JP7576552B2 - イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル誘導体及び疾患の処置におけるその使用 - Google Patents

イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル誘導体及び疾患の処置におけるその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP7576552B2
JP7576552B2 JP2021541206A JP2021541206A JP7576552B2 JP 7576552 B2 JP7576552 B2 JP 7576552B2 JP 2021541206 A JP2021541206 A JP 2021541206A JP 2021541206 A JP2021541206 A JP 2021541206A JP 7576552 B2 JP7576552 B2 JP 7576552B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridin
picolinamide
alkyl
ethoxy
imidazo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021541206A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022517410A (ja
JPWO2020150626A5 (ja
Inventor
ホプキンス，ブライアン・ティー
プファッフェンバック，マグヌス
メイ－ドラッカ，トリシア
エバンス，ライアン
ガオ，ファーン
エニエディ，イストバン
シン，ジリ
ボルデュク，フィリップ
ピーターソン，エミリー・アン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biogen MA Inc
Original Assignee
Biogen MA Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen MA Inc filed Critical Biogen MA Inc
Publication of JP2022517410A publication Critical patent/JP2022517410A/ja
Publication of JPWO2020150626A5 publication Critical patent/JPWO2020150626A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7576552B2 publication Critical patent/JP7576552B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

関連出願
本出願は、合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）に基づき、２０１９年１月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／７９４，０９８号の出願日の利益を主張し、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる。
本発明は、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル誘導体及びその薬学的に許容される塩、これらの化合物の単独の組成物、または少なくとも１種の追加の治療薬と組み合わせた組成物のいずれか、それらの調製方法、疾患の処置におけるそれらの使用、医薬製剤の製造のための単独または少なくとも１種の追加の治療薬と組み合わせのいずれかでの、かつ任意に薬学的に許容される担体と組み合わせたそれらの使用、疾患の処置のための当該医薬製剤の使用、ならびに温血動物、特にヒトに当該イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル誘導体を投与することを含む上記疾患の処置方法に関する。
近年、新規治療薬の探索は、疾患に関連する酵素及び他の生体分子の構造のより良い理解により大いに助けられてきた。広範囲な研究の対象となっている酵素の１つの重要なクラスは、タンパク質キナーゼファミリーである。
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖、ヌクレオシド、及び他の細胞の代謝産物のリン酸化を触媒し、真核生物の細胞生理のあらゆる面で重要な役割を果たす。特に、プロテインキナーゼ及び脂質キナーゼは、細胞外メディエーターまたは細胞外刺激、例えば、増殖因子、サイトカイン、またはケモカインに応答して細胞の活性化、増殖、分化、及び生存を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般に、プロテインキナーゼは、チロシン残基を優先的にリン酸化するもの、ならびにセリン及び／またはトレオニン残基を優先的にリン酸化するものの２つのグループに分類される。
キナーゼ、例えば、調和のとれた適応免疫応答及び自然免疫応答に関与するキナーゼは、抗炎症薬開発の重要な治療標的である（Ｃｏｈｅｎ，２００９．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２１，１－８）。特に関心対象となるキナーゼの標的は、ＩＲＡＫファミリーのメンバーである。
インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）は、炎症を制御する細胞内シグナル伝達ネットワークの調節に大いに関与する（Ｒｉｎｇｗｏｏｄ ａｎｄ Ｌｉ，２００８．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ４２，１－７）。ＩＲＡＫは多数の細胞種で発現し、ｔｏｌｌ受容体（ＴＬＲ）が含まれる様々な細胞受容体からのシグナルを媒介し得る。ＩＲＡＫ４は、インターロイキン－１（ＩＬ－１）受容体及びＴＬＲ３を除く全てのｔｏｌｌ受容体（ＴＬＲ）の下流で最初に活性化されるプロテインキナーゼであると考えられ、ＩＲＡＫ１の急速な活性化及びＩＲＡＫ２のより緩徐な活性化を介して自然免疫系のシグナル伝達を開始する。ＩＲＡＫ１は、ＩＬ－１受容体１型と共免疫沈降するＩＬ－１依存的キナーゼ活性の生化学的精製により最初に同定された（Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．，１９９６．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７１（５２５２）：１１２８－３１）。ＩＲＡＫ２は、ヒト発現配列タグ（ＥＳＴ）データベースでのＩＲＡＫ１に相同な配列の検索により同定された（Ｍｕｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，１９９７．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７８（５３４３）：１６１２－５）。ＩＲＡＫ３（ＩＲＡＫＭとも称される）は、ＩＲＡＫ１との顕著な相同性を有するポリペプチドをコードするマウスＥＳＴ配列を使用して、ヒトフィトヘマグルチニン活性化末梢血白血球（ＰＢＬ）ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることにより同定された（Ｗｅｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４（２７）：１９４０３－１０）。ＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫ様配列のデータベース検索及びユニバーサルｃＤＮＡライブラリーのＰＣＲにより同定された（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００２．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９９（８）：５５６７－５５７２）。多数の疾患が、キナーゼにより媒介される事象により引き起こされる異常な細胞応答に関連する。
特に、本発明の式（Ｉ）の新規イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル阻害剤化合物は、限定されるものではないが、がん、アレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症及び疼痛に関連する炎症性疾患及び／または炎症性障害及び／または炎症性状態、増殖性疾患、造血障害、血液系腫瘍、骨障害、線維症疾患及び／または障害、代謝障害、筋疾患及び／または筋障害、呼吸器疾患、肺疾患、遺伝性発達性疾患、神経疾患及び神経変性疾患及び／または神経障害及び神経変性障害、慢性炎症性脱髄性ニューロパチー、心臓血管疾患、血管疾患、または心疾患、てんかん、多発性硬化症、虚血性脳卒中、眼科疾患、眼疾患、喘息、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、ならびにホルモン関連疾患が挙げられる疾患及び／または障害の領域において有用な、ＩＲＡＫ４を阻害する治療的役割を持つ。
上記を考慮して、式（Ｉ）のＩＲＡＫ４阻害剤は、広範囲のアンメットニーズにわたる複数の治療適応症の処置及び／または予防における価値を有すると考えられる。
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007576552000001
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～５アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルキル－ＮＲ４Ｒ５、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～７員の完全飽和複素環、５～６員ヘテロアリール、フェニル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ４～７複素環であって、当該Ｃ４～７複素環が完全飽和であっても、部分飽和であってもよく、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する、当該－Ｃ１～２アルキル－Ｃ４～７複素環、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ５～６ヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールが窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する、当該－Ｃ１～２アルキル－Ｃ５～６ヘテロアリール、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｏ－Ｃ５～６ヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールが窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、当該－Ｃ１～２アルキル－Ｏ－Ｃ５～６ヘテロアリール、５～１０員の完全飽和架橋炭素環、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員の架橋複素環系、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員の縮合二環式複素環系、ならびに窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員のスピロ二環式複素環系からなる群から選択され、Ｒ１は、ハロ、ニトリル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有するＣ４～７複素環、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ならびにＣ１～４アルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～４アルキル、またはハロゲンであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらの間にある原子と共にまとめられて、４～７員の部分飽和炭素環または１個の窒素を有する部分飽和複素環を形成し、当該窒素はＣ１～４アルキルで任意に置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、水素、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と共にまとめられて、４～７員の飽和複素環であって、当該環が窒素及び酸素から選択される追加のヘテロ原子を任意に有する当該４～７員の飽和複素環を形成し、当該窒素はＣ１～４アルキルで任意に置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、またはＯ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ３は、
ｉ．窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されている、当該ヘテロアリール、
ｉｉ．Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されたフェニル、
ｉｉｉ．１～２個の窒素原子を有する６員の部分飽和複素環であって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されていてもよい、当該複素環、ならびに
ｉｖ．窒素及び酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に有する８～１０員の縮合二環系であって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されている当該環系からなる群から選択され、
Ｘ１及びＸ２は、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ８から独立して選択され、ただし、Ｘ１及びＸ２のうちの少なくとも１つはＣＲ８であり、
Ｒ８は、ハロゲン、ニトリル、ＮＲ４Ｒ５、－ＯＲ９、ならびに窒素及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環から選択され、当該Ｃ１～４アルキル及び当該複素環は、Ｒ４ａから選択される１～３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ４ａは、各出現において、水素、オキソ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択されるか、または２つのＲ４ａ基は、それらが結合している炭素と共にまとめられ、組み合わさって、３～８員のスピロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ９は、水素、Ｃ３～６シクロアルキル、窒素及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環、またはＣ１～５アルキルであり、Ｒ９により表される当該Ｃ３～６シクロアルキル、当該４～７員の部分飽和または完全飽和複素環、及び当該Ｃ１～５アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、オキソ、ＮＲ４Ｒ５、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ならびに窒素及び酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されており、当該Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、及び４～７員の複素環は、１～３つのＲ１０で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１０は、オキソ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、各出現において、Ｃ１～４アルキル、ニトリル、オキソ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、窒素及び酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロアリールから独立して選択され、当該Ｃ３～６シクロアルキル及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されていてもよく、当該Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルコキシは、Ｃ１～４アルコキシで任意に置換されていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ１１及びＲ１２は、組み合わさって、窒素または酸素から選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有する４～６員の飽和環を形成してもよく、当該追加の窒素は、Ｃ１～４アルキルで任意に置換されていてもよく、
ただし、Ｘ１がＣＲ８であり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ８がハロゲンである場合、Ｒ７は窒素及び酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環ではなく、ただし、当該化合物は、
Figure 0007576552000002
 ではない、当該化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１～５アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルキル－ＮＲ４Ｒ５、５～１０員の完全飽和架橋炭素環、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～７員の完全飽和複素環、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ４～７複素環であって、当該Ｃ４～７複素環が完全飽和であっても、部分飽和であってもよく、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する、当該－Ｃ１～２アルキル－Ｃ４～７複素環、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ５～６ヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールが、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する、当該－Ｃ１～２アルキル－Ｃ５～６ヘテロアリール、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｏ－Ｃ５～６ヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールが、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、当該－Ｃ１～２アルキル－Ｏ－Ｃ５～６ヘテロアリール、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員の縮合二環式複素環系、ならびに窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員のスピロ二環式複素環系からなる群から選択され、Ｒ１は、ハロ、ニトリル、オキソ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有するＣ４～７複素環、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ならびにＣ１～４アルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～４アルキル、またはハロゲンであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらの間にある原子と共にまとめられて、４～７員の部分飽和炭素環または１個の窒素を有する部分飽和複素環を形成し、当該窒素はＣ１～４アルキルで任意に置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、水素、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と共にまとめられて、４～７員の飽和複素環であって、当該環が窒素及び酸素から選択される追加のヘテロ原子を任意に有する当該４～７員の飽和複素環を形成し、当該窒素はＣ１～４アルキルで任意に置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、またはＯ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ３は、
ｉ．窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されている、当該ヘテロアリール、
ｉｉ．Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されたフェニル、
ｉｉｉ．１～２個の窒素原子を有する６員の部分飽和複素環であって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されていてもよい、当該複素環、ならびに
ｉｖ．窒素及び酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に有する８～１０員の縮合二環系であって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されている当該環系からなる群から選択され、
Ｘ１及びＸ２は、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ８から独立して選択され、Ｘ１またはＸ２のうちの１つのみがＣＲ８であってもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ニトリル、ＮＲ４Ｒ５、－ＯＲ９、ならびに窒素及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和または部分飽和複素環から選択され、当該複素環は、Ｒ４ａから選択される１～３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ４ａは、各出現において、水素、オキソ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択されるか、または２つのＲ４ａ基は、それらが結合している炭素と共にまとめられ、組み合わさって、３～８員のスピロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ９は、水素、またはハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ならびに窒素及び酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されたＣ１～５アルキルであり、当該Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、及び４～７員の複素環は、１～３つのＲ１０で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１０は、オキソ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、各出現において、Ｃ１～４アルキル、オキソ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロアリールから独立して選択され、当該Ｃ３～６シクロアルキル及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ１１及びＲ１２は、組み合わさって、窒素または酸素から選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有する４～６員の飽和環を形成してもよく、当該追加の窒素は、Ｃ１～４アルキルで任意に置換されていてもよい、当該化合物またはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩及び薬学的担体を含む医薬組成物に関する。かかる組成物は、典型的には、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ活性に関連する状態及び障害の処置または予防のための治療計画の一部として、本発明の方法に従って投与され得る。具体的な態様では、医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適な１種以上の更なる治療有効成分を追加的に含み得る。より具体的な態様では、更なる治療有効成分は、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経疾患及び神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患の処置のための薬剤である。従って、治療薬として有用なプロテインキナーゼ阻害剤の発見が尚も必要とされている。
本発明の別の態様は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ活性に関連する障害を有する患者の処置において薬剤として使用するための、本発明の化合物及び他の治療薬を含む薬剤組み合わせに関する。かかる組み合わせは、典型的には、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経疾患及び神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患の処置または予防のための治療計画の一部として、本発明の方法に従って投与され得る。従って、治療薬として有用なプロテインキナーゼ阻害剤の発見が尚も必要とされている。
本発明は、神経疾患及び神経変性疾患、アルツハイマー病、虚血性脳卒中、脳虚血、低酸素、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、てんかん、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ならびに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などのＩＲＡＫ４の機能により媒介される状態及び／または障害の処置または予防において有用であり得る化合物及び医薬製剤を提供する。
第１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ’）：
Figure 0007576552000003
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～５アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルキル－ＮＲ４Ｒ５、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～７員の完全飽和または部分飽和複素環、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５～６員ヘテロアリール、フェニル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ４～７複素環、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ５～６ヘテロアリール、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｏ－Ｃ５～６ヘテロアリール、５～１０員の完全飽和架橋炭素環、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員の架橋二環式複素環系、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員の縮合二環式複素環系、ならびに窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員のスピロ二環式複素環系からなる群から選択され、Ｒ１は、ハロ、ニトリル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有するＣ４～７複素環、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ならびにＣ１～４アルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されており、上記のＣ４～７複素環は、完全飽和または部分飽和であり、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、上記のＣ５～６ヘテロアリールは、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～４アルキル、またはハロゲンであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらの間にある原子と共にまとめられて、４～７員の部分飽和炭素環または１個の窒素を有する部分飽和複素環を形成し、当該４～７員の部分飽和炭素環及び部分飽和複素環は、Ｃ１～４アルキルで任意に置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、水素、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と共にまとめられて、４～７員の飽和複素環であって、当該環が窒素及び酸素から選択される追加のヘテロ原子を任意に有する、当該飽和複素環を形成し、当該窒素は、Ｃ１～４アルキルで任意に置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、またはＯ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ３は、
ｖ．窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されている、当該ヘテロアリール、
ｖｉ．Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されたフェニル、
ｖｉｉ．１～２個の窒素原子を有する６員の部分飽和複素環であって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されていてもよい、当該複素環、ならびに
ｖｉｉｉ．窒素及び酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に有する８～１０員の縮合二環系であって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されている当該環系からなる群から選択され、
Ｘ１及びＸ２は、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ８から独立して選択され、
Ｒ８は、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ニトリル、ＮＲ４Ｒ５、－ＯＲ９、ならびに窒素及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環から選択され、当該Ｃ１～４アルキル及び当該複素環は、Ｒ４ａから選択される１～３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ４ａは、各出現において、水素、オキソ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択されるか、または２つのＲ４ａ基は、それらが結合している炭素と共にまとめられ、組み合わさって、３～８員のスピロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ９は、水素、Ｃ３～６シクロアルキル、窒素及び酸素から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和もしくは完全飽和複素環、またはＣ１～５アルキルであり、Ｒ９で表される当該Ｃ３～６シクロアルキル、当該４～７員の部分飽和または完全飽和複素環、及び当該Ｃ１～５アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、オキソ、ＮＲ４Ｒ５、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ならびに窒素及び酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されており、当該Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、及び４～７員の複素環は、１～３つのＲ１０で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１０は、オキソ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、各出現において、Ｃ１～４アルキル、ニトリル、オキソ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、窒素及び酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロアリールから独立して選択され、当該Ｃ３～６シクロアルキル及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されていてもよく、当該Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルコキシは、Ｃ１～４アルコキシで任意に置換されていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ１１及びＲ１２は、組み合わさって、窒素または酸素から選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有する４～６員の飽和環を形成してもよく、当該追加の窒素は、Ｃ１～４アルキルで任意に置換されていてもよい、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、第１の実施形態に記載された式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ８は、ハロゲン、ニトリル、ＮＲ４Ｒ５、－ＯＲ９、ならびに窒素及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環から選択され、当該Ｃ１～４アルキル及び当該複素環は、Ｒ４ａから選択される１～３つの置換基で任意に置換されており、残りの可変部分は第１の実施形態で定義された通りであり、ただし、Ｘ１がＣＲ８であり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ８がハロゲンである場合、Ｒ７は、窒素及び酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環でなく、ただし、当該化合物は、
Figure 0007576552000004
 ではない。
第２の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007576552000005
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１～５アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルキル－ＮＲ４Ｒ５、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～７員の完全飽和複素環、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ４～７複素環であって、当該Ｃ４～７複素環が完全飽和であっても、部分飽和であってもよく、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する、当該－Ｃ１～２アルキル－Ｃ４～７複素環、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ５～６ヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールが、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する、当該－Ｃ１～２アルキル－Ｃ５～６ヘテロアリール、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｏ－Ｃ５～６ヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールが、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、当該－Ｃ１～２アルキル－Ｏ－Ｃ５～６ヘテロアリール、５～１０員の完全飽和架橋炭素環、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員の縮合二環式複素環系、ならびに窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員のスピロ二環式複素環系からなる群から選択され、Ｒ１は、ハロ、ニトリル、オキソ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有するＣ４～７複素環、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ならびにＣ１～４アルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～４アルキル、またはハロゲンであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらの間にある原子と共にまとめられて、４～７員の部分飽和炭素環または１個の窒素を有する部分飽和複素環を形成し、当該窒素はＣ１～４アルキルで任意に置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、水素、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と共にまとめられて、４～７員の飽和複素環であって、当該環が窒素及び酸素から選択される追加のヘテロ原子を任意に有する、当該飽和複素環を形成し、当該窒素は、Ｃ１～４アルキルで任意に置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、またはＯ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ３は、
ｉ．窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されている、当該ヘテロアリール、
ｉｉ．Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されたフェニル、
ｉｉｉ．１～２個の窒素原子を有する６員の部分飽和複素環であって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されていてもよい、当該複素環、ならびに
ｉｖ．窒素及び酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に有する８～１０員の縮合二環系であって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されている当該環系からなる群から選択され、
Ｘ１及びＸ２は、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ８から独立して選択され、Ｘ１またはＸ２のうちの１つのみがＣＲ８であってもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ニトリル、ＮＲ４Ｒ５、－ＯＲ９、ならびに窒素及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和または部分飽和複素環から選択され、当該複素環は、Ｒ４ａから選択される１～３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ４ａは、各出現において、水素、オキソ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択されるか、または２つのＲ４ａ基は、それらが結合している炭素と共にまとめられ、組み合わさって、３～８員のスピロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ９は、水素、またはハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ならびに窒素及び酸素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和もしくは完全飽和複素環から独立して選択される１～３つの置換基を有する任意に置換されたＣ１～５アルキルであり、当該Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、及び４～７員の複素環は、１～３つのＲ１０で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１０は、オキソ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、各出現において、Ｃ１～４アルキル、オキソ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロアリールから独立して選択され、当該Ｃ３～６シクロアルキル及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ１１及びＲ１２は、組み合わさって、窒素または酸素から選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有する４～６員の飽和環を形成してもよく、当該追加の窒素は、Ｃ１～４アルキルで任意に置換されていてもよい、当該化合物またはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、第１または第２の実施形態に記載された式（Ｉ’）もしくは（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩について、Ｘ１及びＸ２がＣＨであり、Ｒ３がフェニルである場合、Ｒ７は５または６員ヘテロアリールでなく、ただし、化合物は、
Figure 0007576552000006
 ではない。
別の特定の実施形態では、第１または第２の実施形態に記載された式（Ｉ’）もしくは（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩について、化合物は、
Figure 0007576552000007
 ではない。
別の特定の実施形態では、第１または第２の実施形態に記載された式（Ｉ’）もしくは（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩について、Ｘ１及びＸ２のうちの少なくとも１つは、ＣＲ８である。
第３の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）：
Figure 0007576552000008
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｘ１はＮまたはＣＨであり、残りの可変部分は第１もしくは第２の実施形態または本明細書に記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第４の実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物：
Figure 0007576552000009
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、残りの可変部分は第１もしくは第２の実施形態または本明細書に記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の第５の実施形態は、先行実施形態のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１～５アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルキル－ＮＲ４Ｒ５、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～７員の完全飽和複素環、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ４～７複素環であって、当該Ｃ４～７複素環が完全飽和であっても、部分飽和であってもよく、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する、当該－Ｃ１～２アルキル－Ｃ４～７複素環、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ５～６ヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールが、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する、当該－Ｃ１～２アルキル－Ｃ５～６ヘテロアリール、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｏ－Ｃ５～６ヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールが、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、当該－Ｃ１～２アルキル－Ｏ－Ｃ５～６ヘテロアリール、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員の縮合二環式複素環系、ならびに窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員のスピロ二環式複素環系からなる群から選択され、Ｒ１は、ハロ、ニトリル、オキソ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有するＣ４～７複素環、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ならびにＣ１～４アルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～４アルキル、またはハロゲンであり、残りの可変部分は第１、第２、第３、もしくは第４の実施形態または本明細書に記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第６の実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）：
Figure 0007576552000010
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、可変部分は、第１、第２、もしくは第５の実施形態または本明細書に記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第７の実施形態では、本発明は、式（ＩＩｂ）：
Figure 0007576552000011
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、可変部分は、第１、第２、もしくは第５の実施形態または本明細書に記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第８の実施形態では、本発明は、式（ＩＩｃ）：
Figure 0007576552000012
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、可変部分は、第１、第２、もしくは第５の実施形態または本明細書に記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第９の実施形態では、本発明は、式（ＩＩｄ）：
Figure 0007576552000013
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、可変部分は、第１、第２、もしくは第５の実施形態または本明細書に記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第１０の実施形態では、本発明は、式（ＩＩｅ）：
Figure 0007576552000014
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、可変部分は、第１もしくは第５の実施形態または本明細書に記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第１１の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩａ）：
Figure 0007576552000015
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｙは、窒素、炭素、または酸素であり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、残りの可変部分は、第１、第２、もしくは第５の実施形態または本明細書に記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第１２の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩｂ）：
Figure 0007576552000016
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、可変部分は、第１、第２、もしくは第５の実施形態または本明細書に記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第１３の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩｃ）：
Figure 0007576552000017
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｙは、窒素、炭素、または酸素であり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、残りの可変部分は、第１、第２、もしくは第５の実施形態または本明細書に記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第１４の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩｄ）：
Figure 0007576552000018
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、可変部分は、第１、第２、もしくは第５の実施形態または本明細書に記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第１５の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩｅ）：
Figure 0007576552000019
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、可変部分は、第１、第２、もしくは第５の実施形態または本明細書に記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第１６の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩｆ）：
Figure 0007576552000020
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｙは、窒素、炭素、または酸素であり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
残りの可変部分は、第１、第２、もしくは第５の実施形態または本明細書に記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第１７の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩｇ）：
Figure 0007576552000021
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、可変部分は、第１、第２、もしくは第５の実施形態または本明細書に記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第１８の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩｈ）：
Figure 0007576552000022
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｙは、窒素、炭素、または酸素であり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、残りの可変部分は、第１、第２、もしくは第５の実施形態または本明細書に記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第１９の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩｉ）もしくは（ＩＩＩｊ）
Figure 0007576552000023
 の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ８ａは、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、またはハロゲンであり、残りの可変部分は、第１、第２、もしくは第５の実施形態または本明細書に記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである当該化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
第２０の実施形態では、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｉ）、もしくは（ＩＩＩｊ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩）について、Ｒ９は、水素、またはハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルコキシ、フェニル、ならびに窒素及び酸素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和もしくは完全飽和複素環から独立して選択される１～３つの置換基を有する任意に置換されたＣ１～５アルキルであり、ここで、当該フェニル及び４～７員の複素環は、１～３つのＲ１０で任意に置換されていてもよく、Ｒ１０は、オキソ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択され、残りの可変部分は、先行実施形態のいずれかで定義される通りである。
第２１の実施形態では、先行実施形態のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｉ）、もしくは（ＩＩＩｊ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩）について、Ｒ９は、Ｃ１～５アルキルであり、残りの可変部分は、先行実施形態のいずれかで定義される通りである。
第２２の実施形態では、本発明は、先行実施形態のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ３は、
ｉ．ピリジル、オキサゾリル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びイミダゾリルから選択される５～６員ヘテロアリールであって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されている、当該ヘテロアリール、
ｉｉ．Ｒ７からなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されたフェニル、
ｉｉｉ．Ｒ７からなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されたピリジニル－２（１Ｈ）－オン、ならびに
ｉｖ．１，３－ジヒドロイソベンゾフラン、４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、インドリン－２－オン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン、及びイソクロマンからなる群から選択される８～１０員の縮合二環系であって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されている、当該縮合二環系からなる群から選択される、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第２３の実施形態では、本発明は、先行実施形態のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ３は、ピリジル、オキサゾリル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルから選択され、当該Ｒ３は、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されている、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第２４の実施形態では、本発明は、第１～第２２の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ３は、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されたピリジニル－２（１Ｈ）－オンである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第２５の実施形態では、本発明は、第１～第２２の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ３は、フェニルであり、当該フェニルは、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されている、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第２６の実施形態では、本発明は、第１～第２２の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ３は、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン、４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン、インドリン－２－オン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン、及びイソクロマンからなる群から選択され、当該Ｒ３は、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されている、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第２７の実施形態では、本発明は、第１～第２２の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ３は、８～１０員の縮合二環式ヘテロアリールまたは８～１０員の縮合二環式複素環であり、これらの各々は、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されており、残りの可変部分は、第１～第２２の実施形態に記載される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第２８の実施形態では、本発明は、第１～第２２の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ３は、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン、５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン、２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンから選択され、これらの各々は、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されており、残りの可変部分は、第１～第２２の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第２９の実施形態では、本発明は、第１～第２２の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ３は、Ｒ７から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されたピリジルであり、
Ｒ７は、ニトリル、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１２、ならびに窒素及び酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の完全飽和複素環であり、当該Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルコキシは、Ｃ１～４アルコキシで任意に置換されており、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～４アルキルであり、残りの可変部分は、第１～第２２の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、第２９の実施形態に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３は、２－ピリジルまたは３－ピリジルであり、これらの各々は、Ｒ７から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されており、残りの可変部分は、第２９の実施形態に記載される通りである。
第３０の実施形態では、第２９の実施形態に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ７は、各出現において、独立して、テトラヒドロフラン、Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｏ－シクロプロピル、－Ｏ－シクロブチル、シクロプロピル、または－Ｎ（ＣＨ３）２であり、残りの可変部分は、第２９の実施形態に記載される通りである。
本発明の第３１の実施形態は、式（ＩＶ）：
Figure 0007576552000024
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ならびに窒素及び酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されたＣ１～５アルキルであり、ここで、当該Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、及び４～７員の複素環は、１～３つのＲ１０で任意に置換されていてもよく、残りの可変部分は、第１または第２の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の第３２の実施形態は、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであるか、またはＲ１は、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１もしくは３つの置換基で任意に置換されているＣ１～５アルキルであり、ここで、当該Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されており、残りの可変部分は、先行実施形態のいずれかで定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の第３３の実施形態は、先行実施形態のいずれか１つ記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、残りの可変部分は、先行実施形態のいずれかで定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の第３４の実施形態は、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１または３つの置換基で任意に置換されているＣ１～５アルキルであり、ここで、当該Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されており、残りの可変部分は、実施形態１～３１のいずれかで定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の第３５の実施形態は、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル及びハロ置換Ｃ１～４アルキルから独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されており、残りの可変部分は、実施形態１～３０のいずれかで定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の第３６の実施形態は、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ１は、窒素及び酸素から独立して選択される１～３つのヘテロ原子を含有する５～１０員の架橋複素環であり、ここで、当該５～１０員の架橋複素環は、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１または３つの置換基で任意に置換されており、残りの可変部分は、第１～第３１の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。特定の実施形態では、Ｒ１は、窒素及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する６～８員架橋複素環であり、ここで、当該６～８員架橋複素環は、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されている。
第３７の実施形態は、実施形態１～３１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ１は、２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル、２－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－５－イルから選択され、これらの各々は、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されている、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0007576552000025
 から選択され、これらの各々は、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されている。
より特定の実施形態では、第３６または第３７の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、－ＣＨ３及び－ＣＨ２Ｆから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されている。
第３８の実施形態は、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ４～７複素環、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ５～６ヘテロアリール、－Ｃ１～２アルキル－Ｏ－Ｃ５～６ヘテロアリール、４～６員の完全飽和複素環、５～６員ヘテロアリール、フェニル、５～６員の架橋炭素環、６～８員の縮合二環式複素環、６～８員のスピロ二環式複素環、及び６～８員の架橋二環式複素環から選択され、ここで、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、ニトリル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、及び４～６員複素環から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～４アルキルであり、残りの可変部分は、第１～第３１の実施形態に記載される通りである。特定の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃｌ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｏ－（ピリジン－２－イル）、－ＣＨ２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－シクロプロピル、－ＣＨ２－テトラヒドロフラン、－ＣＨ（ＣＨ３）－テトラヒドロフラン、－ＣＨＦ－テトラヒドロフラン、－ＣＨ２－テトラヒドロピラニル、－ＣＨ２－（１，４－ジオキサン－２－イル）、－ＣＨ２－（２－オキソピロリジン－１－イル）、－ＣＨ２－（ピリジン－２－イルオキシ）、－ＣＨ２－モルホリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択されるＣ３～６シクロアルキル、Ｆ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、ＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＯＣＨ３で任意に置換されたビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、及び３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イルから選択される６～８員の縮合二環式複素環、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル、６－オキサスピロ［２．５］オクタン－１－イル、及び６－オキサスピロ［３．４］オクタン－２－イルから選択される６～８員の縮合二環式複素環、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル、アゼチジニル、テトラヒドロチオフェン－３－イル、ピロリジン－３－イル、２－オキソピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチル－６－オキソピペリジン－２－イル、モルホリニル、及び１，４－ジオキサン－２－イルから選択される４～６員の完全飽和複素環、－Ｆで任意に置換されたフェニル、－ＣＨ３及び－ＣＨＦ２から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されたピラゾリル、２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イルから選択される６～８員の架橋二環式複素環から選択され、ここで、当該Ｃ３～６シクロアルキルは、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及び－ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されており、－ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、及びオキセタン－３－イルから独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されており、当該６～８員の架橋二環式複素環は、－ＣＨ３から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されている。
第３９の実施形態では、本発明は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｉ）、もしくは（ＩＩＩｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ４～７複素環、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ５～６ヘテロアリール、－Ｃ１～２アルキル－Ｏ－Ｃ５～６ヘテロアリール、４～６員の完全飽和複素環、５～６員ヘテロアリール、フェニル、５～６員架橋炭素環、６～８員の縮合二環式複素環、６～８員のスピロ二環式複素環、及び６～８員の架橋二環式複素環から選択され、ここで、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、ニトリル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、及び４～６員の複素環から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～４アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ３は、ピリジル、オキサゾリル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル－２（１Ｈ）－オン、フェニル、８～１０員の縮合二環式ヘテロアリール、及び８～１０員の縮合二環式複素環から選択され、これらの各々は、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～４アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ニトリル、ＮＲ４Ｒ５、または－ＯＲ９であり、
Ｒ９は、水素、またはハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルコキシ、フェニル、ならびに窒素及び酸素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和もしくは完全飽和複素環から独立して選択される１～３つの置換基を有する任意に置換されたＣ１～５アルキルであり、当該フェニル及び４～７員の複素環は、１～３つのＲ１０で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１０は、オキソ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択され、残りの可変部分は、第１～第１９の実施形態で定義される通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第４０の実施形態では、本発明は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｉ）、もしくは（ＩＩＩｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ３～６シクロアルキル、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～６員の完全飽和複素環、５～６員の架橋炭素環、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する６～８員のスピロ二環式複素環、ならびに窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する６～８員の架橋二環式複素環から選択され、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、ニトリル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～４アルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～４アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ３は、ピリジル、オキサゾリル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル－２（１Ｈ）－オン、フェニル、８～１０員の縮合二環式ヘテロアリール、及び８～１０員の縮合二環式複素環から選択され、Ｒ３は、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～４アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、または－ＯＲ９であり、
Ｒ９は、ハロゲンから独立して選択される１～３つの置換基を有するＣ１～５アルキルであり、残りの可変部分は、第１～第１９の実施形態で定義された通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第４１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｇ）、（ＩＩＩｈ）、（ＩＩＩｉ）、もしくは（ＩＩＩｊ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択されるＣ３～６シクロアルキル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、及び３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イルから選択される６～８員の縮合二環式複素環、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル、６－オキサスピロ［２．５］オクタン－１－イル、及び６－オキサスピロ［３．４］オクタン－２－イルから選択される６～８員の縮合二環式複素環、またはテトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル、アゼチジニル、テトラヒドロチオフェン－３－イル、ピロリジン－３－イル、２－オキソピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチル－６－オキソピペリジン－２－イル、モルホリニル、及び１，４－ジオキサン－２－イルから選択される４～６員の完全飽和複素環であり、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、ニトリル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～４アルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～４アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ３は、ピリジル、オキサゾリル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル－２（１Ｈ）－オン、フェニル、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン、５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン、２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンから選択され、Ｒ３は、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～４アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、または－ＯＲ９であり、
Ｒ９は、ハロゲンから独立して選択される１～３つの置換基を有するＣ１～５アルキルであり、残りの可変部分は、第１～第１９の実施形態で定義された通りである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第４２の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、もしくは（ＶＩＩＩ）：
Figure 0007576552000026
 で表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、酸素及び窒素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する６～８員の架橋複素環であり、当該６～８員の架橋複素環は、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、ピリジル、ピリジニル－２（１Ｈ）－オン、酸素及び窒素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する９～１０員の縮合二環式複素環、または酸素及び窒素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員の縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３で表される当該ピリジル、９～１０員の縮合二環式複素環、及び９～１０員の縮合二環式ヘテロアリールは、それぞれ、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ８ｂは、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ９は、Ｃ１～５アルキルである、当該化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、第４２の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩について、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキルで任意に置換された、酸素原子を有する６または７員の架橋複素環であり、
Ｒ３は、ピリジル、ピリジニル－２（１Ｈ）－オン、酸素原子を有する９員の縮合二環式複素環、または２もしくは３個の窒素原子を有する９員の縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３で表される当該ピリジル、９員の縮合二環式複素環、及び９員の縮合二環式ヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ８ｂは、ＨまたはＦであり、
Ｒ９は、Ｃ１～４アルキルであり、残りの可変部分は第４２の実施形態で定義された通りである。
別の特定の実施形態では、第４２の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル、２－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－５－イルから選択され、これらの各々は、Ｃ１～４アルキルで任意に置換されており、
Ｒ３は、２－ピリジル、３－ピリジル、ピリジニル－２（１Ｈ）－オン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンから選択され、これらの各々は、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１～４アルキルであり、残りの可変部分は、第４２の実施形態で定義された通りである。
本発明の第４３の実施形態は、以下からなる群から選択される化合物：
Figure 0007576552000027
Figure 0007576552000028
Figure 0007576552000029
Figure 0007576552000030
Figure 0007576552000031
Figure 0007576552000032
Figure 0007576552000033
Figure 0007576552000034
Figure 0007576552000035
Figure 0007576552000036
Figure 0007576552000037
Figure 0007576552000038
Figure 0007576552000039
Figure 0007576552000040
Figure 0007576552000041
Figure 0007576552000042
Figure 0007576552000043
Figure 0007576552000044
Figure 0007576552000045
Figure 0007576552000046
Figure 0007576552000047
Figure 0007576552000048
Figure 0007576552000049
Figure 0007576552000050
Figure 0007576552000051
Figure 0007576552000052
Figure 0007576552000053
Figure 0007576552000054
Figure 0007576552000055
Figure 0007576552000056
Figure 0007576552000057
Figure 0007576552000058
Figure 0007576552000059
Figure 0007576552000060
Figure 0007576552000061
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の第４４の実施形態は、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明の第４５の実施形態は、第４４の実施形態に記載の医薬組成物または薬学的に許容される塩及び１種以上の薬学的に許容される担体または希釈剤を提供する。
本発明の第４６の実施形態は、１種以上の追加の医薬品（複数可）を更に含む、第４５の実施形態に記載の医薬組成物を提供する。
本発明の一実施形態は、ＩＲＡＫ４の発現もしくは活性を減少させるか、またはそうでなければ、ＩＲＡＫ４ポリペプチドもしくはポリヌクレオチドの特性及び／または作用に影響を及ぼす方法であって、本明細書に記載される少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を上記哺乳動物に投与することを含む、当該方法を含む。
本発明の第４７の実施形態は、対象のＩＲＡＫ４により媒介される疾患を処置する方法であって、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または実施形態４４～４６のいずれかに記載のそれらの医薬組成物を、当該対象に投与することを含む、当該方法である。
第４８の実施形態では、本発明は、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または実施形態４４～４６のいずれか１つに記載のそれらの医薬組成物の、ＩＲＡＫ４により媒介される対象の障害または疾患の処置のための使用を提供する。
第４９の実施形態では、本発明は、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または実施形態４４～４６のいずれか１つに記載のそれらの医薬組成物の、ＩＲＡＫ４により媒介される対象の障害または疾患の処置のための薬剤の製造における使用を提供する。
ＩＲＡＫ４により媒介される疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経疾患及び神経変性疾患及び／または神経障害及び神経変性障害、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、ホルモン関連疾患、虚血性脳卒中、脳虚血、低酸素、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、てんかん、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ならびに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）から選択される、実施形態４７に記載の処置方法を含む本発明の第５０の実施形態。
ＩＲＡＫ４により媒介される疾患が、炎症及び疼痛に関連する障害及び／または状態、増殖性疾患、造血障害、血液系腫瘍、骨障害、線維症疾患及び／または障害、代謝障害、筋疾患及び／または筋障害、呼吸器疾患、肺疾患、遺伝性発達性疾患、慢性炎症性脱髄性ニューロパチー、血管疾患または心疾患、眼科疾患、ならびに眼疾患から選択される、実施形態４７に記載の処置方法を含む本発明の第５１の実施形態。
ＩＲＡＫ４により媒介される疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経疾患及び神経変性疾患及び／または神経障害及び神経変性障害、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、ホルモン関連疾患、虚血性脳卒中、脳虚血、低酸素、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、てんかん、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ならびに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）から選択される、実施形態４８に記載の化合物の使用を含む本発明の第５２の実施形態。
ＩＲＡＫ４により媒介される疾患が、炎症及び疼痛に関連する障害及び／または状態、増殖性疾患、造血障害、血液系腫瘍、骨障害、線維症疾患及び／または障害、代謝障害、筋疾患及び／または筋障害、呼吸器疾患、肺疾患、遺伝性発達性疾患、慢性炎症性脱髄性ニューロパチー、血管疾患または心疾患、眼科疾患、ならびに眼疾患から選択される、実施形態４８に記載の化合物の使用を含む本発明の第５３の実施形態。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＩＲＡＫ４の発現または活性を減少させるために、またはそうでなければＩＲＡＫ４ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの特性及び／または作用、例えば、安定性、リン酸化、キナーゼ活性、他のタンパク質との相互作用などに影響を及ぼすために使用され得る。
本発明の一実施形態は、ＩＲＡＫ１の発現もしくは活性を減少させるか、またはそうでなければ、ＩＲＡＫ１ポリペプチドもしくはポリヌクレオチドの特性及び／または作用に影響を及ぼす方法であって、本明細書に記載される少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を上記哺乳動物に投与することを含む、当該方法を含む。
一実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
Figure 0007576552000062
Figure 0007576552000063
Figure 0007576552000064
Figure 0007576552000065
一実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
Figure 0007576552000066
一実施形態では、Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
Figure 0007576552000067
Figure 0007576552000068
一実施形態では、Ｒ３は、以下からなる群から選択される：
Figure 0007576552000069
一実施形態では、Ｒ８は、以下からなる群から選択される：
Figure 0007576552000070
本発明の一実施形態は、ＩＲＡＫ４の発現もしくは活性を減少させるか、またはそうでなければ、ＩＲＡＫ４ポリペプチドもしくはポリヌクレオチドの特性及び／または作用に影響を及ぼす方法であって、本明細書に記載される少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を上記対象に投与することを含む、当該方法を含む。
本発明の一実施形態は、対象の炎症性疾患を処置するための方法であって、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効量を患者に投与し、これにより、当該対象の当該炎症性疾患を処置することを含む、当該方法を含む。
一実施形態では、炎症性疾患は、肺疾患または気道の疾患である。
一実施形態では、肺疾患及び気道の疾患は、成人型呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、間質性肺疾患、喘息、慢性咳嗽、及びアレルギー性鼻炎から選択される。
一実施形態では、炎症性疾患は、移植拒絶反応、ＣＤ１４媒介性の敗血症、ＣＤ１４非媒介性の敗血症、炎症性腸疾患、ベーチェット症候群、強直性脊椎炎、サルコイドーシス、及び痛風から選択される。
本発明の一実施形態は、対象の自己免疫疾患、がん、心血管疾患、中枢神経系の疾患、皮膚の疾患、眼科疾患及び眼疾患、ならびに骨疾患を処置するための方法であって、本明細書において開示される化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効量を患者に投与し、これにより、当該対象の当該自己免疫疾患、がん、心血管疾患、中枢神経系の疾患、皮膚の疾患、眼科疾患及び眼疾患、ならびに骨疾患を処置することを含む、当該方法を含む。
一実施形態では、自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、全身性硬化症、及びシェーグレン症候群から選択される。
一実施形態では、自己免疫疾患は、１型糖尿病である。
一実施形態では、自己免疫疾患は、多発性硬化症である。
一実施形態では、自己免疫疾患は、てんかんである。
一実施形態では、がんは、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、固形腫瘍、皮膚癌、及びリンパ腫から選択される。
一実施形態では、心血管疾患は、脳卒中及びアテローム硬化症から選択される。
一実施形態では、中枢神経系の疾患は、神経変性疾患である。
一実施形態では、皮膚の疾患は、発疹、接触皮膚炎、乾癬、及びアトピー性皮膚炎から選択される。
一実施形態では、骨疾患は、骨粗鬆症及び変形性関節炎から選択される。
一実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病及び潰瘍性大腸炎から選択される。
本発明の一実施形態は、虚血性線維症を処置するための方法であって、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効量を患者に投与し、これにより、対象の虚血性線維症を処置することを含む、当該方法を含む。一実施形態では、虚血性線維症は、脳卒中、急性肺損傷、急性腎臓損傷、虚血性心臓損傷、急性肝臓損傷、及び虚血性骨格筋損傷から選択される。
本発明の一実施形態は、臓器移植後の線維症を処置するための方法であって、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効量を患者に投与し、これにより、当該対象の臓器移植後の線維症を処置することを含む、当該方法を含む。
本発明の一実施形態は、高血圧性または糖尿病性の末端器官疾患を処置するための方法であって、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効量を患者に投与し、これにより、対象の高血圧性または糖尿病性の末端器官疾患を処置することを含む、当該方法を含む。
本発明の一実施形態は、高血圧性腎臓疾患を処置するための方法であって、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効量を患者に投与し、これにより、対象の高血圧性腎臓疾患を処置することを含む、当該方法を含む。
本発明の一実施形態は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置するための方法であって、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効量を患者に投与し、これにより、対象のＩＰＦを処置することを含む、当該方法を含む。
本発明の一実施形態は、強皮症または全身性硬化症を処置するための方法であって、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効量を患者に投与し、これにより、対象の強皮症または全身性硬化症を処置することを含む、当該方法を含む。
本発明の一実施形態は、肝硬変を処置するための方法であって、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効量を患者に投与し、これにより、対象の肝硬変を処置することを含む、当該方法を含む。
本発明の一実施形態は、組織損傷及び／または炎症が存在する線維性疾患を処置するための方法であって、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効量を患者に投与し、これにより、組織損傷及び／または炎症が存在する対象の線維性疾患を処置することを含む、当該方法を含む。線維性疾患としては、例えば、膵臓炎、腹膜炎、火傷、糸球体腎炎、薬物毒性の合併症、及び感染後の瘢痕化が挙げられる。
一定期間にわたる器官の無症候性損傷の結果であるか、または急性重度の損傷もしくは炎症の続発症である内臓の瘢痕化は、大きな世界的健康問題である。全ての器官が瘢痕化により影響を受け得、現在、瘢痕化の発生を特異的に標的とする治療法は少ない。瘢痕化はそれ自体が器官機能の更なる低下、炎症、及び組織虚血を引き起こすことを示す証拠が増え続けている。これは、心臓及び血管系の収縮及び弛緩または肺の膨張及び収縮の障害などの機能を障害する線維性基質の沈着に直接的に起因し得るか、または器官の微小血管系と生体細胞との間の空間を増加させ、これにより、栄養分を欠乏させ、正常な組織構造を歪めることにより得る。しかしながら、最近の研究は、筋線維芽細胞自体が、損傷を促進するサイトカイン、ケモカイン、及びラジカルを生成する炎症細胞であること、ならびに筋線維芽細胞は、通常は微小血管系を保育し、維持する周皮細胞として公知の細胞からの移行の結果として現れることを示した。表現型のこの移行の結果として、微小血管系が不安定になり、異常な血管新生または希薄化をもたらす。
本開示は、器官の瘢痕化を処置、予防、及び／または低減するための方法及び組成物に関する。より具体的には、本開示は、腎臓の瘢痕化を処置、予防、及び／または低減するための方法及び組成物に関する。
本開示、本明細書に記載の方法及び組成物は、抗線維化剤として使用され得るか、または線維症の重症度及び線維症による傷害を処置、予防、及び／または低減するために使用され得ることが意図される。
加えて、本開示、本明細書に記載の方法及び組成物は、線維症の重症度及び線維症による傷害を処置、予防、及び／または低減するために使用され得ることが意図される。
更に、本開示、本明細書に記載の方法及び組成物は、炎症を処置するために使用される抗炎症薬として使用され得ることが意図される。
器官の幾つか非限定的な例としては、以下が挙げられる：腎臓、心臓、肺、胃、肝臓、膵臓、視床下部、胃、子宮、膀胱、横隔膜、膵臓、腸管、大腸など。
特定の実施形態では、本発明は、上述の方法に関し、ここで、上記化合物は非経口投与される。
特定の実施形態では、本発明は、上述の方法に関し、ここで、上記化合物は、筋肉内に、静脈内に、皮下に、経口的に、肺に、直腸に、クモ膜下腔内に、局所的に、または鼻腔内に投与される。
特定の実施形態では、本発明は、上述の方法に関し、ここで、上記化合物は全身投与される。
特定の実施形態では、本発明は、上述の方法に関し、ここで、上記対象は哺乳動物である。
特定の実施形態では、本発明は上述の方法に関し、ここで、上記対象は霊長類である。
特定の実施形態では、本発明は、上述の方法に関し、ここで、上記対象はヒトである。
本明細書に記載される化合物及び中間体は、それ自体が化合物として単離及び使用され得る。あるいは、塩を形成することができる部分が存在する場合、化合物または中間体は、それらの対応する塩として単離及び使用され得る。本明細書で使用する場合、用語「塩」（複数可）は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」としては、特に「薬学的に許容される塩」が挙げられる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、通常、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／またはカルボキシル基または類似の基の存在によって酸性塩及び／または塩基性塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩は、無機酸及び有機酸により形成され得る。
塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基により形成され得る。
塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩからＸＩＩ列の金属が挙げられる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され、特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が挙げられる。
塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンが含まれる置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンが挙げられる。
塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する化合物から合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させるか、または遊離塩基形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製され得る。かかる反応は、通常、水もしくは有機溶媒中またはこの２つの混合物中で実施される。一般に、実施可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の好適な塩の一覧は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２０ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ” Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）において見出すことができる。
同位体標識された式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術により、または添付の実施例及び調製に記載のものに類似するプロセスにより、従来用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して調製され得る。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが挙げられる。
本発明の化合物がキラル中心を有し得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得ることが当業者によって理解されるであろう。本明細書で使用する場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性体配置のいずれかを指す。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合していてもよいことが理解される。従って、本発明には、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、またはラセミ体が含まれる。
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、必要に応じて、ラセミ混合物を指すために使用される。本発明の化合物の立体化学を示す場合、２つのキラル中心の既知の相対配置及び絶対配置を有する単一の立体異性体は、従来のＲＳ系を使用して示され（例えば、（１Ｓ，２Ｓ））、既知の相対配置を有するが未知の絶対配置を有する単一の立体異性体は、星を用いて示され（例えば、（１Ｒ＊，２Ｒ＊））、ラセミ化合物は、２つの文字を用いて示される（例えば、（１Ｒ，２Ｒ）及び（１Ｓ，２Ｓ）のラセミ混合物として（１ＲＳ，２ＲＳ）；（１Ｒ，２Ｓ）及び（１Ｓ，２Ｒ）のラセミ混合物として（１ＲＳ，２ＳＲ））。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ－Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかと特定され得る。絶対配置が未知である光学分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（－）と示され得る。あるいは、光学分割された化合物は、キラルＨＰＬＣによる対応するエナンチオマー／ジアステレオマーのそれぞれの保持時間によって定義され得る。
本明細書に記載される化合物のあるものは、１つ以上の不斉中心または軸を含み、従って、絶対立体化学の観点から（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じ得る。
特に明記しない限り、本発明の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、及び中間混合物が含まれる、かかる可能な立体異性体の全てを含むことが意味される。光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来技術を使用して分割され得る（例えば、キラルＳＦＣ、またはＤＡＩＣＥＬ社から入手可能なＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（ＲＴＭ）及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（ＲＴＭ）などのＨＰＬＣクロマトグラフィーカラムで、良好な分離を達成する適切な溶媒または溶媒混合物を使用して分離される）。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。全ての互変異性形態が含まれることも意図される。
薬理及び有用性
本発明の化合物は、ＩＲＡＫ４活性を調節することが分かっており、神経疾患、神経変性疾患、及び他の追加の疾患の処置に有益であり得る。
本発明の別の態様は、対象におけるＩＲＡＫ４の調節に関連する疾患、障害、もしくは状態を処置するか、またはこれらの重症度を軽減する方法であって、式（Ｉ’）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を当該対象に投与することを含む、当該方法を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＩＲＡＫ４活性の欠損に関係付けられる状態、疾患、または障害を処置する方法であって、その処置を必要とする対象、好ましくは哺乳動物に式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与することを含む、当該方法を提供する。
本発明によると、化合物または医薬組成物の「有効用量」または「有効量」は、上記で詳述されたような疾患、障害、または状態のうちの１つ以上を処置するか、またはこれらの重症度を軽減するのに効果的な量である。
本発明の方法により、化合物及び組成物は、上記で詳述された疾患、障害、または状態のうちの１つ以上を処置するか、またはこれらの重症度を軽減するのに効果的な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与され得る。
本発明の化合物は、通常、医薬組成物（例えば、本発明の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体）として使用される。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」には、当業者に知られているような、一般に安全と認識されている（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、塩、防腐剤、薬物安定剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）など、及びこれらの組み合わせが含まれる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９を参照のこと）。任意の従来の担体が活性成分と適合しない場合を除いて、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。本発明の目的のために、溶媒和物及び水和物は、本発明の化合物及び溶媒（すなわち、溶媒和物）または水（すなわち、水和物）を含む医薬組成物とみなされる。
製剤は、従来の溶解手順及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、バルク原薬（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の複合体形成剤との複合体））は、上記の賦形剤のうちの１種以上の存在下で適切な溶媒中に溶解される。本発明の化合物は、容易に調節可能な投与量の薬物を提供するため、及び患者に簡潔かつ取り扱い易い生成物を提供するために、通常、医薬剤形に製剤化される。
用途のための医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な方法で包装され得る。一般に、流通用の物品は、適切な形態の医薬製剤がその中に配置された容器を含む。好適な容器は当業者に公知であり、例えば、ボトル（プラスチック及びガラス）、サッシェ、アンプル、プラスチック袋、金属円筒などの物質が挙げられる。容器は、包装の内容物への不注意なアクセスを防止するための不正開封防止機構も含み得る。加えて、容器は、その容器の内容物を記載するラベルがその上に配置されている。ラベルは、適切な警告も含み得る。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、一般に、非経口投与または経口投与の用途で製剤化される。
例えば、本発明の経口医薬組成物は、固体形態（限定されるものではないが、カプセル、錠剤、丸剤、顆粒、粉末、または坐剤が含まれる）または液体形態（限定されるものではないが、溶液、懸濁液、またはエマルションが含まれる）に作られ得る。医薬組成物は、殺菌などの従来の製薬工程に供され得、及び／または従来の不活性希釈剤、滑沢剤、または緩衝剤、加えて、補助剤、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、及び緩衝液などを含有し得る。
典型的には、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、及び／またはポリエチレングリコール；また錠剤の場合、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；及び／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料、及び甘味剤と共に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセルである。
錠剤は、当該技術分野において公知の方法によりフィルムコーティングまたは腸溶コーティングのいずれかがなされ得る。
経口投与に好適な組成物としては、錠剤、舐剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、エマルション、硬カプセルもしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルの形態の本発明の化合物が挙げられる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において公知の任意の方法により調製され、かかる組成物は、薬剤として優れた、かつ味のよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または消化管での崩壊及び吸収を遅延させるために、既知の技術によりコーティングされており、これにより、より長い期間にわたり持続する作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が使用され得る。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。
非経口組成物（例えば、静注（ＩＶ）製剤）は、水性の等張液または懸濁液である。非経口組成物は、滅菌され得、及び／または補助剤、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／または緩衝液を含有し得る。加えて、それらは、他の治療上価値のある物質も含有し得る。組成物は、一般に、それぞれ従来の混合方法、造粒方法、またはコーティング方法により調製され、約０．１～７５％の活性成分を含有するか、または約１～５０％の活性成分を含有する。
対象（例えば、ヒト）に使用するための本発明の化合物またはその医薬組成物は、通常、約１００ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、または０．０１ｍｇ／ｋｇ以下であるが、好ましくは約０．０００１ｍｇ／ｋｇ以上の治療用量で経口投与または非経口投与される。注入により静脈内投与される場合、投与量は、ＩＶ製剤が投与される注入速度に依存し得る。一般に、化合物、医薬組成物、またはそれらの組み合わせの治療上有効な投与量は、対象の種、体重、年齢、及び個体の状態、処置されている障害もしくは疾患またはそれらの重症度に依存する。通常の技量を有する医師、薬剤師、臨床医、または獣医師は、障害または疾患を予防するか、処置するか、またはそれらの進行を阻害するのに必要な各々の活性成分の有効量を容易に決定することができる。
上記の用量の特性は、有利には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、または単離された器官、組織、及びそれらの標本を使用したインビトロ及びインビボ試験により実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態で、インビトロで適用され得、及び例えば、懸濁液または水溶液として、経腸的に、非経口的に、有利には経静脈的にのいずれかでインビボで適用され得る。インビトロでの投与量は、約１０－３モル濃度と１０－９モル濃度との間の範囲であり得る。
併用療法
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の処置において単独でまたは他の治療薬と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物（複数可）及び他の治療薬（複数可）は、同時に（同一の剤形または別個の剤形のいずれかで）または逐次的に投与され得る。
２種以上の化合物は、同時に、並行して、または逐次的に投与され得る。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合することにより、または同一時点であるが、異なる解剖学的部位に、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実行され得る。
語句「併用投与」、「共投与」、「同時投与」、及び「同時に投与される」は、化合物が組み合わされて投与されることを意味する。
本発明は、式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物として提供されるようなＩＲＡＫ阻害剤化合物及び１種以上の追加の薬学的活性薬剤（複数可）の組み合わせの使用を含む。活性薬剤の組み合わせが投与される場合、それらは、逐次的に投与され得るか、または別個の剤形で、もしくは単一剤形に混合されて同時に投与され得る。従って、本発明は、ある量の（ａ）式（Ｉ’）もしくは（Ｉ）の化合物または当該化合物の薬学的に許容される塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の薬学的活性薬剤；及び（ｃ）薬学的に許容される担体、ビヒクル、または希釈剤を含む医薬組成物も含む。
本発明の化合物は、単独で、または１種以上の追加の治療薬と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与される」または「併用療法」は、本発明の化合物及び１種以上の追加の治療薬が処置されている哺乳動物に同時投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、または任意の順序で異なる時点に逐次的に投与され得る。従って、各成分は、別々に、しかし所望の治療効果を提供するのに十分短い時間間隔で投与され得る。従って、本明細書に記載される予防及び処置の方法は、薬剤の組み合わせの使用を含む。
薬剤の組み合わせは、ヒトを含む哺乳動物に治療上有効量で投与される。「治療上有効量」は、単独で、または追加の治療薬と組み合わせて哺乳動物に投与される場合に、所望の疾患／状態、例えば、全身性エリテマトーデスなどの炎症性疾患を処置するのに有効である本発明の化合物の量を意味する。ループスを処置するのに有用な治療薬については、Ｔ．Ｋｏｕｔｓｏｋｅｒａｓ ａｎｄ Ｔ．Ｈｅａｌｙ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ａｎｄ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ，２０１４，１３（３），１７３－１７４も参照のこと。
特に、本発明の化合物は、以下の治療薬と共に投与され得ることが意図される。本発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：アルツハイマー病の処置薬、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）及びＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの処置薬、例えば、リトナビル；パーキンソン病の処置薬、例えば、Ｌ－ドーパ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル、及びアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤、例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、及びミトキサントロン；喘息の処置薬、例えば、アルブテロール及びＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、及びハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、Ｔ Ｆ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジン；免疫調節剤及び免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、及び抗パーキンソン病薬剤；心血管疾患を処置するための薬剤、例えば、β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、及びスタチン；肝疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤；血液疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬剤、及び増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、チトクロームＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝的分解の阻害剤）及びＣＹＰ３ Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）及びリトナビル）、ならびに免疫不全症を処置するための薬剤、例えば、γ－グロブリン。
特定の実施形態では、本発明の併用療法またはその薬学的に許容される組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
それらの追加の薬剤は、複数薬剤投与計画の一部として、提供される併用療法とは別々に投与され得る。あるいは、それらの薬剤は、本発明の化合物と共に単一の組成物に混合された単一剤形の一部であり得る。複数薬剤投与計画の一部として投与される場合、２種の活性薬剤は、同時に、逐次的に、または互いから一定時間以内、通常、互いから５時間以内に供され得る。
定義
本明細書で使用する場合、「患者」、「対象」、または「個体」は、互換的に使用され、ヒトまたは非ヒト動物を指す。この用語には、ヒトなどの哺乳動物が含まれる。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、男性または女性のヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。特定の実施形態では、対象は、霊長類である。好ましくは、対象は、ヒトである。
本明細書で使用する場合、用語「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」は、所与の状態、症状、または障害もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物活性もしくは生物学的プロセスのベースライン活性の顕著な減少を指す。
本明細書で使用する場合、用語「処置する」、「処置すること」、または任意の疾患または障害の「処置」は、疾患、状態、または障害に対抗する目的のための患者の管理及び看護を指し、症状もしくは合併症の発症を予防するため、症状もしくは合併症を軽減するため、または疾患、状態、もしくは障害を除去するための本発明の化合物の投与を含む。
本明細書で使用する場合、用語「脳卒中」は、当該技術分野において通常受け取られる意味を有する。この用語は、原因にかかわらず血流障害に関連する神経障害の発症を広義に指し得る。潜在的原因としては、限定されるものではないが、血栓形成、出血、及び塞栓形成が挙げられる。用語「虚血性脳卒中」は、すなわち、限られた範囲内のものであり、血流の遮断により引き起こされる脳卒中の一種を指す。
本明細書で使用する場合、対象（好ましくは、ヒト）が生物学的に、医学的に、または生活の質において処置から恩恵を受ける場合、かかる対象は、かかる処置を「必要とする」。
本明細書で使用する場合、用語「共投与」は、個体の血液における２種の活性薬剤の存在を指す。共投与される活性薬剤は、同時または逐次的に送達され得る。
用語「併用療法」または「と組み合わせて」または「薬剤組み合わせ」は、本開示に記載される治療状態または障害を処置するための２種以上の治療薬の投与を指す。かかる投与は、実質的に同時の様式での、例えば、一定比率の活性成分を有する単一のカプセルでのこれらの治療薬の共投与を包含する。あるいは、かかる投与は、各活性成分のための複数の容器または別個の容器（例えば、カプセル、粉末、及び液体）での共投与を包含する。粉末及び／または液体は、投与前に所望の用量に再構成または希釈され得る。加えて、かかる投与は、互いの前に、互いに同時に、または特定の時間的制限なしに互いに逐次的に投与される各タイプの治療薬の使用も包含する。いずれの場合においても、処置計画は、本明細書に記載される状態または障害の処置において、薬物の組み合わせの有益な効果を提供する。
本明細書で使用する場合、語句「任意に置換された」は、語句「置換または非置換」と互換的に使用される。一般に、用語「任意に置換された」は、所与の構造における水素ラジカルの指定される置換基のラジカルとの置換を指す。具体的な置換基は、定義において、ならびに化合物の説明及びその実施例において記載されている。特に明記しない限り、任意に置換された基は、当該基の各置換可能な位置に置換基を有し得、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同一であっても、異なっていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～５アルキル」は、１～５個の炭素原子を有する完全飽和の分枝または非分枝の炭化水素部分を指す。用語「Ｃ１～４アルキル」、「Ｃ１～３アルキル」及び「Ｃ１～２アルキル」は、それに応じて解釈されることになっている。「Ｃ１～５アルキル」の代表例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、及びネオペンチルが挙げられる。同様に、アルコキシのアルキル部分（すなわち、アルキル部分）は、上記と同じ定義を有する。「任意に置換されている」と示される場合、アルカンラジカルまたはアルキル部分は、非置換であってもよく、１つ以上の置換基（一般に、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除いて１～３つの置換基）で置換されていてもよい。「ハロ置換アルキル」は、少なくとも１つのハロゲン置換を有するアルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１～４アルコキシ」は、酸素橋を介して結合している完全飽和の分枝または非分枝アルキル部分（すなわち、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基であって、Ｃ１～４アルキルは本明細書において定義される通りである、当該－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基）を指す。アルコキシの代表例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。好ましくは、アルコキシ基は、約１～４個の炭素、より好ましくは、１～２個の炭素を有する。用語「Ｃ１～２アルコキシ」は、それに応じて解釈される。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり得る（置換基として好ましいハロゲンは、フッ素及び塩素である）。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ置換Ｃ１～４アルキル」または「ハロＣ１～４アルキル」は、本明細書において定義されるようなＣ１～４アルキル基であって、水素原子のうちの少なくとも１個がハロ原子により置き換えられている、当該Ｃ１～４アルキル基を指す。ハロＣ１～４アルキル基は、モノハロＣ１～４アルキル、ジハロＣ１～４アルキル、またはペルハロＣ１～４アルキルが含まれるポリハロＣ１～４アルキルであり得る。モノハロＣ１～４アルキルは、アルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロを有し得る。ジハロＣ１～４アルキル及びポリハロＣ１～４アルキル基は、アルキル内に２個以上の同一のハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。典型的には、ポリハロＣ１～４アルキル基は、９つまたは８つまたは７つまたは６つまたは５つまたは４つまたは３つまたは２つまでのハロ基を含有する。ハロＣ１～４アルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが挙げられる。ペルハロＣ１～４アルキル基は、全ての水素原子がハロ原子に置き換えられているＣ１～４アルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ置換Ｃ１～４アルコキシ」または「ハロＣ１～４アルコキシ」は、上記の本明細書において定義されるようなＣ１～４アルコキシ基であって、水素原子のうちの少なくとも１個がハロ原子に置き換えられている、当該Ｃ１～４アルコキシ基を指す。ハロ置換Ｃ１～４アルコキシの非限定的な例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロプロポキシ、ジクロロエトキシ、及びジクロロプロポキシなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル」は、本明細書において定義されるようなＣ１～４アルキル基であって、水素原子のうちの少なくとも１個がヒドロキシル基に置き換えられている、当該Ｃ１～４アルキル基を指す。ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル基は、モノヒドロキシＣ１～４アルキル、ジヒドロキシＣ１～４アルキル、またはペルヒドロキシＣ１～４アルキルが含まれるポリヒドロキシＣ１～４アルキルであり得る。モノヒドロキシＣ１～４アルキルは、アルキル基内に１つのヒドロキシル基を有し得る。ジヒドロキシＣ１～４アルキル及びポリヒドロキシＣ１～４アルキル基は、アルキル内に２つ以上の同一のヒドロキシル基または異なるヒドロキシル基の組み合わせを有し得る。典型的には、ポリヒドロキシＣ１～４アルキル基は、９つまたは８つまたは７つまたは６つまたは５つまたは４つまたは３つまたは２つまでのヒドロキシ基を含有する。ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキルの非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、ジヒドロキシメチル、ペンタヒドロキシエチル、ジヒドロキシエチル、及びジヒドロキシプロピルが挙げられる。ペルヒドロキシＣ１～４アルキル基は、全ての水素原子がヒドロキシ原子に置き換えられているＣ１～４アルキル基を指す。
用語「オキソ」（＝Ｏ）は、二重結合により炭素または硫黄原子に結合している酸素原子を指す。例としては、カルボニル、スルフィニル、またはスルホニル基（－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－）、例えば、ケトン、アルデヒド、または酸、エステル、アミド、ラクトン、もしくはラクタム基の一部などが挙げられる。
用語「アリールまたはＣ６～１０アリール」は、単環系（例えば、フェニル）または縮合環系（例えば、ナフタレン）を有する６員～１０員の芳香族炭素環部分を指す。典型的なアリール基は、フェニル基である。
用語「ヘテロアリール」は、５～６員の芳香環系（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリルなど）内に、または９～１０員の縮合芳香環系（例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、キノキサリニルなど）内に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、またはそれらの組み合わせ）を含有する芳香環部分を指す。
用語「５～６員ヘテロアリール」または「Ｃ５～６ヘテロアリール」は、５～６員の芳香環系内に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、またはそれらの組み合わせ）を含有する芳香族複素環部分を指す。
用語「９～１０員のヘテロアリール」または「Ｃ９～１０ヘテロアリール」は、９～１０員の縮合芳香環系内に少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、またはそれらの組み合わせ）を含有する芳香族部分を指す。
用語「完全飽和または部分飽和炭素環」は、部分飽和または完全飽和のいずれかであり、単環、二環式環（縮合、スピロ、または架橋炭素環が含まれる）として存在し得る非芳香族炭化水素環を指す。特に明記しない限り、一般に炭素環は、４～７環員を含有する。
用語「Ｃ３～６シクロアルキル」は、３～６個の環炭素原子を含有する完全飽和炭素環を指す。Ｃ３～６シクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
用語「Ｃ３～６シクロアルコキシ」は－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル部分であって、当該シクロアルキル部分が酸素橋を介して結合しており、Ｃ３～６シクロアルキルが本明細書において定義される通りである、当該－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル部分を指す。
用語「完全飽和または部分飽和複素環」または「４～７員の完全飽和または部分飽和複素環」は、部分飽和または完全飽和のいずれかであり、単環、二環式環（縮合複素環が含まれる）、またはスピロ環として存在し得る非芳香族環を指す。特に明記しない限り、一般に複素環は、硫黄、酸素、及び／または窒素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子（好ましくは１、２、または３個のヘテロ原子）を含有する４～７員環である。部分飽和複素環としては、複素環がアリールまたはヘテロアリール環に縮合されている基（例えば、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル（または２，３－ジヒドロインドリル）、２，３－ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３－ジヒドロベンゾチアゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジニル）も挙げられる。部分飽和または完全飽和複素環としては、例えば、エポキシ、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、１Ｈ－ジヒドロイミダゾリル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１－ジオキシド、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの基が挙げられる。特定の実施形態では、「４～７員の完全飽和または部分飽和複素環」または「Ｃ４～７複素環」は、硫黄、酸素、及び／または窒素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む、４～７個の環原子を含有する完全飽和または部分飽和単環を指す。典型的な「Ｃ４～７複素環」基としては、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，４－ジオキサニル、モルホリニル、１，４－ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３－ジオキソラニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１－ジオキシド、テトラヒドロ－チオピラン１，１－ジオキシド、１，４－ジアゼパニルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「スピロ環系」は、２つの環を有し、これらの各々が炭素環または複素環から独立して選択される環系であって、２つの環状構造が１個の環原子を共有する、当該環系である。一実施形態では、スピロ環系は、５～１０個の環原子を有する。
本明細書で使用する場合、用語「縮合環系」は、２つの環を有し、これらの各々が炭素環または複素環から独立して選択される環系であって、２つの環状構造が２個の隣接する環原子を共有する、当該環系である。一実施形態では、縮合環系は、８～１０個の環原子を含む縮合二環系である。８～１０員の縮合二環系は、非芳香族環系または芳香族環系（例えば、本明細書において定義されるアリール及び９～１０員ヘテロアリール）であり得る。幾つかの実施形態では、８～１０員の縮合二環系は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に含む。
本明細書で使用する場合、用語「架橋環系」は、炭素環または複素環を有する環系であって、当該環の２個の隣接していない原子が、Ｃ、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個以上（好ましくは１～３個）の原子により連結（架橋）されている当該環系である。一実施形態では、架橋環系は、５～１０個の環原子を有する。
本明細書で使用する場合、用語「５～１０員のスピロ二環式複素環系」は、５～１０個の環原子を含有し、これらのうちの少なくとも１個がＯ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子である２環系であって、２つの環が１個の共通の原子を共有する、当該２環系を意味する。スピロ環の例としては、オキサスピロ［２．４］ヘプタン、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、３－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、７－アザスピロ［３．５］ノナン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、８－アザスピロ［４．５］デカン、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、５－アザスピロ［２．５］オクタン、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン、５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン、３－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニルなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「３～８員のスピロシクロアルキル」は、２つの環が１個の共通の炭素原子を共有する、３～８個の環原子を含有するシクロアルキル二環系（ｔｗｏ－ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ－ｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）を意味する。３～８員のスピロシクロアルキル環の例としては、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタンなどが挙げられる。用語「縮合複素環」または「８～１０員の縮合二環式複素環系」は、８～１０個の環原子を含有し、これらのうちの少なくとも１個がＯ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子である二環系であって、２つの環が２個の隣接する環原子を共有する、当該二環系を指す。縮合複素環の例としては、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン、４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン、インドリン－２－オン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン、及びイソクロマン、４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール、オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１Ｈ－ピラゾール、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン、または３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンなどの完全飽和または部分飽和の基が挙げられる。部分飽和複素環としては、複素環がアリールまたはヘテロアリール環に縮合されている基（例えば、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル（または２，３－ジヒドロインドリル）、２，３－ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３－ジヒドロベンゾチアゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジニルなど）も挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「架橋炭素環」または「５～１０員の架橋炭素環」は、環の２個の隣接していない原子が１個以上のＣ原子により連結（架橋）されている、５～１０員の完全飽和または部分飽和炭素環系を指す。架橋炭素環の例としては、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及びビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「架橋複素環」または「５～１０員の架橋複素環」は、環の２個の隣接していない原子がＣ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個以上（好ましくは１～３個）の原子により連結（架橋）されている、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、またはそれらの組み合わせ）を含有する５～１０員の二環式複素環系を指す。
語句「薬学的に許容される」は、物質、組成物、または剤形が、製剤を構成する他の成分及び／またはそれらにより処置されている哺乳動物と化学的及び／または毒物学的に適合可能でなければならないことを示す。
特に明記しない限り、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物、ならびに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及びエナンチオマーが含まれる）、回転異性体、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換が含まれる）、及び自然に形成される部分（例えば、多形体、溶媒和物、及び／または水和物）を指す。塩を形成することができる部分が存在する場合、特定の薬学的に許容される塩での塩が同様に含まれる。
本明細書で使用する場合、本発明の文脈において（特に特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」、ならびに同様の用語は、本明細書において特に明記しない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、単数形及び複数形の両方を包含するものと解釈される。特に要求されない限り、本明細書において提供されるあらゆる例、または例示的な言葉（例えば「など」）の使用は、本発明をより上手く説明することを意図したものにすぎず、本発明の範囲に限定をもたらすものではない。
一実施形態では、単離された立体異性体として実施例の化合物が提供され、ここで、当該化合物は１つの立体中心を有し、当該立体異性体はＲ配置である。
一実施形態では、単離された立体異性体として実施例の化合物が提供され、ここで、当該化合物は１つの立体中心を有し、当該立体異性体はＳ配置である。
一実施形態では、単離された立体異性体として実施例の化合物が提供され、ここで、当該化合物は２つの立体中心を有し、当該立体異性体はＲＲ配置である。
一実施形態では、単離された立体異性体として実施例の化合物が提供され、ここで、当該化合物は２つの立体中心を有し、当該立体異性体はＲＳ配置である。
一実施形態では、単離された立体異性体として実施例の化合物が提供され、ここで、当該化合物は２つの立体中心を有し、当該立体異性体はＳＲ配置である。
一実施形態では、単離された立体異性体として実施例の化合物が提供され、ここで、当該化合物は２つの立体中心を有し、当該立体異性体はＳＳ配置である。
一実施形態では、実施例の化合物が提供され、ここで、当該化合物は、ラセミ混合物として１つまたは２つの立体中心を有する。
本発明の中間体及び化合物は、異なる互変異性形態で存在し得る可能性もあり、全てのかかる形態が本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）は、プロトンの移動による相互変換、例えば、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化を含む。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２個の環窒素の間を移動し得るイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、結合電子の幾つかの再編成による相互変換を含む。
一実施形態では、本発明は、遊離形態の本明細書において定義されるような式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、塩形態の本明細書において定義されるような式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、酸付加塩形態の本明細書において定義されるような式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物に関する。更なる実施形態では、本発明は、薬学的に許容される塩形態の本明細書において定義されるような式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物に関する。また更なる実施形態では、本発明は、薬学的に許容される酸付加塩形態の本明細書において定義されるような式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物に関する。また更なる実施形態では、本発明は、遊離形態の実施例の化合物のいずれかに関する。また更なる実施形態では、本発明は、塩形態の実施例の化合物のいずれかに関する。また更なる実施形態では、本発明は、酸付加塩形態の実施例の化合物のいずれかに関する。また更なる実施形態では、本発明は、薬学的に許容される塩形態の実施例の化合物のいずれかに関する。更に別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される酸付加塩形態の実施例の化合物のいずれか１つに関する。
更に本発明の化合物は、それらの塩を含め、それらの水和物形態で得られてもよく、それらの結晶化のために使用される他の溶媒を含んでもよい。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（水が含まれる）と、自然にまたは意図的に溶媒和物を形成し得る。従って、本発明は、溶媒和形態及び非溶媒和形態を包含することが意図される。用語「溶媒和」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩が含まれる）の１種以上の溶媒分子との分子複合体を指す。かかる溶媒分子は、レシピエントに対して無害であることが公知である、医薬分野において一般的に使用されもの、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
水素結合のためのドナー及び／またはアクセプターとして作用することができる基を含有する本発明の化合物、すなわち式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物は、好適な共結晶子と共結晶を形成することができ得る。これらの共結晶は、既知の共結晶形成手順により式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物から調製され得る。かかる手順としては、結晶化条件下での式（Ｉ）の化合物の共結晶子との粉砕、加熱、共昇華、共融解、または溶液中での接触、及びこれにより形成された共結晶の単離が挙げられる。好適な共結晶子としては、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものが挙げられる。従って、本発明は、式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物を含む共結晶を更に提供する。
本発明の化合物は、その塩、水和物、及び溶媒和物を含め、自然にまたは意図的に多形体を形成し得る。
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明を考慮して、化学分野において周知のものに類似するプロセスを含む合成経路により合成され得る。出発物質は、一般に、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈなどの市販の供給元から入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して容易に調製される（例えば、一般に、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１－１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６７－１９９９ ｅｄ．）、または付録を含むＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースによっても利用可能）に記載の方法により調製される）。
式（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物の更なる任意の還元、酸化、または他の官能基付与が、当業者に公知の方法により実施され得る。本明細書の範囲内で、本発明の化合物の特定の所望される最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみが、文脈上他の意味に解する場合を除き、「保護基」と称される。かかる保護基による官能基の保護、保護基自体、及びそれらの切断反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９、“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ ３ （ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ” （Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ １５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４、及びＨ．－Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ” （Ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２などの標準的な参考図書に記載されている。保護基の特徴は、例えば、加溶媒分解、還元、光分解、または代替的に生理的条件下（例えば、酵素切断）によりそれらが容易に除去され得ること（すなわち、望ましくない二次反応が生じない）である。
少なくとも１つの造塩基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法で調製され得る。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、慣習に従って、例えば、化合物を酸または好適な陰イオン交換試薬で処理することにより取得される。塩は、当業者に公知の方法に従って遊離化合物に変換され得る。酸付加塩は、例えば、好適な塩基性薬剤による処理により変換され得る。
任意の得られた異性体の混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／または分別再結晶により、構成成分の物理化学的差異に基づいて、純粋または実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に分離され得る。
不斉炭素原子を含有する化合物では、化合物は、個々の光学活性な異性体形態で、またはそれらの混合物として、例えば、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物として存在する。ジアステレオマー混合物は、当業者に公知の方法により、例えば、クロマトグラフィー及び／または分別再結晶により、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオ異性体に分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオ異性体を分離すること、及び個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに変換すること（例えば、加水分解）により分離され得る。エナンチオマーは、市販のキラルＨＰＬＣカラムを使用しても分離され得る。
本発明は、反応成分がそれらの塩の形態または光学的に純粋な物質の形態で使用される、本発明のプロセスの任意の変形形態を更に含む。本発明の化合物及び中間体は、一般に当業者に公知の方法に従って、互いに変換され得る。
例示目的のために、以下に示される反応スキームは、本発明の化合物及び重要な中間体を合成するための考え得る経路を提供する。個々の反応段階のより詳細な説明については、以下の実施例セクションを参照のこと。特定の出発物質及び試薬がスキームに示され、以下で述べられるが、様々な誘導体及び／または反応条件を提供するために、他の出発物質及び試薬が容易に代用され得る。加えて、以下に記載される方法により調製される多数の化合物は、本開示を踏まえ、当業者に公知の従来の化学を使用して更に修飾され得る。
一般的な方法
実施例の化合物は、記載されない限り、以下に示す精製方法のうちの１つにより分析または精製された。
シリカゲルクロマトグラフィーは、２０～４０μＭ（粒子サイズ）、２５０～４００メッシュまたは４００～６３２メッシュのシリカゲルを使用し、ＥＬＳＤ精製システムを備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＲＦまたはＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｘ２のいずれかを使用して実施された。
分析方法
ＥＳＩ－ＭＳデータ（本明細書において単にＭＳとしても報告される）は、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＰＬＣ及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計）を使用して記録された。特に報告されない限り、報告される全ての質量は、プロトン化親イオンのｍ／ｚである。
ＬＣ／ＭＳ：
試料は、ＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ、またはＭｅＯＨなどの適切な溶媒に溶解され、自動サンプルハンドラーを使用してカラムへと直接注入される。以下の方法のうちの１つを使用した解析：
本発明は、反応成分がそれらの塩の形態または光学的に純粋な物質の形態で使用される、本発明のプロセスの任意の変形形態を更に含む。本発明の化合物及び中間体は、一般に当業者に公知の方法に従って、互いに変換され得る。
分析ＨＰＬＣ
酸性ＨＰＬＣ：４Ｌの水中２．７５ｍＬのＴＦＡ（溶媒Ａ）及び４Ｌのアセトニトリル中２．５ｍＬ／ＴＦＡ（溶媒Ｂ）により溶出するＵｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ３．０×５０ｍｍ、３μｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０Ａ機器で、以下の方法により実施された。
方法Ａ：１．２ｍｌ／分の流速で６分にわたる０％～６０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で２分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：１．２ｍｌ／分の流速で６分にわたる１０％～８０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で２分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：１．２ｍｌ／分の流速で６分にわたる３０％～９０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で２分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ、２１５ｎｍ、及び２５４ｎｍ。
塩基性ＨＰＬＣ：４Ｌの水中２ｍＬのＮＨ３Ｈ２Ｏ（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）により溶出するＸｂｒｉｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ－１８、５ｕｍ、２．１×５０ｍｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０Ａ機器で、以下の方法により実施された。
方法Ｄ：１．２ｍｌ／分の流速で４．０分にわたる０％～６０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で２分間保持。
方法Ｅ：１．２ｍｌ／分の流速で４．０分にわたる１０％～８０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で２分間保持。
方法Ｆ：１．２ｍｌ／分の流速で４．０分にわたる３０％～９０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で２分間保持。
分析ＬＣＭＳ
酸性ＬＣＭＳ：４Ｌの水中１．５ｍＬのＴＦＡ（溶媒Ａ）及び４Ｌのアセトニトリル中０．７５ｍＬのＴＦＡ（溶媒Ｂ）により溶出するＣ１８カラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３．０ｍｍまたは２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０１０ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０２０ Ｓｅｒｉｅｓ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ（ＭＳのイオン化：ＥＳＩ）機器で、以下の方法により実施された。
１．５分法：
一般的な方法：１．５ｍｌ／分の流速で０．７分にわたる５％～９５％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、９５％で０．４分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
２分法：
方法Ａ：１．２ｍｌ／分の流速で０．９分にわたる０％～６０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で０．６分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：１．２ｍｌ／分の流速で０．９分にわたる１０％～８０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で０．６分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：１．２ｍｌ／分の流速で０．９分にわたる３０％～９０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で０．６分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
３．５分法：
初期条件、溶媒Ａ－９５％：溶媒Ｂ－５％；初期条件で０．０～０．１分保持；０．１から３．２５分までの間、溶媒Ａ－５％：溶媒Ｂ－９５％まで直線傾斜；３．２５から３．５分までの間、溶媒Ａ－５％：溶媒Ｂ－９５％で保持。ダイオードアレイ／ＭＳ検出。
４分法：
方法Ａ：０．８ｍｌ／分の流速で３分にわたる０％～６０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で０．５分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：０．８ｍｌ／分の流速で３分にわたる１０％～８０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で０．５分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：０．８ｍｌ／分の流速で３分にわたる３０％～９０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で０．５分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
７分法：
方法Ａ：０．８ｍｌ／分の流速で６分にわたる０％～６０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で０．５分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：０．８ｍｌ／分の流速で６分にわたる１０％～８０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で０．５分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：０．８ｍｌ／分の流速で６分にわたる３０％～９００％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で０．５分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
塩基性ＬＣＭＳ：４Ｌの水中２ｍＬのＮＨ３・Ｈ２Ｏ（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）により溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８、５ｕｍカラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、内径３．０ｍｍ）または２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０２０ ＳｅｒｉｅｓまたはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ（ＭＳイオン化：ＥＳＩ）機器で、以下の方法を使用して実施した。
３分法：
方法Ａ：１ｍｌ／分の流速で２分にわたる０％～６０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で０．４８分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：１ｍｌ／分の流速で２分にわたる１０％～８０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で０．４８分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：１ｍｌ／分の流速で２分にわたる３０％～９０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で０．４８分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
３．５分法：
初期条件、溶媒Ａ－９５％：溶媒Ｂ－５％；初期条件で０．０～０．１分保持；０．１から３．２５分までの間、溶媒Ａ－５％：溶媒Ｂ－９５％まで直線傾斜；３．２５から３．５分までの間、溶媒Ａ－５％：溶媒Ｂ－９５％で保持。ダイオードアレイ／ＭＳ検出。
７分法：
方法Ａ：０．８ｍｌ／分の流速で６分にわたる０％～６０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で０．５分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：０．８ｍｌ／分の流速で６分にわたる１０％～８０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で０．５分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：０．８ｍｌ／分の流速で６分にわたる３０％～９０％（溶媒Ｂ）の溶出勾配を使用し、６０％で０．５分間保持。波長：ＵＶ２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
ＳＦＣによる分析分離
機器：分析ＳＦＣ用のＷａｔｅｒｓ ＵＰＣ２（ＳＦＣ－Ｈ）。カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、１５０×内径４．６ｍｍ、３μｍ。移動相：ＣＯ２のＡ及びエタノール（０．０５％ＤＥＡ）のＢ。勾配：Ｂ－４０％。流速：２．５ｍｌ／分。背圧：１００バール。カラム温度：３５℃。波長：２２０ｎｍ
分取ＨＰＬＣ精製
一般的な方法：Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ／ＶＩＳ－１５６による２２０／２５４ｎｍでのＵＶ検出、Ｇｉｌｓｏｎ ２８１による自動収集により分取ＨＰＬＣが実行された。
酸性条件：２種の酸（塩酸及びギ酸）の勾配系が使用された。
方法Ａ：塩酸：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、０～１００％のアセトニトリルと水及び対応する酸（０．０５％のＨＣｌ）の勾配を使用。
方法Ｂ：ギ酸：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ、０～１００％のアセトニトリルと水及び対応する酸（０．２２５％のギ酸）の勾配を使用、勾配形状は個々の分離について最適化された。
中性条件：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、０～１００％の水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮの勾配を使用、勾配形状は個々の分離について最適化された。
塩基性条件：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×３０ １０ｕｍ、０～１００％の水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリルの勾配を使用、勾配形状は個々の分離について最適化された。
分取ＨＰＬＣ－ＭＳ精製
使用されたカラム：
酸：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８ ５ｕｍ、ＯＢＤ １９×１００ｍｍ
塩基：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｕｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ
勾配プロファイル：１２分の実行時間：初期条件：Ａ－９５％：Ｂ－５％；初期条件で０．０～０．５分保持；０．５から７．５分までの間、Ａ－５％から可変的なＢ－％（典型的な範囲はＢ－４０％～Ｂ－７５％）まで直線傾斜；７．５から８．０分まで、Ｂ－％からＢ－９５％に直線傾斜；８．０から１０．０分までの間、Ａ－５％：Ｂ－９５％で保持；ＤＡＤ／ＭＳ検出の終了；１０．０から１０．５分までの間、初期条件まで直線傾斜及び初期条件で１．５分間保持。
酸：移動相Ａ：水中０．１％のトリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）。塩基：Ａ：水中０．１％のアンモニア（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％のアンモニア（ｖ／ｖ）
分取ＳＦＣ精製
機器：ＭＧ ＩＩＩ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳＦＣ（ＳＦＣ－１）。カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、２５０×内径３０ｍｍ、５μｍ。移動相：ＣＯ２のＡ及びエタノール（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）のＢ。勾配：Ｂ－５０％。流速：４０ｍｌ／分 背圧：１００バール。カラム温度：３８℃。波長：２２０ｎｍサイクル時間：約８分。
１Ｈ－ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ－４００ ＶＮＭＲＳ、またはＶａｒｉａｎ－４００ ＭＲで記録された。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）単位で表示される。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは見かけの多重度を表し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｄｑ（二重の四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広線）として示される。
典型的には、式（Ｉ）の化合物は、以下に提供されるスキームに従って調製され得る。以下の実施例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を例示するのに役立つ。かかる化合物を調製するための方法を以下に記載する。
略語
使用される略語は、当該技術分野において従来のものまたは以下のものである。
Figure 0007576552000071
例示目的のために、以下に示される反応スキームは、本発明の化合物及び重要な中間体を合成するための考え得る経路を提供する。個々の反応段階のより詳細な説明については、以下の実施例セクションを参照のこと。特定の出発物質及び試薬がスキームに示され、以下で述べられるが、様々な誘導体及び／または反応条件を提供するために、他の出発物質及び試薬が容易に代用され得る。加えて、以下に記載される方法により調製される多数の化合物は、本開示を踏まえ、当業者に公知の従来の化学を使用して更に修飾され得る。
スキーム：スキームＩ及びＩＩは、式（Ｉ）の化合物を作製するための考え得る経路を提供する。
スキームＩ：
Figure 0007576552000072
 スキームＩＩ：
Figure 0007576552000073
 スキームＩＩＩ：
Figure 0007576552000074
 上記の反応スキームの出発物質は、市販されているか、または当業者に公知の方法により、もしくは本明細書において開示される方法により調製され得る。一般に、本発明の化合物は、上記の反応スキームにより以下の通りに調製され得る。
スキームＩ：ａ）５，６－複素環コアを形成するための、適切に置換された２－アミノピリジンの２－ブロモケトンとの縮合。ｂ）ベンゾフェノンイミンと臭化アリールとのクロスカップリングが行われ、続いて、イミンの加水分解（ステップｃ）が直接行われ、これによりアニリンが得られ、次いで、これはアミドカップリング反応で標的化合物を得るのに利用される。
スキームＩＩ：ａ）求核試薬Ｒ４によるハロゲン化アリールの置換、続いて、ニトロ基の還元（ｂ）が行われ、これによりジアミノピリジンが得られ、これは５－アミン基での選択的なアミドカップリング（ｃ）を受けて、必要とされるアミドが得られる。ｄ）得られたアミノピリジンと適切に置換されたブロモケトンとの縮合により、標的化合物が得られる。
スキームＩＩＩ：ａ）フェノールのＲ５－ＯＨとの光延反応、続いて、ステップｂにおいて２－アミノピリジン部分の適切に置換されたブロモケトンとの縮合が行われ、８－アルコキシイミダゾピリジンが得られる。ステップｃ：ブロモイミダゾピリジンとアミドとのクロスカップリングにより、標的化合物が得られる。
中間体１：６－ブロモ－７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure 0007576552000075
 ５－ブロモ－４－エトキシ－ピリジン－２－アミン（２８４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を投入したバイアルに、１－ブロモブタン－２－オン（２１８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１５０μＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を添加し、続いて、大気開放下で炭酸水素ナトリウム（３３１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を固体として添加した。バイアルを密閉し、８５℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳにより、目的の生成物である６－ブロモ－７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、及び残留物である５－ブロモ－４－エトキシ－ピリジン－２－アミンの存在が示された。追加の１－ブロモブタン－２－オン（２１８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１５０μＬ）を添加し、混合物を更に４時間加熱した。シリカゲルを添加し、得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中５％～６５％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物の勾配を使用して精製して、中間体１：６－ブロモ－７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５８ｍｇ、４５％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．３１ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．３６ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．７３ （ｑ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．９４ （ｑ， Ｊ＝７．１２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．６９ （ｓ， １ Ｈ） ７．０２ （ｓ， １ Ｈ） ７．３４ （ｓ， １ Ｈ）
中間体２：６－ブロモ－２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure 0007576552000076
 バイアルに５－ブロモ－４－エトキシ－ピリジン－２－アミン（２７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－シクロプロピル－エタノン（２３５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、続いて、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を投入した。この混合物に、大気開放下で炭酸水素ナトリウム（３３０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を固体として添加した。バイアルを密閉し、８５℃で１８時間加熱し、加熱したら追加の２－ブロモ－１－シクロプロピル－エタノン（２３５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で４時間加熱した。混合物を３０ｍＬのバイアルに移し、シリカを添加した。混合物を乾燥し、ドライローディングカラムに充填した。次いで、残留物を、４０ｇ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ ４０ミクロンシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ Ｘ２自動精製装置）を通して、ヘプタン中５％～６５％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物の勾配を使用して溶出して、中間体２：６－ブロモ－２－シクロプロピル－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ０．９２ － ０．９９ （ｍ， ４ Ｈ） １．５２ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．９３ － ２．０３ （ｍ， １ Ｈ） ４．１１ （ｑ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３ Ｈ） ６．８３ （ｓ， １ Ｈ） ７．１８ （ｓ， １ Ｈ） ８．１４ （ｓ， １ Ｈ）。
中間体３ａ：４－エトキシピリジン－２，５－ジアミン
Figure 0007576552000077
 ステップａ：４－クロロ－５－ニトロピリジン－２－アミン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（５８８ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、シールドチューブ内で８０℃にて１時間撹拌した。記載された反応を５つのバッチで並行して実行し、これらを合わせ、次いで、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を懸濁液に添加すると、黄色の沈殿物が形成された。混合物を濾過して、黄色固体を得、これをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、及び石油エーテル（５０ｍＬ）で逐次洗浄し、次いで、減圧下で乾燥して、４－エトキシ－５－ニトロピリジン－２－アミン（４．１ｇ、７８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップｂ：４－エトキシ－５－ニトロピリジン－２－アミン（４．１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、パラジウム炭素（２ｇ、１０重量％）を添加した。懸濁液をＨ２下（１５ｐｓｉ）にて３０℃で２．５時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、中間体３ａ：４－エトキシピリジン－２，５－ジアミン（３．４ｇ、９９％収率）を黒褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， １．３６ － １．３１ （ｍ， ３Ｈ）。
中間体３ｂ：６－（ジフルオロメチル）ピコリン酸
Figure 0007576552000078
 ステップａ：６－ホルミルピコリン酸メチル（４ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（０．４ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、２．８２ｅ－１当量）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－（トリフルオロ－スルファニル）エタンアミン（１５．６ｇ、９６．９ｍｍｏｌ、１２．８０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次いで混合物を氷水（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油として得られた６－（ジフルオロメチル）ピコリン酸メチル（４．５ｇ、９２％収率）を得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ８．２６ － ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７－ ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップｂ：６－（ジフルオロメチル）ピコリン酸メチル（４．４７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２Ｍ、２２ｍＬ）の中混合物を９０℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体３ｂ：６－（ジフルオロメチル）ピコリン酸（２．５ｇ、６０％収率）をオフホワイトの固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３９－８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８－８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６－７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．５８ （ｍ， １Ｈ）。
中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000079
 ステップａ：中間体３ｂ：６－（ジフルオロメチル）ピコリン酸（２．７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（６．５５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８．２ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）、及び中間体３ａ：４－エトキシピリジン－２，５－ジアミン（２．９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中の２％ＥｔＯＡｃ～１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（３．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、７２％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000080
 中間体４：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、中間体３ｂ：６－（ジフルオロメチル）ピコリン酸の代わりに市販の６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸を代用して、中間体３ｃと同様に標準的なアミドカップリングにより調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５：７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン
Figure 0007576552000081
 ステップａ：バイアル内、中間体１：バイアルに、６－ブロモ－７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７９９ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６３ｍｇ、１７８μｍｏｌ）、［１－（２－ジフェニルホスファニル－１－ナフチル）－２－ナフチル］－ジフェニル－ホスファン（２９６ｍｇ、４７５μｍｏｌ）を投入した。バイアルをＮ２でフラッシングし、次いで、トルエン（６ｍＬ）を添加し、続いて、ジフェニルメタンイミン（１．２９ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。次いで、反応物をシリカゲル上に濃縮し、５％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨから１００％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨまでの勾配を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１，１－ジフェニル－メタンイミン（１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、４６％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：ＤＣＭ（２７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２７ｍＬ）中のＮ－（７－エトキシ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１，１－ジフェニル－メタンイミン（１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．７ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、次いで、ＳＣＸカラムにより、最初にＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出して精製して、中間体５：７－エトキシ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（４５０．００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、８０．８１％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５ｂ：６－ブロモ－２－シクロプロピル－７－エトキシ－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure 0007576552000082
 Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（ＤＭＡＰ）（３５ｍｇ、２８４．５μｍｏｌ）及び１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン＝ジテトラフルオロボレート（１１１ｍｇ、３１３μｍｏｌ）を、中間体２：６－ブロモ－２－シクロプロピル－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（８０ｍｇ、２８４μｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２．９ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）中混合物に０℃で添加した。混合物を０℃で３時間激しく撹拌し、次いで、一晩室温に温めた。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～７０％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物）により精製して、中間体５ｂ：６－ブロモ－２－シクロプロピル－７－エトキシ－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５．００ｍｇ、５０．１４μｍｏｌ、１７．６２％収率）を、中間体２：６－ブロモ－２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンとの分離できない混合物として得た。混合物を更に精製することなく次の反応に使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３００．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５ｃ：２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン
Figure 0007576552000083
 ステップａ：バイアルに、中間体２：６－ブロモ－２－シクロプロピル－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１６２ｍｇ、５７７μｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（１２６ｍｇ、６９３μｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７８ｍｇ、８０８μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、１７μｍｏｌ）、及び［１－（２－ジフェニルホスファニル－１－ナフチル）－２－ナフチル］－ジフェニルホスファン（２９ｍｇ、４７μｍｏｌ）を投入した。バイアルをセプタムキャップで密閉し、Ｎ２でフラッシングした。トルエン（３ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２によりスパージしながら室温で２分間撹拌した。この混合物に、ジフェニルメタンイミン（１２６ｍｇ、６９３μｍｏｌ、１１６μＬ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、ＥｔＯＡｃ中５％～６０％のＭｅＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（１８５ｍｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：バイアルに、Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１，１－ジフェニル－メタンイミン（１８５ｍｇ、４８５μｍｏｌ）、続いて、ＤＣＭ（１ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を投入した。得られた溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、２００μＬ）を添加した。混合物を室温で１時間維持し、維持したらこれを減圧下で濃縮して、中間体５ｃ：２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン塩酸塩（１１５ｍｇ、４５３μｍｏｌ、９３％収率）を得、これを更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．８８ － ０．９７ （ｍ， ４ Ｈ） １．５０ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．９３ － ２．００ （ｍ， １ Ｈ） ４．１６ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．６９ （ｓ， １ Ｈ） ７．２０ （ｓ， １ Ｈ） ７．６５ （ｓ， １ Ｈ）
中間体６：６－ブロモ－２－シクロプロピル－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure 0007576552000084
 中間体６：６－ブロモ－２－シクロプロピル－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンは、５－ブロモ－４－エトキシピリジン－２－アミンの代わりに５－ブロモ－４－メトキシピリジン－２－アミンを代用して、中間体２について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体７：２－シクロプロピル－６－ニトロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure 0007576552000085
 ５－ニトロピリジン－２－アミン（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－シクロプロピル－エタノン（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）のＭｅＣＮ（９ｍＬ）及びトルエン（２．４ｍＬ）中混合物を、１００℃で１４時間撹拌した。追加の２－ブロモ－１－シクロプロピル－エタノン（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した後、室温に冷却した。ＭｅＯＨ及びシリカを添加し、混合物を濃縮し、ヘプタン中０～７０％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体７：２－シクロプロピル－６－ニトロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５９０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、４０％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．９３ － ０．９７ （ｍ， ２ Ｈ） １．０３ － １．０９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０９ （ｔｔ， Ｊ＝８．２８， ４．８９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５１ （ｄｔ， Ｊ＝１０．０４， ０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８４ （ｓ， １ Ｈ） ７．９９ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０４， ２．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．５６ （ｄｄ， Ｊ＝２．２６， ０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ）。
中間体８：６－ブロモ－２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
Figure 0007576552000086
 ６－ブロモ－２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジンは、５－ブロモピラジン－２－アミンから出発して、中間体１について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１：Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000087
 ステップａ：バイアルに、中間体１：６－ブロモ－７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５３ｍｇ、５６９μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２ｍｇ、１１４μｍｏｌ）、（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸（２７ｍｇ、２２８μｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１１８ｍｇ、８５３μｍｏｌ）を投入した。バイアルをセプタムキャップで密閉し、Ｎ２でフラッシングした。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２によりスパージしながら室温で２分間撹拌した。この混合物に、２８％の水酸化アンモニウム水溶液（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、９０℃で１８時間加熱した。次いで、混合物をシリカゲル上に濃縮し、ＥｔＯＡｃ中５％～６０％のＭｅＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６－ブロモ－７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５７ｍｇ、４９％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（５８ｍｇ、３０５μｍｏｌ）を投入したフラスコに、７－エトキシ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（５７ｍｇ、２７８μｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加した。この混合物にＤＩＰＥＡ（８３３μｍｏｌ、１５０μＬ）を添加し、続いて、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド溶液（Ｔ３Ｐ（登録商標））のＥｔＯＡｃ溶液（５５５μｍｏｌ、２５０μＬ、５０重量％）を添加した。混合物を室温で１８時間維持し、次いで、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製残留物をヘプタン中５％～５５％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、実施例１：Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（４９ｍｇ、１２７μｍｏｌ、４６％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ９．３５ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３－６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｑ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７－１．３７ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例２：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000088
 ステップａ：バイアルに、中間体２：６－ブロモ－２－シクロプロピル－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１６２ｍｇ、５７７μｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（１２６ｍｇ、６９３μｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７８ｍｇ、８０８μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、１７μｍｏｌ）、及び［１－（２－ジフェニルホスファニル－１－ナフチル）－２－ナフチル］－ジフェニルホスファン（２９ｍｇ、４７μｍｏｌ）を投入した。バイアルをセプタムキャップで密閉し、Ｎ２でフラッシングした。トルエン（３ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２によりスパージしながら室温で２分間撹拌した。この混合物に、ジフェニルメタンイミン（１２６ｍｇ、６９３μｍｏｌ、１１６μＬ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、ＥｔＯＡｃ中５％～６０％のＭｅＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（１８５ｍｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：バイアルに、Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１，１－ジフェニル－メタンイミン（１８５ｍｇ、４８５μｍｏｌ）、続いて、ＤＣＭ（１ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を投入した。得られた溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、２００μＬ）を添加した。混合物を室温で１時間維持し、維持したらこれを減圧下で濃縮して、中間体５ｃ：２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン塩酸塩（１１５ｍｇ、４５３μｍｏｌ、９３％収率）を得、これを更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：フラスコに、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１０１ｍｇ、５２９μｍｏｌ）、中間体５ｃ：２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン塩酸塩（１１５ｍｇ、５２９μｍｏｌ）を投入し、続いて、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を投入した。得られた不均一混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド溶液（Ｔ３Ｐ（登録商標））のＥｔＯＡｃ溶液（０．５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、５０重量％）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、撹拌したら１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製残留物を最小限のＤＭＳＯ中に入れ、０．４５ミクロンのフリットを通して濾過し、Ｈ２Ｏ中２５％～９０％のＭｅＣＮの１％ＴＦＡで改質した勾配により溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５マイクロメートル、３０×５０ｎＭカラム）により精製して、Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（５０ｍｇ、１８％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） ａ ｐｐｍ ０．８３ － ０．９４ （ｍ， ２ Ｈ） １．０４ － １．１８ （ｍ， ２ Ｈ） １．５３ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．０９ － ２．１９ （ｍ， １ Ｈ） ４．４１ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．３１ （ｓ， １ Ｈ） ８．０８ （ｓ， １ Ｈ） ８．２９ （ｄｄ， Ｊ＝７．３３， １．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４０ － ８．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ９．６２ － ９．７２ （ｍ， １ Ｈ） １０．５３ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000089
 実施例３：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドは、中間体２の調製について記載されたのと同様の方法で、２－ブロモ－１－シクロプロピル－エタノンとの環化反応により中間体３ｃから調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．９１ － ０．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１６ － １．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６８ （ｔ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ２．０９ － ２．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４６ （ｑ， Ｊ＝６．８６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ＝５６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｔ， Ｊ＝７．６６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000090
 実施例４：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドは、ステップｃにおいて６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸の代わりに中間体３ｂ：６－（ジフルオロメチル）ピコリン酸を代用することを除いて実施例２の調製について記載されたのと同じ合成手順により、中間体６から調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄｄ， Ｊ＝０．８８， ７．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ＝５６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．０４－１．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０－０．９０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５：Ｎ－（７－（シクロブチルメトキシ）－２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000091
 ステップａ：シクロブチルメタノール（８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ブロモ－ピリジン－４－オール（１８９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を投入したバイアルに、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１９６μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。添加後、バイアルをキャッピングし、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して、粗製残留物を得、これをヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの３：１の混合物の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－４－（シクロブチルメトキシ）ピリジン－２－アミン（３８６．７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１５０．３９％収率；トリフェニルホスフィンオキシドと混合し、次のステップに直接使用した）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：５－ブロモ－４－（シクロブチルメトキシ）ピリジン－２－アミン（１００ｍｇ、３８９μｍｏｌ）、２－ブロモ－１－シクロプロピル－エタノン（６０ｍｇ、３７０μｍｏｌ）を投入したバイアルに、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）を添加し、続いて、大気開放下で炭酸水素ナトリウム（９８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を固体として１度に添加した。バイアルを密閉し、８５℃で１８時間加熱し、加熱したら反応物懸濁液をセライトフィルターを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、残留物をドライローディングカラムにロードした。次いで、残留物を、ヘプタン中０％～１００％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの混合物の勾配を使用して、４０ｇ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ ４０ミクロンシリカゲルカラムを通して溶出した。不純物を含まない画分を集め、濃縮して、６－ブロモ－７－（シクロブチルメトキシ）－２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２０ｍｇ、６２μｍｏｌ、１６％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：６－ブロモ－７－（シクロブチルメトキシ）－２－シクロプロピル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２０ｍｇ、６２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．８ｍｇ、１２μｍｏｌ）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（１４．４ｍｇ、２４．９μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４０．６ｍｇ、１２４μｍｏｌ）を投入したバイアルを、排気し、Ｎ２で充填し、セプタムを備えたスクリューキャップで密閉した。６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２１ｍｇ、１２４μｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液を、シリンジにより２２℃で添加した。バイアルを密閉し、１００℃で１６時間加熱した（黄褐色に変わる）。ＬＣＭＳにより、目的の生成物の形成が主ピークとして示された。次いで、反応混合物を室温に放冷し、セライトを通して濾過し、濃縮し、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの３：１の混合物の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（７－（シクロブチルメトキシ）－２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（１３．８ｍｇ、３３．５μｍｏｌ、５３．７％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） ｐｐｍ ０．８８ － ０．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１５ － １．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００ － ２．１９ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．２４ － ２．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９８ － ３．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ＝５６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例６：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロポキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロポキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドは、ステップａにおいてシクロブチルメタノールの代わりに１－（２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－オンを代用することを除いて実施例５の調製について記載されたのと同じ合成手順により調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ０．８６ － １．０２ （ｍ， ４ Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．９１ － ２．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２５ － ４．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．６２ － ５．７７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．０９ （ｔｄ， Ｊ＝６．７８， １．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝９．０４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ － ７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２０ － ７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝６．９０， １．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例６のエナンチオマーは、以下の条件下でキラルＳＦＣにより分離された：
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ３０×２５０ｍｍ、５μｍ
方法：０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中４０％のＥｔＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）
実施例７：（Ｒ）－Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロポキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例７は、ＳＦＣキラル分離によるピーク１であり、立体化学が適宜割り当てられる。（＞９９％ｅｅ）
実施例８：（Ｓ）－Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロポキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例８は、ＳＦＣキラル分離によるピーク２であり、立体化学が適宜割り当てられる。（９１％ｅｅ）
実施例９：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドは、ステップａにおいてシクロブチルメタノールの代わりにフェニルメタノールを代用することを除いて実施例５の調製について記載されたのと同じ合成手順により調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ０．８８ － ０．９９ （ｍ， ４ Ｈ）， １．９４ － ２．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．２８ （ｔ， Ｊ＝５６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５２ － ７．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １ Ｈ）， １０．４９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１０：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000092
 Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（２８ｍｇ、６４．５μｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１３．７ｍｇ、１２．９μｍｏｌ、１０％純度）を、圧力容器内でメタノール（２ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）中に懸濁させた。容器を１５ｐｓｉのＨ２で加圧した。反応物を２２℃で２時間撹拌し、次いで、セライトを通して濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、Ｎ－（２－シクロプロピル－７－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（２２．１ｍｇ、６４．２μｍｏｌ、９９％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．８３ － ０．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０１ － １．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９１ － ２．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．４１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ＝５６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２３ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．３３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
実施例１１：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（（（２Ｓ，３Ｓ、４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000093
 ステップａ：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－エチル－３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（５０ｍｇ、３１０μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（９４ｍｇ、９３１μｍｏｌ、１３０μＬ）を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（５３ｍｇ、４６５μｍｏｌ、３６．０μＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮し、残留物をＤＭＦ中に再懸濁し、定量的収率と仮定して、それ以上操作することなく次のステップに使用した。
ステップｂ：撹拌棒を備えた４ｍＬのバイアルに、Ｎ－（２－シクロプロピル－７－ヒドロキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、４３μｍｏｌ）、メタンスルホン酸［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソ－ピロリジン－２－イル］メチル（１０．４ｍｇ、４４μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液、ならびに炭酸セシウム（２８ｍｇ、８７μｍｏｌ）及びＤＭＦ（３００μＬ）を投入した。不均一溶液を１１０℃まで加熱し、一晩撹拌した（１６時間）。次いで、反応物を室温に放冷し、濾過し、逆相カラムでの質量分析計直結ＨＰＬＣにより直接精製した。画分を乾燥して、Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（１６．４ｍｇ、２７．３μｍｏｌ、６２．６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．９０ － １．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０６ － １．１６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．１７ － １．２８ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７１ － １．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．００ － ２．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２５ － ４．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ＝９．９１， ４．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９６ － ５．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ＝５６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９６ － ８．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２４ － ８．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．３９ － ８．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ９．７６ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１２：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
シールドチューブに、中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、１－クロロ－５－メトキシペンタン－２－オン（４４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２４５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）の混合物を投入した。チューブを密閉し、得られた混合物を８０℃で１６時間加熱し、加熱したら混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。黄色の沈殿物が形成され、これを真空濾過により集めた。濾過ケーキを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；Ｈ２Ｏ中２５％～４６％のＭｅＣＮの０．２％ギ酸で改質した勾配により溶出する）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１３：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（２－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（２－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを、１－クロロ－５－メトキシペンタン－２－オンの代わりに１－クロロ－４－メトキシブタン－２－オンを使用して、実施例１２について記載されたのと同様の方法で調製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（２－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１４：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
シールドチューブに、中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－クロロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）プロパン－２－オン（４７５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２４５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）を投入した。チューブを密閉し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；Ｈ２Ｏ中２５％～５５％のＭｅＣＮの０．２％のギ酸で改質した勾配により溶出する）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（１２６ｍｇ、３１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ － ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｑ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝６．４， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１５：（Ｓ）－６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
実施例１５の化合物を、実施例１４のＳＦＣキラル分離によりピーク１として得、立体化学を適宜割り当てた。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ３０×２５０ｍｍ、５μｍ；溶出勾配：０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中３０％のＥｔＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）。（Ｓ）－６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（＞９９％ｅｅ）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６２ （ｔ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．６５ － １．７９ （ｍ， １ Ｈ） ２．０１ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ） ２．７０ － ２．８０ （ｍ， １ Ｈ） ２．８０ － ２．８６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５５ （ｄｄ， Ｊ＝８．２８， ６．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８０ （ｑ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８８ － ３．９９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２２ （ｑ， Ｊ＝６．８６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．５０ － ６．８５ （ｍ， １ Ｈ） ６．８８ （ｓ， １ Ｈ） ７．２５ （ｓ， １ Ｈ） ７．８５ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１２ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４０ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．４３ （ｓ， １ Ｈ） １０．５４ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１６：（Ｒ）－６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
実施例１６の化合物を、実施例１４のＳＦＣキラル分離によりピーク２として得、立体化学を適宜割り当てた。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ３０×２５０ｍｍ、５μｍ；溶出勾配：０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中３０％のＥｔＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）。（Ｒ）－６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（＞９１％ｅｅ）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６２ （ｔ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．６５ － １．７９ （ｍ， １ Ｈ） ２．０１ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ） ２．７０ － ２．８０ （ｍ， １ Ｈ） ２．８０ － ２．８６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５５ （ｄｄ， Ｊ＝８．２８， ６．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８０ （ｑ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８８ － ３．９９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２２ （ｑ， Ｊ＝６．８６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．５０ － ６．８５ （ｍ， １ Ｈ） ６．８８ （ｓ， １ Ｈ） ７．２５ （ｓ， １ Ｈ） ７．８５ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１２ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４０ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．４３ （ｓ， １ Ｈ） １０．５４ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000094
 ステップａ：中間体１について記載された手順後に、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに４－ブロモ－２，２－ジメチル－３－オキソブタン酸エチルを代用して中間体３ｃを４－ブロモ－２，２－ジメチル－３－オキソブタン酸エチルと縮合させて、２－（６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン酸エチルを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．１４ （ｔ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．３５ － １．４２ （ｍ， ３ Ｈ） １．５３ （ｓ， ６ Ｈ） ３．９４ － ４．０３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．０６ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．４６ － ６．７７ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３５ － ７．４２ （ｍ， １ Ｈ） ７．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９３ － ８．０８ （ｍ， ２ Ｈ） ９．１０ － ９．１６ （ｍ， １ Ｈ）。
ステップｂ：２－［６－［［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－２－メチルプロパン酸エチル（１２０ｍｇ、２６９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ、５４０μＬ）のＴＨＦ溶液を０℃で添加した。２．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和ロッシェル塩水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、室温で２０分間激しく撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～８０％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物の勾配）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（６５ｍｇ、１６０．７μｍｏｌ、６０％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．２９ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， ６ Ｈ） １．５２ （ｔｄ， Ｊ＝６．９０， ０．７５ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．３７ － ３．４３ （ｍ， １ Ｈ） ３．３７ － ３．４３ （ｍ， １ Ｈ） ３．５９ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．０６ － ４．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ６．４２ － ６．７３ （ｍ， １ Ｈ） ６．７６ （ｓ， １ Ｈ） ７．１５ （ｓ， １ Ｈ） ７．７４ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．００ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２６ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．３２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１８：Ｎ－（７－エトキシ－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000095
 ステップａ：中間体１について記載された手順後に、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチルを代用して中間体４を３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチルと反応させて、中間体１１：７－エトキシ－６－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチルを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：Ｎ－（７－エトキシ－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、７－エトキシ－６－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチルから出発して、実施例１７のステップｂについて記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６６ （ｔ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．６３ － １．７０ （ｍ， １ Ｈ） ４．４５ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．７９ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．３０ （ｓ， １ Ｈ） ７．９７ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１２ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， １．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３６ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４８ － １０．００ （ｍ， １ Ｈ） ８．４９ － ８．５４ （ｍ， １ Ｈ） ８．４９ － ８．５４ （ｍ， １ Ｈ） ８．５１ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例１９：Ｎ－（７－エトキシ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000096
 ステップａ：中間体１１：７－エトキシ－６－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（５０ｍｇ、１１８．４μｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、メチルリチウム（１．６ＭのＥｔ２Ｏ溶液、０．３ｍＬ）を添加した。３時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨＣｌ４水溶液でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、逆相カラムでのＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣ（５～９５％の水対アセトニトリルの勾配）により精製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（３．６ｍｇ、８％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） １．６２ － １．６９ （ｍ， １ Ｈ） １．６３ － １．７０ （ｍ， ７ Ｈ） ４．４２ － ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２１ － ７．２６ （ｍ， １ Ｈ） ７．９４ （ｓ， １ Ｈ） ８．１０ － ８．１５ （ｍ， １ Ｈ） ８．３４ － ８．３９ （ｍ， １ Ｈ） ８．４９ － ８．５４ （ｍ， １ Ｈ） ９．７６ － ９．８２ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例２０：Ｎ－（７－エトキシ－２－（フルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000097
 実施例１８：Ｎ－（７－エトキシ－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（６５ｍｇ、１７０．９μｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－（トリフルオロ－λ４－スルファニル）エタンアミン（１８８μｍｏｌ、２５μＬ）を添加した。１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、逆相カラムでのＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣ（５～９５％の水対アセトニトリルの勾配）により精製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－（フルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（４．１０ｍｇ、６％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６６ （ｔ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ） ４．４７ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．５５ （ｓ， １ Ｈ） ５．６７ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３５ （ｓ， １ Ｈ） ８．１３ （ｄｄ， Ｊ＝７．９１， ０．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２２ （ｄ， Ｊ＝３．７７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３２ － ８．３９ （ｍ， １ Ｈ） ８．５２ （ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．８４ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例２１：Ｎ－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000098
 ステップａ：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（５００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、一滴のＤＭＦ、及び塩化オキサリル（５４４ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で室温にて２０時間混合した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニルクロリドを得、これを更に精製することなく直接使用した。
ステップｂ：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニルクロリドのＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、ジアゾメチル（トリメチル）シラン（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、２．２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２０時間維持し、維持したら塩酸水溶液（１５％、２当量）を添加し、得られた混合物を４時間撹拌した。この混合物にＮａＨＣＯ３飽和水溶液をｐＨ約７まで何度かに分けて添加した。有機相を分離し、減圧下で濃縮し、２０ミリバール（沸点１２０℃）で蒸留して、１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－２－クロロエタン－１－オン（４４０ｍｇ、６３％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）。
ステップｃ：１－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－２－クロロエタン－１－オン（２７８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び中間体３ｃ（４６２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（２０ｍＬ）中で還流下にて２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を更に３時間撹拌した。有機相を分離し、減圧下で濃縮し、残留物を逆相により精製して、Ｎ－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（３７ｍｇ、７．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｍ １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２２：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007576552000099
 ステップａ：磁気撹拌棒、凝縮器、及びアルゴンガス導入口を備えた１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２－ブロモオキサゾール－４－カルボン酸エチル（１．０１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．００ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、ブチルアルコール（５０ｍＬ）、Ｈ２０（１０ｍＬ）、及び第三リン酸カリウム（１．１７ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下で室温にて１５～２０分間撹拌した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３５ｍｇ、４５８μｍｏｌ）を混合物に添加し、これをアルゴン雰囲気下で撹拌しながら一晩加熱還流した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、混合物をＤＣＭで希釈し、得られた混合物をＡｌ２Ｏ３のショートパッドを通して濾過した。母液を集め、減圧下で濃縮して、１．５ｇの粗生成物を暗色の粘性油として得、次いで、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、３９％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）：δ ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップｂ：電磁撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４６８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、２．５）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）を投入した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させ、Ｈ２Ｏ及び活性炭を添加し、混合物を濾過した。得られた濾液を濃ＨＣｌでｐＨ４～５に酸性化すると、沈殿物が形成され、これを真空濾過により集め、水で洗浄して、２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸（２１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９４ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップｃ：２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４３３ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０１．４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、５４０μＬ）、及び中間体３ａ：４－エトキシピリジン－２，５－ジアミン（１９０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃で一晩撹拌した。この過程の後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、３４０ｍｇの粗生成物を暗紫色の粘性油として得、これは、ＬＣＭＳによると６２％の目的の生成物であるＮ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミドを含有した。この粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｄ：電磁撹拌子及び凝縮器を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（３４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、１－クロロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）プロパン－２－オン（２５３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＮａＨＣＯ３（１３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を投入した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、Ｈ２Ｏを添加し、生成物をＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２７％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３７ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２３：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000100
 ステップａ：３－（６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパン酸メチルを、１－ブロモブタン－２－オンの代わりにメチル５－ブロモ－４－オキソペンタノエートを代用して、中間体１について記載されたのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．４４ （ｔ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．６１ － ２．６８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８４ － ２．８９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５６ － ３．６１ （ｍ， ３ Ｈ） ４．０５ － ４．１３ （ｍ， ２ Ｈ） ６．５３ － ６．８１ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２９ （ｓ， １ Ｈ） ７．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０４ － ８．０９ （ｍ， １ Ｈ） ８．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．２０ （ｄ， Ｊ＝４．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）。
ステップｂ：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを、３－（６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパン酸メチルから出発して、実施例１７について記載されたのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５７ （ｔ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．９１ － ２．００ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７６ （ｔ， Ｊ＝７．６５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．６５ （ｔ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．２１ （ｑ， Ｊ＝６．８６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．６４ － ６．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４１ （ｓ， １ Ｈ） ７．８８ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１６ － ８．２２ （ｍ， １ Ｈ） ８．２６ － ８．３０ （ｍ， １ Ｈ） ９．３４ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例２４：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000101
 ステップａ：４－クロロ－５－ニトロ－ピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン（４５５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。混合物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４－（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）－５－ニトロピリジン－２－アミンを得、１００％収率と仮定して、これを更に精製することなく次の反応に使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：粗製の４－（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）－５－ニトロピリジン－２－アミン（８２７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの３：１混合物（７．２ｍＬ）中溶液に、パラジウム炭素（１５０ｍｇ、１０重量％）を添加した。懸濁液を室温にて１気圧の水素（バルーン）下で１８時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、４－（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２，５－ジアミンを黒色固体として得、１００％収率と仮定して、これを更に精製することなく次の反応に使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを、４－エトキシ－５－ニトロピリジン－２－アミンの代わりに４－（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）－５－ニトロピリジン－２－アミンから出発して、中間体３ｃについて記載されたのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．３７ － １．４０ （ｍ， １ Ｈ） ２．８２ － ２．８９ （ｍ， ５ Ｈ） ３．００ － ３．０７ （ｍ， ４ Ｈ） ５．８５ － ６．１８ （ｍ， １ Ｈ） ６．４１ （ｓ， １ Ｈ） ８．０８ （ｄｄ， Ｊ＝７．９１， ０．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３２ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４８ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８３ （ｓ， １ Ｈ）。
ステップｄ：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを、中間体２の調製について記載されたのと同様の方法で、Ｎ－（６－アミノ－４－（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドから２－ブロモ－１－シクロプロピル－エタノンとの環化反応により調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．９５ － １．０１ （ｍ， ２ Ｈ） １．２０ － １．２７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．１６ （ｔｔ， Ｊ＝８．８５， ４．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３７ － ３．５０ （ｍ， １ Ｈ） ３．３８ － ３．４７ （ｍ， ９ Ｈ） ３．４７ － ３．６３ （ｍ， １ Ｈ） ６．１８ － ６．４４ （ｍ， １ Ｈ） ７．５１ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８５ － ７．９１ （ｍ， １ Ｈ） ８．１８ （ｄｄ， Ｊ＝７．９４， １．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４０ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５８ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７４ － ９．８０ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例２５：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（シクロプロピルメトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（シクロプロピルメトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－ジフルオロメチル）ピコリンアミドを、実施例５について記載されたのと同様の方法で、シクロブチルメタノールの代わりにシクロプロピルメタノールを代用して調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．５４ － ０．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ０．８４ （ｑ， Ｊ＝６．１１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ０．９０ － ０．９７ （ｍ， ２ Ｈ） １．１５ － １．２１ （ｍ， ２ Ｈ） １．５２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．０７ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ） ４．２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．７１ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ） ７．２２ （ｓ， １ Ｈ） ７．７９ （ｓ， １ Ｈ） ７．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２９ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ９．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
中間体１７：５－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－アミン
Figure 0007576552000102
 ２－アミノ－５－ブロモ－ピリジン－４－オール（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、及び１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードエタン（８３４ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、３９０μＬ）のＤＭＦ（４．４ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をブライン（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０～７０％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物の勾配を使用したシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－アミン（５２０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７０．８ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ４．６１ （ｑ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．１９ － ６．２５ （ｍ， １ Ｈ） ７．８６ － ７．９１ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例２６：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドを、Ｎ－（６－アミノ－４－（シクロブチルメトキシ）ピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドの代わりに５－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－アミン（中間体１７）を代用して、実施例５のステップｂについて記載されたのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．９４ － １．００ （ｍ， ２ Ｈ） １．１８ － １．２５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．１０ － ２．１８ （ｍ， １ Ｈ） ５．０７ （ｑ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．６２ － ６．９２ （ｍ， １ Ｈ） ７．４９ （ｓ， １ Ｈ） ７．８６ （ｓ， １ Ｈ） ７．９９ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２９ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４０ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７７ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例２７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000103
 実施例２３、ステップａの３－（６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパン酸メチル（８７ｍｇ、２０８μｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ、０．７ｍＬ）を添加した。４時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨＣｌ４水溶液でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、逆相カラムでのＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣ（５～９５％の水対アセトニトリルの勾配）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（３９．６ｍｇ、９４．６μｍｏｌ、４５％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．２７ － １．３３ （ｍ， ６ Ｈ） １．６１ － １．６７ （ｍ， ３ Ｈ） １．８８ － １．９５ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８８ － ２．９５ （ｍ， ２ Ｈ） ４．３８ － ４．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ６．６８ － ６．９８ （ｍ， １ Ｈ） ７．２５ － ７．２９ （ｍ， １ Ｈ） ７．７７ － ７．８１ （ｍ， １ Ｈ） ７．９３ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２４ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３４ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， １．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．６５ － ９．６９ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例２８：Ｎ－（２－シクロプロピル－８－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000104
 ステップａ：エタノール（５３６ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、６７８μＬ）、トリフェニルホスフィン（３．０５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ブロモ－ピリジン－３－オール（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を含有するバイアルに、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１１．６４ｍｍｏｌ、２．３ｍＬ）を０℃で滴加した。添加後、反応混合物を２２℃で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ及びシリカゲルを混合物に添加し、次いで、これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル上にドライローディング、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの３：１混合物の０～１００％勾配により溶出）により精製して、５－ブロモ－３－エトキシピリジン－２－アミン（２．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１０８％収率；トリフェニルホスフィンオキシドと混合し、次のステップに直接使用した）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：５－ブロモ－３－エトキシ－ピリジン－２－アミン（６８８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－シクロプロピル－エタノン（２５８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を投入したバイアルに、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）を添加し、続いて、大気開放下で炭酸水素ナトリウム（７９８ｍｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を固体として１度に添加した。バイアルを密閉し、８０℃で１８時間加熱した。次いで、ＭｅＯＨ及びシリカゲルを混合物に添加し、次いで、これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル上にドライローディング、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの３：１混合物の０～１００％勾配により溶出）により精製して、６－ブロモ－２－シクロプロピル－８－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、３４．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：６－ブロモ－２－シクロプロピル－８－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１２０ｍｇ、４２６μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９．２ｍｇ、８５．４μｍｏｌ）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（９８ｍｇ、１７１μｍｏｌ）、６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１８４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７８ｍｇ、８５３．６４μｍｏｌ）を投入したバイアルを排気し、Ｎ２で充填し、セプタムを備えたスクリューキャップで密閉した。ジオキサン（３ｍＬ）をシリンジにより２２℃で添加した。バイアルを密閉し、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで放冷し、セライトを通して濾過し、濃縮し、逆相カラムでのＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣ（５～９５％の水対アセトニトリルの勾配）により精製して、Ｎ－（２－シクロプロピル－８－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（２４ｍｇ、６５μｍｏｌ、１５％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５７ （ｔ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．９１ － ２．００ （ｍ， ２ Ｈ） ２．７６ （ｔ， Ｊ＝７．６５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．６５ （ｔ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．２１ （ｑ， Ｊ＝６．８６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．６４ － ６．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４１ （ｓ， １ Ｈ） ７．８８ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１６ － ８．２２ （ｍ， １ Ｈ） ８．２６ － ８．３０ （ｍ， １ Ｈ） ９．３４ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例２９：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシ－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000105
 Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシ－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドを、中間体５ｂ：６－ブロモ－２－シクロプロピル－７－エトキシ－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンから出発して、実施例４について記載されたのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．９９ － １．０６ （ｍ， ２ Ｈ） １．１８ － １．２５ （ｍ， ２ Ｈ） １．６９ （ｔ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．０６ － ２．１４ （ｍ， １ Ｈ） ４．４８ （ｑ， Ｊ＝６．８６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．７４ － ７．０３ （ｍ， １ Ｈ） ７．２５ （ｄ， Ｊ＝１．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．００ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３０ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４３ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．５３ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３０：Ｎ－（２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000106
 ステップａ：粗製の２－シクロプロピル－６－ニトロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（中間体７）（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（６ｍＬ）の３：１混合物中溶液に、パラジウム炭素（３９ｍｇ、１０重量％）を添加した。懸濁液を１気圧の水素（バルーン）下で室温にて１８時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミンを黒色固体として得、１００％収率と仮定して、これを更に精製することなく次の反応に使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（２５６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、及び６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２８１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（４．４４ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ）を添加した。反応物を室温に暖め、１２時間撹拌した後、ブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０～７０％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物の勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（２６４ｍｇ、８０４μｍｏｌ、５４％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ０．９４ － １．０２ （ｍ， ４ Ｈ） ２．０４ （ｔｔ， Ｊ＝８．０９， ５．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５９ － ６．８８ （ｍ， １ Ｈ） ７．０８ － ７．１１ （ｍ， １ Ｈ） ７．３９ （ｓ， １ Ｈ） ７．５４ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８６ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１１ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４０ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．２７ （ｄ， Ｊ＝１．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３１：Ｎ－（２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000107
 Ｎ－（２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドを、中間体８：６－ブロモ－２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジンから出発して、実施例５（ステップｃ）について記載されたのと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．０５ － １．１１ （ｍ， ２ Ｈ） １．２６ － １．３３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２２ － ２．２９ （ｍ， １ Ｈ） ６．７８ － ７．０８ （ｍ， １ Ｈ） ８．００ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１８ （ｓ， １ Ｈ） ８．２８ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４３ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．０６ － ９．０９ （ｍ， １ Ｈ） ９．６４ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例３２：６－アセトアミド－Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
６－アセトアミドピリジン－２－カルボン酸（８８ｍｇ、４８７μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６３ｍｇ、４８７μｍｏｌ、８５μＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、７－エトキシ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（５０ｍｇ、２４３μｍｏｌ）を添加する。次いで、撹拌しながらＴ３Ｐ（３１０ｍｇ、４８７μｍｏｌ、３１０μＬ、５０％純度）を滴加し、反応物を室温で１６時間維持した。次いで、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。得られた残留物を２ｍＬのＤＭＳＯ中に入れ、１％ＴＦＡで改質した１０％～９０％のＭｅＣＮの勾配により溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５マイクロメートル、３０×５０ｎＭカラム）による精製により、６－アセトアミド－Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（２．６ｍｇ、７．１μｍｏｌ、２．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋，１ Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．３９ － １．４５ （ｍ， ３ Ｈ） １．６８ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．２４ － ２．２８ （ｍ， ３ Ｈ） ２．８４ － ２．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．５５ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２７ － ７．３２ （ｍ， １ Ｈ） ７．８４ （ｓ， １ Ｈ） ７．９８ － ８．０８ （ｍ， ２ Ｈ） ８．３０ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７５ － ９．８０ （ｍ， １ Ｈ）
実施例３３：Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000108
 ステップａ：５－ブロモ－４－エトキシ－ピリジン－２－アミン（２５４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エタノン（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、次いで、炭酸水素ナトリウム（２９５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、８５℃で１８時間加熱した。次いで、シリカを添加し、混合物を濃縮した。混合物をヘプタン中５～１００％のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの３：１混合物の勾配により溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－ブロモ－２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２１０ｍｇ、６３４μｍｏｌ、５４％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：バイアルに、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８５ｍｇ、８８７μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、１９μｍｏｌ）、［１－（２－ジフェニルホスファニル－１－ナフチル）－２－ナフチル］－ジフェニルホスファン（３１ｍｇ、５０μｍｏｌ）、及び６－ブロモ－２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２１０ｍｇ、６３４μｍｏｌ）を投入した。バイアルをＮ２でフラッシングし、トルエン（１ｍＬ）を添加し、次いで、ジフェニルメタンイミン（１３７ｍｇ、７６１μｍｏｌ、０．１２ｍＬ）を添加した。バイアルを密閉し、混合物を１００℃で一晩加熱した。次いで、反応物をシリカゲル上に濃縮し、ヘプタン中５～１００％のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの３：１混合物の勾配により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（１７０ｍｇ、３９４μｍｏｌ、６２％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＮ－［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（１７０ｍｇ、３９３μｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、次いで、ＳＣＸカラムに通し、最初にＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアで溶出させて、２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（１００ｍｇ、３７４μｍｏｌ、９５％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｄ：バイアルに、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（７８ｍｇ、４１２μｍｏｌ）、次いで、２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（１００ｍｇ、３７４μｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（１ｍＬ）を投入した。この不均一混合物に、ＤＩＰＥＡ（１４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２００μＬ）を添加し、続いて、Ｔ３Ｐ（７４８μｍｏｌ、３４０μＬ、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで、反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、１％ＴＦＡで改質した１０％～９０％のＭｅＣＮの勾配により溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５マイクロメートル、３０×５０ｎＭカラム）により精製して、Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（３８ｍｇ、８７μｍｏｌ、２３％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４１．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６８ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．８０ － ２．９８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１１ － ３．２１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６０ － ３．７２ （ｍ， １ Ｈ） ４．４８ （ｑ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．３０ （ｓ， １ Ｈ） ８．０５ （ｓ， １ Ｈ） ８．０８ － ８．２４ （ｍ， １ Ｈ） ８．３９ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５４ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．６７ － ９．９８ （ｍ， １ Ｈ） １０．７３ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３４：Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５，６－ジメチルピコリンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の７－エトキシ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（２５ｍｇ、１２２μｍｏｌ）及び５，６－ジメチルピリジン－２－カルボン酸（４５ｍｇ、２９９μｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、４８７μｍｏｌ、８５μＬ）及びＢＯＰ（１０８ｍｇ、２４３μｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で一晩維持し、次いで、１％ＴＦＡで改質した１０％～９０％のＭｅＣＮの勾配により溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５マイクロメートル、３０×５０ｎＭカラム）により直接精製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５，６－ジメチルピコリンアミド（２５ｍｇ、７４μｍｏｌ、６１％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３９．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．２９ － １．５２ （ｍ， ３ Ｈ） １．７１ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．４４ （ｓ， ３ Ｈ） ２．５６ － ２．６９ （ｓ， ３ Ｈ） ２．８２ － ２．９７ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４８ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２６ （ｓ， １ Ｈ） ７．７９ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８５ （ｓ， １ Ｈ） ８．０１ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７７ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３５：Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３，４－ジフルオロベンズアミド
実施例３５を、５，６－ジメチルピリジン－２－カルボン酸の代わりに３，４－ジフルオロ安息香酸を用いて実施例３４と同様に調製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．４１ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５９ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．８２ － ２．９５ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４２ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２６ （ｓ， １ Ｈ） ７．５０ （ｄｔ， Ｊ＝１０．３８， ８．２４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８１ （ｓ， １ Ｈ） ７．８４ （ｄｄｄ， Ｊ＝６．４１， ４．２７， ２．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１０．９９， ７．６３， ２．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．４２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３６：Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを、５，６－ジメチルピリジン－２－カルボン酸の代わりに３－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸を用いて実施例３４と同様に調製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．３３ － １．５１ （ｍ， ３ Ｈ） １．６５ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．８１ － ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４５ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２９ （ｓ， １ Ｈ） ７．８６ （ｓ， １ Ｈ） ８．１４ （ｔ， Ｊ＝９．１６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２３ （ｄｄ， Ｊ＝９．１６， ３．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７５ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３７：Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボキサミド
実施例３７を、５，６－ジメチルピリジン－２－カルボン酸の代わりに１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボン酸を用いて実施例３４と同様に調製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．４２ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．６０ （ｔ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．８９ （ｑ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．４３ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．１７ （ｓ， ４ Ｈ） ７．２６ （ｓ， １ Ｈ） ７．４９ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８２ （ｓ， １ Ｈ） ７．８７ － ７．９４ （ｍ， ２ Ｈ） ９．４８ （ｓ， １ Ｈ）
実施例３８：Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボキサミド
Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボキサミドを、５，６－ジメチルピリジン－２－カルボン酸の代わりに５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボン酸を用いて実施例３４と同様に調製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．３１ － １．５１ （ｍ， ３ Ｈ） １．５６ － １．６９ （ｍ， ３ Ｈ） ２．７０ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．８３ － ２．９１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９９ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．１９ － ４．２９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４６ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．６１ （ｓ， １ Ｈ） ７．２６ （ｓ， １ Ｈ） ７．８２ （ｓ， １ Ｈ） ９．６６ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３９：Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキサミド
実施例３９を、５，６－ジメチルピリジン－２－カルボン酸の代わりに４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボン酸を用いて実施例３４と同様に調製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．３７ － １．４５ （ｍ， ３ Ｈ） １．６８ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．８３ － ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９６ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３８ － ３．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４３ （ｑ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．５４ － ４．６８ （ｍ， ２ Ｈ） ６．９０ － ７．０６ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２１ （ｓ， １ Ｈ） ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８１ （ｓ， １ Ｈ） ９．８３ （ｓ， １ Ｈ）
実施例４０：Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，４－ジフルオロベンズアミド
実施例４０を、５，６－ジメチルピリジン－２－カルボン酸の代わりに２，４－ジフルオロ安息香酸を用いて実施例３４と同様に調製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，４－ジフルオロベンズアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．４１ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．６２ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．８４ － ２．９８ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４３ （ｑ， Ｊ＝７．１２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．１７ － ７．３４ （ｍ， ３ Ｈ） ７．８３ （ｓ， １ Ｈ） ８．１６ （ｔｄ， Ｊ＝８．８５， ６．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７１ （ｓ， １ Ｈ）
実施例４１：Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－オキソインドリン－６－カルボキサミド
実施例４１を、５，６－ジメチルピリジン－２－カルボン酸の代わりに２－オキソインドリン－６－カルボン酸を用いて実施例３４と同様に調製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－オキソインドリン－６－カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２：Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボキサミド
実施例４２を、５，６－ジメチルピリジン－２－カルボン酸の代わりに２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボン酸を用いて実施例３４と同様に調製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．４１ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．６０ （ｔ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．８２ － ２．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３２ （ｓ， ２ Ｈ） ４．４２ （ｑ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．６５ （ｔ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２５ （ｓ， １ Ｈ） ７．２９ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３９ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４４ － ７．４９ （ｍ， １ Ｈ） ７．８１ （ｓ， １ Ｈ） ９．４５ （ｓ， １ Ｈ）
実施例４３：Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）イソクロマン－７－カルボキサミド
実施例４３を、５，６－ジメチルピリジン－２－カルボン酸の代わりにイソクロマン－７－カルボン酸を用いて実施例３４と同様に調製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）イソクロマン－７－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．３７ － １．４９ （ｍ， ３ Ｈ） １．５４ － １．６７ （ｍ， ３ Ｈ） ２．８３ － ２．９２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９６ （ｔ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．０２ （ｔ， Ｊ＝５．８０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．４２ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．８５ （ｓ， ２ Ｈ） ７．２５ （ｓ， １ Ｈ） ７．３５ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６６ （ｓ， １ Ｈ） ７．７７ （ｄｄ， Ｊ＝７．９４， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８１ （ｓ， １ Ｈ） ９．４５ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４４：１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
実施例４４を、５，６－ジメチルピリジン－２－カルボン酸の代わりに１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を用いて実施例３４と同様に調製して、１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．３３ － １．４８ （ｍ， ３ Ｈ） １．６３ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．８３ － ２．９５ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４６ （ｑ， Ｊ＝６．９２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．０９ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２７ （ｓ， １ Ｈ） ７．５３ － ７．８１ （ｍ， １ Ｈ） ７．８４ （ｓ， １ Ｈ） ８．２７ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．６５ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４５：Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４，５－ジメチルピコリンアミド
実施例４５を、５，６－ジメチルピリジン－２－カルボン酸の代わりに４，５－ジメチルピコリン酸を用いて実施例３４と同様に調製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４，５－ジメチルピコリンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．３６ － １．４６ （ｍ， ３ Ｈ） １．６６ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ） ２．４４ （ｓ， ３ Ｈ） ２．８１ － ２．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４７ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２６ （ｓ， １ Ｈ） ７．８３ （ｓ， １ Ｈ） ８．０３ （ｓ， １ Ｈ） ８．４３ （ｓ， １ Ｈ） ９．７６ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４６：５－クロロ－Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
実施例４６を、５，６－ジメチルピリジン－２－カルボン酸の代わりに５－クロロピコリン酸を用いて実施例３４と同様に調製して、５－クロロ－Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．３４ － １．４７ （ｍ， ３ Ｈ） １．６６ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．８０ － ２．９４ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４８ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２９ （ｓ， １ Ｈ） ７．８４ （ｓ， １ Ｈ） ８．１４ （ｄｄ， Ｊ＝８．５５， ２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２５ － ８．３０ （ｍ， １ Ｈ） ８．７４ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７７ （ｓ， １ Ｈ）
実施例４７：Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）イソクロマン－６－カルボキサミド
実施例４７を、５，６－ジメチルピリジン－２－カルボン酸の代わりにイソクロマン－６－カルボン酸を用いて実施例３４と同様に調製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）イソクロマン－６－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．３６ － １．４７ （ｍ， ３ Ｈ） １．６０ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．８２ － ２．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９７ （ｔ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．０２ （ｔ， Ｊ＝５．８０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．４２ （ｑ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．８４ （ｓ， ２ Ｈ） ７．１９ － ７．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．７３ － ７．８５ （ｍ， ３ Ｈ） ９．４６ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４８：Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４，５－ジメチルチアゾール－２－カルボキサミド
実施例４８を、５，６－ジメチルピリジン－２－カルボン酸の代わりに４，５－ジメチルチアゾール－２－カルボン酸を用いて実施例３４と同様に調製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４，５－ジメチルチアゾール－２－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．３３ － １．４７ （ｍ， ３ Ｈ） １．６４ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．４４ （ｓ， ３ Ｈ） ２．５１ （ｓ， ３ Ｈ） ２．８２ － ２．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４７ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２８ （ｓ， １ Ｈ） ７．８３ （ｓ， １ Ｈ） ９．６３ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例４９：Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド
実施例４９を、５，６－ジメチルピリジン－２－カルボン酸の代わりに６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－カルボン酸を用いて実施例３４と同様に調製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５０：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例５０：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドは、ステップａにおいてシクロブチルメタノールの代わりに（３－メチルオキセタン－３－イル）メタノールを代用することを除いて、実施例５の調製について記載されたのと同じ合成手順により調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ＝０．７５， ７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ＝０．８８， ７．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０（ｓ， １Ｈ）， ６．６６－６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， １．８７－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９１－１．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８－０．８６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５１：Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例５１を、５，６－ジメチルピリジン－２－カルボン酸の代わりに５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸を用いて実施例３４と同様に調製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを、塩基で改質した以下の逆相分取ＨＰＬＣ条件を使用した更なる精製後に得た：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ｕｍ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ；改質剤は、水酸化アンモニウム水（０．０４％のＮＨ４ＯＨ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリルであった；１０～７０％の勾配を使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．３３ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５９ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．７０ － ２．８０ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２７ （ｑ， Ｊ＝６．９２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．８９ （ｓ， １ Ｈ） ７．４６ （ｓ， １ Ｈ） ８．１３ （ｔ， Ｊ＝９．４６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５４ （ｄｄ， Ｊ＝８．５５， ３．６６ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．４３ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例５２：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
実施例５２を、５，６－ジメチルピリジン－２－カルボン酸の代わりに１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、及び中間体５：７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミンの代わりに２－シクロプロピル－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミンを用いて実施例３４と同様に調製して、Ｎ－（２－シクロプロピル－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．８７ － ０．９９ （ｍ， ２ Ｈ） １．１３ － １．２０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０４ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ） ３．７４ （ｓ， ３ Ｈ） ４．２３ （ｓ， ３ Ｈ） ６．５９ － ６．７０ （ｍ， １ Ｈ） ７．２１ （ｓ， １ Ｈ） ７．７５ （ｓ， １ Ｈ） ８．０６ （ｄｄ， Ｊ＝６．４１， ２．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５９ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７７ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例５３：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド
実施例５３を、５，６－ジメチルピリジン－２－カルボン酸の代わりにピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸、及び中間体５：７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミンの代わりに中間体５ｃ：２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミンを用いて実施例３４と同様に調製して、Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６３．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．８７ － １．００ （ｍ， ２ Ｈ） １．１４ － １．２５ （ｍ， ２ Ｈ） １．６７ （ｔ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．０４ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ） ４．４７ （ｑ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２０ （ｄｄ， Ｊ＝７．０２， ３．９７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２４ （ｄ， Ｊ＝９．１６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．７７ （ｓ， １ Ｈ） ８．６５ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．０１ － ９．０８ （ｍ， １ Ｈ） ９．６６ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例５４：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
実施例５４を、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸の代わりに３－（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて実施例３４と同様に調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９１．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．９１ － １．０１ （ｍ， ２ Ｈ） １．１３ － １．３４ （ｍ， ２ Ｈ） １．５９ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．０６ － ２．１９ （ｍ， １ Ｈ） ４．４１ （ｑ， Ｊ＝７．１２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２２ （ｓ， １ Ｈ） ７．７７ （ｓ， １ Ｈ） ７．８０ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９７ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２３ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２８ （ｓ， １ Ｈ） ９．４０ （ｓ， １ Ｈ）
実施例５５：Ｎ－（７－エトキシ－２－（エトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例５５：バイアルに、中間体４：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシ－３－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（４９９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１９４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１４０μＬ）、及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）を投入し、続いて、炭酸水素ナトリウム（３８５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを密閉し、８５℃で１８時間加熱した。次いで、反応物を濾過し、溶媒を除去した。混合物を乾燥し、ドライローディングカラムに充填した。残留物を、１％ＴＦＡで改質した１０％～９０％のＭｅＣＮの勾配により溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５マイクロメートル、３０×５０ｎＭカラム）により精製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－（エトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１．８ｍｇ、４．４μｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０９．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．２９ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．６７ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．６８ （ｑ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．４６ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．６５ － ４．７６ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２３ － ７．４１ （ｍ， １ Ｈ） ８．０５ （ｓ， １ Ｈ） ８．１４ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３８ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５２ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７８ － ９．９４ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例５６：Ｎ－（７－エトキシ－２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例５６は、ＭｅＯＨが溶媒として使用されたこと、及び溶液が６０℃までしか加熱されなかったことを除いて、実施例５５と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６８ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ４ Ｈ） ３．４９ （ｓ， ３ Ｈ） ４．４７ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ３ Ｈ） ４．６８ （ｓ， ２ Ｈ） ７．３１ （ｓ， １ Ｈ） ８．０６ （ｓ， １ Ｈ） ８．１４ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３８ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５３ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．８２ （ｓ， １ Ｈ）
実施例５７：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例５７は、１，３－ジクロロプロパン－２－オンの代わりに３－ブロモ－１，１－ジフルオロプロパン－２－オンが使用されたことを除いて実施例５５と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０１．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６８ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ４．４６ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．０１ － ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ） ８．１４ （ｄｄ， Ｊ＝７．９４， １．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３４ － ８．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ８．５３ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．８１ － ９．８５ （ｍ， １ Ｈ）
実施例５８：Ｎ－（７－エトキシ－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例５８は、１，３－ジクロロプロパン－２－オンの代わりに３－ブロモブタン－２－オンが使用されたことを除いて実施例５５と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６５ － １．７１ （ｍ， ３ Ｈ） ２．４８ （ｓ， ３ Ｈ） ２．５５ （ｓ， ３ Ｈ） ４．４６ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．３２ （ｓ， １ Ｈ） ８．１６ （ｓ， １ Ｈ） ８．１４ （ｓ， １ Ｈ） ８．３９ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．５３ （ｓ， １ Ｈ）
実施例５９：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例５９は、１，３－ジクロロプロパン－２－オンの代わりに２－ブロモ－１－テトラヒドロフラン－３－イル－エタノンが使用されたことを除いて実施例５５と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２１．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６０：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例６０は、１，３－ジクロロプロパン－２－オンの代わりに１－ブロモ－３－（テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン－２－オンが使用されたことを除いて実施例５５と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３５．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６１ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．６５ － １．７６ （ｍ， １ Ｈ） １．８８ － ２．０１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０１ － ２．１１ （ｍ， １ Ｈ） ２．８２ － ２．９１ （ｍ， １ Ｈ） ２．９８ （ｄｄ， Ｊ＝１４．６５， ６．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７１ － ３．８４ （ｍ， １ Ｈ） ３．８９ － ４．０１ （ｍ， １ Ｈ） ４．２０ － ４．３７ （ｍ， ３ Ｈ） ６．９４ （ｓ， １ Ｈ） ７．５７ （ｓ， １ Ｈ） ８．１０ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３４ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４９ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．３６ － ９．５５ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例６１：Ｎ－（２－（アゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000109
 ステップａ：バイアルに、中間体４：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシ－３－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１．１７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（９０７ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（９ｍＬ）を投入し、続いて、３－（２－ブロモアセチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを密閉し、８５℃で１８時間加熱した。シリカを添加し、混合物を乾燥し、ドライローディングカラムにロードした。次いで、残留物を、ヘプタン中５％～１００％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物の勾配を使用して、４０ｇ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ ４０ミクロンシリカゲルカラム（Ｇｒａｃｅ Ｘ２自動精製装置）を通して溶出して、３－［７－エトキシ－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、５１４μｍｏｌ、１４％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０６．６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：３－［７－エトキシ－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、５１４μｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ）中に溶解し、溶液を室温で２．５時間撹拌した。溶液を濃縮し、一部を逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例６１：Ｎ－（２－（アゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（７．６ｍｇ、１４．６６μｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６８ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ４．３５ － ４．６２ （ｍ， ７ Ｈ） ７．４５ （ｓ， １ Ｈ） ８．１５ （ｔ， Ｊ＝３．９７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ８．３９ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５４ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．８１ － ９．８４ （ｍ， １ Ｈ）
実施例６２：Ｎ－（７－エトキシ－２－（ピロリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例６２は、３－（２－ブロモアセチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに３－（２－ブロモアセチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルが使用されたことを除いて実施例６１と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２０．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６８ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．３３ （ｄｑ， Ｊ＝１２．８２， ８．５５ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．５９ － ２．７３ （ｍ， １ Ｈ） ３．４５ － ３．５６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．２１， ７．９４， ４．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８３ － ３．９９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４８ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．４２ （ｓ， １ Ｈ） ８．０７ （ｓ， １ Ｈ） ８．１２ － ８．２０ （ｍ， １ Ｈ） ８．３８ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５３ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７７ － ９．８６ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例６３：Ｎ－（７－エトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例６３は、３－（２－ブロモアセチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに４－（２－ブロモアセチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルが使用されたことを除いて実施例６１と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６５．５ （Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６８ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．９７ － ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．４３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．２４ （ｔｄ， Ｊ＝１２．９７， ２．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．５８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．８２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．４７ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．４１ （ｓ， １ Ｈ） ７．９９ （ｓ， １ Ｈ） ８．１５ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３８ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５３ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．８１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例６４：Ｎ－（７－エトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ：５，４－ｃ’］ジピリジン－８－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例６４は、３－（２－ブロモアセチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに３－ブロモ－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルが使用されたことを除いて実施例６１と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０６．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６８ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．２７ （ｔ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．７５ （ｔ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．４９ （ｑ， Ｊ＝６．９２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．７５ （ｓ， ２ Ｈ） ７．４８ （ｓ， １ Ｈ） ８．１６ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３７ － ８．４１ （ｍ， １ Ｈ） ８．５４ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．５０ － ９．５６ （ｍ， １ Ｈ）
実施例６５：Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例６１：Ｎ－（２－（アゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（６０ｍｇ、１４８μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、ホルムアルデヒド（１４ｍｇ、１７７μｍｏｌ、３７％純度）及び酢酸（１８ｍｇ、２９６μｍｏｌ、２０μＬ）を添加した。溶液を３０分間撹拌した後、ナトリウムシアノボロハイドライド（２８ｍｇ、４４４μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（２０ｍｇ、３７μｍｏｌ、２５％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２０．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６８ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．０６ － ３．１５ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２５ － ４．７８ （ｂｍ， ７ Ｈ） ７．４８ － ７．５４ （ｍ， １ Ｈ） ８．０８ － ８．２１ （ｍ， ２ Ｈ） ８．３８ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５３ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．８１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例６６：Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチルピロリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例６６は、実施例６１の代わりに実施例６２が使用されたことを除いて実施例６５と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３４．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６８ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．４２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ２．７４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ３．０８ （ｓ， ３ Ｈ） ３．４０ － ４．２１ （ｍ， ５ Ｈ） ４．４９ （ｑ， Ｊ＝７．１２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．４２ （ｓ， １ Ｈ） ８．０８ （ｓ， １ Ｈ） ８．１５ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３９ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５４ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．８０ － ９．８４ （ｍ， １ Ｈ）
実施例６７：Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例６７は、実施例６１の代わりに実施例６３が使用されたことを除いて実施例６５と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４８．６ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６８ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．１０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．１２， ３．３６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．４４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．６５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．９７ （ｓ， ３ Ｈ） ３．２０ － ３．３０ （ｍ， ３ Ｈ） ３．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．２１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．４７ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．４１ （ｓ， １ Ｈ） ７．９９ （ｓ， １ Ｈ） ８．１４ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３８ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５３ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．８０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例６８：Ｎ－（２－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ－（２－（アゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（６２ｍｇ、１５１μｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（４９ｍｇ、３８０μｍｏｌ、０．８ｍＬ）で処理し、次いで、アセチルクロリド（１４ｍｇ、１８２μｍｏｌ、１３μＬ）で処理した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を最小量のＭｅＯＨで希釈し、次いで、ＴＦＡで改質した逆相分取ＨＰＬＣにより直接精製して、Ｎ－（２－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１６ｍｇ、２８μｍｏｌ、１９％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４８．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６８ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．９６ （ｓ， ３ Ｈ） ４．１０ － ４．２５ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４１ （ｄｄ， Ｊ＝８．５５， ５．４９ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４８ （ｑ， Ｊ＝６．９２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ４．６８ － ４．７８ （ｍ， １ Ｈ） ７．３６ （ｓ， １ Ｈ） ８．１１ （ｓ， １ Ｈ） ８．１４ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３８ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５３ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．８２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例６９：Ｎ－（２－（１－アセチルピロリジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例６９は、実施例６１の代わりに実施例６２が使用されたことを除いて実施例６８と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６２．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６７ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．１４ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．１９ － ２．３７ （ｍ， １ Ｈ） ２．４４ － ２．６４ （ｍ， １ Ｈ） ３．５３ － ３．６４ （ｍ， １ Ｈ） ３．７３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１０．８４， ８．０９， ２．４４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．７７ － ３．８８ （ｍ， １ Ｈ） ３．９７ － ４．１７ （ｍ， １ Ｈ） ４．３９ － ４．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３５ （ｄ， Ｊ＝１２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０２ （ｄ， Ｊ＝１４．６５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３７ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５０ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７７ （ｄ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）
実施例７０及び７１：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド及びＮ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007576552000110
 ステップａ：ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボン酸メチル（４９９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．１２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（８３２ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、５２０μＬ）で処理し、室温にて５時間撹拌した。次いで、溶液をブライン（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル及び２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ニコチン酸メチルの混合物を得た。この混合物を更に精製せずに、定量的収率と仮定してそれ以上操作することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：ステップａからの２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－カルボン酸メチル及び２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ニコチン酸メチル（７６６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）、Ｈ２０（４ｍＬ）、及びＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（３９０ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨ＝３に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、対応するカルボン酸である２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸及び２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ニコチン酸を位置異性体の混合物（４１ｍｇ、１８５μｍｏｌ）として得た。この混合物をそれ以上操作することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：２－シクロプロピル－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（４８ｍｇ、２２２μｍｏｌ）、ステップｂのＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の位置異性体混合物（２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸及び２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ニコチン酸）（４１ｍｇ、１８５．４１μｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（９５ｍｇ、７４１μｍｏｌ、０．１３ｍＬ）で処理し、続いて、ＢＯＰ（１６４ｍｇ、３７１μｍｏｌ）で処理した。溶液を室温にて一晩維持した。次いで、物質をＴＦＡで改質した逆相分取ＨＰＬＣにより直接精製して、実施例７０：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリジン－３－カルボキサミド（２１．８０ｍｇ、４０．８７μｍｏｌ、２２．０４％収率、トリフルオロ酢酸塩）及び実施例７１：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－カルボキサミド（７．１ｍｇ、１３μｍｏｌ、７．２％収率）を得た。データを以下に要約する。
実施例７０：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２１．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．８９ － ０．９６ （ｍ， ２ Ｈ） １．１５ － １．２１ （ｍ， ２ Ｈ） １．６３ － １．６８ （ｍ， ３ Ｈ） ２．０５ － ２．１４ （ｍ， １ Ｈ） ４．４２ （ｑ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．０１ （ｑ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．６９ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１８ （ｓ， １ Ｈ） ７．７３ （ｓ， １ Ｈ） ８．０３ （ｄｄ， Ｊ＝６．７１， １．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．６３ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ２．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７３ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例７１：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２１．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．９１ － ０．９９ （ｍ， ２ Ｈ） １．１６ － １．２４ （ｍ， ２ Ｈ） １．６１ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．０７ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ） ４．５２ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．３２ （ｑ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２５ （ｓ， １ Ｈ） ７．３２ － ７．４２ （ｍ， １ Ｈ） ７．７９ （ｓ， １ Ｈ） ８．４２ － ８．５１ （ｍ， １ Ｈ） ８．５６ － ８．７０ （ｍ， １ Ｈ） ９．８３ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例７２：Ｎ－（２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例７２は、実施例６１の代わりに実施例６３が使用されたことを除いて実施例６８と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６７ （ｔ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ５ Ｈ） ２．１０ － ２．３０ （ｍ， ５ Ｈ） ２．８２ － ２．９３ （ｍ， １ Ｈ） ３．１７ － ３．２３ （ｍ， １ Ｈ） ３．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４６ （ｑ， Ｊ＝６．９２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３１ （ｓ， １ Ｈ） ７．９２ （ｓ， １ Ｈ） ８．０７ － ８．１７ （ｍ， １ Ｈ） ８．３８ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５２ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７６ － ９．８４ （ｍ， １ Ｈ）。
実施例７３：（Ｓ）－Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－（５－オキソピロリジン－２－イル）エトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例７３：（Ｓ）－Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－（５－オキソピロリジン－２－イル）エトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドは、ステップａにおいてシクロブチルメタノールの代わりに（５Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－オンを代用したことを除いて、実施例５の調製について記載されたのと同じ合成手順により調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．８９ － １．００ （ｍ， ２ Ｈ）， １．１５ － １．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９１ － ２．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０７ － ２．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２３ － ２．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３４ － ２．５３ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．１５ （五重線， Ｊ＝６．６５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４５ － ４．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ＝５６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．７５ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例７４：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000111
 ステップａ：ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の４－クロロピリミジン－２－アミン（２．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、ナトリウムエトキシド（１２．５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中２１重量％）で処理し、室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨをＨＣｌで中性に調製し、溶液を濃縮して、４－エトキシピリミジン－２－アミンを得、定量的収率と仮定して、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １４０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：クロロホルム（２０６ｍＬ）中の４－エトキシピリミジン－２－アミン（２．１５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を、ＮＢＳ（２．７５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）で処理し、暗下で一晩撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで、有機層を乾燥し、濃縮して、５－ブロモ－４－エトキシ－ピリミジン－２－アミンを得、定量的収率と仮定して、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：バイアルに、５－ブロモ－４－エトキシ－ピリミジン－２－アミン（１．４０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）及び１－ブロモブタン－２－オン（１．０７ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、７２１μＬ）を投入し、続いて、ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（１．６２ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを密閉し、８５℃で１８時間加熱した。反応物を３０ｍＬのバイアルに移し、シリカを添加した。混合物を乾燥し、次いで、得られた粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５～１００％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物）により精製して、６－ブロモ－７－エトキシ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１７％収率）を位置異性体の３：１混合物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｄ：６－ブロモ－７－エトキシ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（７０ｍｇ、２６１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、５２μｍｏｌ）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（６０ｍｇ、１０４μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、５２２μｍｏｌ）、及び６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（９０ｍｇ、５２３μｍｏｌ）を投入したバイアルを、セプタムキャップで密閉し、Ｎ２によりパージした。ジオキサン（１ｍＬ）を室温で添加し、バイアルをパラフィルムで密閉し、１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＳＣＸカラムに通した。濾液を濃縮し、ＴＦＡで改質した逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－エチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．６ｍｇ、３．４μｍｏｌ、１．３％収率）を単一の位置異性体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６２．５ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．２７ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５１ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．６６ － ２．７９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．６４ （ｑ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．６３ － ６．９８ （ｍ， １ Ｈ） ７．５６ （ｓ， １ Ｈ） ７．８８ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１７ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２８ － ８．３３ （ｍ， １ Ｈ） ９．７１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例７５：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキソピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000112
 ステップａ：１－メチル－２－オキソピペリジン－４－カルボン酸（５００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２６７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を減圧下で蒸発させて、湿った塩を得、これを高減圧下で７０℃にて５時間乾燥して、１－メチル－２－オキソピペリジン－４－カルボン酸ナトリウム（５６５ｍｇ）を得、これをそれ以上操作することなく使用した。
ステップｂ：１－メチル－２－オキソピペリジン－４－カルボン酸ナトリウム（５６５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を投入したバイアルに、塩化オキサリル（５４４ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて２０時間維持し、維持したらこれを減圧下で濃縮して、１－メチル－２－オキソピペリジン－４－カルボニルクロリドを得、定量的収率と仮定して、これを直接に次のステップで使用した。
ステップｃ：１－メチル－２－オキソピペリジン－４－カルボニルクロリド（３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に入れ、ジアゾメチル（トリメチル）シラン（２Ｍ、２．２ｍＬ）のＴＨＦ溶液を添加し、混合物を室温にて２０時間維持した。塩酸水溶液（１５％、２当量）を添加し、混合物を４時間撹拌し、撹拌したらＮａＨＣＯ３飽和水溶液をｐＨ約７まで何度かに分けて添加した。有機相を分離し、減圧下で濃縮し、２０ミリバール（沸点１２０℃）で蒸留して、４－（２－クロロアセチル）－１－メチルピペリジン－２－オン（４４０ｍｇ、６３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７－２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）。
ステップｄ：バイアルに、４－（２－クロロアセチル）－１－メチルピペリジン－２－オン（２７８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体３ｃ）（４６２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、及びプロピオニトリルを投入した。得られた溶液を還流させながら２０時間加熱した。Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。有機相を分離し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキソピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（４７ｍｇ、１５％収率）をラセミ混合物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６２．５ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１－３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７６：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－エチル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000113
 ステップａ：バイアルに、５－ブロモ－３－フルオロ－ピリジン－２－アミン（１．００ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、１－クロロブタン－２－オン（５５８ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（１３ｍＬ）を投入し、続いて、炭酸水素ナトリウム（１．３２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを密閉し、８５℃で１８時間加熱した。触媒量のＮａＩを添加し、溶液を更に２４時間加熱した。次いで、シリカを添加し、混合物を乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配ヘプタン中５～１００％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物）により精製して、６－ブロモ－２－エチル－８－フルオロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２０％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：バイアルに、６－ブロモ－２－エチル－８－フルオロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４８ｍｇ、２１４μｍｏｌ）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（２４７ｍｇ、４２８μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６９７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、及び６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３６８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルをセプタムキャップで密閉し、Ｎ２によりパージした。ジオキサン（４ｍＬ）を室温で添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮し、ＴＦＡで改質した質量分析計直結逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－エチル－８－フルオロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（８８ｍｇ、１９７μｍｏｌ、１８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．４５ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．９３ － ３．０２ （ｍ， ２ Ｈ） ６．７８ － ７．０６ （ｍ， １ Ｈ） ７．９９ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１５ － ８．２０ （ｍ， １ Ｈ） ８．２１ － ８．３１ （ｍ， ２ Ｈ） ８．３８ － ８．４６ （ｍ， １ Ｈ） ９．５８ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）。
中間体９：Ｎ－（２－（アゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000114
 中間体９は、６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸の代わりに中間体３ｂ：６－（ジフルオロメチル）ピコリン酸が使用されたことを除いて実施例６１と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８８．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ－（２－（アゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（１００ｍｇ、２５８μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、６４５μｍｏｌ）を、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（４８ｍｇ、２０６μｍｏｌ、３０μＬ）で処理し、５時間撹拌した。次いで、溶液を濾過し、次いで、ＴＦＡで改質した逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［７－エトキシ－２－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（３２ｍｇ、５４μｍｏｌ、２１％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７０．５ （Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６８ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．８１ （ｑ， Ｊ＝９．１６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．０９ － ４．１４ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２０ － ４．２９ （ｍ， １ Ｈ） ４．２９ － ４．３８ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４６ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．７３ － ７．０１ （ｍ， １ Ｈ） ７．４３ （ｓ， １ Ｈ） ７．９７ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０７ （ｓ， １ Ｈ） ８．２７ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３９ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７７ （ｓ， １ Ｈ）
実施例７８：Ｎ－（２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例７８は、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチルの代わりに４－メチルベンゼンスルホン酸２，２－ジフルオロエチルが使用されたことを除いて実施例７７と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５２．６ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６９ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．７８ （ｔｄ， Ｊ＝１５．８７， ３．０５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．３５ － ４．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４８ （ｑ， Ｊ＝７．１２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．５３ － ４．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ６．１０ － ６．４１ （ｍ， １ Ｈ） ６．７５ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ） ７．４４ （ｓ， １ Ｈ） ７．９９ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１０ （ｓ， １ Ｈ） ８．２９ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４２ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．８０ （ｓ， １ Ｈ）
実施例７９：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Ｎ－（２－（アゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（１００ｍｇ、２５８μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、６４５μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８６ｍＬ）中に溶解し、３－ブロモオキセタン（２８ｍｇ、２０６μｍｏｌ、１７μＬ）を添加した。溶液を７０℃まで１週間加熱し、次いで、濾過した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［７－エトキシ－２－［１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１．５ｍｇ、３．４μｍｏｌ、１．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４４．６ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６２ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．４３ － ３．５４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７７ － ３．９８ （ｍ， ４ Ｈ） ４．３０ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．５８ （ｄｄ， Ｊ＝６．７１， ５．４９ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．７９ （ｔ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．７２ － ６．９９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６６ （ｓ， １ Ｈ） ７．９５ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２６ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３８ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．４８ （ｓ， １ Ｈ）
実施例８０：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－（２－メトキシエチル）アゼチジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
実施例８０は、３－ブロモオキセタンの代わりに１－ブロモ－２－メトキシエタンが使用されたことを除いて実施例７９と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４６．６ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６９ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．４３ （ｓ， ３ Ｈ） ３．５８ － ３．６６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６６ － ３．７４ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４９ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ５ Ｈ） ４．６１ － ４．７１ （ｍ， ２ Ｈ） ６．７４ － ７．０８ （ｍ， １ Ｈ） ７．４９ （ｓ， １ Ｈ） ７．９９ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１５ （ｓ， １ Ｈ） ８．２９ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４２ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．８１ （ｓ， １ Ｈ）
実施例８１：Ｎ－（２－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例８１は、Ｎ－（２－（アゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの代わりにＮ－（２－（アゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドが使用されたことを除いて実施例６８と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６９ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．９６ （ｓ， ３ Ｈ） ４．１２ － ４．２６ （ｍ， ２ Ｈ） ４．３９ － ４．５２ （ｍ， ４ Ｈ） ４．６８ － ４．７７ （ｍ， １ Ｈ） ６．６７ － ７．１０ （ｍ， １ Ｈ） ７．３７ （ｓ， １ Ｈ） ７．９８ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０９ （ｓ， １ Ｈ） ８．２８ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４０ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７９ （ｓ， １ Ｈ）
実施例８２：Ｎ－（２－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000115
 ステップａ：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸（２５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（５００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、０．３５ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。次いで、溶液を濃縮して、２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）アセチルクロリドを得、定量的収率と仮定して、これを更に精製することなく使用した。
ステップｂ：ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中の２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）アセチルクロリド（２９１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、ジアゾメチル（トリメチル）シラン（２Ｍ、１．２ｍＬ）を滴加した。溶液を０℃で１時間撹拌した後、濃ＨＣｌ（１２Ｍ、５００μＬ）を添加した。溶液を３時間撹拌し、室温に温めた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）の添加により反応物をクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１－クロロ－３－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロパン－２－オンを得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ４．０５ （ｓ， ２ Ｈ） ５．１７ （ｓ， ２ Ｈ） ７．８６ （ｓ， １ Ｈ） ８．０５ （ｓ， １ Ｈ）。
ステップｃ：バイアルに、Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシ－３－ピリジル）－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６１９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、１－クロロ－３－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロパン－２－オン（３２０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）を投入し、続いて、炭酸水素ナトリウム（５０６ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを密閉し、８５℃で１８時間加熱した。次いで、混合物を濾過し、得られた溶液をＴＦＡで改質した逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［７－エトキシ－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（９．３ｍｇ、１７．７μｍｏｌ、１％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１４．５ （Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６２ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ４．３０ （ｑ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．５３ （ｓ， ２ Ｈ） ６．７２ － ６．９７ （ｍ， ２ Ｈ） ７．７９ （ｓ， １ Ｈ） ７．９５ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０３ （ｓ， １ Ｈ） ８．２５ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３７ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５７ （ｓ， １ Ｈ） ９．５１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例８３：Ｎ－（２－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例８３は、２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸の代わりに１，４－ジオキサン－２－カルボン酸が使用されたことを除いて実施例８２と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３３．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６９ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．８７ － ２．９６ （ｍ， １ Ｈ） ２．９８ （ｄ， Ｊ＝３．６６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３６ － ３．４４ （ｍ， １ Ｈ） ３．５９ － ３．６７ （ｍ， １ Ｈ） ３．７１ － ３．７８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８４ － ３．８９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８９ － ３．９５ （ｍ， １ Ｈ） ４．４７ （ｑ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．７５ － ７．０３ （ｍ， １ Ｈ） ７．２９ （ｓ， １ Ｈ） ７．９２ （ｓ， １ Ｈ） ７．９９ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２９ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４２ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７９ （ｓ， １ Ｈ） 。
実施例８４：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
実施例８４は、２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸の代わりに１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸が使用されたことを除いて実施例８２と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２７．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６８ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ４ Ｈ） ３．９０ （ｓ， ３ Ｈ） ４．０９ （ｓ， ２ Ｈ） ４．４７ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．７５ － ７．０１ （ｍ， １ Ｈ） ７．２６ （ｓ， １ Ｈ） ７．４９ （ｓ， １ Ｈ） ７．６３ （ｓ， １ Ｈ） ７．８４ （ｓ， １ Ｈ） ７．９９ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２９ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４２ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７８ （ｓ， １ Ｈ）。
中間体１０：Ｎ－［２－（クロロメチル）－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 0007576552000116
 Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシ－３－ピリジル）－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（４９９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（２１２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）及びトルエン（６５０μＬ）中混合物を、１００℃で一晩撹拌した。次いで、シリカを添加し、次いで、溶液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［２－（クロロメチル）－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１００．００ｍｇ、２６２．６２μｍｏｌ、１６．２１％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．６２ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ４．１７ － ４．３３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．７３ （ｓ， ２ Ｈ） ６．５２ － ６．８３ （ｍ， １ Ｈ） ６．９２ （ｓ， １ Ｈ） ７．５０ （ｓ， １ Ｈ） ７．８５ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１２ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３８ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．４６ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例８５：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Ｎ－［２－（クロロメチル）－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（２２ｍｇ、２６３μｍｏｌ、２０μＬ）、及びＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ、２６３μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解し、溶液を５０℃まで一晩加熱した。次いで、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３９０μＬ）を添加し、溶液を室温で５時間撹拌した。溶液を塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＴＦＡで改質した逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［７－エトキシ－２－［（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（２．５ｍｇ、４．６μｍｏｌ、３．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３０．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６９ （ｔ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．０９ － ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．４９ （ｔ， Ｊ＝８．２４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．５３ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．４９ （ｑ， Ｊ＝６．９２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．７１ （ｓ， ２ Ｈ） ６．７３ － ７．０９ （ｍ， １ Ｈ） ７．３１ （ｓ， １ Ｈ） ７．９９ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０７ （ｓ， １ Ｈ） ８．３０ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４３ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．８２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例８６及び実施例８７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド及び６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000117
 Ｎ－［２－（クロロメチル）－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）、１Ｈ－ピリジン－２－オン（２５ｍｇ、２６２μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ、２６３μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解し、溶液を５０℃まで一晩加熱した。次いで、溶液を濾過し、ＴＦＡで改質した逆相分取ＨＰＬＣにより直接精製して、実施例８６：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［７－エトキシ－２－（２－ピリジルオキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１．２ｍｇ、２．２μｍｏｌ、２％収率）及び実施例８７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［７－エトキシ－２－［（２－オキソ－１－ピリジル）メチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１．４ｍｇ、２．５μｍｏｌ、２％収率）を得た。
実施例８６：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６７ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ４．４６ （ｑ， Ｊ＝６．９２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．５９ （ｓ， ２ Ｈ） ６．７３ － ６．９８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．０１ － ７．０７ （ｍ， １ Ｈ） ７．３１ （ｓ， １ Ｈ） ７．７３ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．３９， ６．８７， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９７ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１８ （ｓ， １ Ｈ） ８．２１ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２７ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４１ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．８２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例８７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６２ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ４．３０ （ｑ， Ｊ＝６．９２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．２６ （ｓ， ２ Ｈ） ６．４２ （ｔｄ， Ｊ＝６．７１， １．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５９ （ｄ， Ｊ＝９．１６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７１ － ６．９９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５５ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．８５， ６．７１， ２．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７１ （ｓ， １ Ｈ） ７．７７ （ｄｄ， Ｊ＝６．７１， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９４ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２５ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３７ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．４９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例８８：１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007576552000118
 ステップａ：１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（８７ｍｇ、５３９μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、５９３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２８３μＬ）を添加した。１分間撹拌した後、中間体３ａ：４－エトキシピリジン－２，５－ジアミン（１００ｍｇ、６５２μｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で３時間撹拌した。この過程の後、溶液を水（２５ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１２０ｍｇ、３４３μｍｏｌ、６３％収率）を暗赤色固体として得、更に精製することなくこれを直接次のステップで使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（９０ｍｇ、３０２μｍｏｌ）及び１－クロロ－５－メトキシ－ペンタン－２－オン（１３７ｍｇ、９０８μｍｏｌ）を、一緒にＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＮａＨＣＯ３（７６ｍｇ、９０８μｍｏｌ）を添加し、混合物を還流させながら１２時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留した赤色固体をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×３０ １０ｕｍ、使用された勾配：アセトニトリル中０～１００％の水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を添加））により精製して、１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１１ｍｇ、１０％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例８９：Ｎ－（２－（（１Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000119
 ステップａ：３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－カルボン酸（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下で０℃にて塩化オキサリル（３５７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、２４０μＬ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を無水ＤＣＭ（３×５ｍＬ）と共沸して、３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－カルボニルクロリドを黄色油として得（２２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＧＣＭＳ（Ｍ：１６０）。
ステップｂ：３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－カルボニルクロリド（２２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中溶液に、ジアゾメチル（トリメチル）シラン（２Ｍ、６８５μＬ）のＥｔ２Ｏ溶液を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、撹拌したら濃ＨＣｌ（１２Ｍ、３５３μＬ）を０℃で混合物に添加した。混合物を室温に温め、室温で３時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ８～９に塩基化した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－イル）－２－クロロエタン－１－オン（１０７ｍｇ、６１％収率）を暗褐色の粘性油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：電磁撹拌子及び凝縮器を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体３ｃ）（１４５ｍｇ、４７１μｍｏｌ）、１－（３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－イル）－２－クロロエタン－１－オン（１０７ｍｇ、６１３μｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５９．４ｍｇ、７０７μｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）を投入した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、生成物をＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、暗紫色の粘性油を得た。油をＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（２－（（１Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（３４ｍｇ、１７％収率）をラセミ混合物として得た。示される立体化学は、相対立体化学である。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ１０．５０ （ｓ，１Ｈ）， ９．３７（ｓ， １Ｈ），８．３６ （ｄ，Ｊ ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０８（ｔ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ， １Ｈ），７．８１ （ｄ，Ｊ ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２３（ｓ， １Ｈ），６．８３ （ｓ，１Ｈ）， ６．６４（ｔ， Ｊ＝ ５５．２Ｈｚ， １Ｈ），４．２１ －４．１１ （ｍ，２Ｈ）， ４．０５（ｍ， Ｊ＝ １１．３Ｈｚ， １Ｈ），３．９７ －３．８８ （ｍ，１Ｈ）， ３．６１（ｍ， １Ｈ），３．３１ （ｍ，Ｊ ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ）， １．９８（ｍ， ２Ｈ），１．６６ （ｍ，２Ｈ）， １．５７（ｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ， ３Ｈ），１．２２ （ｍ，Ｊ ＝９．８ Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９０及び実施例９１：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド及び６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（４－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000120
 ステップａ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－フルオロテトラヒドロピラン－４－カルボン酸（１．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（１．７ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ）で処理した。溶液を１８時間撹拌し、次いで、濃縮して、４－フルオロテトラヒドロピラン－４－カルボニルクロリドを得、定量的収率と仮定して、これをそれ以上操作することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．８９ － ２．０７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．１５ － ２．３４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．７２ － ３．８６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９０ － ４．０３ （ｍ， ２ Ｈ）。
ステップｂ：ＭｅＣＮ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－フルオロテトラヒドロピラン－４－カルボニルクロリド（１．１２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、ジアゾメチル（トリメチル）シラン（エーテル中２Ｍ、４ｍＬ）を滴加した。溶液を０℃で１時間維持した後、濃ＨＣｌ（１２Ｍ、１．７ｍＬ）を滴加した。得られた溶液を０℃で３時間維持し、次いで、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の飽和水溶液の添加によりクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２－クロロ－１－（４－フルオロテトラヒドロピラン－４－イル）エタノンを得、定量的収率と仮定して、これを更に精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．５４ － １．６８ （ｍ， ２ Ｈ） １．８９ － ２．１４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５８ （ｔｄ， Ｊ＝１１．９０， ２．４４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．７６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．４５， ５．３４， １．５３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．３８ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， ２ Ｈ）。
ステップｃ：バイアルに、Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシ－３－ピリジル）－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．８８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－（４－フルオロテトラヒドロピラン－４－イル）エタノン（１．１０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を投入した。この混合物に炭酸水素ナトリウム（１．５３ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密閉し、８５℃で１８時間加熱した。反応物を濾過し、濃縮した。残留物をＴＦＡで改質した逆相ＨＰＬＣにより精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［７－エトキシ－２－（４－ヒドロキシテトラヒドロピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（実施例９０、９．６ｍｇ、１７．６μｍｏｌ）及び６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［７－エトキシ－２－（４－エトキシテトラヒドロピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（実施例９１、３０４ｍｇ、５３０μｍｏｌ）を得た。データを以下に要約する。
実施例９０：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５７ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．８３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．０４， １．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．９７ － ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６９ － ３．７９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８１ － ３．９２ （ｍ， ２ Ｈ） ４．３６ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．６１ － ６．９３ （ｍ， １ Ｈ） ７．１５ （ｓ， １ Ｈ） ７．８７ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９１ （ｓ， １ Ｈ） ８．１７ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３０ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．６９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例９１：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（４－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５７ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．８３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１４．０４， １．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．９７ － ２．１１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６９ － ３．７９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８１ － ３．９２ （ｍ， ２ Ｈ） ４．３６ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．６１ － ６．９３ （ｍ， １ Ｈ） ７．１５ （ｓ， １ Ｈ） ７．８７ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９１ （ｓ， １ Ｈ） ８．１７ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３０ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．６９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例９２：Ｎ－（２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000121
 ステップａ：５－ブロモピリミジン－２－アミン（６５０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－シクロプロピル－エタノン（６２８ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、３７５μＬ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）及びトルエン（１．５ｍＬ）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、シリカを添加し、溶液を濃縮し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－ブロモ－２－シクロプロピル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（３３０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、３７％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：バイアルに、６－ブロモ－２－シクロプロピル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（３３０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（５５ｍｇ、６９μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７３７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルをセプタムキャップで密閉し、Ｎ２雰囲気下に置いた。ＤＭＥ（３ｍＬ）及びベンゾフェノンイミン（３００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）をシリンジにより添加した。混合物を４５℃まで１８時間加熱した。シリカを添加し、溶液を濃縮した。得られた混合物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ－（２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－１，１－ジフェニル－メタンイミン（７５ｍｇ、２２１μｍｏｌ、１６％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－（２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－１，１－ジフェニル－メタンイミン（７５ｍｇ、２２１μｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－アミン塩酸塩を得、定量的収率と仮定して、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｄ：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－アミン塩酸塩（２６ｍｇ、１２６μｍｏｌ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２８ｍｇ、１４９μｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、５９７μｍｏｌ、１０４μＬ）で処理し、続いて、ＢＯＰ（１３２ｍｇ、２９８μｍｏｌ）で処理した。反応物を室温にて一晩撹拌した。次いで、物質を逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、Ｎ－（２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（６００ｕｇ、１．７３μｍｏｌ、１．２％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．０４ － １．１０ （ｍ， ２ Ｈ） １．２７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝８．５５， ２．４４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．１８ － ２．２９ （ｍ， １ Ｈ） ７．８９ （ｓ， １ Ｈ） ８．０６ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２２ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４１ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５８ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８８ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例９３：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例９３は、ブロモブタン－２－オンの代わりに１－クロロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）プロパン－２－オンが使用されたこと、及び６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミドの代わりに６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸が使用されたことを除いて実施例７４と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６４ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．７０ － １．８０ （ｍ， １ Ｈ） ２．１１ － ２．２５ （ｍ， １ Ｈ） ２．６２ － ２．７７ （ｍ， １ Ｈ） ２．９３ （ｄｄ， Ｊ＝７．６３， ２．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．５６ （ｄｄ， Ｊ＝８．５５， ５．４９ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８２ （ｑ， Ｊ＝７．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８８ － ３．９９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．７８ （ｑ， Ｊ＝７．１２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．８４ （ｓ， １ Ｈ） ８．１６ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３９ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５３ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．９１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例９４：（Ｓ）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例９４を、実施例９３のキラルＨＰＬＣ分離（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；方法：０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中４５％のＭｅＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃））によりピーク１として得、（Ｓ）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（＞９９％ｅｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５５ （ｔ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．６７ － １．７５ （ｍ， １ Ｈ） ２．０４ － ２．１５ （ｍ， １ Ｈ） ２．７１ （ｄｄ， Ｊ＝１４．０４， ６．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．７５ － ２．７８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５１ （ｄｄ， Ｊ＝８．５５， ６．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７３ － ３．８２ （ｍ， １ Ｈ） ３．８５ － ３．９４ （ｍ， ２ Ｈ） ４．６３ （ｑ， Ｊ＝６．９２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．４５ （ｓ， １ Ｈ） ８．０９ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３３ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４８ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．６２ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例９５：（Ｒ）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例９５を、実施例９３のキラルＨＰＬＣ分離（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；方法：０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中４５％のＭｅＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃））によりピーク２として得、（Ｒ）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（９５％ｅｅ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５５ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．７０ （ｄｄ， Ｊ＝１２．２１， ６．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．０９ （ｄｄ， Ｊ＝１２．５１， ５．１９ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．６５ － ２．７３ （ｍ， １ Ｈ） ２．７４ － ２．７９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．５１ （ｄｄ， Ｊ＝８．５５， ６．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７７ （ｑ， Ｊ＝７．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８４ － ３．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．６２ （ｑ， Ｊ＝７．１２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．４４ （ｓ， １ Ｈ） ８．０９ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３３ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４７ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．６１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例９６及び９７：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド及びＮ－（７－エトキシ－２－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000122
 ステップａ：ＤＣＭ（７ｍＬ）中の３－ベンジルオキシシクロブタンカルボン酸（シス／トランス異性体の混合物、１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ、２８０μＬ）を塩化オキサリル（１．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ、０．８２ｍＬ）で処理した。溶液を室温で１６時間維持した。次いで、溶液を濃縮して、３－ベンジルオキシシクロブタンカルボニルクロリドをシス／トランス異性体の混合物として得、定量的収率と仮定して、これを更に精製することなく直接使用した。
ステップｂ：３－ベンジルオキシシクロブタンカルボニルクロリド（シス／トランス異性体の混合物、１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却し、ジアゾメチル（トリメチル）シラン（２Ｍ、３．０ｍＬ）を添加した。溶液を０℃で１時間維持し、次いで、濃ＨＣｌ（１２Ｍ、１．２５ｍＬ）を滴加した。溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。層を分離し、有機層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１－（３－ベンジルオキシシクロブチル）－２－クロロ－エタノンをシス／トランス異性体の混合物として得、定量的収率と仮定して、これを更に精製することなく使用した。
ステップｃ：バイアルに、Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシ－３－ピリジル）－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．４２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、１－（３－ベンジルオキシシクロブチル）－２－クロロ－エタノン（１．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（１２ｍＬ）を投入した。炭酸水素ナトリウム（１．１６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密閉し、８５℃で１８時間加熱した。次いで、シリカゲルを添加し、混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる混合物の精製により、Ｎ－［２－（３－ベンジルオキシシクロブチル）－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミドをシス／トランス異性体（６７０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、３０％収率）の混合物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ０．８０ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５２ （ｔｄ， Ｊ＝７．０２， ２．４４ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．１１ － ２．２８ （ｍ， １ Ｈ） ２．４３ － ２．５２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５８ － ２．６９ （ｍ， １ Ｈ） ２．８０ （ｓ， １ Ｈ） ２．８８ （ｓ， １ Ｈ） ２．９７ － ３．１０ （ｍ， １ Ｈ） ３．５１ － ３．６９ （ｍ， １ Ｈ） ３．９４ － ４．０９ （ｍ， ２ Ｈ） ４．０９ － ４．２２ （ｍ， ２ Ｈ） ４．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ） ６．４１ － ６．７２ （ｍ， １ Ｈ） ６．７７ － ６．９０ （ｍ， １ Ｈ） ７．０２ － ７．３９ （ｍ， ７ Ｈ） ７．７５ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０２ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３０ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．３４ （ｓ， １ Ｈ） １０．４５ （ｓ， １ Ｈ）。
ステップｄ：Ｎ－［２－（３－ベンジルオキシシクロブチル）－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６７０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１４５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１０％ｗ／ｗ）を、３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２雰囲気下に２４時間置いた。次いで、溶液をセライトを通して濾過し、濃縮し、ＳＦＣにより精製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド及びＮ－（７－エトキシ－２－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを得た。データを以下に要約する。
精製の詳細：
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ ３０×２５０ｍｍ、５μｍ
方法：０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中２５％のＭｅＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）
収集モードは、２８２ｎｍでのＵＶ収集モニタリングであった。
実施例９６：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６０ （ｔ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．０２ － ２．２０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６３ － ２．７７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０１ （ｍ， １ Ｈ） ４．１４ － ４．３５ （ｍ， １ Ｈ） ４．２８ （ｑ， Ｊ＝６．８６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．６７ － ７．０１ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４９ （ｓ， １ Ｈ） ７．９２ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２４ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３３ － ８．４１ （ｍ， １ Ｈ） ９．４４ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例９７：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６０ （ｔ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．３２ － ２．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ２．４８ － ２．６１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４６ － ３．６５ （ｍ， １ Ｈ） ４．２８ （ｑ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．５１ （ｔ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６７ － ７．０１ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５５ （ｓ， １ Ｈ） ７．９３ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２４ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３６ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．４４ （ｓ， １ Ｈ）。
中間体１２：６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル
Figure 0007576552000123
 ７－エトキシ－６－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチルは、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチルを代用して、中間体１について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１３：１－（６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル
Figure 0007576552000124
 ２－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロピル）酢酸メチルは、１－ブロモブタン－２－オンの代わりに１－（２－ブロモアセチル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチルを代用して、中間体１について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９８：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000125
 ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドは、実施例１７について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．１１ （ｄｔ， Ｊ＝４．２７， １．６３ Ｈｚ， ４ Ｈ） １．６６ （ｔ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ） ３．７５ （ｓ， ２ Ｈ） ４．４４ （ｑ， Ｊ＝６．８６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．７０ － ７．０２ （ｍ， １ Ｈ） ７．２３ （ｓ， １ Ｈ） ７．８９ （ｓ， １ Ｈ） ７．９６ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２６ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３９ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７３ （ｓ， １ Ｈ）。
中間体１４：３－（６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロプロパン酸メチル
Figure 0007576552000126
 ［ビス（トリメチルシリル）アミノ］リチウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１．７ｍＬ）を、実施例２３（ステップａ）の３－（６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパン酸メチル（２０８ｍｇ、４９７μｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に添加した。得られた溶液を０℃まで温め、次いで、０℃で３０分間維持した。－７８℃に冷却後、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（４７０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）として添加し、混合物を室温に一晩温めた。反応混合物をＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中０～１００％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３－（６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－フルオロプロパン酸メチル（３０ｍｇ、１４％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９９：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（２－フルオロ－３－ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000127
 ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（２－フルオロ－３－ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドは、実施例１７について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６５ － １．７１ （ｍ， １ Ｈ） １．６７ － １．６９ （ｍ， １ Ｈ） １．７１ （ｓ， １ Ｈ） ３．１９ － ３．３２ （ｍ， １ Ｈ） ３．１９ － ３．３０ （ｍ， １ Ｈ） ３．３４ － ３．３９ （ｍ， １ Ｈ） ３．６９ － ３．９０ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４５ － ４．５２ （ｍ， ２ Ｈ） ６．７４ － ７．０４ （ｍ， １ Ｈ） ７．２９ － ７．３５ （ｍ， １ Ｈ） ７．９５ － ８．０２ （ｍ， ２ Ｈ） ８．２６ － ８．３３ （ｍ， １ Ｈ） ８．４０ － ８．４５ （ｍ， １ Ｈ） ９．８０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１００：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000128
 ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドは、６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチルから出発して、実施例１７について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６４ － １．７０ （ｍ， ９ Ｈ） ４．４２ － ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ６．７１ － ７．０２ （ｍ， １ Ｈ） ７．２４ （ｓ， １ Ｈ） ７．９２ － ７．９８ （ｍ， ２ Ｈ） ８．２６ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３９ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７６ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１０１：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドは、シクロブチルメタノールの代わりに２－メトキシエタン－１－オールを代用して、実施例５について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．９０ － ０．９６ （ｍ， ２ Ｈ） １．１４ － １．２０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０４ － ２．１３ （ｍ， １ Ｈ） ３．５２ （ｓ， ３ Ｈ） ３．９２ － ４．００ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４９ － ４．５５ （ｍ， ２ Ｈ） ６．７１ － ７．０２ （ｍ， １ Ｈ） ７．３０ （ｓ， １ Ｈ） ７．７４ － ７．７９ （ｍ， １ Ｈ） ７．９６ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２６ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３８ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７１ （ｄ， Ｊ＝２．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例１０２：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドは、シクロブチルメタノールの代わりに２－モルホリノエタン－１－オールを代用して、実施例５について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．９３ － ０．９８ （ｍ， ２ Ｈ） １．１６ － １．２３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０９ － ２．１７ （ｍ， １ Ｈ） ３．４４ － ３．６４ （ｍ， ３ Ｈ） ３．８７ － ４．０２ （ｍ， ６ Ｈ） ４．８３ － ４．８７ （ｍ， ２ Ｈ） ６．８７ － ７．１６ （ｍ， １ Ｈ） ７．４０ （ｓ， １ Ｈ） ７．８３ （ｓ， １ Ｈ） ７．９４ － ８．００ （ｍ， １ Ｈ） ８．２７ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４２ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１０３：Ｎ－（８－（ベンジルオキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－（８－（ベンジルオキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、エタノールの代わりにフェニルメタノール及び２－ブロモ－１－シクロプロピルエタン－１－オンの代わりに２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オンを代用して実施例２８について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．７３ － １．８７ （ｍ， ２ Ｈ） １．９６ － ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９３ － ３．０１ （ｍ， １ Ｈ） ３．５８ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６７， ２．０１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．９８ － ４．０６ （ｍ， ２ Ｈ） ５．３１ （ｓ， ２ Ｈ） ７．１１ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３１ － ７．４３ （ｍ， ３ Ｈ） ７．５５ － ７．５９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６１ （ｓ， １ Ｈ） ８．０４ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２８ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４４ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８９ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例１０４：Ｎ－（８－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000129
 ３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物（３ｍＬ）を、実施例１０３：Ｎ－（８－ベンジルオキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（２６５ｍｇ、５３３μｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０重量％、１１．４ｍｇ、１０７μｍｏｌ）の混合物に室温で添加し、Ｈ２ガスのバルーン下で１８時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過（ＤＣＭにより溶出する）し、濃縮し、ヘプタン中０～７０％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物の勾配を使用したシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（８－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（６９ｍｇ、１７０μｍｏｌ、３２％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．７７ － １．８９ （ｍ， ４ Ｈ） ２．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．３０ Ｈｚ， ４ Ｈ） ２．９７ － ３．０７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．８０ Ｈｚ， ４ Ｈ） ４．０１ － ４．０８ （ｍ， ４ Ｈ） ６．５４ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７１ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８３ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５７ － ７．６６ （ｍ， ２ Ｈ） ７．８３ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０６ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２９ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４５ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７６ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例１０５：Ｎ－（８－メトキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000130
 実施例１０４：Ｎ－（８－ヒドロキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（４５ｍｇ、１１０μｍｏｌ）、炭酸二カリウム（３１ｍｇ、２２１μｍｏｌ）、及びヨードメタン（１６ｍｇ、１１０μｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。混合物をブライン（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、逆相カラムでのＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣ（５～９５％の水対アセトニトリルの勾配）により精製して、Ｎ－（８－メトキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１４．１ｍｇ、３３．５μｍｏｌ、３０％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．８７ （ｑｄ， Ｊ＝１２．３０， ４．２７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．０４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８０， １．７６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．１２ － ３．２１ （ｍ， １ Ｈ） ３．６０ （ｔｄ， Ｊ＝１１．７３， １．８８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．０７ （ｄｄ， Ｊ＝１１．０４， ３．５１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．１７ （ｓ， ３ Ｈ） ７．７１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．０４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．１０ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， １．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３２ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４９ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．３０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。
中間体１５：８－ブロモ－６－ニトロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure 0007576552000131
 ３－ブロモ－５－ニトロ－ピリジン－２－アミン（１．０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－４－イル－エタノン（９５０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（１．１６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９．２ｍＬ）及びトルエン（２．３ｍＬ）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、ＭｅＯＨ及びシリカを添加し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～８０％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物の勾配）により精製して、１．０５ｇの３－ブロモ－５－ニトロ－ピリジン－２－アミン及び８－ブロモ－６－ニトロ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの分離できない混合物（１：２の比率）を得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２８．０。
中間体１６：８－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン
Figure 0007576552000132
 ８－ブロモ－６－ニトロ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（９５０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及び二塩化スズ二水和物（１．９７ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、８－ブロモ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミンを得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０４．１。
実施例１０６：Ｎ－（８－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000133
 実施例１０６：Ｎ－（８－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、８－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミンから出発して、中間体３ｃについて記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．７８ － １．８８ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．０５， １．７６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．０１ － ３．０９ （ｍ， １ Ｈ） ３．５８ － ３．６４ （ｍ， ２ Ｈ） ４．０２ － ４．０９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．８２ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９３ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０７ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， １．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３０ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４６ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．２４ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例１０７：Ｎ－（８－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000134
 Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ、２６０μｍｏｌ）、Ｎ－（８－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（４０ｍｇ、８５μｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドのジクロロメタン複合体（６．９ｍｇ、８．５μｍｏｌ）、及び２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６．８ｍｇ、１２８μｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間加熱した後、水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、逆相カラムでのＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣ（５～９５％の水対アセトニトリルの勾配）により精製して、Ｎ－（８－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ、３４μｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８：６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－エトキシ－Ｎ、Ｎ－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 0007576552000135
 シールドチューブ内で、６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（中間体１２、３００ｍｇ、９７３μｍｏｌ）をジメチルアミンのメタノール溶液（６ｍＬ、１Ｍ）中に溶解し、８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水と共にトリチュレートし、形成された沈殿物を濾過により集めた。得られた固体をＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ５ｍｋｍ、１９×１００；ＡＣＮ－水、３０ｍｌ／ｍｉｎ）により精製して、６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－エトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド（５．２ｍｇ、１３μＭ、１．３２％）を白色固体として得た（ＬＣＭＳによると１００％純度）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１０９：Ｎ－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例１０９は、２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸の代わりに２，２－ジフルオロプロパン酸が使用されたことを除いて実施例８２と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ ＝ １８．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１１０：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロプロピル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
実施例１１０は、２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸の代わりに４，４－ジフルオロブタン酸が使用されたことを除いて実施例８２と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１１ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１１１：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－フルオロシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
実施例１１１は、２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸の代わりに１－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸が使用されたことを除いて実施例８２と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５１ － １．２５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１１２：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例１１２は、２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸の代わりにテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸が使用されたことを除いて実施例８２と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３５．５、１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６６ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．７２ － １．８２ （ｍ， ２ Ｈ） １．８４ － １．９６ （ｍ， １ Ｈ） ２．１９ － ２．３０ （ｍ， １ Ｈ） ３．１５ （ｔｄ， Ｊ＝８．７０， ３．９７ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．５８ － ３．７１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９０ （ｄｔ， Ｊ＝１０．９９， ４．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１０ （ｄｄ， Ｊ＝１１．６０， ３．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４５ （ｑ， Ｊ＝６．９２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２６ （ｓ， １ Ｈ） ７．９４ （ｓ， １ Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３６ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５１ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１１３：Ｎ－（２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例１１３は、２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸の代わりにテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸が使用されたことを除いて実施例８２と同様に調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６４．５、１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．２９ （ｓ， ４ Ｈ） １．３７ （ｓ， ３ Ｈ） １．６６ （ｔ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ４ Ｈ） １．７０ － １．８０ （ｍ， １ Ｈ） １．９３ － ２．０５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．３４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝３．６６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８１ － ３．９４ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４５ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２６ （ｓ， １ Ｈ） ７．８９ （ｓ， １ Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３６ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５１ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７８ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１１４及び１１５：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド及び６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000136
 実施例１１４及び１１５は、２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸の代わりに３－メトキシシクロブタン－１－カルボン酸が使用されたことを除いて実施例８２と同様に調製された。ジアステレオマーの分離は、キラルＨＰＬＣにより達成された（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ、２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｍｋｍ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、９０－５－５、３０ｍＬ／分）。
実施例１１４：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
保持時間（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）：１７．３分
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｐ， Ｊ ＝ ９．５， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１１５：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
保持時間（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ、ヘキサン－ＩＰＡ－ＭｅＯＨ、７０－１５－１５、０．６ｍＬ／分）：１５．８分
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｐ， Ｊ ＝ ９．５， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１１６：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
実施例１１６を、１－クロロ－５－メトキシペンタン－２－オンの代わりに２－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オンを使用して、実施例１２について記載されたのと同様の方法で調製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １１．１， ７．５， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．８， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１１７：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メトキシピコリンアミド
触媒量のＤＭＦを含有する６－メトキシピリジン－２－カルボン酸（３２ｍｇ、２１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液を、塩化オキサリル（２９ｍｇ、２３０ｍｍｏｌ、２０μＬ）で処理した。溶液を気体放出が停止するまで（約２時間）室温で維持し、減圧下で濃縮した。得られた油をクロロホルム（５ｍｌ）中に溶解し、２－シクロプロピル－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（中間体５ｃ、４１ｍｇ、１９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７ｍｇ、５７０μｍｏｌ、８０μＬ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液に添加した。この溶液を室温で一晩維持し、水（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボキサミド（１６ｍｇ、４３ｍｍｏｌ、２３％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）：δ ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ － ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１８：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）ピコリンアミド
Figure 0007576552000137
 ステップａ：２－クロロ－６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０７ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、４２０ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９３ｍｇ、１２７μｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、スチール製オートクレーブに配置し、一酸化炭素雰囲気（３８０００トル）下で１００℃にて２４時間加熱した。変換（ＴＬＣによりモニタリングされる）が完了したら、溶媒を除去し、残留物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中に入れ、シリカパッドを通して濾過した。次いで、ＭＴＢＥを蒸発させ、６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボン酸メチル（４．５０ｇ、粗製、Ｈ ＮＭＲによると９０％）を赤色液体として得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）；７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）；７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）；３．９８ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップｂ：６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボン酸メチル（４５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（７６．８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）中溶液として一度に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を水（３０ｍＬ）中に溶解した。この溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸水素ナトリウム（８８０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）中溶液として添加することにより酸性化した。混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボン酸（３３３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、８７．９％収率）を白色の結晶性粉末として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）；８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ １Ｈ）；７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
ステップｃ：６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボン酸（３６．７ｍｇ、１７７ｍｍｏｌ）を、触媒量のＤＭＦを含有するクロロホルム（１０ｍＬ）中に溶解し、塩化オキサリル（２４ｍｇ、１９３ｍｍｏｌ、１６．４ｍＬ）で処理した。得られた溶液を気体放出が停止するまで（約２時間）室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた油をクロロホルム（５ｍｌ）中に溶解し、２－シクロプロピル－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（３５ｍｇ、１６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４８．９ｍｇ、４８３ｍｍｏｌ、６７ｍＬ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液に添加した。この溶液を室温で一晩維持し、水（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－カルボキサミド（１４ｍｇ、３４ｍｍｏｌ、２０．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ： ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ： ９．３７ （ｓ， １Ｈ）；８．１４ （ｍ， ２Ｈ）；７．３４ （ｍ， ２Ｈ）；６．７５ （ｓ， １Ｈ）；４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）；１．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；０．９３ （ｍ， ２Ｈ）；０．８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１９：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
実施例１１９は、６－メトキシピリジン－２－カルボン酸の代わりに２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボン酸を使用して、実施例１１７について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ － １．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２０：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド
実施例１２０は、６－メトキシピリジン－２－カルボン酸の代わりに６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボン酸を使用して、実施例１１７について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２１：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（モルホリノメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000138
 ステップａ：２－モルホリノ酢酸塩酸塩（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．６６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２－モルホリノアセチルクロリド（０．５５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を得、これを直接使用した。粗製の２－モルホリノアセチルクロリドをＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加し、続いて、ジアゾメチル（トリメチル）シラン（２Ｍ、１．６ｍＬ）のＥｔ２Ｏ溶液を添加した。溶液を０℃で１時間維持した。混合物に塩酸（１２Ｍ、２ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を３０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８～９に塩基化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１－クロロ－３－モルホリノプロパン－２－オンを赤褐色油として得、これを精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３－３．６４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５６－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップｂ：バイアルに、中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（３００ｍｇ、９７３μｍｏｌ）、１－クロロ－３－モルホリノプロパン－２－オン（１８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を投入した。ＥｔＯＨ（６ｍＬ）を添加し、バイアルを密閉し、８０℃で１６時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈すると、赤褐色沈殿物が形成され、これを濾過し、減圧下で乾燥した。得られた固体をＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００＊１９ｍｍ、５ｍｋｍ、ＡＣＮ－水、３０ｍＬ／分）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（モルホリノメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（４０．１ｍｇ、１００μＭ、９．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１４ （ｂｒ． ｓ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１２２：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007576552000139
 ステップａ：ＨＡＴＵ（５３８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４５６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、６２０μＬ）、及び化合物である１－イソプロピルピラゾール－３－カルボン酸（１６３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、中間体３ａ：４－エトキシピリジン－２，５－ジアミン（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を３０℃で３時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮して、Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシ－３－ピリジル）－１－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミドを灰色の固体として得、定量的収率と仮定して、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：バイアルに、Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシ－３－ピリジル）－１－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド（２９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１－クロロ－３－テトラヒドロフラン－３－イル－プロパン－２－オン（３８１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（２５３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を投入した。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、バイアルを密閉し、８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた褐色固体をＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－［７－エトキシ－２－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－１－イソプロピル－ピラゾール－３－カルボキサミド（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１９．６％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４－４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６３－１．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．５３－１．３４ （ｍ， ９Ｈ）。
実施例１２３：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
実施例１２３は、１－イソプロピルピラゾール－３－カルボン酸の代わりに１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－３－カルボン酸を使用して、実施例１２２について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１２４：１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
実施例１２４は、１－イソプロピルピラゾール－３－カルボン酸の代わりに１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を使用して、実施例１２２について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６７－１．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１２５：１－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
実施例１２５は、１－イソプロピルピラゾール－３－カルボン酸の代わりに１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を使用して、実施例１２２について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １５．２， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１２６：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（モルホリン－４－カルボニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000140
 ステップａ：２－クロロ－２－オキソ酢酸エチル（１．４２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を、モルホリン（１．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に０℃で滴加した。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた黄色の残留物を２５ｍＬの水中に注ぎ込み、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－モルホリノ－２－オキソ酢酸エチル（１．７ｇ、９．１ｍｍｏｌ、収率８７％）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．４１ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５０ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップｂ：２－モルホリノ－２－オキソ酢酸エチル（１．７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、ｔ－ＢｕＯＫ（１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を３０分かけて滴加した。添加が完了したら、反応混合物を６０℃で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた白色固体をＥｔＯＨ及びＥｔ２Ｏの混合物を使用した再結晶化により精製して、２－モルホリノ－２－オキソ酢酸カリウム（１．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ、８９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ３．８２ － ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ － ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップｂ：２－モルホリノ－２－オキソ酢酸カリウム（１．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中懸濁液に、塩化オキサリル（２．０６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、２－モルホリノ－２－オキソアセチルクロリドを得、これを直ちにＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＡＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、ジアゾメチル（トリメチル）シラン（２Ｍ、３．６ｍＬ）のＥｔ２Ｏ溶液を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、撹拌したら混合物に濃塩酸（１２Ｍ、５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温に温め、２時間を維持し、維持したらこれをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ＝８～９に塩基化した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３－クロロ－１－モルホリノプロパン－１，２－ジオン（４００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、３３．９８％収率）を赤褐色油として得、これをそれ以上操作することなく次のステップに使用した。
ステップｃ：バイアルに、中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（２１５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、３－クロロ－１－モルホリノプロパン－１，２－ジオン（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（１７５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を投入した。ＥｔＯＨ（６ｍＬ）を添加し、バイアルを密閉し、８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。赤褐色の沈殿物が形成され、これを真空濾過により集めた。固体をＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１００×１９ｍｍ、５ｕｍ；移動相：５０～９０％の水－メタノール、１．３～５．３分、流速：３０ｍｌ／ｍｉｎ）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（モルホリン－４－カルボニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１９％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ． ｓ， ６Ｈ）， １．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１２７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000141
 ステップａ：３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（１．００ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。塩化オキサリル（１．０７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。溶液を氷浴中に浸し、アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加し、続いて、ジアゾメチル（トリメチル）シラン（２Ｍ、４．２ｍＬ）のＥｔ２Ｏ溶液を慎重に投入した。溶液を室温に温め、一晩維持した。濃塩酸（３当量）を滴加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＣＯ２発生が観察されなくなるまでＮａＨＣＯ３飽和水溶液により中性化した。混合物を濾過し、濾液の有機層を得、減圧下で濃縮した。残留物を１５ｍｍＨｇ（沸点８２℃）で蒸留して、２－クロロ－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オンを無色液体として得た（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、３０％収率、Ｈ ＮＭＲによると７５％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６－２．４３ （ｍ， ６Ｈ）。
ステップｂ：中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（２８４ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オン（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、プロピオニトリル（２０ｍＬ）中で還流下にて２４時間加熱した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。有機相を分離し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（１９ｍｇ、４４μｍｏｌ、４．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１２８：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メトキシシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
実施例１２８は、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸の代わりに１－メトキシシクロプロパン－１－カルボン酸を使用して、実施例１２７について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ － ６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ － １．０６ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１２９：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000142
 ステップａ：３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（２．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１．６４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で混合した。一滴のＤＭＦを添加し、混合物を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、３－（クロロカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（２．４０ｇ）を得、これを直ちにアセトニトリル（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物中に入れた。ジアゾメチル（トリメチル）シラン（２Ｍ、５．８ｍＬ）のＥｔ２Ｏ溶液を０℃で滴加し、混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液に３３％のＨＣｌ水溶液（３当量）を添加し、室温で４時間撹拌し続け、次いで、ＮａＨＣＯ３（５当量）を添加し、得られた混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、母液を減圧下で濃縮して、油を得、これをヘキサン（１５ｍＬ）で抽出した。減圧下で溶媒を除去して、３－（２－クロロアセチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（１．８０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、４１．９％収率、１Ｈ ＮＭＲによると５０％純度）を得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．２１ － ４．０７ （２Ｈ）， ３．６８ （３Ｈ）， ２．３９ － ２．２６ （６Ｈ）。
ステップｂ：中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（２５０ｍｇ、８１１μｍｏｌ）、３－（２－クロロアセチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（４００ｍｇ、９８７μｍｏｌ）を、プロピオニトリル（２０ｍＬ）中で２４時間加熱還流した。混合物を冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。有機相を分離し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、３－（６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：バイアルに、３－（６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を投入し、セプタムキャップで密閉し、アルゴン雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、続いて、メチルクロロマグネシウムの調製された溶液（０．４ｍＬのＴＨＦ中３Ｍ溶液からＴＨＦで１ｍＬまで希釈する）を滴加した。得られた混合物を２４時間撹拌し、次いで、撹拌しながら酢酸（０．１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を添加することによりクエンチした。有機相を分離し、減圧下で濃縮して、油を得、これをＨＰＬＣにより精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（７．８ｍｇ、１７μｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ９Ｈ）， １．２３ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例１３０：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
３－（６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（４０．０ｍｇ、８７．６μｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、－２０℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ４（３０．００ｍｇ、７９０．４２μｍｏｌ）のジエチルエーテル（４ｍＬ）中溶液を、温度をおよそ－１０℃に維持しながら添加した。混合物を１０分間撹拌し、ＮａＯＨ水溶液の添加によりクエンチした。層を分離し、有機溶液を減圧下で濃縮して、粗製残留物を得、ＨＰＬＣに供して、純粋な６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（２．８ｍｇ、６．５４μｍｏｌ、７．４６％収率、１００％純度）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ６Ｈ）， １．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１３１：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－モルホリノピコリンアミド
Figure 0007576552000143
 ステップａ：６－フルオロピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（３６１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、３６１μＬ）を、Ｎ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）中で１００℃にて一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、粗製の６－モルホリノピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、４９％収率）を得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）；７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）；６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）；３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ４Ｈ）；３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ４Ｈ）；１．６１ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップｂ：６－モルホリノピリジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル６（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の１０％ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）に添加した。触媒量の水を添加し、溶液を室温にて一晩維持した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶化させた。得られた結晶を濾過し、冷ＣＨ３ＣＮで洗浄し、乾燥して、６－モルホリノピリジン－２－カルボン酸ＨＣｌ（１９０ｍｇ、７８０μｍｏｌ、５１．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）： ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）；７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）；７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）；３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ４Ｈ）；３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ４Ｈ）。
ステップｃ：バイアルに、６－モルホリノピリジン－２－カルボン酸塩酸塩（６４．６ｍｇ、２６５μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７．９ｍｇ、３０９．２９μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１４．２ｍｇ、８８３．６８μｍｏｌ、１５４．３μＬ）、２－シクロプロピル－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（４８．０ｍｇ、２２１μｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を投入した。バイアルをキャッピングし、４０℃で一晩加熱した。この過程の後、揮発性物質を蒸発させ、残留物を１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。この溶液を水（５ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）で洗浄し、蒸発乾固した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－モルホリノ－ピリジン－２－カルボキサミド（１６．０ｍｇ、３９．３μｍｏｌ、１７．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： １０．３６ （ｓ， １Ｈ）；９．４２ （ｓ， １Ｈ）；７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）；７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ １Ｈ）；７．１９ （ｓ， １Ｈ）；６．８１ （ｍ， ２Ｈ）；４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８， Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ４Ｈ）；３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ４Ｈ）；１．９５ （ｍ， １Ｈ）；１．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；０．８９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１３２：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000144
 ステップａ：２－ブロモ－６－クロロ－ピリジン（１０．６ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＴＨＦ（８００ｍＬ）中に溶解し、－８０℃まで冷却した。温度を－７０℃未満に保ちながら、ブチルリチウム（３．８７ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、１Ｍ）のＴＨＦ溶液をゆっくりと添加した。溶液をこの温度で２時間撹拌した。この過程で、混合物の色が黄色から暗赤色に変化した。シクロブタノン（４．６２ｇ、６６．０ｍｍｏｌ、４．９１ｍＬ）を混合物に滴添加し、得られた溶液を室温で６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。有機相を分離し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１－（６－クロロ－２－ピリジル）シクロブタノール（２．８５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、２８．２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．８１ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）；７．５３ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）；７．３４ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）；５．８４ （ｓ， １Ｈ）；２．４９ （ｍ， ２Ｈ）；２．１９ （ｍ， ２Ｈ）；１．８９ （ｍ， １Ｈ）；１．７９ （ｍ， １Ｈ）。
ステップｂ：１－（６－クロロ－２－ピリジル）シクロブタノール（１．００ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６６１ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、９１０μＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９９ｍｇ、２７３μｍｏｌ）、及びメタノール（１００ｍＬ）をスチール製オートクレーブ内に入れ、一酸化炭素雰囲気（３８０００トル）下で１２０℃で３６時間加熱した。変換（ＴＬＣによりモニタリングされる）が完了したら、溶媒を除去し、残留物をＭＴＢＥで処理し、シリカパッドを通して濾過した。溶媒を蒸発させて、６－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（７００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、６２％収率）を赤みがかった油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ８．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）；７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）；７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）；５．１８ （ｓ， １Ｈ）；３．９９ （ｓ， ３Ｈ）；２．６０ （ｍ， ２Ｈ）；２．５１ （ｍ， ２Ｈ）；２．１２ （ｍ， １Ｈ）；１．９２ （ｍ， １Ｈ）。
ステップｃ：６－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（７００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、１０ｍＬの水酸化リチウム一水和物の水溶液（４２８ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を水（３０ｍＬ）中に溶解した。この溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）中の硫酸水素ナトリウム（３．２７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の添加により酸性化した。混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、層を分離し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、６－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリジン－２－カルボン酸（３２３ｍｇ、１．６７ｍｏｌ、４９．５％収率）を白色の結晶性粉末として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ８．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）；８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）；７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）；７．２５－６．３ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）；２．６３ （ｍ， ２Ｈ）；２．５４ （ｍ， ２Ｈ）；２．１５ （ｍ， １Ｈ）；１．９０ （ｍ， １Ｈ） 。
ステップｄ：バイアルに、６－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリジン－２－カルボン酸（８０．９ｍｇ、４１９μｍｏｌ、クロリド）、ＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、４５１μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２５ｍｇ、９６６μｍｏｌ、１７０μＬ）、及び２－シクロプロピル－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（７０．０ｍｇ、３２２μｍｏｌ）を投入し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。バイアルをキャッピングし、４０℃で一晩加熱した。この過程の後、揮発性物質を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を水（５ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、蒸発乾固した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピリジン－２－カルボキサミド（７．０ｍｇ、１８μｍｏｌ、５．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： １０．４７ （ｓ， １Ｈ）；９．３９ （ｓ， １Ｈ）；８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）；７．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）；７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）；７．２４ （ｓ， １Ｈ）；７．１７ （ｓ， １Ｈ）；６．８０ （ｓ， １Ｈ）；４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；２．５７ （ｍ， ２Ｈ）；２．４５ （ｍ， ２Ｈ）；２．１０ （ｍ， ２Ｈ）；１．９１ （ｍ， ２Ｈ）；１．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１３３：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メトキシピコリンアミド
Figure 0007576552000145
 ステップａ：バイアルに、５－ブロモ－４－エトキシ－ピリジン－２－アミン（４９７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５７７ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、及び２－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－４－イル－エタノン（３７９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を投入した。ＥｔＯＨ（９ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ及びシリカを添加し、混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、６－ブロモ－７－エトキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、５５％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：４ｍＬのバイアルに、６－ブロモ－７－エトキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１００ｍｇ、３０７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３．８ｍｇ、６１．５μｍｏｌ）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニルホスファン（７１ｍｇ、１２３μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、６１５μｍｏｌ）、及び６－メトキシピリジン－２－カルボキサミド（１１７ｍｇ、７６８μｍｏｌ）を投入した。バイアルをセプタムキャップでキャッピングし、Ｎ２によりパージした。ジオキサン（３ｍＬ）を室温で添加し、バイアルをパラフィルムで密閉し、１００℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮し、ＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メトキシ－ピリジン－２－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（３７．１ｍｇ、９３．６μｍｏｌ、３０．４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９７．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６２ （ｔ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．７９ － １．９０ （ｍ， ２ Ｈ） １．９５ － ２．０８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０９ － ３．２０ （ｍ， １ Ｈ） ３．５６ － ３．７０ （ｍ， ２ Ｈ） ４．０２ － ４．１５ （ｍ， ５ Ｈ） ４．４５ （ｑ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．１１ （ｄ， Ｊ＝９．１６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２４ （ｓ， １ Ｈ） ７．８３ － ７．９７ （ｍ， ３ Ｈ） ９．８３ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１３４：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メトキシピコリンアミド
実施例１３４は、２－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－４－イル－エタノンの代わりに１－クロロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）プロパン－２－オンを使用して、実施例１３３について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９７．５ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．５１ （ｔ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．６１ （ｄｄ， Ｊ＝１２．５１， ７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） １．９８ － ２．１１ （ｍ， １ Ｈ） ２．５７ － ２．６５ （ｍ， １ Ｈ） ２．８５ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．６８ （ｑ， Ｊ＝７．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７５ － ３．８５ （ｍ， ２ Ｈ） ４．０５ （ｓ， ３ Ｈ） ４．４２ （ｑ， Ｊ＝７．１２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２１ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３５ （ｓ， １ Ｈ） ７．８４ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０３ （ｄｄ， Ｊ＝８．５５， ７．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１５ （ｓ， １ Ｈ） ９．７９ （ｓ， １ Ｈ） １０．４９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１３５及び１３６：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－イソプロポキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド及び６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｓ，３ｓ）－３－イソプロポキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000146
 ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［７－エトキシ－２－（３－ヒドロキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１２７ｍｇ、３１６μｍｏｌ）のアセトン（６３０μＬ）中溶液を、２－ヨードプロパン（１０７ｍｇ、６３１μｍｏｌ、６３μＬ）及び酸化銀（Ｉ）（７６．８ｍｇ、３３１μｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物を６０℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、方法：０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中１５％のＭｅＯＨ（流速：１００ｍｌ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）、収集モードは、２９０ｎｍでのＵＶ収集モニタリングであった）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［７－エトキシ－２－（３－イソプロポキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（４．５ｍｇ、１０μｍｏｌ、３．２％収率）及び６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［７－エトキシ－２－（３－イソプロポキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１．７ｍｇ、３．８μｍｏｌ、１．２％収率）を得た。
実施例１３５：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－イソプロポキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．１６ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６ Ｈ） １．６０ （ｔ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．０２ － ２．２０ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６１ － ２．７４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０３ － ３．１２ （ｍ， １ Ｈ） ３．６４ － ３．７５ （ｍ， １ Ｈ） ４．０４ － ４．１４ （ｍ， １ Ｈ） ４．２８ （ｑ， Ｊ＝６．９２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．６９ － ６．９８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５０ （ｓ， １ Ｈ） ７．９３ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２４ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３７ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．４４ （ｓ， １ Ｈ） 。
実施例１３６：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｓ，３ｓ）－３－イソプロポキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．１６ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ７ Ｈ） １．５９ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．３９ － ２．５６ （ｍ， ４ Ｈ） ３．４５ － ３．５６ （ｍ， １ Ｈ） ３．６６ （ｄｔ， Ｊ＝１２．２１， ６．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２７ （ｑ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．３６ － ４．４５ （ｍ， １ Ｈ） ６．６９ － ６．９６ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５５ （ｓ， １ Ｈ） ７．９２ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２３ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３５ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．４３ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１３７：Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000147
 実施例１３７を、２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸の代わりに２－（テトラヒドロフラン－３－イル）プロパン酸を使用したことを除いて、実施例８２と同様に調製して、実施例１３７を４つのジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ジアステレオマーの分離を、ＳＦＣキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｍｋｍ、溶出勾配：０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中４０％のＥｔＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃））により達成して、立体化学が適宜割り当てられた４つのジアステレオマーを得た。
Figure 0007576552000148
実施例１３８：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000149
 ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；＞９９％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．３８ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５８ （ｔ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．６６ － １．７６ （ｍ， １ Ｈ） ２．０８ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ） ２．５８ － ２．６６ （ｍ， １ Ｈ） ２．７６ － ２．８３ （ｍ， １ Ｈ） ３．４１ － ３．４９ （ｍ， １ Ｈ） ３．７２ － ３．７９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８９ （ｔｄ， Ｊ＝８．２８， ３．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１７ （ｑ， Ｊ＝６．９４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．９０ （ｓ， １ Ｈ） ７．１９ （ｓ， １ Ｈ） ７．８７ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１３ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４３ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．３８ （ｓ， １ Ｈ） １０．５８ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１３９：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000150
 ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；９６％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．３８ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５７ （ｓ， １ Ｈ） １．５７ － １．６２ （ｍ， ２ Ｈ） １．６７ － １．７６ （ｍ， １ Ｈ） ２．０７ － ２．１７ （ｍ， １ Ｈ） ２．５８ － ２．６８ （ｍ， １ Ｈ） ２．８１ （ｄｑ， Ｊ＝９．２９， ６．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．４３ － ３．４９ （ｍ， １ Ｈ） ３．７２ － ３．７９ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９０ （ｔｄ， Ｊ＝８．２８， ４．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１８ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．９２ （ｓ， １ Ｈ） ７．２０ （ｓ， １ Ｈ） ７．８８ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１４ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４４ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．３９ （ｓ， １ Ｈ） １０．５９ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１４０：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000151
 ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；９６％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．３３ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５６ － １．６５ （ｍ， ４ Ｈ） １．８８ （ｄｔｄ， Ｊ＝１２．１７， ７．５９， ７．５９， ４．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．５４ － ２．６８ （ｍ， １ Ｈ） ２．８２ （ｄｑ， Ｊ＝９．２２， ６．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．５６ （ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．６９ － ３．７７ （ｍ， １ Ｈ） ３．８０ － ３．８６ （ｍ， １ Ｈ） ４．００ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１８ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．９１ － ６．９７ （ｍ， １ Ｈ） ７．２２ （ｓ， １ Ｈ） ７．８８ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， １．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１４ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４４ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．４０ （ｓ， １ Ｈ） １０．６０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１４１：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000152
 ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；＞９９％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．３４ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５６ － １．６８ （ｍ， ４ Ｈ） １．８８ （ｄｔｄ， Ｊ＝１２．２７， ７．６１， ７．６１， ４．３９ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．５５ － ２．６８ （ｍ， １ Ｈ） ２．８２ （ｄｑ， Ｊ＝９．２９， ６．９４ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．５７ （ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７２ （ｔｄ， Ｊ＝８．２２， ７．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８３ （ｄｔ， Ｊ＝８．２８， ４．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．００ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．１６ － ４．２４ （ｍ， ２ Ｈ） ６．９０ － ７．０１ （ｍ， １ Ｈ） ７．２２ （ｓ， １ Ｈ） ７．８５ － ７．９３ （ｍ， １ Ｈ） ７．８８ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８７ － ７．８７ （ｍ， １ Ｈ） ８．１４ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１１ － ８．１８ （ｍ， １ Ｈ） ８．４４ （ｓ， １ Ｈ） ８．４６ （ｓ， １ Ｈ） ９．４０ （ｓ， １ Ｈ） １０．６０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１４２：Ｎ－（７－エトキシ－２－（フルオロ（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000153
 実施例１４２を、２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸の代わりに２－フルオロ－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）酢酸を使用したことを除いて、実施例８２と同様に調製して、実施例１４２を４つのジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ジアステレオマーの分離を、ＳＦＣキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ、２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｍｋｍ、溶出勾配：０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中３０％のＥｔＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃））により達成して、立体化学が適宜割り当てられた４つのジアステレオマーを得た。
Figure 0007576552000154
実施例１４３：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｒ）－フルオロ（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000155
 ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；＞９９％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５８ （ｔ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．０４ － ２．２３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０７ － ３．１５ （ｍ， １ Ｈ） ３．５１ （ｄｄ， Ｊ＝８．５３， ６．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７５ － ３．８５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９２ （ｔｄ， Ｊ＝８．０９， ５．４０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２７ （ｑ， Ｊ＝６．８６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．３６ － ５．５３ （ｍ， １ Ｈ） ６．９４ （ｓ， １ Ｈ） ７．８４ （ｄ， Ｊ＝３．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０６ （ｄｄ， Ｊ＝７．９１， ０．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３０ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４２ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．５０ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１４４：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｓ）－フルオロ（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000156
 ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；８６％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５６ （ｔ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．０４ － ２．２３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０８ － ３．１６ （ｍ， １ Ｈ） ３．５０ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．９１， ６．２７， ０．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７３ － ３．８５ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９２ （ｔｄ， Ｊ＝８．０９， ５．４０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．２３ （ｑ， Ｊ＝６．８６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．３１ － ５．４８ （ｍ， １ Ｈ） ６．８８ （ｓ， １ Ｈ） ７．７７ （ｄ， Ｊ＝３．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０４ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， １．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２８ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４０ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．４４ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１４５：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｓ）－フルオロ（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000157
 ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；９６％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５４ － １．６７ （ｍ， ４ Ｈ） １．８８ － １．９８ （ｍ， １ Ｈ） ３．０３ － ３．１６ （ｍ， １ Ｈ） ３．７３ （ｑ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８３ － ３．８９ （ｍ， １ Ｈ） ３．９２ － ３．９７ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２７ （ｑ， Ｊ＝６．９４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．３０ － ５．４７ （ｍ， １ Ｈ） ６．９４ （ｓ， １ Ｈ） ７．８３ （ｄ， Ｊ＝３．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０７ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３１ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４５ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．５１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１４６：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｒ）－フルオロ（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000158
 ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；７５％ｅｅ；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５５ － １．６５ （ｍ， ４ Ｈ） １．８９ － １．９８ （ｍ， １ Ｈ） ３．０６ － ３．１５ （ｍ， １ Ｈ） ３．７０ － ３．７７ （ｍ， １ Ｈ） ３．８７ （ｔｄ， Ｊ＝７．７２， ５．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９４ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．２８ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．３０ － ５．４７ （ｍ， １ Ｈ） ６．９４ （ｓ， １ Ｈ） ７．８３ （ｄ， Ｊ＝３．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０７ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， １．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３１ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４５ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．５１ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例１４７：Ｎ－（８－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－メトキシピコリンアミド
Figure 0007576552000159
 ステップａ：６－ブロモ－８－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンを、中間体２について記載された合成手順に従って、５－ブロモ－３－エトキシピラジン－２－アミンを、２－ブロモ－１－シクロプロピル－エタノンの代わりに２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オンと縮合することにより調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：Ｎ－（８－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－メトキシピコリンアミドを、６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドの代わりに６－メトキシピコリンアミドを使用したことを除いて、実施例２８について記載された手順に従って調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．７３ － １．８７ （ｍ， ２ Ｈ） １．９６ － ２．０３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．９３ － ３．０１ （ｍ， １ Ｈ） ３．５８ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６７， ２．０１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．９８ － ４．０６ （ｍ， ２ Ｈ） ５．３１ （ｓ， ２ Ｈ） ７．１１ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３１ － ７．４３ （ｍ， ３ Ｈ） ７．５５ － ７．５９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６１ （ｓ， １ Ｈ） ８．０４ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２８ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４４ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８９ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）。
実施例１４８：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
実施例１４８を、ヨードメタンの代わりに２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミンを使用したことを除いて、実施例１０５と同様に調製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ： ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８４－４．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０９－４．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８８－３．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２２－３．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．０７－２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９１－１．８３ （ｍ， ２ Ｈ）。
実施例１４９：Ｎ－（２－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000160
 ステップａ：２－メトキシエタン－１－オール（５．００ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．９７ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（８．７５ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を１．０ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、メタンスルホン酸２－メトキシエチル（６．００ｇ、５９％収率）を無色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．７０－４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップｂ：１，３－ジチアン－２－カルボン酸エチル（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸２－メトキシエチル（３．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３８９ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ、６０重量％）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＫＨＳＯ４水溶液でｐＨ＝５までクエンチし、次いで、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）により精製して、２－（２－メトキシエチル）－１，３－ジチアン－２－カルボン酸エチル（１．００ｇ、４１％収率）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップｃ：２－（２－メトキシエチル）－１，３－ジチアン－２－カルボン酸エチル（１．００ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、臭素酸ナトリウム（１．８１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び硝酸アンモニウムセリウム（１８．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、４－メトキシ－２－オキソブタン酸エチル（４００ｍｇ、６３％収率）を無色油として得、これを更に精製することなく使用した。１ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップｄ：４－メトキシ－２－オキソブタン酸エチル（７００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（２．９０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、これをＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）により精製して、２，２－ジフルオロ－４－メトキシブタン酸エチル（３００ｍｇ、３８％収率）を黄色油として得た。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップｅ：２，２－ジフルオロ－４－メトキシブタン酸エチル（４００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２６３ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を除去し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。ＨＣｌ（１Ｍ）をｐＨ＝２まで添加し、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、２，２－ジフルオロ－４－メトキシブタン酸（２７０ｍｇ、８０％収率）を黄色油として得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ６．３３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップｆ：２，２－ジフルオロ－４－メトキシブタン酸（１３０ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（１１８ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）及び一滴のＤＭＦを０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）及びトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ、０．８４５ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、混合物にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、０．４２ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、１－クロロ－３，３－ジフルオロ－５－メトキシペンタン－２－オン（１００ｍｇ）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。１ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップｇ：中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び１－クロロ－３，３－ジフルオロ－５－メトキシペンタン－２－オン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（２３ｍｇ、０．２７μｍｏｌ）及びＫＩ（２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて１６時間加熱した。混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（２－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（１２ｍｇ、２０％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００－７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１５０：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロチオフェン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
実施例１５０を、２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸の代わりにテトラヒドロチオフェン－３－カルボン酸を使用したことを除いて、実施例８２と同様に調製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロチオフェン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４１９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００－７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．００－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０－３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．３０ （ｍ， １Ｈ ） １．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１５１：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
実施例１５１を、２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸の代わりに２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）酢酸を使用したことを除いて、実施例８２と同様に調製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロチオフェン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ： ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｂｒ ｓ， ０．５ Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６－６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ， ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２９， ３．２６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １０．９２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３８－１．１５ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例１５２：Ｎ－（２－（２－シアノプロパン－２－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例１５２を、２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）酢酸の代わりに２－シアノ－２－メチルプロパン酸を使用したことを除いて、実施例８２と同様に調製して、Ｎ－（２－（２－シアノプロパン－２－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４００．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０－７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ６Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１５３：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
実施例１５３は、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸の代わりに３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を使用して、実施例１２７について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５－６．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ６Ｈ）， １．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１５４：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－メチルオキサゾール－２－カルボキサミド
Figure 0007576552000161
 ステップａ：中間体３ａ：４－エトキシピリジン－２，５－ジアミン（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（５４９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、６９０μＬ）、及び４－メチルオキサゾール－２－カルボン酸ナトリウム（１６７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物であるＮ－（６－アミノ－４－エトキシ－３－ピリジル）－４－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド（３６３ｍｇ、粗製、ＬＣＭＳによると８２．３％）を褐色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：シールドチューブ内で、Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシ－３－ピリジル）－４－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド（３６３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、１－クロロ－３－テトラヒドロフラン－３－イル－プロパン－２－オン（５４９ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（２８７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣによる精製により、Ｎ－［７－エトキシ－２－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－４－メチル－オキサゾール－２－カルボキサミド（２１ｍｇ、５．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７１．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１５５：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
実施例１５５は、１－イソプロピルピラゾール－３－カルボン酸の代わりに１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を使用して、実施例１５４について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｍ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．５８ （ｍ １Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１５６：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
実施例１５６は、１－メチル－２－オキソピペリジン－４－カルボン酸の代わりに１－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸を使用して、実施例７５について記載されたのと同様の方法で調製された。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１－３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５７：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
実施例１５７は、１－イソプロピルピラゾール－３－カルボン酸の代わりに１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を使用して、実施例１５４について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）：δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１５８：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
実施例１５８は、４－メチルオキサゾール－２－カルボン酸ナトリウムの代わりに３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸ナトリウムを使用して、実施例１５４について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．５３－１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１５９：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド
実施例１５９は、４－メチルオキサゾール－２－カルボン酸ナトリウムの代わりに２－メチルオキサゾール－４－カルボン酸を使用して、実施例１５４について記載されたのと同様の方法で調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）：δ ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２， ２Ｈ）， ３．８１－３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１６０：Ｎ－（２－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000162
 ステップａ：４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸エチル（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（７８４ｍｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液をｐＨ＝３まで混合物に添加した。水層が残るまで混合物を減圧下で濃縮した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（９００ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、５３．１％収率）を白色固体として得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ６．３８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．０１－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップｂ：ＤＩＰＥＡ（２８３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３８０μＬ）及びカルボノクロリド酸イソブチル（２６４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、２５０μＬ）を、４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で滴加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで、ジアゾメチル（トリメチル）シランのＥｔ２Ｏ溶液（２Ｍ、１．３ｍＬ）を０℃で滴加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、２５℃で１４時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＨＢｒ（６５２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、４４０μＬ、４８％純度）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりｐＨ＝７までクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４－（２－ブロモアセチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（１５０ｍｇ、６４６μｍｏｌ、５０．１％収率）を得、これを直接次のステップで使用した。
ステップｃ：中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（５０．０ｍｇ、１６２ｍｍｏｌ）及び４－（２－ブロモアセチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル（１５０ｍｇ、６４７．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（４０．９ｍｇ、４８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。溶液を２０℃まで冷却し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（２－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（３．０ｍｇ、６．８μｍｏｌ、４．２％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ： ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９－６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１６１：１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１６１を、ステップａにおいてシクロブチルメタノールの代わりに（３－メチルオキセタン－３－イル）メタノールを使用したこと、及びステップｂにおいて２－ブロモ－１－シクロプロピルエタン－１－オンの代わりに２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オンを使用したこと、及びステップｃにおいて６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドの代わりに１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを使用したことを除いて、実施例５と同様に調製して、１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ： ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１６２：１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
実施例１６２を、ステップａにおいて２－ブロモ－１－シクロプロピルエタン－１－オンの代わりに２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オンを使用したこと、及びステップｃにおいて６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドの代わりに１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを使用したことを除いて、実施例３１と同様に調製して、１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３６３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ： ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４－３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１６３：Ｎ－（７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例１６３を、ステップａにおいてシクロブチルメタノールの代わりに（３－メチルオキセタン－３－イル）メタノールを代用したこと、及びステップｂにおいて２－ブロモ－１－シクロプロピルエタン－１－オンの代わりに１－クロロ－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）プロパン－２－オンを代用したこと、及びステップｃにおいて６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドの代わりに６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを代用したことを除いて、実施例５の調製について記載されたのと同じ合成手順により調製して、Ｎ－（７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９３－３．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５４－３．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７９－２．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７５－２．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１４－２．０６ （ｍ， １ Ｈ）， １．７５－１．６６ （ｍ， １ Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１６３のエナンチオマーは、以下の条件下でキラルＳＦＣにより分離された：
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５ ｍ
方法：０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中４０％のＥｔＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）
実施例１６４：（Ｒ）－Ｎ－（７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例１６４は、ＳＦＣキラル分離によるピーク１であり、立体化学が適宜割り当てられる。（＞９９％ｅｅ）
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９３３．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５４－３．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７９－２．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７５－２．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１４－２．０６ （ｍ， １ Ｈ）， １．７５－１．６６ （ｍ， １ Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１６５：（Ｓ）－Ｎ－（７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例１６５は、ＳＦＣキラル分離によるピーク２であり、立体化学が適宜割り当てられる（＞９９％ｅｅ）。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ｐｐｍ ９．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９３－３．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５４－３．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７９－２．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７５－２．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１４－２．０６ （ｍ， １ Ｈ）， １．７５－１．６６ （ｍ， １ Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例１６６：Ｎ－（７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
実施例１６６を、ステップａにおいてシクロブチルメタノールの代わりに（３－メチルオキセタン－３－イル）メタノールを使用したこと、及びステップｂにおいて２－ブロモ－１－シクロプロピルエタン－１－オンの代わりに２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オンを使用したこと、及びステップｃにおいて６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドの代わりに６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを使用したことを除いて、実施例５と同様の方法で調製して、Ｎ－（７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４９１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ： ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．６２－４．５９ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．０９－４．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２１－３．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０６－２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９１－１．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１６７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（イソプロポキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
実施例１６７を、ヨードメタンの代わりに２－ヨードプロパンを使用したことを除いて、実施例１０５と同様に調製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ： ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１０－５．０１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０８－４．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２０－３．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０６－２．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９０－１．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ６ Ｈ）。
実施例１６８：Ｎ－（２－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000163
 ステップａ：Ｎ－（７－エトキシ－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（７０ｍｇ、１８４μｍｏｌ）のＤＣＭ（２．４ｍＬ）中溶液に、室温で二酸化マンガン（１６０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間撹拌後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して、Ｎ－（７－エトキシ－２－ホルミルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを得、１００％収率と仮定してこれを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：Ｎ－（７－エトキシ－２－ホルミルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（７０ｍｇ、１８４μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９ｍＬ）中溶液に、ブロモ（シクロプロピル）マグネシウム（０．５ＭのＴＨＦ溶液、０．７ｍＬ）を－７８℃で添加した。１時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨＣｌ４水溶液の添加によりクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、逆相カラムでのＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣ（５～９５％の水対アセトニトリルの勾配）により精製して、Ｎ－（２－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（１．７０ｍｇ、２ステップで２％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．５０ （ｓ， １ Ｈ） ０．５９ （ｓ， １ Ｈ） ０．７１ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） １．２８ － １．３２ （ｍ， １ Ｈ） １．５８ － １．６２ （ｍ， １ Ｈ） １．６４ － １．６９ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２４ （ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４３ － ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２５ （ｓ， １ Ｈ） ８．０３ （ｓ， １ Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３６ （ｔ， Ｊ＝７．６５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５２ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．８１ （ｓ， １ Ｈ）。
ジアステレオマーの分離を、ＳＦＣキラル分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｍｋｍ、溶出勾配：０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中４０％のＩＰＡ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ６０ｐｓｉ、カラム温度４０℃））により達成して、立体化学が適宜割り当てられた２つのエナンチオマーを得た。
実施例１６９：（Ｓ）－Ｎ－（２－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
ピーク１：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋，１００％ｅｅ， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．５０ （ｓ， １ Ｈ） ０．５９ （ｓ， １ Ｈ） ０．７１ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） １．２８ － １．３２ （ｍ， １ Ｈ） １．５８ － １．６２ （ｍ， １ Ｈ） １．６４ － １．６９ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２４ （ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４３ － ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２５ （ｓ， １ Ｈ） ８．０３ （ｓ， １ Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３６ （ｔ， Ｊ＝７．６５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５２ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．８１ （ｓ， １ Ｈ）。実施例１６８の分離により得、立体化学を適宜割り当てる。
実施例１７０：（Ｒ）－Ｎ－（２－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
ピーク２：ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， １００％ｅｅ， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．５０ （ｓ， １ Ｈ） ０．５９ （ｓ， １ Ｈ） ０．７１ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） １．２８ － １．３２ （ｍ， １ Ｈ） １．５８ － １．６２ （ｍ， １ Ｈ） １．６４ － １．６９ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２４ （ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４３ － ４．４９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２５ （ｓ， １ Ｈ） ８．０３ （ｓ， １ Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３６ （ｔ， Ｊ＝７．６５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５２ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．８１ （ｓ， １ Ｈ）。実施例１６８のキラル分離により得、立体化学を適宜割り当てる。
実施例１７１：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000164
 ステップａ：フラスコに、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－１－カルボン酸（６００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、触媒量のＤＭＦ、及び塩化オキサリル（５９０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を投入した。溶液を室温で２０時間維持し、維持したらジアゾメチル（トリメチル）シランのヘキサン溶液（ヘキサン中２Ｍ、２．２５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２０時間維持した。塩酸水溶液（１５％、２当量）を添加し、混合物を４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりｐＨ７に塩基化した。有機相を分離し、減圧下で濃縮し、３０ミリバール（沸点１４０℃）で蒸留して、２－クロロ－１－（５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル）エタン－１－オン（３４０ｍｇ、５１．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）：δ ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９－３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップｂ：２－クロロ－１－（５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル）エタン－１－オン（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（４０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、プロピオニトリル（２０ｍＬ）中で還流させながら２０時間加熱した。Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。有機相を分離し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（２３ｍｇ、５．０％収率）を４つのジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）：δ ９．３５－９．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９－８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８－８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８－７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９－４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３－３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１－１．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８－１．３１ （ｍ， ２Ｈ）。
スキームＩＶ：
実施例１７２～１９８は、以下の通りのスキームＩＶに従って調製された。
Figure 0007576552000165
 ステップａ：ＮａＨＣＯ３（１８５．１０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、４－Ａｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を８５℃で１８時間加熱した。冷却した反応をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。ドライロードを介したカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～６０％のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により残留物を精製して、７－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２３３．７０ｍｇ、４１．０５％収率）を得た。ステップｂ：７－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（９．５４ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）、６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（５．３ｇ、３０．７９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．０５ｇ、４９．２６ｍｍｏｌ）、及びキサントホス（２．８５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、ならびにジオキサン中のＰｄ（ＯＡｃ）２（２５０ｍＬ）の混合物を脱気し、反応物をアルゴン（ガス）下で１００℃にて一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＭｅＣＮ／ＭｅＯＨにより溶出する）により精製して、Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（４．１ｇ、３４．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（４．１ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に溶解し、反応物を１ｐｓｉのＨ２下及び室温で２４時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ－（７－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（２．６ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、７８．１％収率）を黄褐色の固体として得、これを精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｄ：適切なハロゲン化アルキル（１．２当量）を、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）、ＫＩ（０．５当量）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に添加し、反応物を９０℃で８時間撹拌した。冷却した溶液を５０℃にて減圧下で蒸発させ、残留物をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中に溶解し、濾紙を通して濾過した。溶液をＭｅＯＨ／Ｈ２ＯまたはＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏにより溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
実施例１７２：Ｎ－（７－（シアノメトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド：Ｓｍ：２－クロロアセトニトリル；淡褐色固体として５．７ｍｇ、１１．４％；ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ ２０～７０％；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｔ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．３０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１７３：Ｎ－（７－（１－シアノエトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド：ＳＭ：２－ブロモプロピオニトリル；褐色固体として８ｍｇ、１６．０％；ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ ２０～７０％；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７４：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソブトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド：ＳＭ：１－ブロモ－２‐メチルプロパン；４．７ｍｇ、６．７１％（黄色固体）、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３／５０～１００％；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７５：Ｎ－（７－（シクロペンチルオキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド：ＳＭ：ブロモシクロブタン；褐色油として３．６ｍｇ、７．２％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ、５０～１００％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７６：Ｎ－（７－シクロブトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド：ＳＭ：ブロモシクロブタン、黄色固体として８．３ｍｇ、１６．６％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ／Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３／５０～１００％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（２，２－ジメチルシクロブトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド：ＳＭ：２－ブロモ－１，１－ジメチルシクロブタン、黄色固体として．３ｍｇ、１６．６％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ／Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３／５０～１００％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７８：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（（３－メチルシクロペンチル）オキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド：ＳＭ：１－ブロモ－３－メチルシクロペンタン、褐色固体として１４．９ｍｇ、２９．８％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ、５０～１００％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．１２ （ｄ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｔ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｔ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４１ （ｍ， １Ｈ）， １０．４５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１７９：Ｎ－（７－（（３－シアノシクロペンチル）オキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド：ＳＭ：３－ブロモシクロペンタン－１－カルボニトリル、褐色固体として９．４ｍｇ、１８．８％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ、４０～９０％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｔ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４２ （ｍ， １Ｈ）， １０．４０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１８０：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（（３，３－ジメチルシクロペンチル）オキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド：ＳＭ：３－ブロモ－１，１－ジメチルシクロペンタン、黄色固体として１５．３ｍｇ、３０．６％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、５０～１００％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．４２ （ｓ， １Ｈ）。
実施例１８１：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（（１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）オキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＳＭ：３－ブロモ－１－メチルピロリジン－２－オン、褐色固体として９．４ｍｇ、１８．８％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ、４０～９０％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ＝ １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ＝ ５４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５７ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１８２：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（オキセタン－３－イルオキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＳＭ：３－ヨードオキセタン、褐色固体として６．８ｍｇ、１３．６％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ、４０～９０％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８３：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＳＭ：３－ブロモオキソラン、淡褐色固体として１８ｍｇ、３６％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ、４０～９０％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ＝ ４９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例１８４：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（（５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＳＭ：４－ブロモ－２，２－ジメチルジオキソラン、褐色固体として８．６ｍｇ、１７．２％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ、５０～１００％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８５：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＳＭ：４－ヨードオキサン、褐色固体として７．５ｍｇ、１１．４％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ、４０～９０％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８６：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（（（２Ｒ＊，４Ｓ＊）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＳＭ：トランスｒａｃ－（２Ｒ，４Ｓ）－４－ブロモ－２－メチルオキサン、５．２ｍｇ、１０．４％、淡褐色固体、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ、４０～９０％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（（（２Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、ＳＭ：ｒａｃ－（２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）－４－ブロモ－２，６－ジメチルオキサン、黄色固体として５．４ｍｇ、１０．８％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３／６０～１００、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８８：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（２－フルオロエトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＳＭ：２－フルオロエチルブロミド、黄色固体として９．７ｍｇ、１３．８６％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３ ４０～９０％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， １Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ＝ ５５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．６０ （ｓ， １Ｈ）。
実施例１８９：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（３－（ジフルオロメチル）シクロブトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＳＭ：１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）シクロブテン、褐色固体として１３ｍｇ、１８．５７％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３ ４０～９０％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｔ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例１９０：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（（１Ｒ＊，３Ｒ＊）－３－エトキシシクロブトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＳＭ：トランス－１－ブロモ－３－エトキシシクロブタン、褐色固体として１１．２ｍｇ、１６％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３ ５０～１００％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．２０ （ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１９１：Ｎ－（７－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）メトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド；ＳＭ：３－（ブロモメチル）－１，１－ジフルオロシクロブタン、褐色油として４９．１ｍｇ、７０．１％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３ ５０～１００％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， １０．３２ （ｓ， １Ｈ） 。
実施例１９２：Ｎ－（７－（２－（ジフルオロメトキシ）エトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド；ＳＭ：１－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）エタン、ベージュ色の固体として３．５ｍｇ、５％収率、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３／３０～８０％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ＝ １４．８， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｔ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｓ， １Ｈ） 。
実施例１９３：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＳＭ：３－（ブロモメチル）オキサン、褐色油として２．４ｍｇ、３．４３％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３／３０～８０％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９４：Ｎ－（７－（（５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル）メトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、ＳＭ：１－（ブロモメチル）－５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン、褐色油として２４ｍｇ、３４．３％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３ ３０～８０％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ ０．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４５ （ｍ， １Ｈ）， １０．２７ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１９５：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）エトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、ＳＭ：３－（２－ブロモエチル）オキソラン、ベージュ色の固体として２５ｍｇ、３５．７％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３ ４０～９０％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｑ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．３３ （ｓ， １Ｈ） 。
実施例１９６：Ｎ－（７－（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド；ＳＭ：２－（ブロモメチル）－１，１－ジフルオロシクロプロパン、淡褐色固体として２２．６ｍｇ、３２．３％収率、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３ ４０～９０％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ： １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｔ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．４５ （ｓ， １Ｈ）。
実施例１９７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＳＭ：３－（ブロモメチル）－３－メチルオキソラン、褐色固体として１８．６ｍｇ、２６．６％収率、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３ ５０～１００％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４）ｚδ ｐｐｍ： １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．０， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ＝ ２４．３， ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， １０．３６ （ｍ， １Ｈ） 。
実施例１９８：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（（１－（ジフルオロメチル）シクロブチル）メトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、ＳＭ：１－（ブロモメチル）－１－（ジフルオロメチル）シクロブテン、ベージュ色の固体として１０．９ｍｇ、１５．６％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ＋ＮＨ３ ３０～８０％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１６ （ｔ， Ｊ＝ ５６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ＝ ５５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例１９９：Ｎ－（８－（ベンジルオキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドを、８－ベンジルオキシ－６－ブロモ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンを得るためのステップａでの縮合反応剤が２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン及び３－ベンジルオキシ－５－ブロモピラジン－２－アミンであり、ステップｂがスキーム４と同様にして進められる、スキームＩまたはＩＶと同様の方法で調製して、実施例１９９を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ （ｄｄ， Ｊ＝１．６３， ４．６４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７８－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７－８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５－８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ） 。
実施例２００：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－ヒドロキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミドを、ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃを使用した１気圧での水素化により調製して、実施例２００を白色固体として得た（１０．８ｍｇ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝８．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１－８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２０１：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミドは、以下の通りの実施例２００のアルキル化により調製された。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例２００：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－ヒドロキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド（３４．１０ｍｇ、８４．９６μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２８．００ｍｇ、２０２．５９μｍｏｌ）を含有する密閉された容器に、ヨウ化エチル（１４．３０ｍｇ、９１．６８μｍｏｌ）をシリンジにより添加し、反応物を５０℃で２時間加熱した。冷却した反応物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミドを白色固体として２２ｍｇを得た（２２ｍｇ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ： １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１－１．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７－２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５９－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２０２～２３１は、以下の通りのスキームＶにより調製された。
Figure 0007576552000166
 ステップａ：ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（３９．２ｇ、５７６．１８ｍｍｏｌ）を、４－クロロ－５－ニトロピリジン－２－アミン（４０．０ｇ、２３０．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中懸濁液に添加し、反応物を還流下で１２時間撹拌した。冷却した反応物を減圧下で濃縮し、残留物を水（２５０ｍＬ）中に懸濁させた。結晶性沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄して、４－エトキシ－５－ニトロピリジン－２－アミン（３４．３ｇ、８１．３％収率）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：４－エトキシ－５－ニトロピリジン－２－アミン（２０．０ｇ、１０９．１９ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（オキサン－４－イル）エタン－１－オン（４５．２２ｇ、２１８．３８ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（１８．３４ｇ、２１８．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中混合物を、８０℃で４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、７－エトキシ－６－ニトロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２４．０ｇ、７５．５％収率）を褐色固体として得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：鉄粉（４６ｇ、８２３．８９ｍｍｏｌ）を、７－エトキシ－６－ニトロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２４．０ｇ、８２．３９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｇ）、及び１２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）の溶液に何度かに分けて添加し、反応物を還流下で５時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨを添加して、反応物を中性化し、混合物を濾過し、残留物を熱ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、中間体２４：７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（９．１ｇ、３４．８２ｍｍｏｌ、％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の通りのステップｄ条件１を使用して、実施例２０２～２２２を調製した。全ての合成が６０ｍｇスケール（生成物）で行われた。中間体２４：７－エトキシ－２－（オキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（１．０当量）を、適切なカルボン酸（１．１当量）及びＥＤＣ（１．２１当量）のＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより完全な変換が示された後、反応混合物を濾過し、溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １９＊１００ ５ｍｋｍカラム；移動相としてＨ２Ｏ－ＭｅＯＨの勾配混合物）により精製して、目的の生成物を得た。
以下の通りのステップｄ条件２を使用して、実施例２２３～２２４を調製した。中間体２４：７－エトキシ－２－（オキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（１．０当量）を、適切なカルボン酸（１．１当量）、ＥＤＣ（１．０５当量）、ＨＯＡｔ（１．０５当量）、及びＤＩＰＥＡ（２．５当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。
ステップｄ条件３を使用して、実施例２２５～２３１を調製した。メタンスルホニルクロリド（１．２当量）を、適切な酸（１．２当量）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２．４当量）のＤＭＦ中溶液（１ｍＬ）に滴加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、中間体２４：７－エトキシ－２－（オキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（１．０当量）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌し、続いて、１００℃で更に２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより完全な変換が示された後、混合物を蒸発させ、残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １９＊１００ ５μｍカラム；移動相としてＨ２Ｏ－ＭｅＯＨの勾配混合物）により精製して、標記化合物を得た。
実施例２０２：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－エチルチアゾール－４－カルボキサミド；ＳＭ：２－エチル－１，３－チアゾール－４－カルボン酸、１．３ｍｇ、１．１９％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／５０～１００％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０３：２－シクロプロピル－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；ＳＭ：２－シクロプロピル－１，３－チアゾール－４－カルボン酸、１５．１ｍｇ、１４．５％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／５０～１００％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．１３－１．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６８－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．７０ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２０４：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、ＳＭ：１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸、２９．９ｍｇ、２４．４１％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／３０～８０％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．５７ （ｔ， Ｊ＝７．０， ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６６－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２３－４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０－６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ （ｓ， １Ｈ） 。
実施例２０５：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、ＳＭ：１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸、１８．６ｍｇ、１９．１７％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／３５～８５％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４７－１．５８ （ｍ， ６Ｈ）， １．７５－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３－４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８－４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８－６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ９．３４ （ｓ， １Ｈ） 。
実施例２０６：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、ＳＭ：１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸、１９．９ｍｇ、２０．２２％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／３５～８５％、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４９－１．５７ （ｍ， ９Ｈ）， １．８２ （ｑｄ， Ｊ＝１２．２， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ＝６．９， Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５－４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２０７：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；ＳＭ：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸、３２．４ｍｇ、３０．９９％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／４０～９０％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５４ （ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ９Ｈ）， １．８２ （ｑｄ， Ｊ＝１２．３， １２．３， １２．１， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１－４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０－６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２０８：１－シクロペンチル－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；ＳＭ：１－シクロペンチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸、１６ｍｇ、１５．９％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／４０～９０％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５４ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７４－１．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－２．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１１－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６５－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２０９：１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、ＳＭ：１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸、１６．３ｍｇ、１７．０６％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／３０～８０％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５４ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８２ （ｑｄ， Ｊ＝１２．５， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ＝６．５， Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， １Ｈ） 。
実施例２１０：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；ＳＭ：５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸、２４．２ｍｇ、２６．１％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／３０～８０％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．５６ （ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１－３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２１１：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３－メトキシ－４－メチルチオフェン－２－カルボキサミド；ＳＭ：３－メトキシ－４－メチルチオフェン－２－カルボン酸、７．４ｍｇ、８．４３％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／５０～１００％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１２：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロベンズアミド；ＳＭ：２－フルオロ安息香酸、１８．７ｍｇ、１７．０８％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／４０～９０％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５３ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８２ （ｔｄ， Ｊ＝１２．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｔｄ， Ｊ＝７．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３２ （ｄ， Ｊ＝１７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２１３：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシベンズアミド；ＳＭ：２－メトキシ安息香酸、１４．２ｍｇ、１４．６６％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／５０～１００％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１４：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロ－３－メチルベンズアミド；ＳＭ：２－フルオロ－３－メチル安息香酸、１６．３ｍｇ、１５．８％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／５０～１００％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．５５ （ｔ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６－２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４－７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ９．２７ （ｄ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２１５：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－フルオロ－３－メトキシベンズアミド；ＳＭ：２－フルオロ－３－メトキシ安息香酸、１９．６ｍｇ、１８．４８％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭＥＯＨ。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．５５ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６８－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ＝１１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１－３．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１９－４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ９．２５ （ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２１６：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＳＭ：ピリジン－２－カルボン酸、１４．７ｍｇ、１４．３％。ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／３０～８０％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５９ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６８－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４９ （ｓ， １Ｈ）
実施例２１７：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－エチルピコリンアミド；ＳＭ：６－エチルピリジン－２－カルボン酸、２２．９ｍｇ、２０．９８％。ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／５０～１００％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．４１ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６０ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４－２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４１－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２１８：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－イソプロピルピコリンアミド；ＳＭ：６－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－カルボン酸、２０．１ｍｇ、２２．３５％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／５０～１００％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．３８ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６０ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６９－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２１９：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５－フルオロピコリンアミド；ＳＭ：５－フルオロピリジン－２－カルボン酸、４．６ｍｇ、４．３２％。ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／３０～８０％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２０：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－イソプロポキシピコリンアミド；ＳＭ：６－（プロパン－２－イルオキシ）ピリジン－２－カルボン酸、１３．８ｍｇ、１２．７％、ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭＥＯＨ。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．４２ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７１－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔｔ， Ｊ＝１１．３， ３．８， Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４４－５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， １０．１５ （ｓ， １Ｈ） 。
実施例２２１：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシン－５－カルボキサミド；ＳＭ：２Ｈ，３Ｈ－チエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシン－５－カルボン酸、１４．８ｍｇ、１６．８％。ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／４０～９０％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２２：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド；ＳＭ：５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボン酸、１２．７ｍｇ、１１．７７％。ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／５０～１００％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．５４ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔｔ， Ｊ＝１１．２， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔｄ， Ｊ＝１１．５， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９－３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２２３：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メチルチアゾール－４－カルボキサミド；ＳＭ：２－メチルチアゾール－４－カルボン酸、８．５ｍｇ、１７％。ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／４０～９０％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２４：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メチルピコリンアミド；ＳＭ：６－ピコリン－２－カルボン酸、１１．９ｍｇ、２３．８％。ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／４０～９０％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２５：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７－カルボキサミド；ＳＭ：２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７－カルボン酸、５ｍｇ、５％。ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／６５～９０％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２６：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシピリミジン－４－カルボキサミド；ＳＭ：２－メトキシピリミジン－４－カルボン酸、５．５ｍｇ、４．９２％。ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／５０～１００％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２７：６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＳＭ：６－（１，１－ジフルオロエチル）ピコリン酸、１０．２ｍｇ、１０．６４％。ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／５５～１００％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２８：３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ベンズアミド；ＳＭ：３－（ジフルオロメチル）安息香酸、１９．６ｍｇ、１８．７４％。ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／５０～９０％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．５２ （ｔ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７４ （ｑｄ， Ｊ＝１２．１， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２２９：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３－メチルベンズアミド；ＳＭ：３－メチル安息香酸、２０．４ｍｇ、１８．３％。ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ／３５～６０％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．５２ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ） 。
実施例２３０：１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；ＳＭ：１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸、２０．４ｍｇ、１９．１９％。ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／５０～１００％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．５６ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１－３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ＝５８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １Ｈ） 。
実施例２３１：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－カルボキサミド；ＳＭ：２－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－４－カルボン酸、２７．４ｍｇ、２４．５％。ＨＰＬＣ勾配：Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ／４５～８０％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６＋ＣＣｌ４） δ ｐｐｍ １．５６ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）。
中間体１８：７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン
Figure 0007576552000167
 ステップａ：５－ブロモ－４－イソプロポキシピリジン－２－アミン（１３．５０ｇ、５８．４２ｍｍｏｌ）、硫酸銅（９３．２４ｍｇ、５８４．２０μｍｏｌ）、及び２５％のＮＨ４ＯＨ水溶液（１６０ｍＬ）の混合物を、密閉された容器内で１４０℃にて一晩加熱した。冷却した反応物を減圧下で蒸発させ、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体１８ａ：４－イソプロポキシピリジン－２，５－ジアミン（８．８０ｇ、８８．２９％収率）を暗褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １６８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：４－イソプロポキシピリジン－２，５－ジアミン（３．０３ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（３．２４ｇ、１９．９３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（４．５７ｇ、５４．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物を、還流下で７２時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、中間体１８：７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（１．４４ｇ、２８．８６％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。実施例２３２：４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）チオフェン－２－カルボキサミドは、実施例１のステップｂについて記載されたのと同様の方法で調製された。中間体１８（３０ｍｇ、１０８．９５μｍｏｌ）及び４－（ジフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸（２９．１２ｍｇ、１６３．４３μｍｏｌ）のピリジン（５４４．７５μＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（３４６．６６ｍｇ、５４４．７５μｍｏｌ、５０％純度）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物をＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣにより精製して、４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）チオフェン－２－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（２５．３０ｍｇ、５３．３２％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ ；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．６４ － １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．６０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．３８ Ｈｚ， １４Ｈ）， ４．９５ － ５．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， １０．０７ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例２３３：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（２－メチルピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミドは、実施例２３２について記載されたのと同様の方法で調製された。中間体１８（７０ｍｇ、２５４．２２μｍｏｌ）及び２－（２－メチル－４－ピリジル）オキサゾール－４－カルボン酸（５１．９１ｍｇ、２５４．２２μｍｏｌ）のピリジン（２．００ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（８０８．８８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、５０％純度）を室温で添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）との間で分配し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をＴＦＡで改質した質量分析計直結逆相ＨＰＬＣ（５～７０％のＨ２Ｏ対ＭｅＣＮの勾配）により精製して、Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（２－メチルピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（３９．３０ｍｇ、２６．８６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．６２ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８０ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｔｄ， Ｊ＝１１．７３， ２．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄｔ， Ｊ＝９．６６， ２．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０９－５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ＝６．０２， １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５ － ８．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．９４ － ９．０２ （ｍ， １Ｈ）， ９．６２ － ９．７７ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２３４：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを、２－ブロモ－１－シクロプロピル－エタノンの代わりに１－クロロ－５－メトキシペンタン－２－オンが使用された、中間体７及び実施例３０について記載されたのと同様の方法で調製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ（２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピコリンアミド（３０ｍｇ、１２．１７％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９１－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｔ， Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７０ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２３５：Ｎ－（２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007576552000168
 ステップａ：５－ブロモ－４－エトキシピリジン－２－アミン（１．６９ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、１－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－２－クロロエタン－１－オン（１．２５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（１．９７ｇ、２３．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１９．５０ｍＬ）中混合物を、８０℃で一晩加熱した。混合を室温に冷却し、シリカゲルを添加し、混合物を濃縮した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－ブロモ－７－エトキシ－２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．５０ｇ、５９．５０％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２４．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：６－ブロモ－７－エトキシ－２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、ＮａＯｔＢｕ（６２８．２８ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２８．２９ｍｇ、１４０．１０μｍｏｌ）、及びＢＩＮＡＰ（２３２．６２ｍｇ、３７３．６０μｍｏｌ）のトルエン（４．６７ｍＬ）中混合物を、密閉し、Ｎ２によりパージした。ジフェニルメタンイミン（９４０．３８μＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で一晩加熱した。冷却した反応物をシリカゲル上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（１．９０ｇ、９６．０７％収率）を得た。
ステップｃ：ＤＩＰＥＡ（７４．７６ｍｇ、５７８．４９μｍｏｌ）を、２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（５０ｍｇ、１９２．８３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３．５１ｍｇ、１９２．８３μｍｏｌ）、及び１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピラゾール－３－カルボン酸（３７．４３ｍｇ、１９２．８３μｍｏｌ）のＤＭＦ（２９２．１７μＬ）中混合物に０℃で添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（３．３０ｍｇ、３．１２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４８ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．１６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ － ８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２３６：６－（シクロブトキシ）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを、標準的なアミドカップリングにより中間体２４が６－（シクロブトキシ）ピリジン－２－カルボン酸とカップリングされた、実施例２０２について記載されたのと同様の方法で調製して、６－シクロブトキシ－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを白色固体として得た（１０ｍｇ、４．４３％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６３－２．０７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１２－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４－４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４－７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， １０．１７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２３７：６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドは、実施例２０２について記載されたのと同様の方法で調製された。標準的なアミドカップリングにより中間体２４を６－ブロモピリジン－２－カルボン酸とカップリングして、６－ブロモ－Ｎ－（７－エトキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（１１８ｍｇ、２７．６５％収率）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：６－ブロモ－Ｎ－（７－エトキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（１１０ｍｇ、２４７．０２μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、過剰量のジメチルアミン水溶液、ピペリジン－２－カルボン酸（１．６０ｍｇ、１２．３５μｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（２．３５ｍｇ、１２．３５μｍｏｌ）を添加した。混合物をスチール製オートクレーブ内で８０℃にて一晩加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物をクロロホルム（１０ｍＬ）中に溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発した。粗製物を、水／ＭｅＯＨ ６５～１００％により溶出する分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １００×１９ｍｍ、５ｕｍ）により精製して、実施例２３７：６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（４８ｍｇ、４６％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５９－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２３８：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリンアミドを、標準的なアミドカップリングにより中間体５ｃを６－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリン酸とカップリングした、実施例２について記載されたのと同様の方法で調製して、Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリンアミド（４．２ｍｇ、１０．７μｍｏｌ、３．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）。
６－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリン酸は、以下の通りに調製された。
Figure 0007576552000169
 ステップａ：２－ブロモ－６－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリジン（１．２４ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６６１．２６ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９９．２３ｍｇ、２７２．５０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を、密閉された容器内でＣＯ雰囲気下（３８０００トル）で１１０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＭＴＢＥ中に懸濁し、シリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、６－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリン酸メチル（４００ｍｇ、３５．４２％収率）を赤みがかった油として得た。１Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
ステップｂ：ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２４２．９８ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を、６－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリン酸メチル（４００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に１度に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）中に溶解した。この溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）中の硫酸水素ナトリウム（１．８５ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）の添加により酸性化した。混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、６－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリン酸（４０ｍｇ、１０．７３％収率）を褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｔ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ） 。
実施例２３９：６－（１，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを、標準的なアミドカップリングにより中間体２４が６－（１，２－ジフルオロエチル）ピコリン酸メチルとカップリングされた、実施例２について記載されたのと同様の方法で調製して、実施例２３９を得た（６．９ｍｇ、６．９％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７４－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２－３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８８－５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７４－６．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）。６－（１，２－ジフルオロエチル）ピコリン酸は、以下の通りに調製された。６－ブロモピコリン酸メチル（５．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）及びトリブチル（ビニル）スタナン（８．７６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１．６２ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２により脱気し、次いで、１００℃で１６時間撹拌した。冷却した反応物をＫＦ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）により精製して、６－ビニルピコリン酸メチル（３．５０ｇ、９３％収率）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ： ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
ステップｂ：６－ビニルピコリン酸メチル（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）及びｔＢｕＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（４３０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４（５６ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０～１５℃で１時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ×１０）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピコリン酸メチル（４００ｍｇ、６６％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １９７．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：６－（１，２－ジヒドロキシエチル）ピコリン酸メチル（４００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（１．３５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を１０～１５℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）により精製して、６－（１，２－ジフルオロエチル）ピコリン酸メチル（３００ｍｇ、７３％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： ４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７０－５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８０－６．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ） 。
ステップｄ：６－（１，２－ジフルオロエチル）ピコリン酸メチル（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１０７ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０～１５℃で１２時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨに酸性化し、次いで、減圧下で濃縮した。残った水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、６－（１，２－ジフルオロエチル）ピコリン酸（２５０ｍｇ、９０％収率）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： ４．７０－５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９０－６．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０－７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．００－８．１５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２４０：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドを、標準的なアミドカップリングにより中間体２４が２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸とカップリングされた、実施例２０２について記載されたのと同様の方法で調製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－カルボキサミドを得た（２４．５ｍｇ、２２．１％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： １．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７６－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６６－４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）。２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸は、以下の通りに調製された。２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（１．３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．５１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で留去し、Ｈ２Ｏ及び活性炭を添加し、混合物を濾過した。濾液を濃ＨＣｌを使用してｐＨ約４～５に酸性化し、沈殿物を濾過して分離し、水で洗浄し、空気乾燥した。固体を２－プロパノールから再結晶させて、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（２８０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １６６ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： ３．２１－３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４－４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）。水／ＭｅＯＨ ６６％
実施例２４１：Ｎ－（２－（２－シアノプロパン－２－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メチルチアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007576552000170
 ステップａ：塩化オキサリル（１．２３ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を、２－シアノ－２－メチル－プロパン酸１（１．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を室温で２０時間撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、粗製の２－シアノ－２－メチル－プロパノイルクロリドをベンゼン（３０ｍＬ）中に溶解した。ジアゾメタン（９５８．５１ｍｇ、２２．８０ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（３０ｍＬ）中溶液を０℃で添加し、反応物を１５℃で４時間撹拌した。温度を１５℃未満に維持しながらＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ、１５％）を滴加し、層を分離した。有機相を減圧下で蒸発させ、生成物を留去して、４－クロロ－２，２－ジメチル－３－オキソ－ブタンニトリル（１．００ｇ、７５．３１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： １．６０ （ｓ， ６Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）。
ステップｂ：４－クロロ－２，２－ジメチル－３－オキソ－ブタンニトリル（１．００ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）及び４－エトキシ－５－ニトロピリジン－２－アミン（１．２６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を、プロピオニトリル（２５ｍＬ）中で１０５℃にて４８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と５％のＮａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機溶液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、２－（７－エトキシ－６－ニトロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－メチルプロパンニトリル（２０１．４５ｍｇ、１０．６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： １．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７８ （ｓ， ６Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）。
ステップｃ：２－（７－エトキシ－６－ニトロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－メチルプロパンニトリル（２００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、鉄粉（５７０．１７ｍｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５４．６１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及び濃ＨＣｌ（触媒）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、５０℃で２０時間加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２－（６－アミノ－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－メチルプロパンニトリル（１００ｍｇ、５６．１４％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｄ：２－メチルチアゾール－４－カルボン酸（３８．６８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２７．３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解し、溶液を室温で１時間撹拌した。２－（６－アミノ－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－メチルプロパンニトリル（３３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で４８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（２－（２－シアノプロパン－２－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メチルチアゾール－４－カルボキサミド（１２．２０ｍｇ、２４．４５％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２４２：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピコリンアミドは、実施例２と同様の方法で調製された。１－クロロ－５－メトキシペンタン－２－オン（１．１３ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－４－エトキシピリミジン－２－アミン（８１８．０５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を使用して、７－エトキシ－２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－アミン塩酸塩（５０ｍｇ、４１％収率）を黄色固体として得る。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。続いて、６－（ジフルオロメチル）ピコリン酸との標準的なペプチドカップリング条件により、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［７－エトキシ－２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１．７０ｍｇ、４．１９μｍｏｌ、２．７４％収率）を黄色固体として得る。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５５ （ｔ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９４－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．４１－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｑ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ＝ ５４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ １Ｈ）， ８．２４ （ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５９ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２４３：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000171
 Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドは、１－クロロ－５－メトキシペンタン－２－オンの代わりに２－クロロ－１－シクロプロピル－エタノンが使用されたことを除いて、実施例２４２：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピコリンアミド（上記）と同様に、４－エトキシピリミジン－２－アミンから調製された（５．９０ｍｇ、４．０６％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ０．８０－０．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９０ －２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｑ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ＝ ５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｔ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２４４：２－シクロプロピル－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）チアゾール－４－カルボキサミドは、スキームＶの実施例２０２と同様の方法で調製された。４－エトキシ－５－ニトロピリジン－２－アミンの代わりに３－メトキシ－５－ニトロピリジン－２－アミンを使用して、８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（３．５０ｇ、４４．６％収率、８６．３％）を褐色固体として得、更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ １．７３－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９７－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）。続いて、２－シクロプロピルチアゾール－４－カルボン酸との標準的なペプチドカップリング条件により、２－シクロプロピル－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）チアゾール－４－カルボキサミドを褐色固体として得た（８０．６ｍｇ、２０．０％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ： １．０９－１．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７－１．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８－ ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６－３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， １０．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
実施例２４５：Ｎ－（２－（２－シアノプロパン－２－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（１，２－ジフルオロエチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000172
 ステップａ：６－（１，２－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１１１．９１ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）をベンゼン（５ｍＬ）中で室温にて一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、６－（１，２－ジフルオロエチル）ピコリノイルクロリド（１７５ｍｇ）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップｂ：実施例２４１（ステップｃ）：２－（６－アミノ－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－メチルプロパンニトリル（５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）及び６－（１，２－ジフルオロエチル）ピコリノイルクロリド（６３．１２ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を－４０℃まで冷却した。ＴＥＡ（４２ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。粗製物をＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（２－（２－シアノプロパン－２－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（１，２－ジフルオロエチル）ピコリンアミド（２１．２０ｍｇ、２５．０５％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．５１ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７１ （ｓ， ６Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８９－５．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５－８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， １０．４５ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２４６：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチル－６－オキソピペリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000173
 ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチル－６－オキソピペリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドは、実施例７５に記載の手順に従って、１－メチル－６－オキソピペリジン－２－カルボン酸及び中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドから調製された（１８．６ｍｇ、２．６４％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ ４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）：δ ｐｐｍ １．６０ （ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４８ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２９ （ｑ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ＝ ５５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４９ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２４７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000174
 ２－クロロ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（３５４．５２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（９６．６１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、還流下で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を水／６５％～７０％のＭｅＯＨにより溶出する分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １５０×１９ ５ｕｍ）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（１０６ｍｇ、２０．８７％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６９－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６－８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ （ｓ， １Ｈ） 。
実施例２４８：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000175
 中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（８１．７１ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン（５０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（６６．８０ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６６２．６０μＬ）中混合物を、８０℃で一晩加熱した。冷却した反応物を濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣにより精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（９．１０ｍｇ、６．１８％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２．９ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０６， ４．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｓ， ２Ｈ）， １．９８－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ＝６．４１， ３．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３－４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７－８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ９．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２４９：Ｎ－（２－（（１Ｓ＊，６Ｒ＊）－３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000176
 Ｎ－（２－（（１Ｓ＊，６Ｒ＊）－３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドは、実施例８２に記載の手順に従って、シス３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－カルボン酸及び中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドから調製された。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ０．８９－０．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．２４－１．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．４２－１．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２５０：Ｎ－（２－（（２Ｒ＊，６Ｓ＊）－２，６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000177
 中間体４：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１７１．１２ｍｇ、５２４．４７μｍｏｌ）、２－クロロ－１－（２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル）エタン－１－オン（１００ｍｇ、５２４．４７μｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（１３２．１８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．３１ｍＬ）中混合物を密閉し、反応物を８５℃で１８時間加熱した。冷却した反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－［２－（２，６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（４６ｍｇ、１８．９７％収率）を得た。この化合物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＯＸ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用し、１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、カラム温度４０℃で、０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中３０％のＥｔＯＨにより溶出するＳＦＣにより更に精製して、ジアステレオ異性体１（ｃｉｓ立体化学）を得た（Ｒｆ＝１．８６分）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．２６ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ６ Ｈ） １．３８ （ｄ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０１－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ９．４８ （ｓ， １Ｈ）。
更なる溶出により、２．３７分で第２のジアステレオ異性体（トランス立体化学）を得た。
実施例２５１及び２５２：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド、エナンチオマー１及び２。
Figure 0007576552000178
 実施例２２：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミドを、ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用し、流速１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、カラム温度４０℃で、０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中４０％のＥｔＯＨにより溶出する）により更に精製して、エナンチオマー１（Ｒｆ＝３．６３分）を得た。
更なる溶出により、エナンチオマー２（Ｒｆ＝４．０１分）を得た。
実施例２５３及び２５４：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－フルオロシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド及び６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｒ＊）－２－フルオロシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000179
 ステップａ：トランス－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（５００ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（５７１．５３ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（３ｍＬ）で希釈し、溶液を０℃まで冷却した。ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、４．８０ｍＬ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。ＨＣｌ（４Ｍ、２．４０ｍＬ）を添加し、反応物を室温に温め、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、トランス－２－クロロ－１－（２－フルオロシクロプロピル）エタン－１－オン（１７０ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｍ： １．４９－１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８－１．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０－４．８９ （ｍ， １Ｈ）。
ステップｂ：トランス２－クロロ－１－（２－フルオロシクロプロピル）エタン－１－オン（１７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（２０９．１８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（１７０ｍｇ、５５１．４５μｍｏｌ）、及びＫＩ（２０．６７ｍｇ、１２４．５０μｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１４時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ、水（０．０５％のＨＣｌ）－ＭｅＣＮ、２７％～４７％）により精製して、トランス６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（２－フルオロシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（３０ｍｇ、６．１０％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。生成物を分取ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％のＮＨ４ＯＨ ＥｔＯＨ、０％～１５％により溶出する）により更に精製して、白色固体としてジアステレオ異性体１（７．３０ｍｇ、２４．２４％収率）、Ｒｆ＝２．００１分、ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．２６－１．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６－４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１－４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４－８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ）及び白色固体としてジアステレオ異性体２（６．５０ｍｇ、２１．６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ： （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．２１－１．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．５１－１．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４３－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８－４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５－４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２－８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２５５：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007576552000180
 Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミドは、実施例２２に記載の方法に従って、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール及び中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド塩酸塩から調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １．６２ （ｔ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７４－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０－３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２５６：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－メチルシクロヘキシル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000181
 ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－メチルシクロヘキシル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドは、実施例１２１に記載されたのと同様の合成手順に従って、４－メトキシシクロヘキサン－１－カルボン酸及び中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド塩酸塩から調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．３４－１．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９５－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ） 。
実施例２５７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）メチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000182
 ステップａ：ＤＩＰＥＡ（７３９．７２ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びカルボノクロリド酸イソブチル（６８９．７６ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を、２－（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）酢酸（６００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に０℃で滴加し、反応物を３時間撹拌した。ジアゾメチル（トリメチル）シラン（２Ｍ、３．３７ｍＬ）を０℃で滴加し、反応物を０℃で１時間撹拌し、室温で更に１４時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＢｒ（２．８４ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ、４８％純度）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、１－ブロモ－３－（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）プロパン－２－オン（２１０ｍｇ、２４．４５％収率）を得、これを精製することなく使用した。
ステップｂ：中間体３ｃ：Ｎ－（６－アミノ－４－エトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－３－（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）プロパン－２－オン（１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（１６．３５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ギ酸で調節した分取ＨＰＬＣにより精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）メチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（１ｍｇ、２．１５μｍｏｌ、２０．０１％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９９－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５－３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０－６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４７ （ｓ， １Ｈ）。
中間体１９ａ：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000183
ステップａ：ＤＭＦ（１滴）、続いて、塩化オキサリル（１．６１ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）を６－（ジフルオロメチル）ピコリン酸（２．０ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させて、６－（ジフルオロメチル）ピコリノイルクロリドを得た。４－イソプロポキシピリジン－２，５－ジアミン（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を－４０℃まで冷却し、６－（ジフルオロメチル）ピコリノイルクロリド（１．２０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、中間体１９ａ：Ｎ－（６－アミノ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（１．５０ｇ、７７．８２％収率）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．４２ （ｄ， Ｊ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．６１－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｔ， Ｊ＝ ５５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．１５ （ｓ， １Ｈ）。
ステップｂ：２－クロロアセトアルデヒド（１５０．２５ｍｇ、９５７．０１μｍｏｌ）を、Ｎ－（６－アミノ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（１１８．６４ｍｇ、３６８．０８μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．３８ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を還流下で１時間撹拌した。冷却した混合物をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（０．１ｍＬ）で酸性化し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ、水（１滴）中に懸濁させ、混合物をＭｅＯＨ～２Ｎのメタノール性アンモニアにより溶出するＨｙｐｅｒｓｅｐ（商標）ＳＣＸ（樹脂に結合したスルホン酸エステル）でのイオン交換クロマトグラフィーにより精製して、中間体１９ｂ：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： １．４６ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．９６－５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２９－８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９－９．７３ （ｍ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２５８：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを、２－クロロ－１－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）エタン－１－オン（２５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び中間体１９ａの混合物を用いて、実施例５５におけるような標準的な縮合反応条件により調製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（１１０ｍｇ、１８．１７％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４１ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３４ （ｄ， Ｊ＝ ２．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．８３－４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４－８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５０ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２５９：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを、中間体１９ａ：Ｎ－（６－アミノ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（１５．０ｍｇ、４６．５４μｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－５－イル）エタノン（１６．５０ｍｇ、４７．４７μｍｏｌ）の混合物を用いて、実施例５５におけるような標準的な縮合反応条件により調製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドをオフホワイトの固体として得た（１９．２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ＝６．８７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ＝６．８７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６４－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０－６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．５７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２６０：Ｎ－（２－（２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドを、２－ブロモ－１－（２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタノン（２５．９４ｍｇ、１１８．４μｍｏｌ）及び中間体１９ａ：Ｎ－（６－アミノ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（３６ｍｇ、１１１．７μｍｏｌ）の混合物を用いて、実施例５５におけるような標準的な縮合反応条件により調製して、Ｎ－（２－（２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（４２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．５１ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７６－２．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８３－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６－６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２６１：２－（６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン酸メチルを、中間体ａ：Ｎ－（６－アミノ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（５７ｍｇ、１７６．８５μｍｏｌ）及び４－ブロモ－２，２－ジメチル－３－オキソ－ブタン酸メチルの混合物を用いて、実施例５５におけるような標準的な縮合反応条件により調製して、２－（６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン酸メチルを白色固体として得た（１５ｍｇ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５２ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８７－４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８－７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｔ， Ｊ＝７．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ＝０．７５， ７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４９ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２６２：２－（６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン酸を、実施例２６１の標準的なエステル加水分解により調製して、２－（６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン酸を白色固体として得た（９ｍｇ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５７ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）， ４．９４－５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ＝１．００， ７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２６３：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを、中間体１９ａ：Ｎ－（６－アミノ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（８０ｍｇ、２４８．２１μｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（５３．８８ｍｇ、２４８．２１μｍｏｌ）の混合物を用いて、実施例５５におけるような標準的な縮合反応条件により調製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（２６．８０ｍｇ、２４．５１％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４７ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４７ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２ － ３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９９ － ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ － ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３３ － ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ） 。
実施例２６４：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを、中間体１９ａ：Ｎ－（６－アミノ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（８０ｍｇ、２４８．２１μｍｏｌ）及び２－クロロ－１－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（７７．６６ｍｇ、３７２．３２μｍｏｌ）の混合物を用いて、実施例５５におけるような標準的な縮合反応条件により調製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（２６．４０ｍｇ、２２．３２％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４８ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ７ Ｈ）， ３．９４ － ４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０２ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ９．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２６５：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを、中間体１９ａ：Ｎ－（６－アミノ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（１５０ｍｇ、４６５．３９μｍｏｌ）及び１－ブロモ－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）プロパン－２－オン（１０４．７４ｍｇ、４６５．３９μｍｏｌ）の溶液を用いて、実施例５５におけるような標準的な縮合反応条件により調製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（５８．９０ｍｇ、２９．４０％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．４１ （ｄ， Ｊ＝ ５．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５５－１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３－４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ＝ ６．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７－８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５０ （ｓ， １Ｈ）。
１－ブロモ－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）プロパン－２－オンは、以下の通りに調製された。２－（テトラヒドロフラン－３－イル）酢酸（２．０ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（３．９０ｇ、３０．７４ｍｍｏｌ）をアルゴン（ガス）下で０℃にて添加し、反応物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を無水ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）と共に同時蒸発させて、２－（テトラヒドロフラン－３－イル）アセチルクロリド（２．５０ｇ）を黄色がかった油として得た。これをＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、ジアゾメタン（ＭＴＢＥ中１Ｍの溶液、６７．２８ｍＬ）を５℃で滴加した。溶液をこの温度で０．５時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、ＨＢｒ水溶液（７Ｍ、４．８１ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１－ブロモ－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）プロパン－２－オンを黄色の液体として得（３．２ｇ）、これを更に精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ １．４２－１．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７－３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７－３．９５ （ｍ， １Ｈ）。
ステップｂ：中間体ａ：Ｎ－（６－アミノ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（１５０ｍｇ、４６５．３９μｍｏｌ）及び１－ブロモ－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）プロパン－２－オン（１０４．７４ｍｇ、４６５．３９μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、還流下で４８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（７８．１９ｍｇ、９３０．７８μｍｏｌ）を添加し、生成物をＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １００×２０ｍｍ、５ｕｍ、水／ＭｅＯＨ＋０．１％容量の０．２５のＮＨ３水溶液 ５５～９０％により溶出する）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（５８．９０ｍｇ、２９．４０％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．４１ （ｄ， Ｊ＝ ５．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５５－１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３－２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３－４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ＝ ６．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７－８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５０ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２６６：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000184
 ステップａ：ＤＩＰＥＡ（２．３２ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）を、４－イソプロポキシピリジン－２，５－ジアミン（１．００ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２８ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、及び６－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（１．１４ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．０６ｍＬ）中混合物に０℃で添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ドライロード、ヘプタン中０～１００％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＋１％ＴＥＡ）により精製して、Ｎ－（６－アミノ－４－イソプロポキシ－３－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを黄色固体として得た。
ステップｂ：Ｎ－（６－アミノ－４－イソプロポキシ－３－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１００ｍｇ、２９３．８６μｍｏｌ）、２－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－４－イル－エタノン（３０．４２ｍｇ、１４６．９３μｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（７４．０６ｍｇ、８８１．５８μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７０５．２６μＬ）及びトルエン（４７０．１８μＬ）中混合物を、９０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をＴＦＡで改質した質量分析計直結分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（２５．９０ｍｇ、１９．６５％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４７ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６３ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８２， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ － ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）
実施例２６７：１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007576552000185
 ステップａ：１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（１．５７ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）をアルゴン（ガス）下で０℃にて添加し、反応物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）と共に共沸して、１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリドを黄色がかった油として得た。４－イソプロポキシピリジン－２，５－ジアミン（１．０３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を－４０℃まで冷却し、１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニルクロリド（１．１１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を滴加した。得られた混合物を－４０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（６－アミノ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（１．９０ｇ、９９％収率）を暗褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：Ｎ－（６－アミノ－４－イソプロポキシピリジン－３－イル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、５７８．２４μｍｏｌ）及び３－ブロモ－１，１－ジフルオロプロパン－２－オン（１５０．０２ｍｇ、６０７．１５μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、還流下で４８時間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（９７．１６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をＴＦＡで改質した質量分析計直結分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（６９．１ｍｇ、３１．０％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．８４－４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９－７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）。
中間体１９：Ｎ－（６－アミノ－５－メトキシピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000186
 ステップａ：５－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン（３．００ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１２．９ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５９．１２ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（１．８１ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．４９ｇ、４４．３４ｍｍｏｌ、６．１５ｍＬ）を添加し、反応物を２５℃で一晩撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：（５－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４３４．２４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．２４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．３０ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）、及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（４．１６ｇ、２４．１７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２によりパージした。ジオキサン（９６．７０ｍＬ）を室温で添加し、反応容器を密閉し、８０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－３－メトキシピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得、これは幾らかの不純物を含有した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４９５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－３－メトキシピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．４０ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２．３５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１４．７５ｇ、１２９．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されたら、混合物を減圧下で蒸発させて、Ｎ－（６－アミノ－５－メトキシ－３－ピリジル）－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２９５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６８、２６９、及び２７０：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、エナンチオマー１及び２は、中間体１９：Ｎ－（６－アミノ－５－メトキシ－３－ピリジル）－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（２４２．４９ｍｇ、８２４．０６μｍｏｌ）及び２－クロロ－１－テトラヒドロピラン－３－イル－エタノン（１３４ｍｇ、８２４．０６μｍｏｌ）の混合物を用いて、標準的な縮合反応条件により調製された。
粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例２６８：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．５１ － １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１０．６８， ３．３６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８７ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， １０．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
この化合物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ ３０×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用し、１００ｍＬ／分の流速、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、４０℃のカラム温度で、０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中３０％のＭｅＯＨにより溶出するＳＦＣにより更に精製して、エナンチオマー１（Ｒｆ＝２．５８分）を得た。
更なる溶出により、エナンチオマー２（Ｒｆ＝２．９０分）を得た。
実施例２７１：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（（１ｒ＊，３ｒ＊）－３－メトキシ－１－メチルシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを、中間体１９：Ｎ－（６－アミノ－５－メトキシ－３－ピリジル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（１００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－１－（３－メトキシ－１－メチルシクロブチル）エタン－１－オン（１２０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を用いて、標準的な縮合反応条件下で調製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（（１ｒ＊，３ｒ＊）－３－メトキシ－１－メチルシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（１０ｍｇ、７％収率、Ｒｆ＝１．５７９分）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７５－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０－８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２７２：Ｎ－（８－クロロ－７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000187
 ステップａ：ＮＣＳ（６７７．１３ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－４－エトキシピリジン－２－アミン（１．００ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．６１ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を一晩撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、５－ブロモ－３－クロロ－４－エトキシピリジン－２－アミンを得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．３３ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０７ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）。
ステップｂ：５－ブロモ－３－クロロ－４－エトキシピリジン－２－アミン（１．２４ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（４．３１ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６．４７ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（６０２．９２ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．５０ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５－ブロモ－３－クロロ－４－エトキシピリジン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、４０．３３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．８３ － ０．９９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３ （ｓ， １３Ｈ）， ４．２２ － ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）。
ステップｃ：（５－ブロモ－３－クロロ－４－エトキシピリジン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８９８．９６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３０．２９ｍｇ、３９８．００μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８２．２３ｍｇ、１９９μｍｏｌ）、及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（３４２．５４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を投入したバイアルをＮ２によりパージし、セプタムを備えたスクリューキャップで密閉した。トルエン（１９．９０ｍＬ）を添加し、バイアルを密閉し、１００℃で一晩加熱した。冷却した混合物にシリカを添加し、溶媒を減圧下で除去した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－クロロ－５－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－４－エトキシピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、２４．０６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１８ － ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．４６ － ９．７５ （ｍ， １Ｈ）。
ステップｄ：（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－クロロ－５－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－４－エトキシピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、４７８．８６μｍｏｌ）をＤＣＭ（１．６０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１．０９ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させて、Ｎ－（６－アミノ－５－クロロ－４－エトキシ－３－ピリジル）－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３４２．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｅ：Ｎ－（６－アミノ－５－クロロ－４－エトキシ－３－ピリジル）－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（１１６．００ｍｇ、３３８．４６μｍｏｌ）、２－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－４－イル－エタン－１－オン（７０．０８ｍｇ、３３８．４６μｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（８５．３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８４６．１５μＬ）中混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（８－クロロ－７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（２．２０ｍｇ、４．８８μｍｏｌ、１．４４％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．５２ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０ （ｑｄ， Ｊ＝１２．３１， ３．９７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．５１， ２．１４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．２９， ２．１４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ＝７．０２， １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ９．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
中間体２０：Ｎ－（５－アミノピラジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000188
 Ｎ－（５－アミノピラジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドは、実施例２７２のステップｂ及びｃに記載の方法に従って、５－ブロモピラジン－２－アミン及び６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミドから調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７３：Ｎ－（２－（６－オキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000189
 中間体２０：Ｎ－（５－アミノピラジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（１００ｍｇ、３７７．０５μｍｏｌ）、２－クロロ－１－（６－オキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）エタン－１－オン（７１．１３ｍｇ、３７７．０５μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７５４．１０μＬ）及びトルエン（１８９μＬ）中混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をＴＦＡで改質した質量分析計直結分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（２－（６－オキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（３ｍｇ、５．８５μｍｏｌ、１．５５％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４００．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２６ － ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．００ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｔ， Ｊ＝１．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．３３ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２７４：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミドを、中間体２０：Ｎ－（５－アミノピラジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（９１２．３６ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン（３００．３５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を用いて、実施例２７３におけるような縮合条件下で調製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（２ｍｇ、０．２３％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９９．８ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５２ （ｓ， ４Ｈ）， １．９５ （ｄｄ， Ｊ＝４．５８， １．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｄｄ， Ｊ＝４．５８， １．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７１ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．５２ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １Ｈ） 。
実施例２７５：Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 0007576552000190
 ステップａ：（５－ブロモピラジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、７２９．６３μｍｏｌ）のトルエン（５．００ｍＬ）中溶液に、２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド（１３０．９６ｍｇ、８０２．５９μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６．８１ｍｇ、７２．９６μｍｏｌ）、キサントホス（８４．４４ｍｇ、１４５．９３μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４７５．４６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２下で１０５℃にて１２時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）を使用したシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）により精製して、（５－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキシアミド）ピラジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、５１．１５％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：（５－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキシアミド）ピラジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、３９２．８４μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、反応物を１０℃で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液を使用して中性化し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、Ｎ－（５－アミノピラジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド（１００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：Ｎ－（５－アミノピラジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド（５０ｍｇ、１９５．１１μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００μＬ）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（１２１．２０ｍｇ、５８５．３３μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３２．７８ｍｇ、３９０．２２μｍｏｌ）を添加し、反応物に１１５℃で２時間マイクロ波を照射した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×３ｕｍ、水／１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３－ＭｅＣＮ ２９％～５９％により溶出する）により精製して、Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド（６．９０ｍｇ、９．４２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．９０ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．１３ Ｈｚ， ３．７４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６－３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４３ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２７６及び２７７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，４Ｒ＊）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド及び６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（（１Ｒ＊，４Ｓ＊）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000191
 ステップａ：５－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－アミン（４．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３９ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（２．４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８．１ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１８ｍＬ、７８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ドライロード、ヘプタン中の３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨ、０～１００％）により精製して、（５－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．５ｇ、９４％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５０．０ （Ｍ－Ｂｏｃ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：（５－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（９５８ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、キサントホス（４２９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．４２ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を投入したバイアルをＮ２によりパージし、セプタムを備えたスクリューキャップで密閉した。トルエン（１０．６ｍＬ）をシリンジにより添加し、反応物を１００℃で１６時間加熱した。冷却した混合物を水でクエンチし、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ドライロード、ヘプタン中の３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、０～４０％）により精製して、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－３－メトキシピラジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６７ｇ、９１％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：ＴＦＡ（４．６ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ）及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－３－メトキシピラジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、Ｎ－（５－アミノ－６－メトキシ－ピラジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（８４０ｍｇ、４７％収率）を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｄ：Ｎ－（５－アミノ－６－メトキシ－ピラジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（１５０ｍｇ、５０８μｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタノン（１７７ｍｇ、７６２μｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（１２８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）及びトルエン（１．３ｍＬ）中混合物を９０℃で１６時間加熱した。冷却した反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、溶出するＴＦＡで改質した逆相ＨＰＬＣにより粗製物を精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、４６％収率）を得た。この生成物をＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用；０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中４５％のＥｔＯＨにより溶出；流速：１００ｍＬ／分）により更に精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，４Ｒ＊）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド（１６．６ｍｇ、９９％純度、１００％ｅｅ）を得た。このエナンチオマーの立体化学を適宜割り当てた。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ＝６．５３， ３．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６１ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ９．８６ （ｓ， １Ｈ）。
更なる溶出によりジアステレオ異性体２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ＝６．５３， ３．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６０ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９１ － ９．０２ （ｍ， １Ｈ）， ９．８６ （ｓ， １Ｈ） 。
実施例２７８：Ｎ－（２－（１，４－ジオキサン－２－イル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドを、実施例２７７（ステップｃ）：Ｎ－（５－アミノ－６－メトキシ－ピラジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（５０ｍｇ、１６９．３５μｍｏｌ）及び２－クロロ－１－（１，４－ジオキサン－２－イル）エタン－１－オン（６４．５５ｍｇ、３７２．５７μｍｏｌ）の混合物を用いて、標準的な縮合反応条件下で調製して、Ｎ－（２－（１，４－ジオキサン－２－イル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（９．３０ｍｇ、１２．８７％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．５４ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ＝１１．６０， ３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０７， ２．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２７９：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000192
 ステップａ：ＣＨＣｌ３（２５６．８ｍＬ）中の４－イソプロポキシピリミジン－２－アミン（５．９０ｇ、３８．５２ｍｍｏｌ）をＮＢＳ（６．８６ｇ、３８．５２ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を暗下にて一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、層を分離し、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させて、５－ブロモ－４－イソプロポキシピリミジン－２－アミンを得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：５－ブロモ－４－イソプロポキシピリミジン－２－アミン（８．８２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２４．８８ｇ、１１４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９５．０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（４．６４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５．８１ｍＬ、１１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５－ブロモ－４－イソプロポキシピリミジン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．８０ｇ、３５．３１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４２ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ８ Ｈ） １．４７ － １．５３ （ｍ， ３２Ｈ） ５．３５ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， １Ｈ） ８．５５ （ｓ， １Ｈ） 。
ステップｃ：（５－ブロモ－４－イソプロポキシピリミジン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．０７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８４７．９６ｍｇ、９２６．００μｍｏｌ）、及び６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１．５９ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下でパージし、反応バイアルをセプタムで密閉した。ジオキサン（４６．３０ｍＬ）を添加し、バイアルを密閉し、反応物を８０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮し、粉末をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－４－イソプロポキシピリミジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、５３．６３％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２３．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｄ：（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（５－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－４－イソプロポキシピリミジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．２７ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（５．６６ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（２－アミノ－４－イソプロポキシピリミジン－５－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２３．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｅ：Ｎ－（２－アミノ－４－イソプロポキシピリミジン－５－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドトリフルオロ酢酸塩（２９５．１４ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタノン（２００．０ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（２３０．０８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．２８ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をＴＦＡで改質した質量分析計直結分取ＨＰＬＣにより精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（７８．１０ｍｇ、１５．３７％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４３．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５２ （ｓ， ３Ｈ） １．６０ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ） １．９７ （ｄｄ， Ｊ＝４．５８， １．５３ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．１８ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．０３ （ｓ， ２Ｈ） ５．６３ （五重線， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， １Ｈ） ６．７１ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ） ７．８６ （ｓ， １Ｈ） ７．９９ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．２８ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．４０ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ） 。
実施例２８０：３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－モルホリノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ベンズアミド
Figure 0007576552000193
 ステップａ：１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（１．０７ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１９ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を、６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－アミントリフルオロ酢酸塩（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０．２７ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を１２０℃で一晩加熱した。冷却した溶液をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）モルホリン（１９１ｍｇ、２１．９８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．２１ － ３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７ － ３．９２ （ｍ， ５ Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０７ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）。
ステップｂ：４－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）モルホリン（１９１．０１ｍｇ、６７７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０．４０ｍｇ、１３５．４０μｍｏｌ）、キサントホス（１５６．６９ｍｇ、２７０．８０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４４１．１６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（２９１．３３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２によりパージし、ジオキサン（６．７７ｍＬ）を添加し、反応容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラム、ＭｅＣＮ（１０～５５％）中のＨ２Ｏ／０．２％のＮＨ４ＯＨにより８０ｍＬ／分で１５分かけて溶出する）により精製して、３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－モルホリノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ベンズアミド（５．０ｍｇ、１．９８％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ３．２１ － ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ － ３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７８ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ９．１８ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２８１：１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007576552000194
 ステップａ：５－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン（１．００ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（１．０２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（１．２４ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２．３２ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮し、粉末をドライロードを介したシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～５０％の３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨにより溶出する）により精製して、６－ブロモ－８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（７４０ｍｇ、４８．２４％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：６－ブロモ－８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２００ｍｇ、６４２．７４μｍｏｌ）、キサントホス（１４８．７６ｍｇ、２５７．１０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８．８６ｍｇ、１２８．５５μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１８．８４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及び１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（３１０．６５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２によりパージし、ジオキサン（４．２８ｍＬ）を添加し、反応容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣにより精製して、１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（８．９０ｍｇ、２２．７４μｍｏｌ、３．５４％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８３ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．９３， １．８８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０７ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝２．７６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝２．７６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝１．５１Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２８２：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000195
 ステップａ：４－メトキシブタン酸メチル（５ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．１７ｇ、７５．６６ｍｍｏｌ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、反応物を２０℃で１２時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液で混合物をｐＨ＜２に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、４－メトキシブタン酸（４ｇ、８９％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ： １．８９－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １１．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ステップｂ：４－メトキシブタン酸（２ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（４．３ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＴＭＳＣＨＮ２（１２．６３ｍＬ、２５．２６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１２ＭのＨＣｌ（４．２ｍＬ、５０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ＞７に塩基化し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、１－クロロ－５－メトキシペンタン－２－オン（２．２ｇ、８６％収率）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ： １．９４－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）。
ステップｃ：１－クロロ－５－メトキシペンタン－２－オン（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン（４４５．０４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＫＩ（８１．７６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（６２０．６４ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で４時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２／１～０／１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、６－ブロモ－８－メトキシ－２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３００ｍｇ、４０％収率）を褐色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ２．００－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５０－６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３－７．８５ （ｍ， １Ｈ）。
ステップｄ：６－ブロモ－８－メトキシ－２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（５７．５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３８．６８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２１７．８２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で４時間撹拌し、次いで、冷却した混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ、水（０．０５％のＨＣｌ）－２５％～４５％のＭｅＯＨ）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド塩酸塩（１２ｍｇ、９％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール） δ： ２．００－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７－８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ９．３３－９．３４ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２８３及び２８４：Ｎ－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－シアノシクロブチル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド及びＮ－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－シアノシクロブチル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000196
 Ｎ－（２－（２－シアノシクロブチル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドは、実施例２８１に記載されたのと同様の合成手順に従って、トランス－２－シアノシクロブタン－１－カルボン酸、５－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン、及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドから調製された。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用し、０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中４５％のＭｅＯＨにより溶出するＳＦＣ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によりこれを更に精製して、ジアステレオ異性体１（１８．７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．３１ － ２．４０ （ｍ， ３Ｈ） ２．５９ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ） ３．５８ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ） ３．８９ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ） ４．０８ （ｓ， ３Ｈ） ６．５１ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １Ｈ） ６．６０ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ） ７．３９ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ） ７．８６ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１１ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．４０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．８７ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １Ｈ） ９．６５ （ｓ， １Ｈ） 。
更なる溶出によりジアステレオ異性体２を得た（１７．２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．３０ － ２．４１ （ｍ， ３Ｈ） ２．５７ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ） ３．５７ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ） ３．８７ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ） ４．０８ （ｓ， ３Ｈ） ６．５１ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １Ｈ） ６．６０ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ） ７．４３ （ｓ， １Ｈ） ７．８６ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１１ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．４０ （ｄｄ， Ｊ＝８．０３， ０．７５ Ｈｚ， １Ｈ） ８．８７ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １Ｈ） ９．６５ （ｓ， １Ｈ）。
立体化学を適宜割り当てた。
実施例２８５及び２８６：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、エナンチオマー１及び２
Figure 0007576552000197
 ステップａ：５－ブロモ－３－エトキシピリジン－２－アミン（１．００ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタン－１－オン（９５４．５５ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（１．１６ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９．２２ｍＬ）中混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、フリットを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン中０～３０％のＥｔＯＡｃにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－ブロモ－８－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（７１５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、４７．６９％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２４．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：６－ブロモ－８－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２６０ｍｇ、７９９．５１μｍｏｌ）、キサントホス（１８５．０４ｍｇ、３１９．８０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２０．９９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５．９０ｍｇ、１５９．９０μｍｏｌ）、及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（４１２．８６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を投入したバイアルをＮ２によりパージし、セプタムを備えたスクリューキャップで密閉した。ジオキサン（５．３３ｍＬ）を添加し、バイアルを密閉し、１００℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラムを使用し、Ｈ２Ｏ（５～５５％のＭｅＣＮ中の０．１％ＴＦＡ）により１２分（流速：５０ｍＬ／分）にわたり溶出するＨＰＬＣにより、粗生成物を精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（３５．３ｍｇ、１０．６６％）を得た。
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ ３０×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用し、０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中４０％のＭｅＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）により溶出するＳＦＣにより、この生成物を更に精製して、エナンチオマー１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６０ （ｔ， Ｊ＝７．０３Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７１ － １．９０ （ｍ， ４Ｈ） ２．１８ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ＝１１．０４， ３．０１Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ＝７．０３Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｓ， １Ｈ）。
更なる溶出によりエナンチオマー２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６０ （ｔ， Ｊ＝７．０３Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０ － １．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ＝１０．９２， ２．６４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ＝７．０３Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ） 。
実施例２８７及び２８８：Ｎ－（８－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、エナンチオマー１及び２
Figure 0007576552000198
 Ｎ－（８－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドは、実施例２８５及び２８６に記載の方法に従って、５－ブロモ－３－エトキシピリジン－２－アミン及び（６－トリフルオロメチル）ピコリンアミドから調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＸ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用し、０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中４０％のＥｔＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）により溶出するＳＦＣにより、この化合物を更に精製して、エナンチオマー１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５９ － １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ － １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．１０ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
更なる溶出によりエナンチオマー２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６２ （ｔ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７１ － １．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６０ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２８９：Ｎ－（８－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000199
 ステップａ：１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（５１１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を、３－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８．２０ｍＬ）中混合物に０℃で添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、５－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリジン－２－アミン（６２０ｍｇ、８５．３７％収率）を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：５－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリジン－２－アミン（２５０ｍｇ、９８７．９９μｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（１６３．６６ｍｇ、７９０．３９μｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（２４９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．６９ｍＬ）及びトルエン（１．１３ｍＬ）中混合物を９０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。固体をシリカゲルでのドライロードカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％の３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により精製して、６－ブロモ－８－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（７０ｍｇ、１９．６２％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：６－ブロモ－８－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（７０ｍｇ、１９３．８１μｍｏｌ）、キサントホス（４４．８６ｍｇ、７７．５２μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２６．２９ｍｇ、３８７．６２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．７０ｍｇ、３８．７６μｍｏｌ）、及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（１００．０８ｍｇ、５８１．４３μｍｏｌ）の混合物をＮ２によりパージし、ジオキサン（３．２３ｍＬ）を添加し、反応容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラムを使用し、５～７０％のＭｅＣＮ中のＨ２Ｏ／０．２％ＮＨ４ＯＨにより１２分（流速：５０ｍＬ／分）にわたり溶出する分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製して、Ｎ－（８－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（２４．７０ｍｇ、５４．６０μｍｏｌ、２８．１７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．７４ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｔｄ， Ｊ＝１１．７３， １．８８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ＝１１．５５， ２．５１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｔｄ， Ｊ＝１２．８０， ４．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１８ － ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２９０：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－エチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000200
 ステップａ：５－ブロモ－３－エチルピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、９９４．７３μｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（２０５．９８ｍｇ、９９４．７３μｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（２５０．７０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．７１ｍＬ）及びトルエン（１．１４ｍＬ）中混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液にシリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－ブロモ－８－エチル－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２３０ｍｇ、７４．７８％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：６－ブロモ－８－エチル－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２３０ｍｇ、７４３．８６μｍｏｌ）、キサントホス（１７２．１６ｍｇ、２９７．５４μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８４．７３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３．４０ｍｇ、１４８．７７μｍｏｌ）、及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（３８４．１２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２によりパージし、ジオキサン（４．９６ｍＬ）を添加し、反応容器を密閉し、室温で加熱し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、ＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣにより精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－エチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（６４ｍｇ、２１．４９％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４６ （ｔ， Ｊ＝７．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７６ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ －３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｔｄ， Ｊ＝１１．９２， １．７６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ＝１１．８０， ３．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ９．５７ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．００ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２９１：１－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007576552000201
ステップａ：５－ブロモ－４－エトキシピリジン－２－アミン（８６８．２４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、３－（２－ブロモアセチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（１．０１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３－（６－ブロモ－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸（１．００ｇ、６３．０９％収率）ｔｅｒｔ－ブチルを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：３－（６－ブロモ－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（４Ｍ、３．１５ｍＬ）中に溶解し、溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させて、２－（アゼチジン－３－イル）－６－ブロモ－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：６０％のＮａＨ（２２０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を、２－（アゼチジン－３－イル）－６－ブロモ－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン塩酸塩（８３１．５５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．２５ｍＬ）中溶液に添加し、溶液を３０分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチル（８０２．９１ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で反応物を一晩撹拌した。溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－ブロモ－２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１７０ｍｇ、１８．８８％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｄ：６－ブロモ－２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）－７－エトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５０ｍｇ、１３８．８１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．２３ｍｇ、２７．７６μｍｏｌ）、キサントホス（３２．１３ｍｇ、５５．５２μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９０．４６ｍｇ、２７７．６２μｍｏｌ）、及び１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（６０．７８ｍｇ、３４７．０３μｍｏｌ）の混合物をＮ２によりパージし、ジオキサン（１．３９ｍＬ）を添加し、反応容器を密閉し、反応物を８０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（６．２０ｍｇ、１３．６４μｍｏｌ、９．８３％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４４ （ｔ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｔｄ， Ｊ＝１６．１８， ４．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．７８ （ｔｄ， Ｊ＝１５．２６， ３．０５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．８２ － ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０ － ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ － ９．３０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２９２：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000202
 ステップａ：２－アミノ－５－ブロモピリジン－４－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－４－イル－エタン－１－オン（３５８．２１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（２９０．６７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３．４６ｍＬ）及びトルエン（２．３１ｍＬ）中混合物を９０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。固体をドライロードを介したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％の３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨ）により精製して、６－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、５９．６５％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：６－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸メチル（３４９．３７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３８．３９ｍｇ、４１２μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６７１．１９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４６．２５ｍｇ、２０６．００μｍｏｌ）、及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（５３１．８８ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２によりパージし、ジオキサン（６．８７ｍＬ）を添加し、反応容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。固体をドライロードを介したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％の３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により精製して、６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸メチル（２１０．００ｍｇ、４８７．９２μｍｏｌ、４７．３７％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、７７４．４７ｕＬ）を、６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、２３２．３４μｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３２ｍＬ）中溶液に０℃で滴加し、反応物を３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣにより精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（６５．６０ｍｇ、４９．７８％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ － １．７０ （ｍ， ６Ｈ）， １．６４ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．３０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．５５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５０ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， １２．０６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２９３：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－フルオロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000203
 ステップａ：５－ブロモ－４－フルオロピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（５４２．０４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９．８３ｍＬ）及びトルエン（３．２８ｍＬ）中混合物を１００℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－ブロモ－７－フルオロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５２０ｍｇ、６６．３５％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：６－ブロモ－７－フルオロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５２０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７８．１３ｍｇ、３４８μｍｏｌ）、キサントホス（４０２．３３ｍｇ、６９６μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（７４８．０４ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２によりパージし、ジオキサン（１７．４０ｍＬ）を添加し、反応容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を質量分析計直結ＨＰＬＣにより精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－フルオロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（３２．５０ｍｇ、４．７８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．７８ － ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝１１．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３５ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２９４：Ｎ－（２－クロロ－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000204
 ステップａ：ＴＥＡ（１１７．９９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、２－クロロ酢酸（１００．１７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び水（１．０６ｍＬ）の混合物に滴加し、溶液を１０分間撹拌した。５－ブロモ－４－イソプロポキシピリジン－２－アミン（２９３．９５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＨを添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、固体を乾燥して、２－（５－ブロモ－２－イミノ－４－イソプロポキシピリジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：２－（５－ブロモ－２－イミノ－４－イソプロポキシピリジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸（９１．００ｍｇ、３１４．７４μｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に、オキシ塩化リン（Ｖ）（５８．５０ｕＬ、６２９．４８μｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下で１２０℃まで２時間温めた。冷却した混合物を氷水中に注ぎ込み、１０分間撹拌し、相を分離した。水相を１ＮのＮａＯＨにより中性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、６－ブロモ－２－クロロ－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９０．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：６－ブロモ－２－クロロ－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６０ｍｇ、２０７．２１μｍｏｌ）、６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（３７ｍｇ、２１４．９５μｍｏｌ）、キサントホス－Ｐｄ－Ｇ３（１９．６５ｍｇ、２０．７２μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１３５．０３ｍｇ、４１４．４２μｍｏｌ）のトルエン（２．０７ｍＬ）中混合物を９０℃で一晩加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ中に懸濁させ、ＰＴＦＥを通して濾過し、０．１％のＮＨ４ＯＨ水溶液（５～７５％のＭｅＣＮ中の０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）により溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（２－クロロ－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８０．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．４３ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ７Ｈ）， ４．９３ （五重線， Ｊ＝６．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７－８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２８－８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２９５：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－メトキシ－８－メチル－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000205
 ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－メトキシ－８－メチル－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩は、３－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリジン－２－アミンの代わりに４－メトキシ－３－メチルピリジン－２－アミンが使用されたこと、及び２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オンの代わりに２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オンが使用されたことを除いて、実施例２８９に記載されたのと同じ合成手順に従って調製された（３８．５０ｍｇ、３３．６７％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．００ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１０ － ４．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６０ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）。
実施例２９６：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000206
 ステップａ：５－ブロモ－３－メチルピラジン－２－アミン（３００．８５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（３３１．３０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（４０３．２５ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．４０ｍＬ）中混合物を、８０℃で一晩加熱した。２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（３３１．３０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ）を更に添加し、反応物を９５℃で６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮し、ドライロードを介して精製（１２ｇ、ヘプタン中０～５０％の３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）して、６－ブロモ－８－メチル－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１４０ｍｇ、２９．５４％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９５．９ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップｂ：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミドは、実施例２８１に記載されたのと同様の方法に従って、６－ブロモ－８－メチル－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンから調製された（１２．７０ｍｇ、１３．８７％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６９ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ） １．９５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８２， ２．４４ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．７５ （ｓ， ３Ｈ） ３．０４ （ｔｔ， Ｊ＝１１．６０， ３．９７ Ｈｚ， １Ｈ） ３．４９ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６０， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ３．９５ （ｄｔ， Ｊ＝９．４６， ２．２９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．０６ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ） ８．０４ （ｄｄ， Ｊ＝７．０２， １．５３ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１５ （ｓ， １Ｈ） ８．３０ － ８．３９ （ｍ， ２Ｈ） ９．２７ （ｓ， １Ｈ） １０．２２ （ｓ， １Ｈ）
実施例２９７及び２９８：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド、エナンチオマー１及び２
Figure 0007576552000207
 ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミドは、実施例２８５及び２８６に記載されたのと同様の方法に従って、５－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－アミン、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタン－１－オン、及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドから調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、５μｍカラム、０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中４０％のＭｅＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）を使用するＳＦＣにより、この化合物を更に精製して、エナンチオマー１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．７１ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ＝５．５２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ＝１１．０４， ９．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｔ， Ｊ＝１０．９２， ３．４５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．０４， ４．１４， １．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６２ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ９．８５ （ｓ， １Ｈ）
更なる溶出によりエナンチオマー２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．７４ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８０， ４．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ＝１１．０４， ９．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６２ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ９．８５ （ｓ， １Ｈ）
実施例２９９及び３００：Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、エナンチオマー１及び２
Figure 0007576552000208
 Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、エナンチオマー１及び２は、実施例２８５及び２８６に記載されたのと同様の方法に従って、５－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－アミン、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタン－１－オン、及び６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドから調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ ３０×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用し、０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中４５％のＥｔＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）により溶出するＳＦＣにより、エナンチオマーを分離して、エナンチオマー１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．７４ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， １．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）。
更なる溶出によりエナンチオマー２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．７１ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．９３， ３．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， １．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３０１及び３０２：Ｎ－（８－（ジフルオロメトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、エナンチオマー１及び
Figure 0007576552000209
 Ｎ－（８－（ジフルオロメトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドは、実施例２９５に記載されたのと同じ合成手順に従って、２－アミノ－３－（ジフルオロメトキシ）ピラジン、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタン－１－オン、及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドから調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ＬＣ ４．６×１５０ｍｍ、３μｍカラムを使用し、０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中４０％のＭｅＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）により溶出するＳＦＣにより、この生成物を更に精製して、エナンチオマー１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．７４ － １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ －４．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ＝１１．０４， ２．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２１ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６９ （ｓ， １Ｈ） 。
更なる溶出によりエナンチオマー２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６４ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ＝１１．１７， ６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ＝１１．５５， ３．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５６ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
実施例３０３：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000210
 ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩は、実施例２９３に記載の合成手順に従って、５－ブロモ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピラジン－２－アミン、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン、及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドから調製された（８．５０ｍｇ、１８．０３μｍｏｌ、５．２７％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．７４ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．９２， １．８８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｔｔ， Ｊ＝１１．８６， ３．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｔｄ， Ｊ＝１１．８６， １．８８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ＝１１．６７， ２．８９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｑ， Ｊ＝８．１１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， Ｊ＝７．９１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ９．９８ （ｓ， １Ｈ）
実施例３０４：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000211
 Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．５４ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１．１６ｍｇ、０．０１９３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６２．８２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を、実施例２８１（ステップａ）：６－ブロモ－８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３０ｍｇ、０．０９６４ｍｍｏｌ）及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（４９．７９ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に添加し、反応物をＮ２によりパージした。反応物を１１０℃で１２時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＣＮ：０．２２５％のギ酸水溶液により溶出する分取ＨＰＬＣにより精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（１．５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、３．８７％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： １．８３－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１－３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３－４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７９－７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３０５：Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メチルチアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007576552000212
 ２－メチルチアゾール－４－カルボキサミド（５８．４９ｍｇ、４１１．３５μｍｏｌ）、実施例２８０（ステップａ）：６－ブロモ－８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（８０ｍｇ、２５７．０９μｍｏｌ）、ヨウ化銅（２９．３８ｍｇ、１５４．２６μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１０６．６０ｍｇ、７７１．２８μｍｏｌ）の混合物をＮ２によりパージし、ジオキサン（２．１４ｍＬ）及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２１．９４ｍｇ、１５４．２６μｍｏｌ）を添加し、反応容器を密閉し、１００℃で２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メチルチアゾール－４－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（２８．８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．７１－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， １０．７３ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３０６：Ｎ－（２－（（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６ｓ＊）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－８－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000213
 ステップａ：５－ブロモ－３－エトキシピリジン－２－アミン（５０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及び１－ｒａｃ－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－２－ブロモエタン－１－オン（８５．０２ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（５８．０６ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１／３により溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－６－ブロモ－８－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２０ｍｇ、２６．８７％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２２．９ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）。
ステップｂ：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－６－ブロモ－８－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３０ｍｇ、０．０９６４ｍｍｏｌ）及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（６９．２４ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．５６ｍｇ、０．０２０１ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３．２７ｍｇ、０．０４０２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１３１．０６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２によりパージし、１１０℃で１２時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、水／１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３－ＭｅＣＮ（３３％～６３％）により溶出する）により精製して、Ｎ－（２－（（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６ｓ＊）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－８－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（４５ｍｇ、５３．４５％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： １．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７－７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３０７：Ｎ－（８－（ジフルオロメトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000214
 ステップａ：５－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（３９９．１６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－４－イル－エタン－１－オン（３４５．７９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（４２０．８９ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．８６ｍＬ）中混合物を９０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、シリカを添加し、混合物を減圧下で濃縮し、ドライロードを介したカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～５０％の３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨ）により精製して、６－ブロモ－８－（ジフルオロメトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４８０ｍｇ、８２．８０％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：６－ブロモ－８－（ジフルオロメトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（７５ｍｇ、２１６．０４μｍｏｌ）、キサントホス（２５．０ｍｇ、４３．２１μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９．７８ｍｇ、２１．６０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４０．７８ｍｇ、４３２．０８μｍｏｌ）、及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（５５．７８ｍｇ、３２４．０６μｍｏｌ）の混合物をＮ２によりパージし、トルエン（２．１６ｍＬ）を添加し、反応容器を密閉し、１００℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮し、粗製物をＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（８－（ジフルオロメトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩を得た。（４４ｍｇ、４６．４６％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７２ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６０， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９８ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ９．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
実施例３０８：Ｎ－（８－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000215
 ステップａ：５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－アミン（６００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（７２８．９０ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、及び２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（７１８．６１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５．７８ｍＬ）及びトルエン（２．４８ｍＬ）中混合物を１００℃で一晩撹拌した。冷却した混合物をＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮し、粉末を精製（ヘプタン中０～１００％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）して、６－ブロモ－８－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５６０ｍｇ、６１．４０％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１６．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：Ｎ－（８－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩は、実施例３０７に記載されたのと同じ方法に従って、６－ブロモ－８－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドから調製された（１９．４０ｍｇ、３０．１０％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６７ － １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８２， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｔｄ， Ｊ＝１１．７５， ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｔ， Ｊ＝９．６１， １．９１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ９．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
実施例３０９：Ｎ－（７－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000216
 ステップａ：５－ブロモ－４－メトキシピリジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン（１７１ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、ＮａＨＣＯ３（８３ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）を使用したカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により残留物を精製して、６－ブロモ－７－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（７０ｍｇ、３９．６％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２４．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：６－ブロモ－７－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）及び６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（２８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２により脱気し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、水／１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３－ＭｅＣＮ（４２～７２％）により溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ）により残留物を精製して、Ｎ－（７－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１２．３ｍｇ、２２．８％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４９ （ｓ， １Ｈ）。
中間体２１：６－ブロモ－７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure 0007576552000217
 ５－ブロモ－４－イソプロポキシピリジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（９９ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（７３ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１～１／１）により残留物を精製して、６－ブロモ－７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（８０ｍｇ、５５％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４０．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３１０：６－（１，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（７－（イソプロポキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000218
 ステップａ：実施例２３９のように調製された６－（１，２－ジフルオロエチル）ピコリン酸（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（１９１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）を０℃で添加し、反応物を１０～１５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４ＯＨ（１．６８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２８％純度）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、６－（１，２－ジフルオロエチル）ピコリンアミド（１５０ｍｇ、６０％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： ５．００－５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９０－６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００－８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０－８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
ステップｂ：６－ブロモ－７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及び６－（１，２－ジフルオロエチル）ピコリンアミド（４１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２により脱気し、１１０℃で６時間撹拌した。冷却した混合物を（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＨＣｌで改質した分取ＨＰＬＣにより精製して、６－（１，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド塩酸塩（１２．５ｍｇ、１８％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８０－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．００－５．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８０－６．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０－８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０－８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３１１：Ｎ－（２－（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007576552000219
 ステップａ：３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（２００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（３７０．６４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ＴＭＳＣＨＮ２（１．１ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。Ｈｂｒ（７３８．３０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、水中４８％）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ＞７に塩基化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、３－（２－ブロモアセチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（２５０ｍｇ、７１％収率）を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８８－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップｂ：３－（２－ブロモアセチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－４－イソプロポキシピリジン－２－アミン（２６９．８９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中混合物に、ＮａＨＣＯ３（２９４．３５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５／１～１／１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３－（６－ブロモ－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（３００ｍｇ、６６％収率）を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ６Ｈ）， ４．５３－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）。
ステップｃ：３－（６－ブロモ－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び２－メトキシベンズアミド（４１．９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１．１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２６．７４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１５０．５７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で１２時間撹拌した。冷却した混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。水（０．０５％のＨＣｌ）－２５％～４５％のＭｅＣＮにより溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ）により残留物を精製して、Ｎ－（２－（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシベンズアミド塩酸塩（２３ｍｇ、２３％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ６Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０８－５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０－８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， １０．６７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３１２：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000220
 ステップａ：５－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４００．０７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（３４３．６５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（４１８．２９ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．６４ｍＬ）中混合物を８０℃で６時間加熱した。２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（３４３．６５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を更に添加し、反応物を一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。固体をドライロードを介したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～３０％の３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により精製して、６－ブロモ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２５０ｍｇ、４３．１３％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドは、実施例３０７（ステップｂ）に記載されたのと同じ方法に従って、６－ブロモ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－７－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドから調製された（３５．８０ｍｇ、３７．８５％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７１ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．１２， ２．１４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｔｔ， Ｊ＝１１．３７， ３．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６０， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｔ， Ｊ＝９．１６， ２．１４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， １０．３８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３１３：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（１－メトキシエチル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000221
 ステップａ：２－アミノピリジン－４－メタノール（１ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１．４３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＣＮ（５ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、２－アミノ－５－ブロモピリジン－４－イル）メタノール（８００ｍｇ、４８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｔ， Ｊ ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）。
ステップｂ：２－アミノ－５－ブロモピリジン－４－イル）メタノール（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２４９．２６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（２０３．９６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で４時間撹拌した。冷却した反応物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、（６－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール（１４０ｍｇ、４５％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．６４－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５６ （ｔ， Ｊ ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）。
ステップｃ：（６－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＭｎＯ２（４１９．１ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、６－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド（９０ｍｇ、９０％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．７３－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０９ （ｓ， １Ｈ）。
ステップｄ：６－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．５４ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（６－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）エタン－１－オール（５０ｍｇ、４７％収率）を無色液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｅ：１－（６－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）エタン－１－オール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１２．３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を１５℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（４９０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、６－ブロモ－７－（１－メトキシエチル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３０ｍｇ、５１％収率）を無色液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｆ：６－ブロモ－７－（１－メトキシエチル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（１８．２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０．２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５７．６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ、水（０．０５％のＨＣｌ）－２７％～４７％のＭｅＯＨ）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（１－メトキシエチル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（４ｍｇ、１０％収率）を無色液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８６－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０－４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９－７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５－８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０－８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３１４：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（メトキシメチル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000222
 ステップａ：実施例３１３（ステップｂ）：（６－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）メタノール（２００ｍｇ、６４２．７４μｍｏｌ）のＴＨＦ（６．４３ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３８．５６ｍｇ、９６４．１１μｍｏｌ、６０％純度）を０℃で添加し、溶液を１５分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（１２７．７２ｍｇ、８９９．８４μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～５０％の３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により精製して、６－ブロモ－７－（メトキシメチル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１２０ｍｇ、５７．４１％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（メトキシメチル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩は、実施例３１５に記載の方法に従って、６－ブロモ－７－（メトキシメチル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドから調製された（３７．７０ｍｇ、９０．５３μｍｏｌ、４５．２９％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６９ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．２９， ２．１４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７４ － ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３３ － ８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３１５：Ｎ－（７－（ジフルオロメチル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メチルピコリンアミド
Figure 0007576552000223
 ステップａ：実施例３１３（ステップｃ）：６－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルバルデヒド（２４８ｍｇ、８０２．１７μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０３ｍＬ）中混合物に、２－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（トリフルオロ－λ４－スルファニル）エタンアミン（８８７．３６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、５０％純度）を０℃で添加し、反応物を室温に自然昇温させ、一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、６－ブロモ－７－（ジフルオロメチル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを得た（１００ｍｇ、３０１．９７μｍｏｌ、３７．６４％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：Ｎ－（７－（ジフルオロメチル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メチルピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩は、実施例３０６のステップｂに記載されたのと同じ方法に従って、６－ブロモ－７－（ジフルオロメチル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及び６－メチルピコリンアミドから調製された（５２ｍｇ、８９．１４％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７４ （ｑｄ， Ｊ＝１２．１１， ３．９７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．８２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７－ ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
実施例３１６：Ｎ－（２－（１－シアノエチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000224
 ステップａ：５－ブロモ－４－エトキシピリジン－２－アミン（１．００ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（７７４．０７ｍｇ、９．２２ｍｍｏｌ）及び１－ブロモブタン－２，３－ジオン（７６０．１１ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１４時間撹拌した。冷却した反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により更に精製して、１－（６－ブロモ－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（２００ｍｇ、１５％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： １．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１８－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）。
ステップｂ：ＴｏｓＭＩＣ（７７．５８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中混合物に、ＫＯｔ－Ｂｕ（１４８．６３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１５分撹拌した。１－（６－ブロモ－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５℃で４５分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、２－（６－ブロモ－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパンニトリル（６０ｍｇ、７３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： １．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０４－４．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）。
ステップｃ：２－（６－ブロモ－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパンニトリル（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（２１．０７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．３４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６６．４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１２時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酸で調節した分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（２－（１－シアノエチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（１０ｍｇ、２５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．４６－４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６－７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６－８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９－８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ）， １０．７７ （ｓ， １Ｈ）。
中間体２２：６－ブロモ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure 0007576552000225
 ステップａ：５－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－２－アミンは、実施例３０６のステップａに記載されたのと同じ方法に従って、４－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－２－アミンから調製された（８５０ｍｇ、８７．７０％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８４．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：ＮａＨＣＯ３（４４２．０６ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及び２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン（３８４．２７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．９２ｍＬ）及びトルエン（２．９２ｍＬ）中混合物を、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ及びシリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～５０％の３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して、６－ブロモ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５００ｍｇ、７０．５１％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０５．１， ４０７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３１７、３１８、及び３１９：２－メトキシ－Ｎ－（２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ニコチンアミド、ならびに２－メトキシ－Ｎ－（２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ニコチンアミドのエナンチオマー１及び２
Figure 0007576552000226
 実施例３１７：２－メトキシ－Ｎ－（２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ニコチンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩は、実施例３０７のステップｂに記載の方法に従って、中間体２２：６－ブロモ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及び２－メトキシピリジン－３－カルボキサミドから調製された（４７．２０ｍｇ、６４．７８％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４２ － １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ＝６．７１Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．６６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ － ４．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ＝７．９４， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０８ － ８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ９．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） 。
ＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ＬＣ ３０×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用し、０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中４０％のＭｅＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）により溶出するＳＦＣにより、この化合物を更に精製して、エナンチオマー１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６７ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ＝７．５３， ４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄｄ， Ｊ＝７．５３， ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
更なる溶出によりエナンチオマー２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５７ （ｓ， ３Ｈ） １．７２ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ） １．９７ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ） ２．２５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ４．１０ （ｓ， ２Ｈ） ４．２４ （ｓ， ３Ｈ） ５．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ７．１８ （ｄｄ， Ｊ＝７．５３， ４．７７ Ｈｚ， １Ｈ） ７．３５ （ｓ， １Ｈ） ８．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．５１ Ｈｚ， １Ｈ） ８．６１ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ） ９．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） １０．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
実施例３２０：Ｎ－（７－（シクロプロポキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000227
 ステップａ：４－（シクロプロポキシ）ピリジン－２－アミン（６００．７２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）中混合物に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（７１１．９２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、５－ブロモ－４－（シクロプロポキシ）ピリジン－２－アミン（９００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、９８．２２％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：５－ブロモ－４－（シクロプロポキシ）ピリジン－２－アミン（７００．９５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（６３３．６０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（７７１．２１ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ、３５７．０４ｕＬ）のＭｅＣＮ（４．３７ｍＬ）及びトルエン（４．３７ｍＬ）中混合物を、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。固体をドライロードを介したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～３０％の３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により精製して、６－ブロモ－７－（シクロプロポキシ）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、６２．９９％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：Ｎ－（７－シクロプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩は、実施例３０７のステップａに記載の方法に従って、６－ブロモ－７－（シクロプロポキシ）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドから調製された（４２．８０ｍｇ、９９．９０μｍｏｌ、４８．１２％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９３ － ０．９９ （ｍ， ２Ｈ） １．０１ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ） １．６４ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ） １．９６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．５１， ２．１４ Ｈｚ， ２Ｈ） ３．１３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．９０ Ｈｚ， １Ｈ） ３．４７ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ） ３．９５ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ） ４．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １Ｈ） ７．０５ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ） ７．５３ （ｓ， １Ｈ） ８．０６ （ｄｄ， Ｊ＝６．７１， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１５ （ｓ， １Ｈ） ８．３４ － ８．３８ （ｍ， １Ｈ） ９．７２ （ｓ， １Ｈ） １０．４１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３２１：Ｎ－（７－クロロ－８－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３－（ジフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0007576552000228
 ６－ブロモ－７－クロロ－８－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンは、実施例３２０のステップａ及びｂに記載されたのと同じ合成手順に従って、４－クロロ－３－メチルピリジン－２－アミン及び２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オンから調製された（５６０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、６１．４０％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１６．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：６－ブロモ－７－クロロ－８－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１１０ｍｇ、３３３．７２μｍｏｌ）、キサントホス（３２．８３ｍｇ、５６．７３μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４．４５ｍｇ、２６．７０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１７．４６ｍｇ、６６７．４４μｍｏｌ）、及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（５４．５７ｍｇ、３１７．０３μｍｏｌ）を投入したバイアルをＮ２によりパージし、セプタムを備えたスクリューキャップで密閉した。トルエン（２．４３ｍＬ）を室温で添加し、バイアルを密閉し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（７－クロロ－８－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３－（ジフルオロメチル）ベンズアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（８０．１０ｍｇ、１９０．３３μｍｏｌ、５７．０３％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８３ （ｑｄ， Ｊ＝１２．３４， ４．１４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．７９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ＝１１．６７， ３．３９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５９ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， １０．７９ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３２２：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000229
 ステップａ：２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－オール（５．００ｇ、３３．８９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１４．０５ｇ、１０１．６７ｍｍｏｌ）のアセトン（１６９．４５ｍＬ）中溶液に、２－ヨードプロパン（１１．５２ｇ、６７．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で２日間加熱した。冷却した混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－クロロ－３－フルオロ－４－イソプロポキシピリジン（５．１０ｇ、２６．９０ｍｍｏｌ、７９．３７％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １８９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：２－クロロ－３－フルオロ－４－イソプロポキシピリジン（５．１０ｇ、２６．９０ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔ－ブチル（４．４１ｇ、３７．６６ｍｍｏｌ）、キサントホス－Ｐｄ－Ｇ３（１．２８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１７．５３ｇ、５３．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物を脱気し、反応物を７０℃で一晩撹拌した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をジオキサン（６５ｍＬ）中に懸濁させ、４ＭのＨＣｌ（１３ｍＬ）を添加し、全ての出発物質が消費されるまで反応物を室温で撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－フルオロ－４－イソプロポキシピリジン－２－アミン塩酸塩（１．３０ｇ、２９．４％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：３－フルオロ－４－イソプロポキシピリジン－２－アミン塩酸塩（１．３０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１．３６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７６．４ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ中０～１０％のＥｔＯＨの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－フルオロ－４－イソプロポキシピリジン－２－アミン（１．３２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４８．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｄ：５－ブロモ－３－フルオロ－４－イソプロポキシピリジン－２－アミン（１．２０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン（１．０６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（１．２１ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２８．９２ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－ブロモ－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（７５０ｍｇ、４２．１２％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｅ：６－ブロモ－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５１ｍｇ、１３８．１３μｍｏｌ）、６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（３３．２９ｍｇ、１９３．３８μｍｏｌ）、キサントホス－Ｐｄ－Ｇ３（１３．１０ｍｇ、１３．８１μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９０．０１ｍｇ、２７６．３μｍｏｌ）のトルエン（１．３５ｍＬ）中混合物をＮ２下で１００℃にて一晩撹拌した。冷却した反応物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機相を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ－ヘプタン）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミドを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３７－１．４６ （ｍ， ９Ｈ）， １．７７ （ｄｄ， Ｊ＝１．３７， ４．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ， Ｊ＝１．３７， ４．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｔｄ， Ｊ＝５．７８， １２．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８－８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５－８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４３ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３２３：２－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ニコチンアミド
Figure 0007576552000230
 ステップａ：２－（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸メチル（ＰＣＴ国際出願２０１８、第２０１８０６５９６２号）（２６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）を添加し、反応物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液を使用して中性化し、水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）により精製して、２－（ジフルオロメトキシ）ニコチンアミド（２００ｍｇ、７４．７５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ： ６．０２－５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
ステップｂ：実施例３２２のステップｄ：６－ブロモ－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３０ｍｇ、８１．２５μｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に、２－（ジフルオロメトキシ）ニコチンアミド（３０．５７ｍｇ、１６２．５０μｍｏｌ）、キサントホス（９．４０ｍｇ、１６．２５μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２．９５ｍｇ、１６２．５０μｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７．４４ｍｇ、８．１２μｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、水／１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３－４２～７２％のＭｅＣＮにより溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ）により濾液を精製して、２－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ニコチンアミドをオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９６－５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３２４：１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007576552000231
 ステップａ：１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－ピリジン－３－カルボン酸（４９９．２８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．４０ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（３６８．６０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。ＤＩＰＥＡ（６８２．３９ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、続いて、アンモニア（０．４Ｍ、１３．２０ｍＬ）を添加し、溶液を室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をブライン中に再溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－ピリジン－３－カルボキサミドを得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： ６．６８ （ｔ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６５ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ） ８．０３ （ｄｄ， Ｊ＝７．２８， ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ） ８．４６ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ） 。
ステップｂ：実施例３２２のステップｄ：６－ブロモ－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（９０ｍｇ、２４３．７５μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０．４１ｍｇ、１２．１９μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０３．４８ｍｇ、４８７．５０μｍｏｌ）、及び１－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－ピリジン－３－カルボキサミド（９１．７１ｍｇ、４８７．５０μｍｏｌ）の混合物をＮ２によりパージし、セプタムを備えたスクリューキャップで密閉した。ｔＢｕＯＨ（１．２２ｍＬ）を添加し、バイアルを密閉し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をＴＦＡで調節した逆相ＨＰＬＣにより精製して、１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（２．４０ｍｇ、４．０７μｍｏｌ、１．６７％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６．９ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．９４ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｔｄ， Ｊ＝６．１０， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ８．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７２ （ｄｄ， Ｊ＝７．３３， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， １２．３５ （ｓ， １ Ｈ）。
実施例３２５：Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド
Figure 0007576552000232
 ステップａ：実施例３２２のステップｃ：５－ブロモ－３－フルオロ－４－イソプロポキシピリジン－２－アミン（７７５．９０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン（７２０．２８ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８５４．１４ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０．９０ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却する反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を０～１００％のＥｔＯＡｃ－ヘプタンの勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－ブロモ－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：６－ブロモ－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１２３ｍｇ、３２０．９４μｍｏｌ）、１－メチルピラゾール－３－カルボキサミド（４８．１９ｍｇ、３８５．１３μｍｏｌ）、キサントホス－Ｐｄ－Ｇ３（３０．４４ｍｇ、３２．０９μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４１８．２７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（３．２１ｍＬ）中混合物をＮ２により脱気し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（水中５％～７０％のＭｅＣＮの酸性勾配）により精製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．４８ （ｄ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０４－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０－４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝２．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ＝２．６７， ６．９４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．２５ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例３２６、３２７、及び３２８：Ｎ－（７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシニコチンアミド、ならびにＮ－（７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシニコチンアミドのエナンチオマー１及び２
Figure 0007576552000233
 ステップａ：２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－オール（１．００ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８１ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）、及び２－ヨードブタン（２．５０ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）のアセトン（３３．９０ｍＬ）中混合物を還流下で一晩加熱した。冷却した混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、４－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－クロロ－３－フルオロピリジンを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：４－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－クロロ－３－フルオロピリジン（８９１．９５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３９６．６８ｍｇ、４３８．０μｍｏｌ）、及びカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（４３．８０ｍＬ）中混合物をＮ２により脱気し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。冷却した反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ－ヘプタン）により精製して、（４－（ｓｅｃ－ブトキシ）－３－フルオロピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。次いで、これをジオキサン中４ＮのＨＣｌ中で２時間撹拌し、減圧下で蒸発させて、４－（ｓｅｃ－ブトキシ）－３－フルオロピリジン－２－アミンを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：４－（ｓｅｃ－ブトキシ）－３－フルオロピリジン－２－アミン（２２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（２１１．８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％のＥｔＯＡｃ－ヘプタン）により精製して、５－ブロモ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）－３－フルオロピリジン－２－アミンを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップｄ：５－ブロモ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）－３－フルオロピリジン－２－アミン（８０ｍｇ、３０４．０６μｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン（６６．６１ｍｇ、３０４．０６μｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（７６．６３ｍｇ、９１２．１８μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、フリットを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、６－ブロモ－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３６ｍｇ、９３．９３μｍｏｌ、３０．８９％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｄ：６－ブロモ－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３６ｍｇ、９３．９３μｍｏｌ）、ならびに２－メトキシニコチンアミド（１７．１５ｍｇ、１１２．７２μｍｏｌ）、キサントホス－Ｐｄ－Ｇ３（８．９１ｍｇ、９．３９μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１２２．４２ｍｇ、３７５．７２μｍｏｌ）のトルエン（４６９．６５ｕＬ）中混合物をＮ２により脱気し、８０℃で一晩加熱した。冷却した反応物を減圧下で蒸発させ、残留物をＴＦＡで改質した逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－８－フルオロ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシニコチンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ ３０×２５０ｍｍ、５μｍを使用し、０．１％のＤＥＡを含有するＣＯ２中３０％のＭｅＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ １２０バール、ＭＢＰＲ ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）により溶出するＳＦＣにより、この化合物を更に精製して、エナンチオマー１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： ０．９８ （ｔ， Ｊ＝７．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｄｄ， Ｊ＝１．６０， ４．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｄ， Ｊ＝１．４５， ４．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５６－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ＝６．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２－８．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）。
更なる溶出により第２のエナンチオマーを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： ０．９８ （ｔ， Ｊ＝７．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｄｄ， Ｊ＝１．５３， ４．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｄ， Ｊ＝１．４５， ４．３５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５６－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ＝６．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０－８．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３２９：６－（２，２－ジフルオロエトキシ）－Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000234
 ステップａ：トリフェニルホスフィン（固体支持体上、１．７７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、８０％純度）、シクロペンタノール（４３７．８６ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＡＤ（１．１０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－オール（５００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）に逐次的に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～６５％のＥｔＯＡｃ－ヘプタン）により精製して、２－クロロ－４－（シクロペンチルオキシ）－３－フルオロピリジンを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１５．９ （Ｍ＋Ｈ）＋
６－（２，２－ジフルオロエトキシ）－Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩は、実施例３２６に記載されたのと同様の合成手順に従って、２－クロロ－４－（シクロペンチルオキシ）－３－フルオロピリジン及び２－メトキシニコチンアミドから調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄｄ， Ｊ＝１．６８， ４．５８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９－２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ＝１．６８， ４．５８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４８－５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ＝４．８１， ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝２．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ＝１．９１， ４．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ＝１．８３， ７．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， １０．３０ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３３０：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000235
 ステップａ：２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（３．２０ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）及び５－ブロモピラジン－２－アミン（１．７９ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を８０℃で６時間加熱した。ＮａＨＣＯ３（１．７３ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、更に１２時間加熱し続けた。混合物を室温に冷却し、無機固体を濾過して取り除き、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製して、６－ブロモ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（７７０ｍｇ、２６．５２％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（９１．５１ｍｇ、５３１．６５μｍｏｌ）、６－ブロモ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１２５ｍｇ、４４３．０４μｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（６９．６０ｍｇ、６２０．２６μｍｏｌ）、及び（Ｒ）－（＋）－ＢＩＮＡＰ（２７．５９ｍｇ、４４．３０μｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中混合物をアルゴン（ガス）下で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．７４ｍｇ、２２．１５μｍｏｌ）を添加し、反応物を還流下で２日間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液をシリカパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させた。得られる褐色固体をＨＰＬＣにより精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド（１７．６０ｍｇ、１０．６４％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ｐｐｍ： １．７７－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， １０．１８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３３１：Ｎ－（７－クロロ－８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000236
 Ｎ－（７－クロロ－８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩は、実施例３２２に記載されたのと同様の方法に従って、４－クロロ－３－メトキシピリジン－２－アミン、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン、及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドから調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．８６ （ｑｄ， Ｊ＝１２．４２， ４．３９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８０， ２．０１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔｔ， Ｊ＝１１．９５， ３．６１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｔｄ， Ｊ＝１１．９２， １．７６Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ＝１１．８０， ３．２６Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６１ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６６ － ９．７８ （ｍ， １Ｈ）， １０．７６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３３２：２－シクロプロピル－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007576552000237
 ステップａ：２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（４００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及び５－ブロモピラジン－２－アミン（１３４．４５ｍｇ、７７２．７２μｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（１９４．７５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で９６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１５０ｍｇ、４８９．１２μｍｏｌ、６３．３６％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８１．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：６－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）及び２－シクロプロピルチアゾール－４－カルボキサミド（４５．９９ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０．１９ｍｇ、０．０１７７ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０．５１ｍｇ、０．０２８４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１７３．２３ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２によりパージした。反応混合物を１１０℃で１２時間攪拌し、次いで、冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；水／０．０５％のＨＣｌ－２７％～４７％のＭｅＣＮにより溶出する）により精製して、２－シクロプロピル－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）チアゾール－４－カルボキサミド塩酸塩（２．００ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、３．８８％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．１６－１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４－１．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例３３３：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007576552000238
 ２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩は、実施例３０８に記載の合成手順に従って、５－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－アミン、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン、及び２－（ジフルオロメチル）オキサゾール－４－カルボキサミドから調製された（３２．７０ｍｇ、６３．８１μｍｏｌ、３９．８４％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６３ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．１２， ２．１４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔｔ， Ｊ＝１１．２２， ３．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｔ， Ｊ＝９．４６， １．９８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９６ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
実施例３３４：６－シクロプロピル－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000239
 ６－シクロプロピル－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド塩酸塩は、実施例３０９に記載されたのと同様の合成手順に従って、５－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－アミン、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン、及び６－（シクロプロピル）ピコリンアミドから褐色固体として調製された（５ｍｇ、７．６２％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： １．２４－１．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例３３５：２－メトキシ－Ｎ－（２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－８－プロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ベンズアミド
Figure 0007576552000240
 ２－メトキシ－Ｎ－（２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－８－プロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ベンズアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩は、実施例３２１に記載されたのと同じ合成手順を使用して、３－プロポキシピラジン－２－アミン、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン及び２－メトキシベンズアミドから調製された（２８．５０ｍｇ、５３．１２μｍｏｌ、２２．０１％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９７ － １．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｓ， ４Ｈ）， １．７９ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．２２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ － １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．２２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ） ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔｄ， Ｊ＝７．９４， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ＝７．６３， １．５３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３３６：Ｎ－（８－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 0007576552000241
 ステップａ：３－イソプロポキシピラジン－２－アミン（２．５０ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３２ｍＬ）中溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（２．９０ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ドライロード、ヘプタン中の３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、０～５０％）により精製して、５－ブロモ－３－イソプロポキシピラジン－２－アミン（１．４ｇ、４０％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：５－ブロモ－３－イソプロポキシピラジン－２－アミン（４００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン（３７６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（４３３ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３．４ｍＬ）及びトルエン（３．４ｍＬ）中混合物を９０℃で１６時間加熱した。冷却した反応物にシリカ及びＭｅＯＨを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ドライロード、ヘプタン中の３：１ ＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨの０～３０％勾配）により精製して、６－ブロモ－８－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３５０ｍｇ、５７％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：６－ブロモ－８－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（６０ｍｇ、１７０．３μｍｏｌ）、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド（４１ｍｇ、２５５．５μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．６ｍｇ、１７μｍｏｌ）、キサントホス（１９．７ｍｇ、３４μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、３４０μｍｏｌ）を投入したバイアルをＮ２によりパージし、セプタムを備えたスクリューキャップで密閉した。トルエン（１．７ｍＬ）をシリンジにより添加し、反応物を１００℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（８－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（３４．５ｍｇ、４６％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４０ － １．５０ （ｍ， ９Ｈ） １．７９ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３Ｈｚ， ２Ｈ） ２．０４ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ） ３．９１ （ｓ， ２Ｈ） ５．５５ （ｓｐｔ， Ｊ＝６．２１ Ｈｚ， １Ｈ） ６．９８ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ） ７．５１ （ｄｄ， Ｊ＝８．８５， ７．０２Ｈｚ， １Ｈ） ７．８９ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ） ８．０７ － ８．２０ （ｍ， ２Ｈ） ８．３５ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ） ９．０８ （ｓ， １Ｈ） １２．９３ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３３７：Ｎ－（８－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007576552000242
 実施例３３６（ステップｂ）：６－ブロモ－８－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（６０ｍｇ、１７０．３μｍｏｌ）、２－メトキシニコチンアミド（３９ｍｇ、２５５．５μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．６ｍｇ、１７μｍｏｌ）、キサントホス（１９．７ｍｇ、３４μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、３４０μｍｏｌ）を投入したバイアルをＮ２によりパージし、セプタムを備えたスクリューキャップで密閉した。トルエン（１．７ｍＬ）をシリンジにより添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮し、０．１％ＴＦＡで改質したＨ２Ｏ中５～９５％のＭｅＣＮの勾配により溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－［８－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（２５．８ｍｇ、３６％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３８ － １．４９ （ｍ， ９Ｈ） １．７８ （ｄｄ， Ｊ＝３．９７， １．５３ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．０２ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ） ３．９０ （ｓ， ２Ｈ） ４．０５ （ｓ， ３Ｈ） ５．４９ （ｓｐｔ， Ｊ＝６．２１ Ｈｚ， １Ｈ） ７．２０ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．０８ （ｓ， １Ｈ） ８．２０ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ８．３８ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ８．９３ （ｓ， １Ｈ） １０．２９ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３３８：Ｎ－（８－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007576552000243
 ステップａ：３－メトキシピリジン（５００ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、（２，４－ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（７６０．２６ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、橙色固体（１．１８ｇ）を得た。これを、ＤＭＦ（３ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（５２９．３４ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、及びプロピオル酸エチル（４５０．８７ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）中に溶解し、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～１／１）により精製して、４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸エチル（４９０ｍｇ、５２．２９％収率）を褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．３７ （ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）。
ステップｂ：４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸エチル（４９０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２６６．４０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０℃で２時間撹拌した。１ＭのＨＣｌを添加して、反応物を中性化し、混合物を減圧下で濃縮した。水層を真空凍結乾燥により濃縮して、４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（４９２ｍｇ、粗製）を褐色固体として得、これを更に精製することなく使用した。
ステップｃ：４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（４９０．０４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ（１滴）及びＳＯＣｌ２（１．５２ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を０℃で２時間撹拌し、続いて、室温で更に１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ＮＨ４ＯＨ（４０８．３３ｍｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（４２０ｍｇ）を得、これを更に精製することなく使用した。
ステップｄ：４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（３２．５ｍｇ、１７０．３μｍｏｌ）及び実施例３３６（ステップｂ）：６－ブロモ－８－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、８５．１７μｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８３．２５ｍｇ、２５５．５１μｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（７．８０ｍｇ、８．５２μｍｏｌ）、及びキサントホス（９．８６ｍｇ、１７．０３μｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２によりパージし、１１０℃で１２時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、水／１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３－３３％～６３％のＭｅＣＮにより溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ）により残留物を精製して、Ｎ－（８－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（８．３ｍｇ、９８．２１％純度）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７８－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５２－５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３３９：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000244
 ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩は、実施例３３６に記載の方法に従って、３－イソプロポキシピラジン－２－アミン、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン及び（６－ジフルオロメチル）ピコリンアミドから調製された。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６４ － １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８２， ２．４４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｔｔ， Ｊ＝１１．５２， ３．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．６０， ９．７７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９４ （ｄｔ， Ｊ＝９．４６， ２．２９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５４ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ － ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３０ － ８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３４０：Ｎ－（８－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２－シクロプロピルオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007576552000245
 Ｎ－［８－（シクロブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル］－２－シクロプロピル－オキサゾール－４－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩は、実施例３３６に記載されたのと同じ合成手順に従って、３－（シクロブトキシ）ピラジン－２－アミン、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン、及び２－シクロプロピルオキサゾール－４－カルボキサミドから調製された（１７ｍｇ、３５．５５％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．０２ － １．１７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３８ （五重線， Ｊ＝７．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ － ８．９０ （ｍ， １Ｈ）， ９．３４ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３４１：Ｎ－（８－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２－シクロプロピルオキサゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007576552000246
 Ｎ－（８－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２－シクロプロピルオキサゾール－４－カルボキサミドは、実施例３３６に記載されたのと同様の合成手順に従って、３－（シクロブトキシ）ピラジン－２－アミン、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン、及び２－シクロプロピルオキサゾール－４－カルボキサミドから調製された（１４．９０ｍｇ、３３．１５μｍｏｌ、３１．２７％収率）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．０３ － １．１４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ － １．８５ （ｍ， ５ Ｈ）， １．９２ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ＝６．４１， ３．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ － ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ － ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ９．３３ （ｓ， １Ｈ） 。
実施例３４２：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－（ピロリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000247
 ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－（ピロリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩は、実施例３３６に記載の合成手順に従って、５－ブロモ－３－（ピロリジン－１－イル）ピラジン－２－アミン、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン、及び６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドから調製された（７．１０ｍｇ、９．３０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６４ － １．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ － ２．００ （ｍ， ８ Ｈ）， ２．９３ （ｔｔ， Ｊ＝１１．２９， ３．９７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６０， １．８３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９１ － ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ － ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ＝６．７１， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３４３：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 0007576552000248
 ステップａ：４－エトキシピリミジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（８０８．３５ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）により精製して、４－エトキシ－５－ヨードピリミジン－２－アミン（５００ｍｇ、５２．５５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６５．８ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ： １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）。
ステップｂ：４－エトキシ－５－ヨードピリミジン－２－アミン（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（４６８．９９ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２５３．７１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８５℃で２４時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～１／３）により精製して、７－エトキシ－６－ヨード－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１３０ｍｇ、３１３．５１μｍｏｌ、２０．７６％収率、９０％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：７－エトキシ－６－ヨード－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（３０ｍｇ、８０．３９μｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に、２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド（１９．６８ｍｇ、１２０．５８μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．３６ｍｇ、８．０４μｍｏｌ）、キサントホス（９．３０ｍｇ、１６．０８μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５２．３９ｍｇ、１６０．７８μｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で１２時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、水（２５％～５５％のＭｅＣＮ中の０．２２５％ギ酸）により溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）により残留物を精製して、Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド（２．６０ｍｇ、７．５９％収率、９５．７９％純度）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： １．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７８－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８８－４．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３４４：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000249
 ステップａ：４－エトキシ－５－ヨードピリミジン－２－アミン（１００ｍｇ、３７７．２９μｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン（１０７．４５ｍｇ、４９０．４７μｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１．５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（６３．３９ｍｇ、７５４．５７μｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／５）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、７－エトキシ－６－ヨード－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（２０ｍｇ、１０．３２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：７－エトキシ－６－ヨード－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（３４ｍｇ、８８．２７μｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に、６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド（２２．７９ｍｇ、１３２．４０μｍｏｌ）、キサントホス（１０．２１ｍｇ、１７．６５μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７．５２ｍｇ、１７６．５３μｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（８．０８ｍｇ、８．８３μｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、水／１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３－４２～７２％のＭｅＣＮにより溶出する）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピコリンアミド（１５．４０ｍｇ、４０．６３％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５１ （ｓ， １Ｈ）， １．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７６－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３４５：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド
Figure 0007576552000250
 ステップａ：５－ブロモ－４－イソプロポキシ－ピリミジン－２－アミン（１．３８ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン（１．５６ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（１．５０ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１７．８０ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－ブロモ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（３３０ｍｇ、１５．７９％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５１．９ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４４ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ＝４．５２， １．７６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ＝４．５２， １．７６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４３ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）。
ステップｂ：６－ブロモ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１４１．９５μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９２．５０ｍｇ、２８３．９０μｍｏｌ）、キサントホス Ｐｄ Ｇ３；ＤＣＭ（１４．６７ｍｇ、１４．１９μｍｏｌ）、及びピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド（４５．７５ｍｇ、２８３．９０μｍｏｌ）を投入したバイアルをＮ２によりパージし、セプタムを備えたスクリューキャップで密閉した。トルエン（２．８４ｍＬ）を室温で添加し、バイアルを密閉し、１００℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（１５．６０ｍｇ、２０．１５％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４５ （ｓ， ３Ｈ） １．５９ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３０ － ５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝８．８５， ７．０２ Ｈｚ， １Ｈ） ７．９３ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ） ８．１６ （ｄｄ， Ｊ＝８．５５， １．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １３．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
実施例３４６：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メトキシニコチンアミド
Figure 0007576552000251
 実施例３４６（ステップａ）：６－ブロモ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、２８３．９１μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８５．０ｍｇ、５６７．８２μｍｏｌ）、キサントホス Ｐｄ Ｇ３；ＤＣＭ（２９．３ｍｇ、２８．４μｍｏｌ）、及び２－メトキシニコチンアミド（８６．３９ｍｇ、５６７．８２μｍｏｌ）を投入したバイアルをＮ２によりパージし、セプタムを備えたスクリューキャップで密閉した。トルエン（２．８４ｍＬ）を室温で添加し、バイアルを密閉し、８０℃で一晩加熱した。冷却した混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メトキシニコチンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（６６．５０ｍｇ、４３．５８％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５４ （ｓ， ３Ｈ） １．６５ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ） １．９８ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．２０ （ｄｄ， Ｊ＝４．５８， １．５３Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ） ４．３０ （ｓ， ３Ｈ） ５．７０ （ｄｔ， Ｊ＝１２．３６， ６．３３ Ｈｚ， １Ｈ） ７．２７ （ｄｄ， Ｊ＝７．３３， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．８７ （ｓ， １Ｈ） ８．４６ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．８ ３Ｈｚ， １Ｈ） ８．５９ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ） １０．００ （ｓ， １Ｈ） １０．５５ － １０．６８ （ｍ， １Ｈ） 。
中間体２３：６－ヨード－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン
Figure 0007576552000252
 ステップａ：４－イソプロポキシピリミジン－２－アミン（８００ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（１．４１ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３０％）により精製して、５－ヨード－４－イソプロポキシピリミジン－２－アミン（１．１０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、６８．０１％収率）を粘着性の油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７９．８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：５－ヨード－４－イソプロポキシピリミジン－２－アミン（１．００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン（９９７ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、ＮａＨＣＯ３（６０２ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、６－ヨード－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１．００ｇ、７０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ： １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４０－５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ） 。
実施例３４７：３，３－ジフルオロ－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド
Figure 0007576552000253
 ステップａ：３，３－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボン酸（７０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（５４．０９ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）を０℃で添加し、反応物を１０～１５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４ＯＨ（７１３．９５ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、３，３－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド（５０ｍｇ、７１．７８％収率）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．８０ （ｔ， Ｊ＝ １５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
ステップｂ：中間体２３：６－ヨード－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）及び３，３－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド（３７．４１ｍｇ、１８７．９μｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に、キサントホス（１４．４９ｍｇ、２５．１μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．４７ｍｇ、１２．５μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８１．６１ｍｇ、２５０．５μｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２により脱気し、１１０℃で６時間撹拌した。冷却した混合物を（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を塩基で調節した分取ＨＰＬＣにより精製して、３，３－ジフルオロ－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド（２０ｍｇ、３３．９４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８６－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３４８：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキサミド
Figure 0007576552000254
 中間体２３：６－ヨード－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（３０ｍｇ、７５μｍｏｌ）及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキサミド（１８．２８ｍｇ、１１２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．８８ｍｇ、７μｍｏｌ）、キサントホス（８．７０ｍｇ、１５０．３μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４８．９７ｍｇ、１５０．３μｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２により脱気し、次いで、１１０℃で６時間撹拌した。冷却した混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－２５％～５５％のＭｅＣＮにより溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラム）により残留物を精製して、Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキサミド（１０．６０ｍｇ、３２．５５％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５６－５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４－７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ９．７８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３４９：４－フルオロ－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007576552000255
 ステップａ：４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（１１０ｍｇ、６１０．６４μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ（１滴）及びＳＯＣｌ２（３６３．２４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を０℃で２時間撹拌し、続いて、２５℃で更に１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ＮＨ４ＯＨ（２１．３５ｍｇ、６０９．３３μｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（８５ｍｇ、粗製）を得た。
ステップｂ：４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（２６．９２ｍｇ、１５０．２８μｍｏｌ）及び中間体２３：６－ヨード－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（３０ｍｇ、７５．１４μｍｏｌ）のトルエン（３．００ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７３．４５ｍｇ、２２５．４２μｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６．８８ｍｇ、７．５１μｍｏｌ）、及びキサントホス（８．７０ｍｇ、１５．０３μｍｏｌ）を逐次的に添加し、混合物をＮ２によりパージした。反応物を１１０℃で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。水／１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３－３３％～６６％のＭｅＣＮにより溶出する分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ）により残留物を精製して、４－フルオロ－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１．３０ｍｇ、３３．３９％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ： １．４９－１．５３ （ｍ， ９Ｈ）， １．８４－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５２－５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３５０：Ｎ－（７－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メトキシベンズアミド
Figure 0007576552000256
 ステップａ：ＤＭＦ（４７．９８ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロピリミジン－２－アミン（４．００ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）に、シクロプロパノール（１．６７ｇ、２８．７９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２．５１ｇ、３８．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で２時間加熱した。冷却した溶液をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－４－シクロプロポキシピリミジン－２－アミン（２．００ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、４５．３０％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３１．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：５－ブロモ－４－シクロプロポキシピリミジン－２－アミン（６００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン（５７１．３６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（６５７．３０ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．５３ｍＬ）中混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮し、ドライロードシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－ブロモ－７－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（３００ｍｇ、８５６．６３μｍｏｌ、３２．８２％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：６－ブロモ－７－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１４２．７７μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９３．０４ｍｇ、２８５．５４μｍｏｌ）、キサントホス Ｐｄ Ｇ３：ＤＣＭ（１４．７５ｍｇ、１４．２８μｍｏｌ）、及び２－メトキシベンズアミド（４３．１６ｍｇ、２８５．５４μｍｏｌ）の混合物をＮ２によりパージし、トルエン（２．８４ｍＬ）を添加し、反応容器を密閉し、反応物を１００℃で一晩加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、濾過し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ（７－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル］－２－メトキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（２７．１０ｍｇ、５０．８０μｍｏｌ、３５．５８％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５１：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000257
 実施例３０５：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（１２０ｍｇ、２９８．２２μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３６．４３ｍｇ、２９８．２２μｍｏｌ）、及びビス（テトラフルオロホウ酸）１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（２１１．２９ｍｇ、５９６．４４μｍｏｌ）のクロロホルム（１．７９ｍＬ）及び水（１．１９ｍＬ）中混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に温め、一晩撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で濃縮し、粗生成物をＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣにより精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（２８．８０ｍｇ、２２．９７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．９９ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ，） ３．２７ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ － ４．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６２ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
実施例３５２：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000258
 ＭｅＣＮ（１．３６ｍＬ）中の６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（実施例１６７）（５０ｍｇ、１１６．１６μｍｏｌ）に、ビス（テトラフルオロホウ酸）１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（４１．１５ｍｇ、１１６．１６μｍｏｌ）のＴＨＦ（２９１．４３ｕＬ）及び水（２９１．４３ｕＬ）中溶液を０℃で添加し、反応物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ５０×１００ｍｍカラムを使用、水／０．２％ＮＨ４ＯＨ－２０～７５％のＭｅＣＮにより溶出）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（０．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５２ （ｄ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， ８ Ｈ）， １．９６ － ２．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．０１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｔｄ， Ｊ＝１１．５６， ２．５７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｄｔ， Ｊ＝１１．７４， ５．８７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝７．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ＝７．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝８．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６２ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３５３：Ｎ－（３－クロロ－７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0007576552000259
 ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド（実施例１６７）（５０ｍｇ、１１６．１６μｍｏｌ）のＴＨＦ（５８０ｕＬ）及びＥｔＯＨ（５８０ｕＬ）中溶液に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（１５．５１ｍｇ、１１６．１６μｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をＴＦＡで改質した質量分析計直結ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（３－クロロ－７－イソプロポキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（２０．７０ｍｇ、３５．４０μｍｏｌ、３０．４７％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４６ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８２， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．２９， ３．３６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９６ － ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ － ８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １Ｈ）
実施例３５４：Ｎ－（３－クロロ－７－エトキシ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミドは、実施例３５３に記載されたのと同様の条件下で、かつ実施例３５３に記載されたのと同様の方法を使用して、実施例１００を反応させることにより調製された（３．８０ｍｇ、３４．９％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．５４ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ４Ｈ） １．５８ （ｓ， ８ Ｈ） ４．３１ － ４．３７ （ｍ， ２Ｈ） ７．０７ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ） ７．２３ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ） ８．０１ －８．０７ （ｍ， １Ｈ） ８．３４ － ８．３９ （ｍ， ２Ｈ） ９．３６ （ｓ， １Ｈ） １０．６４ （ｓ， １Ｈ） 。
以下の化合物は、実施例１～３５４に記載のものと同様の手順により合成された。
実施例３５５：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．６４－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２３－９．３６ （ｍ， １Ｈ）， ９．７１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３５６：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．２４－１．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｔ， Ｊ＝ ５５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）
実施例３５７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， １Ｈ）
実施例３５８：Ｎ－（２－（２－シアノプロパン－２－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－イソプロピルオキサゾール－４－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．３８ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５７ （ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０７－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３５９：Ｎ－（２－（２－シアノプロパン－２－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（ジフルオロメチル）オキサゾール－４－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４２ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ＝５１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３６０：Ｎ－（２－（２－シアノプロパン－２－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－シクロプロピルオキサゾール－４－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．００－１．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１１－１．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１８－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２９ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３６１：６－シクロプロポキシ－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： ０．７８－０．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７６－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１－４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３４－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．３７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３６２：６－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： １．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７４－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７－７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３６３：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７４－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．００ （ｑ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６－８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３６４：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（メトキシメチル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： １．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７９－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， １０．６０ （ｓ， １Ｈ）
実施例３６５：６－シアノ－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７３－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．３６ （ｓ， １Ｈ）
実施例３６６：６－シクロプロピル－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： １．０１－１．１９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８１ （ｔ ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， １０．５４ （ｓ， １Ｈ）
実施例３６７：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７６－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２－４．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．８２ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３６８：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－メトキシピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７３－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５－３．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ）
実施例３６９：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： １．５４－１．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３－１．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６－３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３７０：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７１－１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８２， １．８３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１２－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６０， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１－８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３７１：Ｎ－（７－（メトキシメチル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メチルピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６７－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９－３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ＝７．０２， １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．００－８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， １１．２０ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３７２：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１８ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７２－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８－ ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ １Ｈ）， ８．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３７３：Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６２－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｑ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｔ， Ｊ＝ １４．１， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｑ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ＝ ６．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３７４：Ｎ－（２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３７５：Ｎ－（２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－シクロプロピルオキサゾール－４－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３７６：Ｎ－（２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（ジフルオロメチル）オキサゾール－４－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４７ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．６６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０－９．２８ （ｍ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｓ， １Ｈ）
実施例３７７：Ｎ－（２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３７８：３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ベンズアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６４－１．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｔ， Ｊ＝９．７７， ２．１４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｄｔ， Ｊ＝１２．０６， ５．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， １０．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例３７９：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．４７ （ｄ， Ｊ＝ ６．１Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７４－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４－４．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， １０．１５ （ｓ， １Ｈ）
実施例３８０：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリンアミド塩酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．１９， ４．１１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｑ， ７．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３－４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０－４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７４， ５．８７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．８３ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３８１：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２．９ （Ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４９ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．２１， ３．６６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．５１， ２．１４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．４２－３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｔ， Ｊ＝９．７７， ２．１４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｔ， Ｊ＝１２．２１， ６．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔｄ， Ｊ＝６．８７， １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝９．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ９．７１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３８２：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５８ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８２， ３．６６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８２， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９－ ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６０， １．８３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９８－４．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０７ （ｄｔ， Ｊ＝１２．２１， ６．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ４．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９－８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）
実施例３８３：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４６ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．５１， ３．９７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．５１， ２．１４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ＝５．１９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．９０， ２．１４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ＝５．１９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｓ， １Ｈ）
実施例３８４：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８０－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１０－４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．００－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ９．６７ （ｓ， １Ｈ）
実施例３８５：１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７７－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８４ Ｈｚ， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７－３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．７４ Ｈｚ， １．７１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６２ Ｈｚ， ２．５７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．１０ Ｈｚ， ５．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）
実施例３８６：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８０－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５２， ２．９８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６６ （ｓ， １Ｈ）
実施例３８７：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．４６ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６２－１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８－２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｔｔ， Ｊ＝１１．６７， ３．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｔｔ， Ｊ＝１０．８３， ３．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４－３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２－４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０４－５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３８８：３，３－ジフルオロ－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８０－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０－８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）
実施例３８９：Ｎ－（７－（ジフルオロメチル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メトキシピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６８－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．８２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．６０， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ＝１５．８７， ８．５５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｓ， １Ｈ）， １０．４９ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３９０：Ｎ－（７－（ジフルオロメチル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４３－１．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．２２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．８８ （ｓ， １Ｈ）
実施例３９１：Ｎ－（７－（ジフルオロメチル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシニコチンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ＝４．５８， １．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１７－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ＝７．６３， ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ＝４．５８， ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３４－９．４３ （ｍ， １Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２９ （ｓ， １Ｈ）
実施例３９２：Ｎ－（７－（ジフルオロメチル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メチルピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ （ｄｄ， Ｊ＝３．９７， １．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．２２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１４－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３９３：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（ジフルオロメチル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９７－７．３９ （ｍ， ２Ｈ） ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ＝６．４１， ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８－８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５４ （ｓ， １Ｈ）
実施例３９４：Ｎ－（７－（ジフルオロメトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６７－１．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８２， １．８３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７－７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３１－８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．４４ （ｓ， １Ｈ）。
実施例３９５：Ｎ－（７－（ジフルオロメトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４５ （ｓ， ４Ｈ）， １．７５－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９９－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ＝６．７１， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３０－８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．４１ （ｓ， １Ｈ）
実施例３９６：Ｎ－（７－（ジフルオロメトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシニコチンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．０５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４０－８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ９．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
実施例３９７：Ｎ－（７－（ジフルオロメトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．６６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
実施例３９８：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９５－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ＝６．７１， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３２－８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
実施例３９９：１－メチル－Ｎ－（２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８１－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８－４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ５．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
実施例４００：Ｎ－（２－クロロ－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシベンズアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．４４ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ４Ｈ）， ４．８８－４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ＝１．７６， ７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｓ， １Ｈ）
実施例４０１：Ｎ－（２－クロロ－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシニコチンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５８ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ＝２．０１， ４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄｄ， Ｊ＝２．０１， ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．７６ （ｓ， １Ｈ）
実施例４０２：Ｎ－（２－クロロ－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３－フルオロ－２－メトキシベンズアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．４２ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， ５Ｈ）， ４．８９－４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４－７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４０３：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド塩酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．００－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６－７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６－８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９－８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ９．７８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４０４：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソブチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９４ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．７１－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２－３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．６０， ９．７７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９３－４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４－８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ）
実施例４０５：Ｎ－（７－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６９－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８２， ２．４４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６０， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｔ， Ｊ＝９．６１， １．９１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ＝６．７１， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３３－８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．６０ （ｓ， １Ｈ）
実施例４０６：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メチル－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： １．５５－１．６０ （ｍ， ３Ｈ） ２．０１－２．０８ （ｍ， ２Ｈ） ２．３０－２．３５ （ｍ， ２Ｈ） ２．７５－２．７９ （ｍ， ３Ｈ） ４．１２ （ｓ， ２Ｈ） ６．６３－６．８９ （ｍ， １Ｈ） ７．５０－７．５５ （ｍ， ２Ｈ） ７．９５ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１９ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．４５ （ｄ， Ｊ＝７．３３ Ｈｚ， １Ｈ） ９．５６ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １Ｈ） １０．００ （ｓ， １Ｈ）
実施例４０７：３－フルオロ－２－メトキシ－Ｎ－（８－メチル－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ベンズアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔｄ， Ｊ＝７．９４， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔｄ， Ｊ＝１０．０７， １．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
実施例４０８：Ｎ－（８－メチル－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ＝９．１６， ７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ＝７．０２， １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１－８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １２．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
実施例４０９：１－メチル－Ｎ－（８－メチル－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．４１－１．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１－１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
実施例４１０：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７２－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８２， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５－４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９－８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２９－８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ９．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
実施例４１１：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．６７－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－ ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７９－７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）
実施例４１２：Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６７－１．７８ （ｍ， ２Ｈ） １．９５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８２， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ） ３．０４－３．１４ （ｍ， １Ｈ） ３．４７ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６０， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ３．９２－３．９８ （ｍ， ２Ｈ） ４．００ （ｓ， ２Ｈ） ４．０７ （ｓ， ３Ｈ） ６．８２ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７７－７．８６ （ｍ， １Ｈ） ７．９１ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．２９ （ｓ， １Ｈ） ９．２７ （ｓ， １Ｈ） １０．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
実施例４１３：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ： １．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７５－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００－６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）
実施例４１４：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： １．５３－１．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ＝４．７７， １．７６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｄｄ， Ｊ＝４．７７， １．７６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２０ （ｄ， Ｊ＝１．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．９２ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４１５：Ｎ－（８－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド塩酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ： １．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ， １．８０－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６－８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， １Ｈ）
実施例４１６：Ｎ－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－８－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： １．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）
実施例４１７：Ｎ－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－８－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メチルピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７８．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： １．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）
実施例４１８：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４８ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．７４ （ｑｄ， Ｊ＝１２．３１， ３．９７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．５１， ２．１４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４８ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６０， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ （五重線， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ＝７．０２， ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８－８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
実施例４１９：Ｎ－（８－（ジフルオロメトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ＝４．７７， １．７６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６４－７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２－７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５６ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．０５ （ｓ， １Ｈ）
実施例４２０：Ｎ－（８－（ジフルオロメトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシニコチンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ＝７．６３， ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
実施例４２１：Ｎ－（８－（ジフルオロメトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．２２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ＝８．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１－３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｔ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
実施例４２２：Ｎ－（８－（ジフルオロメトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７－７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１－８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， １２．５１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４２３：Ｎ－（８－（ジフルオロメトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ＝１１．２９， ３．９７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０７， ３．９７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄｄ， Ｊ＝１１．２９， ７．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９－４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９－５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．３８， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄｄ， Ｊ＝１７．０９， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄｄ， Ｊ＝１７．０９， １０．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．００－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６－８．８３ （ｍ， １Ｈ）
実施例４２４：Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシベンズアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．３５－１．５１ （ｍ， １０Ｈ）， １．８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ４．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ＝７．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝８．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６－８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ９．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．４３ （ｓ， １Ｈ）
実施例４２５：２－フルオロ－Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３－メチルベンズアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ＝１．８３， ４．５８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ， Ｊ＝１．６８， ４．５８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ＝２．２９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４－５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ＝７．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５－７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５８ （ｓ， １Ｈ）
実施例４２６：Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メトキシピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．３８ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｄｄ， Ｊ＝１．６０， ４．３５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ， Ｊ＝１．４５， ４．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．７１－４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ＝０．７６， ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ＝０．６９， ７．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４－８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１９ （ｓ， １Ｈ）
実施例４２７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－メトキシ－８－メチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．７２－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｔｔ， Ｊ＝１２．０２， ３．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５－４．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５８－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４２８：Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシニコチンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．４０ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４－４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）
実施例４２９：６－（２，２－ジフルオロエトキシ）－Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９０．９ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．４１ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｄｄ， Ｊ＝３．９７， １．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．６６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｔｄ， Ｊ＝１４．５０， ３．９７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．２９－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９－８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ９．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）
実施例４３０：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄｄ， Ｊ＝０．７６， ６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９９ （ｄｄ， Ｊ＝１．６８， ４．５８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｄｄ， Ｊ＝１．６０， ４．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ６Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２－５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝２．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｄ， Ｊ＝０．９２ Ｈｚ， １Ｈ）
実施例４３１：２－シクロプロピル－Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ １．０７－１．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５－１．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄｄ， Ｊ＝０．７６， ６．１０ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．５２ （ｓ， ４Ｈ）， １．９１－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０５－５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｓ， １Ｈ）
実施例４３２：Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄｄ， Ｊ＝０．６９， ６．０３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ＝１．７５， ４．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ＝１．６８， ４．５８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８－４．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０６－５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝２．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝２．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５２ （ｓ， １Ｈ）
実施例４３３：Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９７－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０７－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４８ （ｓ， １Ｈ）， １３．１１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４３４：Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１－１．５４ （ｍ， ６Ｈ）， １．８８－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０１－５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ，１Ｈ）， ９．５４ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４３５：Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシニコチンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．４６ （ｓ， ４Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７６－１．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ＝６．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ＝３．１３， ６．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９３－５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， ７．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝２．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ＝１．９８， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄｄ， Ｊ＝１．８３， ７．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）
実施例４３６：Ｎ－（７－シクロブトキシ－８－フルオロ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メトキシニコチンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５４ （ｓ， ４Ｈ）， １．６２ （ｓ， １Ｈ）， １．７２－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ， Ｊ＝１．７５， ４．６５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｄｄ， Ｊ＝１．３７， ４．７３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４２－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８－４．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， ７．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６－８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ＝１．９１， ４．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄｄ， Ｊ＝１．９８， ７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．８１ （ｓ， １Ｈ）
実施例４３７：Ｎ－（７－（シクロペンチルオキシ）－８－フルオロ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－２．０７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０９－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ， Ｊ＝１．６８， ４．５８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５０－５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４３８：６－エチル－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８３－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）
実施例４３９：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．２２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２６－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｓ， １Ｈ）
実施例４４０：２－エトキシ－Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４００．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４０－１．４３ （ｍ， ７Ｈ）， １．７７ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．２２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ４Ｈ）， ４．５１－４．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １Ｈ）
実施例４４１：Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．２２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １Ｈ）
実施例４４２：Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４４ （ｓ， ５Ｈ）， １．７８ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．００－２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ５Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ＝８．５５， ７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．２２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， １２．９９ （ｓ， ２Ｈ）
実施例４４３：２－メトキシ－Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ベンズアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｄｄ， Ｊ＝３．９７， １．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２７ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４４４：２－フルオロ－Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－３－メチルベンズアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４４ （ｓ， ４Ｈ）， １．７８ （ｄｄ， Ｊ＝４．５８， １．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ＝４．５８， １．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１－ ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．６０ （ｓ， １Ｈ）
実施例４４５：Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｄｄ， Ｊ＝３．９７， １．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．２２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８７ （ｔ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４４６：３，３－ジフルオロ－Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ： （５００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０２ （ｔ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０－７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０－８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）
実施例４４７：２－メトキシ－Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ニコチンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．２２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝７．９４， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．３２ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４４８：６－メトキシ－Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１５－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６－８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｓ， １Ｈ）
実施例４４９：Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： １．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， １．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｔ， Ｊ＝７．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１３ （ｓ， １Ｈ）
実施例４５０：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７１ （ｔｄ， Ｊ＝１２．０６， ３．９７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８２， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．４４， ７．４８， ３．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄｔ， Ｊ＝９．４６， １．９８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０２－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１－８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４５１：Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６７－１．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄｄｔ， Ｊ＝１５．２６， ７．７８， ３．７４， ３．７４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６０，１．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄｔ， Ｊ＝９．４６， １．９８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９－８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４－８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）
実施例４５２：１－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．６６－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔｔ， Ｊ＝１１．４４， ３．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｔｄ， Ｊ＝１１．７５， ２．１４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０－３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４－４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８０ （ｔｄ， Ｊ＝１５．２６， ３．６６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．３７－６．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６－８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）
実施例４５３：Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６７－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８２， ２．４４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１５．２６， ７．３２， ３．６６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０５－４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．８５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９－８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７０ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４５４：３，３－ジフルオロ－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．６６－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０２－５．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．８０ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４５５：Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピコリンアミド；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．６２－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｔｔ， Ｊ＝１１．５２， ３．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６０， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｔ， Ｊ＝９．６１， １．９１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝６．７１， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５－８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， １０．０５ （ｓ， １Ｈ）
実施例４５６：６－イソプロピル－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３４ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７０ （ｑｄ， Ｊ＝１２．２１， ４．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．４３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄｔ， Ｊ＝１３．８９， ６．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６２－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８－８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．０９ （ｓ， １Ｈ）
実施例４５７：２－メトキシ－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ベンズアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６６－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８２， ２．４４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔｔ， Ｊ＝１１．５２， ３．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６０， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｔ， Ｊ＝９．４６， １．９８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１３－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ＝７．６３， １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４５８：２－メトキシ－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ニコチンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６８－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．１２， ２．１４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９５－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６－３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６０， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９－３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７－４．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ＝７．６３， ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３５ （ｓ， １Ｈ）
実施例４５９：２－エトキシ－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ニコチンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．５０－１．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ －３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｑ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ＝７．９４， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４－８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．４２ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４６０：Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２－プロポキシニコチンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１７ （ｔ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６１－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｔｔ， Ｊ＝１１．４４， ３．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６０， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｔ， Ｊ＝９．４６， １．９８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ －８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， １０．３４ （ｓ， １Ｈ）
実施例４６１：Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド塩酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３５７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： １．８８－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０－３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ２０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）
実施例４６２：１－イソプロピル－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．５０ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ７ Ｈ）， １．６５－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．１２， ２．１４ Ｈｚ， ２Ｈ， ２．９６－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６０， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｔ， Ｊ＝９．１６， ２．１４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６５ （ｓｐｔ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
実施例４６３：１－エチル－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４５ （ｔ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６５－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８２， ２．４４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔｔ， Ｊ＝１１．３７， ３．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４－３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｔ， Ｊ＝９．６１， １．９１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｑ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
実施例４６４：１－イソブチル－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．８７ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．６６－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８２， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６０， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４－４．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｓ， １Ｈ）
実施例４６５：２－メトキシ－Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ベンズアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３９ （ｓ， ４Ｈ）， １．６４－１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ －２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ＝６．４１， ３．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔｄ， Ｊ＝７．９４， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ＝７．６３， １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４６６：３－フルオロ－２－メトキシ－Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ベンズアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３９ （ｓ， ４Ｈ）， １．６６－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ －２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ＝６．４１， ３．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｔｄ， Ｊ＝７．９４， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）
実施例４６７：２－フルオロ－Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－３－メチルベンズアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３９ （ｓ， ５Ｈ）， １．６６－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４－１．８８ （ｍ， ５Ｈ）， １．９４－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ －２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ＝１．２２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１８－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， １０．６０ （ｓ， １Ｈ）
実施例４６８：２－メトキシ－Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ニコチンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ＝６．４１， ３．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．１８－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｓ， １Ｈ）
実施例４６９：Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ －２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ＝６．４１， ３．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８７ （ｔ， Ｊ＝８．８５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）
実施例４７０：Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９８－７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ＝８．８５， ７．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ＝７．０２， １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ＝８．５５， １．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， １３．００ （ｓ， １Ｈ）
実施例４７１：Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３－８．８８ （ｍ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）
実施例４７２：２－シクロプロピル－Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．０３－１．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６－１．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９－８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １Ｈ）
実施例４７３：Ｎ－（８－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８０－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０－４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）
実施例４７４：Ｎ－（８－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４６ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６５－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｔｔ， Ｊ＝１１．４４， ４．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６０， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｔ， Ｊ＝９．４６， ２．２９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｑ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６－８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２－８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， １０．０３ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４７５：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４６ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６６－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．７４ （ｍ， １Ｈ） １．８６－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｔｄ， Ｊ＝１１．６０， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｔ， Ｊ＝９．６１， １．９１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｑ， Ｊ＝６．９２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ＝７．０２， １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２－８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｓ， １Ｈ）
実施例４７６：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－プロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．０４ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１－８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４７７：Ｎ－（８－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２－メトキシベンズアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３９－１．４９ （ｍ， １０Ｈ）， １．７８ （ｄｄ， Ｊ＝４．５８， １．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ＝４．５８， １．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０－４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４３－５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ＝７．６３， １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２４ （ｓ， １Ｈ）
実施例４７８：２－フルオロ－Ｎ－（８－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－３－メチルベンズアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２５．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３５－１．４６ （ｍ， １３Ｈ）， １．７６－１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００－２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８４－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４４－５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４－８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ８．９０－９．１０ （ｍ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）
実施例４７９：４－フルオロ－Ｎ－（８－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２－メトキシベンズアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４１－１．４５ （ｍ， ７Ｈ） １．７２－１．８４ （ｍ， １Ｈ） ２．００－２．０６ （ｍ， １Ｈ） ３．９０ （ｓ， ４Ｈ） ３．９７－４．０５ （ｍ， ６Ｈ） ５．４８ （ｄｔ， Ｊ＝１２．３６， ６．３３ Ｈｚ， １Ｈ） ６．９７ （ｔｄ， Ｊ＝８．２４， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ） ７．１５－７．２３ （ｍ， １Ｈ） ７．９１ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．０７ （ｓ， １Ｈ） ８．９１ （ｓ， １Ｈ） １０．１３ （ｓ， １Ｈ）
実施例４８０：Ｎ－（８－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９０－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６５－５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０－７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４８１：Ｎ－（８－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： １．５３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９８－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６５－５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， １２．８１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４８２：４－フルオロ－Ｎ－（８－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８８－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５９－５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４８３：Ｎ－（２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－８－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２－メトキシベンズアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４３ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８８ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄｄ， Ｊ＝４．５８， １．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．６４－４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４３－５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔｄ， Ｊ＝７．９４， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５－７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， １０．２６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４８４：Ｎ－（８－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ＝４．５８， １．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６－２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３２－５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３－８．８６ （ｍ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）
実施例４８５：Ｎ－（８－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２－（ジフルオロメチル）オキサゾール－４－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４－１．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｄｄ， Ｊ＝４．５８， １．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４－２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３９ （五重線， Ｊ＝７．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５－９．１５ （ｍ， １Ｈ）， ９．９０ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４８６：Ｎ－（８－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６－１．８９ （ｍ， ７ Ｈ）， １．９３－２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ＝６．４１， ３．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２－５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０－８．８８ （ｍ， １Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １Ｈ）
実施例４８７：３，３－ジフルオロ－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６４－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４－５．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３－５．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．７９ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４８８：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メトキシベンズアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．５５－５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５－７．５９ （ｍ，１Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６８ （ｓ， １Ｈ）
実施例４８９：３－フルオロ－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メトキシベンズアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４５ （ｓ， ４Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．３７－５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ＝７．９４， １．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０－８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ９．７０－１０．０６ （ｍ， １Ｈ）， １０．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
実施例４９０：２－フルオロ－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルベンズアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．４０－１．５０ （ｍ， ９Ｈ）， １．８０－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５０－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）
実施例４９１：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８０－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５０－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６１ （ｓ， １Ｈ）
実施例４９２：６－シクロプロピル－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．４９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６－１．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．８４－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６－５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５－７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３－７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６３－９．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）
実施例４９３：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５０， １．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５８， １．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５－４．００ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０９， ５．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４－８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）
実施例４９４：６－シクロプロポキシ－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： ０．８３－０．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７－１．５０ （ｔ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．８７－１．８９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８－５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６－７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５－７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ９．７７ （ｓ， １Ｈ）
実施例４９５：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８６ （ｄｄ， Ｊ＝４．５８， １．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４９ （ｄｔ， Ｊ＝１２．３６， ６．３３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６７ （ｓ， １Ｈ）
実施例４９６：１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５３ （ｓ， ３Ｈ） １．６０ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ） １．９８ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．２０ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．０４ （ｓ， ２Ｈ） ５．５０－５．７４ （ｍ， １Ｈ） ６．８１ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， １Ｈ） ７．８１－８．１５ （ｍ， ２Ｈ） ８．１９－８．２５ （ｍ， １Ｈ） ８．７２ （ｄｄ， Ｊ＝７．３３， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， １２．２４ （ｓ， １Ｈ）
実施例４９７：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．４２－１．５２ （ｍ， ８ Ｈ）， １．６９－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３２－５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ９．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４５－９．７２ （ｍ， １Ｈ）
実施例４９８：１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．４０－１．５０ （ｍ， １１Ｈ）， １．７１－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３２－５．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０－８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３８－９．６８ （ｍ， ２Ｈ）
実施例４９９：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ １．５１－１．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２－１．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４－８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ９．５４ （ｓ， １Ｈ）。
実施例５００：Ｎ－（２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド塩酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： １．５６－１．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９６－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９－３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２－４．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．５９－５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８－６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７－７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．７０－９．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）
実施例５０１：Ｎ－（２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド塩酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ： １．５１－１．９８ （ｍ， ９Ｈ）， ２．２０－２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９－３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２－４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５７－５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６－６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２－７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．７２ （ｓ， １Ｈ）
実施例５０２：Ｎ－（２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド塩酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ ２Ｈ）， ５．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．７２ （ｓ， １Ｈ）
実施例５０３：Ｎ－（２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール） δ ｐｐｍ： １．５５－１．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９－４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５８－５．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１３－６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７－７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）
実施例５０４：Ｎ－（２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－イソプロピルオキサゾール－４－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８－３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）。
実施例５０５：Ｎ－（７－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メトキシニコチンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．０５－１．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．７０－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ＝７．３３， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄｄ， Ｊ＝４．８８， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄｄ， Ｊ＝７．３３， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．９９ （ｓ， １Ｈ）
実施例５０６：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１５－１．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．８２， １．８３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１１．２９， ２．７５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ４Ｈ）， ６．９３－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｔ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５－８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．９７ （ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例５０７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（６－オキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９３－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０－３．７６ （ｍ， ６Ｈ）， ４．０９－４．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ＝６．７１， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１－８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
実施例５０８：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４５ （ｓ， ４Ｈ） １．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．６６ Ｈｚ， ２Ｈ） ３．９４ （ｓ， ２Ｈ） ４．１０ （ｓ， ３Ｈ） ６．９０－７．２７ （ｍ， １Ｈ） ７．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ８．０５ （ｄｄ， Ｊ＝６．４１， ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．２８－８．４０ （ｍ， ２Ｈ） ９．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） １０．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
実施例５０９：Ｎ－（２－（８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６６－１．９５ （ｍ， ９Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８８－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ＝６．７１， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７－８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
実施例５１０：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： １．３１ （ｄ， Ｊ＝９．２９ Ｈｚ， ６Ｈ） １．６０ （ｔ， Ｊ＝１２．９３ Ｈｚ， １Ｈ） １．６６－１．７７ （ｍ， １Ｈ） ２．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．５５ Ｈｚ， ２Ｈ） ３．４２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１２．５５ Ｈｚ， １Ｈ） ３．７９－３．９４ （ｍ， ２Ｈ） ４．１０ （ｓ， ３Ｈ） ６．６２－６．９１ （ｍ， １Ｈ） ７．０９ （ｓ， １Ｈ） ７．４４ （ｓ， １Ｈ） ７．９２ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１６ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．４１ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ） ９．２２ （ｓ， １Ｈ） １０．０４ （ｓ， １Ｈ）
実施例５１１：Ｎ－（２－（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６６ （ｓ， ５Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８９－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ＝６．１０， ３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８－８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
実施例５１２：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２５ （ｓ， ６Ｈ） ４．０７ （ｓ， ３Ｈ） ５．９９－６．３７ （ｍ， １Ｈ） ６．９３－７．２４ （ｍ， １Ｈ） ８．０４ （ｄｄ， Ｊ＝６．１０， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．２３ －８．４１ （ｍ， ２Ｈ） ９．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） １０．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
実施例５１３：Ｎ－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、エナンチオマー１；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．９０－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７５－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）
実施例５１４：Ｎ－（２－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、エナンチオマー２；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．９０－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７５－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）
実施例５１５：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．４６ （ｓ， ３Ｈ） １．８８ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．１５ （ｄ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， ２Ｈ） ３．９４ （ｓ， ２Ｈ） ４．１９ （ｓ， ３Ｈ） ６．９７ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ） ８．０７ （ｄｄ， Ｊ＝７．０２， １．５３ Ｈｚ， １Ｈ） ８．３２ － ８．４５ （ｍ， ２Ｈ） ９．７１ （ｓ， １Ｈ） １０．４４ （ｓ， １Ｈ）
実施例５１６：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（２－メトキシエトキシ）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６０－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ９．７， ２Ｈ）， ３．７３－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９， Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １Ｈ）
実施例５１７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７－１．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２－１．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７－４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７－８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１５－８．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １０．３５－１０．５３ （ｍ， １Ｈ）
実施例５１８：Ｎ－（２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１５．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．７６－０．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄｄ， Ｊ＝８．２４， ４．５８ Ｈｚ， １Ｈ） １．３１ （ｔ， Ｊ＝７．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６－３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ＝６．７１， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ８．０５－８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ９．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．３８ （ｓ， １Ｈ）
実施例５１９：シス－６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（２－フルオロシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド塩酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９１．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．４５－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２８－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３－４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６－５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３－７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２６－８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， １０．７６ （ｓ， １Ｈ）
実施例５２０：Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２１：Ｎ－（２－（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２２：Ｎ－（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２３：Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－（メトキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２４：Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メトキシピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： １．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１６ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｓ， １Ｈ）
実施例５２５：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４８ （ｄ， Ｊ＝５．４９ Ｈｚ， ８Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０１－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９４－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ＝７．０２， １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３－８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）
実施例５２６：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： ０．７５－０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８９－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５－４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６－８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４－８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， １０．４８ （ｓ， １Ｈ）
実施例５２７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３３．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．３７ （ｓ， ６Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８－７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ＝１．００， ７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４７ （ｓ， １Ｈ）
実施例５２８：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３７６．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： ０．７４－０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８７－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１－４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－８．１１ （ｍ， １Ｈ） ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３４ （ｓ， １Ｈ）
実施例５２９：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．４９－１．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９５－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０１－５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７－８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３－８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ９．６３－９．７７ （ｍ， １Ｈ）
実施例５３０：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４８ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．８３－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．９７ （ｍ， ３Ｈ） ４．９７－５．０９ （ｍ， １Ｈ） ６．９４－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ） ８．０７ （ｄｄ， Ｊ＝７．０２， １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９－８．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ （ｓ， １Ｈ）
実施例５３１：Ｎ－（２－（１，４－ジオキサン－２－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４０－１．４５ （ｍ， ７ Ｈ）， ３．５５－３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．４４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０７， ２．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５－４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８－８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５３ （ｓ， １Ｈ）
実施例５３２：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２．９ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５２ （ｓ， ３Ｈ） １．５９ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ） １．９８ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．２１ （ｄｄ， Ｊ＝４．５８， １．５３ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．０４ （ｓ， ２Ｈ） ５．０３ － ５．１４ （ｍ， １Ｈ） ６．６７ － ７．０８ （ｍ， １ Ｈ） ７．２７ （ｓ， １Ｈ） ７．９１ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ） ８．２７ （ｔ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．４０ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ） ９．７９ （ｓ， １Ｈ）
実施例５３３：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１，３，３－トリメチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： １．４１ （ｓ， ６Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８５－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄｄ， Ｊ＝１．６３， ４．６４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓｐｔ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１１ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例５３４：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ： １．４８ （ｓ， ３Ｈ） １．５１ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７５－２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ＝３．２６， ６．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （五重線， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２－８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．５６ （ｓ， １Ｈ）
実施例５３５：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８０－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９２ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例５３６：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４８ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ７Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ５Ｈ）， ５．０３－５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．００－６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３１－８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｓ， １Ｈ）
実施例５３７：Ｎ－（２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４６ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９５ （ｓ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ＝３．６６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２－５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１－８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７－８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）
実施例５３８：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３－フルオロフェニル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４９ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ９Ｈ）， ４．９９－５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８－７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０４－８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４－８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６５ （ｓ， ２Ｈ）
実施例５３９：Ｎ－（２－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４８．９ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４６ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１．８３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．０６－５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ） ８．３０ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１－８．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５５ （ｓ， １Ｈ）
実施例５４０：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（２－メチルピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．９４－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０５－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０－５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２－８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ， Ｊ＝１．７６， ６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４－８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８８－８．９６ （ｍ， １Ｈ）， ８．９６－９．０４ （ｍ， １Ｈ）， ９．６８ （ｓ， １Ｈ）
実施例５４１：Ｎ－（２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（２－メチルピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４４．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．６２ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．２５－２．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６３－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｓｐｔ， Ｊ＝６．１１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０－７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ＝１．７６， ６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ＝１．５１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９０ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９５－９．０４ （ｍ， １Ｈ）， ９．５８－９．７２ （ｍ， １Ｈ）
実施例５４２：Ｎ－（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（２－メチルピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ １．６３ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０７－５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７８－６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ＝１．１３， ５．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８－８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８９－８．９９ （ｍ， １Ｈ）， ９．６８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例５４３：Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（３－メトキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（２－メチルピリジン－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６２．４ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．６３ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３－２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｔｄ， Ｊ＝６．０２， １２．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４－８．００ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８７－８．９４ （ｍ， １Ｈ）， ９．６５－９．７１ （ｍ， １Ｈ）
実施例５４４：Ｎ－（２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ ２．０３ （ｄｄ， Ｊ＝４．６４， １．１３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８－４．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６９－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０－８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２７ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４０ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３８－９．４２ （ｍ， １Ｈ）
実施例５４５：Ｎ－（８－クロロ－７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８０．９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５４６：Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４０－１．４６ （ｍ， ８Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７９ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．２２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．６６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄｔ， Ｊ＝１２．９７， ６．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５－８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ９．２８ （ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ９．３２－９．４６ （ｍ， １Ｈ）
実施例５４７：１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．３８ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｄｄ， Ｊ＝４．５８， １．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９－８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）
実施例５４８：Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８１ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．２２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８８－５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝８．８５， ７．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ＝８．５５， １．２２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６７ （ｓ， １Ｈ）， １３．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
実施例５４９：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６３－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔｔ， Ｊ＝１０．３０， ４．０４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０－３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０６－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ＝７．０２， １．５３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１－８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．９９ （ｓ， １Ｈ）
実施例５５０：Ｎ－（２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．８３ （ｔ， Ｊ＝４．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｄｄ， Ｊ＝７．９４， ４．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｄｄ， Ｊ＝７．９４， ４．８８， ３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９４－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．８３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８－８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ９．８６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例５５１：Ｎ－（２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９０ （ｔ， Ｊ＝３．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ＝３．６６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０７－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．００－８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２９－８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．９７ （ｓ， １Ｈ）
実施例５５２：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３－（ジフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．１６ （ｓ， ６Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．０１－６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ＝７．０２， ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ，） ８．３１－８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ９．９８ （ｓ， １Ｈ）
実施例５５３：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ２．４０－２．４６ （ｍ， ６Ｈ） ３．３８－３．４１ （ｍ， ３Ｈ） ４．２８ （ｓ， ３Ｈ） ６．６５－６．９６ （ｍ， １Ｈ） ７．５９ （ｓ， １Ｈ） ７．９２－７．９８ （ｍ， １Ｈ） ８．１８ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．４２－８．４５ （ｍ， １Ｈ） ９．１５ （ｓ， １Ｈ） １０．１４ （ｓ， １Ｈ） １２．４３－１２．４９ （ｍ， １Ｈ）
実施例５５４：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．５６ （ｓ， ３Ｈ） ２．０３－２．１０ （ｍ， ２Ｈ） ２．２５－２．３１ （ｍ， ２Ｈ） ４．１１ （ｓ， ２Ｈ） ４．２６ （ｓ， ３Ｈ） ６．６４－６．９４ （ｍ， １Ｈ） ７．５９ （ｓ， １Ｈ） ７．９３ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１６ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １Ｈ） ８．４２ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １Ｈ） ９．１４ （ｓ， １Ｈ） １０．１１ （ｓ， １Ｈ）
実施例５５５：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５６：Ｎ－（２－（３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－イル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．７８－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｔ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．６１， ６．２１， ２．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ＝１１．８０， ３．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ＝１１．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６５－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄｄ， Ｊ＝７．７８， ０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０６ （ｓ， １Ｈ）
実施例５５７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（６－オキサスピロ［３．４］オクタン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ２．０４ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｔ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２－２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５－４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ＝０．７５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．６５－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１７ （ｄ， Ｊ＝３．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）
実施例５５８：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（６－オキサスピロ［２．５］オクタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．９８ （ｄｄ， Ｊ＝８．５５， ４．２７ Ｈｚ， １Ｈ） １．１１ （ｔ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ） １．３３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１０．０７， ６．７１， ３．３６ Ｈｚ， １Ｈ） １．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） １．４６－１．５２ （ｍ， ２Ｈ） ２．０４ （ｄｄ， Ｊ＝８．５５， ５．４９ Ｈｚ， １Ｈ） ３．６２－３．７１ （ｍ， ２Ｈ） ４．１０ （ｓ， ３Ｈ） ６．９９－７．３０ （ｍ， ３Ｈ） ８．０４ （ｄｄ， Ｊ＝７．３２， １．２２ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１１ （ｓ， １Ｈ） ８．３１－８．３７ （ｍ， ２Ｈ） ９．００ （ｓ， １Ｈ） ９．９９ （ｓ， １Ｈ）
実施例５５９：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．８８ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．２２ Ｈｚ， ２Ｈ） ２．１４－２．１９ （ｍ， ２Ｈ） ３．９９ （ｓ， ２Ｈ） ４．１１ （ｓ， ３Ｈ） ４．６５－４．７７ （ｍ， ３Ｈ） ７．０６ －７．２９ （ｍ， １Ｈ） ８．００－８．０６ （ｍ， １Ｈ） ８．２０ （ｓ， １Ｈ） ８．３０－８．３５ （ｍ， ２Ｈ） ９．０２ （ｓ， １Ｈ） ９．９９ （ｓ， １Ｈ）
実施例５６０：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．１７－１．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７ （ｓ， ４Ｈ）， １．４７－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｔｔ， Ｊ＝１２．５１， ３．６６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０６－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２－８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３０－８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， １０．００ （ｓ， １Ｈ）
実施例５６１；Ｎ－（２－（２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ １．２１ （ｓ， ２Ｈ）， １．７６－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｔｄ， Ｊ＝１１．１７， ５．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｔｄ， Ｊ＝１１．５５， ５．０２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２－４．１６ （ｍ， ２Ｈ，） ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６３－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝７．０３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ） 実施例５６２：Ｎ－（２－シクロプロピル－８－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．８１－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９８－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１－８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２９－８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｓ， １Ｈ）。
実施例５６３：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（８－メトキシ－２－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３２．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ｐｐｍ ３．４１ （ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９－４．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３５－４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１７－９．２２ （ｍ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）
実施例５６４：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－メトキシ－２－（３－メトキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．０２－２．１３ （ｍ， ２Ｈ） ２．３２－２．４４ （ｍ， ２Ｈ） ２．６２－２．７２ （ｍ， １Ｈ） ３．１６－３．２２ （ｍ， ２Ｈ） ３．８６－３．９６ （ｍ， １Ｈ） ４．２１ （ｓ， ３Ｈ） ６．９４－７．３４ （ｍ， １Ｈ） ７．９０－８．０２ （ｍ， １Ｈ） ８．０８ （ｄｄ， Ｊ＝６．７１， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ８．２７－８．４３ （ｍ， ２Ｈ） ９．７１－９．９１ （ｍ， １Ｈ） １０．１６－１０．３３ （ｍ， １Ｈ）
実施例５６５：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－メトキシ－２－（３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピコリンアミド；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．２８ （ｓ， １Ｈ） ４．２０ （ｓ， ３Ｈ） ７．０１－７．３１ （ｍ， １Ｈ） ７．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ８．０８ （ｄｄ， Ｊ＝６．７１， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６－８．４２ （ｍ， ２Ｈ） １０．２６ （ｓ， １Ｈ）
実施例５６６：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．３７－２．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９８－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ＝６．４１， ２．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ －８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．６７－９．７６ （ｍ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）
実施例５６７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－メトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６８－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ） ８．００ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｔ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．９３ （ｓ， １Ｈ）
実施例５６８：Ｎ－（２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．１５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ＝７．９４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９７－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０１－８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０－８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １０．１３－１０．３１ （ｍ， １Ｈ）。
実施例５６９：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピコリンアミド；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ： １．５８－１．８６ （ｍ， ４Ｈ） ２．０１－２．１５ （ｍ， １Ｈ） ３．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） ３．２４－３．６０ （ｍ， １Ｈ） ３．８４ （ｄｔ， Ｊ＝１０．９９， ３．６６ Ｈｚ， １Ｈ） ３．９７－４．０６ （ｍ， １Ｈ） ４．１９ （ｓ， ３Ｈ） ６．９８－７．５０ （ｍ， １Ｈ） ７．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
実施例５７０：Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド塩酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ： １．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７９－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０－２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５－３．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８－７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．９０ （ｓ， １Ｈ）
実施例５７１：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．５０ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．６０－１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．９９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４－５．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ） ７．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５－８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ９．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｓ， １Ｈ）
実施例５７２：Ｎ－（２－（３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３０．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．５０ （ｄ， Ｊ＝６．７１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．５９－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ，Ｊ＝８．５５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３８－５．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ） ７．９８－８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４－８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｓ， １Ｈ）
実施例５７３：Ｎ－（２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．５０ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６Ｈ） ２．１７ （ｓ， ５ Ｈ） ５．３５－５．５２ （ｍ， １Ｈ） ７．０６－７．３１ （ｍ， １Ｈ） ７．７９－７．９７ （ｍ， １Ｈ） ８．０３ －８．１７ （ｍ， １Ｈ） ８．２４－８．４４ （ｍ， ２Ｈ） ９．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ） １０．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）
実施例５７４：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－８－プロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ピコリンアミド；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ： １．１４ （ｔ， Ｊ＝７．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， １．８２－２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４－４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１－８．４４ （ｍ， １Ｈ）
実施例５７５：Ｎ－（３－クロロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４０－１．４９ （ｍ， ９Ｈ） １．８０－１．９５ （ｍ， ２Ｈ） ２．１５ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ） ３．９７ （ｓ， ２Ｈ） ４．９５ （五重線， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， １Ｈ） ７．０４－７．２７ （ｍ， １Ｈ） ７．３３ （ｓ， １Ｈ） ８．０１－８．０８ （ｍ， １Ｈ） ８．３５ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ） ９．３２ （ｓ， １Ｈ） １０．６４ （ｓ， １Ｈ）
実施例５７６：Ｎ－（３－クロロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ＝６．６０ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ＝４．０４， １．８３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｄｄ， Ｊ＝４．４０， １．４７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３５－５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４－８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｓ， １Ｈ）。
実施例５７７：Ｎ－（８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Figure 0007576552000260
 ステップａ：６－ブロモ－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（実施例３２２のステップｄを参照のこと）（１２０ｍｇ、３２５μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８９ｍｇ、６５０μｍｏｌ）、ｔＢｕ－Ｂｒｅｔｔ Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４．７３ｍｇ、１６．２５μｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に置き、ｔＢｕＯＨ（３２５．００ｕＬ）を添加した。バイアルを密閉し、溶液を７０℃まで一晩加熱した。次いで、ＭｅＯＨ及びシリカを添加し、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー（５～１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、Ｎ－［８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、２２１μｍｏｌ、６８％収率）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） ａ ｐｐｍ １．３３ （ｄｄ， Ｊ＝６．１５， ０．８８ Ｈｚ， ５ Ｈ） １．３８ （ｓ， １１ Ｈ） １．４４ － １．４８ （ｍ， ５ Ｈ） １．８５ － １．９２ （ｍ， ２ Ｈ） １．９４ － ２．０７ （ｍ， ３ Ｈ） ３．９５ － ４．０３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．５９ － ４．６８ （ｍ， １ Ｈ） ７．２６ （ｄ， Ｊ＝３．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０１ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）。
ステップｂ：Ｎ－［８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、２２１μｍｏｌ）をＨＣｌ（４Ｍ、１．３９ｍＬ）中に溶解し、室温で撹拌した。次いで、溶液を濃縮して、８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミンを得、定量的収率と仮定して、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－アミン（６７ｍｇ、２１９μｍｏｌ）、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（５３．６ｍｇ、３２９μｍｏｌ）のピリジン（５５０μＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（６９８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、６５０μＬ、５０％純度）を室温にて添加し、室温で２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、濃縮し、酸で改質した質量分析計直結逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製して、Ｎ－［８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドを得た（１．０ｍｇ、１．８μｍｏｌ、０．８１％収率、トリフルオロ酢酸塩）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ｐｐｍ １．５４ （ｓ， ３ Ｈ） １．６３ （ｄ， Ｊ＝６．１０ Ｈｚ， ６ Ｈ） １．９９ （ｄｄ， Ｊ＝４．５８， １．５３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．２２ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．０７ （ｓ， ２ Ｈ） ５．２７ （ｔｄ， Ｊ＝５．９５， １．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝６．７１， ４．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０３ （ｄ， Ｊ＝３．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７４ （ｓ， １ Ｈ） ８．９３ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．２１ （ｄｄ， Ｊ＝７．０２， １．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．７０ （ｓ， １ Ｈ） １０．７５ （ｓ， １ Ｈ）。
アッセイ
本発明の化合物を、ＩＲＡＫ４活性を阻害する能力について評価した。本明細書に記載される本発明の化合物の阻害特性は、以下のアッセイのいずれかで試験することにより証明され得る。
生化学アッセイ
１０μＭのＡＴＰによる２時間の生化学アッセイは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（ＭＳＤ）フォーマットを用いる。キナーゼ反応は、ビオチン標識されたペプチド（ＩＲＡＫ１活性化ループ配列３６０～３８９）のＩＲＡＫ４によるリン酸化に基づく。
３０μｌでのキナーゼ反応を、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、６０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭのＭｎＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＢＳＡ、０．０１％のＴｗｅｅｎ－２０、及び１％のＤＭＳＯ（化合物のＤＭＳＯ保存液由来）中の１ｎＭのＩＲＡＫ４、１．６μＭのビオチン化ペプチド基質、及び１０μＭのＡＴＰを用いて、３８４ウェルのポリプロピレンアッセイプレートのウェルで室温にて２時間実施する。活性を１１μｌの７０ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８）でクエンチする。
リン酸化されたビオチン化ペプチド基質を検出するために、３０μｌのクエンチされた反応混合物を、３８４ウェルのストレプトアビジンがコーティングされたＭｅｓｏＳｃａｌｅプレートの対応するウェルに添加する（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＃Ｌ２１ＳＡ－１）。穏やかに混合しながら、室温にて１時間プレートを１時間インキュベーションした後、プレートのウェルを、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０２％のＴｗｅｅｎ－２０で３回洗浄する。
次いで、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０２％のＴｗｅｅｎ－２０＋２％のＢＳＡ中の２５μｌ容量の１：５００の抗Ｐ－トレオニンウサギポリクローナル抗体＋１：５００のヤギ抗ウサギスルホタグ抗体（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒ３２ＡＢ－１）を各ウェルに添加する。穏やかに混合しながら、室温にて１時間プレートを１時間インキュベーションした後、プレートのウェルを、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０２％のＴｗｅｅｎ－２０で３回洗浄する。４０μｌ容量の２Ｘ ＭＳＤ読み取り緩衝液（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒ９２ＴＣ－１）を各ウェルに添加し、直ちにプレートをＭＳＤ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）で読み取る。
１ｍＭのＡＴＰによる２時間のＩＲＡＫ４生化学アッセイを、上記の通りに、しかし、１００ｐＭのＩＲＡＫ４及び１ｍＭのＡＴＰを用いて実行した。
効力データ表：
Figure 0007576552000261
Figure 0007576552000262
Figure 0007576552000263
Figure 0007576552000264
Figure 0007576552000265
Figure 0007576552000266
Figure 0007576552000267
Figure 0007576552000268
Figure 0007576552000269
Figure 0007576552000270
Figure 0007576552000271
Figure 0007576552000272
Figure 0007576552000273
Figure 0007576552000274
Figure 0007576552000275
Figure 0007576552000276
発明の態様
［態様１］式（Ｉ）：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～５アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルキル－ＮＲ４Ｒ５、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～７員の完全飽和複素環、５～６員ヘテロアリール、フェニル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ４～７複素環であって、前記Ｃ４～７複素環が完全飽和であっても、部分飽和であってもよく、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する、前記－Ｃ１～２アルキル－Ｃ４～７複素環、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ５～６ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する、前記－Ｃ１～２アルキル－Ｃ５～６ヘテロアリール、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｏ－Ｃ５～６ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、前記－Ｃ１～２アルキル－Ｏ－Ｃ５～６ヘテロアリール、５～１０員の完全飽和架橋炭素環、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員の架橋複素環系、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員の縮合二環式複素環系、ならびに窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員のスピロ二環式複素環系からなる群から選択され、Ｒ１は、ハロ、ニトリル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有するＣ４～７複素環、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ならびにＣ１～４アルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～４アルキル、またはハロゲンであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらの間にある原子と共にまとめられて、４～７員の部分飽和炭素環または１個の窒素を有する部分飽和複素環を形成し、前記窒素はＣ１～４アルキルで任意に置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、水素、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と共にまとめられて、４～７員の飽和複素環であって、前記環が窒素及び酸素から選択される追加のヘテロ原子を任意に有する、前記飽和複素環を形成し、前記窒素は、Ｃ１～４アルキルで任意に置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、またはＯ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ３は、
ｉｘ．窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されている、前記ヘテロアリール、
ｘ．Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されたフェニル、
ｘｉ．１～２個の窒素原子を有する６員の部分飽和複素環であって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されていてもよい、前記複素環、ならびに
ｘｉｉ．窒素及び酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に有する８～１０員の縮合二環系であって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されている前記環系からなる群から選択され、
Ｘ１及びＸ２は、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ８から独立して選択され、ただし、Ｘ１及びＸ２のうちの少なくとも１つはＣＲ８であり、
Ｒ８は、ハロゲン、ニトリル、ＮＲ４Ｒ５、－ＯＲ９、ならびに窒素及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環から選択され、前記Ｃ１～４アルキル及び前記複素環は、Ｒ４ａから選択される１～３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ４ａは、各出現において、水素、オキソ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択されるか、または２つのＲ４ａ基は、それらが結合している炭素と共にまとめられ、組み合わさって、３～８員のスピロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ９は、水素、Ｃ３～６シクロアルキル、窒素及び酸素から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和もしくは完全飽和複素環、またはＣ１～５アルキルであり、Ｒ９で表される前記Ｃ３～６シクロアルキル、前記４～７員の部分飽和または完全飽和複素環、及び前記Ｃ１～５アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、オキソ、ＮＲ４Ｒ５、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ならびに窒素及び酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されており、前記Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、及び４～７員の複素環は、１～３つのＲ１０で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１０は、オキソ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、各出現において、Ｃ１～４アルキル、ニトリル、オキソ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、窒素及び酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロアリールから独立して選択され、前記Ｃ３～６シクロアルキル及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されていてもよく、前記Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルコキシは、Ｃ１～４アルコキシで任意に置換されていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ１１及びＲ１２は、組み合わさって、窒素または酸素から選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有する４～６員の飽和環を形成してもよく、前記追加の窒素は、Ｃ１～４アルキルで任意に置換されていてもよく、
ただし、Ｘ１がＣＲ８であり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ８がハロゲンである場合、Ｒ７は窒素及び酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環ではなく、ただし、前記化合物は、
ではない、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様２］式（Ｉ）：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１～５アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルキル－ＮＲ４Ｒ５、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～７員の完全飽和複素環、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ４～７複素環であって、前記Ｃ４～７複素環が完全飽和であっても、部分飽和であってもよく、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する、前記－Ｃ１～２アルキル－Ｃ４～７複素環、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ５～６ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する、前記－Ｃ１～２アルキル－Ｃ５～６ヘテロアリール、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｏ－Ｃ５～６ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、前記－Ｃ１～２アルキル－Ｏ－Ｃ５～６ヘテロアリール、５～１０員の完全飽和架橋炭素環、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員の縮合二環式複素環系、ならびに窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員のスピロ二環式複素環系からなる群から選択され、Ｒ１は、ハロ、ニトリル、オキソ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有するＣ４～７複素環、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ならびにＣ１～４アルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～４アルキル、またはハロゲンであるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらの間にある原子と共にまとめられて、４～７員の部分飽和炭素環または１個の窒素を有する部分飽和複素環を形成し、前記窒素はＣ１～４アルキルで任意に置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、水素、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と共にまとめられて、４～７員の飽和複素環であって、前記環が窒素及び酸素から選択される追加のヘテロ原子を任意に有する、前記飽和複素環を形成し、前記窒素は、Ｃ１～４アルキルで任意に置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、またはＯ－Ｃ１～４アルキルであり、
Ｒ３は、
ｘｉｉｉ．窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されている、前記ヘテロアリール、
ｘｉｖ．Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されたフェニル、
ｘｖ．１～２個の窒素原子を有する６員の部分飽和複素環であって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されていてもよい、前記複素環、ならびに
ｘｖｉ．窒素及び酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に有する８～１０員の縮合二環系であって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されている前記環系からなる群から選択され、
Ｘ１及びＸ２は、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ８から独立して選択され、Ｘ１またはＸ２のうちの１つのみがＣＲ８であってもよく、
Ｒ８は、ハロゲン、ニトリル、ＮＲ４Ｒ５、－ＯＲ９、ならびに窒素及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和または部分飽和複素環から選択され、前記複素環は、Ｒ４ａから選択される１～３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ４ａは、各出現において、水素、オキソ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択されるか、または２つのＲ４ａ基は、それらが結合している炭素と共にまとめられ、組み合わさって、３～８員のスピロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ９は、水素、またはハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ならびに窒素及び酸素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和もしくは完全飽和複素環から独立して選択される１～３つの置換基を有する任意に置換されたＣ１～５アルキルであり、前記Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、及び４～７員の複素環は、１～３つのＲ１０で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１０は、オキソ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択され、
Ｒ７は、各出現において、Ｃ１～４アルキル、オキソ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロアリールから独立して選択され、前記Ｃ３～６シクロアルキル及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ１１及びＲ１２は、組み合わさって、窒素または酸素から選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有する４～６員の飽和環を形成してもよく、前記追加の窒素は、Ｃ１～４アルキルで任意に置換されていてもよい、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様３］Ｘ１がＮまたはＣＨである、式（Ｉａ）：
の態様１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様４］Ｘ２がＮまたはＣＨである、式（Ｉｂ）：
の態様１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様５］Ｒ３が、
ｉ．ピリジル、オキサゾリル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、及びイミダゾリルから選択される５～６員ヘテロアリールであって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されている、前記ヘテロアリール、
ｉｉ．Ｒ７からなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されたフェニル、
ｉｉｉ．Ｒ７からなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されたピリジニル－２（１Ｈ）－オン、ならびに
ｉｖ．１，３－ジヒドロイソベンゾフラン、４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、インドリン－２－オン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン、及びイソクロマンからなる群から選択される８～１０員の縮合二環系であって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されている、前記縮合二環系からなる群から選択される、態様１～４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様６］式（ＩＩａ）：
の態様１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様７］式（ＩＩｃ）：
の態様１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様８］前記化合物が、式（ＩＩｅ）：
により表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、態様１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様９］前記化合物が、以下の式：
により表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、Ｒ８ａが、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、またはハロゲンである、態様１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様１０］Ｒ９が、水素、またはハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルコキシ、フェニル、ならびに窒素及び酸素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和もしくは完全飽和複素環から独立して選択される１～３つの置換基を有する任意に置換されたＣ１～５アルキルであり、前記フェニル及び４～７員の複素環が、１～３つのＲ１０で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１０が、オキソ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択される、態様９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様１１］Ｒ９がＣ１～５アルキルである、態様９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様１２］Ｒ３が、ピリジル、オキサゾリル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルから選択され、前記Ｒ３が、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されている、先行態様のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩。
［態様１３］Ｒ３が、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されたピリジニル－２（１Ｈ）－オンである、態様１～１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩。
［態様１４］Ｒ３がフェニルであり、前記フェニルが、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されている、態様１～１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩。
［態様１５］Ｒ３が、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン、４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン、インドリン－２－オン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン、及びイソクロマンからなる群から選択され、前記Ｒ３が、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されている、態様１～１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩。
［態様１６］Ｒ３が、窒素及び酸素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員の縮合二環式ヘテロアリール、または窒素及び酸素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員の縮合二環式複素環であり、Ｒ３により表される前記８～１０員の縮合二環式ヘテロアリール及び前記８～１０員の縮合二環式複素環が、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されている、態様１～１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様１７］Ｒ３が、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン、５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン、２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンから選択され、これらの各々が、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されている、態様１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様１８］Ｒ３が、Ｒ７から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されたピリジルであり、
Ｒ７が、ニトリル、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１２、ならびに窒素及び酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の完全飽和複素環であり、前記Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルコキシが、Ｃ１～４アルコキシで任意に置換されており、
Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、水素またはＣ１～４アルキルである、態様１～１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様１９］
Ｒ３が２－ピリジルまたは３－ピリジルであり、これらの各々がＲ７から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されている、態様１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様２０］Ｒ７が、各出現において、独立して、テトラヒドロフラン、Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｏ－シクロプロピル、－Ｏ－シクロブチル、シクロプロピル、または－Ｎ（ＣＨ３）２である、態様１８もしくは１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様２１］Ｒ９が、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ならびに窒素及び酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環から独立して選択される１～３つの置換基を有する任意に置換されたＣ１～５アルキルであり、前記Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、及び４～７員の複素環が、１～３つのＲ１０で任意に置換されていてもよい、式（ＩＶ）：
の態様１もしくは２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様２２］Ｒ１が、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであるか、またはＲ１が、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１もしくは３つの置換基で任意に置換されているＣ１～５アルキルであり、前記Ｃ３～６シクロアルキルが、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されている、態様２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様２３］Ｒ１が、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルである、態様２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様２４］Ｒ１が、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１または３つの置換基で任意に置換されているＣ１～５アルキルであり、前記Ｃ３～６シクロアルキルが、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されている、態様２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様２５］Ｒ１が、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～４アルキル及びハロ置換Ｃ１～４アルキルから独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されている、態様２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様２６］Ｒ１が、窒素及び酸素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員の架橋複素環であり、前記５～１０員の架橋複素環が、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１または３つの置換基で任意に置換されている、態様１～２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様２７］Ｒ１が、窒素及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する６～８員架橋複素環であり、前記６～８員架橋複素環が、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されている、態様２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様２８］Ｒ１が、２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル、２－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－５－イルから選択され、これらの各々が、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されている、態様２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様２９］Ｒ１が、－ＣＨ３及び－ＣＨ２Ｆから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されている、態様２７もしくは２８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様３０］Ｒ１が、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ４～７複素環、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ５～６ヘテロアリール、－Ｃ１～２アルキル－Ｏ－Ｃ５～６ヘテロアリール、４～６員の完全飽和複素環、５～６員ヘテロアリール、フェニル、５～６員架橋炭素環、６～８員の縮合二環式複素環、６～８員のスピロ二環式複素環、及び６～８員の架橋二環式複素環から選択され、Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシル、ニトリル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、及び４～６員の複素環から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～４アルキルである、態様１～２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様３１］Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｏ－（ピリジン－２－イル）、－ＣＨ２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－シクロプロピル、－ＣＨ２－テトラヒドロフラン、－ＣＨ（ＣＨ３）－テトラヒドロフラン、－ＣＨＦ－テトラヒドロフラン、－ＣＨ２－テトラヒドロピラニル、－ＣＨ２－（１，４－ジオキサン－２－イル）、－ＣＨ２－（２－オキソピロリジン－１－イル）、－ＣＨ２－（ピリジン－２－イルオキシ）、－ＣＨ２－モルホリニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択されるＣ３～６シクロアルキル、Ｆ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、ＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＯＣＨ３で任意に置換されたビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル、３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、及び３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イルから選択される６～８員の縮合二環式複素環、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル、６－オキサスピロ［２．５］オクタン－１－イル、及び６－オキサスピロ［３．４］オクタン－２－イルから選択される６～８員の縮合二環式複素環、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル、アゼチジニル、テトラヒドロチオフェン－３－イル、ピロリジン－３－イル、２－オキソピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチル－６－オキソピペリジン－２－イル、モルホリニル、及び１，４－ジオキサン－２－イルから選択される４～６員の完全飽和複素環、－Ｆで任意に置換されたフェニル、－ＣＨ３及び－ＣＨＦ２から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されたピラゾリル、２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イルから選択される６～８員の架橋二環式複素環から選択され、前記Ｃ３～６シクロアルキルが、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及び－ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されており、－ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、及びオキセタン－３－イルから独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されており、前記６～８員の架橋二環式複素環が、－ＣＨ３から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されている、態様３０に記載の化合物。
［態様３２］前記化合物が、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、もしくは（ＶＩＩＩ）：
で表されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、
Ｒ１が、酸素及び窒素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する６～８員の架橋複素環であり、前記６～８員の架橋複素環が、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ３が、ピリジル、ピリジニル－２（１Ｈ）－オン、酸素及び窒素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する９～１０員の縮合二環式複素環、または酸素及び窒素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員の縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３で表される前記ピリジル、９～１０員の縮合二環式複素環、及び９～１０員の縮合二環式ヘテロアリールが、それぞれ、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ８ｂが、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ９が、Ｃ１～５アルキルである、態様１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様３３］Ｒ１が、Ｃ１～４アルキルで任意に置換された、酸素原子を有する６または７員の架橋複素環であり、
Ｒ３が、ピリジル、ピリジニル－２（１Ｈ）－オン、酸素原子を有する９員の縮合二環式複素環、または２もしくは３個の窒素原子を有する９員の縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３で表される前記ピリジル、前記９員の縮合二環式複素環、及び前記９員の縮合二環式ヘテロアリールが、それぞれ、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ８ｂが、ＨまたはＦであり、
Ｒ９が、Ｃ１～４アルキルである、態様３２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様３４］Ｒ１が、２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル、２－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－５－イルから選択され、これらの各々が、Ｃ１～４アルキルで任意に置換されており、
Ｒ３が、２－ピリジル、３－ピリジル、ピリジニル－２（１Ｈ）－オン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンから選択され、これらの各々が、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ９が、Ｃ１～４アルキルである、態様３２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様３５］Ｒ１が、２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル、２－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－５－イルから選択され、これらの各々が、メチルで任意に置換されており、
Ｒ３が、２－ピリジル、３－ピリジル、ピリジニル－２（１Ｈ）－オン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンから選択され、これらの各々が、－Ｆ、－ＣＨＦ２、及び－ＯＣＨ３から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されており、
Ｒ９が、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）２である、態様３４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［態様３６］Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－（シクロブチルメトキシ）－２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
－３－イル）メトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロポキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロポキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキソピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロポキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－（５－オキソピロリジン－２－イル）エトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（２－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
（Ｓ）－６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
（Ｒ）－６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（フルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（シクロプロピルメトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－８－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシ－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
６－アセトアミド－Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５，６－ジメチルピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３，４－ジフルオロベンズアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボキサミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボキサミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキサミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，４－ジフルオロベンズアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－オキソインドリン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）イソクロマン－７－カルボキサミド、
１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４，５－ジメチルピコリンアミド、
５－クロロ－Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）イソクロマン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４，５－ジメチルチアゾール－２－カルボキサミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（エトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－（アゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（ピロリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ：５，４－ｃ’］ジピリジン－８－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチルピロリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－（１－アセチルピロリジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－エチル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－（２－メトキシエチル）アゼチジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（４－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（２－（（１Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（２－フルオロ－３－ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（８－（ベンジルオキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（８－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（８－メトキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（８－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（８－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－エトキシ－Ｎ、Ｎ－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロプロピル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－フルオロシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メトキシピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（モルホリノメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
１－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（モルホリン－４－カルボニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メトキシシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－モルホリノピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メトキシピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メトキシピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－イソプロポキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｓ，３ｓ）－３－イソプロポキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（フルオロ（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｒ）－フルオロ（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｓ）－フルオロ（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｓ）－フルオロ（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｒ）－フルオロ（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
Ｎ－（８－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－メトキシピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－エチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロチオフェン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－（２－シアノプロパン－２－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－メチルオキサゾール－２－カルボキサミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（２－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）ピコリンアミド、
５－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－（２－（モルホリン－４－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－（１－モルホリノエチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ－（２－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（２－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、及び（Ｒ）－Ｎ－（２－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、態様１に記載の化合物。
［態様３７］先行態様のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
［態様３８］１種以上の追加の医薬品（複数可）を更に含む、態様３７に記載の医薬組成物。
［態様３９］対象のｉＲａｋ４により媒介される疾患を処置する方法であって、態様１～１６のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または態様３７～３８のいずれかに記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
［態様４０］前記ｉＲａｋ４により媒介される疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、高ＩｇＤ血症、周期性発熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身型若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、痛風、偽性痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、カストルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム硬化症、セリアック病、ＩＬ－１受容体アンタゴニスト欠損症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びがんからなる群から選択される、態様３９に記載の方法。
［態様４１］前記ｉＲａｋにより媒介される疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経疾患及び神経変性疾患及び／または神経障害及び神経変性障害、心血管疾患、アレルギー、喘息、ホルモン関連疾患、虚血性脳卒中、脳虚血、低酸素、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、てんかん、多発性硬化症、パーキンソン病、ならびに筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、態様３９に記載の方法。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ’）：
    の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～５アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルキル－ＮＲ４Ｒ５、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する４～７員の完全飽和複素環、５～６員ヘテロアリール、フェニル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ４～７複素環であって、前記Ｃ４～７複素環が完全飽和であっても、部分飽和であってもよく、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する、前記－Ｃ１～２アルキル－Ｃ４～７複素環、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ５～６ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する、前記－Ｃ１～２アルキル－Ｃ５～６ヘテロアリール、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｏ－Ｃ５～６ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、前記－Ｃ１～２アルキル－Ｏ－Ｃ５～６ヘテロアリール、５～１０員の完全飽和架橋炭素環、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員の架橋複素環系、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員の縮合二環式複素環系、ならびに窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～１０員のスピロ二環式複素環系からなる群から選択され、Ｒ１は、ハロ、ニトリル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル、窒素及び酸素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有するＣ４～７複素環、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ならびにＣ１～４アルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意に置換されていてもよく、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１～４アルキル、またはハロゲンであるか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２は、それらの間にある原子と共にまとめられて、４～７員の部分飽和炭素環または１個の窒素を有する部分飽和複素環を形成し、前記窒素はＣ１～４アルキルで任意に置換されていてもよく、
    Ｒ４及びＲ５は、水素、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択されるか、または
    Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と共にまとめられて、４～７員の飽和複素環であって、前記環が窒素及び酸素から選択される追加のヘテロ原子を任意に有する、前記飽和複素環を形成し、前記窒素は、Ｃ１～４アルキルで任意に置換されていてもよく、
    Ｒ６は、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、またはＯ－Ｃ１～４アルキルであり、
    Ｒ３は、
    ｉ．窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されている、前記ヘテロアリール、
    ｉｉ．Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されたフェニル、
    ｉｉｉ．１～２個の窒素原子を有する６員の部分飽和複素環であって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されていてもよい、前記複素環、ならびに
    ｉｖ．窒素及び酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意に有する８～１０員の縮合二環系であって、Ｒ７からなる群から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されている前記環系からなる群から選択され、
    Ｘ１及びＸ２は、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ８から独立して選択され、ただし、Ｘ１及びＸ２のうちの少なくとも１つはＣＲ８であり、
    Ｒ８は、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ニトリル、ＮＲ４Ｒ５、－ＯＲ９、ならびに窒素及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環から選択され、前記Ｃ１～４アルキル及び前記複素環は、Ｒ４ａから選択される１～３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ４ａは、各出現において、水素、オキソ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから独立して選択されるか、または２つのＲ４ａ基は、それらが結合している炭素と共にまとめられ、組み合わさって、３～８員のスピロシクロアルキルを形成してもよく、
    Ｒ９は、水素、Ｃ３～６シクロアルキル、窒素及び酸素から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和もしくは完全飽和複素環、またはＣ１～５アルキルであり、Ｒ９で表される前記Ｃ３～６シクロアルキル、前記４～７員の部分飽和または完全飽和複素環、及び前記Ｃ１～５アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、オキソ、ＮＲ４Ｒ５、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ならびに窒素及び酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されており、前記Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、及び４～７員の複素環は、１～３つのＲ１０で任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１０は、オキソ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択され、
    Ｒ７は、各出現において、Ｃ１～４アルキル、ニトリル、オキソ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、窒素及び酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロアリールから独立して選択され、前記Ｃ３～６シクロアルキル及びヘテロアリールは、Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ、及びハロゲンからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されていてもよく、前記Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルコキシは、Ｃ１～４アルコキシで任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ１１及びＲ１２は、組み合わさって、窒素または酸素から選択される１個の追加のヘテロ原子を任意に含有する４～６員の飽和環を形成してもよく、前記追加の窒素は、Ｃ１～４アルキルで任意に置換されていてもよく、
    ただし、Ｘ１がＣＲ８であり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ８がハロゲンである場合、Ｒ７は窒素及び酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環ではなく、ただし、前記化合物は、
    ではない、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘ１がＮまたはＣＨである、式（Ｉａ）：
    の、あるいは
    Ｘ２がＮまたはＣＨである、式（Ｉｂ）：
    の、
    請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式（ＩＩａ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｅ）：
    の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が、以下の式：
    により表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、Ｒ８ａが、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、またはハロゲンであり、
    任意に、Ｒ９が、水素、またはハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルコキシ、フェニル、ならびに窒素及び酸素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和もしくは完全飽和複素環から独立して選択される１～３つの置換基を有する任意に置換されたＣ１～５アルキルであってもよく、前記フェニル及び４～７員の複素環が、１～３つのＲ１０で任意に置換されていてもよく、かつ
    Ｒ１０が、オキソ、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４アルキルから独立して選択されてもよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ９がＣ１～５アルキルである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. （ｉ）Ｒ３が、ピリジル、オキサゾリル、ピラジニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルから選択され、前記Ｒ３が、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されている、
    （ｉｉ）Ｒ３が、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されたピリジニル－２（１Ｈ）－オンである、
    （ｉｉｉ）Ｒ３がフェニルであり、前記フェニルが、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されている、
    （ｉｖ）Ｒ３が、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン、４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン、インドリン－２－オン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン、及びイソクロマンからなる群から選択され、前記Ｒ３が、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されている、
    （ｖ）Ｒ３が、窒素及び酸素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員の縮合二環式ヘテロアリール、または窒素及び酸素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員の縮合二環式複素環であり、Ｒ３により表される前記８～１０員の縮合二環式ヘテロアリール及び前記８～１０員の縮合二環式複素環が、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されている、または
    （ｖｉ）Ｒ３が、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン、５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン、２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキシン、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンから選択され、これらの各々が、ハロ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、－ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されている、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３が、Ｒ７から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されたピリジルであり、
    Ｒ７が、ニトリル、ハロ、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１２、ならびに窒素及び酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の完全飽和複素環であり、前記Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルコキシが、Ｃ１～４アルコキシで任意に置換されており、
    Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、水素またはＣ１～４アルキルであり、
    任意に、Ｒ３が２－ピリジルまたは３－ピリジルであってもよく、これらの各々はＲ７から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されている、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ７が、各出現において、独立して、テトラヒドロフラン、Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｏ－シクロプロピル、－Ｏ－シクロブチル、シクロプロピル、または－Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ９が、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、ならびに窒素及び酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する４～７員の部分飽和または完全飽和複素環から独立して選択される１～３つの置換基を有する任意に置換されたＣ１～５アルキルであり、前記Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、及び４～７員の複素環が、１～３つのＲ１０で任意に置換されていてもよい、式（ＩＶ）：
    の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. （ｉ）Ｒ１が、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される１もしくは２つの置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであるか、またはＲ１が、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１もしくは３つの置換基で任意に置換されているＣ１～５アルキルであり、前記Ｃ３～６シクロアルキルが、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されている、
    （ｉｉ）Ｒ１が、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルである、
    （ｉｉｉ）Ｒ１が、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１または３つの置換基で任意に置換されているＣ１～５アルキルであり、前記Ｃ３～６シクロアルキルが、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されている、
    （ｉｖ）Ｒ１が、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、Ｃ１～４アルキル及びハロ置換Ｃ１～４アルキルから独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されている、
    （ｖ）Ｒ１が、窒素及び酸素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５～１０員の架橋複素環であり、前記５～１０員の架橋複素環が、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１または３つの置換基で任意に置換されている、
    （ｖｉ）Ｒ１が、窒素及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有する６～８員架橋複素環であり、前記６～８員架橋複素環が、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されており、任意に、Ｒ１が、－ＣＨ３及び－ＣＨ２Ｆから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されていてもよい、
    （ｖｉｉ）Ｒ１が、２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル、２－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－５－イルから選択され、これらの各々が、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されており、任意に、Ｒ１が、－ＣＨ３及び－ＣＨ２Ｆから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されていてもよい、または
    （ｖｉｉｉ）Ｒ１が、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ４～７複素環、－Ｃ１～２アルキル－Ｃ５～６ヘテロアリール、－Ｃ１～２アルキル－Ｏ－Ｃ５～６ヘテロアリール、４～６員の完全飽和複素環、５～６員ヘテロアリール、フェニル、５～６員架橋炭素環、６～８員の縮合二環式複素環、６～８員のスピロ二環式複素環、及び６～８員の架橋二環式複素環から選択され、Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシル、ニトリル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、及び４～６員の複素環から独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１～４アルキルである、
    請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１が、
    （ｉ）－Ｃｌ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｏ－（ピリジン－２－イル）、－ＣＨ２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）－シクロプロピル、－ＣＨ２－テトラヒドロフラン、－ＣＨ（ＣＨ３）－テトラヒドロフラン、－ＣＨＦ－テトラヒドロフラン、－ＣＨ２－テトラヒドロピラニル、－ＣＨ２－（１，４－ジオキサン－２－イル）、－ＣＨ２－（２－オキソピロリジン－１－イル）、－ＣＨ２－（ピリジン－２－イルオキシ）、－ＣＨ２－モルホリニル；
    （ｉｉ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択されるＣ３～６シクロアルキルであって、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、及び－ＣＨ２ＯＨから独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されている、Ｃ３～６シクロアルキル；
    （ｉｉｉ）Ｆ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、ＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、又は－ＣＨ２ＯＣＨ３で任意に置換されたビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル；
    （ｉｖ）３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－６－イル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、及び３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イルから選択される６又は７員の縮合二環式複素環；
    （ｖ）５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル、６－オキサスピロ［２．５］オクタン－１－イル、及び６－オキサスピロ［３．４］オクタン－２－イルから選択される６～８員の縮合二環式複素環；
    （ｖｉ）テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル、アゼチジニル、テトラヒドロチオフェン－３－イル、ピロリジン－３－イル、２－オキソピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチル－６－オキソピペリジン－２－イル、モルホリニル、及び１，４－ジオキサン－２－イルから選択される４～６員の完全飽和複素環；
    （ｖｉｉ）－Ｆで任意に置換されたフェニル；
    （ｖｉｉｉ）－ＣＨ３及び－ＣＨＦ２から独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されたピラゾリル；
    （ｉｘ）２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イルから選択される６～８員の架橋二環式複素環であって、－ＣＨ３から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されている、６～８員の架橋二環式複素環
    から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、もしくは（ＶＩＩＩ）：
    で表されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、
    Ｒ１が、酸素及び窒素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有する６～８員の架橋複素環であり、前記６～８員の架橋複素環が、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ３が、ピリジル、ピリジニル－２（１Ｈ）－オン、酸素及び窒素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する９～１０員の縮合二環式複素環、または酸素及び窒素から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する９～１０員の縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３で表される前記ピリジル、９～１０員の縮合二環式複素環、及び９～１０員の縮合二環式ヘテロアリールが、それぞれ、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ハロ置換Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、及びＣ１～４アルコキシから独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ８ｂが、Ｈまたはハロゲンであり、
    Ｒ９が、Ｃ１～５アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１が、２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル、２－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン－５－イルから選択され、これらの各々が、メチルで任意に置換されており、
    Ｒ３が、２－ピリジル、３－ピリジル、ピリジニル－２（１Ｈ）－オン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンから選択され、これらの各々が、－Ｆ、－ＣＨＦ２、及び－ＯＣＨ３から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されており、
    Ｒ９が、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）２である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－（シクロブチルメトキシ）－２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロポキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロポキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキソピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロポキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－（５－オキソピロリジン－２－イル）エトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－（ベンジルオキシ）－２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－ヒドロキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－エチル－４－フルオロ－５－オキソピロリジン－２－イル）メトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（２－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    （Ｓ）－６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    （Ｒ）－６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（フルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（シクロプロピルメトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－８－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシ－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ６－アセトアミド－Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５，６－ジメチルピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３，４－ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－２－カルボキサミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－８－カルボキサミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，４－ジフルオロベンズアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－オキソインドリン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）イソクロマン－７－カルボキサミド、
    １－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４，５－ジメチルピコリンアミド、
    ５－クロロ－Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）イソクロマン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４，５－ジメチルチアゾール－２－カルボキサミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（エトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－（アゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（ピロリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（ピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ：５，４－ｃ’］ジピリジン－８－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチルピロリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－（１－アセチルピロリジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－エチル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－（オキセタン－３－イル）アゼチジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－（２－メトキシエチル）アゼチジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（２－オキソピロリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（４－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    １－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－メトキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－（（１Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（２－フルオロ－３－ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（２－モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（８－（ベンジルオキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（８－ヒドロキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（８－メトキシ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（８－ブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（８－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ６－（６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド）－７－エトキシ－Ｎ、Ｎ－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロプロピル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－フルオロシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－メトキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メトキシピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－カルボキサミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（モルホリノメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    １－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    １－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（モルホリン－４－カルボニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メトキシシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－モルホリノピコリンアミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メトキシピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－メトキシピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｒ，３ｒ）－３－イソプロポキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（１ｓ，３ｓ）－３－イソプロポキシシクロブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（フルオロ（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｒ）－フルオロ（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｓ）－フルオロ（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｓ）－フルオロ（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（Ｒ）－フルオロ（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（８－エトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－６－メトキシピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－エチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－（１，１－ジフルオロ－３－メトキシプロピル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（テトラヒドロチオフェン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－（２－シアノプロパン－２－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－エトキシ－２－（３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－メチルオキサゾール－２－カルボキサミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキサゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（７－エトキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－メチルオキサゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－（４－シアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（ジフルオロメチル）ピコリンアミド、
    １－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    Ｎ－（７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（７－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（７－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピコリンアミド、
    Ｎ－（２－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（２－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、及び
    （Ｒ）－Ｎ－（２－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－７－エトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. 請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、任意に、１種以上の追加の医薬品（複数可）を更に含んでもよい、医薬組成物。
  16. 対象のＩＲＡＫ４により媒介される疾患を処置する方法における使用のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記ＩＲＡＫ４により媒介される疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、高ＩｇＤ血症、周期性発熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身型若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、痛風、偽性痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、カストルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム硬化症、セリアック病、ＩＬ－１受容体アンタゴニスト欠損症、アルツハイマー病、パーキンソン病、がんからなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 前記ＩＲＡＫ４により媒介される疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経疾患及び神経変性疾患及び／または神経障害及び神経変性障害、心血管疾患、アレルギー、喘息、ホルモン関連疾患、虚血性脳卒中、脳虚血、低酸素、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、てんかん、多発性硬化症、パーキンソン病、ならびに筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
JP2021541206A 2019-01-18 2020-01-17 イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル誘導体及び疾患の処置におけるその使用 Active JP7576552B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962794098P 2019-01-18 2019-01-18
US62/794,098 2019-01-18
PCT/US2020/014126 WO2020150626A1 (en) 2019-01-18 2020-01-17 Imidazo[1,2-a]pyridinyl derivatives as irak4 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2022517410A JP2022517410A (ja) 2022-03-08
JPWO2020150626A5 JPWO2020150626A5 (ja) 2023-01-27
JP7576552B2 true JP7576552B2 (ja) 2024-10-31

Family

ID=69724065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021541206A Active JP7576552B2 (ja) 2019-01-18 2020-01-17 イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル誘導体及び疾患の処置におけるその使用

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20220089592A1 (ja)
EP (1) EP3911652A1 (ja)
JP (1) JP7576552B2 (ja)
MA (1) MA54755A (ja)
WO (1) WO2020150626A1 (ja)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112021010484A2 (pt) 2018-11-30 2021-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. Degradadores de irak e usos dos mesmos
GB201904373D0 (en) * 2019-03-29 2019-05-15 Galapagos Nv Novel compounds and pharamaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
GB201904374D0 (en) * 2019-03-29 2019-05-15 Galapagos Nv Novel compunds and pharmaceutical composistions thereof for the treatment of inflammatory disorders
GB201904375D0 (en) * 2019-03-29 2019-05-15 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
US20220227758A1 (en) * 2019-06-26 2022-07-21 Medshine Discovery Inc. Imidazopyridine compound as irak4 inhibitor
WO2022140425A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-30 Biogen Ma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as irak4 inhibitors and their use in the treatment of disease
KR20230134499A (ko) * 2020-12-22 2023-09-21 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 Irak4 억제제로서의 2h-인다졸 유도체 및 질환의 치료에서의그의 용도
US20230391776A1 (en) * 2020-12-25 2023-12-07 Medshine Discovery Inc. Amide oxazole compound
CN116867758A (zh) 2020-12-30 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
CN112724079A (zh) * 2021-02-04 2021-04-30 康化（上海）新药研发有限公司 一种6-甲氧基吡啶甲酸甲酯的合成方法
JP2024525580A (ja) 2021-07-07 2024-07-12 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド Ｉｒａｋ４タンパク質の分解をターゲティングするための化合物
TW202330546A (zh) * 2021-12-31 2023-08-01 香港商愛科諾生物醫藥(香港)有限公司 具有irak4抑制活性的化合物，包含其的藥物組合物，及其應用
WO2024020522A1 (en) * 2022-07-22 2024-01-25 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of irak-4
US20240124450A1 (en) 2022-09-21 2024-04-18 Pfizer Inc. Novel SIK Inhibitors
CN117777126A (zh) * 2022-09-29 2024-03-29 武汉人福创新药物研发中心有限公司 作为irak4降解剂的咪唑并吡啶类化合物及其用途
EP4638447A1 (en) * 2022-12-21 2025-10-29 Dark Blue Therapeutics Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-a]pyrazine derivatives as mllt1 and mllt3 inhibitors
EP4389747A1 (en) * 2022-12-21 2024-06-26 Dark Blue Therapeutics Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-a]pyrazine derivatives as mllt1 and mllt3 inhibitors
CN115959976A (zh) * 2022-12-30 2023-04-14 安徽诺全药业有限公司 一种甲氧基取代双环戊烷衍生物的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005016928A1 (ja) 2003-08-15 2005-02-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. イミダゾピリジン誘導体
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
JP2016530231A (ja) 2013-06-25 2016-09-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 脊髄性筋萎縮を処置するための化合物
JP2017520570A (ja) 2014-06-25 2017-07-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 脊髄性筋萎縮症を処置するためのイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−１−イルベンズアミド化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004518613A (ja) * 2000-08-01 2004-06-24 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス イミダゾリル誘導体
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
WO2011036461A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-31 Centro Nacional De Investigaciones Oncόlogicas (Cnio) Fused imidazo [3, 2 - d] pyrazines as pi3 kinase inhibitors
CN102796103A (zh) * 2011-05-23 2012-11-28 南京英派药业有限公司 6-（芳基甲酰）咪唑并[1,2-a]嘧啶和6-（芳基甲酰）[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶作为Hedgehog抑制剂及其应用
GB201321730D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP3466955B1 (en) * 2014-01-13 2020-12-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Method of preparing oxazolo[4,5-b]pyridine and thiazolo[4,5-b]pyridine derivatives as irak4 inhibitors for treating cancer
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
CN110835338A (zh) * 2018-08-17 2020-02-25 浙江海正药业股份有限公司 咪唑并吡啶类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
GB201904375D0 (en) * 2019-03-29 2019-05-15 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
KR20220027196A (ko) * 2019-06-27 2022-03-07 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 이미다조[1,2-a]피리디닐 유도체 및 질병의 치료에서 이것들의 용도

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005016928A1 (ja) 2003-08-15 2005-02-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. イミダゾピリジン誘導体
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
JP2016530231A (ja) 2013-06-25 2016-09-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 脊髄性筋萎縮を処置するための化合物
JP2017520570A (ja) 2014-06-25 2017-07-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 脊髄性筋萎縮症を処置するためのイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−１−イルベンズアミド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3911652A1 (en) 2021-11-24
US20220089592A1 (en) 2022-03-24
MA54755A (fr) 2021-11-24
JP2022517410A (ja) 2022-03-08
WO2020150626A1 (en) 2020-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7576552B2 (ja) イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル誘導体及び疾患の処置におけるその使用
JP7576581B2 (ja) イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル誘導体及び疾患の処置におけるそれらの使用
JP7001682B2 (ja) 置換１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２（３Ｈ）－オン及びＧＬＵＮ２Ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
KR102319857B1 (ko) P2x7 조절제
IL274938B2 (en) New compounds and their pharmaceutical preparations for the treatment of diseases
CN114585609B (zh) 2h-吲唑衍生物及其在疾病治疗中的用途
ES2976515T3 (es) Compuestos y composiciones para tratar afecciones asociadas con la actividad del receptor APJ
CA2979024A1 (en) Fused bicyclic heteroaryl derivatives having activity as phd inhibitors
EP3209664A1 (en) Bicyclic heteroaryl amine compounds as pi3k inhibitors
JP2023510874A (ja) 置換ピラゾロ－ピリミジンおよびその使用
JP2025516586A (ja) Ｔｙｋ２阻害剤
CN116867781A (zh) 作为irak4抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其在治疗疾病中的用途
JP2025523848A (ja) チロシンキナーゼ２阻害剤及びその使用
CN119866338A (zh) 酪氨酸激酶2抑制剂及其用途
EA047455B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНИЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230117

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230117

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20231225

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240111

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240411

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240613

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240913

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240930

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20241021

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7576552

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150