CN116745294A - 酰胺噁唑类化合物 - Google Patents
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
提供一类酰胺噁唑类化合物，具体如式(IV)所示化合物或其药学上可接受的盐。
Description
本发明主张如下优先权：
CN202011568684.7，申请日2020年12月25日；
CN202110749304.8，申请日2021年07月01日；
CN202110930084.9，申请日2021年08月13日；
CN202111165942.1，申请日2021年09月30日。
本发明涉及一类酰胺噁唑类化合物，具体如式(IV)所示化合物或其药学上可接受的盐。
白细胞介素1受体相关激酶4(IRAK4)是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，属于类酪氨酸激酶(TLK)家族成员，是白介素-1、18、33受体和Toll样受体参与的先天性免疫应答中的关键节点。细胞外信号分子与白介素受体或Toll样受体结合后，募集形成MyD88:IRAK4:IRAK1/2多蛋白复合体，导致IRAK1/2磷酸化，介导一系列下游信号传导，从而激活p38、JNK和NF-κB信号通路，最终导致前炎症细胞因子的表达。临床病理学研究表明，具有IRAK4突变的个体对慢性肺病、炎症性肠病有防护作用。IRAK4缺陷本身无致死性，个体能够存活至成年，且随年龄增长受感染风险降低。因此，IRAK4成为了一类重要治疗靶点，可以广泛用于炎症类疾病、免疫类疾病、肿瘤类疾病等多种疾病的治疗。如下图所示，BAY-1和BAY-2是由Bayer公司研发的小分子IRAK4抑制剂，目前已经开展免疫和肿瘤类疾病的临床研究。
活化B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)是一种强侵袭性并且预后效果很差的DLBCL，其通常表现为B细胞受体(BCR)通路和髓样分化因子88(MyD88)通路的异常，从而进一步导致核因子κB蛋白(NF-κB)信号通路的持续激活。CD79突变是BCR通路中常见异常突变，BTK抑制剂如Ibrutinib等可以抑制该突变引起的NF-κB信号通路异常激活，从而抑制ABC-DLBCL细胞的增殖。MyD88通路的异常以约占30％的MyD88
L265P点突变为主，IRAK4抑制剂可有效阻断异常活化的MyD88信号通路，进一步阻断NF-κB通路异常激活。但具有MyD88
L265P突变的ABC-DLBCL患者，因具有异常的MyD88信号通路，对BCR抑制剂响应较差，而且Bayer、Nimbus和AstraZeneca的大量研究数据表明在ABC-DLBCL异种移植动物模型中，IRAK4抑制剂与BTK抑制剂的联用能显著提高Ibrutinib的体内药效。如果能同时有效抑制BCR通路和MyD88通路的异常，将是治疗ABC-DLBCL更为有效的途径，因此开发RAK4和BTK双 靶点抑制剂能在阻断NF-κB通路上获得双重收益，从治疗机制上讲是非常高效并有效的策略，为ABC-DLBCL患者提供一种潜在有效的新治疗方法。
发明内容
本发明提供了式(IV)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
T
1、T
2、T
3、T
4和T
5分别独立地选自CH和N；
结构单元
选自
R
1选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NR
aR
b、CH
3、-C(＝O)-C
1-3烷基和C
1-3烷氧基，所述C
1-3烷基和C
1-3烷氧基分别独立地任选被1、2或3个卤素取代；
R
4选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NR
aR
b、C
1-3烷基和-C(＝O)-C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2或3个卤素取代；
或者R
1和R
4相连，与连接的原子成环形成吡咯基；
R
2选自
所述
任选被1个F取代；
R
3选自
E
1选自NH、O和S；
R
5和R
6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、-C(＝O)-C
1-3烷基和C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2或3个卤素取代；
m为1或2；
n为1或2；
R
a分别独立地选自H和C
1-3烷基；
R
b分别独立地选自H、C
1-3烷基和-C(＝O)-C
1-3烷基；
条件是：
1)当结构单元
选自
R
2选自
时，R
1选自NR
aR
b和C
1-3烷氧基，所述C
1-3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代，或者R
1和R
4与相连的原子形成吡咯基；
2)当结构单元
选自
R
2选自
时，R
3选自
3)当结构单元
选自
R
2选自
R
3选自
在本发明的一些方案中，所述R
a选自H、CH
3、CH
2CH
3和CH(CH
3)
2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
b选自H、CH
3、CH
2CH
3、CH(CH
3)
2、-C(＝O)-CH
3、-C(＝O)-CH
2CH
3和-C(＝O)-C(CH
3)
2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
1选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NR
aR
b、CH
3、-C(＝O)-CH
3和OCH
3，所述OCH
3任选被1、2或3个卤素取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
1选自NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-NHC(＝O)CH
3、CH
3和-OCH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
1和R
4相连，与连接的原子成环形成吡咯基，使结构片段
形成
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
2选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
4、R
5和R
6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、NH(CH
3)、N(CH
3)
2、CH
3、CH
2CH
3和CH(CH
3)
2，所述CH
3、CH
2CH
3和CH(CH
3)
2任选被1、2或3个F取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
4、R
5和R
6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH
3和CF
3，其他变量如本发明所定义。
本发明提供了式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
T
1、T
2、T
3、T
4和T
5分别独立地选自CH和N；
结构单元
选自
R
1选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NR
aR
b、CH
3、-C(＝O)-C
1-3烷基和C
1-3烷氧基，所述C
1-3烷基和C
1-3烷氧基分别独立地任选被1、2或3个卤素取代；
R
4选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NR
aR
b、C
1-3烷基和-C(＝O)-C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2或3个卤素取代；
或者R
1和R
4相连，与连接的原子成环形成吡咯基；
R
2选自
所述
任选被1个F取代；
R
3选自
E
1选自NH、O和S；
R
5和R
6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、-C(＝O)-C
1-3烷基和C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2或3个卤素取代；
m为1或2；
n为1或2；
R
a选自H和C
1-3烷基；
R
b选自H、C
1-3烷基和-C(O)-C
1-3烷基；
条件是：
1)当结构单元
选自
R
2选自
时，R
1选自NR
aR
b和C
1-3烷氧基，所述C
1-3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代，或者R
1和R
4与相连的原子形成吡咯基；
2)当结构单元
选自
R
2选自
时，R
3选自
3)当结构单元
选自
R
2选自
时，R
3选自
在本发明的一些方案中，所述R
a选自H、CH
3、CH
2CH
3和CH(CH
3)
2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
b选自H、CH
3、CH
2CH
3、CH(CH
3)
2、-C(O)-CH
3、-C(O)-CH
2CH
3和-C(O)-C(CH
3)
2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
1选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NR
aR
b、CH
3、-C(＝O)-CH
3和OCH
3，所述OCH
3任选被1、2或3个R
c取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
1选自NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-NHC(O)CH
3、CH
3和-OCH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
1和R
4相连，与连接的原子成环使结构片段
形成
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
2选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
4、R
5和R
6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、NH(CH
3)、N(CH
3)
2、CH
3、CH
2CH
3和CH(CH
3)
2，所述CH
3、CH
2CH
3和CH(CH
3)
2任选被1、2或3个F取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
4、R
5和R
6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH
3和CF
3，其他变量如本发明所定义。
本发明提供了式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
T
1、T
2、T
3、T
4和T
5分别独立地选自CH和N；
结构单元
选自
R
1选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NR
aR
b、CH
3、-C(＝O)-C
1-3烷基和C
1-3烷氧基，所述C
1-3烷基和C
1-3烷氧基分别独立地任选被1、2或3个R
c取代；
R
4选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NR
aR
b、C
1-3烷基和-C(＝O)-C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
d取代；
或者R
1和R
4相连，与连接的原子成环形成吡咯基；
R
2选自
R
3选自
E
1选自NH、O和S；
R
5和R
6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、-C(＝O)-C
1-3烷基和C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
e取代；
m选自1和2；
n选自1和2；
R
a选自H和C
1-3烷基；
R
b选自H、C
1-3烷基和-C(O)-C
1-3烷基；
R
c选自F、Cl、Br和I；
R
d选自F、Cl、Br和I；
R
e选自F、Cl、Br和I；
条件是：
1)当结构单元
选自
R
2选自
时，R
1选自NR
aR
b和C
1-3烷氧基，所述C
1-3烷氧基任选被1、2或3个R
c取代，或者R
1和R
4与相连的原子形成吡咯基；
2)当结构单元
选自
R
2选自
时，R
3选自
3)当结构单元
选自
R
2选自
时，R
3选自
在本发明的一些方案中，所述R
a选自H、CH
3、CH
2CH
3和CH(CH
3)
2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
b选自H、CH
3、CH
2CH
3、CH(CH
3)
2、-C(O)-CH
3、-C(O)-CH
2CH
3和-C(O)-C(CH
3)
2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
1选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NR
aR
b、CH
3、-C(＝O)-CH
3和OCH
3，所述OCH
3任选被1、2或3个R
c取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
1选自NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-NHC(O)CH
3和-OCH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
1和R
4相连，与连接的原子成环使结构片段
形成
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
2选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
4、R
5和R
6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、NH(CH
3)、N(CH
3)
2、CH
3、CH
2CH
3和CH(CH
3)
2，所述CH
3、CH
2CH
3和CH(CH
3)
2任选被1、2或3个F取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
4、R
5和R
6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH
3和CF
3，其他变量 如本发明所定义。
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R
1选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NR
aR
b、CH
3、-C(＝O)-C
1-3烷基和C
1-3烷氧基，所述C
1-3烷基和C
1-3烷氧基任选被1、2或3个R
c取代；
R
4选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NR
aR
b、C
1-3烷基和-C(＝O)-C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
d取代；
或者R
1和R
4与相连的原子成环形成吡咯基；
R
2选自
R
3选自
E
1选自NH、O和S；
R
5和R
6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、-C(＝O)-C
1-3烷基和C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
e取代；
m选自1和2；
n选自1和2；
R
a选自H和C
1-3烷基；
R
b选自H、C
1-3烷基和-C(O)-C
1-3烷基；
R
c选自F、Cl、Br和I；
R
d选自F、Cl、Br和I；
R
e选自F、Cl、Br和I；
条件是：
1)当R
2选自
R
1选自NR
aR
b和C
1-3烷氧基，所述C
1-3烷氧基任选被1、2或3个R
c取代，或者R
1和R
4与相连的原子形成吡咯基；
2)当R
2选自
且R
1选自CH
3时，R
3选自
3)当R
2选自
R
3选自
4)当R
2选自
R
3选自
在本发明的一些方案中，所述R
a选自H、CH
3、CH
2CH
3和C(CH
3)
2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
b选自H、CH
3、CH
2CH
3、C(CH
3)
2、-C(O)-CH
3、-C(O)-CH
2CH
3和-C(O)-C(CH
3)
2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
1选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NR
aR
b、CH
3、-C(＝O)-CH
3和OCH
3，所述OCH
3任选被1、2或3个R
c取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
1选自NH
2、NHCH
3、N(CH
3)
2、NHC(O)CH
3和OCH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
1和R
4与相连的原子成环使结构片段
形成
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
2选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
4、R
5和R
6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、NH(CH
3)、N(CH
3)
2、CH
3、CH
2CH
3和C(CH
3)
2，所述CH
3、CH
2CH
3和C(CH
3)
2任选被1、2或3个R
c取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
4、R
5和R
6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH
3和CF
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自，
其中，
R
1、R
2、R
3、R
4、R
5和R
6如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自，
其中，
R
1和R
4如本发明所定义；
T
6选自CH和N；
T
7选自CH和N；
且T
6和T
7不同时为N；
R
3选自
p为0或1。
在本发明的一些方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自，
其中，
R
1和R
4如本发明所定义；
R
3选自
在本发明的一些方案中，所述R
4选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、NH(CH
3)、N(CH
3)
2、CH
3、CH
2CH
3和CH(CH
3)
2，所述CH
3、CH
2CH
3和CH(CH
3)
2任选被1、2或3个F取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，所述R
4选自H、F、Cl、Br、I、CH
3和CF
3，其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案由上述任意变量组合而来。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
本发明还提供了所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与血液瘤相关的药物中的应用。
在本发明的一些方案中，所述血液瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤。
技术效果
本发明化合物对IRAK4、BTK普遍展现出较好的抑制活性。本发明化合物在THP-1细胞中普遍展现出较好的抑制细胞TNF-α生成活性，在OCI-LY10、TMD-8和OCI-LY3细胞中展现出较好的抑制细胞增值活性。本发明化合物能降低动物血浆TNF-α分泌。本发明化合物对TMD8细胞皮下异种移植瘤模型的体内药效学研究中展现显著抑瘤效果。本发明化合物具有优异的药代动力学性质。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(
3H)，碘-125(
125I)或C-14(
14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立 的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
直形虚线键
或波浪线
表示。例如-OCH
3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
仍包括
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，术语“C
1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-3烷基包括C
1-2和C
2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C
1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原 子的烷基基团。所述C
1-3烷氧基包括C
1-2、C
2-3、C
1、C
2和C
3烷氧基等。C
1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：DMSO代表二甲亚砜；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；M代表mol/L；N/A代表未检测；MgCl
2代表氯化镁；EGTA代表乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸；Na
3VO
4代表钒酸钠。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
图1为血浆TNF-α浓度图。
图2为人弥漫大B淋巴瘤TMD8细胞皮下异种移植瘤模型荷瘤鼠在给予受试化合物WX009后的肿瘤生长曲线。
图3为人弥漫大B淋巴瘤TMD8细胞皮下异种移植瘤模型荷瘤鼠在给予受试化合物WX017、WX027后的肿瘤生长曲线。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：中间体BB-1的合成
合成路线：
步骤1：化合物BB-1-2的合成
将化合物BB-1-1(5g)加入二氯甲烷(20mL)，再加入4-二甲氨基吡啶(353.07mg)和二碳酸二叔丁酯(15.77g)，所得混合液在25℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩后，粗品经柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯＝100:0到70:30)纯化，得到化合物BB-1-2。
LCMS(ESI)m/z:216.9[M-55]
+
步骤2：化合物BB-1-4的合成
向化合物BB-1-2(1.0g)中加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入化合物BB-1-3(620.04mg)，碳酸铯(2.39g)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(267.90mg)，在氮气保护下反应液于60℃下搅拌反应16小时。将反应液减压浓缩，除去溶剂，粗品经柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯＝100:0到0:100)纯化，得到化合物BB-1-4。
LCMS(ESI)m/z:278.1[M-55]
+
步骤3：化合物BB-1的合成
向化合物BB-1-4(0.6g)中，加入甲醇(20mL)和水(20mL)，再加入氢氧化钠(144.00mg)，反应液在40℃下搅拌反应0.5小时。将反应液减压浓缩除去甲醇，补加水(50mL)，在0℃搅拌情况下滴加1M的稀盐酸，调至pH＝2左右，有固体析出。过滤，用水(10mL)洗涤滤饼。收集滤饼并减压浓缩，得到化合物BB-1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝13.34(s,1H),10.14(s,1H),8.96(s,1H),8.59-8.25(m,2H),7.56(dd,J＝1.2Hz,J＝5.2Hz,1H),1.51(s,9H).
LCMS(ESI)m/z:250.0[M-55]
+
参考例2：中间体BB-2的合成
合成路线：
步骤1：化合物BB-2-2的合成
将化合物BB-2-1(16g)，化合物BB-1-3(13.13g)加入到N,N-二甲基甲酰(200.0mL)中，之后加入醋酸钯(4.18g)，碳酸铯(60.61g)，三邻甲苯基膦(11.32g)，反应液在100℃搅拌反应12小时。将反应液过滤后减压浓缩，粗品经柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯＝100:0到87:13)纯化，得到化合物BB-2-2。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝8.73(s,1H),8.62(s,1H),7.97(s,1H),7.87(s,1H),4.45-4.40(m,2H),2.66(s,3H),1.43-1.40(m,3H).
LCMS(ESI)m/z＝233.2[M+H]
+
步骤2：化合物BB-2的合成
化合物BB-2-2(6g)加入到无水甲醇(30mL)和水(30mL)中之后加入氢氧化钠(2.07g)，30℃反应6小时。将反应液减压浓缩旋出甲醇后，用6M的盐酸调pH＝5左右，过滤后滤饼减压浓缩。加入甲苯(100.0mL)减压浓缩除水，得到化合物BB-2。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝8.69(s,1H),8.62(s,1H),7.99(s,1H),7.89(s,1H),2.66(s,3H).
LCMS(ESI)m/z＝205.2[M+H]
+
参考例3：中间体BB-3的合成
合成路线：
步骤1：化合物BB-3-2的合成
向化合物BB-3-1(230mg)中加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，再加入化合物BB-1-3(207.16mg)，叔丁醇钾(274.52mg)和醋酸靶(27.46mg)，三邻甲苯基膦(37.23mg)，所得混合液在氮气氛围下于110℃下 搅拌反应16小时。将反应液减压浓缩除去溶剂，所得粗品经柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯＝100:0到50:50)纯化，得到化合物BB-3-2。
LCMS m/z:249.1[M+H]
+
步骤2：化合物BB-3的合成
向化合物BB-3-2(150mg)中，加入甲醇(3mL)和水(3mL)，再加入氢氧化钠(48.34mg)，所得混合液在40℃下，搅拌2小时。将反应液减压浓缩除去甲醇，补加水(20mL)，边搅拌边在0℃下滴加1M的稀盐酸，调至pH＝2左右，有固体析出。过滤，用水(2mL)洗涤滤饼，收集滤饼，减压浓缩，得到化合物BB-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.95(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.52(dd,J＝1.2Hz,J＝5.2Hz,1H),7.27(s,1H),3.91(s,3H).
LCMS m/z:221.0[M+H]
+
参考例4：中间体BB-4的合成
合成路线：
步骤1：化合物BB-4-2的合成
向化合物BB-4-1(1g)中加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，再加入化合物BB-1-3(842.27mg)，碳酸铯(3.24g)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(363.92mg)，所得混合液在60℃氮气保护下搅拌反应16小时。将反应液减压浓缩，除去溶剂，粗品经柱层析(洗脱液:二氯甲烷/甲醇＝100:0到80:20)纯化，得到化合物BB-4-2。
LCMS m/z:261.9[M+H]
+
步骤2：化合物BB-4的合成
向化合物BB-4-2(250mg)中，加入甲醇(10mL)和水(10mL)，再加入氢氧化钠水溶液(3M,637.90μL)，所得混合液在25℃下，搅拌16小时。将反应液减压浓缩除去甲醇，补加水(50mL)，边搅拌边在0℃下， 滴加1M的稀盐酸，调至pH＝2左右，有固体析出，过滤，用水(10mL)洗涤滤饼，收集滤饼，后得到化合物BB-4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝13.30(s,1H),8.92(s,1H),8.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.09(s,2H),3.10(s,6H).LCMS m/z:233.9[M+H]
+
参考例5：中间体BB-5的合成
合成路线：
步骤1：化合物BB-5-2的合成
向反应瓶中依次加入化合物BB-5-1(1g)，化合物BB-1-3(716.25mg)，碳酸铯(4.96g)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(371.36mg)，再加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，氮气保护下反应液在90℃搅拌反应3小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)、饱和食盐水(50mL)和水(50mL)，过滤后将滤液萃取分液，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩，粗品经柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯＝100:0到0:100)纯化，得到化合物BB-5-2。
LCMS(ESI)m/z:258.0[M+H]
+
步骤2：化合物BB-5的合成
向反应瓶中加入化合物BB-5-2(130mg)，然后加入无水乙醇(2.5mL)，最后加入水(1.5mL)和氢氧化钠(60.64mg)的混合溶液，反应液在50℃搅拌2小时。减压浓缩溶剂后加入水(5mL)超声溶解，再加入乙酸乙酯(5mL)萃取分液，收集水相用4M盐酸调至pH＝4后过滤，滤饼用水(5mL)淋洗。滤饼减压浓缩除去溶剂，得到化合物BB-5。
LCMS(ESI)m/z:230.0[M+H]
+
参考例6：中间体BB-6的合成
合成路线：
步骤1：化合物BB-6-2的合成
向化合物BB-6-1(0.5g)中加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，再加入化合物BB-1-3(452.72mg)，碳酸铯(1.74g)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7.80mg)，所得混合液在氮气保护下于60℃下搅拌反应16小时。减压浓缩后所得粗品经柱层析(洗脱液:二氯甲烷/甲醇＝100:0到80:20)纯化，得到化合物BB-6-2。
LCMS(ESI)m/z:247.9[M+H]
+
步骤2：化合物BB-6的合成
向化合物BB-6-2(200mg)中，加入甲醇(10mL)和水(10mL)，再加入氢氧化钠水溶液(3M,539.27μL)，所得混合液在25℃下搅拌反应16小时。减压浓缩后，补加水(50mL)，边搅拌边在0℃下，滴加1M的稀盐酸，调至pH＝7左右，有固体析出，过滤，用水(10mL)洗涤滤饼，收集滤饼，得到化合物BB-6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.88(s,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),7.15-6.96(m,2H),6.91(d,J＝4.4Hz,1H),2.83(d,J＝4.4Hz,3H).
LCMS(ESI)m/z:219.9[M+H]
+
下表1中的各个中间体均为商业市售试剂。
表1
参考例7：中间体B2的合成
合成路线：
步骤1：化合物B2的合成
将化合物B2-1(25g)加入到乙腈(25g)中，然后加入三甲基硅重氮甲烷(2M,113.92mL)，25℃反应1小时。降温至0℃缓慢加入氢溴酸(46.55g,纯度:33％)的乙酸溶液，滴加完毕反应液升温25℃搅拌1小时。将溶剂减压浓缩后粗品，粗品经柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝100:0到90:10)纯化，得到化合物B2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝4.05-3.98(m,3H),3.84(s,1H),2.84-2.75(m,2H),2.55-2.51(m,2H),1.15-1.12(m,3H).
参考例8：中间体BB-7的合成
合成路线：
步骤1：化合物BB-7的合成
将化合物BB-2(1g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，然后加入氯化铵(523.96mg)，N-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳二亚胺(1.41g)，1-羟基苯并三氮唑(992.67mg)，二异丙基乙胺(3.16g)，反应在25℃下反应16小时。将反应液加入水(20mL)，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取，收集水相，减压浓缩得到粗品化合物。所得粗品使用机分纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18(250*50mm*10μm)；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度乙腈％:1％-35％,10min)，得到化合物BB-7。
LCMS(ESI)m/z:204.2[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.67(s,1H),8.23(s,1H),7.83-7.80(m,2H),7.75-7.73(m,1H),7.60(s,1H),2.59(s,3H).
参考例9：中间体BB-8的合成
合成路线
步骤1：化合物BB-8-1的合成
将化合物BB-6-1(1g)加入到无水四氢呋喃(20mL)中，降温-5℃加入1M的二(三甲基硅)氨基锂的正己烷溶液(10.69mL)，搅拌10分钟后，加入碳酸二叔丁酯(1.17g)，升温至25℃反应1小时。将反应液加入到饱和氯化铵水溶液(40mL)中，再用乙酸乙酯(40mL*3)萃取后，合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤滤液减压浓缩，浓缩后所得粗品经柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯＝100:0到95:5)纯化，得到化合物BB-8-1。LCMS(ESI)m/z:287.0[M+H]
+
步骤2：化合物BB-8-2的合成
向预先干燥的反应瓶中加入BB-8-1(0.75g)，化合物BB-1-3(368.60mg)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(191.11mg)，碳酸铯(2.55g)和N,N-二甲基甲酰胺(7.5mL)，抽换氮气三次，在60℃反应16小时。将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋干后所得粗品经柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯＝100:0到0:100)纯化，得到化合物BB-8-2。
LCMS(ESI)m/z:348.2[M+H]
+
步骤3：化合物BB-8的合成
将化合物BB-8-2(0.55g)加入到甲醇(10mL)和水(2mL)中，之后加入氢氧化钠(126.66mg)，25℃反应2小时。将反应液减压浓缩至甲醇消失，用2M的盐酸调pH＝4左右过滤，滤饼减压浓缩得到化合物BB-8。
LCMS(ESI)m/z:320.0[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝8.64(s,1H),8.54(d,J＝5.20Hz,1H),8.34(s,1H),7.76–7.75(m,1H),3.42(s,3H),1.56(s,9H).
参考例10：中间体BB-9的合成
合成路线：
步骤1：化合物BB-9-2的合成
将化合物BB-9-1(2g)，2,4二甲氧基苄胺(1.53g)，二甲基亚砜(10mL)，N,N二异丙基乙胺(3.22g)加到反应瓶中，氮气置换三次，并在120℃下反应2小时。反应液加水(10mL)，加甲基叔丁基醚(30mL*3)萃取，合并有机相，有机相浓缩得化合物BB-9-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.56(d,J＝5.20Hz,1H),7.25(d,J＝8.00Hz,1H),6.84(dd,J＝5.20Hz,J＝4.00Hz,1H),6.53-6.40(m,2H),5.08(s,1H),4.58(d,J＝5.60Hz,2H),3.85(s,3H),3.81(s,3H).
步骤2：化合物BB-9-3的合成
将化合物BB-9-2(3g)，三氟乙酸(15mL)加到反应瓶中，并在20℃下反应3小时，反应液加冰水(50mL)，加饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8左右，而后加二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物BB-9-3。
LCMS:m/z(ESI)＝238.9[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.50(d,J＝5.20Hz,1H),7.00(dd,J＝5.20Hz,J＝4.00Hz,1H),4.72(s,2H).
步骤3：化合物BB-9-4的合成
将化合物BB-9-3(1.6g)，二氯甲烷(30mL)，碳酸二叔丁酯(2.93g)，三乙胺(2.04g)，4-二甲氨基吡啶(328.52mg)加到反应瓶中，而后在20℃下反应12小时；反应液浓缩得粗品产物，粗品经硅胶柱层析分离，纯化(洗脱液为:石油醚:乙酸乙酯＝90:10到80:20)，得到化合物BB-9-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝7.96(d,J＝5.20Hz,1H),7.69(dd,J＝4.80Hz,J＝4.20Hz,1H),1.44(s,18H).步骤4：化合物BB-9-5的合成
将化合物BB-9-4(1.6g)，化合物BB-1-3(541.01mg)，N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(267.15mg)，氟化铯(1.66g)加到反应瓶中，并在60℃下反应12小时，反应液加饱和食盐水(30mL)，加甲基叔丁基醚(30mL*3)萃取，合并有机相，有机相浓缩得粗品产物，粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱液为:石油醚:乙酸乙酯＝95:5到94:6)，得到化合物BB-9-5。
LCMS:m/z(ESI)＝452.2[M+H]
+
步骤5：化合物BB-9的合成
将化合物BB-9-5(1.1g)，甲醇(5mL)，水(5mL)，氢氧化钠(194.93mg)加到反应瓶中，并在25℃下反应1小时；将反应液浓缩，用2M的盐酸调节pH＝3左右，有固体析出，经过滤得到滤饼浓缩除水得化合物BB-9。
LCMS:m/z(ESI)＝324.1[M+H]
+
参考例11：中间体BB-10的合成
合成路线：
步骤1：化合物BB-10-2的合成
将化合物BB-10-1(1g)，化合物BB-1-3(1.16g)，N,N二甲基甲酰胺(10mL)，碳酸铯(4.48g)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(502.68mg)加到反应瓶中，并在60℃下反应12小时，反应液浓缩得粗品产物，粗品产物经硅胶柱层析分离，纯化(洗脱液为:石油醚:乙酸乙酯＝100:0到90:10)，得到化合物BB-10-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝8.44-8.38(m,2H),7.86(t,J＝5.20Hz,1H),4.45(d,J＝7.20Hz,2H),2.63(d,J＝3.20Hz,3H),1.42(t,J＝7.20Hz,3H).
步骤2：化合物BB-10的合成
将化合物BB-10-2(1g)，水(5mL)，乙醇(10mL)，一水合氢氧化锂(191.43mg)加到反应瓶中，并在25℃下反应3小时；反应液浓缩出乙醇，用2M的盐酸调节pH＝4，有固体析出并过滤，滤饼浓缩除水得化合物BB-10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.02(s,1H),8.46(d,J＝4.80Hz,1H),7.83(t,J＝5.20Hz,1H),2.55(d,J＝3.60Hz,3H).
参考例12：中间体BB-11的合成
合成路线：
步骤1：化合物BB-11-2的合成
将化合物BB-11-1(1g)，二氯甲烷(10mL)，碳酸二叔丁酯(2.14g)，三乙胺(1.19g)，4-二甲氨基吡啶(96.02mg)加到反应瓶中，而后在20℃下反应12小时。反应液浓缩得粗品产物，粗品产物经硅胶柱层析分离，纯化(梯度洗脱剂为:石油醚:乙酸乙酯＝90:10到83:17)，得到化合物BB-11-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝8.03(d,J＝5.20Hz,1H),7.77(d,J＝5.20Hz,1H),1.42(s,18H).
步骤2：化合物BB-11-3的合成
化合物BB-11-2(1.6g)，化合物BB-1-3(521.43mg)，N,N-二甲基甲酰胺(16mL)，1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(257.48mg)，碳酸铯(3.44g)加到反应瓶中，并在60℃下反应12小时。反应液加饱和食盐水(30mL)，加甲基叔丁基醚(30mL*3)萃取，合并有机相，有机相浓缩得粗品产物，粗品产物经硅胶柱层析分离，纯化(梯度洗脱剂为:石油醚:乙酸乙酯＝95:5到0:100)，得到化合物BB-11-3。
LCMS:m/z(ESI)＝312.0[M+H-156]
+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.18(s,1H),8.65(d,J＝5.20Hz,1H),8.06(d,J＝5.20Hz,1H),4.35(t,J＝7.20Hz,2H),1.37-1.34(m,21H).
步骤3：化合物BB-11的合成
将化合物BB-11-3(1g)，乙醇(5mL)，水(2.5mL)，一水合氢氧化锂(102.37mg)加到反应瓶中，并在25℃下反应2.5小时。将反应液用2M的盐酸调节pH＝4，有固体析出，过滤，滤饼用二氯甲烷:甲醇＝8:1(100mL)溶解，而后经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物BB-11。
LCMS:m/z(ESI)＝340.1[M+H-100]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.01(s,1H),8.64(d,J＝5.20Hz,1H),8.05(d,J＝5.20Hz,1H),1.36(s,18H).
参考例13：中间体BB-12的合成
合成路线：
步骤1：化合物BB-12-2的合成
将化合物BB-12-1(5.0g)溶于四氢呋喃(50.0mL)中，然后加入三乙胺(8.95g)，降温至0℃加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(18.95g)的四氢呋喃(10.0mL)溶液，反应液在25℃反应16小时。向反应液中加入饱和氯化铵(50.0mL)，用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤并减压浓缩，粗品经过柱层析纯化(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯＝91:9到50:50)纯化得到化合物BB-12-2。
LCMS(ESI)m/z:246.1[M+H]
+
步骤2：化合物BB-12的合成
向反应瓶中加入化合物BB-12-2(1g)、双联嚬哪醇硼酸酯(1.24g)溶于1,4-二氧六环(30mL)，然后加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(596.88mg)和乙酸钾(800.59mg)，反应在70℃反应1.5小时。向反应液中加入水(50.0mL)，用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤并减压浓缩得到粗品化合物BB-12，直接用于下一步。
参考例14：中间体BB-13的合成
合成路线：
步骤1：化合物BB-13的合成
向反应瓶中加入化合物BB-13-1(5.0g)和四氢呋喃(60mL)，置换氮气，降温至-78℃，搅拌下加入正丁基锂的正己烷溶液(2.5M,11.36mL)，在-78℃继续滴加三正丁基氯化锡(10.25g)，在-78℃继续反应2小时。 将反应液缓慢倒入饱和氯化铵(100mL)中，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩后经过柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝100:0到90:10)纯化得到化合物BB-13。
实施例1：化合物WX001的合成
合成路线：
步骤1：化合物1-3的合成
向化合物1-1(50g)中加入四氢呋喃(500mL)，再加入化合物1-2(122.65g)，所得反应液在20℃下搅拌反应16小时。将反应液过滤，收集滤液，浓缩得到固体粗品。向此粗品中加入甲基叔丁基醚:石油醚(1:1,200mL)混合溶剂，匀浆16小时后过滤，收集固体得到化合物1-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.55(s,1H),6.92(s,2H),5.92(s,1H),3.08-2.85(m,4H),1.59(d,J＝4.0Hz,6H).
LCMS(ESI)m/z:223.1[M+H]
+
步骤2：化合物1-5的合成
向化合物1-3(11g)加入化合物1-4(83.05g)，所得反应液在40℃下搅拌反应16小时。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤两次。收集滤饼，干燥得到化合物1-5的氢溴酸盐。
LCMS(ESI)m/z:309.2[M+H]
+
步骤3：化合物1-6的合成
向化合物1-5的氢溴酸盐(10.5g)中加入1,2-二氯甲烷(150mL)，再加入三溴氧磷(15.47g)，所得反应液在100-110℃下搅拌反应34小时。再补加三溴氧磷(15.5g)，反应液在110℃下继续搅拌反应36小时。将反应液冷却至室温后缓慢倾倒入常温水(150mL)中。倒入完毕后，向淬灭液中滴加入2M的氢氧化钠水溶液，使溶液pH＝10左右。再加入二氯甲烷(200mL*3)萃取，合并有机相，加入饱和食盐水(200mL)洗涤，收集有机相用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，所得粗品经柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯＝100:0到20:80)纯化，得到化合物1-6。
LCMS(ESI)m/z:327.1[M+H]
+
步骤4：化合物1-8的合成
向化合物1-6(0.8g)中加入二氧六环(10mL)，再加入化合物1-7(2.12g)，碳酸钾(1.02g)，二氯化靶(87.26mg)和三环己基膦(137.99mg)，在氮气保护下反应液于110℃搅拌反应16小时。将反应液经硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷:甲醇(1:1,20mL)洗涤两次，收集滤液经减压浓缩后所得粗品，经柱层析(洗脱液:二氯甲烷/甲醇＝100:0到70:30)纯化，得到化合物1-8。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝9.39-9.30(m,1H),7.92-7.80(m,1H),7.04(s,1H),6.71-6.58(m,2H),3.27(s,4H),2.00(s,1H),1.74(s,6H),1.40(s,6H).
LCMS(ESI)m/z:331.3[M+H]
+
步骤5：化合物1-9的合成
向化合物1-8(650mg)中加入甲醇(100mL)，在微氮气流下加入湿钯/碳(50mg,纯度:10％)，反应液在氢气(50psi)条件下于25℃下反应16小时。将反应液经硅藻土过滤，滤饼用甲醇(20mL)洗涤，合并滤液并减压浓缩，得到化合物1-9。
LCMS(ESI)m/z:303.3[M+H]
+
步骤6：化合物1-10的合成
将化合物1-9(100mg)中加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，再加入化合物BB-1(106.00mg)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(188.60mg)和三乙胺(100.38mg)，所得混合液在40℃下搅拌反应2小时。将反应液过滤后，粗品经制备HPLC分离纯化(柱子:Welch Xtimate C18(100*40mm*3μm)；流动相:[含(0.075％)三氟乙酸的水溶液-乙腈]；梯度：乙腈％:41％-71％,8min)，得到化合物1-10的三氟乙 酸盐。
LCMS(ESI)m/z:590.4[M+H]
+
步骤7：化合物WX001的合成
向化合物1-10的三氟乙酸盐(5mg)中加入二氯甲烷(5mL)，再加入三氟乙酸(32.26mg)，所得混合液在40℃下搅拌反应0.5小时。将反应液减压浓缩除去溶剂，加入乙腈(10mL)和水(1mL)溶解后，得到化合物WX001的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝9.58(s,1H),8.90(s,1H),8.08(d,J＝6.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.59(s,1H),7.45(d,J＝6.4Hz,1H),7.36(s,1H),3.17-3.12(m,4H),2.98-2.91(m,2H),1.99-1.89(m,6H),1.78(s,2H),1.30(s,6H).
LCMS(ESI)m/z:490.4[M+H]
+
实施例2：化合物WX002的合成
合成路线：
步骤1：化合物WX002的合成
向化合物WX001(40mg)加入二氯甲烷(5mL)，然后加入醋酸酐(43.60mg)和三乙胺(82.68mg)，所得混合液在20℃下搅拌反应16小时后将混合液升温至40℃并且搅拌反应16小时。向反应液中加入3M的氢氧化钠水溶液(5mL)，在40℃下搅拌16小时。将反应液浓缩后，粗品经制备HPLC分离纯化(柱子:Welch Xtimate C18(100*40mm*3μm)；流动相:[含(0.075％)三氟乙酸的水溶液-乙腈]；梯度：乙腈％:27％-57％,8min)，得到化合物WX002的三氟乙酸盐。
LCMS(ESI)m/z:532.5[M+H]
+
实施例3：化合物WX003的合成
合成路线：
步骤1：化合物WX003的合成
向化合物1-9(30mg)中加入二甲基甲酰胺(3mL)，再加入化合物BB-3(32.76mg)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(56.58mg)和N,N-二异丙基乙胺(25.64mg)，所得混合液在40℃下搅拌反应16小时。将反应液过滤后直接使用制备HPLC分离纯化(柱子:Welch Xtimate C18(100*40mm*3μm)；流动相:[含(0.075％)三氟乙酸的水溶液-乙腈]；梯度：乙腈％:45％-67％,8min)，得到化合物WX003的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝13.83(s,1H),9.69(s,1H),9.57(s,1H),9.16(s,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(s,1H),7.55(d,J＝4.4Hz,1H),7.34(s,2H),3.94(s,3H),3.07(s,4H),2.88-2.78(m,2H),1.87(s,4H),1.81-1.73(m,2H),1.68(s,2H),1.17(s,6H).
LCMS m/z:505.3[M+H]
+
实施例4：化合物WX004的合成
合成路线：
步骤1：化合物WX004的合成
向化合物1-9(30mg)中加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，再加入化合物BB-4(24.29mg)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(56.58mg)和三乙胺(30.11mg)，所得混合液在40℃下搅拌反应16小时。将反应液直接使用机分纯化(柱子:Phenomenex Gemini-NX C18(80*30mm*3μm)；流动相:[含(10mM)碳酸氢铵的水溶液-乙腈]；梯度B％:48％-78％,9min)，馏分浓缩后再次使用制备HPLC分离纯化(柱子:Welch Xtimate C18(100*40mm*3μm)；流动相:[含(0.075％)三氟乙酸的水溶液-乙腈]；梯度：乙腈％:41％-71％,8min)，得到化合物WX004的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝9.64(s,1H),8.85(s,1H),8.20(d,J＝6.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.59(s,1H),7.41-7.35(m,2H),3.31(s,6H),3.19-3.09(m,4H),3.01-2.88(m,2H),2.09-1.88(m,6H),1.77(d,J＝5.2Hz,2H),1.30(s,6H).
LCMS m/z:518.4[M+H]
+
实施例5：化合物WX005的合成
合成路线：
步骤1：化合物WX005的合成
向化合物BB-5(27mg)中加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和N,N-二异丙基乙胺(38.06mg)，然后加入O- (7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(67.19mg)，最后加入化合物1-9(35.63mg)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合溶液，反应液在30℃搅拌反应1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和饱和食盐水(10mL)，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩溶剂所得粗品使用制备HPLC分离纯化(柱子:Phenomenex Luna C18(100*30mm*5μm)；流动相:[含(0.04％)盐酸的水溶液-乙腈]；梯度：乙腈％:10％-40％,10min)，得到化合物WX005的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝9.62(s,1H),8.91(s,1H),8.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(d,J＝2.8Hz,1H),7.37(s,1H),3.18-3.10(m,4H),2.98-2.88(m,2H),2.03-1.88(m,6H),1.79-1.67(m,2H),1.32-1.27(s,6H).
LCMS(ESI)m/z:514.3[M+H]
+
实施例6：化合物WX006的合成
合成路线：
步骤1：化合物WX006的合成
向化合物1-9(30mg)中加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，再加入化合物BB-6(23.92mg)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(56.58mg)和三乙胺(72.70mg)，所得混合液在40℃下搅拌反应2小时。将反应液过滤后，得到粗品直接使用制备HPLC分离纯化(柱子:Welch Xtimate C18(100*40mm*3μm)；流动相:[含(0.075％)三氟乙酸的水溶液-乙腈]；梯度：乙腈％:17％-47％,8min)，得到化合物WX006的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.66(s,1H),9.59(s,1H),9.17(s,1H),8.22(d,J＝5.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.36(s,1H),7.18(s,1H),7.15-7.09(m,1H),3.09(d,J＝4.4Hz,4H),2.90(s,3H),2.87-2.80(m,2H),2.68(s,1H),2.34(s,1H),1.87(s,4H),1.82-1.74(m,2H),1.69(s,2H),1.19(s,6H).
LCMS(ESI)m/z:504.4[M+H]
+
实施例7：化合物WX007的合成
合成路线：
步骤1：化合物7-1的合成
将化合物1-1(1.0g)，化合物B1(1.1g)加入到无水乙醇(12.0mL)中，之后加入N,N-二异丙基乙基胺(2.23g)，反应液于90℃搅拌反应16小时。向反应液中加入乙酸乙酯(80mL)稀释，有机相用饱和氯化铵水溶液(30mL)洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩，得到化合物7-1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.55(s,1H),6.94(s,2H),5.92(s,1H),3.77-3.73(m,2H),3.48(s,2H),3.02-2.97(m,4H),1.76-1.73(s,2H),1.66-1.58(m,4H).
LCMS(ESI)m/z:279.2[M+H]
+
步骤2：化合物7-2的合成
将化合物7-1(1.5g)，碳酸氢钠(1.1g)加入到1,4-二氧六环(33.0mL)中，搅拌状态下加入化合物B2(2.1g)，在氮气环境中反应液于75℃搅拌反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(50.0mL)中，用乙酸乙酯(30.0mL*4)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩，所得粗品经制备硅胶板(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化，得到化合物7-2。
LCMS(ESI)m/z:403.3[M+H]
+
步骤3：化合物7-3的合成
将湿钯/碳(0.3g)加入到氩气保护的干燥氢化瓶中，之后加入乙醇(15.0mL)，再加入化合物7-2(0.45g)，反应液在氢气(50psi)条件下于30℃下反应3小时。将反应液经硅藻土过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩至干，得到化合物7-3。
LCMS(ESI)m/z:373.3[M+H]
+
步骤4：化合物7-4的合成
将化合物7-3(200.0mg)，化合物BB-2(131.5mg)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(408.3mg)和N,N-二异丙基乙基胺(173.5mg)加到N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，反应液在25℃搅拌反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(50.0mL)中，经二氯甲烷(50.0mL*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩所得粗品经制备硅胶板(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化，得到化合物7-4。
LCMS(ESI)m/z:559.4[M+H]
+
步骤5：化合物WX007的合成
在0℃下将甲基氯化镁(3M,3.76mL)的四氢呋喃溶液缓慢加入到无水四氢呋喃(8.0mL)中，之后缓慢滴加化合物7-4(90.0mg)的无水四氢呋喃溶液(2.0mL)，反应液升温至25℃搅拌反应0.5小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(50.0mL)中，用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，将滤液浓缩后所得到粗品直接使用制备HPLC分离纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18(100*25mm*5μm)；流动相:[含(10mM)碳酸氢铵的水溶液-乙腈]；梯度：乙腈％:20％-60％,10min)，得到化合物WX007。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.82(s,1H),9.33(s,1H),9.08(s,1H),8.69(s,1H),7.80(s,1H),7.73(s,2H),7.23(s,1H),4.32(s,1H),3.81-3.78(m,2H),3.60(s,2H),2.93-2.91(m,4H),2.68-2.64(m,2H),2.59(s,3H),1.86-1.83(m,6H),1.75-7.71(m,2H),1.13(s,6H).
LCMS(ESI)m/z:545.4[M+H]
+.
实施例8：化合物WX008的合成
合成路线：
步骤1：化合物8-1的合成
将化合物1-1(0.65g)，化合物B3(500.14mg)加入到无水乙醇(7.5mL)中，之后加入N,N-二异丙基乙基胺(1.45g)，反应液在90℃搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩所得粗品直接经柱层析(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯＝100:0到50:50)纯化，得到化合物8-1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.57(s,1H),6.96(s,2H),5.92(s,1H),4.35(s,4H),2.93-2.90(s,4H),1.92-1.9(m,4H).
LCMS(ESI)m/z:265.2[M+H]
+ ,
步骤2：化合物8-2的合成
化合物8-1(0.38g)，碳酸氢钠(289.91mg)加入到1,4-二氧六环(8.0mL)中，搅拌状态下加入化合物B2(577.33mg)，置换氮气后反应液于75℃搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，所得粗品经制备硅胶板(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化，得到化合物8-2。
LCMS(ESI)m/z:389.2[M+H]
+
步骤3：化合物8-3的合成
将雷尼镍(13.23mg)加入到氩气保护的干燥氢化瓶中，之后加入无水乙醇(10.0mL)和化合物8-2(0.06g)，反应液在氢气(50psi)条件下于30℃下反应3小时。过滤除去催化剂，滤液减压浓缩至干，得到化合物8-3。
LCMS(ESI)m/z:359.3[M+H]
+
步骤4：化合物8-4的合成
将化合物8-3(30mg)，化合物BB-2(20.51mg)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(47.74mg)和N,N-二异丙基乙基胺(21.63mg)加到N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，反应液在25℃搅拌反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(15.0mL)中，经乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩所得粗品经制备硅胶板(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化，得到化合物8-4。
LCMS(ESI)m/z:545.3[M+H]
+
步骤5：化合物WX008的合成
0℃下将甲基氯化镁(3M,244.83μL)的四氢呋喃溶液缓慢加入到无水四氢呋喃(2.0mL)中，之后缓慢滴加化合物8-4(5mg)的无水四氢呋喃溶液(0.5mL)，10℃搅拌0.5小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(10.0mL)中，用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩所得粗品经制备硅胶板(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化，得到化合物WX008。
LCMS(ESI)m/z:531.4[M+H]
+
实施例9：化合物WX009的合成
合成路线：
步骤1：化合物9-1的合成
将化合物1-1(2.0g)，化合物B4(1.69g)溶于甲苯(24.0mL)和乙醇(6.0mL)中，然后加入四三苯基膦钯(665.8mg)，1M的碳酸钠水溶液(34.5mL)。反应液在100℃搅拌反应12小时后，加入乙酸乙酯(100mL)稀释后，分液后所得有机相用饱和氯化铵水溶液(50mL)洗两次。将有机相并用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩所得到粗品经柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝80:20到0:100)纯化，得到化合物9-1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.81-8.74(m,1H),7.43-7.29(m,7H),6.40-6.31(m,1H).
步骤2：化合物9-2的合成
将化合物9-1(2.0g)，化合物B5(18.1g)加入到反应瓶中，反应液在氮气氛围下于90℃搅拌反应12小时。将甲基叔丁基醚/乙酸乙酯(15:1，15mL)混合液倒入到反应液中，搅拌析出固体过滤，滤饼减压浓缩至干，得到化合物9-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.76(s,1H),8.76(s,1H),7.77(s,1H),7.51-7.43(m,5H),4.40-4.35(m,2H),1.37-1.32(m,3H).
步骤3：化合物9-3的合成
将雷尼镍(247.69mg)加入到氩气保护的干燥氢化瓶中，之后加入乙醇(10.0mL)，再加入化合物9-2(0.9g)，反应液在氢气(50psi)条件下于25℃下反应2小时。将反应液经硅藻土过滤除去催化剂，并将滤液减压浓缩至干，得到化合物9-3。
LCMS(ESI)m/z:282.1[M+H]
+
步骤4：化合物9-4的合成
将化合物9-3(0.5g)，化合物BB-2(544.37mg)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(1.35g)和N,N-二异丙基乙基胺(574.29mg)加到N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，反应液在25℃搅拌反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)，经二氯甲烷(100mL*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，将滤液浓缩后所得到粗品经制备硅胶板(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝20:1) 纯化，得到化合物9-4。
LCMS(ESI)m/z:468.2[M+H]
+
步骤5：化合物WX009的合成
在0℃下将甲基氯化镁(3M,5.13mL)的四氢呋喃溶液缓慢加入到无水四氢呋喃(5.0mL)中，之后缓慢滴加化合物9-4(90mg)的无水四氢呋喃(5.0mL)溶液，反应液升温至25℃搅拌反应0.5小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(50.0mL)中，用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，将滤液浓缩后所得到粗品经制备硅胶板(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝15:1)纯化，得到化合物WX009。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.72(s,1H),9.00(s,1H),8.92(s,1H),8.68(s,1H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.66(s,1H),7.56-7.48(m,6H),5.08(s,1H),2.59(s,3H),1.51(s,6H).
LCMS(ESI)m/z:454.2[M+H]
+
实施例10：化合物WX010的合成
合成路线：
步骤1：化合物10-1的合成
将化合物1-1(2.2g)，化合物B6(1.53g)加入到无水乙醇(25.0mL)中，之后加入N,N-二异丙基乙基胺(4.91g)，90℃反应12小时。将反应液减压浓缩，粗品经柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝100:0到40:60) 纯化，得到化合物10-1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.60(s,1H),6.97(s,2H),5.98(s,1H),4.59-4.57(m,1H),3.37-3.34(m,2H),3.29-3.23(m,2H),2.86-2.80(m,2H),1.78-1.75(m,2H),1.37-1.31(m,2H).
步骤2：化合物10-2的合成
将10-1(1g)和化合物B2(1.3g)溶于1,4-二氧六环(20.0mL),加入碳酸氢钠(333.00mg)后置换氮气，反应液氮气氛围下于75℃反应12小时。将反应液直接减压浓缩，所得粗品经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100:0-99:1)纯化，得到化合物10-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝8.83(s,1H),8.11(s,1H),7.15(s,1H),4.49-4.44(m,2H),3.60-3.59(m,2H),3.35-3.32(m,2H),2.86-2.80(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.72(s,1H),1.52-1.51(m,2H),1.49-1.43(m,3H).
LCMS(ESI)m/z:349.2[M+H]
+
步骤3：化合物10-3的合成
将雷尼镍(0.1g)加入到氩气保护的干燥氢化瓶中，之后加入无水乙醇(10.0mL)，化合物10-2(0.2g)，反应液在氢气(50psi)条件下于35℃下反应3小时。过滤除去催化剂，滤液减压浓缩至干，得到化合物10-3。LCMS(ESI)m/z:319.2[M+H]
+
步骤4：化合物10-4的合成
将化合物10-3(0.2g)，化合物BB-2(128.27mg)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(358.29mg)和N,N-二异丙基乙基胺(202.98mg)加到N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，并在35℃搅拌12小时。将反应液倒入半饱和食盐水(20.0mL)中，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取后，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩所得粗品经制备硅胶板(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化，得到化合物10-4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.71(s,2H),9.67(s,1H),9.32(s,1H),8.86(s,1H),8.14-8.10(m,2H),7.27(s,1H),4.47-4.41(m,2H),3.49-3.41(m,4H),2.93-2.88(m,2H),2.74(s,3H)1.92-1.89(m,2H),1.74-1.72(m,3H),1.41-1.36(m,3H)
LCMS(ESI)m/z:505.3[M+H]
+
步骤5：化合物WX010的合成
0℃下将甲基氯化镁(3M,3.17mL)的四氢呋喃溶液缓慢加入到无水四氢呋喃(5.0mL)中，之后缓慢滴加化合物10-4(0.04g)的无水四氢呋喃(2.0mL)溶液，10℃搅拌0.5小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(30.0mL)中，然后用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩所得粗品经制备硅胶板(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得到化合物WX010。
LCMS(ESI)m/z:491.4[M+H]
+.
实施例11：化合物WX011的合成
合成路线：
步骤1：化合物11-1的合成
向化合物1-3(10g)中，加入化合物B7(18.81g)，所得混合液在90℃下搅拌反应2小时。将反应液中加入二氯甲烷和甲醇的混合溶液中(1:1,100mL)，经柱层析(洗脱液:二氯甲烷/甲醇＝100:0到70:30)纯化，得到化合物11-1。
LCMS(ESI)m/z:333.2[M+H]
+
步骤2：化合物11-2的合成
将化合物11-1(6.5g)溶于乙醇(300mL)，加入雷尼镍(150mg)，反应液在氢气(50psi)条件下于50℃下反应16小时。将反应液经硅藻土过滤，收集滤液并减压浓缩后送积分纯化(柱子:Welch Xtimate C18(100*40mm*3μm)；流动相:[含(0.075％)三氟乙酸的水溶液-乙腈]；梯度B％:15％-45％,8min)，得到化合物11-2的三氟乙酸盐。
LCMS(ESI)m/z:303.3[M+H]
+
步骤3：化合物11-3的合成
向化合物11-2的三氟乙酸盐(1.6g)中加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，再加入BB-1(997.11mg)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(2.92g)和碳酸钾(1.59g)，所得混合液在40℃下搅拌反应2小时。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，再用水(50mL)洗涤三次，收集有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，过滤减压浓缩所得粗品加入甲醇(5mL)匀浆16小时，有固体析出，过滤后收集滤饼并干燥，得到化合物11-3。
LCMS(ESI)m/z:590.0[M+H]
+
步骤4：化合物11-4的合成
向化合物11-3(550mg)中加入四氢呋喃(20mL)，冷却至-20℃，再向其中滴加四氢铝锂(88.50mg)的四氢呋喃(2mL)的混合液，所得混合液由-20℃回温至10℃，并在该温度下搅拌反应16小时。向反应液中滴加入饱和酒石酸钾钠溶液(0.2mL)淬灭。经硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃(5mL)洗涤，收集滤液用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，过滤减压浓缩所得粗品经制备硅胶板(洗脱液:二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到化合物11-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝9.87(s,1H),9.39(s,1H),8.71(s,1H),8.45-8.36(m,2H),7.57(dd,J＝1.6,Hz J＝5.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.35(s,1H),7.21(s,1H),4.00(t,J＝5.6Hz,2H),3.71(t,J＝5.6Hz,1H),3.03-2.89(m,6H),2.18(s,2H),2.04-1.94(m,4H),1.57(s,9H)。
LCMS(ESI)m/z:548.0[M+H]
+
步骤5：化合物11-5的合成
向化合物11-4(185mg)中加入三氯甲烷(10mL)和三乙胺(102.56mg)，在0℃下，再滴加入甲烷黄酰氯(0.88g)溶于三氯甲烷(5mL)的混合液，所得混合液由0℃回温到20℃搅拌反应1小时。将反应液慢慢倒入搅拌下的冰水(10mL)中，加入二氯甲烷(10mL)萃取两次后合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩所得粗品经柱层析(洗脱液:二氯甲烷/甲醇＝100:0到80:20)纯化后，得到化合物11-5。
LCMS(ESI)m/z:626.3[M+H]
+
步骤6：化合物11-6的合成
将化合物11-5(35mg)，甲基亚磺酸钠盐(11.42mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，之后加入碘化钾(18.57mg)。该反应在微波仪80℃反应1小时。反应液直接减压浓缩除去溶剂，得到化合物11-6。
LCMS(ESI)m/z:610.0[M+H]
+
步骤7：化合物WX011的合成
向化合物11-6(35mg)中加入二氯甲烷(5mL)，再加入三氟乙酸(65.45mg)，所得混合液在40℃下搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩除去溶剂，所得粗品经制备HPLC分离纯化(柱子:Welch Xtimate C18(100*40mm*3μm)；流动相:[含(0.075％)三氟乙酸的水溶液-乙腈]；梯度：乙腈％:11％-41％,8min)，得到化合物WX011的三氟乙酸盐。
LCMS(ESI)m/z:510.2[M+H]
+
实施例12：化合物WX012的合成
合成路线
步骤1：化合物12-1的合成
将化合物9-1(3.5g)和化合物B-7(10.20g)加入到反应瓶中，在90℃反应12小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)稀释后倒入到碳酸氢钠水溶液(50mL)中后分液，水相经乙酸乙酯(50mL*3)萃取后合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩所得粗品经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100:0到99.5:0.5)纯化，得到化合物12-1。
LCMS(ESI)m/z:326.2[M+H]
+。
步骤2：化合物12-2的合成
将钯碳(500mg,纯度:10％)加入到氩气保护的干燥氢化瓶中，之后加入无水乙醇(10.0mL)和化合物12-1(0.8g)，反应液在氢气(50psi)氛围于35℃反应3小时。过滤除去催化剂，滤液减压浓缩至干，得到化合物12-2。
LCMS(ESI)m/z:296.2[M+H]
+。
步骤3：化合物12-3的合成
将化合物12-2(0.7g)和化合物BB-2(580.74mg)加到N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中，之后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(1.35g)和N,N-二异丙基乙基胺(612.66mg)，反应液在25℃搅拌反应12小时。将反应液倒入半饱和食盐水(50.0mL)中后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并 有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到粗品经柱层析(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝100:0到99:1)纯化，得到化合物12-3。
LCMS(ESI)m/z:482.3[M+H]
+。
步骤4：化合物12-4的合成
将化合物12-3(200mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，之后降温-10℃后加入四氢锂铝(15.76mg)，反应1小时。向反应液中滴加饱和酒石酸钾钠溶液(0.3mL)，搅拌5分钟后加入无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩所得粗品经柱层析(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝100:0到97.5:2.5)纯化，得到化合物12-4。
LCMS(ESI)m/z:440.3[M+H]
+.
步骤5：化合物12-5的合成
将化合物12-4(40mg)加入到氯仿(2.0mL)中，之后加入三乙胺(27.63mg)，降温至10℃后加入甲基磺酰氯(15.64mg)的氯仿(0.5mL)的溶液后，升温至25℃反应20分钟。将反应液倒入水(10.0mL)中后分液，水相经二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩，得到化合物12-5。
LCMS(ESI)m/z:518.3[M+H]
+.
步骤6：化合物WX012的合成
将化合物12-5(30mg)，甲基亚磺酸钠盐(10.65mg)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，之后加入碘化钾(28.87mg)，反应在80℃微波反应1小时。反应液用乙酸乙酯(10.0mL)稀释后倒入半饱和食盐水(30.0mL)中，分液，水相经乙酸乙酯(30ml*4)萃取后合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤减压浓缩，粗品直接经制备HPLC分离纯化(柱子:Phenomenex Gemini-NX C18(75*30mm*3μm)；流动相:[含(10mM)碳酸氢铵的水溶液-乙腈]；梯度：乙腈％:25％-45％,8min)，得到化合物WX012。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.06(s,1H),8.94(s,1H),8.67(s,1H),7.95(s,1H),7.72(s,1H),7.66-7.64(m,1H),7.58-7.49(m,6H),3.56-3.53(m,2H),3.19-3.16(m,2H),3.04(m,3H),2.60(s,3H).
实施例13：化合物WX013的合成
合成路线
步骤1：化合物13-1的合成
在预先干燥的单口瓶中加入化合物BB-1(659.50mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入二异丙基乙胺(558.40mg)，再加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(1.23g)，反应在20℃搅拌0.5小时。再加入化合物12-2(638mg)，反应在20℃搅拌15.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和饱和食盐水(10mL)后分液，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩所得粗品经柱层析(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝100:0到50:50)纯化，向浓缩馏分后所得产物中加入甲醇(1mL)和乙酸乙酯(5mL)，超声5分钟后过滤，收集滤饼得到化合物13-1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝10.14(s,1H),9.75(s,1H),9.05(s,1H),8.91(s,1H),8.45(d,J＝5.2Hz,1H),8.41(s,1H),7.96(s,1H),7.60-7.40(m,7H),3.82(s,2H),3.32-3.16(m,2H),1.50(s,9H),1.07-1.04(m,3H).LCMS(ESI)m/z:583.4[M+H]
+
步骤2：化合物13-2的合成
在预先干燥的单口瓶加入化合物13-1(460mg)和无水四氢呋喃(10mL)，冰浴0℃下加入四氢铝锂(37.46mg)，反应液在0℃下搅拌反应0.5小时。向反应液中缓慢加入水(2.0mL)淬灭反应，淬灭完毕后加入乙酸乙酯(5.0mL)，过滤所得滤饼用二氯甲烷/甲醇(1:1,10.0mL)混合溶剂淋洗；滤液用饱和食盐水(5.0mL)洗涤并分液，所得有机相与之前混合溶剂混合并用无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩滤液得到粗品经柱层析(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝100:0到95:5)纯化，得到化合物13-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝10.16(s,1H),9.74(s,1H),8.99(s,1H),8.91(s,1H),8.47-8.43(m,1H),8.41(s,1H),7.84(s,1H),7.59-7.39(m,7H),4.73-4.67(m,1H),3.79–3.70(m,2H),2.83-2.90(m,2H),1.51(s,9H)
LCMS(ESI)m/z:541.4[M+H]
+
步骤3：化合物13-3的合成
将化合物13-2(50mg)加入到氯仿(2.0mL)中，加入三乙胺(46.26mg)，降温至0℃后搅拌10分钟，之后缓慢加入甲基磺酰氯(63.58mg)的氯仿(1.0mL)溶液，升温至20℃反应13小时50分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(5.0mL)后萃取分液，有机相用5M的柠檬酸水溶液(5.0mL)洗涤后分液，有机相再用水(5.0mL)洗涤后分液，收集有机相无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩至干，得到化合物13-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝9.85(s,1H),9.29(s,1H),8.44(s,1H),8.40-8.35(m,2H),7.83-7.69(m,3H),7.65(s,1H),7.57-7.52(m,2H),7.36-7.30(m,2H),4.88-4.73(m,2H),3.53-3.44(m,2H),3.14(s,3H),1.62(S,9H).
LCMS(ESI)m/z:619.4[M+H]
+
步骤4：化合物13-4的合成
在预先干燥的反应瓶中加入化合物13-3(35mg)，碘化钾(28.17mg)，甲基亚磺酸钠盐(16.18mg)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，油浴80℃搅拌16小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和饱和食盐水(10mL)，分液，水相用二氯甲烷/甲醇(10:1)的混合溶液(5.0mL*3)萃取，分液，合并有机相无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩溶剂至干。残渣用粗品经柱层析(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇＝100:0到95:5)纯化，得到化合物13-4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝10.15(s,1H),9.74(s,1H),9.05(s,1H),8.91(s,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),8.41(s,1H),7.93(s,1H),7.60-7.40(m,7H),3.54(m,2H),3.21-3.13(m,2H),3.03(s,3H),1.52(s,9H)
LCMS(ESI)m/z:603.4[M+H]
+
步骤5：化合物WX013的合成
在预先干燥的单口瓶中加入化合物13-4(20mg)，向其中加入盐酸/甲醇(4M,16.67mL)，40℃减压蒸馏溶剂至干，重复上述操作，得到化合物WX013的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.96(s,1H),9.37-9.28(m,1H),9.02(s,1H),8.24-8.18(m,1H),8.13(d,J＝6.4Hz,2H),7.90-7.81(m,1H),7.65-7.50(m,6H),7.34-7.24(m,1H),7.14-7.06(m,1H),3.65-3.56(m,2H),3.35-3.28(m,2H),3.08(s,3H).
LCMS(ESI)m/z:503.3[M+H]
+
实施例14：化合物WX014的合成
合成路线：
步骤1：化合物14-1的合成
将化合物11-5(40mg)，二甲胺水溶液(14.41mg,纯度:40％)加入到1,4-二氧六环(5mL)中，之后加入碘化钾(21.22mg)和三乙胺(19.41mg)，反应液在80℃搅拌反应5小时。将反应液过滤后，收集滤液直接减压浓缩，得到化合物14-1。
LCMS(ESI)m/z:575.1[M+H]
+
步骤2：化合物WX014的合成
向化合物14-1(40mg)中加入二氯甲烷(10mL)，再加入三氟乙酸(79.36mg)，所得混合液在40℃下搅拌反应1小时。减压浓缩后粗品经制备HPLC分离纯化(柱子:Welch Xtimate C18(100*40mm*3μm)；流动相:[含(0.075％)三氟乙酸的水溶液)-乙腈]；梯度：乙腈％:5％-36％,8min)，得到化合物WX014的三氟乙酸盐。
LCMS(ESI)m/z:475.4[M+H]
+
实施例15：化合物WX015的合成
合成路线
步骤1：化合物WX015的合成
将化合物12-5(25mg)，二甲胺水溶液(27.22mg,纯度:40％)加入到二氧六环(2.0mL)中，之后加入碘化钾(24.06mg)，反应在90℃反应12小时。将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取后合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩所得粗品直接经制备HPLC分离纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18(100*30mm*10μm)；流动相:[含(10mM)碳酸氢铵的水溶液-乙腈]；梯度：乙腈％:10％-40％,10min)，得到化合物WX015。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.71(s,1H),8.99(s,1H),8.91(s,1H),8.67(s,1H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.65(s,1H),7.56-7.46(m,5H),2.91-2.87(m,3H),2.75-2.74(m,3H),2.67(s,1H),2.59(s,4H),2.30(s,3H).LCMS(ESI)m/z:467.3[M+H]
+
实施例16：化合物WX016的合成
合成路线
步骤1：化合物16-1的合成
在预先干燥的微波管中加入化合物13-3(50mg)和1,4-二氧六环(10mL)，然后加入碘化钾(33.54mg)，三乙胺(18.18mg)和二甲胺的水溶液(178.00mg,纯度:40％)，升温至80℃搅拌2小时，补加二甲胺的水溶液(267.00mg,纯度:40％)，反应在80℃搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)、饱和食盐 水(10mL)和水(10mL)后分液，水相再加入二氯甲烷/甲醇(10:1,10mL)混合溶液萃取分液，合并有机相并用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩得到化合物16-1。
LCMS(ESI)m/z:568.4[M+H]
+
步骤2：化合物WX016的合成
向单口瓶中加入化合物16-1(60.00mg)后将盐酸/甲醇(4M,83.3mL)加入瓶中，45℃减压蒸馏溶剂至干后，多次重复操作得到粗品，所得粗品经制备HPLC分离纯化(柱子:Phenomenex Luna C18(100*30mm*5μm)；流动相:[含(0.04％)盐酸的水溶液-乙腈]；梯度：乙腈％:10％-40％,10min)，得到化合物WX016的盐酸盐。
LCMS(ESI)m/z:468.3[M+H]
+
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝9.01(s,1H),8.51(s,1H),8.05(s,1H),7.94-7.85(m,2H),7.57-7.44(m,6H),7.34-7.29(m,1H),3.90(s,1H),3.65-3.57(m,2H),3.46-3.37(m,2H),2.97(s,6H).
实施例17：化合物WX017的合成
合成路线
步骤1：化合物17-2的合成
将化合物9-1(0.5g)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，然后加入化合物17-1(630.88mg)和碳酸氢钠(585.55mg)，反应在70℃下反应16小时。将反应液减压浓缩然后倒入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品化合物。残渣用粗品经柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝10:1到1:1)纯化，得到化合物17-2。
步骤2：化合物17-3的合成
将化合物17-2(0.13g)溶于乙醇(3mL)和乙酸(1mL)中，然后加入铁粉(146.51mg)，反应在40℃下反应2小时。将反应液减压浓缩然后倒入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)中，过滤分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物17-3。
LCMS(ESI)m/z:268.3[M+H]
+
步骤3：化合物17-4的合成
将化合物17-3(0.12g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，然后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(256.02mg)和化合物BB-1(274.08mg)二异丙基乙胺(174.04mg)，反应在25℃下反应16小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)后过滤，滤饼减压浓缩得到粗品化合物17-4。
LCMS(ESI)m/z:842.4[M+H]
+
步骤4：化合物17-5的合成
将化合物17-4(0.08g)溶于四氢呋喃(1mL)水(0.5mL)和甲醇(1mL)中，然后加入一水合氢氧化锂(7.98mg)，反应在25℃下反应48小时。将反应液用1M的盐酸调节pH值到7，然后减压浓缩至干得到化合物17-5。
LCMS(ESI)m/z:555.3[M+H]
+
步骤5：化合物WX017的合成
将化合物17-5(0.03g)溶于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(0.5mL)中，反应在25℃下反应1小时，将反应液减压浓缩得到粗品化合物。所得粗品经制备HPLC分离纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18(100*30mm*10μm)；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度：乙腈％:15％-45％,8min)，得到化合物WX017。LCMS(ESI)m/z:455.3[M+H]
+
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝8.88(s,1H),8.34(s,1H),7.82(s,1H),7.71-7.68(m,2H),7.36-7.31(m,6H),7.11-7.10(m,1H),1.53(s,6H).
实施例18：化合物WX018的合成
合成路线
步骤1：化合物18-2的合成
将化合物18-1(2g)和苯硼酸(1.36g)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(10mL)中，然后加入碳酸钠(5.92g)和四三苯基膦钯(645.54mg)，反应在100℃下反应16小时。将反应液倒入水(50mL)中，再用乙酸 乙酯(50mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品化合物。残渣用粗品经柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝10:1到3:1)纯化，得到化合物18-2。
LCMS(ESI)m/z:221.2[M+H]
+
步骤2：化合物18-3的合成
氮气保护下，将湿钯碳(0.5g,10％纯度)溶于甲醇(10mL)中，然后加入化合物18-2(1.1g)和氢氧化钠水溶液(996.95mg,20％纯度)，反应液在氢气(15psi)条件下于25℃下反应1小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物。残渣用粗品经柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝10:1到3:1)纯化，得到化合物18-3。
步骤3：化合物18-4的合成
将化合物18-3(0.3g)和化合物17-1(437.47mg)碳酸氢钠(406.02mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，反应在80℃下反应16小时。将反应液减压浓缩，然后加入水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品化合物。残渣用粗品经柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝10:1到1:1)纯化，得到化合物18-4。
LCMS(ESI)m/z:269.2[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.25(s,1H),7.81-7.79(m,2H),7.59(s,1H),7.52-7.48(m,3H),4.98(s,1H),4.67(s,2H),1.48(s,6H).
步骤4：化合物WX018的合成
将化合物18-4(0.24g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，然后加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(510.16mg)和化合物BB-2(182.64mg)二异丙基乙胺(346.81mg)，反应在25℃下反应16小时。将反应液加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)后过滤，滤饼减压浓缩至干得到化合物WX018。LCMS(ESI)m/z:455.3[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝10.24(s,1H),9.28(s,1H),8.96(s,1H),8.69-8.68(m,1H),7.82-7.79(m,4H),7.73-7.71(m,1H),7.50-7.49(m,3H),5.21(s,1H),2.74(s,3H),1.53(s,6H).
实施例19：化合物WX019的合成
合成路线
步骤1：化合物19-2的合成
将化合物19-1(10g)溶于水(200mL)中，然后加入硫酸肼(7.47g)，反应在100℃下反应16小时。将反应液直接过滤，滤饼用水(200mL)淋洗，滤饼减压浓缩得到化合物19-2。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝8.62(s,2H),8.25-8.23(m,5H),7.99(s,1H).
步骤2：化合物19-3的合成
将化合物19-2(3g)溶于氧氯化磷(24.44g)，反应在80℃下反应16小时。将反应液倒入水(300mL)中搅拌1小时后过滤，滤饼用水(100mL)搅拌1小时后过滤得到化合物19-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝8.20(s,1H),7.64-7.62(m,2H),7.57-7.55(m,3H).
步骤3：化合物19-4的合成
将化合物19-3(2g)溶于二甲亚砜(1mL)中，然后加入对甲氧基苄胺(6.09g)，反应在120℃下反应16小时。将反应液倒入饱和氯化铵(50mL)中，然后用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品化合物。残渣用粗品经柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝10:1到3:1)纯化，得到化合物19-4。
LCMS(ESI)m/z:326.2[M+H]
+
步骤4：化合物19-5的合成
将化合物19-4(2g)溶于三氟乙酸(25mL)中，反应在70℃下反应2小时。将反应液减压浓缩，然后倒入碳酸氢钠溶液(50mL)中，然后用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品化合物。残渣用粗品经柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝3:1到1:1)纯化，得到化合物19-5。
LCMS(ESI)m/z:206.1[M+H]
+
步骤5：化合物19-6的合成
将化合物19-5(0.1g)化合物17-1(132.04mg)和碳酸氢钠(122.55mg)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，反 应在70℃下反应16小时。将反应液倒入水(50mL)中，然后用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品化合物。残渣用粗品经柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝10:1到1:1)纯化，得到化合物19-6。
步骤6：化合物WX019的合成
将化合物19-6(0.1g)和化合物BB-7(70.62mg)溶于1,4-二氧六环(0.5mL)中，然后加入碳酸铯(339.70mg)4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(20.11mg)和三(二苄基丙酮)二钯(31.82mg)，反应在微波0psi下120℃反应1小时。将反应液减压浓缩得到粗品化合物。所得粗品经制备HPLC分离纯化(柱子:Phenomenex C18(80*40mm*3μm)；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度：乙腈％:35％-65％,8min)得到化合物WX019。
LCMS(ESI)m/z:455.3[M+H]
+
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝8.30-8.32(m,2H),7.91(s,1H),7.81-7.76(m,3H),7.25-7.14(m,5H),2.41(s,3H),1.29(s,6H).
实施例20：化合物WX020的合成
合成路线
步骤1：化合物20-1的合成
将化合物1-1(5.0g)溶于1,4-二氧六环(100.0mL)中，然后加入溴代丙酮酸乙脂(8.43g)和碳酸氢钠(4.84g)，反应液在70℃搅拌反应16小时。将反应液直接减压旋干，粗品加入水(150.0mL)匀浆，过滤得到化 合物20-1。
LCMS(ESI)m/z:270.1[M+H]
+
步骤2：化合物20-2的合成
向反应瓶中加入20-1(5.0g)溶于乙酸乙酯(75.0mL)，然后加入二氯化锡的二水合物(25.11g)反应液在50℃反应16小时。向反应液中加入25％氨水调pH＝7，然后过滤，滤液减压浓缩后经过柱层析纯化(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯＝100:0到91:9)纯化，得到化合物20-2。
LCMS(ESI)m/z:240.2[M+H]
+
步骤3：化合物20-3的合成
向反应瓶中加入20-2(0.5g)、化合物BB-2(511.18mg)、N,N-二异丙基乙胺(674.09mg)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(1.19g)和N,N-二甲基甲酰胺(12mL)，置换氮气后在25℃反应16小时。向反应液中加入水(3mL)和乙酸乙酯(3mL)，搅拌10分钟，过滤并收集滤饼。滤饼用0.1M氢氧化钠水溶液(10mL)匀浆1小时，过滤并收集滤饼得到化合物20-3。
LCMS(ESI)m/z:426.2[M+H]
+
步骤4：化合物20-4的合成
向微波管中加入化合物20-3(0.3g)、4-吡啶硼酸(129.90mg)、碳酸钠(2M,880.64μL)、双(三苯基膦)二氯钯(24.72mg)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，置换氮气后在110℃、1bar下微波反应16小时。将反应液过滤，收集滤饼得到化合物20-4。
LCMS(ESI)m/z:469.2[M+H]
+
步骤5：化合物WX020的合成
0℃下将3M的甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(2.42mL)加入到无水四氢呋喃(5mL)中，之后缓慢滴加化合物20-4(170.00mg)的无水四氢呋喃(2mL)溶液，升温至25℃反应0.5小时。将反应液加入到水(20mL)中，之后加乙酸乙酯(20mL*3)萃取分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经制备HPLC分离纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18(100*30mm*10μm)；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度：乙腈％:20％-40％,8min)纯化得到化合物WX020。
LCMS(ESI)m/z:455.3[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝10.08(s,1H),8.89(s,1H),8.45(m,1H),8.69-8.68(m,1H),8.63-8.68(m,2H),7.88(s,1H),7.81(s,1H),7.73-7.72(m,1H),7.64(s,1H),7.56-7.55(m,2H),5.13(s,1H),2.60(s,3H),1.52(s,6H).
实施例21：化合物WX021的合成
合成路线
步骤1：化合物21-1的合成
将化合物20-3(0.1g)、2-三丁基甲锡烷基吡啶(129.68mg)、氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(18.48mg)溶于1,4-二氧六环(9mL)中，反应液在100℃搅拌反应16小时。将反应液直接过滤，水(10mL)洗涤滤饼，收集滤饼得到化合物21-1。
LCMS(ESI)m/z:469.2[M+H]
+
步骤2：化合物WX021三氟乙酸盐的合成
向反应瓶中加入四氢呋喃(10mL)，抽换氮气三次，降温至0℃，加入3M的甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(7.47mL)，再加入化合物21-1(0.35g)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液，升温至25℃，反应1小时。将反应液缓慢倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取分液，有机相减压旋干经过制备HPLC分离纯化(柱子:Phenomenex Luna(80*30mm*3μm)；流动相:[水(三氟乙酸)-乙腈]；梯度：乙腈％:15％-37％,8min)纯化得到化合物WX021的三氟乙酸盐。
LCMS(ESI)m/z:455.3[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝10.00(s,1H),9.12(s,1H),9.08-9.03(m,1H),8.79-8.75(m,1H),8.43(s,1H),8.25(s,1H)8.24-8.21(m,2H),7.89(s,1H),7.86-7.83(m,1H),7.79-7.75(m,1H),2.66(s,3H),1.61(s,6H).
实施例22：化合物WX022的合成
合成路线
步骤1：化合物22-1的合成
将化合物9-1(5g)加入到无水二氯甲烷(100mL)中，降温至0℃后缓慢加入三乙胺(3.53g)和三氟乙酸酐(6.93g)，0℃搅拌1小时。将反应液加入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，二氯甲烷(50mL*2)萃取分液，合并有机相无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩得到化合物22-1。
LCMS(ESI)m/z:312.0[M+H]
+
步骤2：化合物22-2的合成
将湿钯碳(2g,10％纯度)加入到氩气保护的干燥氢化瓶中，加入无水甲醇(100mL)，化合物22-1(7g)，氢气(50psi)30℃反应2小时。反应结束，硅藻土过滤，滤液减压浓缩后经过柱层析纯化(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯＝100:0到75:25)纯化得到化合物22-2。
LCMS(ESI)m/z:282.0[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝7.91(s,1H),7.63(s,1H),7.48-7.41(m,4H),7.40(s,1H).
步骤3：化合物22-3的合成
将化合物22-2(0.6g)，化合物BB-3(563.70mg)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，之后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(1.22g)，N,N-二异丙基乙基胺(827.19mg)，25℃下反应12小时。向反应液中加入水(10mL)搅拌2小时过滤，滤饼减压浓缩得到化合物22-3。
LCMS(ESI)m/z:484.0[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝12.25-12.15(m,1H),9.93(s,1H),8.80(s,1H),8.40(s,1H),8.39(s,1H),8.00(s,1H),7.56–7.47(m,6H),7.26(s,1H),3.93(s,3H).
步骤4：化合物22-4的合成
将化合物22-3(0.32g)加入到无水甲醇(5mL)中，加入无水碳酸钾(228.73mg)，60℃反应2小时。向反应液中加入水(4mL)搅拌0.5小时后过滤，滤饼减压浓缩得到化合物22-4。
步骤5：化合物WX022的合成
将化合物22-4(0.22g)，化合物17-1(185.05mg)加入到无水二氧六环(4mL)中，加入碳酸氢钠(119.27mg)，75℃反应12小时。将反应液加入到水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL*3)萃取分液，合并有机相无水硫酸钠干燥过滤，有机相减压旋干经过制备HPLC分离纯化(柱子:Phenomenex C18(80*40mm*3μm)；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度：乙腈％:25％-45％,8min)纯化得到化合物WX022。
LCMS(ESI)m/z:470.2[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝9.23(s,1H),8.56(s,1H),8.28–8.27(m,1H),7.80(s,1H),7.57-7.55(m,5H),7.45(s,1H),7.40–7.38(m,1H),7.23(s,1H),3.96(s,3H),1.62(s,6H).
实施例23：化合物WX023的合成
合成路线
步骤1：化合物23-1的合成
将化合物22-2(0.3g)，化合物BB-8(408.74mg)加入到N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，之后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(608.41mg)，N,N-二异丙基乙基胺(344.67mg)，40℃反应16小时。向反应液中加入水(10mL)搅拌1小时后过滤，滤饼减压浓缩，粗品加入到0.1M的氢氧化钠水溶液(10mL)中，搅拌2小时后，过滤滤饼减压浓缩得到化合物23-1。
LCMS(ESI)m/z:583.2[M+H]
+
步骤2：化合物23-2的合成
将化合物23-1(0.46g)加入到无水甲醇(10mL)中，之后加入碳酸钾(272.84mg)，60℃反应16小时。向反应液中加入水(10mL)搅拌1小时后过滤，滤饼减压浓缩，得到化合物23-2。
LCMS(ESI)m/z:487.3[M+H]
+
步骤3：化合物23-3的合成
将化合物23-2(0.32g)，化合物17-1(214.32mg)加入到无水二氧六环(6mL)中，加入碳酸氢钠(138.13mg)，反应液在75℃反应5小时。向反应液中加入水(6mL)搅拌1小时后，过滤滤饼减压浓缩除水，得到化合物23-3。
LCMS(ESI)m/z:569.3[M+H]
+
步骤4：化合物WX023的合成
将化合物23-3(0.3g)加入到无水二氯甲烷(36mL)，三氟乙酸(12mL)混合液中，之后25℃反应2小时。将反应液减压浓缩后，所得粗品经过制备HPLC分离纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18(100*30mm*10μm)；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度：乙腈％:20％-50％,10min)纯化，得到化合物WX023。
LCMS(ESI)m/z:469.3[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.69(s,1H),9.05(s,1H),8.85(s,1H),8.17(s,1H),7.90(s,1H),7.57–7.45(m,6H),6.94–6.93(m,3H),5.18(s,1H),2.83(s,3H),1.52(s,6H).
实施例24：化合物WX024的合成
合成路线
步骤1：化合物24-1氢溴酸盐的合成
将化合物9-1(15g)和溴乙酸甲酯(106.62g)放在小瓶中，反应再40℃下搅拌16小时。向反应液中加入甲基叔丁基醚(200.0mL)，然后过滤，滤饼减压浓缩得到化合物24-1的氢溴酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.36(s,1H),7.60-7.40(m,5H),7.16(s,1H),5.35(s,2H)。
步骤2：化合物24-2的合成
将化合物24-1的氢溴酸盐(21g)溶于乙腈(20mL)中，然后加入三溴氧磷(35.82g)的乙腈(20mL)溶液，反应在80℃下反应144小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(200.0mL)中，再用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤并减压旋干，然后经过柱层析纯化(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯＝91:9到0:100)纯化得到化合物24-2。
步骤3：化合物24-3的合成
向反应瓶中加入化合物24-2(0.6g)、化合物BB-12(1.51g)溶于1,4-二氧六环(20mL)，然后加入[1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(61.64mg)和碳酸钾(2M,1.89mL)，反应在100℃反应2.5小时。向反应液中加入水(50.0mL),用二氯甲烷(50.0mL)萃取，合并有机相，有机相浓缩得粗品产物，粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱液为:二氯甲烷:甲醇＝99:1到91:9)，得到化合物24-3。
LCMS(ESI)m/z:335.2[M+H]
+
步骤4：化合物24-4的合成
氮气保护下，将化合物湿钯碳(0.1g,10％纯度)放在氢化瓶中，然后加入甲醇(10mL)，然后将化合物24-3(0.06g)加入，反应在氢气50psi压力于30℃下反应16小时。将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到化合物24-4。
LCMS(ESI)m/z:307.2[M+H]
+
步骤5：化合物WX024的合成
将化合物24-4(0.1g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四 甲基脲六氟磷酸盐(186.17mg)N,N-二异丙基乙基胺(126.56mg)和化合物BB-2(79.98mg)，反应在40℃下搅拌16小时。向反应液中加入水(50.0mL)过滤，滤饼减压浓缩得到粗品化合物。所得粗品使用机分纯化(柱子:Waters Xbridge Prep OBD C18(150*40mm*10μm)；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度乙腈％:25％-45％,8min)纯化得到化合物WX024。
LCMS(ESI)m/z:493.2[M+H]
+
1H NMR(400MHz,D
2O-d
2)δ＝8.82(s,1H),8.34-8.32(m,1H),8.25(s,1H),7.90-7.85(m,2H),7.64-7.62(m,1H),7.48(s,1H),7.20(s,5H),3.10-3.09(m,1H),3.08-3.07(m,2H),2.58-2.52(m,1H),2.45(s,3H),2.32-2.25(m,1H),1.97-1.95(m,1H),1.69-1.67(m,1H).
实施例25：化合物WX025和WX037的合成
合成路线
步骤1：化合物25-1的合成
将化合物9-1(78g)，二氯甲烷(390mL)，4-二甲氨基吡啶(6.64g)，Boc酸酐(237.30g)加到反应瓶中，而后在20℃下，反应12小时。将反应液加入到饱和氯化铵(50mL)中，分液，有机相用饱和氯化铵水溶液(50mL)洗涤一次，有机相浓缩得粗品产物。粗品产物经用甲醇(1200mL)加热至80℃溶解，将反应液移置20℃室温下，加入水(600mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼浓缩得产物。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝1.55(s,18H),7.35(dd,J＝6.40Hz,J＝3.20Hz,2H),7.50-7.44(m,3H),7.66(s,1H),8.93(s,1H).
步骤2：化合物25-2的合成
将湿钯碳(7.4g,10％纯度)加到氢化瓶中，用甲醇(10mL)润湿，在加入化合物25-1(74g)的甲醇(730mL)溶液，而后在温度30℃，氢气压力50psi下反应12小时。将反应液加硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷:甲醇＝10:1(3000mL)淋洗，滤液浓缩得化合物25-2。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝1.43(s,18H),6.96(s,1H),7.55-7.43(m,5H),7.94(s,1H).
步骤3：化合物25-3的合成
将化合物25-2(128g)，甲醇(1280mL)，水(300mL)，氢氧化钠(53.13g)加到反应瓶中，而后在40℃下反应12小时。反应液加水(65mL)，加乙酸乙酯萃取(45mL*2)萃取分液，合并有机相，有机相浓缩得到化合物25-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝1.52(s,9H),3.61(s,2H),7.51-7.40(m,6H),7.76(s,1H),7.84(s,1H).
步骤4：化合物25-4的合成
将化合物BB-2(40.00g)，化合物25-3(46.58g)，N,N-二甲基甲酰胺(120mL)，N,N-二异丙基乙胺(63.29g)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(93.11g)加到反应瓶中而后在40℃下反应12小时。反应液过滤，滤饼用1M氢氧化钠水溶液(200mL)匀浆30分钟，过滤，滤饼烘干24小时，温度45℃，得到化合物25-4。
LCMS(ESI)m/z:472.3[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.95(s,1H),9.83(s,1H),8.89(s,1H),8.66-8.65(m,1H),8.50(s,1H),7.84(s,1H),7.75(s,1H),7.67-7.66(m,1H),7.51-7.46(m,5H),2.57(s,3H),1.46(s,9H).
步骤5：化合物25-5的合成
将化合物25-4(66.5g)，三氟乙酸(220mL)，二氯甲烷(660mL)加到反应瓶中，而后在20℃下反应12小时。反应液浓缩得粗品产物，粗品产物加1M的氢氧化钠水溶液(400mL)调节pH值至7，加二氯甲烷:甲醇＝3:1(500mL*5)萃取，合并有机相，有机相浓缩得粗品产物。粗品产物用0.5M的氢氧化锂的水溶液(130mL)匀浆10分钟，过滤，滤饼用乙腈(100mL)打浆，过滤，滤饼浓缩除去溶残得化合物25-5。
LCMS(ESI)m/z:372.2[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.58(s,1H),8.82(s,1H),8.66-8.65(m,1H),8.04(s,1H),7.77(s,1H),7.69-7.68(m,1H),7.44-7.39(m,5H),6.47(s,1H),6.06(s,2H),2.57(s,3H).
步骤6：化合物25-6的合成
将化合物25-5(1g)，1,4-二氧六环(10mL)，化合物B7(1.41g)，碳酸氢钠(678.58mg)加到反应瓶中，并在75℃下反应12小时。向反应液中加水(10mL)，有固体析出，过滤，滤饼浓缩得粗品，粗品产物经硅胶柱层析分离，纯化(梯度洗脱剂为：二氯甲烷:甲醇＝95:5到90:10)，得到化合物25-6。
LCMS:m/z(ESI)＝482.2[M+H]
+
步骤7：化合物WX037的合成
将化合物25-6(0.44g)，乙醇(6mL)加到反应瓶中，在加入一水合氢氧化锂(43.77mg)的水(2mL)溶液，并在25℃下反应3小时。反应液加1M的盐酸调节pH值至4，加二氯甲烷:甲醇＝8:1(50mL*3)萃取，合并有机相，有机相浓缩得粗品化合物WX037。
取一部分粗品WX037(0.18g,396.96μmol,1eq)经制备HPLC分离纯化(柱子:Phenomenex Luna C18(75*30mm*3μm)；流动相:[水(甲酸)-乙腈]；梯度：乙腈％:20％-50％,8min)得到化合物WX037。
LCMS:m/z(ESI)＝453.2[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.88(s,1H),9.43(s,1H),9.00(s,1H),8.69(d,J＝4.80Hz,1H),8.28(s,1H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.66-7.57(m,6H),3.99(s,2H),2.60(s,3H).
步骤8：化合WX025的合成
将化合物WX037(0.2g)，氯化铵(117.96mg)，N,N二甲基甲酰胺(2mL)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(126.83mg)，二异丙基乙胺(570.03mg)，1-羟基苯并三唑(89.39mg)加到反应瓶中，并在25℃下反应12小时。将反应液加入到饱和氯化铵水溶液(20mL)中，再加乙酸乙酯(20mL*3)萃取分液，合并有机相，有机相浓缩得粗品，经制备HPLC分离纯化(柱子:Waters Xbridge Prep OBD C18(150*40mm*10μm)；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度：乙腈％:15％-50％,8min)纯化，得到化合物WX025。LCMS:m/z(ESI)＝453.2[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.73(s,1H),9.02(s,1H),8.92(s,1H),8.67(d,J＝5.20Hz,1H),7.91(s,1H),7.73(s,1H),7.65(d,J＝5.20Hz,1H),7.58-7.44(m,7H),6.98(s,1H),3.56(s,2H),2.59(s,3H).
实施例26：化合物WX026的合成
合成路线
步骤1：化合物26-1的合成
将化合物9-4(0.2g)溶于乙醇(4mL)和水(4mL)中，再加入一水合氢氧化锂(53.86mg)，反应液在25℃搅拌反应3小时。将反应液进行减压旋干，乙醇相旋出，剩余水相用1M的盐酸水溶液调节pH值到4～5，搅拌10分钟后直接过滤，再用水(10mL)洗涤滤饼，收集滤饼用乙腈(10mL)匀浆1小时后过滤，收集滤饼，得到化合物26-1。
步骤2：化合物WX026的合成
向反应瓶中加入26-1(0.14g)、氯化铵(34.08mg)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(91.61mg)、1-羟基苯并三唑(64.58mg)、N,N-二异丙基乙胺(205.88mg)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，抽换氮气三次，反应液在40℃搅拌反应16小时。将反应液缓慢倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取分液，有机相减压旋干经制备HPLC分离纯化(柱子:Waters Xbridge Prep OBD C18(150*40mm*10μm)；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度：乙腈％:20％-50％,8min)纯化得到化合物WX026。
LCMS(ESI)m/z:439.1[M+H]
+
1H NMR(400MHz,D
2O-d
2)δ＝9.00(s,1H),8.30-8.29(m,1H),8.24(s,2H),7.84(s,1H),7.81-7.79(m,1H),7.54(s,1H)7.71(s,5H),2.42(s,3H).
实施例27：化合物WX027的合成
合成路线
步骤1：化合物27-1的合成
将化合物BB-9(0.44g)，化合物22-2(459.33mg)，N,N二甲基甲酰胺(5mL)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-
N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(776.28mg)，二异丙基乙胺(527.71mg)加到反应瓶中，并在40℃下反应12小时；向反应液中加饱和氯化铵溶液(15mL)，搅拌10分钟，过滤，滤饼浓缩除水，得到粗品化合物27-1。
LCMS:m/z(ESI)＝587.2[M+H]
+
步骤2：化合物27-2的合成
将化合物27-1(0.7g)，甲醇(15mL)，碳酸钾(412.40mg)加到反应瓶中，并在60℃下，反应1小时，反应液加水(20mL)，有固体析出，过滤，滤饼浓缩除水得粗品产物，粗品经硅胶柱层析分离，纯化(洗脱液为：二氯甲烷:甲醇＝96:4到95:5到90:10)，得到化合物27-2。
LCMS:m/z(ESI)＝491.1[M+H]
+
步骤3：化合物27-3的合成
将化合物27-2(260mg)，化合物17-1(160.06mg)，1,4二氧六环(3mL)，碳酸氢钠(111.42mg)加到反应瓶中，并在75℃下反应3小时，向反应液中加水(15mL)，过滤得到固体，滤饼浓缩除水，得到化合物27-3。
LCMS:m/z(ESI)＝573.3[M+H]
+
步骤4：化合物WX027的合成
将化合物27-3(0.18g)，二氯甲烷(2mL)，三氟乙酸(0.5mL)加到反应瓶中，并在25℃下反应12小时，反应液浓缩得粗品产物，所得粗品经制备HPLC分离纯化(柱子:Phenomenex C18(80*30mm*3μm)；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度：乙腈％:15％-45％,8min)，得到化合物WX027。
LCMS:m/z(ESI)＝473.2[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.67(s,1H),9.04(s,1H),8.92(s,1H),7.93-7.87(m,2H),7.57-7.45(m,6H),6.96-6.92(m,1H),6.62(s,2H),5.17-5.04(m,1H),1.51(s,6H).
实施例28：化合物WX028的合成
合成路线
步骤1：化合物28-1的合成
将化合物BB-10(0.89g)，化合物22-2(1.02g)，N,N二甲基甲酰胺(10mL)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(2.08g)，二异丙基乙胺(1.41g)加到反应瓶中，并在40℃下反应12小时。反应完毕向反应液中加水(15mL)，搅拌10分钟，过滤，滤饼浓缩除水，得到化合物28-1。
LCMS:m/z(ESI)＝486.1[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝12.17(d,J＝3.60Hz,1H),9.93(s,1H),9.00(s,1H),8.81(s,1H),8.49(d,J＝4.80Hz,1H),8.00(s,1H),7.76(t,J＝5.20Hz,1H),7.59-7.48(m,5H),2.56(d,J＝3.20Hz,3H).
步骤2：化合物28-2的合成
将化合物28-1(1.1g)，甲醇(15mL)，碳酸钾(626.41mg)加到反应瓶中，并在25℃下反应12小时。反应液加水(30mL)，加二氯甲烷(20mL)萃取，分液，水相再用二氯甲烷:甲醇＝10:1(30mL*3)萃取分液，合并有机相，有机相浓缩得化合物28-2。
LCMS:m/z(ESI)＝390.1[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.57(s,1H),8.87(s,1H),8.47(d,J＝5.20Hz,1H),8.03(s,1H),7.78(t,J＝5.20Hz,1H),7.47-7.36(m,5H),6.46(s,1H),6.06(s,2H),2.54(d,J＝3.20Hz,3H).
步骤3：化合物WX028的合成
将化合物28-2(0.15g)，1,4二氧六环(2mL)，化合物17-1(106.18mg)，碳酸氢钠(82.12mg)加到反应瓶中，并在75℃下，反应3小时，反应液降温至25℃加水(15mL)，搅拌10分钟，过滤，滤饼浓缩得粗品，粗品产物加入甲醇(5mL)，70℃搅拌2小时，趁热过滤，滤饼再用乙醇(3mL)于25℃匀浆1小时后过滤，得到化合物WX028。
LCMS:m/z(ESI)＝472.2[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.71(s,1H),8.98(d,J＝10.00Hz,2H),8.49(d,J＝5.20Hz,1H),7.85(s,1H),7.74(t,J＝5.20Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.51-7.42(m,4H),5.08(s,1H),2.56(d,J＝3.20Hz,3H),1.51(s,6H).
实施例29：化合物WX029的合成
合成路线
步骤1：化合物29-1的合成
将化合物24-2(1g)溶于乙酸乙酯(5mL)中，然后加入二氯化锡的二水合物(4.26g)，反应在50℃下反应16小时。将反应液中加入乙酸乙酯(50mL)中，再用25％氨水调节pH值到7，过滤所得滤液减压浓缩得粗品产物，粗品经硅胶柱层析分离纯化(洗脱液为：石油醚:乙酸乙酯＝50:50到25:75)，得到化合物29-1。
LCMS:m/z(ESI)＝288.1[M+H]
+
步骤2：化合物29-2的合成
将化合物29-1(0.7g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(14mL)中，然后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(1.39g)，二异丙基乙胺(941.93mg)和化合物BB-6(595.24mg)，反应在40℃下搅拌16小时。向反应液中加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，过滤，滤饼用0.1M的氢氧化钠的水溶液(20mL)搅拌0.5小时后过滤，滤饼减压浓缩除水，得到化合物29-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝9.57(s,1H),9.08(s,1H),8.66-8.65(m,1H),8.33(s,1H),7.66-7.64(m,4H),7.56-7.52(m,4H),7.44(s,1H),2.68(s,3H).
步骤3：化合物WX029的合成
化合物29-2(0.4g)溶于二甲亚砜(1mL)中，然后加入碘化亚铜(481.84mg)和甲基亚磺酸钠(258.28mg)，反应在微波120℃反应1小时。将反应液加入水(50mL)，然后过滤，滤液加入乙酸乙酯(20mL)，分液，有机相减压浓缩得到粗品化合物，所得粗品经制备HPLC分离纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18(100*30mm*10μm)；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％:20％-50％,8min)，得到化合物WX029。
LCMS:m/z(ESI)＝474.2[M+H]
+
1H NMR(400MHz,D
2O)δ＝9.02(s,1H),9.37(s,1H),8.30-8.28(m,1H),8.21(s,1H),7.81-7.77(m,2H),7.54(s,1H),7.21-7.16(m,5H),3.07(s,3H),2.41(s,3H).
实施例30：化合物WX032的合成
合成路线
步骤1：化合物WX032的合成
将化合物29-2(0.2g)，二甲基亚磺酰亚胺(58.92mg)加入到二氧六环(4mL)中，之后加入叔丁醇钠(81.05mg)，2-二叔丁基膦-2’,4’,6’-三异丙基联(17.91mg)，甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(33.50mg)，100℃反应16小时。将反应液加入到水(50mL)中，之后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤所得滤液减压浓缩。粗品经制备HPLC分离纯化(柱子:Waters Xbridge BEH C18(100*30mm*10μm)；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度：乙腈％:30％-50％,8min)，得到化合物WX032。
LCMS(ESI)m/z:487.2[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.68(s,1H),8.92(s,1H),8.88(s,1H),8.68(s,1H),7.73(s,1H),7.57–7.55(m,1H),7.52–7.50(m,2H),7.48-7.45(m,3H),7.40(s,1H),7.35(s,1H),3.37(s,6H),2.60(s,3H).
实施例31：化合物WX033的合成
合成路线
步骤1：化合物33-2的合成
将化合物33-1(2.0g)溶于氯仿(20.0mL)中，置换氮气三次，加入三氯化铝(33.33mg)和溴素(2.58g)，反应液在25℃反应16小时。向反应液中加入水(20mL),用二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤并减压浓缩，浓缩后经过柱层析纯化(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯＝100:0到0:100)纯化得到化合物33-2。
步骤2：化合物WX033的合成
向反应瓶中加入化合物25-5(0.1g)、化合物33-2(86.86mg)、碳酸氢钠(67.86mg)和1,4-二氧六环(3mL)，置换氮气三次，在100℃反应16小时。将反应液直接浓缩，粗品用甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)溶解，过滤，滤液减压浓缩得到产物粗品，粗品经制备HPLC分离纯化(柱子:Phenomenex Luna C18(75*30mm*10μm)；流动相:[水(甲酸)-乙腈]；梯度：乙腈％:1％-45％,8min)纯化得到化合物WX033。
LCMS(ESI)m/z:488.1[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.75(s,1H),9.13(s,1H),8.94(s,1H),8.68-8.66(m,1H),8.13(s,1H),7.72(s,1H),7.66-7.64(m,1H),7.59-7.56(m,3H),7.54-7.47(m,3H),4.64(s,2H),3.08(s,3H),2.59(s,3H).
实施例32：化合物WX036的合成
合成路线
步骤1：化合物36-1的合成
将化合物22-2(0.85g,)，化合物BB-11(486.20mg)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(1.31g)，二异丙基乙胺(1.12g)加到反应瓶中，并在40℃下反应12小时。向反应液中加水(20mL)，搅拌10分钟，过滤，滤饼浓缩除水得到粗品，粗品产物经硅胶柱层析分离，纯化(梯度洗脱剂为：二氯甲烷:甲醇＝94:6到91:9)，得到化合物36-1。
LCMS:m/z(ESI)＝703.2[M+H]
+
步骤2：化合物36-2的合成
将化合物36-1(0.22g)，甲醇(5mL)，碳酸钾(129.74mg)加到反应瓶中，并在25℃下，反应24小时。反应液加水(10mL)，过滤，滤饼用二氯甲烷:甲醇＝5:1(30mL)溶解，并用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液浓缩得化合物36-2。
LCMS:m/z(ESI)＝507.3[M+H-100]
+
步骤3：化合物36-3的合成
将化合物36-2(0.122g)，1,4二氧六环(2mL)，化合物17-1(72.76mg)，碳酸氢钠(50.65mg)加到反应瓶中，并在75℃下反应3小时。向反应液中加入水(20mL)，加二氯甲烷:甲醇＝6:1(70mL*2)萃取分液，合并有机相，有机相浓缩得化合物36-3。
LCMS:m/z(ESI)＝589.2[M+H-100]
+
步骤4：化合物WX036的合成
将化合物36-3(0.12g)，二氯甲烷(1mL)加到反应瓶中，降温至0℃，滴加三氟乙酸(1mL)，并在25℃下反应12小时。反应液浓缩得粗品，粗品经制备HPLC分离纯化(柱子:Phenomenex Luna C18(75*30mm*3μm)；流动相:[水(甲酸)-乙腈]；梯度乙腈％:1％-40％,8min)得到化合物WX036。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝9.56(s,1H),9.12(s,1H),8.95(s,1H),8.06(d,J＝4.80Hz,1H),7.90(s,1H),7.57-7.53(m,2H),7.51-7.44(m,4H),7.02(d,J＝4.80Hz,1H),6.70(s,2H),5.14(s,1H),1.52(s,6H).
实施例33：化合物WX038的合成
合成路线
步骤1：化合物38-2的合成
将化合物38-1(0.5g)加入到无水甲醇(3mL)中，之后降温至0℃后缓慢滴加溴素(687.89mg)，0℃继续反应3小时。将反应液加入到水(30mL)中之后二氯甲烷(40mL*3)萃取后合并有机相无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩得到化合物38-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ＝3.86(s,2H),2.77(s,2H),1.23(s,6H).
步骤2：化合物WX038的合成
将化合物25-5(0.11g)，化合物38-2(103.99mg)加入到无水二氧六环(2mL)中之后加入碳酸氢钠(62.20mg)，75℃反应16小时。将反应液加入到水(30mL)中，再用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经制备HPLC分离纯化(柱子:Waters Xbridge Prep OBD(150*40mm*10μm)；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度：乙腈％:30％-55％,8min)得到化合物WX038。LCMS(ESI)m/z:468.2[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝9.72(s,1H),9.02(s,1H),8.93(s,1H),8.68(s,1H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.57(s,1H),7.51-7.50(m,2H),7.49–7.48(m,4H),4.71(s,1H),2.82(s,2H),2.60(s,3H),1.16(s,6H).
实施例34：化合物WX039的合成
合成路线
步骤1：化合物39-1的合成
将化合物1-1(10.0g)溶于2-丁酮(100.0mL)中，然后加入氢碘酸(8.84g)和碘化钠(25.91g)，反应液在85℃搅拌反应12小时。将反应液直接减压浓缩，粗品加入水(250.0mL)搅拌15分钟，过滤得到产物粗品。将15g亚硫酸钠配置成饱和水溶液，将产物粗品与亚硫酸钠饱和溶液混合，搅拌1小时后，过滤得到化合物39-1。
LCMS(ESI)m/z:265.9[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.72(s,1H),7.42(s,2H),7.12(s,1H).
步骤2：化合物39-2的合成
向反应瓶中加入化合物39-1(5.0g)溶于1,4-二氧六环(75.0mL)，然后加入溴代丙酮酸乙酯(5.52g)，碳酸氢钠(4.76g)，反应液在70℃反应16小时。将反应液减压浓缩，用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)溶清，分液，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经过柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝100:0到50:50)纯化得到化合物39-2。
LCMS(ESI)m/z:362.0[M+H]
+
步骤3：化合物39-3的合成
向反应瓶中加入化合物39-2(2.0g)、二氯化锡二水合物(7.50g)和乙酸乙酯(30mL)，置换氮气后在50℃反应16小时。向反应液中加入乙酸乙酯(30.0mL)，用25％的氨水调节pH值至7～8，过滤，收集滤液减压 浓缩后经过柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝100:0到50:50)纯化得到化合物39-3。
LCMS(ESI)m/z:332.1[M+H]
+
步骤4：化合物39-4的合成
向反应瓶中加入化合物39-3(1.0g)、化合物BB-2(739.99mg)、N,N-二异丙基乙胺(975.83mg)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(1.72g)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，置换氮气后在40℃下反应16小时。向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，搅拌0.5小时，过滤，收集滤饼用0.1M氢氧化钠水溶液(20mL)，搅拌1小时，过滤，收集滤饼得到化合物39-4。
LCMS(ESI)m/z:518.1[M+H]
+
步骤5：化合物39-5的合成
向反应瓶中加入化合物39-4(0.44g)、化合物BB-13(492.47mg)、双(三特丁基膦)钯(43.47mg)和二氧六环(5mL)，置换氮气，在100℃反应16小时。将反应液减压浓缩后经过柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯＝100:0到90:10)纯化得到化合物39-5。
LCMS(ESI)m/z:487.2[M+H]
+
步骤6：化合物WX039的合成
在0℃将3M甲基氯化镁四氢呋喃溶液(2.06mL)缓慢滴加到四氢呋喃(4mL)中，再加入溶有化合物39-5(0.05g)的四氢呋喃(1mL)溶液，在25℃反应1小时。将反应液缓慢加入到饱和氯化铵水溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取后合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压旋干，所得粗品经制备HPLC分离纯化(柱子:Waters Xbridge Prep OBD C18(150*40mm*10μm)；流动相:[水(碳酸氢铵)-乙腈]；梯度乙腈％:10％-40％,8min)纯化得到化合物WX039。
LCMS(ESI)m/z:473.2[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ＝10.00(s,1H),8.87-8.84(m,2H),8.68-8.64(m,2H),8.48-8.46(m,1H),7.92(s,1H),7.77(s,1H),7.70-7.68(m,1H),7.67(s,1H),7.55-7.50(m,1H),5.13(s,1H),2.58(s,3H),1.51(s,6H).
生物测试数据
试验例1：体外IRAK4激酶活性评价
采用
33P同位素标记激酶活性测试(Reaction Biology Corp)测定IC
50值来评价受试化合物对人IRAK4的抑制能力。
缓冲液条件：20mM Hepes(pH 7.5),10mM MgCl
2,1mM EGTA,0.02％Brij35,0.02mg/mL BSA,0.1mM Na
3VO
4,2mM DTT,1％DMSO。
试验步骤：室温下，将受试化合物溶解在DMSO中配制成10mM溶液待用。将底物溶解在新配制的缓冲液中，向其中加入受测IRAK4激酶并混合均匀。利用声学技术(Echo 550)将溶有受试化合物的DMSO溶液加入上述混匀的反应液中。孵化15分钟后，加入
33P-ATP开始反应。反应在室温下进行120分钟后，将反应液点在P81离子交换滤纸(Whatman#3698-915)上。用0.75％磷酸溶液反复清洗滤纸后，测定滤纸上残留的磷酸化底物的放射性。激酶活性数据用含有受试化合物的激酶活性和空白组(仅含有DMSO)的激酶活性的比对表示，通过Prism4软件(GraphPad)进行曲线拟合得到IC
50值，实验结果如表2所示。
表2：本发明化合物体外IRAK4激酶活性筛选试验结果
| 化合物编号 | IRAK4/IC 50(nM) |
| WX001 | 1.8 |
| WX002 | 6.6 |
| WX003 | 0.6 |
| WX004 | 12 |
| WX005 | 1.5 |
| WX006 | 1.0 |
| WX007 | 0.4 |
| WX008 | 4.3 |
| WX009 | 0.9 |
| WX010 | 2.1 |
| WX011 | 4.7 |
| WX012 | 0.4 |
| WX013 | 1.8 |
| WX014 | 2.5 |
| WX015 | 0.4 |
| WX016 | 2.0 |
| WX017 | 0.1 |
| WX018 | 5.1 |
| WX021 | 0.3 |
| WX022 | 0.1 |
| WX023 | 0.1 |
| WX025 | 0.1 |
| WX027 | 0.1 |
| WX028 | 0.1 |
| WX029 | 0.1 |
| WX032 | 0.9 |
| WX036 | 0.4 |
| WX038 | 0.3 |
结论：本发明化合物对IRAK4普遍展现出较好的抑制活性。
试验例2：体外BTK激酶活性评价：
采用
33P同位素标记激酶活性测试(Reaction Biology Corp)测定IC
50值来评价受试化合物对人BTK的抑制能力。
缓冲液条件：20mM Hepes(pH 7.5),10mM MgCl
2,1mM EGTA,0.02％Brij35,0.02mg/mL BSA,0.1mM Na
3VO
4,2mM DTT,1％DMSO。
试验步骤：室温下，将受试化合物溶解在DMSO中配制成10mM溶液待用。将底物溶解在新配制的缓冲液中，向其中加入BTK激酶并混合均匀。将溶解于DMSO中的化合物通过Echo550(Acoustic technology；nanoliter range)加入到激酶反应混合物中。室温下孵育20分钟后，加入
33P-ATP开始反应。反应在室温下进行2小时后，将反应液点利用P81离子交换滤纸采用过滤-结合法检测放射性。激酶活性数据用含有受试化合物的激酶活性和空白组(仅含有DMSO)的激酶活性的比对表示，通过Prism4软件(GraphPad)进行曲线拟合得到IC
50值，实验结果如表3所示。
表3：本发明化合物体外BTK激酶活性筛选试验结果
| 化合物编号 | BTK/IC 50(nM) |
| WX001 | 7.9 |
| WX003 | 15.4 |
| WX005 | 0.6 |
| WX006 | 0.7 |
| WX007 | 4.1 |
| WX008 | 71 |
| WX009 | 20.1 |
| WX010 | 21.2 |
| WX011 | 1.3 |
| WX012 | 14.4 |
| WX013 | 2.9 |
| WX014 | 0.5 |
| WX015 | 5.6 |
| WX016 | 1.6 |
| WX017 | 5.2 |
| WX021 | 19.8 |
| WX022 | 45 |
| WX023 | 1.0 |
| WX027 | 2.9 |
结论：本发明化合物对BTK普遍展现出较好的抑制活性。
试验例3：体外THP-1细胞学活性评价
THP-1细胞学TNF-αElisa实验
1.实验材料:
THP-1人急性单细胞白血病细胞系购自ATCC(Cat#TIB-202)，培养在37℃,5％CO
2培养箱中。培养基成分为RPMI1640(Gibco,Cat#22400-105)，补加成分为10％FBS(Gibco,Cat#10091148)；1％PenStrep(Gibco,Cat#15140)；0.05mM的β-巯基乙醇(Sigma,Cat#M6250)。
2.实验方法:
使用TNF-αElisa试剂盒检测细胞培养上清样品中TNF-α的含量。TNF-α是由150ng/mL的LPS(Sigma,Cat#L6529)刺激THP-1细胞所产生。
对数生长期正常培养的THP-1细胞以一定浓度(1*10
5/100μL)种在96孔板中(Corning#3599)，然后放到细胞培养箱中孵育。两个小时后加入16.7μL不同浓度的待测化合物(8*最终浓度)，在培养箱中孵育。一个小时后加入16.7μL的1200ng/mL的LPS，在培养箱中孵育。18小时后离心并收集培养上清样品，用TNF-αElisa试剂盒可以检测TNF-α的含量。最后在envision读板机上读取OD信号(OD450-OD570)。
3.数据分析:
将OD450-OD570信号值转换为百分抑制率。
抑制率％＝(ZPE-sample)/(ZPE-HPE)*100。
“HPE”表示没有LPS刺激细胞的对照孔OD450-OD570信号值，“ZPE”表示有LPS刺激细胞的对照孔的OD450-OD570信号值。通过excel加载项中的XLFit计算出化合物的IC
50值。
方程式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC
50/X)^HillSlope)。
测试结果汇总如表4所示。
表4：本发明化合物体外筛选试验结果
| 化合物编号 | THP-1/IC 50(nM) |
| WX001 | 20 |
| WX002 | 116 |
| WX005 | 171 |
| WX006 | 94 |
| WX009 | 60 |
| WX013 | 6 |
| WX015 | 60 |
| WX017 | 15.9 |
| WX027 | 41.9 |
| WX036 | 57.1 |
结论：本发明化合物在THP-1细胞活性实验中普遍展现出较好的抑制细胞TNF-α生成活性。
试验例4：体外OCI-LY10和TMD-8细胞学活性评价
1.实验目的
使用肿瘤细胞系OCI-LY10和TMD-8，检测本发明化合物体外抑制肿瘤细胞增殖的作用。
2.材料和方法
2.1细胞株
OCI-LY10 人弥漫性大B淋巴瘤细胞，来源于南京科佰生物科技有限公司
TMD-8 人弥漫性大B淋巴瘤细胞，来源于南京科佰生物科技有限公司
2.2试剂和耗材
Cell Titer Glo(Cat#G7571,Promega)
96孔透明底白色细胞培养板(Cat#3610，Corning Costar)
胎牛血清(Cat#10099-141，GIBCO)
培养基(Invitrogen)
台式酶标仪ENVISION(PE，2104)
3.实验步骤
3.1试剂配制
a).培养基的配制
细胞株 培养基
TMD-8 MEM+10％FBS
OCI-LY10 IMDM+20％FBS+55μM 2-巯基乙醇
b).化合物的制备
用DMSO稀释化合物使终浓度为10mM。化合物新鲜配制，现配现用。
3.2实验过程
a).收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，每孔加100μL细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO
2培养箱中孵育24小时。
b).用培养基将待测化合物稀释至50μM后梯度稀释8次。按25μL/孔加入细胞。化合物终浓度从10μM至0μM，3倍梯度稀释，共9个浓度点。
c).细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO
2培养箱中分别孵育72小时；
d).向培养液中加入60μL CTG检测试剂。
e).充分震荡，避光反应10min。在ENVISION上测定Luminescence，计算抑制率。
3.3数据处理
细胞生长抑制率％＝[(RLUv-RLUs)/(RLUv-RLUb)]×100％
RLUs:样品处理细胞(样品处理组)的RLU(细胞+待测化合物+CTG)
RLUv:溶剂处理细胞(溶剂对照组)的RLU(细胞+DMSO+CTG)
RLUb:无细胞空白对照(空白组)的RLU(培养基+DMSO+CTG)
4.实验结果
实验结果如表5所示。
表5：本发明化合物体外筛选试验结果
| 化合物编号 | OCI-LY10/IC 50(nM) | TMD-8/IC 50(nM) |
| WX001 | 29 | 10 |
| WX002 | 125 | / |
| WX005 | / | 325 |
| WX006 | 36 | 183 |
| WX009 | 48 | 37 |
| WX011 | 6 | 28 |
| WX012 | 20 | / |
| WX013 | 8 | 20 |
| WX014 | 18 | 40 |
| WX015 | 36 | / |
| WX016 | 3 | 6 |
| WX017 | 7 | 10 |
| WX023 | 14 | / |
| WX027 | 26 | 32.2 |
| WX029 | 48 | / |
| WX036 | 15.2 | 16.7 |
结论：本发明化合物分别在OCI-LY10和TMD-8细胞系中，对细胞的增殖展现出较好的抑制活性。
试验例5：体外OCI-LY3细胞学活性评价
1.实验目的
使用肿瘤细胞系OCI-LY3检测本发明化合物体外抑制肿瘤细胞增殖的作用。
2.实验细胞系信息及细胞培养
该实验所用的肿瘤细胞系由南京科佰生物科技有限公司提供，具体信息见下表6。
表6：实验细胞系信息
3.实验方法
将OCI-LY3细胞系培养于对应的培养基中，于37℃和5％CO
2条件下培养，达到对数生长期的细胞 用于实验铺板。收集细胞，800rpm 5分钟离心，培养基重悬，铺96孔板。37℃,5％CO
2培养箱中培养过夜后加入不同浓度梯度的药物(加入10μL配制好的受试化合物稀释液)，于37℃,5％CO
2培养箱孵育72小时。细胞培养板与CTG试剂在室温避光孵育30分钟，恢复至室温。在生物安全柜中避光加入CTG溶液100μL/孔，振板机避光振动混匀2分钟，室温避光孵育10分钟。使用Perkin Elmer Envision仪器读取发光值并记录。
4.数据处理及分析
通过将每个药物浓度下测得的发光值结果减去空白对照组发光值，并将该数值与DMSO组的比值作为细胞抑制率(％)。利用GraphPad软件，把药物浓度的对数(log药物浓度)对抑制率作图，软件会通过非线性回归(Nonlinear Regression)的log(inhibitor)vs.response-variable slop(four parameters)算法自动拟合计算出IC
50值以及95％可信限的值。
5.实验结果
实验结果如表7所示。
表7：本发明化合物体外筛选试验结果
| 化合物编号 | OCI-LY3/IC 50(nM) |
| WX001 | 57 |
| WX009 | 121 |
| WX011 | 26 |
| WX013 | 34 |
| WX014 | 41 |
| WX016 | 37 |
| WX017 | 18 |
| WX027 | 48 |
| WX036 | 42 |
结论：本发明化合物对OCI-LY3细胞系中，对细胞的增殖具有显著抑制作用。
实验例6：小鼠药代动力学研究
实验目的：
本实验旨在研究受试化合物静脉注射和口服给药后在CD-1雄性小鼠血浆中的药代动力学情况。
实验操作：
静脉注射组：称取受试化合物适量使用5％DMSO/10％Solutol/85％H
2O溶解并用6M的盐酸调节pH到 4-5，涡旋制备得1.5mg/mL澄清溶液，0.22μm微孔滤膜过滤后备用。选取6至10周龄的CD-1雄性小鼠，静脉注射给予受试化合物溶液，剂量为3mg/kg。样品采集时间为：0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时。
口服给药组：称取受试化合物适量使用5％DMSO/10％Solutol/85％H
2O溶解并用6M的盐酸调节pH到3-4，涡旋制备得2.0mg/mL澄清溶液备用。选取6至10周龄的CD-1雄性小鼠，口服给予受试化合物，剂量为10mg/kg。样品采集时间为：0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、24小时。
每个时间点通过颈静脉采集大约50μL全血用于制备血浆供高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行浓度测定。所有动物在采集完最后一个时间点的PK样品后进行CO
2麻醉安乐死。采用WinNonlin
TM Version 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法方法计算药动学参数，实验结果如表8所示。
表8：受试化合物的药代动力学结果
结论：本发明化合物在CD-1小鼠药代动力学研究显示出低的药物清除率，口服给药后，能够快速达峰，且呈现较高的口服吸收生物利用度。
试验例7：大鼠药代动力学研究
实验目的：
本实验旨在研究受试化合物静脉注射和口服给药后在SD雄性大鼠血浆中的药代动力学情况。
实验操作：
选取7至10周龄的SD雄性大鼠，静脉和口服给药的剂量分别为1mg/kg和3mg/kg。灌胃组大鼠在 给药前禁食至少12小时，给药4小时后恢复供食；静脉注射组自由饮食，整个试验期间自由饮水。
药物配制操作：静脉注射组，称取化合物适量使用5％DMSO/10％Solutol/85％H
2O溶解，涡旋制备得0.5mg/mL澄清溶液，0.22μm微孔滤膜过滤后备用；灌胃组，化合物适量使用5％DMSO/10％Solutol/85％H
2O溶解，涡旋制备得均一的混悬液备用。实验当天静脉组动物通过尾静脉单次注射给予相应化合物，给药体积为2mL/kg；口服组通过单次灌胃给予相应化合物，给药体积为5mL/kg。在给药前称量动物体重，根据体重计算给药体积。样品采集时间为：0.083(注射组)，0.25，0.5，1，2，4，6，8，10(灌胃组)，24h。每个时间点通过颈静脉采集大约250uL全血用于制备血浆供高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行浓度测定。所有动物在采集完最后一个时间点的PK样品后进行CO
2麻醉安乐死。采用WinNonlin
TM Version 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法方法计算药动学参数，实验结果如表9所示。
表9：化合物的药代动力学结果
结论：本发明化合物在SD大鼠药代动力学研究显示出低的药物清除率，口服给药后，能够快速达峰，且呈现较高口服吸收生物利用度。
试验例8：LPS诱导SD大鼠体内TNF-α分泌模型活性评价
1.实验目的
探索化合物WX009在LPS诱导SD大鼠体内TNF-α分泌模型上的药效学作用。
2.材料方法
实验用雌性SD大鼠，根据动物体重采用蛇形随机分组法分成4组，分别为假模型组(Sham)、模型 组(Model)、地塞米松(剂量:0.5mpk，DEX-0.5mpk)组及测试药物WX009(剂量:25mpk，WX009-25mpk)组，每组6～9只动物。造模方式采用单次腹腔注射1mg/kg LPS；造模前0.5h口服灌胃给药地塞米松和测试药物。造模2h后，动物称重，腹腔注射戊巴比妥钠麻醉所有实验动物，通过舌下静脉采集一份抗凝全血，抗凝剂：EDTA-K2，分离血浆，血浆体积约200μL，用于炎症因子TNF-α含量检测。
3.结果
试验终点时，动物血浆TNF-α浓度检测结果显示(图1)。与假模型组相比，模型组动物血浆TNF-α含量显著上升(p<0.001)。与模型组相比，地塞米松-0.5mpk组动物血浆TNF-α含量显著下降(p<0.01)；测试化合物WX009-25mpk组能够显著降低动物血浆TNF-α含量，具有显著的统计学差异(p<0.01)。
试验例9：受试化合物WX009对人弥漫大B淋巴瘤TMD8细胞皮下异种移植瘤模型的体内药效学研究
1.实验目的
本研究使用人弥漫大B淋巴瘤TMD8细胞皮下异种移植瘤在雌性SCID小鼠模型的体内药效，评价化合物ibrutinib(依鲁替尼)、BAY-1、ibrutinib联用BAY-1、以及WX009高中低三个剂量下的抗肿瘤作用。
2.实验方法
2.1模型建立
TMD8细胞培养于含10％FBS的RPMI-1640培养基中，维持在5％CO
2的37℃饱和湿度培养箱中。收集对数生长期TMD8细胞，重悬于RPMI-1640基础培养基中，1:1加入Matrigel，调整细胞浓度至4×10
7/mL。在无菌条件下，接种0.1mL细胞悬液至SCID鼠右侧背部皮下，接种浓度为4×10
6/0.1mL/小鼠。
2.2分组及给药观察
待肿瘤长到一定大小时，淘汰肿瘤体积过大、过小或肿瘤形状不规则的动物，挑选肿瘤体积100.72～184.05mm
3的动物，根据肿瘤体积采用随机区组法将动物分为7组，每组8只小鼠，肿瘤平均体积约140.82mm
3。每天监测动物的健康状况及死亡情况，例行检查包括观察肿瘤生长和药物治疗对动物日常行为表现的影响如行为活动，摄食摄水量，体重变化(每周测量两次体重)，肿瘤大小(每周测量两次肿瘤体积)，外观体征或其它不正常情况。
表10人弥漫大B淋巴瘤TMD8SCID小鼠异种移植瘤模型研究方案
2.3评价指标
肿瘤体积(tumor volume，TV)计算公式为：1/2×a×b
2，其中a、b分别为肿瘤测量的长和宽。抑瘤率TGI(％)计算公式为：TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
2.4数据分析
本研究中，实验数据均以Mean±SEM表示。统计分析基于试验结束时RTV的数据运用IBM SPSS Statistics软件进行分析。两组间比较用T test进行分析，三组或多组间比较用one-way ANOVA进行分析，如果方差齐(F值无显著性差异)，应用Tukey’s法进行分析，如果方差不齐(F值有显著性差异)，应用Games-Howell法进行检验。p<0.05认为有显著性差异。
3.实验结果及讨论
本实验评价了化合物ibrutinib、BAY-1、BAY-1联用ibrutinib以及WX009高中低三个剂量下在人弥漫大B淋巴瘤TMD8细胞皮下异种移植瘤在雌性SCID小鼠模型中的药效。本次试验中所有实验组在整个给药期间，动物平均体重皆未出现明显的下降，小鼠耐受性良好。实验结果如表11和图2所示。
表11.化合物在人弥漫大B淋巴瘤TMD8细胞皮下异种移植瘤模型的抑瘤药效评价
(基于给药后第18天肿瘤体积计算得出)
实验结论：IRAK4和BTK双靶点抑制剂WX009的低剂量给药组5mg/kg(BID)单药即展现显著抑瘤效果(TGI＝86％)，显著优于BTK抑制剂ibrutinib(20mg/kg,QD)的单药药效(TGI＝13％)和IRAK4抑制剂BAY-1(50mg/kg,QD)的单药药效(TGI＝18％)，展现了IRAK4与BTK双通路同时抑制的显著作用。
试验例10：受试化合物WX017和WX027对人弥漫大B淋巴瘤TMD8细胞皮下异种移植瘤模型的体内药效学研究
1.实验目的
本研究使用人弥漫大B淋巴瘤TMD8细胞皮下异种移植瘤在雌性SCID小鼠模型的体内药效，评价化合物ibrutinib(依鲁替尼)、BAY-1、ibrutinib联用BAY-1、以及WX017和WX027高中低三个剂量下的抗肿瘤作用。
2.实验方法
2.1模型建立
TMD8细胞培养于含10％FBS的RPMI-1640培养基中，维持在5％CO
2的37℃饱和湿度培养箱中。收集对数生长期TMD8细胞，重悬于RPMI-1640基础培养基中，1:1加入Matrigel，调整细胞浓度至4×10
7/mL。在无菌条件下，接种0.1mL细胞悬液至SCID鼠右侧背部皮下，接种浓度为4×10
6/0.1mL/小鼠。
2.2分组及给药观察
待肿瘤长到一定大小时，淘汰肿瘤体积过大、过小或肿瘤形状不规则的动物，挑选肿瘤体积108.76～188.11mm
3的动物，根据肿瘤体积采用随机区组法将动物分为10组，每组6只小鼠，肿瘤平均体积约152.11mm
3。每天监测动物的健康状况及死亡情况，例行检查包括观察肿瘤生长和药物治疗对动物日常行为表现的影响如行为活动，摄食摄水量，体重变化(每周测量两次体重)，肿瘤大小(每周测量两次肿瘤体积)，外观体征或其它不正常情况。
表12人弥漫大B淋巴瘤TMD8SCID小鼠异种移植瘤模型研究方案
2.3评价指标
肿瘤体积(tumor volume，TV)计算公式为：1/2×a×b
2，其中a、b分别为肿瘤测量的长和宽。抑瘤率TGI(％)计算公式为：TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
2.4数据分析
本研究中，实验数据均以Mean±SEM表示。统计分析基于试验结束时RTV的数据运用IBM SPSS Statistics软件进行分析。两组间比较用T test进行分析，三组或多组间比较用one-way ANOVA进行分析，如果方差齐(F值无显著性差异)，应用Tukey’s法进行分析，如果方差不齐(F值有显著性差异)，应用Games-Howell法进行检验。p<0.05认为有显著性差异。
3.实验结果及讨论
本实验评价了化合物ibrutinib、BAY-1、BAY-1联用ibrutinib以及WX017和WX027高中低三个剂量下在人弥漫大B淋巴瘤TMD8细胞皮下异种移植瘤在雌性SCID小鼠模型中的药效。本次试验中所有实验组在整个给药期间，动物平均体重皆未出现明显的下降，小鼠耐受性良好。实验结果如表13和图3所示。
表13.化合物在人弥漫大B淋巴瘤TMD8细胞皮下异种移植瘤模型的抑瘤药效评价
(基于给药后第11天肿瘤体积计算得出)
实验结论：IRAK4和BTK双靶点抑制剂WX017和WX027的低剂量给药组3mg/kg(BID)单药即展现显著抑瘤效果(TGI分别为86％和78％)，显著优于BTK抑制剂ibrutinib(20mg/kg,QD)的单药药效(TGI＝39％)和IRAK4抑制剂BAY-1(50mg/kg,QD)的单药药效(TGI＝43％)，展现了IRAK4与BTK双通路同时抑制的显著作用。
Claims (14)
- 式(IV)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，T 1、T 2、T 3、T 4和T 5分别独立地选自CH和N；结构单元 选自R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、-NR aR b、CH 3、-C(＝O)-C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基和C 1- 3烷氧基分别独立地任选被1、2或3个卤素取代；R 4选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、-NR aR b、C 1-3烷基和-C(＝O)-C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个卤素取代；或者R 1和R 4相连，与连接的原子成环形成吡咯基；R 2选自 所述 任选被1个F取代；R 3选自E 1选自NH、O和S；R 5和R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、-C(＝O)-C 1-3烷基和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个卤素取代；m为1或2；n为1或2；R a分别独立地选自H和C 1-3烷基；R b分别独立地选自H、C 1-3烷基和-C(＝O)-C 1-3烷基；条件是：1)当结构单元 选自 R 2选自 时，R 1选自NR aR b和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷氧基任选被1、2或3个卤素取代，或者R 1和R 4与相连的原子形成吡咯基；2)当结构单元 选自 R 2选自 时，R 3选自3)当结构单元 选自 R 2选自 时，R 3选自
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R a选自H、CH 3、CH 2CH 3和CH(CH 3) 2。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R b选自H、CH 3、CH 2CH 3、CH(CH 3) 2、-C(＝O)-CH 3、-C(＝O)-CH 2CH 3和-C(＝O)-C(CH 3) 2。
- 根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、-NR aR b、CH 3、-C(＝O)-CH 3和-OCH 3，所述-OCH 3任选被1、2或3个卤素取代。
- 根据权利要求4所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHC(＝O)CH 3、CH 3和-OCH 3。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1和R 4相连，与连接的原子成环形成吡咯基，使结构片段 形成
- 根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 4、R 5和R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、CH 3、CH 2CH 3和-CH(CH 3) 2，所述CH 3、CH 2CH 3和-CH(CH 3) 2任选被1、2或3个F取代。
- 根据权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 4、R 5和R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH 3和CF 3。
- 根据权利要求1～9任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自，其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6如权利要求1～9任意一项所定义。
- 根据权利要求1～9任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自，其中，R 1如权利要求1、4或5任意一项所定义；R 4如权利要求1、8或9任意一项所定义；T 6选自CH和N；T 7选自CH和N；且T 6和T 7不同时为N；R 3选自p为0或1。
- 下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
- 根据权利要求1～12任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与血液瘤相关的药物中的应用。
- 根据权利要求13所述的应用，其中所述血液瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤。
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