３％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s,1H), 8.88 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 2H), 7.27 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.16 - 6.83 (m, 2H), 6.18 - 5.91 (m, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H),3.55 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 4H), 2.17- 2.04 (m, 5H), 2.03 - 1.91 (m, 4H), 1.87 (d, J = 12.8 Hz, 4H), 1.77 -1.62 (m, 2H), 1.53 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.01 (d, J= 12.0 Hz, 2H)。

工程２ － ３－［５－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０５ｍｇ、１４０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０５ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９６ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６４８．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［（４－プロパ－２－イノキシシクロヘキシル）メトキシ］シラン（中間体ＡＧＯ）

工程１ － ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール

４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（５．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３６１８－０４－０）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（１．６５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応を水（１．６５ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。次いで、この混合物に、１０％のａｑ．ＮａＯＨ（１．６５ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）を添加した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．７０ｇ、９７％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.33(t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.18 (t, J = 5.6 Hz,2H), 1.88 - 1.79 (m, 3H), 1.68 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.14 - 1.01 (m,2H), 0.93 - 0.78 (m, 2H)。

工程２ － ｔｒａｎｓ－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキサノール

４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール（３．７０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．８７ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３４８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＳＣｌ（３．８６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．１０ｇ、４４％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.36(d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.72 -1.62 (m, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 2H), 0.95 - 0.87 (m, 2H),0.86 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。

工程３ － ｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［（４－プロパ－２－イノキシシクロヘキシル）メトキシ］シラン

４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキサノール（１．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（４９１ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０～１０℃で０．５時間撹拌した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（９１３ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５４０ｍｇ、４６％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.73 - 4.57 (m, 1H), 4.20 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.41(d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.14 - 2.05 (m,2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.83 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.24 - 1.18 (m,2H), 0.90 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。

ｔｒａｎｓ－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］シクロヘキサンカルバルデヒド（中間体ＡＧＰ）

工程１ － ３－［４－［３－［ｔｒａｎｓ－４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキソキシ］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［（４－プロパ－２－イノキシシクロヘキシル）メトキシ］シラン（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＡＧＯ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、ＣｕＩ（３４．０ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１２５ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．４５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、１５℃まで冷却した後に、この混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、７３％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５４０．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２－ ３－［４－［３－［ｔｒａｎｓ－４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキソキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［４－［３－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキソキシ］プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３２０ｍｇ、５９２ｕｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（８０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（８０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、９９％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５４４．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ３－［４－［３－［ｔｒａｎｓ－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキソキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［４－［３－［４－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロヘキソキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、５５１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ａｑ．ＨＣｌ（２．０Ｍ、３．０ｍＬ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＴＥＡでｐＨ＝７まで塩基性にし、そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、６７％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 6.96 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.88 -6.84 (m, 1H), 5.38 - 5.33 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.48 - 3.46 (m, 4H), 3.35 -3.33 (m, 1H), 3.21 - 3.18 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 1H),2.00 - 1.98 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 4H), 1.36 - 1.23 (m, 2H), 1.15 - 1.05 (m,2H), 0.95 - 0.82 (m, 3H)。

工程４ － ｔｒａｎｓ－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］シクロヘキサンカルバルデヒド

３－［４－［３－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキソキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１５５ｍｇ、３６０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２３２ｍｇ、５４６ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５ｍＬ）でクエンチし、そして分配した。その水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、７１％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２８．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－（４－ヒドロキシ－４－メチル－１－ピペリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＧＱ）

工程１ － ５－（４－ヒドロキシ－４－メチル－１－ピペリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、８８６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）および４－メチルピペリジン－４－オール（１２２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５８６３７５－３５－１）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８．７ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、９０％の収率、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 2H),3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.16 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 305.2 (M+H)⁺。

工程２ － ５－（４－ヒドロキシ－４－メチル－１－ピペリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－（４－ヒドロキシ－４－メチル－１－ピペリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（６０．０ｍｇ、１９７ｕｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（４１．３ｍｇ、９８５ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌを添加してＰＨを４～５にし、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２５９．７ （Ｍ－１７）^＋。

５－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＧＲ）

工程１ － ５－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（２３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）および２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１２１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７４－７８－７）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８．７ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５７０ｍｇ、９６％の収率、５０％の純度）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 6.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 4H), 4.32 (s, 4H), 4.18 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 289.5 (M + H)⁺。

工程２ － ５－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、２４２ｕｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（５０．９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物１Ｍのａｑ ＨＣｌを添加してｐＨ＝４～５にし、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、９４％の収率、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 4H), 4.33 (s, 4H); LC-MS(ESI+) m/z 243.1 (M-17)⁺。

４－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロピルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＧＳ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、３４２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＢＭ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（３４．６ｍｇ、３４２ｕｍｏｌ）を添加した。次いでこの混合物を２５℃で１０分間撹拌し、ＨＯＡｃ（２０．５ｍｇ、３４２ｕｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（１４１ｍｇ、３４２ｕｍｏｌ、中間体ＡＦＪ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を２５℃で２０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１４５ｍｇ、６８４ｕｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を１ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、５１％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.08 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz,1H), 7.15 - 6.84 (m, 3H), 6.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J =5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40 -3.34 (m, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H),2.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 5H), 1.89 - 1.76 (m, 6H), 1.75- 1.64 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.07 - 0.92 (m, 2H); LC-MS(ESI⁺) m/z 742.5 (M+H)⁺。

工程２ － ４－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロピルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、８０．８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９１％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６４２．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－（２－アミノエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＧＴ）

工程１ － ４－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．００ｇ、４４．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０９３８４－１９－２）およびＲｈ_２（ＯＡｃ）_４（９８８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ酢酸エチル（２０．４ｇ、１７８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２３－７３－４）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液を０℃で２時間かけて添加した。この反応混合物を０～２５℃で４６時間撹拌した。完了したら、この反応をＨＯＡｃ（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．００ｇ、５４％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.21 - 4.18 (m, 2H),4.09 (s, 2H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 2H),1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.28 - 1.25 (m, 3H)。

工程２ － ４－（２－アミノ－２－オキソ－エトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ（６４．９ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、２５％溶液）を２５℃で添加した。この混合物を６５℃で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ ３０ｍＬ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６４０ｍｇ、７１％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.52 (s, 1H),5.89 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.18 -3.05 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。

工程３ － ４－（２－アミノエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－アミノ－２－オキソ－エトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、９２９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ_３ ^．ＴＨＦ（１Ｍ、２．７９ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を７０℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、７７％の収率）を白色固体として得た。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（４－ピペリジルオキシ）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＧＵ）

工程１ － ４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－アミノエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、７２０ｕｍｏｌ、中間体ＡＧＴ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１９８ｍｇ、７２０ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８．７ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、５５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s,1H), 7.59 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06(dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H),3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m,2H), 2.52 (s, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36- 1.31 (m, 1H); LC-MS (ESI⁺) m/z 401.5 (M+H-100)⁺。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（４－ピペリジルオキシ）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５．０ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４７．０ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＧＶ）

工程１ － Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

２－［４－アミノ－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－３－イル］プロパン－２－オール（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＵＷの工程１により合成）のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（４９８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に、１－メチルイミダゾール（３４０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２６４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、中間体ＡＢＢ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応をＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、８７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.76 (s, 1H), 8.76(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.42(s, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.70 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 10.4 Hz,2H), 1.85 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.43- 1.37 (m, 1H), 1.14 - 1.00 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１８０ｍｇ、３７２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１８９ｍｇ、４４６ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、８７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.77 (s,1H), 9.61 (s, 1H), 8.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.77 (s, 1H),3.70 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.38 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.09 - 2.01(m, 4H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.42 - 1.32 (m, 2H)。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＧＷ）

工程１ － Ｎ－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３０２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３８０２２－０４－５）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８．７ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５３０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H),7.36 - 7.28 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 6H), 2.63 -2.52 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.67 (d, J =11.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.39 - 1.30 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 485.4 (M+H)⁺。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－４－ピペリジル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５．０ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ１，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン（中間体ＡＧＸ）

工程１ － Ｎ－（４－ホルムアミドシクロヘキシル）ホルムアミド

シクロヘキサン－１，４－ジアミン（５．００ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）およびＨＣＯＯＨ（８．４１ｇ、１７５ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７．４０ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.25 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m,1H), 3.61 - 3.43 (m, 1H), 1.76 - 1.76 (m, 1H), 2.00 - 1.65 (m, 2H), 1.58 - 1.47(m, 3H), 1.42 - 1.16 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ１，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン

Ｎ－（４－ホルムアミドシクロヘキシル）ホルムアミド（３．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（２．０１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。次いで、この混合物を７０℃で５時間撹拌した。完了したら、１５℃まで冷却した後に、この反応を水（２．０ｍＬ）でクエンチした。次いで、１５％のａｑ．ＮａＯＨ（２．０ｍＬ）および水（６．０ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．５０ｇ、９９％の収率）を薄黄色油状物として得た。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［メチル－［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＧＹ）

Ｎ１，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン（４００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、中間体ＡＧＸ）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、７２４ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＤＩＰＥＡ（２８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、１５℃まで冷却した後に、この反応を水（０．５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、１８％の収率、ＴＦＡ塩）を薄黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－メチル－Ｎ－（３－ピペラジン－１－イルプロピル）カルバミン酸ベンジル（中間体ＡＧＺ）

工程１ － ４－（３－メチルスルホニルオキシプロピル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３２７１０－９０－８）およびＴＥＡ（６２１ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（５６２ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０～２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３０ｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.33 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 -3.40 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.61 - 2.37 (m, 6H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.46 (s,9H)。

工程２ － ４－［３－（メチルアミノ）プロピル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（３－メチルスルホニルオキシプロピル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＮＨ_２／ＥｔＯＨ（４．０３ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、３０％溶液）中の混合物を密封管内で７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.49 - 3.40(m, 4H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.53 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.44 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.46(s, 9H)。

工程３ － ４－［３－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－（メチルアミノ）プロピル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．１０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（１．０１ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、７０％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40 - 7.30 (m, 5H), 5.13 (s,2H), 3.47 - 3.23 (m, 6H), 2.94 (s, 3H), 2.44 - 2.23 (m, 6H), 1.80 - 1.69 (m,2H), 1.47(s, 9H)。

工程４ － Ｎ－メチル－Ｎ－（３－ピペラジン－１－イルプロピル）カルバミン酸ベンジル

４－［３－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］プロピル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、８８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.39 - 11.63 (m, 1H), 10.24 -8.93 (m, 3H), 7.46 - 7.27 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.46 -3.38 (m, 4H), 3.31 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H),2.93 -2.79 (m, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 2H)。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－［３－（メチルアミノ）プロピル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＨＡ）

工程１ － Ｎ－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＮ－メチル－Ｎ－（３－ピペラジン－１－イルプロピル）カルバミン酸ベンジル（３９１ｍｇ、９７７ｕｍｏｌ、中間体ＡＧＺ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６２％の収率、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m,1H), 7.44 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 5H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 5.14 (s, 2H),4.97 (dd, J = 5.2, 12.0 Hz, 1H), 3.52 - 3.25 (m, 6H), 2.95 (s, 3H), 2.92- 2.84 (m, 4H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.75 - 2.72 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H),2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 2H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－［３－（メチルアミノ）プロピル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［３－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペラジン－１－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（４００ｍｇ、６７３ｕｍｏｌ、ＦＡ塩）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（６７３ｕｍｏｌ、５ｍＬ、３０％溶液）を添加した。この反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、９９％の収率、ＨＢｒ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 8.66 - 8.53 (m,2H), 7.78 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 12.8 Hz, 2H),5.11 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 10.8Hz, 2H), 3.68(d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.48 - 3.14 (m, 6H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 2.95 -2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 5H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H)。

２－［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（１Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニルメチル）－２－メチル－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジル］酢酸（ＣＡＳ＃１３５２０２６６－６８－２）（中間体ＡＨＢ）

２－［（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－［（１Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニルメチル）－２－メチル－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－３－ピペリジル］酢酸は、市販のＣＡＳ＃１３５２０２６６－６８－２である。

３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロパナール（中間体ＡＨＣ）

工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）および３－アミノプロパン－１－オール（１６３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１６７ｕＬ、ＣＡＳ＃１５６－８７－６）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７０１ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、９４５ｕＬ）を添加し、この反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H),7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.74 - 6.61(m, 1H), 5.05 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.55 (m, 1H), 3.51 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H),2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.75 - 1.70 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 332.1(M+H)⁺。

工程２ － ３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロパナール

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（３－ヒドロキシプロピルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、３０１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１５３ｍｇ、３６２ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ_３およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、８０．５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.63 - 7.57(m, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.57(m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.51 (m,2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H); LC-MS (ESI⁺) m/z 330.0(M+H)⁺。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［メチル（４－ピペリジル）アミノ］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＨＤ）

工程１ － ４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル－メチル－アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロパナール（７５．０ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ、中間体ＡＨＣ）および４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８．８ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４７５３９－４１－１）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（２７．３ｍｇ、４５５ｕｍｏｌ、２６．０ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６２．７ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、８７．４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s,1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01(d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 5.2, 12.8Hz, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.65 -2.55 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 4H), 1.38 (s,9H), 1.34 - 1.23 (m, 4H); LC-MS (ESI⁺) m/z 528.4(M+H)⁺。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［メチル（４－ピペリジル）アミノ］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル－メチル－アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１８９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［２－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＨＥ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（４－ピペリジルオキシ）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（１８０ｍｇ、４１２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＧＵ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＫＯＡｃ（２０２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４１ｍｇ、４１２ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＭ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１０４ｍｇ、４９４ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応を水（５ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、８３％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ７２８．４ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

工程２ － ４－［２－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、３４３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２５７ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、９６％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６２８．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［４－（メチルアミノ）シクロヘキソキシ］キナゾリン－６－カルボニトリル（中間体ＡＨＦ）

工程１ － Ｎ－［４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）オキシシクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

６－ブロモ－４－クロロ－キナゾリン（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３８２６７－９６－８）およびＮ－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９６５ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４００８９９－９９－２）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．２１ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．５０ｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 8.79 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 5.35 - 5.23 (m, 1H), 2.79 (s, 3H),2.73 (s, 1H), 2.34 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.73 (d, J = 4.0 Hz,4H), 1.51 (s, 9H), 1.48 (s, 1H)。

工程２ － Ｎ－［４－（６－シアノキナゾリン－４－イル）オキシシクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）オキシシクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）_２（６７３ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１０５ｍｇ、１１５ｕｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（１２７ｍｇ、２２９ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ_２下で１００℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４７５ｍｇ、５０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 8.93 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H),8.28 - 8.52 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 2.72(s, 3H), 2.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 6H), 1.42 (s, 9H)。

工程３ － ４－［４－（メチルアミノ）シクロヘキソキシ］キナゾリン－６－カルボニトリル

Ｎ－［４－（６－シアノキナゾリン－４－イル）オキシシクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３９５ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２８３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［４－［メチル（４－ピペリジル）アミノ］シクロヘキソキシ］キナゾリン－６－カルボニトリル（中間体ＡＨＧ）

工程１ － ４－［［４－（６－シアノキナゾリン－４－イル）オキシシクロヘキシル］－メチル－アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［４－（メチルアミノ）シクロヘキソキシ］キナゾリン－６－カルボニトリル（３００ｍｇ、９４１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＨＦ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２８５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で３０分間撹拌した。４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７９０９９－０７－３）およびＴｉ（ＯＥｔ）_４（６４４ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１１８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で１５℃でクエンチした。この混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、１５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４６６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ４－［４－［メチル（４－ピペリジル）アミノ］シクロヘキソキシ］キナゾリン－６－カルボニトリル

４－［［４－（６－シアノキナゾリン－４－イル）オキシシクロヘキシル］－メチル－アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、８５．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３１．０ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３６６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］イソキノリン－６－カルボキサミド（中間体ＡＨＨ）

工程１ － ４－［２－［６－カルバモイル－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－イソキノリル］エチニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ブロモ－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ、中間体ＡＥＺ）、および４－エチニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１．３ｍｇ、３４０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８７１９２－９７－６）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（７．９７ｍｇ、１１．３ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．１６ｍｇ、１１．３ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１８５ｍｇ、５６７ｕｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。この混合物を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３５．０ｍｇ、５４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.97 (s, 1H), 7.78 - 7.74(m, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.01 - 4.84 (m, 1H), 4.80 -4.72 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.91 -3.79 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.72 - 2.51 (m, 1H),2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.61 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.2Hz, 3H), LC-MS (ESI⁺) m/z 469.3(M+H-100)⁺。

工程２ － １－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］イソキノリン－６－カルボキサミド

４－［２－［６－カルバモイル－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－イソキノリル］エチニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ、５２．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５．７８ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３０．５ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.87 (s, 1H), 8.57 (s,1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.99 - 4.82(m, 1H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 4.00(s, 3H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.93 -1.80 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

３－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］プロパナール（中間体ＡＨＩ）

工程１ － ３－［５－［［４－（３－ヒドロキシプロピル）－１－ピペリジル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体ＳＫ）、３－（４－ピペリジル）プロパン－１－オール（１４９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７０３７－４９－２）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（１２５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４４２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４５ｍｇ、１０％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s,1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 5.40 - 5.32 (m,1H), 3.50 (s, 2H), 3.39- 3.37 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H),2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m,2H), 1.95 - 1.91 (m, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.48 - 1.36(m, 3H), 1.29 - 1.17 (m, 4H), 1.15 - 1.10 (m, 1H), 1.02 - 0.82 (m, 1H), LC-MS (ESI⁺)m/z 415.2 (M+H)⁺。

工程２ － ３－［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］メチル］－４－ピペリジル］プロパナール

３－［５－［［４－（３－ヒドロキシプロピル）－１－ピペリジル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３０ｍｇ、７２．３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮＭＯ（１２．７ｍｇ、１０８ｕｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（１．２７ｍｇ、３．６２ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２８．０ｍｇ、９３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.14 (s,1H), 8.01 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.04 -6.98 (m, 1H), 5.43 - 5.39 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.39 (s,3H), 3.08 - 2.94 (m, 3H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 2H), 2.30 - 2.26(m, 1H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 1.70 - 1.67 (m, 2H), 1.54 - 1.51 (m, 2H), 1.17 -1.14 (m, 2H)。

１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－［２－［１－（４－ピペリジルメチル）－４－ピペリジル］エチニル］イソキノリン－６－カルボキサミド（中間体ＡＨＪ）

工程１ － ４－［［４－［２－［６－カルバモイル－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－イソキノリル］エチニル］－１－ピペリジル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］イソキノリン－６－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、５１．５ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＡＨＨ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１０．４ｍｇ、１０３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．９ｍｇ、５１．５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３７０７６－２２－３）およびＨＯＡｃ（９．２８ｍｇ、１５４ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２１．８ｍｇ、１０３ｕｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３３．０ｍｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６６６．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － １－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－［２－［１－（４－ピペリジルメチル）－４－ピペリジル］エチニル］イソキノリン－６－カルボキサミド

４－［［４－［２－［６－カルバモイル－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－イソキノリル］エチニル］－１－ピペリジル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３．０ｍｇ、４９．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３．０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５６６．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＨＫ）

工程１ － ３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メチル－安息香酸メチル

３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸メチル（５．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５５２８９－０５－９）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＳＣｌ（５．９０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．１５ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０～１０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１）により精製して、表題化合物（８．２０ｇ、９７％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H),7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.23 (s, 6H)。

工程２ － ２－（ブロモメチル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－安息香酸メチル

３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メチル－安息香酸メチル（２．００ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．５２ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（２０ｍＬ）中の溶液に、ＡＩＢＮ（１１７ｍｇ、７１３ｕｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてＣＣｌ_４（３０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．４０ｇ、９３％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H),7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 5.03(s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.32 (s, 6H)。

工程３ － ３－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

２－（ブロモメチル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－安息香酸メチル（２．４０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１．４３ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、ＣＡＳ＃２４６６６－５６－６）およびＴＥＡ（２．０３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、３１％の収率）を紫色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.95 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H),5.10 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.15 (m, 2H), 2.95 - 2.81 (m,1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 0.98 (s,9H), 0.28 - 0.23 (m, 6H)。

工程４ － ３－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、２．０Ｍのａｑ．ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、９０％の収率）を黒褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.96 (s, 1H), 10.10 (s, 1H),7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.22 -4.11 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.64- 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H),2.05 - 1.94 (m, 1H)。

３－［１－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロポキシ］イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＨＬ）

工程１ － ４－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシプロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、９６０ｕｍｏｌ、中間体ＡＨＫ）、４－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４９ｍｇ、９６０ｕｍｏｌ、中間体ＡＤＫの工程１～２により合成）およびＰＰｈ_３（３７７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＡＤ（３８８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０～１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、４６％の収率、ＦＡ塩）を灰色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.97 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J= 5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 3H), 3.65 - 3.52 (m,4H), 3.0 7 - 2.86 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.03 -1.90 (m, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 11H); LC-MS (ESI⁺)m/z 402.2 (M+H-100)⁺。

工程２ － ３－［１－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロポキシ］イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシプロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、４４７ｕｍｏｌ、ＦＡ塩）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（６．４１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＨＣｌ）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、７１％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 8.90 - 8.58 (m,2H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H),5.12 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.13 (m,3H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 3H),2.58 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.44 (dd, J =4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 5H), 1.73 - 1.58 (m, 2H)。

３－［２－メチル－５－［メチル－［３－（４－ピペリジルオキシプロピル］アミノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＨＭ）

工程１ － ４－［３－［［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－メチル－４－オキソ－キナゾリン－５－イル］－メチル－アミノ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

４－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、５８３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＦＷ）および３－（５－フルオロ－２－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１６８ｍｇ、５８３ｕｍｏｌ、中間体ＡＦＵ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、４５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.96 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 5.04(s, 2H), 3.53 (m , 2H), 3.24 - 2.99 (m, 5H), 2.76 (s, 3H), 2.64 - 2.57 (m, 1H),2.54 (s, 3H), 2.52 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.77 - 1.56(m, 4H), 1.33 - 1.15 (m, 2H)。

工程２ － ３－［２－メチル－５－［メチル－［３－（４－ピペリジルオキシプロピル］アミノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－［［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－メチル－４－オキソ－キナゾリン－５－イル］－メチル－アミノ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１５０ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２６０ｕｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４２．４ （Ｍ＋１）^＋。

３－（５－ヒドロキシ－２－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＨＮ）

工程１ － ３－（５－メトキシ－２－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

２－アミノ－６－メトキシ－安息香酸（２．５０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５３６００－３３－２）および１Ｈ－イミダゾール（１．２２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＡｃＣｌ（１．４１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、そしてこの混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（２．４６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２４６６６－５６－６）、１Ｈ－イミダゾール（２．１４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリフェニル（５．５７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水（８０ｍＬ）で希釈し、撹拌し、そして濾過した。そのフィルターケーキをＥＡ（５０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（３．９０ｇ、８７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.95 (s, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 -7.08 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 5.6, 11.6Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.89 - 2.75 (m, 1H), 2.69 - 2.53 (m, 5H), 2.16 - 2.08(m, 1H)。

工程２ － ３－（５－ヒドロキシ－２－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－（５－メトキシ－２－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４．１０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＢＢｒ_３（１０．２ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、撹拌し、そして濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（３．２０ｇ、８２％の収率）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.14 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (dd, J= 5.6, 11.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.66 - 2.57 (m, 2H),2.23 (td, J = 5.2, 10.4 Hz, 1H)。

３－［２－メチル－４－オキソ－５－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロポキシ］キナゾリン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＨＯ）

工程１ － ４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－メチル－４－オキソ－キナゾリン－５－イル］オキシプロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（５－ヒドロキシ－２－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、中間体ＡＨＮ）、４－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、中間体ＡＤＫの工程１～２により合成）およびＰＰｈ_３（９０４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＡＤ（８１３ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、６３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５２９．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４ － ３－［２－メチル－４－オキソ－５－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロポキシ］キナゾリン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－メチル－４－オキソ－キナゾリン－５－イル］オキシプロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、６６２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３％～３３％、１０分）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、８１％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－［（３ａＲ，７ａＲ）－４，４－ジフルオロ－２－オキソ－３，３ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロベンゾイミダゾール－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＨＰ）

工程１ － ５－［（３ａＲ，７ａＲ）－４，４－ジフルオロ－２－オキソ－３，３ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロベンゾイミダゾール－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－３，３－ジフルオロ－シクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＡＥＴの工程１により合成）、ＤＭＡＰ（２１．６ｍｇ、１７６ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（３５７ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（４６３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、５３％の収率）を白色固体として得た。この環化生成物は、工程２の間の中間体ＡＥＴの副生成物であった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.55 (d, J = 7.6 Hz,1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.11 - 5.01(m, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 1H), 2.23 -2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H),1.60 - 1.57 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI⁺) m/z366.1 (M+H)⁺。

工程２ － ５－［（３ａＲ，７ａＲ）－４，４－ジフルオロ－２－オキソ－３，３ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロベンゾイミダゾール－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－［（３ａＲ，７ａＲ）－４，４－ジフルオロ－２－オキソ－３，３ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロベンゾイミダゾール－１－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（８０．０ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ）の水（２ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（３６．８ｍｇ、６５６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨＣｌ（水中１Ｎ）でｐＨ＝７になるまで酸性にし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＴＦＡ）により精製して、表題化合物（２５．０ｍｇ、３３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.01 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H),4.88 - 4.75 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.78 - 1.21 (m,4H)。

５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＨＱ）

工程１ － ５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）および（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサノール（３０２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、ＣＡＳ＃１３３７４－３１－７）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１５ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３２９ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３０５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（３２９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の、水（２ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４１３ｍｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１９時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝６になるまで酸性にし、そしてこの溶液を逆相（０．１％のＦＡ）により精製した。その残渣をＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝５／１（６０ｍＬ）で希釈し、２．０Ｎのａｑ．ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を凍結乾燥させて、表題化合物（３５０ｍｇ、３８％の収率）を灰色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.75 - 11.21 (m, 1H), 8.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.91- 4.65 (m, 1H), 3.93 - 3.70 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H),1.96 -1.85 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.39 - 1.10 (m, 4H)。

３－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（中間体ＡＨＲ）

１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、６０．３ｕｍｏｌ、中間体ＡＦＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３０．７ｍｇ、７２．４ｕｍｏｌ、２２．４ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２９．０ｍｇ、９７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.85(s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.99 - 4.81(m, 1H), 4.54 (dd, J = 3.6, 11.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 6.4, 11.2Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.05 (t, J = 4.4 Hz, 1H),2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 1.94 - 1.71 (m, 8H), 1.65 - 1.51 (m,3H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 496.3 (M+H)⁺。

（４－エチニルシクロヘキシル）メタノール（中間体ＡＨＳ）

工程１ － 酢酸［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル

［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メタノール（１０．０ｇ、６９．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０５－０８－８）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２．７７ｇ、６９．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で０．５時間添加した。次いで、塩化アセチル（５．４４ｇ、６９．３ｍｍｏｌ、４．９５ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を上記混合物に滴下により添加した。この反応混合物を１５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．７ｍＬ）でクエンチし、次いで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝８／１～４／１）により精製して、表題化合物（７．００ｇ、５４％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.04 - 3.88 (m, 2H), 3.60 - 3.44(m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 3H), 1.74 - 1.29 (m, 6H), 1.03 - 0.99(m, 2H)。

工程２ － 酢酸（４－ホルミルシクロヘキシル）メチル

ＤＭＳＯ（６．０４ｇ、７７．３ｍｍｏｌ、６．０４ｍＬ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（４．９１ｇ、３８．６６ｍｍｏｌ）を－７２℃でゆっくりと添加した。その冷却浴を外し、そしてこの反応混合物を－６８℃で５分間撹拌した。酢酸［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メチル（６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液を－６５℃で添加した。１時間の撹拌の後に、ＴＥＡ（１６．３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了の２５分後に、その冷却浴を外した。完了したら、この反応混合物を１Ｍの塩酸水溶液（１５２ｍｌ、１５２ｍｍｏｌ）で－１０℃でクエンチし、そしてその層を分離した。その有機層を２５０ｍｌの水で２回、および１００ｍｌのブラインで１回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５．９４ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。この生成物は不安定であったので、精製せずに次の工程に使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.93 - 9.40 (m, 1H), 3.91 - 3.75(m, 2H), 2.13 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 1.97 (m, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 2H),1.63 - 1.48 (m, 3H), 1.27 - 1.16 (m, 2H), 1.11 - 0.92 (m, 2H).

工程３ － （４－エチニルシクロヘキシル）メタノール

酢酸（４－ホルミルシクロヘキシル）メチル（５．９０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．３ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（８．００ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９０９６５－０６－３）を０℃で添加した。この反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１～４：１）により精製して、表題化合物（３．８０ｇ、８６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.53 - 3.43(m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.27 - 2.00 (m, 3H), 1.92 - 1.64 (m, 2H), 1.58 -0.90 (m, 6H)。

（４Ｒ，５Ｓ）－４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（中間体ＡＨＴ）

工程１ － （Ｓ）－３，３－ジメチルテトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５（３Ｈ）－オン

（５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（２００ｇ、１．７４ｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７３４２－０８－４）および２，２－ジメトキシプロパン（５１７ｇ、４．９７ｍｏｌ）のトルエン（２．４Ｌ）中の混合物に、ＴｓＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（１３．２ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてＥＡ（５Ｌ）で希釈した。この混合物を１ＮのＮａＯＨ溶液（２Ｌ）で洗浄し、そしてＥＡ（８×１Ｌ）で抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＰＥ（２００ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（２００ｇ、７４％の収率））を黒褐色結晶として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.05 (dd,J = 5.6, 8.4 Hz, 1H),3.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 2.21- 2.08 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.47 (s, 3H)。

工程２ － （７ａＳ）－６－（ベンゼンスルフィニル）－３，３－ジメチル－１，６，７，７ａ－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン

ＮａＨ（１８．０４ｇ、４５１．０５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を５０℃まで加熱し、そしてこの温度で１時間維持した。（７ａＳ）－３，３－ジメチル－１，６，７，７ａ－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（３５．０ｇ、２２５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９９２０８－７１－６）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を、乾燥させた２５０ｍＬの漏斗内で窒素下で調整した。この混合物を、これが均質になるまで撹拌し、次いで上記混合物に５０℃で５５℃で添加した。一旦、この添加が完了したら、この混合物を５０～５５℃で１時間維持し、次いで４５～５０℃まで冷却した。次に、ベンゼンスルフィン酸メチル（５２．８ｇ、３３８ｍｍｏｌ、４４．４ｍＬ、ＣＡＳ＃６７０－９８－４）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を、この混合物に、５回に分けて、その温度を４５～５５℃で維持するために十分な速度で、添加間を１時間空けて添加して、添加間に水素発生が収まるようにした。一旦、この添加が完了したら、この混合物を３５～４８℃で、定期的に窒素でスパージしながら撹拌した。約３時間後、反応物質１の内容量が完全に消費されるまで、この混合物をＨＰＬＣ分析のために１時間ごとにサンプリングした。完了したら、この反応混合物を２００ｇの氷水に入れ、次いでジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６３．０ｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２８０．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － （７ａＳ）－３，３－ジメチル－１，７ａ－ジヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン

（７ａＳ）－６－（ベンゼンスルフィニル）－３，３－ジメチル－１，６，７，７ａ－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（６３ｇ、２２５ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ_２ＨＰＯ_４（９６．０ｇ、６７６ｍｍｏｌ、９６．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８５℃で１時間まで加熱し、次いでさらに９５～１１５℃まで１４時間加熱した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（３０．０ｇ、８７％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz,CDCl₃) δ 7.07 (dd, J = 1.6, 5.6 Hz, 1H),6.10 (dd, J = 1.6, 5.6 Hz, 1H), 4.66 (tdd, J = 1.6, 6.4, 9.6 Hz,1H), 4.14 (dd, J = 6.4, 8.0 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 8.0, 9.6 Hz,1H), 1.68 (s, 3H), 1.57 (s, 3H)。

工程４ － （７Ｒ，７ａＳ）－７－エチル－３，３－ジメチル－１，６，７，７ａ－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン

ＣｕＩ（１．４９ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液を－７０～－６０℃まで冷却し、その後、エーテル中１ＭのＥｔＭｇＢｒ溶液（１１７ｍＬ）を、その温度を－４５～－６５℃でで維持しながら上記混合物に添加した。この混合物を１撹拌し、その後、－７８～－６５℃まで冷却した。ＴＭｓＣｌ（９．３６ｇ、８６．２ｍｍｏｌ、１０．９ｍＬ）をこの混合物に滴下により添加した。次いで、この混合物を－７２～－６５℃で１時間撹拌した。（７ａＳ）－３，３－ジメチル－１，７ａ－ジヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（１２．０ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、その温度を－７２～－６５℃でで維持しながら添加した。得られた反応混合物を－６０℃で４．５時間撹拌した。完了したら、この反応物を氷飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）溶液に注ぎ、そして酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（１１．０ｇ、７７％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.34 (td, J = 6.4, 9.6 Hz, 1H),3.90 (dd, J = 6.0, 8.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 8.4, 9.6 Hz, 1H),2.91 (dd, J = 8.0, 16.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.58- 1.49 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.40 - 1.24 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz,3H)。

工程５ － （４Ｒ，５Ｓ）－４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン

アセトニトリル（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の（７Ｒ，７ａＳ）－７－エチル－３，３－ジメチル－１，６，７，７ａ－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］オキサゾール－５－オン（８ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（９９５ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ、６４６ｕＬ）で処理した。この混合物を２５℃まで約１２時間温めた。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（中性条件）で分離して、表題化合物（６．２５ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, MeOD-d₄) δ 3.70 - 3.55 (m, 3H), 2.57 - 2.40(m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 1H), 1.55- 1.40 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

４－ブロモ－１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（中間体ＡＨＵ）

工程１ － １－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボニトリル

（４Ｒ，５Ｓ）－４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（３．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、中間体ＡＨＴ）および１－クロロ－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボニトリル（４．５８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、中間体ＣＤの工程１により合成）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、を－１０℃まで冷却した。次いで、ＫＨＭＤＳ（１Ｍ、４６．０ｍＬ）を上記混合物に滴下により添加した。この反応混合物を－１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして予め冷却した（０～５℃）、ＮａＨ_２ＰＯ_４（１０ｇ、４．０当量）の水（１００ｇ）中の溶液に１５分間かけて、このクエンチプロセス中にその温度を１０℃以下に維持しながら添加し、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。ｐＨ確認により、水相のｐＨが７．８であることが示された後に、合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、表題化合物（５．５０ｇ、８０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 2H),4.15 - 4.09 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.73 - 2.58 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 1H),2.25 - 2.18 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.02 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LC-MS(ESI⁺) m/z 326.1 (M+H)⁺。

工程２ － ４－ブロモ－１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボニトリル

１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボニトリル（３．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（３．８３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５０ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭから、ＤＣＭ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、４６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s,1H), 7.44 (s, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.70- 2.58 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 10.4, 16.4 Hz, 1H),1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.44 (ddd, J = 7.2, 9.2, 13.6 Hz, 1H), 1.00 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

工程３ － ４－ブロモ－１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド

４－ブロモ－１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボニトリル（１．５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ_２（１．２６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、３０％溶液）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈すると、固体が析出した。次いで、この反応混合物を濾過し、そしてその濾過物のケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．５７ｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.76 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 (s,1H), 7.46 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.65 - 4.45 (m, 2H), 4.16 - 4.09(m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.23 (dd, J= 10.8, 16.8 Hz, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.49 (ddd, J = 7.2, 9.2, 13.6Hz, 1H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（中間体ＡＨＶ）、１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（中間体ＡＨＷ））および１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（中間体ＡＨＸ）

工程１ － １－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド

ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の（４－エチニルシクロヘキシル）メタノール（２９４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、中間体ＡＨＳ）、４－ブロモ－１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＡＨＵ）、ＣｕＩ（４５．１ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１６６ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７６５ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）を脱気し、次いでＮ_２下で８０℃で３時間加熱した。完了したら、この反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.31 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m,2H), 7.90(s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 3H), 4.10 - 3.91 (m, 5H),3.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.21- 2.06 (m, 3H), 1.60 - 1.35 (m, 6H), 1.07 - 0.89 (m, 6H)。

工程２ － １－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミドおよび１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド

１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２９％～４９％，１１．５分）により分離して、１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（３３０ｍｇ、４７％の収率）を白色固体として（¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.87 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.48(s, 1H), 4.51 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.13 - 3.97 (m, 4H), 3.40 (d, J = 6.4Hz, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.28 -2.11 (m, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.38 (m, 6H), 1.07 - 0.92 (m, 5H)）、および１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－ ２－イル］メトキシ］－４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（１１０ｍｇ、１６％の収率）を白色固体として¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.03 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74(s, 1H),7.42 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.42 (m,2H), 4.06 - 3.96 (m, 4H), 3.57 - 3.55 (m, 2H), 3.06 - 3.03 (m, 1H), 2.77 - 2.67(m, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 1.98 -1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 5H), 1.51 - 1.38 (m, 2H),0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H)得た。そのシス－トランス立体配座を、２Ｄ ＮＭＲにより確認した。

１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（中間体ＡＨＹ）

１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（６０ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ、中間体ＡＨＶ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（６３．６ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ、４６．４ｕＬ）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（３ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を０．５時間撹拌した。その後、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を添加した。その有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、４９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.00(s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.93 (s, 1H),4.13 - 4.09 (m, 4H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.35 - 2.20 (m,2H), 2.12 - 1.96 (m, 4H), 1.93 - 1.75 (m, 4H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.56 - 1.46(m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 4H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 478.2 (M+H)⁺。

５－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＨＺ）

工程１ － ５－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、８８６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２４４８４４－７７－７）および４－アミノ－２－メチル－ブタン－２－オール（９１．４ｍｇ、８８６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２６７３４－０８－７）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、９６％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２９３．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ５－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、８５５ｕｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（１７９ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、その粗生成物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、４５％の収率、９０％の純度の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H),6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.15(s, 6H);LC-MS (ESI⁺) m/z 265.0 (M+H)⁺。

Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（４－ピペリジル）エチル］カルバミン酸ベンジル（中間体ＡＩＡ）

工程１ － ４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８９６１０３－６２－１）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（４２２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５７０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０～１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を５０ｍＬの水で希釈し、そしてＥＡ １５０ｍＬ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、９２％の収率、９０％の純度）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３７７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（４－ピペリジル）エチル］カルバミン酸ベンジル

４－［２－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、７９６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２２０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２７７．７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－［２－（メチルアミノ）エチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＩＢ）

工程１ － Ｎ－［２－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－４－ピペリジル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル

Ｎ－メチル－Ｎ－［２－（４－ピペリジル）エチル］カルバミン酸ベンジル（２２０ｍｇ、７９６ｕｍｏｌ、中間体ＡＩＡ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２１９ｍｇ、７９６ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０２ｍｇ、７９６ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、４０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５３３．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－［２－（メチルアミノ）エチル］－１－ピペリジル］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［２－［１－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］－４－ピペリジル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１６０ｍｇ、３００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３００ｕｍｏＬ、５ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、７０％の収率、ＨＢｒ塩）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９９．２ （Ｍ＋１）^＋。

Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＩＣ）

Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、５７０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３６３ｍｇ、８５６ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、６０％の収率）を黄色油状物として得た。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＩＤ）

工程１ － ４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９３５ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物に１００ｍＬの水を添加し、そして大部分の固体を析出させた。この反応混合物を濾過した。その濾過物のケーキを水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（３．００ｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４３．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン

４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４５２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、ＴＦＡ塩、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３４３．６ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＩＥ）

工程１ － Ｎ－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ピペラジン－１－イル－イソインドリン－１，３－ジオン（１９８ｍｇ、５７７ｕｍｏｌ、中間体ＡＩＤ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（５８．４ｍｇ、５７７ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を０～１５℃で０．５時間撹拌し、ＨＯＡｃ（３４．６ｍｇ、５７７ｕｍｏｌ）およびＮ－メチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、５７７ｕｍｏｌ、中間体ＡＩＣ）をこの反応混合物に添加した。この混合物を０～１５℃で０．５時間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１２２ｍｇ、５７７ｕｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を２ｍＬの水によりクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、２０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 11.08 (s, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 1H), 7.44 - 7.24(m, 2H), 5.09 (dd, J = 5.4, 13.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.57 (m, 1H), 3.50 -3.43 (m, 2H), 3.29 (m, 3H), 3.21 - 3.16 (m, 2H), 2.80 (m, 6H), 2.63 - 2.58 (m,4H), 1.40 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 500.2 (M+1)⁺。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［４－［２－（メチルアミノ）エチル］ピペラジン－１－イル］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４８．０ｍｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４００．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロポキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＩＦ）

工程１ － ４－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシプロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－ヒドロキシ－イソインドリン－１，３－ジオン（４５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、中間体ＣＡの工程１により合成）、４－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、中間体ＡＤＫの工程１～２により合成）およびＰＰｈ_３（６４８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＡＤ（５０４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．６０ｇ、９４％の収率）を黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１６．１ （Ｍ＋Ｈ－１００）^＋。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロポキシ］イソインドリン－１，３－ジオン

４－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシプロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、５ｍＬ）を１０℃で添加した。この混合物を１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、４４％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.84 - 7.80 (m,1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.11 - 5.06 (m, 1H),4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.55(m, 1H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 4H), 2.10 -1.97 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 3H)。

４－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロポキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＩＧ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシプロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロポキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（２７０ｍｇ、６４９ｕｍｏｌ、中間体ＡＩＦ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１８９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９３ｍｇ、５６２ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＭ）およびＨＯＡｃ（１０８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応を水（０．３ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、４５％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ７４３．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ４－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロポキシ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシプロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、７６．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、１．１０ｍＬ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５８．０ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ塩）を薄黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６４３．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＩＨ）

工程１ － Ｎ－［３－（２－シアノエトキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ、９．８０ｍＬ、ＣＡＳ＃５８８８５－５８－８）およびプロパ－２－エンニトリル（６．０６ｇ、１１４ｍｍｏｌ、７．５７ｍＬ、ＣＡＳ＃１０７－１３－１）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＭｅ（３０８ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９．７０ｇ、７４％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.77 (s, 1H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz,2H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.59 (t, J =6.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（２－シアノエトキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．７０ｇ、４２．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（９１０ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１ｍＬ、２５％溶液）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（３．６８ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９．００ｇ、９１％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.97 (s, 1H),3.51 - 3.45 (m, 4H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69(t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。

４－（３－ブロモ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体ＡＩＩ）および４－（５－ブロモ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体ＡＩＪ）

工程１ － ４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸エチル

４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（３．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７１５９－８０－７）およびＴＥＡ（３．５３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（２．３９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を０．１ＮのＨＣｌ溶液で、ｐＨ＝７になるまで洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４．３５ｇ、９９％の収率、トランスとシスの混合物）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.97 - 4.60 (m, 1H), 4.19 - 4.10(m, 2H), 3.05 - 3.00 (m, 3H), 2.48 - 2.27 (m, 1H), 2.25 - 2.01 (m, 3H), 2.00 - 1.58(m, 5H), 1.50 - 1.22 (m, 3H)。

工程２ － ４－（３－ブロモ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル

４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（３．１６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１．７０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７３４３－３３－１）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７．４９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。この反応混合物を窒素下で８５℃で１９時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、ＤＭＦを除去した。その残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、４－（５－ブロモ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（６００ｍｇ、１７％の収率、トランスとシス中の混合物）を無色ガム状物質として得、これを^１Ｈ ＮＭＲおよび２Ｄ ＮＭＲにより確認した； ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 - 7.84 (m, 1H), 4.40 - 4.24(m, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 2H), 2.73 - 2.38 (m, 1H), 2.38 - 1.98 (m, 4H), 1.93 - 1.56(m, 4H), 1.31 - 1.25 (m, 3H); LC-MS (ESI⁺) m/z 302.1, 304.1(M+H)⁺；そして４－（３－ブロモ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１．００ｇ、２８％の収率）を無色ガム状物質として得、これを^１Ｈ ＮＭＲおよび２Ｄ ＮＭＲにより確認した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.00 - 7.96 (m, 1H), 4.25 - 4.08(m, 3H), 2.71 - 2.31 (m, 1H), 2.26 - 2.02 (m, 4H), 2.01 - 1.53 (m, 4H), 1.30 -1.25 (m, 3H); LC-MS (ESI⁺) m/z 302.1, 304.1 (M+H)⁺。

１－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－７－メトキシイソキノリン－６－カルボキサミド（中間体ＡＩＫ）

工程１ － ４－（３－（６－カルバモイル－１－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－メトキシイソキノリン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル

４－ブロモ－１－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－メトキシイソキノリン－６－カルボキサミド（１１０ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ、中間体ＡＥＺ）、４－（３－ブロモ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２２６ｍｇ、７４９ｕｍｏｌ、中間体ＡＩＩ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８２４ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（７９．４ｍｇ、７４９ｕｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１８．２ｍｇ、２４．９ｕｍｏｌの、ジオキサン（４０ｍＬ）と水（８ｍＬ）との混合溶媒中の混合物を窒素下で９０℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、不純生成物を得た。この不純生成物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により再度精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、２０％の収率、トランスとシス中の混合物）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５８３．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － １－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（１－（４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－７－メトキシイソキノリン－６－カルボキサミド

４－（３－（６－カルバモイル－１－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－７－メトキシイソキノリン－４－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２７．０ｍｇ、４６．３ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）との混合物中の混合物に、ＬｉＢＨ_４（２．０２ｍｇ、９２．６ｕｍｏｌ）を２０℃で添加した。この反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、ＬｉＢＨ_４（５．０５ｍｇ、２３１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製して、不純生成物を得た。この不純生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１９％～４９％，１０分）により再度精製して、表題化合物（５．００ｍｇ、２０％の収率、トランスとシス中の混合物）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５４１．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － １－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－７－メトキシイソキノリン－６－カルボキサミド

１－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）－４－（１－（４－（ヒドロキシルメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－７－メトキシイソキノリン－６－カルボキサミド（５．００ｍｇ、９．２５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（７．８５ｍｇ、１８．５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。その有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、表題化合物（４．５０ｍｇ、９０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５３９．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］イソキノリン－６－カルボキサミド（中間体ＡＩＬ）

工程１ － ４－［２－［６－カルバモイル－１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－イソキノリル］エチニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ブロモ－１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、２３６ｕｍｏ、中間体ＡＨＵ）、４－エチニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４．３ｍｇ、３５５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２９７１９２－９７－６）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１６．６ｍｇ、２３．７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．５１ｍｇ、２３．７ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１５３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、６９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５５１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － １－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］イソキノリン－６－カルボキサミド

４－［２－［６－カルバモイル－１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－イソキノリル］エチニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、１６３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３．４６ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.43 (s, 1H), 8.88 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (s,1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.73 - 4.70 (m, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.25- 4.20 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.42 - 3.29 (m, 2H), 3.26 -3.19 (m, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 2H),2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.04 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（中間体ＡＩＭ）

１－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－エチル－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］エチニル］－７－メトキシイソキノリン－６－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ、中間体ＡＨＸ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）およびＡＣＮ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（５３．１ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（１ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物（４９．０ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.59 (s, 1H),8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 - 7.74 (m, 2H), 7.60 (s, 1H),4.45 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.07 - 3.89 (m, 5H), 2.18 - 1.96 (m, 6H), 1.62- 1.49 (m, 4H), 1.44 - 1.30 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＩＮ）

工程１ － Ｎ－（４－ヒドロキシイミノシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４００８９９－８４－５）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４５８ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（５０８ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、９３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.33 - 4.09 (m, 1H),3.42 - 3.30 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H),1.87 - 1.72 (m, 3H), 1.62 - 1.46 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（４－ヒドロキシイミノシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、８２５ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（７．０７ｍｇ、８２．５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下で５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１８５ｍｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 3.87 - 3.54 (m, 1H),2.69 - 2.62 (m, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 2H),1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.28 - 1.16 (m, 1H),1.13 - 0.99 (m, 1H)。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＩＯ）

工程１ － Ｎ－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、中間体ＡＩＮ）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（６．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６５５ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、６５％の収率）を黄色固体として得、¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.11 (s,1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 6.63 - 6.09(m,1H), 4.99 - 4.85 (m, 1H), 3.44 - 3.27 (m, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 2.76 (s,3H), 2.25 - 2.07 (m, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.67(m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 11H); LC-MS (ESI⁺) m/z 385.3(M+H-100)⁺。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２０６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、３．００ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＩＱ）

工程１ － ４－［（４－メトキシカルボニルフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。４－ホルミル安息香酸メチル（３．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５７１－０８－０）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（１８．２ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次に、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．７４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を２５℃で２０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７．７５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を５ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製して、表題化合物（５．３０ｇ、８６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 4H), 2.42 - 2.34 (m, 4H), 1.46 (s, 9H);LC-MS (ESI+) m/z 335.2 (M+H)⁺。

工程２ － ４－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［（４－メトキシカルボニルフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（３６３ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０～１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を１ｍＬのＨ_２Ｏ、１ｍＬの１５％ａｑ ＮａＯＨおよび３ｍＬのＨ_２Ｏで０℃でクエンチした。この混合物をＮａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、６５％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.27 - 7.19(m, 4H), 4.59 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 4H), 2.33 - 2.24 (m, 4H),1.37 (s, 9H)。

３－［１－オキソ－４－［［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］メトキシ］イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＩＲ）

工程１ － ４－［［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、中間体ＡＩＱ）および３－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、中間体ＡＨＫ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ_３（７５５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（５８２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物をＮ_２下で０～２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３％～３３％、８．５分）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、２３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H), 7.45 (s, 1H),7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 5.13 - 5.06 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.43 -4.13 (m, 4H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.47 (s, 4H), 2.47 - 2.35 (m,4H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 549.1 (M+H)⁺。

工程２ － ３－［１－オキソ－４－［［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］メトキシ］イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９１．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（６７．５ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＩＳ）

工程１ － ４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル

４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（０．５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、中間体ＦＷ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（３７８ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（４９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そして３０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（０．５０ｇ、７２％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.54 (s, 1H), 8.21 - 8.01 (m,2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 - 6.61 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＢＨ_４（５９．３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（６０ｍＬ）に注いだ。その水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．４５ｇ、９７％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.45 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 - 6.67 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 1.86 (s, 1H),1.54 (s, 9H)。

工程３ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（５２２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、９２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.03 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 2H),7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 - 6.61 (m, 2H), 1.55 (s, 9H)。

４－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－４ピペリジル］オキシ］プロピルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＩＴ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ、中間体ＡＩＳ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（３０．０ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いでＨＯＡｃ（１７．８ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（１３３ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＦＪ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を２５℃で２０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１２５ｍｇ、５９２ｕｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１ｍＬ）によりクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２１％～５１％、１０分）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、５０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ７３６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ４－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メチル］－４ピペリジル］オキシ］プロピルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１３５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－クロロ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３－ジオン（中間体ＡＳＱ）

工程１ － ２－クロロピリジン－３，４－ジカルボン酸

ＴＭＰ（５．３８ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２０．３ｍＬ）を－７０℃で添加した。この混合物を０．５時間撹拌した。次に、２－クロロピリジン－３－カルボン酸（２．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの混合物を－７０℃で２時間撹拌した。この混合物を砕いたばかりの過剰なドライアイス上に注いだ。完了したら、この混合物を濃縮した。その残渣を５０ｍＬの２Ｍ ａｑ．ＨＣｌに注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、７８％の収率）を黄色固体として得た。

工程２ － ４－クロロ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３－ジオン

２－クロロピリジン－３，４－ジカルボン酸（１．５０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１．４７ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＡＣＮ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＣＤＩ（２．４１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１］により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、２７％の収率）を黄色固体として得た。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピルアミノ］ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３－ジオン（中間体ＡＳＲ）

工程１ － ４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－クロロ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、３４０ｕｍｏｌ、中間体ＡＳＱ）、４－（３－アミノプロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７．９ｍｇ、３４１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃７７１５７２－３３－９）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８８．０ｍｇ、６８１ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡの条件、６５～７０％のＣＨ_３ＣＮ）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、２８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５１６．４ （Ｍ ＋ Ｈ）^＋。

工程２ －２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピルアミノ］ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３－ジオン

４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］アミノ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９７．０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、９１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１６．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＳＳ）

工程１ － ５－（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（２．００ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメタンアミン（７５７ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．４４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、そして濾過した。そのケーキを水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（２．１８ｇ、９４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 7.6 Hz,1H), 8.12 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H),1.15 - 1.05 (m, 1H), 0.54 - 0.43 (m, 2H), 0.34 - 0.26 (m, 2H)。

工程２ － ５－（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
５－（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（８０６ｍｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。この混合物を１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝５に調整し、得られた溶液を濾過した。そのケーキを水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物（０．７０５ｇ、６８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H),8.12 (s, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.20(m, 2H), 1.13 - 1.01 (m, 1H), 0.54 - 0.43 (m, 2H), 0.34 - 0.26 (m, 2H)。

５－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＳＴ）

工程１ － ５－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、８６１ｕｍｏｌ、中間体ＡＳＳ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＮＭＩ（２４７ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．１時間撹拌した。次いで、［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（２５３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、中間体ＴＤ）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキを水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（３２０ｍｇ、８１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s,1H), 8.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 - 8.20 (m,1H), 8.18 (s, 1H), 7.25-6.94 (m, 1H), 6.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 4H), 2.07 - 2.00(m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.15 -1.02 (m, 3H), 0.55 - 0.49 (m, 2H), 0.28 - 0.23 (m, 2H)。

工程２ － ５－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－（シクロプロピルメチルアミノ）－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、８７．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４４．３ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３６．０ｍｇ、９０％の収率）を白色固体として得た。

５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルクロリド（中間体ＡＩＵ）

５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（０．３０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、中間体ＡＢＢ）およびＤＭＦ（４．４２ｍｇ、６０．４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、（ＣＯＣｌ）_２（１９９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１５分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．３ｇ、９８％の収率）を薄黄色固体として得、そしてこの生成物を精製せずに使用した。

３－［４－（３－ブロモフェニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＩＶ）

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、２－（３－ブロモフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５９４８２３－６７－３）、４Åのモレキュラーシーブ（２ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．２７ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（４８２ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．３７ｇ、１５％の収率）を灰色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ11.13 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m,2H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H),6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 2.99 -2.89 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 1H); LC-MS(ESI⁺) m/z 416.0 (M+H)⁺。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（プロパ－２－イノキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＩＷ）

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、中間体ＡＢＭの工程１により合成）および３－ブロモプロパ－１－イン（２２３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（３６．０ｍｇ、２１７ｕｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（３２．０ｍｇ、８６．８ｕｍｏｌ）およびＫＯＨ（８９．３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）によりクエンチし、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．４６ｇ、８２％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.52 (s, 1H), 6.64 (t, J = 14.4 Hz,1H), 4.28 (s, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.53 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.32 -2.19 (m, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.61 - 1.59 (m, 1H),1.39 (s, 9H), 1.24 - 1.10 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 384.2(M+H)⁺。

３－［４－［３－［３－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］プロピル］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＩＸ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］フェニル］プロパ－２－イノキシメチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［４－（３－ブロモフェニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、７２４ｕｍｏｌ、中間体ＡＩＶ）およびＮ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（プロパ－２－イノキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３３ｍｇ、８６９．０４ｕｍｏｌ、中間体ＡＩＷ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５０．８ｍｇ、７２．４ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３．７ｍｇ、７２．４ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７０７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を８０℃で３時間加熱した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．３ｇ、５７％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.37 (s, 1H),7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 7.15 - 7.07 (m,1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 -6.49 (m, 1H), 5.44 - 5.18 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.58 -3.40 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 2H), 2.32 - 2.25 (m,1H), 2.21 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.73 -1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.31 (m, 11H), 1.19 - 1.05 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 717.5 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］フェニル］プロポキシメチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］フェニル］プロパ－２－イノキシメチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、２７９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、７５％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H),7.37(t,J = 7.6, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.08 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.67 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.09- 4.01 (m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 2H), 3.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 4.4,12.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 3H), 2.11 - 1.94 (m, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 4H),1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.10 - 0.96 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 721.5 (M+H)⁺。

工程３ － ３－［４－［３－［３－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］プロピル］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］フェニル］プロポキシメチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．２２ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６２１．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

１－（４－ブロモフェニル）－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－アミン（中間体ＡＫＨ）

工程１ － １－（４－ブロモフェニル）－３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール

３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２．５０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、中間体ＨＳ）、（４－ブロモフェニル）ボロン酸（３．６９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５４６７－７４－３）およびピリジン（４．８５ｇ、６１．３ｍｍｏｌ、４．９５ｍＬ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の混合物Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（４．１８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２．００ｇ）を添加した。この混合物を酸素（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮し、そして減圧中で残渣を得た。その残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、次いで１ＮのＨＣｌで洗浄した。その有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＥＡ（５ｍＬ）からの再結晶により精製して、表題化合物である１－（４－ブロモフェニル）－３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール（３．００ｇ、６１％の収率）を白色固体として得た。表題化合物をＮＯＥスペクトルにより確認した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.67 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m,4H), 7.27 (s, 1H)。

工程２ － １－（４－ブロモフェニル）－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－アミン

１－（４－ブロモフェニル）－３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール（１．００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、Ｆｅ（８７８ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（８４１ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＥｔＯＨを除去し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物をＮＨ_３・Ｈ_２Ｏで洗浄し、次いで１ＮのＨＣｌで洗浄した。その有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＥＡ（１０ｍＬ）で２０℃で３０分間磨砕して、表題化合物である１－（４－ブロモフェニル）－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－アミン（８００ｍｇ、８８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.45(m, 3H), 6.97 - 6.60 (m, 1H), 3.40 (s, 2H)。

Ｎ－［４－［４－［［１－（４－ブロモフェニル）－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＫＩ）

１－（４－ブロモフェニル）－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－アミン（２００ｍｇ、６９４ｕｍｏｌ、中間体ＡＫＨ）および２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（２４９ｍｇ、６９４ｕｍｏｌ、中間体ＯＭ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３９６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３６２ｕＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）によりクエンチし、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その有機層を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＥＡ（１．０ｍＬ）からの再結晶により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、６８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.16 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.53(dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1H),8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.63 (s,4H), 7.09 - 6.78 (m, 1H), 3.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.31 -1.22 (m, 1H), 0.52 - 0.37 (m, 2H), 0.36 - 0.23 (m, 2H)。

３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパン酸（中間体ＡＫＭ）

工程１ － （Ｅ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－エン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）およびプロパ－２－エン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７３ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１６６３－３９－４）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（４．０４ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６．６４ｍｇ、２９．５ｕｍｏｌ）およびトリス－ｏ－トリルホスファン（３６．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、４３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 8.23 (d, J = 15.6 Hz,1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 -7.01 (m, 1H), 6.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.48 - 5.33 (m, 1H), 3.60 (s,3H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.50 (s,9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 386.2(M+H)⁺。

工程２ － ３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（Ｅ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－エン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２５９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加し、この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、８９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.09 (s, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 5.37 (dd, J =5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.81(m, 1H), 2.76 - 2.55 (m, 4H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺)m/z 388.1 (M+H)⁺。

工程３ － ３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパン酸

３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、２０６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６５．０ｍｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３３２．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－３－オキソ－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＫＮ）

工程１ － ２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパノイル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパン酸（６５．０ｍｇ、１９６ｕｍｏｌ、中間体ＡＫＭ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２６ｍｇ、９８０ｕｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（８９．５ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１５分間撹拌した。次いで、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４．４ｍｇ、１９６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８９６４６４－１６－７）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチした。次いでこの混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７５．０ｍｇ、７０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ11.10 (s,1H), 7.03 - 6.93 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 5.2,12.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.28 - 3.10 (m, 6H), 2.96- 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.41 (t, J =8.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.52 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.38 (s,9H);LC-MS (ESI⁺) m/z 540.2(M+H)⁺。

工程２ － ３－［４－［３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－３－オキソ－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパノイル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１２９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６５．０ｍｇ、９０％の収率、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４０．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸（中間体ＡＫＴ）

工程１ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル

５－［（１Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１．１７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、中間体ＡＥＨ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１．３６ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（１．０８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、中間体ＦＷ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過してフィルターケーキを得た。このフィルターケーキを感想させて、表題化合物（１．２０ｇ、６２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.61 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.79(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.51 -7.16 (m, 1H), 6.94 - 6.42 (m, 1H), 5.33 - 5.06 (m, 1H), 4.79 (d, J =12.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.64 - 3.44 (m, 2H), 2.09 -1.94 (m, 2H)。

工程２ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ（４２．４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、そしてＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５～６に調整した。この混合物を濾過し、そしてこのフィルターケーキを感想させて、表題化合物（５６０ｍｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 13.42 - 12.86 (m, 1H), 9.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H),8.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 - 8.03(m, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.14 (m, 1H), 6.94 - 6.41 (m,1H), 5.33 - 5.07 (m, 1H), 4.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.72 (m,2H), 3.69 - 3.44 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 2H)。

（２Ｓ）－２－（３－アミノプロポキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＫＺ）

工程１ － （２Ｓ）－２－（２－シアノエトキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３５０６５－７６－８）およびプロパ－２－エンニトリル（９７６ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（５１．６ｍｇ、９２０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して、表題化合物（１．８０ｇ、７２％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.00 - 3.80 (m, 3H), 3.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 -3.47 (m, 4H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 1H), 2.63 (t, J = 6.4Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。

工程２ － （２Ｓ）－２－（３－アミノプロポキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ）－２－（２－シアノエトキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（２．０ｍＬ、２８％溶液）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（５７．０ｍｇ、６６５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、９８％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.88 - 3.56 (m, 3H), 3.46 - 3.17 (m, 6H),2.77 (s, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 3H), 1.55 - 1.42 (m, 2H),1.34 (s, 9H)。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メトキシ］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＬＡ）

工程１ － （２Ｓ）－２－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ）－２－（３－アミノプロポキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体ＡＫＺ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３０２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４１０ｍｇ、６５％の収率、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.28 - 8.09(m, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m,1H), 6.65 - 6.34 (m, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.02 - 3.78 (m, 3H), 3.72 -3.54(m, 5.6 Hz, 4H), 3.53 - 3.35 (m, 4H), 3.03 - 2.62 (m, 5H), 2.19 - 2.07 (m, 1H),2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.47 (d, J = 1.2 Hz, 9H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メトキシ］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

（２Ｓ）－２－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１０ｍｇ、７１１ｕｍｏｌ、ＦＡ塩）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４３１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＭＣ）

工程１ － Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、５２７ｕｍｏｌ、中間体ＡＥＵの工程１～２により合成）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１３２ｍｇ、４７９ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８．７ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、６６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 6.95 (m, 2H), 6.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.04(dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.33(m, 4H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.75 (s, 3H),2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m,2H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 503.4 (M+H)⁺。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、２７８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０３．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［（２Ｓ）－４－［２－（メチルアミノ）エチル］モルホリン－２－イル］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＭＤ）

工程１ － Ｎ－［２－［（２Ｓ）－２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＮ－［２－［（２Ｓ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体ＡＮＰ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）で２回分離して、表題化合物（３５０ｍｇ、３９％の収率、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.58 (dd, J =7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz,1H), 6.73 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.86 -3.77 (m, 1H),3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.27-3.26 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.80 -2.75 (m,3H), 2.74 -2.68 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 3H), 2.43 -2.36 (m, 2H), 2.07 - 1.96(m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［（２Ｓ）－４－［２－（メチルアミノ）エチル］モルホリン－２－イル］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［２－［（２Ｓ）－２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、４２６ｕｍｏｌ、ＦＡ塩）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４４．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（中間体ＡＭＪ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、中間体ＡＢＭの工程１により合成）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（７５２ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いでＭｅＩ（２．６７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、次いでＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、表題化合物（４．００ｇ、７６％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 - 7.29 (m, 1H), 6.92 - 6.43(m, 1H), 4.11- 3.98 (m, 1H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.31 - 2.18 (m,2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.32 (m,9H), 1.23 - 1.10 (m, 2H)。

工程２ － ［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７．６９ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.13 (s,1H), 7.40 - 7.02 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (d, J = 6.4 Hz,2H), 2.82 (s, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m,2H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.16 - 1.00 (m, 2H)。

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－メチル－カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＭＫ）

工程１ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－メチル－カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（４５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、中間体ＯＭ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＣＭＰＩ（４１５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０４ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（４０７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ ＨＣｌ塩、中間体ＡＭＪ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてこの混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮して、（６５０ｍｇ、８６％の収率）を黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.41 (d, J = 4.8 Hz,1H), 8.19 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 6.88 - 6.50 (m, 1H), 4.11- 4.01 (m, 1H), 3.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 6.4 Hz,2H), 3.40 (s, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m,2H), 1.63 - 1.59 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.22 - 1.12 (m, 3H), 0.47 - 0.34 (m,2H), 0.29 - 0.19 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－メチル－カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－メチル－カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（５８２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和水性Ｎａ_２ＳＯ_３（２ｍＬ）でクエンチし、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）を添加した。この混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてシリカゲルで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、８０％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.59 (s,1H), 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.11 - 6.71 (m, 1H), 4.23 - 4.08 (m,1H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m,4H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.42 - 1.28 (m, 2H), 1.15 - 1.08 (m,1H), 0.41 - 0.36 (m, 2H), 0.24 - 0.18 (m, 2H)。

Ｎ－［２－［（２Ｓ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＮＰ）

工程１ － Ｎ－［２－［（２Ｓ）－２－（シアノメチル）モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］アセトニトリル（９００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＡＮＳ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＤＭＦ（５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡを、ｐＨ＝７～８になるまで添加し、次いでＡｃＯＨで、ｐＨ＝５～６になるまで酸性にし、そしてＮ－メチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６４９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、中間体ＡＩＣ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．１９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、５１％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.74(m, 1H), 3.72 -3.61 (m, 1H), 3.43 - 3.25 (m, 2H), 2.92 - 2.89 (m, 1H), 2.8 9-2.83 (m, 3H), 2.79 -2.67 (m, 1H), 2.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.26 (dt, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.46(s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［２－［（２Ｓ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－［（２Ｓ）－２－（シアノメチル）モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ（１．３７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（３３．２ｍｇ、３８８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を水素（５０Ｐｓｉ）下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、８９％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.49 -3.38(m, 2H), 3.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 3H), 2.73 -2.64 (m, 2H),2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.40 -2.34 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m,1H), 1.80 -1.67 (m, 1H), 1.51 -1.31 (m, 10H)。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＮＱ）

工程１ － Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロパナール（１１０ｍｇ、３３４ｕｍｏｌ、中間体ＡＨＣ）およびＮ－メチル－Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２．３ｍｇ、４００ｕｍｏｌ、中間体ＹＭ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（２０．０ｍｇ、３３４ｕｍｏｌ、１９．１ｕＬ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９２．０ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を、Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでこの混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57(dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.01 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 1H),3.68 - 3.51 (m, 3H), 3.22 - 3.18 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.79 (s, 3H),2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m,2H), 1.82 - 1.62 (m, 4H), 1.36 (s, 9H); LC-MS(ESI⁺) m/z 544.3 (M+H)⁺。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［（２Ｒ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、２２０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、９８％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］アセトニトリル（中間体ＡＮＳ）

工程１ － （２Ｒ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３５０６５－７１－３）およびＴＥＡ（９．３２ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（６．３６ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１３．５ｇ、９９％の収率）を無色油状物として得、¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δ 4.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.06 - 3.77 (m,3H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.01 - 2.88 (m,1H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 1.49 - 1.42 (m, 9H)。

工程２ － （２Ｓ）－２－（シアノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１０．９ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＫＣＮ（３．１５ｇ、４８．４ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～６／１）により精製して、表題化合物（８．００ｇ、８０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δ 4.10 - 3.78 (m, 3H), 3.72 - 3.62 (m, 1H),3.60 - 3.50 (m, 1H), 2.97 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.84 - 2.65 ( s, 1H),2.62 - 2.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。

工程３ － ２－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］アセトニトリル

（２Ｓ）－２－（シアノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１３８ｇ、１．２２ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．７０ｇ、９８％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ 9.29 - 8.83 (m, 2H), 4.05 - 3.88 (m, 2H), 3.77 -3.63 (m, 1H), 3.31 - 3.15 (m, 2H), 3.03 - 2.76 (m, 3H), 2.41 - 2.18 (m, 1H)。

２－（２－モルホリノ－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＡＰＣ）

工程１ － ４－（４－ブロモ－２－ピリジル）モルホリン（4-(4-Dromo-2-pyridyl)morpholine）

４－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（５．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２８０７１－９８－７）のモルホリン（２．４８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ、ＣＡＳ＃１１０－９１－８）中の混合物に、ＴＥＡ（２．８７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、３．９５ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝３０：１～１０：１）により精製して、表題化合物（３．２０ｇ、４６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05(d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 4H), 3.49 -3.43 (m, 4H)。

工程２ － ２－（２－モルホリノ－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル

４－（４－ブロモ－２－ピリジル）モルホリン（３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびオキサゾール－４－カルボン酸エチル（１．７４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７０４８７－３８－４）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２７７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１２．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）およびトリス－ｏ－トリルホスファン（７５１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～５：１）により精製して、表題化合物（２．６０ｇ、６９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.99 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 4H), 3.55 -3.47 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程３ － ２－（２－モルホリノ－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸

２－（２－モルホリノ－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（２．００ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（１．３８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５～６になるまで酸性にし、このときに多量の固体がこの溶液から沈殿した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを集め、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 3.69 - 3.66 (m, 4H), 3.51 - 3.46 (m, 4H)。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－２－（２－モルホリノ－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（中間体ＡＰＤ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－２－（２－モルホリノ－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド

［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（４４５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、中間体ＴＤ）、ＤＩＰＥＡ（９３９ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）２－（２－モルホリノ－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、中間体ＡＰＣ）およびＨＡＴＵ（８２８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、４６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.27(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.18 - 6.88 (m, 1H), 4.92 - 4.74(m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 4H), 3.52 - 3.44 (m, 4H), 3.25 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.0 Hz,2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 1H), 1.12 - 0.98 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 503.3 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－２－（２－モルホリノ－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－２－（２－モルホリノ－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、１９９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１０９ｍｇ、２５８ｕｍｏｌ、８０．０ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（８ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（８ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いで３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（９９．０ｍｇ、９９％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.82 (s, 1H),9.62 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.30 - 7.01 (m, 2H), 4.32 - 4.16 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 4H), 3.58 -3.50 (m, 4H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 4H), 1.89 - 1.77 (m, 2H),1.47 - 1.32 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 501.3 (M+H)⁺。

３－ブロモ－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（中間体ＡＰＥ）

３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（５．６０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４５２１－８０－３）のＨ_２ＳＯ_４（１０ｍＬ）中の混合物に、ＨＮＯ_３（２．４０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を１５℃で滴下により添加した。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷冷浴下で飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、次いでＥＡ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７．０７ｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (s, 1H)。

４－（４－アミノ－３－モルホリノ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（中間体ＡＰＦ）

工程１ － ４－（３－ブロモ－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル

３－ブロモ－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、中間体ＡＰＥ）、４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（９．８５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、中間体ＱＳの工程１により合成）、Ｋ_２ＣＯ_３（８．６４ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６（５５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（４００ｍｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、別のバッチの４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（４．９２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．８８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を供給し、そしてこの反応混合物を１００℃でさらに１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．９０ｇ、４１％の収率）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI⁺) m/z 332.0, 334.0 (M+H)⁺。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.20 (s, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 3H),2.40 - 2.26 (s, 1H), 2.26 - 2.29 (s, 4H), 2.23 - 2.20 (m, 1H), 1.83- 1.78(m, 2H), 1.66 - 1.60 (s, 2H)。

工程２ － ４－（３－モルホリノ－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－（３－ブロモ－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．９０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、モルホリン（５９８ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１０－９１－８）、ＲｕＰｈｏｓ（５３３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．７３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（４４４ｍｇ、５７２ｕｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、６２％の収率）を橙色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３３９．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ４－（４－アミノ－３－モルホリノ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－（３－モルホリノ－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（４５５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ ２８％溶液）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）の、ＥＡ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８２０ｍｇ、８９％の収率）を褐色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.96 (s, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.69 -3.64 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 4H), 2.37 -2.28 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 4H), 1.65 - 1.44 (m, 4H)。

６－（アミノメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＰＡ）

工程１ － ６－（（メチルスルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１４７５５７－９７－８）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（２．０１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．５６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、４．８９ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．２ｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.89 (q, J =7.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.72 - 2.65 (m,2H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。

工程２ － ６－シアノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

６－メチルスルホニルオキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＣＮ（２．１５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～５：１）により精製して、表題化合物（１．６ｇ、６６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 3.94 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.00 (q, J= 8.3 Hz, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。

工程３ － ６－（アミノメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

６－シアノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（２００ｍｇ）およびＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ（１．０１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、９８％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 3.92 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.65 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 2H),1.43 (s, 9H)。

４－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＰＢ）

工程１ － ６－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

６－（アミノメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、４４２ｕｍｏｌ、中間体ＡＰＡ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１４７ｍｇ、５３０ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２３１ｕＬ）を添加した。この混合物を１３０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、６６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.90 (br s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.3, 8.4 Hz, 1H),7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.11 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.22 - 3.13 (m,2H), 2.89 - 2.60 (m, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.13 - 2.01(m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.84 - 0.75 (m, 2H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 483.3(M+H)⁺。

工程２ － ４－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン

６－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５５ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＰＨ）

工程１ － ４－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（８５．５ｍｇ、３２８ｕｍｏｌ、中間体ＡＥＨ）、１－メチルイミダゾール（９４．４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、９１．７ｕＬ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１１９ｍｇ、４２７ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＡＣＮ（１ｍＬ）中の混合物に、４－［５－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、３２８ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＴ）を添加した。この反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５５．０ｍｇ、２６％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６３８．４ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

４－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、７８．４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５１．０ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５３８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（２－アミノエトキシ）プロパン－１－オール（中間体ＡＰＩ）

工程１ － Ｎ－（２－アリルオキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、４．８１ｍＬ、ＣＡＳ＃２６６９０－８０－２）およびＴＢＡＢ（７．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の混合物に、３－ブロモプロパ－１－エン（４．１３ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０６－９５－６）およびＮａＯＨ（１０Ｍ、３１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．４０ｇ、８６％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.97 - 5.82 (m, 1H), 5.32 - 5.25(m, 1H), 5.22 - 5.17 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.55 - 3.42(m, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［２－（３－ヒドロキシプロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（２－アリルオキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、９－ＢＢＮ（０．５Ｍ、１４．９ｍＬ）を０℃で１時間滴下によりを添加した。この反応混合物を６５℃で２時間撹拌した後に、次いで、ＮａＯＨ（３Ｍ、２．００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ_２（１．５８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ、３０％溶液）をこの混合物に０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＮａ_２ＳＯ_４（５ｍＬ）でクエンチし水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、２４％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.90 (s, 1H), 4.80 - 4.65 (m,1H), 3.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.53 -3.48 (m, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。

工程３ － ３－（２－アミノエトキシ）プロパン－１－オール

Ｎ－［２－（３－ヒドロキシプロポキシ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、化合物（１８８ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 2H), 3.57 - 3.54 (m,3H), 3.49 - 3.45 (m, 4H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H)。

３－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］プロパナール（中間体ＡＰＪ）

工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（３－ヒドロキシプロポキシ）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

３－（２－アミノエトキシ）プロパン－１－オール（１５７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＰＩ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３９３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、５２９ｕＬ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、５２％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H),7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.60 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 1H), 4.39 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.61 -3.54 (m, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 6H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H),2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z376.2 (M+H) ⁺。

工程２ － ３－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］プロパナール

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（３－ヒドロキシプロポキシ）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（６０．０ｍｇ、１５９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（８１．３ｍｇ、１９１ｕｍｏｌ、５９．３ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（８ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（８ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いで３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５９．０ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３７４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロパ－１－イニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＰＴ）

４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、中間体ＴＮの工程１により合成）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（２３．１ｇ、２０２ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、９７％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－（４－アミノ－３－モルホリノ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（中間体ＡＰＦ）

工程１ － ４－（３－ブロモ－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル

３－ブロモ－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、中間体ＡＰＥ）、４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（９．８５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、中間体ＱＳの工程１により合成）、Ｋ_２ＣＯ_３（８．６４ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６（５５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（４００ｍｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、別のバッチの４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（４．９２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．８８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を供給し、そしてこの反応混合物を１００℃でさらに１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．９０ｇ、４１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３３２．０， ３３４．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.20 (s, 1H), 4.15 - 4.08 (m,1H), 3.73 - 3.66(m, 3H), 2.40 - 2.26 (s, 1H), 2.26 - 2.29 (s, 4H), 2.23 - 2.20 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.66 - 1.60 (s, 2H)。

工程２ － ４－（３－モルホリノ－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－（３－ブロモ－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．９０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、モルホリン（５９８ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１０－９１－８）、ＲｕＰｈｏｓ（５３３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．７３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジシクロヘキシル－［２－（２，６－ジイソプロポキシフェニル）フェニル］ホスファン（４４４ｍｇ、５７２ｕｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、６２％の収率）を橙色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３３９．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ４－（４－アミノ－３－モルホリノ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－（３－モルホリノ－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（４５５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ ２８％溶液）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）の、ＥＡ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８２０ｍｇ、８９％の収率）を褐色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.96 (s, 1H), 3.82 - 3.73 (m,1H), 3.69 - 3.64 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m,4H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 4H), 1.65 - 1.44 (m, 4H)。

［４－（４－アミノ－３－モルホリノ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキシル］メタノール（中間体ＡＰＭ）

４－（４－アミノ－３－モルホリノ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、９７２ｕｍｏｌ、中間体ＡＰＦ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＬｉＢＨ_４（６３．５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃まで温め、そして０．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２ｍＬ）によりクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、８７％の収率）を褐色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.97 (s, 1H),4.44 - 4.48 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.68 - 3.65 (m, 4H), 3.60 - 3.38 (m,2H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 4H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.76(m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 1.07 - 0.96 (m, 2H)。

Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－モルホリノ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＰＮ）

工程１ － Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－モルホリノ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１１０ｍｇ、６７４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２５９４０－３５－６）、ＨＡＴＵ（３３３ｍｇ、８７６ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、［４－（４－アミノ－３－モルホリノ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキシル］メタノール（２０７ｍｇ、７４１ｕｍｏｌ、中間体ＡＰＭ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ。この混合物を飽和水性クエン酸でｐＨ＝７になるまで酸性にし、そしてＥＡ（４×３０ｍＬ）で抽出した。その有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、８７％の収率）を褐色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.65 (s, 1H), 9.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.83(d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 1H),3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 4H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m,4H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.43 - 1.32(m, 1H), 1.10 - 0.95 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－モルホリノ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－モルホリノ－ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、４７０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（２１９ｍｇ、５１７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（１０ｍＬ）によりクエンチし、そして飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で洗浄した。この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、（２００ｍｇ、４０％の収率）を褐色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２４．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

安息香酸［５－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１，３－ジオキサン－２－イル］メチル（中間体ＡＰＳ）

工程１ － 安息香酸２，２－ジエトキシエチル

２，２－ジエトキシエタノール（２５．０ｇ、１８６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２１－６３－６）のピリジン（５０ｍＬ）中の溶液に、塩化ベンゾイル（７８．６ｇ、５５８ｍｍｏｌ、６４．９ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）および水（１０００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３９．０ｇ、８７％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.61 - 7.54(m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 4.84 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.77 (qd, J = 7.0, 9.5 Hz, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 1.27- 1.23 (m, 6H)。

工程２ － 安息香酸５－ヒドロキシ－１，３－ジオキサン－２－イル）メチル

安息香酸２，２－ジエトキシエチル（４０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）およびグリセロール（２９．４ｇ、３１８ｍｍｏｌ、２４ｍＬ）のＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＣｏＣｌ_２（１１．６ｇ、８９ｍｍｏｌ）およびＴＭｓＣｌ（１９．３ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮してＡＣＮを除去し、次いで水（５００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝３０：１～５：１）により精製して、表題化合物（６．００ｇ、１５％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.61 - 7.54(m, 1H), 7.50- 7.41 (m, 2H), 4.97 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 4.6 Hz,2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.03 (d, J= 11.0 Hz, 1H)。

工程３ － 安息香酸５－（（メチルスルホニル）オキシ）－１，３－ジオキサン－２－イル）メチル

安息香酸（５－ヒドロキシ－１，３－ジオキサン－２－イル）メチル（５．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（６．３７ｇ、６２．９ｍｍｏｌ、８．７６ｍＬ）およびＭｓＣｌ（３．６１ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、２．４４ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。その有機層を分離し、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６．６４ｇ、９９％の収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 - 8.00 (m, 2H), 7.64 - 7.53(m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 4.99 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H),4.41 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 1.2,13.4 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H)。

工程４ － 安息香酸［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１，３－ジオキサン－２－イル］メチル

安息香酸（５－メチルスルホニルオキシ－１，３－ジオキサン－２－イル）メチル（６．６０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）および３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４．０８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、中間体ＨＳ）のＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８．６５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６（２７５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で３６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×３００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）により精製して、表題化合物（１．３６ｇ、１６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.27 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.2, 8.3 Hz, 2H),7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (s,1H), 5.03 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.94 (tt, J = 5.2, 10.3 Hz, 1H),4.84 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.61 (dq, J = 5.0, 10.4 Hz, 1H), 4.45(d, J = 4.6 Hz, 3H), 4.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J =4.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.4, 11.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.57- 3.48 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H)。

工程５ － 安息香酸［５－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１，３－ジオキサン－２－イル］メチル

安息香酸［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１，３－ジオキサン－２－イル］メチル（３００ｍｇ、７８２ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で添加した。この混合物をＨ_２で３回パージし、そしてＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、９０％の収率）を赤色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３５４．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－１，３－ジオキサン－２－イル］メチルメタンスルホネート（中間体ＡＰＯ）

工程１ － 安息香酸［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－１，３－ジオキサン－２－イル］メチル

５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１６９ｍｇ、６５０ｕｍｏｌ、中間体ＡＥＨ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、１－メチルイミダゾール（１８７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１８１ｕＬ）、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２１９ｍｇ、７８１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、安息香酸［５－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１，３－ジオキサン－２－イル］メチル（２３０ｍｇ、６５０ｕｍｏｌ、中間体ＡＰＳ）を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、１５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H),8.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.97(m, 2H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.30 - 6.99 (m, 1H), 6.87 -6.43 (m, 1H), 5.28 - 5.06 (m, 2H), 4.80 - 4.66 (m, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 4H),4.08 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.68 - 3.42 (m, 2H),2.07 - 1.90 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 596.2(M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［２－（ヒドロキシメチル）－１，３－ジオキサン－５－イル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

安息香酸［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－１，３－ジオキサン－２－イル］メチル（６０．０ｍｇ、１００ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（６．３４ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（３０．０ｍｇ、６１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４９２．１（Ｍ＋１）^＋。

工程３ － ［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－１，３－ジオキサン－２－イル］メチルメタンスルホネート

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［２－（ヒドロキシメチル）－１，３－ジオキサン－５－イル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、６１．０ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８．５ｍｇ、１８３ｕｍｏｌ、２５．４ｕＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１０．４ｍｇ、９１．５ｕｍｏｌ、７．０９ｕＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥＡ、Ｒｆ＝０．６）により精製して、表題化合物（１３．０ｍｇ、４５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５７０．０ （Ｍ＋１）^＋。

（２Ｓ）－２－（プロパ－２－イノキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＰＱ）

（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３５０６５－７６－８）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（４４１ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（２．０５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０６－９６－７）を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）によりクエンチした。その水相をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．３０ｇ、９７％の収率）を黄色油状物として得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.21 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.03 - 3.78 (m, 3H), 3.65 - 3.50 (m, 4H),3.05 - 2.68 (m, 2H), 2.45 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。

３－［３－メチル－４－［３－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＰＲ）

工程１ － （２Ｓ）－２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ）－２－（プロパ－２－イノキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体ＡＰＱ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０７ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）、４AのＭＳ（５００ｍｇ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．４５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２ガスでパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（ＦＡ）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、３０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H),6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.48(s, 2H), 4.03 - 3.82 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.68 - 3.62 (m, 3H), 3.61 - 3.50(m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.69 (m, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.47(s, 9H)。

工程２ － （２Ｓ）－２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ）－２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２（１０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ_２ガスでパージすることを３回行った。次いでこの混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ．）下で２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 1H), 6.99 - 6.96 (m,1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 3.99 - 3.80(m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.58 - 3.43 (m, 6H), 3.05 - 2.70 (m, 8H), 2.00 - 1.90(m, 2H), 1.48 (s, 9H)。

工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

（２Ｓ）－２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５．０ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．５０ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４８．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブタン酸（中間体ＡＰＷ）

工程１ － （Ｅ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブタ－３－エン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．００ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、ブタ－３－エン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５２ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４０３６－５５－６）、ＤＩＰＥＡ（２．２９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、トリス－ｏ－トリルホスファン（８．１０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１９９ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（５０ｍＬ）中の混合物をＮ_２下で撹拌しながら１００℃まで１６時間加熱した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ：逆相（条件：０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、５６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 7.14 - 6.95 (m,3H), 6.24 - 6.03 (m, 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 5.38 (d, J = 5.2, 12.0 Hz, 1H),3.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 3H), 3.26 (d, J = 6.4Hz, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.44(s, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.25 (s, 1H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 400.1 (M+H)⁺。

工程２ － ４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（Ｅ）－４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－エン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗｔ）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２ガスでパージすることを数回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮した。表題化合物（４００ｍｇ、７９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m,2H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.56 (s,3H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H),2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 3H), 1.41 (s, 9H)。

工程３ － ４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブタン酸

４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、９９６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮した。表題化合物（２５０ｍｇ、７２％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３４６．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（３－メチル－２－オキソ－４－（４－オキソ－４－（ピペラジン－１－イル）ブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＰＸ）

工程１ － ４－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブタノイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタン酸（１５０ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ、中間体ＡＰＷ）およびＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、６５１ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いでピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６１ｍｇ、８６８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、そして濃縮した。その残渣を逆相（条件：０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、２６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ－１００＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－（３－メチル－２－オキソ－４－（４－オキソ－４－（ピペラジン－１－イル）ブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタノイル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、９７．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、９１％の収率、ＨＣｌ収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［２－（４－ピペリジル）エチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＰＹ）

工程１ － ４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

撹拌棒を備え付けた４０ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８６８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、４－（２－ブロモエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１６９４５７－７３－２）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ_６）（２８．８ｍｇ、２５．７ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ_２ ^．グライム（２．８２ｍｇ、１２．８ｕｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（４．１３ｍｇ、１５．４ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（６３８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、７９２ｕＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３（５４４ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を撹拌し、そして３４Ｗの青色ＬＥＤ灯で２５℃で１４時間照射した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその残渣を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４７０ｍｇ、３９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.03 (br s,1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 5.2, 12.4Hz, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 3H), 2.75 - 2.57(m, 4H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.74 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.53 (t, J= 6.0 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.13 - 0.99 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z415.2 (M+H-56)⁺。

工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［２－（４－ピペリジル）エチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４２５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、９０％の収率、ＨＣｌ塩）を橙色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３７１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＰＺ）

工程１ － ２－（２－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

撹拌棒を備え付けた４０ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（２４ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、２－（２－ブロモエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０８ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、中間体ＡＱＧ）、ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスフェート（３３．１ｍｇ、２９．５ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ_２．ｄｔｂｂｐｙ（５．８８ｍｇ、１４．７ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（７３５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（６２６ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、そして窒素下に置いて、添加した。この反応物を撹拌し、そして３４Ｗの青色ＬＥＤ灯（７ｃｍ離す）を用いて、冷却ファンでその反応温度を２５℃で維持しながら４時間照射した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ：逆相（条件：０．１％のＦＡ）により精製した。表題化合物（４００ｍｇ、２６％の収率）を赤色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４５５．２ （Ｍ＋Ｈ－５６）^＋。

工程２ － ３－（４－（２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、２７４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０８ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮した。表題化合物（１１０ｍｇ、８９％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１１．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［（１Ｓ）－１－メチルプロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＱＡ）

工程１ － （２Ｓ）－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］プロパン酸

４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０９３８４－１９－２）のジオキサン（１６０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（７．９５ｇ、１９８ｍｍｏｌ、６０％の純度）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで（２Ｒ）－２－ブロモプロパン酸（７．６０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０００９－７０－８）を添加した。この混合物を２５℃で４０時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、ジオキサンを除去した。次いでＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出し、その水相を、１Ｍの水性ＨＣｌを使用してｐＨ＝１まで酸性にし、次いでＥＡ（２×８０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８．８３ｇ、６５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.65 (s, 1H), 4.20 -4.09 (m, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 2H),1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 12H)。

工程２ － ４－［（１Ｓ）－２－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ）－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］プロパン酸（７．８３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７．９２ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ_３Ｉ（２０．３ｇ、１４３ｍｍｏｌ、８．９２ｍＬ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７．９ｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.80 - 3.64(m, 5H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 3.09 - 2.93 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H),1.38 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

工程３ － ４－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＬｉＡｌＨ_４（１．６４ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、４－［（１Ｓ）－２－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．３０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を、Ｈ_２Ｏ（１．７ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（１．７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５．００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６．９ｇ、９２％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.72 - 3.64(m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.17 - 3.00 (m, 2H), 2.16 -1.99 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.52 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.12 (d, J= 7.2 Hz , 3H)。

工程４ － ４－［（１Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（tert-butyl4-[(1S)-2-hydroxy-1-methyl-ethoxy] iperidine-1-carboxylate）（２．００ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４．９１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（４０ｍＬ）でクエンチした。その有機層を分離し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３（２×３０ｍＬ）で洗浄し、その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．６５ｇ、８３％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR(400MHz, CDCl₃) δ 9.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H),3.57 - 3.44 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m,2H), 1.39 (s, 9H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程５ － ４－［（１Ｓ）－１－メチルプロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［（１Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６５ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．６６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（１．４８ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９０９６５－０６－３）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．４０ｇ、８６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.77 - 3.66(m, 3H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 2.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.70 (m,2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.39 - 1.36 (m, 12H)。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－３－（４－ピペリジルオキシ）ブタ－１－イニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＱＢ）

工程１ － ４－［（１Ｓ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－メチル－プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［（１Ｓ）－１－メチルプロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、中間体ＡＱＡ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１４５ｍｇ、２０７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．３５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３９．４ｍｇ、２０７ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、４７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.19 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m,1H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.27 - 5.13 (m, 1H),4.60 - 4.50 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.19 - 3.08 (m, 2H),3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.91 - 2.69 (m, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m,3H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), LC-MS(ESI⁺) m/z 533.3 (M+Na)⁺。

工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－３－（４－ピペリジルオキシ）ブタ－１－イニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［（１Ｓ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－メチル－プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－３－（４－ピペリジルオキシ）ブチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＱＣ）

工程１ － ４－［（１Ｓ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－メチル－プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［（１Ｓ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－メチル－プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ、中間体ＡＱＢの工程１により合成）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０ｍｇ、１０％ｗｔ）を添加した。この混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、８９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 6.97(d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 3.70 -3.58 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.14 - 2.96 (m, 3H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.60(m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 4H), 1.42 - 1.39 (m, 9H), 1.36 -1.28 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。

工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－３－（４－ピペリジルオキシ）ブチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［（１Ｓ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－メチルプロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、２．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７５ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ塩の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２－ブロモエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＱＧ）

工程１ － ２－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－ジエトキシホスホリル酢酸メチル（２．６４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（５０１ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で撹拌しながら０．５時間添加した。次に、２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２０３６６１－６９－２）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を撹拌しながら２５℃まで２時間温めた。完了したら、この混合物を１５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１］により精製した。表題化合物（２．００ｇ、８０％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.65 - 5.64 (m, 1H), 3.62 (s, 3H),3.35 - 3.21 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.38 (m,9H)。

工程２ － ２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２－メトキシ－２－オキソ－エチリデン）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗｔ）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターを濃縮した。表題化合物（１．７ｇ、８０％の純度）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.58 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m,2H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 2.57 (td, J = 8.0, 16.0 Hz, 1H), 2.36 (d, J =7.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 14H)。

工程３ －２－（２－ヒドロキシエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ_４（３７３ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を７５℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を室温まで冷却し、そして３０ｍＬの水に注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。表題化合物（１．５０ｇ、９７％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.31 - 3.23(m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.27 (d, J = 8.0, 16.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m,2H), 1.61 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 13H)。

工程４ － ２－（２－ブロモエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２－ヒドロキシエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（４．３８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＣＢｒ_４（５．５４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で１４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～３：１］により精製し、そして表題化合物（１．５０ｇ、８１％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.38 - 3.30(m, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 2.40 (J = 8.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m,4H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 13H)。

５－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＱＨ）

工程１ － ５－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．８７ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ １２２４９４４－７７－７）、２，２－ジメチルモルホリン（１．００ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４７６８８－５８－２）およびＤＩＰＥＡ（２．１４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応物を１５０ｍｌの水で希釈し、そしてＥＡ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、黄色固体を得た（２．６ｇ、９７％の収率）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ５－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．３ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の混合溶媒中の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５３８ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を６０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その溶媒を除去して残渣を得、そしてその残渣を水（２０ｍｌ）で希釈した。次いで、そのｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）で約５に調整し、そして固体を濾過により集めて、白色固体を得た（１．１ｇ、９３％の収率）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９９．２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＱＤ）

工程１ － Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（９００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、中間体ＡＱＨ）、［４－［（１Ｓ）－４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（８７９ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、中間体ＴＤ）および１－メチルイミダゾール（３２１ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液を２５℃で撹拌した。次いで、この反応混合物に［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１．１０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加し、そして２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、薄黄色固体を得た（４１０ｍｇ、２５％の収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.29 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (s,1H), 8.28 (s, 1H), 7.29 - 7.00 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.71 - 3.65 (m,2H), 3.27 (s, 2H), 2.05 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.78 -1.68 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.20 (s, 6H), 1.14 - 1.04 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（２，２－ジメチルモルホリノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（３８０ｍｇ、７５５ｕｍｏｌ）およびＤＭＰ（３８４ｍｇ、９０５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチし、そして水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、７５％の収率）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ9.63 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.32 - 6.99 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m,1H), 3.94 - 3.55 (m, 6H), 2.40 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.21 - 2.01 (m,4H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 1.22 - 1.18 (m, 6H)。

５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＱＥ）

工程１ － ５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（２．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、１，４－オキサゼパン；塩酸塩（１．６０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．３０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中の混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和水性クエン酸により、ｐＨ＝７になるまで酸性にした。この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．００ｇ、９３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.19 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 4.06 -3.69 (m, 6H), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（３．４０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．４７ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨＣｌ ａｑ．（１ｍＬ）によりｐＨを５～６に調整し、そして酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．６０ｇ、８５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.68 (s,1H), 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz,1H), 3.94 - 3.71 (m, 5H), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 3H)。

Ｎ－［（１Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＱＦ）

工程１ － Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１．００ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、中間体ＡＱＥ）および［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１．２２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、中間体ＴＤ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２．１７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いでこの混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、５６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.30 (s,1H), 8.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 - 8.20 (m, 2H), 7.33 - 6.92 (m, 1H),6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 - 3.57(m, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.17 - 3.15 (m, 2H), 2.06 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.81(m, 5H), 1.81 - 1.61 (m, 3H), 1.45 - 1.42 (m, 1H)。

工程２ － Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１．６０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１．５２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。その有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３×４０ｍＬ）およびブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３８ｇ、８７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.31(s, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.26 -6.96 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.09 - 3.95(m, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz,2H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 4H), 1.93 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.76(m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 2H)。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジル）プロパ－１－イニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＱＩ）

４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、１８７ｕｍｏｌ、中間体ＡＫＰの工程１により合成）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、８６％の収率、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－（５－アミノペンタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＱＪ）

工程１ － Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ペンタ－４－イン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０．００ｇ、２９．５７２ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）およびＮ－（ペンタ－４－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．１３ｇ、４４．３５８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５１９７８－５０－６）のＤＭＳＯ（１００．００ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＴＥＡ（５０．００ｍＬ）およびＣｕＩ（０．５６ｇ、２．９５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。上記混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３．４２ｇ、２．９５７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして得られた混合物を窒素雰囲気下で８０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、以下の条件（移動相：ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１ｇ、８４％）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ7.15 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 5.34 (dd, J =12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01-2.75 (m,3H), 2.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.19 (dp, J = 10.3, 5.8, 5.2 Hz,1H), 1.82 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H); LC/MS(ESI, m/z): [(M + 18)]⁺ = 458.20。

工程２ － ３－［４－（５－アミノペンタ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；トリフルオロ酢酸

Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］ペンタ－４－イン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、６．８１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２ｇ、８６％）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.13(ddd, J = 16.2, 7.9, 1.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35(dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.13 (t, J = 7.7 Hz,2H), 2.99-2.75(m, 3H), 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.02(dd, J = 14.7, 7.0 Hz, 2H); LC/MS (ESI, m/z):[(M + 1)]⁺ = 341.10。

３－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシ］プロパン－１－オール（中間体ＡＱＬ）

工程１ － ３－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ］プロピル４－メチルベンゼンスルホネート

３－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ］プロパン－１－オール（１０ｇ、５２．０１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４１４６－３２－４）、Ａｇ_２Ｏ（１４．４ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（８６３ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．２７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の混合物に、ＴｏｓＣｌ（９．９２ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０．０ｇ、５５％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 - 7.78(m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 4.02 - 3.80 (m, 2H), 3.77 -3.07 (m, 10H), 2.44 (s, 3H), 1.13 - 1.07 (m, 6H)。

工程２ － ３－［３－（３－アジドプロポキシ）プロポキシ］プロパン－１－オール

３－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ］プロピル４－メチルベンゼンスルホネート（２．００ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＮ_３（７５０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、１００％の収率）を薄黄色油状物として得た。

工程３ － Ｎ－［３－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［３－（３－アジドプロポキシ）プロポキシ］プロパン－１－オール（１．２０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．８１ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２０ｇ、７４％の収率）を薄黄色油状物として得た。

工程４ － ３－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシ］プロパン－１－オール

Ｎ－［３－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４６０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ）を無色油状物として得た。

３－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロポキシ］プロパナール（中間体ＡＱＭ）

工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（４２４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）および３－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシ］プロパン－１－オール（３５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＱＬ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（５９５ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、８０３ｕＬ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.21 -7.11 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.64 - 6.36 (m, 1H), 5.09 - 5.02(m, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.35 (m, 6H), 3.30 -3.11 (m, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 1H),1.21 - 0.98 (m, 8H); LC-MS (ESI⁺) m/z 448.2 (M+H)⁺。

工程２ － ３－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロポキシ］プロパナール

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（６０．０ｍｇ、１３４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（７３．９ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ、５３．９ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いで３０分間撹拌した。次いでこの混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５９．０ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 -7.12 (m, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.71 - 6.38 (m, 1H), 5.09 - 5.01(m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.75 - 3.32 (m, 10H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.65 -2.58 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.19 - 1.11 (m, 4H); LC-MS (ESI⁺)m/z 446.2 (M+H)⁺。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＱＮ）

工程１ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（９０４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、中間体ＡＥＨ）、１－メチルイミダゾール（９０８ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ、８８１ｕＬ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１．０６ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物に、４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、中間体ＡＥＩ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、３３％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.84 -8.72 (m, 1H), 8.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H),7.27 - 6.97 (m, 1H), 6.88 - 6.41 (m, 1H), 5.30 - 5.00 (m, 1H), 4.76 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 4.05 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.84 - 3.72(m, 2H), 3.66 - 3.41 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 4H), 1.83 - 1.69(m, 2H), 1.41 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 559.4 (M+H) ⁺。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１７９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（２０．４ｍｇ、１７９ｕｍｏｌ、１３．２ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４５９．１ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

５－［シクロプロピルメチル（メチル）アミノ］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＱＰ）

工程１ － ５－［シクロプロピルメチル（メチル）アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、中間体ＡＢＯの工程１により合成）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（９９．８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で３０分間添加し、次いでＭｅＩ（３２７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１４３ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機相を減圧中で濃縮して残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、９１．１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.18 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.41 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.28 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.20 - 1.03 (m, 1H), 0.52 - 0.30 (m, 4H); LC-MS (ESI⁺)m/z 275.1(M+H)⁺。

工程２ － ５－［シクロプロピルメチル（メチル）アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－［シクロプロピルメチル（メチル）アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（４８０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（９５．４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、次いでＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５になるまで調整し、そしてこの混合物を凍結乾燥させて、表題化合物（４１０ｍｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２４７．１（Ｍ＋１）^＋。

工程３ － ５－［シクロプロピルメチル（メチル）アミノ］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－［シクロプロピルメチル（メチル）アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１５０ｍｇ、６０９ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（８ｍＬ）中の溶液に、１－メチルイミダゾール（１７５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１６９ｕＬ）、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２２２ｍｇ、７９１ｕｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１４９ｍｇ、６０９ｕｍｏｌ、中間体ＴＤ）をこの混合物に添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、４５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.40 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.27 - 6.95 (m, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H),4.47 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.68 - 3.48 (m, 2H), 3.29- 3.22 (m, 5H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, ,2H), 1.51 -1.35 (m, 1H), 1.17 - 1.01 (m, 3H), 0.55 - 0.45 (m, 2H), 0.38 - 0.27(m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 474.3(M+1)⁺。

工程４ － ５－［シクロプロピルメチル（メチル）アミノ］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－［シクロプロピルメチル（メチル）アミノ］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１３０ｍｇ、２７４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１３９ｍｇ、３２９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ_３およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、９２．７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.62 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (m, 1H),8.26 (s, 1H), 7.28 - 6.93 (m, 1H), 6.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.15(m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 4H),1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.51 - 1.28 (m, 2H), 1.16 - 1.02 (m, 1H), 0.56 - 0.44 (m,2H), 0.40 - 0.28 (m, 2H)。

［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（中間体ＡＱＴ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、中間体ＡＢＭの工程１により合成）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（８６．８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で３０分間添加した。次いで、ＭｅＩ（３０８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１３５ｕＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、８１％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.93 (s, 1H), 7.03 - 6.71 (m, 1H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.13 -4.02 (m, 1H), 3.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m,2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.53 - 1.20 (m, 10H), 1.14 -0.97 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 360.2 (M+H)⁺。

工程２ － ［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１１．７ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３４０ｍｇ、９８％の収率）を黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２６０．２（Ｍ＋１）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＱＳ）

工程１ － ４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２５９ｍｇ、９３８ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）および４－（３－アミノシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３２０ｍｇ、９３８ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＲＢ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２４３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてその水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、４１％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.13 - 5.01 (m,3H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.80 -3.70 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H),2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m,1H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 2H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４０ｍｇ、７１．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１９．２ｍｇ、７１．３ｕｍｏｌ、１２．９ｕＬ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３２．０ｍｇ、１００％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２７．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＱＺ）

工程１ － ２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（アミノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、中間体ＡＪＺ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１６０２４７－１５－３）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９３５ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、４６．５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.05 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 -7.03 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.02 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.22 - 3.17 (m,3H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.92 (t, J= 10.2 Hz, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 4H), 1.43 - 1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC-MS(ESI⁺) m/z 411.3(M+H-100)⁺。

工程２ － ５－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ、８４２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３７０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－メチル－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＱＵ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－Ｎ－メチル－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２４３ｍｇ、９８０ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＢ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、１－メチルイミダゾール（２８１ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、２７３ｕＬ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（３５７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－（メチルアミノ）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（２９０ｍｇ、９８０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＱＴ）をこの混合物に添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応をＨ_２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、３５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.77 - 7.54 (m, 1H), 6.98 - 6.71 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.06 - 3.96(m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 8H), 3.26 (s, 3H), 3.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H),1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.45 - 1.29 (m, 1H), 1.10 - 0.96 (m,2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 490.3 (M+1)⁺。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－Ｎ－メチル－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－Ｎ－メチル－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１７０ｍｇ、３４７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１７６ｍｇ、４１６ｕｍｏｌ、１２９ｕＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、７１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４８８．１（Ｍ＋１）^＋。

４－［［４－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］シクロヘキシル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＱＲ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（３５０ｍｇ、７０２ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＡＯＶ）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（７１．０ｍｇ、７０２ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ＨＯＡｃ（４２．１ｍｇ、７０２ｕｍｏｌ）およびＮ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４１ｍｇ、７０２ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＭ）をこの混合物に添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２２３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（１．０ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、７０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s,1H), 8.98 - 8.78 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz,1H), 7.24 - 6.85 (m, 3H), 6.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J =5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 2.97 - 2.83 (m,1H), 2.11 - 1.97 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.08 - 0.96 (m,2H);LC-MS (ESI+) m/z 712.2 (M+H)⁺。

工程２ － ４－［［４－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］シクロヘキシル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１４０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０．０ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１２．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［２－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＡＱＶ）

工程１ － ２－［２－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸エチル

２－（２－フルオロ－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１．０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＣ）および（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキサノール（９６２ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、ＣＡＳ＃７４１１１－２１－０）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、２．９５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、３２％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38 - 8.31(m, 2H), 8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 1.2, 5.6 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 - 4.04(m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 1.92 - 1.65 (m, 7H), 1.50 - 1.41 (m, 5H); LC-MS (ESI⁺) m/z 332.2 (M+H)⁺。

工程２ － ２－［２－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸

２－［２－［［（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１３０ｍｇ、３９２ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（４９．３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その水相をクエン酸でｐＨ＝５～６になるまで酸性にし、次いで濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３０４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［３－［３－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］プロポキシ］プロピルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＱＷ）

工程１ － （３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（３－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロポキシ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（５２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、中間体ＡＭＣ）およびＮ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、中間体ＡＢＭ）のＴＨＦ（８ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を－１０℃で５分間撹拌した。次いでＡｃＯＨ（１５５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を－１０℃で２５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４１１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡ、０．１％）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、８５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 11.09 (s, 1H), 8.89(s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.16 - 6.86 (m, 3H), 6.67 (br t, J= 5.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H),3.48 - 3.46 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.74 (s,2H), 2.59 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.10 - 2.06(m, 2H), 1.98 (dd, J = 2.4, 13.3 Hz, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 4H), 1.74 - 1.62(m, 4H), 1.51 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 1H), 1.04 - 0.90 (m, 2H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 730.2(M+H)⁺。
工程２ － ４－（（３－（３－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキシル）メチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）プロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、５２１ｕｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）中の溶液を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３４０ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６３０．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－（３－アミノシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（中間体ＡＲＢ）

工程１ － Ｎ－［３－（４－ピリジルオキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５４７４８－６３－７）およびピリジン－４－オール（２５３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２６－６４－２）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の混合物に、ＰＰｈ_３（１．０５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＩＡＤ（８１０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加した。この混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３６５ｍｇ、５１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.37 (br s, 2H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83(d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.09 (d, J = 6.8 Hz,1H), 2.46 - 2.28 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（４－ピリジルオキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＰｔＯ_２（３８６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８５１ｕＬ）をＨ_２（５０ｐｓｉ）下で添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４２５ｍｇ、９２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.30 - 8.86 (m, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m,1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 3H), 2.16 - 2.07 (m,3H), 1.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 3H), 1.37 (d, J =1.1 Hz, 9H)。

工程３ － ４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

Ｎ－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（３８７ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（３２６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、８３％の収率）を褐色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H),5.13 (s, 2H), 4.79 - 4.53 (m, 1H), 4.27 - 4.07 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 2H),3.53 - 3.35 (m, 1H), 3.17 (d, J = 26.4 Hz, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.23 - 2.09(m, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。

工程４ － ４－（３－アミノシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７７８ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３５３ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３０５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２－フルオロピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（中間体ＡＲＣ）

４－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（６ｇ、３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２８０７１－９８－７）およびオキサゾール－４－カルボン酸エチル（４．８１ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７０４８７－３８－４）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．４９ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３３．３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ_２下で６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×３００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．５０ｇ、９３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H),8.36 (s, 1H), 7.88 (td, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.46 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１－［４－（ペンタ－４－イノキシメチル）フェニル］ピラゾール（中間体ＡＲＦ）

工程１ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル

（４－メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（５．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９９７６８－１２－４）、３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（４．５３ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、中間体ＨＳ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物に、ピリジン（８．７９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（７．５７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＯ２下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧空で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（２．６０ｇ、３１％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.89 (s, 1H), 8.13 (s,4H), 7.63 - 7.26 (m, 1H), 3.89 (s, 3H)。

工程２ － ［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノール

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（７３０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（１４０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応を水（１４０ｍｇ）および１５％のＮａＯＨ（１４０ｍｇ）によりクエンチした。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、４２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.73 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.98 -7.83 (m, 3H), 7.31 - 6.84 (m, 1H), 5.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6Hz, 2H)。

工程３ － １－［４－（クロロメチル）フェニル］－３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール

［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノール（０．８０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＳＯＣｌ２（１．０６ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２８８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。

工程４ － ３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１－［４－（ペンタ－４－イノキシメチル）フェニル］ピラゾール

ペンタ－４－イン－１－オール（１．１０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１０－６３－４）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（１５６ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加し、そして０．５時間撹拌した。次いで、１－［４－（クロロメチル）フェニル］－３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール（７５０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）によりクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１７８ｍｇ、２０％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m,2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.22 - 6.98 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz,2H), 2.29 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 2H)。

３－［４－［５－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メトキシ］ペンタ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＲＧ）

工程１ － ３－［４－［５－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メトキシ］ペンタ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１－［４－（ペンタ－４－イノキシメチル）フェニル］ピラゾール（１４０ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ、中間体ＡＲＦ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１２７ｍｇ、３７６ｕｍｏｌ．中間体ＨＰ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２９．３ｍｇ、４１．７ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（７．９５ｍｇ、４１．７ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてその水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７５．０ｍｇ、３０％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 9.74 (s, 1H),7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 - 7.29 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.66- 3.62 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.63 -2.59 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H)。

工程２ － ３－［４－［５－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メトキシ］ペンタ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［４－［５－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］フェニル］メトキシ］ペンタ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６５．０ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ）のＩＰＡ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物に、Ｆｅ（６１．２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（５８．６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 7.78 (s, 1H),7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 - 6.90 (m, 4H), 5.39 (d, J = 17.6Hz,1H), 4.53 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.61 - 3.57 (m, 2H), 2.99 - 2.81(m, 1H), 2.69 - 2.65 (m, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.93 -1.84 (m, 2H)。

４－ベンジルオキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（中間体ＡＲＨ）

工程１ － ２－ベンジルオキシ－６－ニトロ－アニリン

２－アミノ－３－ニトロ－フェノール（６０．０ｇ、３８９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８３５－９７－４）およびＫ_２ＣＯ_３（１０７ｇ、７７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の溶液に、ＢｎＢｒ（７９．９ｇ、４６７ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。次いでこの反応物を２５℃まで温め、そして１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１０００ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（９５．０ｇ、９９％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.77 (dd, J = 1.2,8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 5H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.61 (dd, J =7.6, 8.8 Hz, 1H), 6.48 (br s, 2H), 5.15 (s, 2H), LC-MS (ESI⁺) m/z 245.6(M+H)⁺。

工程２ － ２－ベンジルオキシ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン

２－ベンジルオキシ－６－ニトロ－アニリン（８５．０ｇ、３４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１３．９ｇ、３４８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加し、そして０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（４９．４ｇ、３４８ｍｍｏｌ、２１．６ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｇ、９０％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.73 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H),7.43 - 7.35 (m, 5H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 7.6, 8.8 Hz,1H), 5.08 (s, 2H), 3.16 (s, 3H)。

工程３ － ３－ベンジルオキシ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン

２－ベンジルオキシ－Ｎ－メチル－６－ニトロ－アニリン（７５．０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５００ｍＬ）中の溶液に、ＳｎＣｌ_２ ^．２Ｈ_２Ｏ（３２７ｇ、１．４５ｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を超音波照射に２５℃でおよそ３０分間曝露した。次いで、この反応物を１ＭのＫＯＨ溶液（５０００ｍＬ）塩基性にし、そしてＤＣＭ（３×５０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、表題化合物（２０．０ｇ、３０％の収率）を黄色油状物として得、¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.48 - 7.32 (m, 5H), 6.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 -6.38 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.91 (br s, 2H), 2.70 (s, 3H), LC-MS (ESI⁺)m/z 229.7 (M+H)⁺。

工程４ － ４－ベンジルオキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン

３－ベンジルオキシ－Ｎ２－メチル－ベンゼン－１，２－ジアミン（２０．０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６００ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（１４．２ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその固体を集めて、表題化合物（１７．０ｇ、７６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.83 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H),7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.83 - 6.77 (m,1H), 6.64 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), LC-MS(ESI⁺) m/z 255.0 (M+H)⁺。

３－（４－ヒドロキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＲＩ）

工程１ － ３－（４－ベンジルオキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－ベンジルオキシ－３－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン（２．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＨ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の混合物に、ＫＯｔＢｕ（１．７７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をＮ_２下で－１０℃で０．５時間添加した。次いで、［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（７．５０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、中間体ＩＱ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの混合物をＮ_２下で－１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）により精製して、表題化合物（２．２０ｇ、５７％の収率）を青色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.40(m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 - 6.83 (m,4H), 6.66 (dd, J = 7.8, 13.6 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 5.4, 12.8 Hz,1H), 5.22 (s, 2H), 4.87 - 4.73 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.10 - 2.98(m, 1H), 2.89 - 2.64 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 1H)。

工程２ － ３－（４－ヒドロキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－（４－ベンジルオキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（２．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０．０ｍＬ）中の混合物に、ＴｆＯＨ（１７．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃まで加熱し、そして１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、ＴＦＡを除去した。その残渣を水（１００ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝５になるまで中和し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、４３％の収率）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (s,1H), 9.81 (s, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 6.60 - 6.54 (m, 2H), 5.30 (dd, J = 5.4, 12.8Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.05 - 1.95(m, 1H)。

３－［４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルオキシ）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＲＪ）

工程１ － ２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］オキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ヒドロキシ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、９０８ｕｍｏｌ、中間体ＡＲＩ）および４Åのモレキュラーシーブ（２５０ｍｇ）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８８７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）および２－メチルスルホニルオキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、中間体ＡＪＺの工程１により合成）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過した。その濾液をギ酸（０．０５ｍＬ）で酸性にし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、１５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (br s,1H), 7.00 - 6.86 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 6.4Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.33 - 3.20 (m, 4H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.58(m, 2H), 2.47 - 2.30 (m, 3H), 2.06 - 1.85 (m, 4H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.39(s, 9H)。

工程２ － ３－［４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルオキシ）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］オキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１４０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、１．００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＡＴＫ）

工程１ － ２－（２－フルオロピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル

４－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２８０７１－９８－７）およびオキサゾール－４－カルボン酸エチル（４．８１ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７０４８７－３８－４）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．４９ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３３．３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ_２下で６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×３００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．５０ｇ、９３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H),8.36 (s, 1H), 7.88 (td, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.46 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ２－（２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル

２－（２－フルオロ－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１．００ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサノール（９６３ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、ＣＡＳ＃９３１－１６－８）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０９ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ １８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％－２８％、９分）により精製して、表題化合物（５５０ｍｇ、３５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.34 (s,1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 1.3,5.7 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.85 - 3.76(m, 1H), 1.93 - 1.65 (m, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程３ － ２－（２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸

２－［２－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、３０２ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（３６．１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、その水相を分離し、そしてＨＣｌ（ａｑ．１Ｍ、０．５ｍＬ）でｐＨ＝４になるまで酸性にした。この混合物を濾過し、そして表題化合物（９０ｍｇ、９８％の収率）を赤色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 8.88 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H),7.18 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 1.4, 5.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.1Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 4H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.37 -1.27 (m, 2H)。

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＡＴＡ）

工程１ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル

５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、中間体ＡＥＥ）、ＨＡＴＵ（８９４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５８４ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（５７１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、中間体ＱＳ）を２５℃で添加し、そして０．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでクエン酸で洗浄してｐＨ＝７にした。次いで、この反応混合物をＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出し、そしてその有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（９６３ｍｇ、９７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.27 (s, 1H),8.83 - 8.79 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.34 - 7.04 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.31 (m, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 2H),3.73 - 3.60 (m, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m,4H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 2H), 1.22 - 1.17 (m, 9H)。

工程２ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（９６３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）の混合溶液中の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２２２ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。次いで、その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そして２Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ＝６になるまで酸性にした。この混合物を濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（５９５ｍｇ、６５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.16 (br s, 1H), 9.28 (s, 1H),8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.31 - 7.03 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.68 - 4.13 (m, 3H), 3.81 - 3.37 (m, 3H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 2.21 - 1.94 (m,4H), 1.90 - 1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.35 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。

３－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＴＬ）

工程１ － １，５－２－［（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ］ペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル

４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（１０．００ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（７．６４ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１４．４５ｇ、１３６．３ｍｍｏｌ）および１，５－（２Ｓ）－２－アミノペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（１６．１３ｇ、５４．５４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２００．００ｍＬ）／ＴＨＦ（２００．００ｍＬ）中の混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして石油エーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物（１２ｇ、５７％を橙色油状物として得た。エピマー化が、塩基性条件下で起こった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 6.5Hz, 1H), 2.32 (td, J = 7.3, 3.0 Hz, 2H), 2.08 (ddt, J = 18.2,14.2, 7.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]⁺ = 459.0, 461.0。

工程２ － １，５－２－［（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アミノ］ペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル

１，５－２－［（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ］ペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６９．００ｇ、１５０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００．００ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ（５．００ｇ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。この混合物を３０ｐｓｉの水素圧下で室温で４時間水素化した。次いで、これをセライトパッドで濾過し、そして減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物（６４．４８ｇ、９９％）を薄黄色固体として得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ6.58 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.37(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.79(td, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93 (qt, J= 13.6, 7.3 Hz, 2H), 1.41 (s, 18H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]⁺= 429.1, 431.1。

工程３ － １，５－２－（６－ブロモ－２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル

１，５－２－［（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アミノ］ペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６４．４８ｇ、１５０．１ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４２．９３ｇ、３００．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２００．００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で１００℃で４時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そして得られた混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、そして石油エーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物（４８ｇ、７０％）を白色粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 9.8, 5.5 Hz, 1H), 2.34 - 2.07(m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.31 (s, 9H); LC/MS (ESI,m/z): [(M + 1)]⁺ = 455.1, 457.1。

工程４ － １，５－２－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル

１，５－２－（６－ブロモ－２－オキソ－３Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４８．００ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４３．７１ｇ、３１６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００．００ｍＬ）中の撹拌混合物に、ヨウ化メチル（２２．４４ｇ、１５８．１ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下で室温で滴下により添加し、そして得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（１２００ｍＬ）および石油エーテル（５００ｍＬ）で希釈し、このときに、多量の沈殿物が形成された。その固体を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物（４０ｇ、８１％）を白色粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.33 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz,1H), 5.03 (dd, J = 8.6, 6.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.41 - 2.24 (m, 2H),2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.31 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]⁺ = 469.1, 471.1。

工程５ － ２－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸

１，５－２－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３２．００ｇ、６８．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２００．００ｍＬ）を空気雰囲気下で室温で滴下により添加し、そして得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２３ｇ、９４％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 10.0, 5.3 Hz, 1H), 3.32 (s,3H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 2.28 - 2.05 (m, 2H); LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]⁺ = 356.9, 358.9。

工程６ － ３－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）オキサン－２，６－ジオン

２－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸（２３．００ｇ、６４．６１ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１５０．００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で１３５℃で４時間撹拌した。次いで、この溶液を室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過により集め、Ｅｔ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。これにより、表題化合物（２１ｇ、９６％）をオフホワイトの粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 13.2, 5.8 Hz, 1H), 3.33 (s,3H), 3.15 (ddd, J = 18.6, 13.0, 6.0 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J = 17.8,4.9, 2.2 Hz, 1H), 2.85 (qd, J = 12.9, 4.7 Hz, 1H), 2.03 (ddt, J =12.2, 6.0, 2.9 Hz, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]⁺ = 339.1,341.1。

工程７ － ２－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）－４－カルバモイルブタン酸

ＮＨ_３（気体）を、３－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）オキサン－２，６－ジオン（２１．００ｇ、６２．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００．００ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で３０分間吹き込んだ。次いでこの混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、２－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）－４－カルバモイルブタン酸（２０ｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ）： ［（Ｍ ＋ １）］^＋ ＝ ３５５．９， ３５７．９。

工程８ － ３－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

２－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ペンタン二酸（２０．００ｇ、５５．９９ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１８．１６ｇ、１１２．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）中の撹拌混合物を１００℃で６時間撹拌した。次いで、この溶液を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で１６時間磨砕した。得られた混合物を濾過した。そのフィルターケーキを水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。これにより、表題化合物（１６ｇ、８４％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.11 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 26.3, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J =8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 5.39 (dd, J =12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.97 - 2.70 (m, 2H), 2.63 (dd, J =16.4, 3.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]⁺= 338.0, 340.0。

３－（３－メチル－２－オキソ－４－（（Ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）ブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＴＯ）

工程１ － ４－（（（２Ｒ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブタン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［（１Ｒ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－メチル－プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３９２ｕｍｏｌ、中間体ＡＶＦの工程１～２により合成）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２（１００ｍｇ、７１２ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を水素（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、８９％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ 11.08 (s, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 2H), 6.89 - 6.84(m, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.06 - 3.03 (m, 3H), 2.94 - 2.80 (m,2H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.01 - 1.99 (m, 4H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.39 (s,9H), 1.37 - 1.26 (m, 4H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 537.3 (M+23)⁺。

工程２ － ３－（３－メチル－２－オキソ－４－（（Ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）ブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

４－［（１Ｒ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－メチル－プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４３．７２ｕＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７４．３ｍｇ、９４％の収率、ＨＣｌ塩）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［３－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＴＰ）

工程１ － ９－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２１ｍｇ、４７６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７３４０５－７８－２）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＨＯＡｃ（２．８６ｍｇ、４７．６ｕｍｏｌ、２．７２ｕＬ）を、ｐＨ＝５～７になるまで添加した。次いで、３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパナール（１５０ｍｇ、４７６ｕｍｏｌ、中間体ＡＮＣ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２０２ｍｇ、９５１ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＴＦＡの条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％－３５％、７分）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、１９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５５４．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［４－［３－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

９－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９０．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４５４．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＴＱ）

工程１ － ９－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Tert-butyl9-[[1-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-3-methyl-2-oxo-benzimidazol-4-yl]methyl]-3,9-iazaspiro[5.5]undecane-3-carboxylate）

３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４．３ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７３４０５－７８－２）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（１．０５ｍｇ、１７．４ｕｍｏｌ）を、ｐＨ＝５～７になるまで添加した。次いで、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（５０．０ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ、中間体ＷＷ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７３．８ｍｇ、３４８ｕｍｏｌ）を添加し、そして２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１ｍＬのＨ_２Ｏでクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡの条件、５０～６０％のＣＨ_３ＣＮ）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、５５％の収率）を白色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５２６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［４－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

９－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９５．１２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を表題化合物として（４０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ）、白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（５－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＴＲ）

工程１ － ［４－［４－アミノ－３－（５－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール

４－［４－アミノ－３－（５－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＲの工程１～２により合成）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＢＨ_４（２２２ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、そしてその水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、６２％の収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 8.35 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67- 7.51 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 1H),3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (d, J = 12.4 Hz,2H), 1.86 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.69 (dq, J = 3.3, 12.8 Hz, 2H), 1.42 (m, 1H),1.27 - 1.15 (m, 1H), 1.08 (dq, J = 3.6, 12.8 Hz, 2H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 287.1(M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（５－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１３０ｍｇ、５０３ｕｍｏｌ、中間体ＡＥＨ）のＡＣＮ（３．０ｍＬ）中の溶液に、１－メチルイミダゾール（１２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１４１ｍｇ、５０３ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、［４－［４－アミノ－３－（５－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１２０ｍｇ、４１９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相フラッシュ［０．１％のＴＦＡの条件］により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、２３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 11.09 - 10.75 (m, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.42 - 8.22 (m, 3H), 7.88 - 7.68 (m, 2H), 6.95 - 6.45 (m, 1H), 5.25 - 5.05(m, 1H), 4.83 - 4.18 (m, 3H), 3.90 - 3.43 (m, 4H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.68 (m, 6H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.54 -1.38 (m, 1H), 1.23 - 1.00 (m, 2H)。LC-MS (ESI⁺)m/z 529.3 (M+H)⁺。

工程３ － Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（５－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（５－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、７６．０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（４８．１ｍｇ、１１４ｕｍｏｌ）をＮ_２下で２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５．０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３およびブライン（２×３．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、１００％の収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 11.02 -10.72 (m, 1H), 9.66 - 9.49 (m, 1H), 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 - 8.11 (m,3H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 5.36 - 4.87(m, 1H), 4.73 - 4.37 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.80 - 3.50 (m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.16 - 1.96 (m, 4H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.78 - 1.60 (m, 2H), 1.39 -1.35 (m, 2H)。LC-MS(ESI⁺) m/z 527.4 (M+H)⁺。

４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－１－ピペリジル］ベンズアルデヒド（中間体ＡＴＳ）

工程１ － ４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

撹拌棒を備え付けた４０ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５８４０７－０６－６）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ_６）（２４．９ｍｇ、２２．２ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ_２．グライム（２．４４ｍｇ、１１．１ｕｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（３．５７ｍｇ、１３．３ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（５５２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（４７０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、そして窒素下に置いて添加した。この反応物を撹拌し、そして３４Ｗの青色ＬＥＤ灯で２５℃で１４時間照射した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、３０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 11.01 (s, 1H), 6.98 - 6.68 (m, 3H), 5.28 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 3H), 2.67- 2.50 (m, 4H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.44 (m, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.06 -1.02 (m, 2H)。

工程２ － ［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジルメチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２１９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）をＮ_２下で２５℃で一度に添加した。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７６．５ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３５７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－１－ピペリジル］ベンズアルデヒド

３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペリジルメチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１５０ｍｇ、３８２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１０６ｍｇ、７６４ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。次いで、４－フルオロベンズアルデヒド（７１．１ｍｇ、５７３ｕｍｏｌ）を添加し、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、５７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 11.10 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 5.38(dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.58 (s,3H), 2.97 - 2.81 (m, 5H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.84 (m,1H), 1.71 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.40 - 1.23 (m, 2H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 461.2(M+H)⁺。

４－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］安息香酸エチル（中間体ＡＴＴ）

工程１ － ４－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）安息香酸エチル

４－フルオロ安息香酸エチル（１０．０ｇ、５９．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４５１－４６－７）、ピペリジン－４－オール（７．２２ｇ、７１．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５３８２－１６－１）およびＫ_２ＣＯ_３（８．２２ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で３２時間撹拌した。完了したら、この混合物を１５℃まで冷却し、そして水（２５０ｍＬ）に注いだ。この混合物を濾過し、そしてそのケーキを水（２００ｍＬ）で洗浄して集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１３．１ｇ、８８％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.95(d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 -3.67 (m, 3H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.42 - 1.39 (m, 2H),1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ４－（４－メチルスルホニルオキシ－１－ピペリジル）安息香酸エチル

４－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）安息香酸エチル（７．００ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．６８ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（４．８２ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０～１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そして分配した。その水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９．００ｇ、９７％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.78 (d, J =9.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.92 - 4.90 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.08 - 1.98(m, 2H), 1.77 - 1.73 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程３ － ４－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］安息香酸エチル

３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（２．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、中間体ＨＳから）、４－（４－メチルスルホニルオキシ－１－ピペリジル）安息香酸エチル（４．０１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６（３２４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．０８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物に、４－（４－メチルスルホニルオキシ－１－ピペリジル）安息香酸エチル（２．００ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を１５℃まで冷却し、そして水（３００ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．９０ｇ、４６％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４ － ４－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］安息香酸エチル

４－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］安息香酸エチル（１．００ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、所望の化合物（７００ｍｇ、９７％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.78 (d, J =9.2 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.05 - 6.69 (m, 3H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.24 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.06 -1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

４－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］安息香酸（中間体ＡＴＵ）

工程１ － ４－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］安息香酸エチル

５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２６３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、中間体ＡＥＨ）、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（４０４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（２８０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（７ｍＬ）およびＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、４－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］安息香酸エチル（３５０ｍｇ、９６０ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＴ）をこの混合物に２５℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（０．２ｍＬ）でクエンチし、そしてその残渣を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６８％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J =9.2 Hz, 2H), 7.26 - 6.95 (m, 3H), 6.89 - 6.41 (m, 1H), 5.32 - 5.03 (m, 1H),4.76 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06(d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.45- 3.43 (m,1H), 3.05 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 6H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ４－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］安息香酸

４－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］安息香酸エチル（３５０ｍｇ、５７６ｕｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１２１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を２５℃まで冷却し、１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性にし、そして濾過した。そのケーキを集め、そしてその濾液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機相と集めたケーキとを合わせ、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＦＡ）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、４４％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５７９．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［５－（５－アミノペンタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＴＶ）

工程１ － Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ペンタ－４－イン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３．８０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）およびＮ－（ペンタ－４－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５１９７８－５０－６）のＤＭＳＯ（２０．００ｍＬ）およびＴＥＡ（１０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．３０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で８５℃で一晩撹拌した。次いで、得られた混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、ＴＥＡを除去した。その残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４ｇ、８１％）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.10 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.38 (dd, J =12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.06 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.93 - 2.83(m, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02 (dd, J =10.7, 5.7 Hz, 1H), 1.66 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]⁺ = 441.2。

工程２ － ３－［５－（５－アミノペンタ－１－イン－１－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；トリフルオロアセトアルデヒド

Ｎ－［５－［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル］ペンタ－４－イン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ）を室温で滴下により添加し、そして得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をエチルエーテル（２５ｍＬ）で磨砕した。濾過後、そのフィルターケーキをエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物（４ｇ、粗製）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.21 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.14 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.93 (ddd, J = 18.0, 14.2, 5.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.71 (m,2H), 2.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.97 (dq, J =9.7, 7.0 Hz, 2H)。LC/MS(ESI, m/z): [(M + 1)]⁺ = 341.2。

［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノール（中間体ＡＴＸ）

４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（８５０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、中間体ＦＷ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＡｌＨ_４（１８１ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応を水（１．８ｍＬ）および１５％のＮａＯＨ（１．８ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７２０ｍｇ、９４％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 - 6.92 (m, 1H), 5.25 (d, J = 5.6 Hz,1H), 4.52 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H)。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＴＹ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（６００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、中間体ＡＢＢ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、１－メチルイミダゾール（６９４ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（８１３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノール（５７８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＸ）をこの混合物に添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過した。そのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．００ｇ、８８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.49 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 - 6.83 (m,4H), 5.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.86 -3.70 (m, 8H)。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１．００ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（９９３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、そして濾過した。そのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（７５０ｍｇ、７５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４６８．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

６－クロロ－１，５－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（中間体ＡＴＺ）

工程１ － ６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル

８－ブロモ－２－メトキシ－１，５－ナフチリジン（２．００ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８８１６５８－９２－０）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９１８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＣＯでパージすることを数回行った。この混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下で８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製して、表題化合物（１．７０ｇ、８８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 8.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz,1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H)。

工程２ － ６－ヒドロキシ－１，５－ナフチリジン－４－カルボン酸

６－メトキシ－１，５－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（８００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の、６．０Ｍのａｑ．ＨＣｌ（５．８０ｍＬ）中の溶液。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ １９０．８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ６－ヒドロキシ－１，５－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル

６－ヒドロキシ－１，５－ナフチリジン－４－カルボン酸（８００ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ_２（１０．０ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３でｐＨ＝７まで塩基性にし、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、５８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２０４．８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４ － ６－クロロ－１，５－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル

６－ヒドロキシ－１，５－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）中の溶液を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を添加し、次いでＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３（３ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２２３．６ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－１－メチル－ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＯＢ）

工程１ － ３－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－１－メチル－ピペリジン－２，６－ジオン

３－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、中間体ＡＨＫの工程１～３により合成）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＩ（１．３３ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５５３ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０～２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、１２％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－１－メチル－ピペリジン－２，６－ジオン

３－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－１－メチル－ピペリジン－２，６－ジオン（１３０ｍｇ、３３４ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（２Ｍ、１．５ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、８７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７５．６ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

１－メチル－３－［１－オキソ－４－［［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］メトキシ］イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＯＣ）

工程１ － ４－［［４－［［２－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－１－メチル－ピペリジン－２，６－ジオン（６０．０ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＢ）および４－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７．１ｍｇ、２８４ｕｍｏｌ、中間体ＡＩＱ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＡＤ（６６．３ｍｇ、３２８ｕｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（８６．０ｍｇ、３２８ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物をＮ_２下で０～２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）により精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ、３２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 4H), 5.24 - 5.15 (m, 3H), 4.45 - 4.33 (m, 1H),4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.99 (s, 4H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.46 -2.40 (m, 5H), 2.31 - 2.27 (m, 4H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); LC-MS(ESI+) m/z 563.2 (M+H)⁺。

工程２ － １－メチル－３－［１－オキソ－４－［［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］メトキシ］イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［［４－［［２－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、５３．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．２０ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２６．０ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４６３．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＯＤ）

工程１ － ２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパナール（２５．０ｍｇ、７９．３ｕｍｏｌ、中間体ＡＮＣ）および２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔブチル（１７．９ｍｇ、７９．３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８９６４６４－１６－７）のＴＨＦ（０．５０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（４．７６ｍｇ、７９．３ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２０．２ｍｇ、９５．１ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：９％～３９％、１０分）により精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、４８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５２６．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［４－［３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．０ｍｇ、２８．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１１７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、７６．１ｕＬ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（２Ｒ）－２－（プロパ－２－イノキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＯＧ）

（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３５０６５－７１－３）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１３８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（５１３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５８０ｍｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.14 (d, J = 2.4Hz, 2H), 3.93 - 3.69 (m, 3H), 3.57 - 3.43 (m, 4H), 2.98 - 2.78 (m, 1H), 2.75 -2.55 (m, 1H), 2.38 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)。

３－［３－メチル－４－［３－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＯＨ）

工程１ － （２Ｒ）－２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－（プロパ－２－イノキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、中間体ＡＯＧ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１６６ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５．０ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．５４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（３９０ｍｇ、６４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 7.21 - 7.10 (m,2H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 5.45 - 5.35 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88 - 3.77 (m,2H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 3H), 3.44 - 3.36 (m,2H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.10 - 1.96(m, 1H), 1.39 (s, 9H), LC-MS (ESI⁺) m/z 413.1 (M+H-100)⁺。

工程２ － （２Ｒ）－２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９０ｍｇ、７６０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３８０ｍｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H),7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 5.45 - 5.25 (m, 1H), 3.88 - 3.76 (m,2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.51 - 3.43 (m,4H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.76 - 2.68(m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.79 -1.72 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。

工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

（２Ｒ）－２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、２．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１７．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［３－モルホリノ－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルアミノ）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＡＯＩ）

工程１ － ４－［３－モルホリノ－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルアミノ）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－（４－アミノ－３－モルホリノ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体ＡＰＦ）およびＴＥＡ（３１５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルクロリド（３７６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、中間体ＡＤＭ）を添加し、そしてこの反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、緑色残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／６）により精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、７０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 (s, 1H), 9.37 (dd, J = 7.2,1.6 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.02 (s, 1H),7.32 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m,4H), 3.64 (s, 3H), 3.04 - 2.99 (m, 4H), 2.52 - 2.49 (m, 1H), 2.02 - 1.98 (m,4H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.53 - 1.49 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 454.1(M+H)⁺。

工程２ － ４－［３－モルホリノ－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルアミノ）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸

４－［３－モルホリノ－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルアミノ）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（７０ｍｇ、１５４ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）とＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ（１１．０ｍｇ、４６３ｕｍｏｌ）を添加し、そして２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＥＡ（２×５ｍＬ）により抽出し、そしてその水相をＨＣｌ（１Ｎ）によりｐＨ＝５になるまで酸性にすると、生成物が溶液から析出した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、５８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４０．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ブチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＯＪ）

工程１ － ４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブタナール

３－［４－（４－ヒドロキシブチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、６０４ｕｍｏｌ、中間体ＡＮＨの工程１～２により合成）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の混合物に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（３８４ｍｇ、９０５ｕｍｏｌ）をＮ_２下で２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０．０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ_３およびブライン（２×１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９０．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － （１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタナール（１７０ｍｇ、５１６ｕｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）とＴＨＦ（２．０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＡｃＯＨ（３１．０ｍｇ、５１６ｕｍｏｌ）を、ｐＨ＝５～７になるまで添加した。次いで、（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、５１６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４９７７１－４４－８）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相フラッシュ［０．１％のＴＦＡの条件］により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、６６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.34(m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H),2.77 (s, 3H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H),1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 526.3 (M+H)⁺。

工程３ － ３－（４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ブチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

（１Ｒ，５Ｓ）－３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５．０ｍｇ、１２４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）をＮ_２下で２５℃で一度に添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（アミノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＪＺ）

工程１ － ２－メチルスルホニルオキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２４０４０１－２８－９）およびＴＥＡ（２．１０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１．１４ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をクエン酸（１００ｍｌ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．６０ｇ、９８％の収率）を黄色がかった油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.04 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.14 -2.04 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。

工程２ － ２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－メチルスルホニルオキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６０ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＣＮ（５９８ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で３日間撹拌した。完了したら、この反応混合物を２５℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．３２ｇ、６５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.36 - 3.29 (m, 4H), 3.13 - 3.02(m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 4H), 1.66 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。

工程３ － ２－（アミノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、７９９ｕｍｏｌ）およびＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（０．２ｍＬ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（３０ｍｇ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.37 - 3.32 (m, 2H),3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m,2H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.44 - 1.37 (m, 4H)。

４－フルオロ－２－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＪＬ）

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＩ（１．５４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３７５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０～２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９５％の収率）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９１．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチルアミノ）－２－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＴＷ）

工程１ － ２－［［［２－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－フルオロ－２－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１８０ｍｇ、６２０ｕｍｏｌ、中間体ＡＪＬ）および２－（アミノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、５８９ｕｍｏｌ、中間体ＡＪＺ）のＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３８１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、５４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.64 - 7.50 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 4H), 3.01 (s, 3H),2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m,1H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.37 (s,9H)。

工程２ － ４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチルアミノ）－２－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

２－［［［２－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＪＢ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（３．７１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、中間体ＡＥＨ）のＭｅＣＮ（７５ｍＬ）中の溶液に、１－メチルイミダゾール（４．１０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、３．９８ｍＬ）、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（４．８０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（３．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、中間体ＴＤ）をこの混合物に添加し、この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で濃縮して、表題化合物（３．８０ｇ、５５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.77(dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.27 - 6.95 (m, 1H), 6.88 - 6.40 (m, 1H), 5.32 - 5.01 (m, 1H),4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.10(m, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.65 - 3.42 (m, 2H), 3.25 (t, J = 5.6 Hz,2H), 2.07 - 1.90 (m, 4H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.50 - 1.36(m, 1H), 1.17 - 1.00 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 488.3 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（３．８０ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７８ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（３．６４ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ_３およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３．３０ｇ、８７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.60 (s, 1H),9.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 8.40(d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 - 6.94 (m,1H), 6.88 - 6.40 (m, 1H), 5.30 - 5.02 (m, 1H), 4.76 (d, J = 14.0 Hz,1H), 4.29 - 4.14 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.64 - 3.41 (m, 2H), 2.43 - 2.31(m, 1H), 2.14 - 1.90 (m, 6H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.48 - 1.24 (m, 2H)。

Ｎ－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＯＫ）

工程１ － ４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル

０℃の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（５．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）およびＮａＨ（３．２９ｇ、８２．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）中の混合物。次いでこの混合物を０℃で３０分間撹拌した。最後に、ＭｅＩ（１４．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そして２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（３．００ｇ、５３％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.07 - 3.81 (m, 1H), 3.67 (s,3H), 2.72 (s, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.76 (d, J = 10.8Hz, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（２．７０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＢＨ_４（８６７ｍｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）によりクエンチし、そしてＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．２０ｇ、９２％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.09 - 3.70 (m, 1H), 3.46 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.46 (s,9H), 1.44 - 1.42 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 2H)。

工程３ － ［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキシル］メチルメタンスルホネート

Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（９１７ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（４×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．９０ｇ、９２％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.28 - 4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.63(m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 3H), 2.81 - 2.65 (m, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.82 -1.72 (m,2H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 11H), 1.23 - 1.07 (m, 2H)。

工程４ － Ｎ－［４－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキシル］メチルメタンスルホネート（１．８５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（１．６０ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥＡをＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、５５％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.85 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 2H),7.72 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 4.13 - 3.74 (m, 1H), 3.55 (d, J =6.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.84 - 1.66 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.33 (m,2H), 1.23 - 1.07 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 395.2 (M+Na)⁺。

工程５ － Ｎ－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［４－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２ ^．Ｈ_２Ｏ（１．５５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過して濾液を得、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過して濾液を得、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．７０ｇ、９０％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.10 - 3.70(m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.53 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H),1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 1H),1.10 - 0.94 (m, 2H)。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＯＬ）

工程１ － Ｎ－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（０．３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＮ－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、中間体ＡＯＫ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７０１ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．４５ｇ、８３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.06 (s, 1H), 7.49 (dd, J =7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 1H), 6.34 (t, J =5.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.16 - 3.66 (m, 1H), 3.13 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.99 -1.81 (m, 2H), 1.75 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.49 -1.39 (m, 11H), 1.24 - 1.06 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 499.3(M+H)⁺。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３００ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．５０ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９９．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（３－アミノプロポキシ）プロパン－１－スルホンアミド（中間体ＡＯＭ）

工程１ － ３－［３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロポキシ］プロピルスルホニルオキシナトリウム

２－（３－ヒドロキシプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（３．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８８３－４４－３）およびオキサチオラン２，２－ジオキシド（３．５７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１２０－７１－４）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．２８ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を８０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そのフィルターケーキを集め、そしてＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧中で乾燥させて、表題化合物（４．２ｇ、８２％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３２６．０ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。

工程２ － ３－［３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロポキシ］プロパン－１－スルホニルクロリド

３－［３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロポキシ］プロピルスルホニルオキシナトリウム（３．８０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＳＯＣｌ_２（１２．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ、７．８９ｍＬ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、２６％の収率）を得た。

工程３ － ３－［３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロポキシ］プロパン－１－スルホンアミド

３－［３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロポキシ］プロパン－１－スルホニルクロリド（１．００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ（１．２２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ、２５％溶液）を２５℃で滴下により添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、次いで減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、４２％の収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３２７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４ － ３－（３－アミノプロポキシ）プロパン－１－スルホンアミド

３－［３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロポキシ］プロパン－１－スルホンアミド（２００ｍｇ、６１２ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ_２ＮＨ_２ ^．Ｈ_２Ｏ（１５３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１４８ｕＬ）を２５℃で添加した。この混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、８３％の収率）を黄色油状物として得た。

３－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロポキシ）プロパン－１－スルホンアミド（中間体ＡＯＮ）

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、３８０ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）および３－（３－アミノプロポキシ）プロパン－１－スルホンアミド（９６．９ｍｇ、４９４ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＭ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（９８．２ｍｇ、７６０ｕｍｏｌ、１３２ｕＬ）をＮ_２下で２５℃で添加した。この混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、７０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.14- 6.99 (m, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.09 - 5.00 (m,1H), 3.50 - 3.45 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.93 - 2.82(m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.90(m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 452.9 (M+H)⁺。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペラジン－１－イルブチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＮＨ）

工程１ － ３－［４－（４－ヒドロキシブタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、ブタ－３－イン－１－オール（２０７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、２２４ｕＬ、ＣＡＳ＃９２７－７４－２）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０７ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（９５５ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を脱気し、次いでＮ_２下で８０℃まで２時間加熱した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、６３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 -7.04 (m, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.8 Hz,4H), 2.06 - 1.98 (m, 1H); LC-MS (ESI⁺) m/z 328.2 (M+H)⁺。

工程２ － ３－［４－（４－ヒドロキシブチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［４－（４－ヒドロキシブタ－１－イニル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％）、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１０ｗｔ％）をＮ_２雰囲気下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３２０ｍｇ、８２％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３３２．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタナール

３－［４－（４－ヒドロキシブチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、９０５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３３６ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５ｍＬ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２９８ｍｇ、６６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 9.70 (s, 1H),7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.56 (s,3H), 2.93 - 2.87 (m, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 3H),2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 330.2(M+H)⁺。

工程４ － ４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタナール（２９８ｍｇ、９０５ｕｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８５ｍｇ、９９５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）とＴＨＦ（４ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（９１．６ｍｇ、９０５ｕｍｏｌ、１２６ｕＬ）、およびＨＯＡｃ（１０９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１０３ｕＬ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２８７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、５１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 11.09 (s, 1H), 8.14 (s, 1H),7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.55(s, 3H), 3.51 - 3.35 (m, 7H), 2.75 - 2.57 (m, 3H), 2.28 ( t, J = 4.8 Hz,4H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 4H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺)m/z 500.3 (M+H)⁺。

工程５ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－（４－ピペラジン－１－イルブチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２７９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４００．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［３－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３－オキソ－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＮＩ）

工程１ －９－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパノイル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパン酸（１２８ｍｇ、３８６ｕｍｏｌ、中間体ＡＫＭ）、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９８．２ｍｇ、３８６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７３４０５－７８－２）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、５７９ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（１．００ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、５９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 7.03 -6.88 (m, 3H), 5.43 - 5.31 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.47 - 3.40 (m, 3H), 3.34 -3.32 (m, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 1H),2.78 - 2.62 (m, 4H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36 - 1.24 (m, 8H)。

工程２ － ３－［４－［３－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）－３－オキソ－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

９－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパノイル］－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、２２９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、２．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４６８．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［［４－（２－アミノエチル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＮＬ）

工程１ － ［４－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］メチルメタンスルホネート

Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、中間体ＡＭＦ）およびＴＥＡ（１．４５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１．２３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０～１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を分配した。その水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．１０ｇ、８９％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 - 7.28 (m, 4H), 5.24 (s,2H), 4.43 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［［４－（シアノメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

［４－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］メチルメタンスルホネート（２．１０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＫＣＮ（５００ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３９０ｍｇ、２３％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36 - 7.30 (m, 4H), 4.43 (s, 2H),3.75 (s, 2H), 2.84 - 2.82 (m, 3H), 1.49 (s, 9H)。

工程３ － Ｎ－［［４－（２－アミノエチル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［４－（シアノメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（１０ｍｇ）のＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。その濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３６０ｍｇ、９８％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.20 - 7.15 (m, 2H), 7.14 - 7.09(m, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.77 - 2.73 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 2H),1.41 (s, 9H)。

３－（４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＮＧ）

工程１ － ３－（４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルバルデヒド（７．００ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、中間体ＷＷ）およびＨＯＡｃ（４．３９ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（６．１３ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）を６０℃で少しずつ添加し、次いでこの混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を５ｍＬの水でクエンチし、そして濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡ）により精製して、表題化合物（５．００ｇ、７０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 7.13 - 6.89 (m,3H), 5.38 (d, J = 5.4, 12.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.95 - 2.86 (m, 1H),2.78 - 2.60 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 1H)。

工程２ － ３－（４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－［４－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７３ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ_２（６．１７ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応物を濃縮して、表題化合物（８．００ｇ、９０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.19 - 6.99 (m,3H), 5.32 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.92 -2.80 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H)。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＲＫ）

工程１ － ４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［４－（クロロメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、中間体ＡＮＧ）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）のＡＣＮ（５．００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２９７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、８７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.57 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m,1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H),3.80 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 4H), 2.99 - 2.90 (m, 1H),2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.55 - 2.35 (m, 4H), 2.29 - 2.17 (m,1H), 1.46 (s, 9H)。

工程２ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１３１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９６％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３５８．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］エタノール（中間体ＡＲＬ）

工程１ － ２－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］酢酸メチル

２－［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］酢酸メチル（１．６０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、中間体ＡＡＴの工程１～２により合成）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ_２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３０ｇ、８９％の収率）を赤色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.01 (s, 1H), 6.85 - 6.45 (m,1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18 - 2.09 (m,2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.25 - 1.10(m, 2H)。

工程２ － ２－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］エタノール

２－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］酢酸メチル（１．００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ_４（１５１ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いでこの混合物を５０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の滴下によりクエンチし、次いでＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、６６％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.02 (s, 1H),6.85 - 6.50 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.72 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.59 -1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.51 (m, 2H), 1.18 - 1.06 (m, 2H)。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（２－オキソエチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＲＭ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（６０２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、中間体ＡＥＨ）のＡＣＮ（４．００ｍＬ）およびＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の溶液に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチルアンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（７６０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（６６４ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、２－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］エタノール（６００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＬ）を添加し、次いでこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして減圧中で濃縮して、ＡＣＮを除去した。この混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５４０ｍｇ、４６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.59 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.31(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 -6.61 (m, 1H), 6.35 - 6.05 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.93 - 4.48 (m, 1H), 4.09 -3.95 (m, 1H), 4.00 - 3.76 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.44(m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 3H), 1.86 -1.72 (m, 3H), 1.56 - 1.53 (m, 3H), 1.24 - 1.08 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（２－オキソエチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（２－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（４９０ｍｇ、９７７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（８．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（６２１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の飽和溶液（８ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、３０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.69 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 9.49(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.29 - 6.94 (m, 1H), 6.90 -6.41 (m, 1H), 5.35 - 4.99 (m, 1H), 4.77 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.23 -4.10 (m, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.42 (m, 2H), 2.37 (dd, J =2.0, 6.4 Hz, 2H), 2.05 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.73 (m, 7H), 1.24 - 1.14 (m, 2H)。

３－［４－［［（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＲＮ）

工程１ － （１Ｒ，５Ｓ）－３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［４－（クロロメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（３７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、中間体ＡＮＧ）および（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、９４２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４９７７１－４４－８）のＡＣＮ（４．００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、８３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz,1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.99 - 2.80 (m, 1H), 2.77 -2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H),2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.80 - 1.55 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。

工程２ － ３－［４－［［（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］メチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

（１Ｒ，５Ｓ）－３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１２４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［４－［（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－４－オキソ－ブチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＲＰ）

工程１ － （１Ｒ，５Ｓ）－３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタノイル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタン酸（１５０ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ、中間体ＡＰＷ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、６５２ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８４ｍｇ、８６８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４９７７１－４４－８）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、５５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４０．３ （Ｍ＋Ｈ－１００）^＋。

工程２ － ３－［４－［４－［（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－４－オキソ－ブチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

（１Ｒ，５Ｓ）－３－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタノイル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、１３０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して残渣を得て、表題化合物（６０ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。

トリブチル－（５－メチル－２－ピリジル）スタンナン（中間体ＡＲＱ）

２－ブロモ－５－メチル－ピリジン（５．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３５１０－６６－５）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１１．７ｍＬ）を－７８℃で滴下により添加した。１．５時間後、トリブチルクロロスタンナン（１１．３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を－７８℃でさらに１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）によりクエンチし、そしてＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６０：１）により精製して、表題化合物（１１．０ｇ、８９％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.59 (s, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 2.28 (s, 3 H), 1.25 - 1.39 (m, 12 H), 1.05 - 1.19 (m, 6 H), 0.86 - 0.90 (m, 9 H)。

４－［３－（５－メチル－２－ピリジル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルアミノ）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＡＲＲ）

工程１ － ４－［３－（５－メチル－２－ピリジル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－（３－ブロモ－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、中間体ＡＰＦの工程１により合成）、トリブチル－（５－メチル－２－ピリジル）スタンナン（２．５３ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＱ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３４７ｍｇ、３０１ｕｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下で１２０℃で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）および逆相ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、４８％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.42 (s, 3H),2.41 - 2.34 (m, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m,2H)。

工程２ － ４－［４－アミノ－３－（５－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－［３－（５－メチル－２－ピリジル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ（０．０１ｍＬ、３０％溶液）およびＰｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、５ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３１０ｍｇ、６７％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１５．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ４－［３－（５－メチル－２－ピリジル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルアミノ）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－［４－アミノ－３－（５－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（５０．０ｍｇ、１５９ｕｍｏｌ）、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２５．９ｍｇ、１５９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２５９４０－３５－６）、ＨＡＴＵ（６６．５ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０２ｍｇ、７９５ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．１ｍＬ）によりクエンチし、そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５５．０ｍｇ、７５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.18 (s, 1H), 9.35 (dd, J =1.6, 7.2 Hz, 1H), 9.13 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 8.70 - 8.68 (m, 1H),8.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.0, 7.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.21 (m, 1H),3.63 (s, 3H), 2.46 - 2.43 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 2.03(m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H)。

工程４ － ４－［３－（５－メチル－２－ピリジル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルアミノ）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸

４－［３－（５－メチル－２－ピリジル）－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルアミノ）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（５５．０ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（１５．０ｍｇ、３５９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間、次いで４０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ＝７になるまで酸性にした。この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.17 (s, 1H),9.32 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 9.11 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H),8.68 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m,1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 - 2.26 (m,1H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.48 - 1.41(m, 2H)。

４－［４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－１－ピペリジル］ベンズアルデヒド（中間体ＡＲＳ）

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［２－（４－ピペリジル）エチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１２０ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＰＹ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８１．５ｍｇ、５９０ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１２０ｍｇ）を添加した。次いで、４－フルオロベンズアルデヒド（５４．９ｍｇ、４４２ｕｍｏｌ、４６．５ｕＬ）を添加し、そして８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液をＦＡでｐＨ＝５～６になるまで調整し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.06 (br s, 1H), 9.68 (s, 1H),7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.09 - 6.80 (m, 5H), 5.36 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.96(m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.01 - 2.78 (m, 5H), 2.75 - 2.55(m, 2H), 1.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 11.6 Hz, 2H),1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 2H)。

５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＲＸ）

工程１ － ５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（２．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）、１，４－オキサゼパン；塩酸塩（１．６０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．３０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中の混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和水性クエン酸でｐＨ＝７になるまで酸性にした。この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（３．００ｇ、９３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.19 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 4.06 -3.69 (m, 6H), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（３．４０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．４７ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨＣｌ（ａｑ．１ｍＬ）で５～６のｐＨに調整し、そして酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．６０ｇ、８５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.68 (s,1H), 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz,1H), 3.94 - 3.71 (m, 5H), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 3H)。

Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＲＹ）

工程１ － Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１．００ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＸ）および［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１．２２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、中間体ＴＤ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２．１７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いでこの混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、５６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.30 (s,1H), 8.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 - 8.20 (m, 2H), 7.33 - 6.92 (m, 1H),6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 - 3.57(m, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.17 - 3.15 (m, 2H), 2.06 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.81(m, 5H), 1.81 - 1.61 (m, 3H), 1.45 - 1.42 (m, 1H)。

工程２ － Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１．６０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１．５２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。その有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３×４０ｍＬ）およびブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３８ｇ、８７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.31(s, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.26 -6.96 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.09 - 3.95(m, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz,2H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 4H), 1.93 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.76(m, 2H), 1.43 - 1.32 (m, 2H)。

（Ｒ）－２－エチニルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＲＺ）

工程１ － （Ｓ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３５０６５－７６－８）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１０．７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃まで温め、そして１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、そしてｐＨを重炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）により７～８に調整した。この混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５．８０ｇ、８５％の収率）を黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 -9.47 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 3H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (m, 2H),1.41 (s, 9H)。

工程２ － （Ｒ）－２－エチニルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（１．３４ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）により精製して、表題化合物（６３０ｍｇ、４３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 4.37 -4.30 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 2H),3.30 - 3.15 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［４－（メチルアミノメチル）フェニル］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＮＭ）

工程１ － Ｎ－［［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［４－（２－アミノエチル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、６４３ｕｍｏｌ、中間体ＡＮＬ）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１７０ｍｇ、６１５ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＤＩＰＥＡ（２５５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（０．２ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１９３ｍｇ、５７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m,1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H),6.59 - 6.53 (m, 1H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H),2.88 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.44 -1.36 (m, 9H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［４－（メチルアミノメチル）フェニル］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３．０ｍｇ、６３．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、１．０ｍＬ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２７．０ｍｇ、９３％の収率、ＨＣｌ塩）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＭＬ）

工程１ － ２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（０．５０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）および２－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２３９３１９－８２－４）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６８ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．８０ｇ、８９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (s, 1H),7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.08 -3.99 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H),2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m,2H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。

工程２ － ４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．２１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６９０ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－（３－アミノプロポキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＪＧ）

工程１ － ４－（２－シアノエトキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２３８５５－５１－６）およびプロパ－２－エンニトリル（４．９３ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＭｅ（２５０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８．２０ｇ、６５％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.33(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.4 Hz,2H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.68 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.21 - 1.09 (m,2H)。

工程２ － ４－（３－アミノプロポキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－シアノエトキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．２０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の混合物に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（４．１０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８．００ｇ、９６％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.09 (s, 2H), 3.51 -3.44 (m, 2H), 3.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 - 2.60(m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.42 - 1.27 (m, 2H), 1.20 - 1.05(m, 2H)。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルメトキシ）プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＪＨ）

工程１ － ４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）、４－（３－アミノプロポキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、中間体ＡＪＧ）およびＤＩＰＥＡ（４２１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、１５℃まで冷却した後に、この反応を水（０．２ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相フラッシュ（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、３５％の収率）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m,1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.66 (t, J =5.2 Hz, 1H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.45 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 3H), 3.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m,1H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.82 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.60(m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06 - 0.94 (m, 2H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルメトキシ）プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ塩）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２９．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＬＵ）

工程１ － ４－（６－ブロモ－５－ニトロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル

６－ブロモ－５－ニトロ－２Ｈ－インダゾール（８．３０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３５１８１３－０２－９）および４－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２２．４ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、中間体ＡＧＫ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２２．４ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、溶媒を除去した。次いで、この混合物に、１００ｍＬの水を添加し、そしてＥＡ １５０ｍＬ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ２：１）により精製し、次いで、その残渣をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５ＡＣＮ％～７５ＡＣＮ％、２９分）により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、４０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 8.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.91- 4.71 (m, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.10 -1.89 (m, 6H), 1.74 - 1.55 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

４－（６－ブロモ－５－ニトロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１．６０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびカリウム；トリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（１．６２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびカリウム；トリフルオロ（ビニル）ボラヌイド（１．６２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３２９ｍｇ、４０３ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（２Ｍ、４．０４ｍＬ）を添加した。この混合物を９０℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １：１）により精製して、表題化合物（１．３９ｇ、５０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４４．１ （Ｍ＋１）^＋。

工程３ － ４－（６－ホルミル－５－ニトロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル

４－（５－ニトロ－６－ビニル－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１．３９ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ_４（３．７４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ_４（３３．３ｍｇ、１３１ｕｍｏｌ）および２，６－ジメチルピリジン（９３６ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物に１０ｍＬのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４を添加し、そしてＤＣＭ １５０ｍＬ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３４６．０ （Ｍ＋１）^＋。

工程４ － ４－［６－（ジフルオロメチル）－５－ニトロ－インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（Ehyl4-[6-(difluoromethyl)-5-nitro-indazol-2-yl]cyclohexanecarboxylate）

４－（６－ホルミル－５－ニトロ－インダゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１．５０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（１．７５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物に、２ｍＬのＨ_２Ｏを０℃でゆっくりと添加し、次いでこの溶液を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、５６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H),7.73 - 7.37 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24- 2.15 (m, 2H), 2.13 - 1.92 (m, 4H), 1.61 (dq, J = 3.1, 12.8 Hz, 2H),1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI⁺) m/z 368.1 (M+1)⁺。

工程５ － ４－［５－アミノ－６－（ジフルオロメチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル

４－［６－（ジフルオロメチル）－５－ニトロ－インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（９００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、９６％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.07 (s,1H), 7.65 (s, 1H), 7.23 - 6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.48 - 4.32(m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 4H), 1.99 -1.86 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H)。

工程６ － ４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル

６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（６７９ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）および４－［５－アミノ－６－（ジフルオロメチル）インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９１９ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物に０．５ｍＬの水を添加し、その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６８％～９８％、９分）により精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、５９％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.50 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48- 8.38 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 -7.09 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 - 2.16(m, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz,3H); LC-MS (ESI+) m/z 511.1 (M+1)⁺。

工程７ － エチル４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸

４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（３００ｍｇ、５８７ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（１２３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてＭ ＨＣｌをこの混合物に、ｐＨ＝５～６になるまで添加し、次いでこの混合物を濾過した。その濾過したケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（２５０ｍｇ、８８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８３．２ （Ｍ＋１）^＋。

工程８ － ４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸イソプロポキシカルボニル

４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、２０７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（８３．９ｍｇ、８２９ｕｍｏｌ）およびカルボノクロリド酸イソプロピル（６３．５ｍｇ、５１８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＴＨＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。その有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、８５％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６９．０ （Ｍ＋１）^＋。

工程９ － Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド

４－［６－（ジフルオロメチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸イソプロポキシカルボニル（１００ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ_４（２３．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物に１０ｍＬのＮＨ_４Ｃｌを添加し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６９．０ （Ｍ＋１）^＋。

工程１０ － Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－（４－ホルミルシクロヘキシル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド

Ｎ－［６－（ジフルオロメチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１０８ｍｇ、２５６ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物に１０ｍＬのｓａｔ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３および１０ｍＬのｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３を添加し、そしてＤＣＭ １５０ｍＬ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、９５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６７．１ （Ｍ＋１）^＋。

３－［４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルオキシ）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＬＦ）

工程１ － ２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ、中間体ＡＨＫ）および２－メチルスルホニルオキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４５ｍｇ、７６８ｕｍｏｌ、中間体ＡＪＺの工程１により合成）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２５０ｍｇ、７６８ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３９％～６９％、１０分）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、２６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.97 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m,1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10 (dd, J =5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.27 -4.14 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H),2.46 - 2.41 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.83 (dd, J= 6.4, 12.0 Hz, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 5H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 484.1(M+H)⁺。

工程２ － ３－［４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルオキシ）－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８．０ｍｇ、７８．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３２．０ｍｇ、９６％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－（３－ブロモプロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＵＺ）

４－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、ＡＤＫの工程１～２により合成）およびＰＰｈ_３（１．５２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＣＢｒ_４（１．９２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、２５％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.53(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.15 -2.04 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。

３－［１－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピルアミノ］イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＶＡ）

工程１ － ４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（３－ブロモプロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２４ｍｇ、３８５ｕｍｏｌ、中間体ＡＵＺ）および３－（４－アミノ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、３８５．７１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１９１７３２－７２－６）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１４９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２０１ｕＬ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７５．０ｍｇ、３８％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.58 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.14 - 5.08 (m, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H),3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.07- 2.98 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H),2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 3H), 1.38 (s, 9H),1.35 - 1.29 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 401.3 (M-100+H)⁺。

工程２ － ３－［１－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピルアミノ］イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１３９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７１．０ｍｇ、９８％の収率、ＴＦＡ）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４０１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＡＮＪ）

工程１ － Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチレンシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ｎ－ＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍ、６６．０ｍＬ）を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５８．９ｇ、１６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の混合物に－１０℃で添加した。－１０℃で３０分間撹拌した後に、その黄色懸濁物を－７８℃まで冷却し、そしてＮ－メチル－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃４００８９９－８４－５）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液を添加した。－７８℃で１０分間撹拌した後に、この反応混合物を２５℃までゆっくりと温め、そして３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１）により精製して、表題化合物（２３．７ｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.66 (s, 2H), 4.33 - 3.94 (m,1H), 2.72 (s, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m,2H), 1.54 - 1.49 (m, 2H), 1.48 (m, 9H)。

工程２ － Ｎ－メチル－４－メチレン－シクロヘキサンアミン

Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチレンシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、テトラフルオロ酢酸（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５．３１ｇ、１００％の収率、ＴＦＡ塩）を無色油状物として得た。この生成物は不安定であり、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.77 (s, 2H),3.27 - 3.06 (m, 1H), 2.76 - 2.73 (m, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.22 - 2.05 (m,4H), 1.58 - 1.50 (m, 2H)。

工程３ － Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチレンシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル

Ｎ－メチル－４－メチレン－シクロヘキサンアミン（５．３１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）およびＮａＨＣＯ_３（６．５３ｇ、７７．７ｍｍｏｌ、３．０２ｍＬ）の、ＡＣＮ（５０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（５．６８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、４．７３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＡＣＮを除去し、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）により精製して、表題化合物（４．００ｇ、６８％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (s,2H), 4.66(t, J = 1.6 Hz, 2H), 4.33 - 4.01 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.37 - 2.34 (m,2H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 260.2(M+H)⁺。

工程４ － Ｎ－（３，３－ジクロロ－２－オキソ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル

Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチレンシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（３．５０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７０ｍＬ）中の溶液に、Ｚｎ／Ｃｕ錯体（７ｇ）を添加した。次いで、２，２，２－トリクロロアセチルクロリド（７．３６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、４．５２ｍＬ）のジエチルエーテル（１４０ｍＬ）中の混合物を滴下により添加した。この反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を集めた。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、表題化合物（３．８０ｇ、７６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.35 - 7.21 (m, 5H), 5.08 (s, 2H),4.19 - 4.02 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 1.86 -1.62 (m, 6H)。LC-MS(ESI⁺) m/z 370.0 (M+H)⁺。

工程５ － Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ベンジル

Ｎ－（３，３－ジクロロ－２－オキソ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（３．３０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｚｎ（２．３３ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．４０ｇ、８９％の収率）をガム状油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.46 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (s,2H), 4.20 - 3.84 (m, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 7H), 1.86 - 1.68 (m, 6H), 1.55 - 1.42(m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 302.2 (M+H)⁺。

工程６ － Ｎ－（２－ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル

Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ_４（１５１ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮してメタノールを除去し、次いでこの溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H),4.28 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.75 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.40 - 2.27(m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 4H), 1.48 -1.46 (m, 3H); LC-MS (ESI⁺) m/z 304.1 (M+H)⁺。

工程７ － メタンスルホン酸［７－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］スピロ［３．５］ノナン－２－イル］

Ｎ－（２－ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）およびＭｓＣｌ（５６６ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、３８３ｕＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。その有機層を分離し、そしてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２６ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s,2H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.05 - 3.74 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.45(m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.74 -1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.36 (m, 6H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 382.1 (M+H)⁺。

工程８ － Ｎ－（２－シアノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル

メタンスルホン酸［７－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］スピロ［３．５］ノナン－２－イル］（１．２６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＫＣＮ（４３０ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ、２８３ｕＬ）およびＴＢＡＩ（１２２ｍｇ、３３０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃まで１６時間加熱した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製して、表題化合物（５７０ｍｇ、５５％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.45 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s,2H), 4.07 - 3.73 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H),2.20 - 2.06 (m, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.78 (m, 1H), 1.62 - 1.59(m,2H), 1.54 - 1.36 (m, 4H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 313.1 (M+H)⁺。

工程９ － Ｎ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル

Ｎ－（２－シアノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（３７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（１０１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（３．３７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、３．７０ｍＬ、３３％溶液）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、８４％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.47 - 7.29 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.89 -4.50 (m, 2H), 4.04 - 3.78 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (d, J = 7.2 Hz,2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.02 - 1.73 (m, 6H), 1.48 - 1.31 (m, 6H); LC-MS (ESI⁺)m/z 317.1 (M+H)⁺。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＮＫ）

工程１ － Ｎ－［２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル

Ｎ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（３００ｍｇ、９４８ｕｍｏｌ、中間体ＡＮＪ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２６２ｍｇ、９４８ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３６７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をギ酸（０．１ｍＬ）でｐＨ＝６まで酸性にした。この混合物を濾過し、そしてその濾液を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、１８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.88 (s, 1H),7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 5H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.84(dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.66 (m, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 2H),2.85 - 2.65 (m, 6H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m,2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 8H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 573.1(M+H)⁺。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（５０ｍｇ、８７．３ｕｍｏｌ）のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４５ｍｇ、９９％の収率、ＨＢｒ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４３９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（２Ｒ）－２－（３－アミノプロポキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＬＩ）

工程１ － （２Ｒ）－２－（２－シアノエトキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３５０６５－７１－３）およびＣＨ_３ＯＮａ（４９．７ｍｇ、９２０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、プロパ－２－エンニトリル（１．４７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０７－１３－１）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾過したものを減圧中で濃縮して、表題化合物（２．４０ｇ、９６％の収率））を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.05 - 3.77 (m, 3H), 3.73 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 4H), 3.02 - 2.68 (m, 2H), 2.63 (t, J =6.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。

工程２ － （２Ｒ）－２－（３－アミノプロポキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－（２－シアノエトキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（１０８．０４ｍｇ、９２４ｕｍｏｌ、３０％溶液）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（３１６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾過したものを減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９８％の収率））を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.06 - 3.73 (m, 3H), 3.60 - 3.41(m, 6H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.62 (m,1H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メトキシ］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＬＪ）

工程１ － （２Ｒ）－２－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、３６２ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）および（２Ｒ）－２－（３－アミノプロポキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９９．３ｍｇ、３６２ｕｍｏｌ、中間体ＡＬＩ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２３３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を４ＭのＨＣｌ／ジオキサンでｐＨ＝７になるまで酸性にした。この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、６７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.80 - 8.15 (m, 1H), 7.53 - 7.45(m, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.63 - 6.36 (m, 1H),4.96 - 4.85 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 - 3.31 (m, 9H), 3.01 - 2.84 (m, 2H),2.83 - 2.66 (m, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.96 - 1.93 (m, 1H), 1.47 (d, J= 1.2 Hz, 9H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メトキシ］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

（２Ｒ）－２－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシメチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５２．５ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］アセトニトリル（中間体ＡＮＲ）

工程１ － （２Ｓ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３５０６５－７６－８）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（３．０３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（６．０６ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６．５０ｇ、９５％の収率）を白色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.92 -3.85 (m, 3H), 3.69- 3.65 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.01 -2.95 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。

工程２ － （２Ｒ）－２－（シアノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ）－２－（メチルスルホニルオキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．５０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の混合物に、ＫＣＮ（１．５０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５．４８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、表題化合物（２．３０ｇ、４６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.04-3.83 (m, 3H), 3.62-3.59 (m,1H),3.51-3.48 (m, 1H), 2.93 - 2.90 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 1.40(s, 9H)。

工程３ － ２－［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］アセトニトリル

（２Ｒ）－２－（シアノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を２５℃で添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．０６ｇ、９５％の収率、ＴＦＡ）を薄黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.11 (s, 2H), 4.04 - 4.01 (m,1H), 4.00 - 3.91(m,1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.34 - 3.16 (m, 2H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.87 - 2.73(m, 2H)。

Ｎ－［２－［（２Ｒ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＬＤ）

工程１ － Ｎ－［２－［（２Ｒ）－２－（シアノメチル）モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］アセトニトリル（０．３５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＡＮＲ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（４４２ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ，ｑ）を－１０℃で添加した。この混合物を－１０℃で０．１時間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（２６２ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）およびＮ－メチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、中間体ＡＩＣ）を添加した。この混合物を－１０℃で０．５時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４６３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、表題化合物（０．２２ｇ、５３％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.83- 3.74 (m, 1H), 3.67 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.91 (s, 1H),2.87 (s, 3H), 2.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.44 (m, 4H), 2.29 - 2.22(m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［２－［（２Ｒ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－［（２Ｒ）－２－（シアノメチル）モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｇ、７０５ｕｍｏｌ）およびＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ（４１．２ｍｇ、３５２ｕｍｏｌ、４５．３ｕＬ、３０％溶液）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（６．０５ｍｇ、７０．５ｕｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．１７ｇ、８５％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.71- 3.50 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.85 -2.63 (m, 4H), 2.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.92 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［（２Ｒ）－４－［２－（メチルアミノ）エチル］モルホリン－２－イル］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＬＥ）

工程１ － Ｎ－［２－［（２Ｒ）－２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－［（２Ｒ）－２－（２－アミノエチル）モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、中間体ＡＬＤ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１６３ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、６５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m,1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.48 (m, 1H),4.92 (dd, J = 5.2, 12.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.55(s, 2H), 3.45 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 3.29 - 3.12 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.81 -2.62 (m, 4H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.46 (s,9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 544.3 (M+H)⁺。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［（２Ｒ）－４－［２－（メチルアミノ）エチル］モルホリン－２－イル］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［２－［（２Ｒ）－２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３６７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．８４ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７２ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４４．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＭＦ）

工程１ － ４－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］安息香酸メチル

Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１６０６６－８４－５）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（４５７ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加した。０．５時間後に、４－（ブロモメチル）安息香酸メチル（２．２７ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２４１７－７２－３）を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、５２％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.95 - 2.75(m, 3H), 1.45 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＬｉＡｌＨ_４（２２４ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物に、４－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］安息香酸メチル（１．１０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をｓａｔ．ＮａＯＨ（０．２３ｍＬ、１５％ｗｔ）、水（０．２３ｍＬ）でクエンチし、撹拌し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．９４ｇ、９５％の収率））を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23(d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.90- 2.75 (m, 3H), 1.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H)。

３－［４－［［４－（メチルアミノメチル）フェニル］メトキシ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＭＧ）

工程１ － Ｎ－［［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、中間体ＡＭＦ）、ＰＰｈ_３（４５４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および３－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、中間体ＡＨＫ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＡＤ（４６７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、３０％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.96 (s,1H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m,2H), 5.23 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H),4.37 (s, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 -2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 9H)。

工程２ － ３－［４－［［４－（メチルアミノメチル）フェニル］メトキシ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、３４４ｕｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［［４－［［メチル－［２－（メチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］フェニル］メトキシ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＭＨ）

工程１ － Ｎ－［２－［［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］フェニル］メチル－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［４－［［４－（メチルアミノメチル）フェニル］メトキシ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１４０ｍｇ、３２６ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＭＧ）およびＮ－メチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４．６ｍｇ、４８８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２３３８７－７２－４）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＫＯＡｃ（４７．９ｍｇ、４８８ｕｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１３８ｍｇ、６５１ｕｍｏｌ）を上記混合物に添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、６７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 - 7.98 (m, 1H), 7.54 - 7.49(m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 5H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.23 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.53 - 4.24 (m, 2H), 3.80 - 3.39 (m, 4H),2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H),2.41 - 2.27 (m, 4H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 9H)。

工程２ － ３－［４－［［４－［［メチル－［２－（メチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］フェニル］メトキシ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［２－［［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］オキシメチル］フェニル］メチル－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、２１８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９４％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４５１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（アミノメチル）－５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＭＰ）

工程１ － ２－シアノ－５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－シアノ－５－プロパ－２－イノキシ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、中間体ＡＮＥ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、ＣｕＩ（２２４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．７２ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を２５℃まで冷却し、そしてＥＡ（１００ｍＬ）た。この混合物を濾過し、そしてその濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．６５ｇ、５６％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 5.42 - 5.38 (m, 1H), 4.44 (s,2H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 -2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H),1.69 - 1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。

工程２ － ２－（アミノメチル）－５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－シアノ－５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ａｑ．ＨＣｌ（１．０Ｍ、１．６２ｍＬ）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（３００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、５５％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 8.29 (s, 1H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.38 -5.34 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.01 - 2.87 (m, 4H), 2.69 - 2.67 (m,4H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.56 - 1.47(m, 4H), 1.41 (s, 9H)。

４－ブタ－３－イニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＭＱ）

工程１ － ４－（３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１５６１８５－６３－６）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（５．７５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして水性ＮａＨＣＯ_３（２×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。その有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．９８ｇ、１００％の収率）を白色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.78 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.12 -4.01 (m, 2H), 2.66 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 1.65 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 1.59 (q, J = 3.6, 14.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.43 -1.36 (m, 1H), 1.15-1.04 (m, 2H)。

工程２ － ４－ブタ－３－イニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（２．３７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５．１２ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中の溶液に、４－（３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．９８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～４０／１）により精製して、表題化合物（１．４０ｇ、４７％の収率）を白色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.14 - 4.01 (m, 2H), 2.69 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.25- 2.20 (m, 2H), 1.95 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 14.8 Hz,2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.49 (q, J = 7.2 Hz, 14.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H),1.16 - 1.02 (m, 2H)。

２－（ブロモメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＭＲ）

２－（ヒドロキシメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ＃１３５６４７６－２７－１）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（１．３９ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（２．０５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、８０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.38 -3.32 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.66 (td, J = 8.0, 16.0 Hz, 1H), 2.06- 1.94 (m, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 6H), 1.45 (s, 9H)。

３－（４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＭＳ）

工程１ － ２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

撹拌棒を備え付けた８ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（６ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、２－（ブロモメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４５ｍｇ、７６９ｕｍｏｌ、中間体ＡＭＲ）、ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスフェート（６．６４ｍｇ、５．９１ｕｍｏｌ）、ジクロロニッケル；１，２－ジメトキシエタン（６４９ｕｇ、２．９６ｕｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（９５２ｕｇ、３．５５ｕｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）シリルトリメチル－シラン（１４７．０ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ、１８２．４７ｕＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、そして窒素下に置いて、添加した。この反応物を撹拌し、そして３４Ｗの青色ＬＥＤ灯（７ｃｍ離す）で、冷却ファンでその反応温度を２５℃で維持しながら１４時間照射した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、５１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.24 (s, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.85 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.26 - 5.16 (m, 1H), 3.66 (s,3H), 3.39 - 3.24 (m, 4H), 3.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 - 2.68 (m, 3H),2.57 (td, J = 8.0, 16.0 Hz, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m,2H), 1.60 - 1.47 (m, 6H), 1.45 (s, 9H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 497.2 (M+H)⁺。

工程２ － ３－（４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、１６１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６９．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＭＴ）

工程１ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸イソプロポキシカルボニル

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸（８００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、中間体ＡＫＴ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（６５３ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、カルボノクロリド酸イソプロピル（４９４ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過して母液を得た。この母液をさらに精製せずに次の工程で使用して、表題化合物（９３９ｍｇ、１００％の収率）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５８２．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸イソプロポキシカルボニル（９３９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＢＨ_４（７０．３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、３３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.97(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.14 (m, 3H), 6.96 -6.44 (m, 1H), 5.35 - 5.05 (m, 1H), 4.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.56 (s,2H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.04 (t, J= 7.2 Hz, 1H)。

工程３ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１８０ｍｇ、３７３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１７４ｍｇ、４１１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１５２ｍｇ、８４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.04 (s, 1H), 9.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H),8.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.02(m, 4H), 7.55 - 6.39 (m, 2H), 5.34 - 5.07 (m, 1H), 4.80 (d, J = 12.1 Hz,1H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.66 - 3.44 (m, 2H), 2.15 - 1.96 (m, 2H)。

３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１－［４－（ペンタ－４－イノキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール（中間体ＡＭＵ）

工程１ － ４－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］ブタン－１－オール

ブタン－１，４－ジオール（１．６１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１０－６３－４）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（４７５ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ、６０％の純度）を０℃で添加した。この混合物を窒素雰囲気下で０℃で０．５時間撹拌した。次いで、［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチルメタンスルホネート（２．１０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、中間体ＡＡＲ）およびＫＩ（９８．６ｍｇ、５９４ｕｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この混合物を窒素雰囲気下で２０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾過物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（８５０ｍｇ、４１％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 1H), 7.25 - 6.98 (m,1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 4.12 - 4.10 (m, 1H), 3.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.31 - 2.27 (m, 2H),2.11 - 2.03 (m, 3H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.67 (m, 4H), 1.24 - 1.16 (m,2H)。

工程２ － ４－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］ブタナール

４－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］ブタン－１－オール（８５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１．５６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。その有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３×４０ｍＬ）およびブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾過したものを減圧中で濃縮して、表題化合物（８２０ｍｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４６．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１－［４－（ペンタ－４－イノキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール

４－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］ブタナール（８２０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６５６ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物に、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（５０１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９０９６５－０６－３）を０℃で添加した。この混合物を窒素雰囲気下で２０℃で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、２７％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 1H), 7.26 - 6.98 (m,1H), 4.18(tt, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 4H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.96 (t, J =2.4 Hz, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 3H), 1.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.73 - 1.67(m, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 2H)。

３－［４－［５－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］ペンタ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＭＶ）

工程１ － ３－［４－［５－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］ペンタ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１－［４－（ペンタ－４－イノキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール（１２０ｍｇ、３５１ｕｍｏｌ、中間体ＡＭＵ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１３０ｍｇ、３８６．ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２４．６ｍｇ、３５ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．７０ｍｇ、３５．１ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および４ÅのモレキュラーシーブのＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下で１１０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、２３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (s, 1H), 7.48 - 7.45 (m,2H), 7.12 (s, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.19 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30- 2.20 (m, 4H), 2.09 - 1.98 (m, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 4H),1.23 - 1.17 (m, 2H)。

工程２ － ３－［４－［５－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］ペンタ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［４－［５－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］ペンタ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５０．０ｍｇ、８３．５ｕｍｏｌ）の、ＩＰＡ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、Ｆｅ（２３．３ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（２２．３ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で７０℃で１６時間撹拌した。次いで、さらなるＦｅ（１３．９ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（１３．４ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で７０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＵｎｉＳｉｌ ３－１００ Ｃ１８ ＵＩｔｒａ（１５０×２５ｍｍ×３ｕｍ）；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（１５．０ｍｇ、３１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６９．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（４－ピペリジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－アミン（中間体ＡＭＷ）

工程１ － ４－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］ピリジン

［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、中間体ＡＡＲの工程１により合成）、ピリジン－４－オール（１７２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２６－６４－２）およびＰＰｈ_３（７１４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＡＤ（５５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物をＮ_２下で５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４４０ｍｇ、６８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.07 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.47 -7.15 (m, 1H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 3.94 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 12.4 Hz,2H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.37 - 1.22 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 353.1 (M+H)⁺。

工程２ － ３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（４－ピペリジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－アミン

４－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］ピリジン（３４０ｍｇ、９６４ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ_２（３５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（１Ｍ、０．９ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３４０ｍｇ、９６％の収率）を桃色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２９．６ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［４－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＭＸ）

１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－カルボン酸（１．２２ｇ、４０１ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＫ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、４３８ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９４．４ｍｇ、７３０ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（４－ピペリジルオキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－アミン（１２０ｍｇ、３６５ｕｍｏｌ、中間体ＡＭＷ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、２２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H),8.87 (s, 1H), 7.23 - 6.82 (m, 4H), 5.42 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.88- 4.69 (m, 1H), 3.78 - 3.58 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.25 (s, 3H),2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 2H),2.10 - 1.71 (m, 4H), 1.69 - 1.29 (m, 6H), 1.21 - 1.12 (m, 6H); LC-MS (ESI⁺)m/z 614.3 (M+H)⁺。

４－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－５－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］インダゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＡＭＹ）

Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）インダゾール－５－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、４２１ｕｍｏｌ、中間体ＡＧＬ）およびＮａＨ_２ＰＯ_４（２５２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｈ_２Ｏ_２（９５．５ｍｇ、８４３ｕｍｏｌ、８１ｕＬ、３０％溶液）を０℃で滴下により添加した。次いで、Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（２６６ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＡＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてこの反応をｓａｔ．Ｎａ_２ＳＯ_３（２０ｍＬ）で０℃でクエンチした。この反応混合物をＡＣＮ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１．１ （Ｍ＋１）^＋。

５－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＬＹ）

工程１ － ５－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）および６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（２１６．３４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ、ＣＡＳ＃１４１４９５８－３３－０）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１５ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、６９４ｕＬ）を添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．８５ｇ、９０％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２８９．１ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

工程２ － ５－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）とＨ_２Ｏ（８ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（３２０．２２ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＴＦＡ）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、４０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.83- 3.69 (m, 4H), 3.20 - 3.09 (m, 2H)。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＬＺ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（４５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、中間体ＡＬＹ）、１－メチルイミダゾール（４９６ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ、４８２ｕＬ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（５８２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中の混合物に、［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（４２４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、中間体ＴＤ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、２７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.52 (s, 1H), 8.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.45 -8.26 (m, 2H), 7.08 (t, J = 54 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.84 - 4.62 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H),3.91 - 3.73 (m, 3H), 3.28 -3.24 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.04 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.80 -1.66 (m, 2H), 1.43 (s, 1H), 1.16 - 1.00 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、４１０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（２０８ｍｇ、４９２ｕｍｏｌ、１５２ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（８０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（８０ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いで３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１９９ｍｇ、９９％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.62 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.87(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.09(t, J = 54 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 2H), 4.28 - 4.14 (m, 1H), 4.02 - 3.78 (m, 4H), 3.25 -3.15 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 4H),1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.45 - 1.32 (m, 2H)。

５－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＭＡ）

工程１ － ５－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）およびＤＩＰＥＡ（８５９ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（２４１ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８６３９０－２０－３）を添加した。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２８９．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ５－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１３０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、次いでＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ６になるまで調整した。この混合物を凍結乾燥させて、表題化合物（５００ｍｇ、９２．３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14 - 4.61 (m, 1H), 4.60 - 4.32 (m,1H), 4.20 - 3.95 (m, 4H), 3.89 - 3.71 (m, 2H)。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＭＢ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（４２０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、中間体ＡＭＡ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、１－メチルイミダゾール（４６３ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ、４５０ｕＬ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（５４３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（３９５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、中間体ＴＤ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、３５．６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４８８．１（Ｍ＋１）^＋。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、１８４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（９３．９ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、７８．１％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.22 - 6.95 (m, 1H), 6.62 (d, J = 7.6Hz, 1H), 4.76 - 4.59 (m, 2H), 4.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m,1H), 4.05 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.77(d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 5H), 1.93 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 486.2 (M+1)⁺。

Ｎ－［［４－（アミノメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＮＴ）

工程１ － Ｎ－［［４－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

［４－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］メチルメタンスルホネート（８００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、中間体ＡＮＬの工程１により合成）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（６７４ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（０．５００ｇ、５４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.78 - 7.68(m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.84 (s,2H), 4.38 (s, 2H), 2.78 (d, J = 12 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［［４－（アミノメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［４－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２（３５８ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１０時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で磨砕し、撹拌し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３１０ｍｇ、９４％の収率）を黄色油状物として得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.87(s, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－（メチルアミノメチル）フェニル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＮＵ）

工程１ － Ｎ－［［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［４－（アミノメチル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、７９８ｕｍｏｌ、中間体ＡＮＴ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２４３ｍｇ、８７９ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、５５７ｕＬ）を添加した。この反応混合物を１２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、５４％の収率）を緑色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H),7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93(dd, J = 5.6, 12 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H),2.96 - 2.66 (m, 6H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－（メチルアミノメチル）フェニル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イルアミノ］メチル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、５３３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４０７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－［［メチル－［２－（メチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］フェニル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＮＶ）

工程１ － Ｎ－［２－［［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］フェニル］メチル－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－（メチルアミノメチル）フェニル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（２３０ｍｇ、５１９．３１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＮＵ）およびＮ－メチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体ＡＩＣ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（５２．５ｍｇ、５１９ｕｍｏｌ、７２．３ｕＬ）、ＨＯＡｃ（６２．４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、５９．４ｕＬ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１６５ｍｇ、７７９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍｌ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、４９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５６４．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－［［メチル－［２－（メチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］フェニル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［２－［［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］フェニル］メチル－メチル－アミノ］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３５４．８３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、９０％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４６４．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｎ－［２－［４－（２－アミノエチル）フェニル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＮＷ）

工程１ － Ｎ－［２－［４－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチル］フェニル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

撹拌棒を備え付けた４０ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（２４ｍＬ）中の２－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．３０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、中間体ＡＯＯの工程１により合成）、Ｎ－（２－ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスフェート（４４．１ｍｇ、３９．３ｕｍｏｌ）、ジクロロニッケル；１，２－ジメトキシエタン（４．３３ｍｇ、１９．６ｕｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（６．３４ｍｇ、２３．６ｕｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）シリル－トリメチル－シラン（９７９ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（８３４ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、そして窒素下に置いて、添加した。この反応物を撹拌し、そして３４Ｗの青色ＬＥＤ灯（７ｃｍ離す）で、冷却ファンでその反応温度を２５℃で維持しながら１４時間照射した。完了したら、この混合物を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 7.92 - 7.73 (m, 4H), 7.09 - 7.06 (m, 4H), 6.89 -6.78 (m, 1H), 3.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.86 ( t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［２－［４－（２－アミノエチル）フェニル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－［４－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチル］フェニル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、７６０ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ_２Ｈ_４．Ｈ_２Ｏ（２．０６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、８５％溶液）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、９０％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２６５．０ （Ｍ＋ １）^＋。

４－［２－［４－（２－アミノエチル）フェニル］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＮＸ）

工程１ － Ｎ－［２－［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－［４－（２－アミノエチル）フェニル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、中間体ＡＮＷ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２９２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、５４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 11.22 - 10.91 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H),7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 4H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91- 6.83 (m, 1H), 6.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 5.6, 12.8Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.11 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90 - 2.83(m, 4H), 2.70 - 2.62 (m, 4H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。

工程２ － ４－［２－［４－（２－アミノエチル）フェニル］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［２－［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４８．０ｕＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１．１ （Ｍ＋１）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＬＢ）

工程１ － （２Ｓ）－２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２１０ｍｇ、７６２ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）および（２Ｓ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、６９３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８７９４０３－４２－６）のＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４４８ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H),7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 4.12 - 3.81 (m, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 1H),3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.47 - 3.27 (m, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.89 - 2.68 (m,4H), 2.22 - 2.05 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

（２Ｓ）－２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３７３．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｓ）－４－［３－（メチルアミノ）プロピル］モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＬＣ）

工程１ － Ｎ－［３－［（２Ｓ）－２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、２０５ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＡＬＢ）の、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）とＴＨＦ（１．００ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（２０．８ｍｇ、２０５ｕｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（２４．７ｍｇ、４１１ｕｍｏｌ）およびＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、２１３ｕｍｏｌ、中間体ＺＧ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５２．３ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、５３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.19 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m,1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (t, J =5.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 1H),3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94- 2.87 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.49 -2.19 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｓ）－４－［３－（メチルアミノ）プロピル］モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［３－［（２Ｓ）－２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７９．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＮＹ）

１，１－ジｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（１１．６ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３６８０５－９７－７から）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物に、４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（３．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５３３４－４０－７から）を添加した。この混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧空で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、表題化合物（２．６０ｇ、６３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 1.62(s, 9H)。

４－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＮＺ）

工程１ － １－（４－メトキシカルボニルシクロヘキシル）－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（３．３２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、中間体ＱＳの工程１により合成）および４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、中間体ＡＮＹ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．８９ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサオキサシクロオクタデカン（２４８ｍｇ、９３８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７４５５－１３－９から）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、表題化合物（１．８０ｇ、５４％の収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.00 (s, 1H), 4.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 2.08 -1.96 (m, 3H), 1.66 - 1.63 (m, 1H), 1.63 (s, 9H)。

工程２ － ４－アミノ－１－（４－メトキシカルボニルシクロヘキシル）ピラゾール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－（４－メトキシカルボニルシクロヘキシル）－４－ニトロ－ピラゾール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９０５ｍｇ、９８％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.03 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.41 -2.31 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.54(s, 9H), 1.51 - 1.39 (m, 2H)。

工程３ － ４－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－アミノ－２－（４－メトキシカルボニルシクロヘキシル）ピラゾール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＢＨ_４（８７．５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４５８ｍｇ、７７％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.02 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.77- 4.66 (m, 1H), 4.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.79(m, 4H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.10 - 0.94(m, 2H)。

３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル）プロパナール（中間体ＡＮＡ）

３－（４－ブロモピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、中間体ＸＹ）、プロパ－２－エン－１－オール（１４５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１７０ｕＬ）、ｔ－Ｂｕ_３Ｐ（７６２ｍｇ、３７６ｕｍｏｌ、８８４ｕＬ、１０ｗｔ％）、ＤＩＰＥＡ（４８７ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、６５６ｕＬ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１１５ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、灰色油状物を得た。この灰色油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝３／１～１／１～ＥＡ／ＤＣＭ＝２０／１）により精製して、表題化合物（３１０ｍｇ、５５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 11.14 (s, 1H), 9.83 (s, 1H),8.33 (d, J= 5.2Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 1H), 7.53 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz,1H), 6.15 - 5.93 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H),3.32 - 3.29 (m, 2H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 3.09(d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 336.1(M+H)⁺。

２－（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル）プロピル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＮＢ）

工程１ － ２－（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル）プロピル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル］プロパナール（２８０ｍｇ、５８４ｕｍｏｌ、中間体ＡＮＡ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（７０．２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、６６．８ｕＬ）および２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５８ｍｇ、７０１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１４８ｍｇ、７０１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、黄色固体を得た。この黄色固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥＡ～ＴＨＦ）により精製して、表題化合物（２０８ｍｇ、５５％の収率）を黄色がかった固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.15 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.24(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.61 (ddd, J= 6.4, 4.0, 2.4 Hz, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 3H), 3.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H),2.96 (s, 4H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 1H),1.80 - 1.71 (m, 4H), 1.65 - 1.59 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 546.4(M+H)⁺。

工程２ － ２－（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル）プロピル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－４－イル］プロピル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３６６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパナール（中間体ＡＮＣ）

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）およびプロパ－２－エン－１－オール（６８７ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ、８０４ｕＬ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ）およびＰｄ（ｄｂａ）_２（３４０ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２雰囲気下で脱気した。次いで、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_３（３．５９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、４．１６ｍＬ、１０ｗｔ％）をＮ_２雰囲気下で添加した。この反応混合物をＮ_２雰囲気下で７０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１．２０ｇ、６４％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３１６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［３－（２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＮＤ）

工程１ － ２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパナール（８９．１ｍｇ、２８２ｕｍｏｌ、中間体ＡＮＣ）および２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４１４４９－８５－６）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（２３．８ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ、３２．８ｕＬ）、ＨＯＡｃ（２８．３ｍｇ、４７１ｕｍｏｌ、２６．９ｕＬ）を添加し、そして０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７４．９ｍｇ、３５３ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍｌ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（４５．０ｍｇ、６７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 -11.0(m, 1H), 8.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 4.8 Hz, 1H),6.91 - 6.85 (m, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 6H), 3.11 (d, J= 10.4 Hz, 4H), 2.96 - 2.89 (m, 3H), 2.77 - 2.60 (m, 7H), 2.03 - 1.94 (m, 1H),1.78 - 1.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 5.2 Hz, 9H); LC-MS(ESI+) m/z 512.3 (M+H)⁺。

工程２－ ３－［４－［３－（２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、６０．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、１０．０ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２４．０ｍｇ、８９％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１２．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－シアノ－５－プロパ－２－イノキシ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＮＥ）

工程１ － １－ブロモ－３－プロパ－２－イノキシ－プロパン

３－ブロモプロパン－１－オール（２５．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２７－１８－９）、ＴＢＡＩ（６．６５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２．９９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１０．１ｇ、１８０ｍｍｏｌ）および３－ブロモプロパ－１－イン（３２．１ｇ、２１５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０６－９６－７）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＥＡ（１００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２．０ｇ、３７％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.16 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.66(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 2H)。

工程２ － ２－シアノ－５－プロパ－２－イノキシ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－ブロモ－３－プロパ－２－イノキシ－プロパン（７．００ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．１４ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１１６－９８－９）およびＫ_２ＣＯ_３（１１．０ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を１．０Ｍのａｑ．ＨＣｌ（２００ｍＬ）に注ぎ、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＰＥ：ＥＡ＝３：１の混合溶液（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．６０ｇ、７０％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.15 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.61 -3.59 (m, 2H), 3.50 - 3.48 (m, 1H), 2.44 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.11 - 1.96(m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。

２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＯＡ）

工程１ － ２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－４－［［５－［（１Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

５－［（１Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２８６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、中間体ＡＥＨ）、４－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、８４６ｕｍｏｌ、中間体ＡＮＺ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中の混合物に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（３０８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１－メチルイミダゾール（２４３ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、そのフィルターケーキを集めた。その固体を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、４６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.28 - 10.20 (m, 1H), 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 -8.30 (m, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 1H), 6.90 - 5.95 (m, 2H), 5.12 - 4.60 (m, 3H),3.88 - 3.74 (m, 2H), 3.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 10.0Hz, 1H), 3.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.95 - 1.73 (m,5H), 1.61 (s, 9H), 1.67 - 1.64 (m, 1H), 1.14 - 0.99 (m, 2H)。

工程２ － ２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３７２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１７３ｍｇ、４０９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１８５ｍｇ、９２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.30 - 10.20 (m, 1H), 9.63 (s, 1H),8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 1H),6.90 - 5.72 (m, 2H), 5.14 - 4.62 (m, 3H), 3.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H),3.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 6H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.60(s, 9H), 1.39 - 1.29 (m, 2H)。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＭＥ）

工程１ － Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロパナール（７０．０ｍｇ、２１２ｕｍｏｌ、中間体ＡＨＣ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（２１．５ｍｇ、２１２ｕｍｏｌ、２９．５ｕＬ）を添加し、そして２５℃で１２分間撹拌した。次いで、Ｎ－メチル－Ｎ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８．９ｍｇ、２１２．５７ｕｍｏｌ、中間体ＷＰの工程１～５により合成）およびＨＯＡｃ（１２．７ｍｇ、２１２ｕｍｏｌ、１２．１ｕＬ）をこの混合物に添加し、そして２５℃で０．５時間撹拌した。最後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６７．５ｍｇ、３１８ｕｍｏｌ）をこの混合物に０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５５．０ｍｇ、４７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60 -7.54 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H),6.81 - 6.73 (m, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 3.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.68- 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 5H), 2.79 (s, 3H), 2.69 -2.66 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.39 - 2.35 (m, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 1H),2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.74 - 1.71 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－［（２Ｓ）－２－（メチルアミノメチル）モルホリン－４－イル］プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９１．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５１．０ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４４．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（１ｓ，４ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＬＧ）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＬＨ）

Ｎ－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、４９５ｕｍｏｌ、中間体ＡＩＯの工程１により合成）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、７．２０ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～３０％、１０分）により２回精製して、表題化合物である２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（１ｓ，４ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（４５．０ｍｇ、２３％の収率）を黄色固体として、そして２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、５２％の収率）を黄色固体として得た。２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（１ｓ，４ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンの特徴付け：¹H NMR (400MHz, D₂O) δ 8.37 (s, 1H), 7.50(dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 5.13 - 5.00 (m, 1H), 3.87- 3.76 (m, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.62 -2.49 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 4H), 1.79 - 1.69 (m, 2H),1.67 - 1.52 (m, 2H)。２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンの特徴付け：¹H NMR (400MHz, D₂O) δ 8.37 (s, 1H), 7.50(dd, J = 7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 5.11 - 5.00 (m, 1H),3.57 - 3.44 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.64 (s, 3H),2.61 - 2.43 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 5H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.40 - 1.26 (m,2H)。

Ｎ－［［４－（２－アミノエチル）フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＯＯ）

工程１ － ２－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］イソインドリン－１，３－ジオン

２－（４－ブロモフェニル）エタンアミン（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７３９１８－５６－６）およびイソベンゾフラン－１，３－ジオン（１．６３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、１５℃まで冷却した後に、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてこの混合物を濾過した。そのケーキを集め、そして乾燥させて、表題化合物（３．００ｇ、９０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.86 - 7.80 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (t, J= 7.2 Hz, 2H)。

工程２ － ４－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチル］ベンゾニトリル

２－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．５０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１．１７ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４５８ｍｇ、５００ｕｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（５５４ｍｇ、９９９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を１５℃まで冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２０ｇ、９５％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.84 - 7.82 (m, 4H), 7.72 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 7.2 Hz,2H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。

工程３ － ２－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン

４－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチル］ベンゾニトリル（９５０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（２．０Ｍ、５．２ｍＬ）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（３００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物をＨ_２（４５Ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．０８ｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２６４．１ （Ｍ－ＮＨ_２）^＋。

工程４ － Ｎ－［［４－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチル］フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．０３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．０８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（８３２ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５７０ｍｇ、４６％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.77 (m, 4H), 7.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.19 -7.07 (m, 4H), 4.06 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H),2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)。

工程５ － Ｎ－［［４－（２－アミノエチル）フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［４－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチル］フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＮＨ_２ＮＨ_２ ^．Ｈ_２Ｏ（５７０ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を１５℃まで冷却し、次いで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３７０ｍｇ、９８％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.13(m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.29 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.79 -2.70 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。

２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］酢酸（中間体ＡＯＲ）

工程１ － ２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）および２－アミノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６４５６－７４－２）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、７３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.64- 2.52 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.43 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 388.2 (M+H)⁺。

工程２ － ２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］酢酸

２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、４１３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３２．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［［２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２－オキソ－エチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＯＳ）

工程１ － ２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］アセチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０２ｍｇ、４５２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８９６４６４－１６－７）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１７ｍｇ、９０５ｕｍｏｌ）を２５℃で添加し、そしてこの混合物を０．５時間撹拌した。次いで、２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］酢酸（１５０ｍｇ、４５２ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＲ）およびＨＡＴＵ（２０６ｍｇ、５４３ｕｍｏｌ）をこの混合物に２５℃で添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、６１％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m,1H), 7.08 (dd, J = 3.6, 6.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 6.0Hz, 1H), 6.89 -6.79 (m, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.65 (s,1H), 3.32 - 3.26 (m, 6H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 4H), 2.09 - 1.99(m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.41 (d, J = 15.6 Hz, 9H); LC-MS (ESI+)m/z 540.2 (M+H)⁺。

工程２ － ４－［［２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２－オキソ－エチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］アセチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９２．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．００ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４４．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４０．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［３－（３－アミノシクロブトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（中間体ＡＯＹ）

工程１ － ３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロパン酸メチル

Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３８９８９０－４２－０）およびプロパ－２－エン酸メチル（２．３０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９６－３３－３）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（７４．９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）により精製して、表題化合物（１．８０ｇ、４９％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.81 - 4.59 (m, 1H), 4.26 - 4.03(m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H),2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロパン酸メチル（１．８０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（２７４ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．２５ｍＬ）によりクエンチし、１５％のＮａＯＨ（０．３ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）を添加し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、９２．％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.70 (s, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.27 - 4.14(m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz,2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.24 -2.14 (m, 2H)，1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。

工程３ － ３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピルメタンスルホネート

Ｎ－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９２８ｍｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（８４０ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．９０ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.23 - 5.11 (m, 1H), 4.79 - 4.66(m, 1H), 4.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.42 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.51 - 2.26 (m, 4H), 2.00 (q, J = 6.0 Hz, 2H),1.44 (s, 9H)。

工程４ － Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピルメタンスルホネート（１．９０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ_２／ＥｔＯＨ（５．８７ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、３０％溶液）の混合物を密封管内（１５ｐｓｉ）で７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、粗製）を黄色油状物として得、そして次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２５９．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５ － Ｎ－［３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル

Ｎ－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＣｂｚＣｌ（１．７８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、４１％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.29 (m, 5H), 5.13 (s,2H), 4.79 - 4.58(m, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.42 - 3.21(m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.72(m, 2H), 1.45 (s, 9H)。

工程６ － Ｎ－［３－（３－アミノシクロブトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル

Ｎ－［３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．６０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３０ｇ、９６％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２９３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＯＱ）

工程１ － Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル

Ｎ－［３－（３－アミノシクロブトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．３０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＯＹ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（９２８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（８１０ｍｇ、３７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m,5H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 1H), 6.36 - 6.22 (m, 1H),5.14 (s, 2H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 3.47 - 3.28 (m, 4H),2.95 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.57 - 2.35 (m, 2H),2.28 - 2.09 (m, 3H), 1.90-1.74 (m, 2H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（０．８０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１．４６ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、３０％溶液）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を窒素により乾燥させた。その残渣をＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝１／１（１００ｍＬ）で希釈し、そして凍結乾燥させて、表題化合物（７２２ｍｇ、９９％の収率、ＨＢｒ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.60(dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.25 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H),4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.80 (m, 3H),2.63-2.55 (m, 4H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H),2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H)。

Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＯＺ）

工程１ － Ｎ４－メチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン

Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７７９０６－４８－８）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１３．３ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を７０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応物を２０℃まで冷却し、次いでこれをＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、そしてその濾過物のケーキをＥＡ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６．９０ｇ、１００％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.27 - 2.21(m, 3H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.65 (m, 4H), 1.06 - 0.87 (m, 4H)。

工程２ － ４－（ベンジリデンアミノ）－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン

Ｎ４－メチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン（３．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（２．２０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.37 (s, 1H),7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 3.17 (br s, 1H), 2.30 (s, 4H), 1.98 -1.91 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.16 - 1.05 (m, 2H)。

工程３ － Ｎ－［４－［（Ｅ）－ベンジリデンアミノ］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［（Ｅ）－ベンジリデンアミノ］－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（４．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（４．８０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、５．１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、その有機溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（５．００ｇ、９０％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m,2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 4.02 - 3.71 (m, 1H), 3.24 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.74(s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 6H), 1.46 (s, 9H)を得た。

工程４ － Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＫＨＳＯ_４（７．５ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５６ｍＬ）中の溶液を、Ｎ－［４－［（Ｅ）－ベンジリデンアミノ］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）に添加し、そしてこの反応物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応物をＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そしてその水相をＮａＯＨ（６Ｎ）でｐＨ＝１１まで塩基性にし、次いでこれをＤＣＭ（５×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（３．００ｇ、９０％の収率）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２２９．７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＯＶ）

工程１ － Ｎ－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、中間体ＡＯＺ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３．６０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．４０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、４．６ｍＬ）を添加した。この混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３．４０ｇ、４８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４８５．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（６．２０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、１００％の収率、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８４．９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［５－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＯＴ）

工程１ － ２－クロロ－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピリミジン

３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（５．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１００３８４５－０６－４）および（２－クロロピリミジン－５－イル）ボロン酸（６．３１ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１００３８４５－０６－４）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（１．１１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．２８ｇ、９１．９ｍｍｏｌ、７．４２ｍＬ）を添加した。この反応混合物をＯ_２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮＨ_４．Ｈ_２Ｏ（０．０５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。この反応混合物を濾過し、そして水（８０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、２％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.91 (s, 1H), 9.37 (s, 2H), 7.47(t, J = 52.4 Hz, 1H)。

工程２ － ４－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－クロロ－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピリミジン（１８０ｍｇ、６５３ｕｍｏｌ）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８２ｍｇ、９７９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物に、ＸＰｈｏｓ（１５５ｍｇ、３２６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８０８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（８３．７ｍｇ、９１．４ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、６４％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ9.60 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 3H), 3.84 - 3.78 (m, 4H), 3.46 -3.40 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 326.2 (M+H-100)⁺。

工程３ － ４－［５－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、４２３ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、７７％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.14(t, J =52.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 4H), 3.44 - 3.39 (m, 4H), 1.43 (s, 9H); LC-MS(ESI⁺) m/z 418.2 (M+Na)⁺。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＯＵ）

工程１ － ４－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（５０．２ｍｇ、２０２ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＢ）、１－メチルイミダゾール（５８．１ｍｇ、７０８ｕｍｏｌ、５６．４ｕＬ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（７３．８ｍｇ、２６３ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、４－［５－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、２０２ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＴ）を添加した。この反応混合物を６０℃で７２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、１５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６２６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

４－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｍｇ、３１．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２０．０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５２６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－（メチルアミノ）シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＯＷ）

工程１ － Ｎ－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（３－アミノシクロブチル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３９２８０３－１４－３）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３６２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、８７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H),7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.52 (m, 1H),4.15 - 3.95 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 4H),2.20 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); LC-MS(ESI+) m/z 457.0 (M+H)⁺。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－（メチルアミノ）シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６８ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［４－（４－ピペリジル）ブチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＬＬ）

工程１ － ４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ブタ－３－イニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体ＡＭＱ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０７ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．３ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９５５ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）のＤＭＳＯ（６．００ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、４５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 -7.02 (m, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 3.93 (d, J =11.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.30 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.96 - 2.84 (m,1H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.67 - 2.66 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.68 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.08 - 0.94 (m, 2H)。

工程２ － ４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、４６５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ、２０％ｗｔ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％ｗｔ）をＮ_２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ_２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ．）下で２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 6.98 - 6.82 (m,3H), 5.36 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.54(s, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 3H), 2.77 - 2.57 (m, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.65 -1.51 (m, 4H), 1.40 - 1.34 (m, 12H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 0.99 - 088 (m, 2H)。

工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［４－（４－ピペリジル）ブチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、４６１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９９．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－３－オキソ－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＬＭ）

工程１ － ７－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパノイル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパン酸（８０．０ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ、中間体ＡＫＭ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２１０ｕＬ）、およびＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、２８９ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２０℃で１５分間撹拌した。次いで、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４．６ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２３６４０６－５５－６）をこの混合物に添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでこの混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、７６．７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５４０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［４－［３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－３－オキソ－プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

７－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパノイル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１８５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９７．５％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 7.00 - 6.90 (m,3H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.57(s, 3H), 3.48 - 3.24 (m, 4H), 3.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 - 2.82 (m,1H), 2.77 - 2.57 (m, 4H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.81 - 1.52 (m, 4H)。

２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］酢酸（中間体ＡＬＮ）

工程１ － ３－（４－アリル－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）およびアリル（トリブチル）スタンナン（１．１８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０８ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（２５１ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）をＮ_２下で２０℃で添加した。この混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応をａｑ．ＫＦ（１Ｍ、２０ｍＬ）によりクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡ、０．１％）により精製して、黄色固体（４００ｍｇ、４５％の収率）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.91 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.14 - 6.01 (m, 1H), 5.27 - 5.12(m, 2H), 4.94 (dd, J = 1.6, 17.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 5.6 Hz,2H), 3.66 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m,1H); LC-MS (ESI⁺) m/z 300.0 (M+H)⁺。

工程２ － ２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］酢酸

３－（４－アリル－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、６６８ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（４ｍＬ）およびＣＣｌ_４（４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＩＯ_４（４２９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ_３ ^．Ｈ_２Ｏ（１５．１ｍｇ、６６．８ｕｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（８ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をＡＣＮ（２０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９４％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３１８．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２－オキソ－エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＬＯ）

工程１ － ２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アセチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］酢酸（５０ｍｇ、１５８ｕｍｏｌ、中間体ＡＬＮ）および２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５．７ｍｇ、１５８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８９６４６４－１６－７）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（７１．９ｍｇ、１８９ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０．７ｍｇ、３１５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡ、０．１％）により精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、２４％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (s, 1H),7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.72 (m, 1H), 5.22(dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.77 (t, J = 4.4 Hz,4H), 3.70 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 2.96 - 2.90 (m,1H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.81 - 1.68(m, 4H), 1.46 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 470.3 (M-45)⁺,426.3 (M-100+1)⁺。

工程２ － ３－［４－［２－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２－オキソ－エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アセチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．０ｍｇ、３８．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１６．０ｍｇ、９９％の収率）を灰色固体として得た。

７－プロパ－２－イニル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＬＰ）

２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、８８４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２３６４０６－５５－６）および３－ブロモプロパ－１－イン（１５８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２４４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そして水（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物（２００ｍｇ、８６％の収率）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.62 (s, 4H), 3.28 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.47(br s, 4H), 2.24 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.79 (t, J = 5.5 Hz, 4H),1.45 (s, 9H)。

３－［４－［３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＬＱ）

工程１ － ７－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

７－プロパ－２－イニル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体ＡＬＰ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３８４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（７９．７ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．４８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２１．６ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、７６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (br s, 1H), 7.16 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H),7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 5.6,12.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m,1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 4H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.28 - 2.19(m, 1H), 1.90 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.44(s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 522.4 (M+H)⁺。

工程２ － ７－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

７－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２８８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。得られた混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、９９％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５２６．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ３－［４－［３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

７－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２８５ｕｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、９９％の収率）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２６．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＬＲ）

７－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９５．８ｕｍｏｌ、中間体ＡＬＱの工程１により合成）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（３．８５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２２．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－（１－ピペリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＫＵ）

工程１ － ５－（１－ピペリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．００ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）、ピペリジン（７５４ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１０－８９－４）およびＤＩＰＥＡ（１．１５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２５ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下で６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈した。この混合物を減圧中で濃縮して、ＡＣＮを除去した。この混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾過したものを減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.26 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.76 (s, 4H), 1.76 -1.66 (m, 6H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ５－（１－ピペリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－（１－ピペリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．２０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５５０ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そして２ＭのＨＣｌでｐＨ＝４になるまで酸性にした。この混合物を濾過し、そしてその濾過したケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（８５０ｍｇ、７８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.64 (br s, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.73 (s, 4H), 1.69 - 1.61 (m,2H), 1.61 - 1.53 (m, 4H)。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－（１－ピペリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＫＶ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－（１－ピペリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－（１－ピペリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２６０ｍｇ、５２７ｕｍｏｌ、中間体ＡＫＵ）、１－メチルイミダゾール（１３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１７７ｍｇ、６３３ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１５５ｍｇ、６３３ｕｍｏｌ、中間体ＴＤ）をこの反応混合物に添加した。この反応混合物を２０℃で１５．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２ｍＬ）によりクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、６０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.25 - 6.94 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.47 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.26 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 4H),1.64 - 1.55 (m, 4H), 1.49 - 1.35 (m, 1H), 1.16 - 1.01 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－（１－ピペリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－（１－ピペリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１３０ｍｇ、２７４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１５１ｍｇ、３５６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で希釈した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３×３０ｍＬ）およびブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾過したものを減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、９２％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.62 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.26 - 6.94 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.29 - 4.14 (m, 1H), 3.80 - 3.78 (s, 4H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m,4H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 4H), 1.45 - 1.31(m, 2H)。

４－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＯＰ）

工程１ － Ｎ－［［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［４－（２－アミノエチル）フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、中間体ＡＯＯ）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＤＩＰＥＡ（５３２ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（０．３ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、４９％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.61 - 7.59 (m,1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 3H), 7.03(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.07 - 5.02 (m,1H), 4.09 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 3H),2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。

工程２ － ４－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、６５１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、２ｍＬ）を１５℃で添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２８０ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ塩）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４０７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（５－シアノペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（中間体ＡＬＶ）

６－ブロモヘキサンニトリル（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６６２１－５９－６）およびＰＰｈ_３（８．９４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液を９０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を石油エーテル（３×５０ｍＬ）で磨砕して、表題化合物（４．５０ｇ、９０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.00 - 7.68 (m, 15H), 3.76 - 3.57 (m, 2H), 2.50 -2.44 (m, 2H), 1.59 - 1.58 (m, 6H)。

Ｎ－［１－［４－（７－アミノヘプチル）シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＬＷ）

工程１ － Ｎ－［１－［４－［（Ｅ）－６－シアノヘキサ－１－エニル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（５－シアノペンチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２３０ｍｇ、５２５ｕｍｏｌ、中間体ＡＬＶ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、３９４ｕＬ）をＮ_２下で－７８℃で添加した。この反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、５２５ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＭ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を－７８℃で添加した。この混合物を２０℃までゆっくりと温め、そして１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）によりクエンチし、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、３６％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ = 7.93 (s, 1H), 6.71 (t, J = 54.8 Hz,1H), 6.61 (br s, 1H), 5.36 - 5.19 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 2.37 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 4H), 1.86 - 1.74 (m, 4H), 1.72- 1.64 (m, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 2H), 1.51(s, 9H), 1.35 - 1.25 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 423.3 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［１－［４－（７－アミノヘプチル）シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［１－［４－［（Ｅ）－６－シアノヘキサ－１－エニル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、１８９ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、をＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１０ｗｔ％）添加した。この混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２０℃で１２時間撹拌した。この反応物を、この混合物を５０℃で２時間さらに撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、６２％の収率）を無色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２９．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［７－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］ヘプチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＬＸ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［７－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ヘプチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［１－［４－（７－アミノヘプチル）シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ、中間体ＡＬＷ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３２．２ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５．２ｍｇ、３５０ｕｍｏｌ、６１．０ｕＬ）を添加した。この混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１５．０ｍｇ、１９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６８５．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ４－［７－［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］ヘプチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［７－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ヘプチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．０ｍｇ、１７．５ｕｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１０．０ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５８５．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［［４－（アミノメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＮＮ）

工程１ － ４－［（４－シアノフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ホルミルベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０４－８８－１）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４３２３８－３８－４）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＨＯＡｃ（４５７ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を－１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９６９ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの反応混合物を－１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０１ｍＬ）によりクエンチし、そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製した。次いで、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１０：１）により精製して、表題化合物（７２０ｍｇ、６２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.44 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 2.39(s, 4H), 1.46 (s, 9H)。

工程２ － ４－［［４－（アミノメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［（４－シアノフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、９９５ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（５８．１ｍｇ、４９７ｕｍｏｌ、３０％溶液）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（１７０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾過したものを減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０６．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＮＯ）

工程１ － ４－［［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、９０５ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）および４－［［４－（アミノメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、９５０ｕｍｏｌ、中間体ＡＮＮ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５８４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を４ＭのＨＣｌ／ジオキサンでｐＨ＝７になるまで酸性にした。この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、６８％の収率）を緑色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (s, 1H), 7.49 - 7.44(m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.52 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 4H), 2.98 - 2.71 (m, 4H), 2.68 (t,J = 5.2 Hz, 4H), 1.45 (s, 9H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－（８０ｍｇ、１４２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６２．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

メタン－スルホン酸２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル（中間体ＡＫＷ）

工程１ －２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

２－（２－アミノエトキシ）エタノール（５００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．６５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１．０７ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）を添加し、そしてこの混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、３７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 1H),7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.63 (t, J =5.6 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 6H), 2.94 - 2.80(m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 1H); LC-MS (ESI⁺) m/z362.0 (M+H)⁺。

工程２ － メタン－スルホン酸２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、５２５ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を室温まで昇温させ、そして３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水（３０ｍＬ）を０℃で添加することによりクエンチし、次いでこの混合物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和クエン酸（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、８６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４０．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（中間体ＡＬＳ）

工程１ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル

５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、７６８ｕｍｏｌ、中間体ＡＥＨ）のＡＣＮ（２．００ｍＬ）中の溶液に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２５８ｍｇ、９２２ｕｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（２２０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、２１４ｕＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（２２１ｍｇ、７６８ｕｍｏｌ、中間体ＱＳ）を添加し、次いでこの反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５．０ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＨＣｌの条件）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、５４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.61 (s, 1H), 8.43 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 8.32(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.96 - 6.58 (m, 1H), 6.13 (d, J = 7.6Hz, 1H),5.46 (s, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 - 4.04(m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.30 -2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.83 (q, J =3.2, 12.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（１００ｍｇ、１８８ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（０．２５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（１５．９ｍｇ、３７７ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮してＴＨＦを除去し、次いで水で希釈した。次いで、この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝６になるまで酸性にした。その水相を溶媒（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）（６×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（９４ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H),6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.76 - 6.69 (m, 1H), 5.22 (dd, J = 5.4, 12.4 Hz,1H), 3.47 - 3.42 (m, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.68 - 2.78(m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.20 (m, 4H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 2.02 -1.98 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 1H)。

Ｎ－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＫＸ）

工程１ － Ｎ－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（４－ブロモフェニル）エタンアミン（２．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５８９７１－１１－２）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３．２７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、３．４４ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製して、表題化合物（２．７０ｇ、８９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.53(s, 1H), 3.46 - 3.22 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２９３ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を添加し、そしてこの混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（１０．９ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）で０℃でクエンチし、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～５０／１）により精製して、表題化合物（７８０ｍｇ、３７％の収率）を白色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 -6.95(m, 2H), 3.50 - 3.30 (m, 2H), 2.91 - 2.66 (m, 5H), 1.51 - 1.26 (m, 9H)。

工程３ － Ｎ－［２－（４－シアノフェニル）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（２８４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３９ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、８２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 -7.27 (m, 2H), 3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H),2.82 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。

工程４ － Ｎ－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－（４－シアノフェニル）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（５０．０ｍｇ、５８．４ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ（１０８ｍｇ、７６８ｕｍｏｌ、２５％溶液）をＮ_２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下で２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９８％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 -7.16 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 - 2.75 (m,5H), 1.42 (s, 9H)。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－［２－（メチルアミノ）エチル］フェニル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＫＹ）

工程１ － Ｎ－［２－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］フェニル］エチル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、１８９ｕｍｏｌ、中間体ＡＫＸ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５０．０ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１６ｍｇ、９０５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、５３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ8.09 (s,1H), 7.45 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18(s, 2H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75- 6.57 (m, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.42 (t, J = 6.8 Hz,2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 7H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.41 (s,9H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－［２－（メチルアミノ）エチル］フェニル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［２－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］フェニル］エチル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９６．０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．８０ｕＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４３．０ｍｇ、９７％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルアミノ）メチル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＬＫ）

工程１ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－カルバルデヒド

２－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４２ｍｇ、５９４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２３９３１９－８２－４）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ＫＯＡｃ（１７５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－カルバルデヒド（１７０ｍｇ、５９３ｕｍｏｌ、中間体ＡＤＳ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１５１ｍｇ、７１３ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、３４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５１１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ４－［（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルアミノ）メチル］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］メチルアミノ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０５ｍｇ、２０５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０２ｕＬ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９１ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［３－［４－（アミノメチル）フェニル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＫＦ）

工程１ － Ｎ－［３－（４－シアノフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ブロモベンゾニトリル（０．５０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２３－００－７）、Ｎ－（３－ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８３９４８－５３－２）、ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスフェート（３０．８ｍｇ、２７．５ｕｍｏｌ）、ジクロロニッケル；１，２－ジメトキシエタン（３．０２ｍｇ、１３．７ｕｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（３．６９ｍｇ、１３．７ｕｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）シリル－トリメチル－シラン（４．１０ｍｇ、１６．５ｕｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（５８２ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）中の混合物を２５℃で１４時間撹拌し、３４Ｗの青色ＬＥＤ灯で窒素下で照射した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～０：１）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、６２％の収率））を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.29 (d, J =8.0 Hz, 2H), 4.62 - 4.45 (m, 1H), 3.22 - 3.03 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 2H),1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［３－（４－シアノフェニル）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（４－シアノフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（１６５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加した。この混合物を窒素雰囲気下で０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（１．９６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この混合物を窒素雰囲気下で０℃で２．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）によりクエンチした。この混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１０：１）により精製して、表題化合物（９１０ｍｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.71 - 2.61 (m, 2H),1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.47 - 1.44 (m, 9H)。

工程３ － Ｎ－［３－［４－（アミノメチル）フェニル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（４－シアノフェニル）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（７４．５ｍｇ、６３７ｕｍｏｌ、３０％溶液）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（２１８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３３０ｍｇ、９２％の収率））を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２７９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－［３－（メチルアミノ）プロピル］フェニル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＫＧ）

工程１ － Ｎ－［３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］フェニル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、３６２ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＮ－［３－［４－（アミノメチル）フェニル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、３９８ｕｍｏｌ、中間体ＡＫＦ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２３３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を４ＭのＨＣｌ／ジオキサンでｐＨ＝７になるまで酸性にした。この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、５１％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H),7.25 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.48 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.66 (m, 7H), 2.63 -2.56 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.45 (s,9H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－［３－（メチルアミノ）プロピル］フェニル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［３－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］フェニル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１８７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５ｍｇ、９６％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－４－［２－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］エチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＫＡ）

工程１ － Ｎ－［１－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］アセトアルデヒド（５２０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、中間体ＡＡＰの工程１により合成）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０８６１２－５４－０）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＨＯＡｃ（１０３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、９８．７ｕＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７３１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６％～３６％、１０分）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５００．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［３－メチル－４－［２－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］エチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［１－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ塩）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４００．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［２－（４－ブロモフェニル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＫＢ）

２－（４－ブロモフェニル）エタンアミン（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７３９１８－５６－６）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２７６ｍｇ、９９９ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８．７ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、７８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2,8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 6.0 Hz,1H), 5.05 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m 2H), 2.87 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 455.9(M+H)⁺。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［４－（４－ピペリジル）フェニル］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＫＣ）

工程１ － ４－［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［２－（４－ブロモフェニル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、５４７ｕｍｏｌ、中間体ＡＫＢ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、７１２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８６９６１－１４－６）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（３４８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６９．５ｍｇ、８２．１ｕｍｏｌ）をＮ_２下で２５℃で添加した。この反応混合物をＮ_２下で８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡｍＬ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m,1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H),5.04 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 4H), 2.91- 2.85 (m, 2H), 2.62 - 2.51 (m, 4H), 2.45 (s, 2H), 1.42 (s, 9H); LC-MS (ESI+)m/z 459.0 (M - 100)⁺。

工程２ － ４－［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、２８６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、２８６ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を２５℃で添加した。この反応混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下で２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、８７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４６１．３ （Ｍ－１００＋ Ｈ）^＋。

工程３ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［４－（４－ピペリジル）フェニル］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

４－［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、２４９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．１０ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、９６％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４６１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－プロパ－２－イニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＫＯ）

４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４２３７４－１９－４）、Ｋ_２ＣＯ_３（９１２ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（５０７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９０９６５－０６－３）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮した。この混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４９０ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.25 - 4.03 (m, 2H),2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.00 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.85- 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.30 - 1.15 (m, 2H)。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジル）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＫＰ）

工程１ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－プロパ－２－イニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、中間体ＡＫＯ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３９３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１６３ｍｇ、２３２ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（４４．３ｍｇ、２３２ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７５２ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 7.17 - 6.95 (m, 3H), 5.45 - 5.33(m, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.69(m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.11 -1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.25 - 1.10 (m, 2H), LC-MS(ESI⁺) m/z 503.3 (M+Na)⁺。

工程２ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２５０ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で乾燥させて、表題化合物（５００ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.46 (s, 1H),7.00 (s, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 5.27 - 5.19 (m, 1H),4.77 (s, 2H), 4.18 - 3.98 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.86 -2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 1H),1.78 - 1.74 (m, 2H), 1.69 - 1.66 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.41 - 1.37 (m, 2H),1.17 - 1.04 (m, 2H)。

工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジル）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２０６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、２．０ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、９７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－プロパ－２－イニル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＫＲ）

１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃９３０７８５－４０－３）、Ｋ_２ＣＯ_３（６４６ｍｇ、４．６８ｍｍｏ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、３－ブロモプロパ－１－イン（２４３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、９７％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.82 - 3.65 (m, 4H),3.27 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.37(s, 2H), 2.29 - 2.26 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 11H)。

３－［３－メチル－４－［３－（１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＫＳ）

工程１ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－プロパ－２－イニル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、中間体ＡＫＲ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３４４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１４３ｍｇ、２０３ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８．８ｍｇ、２０３ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．３３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相：（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、７１％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H),7.20 - 7.09 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 5.47 - 5.32 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m,5H), 3.61 - 3.54 (m, 4H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.68(m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.89 -1.75 (m, 2H), 1.46 - 1.28 (m, 13H), LC-MS (ESI⁺) m/z 552.4 (M+H)⁺。

工程２ － ４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m,2H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 5.43 - 5.31 (m, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 3H), 3.57 (s, 3H),3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 3H), 2.76 - 2.68 (m,1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 2.05 - 1.96(m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 5H), 1.45 - 1.40 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。

工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－（１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－イル）プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１７９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、３．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８８．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４５６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

１－［４－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシメチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－アミン（中間体ＡＪＷ）

工程１ － ３－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］プロパン酸メチル

［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１．００ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、中間体ＡＡＲの工程１により合成）、プロパ－２－エン酸メチル（６２６ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２１．０ｍｇ、５２５ｕｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）およびＴＢＡＩ（１３４ｍｇ、３６２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応を飽和ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、２７％の収率）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３６２．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］プロパン－１－オール

３－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］プロパン酸メチル（３５０ｍｇ、９６８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬＡＨ（３７．０ｍｇ、９７４ｕｍｏｌ）を－２０℃で添加した。この混合物を－２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応を水（０．０４ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。次いで、１０％ａｑ．ＮａＯＨ（０．０４ｍＬ）および水（０．１２ｍＬ）を添加した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、９２％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 1H), 7.26 - 6.97 (m,1H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 3H), 3.32 - 3.34 (m, 1H), 2.30 - 2.26 (m, 3H),2.06 - 2.03 (m, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 5H), 1.27 - 1.19 (m, 3H)。

工程３ － ３－［３－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］プロポキシ］プロパンニトリル

３－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］プロパン－１－オール（２５０ｍｇ、７５０ｕｍｏｌ）、プロパ－２－エンニトリル（１６０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（９．００ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物を１５℃で３２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～４：１）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、８６％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 1H), 7.26 - 6.98 (m,1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.52(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.30 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 3H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 2H),1.88 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.75 (m, 4H), 1.27 - 1.17 (m, 3H)。

工程４ － １－［４－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシメチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－アミン

３－［３－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］プロポキシ］プロパンニトリル（２２０ｍｇ、５６９ｕｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（５０．０ｍｇ、２９１ｕｍｏｌ、５０％）のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（０．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の混合物をＨ_２（４５Ｐｓｉ）下で２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９７％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３６１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［３－［３－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］プロポキシ］プロピルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＪＸ）

１－［４－［３－（３－アミノプロポキシ）プロポキシメチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－アミン（１８０ｍｇ、４９９ｕｍｏｌ、中間体ＡＪＷ）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１４２ｍｇ、５１４ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＤＩＰＥＡ（２５３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１５℃まで冷却し、そして水（０．２ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～５２％、１０分）により精製して、表題化合物（７５ｍｇ、２４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m,2H), 7.14 - 6.86 (m, 3H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.15 - 4.06(m, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 9H), 3.18 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H),2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 3H), 1.86 - 1.51 (m, 10H), 1.15 - 1.01 (m,2H)。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＪＴ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１５０ｍｇ、５７６ｕｍｏｌ、中間体ＡＧＲ）、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１９４ｍｇ、６９１ｕｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（１６５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（５ｍＬ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）との混合溶媒中の溶液を２０℃で０．５時間撹拌した後。次いで、［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１４１ｍｇ、５７６ｕｍｏｌ、中間体ＴＤ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．２ｍＬ）によりクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（５６．０ｍｇ、１９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.69 (s, 1H),8.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.33 - 6.98 (m,1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 4H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz,1H), 4.38 (s, 4H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 3.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.08 -2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.80- 1.66 (m, 2H), 1.52 - 1.34 (m, 1H),1.17 - 1.00 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（４３．０ｍｇ、８８．２ｕｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）とＤＭＦ（０．３ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＤＭＰ（４４．８ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮａＳ_２ＳＯ_３（０．４ｍＬ）によりクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（３６．０ｍｇ、６３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４８６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（４－ピペリジル）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＶＢ）

工程１ － ４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（０．３４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）および４－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６０９３－４６－１）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、７５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.65(m, 4H), 1.83 - 1.65 (m, 4H), 1.65 - 1.52 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (d, J= 7.2 Hz, 2H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（４－ピペリジル）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１２ｇ、２４７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１８５ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９５．０ｍｇ、９１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ブタン酸（中間体ＡＪＲ）

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、７２４ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）、４－アミノブタン酸（７８．４ｍｇ、７６０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２０－７９－１）およびＤＩＰＥＡ（４６７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を４ＭのＨＣｌ／ジオキサンでｐＨ＝７になるまで酸性にした。この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、６１％の収率）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３６０．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）ブタンアミド（中間体ＡＪＳ）

工程１ － ４－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ブタノイル－メチル－アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ブタン酸（１５０ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ、中間体ＡＪＲ）、４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０７ｍｇ、５００ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４７５３９－４１－１）、ＨＡＴＵ（２０６ｍｇ、５４２ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）によりクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡの条件）により精製した。その残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］）によりさらに精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、５６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.45 - 8.34 (m, 1H), 8.29 - 8.17(m, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.95(m, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 4.20 (d, J = 12.8Hz,2H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.81 -2.66 (m, 4H), 2.57 - 2.38 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 3H),1.63 - 1.52 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。

工程２ － ４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）ブタンアミド

４－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ブタノイル－メチル－アミノ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５．０ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５５．０ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

メタンスルホン酸２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル（中間体ＡＩＹ）

Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）カルバミン酸ベンジル（６．００ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７７９８７－４９－６）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（９．３３ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（４．２２ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７．８０ｇ、９２％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２７４．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［１－（２－アミノエチル）－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＩＺ）

工程１ － Ｎ－［１－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

メタンスルホン酸２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル（３．０６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、中間体ＡＩＹ）およびＮ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０８６１２－５４－０）の、ＡＣＮ（１０ｍＬ）とＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．８７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した。この混合物を６５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、４１％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９２．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－［１－（２－アミノエチル）－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［１－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＨＯＡｃ（４６０ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）をＮ_２下で２５℃で添加した。この混合物をＨ_２でパージすることを３回行い、次いでＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２０時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、７０％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２５８．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＪＡ）

工程１ － Ｎ－［１－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、７２４ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＮ－［１－（２－アミノエチル）－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体ＡＩＺ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した。この混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を冷却し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１８５ｍｇ、４９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５１４．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［１－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６５ｍｇ、３２１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、８３％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－フルオロ－２－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＪＬ）

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＩ（１．５４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３７５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０～２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、９５％の収率）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９１．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＪＭ）

工程１ － ４－［３－［［２－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－フルオロ－２－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、８６１ｕｍｏｌ、中間体ＡＪＬ）および４－（３－アミノプロポキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７７１５７２－３３－９）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８．７ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、７６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.58 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H),7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 2H),3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.40 - 3.34(m, 2H), 3.32(s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.58 - 2.51(m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.37 - 1.24(m, 2H)。

工程２ － ２－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

４－［３－［［２－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１８９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８７．０ｍｇ、９８％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体ＡＪＮ）

工程１ － ［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（３．００ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、中間体ＱＳの工程１～２により合成）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（３９４ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加した。この反応混合物を－２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．４ｍＬ）でクエンチし、次いで１５％のＮａＯＨ（０．４ｍＬ）を添加し、そして水（１．２ｍＬ）を添加した。この溶液をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（２．６０ｇ、８４％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (s, 1H), 7.26 - 6.95 (m,1H), 4.18 (tt, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38- 2.23 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.67 (m, 3H), 1.63 (dt, J =3.2, 6.0 Hz, 1H), 1.30 - 1.15 (m, 2H)。

工程２ － ２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］酢酸エチル

［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（２．３０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）およびジアセトキシロジウム（９２．３ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ酢酸エチル（１．９１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液を１５℃で０．２５時間滴下により添加した。この反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（１．６７ｇ、５５％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (s, 1H), 7.26 - 6.97 (m,1H), 4.28 - 4.12 (m, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H),2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 3H), 1.34 - 1.17 (m,5H)。

工程３ － ２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エタノール

２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］酢酸エチル（１．６７ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１９２ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加した。この反応混合物を－２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．２ｍＬ）および１５％のＮａＯＨ（０．２ｍＬ）によりクエンチし、この溶液に水（０．６ｍＬ）を添加し、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．４３ｇ、９６％の収率）を緑色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (s, 1H), 7.26 - 6.98 (m,1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.43 - 3.32(m, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 2H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 2.01 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 3H), 1.24 - 1.15 (m, 2H)。

工程４ － ２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート

２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エタノール（１．４０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８７ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５３．５ｍｇ、４３８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴｓＣｌ（１．０９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、７７％の収率）を緑色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 - 6.97 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 3H), 3.69 -3.60 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.03 -1.90 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.28 - 1.10 (m, 2H)。

１－［２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールと［１－［２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチル］インダゾール－５－イル］ボロン酸との混合物（中間体ＡＪＯ）、および２－［２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールと［２－［２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチル］インダゾール－５－イル］ボロン酸との混合物（中間体ＡＪＰ）

２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（１．５１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、中間体ＡＪＮ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（６５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８６２７２３－４２－０）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．７４ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＴＦＡ）により精製して、表題化合物である中間体ＡＪＯ（６６０ｍｇ）および中間体ＡＪＰ（３００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４６４．３， ５４６．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［２－［２－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチル］インダゾール－５－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＪＱ）

工程１ － ３－［４－［２－［２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチル］インダゾール－５－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

２－［２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールと［２－［２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチル］インダゾール－５－イル］ボロン酸（２６０ｍｇ、４７６ｕｍｏｌ、中間体ＡＪＰ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１２８ｍｇ、３８１ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３４．８ｍｇ、４７．６ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（８ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）との混合溶媒中の混合物を９０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＴＦＡ）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、４５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H),9.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44- 6.89 (m, 5H), 5.44 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 2H),4.32 - 4.16 (m, 1H), 3.97 -3.85 (m, 2H), 3.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98- 2.89 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.12 -1.94 (m, 3H), 1.80 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.46 (m, 1H), 1.14 - 0.93 (m, 2H)。

工程２ － ３－［４－［２－［２－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチル］インダゾール－５－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［４－［２－［２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチル］インダゾール－５－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１３０ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物を水素（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２４ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６４７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［１－［２－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチル］インダゾール－５－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＪＹ）

工程１ － ３－［４－［１－［２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチル］インダゾール－５－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

１－［２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾールと［１－［２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチル］インダゾール－５－イル］ボロン酸（３００ｍｇ、５５０ｕｍｏｌ、中間体ＡＪＯ）、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１４８ｍｇ、４４０ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）の、ジオキサン（８ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４０．２ｍｇ、５５．０ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１３８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＴＦＡ）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、３２％の収率）を黄色固体として得た。この化合物を、ＮＯＥおよびＨＳＱＣスペクトルにより確認した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 9.01 (s, 1H),8.13 (s, 1H), 7.87 - 7.70 (m, 2H), 7.53 - 6.83 (m, 5H), 5.44 (dd, J =5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.27 - 4.09 (m, 1H), 3.83(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.87 (m,1H), 2.83 (s, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.13 - 1.91 (m, 3H), 1.74 - 1.58 (m,4H), 1.54 - 1.37 (m, 1H), 1.08 - 0.86 (m, 2H)。

工程２ － ３－［４－［１－［２－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチル］インダゾール－５－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［４－［１－［２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチル］インダゾール－５－イル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１５０ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ、９７％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６４７．２。

２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エタンアミン（中間体ＡＫＤ）

工程１ － ２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］アセトアミド

２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］酢酸エチル（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、中間体ＡＪＮの工程１～２により合成）およびＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ、２８％溶液）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の混合物を密封管内（１５ｐｓｉ）で７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、９７％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 (s, 1H), 7.26 - 6.98 (m,1H), 6.44 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 2H),2.36 - 2.20 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.71 (m,1H), 1.30 - 1.21 (m, 2H)。

工程２ － ２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エタンアミン

２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］アセトアミド（３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ_３・ＴＨＦ（１Ｍ、３．１６ｍＬ）を２０℃で添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をメタノール（０．５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＴＦＡ）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、３５％の収率、ＴＦＡ）を赤色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.07 (s, 1H),7.77 (s, 3H), 7.51 - 7.13 (m, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 1H), 3.54 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m,2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.21 - 1.05(m, 2H)。

４－［２－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＫＥ）

工程１ － ４－［２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エタンアミン（１６０ｍｇ、３７０ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＡＫＤ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１１２ｍｇ、４０７．０９ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、５６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H),9.05 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.13 (m, 2H), 7.05(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m,2H), 3.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H),2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m,1H), 1.21 - 1.05 (m, 2H)。

工程２ － ４－［２－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

４－［２－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１２０ｍｇ、２０８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物を水素（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１１３ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５４５．１。

４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＪＦ）

工程１ － ２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（アミノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、７８６ｕｍｏｌ、中間体ＡＪＺ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２２８ｍｇ、８２５ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、６５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５１１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１５７ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－（２－オキソエトキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＪＤ）

工程１ － ４－［（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２３８５５－５１－６）およびＲｈ（ＯＡｃ）_２（１０２ｍｇ、４６４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ酢酸エチル（３．９７ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、表題化合物（３．６６ｇ、５２％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 4.24 - 4.17 (m, 1H),4.15 - 4.11 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 1.78- 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.28 - 1.23 (m, 1H), 1.21(d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 0.95 (m, 2H)。

工程２ － ４－（２－ヒドロキシエトキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＬｉＡｌＨ_４（５９９ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、４－［（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加し、そしてこの混合物を０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１ｍＬ）および１５％のＮａＯＨの溶液（１ｍＬ）でクエンチした。その後、この混合物を無水Ｎ_ａ２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．１０ｇ、６６％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 4.55 (t, J = 5.6Hz, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.27 -3.22 (m, 2H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 2H),1.40 (s, 9H), 1.09 - 0.93 (m, 2H)。

工程３ － ４－（２－オキソエトキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＳＯ（３７６ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（４８９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を－７０℃で滴下により添加した。この混合物をこの温度で１０分間撹拌し、次いで４－（２－ヒドロキシエトキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を上記混合物にゆっくりと添加した。－７０℃で５０分間撹拌した後に、ＴＥＡ（１．５６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＨ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を合わせ、そしてブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物（４６０ｍｇ、９２％の収率）を黄色油状物として得た。

３－［１－オキソ－４－［２－（４－ピペリジルメトキシ）エチルアミノ］イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＪＥ）

工程１ － ４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－オキソエトキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、中間体ＡＪＤ）、３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、３８５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１９１７３２－７２－６）の、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）とＴＨＦ（６．００ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（７８．０ｍｇ、７７１ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（６９．４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１６３ｍｇ、７７１ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、そして減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３４％～６４％、１０分）により精製して、表題化合物（３５ｍｇ、１８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.01 (s,1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 1H),4.29 - 4.09 (m, 2H), 4.00 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m,3H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.07 - 2.00(m, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.05 - 0.98 (m, 2H), LC-MS (ESI⁺)m/z 501.2 (M+H)⁺。

工程２ － ３－［１－オキソ－４－［２－（４－ピペリジルメトキシ）エチルアミノ］イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシメチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、５９．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、３．００ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２６．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４０１．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

１－［４－（３－アミノプロポキシメチル）シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－アミン（中間体ＡＪＪ）

工程１ － ３－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］プロパンニトリル

［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、中間体ＡＡＲの工程１により合成）およびプロパ－２－エンニトリル（３２７ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（１７．３ｍｇ、３０８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝７：１）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、７８％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 1H), 7.26 - 6.96 (m,1H), 4.18(tt, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.10 -1.99 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 3H), 1.33 - 1.17 (m, 2H)。

工程２ － １－［４－（３－アミノプロポキシメチル）シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－アミン

３－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］プロパンニトリル（１００ｍｇ、３０４ｕｍｏｌ）およびＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（１８２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２８％溶液）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（５．２２ｍｇ、６０．９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下で２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、９７％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３０３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［３－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］プロピルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＪＫ）

１－［４－（３－アミノプロポキシメチル）シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－アミン（９０．０ｍｇ、２９７ｕｍｏｌ、中間体ＡＪＪ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（６５．７ｍｇ、２３８ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７６．９ｍｇ、５９５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＴＦＡ）により精製して、表題化合物（８５．０ｍｇ、４１％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 7.68 (s, 1H),7.59 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.16 - 6.85 (m, 3H), 6.73 - 6.58 (m, 1H), 5.05(dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 4H),3.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.07- 1.93 (m, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 4H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.19 - 1.03 (m, 2H)。

３－［１－オキソ－４－（４－ピペリジルメチルアミノ）イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＪＣ）

工程１ － ４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２．２ｍｇ、３８５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３７０７６－２２－３）および３－（４－アミノ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、３８５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１９１７３２－７２－６）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（４６．３ｍｇ、７７１ｕｍｏｌ、４４．１ｕＬ）を添加し、この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１０６ｍｇ、５０１ｕｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）によりクエンチし、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～６２％、１０分）により精製して、表題化合物（３０．０ｍｇ、１７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 7.27 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H),5.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.27 -4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 2H), 3.03 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.08 -2.00 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.10 - 0.98 (m, 2H); LC-MS(ESI⁺) m/z 479.3 (M+Na)⁺。

工程２ － ３－［１－オキソ－４－（４－ピペリジルメチルアミノ）イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－オキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、６５．７１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２０．０ｍｇ、７７％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３５７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［３－（４－アミノ－１－ピペリジル）プロピル］カルバミン酸ベンジル（中間体ＡＪＵ）

工程１ － Ｎ－（３－オキソプロピル）カルバミン酸ベンジル

Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ベンジル（２．００ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７９９６－１３－３）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（６．０８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）により２５℃でクエンチし、そして３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．００ｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.80 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 5.22 (s, 1H), 5.09 (s,2H), 3.54- 3.42 (m, 2H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H)。

工程２ － Ｎ－［１－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］－４－ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（３－オキソプロピル）カルバミン酸ベンジル（９１０ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７３８７４－９５－０）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＨＯＡｃ（２３９ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、２２８ｕＬ）およびＮ－（４－ピペリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．６９ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．０５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、２２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.14 - 11.89 (m, 1H), 7.37 -7.30 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.60 (m,1H), 3.55 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.99 (d, J =2.4 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 2.14 - 2.06(m, 4H), 1.44 (s, 9H)。

工程３ － Ｎ－［３－（４－アミノ－１－ピペリジル）プロピル］カルバミン酸ベンジル

Ｎ－［１－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］－４－ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、７６６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３１０ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ塩）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２９２．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－［［１－（３－アミノプロピル）－４－ピペリジル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＪＶ）

工程１ － Ｎ－［３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－ピペリジル］プロピル］カルバミン酸ベンジル

Ｎ－［３－（４－アミノ－１－ピペリジル）プロピル］カルバミン酸ベンジル（１９３ｍｇ、４７７ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＡＪＵ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１２０ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３７８ｕＬ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～４２％、１１分）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、２１％の収率）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５４８．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ４－［［１－（３－アミノプロピル）－４－ピペリジル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［３－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－ピペリジル］プロピル］カルバミン酸ベンジル（５０．０ｍｇ、９１．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（９１．３ｕｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４３．０ｍｇ、９９％の収率、ＨＯＡｃ塩）を赤色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１４．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（４－ピペリジルメチルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＪＩ）

工程１ － ４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、７２４ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）、４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８６ｍｇ、８６８ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４６７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてその固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物（３２０ｍｇ、９３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 7.57(dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz,1H), 6.70 - 6.59 (m, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 3H), 3.26 - 3.19(m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.80 -1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.08 - 1.01 (m, 2H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（４－ピペリジルメチルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン

４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２１２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、３．００ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、９２％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 7.59(dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.02(m, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.26 -3.22 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 2H),2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 3H), 1.44 - 1.37 (m, 2H)。

３－（３－メチル－４－（２－（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）エチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＳＡ）

工程１ － （２Ｒ）－２－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）エチニル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．０１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．９１ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６．８ｍｇ、２９８ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２０９ｍｇ、２９８ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を脱気して窒素でパージすることを３回行い、次いで（２Ｒ）－２－エチニルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＺ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、４７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s,1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 1H),5.39 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.69 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m,1H), 3.67 - 3.52 (m, 5H), 3.49 - 3.47 (m, 1H), 3.36 - 3.34 (m, 2H), 2.90 - 2.87(m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。

工程２ － （２Ｒ）－２－（２－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）エチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチニル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３２０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２（５０．０ｍｇ）を添加した。この混合物を水素雰囲気下で２５℃で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、６４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s,1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 12.8, 5.2Hz, 1H), 3.92 - 3.68 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.11 - 3.07(m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.81 -1.63 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。

工程３ － ３－（３－メチル－４－（２－（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）エチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

（２Ｒ）－２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、２１２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）を２５℃で添加し、そして１０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８６．５ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３７３．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［４－［３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロパ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＳＢ）

７－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９５．８ｕｍｏｌ、中間体ＡＬＱの工程１により合成）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ塩）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２２．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［３－メチル－２－オキソ－６－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＳＣ）

工程１ － ４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（６－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＬ）、４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体ＴＭ）、ＣｓＦ（８９８ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ、２１８ｕＬ）、ＣｕＩ（２８．２ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０３ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下で８０℃で１４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｎｅｕ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％，１１．５分）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、３８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９７．２ （Ｍ＋Ｈ－１００）^＋。

工程２ － ４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、２６２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、１０％ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２（１５ｍｇ、１０％ｗｔ）をＮ_２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ_２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ、９０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４０１．３ （Ｍ＋Ｈ－１００）^＋。

工程３ － ３－［３－メチル－２－オキソ－６－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４０１．２ （Ｍ＋Ｈ－１００）^＋。

３－［３－メチル－２－オキソ－６－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロパ－１－イニル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＳＤ）

４－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、１４１ｕｍｏｌ、中間体ＡＳＣの工程１により合成）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４６２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で２０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、１００％の収率、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｓ）－４－［２－（メチルアミノ）エチル］モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＳＵ）

工程１ － Ｎ－［２－［（２Ｓ）－２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（７０．０ｍｇ、１８７ｕｍｏｌ、中間体ＡＬＢ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１９．０ｍｇ、１８７ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ＨＯＡｃ（１１．３ｍｇ、１８７ｕｍｏｌ）およびＮ－メチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２．６ｍｇ、１８７ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３９．８ｍｇ、１８７ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を０．５ｍＬの水でクエンチし、そしてこの混合物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．２ （Ｍ＋１）^＋。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｓ）－４－［２－（メチルアミノ）エチル］モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［２－［（２Ｓ）－２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１３２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７．００ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５６．０ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．１ （Ｍ＋１）^＋。

５－［（１Ｓ，５Ｒ）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＳＺ）

工程１ － ５－［（１Ｓ，５Ｒ）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．８０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）、（１Ｓ，５Ｒ）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．７９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８０－１３－７）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．１２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２．２０ｇ、９１％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 8.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz,1H), 4.47 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 (s,2H), 3.17 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m,2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ５－［（１Ｓ，５Ｒ）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－［（１Ｓ，５Ｒ）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（２．１０ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（４．０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．４６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、メタノールを除去した。その残渣を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝３になるまで酸性にした。次いで、その残渣を濾過し、そしてそのフィルターケーキを水により洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１．６０ｇ、９４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.7 (br s, 1H), 8.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 4.32 - 3.73 (m, 2H), 3.16 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.94 -1.79 (m, 2H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 257.0 (M+H-18)⁺。

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｓ，５Ｒ）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＳＥ）

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｓ，５Ｒ）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－［（１Ｓ，５Ｒ）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１．４０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、中間体ＡＳＺ）のＡＣＮ（４０ｍＬ）中の溶液に、１－メチルイミダゾール（１．４７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１．７２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１．５０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、中間体ＴＤ）をこの混合物に添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを水により洗浄し、そして減圧中で、表題化合物（２．００ｇ、７８％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.41 (s, 1H), 8.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.25 - 6.97 (m, 1H), 6.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.33 (m, 3H), 4.29 - 3.80 (m, 3H), 3.31 - 3.12 (m, 4H),2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 4H), 1.80 - 1.62 (m, 4H), 1.50 - 1.31 (m,1H), 1.13 - 1.07 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｓ，５Ｒ）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｓ，５Ｒ）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１．９５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２．４７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）をＮ_２下で２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５００．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［（１Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＳＦ）

工程１ － Ｎ－［（１Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１．１８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、中間体ＡＥＥ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（２．１１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで［４－［（１Ｓ）－４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１．３６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、中間体ＴＤ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでクエン酸でｐＨ＝７まで洗浄した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（２．００ｇ、９３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.38 - 6.98 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60- 4.30 (m, 3H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.25 (t, J = 5.6 Hz,2H), 2.78 - 2.56 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.65(m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.11 - 1.02 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［（１Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［（１Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（８００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（８０８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、５９０ｕＬ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を２５℃まで温め、そして２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５ｍｌ）でクエンチし、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）を添加した。この混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（７９０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.62 (s,1H), 9.28 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (s,1H), 7.43 - 7.00 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.25 (m, 2H),4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.75 - 3.53 (m, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m,1H), 2.17 - 1.97 (m, 4H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 2H), 1.19 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。

５－［（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＳＧ）

工程１ － ５－［（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．２３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）および（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン（６９０ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１７１７５３－７４－５）のＡＣＮ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、２．８５ｍＬ）を添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．６０ｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.20 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 4.08 -4.01 (m, 2H), 4.01 - 3.75 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。

工程２ － ５－［（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－［（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．６０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５．０ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（６６１ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）によりクエンチし、そして減圧中で濃縮して、メタノールを除去した。次いで、この混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝５になるまで酸性にした。その水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、７５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.77 - 8.72 (m, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 4.03 - 3.70 (m,2H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。

Ｎ－［（１Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－［（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＳＨ）

工程１ － Ｎ－［（１Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－［（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、中間体ＡＳＧ）のＡＣＮ（６．００ｍＬ）中の溶液に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（６６０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（５２０ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ、５０４ｕＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、［４－［（１Ｓ）－４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（５７７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、中間体ＴＤ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２ｍＬ）によりクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、７０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.29 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.29 - 6.97 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.47 (s, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.76 (m, 2H),3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.26 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.05 - 2.03 (m, 2H), 1.85(d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.17 (d,J = 6.4 Hz, 6H), 1.13 - 1.01 (m, 2H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 504.5 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［（１Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－［（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［（１Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（６６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（８３３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ_３（１６５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そしてこの混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の飽和溶液（８ｍＬ）、およびＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（４ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３の溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５４０ｍｇ、８２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.61 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.79(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.34 - 6.97 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.28 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.49 (dd, J =6.8, 13.2 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 4H), 1.90- 1.73 (m, 2H), 1.47 - 1.30 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 502.2(M+H)⁺。

５－（５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＳＩ）

工程１ － ５－（５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．７７ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２２４９４４－７７－７）、５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン（１．００ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２２０２９１－９３－０）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色固体（２．１ｇ、８１％の収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 2 H) 1.24 - 1.35 (m, 1 H) 1.77 (d, J =4.8 Hz, 2 H) 1.86 - 1.99 (m, 4 H) 3.63 (d, J = 4.8 Hz, 2 H) 3.67 - 3.90(m, 4 H) 4.20 (d, J = 7.2 Hz, 2 H) 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 8.22(s, 1 H) 8.75 (d, J = 7.6 Hz, 1 H)。

工程２ － ５－（５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－（５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２６５ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、その溶媒を乾燥させて残渣を得、そしてその残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、次いでそのｐＨを、ＨＣｌ（２Ｎ）で約５に調整した。その固体を濾過により集めて、表題化合物（８４０ｍｇ、８８％の収率）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 11.72 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.96 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 4H),1.82 - 1.72 (m, 2H)。

Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＳＪ）

工程１ － Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－（５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（７７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、中間体ＡＳＩ）、ＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０４ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液を２５℃で撹拌した。次いで、この反応混合物に［４－［（１Ｓ）－４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（８５１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、中間体ＴＤ）を添加し、そしてこの反応物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、対で合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、そしてエバポレートして乾固させた。その粗生成物をＥＡ（１０ｍＬ）で２５℃で１０分間磨砕して、表題化合物（９８０ｍｇ、６７％の収率）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.34 (s, 1H),8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.33 - 6.96 (m,2H), 4.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.68 - 3.60(m, 2H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 6H), 1.90 - 1.68 (m,6H), 1.44 (s, 1H), 1.21 - 1.00 (m, 2H)。

工程２ － Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［（１Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－（５－オキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（９５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＰ（９３７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチした。次いで、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、そしてエバポレートして乾固させた。その粗生成物をＥＡ（１０ｍＬ）で３０℃で５分間磨砕して、表題化合物（８００ｍｇ、７１％の収率）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 9.63 (s, 1H), 9.39 - 9.33 (m, 1H), 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H),8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.29 - 7.01 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.77 (s, 4H),3.66 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 4H), 2.00- 1.95 (m, 4H), 1.86 - 1.75 (m, 4H), 1.45 - 1.33 (m, 2H)。

Ｎ－［（１Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－［（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＳＬ）

工程１ － Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－［（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１．２０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、中間体ＡＢＺ）、ＤＩＰＥＡ（１．６８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＣＭＰＩ（１．３３ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、［４－［（１Ｓ）－４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（１．２８ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、中間体ＴＤ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を２５℃で９０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、不純な生成物を得た。この不純な生成物を逆相（０．１％のＦＡの条件）により再度精製して、表題化合物（６００ｍｇ、２７％の収率）を灰色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５０４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［（１Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（５４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（６３７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、その濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）によりクエンチし、そしてｐＨを重炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）により７～８まで調整した。この混合物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（６５０ｍｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.62 (s, 1H),9.31 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 - 6.98(m, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H),3.90 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 13.2, 6.8 Hz, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.16 - 2.02(m, 4H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 502.2 (M+H)⁺。

２ － プロパ－２－イニルイソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＳＮ）

（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（３．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）および３－ブロモプロパ－１－イン（２．８９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（８０ｍＬ）で希釈すると、多量の黄色固体がこの溶液から析出した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（２．９４ｇ、９８％の収率）を淡色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ １８６．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（２Ｒ）－２－（５－アミノペンチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＳＯ）

工程１ － （２Ｒ）－２－［５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ペンタ－１，３－ジイニル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－エチニルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＺ）および２－プロパ－２－イニルイソインドリン－１，３－ジオン（１．４０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、中間体ＡＳＮ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２ ^．Ｈ_２Ｏ（１５１ｍｇ、７５７ｕｍｏｌ）およびピリジン（５９９ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ）をＮ_２下で２５℃で添加した。この混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で２５℃でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１～５：１）により精製して、表題化合物（１８６ｍｇ、２５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。

工程２ － （２Ｒ）－２－［５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ペンチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－［５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ペンタ－１，３－ジイニル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８６ｍｇ、４７１ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で２５℃で添加した。この混合物をＨ_２ガスでパージすることを３回行い、次いでＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、９５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２５．３ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。

工程３ － （２Ｒ）－２－（５－アミノペンチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－［５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ペンチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、４４７ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ_２ＮＨ_２ ^．Ｈ_２Ｏ（１１１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した。この混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、９８％の収率）を無色油状物として得た。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［５－［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］ペンチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＳＰ）

工程１ － （２Ｒ）－２－［５－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ペンチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１３３ｍｇ、４８４ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）および（２Ｒ）－２－（５－アミノペンチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、４０３ｕｍｏｌ、中間体ＡＳＯ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（１５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．２ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、６５％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５５１．３ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［５－［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］ペンチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
（２Ｒ）－２－［５－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ペンチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、７５．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．０ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル）プロパナール（中間体ＡＴＭ）

３－（６－ブロモピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、中間体ＡＶＩ）、プロパ－２－エン－１－オール（１６２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０７－１８－６）、ＤＩＰＥＡ（５４１ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１２８ｍｇ、１４０ｕｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液を脱気して窒素ガスでパージすることを３回行った。次に、ｔ－Ｂｕ_３Ｐ（８４７ｍｇ、４１９ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１：２）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.87 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.43 (dd, J =4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H),7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 5.90 (dd, J = 12.4, 5.2Hz, 1H), 3.17 - 2.85 (m, 7H), 2.35 - 2.25 (m, 1H)。

３－（６－（３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロピル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＴＮ）

工程１ － ２－（３－（９－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル）プロピル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル］プロパナール（５０．０ｍｇ、１４９ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＭ）および２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７．１ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０２３３０１－８４－９）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（８９５ｕｇ、１４．９ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１５分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４７．４ｍｇ、２２４ｕｍｏｌ）を２５℃で添加し、そしてこの混合物を４５分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ、３４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 7.6, 1.6Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H),3.60 (m, 3H), 3.23 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.94 (s, 4H), 2.76 - 2.71 (m, 2H), 1.81- 1.71 (m, 4H), 1.66 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。

工程２ － ３－（６－（３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロピル）－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

２－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－６－イル］プロピル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、７３．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（３０．０ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４６．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＶＩ）

工程１ － ６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール

９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（５０．００ｇ、２９７．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２６１４８－６８－５）のＤＣＭ（１．００Ｌ）中の撹拌混合物に、Ｂｒ_２（１８．３２ｍＬ、３５７．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で０℃で滴下により添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で２５℃で４時間撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。そのフィルターケーキをアセトン（２００ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。次いで、そのフィルターケーキをｓａｔ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２００ｍＬ）で磨砕し、そして得られた混合物を濾過した。そのフィルターケーキをＨ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物（７５．３ｇ、８９％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.97 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.48 - 8.41 (m, 2H), 7.59(dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]⁺= 247.0, 249.0。

工程２ － ３－（６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン

６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール（５５．００ｇ、２２２．６ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６（１１．７７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１０Ｌ）中の撹拌混合物に、ＮａＨＭＤＳ（１６６．９４ｍＬ、３３３．８８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を窒素雰囲気下で－３０℃で滴下により添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で－３０℃で１時間撹拌した。上記混合物に、ＴＨＦ中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソピペリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（１２７．３２ｇ、３３３．８８ｍｍｏｌ、中間体ＡＶＪ）を－３０℃で添加した。得られた混合物を－３０℃でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を、ｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ（３００ｍＬ）の添加により０℃でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５ｇ、６１％）を薄青色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.7,4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 12.6, 8.6Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.97 - 4.78(m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.17 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 1H),2.24 - 2.16 (m, 1H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]⁺= 478.0, 480.0。

工程３ － ３－（６－ブロモ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

３－［６－ブロモピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（５０．００ｇ、１０４．５２７ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（７５０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、メタンスルホン酸（３５０ｍＬ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で１１０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、そして氷／水（１．５Ｌ）で希釈した。沈殿した固体を濾過により集め、そして水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。そのフィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で磨砕した。沈殿した固体を濾過により集め、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（２２ｇ、５９％）を薄桃色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.18 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.32 (dd, J= 7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.12 - 6.00 (m, 1H), 3.22 - 2.95 (m, 2H), 2.79 - 2.66 (m,1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M +1)]⁺ = 358.0, 360.0。

［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート（中間体ＡＶＪ）

工程１ － ５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸

２－アミノペンタン二酸（２１０ｇ、１．４３ｍｏｌ、ＣＡＳ＃６１７－６５－２）のＨ_２Ｏ（８００ｍＬ）およびＨＣｌ（１２Ｍ、２１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮＯ_２（１４７ｇ、２．１３ｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液を－５℃で添加した。この混合物を１５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮し、次いでＥＡ（５００ｍＬ）に溶解させ、そして濾過し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.43 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H),2.67 - 2.38 (m, 4H)。

工程２ － Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド

５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１２０ｇ、９２２ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ_２（２４６ｇ、２．０７ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。この混合物を８５℃で３時間撹拌し、次いでこの混合物を１５℃で６時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を乾燥ＤＣＭ（１Ｌ）にＮ_２下で０℃で溶解させた。その後、Ｅｔ_３Ｎ（１８７ｇ、１．８４ｍｏｌ）および４－メトキシベンジルアミン（１０１ｇ、７３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の溶液を添加し、次いでこの混合物を１５℃で３時間撹拌した。完了したら、水（６００ｍＬ）を添加した。この混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．５ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１３８ｇ、６０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.22 - 7.20(d, J = 8.0, 1H), 6.89 - 6.87 (d, J = 8.0, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 -4.4.36 (m, 2H) 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 -2.38 (m, 1H); LC-MS (ESI⁺) m/z 272.0 (M+Na) ⁺。

工程３ － ３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソ－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド（１３８ｇ、５５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の溶液を－７８℃まで冷却した。次いで、ｔ－ＢｕＯＫ（６２．７ｇ、５５９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で－７８℃でゆっくりと滴下により添加した。得られた反応混合物を－４０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１２８ｇ、９２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.81(m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.98 -2.87 (m,1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (dq, J = 4.8, 13.1 Hz, 1H)。

工程４ － ［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］トリフルオロメタンスルホネート

３－ヒドロキシ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピペリジン－２，６－ジオン（４３．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７．３ｇ、３４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（７３．０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この混合物をＮ_２下で－１０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１／８：１）により精製して、表題化合物（４５．０ｇ、６８％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 -6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m,1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H)。

２－（２－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸（中間体ＡＺＷ）

工程１ － ２－（２－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル

２－（２－フルオロ－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１．００ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＣ）および（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキサノール（７３１ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃７４１１１－２１－０）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、２．２１ｍＬ）を添加した。この混合物を１３０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２７％、９分）により精製して、表題化合物（４７０ｍｇ、３０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.23 (dd, J = 1.2, 5.6 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz,2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 1.81 - 1.76 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H),1.39 - 1.28 (m, 6H); LC-MS (ESI⁺) m/z 332.1 (M+H)⁺。

工程２ － ２－（２－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸

２－［２－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、３０２ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（３６．１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その水相を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。その水相を分離し、そしてｐＨ＝４まで酸性にして、表題化合物（９０．０ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 1.2, 5.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 2H),1.32 - 1.12 (m, 4H)。

６－モルホリノ－１，５－ナフチリジン－４－カルボン酸（中間体ＡＵＡ）

工程１ － ６－モルホリノ－１，５－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル

６－クロロ－１，５－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（７００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＺ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５４８ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。この反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ ３００ｍＬ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、９０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２７４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ６－モルホリノ－１，５－ナフチリジン－４－カルボン酸

６－モルホリノ－１，５－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（６００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ^．Ｈ_２Ｏ（１０６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物０．２５ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、そして凍結乾燥させて、表題化合物（６００ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２６０．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－モルホリノ－１，５－ナフチリジン－４－カルボキサミド（中間体ＡＵＢ）

工程１ － Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－モルホリノ－１，５－ナフチリジン－４－カルボキサミド

６－モルホリノ－１，５－ナフチリジン－４－カルボン酸（２５０ｍｇ、９６４ｕｍｏｌ、中間体ＡＵＡ）および［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（２１３ｍｇ、８６８ｕｍｏｌ、中間体ＴＤ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、６３％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４８７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－モルホリノ－１，５－ナフチリジン－４－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－６－モルホリノ－１，５－ナフチリジン－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、４０７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２０７ｍｇ、４８８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ_２Ｓ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４８５．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－１，３－ジオキサン－２－イル］メチルメタンスルホネート（中間体ＡＵＣ）

工程１ － ［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－１，３－ジオキサン－２－イル］メチルベンゾエート

５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１７５ｍｇ、７０７ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＢ）、１－メチルイミダゾール（２０３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１９７ｕＬ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２３８ｍｇ、８４９ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、安息香酸［５－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］－１，３－ジオキサン－２－イル］メチル（２５０ｍｇ、７０７ｕｍｏｌ、中間体ＡＰＳ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチすると、固体がこの溶液から析出した。この混合物を濾過し、そしてその濾液ケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（４００ｍｇ、９６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５８４．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［２－（ヒドロキシメチル）－１，３－ジオキサン－５－イル］ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

安息香酸［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－１，３－ジオキサン－２－イル］メチル（１５０ｍｇ、２５７ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ（３０．８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈すると、固体がこの溶液から析出した。この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（１２０ｍｇ、９７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４８０．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－１，３－ジオキサン－２－イル］メチルメタンスルホネート

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［２－（ヒドロキシメチル）－１，３－ジオキサン－５－イル］ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、８３．４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（２５．３ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ、３４．８ｕＬ）およびＭｓＣｌ（１４．３ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ、９．６９ｕＬ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４３．０ｍｇ、９３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５５８．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＵＤ）

工程１ － （２Ｒ）－２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（アミノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４０６４５－５３－０）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（６３８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、２．０１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５４０ｍｇ、４９．４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.1 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m,1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66- 6.65 (m, 1H), 5.08- 5.03 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 3.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.49 (m,2H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m,2H), 2.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z373.2(M+H-100)⁺。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

（２Ｒ）－２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４２３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．３６ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ、９８．２％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３７３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｒ）－４－［３－（メチルアミノ）プロピル］モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＵＥ）

工程１ － Ｎ－［３－［（２Ｒ）－２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（１７０ｍｇ、４１６．ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＵＤ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４２．１ｍｇ、４１６ｕｍｏｌ、５７．９ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で５分間撹拌し、次いでＨＯＡｃ（５０ｍｇ、８３２ｕｍｏｌ、４７．６ｕＬ）およびＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７７．９ｍｇ、４１６ｕｍｏｌ、中間体ＺＧ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を２５℃で２５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１０６ｍｇ、４９９ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。次いで、その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：９％～３９％、１０分）により精製して、表題化合物（１５６ｍｇ、６９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.60 -7.56 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 5.6 Hz,1H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.63 (m, 1H), 3.54- 3.43 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 3.19 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H),2.75 ( s, 3H), 2.69 ( d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.27 (t, J =6.8Hz, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.86 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.65 - 1.58 (m,2H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI⁺) m/z 544.2 (M+H)⁺。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（２Ｒ）－４－［３－（メチルアミノ）プロピル］モルホリン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［３－［（２Ｒ）－２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］モルホリン－４－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５６ｍｇ、２８７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．６０ｍＬ）を２５℃で３時間添加した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１３３ｍｇ、９４．４％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（（６－（３－アミノプロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＵＦ）

工程１ － ６－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロポキシ）ニコチノニトリル

２－（３－ヒドロキシプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１．１ｇ、５４．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃８８３－４４－３）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２．８９ｇ、７２．１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、６－クロロピリジン－３－カルボニトリル（５．００ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１３．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（６×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で再結晶して、表題生成物（５．００ｇ、４５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.90 (m, 4H), 6.70 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.76 -3.73 (m, 2H), 2.09 - 2.06 (m, 2H)。

工程２ － ２－（３－（（５－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン

６－［３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロポキシ］ピリジン－３－カルボニトリル（１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．２ｍＬ）をＮ_２下で添加した。この混合物を２０℃で０．２時間撹拌した。次に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加し、そしてこの混合物をＨ_２（４０ｐｓｉ）下で４０℃で１３．８時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＨＣｌの条件）により精製して、表題生成物（４５０ｍｇ、３７％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.41 (s, 3H),8.34 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 5H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.26(m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 2.08 - 2.03 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 312.3 (M+H)⁺。

工程３ － （（６－（３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［３－［［５－（アミノメチル）－２－ピリジル］オキシ］プロピル］イソインドリン－１，３－ジオン（４５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（３９８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１４時間撹拌した。完了したら、この混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＰＥ（１０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（３５０ｍｇ、６５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 -7.73 (m, 2H), 7.72 - 7.71 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz,1H), 4.71 (s, 3H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 3.91- 3.87 (m, 2H), 2.20 - 2.14 (m,2H), 1.45(s, 9H)。

工程４ － （（６－（３－アミノプロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［６－［３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロポキシ］－３－ピリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、７９９ｕｍｏｌ）およびＮＨ_２ＮＨ_２ ^．Ｈ_２Ｏ（２３５ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過した。その濾液を濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、７７％の収率、５０％の純度）を黄色固体として得た。

４－（（３－（（５－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＵＧ）

工程１ － （（６－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［６－（３－アミノプロポキシ）－３－ピリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、６０４ｕｍｏｌ、中間体ＡＵＦ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、９０６ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）を添加した。この混合物を１３０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、２７％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５３８．３ （Ｍ ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ４－（（３－（（５－（アミノメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［［６－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］－３－ピリジル］メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、８３．７ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（０．１ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液を２０℃で１４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９３％の収率、ＴＦＡ塩）を黄色油状物として得た。

（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ブロモエトキシ）－２，６－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＵＨ）

工程１ － （２Ｓ，６Ｒ）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃：１００５３９７－６４－７）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ_４（４９９ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m,1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.55 - 1.45(m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

工程２ －（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）－２，６－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ，６Ｒ）－４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）およびＲｈ（ＯＡｃ）_２（１９３ｍｇ、８７２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ酢酸エチル（１．９９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、表題化合物（１．５０ｇ、５４％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.30 - 4.12 (m, 5H), 3.98 - 3.82(m, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.36 - 1.25 (m, 6H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

工程３ － （２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２，６－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）－２，６－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＢＨ_４（４１４ｍｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物をＮ_２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水性Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．３０ｇ、９０％の収率）を白色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 4.54 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.07- 3.97 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H),2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.73 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.40 (s, 9H),1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

工程４ － （２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ブロモエトキシ）－２，６－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２，６－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ_３（３．７４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ_４（４．７３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いでこの混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、表題化合物（４７０ｍｇ、２９％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 4.02 - 4.00 (m, 1H), 3.88 - 3.78(m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.76 -1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10(d, J = 6.8 Hz, 3H)。

３－［４－［２－［［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－ピペリジル］オキシ］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＵＩ）

工程１ － （２Ｓ，６Ｒ）－４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エトキシ］－２，６－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

撹拌棒を備え付けた４０ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の光触媒３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３３５ｍｇ、９９２ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、（２Ｓ，６Ｒ）－４－（２－ブロモエトキシ）－２，６－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、中間体ＡＵＨ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ_６）（１１．１ｍｇ、９．９１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２１７３００９－６１－３）、ＮｉＣｌ_２ ^．グライム（１．０９ｍｇ、４．９６ｕｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（１．６０ｍｇ、５．９５ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（２４７ｍｇ、９９１ｕｍｏｌ、３０５ｕＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２１０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を撹拌し、そして３４Ｗの青色ＬＥＤ灯で２５℃で１４時間照射した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その粗生成物を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、２９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５１５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［４－［２－［［（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチル－４－ピペリジル］オキシ］エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

（２Ｓ，６Ｒ）－４－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エトキシ］－２，６－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９７．２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液に、そしてＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

７－（アミノメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＵＪ）

工程１ － ２－アザスピロ［３．５］ノナン－２，７－ジカルボン酸２－ｔｅｒｔ－ブチル７－イソプロポキシカルボニル

２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸（８４０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３６３３８１－１８－３）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．２６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびカルボノクロリド酸イソプロピル（５７３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１０ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。

工程２ － ７－（ヒドロキシメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－アザスピロ［３．５］ノナン－２，７－ジカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－イソプロポキシカルボニル（１．１０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＢＨ_４（４０４ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５．０ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いで（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、８０％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 3.57 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.42 (d, J =6.4 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 3H), 1.45 - 1.39(m, 12H), 1.01 - 0.89 (m, 2H)。

工程３ － ７－（メチルスルホニルオキシメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

７－（ヒドロキシメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（９５１ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＭｓＣｌ（４３．０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.04 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60(d, J = 11.6 Hz, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.95 (d, J = 13.6 Hz, 2H),1.82 - 1.72 (m, 3H), 1.46 (s, 10H), 1.11 - 1.02 (m, 2H)。

工程４ － ７－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

７－（メチルスルホニルオキシメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（８３３ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０７４－８２－４）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＰＥ／ＥＡ（３：１）で磨砕し、そしてその濾過されたケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（２００ｍｇ、１７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ 7.81 -7.76 (m, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 3H), 1.82 ( d,J = 13.2 Hz, 2H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.33- 1.26 (m, 2H), 1.04 - 0.90 (m, 2H)。

工程５ － ７－（アミノメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

７－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、５２０ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ（１３０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで濾過し、そしてその有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、７５％の収率）を無色油状物として得た。

４－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＵＫ）

工程１ － ７－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

７－（アミノメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、３９３ｕｍｏｌ、中間体ＡＵＪ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１０８ｍｇ、３９３ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５０．８ｍｇ、３９３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、４４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 11.19 - 10.96 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H),7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.55 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 4H), 3.13 (t, J =6.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H),1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 12H), 1.04 - 0.92 (m,2H); LC-MS (ESI+) m/z 511.1 (M+ 1)⁺。

工程２ － ４－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン

７－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６４．０ｍｇ、９９．５１％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１１．３ （Ｍ＋１）^＋。

（２Ｓ）－２－エチニルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＵＬ）

工程１ － （２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３５０６５－７１－３）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（１１．７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃まで温め、そして１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２０ｍＬ）でクエンチし、そして飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物（４．６０ｇ、９２％の収率）を白色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.57 (s, 1H), 4.11 - 3.99 (m,1H), 3.99 -3.84 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 1H),3.25 - 2.97 (m, 1H), 2.95 - 2.69 (m, 1H), 1.55 - 1.30 (m, 9H)。

工程２ － （２Ｓ）－２－エチニルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（８９２ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ９０９６５－０６－３）を０℃で添加した。この反応混合物を２５℃まで温め、そして１７時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.30 - 4.21(m, 1H), 4.02 - 3.91(m, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 3.37 -3.19 (m, 2H), 2.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H)。

３－［３－メチル－４－［２－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］エチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＵＭ）

工程１ － （２Ｓ）－２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチニル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、ＣｕＩ（４５．０ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．３１ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ）_３Ｃｌ_２（１６６ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、（２Ｓ）－２－エチニルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、中間体ＡＵＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、２９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.14 (s,1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.01(m, 1H), 5.50 - 5.30 (m, 1H), 4.75 - 4.68(m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.67 -3.41 (m, 6H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 2H),2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。

工程２ － （２Ｓ）－２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｓ）－２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチニル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（４０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１７時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、９９％の収率）を薄黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s,1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 5.50 - 5.25 (m, 1H), 3.90-3.76 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.15 -3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.78 (m, 3H), 2.77 - 2.57 (m,3H), 2.05 - 1.99 (m, 1H),1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。

工程３ － ３－［３－メチル－４－［２－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］エチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

ｔｅｒｔ－ブチル－（２Ｓ）－２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エチル］モルホリン－４－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を２５℃で添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、７８％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３７３．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（５－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＵＮ）

工程１ － Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（５－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２８．５ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１３ｍｇ、８７３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２５９４０－３５－６）、ＨＡＴＵ（９９．６ｍｇ、２６２ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の混合物を２５℃で１５分間撹拌し、次いで［４－［４－アミノ－３－（５－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（５０．０ｍｇ、１７５ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＲの工程１により合成）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（０．１ｍＬ）の添加により２５℃でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、７７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 12.18 (s, 1H), 9.67 - 9.00 (m, 2H), 8.82 -8.30 (m, 3H), 7.93 - 7.68 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 4.0, 7.0 Hz, 1H), 4.48(t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.41 (s,3H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.70 (m, 4H), 1.49 - 1.46 (m, 1H), 1.16 - 1.10(m, 2H)。LC-MS (ESI⁺)m/z 432.1 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（５－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－３－（５－メチル－２－ピリジル）ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（５５．０ｍｇ、１２７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の混合物に、ＤＭＰ（８１．１ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ）をＮ_２下で２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５．０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×３．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３およびブライン（２×３．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９１％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４３０．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［１－［４－（クロロメチル）フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＵＯ）

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、４１５ｕｍｏｌ、中間体ＡＭＴの工程１～２により合成）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の混合物に、ピリジン（３．２９ｍｇ、４１．５ｕｍｏｌ）および塩化チオニル（９８．８ｍｇ、８３０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。化合物に対して、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、９６％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５００．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＵＰ）

５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（７．４６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、中間体ＡＢＢ）、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１０．１ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（６．１７ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８０ｍＬ）中の溶液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（４．００ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ １４４３２８８－７９－６）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのケーキを減圧中で乾燥させて、表題化合物（１０．１ｇ、９２％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H),8.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 -8.24 (m, 2H), 7.31 -6.95 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz,1H), 3.83 -3.72 (m, 8H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 364.2 (M+H)⁺。

４－メチルベンゼンスルホン酸４－ヒドロキシブチル（中間体ＡＵＱ）

ブタン－１，４－ジオール（１０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の溶液に、Ａｇ_２Ｏ（３０．８ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．８４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．７１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴｓＣｌ（２１．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、表題化合物（５．３ｇ、１９％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 - 7.77 (m, 2H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H),2.45 -2.44 (m, 3H), 1.75 -1.70 (m, 2H), 1.63 -1.55 (m, 2H)。

Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－１－（４－オキソブチル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＵＲ）

工程１ － Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドおよびＮ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ヒドロキシブチル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２．５０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、中間体ＡＵＰ）、４－メチルベンゼンスルホン酸４－ヒドロキシブチル（５．０４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、中間体ＡＵＱ）、ＫＩ（１１４ｍｇ、６８８ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４．４８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４０％，１０分）により精製して、表題化合物であるＮ－［５－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（３８０ｍｇ、５％の収率）を白色固体として：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.41 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 -7.31 (m, 1H), 6.91 -6.89 (m, 1H), 4.45 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.23-4.17 (m, 2H), 3.78 -3.74 (m, 8H), 3.41 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.82 -1.75(m, 2H), 1.42 -1.37 (m, 2H)；および表題化合物であるＮ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ヒドロキシブチル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（５００ｍｇ、１６％の収率）を白色固体として：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.27 -6.93 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85-3.66 (m,8H), 3.46 -3.35 (m, 2H), 1.81 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 -1.32 (m, 2H)得た。

工程２ － Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－１－（４－オキソブチル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－１－（４－ヒドロキシブチル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、１２４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨＣＯ_３（１０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＰ（５２．６ｍｇ、１２４ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水性Ｎａ_２ＳＯ_３でクエンチし、そしてＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（９６ｍｇ、６０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４３４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（３－メチル－２－オキソ－５－（３－（ピペリジン－４－イルオキシ）プロパ－１－イン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＵＳ）

工程１ － ４－（（３－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）プロパ－２－イン－１－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．００ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）、４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１２ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、中間体ＴＭ）、ＣｕＩ（１１２ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４１５ｍｇ、５９１ｕｍｏｌ）、４Åのモレキュラーシーブ（１．００ｇ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７．７１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液をＮ_２雰囲気下で８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、３３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H),7.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.87 - 3.71 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.16 -3.10 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.88 - 2.65 (m, 2H), 2.49 - 2.33 (m, 1H),1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。

工程２ －３－（３－メチル－２－オキソ－５－（３－（ピペリジン－４－イルオキシ）プロパ－１－イン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（tert-butyl4-[3-[1-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-3-methyl-2-oxo-benzimidazol-5-yl]prop-2-ynoxy]piperidine-1-caroxylate）（２００ｍｇ、４０２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、５０％の収率、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９７．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＵＴ）

工程１ － ５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル

５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（２．００ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２４４８４４－７７－７）および４－ブロモテトラヒドロピラン（１．９０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０ｍＬ）中の溶液に、ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）；４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン；ヘキサフルオロホスフェート（９９．５ｍｇ、８８．６ｕｍｏｌ）、ジクロロニッケル；１，２－ジメトキシエタン（９．７４ｍｇ、４４．３ｕｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１４．３ｍｇ、５３．２ｕｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）シリル－トリメチル－シラン（２．２０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、２．７３ｍＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１．８８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、そして窒素下に置いて、添加した。この反応物を撹拌し、そそいて３４Ｗの青色ＬＥＤ灯（７ｃｍ離す）で、冷却ファンでその反応温度を２５℃で維持しながら４８時間照射した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ、０．１％）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、１０％の収率）を無色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 6.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13(td, J = 3.2, 11.3 Hz, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H),2.02 - 1.93 (m, 4H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸

５－テトラヒドロピラン－４－イルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、３６３ｕｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（４３．５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨＣｌ（ａｑ、１Ｍ）により酸性にして、表題化合物（８０．０ｍｇ、８９％の収率）を灰色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２４８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＵＵ

工程１ － Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

５－テトラヒドロピラン－４－イルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（８０ｍｇ、３２４ｕｍｏｌ、中間体ＡＵＴ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１０９ｍｇ、３８８ｕｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（９３．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メタノール（７９．４ｍｇ、３２４ｕｍｏｌ、中間体ＴＤ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相（ＦＡ、０．１％）により精製して、表題化合物（８０ｍｇ、５２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d)δ = 10.11 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.68(s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.00 - 6.67 (m, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 4.10 (tt, J= 3.9, 12.1 Hz, 1H), 3.61 (dt, J = 2.4, 11.7 Hz, 2H), 3.54 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.15 (tt, J = 4.0, 11.7 Hz, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 2H),2.07 - 1.94 (m, 7H), 1.83 (dq, J = 3.6, 12.7 Hz, 3H), 1.26 - 1.14 (m,2H); LC-MS(ESI⁺) m/z 475.3 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－テトラヒドロピラン－４－イル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（８０ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（８５．８ｍｇ、２０２ｕｍｏｌ、６２．６ｕＬ）を少しずつ添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（ａｑ、５０ｍＬ）に注ぎ、そして３０分間撹拌した。次いで、その有機層を分離し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ、５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ、２５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４７３．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２－ブロモエトキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＵＶ）

工程１ － ２－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）およびＲｈ（ＯＡｃ）_２（１８．３ｍｇ、８２．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の溶液に、２－ジアゾ酢酸エチル（２．８４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、２．６０ｍＬ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、表題化合物（１．６０ｇ、５９％の収率）を白色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.22 - 4.18(m, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 4H), 2.23 - 2.14(m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.27(t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程２ － ２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２－エトキシ－２－オキソ－エトキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＬＡＨ（２２３ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（０．４ｍＬ）によりクエンチし、次いで１５％の水性ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）を添加し、そしてＨ_２Ｏ（０．４ｍｌ）を添加した。この混合物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、９０％の収率）を白色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.78 (s,1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m,4H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 4H), 1.43 (s,9H)。

工程３ － ２－（２－ブロモエトキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２－ヒドロキシエトキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（３．３１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＣＢｒ_４（４．１８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、表題化合物（７４０ｍｇ、５１％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.05 - 4.03(m, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 4H), 2.24- 2.15 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。

３－［４－［２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルオキシ）エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＵＷ）

工程１ － ２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エトキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

撹拌棒を備え付けた８ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（３ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、７３９．３０ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、２－（２－ブロモエトキシ）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０９ｍｇ、８８７ｕｍｏｌ、中間体ＡＵＶ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（８．２９ｍｇ、７．３９ｕｍｏｌ）、ジクロロニッケル；１，２－ジメトキシエタン（８１２ｕｇ、３．７０ｕｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１．１９ｍｇ、４．４４ｕｍｏｌ）、ＴＴＭＳＳ（１８４ｍｇ、７３９ｕｍｏｌ、２２８ｕＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１５７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を撹拌し、そして３４Ｗの青色ＬＥＤ灯で２５℃で１４時間照射した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、３０％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５２７．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［４－［２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルオキシ）エチル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

２－［２－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］エトキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、７６．０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、１００％の収率、ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２７．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキシル）メタノール（中間体ＡＵＸ）

工程１ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル

３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（３０．０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）および（１ｓ，４ｓ）－メチル－４－（（メチルスルホニル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（３０．４ｇ、１２８ｍｍｏｌ、中間体ＡＶＨ）のＤＭＦ（４５０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（７６．２ｇ、５５１ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６エーテル（４．８６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧中で濃縮してＤＭＦを除去し、そしてこの混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、表題化合物（１．５ｇ、２％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 (s, 1H), 7.83 -7.44 (m,1H), 4.62 -4.34 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.45 - 2.41(m, 1H), 2.11 -1.87 (m, 6H),1.62 -1.47 (m,2H)。

工程２ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキシル）メタノール

（１ｒ，４ｒ）－４－（５－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＢＨ_４（１４３ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ、シリカフラッシュカラム、０～３０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出液を４０ｍＬ／ｍｉｎで）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、３７％の収率）を黄色油状物として得た。

工程３ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキシル）メタノール

（（１ｒ，４ｒ）－４－（５－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキシル）メタノール（２１０ｍｇ、７６２ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０．０ｍｇ、１０％ｗｔ）を添加し、そしてこの混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、９６％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２４６．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＵＹ）

工程１ － Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキシル）メタノール（１８２ｍｇ、７３３ｕｍｏｌ、中間体ＡＵＸ）のＡＣＮ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２４７ｍｇ、８８０ｕｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（１５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物に、［５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１８０ｍｇ、７３３ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＢ）を添加し、次いでこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、ＡＣＮを除去した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～１００％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配のの溶出液を４０ｍＬ／ｍｉｎで）により精製して、表題化合物（１６５ｍｇ、４７％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.42 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 -7.34 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.47 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 8H), 3.26(t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.93 -1.80 (m, 6H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.21 -1.07 (m, 2H)。LC-MS(ESI⁺) m/z 476.3 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１５５ｍｇ、３２５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（１３８ｍｇ、３２５ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３の飽和溶液（２ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そしてこの混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、９７％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４７４．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＶＣ）

Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．６２ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１６０６６－８４－５）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（２．０２ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、６０％の純度）を０℃で０．５時間添加した。次いで、３－ブロモプロパ－１－イン（５．００ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、３．６２ｍＬ、ＣＡＳ＃１０６－９６－７）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．５０ｇ、６３％の収率）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.03 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.20(t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.46(s, 9H)。

３－［３－メチル－４－［３－（メチルアミノ）プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＶＤ）

工程１ － Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－プロパ－２－イニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、中間体ＡＶＣ）および３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＣｕＩ（２２．５ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．９３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（８３．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、３９％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 5.43 - 5.36 (m, 1H), 4.29 (s,2H), 3.61 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.07- 1.97 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。

工程２ － Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４６８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、化合物（２００ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H),7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 3.55 (s, 3H),3.29 - 3.22 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.80 (s, 3H),2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.37 (d, J= 10.6 Hz, 9H)。

工程３ － ３－［３－メチル－４－［３－（メチルアミノ）プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、４４１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（５．８５ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、３．８０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１９６ｍｇ、９９％の収率、ＴＦＡ塩）を赤色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３３１．２ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

（Ｒ）－４－（ブタ－３－イン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＶＥ）

工程１ － （Ｒ）－４－（（１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、中間体ＡＶＧ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（９．８１ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（３．５０ｇ、６３％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d) δ9.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.86-3.24 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 3H), 1.83 -1.71 (m, 3H), 1.39 (s, 12H), 1.22 (d, J = 7.6 Hz, 3H)。

工程２ － （Ｒ）－４－（ブタ－３－イン－２－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［（１Ｒ）－１－メチル－２－オキソ－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．６４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を０℃で撹拌した。次いで、この混合物に、（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（３．１４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（２．１ｇ、５４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 4.43-4.37 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.44 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.49 -1.34 (m, 14H)。

３－（３－メチル－２－オキソ－４－（（Ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）ブタ－１－イン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＶＦ）

工程１ － ４－（（（２Ｒ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブタ－３－イン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．６０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、４－［（１Ｒ）－１－メチルプロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、中間体ＡＶＥ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３３２ｍｇ、４７３ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８０ｍｇ、９４７ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６．１７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１．００ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ中の溶液を窒素雰囲気下で８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒ Ｘ ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３３０ｇ；移動相：［水－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～６０％、８分）により精製して、表題化合物（１．９ｇ、７７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12(s, 1H), 7.22 - 6.98 (m, 3H), 5.43-5.38 (m, 1H), 4.67 (q, J = 6.4 Hz,1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.65 (s, 5H), 3.05 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.96- 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H),1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39 (s, 11H)。

工程２ － ３－（３－メチル－２－オキソ－４－（（Ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）ブタ－１－イン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

４－［（１Ｒ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－メチル－プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２９３ｕｍｏｌ）のＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中の溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、８６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４１１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（Ｒ）－４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＶＧ）

工程１ － （Ｒ）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）プロパン酸

ＮａＨ（２６．２ｇ、６５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５０ｍＬ）中の溶液に、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８．９ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、これを０℃で０．５時間撹拌した。次いで、（２Ｓ）－２－ブロモプロパン酸（２０ｇ、１３１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３２６４４－１５－８）を添加し、これを２５℃で１６時間撹拌した。これを水（１．５Ｌ）でクエンチし、次いでＥＡ（８００ｍＬ）で抽出した。その水層をｐＨを２に調整し、次いでＥＡ（５００ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を集め、乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。１６時間後、固体が析出し、この溶液を濾過して粗生成物を得た。この固体をＰＥ／ＭｅＯＨ（５／１、２０ｍＬ）で洗浄して、表題生成物（２１ｇ、７３．０ｍｍｏｌ、２７．９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 12.54 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.33 (s,2H), 2.99 (s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (m, 3H)。

工程２ － （Ｒ）－４－（（１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］プロパン酸（２１ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２１．２ｇ、１５４ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（５４．５ｇ、３８４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を２０℃で１４時間撹拌した。完了したら、この反応物を濃縮して残渣を得た。その残渣を水（１Ｌ）で希釈し、そしてＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を集め、乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題生成物（２１ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.13 (m, 1H), 3.74 -3.52 (m, 5H), 3.50 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 1.82 - 1.80 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.49 - 1.45 (m,9H), 1.44 - 1.38 (m, 3H)。

工程３ － （Ｒ）－４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＬＡＨ（４．１６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、４－［（１Ｒ）－２－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加し、次いでこれを０℃で１時間撹拌した。完了したら、この溶液をＮａＯＨ（１Ｎ、４．２０ｍＬ）でクエンチした。次に、５０ｇのＮａ_２ＳＯ_４を添加し、そして２００ｍＬのＥＡを撹拌しながら添加した。１５分後、この溶液を濾過して濾液を得、これを濃縮して、表題化合物（１５．５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、８２％の収率）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.81 - 7.42 (m, 7H), 3.05 - 3.02(m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.12 - 1.09(m, 3H)。LC-MS (ESI⁺)m/z 203.9 (M-COOH+H)⁺。

４－メチルスルホニルオキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（中間体ＡＶＨ）

４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．００ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３６１８－０３－９）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（８３１ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１．０９ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、８０％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.91 (t, J= 2.8, 5.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.41 - 2.39 (m, 1H), 2.09 -1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.80 (t, J = 4.4, 9.2 Hz, 2H), 1.75 -1.66 (m, 2H)。

メチル（２－メチレンスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ベンジル（中間体ＡＲＶ）

メチル（トリフェニル）ホスホニウム；ブロミド（１．６９ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（５３２ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を４０℃まで温め、そして３時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ベンジル（６５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、中間体ＡＮＪの工程１～５により合成）を０℃で添加し、そしてこの混合物を４０℃まで１時間温めた。完了したら、この反応を水性ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。その水性物質をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、６２％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.28(m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.89 - 4.76 (m, 2H), 4.09 - 3.76 (m, 1H),2.79 (s, 3H), 2.41 - 2.37 (m, 4H), 1.79 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 2H),1.53 - 1.38 (m, 4H)。

３－（３－メチル－４－（（７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＲＷ）

工程１ － （２－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ベンジル

Ｎ－メチル－Ｎ－（２－メチレンスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ベンジル（１．３０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、中間体ＡＲＶ）および９－ＢＢＮ（０．５Ｍ、８．６８ｍＬ、ＣＡＳ＃２８０－６４－８）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を２５℃で３時間撹拌した。上記混合物を、３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．２０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、ジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（２８２ｍｇ、４３４ｕｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（２．３０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の混合物中の混合物に添加した。次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過した。その濾液を逆相（ＦＡ）により精製して、表題化合物（１．１０ｇ、４５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ = 8.52 (s, 1H), 7.49 -7.28 (m, 5H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.73 -3.46 (m, 3H), 3.20 - 2.74 (m, 7H), 2.60 - 2.35 (m, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 1H),2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.68 - 1.38 (m, 9H)。

工程２ － ３－（３－メチル－４－（（７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＥＡ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ_２ガスでパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応物を濾過した。その濾液を濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、９２％の収率、９０％の純度）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.00 - 6.92 (m,1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 -5.15 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.90 (m,2H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 - 2.18 (m,2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.67 (m, 4H), 1.63 - 1.42 (m, 4H), 1.40 - 1.28(m, 2H), 1.20 - 1.02 (m, 2H)。

４－［（１Ｓ）－３－アミノ－１－メチル－プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＶＲ）

工程１ － ４－［（１Ｓ）－１－メチル－２－メチルスルホニルオキシ－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、中間体ＡＱＡの工程１～３により合成）およびＴＥＡ（１．４６ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ、２．０１ｍＬ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（９９３ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０～１０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ １０ｍＬで希釈し、そしてＥＡ ３０ｍＬ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．８７ｇ、８６％の収率、９０％の純度）を黒色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.65- 3.55 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.55 -1.47 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

工程２ － ４－［（１Ｓ）－２－シアノ－１－メチル－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［（１Ｓ）－１－メチル－２－メチルスルホニルオキシ－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（１．２４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（３８９ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を３０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、そしてＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９８０ｍｇ、７３％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl3)δ 3.91 - 3.82 (m, 1H),3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 2H),1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.0Hz, 3H)。

工程３ － ４－［（１Ｓ）－３－アミノ－１－メチル－プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［（１Ｓ）－２－シアノ－１－メチル－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（７９．８ｍｇ、９３１ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５８０ｍｇ、９７％の収率、８５％の純度）を黒色油状物として得た。

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（３Ｓ）－３－（４－ピペリジルオキシ）ブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＶＳ）

工程１ － ４－［（１Ｓ）－３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－メチル－プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［（１Ｓ）－３－アミノ－１－メチル－プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、中間体ＡＶＲ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５４９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４６７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５８０ｍｇ、６０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.15 - 6.95 (m, 2H), 6.65 - 6.52 (m, 1H),5.04 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.49 (m, 4H), 3.41 - 3.36 (m,2H), 3.05 - 2.82 (m, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.80 - 1.61(m, 4H), 1.37 (d, J = 1.6 Hz, 9H), 1.35 - 1.21 (m, 2H), 1.12 (d, J= 6.0 Hz, 3H); LC-MS (ESI⁺) m/z 529.1 (M+H)⁺。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［（３Ｓ）－３－（４－ピペリジルオキシ）ブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン

４－［（１Ｓ）－３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－メチル－プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１８９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、９６％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［４－（ブロモメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＶＴ）

工程１ － ４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．７０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２．４１ｇ、２３．８ｍｍｏｌＬ）およびＢｏｃ_２Ｏ（２．６０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでこの混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、その残渣にクエン酸（６４ｍｌの水中８ｇの酸）を添加し、そしてＥＡ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＣｌ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（３．０ｇ、９５％の収率）を灰色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.57(s, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.18 (tt, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 1.91 -1.77 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.35 - 1.28 (m, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 2H)。

工程２ － ４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（３．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．８７ｇ、４６．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を添加し、この混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでＮ_２雰囲気下で２５℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１６．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ、７．２６ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＮ_２雰囲気下で２５℃で１７時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨを７に調整した。次いで、この混合物を６０ｍｌの水に添加し、そしてＥＡ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＣｌ（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（３．４ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ3.82 - 3.63 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.25 (tt, J = 3.6, 12.0Hz, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.60 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.45 -1.41 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H)。

工程３ － Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（３．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ_４（１．０９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で０℃で添加した。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）によりクエンチし、そしてＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＣｌ（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（３．００ｇ、８０％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.38 (s, 1H), 3.82 - 3.54 (m, 1H),3.21 - 3.16 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.60 - 1.42 (m, 4H),1.38 (s, 9H), 1.28 - 1.23 (m, 1H), 0.93 (dq, J = 3.2, 12.4 Hz, 2H)。

工程４ － Ｎ－［４－（ブロモメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ_３（９．７０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行った。次いでこの混合物を０℃で撹拌し、そしてＣＢｒ_４（１２．３ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をＮ_２雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、２７％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.84 - 3.59 (m, 1H), 3.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64(s, 3H), 1.87 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 5H), 1.38 (s, 9H),1.14 - 1.04 (m, 2H)。

３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＶＵ）

工程１ － Ｎ－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

撹拌棒を備え付けた４０ｍＬのバイアルに、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（９９３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、中間体ＨＰ）、Ｎ－［４－（ブロモメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、中間体ＡＶＴ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ_６）（３３．０ｍｇ、２９．４ｕｍｏｌ）、ＮｉＣｌ_２ ^．ｄｔｂｂｐｙ（５．８５ｍｇ、１４．７ｕｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（６２３ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、およびＴＴＭＳＳ（７３１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、９０７ｕＬ）を添加した。このバイアルを密封し、そして窒素下に置いて、添加した。この反応物を撹拌し、そして３４Ｗの青色ＬＥＤ灯（７ｃｍ離す）で、冷却ファンでその反応温度を２５℃で維持しながら１４時間照射した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件、６５～７０％のＣＨ_３ＣＮ、５分）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、１０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ－５６）^＋。

工程２ － ３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

Ｎ－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、１０３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、９０％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。

５－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）－メチル－アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＶＶ）

５－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチル）アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸エチル（２３０ｍｇ、７８６．７７ｕｍｏｌ、中間体ＡＨＺ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（７８．６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ＣＨ_３Ｉ（１３４ｍｇ、９４４ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応を氷／水（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、３５％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 11.87 - 11.23 (m, 1H), 8.68 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.55 (m, 2H),3.16 (s, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.17 (s, 6H); LC-MS (ESI⁺) m/z301.2 (M+23)⁺。

（Ｒ，Ｅ）－４－（（４－（９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）ブタ－３－エン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＸＶ）

４－［（１Ｒ）－１－メチルプロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、７８９ｕｍｏｌ、中間体ＡＶＥ）および９－ＢＢＮ（０．５Ｍ、２．３７ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を後処理せずに次の工程に使用した。

３－（３－メチル－２－オキソ－４－（（Ｒ，Ｅ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）ブタ－１－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＸＷ）

工程１ － ４－（（（２Ｒ，Ｅ）－４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ブタ－３－エン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２４３ｍｇ、７１９ｕｍｏｌ、中間体ＨＰ）、４－［（Ｅ，１Ｓ）－３－（９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－１－メチル－アリルオキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、４７９ｕｍｏｌ、中間体ＡＸＶ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２５４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（３１．２ｍｇ、４７．９ｕｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下で８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残渣を得た。その粗製残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３３０ｇ；移動相：［水－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～６０％、８分）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、４０％の収率）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10(s, 1H), 7.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m,2H), 6.04 (d, J =15.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J =12.4 Hz, 1H), 4.30 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 4H), 3.01 (s, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.74(s, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H),1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。

工程２ － ３－（３－メチル－２－オキソ－４－（（Ｒ，Ｅ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）ブタ－１－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン

４－［（Ｅ，１Ｒ）－３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］－１－メチル－アリルオキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ）、２，６－ルチジン（２２９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、０℃でトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３５７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。次いでこの混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３３０ｇ；移動相：［水－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～２５％、８分）により精製して、表題化合物（６５ｍｇ、７２％の収率）を褐色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 11.46 - 10.76 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.23 (d, J = 15.6 Hz, 1H),7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.05 (d, J = 15.6Hz, 1H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz,3H), 3.19 - 3.07 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m,1H), 1.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－プロパ－２－イノキシ－シラン（中間体ＡＸＸ）

プロパ－２－イン－１－オール（１０．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、ＣＡＳ＃１０７－１９－７）およびイミダゾール（１８．２ｇ、２６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＳＣｌ（４０．３ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ（４００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を分離し、そしてその有機層をｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：０）により精製して、表題化合物（２０．０ｇ、６５％の収率）を無色液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.32 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.38(t, J = 2.4 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.13 (s, 6H)。

３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル］プロパナール（中間体ＡＸＹ）

工程１ － ３－［５－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキソプロパ－１－イニル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－（５－ブロモピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、５５８ｕｍｏｌ、中間体ＸＦ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３９．１ｍｇ、５５．８ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０．６ｍｇ、５５．８ｕｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５４５．７８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２で３回脱気した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－プロパ－２－イノキシ－シラン（１９０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２２６ｕＬ、中間体ＡＸＸ）をＮ_２下で添加した。この反応混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃で４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液をｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ（２×２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％、ＦＡ）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、４０％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４８．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［５－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［５－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキソプロパ－１－イニル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７５．０ｍｇ、１６７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ_２（３８．０ｍｇ、１６７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（７５．０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５２．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ３－［５－（３－ヒドロキシプロピル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［５－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７０．０ｍｇ、１５４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４．６７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５２．０ｍｇ、９９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３８．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４ － ３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル］プロパナール

３－［５－（３－ヒドロキシプロピル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５０．０ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（６２．８ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＥＡ（７０ｍＬ）で希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）およびｓａｔ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、１００％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３６．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－（１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）シクロヘキシル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＡＸＺ）

工程１ － ７－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（４－（５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、４１１ｕｍｏｌ、中間体ＡＪＢ）および２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９３．２ｍｇ、４１１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃２３６４０６－５５－６）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（２４．７ｍｇ、４１１ｕｍｏｌ、２３ｕＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．２５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１３０ｍｇ、６１７ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応を水（１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％、ＦＡ）により精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、７６％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９６．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－（１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）シクロヘキシル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

７－（（（１Ｒ，４ｒ）－４－（４－（５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、２５８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、９８％の収率、ＴＦＡ）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９６．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（（１－（アミノメチル）シクロブチル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＹＡ）

工程１ － １－（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニトリル

１－シアノシクロブタンカルボン酸エチル（２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃２８２４６－８７－９）の、ＴＨＦ（３２．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＮａＢＨ_４（９８８ｍｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．４ｇ、９６％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.79 (s, 2H), 2.54 -2.43 (m, 2H), 2.24 - 2.02 (m, 4H)。

工程２ － （１－シアノシクロブチル）メチルメタンスルホネート

１－（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニトリル（１．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（２．１６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ）およびＴＥＡ（３．８２ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、５．２６ｍＬ）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２．３ｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 4.36 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.65 - 2.54 (m,2H), 2.32 - 2.08 (m, 4H)。

工程３ － １－（（メチルアミノ）メチル）シクロブタンカルボニトリル

（１－シアノシクロブチル）メチルメタンスルホネート（２．３５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＮＨ_２／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．５ｇ、９７％の収率）を黄色油状物として得た。

工程４ － （（１－シアノシクロブチル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－（メチルアミノメチル）シクロブタンカルボニトリル（１．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（５．２７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３．６７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、５．０４ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、そして水（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）により精製して、表題化合物（２．４ｇ、８９％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.52 - 2.40 (m,2H), 2.32 - 2.06 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。

工程５ － （（１－（アミノメチル）シクロブチル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［（１－シアノシクロブチル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ（１．２５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ、２５％の純度）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（１９１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．０ｇ、９８％の収率）を黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.51 - 3.21 (m, 2H),2.83 (s, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.09 - 1.54 (m, 7H), 1.45 (s, 9H)。

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（１－（（メチルアミノ）メチル）シクロブチル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＹＢ）

工程１ － （（１－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）シクロブチル）メチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［［１－（アミノメチル）シクロブチル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、４３８ｕｍｏｌ、中間体ＡＹＡ）、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１２１ｍｇ、４３８ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の混合物を１３０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、そそいて減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、６６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 7.60(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 1H), 7.04 (d, J = 5.4 Hz,1H), 6.82 - 6.22 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 5.4, 12.9 Hz, 1H), 3.40 - 3.34(m, 5H), 2.86 (s, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.07 - 1.75 (m, 7H), 1.34 (s, 9H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（１－（（メチルアミノ）メチル）シクロブチル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［［１－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］シクロブチル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）とＴＦＡ（１．０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５５．０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３８５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［５－（３－ヒドロキシプロピル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＹＣ）

工程１ － ４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（５－ブロモピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７０．０ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ、中間体ＸＦ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１３．７ｍｇ、１９．５ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．７２ｍｇ、１９．５ｕｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１９１ｍｇ、５８６ｕｍｏｌ）および４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を添加した。この反応混合物をＮ_２で３回脱気した。次いで、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の４－プロパ－２－イノキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９３．５ｍｇ、３９０ｕｍｏｌ、中間体ＴＭ）をＮ_２下で添加した。この反応混合物をＮ_２下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％、ＦＡ）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、４９％の収率）を白色固体として得、ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１７．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［５－（３－ヒドロキシプロピル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

４－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル］プロパ－２－イノキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９６．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、９４．２ｕｍｏｌ、９７％の収率、ＴＦＡ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＹＤ）

工程１ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（ピリジン－４－イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（３．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３６１８－０３－９）、ピリジン－４－オール（１．８０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃６２６－６４－２）およびＰＰｈ_３（７．４６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＡＤ（５．７５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）により精製して、粗生成物を得た。次いで、この粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１１．５分）によりさらに精製して、表題化合物（４００ｍｇ、９％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.35 (d, J = 4.0 Hz,2H), 6.96 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.55 - 4.40 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.43 -2.35 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H),1.48 - 1.35 (m, 2H)。

工程２ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩

４－（４－ピリジルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（３５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．４９ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＰｔＯ_２（４０５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物を脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で４０℃で１５．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.10 - 8.80(m, 2H), 3.74- 3.65 (m, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 3H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 3H),1.95 - 1.82 (m, 5H), 1.75 - 1.50 (m, 4H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 1.20 - 1.10 (m,2H)。

工程３ － ４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（４－ピペリジルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（３５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（６３７ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３０８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（５５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これを水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４３０ｍｇ、９９％の収率）を黄色固体として得た。

工程４ － ４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（４－メトキシカルボニルシクロヘキソキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（５７．４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．４ｍＬ）で２０℃でクエンチし、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１０～８０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出液を３０ｍＬ／ｍｉｎで）により精製して、表題化合物（２４５ｍｇ、６２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.73 - 4.63(m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.38 (d, J = 6.0 Hz,2H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.82 - 1.74(m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 12H), 1.25 - 1.13 (m, 2H), 0.98 - 0.85 (m, 2H)。

工程５ － ４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキソキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、７３４ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（１０１ｍｇ、８８１ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題生成物（２４５ｍｇ、８５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 4.04 (d, J = 6.4 Hz,2H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.08 - 2.98(m, 5H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 3H), 1.52 -1.42 (m, 11H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 2H)。

工程６ － ４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［４－（メチルスルホニルオキシメチル）シクロヘキソキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、５８７ｕｍｏｌ）および（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（２１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０７４－８２－４）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで濾過した。そのフィルターケーキを減圧中で乾燥させて、表題生成物（２１０ｍｇ、８１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.90 - 7.81(m, 4H), 3.65 - 3.52 (m, 3H), 3.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.25(m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 5H), 1.38(s, 9H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 1.13 - 0.95 (m, 4H)。

工程７ － ４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［４－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］シクロヘキソキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４５２ｕｍｏｌ）、ＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ（２２６ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合溶液を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題生成物（１１０ｍｇ、７８％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 4.86 (s, 2H), 3.77- 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 2H),1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 7H), 1.45 - 1.40 (m, 1H), 1.38 (s, 9H),1.22 - 1.18 (m, 1H), 0.87 - 0.80 (m, 1H)。

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＹＥ）

工程１ － ４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（９０．０ｍｇ、３２６ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）および４－［４－（アミノメチル）シクロヘキソキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０２ｍｇ、３２６ｕｍｏｌ、中間体ＡＹＤ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５１％～８１％、１０分）により精製して、表題化合物（７８．０ｍｇ、４２％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s,1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 1H), 5.05 (dd, J= 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 3H), 3.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05- 2.83 (m, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 2H),1.82 - 1.68 (m, 4H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.33 - 1.23 (m, 2H),1.15 - 1.10 (m, 4H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩

４－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］シクロヘキソキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５．０ｍｇ、１３２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、緑色固体としての表題化合物（６６．０ｍｇ、９５％の収率、ＨＣｌ塩）にした。

（（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＹＦ）

工程１ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル

４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２．００ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６３０７－５１－９）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（３７３ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で０．５時間添加した。次いで、ＣＨ_３Ｉ（１．３２ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、５８１ｕＬ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１００ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．８０ｇ、８５％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 3.61 - 3.54 (m, 3H), 3.17 (d, J = 5.3Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.62 - 1.31(m, 13H)。

工程２ － （（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（８００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてＬｉＢＨ_４（１９３ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下でゆっくりと添加した。その後、この反応混合物を５０℃まで温め、そして２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１００ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、そしてＥＡ １５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ １００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、７０％の純度、９７％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 4.39 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.98(m, 1H), 3.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.77 (d, J = 11.2Hz, 2H), 1.65 - 1.40 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

工程３ － （（１Ｒ，４ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート

Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（８４７ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ、５７２ｕＬ）およびＴＥＡ（１．１２ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｈ_２Ｏ ５０ｍＬの添加により０℃でクエンチし、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、８４％の収率）を黄色油状物として得た。

工程４ － （（１ｒ，４ｒ）－４－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキシル］メチルメタンスルホネート（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（１．１５ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１００ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、そしてＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．００ｇ、８４％の純度、７２％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 7.90 - 7.81 (m, 4H), 3.85 - 3.64 (m, 1H), 3.43(d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.71 (d, J = 13.2 Hz, 2H),1.63 (dd, J = 3.6, 7.6 Hz, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.26- 1.15 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 2H)。

工程５ － （（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［４－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_２ＮＨ_２．Ｈ_２Ｏ（２６６ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、２５８ｕＬ、８５％溶液）を添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、８０％の純度、９８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.16 (s,2H), 3.44 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 3H), 2.42 (d, J =6.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.38 (s,9H), 1.27 - 1.16 (m, 1H), 0.98 - 0.84 (m, 2H)。

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＹＧ）

工程１ － （（１ｒ，４ｒ）－４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、中間体ＡＹＦ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１．７１ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＤＩＰＥＡ（１．２０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ）を添加した。この混合物を１３０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、１８％の収率、９５％の純度）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４９９．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２８６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、ＴＦＡ、９６％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３９９．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ｔｅｒｔ－ブチル－４－（アミノメチル）フェネチル（メチル）カルバメート（中間体ＡＹＨ）

工程１ － ４－シアノフェネチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１１９１０６３－３０－５）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（２６２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２９ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでＮ_２雰囲気下で１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～４０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出液を３０ｍＬ／ｍｉｎで）により精製して、表題化合物（０．２６ｇ、８１％の収率）を無色油状物として得た。

工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル－４－（アミノメチル）フェネチル（メチル）カルバメート

Ｎ－［２－（４－シアノフェニル）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２６ｇ、８９９ｕｍｏｌ）、ＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ（２５２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（４１．８ｍｇ、４８８ｕｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．２８ｇ、９９％の収率）を無色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ7.18-7.03 (m, 4H), 4.20-3.60 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 5H),1.80-1.48 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。

２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（４－（２－（メチルアミノ）エチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＹＩ）

工程１ － メチル（４－（（（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）フェネチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－フルオロ－２－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、３４５ｕｍｏｌ、中間体ＡＪＬ）およびＮ－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３７ｍｇ、４１３ｕｍｏｌ、中間体ＡＹＨ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～９０％、９分）により精製して、表題化合物（８５ｍｇ、４５％の収率）を緑色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 7.51 (t, J =7.6 Hz,1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 3H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.14 (dd, J= 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.05-2.90 (m, 4H),2.82-2.67 (m, 6H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H),1.40-1.20 (m, 9H)。

工程２ － ２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（４－（２－（メチルアミノ）エチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩

Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［４－［［［２－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］フェニル］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、７４．８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題生成物（３５ｍｇ、９０％の収率、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［［４－（４－ピペリジルオキシ）－１－ピペリジル］メチル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＺＸ）

工程１－ ４－［（１－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］メチル］ピペリジン－４－イル）オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－カルバルデヒド（３．３８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、中間体ＷＷ）および４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＹ）のＤＣＭ（８６ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）_４（１０．０３ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で滴下により添加し、そして得られた混合物を窒素雰囲気下で室温で３０分間撹拌した。上記混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４．９９ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を０℃で１時間かけて少しずつを加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応を、飽和ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）（１００ｍＬ）を０℃で添加することによりクエンチした。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を逆フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０％～４０％の勾配を３０分；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）により精製して、４－［（１－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］メチル］ピペリジン－４－イル）オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｇ、９２％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 7.09-7.06 (m,1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 5.40-5.35 (m, 1H), 3.67 (s, 3H),3.65-3.60 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.15-2.82 (m, 4H), 2.81-2.57 (m, 4H),2.18-2.13 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.45-1.35 (m, 13H),1.28-1.23 (m, 4H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]⁺ = 556.4。

工程２ － ３－（３－メチル－２－オキソ－４－［［４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン二塩酸塩

４－［（１－［［１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］メチル］ピペリジン－４－イル）オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６０．００ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（６０．００ｍＬ）を滴下により添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥｔ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄して、３－（３－メチル－２－オキソ－４－［［４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル］メチル］－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン二塩酸塩（４ｇ、７０％）を褐色固体として得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 10.57 (br, 1H), 9.06 (br, 2H), 7.43-7.22 (m, 2H),7.12 (td, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H),4.59 (dd, J = 16.9, 5.2 Hz, 2H), 3.87-3.62 (m, 5H), 3.33-3.08 (m, 6H),3.02-2.85 (m, 4H), 2.80-2.58 (m, 2H), 2.09-1.60 (m, 8H); LC/MS (ESI, m/z):[(M +1)]⁺ = 456.3。

（２－アミノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＷＨ）

工程１ － ７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－オン

Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ベンジル（０．４０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、中間体ＡＮＪの工程１～５により合成）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２０℃で６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（０．２２ｇ、１００％の収率）を無色油状物として得た。

工程２ － メチル（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－オン（０．２２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（５７４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３９９ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．２３ｇ、６５％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.01 - 3.74 (m, 1H),2.72 - 2.68 (m, 4H), 2.67 - 2.63 (m, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 6H), 1.41 - 1.37 (m,11H)。

工程３ － （２－（ヒドロキシイミノ）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０ｇ、７４８ｕｍｏｌ）、ＮＨ_２ＯＨ^．ＨＣｌ（２６０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３６７ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の混合物溶液を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．２０ｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。

工程４ － （２－アミノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（２－ヒドロキシイミノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０ｇ、７０８ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（６．０７ｍｇ、７０．８ｕｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加した。この懸濁物を脱気してＨ_２でパージすることを３回行った。この混合物をＨ_２（５０Ｐｓｉ）下で５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題生成物（０．１４ｇ、７３％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ4.90 - 4.50 (m, 4H), 3.95 - 3.65 (m, 1H), 2.75 - 2.48 (m, 4H), 2.20 - 1.50 (m,10H), 1.45 - 1.25 (m, 12H)。

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＷＩ）

工程１ － （２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－７－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（５０．０ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＮ－（２－アミノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８．３ｍｇ、２１７ｕｍｏｌ、中間体ＡＷＨ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１７ｍｇ、９０５ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、０．５ＮのＨＣｌの添加によりｐＨ＝５までクエンチし、次いで濾過して溶液を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件：カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５６％～８６％、１０分）により精製して、表題生成物（３８．０ｍｇ、３９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.00(s, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J =7.2Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H),4.97-4.91 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 2.95-2.67 (m, 6H), 2.54-2.44 (m, 1H),2.36-2.37 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 5H),1.55-1.35 (m, 13H)。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン塩酸塩

Ｎ－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５．０ｍｇ、６６．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題生成物（３０．０ｍｇ、ＨＣｌ塩、１００％の収率）を黄色固体として得た。

３－［５－［３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＺＹ）

工程１ － ２－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル］プロピル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル］プロパナール（２００ｍｇ、５９６ｕｍｏｌ、中間体ＡＸＹ）および２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３４ｍｇ、５９６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃８９６４６４－１６－７）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（３５．８ｍｇ、５９６ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１５分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６３．２ｍｇ、２９８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１５分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１２６ｍｇ、５９６ｕｍｏｌ）を再度添加した。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％、ＦＡ）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、３０．７％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［５－［３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロピル］ピリド［２，３－ｂ］インドール－９－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

２－［３－［９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）ピリド［２，３－ｂ］インドール－５－イル］プロピル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４６．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパナール（中間体ＡＺＺ）

工程１ － ３－［５－［（Ｅ）－３－ヒドロキシプロパ－１－エニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－（５－ブロモ－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、中間体ＨＮ）およびプロパ－２－エン－１－オール（２５７ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２７０ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ_２で３回脱気した。次いで、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３（１．２０ｇ、５９１ｕｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この反応混合物をＮ_２下で８０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（４００ｍｇ、２１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３１６．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［５－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［５－［（Ｅ）－３－ヒドロキシプロパ－１－エニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、９９％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３１８．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパナール

３－［５－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（５３４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＳ_２Ｏ_３（２×３０ｍＬ）およびブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、５０％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３１６．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［５－［３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＢＡＡ）

工程１ － ２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロパナール（９５．０ｍｇ、３０１ｕｍｏｌ、中間体ＡＺＺ）および２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８．１ｍｇ、３０１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（３６．１ｍｇ、６０２ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６３．８ｍｇ、３０１ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６３．８ｍｇ、３０１ｕｍｏｌ）を再度添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、６３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５２６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ３－［５－［３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、９５．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（８５５ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、９７％の収率、ＴＦＡ）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２６．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－ブタ－３－イニル－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＡＢ）

Ｎ－ブタ－３－イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４９９９０－２７－２）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ（１．０６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）をＮ_２下で０℃で添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（３．０２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ）を滴下により添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により精製して、表題化合物（３．２０ｇ、９８％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.38 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.40(m, 2H),1.97 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)。

２－［５－（メチルアミノ）ペンタ－２－イニル］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＡＣ）

工程１ － Ｎ－［５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ペンタ－３－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－ブタ－３－イニル－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＢ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３．２７ｍＬ）をＮ_２下で－７０℃で滴下により添加した。この混合物を－７０℃で３０分間撹拌した。次いで、２－（ブロモメチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．９６ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃５３３２－２６－３）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（ＴＦＡの条件）により精製して、表題化合物（２６８ｍｇ、１４％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ３６５．２ （Ｍ＋Ｎａ）^＋。

工程２ － ２－［５－（メチルアミノ）ペンタ－２－イニル］イソインドリン－１，３－ジオン

Ｎ－［５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ペンタ－３－イニル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、２６２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１．８０ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、９６％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２４３．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＡＹ）

工程１ － ４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ヒドロキシピリジン（１０．００ｇ、１０５．１ｍｍｏｌ）および４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６．４５ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＰＰｈ_３（３４．４７ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＡＤ（２６．５８ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下により添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で５５℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮した。次に、１Ｍのａｑ．ＨＣｌ（５００ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。その水層を集め、そして１Ｍのａｑ．ＮａＯＨでｐＨ＝１２まで塩基性にした。得られた水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９ｇ、６５％）を白色固体として得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.41-8.33 (m, 2H), 7.03-6.97 (m,2H), 4.78-4.67 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H),1.53-1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]⁺= 279.3。

工程２ － ４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．００ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５０．００ｍＬ）中の撹拌溶液に、無水ＰｔＯ_２（９００．００ｍｇ、３．９６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６００．００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、１０ｗｔ％）を窒素雰囲気下で室温で添加した。この混合物を、室温で水素バルーンを使用する水素雰囲気下で５５℃で１６時間水素化した。次いで、この混合物をセライトパッドで濾過し、そしてそのフィルターケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてＨ_２Ｏをその残渣に添加した。次いで、ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ（２０ｗｔ％）を滴下により添加してそのｐＨを１０に調整し、そしてこの混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６ｇ、９８％）を無色油状物として得た；¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.96-3.67 (m,3H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.15-2.97 (m, 4H), 2.65-2.58 (m,2H), 1.95-1.70 (m, 6H), 1.54-1.38 (m, 11H); LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ =285.2。

（Ｒ）－４－（（４－アミノブタン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＢＢ）

工程１ － （Ｒ）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）プロパン酸

ＮａＨ（２６．２ｇ、６５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５０ｍＬ）中の溶液に、４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８．９ｇ、１４４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０９３８４－１９－２）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、（２Ｓ）－２－ブロモプロパン酸（２０ｇ、１３１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃３２６４４－１５－８）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（１．５Ｌ）でクエンチし、次いでＥＡ（８００ｍＬ）で抽出した。その水層をｐＨ＝２まで酸性にし、次いでＥＡ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。この残渣を一晩静置し、このときに固体がこの溶液から析出した。この固体を濾過により集め、そしてＰＥ／ＭｅＯＨ（５／１、２０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（２１ｇ、２８％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 12.54 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.33 (s, 2H),2.99 (s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (m, 3H)。

工程２ － （Ｒ）－４－（（１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）オキシ］プロパン酸（２１．０ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２１．２ｇ、１５４ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（５４．５ｇ、３８４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１４時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。次いで、その残渣を水（１．０Ｌ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題生成物（２１ｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 4.13 (m, 1H), 3.74 - 3.52 (m, 5H), 3.50(m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 1.82 - 1.80 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.49 - 1.45(m, 9H), 1.44 - 1.38 (m, 3H)。

工程３ － （Ｒ）－４－（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＬｉＡｌＨ_４（４．１６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、４－［（１Ｒ）－２－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＮａＯＨ（１Ｎ、４．２０ｍＬ）、および飽和ａｑ．Ｎａ_２ＳＯ_４（５０ｍＬ）でクエンチした。その後、２００ｍＬのＥＡを添加し、そしてこの混合物を２５℃で０．１５時間撹拌した。次いで、この混合物を分離し、そしてその有機相を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、表題生成物（１５．５ｇ、８２％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.81 - 3.42 (m, 7H), 3.05 - 3.02(m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.12 - 1.09(m, 3H)。

工程４ － （Ｒ）－４－（（１－（（メチルスルホニル）オキシ）プロパン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（２．６３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１．７９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題生成物（３．５１ｇ、１００％の収率）を黄色油状物として得た。

工程５ － （Ｒ）－４－（（１－シアノプロパン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［（１Ｒ）－１－メチル－２－メチルスルホニルオキシ－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（３．４５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（１．０２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を６０℃で１４時間撹拌した。完了したら、この混合物をブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、表題生成物（１．０ｇ、３２％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.87 (m, 1H), 3.74 - 3.72 (m,2H), 3.60 (m, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 2H), 1.79 - 1.78 (m, 2H), 1.56 -1.53 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.30 - 1.28 (m, 3H)。

工程６ － （Ｒ）－４－（（４－アミノブタン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－［（１Ｒ）－２－シアノ－１－メチル－エトキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＮＨ_３ ^．Ｈ_２Ｏ（１．０ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（１４３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ_２（４０ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題生成物（４００ｍｇ、８０％の収率）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 3.78 - 3.77 (m, 4H), 3.53 - 3.50(m, 2H), 3.03 - 3.02 (m, 4H), 1.81 - 1.60 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (s, 3H)。

２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（Ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）ブチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＢＣ）

工程１ － ４－（（（２Ｒ）－４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３７４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）および４－［（１Ｒ）－３－アミノ－１－メチル－プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、中間体ＢＢＢ）を添加し、そしてこの混合物を１３０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題生成物（３８０ｍｇ、４９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２９．２ （Ｍ－１００＋Ｈ）^＋。

工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（Ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）ブチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン

４－［（１Ｒ）－３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－１－メチル－プロポキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、７１８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題生成物（３４０ｍｇ、７１％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例１（方法１）。Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－メチルカルバモイル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２８）の合成

工程１ － Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピルメチル－カルバモイル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［３－メチル－４－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４０．０ｍｇ、９４．１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＰＰ）、および４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－カルバモイル－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（５８．５ｍｇ、９４．１ｕｍｏｌ、中間体ＲＦの工程１～２により合成）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３６．５ｍｇ、２８２ｕｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２．９ｍｇ、１１２ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてそのフィルターケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（８０．０ｍｇ、８５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ９９２．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－［３－カルバモイル－１－［４－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－メチルカルバモイル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－２－［２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－［４－［４－［［３－カルバモイル－１－［４－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－メチル－カルバモイル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、８０．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４．００Ｍ、３．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３１％～６１％、１０分）により精製して、表題化合物（１９．２ｍｇ、２５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.38 (s, 1H),8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (s,1H), 7.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.92 - 6.81 (m, 1H),5.42 - 5.28 (m, 1H), 4.34 - 4.16 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.46 - 3.99 (m, 4H),3.36 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.82 -2.71 (m, 2H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 1H),2.10 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 4H), 1.85 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m,2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), LC-MS (ESI⁺) m/z892.4 (M+H)⁺。

^ａ方法１についての反応時間のバリエーションは、以下のとおりであった；工程１を、０．５～１２時間までのいずれかで行い、そして工程２は、１０分～１７時間までのいずれかであった。工程１の生成物が沈殿物ではない場合、水を用いる標準的な後処理および酢酸エチルでの抽出を使用して、生成物を単離した。工程２での脱保護は、種々の標準的な条件下（ＤＣＭ中のＴＦＡを室温で用いることが挙げられる）で達成することができた。最終生成物を、標準的な精製技術（適切な溶媒条件を用いる逆ＨＰＬＣ、シリカゲルクロマトグラフィー、およびｐｒｅｐ－ＴＬＣが挙げられる）で単離した。^ｂ工程２での脱保護は必要とされない。^ｃ工程２での脱保護を、ＤＣＭ中のＨＢｒ／ＨＯＡｃを室温で１２時間用いて達成した。^ｄ工程１でのカップリングのために、ＤＭＦ中のＤＩＰＥＡと一緒にＰｙＢＯＰおよびＤＭＡＰを、８０℃で１６時間使用した。^ｅ酸をＣＤＩとＡＣＮ中で室温で３時間カップリングさせ、次いでアミンをＤＢＵと一緒に添加し、そしてこの反応物を室温で２時間撹拌した。
実施例２（方法２）。２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３０）の合成

工程１ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－［３－メチル－４－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４５．０ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＰＰ）およびＮ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１．９ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ、中間体ＰＷ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＫＯＡｃ（２０．８ｍｇ、２１２ｕｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４４．９ｍｇ、２１２ｕｍｏｌ）を上記混合物に添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡ）により精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、４９％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ９５７．６ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程２ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド
Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８．０ｍｇ、５０．２ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～３７％、９分）により精製して、表題化合物（３５．０ｍｇ、７７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 9.71 (s, 1H),8.91 (s, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 2H), 7.29 - 7.05 (m, 3H), 7.03 - 7.00 (m, 1H),6.96 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 5.2,12.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.43 -3.38 (m, 10H), 3.17 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.53 (m, 4H),2.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.22 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.16 (m, 3H), 2.17- 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 3H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.12 - 1.05 (m, 1H),1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.48 - 0.41 (m, 2H), 0.25 - 0.18 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 857.5 (M+H)⁺。

^ａ方法２について、アミンがＨＣｌ塩である場合、ＴＥＡを添加してその塩を遊離塩基にし、その後、ＨＯＡｃを添加してそのｐＨを３～４に調整した。ＫＯＡｃもまた、ＴＥＡ／ＨＯＡｃ条件の代わりに使用することができた。工程２での脱保護は、種々の標準的な条件下（ＤＣＭを含むジオキサン中のＨＣｌを溶媒として室温で用いることが挙げられる）工程１および２を、０．５～４８時間までのいずれかで行った。最終生成物を、標準的な精製技術（適切な溶媒条件を用いる逆ＨＰＬＣ、シリカゲルクロマトグラフィー、およびｐｒｅｐ－ＴＬＣが挙げられる）で単離した。^ｂ脱保護工程２工程は必要とされない。^ｃＤＣＭ中のＺｎＢｒ_２を工程２で脱保護のために使用した。^ｄ工程２での脱保護を、ＤＣＭ中のＨＢｒ／ＨＯＡｃを室温で１６時間使用して達成した。^ｅ工程１でのカップリングのために、ケトンをアルデヒドの代わりに使用した。^ｆ工程２での脱保護を、ＤＣＭ中のＨＢｒ／ＨＯＡｃを室温で１００時間使用して達成した。^ｇ工程２での脱保護を、ＤＣＭ中ＤＣＭ中のＨＢｒ／ＨＯＡｃをＤＣＭ中室温で２時間使用して達成した。^ｈＴＨＦ中のＴＥＡをアミンに添加し、次いでアルデヒドおよびテトラエトキシチタンを添加し、そしてこの反応物を８０Ｃで２時間撹拌した。次いでこの混合物を室温まで冷却し、そしてＮａＢＨ４を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。脱保護工程２は必要とされない。^ｉテトラエトキシチタンおよび必要に応じてＴＥＡを、カップリングのために使用し、これを８０Ｃで１２～１６時間行った。次いで、ＮａＢＨ_４を添加し、そしてこの反応物を２５Ｃで１～２時間撹拌した。脱保護工程２は必要とされない。^ｊアミンとアルデヒドとのカップリングを、最初にアミンをＴＥＡで室温で３０分間遊離塩基にすることにより達成した。次に、アルデヒドおよびテトラエトキシチタンをこの混合物に添加し、そしてこの反応物を８０℃で１２時間加熱した。２５℃まで冷却した後に、ＮａＢＨ３ＣＮ（７５．６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。
実施例３。Ｎ－（３－カルバモイル－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３）およびＮ－（３－カルバモイル－１－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４）の合成

Ｎ－（３－カルバモイル－１－（４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（１３．０ｍｇ １４．３ｕｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ，１０ｕｍ）移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：６０％～６０％、７．０分；１３０ｍｉ）、表題化合物であるＮ－（３－カルバモイル－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（５．００ｍｇ、３８％の収率、１００％の純度）を黄色固体として、およびＮ－（３－カルバモイル－１－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（５．００ｍｇ、３３％の収率、８７％の純度）を黄色固体として得た。これらのジアステレオマーの絶対立体化学を任意で割り当てた。Ｎ－（３－カルバモイル－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミドの特徴付け：¹H NMR (400MHz, MeOD-d₄) δ 8.46 (s, 1H),8.25 (s, 1H), 8.10 - 8.08 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H),6.90 - 6.94 (m, 2H), 4.96 - 4.94 (m,, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 3.61 - 3.59 (m,2H), 3.48 - 3.44 (m, 4H), 3.37 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.27 (m, 2H), 2.72 - 2.62(m, 3H), 2.36 - 2.34 (m, 1H), 2.20 - 2.18 (m, 2H), 1.95 - 1.91 (m, 4H), 1.86 -1.83 (m, 2H), 1.64 - 1.60 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 908.5(M+H)⁺。Ｎ－（３－カルバモイル－１－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（２－（２－（２－（（２－ （２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）－シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミドの特徴付け：¹H NMR (400MHz, MeOD-d₄) δ 8.74 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17- 8.15 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 - 7.63 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 2H),5.09 - 5.05 (m,, 1H), 4.96 - 4.90 (m,, 1H),4.37 - 4.32 (m, 2H), 4.28 - 4.24 (m,1H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 4H), 3.57 - 3.51 (m, 4H), 2.76 - 2.69(m, 3H), 2.25 - 2.22 (m, 1H), 2.13 - 2.10 (m, 3H), 1.98 - 1.94 (m, 2H), 1.80 -1.77 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 908.5(M+H)⁺。
実施例４。２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［１－［４－［［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－イソプロピル－ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５４）の合成

工程１ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［３－メチル－４－［３－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］プロピル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４９．４ｍｇ、９２．８ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＳＰ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＫＯＡｃ（５７．９ｍｇ、５９０ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２０分間撹拌した。次いで、Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［１－（４－ホルミルシクロヘキシル）－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ、中間体ＵＷ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５０．０ｍｇ、２３６ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（２ｍＬ）によりクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７５．０ｍｇ、６１％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ８７７．０ （Ｍ－１００－１７） ^＋。

工程２ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［１－［４－［［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－イソプロペニル－ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５．０ｍｇ、７５．４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（１７．２ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］Ｂ％：７％～３７％）により精製して、表題化合物（３９．８ｍｇ、５７％の収率、ＦＡ塩）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s,1H), 9.38 (s, 1H), 8.95 - 8.77 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz,1H), 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 7.01 (d, J = 1.2, 5.2 Hz,1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.88 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.41 - 5.30 (m, 2H),5.20 (s, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 18H), 3.20 - 3.15 (m, 3H),3.00 - 2.82 (m, 4H), 2.75 - 2.59 (m, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 5H), 2.08 (s, 3H),2.05 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m,2H), 1.10 - 0.97 (m, 2H), 0.50 - 0.39 (m, 2H), 0.26 - 0.18 (m, 2H)。

工程３ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［１－［４－［［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－イソプロピル－ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［１－［４－［［２－［２－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］エトキシ］エチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－イソプロペニル－ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（３９．８ｍｇ、４３．１ｕｍｏｌ、ＦＡ塩）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ_２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％）により精製して、表題化合物（２．８０ｍｇ、６％の収率、ＦＡ塩）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s,1H), 9.38 (s, 1H), 8.89 - 8.80 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.96 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 5.36 (d, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.04- 3.92 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 11H), 3.18 (s, 2H), 3.02 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (d, J= 2.8, 7.8 Hz, 3H), 1.91 - 1.78 (m, 4H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m,2H), 1.21 - 1.16 (m, 6H), 1.10 - 0.95 (m, 3H), 0.49 - 0.40 (m, 2H), 0.22 (d, J= 4.2 Hz, 2H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 879.6 (M+H)⁺。
実施例５。２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［３－［３－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８９）および２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［３－［３－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９０）の合成

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（１９０ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ、Ｉ－３０）を、サンプル分離を使用する超臨界流体クロマトグラフィーユニットに流した（ＣＨ_３ＣＮ ２５ｍＬをサンプルに添加、機器：Ｔｈａｒ ８０ ＳＦＣ 移動相：超臨界ＣＯ_２中７０％のＩＰＡ＋ＡＣＮ（０．１％のＤＥＡ）流量：７０ｇ／分 サイクル時間：５．０分、全時間：１７０分 １回の注入体積：０．８ｍｌ 背圧：ＣＯ_２を超臨界流に維持するために１００ｂａｒ）。これにより、それぞれの保持時間を有する２つのエナンチオマーが得られた。１．１分：２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［３－［３－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（３６．４ｍｇ、３３％の収率、＞８７％ｅｅ値）を白色固体として；および１．６分：２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［３－［３－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（２８．２１ｍｇ、２５％の収率、＞８０％ｅｅ値収率）を白色固体として。これらの２つのエナンチオマーの絶対立体配座を任意で割り当てた。

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［３－［３－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (s, 1H), 9.67 (s, 1H),8.91 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.00 (m,5H), 6.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 1H), 5.38 - 5.33 (m, 1H),4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.18 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H),2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 4H), 2.06 - 1.97 (m,4H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.63 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 0.87- 0.80 (m, 3H), 0.48 - 0.42 (m, 2H), 0.25 - 0.20 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 857.5 (M+H)⁺。

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［３－［３－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 - 6.93 (m, 6H), 6.89 - 6.85 (m,1H), 5.42 - 5.30 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (t, J= 6.0 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.90 -2.83 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 2.15 - 2.10 (m, 4H), 2.07 - 1.95 (m, 4H),1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.88 -0.81 (m, 3H), 0.49 - 0.41 (m, 2H), 0.26 - 0.19 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 857.6 (M+H)⁺。
実施例６。２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［１－［４－［［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－イソプロピル－ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９４）の合成

工程１ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［１－［４－［［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－イソプロペニル－ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０．０ｍｇ、６９．５７ｕｍｏｌ、Ｉ－３３の工程１により合成）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．７５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１０分）により精製して、表題化合物（２５．０ｍｇ、３８％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ８８８．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［１－［４－［［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－イソプロピル－ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［１－［４－［［［（２Ｒ）－４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］プロピル］モルホリン－２－イル］メチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－イソプロペニル－ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（２０．０ｍｇ、２２．５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０ｗｔ％）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７％～２７％、１０分）により精製して、表題化合物（３．５０ｍｇ、１６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.83 (s, 1H),8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 - 6.94 (m,4H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H),4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.19 - 3.16 (m, 2H),3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.64 - 2.61 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m,4H), 2.16 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 4H), 1.92 - 1.82 (m,2H), 1.81 - 1.59 (m, 6H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H),1.10 - 0.95 (m, 3H), 0.49 - 0.41 (m, 2H), 0.25 - 0.18 (m, 2H); LC-MS(ESI⁺) m/z 890.6 (M+H)⁺。
実施例７。２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［［１－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブチル］－４－ピペリジル］メチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９８）の合成

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［［１－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ブタ－３－イニル］－４－ピペリジル］メチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、６３ｕｍｏｌ、ＦＡ、Ｉ－８０）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０．０ｍｇ、６３．０ｕｍｏｌ、１０ｗｔ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０．０ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加した。この反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で２４時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、１０分）により精製して、表題化合物（２４．８ｍｇ、４０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09(s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz,1H), 7.29 - 7.00 (m, 4H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.19 - 3.16 (m, 2H),2.93 - 2.85 (m, 5H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 3H), 2.45 - 2.36 (m,3H), 2.11 (s, 3H), 2.09 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 5H), 1.93 - 1.88 (m,2H), 1.79 - 1.67 (m, 4H), 1.62 - 1.52 (m, 5H), 1.13 - 0.96 (m, 5H), 0.48 - 0.42(m, 2H), 0.25 - 0.18 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 910.6 (M+1)⁺。
実施例８。全血におけるＩＲＡＫ ＯＣＩ－ＬＹ１０分解

方法

化合物処理：化合物をＤＭＳＯ中で再構成して、６０ｍＭの濃度のストックを作製した。ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を、それぞれ１０％のＦＢＳおよび０．５μＭの２－ＭＥ、または２０％のＦＢＳおよび５５μＭの２－ＭＥ、ならびに１％のＬ－グルタミンを含有するＲＰＭＩ－１６４０培地中で維持した。

細胞を６ウェルプレートに、１ウェルあたり５ｅ６の細胞で播種した。２００μＬの希釈化合物を、０．００３～１０μＭの最終濃度で細胞に添加した。３７℃で４時間または２４時間のインキュベーション後、細胞を２ｍＬのエッペンドルフ管に集め、そして１，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。細胞ペレットを１×ＤＰＢＳで１回洗浄し、そして６０μＬの溶解緩衝液に再懸濁させた。細胞を氷上で１０分間溶解させ、次いで４℃で１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、そして上清をウェスタンブロットのために集めた。停止プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ，７８４４６）を含むＲＩＰＡ緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ，８９９００）を採用した。

タンパク質濃度の決定：細胞溶解液のタンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ^ＴＭ ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ，２３２２７）を用いて定量した。様々な濃度のアルブミン標準液を調製し、これは、２，０００ｕｇ／ｍＬ、１，５００ｕｇ／ｍＬ、１，０００ｕｇ／ｍＬ、７５０ｕｇ／ｍＬ、５００ｕｇ／ｍＬ、２５０ｕｇ／ｍＬ、１２５ｕｇ／ｍＬ、および２５ｕｇ／ｍＬを含んだ。ＢＣＡ作業試薬を、ＢＣＡ試薬Ａと試薬Ｂとを５０：１の比で混合することにより調製した。２００μＬのＢＣＡ作業試薬を、２５μＬのＢＣＡ標準液または細胞溶解液に、マイクロプレート内で添加し、そしてプレートシェーカーで３０秒間、徹底的に混合した。３７℃で３０分間のインキュベーション後、５６２ｎｍでのサンプルの吸光度を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで測定した。

ウェスタンブロットアッセイ：タンパク質溶解液を、ＮｕＰＡＧＥ^ＴＭ ＬＤＳサンプル緩衝液およびＮｕＰＡＧＥ^ＴＭサンプル還元剤中で調製し、そして９５℃で５分間インキュベートした。ウェスタンブロットのために、２０～２５μｇの総タンパク質を、４～１２％のＢｉｓ－Ｔｒｉｓゲル（Ｉｎｔｒｏｇｅｎ，ＷＧ１４０３Ａ）または１０％のＢｉｓ－Ｔｒｉｓ Ｍｉｄｉゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＷＧ１２０２ＢＯＸ）に溶解させ、１×ＭＯＰＳ ＳＤＳ泳動緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＮＰ０００１）または１×ＭＥＳ ＳＤＳ泳動緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＮＰ０００２）で泳動した。タンパク質を低蛍光ＰＶＤＦ膜に、Ｔｒａｎｓ－Ｂｌｏｔ Ｔｕｒｂｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｓｙｓｔｅｍを使用して移動させた。次いで、膜をＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液中で室温で１時間ブロックし、その後、４℃で一晩一次インキュベートした。一次抗体は、ＩＲＡＫ１ウサギモノクローナル抗体（ＣＳＴ，＃４５０４Ｓ，１：５００）、ＩＲＡＫ３ウサギポリクローナル抗体（ＣＳＴ，＃４３６９，１：５００）、ＩＲＡＫ４ウサギポリクローナル抗体（ＣＳＴ，＃４３６３Ｓ，１：１，０００）、ＭｙＤ８８ウサギモノクローナル抗体（Ａｂｃａｍ，Ａｂ１３３７３９，１：２，０００）、β－アクチンマウスモノクローナル抗体（Ｓｉｇｍａ，Ａ５４４１，１０，０００）、およびＧａｐｄｈマウスモノクローナル抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＭＡＢ３７４，１：５，０００）であった。膜を１×ＴＢＳＴで３回洗浄し、次いでＩＲ Ｄｙｅ ８００ ＣＷヤギ抗ウサギ（Ｌｉｃｏｒ，＃９２６－３２２１１）およびＩＲ Ｄｙｅ ７００ ＣＷヤギ抗マウス（Ｌｉｃｏｒ，＃９２６－６８０７０）二次抗体と一緒に、１：１０，０００の希釈で、室温で１時間インキュベートした。ウェスタンブロット画像を、Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍを使用して得た。

図１は、Ｉ－３０を使用した、ＯＣＩ－ＬＹ１０における２４時間でのイムノブロットを示す。
実施例９。ＯＣＩ－ＬＹ１０（ＭＳＤ）およびｈＰＢＭＣにおけるＩＲＡＫ４分解（フローアッセイ）

ＯＣＩ－ＬＹ１０におけるＩＲＡＫ４の分解を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ技術を使用して定量的に測定した。ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３７９９）に、１ウェルあたり３００，０００個の細胞の密度で、１００μＬの新鮮な培地中で播種した。次いで、化合物を１：３の希釈系列中で、これらのアッセイプレートに、１～１０μＭの最終最高濃度で、合計８用量で添加した。次いで、これらのアッセイプレートを４～２４時間、３７＾で５％のＣＯ２下でインキュベートした。次いで、これらのアッセイプレートを５分間遠心分離し、そして細胞ペレットをプロテイナーゼ阻害剤を含む１００μＬ／ウェルのＲＩＰＡ溶解緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ ＢＰ－１１５Ｄ）で処理した。ＭＳＤアッセイプレート（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｌ１５ＸＡ－３）を準備するために、これらのプレートをＰＢＳ中２μｇ／ｍＬの捕捉抗体（マウス抗ＩＲＡＫ４抗体［２Ｈ９］、ａｂ１１９９４２）で、４０μＬ／ウェルでコーティングした。次いで、これらのプレートを４＾で一晩インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号９９９７Ｓ）で３回洗浄し、そして１５０μＬ／ウェルのブロッキング緩衝液（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｒ９３ＢＡ－４）でブロックした。次いで、細胞溶解物をＭＳＤアッセイプレートに添加し、そしてこれらのプレートを室温で１時間インキュベートした。次いで、これらのプレートを１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液、および２５μＬ／ウェルの一次検出抗体（ウサギ抗ＩＲＡＫ４抗体［Ｙ２７９］、Ａｂｃａｍ．から、カタログ番号ａｂ３２５１１、１μｇ／ｍＬ）で３回洗浄した。次いで、これらのアッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液および２５μＬ／ウェルの二次検出抗体で３回洗浄し、ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ抗ウサギ抗体を添加した（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙからの抗ウサギ抗体、カタログ番号Ｒ３２ＡＢ－１、１μｇ／ｍＬ）。次いで、これらのアッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液で３回洗浄し、そして１５０μＬ／ウェルのＭＳＤ読取り緩衝液（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｒ９２ＴＣ－２）を添加した。次いで、これらのプレートをＭＳＤリーダー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｍｏｄｅｌ Ｑｕｉｃｋ Ｐｌｅｘ ＳＱ １２０）により分析した。次いで、このデータをＧｒａｐｈＰａｄ製のソフトウェアＰｒｉｓｍ ７．０により分析し、そしてその用量依存ＩＲＡＫ４分解を、３パラメータのロジスティック方程式を使用して当てはめて、ＤＣ_５０を計算した。

ｈＰＢＭＣ ＩＲＡＫ４分解フローアッセイ。凍結したＰＢＭＣを、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ中で解凍し、そして回復させた。解凍と同日に、ＰＢＭＣを９６ウェルプレートに、１ウェルあたり９０ｕＬでプレートした。化合物プレートを調製し、そして１０点の５倍希釈を行って、最終ＤＭＳＯ濃度を０．１％にした。１ウェルあたり化合物を１０μＬ添加し、密封し、そして３７℃、５％のＣＯ_２で２０時間インキュベートした（４時間の処置については、化合物を、翌日に調製および添加した）。処理インキュベーション期間の後に（１日目）、１．６％のＰＦＡをＰＢＭＣプレートに添加し、そしてプレートシェーカーに３０秒間載せ、そして室温で１０分間インキュベートした。細胞をスピンダウンさせ、そしてＰＢＳ／０．５％ＢＳＡで２回洗浄し、アスピレートしてペレットにし、そしてフローについてさらに処理するまで、－８０℃の冷凍庫に入れた。フローの実施日に、ＰＢＭＣプレートを解凍し、そしてサンプルをＰＣＲプレートに移した。透過前染色カクテル（ＣＤ３ Ａｘ４８８／ＣＤ８ ＢＵＶ８０５／ＣＤ１４ ＢＵＶ３９５／ＣＤ１６／５６ ＢＶ７１１／ＣＤ１９ ＢＶ７８５）をサンプルに添加し、そして室温で３０分間インキュベートした。サンプルを２回洗浄し、そして４℃で１０分間、メタノールで透過性にした。サンプルを２回洗浄し、そして透過後染色カクテル（ＣＤ４ ＰＥ／ＩＲＡＫ４ Ａｘ６４７ ＢＤ＃５６０３１５）を添加し、そして室温で３０分間インキュベートした。サンプルをＰＢＳ／ＢＳＡで２回洗浄し、そしてＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａで流した。単核細胞をＳＳＣＨ／ＦＳＣＨおよび単一のセルによりゲートした。次いで、単球をＣＤ１４ポジティブゲートでゲートし、そしてリンパ球をＣＤ１４ネガティブゲートでゲートした。絶対的なＤＣ５０および最大分解値を決定するために、ＭＦＩ値を、ＤＭＳＯ最大および２０時間で１０μＭの最少コントロールに対して標準化した。２０時間の用量曲線を、４パラメータのロジスティック回帰曲線の当てはめを使用して、制約なしで計算した（フック効果が観察された場合、最高用量を除外し、そして最低を０に制約した）。

図２および１０は、ＤＬＢＣＬ細胞株ＯＣＩ－ＬＹ１０およびＴＭＤ８についての、４時間でのＭＳＤアッセイにおける、Ｉ－３０についての用量応答曲線を示し、インビトロ分解結果（ＤＣ_９０、μＭ）が示されている。

ＯＣＩ－ＬＹ１０における４時間および２４時間での、ならびにｈＰＢＭＣにおける２０時間での、本発明の化合物についてのＩＲＡＫ４ ＭＳＤ分解の結果を表８に与える。ＩＲＡＫ４のＤＣ_５０についての文字コードは、Ａ（＜０．０１μＭ）、Ｂ（０．０１～０．１μＭ）、Ｃ（０．１～１．０μＭ）、およびＤ（＞１．０μＭ）を含む。

実施例１０。プロテオミクスプロトコル

総タンパク質を、１０ｎＭのＩ－３０、３０ｎＭのＩ－３０および３０ｎＭの２－｛２－［（シクロプロピルメチルアミノ］ピリジン－４－イル｝－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－（｛［２－（２－｛３－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル］プロポキシ｝エトキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミドで８時間処理したＯＣＩ－ＬＹ１０細胞から単離した。ビヒクル（ＤＭＳＯ）で処理した細胞を、コントロールとして使用した。タンパク質溶解液を、１つの条件あたり２つの生物学的副生物で、５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ８）中８Ｍの尿素、７５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＮａＦ、ホスファターゼ阻害剤カクテル２（１：１００；Ｓｉｇｍａ、Ｐ５７２６）およびカクテル３（１：１００；Ｓｉｇｍａ、Ｐ００４４）、２μｇ／ｍＬのアプロチニン（Ｓｉｇｍａ、Ａ６１０３）、１０μｇ／ｍＬのロイペプチン（Ｒｏｃｈｅ、１１０１７１０１００１）、ならびに１ｍＭのＰＭＳＦ（Ｓｉｇｍａ、７８８３０）中で４Ｃで調製した。溶解液を２０，０００ｒｃｆで１０分間スピンさせ、そして上清（抽出されたタンパク質を含む）をきれいな遠心管に移した。タンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡアッセイを使用して決定した。タンパク質溶解液を５ｍＭのジチオトレイトール（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２０２９１）で室温で４５分間還元し、そして１０ｍＭのヨードアセトアミド（Ｓｉｇｍａ、Ａ３２２１）でさらに４５分間アルキル化した。タンパク質消化物を５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ８）で１：４に希釈し、その後、ＬｙｓＣ（Ｗａｋｏ、１００３６９－８２６）で２時間、およびトリプシン（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ５１１Ｘ）で一晩消化した。両方の溶解工程を、１：５０の酵素対タンパク質の比で、室温で行った。消化したサンプルをギ酸（ＦＡ；Ｆｌｕｋａ、５６３０２）で、１％の最終濃度（３未満の最終ｐＨ）まで酸性にし、次いで２，０００ｒｃｆで５分間遠心分離して、透明な沈殿尿素にした。ペプチド溶解液をＣ１８ ＳｅｐＰａｋカラム（Ｗａｔｅｒｓ、１００ｍｇ／１ｃｃ）で脱塩し、そしてＳｐｅｅｄＶａｃ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒ（Ｓａｖａｎｔ ＳＣ２１０Ａ）を使用して乾燥させた。次いで、脱塩したペプチドをタンデム質量タグ（ＴＭＴ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）試薬で、製造業者の指示に従って標識した。ＴＭＴ標識化をクエンチし、そしてＴＭＴ１１－ｐｌｅｘを合わせ、Ｃ１８ ＳｅｐＰａｋカラム（Ｗａｔｅｒｓ、５００ｍｇ／６ｃｃ）で脱塩し、そして高ｐＨ逆相オフラインクロマトグラフィーにより２４の画分に分画した。簡単に述べると、脱塩ＴＭＴで標識したペプチドを４．６ｍｍ×２５０ｍｍのカラムのＲＰ Ｚｏｒｂａｘ ３００ Ａ Ｅｘｔｅｎｄ－Ｃ１８カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ、３．５μｍビーズサイズ）に装填し、そしてＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣ機器で、塩基性逆相クロマトグラフィーを使用して分離した。９６の画分を集め、その後、先に記載されたように２４の画分にまとめた。各画分を乾燥させ、そして３％のＭｅＣＮ／０．１％のＦＡに、プロテオームのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために１μｇ／μＬのペプチド濃度に再懸濁させた。オンライン分画を、ナノフローＰｒｏｘｅｏｎ ＥＡＳＹ－ｎＬＣ １２００ ＵＨＰＬＣシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して実施し、そして分離したペプチドをベンチトップＯｒｂｉｔｒａｐ Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅプラス質量分析器（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で分析した。全てのデータを、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｍｉｌｌソフトウェアパッケージ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して分析した。個々のスペクトルについて解釈される同定を、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｍｉｌｌ自動承認モジュールを使用して、確定して帰属したものとして自動的に割り当てた。標的－デコイベースの偽発見率（ＦＤＲ）を使用して、スペクトルレベルおよびタンパク質レベルでの適用スコア閾値を推定する。合計１０，９９２のタンパク質を定量した。下流のバイオインフォマティック分析を、Ｐｅｒｓｅｕｓソフトウェア（Ｍａｘ Ｐｌａｎｃｋ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙにより開発された）”で実施した。

図３は、ディープタンデム質量タグ（ＴＭＴ）プロテオミクスプロトコルの結果を示す。

図１～３および１０は、Ｉ－３０が、ＭＹＤ８８変異体リンパ腫細胞株においてＩＲＡＫ４の強力な消耗を引き起こし、そしてＯＣＩ－ＬＹ１０において、他のタンパク質の＞１０，０００と比較してＩＲＡＫ４を高度に選択的であることを示す。
実施例１１。ＯＣＩ－ＬＹ１０フロー染色実験

ＯＣｌ－ＬＹ１０細胞株を、２０％のＦＢＳ、Ｂ－ＭＥおよびｐｅｎ／ｓｔｒｅｐを補充したＩＭＤＭ培地中で培養した。１日目に、細胞を１ウェルあたり２００Ｋで９６ウェルプレートにプレートした。化合物をＤＭＳＯ中に１０００倍に希釈し、次いで培地中にさらに１００倍に希釈し、そして細胞に、４つの濃度で４つの異なる時点（２４時間、４８時間、７２時間および９６時間）にわたり添加した。時間点を、全ての細胞が同時に採取および染色されるようにずらした。パクリタキセルをポジティブコントロールとして添加し、そして各時点について、ＤＭＳＯコントロールもまた含めた。５日目に、プレートを採取し、そして細胞を固定し、透過性にし、そしてさらに処理するまで－４Ｃで貯蔵した。８日目に、Ｋｉ６７プレートを、ＫＩ－６７－ＡＰＣ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、Ｃａｔ＃ ３５０５１４）を使用して染色した。カスパーゼ３プレートを、ＰＥ活性カスパーゼ－３アポトーシスキット（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｔ＃ ５５０９１４）を使用して染色し、そしてＩＲＡＫ ４プレートを、Ｈｕ ＩＲＡＫ４ Ａｂ Ａｌｅｘａ ６４７ Ｃｌｏｎｅ：Ｌ２９－５２５抗体（ＢＤ、Ｃａｔ＃５６０３１５）で染色した。細胞を染色緩衝液に再度懸濁させ、そしてＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＣｙｔｏＦｌｅｘ １３ ｃｏｌｏｒ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（Ｍｏｄｅｌ ＃ Ａ００－１－１１０２、Ｓｅｒｉａｌ ＃ ＡＳ１００８６）で流した。

図４は、Ｉ－３０を使用する染色実験の結果を示す。
実施例１２。ＯＣＩ－ＬＹ１０およびＴＭＤ８を用いる細胞生存性アッセイ

ＯＣＩ－ＬＹ１０またはＴＭＤ８に対する、化合物により媒介される生存性効果を、Ｐｒｏｍｅｇａ製のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）ルミネッセンス細胞生存性アッセイキット（カタログ番号Ｇ７５７０）を使用して、製造業者の推奨手順に従って、定量的に決定した。簡単に述べると、ＯＣＩ－ＬＹ１０またはＴＭＤ８細胞を３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、カタログ番号７８１０８０）に、１ウェルあたり１０，０００個の細胞の密度で播種した。次いで、化合物をこのアッセイプレートに、１０μＭの最終最高濃度および１：３の希釈系列で、合計９用量で添加した。最終ＤＭＳＯ濃度を、０．２％に標準化した。これらのアッセイプレートを３７＾で４日間、５％のＣＯ_２下でインキュベートした、次いで、このアッセイプレートを室温で１０分間平衡化した。細胞生存性を決定するために、３０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を各ウェルに添加し、そしてこのアッセイプレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、室温で１０分間インキュベートし、そしてルミネッセンスをマルチモードプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０５、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して検出することにより分析した。次いで、このデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ製のソフトウェアＰｒｉｓｍ ７．０により分析し、そして用量応答曲線を、３パラメータのロジスティック方程式を使用して当てはめて、ＩＣ_５０を計算した。

図５は、Ｉ－３０を使用する細胞生存性結果を図示する。図４および５は、Ｉ－３０処理がＯＣＩ－ＬＹ１０リンパ腫株において細胞傷害性であり、アポトーシスを誘導することを示す。

ＣＴＧ細胞生存性アッセイ － 本発明の化合物についてのＯＣＩ－ＬＹ１０結果を表９に与える。ＩＲＡＫ４のＩＣ_５０についての文字コードは、Ａ（＜０．０５μＭ）、Ｂ（０．０５～０．１μＭ）、Ｃ（０．１～０．５μＭ）、Ｄ（０．５～１．０μＭ）、およびＥ（＞１．０μＭ）を含む。

実施例１３。雌性Ｃ．Ｂ．１７ ＳＣＩＤマウスにおけるＯＣＩ－ＬＹ１０またはＴＭＤ８大細胞型Ｂリンパ腫異種移植片モデルにおける効力の評価

細胞培養：ＯＣＩ－ＬＹ１０またはＴＭＤ８腫瘍細胞を、１０％のウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中の懸濁物として、３７℃で空気中５％のＣＯ_２の雰囲気で維持した。これらの腫瘍細胞をトリプシン－ＥＤＴＡ処理により１週間に２回定期的に継代培養した。対数増殖段階で増殖している細胞を採取し、そして腫瘍接種のために計数した。

動物：Ｃ．Ｂ．１７ ＳＣＩＤ、雌性、６～８週、体重およそ１６～１８ｇを使用した。動物を、ＩＡＣＵＣプロトコルに従って収容および維持した。

腫瘍接種：各マウスに、右脇腹で、腫瘍発生のためのマトリゲルを含む０．２ｍＬのＰＢＳ中のＯＣＩ－ＬＹ１０またはＴＭＤ８腫瘍細胞（１０×１０^６）を、皮下接種した。研究のために、腫瘍サイズがおよそ１５０～４５０ｍｍ^３に達したときに、これらの処置を開始した。

群の割り当て：処置の開始前に、全ての動物を秤量し、そして腫瘍容量を測定した。腫瘍容量は化合物のＰＫ／ＰＤに影響を与え得るので、マウスの腫瘍容量に基づく層別無作為化を行うＥｘｃｅｌベースの無作為化手順を使用して、マウスを群に割り当てた。

観察：腫瘍接種後、動物を、罹患率および死亡について毎日確認した。定期的な監視中に、動物を、運動度、食物および水の消費、体重の増加／減少、目／毛のつやのなさ、ならびに他の異常性などの挙動に対する、腫瘍増殖および処置の任意の効果について確認した。死亡および観察された臨床兆候を、個々の動物について詳細に記録した。

データ収集：腫瘍容量を、２つの寸法でカリパスを使用して測定し、そしてその容量を、式：“Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２を使用してｍｍ^３で表し、式中、Ｖは腫瘍容量であり、Ｌは腫瘍長さ（最長腫瘍寸法）であり、そしてＷは腫瘍幅（Ｌに対して垂直な最長腫瘍寸法）である。

終了時：研究設計に基づく予め決定された時点で、動物をＣＯ_２により安楽死させた。血漿の単離のために、血液を心臓穿刺により得、あらゆる残留腫瘍を除去し、そして２つの部分に分けた。１つ（最少）は、最終化合物曝露のためであり、そして１つは、ＩＲＡＫ４およびアクチンを決定するためである。化合物を、腫瘍および血漿中で、ＬＣ／ＭＳを使用して、較正された標準物質を用いて決定した。

インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）を、ヒトＯＣＩ－ＬＹ１０およびＴＭＤ８異種移植片腫瘍において、マウス脾細胞および末梢血単球（ＰＢＭＣ）と一緒に、超高性能液体クロマトグラフィー－タンデム型質量分析（ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）により定量した。ＩＲＡＫ４の濃度を、それぞれのサンプル中のアクチンの濃度により標準化した。腫瘍、脾細胞およびＰＢＭＣを組織タンパク質抽出試薬（Ｔ－ＰＥＲ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）に溶解させた。これらのサンプルを１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。その上清（細胞溶解液）を別の管に移した。これらの細胞溶解液を脱塩し、還元し、そしてヨードアセトアミドでアルキル化した。このアルキル化下サンプルをトリプシンで処理して、ＩＲＡＫ４ペプチドＬＡＶＡＩＫおよびアクチンペプチドＧＹＳＦＴＴＴＡＥＲを生成した。これらのペプチドは、ヒト、ラットおよびマウスの細胞および組織において、それぞれＩＲＡＫ４およびアクチンに独特かつ特異的であり、それは、これらの種の間での配列保存性に起因する。

特徴ペプチド濃度を、感受性かつ特異的標的化ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して定量した。対応する、質量シフトした安定同位体標識ペプチド（ＬＡＶ（ｄ８）ＡＩＫおよびＧＹＳＦ（ｄ８）ＴＴＴＡＥ（ｄ６）Ｒ）を内部標準（ＩＳ）として使用した。較正標準物質を、分析の当日に、合成ＬＡＶＡＩＫおよびＧＹＳＦ（ｄ８）ＴＴＴＡＥＲペプチドを９０／１０の水／アセトニトリル（ｖ／ｖ）中０．１％のギ酸に希釈することにより新たに調製した。標準物質および研究サンプルのアリコートを９６ウェルプレートに取り、そしてＩＳスパイク溶液と一緒に混合した。このサンプルプレートを加熱箔で覆った。

特徴ペプチドレベル（ＬＡＶＡＩＫ、ＧＹＳＦＴＴＴＡＥＲ）を、ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより定量した。注入を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ超高性能液体クロマトグラフ（ＵＰＬＣ）プラットフォームを使用して行った。移動相Ａは、水中０．１％のギ酸であった。移動相Ｂは、９０：１０のアセトニトリル／水（ｖ／ｖ）中０．１％のギ酸であった。ＳＣＩＥＸ ＴｒｉｐｌｅＴＯＦ ６６００ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムを、分析物の検出および定量のために使用した。分析物およびＩＳの強度を、Ａｎａｌｙｓｔ ａｎｄ ＭｕｌｔｉＱｕａｎｔ ３．０ソフトウェアを使用して、抽出されたイオンピーク面積を積分することにより決定した。較正曲線を、分析物対ＩＳのピーク面積比を濃度に対してプロットすることにより、作成した。この較正曲線のモデルは、１／ｘ^２の重み付けで直線であった。このアッセイの動作範囲は、消化された細胞溶解液中で、ＬＡＶＡＩＫについては０．０２～５０ｎｇ／ｍＬ、そしてＧＹＳＦＴＴＴＡＥＲについては１～２５００ｎｇ／ｍＬであった。測定されたペプチドレベルをサンプルの後処理について補正し、そして実際のタンパク質濃度に、細胞溶解液のｎｇ／ｍｇ総タンパク質として変換した。ＩＲＡＫ４の濃度を、アクチン濃度により、サンプルにわたって標準化した。

図６Ａ～Ｃは、Ｉ－３０が、ＯＣＩ－ＬＹ１０において腫瘍退行を引き起こすこと、およびＴＭＤ８異種移植片モデルにおいて活性であることを示す。図６Ｄ～Ｅは、Ｉ－３０腫瘍ＰＫ／ＰＤおよび抗腫瘍効果との関連を示す。図７は、異種移植片モデルからの結果を示し、Ｉ－３０のＰＯ ＢＩＤ投与が、移植されたＯＣＩ－ＬＹ１０（ＭＹＤ８８変異体）細胞の腫瘍増殖をインビボで阻害することを示す。図１１は、Ｉ－７５が用量に比例する経口曝露を血漿中で３００ｍｇ／ｋｇまで示し、そしてラット、イヌ、およびサルにおいて経口利用可能であることを示す。図１３は、異種移植片モデルからの結果を示し、移植されたＯＣＩ－ＬＹ１０（ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ、ＣＤ７９変異体）細胞のインビボ腫瘍増殖阻害において、Ｉ－３０とイブルチニブとの組み合わせを、単剤投与単独のためには最適未満である濃度で使用した、相乗効果を示す。図１４は、Ｉ－７５の経口投与がＯＣＩ－ＬＹ１０に対して用量依存性の抗腫瘍活性を示し、ＩＲＡＫ４の７５％を超える分解が、異種移植片を保有するマウスにおける腫瘍退行に相関する。図２３～３０は、本発明の化合物についての、ＯＣＩ－ＬＹ１０異種移植片におけるさらなる結果を示す。図３１は、本発明の化合物についての、ＳＵＤＨＬ－２異種移植片における結果を示す。ＳＵＤＨＬ－２異種移植片を、実質的に上に記載されたように、ＯＣＩ－ＬＹ１０を使用して調製する。
実施例１４。インビトロ分解剤効力データ

ヒト全血ＩＲＡＫ４分解フローアッセイ。全血をヘパリン処理した管内に集め、そして採血と同日（０日目に）プレートした。全血のアリコートを深ウェルプレートに取った。化合物プレートを調製し、そして１０点の５倍希釈を、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度で行った。化合物を全血の深ウェルプレートに添加し、密封し、そして３７℃、５％のＣＯ_２で２０時間インキュベートした（４時間の処置については、化合物を、翌日に調製および添加した）。処理インキュベーション期間の後に（１日目）、ＢＤ ｌｙｓｅ ｆｉｘ（ＢＤ＃５５８０４９）を全血プレートに添加し、そしてプレートシェーカーに３０秒間載せ、そして室温で１０分間インキュベートした。次いで、全血をスピンダウンさせ、そしてＰＢＳ／０．５％ＢＳＡで２回洗浄し、アスピレートしてペレットにし、そしてフローについてさらに処理するまで、－８０℃の冷凍庫に入れた。フローの実施日に、全血プレートを解凍し、そしてサンプルをＰＣＲプレートに移した。透過前染色カクテル（ＣＤ３ Ａｘ４８８／ＣＤ８ ＢＵＶ８０５／ＣＤ１４ ＢＵＶ３９５／ＣＤ１６／５６ ＢＶ７１１／ＣＤ１９ ＢＶ７８５）をサンプルに添加し、そして室温で３０分間インキュベートした。サンプルを２回洗浄し、そして４℃で１０分間、メタノールで透過性にした。サンプルを２回洗浄し、そして透過後染色カクテル（ＣＤ４ ＰＥ／ＩＲＡＫ４ Ａｘ６４７ ＢＤ＃５６０３１５）を添加し、そして室温で３０分間インキュベートした。サンプルをＰＢＳ／ＢＳＡで２回洗浄し、そしてＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａで流した。単核細胞をＳＳＣＨ／ＦＳＣＨおよび単一のセルによりゲートした。次いで、単球をＣＤ１４ポジティブゲートでゲートし、そしてリンパ球をＣＤ１４ネガティブゲートでゲートした。絶対的なＤＣ_５０および最大分解値を決定するために、ＭＦＩ値を、ＤＭＳＯ最大および２０時間で１０μＭの最少コントロールに対して標準化した。２０時間の用量曲線を、４パラメータのロジスティック回帰曲線の当てはめを使用して、制約なしで計算した（フック効果が観察された場合、最高用量を除外し、そして最低を０に制約した）。

ヒトＰＢＭＣ ＬＰＳ ＴＮＦａアッセイ。凍結したＰＢＭＣを、１０％のＦＢＳ／１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ中で解凍し、そして同日に、９６ウェルプレートに１ウェルあたり２００，０００のＰＢＭＣ／２２９８．８ｕＬに培地でプレートした。化合物プレートをＤＭＳＯ中で、Ｄ３００カセットを用いて、８点用量曲線として二連で、用量２μＭで開始して、５倍で調整した。２００ｎＬの化合物を細胞に、１ウェルあたり最終２００μＬで添加した。化合物および細胞を、３７℃、５％のＣＯ_２で２０時間インキュベートした。化合物での２０時間の前処理後、ＬＰＳ（０１ １ １：Ｂ４）（Ｓｉｇｍａ＃Ｌ２６３７）を１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度で添加し、そしてＰＢＭＣを３７℃、５％のＣＯ_２でさらに５時間インキュベートした。アッセイが完了した後に、ＰＢＭＣプレートを２０００ｒｐｍで１０分間スピンダウンさせた。１００ｕＬの上清を注意深く取り出し、そして新しい９６ウェルＣｏｓｔａｒ（＃３８７９）プレートに入れ、そしてさらに分析するまで－８０℃で貯蔵した。Ｍｅｓｏ ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）ヒトＶ－ｐｌｅｘアッセイを使用して、サイトカインレベルを測定した。サイトカイン分析の当日に、上清サンプルを解凍し、Ｖ－ｐｌｅｘ ｄｉｌｕｅｎｔ＃２で希釈し、そしてＭＳＤプレートに直接移した。標準的な製造業者のプロトコルに従って、アッセイをさらに完了させた。サイトカインデータを、ＬＰＳで刺激したコントロールおよび刺激していないコントロールに対して標準化した。Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄを使用して、４パラメータのロジスティック回帰曲線、自由当てはめを使用して、ＩＣ５０を生成した。

ヒト全血ＬＰＳ ＴＮＦａアッセイ。全血を新たに集め、そして同日に、９６ウェルプレートに、１ウェルあたり１８０μＬでプレートした。化合物プレートをＤＭＳＯ中で、８点用量曲線として二連で、用量２μＭで開始して、５倍で調整した。２００ｎＬの化合物を血液に、１ウェルあたり最終２０μＬで添加した。化合物および細胞を、３７℃、５％のＣＯ_２で２０時間インキュベートした。化合物での２０時間の前処理後、ＬＰＳ（０１ １ １：Ｂ４）（Ｓｉｇｍａ＃Ｌ２６３７）を１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度で添加し、そして血液を３７℃、５％のＣＯ_２でさらに５時間インキュベートした。アッセイが完了した後に、全血プレートを２０００ｒｐｍで４℃で１５分間スピンダウンさせた。５０μＬの血漿を注意深く取り出し、そして新しい９６ウェルＣｏｓｔａｒ（＃３８７９）プレートに入れ、そしてさらに分析するまで－８０℃で貯蔵した。Ｍｅｓｏ ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）ヒトＶ－ｐｌｅｘアッセイを使用して、サイトカインレベルを測定した。サイトカイン分析の当日に、血漿サンプルを解凍し、Ｖ－ｐｌｅｘ ｄｉｌｕｅｎｔ＃２で希釈し、そしてＭＳＤプレートに直接移した。標準的な製造業者のプロトコルに従って、アッセイをさらに完了させた。サイトカインデータを、ＬＰＳで刺激したコントロールおよび刺激していないコントロールに対して標準化した。Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄを使用して、４パラメータのロジスティック回帰曲線、自由当てはめを使用して、ＩＣ_５０を生成した。

本発明の化合物についての、全血単球におけるＩＲＡＫ４分解－フローサイトメトリー結果を表１０に与える。ＩＲＡＫ４のＩＣ_５０についての文字コードは、Ａ（＜０．０５μＭ）、Ｂ（０．０５～０．１μＭ）、Ｃ（０．１～０．５μＭ）、Ｄ（０．５～１．０μＭ）、およびＥ（＞１．０μＭ）を含む。

本発明の化合物についてのＩＲＡＫ４ヒト全血ＬＰＳ ＴＮＦａ阻害結果を表１１に報告する。ＩＲＡＫ４のＩＣ_５０についての文字コードは、Ａ（＜０．０５μＭ）、Ｂ（０．０５～０．１μＭ）、Ｃ（０．１～０．５μＭ）、Ｄ（０．５～１．０μＭ）、およびＥ（＞１．０μＭ）を含む。

本発明の化合物についてのＩＲＡＫ４ ｈＰＢＭＣ ＬＰＳ ＴＮＦ－α阻害結果を表１２に報告する。ＩＲＡＫ４のＩＣ_５０についての文字コードは、Ａ（＜０．０５μＭ）、Ｂ（０．０５～０．１μＭ）、Ｃ（０．１～０．５μＭ）、Ｄ（０．５～１．０μＭ）、およびＥ（＞１．０μＭ）を含む。

本発明の化合物についての、全血リンパ球におけるＩＲＡＫ４分解－フローサイトメトリー結果を表１３に報告する。ＩＲＡＫ４のＩＣ_５０についての文字コードは、Ａ（＜０．０５μＭ）、Ｂ（０．０５～０．１μＭ）、Ｃ（０．１～０．５μＭ）、Ｄ（０．５～１．０μＭ）、およびＥ（＞１．０μＭ）を含む。

実施例１５。マウスモデルにおける尿酸一ナトリウム（ＭＳＵ）血漿により誘導される炎症細胞の６日間エアパウチへの浸潤のＩ－３０の効力の評価；雄性ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるヒト痛風のモデル。

動物：ＢＡＬＢ／ｃマウス、雄性、５～６週、体重およそ１９～２３ｇを使用した。動物を、ＩＡＣＵＣプロトコルに従って収容および維持した。

エアパウチ：各マウスを麻酔し、そして６ｍＬの滅菌空気を皮下（ＳＣ）に、うなじで注射し、そしてこの注射部位を可撓性コロイドン（ｃｏｌｌｏｉｄｏｎ）で密封して、エアパウチを作製した。３日後、これらのマウスに、３ｍＬの滅菌空気を同じ部位でＳＣ注射し、そしてこの注射部位を可撓性コロイドンで密封した。

ＭＳＵ結晶の調製：１０ｇの尿酸（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｕ２６２５、ｌｏｔ ＢＣＢＭ５３１２Ｖ）を、５．８ｍＬの１０Ｎ ＮａＯＨを含む２Ｌの精製水中で６０℃まで加熱した。加熱混合物のｐＨを８．９に調整して、透明な溶液を得、これを４～８℃で一晩貯蔵して、ＭＳＵ結晶を形成させ、沈殿させた。これらのＭＳＵ結晶を１Ｌの精製水で３回洗浄し、そして３７℃で貯蔵させて乾燥させた。

分解剤の製剤化：０．５％のＣＭＣ／０．２５％のＴｗｅｅｎ－８０を、０．５ｇのカルボキシメチルセルロース（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｃ４８８８、ｌｏｔ １０１Ｋ０１８５）を１００ｍＬの脱イオン水に溶解させ、その後、０．２５ｍＬのＴｗｅｅｎ－８０（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｐ１７５４、ｌｏｔ ０７３Ｋ００６４）を添加することにより調製した。Ｉ－３０を、０．５％のＣＭＣ／０．２５％のＴｗｅｅｎ－８０中で超音波処理して、１０ｍｇ／ｍｌの懸濁物を調製し、そしてこれを０．５％ＣＭＣ／０．２５％Ｔｗｅｅｎ－８０で希釈して、投与のための３ｍｇ／ｍＬの懸濁物および１ｍｇ／ｍＬの懸濁物を調製した。

参照化合物の製剤化：コルヒチンを滅菌生理食塩水に溶解させて、０．１ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。アナキンラを滅菌生理食塩水で希釈して、１０ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。

ＭＳＵ結晶懸濁物の調製：ＭＳＵ結晶を滅菌０．９％注射用生理食塩水，ＵＳＰ（Ｂａｘｔｅｒ、ｌｏｔ ２５６１３１、ｅｘｐ．ＪＵＮ１９）に懸濁させた。この混合物を撹拌プレートに載せて、一定の１０ｍｇ／ｍＬの均質な懸濁物を維持した。

分解剤の投与：マウスに、１０ｍＬ／ｋｇで上記懸濁物を、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの最終用量レベルを与えるように、８時間の間隔で３回経口投与した。

参照化合物の投与：マウスに、コルヒチンを最終１ｍｇ／ｋｇで、およびアナキンラを最終１００ｍｇ／ｋｇで皮下投与した。

ＭＳＵチャレンジ：参照化合物の投与の１時間後、または分解剤の３回目の投与の４時間後に、マウスのエアパウチ内に３ｍＬのＭＳＵ（３０ｍｇ／マウス）を注射し、そしてこの注射部位を可撓性コロイドン（ｃｏｌｌｏｄｉｏｎ）で密封した。これらのマウスをケージに戻し、有害な影響は観察されなかった。

終了、細胞最終およびデータ：ＭＳＵ／生理食塩水の注射の４時間後、マウスを麻酔し、そして人道的に失血させた。その脾臓を取り出し、半分にし、ラベルを貼ったエッペンドルフ管内で液体窒素中で凍結フラッシュし、そして標識化ペプチド内部標準物質で標的化したＭＳ／ＭＳを使用するＩＲＡＫ４の決定のために、－８０℃で貯蔵した。採血の直後に、３ｍｌの１０Ｕ／ｍＬのヘパリン処理した生理食塩水をエアパウチに注入した。このエアパウチをやさしくもみ、その内容物を即座に取り出し、そしてその滲出液の体積を記録した。ＭＳＵ結晶を氷浴内で１５分間沈降させた後に、この滲出液のアリコートを、差示的な白血球計数（好中球を含む）のために、ラベルを貼ったエッペンドルフ管に移した。

図８は、Ｉ－３０の３回のＰＯ投与後のＢＡＬＢ／ｃマウス脾臓におけるＩＲＡＫ４のインビボ分解を示す。図９は、Ｉ－３０のＰＯ ＴＩＤ投与を使用するＭＳＵ結晶チャレンジ後の、マウスのエアパウチから集めた滲出液における好中球計数の結果を示す。図１５は、経口投与されたＩ－３０が、血漿中のＩＬ－１βの用量依存性減少を媒介することを示す。

図３２～３４は、上記Ｉ－３０の代わりにＩ－２５７およびＩ－４１７を使用する、さらなるＭＳＵ結晶チャレンジの結果を示す。本発明の化合物は、ＭＳＵ結晶注射後に、細胞浸潤およびエアパウチ中の滲出液におけるＩＬ－１産生を有意に減少させる。図３５は、ＭＳＵモデルにおける、Ｉ－４１７での前処理の、滲出液中ＴＮＦα含有量の効果を示す。本発明の化合物は、ＭＳＵ結晶をエアパウチを注射した後に、滲出液におけるＴＮＦα産生および血漿中の全身ＩＬ－６を有意に減少させる。
実施例１６。ヒト全血サイトカイン放出アッセイ

新鮮なヒト全血をＮａヘパリン管に集め、そして採集と同日にＡＬＬＣＥＬＬＳから受け取った。１ウェルあたり２００ｕＬの全血のアリコートを９６ウェルプレートにとった。全血を、化合物と一緒に３７℃、５％のＣＯ_２で一晩予備インキュベートした。化合物のインキュベーション後、サンプルを、Ｉ－７５ ０．２５μｇ／ｍＬ（ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ ＃ｔｌｒｌ－ｒ８４８）、ＬＰＳ １０ｎｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ＃Ｌ２６３７）またはＩＬ－１β ２５ｎｇ／ｍＬ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ ２０１－ＬＢ）で刺激し、そしてさらに５時間インキュベートした。このアッセイの終了時に、血液を４℃で１５分間スピンダウンさせ、そして血漿を集め、そして即座に、－８０℃で貯蔵した。サイトカインおよびケモカインのレベルを、誂えのＵ－ｐｌｅｘ ＭＳＤパネル（パネル１：ＩＦＮｙ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦα）および（パネル２：ＩＰ－１０、ＭＩＰ１－α、ＭＩＰ－１β、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０、ＧＲＯα）により測定した。

図１６は、サイトカイン放出アッセイのインビトロ結果を図示し、Ｉ－７５を使用するＩＲＡＫ４分解が、異なるＴＬＲ刺激により誘導されるサイトカインの、ＰＦ－０６５５０８３３でのＩＲＡＫ４阻害より広い範囲を阻害することを示す。

ｈＰＢＭＣにおける、Ｒ８４８刺激を使用する、本発明の化合物についてのＩＬ－６分泌の結果を、表１３ｂに報告する。ＩＣ_５０についての文字コードは、Ａ（＜０．００１μＭ）、Ｂ（０．００１～０．０１μＭ）、Ｃ（０．０１～０．１μＭ）、Ｄ Ｅ（＞０．１μＭ）を含む。

実施例１７。インビトロ併用研究

ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株ＯＣＩ－ＬＹ１０を、ＭＶ４－１１細胞を、ＩＭＤＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２０％の熱不活化ウシ胎仔血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、Ｎ．Ｙ．）を補充、および＋ＢＭＥ中で維持した。培養物を、５％のＣＯ_２を含む加湿雰囲気中で維持した。研究を、ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を使用してインビトロで実施して、２つの薬剤を一緒に併用したものの細胞成長に対する抗増殖効果を評価した。細胞計数を、ＡＴＰ定量により、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏキット、および所定のウェル内のＡＴＰの量に対応するルミネッセンス値を使用して測定した。相乗効果について評価された化合物を、ＩＣ_５０を角括弧で囲った範囲内で試験した。これらの化合物を、３８４ウェルプレートに、濃度が一定の比で増大する併用される各薬物を、この研究で単独での各化合物の影響に加えて含む、行列形式でプレートした。細胞を播種し、そして対数－線形段階で４日間成長させた。ＤＭＳＯ濃度は０．２％ ｖ／ｖ未満であった。

薬物併用分析を、Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ法［Ｃｈｏｕ ＴＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００６］を利用して実施した。最大および最少の阻害（ＤＭＳＯ単独）コントロールを、各プレートにおいて使用して、試験ウェルの影響を受けた画分（Ｆａ）を計算した。併用指数（ＣＩ）は、所定の試験系における相乗性または拮抗のレベルを説明するために使用される項である。１未満の併用指数は相乗性を示し、そして１より大きいＣＩは拮抗を示す。相乗性を、Ｂｉｏｓｏｆｔ製のソフトウェアパッケージＣａｌｃｕｓｙｎを使用して決定した。Ｆａ－ＣＩプロットとして公知である、併用指数（ＣＩ）の値対画分影響（Ｆａ）を表すグラフを生成し、そして相乗性を評価した。

図１２は、細胞生存性アッセイの結果を図示し、Ｉ－３０とＢＴＫ阻害剤との併用活性が、ＭＹＤ８８ Ｌ２６５ＰとＣＤ７９との両方の変異を保有するＯＣＩ－ＬＹ１０における７２時間以内のアポトーシスに、相加効果より大きい増大をもたらすことを示す。さらに、Ｉ－３０は、４日間のＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ読み出しで評価されると、細胞生存性に対して、インビトロでＢＴＫ阻害と相乗性である。
実施例１８。ラットにおけるＭＳＵ誘導性痛風性関節炎

ヒト痛風のＭＳＵ誘導性の膝炎症ラットモデルにおける予防処置についての抗炎症効力および疼痛低下を評価した。Ｋｏｕ，Ｙ．－Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｖｉｄ－Ｂａｓｅｄ Ｃｏｍｐｌ．Ａｌｔ．（ｄｏｉ：ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１５５／２０１５／５２７０１９）を参照のこと。

ＭＳＵ結晶の調製：４ｇの尿酸を８００ｍｌの０．０３Ｎ ＮａＯＨに溶解させ、そして６０℃まで加熱する。ＮａＯＨを必要に応じて添加して、ｐＨ８．９を維持する。この溶液を４～８℃で一晩貯蔵する。結晶を濾過し、洗浄し、そして乾燥させる。使用の直前に、結晶を滅菌生理食塩水に懸濁させる。

効力研究：７０匹のＷｉｓｔａｒ Ｓｔｒａｉｎラット（雄性、２５０～３００ｇ）を受け取り、そして隔離する。隔離後、臨床的な苦痛の兆候が３日間の隔離期間中に認められなければ、ラットを研究のために受け入れる。これらのラットを、公認の実験室での食餌および水に自由に維持する。個体の識別のために、これらのラットの耳に切込みを入れる。これらのラットを秤量して記録する。これらのラットを、１群あたり１０匹のラットの７つの群に、各群が類似の平均体重を有するように分配する。ベースライン読み取りを－３日目に行う。ベースラインの膝直径をデジタルカリパスにより測定する。ｖｏｎ Ｆｒｅｙ繊維により測定される、機械的アロディニアに対するベースライン応答を記録する。

－２日目および－１日目：ラットを秤量し、そして経口栄養により、Ｉ－７５を群２、３、４において、およびビヒクルを群１において投与する。

０日目：ラットを秤量し、そして表１４におけるように、経口栄養により、または腹腔内もしくは皮下に、毎日投与する。投与の１時間後、群１～７のラットを麻酔し、そして左膝に、５０μｌのＰＢＳ中２ｍｇのＭＳＵをＩＡ注射する。

^＊用量レジメン：群１（ビヒクル）、群２～４：－２日目、－１日目、０日目、１日目および２日目に投与；群５（ＰＦ０６６５０８８３）：０日目に投与；群６（アナキンラ）：０日目、１日目および２日目に投与；群７（コルヒチン）：０日目および２日目に投与

１日目：ラットを秤量し、そして表１４におけるように投与する。投与の１時間後、機械的アロディニアおよび膝の直径を測定し、そして記録する。

２日目：ラットを秤量し、そして表１４におけるように投与する。投与の１時間後、機械的アロディニアおよび膝の直径を測定し、そして記録する。

群１～４：最後の投与の４時間後、群１～４のラットをケタミンで沈静させ、そして予め冷却したＥＤＴＡ処理した管内に瀉血した：全血を血漿に処理し、これを、ラベルを貼った１５ｍｌのコニカル管内で－８０℃で貯蔵する。細胞ペレットを２時間以内にＰＢＭＣに処理し、そして－８０℃で貯蔵する。脾臓を取り出し、２つの部分に分割し、そして各半分を管内で即座に凍結させる。標的化ＭＳ／ＭＳによるＩＲＡＫ４の定量まで、管を－８０℃で貯蔵する。

群５～７（群５：０日目に１回のみの投与、２日目の投与なし）：最後の投与の４時間後、ラットをケタミンで沈静させ、そして予め冷却したＥＤＴＡ処理した管内に瀉血した：全血を血漿に処理し、これを、ラベルを貼った１５ｍｌのコニカル管内で－８０℃で貯蔵する。細胞ペレットを２時間以内にＰＢＭＣに処理し、そして－８０℃で貯蔵する。脾臓を取り出し、２つの部分に分割し、そして各半分を管内で即座に凍結させる。標的化ＭＳ／ＭＳによるＩＲＡＫ４の定量まで、管を－８０℃で貯蔵する。

結果を表にし、グラフにし、そして抗炎症効力および疼痛減少について統計学的に分析した。図１７は、ヒト痛風の、ＭＳＵにより誘導される膝炎症ラットモデルにおいて、Ｉ－７５の予防処置が、減少した膝関節膨潤（Ａ）および疼痛感受性（Ｂ）という、劇的な抗炎症および鎮痛効果を生じることを示す。
実施例１９（方法３）。Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２７５）の合成

５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（１６．６ｍｇ、６０．２ｕｍｏｌ、中間体ＡＥＥ）のＡＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２０．２ｍｇ、７２．２ｕｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（１７．３ｍｇ、２１０ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で１時間撹拌した。次に、３－［４－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４０．０ｍｇ、６０．２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＡＢＮ）を上記混合物に添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、１０分）により精製して、表題化合物（２３．０ｍｇ、４０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s,1H), 9.28 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (s,1H), 7.31 - 7.02 (m, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 3H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 5.41 - 5.31(m, 1H), 4.60 - 4.32 (m, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.58(s, 3H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.78 -2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.63 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.14 - 1.94 (m, 9H),1.92 - 1.70 (m, 9H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.21 (s, 3H),1.19 (s, 3H), 1.09 - 0.99 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 886.6 (M+H)⁺。

^ａ方法３のための反応を、室温で２～４８時間までのいずれかで行った。ＡＣＮ：ＤＭＦの混合溶媒を、この反応のために同様に使用することができた。最終生成物を、標準的な精製技術（適切な溶媒条件を用いる逆ＨＰＬＣ、シリカゲルクロマトグラフィー、およびｐｒｅｐ－ＴＬＣが挙げられる）で単離した。^ｂＡＣＮ：ＤＭＦ（４：１）の混合溶媒を、この反応のために利用した。^ｃＡＣＮ：ＤＭＦ（３：１）の混合溶媒を、この反応のために利用した。^ｄＡＣＮ：ＤＭＦ（１：１）の混合溶媒を、この反応のために利用した。^ｅＡＣＮ：ＤＭＦ（１０：１）の混合溶媒を、この反応のために利用した。^ｆＡＣＮ：ＤＭＦ（５：１）の混合溶媒を、この反応のために利用した。^ｇＡＣＮ：ＤＭＦ（２：１）の混合溶媒を、この反応のために利用した。^ｈ次いで、工程１の生成物をＤＣＭ中のＨＣｌ／ジオキサンで室温で１６時間脱保護した。^ｉ室温で１２時間、ＡＣＮ／ＤＭＦ ６：１。^ｊ室温で３時間、ＡＣＮ／ＤＭＦ １０：１。
実施例２０。２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［１－［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］エチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３０１）の合成

工程１ － Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［１－［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］エチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２１８ｍｇ、５００ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＴＮ）のＡＣＮ（６ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（１０５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４．１６ｍｇ、２５．０ｕｍｏｌ）および１－［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］エチルメタンスルホネート（１７０ｍｇ、２５０ｕｍｏｌ、中間体ＡＡＣ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で４８時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（５８ｍｇ、２３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.59 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H),7.66 - 7.49 (m, 2H), 7.17 - 6.99 (m, 1H), 6.96 (br d, J = 4.4 Hz, 2H),6.89 - 6.84 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 4.4, 11.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.12 (m,1H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.98 - 2.94 (m, 2H), 2.69 -2.62 (m, 3H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 6H), 1.85 - 1.72 (m, 7H),1.52 (s, 9H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 1.25 - 0.98 (m, 5H), 0.89 (d, J = 6.4Hz, 3H), 0.41 - 0.39 (m, 2H), 0.27 - 0.21 (m, 2H)。

工程２ － ２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［１－［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］エチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［１－［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］エチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｍｇ、５５．９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（９２４ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１０℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（６．３３ｍｇ、１１％の収率、ＦＡ収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m,2H), 7.33 - 6.99 (m, 4H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 1H),5.36 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.44(t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.25 - 3.23 (m, 1H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz,2H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 3H), 2.44 - 2.36(m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 1.89 - 1.68 (m, 7H), 1.51 -1.31 (m, 3H), 1.13 - 0.96 (m, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.49 - 0.41(m, 2H), 0.26 - 0.19 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z883.3 (M+H)⁺。
実施例２１。Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３０２）の合成

工程１ － ３－［４－［３－［［１－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン

３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２７１ｍｇ、６２２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＴＮ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）およびＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（６２．９ｍｇ、６２２ｕｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０℃で１５分間撹拌した。次いで４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルバルデヒド（１７０ｍｇ、６２２ｕｍｏｌ、中間体ＡＡＳ）およびＨＯＡｃ（７４．７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１９７ｍｇ、９３３ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加し、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この混合物を、Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでこの混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～４２％、１１分）により精製して、表題化合物（２９０ｍｇ、７０％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H),9.05 (s, 1H), 7.31 (t, J = 53.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.4 Hz,2H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m,1H), 3.58 (s, 3H), 3.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 2.98(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 4H), 2.27 -2.14 (m, 4H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.73 (m, 8H),1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.11 - 0.99 (m, 2H)。

工程２ － ３－［４－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（中間体ＡＢＲ）

３－［４－［３－［［１－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２９０ｍｇ、４４０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＰｔＯ_２（１０．０ｍｇ、４４．０ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（２６０ｍｇ、９３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ11.09 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 6.90 - 6.65 (m, 2H), 5.40 -5.33 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.57 (s,3H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.91 - 2.83(m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 2.03 -1.91 (m, 5H), 1.88 - 1.78 (m, 6H), 1.77 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 2H),1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.04 - 0.90 (m, 2H)。

工程３ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

３－［４－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５０．０ｍｇ、７９．６ｕｍｏｌ）、５－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２０．８ｍｇ、７５．２ｕｍｏｌ、中間体ＡＡＱ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の溶液に、ＰＹＢＯＰ（６２．１ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５１．４ｍｇ、３９８ｕｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９７３ｕｇ、７．９７ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。この混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１３％～４３％、１０分）により精製して、表題化合物をシスラセミ体として（３０．７ｍｇ、４１％の収率）白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s,1H), 9.37 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (s,1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.00 (m, 1H), 6.97 (d, J =4.8 Hz, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.32(m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.92 -2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H),2.08 - 1.98 (m, 5H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 4H), 1.78 - 1.65 (m,4H), 1.64 - 1.52 (m, 5H), 1.50 - 1.32 (m, 4H), 1.12 - 0.97 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 886.5 (M+H)⁺。
実施例２２。５－［（５Ｒ）－５－アミノ－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３０３）の合成

工程１ － Ｎ－［（３Ｒ）－１－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－５，５－ジフルオロ－３－ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

５－［（５Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（５０．０ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ、中間体ＡＣＥ）および［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（４２．３ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、１－メチルイミダゾール（３６．１ｍｇ、４４０ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で０．１時間撹拌した。その後、３－［４－［３－［［１－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル］－４－ピペリジル］オキシ］プロピル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（７８．９ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＮ）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で４０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．２ｍＬ）でクエンチした。次いで、その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、５５％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ １００７．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ５－［（５Ｒ）－５－アミノ－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［（３Ｒ）－１－［３－［［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル］－５，５－ジフルオロ－３－ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５．０ｍｇ、５４．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（２１．１ｍｇ、４２％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s,1H), 9.27 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (s,1H), 7.31 - 6.99 (m, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m,1H), 3.65 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.14 - 2.83 (m, 6H), 2.73 - 2.62 (m, 4H), 2.37(d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.17 - 1.94 (m, 8H), 1.92 - 1.68 (m, 9H), 1.62 -1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.10 - 0.96 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z907.6 (M+H)⁺。
実施例２３。４－［［４－［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］シクロヘキシル］アミノ］キナゾリン－６－カルボニトリル（Ｉ－３０４）および４－［［４－［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］シクロヘキシル］アミノ］キナゾリン－６－カルボニトリル（Ｉ－３０５）の合成

４－［（４－オキソシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン－６－カルボニトリル（６０．０ｍｇ、２２５ｕｍｏｌ、中間体ＡＤＪ）および３－［３－メチル－２－オキソ－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（９８．５ｍｇ、２２５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＴＮ）の、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）とＴＨＦ（２．００ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（２２．８ｍｇ、２２５ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（２７．１ｍｇ、４５０ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５７．３ｍｇ、２７０ｕｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、水（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～３５％、１０分）により精製して、４－［［４－［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］シクロヘキシル］アミノ］キナゾリン－６－カルボニトリル（４．２４ｍｇ、３％の収率）を白色固体として、および４－［［４－［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］シクロヘキシル］アミノ］キナゾリン－６－カルボニトリル（４．２１ｍｇ、６．４７ｕｍｏｌ、３％の収率）を黄色固体として得た。４－［［４－［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］シクロヘキシル］アミノ］キナゾリン－６－カルボニトリルの特徴付け：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.08 (s, 1H), 8.99 (s, 1H),8.70 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.94(m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.35 -4.15 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.59 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 3.51 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.15 - 2.83 (m, 8H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H),2.22 - 2.10 (m, 5H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 4H), 1.74 - 1.59 (m,3H), 1.59 - 1.47 (m, 2H)。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ６５１．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。４－［［４－［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］シクロヘキシル］アミノ］キナゾリン－６－カルボニトリルの特徴付け：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 11.08 (s, 1H), 9.16 (s, 1H),8.71 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz,1H), 4.39 (s, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.50(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24 - 2.83 (m, 8H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 -2.59 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 3H), 2.06 - 1.54 (m, 13H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 651.4(M+H)⁺。
実施例２４。２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［３－［３－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３０６）および２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［３－［３－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３０７）の合成

２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（５００ｍｇ、５８３ｕｍｏｌ、実施例２、Ｉ－３０）をＳＦＣにより分離した。その残渣をＳＦＣ（サンプル分離：ＣＨ_３ＣＮ ２００ｍｌをサンプルに添加 機器：Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ移動相：超臨界ＣＯ_２中７０％のＩＰＡ＋ＡＣＮ（０．１％のＤＥＡ）流量：７０ｇ／分 サイクル時間：４分、全時間：３５０分 １回の注入体積：３．０ｍｌ 背圧：ＣＯ_２を超臨界流に維持するために１００ｂａｒ）により精製して、ピーク１（７２％ｅｅ値）およびピーク２（８１％ｅｅ値）を得た。画分をイソプロパノール中２．５％の塩酸の溶液中に受け、そして減圧中で濃縮した。ピーク１をＳＦＣ（サンプル分離：ＣＨ_３ＣＮおよびＣＨ_２ＣＬ_２ ４０ｍｌをサンプルに添加 機器：Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ 移動相：超臨界ＣＯ_２中７０％のＩＰＡ（０．１％のＤＥＡ） 流量：７０ｇ／分 サイクル時間：６分、全時間：１１０分 １回の注入体積：２．５ｍｌ 背圧：ＣＯ_２を超臨界流に維持するために１００ｂａｒ）により再度精製した。ピーク２もまた、ＳＦＣ（サンプル分離：ＣＨ_３ＣＮおよびＣＨ_２ＣＬ_２ ８０ｍｌをサンプルに添加 機器：Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ 移動相：超臨界ＣＯ_２中７０％のＩＰＡ＋ＣＡＮ（０．１％のＤＥＡ） 流量：７０ｇ／分 サイクル時間：４分、全時間： ８０分 １回の注入体積：４．０ｍｌ 背圧：ＣＯ_２を超臨界流に維持するために１００ｂａｒ）により再度精製した。画分をイソプロパノール中２．５％の塩酸の溶液中に受け、そして減圧中で濃縮した。その後、ピーク１をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：９％～３９％、１０分）により精製して、２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［３－［３－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（１２２ｍｇ、２３％の収率、ＦＡ）を白色固体として得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 9.69 (s, 1H),8.92 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.00 (m, 4H),6.96 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 4.25- 4.15 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.18 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 2H),2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 - 2.14 (m, 5H), 2.07- 1.97 (m, 3H), 1.90 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.78 -1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.65 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.10 - 0.97 (m, 3H),0.48 - 0.42 (m, 2H), 0.25 - 0.20 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z857.6 (M+H) ⁺。ピーク２をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：９％～３９％、１０分）により精製して、２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］－Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［３－［３－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］オキサゾール－４－カルボキサミド（９９．２ｍｇ、１８％の収率、ＦＡ）を白色固体として得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s,1H), 9.69 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz,1H), 7.29 - 7.00 (m, 4H), 6.96 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.89 - 6.85 (m, 1H),5.39 - 5.33 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (t, J = 6.0Hz, 4H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m,1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.37 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.03 (d, J = 12.8 Hz, 2H),2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.90 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 2H),1.75 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.59 - 1.48(m, 1H), 1.11 - 0.97 (m, 3H), 0.48 - 0.42 (m, 2H), 0.25 - 0.19 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 857.6 (M+H)⁺。
実施例２５。２－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（１－（（１－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３０８）および２－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（１－（（１－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３０９）の合成

トランスジアステレオマーである２－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（１－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（１．００ｇ、実施例Ｉ－７５）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］）により２回分離し、そしてｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］）により精製して、２つの表題化合物を得た。

第一のピークである、２－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１Ｓ，４ｒ）－４－（（（１－（（１－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（１２８ｍｇ、２４％の収率、１００％ｅｅ、ＦＡ塩）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.33 - 6.92(m, 6H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz,1H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.18 (t, J = 6.0Hz, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 3H), 2.71 (dd, J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 2.66 -2.59 (m, 1H), 2.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 11.2 Hz,1H), 2.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 4H), 1.97 -1.84 (m, 3H), 1.74 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 11.2 Hz,2H), 1.50 (s, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.11 - 0.95 (m, 3H), 0.51 - 0.41 (m,2H), 0.26 - 0.19 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 854.5 (M+H)⁺。

第二のピークである、２－（２－（（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（１－（（１－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（１８５ｍｇ、３６％の収率、９４．３％ｅｅ、ＦＡ塩）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s,1H), 9.67 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.30 - 6.99 (m, 5H), 6.96 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 5.6, 12.8Hz, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.18 (t, J =6.0 Hz, 3H), 2.88 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.71 (dd, J = 4.4, 13.2Hz, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 1H),2.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 3H), 2.00 - 1.93(m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.74 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.65 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.57 - 1.33 (m, 3H), 1.13 - 0.95 (m, 3H), 0.50 - 0.41 (m, 2H),0.25 - 0.19 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 854.5 (M+H)⁺。
実施例２６。Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（４－（３－（１－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロポキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３１０）およびＮ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（４－（３－（１－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロポキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３１１）の合成

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、２２３ｕｍｏｌ、化合物Ｉ－２５７、ＨＣｌ塩）をＳＦＣ（ＣＨ_３ＣＮおよびＣＨ_２Ｃｌ_２、ＩＰＡ＋０１％ＤＥＡ １５０ｍＬをサンプルに添加；機器：Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ ＳＦＣ；移動相：超臨界ＣＯ_２中６５％（ＩＰＡ＋２０％ＡＣＮ（０．１％ＤＥＡ））；流量：７０ｇ／分；サイクル時間：６．１分、全時間：２４０分；１回の注入体積：４．０ｍｌ；背圧：ＣＯ_２を超臨界流に維持するために１００ｂａｒ）により分離して、ピーク１であるＮ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（４－（３－（１－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロポキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（９９％ｅｅ値）およびピーク２であるＮ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（４－（３－（１－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロポキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（９３％ｅｅ値）を得た。画分をＭｅＣＮ中２．５％のＨＣｌの溶液に添加し、次いでそれぞれ減圧中で濃縮した。ピーク２をＳＦＣ（サンプル分離：ＣＨ３ＣＮおよびＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ ６０ｍｌをサンプルに添加； 機器：Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ ＳＦＣ；移動相：超臨界ＣＯ_２中６５％（ＩＰＡ＋２０％ＡＣＮ（０．１％ＤＥＡ））；流量：７５ｇ／分；サイクル時間：５．５分、全時間：１００分；１回の注入体積：３．０ｍＬ；背圧：ＣＯ_２を超臨界流に維持するために１００ｂａｒ）によりさらに精製して、Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（４－（３－（１－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロポキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（９９％ｅｅ値）を得た。

次いで、ピーク１をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、１２分）により精製して、Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（４－（３－（１－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロポキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（４２．８ｍｇ、１４％の収率、９９％ｅｅ値、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 9.42 (s, 1H),8.88 - 8.78 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.26 - 6.84 (m, 5H), 5.44 - 5.32(m, 1H), 4.24 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.73 (d, J =3.6 Hz, 4H), 3.61 - 3.60 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.34 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 3.06 - 2.84 (m, 7H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.16 - 1.74 (m, 15H),1.25 - 1.12 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 858.6 (M+H) ⁺。

ピーク２をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、１２分）により精製して、Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（４－（３－（１－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）プロポキシ）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２３．６ｍｇ、８％の収率、９９％ｅｅ値、ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.12 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.87 - 8.81 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (s, 1H),7.26 - 6.86 (m, 5H), 5.46 - 5.28 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.80 (s, 4H),3.74 - 3.71 (m, 6H), 3.59 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 3.54 - 3.48 (m, 3H), 3.35 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.06 - 2.85 (m, 7H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.16 - 1.73 (m, 14H),1.27 - 1.12 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 858.6 (M+H)⁺。
実施例２７。Ｎ－［１－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３１２）の合成

工程１ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、８５５ｕｍｏｌ、中間体ＰＷ）およびＮＨ_４ＯＡｃ（１．３２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（８０．６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、２３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５８６．４ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

工程２ － Ｎ－［１－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－［４－［４－［［１－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、１８７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２％～３２％、１０分）により精製して、表題化合物（４１．１ｍｇ、４０％の収率、９８％の純度の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.73 (s, 1H),8.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.04 (m,3H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H),2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.08 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 12.4Hz, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 2H), 1.09 -1.01 (m, 1H), 0.48 - 0.42 (m, 2H), 0.24 - 0.19 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 486.3 (M+H)⁺。
実施例２８。Ｎ－［１－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３１３）の合成

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（０．２０ｇ、４２２ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＣ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ_４ＯＡｃ（６．５１ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３９．８ｍｇ、６３４ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を２０℃で１３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、そして濾過して濾液を得た。その濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：８％～３８％）により精製して、表題化合物（１８．６ｍｇ、９％の収率）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (s,1H), 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 - 8.37 (m, 2H), 7.27 - 6.95(m, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.79 (s, 4H),3.75 - 3.69 (m, 4H), 2.69 - 2.51 (m, 4H), 2.06 (d, J = 10.4 Hz, 2H),1.91 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.55 (d, J = 3.6Hz, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 475.2 (M+H)⁺。
実施例２９。４－［２－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］エチニル］－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（Ｉ－３１４）の合成

１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１００ｕｍｏｌ、中間体ＡＦＭ）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（１．５６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で３時間撹拌した後に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（９．５１ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．２ｍＬ）によりクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～３５％、１０分）により精製して、表題化合物（１０．５ｍｇ、１８％の収率、ＦＡ塩）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.87 (s, 1H),8.40 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 - 7.68 (m, 3H), 7.33 - 6.42 (m, 2H), 4.99 -4.81 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 6.4,11.2 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.66 -2.62 (m, 1H), 2.62-2.59(m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.68 -1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 3H), 1.10 - 0.97 (m, 4H); LC-MS (ESI⁺)m/z 497.2 (M+H)⁺。
実施例３０。Ｎ－［１－［４－［［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３１５）の合成

工程１ － Ｎ－［３－［３－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチルアミノ］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、中間体ＡＩＨ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＫＯＡｃ（１８６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（３００ｍｇ、６３３ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＣ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１６１ｍｇ、７６０ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で１１．５時間撹拌した。完了したら、この反応を水（５ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）によりクエンチし、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３４０ｍｇ、７７％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.51 (s,1H), 8.48 - 8.31 (m, 4H), 6.91 - 6.59 (m, 1H), 6.45 - 6.37 (m,1H), 4.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.57(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 - 3.14 (m,4H), 2.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H),2.02 (s, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.31 -1.17 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 690.2 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［３－［３－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－［３－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチルアミノ］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３．０ｍｇ、１０５．８ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の混合物に、ＫＯＡｃ（３１．２ｍｇ、３１７ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＨＣＨＯ（３１．７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（７．９８ｍｇ、１２７ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応を水（５ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）によりクエンチし、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、９３％の収率）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ７０４．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － Ｎ－［１－［４－［［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－［３－［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、９９．４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（３４．０ｍｇ、２９８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４％～３４％）により精製して、表題化合物（１２．８ｍｇ、２１％の収率）を黄色ガム状物質として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.40(s, 1H), 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (s,1H), 7.24 - 6.95 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J =10.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.74 - 3.70 (m, 4H), 3.69 (s, 1H), 3.41 (s, 2H),2.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 - 2.28 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.11 - 2.01(m, 4H), 1.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 4H), 1.67 - 1.58 (m,2H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.28 (s, 2H), 1.09 - 0.95 (m, 2H). ¹H NMR(400 MHz, MeOH-d₄) δ 8.60 - 8.51 (m, 2H), 8.35 (d, J = 15.6Hz, 2H), 7.03 - 6.72 (m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 8H), 3.58(d, J = 9.2 Hz, 4H), 3.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.22 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 6H), 1.84 - 1.75 (m, 1H),1.39 (s, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 604.2(M+H)⁺。
実施例３１。４－［２－［４－［［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］エチニル］－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（Ｉ－３１６）の合成

工程１ － Ｎ－［３－［３－［［４－［２－［６－カルバモイル－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－イソキノリル］エチニル］シクロヘキシル］メチルアミノ］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７．５ｍｇ、１６１ｕｍｏｌ、中間体ＡＩＨ）および１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－４－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）エチニル］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（４０ｍｇ、８０．７ｕｍｏｌ、中間体ＡＦＭ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＨＯＡｃ（４．８５ｍｇ、８０．７ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３４．２ｍｇ、１６１ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（６７．０ｍｇ、９６％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ７１２．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－［３－［３－［［４－［２－［６－カルバモイル－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－イソキノリル］エチニル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［３－［３－［［４－［２－［６－カルバモイル－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－イソキノリル］エチニル］シクロヘキシル］メチルアミノ］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６７．０ｍｇ、９４．１ｕｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（２８．３ｍｇ、９４１ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物に、ＫＯＡｃ（２７．７ｍｇ、２８２ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１１．８ｍｇ、１８８ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．２ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いでＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、５９％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ７２６．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ４－［２－［４－［［３－（３－アミノプロポキシ）プロピル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］エチニル］－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド

Ｎ－［３－［３－［［４－［２－［６－カルバモイル－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－イソキノリル］エチニル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］プロポキシ］プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、５５．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１１％～４１％、１０分）により精製して、表題化合物（１３．６ｍｇ、３３％の収率、ＴＦＡ塩の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 4.99 -4.83 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H),3.99 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.80 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 5H), 1.82 - 1.75 (m, 4H),1.61 - 1.52 (m, 4H), 1.25 - 1.23 (m, 1H), 1.19 - 1.18(m, 1H), 1.17 - 1.06 (m,4H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 626.3 (M+H)⁺。
実施例３２。ＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓ分解の定量。

Ｉｋａｒｏｓ（遺伝子ＩＫＺＦ１のタンパク質産物）およびＡｉｏｌｏｓ（遺伝子ＩＫＺＦ３のタンパク質産物）の分解を、定量的イムノブロッティングによって、以下のように決定した。ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を、２×１０^６細胞／ウェルを、列挙される濃度のＩＲＡＫ４分解剤またはコントロール化合物で、６ウェルプレート内で６時間処理した。細胞を集め、冷ＰＢＳで洗浄し、ＲＩＰＡ緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ ＢＰ－１１５Ｄ）中で、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ ０５８９２７９１００１／Ｒｏｃｈｅ ０４９０６８３７００１）を用いて溶解させ、そして１３０００ＲＰＭで２０分間遠心分離して、不溶性の物質を沈殿させた。上清画分をＳＤＳ－ＰＡＧＥローディング緩衝液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ Ｂｉｏ Ｐ００１５）で希釈し、そして２０μＬの各サンプルを４～１２％のビス－トリスＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル（Ｎｏｖｅｘ、ＷＧ１４０２ＢＯＸ）上に取り出した。分割したサンプルをニトロセルロース膜に、湿式電子移動法により、２５０ｍＶで１．５時間移した。この膜をＬＩＣＯＲブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ、９２７－５００００）で１時間ブロックし、そしてＴＢＳＴ（ＣＳＴ＃９９９７Ｓ）で５分間ずつ３回洗浄し、そして０．１％のＴｗｅｅｎ－２０（Ｓｏｌａｒｂｉｏ、Ｐ８２２０）を含むブロック緩衝液中で調製した一次抗体と一緒に、４＾で一晩インキュベートした。Ｉｋａｒｏｓ抗体は、ウサギモノクローナルＤ６Ｎ９Ｙ（ＣＳＴ＃１４８５９）の、１：１０００の希釈であった。Ａｉｏｌｏｓ抗体は、ウサギモノクローナルＤ１Ｃ１Ｅ（ＣＳＴ＃１５１０３）の、１：１０００の希釈であった。シグナルをマウス抗β－アクチンモノクローナル８Ｈ１０Ｄ１０（ＣＳＴ＃３７００）を１：１０，０００の希釈で使用したものに対して標準化した。一次抗体中でのインキュベーション後、膜をＴＢＳＴで５分間ずつ３回洗浄し、蛍光標識した二次抗体である抗ウサギＩｇＧ（Ｌｉｃｏｒ，９２６－３２２１１）（１：５０００希釈）；抗マウスＩｇＧ（ＬＩ－ＣＯＲ、９２６－６８０７０）（１：５０００希釈）と一緒に室温で１時間インキュベートした。二次のインキュベーション後、膜をｍＴＢＳＴで５分間ずつ３回洗浄し、そしてＬＩＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙイメージャーで読み取った。データを、アクチンのシグナルに対するＩｋａｒｏｓまたはＡｉｏｌｏｓのシグナルとして報告し、そしてＤＭＳＯ処理したコントロールに対して標準化した。
実施例３３。Ｎ－［１－［４－（３－アミノプロパ－１－イニル）フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３９１）の合成

工程１ － Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパ－１－イニル］フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｎ－［４－［４－［［１－（４－ブロモフェニル）－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１５８ｕｍｏｌ、中間体ＡＫＩ）、Ｎ－プロパ－２－イニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９．３ｍｇ、３１８ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃９２１３６－３９－５）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１１．２ｍｇ、１５．９ｕｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．０３ｍｇ、１５．９ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、７９４ｕｍｏｌ、１３８ｕＬ）および４Åのモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）のＤＭＳＯ（４．００ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ_２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ_２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、８０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.16 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 3H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.12 - 6.76(m, 1H), 4.18 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.58(s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.33 - 1.18 (m, 2H), 0.50 - 0.38 (m, 2H), 0.35 - 0.21(m, 2H)。

工程２ － Ｎ－［１－［４－（３－アミノプロパ－１－イニル）フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボキサミド

Ｎ－［４－［４－［［１－［４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパ－１－イニル］フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］－Ｎ－（シクロプロピルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のアンモニアヒドロキシドｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、０分］；Ｂ％：４０％～７０％，１０分）により精製して、表題化合物（２６．８ｍｇ、４６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.46 - 9.62 (m, 1H), 8.97 (s,1H), 8.84 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.04 (dd, J =1.3, 5.3 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.15 - 1.62(m, 2H), 1.14 - 0.99 (m, 1H), 0.51 - 0.41 (m, 2H), 0.26 - 0.17 (m, 2H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 504.3(M+H)⁺。
実施例３４。２－［［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］メチル］－５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ペンタン酸（Ｉ－３９６）の合成

工程１ － ２－［［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチルアミノ］メチル］－５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（アミノメチル）－５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１９８ｕｍｏｌ、中間体ＡＭＰ）、Ｎ－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－［４－［４－［［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］カルバモイル］オキサゾール－２－イル］－２－ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５．０ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ、中間体ＰＷ）およびＨＯＡｃ（３５．８ｍｇ、５９６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５１．０ｍｇ、２４０ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０～２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応を水（０．２ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、４２％の収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 9.76 (s, 1H),9.00 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.69 - 7.68 (m,1H), 7.29 - 7.00 (m, 1H), 6.96 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 1H),5.43 - 5.31 (m, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56(s, 3H), 3.41 (m, 4H), 2.98 - 2.83 (m, 3H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.52(m, 4H), 2.42 - 2.34 (m, 4H), 2.05 - 1.94 (m, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 5H), 1.77 -1.66 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.50 - 1.48 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.27 - 1.12 (m,2H), 1.11 - 0.98 (m, 2H), 0.42 - 0.41 (m, 2H), 0.24 - 0.23 (m, 2H)。

工程２ － ２－［［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］メチル］－５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチルアミノ］メチル］－５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０．０ｍｇ、８４．０ｕｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（８．００ｍｇ、８８．０ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃３０５２５－８９－４）およびＫＯＡｃ（２．０５ｍｇ、２５４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（８．００ｍｇ、１２７ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（０．２ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（６５．０ｍｇ、７１％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ １０８５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３ － ２－［［［４－［４－［［２－［２－（シクロプロピルメチルアミノ）－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］メチル］－５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ペンタン酸

２－［［［４－［４－［［２－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（シクロプロピルメチル）アミノ］－４－ピリジル］オキサゾール－４－カルボニル］アミノ］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］メチル］－５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、５５．２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で６時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１０分）により精製して、表題化合物（２８．６ｍｇ、５４％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (m, 1H), 9.67 (s, 1H),8.91 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 - 6.83 (m,8H), 5.38 - 5.33 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.20- 3.16 (m, 4H), 2.99 - 2.83 (m, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 5H), 1.87 - 1.72 (m, 5H), 1.65 -1.43 (m, 6H), 1.12 - 0.98 (m, 3H), 0.49 - 0.41 (m, 2H), 0.26 - 0.17 (m, 2H);LC-MS (ESI⁺) m/z 929.6 (M+H)⁺。
実施例３５。５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）フェネチル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３３６）の合成

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］エチルアミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、３３．７ｕｍｏｌ、Ｉ－３４６）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、（ＣＨ_２Ｏ）_ｎ（３．２４ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１６．５ｍｇ、１６８ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ_３ＣＮ（２．１２ｍｇ、３３．７ｕｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この混合物を１５℃で２．５時間撹拌した。完了したら、この混合物に０．５ｍＬの水を添加し、そして濃縮して、大部分の溶媒を減圧中で除去した。その残渣をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％，１０分）により精製して、表題化合物（２０．５ｍｇ、６４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 11.08 (s, 1H), 9.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H),8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 - 8.22 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.6,8.4 Hz, 1H), 7.26 - 6.77 (m, 8H), 6.56 - 6.44 (m, 1H), 5.32 - 4.95 (m, 2H),4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.87 - 3.61 (m, 4H), 3.59 - 3.42 (m, 4H), 2.90 - 2.82 (m,3H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 5H), 2.04 - 2.00(m, 6H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.70 (br d, J = 2.4Hz, 1H), 1.05 - 0.95 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 904.2 (M+1)⁺。
実施例３６。Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３４１）の合成

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］メチルアミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、６８．５ｕｍｏｌ、Ｉ－３５１）、およびパラホルムアルデヒド（６．２０ｍｇ、２０５ｕｍｏｌ、ＣＡＳ＃３０５２５－８９－４）、ＫＯＡｃ（２０．０ｍｇ、２０３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（６．４６ｍｇ、１０２ｕｍｏｌ）をこの反応混合物に２５℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（０．２ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％～７３％、１０分）により精製して、表題化合物（３８．２ｍｇ、６０％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 9.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 4H), 7.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.12 - 6.95 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.31 -4.98 (m, 2H), 4.77 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.84 -3.72 (m, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 3H), 3.47 - 3.38 (m, 3H), 2.88 (t, J = 6.8Hz, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.14 - 2.12 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.06 - 1.91(m, 7H), 1.79 - 1.57 (m, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z890.4 (M+H)⁺。
実施例３７。４－［２－［１－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］－４－ピペリジル］エチニル］－１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－イソキノリン－６－カルボキサミド（Ｉ－３５７）の合成

２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチルメタンスルホネート（７５．４ｍｇ、１７１ｕｍｏｌ、中間体ＡＫＷ）、１－［［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メトキシ］－７－メトキシ－４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］イソキノリン－６－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、８５．８ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＡＨＨ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５５．４ｍｇ、４２９ｕｍｏｌ）およびＫＩ（１．４２ｍｇ、８．５８ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～４２％、１０分）により精製して、表題化合物（１６．４ｍｇ、２２％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ11.09 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (s,1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 5.10 - 5.02(m,1H), 5.00 - 4.82 (m, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.16 - 4.07(m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 3.51 - 3.48(m, 2H), 3.46 - 3.45 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 3H), 2.66 -2.54 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H),1.71 - 1.56 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), LC-MS (ESI⁺)m/z 812.5 (M+H)⁺。
実施例３８。Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［３－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］フェニル］プロポキシメチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドの合成

３－［４－［３－［３－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メトキシ］プロピル］フェニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４０．０ｍｇ、６０．８ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＩＸ）およびＴＥＡ（１８．４ｍｇ、１８２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（９．７４ｍｇ、２４３ｕｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニルクロリド（２４．３ｍｇ、９１．３ｕｍｏｌ、中間体ＡＩＵ）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］）により精製して、表題化合物（１．７８ｍｇ、３％の収率、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ11.13 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 3H), 7.23 - 6.95(m, 3H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.19 -4.10 (m, 1H), 4.03 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 8H), 3.08 (s,2H), 2.89 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 3H), 2.68 -2.64 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 7H), 1.81 - 1.65 (m, 3H), 1.34 - 1.19 (m, 2H);LC-MS (ESI⁺) m/z 851.4 (M+H)⁺。
実施例３９。２－［［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］メチル］－５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ペンタン酸（Ｉ－４９５）の合成

工程１ － ２－［［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］メチル］－５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチルアミノ］メチル］－５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、５１．４ｕｍｏｌ、方法２の工程１によりＩ－４７０を使用して合成）、ＫＯＡｃ（１５．０ｍｇ、１５２ｕｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（５．００ｍｇ、１５４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（５．００ｍｇ、７９．５ｕｍｏｌ）を２５℃で添加し、そして２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（０．２ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相フラッシュ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３５．０ｍｇ、６９％の収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ９８６．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － ２－［［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］メチル］－５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ペンタン酸

２－［［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチル－メチル－アミノ］メチル］－５－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロポキシ］ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５．０ｍｇ、３５．４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２１％～５１％、１０分）により精製して、表題化合物（１０．８ｍｇ、３３％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (s, 1H), 9.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.78(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.26 - 6.41 (m, 5H), 5.42 - 5.02 (m, 2H), 4.77 (d, J =16.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H),3.56 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.99 - 2.83 (m, 4H), 2.64 - 2.62 (m, 1H), 2.31 -2.24 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 - 2.15 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 6H), 1.89 -1.68 (m, 7H), 1.62 - 1.46 (m, 6H), 1.02 - 1.00 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺)m/z 930.6 (M+H)⁺。
実施例４０。Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［２－［［［１－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－４－ピペリジル］－メチル－アミノ］メチル］－１，３－ジオキサン－５－イル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５０７）の合成

３－［３－メチル－４－［［４－（メチルアミノ）－１－ピペリジル］メチル］－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１８．５ｍｇ、４３．９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ、中間体ＷＸ）および［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］－１，３－ジオキサン－２－イル］メチルメタンスルホネート（２５．０ｍｇ、４３．９ｕｍｏｌ、中間体ＡＰＯ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（１３．４ｍｇ、８７．７ｕｍｏｌ、１３．２ｕＬ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］）（３回）により精製して、表題化合物（１．０２ｍｇ、２％の収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ８５９．４ （Ｍ＋１）^＋。
実施例４１。Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ペンタ－４－イノキシメチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４９８）の合成

５－［（１Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（２３．１ｍｇ、８８．８ｕｍｏｌ、中間体ＡＥＨ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（３２．４ｍｇ、１１５ｕｍｏｌ）および１－メチルイミダゾール（２５．５ｍｇ、３１１ｕｍｏｌ）を添加した。次いで、３－［４－［５－［［４－［４－アミノ－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メトキシ］ペンタ－１－イニル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５０．０ｍｇ、８８．８ｕｍｏｌ、中間体ＡＲＧ）を添加した。この反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４４％～７４％）により精製して、表題化合物（２４．３ｍｇ、３４％の収率）を白色固体として得た。LC-MS (ESI⁺) m/z 805.4 (M+H) ⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 9.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.96(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.45 - 7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H),7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.91 - 6.45 (m, 1H), 5.38 (d, J = 18.0 Hz, 1H),5.33 - 5.06 (m, 1H), 4.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.84 (s,2H), 3.67 - 3.63 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.61 - 3.44 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m,1H), 2.67 (s, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 3H), 1.88 (d, J= 6.4 Hz, 2H)。
実施例４２。Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］メチル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４６４）の合成

３－［４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４５．８ｍｇ、８９．７ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＡＧＩ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（２７．２ｍｇ、２６９ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルフェニル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（４３．０ｍｇ、８９．７ｕｍｏｌ、中間体ＡＭＴ）およびテトラエトキシチタン（６１．４ｍｇ、２６９ｕｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１１．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を２５℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ_３ＣＮ（１６．９ｍｇ、２６９ｕｍｏｌ）を添加し、そして２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を水（２ｍＬ）でクエンチし、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４％～３４％）により精製して、表題化合物（８．２８ｍｇ、９％の収率）を白色固体として得た。LC-MS (ESI⁺) m/z 861.5 (M+H) ⁺。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 9.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.96 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.2 Hz,1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 -6.45 (m, 5H), 5.36 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.32 - 5.07 (m, 1H), 4.78 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 3H), 3.67 - 3.62 (m, 5H), 2.93(s, 4H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.08 - 1.92(m, 4H), 1.67 (s, 4H)。
実施例４３。Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［メチル－［３－［３－［［２－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロピルスルホニル］カルバモイル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４９０）の合成

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロピルスルホニルカルバモイル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［［５－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル］アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸（４４．３ｍｇ、８８．４ｕｍｏｌ、中間体ＡＬＳ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＣＤＩ（４３．０ｍｇ、２６５ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロパン－１－スルホンアミド（４０ｍｇ、８８．４ｕｍｏｌ、中間体ＡＯＮ）のＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）およびＤＢＵ（２６．９ｍｇ、１７６ｕｍｏｌ）中の溶液をこの混合物に添加した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（１５ｍｇ、１８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ９３６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［メチル－［３－［３－［［２－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロピルスルホニル］カルバモイル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］プロピルスルホニルカルバモイル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１５．０ｍｇ、１６．０ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の混合物に、Ｎａ_２ＣＯ_３（３．４０ｍｇ、３２．０ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、ＭｅＩ（２２．７ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．２ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～７６％、１０分）により精製して、表題化合物（３．０ｍｇ、１９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.50 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.77(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.25 - 6.93 (m, 3H), 6.88 - 6.42 (m, 2H),5.29 - 5.04 (m, 2H), 4.76 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H),3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 5H), 3.24 (s, 3H),3.01 (s, 3H), 2.98 - 2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 2.89 (d, J = 4.2Hz, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.09 -1.99 (m, 4H), 1.99 - 1.91 (m, 5H), 1.88 - 1.78 (m, 4H), 1.60 - 1.49 (m, 2H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 964.5(M+H)⁺。
実施例４４。５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタ－４－イン－１－イル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５５０）の合成

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］ペンタ－４－イニルアミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（０．１８ｇ、２１６ｕｍｏｌ、Ｉ－５１８）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（１３．０ｍｇ、２１６ｕｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（１３０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１１９ｕＬ）をＮ_２下で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．１４ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この混合物を０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（０．２ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６６％、１０分）により精製して、表題化合物（８１．９ｍｇ、４６％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 11.10 (s, 1H), 9.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.43 - 8.19 (m, 2H), 7.27 - 6.40 (m, 5H), 5.38 (dd, J =5.6, 12.8 Hz, 1H), 5.30 - 4.94 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.86 - 3.38(m, 8H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H),2.29 - 1.46 (m, 19H), 1.17 - 0.91 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 824.5(M+H)⁺。
実施例４５。５－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－（（（５－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）ペンタ－４－イン－１－イル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５４６）の合成

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［５－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－５－イル］ペンタ－４－イニルアミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１３０ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ、Ｉ－５１２）、ホルムアルデヒド（２４．１ｍｇ、８０２ｕｍｏｌの、ＴＨＦ（９．０ｍＬ）とＤＭＦ（３ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＴＥＡ（１６．２ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（１９．２ｍｇ、３２１ｕｍｏｌ）を上記混合物に添加した。この混合物を４０℃で０．５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１７０ｍｇ、８０２ｕｍｏｌ）を添加し、そして得られた反応物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３４％～６４％、１０分）により精製して、表題化合物（２２．０ｍｇ、１６％の収率）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 9.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.79(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.27 - 6.93 (m, 2H), 6.91 - 6.40 (m, 1H), 5.37(dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.30 - 5.07 (m, 1H), 4.78 (d, J =18.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.44 (m, 2H),3.33 (s, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.68 (s, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 2.21 -2.11 (m, 5H), 2.08 - 1.91 (m, 7H), 1.79 - 1.65 (m, 4H), 1.62 - 1.51 (m, 1H),1.11 - 0.99 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 824.4 (M+H)⁺。
実施例４６。Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［２－［［４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］－１－ピペリジル］メチル］－１，３－ジオキサン－５－イル］ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４５１）の合成

［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－１，３－ジオキサン－２－イル］メチルメタンスルホネート（３５．０ｍｇ、６２．７ｕｍｏｌ、中間体ＡＵＣ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（３１．２ｍｇ、７５．３ｕｍｏｌ、中間体ＡＦＪ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＢＵ（１９．１ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ、１８．９ｕＬ）を２５℃で添加した。この混合物を１００℃で２０時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．５ｍＬ）により２５℃でクエンチし、次いで減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～５７％、１０分）により精製して、表題化合物（０．７５ｍｇ、１．４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, ACN-d₃) δ 9.46 (s, 1H), 8.46 - 8.41 (m,2H), 8.29 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.99 - 6.71 (m,1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 (m,1H), 4.87 (s, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m,2H), 3.77 (s, 8H), 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 3H), 3.03 -2.88 (m, 2H), 2.79 - 2.49 (m, 6H), 1.90 - 1.86 (m, 4H), 1.79 - 1.75 (m, 1H),1.72 - 1.62 (m, 3H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H); LC-MS(ESI⁺) m/z 876.3 (M+H)⁺。
実施例４７。Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（（６－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４７７）の合成

工程１ － Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（（６－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイオインドリン－４－イル）アミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

４－［３－［［５－（アミノメチル）－２－ピリジル］オキシ］プロピルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（５０．０ｍｇ、７７．９ｕｍｏｌ、中間体ＡＵＧ）のＤＭＦ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（１１．４ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ）を添加した。Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（３６．９ｍｇ、７７．９ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＣ）を－１０℃で添加した。この混合物を－１０℃で０．５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４９．５ｍｇ、２３３ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｎｅｕ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）により精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ、５６％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.35 (s,1H), 8.28 (s, 1H) 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.70 - 7.51 (m, 2H), 7.24 - 6.69 (m,7H), 5.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.77 (d, J = 4.8 Hz,7H), 3.71 (s, 8H), 2.07 - 1.97 (m, 5H), 1.95 - 1.84 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m,3H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.10 - 0.99 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 894.9(M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－（３－（ジフルオロメチル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（（（６－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［［６－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］プロポキシ］－３－ピリジル］メチルアミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、３３．５ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（４０２ｕｇ、６．７０ｕｍｏｌ）を添加した。パラホルムアルデヒド（１０．０ｍｇ、３３５ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で０．２時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８５．２ｍｇ、４０２ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｎｅｕ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～７５％、１０分）により精製して、表題化合物（７．００ｍｇ、２３％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.13 - 6.82 (m, 6H),5.07 (m, 1H), 4.36 - 4.33 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 8H), 3.48 -3.38 (m, 5H), 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.55 (m, 2H), 2.13 - 2.11 (m, 5H), 2.04 -2.01 (m, 5H), 1.93 - 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 2H) , 1.60 (m, 1H), 1.01 - 0.92 (m,2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 908.9 (M+H)⁺。
実施例４８。Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５６０）およびＮ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５６１）の合成

化合物Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１．００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、Ｉ－４１７）を、サンプル分離を使用する超臨界流体クロマトグラフィーユニットに流した（ＡＣＮ＋ＤＣＭ＋ＴＨＦ ８０ｍＬをサンプルに添加 機器：Ｗａｔｅｒｓ ８０ ＳＦＣ移動相：超臨界ＣＯ_２中８０％のＩＰＡ＋ＡＣＮ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ） 流量：８０ｇ／分 サイクル時間：３．２５分、全時間：４２２分 １回の注入体積：０．８ｍＬ 背圧：ＣＯ_２を超臨界流に維持するために１００ｂａｒ）。これにより、２つのエナンチオマーを得た：Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（６１２ｍｇ、５７％の収率、９８％ｅｅ、ＦＡ塩、保持時間４．９６分）を白色固体として、およびＮ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（５５２ｍｇ、５１％の収率、９５％ｅｅ、ＦＡ塩、保持時間６．４４分の収率）を白色固体として。これらの立体異性体の絶対立体配座を無作為に割り当てた。Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドの特徴付け：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 9.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.77(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.27 - 6.95 (m, 4H), 6.89 - 6.41 (m, 1H), 5.40 (dd, J =5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.30 - 5.04 (m, 1H), 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.47(s, 2H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.73 (d, J = 7.6 Hz,1H), 3.64 (s, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m,1H), 2.78 - 2.67 (m, 3H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.15 - 1.85 (m, 13H), 1.80 -1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.44 (m, 3H), 1.09 - 0.95 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 866.5(M+H)⁺。Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドの特徴付け：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 9.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.78(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.26 - 6.95 (m, 4H), 6.88 - 6.42 (m, 1H), 5.40 (dd, J =5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.31 - 5.01 (m, 1H), 4.76 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.47(s, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.74 (d, J = 7.6 Hz,1H), 3.64 (s, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m,1H), 2.78 - 2.67 (m, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.16 - 1.85 (m, 13H), 1.80 -1.66 (m, 2H), 1.61 - 1.43 (m, 3H), 1.05 - 1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 866.5(M+H)⁺。
実施例４９。Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４３９）の合成

Ｎ－［１－［４－（クロロメチル）フェニル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、４００ｕｍｏｌ、中間体ＡＵＯ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－（４－ピペリジルメチルアミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（１６２ｍｇ、４００ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＪＩ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（１６５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１９％～４９％，１０分）により精製して、表題化合物（３５．１ｍｇ、９％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 9.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.96(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.34 - 8.27 (m,1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 7.44 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.30 - 7.00 (m, 3H), 6.93 - 6.43 (m, 2H), 5.32 - 5.01 (m, 2H),4.78 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.53 -3.45 (m, 4H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 2H),2.08 - 1.86 (m, 4H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.33 - 1.18 (m,2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 834.4 (M+H)⁺。
実施例５０。Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［［４－［３－（ジフルオロメチル）－４－［（５－モルホリノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボニル）アミノ］ピラゾール－１－イル］シクロヘキシル］メチルアミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４０８）の合成

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（０．５０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、中間体ＡＢＣ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ_４ＯＡｃ（８１４ｍｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（９９．５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５ｍＬ）によりクエンチし、そして濾過して濾液を得た。その濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％）により精製して、表題化合物（８７．０ｍｇ、８％の収率）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.40 (s, 2H), 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.46 -8.37 (m, 2H), 8.31 - 8.22 (m, 2H), 7.28 - 6.95 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.0Hz, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.79 (s, 8H), 3.74 - 3.70 (m, 8H), 2.67 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 4H), 1.93 (d, J= 12.0 Hz, 4H), 1.80 - 1.69 (m, 4H), 1.63 (s, 3H), 1.25 - 1.03 (m, 4H); LC-MS(ESI⁺) m/z 931.9 (M+H)⁺。
実施例５１。Ｎ－［１－［４－［［５－アミノペンタ－３－イニル（メチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４１２）の合成

工程１ － Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ペンタ－３－イニル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

２－［５－（メチルアミノ）ペンタ－２－イニル］イソインドリン－１，３－ジオン（９０．０ｍｇ、２５２ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＢＡＣ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）との混合溶媒中の混合物に、ＴＥＡ（５１．１ｍｇ、５０５ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－（４－ホルミルシクロヘキシル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（１１９ｍｇ、２５２ｕｍｏｌ、中間体ＡＢＣ）およびＨＯＡｃ（３０．３ｍｇ、５０５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１０７ｍｇ、５０５ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（０．２ｍＬ）で０℃でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、７分）により精製して、表題化合物（５５ｍｇ、３１％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.41 (s, 1H), 9.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.84(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 4H),7.27 - 6.95 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.23 - 4.12(m, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.73 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.34 - 3.16 (m, 2H),3.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.81 (d, J = 4.0Hz, 3H), 2.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 - 1.72 (m, 7H), 1.22 - 1.05 (m,2H)。LC-MS (ESI⁺)m/z 700.4 (M+H)⁺。

工程２ － Ｎ－［１－［４－［［５－アミノペンタ－３－イニル（メチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］－３－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ペンタ－３－イニル－メチル－アミノ］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－モルホリノ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、５７．２ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ_２ＮＨ_２ ^．Ｈ_２Ｏ（１４．３ｍｇ、２８５ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：８％～３８％、７分）により精製して、表題化合物（３０．６ｍｇ、９４％の収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.41 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 2H), 7.23 - 6.95 (m, 1H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 3.79 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 3.74 -3.70 (m, 5H), 3.09 - 2.97 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 5H), 2.10 - 2.07 (m, 3H),1.98 - 1.74 (m, 6H), 1.29 - 1.07 (m, 3H)。LC-MS (ESI⁺) m/z 570.2 (M+H)⁺。
実施例５２。Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［３－メチル－１－（１－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５６３）の合成

Ｎ－［３－（ジフルオロメチル）－１－［４－［［４－［３－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－３－メチル－２－オキソ－ベンゾイミダゾール－４－イル］プロパ－２－イノキシ］－１－ピペリジル］メチル］シクロヘキシル］ピラゾール－４－イル］－５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（３００ｍｇ、３４６ｕｍｏｌ、Ｉ－４１７）および４Åのモレキュラーシーブ（６０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９５．８ｍｇ、６９３ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、ＭｅＩ（５４．１ｍｇ、３８１ｕｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～６２％、１０分）により精製して、表題化合物（２９．０ｍｇ、９．５％の収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 9.50 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 4.4 Hz,1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.26 - 6.96 (m, 4H), 6.90 - 6.43 (m, 1H),5.47 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.31 - 5.04 (m, 1H), 4.77 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.25 - 4.09 (m, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.63 - 3.42 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.82 - 2.64(m, 4H), 2.12 - 1.86 (m, 13H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.39 (m, 3H), 1.11 -0.92 (m, 2H); LC-MS (ESI⁺) m/z 880.5 (M+H)⁺。
実施例５３。ＩＭＱ（イミキモッド）誘導性乾癬

乾癬のモデルは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける５％のイミキモッドの毎日の局所塗布により誘導される、表皮過形成の発生に対する分解剤の影響を含む。０日目および６日目にそれぞれ、マウスに５％イミキモッドのクリームを左耳に局所投与し、そして背中の皮膚の毛を剃った。コントロールマウス（イミキモッドなしの群）は、イミキモッドを含まないコントロールクリームを受けた。マウスに分解剤Ｉ－４１７を、その日のイミキモッド塗布の２～４時間前に経口投与した。最後の投与は、全てのマウスに対して６日目であった。全ての投与は、各日に同時（＋／－１時間）であった。ＢＩＤ群については、投与間が９時間以上、１５時間以下であった。読み出しは、体重、ＰＡＳＩスコア、および皮膚の厚さであった。体重を、－３日目に開始して３回／週測定した。０日目、３日目、５日目、６日目、および７日目のそれぞれに１回、背中および耳の厚さを、カリパスで測定した。それぞれの測定を、群も事前の処置もわかっていない人による盲検で行った。７日目の、最後のイミキモッド塗布のおよそ２４時間後に、全てのマウスを安楽死させ、そして血液を心臓からの採血によりＥＤＴＡ管内に採取した。血漿を単離し、そして凍結させた。目的の組織を取り出し、秤量し、記録し、そして凍結させた。

図３６は、Ｉ－４１７が、局所イミキモッドで処置されたマウスにおける皮膚の厚さを有意に減少させたことを示す。
実施例５４。ＭＳＵ腹膜炎

Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、ビヒクル、ポジティブコントロールまたはＩ－３０を投与し、その３０分後に、０．５ｍｌの滅菌ＰＢＳ中３ｍｇの尿酸一ナトリウム結晶を腹腔内注射した。４時間後、マウスを屠殺し、そして心臓穿刺により血漿を取り、腹膜腔をＰＢＳで洗浄し、そしてその洗浄液を集めた。血漿および洗浄液を、ＥＬＩＳＡ（二連）によりＩＬ－１βについて分析した。洗浄液をまた、ＰＭＮ動員について、ＦＡＣＳにより、Ｌｙ６Ｇ、ＣＤ４５およびＬ／Ｄ染料を使用して分析した。

図３７は、本発明の化合物が、腹膜洗浄液中のＩＬ－１ｂおよび血漿中ＩＬ－６レベルを、ＭＳＵ結晶のＩＰ注射後に有意に低下させることを示す。
実施例５５。野生型マウスにおけるＩ－４１７のＰＤ研究

体重に基づいて、各処置群についての体重が同じになるように、マウスを無作為にそれぞれの群に割り当てた。全てのマウスは、１８グラムを超える開始時の体重を有した。定期的な監視のために、全ての研究動物を、運動度、食物および水の消費（ケージの外からの確認のみ）などの挙動、体重（ＢＷ）、目／毛のつやのなさ、ならびに他の任意の異常な影響について、監視した。あらゆる死亡および／または異常な臨床兆候を記録した。全ての動物の体重を、この研究中毎日測定した。％で表される体重変化を、以下の式：
ＢＷ変化（％）＝（ＢＷ_{Ｄａｙ Ｘ}／ＢＷ_{Ｄａｙ １}）×１００、式中、ＢＷ_ＤａｙＸは所与の日のＢＷであり、そしてＢＷ_Ｄａｙ１は１日目（処置の開始）のＢＷであった。
を使用して計算した。

動物に、水中２０％のＨＰＢＣＤ中に製剤化した３０、１００または３００ｍｇ／ｋｇの化合物を経口投与した。終了時に、皮膚および脾臓の血漿を、分析のために集めた。全血を、血漿を、末梢採血により、抗凝固剤を含む管内に採取し、血漿を、４５００ｒｐｍで５分間の遠心分離により採取し、そして分析まで－８０℃で貯蔵した。皮膚および脾臓を、ＰＤ分析のために急速に凍結させた。

図３８は、用量依存性のＩＲＡＫ４ノックダウンが、Ｉ－４１７で処置した野生型マウスの皮膚および脾臓において観察されたことを示す。

本明細書中で参照される、米国特許、米国特許出願公開、米国特許、外国特許、外国特許出願、および非特許文献の全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。

本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供してもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解されよう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式ＩＩ’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩ’において：
環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～１０員の飽和単環式または二環式員炭素環式環または複素環式環であり；
環Ｂは、フェニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり；
環Ｃは、フェニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり；
Ｌ ^２ およびＬ ^３ の各々は独立して、共有結合、またはＣ _１～３ の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ） _２ －、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ） _２ －、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ） _２ －または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられており；
各Ｒ ^１ は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ ^５ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ _２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ） _２ 、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ _２ ） _２ 、－ＣＦＲ _２ 、－ＣＦ _２ （Ｒ）、－ＣＦ _３ 、－ＣＲ _２ （ＯＲ）、－ＣＲ _２ （ＮＲ _２ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、もしくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ であるか、または同じ炭素上の２個のＲ ^１ は一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
各Ｒは独立して、水素、ジュウテリウム、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ _１～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらが結合している原子に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式の単環式、二環式、有橋二環式、スピロ、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ ^２ は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ ^５ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ _２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ） _２ 、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ _２ ） _２ 、－ＣＦ _２ （Ｒ）、－ＣＦ _３ 、－ＣＲ _２ （ＯＲ）、－ＣＲ _２ （ＮＲ _２ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒであるか、または同じ炭素上の２個のＲ ^２ は一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
Ｒ ^４ は、水素または

から選択され；
環Ｄは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個
～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり；
各Ｒ ^３ は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ ^５ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ _２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ） _２ 、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ _２ ） _２ 、－ＣＦ _２ （Ｒ）、－ＣＦ _３ 、－ＣＲ _２ （ＯＲ）、－ＣＲ _２ （ＮＲ _２ ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒであるか、または同じ炭素上の２個のＲ ^３ は一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
各Ｒ ^５ は独立して、Ｃ _１～６ 脂肪族、フェニル、３員～７員の飽和または部分不飽和の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
各ｎは、０、１、または２であり；
各ｍは、０、１、２、３または４であり；
各ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｌは、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のＣ _１～５０ 炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－、－Ｃ（Ｄ） _２ －、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓｉ（Ｒ） _２ －、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）－、－Ｓｉ（ＯＨ） _２ －、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ _２ ）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） _２ －、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ －、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、

により置き換えられており、ここで
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和スピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和スピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環であり、そしてここでｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；そして
ＬＢＭは、リガーゼ結合部分であり、
ここで該式ＩＩ’の化合物は、表１Ａの化合物Ｉ－９９でもＩ－１００でもない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目２)
前記化合物は、式ＩＩ－ａ、ＩＩ－ｂ、ＩＩ－ｃ、またはＩＩ－ｄ：

である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目３)
ＬＢＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分

であり；ここで：
Ｘ ^１ は、共有結合、－ＣＨ _２ －、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ ^２ は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ ^３ は、－ＣＨ _２ －または－Ｓｉ（Ｒ _２ ）－から選択される二価部分であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ _１～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
Ｒ ^１ａ は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｎ（Ｒ） _２ 、－Ｓｉ（Ｒ） _３ 、または必要に応じて置換されたＣ _１～４ 脂肪族であり；
各Ｒ ^２ａ は独立して、水素、ジュウテリウム、－Ｒ ^６ａ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ _２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ _２ 、－Ｓｉ（Ｒ） _３ 、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒであり；
環Ａ ^ａ は、

から選択される二環式環または三環式環であり；
環Ｂ ^ａ は、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、５員～７員の部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；
Ｒ ^３ａ は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ） _２ 、または－ＳＲから選択され；
各Ｒ ^４ａ は独立して、水素、－Ｒ ^６ａ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ _２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒであり；
Ｒ ^５ は、水素、Ｃ _１～４ 脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ ^６ａ は独立して、Ｃ _１～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ ^１ は独立して、共有結合、またはＣ _１～３ の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ） _２ －、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ） _２ －、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ） _２ －または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられており；そして
ｍは、０、１、２、３または４である、
項目１または項目２のいずれかに記載の化合物。
(項目４)
前記化合物は、式ＩＩ－ｈ、ＩＩ－ｉ、ＩＩ－ｊ、ＩＩ－ｋ、またはＩＩ－ｌ：

のいずれか１つのものである、項目１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目５)
ＬＢＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分

であり；ここで：
Ｘ ^１ は、共有結合、－ＣＨ _２ －、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ ^２ は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ ^３ は、－ＣＨ _２ －または－Ｓｉ（Ｒ _２ ）－から選択される二価部分であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ _１～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
Ｒ ^１ｂ は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｎ（Ｒ） _２ 、－Ｓｉ（Ｒ） _３ 、または必要に応じて置換されたＣ _１～４ 脂肪族であり；
環Ａ ^ｂ は、

から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ ^２ｂ は独立して、水素、－Ｒ ^６ｂ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ _２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒであり；
環Ｂ ^ｂ は、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ ^３ｂ およびＲ ^４ｂ の各々は独立して、水素、－Ｒ ^６ｂ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ _２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒであり；
Ｒ ^５ｂ は、水素、Ｃ _１～４ 脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ ^６ｂ は独立して、Ｃ _１～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ ^１ は独立して、共有結合、またはＣ _１～３ の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ） _２ －、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ） _２ －、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ） _２ －または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；そして
ｐは、０または１である、
項目１または項目２のいずれかに記載の化合物。
(項目６)
ＬＢＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分

であり；ここで：
Ｘ ^１ は、共有結合、－ＣＨ _２ －、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ ^２ は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ ^３ は、－ＣＨ _２ －または－Ｓｉ（Ｒ _２ ）－から選択される二価部分であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ _１～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は必要に応じて、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
Ｒ ^１ｃ は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｎ（Ｒ） _２ 、－Ｓｉ（Ｒ） _３ 、または必要に応じて置換されたＣ _１～４ 脂肪族であり；
環Ａ ^ｃ は、

から選択される単環式環または二環式環であり；
各Ｒ ^２ｃ は独立して、水素、－Ｒ ^６ｃ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ _２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒであり；
環Ｂ ^ｃ は、０個～２個の窒素原子を含む６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ ^３ｃ およびＲ ^４ｃ の各々は独立して、水素、－Ｒ ^６ｃ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ _２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒであり；
Ｒ ^５ｃ は、水素、Ｃ _１～４ 脂肪族、または－ＣＮであり；
各Ｒ ^６ｃ は独立して、Ｃ _１～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｌ ^１ は独立して、共有結合、またはＣ _１～３ の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ） _２ －、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ） _２ －、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ） _２ －または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられており；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；そして
ｐは、０または１である、
項目１または項目２のいずれかに記載の化合物。
(項目７)
前記化合物は、式ＩＩ－ｍ：

のものである、項目５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目８)
ＬＢＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分

であり、ここで：
Ｘ ^１ は、共有結合、－ＣＨ _２ －、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、または

から選択される二価部分であり；
Ｘ ^２ は、炭素原子またはケイ素原子であり；
Ｘ ^３ は、－ＣＨ _２ －または－Ｓｉ（Ｒ _２ ）－から選択される二価部分であり；
Ｒ ^１ｄ は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｎ（Ｒ） _２ 、－Ｓｉ（Ｒ） _３ 、または必要に応じて置換されたＣ _１～４ 脂肪族であり；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ _１～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ ^２ｄ は独立して、水素、－Ｒ ^３ｄ 、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ _２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｎ（Ｒ） _２ 、－Ｓｉ（Ｒ） _３ 、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ） _２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－Ｃ（Ｒ） _２ Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ） _２ Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２ 、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒであるか、または同じ炭素上の２個のＲ ^２ｄ は一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
各Ｒ ^３ｄ は独立して、Ｃ _１～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
環Ａ ^ｄ は、

から選択される三環式環であり、ここで
環Ｂ ^ｄ 、環Ｃ ^ｄ 、および環Ｄ ^ｄ の各々は独立して、０個～３個の窒素を含む６員アリール、５員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリル、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択される縮合環であり；そして
Ｌ ^１ は独立して、共有結合、またはＣ _１～３ の二価の直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個～３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｒ） _２ －、－ＣＨ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｆ） _２ －、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ） _２ －または－ＣＲ＝ＣＲ－で必要に応じて置き換えられており；そして
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６である、
項目１または項目２のいずれかに記載の化合物。
(項目９)
前記化合物は、式ＩＩ－ｒまたはＩＩ－ｓ：

のものである、項目８に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目１０)
ＬＢＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分

であり、ここで：

は、

であり；
Ｙは、結合、Ｙ _１ 、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ _２ 、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ ’、ＮＲ _２ ’Ｃ（Ｏ）、Ｙ _１ －Ｏ、Ｙ _１ －ＮＨ、Ｙ _１ －ＮＲ _２ 、Ｙ _１ －Ｃ（Ｏ）、Ｙ _１ －Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｙ _１ －ＯＣ（Ｏ）、Ｙ _１ －Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ ’、またはＹ _１ －ＮＲ _２ ’Ｃ（Ｏ）であり、ここでＹ _１ は、Ｃ _１～６ アルキレン、Ｃ _２～６ アルケニレン、またはＣ _２ ～Ｃ _６ アルキニレンであり；
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ _３ ） _２ であり；
Ｘ _１ －Ｘ _２ は、Ｃ（Ｒ _３ ）＝ＮまたはＣ（Ｒ _３ ） _２ －Ｃ（Ｒ _３ ） _２ であり；
各Ｒ _１ は独立して、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ _２ 、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ _１～６ アルキル、またはＣ _１～６ アルコキシであり；
Ｒ _２ は、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _２～６ アルケニル、Ｃ _３～８ シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ _２～６ アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ _３～８ シクロアルキル、またはＣ（Ｏ）－３員～８員ヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ _２ は、ハロゲン、Ｎ（Ｒ _ａ ） _２ 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ _ａ 、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ _ａ 、ＯＲ _ｂ 、Ｃ _３～８ シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ _６～１０ アリール、または５員～１０員ヘテロアリールのうちの１つまたはそれより多くで必要に応じて置換されており、ここで該Ｃ _３～８ シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ _６～１０ アリールまたは５員～１０員ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ＮＨ _２ 、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ ハロアルキル、Ｃ _１～６ アルコキシ、またはＣ _１～６ ハロアルコキシのうちの１つまたはそれより多くで必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ _２ ’は、Ｈ、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _２～６ アルケニル、Ｃ _３～８ シクロアルキル、または３員～８員ヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ _２ ’は、Ｈではない場合、ハロゲン、Ｎ（Ｒ _ａ ） _２ 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ _ａ 、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ _ａ 、ＯＲ _ｂ 、Ｃ _３～８ シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ _６～１０ アリール、または５員～１０員ヘテロアリールのうちの１つまたはそれより多くで必要に応じて置換されており、ここで該Ｃ _３～８ シクロアルキル、３員～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ _６～１０ アリールまたは５員～１０員ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ＮＨ _２ 、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ ハロアルキル、Ｃ _１～６ アルコキシ、またはＣ _１～６ ハロアルコキシのうちの１つまたはそれより多くで必要に応じてさらに置換されており；
各Ｒ _３ は独立して、Ｈ、またはＣ _６～１０ アリールもしくは５員～１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されたＣ _１～３ アルキルであり；
各Ｒ _３ ’は独立して、Ｃ _１～３ アルキルであり；
各Ｒ _４ は独立して、ＨまたはＣ _１～３ アルキルであるか；あるいは２個のＲ _４ は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）、Ｃ _３～６ 炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員、もしくは６員の複素環を形成し；
Ｒ _５ は、Ｈ、Ｃ _１～３ アルキル、Ｆ、またはＣｌであり；
各Ｒ _ａ は独立して、ＨまたはＣ _１～６ アルキルであり；
Ｒ _ｂ は、Ｈまたはトシルであり；
ｔは、０または１であり；
ｍは、０、１、２または３であり；そして
ｎは、０、１または２である、
項目１または項目２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目１１)
前記化合物は、式ＩＩ－ｎ、ＩＩ－ｏ、ＩＩ－ｐ、またはＩＩ－ｑ：

のものである、項目１０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目１２)
ＬＢＭは、ＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分

であり、ここで：
Ｒ ^１ は、水素またはアルキルから選択され；
Ｒ ^２ は、水素またはアルキルから選択され；
Ｒ ^３ は、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ ^５ およびＲ ^６ は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ ^５ とＲ ^６ とは一緒になって、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、該ピロリジン環またはピペリジン環はさらに、１個～２個のシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合しており、これらの各々は次いで、別のシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環にさらに縮合し得るか、あるいは
Ｒ ^３ とＲ ^５ とは一緒になって、５員～８員環を形成し、該５員～８員環はさらに、１個～２個のシクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、アリール環またはヘテロアリール環に必要に応じて縮合しており；
Ｒ ^７ は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、各々のものがさらに、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、（ヘテロ）シクロアルキルまたは（ヘテロ）アリールから選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換されているか、あるいはＲ ^７ はＣ（Ｏ）ＮＨＲ ^４ であり；そして
Ｒ ^４ は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され、さらに、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、（ヘテロ）シクロアルキルもしくは（ヘテロ）アリールから選択される１個～３個の置換基で必要に応じて置換されているか、またはＲ ^７ はＣ（Ｏ）ＮＨＲ ^４ である、
項目１または項目２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目１３)
前記化合物は、式ＩＩ－ｖｖ、ＩＩ－ｗｗ、ＩＩ－ｚｚ、またはＩＩ－ａａａ：

のものである、項目１２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目１４)
ＬＢＭは、ＭＤＭ２ Ｅ３リガーゼ結合部分

であり、ここで：
Ｒ _１ およびＲ _２ は独立して、アリール基またはヘテロアリール基、硫黄または窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基からなる群より選択され、ここで該アリール基またはヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得、または非置換であり得るか、またはハロゲン、－ＣＮ、Ｃ _１～６ アルキル基、Ｃ _３～６ シクロアルキル、－ＯＨ、１個～６個の炭素を有するアルコキシ、１個～６個の炭素を有するフッ素置換アルコキシ、１個～６個の炭素を有するスルホキシド、１個～６個の炭素を有するスルホン、２個～６個の炭素を有するケトン、２個～６個の炭素を有するアミド、および２個～６個の炭素を有するジアルキルアミンからなる群より独立して選択される１個～３個の置換基で置換され得；
Ｒ _１１ は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ^ｈ ）（Ｒ ^ｉ ）であり、ここでＲ ^ｈ およびＲ ^ｉ は、以下のもの：Ｈ、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル、アルコキシ置換アルキル、スルホン置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、モノ置換、ビス置換またはトリ置換のアリールまたはヘテロアリール、アルキルカルボン酸、ヘテロアリールカルボン酸、アルキルカルボン酸、フッ素置換アルキルカルボン酸、アリール置換シクロアルキル、ヘテロアリール置換シクロアルキルからなる群より選択され；ここでＲ ^ｈ およびＲ ^ｉ は独立して、Ｈ、結合して環を形成する、４－ヒドロキシシクロヘキサン；モノおよびジヒドロキシ置換アルキル（Ｃ _３～６ ）；３－ヒドロキシシクロブタン；フェニル－４－カルボン酸、ならびに置換フェニル－４－カルボン酸からなる群より選択され；
Ｒ _１４ は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ _１５ はＣＮであり；
Ｒ _１″ は、アルキル、アリール置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群より選択される、
項目１または項目２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目１５)
前記化合物は、式ＩＩ－ｘｘまたはＩＩ－ｙｙ：

のものである、項目１４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目１６)
ＬＢＭは、ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分

であり、ここで：
Ｒ ^１’ は、必要に応じて置換されたＣ _１～６ アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ ＯＨ、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ ＳＨ、必要に応じて置換された（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｏ－（Ｃ _１ ～Ｃ _６ ）アルキル基、エポキシド部分ＷＣＯＣＷを含む必要に応じて置換された（ＣＨ _２ ） _ｎ －ＷＣＯＣＷ－（Ｃ _０～６ ）アルキル基であって、各Ｗが独立してＨもしくはＣ _１～３ アルキル基であるもの、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ ＣＯＯＨ、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ Ｃ（Ｏ）－（Ｃ _１～６ アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ _１ 、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ Ｃ（Ｏ）－ＮＲ _１ Ｒ _２ 、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ ＯＣ（Ｏ）－ＮＲ _１ Ｒ _２ 、－（ＣＨ _２ Ｏ） _ｎ Ｈ、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ ＯＣ（Ｏ）－（Ｃ _１～６ アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ _１～６ アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ Ｏ） _ｎ ＣＯＯＨ、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ _２ ） _ｎ Ｏ－（Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ Ｏ） _ｎ Ｃ（Ｏ）－（Ｃ _１～６ アルキル）、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ _２ ） _ｎ ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ _１ 、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ Ｏ） _ｎ Ｃ（Ｏ）－ＮＲ _１ Ｒ _２ 、－（ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ） _ｎ Ｈ、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ） _ｎ ＣＯＯＨ、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ） _ｎ Ｏ－（Ｃ _１～６ アルキル）、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ） _ｎ Ｃ（Ｏ）－（Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキル）、必要に応じて置換された－（ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ） _ｎ ＮＨＣ（Ｏ）－Ｒ _１ 、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ） _ｎ Ｃ（Ｏ）－ＮＲ _１ Ｒ _２ 、必要に応じて置換された－ＳＯ _２ Ｒ _Ｓ 、必要に応じて置換されたＳ（Ｏ）Ｒ _Ｓ 、ＮＯ _２ 、ＣＮ、またはハロゲンであり；
Ｒ _１ およびＲ _２ は各々独立して、Ｈ、または１個もしくは２個のヒドロキシル基、または３個までのハロゲン基で必要に応じて置換され得るＣ _１～６ アルキル基であり；
Ｒ _Ｓ は、Ｃ _１～６ アルキル基、必要に応じて置換されたアリール基、ヘテロアリール基もしくは複素環基、または－（ＣＨ _２ ） _ｍ ＮＲ _１ Ｒ _２ 基であり；
ＸおよびＸ’は各々独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、－Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） _２ であり；
Ｒは、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ －（Ｃ＝Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ －（Ｃ＝Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ ＮＲ _１Ｎ Ｒ _２Ｎ 基、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ －（Ｃ＝Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －アリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ －（Ｃ＝Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －ヘテロアリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ －（Ｃ＝Ｏ） _ｖ ＮＲ _１ （ＳＯ _２ ） _ｗ －複素環、必要に応じて置換された－ＮＲ ^１ －（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｃ（Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －アルキル、必要に応じて置換された－ＮＲ ^１ －（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｃ（Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －ＮＲ _１Ｎ Ｒ _２Ｎ 、必要に応じて置換された－ＮＲ ^１ －（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｃ（Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －ＮＲ _１ Ｃ（Ｏ）Ｒ _１Ｎ 、必要に応じて置換された－ＮＲ ^１ －（ＣＨ _２ ） _ｎ －（Ｃ＝Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －アリール、必要に応じて置換された－ＮＲ ^１ －（ＣＨ _２ ） _ｎ －（Ｃ＝Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された－ＮＲ ^１ －（ＣＨ _２ ） _ｎ －（Ｃ＝Ｏ） _ｖ ＮＲ _１ （ＳＯ _２ ） _ｗ －複素環、必要に応じて置換された－Ｘ ^Ｒ２’ －アルキル基；必要に応じて置換された－Ｘ ^Ｒ２’ －アリール基；必要に応じて置換された－Ｘ ^Ｒ２’ －ヘテロアリール基；必要に応じて置換された－Ｘ ^Ｒ２’ －複素環基であり；
Ｒ ^３’ は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ －（Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －アルキル、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｃ（Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －ＮＲ _１Ｎ Ｒ _２Ｎ 、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｃ（Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －ＮＲ _１ Ｃ（Ｏ）Ｒ _１Ｎ 、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｃ（Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －Ｃ（Ｏ）ＮＲ _１ Ｒ _２ 、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｃ（Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －アリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｃ（Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －ヘテロアリール、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｃ（Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －複素環、必要に応じて置換された－ＮＲ ^１ －（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｃ（Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －アルキル、必要に応じて置換された－ＮＲ ^１ －（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｃ（Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －ＮＲ _１Ｎ Ｒ _２Ｎ 、必要に応じて置換された－ＮＲ ^１ －（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｃ（Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －ＮＲ _１ Ｃ（Ｏ）Ｒ _１Ｎ 、必要に応じて置換された－ＮＲ ^１ －（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｃ（Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －アリール、必要に応じて置換された－ＮＲ ^１ －（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｃ（Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －ヘテロアリール、必要に応じて置換された－ＮＲ ^１ －（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｃ（Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －複素環、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ _２ ）ｎ－（Ｃ＝Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －アルキル、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ _２ ）ｎ－（Ｃ＝Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －ＮＲ _１Ｎ Ｒ _２Ｎ 、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ _２ ）ｎ－（Ｃ＝Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －ＮＲ _１ Ｃ（Ｏ）Ｒ _１Ｎ 、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ _２ ）ｎ－（Ｃ＝Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －アリール、必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ _２ ） _ｎ －（Ｃ＝Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された－Ｏ－（ＣＨ _２ ） _ｎ －（Ｃ＝Ｏ） _ｕ （ＮＲ _１ ） _ｖ （ＳＯ _２ ） _ｗ －複素環；－（ＣＨ _２ ） _ｎ －（Ｖ） _ｎ’ －（ＣＨ _２ ） _ｎ －（Ｖ） _ｎ’ －アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ －（Ｖ） _ｎ’ －（ＣＨ _２ ） _ｎ －（Ｖ） _ｎ’ －アリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ －（Ｖ） _ｎ’ －（ＣＨ _２ ） _ｎ －（Ｖ） _ｎ’ －ヘテロアリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ －（Ｖ） _ｎ’ －（ＣＨ _２ ） _ｎ －（Ｖ） _ｎ’ －複素環基、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｎ（Ｒ _１’ ）（Ｃ＝Ｏ） _ｍ’ －（Ｖ） _ｎ’ －アルキル基、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ）－Ｎ（Ｒ _１’ ）（Ｃ＝Ｏ） _ｍ’ －（Ｖ） _ｎ’ －アリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｎ（Ｒ _１’ ）（Ｃ＝Ｏ） _ｍ’ －（Ｖ） _ｎ’ －ヘテロアリール基、必要に応じて置換された－（ＣＨ _２ ） _ｎ －Ｎ（Ｒ _１’ ）（Ｃ＝Ｏ） _ｍ’ －（Ｖ） _ｎ’ －複素環基、必要に応じて置換された－Ｘ ^Ｒ３’ －アルキル基、必要に応じて置換された－Ｘ ^Ｒ３’ －アリール基、必要に応じて置換された－Ｘ ^Ｒ３’ －ヘテロアリール基、必要に応じて置換された－Ｘ ^Ｒ３’ －複素環基であり、ここでＲ _１Ｎ およびＲ _２Ｎ は各々独立して、Ｈ、１個もしくは２個のヒドロキシル基および３個までのハロゲン基で必要に応じて置換されたＣ _１～６ アルキル、または必要に応じて置換された－ＣＨ _２ ） _ｎ －アリール、－（ＣＨ _２ ） _ｎ －ヘテロアリールもしくは－（ＣＨ _２ ） _ｎ －複素環基であり；
Ｖは、Ｏ、ＳまたはＮＲ _１ であり；
Ｒ _１ は、上記と同じであり；
Ｒ ^１ およびＲ _１’ は各々独立して、ＨまたはＣ _１ ～Ｃ _３ アルキル基であり；
Ｘ ^Ｒ２’ およびＸ ^Ｒ３’ は各々独立して、必要に応じて置換された－ＣＨ _２ ） _ｎ －、－ＣＨ _２ ） _ｎ －ＣＨ（Ｘ _ｖ ）＝ＣＨ（Ｘ _ｖ ）－、－ＣＨ _２ ） _ｎ －ＣＨ≡ＣＨ－、－（ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｏ） _ｎ －またはＣ _３ ～Ｃ _６ シクロアルキル基であり、ここでＸ _ｖ は、Ｈ、ハロ、または必要に応じて置換されたＣ _１ ～Ｃ _３ アルキル基であり；
各ｍは独立して、０、１、２、３、４、５、６であり；
各ｍ’は独立して、０または１であり；
各ｎは独立して、０、１、２、３、４、５、６であり；
各ｎ’は独立して、０または１であり；
各ｕは独立して、０または１であり；
各ｖは独立して、０または１であり；そして
各ｗは独立して、０または１である、
項目１または項目２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目１７)
前記化合物は、式ＩＩ－ｂｂｂまたはＩＩ－ｃｃｃ：

のものである、項目１６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目１８)
Ｌは、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のＣ _１～５０ 炭化水素鎖であり、ここでＬの０個～６個のメチレン単位は独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） _２ －、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ －、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられており、ここで
各－Ｃｙ－は独立して、フェニレニル、８員～１０員の二環式アリーレニル、４員～７員の飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和スピロカルボシクリレニル、８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和スピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員ヘテロアリーレニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリーレニルから選択される、必要に応じて置換された二価の環である、項目１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１９)
前記化合物が、表１に図示される化合物のいずれか１つから選択される項目１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目２０)
項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
(項目２１)
患者または生物学的サンプルにおいて、ＩＲＡＫプロテインキナーゼを分解および／または阻害する方法であって、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的組成物を、該患者に投与するか、または該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。
(項目２２)
前記ＩＲＡＫプロテインキナーゼがＩＲＡＫ－４プロテインキナーゼである、項目２１に記載の方法。
(項目２３)
前記ＩＲＡＫプロテインキナーゼが、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、またはＩＲＡＫ－３プロテインキナーゼである、項目２１に記載の方法。
(項目２４)
患者において、ＩＲＡＫにより媒介される障害、疾患、または状態を処置する方法であって、項目１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目２５)
前記ＩＲＡＫにより媒介される障害、疾患または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害からなる群より選択される、項目２４に記載の方法。
(項目２６)
前記がんまたは増殖性障害は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、固形腫瘍、癌腫、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、結腸癌、結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ－１駆動性障害、ＭｙＤ８８駆動性障害、くすぶり型または無痛性多発性骨髄腫、および白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、または血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される血液学的悪性疾患からなる群より選択される、項目２５に記載の方法。
(項目２７)
前記ＭｙＤ８８駆動性障害は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、および慢性リンパ球性白血病からなる群より選択される、項目２６に記載の方法。
(項目２８)
前記ＩＬ－１駆動性障害は、くすぶり型または無痛性多発性骨髄腫である、項目２６に記載の方法。
(項目２９)
前記神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、ならびに外傷性傷害、グルタミン酸神経毒性、低酸素症、てんかん、糖尿病の処置、メタボリック症候群、肥満症、器官移植および移植片対宿主病により引き起こされる神経変性障害からなる群より選択される、項目２５に記載の方法。
(項目３０)
前記炎症性障害は、眼アレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、春季結膜炎；アレルギー性鼻炎、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血、特発性血小板減少症あるいは自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫の成分もしくは病因を有する別の炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、潰瘍性大腸炎、クローン病または別の自己免疫性炎症性腸疾患、過敏性腸管症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎臓疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、歯槽骨炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、腎炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うもの及び伴わないもの、必要に応じて特発性ネフローゼ症候群または微少変化型腎症を含む）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症腎臓疾患、緑内障、網膜疾患、老化、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期性発熱症候群、喘息（アレルギー性、非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎性、もしくは運動により惹起されるもの）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、シリカ誘導性疾患、ＣＯＰＤ（損傷、気道炎症、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患の進行の減少）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸誘導性肺傷害、肺高血圧症、多発性ニューロパシー、白内障、全身性硬化症に関連する筋炎、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ‐シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、膣炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性および慢性の痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症からなる群より選択される、項目２５に記載の方法。

Claims (10)

1. 式ＩＩ－ｆ－５：
   
   の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＩＩ－ｆ－５において：
   
   は、
   
   であり、
   環Ａは、シクロヘキシルであり；
   環Ｃは、
   
   であり；
   Ｌ^２およびＬ^３は、共有結合であり；
   Ｒ^１は、－ＣＦ_２（Ｒ）であり；
   各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
   同じ原子上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、これらが結合している原子に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～１１員の飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式の単環式、二環式、有橋二環式、スピロ、またはヘテロアリールの環を形成し；
   各Ｒ^２は独立して、水素、－Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
   Ｒ^４は、
   
   、水素、または必要に応じて置換された基から選択され、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式、有橋二環式、もしくはスピロの環から選択され；
   環Ｄは、フェニル、４員～１０員の飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する複素環式環、あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環であり；
   各Ｒ^３は独立して、水素、－Ｒ^５、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ_２）_２、－ＣＦ_２（Ｒ）、－ＣＦ_３、－ＣＲ_２（ＯＲ）、－ＣＲ_２（ＮＲ_２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
   各Ｒ^５は独立して、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、３員～７員の飽和または部分不飽和の、炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
   ｎは、１であり；
   ｍは、独立して０、１、２、３または４であり；
   各ｐは、０、１、２、３または４である、
   化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
2. ｎが１であり、Ｒ^１が－ＣＨＦ_２である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^４が、Ｃ_１－６脂肪族、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する４員～１１員の飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式、有橋二環式、もしくはスピロの環から選択される必要に応じて置換された基である、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ^４が、
   
   である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. 前記化合物が、
   
   
   
   
   またはその薬学的に受容可能な塩から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
6. 前記化合物が、
   
   またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
8. 患者において、自己免疫疾患、炎症性障害、または免疫不全障害を処置するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物を含有する組成物であって、前記患者に投与されることを特徴とする、組成物。
9. 前記疾患または障害が、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン・ジョンソン症候群、特発性スプルー、潰瘍性結腸炎、クローン病、過敏症腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、腎炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症、腎疾患、緑内障、網膜疾患、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性、非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎、または運動により惹起）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、シリカにより誘発される疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）（損傷の低減、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘発される肺傷害、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、1型糖尿病、2型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンA腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、膣炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、クリオピリン関連周期性症候群、成人発症スチル病、マクロファージ活性化症候群、原発性および続発性の血球貪食性リンパ組織球症、家族性地中海熱、NLRP12自己炎症性症候群、または変形性関節症である、請求項８に記載の組成物。
10. 前記疾患または障害が、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、春季結膜炎、アレルギー性鼻炎または鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血、特発性血小板減少症、好酸球増加症、レフラー症候群、好酸球性肺炎、熱帯性好酸球増加症、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎、チャーグ－ストラウス症候群、好酸球性肉芽腫、好酸球性喘息、好酸球性慢性閉塞性肺疾患、乾癬、汎発性膿疱性乾癬、尋常性乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、ループス、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡、汗腺膿瘍、スウィート症候群、壊疽性膿皮症、皮膚のアレルギー状態、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、クリオピリン関連周期性症候群、成人発症スチル病、マクロファージ活性化症候群、原発性および続発性の血球貪食性リンパ組織球症、家族性地中海熱、NLRP12自己炎症症候群である、請求項８に記載の組成物。