CN116867781A - 作为irak4抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其在治疗疾病中的用途 - Google Patents

作为irak4抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其在治疗疾病中的用途 Download PDF

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Abstract

本公开涉及能够调节IRAK4活性的式(I)的咪唑并[1,2‑a]吡啶基衍生物或其药学上可接受的盐，

Description

作为IRAK4抑制剂的咪唑并[1,2-A]吡啶衍生物及其在治疗疾 病中的用途
相关申请
本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2020年12月22日提交的美国临时申请号63/128,964的权益和优先权，所述临时申请的全部内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本公开涉及咪唑并[1,2-a]吡啶基衍生物及其药学上可接受的盐、这些化合物单独或与至少一种额外治疗剂组合的组合物、其制备方法、其在治疗疾病中的用途、其单独或与至少一种额外治疗剂组合和任选地与药学上可接受的载体组合用于制造药物制剂的用途、所述药物制剂用于治疗疾病的用途和治疗所述疾病的方法，所述方法包括向温血动物、尤其人施用所述咪唑并[1,2-a]吡啶基衍生物。
背景技术
近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其他生物分子的结构已极大地帮助寻找新治疗剂。已成为广泛研究的主题的一类重要的酶为蛋白激酶家族。
激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷和其他细胞代谢物的磷酸化，并在真核细胞生理学的所有方面中起关键作用。尤其，蛋白激酶和脂质激酶参与响应于细胞外介体或刺激物(诸如生长因子、细胞因子或趋化因子)而控制细胞的活化、生长、分化和存活的信号传导事件。一般而言，蛋白激酶分为两组：优先磷酸化酪氨酸残基的那些蛋白激酶和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些蛋白激酶。
激酶为用于抗炎药物开发的重要治疗靶标(Cohen,2009.Current Opinion inCell Biology 21,1-8)，例如，适应性和先天性免疫反应的编配中所涉及的激酶。特别关注的激酶靶标为IRAK家族的成员。白介素-1受体相关激酶(IRAK)至关重要地涉及于控制炎症的细胞内信号传导网络的调控中(Ringwood和Li,2008.Cytokine 42,1-7)。IRAK在许多细胞类型中表达，并且可介导来自各种细胞受体(包括toll样受体(TLR))的信号。据信IRAK4为白介素-1(IL-1)受体和除TLR3以外的所有toll样受体(TLR)下游活化的初始蛋白激酶，并通过IRAK1的快速活化和IRAK2的较慢活化在先天性免疫系统中起始信号传导。首先通过与IL-1 1型受体共免疫沉淀的IL-1依赖性激酶活性的生物化学纯化来鉴定IRAK1(Cao等人,1996.Science 271(5252):1128-31)。通过在人类表达的序列标签(EST)数据库中搜索与IRAK1同源的序列来鉴定IRAK2(Muzio等人,1997.Science 278(5343):1612-5)。使用编码与IRAK1显著同源的多肽的鼠类EST序列来鉴定IRAK3(也称为IRAKM)，以筛选人类植物凝集素活化的外周血白细胞(PBL)cDNA文库(Wesche等人,1999.J.Biol.Chem.274(27):19403-10)。通过在数据库中搜索IRAK样序列和通用cDNA文库的PCR来鉴定IRAK4(Li等人,2002.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(8):5567-5572)。许多疾病与由激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。
许多疾病和/或病症与由激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。这些疾病和/或病症包括但不限于癌症、过敏性疾病、自身免疫性疾病、与炎症和疼痛相关的炎症性疾病和/或病症和/或疾患、增生性疾病、造血功能障碍、血液恶性肿瘤、骨骼病症、纤维化疾病和/或病症、代谢障碍、肌肉疾病和/或病症、呼吸道疾病、肺病症、遗传发育疾病、神经和神经变性疾病和/或病症、慢性炎症性脱髓鞘性神经病变、心血管、血管或心脏疾病、癫痫、缺血性中风、眼科疾病、眼部疾病、哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病变和激素相关疾病。
鉴于上述，IRAK4抑制剂被视为在广泛范围的未满足需求中在多种治疗适应症的治疗和/或预防中有价值。
发明内容
本公开的化合物为有效和脑穿透性IRAK4抑制剂。具体地，在本公开的化合物中包括环丙基吡啶酮部分出人意料地引起针对IRAK4的效力(例如，如实施例中所述的IRAK4生物化学测定中的皮摩尔效力)的显著增加，同时维持在具有更多极性部分的化合物(例如，甲基吡唑和甲基吡啶酮)情况下所观察到的溶解度和脑穿透。本公开的化合物具有所需效力、溶解度和脑穿透特性。
在第一方面中，本公开涉及一种式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
X为CH、CF或N；
Y为CH或N；
Z为环A或-CH2-环A-*，其中-*指示与R1的连接点；
环A为其中n为1或2；W为不存在、CH2或O，并且-*指示与R1的连接点；
R1为H、-CN、C1-3烷氧基或任选地被1至3个独立地选自卤基和C1-C3烷氧基的取代基取代的C1-3烷基；
R2为C3-6环烷基或C1-4烷基，其中所述C3-6环烷基或C1-4烷基任选地被1至3个卤基取代；并且
R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、卤基、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基C1-4烷基，或者R3、R4、R5、R6和R7中的任两者与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子的4至6元杂环基；并且
R8为H或卤基。
本公开的另一个方面涉及包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药物载体的药物组合物。此类组合物可根据本公开的方法，通常作为用于治疗或预防与白介素-1受体相关激酶活性有关的疾患和病症的治疗方案的一部分来施用。在某些实施方案中，药物组合物可另外包含适合与本发明的化合物组合使用的另外一种或多种治疗活性成分或治疗剂。在某些实施方案中，本公开的化合物或药物组合物可在本公开的方法中与一种或多种额外治疗活性成分或治疗剂组合使用。在一些实施方案中，另外或额外的治疗活性成分或治疗剂为可用于治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关疾病的剂。
本公开的另一个方面涉及包含本发明的化合物和其他治疗剂的药物组合，所述药物组合用作治疗患有与白介素-1受体相关激酶活性有关的病症的患者的药剂。此类组合可根据本发明的方法，通常作为用于治疗或预防自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关疾病的治疗方案的一部分来施用。本公开还提供本文所述的化合物或药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗患有与白介素-1受体相关激酶活性有关的病症的患者。本文所述的化合物或药物组合物用于制造用于治疗患有与白介素-1受体相关激酶活性有关的病症的患者的药剂的用途也包括于本公开中。
具体实施方式
本公开提供可用于治疗或预防通过IRAK4功能介导所致的疾患和/或病症的化合物及其药物组合物。在一些实施方案中，本公开的化合物为IRAK4抑制剂。
在第一实施方案中，本公开提供式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中式(I)中的变量如上述第一方面中所定义。
在第二实施方案中，对于第一实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，X为CH；并且其余变量如第一实施方案中所述。
在第三实施方案中，对于第一实施方案中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，X为N；并且其余变量如第一实施方案中所述。
在第四实施方案中，对于式(I)化合物或其药学上可接受的盐，Y为CH；并且其余变量如第一、第二或第三实施方案中所述。
在第五实施方案中，对于式(I)化合物或其药学上可接受的盐，Y为N；并且其余变量如第一、第二或第三实施方案中所述。
在第六实施方案中，对于式(I)化合物或其药学上可接受的盐，Z为环A，环A为并且其余变量如第一、第二、第三、第四或第五实施方案中所述。
在第七实施方案中，对于式(I)化合物或其药学上可接受的盐，Z为环A，环A为并且其余变量如第一、第二、第三、第四或第五实施方案中所述。
在第八实施方案中，对于式(I)化合物或其药学上可接受的盐，环A为并且其余变量如第一、第二、第三、第四或第五实施方案中所述。在一些实施方案中，对于第八实施方案的化合物，Z为-CH2-环A-*。在一些实施方案中，对于第八实施方案的化合物，Z为环A。
在第九实施方案中，本公开的化合物由式(II)、(III)、(IV)或(V)表示：
或其药学上可接受的盐，其中式(II)、(III)、(IV)或(V)中所描述的变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如第一实施方案中所述。
在第十实施方案中，本公开的化合物由式(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)表示：
或其药学上可接受的盐，式(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)中所描述的变量R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如第一实施方案中所述。
在第十一实施方案中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其药学上可接受的盐，R1为H或任选地被1至3个独立地选自卤基或C1-C3烷氧基的取代基取代的C1-3烷基；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施方案中所述。
在第十二实施方案中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其药学上可接受的盐，R1为C1-3烷基；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施方案中所述。
在第十三实施方案中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其药学上可接受的盐，R1为任选地被1至3个卤基取代的C1-3烷基；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施方案中所述。
在第十四实施方案中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其药学上可接受的盐，R1为H、-CH3、-CH2F、-CH2CH3、-CH2OCH3、-OCH3或-CN；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施方案中所述。
在第十五实施方案中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其药学上可接受的盐，R1为-CH3；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施方案中所述。
在第十六实施方案中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其药学上可接受的盐，R1为-CH3或-CH2F；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施方案中所述。
在第十七实施方案中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其药学上可接受的盐，R2为C3-4烷基或C3-4环烷基，其中所述C3-4烷基任选地被1至3个氟取代；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六实施方案中所述。
在第十八实施方案中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其药学上可接受的盐，R2为C3-4烷基；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六实施方案中所述。
在第十九实施方案中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其药学上可接受的盐，R2为-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2F、-CH(CH3)CHF2、环丙基或环丁基；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六实施方案中所述。
在第二十实施方案中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其药学上可接受的盐，R2为-CH(CH3)2；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六实施方案中所述。
在第二十一实施方案中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其药学上可接受的盐，R2为-CH(CH3)2或-CH(CH3)CH2CH3；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五或第十六实施方案中所述。
在第二十二实施方案中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其药学上可接受的盐，R1为H或任选地被1至3个独立地选自卤基或C1-C3烷氧基的取代基取代的C1-3烷基；R2为C3-4烷基；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施方案中所述。
在第二十三实施方案中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其药学上可接受的盐，R1为H或任选地被1至3个卤基取代的C1-3烷基；R2为C3-4烷基；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施方案中所述。
在第二十四实施方案中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其药学上可接受的盐，R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、卤基和C1-3烷基；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三实施方案中所述。
在第二十五实施方案中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其药学上可接受的盐，R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、卤基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基，或者R3、R4、R5、R6和R7中的任两者与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三实施方案中所述。
在第二十六实施方案中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其药学上可接受的盐，R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、F和-CH3；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三实施方案中所述。
在第二十七实施方案中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其药学上可接受的盐，R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、F、-CH3、-CH2CH3、-CHF2和-OCH3，或者R3、R4、R5、R6和R7中的任两者与其所连接的碳原子一起形成环丙基；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三实施方案中所述。
在第二十八实施方案中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其药学上可接受的盐，R3、R4、R5、R6和R7全部为H；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三实施方案中所述。
在第二十九实施方案中，对于式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)化合物或其药学上可接受的盐，R3、R5、R6和R7全部为H，并且R4为F或-CH3；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九、第二十、第二十一、第二十二或第二十三实施方案中所述。
在第三十实施方案，本公开的化合物由下式表示：
或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-3烷基并且R2为C3-4烷基。
在第三十一实施方案中，本公开的化合物由下式表示：
或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地被1至3个卤基取代的C1-3烷基；R2为C3-4烷基；并且R4为H、卤基或C1-3烷基。
在第三十二实施方案中，对于式(IIE)、(IIIE)、(IIIF)或(VA)化合物或其药学上可接受的盐，R1为-CH3或-CH2F；R2为-CH(CH3)2或-CH(CH3)CH2CH3；并且R4为H、F或-CH3。
在第三十三实施方案中，对于式(IIE)、(IIIE)、(IIIF)或(VA)化合物或其药学上可接受的盐，当R4不为H时，R4和吡啶酮基呈顺式取向，并且其余变量如第三十一或第三十二实施方案中所述。
在第三十四实施方案中，本公开提供本文所述的化合物(例如，实施例1-192中任一者的化合物)或其药学上可接受的盐。
在第三十五实施方案中，本公开提供选自由以下组成的组的化合物：
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-乙基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
(R)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(1-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
(S)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
(R)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-(((S)-1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2-((1S,4R)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2-((1R,4S)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-(顺式-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-(顺式-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-乙基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(3-甲氧基双环[1.1.1]戊-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
(R)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
(R)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-8-氟-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-8-氟-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
(R)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
(S)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(2-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-环丁氧基-N-(2-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(2-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(2-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(2-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(2-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
(R)-N-(1-(2,2-二甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
(S)-N-(1-(2,2-二甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
2-(3-氰基双环[1.1.1]戊-1-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-反式-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-(2,2-二氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
顺式-7-环丁氧基-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
顺式-2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
顺式-2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
顺式-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
顺式-8-氟-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
8-氟-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
8-氟-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
顺式-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
反式-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-顺式-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
顺式-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
反式-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-(2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
顺式-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
(S)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
顺式-7-环丁氧基-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-环丙氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
顺式-7-环丙氧基-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
顺式-7-环丁氧基-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
(R)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
(S)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
(R)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，和
(S)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-环丁氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-环丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(4-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
8-氟-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
8-氟-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
8-氟-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
8-氟-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-环丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-N-(1-((1R,2R)-2-甲氧基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-N-(1-((1S,2S)-2-甲氧基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1R,2R)-2-乙基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1S,2S)-2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1S,2S)-2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-氧代-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-氧代-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-氧代-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-氧代-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-环丁氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-环丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-环丙氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-环丙氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐，
7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐，
7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐，
7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐，
7-(((S)-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-(((R)-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐，
7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐，
7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐，
7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐，
7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐，
7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
本公开还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含根据前述实施方案中任一者的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种额外药物或治疗剂。
在某些实施方案中，本公开提供一种治疗需要治疗的受试者中IRAK4介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所述的化合物(例如，第一至第三十五实施方案中任一者所述的化合物)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在某些实施方案中，本公开提供本文所述的化合物(例如，第一至第三十五实施方案中任一者所述的化合物)或其药学上可接受的盐或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的用途，其用于制造用以治疗需要治疗的受试者中由IRAK4介导的病症或疾病的药剂。
在某些实施方案中，本公开提供本文所述的化合物(例如，第一至第三十五实施方案中任一者所述的化合物)或其药学上可接受的盐或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的用途，其用于治疗需要治疗的受试者中由IRAK4介导的病症或疾病。
在某些实施方案中，IRAK4介导的疾病选自自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经和神经变性疾病和/或病症、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病、激素相关疾病、缺血性中风、大脑缺血、缺氧症、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病变)、癫痫、帕金森氏病(PD)、多发性硬化症(MS)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗选自复发缓解型MS(RRMS)、继发进展型MS(SPMS)、非复发型SPMS、原发进展型MS(PPMS)和临床孤立综合征(CIS)的MS的方法。所述方法包括向受试者施用本文所述的化合物(例如，第一至第三十五实施方案中任一者所述的化合物)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在某些实施方案中，本公开提供一种治疗复发形式的MS的方法。所述方法包括向受试者施用本文所述的化合物(例如，第一至第三十五实施方案中任一者所述的化合物)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。如本文所用，“复发形式的MS”包括临床孤立综合征(CIS)、复发缓解型疾病(RRMS)和活动性继发进展型疾病。
CIS为由中枢神经系统中的炎症和脱髓鞘引起的神经症状的首次发作。按照定义必须持续至少24小时的发作为多发性硬化症的特征，但尚未满足MS诊断的准则，这是因为经历CIS的人可能或可能不继续发展成MS。当CIS伴随有脑MRI(磁共振成像)上与MS中所见的那些类似的病灶时，人具有神经症状的二次发作和复发缓解型MS的诊断的高度可能性。当CIS不伴随有脑MRI上的MS样病灶时，人发展成MS的可能性低得多。
RRMS，MS的最常见病程，以新的或渐增的神经症状的明确定义的攻击为特征。这些攻击-还称为复发或加重–随后是部分或完全恢复期(缓解)。在缓解期间，所有症状可能消失，或一些症状可能持续且变成永久的。然而，在复发期期间疾病无明显进展。RRMS可进一步以活动性(经指定的时间段复发和/或有新MRI活动的证据)或非活动性，以及恶化(确认复发后失能增加)或不恶化为特征。
SPMS紧随初始复发缓解过程。经诊断患有RRMS的一些人将最终过渡至继发进展过程，其中神经功能随时间有进展性恶化(失能累积)。SPMS可进一步以活动性(经指定的时间段复发和/或有新MRI活动的证据)或非活动性，以及进展(随时间有失能累积的证据，伴有或不伴有复发或新MRI活动)或无进展为特征。
PPMS以从出现症状起神经功能恶化(失能累积)，而无早期复发或缓解为特征。PPMS可进一步以活动性(经指定的时间段偶尔复发和/或有新MRI活动的证据)或非活动性，以及进展(随时间有失能累积的证据，伴有或不伴有复发或新MRI活动)或无进展为特征。
在某些实施方案中，IRAK4介导的疾病选自与炎症和疼痛相关的病症和/或疾患、增生性疾病、造血功能障碍、血液恶性肿瘤、骨骼病症、纤维化疾病和/或病症、代谢障碍、肌肉疾病和/或病症、呼吸道疾病、肺病症、遗传发育疾病、慢性炎症性脱髓鞘性神经病变、血管或心脏疾病、眼科疾病和眼部疾病。
在某些实施方案中，IRAK4介导的疾病选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、全身性狼疮、神经精神性狼疮、红斑性狼疮、狼疮性肾炎、强直性脊柱炎、骨质疏松症、全身性硬化症、多发性硬化症、视神经脊髓炎、银屑病、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性肠病、克罗恩氏病(Cronh’s disease)、溃疡性结肠炎、高免疫球蛋白血症D、周期性发热综合征、冷吡啉蛋白(Cryopyrin)相关周期性综合征、施尼茨勒氏综合征(Schnitzler’s syndrome)、全身性幼年特发性关节炎、成年发病型斯蒂尔氏病(adult’sonset Still’s disease)、痛风、假性痛风、SAPHO综合征、卡斯尔曼氏病(Castleman’sdisease)、败血症、中风、动脉粥样硬化、乳糜泻、IL-1受体拮抗剂缺乏症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和癌症。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可用于在细胞中降低IRAK4的表达或活性，或以其他方式影响IRAK4多肽或多核苷酸的特性和/或行为，例如，稳定性、磷酸化、激酶活性、与其他蛋白质的相互作用等。
本公开的一个实施方案包括一种在受试者中降低IRAK4的表达或活性，或以其他方式影响IRAK4多肽或多核苷酸的特性和/或行为的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的一个实施方案包括一种用于治疗受试者的炎症性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的炎症性疾病。
在一个实施方案中，炎症性疾病为肺疾病或气道疾病。
在一个实施方案中，肺疾病和气道疾病选自成人呼吸道疾病综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺纤维化、间质性肺部疾病、哮喘、慢性咳嗽和过敏性鼻炎。
在一个实施方案中，炎症性疾病选自移植排斥、CD14介导的败血症、非CD14介导的败血症、炎症性肠病、白塞氏综合征(Behcet’s syndrome)、强直性脊柱炎、类肉瘤病和痛风。
本公开的一个实施方案包括一种用于治疗受试者的自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、中枢神经系统疾病、皮肤疾病、眼科疾病和疾患以及骨骼疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗所述受试者的自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、中枢神经系统疾病、皮肤疾病、眼科疾病和疾患以及骨骼疾病。
在一个实施方案中，自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、全身性红斑性狼疮、神经精神性狼疮、多发性硬化症、视神经脊髓炎、糖尿病、全身性硬化症和休格伦氏综合征(Sjogren’s syndrome)。
在一个实施方案中，自身免疫性疾病为1型糖尿病。
在一个实施方案中，癌症选自瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrim’smacroglobulinemia)、实体肿瘤、皮肤癌和淋巴瘤。
在一个实施方案中，癌症选自淋巴瘤、白血病和骨髓增生异常综合征。
在一个实施方案中，白血病为急性骨髓性白血病(AML)或慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，并且淋巴瘤为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、巨球蛋白血症/淋巴浆细胞性淋巴瘤(WM/LPL)或DLBC淋巴瘤。
在一个实施方案中，心血管疾病选自中风和动脉粥样硬化。
在一个实施方案中，中枢神经系统疾病为神经变性疾病。
在一个实施方案中，皮肤疾病选自皮疹、接触性皮肤炎、银屑病和异位性皮肤炎。
在一个实施方案中，骨骼疾病选自骨质疏松症和骨关节炎。
在一个实施方案中，炎症性肠病选自克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
本公开的一个实施方案包括一种用于治疗缺血性纤维化疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的缺血性纤维化疾病。在一个实施方案中，缺血性纤维化疾病选自中风、急性肺损伤、急性肾损伤、缺血性心脏损伤、急性肝损伤和缺血性骨骼肌损伤。
本公开的一个实施方案包括一种用于治疗器官移植后纤维化的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的器官移植后纤维化。
本公开的一个实施方案包括一种用于治疗受试者的高血压性或糖尿病性终末器官疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的高血压性或糖尿病性终末器官疾病。
本公开的一个实施方案包括一种用于治疗受试者的高血压性肾疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的高血压性肾疾病。
本公开的一个实施方案包括一种用于治疗受试者的特发性肺纤维化(IPF)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的IPF。
本公开的一个实施方案包括一种用于治疗受试者的硬皮病或全身性硬化症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的硬皮病或全身性硬化症。
本发明的一个实施方案包括一种用于治疗受试者的肝硬化的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的肝硬化。
本发明的一个实施方案包括一种用于治疗受试者的其中存在组织损伤和/或炎症的纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗受试者的其中存在组织损伤和/或炎症的纤维化疾病。纤维化疾病包括例如胰腺炎、腹膜炎、烧伤、肾小球性肾炎、药物毒性并发症和感染后瘢痕化。
内脏器官瘢痕化为重大全球健康问题，其为经一段时间对器官的亚临床损伤的结果或作为急性严重损伤或炎症的后遗症。所有器官都可能受瘢痕化影响且当前存在极少特异性靶向瘢痕化演变的疗法。越来越多的证据指示瘢痕化本身引起器官功能的进一步下降、炎症和组织缺血。这可能直接归因于损害功能，诸如心脏和血管系统的收缩和松弛的纤维化基质沉积或受损的肺膨胀和紧缩，或通过增加微血管结构与失去营养素的器官活细胞之间的间隙和扭曲正常组织架构所致。然而，新近研究已显示肌纤维母细胞自身为炎症性细胞，产生促进损伤的细胞因子、趋化因子和自由基；并且肌纤维母细胞作为从通常照护和维持微血管系统的细胞(称为外膜细胞)转变的结果而出现。这种表型转变的结果为不稳定性微血管系统，其导致异常血管生成，或疏松化。
本公开涉及用于治疗、预防和/或减少器官瘢痕化的方法和组合物。更特定而言，本公开涉及用于治疗、预防和/或减少肾瘢痕化的方法和组合物。
预期本公开中，本文所述的方法和组合物可用作抗纤维化剂，或用于治疗、预防纤维化和/或降低纤维化的严重性和损伤。
另外预期本公开中，本文所述的方法和组合物可用于治疗、预防纤维化和/或降低纤维化的严重性和损伤。
进一步预期本公开中，本文所述的方法和组合物可用作抗炎剂，用于治疗炎症。
器官的一些非限制性实例包括：肾、心脏、肺、胃、肝、胰腺、下丘脑、胃、子宫、膀胱、隔膜、胰腺、肠、结肠等。
在某些实施方案中，本公开涉及前述方法，其中肠胃外施用所述化合物。
在某些实施方案中，本公开涉及前述方法，其中肌肉内、静脉内、皮下、口服、经肺、经直肠、鞘内、局部或鼻内施用所述化合物。
在某些实施方案中，本公开涉及前述方法，其中全身施用所述化合物。
在某些实施方案中，本公开涉及前述方法，其中所述受试者为哺乳动物。
在某些实施方案中，本公开涉及前述方法，其中所述受试者为灵长类动物。
在某些实施方案中，本公开涉及前述方法，其中所述受试者为人类。
本文所述的化合物和中间体可经分离且本身作为化合物使用。或者，当存在能够形成盐的部分时，化合物或中间体可经分离且作为其相应盐使用。如本文所用，术语“盐”或“盐类”是指本文所述的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐类”尤其包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本文所述的化合物的生物有效性和特性且通常在生物学上或其他方面合乎需要的盐。在许多情况下，本公开的化合物由于氨基和/或羧基或与其类似基团的存在而能够形成酸和/或碱盐。
药学上可接受的酸加成盐可用无机酸或有机酸形成，例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可用无机碱和有机碱形成。
可得到盐的无机碱包括例如铵盐和周期表第I至XII栏的金属。在某些实施方案中，盐来源于钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；尤其适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可得到盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂和类似物。某些有机胺包括异丙胺、芐星青霉素(benzathine)、胆碱酸盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇(tromethamine)。
盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的化合物合成。一般而言，此类盐可通过使游离酸形式的这些化合物与化学计量量的适当碱(诸如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或类似物)反应，或通过使游离碱形式的这些化合物与化学计量量的适当酸反应来制备。此类反应通常在水中或有机溶剂中或两者的混合物中进行。一般而言，在可行的情况下，期望使用非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。额外适合盐的列表可见于例如“Remingt on’s Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)中；以及Stahl和Wermuth的“Handbook of Phar maceuticalSalts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinh eim,Germany,2002)中。
同位素标记的式(I)化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当同位素标记的试剂替代先前采用的未标记的试剂来制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可经同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本领域技术人员将认识到，本发明的化合物可含有手性中心，并且因此可以不同立体异构形式存在。如本文所用，术语“光学异构体”或“立体异构体”是指对于本公开的给定化合物可存在的各种立体异构体构型中的任一者。应了解，取代基可连接于碳原子的手性中心。因此，本公开包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。
“对映异构体”为彼此互为不重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物为“外消旋”混合物。在适当的情况下，术语“外消旋(racemic)”或“外消旋(rac)”用于指定外消旋混合物。当指定本发明化合物的立体化学时，使用常规RS系统(例如，(1S,2S))指定具有两个手性中心的已知相对和绝对构型的单一立体异构体。“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子，但彼此不互为镜像的立体异构体。根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物为纯对映异构体时，在各手性碳处的立体化学可由R或S指定。绝对构型未知的经拆分化合物取决于其使钠D线波长下的平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)可命名为(+)或(-)。或者，可经由手性HPLC通过相应对映异构体/非对映异构体的相应保留时间来定义经拆分化合物。
本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，并且因此可产生对映异构体、非对映异构体和可按照绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。
除非另有指定，否则本公开的化合物意欲包括所有此类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-立体异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分(例如，在手性SFC或HPLC色谱柱，诸如可从DAICEL Corp.获得的CHIRALPAKRTM和CHIRALCELRTM上，使用适当溶剂或溶剂混合物分离以实现良好分离)。如果化合物含有双键，则取代基可呈E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。还意欲包括所有互变异构形式。
药理学和效用
已发现本公开的化合物调节IRAK4活性且对于治疗神经疾病、神经变性疾病和其他额外疾病可为有益的。
本发明的另一方面提供一种用于治疗受试者中与IRAK4的调节相关的疾病、病症或疾患或降低所述疾病、病症或疾患的严重性的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明提供一种治疗涉及IRAK4活性缺乏的疾患、疾病或病症的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者、优选哺乳动物(例如人类)施用包含式(I)化合物的组合物。
如本文所用，“有效量”和“治疗有效量”可互换使用。其意指有效治疗如上文所叙述的一种或多种疾病、病症或疾患或降低所述疾病、病症或疾患的严重性的量。
根据本公开的方法，可使用有效治疗上文所叙述的一种或多种疾病、病症或疾患或降低所述疾病、病症或疾患的严重性的任何量和任何施用途径来施用化合物和组合物。
本发明的化合物通常作为药物组合物(例如，本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体)使用。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括如本领域技术人员所已知的公认安全(GRAS)的溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、缓冲剂(例如，马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠等)和类似物及其组合(参见例如Remington’s PharmaceuticalSciences,第18版Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则预期其在治疗性或药物组合物中的使用。出于本公开的目的，认为溶剂合物和水合物为包含本发明的化合物和溶剂(即，溶剂合物)或水(即，水合物)的药物组合物。
可使用常规溶解和混合程序来制备制剂。举例而言，在上文所描述的一种或多种赋形剂存在下，将散装原料药(即，本发明的化合物或所述化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其他已知复合剂的复合物))溶解于合适的溶剂中。通常将本发明的化合物配制成药物剂型，以提供易于控制的药物剂量且给予患者美观且易于处理的产品。
取决于用于施用药物的方法，可以多种方式包装用于施加的药物组合物(或制剂)。一般而言，用于分发的物品包括其中安置有适当形式的药物制剂的容器。合适的容器为本领域技术人员所熟知且包括诸如瓶(塑料和玻璃)、囊袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒和类似物的材料。容器还可包括防干扰组件，以防止不慎接触包装的内容物。另外，容器在其上安置有描述容器的内容物的标签。标签还可包括适当警告。
一般配制包含本公开的化合物的药物组合物，以用作肠胃外或口服施用或替代地用作栓剂。
举例而言，本公开的口服药物组合物可制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)，或制成液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)。药物组合物可经受常规药物操作，诸如灭菌，和/或可含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物为片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及
a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还包含
c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；必要时包含
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或发泡混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
可根据本领域中已知的方法将片剂包覆膜衣或肠溶包。
用于口服施用的合适组合物包括呈片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊或糖浆或酏剂形式的本公开的化合物。根据本领域中已知的用于制造药物组合物的任何方法制备意欲口服使用的组合物，并且此类组合物可含有一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组的剂，以提供药学上美观且可口的制剂。片剂可含有与适合于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂未包覆包衣或通过已知技术包覆包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收且由此经更长的时段提供持续作用。举例而言，可采用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。供口服使用的制剂可呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
肠胃外组合物(例如，静脉内(IV)制剂)为等张水溶液或悬浮液。肠胃外组合物可经灭菌和/或含有佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调控渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，其还可含有其他具有治疗价值的物质。组合物一般分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且含有约0.1％-75％或含有约1％-50％的活性成分。
用于受试者(例如，人类)的本公开的化合物或其药物组合物通常以小于或等于约100mg/kg、75mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、5.0mg/kg、3.0mg/kg、1.0mg/kg、0.5mg/kg、0.05mg/kg或0.01mg/kg，但优选不小于约0.0001mg/kg的治疗剂量口服或肠胃外施用。当经由输注静脉内施用时，剂量可取决于施用IV制剂的输注速率。一般而言，化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种、体重、年龄和受试者状况、所治疗的病症或疾病或其严重性。一般技能的医师、药剂师、临床医生或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所必需的活性成分中的每一者的有效量。
上述剂量特性在有利地使用哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或经分离的器官、组织及其制剂的体外和体内测试中可展现。本发明的化合物可呈溶液(例如，水溶液)形式体外施加，并且经肠、肠胃外，有利地静脉内，例如以悬浮液或水溶液形式体内施加。体外剂量可在介于约10-3摩尔与10-9摩尔浓度之间的范围内。
组合疗法
本发明的化合物可单独或与其他治疗剂组合用于治疗各种疾患或疾病状态。本发明的化合物及其他治疗剂可同时(以同一剂型或分开剂型)或依序施用。
两种或更多种化合物可同时、并行或依序施用。另外，同时施用可通过在施用之前混合化合物或通过在相同时间点但在不同解剖部位或使用不同施用途径施用化合物来实施。
短语“并行施用”、“共施用”、“同时施用”和“同时施用”意指以组合形式施用化合物。
本公开包括如式(I)化合物中提供的IRAK抑制剂化合物与一种或多种额外药物活性剂的组合的用途。如果施用活性剂的组合，则其可呈分开剂型依序或同时施用，或组合于单一剂型中。因此，本发明还包括药物组合物，其包含一定量的以下各物：(a)包含式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的第一剂；(b)第二药物活性剂；和(c)药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
本发明的化合物可单独或与一种或多种额外治疗剂组合施用。“组合施用”或“组合疗法”意指向所治疗的哺乳动物并行施用本公开的化合物和一种或多种额外治疗剂。当以组合形式施用时，各组分可在相同时间施用或在不同时间点以任何顺序依序施用。因此，各组分可分开但时间上足够接近地施用，以提供所需治疗作用。因此，本文所述的预防和治疗方法包括使用组合剂。
向包括人类的哺乳动物以治疗有效量施用组合剂。“治疗有效量”意指当本公开的化合物单独或与额外治疗剂组合向哺乳动物施用时，有效治疗所需疾病/疾患(例如，炎症性疾患，诸如全身性红斑性狼疮)的量。关于可用于治疗狼疮的治疗剂，还参见T.Koutsokeras和T.Healy,Systemic lupus erythematosus and lupus nephritis,NatRev Drug Discov,2014,13(3),173-174。
特别地，预期本公开的化合物可与以下治疗剂一起施用：本发明的组合的剂的实例还可与以下组合，包括但不限于：用于阿尔茨海默氏病的治疗，诸如和用于HIV的治疗，诸如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病的治疗，诸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)和金刚烷胺(amantadine)；用于治疗多发性硬化症(MS)的剂，诸如和β干扰素(例如，/>和/>)、/>和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，诸如沙丁胺醇(albuterol)和/>用于治疗精神分裂症的剂，诸如再普乐(zyprexa)、维思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎剂，诸如皮质类固醇、T F阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节剂和免疫阻抑剂，诸如环孢菌素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰基胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗痉挛剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的剂，诸如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂和他汀类(statin)；用于治疗肝病的剂，诸如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血管病症的剂，诸如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改善药物动力学的剂，诸如细胞色素P450抑制剂(即，代谢分解的抑制剂)和CYP3 A4抑制剂(例如，酮康唑(ketokenozole)和利托那韦)；和用于治疗免疫缺陷病症的剂，诸如γ球蛋白。
在某些实施方案中，本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合施用。
那些额外剂可作为多剂量方案的一部分与所提供的组合疗法分开施用。或者，那些剂可为单一剂型的一部分，与本发明的化合物一起混合于单一组合物中。如果作为多剂量方案的一部分施用，则两种活性剂可同时、依序或彼此在一段时间内、通常彼此在五小时内提交。
定义
如本文所用，“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用并且是指人类或非人类动物。所述术语包括哺乳动物，诸如人类。通常，动物为哺乳动物。受试者还是指例如灵长类动物(例如，人类，男性或女性)、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，受试者为灵长类动物。优选地，受试者为人类。
如本文所用，术语“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibiting)”是指减轻或阻抑给定疾患、症状或病症或疾病，或生物活性或过程的基线活性显著降低。
如本文所用，术语任何疾病、疾患或病症的“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指出于对抗疾病、疾患或病症的目的管控和护理患者，并且包括施用本发明的化合物以获得所需药理和/或生理作用。作用可为治疗性的，其包括部分或实质上实现以下一种或多种结果：部分或完全降低疾病、疾患或病症的程度；减轻或改善与疾病、疾患或病症相关的临床症状、并发症或指标；或延迟、抑制或降低疾病、疾患或病症进展的可能性；或消除疾病、疾患或病症。
如本文所用，术语“中风”具有本领域中通常认可的含义。所述术语可泛指与血流受损相关的神经缺陷的发展，无论原因如何。潜在原因包括但不限于血栓形成、出血和栓塞。术语“缺血性中风”更具体地是指程度有限且由于血流阻塞所致的中风类型。
如本文所用，如果受试者(优选为人类)将在生物学、医学或生活质量上受益于治疗，则此受试者“需要”这种治疗。
如本文所用，术语“共施用”是指受试者的血液中存在两种活性剂。共施用的活性剂可并行或依序递送。
术语“组合疗法”或“与……组合”或“药物组合”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中所述的治疗性疾患或病症。这种施用涵盖以实质上同时的方式，诸如在具有固定比率的活性成分的单一胶囊中共施用这些治疗剂。或者，这种施用涵盖对于各活性成分在多个或在分开的容器(例如，胶囊、粉末和液体)中共施用。粉末和/或液体可在施用之前重构或稀释至所需剂量。另外，这种施用还涵盖在无特定时间限制的情况下，在彼此之前、并行或依序施用的各类型的治疗剂的使用。在每种情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文所述的疾患或病症中的有益作用。
如本文所用，短语“任选取代的”与短语“取代的或未取代的”可互换使用。一般而言，术语“任选取代的”是指用指定取代基的基团置换给定结构中的氢基团。特定取代基在定义中和化合物及其实施例的描述中加以描述。除非另有指示，否则任选取代的基团可在所述基团的各可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可被一个以上选自指定组的取代基取代时，所述取代基在每个位置处可相同或不同。
如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和分支链或无支链烃部分。术语“C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基。相应地解释术语“C1-3烷基”和“C1-2烷基”。“C1-4烷基”的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。类似地，烷氧基的烷基部分(即，烷基部分)具有与上述相同的定义。当指示为“任选取代”时，烷烃基团或烷基部分可未被取代或被一个或多个取代基(一般为一至三个取代基，但卤素取代基(诸如全氯或全氟烷基)的情况除外)取代。“卤基取代的烷基”或“卤代烷基”是指具有至少一个卤素取代的烷基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指经由氧桥连接的完全饱和分支链或无支链烷基部分(即，--O--C1-4烷基，其中C1-4烷基如本文所定义)。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、仲丁氧基等。优选地，烷氧基具有约1-4个碳，更优选约1-2个碳。相应地解释术语“C1-2”烷氧基。
如本文所用，术语“C1-4烷氧基C1-4烷基”是指如本文所定义的C1-4烷基，其中至少一个氢原子由C1-4烷氧基置换。C1-4烷氧基C1-4烷基经由烷基与本文所述的分子的其余部分连接。
“卤素”或“卤基”可为氟、氯、溴或碘(作为取代基的优选卤素为氟和氯)。
如本文所用，术语“卤基取代的C1-4烷基”或“C1-4卤代烷基”是指如本文所定义的C1-4烷基，其中至少一个氢原子被卤基原子置换。C1-4卤代烷基可为单卤基-C1-4烷基、二卤基-C1-4烷基或多卤基-C1-4烷基，包括全卤基-C1-4烷基。单卤基-C1-4烷基可在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤基-C1-4烷基和多卤基-C1-4烷基可在烷基内具有两个或更多个相同卤基原子或不同卤基的组合。通常，多卤基-C1-4烷基含有至多9个或8个或7个或6个或5个或4个或3个或2个卤基。C1-4卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤基-C1-4烷基是指所有氢原子被卤基原子置换的C1-4烷基。
术语“碳环”是指部分或完全饱和的非芳族烃环，并且可呈单环、双环(包括稠合、螺或桥接碳环)或螺环形式存在。除非另有指定，否则碳环一般含有4至7个环成员。
术语“C3-6环烷基”是指完全饱和的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。
术语“杂环”或“杂环基”是指完全饱和的单环，其具有4至7个环原子且含有1至2个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子。示例性杂环基包括氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊环基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、氧硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二噻烷基、氧硫杂环己烷基、硫吗啉基、硫吗啉基1,1二氧化物、四氢-噻喃1,1-二氧化物、1,4-二氮杂环庚烷基。在一些实施方案中，杂环基为4至6元杂环基。在一些实施方案中，杂环基含有至少一个氧环原子。在一些实施方案中，杂环基选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,4-二噁烷基和四氢吡喃基。
如本文所用，术语“螺”环意指双环系统，其中两个环共享一个共同原子。螺环的实例包括5-氧杂螺[2.3]己烷、氧杂螺[2.4]庚基、5-氧杂螺[2.4]庚基、4-氧杂螺[2.4]庚烷、4-氧杂螺[2.5]辛基、6-氧杂螺[2.5]辛基、氧杂螺[2.5]辛基、氧杂螺[3.4]辛基、氧杂螺[双环[2.1.1]己烷-2,3’-氧杂环丁烷]-1-基、氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷-6,1’-环丁]-7-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、7-氮杂螺[3.5]壬烷、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、8-氮杂螺[4.5]癸烷、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、5-氮杂螺[2.5]辛烷、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷、5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基和类似基团。
术语“稠合”环是指两个环系统共享两个相邻环原子。稠合杂环具有至少一个环系统，所述至少一个环系统含有作为选自O、N和S的杂原子的环原子(例如，3-氧杂双环[3.1.0]己烷)。
如本文所用，术语“桥接”是指在两个非相邻环原子处连接的5至10元环部分(例如，双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.1]庚烷和双环[3.2.1]辛烷)。
短语“药学上可接受”指示物质、组合物或剂型必须在化学上和/或在毒理学上与构成制剂的其他成分和/或经其治疗的哺乳动物相容。
除非另有指定，否则术语“本公开的化合物”是指式(I)化合物，以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体、同位素标记的化合物(包括氘取代)和固有形成的部分(例如，多晶型物、溶剂合物和/或水合物)。当存在能够形成盐的部分时，则还包括盐，特别为药学上可接受的盐。
如本文所用，除非本文另有指示或与上下文明显矛盾，否则在本发明的上下文中(尤其在权利要求书的上下文中)使用的术语“一个/种(a/an)”、“所述”和类似术语应解释为涵盖单数和复数两者。本文所提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅意欲更好地阐释本发明，并且不对以其他方式要求的本发明的范围构成限制。
在一个实施方案中，本公开提供呈分离的立体异构体形式的实施例的化合物，其中所述化合物具有一个立体中心且所述立体异构体呈R构型。
在一个实施方案中，本公开提供呈分离的立体异构体形式的实施例的化合物，其中所述化合物具有一个立体中心且所述立体异构体呈S构型。
在一个实施方案中，本公开提供呈分离的立体异构体形式的实施例的化合物，其中所述化合物具有两个立体中心且所述立体异构体呈R R构型。
在一个实施方案中，本公开提供呈分离的立体异构体形式的实施例的化合物，其中所述化合物具有两个立体中心且所述立体异构体呈R S构型。
在一个实施方案中，本公开提供呈分离的立体异构体形式的实施例的化合物，其中所述化合物具有两个立体中心且所述立体异构体呈S R构型。
在一个实施方案中，本公开提供呈分离的立体异构体形式的实施例的化合物，其中所述化合物具有两个立体中心且所述立体异构体呈S S构型。
在一个实施方案中，本公开提供呈外消旋混合物形式的实施例的化合物，其中所述化合物具有一个或两个立体中心。
本发明的中间体和化合物还可能以不同互变异构形式存在，并且所有此类形式都涵盖于本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能量屏障可相互转化的不同能量的结构异构体。举例而言，质子互变异构体(还称为质子异变互变异构体)包括经由质子迁移的相互转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例为咪唑部分，其中质子可在两个环氮之间迁移。价键互变异构体包括通过一些键合电子的重组而进行的相互转化。
在一个实施方案中，本公开涉及呈游离形式的如本文所定义的式(I)化合物。在另一个实施方案中，本公开涉及呈盐形式的如本文所定义的式(I)化合物。在另一个实施方案中，本公开涉及呈酸加成盐形式的如本文所定义的式(I)化合物。在另一个实施方案中，本公开涉及呈药学上可接受的盐形式的如本文所定义的式(I)化合物。在又一个实施方案中，本公开涉及呈药学上可接受的酸加成盐形式的如本文所定义的式(I)化合物。在又一个实施方案中，本公开涉及呈游离形式的实施例的化合物中的任一者。在又一个实施方案中，本公开涉及呈盐形式的实施例的化合物中的任一者。在又一个实施方案中，本公开涉及呈酸加成盐形式的实施例的化合物中的任一者。在又一个实施方案中，本公开涉及呈药学上可接受的盐形式的实施例的化合物中的任一者。在又一个实施方案中，本公开涉及呈药学上可接受的酸加成盐形式的实施例的化合物中的任一者。
此外，本公开的化合物(包括其盐)还可以其水合物的形式获得，或包括用于其结晶的其他溶剂。本公开的化合物可固有地或通过设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明意欲涵盖溶剂化和非溶剂化形式两者。术语“溶剂合物”是指本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子为药物学领域中通常使用且已知对接受者无害的那些，例如，水、乙醇和类似物。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
含有能够用作氢键的供体和/或受体的基团的本公开的化合物(即，式(I)化合物)可能够与适合的共晶体形成剂形成共晶体。这些共晶体可通过已知共晶体形成程序从式(I)化合物制备。此类程序包括在结晶条件下使式(I)化合物与共晶体形成剂在溶液中研磨、加热、共升华、共熔融或接触和分离由此形成的共晶体。适合的共晶体形成剂包括WO2004/078163中所述的那些。因此，本发明进一步提供包含式(I)化合物的共晶体。
本公开的化合物(包括其盐、水合物和溶剂合物)可固有地或通过设计形成多晶型物。
本公开的化合物可通过包括与化学领域中熟知的那些类似的方法的合成途径，特别鉴于本文所含的描述来合成。起始材料一般可从商业来源(诸如Sigma-Aldrich)获得或易于使用本领域技术人员熟知的方法制备(例如，通过以下一般描述的方法制备：LouisF.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,第1-19卷,Wiley,New York(1967-1999版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.编Springer-Verlag,Berlin，包括增刊(还可经由Beilstein在线数据库获得))。
式(I)化合物的进一步任选的还原、氧化或其他官能化可根据本领域技术人员熟知的方法实施。在本文的范围内，除非上下文另有指示，否则仅将不为本发明化合物的特定所需最终产物的成分的易于移除的基团指定为“保护基团”。此类保护基团对官能团的保护、保护基团本身及其裂解反应描述于例如标准参考著作中，诸如J.F.W.McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry”,Plenum Press,London and New York1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,第三版,Wiley,New York 1999；“The Peptides”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer),AcademicPress,London and New York 1981；“Methoden der organischen Chemie(Methods ofOrganic Chemistry)”,Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart1974；和H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,“Aminosauren,Peptide,Proteine”(Amino acids,Peptides,Proteins),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach和Basel 1982。保护基团的特征在于其可容易地移除(即，不发生非所需的次级反应)，例如，通过溶剂分解、还原、光解或替代地在生理条件下(例如通过酶促裂解)移除。
具有至少一个成盐基团的本公开的化合物的盐可以本领域技术人员已知的方式制备。举例而言，以常规方式，例如通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理化合物获得本发明的化合物的酸加成盐。盐可根据本领域技术人员已知的方法转化为游离化合物。酸加成盐可例如通过用适合的碱性剂处理而转化。
任何所得的异构体混合物可基于成分的物理化学差异，例如通过色谱和/或分级结晶而分离为纯或实质上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
对于含有不对称碳原子的那些化合物，所述化合物以单独光学活性异构体形式或以其混合物形式，例如以外消旋或非对映异构体混合物形式存在。非对映异构体混合物可基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法，诸如通过色谱和/或分级结晶而分离为其单独非对映异构体。对映异构体可通过以下方式分离：通过与适当光学活性化合物(例如，手性助剂，诸如手性醇或莫舍氏酰氯(Mosher’s acid chloride))反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体，和将单独非对映异构体转化(例如，水解)为相应纯对映异构体。对映异构体还可通过使用市售手性HPLC柱而分离。
本公开进一步包括本发明方法的任何变型，其中反应组分以其盐或光学纯材料的形式使用。本发明的化合物和中间体还可根据本领域技术人员一般已知的方法彼此转化。
出于说明的目的，下文所描绘的反应方案提供用于合成本公开的化合物以及关键中间体的潜在途径。关于单独反应步骤的更详细描述，参见下文实施例部分。尽管具体起始材料和试剂在方案中描绘并在下文论述，但其他起始材料和试剂可容易地取代以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，鉴于本公开，可使用本领域技术人员熟知的常规化学法将通过下文所述的方法制备的许多化合物进一步改性。
实施例
缩写：
CO＝一氧化碳
PE＝石油醚
EtOAc＝乙酸乙酯
ESI＝电喷雾电离
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
TEA＝三乙胺
＝丙烷膦酸酐
DCM＝二氯甲烷
DEA＝二乙胺
DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯
DMF＝二甲基甲酰胺
DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物
EDCI＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
HATU＝氮杂苯并三唑四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBr＝氢溴酸
HCl＝盐酸
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
NIS＝N-碘代琥珀酰亚胺
LCMS＝液相色谱质谱法
HPLC＝高压液相色谱
RED＝快速平衡透析
THF＝四氢呋喃
MeCN＝ACN＝乙腈
DMSO＝二甲基亚砜
AcOH＝乙酸
CDI＝羰基二咪唑
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
TFA＝三氟乙酸
DIPEA＝二异丙基乙胺
TLC＝薄层色谱
SFC＝超临界流体色谱
Na＝钠
Ar＝氩气
N2＝氮气
μW＝微波
SFC＝超临界流体色谱
MBPR＝手动背压调节器
ABPR＝自动背压调节器
RPHPLC＝反相HPLC
KOH＝氢氧化钾
NH4HCO3＝碳酸氢铵
CO2＝二氧化碳
NH4OH＝氢氧化铵
胡宁氏碱(Hunigs Base)＝N,N-二异丙基乙胺
tBuOH＝叔丁醇
H2O2＝过氧化氢
SOCl2＝亚硫酰氯
BuLi＝正丁基锂
NH4Cl＝氯化铵
MeLi＝甲基锂
TMSCHN2＝三甲基甲硅烷基重氮甲烷
MgSO4＝硫酸镁
tBuOK＝叔丁醇钾
NaH＝氢化钠
Xantphos＝4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
Et2O＝乙醚
LiOH.H2O＝水合氢氧化锂
Na2SO4＝硫酸钠
NaHCO3＝碳酸氢钠
Pd(OAc)2＝乙酸钯(II)
NaOH＝氢氧化钠
NaCl＝氯化钠
XantPhos-Pd-G3＝[(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐
Pd/C＝钯/碳
Pd(dppf)Cl2 DCM＝[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物
Pd(dppf)Cl2＝[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
一般方法：
除非另有描述，否则根据下文所提及的纯化方法之一来分析或纯化实施例的化合物。
在已使用制备型TLC或硅胶色谱的情况下，本领域的技术人员可选择溶剂的任何组合以纯化所需化合物。使用20-40μM(粒度)、250-400目或400-632目硅胶，使用TeledyneISCO Combiflash RF或Grace Reveleris X2与ELSD纯化系统或使用加压氮气(约10-15psi)驱动溶剂穿过柱(“快速色谱”)来进行硅胶柱色谱。
其中使用SCX柱，洗脱剂条件为MeOH，随后是甲醇氨。
除非另有注释，否则反应在氮气气氛下运行。在指示的情况下，在真空下通过旋转蒸发浓缩溶液和反应混合物。
分析方法
使用Waters系统(Acquity HPLC和Micromass ZQ质谱仪)记录ESI-MS数据(本文中还简单地报告为MS)；除非另有记录，否则报告的所有质量都为质子化母离子的m/z。
LC/MS：
将样品溶解于适合的溶剂，诸如MeCN、二甲基亚砜(DMSO)或MeOH中，并且使用自动样品处置器直接注入柱中。分析使用以下方法之一：(1)酸性方法(1.5、2、3.5、4或7分钟运行，关于额外详情，参见酸性LCMS部分，见下文：在配备有C18柱(2.1mm×30mm、3.0mm或2.1mm×50mm，C18，1.7μm)的Shimadzu 2010系列、Shimadzu 2020系列或Waters AcquityUPLC BEH.(MS电离：ESI)仪器上进行，用1.5mL/4L三氟乙酸(TFA)/水(溶剂A)和0.75mL/4LTFA/MeCN(溶剂B)洗脱；或(2)碱性方法(3、3.5、7分钟运行，关于额外详情，参见碱性LCMS部分，见下文：在配备有XBridge Shield RP18，5um柱(2.1mm×30mm，3.0mm内径)或2.1mm×50mm，C18，1.7μm柱的Shimadzu 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH(MS电离：ESI)仪器上进行，用2mL/4L NH3·H2O/水(溶剂A)和MeCN(溶剂B)洗脱。
本公开进一步包括本发明方法的任何变型，其中反应组分以其盐或光学纯材料的形式使用。本公开的化合物和中间体也可根据本领域的技术人员通常已知的方法彼此转化。
SFC分析分离
仪器：Waters UPC2分析型SFC(SFC-H)。柱：ChiralCel OJ，150×4.6mm内径，3μm。流动相：A代表CO2且B代表乙醇(0.05％DEA)。梯度：B 40％。流速：2.5mL/min。背压：100巴。柱温度：35℃。波长：220nm。
检测器：Gilson UV/VIS-156，在220/254nm下UV检测，Gilson 281自动收集，利用酸性、碱性和中性方法。对于质量导向的峰收集，采用ACQUITY QDa质量检测器(WatersCorporation)。
制备型SFC纯化
仪器：MG III制备型SFC(SFC-1)。柱：ChiralCel OJ，250×30mm内径，5μm。流动相：A代表CO2且B代表乙醇(0.1％NH3H2O)。梯度：B 50％。流速：40mL/min。背压：100巴。柱温度：38℃。波长：220nm。循环时间：约8分钟。
柱：Chiralpak AD-H；250mm x 30mm，5μm；40％(EtOH+0.1％DEA)/CO2
柱：Chiralpak IA；250mm x 30mm，5μm；40％(MeOH+0.1％DEA)/CO2
柱：Chiralpak IB；250mm x 30mm，5μm；40％(EtOH+0.1％DEA)/CO2
柱：Chiralpak AD-H；250mm x 30mm，5μm；40％(EtOH+0.1％NH4OH)/CO2
柱：Chiralpak OJ-H；250mm x 30mm，5μm；30％(EtOH+0.1％NH4OH)/CO2
柱：Chiralpak OD；250mm x 30mm，5μm；35％(EtOH+0.1％NH4OH)/CO2
1H-NMR
在所有情况下，1H核磁共振(NMR)光谱都与所提出的结构一致。在Bruker AvanceIII HD 500MHz、Bruker Avance III 500MHz、Bruker Avance III 400MHz、Varian-400VNMRS或Varian-400 MR上记录1H NMR光谱。四甲基硅烷低场处的特征化学位移(δ)以百万分率给出(对于1H-NMR)，使用常规缩写指定主要峰：例如，s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双重双峰；dt，双重三重峰；m，多重峰；br，宽峰。以下缩写已用于常用溶剂：CDCl3，氘代氯仿；DMSO-d6，六氘代二甲基亚砜；和MeOH-d4，氘代甲醇。适当时，互变异构体可记录于NMR数据中；并且一些可交换的质子可能不可见。
通常，式(I)化合物可根据下文提供的方案制备。以下实施例用以说明本发明而不限制其范围。下文中描述用于制备此类化合物的方法。
一般方案：
方案1、2、3和4提供用于制备式(I)化合物的潜在途径。
方案1：
根据第一方法，可如方案1所说明由式(II’)和(III’)化合物制备式(I)化合物。
方案1
可通过在适合的偶联剂和有机碱存在下，在适合的极性非质子性溶剂中式(II’)的酸和式(III’)的胺的酰胺键形成来制备式(I)化合物。优选条件包括在室温与反应的回流温度之间且任选地在存在微波照射下，在偶联剂(优选为HATU、CDI、HOAt)存在下，在EDC存在下，任选地在N-甲基咪唑存在下，在适合的有机碱(诸如TEA、DIPEA或吡啶)存在下，任选地在适合的溶剂(诸如DMF、DMSO、EtOAc或MeCN)中，式(II’)的酸与式(III’)的胺的反应。
方案2：
根据第二方法，可如方案2所说明由式(IV’)、(V’)、(VI’)、(VII’)和(VIII’)化合物制备式(II’)化合物。
方案2
在方案2中，Hal1为卤素，优选为Br或I；Hal2为卤素，优选为Cl或Br；PG为羧酸保护基团，通常为C1-C4烷基或苯基并且优选为Me、Et、异丙基或苯基；并且其余变量如上文针对式(I)所定义。
可在高温下，在CO气氛下，在适合的钯催化剂、有机碱和适合的醇存在下，通过钯催化的羰基化反应由式(IV’)的溴化物制备式(V’)化合物。当PG为甲基或乙基时，优选条件包括在80℃与100℃之间，在溶剂(诸如MeOH或EtOH)中，在CO气氛下，在适合的钯催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2)存在下，式(IV’)的溴化物与基于膦的配体(诸如PPh3)、有机碱(诸如TEA)的反应。或者，当PG为苯基时，可在80℃与100℃之间，在溶剂(诸如MeCN)中，在诸如Xantphos Pd-G3的适合钯催化剂或诸如Pd(OAc)2的适合钯催化剂存在下，通过与甲酸苯酯和基于膦的配体(诸如BINAP或XantPhos)、有机碱(诸如TEA)进行钯催化的反应由式(IV’)的溴化物制备式(V’)化合物。
可通过缩合/环化反应由式(IV’)的胺和式(VI’)的卤代酮制备式(VII)’化合物。优选条件包括在高温下，通常在60℃至100℃之间，在适合的质子性溶剂(诸如MeOH、EtOH、n-BuOH、t-BuOH、MeCN或MeCN/甲苯)中，任选地在适合的无机碱(诸如K2CO3或NaHCO3)存在下和任选地在催化剂(诸如KI)存在下式(IV’)的胺与式(VI’)的卤代酮的反应。
可通过如上文所述的缩合/环化反应由式(V’)的胺和式(VI’)的卤代酮制备式(VIII’)化合物。
或者，可通过如上文所述的钯催化的羰基化反应由式(VII)的溴化物制备式(VIII’)化合物。
可通过在适合的酸性或碱性条件下，在适合的水性溶剂中，式(VIII’)的酯水解来制备式(II’)化合物。优选条件包括在室温与反应的回流温度之间，在MeOH和/或THF水溶液中，用碱金属碱(诸如LiOH、NaOH、K2CO3或Na2CO3)处理式(VIII’)的酯。
方案3：
根据第三方法，可如方案3所说明由式(X’)或(IX’)化合物制备式(VII’)化合物。
方案3
在方案3中，Hal1为卤素，优选为Br或I；PG为羧酸保护基团，通常为C1-C4烷基或苯基并且优选为Me、Et、异丙基或苯基；PG2为可与PG正交地移除的醚保护基团，通常为苯甲基，或可能为三烷基甲硅烷基；并且其余变量如上文针对式(I)所定义。
可在高温下，在CO气氛下，在适合的钯催化剂、有机碱和适合的醇存在下，通过钯催化的羰基化反应由式(IX’)的溴化物制备式(X’)化合物。优选条件包括在80℃与100℃之间，在溶剂(诸如MeOH或EtOH)中，在CO气氛下，在适合的钯催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2)存在下，式(IX’)的溴化物与基于膦的配体(诸如PPh3)、有机碱(诸如TEA)反应。或者，可在80℃与100℃之间，在溶剂(诸如MeCN)中，在诸如Xantphos Pd-G3的适合钯催化剂或诸如Pd(OAc)2的适合钯催化剂存在下，通过与甲酸苯酯和基于膦的配体(诸如BINAP或XantPhos)、有机碱(诸如TEA)进行钯催化的反应由式(IX’)的溴化物制备式(X’)化合物。
可通过如上文所述的缩合/环化反应由式(IX’)或(X)的胺和式(VI’)的卤代酮制备式(XI’)或(XII’)化合物。
或者，可通过如上文所述的钯催化的羰基化反应由式(XI’)的溴化物制备式(XII’)化合物。可通过在质子性溶剂(诸如MeOH或EtOH)中，通常使用氢气和Pd/C将PG2去保护或使用Pd/C和甲酸铵进行转移氢化来制备式(XIII’)化合物。
可使用三烷基膦(诸如三苯基膦)、DIAD和质子性溶剂(诸如THF或甲苯)，通过与适当R2醇进行光延反应(Mitsunobu reaction)由式(XIII’)化合物制备式(VIII’)化合物。
方案4：
根据第四方法，可如方案4所说明由式(III’)、(V’)、(VI’)、(XIV’)和(XV’)化合物制备式(I)化合物。
如先前方案2中所述，可通过在适合的酸性或碱性条件下，在适合的水性溶剂中，式(V’)的酯水解来制备式(XIV’)化合物。
如先前方案1中所述，可通过在适合的偶联剂存在下，式(XIV’)的酸和式(III’)的胺的酰胺键形成来制备式(XV’)化合物。
如先前方案2中所述，可通过缩合/环化反应由式(XV’)化合物和式(VI’)的卤代酮制备式(I)化合物。
本领域技术人员应了解，以下方案中所阐述的实验条件说明用于实现所示转化的适合条件，并且可能有必要或需要改变用于制备式(I)化合物的精确条件。应进一步了解，可能有必要或需要以与方案中所述不同的顺序实施转化，或修改转化中的一者或多者，以提供本发明的所需化合物。
中间体的制备
制备1：5-溴-4-异丙氧基吡啶-2-胺
将5-溴-4-氯-吡啶-2-胺(50.0g，241.0mmol)添加至Na(13.85g，602.5mmol)于异丙醇(500mL)中的溶液中，并在82℃下加热反应物92小时。将反应混合物冷却至室温且倾倒至冰中。滤出所得沉淀物，用水洗涤并干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物，43.5g，76.5％产率。LCMS m/z＝231[M+H]+。
制备2：6-氨基-4-异丙氧基烟碱酸甲酯
将5-溴-4-异丙氧基-吡啶-2-胺(制备1，25.0g，108.2mmol)、TEA(18.0mL，129.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.37g，3.25mmol)于MeOH(300mL)中的混合物在120℃下于40大气压的CO压力下加热48小时。在真空中浓缩冷却的混合物，并用水(100mL)稀释残余物。用EtOAc(2x 100mL)萃取混合物，经Na2SO4干燥合并的有机萃取物并在减压下蒸发，得到呈棕色固体状的6-氨基-4-异丙氧基烟碱酸甲酯(21.0g，89.5％产率)。LCMS m/z＝211.1[M+H]+ 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.38(d,6H),3.81(s,3H),4.55-4.59(m,1H),4.97(br s,1H),5.93(s,1H),8.54(s,1H)。
制备3：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
向6-氨基-4-异丙氧基烟碱酸甲酯[制备2](1.20gg，5.71mmol)和2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[制备12](1.25g，5.71mmol)于MeCN(7.0mL)和甲苯(7.0mL)中的溶液中添加NaHCO3(1.44g，17.1mmol)。在90℃下搅拌混合物18小时，接着冷却至室温。添加硅胶和MeOH(10mL)，并且浓缩混合物且干式负载至柱上用于通过硅胶色谱进行纯化：通过40g二氧化硅柱以0％-50％溶剂A(3:1EtOAc:EtOH)和溶剂B:庚烷的溶剂梯度洗脱，得到7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，1.20g，3.63mmol，63％产率。LCMS m/z＝331.2[M+H]+。
制备4：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
将7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(制备3，160.5mg，0.486mmol)和NaOH(25.2mg，0.632mmol)于H2O(2mL)和MeOH(3mL)中的溶液在室温下搅拌24小时。添加HCl(10M，63.15μL)并在减压下蒸发混合物，得到呈白色固体状的含有NaCl的7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸。LCMS m/z＝317.2[M+H]+。
制备5：2-氨基-4-异丙氧基嘧啶-5-甲酸甲酯
步骤a：将4-异丙氧基嘧啶-2-胺(5.90g，38.5mmol)和NBS(6.86g，38.5mmol)于CHCl3(257mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。用NaHCO3水溶液洗涤混合物并在减压下蒸发有机层，得到5-溴-4-异丙氧基嘧啶-2-胺。LCMS m/z＝232.0[M+H]+1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.35(d,6H),5.39(dq,1H),8.00(s,1H)。
步骤b：在室温下向钢制高压罐中的5-溴-4-异丙氧基嘧啶-2-胺(126.3g，152mmol)于MeOH(1200mL)中的搅拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2(8.9g，10.8mmol)、TEA(60.6g，599mmol，83.5mL)。接着将CO气体吹扫至钢制高压罐中，并在120℃下继续搅拌18小时。使反应混合物升温至室温且通过硅藻土垫过滤。用过量甲醇洗涤硅藻土垫，并在真空下浓缩滤液。用水洗涤残余物，用MeOH冲洗并干燥，得到2-氨基-4-异丙氧基嘧啶-5-甲酸甲酯(59g，51.3％)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.58(s,1H),5.49(td,1H,J＝6.2,12.4Hz),3.81(s,3H),1.37(d,6H,J＝6.3Hz)。
制备6：6-溴-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
向2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[制备12](25.6g，117mmol)于甲苯(140mL)和MeCN(140mL)中的溶液中添加5-溴-4-异丙氧基嘧啶-2-胺(制备5步骤A，27.1g，117mmol)和NaHCO3(29.4g，350mmol)，并在95℃下搅拌(顶置式搅拌)反应混合物18小时。通过过滤冷却的反应混合物，并在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱(庚烷/EtOAc 100/0至20/80)纯化残余物，得到呈橙色固体状的6-溴-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(19.7g，48％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.44(d,6H)1.53(s,3H)1.93(dd,2H)2.07(s,2H)4.05(s,2H),5.40-5.58(m,1H),7.10(s,1H)8.35(s,1H)。
制备7：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸苯酯
在室温下将TEA(22.0mL，0.16mol)添加至6-溴-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(制备6，20.4g，57.9mmol)、Pd(OAc)2(1.30g，5.79mmol)、Xantphos(4.00g，6.91mmol)和甲酸苯酯(18.0g，0.15mol)于MeCN(120mL)中的混合物中，并在回流下搅拌反应物过夜。通过过滤冷却的混合物，并在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱(DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化粗材料，得到呈棕色油状的7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸苯酯(20.0g，88％产率)。LCMS m/z＝394.0[M+H]+1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.46(d,6H),1.54(s,3H),1.96(dd,2H),2.07-2.17(m,2H),4.08(s,2H),5.63-5.65(m,1H),7.18-7.51(m,6H),9.04(s,1H)。
制备8：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
将LiOH·H2O(2.55g，60.8mmol)添加至7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸苯酯(制备7，20.0g，50.8mmol)于THF(80mL)和水(6mL)中的溶液中，并在室温下搅拌反应物过夜。添加含4M HCl的二噁烷(2.0mL，65.8mmol)，移除有机溶剂，并且将水性残余物与庚烷:Et2O 1:1(100mL)一起搅拌，接着倾析。添加Et2O(150mL)和MeCN(50mL)，搅拌悬浮液2小时并分离各相。滤出所得沉淀物并用Et2O洗涤，得到呈灰白色固体状的7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(10.7g，57％)。LCMS m/z＝318.2[M+H]+。
制备9：6-氨基-4-环丁氧基烟碱酸甲酯
部分A：在室温下将NaH(60％分散液，于矿物油中，39.15g，979mmol)逐份添加至环丁醇(70.47g，979mmol)于DMF(1L)中的溶液中并搅拌，直至H2停止释出。添加5-溴-4-氯吡啶-2-胺(193.4g，932mmol)，并在100℃下搅拌所得溶液24小时。用水(4L)稀释冷却的反应混合物并用EtOAc(2x 500mL)萃取。用H2O(4x 300mL)洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干。使固体残余物从苯中结晶，得到5-溴-4-环丁氧基吡啶-2-胺(142.7g，63％)。
部分B.将5-溴-4-环丁氧基吡啶-2-胺(142.7g，587mmol)、TEA(65.2g，646mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(14.38g，17.6mmol)溶解于无水MeOH(800mL)中，并在40巴CO下将反应物加热至140℃持续12小时。在真空中浓缩冷却的混合物，将混合物倾倒至水(1L)中并用EtOAc(3x 200mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机物并在真空中蒸发至干。使残余物从异丙醇中再结晶，得到6-氨基-4-环丁氧基烟碱酸甲酯(79.5g，61％产率)。H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.37(s,1H),5.97(s,1H),4.75(t,1H,J＝7.2Hz),3.82(s,3H),2.5-2.6(m,2H),2.2-2.3(m,2H),1.7-2.0(m,2H)。
制备10：2-氨基-4-异丙氧基嘧啶-5-甲酸异丙酯
部分A：向2-氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(71g，387mmol)于AcOH(1.5L)中的悬浮液中添加乙酸酐(73mL，773mmol)，并在回流下搅拌反应物18小时。过滤冷却的混合物，并用己烷洗涤固体并在60℃下干燥24小时，得到2-乙酰胺基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(80g，92％产率)。
部分B：将2-乙酰胺基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(80g，356mmol)溶解于POCl3(800mL)中，并且将反应混合物加热至60℃持续16小时。在真空中蒸发过量POCl3，接着将残余物倾倒至冰中。用二氯甲烷萃取混合物，并且经无水Na2SO4干燥合并的有机层并在减压下蒸发，获得87g含有2-乙酰胺基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯的粗残余物(85％纯度)。
部分C：在20℃下向Na(9.9g，420mmol)于异丙醇(1500mL)中的溶液中逐份添加2-乙酰胺基-4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(85％纯度)(30g，123mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。蒸发混合物，溶解于水中，用乙酸乙酯萃取，并且经无水Na2SO4干燥合并的有机并在减压下蒸发，获得12g含有2-氨基-4-异丙氧基嘧啶-5-甲酸异丙酯的粗残余物(80％纯度)。使粗残余物从乙酸乙酯/己烷的混合物中结晶，得到4.4g 2-氨基-4-异丙氧基嘧啶-5-甲酸异丙酯。
制备11a：(S)-2-氨基-4-(仲丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯
部分A：在剧烈搅拌和内部冰冷却下将t-BuOK(3.02g，27mmol)逐份添加至(R)-丁-2-醇(2.13g，29mmol)于DMSO(20mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物30分钟，随后添加4-氯嘧啶-2-胺(2.32g，17mmol)，并且将所得溶液加热至90℃并搅拌过夜。将混合物冷却降至室温，倾倒至水中并用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并在真空中蒸发。通过硅胶色谱纯化粗残余物，获得(S)-4-(仲丁氧基)嘧啶-2-胺(2.1g，70％产率)。
部分B：将(S)-4-(仲丁氧基)嘧啶-2-胺(2.13g，29mmol)溶解于CH2Cl2(50mL)中，随后在0℃-10℃下逐份添加NBS(2.47g，14mmol)。完成后，使混合物升温至室温且搅拌2小时，接着用水稀释。用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发，得到(S)-5-溴-4-(仲丁氧基)嘧啶-2-胺(2.9g，94％产率)。
部分C：在室温下向在钢制高压罐中搅拌的(S)-5-溴-4-(仲丁氧基)嘧啶-2-胺(2.9g，15.2mmol)于MeOH(70mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(0.89g，0.108mmol)和TEA(1.46g，14.4mmol)，并且此后将钢制容器密封。接着将CO气体吹扫至钢制高压罐中，并在120℃下继续搅拌18小时。使反应混合物冷却降至室温且通过硅藻土垫过滤。用过量甲醇洗涤硅藻土垫，并在真空下浓缩滤液。用水稀释残余物并用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并在真空中蒸发。通过硅胶色谱纯化粗材料，得到目标(S)-2-氨基-4-(仲丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯(1.9g，70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.29(s,2H),5.20(qd,J＝6.1,1.9Hz,1H),3.69(d,J＝1.9Hz,3H),1.63(qd,J＝7.4,6.3,3.7Hz,2H),1.25(dd,J＝6.2,1.9Hz,3H),0.91(t,J＝7.4,1.9Hz,3H)。
制备11b：(R)-2-氨基-4-(仲丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯
遵循制备11a中所述的程序，由(S)-丁-2-醇起始，获得(R)-2-氨基-4-(仲丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯(2.5g，56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.28(s,2H),5.19(q,J＝6.2Hz,1H),3.68(d,J＝1.4Hz,3H),1.67-1.56(m,2H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H)。
制备12：2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮
在0℃下将草酰氯(1.19mL，14.1mmol)添加至含1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-甲酸(1.00g，7.03mmol)的DCM(12.0mL)中，并在室温下搅拌反应物18小时。在减压下蒸发溶液，得到1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羰基氯，其立即用于下一步骤中。
在0℃下将TMSCHN2(2M，7.74mL)添加至1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-羰基氯(2.26g，14.1mmol)于THF(12mL)中的溶液中，并在0℃下搅拌反应物1.5小时。逐滴添加HBr(4.78mL，48％，42.2mmol)，并且再搅拌反应物1.5小时。用EtOAc稀释反应物并用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 9，并分离各层。用EtOAc(3x 50mL)萃取水相，用盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，得到2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.47(s,3H),1.93(d,2H),2.02(d,2H),3.98-4.00(m,4H)。
替代性合成
部分A：将CDI(20.5g，127mmol)逐份添加至1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-甲酸(15.0g，106mmol)于DCM(300mL)中的溶液中，并在室温下搅拌混合物5小时。添加N-甲氧基甲胺盐酸盐(10.2g，106mmol)，并在室温下搅拌所得混合物过夜。将反应物倾倒至水与冰的混合物中并用DCM(2x 100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发至干，得到呈黄色油状的N-甲氧基-N,1-二甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-甲酰胺(18.2g)。LCMS m/z＝186.2[M+H]+。
部分B：将N-甲氧基-N,1-二甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-甲酰胺(18.20g，98.26mmol)于Et2O(150mL)中的溶液冷却至-15℃，并且逐滴添加含1.6M MeLi的Et2O(19.8mL，98.3mmol)。使反应混合物升温至0℃持续1.5小时，接着升温至室温。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物并用Et2O(2x 50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干，得到呈黄色油状的1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(13.5g，98％)，其未经进一步纯化即使用。
部分C：在0℃下冷却1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(13.5g，96.3mmol)于DCM(90mL)和MeOH(15mL)中的溶液，并且逐滴添加Br2(15.4g，96.30mmol)于DCM(25mL)中的溶液，并在0℃-15℃下搅拌反应物2小时。洗涤(2x NaHCO3)反应物并用DCM(2x 50mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机物并在30℃下蒸发，得到呈黄色油状的2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(19.5g，粗)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.99(s,4H),2.0-2.1(m,2H),1.8-2.0(m,2H),1.48(s,3H)。
制备13：2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)乙-1-酮
在Ar下将DMF(数滴)、随后草酰氯(5.43mL，63mmol)逐滴添加至1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸(7.15g，42mmol)于DCM(150mL)中的溶液中，并在室温下搅拌反应物过夜。在减压下蒸发混合物，得到1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-羰基氯。将此物溶解于DCM(50mL)中，冷却至0℃，并且添加醚合重氮甲烷(3当量，于1L Et2O中)，并且搅拌反应物30分钟。使Ar气流通过溶液以移除过量重氮甲烷，并在减压下蒸发溶液。通过硅胶柱色谱，用(30％EtOAc/己烷)洗脱来纯化残余物，得到3-重氮基-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)丙-1-酮(5.0g，26mmol)，将其溶解于DCM(200mL)中。将溶液冷却至0℃，添加过量40％HBr水溶液，并且搅拌混合物1小时。分离各层，用饱和Na2CO3水溶液洗涤有机层且经Na2SO4干燥。在减压下蒸发滤液，得到呈棕色结晶固体状的2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)乙-1-酮(5.3g，83％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.06(s,3H)1.56-1.65(m,2H)1.78-1.98(m,6H)3.93(t,J＝1.51Hz,2H)3.98(s,2H)。
制备14：1-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2-溴乙-1-酮
遵循与制备13中所述类似的程序，由2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-甲酸获得呈黄色油状的1-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2-溴乙-1-酮，5.2g。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.77-1.95(m,4H)2.00-2.13(m,2H)3.80(d,J＝7.03Hz,1H)3.95(dd,J＝7.15,3.64Hz,1H)4.07(s,2H)4.49(t,J＝2.13Hz,1H)。
制备15：2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮
遵循与制备13中所述类似的程序，由1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-甲酸获得呈黄色油状的2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.45(s,3H)1.74-1.90(m,3H)1.93-2.04(m,2H)2.08-2.17(m,1H)3.87(d,J＝7.03Hz,1H)4.03-4.08(m,3H)。
制备16：2-溴-1-(1-乙基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮
以与制备13中所述类似的方式，由1-乙基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-甲酸起始，获得呈黄色油状的2-溴-1-(1-乙基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(6.2g，85％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ4.0-4.1(m,3H),3.9-3.9(m,1H),2.1-2.2(m,1H),2.0-2.0(m,1H),1.9-2.0(m,1H),1.7-1.8(m,5H),1.01(t,3H,J＝7.5Hz)。
制备17：2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮
以与制备13中所述类似的方式，由1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-甲酸起始，获得呈黄色油状的2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(7.2g，90％)。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ4.69(q,1H,J＝10.1Hz),4.57(q,1H,J＝10.1Hz),4.10(dd,1H,J＝3.5,7.0Hz),4.05(s,2H),3.95(d,1H,J＝7.0Hz),2.1-2.2(m,2H),2.0-2.1(m,1H),1.8-2.0(m,3H)
制备18：2-溴-1-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮
遵循与制备13中所述类似的程序，由1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-甲酸获得呈黄色固体状的2-溴-1-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(6.0g，76％)。1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δ4.11-4.01(m,3H),3.90(d,J＝7.1 Hz,1H),3.70-3.57(m,2H),3.44(d,J＝0.7 Hz,3H),2.16-2.07(m,2H),2.07-1.95(m,1H),1.92-1.81(m,3H)。
制备19：2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮
遵循与制备13中所述类似的程序，由1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-甲酸获得呈黄色油状的2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 2.02-2.09(m,2H)2.21-2.29(m,2H)4.01(s,2H)4.08(s,2H)4.58(s,1H)4.70(s,1H)。
制备20：1-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2-溴乙-1-酮
遵循与制备13中所述类似的程序，由2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-甲酸获得呈黄色固体状的1-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2-溴乙-1-酮(2.70g，83％总产率)。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ4.60(t,1H,J＝1.3Hz),4.02(s,2H),3.97(s,2H),2.2-2.3(m,2H),1.9-2.0(m,2H)。
制备21：2-溴-1-[1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]乙-1-酮
遵循与制备13中所述类似的程序，由1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-甲酸获得呈黄色油状的2-溴-1-[1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]乙-1-酮(7.3g，85％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.99(dd,1H,J＝3.6,7.2Hz),3.96(s,2H),3.82(d,1H,J＝7.0Hz),3.5-3.6(m,2H),3.35(s,3H),2.0-2.1(m,2H),1.8-1.8(m,2H)。
制备22：2-溴-1-(1-乙基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮
遵循与制备13中所述类似的程序，由1-乙基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-甲酸获得呈黄色油状的2-溴-1-(1-乙基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.99(t,J＝7.53Hz,3H)1.80(q,J＝7.53Hz,2H)1.87-1.92(m,2H)2.01-2.07(m,2H)3.99(s,2H)4.01(s,2H)。
制备23：(1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-甲酸和(1R,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-甲酸
步骤a：向1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-甲酸(39.0g，249mmol)于二氯甲烷中的溶液中添加数滴DMF。用冰浴冷却所得混合物且逐滴添加SOCl2(19mL，262mmol)。在回流下加热反应混合物1.5小时，冷却并蒸发，得到呈残余物形式的1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-羰基氯，其立即使用(如下)。将(S)-4-苯甲基噁唑烷-2-酮(29.2g，249mmol)于THF中的溶液冷却至-60℃，并且添加2.5M BuLi的THF溶液(99.6mL，249mmol)。在-60℃下搅拌混合物1小时。此后，将反应混合物冷却至-78℃且逐滴添加上述酰氯于THF中的溶液。使所得混合物升温至室温且搅拌过夜。紧接着，向水浴冷却的反应混合物中添加NH4Cl(20.2g，374mmol)，并在减压下移除THF。用二氯甲烷萃取水相三次，经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发，获得非对映异构体(4S)-4-苯甲基-3-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-羰基)噁唑烷-2-酮的混合物(70g，100％)。
步骤b：经由柱色谱分离异构体，获得16.9g(S)-4-苯甲基-3-((1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-羰基)噁唑烷-2-酮(48.2％产率)和17.5g(S)-4-苯甲基-3-((1R,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-羰基)噁唑烷-2-酮(50％产率)。
(1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-甲酸
步骤c：向冰浴冷却的(S)-4-苯甲基-3-((1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-羰基)噁唑烷-2-酮(16.9g，53.6mmol)于THF:H2O(4:1)的混合物中的溶液中逐滴添加35％H2O2(20.8mL，214mmol)，随后逐份添加LiOH·H2O(4.5g，107mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，此时逐份添加Na2SO3(33.7g，268mmol)。使所得混合物升温至室温且搅拌20分钟。在减压下移除THF，并用DCM(3x 25mL)洗涤水相。用3N HCl将剩余水相酸化至约pH 3，用DCM(3x 50mL)萃取。干燥(Na2SO4)从酸化萃取合并的有机层，过滤并在减压下蒸发，获得5.96g(1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-甲酸(71.2％产率)1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.91(s,1H),3.9-4.1(m,1H),3.78(d,1H,J＝7.0Hz),2.1-2.2(m,1H),1.6-2.0(m,5H),1.40(s,3H)。
(1R,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-甲酸
以与针对(1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-甲酸(步骤c)所述类似的方式，由非对映异构体(S)-4-苯甲基-3-((1R,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-羰基)噁唑烷-2-酮起始，获得对映异构体(1R,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-甲酸。1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ7.91(s,1H),3.99(dd,1H,J＝3.3,6.8Hz),3.77(d,1H,J＝6.8Hz),2.1-2.3(m,1H),1.6-2.0(m,5H),1.40(s,3H)。
制备24a和24b：2-溴-1-((1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮和2-溴-1-((1R,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮
遵循与制备13中所述类似的程序，由(1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-甲酸获得呈黄色油状的2-溴-1-((1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ4.0-4.1(m,3H),3.87(d,1H,J＝7.0Hz),2.1-2.2(m,1H),1.9-2.0(m,2H),1.7-1.9(m,3H),1.45(s,3H)。
遵循与制备13中所述类似的程序，由(1R,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-甲酸获得呈黄色油状的2-溴-1-((1R,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ4.0-4.1(m,3H),3.87(d,1H,J＝7.0Hz),2.0-2.2(m,1H),1.7-2.0(m,5H),1.45(s,3H)。
制备25：7-(仲丁氧基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
步骤a：向6-氨基-4-(仲丁氧基)烟碱酸甲酯[制备57](109mg，486.05μmol)、2-溴-1-[(1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]乙酮(128mg，549μmol)和碳酸氢钠(123mg，1.46mmol)的混合物中添加MeCN(2mL)和甲苯(1.5mL)。将混合物加热至90℃过夜。将混合物在EtOAc与水之间分配。分离各层，并用EtOAc(3x 15mL)萃取水层。浓缩合并的有机相，通过硅胶色谱(EtOAc/庚烷50％-100％)纯化，得到呈黄色油状的7-(仲丁氧基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(159mg，91％产率)。LCMS(ESI)m/z 359.0(M+H)+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.8-8.9(m,1H),7.58(d,1H,J＝0.8Hz),6.84(s,1H),4.5-4.6(m,1H),4.05(dd,1H,J＝3.5,6.5Hz),3.9-3.9(m,4H),2.1-2.2(m,2H),1.9-2.0(m,2H),1.7-1.9(m,4H),1.47(s,3H),1.39(d,3H,J＝6.0Hz),1.05(t,3H,J＝7.4Hz)。
步骤b：将1M NaOH(881.6uL，881.6μmol)添加至7-(仲丁氧基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(158mg，440.8μmol)于THF(1mL)和MeOH(1mL)中的混合物中。在室温下搅拌混合物过夜。添加1N HCl(882μL)。浓缩混合物，得到呈灰白色固体状的7-(仲丁氧基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(203mg，100％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤(呈2·NaCl盐形式)LCMS(ESI)m/z344.9(M+H)+。
制备26：2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
遵循与制备25中所述类似的程序，由1-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2-溴乙-1-酮[制备20]和2-氨基-4-异丙氧基-嘧啶-5-甲酸甲酯[制备5]获得呈浅棕色固体状的2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(呈1.5·NaCl盐形式)(160mg，产率41％，经两个步骤)。LCMS m/z＝303.9[M+H]+1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.0-9.2(m,1H),7.59(s,1H),5.4-5.7(m,1H),4.67(t,1H,J＝1.0Hz),3.96(s,2H),2.27(td,2H,J＝1.2,5.0Hz),1.8-2.0(m,2H),1.47(d,6H,J＝6.3Hz)。
制备27：(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
遵循与制备25中所述类似的程序，由2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[制备12]和(R)-2-氨基-4-(仲丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯[制备11b]获得呈灰白色粉末状的(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(呈1.5·NaCl盐形式)(261mg，产率31％，经两个步骤)。LCMS m/z＝332.1[M+H]+。H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.11(s,1H),7.57(s,1H),5.3-5.4(m,1H),4.01(s,2H),2.1-2.2(m,2H),1.7-2.0(m,4H),1.51(s,3H),1.44(d,3H,J＝6.3Hz),1.03(t,3H,J＝7.4Hz)。
制备28：(S)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
遵循与制备25中所述类似的程序，由2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[制备12]和(S)-2-氨基-4-(仲丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯[制备11a]获得呈灰白色粉末状的(S)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(呈1.5·NaCl盐形式)(348mg，产率42％，经两个步骤)。LCMS m/z＝332.1[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.08(s,1H),7.56(s,1H),5.3-5.4(m,1H),3.99(s,2H),2.1-2.2(m,2H),1.8-1.9(m,3H),1.74(ddd,1H,J＝5.6,7.6,13.6Hz),1.49(s,3H),1.42(d,3H,J＝6.3Hz),1.01(t,3H,J＝7.5Hz)。
制备29：7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
遵循与制备25中所述类似的程序，由2-溴-1-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮和2-氨基-4-异丙氧基-嘧啶-5-甲酸甲酯[制备5]获得呈灰白色粉末状的7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(呈1.5·NaCl盐形式)(160mg，产率37％，经两个步骤)。LCMS m/z＝347.9[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.0-9.2(m,1H),7.59(s,1H),5.54(五重峰,1H,J＝6.2Hz),4.04(s,2H),3.72(s,2H),3.44(s,3H),2.1-2.3(m,2H),1.94(dd,2H,J＝1.8,4.5Hz),1.4-1.5(m,6H)。
制备30：2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
遵循与制备25中所述类似的程序，由2-溴-1-{2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基}乙-1-酮[制备20]和2-氨基-4-环丁氧基嘧啶-5-甲酸甲酯[制备52]获得呈灰白色粉末状的2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(呈2·NaCl盐形式)(181mg，产率41％，经两个步骤)。LCMS m/z＝315.9[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.0-9.2(m,1H),7.58(s,1H),5.38(dd,1H,J＝7.0,7.8Hz),4.66(t,1H,J＝1.0Hz),3.96(s,2H),2.5-2.6(m,2H),2.2-2.4(m,4H),1.6-2.0(m,4H)。
制备31：2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
遵循与制备25中所述类似的程序，以6-氨基-4-环丁氧基烟碱酸甲酯[制备9]和1-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2-溴乙-1-酮[制备20]起始，获得呈灰白色粉末状的2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(呈2·NaCl盐形式)(304mg，产率70％，经两个步骤)。LCMS m/z＝314.9[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.71(s,1H),7.76(s,1H),6.77(s,1H),4.9-5.0(m,1H),4.68(t,1H,J＝1.0Hz),3.97(s,2H),2.5-2.7(m,2H),2.2-2.4(m,4H),1.7-2.1(m,4H)。
制备32：7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
步骤a：将2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(制备15，575mg，2.47mmol)、5-溴-4-环丁氧基吡啶-2-胺(制备9，部分A，500mg，2.06mmol)和NaHCO3(518mg，6.17mmol)于MeCN(6mL)和甲苯(4mL)中的混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物在EtOAc与盐水之间分配，并用EtOAc(2x 10mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机物并在真空中蒸发至干。通过硅胶柱色谱，用EtOAc洗脱来纯化残余物，得到呈浅棕色油状的6-溴-7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(636mg，81％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.47(s,3H),1.70-2.00(m,6H),2.10-2.30(m,4H),2.50-2.70(m,2H),3.91(d,1H),4.03(dd,1H),4.84(d,1H),6.71(s,1H),7.50(s,1H),8.60(s,1H)。
步骤b：将TEA(344mg，3.40mmol)添加至6-溴-7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(512mg，1.36mmol)、Pd(OAc)2(21.4mg，0.095mmol)、Xantphos(63.0mg，0.109mmol)和甲酸苯酯(415mg，3.40mmol)于MeCN(6mL)中的混合物中，并在80℃下加热混合物4.5小时。将冷却的反应物在EtOAc与盐水之间分配，用EtOAc萃取水层，并且将合并的有机物在真空中蒸发至干。通过硅胶柱色谱，用EtOAc洗脱来纯化残余物，得到呈浅黄色油状的7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(499mg，87.0％)。LCMS m/z＝419.3[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.15(s,1H),7.65(s,1H),7.4-7.5(m,2H),7.3-7.4(m,1H),7.27(d,2H,J＝8.3Hz),6.75(s,1H),4.9-4.9(m,1H),4.06(dd,1H,J＝3.5,6.5Hz),3.94(d,1H,J＝6.3Hz),2.5-2.7(m,2H),2.1-2.4(m,4H),1.8-2.0(m,6H),1.48(s,3H)。
步骤c：将NaOH(1M，2.36mL)添加至7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(493mg，1.18mmol)于MeOH(2mL)和THF(2mL)中的溶液中，并在40℃下搅拌混合物4.5小时。通过添加1N HCl(2.36mL)中和反应混合物，并且浓缩所得澄清溶液且经72小时冻干，得到呈灰白色固体状的7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(519mg，产率100％，78％纯)。LCMS m/z＝343.1[M+H]+。
制备33：7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
遵循与制备32中所述类似的程序，由2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[制备12]和5-溴-4-环丁氧基吡啶-2-胺[制备9，步骤A]获得呈灰白色固体状的7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(401mg，产率50％，经三个步骤，72％纯)。LCMS m/z＝329.1[M+H]+。
制备34：7-羟基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
步骤a：将4-苯甲氧基-5-溴-吡啶-2-胺(2.6g，9.4mmol)溶解于ACN(94mL)中。添加碳酸钾(2.6g，18.9mmol)，随后添加2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[制备12](2.49g，11.35mmol)。在90℃下搅拌混合物18小时。浓缩混合物，并通过硅胶色谱，以0％-100％EtOAc-庚烷的梯度洗脱来纯化，得到7-(苯甲氧基)-6-溴-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(50％产率)。LCMS m/z＝400.9(M+2)。
步骤b：将7-苯甲氧基-6-溴-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(431mg g，1.08mmol)溶解于ACN(3.6mL)中，添加甲酸苯酯(395mg，3.24mmol)，随后添加XantPhos-Pd-G3(28.78mg，32.4μmol)和三乙胺(0.45mL，3.24mmol)。将气氛切换成氮气，接着在90℃下搅拌混合物过夜。接着将反应物冷却至室温并用水稀释，用EtOAc萃取反应物且经硫酸钠干燥。接着通过硅胶色谱，使用0％-100％EtOAc和庚烷的梯度纯化粗物质，得到7-(苯甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(81％产率)。LCMS m/z＝441.0(M+1)。
步骤c：将7-苯甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯(5.00g，11.4mmol)溶解于MeOH(113.5mL)中，添加Pd/C(604mg，567.5umol，10％纯度)和甲酸铵(7.2g，114mmol)。使反应物升温至60持续1小时，冷却至室温并在硅藻土上过滤，接着浓缩。接着通过硅胶色谱，使用0％-100％EtOAc-庚烷的梯度纯化所述材料，接着冻干，得到7-羟基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(70％产率)。LCMS ES+289.1(M+H)。
制备35：7-羟基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
步骤a：使6-氨基-4-(苯甲氧基)烟碱酸甲酯(6.91g，29.7mmol)、2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(制备15，5.1 g，19.8mmol)和NaHCO3(2.49g，29.7mmol)于甲苯/乙腈(100mL，1:1)中的混合物回流20小时，并在真空中蒸发所有挥发物。使残余物从己烷中再结晶，得到7-(苯甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(3.1g，40％产率)。
步骤b：将Pd/C(10％，0.5g)添加至7-(苯甲氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(3.08g，7.85mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中，并在高压釜(120巴，室温)中氢化所得混合物3小时。滤除催化剂且蒸发滤液，得到7-羟基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(2.3g，97％产率)。LCMS ES+303.0(M+H)+。
制备36：(S)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
步骤a：将三苯基膦(157mg，600μmol)与含DIAD(118μL，600μmol)的THF(2mL)预混合5分钟。接着添加(2R)-1-氟丙-2-醇(52μL，600μmol)且搅拌5分钟，随后添加7-羟基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯[制备34](115mg，0.4mmol)。在室温下搅拌所得反应物30分钟，将混合物负载至用100％EtOAc洗脱的正相柱以收集呈油状的(S)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(86mg，62％产率)。LCMS(ESI)m/z 348.9(M+H)+。
步骤b：将1M NaOH(494uL，493umol)添加至(S)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(86mg，247umol)于THF(1mL)和MeOH(1mL)中的混合物中。在室温下搅拌混合物2小时。接着将其用1N HCl(0.5mL)处理并在真空中浓缩，得到呈固体状的(S)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(呈2·NaCl盐形式)(108mg，97％产率)。LCMS(ESI)m/z 334.9(M+H)+。1H NMR(甲醇-d4,500MHz)δ8.7-8.8(m,1H),7.76(s,1H),7.08(s,1H),4.97(br d,1H,J＝5.5Hz),4.5-4.7(m,2H),4.03(s,2H),2.16(dd,2H,J＝1.5,4.6Hz),1.94(dd,2H,J＝1.8,4.9Hz),1.52(s,3H),1.43(dd,3H,J＝1.5,6.4Hz)。
制备37：(R)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
遵循与制备36中所述类似的程序，由(S)-1-氟丙-2-醇获得呈灰白色固体状的(R)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(呈2·NaCl盐形式)(95mg，52％产率)。LCMS(ESI)m/z 334.9(M+H)+。1H NMR(甲醇-d4,500MHz)δ8.72(s,1H),7.75(s,1H),7.07(s,1H),4.97(br dd,1H,J＝5.8,10.7Hz),4.5-4.7(m,2H),4.03(s,2H),2.1-2.3(m,2H),1.94(dd,2H,J＝1.5,4.6Hz),1.52(s,3H),1.43(dd,3H,J＝1.5,6.4Hz)。
制备38：7-(((S)-1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
遵循与制备36中所述类似的程序，由7-羟基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯[制备35]获得呈灰白色固体状的7-(((S)-1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(呈2·NaCl盐形式)(38mg，产率43％)。LCMS(ESI)m/z 348.9(M+H)+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.70(s,1H),7.75(s,1H),7.08(s,1H),5.0-5.0(m,1H),4.7-4.7(m,1H),4.5-4.6(m,1H),4.0-4.1(m,1H),3.9-4.0(m,1H),2.1-2.3(m,3H),2.0-2.1(m,2H),1.8-2.0(m,2H),1.49(s,3H),1.43(dd,3H,J＝1.5,6.3Hz)
制备39：2-氨基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-异丙氧基嘧啶-5-甲酰胺
步骤a：向2-氨基-4-异丙氧基-嘧啶-5-甲酸异丙酯(制备10，1.2g，5mmol)于THF(4mL)和MeOH(4mL)中的溶液中添加NaOH(1M，10mL)。在室温下搅拌混合物3天。通过添加当量的1N HCl(约pH 3-4)中和(酸化)反应混合物，浓缩并冻干，得到呈浅棕色粉末状的2-氨基-4-异丙氧基嘧啶-5-甲酸(2NaCl)(1.57g，100％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中
步骤b：向2-氨基-4-异丙氧基-嘧啶-5-甲酸(157mg，500umol，2·NaCl)、3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮HCl盐(97mg，524umol)、HATU(200mg，524umol)于DMF(0.8mL)中的混合物中添加胡宁氏碱(348uL 2mmol)。在室温下搅拌混合物2天。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。过滤固体并用水、随后用MeCN洗涤，得到呈浅黄色固体状的2-氨基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-异丙氧基嘧啶-5-甲酰胺(83mg，50％产率)。LCMS(ESI)m/z330.1(M+H)+；1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.79(s,1H),8.52(dd,1H,J＝1.8,7.3Hz),7.31(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),6.36(t,1H,J＝7.3Hz),5.72(五重峰,1H,J＝6.3Hz),3.4-3.5(m,1H),1.58(d,6H,J＝6.3Hz),1.1-1.3(m,2H),0.9-1.0(m,2H)。
制备40：2-氨基-N-(1-(顺式-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-异丙氧基嘧啶-5-甲酰胺
向2-氨基-4-异丙氧基-嘧啶-5-甲酸(197.2mg，1.00mmol)、3-氨基-1-[顺式-2-氟环丙基]吡啶-2-酮[制备63](202mg，1.20mmol)、HATU(400mg，1.05mmol)于DMF(5mL)中的混合物中添加胡宁氏碱(610μL，3.50mmol)。在室温下搅拌混合物6天。浓缩混合物，将残余物在EtOAc与盐水/水之间分配。用EtOAc萃取水层。经MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。用MeCN/MeOH湿磨残余物，用EtOAc洗涤固体，得到浅棕色固体(220mg，63％产率)。LCMS(ESI)m/z 348.1(M+H)+；1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ10.44(s,1H),8.79(s,1H),8.55(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.36(dd,1H,J＝0.9,6.9Hz),6.39(t,1H,J＝7.3Hz),5.72(五重峰,1H,J＝6.3Hz),4.9-5.1(m,1H),3.4-3.5(m,1H),1.5-1.6(m,8H)。
制备41：(R)-2-氨基-4-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
遵循与制备39中所述类似的程序，由(R)-2-氨基-4-(仲丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯[制备11b]获得呈灰白色固体状的(R)-2-氨基-4-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(490mg，产率71％，经两个步骤)。LCMS(ESI)m/z 343.9(M+H)+；1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.79(s,1H),8.52(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.31(dd,1H,J＝1.6,6.9Hz),6.36(t,1H,J＝7.2Hz),5.58(dd,1H,J＝6.0,13.3Hz),3.4-3.5(m,1H),2.12(td,1H,J＝7.4,13.9Hz),1.86(ddd,1H,J＝5.8,7.7,13.7Hz),1.53(d,3H,J＝6.3Hz),1.1-1.2(m,2H),1.03(t,3H,J＝7.5Hz),0.9-1.0(m,2H)。
制备42：(S)-2-氨基-4-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺
遵循与制备39中所述类似的程序，由(S)-2-氨基-4-(仲丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯[制备11a]获得呈灰白色固体状的(S)-2-氨基-4-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(526mg，77％产率，经两个步骤)。LCMS(ESI)m/z 343.9(M+H)+；1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.79(s,1H),8.52(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.31(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),6.36(t,1H,J＝7.2Hz),5.5-5.6(m,1H),3.4-3.5(m,1H),2.1-2.2(m,1H),1.8-2.0(m,1H),1.53(d,3H,J＝6.3Hz),1.1-1.2(m,2H),0.9-1.1(m,5H)。
制备43：(S)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
将DIAD(561mg，2.77mmol，0.5mL)和三苯基膦(727mg，2.77mmol)于THF(17mL)中混合10分钟。添加(2R)-丁-2-醇(160mg，2.17mmol，0.2mL)且再搅拌10分钟。接着将7-羟基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯[制备34](500mg，1.73mmol)添加至混合物中且搅拌过夜。通过硅胶色谱，使用0％-100％EtOAc-庚烷的梯度纯化所得物，得到(S)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯，所述材料受氧化三苯基膦污染，但未经进一步纯化即进入下一步骤。LCMS ES+345.4(M+1)。
制备44：(S)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
将2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-[(1S)-1-甲基丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(500mg，1.45mmol)溶解于THF(9mL)、MeOH(3mL)、水(3mL)中。添加氢氧化锂(173mg，7.26mmol)，并在室温下搅拌反应物过夜。浓缩所得物，用HCl 1N酸化至pH 2且溶于ACN中以通过反相快速色谱，使用5％-80％ACN-水的梯度且无改性剂来纯化。冻干所收集的级分，得到(S)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸。LCMS ES+331.4(M+1)。
制备45：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
步骤a：将2-氨基-4-异丙氧基-嘧啶-5-甲酸异丙酯(制备10，650mg，2.72mmol)、2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)乙酮(制备13，839mg，3.40mmol)、NaHCO3(684mg，8.15mmol)于MeCN(3.8mL)和甲苯(3.8mL)中的混合物在90℃下加热16小时。添加二氧化硅和MeOH，并且浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱(干式负载，24g，3:1EtOAC/EtOH(于庚烷中)的0％-50％梯度)纯化，获得7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸异丙酯(700mg，1.81mmol，66％产率)。(LCMS(ESI)m/z 388.5(M+H)+。
步骤b：将7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸异丙酯(700mg，1.81mmol)和水合氢氧化锂(151mg，3.61mmol)于MeOH(283μL)、THF(2.0mL)、水(510μL)中的混合物在室温下搅拌过夜，随后用4M盐酸的二噁烷溶液中和。浓缩混合物，得到7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，其未经进一步纯化即用于下一反应中。假定100％产率。LCMS(ESI)m/z 346.1(M+H)+。
制备46：3-氨基-1-(2,2-二甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮
步骤a：在0℃下向化合物2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(500mg，3.24mmol)和化合物2,2-二甲基环丙-1-胺盐酸盐(395mg，3.24mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加TEA(657mg，6.49mmol，0.9mL)。30分钟后，添加DMAP(79.2mg，649μmol)，随后添加EDCI(808mg，4.22mmol)。在室温下搅拌所得混合物12小时。用水(30mL)稀释混合物，并用EtOAc(3x50mL)萃取混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶色谱，用(PE/EtOAc＝3/1至0/1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状的1-(2,2-二甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(220mg，30％产率)。LCMS(ESI)m/z 222.0(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm＝8.17(d,J＝7.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.0Hz,1H),6.19(t,J＝6.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.15-3.10(m,1H),1.31(s,3H),1.00-0.95(m,1H),0.86(s,3H),0.80-0.75(m,1H)。
步骤b：向化合物1-(2,2-二甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(220mg，994μmol)于MeOH(2mL)和水(1mL)中的溶液中添加LiOH(71mg，3.0mmol)。在20℃下搅拌混合物1小时。用HCl水溶液(1M)将反应混合物稀释至pH＝5，并且添加水(20mL)。用EtOAc(30mL x 3)萃取混合物且干燥(Na2SO4)合并的有机层并过滤。在真空中浓缩滤液，得到呈黄色固体状的化合物1-(2,2-二甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(200mg，97％产率)，其未经进一步纯化即使用。LCMS(ESI)m/z 207.9(M+H)+。
步骤c：向化合物1-(2,2-二甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(150mg，723μmol)于t-BuOH(10mL)中的溶液中添加DPPA(298mg，1.09mmol，0.2mL)和TEA(219mg，2.17mmol，0.3mL)。在90℃下搅拌混合物12小时。在真空中浓缩反应混合物，并通过硅胶色谱，用(PE/EtOAc＝1/0至3/1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状的化合物(1-(2,2-二甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，35％产率)。
步骤d：向化合物(1-(2,2-二甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，287μmol)于EtOAc(1mL)中的溶液中添加HCl的EtOAc溶液(4M，4.00mL)。在20℃下搅拌混合物1小时。在真空中浓缩溶液，得到呈黄色固体状的化合物3-氨基-1-(2,2-二甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮(60mg，97％产率，HCl)，其具有足够纯度用于下一反应中。LCMS(ESI)m/z 178.7(M+H)+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm＝7.20-7.10(m,1H),6.95-6.85(m,1H),6.11(t,J＝7.0Hz,1H),3.10-3.00(m,1H),1.19(s,3H),1.00-0.95(m,1H),0.85-0.80(m,1H),0.71(s,3H)。
制备47：3-氨基-1-(1-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
步骤a：在0℃下向2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(1.00g，6.49mmol)和1-甲基环丙-1-胺盐酸盐(768mg，7.14mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加TEA(1.31g，13.0mmol)。在0℃下搅拌混合物30分钟，并且添加EDCI(1.62g，8.43mmol)和DMAP(159mg，1.30mmol)。在25℃下搅拌所得混合物12小时。用水(100mL)稀释混合物，并用EtOAc(3x 100mL)萃取混合物。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并过滤。浓缩滤液并通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝3/1至0/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的1-(1-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(220mg，16％产率)。LCMS(ESI)m/z 207.9(M+H)+。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm＝8.14(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.66(d,J＝6.5Hz,1H),6.21(t,J＝7.0Hz,1H),3.91(s,3H),1.54(s,3H),1.05-0.95(m,4H)。
步骤b：向1-(1-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(250mg，1.21mmol)于MeOH(2mL)和水(1mL)中的溶液中添加LiOH(86.7mg，3.62mmol)。在20℃下搅拌混合物16小时。用1M HCl水溶液将反应混合物酸化至pH＝5，并用水(20mL)进一步稀释。用EtOAc(3x 20mL)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的1-(1-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(210mg，90％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝14.70(brs,1H),8.33(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),8.23(dd,J＝6.6,2.0Hz,1H),6.66(t,J＝7.2Hz,1H),1.46(s,3H),1.10-1.00(m,2H),0.95-0.85(m,2H)。
步骤c：向1-(1-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(210mg，1.09mmol)于t-BuOH(10mL)中的溶液中添加DPPA(449mg，1.63mmol)和TEA(220mg，2.17mmol)。在90℃下搅拌混合物12小时。在真空中浓缩反应混合物并通过硅胶色谱(5％-20％PE/EtOAc)纯化残余物，得到呈黄色油状的(1-(1-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，48.7％产率)。LCMS(ESI)m/z 265.0(M+H)+。
步骤d：向(1-(1-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，190μmol)于EtOAc(1mL)中的溶液中添加HCl的EtOAc溶液(4M，2.5mL)。在20℃下搅拌混合物1小时。在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的3-氨基-1-(1-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(35mg，2.2％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm＝7.50-7.40(m,1H),7.20-7.10(m,1H),6.20(t,J＝7.0Hz,1H),1.42(s,3H),1.00-0.90(m,4H)。
制备48：5-溴-4-环丙氧基吡啶-2-胺
类似于制备1中所述，使用环丙醇获得5-溴-4-环丙氧基吡啶-2-胺。900mg，88.2％产率。LCMS m/z＝229.0[M+H]+。
制备49：6-溴-7-环丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
以与制备6中所述类似的方式，使用5-溴-4-环丙氧基吡啶-2-胺获得6-溴-7-环丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。LCMS ES+349.0(M+1)+。
制备50：7-环丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯
以与制备7中所述类似的方式，使用6-溴-7-环丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶获得7-环丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯。LCMS ES+391.2(M+1)+。
制备51：7-环丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
以与制备8中所述类似的方式，使用7-环丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸苯酯获得7-环丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸。LCMS ES+315.2(M+1)+。
制备52：2-氨基-4-环丁氧基嘧啶-5-甲酸甲酯
步骤a：在剧烈搅拌下将环丁醇(15.7g，217mmol)溶解于二噁烷(200mL)中，随后添加t-BuOK(25.5g，277mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，随后添加4-氯嘧啶-2-胺(28.11g，217mmol)于DMSO(50mL)中的溶液。将混合物缓慢加热至60℃并在相同温度下搅拌过夜。完成后，反应混合物冷却至室温并浓缩。用水稀释残余物并用乙酸乙酯(100mL)萃取，并用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并在真空中蒸发，得到28g 4-环丁氧基嘧啶-2-胺(93％产率)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝166.0[M+H]+。
步骤b：在10℃下向4-环丁氧基嘧啶-2-胺(28g，170mmol)于CHCl3(300mL)中的溶液中逐份添加NBS(30.3g，170mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时并用水稀释。分离各层，并用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并在真空中蒸发，得到5-溴-4-环丁氧基嘧啶-2-胺(37.2g，90％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤c：在室温下向钢制高压罐中的5-溴-4-环丁氧基嘧啶-2-胺(37.2g，152mmol)于MeOH(600mL)中的搅拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2(2.49g，0.3mmol)、三乙胺(18.5g，183mmol)，接着密封钢制容器。接着将CO气体吹扫至钢制高压罐中并在120℃下继续搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤。用过量MeOH洗涤硅藻土垫且浓缩滤液。用水洗涤残余物，用MeOH冲洗并干燥，得到2-氨基-4-环丁氧基嘧啶-5-甲酸甲酯(27.1g，80％产率)。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ8.59(s,1H),5.2-5.4(m,1H),3.82(s,3H),2.4-2.6(m,2H),2.1-2.3(m,2H),1.8-1.9(m,1H),1.6-1.8(m,1H)。
制备53：4-环丁氧基-5-碘嘧啶-2-胺
在0℃下于N2下向4-环丁氧基嘧啶-2-胺[制备52](4.20g，25.43mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加NIS(5.72g，25.43mmol)，并在25℃下搅拌反应物16小时。用饱和Na2SO3水溶液(200mL)淬灭混合物并分离各层。用盐水(200mL)洗涤有机层且经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用PE/EtOAc(0至1/1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.50g，66.8％产率)。LCMS m/z＝292.5[M+H]+。
制备54：7-环丁氧基-6-碘-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
向4-环丁氧基-5-碘嘧啶-2-胺[制备53](600mg，2.06mmol)和2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[制备12](600mg，2.74mmol)于t-BuOH(10mL)中的溶液中添加NaHCO3(346.1mg，4.12mmol)，并在100℃下搅拌反应物16小时。在真空中浓缩混合物，并通过用PE/EtOAc(0至1/1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的7-环丁氧基-6-碘-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(431mg，51％产率)。LCMS m/z＝412.1[M+H]+。
制备55：7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
向7-环丁氧基-6-碘-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶[制备54](431mg，1.05mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(76.8mg，105.00μmol)和TEA(1.06g，10.50mmol)，并用CO将混合物脱气，接着在80℃下于CO(50psi)下搅拌16小时。在真空中浓缩冷却的混合物，并通过(PE/EtOAc＝0至1/1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物(283mg，76.1％产率)。LCMS m/z＝344.2[M+H]+。
制备56：7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
将LiOH·H2O(59.2mg，2.47mmol)添加至7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯[制备55](283mg，824.16μmol)于MeOH(3mL)和水(3mL)中的溶液中，并在25℃下搅拌反应物16小时。用饱和HCl水溶液将混合物稀释至pH＝7，接着在真空中浓缩。将残余物与甲苯共蒸发，得到呈黑色油状的7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(200mg，67.0％产率)。LCMS m/z＝330.2[M+H]+。
制备57：6-氨基-4-(仲丁氧基)烟碱酸甲酯
步骤a：在室温下将NaH(60％分散液，于矿物油中，16.19g，405mmol)逐份添加至丁-2-醇(34.24g，463mmol)于DMF(600mL)中的搅拌溶液中。氢气停止释出后，添加5-溴-4-氯吡啶-2-胺(80g，386mmol)，并在100℃下加热所得溶液48小时。冷却至室温后，用水(3000mL)稀释混合物并用EtOAc(2×500mL)萃取。用水(4×300mL)洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。使固体残余物从己烷/CH2Cl2混合物中再结晶，得到5-溴-4-(仲丁氧基)吡啶-2-胺(56.6g，60％产率)。
步骤b：将5-溴-4-(仲丁氧基)吡啶-2-胺(56.6g，231mmol)、三乙胺(24.5g，243mmol)和Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(3.77g，4.6mmol)溶解于无水MeOH(800mL)中。在140℃下在高压容器中于40巴CO压力下加热反应混合物12小时。蒸发溶剂且将混合物倾倒至水(1000mL)中。用EtOAc(3×200mL)萃取混合物，并且经Na2SO4干燥有机物且蒸发至干。从i-PrOH中结晶，得到6-氨基-4-(仲丁氧基)烟碱酸甲酯(17.0g，33％产率)。LCMS m/z＝225.1[M+H]+；1H NMR(甲醇-d4,400MHz):δ(ppm)8.36(s,1H),6.12(s,1H),4.46(六重峰,J＝6.1Hz,1H),3.81(s,3H),1.64-1.88(m,2H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)
制备58：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
遵循与制备25中所述类似的程序，由2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[制备15]和6-氨基-4-异丙氧基烟碱酸甲酯[制备2]获得呈浅棕色固体状的7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(呈2·NaCl盐形式)(680mg，产率76％，经两个步骤)。LCMS m/z＝331.1[M+H]+。
制备59A和B：7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸和7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
使用以下方法对外消旋7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(呈2·NaCl盐形式)[制备58](100mg，224ummol)进行手性分离：LUX Cellulose-2LC 30x250mm，5um；40％MeOH，不含改性剂，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温度40℃)，得到峰1：7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(33mg，产率45％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(s,1H),7.74(s,1H),6.96(s,1H),4.78-4.85(m,1H),4.03(dd,J＝3.26,6.53Hz,1H),3.90-3.98(m,1H),1.76-2.28(m,6H),1.46(d,J＝6.02Hz,6H)。通过X射线结晶学确认绝对立体化学。
峰2：7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(32mg，产率43％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(s,1H),7.74(s,1H),6.96(s,1H),4.83(td,J＝6.12,12.11Hz,1H),4.03(dd,J＝3.26,6.78Hz,1H),3.95(d,J＝6.78Hz,1H),1.79-2.26(m,6H),1.46(d,J＝6.02Hz,6H)。
制备60：3-氨基-1-(2,2-二氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮
步骤a：向3-溴-1H-吡啶-2-酮(200mg，1.15mmol)和乙烯基硼酸(165mg，2.30mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加二乙酰氧基铜(229mg，1.26mmol)、2-(2-吡啶基)吡啶(197mg，1.26mmol)和Na2CO3(365mg，3.45mmol)。在50℃下搅拌混合物48小时。过滤混合物并在真空中浓缩滤液，得到粗残余物，将其通过硅胶柱色谱(庚烷/EtOAc＝10/1至3/1)纯化，得到呈白色固体状的3-溴-1-乙烯基-吡啶-2-酮(90.4mg，452μmol，39.3％产率)。LCMS m/z＝201.8[M+H]+
步骤b：向(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧基钠(689mg，4.52mmol)和3-溴-1-乙烯基-吡啶-2-酮(90.4mg，452μmol)的固体混合物中添加二乙二醇二甲醚(4mL)。用特氟龙(teflon)内衬的盖将小瓶密封；用N2吹扫混合物10分钟。移除N2线路并在170℃下加热小瓶12小时。转化率约为20％。将另一批(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧基钠(689mg，4.52mmol)添加至小瓶中，再吹扫10分钟并在170℃下加热12小时。将所述过程再重复两次以驱使反应完成。过滤混合物并浓缩。通过硅胶柱色谱(庚烷/EtOAc＝10/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的3-溴-1-(2,2-二氟环丙基)吡啶-2-酮(53.0mg，212μmol，46.9％产率)。LCMS m/z＝251.7[M+H]+
步骤c：向小瓶中装入3-溴-1-(2,2-二氟环丙基)吡啶-2-酮(53.0mg，212μmol)、叔丁醇钠(40.7mg，424μmol)、Pd2(dba)3(5.82mg，6.36μmol)、[1-(2-二苯基磷烷基-1-萘基)-2-萘基]-二苯基-磷烷(10.6mg，16.9μmol)。用特氟龙内衬的盖将小瓶封盖并用N2冲洗。向小瓶中添加二苯基亚甲胺(46.1mg，254μmol，42.6μL)和甲苯(2.00mL)。在100℃下加热所得混合物16小时。通过硅藻土垫过滤混合物，用DCM洗脱。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱(0％-100％庚烷:EtOAc)纯化，得到呈黄色固体状的3-(二苯亚甲基氨基)-1-(2,2-二氟环丙基)吡啶-2-酮(23.1mg，65.9μmol，31.1％产率)。
步骤d：向3-(二苯亚甲基氨基)-1-(2,2-二氟环丙基)吡啶-2-酮(23.1mg，65.9μmol)于DCM(0.5mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液中添加含HCl(4M，82μL)的二噁烷。在22℃下搅拌混合物3小时。在真空中浓缩反应物且粗物质按原样使用。LCMS m/z＝186.9[M+H]+
制备61：外消旋-(反)-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮
步骤a：在30mL小瓶中，将外消旋(反)-2-氟环丙胺盐酸盐(279mg，2.50mmol)、2-[(E)-3-甲氧基丙-2-烯亚基]丙二酸二甲酯(500mg，2.50mmol)和三乙胺(278mg，2.75mmol，383μL)于MeOH(3mL)中的混合物在室温下搅拌15小时。在减压下蒸发挥发物，并且将所得残余物在二氯甲烷与水之间分配。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，获得外消旋-(E)-2-(反)-(3-((2-氟环丙基)氨基)亚烯丙基)丙二酸二甲酯。将粗材料溶解于乙醇(3mL)中，随后添加固体KOH(263mg，4.69mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，接着回流2小时。此后，在真空中蒸发所得混合物，并且将残余物溶解于水中并用浓HCl中和。用EtOAc(10mL X3)萃取水溶液，并且干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到所得油状物。将其通过质量导向的HPLC纯化，得到呈无色膜状的1-反式-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(257mg，1.22mmol，48.6％产率)。LCMS m/z＝211.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.51(dddd,J＝11.07,8.82,7.22,6.27Hz,1H)1.69-1.82(m,1H)3.69-3.80(m,1H)3.85(s,3H)4.74-4.92(m,1H)6.42(t,J＝7.03Hz,1H)7.79(dd,J＝6.78,2.01Hz,1H)8.21(dd,J＝7.28,2.26Hz,1H)。
步骤b：在室温下将NaOH(97.2mg，2.43mmol)添加至1-反式-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(257mg，1.22mmol)于THF(2mL)和MeOH(2mL)中的混合物中且搅拌5小时。在真空下干燥反应混合物，得到呈钠盐形式的外消旋1-反式-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸。所述材料未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤c：向1-反式-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(50.0mg，253μmol)于t-BuOH(3mL)中的溶液中添加DPPA(105mg，380μmol，82.0μL)和三乙胺(51.3mg，507μmol，70.7μL)。在90℃下搅拌混合物12小时。在真空中浓缩反应混合物，得到残余物，将其通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝20/1至5/1)纯化，得到呈黄色油状的外消旋(1-反式-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(57.8mg，215μmol，84.9％产率)。LCMSm/z＝269.1[M+H]+
步骤d：向外消旋(1-反式-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(142mg，527μmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加HCl(4M，于二噁烷中，659μL)。在22℃下搅拌混合物14小时。移除溶剂，得到外消旋-(反)-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮，其未经进一步纯化即使用。
制备62A和B：(S)-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸和(R)-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
[任意指定绝对立体化学]
遵循与制备36中所述类似的程序，由外消旋1,1-二氟丙-2-醇获得外消旋7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，并通过SFC纯化：CHIRALPAK AD-H30x250mm，5um方法：20％IPA，含0.1％DEA，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 60psi，柱温度40℃)，获得峰1：(S)-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(>99％ee)。LCMS m/z＝353.4[M+H]+。任意指定立体化学。
峰2：(R)-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(96％ee)，LCMS m/z＝353.4[M+H]+。任意指定立体化学。
制备63：外消旋-(顺式)-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮
以与制备61中所述类似的方式，由(顺式)-2-氟环丙-1-胺制备顺式-外消旋3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮。LCMS(ESI)m/z165.2(M+H)+。
制备64：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
部分A：将2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[制备15](560mg，2.40mmol)、2-氨基-4-异丙氧基嘧啶-5-甲酸异丙酯[制备10](479mg，2.0mmol)和NaHCO3(504mg，6.0mmol)于MeCN(6.0mL)和甲苯(4.0mL)中的混合物在90℃下加热过夜。将冷却的混合物在EtOAc与盐水之间分配，分离各层，并用EtOAc萃取水层。干燥合并的有机相，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱，用EtOAc/庚烷(50/50至100/0)洗脱来纯化粗物质，得到呈浅黄色油状的7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸异丙酯。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.39(d,6H),1.45(d,6H),1.47(s,3H),1.76-2.21(m,6H),3.91(d,1H),4.04(dd,1H),5.23(td,1H),5.52(五重峰,1H),7.48(s,1H),9.15(s,1H)。
部分B：将7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸异丙酯(275mg，0.736mmol)于1M NaOH(736μL)、THF(2.0mL)和MeOH(2.0mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。使用1N HCl将混合物酸化至pH 3，在减压下蒸发溶液且冻干固体，得到呈白色粉末状的7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸。LCMS m/z＝332.2[M+H]+。
制备65：7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
以与制备64中所述类似的方式，由2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)乙-1-酮[制备13]和6-氨基-4-环丁氧基烟碱酸甲酯[制备9]起始，制备标题化合物，得到灰白色固体。LCMS m/z＝346.9[M+H]+。
制备66：2-氨基-4-环丁氧基嘧啶-5-甲酸
向2-氨基-4-环丁氧基嘧啶-5-甲酸甲酯[制备52](10.7g，47.8mmol)于MeOH中的悬浮液中添加NaOH水溶液(2.87g，71.7mmol，于50mL水中)。将混合物加热至50℃且搅拌5小时。反应完成后，浓缩混合物。用水稀释残余物并用柠檬酸酸化。收集沉淀的固体，用水洗涤，用MeOH冲洗并干燥，得到2-氨基-4-环丁氧基嘧啶-5-甲酸(6.3g，63％)，其未经进一步纯化即使用。
制备67：2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
将6-氨基-4-异丙氧基烟碱酸甲酯[制备2](1.30g，6.18mmol)、1-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2-溴乙-1-酮[制备20](1.52g，7.42mmol)和NaHCO3(623mg，7.42mmol)于MeCN(25mL)和甲苯(25mL)中的混合物在密封管中于90℃下加热14小时。将混合物冷却至室温，用H2O(100mL)稀释并用DCM(3x 50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发至干，得到呈黄色油状的2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(1.65g)。LCMS m/z＝317.2[M+H]+。
制备68：2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
将2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯[制备67](1.65g，5.22mmol)、LiOH·H2O(218.8mg，5.22mmol)于THF(50mL)和水(5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。在真空中移除THF，添加H2O(50mL)和活性碳(1g)，并且过滤混合物。用浓HCl将滤液酸化至pH 3-4且过滤沉淀物，用水洗涤且空气干燥，得到呈黄色固体状的2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(1.30g，76.4％产率)。LCMS m/z＝303.0[M+H]+。
制备69：2-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
除以1-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2-溴乙-1-酮[制备14]替代2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮起始外，以与针对7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备64]所述类似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝317.1[M+H]+。
制备70：7-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
除以2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[制备12]替代2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮起始外，以与针对7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备64]所述类似的方式制备标题化合物。LCMS m/z＝304.1[M+H]+。
制备71：6-氨基-5-氟-4-异丙氧基烟碱酸甲酯
将1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(2.53g，7.14mmol)添加至6-氨基-4-异丙氧基烟碱酸甲酯[制备2](500mg，2.38mmol)于CHCl3(12mL)和水(12mL)中的溶液中，并且搅拌反应物18小时。分离各层，干燥有机相，在真空中浓缩，并通过柱色谱纯化，得到6-氨基-5-氟-4-异丙氧基烟碱酸甲酯(118mg，21.7％产率)。LCMS m/z＝229.0[M+H]+1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.37(dd,6H)3.85(s,3H)4.71(td,1H)5.26(br s,2H)8.39(s,1H)。
制备72：8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
将6-氨基-5-氟-4-异丙氧基烟碱酸甲酯[制备71](140mg，0.613mmol)、2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[制备12](134mg，0.613mmol)和NaHCO3(155mg，1.84mmol)于EtOH(1.5mL)中的混合物在80℃下加热18小时。将冷却的混合物干式负载至硅胶上并通过硅胶柱色谱纯化，得到8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg，46.8％产率)。LCMS m/z＝349.0[M+H]+。
制备73：8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
用LiOH(20.1mg，0.839mmol)处理8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯[制备72](110mg，0.280mmol)于MeOH(932μL)、H2O(932μL)和THF(932μL)中的混合物，并且搅拌反应物2小时。酸化溶液并在减压下蒸发，得到8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸。LCMS m/z＝335.0[M+H]+。
制备74：7-环丁氧基-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
以与制备64中所述类似的方式，由2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[制备19]和6-氨基-4-环丁氧基烟碱酸甲酯[制备9]起始，制备标题化合物，得到灰白色固体。LCMS m/z＝357.2[M+H]+。
制备75：2-氨基-4-(仲丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯
以与制备11a中所述类似的方式，但以外消旋2-丁醇替代(R)-丁-2-醇起始，合成标题化合物2-氨基-4-(仲丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯。
制备76：反式-外消旋3-氨基-1-(2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
以与制备61中所述类似的方式，由反式-2-甲基环丙-1-胺盐酸盐制备反式-外消旋3-氨基-1-(2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐。LCMS(ESI)m/z 169.0(M+H)+。
制备77：反式-3-氨基-1-(2-乙基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
步骤a：向(E)-2-(3-甲氧基亚烯丙基)丙二酸二甲酯(500mg，2.50mmol)和反式-2-乙基环丙-1-胺(212.67mg，1.75mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加TEA(278.01mg，2.75mmol)，并在50℃下搅拌反应物16小时。用水(30mL)淬灭混合物并用EtOAc(50mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色油状的反式-2-((E)-3-(2-乙基环丙基)氨基)亚烯丙基)丙二酸二甲酯(600mg，95％产率)。LCMSm/z＝253.9[M+H]+
步骤b：向反式-2-((E)-3-(2-乙基环丙基)氨基)亚烯丙基)丙二酸二甲酯(600mg，2.37mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加KOH(212.25mg，3.79mmol)，并在20℃下搅拌反应物16小时。使用HCl水溶液将水相调整至pH＝3并用EtOAc(20mL x3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的反式-1-(2-乙基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(500mg，97％产率)。LCMS m/z＝207.4[M+H]+
步骤c：向反式-1-(2-乙基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(250mg，1.21mmol)于t-BuOH(15mL)中的溶液中添加DPPA(498.01mg，1.81mmol)和TEA(366.23mg，3.62mmol)，并在90℃下搅拌反应物12小时。在真空中浓缩混合物，得到残余物，将其通过(PE/EtOAc＝3/1)纯化，得到呈黄色油状的反式-(1-(2-乙基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，51％产率)。LCMS m/z＝279.0[M+H]+
步骤d：向反式-(1-(2-乙基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的溶液(180mg，0.641mmol)中添加HCl/二噁烷(10mL)，并在20℃下搅拌反应物1小时。在真空中浓缩混合物，得到呈黄色固体状的反式-3-氨基-1-(2-乙基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(115mg，97％产率)。LCMS m/z＝179.0[M+H]+
制备78：反式-3-氨基-1-(2-甲氧基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
遵循与制备77中所述类似的程序，由(E)-2-(3-甲氧基亚烯丙基)丙二酸二甲酯和反式-2-甲氧基环丙-1-胺制备呈黄色固体状的反式-3-氨基-1-(2-甲氧基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐，160mg。LCMS m/z＝180.9[M+H]+
制备79：3-氨基-1-(螺[2.2]戊-1-基)吡啶-2(1H)-酮
遵循与制备77中所述类似的程序，由螺[2.2]戊-1-胺盐酸盐和(E)-2-(3-甲氧基亚烯丙基)丙二酸二甲酯获得3-氨基-1-(螺[2.2]戊-1-基)吡啶-2(1H)-酮。
制备80和81：顺式-3-氨基-1-(2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐和反式-3-氨基-1-(2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
[任意指定立体化学]
步骤a：向(E)-2-(3-甲氧基亚烯丙基)丙二酸二甲酯(500mg，2.50mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加2-(二氟甲基)-2-甲基环丙-1-胺盐酸盐(393.6mg，2.50mmol)和TEA(505.47mg，5.0mmol)，并在50℃下搅拌反应物2小时。在真空中浓缩混合物，得到2-((E)-3-((2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)氨基)亚烯丙基)丙二酸二甲酯(640mg，89％产率)，其直接用于下一反应中。LCMS m/z＝289.8[M+H]+
步骤b：向2-((E)-3-((2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)氨基)亚烯丙基)丙二酸二甲酯(640mg，2.21mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加KOH(198.61mg，3.54mmol)，并在25℃下搅拌混合物16小时。在真空中浓缩反应物，得到残余物，将其用水(30mL)稀释并用HCl水溶液将pH值调整至4。用EtOAc(50mL)萃取混合物，用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的1-(2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(450mg，83.6％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:14.07(s,1H),8.55(dd,J＝2.0,7.0Hz,1H),7.62(dd,J＝2.0,6.5Hz,1H),6.60(t,J＝7.0Hz,1H),6.11-5.87(m,1H),1.73(t,J＝7.7Hz,1H),1.35-1.32(m,1H),1.29-1.21(m,1H),1.01(s,3H)。
步骤c：向1-(2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(450mg，1.85mmol)于t-BuOH(20mL)中的溶液中添加TEA(561.69mg，5.55mmol)和DPPA(763.80mg，2.78mmol)，并在90℃下搅拌反应物16小时。用水(30mL)稀释反应物并用EtOAc(50mL x3)萃取。用NH4Cl(30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc＝1:0至1:1)纯化残余物，得到：
峰1，顺式-(1-(2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯[任意指定立体化学](190mg，32.7％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm:7.99(d,J＝7.0Hz,1H),7.67(s,1H),6.87(dd,J＝2.0,7.0Hz,1H),6.23(t,J＝7.0Hz,1H),6.03-5.80(m,1H),3.50(dd,J＝5.5,8.0Hz,1H),1.58(dd,J＝7.0,8.0Hz,1H),1.51(s,9H),1.08-1.04(m,1H),0.96(s,3H)和
峰2：呈黄色油状的反式-(1-(2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯[任意指定立体化学](35mg，6.02％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm:9.92(d,J＝6.5Hz,1H),9.61(s,1H),8.87(dd,J＝1.5,7.0Hz,1H),8.16(t,J＝7.0Hz,1H),7.57-7.34(m,1H),5.20-5.17(m,1H),3.53-3.50(m,1H),3.47(s,9H),3.38(s,3H),3.18(t,J＝7.5Hz,1H)。
步骤d：向顺式-(1-(2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(190mg，604.5μmol)中添加HCl/二噁烷(20mL)，并在25℃下搅拌反应物4小时。在真空中浓缩混合物，用EtOAc(10mL)稀释残余物并过滤。在真空中蒸发滤饼，得到呈白色固体状的顺式-3-氨基-1-(2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(100mg，66.0％产率)。LCMS m/z＝214.6[M+H]+
步骤e：向反式-(1-(2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(35.0mg，111.35μmol)中添加HCl/二噁烷(10mL)，并在25℃下搅拌反应混合物16小时。在真空中浓缩混合物，得到反式-3-氨基-1-(2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(27.91mg，粗)。LCMS m/z＝214.7[M+H]+
制备82：3-氨基-1-((1R,2S)-2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
步骤a：向(1R,2S)-2-甲基环丙烷-1-甲酸(2.16g，21.58mmol)于t-BuOH(20mL)中的溶液中添加DPPA(6.53g，23.73mmol)和TEA(7.20g，71.20mmol)，并在90℃下于N2气氛下搅拌反应物72小时。添加饱和NaHCO3水溶液(30mL)，并用EtOAc(30mL x 3)萃取混合物。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝15/1至5/1)纯化粗材料，得到呈黄色固体状的((1R,2S)-2-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.7g，73.1％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δppm 4.56(br s,1H),2.54(br s,1H),1.45(s,9H),1.06(d,J＝6.0Hz,3H),0.97-0.82(m,2H),0.10-0.02(m,1H)。
步骤b：向((1R,2S)-2-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.7g，15.77mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，10mL)，并在20℃下于N2气氛下搅拌反应物12小时。在减压下浓缩混合物，得到呈黄色固体状的(1R,2S)-2-甲基环丙-1-胺盐酸盐(1.1g，64.9％产率)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(br s,2H),2.54-2.49(m,1H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H),1.10-0.99(m,1H),0.93-0.85(m,1H),0.57-0.50(m,1H)。
步骤c：向(1R,2S)-2-甲基环丙-1-胺盐酸盐(1.1g，10.22mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加(E)-2-(3-甲氧基亚烯丙基)丙二酸二甲酯(3.07g，15.34mmol)和TEA(3.10g，30.67mmol)，并在20℃下于N2下搅拌反应物2小时。通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的2-((E)-3-(((1R,2S)-2-甲基环丙基)氨基)亚烯丙基)丙二酸二甲酯(750mg，30.7％产率)。LCMS m/z＝240.0[M+H]+
步骤d：将2-((E)-3-(((1R,2S)-2-甲基环丙基)氨基)亚烯丙基)丙二酸二甲酯(750mg，3.13mmol)于EtOH(5mL)和KOH(299.0mg，5.33mmol)中的混合物在25℃下搅拌1小时并在90℃下再搅拌2小时。在减压下蒸发所得混合物，并且将残余物溶解于水(10mL)中并用1M HCl将pH值调整至4-5。用EtOAc(10mL x 3)萃取混合物，用盐水(30mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体状的1-((1R,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(580mg，95.8％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 14.33(s,1H),8.52(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.67(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),6.54(t,J＝7.0Hz,1H),3.52-3.46(m,1H),1.56-1.50(m,1H),1.38-1.31(m,1H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.78-0.73(m,1H)。
步骤e：向1-((1R,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(580mg，3.0mmol)于t-BuOH(3mL)和TEA(455.67mg，4.50mmol)中的混合物中添加DPPA(991.41mg，3.60mmol)，并在90℃下搅拌反应混合物2小时。添加水(20mL)并用EtOAc(20mL x 3)萃取混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化粗材料，得到呈黄色固体状的(1-((1R,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(460mg，58.0％产率)。LCMS m/z＝265.0[M+H]+
步骤f：将(1-((1R,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.27mmol)于二噁烷(5mL)和HCl/二噁烷(4M，10mL)中的混合物在40℃下搅拌12小时。在减压下浓缩混合物，用水(9mL)和MeCN(3mL)稀释残余物，接着冻干，得到呈黄色固体状的3-氨基-1-((1R,2S)-2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(416mg，91.2％产率)。LCMS m/z＝165.1[M+H]+
制备83：3-氨基-1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
遵循制备82中所述的步骤，由(1S,2R)-2-甲基环丙烷-1-甲酸获得呈黄色固体状的3-氨基-1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐。LCMS m/z＝165.2[M+H]+。(400MHz,CD3OD)δppm 7.66-7.71(m,2H),6.37-6.44(m,1H),3.42-3.46(m,1H),1.41-1.53(m,1H),1.26-1.33(m,1H),0.85-0.91(m,1H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H)。
制备84A和85A.3-氨基-1-((1R,2R)-2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐和3-氨基-1-((1S,2S)-2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
[任意指定立体化学]
步骤a.向(E)-2-(3-甲氧基亚烯丙基)丙二酸二甲酯(4.99g，24.92mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加反式-2-氟环丙胺(2.78g，24.92mmol)、TEA(5.04g，49.85mmol)，并在25℃下搅拌反应物16小时。在真空中浓缩混合物，用水(50mL)稀释残余物并用EtOAc(50mL x3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的反式2-((E)-3-((2-氟环丙基)氨基)亚烯丙基)丙二酸二甲酯(6.8g，粗)，并且其直接用于下一步骤中。
步骤b.向反式2-((E)-3-((2-氟环丙基)氨基)亚烯丙基)丙二酸二甲酯(6.7g，27.55mmol)于EtOH(100mL)中的溶液中添加KOH(2.47g，44.07mmol)，并在25℃下搅拌混合物3小时。使用1M HCl将反应混合物酸化至pH 5，用水(300mL)稀释并用EtOAc(200mL x 3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，得到呈棕色固体状的反式-1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(4g，粗)。LCMS m/z＝197.6[M+H]+
步骤c.向反式-1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(4g，20.29mmol)于t-BuOH(100mL)中的溶液中添加DPPA(8.37g，30.43mmol)和TEA(6.16g，60.86mmol)，并在90℃下搅拌反应物16小时。浓缩混合物，接着添加水(300mL)。用EtOAc(300mL x 3)萃取混合物，用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过(PE/EtOAc＝1/1)纯化残余物，并通过SFC(柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，流动相：A：CO2B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5分钟内5％至40％B，流速：2.5mL/min，柱温度：40℃)进一步纯化产物，得到呈棕色固体状的(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(560mg，9.8％产率)。RT＝2.555分钟。LCMS m/z＝268.1[M+H]+和(1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(560mg，9.8％产率)。RT＝2.842分钟。LCMS m/z＝268.1[M+H]+/>
步骤d.将(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(560mg，2.09mmol)溶解于HCl/二噁烷(30mL)中，并在25℃下搅拌混合物16小时。在真空中浓缩混合物，得到呈白色固体状的3-氨基-1-((1R,2R)-2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(任意指定立体化学)(400mg，93.7％产率)。LCMS m/z＝168.9[M+H]+
步骤e.将(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(560mg，2.09mmol)溶解于HCl/二噁烷(30mL)中，并在25℃下搅拌混合物16小时。在真空中浓缩混合物，得到呈白色固体状的3-氨基-1-((1S,2S)-2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(400mg，93.7％产率)。LCMS m/z＝168.9[M+H]+
制备84B：3-氨基-1-((1R,2R)-2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
遵循制备82中所述的步骤，由(1R,2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸获得3-氨基-1-((1R,2R)-2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐。
制备85B：3-氨基-1-((1S,2S)-2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
遵循制备82中所述的步骤，由(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酸获得3-氨基-1-((1S,2S)-2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
制备86A和87A.3-氨基-1-((1R,2S)-2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮和3-氨基-1-((1S,2R)-2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮
[任意指定立体化学]
通过SFC，使用CHIRALPAK IG 30x250mm，5um，方法：30％EtOH，含0.1％DEA，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温度40℃)进一步纯化顺式3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮(制备63)，得到：
峰1：3-氨基-1-((1R,2S)-2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮(任意指定立体化学)。LCMSm/z＝169.1[M+H]+
峰2：3-氨基-1-((1S,2R)-2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮(任意指定立体化学)。LCMSm/z＝169.1[M+H]+
制备87B：3-氨基-1-((1S,2R)-2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
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遵循制备82中所述的步骤，由(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-甲酸获得3-氨基-1-((1S,2R)-2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.57-7.60(m,1H),7.47-7.51(m,1H),6.28(t,J＝7.2Hz,1H),4.88-5.13(m,1H),3.33-3.44(m,1H),1.52-1.66(m,1H),1.37-1.51(m,1H)。
制备88：2-溴-1-(4-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)乙-1-酮
遵循与制备13中所述类似的程序，由4-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-甲酸获得2-溴-1-(4-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)乙-1-酮。
制备89：2-溴-1-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮
遵循与制备13中所述类似的程序，由1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-甲酸获得2-溴-1-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮。
制备90：7-环丁氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
步骤a：在0℃下向环丁醇(2.23g，30.88mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加NaH(1.24g，30.88mmol，60％纯度)，并且搅拌混合物0.5小时。添加4-氯嘧啶-2-胺(1g，7.72mmol)，并在25℃下搅拌反应混合物16小时。用水(10mL)淬灭反应物，用EtOAc(10mL x3)萃取，用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，并通过(PE/EtOAc＝20/1至10/1)纯化残余物，得到呈无色油状的4-环丁氧基嘧啶-2-胺(800mg，56.5％产率)。1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δppm:7.94(d,J＝6.0Hz,1H),6.46(s,2H),5.94(d,J＝6.0Hz,1H),5.10-5.04(m,1H),2.50-2.35(m,2H),2.04-2.00(m,2H),1.60-1.58(m,1H),1.57-1.54(m,1H)。
步骤b：向4-环丁氧基嘧啶-2-胺(800mg，4.84mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加NIS(980.61mg，4.36mmol)，并在25℃下搅拌反应物16小时。用饱和Na2SO3水溶液(10mL)稀释反应物并用EtOAc(30mL x3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的4-环丁氧基-5-碘嘧啶-2-胺(600mg，42.6％产率)。LCMS m/z＝291.8[M+H]+
步骤(c)：向4-环丁氧基-5-碘嘧啶-2-胺(616.15mg，2.47mmol)和2-溴-1-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮(600mg，2.06mmol)于t-BuOH(10mL)中的溶液中添加NaHCO3(346.31mg，4.12mmol)，并在100℃下搅拌反应物16小时。在真空中浓缩反应混合物并通过(PE/EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色油状的7-环丁氧基-6-碘-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(400mg，44.0％产率)。LCMS m/z＝442.0[M+H]+
步骤d：向7-环丁氧基-6-碘-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(400mg，0.907mmol)于MeOH(60mL)中的溶液中添加TEA(917.28mg，9.06mmol)和Pd(dppf)Cl2(66.33mg，0.091mmol)，用CO将混合物脱气并在80℃下于CO(50Psi)下搅拌48小时。在真空中浓缩混合物并通过(PE/EtOAc＝1/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的7-环丁氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(350mg，93.1％产率)。LCMS m/z＝374.2[M+H]+
步骤e：向7-环丁氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(350mg，0.744mmol)于水(3mL)和MeOH(3mL)中的溶液中添加LiOH(80.55mg，3.21mmol)，并在15℃下搅拌反应物16小时。在真空中浓缩反应混合物，用水(10mL)稀释残余物，并且使用HCl水溶液(1M)将pH值调整至pH＝3。冻干混合物，得到呈黄色固体状的7-环丁氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(粗)。LCMS m/z＝360.1[M+H]+
制备91和92：7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸和7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
[任意指定立体化学]
通过SFC(柱：Chiralpak IC-3 100x 4.6mm，3μm；流动相：A：CO2 B：40％EtOH(0.05％DEA)；流速：2.8mL/min；柱温度：35℃；ABPR：1500psi)纯化7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(制备64，800mg，2.41mmol)，得到7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(345mg，43％产率)和7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(380mg，47％产率)，两者均呈棕色固体状。
制备93和94：8-氟-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸和8-氟-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
[任意指定立体化学]
通过制备型SFC纯化8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(实施例67和68，步骤c，500mg，1.44mmol)：DAICEL CHIRALPAKAY-H(250mm*30mm，5um)，40℃；流动相：40％的0.05％DEA/IPA，得到：
峰1：呈白色固体状的8-氟-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[任意指定立体化学](200mg，保留时间＝3.719分钟)。LCMS m/z＝349.1[M+H]+；和
峰2：呈白色固体状的8-氟-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[任意指定立体化学](200mg，保留时间＝3.967分钟)。LCMS m/z＝349.3[M+H]+
制备95和96：7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸和7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
[任意指定立体化学]
步骤a：向2-溴-1-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(制备18，530.31mg，1.90mmol)和5-碘-4-异丙氧基嘧啶-2-胺(500mg，1.90mmol)于t-BuOH(20mL)中的溶液中添加NaHCO3(319.27mg，3.80mmol)，并在100℃下搅拌反应物16小时。浓缩反应混合物并通过(PE/EtOAc＝1/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的6-碘-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(700mg，83.1％产率)。LCMS m/z＝444.0[M+H]+
步骤b：向6-碘-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(700mg，1.58mmol)于MeOH(60mL)中的溶液中添加TEA(2.2mL，15.79mmol)和Pd(dppf)Cl2(115.55mg，0.158mmol)，用CO将混合物脱气，接着在80℃下于CO(50Psi)下搅拌48小时。在真空中浓缩混合物并通过(PE/EtOAc＝1/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(500mg，84.3％产率)。LCMS m/z＝376.2[M+H]+
步骤c：向7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(500mg，1.33mmol)于水(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOH(159.8mg，4.0mmol)，并在15℃下搅拌反应物16小时。浓缩反应混合物，得到残余物，将其用水(10mL)稀释且使用1M HCl将pH值调整至3。冻干混合物，得到呈黄色固体状的7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(500mg，98.7％产率)。LCMS m/z＝362.1[M+H]+
步骤d：通过制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AY-H(250mm x 30mm，5um)，40℃；流动相：40％的0.05％DEA/IPA)纯化7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(500mg，1.31mmol)，得到：
峰1：7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[任意指定立体化学](150mg，30.0％产率，保留时间＝1.96分钟)。LCMS m/z＝362.2[M+H]+
峰2：呈白色固体状的7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[任意指定立体化学](150mg，30.0％产率，保留时间＝2.10分钟)。LCMS m/z＝362.1[M+H]+
实施例：
实施例1：7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
在室温下将的EtOAc溶液(0.42mmol，250uL，50％w/w)添加至含7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备65](30mg，0.084mmol)和3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(15mg，0.10mmol，盐酸盐)的吡啶(1.0mL)中。搅拌过夜后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过质量导向的反相HPLC(柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O，改性剂：0.1％NH4OH)纯化粗材料，得到7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(16.2mg，39％产率)。LCMS(ESI)m/z 488.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.89-0.96(m,2H)1.03-1.08(m,2H)1.10(s,3H)1.74-1.89(m,5H)1.91-2.01(m,3H)2.03-2.10(m,2H)2.55-2.65(m,5H)3.92(s,2H)5.21(br t,J＝7.02Hz,1H)6.16-6.41(m,1H)7.04(s,1H)7.38(dd,J＝6.71,1.83Hz,1H)8.04(s,1H)8.46(dd,J＝7.32,1.83Hz,1H)9.41(s,1H)10.68(s,1H)。
实施例2：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-乙基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
步骤a：将6-氨基-4-异丙氧基烟碱酸甲酯[制备2](300mg，1.43mmol)、2-溴-1-(1-乙基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙酮(333mg，1.43mmol)和NaHCO3(359mg，4.28mmol)于MeCN(2.3mL)和甲苯(3.4mL)中的混合物在90℃下加热16小时。添加二氧化硅和MeOH，并且浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱(干式负载，24g，3:1EtOAC/EtOH(于庚烷中)的0％-70％梯度)纯化，获得2-(1-乙基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(400mg，1.16mmol，81％产率)。(LCMS(ESI)m/z 344.9(M+H)+。
步骤b：将2-(1-乙基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(200mg，580μmol)和水合氢氧化锂(48g，1.16mmol)于MeOH(0.2mL)、THF(1.5mL)和水(0.4mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，随后用4.0M盐酸的二噁烷溶液中和。浓缩混合物，获得2-(1-乙基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未经进一步纯化即用于下一反应中。假定100％产率。LCMS(ESI)m/z 330.9(M+H)+。
步骤c：在室温下将T3P(0.72mmol，430μL，50％纯度，于EtOAc中)添加至含2-(1-乙基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(48mg，0.14mmol)和3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(24mg，0.16mmol，盐酸盐)的吡啶(1.0mL)中。搅拌过夜后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过质量导向的反相HPLC(柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O，改性剂：0.1％NH4OH)纯化粗材料，得到N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-乙基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(33.9mg，50％产率)。LCMS(ESI)m/z 463.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.90-0.93(m,2H)0.94-0.97(m,3H)1.03-1.08(m,2H)1.54(d,J＝5.49Hz,6H)1.74-1.78(m,4H)2.01(br d,J＝3.05Hz,2H)3.50(tt,J＝7.71,3.89Hz,1H)3.90(s,2H)5.07(dt,J＝12.06,5.88Hz,1H)6.31(t,J＝7.02Hz,1H)7.24(s,1H)7.34(dd,J＝7.02,1.53Hz,1H)7.90(s,1H)8.45(dd,J＝7.32,1.83Hz,1H)9.24(s,1H)10.74(s,1H)。
实施例3：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
步骤a：将碳酸氢钠(718mg，8.55mmol)、6-氨基-4-异丙氧基烟碱酸甲酯[制备2](600mg，2.85mmol)和2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)乙酮(制备13，704mg，2.85mmol)于MeCN(4.1mL)和甲苯(4.1mL)中的混合物在90℃下加热16小时。添加二氧化硅和MeOH，并且浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱(干式负载，24g，3:1EtOAC/EtOH(于庚烷中)的0％-50％梯度)纯化，获得7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(900mg，2.51mmol，88％产率)。(LCMS(ESI)m/z 359.2(M+H)+。
步骤b：将7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(400mg，1.12mmol)和水合氢氧化锂(93mg，2.23mmol)于MeOH(560μL)、THF(4.0mL)、水(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，随后用4.0M盐酸的二噁烷溶液中和。浓缩混合物，获得7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未经进一步纯化即用于下一反应中。假定100％产率。LCMS(ESI)m/z 345.2(M+H)+。
步骤c：在室温下将T3P(0.55mmol，330μL，50％纯度，于EtOAc中)添加至含7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(38.0mg，110μmol)和3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(20mg，0.13mmol，盐酸盐)的吡啶(1.9mL)中。搅拌过夜后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过质量导向的反相HPLC(柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O，改性剂：0.1％NH4OH)纯化粗材料，得到N-(1-环丙基-2-氧代-3-吡啶基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(27mg，51％产率)。LCMS(ESI)m/z 476.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.89-0.94(m,2H)1.02-1.07(m,2H)1.08(s,3H)1.54(d,J＝6.10Hz,6H)1.70-1.78(m,2H)1.79-1.86(m,2H)1.87-1.94(m,2H)2.02-2.10(m,2H)3.50(dt,J＝7.78,3.74Hz,1H)3.91(s,2H)5.04-5.14(m,1H)6.27-6.35(m,1H)7.24(s,1H)7.34(dd,J＝7.32,1.83Hz,1H)7.84(br s,1H)8.44(dd,J＝7.32,1.83Hz,1H)9.25(br s,1H)10.72(s,1H)。
实施例4和5：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺和N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
在室温下将T3P(1.21mmol，720uL，50％纯度，于EtOAc中)添加至含7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备58]和3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(43mg，0.29mmol，盐酸盐)的吡啶(1.6mL)中。搅拌过夜后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并且经由手性SFC(CHIRALPAK IB30x250mm，5um方法：40％MeOH，含0.1％DEA，于CO2中；流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR40psi，柱温度40℃)纯化，获得峰1，实施例4：N-(1-环丙基-2-氧代-3-吡啶基)-7-异丙氧基-2-[(1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(24.1mg，46.89μmol，19％产率，任意指定立体化学)；LCMS(ESI)m/z 463.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.90-0.95(m,2H)1.15-1.21(m,2H)1.49(s,3H)1.65(d,J＝6.27Hz,6H)1.79-1.90(m,2H)1.91-1.95(m,1H)1.98-2.04(m,1H)2.05-2.21(m,2H)3.41-3.52(m,1H)3.98(d,J＝6.53Hz,1H)4.11(dd,J＝6.53,3.26Hz,1H)4.83(spt,J＝6.11Hz,1H)6.23(t,J＝7.15Hz,1H)6.98(s,1H)7.05(dd,J＝7.03,1.76Hz,1H)7.32(s,1H)8.55(dd,J＝7.53,1.76Hz,1H)8.97(s,1H)10.78(s,1H)；和峰2，实施例5：N-(1-环丙基-2-氧代-3-吡啶基)-7-异丙氧基-2-[(1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(22.3mg，47.7μmol，19％产率，任意指定立体化学)；LCMS(ESI)m/z 463.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.90-0.98(m,2H)1.15-1.22(m,2H)1.50(s,3H)1.65(d,J＝6.02Hz,6H)1.80-1.90(m,2H)1.92-1.96(m,1H)1.99-2.04(m,1H)2.06-2.22(m,2H)3.43-3.53(m,1H)3.98(d,J＝6.27Hz,1H)4.12(dd,J＝6.40,3.39Hz,1H)4.83(dt,J＝12.11,6.12Hz,1H)6.23(t,J＝7.28Hz,1H)6.99(s,1H)7.05(dd,J＝6.90,1.38Hz,1H)7.32(s,1H)8.55(dd,J＝7.40,1.38Hz,1H)8.97(s,1H)10.78(s,1H)。
实施例6：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
步骤a：将6-氨基-4-异丙氧基烟碱酸甲酯[制备2](1.60g，7.61mmol)、2-溴-1-(1-乙基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙酮(1.67g，7.6mmol)和NaHCO3(1.92g，22.8mmol)于MeCN(9.5mL)和甲苯(9.5mL)中的混合物在90℃下加热16小时。添加二氧化硅和MeOH，并且浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱(干式负载，40g，3:1EtOAC/EtOH(于庚烷中)的0％-50％梯度)纯化，获得7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(1.80g，5.45mmol，71％产率)。(LCMS(ESI)m/z 331.1(M+H)+。
步骤b：将7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(1.35g，4.09mmol)和水合氢氧化锂(343mg，8.18mmol)于MeOH(1.0mL)、THF(7.4mL)和水(1.8mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，随后用4.0M盐酸的二噁烷溶液中和。浓缩混合物，获得7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未经进一步纯化即用于下一反应中。假定100％产率。LCMS(ESI)m/z 317.1(M+H)+。
步骤c：在室温下将T3P(0.47mmol，282μL，50％纯度，于EtOAc中)添加至含-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(30.0mg，94.8μmol)和3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(18.5mg，0.12mmol，盐酸盐)的吡啶(1.0mL)中。搅拌过夜后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过质量导向的反相HPLC(柱：Sunfire C18 100x19mm，5mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％TFA)纯化粗材料，得到N-(1-环丙基-2-氧代-3-吡啶基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(15.1mg，26.8μmol，28％产率，三氟乙酸)。LCMS(ESI)m/z 448.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.88-0.99(m,2H)1.01-1.11(m,2H)1.46(s,3H)1.58(d,J＝6.10Hz,6H)1.87(dd,J＝4.27,1.83Hz,2H)2.14(dd,J＝4.27,1.22Hz,2H)3.49-3.53(m,1H)3.94(s,2H)5.16-5.29(m,1H)6.33(t,J＝7.32Hz,1H)7.32-7.42(m,2H)8.13(s,1H)8.44(dd,J＝7.32,1.22Hz,1H)9.41(s,1H)10.66(s,1H)。
实施例7和8：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺和N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
步骤a：在室温下将二(咪唑-1-基)甲酮(1.12g，6.89mmol)添加至含1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-甲酸(1.0g，5.74mmol)的DCM(8.20mL)中。搅拌2小时后，添加N-甲氧基甲胺盐酸盐(560mg，5.74mmol)并在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒至水中，用DCM萃取三次，MgSO4干燥，过滤，浓缩，通过硅胶柱(12g，0％-100％3；1EtOAc:EtOH，于庚烷中)纯化，获得1-(氟甲基)-N-甲氧基-N-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-甲酰胺(600mg，2.76mmol，48.0％产率)。(LCMS(ESI)m/z 218.0(M+H)+。
步骤b：在-78℃下于氮气气氛下将甲基锂(1.6M，2.16mL)添加至含1-(氟甲基)-N-甲氧基-N-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚烷-4-甲酰胺(600mg，2.76mmol)的THF(5.5mL)中。30分钟后，经2小时的时段，使混合物升温至0℃，接着升温至室温。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物，用EtOAc萃取三次，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得1-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]乙酮(450mg，2.61mmol，94％产率)，其未经进一步纯化即直接用于下一反应中。
步骤c：在室温下将二溴铜(817mg，3.66mmol)添加至含1-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]乙酮(450mg，2.61mmol)的EtOH(6.5mL)中。在70℃下加热混合物25分钟，接着冷却至室温，用水和EtOAc稀释，用EtOAc萃取三次，用饱和NaHCO3水溶液、接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，获得2-溴-1-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]乙酮(500mg，1.99mmol，76％产率)，其未经进一步纯化即直接用于下一反应中。
步骤d：将6-氨基-4-异丙氧基烟碱酸甲酯[制备2](400mg，1.90mmol)、2-溴-1-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]乙酮(477mg，1.90mmol)、NaHCO3(479mg，5.71mmol)于乙腈(2.2mL)和甲苯(3.3mL)中的混合物在90℃下加热16小时。添加二氧化硅和MeOH，并且浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱(干式负载，24g，3:1EtOAC/EtOH(于庚烷中)的0％-70％梯度)纯化，获得2-[(-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.50g，72％产率)。(LCMS(ESI)m/z 363.0(M+H)+。
步骤e：将2-[(-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(320mg，0.88mmol)和水合氢氧化锂(74.0mg，1.77mmol)于甲醇(275μL)、THF(1.99mL)、水(496μL)中的混合物在室温下搅拌过夜，随后用4.0M盐酸的二噁烷溶液中和。浓缩混合物，获得2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未经进一步纯化即用于下一反应中。假定100％产率。LCMS(ESI)m/z 348.9(M+H)+。
步骤f：在室温下将T3P(0.47mmol，282uL，50％纯度，于EtOAc中)添加至含2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸和(77mg，0.22mmol)和3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(36.5mg，0.24mmol)的吡啶(1.5mL)中。搅拌过夜后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过SFC纯化粗材料：CHIRALPAK IB 30x250mm，5um方法：45％MeOH，含0.1％DEA，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温度40℃)，获得峰1，实施例7：N-(1-环丙基-2-氧代-3-吡啶基)-2-[(1S,4R)-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(17.2mg，16％产率，任意指定立体化学)；LCMS(ESI)m/z 480.9(M+H)+；19FNMR(470MHz,氯仿-d)δppm-75.83(s,1F)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 0.88-0.97(m,2H)1.15-1.22(m,2H)1.66(d,J＝6.10Hz,6H)1.92-2.03(m,3H)2.15-2.29(m,3H)3.42-3.51(m,1H)4.06(d,J＝6.71Hz,1H)4.16(dd,J＝6.41,3.36Hz,1H)4.61-4.69(m,1H)4.71-4.79(m,1H)4.85(dt,J＝12.21,6.10Hz,1H)6.24(t,J＝7.33Hz,1H)7.01(s,1H)7.06(dd,J＝6.71,1.83Hz,1H)7.35(s,1H)8.56(dd,J＝7.33,1.83Hz,1H)8.99(s,1H)10.78(s,1H)；和峰2，实施例8：N-(1-环丙基-2-氧代-3-吡啶基)-2-[(1R,4S)-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(20.2mg，18.0％产率，任意指定立体化学)LCMS(ESI)m/z 480.9(M+H)+；19F NMR(470MHz,氯仿-d)δppm-75.79(s,1F)；1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 0.89-0.95(m,2H)1.15-1.23(m,2H)1.66(d,J＝6.10Hz,6H)1.91-2.03(m,3H)2.12-2.28(m,3H)3.43-3.49(m,1H)4.05(d,J＝6.71Hz,1H)4.16(dd,J＝6.41,3.36Hz,1H)4.61-4.70(m,1H)4.72-4.78(m,1H)4.85(dt,J＝12.21,6.10Hz,1H)6.24(t,J＝7.02Hz,1H)7.01(s,1H)7.06(dd,J＝6.71,1.83Hz,1H)7.35(s,1H)8.56(dd,J＝7.94,1.83Hz,1H)8.99(s,1H)10.78(s,1H)。
实施例9：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
步骤a：将6-氨基-4-异丙氧基烟碱酸甲酯[制备2](500mg，2.38mmol)、2-溴-1-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]乙酮(620mg，2.62mmol)、NaHCO3(599mg，7.14mmol)于乙腈(2.7mL)和甲苯(4.1mL)中的混合物在90℃下加热16小时。添加二氧化硅和MeOH，并且浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱(干式负载，40g，3:1EtOAC/EtOH(于庚烷中)的0％-50％梯度)纯化，获得2-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(650mg，1.87mmol，78％产率)。(LCMS(ESI)m/z 348.9(M+H)+。
步骤b：将2-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(200mg，574.11μmol)和水合氢氧化锂(48.0mg，1.15mmol)于甲醇(574μL)、THF(4.1mL)、水(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，随后用4.0M盐酸的二噁烷溶液中和。浓缩混合物，获得2-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未经进一步纯化即用于下一反应中。假定100％产率。LCMS(ESI)m/z 334.9(M+H)+。
步骤c：在室温下将T3P(0.57mmol，338μL，50％纯度，于EtOAc中)添加至含2-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(38mg，0.11mmol)和3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(20mg，0.13mmol，盐酸盐)的吡啶(1.0mL)中。搅拌过夜后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过质量导向的反相HPLC(柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O，改性剂：0.1％NH4OH)纯化粗材料，得到N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(36.7mg，66.0％产率)。LCMS(ESI)m/z 467.0(M+H)+。19F NMR(470MHz,DMSO-d6)δppm-74.81(m,1F)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.88-0.95(m,2H)1.01-1.11(m,2H)1.53(d,J＝6.10Hz,6H)1.86(dd,J＝4.27,1.22Hz,2H)2.14(dd,J＝4.27,1.22Hz,2H)3.47-3.53(m,1H)3.50(td,J＝7.63,3.66Hz,1H)3.97(s,2H)4.64-4.78(m,2H)4.98-5.10(m,1H)6.30(t,J＝7.32Hz,1H)7.22(s,1H)7.33(dd,J＝6.71,1.83Hz,1H)7.89(s,1H)8.45(dd,J＝7.63,1.53Hz,1H)9.21(s,1H)10.76(s,1H)。
实施例10：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
步骤a：将2-氨基-4-异丙氧基-嘧啶-5-甲酸异丙酯(500mg，2.09mmol)、2-溴-1-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]乙酮(544.93mg，2.30mmol)、碳酸氢钠(526.64mg，6.27mmol)于乙腈(2.7mL)和甲苯(4.1mL)中的混合物在90℃下加热16小时。添加二氧化硅和MeOH，并且浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱(干式负载，40g，3:1EtOAC/EtOH(于庚烷中)的0％-100％梯度)纯化，获得2-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸异丙酯(500mg，1.32mmol，63％产率)(LCMS(ESI)m/z378.0(M+H)+。
步骤b：将2-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸异丙酯(160mg，423.94μmol)和水合氢氧化锂(35.0mg，847μmol)于甲醇(423μL)、THF(3.05mL)、水(763μL)中的混合物在室温下搅拌过夜，随后用4.0M盐酸的二噁烷溶液中和。浓缩混合物，获得2-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，其未经进一步纯化即用于下一反应中。假定100％产率。LCMS(ESI)m/z 335.9(M+H)+。
步骤c：在室温下将T3P(0.57mmol，338μL，50％纯度，于EtOAc中)添加至含2-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(38mg，0.11mmol)和3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(20mg，0.13mmol，盐酸盐)的吡啶(1.0mL)中。搅拌过夜后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过质量导向的反相HPLC(柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O，改性剂：0.1％NH4OH)纯化粗材料，得到N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(27.6mg，35.0％产率)。LCMS(ESI)m/z 467.9(M+H)+。19F NMR(470MHz,DMSO-d6)δppm-74.12(s,1F)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.89-0.95(m,2H)1.03-1.08(m,2H)1.58(d,J＝6.10Hz,6H)1.85-1.94(m,2H)2.19(br d,J＝3.05Hz,2H)3.51(td,J＝7.63,3.66Hz,1H)3.98(s,2H)4.65-4.79(m,2H)5.63(五重峰,J＝6.10Hz,1H)6.29-6.37(m,1H)7.36(dd,J＝7.02,1.53Hz,1H)7.84(s,1H)8.43(dd,J＝7.32,1.83Hz,1H)9.55(s,1H)10.68(s,1H)。
实施例11：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
步骤a：将6-氨基-4-异丙氧基烟碱酸甲酯[制备2](200mg，951μmol)、2-溴-1-[1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]乙酮(237mg，951μmol)、NaHCO3(239mg，2.85mmol)于乙腈(1.5mL)和甲苯(2.3mL)中的混合物在90℃下加热16小时。添加二氧化硅和MeOH，并且浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱(干式负载，40g，3:1EtOAC/EtOH(于庚烷中)的0％-50％梯度)纯化，获得7-异丙氧基-2-[1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(300mg，832μmol，87.50％产率)。(LCMS(ESI)m/z 361.0(M+H)+。
步骤b：将7-异丙氧基-2-[1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(150mg，416μmol)和LiOH·H2O(34.9mg，832μmol)于甲醇(416μL)、THF(3.0mL)、水(749μL)中的混合物在室温下搅拌过夜，随后用4.0M盐酸的二噁烷溶液中和。浓缩混合物，获得7-异丙氧基-2-[1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未经进一步纯化即用于下一反应中。假定100％产率。LCMS(ESI)m/z 346.9(M+H)+。
步骤c：在室温下将T3P(0.57mmol，338μL，50％纯度，于EtOAc中)添加至含7-异丙氧基-2-[1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(48mg，0.14mmol)和3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(27mg，0.18mmol，盐酸盐)的吡啶(1.0mL)中。搅拌过夜后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过质量导向的反相HPLC(柱：XSelect CSH Prep C185um OBD 19x100mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O，改性剂：0.1％NH4OH)纯化粗材料，得到N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(25.8mg，39.0％产率)。LCMS(ESI)m/z 478.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.90-0.93(m,2H)1.05(dd,J＝7.94,1.83Hz,2H)1.53(d,J＝6.10Hz,6H)1.80(dd,J＝4.27,1.83Hz,2H)2.07(dd,J＝4.58,1.53Hz,2H)3.33(s,2H)3.50(tt,J＝7.71,3.89Hz,1H)3.63(s,3H)3.92(s,2H)5.04(dt,J＝12.06,5.88Hz,1H)6.30(t,J＝7.32Hz,1H)7.21(s,1H)7.33(dd,J＝6.71,1.83Hz,1H)7.88(s,1H)8.45(dd,J＝7.32,1.83Hz,1H)9.20(s,1H)10.75(s,1H)。
实施例12和13：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
步骤a：将2-氨基-4-异丙氧基-嘧啶-5-甲酸异丙酯(300mg，1.25mmol)、2-溴-1-[1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]乙酮(350mg，1.50mmol)、碳酸氢钠(316mg，3.76mmol)于乙腈(2.0mL)和甲苯(3.0mL)中的混合物在90℃下加热16小时。添加二氧化硅和MeOH，并且浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱(干式负载，12g，3:1EtOAC/EtOH(于庚烷中)的0％-70％梯度)纯化，获得7-异丙氧基-2-[1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸异丙酯(350mg，937μmol，74％产率)。(LCMS(ESI)m/z 374.0(M+H)+。
步骤b：将7-异丙氧基-2-[1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸异丙酯(70.0mg，187μmol)和LiOH·H2O(15.7mg，374μmol)于甲醇(231μL)、THF(1.7mL)、水(420μL)中的混合物在室温下搅拌过夜，随后用4.0M盐酸的二噁烷溶液中和。浓缩混合物，获得7-异丙氧基-2-[1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，其未经进一步纯化即用于下一反应中，假定100％产率。LCMS(ESI)m/z 331.9(M+H)+。
步骤c：在室温下将T3P(0.57mmol，338μL，50％纯度，于EtOAc中)添加至含7-异丙氧基-2-[1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(63.0mg，190μmol)和3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(34.2mg，228μmol)的吡啶(1.5mL)中。搅拌过夜后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过SFC纯化粗材料：CHIRALPAK IB 30x250mm，5um方法：40％EtOH，含0.1％DEA，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR120巴，MBPR 40psi，柱温度40℃)，得到峰1，N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，实施例12，任意指定立体化学(11.6mg，13％产率)；LCMS(ESI)m/z 464.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.94(br d,J＝3.76Hz,2H)1.19(br d,J＝7.53Hz,2H)1.50(s,3H)1.65(d,J＝6.27Hz,6H)1.85(br dd,J＝12.05,4.77Hz,2H)1.94(br d,J＝9.54Hz,1H)2.03(br d,J＝9.04Hz,1H)2.09(br s,1H)2.21(br d,J＝4.52Hz,1H)3.42-3.55(m,1H)3.97(d,J＝6.78Hz,1H)4.14(dd,J＝6.40,3.39Hz,1H)5.84-5.94(m,1H)6.24(t,J＝7.15Hz,1H)7.07(br d,J＝6.78Hz,1H)7.23(s,1H)8.53(br d,J＝7.03Hz,1H)9.11-9.18(m,1H)10.80(s,1H)；和峰2，N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，实施例13，任意指定立体化学(12.3mg，14％产率)；LCMS(ESI)m/z 464.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.94(br s,2H)1.20(br s,2H)1.50(s,3H)1.64-1.68(m,6H)1.83-1.98(m,3H)2.03(br d,J＝9.04Hz,1H)2.09(br s,1H)2.20(br s,1H)3.48(br s,1H)3.97(br d,J＝6.78Hz,1H)4.15(br s,1H)5.89(br d,J＝6.27Hz,1H)6.25(br d,J＝7.53Hz,1H)7.08(br s,1H)7.21-7.27(m,1H)8.54(br s,1H)9.15(s,1H)10.80(br s,1H)。
实施例14和15：(R)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺和(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
步骤a：将6-氨基-4-[1-甲基丙氧基]吡啶-3-甲酸甲酯(300mg，1.34mmol)、2-溴-1-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]乙酮(348mg，1.47mmol)、NaHCO3(337mg，4.01mmol)于乙腈(2.4mL)和甲苯(3.6mL)中的混合物在90℃下加热16小时。添加二氧化硅和MeOH，并且浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱(干式负载，24g，3:1EtOAC/EtOH(于庚烷中)的0％-50％梯度)纯化，获得2-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]-7-[1-甲基丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(400mg，1.10mmol，82％产率)。(LCMS(ESI)m/z 363.2(M+H)+。
步骤b：将2-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]-7-[1-甲基丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(400mg，1.10mmol)和水合氢氧化锂(92mg，2.21mmol)于甲醇(735μL)、THF(5.3mL)、水(1.3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，随后用4.0M盐酸的二噁烷溶液中和。浓缩混合物，获得2-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]-7-[1-甲基丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未经进一步纯化即用于下一反应中。假定100％产率。LCMS(ESI)m/z 349.2(M+H)+。
步骤c：在室温下将T3P(2.01mmol，1.20mL，50％纯度，于EtOAc中)添加至含2-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]-7-[1-甲基丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(140mg，402μmol)和3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(97.5mg，522μmol，盐酸盐)的吡啶(2.0mL)中。搅拌过夜后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过手性SFC纯化粗材料：CHIRALPAK IB30x250mm，5um方法：40％MeOH，含0.1％DEA，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温度40℃)，得到峰1：(R)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，实施例14，任意指定立体化学(28.1mg，14％产率)。LCMS(ESI)m/z 481.3(M+H)+；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δppm-75.67(s,1F)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.88-0.96(m,2H)1.04(t,J＝7.40Hz,3H)1.15-1.24(m,2H)1.62(d,J＝6.02Hz,3H)1.84-1.95(m,1H)2.09(dd,J＝4.52,1.51Hz,2H)2.26(dd,J＝4.64,1.38Hz,3H)3.46(dt,J＝7.72,3.55Hz,1H)4.16(s,2H)4.56-4.63(m,1H)4.66(s,1H)4.78(s,1H)6.23(t,J＝7.28Hz,1H)7.03(s,1H)7.06(dd,J＝6.78,1.76Hz,1H)7.39(s,1H)8.55(dd,J＝7.28,1.76Hz,1H)9.01(s,1H)10.79(s,1H)；和峰2：(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，实施例15，任意指定立体化学(28.1mg，14％产率)。LCMS(ESI)m/z 481.3(M+H)+；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δppm-75.69(s,1F)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.90-0.96(m,2H)1.04(t,J＝7.40Hz,3H)1.15-1.22(m,2H)1.62(d,J＝6.02Hz,3H)1.84-1.94(m,1H)2.06-2.11(m,2H)2.17-2.29(m,3H)3.46(tt,J＝7.59,3.83Hz,1H)4.15(s,2H)4.55-4.64(m,1H)4.66(s,1H)4.78(s,1H)6.23(t,J＝7.15Hz,1H)7.02(s,1H)7.06(dd,J＝7.03,1.76Hz,1H)7.39(s,1H)8.55(dd,J＝7.53,1.76Hz,1H)9.00(s,1H)10.79(s,1H)。
实施例16和17：7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
在室温下将T3P(582μmol，346μL，50％纯度，于EtOAc中)添加至含7-(环丁氧基)-2-[1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(40mg，116μmol)和3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(22.7mg，151μmol)的吡啶(1.2mL)中。搅拌过夜后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过手性SFC纯化粗材料：CHIRALPAK IB 30x250mm，5μm方法：45％MeOH，不含改性剂，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR120巴，MBPR 40psi，柱温度40℃)，得到峰1：7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，实施例16，任意指定立体化学(3.3mg，6％产率)。LCMS(ESI)m/z 475.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.92-0.99(m,2H)1.16-1.23(m,2H)1.49(s,3H)1.73-1.89(m,3H)1.93(d,J＝9.54Hz,1H)1.99-2.13(m,3H)2.18(ddd,J＝9.04,5.77,2.76Hz,1H)2.57-2.65(m,2H)2.66-2.74(m,2H)3.45-3.54(m,1H)3.97(d,J＝6.53Hz,1H)4.14(dd,J＝6.53,3.51Hz,1H)5.58-5.69(m,1H)6.25(t,J＝7.28Hz,1H)7.08(dd,J＝6.90,1.88Hz,1H)7.23(s,1H)8.54(dd,J＝7.53,1.76Hz,1H)9.15(s,1H)10.83(s,1H)；和峰2：7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，实施例17，任意指定立体化学(3.3mg，6％产率)。LCMS(ESI)m/z 475.9(M+H)+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.92-0.98(m,2H)1.16-1.24(m,2H)1.49(s,3H)1.76-1.89(m,3H)1.93(d,J＝9.54Hz,1H)1.99-2.13(m,1H)1.99-2.13(m,2H)2.15-2.27(m,1H)2.57-2.76(m,4H)3.49(tt,J＝7.59,3.83Hz,1H)3.97(d,J＝6.53Hz,1H)4.14(dd,J＝6.40,3.39Hz,1H)5.63(五重峰,J＝7.22Hz,1H)6.25(t,J＝7.28Hz,1H)7.08(dd,J＝7.03,1.76Hz,1H)7.23(s,1H)8.54(dd,J＝7.53,1.76Hz,1H)9.16(s,1H)10.83(s,1H)。
实施例18：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
步骤a：将2-氨基-4-异丙氧基-嘧啶-5-甲酸甲酯[制备5](8.0g，37.88mmol)、2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[制备12](11.62g，53.03mmol)和NaHCO3(9.55g，113.63mmol)于MeCN(43.3mL)和甲苯(64.9mL)中的混合物在90℃下加热16小时。在减压下移除溶剂。接着添加二氧化硅和MeOH，并且浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱(干式负载，220g，3:1EtOAC/EtOH(于庚烷中)的5％-50％梯度)纯化，获得7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(6.28g，18.95mmol，50％产率)。LCMS(ESI)m/z 331.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.45(d,J＝6.27Hz,6H)1.54(s,3H)1.91-1.98(m,2H)2.10(dd,J＝4.64,1.63Hz,2H)3.93(s,3H)4.07(s,2H)5.62(spt,J＝6.19Hz,1H)7.17(s,1H)8.85(s,1H)。
步骤b：将7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(6.28g，18.9mmol)和水合氢氧化锂(1.59g，37.9mmol)于MeOH(6.3mL)、THF(45.5mL)和水(11.4mL)中的混合物在室温下搅拌4小时，随后用4.0M盐酸的二噁烷溶液中和。移除溶剂后，用甲苯、EtOAc和庚烷洗涤混合物，获得7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，其未经进一步纯化即用于下一反应中。假定100％产率。LCMS(ESI)m/z 317.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(d,J＝6.02Hz,6H)1.42(s,3H)1.74(dd,J＝4.39,1.63Hz,2H)1.98(dd,J＝4.39,1.63Hz,2H)3.86(s,2H)5.36(五重峰,J＝6.21Hz,1H)7.58(s,1H)9.27(s,1H)。
步骤c：在室温下向7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[上述制备8或步骤b](3.0g，9.45mmol)和3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(1.85g，9.93mmol，盐酸盐)于DMF(31.3mL)中的混合物中添加HATU(3.78g，9.93mmol)，随后添加DIPEA(28.36mmol，4.9mL)。搅拌16小时后，浓缩反应混合物，接着用盐水和DCM稀释。将水相用DCM萃取两次，接着用EtOAc再萃取两次。经MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱(干式负载，220g，3:1EtOAC/EtOH(于庚烷中)的5％-50％梯度)纯化，获得N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(2.3g)。使材料于12体积的EtOAc:EtOH的3:1混合物中再结晶三次，获得N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(0.9g，21％产率)。LCMS(ESI)m/z450.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.94(br d,J＝4.02Hz,2H)1.16-1.25(m,2H)1.55(s,3H)1.66(d,J＝6.27Hz,6H)1.96(dd,J＝4.64,1.38Hz,2H)2.11(d,J＝4.52Hz,2H)3.48(dt,J＝7.47,3.67Hz,1H)4.09(s,2H)5.86(dt,J＝12.55,6.27Hz,1H)6.24(t,J＝7.15Hz,1H)7.07(dd,J＝7.03,1.51Hz,1H)7.27(s,1H)8.53(dd,J＝7.28,1.76Hz,1H)9.16(s,1H)10.80(s,1H)。
实施例19：(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
将2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-[(1S)-1-甲基丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备44](40mg，121μmol)溶解于DMF(3mL)中。添加DIPEA(47mg，363μmol，63μL)，随后添加HATU(46mg，121μmol)。接着添加3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(22mg，121μmol，HCl盐)并在室温下搅拌过夜。在高真空下浓缩所得物，并通过反相HPLC条件纯化：Waters XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm梯度5％至40％ACN-水，用甲酸铵作为改性剂，得到(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺。LCMS ES+463.5(M+1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),9.38(br s,1H),8.44(dd,J＝1.53,7.32Hz,1H),8.08(brs,1H),7.27-7.43(m,2H),6.32(t,J＝7.17Hz,1H),4.91-5.09(m,1H),3.93(s,2H),3.49-3.54(m,1H),2.04-2.16(m,3H),1.79-1.89(m,3H),1.53(d,J＝5.95Hz,3H),1.45(s,3H),1.02-1.09(m,2H),0.98(t,J＝7.40Hz,3H),0.87-0.95(m,2H)。
实施例20：7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
向2-[(1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]-7-仲丁氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备25](27.3mg，79.1μmol，2NaCl)、3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮HCl盐(13.6mg，90.6μmol)、HATU(33.2mg，87.0μmol)于DMF(0.8mL)中的混合物中添加胡宁氏碱(31.0mg，240μmol，40μL)。在室温下搅拌混合物经周末。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。浓缩合并的有机相，并通过正相硅胶柱(12g，EtOAc 100％-EtOAc/EtOH 7/1)纯化，冻干后得到灰白色粉末(28.5mg，75％产率)。LCMS(ESI)m/z 476.9(M+H)+。1H NMR(甲醇-d4,500MHz)δ9.13(s,1H),8.58(dd,1H,J＝1.8,7.3Hz),7.68(s,1H),7.33(dd,1H,J＝1.5,7.0Hz),6.98(s,1H),6.36(t,1H,J＝7.3Hz),4.77(br d,1H,J＝6.1Hz),4.05(dd,1H,J＝3.4,6.4Hz),3.92(d,1H,J＝6.1Hz),3.4-3.5(m,1H),1.7-2.3(m,8H),1.59(d,3H,J＝6.1Hz),1.46(s,3H),1.1-1.2(m,2H),1.06(t,3H,J＝7.6Hz),0.9-1.0(m,2H)。
实施例21和22：7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺和7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
通过SFC CHIRALPAK IB 30x250mm，5um方法：30％MeOH，不含改性剂，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温度40℃)纯化7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(25.0mg，52.5μmol)，得到峰1：7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，实施例21，任意指定立体化学(7.6mg，30％产率)；LCMS(ESI)m/z 476.9(M+H)+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.14(s,1H),8.59(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.69(s,1H),7.35(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),7.00(s,1H),6.38(t,1H,J＝7.2Hz),4.7-4.8(m,1H),4.07(dd,1H,J＝3.3,6.5Hz),3.94(d,1H,J＝6.5Hz),3.4-3.5(m,1H),1.8-2.3(m,8H),1.61(d,3H,J＝6.0Hz),1.48(s,3H),1.2-1.2(m,2H),1.07(t,3H,J＝7.4Hz),0.9-1.0(m,2H)；和峰2：7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，实施例22，任意指定立体化学(7.4mg，30％产率)。LCMS(ESI)m/z 476.9(M+H)+；1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.15(s,1H),8.59(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.69(s,1H),7.35(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),7.00(s,1H),6.38(t,1H,J＝7.2Hz),4.7-4.8(m,1H),4.07(dd,1H,J＝3.5,6.5Hz),3.94(d,1H,J＝6.5Hz),3.4-3.5(m,1H),1.7-2.4(m,8H),1.61(d,3H,J＝6.0Hz),1.48(s,3H),1.1-1.3(m,2H),1.07(t,3H,J＝7.5Hz),0.9-1.0(m,2H)
实施例23：7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
向7-(环丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备32](46.0mg，105μmol，78％纯)、3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(21.0mg，139μmol)、HATU(48.0mg，126μmol)于DMF(0.8mL)中的混合物中添加胡宁氏碱(55μL，314μmol)。在室温下搅拌混合物3天(经周末)。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。浓缩合并的有机相，并通过正相硅胶柱(12g，EtOAc100％-EtOAc/EtOH 7/1)纯化，冻干后得到灰白色粉末(36mg，72％产率)。LCMS(ESI)m/z 474.9(M+H)+。1H NMR(甲醇-d4,500MHz)δ9.12(s,1H),8.58(dd,1H,J＝1.8,7.3Hz),7.68(s,1H),7.34(dd,1H,J＝1.8,6.7Hz),6.80(s,1H),6.37(t,1H,J＝7.0Hz),5.04(t,1H,J＝7.0Hz),4.04(dd,1H,J＝3.1,6.7Hz),3.92(d,1H,J＝6.7Hz),3.4-3.5(m,1H),2.6-2.7(m,4H),1.8-2.2(m,8H),1.4-1.5(m,3H),1.1-1.2(m,2H),0.97(br dd,2H,J＝2.1,3.4Hz)。
实施例24：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(1-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
向3-氨基-1-(1-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐[制备47](35mg，174μmol)和7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备8](55.3mg，174μmol)于吡啶(1mL)中的溶液中添加(1mL，50％w/w，于EtOAc中)。在20℃下搅拌混合物1小时。用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释反应混合物并用EtOAc(3x 20mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并过滤。浓缩滤液并通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；条件：水(10mm NH4HCO3)-ACN；开始B：42；结束B：72；梯度时间(min)：10；100％B保持时间(min)：2；流速(mL/min)：25)纯化残余物，得到呈白色固体状的7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(1-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(46mg，57％产率)。LCMS(ESI)m/z 464.1(M+H)+。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm＝10.75(s,1H),9.14(s,1H),8.44(d,J＝7.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.17(d,J＝7.0Hz,1H),6.21(t,J＝7.0Hz,1H),5.90-5.80(m,1H),4.08(s,2H),2.20-2.10(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.64(d,J＝6.5Hz,6H),1.55(s,3H),1.53(s,3H),1.10-1.00(m,2H),0.90-0.80(m,2H)。
实施例25和26：7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺和7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
通过SFC CHIRALPAK IB 30x250mm，5um方法：45％MeOH，不含改性剂，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温度40℃)纯化7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺[实施例23](31mg，65μmol)，得到峰1：7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，实施例25，任意指定立体化学(10.2mg，33％产率)；LCMS(ESI)m/z 474.9(M+H)+；1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.14(s,1H),8.60(td,1H,J＝1.6,7.2Hz),7.69(s,1H),7.36(dd,1H,J＝1.3,7.0Hz),6.82(s,1H),6.3-6.4(m,1H),5.0-5.1(m,1H),4.06(dd,1H,J＝3.5,6.5Hz),3.93(d,1H,J＝6.5Hz),3.4-3.6(m,1H),2.6-2.8(m,4H),1.8-2.3(m,8H),1.48(s,3H),1.1-1.2(m,2H),0.9-1.0(m,2H)；和峰2：7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，实施例26，任意指定立体化学(10.5mg，34％产率)。LCMS(ESI)m/z 474.9(M+H)+；1HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.14(s,1H),8.60(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.69(s,1H),7.36(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),6.82(s,1H),6.39(t,1H,J＝7.2Hz),5.06(五重峰,1H,J＝7.0Hz),4.06(dd,1H,J＝3.4,6.4Hz),3.94(d,1H,J＝6.5Hz),3.4-3.5(m,1H),2.6-2.7(m,4H),1.8-2.2(m,8H),1.48(s,3H),1.1-1.3(m,2H),0.9-1.0(m,2H)。
实施例27：7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
向7-(环丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备33](31.0mg，67.8μmol)、3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮HCl盐(15.2mg，81.3μmol)、HATU(28.4mg，74.6μmol)于DMF(0.8mL)中的混合物中添加胡宁氏碱(47μL，271μmol)。在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。浓缩合并的有机相并通过正相硅胶柱(12g，用EtOAc 100％-EtOAc/EtOH 7/1洗脱)纯化，冻干后得到灰白色粉末(25mg，80％产率)。LCMS(ESI)m/z 461.0(M+H)+。1H NMR(甲醇-d4,500MHz)δ9.16(s,1H),8.61(dd,1H,J＝1.5,7.6Hz),7.73(s,1H),7.36(dd,1H,J＝1.8,6.7Hz),6.84(s,1H),6.40(t,1H,J＝7.0Hz),5.07(五重峰,1H,J＝7.0Hz),4.61(s,1H),4.03(s,2H),3.4-3.5(m,1H),2.6-2.8(m,4H),2.13(dd,2H,J＝1.5,4.6Hz),2.05(br d,1H,J＝2.4Hz),1.8-1.9(m,3H),1.52(s,3H),1.1-1.2(m,2H),0.9-1.0(m,2H)。
实施例28：(S)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
向7-[(1S)-2-氟-1-甲基-乙氧基]-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备36](21.0mg，46.5μmol，2NaCl)、3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(10.4mg，55.8μmol，HCl)、HATU(19.5mg，51.2μmol)于DMF(0.8mL)中的混合物中添加胡宁氏碱(32μL，186μmol)。在室温下搅拌混合物过夜。将其在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。浓缩合并的有机相，并通过正相硅胶柱(12g，EtOAc100％至EtOAc/EtOH 7/1)纯化，冻干后得到白色粉末(15mg，69％)。LCMS(ESI)m/z 467.0(M+H)+。1H NMR(甲醇-d4,500MHz)δ9.19(s,1H),8.59(dd,1H,J＝1.5,7.6Hz),7.77(s,1H),7.36(dd,1H,J＝1.8,6.7Hz),7.14(s,1H),6.39(t,1H,J＝7.3Hz),5.2-5.3(m,1H),5.0-5.1(m,1H),4.7-4.8(m,1H),4.04(s,2H),3.4-3.6(m,1H),2.14(dd,2H,J＝1.5,4.6Hz),1.91(dd,2H,J＝1.5,4.6Hz),1.58(dd,3H,J＝1.5,6.4Hz),1.52(s,3H),1.1-1.2(m,2H),0.9-1.0(m,2H)。
实施例29：(R)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
向7-[(1R)-2-氟-1-甲基-乙氧基]-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备37](19.0mg，56.8μmol，2NaCl)、3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(12.7mg，68.2μmol，HCl)、HATU(23.8mg，62.5μmol)于DMF(0.8mL)中的混合物中添加胡宁氏碱(39μL，227μmol)。在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。浓缩合并的有机相，并通过正相硅胶柱(12g，EtOAc100％至EtOAc/EtOH 7/1)纯化，冻干后得到灰白色粉末(16mg，82％产率)LCMS(ESI)m/z 467.0(M+H)+。1H NMR(甲醇-d4,500MHz)δ9.19(s,1H),8.59(dd,1H,J＝1.8,7.3Hz),7.75(s,1H),7.36(dd,1H,J＝1.8,7.3Hz),7.12(s,1H),6.3-6.5(m,1H),5.2-5.3(m,1H),5.0-5.1(m,1H),4.7-4.8(m,1H),4.03(s,2H),3.4-3.5(m,1H),2.13(dd,2H,J＝1.5,4.6Hz),1.91(dd,2H,J＝1.8,4.9Hz),1.58(dd,3H,J＝1.5,6.4Hz),1.52(s,3H),1.1-1.3(m,2H),0.9-1.0(m,2H)。
实施例30：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-(((S)-1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
向7-[(1S)-2-氟-1-甲基-乙氧基]-2-[(1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备38](7.11mg，20.4μmol，2NaCl)、3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(5.0mg，33μmol)、HATU(11.0mg，28.8μmol)于DMF(0.8mL)中的混合物中添加胡宁氏碱(11μL，61.3μmol)。在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。浓缩合并的有机相，并通过正相硅胶柱(12g，EtOAc/EtOH 7/1)纯化，冻干后得到呈非对映异构体混合物形式和黄色粉末状的N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-(((S)-1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(6mg，61％产率)。LCMS(ESI)m/z 480.9(M+H)+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ1H NMR(甲醇-d4,500MHz)δ9.1-9.3(m,1H),8.47(dd,1H,J＝1.8,7.3Hz),7.79(s,1H),7.26(dd,1H,J＝1.5,7.0Hz),7.20(s,1H),6.3-6.3(m,1H),5.20(dtd,1H,J＝2.4,6.9,14.2Hz),4.9-5.0(m,1H),4.6-4.7(m,1H),3.93(dd,1H,J＝3.1,6.7Hz),3.85(d,1H,J＝6.7Hz),3.3-3.4(m,1H),2.0-2.1(m,2H),1.92(s,2H),1.7-1.9(m,2H),1.49(dd,3H,J＝1.2,6.7Hz),1.38(s,3H),1.0-1.1(m,2H),0.8-0.9(m,2H)。
实施例31：7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
将2-溴-1-(1-乙基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙酮(12.0mg，51.5μmol)、2-氨基-N-(1-环丙基-2-氧代-3-吡啶基)-4-异丙氧基-嘧啶-5-甲酰胺[制备39](11.3mg，34.3μmol)和碳酸氢钠(5.7μL，146μmol)于MeCN(0.4mL)和甲苯(0.6mL)中的混合物在微波管中加热至90℃并在90℃下搅拌过夜。将混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。浓缩合并的有机相，并通过正相硅胶柱(12g，EtOAc100％)纯化，得到呈灰白色粉末状的7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(4.1mg，26％产率)。LCMS(ESI)m/z 464.3(M+H)+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.3-9.4(m,1H),8.56(dd,1H,J＝1.8,7.3Hz),7.62(s,1H),7.34(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),6.36(t,1H,J＝7.2Hz),5.78(五重峰,1H,J＝6.2Hz),4.00(s,2H),3.4-3.5(m,1H),2.1-2.1(m,2H),1.8-1.9(m,4H),1.64(d,6H,J＝6.3Hz),1.1-1.2(m,2H),1.02(t,3H,J＝7.5Hz),0.9-1.0(m,2H)。
实施例32：7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
向1-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2-溴乙-1-酮[制备14](13.1mg，59.7μmol)、2-氨基-N-(1-环丙基-2-氧代-3-吡啶基)-4-异丙氧基-嘧啶-5-甲酰胺[制备39](12.9mg，39.2μmol)和碳酸氢钠(9.87mg，117μmol，4.6μL)的混合物中添加MeCN(0.4mL)和甲苯(0.6mL)。将混合物在密封微波管中加热至90℃并在90℃下搅拌过夜。将混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc(x2)萃取水层。在真空中浓缩合并的有机相。通过正相硅胶柱(12g，EtOAc100％至EtOAc/EtOH 7/1)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的外消旋7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(8.0mg，45％产率)。LCMS(ESI)m/z 450.2(M+H)+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.39(s,1H),8.5-8.7(m,1H),7.61(s,1H),7.35(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),6.37(t,1H,J＝7.2Hz),5.7-5.9(m,1H),4.49(s,1H),3.94(dd,1H,J＝3.4,6.4Hz),3.85(d,1H,J＝6.3Hz),3.4-3.5(m,1H),1.8-2.2(m,6H),1.64(d,6H,J＝6.3Hz),1.1-1.2(m,2H),0.9-1.0(m,2H)。
实施例33：7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
步骤a：向2-氨基-4-环丁氧基嘧啶-5-甲酸[制备66](104.6mg，0.5mmol)、3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(97.4mg，522μmol，HCl)、HATU(200.1mg，525.0μmol)于DMF(2mL)中的混合物中添加胡宁氏碱(348μL，2.00mmol)。在室温下搅拌混合物过夜(2天)。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。过滤固体，用水、随后用MeCN洗涤，得到呈灰白色固体状的2-氨基-4-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(88mg，52％产率)
步骤b：向微波管中的2-溴-1-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]乙酮(12.8mg，54.1μmol)、2-氨基-4-(环丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-3-吡啶基)嘧啶-5-甲酰胺(14.2mg，41.6μmol)和碳酸氢钠(10.5mg，125μmol，4.8μL)的混合物中添加MeCN(0.4mL)和甲苯(0.6mL)。将管封盖，并在90℃下加热混合物过夜。将其在EtOAc与水之间分配。用EtOAc(x2)萃取水层。浓缩合并的有机相，并通过正相硅胶柱(12g，EtOAc/庚烷50％-100％)纯化，得到呈灰白色粉末状的7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(6.0mg，30％产率)。LCMS(ESI)m/z 480.2(M+H)+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.42(s,1H),8.60(dd,1H,J＝1.6,7.4Hz),7.68(s,1H),7.38(dd,1H,J＝1.5,7.0Hz),6.40(t,1H,J＝7.2Hz),5.5-5.7(m,1H),4.75(s,1H),4.63(s,1H),4.08(s,2H),3.50(dd,1H,J＝2.3,4.0Hz),2.6-2.7(m,4H),2.26(dd,2H,J＝1.3,4.8Hz),1.8-2.1(m,4H),1.2-1.2(m,2H),1.0-1.0(m,2H)。
实施例34：2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
向2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备68](22.6mg，74.75μmol)、3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(16.74mg，89.70μmol，HCl)、HATU(31.35mg，82.23μmol)于DMF(0.8mL)中的混合物中添加胡宁氏碱(52.08uL，299.02μmol)。在室温下搅拌混合物过夜。将其在EtOAc/水之间分配。用EtOAc萃取水层。浓缩合并的有机相并通过正相柱(12g，EtOAc100％至EtOAc/EtOH 7/1)纯化，冻干后得到灰白色粉末(8mg，产率24％)。LCMS(ESI)m/z 435.0(M+H)+。1H NMR(甲醇-d4,500MHz)δ9.14(s,1H),8.57(dd,1H,J＝1.5,7.6Hz),7.73(s,1H),7.33(dd,1H,J＝1.8,7.3Hz),7.01(s,1H),6.37(t,1H,J＝7.3Hz),5.02(td,1H,J＝6.1,12.2Hz),4.65(t,1H,J＝1.2Hz),3.96(s,2H),3.4-3.5(m,1H),2.2-2.4(m,2H),1.88(dd,2H,J＝1.8,4.9Hz),1.63(d,6H,J＝6.1Hz),1.1-1.3(m,2H),0.96(td,2H,J＝1.3,4.1Hz)。
实施例35：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
向7-异丙氧基-2-[1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备29](32mg，61.22umol，1.5NaCl)、3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(14mg，75.01umol，HCl)、HATU(25.67mg，67.34umol)于DMF(1mL)中的混合物中添加胡宁氏碱(42.65uL，244.89umol)。在室温下搅拌混合物2天。将其浓缩并在EtOAc/水之间分配。用EtOAc萃取水层。浓缩合并的有机相并通过正相柱(12g，EtOAc100％至EtOAc/EtOH 7/1)纯化，以收集呈灰白色粉末状的N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(24mg，产率82％)。LCMS m/z＝480.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.37(s,1H),8.55(dd,1H,J＝1.8,7.3Hz),7.63(s,1H),7.33(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),6.35(t,1H,J＝7.3Hz),5.77(td,1H,J＝6.2,12.5Hz),4.03(s,2H),3.71(s,2H),3.4-3.5(m,4H),2.18(dd,2H,J＝1.6,4.6Hz),1.92(dd,2H,J＝1.8,4.5Hz),1.64(d,6H,J＝6.3Hz),1.1-1.2(m,2H),0.9-1.0(m,2H)。
实施例36：2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
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遵循与实施例20中所述类似的程序，由2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备30]获得呈浅黄色固体状的2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(13.5mg，产率48％)。LCMS m/z＝447.9[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.42(s,1H),8.60(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.66(s,1H),7.37(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),6.39(t,1H,J＝7.3Hz),5.5-5.7(m,1H),4.67(t,1H,J＝1.0Hz),3.97(s,2H),3.4-3.6(m,1H),2.6-2.8(m,4H),2.2-2.3(m,2H),2.0-2.1(m,2H),1.8-1.9(m,3H),1.1-1.3(m,2H),0.9-1.0(m,2H)。
实施例37：2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
遵循与实施例20中所述类似的程序，由2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备31]获得呈浅黄色固体状的2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(16mg，产率55％)。LCMS m/z＝447.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.1-9.2(m,1H),8.60(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.76(s,1H),7.36(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),6.84(s,1H),6.40(t,1H,J＝7.2Hz),5.07(t,1H,J＝7.5Hz),4.67(t,1H,J＝1.0Hz),3.98(s,2H),3.5-3.6(m,1H),2.6-2.8(m,4H),2.27(d,2H,J＝4.8Hz),2.05(br s,1H),1.8-2.0(m,3H),1.1-1.3(m,2H),0.9-1.0(m,2H)。
实施例38：2-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
遵循与实施例20中所述类似的程序，由2-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备69]获得呈浅黄色固体状的2-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(39mg，产率71％)。LCMS m/z＝449.3[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.2-9.3(m,1H),8.58(dd,1H,J＝1.5,7.5Hz),7.81(s,1H),7.35(dd,1H,J＝1.6,6.9Hz),7.09(s,1H),6.37(t,1H,J＝7.3Hz),5.07(td,1H,J＝6.0,12.2Hz),4.52(d,1H,J＝1.3Hz),3.8-4.0(m,2H),3.4-3.5(m,1H),1.8-2.2(m,6H),1.65(d,6H,J＝6.0Hz),1.1-1.2(m,2H),0.9-1.0(m,2H)。
实施例39和40：2-((1S,4R)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺和2-((1R,4S)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
通过SFC CHIRALPAK IB 30x250mm，5um；方法：40％MeOH，不含改性剂，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温度40℃)纯化2-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(实施例38，35mg，78.0umol)，得到峰1：2-((1S,4R)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，实施例39，任意指定立体化学(11.6mg，33％产率)。LCMS(ESI)m/z 449.3(M+H)+；1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.14(s,1H),8.59(dd,1H,J＝1.6,7.4Hz),7.72(s,1H),7.35(dd,1H,J＝1.9,6.9Hz),7.01(s,1H),6.38(t,1H,J＝7.2Hz),5.03(td,1H,J＝6.1,12.1Hz),4.52(d,1H,J＝1.5Hz),3.96(dd,1H,J＝3.3,6.5Hz),3.88(d,1H,J＝6.5Hz),3.4-3.5(m,1H),1.8-2.2(m,6H),1.65(d,6H,J＝6.3Hz),1.1-1.2(m,2H),0.9-1.0(m,2H)；和峰2：2-((1R,4S)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，实施例40，任意指定立体化学(11.7mg，33％产率)。LCMS(ESI)m/z 449.3(M+H)+；1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.1-9.2(m,1H),8.59(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.72(s,1H),7.35(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),7.01(s,1H),6.39(t,1H,J＝7.2Hz),5.03(td,1H,J＝6.1,12.1Hz),4.52(d,1H,J＝1.5Hz),3.96(dd,1H,J＝3.5,6.5Hz),3.88(d,1H,J＝6.5Hz),3.4-3.5(m,1H),1.9-2.2(m,6H),1.65(d,6H,J＝6.0Hz),1.1-1.2(m,2H),0.9-1.0(m,2H)。
实施例41：7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-(顺式-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
遵循与实施例20中所述类似的程序，由(R)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备27]获得呈灰白色粉末固体状的7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-(顺式-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(56mg，产率71％)。(非对映异构体的混合物)LCMS m/z＝482.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)d 9.42(s,1H),8.5-8.7(m,1H),7.64(s,1H),7.41(d,1H,J＝7.0Hz),6.3-6.5(m,1H),5.6-5.7(m,1H),4.9-5.1(m,1H),4.02(s,2H),3.44(br dd,1H,J＝2.9,5.1Hz),2.1-2.3(m,3H),1.8-2.0(m,3H),1.62(dd,3H,J＝1.8,6.3Hz),1.5-1.6(m,2H),1.52(s,3H),1.0-1.1(m,3H)。
实施例42：7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-(顺式-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
遵循与实施例20中所述类似的程序，由(S)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备28]获得呈灰白色固体状的7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-(顺式-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(59mg，产率76％)。(非对映异构体的混合物)LCMS m/z＝484.4[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.42(s,1H),8.61(td,1H,J＝2.0,7.5Hz),7.64(s,1H),7.41(d,1H,J＝6.8Hz),6.41(dt,1H,J＝1.4,7.2Hz),5.64(q,1H,J＝6.5Hz),4.9-5.1(m,1H),4.02(s,2H),3.4-3.5(m,1H),2.1-2.3(m,3H),1.8-2.0(m,3H),1.62(dd,3H,J＝1.8,6.3Hz),1.5-1.6(m,2H),1.52(s,3H),1.06(dt,3H,J＝2.1,7.5Hz)。
实施例43：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
向7-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备70](19.5mg，46.41umol，2NaCl)、3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(10mg，53.58umol，HCl)、HATU(20.6mg，54.03umol)于DMF(0.8mL)中的混合物中添加胡宁氏碱(32.33uL，185.63umol)。在室温下搅拌混合物3天。将其在EtOAc/水之间分配。用EtOAc萃取水层。浓缩合并的有机相，并通过正相硅胶柱(12g，EtOAc 100％至EtOAc/EtOH 10/1)纯化，冻干后得到灰白色粉末(15.5mg，77％产率)。LCMS m/z＝436.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.37(s,1H),8.54(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.62(s,1H),7.33(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),6.36(t,1H,J＝7.3Hz),4.79(q,2H,J＝7.0Hz),4.00(s,2H),3.4-3.5(m,1H),2.0-2.2(m,2H),1.8-2.0(m,2H),1.68(t,3H,J＝7.2Hz),1.50(s,3H),1.1-1.2(m,2H),0.9-1.0(m,2H)。
实施例44：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-乙基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
遵循与实施例31中所述类似的程序，由2-溴-1-(1-乙基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[制备16]和2-氨基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-异丙氧基嘧啶-5-甲酰胺[制备39]获得呈灰白色粉末固体状的N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-乙基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(56mg，产率71％)。(5.6mg，29％产率)。LCMS m/z＝478.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.2-9.3(m,1H),8.45(dd,1H,J＝1.8,7.3Hz),7.48(s,1H),7.23(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),6.25(t,1H,J＝7.3Hz),5.67(五重峰,1H,J＝6.3Hz),3.92(dd,1H,J＝3.3,6.3Hz),3.82(d,1H,J＝6.5Hz),3.3-3.4(m,1H),1.6-2.1(m,8H),1.54(d,6H,J＝6.3Hz),1.0-1.1(m,2H),0.93(t,3H,J＝7.5Hz),0.8-0.9(m,2H)。
实施例45：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
遵循与实施例31中所述类似的程序，由2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[制备17]和2-氨基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-异丙氧基嘧啶-5-甲酰胺[制备39]获得呈灰白色粉末固体状的N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(31mg，产率32％)。LCMS m/z＝481.9[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.3-9.5(m,1H),8.59(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.64(s,1H),7.36(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),6.39(t,1H,J＝7.2Hz),5.80(五重峰,1H,J＝6.2Hz),4.7-4.8(m,1H),4.62(s,1H),4.09(dd,1H,J＝3.5,6.5Hz),3.99(d,1H,J＝6.5Hz),3.4-3.5(m,1H),2.1-2.3(m,3H),1.9-2.0(m,3H),1.66(d,6H,J＝6.3Hz),1.2-1.2(m,2H),0.9-1.0(m,2H)。
实施例46和47：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
通过SFC CHIRALPAK IB 30x250mm，5um；方法：40％MeOH，不含改性剂，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温度40℃)分离N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺[实施例45](26mg，54umol)，得到：峰1：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，实施例46，任意指定立体化学(9.4mg，36％产率)。LCMS(ESI)m/z 481.9(M+H)+；1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.4(s,1H),8.59(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.63(s,1H),7.36(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),6.39(t,1H,J＝7.2Hz),5.80(td,1H,J＝6.3,12.4Hz),4.74(s,1H),4.62(s,1H),4.09(dd,1H,J＝3.4,6.7Hz),3.99(d,1H,J＝6.5Hz),3.4-3.5(m,1H),1.9-2.3(m,6H),1.66(d,6H,J＝6.3Hz),1.1-1.3(m,2H),0.9-1.0(m,2H)；和峰2：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，实施例47，任意指定立体化学(9.7mg，37％产率)。LCMS(ESI)m/z 481.9(M+H)+；1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.4(s,1H),8.59(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.64(s,1H),7.36(dd,1H,J＝1.8,6.8Hz),6.39(t,1H,J＝7.3Hz),5.80(td,1H,J＝6.3,12.5Hz),4.74(s,1H),4.62(s,1H),4.09(dd,1H,J＝3.5,6.5Hz),3.99(d,1H,J＝6.5Hz),3.4-3.5(m,1H),1.8-2.3(m,6H),1.66(d,6H,J＝6.0Hz),1.2-1.2(m,2H),0.9-1.0(m,2H)。
实施例48：7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
遵循与实施例31中所述类似的程序，由2-溴-1-((1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[制备24a]和(R)-2-氨基-4-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺[制备41]获得呈灰白色粉末状的7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(26mg，产率27％)。LCMS m/z＝478.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ10.72(s,1H),9.39(s,1H),8.56(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.59(s,1H),7.33(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),6.36(t,1H,J＝7.3Hz),5.6-5.7(m,1H),4.04(dd,1H,J＝3.3,6.5Hz),3.91(d,1H,J＝6.5Hz),3.4-3.5(m,1H),2.1-2.3(m,2H),2.0-2.1(m,1H),1.7-2.0(m,5H),1.60(d,3H,J＝6.3Hz),1.46(s,3H),1.1-1.2(m,2H),1.04(t,3H,J＝7.5Hz),0.9-1.0(m,2H)
实施例49：7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
遵循与实施例31中所述类似的程序，由2-溴-1-((1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[制备24a]和(S)-2-氨基-4-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺[制备42]获得呈灰白色粉末状的7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(31mg，产率32％)。LCMS m/z＝478.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ10.62(s,1H),9.56(s,1H),8.58(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.83(s,1H),7.38(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),6.38(t,1H,J＝7.3Hz),5.6-5.7(m,1H),4.0-4.1(m,1H),3.9-4.0(m,1H),3.4-3.5(m,1H),2.1-2.3(m,3H),1.8-2.1(m,5H),1.65(d,3H,J＝6.3Hz),1.48(s,3H),1.1-1.2(m,2H),1.06(t,3H,J＝7.4Hz),0.9-1.0(m,2H)。
实施例50：7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
遵循与实施例31中所述类似的程序，由2-溴-1-((1R,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[制备24b]和(S)-2-氨基-4-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺[制备42]获得呈灰白色粉末状的7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(45mg，产率52％)。LCMS m/z＝478.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ10.70(s,1H),9.35(s,1H),8.53(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.57(s,1H),7.31(dd,1H,J＝1.5,7.0Hz),6.33(t,1H,J＝7.3Hz),5.5-5.7(m,1H),4.03(dd,1H,J＝3.3,6.5Hz),3.8-3.9(m,1H),3.4-3.5(m,1H),2.0-2.3(m,3H),1.7-2.0(m,5H),1.59(d,3H,J＝6.3Hz),1.45(s,3H),1.1-1.3(m,2H),1.03(t,3H,J＝7.4Hz),0.9-1.0(m,2H)。
实施例51：7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
遵循与实施例31中所述类似的程序，由2-溴-1-((1R,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[制备24b]和(R)-2-氨基-4-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺[制备41]获得呈灰白色粉末状的7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(53mg，产率61％)。LCMS m/z＝478.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.59(s,1H),8.57(dd,1H,J＝1.8,7.3Hz),7.88(s,1H),7.38(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),6.38(t,1H,J＝7.2Hz),5.6-5.8(m,1H),4.0-4.0(m,1H),3.9-4.0(m,1H),3.4-3.5(m,1H),2.1-2.3(m,3H),2.03(s,2H),1.8-2.0(m,3H),1.66(d,3H,J＝6.3Hz),1.48(s,3H),1.1-1.2(m,2H),1.07(t,3H,J＝7.4Hz),0.97(qd,2H,J＝1.8,4.1Hz)。
实施例52：N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
遵循与实施例31中所述类似的程序，由2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[制备19]和2-氨基-N-(1-(顺式-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-异丙氧基嘧啶-5-甲酰胺[制备40]获得呈灰白色粉末状的N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(16mg，产率14％)。LCMS m/z＝486.1[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.42(s,1H),8.62(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.68(s,1H),7.42(dd,1H,J＝0.8,7.0Hz),6.42(t,1H,J＝7.3Hz),5.80(五重峰,1H,J＝6.1Hz),4.9-4.9(m,1H),4.75(s,1H),4.63(s,1H),4.08(s,2H),3.4-3.5(m,1H),2.26(dd,2H,J＝1.6,4.6Hz),1.99(dd,2H,J＝1.8,4.8Hz),1.66(dd,6H,J＝1.4,6.1Hz),1.5-1.6(m,2H)。
实施例53：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
遵循与实施例31中所述类似的程序，由2-溴-1-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[制备18]和2-氨基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-异丙氧基嘧啶-5-甲酰胺[制备39]获得呈灰白色粉末状的N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(58mg，产率47％)。LCMS m/z＝494.3[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.40(s,1H),8.59(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.62(s,1H),7.36(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),6.39(t,1H,J＝7.2Hz),5.80(五重峰,1H,J＝6.2Hz),4.06(dd,1H,J＝3.5,6.5Hz),3.96(d,1H,J＝6.8Hz),3.6-3.8(m,2H),3.5-3.5(m,1H),3.4-3.4(m,3H),2.1-2.3(m,1H),2.0-2.1(m,2H),1.8-2.0(m,3H),1.6-1.6(m,1H),1.66(d,5H,J＝6.3Hz),1.2-1.3(m,2H),0.9-1.0(m,2H)。
实施例54：2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
遵循与实施例31中所述类似的程序，由1-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2-溴乙-1-酮[制备20]和2-氨基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-异丙氧基嘧啶-5-甲酰胺[制备39]获得呈灰白色粉末状的2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(7mg，产率34％)。LCMS m/z＝436.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.3-9.5(m,1H),8.5-8.6(m,1H),7.64(s,1H),7.35(d,1H,J＝7.3Hz),6.3-6.4(m,1H),5.78(dd,1H,J＝5.9,6.7Hz),4.65(d,1H,J＝0.8Hz),3.96(s,2H),3.4-3.5(m,1H),2.25(br d,2H,J＝4.5Hz),1.8-1.9(m,2H),1.65(d,6H,J＝6.3Hz),1.18(br d,2H,J＝6.0Hz),0.97(br d,2H,J＝4.0Hz)。
实施例55：7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
遵循与实施例31中所述类似的程序，由2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[制备17]和(R)-2-氨基-4-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺[制备41]获得呈灰白色粉末状的7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(63mg，产率51％)。LCMS m/z＝496.2[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ10.65(s,1H),9.58(s,1H),8.60(dd,1H,J＝1.8,7.3Hz),7.87(s,1H),7.39(dd,1H,J＝1.5,7.0Hz),6.40(t,1H,J＝7.2Hz),5.6-5.8(m,1H),4.6-4.8(m,2H),4.0-4.1(m,2H),3.4-3.6(m,1H),2.1-2.3(m,4H),1.9-2.1(m,4H),1.67(d,3H,J＝6.3Hz),1.1-1.3(m,2H),1.08(t,3H,J＝7.5Hz),0.9-1.0(m,2H)。
实施例56：7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
遵循与实施例31中所述类似的程序，由2-溴-1-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮[制备17]和(S)-2-氨基-4-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酰胺[制备42]获得呈灰白色粉末状的7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(76mg，产率61％)。LCMS m/z＝496.3[M+H]+。1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ10.66(s,1H),9.5-9.6(m,1H),8.60(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.84(s,1H),7.39(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),6.40(t,1H,J＝7.2Hz),5.6-5.8(m,1H),4.6-4.8(m,2H),4.0-4.1(m,2H),3.4-3.6(m,1H),2.1-2.3(m,4H),1.9-2.1(m,4H),1.66(d,3H,J＝6.3Hz),1.2-1.3(m,2H),1.08(t,3H,J＝7.5Hz),0.9-1.0(m,2H)。
实施例57和58：7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
通过SFC(CHIRALPAK IB 30x250mm，5um；方法：40％MeOH，不含改性剂，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温度40℃)分离7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-(顺式-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺[实施例41](52mg，107.99umol)，得到：
峰1，实施例57：7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(12.6mg，23％产率)。LCMS(ESI)m/z 482.1(M+H)+；1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.42(s,1H),8.5-8.7(m,1H),7.64(s,1H),7.41(d,1H,J＝7.0Hz),6.3-6.5(m,1H),5.6-5.7(m,1H),4.9-5.1(m,1H),4.02(s,2H),3.44(br dd,1H,J＝2.9,5.1Hz),2.1-2.3(m,3H),1.8-2.0(m,3H),1.62(dd,3H,J＝1.8,6.3Hz),1.5-1.6(m,2H),1.52(s,3H),1.0-1.1(m,3H)。环丙基取代基的相对立体化学为顺式，但任意指定绝对立体化学。
峰2，实施例58：7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(18.5mg，36％产率)。LCMS(ESI)m/z 482.1(M+H)+；1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.42(s,1H),8.62(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.64(s,1H),7.41(dd,1H,J＝1.0,7.0Hz),6.3-6.5(m,1H),5.6-5.7(m,1H),4.9-5.1(m,1H),4.03(s,2H),3.4-3.5(m,1H),2.1-2.3(m,3H),1.8-2.0(m,3H),1.5-1.7(m,8H),1.06(t,3H,J＝7.4Hz)。环丙基取代基的相对立体化学为顺式，但任意指定绝对立体化学。
实施例59和60：7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
通过SFC(CHIRALPAK IB 30x250mm，5um；方法：40％MeOH，不含改性剂，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温度40℃)分离7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-(顺式-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺[实施例42](54.00mg，112.15umol)，得到：
峰1，实施例59：7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(11mg，21％产率)。LCMS(ESI)m/z 482.1(M+H)+；1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.42(s,1H),8.62(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.64(s,1H),7.41(dd,1H,J＝1.0,7.0Hz),6.3-6.5(m,1H),5.6-5.7(m,1H),4.9-5.1(m,1H),4.03(s,2H),3.4-3.5(m,1H),2.1-2.3(m,3H),1.8-2.0(m,3H),1.5-1.7(m,8H),1.06(t,3H,J＝7.4Hz)。环丙基取代基的相对立体化学为顺式，但任意指定绝对立体化学。
峰2：7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(6.8mg，11％产率)。LCMS(ESI)m/z 482.1(M+H)+；1H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ9.42(s,1H),8.61(dd,1H,J＝1.9,7.4Hz),7.64(s,1H),7.41(dd,1H,J＝1.0,7.0Hz),6.41(t,1H,J＝7.3Hz),5.5-5.8(m,1H),4.9-5.1(m,1H),4.03(s,2H),3.4-3.5(m,1H),2.1-2.3(m,3H),1.9-2.0(m,3H),1.5-1.7(m,8H),1.0-1.1(m,3H)。环丙基取代基的相对立体化学为顺式，但任意指定绝对立体化学。
实施例61：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
在室温下将T3P(0.6mmol，356μL，50％纯度，于EtOAc中)添加至含8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备73](40.0mg，0.119mmol)和3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(23mg，0.16mmol，盐酸盐)的吡啶(1.0mL)中。搅拌过夜后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过质量导向的反相HPLC(柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O，改性剂：0.1％NH4OH)纯化粗材料，得到7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(30.7mg，55.0％产率)。LCMS(ESI)m/z 466.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.87-0.96(m,2H)1.03-1.09(m,2H)1.43-1.47(m,9H)1.79(dd,J＝4.27,1.22Hz,2H)2.04(dd,J＝4.27,1.83Hz,2H)3.50(ddd,J＝11.44,7.48,4.27Hz,1H)3.91(s,2H)4.79(dt,J＝12.21,6.10Hz,1H)6.31(t,J＝7.02Hz,1H)7.35(dd,J＝6.71,1.83Hz,1H)8.03(d,J＝3.05Hz,1H)8.44(dd,J＝7.32,1.83Hz,1H)9.09(d,J＝1.22Hz,1H)10.63(s,1H)。19F NMR(470MHz,DMSO-d6)δppm-150.32(s,1F)。
实施例62：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(3-甲氧基双环[1.1.1]戊-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
步骤a：在室温下将二(咪唑-1-基)甲酮(684.40mg，4.22mmol)添加至含3-甲氧基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(500mg，3.52mmol)的DCM(7.03mL)中。搅拌2小时后，添加N-甲氧基甲胺盐酸盐(343mg，3.52mmol)并在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒至水中，用DCM萃取三次，MgSO4干燥，过滤，浓缩，通过硅胶柱(12g，0％-100％3；1EtOAc:EtOH，于庚烷中)纯化，获得N,3-二甲氧基-N-甲基-双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(330mg，1.78mmol，51％产率)。(LCMS(ESI)m/z 186.0(M+H)+。
步骤b：在-78℃下于氮气气氛下将甲基锂(1.6M，1.39mL)添加至含N,3-二甲氧基-N-甲基-双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(330mg，1.78mmol)的THF(3.56mL)中。30分钟后，经2小时的时段，使混合物升温至0℃，接着升温至室温。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物，用EtOAc萃取三次，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得非紫外活性1-(3-甲氧基-1-双环[1.1.1]戊基)乙酮(200mg，1.43mmol，80％产率)，其未经进一步纯化即直接用于下一反应中。
步骤c：在室温下将二溴铜(446mg，2.00mmol)添加至含1-(3-甲氧基-1-双环[1.1.1]戊基)乙酮(200mg，1.43mmol)的EtOH(3.57mL)中。在70℃下加热混合物25分钟，接着冷却至室温，用水和EtOAc稀释，用EtOAc萃取三次，用饱和NaHCO3水溶液、接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，获得2-溴-1-(3-甲氧基-1-双环[1.1.1]戊基)乙酮(250mg，1.14mmol，79％产率)，其未经进一步纯化即直接用于下一反应中。
步骤d：向6-氨基-4-异丙氧基烟碱酸甲酯[制备2](250mg，1.19mmol)、2-溴-1-(3-甲氧基-1-双环[1.1.1]戊基)乙酮(260.52mg，1.19mmol)、NaHCO3(299.70mg，3.57mmol)于MeCN(1.90mL)和甲苯(2.85mL)中的混合物中在90℃下加热16小时。添加二氧化硅和MeOH，并且浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱(干式负载，24g，3:1EtOAC/EtOH(于庚烷中)的0％-70％梯度)纯化，获得7-异丙氧基-2-(3-甲氧基-1-双环[1.1.1]戊基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸乙酯(200mg，605μmol，51％产率)。(LCMS(ESI)m/z 330.9(M+H)+。
步骤e：将7-异丙氧基-2-(3-甲氧基-1-双环[1.1.1]戊基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(200mg，605μmol)和水合氢氧化锂(50.8mg，1.21mmol)于甲醇(605μL)、THF(4.36mL)、水(1.09mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，随后用4.0M盐酸的二噁烷溶液中和。浓缩混合物，获得2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未经进一步纯化即用于下一反应中。假定100％产率。LCMS(ESI)m/z316.9(M+H)+。
步骤f：在室温下将(0.75mmol，450uL，50％纯度，于EtOAc中)添加至含2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(48mg，0.15mmol)和3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(25mg，0.16mmol)的吡啶(1mL)中。搅拌过夜后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过质量导向的反相HPLC(柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O，改性剂：0.1％NH4OH)纯化粗材料，得到N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(3-甲氧基双环[1.1.1]戊-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(24mg，35％产率)。LCMS(ESI)m/z 449.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.91-0.93(m,2H)1.05(dd,J＝7.32,1.83Hz,2H)1.54(d,J＝6.10Hz,6H)2.18(s,6H)3.27(s,3H)3.48-3.54(m,1H)5.02-5.15(m,1H)6.31(t,J＝7.02Hz,1H)7.21(s,1H)7.34(dd,J＝6.71,1.83Hz,1H)7.85(br s,1H)8.44(dd,J＝7.32,1.83Hz,1H)9.25(s,1H)10.72(s,1H)。
实施例63和64：(R)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
步骤a：将2-氨基-4-(仲丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯[制备75](250mg，1.11mmol)、2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)乙-1-酮[制备12](304mg，1.39mmol)、NaHCO3(280mg，3.33mmol)于MeCN(1.8mL)和甲苯(2.7mL)中的混合物在90℃下加热16小时。添加二氧化硅和MeOH，并且浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱(干式负载，24g，3:1EtOAC/EtOH(于庚烷中)的0％-70％梯度)纯化，获得7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(160mg，463μmol，41％产率)。(LCMS(ESI)m/z 346.2(M+H)+。
步骤b：将7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(160mg，463μmol)和水合氢氧化锂(38.9mg，926μmol)于甲醇(308μL)、THF(2.2mL)、水(555μL)中的混合物在室温下搅拌过夜，随后用4.0M盐酸的二噁烷溶液中和。浓缩混合物，获得7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，其未经进一步纯化即用于下一反应中。假定100％产率。LCMS(ESI)m/z 332.9(M+H)+。
步骤c：在室温下将T3P(2.31mmol，1.37mL，50％纯度)添加至含2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-[(1R)-1-甲基丙氧基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(153mg，462μmol)和3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(112mg，600μmol，盐酸盐)的吡啶(2.3mL)中。搅拌过夜后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤，浓缩且经由手性SFC(CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um方法：30％EtOH，含0.1％DEA，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温度40℃)纯化，获得峰1：(R)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，实施例63，任意指定立体化学(44mg，20％产率)。LCMS(ESI)m/z 464.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.90-0.96(m,2H)1.02(t,J＝7.40Hz,3H)1.16-1.25(m,2H)1.55(s,3H)1.61(d,J＝6.27Hz,3H)1.86-1.95(m,1H)1.96(dd,J＝4.52,1.76Hz,2H)2.11(dd,J＝4.64,1.63Hz,2H)2.18(dd,J＝14.05,7.03Hz,1H)3.44-3.51(m,1H)4.09(s,2H)5.66-5.81(m,1H)6.23(t,J＝7.28Hz,1H)7.07(dd,J＝7.03,1.76Hz,1H)7.27(s,1H)8.53(dd,J＝7.28,1.76Hz,1H)9.16(s,1H)10.81(s,1H)；和峰2：(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，实施例64，任意指定立体化学(5.5mg，2.0％产率)。LCMS(ESI)m/z 464.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.91-0.97(m,2H)1.03(t,J＝7.53Hz,3H)1.19(d,J＝6.78Hz,2H)1.55(s,3H)1.60-1.61(m,3H)1.84-1.94(m,1H)1.97(dd,J＝4.52,1.76Hz,2H)2.11(dd,J＝4.52,1.51Hz,2H)2.19(dt,J＝13.80,7.15Hz,1H)3.48(s,1H)4.09(s,2H)5.65-5.79(m,1H)6.23(t,J＝7.15Hz,1H)7.07(dd,J＝7.03,1.76Hz,1H)7.27(s,1H)8.53(dd,J＝7.28,1.76Hz,1H)9.16(s,1H)10.81(s,1H)。
实施例65和66：(R)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
步骤a：将2-氨基-4-(仲丁氧基)嘧啶-5-甲酸甲酯[制备75](250mg，1.11mmol)、2-溴-1-[1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]乙酮(329mg，1.39mmol)、NaHCO3(280mg，3.33mmol，129μL)于乙腈(1.78mL)和甲苯(2.66mL)中的混合物在90℃下加热16小时。添加二氧化硅和MeOH，并且浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱(干式负载，24g，3:1EtOAC/EtOH(于庚烷中)的0％-70％梯度)纯化，获得7-(仲丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(160mg，440μmol，39％产率)。(LCMS(ESI)m/z364.2(M+H)+。
步骤b：将7-(仲丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(160mg，440μmol)和水合氢氧化锂(37.0mg，881μmol)于甲醇(293μL)、THF(2.1mL)、水(528μL)中的混合物在室温下搅拌过夜，随后用4.0M盐酸的二噁烷溶液中和。浓缩混合物，获得7-(仲丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸，其未经进一步纯化即用于下一反应中。假定100％产率。LCMS(ESI)m/z 350.2(M+H)+。
步骤c：在室温下将T3P(2.19mmol，1.30mL，50％纯度)添加至含7-(仲丁氧基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(153mg，438μmol)和3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(106.2mg，569.3μmol，盐酸盐)的吡啶(2.0mL)中。搅拌3小时后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取。经MgSO4干燥合并的有机相，过滤，浓缩且经由SFC(CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um方法：35％MeOH，含0.1％DEA，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR120巴，MBPR 40psi，柱温度40℃)纯化，获得峰1：(R)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，实施例65，任意指定立体化学(18.6mg，8％产率)。LCMS(ESI)m/z464.3(M+H)+。19F NMR(470MHz,氯仿-d)δppm-75.62(q,J＝6.20Hz,1F)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.91-0.96(m,2H)1.03(t,J＝7.40Hz,3H)1.16-1.23(m,2H)1.61-1.62(m,3H)1.86-1.98(m,1H)2.07(dd,J＝4.52,1.51Hz,2H)2.19(dt,J＝13.99,7.18Hz,1H)2.28(dd,J＝4.64,1.63Hz,2H)3.42-3.53(m,1H)4.16(s,2H)4.64-4.79(m,2H)5.68-5.78(m,1H)6.24(t,J＝7.15Hz,1H)7.08(dd,J＝7.03,1.76Hz,1H)7.31(s,1H)8.53(dd,J＝7.28,1.76Hz,1H)9.18(s,1H)10.81(s,1H)；和峰2：(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，实施例66，任意指定立体化学(17.7mg，8.0％产率，任意指定立体化学)。LCMS(ESI)m/z 464.3(M+H)+。19F NMR(470MHz,氯仿-d)δppm-75.62(q,J＝6.20Hz,1F)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.90-0.97(m,2H)1.03(t,J＝7.40Hz,3H)1.16-1.24(m,2H)1.61(d,J＝2.51Hz,3H)1.92(dt,J＝13.93,6.84Hz,1H)2.07(dd,J＝4.52,1.51Hz,2H)2.19(dt,J＝14.12,7.12Hz,1H)2.28(dd,J＝4.64,1.38Hz,2H)3.48(dt,J＝7.59,3.61Hz,1H)4.16(s,2H)4.62-4.79(m,2H)5.68-5.78(m,1H)6.24(t,J＝7.28Hz,1H)7.07(dd,J＝7.03,1.76Hz,1H)7.30(s,1H)8.53(dd,J＝7.40,1.63Hz,1H)9.18(s,1H)10.81(s,1H)。
实施例67和68：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-8-氟-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺和N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-8-氟-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
步骤a：在28℃下向化合物5-溴-3-氟-4-异丙氧基吡啶-2-胺(200mg，797μmol)和2-溴-1-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)乙-1-酮(制备15，279mg，1.19mmol)于t-BuOH(10mL)中的溶液中添加NaHCO3(134mg，1.59mmol)。在100℃下搅拌混合物16小时。在真空中浓缩混合物并通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色油状的化合物6-溴-8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(256mg，668μmol，84％产率)。LCMS(ESI)m/z384.7(M+H)+；1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:8.05(s,1H),7.28(d,J＝3.0Hz,1H),4.72-4.65(m,1H),4.09(dd,J1＝7.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),3.96(d,J＝6.5Hz,1H),2.20-2.13(m,1H),2.09-2.07(m,1H),1.99(d,J＝9.5Hz,1H),1.93(d,J＝9.5Hz,1H),1.86-1.78(m,2H),1.47(s,3H),1.40(d,J＝6.0Hz,6H)。
步骤b：在28℃下向6-溴-8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(256mg，668μmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(48.9mg，66.8μmol)和TEA(676mg，6.68mmol)。用CO将混合物脱气3次并在80℃下于CO(50psi)下搅拌16小时。在真空中浓缩混合物并通过硅胶色谱(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色油状的8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(230mg，96％产率)。LCMS(ESI)m/z 363.1(M+H)+；1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.52(s,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),4.62-4.56(m,1H),4.11(d,J＝4.4Hz,1H),3.97(d,J＝6.8Hz,1H),3.93(s,3H),2.23-2.15(m,1H),2.12-2.07(m,1H),2.01(d,J＝9.6Hz,1H),1.95(d,J＝9.6Hz,1H),1.88-1.78(m,2H),1.48(s,3H),1.38(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤c：在28℃下向8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(230mg，634μmol)于MeOH(9mL)和H20(3mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(79.9mg，1.90mmol)。在28℃下搅拌反应物3小时。蒸发MeOH并用浓HCl将混合物中和至pH＝7并通过冻干干燥，得到呈白色固体状的8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(263mg，粗，84％纯度)。1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:8.27(d,J＝18.8Hz,1H),7.70(s,1H),4.58-4.55(m,1H),3.87(dd,J1＝6.4Hz,J2＝3.6Hz,1H),3.71(d,J＝6.0Hz,1H),2.06-1.97(m,1H),1.89-1.85(m,1H),1.77-1.73(m,2H),1.61(d,J＝11.6Hz,2H),1.33(s,3H),1.17(d,J＝6.0Hz,6H)。
步骤d：在28℃下向化合物8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(130mg，373μmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加3-氨基-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮(123mg，821μmol)和(3mL，50％w/w，于EtOAc中)。在75℃下加热混合物16小时。在真空中浓缩混合物，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)将残余物稀释至pH＝7，用EtOAc(3x30 mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(NH4HCO3)纯化残余物，得到呈白色固体状的外消旋N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(120mg，67％产率)。LCMS(ESI)m/z 481.0(M+H)+。通过制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相：50％至50％的0.1％NH3H2O ETOH；流速(80ml/min)进一步纯化外消旋N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，得到峰1：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-8-氟-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，实施例67，任意指定立体化学(18.1mg，15％产率，>99％ee)。LCMS(ESI)m/z 481.2(M+H)+；1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:10.79(s,1H),8.79(s,1H),8.51(dd,J1＝7.5Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.40(d,J＝3.0Hz,1H),7.06(dd,J1＝7.0Hz,J2＝1.5Hz,1H),6.22(t,J＝7.5Hz,1H),5.00-4.94(m,1H),4.11(dd,J1＝6.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),3.98(d,J＝6.0Hz,1H),3.46-3.41(m,1H),2.22-2.06(m,2H),2.03-1.94(m,2H),1.90-1.79(m,2H),1.54(d,J＝6.0Hz,6H),1.47(s,3H),1.17(q,J＝7.0Hz,2H),0.91(q,J＝6.5Hz,2H)。
峰2，实施例68：呈黄色固体状的N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-8-氟-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(26.8mg，22％产率，>99％ee)，任意指定立体化学。LCMS(ESI)m/z 481.3(M+H)+；1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ:10.79(s,1H),8.79(s,1H),8.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.40(s,1H),7.06(d,J＝7.0Hz,1H),6.22(t,J＝7.0Hz,1H),4.98-4.95(m,1H),4.12-3.97(m,2H),3.43(s,1H),2.19-2.09(m,2H),2.03-1.94(m,2H),1.87-1.80(m,2H),1.55(d,J＝6.0Hz,6H),1.48(s,3H),1.17(d,J＝7.0Hz,2H),0.91(s,2H)。
实施例69和70：(R)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺和(S)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
步骤a：将6-氨基-4-异丙氧基烟碱酸甲酯[制备2](300mg，1.43mmol)、2-氯-1-(1,4-二噁烷-2-基)乙-1-酮(587mg，3.57mmol)、NaHCO3(359mg，4.28mmol)于ACN(2.3mL)和甲苯(3.4mL)中的混合物在90℃下加热16小时。添加二氧化硅和MeOH，并且浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱(干式负载，24g，3:1EtOAC/EtOH(于庚烷中)的0％-30％梯度)纯化，获得2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(175mg，546μmol，38％产率)。(LCMS(ESI)m/z321.1(M+H)+。
步骤b：将2-(1,4-二噁烷-2-基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(75.0mg，234μmol)和LiOH·H2O(19.6mg，468μmol)于MeOH(234μL)、THF(1.7mL)、水(421μL)中的混合物在室温下搅拌过夜，随后用4.0M盐酸的二噁烷溶液中和。浓缩混合物，获得2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸，其未经进一步纯化即用于下一反应中。假定100％产率。LCMS(ESI)m/z 307.1(M+H)+。
步骤c：在室温下将T3P(1.18mmol，699μL，50％纯度，于EtOAc中)添加至含2-(1,4-二噁烷-2-基]-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(72.0mg，235μmol)和3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(57.0mg，305μmol，盐酸盐)的吡啶(1.6mL)中。搅拌过夜后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤，浓缩且经由手性SFC(CHIRALPAK IA30x250mm，5um方法：50％EtOH，含0.1％DEA，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR40psi，柱温度40℃)纯化，获得峰1：(R)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，实施例69，任意指定立体化学(11.4mg，11％产率)。LCMS(ESI)m/z 439.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.89-1.00(m,2H)1.16-1.22(m,2H)1.65(d,J＝2.51Hz,3H)1.67(d,J＝2.26Hz,3H)3.47(dt,J＝7.72,3.55Hz,1H)3.73-3.85(m,3H)3.94-4.00(m,2H)4.17(dd,J＝11.55,2.76Hz,1H)4.84-4.94(m,2H)6.24(t,J＝7.15Hz,1H)7.07(dd,J＝6.90,1.88Hz,2H)7.53(s,1H)8.56(dd,J＝7.53,1.76Hz,1H)9.01(s,1H)10.77(s,1H)；和峰2：(S)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，实施例70，任意指定立体化学(10.7mg，10％产率)。LCMS(ESI)m/z 439.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.89-0.97(m,2H)1.18(q,J＝6.94Hz,2H)1.65(d,J＝2.26Hz,3H)1.66(d,J＝2.51Hz,3H)3.46(dt,J＝7.59,3.61Hz,1H)3.73-3.85(m,3H)3.96(dd,J＝6.78,2.51Hz,2H)4.16(dd,J＝11.55,2.76Hz,1H)4.82-4.91(m,2H)6.24(t,J＝7.28Hz,1H)7.02(s,1H)7.06(dd,J＝7.03,1.76Hz,1H)7.53(s,1H)8.56(dd,J＝7.53,1.76Hz,1H)9.01(s,1H)10.77(s,1H)。
实施例71：N-(2-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
在室温下将T3P(0.87mmol，517μL，50％纯度，于EtOAc中)添加至含7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备8](100mg，0.217mmol)和4-氨基-2-环丙基-哒嗪-3-酮(53mg，0.282mmol，盐酸盐)的吡啶(1.6mL)中。搅拌4小时后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(12g，3:1EtOAc:EtOH(于庚烷中)的0％-50％梯度)纯化粗材料，得到N-(2-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(12.6mg，13％产率)。LCMS(ESI)m/z 450.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.05(dd,J＝7.53,2.26Hz,2H)1.21(dd,J＝4.27,2.51Hz,2H)1.55(s,3H)1.66(d,J＝6.02Hz,6H)1.96(dd,J＝4.52,1.51Hz,2H)2.11(dd,J＝4.52,1.51Hz,2H)4.08(s,2H)4.26(dt,J＝7.78,3.64Hz,1H)5.88(五重峰,J＝6.21Hz,1H)7.76(d,J＝4.77Hz,1H)8.21(d,J＝4.77Hz,1H)9.16(s,1H)11.05(s,1H)。
实施例72：7-环丁氧基-N-(2-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
在室温下将T3P(728μmol，433μL，50％纯度)添加至含7-(环丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(60mg，182μmol)和4-氨基-2-环丙基-哒嗪-3-酮(44mg，236μmol，盐酸盐)的吡啶(1.2mL)中。搅拌4小时后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过质量导向的反相HPLC(柱：Sunfire C18 100x 19mm，5μm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％TFA)纯化粗材料，得到7-(环丁氧基)-N-(2-环丙基-3-氧代-哒嗪-4-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(9.8mg，9.0％产率，三氟乙酸)。LCMS(ESI)m/z463.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.99-1.04(m,2H)1.07-1.11(m,2H)1.44(s,3H)1.75-1.81(m,3H)1.93-2.00(m,1H)2.04(dd,J＝4.27,1.22Hz,2H)2.54-2.61(m,4H)3.90(s,2H)4.14-4.22(m,1H)5.47(五重峰,J＝7.17Hz,1H)7.80(s,1H)7.96(d,J＝4.27Hz,1H)8.15(d,J＝4.88Hz,1H)9.60(s,1H)10.92(s,1H)。
实施例73：N-(2-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
在室温下将T3P(717μmol，427μL，50％纯度)添加至含8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备73](60mg，179μmol)和4-氨基-2-环丙基-哒嗪-3-酮(44mg，233μmol，盐酸盐)的吡啶(1.2mL)中。搅拌4小时后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过质量导向的反相HPLC(柱：Sunfire C18 100x 19mm，5μm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％TFA)纯化粗材料，得到N-(2-环丙基-3-氧代-哒嗪-4-基)-8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(16.9mg，16.0％产率，三氟乙酸)。LCMS(ESI)m/z 467.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.99-1.04(m,2H)1.06-1.10(m,2H)1.43-1.46(m,3H)1.47(d,J＝6.10Hz,6H)1.80(dd,J＝4.27,1.83Hz,2H)2.05(dd,J＝4.58,1.53Hz,2H)3.92(s,2H)4.14-4.21(m,1H)4.80-4.89(m,1H)7.95(d,J＝4.27Hz,1H)8.05(d,J＝3.05Hz,1H)8.16(d,J＝4.88Hz,1H)9.16(s,1H)10.91(s,1H)。19F NMR(470MHz,DMSO-d6)δppm-150.06(s,1F)。
实施例74：N-(2-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
在室温下将T3P(726μmol，432μL，50％纯度)添加至含7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备59A](60mg，181μmol)和4-氨基-2-环丙基-哒嗪-3-酮(44mg，236μmol，盐酸盐)的吡啶(1.2mL)中。搅拌4小时后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过质量导向的反相HPLC(柱：Sunfire C18 100x 19mm，5μm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％TFA)纯化粗材料，得到N-(2-环丙基-3-氧代-哒嗪-4-基)-7-异丙氧基-2-[(1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(79.9mg，75％产率，三氟乙酸)。LCMS(ESI)m/z 464.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.99-1.04(m,2H)1.05-1.10(m,2H)1.41(s,3H)1.58(d,J＝6.10Hz,6H)1.71-1.77(m,1H)1.84(td,J＝12.21,4.27Hz,1H)1.90-1.97(m,2H)2.01-2.12(m,2H)3.84(d,J＝6.71Hz,1H)3.93(dd,J＝6.41,3.36Hz,1H)4.13-4.21(m,1H)5.19-5.26(m,1H)7.38(s,1H)7.96(d,J＝4.88Hz,1H)8.08(s,1H)8.13-8.17(m,1H)9.42(s,1H)10.91(s,1H)。
实施例75：N-(2-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
在室温下将T3P(726μmol，432μL，50％纯度)添加至含7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备59B](60mg，181μmol)和4-氨基-2-环丙基-哒嗪-3-酮(44mg，236μmol，盐酸盐)的吡啶(1.2mL)中。搅拌4小时后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过质量导向的反相HPLC(柱：Sunfire C18 100x 19mm，5μm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％TFA)纯化粗材料，得到N-(2-环丙基-3-氧代-哒嗪-4-基)-7-异丙氧基-2-[(1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(65.7mg，62.0％产率，三氟乙酸)LCMS(ESI)m/z 464.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.99-1.04(m,2H)1.06-1.10(m,2H)1.41(s,3H)1.58(d,J＝6.10Hz,6H)1.68-1.78(m,1H)1.84(td,J＝12.21,4.88Hz,1H)1.91-1.97(m,2H)2.00-2.12(m,2H)3.84(d,J＝6.10Hz,1H)3.93(dd,J＝6.41,3.36Hz,1H)4.14-4.21(m,1H)5.21(dt,J＝11.75,6.03Hz,1H)7.36(s,1H)7.96(d,J＝4.88Hz,1H)8.06(br s,1H)8.16(d,J＝4.88Hz,1H)9.41(s,1H)10.92(s,1H)。
实施例76：N-(2-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
在室温下将T3P(420.42μmol，250μL，50％纯度)添加至含7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备4](35mg，105μmol)和4-氨基-2-环丙基-哒嗪-3-酮(19mg，105μmol，HCl)的吡啶(1.0mL)中。搅拌4小时后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过质量导向的反相HPLC(柱：Sunfire C18 100x 19mm，5μm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O；改性剂：0.1％TFA)纯化粗材料，得到N-(2-环丙基-3-氧代-哒嗪-4-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(7.8mg，13％产率，三氟乙酸)。LCMS(ESI)m/z449.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.99-1.04(m,2H)1.06-1.10(m,2H)1.45(s,3H)1.57(d,J＝6.10Hz,6H)1.83-1.90(m,2H)2.07-2.14(m,2H)3.93(s,2H)4.17(tt,J＝7.63,3.66Hz,1H)5.19(dt,J＝11.75,6.03Hz,1H)7.36(s,1H)7.96(d,J＝4.27Hz,1H)8.05(br s,1H)8.16(d,J＝4.27Hz,1H)9.40(s,1H)10.93(s,1H)。
实施例77：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
向化合物7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备45](30.0mg，86.9μmol)和3-氨基-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮(19.6mg，130μmol)于吡啶(4mL)中的溶液中添加的EtOAc溶液(4mL，50％w/w)。在20℃下搅拌混合物16小时。在真空中浓缩混合物，得到残余物，将其用饱和NaHCO3水溶液稀释至pH＝7。用EtOAc(3x 50mL)萃取所得混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并过滤。浓缩滤液并通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150x 25mm x 5μm，水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN作为流动相，由27％至57％，梯度时间＝10分钟，流速(ml/min)：25)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(26mg，60％产率)。LCMS(ESI)m/z478.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm＝10.78(s,1H),9.13(s,1H),8.53-8.50(m,1H),7.14(s,1H),7.07-7.04(m,1H),6.24-6.20(m,1H),5.89-5.84(m,1H),4.12(s,2H),3.49-3.44(m,1H),2.25-2.19(m,2H),2.02-1.95(m,4H),1.79-1.72(m,2H),1.63(d,J＝6.4Hz,6H),1.20-1.15(m,5H),0.94-0.90(m,2H)。
实施例78和79：(R)-N-(1-(2,2-二甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和(S)-N-(1-(2,2-二甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
向3-氨基-1-(2,2-二甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐[制备46](60mg，279.47μmol)和7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备8](90mg，284μmol)于吡啶(1mL)中的溶液中添加(1mL，50％w/w，于EtOAc中)。在20℃下搅拌混合物1小时。用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(3x20mL)萃取混合物。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并过滤。浓缩滤液并通过制备型TLC(EtOAc)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的外消旋N-(1-(2,2-二甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(60mg，45％产率)。LCMS(ESI)m/z478.3(M+H)+。
通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm，10um)；流动相：50％至50％的0.1％NH3.H2O MeOH；流速(mL/min)：80；柱温度：35℃)分离N-(1-(2,2-二甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺的对映异构体(60mg，125.64μmol)，得到峰1，实施例78，呈灰白色固体状的(R)-N-(1-(2,2-二甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(27.5mg，45％产率，>99％ee，保留时间＝2.620分钟，任意指定立体化学)。LCMS(ESI)m/z 478.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO)δppm＝10.75(s,1H),9.46(s,1H),8.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),6.30(t,J＝7.0Hz,1H),5.65-5.55(m,1H),3.87(s,2H),3.20-3.10(m,1H),2.00-1.90(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.54(d,J＝5.5Hz,6H),1.43(s,3H),1.24(s,3H),1.10-1.00(m,1H),0.90-0.80(m,1H),0.76(s,3H)。
峰2，实施例79，呈灰白色固体状的(S)-N-(1-(2,2-二甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(28mg，47％产率，>99％ee，保留时间＝3.215分钟，任意指定立体化学)。LCMS(ESI)m/z478.3(M+H)+；1HNMR(500MHz,DMSO)δppm＝10.75(s,1H),9.46(s,1H),8.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),6.30(t,J＝7.0Hz,1H),5.65-5.55(m,1H),3.87(s,2H),3.20-3.10(m,1H),2.00-1.90(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.54(d,J＝5.5Hz,6H),1.43(s,3H),1.24(s,3H),1.10-1.00(m,1H),0.90-0.80(m,1H),0.76(s,3H)。
实施例80：2-(3-氰基双环[1.1.1]戊-1-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
向3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(26.4mg，141μmol，盐酸盐)、2-(3-氰基-1-双环[1.1.1]戊基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(40.0mg，128μmol)和HATU(53.9mg，141μmol)于DMF(1mL)中的混合物中添加胡宁氏碱(66.4mg，514μmol，89.5μL)。在22℃下搅拌混合物过夜。将反应混合物在EtOAc/水之间分配。用EtOAc(5mL X3)萃取水层。浓缩合并的有机相，并通过反相制备型HPLC(SunFire C18柱，60mL/min流速，MeCN/H2O/0.1％TFA；梯度(％有机物)：5-50)纯化。获得呈白色固体状的2-(3-氰基-1-双环[1.1.1]戊基)-N-(1-环丙基-2-氧代-3-吡啶基)-7-异丙氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(21.7mg，48.9μmol，38.1％产率)。LCMS m/z＝444.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.83-0.94(m,2H)1.01-1.08(m,2H)1.53(d,J＝6.10Hz,6H)2.59(s,6H)3.35(br s,1H)5.06(dt,J＝11.75,6.03Hz,1H)6.24-6.36(m,1H)7.21(s,1H)7.34(dd,J＝6.71,1.83Hz,1H)7.87(s,1H)8.44(dd,J＝7.32,1.83Hz,1H)9.24(s,1H)10.72(s,1H)。
实施例81：外消旋N-(1-反式-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
在室温下向7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备8](59.0mg，186μmol)、外消旋-(反)-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮[制备61](41.9mg，204.51μmol，盐酸盐)于吡啶(1mL)中的混合物中添加(592mg，930μmol，553μL，50％w/w)。将容纳此反应混合物的小瓶封盖并在室温下搅拌2小时。用EtOAc和水稀释混合物。用EtOAc(3x 5mL)萃取水相。经无水MgSO4干燥合并的有机层并过滤。在真空中蒸发滤液，得到粗残余物，将其通过反相HPLC纯化系统(C18柱，5％-60％乙腈/水(含0.1％TFA))纯化，得到呈灰白色固体状的外消旋N-(1-反式-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(75.0mg，129μmol，69.4％产率，三氟乙酸)。LCMS m/z＝468.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.48-1.58(m,1H)1.53-1.55(m,3H)1.72(dd,J＝6.27,1.00Hz,6H)1.76-1.85(m,1H)1.97-2.02(m,2H)2.20-2.25(m,2H)3.78-3.88(m,1H)4.06(s,2H)4.82-5.03(m,1H)5.84(五重峰,J＝6.21Hz,1H)6.41(t,J＝7.15Hz,1H)7.30(dd,J＝7.03,1.76Hz,1H)7.90-7.97(m,1H)8.57(dd,J＝7.53,1.76Hz,1H)9.56-9.67(m,1H)。
实施例82和83：N-(1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和N-(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
[任意指定绝对立体化学]
手性SFC(Daicel Chiralpak AD-H；250x 30mm，5μm；30％EtOH+0.1％Et2NH，于CO2中)用于纯化外消旋N-(1-反式-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺[实施例81]，得到：峰1：实施例82：N-(1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，任意指定立体化学(9.8mg，11.3％，>99％ee)；LCMS m/z＝467.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.49-1.56(m,4H)1.67(dd,J＝6.27,1.51Hz,6H)1.78-1.84(s,1H)1.86-1.90(m,2H)2.13(dd,J＝4.77,1.51Hz,2H)3.76-3.81(m,1H)4.02(s,2H)4.96-5.02(m,1H)5.75-5.86(m,1H)6.39(t,J＝7.15Hz,1H)7.26(d,J＝5.02Hz,1H)7.63(s,1H)8.57(dd,J＝7.66,1.63Hz,1H)9.41(s,1H)。
峰2：实施例83：N-(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，任意指定立体化学(9.3mg，10.7％，85％ee)；LCMS m/z＝467.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.48-1.54(m,4H)1.67(dd,J＝6.27,1.51Hz,6H)1.79-1.84(s,1H)1.86-1.91(m,2H)2.13(dd,J＝4.77,1.51Hz,2H)3.75-3.80(m,1H)4.03(s,2H)4.95-5.01(m,1H)5.77-5.86(m,1H)6.39(t,J＝7.15Hz,1H)7.25(d,J＝5.02Hz,1H)7.62(s,1H)8.57(dd,J＝7.66,1.63Hz,1H)9.42(s,1H)。
实施例84：N-(1-(2,2-二氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
在室温下向装有7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备8](43.6mg，138μmol)、3-氨基-1-(2,2-二氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐[制备60](25.6mg，138μmol)和吡啶(1mL)的小瓶中添加的EtOAc溶液(437mg，687μmol，409μL，50％w/w)。将小瓶密封并在室温下维持2小时。用EtOAc和水稀释混合物。用EtOAc(5mL X3)萃取水相。经无水MgSO4干燥合并的有机层并过滤。在真空中蒸发滤液，得到粗残余物，将其通过反相HPLC纯化系统(C18柱，10-90％乙腈/水(含0.1％TFA))纯化，得到呈灰白色固体状的N-[1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-2-氧代-3-吡啶基]-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(24.1mg，40.2μmol，29.2％产率，三氟乙酸)。LCMS m/z＝486.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.49-1.58(m,3H)1.71(dd,J＝6.27,2.76Hz,6H)1.95-2.04(m,2H)2.05-2.18(m,1H)2.18-2.33(m,3H)4.01-4.11(m,3H)5.83(spt,J＝6.23Hz,1H)6.44(t,J＝7.28Hz,1H)7.36(dd,J＝7.15,1.63Hz,1H)7.88-7.98(m,1H)8.59(dd,J＝7.53,1.76Hz,1H)9.56-9.67(m,1H)。
实施例85：(外消旋)-顺式-7-环丁氧基-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
以与7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺类似的方式，但使7-(环丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备33]与(外消旋)-顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮[制备63]偶联来制备。LCMS m/z＝479.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移9.39(s,1H),8.62(dd,J＝1.68,7.48Hz,1H),8.03(s,1H),7.39-7.47(m,1H),7.09(s,1H),6.42(t,J＝7.25Hz,1H),5.16-5.25(m,1H),4.89-4.95(m,1H),4.04(s,2H),3.39-3.47(m,1H),2.62-2.74(m,4H),2.17-2.23(m,2H),2.04-2.15(m,1H),1.99(dd,J＝1.68,4.58Hz,2H),1.83-1.95(m,1H),1.47-1.62(m,5H)。
实施例86：(外消旋)-顺式-2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
以与7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺类似的方式，但使2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备30]与(外消旋)-顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮[制备63]偶联来制备。LCMS m/z＝466.5[M+H]+；1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.62(s,1H),8.61(dd,J＝1.68,7.48Hz,1H),7.94(s,1H),7.45(brd,J＝7.17Hz,1H),6.43(t,J＝7.25Hz,1H),5.64(五重峰,J＝7.17Hz,1H),4.91-4.94(m,1H),4.70(s,1H),3.99(s,2H),3.40-3.46(m,2H),2.62-2.77(m,4H),2.30-2.36(m,2H),2.01-2.12(m,1H),1.98(dd,J＝1.68,4.73Hz,2H),1.81-1.93(m,1H),1.50-1.63(m,2H)。
实施例87：(外消旋)-顺式-2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
以与7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺类似的方式，但使2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备26]与(外消旋)-顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮[制备63]偶联来制备。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.61(s,1H),8.61(dd,J＝1.68,7.32Hz,1H),7.94(s,1H),7.44(d,J＝7.02Hz,1H),6.42(t,J＝7.25Hz,1H),5.82(五重峰,J＝6.26Hz,1H),4.90-5.07(m,2H),4.00(s,2H),3.39-3.47(m,1H),2.34(d,J＝4.88Hz,2H),1.99(dd,J＝1.68,4.73Hz,2H),1.70(dd,J＝1.98,6.26Hz,6H),1.52-1.61(m,2H)。
实施例88和89：2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
[任意指定绝对立体化学]
对(外消旋)-顺式-2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺[实施例87]进行制备型SFC(Daicel Chiralpak AD-H；250x 30mm，5μm；40％EtOH+0.1％Et2NH，于CO2中)，得到对映异构体富集的样品：
峰1，实施例88：2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，任意指定立体化学，(>99％ee)：LCMS m/z＝454.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.60(dd,J＝1.68,7.32Hz,1H),7.65(s,1H),7.40(d,J＝6.87Hz,1H),6.40(t,J＝7.25Hz,1H),5.74-5.83(m,1H),4.94-5.06(m,1H),4.90-4.91(m,1H),3.96(s,2H),3.38-3.43(m,1H),2.25(d,J＝5.04Hz,2H),1.87(dd,J＝1.68,4.73Hz,2H),1.64(dd,J＝2.06,6.18Hz,6H),1.51-1.60(m,2H)
峰2，实施例89：2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，任意指定立体化学，(94％ee)：LCMS m/z＝454.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.40(s,1H),8.60(dd,J＝1.75,7.40Hz,1H),7.65(s,1H),7.40(d,J＝6.10Hz,1H),6.40(t,J＝7.25Hz,1H),5.78(五重峰,J＝6.26Hz,1H),4.91-5.06(m,1H),4.89-4.91(m,1H),3.96(s,2H),3.38-3.43(m,1H),2.25(d,J＝4.88Hz,2H),1.87(dd,J＝1.83,4.73Hz,2H),1.64(dd,J＝1.98,6.26Hz,6H),1.51-1.60(m,2H)。
实施例90：(外消旋)-顺式-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
以与7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺类似的方式，但使7-异丙氧基-2-[1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[实施例11，步骤b]与(外消旋)-顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮[制备63]偶联来制备。LCMSm/z＝498.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移9.36-9.42(m,1H),8.59(dd,J＝1.68,7.48Hz,1H),7.64(s,1H),7.39(br d,J＝6.87Hz,1H),6.39(t,J＝7.25Hz,1H),5.70-5.83(m,1H),5.00-5.07(m,1H),4.89-4.94(m,1H),4.03(s,2H),3.70(s,2H),3.42(s,4H),2.18(dd,J＝1.53,4.58Hz,2H),1.92(dd,J＝1.60,4.50Hz,2H),1.63(dd,J＝1.68,6.26Hz,6H),1.48-1.59(m,2H)。
实施例91：(外消旋)-顺式-8-氟-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
以与7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺类似的方式，但使8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备73]与(外消旋)-顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮[制备63]偶联来制备。LCMS m/z＝485.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.01(s,1H),8.60(dd,J＝1.60,7.40Hz,1H),7.87(d,J＝2.90Hz,1H),7.41(d,J＝7.00Hz,1H),6.40(t,J＝7.25Hz,1H),4.89-4.96(m,2H),4.03(s,2H),3.37-3.43(m,1H),2.15(dd,J＝1.53,4.58Hz,2H),1.90(dd,J＝1.60,4.50Hz,2H),1.54-1.59(m,1H),1.47-1.54(m,10H)。
实施例92和93：8-氟-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺和8-氟-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
[任意指定绝对立体化学]
对(外消旋)-顺式-8-氟-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺[实施例91]进行制备型SFC(Daicel Chiralpak AD-H；250x 30mm，5μm；40％EtOH+0.1％Et2NH，于CO2中)，得到对映异构体富集的样品：
峰1，实施例92：8-氟-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，任意指定立体化学(>99％ee)；LCMS m/z＝485.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移9.03(d,J＝1.07Hz,1H),8.62(dd,J＝1.68,7.48Hz,1H),7.89(d,J＝3.05Hz,1H),7.43(d,J＝6.87Hz,1H),6.43(t,J＝7.25Hz,1H),4.94-4.98(m,1H),4.05(s,2H),3.39-3.46(m,1H),2.17(dd,J＝1.68,4.58Hz,2H),1.88-1.96(m,3H),1.57-1.61(m,1H),1.53-1.56(m,7H),1.52(s,3H)
峰2，实施例93：8-氟-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，任意指定立体化学(98％ee)；LCMS m/z＝485.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移9.03(d,J＝1.07Hz,1H),8.62(dd,J＝1.68,7.48Hz,1H),7.89(d,J＝3.05Hz,1H),7.43(d,J＝5.95Hz,1H),6.43(t,J＝7.17Hz,1H),4.93-4.99(m,1H),4.05(s,2H),3.40-3.45(m,1H),2.17(dd,J＝1.68,4.58Hz,2H),1.87-1.97(m,3H),1.57-1.62(m,1H),1.55(t,J＝5.04Hz,7H),1.52(s,3H)。
实施例94：(外消旋)-顺式-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
以与N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺类似的方式，但使用7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备8]和(外消旋)-顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮[制备63]来制备。LCMS m/z＝468.4[M+H]+；1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ11.50(s,1H),10.29(s,1H),9.28(dd,J＝1.68,7.32Hz,1H),8.53(s,1H),8.27(d,J＝7.02Hz,1H),7.17(t,J＝7.25Hz,1H),6.42(五重峰,J＝6.18Hz,1H),5.79-6.00(m,1H),4.69(s,2H),4.26-4.33(m,1H),3.71(s,1H),3.55(s,1H),2.78-2.84(m,1H),2.78-2.84(m,2H),2.57(dd,J＝1.60,4.35Hz,2H),2.36(dd,J＝3.59,6.18Hz,6H),2.24(s,3H)。
实施例95：(外消旋)-反式-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
以与N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺类似的方式，但使用7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备8]和反式-外消旋3-氨基-1-(2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐[制备76]来制备。LCMS m/z＝464.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),9.63(s,1H),8.40(dd,J＝1.68,7.32Hz,1H),7.92(br s,1H),7.37(dd,J＝1.60,6.94Hz,1H),6.31(t,J＝7.17Hz,1H),5.63(五重峰,J＝6.14Hz,1H),3.92(s,2H),3.18-3.22(m,1H),2.07-2.14(m,2H),1.83(br d,J＝4.27Hz,2H),1.59(dd,J＝2.52,6.18Hz,6H),1.44(s,3H),1.17-1.26(m,4H),1.07-1.12(m,1H),0.83-0.92(m,1H)。
实施例96：7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-顺式-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
以与(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺[实施例19]类似的方式，但使用(S)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备44]和(外消旋)-顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮[制备63]制备成非对映异构体的混合物。LCMS m/z＝481.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移9.16(s,1H),8.52-8.68(m,1H),7.73(s,1H),7.40(br d,J＝6.56Hz,1H),7.02(s,1H),6.30-6.46(m,1H),4.71-4.82(m,1H),4.03(s,2H),3.39-3.48(m,1H),2.04-2.26(m,3H),1.83-1.97(m,3H),1.56-1.67(m,4H),1.43-1.56(m,5H),0.98-1.10(m,3H)。
实施例97：(外消旋)-顺式-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
以与(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺[实施例19]类似的方式，但使用7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备4]和(外消旋)-顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮[制备63]来制备。LCMS m/z＝467.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移9.13(s,1H),8.59(dd,J＝1.68,7.48Hz,1H),7.71(s,1H),7.38(d,J＝7.02Hz,1H),7.00(s,1H),6.39(t,J＝7.25Hz,1H),4.96-5.05(m,2H),4.01(s,2H),3.36-3.46(m,1H),2.06-2.15(m,2H),1.83-1.92(m,2H),1.62(d,J＝6.10Hz,6H),1.46-1.59(m,6H)。
实施例98：反式-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-(2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
以与(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺[实施例19]类似的方式，但以7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备59A]和反式-外消旋3-氨基-1-(2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐[制备76]起始来制备。(产物为两种非对映异构体的混合物)。LCMS m/z＝477.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.17(s,1H),8.42(dd,J＝1.60,7.40Hz,1H),7.80(s,1H),7.30(dd,J＝1.68,7.02Hz,1H),7.20(s,1H),6.27(t,J＝7.17Hz,1H),4.99-5.07(m,1H),3.93(dd,J＝3.43,6.33Hz,1H),3.75(d,J＝6.41Hz,1H),3.15-3.22(m,1H),2.69(s,7H),1.52(dd,J＝3.20,5.95Hz,6H),1.37(s,3H),1.18-1.20(m,3H),1.05-1.11(m,1H),0.82-0.89(m,1H)。
实施例99：N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
以与(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺[实施例19]类似的方式，但使用7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备59A]和顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮[制备63]来制备。(产物为两种非对映异构体的混合物)。LCMS m/z＝481.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.36(s,1H),8.60(dd,J＝1.83,7.48Hz,1H),7.99(s,1H),7.43(d,J＝7.02Hz,1H),7.27(s,1H),6.41(t,J＝7.25Hz,1H),5.13-5.22(m,1H),4.00-4.05(m,1H),3.95-3.99(m,1H),3.38-3.43(m,1H),2.12-2.22(m,2H),2.05(s,2H),1.85-1.98(m,2H),1.67(d,J＝6.10Hz,6H),1.51-1.60(m,2H),1.49(s,3H)。
实施例100：N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
以与(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺[实施例19]类似的方式，但以7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备59B]和(外消旋)-顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮[制备63]起始来制备。(产物为两种非对映异构体的混合物)LCMS m/z＝481.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.36(s,1H),8.60(dd,J＝1.60,7.40Hz,1H),7.99(s,1H),7.43(d,J＝6.71Hz,1H),7.28(s,1H),6.41(t,J＝7.17Hz,1H),5.12-5.23(m,1H),5.01-5.06(m,1H),4.02(dd,J＝3.05,6.71Hz,1H),3.95-3.99(m,1H),3.38-3.44(m,1H),2.12-2.24(m,2H),2.05(s,2H),1.83-1.97(m,2H),1.68(d,J＝5.95Hz,6H),1.51-1.60(m,2H),1.49(s,3H)。
实施例101：(外消旋)-顺式-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
以与(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺[实施例19]类似的方式，但以7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备64]和(外消旋)-顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮[制备63]起始来制备。(产物为4种非对映异构体的混合物)。LCMS m/z＝482.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.38(s,1H),8.59(dd,J＝1.68,7.48Hz,1H),7.58(s,1H),7.39(d,J＝6.71Hz,1H),6.39(t,J＝7.25Hz,1H),5.71-5.81(m,1H),4.04(dd,J＝3.36,6.41Hz,1H),3.91(d,J＝6.56Hz,1H),3.38-3.43(m,1H),2.12-2.21(m,1H),2.01-2.08(m,2H),1.92-1.98(m,3H),1.84-1.91(m,1H),1.77-1.84(m,1H),1.63(dd,J＝1.98,6.26Hz,6H),1.45(s,3H),1.28(s,2H)。
实施例102：(S)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
将7-[(1S)-2,2-二氟-1-甲基-乙氧基]-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备62A](15mg，42μmol)溶解于DMF(425μL)中，添加HATU(18mg，46.8μmol)和DIPEA(22μL，127μmol)。随后添加3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮(10mg，51μmol，盐酸盐)。接着在室温下搅拌反应物过夜。通过反相HPLC(Waters SunFire PrepC18 5um OBD 19x100mm梯度5％-45％ACN水(含1％TFA))纯化粗反应混合物。LCMS m/z＝485.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.33(s,1H),8.41(dd,J＝1.68,7.32Hz,1H),8.04(br s,1H),7.51(s,1H),7.37(dd,J＝1.68,7.02Hz,1H),6.40-6.71(m,1H),6.33(t,J＝7.17Hz,1H),5.40(br s,1H),3.92(s,2H),3.51(dt,J＝3.66,7.63Hz,1H),2.08(br d,J＝3.51Hz,2H),1.78-1.87(m,2H),1.57(d,J＝6.26Hz,3H),1.44(s,3H),1.01-1.09(m,2H),0.86-0.96(m,2H)。
实施例103：(外消旋)-顺式-7-环丁氧基-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
以与(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺[实施例19]类似的方式，但以7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备56]和(外消旋)-顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮[制备63]起始来制备。LCMSm/z＝480.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.58(br s,1H),8.57-8.65(m,1H),7.83-7.91(m,1H),7.44(d,J＝6.56Hz,1H),6.42(t,J＝7.17Hz,1H),5.56-5.70(m,1H),5.02-5.07(m,1H),4.02(s,2H),2.62-2.78(m,4H),2.18(br d,J＝4.58Hz,2H),2.02-2.12(m,1H),1.96(br d,J＝4.43Hz,2H),1.81-1.92(m,1H),1.44-1.61(m,6H)。
实施例104：7-环丙氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
以与(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺[实施例19]类似的方式，但以7-环丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备51]和3-氨基-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮起始来制备。LCMS m/z＝447.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),9.31(br s,1H),8.40(dd,J＝1.68,7.32Hz,1H),8.03(brs,1H),7.49(s,1H),7.35(dd,J＝1.68,7.02Hz,1H),6.26-6.36(m,1H),3.89-3.94(m,2H),3.49(s,1H),2.53-2.58(m,1H),2.08(br d,J＝3.36Hz,2H),1.76-1.87(m,2H),1.41-1.47(m,3H),1.12-1.20(m,2H),1.04-1.09(m,2H),0.98-1.03(m,2H),0.89-0.94(m,2H)。
实施例105：(外消旋)-顺式-7-环丙氧基-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
以与(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺[实施例19]类似的方式，但以7-环丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备51]和(外消旋)-顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮[制备63]起始来制备。LCMSm/z＝465.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.38(s,1H),8.58(dd,J＝1.60,7.40Hz,1H),8.06(s,1H),7.62(s,1H),7.43(br d,J＝7.02Hz,1H),6.42(t,J＝7.25Hz,1H),4.89-4.93(m,1H),4.31-4.43(m,1H),4.05(s,2H),3.41(br d,J＝5.65Hz,1H),2.18-2.25(m,2H),2.00(dd,J＝1.60,4.50Hz,2H),1.53-1.60(m,2H),1.53(s,3H),1.28-1.32(m,2H),1.06-1.14(m,2H)。
实施例106：(外消旋)-顺式-7-环丁氧基-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
以与(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺[实施例19]类似的方式，但以7-环丁氧基-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备74]和(外消旋)-顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮[制备63]起始来制备。LCMS m/z＝498.4[M+H]+；1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移9.61(d,J＝1.37Hz,1H),8.61(dd,J＝1.68,7.48Hz,1H),7.91-7.97(m,1H),7.45(d,J＝6.56Hz,1H),6.43(t,J＝7.17Hz,1H),5.59-5.68(m,1H),4.90-4.95(m,1H),4.73(s,1H),4.64(s,1H),4.09(s,2H),3.40-3.47(m,1H),2.60-2.77(m,4H),2.33(br d,J＝4.58Hz,2H),2.01-2.11(m,3H),1.80-1.92(m,1H),1.49-1.64(m,2H)。
实施例107和108：(R)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和(S)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
步骤a：在25℃下向化合物5-碘-4-异丙氧基嘧啶-2-胺(417mg，1.50mmol，如WO2020/150626中所述而制备)和化合物2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙-1-酮(310mg，1.50mmol)于t-BuOH(10mL)中的溶液中添加NaHCO3(252mg，2.99mmol)。在100℃下搅拌混合物16小时。浓缩混合物并通过硅胶色谱(PE:EtOAc＝2:3)纯化残余物，得到呈黄色油状的化合物3(218mg，562.99μmol，37.61％产率)。LCMS(ESI)m/z 387.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.44(s,1H),7.05(s,1H),5.51-5.45(m,1H),3.93(d,J＝11.5Hz,1H),3.61(t,J＝10.5Hz,1H),3.53-3.48(m,1H),3.03-2.97(m,1H),2.13-2.10(m,1H),1.93-1.87(m,1H),1.78-1.67(m,3H),1.41(d,J＝6.0Hz,6H)。
步骤b：向6-碘-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(210mg，542μmol)于MeOH(25mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(39.7mg，54.2μmol)和TEA(549mg，5.42mmol)。用CO(3x)使混合物脱气，随后在80℃下于CO(50psi)下搅拌16小时。蒸发溶剂并通过硅胶色谱(PE:EA＝1:1)纯化残余物，得到呈黄色油状的7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(120mg，69％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(s,1H),7.16(s,1H),5.63-5.57(m,1H),4.15(dd,J1＝10.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),3.95(d,J＝11.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.65(t,J＝10.8Hz,1H),3.56-3.50(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.14(J1＝12.8Hz,J2＝3.6Hz,1H),1.98-1.88(m,1H),1.78-1.70(m,2H),1.44(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤c：在25℃下向7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(125mg，391μmol)于MeOH(6mL)和H20(2mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(49.3mg，1.17mmol)。在25℃下搅拌混合物3小时，接着在真空下蒸发MeOH。用浓HCl将所得混合物中和至pH＝7并通过冻干干燥，得到呈白色固体状的7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(210mg)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z305.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.49(s,1H),7.80(s,1H),5.43-5.37(m,1H),3.97(dd,J1＝10.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),3.78-3.76(m,1H),3.13(s,2H),3.04-3.02(m,1H),2.06-2.04(m,1H),1.82-1.75(m,1H),1.66-1.57(m,2H),1.38(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤d：在25℃下向7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(109mg，357μmol)于的EtOAc溶液(2.5mL，50％w/w)中的溶液中添加3-氨基-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮(107mg，714μmol)和吡啶(2.5mL)。在25℃下搅拌反应物2小时。浓缩溶液，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)将残余物稀释至pH＝7，用DCM(3x30mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并过滤。浓缩滤液并通过碱改性的反相HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状的外消旋N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(100mg，229μmol)。LCMS(ESI)m/z 438.2(M+H)+。
通过制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，5um))；流动相：40％至40％的0.1％NH3H2O MEOH；流速(m l/min)：80)纯化外消旋N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，得到呈白色固体状的(R)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，实施例107(19.0mg，19％产率，>99％ee)。任意指定立体化学。LCMS(ESI)m/z 438.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.78(s,1H),9.14(s,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.22(t,J＝8.0Hz,1H),5.88-5.82(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.96(d,J＝12.0Hz,1H),3.66(t,J＝12.0Hz,1H),3.57-3.51(m,1H),3.50-3.44(m,1H),3.06(t,J＝12.0Hz,1H),2.16(d,J＝12.0Hz,1H),1.98-1.93(m,1H),1.74(s,2H),1.64(d,J＝8.0Hz,6H),1.19-1.15(m,2H),0.93-0.90(m,1H)。
将来自纯化的峰2任意指定为呈白色固体状的(S)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，实施例108(22mg，22％产率，>99％ee)。LCMS(ESI)m/z 438.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.76(s,1H),9.11(s,1H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.20(t,J＝8.0Hz,1H),5.85-5.79(m,1H),4.17-4.14(m,1H),3.94(d,J＝12.0Hz,1H),3.64(t,J＝12.0Hz,1H),3.54-3.49(m,1H),3.47-3.41(m,1H),3.6-3.01(m,1H),2.14(d,J＝8.0Hz,1H),1.96-1.89(m,1H),1.77-1.72(m,2H),1.62(d,J＝8.0Hz,6H),1.18-1.13(m,2H),0.92-0.88(m,2H)。
实施例109和110：(R)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和(S)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
步骤a：在25℃下向1-溴-3-(四氢呋喃-3-基)丙-2-酮(624mg，2.24mmol，如WO2020/150626中所述而制备)和5-碘-4-异丙氧基嘧啶-2-胺(463mg，2.24mmol，如WO2020/150626中所述而制备)于t-BuOH(15mL)中的混合物中添加NaHCO3(376mg，4.47mmol)。在90℃下搅拌混合物16小时，接着在真空中浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/3)纯化，得到呈黄色油状的6-碘-7-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(164mg，19％产率)。LCMS(ESI)m/z 388.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm＝8.45(s,1H),7.03(s,1H),5.49(td,J＝6.1,12.4Hz,1H),3.89(dd,J＝5.5,8.2Hz,2H),3.81-3.76(m,1H),3.51(dd,J＝5.6,8.3Hz,1H),2.86-2.73(m,3H),2.14-2.01(m,1H),1.72-1.64(m,1H),1.42(d,J＝6.1Hz,6H)。
步骤b：向6-碘-7-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(155mg，400μmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(29.3mg，40.0μmol)和TEA(405mg，4.00mmol)。用CO(3x)使混合物脱气，接着在80℃下于CO(50Psi)下搅拌24小时。浓缩混合物并通过硅胶色谱(PE/EA＝1/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的7-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(75mg，59％产率)。LCMS(ESI)m/z320.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm＝8.84(s,1H),7.12(s,1H),5.59(td,J＝6.1,12.4Hz,1H),4.19-4.07(m,1H),3.93-3.88(m,5H),3.78(q,J＝7.6Hz,1H),3.52(dd,J＝5.5,8.4Hz,1H),2.82(br s,1H),2.11-2.05(m,1H),1.75-1.63(m,2H),1.44(d,J＝6.1Hz,6H)。
步骤c：在25℃下向7-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(70mg，219μmol)于MeOH(6mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(27.6mg，658μmol)。在25℃下搅拌反应物2小时，接着在真空中蒸发MeOH。用浓HCl将混合物中和至pH＝7并通过冻干干燥，得到呈黄色固体状的7-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(154mg)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z 306.1(M+H)+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm＝8.65(s,1H),7.38(s,1H),5.30(td,J＝6.1,12.2Hz,1H),4.50-4.25(m,1H),3.79-3.59(m,3H),2.65-2.53(m,3H),2.03-1.90(m,1H),1.64-1.52(m,1H),1.30(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤d：向7-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(67mg，219μmol)和3-氨基-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(50mg，268μmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加的EtOAc溶液(2mL，50％w/w)。在25℃下搅拌混合物1小时，接着用饱和NaHCO3水溶液(20mL)逐滴淬灭。用EtOAc(3x 20mL)萃取混合物。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(柱：Boston Prime C18(150mm*30mm，5um)，水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN作为流动相，由33％至63％，梯度时间＝10分钟，流速(ml/min)：25)纯化残余物，得到呈白色固体状的外消旋N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(70mg，73％产率)。LCMS(ESI)m/z 438.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm＝10.78(s,1H),9.13(s,1H),8.52(dd,J＝1.8,7.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.06(dd,J＝1.8,6.9Hz,1H),6.23(t,J＝7.2Hz,1H),5.90-5.78(m,1H),3.95-3.88(m,2H),3.79(q,J＝7.5Hz,1H),3.54(dd,J＝5.6,8.5Hz,1H),3.49-3.43(m,1H),2.90-2.75(m,3H),2.15-2.05(m,1H),1.73-1.70(m,1H),1.64(d,J＝6.3Hz,6H),1.18(q,J＝7.0Hz,2H),0.96-0.89(m,2H)。
通过SFC(柱：Phenomenex Lux Cellulose-4(250*30mm，5um)；流动相：45％至45％的0.1％NH3.H2O MeOH；流速(mL/min)：80；柱温度：40℃)分离外消旋N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(70mg，160.00μmol)，得到峰1：呈白色固体状的(R)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，实施例109，任意指定立体化学(27mg，39％产率，>99％ee)。LCMS(ESI)m/z 438.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm＝10.78(s,1H),9.13(s,1H),8.57-8.49(m,1H),7.21(s,1H),7.06(d,J＝6.8Hz,1H),6.22(t,J＝7.2Hz,1H),5.84(td,J＝6.2,12.5Hz,1H),3.96-3.87(m,2H),3.79(q,J＝7.5Hz,1H),3.54(br dd,J＝5.4,8.3Hz,1H),3.51-3.43(m,1H),2.85-2.79(m,3H),2.10(br dd,J＝5.5,12.3Hz,1H),1.74-1.68(m,1H),1.64(d,J＝6.4Hz,6H),1.24-1.14(m,2H),0.96-0.89(m,2H)。
将来自纯化的峰2任意指定为呈白色固体状的(S)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，实施例110(34.4mg，49％产率，>97％ee)。LCMS(ESI)m/z 438.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm＝10.78(s,1H),9.13(s,1H),8.52(dd,J＝1.5,7.3Hz,1H),7.21(s,1H),7.06(dd,J＝1.6,7.0Hz,1H),6.22(t,J＝7.2Hz,1H),5.84(td,J＝6.2,12.5Hz,1H),3.96-3.88(m,2H),3.79(q,J＝7.6Hz,1H),3.54(br dd,J＝5.4,8.3Hz,1H),3.50-3.43(m,1H),2.85-2.78(m,3H),2.10(br dd,J＝5.4,12.5Hz,1H),1.70(br dd,J＝5.9,12.7Hz,1H),1.64(d,J＝6.1Hz,6H),1.21-1.15(m,2H),0.95-0.89(m,2H)。
实施例111和112：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
通过SFC纯化N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(实施例53，53mg，0.107mmol)：CHIRALPAK IB 30x250mm，5um，流动相：50％MeOH，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi,40℃)，得到：
峰1：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(16.7mg，100％ee)。[任意指定立体化学]。LCMS m/z＝494.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.39(s,1H),8.58(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.61(s,1H),7.36(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),6.38(t,1H,J＝7.3Hz),5.9-5.7(m,1H),5.79(五重峰,1H,J＝6.3Hz),4.06(dd,1H,J＝3.3,6.5Hz),3.96(d,1H,J＝6.5Hz),3.70(d,2H,J＝2.0Hz),3.47(td,1H,J＝3.5,7.7Hz),3.44(s,3H),2.3-2.0(m,3H),2.0-1.8(m,3H),1.66(d,6H,J＝6.3Hz),1.2-1.1(m,2H),1.0-0.9(m,2H)
峰2：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(16.9mg，>98％ee)。(任意指定立体化学)。LCMS m/z＝494.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.40(s,1H),8.59(dd,1H,J＝1.8,7.5Hz),7.62(s,1H),7.37(dd,1H,J＝1.8,7.0Hz),6.39(t,1H,J＝7.2Hz),5.9-5.7(m,1H),4.2-3.9(m,2H),3.70(d,2H,J＝1.8Hz),3.6-3.5(m,1H),3.44(s,3H),2.3-2.0(m,3H),2.0-1.8(m,3H),1.66(d,6H,J＝6.0Hz),1.3-1.1(m,2H),1.1-0.9(m,2H)。
实施例113和114：7-环丁氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和7-环丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
通过SFC进一步纯化顺式-7-环丁氧基-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(实施例103)：CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um方法：40％IPA，含0.1％DEA，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 60psi，柱温度40℃)，得到：
峰1：7-环丁氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(100％ee)，4.4mg(任意指定立体化学)。LCMS m/z＝480.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:9.40(s,1H),8.61(dd,J＝1.68,7.48Hz,1H),7.62(s,1H),7.41(d,J＝6.10Hz,1H),6.41(t,J＝7.25Hz,1H),5.64-5.54(m,1H),5.08-5.01(m,1H),4.00(s,2H),3.43(br d,J＝6.56Hz,1H),2.64(q,J＝8.04Hz,4H),2.68-2.57(m,1H),2.11(dd,J＝1.68,4.58Hz,2H),2.06-1.96(m,1H),1.90-1.78(m,3H),1.62-1.51(m,2H),1.50(s,3H)
峰2：7-环丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(>93％ee)，4.5mg(任意指定立体化学)。LCMS m/z＝480.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:9.40(s,1H),8.61(dd,J＝1.75,7.40Hz,1H),7.62(s,1H),7.41(d,J＝7.63Hz,1H),6.41(t,J＝7.25Hz,1H),5.63-5.54(m,1H),5.07-5.00(m,1H),4.00(s,2H),3.42(br s,1H),3.43-3.40(m,1H),2.64(q,J＝8.04Hz,4H),2.11(dd,J＝1.53,4.58Hz,2H),2.06-1.96(m,1H),1.89-1.79(m,3H),1.61-1.51(m,2H),1.50(s,3H)。
实施例115：N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(4-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
将2-氨基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-4-异丙氧基嘧啶-5-甲酰胺(制备39，60mg，182.18μmol)、2-溴-1-(4-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)乙-1-酮(制备88，51.88mg，236.83μmol)和NaHCO3水溶液(450mM，546.53μmol，21.26μL)于nBuOH(1.21mL)中的混合物在90℃下搅拌16小时。过滤混合物并在真空中浓缩。通过HPLC(柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O，改性剂：0.1％NH4OH)纯化残余物，得到N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(4-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(9mg，11.0％产率)。LCMSm/z＝450.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.71(s,1H),9.53(s,1H),8.44(dd,J＝7.32,1.83Hz,1H),7.76(s,1H),7.35(dd,J＝6.71,1.83Hz,1H),6.32(t,J＝7.02Hz,1H),5.62(五重峰,J＝6.26Hz,1H),3.64(s,2H),3.56-3.49(m,1H),2.00(dd,J＝4.27,1.22Hz,2H),1.72(dd,J＝4.27,1.83Hz,2H),1.56(d,J＝6.10Hz,6H),1.39(s,3H),1.09-1.04(m,2H),0.96-0.91(m,2H)。
实施例116：N-(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
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[任意指定立体化学]
向7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(制备59A，30mg，90.81μmol)于吡啶(1mL)中的溶液中添加3-氨基-1-((1R,2R)-2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(制备84A，18.32mg，108.97μmol)和(1mL)，并在25℃下搅拌反应物16小时。在真空中浓缩混合物，并用饱和NaHCO3水溶液将残余物稀释至pH＝8。用EtOAc(50mL x 3)萃取此混合物，用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150x 30mm x4um；流动相：49％至69％的水(0.05％(NH4HCO3)-MeCN))纯化残余物，得到呈白色固体状的N-(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(14.6mg，30％产率)。LCMS m/z＝481.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm:9.11(s,1H),8.55(dd,J＝1.6,7.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.22(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),6.98(s,1H),6.36(t,J＝7.2Hz,1H),5.07-4.99(m,1H),4.81(d,J＝3.6Hz,1H),4.04(dd,J＝3.2,6.4Hz,1H),3.92(d,J＝6.4Hz,1H),3.86-3.72(m,1H),2.20-2.03(m,2H),1.96(d,J＝2.4Hz,2H),1.90-1.70(m,3H),1.63(d,J＝6.0Hz,6H),1.54-1.48(m,1H),1.46(s,3H)。
实施例117至136
遵循与实施例116中所述类似的程序，由适当7-烷氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸和以下氨基吡啶-2(1H)-酮之一制备下表中的化合物。
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*-制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150x25mm x 5um；流动相：水(10mmNH4HCO3)-MeCN；梯度：经10分钟42％-72％。流速25mL/min
**制备型HPLC(柱：Boston Prime C18 150x30mm x 5μm；流动相：水(NH3.H2O+NH4HCO3)-MeCN；梯度：经10分钟30％-60％，在25mL/min下
***通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1)纯化粗物质
****制备型HPLC(柱：AgNO3_二氧化硅150x25mm x 15um；条件：庚烷-EtOH(0.1％NH3H2O)；开始B：5；结束B：95；梯度时间(min)：9；流速25mL/min
实施例137和138：7-异丙氧基-N-(1-((1R,2R)-2-甲氧基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和7-异丙氧基-N-(1-((1S,2S)-2-甲氧基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
向7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(制备8，50mg，157.56μmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加反式-3-氨基-1-(2-甲氧基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(制备78，34.07mg，189.07μmol)和(2mL)，并在25℃下搅拌反应物16小时。浓缩混合物，并用饱和NaHCO3水溶液将残余物稀释至pH＝8。用EtOAc(50mL x 3)萃取此混合物，用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过TLC(PE/EtOAc＝1/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的反式-7-异丙氧基-N-(1-(2-甲氧基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(30mg，40％产率)。LCMS m/z＝480.0[M+H]+
通过制备型SFC进一步纯化反式-7-异丙氧基-N-(1-(2-甲氧基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺：ChiralCel OD-3 150x 4.6mm I.D.，5um流动相：A：CO2 B：MeOH(0.05％DEA)等度：40％B流速：2.5mL/min柱温度：40℃，得到
峰1：7-异丙氧基-N-(1-((1R,2R)-2-甲氧基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺[任意指定立体化学](16mg，46％产率)。LCMS m/z＝480.2[M+H]+；1HNMR:(500MHz,MeOH-d4)δppm:9.38(s,1H),8.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.23(d,J＝7.0Hz,1H),6.44-6.19(m,1H),5.79-5.74(m,1H),4.89(s,1H),4.00(s,2H),3.61(s,3H),3.49-3.42(m,2H),2.11(d,J＝4.5Hz,2H),1.86(d,J＝4.5Hz,2H),1.64(d,J＝6.5Hz,6H),1.50(s,3H),1.46-1.42(m,1H),1.37-1.33(m,1H)。
和峰2：7-异丙氧基-N-(1-((1S,2S)-2-甲氧基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺[任意指定立体化学](16.9mg，48％产率)。LCMS m/z＝480.2[M+H]+；1HNMR(500MHz,MeOH-d4)δppm 9.38(s,1H),8.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.23(d,J＝7.0Hz,1H),6.33(t,J＝7.0Hz,1H),5.79-5.74(m,1H),4.00(s,2H),3.61(s,3H),3.49-3.43(m,2H),2.11(d,J＝4.5Hz,2H),1.86(d,J＝4.5Hz,2H),1.64(d,J＝6.5Hz,6H),1.50(s,3H),1.44(d,J＝4.5Hz,1H),1.38-1.33(m,1H)。
实施例139和140：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺和7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
遵循实施例137和138中所述的方法，由反式-3-氨基-1-(2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(制备76)和7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(制备4)获得呈黄色油状的反式-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，40mg，54.7％。
通过SFC进一步纯化化合物，柱：Chiralpak AD-3(250mm x30mm x 10um)流动相：A：CO2 B：NH3(0.05％DEA)，梯度：在2分钟内5％至40％B，流速：4mL/min，柱温度：35℃，得到：
峰1：呈白色固体状的7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(20.1mg，50.25％产率)。LCMS m/z＝463.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.79(s,1H),8.97(s,1H),8.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(s,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.20(t,J＝7.0Hz,1H),4.90-4.80(m,1H),4.07(s,2H),3.20-3.10(m,1H),2.10-2.00(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.70-1.60(m,9H),1.27(d,J＝5.5Hz,3H),1.30-1.20(m,1H),1.10-1.00(m,1H),0.90-0.80(m,1H)和
峰2：呈白色固体状的7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，(18.2mg，45.50％产率)。LCMS m/z＝463.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.79(s,1H),8.97(s,1H),8.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(s,1H),7.02(d,J＝7.0Hz,1H),6.20(t,J＝7.0Hz,1H),4.90-4.80(m,1H),4.07(s,2H),3.20-3.10(m,1H),2.10-2.00(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.70-1.60(m,9H),1.27(d,J＝5.5Hz,3H),1.30-1.20(m,1H),1.10-1.00(m,1H),0.90-0.80(m,1H)。
实施例141和142：7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
遵循实施例137和138中所述的程序，由7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(制备92)和反式-3-氨基-1-(2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(制备76)获得呈白色固体状的反式-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-(2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，65mg，90％产率。
通过SFC进一步纯化此化合物：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um；流动相：A：CO2 B：IPA(0.05％DEA)；梯度：在5.5分钟内5％至40％B；流速：2.5mL/min，柱温度：40℃；得到：
峰1：呈白色固体状的7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)(28.7mg，44％产率)。LCMS m/z＝478.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:10.81(s,1H),9.13(s,1H),8.50-8.47(m,1H),7.22(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.22-6.18(m,1H),5.89-5.82(m,1H),4.14-4.11(m,1H),3.96(d,J＝6.4Hz,1H),3.16-3.12(m,1H),2.22-2.14(m,1H),2.10-2.05(m,1H),2.03-2.00(m,1H),1.92(d,J＝9.2Hz,1H),1.87-1.81(m,2H),1.64(d,J＝6.4Hz,6H),1.48(s,3H),1.29(d,J＝4.8Hz,3H),1.25-1.20(m,1H),1.09-1.04(m,1H),0.97-0.92(m,1H)
峰2：呈白色固体状的7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)(32mg，49％产率)。LCMS m/z＝478.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.82(s,1H),9.14(s,1H),8.50-8.47(m,1H),7.22(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.22-6.18(m,1H),5.89-5.82(m,1H),4.14-4.11(m,1H),3.96(d,J＝6.4Hz,1H),3.16-3.12(m,1H),2.21-2.14(m,1H),2.11-2.07(m,1H),2.03-2.00(m,1H),1.94-1.91(m,1H),1.88-1.81(m,2H),1.64(d,J＝6.0Hz,6H),1.49(s,3H),1.29(d,J＝5.2Hz,3H),1.27-1.21(m,1H),1.10-1.04(m,1H),0.97-0.92(m,1H)。
实施例143：N-(1-((1R,2R)-2-乙基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
向7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(制备8，100.0mg，0.315mmol)和反式-3-氨基-1-(2-乙基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(制备77，112.3mg，0.63mmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加(5mL)，并在20℃下搅拌反应物2小时。在真空中浓缩反应混合物，用水(10mL)、接着用NaHCO3水溶液(10mL)稀释残余物并用EtOAc(20mL x 3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：49％至69％的水(0.05％(NH4HCO3)-MeCN)纯化残余物，得到呈白色固体状的反式-N-(1-(-2-乙基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(80mg，52％产率)。LCMS m/z＝478.3[M+H]+
通过SFC进一步纯化反式-N-(1-(-2-乙基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺：柱：Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm，5um)；流动相：A：CO2 B：IPA(0.05％DEA)；等度：60％B；流速：2.8mL/min；柱温度：35℃；得到：
峰1：呈白色固体状的N-(1-((1R,2R)-2-乙基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺[任意指定立体化学](30.20mg，38％产率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm:9.37(s,1H),8.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.28(d,J＝6.8Hz,1H),6.32(t,J＝7.2Hz,1H),5.79-5.72(m,1H),4.00(s,2H),3.18(d,J＝7.2Hz,1H),2.11(d,J＝4.4Hz,2H),1.86(d,J＝4.4Hz,2H),1.64(d,J＝6.0Hz,6H),1.58-1.54(m,1H),1.52-1.50(m,3H),1.47-1.43(m,1H),1.29-1.23(m,1H),1.15-1.12(m,3H),1.10-1.09(m,1H),1.00-0.95(m,1H)。
进一步洗脱得到呈白色固体状的N-(1-((1S,2S)-2-乙基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(22.5mg，28％产率)。
实施例144：N-(1-((1S,2S)-2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
遵循与实施例143中所述类似的程序，由7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(制备8)和顺式-3-氨基-1-(2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(制备80)获得呈白色固体状的顺式-N-(1-(2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(50mg，62％产率)。
通过制备型SFC进一步纯化此化合物(50mg，97.36μmol)：柱：Chiralcel OD-3100x 4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2 B：MeOH(0.05％DEA)等度：40％B流速：2.8mL/min柱温度：35℃，得到：
峰1：呈白色固体状的N-(1-((1R,2R)-2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学，22.8mg，46％产率)和
峰2：呈白色固体状的N-(1-((1S,2S)-2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学，20.3mg，41％产率)。LCMS m/z＝514.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.69(s,1H),9.43(s,1H),8.40(d,J＝6.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.30(d,J＝5.6Hz,1H),6.32(t,J＝7.2Hz,1H),6.02-5.73(m,1H),5.58-5.52(m,1H),3.84(s,2H),3.62(t,J＝6.8Hz,1H),1.96(d,J＝4.4Hz,2H),1.72-1.71(m,2H),1.50(dd,J＝1.2,6.0Hz,6H),1.39(s,5H),0.81(s,3H)。
实施例145：N-(1-((1S,2S)-2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
遵循与实施例143中所述类似的程序，由7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(制备8)和反式-3-氨基-1-(2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(制备81)获得呈黄色油状的反式-N-(1-(2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(50mg，62％产率)。
通过制备型SFC纯化化合物：Chiralpak AD-3 50x 4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2B：EtOH(0.05％DEA)，梯度：在2分钟内5％至40％B，流速：4mL/min，柱温度：35℃，得到：
峰1：呈白色固体状的N-(1-((1R,2R)-2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)(3.2mg，19％产率)和
峰2：呈白色固体状的N-(1-((1S,2S)-2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)(11.6mg，39％产率)。LCMS m/z＝514.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:10.71(s,1H),9.46(s,1H),8.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.36(d,J＝7.0Hz,1H),6.31(t,J＝7.5Hz,1H),5.61-5.36(m,2H),3.87(s,2H),3.47(s,1H),1.99(d,J＝4.0Hz,2H),1.75(d,J＝3.0Hz,2H),1.72-1.70(m,1H),1.54(d,J＝6.0Hz,6H),1.43(s,3H),1.31(s,3H),1.23(s,1H)。
实施例146和147：8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺和8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
遵循实施例143中所述的程序，由8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(制备73)和反式-3-氨基-1-(2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(制备76)获得呈白色固体状的8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺和8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺。
LCMS m/z＝481.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm:8.99(d,J＝1.0Hz,1H),8.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(d,J＝3.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),6.34(t,J＝7.5Hz,1H),4.95-4.92(m,1H),4.03(s,2H),3.13-3.10(m,1H),2.15-2.14(m,2H),1.90-1.89(m,2H),1.54-1.50(m,6H),1.50(s,3H),1.27(s,3H),1.15-1.11(m,1H),1.02-0.99(m,1H),0.96-0.93(m,1H)。
LCMS m/z＝481.3[M+H]+；1H NMR:(500MHz,MeOH-d4)δppm:8.99(d,J＝1.0Hz,1H),8.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(d,J＝3.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,1H),6.34(t,J＝7.5Hz,1H),4.95-4.92(m,1H),4.03(s,2H),3.13-3.10(m,1H),2.15-2.14(m,2H),1.90-1.89(m,2H),1.54-1.52(m,6H),1.50(s,3H),1.27(s,3H),1.26-1.24(m,1H),1.15-1.11(m,1H),0.95-0.94(m,1H)。
实施例148和149：7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
遵循与实施例143中所述类似的程序，由7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(制备91)和反式-3-氨基-1-(2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(制备76)获得呈白色固体状的反式-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-(2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，75mg，97％产率。
通过SFC进一步纯化此化合物：Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm，5um)；流动相：A：CO2 B：IPA(0.05％DEA)；等度：60％B；流速：2.8mL/min；柱温度：35℃，得到：
峰1：呈白色固体状的7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)(30.40mg)。LCMS m/z＝478.3[M+H]+；1H NMR:(400MHz,MeOH-d4)δppm:9.36(s,1H),8.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.29(d,J＝6.8Hz,1H),6.33(t,J＝7.2Hz,1H),5.79-5.73(m,1H),4.04(d,J＝6.4Hz,1H),3.90(d,J＝6.4Hz,1H),3.14-3.11(m,1H),2.20-2.13(m,1H),2.08-2.02(m,1H),1.95(s,2H),1.88-1.79(m,2H),1.64(d,J＝6.0Hz,6H),1.46(s,3H),1.28(s,4H),1.16-1.11(m,1H),0.95-0.90(m,1H)。
峰2：呈白色固体状的7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)(27.50mg)。LCMS m/z＝478.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm:9.36(s,1H),8.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.29(d,J＝6.8Hz,1H),6.33(t,J＝7.2Hz,1H),5.79-5.72(m,1H),4.04(d,J＝6.4Hz,1H),3.90(d,J＝6.4Hz,1H),3.15-3.11(m,1H),2.20-2.12(m,1H),2.08-2.03(m,1H),1.95(s,2H),1.90-1.79(m,2H),1.64(d,J＝6.0Hz,6H),1.46(s,3H),1.28(s,4H),1.16-1.11(m,1H),0.95-0.92(m,1H)。
实施例150和151：7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-氧代-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-氧代-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
向7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(制备91，50mg，150.9μmol)于(1.5mL)中的溶液中添加3-氨基-1-(螺[2.2]戊-1-基)吡啶-2(1H)-酮(制备79，27mg，153.2μmol)和吡啶(1.5mL)，并在20℃下搅拌反应物3小时。在真空下蒸发反应物，用NaHCO3水溶液(30mL)将残余物稀释至pH＝7，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层且经Na2SO4干燥。在真空中浓缩滤液并通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um))；流动相：42％至72％的水(10mM NH4HCO3)-MeCN，在25mL/min下纯化残余物，得到呈白色固体状的外消旋7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-氧代-1-(螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(50mg，77％产率)。
通过SFC进一步纯化此物：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，5um))；流动相：50％至50％的0.1％NH3H2O EtOH，在80mL/min下，得到：
峰1：呈白色固体状的7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-氧代-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)(19.5mg，39％产率)。LCMS m/z＝490.1[M+H]+；1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δ:10.72(s,1H),9.45(s,1H),8.41(dd,J＝7.5Hz,J＝2.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.39(dd,J＝7.0Hz,J＝2.0Hz,1H),6.33(t,J＝7.0Hz,1H),5.63-5.58(m,1H),3.93(dd,J＝6.0Hz,J＝3.0Hz,2H),3.75(d,J＝6.5Hz,1H),2.08-1.92(m,2H),1.83-1.77(m,4H),1.56(d,J＝6.5Hz,1H),1.52(dd,J＝6.0Hz,J＝2.5Hz,6H),1.48(d,J＝6.0Hz,1H),1.38(s,3H),1.09-0.85(m,4H)。
峰2：7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-氧代-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)(21.50mg，43％产率)。LCMS m/z＝490.3[M+H]+；1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δ:10.71(s,1H),9.45(s,1H),8.41(dd,J＝7.5Hz,J＝1.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.39(dd,J＝6.5Hz,J＝1.5Hz,1H),6.33(t,J＝7.5Hz,1H),5.63-5.58(m,1H),3.93(dd,J＝6.0Hz,J＝3.0Hz,2H),3.75(d,J＝6.0Hz,1H),2.05-1.92(m,2H),1.81-1.70(m,4H),1.55(d,J＝6.5Hz,1H),1.52(dd,J＝6.0Hz,J＝2.5Hz,6H),1.49-1.47(m,1H),1.38(s,3H),1.11-0.85(m,4H)。
实施例152和153：7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-氧代-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-氧代-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
遵循实施例149和150中所述的程序，由3-氨基-1-(螺[2.2]戊-1-基)吡啶-2(1H)-酮(制备79)和7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(制备92)获得外消旋7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-氧代-1-(-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺。
通过SFC纯化此化合物(35.0mg，71.49μmol)：Chiralpak IG-3100um，4.6mmI.D.3um；流动相：40％EtOH(0.05％DEA)，于CO2中；流速：2.8mL/min；柱温度：35℃；ABPR：1500psi)，得到：
峰1：呈白色固体状的7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-氧代-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)(16.8mg)。LCMS m/z＝490.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm:10.82(d,J＝3.5Hz,1H),9.14(d,J＝7.0Hz,1H),8.53-8.48(m,1H),7.22(s,1H),7.11-7.09(m,1H),6.26-6.21(m,1H),5.89-5.82(m,1H),4.16-4.12(m,1H),4.05-4.03(m,1H),3.98-3.96(m,1H),2.25-2.11(m,2H),2.09-1.94(m,2H),1.90-1.81(m,2H),1.63-1.58(m,6H),1.49(d,J＝4.0Hz,3H),1.34-1.32(m,2H),1.26-1.19(m,2H),1.03-0.92(m,2H)
峰2：呈白色固体状的7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-氧代-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(13mg)(任意指定立体化学)。LCMS m/z＝490.3[M+H]+；1HNMR:(500MHz,CDCl3)δppm:10.83(s,1H),9.14(d,J＝6.0Hz,1H),8.53-8.48(m,1H),7.22(s,1H),7.11-7.09(m,1H),6.26-6.21(m,1H),5.89-5.83(m,1H),4.14-4.12(m,1H),4.05-4.03(m,1H),3.98-3.96(m,1H),2.21-2.12(m,2H),2.07-1.97(m,2H),1.88-1.82(m,2H),1.63-1.59(m,6H),1.49(d,J＝4.0Hz,3H),1.34-1.32(m,2H),1.26-1.20(m,2H),1.03-0.93(m,2H)。
实施例154和155：N-(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺和N-(1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
遵循与实施例149和150中所述类似的程序，由7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(制备4)和反式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮(制备61)获得反式-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(50mg)。
通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL IC(250mm，30mm，10um)；流动相：50％至50％的0.1％NH3.H2O EtOH；流速(mL/min)：80；柱温度：35℃)进一步纯化此物，得到：
峰1：N-(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)(23.4mg，47％产率)。LCMS m/z＝467.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm:9.12(s,1H),8.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(s,1H),6.36(t,J＝7.2Hz,1H),5.10-5.00(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.01(s,2H),3.80-3.70(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.78-1.70(m,1H),1.63(d,J＝6.4Hz,6H),1.50-1.40(m,4H)。
峰2：呈灰白色固体状的N-(1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)(24.8mg，50％产率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δppm:9.12(s,1H),8.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(s,1H),6.36(t,J＝7.2Hz,1H),5.10-5.00(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.01(s,2H),3.80-3.70(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.78-1.70(m,1H),1.63(d,J＝6.4Hz,6H),1.50-1.40(m,4H)。
实施例156和157：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
将DIPEA(244.36mg，1.89mmol)和HATU(252.29mg，0.662mmol)添加至7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(制备8，200mg，0.63mmol)于DMF(3mL)中的溶液中。添加反式-外消旋3-氨基-1-(2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(制备76，126.47mg，0.63mmol)，并在室温下搅拌反应物过夜。在减压下浓缩所得混合物并通过RPHPLC，使用5％-60％于水中的MeCN的梯度纯化残余物，得到反式N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺。LCMS m/z＝464.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.63(s,1H),9.63(s,1H),8.40(dd,J＝1.68,7.32Hz,1H),7.96-7.86(m,1H),7.37(dd,J＝1.60,6.94Hz,1H),6.31(t,J＝7.17Hz,1H),5.70-5.55(m,1H),3.92(s,2H),3.26-3.16(m,1H),2.19-2.06(m,2H),1.83(br d,J＝4.27Hz,2H),1.59(dd,J＝2.52,6.18Hz,6H),1.44(s,3H),1.27-1.16(m,4H),1.13-1.05(m,1H),0.93-0.81(m,1H)
通过SFC CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um，方法：30％MeOH，含0.1％DEA，于CO2中(流速：100mL/min，柱温度40℃)进一步纯化此物，得到：
峰1：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)12mg。LCMS m/z＝464.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.40(s,1H),8.56(dd,J＝1.76,7.28Hz,1H),7.63(s,1H),7.33(dd,J＝1.88,6.90Hz,1H),6.37(t,J＝7.28Hz,1H),5.79(五重峰,J＝6.27Hz,1H),4.02(s,2H),3.16-3.15(m,1H),2.17-2.09(m,2H),1.88(dd,J＝1.63,4.64Hz,2H),1.66(d,J＝6.27Hz,6H),1.52(s,3H),1.30(d,J＝1.51Hz,4H),1.20-1.10(m,1H),1.01-0.91(m,1H)和
峰2：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)12.6mg。LCMS m/z＝464.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:9.40(s,1H),8.56(dd,J＝1.76,7.28Hz,1H),7.63(s,1H),7.33(dd,J＝1.76,7.03Hz,1H),6.37(t,J＝7.28Hz,1H),5.79(五重峰,J＝6.27Hz,1H),4.03(s,2H),3.16-3.15(m,1H),2.13(dd,J＝1.63,4.64Hz,2H),1.88(dd,J＝1.63,4.64Hz,2H),1.66(d,J＝6.27Hz,6H),1.52(s,3H),1.33-1.27(m,4H),1.20-1.12(m,1H),1.00-0.89(m,J＝5.80Hz,1H)。
实施例158和159：N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺和N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
将顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(制备63，15mg，73.3μmol)溶解于DMF(1mL)中，添加HATU(30.74mg，80.63μmol)和DIPEA(28.42mg，219.9μmol)，并且搅拌溶液1分钟。添加7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(制备84，24.22mg，73.3μmol)，并在室温下搅拌反应物过夜。将反应物在水与EtOAc之间分配，分离各层，并通过硅胶柱色谱(10％MeOH/EtOAc)直接纯化有机相，得到N-(1-((顺式)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，17mg。LCMS m/z＝468.4[M+H]+；1HNMR(500MHz,MeOH-d4)δ:11.50(s,1H),10.29(s,1H),9.28(dd,J＝1.68,7.32Hz,1H),8.53(s,1H),8.27(d,J＝7.02Hz,1H),7.17(t,J＝7.25Hz,1H),6.42(五重峰,J＝6.18Hz,1H),5.99-5.79(m,1H),4.69(s,2H),4.36-4.26(m,2H),3.71(s,1H),3.55(s,1H),2.84-2.78(m,2H),2.72(s,1H),2.57(dd,J＝1.60,4.35Hz,2H),2.51-2.40(m,1H),2.36(dd,J＝3.59,6.18Hz,7H),2.24(s,4H)
通过SFC进一步纯化N-(1-((顺式)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺：CHIRALPAK IA 30x250mm，5um，方法：40％EtOH，含0.1％DEA，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温度40℃)，得到
峰1：N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，2.8mg(100％ee)(任意指定立体化学)。LCMS m/z＝468.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.39(s,1H),8.59(dd,J＝1.63,7.40Hz,1H),7.61(s,1H),7.39(d,J＝6.02Hz,1H),6.39(t,J＝7.28Hz,1H),5.82-5.73(m,1H),5.08-5.02(m,1H),4.00(s,2H),3.44-3.39(m,1H),2.11(dd,J＝1.76,4.77Hz,2H),1.86(dd,J＝1.76,4.52Hz,2H),1.63(dd,J＝1.51,6.27Hz,6H),1.60-1.50(m,2H),1.49(s,3H)
和峰2：N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，1.9mg，(>90％ee)。(任意指定立体化学)。LCMS m/z＝468.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.39(s,1H),8.59(dd,J＝1.76,7.53Hz,1H),7.61(s,1H),7.39(d,J＝5.77Hz,1H),6.39(t,J＝7.28Hz,1H),5.77(五重峰,J＝6.27Hz,1H),5.10-5.01(m,1H),4.00(s,2H),3.44-3.38(m,1H),2.14-2.07(m,2H),1.86(dd,J＝1.63,4.64Hz,2H),1.63(dd,J＝1.51,6.27Hz,6H),1.60-1.50(m,2H),1.49(s,3H)。
实施例160和161：7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺和7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
将顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(制备63，15mg，73.3μmol)溶解于DMF(1mL)中，添加HATU(30.74mg，80.63μmol)和DIPEA(28.42mg，219.9μmol)，并且搅拌溶液1分钟。添加(S)-7-(仲丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(制备44，24.22mg，73.3μmol)，并在室温下搅拌反应物过夜。将反应物在水与EtOAc之间分配，分离各层，并通过硅胶柱色谱(10％MeOH/EtOAc)直接纯化有机相，得到顺式7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，18mg，50％。LCMS m/z＝481.5[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:9.16(s,1H),8.68-8.52(m,1H),7.73(s,1H),7.40(brd,J＝6.56Hz,1H),7.02(s,1H),6.46-6.30(m,1H),4.82-4.71(m,1H),4.03(s,2H),3.48-3.39(m,1H),2.26-2.04(m,3H),1.97-1.83(m,3H),1.67-1.56(m,4H),1.56-1.43(m,5H),1.10-0.98(m,3H)
通过SFC纯化顺式7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺：CHIRALPAK IB 30x250mm，5um方法：40％MeOH，含0.1％DEA，于CO2中(流速：100mL/min，柱温度40℃)，获得
峰1：7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(>91％ee)，4mg(任意指定立体化学)。LCMS m/z＝481.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:9.17(s,1H),8.63(dd,J＝1.75,7.40Hz,1H),7.73(s,1H),7.41(d,J＝5.95Hz,1H),7.02(s,1H),6.41(t,J＝7.25Hz,1H),5.08-5.02(m,1H),4.83-4.76(m,1H),4.03(s,2H),3.45-3.40(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.15-2.10(m,2H),1.98-1.88(m,3H),1.60(d,J＝6.10Hz,4H),1.57-1.54(m,1H),1.52(s,3H),1.07(t,J＝7.40Hz,3H)
和峰2：7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(>88％ee)，4.4mg(任意指定立体化学)。LCMS m/z＝481.2[M+H]+1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:9.16(s,1H),8.62(dd,J＝1.60,7.40Hz,1H),7.73(s,1H),7.40(d,J＝6.87Hz,1H),7.02(s,1H),6.41(t,J＝7.25Hz,1H),5.10-4.98(m,1H),4.82-4.73(m,1H),4.03(s,2H),3.45-3.39(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.13(dd,J＝1.45,4.50Hz,2H),1.90(dd,J＝1.60,4.50Hz,3H),1.62-1.56(m,4H),1.55-1.49(m,4H),1.06(t,J＝7.40Hz,3H)。
实施例162和163：N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
遵循与实施例160和161中所述类似的程序，由7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(制备29)和顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(制备63)获得N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺。
峰1：N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(100％ee)，2.9mg(任意指定立体化学)。LCMS m/z＝498.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:9.42(s,1H),8.62(dd,J＝1.83,7.48Hz,1H),7.66(s,1H),7.42(d,J＝5.95Hz,1H),6.42(t,J＝7.17Hz,1H),5.80(五重峰,J＝6.26Hz,1H),5.09-5.01(m,1H),4.05(s,2H),3.73(s,2H),3.47-3.42(m,5H),2.21(dd,J＝1.68,4.58Hz,2H),1.94(dd,J＝1.68,4.58Hz,2H),1.66(dd,J＝2.06,6.18Hz,6H),1.62-1.53(m,2H)
峰2：N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(89％ee)，3.3mg(任意指定立体化学)。LCMS m/z＝498.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:9.42(s,1H),8.62(dd,J＝1.68,7.48Hz,1H),7.66(s,1H),7.42(d,J＝6.87Hz,1H),6.42(t,J＝7.25Hz,1H),5.75-5.85(m,1H),5.01-5.08(m,1H),4.05(s,2H),3.73(s,2H),3.44(s,4H),2.21(dd,J＝1.60,4.65Hz,2H),1.94(dd,J＝1.68,4.58Hz,2H),1.66(dd,J＝2.14,6.26Hz,6H),1.53-1.62(m,2H)。
实施例164和165：N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺和N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
遵循与实施例160和161中所述类似的程序，由7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(制备4)和顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(制备63)获得顺式-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺。
通过SFC纯化此物：CHIRALPAK IB 30x250mm，5um方法：30％MeOH，含0.1％DEA，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温度40℃)，得到
峰1：N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(100％ee)，0.5mg(任意指定立体化学)。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:9.16(s,1H),8.62(d,J＝7.48Hz,1H),7.73(s,1H),7.41(d,J＝7.78Hz,1H),7.02(s,1H),6.42(t,J＝7.25Hz,1H),5.04(br dd,J＝6.33,12.13Hz,2H),4.62(s,1H),4.03(s,2H),3.39(br s,2H),2.13(d,J＝6.10Hz,2H),1.90(d,J＝6.10Hz,2H),1.64(d,J＝6.10Hz,6H),1.60-1.53(m,2H),1.52(s,3H)
峰2：N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(>93％ee)，0.2mg(任意指定立体化学)。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:9.13(s,1H),8.60(dd,J＝1.60,7.55Hz,1H),7.71(s,1H),7.38(d,J＝6.41Hz,1H),7.00(s,1H),6.39(t,J＝7.25Hz,1H),5.01(dt,J＝5.72,11.79Hz,2H),4.01(s,2H),3.43-3.38(m,3H),2.11(dd,J＝1.60,4.65Hz,2H),1.88(dd,J＝1.68,4.58Hz,2H),1.62(d,J＝5.95Hz,6H),1.59-1.51(m,2H),1.50(s,3H),1.46-1.39(m,2H)。
实施例166和167：2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
将2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(制备30，23.11mg，73.3μmol)溶解于DMF(1mL)中，添加HATU(30.74mg，80.63μmol)和DIPEA(28.42mg，219.9μmol)，并且搅拌反应物1分钟。接着添加顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(制备63，15mg，73.3μmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。在真空中浓缩混合物，并通过RPHPLC(SunFire C18柱,60mL/min，5％-60％MeCN/(0.1％TFA(水溶液))纯化残余物，得到顺式-2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，87％产率。LCMS m/z＝466.5[M+H]+
通过SFC进一步纯化化合物：CHIRALPAK IB 30x250mm，5um方法：50％MeOH，含0.1％DEA，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR120巴，MBPR 40psi，柱温度40℃)，得到
峰1：2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(100％ee)，3.5mg(任意指定立体化学)。LCMS m/z＝466.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:9.43(s,1H),8.63(dd,J＝1.83,7.48Hz,1H),7.67(s,1H),7.43(d,J＝6.56Hz,1H),6.43(t,J＝7.17Hz,1H),5.64-5.57(m,1H),5.08-5.02(m,1H),4.68-4.65(m,1H),3.97(s,2H),3.44(br d,J＝1.37Hz,1H),2.70-2.61(m,4H),2.27(d,J＝5.04Hz,2H),2.03(br d,J＝6.10Hz,1H),1.92-1.80(m,3H),1.63-1.52(m,2H)和
峰2：2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(96％ee)，4.9mg(任意指定立体化学)。LCMS m/z＝466.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:9.43(s,1H),8.63(dd,J＝1.75,7.40Hz,1H),7.67(s,1H),7.43(d,J＝7.78Hz,1H),6.43(t,J＝7.17Hz,1H),5.61(t,J＝7.02Hz,1H),5.09-5.04(m,1H),4.67(s,1H),3.97(s,2H),3.46-3.42(m,1H),2.72-2.60(m,4H),2.27(d,J＝5.04Hz,2H),2.08-1.99(m,1H),1.91-1.74(m,3H),1.64-1.53(m,2H)。
实施例168至175
遵循与实施例166和167中所述类似的方法，由适当甲酸和顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(制备63)获得以下化合物。
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实施例176、177、178和179：
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺、N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺、N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺和N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，
[任意指定立体化学]
遵循实施例166和167中所述的程序，由7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(制备64)和顺式-3-氨基-1-(2-氟环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(制备63)获得顺式-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，44％产率。LCMS m/z＝482.5[M+H]+
通过SFC纯化顺式-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺：CHIRALPAK IB30x250mm，5um方法：30％EtOH，含0.1％DEA，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR40psi，柱温度40℃)，得到：
峰1：[实施例176]N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(>99％ee)，1mg(任意指定立体化学)。LCMS m/z＝482.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:9.39(s,1H),8.60(d,J＝9.00Hz,1H),7.62-7.53(m,1H),7.59(s,1H),7.40(d,J＝5.80Hz,1H),6.43-6.35(m,1H),5.82-5.72(m,1H),5.04(s,2H),4.10-3.99(m,1H),3.91(d,J＝6.87Hz,1H),3.43-3.41(m,1H),2.16(s,1H),2.06(s,1H),1.95(s,2H),1.91-1.80(m,2H),1.64(dd,J＝2.44,6.26Hz,6H),1.59-1.50(m,1H),1.59-1.49(m,1H),1.46(s,3H)
峰2：[实施例177]N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(>92％ee)1.1mg(任意指定立体化学)。LCMS m/z＝482.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ9.39(s,1H),8.57-8.65(m,1H),7.59(s,1H),7.40(d,J＝5.95Hz,1H),6.40(t,J＝7.25Hz,1H),5.77(t,J＝6.26Hz,1H),5.07-4.97(m,2H),4.04(dd,J＝3.36,6.56Hz,1H),3.91(d,J＝6.56Hz,1H),3.43-3.38(m,2H),2.16(s,1H),2.05(br s,1H),1.98-1.92(m,2H),1.89-1.73(m,2H),1.69-1.51(m,8H),1.46(s,3H)
峰3：[实施例178]N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(>96％ee)，1.1mg(任意指定立体化学)。LCMS m/z＝482.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:9.39(s,1H),8.60(dd,J＝1.68,7.48Hz,1H),7.59(s,1H),7.40(d,J＝8.09Hz,1H),6.40(t,J＝7.25Hz,1H),5.85-5.68(m,1H),5.04(br d,J＝3.51Hz,1H),4.04(dd,J＝3.43,6.48Hz,1H),3.91(d,J＝6.56Hz,1H),3.41(br d,J＝5.65Hz,1H),2.20-2.12(m,1H),2.09-2.00(m,1H),2.10-1.99(m,1H),1.97-1.76(m,4H),1.64(dd,J＝1.83,6.26Hz,6H),1.60-1.51(m,2H),1.46-1.44(m,1H),1.48-1.43(m,1H)
峰4：[实施例179]N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(>90％ee)1.2mg(任意指定立体化学)。LCMS m/z＝482.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ9.39(s,1H),8.63-8.56(m,1H),7.59(s,1H),7.40(d,J＝6.56Hz,1H),6.40(t,J＝7.25Hz,1H),5.83-5.69(m,1H),5.04-4.94(m,1H),4.04(dd,J＝3.59,6.33Hz,1H),3.91(d,J＝6.26Hz,1H),3.41(br s,1H),2.25-2.08(m,1H),2.10-1.99(m,1H),1.97-1.91(m,2H),1.91-1.90(m,1H),1.88-1.70(m,2H),1.64(dd,J＝2.29,6.26Hz,6H),1.59-1.50(m,2H),1.46(s,3H)
实施例180：7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐
将7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(制备59B，52.05mg，157.56μmol)溶解于DMF(1mL)中。添加HATU(60.07mg，157.56μmol)和DIPEA(61.09mg，472.68μmol)，随后添加3-氨基-1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(制备83，25.87mg，157.56μmol)，并在室温下搅拌反应物过夜。在真空中浓缩反应物，将残余物在EtOAc与水之间分配，分离各层，并在真空中浓缩有机相。通过RPHPLC，使用5％-50％MeCN-水的梯度纯化粗物质，通过TFA改性，得到标题化合物。LCMSm/z＝477.4[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.62(br s,1H),9.39(s,1H),8.45(d,J＝7.27Hz,1H),8.11(s,1H),7.41-7.33(m,2H),6.34(t,J＝6.90Hz,1H),5.18(br s,1H),3.93-3.88(m,1H),3.84(d,J＝6.54Hz,1H),2.13-2.02(m,2H),1.99-1.89(m,2H),1.83(dt,J＝4.36,11.99Hz,1H),1.77-1.68(m,1H),1.58-1.57(m,1H),1.56(d,J＝5.81Hz,7H),1.40(s,4H),1.38-1.29(m,1H),1.16(q,J＝7.75Hz,1H),0.88-0.83(m,1H),0.74(br d,J＝6.54Hz,3H)。
实施例181至190
遵循与实施例180中所述类似的程序，由适当甲酸和氨基吡啶-2(1H)-酮制备下表中的化合物。
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*通过RPHPLC(PSR 310)氢氧化铵条件5％-55％MeCN-水来纯化化合物。
实施例191和192：7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺和7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
[任意指定立体化学]
将7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(制备59A，208.22mg，630.24μmol)溶解于DMF(3mL)中，添加DIPEA(329.33μL，1.89mmol)和HATU(252.29mg，661.75μmol)，并且搅拌溶液1分钟。添加反式-外消旋-3-氨基-1-(2-甲基环丙基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(126.47mg，630.24μmol，制备76)，在室温下搅拌混合物过夜。在真空中浓缩混合物，并通过RPHPLC，使用5％-60％于水中的MeCN的梯度纯化残余物，得到7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-(2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺。
通过手性SFC进一步纯化化合物：CHIRALPAK AD-H30x250mm，5um方法：40％MeOH，含0.1％DEA，于CO2中(流速：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温度40℃)，得到峰1：[实施例191]7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(100％ee)，77.8mg(任意指定立体化学)。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)9.34(s,1H),8.55(dd,J＝1.68,7.48Hz,1H),7.97(s,1H),7.34(dd,J＝1.68,7.02Hz,1H),7.25(s,1H),6.36(t,J＝7.25Hz,1H),5.17(q,J＝12.20Hz,1H),4.04-4.00(m,1H),3.98-3.94(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.23-2.12(m,2H),2.04(s,2H),1.97-1.82(m,2H),1.68(d,J＝6.10Hz,6H),1.48(s,3H),1.32-1.24(m,5H),1.18-1.11(m,1H)
峰2：[实施例192]7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(100％ee)，72.6mg。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)9.30(s,1H),8.55(dd,J＝1.60,7.40Hz,1H),7.92(s,1H),7.33(dd,J＝1.53,7.02Hz,1H),7.21(s,1H),6.36(t,J＝7.25Hz,1H),5.14(td,J＝5.99,12.13Hz,1H),4.03(dd,J＝3.20,6.56Hz,1H),3.96(d,J＝6.71Hz,1H),3.13(br t,J＝7.10Hz,1H),2.23-2.10(m,2H),2.03(s,2H),1.97-1.81(m,2H),1.67(d,J＝6.10Hz,6H),1.48(s,3H),1.32-1.24(m,6H),1.17-1.10(m,1H),0.99-0.91(m,1H)
测定
评估本公开的化合物抑制IRAK4活性的能力。可通过在以下测定中的任一者中测试来证明本文所述的本公开的化合物的抑制特性。
1.生物化学测定
2小时1mM ATP生物化学测定采用MesoScale检测(MSD)形式。激酶反应是基于生物素标记的肽(IRAK1活化环序列360-389)的IRAK4磷酸化。
在室温下，在384孔聚丙烯测定板的孔中，用0.1nM IRAK4、1.6μM生物素化肽底物和1mM ATP，于50mM Hepes(pH 7.5)、60mM NaCl、5mM MgCl2、0.25mM MnCl2、2mM DTT、0.01％BSA、0.01％BSA和1％DMSO(来自化合物DMSO储备液)中进行30μl的激酶反应，持续2小时。用11μl的70mM EDTA(pH 8)淬灭活性。
为了检测磷酸化的生物素化肽底物，将30μl淬灭的反应混合物添加至384孔链霉亲和素包被的MesoScale板(Meso Scale Discovery#L21SA-1)的等效孔中。在室温下缓缓混合下将板孵育1小时后，用50mM Tris(pH 7.5)、150mM NaCl、0.02％Tween-20将板孔洗涤3次。
然后将25μl体积的在50mM Tris(pH 7.5)、150mM NaCl、0.02％Tween-20加2％BSA中的1:500抗P-苏氨酸兔多克隆抗体加1:500山羊抗兔磺基标签抗体(Meso ScaleDiscovery R32 AB-1)添加至每个孔中。在室温下缓缓混合下将板孵育1小时后，用50mMTris(pH 7.5)、150mM NaCl、0.02％Tween-20将板孔洗涤3次。将40μl体积的2X MSD读取缓冲液(Meso Scale Discovery R92TC-1)添加至每个孔中，并在MSD板读取器(Meso ScaleDiscovery)中立即读取所述板。
2.MDR1-MDCK测定程序
·在测定中使用了人MDR1转染的MDCK细胞(来自Absorption Systems的经授权NIH细胞系)。
·在转运缓冲液(含HEPES的汉克氏平衡盐溶液(Hank’s balanced saltsolution))中制备的1μM浓度下测试化合物
·在96孔transwell插入板(Corning)中将MDR1-MDCK细胞培养7天。在测定前洗涤插入板并测量TEER(跨上皮电阻)。
·在相应供体隔室中，将这些板负载85μL(用于A-B转运)和260μL(用于B-A转运)的测试化合物溶液。在相应受体隔室中，受体缓冲液(补充有1％BSA的转运缓冲液)的体积为250和75μL。
·从供体隔室获取10μL样品(T＝0时间点)
·将测定板孵育120分钟。
·在120分钟时(T＝120时间点)，从相应的供体(10uL)和受体(50μL)隔室获取样品。
·将40μL含BSA的转运缓冲液添加至供体样品中之后，将碰撞溶液(含内标物的乙腈，110μL)添加至所有样品中。
·离心后，将50μL上清液转移至单独的板并与50μL水混合。
·使用与高通量注入系统耦合的LC-MS/MS分析样品。
·基于以下等式，使用分析物/内标物面积比进行表观渗透率(Papp)、流出比和质量回收率估计。
Papp＝(dCr/dt)x Vr/(A x CE)
质量平衡＝100x((Vr x Cr 最终)+(Vd x Cd 最终))/(Vd x CE)
其中：
dCr/dt为受体隔室中的累积浓度对比时间(μM s-1)
Vr为受体隔室的体积(cm3)
Vd为供体隔室的体积(cm3)
A为插入物的面积(对于96孔插入物为0.143cm2)
CE为给药溶液的估计实验浓度(时间＝0)
Cr 最终为孵育期结束时受体的浓度
Cd 最终为孵育期结束时供体的浓度。
3.溶解度测定
样品接收和制备：
·样品以10mM DMSO储备溶液形式接收用于通过化学发光氮气检测(CLND)进行溶解度分析。
ο在干冰上在96孔板中冷冻
ο在设置之前：解冻，离心，并在水浴中超声处理以促进溶解。
缓冲液制备：
·磷酸钾缓冲液，pH 6.8
ο通过将27.22g/L磷酸二氢钾溶解于水中来制备0.2M磷酸二氢钾溶液
ο将62.5mL的0.2M磷酸二氢钾溶液转移至250mL容量瓶中
ο将28mL的0.2N NaOH添加至250mL容量瓶中
ο添加水以定容
ο测量最终pH值
动力学溶解度测定设置：
·在Millipore溶解度过滤板的1个孔中，在缓冲液(2％DMSO)中将10mM DMSO储备溶液稀释50倍
ο0.45μm聚碳酸酯滤膜
·用热封膜密封滤板
·在旋转振荡器上孵育
ο在环境温度下24小时
·孵育后，移除密封件和真空过滤器，收集滤液
·将含有滤液的收集板密封以供分析。
动力学溶解度测定：
·将滤液注入氮气检测器中用于在Analiza的自动发现工作台(ADW)上进行定量。
·以μg/mL生成溶解度结果
4.Kpuu测定
用于体内PK研究的通用研究方案(非GLP)
体内
对于脑/血浆分配系数(Kp)评价，将给药溶液以恒定流速静脉内输注至动物体内，持续4至24小时。在输注期间连续收集血液样品，并在输注结束时收获CSF和脑样品。
对于PK特性的表征，通过口服管饲或胃肠外途径向动物施用给药溶液。在施用之后收集血液样品。必要时，可在研究期间或研究结束时收集其他生物样品，包括组织、胆汁、尿液和粪便。
根据内部批准的动物方案进行所有动物实验。
生物分析
通常使用珠粒破碎器在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中均质化组织样品。
通常用含8％BSA的PBS稀释CSF样品以防止非特异性结合。人工CSF(aCSF)用作替代基质。
需要时，将给药溶液掺杂至血浆中以供分析。
通过将分析物掺杂至空白基质中来制备校准曲线，通过使用含有通用模拟内标物(例如，维拉帕米(verapamil)、白杨素(chrysin)和格列本脲(glyburide))的适当有机溶剂(例如，乙腈和甲醇)进行蛋白质沉淀来将所述空白基质与血浆、组织匀浆和/或CSF样品一起加工。当在同一运行中分析多种基质时使用基质匹配。需要使用萃取前或萃取后稀释方法将高于定量上限(ULOQ)的样品稀释至校准范围内。
通过LC-MS/MS，使用在可接受的灵敏度、选择性、精确度和准确度内进行的适当方法分析经加工的样品。对于可接受的分析运行，在双重校准曲线中超过75％的校准标准品需要在20％的标称浓度内。
必要时可使用偏离典型程序的化合物或研究特异性生物分析方法，其将被记录在数据上传中所包括的研究特异性方案中。
PK
通过非隔室分析(NCA)，使用“线性向上对数向下”拟合以生成基本PK参数来分析血浆浓度，所述参数包括但不限于分布体积(Vd)、最大浓度(Cmax)、达到最大浓度的时间(Tmax)、曲线下面积(AUC)、半衰期(t1/2)、清除率(CL)和生物利用度(F)。当进行给药溶液分析时，将PK参数针对经调整的剂量归一化。
在相应时间点比较脑浓度与血浆浓度用于计算分配系数(Kp)。
使用以下等式计算未结合药物分配系数(Kpuu)，定义为跨越血脑障壁的未结合药物分配的比率：
Cb：脑中测量的总药物浓度
Fub：脑中的未结合药物分数
Cp：血浆中测量的总药物浓度
Fup：血浆中的未结合药物分数
必要时可使用偏离典型程序的化合物或研究特异性PK分析，其将被记录在数据上传中所包括的研究特异性方案中。
未结合分数(Fu)的测定：
基于以下所述的方案测定测试化合物的未结合分数。
1)在1mL 96孔板(Waters 186002481Milford,MA)中，通过添加5μL以达到395μL溶剂溶液(100％乙腈)的总体积来将初始10mM测试物品稀释至125μM。确保化合物处于溶液中。
2)将冷冻的(大鼠、人、小鼠、狗和/或猴)血浆(BIOIVT,Westbury,NY)解冻并在温(37℃)水浴中将PBS缓冲液加温。
·在2mL 96孔板(Costar 3961)中，通过添加8μL以达到992μL血浆的最终体积以制成1μM最终浓度来稀释125uM测试物品溶液。充分混合。
·这种掺杂血浆溶液示于图1中。
3)制备内标物于溶剂溶液中的经冷却“碰撞”溶液。
·将200μL的25ng/mL内标物CPDPX(8-环戊基-1,3-二丙基黄嘌呤，Sigma-Aldrich，C101)于1:1乙腈/甲醇溶剂溶液中的溶液吸移至1mL 96孔板中。
·在冰上冷却或在4℃下冷藏。
·此溶液成为图1中的“碰撞”板。
4)从剩余的掺杂血浆中移出50μL(T＝0小时)的各血浆样品，并置放于含有200μL的碰撞板中。为进行基质匹配，将50μL空白缓冲液添加至碰撞的样品中(类似于PPB样品)。在37℃下维持剩余掺杂血浆持续4小时时间点
5)将500μL加温的PBS缓冲液转移至RED装置(Thermo Scientific,Rockford IL；底板目录号89811，插入物目录号89810)的白色侧，并将300μL的掺杂血浆转移至RED装置的相应红色环侧。
6)用盖覆盖所有RED装置板并将其转移至5％CO2环境下的37℃孵育箱中并以200rpm振荡4小时。
7)4小时后反应终止：
·将50μL样品(血浆或缓冲液样品)和50μL相对空白基质(添加空白缓冲液至血浆样品中且添加空白血浆至缓冲液样品中)添加至碰撞板中(与上述相同)以使碰撞板含有200μL。充分混合碰撞板。
·从剩余的掺杂血浆中移出50μL(T＝4小时)的各血浆样品且置放于碰撞板中。为进行基质匹配，将50μL空白缓冲液添加至碰撞的样品中(类似于蛋白质结合样品)。
·在4℃下使碰撞板以3900rpm离心10分钟(Eppendorf Centrifuge 5810R,Hamburg,Germany)
8)LC/MS/MS的样品制备：
·使用PPB 96至384精致方法在Tecan上将30μL来自碰撞板的上清液转移至含有120μL含0.1甲酸的90:10水:乙腈的384孔板中。注入LC/MS中。
·可基于仪器(LC-MS/MS)灵敏度和测试物品灵敏度、溶解度和极性来调整体积和稀释剂组成以确保在仪器的线性限度内测试物品的足够信号和保留。
9)标准曲线
·制备使用血浆和缓冲液以与反应样品类似的方式处理的合并的测试物品的标准曲线。
10)数据处理和分析
Multiquant将为选择用于处理PPB的数据的应用程序。
等式：
等式1.游离％(PPB未结合％)的计算
游离％＝(缓冲液侧的PAR/血浆侧的PAR)*100
PAR-峰面积比(PAR)
Fu＝游离％/100
Fu＝未结合分数
等式2.使用稀释因子(D)的最终计算仅当组织或血浆被稀释时使用此稀释因子公式。实施例的数据：
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比较物化合物：
比较物1A：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
比较物2A：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
比较物3A：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)
比较物4A：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)
比较物5A：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
比较物1B：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
比较物2B：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
比较物3B：7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)
向7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备59A](33.0mg，100μmol)、3-氨基-1-环丙基-吡啶-2-酮HCl盐(15.2mg，81.3μmol)、HATU(28.4mg，74.6μmol)于DMF(0.8mL)中的混合物中添加胡宁氏碱(47μL，271μmol)。在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。浓缩合并的有机相并通过正相硅胶柱(12g，用EtOAc100％-EtOAc/EtOH 7/1洗脱)纯化，冻干后得到呈灰白色粉末状的7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(25mg，80％产率)。LCMS(ESI)m/z 461.0(M+H)+。1H NMR(甲醇-d4,500MHz)δ9.16(s,1H),8.61(dd,1H,J＝1.5,7.6Hz),7.73(s,1H),7.36(dd,1H,J＝1.8,6.7Hz),6.84(s,1H),6.40(t,1H,J＝7.0Hz),5.07(五重峰,1H,J＝7.0Hz),4.61(s,1H),4.03(s,2H),3.4-3.5(m,1H),2.6-2.8(m,4H),2.13(dd,2H,J＝1.5,4.6Hz),2.05(br d,1H,J＝2.4Hz),1.8-1.9(m,3H),1.52(s,3H),1.1-1.2(m,2H),0.9-1.0(m,2H)。
比较物4B：7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)
比较物5B：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
比较物6B：7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
比较物1C：7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
比较物2C：7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
比较物3C：7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
比较物4C：7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)
向7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸[制备64](200mg，0.603mmol)和化合物1-甲基-1H-吡唑-3-胺(117mg，1.21mmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加(2mL，50％w/w，于EtOAc中)。在20℃下搅拌混合物2小时。用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释混合物，并用EtOAc(3x 50mL)萃取混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，(Na2SO4)并过滤。浓缩滤液并通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150×25mm×5μm；条件：水(10mm NH4HCO3)-ACN；开始B：42；结束B：72；梯度时间(min)：10；100％B保持时间(min)：2；流速(mL/min)：25)纯化残余物，得到呈白色固体状的外消旋7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(100mg，40％产率)。LCMS(ESI)m/z 411.0(M+H)+。
通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：50％至50％的0.1％NH3H2O ETOH；流速(ml/min)：70；柱温度：40℃)分离外消旋体，得到呈白色固体状的7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)，比较物4C(30.1mg，30.10％产率，>99％ee，峰1)。LCMS(ESI)m/z 411.3(M+H)+。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm＝10.09(1H,s),9.18(s,1H),7.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.23(s,1H),6.76(d,J＝2.5Hz,1H),5.90-5.80(m,1H),4.20-4.10(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.85(s,3H),2.20-2.10(m,1H),2.10-2.05(m,1H),2.05-2.00(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.90-1.80(m,2H),1.58(d,J＝6.0Hz,6H),1.48(s,3H)。呈白色固体状的对映异构体，7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺(30mg，30.00％产率，96％ee，峰2)。LCMS(ESI)m/z 411.3(M+H)+。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δppm＝10.09(1H,s),9.18(s,1H),7.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.23(s,1H),6.76(d,J＝2.5Hz,1H),5.90-5.80(m,1H),4.20-4.10(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.85(s,3H),2.20-2.10(m,1H),2.10-2.05(m,1H),2.05-2.00(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.90-1.80(m,2H),1.58(d,J＝6.0Hz,6H),1.48(s,3H)。
比较物5C：7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
比较物6C：7-异丙氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
比较物1D：7-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
在室温下将T3P(502mg，790μmol，470μL，50％纯度)添加至含7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸[制备4](50mg，158μmol)和3-氨基-1-甲基-吡啶-2-酮(33mg，205μmol，盐酸盐)的吡啶(0.9mL)中。搅拌过夜后，用水稀释混合物并用DCM、接着用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过质量导向的反相HPLC(柱：XSelect CSH Prep C18 5um OBD19x100mm；流动相A：MeCN；流动相B：H2O，改性剂：0.1％NH4OH)纯化粗材料，得到7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(22.9mg，54.2μmol，34％产率)。LCMS(ESI)m/z 422.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(s,3H)1.52(d,J＝6.10Hz,6H)1.77(dd,J＝4.27,1.83Hz,2H)2.01(br d,J＝3.05Hz,2H)3.57(s,3H)3.89(s,2H)5.00-5.12(m,1H)6.28-6.40(m,1H)7.21(s,1H)7.48(dd,J＝6.71,1.83Hz,1H)7.86(brs,1H)8.47(dd,J＝7.94,1.83Hz,1H)9.22(s,1H)10.76(s,1H)。
比较物2D：7-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
比较物3D：7-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(任意指定立体化学)
比较物4D：7-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
比较物5D：7-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
比较物6D：7-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
比较物化合物的数据：
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Claims (41)

1.一种由式(I)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X为CH、CF或N；
Y为CH或N；
Z为环A或-CH2-环A-*，其中-*指示与R1的连接点；
环A为其中n为1或2；W为不存在、CH2或O，并且-*指示与R1的连接点；
R1为H、-CN、C1-3烷氧基或任选地被1至3个独立地选自卤基和C1-C3烷氧基的取代基取代的C1-3烷基；
R2为C3-6环烷基或C1-4烷基，其中所述C3-6环烷基或C1-4烷基任选地被1至3个卤基取代；并且
R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、卤基、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基C1-4烷基，或者R3、R4、R5、R6和R7中的任两者与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基或含有一个或两个独立地选自O、N和S的杂原子的4至6元杂环基；并且
R8为H或卤基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CH。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为N。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为CH。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为N。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为环A并且环A为
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为环A并且环A为
8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(II)、(III)、(IV)或(V)表示：
或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)表示：
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H或任选地被1至3个独立地选自卤基或C1-C3烷氧基的取代基取代的C1-3烷基。
12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-3烷基。
13.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地被1至3个卤基取代的C1-3烷基。
14.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H、-CH3、-CH2F、-CH2CH3、-CH2OCH3、-OCH3或-CN。
15.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-CH3。
16.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-CH3或-CH2F。
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C3-4烷基或C3-4环烷基，其中所述C3-4烷基任选地被1至3个氟取代。
18.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C3-4烷基。
19.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2F、-CH(CH3)CHF2、环丙基或环丁基。
20.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-CH(CH3)2。
21.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-CH(CH3)2或-CH(CH3)CH2CH3。
22.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H或任选地被1至3个独立地选自卤基或C1-C3烷氧基的取代基取代的C1-3烷基；并且
R2为C3-4烷基。
23.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H或任选地被1至3个卤基取代的C1-3烷基；并且
R2为C3-4烷基。
24.如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、卤基和C1-3烷基。
25.如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、卤基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基，或者R3、R4、R5、R6和R7中的任两者与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基。
26.如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、F和-CH3。
27.如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、F、-CH3、-CH2CH3、-CHF2和-OCH3，或者R3、R4、R5、R6和R7中的任两者与其所连接的碳原子一起形成环丙基。
28.如权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5、R6和R7全部为H。
29.如权利要求26所述的化合物，其中R3、R5、R6和R7全部为H，并且其中R4为F或-CH3。
30.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由下式表示：
或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-3烷基并且R2为C3-4烷基。
31.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由下式表示：
或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地被1至3个卤基取代的C1-3烷基；R2为C3-4烷基；并且R4为H、卤基或C1-3烷基。
32.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-CH3或-CH2F；R2为-CH(CH3)2或-CH(CH3)CH2CH3；并且R4为H、F或-CH3。
33.如权利要求31或32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当R4不为H时，R4和吡啶酮基呈顺式取向。
34.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-乙基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
(R)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(1-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
(S)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
(R)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-((1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-(((S)-1-氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
2-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
2-((1S,4R)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
2-((1R,4S)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-(顺式-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-(顺式-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-乙基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-((R)-仲丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(3-甲氧基双环[1.1.1]戊-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
(R)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
(R)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
(S)-7-(仲丁氧基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-8-氟-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-8-氟-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
(R)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
(S)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1,4-二噁烷-2-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环丁氧基-N-(2-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(2-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
(R)-N-(1-(2,2-二甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
(S)-N-(1-(2,2-二甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
2-(3-氰基双环[1.1.1]戊-1-基)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-反式-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-(2,2-二氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环丁氧基-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
8-氟-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
8-氟-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
8-氟-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-(2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-顺式-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-(2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
(S)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-环丁氧基-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环丙氧基-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-环丙氧基-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-环丁氧基-N-(1-(2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
(R)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
(S)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
(R)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
(S)-N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环丁氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-环丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(4-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
8-氟-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
8-氟-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
8-氟-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
8-氟-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-环丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-N-(1-((1R,2R)-2-甲氧基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-N-(1-((1S,2S)-2-甲氧基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1R,2R)-2-乙基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1S,2S)-2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1S,2S)-2-(二氟甲基)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
8-氟-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-氧代-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-氧代-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-氧代-1-((S)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(2-氧代-1-((R)-螺[2.2]戊-1-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1R,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1S,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-((S)-仲丁氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
2-(2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-7-环丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-环丁氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-环丁氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-环丙氧基-N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-环丙氧基-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(1-((1R,2S)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐；
7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐；
7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐；
7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐；
7-(((S)-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-(((R)-1,1-二氟丙-2-基)氧基)-N-(1-((1S,2R)-2-氟环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐；
7-异丙氧基-2-((1R,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐；
7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐；
7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1R,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐；
7-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(1-((1S,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺三氟乙酸盐；
7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1R,2R)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
和
7-异丙氧基-2-((1S,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(1-((1S,2S)-2-甲基环丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
35.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
36.如权利要求35所述的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种额外药剂。
37.一种治疗受试者的IRAK4介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求35或36中任一项所述的药物组合物。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述IRAK4介导的疾病选自由以下组成的组：眼科病、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、狼疮、全身性红斑性狼疮、狼疮性肾炎、神经精神性狼疮、强直性脊柱炎、骨质疏松症、全身性硬化症、多发性硬化症、视神经脊髓炎、银屑病、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、高免疫球蛋白血症D、周期性发热综合征、冷吡啉蛋白相关周期性综合征、施尼茨勒氏综合征、全身性幼年特发性关节炎、成年发病型斯蒂尔氏病、痛风、假性痛风、SAPHO综合征、卡斯尔曼氏病、败血症、中风、动脉粥样硬化、乳糜泻、IL-1受体拮抗剂缺乏症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和癌症。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述癌症选自由淋巴瘤、白血病和骨髓增生异常综合征组成的组。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述白血病为急性骨髓性白血病(AML)或慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，并且所述淋巴瘤为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、巨球蛋白血症/淋巴浆细胞性淋巴瘤(WM/LPL)或DLBC淋巴瘤。
41.如权利要求37所述的方法，其中所述IRAK4介导的疾病选自由以下组成的组：自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经和神经变性疾病和/或病症、心血管疾病、过敏、哮喘、激素相关疾病、缺血性中风、大脑缺血、缺氧症、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病变、癫痫、帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
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