JP2024501282A - イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル誘導体と疾患の治療におけるその使用 - Google Patents

イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル誘導体と疾患の治療におけるその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、式（Ｉ）のイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル誘導体、またはその薬学的に許容される塩に関し、変数はすべて仕様書で定義されているとおりであり、ＩＲＡＫ４の活性を調節することができる。本開示はさらに、それらの調製方法、それらの医学的使用、特に炎症性疾患、自己免疫疾患、がん、心臓血管疾患、中枢神経系の疾患、皮膚の疾患、目の疾患や状態、及び骨疾患を含む疾患または障害の治療及び管理におけるそれらの使用方法を提供する。TIFF2024501282000309.tif56118

Description

関連出願
本願は、２０２０年１２月２２日に出願された米国仮出願第６３／１２８，９６４号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益及び優先権を主張するものであり、この米国仮出願の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル誘導体及びその薬学的に許容される塩、単独または少なくとも１つの追加の治療薬と組み合わせたこれらの化合物の組成物、それらの調製方法、疾患の治療におけるそれらの使用、単独または少なくとも１つの追加の治療薬と組み合わせた、場合により薬学的に許容される担体と組み合わせた医薬製剤の製造のためのそれらの使用、疾患の治療のための医薬製剤の使用、並びに、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル誘導体を温血動物、特にヒトに投与することを含む前記疾患を治療する方法に関する。
新しい治療薬の探索は、近年、疾患に関連する酵素やその他の生体分子の構造をより深く理解することによって大いに助けられてきた。広範な研究の対象となっている酵素の重要なクラスの１つは、プロテインキナーゼファミリーである。
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖、ヌクレオシド、その他の細胞代謝産物のリン酸化を触媒し、真核細胞の生理学のあらゆる側面で重要な役割を果たす。特に、プロテインキナーゼと脂質キナーゼは、成長因子、サイトカイン、ケモカインなどの細胞外メディエーターまたは刺激に応答して細胞の活性化、成長、分化、生存を制御するシグナル伝達イベントに関与する。一般に、プロテインキナーゼは、チロシン残基を優先的にリン酸化するものと、セリン及び／またはスレオニン残基を優先的にリン酸化するものの２つのグループに分類される。
キナーゼは、抗炎症薬開発の重要な治療標的であり（Ｃｏｈｅｎ、２００９．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ２１、１－８）、例えば、適応免疫応答及び自然免疫応答の組織化に関与するキナーゼである。キナーゼ標的で特に関心となるのは、ＩＲＡＫファミリーのメンバーである。インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）は、炎症を制御する細胞内シグナル伝達ネットワークの調節に決定的に関与している（Ｒｉｎｇｗｏｏｄ ａｎｄ Ｌｉ，２００８．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ４２，１－７）。ＩＲＡＫは多くの細胞型で発現し、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を含むさまざまな細胞受容体からのシグナルを媒介できる。ＩＲＡＫ４は、インターロイキン－１（ＩＬ－１）受容体及びＴＬＲ３を除くすべてのＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の下流で活性化される最初のプロテインキナーゼであると考えられており、ＩＲＡＫ１の急速な活性化とより遅いＩＲＡＫ２の活性化を介して自然免疫系におけるシグナル伝達を開始する。ＩＲＡＫ１は、ＩＬ－１１型受容体と免疫共沈降するＩＬ－１依存性キナーゼ活性の生化学的精製によって最初に同定された（Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．，１９９６．Ｓｃｉｅｎｃｅ２７１（５２５２）：１１２８－３１）。ＩＲＡＫ２は、ＩＲＡＫ１と相同な配列についてヒト発現配列タグ（ＥＳＴ）データベースを検索することによって同定された（Ｍｕｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，１９９７．Ｓｃｉｅｎｃｅ２７８（５３４３）：１６１２－５）。ＩＲＡＫ３（ＩＲＡＫＭとも呼ばれる）は、ヒトフィトヘマグルチニン活性化末梢血白血球（ＰＢＬ）ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングするために、ＩＲＡＫ１と顕著な相同性を有するポリペプチドをコードするマウスＥＳＴ配列を使用して同定された（Ｗｅｓｃｈｅｅｔａｌ．，１９９９．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４（２７）：１９４０３－１０）。ＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫ様配列のデータベース検索及びユニバーサルｃＤＮＡライブラリーのＰＣＲによって同定された（（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００２．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９９（８）：５５６７－５５７２）。多くの疾患は、キナーゼ媒介イベントによって引き起こされる異常な細胞応答に関連している。
多くの疾患及び／または障害は、キナーゼ媒介イベントによって引き起こされる異常な細胞応答に関連している。これらの疾患及び／または障害には、がん、アレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症及び痛みに関連する炎症性疾患及び／または障害及び／または症状、増殖性疾患、造血障害、造血器悪性腫瘍、骨障害、線維症疾患及び／または障害、代謝障害、筋肉疾患及び／または障害、呼吸器疾患、肺障害、遺伝性発達疾患、神経及び神経変性疾患及び／または障害、慢性炎症性脱髄性神経障害、心血管疾患、血管疾患または心臓疾患、てんかん、虚血性脳卒中、眼科疾患、眼科疾患、喘息、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症及びホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
上記を考慮すると、ＩＲＡＫ４阻害剤は、満たされていない幅広いニーズにわたる複数の治療適応症の治療及び／または予防において価値があると考えられる。
本開示の化合物は、強力で脳浸透性のＩＲＡＫ４阻害剤である。具体的には、本開示の化合物にシクロプロピルピリドン部分を含めることは、驚くべきことに、ＩＲＡＫ４に対する効力（例えば、実施例に記載のＩＲＡＫ４生化学アッセイにおけるピコモル効力）の劇的な増加をもたらし、一方で、より多くの極性部分を持つ化合物（例えば、メチルピラゾール及びメチルピリドン）で観察される溶解度及び脳透過性を維持する。本開示の化合物は、望ましい効力、溶解性、及び脳浸透特性を有する。
第一の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2024501282000002
 またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、環Ａまたは－ＣＨ２－環Ａ－＊であり、式中－＊は、Ｒ１への接続点を示し、
Figure 2024501282000003
 であり、式中ｎは、１または２であり、Ｗは、存在しないか、ＣＨ２またはＯであり、
Figure 2024501282000004
 はＲ１への接続点を示し、
Ｒ１は、Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～３アルコキシ、または、ハロ及びＣ１～Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ３～６シクロアルキルまたはＣ１～４アルキルであるが、前記Ｃ３～６シクロアルキル及びＣ１～４アルキルは、任意に１～３個のハロで置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４アルコキシＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の任意の２つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、Ｈまたはハロである。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び医薬担体を含む医薬組成物を対象とする。このような組成物は、本開示の方法に従って、典型的にはインターロイキン－１受容体関連キナーゼ活性に関連する状態及び障害の治療または予防のための治療計画の一部として投与することができる。特定の実施形態では、医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した１つまたは複数の治療活性成分または治療薬をさらに含み得る。特定の実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、本開示の方法において１つまたは複数の追加の治療活性成分または治療薬と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、さらなるまたは追加の治療活性成分または治療薬は、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経疾患及び神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、ホルモン関連疾患の治療に使用できる薬剤である。
本開示の別の態様は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ活性に関連する障害を有する患者の治療における薬剤として使用するための、本発明の化合物と他の治療薬とを含む医薬組合せに関する。このような組み合わせは、本発明の方法に従って、典型的には、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経疾患及び神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、ホルモン関連疾患の治療または予防のための治療計画の一部として投与することができる。また、本開示では、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ活性に関連する障害を有する患者の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物または医薬組成物も提供される。インターロイキン－１受容体関連キナーゼ活性に関連する障害を有する患者を治療するための薬剤を製造するための、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の使用も本開示に含まれる。
本開示は、ＩＲＡＫ４機能を媒介した症状及び／または障害の治療または予防に有用であり得る化合物及びその医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＩＲＡＫ４阻害剤である。
第１の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2024501282000005
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、式（Ｉ）の変数は、上記の第１の態様で定義されるとおりである。
第２の実施形態では、第１の実施形態に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｘは、ＣＨであり、残りの変数は、第１の実施形態に記載されるとおりである。
第３の実施形態では、第１の実施形態に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｘは、Ｎであり、残りの変数は、第１の実施形態に記載されるとおりである。
第４の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｙは、ＣＨであり、残りの変数は、第１、第２または第３の実施形態に記載されるとおりである。
第５の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｙは、Ｎであり、残りの変数は、第１、第２または第３の実施形態に記載されるとおりである。
第６の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｚは、環Ａであり、環Ａは、
Figure 2024501282000006
 残りの変数は、第１、第２、第３、第４または第５の実施形態に記載されるとおりである。
第７の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｚは、環Ａであり、環Ａは
Figure 2024501282000007
 残りの変数は、第１、第２、第３、第４または第５の実施形態に記載されるとおりである。
第８の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、環Ａは、
Figure 2024501282000008
 残りの変数は、第１、第２、第３、第４または第５の実施形態に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、第８の実施形態の化合物について、Ｚは、－ＣＨ２－環Ａ－＊である。いくつかの実施形態では、第８の実施形態の化合物について、Ｚは、環Ａである。
第９の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）で表されるか、
Figure 2024501282000009
 またはその薬学的に許容される塩であり、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）に示される、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは、第１の実施形態に記載されるとおりである。
第１０の実施形態では、本開示の化合物は、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、または（ＩＩＩＢ）で表されるか、
Figure 2024501282000010
 またはその薬学的に許容される塩であり、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）に示される、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、第１の実施形態に記載されるとおりである。
第１１の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、Ｈ、または、ハロもしくはＣ１～Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で場合によって置換されたＣ１～３アルキルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態に記載されるとおりである。
第１２の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態に記載されるとおりである。
第１３の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、任意に１～３ハロで置換されるＣ１～３アルキルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態に記載されるとおりである。
第１４の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、または薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、または－ＣＮであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態に記載されるとおりである。
第１５の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、－ＣＨ３であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態に記載されるとおりである。
第１６の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、－ＣＨ３または－ＣＨ２Ｆであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態に記載されるとおりである。
第１７の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ２は、Ｃ３～４アルキル、またはＣ３～４シクロアルキルであり、Ｃ３～４アルキルは、任意に１～３フルオロで置換され、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６または第１７の実施形態に記載されるとおりである。
第１８の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ２は、Ｃ３～４アルキルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５または第１６の実施形態に記載されるとおりである。
第１９の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ２は、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５または第１６の実施形態に記載されるとおりである。
第２０の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ２は、－ＣＨ（ＣＨ３）２であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５または第１６の実施形態に記載されるとおりである。
第２１の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ２は、－ＣＨ（ＣＨ３）２または－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５ｍまたは第１６の実施形態に記載されるとおりである。
第２２の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、Ｈ、または、ハロもしくはＣ１～Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で場合によって置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ３～４アルキルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態に記載されるとおりである。
第２３の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、Ｈまたは任意に１～３ハロで置換されるＣ１～３アルキルであり、Ｒ２はＣ３～４アルキルであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９または第１０の実施形態に記載されるとおりである。
第２４の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してＨまたはＣ１～３アルキルから選択され、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、または第２３の実施形態に記載されるとおりである。
第２５の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びＣ１～３アルコキシから選択されるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの任意の２つがそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３～６シクロアルキルを形成し、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、または第２３の実施形態に記載されるとおりである。
第２６の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、及び－ＣＨ３から選択され、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、または第２３の実施形態に記載されるとおりである。
第２７の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ２、及び－ＯＣＨ３、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの任意の２つがそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成し、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、または第２３の実施形態に記載されるとおりである。
第２８の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は全てＨであり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、または第２３の実施形態に記載されるとおりである。
第２９の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は全てＨであり、Ｒ４はＦまたは－ＣＨ３であり、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、または第２３の実施形態に記載されるとおりである。
第３０の実施形態では、本開示の化合物は、以下の式で表されるか、
Figure 2024501282000011
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ３～４アルキルである。
第３１の実施形態では、本開示の化合物は、以下の式で表されるか、
Figure 2024501282000012
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、任意の１～３ハロで置換されるＣ１～３アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ３～４アルキルであり、Ｒ４はＨ、ハロまたはＣ１～３アルキルである。
第３２の実施形態では、式（ＩＩＥ）、（ＩＩＩＥ）、（ＩＩＩＦ）、もしくは（ＶＡ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は－ＣＨ３または－ＣＨ２Ｆであり、Ｒ２は－ＣＨ（ＣＨ３）２または－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、または－ＣＨ３である。
第３３の実施形態では、式（ＩＩＥ）、（ＩＩＩＥ）、（ＩＩＩＦ）、もしくは（ＶＡ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ４がＨではない場合、Ｒ４及びピリドン基は、シス配向にあり、残りの変数は、第３１または第３２の実施形態に記載されるとおりである。
第３４の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物（例えば、実施例１～１９２のいずれか１つの化合物）またはその薬学的に許容される塩を提供する。
第３５の実施形態では、本開示は、
７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
（Ｒ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン）－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－（（１－フルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－（（１－フルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－（（（Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
２－（２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
２－（（１Ｓ，４Ｒ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
２－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（シス－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ）［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（シス－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ）［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル））イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
（Ｒ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン）－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン）－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
（Ｒ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１，４－ジオキサン－２－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１，４－ジオキサン－２－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－シクロブトキシ－Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル））イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
２－（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－トランス－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
シス－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
シス－２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
シス－２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
シス－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
シス－８－フルオロ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
８－フルオロ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ）［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
８－フルオロ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ）［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
シス－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
トランス－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シス－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ）［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
シス－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
トランス－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
シス－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
シス－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
シス－７－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
シス－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、及び
（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（４－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
８－フルオロ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
８－フルオロ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
８－フルオロ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
８－フルオロ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－エチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１－（（Ｓ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１－（（Ｒ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１－（（Ｓ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１－（（Ｒ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
７－（（（Ｓ）－１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－（（（Ｒ）－１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本開示は、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の追加の医薬または治療薬をさらに含む。
特定の実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象においてＩＲＡＫ４媒介性疾患を治療する方法を提供し、本方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、第１～第３５の実施形態のいずれか１つに記載の化合物）またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を対象に投与することを含む。
特定の実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象においてＩＲＡＫ４によって媒介される障害または疾患を治療するための薬剤を製造するための、本明細書に記載の化合物（例えば、第１～第３５の実施形態のいずれか１つに記載の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
特定の実施形態では、本開示は、治療を必要とする対象においてＩＲＡＫ４によって媒介される障害または疾患を治療するための、本明細書に記載の化合物（例えば、第１～第３５の実施形態のいずれか１つに記載の化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または、本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
特定の実施形態では、ＩＲＡＫ４媒介疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的及び神経変性疾患及び／または障害、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、ホルモン関連疾患、虚血性脳卒中、脳虚血、低酸素症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、てんかん、パーキンソン病（ＰＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）、二次進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）、非再発性ＳＰＭＳ、一次進行性ＭＳ（ＰＰＭＳ）、及び臨床的に孤立した症候群（ＣＩＳ）から選択されるＭＳを治療する方法を提供する。方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、第１～３５の実施形態のいずれか１つに記載の化合物）またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、本開示は、再発型のＭＳを治療する方法を提供する。方法は、本明細書に記載の化合物（例えば、第１～３５の実施形態のいずれか１つに記載の化合物）またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「再発型のＭＳ」には、臨床的に孤立した症候群（ＣＩＳ）、再発寛解型疾患（ＲＲＭＳ）、及び活動性の二次進行性疾患が含まれる。
ＣＩＳは、中枢神経系の炎症と脱髄によって引き起こされる神経症状の第１のエピソードである。このエピソードは定義上、少なくとも２４時間継続する必要があり、多発性硬化症の特徴であるが、ＣＩＳを経験した人はＭＳを発症する場合としない場合があるため、まだＭＳの診断基準を満たしていない。ＣＩＳにＭＳで見られる病変と同様の脳ＭＲＩ（磁気共鳴画像法）上の病変が伴う場合、その人は神経症状の第２のエピソードを有し、再発寛解型ＭＳと診断される可能性が高くなる。脳ＭＲＩ検査でＣＩＳにＭＳ様の病変が伴っていない場合、その人がＭＳを発症する可能性ははるかに低くなる。
ＲＲＭＳはＭＳの最も一般的な疾患経過であり、新たなまたは増加する神経症状の明確に定義された発作を特徴とする。これらの発作（再発または増悪とも呼ばれる）の後には、部分的または完全な回復（寛解）期間が続く。寛解期には、すべての症状が消失することもあれば、一部の症状が継続して永続的になることもあり得る。しかし、寛解期間中に病気の明らかな進行は見られない。ＲＲＭＳはさらに、活動性（再発及び／または特定の期間にわたる新たなＭＲＩ活動の証拠を伴う）または非活動性、ならびに悪化している（再発後の障害の増加が確認される）または悪化しないとして特徴付けることができる。
ＳＰＭＳは、初期の再発寛解コースをたどる。ＲＲＭＳと診断された人の中には、最終的に二次進行性の経過に移行し、時間の経過とともに神経機能の進行性の悪化（障害の蓄積）が起こる人もいる。ＳＰＭＳはさらに、活動性（再発及び／または指定期間中の新たなＭＲＩ活動の証拠を伴う）または活動的でないこと、ならびに進行性（再発または新たなＭＲＩの活動の有無にかかわらず、時間の経過とともに障害が蓄積する証拠がある）または進行なしのいずれかとして特徴付けることができる。
ＰＰＭＳは、早期に再発または寛解することなく、症状の発症から神経機能が悪化する（障害の蓄積）ことを特徴とする。ＰＰＭＳはさらに、活動性（時折再発及び／または特定の期間にわたる新たなＭＲＩ活動の証拠を伴う）または活動的でないこと、ならびに進行性（再発または新たなＭＲＩの活動の有無にかかわらず、時間の経過とともに障害が蓄積する証拠がある）または進行なしのいずれかとして特徴付けることができる。
特定の実施形態では、ＩＲＡＫ４媒介疾患は、炎症及び疼痛、増殖性疾患、造血障害、血液悪性腫瘍、骨障害、線維症疾患及び／または障害、代謝障害、筋肉疾患及び／または疾患、呼吸器疾患、肺疾患、遺伝的発達疾患、慢性炎症性脱髄性神経障害、血管疾患または心臓疾患、眼科疾患及び眼科疾患に関連する障害及び／または状態から選択される。
特定の実施形態では、ＩＲＡＫ４媒介疾患は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性ループス、精神神経性ループス、エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、視神経脊髄炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、高免疫グロブリン血症Ｄ、周期性発熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症型スチル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＩＬ－１受容体拮抗薬の欠乏、アルツハイマー病、パーキンソン病、がんからなる群から選択される。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＩＲＡＫ４の発現もしくは活性を低下させるため、またはＩＲＡＫ４ポリペプチドもしくはポリヌクレオチドの特性及び／もしくは挙動、例えば、細胞内で安定性、リン酸化、キナーゼ活性、他のタンパク質との相互作用等に他の方法で影響を与えるために使用され得る。
本開示の一実施形態は、対象におけるＩＲＡＫ４の発現もしくは活性を低下させる方法、あるいはそうでなければ対象におけるＩＲＡＫ４ポリペプチドもしくはポリヌクレオチドの特性及び／もしくは挙動に影響を与える方法を含み、方法は、有効量の少なくとも１つの記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
本発明の一実施形態は、対象における炎症性疾患の治療方法を含み、本方法は、対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することによって対象における炎症性疾患を治療することを含む。
一実施形態では、炎症性疾患は肺疾患または気道の疾患である。
一実施形態では、肺疾患及び気道の疾患は、成人呼吸器疾患症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、間質性肺疾患、喘息、慢性咳嗽、及びアレルギー性鼻炎から選択される。
一実施形態では、炎症性疾患は、移植拒絶反応、ＣＤ１４媒介性敗血症、非ＣＤ１４媒介性敗血症、炎症性腸疾患、ベーチェット症候群、強直性脊椎炎、サルコイドーシス、及び痛風から選択される。
本開示の一実施形態は、対象における自己免疫疾患、がん、心血管疾患、中枢神経系の疾患、皮膚の疾患、眼の疾患及び状態、ならびに骨疾患を治療するための方法を含み、本方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することによって対象における自己免疫疾患、がん、心臓血管疾患、中枢神経系の疾患、皮膚の疾患、眼の疾患及び状態、ならびに骨疾患を治療することを含む。
一実施形態では、自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性ループスエリテマトーデス、精神神経性ループス、多発性硬化症、視神経脊髄炎、糖尿病、全身性硬化症、及びシェーグレン症候群から選択される。
一実施形態では、自己免疫疾患は１型糖尿病である。
一実施形態では、がんは、ワルデンシュトリムマクログロブリン血症、固形腫瘍、皮膚癌、及びリンパ腫から選択される。
一実施形態では、がんは、リンパ腫、白血病、及び骨髄異形成症候群から選択される。
一実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）であり、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マクログロブリン血症／リンパ形質細胞性リンパ腫（ＷＭ／ＬＰＬ）、またはＤＬＢＣリンパ腫である。
一実施形態では、心血管疾患は、脳卒中及びアテローム性動脈硬化症から選択される。
実施形態では、中枢神経系の疾患は、神経変性疾患である。
一実施形態では、皮膚の疾患は、発疹、接触皮膚炎、乾癬、及びアトピー性皮膚炎から選択される。
一実施形態では、骨疾患は、骨粗鬆症及び変形性関節症から選択される。
一実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病及び潰瘍性大腸炎から選択される。
本発明の一実施形態は、対象における虚血性線維性疾患の治療方法を含み、本方法は、対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することによって対象における虚血性線維性疾患を治療することを含む。一実施形態では、虚血性線維性疾患は、脳卒中、急性肺損傷、急性腎損傷、虚血性心臓損傷、急性肝臓損傷、及び虚血性骨格筋損傷から選択される。
本開示の一実施形態は、対象における臓器移植後線維症の治療方法を含み、本方法は、対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することによって対象における臓器移植後線維症を治療することを含む。
本開示の一実施形態は、対象における高血圧または糖尿病性終末器官疾患の治療方法を含み、本方法は、対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することによって対象における高血圧または糖尿病性終末器官疾患を治療することを含む。
本開示の一実施形態は、対象における高血圧または腎疾患の治療方法を含み、本方法は、対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することによって対象における高血圧または腎疾患を治療することを含む。
本開示の一実施形態は、対象における特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療方法を含み、本方法は、対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することによって対象における特発性肺線維症を治療することを含む。
本開示の一実施形態は、対象における皮膚硬化症または全身性強皮症の治療方法を含み、本方法は、対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することによって対象における皮膚硬化症または全身性強皮症を治療することを含む。
本発明の一実施形態は、対象における肝硬変の治療方法を含み、本方法は、対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することによって対象における肝硬変を治療することを含む。
本発明の一実施形態は、対象における組織傷害及び／または炎症が存在する線維性疾患の治療方法を含み、本方法は、対象に対して、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することによって対象における組織傷害及び／または炎症が存在する線維性疾患を治療することを含む。線維性疾患には、例えば、膵炎、腹膜炎、火傷、糸球体腎炎、薬物毒性の合併症、及び感染後の瘢痕化が挙げられる。
内臓の瘢痕化は世界的に大きな健康問題であり、長期間にわたる臓器の不顕性損傷の結果、または急性の重度の損傷や炎症の後遺症として発生する。すべての臓器が瘢痕化の影響を受ける可能性があり、現在、瘢痕化の進行を特に標的とする治療法が存在しない。瘢痕化自体が臓器機能、炎症、組織虚血のさらなる低下を引き起こすことを示す証拠が増えている。これは、心臓や血管系の収縮や弛緩、肺の膨張または収縮の障害などの機能を損なう線維性マトリックスの沈着が直接原因であるか、あるいは、微小血管系と栄養素が欠乏し正常な組織構造が歪んだ臓器の生活細胞の間のスペースが増加することによるものと考えられる。しかし、最近の研究では、筋線維芽細胞自体が傷害を促進するサイトカイン、ケモカイン、ラジカルを生成する炎症細胞であることが示され、筋線維芽細胞は、周皮細胞として知られる微小血管系を正常に養い維持する細胞からの移行の結果として出現する。この表現型の変化の結果、異所性血管形成、つまり粗鬆化を引き起こす不安定な微小血管構造が生じる。
本開示は、臓器の瘢痕を治療、予防、及び／または軽減するための方法及び組成物に関する。より具体的には、本開示は、腎臓の瘢痕を治療、予防、及び／または軽減するための方法及び組成物に関する。
本明細書に記載の本開示、方法及び組成物は、抗線維症として使用できるか、または線維症の重症度及び損傷を治療、予防、及び／または軽減するために使用できることが企図される。
本明細書に記載の本開示、方法及び組成物は、線維症の重症度及び損傷を治療、予防、及び／または軽減するために使用できることがさらに企図される。
本明細書に記載の本開示、方法及び組成物は、炎症を治療するために使用される抗炎症剤として使用できることがさらに企図される。
臓器のいくつかの非限定的な例には、腎臓、心臓、肺、胃、肝臓、膵臓、視床下部、胃、子宮、膀胱、横隔膜、膵臓、腸、結腸などが挙げられる。
特定の実施形態では、本開示は前述の方法に関し、前記化合物は非経口的に投与される。
特定の実施形態では、本開示は前述の方法に関し、前記化合物は、筋肉内、静脈内、皮下、経口、肺、直腸、くも膜下腔内、局所または鼻腔内に投与される。
特定の実施形態では、本開示は前述の方法に関し、前記化合物は全身的に投与される。
特定の実施形態では、本開示は前述の方法に関し、前記化合物は非経口的に投与される。
特定の実施形態では、本開示は前述の方法に関し、前記対象は霊長類である。
特定の実施形態では、本開示は前述の方法に関し、前記対象はヒトである。
本明細書に記載の化合物及び中間体は、単離され化合物自体として使用され得る。あるいは、塩を形成できる部分が存在する場合、化合物または中間体を単離し、その対応する塩として使用され得る。本明細書で使用する場合、「塩」という用語は、本明細書に記載の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない塩を示す。多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基及び／またはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在により、酸塩及び／または塩基塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、ヨウ化水素酸／ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メシル酸、メチル硫酸、ナフト酸、ナプシル酸、ニコチン酸、硝酸、オクタデカン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩を用いて形成することができる。
塩を誘導することができる無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
塩を誘導することができる有機酸には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基で形成することができる。
塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩及び周期律表の第１列～第１２列までの金属が含まれる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅に由来し、特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩が挙げられる。
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンが挙げられる。
塩は、塩基性または酸性部分を含む化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論的量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、もしくはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論的量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。そのような反応は、典型的に、水中もしくは有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中で行われる。一般に、実行可能な場合は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの非水性媒体を使用することが望ましい。さらなる好適な塩のリストは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，２０ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）に見出すことができる。
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、概して、当業者に公知の従来の技術によって、または、前に用いられた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、付随する実施例及び調製物に記載されるものに類似したプロセスによって調製され得る。
本発明に係る薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体的に置換されたもの、例えば．Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯであり得るものを含む。
本発明の化合物がキラル中心を含み得、それ自体が異なる立体異性形態で存在し得ることは、当業者に認識されるであろう。本明細書で使用される場合、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本開示の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性体配置のいずれかを指す。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることが理解される。したがって、本開示には、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、またはラセミ体が含まれる。
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。「ラセミ（ｒａｃｅｍｉｃ）」または「ラセミ（ｒａｃ）」という用語は、必要に応じてラセミ混合物を示すために使用される。本発明の化合物の立体化学を指定する場合、２つのキラル中心の相対的及び絶対的配置が既知である単一の立体異性体は、従来のＲＳ系（例えば、（１Ｓ，２Ｓ））を使用して指定される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの非対称原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ－Ｓシステムに従って指定される。化合物が純粋な鏡像異性体の場合、各キラル炭素の立体化学はＲまたはＳのいずれかで指定され得る。絶対配置が不明な分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転する方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（－）で指定することができる。あるいは、分割された化合物は、キラルＨＰＬＣによる対応するエナンチオマー／ジアステレオマーのそれぞれの保持時間によって定義することもできる。
本明細書に記載される特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または非対称軸を含有してもよく、故に、絶対立体化学に関して、（Ｒ）または（Ｓ）として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性形態をもたらす。
他に指定しない限り、本開示の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間混合物を含む、そのような可能な立体異性体をすべて含むことを意味する。光学活性な（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得る、または従来の技術を使用して分割され得る（例えば、ＤＡＩＣＥＬ Ｃｏｒｐから入手可能なＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）及びＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）などのキラルＳＦＣまたはＨＰＬＣクロマトグラフィーカラムで分離し、適切な溶媒または溶媒の混合物を使用して良好な分離を達成する）。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス配置を有し得る。全ての互変異性型も含まれることが意図される。
薬理学と有用性
本開示の化合物は、ＩＲＡＫ４活性を調節することが見出されており、神経疾患、神経変性疾患、及びその他のさらなる疾患の治療に有益であり得る。
本発明の別の態様は、対象におけるＩＲＡＫ４の調節に関連する疾患、障害、または状態を治療または重症度を軽減するための方法を提供し、本方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
特定の実施形態では、本発明は、ＩＲＡＫ４活性の欠損に関係する状態、疾患、または障害を治療する方法を提供し、本方法は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、治療が必要な対象、好ましくは哺乳動物（例えば、人間）に投与することを含む。
本明細書で使用される場合、「有効量」及び「治療有効量」は同義に使用され得る。それは、上で列挙した疾患、障害、または状態のうちの１つまたは複数を治療するか、またはその重症度を軽減するのに有効な量を意味する。
本開示の方法による化合物及び組成物は、上記の疾患、障害または状態のうちの１つまたは複数の治療または重症度の軽減に有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与され得る。
本発明の組成物は、典型的には、医薬組成物（例えば、本発明の化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体）として使用される。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」には、当業者には公知であろう、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、塩、防腐剤、薬物安定剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）等、及びそれらの組み合わせが挙げられる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９を参照のこと）。いかなる慣用の担体も活性成分と不適合でない限り、治療用組成物または医薬組成物に使用することが企図される。本開示の目的上、溶媒和物及び水和物は、本発明の化合物及び溶媒（すなわち、溶媒和物）または水（すなわち、水和物）を含む医薬組成物とみなされる。
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬（ｂｕｌｋ ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）（すなわち、本発明の化合物、または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体との複合体または他の既知の複合体形成剤））が、上述の賦形剤のうちの１つまたは複数の存在下で、好適な溶媒に溶解される。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物用量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように薬学的剤形に製剤化される。
適用のための医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な方法で包装され得る。一般的に、分配用物品は、その中に薬学的製剤を適切な形態で配置した容器を含み得る。好適な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー等の材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含み得る。それに加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルはまた、適切な注意書き含み得る。
本開示の化合物を含む医薬組成物は、一般的に、非経口もしくは経口投与、あるいは坐剤として使用するために製剤化される。
例えば、本開示の経口医薬組成物は、固体形態（カプセル、錠剤、丸剤、顆粒、散剤または坐剤が挙げられるがこれらに限定されない）、または液体形態（溶液、懸濁液または乳濁液を含むがこれらに限定されない）で構成することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の薬学的操作に供することができ、及び／または従来の不活性希釈剤、潤滑剤、または緩衝剤、ならびに防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝液などのアジュバントを含有することができる。
典型的には、医薬組成物は、錠剤またはゼラチンカプセルであり、有効成分を、
ａ）希釈剤、例えば、乳糖、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシン、
ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩、及び／またはポリエチレングリコール、錠剤については、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／またはポリビニルピロリドン、所望であれば
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、及び／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味料、とともに含む。
錠剤は、当技術分野で知られている方法に従ってフィルムコーティングまたは腸溶コーティングされ得る。
経口投与に好適な組成物には、錠剤、トローチ剤、水性及び油性懸濁液、分散性散剤若しくは顆粒剤、エマルション、硬若しくは軟カプセル剤、またはシロップ若しくはエリキシル剤の形態にある本開示の化合物が挙げられる。経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造者にとって当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、薬剤的に洗練され味の良い調製を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存料剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、顆粒化及び崩壊薬剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）、結合薬剤（例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア）、ならびに潤滑薬剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）である。錠剤はコーティングされていない、または胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせるための既知の技法によりコーティングされ、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が利用され得る。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合される軟性ゼラチンカプセルとして提示され得る。
非経口組成物（例えば、静脈内（ＩＶ）製剤）は、等張水溶液または懸濁液である。非経口組成物は滅菌される、及び／または保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／または緩衝液などの補助剤を含有することができる。さらに、他の治療上価値のある物質も含み得る。組成物は一般に、それぞれ従来の混合、造粒またはコーティング方法に従って調製され、約０．１～７５％、または約１～５０％の活性成分を含有する。
対象（例えば、ヒト）に使用するための本開示の化合物またはその医薬組成物は、典型的には、約１００ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇまたは０．０１ｍｇ／ｋｇ以下の治療用量で経口または非経口投与されるが、好ましくは約０．０００１ｍｇ／ｋｇ以下である。注入によって静脈内投与される場合、用量は、ＩＶ製剤が投与される注入速度に依存し得る。一般に、化合物、医薬組成物、またはそれらの組み合わせの治療有効用量は、対象の種、体重、年齢及び個人の状態、治療される障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、薬剤師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、治療、または抑制するために必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。
上記の用量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離された器官、組織及びそれらの調製物を使用するインビトロ及びインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、インビトロでは溶液、例えば、水溶液の形態で適用でき、インビボでは経腸、非経口、有利には静脈内、例えば、懸濁液または水溶液としてのいずれかで適用できる。インビトロでの用量は、約１０－３モル濃度～１０－９モル濃度の範囲であり得る。
併用療法
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物（複数可）及び他の治療薬（複数可）は、同時に（同じ剤形または別個の剤形で）または連続的に投与され得る。
２つ以上の化合物が、同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）に、同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）に、または連続して投与され得る。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合することによって、または化合物を同じ時点で異なる解剖学的部位に投与するか、または異なる投与経路を使用することによって実施することができる。
「同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）投与」、「共投与」、「同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）投与」、及び「同時に投与される」という語句は、化合物が併用投与されることを意味する。
本開示は、式（Ｉ）の化合物で提供されるＩＲＡＫ阻害剤化合物と１つまたは複数の追加の薬学的活性剤との組み合わせの使用を含む。活性剤の組み合わせが投与される場合、それらは、別々の剤形で、または単一の剤形で組み合わせて、連続的にまたは同時に投与され得る。したがって、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩を含む第１の薬剤、（ｂ）第２の薬学的に活性な薬剤、及び、（ｃ）薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤をある量含む、医薬組成物も含まれる。
本発明の化合物は、単独で、または１つまたは複数の追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与する」または「併用療法」とは、本開示の化合物と１つまたは複数の追加の治療薬とが、治療される哺乳動物に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与する場合、各成分は同時に、または異なる時点で任意の順序で連続的に投与することができる。したがって、各成分は、所望の治療効果を提供するために、別々に、しかし十分に近い時間で投与され得る。したがって、本明細書に記載の予防及び治療方法には、併用薬剤の使用が含まれる。
併用薬剤は、ヒトを含む哺乳動物に治療有効量で投与される。「治療有効量」とは、本開示の化合物の量が、単独で、または追加の治療薬と組み合わせて哺乳動物に投与した場合に、所望の疾患／状態、例えば、全身性ループスエリテマトーデスなどの炎症状態を治療するのに有効であることを意味する。ループスの治療に有用な治療薬については、Ｔ．Ｋｏｕｔｓｏｋｅｒａｓ ａｎｄ Ｔ．Ｈｅａｌｙ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ａｎｄ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ，２０１４，１３（３），１７３－１７４も参照のこと。
特に、本開示の化合物は、以下の治療薬とともに投与され得ることが企図される：本発明にもまた組み合わされ得る薬剤の組合せの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）及びＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）などのアルツハイマー病の治療薬；リトナビルなどのＨＩＶ治療薬；Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドーパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、アマンタジンなどのパーキンソン病の治療薬；Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（登録商標）及びβインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、及びミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）治療薬；アルブテロールやＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）などの喘息治療薬；ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、ハロペリドールなどの統合失調症治療薬；コルチコステロイド、ＴＦブロッカー、ＩＬ－１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、スルファサラジンなどの抗炎症薬；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド、アザチオプリン、スルファサラジンなどの免疫調節剤及び免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、抗パーキンソン病薬などの神経栄養因子；ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、スタチンなどの心血管疾患治療薬；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、抗ウイルス薬などの肝疾患治療薬；コルチコステロイド、抗白血病薬、成長因子などの血液疾患の治療薬；チトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝破壊の阻害剤）及びＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトケノゾール及びリトナビル）などの薬物動態を延長または改善する薬剤、及びガンマグロブリンなどの免疫不全疾患を治療するための薬剤。
特定の実施形態では、本発明の併用療法またはその薬学的に許容される組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
これらの追加の薬剤は、複数回投与計画の一部として、提供される併用療法とは別に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で本発明の化合物と一緒に混合された、単一の剤形の一部であり得る。複数回投与計画の一部として投与される場合、２つの活性剤は同時に、連続して、または通常互いに５時間以内の一定期間内に投与され得る。
定義
本明細書で使用される場合、「患者」、「対象」または「個体」は同義に使用され、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。この用語にはヒトなどの哺乳類が含まれる。典型的には、動物は哺乳類である。対象とは、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。好ましくは、対象は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」という用語は、所定の状態、症状もしくは障害もしくは疾患の減少もしくは抑制、あるいは生物学的活性もしくはプロセスのベースライン活性の有意な減少を指す。
本明細書で使用される場合、任意の疾患、状態または障害の「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、疾患、状態、または障害と闘うことを目的とした患者の管理及びケアを指し、所望の薬理学的及び／または生理学的効果を得るために本発明の化合物を投与することを含む、効果は、治療的であり得、これには、以下の結果のうちの１つまたは複数を部分的または実質的に達成することが含まれる：疾患、状態もしくは障害の程度を部分的もしくは完全に低減させること；疾患、状態もしくは障害と関連する臨床的症状、合併症もしくは指標を寛解もしくは改善させること；または、疾患、障害もしくは障害の進行の可能性を遅延させるか、阻害するかもしくは低下させること。または、疾患、障害もしくは障害を消失させること。特定の実施形態では、その効果とは、疾患、状態、または障害の症状または合併症の発症を予防することであり得る。
本明細書で使用される「脳卒中」という用語は、当該技術分野で通常受け入れられている意味を有する。この用語は、原因に関係なく、血流障害に関連する神経障害の発症を広く指す。考えられる原因には、血栓症、出血、塞栓症などが挙げられるが、これらに限定されない。「虚血性脳卒中」という用語は、より具体的には、範囲が限定され、血流の遮断によって引き起こされるタイプの脳卒中を指す。
本明細書で使用される場合、対象（好ましくはヒト）が生物学的、医学的、または生活の質においてそのような治療から恩恵を受ける場合、対象は治療を「必要とする」ということになる。
本明細書で使用される場合、「共投与」という用語は、個体の血液中に２つの活性剤が存在することを指す。共投与される活性剤は、同時にまたは連続的に送達することができる。
「併用療法」または「と組み合わせて」もしくは「医薬組合せ」という用語は、本開示に記載される治療状態または障害を治療するための２つ以上の治療薬の投与を指す。このような投与には、一定の比率の活性成分を有する単一のカプセルなどで、実質的に同時にこれらの治療薬を投与することが含まれる。あるいは、そのような投与は、各活性成分について複数の、または別個の容器（例えば、カプセル、粉末、及び液体）での共投与を包含する。粉末及び／または液体は、投与前に所望の用量に再構成または希釈され得る。さらに、そのような投与には、特定の時間制限なしに、それぞれの種類の治療薬が前に、同時に、または互いに逐次的に投与される使用も包含する。それぞれの場合において、治療計画は、本明細書に記載の状態または障害の治療において、薬物の組み合わせの有益な効果を提供するであろう。
本明細書で使用される場合、「任意に置換されている」という語句は、「置換または非置換」という語句と同義に使用される。一般に、「任意に置換されている」という用語は、特定の構造内の水素ラジカルを特定の置換基のラジカルで置換することを指す。特定の置換基は、化合物及びその実施例の定義及び説明に記載されている。他に示さない限り、任意に置換された基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の所与の構造における複数の位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換され得る場合、置換基は、すべての位置で同じか異なることができる。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、完全に飽和した分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。「Ｃ１～４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子を有するアルキルを指す。「Ｃ１～３アルキル」及び「Ｃ１～２アルキル」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。「Ｃ１～４アルキル」の代表的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、アルコキシのアルキル部分（すなわち、アルキル部分）は、上記と同じ定義を有する。「任意に置換される」と示されている場合、アルカンラジカルまたはアルキル部分は、非置換、または１つまたは複数の置換基（一般に、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除いて、１～３個の置換基）で置換され得る。「ハロ置換アルキル」または「ハロアルキル」とは、少なくとも１つのハロゲン置換を有するアルキル基を指す。
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合した完全飽和の分枝または非分枝アルキル部分（すなわち、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル基、式中、Ｃ１～４アルキルは本明細書に記載されるとおりである）を指す。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約１～４個の炭素を有し、より好ましくは約１～２個の炭素を有する。「Ｃ１～２アルコキシ」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。
本明細書で使用する「Ｃ１～４アルコキシＣ１～４アルキル」という用語は、少なくとも水素原子がＣ１～４アルコキシで置換されている、本明細書に記載されるＣ１～４アルキル基を指す。Ｃ１～４アルコキシＣ１～４アルキル基は、アルキル基を介して本明細書に記載の分子の残りの部分に接続されている。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る（置換基として好ましいハロゲンはフッ素及び塩素である）。
本明細書で使用される場合、「ハロ置換－Ｃ１～４アルキル」または「Ｃ１～４ハロアルキル」という用語は、水素原子の少なくとも１つがハロ原子で置換されている、本明細書に記載されるＣ１～４アルキル基を指す。Ｃ１～４ハロアルキル基は、モノハロ－Ｃ１～４アルキル、ジハロ－Ｃ１～４アルキル、またはパーハロ－Ｃ１～４アルキルを含むポリハロ－Ｃ１～４アルキルであり得る。モノハロ－Ｃ１～４アルキルは、アルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロ－Ｃ１～４アルキル基及びポリハロ－Ｃ１～４アルキル基は、アルキル内に２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。典型的には、ポリハロ－Ｃ１～４アルキル基は、最大９、または８、または７、または６、または５、または４、または３、または２個のハロ基を含む。Ｃ１～４ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。ペルハロ－Ｃ１～４アルキル基とは、すべての水素原子がハロ原子で置換されたＣ１～４アルキル基を指す。
「炭素環」という用語は、部分的または完全に飽和した非芳香族炭化水素環を指し、単環、二環（縮合、らせんまたは架橋炭素環を含む）またはらせん環として存在し得る。他に指定しない限り、炭素環は一般に４～７個の環員を含む。
「Ｃ３～６シクロアルキル」という用語は、完全に飽和した炭素環を指す（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル）。
「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、４～７個の環原子を有し、硫黄、酸素及び／または窒素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む、完全に飽和した単環式環を指す。例示的なヘテロシクリル基としては、オキスタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，４－ジオキサニル、モルホリニル、１，４－ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３－ジオキソラニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１、３－ジオキサニル、１，３－ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１ジオキシド、テトラヒドロ－チオピラン１，１－ジオキシド、１，４－ジアゼパニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、４員～６員のヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は少なくとも１つの酸素環原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、オキスタニル、テトラヒドロフラニル、１，４－ジオキサニル及びテトラヒドロピラニルから選択される。
本明細書で使用される用語「らせん」環は、両方の環が１つの共通原子を共有する２環系を意味する。らせん環の例としては、５－オキサスピロ［２．３］ヘキサン、オキサスピロ［２．４］ヘプタニル、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタニル、４－オキサスピロ［２．４］ヘプタン、４－オキサスピロ［２．５］オクタニル、６－オキサスピロ［２．５］オクタニル、オキサスピロ［２．５］オクタニル、オキサスピロ［３．４］オクタニル、オキサスピロ［ビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２，３’－オキセタン］－１－イル、オキサスピロ［ビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６，１’－［シクロブタン］－７－イル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、３－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３、９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、７－アザスピロ［３．５］ノナン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、８－アザスピロ［４．５］デカン、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、５－アザスピロ［２．５］オクタン、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン、５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン、３－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニルなどが挙げられる。
「縮合」環という用語は、２つの環系が２つの隣接する環原子を共有することを指す。縮合複素環は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子である環原子を含む環系を少なくとも１つ有する（例えば、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン）。
本明細書で使用される「架橋」という用語は、隣接しない２つの環原子で結合した５員～１０員の環状部分を指す（例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン及びビシクロ［３．２．１］オクタン）。
「薬学的に許容される」という語句は、物質、組成物及び剤形が、製剤を構成する他の成分及び／またはそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的及び／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
他に指定しない限り、「本開示の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む）、回転異性体、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）、及び本質的に形成される部分（例えば、多形体、溶媒和物及び／または水和物）の化合物を指す。塩を形成できる部分が存在する場合、塩、特に薬学的に許容される塩も同様に含まれる。
本明細書で使用される場合、本発明の文脈中で使用される（特に以下の請求項の文脈中で）用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び同様の用語は、本明細書において別途指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を含むと解釈されるべきである。本明細書内に提供される任意及び全ての実施例、または例示的言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良く明らかにすることを意図しており、別段の請求がない限り、本発明の範囲に対して制限を課すものではない。
一実施形態では、本開示は、実施例の化合物を単離された立体異性体として提供し、化合物は、１つの立体中心を有し、立体異性体はＲ配置である。
一実施形態では、本開示は、実施例の化合物を単離された立体異性体として提供し、化合物は、１つの立体中心を有し、立体異性体はＳ配置である。
一実施形態では、本開示は、実施例の化合物を単離された立体異性体として提供し、化合物は、２つの立体中心を有し、立体異性体はＲＲ配置である。
一実施形態では、本開示は、実施例の化合物を単離された立体異性体として提供し、化合物は、２つの立体中心を有し、立体異性体はＲＳ配置である。
一実施形態では、本開示は、実施例の化合物を単離された立体異性体として提供し、化合物は、２つの立体中心を有し、立体異性体はＳＲ配置である。
一実施形態では、本開示は、実施例の化合物を単離された立体異性体として提供し、化合物は、２つの立体中心を有し、立体異性体はＳＳ配置である。
一実施形態では、本開示は、ラセミ混合物として１つまたは２つの立体中心を有する実施例の化合物を提供する。
本発明の中間体及び化合物は、異なる互変異性型で存在し得ることもまた可能であり、そのような型はすべて本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換性である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化など、プロトンの転位を介した相互転換を含む。プロトン互変異性体の特定の例は、プロトンが２つの環窒素の間を移動できるイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
一実施形態では、本開示は、遊離形態の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本開示は、塩形態の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本開示は、酸付加塩形態の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物に関する。さらなる実施形態では、本開示は、薬学的に許容される塩形態の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物に関する。なおさらなる実施形態では、本開示は、薬学的に許容される酸付加塩形態の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物に関する。なおさらなる実施形態では、本開示は、遊離形態の実施例の化合物のいずれか１つに関する。なおさらなる実施形態では、本開示は、塩形態の実施例の化合物のいずれか１つに関する。なおさらなる実施形態では、本開示は、酸付加塩形態の実施例の化合物のいずれか１つに関する。なおさらなる実施形態では、本開示は、薬学的に許容される塩形態の実施例の化合物のいずれか１つに関する。まだ他の実施形態では、本開示は、薬学的に許容される酸付加塩形態の実施例の化合物のいずれか１つに関する。
さらに、本開示の化合物（それらの塩を含む）は、それらの水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むこともできる。本開示の化合物は、本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成することができ、したがって、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、製薬分野で一般的に使用されるものであり、受容者に対して無害であることが知られているもの、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本開示の化合物、すなわち、水素結合の供与体及び／または受容体として作用できる基を含む式（Ｉ）の化合物は、好適な共結晶形成剤と共結晶を形成することができ得る。これらの共結晶は、既知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製され得る。このような手順には、粉砕、加熱、共昇華、共融解、または溶液中で式（Ｉ）の化合物を結晶化条件下で共結晶形成剤と接触させ、それによって形成された共結晶を単離することが含まれる。好適な共結晶形成剤としては、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されているものが挙げられる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
本開示の化合物（その塩、水和物及び溶媒和物を含む）は、本質的にまたは設計により多形を形成し得る。
本開示の化合物は、特に本明細書に含まれる説明を考慮すると、化学分野で周知のプロセスと類似のプロセスを含む合成経路によって合成することができる。出発材料は一般に、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈなどの商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１－１９，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９６７－１９９９ｅｄ．）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能））。
式（Ｉ）の化合物のさらなる任意の還元、酸化または他の官能化は、当業者に周知の方法に従って実施することができる。本明細書の範囲内では、文脈が別段の指示をしない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみを「保護基」と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基自体、及びそれらの開裂反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ ＮｅｗＹｏｒｋ１９７３，ｉｎ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ１９９９，ｉｎ“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ１９８１，ｉｎ“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ１５／Ｉ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ１９７４，及びＨ．－Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”（Ａｍｉｎｏａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ１９８２などに記載されている。保護基の特徴は、例えば加溶媒分解、還元、光分解、あるいは生理学的条件下（例えば酵素切断）によって容易に（すなわち、望ましくない二次反応が起こらずに）除去できることである。
少なくとも１つの塩形成基を有する本開示の化合物の塩は、当業者に知られている方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、慣用の方法、例えば、化合物を酸または好適な陰イオン交換試薬で処理することにより得られる。塩は、当業者に知られている方法に従って遊離化合物に変換することができる。酸付加塩は、例えば、好適な塩基性薬剤で処理することによって変換することができる。
得られた異性体の混合物のいずれも、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィー及び／または分別結晶化によって、純粋または実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
不斉炭素原子を含む化合物については、化合物は、個々の光学活性異性体形態、またはそれらの混合物、例えば、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物として存在する。ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／または分別再結晶などの当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって分離できる。エナンチオマーはまた、市販のキラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
本開示はさらに、反応成分がそれらの塩または光学的に純粋な物質の形態で使用される、本プロセスの任意の変形を含む。本発明の化合物及び中間体は、当業者に一般に知られている方法に従って相互に変換することもできる。
例示の目的で、以下に示す反応スキームは、本開示の化合物及び主要な中間体を合成するための潜在的な経路を提供する。個々の反応ステップのより詳細な説明については、以下の実施例のセクションを参照されたい。特定の出発材料及び試薬をスキームに示し、以下で説明するが、他の出発材料及び試薬を簡単に置き換えて、さまざまな誘導体及び／または反応条件を提供することができる。さらに、以下に記載する方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を使用して、本開示に照らしてさらに変更することができる。
略称
ＣＯ＝一酸化炭素
ＰＥ＝石油エーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
Ｔ３Ｐ（登録商標）＝プロパンホスホン酸無水物
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣＩ＝１－エチル－３－（３－ジメチルプロピル）カルボジイミド
ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロホスフェイトアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム
ＨＢｒ＝臭化水素酸
ＨＣｌ＝塩酸
ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ＝Ｎ－ヨードスクシンイミド
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＲＥＤ＝急速平衡透析
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭｅＣＮ＝ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ＤＭＡＰ＝４－ジメチルピリジン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＤＩＰＥＡ＝ジイソピルエチルアミン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
Ｎａ＝ナトリウム
Ａｒ＝アルゴン
Ｎ２＝窒素
μＷ＝マイクロ波
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
ＭＢＰＲ＝手動背圧レギュレーター
ＡＢＰＲ＝自動背圧レギュレーター
ＲＰＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮＨ４ＨＣＯ３＝重炭酸アンモニウム
ＣＯ２＝二酸化炭素
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム
ＨｕｎｉｇｓＢａｓｅ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ｔＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ－ブタノール
Ｈ２Ｏ２＝過酸化水素
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル
ＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム
ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム
ＭｅＬｉ＝メチルリチウム
ＴＭＳＣＨＮ２＝トリメチルシリルジアゾメタン
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ｔＢｕＯＫ＝カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
キサントホス＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ＝水酸化リチウム水和物
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
ＸａｎｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３＝［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］メタンスルホン酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素を
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン複合体
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
一般的方法
実施例の化合物は、特に記載のない限り、以下に言及する精製方法の１つに従って分析または精製した。
分取ＴＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーを使用する場合、当業者は、所望の化合物を精製するために任意の組み合わせの溶媒を選択することができる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ＥＬＳＤ精製システムを備えたＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯＣｏｍｂｉｆｌａｓｈＲＦまたはＧｒａｃｅＲｅｖｅｌｅｒｉｓＸ２のいずれかを使用した２０～４０μＭ（粒子サイズ）、２５０～４００メッシュ、または４００～６３２メッシュシリカゲルを使用するか、または加圧窒素（約１０～１５ｐｓｉ）を使用して溶媒をカラムに通す（「フラッシュクロマトグラフィー」）。
ＳＣＸカラムが使用される場合、溶離液条件は、ＭｅＯＨ、続いてメタノール性アンモニアである。
反応は全て、別段の記載がない限り、窒素雰囲気下で行なった。示されている場合、溶液及び反応混合物は、真空下でロータリーエバポレーションによって濃縮した。
分析方法
ＥＳＩ－ＭＳデータ（本明細書では単にＭＳとも報告される）は、ＷａｔｅｒｓＳｙｓｔｅｍ（ＡｃｑｕｉｔｙＨＰＬＣ及びＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ質量分析計）を使用して記録し、報告されるすべての質量は、別途記録されない限り、プロトン化された親イオンのｍ／ｚである。
ＬＣ／ＭＳ：
サンプルを、ＭｅＣＮ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはＭｅＯＨなどの好適な溶媒に溶解し、自動サンプルハンドラーを使用してカラムに直接注入した。分析では、以下の方法のいずれかを使用した：（１）酸性法（１．５、２、３．５、４、または７分間の実行、追加の詳細については下記の酸性ＬＣＭＳセクションを参照）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ２０１０シリーズ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ２０２０シリーズ、またはＣ１８カラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３．０ｍｍまたは２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＢＥＨ（ＭＳイオン化：ＥＳＩ）装置によって実施し、水（溶媒Ａ）中の１．５ｍＬ／４Ｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及び０．７５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ／ＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）で溶出する、または（２）基本的な方法（３、３．５、７分間の実行、追加の詳細については、下記の基本的なＬＣＭＳセクションを参照）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ２０２０シリーズまたはＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８、５ｕｍカラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、内径３．０ｍｍ）または２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍカラムを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ（ＭＳイオン化：ＥＳＩ）装置によって実施し、水（溶媒Ａ）及びＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）中で２ｍＬ／４ＬＮＨ３Ｈ２Ｏで溶出する。
本開示はさらに、反応成分がそれらの塩または光学的に純粋な物質の形態で使用される、本プロセスの任意の変形を含む。本開示の化合物及び中間体は、当業者に一般に知られている方法に従って相互に変換することもできる。
ＳＦＣ分析分離
機器：ＷａｔｅｒｓＵＰＣ２分析ＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｈ）。カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＪ、１５０×４．６ｍｍＩＤ、３μｍ。移動相：ＡにＣＯ２、Ｂにエタノール（０．０５％ＤＥＡ）。勾配：Ｂ４０％。流速：２．５ｍＬ／分。背圧：１００ｂａｒ。カラム温度：３５℃、波長：２２０ｎｍ。
検出器：２２０／２５４ｎｍでＵＶ検出を行うＧｉｌｓｏｎＵＶ／ＶＩＳ－１５６、酸性、塩基性及び中性の方法を利用したＧｉｌｓｏｎ２８１自動収集。質量指向性ピーク収集のために、ＡＣＱＵＩＴＹ ＱＤａ Ｍａｓｓ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用。
分取ＳＦＣ精製
機器：ＭＧＩＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１）。カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＪ、２５０×３０ｍｍＩ．Ｄ．、５μｍ。移動相：ＡにＣＯ２、Ｂにエタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）。勾配：Ｂ５０％。流速：４０ｍＬ／分。背圧：１００ｂａｒ。カラム温度：３８℃、波長：２２０ｎｍ。サイクルタイム：約８分。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ；２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、５μｍ；４０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ；２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、５μｍ；４０％（ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ；２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、５μｍ；４０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ；２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、５μｍ；４０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－Ｈ；２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、５μｍ；３０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ；２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、５μｍ；３５％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２
１Ｈ－ＮＭＲ
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、いずれの場合も、提唱される構造と一致した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＩＩＩ ＨＤ５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＩＩＩ ５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＩＩＩ ４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ－４００ＶＮＭＲＳ、またはＶａｒｉａｎ－４００ＭＲで記録した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークの呼称を表す従来の略語：例えば、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）、ｍ（マルチレット）、ｂｒ（ブロード）を使用し、テトラメチルシランから低磁場（１Ｈ－ＮＭＲの場合）を百万分率で示す。一般的な溶媒には次の略語が使用される：ＣＤＣｌ３、重クロロホルム；ＤＭＳＯ－ｄ６、ヘキサ重水素ジメチルスルホキシド；及びＭｅＯＨ－ｄ４、重陽子－メタノール。必要に応じて、互変異性体がＮＭＲデータ内に記録され得る。また、一部の交換可能なプロトンは目に見えない場合がある。
典型的には、式（Ｉ）の化合物は、以下に提供されるスキームに従って調製することができる。以下の実施例は、本発明をその範囲を限定することなく例示するものである。このような化合物を調製する方法を以下に記載する。
一般的スキーム：
スキーム１、２、３、及び４は、式（Ｉ）の化合物を製造するための潜在的な経路を提供する。
スキーム１：
第１のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１で例示される式（ＩＩ’）及び（ＩＩＩ’）の化合物から調製され得る。
Figure 2024501282000013
 スキーム１
式（Ｉ）の化合物は、好適な非プロトン性極性溶媒中、式（ＩＩ’）の酸と式（ＩＩＩ’）のアミンとを好適なカップリング剤及び有機塩基の存在下で反応させることによるアミド結合形成によって調製され得る。好ましい条件は、カップリング剤、好ましくはＴ３Ｐ（登録商標）、ＨＡＴＵ、ＣＤＩ、ＨＯＡｔの存在下、ＥＤＣの存在下、任意にＮ－メチルイミダゾールの存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはピリジンなどの好適な有機塩基の存在下、任意にＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃまたはＭｅＣＮなどの好適な溶媒中、室温と反応の還流温度との間で、任意にマイクロ波照射の存在下で、式（ＩＩ’）の酸と式（ＩＩＩ’）のアミンとの反応を含む。
スキーム２：
第２のプロセスによれば、式（ＩＩ’）の化合物は、スキーム２で例示される式（ＩＶ’）、（Ｖ’）、（ＶＩ’）、（ＶＩＩ’）及び（ＶＩＩＩ’）の化合物から調製され得る。
Figure 2024501282000014
 スキーム２
スキーム２において、Ｈａｌ１はハロゲン、好ましくはＢｒまたはＩであり、Ｈａｌ２はハロゲン、好ましくはＣｌまたはＢｒであり、ＰＧはカルボン酸保護基、典型的にはＣ１～Ｃ４アルキルまたはフェニル、好ましくはＭｅ、Ｅｔ、イソプロピルまたはフェニルであり、残りの変数は式（Ｉ）に関して上で定義したとおりである。
式（Ｖ’）の化合物は、ＣＯ雰囲気下、高温で、好適なパラジウム触媒、有機塩基及び好適なアルコールの存在下、パラジウム触媒によるカルボニル化反応によって、式（ＩＶ’）の臭化物から調製され得る。ＰＧがメチルまたはエチルである場合、好ましい条件は、ＣＯ雰囲気下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＯＡｃ）２などの好適なパラジウム触媒の存在下で、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中、８０～１００℃で、式（ＩＶ’）の臭化物と、ＰＰｈ３などのホスフィン系配位子、ＴＥＡなどの有機塩基との反応を含む。あるいは、ＰＧがフェニルである場合、式（Ｖ’）の化合物は、ＭｅＣＮなどの溶媒中、８０～１００℃で、ＸａｎｔｐｈｏｓＰｄ－Ｇ３などの好適なパラジウム触媒、またはＢＩＮＡＰまたはＸａｎｔＰｈｏｓなどのホスフィン系配位子を有するＰｄ（ＯＡｃ）２などの好適なパラジウム触媒、ＴＥＡなどの有機塩基の存在下で、式（ＩＶ’）の臭化物からギ酸フェニルとのパラジウム触媒反応により調製され得る。
式（ＶＩＩ）’の化合物は、式（ＩＶ’）のアミン及び式（ＶＩ’）のハロケトンから縮合／環化反応により調製され得る。好ましい条件は、任意にＫ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３などの好適な無機塩基の存在下、任意にＫＩなどの触媒の存在下、高温、通常は６０～１００℃で、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎ－ＢｕＯＨ、ｔ－ＢｕＯＨ、ＭｅＣＮまたはＭｅＣＮ／トルエンなどの好適なプロトン性溶媒中で、式（ＩＶ’）のアミンと式（ＶＩ’）のハロケトンとを反応させることを含む。
式（ＶＩＩＩ’）の化合物は、上述のように、縮合／環化反応により式（Ｖ’）のアミン及び式（ＶＩ’）のハロケトンから調製され得る。
あるいは、式（ＶＩＩＩ’）の化合物は、上述のように、パラジウム触媒によるカルボニル化反応により式（ＶＩＩ）の臭化物から調製され得る。
式（ＩＩ’）の化合物は、好適な水性溶媒中、好適な酸性または塩基性条件下で式（ＶＩＩＩ’）のエステルを加水分解することによって調製され得る。好ましい条件は、式（ＶＩＩＩ’）のエステルを、ＭｅＯＨ及び／またはＴＨＦ水溶液中、室温と反応の還流温度との間で、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３などのアルカリ金属塩基で処理することを含む。
スキーム３：
第３のプロセスによれば、式（ＶＩＩ’）の化合物は、スキーム３で例示される式（Ｘ’）または（ＩＸ’）の化合物から調製され得る。
Figure 2024501282000015
スキーム３
スキーム３において、Ｈａｌ１はハロゲン、好ましくはＢｒまたはＩであり、ＰＧはカルボン酸保護基、典型的にはＣ１～Ｃ４アルキルまたはフェニル、好ましくはＭｅ、Ｅｔ、イソプロピルまたはフェニルあり、ＰＧ２はエーテル保護基、典型的にはベンジル、またはＰＧに対して直角に除去できるトリアルキルシリルである可能性があり、残りの変数は式（Ｉ）に関して上で定義したとおりである。
式（Ｘ’）の化合物は、ＣＯ雰囲気下、高温で、好適なパラジウム触媒、有機塩基及び好適なアルコールの存在下、パラジウム触媒によるカルボニル化反応によって、式（ＩＸ’）の臭化物から調製され得る。好ましい条件は、ＣＯ雰囲気下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＯＡｃ）２などの好適なパラジウム触媒の存在下で、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中、８０～１００℃で、式（ＩＸ’）の臭化物と、ＰＰｈ３などのホスフィン系配位子、ＴＥＡなどの有機塩基との反応を含む。あるいは、式（Ｘ’）の化合物は、ＭｅＣＮなどの溶媒中、８０～１００℃で、ＸａｎｔｐｈｏｓＰｄ－Ｇ３などの好適なパラジウム触媒、またはＢＩＮＡＰまたはＸａｎｔＰｈｏｓなどのホスフィン系配位子を有するＰｄ（ＯＡｃ）２などの好適なパラジウム触媒、ＴＥＡなどの有機塩基の存在下で、式（ＩＸ’）の臭化物からギ酸フェニルとのパラジウム触媒反応により調製され得る。
式（ＸＩ’）または（ＸＩＩ’）の化合物は、上述のように、縮合／環化反応により式（ＩＸ’）または（Ｘ）のアミン及び式（ＶＩ’）のハロケトンから調製され得る。
あるいは、式（ＸＩＩ’）の化合物は、上述のように、パラジウム触媒によるカルボニル化反応により式（ＸＩ’）の臭化物から調製され得る。
式（ＸＩＩＩ’）の化合物は、典型的には水素ガス及びＰｄ／Ｃを使用するＰＧ２の脱保護、またはＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどのプロトン性溶媒中でＰｄ／Ｃ及びギ酸アンモニウムを使用する移動水素化によって調製され得る。
式（ＶＩＩＩ’）の化合物は、トリフェニルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン、ＤＩＡＤ、及びＴＨＦまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒を使用して、適切なＲ２アルコールと光延反応させることによって、式（ＸＩＩＩ’）の化合物から調製され得る。
スキーム４：
第４のプロセスによれば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４で例示される式（ＩＩＩ’）、（Ｖ’）、（ＶＩ’）、（ＸＩＶ’）及び（ＸＶ’）の化合物から調製され得る。
Figure 2024501282000016
式、（ＸＩＶ’）の化合物は、スキーム２で前述したように、好適な水性溶媒中、好適な酸性または塩基性条件下で式（Ｖ’）のエステルを加水分解することによって調製され得る。
式（ＸＶ’）の化合物は、スキーム１で前述したように、好適な非プロトン性極性溶媒中、式（ＸＩＶ’）の酸と式（ＩＩＩ’）のアミンとを好適なカップリング剤の存在下で反応させることによるアミド結合形成によって調製され得る。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２で前述したように、縮合／環化反応によって、縮合／環化反応により式（ＸＶ’）の化合物及び式（ＶＩ’）のハロケトンから調製され得る。
以下のスキームに記載される実験条件は、示される変換を達成するための適切な条件を例示するものであり、式（Ｉ）の化合物を調製するために、調製に使用される正確な条件を変更することが必要または望ましい場合があることは、当業者には理解されるであろう。さらに、所望の本発明の化合物を得るために、スキームに記載した順序とは異なる順序で変換を実施するか、または１つまたは複数の変換を変更することが必要または望ましい場合があることが理解されるであろう。
中間体の調製
調製１：５－ブロモ－４－イソプロポキシピリジン－２－アミン
Figure 2024501282000017
 ５－ブロモ－４－クロロ－ピリジン－２－アミン（５０．０ｇ、２４１．０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５００ｍＬ）中のＮａ（１３．８５ｇ、６０２．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を８２℃で９２時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、氷に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、黄色の固体として表題化合物、４３．５ｇ、７６．５％を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製２：メチル６－アミノ－４－イソプロポキシニコチン酸
Figure 2024501282000018
 ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の、５－ブロモ－４－イソプロポキシ－ピリジン－２－アミン（調製１、２５．０ｇ、１０８．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８．０ｍＬ、１２９．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．３７ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の混合物を４０気圧下、１２０℃で加熱した。ＣＯ圧を４８時間印加した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、メチル６－アミノ－４－イソプロポキシニコチン酸（２１．０ｇ、収率８９．５％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｄ，６Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．５５－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）。
調製３：メチル７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩
Figure 2024501282000019
 ＭｅＣＮ（７．０ｍＬ）中の、メチル６－アミノ－４－イソプロポキシニコチン酸［調製２］（１．２０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）と２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン［調製１２］（１．２５ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）及びトルエン（７．０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．４４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間撹拌し、その後、室温に冷却した。シリカゲル及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製のためにカラムに乾燥装填した：溶媒Ａ（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）及び溶媒Ｂ：ヘプタンの０～５０％の溶媒勾配で４０ｇのシリカカラムを通して溶出させ、メチル７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩、１．２０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）収率６３％を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製４：７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000020
 メチル７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩の溶液（調製３、１６０．５ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（２５．２ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を室温で２４時間撹拌した。ＨＣｌ（１０Ｍ、６３．１５μＬ）を加え、混合物を減圧下で蒸発させ、ＮａＣｌを含む、７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製５：メチル２－アミノ－４－イソプロポキシピリミジン－５－カルボン酸塩
Figure 2024501282000021
 ステップａ：ＣＨＣｌ３（２５７ｍＬ）中の４－イソプロポキシピリミジン－２－アミン（５．９０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（６．８６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を減圧下で蒸発させ、５－ブロモ－４－イソプロポキシピリミジン－２－アミンを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）：１．３５（ｄ，６Ｈ）、５．３９（ｄｑ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）。
ステップｂ：スチールボンベ中のＭｅＯＨ（１２００ｍＬ）中の５－ブロモ－４－イソプロポキシピリミジン－２－アミン（１２６．３ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６０．６ｇ、５９９ｍｍｏｌ、８３．５ｍＬ）を室温で加えた。次いで、ＣＯガスをスチールボンベ内にパージし、撹拌を１２０℃で１８時間継続した。反応混合物を室温まで加温し、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドを過剰のメタノールで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を水で洗浄し、ＭｅＯＨですすぎ、乾燥させて、メチル２－アミノ－４－イソプロポキシピリミジン－５－カルボン酸塩（５９ｇ、５１．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４、４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｔｄ，１Ｈ、Ｊ＝６．２、１２．４Ｈｚ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，６Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ））。
調製６：６－ブロモ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン
Figure 2024501282000022
 トルエン（１４０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１４０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン［調製１２］（２５．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、５－ブロモ－４－イソプロポキシピリミジン－２－アミン（調製５ステップＡ、２７．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２９．４ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で１８時間撹拌した（オーバーヘッド撹拌）。冷却した反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１００／０～２０／８０）で精製して、６－ブロモ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンをオレンジ色の固体として得た（１９．７ｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（ｄ，６Ｈ）１．５３（ｓ，３Ｈ）１．９３（ｄｄ，２Ｈ）２．０７（ｓ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ），５．４０－５．５８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）。
調製７：フェニル７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩
Figure 2024501282000023
 ＴＥＡ（２２．０ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中の６－ブロモ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（調製６、２０．４ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．３０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４．００ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）及びギ酸フェニル（１８．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）混合物に室温で加え、反応物を還流しながら一晩撹拌した。冷却した混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。原料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０～９５／５）で精製して、フェニル７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩を茶色の油状物として得た（２０．０ｇ、収率８８％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｄ，６Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄｄ，２Ｈ），２．０７－２．１７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），５．６３－５．６５（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．５１（ｍ，６Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）。
調製８：７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000024
 ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．５５ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中のフェニル７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩（調製７、２０．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。４ＭＨＣｌのジオキサン（２．０ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を加え、有機溶媒を除去し、水性残渣をヘプタン：Ｅｔ２Ｏ１：１（１００ｍＬ）とともに撹拌し、次いでデカントした。Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（５０ｍＬ）を加え、懸濁液を２時間撹拌し、相分離させた。得られた沈殿物を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸をオフホワイトの固体として得た（１０．７ｇ、５７％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製９：メチル６－アミノ－４－シクロブトキシニコチン酸
Figure 2024501282000025
 パートＡ：ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、３９．１５ｇ、９７９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１Ｌ）中のシクロブタノール（７０．４７ｇ、９７９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で少しずつ加え、Ｈ２の発生が止まるまで撹拌した。５－ブロモ－４－クロロピリジン－２－アミン（１９３．４ｇ、９３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１００℃で２４時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（４Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（４×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固した。固体残渣をベンゼンから結晶化させて、５－ブロモ－４－シクロブトキシピリジン－２－アミン（１４２．７ｇ、６３％）を得た。
パートＢ．５－ブロモ－４－シクロブトキシピリジン－２－アミン（１４２．７ｇ、５８７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６５．２ｇ、６４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１４．３８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）に溶解し、反応物を４０バールのＣＯ下で１２時間、１４０℃まで加熱した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、混合物を水（１Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固した。残渣をイソプロパノールから再結晶させて、メチル６－アミノ－４－シクロブトキシニコチン酸（７９．５ｇ、収率６１％）を得た。Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４、４００ＭＨｚ）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．５－２．６（ｍ、２Ｈ）、２．２～２．３（ｍ、２Ｈ）、１．７～２．０（ｍ、２Ｈ）。
調製１０：イソプロピル２－アミノ－４－イソプロポキシピリミジン－５－カルボン酸塩
Figure 2024501282000026
 パートＡ：ＡｃＯＨ（１．５Ｌ）中のエチル２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（７１ｇ、３８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水酢酸（７３ｍＬ、７７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流しながら１８時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、６０℃で２４時間乾燥させて、エチル２－アセトアミド－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸塩（８０ｇ、収率９２％）を得た。
パートＢ：エチル２－アセトアミド－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボン酸（８０ｇ、３５６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（８００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１６時間、６０℃まで加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を真空中で蒸発させ、次いで残渣を氷に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、エチル２－アセトアミド－４－クロロピリミジン－５－カルボン酸塩（純度８５％）を含有する粗残渣８７ｇを得た。
パートＣ：イソプロパノール（１５００ｍＬ）中のＮａ（９．９ｇ、４２０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－アセトアミド－４－クロロピリミジン－５－カルボン酸塩（純度８５％）（３０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を２０℃で分けて加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を蒸発させ、水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、イソプロピル２－アミノ－４－イソプロポキシピリミジン－５－カルボン酸塩（純度８０％）を含有する１２ｇの粗残渣を得た。粗残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物から結晶化させて、イソプロピル２－アミノ－４－イソプロポキシピリミジン－５－カルボン酸塩４．４ｇを得た。
調製１１ａ：メチル（Ｓ）－２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ピリミジン－５－カルボン酸塩
Figure 2024501282000027
 パートＡ：ｔ－ＢｕＯＫ（３．０２ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－ブタン－２－オール（２．１３ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、激しく撹拌し氷と一緒に内部冷却しながら少しずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、４－クロロピリミジン－２－アミン（２．３２ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ピリミジン－２－アミン（２．１ｇ、収率７０％）を得た。
パートＢ：（Ｓ）－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ピリミジン－２－アミン（２．１３ｇ、２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、続いてＮＢＳ（２．４７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を０～１０℃で少しずつ加えた。完了したら、混合物を室温に温め、２時間撹拌し、その後、水で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、（Ｓ）－５－ブロモ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ピリミジン－２－アミン（２．９ｇ、収率９４％）を得た。
パートＣ：ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の（Ｓ）－５－ブロモ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ピリミジン－２－アミン（２．９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、スチールボンベ中で撹拌し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８９ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．４６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後スチール容器をしっかりと閉じた。次いで、ＣＯガスをスチールボンベ内にパージし、撹拌を１２０℃で１８時間継続した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドを過剰のメタノールで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。この濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。原料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標的のメチル（Ｓ）－２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ピリミジン－５－カルボン酸塩（１．９ｇ、収率７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｑｄ，Ｊ＝６．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｑｄ，Ｊ＝７．４，６．３，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，３Ｈ）。
調製１１ｂ：メチル（Ｒ）－２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ピリミジン－５－カルボン酸塩
Figure 2024501282000028
 メチル（Ｒ）－２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ピリミジン－５－カルボン酸塩を、（Ｓ）－ブタン－２－オールから出発して調製１１ａに記載の手順に従って得た（２．５ｇ、収率５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７－１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
調製１２：２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン
Figure 2024501282000029
 塩化オキサリル（１．１９ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）中の１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボン酸（１．００ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させて、１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－塩化カルボニルを得、これを次のステップで直ちに使用した。
ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、７．７４ｍＬ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－塩化カルボニル（２．２６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、反応物を０℃で１．５時間撹拌した。ＨＢｒ（４．７８ｍＬ、４８％、４２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物をさらに１．５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ９に塩基性に変化させ、層を分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、２－ブロモ－１－（１－メチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４７（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ，２Ｈ），２．０２（ｄ，２Ｈ），３．９８－４．００（ｍ，４Ｈ）。
代替合成
Figure 2024501282000030
 パートＡ：ＣＤＩ（２０．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボン酸（１５．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加え、混合物を室温で５時間撹拌した。Ｎ－メトキシメタンアミン塩酸塩（１０．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水と氷の混合物中に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させて、Ｎ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボキサミドを黄色の油として得た（１８．２ｇ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝１８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
パートＢ：Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボキサミド（１８．２０ｇ、９８．２６ｍｍｏｌ）溶液を－１５℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ中の１．６ＭＭｅＬｉ（１９．８ｍＬ、９８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃まで１．５時間温め、次いで室温まで温めた。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させて、１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オンを黄色の油（１３．５ｇ、９８％）として得、これをさらに精製することなく使用した。
パートＣ：ＤＣＭ（９０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン（１３．５ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＢｒ２（１５．４ｇ、９６．３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を０～１５℃で２時間撹拌した。反応物を洗浄し（２×ＮａＨＣＯ３）、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、３０℃で蒸発させて、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン（１９．５ｇ、粗製）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ３．９９（ｓ、４Ｈ）、２．０～２．１（ｍ、２Ｈ）、１．８～２．０（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）。
精製１３：２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）エタン－１－オン
Figure 2024501282000031
 ＤＭＦ（数滴）、続いて二塩化オキサリル（５．４３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下で、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－カルボン酸（７．１５ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－塩化カルボニルを得た。これをＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、エーテル性ジアゾメタン（１ＬＥｔ２Ｏ中３当量）を加え、反応物を３０分間撹拌した。Ａｒの流れを溶液に通して過剰なジアゾメタンを除去し、溶液を減圧下で蒸発させた。残渣を（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３－ジアゾ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）プロパン－１－オン（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を得、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、過剰の４０％水性ＨＢｒを加え、混合物を１時間撹拌した。層を分離させ、有機層を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧下で蒸発させて、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）エタン－１－オン（５．３ｇ、８３％）を茶色の結晶性個体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）ｐｐｍ１．０６（ｓ、３Ｈ）１．５６～１．６５（ｍ、２Ｈ）１．７８～１．９８（ｍ、６Ｈ）３．９３（ｔ、Ｊ＝１．５１Ｈｚ、２Ｈ）３．９８（ｓ、２時間）。
調製１４：１－（２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オン
Figure 2024501282000032
 調製１３に記載の同様の手順に従って、１－（２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オンを、２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボン酸から黄色い油として得た、５．２ｇ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１．７７～１．９５（ｍ，４Ｈ）２．００～２．１３（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｄ，Ｊ）＝７．０３Ｈｚ、１Ｈ）３．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．１５、３．６４Ｈｚ、１Ｈ）４．０７（ｓ、２Ｈ）４．４９（ｔ、Ｊ＝２．１３Ｈｚ、１Ｈ）。
調製１５：２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン
Figure 2024501282000033
 調製１３に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オンを、１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボン酸から黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ１．４５（ｓ，３Ｈ）１．７４－１．９０（ｍ，３Ｈ）１．９３－２．０４（ｍ，２Ｈ）２．０８－２．１７（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）４．０３－４．０８（ｍ，３Ｈ）。
調製１６：２－ブロモ－１－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン
Figure 2024501282000034
 ２－ブロモ－１－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン（６．２ｇ、８５％）を黄色い油として、調製１３記載の方法と同様の方法で、１－エチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボン酸から出発して得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．０－４．１（ｍ，３Ｈ）、３．９－３．９（ｍ，１Ｈ）、２．１－２．２（ｍ，１Ｈ）、２．０－２．０（ｍ，１Ｈ）、１．９－２．０（ｍ、１Ｈ）、１．７～１．８（ｍ、５Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
調製１７：２－ブロモ－１－（１－フルオロメチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン
Figure 2024501282000035
 ２－ブロモ－１－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン（７．２ｇ、９０％）を黄色い油として、調製１３に記載の方法と同様の方法で１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボン酸から出発して得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，４００ＭＨｚ）δ４．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．５７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，７．０Ｈｚ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１－２．２（ｍ，２Ｈ），２．０－２．１（ｍ，１Ｈ），１．８－２．０（ｍ，３Ｈ）
調製１８：２－ブロモ－１－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン
Figure 2024501282000036
 調製１３に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オンを、１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボン酸から黄色の固体として得た（６．０ｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルムｄ）δ４．１１－４．０１（ｍ、３Ｈ））、３．９０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０～３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６～２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０７～１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９２－１．８１（ｍ、３Ｈ）。
調製１９：２－ブロモ－１－（１－フルオロメチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン
Figure 2024501282000037
 調製１３に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オンを、１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボン酸から黄色い油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ２．０２－２．０９（ｍ，２Ｈ）２．２１－２．２９（ｍ，２Ｈ）４．０１（ｓ，２Ｈ）４．０８（ｓ，２Ｈ）４．５８（ｓ，１Ｈ）４．７０（ｓ，１Ｈ）。
調製２０：１－（２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘキサン－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オン
Figure 2024501282000038
 調製１３に記載の同様の手順に従って、１－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オン（２．７０ｇ、全収率８３％）を、２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボン酸から黄色い固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ、４００ＭＨｚ）δ４．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、２．２～２．３（ｍ、２Ｈ）、１．９～２．０（ｍ、２Ｈ）。
調製２１：２－ブロモ－１－［１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］エタン－１－オン
Figure 2024501282000039
 調製１３に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－［１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］エタン－１－オン（（７．３ｇ、収率８５％）を、１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボン酸から黄色い油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，７．２Ｈｚ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５－３．６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．０－２．１（ｍ，２Ｈ），１．８－１．８（ｍ，２Ｈ）。
調製２２：２－ブロモ－１－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン
Figure 2024501282000040
 調製１３に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オンを、１－エチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボン酸から黄色い油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）１．８０（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）１．８７－１．９２（ｍ，２Ｈ）２．０１－２．０７（ｍ，２Ｈ）３．９９（ｓ，２Ｈ）４．０１（ｓ，２Ｈ）。
調製２３：（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボン酸及び（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボン酸
Figure 2024501282000041
ステップａ：ジクロロメタン中の１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボン酸（３９．０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、数滴のＤＭＦを加えた。得られた混合物を氷浴で冷却し、ＳＯＣｌ２（１９ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１．５時間加熱還流し、冷却し、蒸発させて、１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－塩化カルボニルを残渣として得て、これを直ちに使用した（下記）。ＴＨＦ中の（Ｓ）－４－ベンジルオキサゾリジン－２－オン（２９．２ｇ、２４９ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃に冷却し、２．５ＭＢｕＬｉのＴＨＦ溶液（９９．６ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を加えました。その混合物を－６０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を－７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の上記の酸塩化物の溶液を滴下した。得られた混合物を室温に加温し、その後、一晩撹拌した。次に、水浴で冷却した反応混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（２０．２ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦを減圧下で除去した。水相をジクロロメタンで３回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、ジアステレオマー（４Ｓ）－４－ベンジル－３－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボニル）オキサゾリジン－２－オン（７０ｇ、１００％）の混合物を得た。
ステップｂ：異性体をカラムクロマトグラフィーによって分離して、１６．９ｇの（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボニル）オキサゾリジン－２－オン（収率４８．２％）及び１７．５ｇの（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボニル）オキサゾリジン－２－オン（収率５０％）を得た。
（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボン酸
Figure 2024501282000042
ステップｃ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）混合物中の（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボニル）オキサゾリジン－２－オン（１６．９ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却し、３５％Ｈ２Ｏ２（２０．８ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その時点でＮａ２ＳＯ３（３３．７ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温まで温め、２０分間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。残った水相を３ＮＨＣｌでｐＨ約３まで酸性化し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。酸性化抽出物からの合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、５．９６ｇの（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボン酸（収率７１．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），３．９－４．１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１－２．２（ｍ，１Ｈ），１．６－２．０（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．１．４０（ｓ、３Ｈ）。
（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボン酸
Figure 2024501282000043
エナンチオマー（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボン酸を、（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボン酸（ステップｃ）について記載した方法と同様の方法で、ジアステレオマー（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボニル）オキサゾリジン－２－オンから出発して得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，６．８Ｈｚ），３．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１－２．３（ｍ，１Ｈ），１．６－２．０（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。
調製２４ａ及び２４ｂ：２－ブロモ－１－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン及び２－ブロモ－１－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン
Figure 2024501282000044
 調製１３に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オンを、（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボン酸から黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，４００ＭＨｚ）δ４．０－４．１（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１－２．２（ｍ，１Ｈ），１．９－２．０（ｍ，２Ｈ），１．７－１．９（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2024501282000045
 調製１３に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オンを、（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボン酸から黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ，４００ＭＨｚ）δ４．０－４．１（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０－２．２（ｍ，１Ｈ），１．７－２．０（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）。
調製２５：７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000046
 ステップａ：メチル６－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ニコチン酸［調製５７］（１０９ｍｇ、４８６．０５μｍｏｌ）、２－ブロモ－１－［（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２］－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］エタノン（１２８ｍｇ、５４９μｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１２３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物にＭｅＣＮ（２ｍＬ）及びトルエン（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ５０～１００％）によって精製して、７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸を黄色の油として得た（１５９ｍｇ、収率９１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．８－８．９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．５－４．６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，６．５Ｈｚ），３．９－３．９（ｍ，４Ｈ），２．１－２．２（ｍ，２Ｈ），１．９－２．０（ｍ，２Ｈ），１．７－１．９（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
ステップｂ：１ＭＮａＯＨ（８８１．６μＬ、８８１．６μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（１５８ｍｇ、４４０．８μｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。１ＮＨＣｌ（８８２μＬ）を加えた。混合物を濃縮して、７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸をオフホワイトの固体として得（２０３ｍｇ、収率１００％）、これを次のステップ（２・ＮａＣｌ塩として）でさらなる精製なしで使用したＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２６：２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000047
 ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（１．５・ＮａＣｌ塩として）を、調製２５に記載の同様の手順に従って、１－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オン［調製２０］］及びメチル２－アミノ－４－イソプロポキシ－ピリミジン－５－カルボン酸［調製５］から淡褐色固体として得た （１６０ｍｇ、２段階で収率４１％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．０－９．２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．４－５．７（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．９６（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２，５．０Ｈｚ），１．８－２．０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
調製２７：（Ｒ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000048
 （Ｒ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸を（１．５・ＮａＣｌ塩として）、調製２５に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン［調製１２］及びメチル（Ｒ）－２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ピリミジン－５－カルボン酸塩［調製１１ｂ］からオフホワイトの粉末として得た（２６１ｍｇ、２段階で収率３１％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．３－５．４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．１－２．２（ｍ，２Ｈ），１．７－２．０（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
調製２８：（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000049
 （Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸を（１．５・ＮａＣｌ塩として）、調製２５に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン［調製１２］及びメチル（Ｓ）－２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ピリミジン－５－カルボン酸塩［調製１１ｂ］からオフホワイトの粉末として得た（３４８ｍｇ、２段階で収率４２％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），５．３－５．４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），２．１－２．２（ｍ，２Ｈ），１．８－１．９（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，７．６，１３．６Ｈｚ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
調製２９：７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000050
 ７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸を（１．５・ＮａＣｌ塩として）、調製２５に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン及びメチル－２－アミノ－４－イソプロピルーピリミジン－５－カルボン酸塩［調製５］からオフホワイトの粉末として得た（１６０ｍｇ、２段階で収率３７％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．０－９．２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｑｕｉｎ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．１－２．３（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，４．５Ｈｚ），１．４－１．５（ｍ，６Ｈ）。
調製３０：２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000051
 ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸を（２・ＮａＣｌ塩として）、調製２５に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン［調製２０］及びメチル２－アミノ－４－シクロブトキシピリミジン－５－カルボン酸塩［調製５２］からオフホワイトの粉末として得た（１８１ｍｇ、２段階で収率４１％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．０－９．２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，７．８Ｈｚ），４．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．９６（ｓ，２Ｈ），２．５－２．６（ｍ，２Ｈ），２．２－２．４（ｍ，４Ｈ），１．６－２．０（ｍ，４Ｈ）。
調製３１：２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000052
 ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸を（２・ＮａＣｌ塩として）、調製２５に記載の同様の手順に従って、メチル６－アミノ－４－シクロブトキシニコチン酸［調製９］及び１－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オン［調製２０］から出発して、オフホワイトの粉末として得た（３０４ｍｇ、２段階で収率７０％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．９－５．０（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．９７（ｓ，２Ｈ），２．５－２．７（ｍ，２Ｈ），２．２－２．４（ｍ，４Ｈ），１．７－２．１（ｍ，４Ｈ）。
調製３２：７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000053
 ステップａ：ＭｅＣＮ（６ｍＬ）及びトルエン（４ｍＬ）中の、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン（調製１５、５７５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－４－シクロブトキシピリジン－２－アミン（調製９、パートＡ、５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５１８ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブラインとに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを淡褐色油として得た（６３６ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：１．４７（ｓ，３Ｈ），１．７０－２．００（ｍ，６Ｈ），２．１０－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．７０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。
ステップｂ：ＴＥＡ（３４４ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の６－ブロモ－７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１、２－ａ］ピリジン（５１２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６３．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及びギ酸フェニル（４１５ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を８０℃で４．５時間加熱した。冷却した反応物をＥｔＯＡｃとブラインとで分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を真空中で蒸発乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、フェニル７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩を淡黄色の油として得た（４９９ｍｇ、８７．０％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４－７．５（ｍ，２Ｈ），７．３－７．４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．９－４．９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，６．５Ｈｚ），３．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５－２．７（ｍ，２Ｈ），２．１－２．４（ｍ，４Ｈ），１．８－２．０（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。
ステップｃ：ＮａＯＨ（１Ｍ、２．３６ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中のフェニル７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（４９３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を４０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ（２．３６ｍＬ）の添加により中和し、得られた透明な溶液を濃縮し、７２時間かけて凍結乾燥して、７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸をオフホワイトの固体として得た（５１９ｍｇ、収率１００％、純度７８％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製３３：７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000054
 ７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸を、調製３２に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン［調製１２］及び５－ブロモ－４－シクロブトキシピリジン－２－アミン［調製９、ステップＡ］から、オフホワイトの固体として得た（４０１ｍｇ、３段階で収率５０％、純度７２％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製３４：メチル７－ヒドロキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩
Figure 2024501282000055
 ステップａ：４－ベンジルオキシ－５－ブロモ－ピリジン－２－アミン（２．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（９４ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン［調製１２］（２．４９ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、０～１００％ＥｔＯＡｃ－ヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（収率５０％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４００．９（Ｍ＋２）。
ステップｂ：７－ベンジルオキシ－６－ブロモ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４３１ｍｇｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３．６ｍＬ）に溶解し、ギ酸フェニル（３９５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＸａｎｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２８．７８ｍｇ、３２．４μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。雰囲気を窒素に切り替え、混合物を９０℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、粗生成物を、０～１００％ＥｔＯＡｃ及びヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、フェニル７－（ベンジルオキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩を得た（収率８１％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４４１．０（Ｍ＋１）。
ステップｃ：フェニル７－ベンジルオキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（５．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１１３．５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（６０４ｍｇ、５６７．５ｕｍｏｌ、純度１０％）を加え、ギ酸アンモニウム（７．２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０まで加温し、室温まで冷却し、セライトで濾過し、次に濃縮した。次いで、この材料を、０～１００％ＥｔＯＡｃ－ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次いで凍結乾燥して、メチル７－ヒドロキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩を得た（収率７０％）。ＬＣＭＳＥＳ＋２８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製３５：メチル７－ヒドロキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩
Figure 2024501282000056
 ステップａ：トルエン／アセトニトリル（１００ｍＬ、１：１）中のメチル６－アミノ－４－（ベンジルオキシ）ニコチン酸（６．９１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン（調製１５、５．１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．４９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の混合物を２０時間還流し、すべての揮発性物質を真空中で蒸発させた。残渣をヘキサンから再結晶して、メチル７－（ベンジルオキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸を得た（３．１ｇ、収率４０％）。
ステップｂ：Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．５ｇ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル７－（ベンジルオキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１、２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（３．０８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物をオートクレーブ（１２０バール、室温）中で３時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させて、メチル７－ヒドロキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩を得た。（２．３ｇ、収率９７％）。ＬＣＭＳＥＳ＋３０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製３６：（Ｓ）－７－（（フルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000057
 ステップａ：トリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ、６００μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１１８μＬ、６００μｍｏｌ）と５分間予備混合した。次に、（２Ｒ）－１－フルオロプロパン－２－オール（５２μＬ、６００μｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、続いてメチル７－ヒドロキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩［調製３４］（１１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を室温で３０分間撹拌し、混合物を順相カラムにロードし１００％ＥｔＯＡｃで溶出し、メチル（Ｓ）－７－（（１－フルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩を油として得た（８６ｍｇ、収率６２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：１ＭＮａＯＨ（４９４μＬ、４９３ｕｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－７－（（１－フルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２）－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（８６ｍｇ、２４７μｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、それを１ＮＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理し、真空中で濃縮して、（Ｓ）－７－（（１－フルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（２・ＮａＣｌ塩として）を固体として得た（１０８ｍｇ、収率９７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，５００ＭＨｚ）δ８．７－８．８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．５－４．７（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ），１．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，４．９Ｈｚ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５，６．４Ｈｚ）。
調製３７：（Ｒ）－７－（（フルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000058
 （Ｒ）－７－（（フルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（２・ＮａＣｌ塩として）を、調製３６に記載の同様の手順に従って、（Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－オールからオフホワイトの固体として得た（９５ｍｇ、収率５２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，５００ＭＨｚ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｂｒｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，１０．７Ｈｚ），４．５－４．７（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．１－２．３（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５，６．４Ｈｚ）。
調製３８：７－（（（Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000059
 ７－（（（Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（２・ＮａＣｌ塩として）を、調製３６に記載の同様の手順に従って、メチル７－ヒドロキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩［調製３５］からオフホワイトの固体として得た（３８ｍｇ、収率４３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．０－５．０（ｍ，１Ｈ），４．７－４．７（ｍ，１Ｈ），４．５－４．６（ｍ，１Ｈ），４．０－４．１（ｍ，１Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），２．１－２．３（ｍ，３Ｈ），２．０－２．１（ｍ，２Ｈ），１．８－２．０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５，６．３Ｈｚ）
調製３９：２－アミノ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－４－イソプロポキシピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501282000060
 ステップａ：ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２－アミノ－４－イソプロポキシ－ピリミジン－５－カルボン酸塩（製造１０、１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を、１ＮＨＣｌ（ｐＨ～３～４）の当量を加えることによって中和（酸性化）し、濃縮し、凍結乾燥して、２－アミノ－４－イソプロポキシピリミジン－５－カルボン酸（２ＮａＣｌ）を淡褐色粉末として得（１．５７ｇ、収率１００％）、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
ステップｂ：ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の、２－アミノ－４－イソプロポキシ－ピリミジン－５－カルボン酸（１５７ｍｇ、５００ｕｍｏｌ、２・ＮａＣｌ）、ＤＭＦ（０．８ｍＬ３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オンＨＣｌ塩（９７ｍｇ、５２４ｕｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、５２４μｍｏｌ）の混合物に、ヒューニッヒ塩基（３４８ｕＬ２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。固体を濾過し、水で洗浄し、続いてＭｅＣＮで洗浄して、２－アミノ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－４－イソプロポキシピリミジン－５－カルボキサミドを淡黄色の固体として得た（８３ｍｇ、収率５０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７２（ｑｕｉｎ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１－１．３（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
調製４０：２－アミノ－Ｎ－（１－（シス－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－４－イソプロポキシピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501282000061
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－アミノ－４－イソプロポキシ－ピリミジン－５－カルボン酸（１９７．２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３－アミノ－１－［シス－２－フルオロシクロプロピル］ピリジン－２－オン［調製６３］（２０２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物にヒューニッヒ塩基（６１０μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとブライン／水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＣＮ／ＭｅＯＨで粉砕し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄して、淡褐色の固体を得た（２２０ｍｇ、収率６３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，６．９Ｈｚ），６．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７２（ｑｕｉｎ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９－５．１（ｍ，１Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），１．５－１．６（ｍ，８Ｈ）。
調製４１：（Ｒ）－２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501282000062
 調製３９に記載の同様の手順に従って、（Ｒ）－２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドを、メチル（Ｒ）－２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ピリミジン－５－カルボン酸塩［調製１１ｂ］から得た（４９０ｍｇ、２つのステップでの収率７１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，６．９Ｈｚ），６．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１３．３Ｈｚ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１３．９Ｈｚ），１．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，７．７，１３．７Ｈｚ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１－１．２（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
調製４２：（Ｓ）－２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド
Figure 2024501282000063
 調製３９に記載の同様の手順に従って、（Ｓ）－２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドを、メチル（Ｓ）－２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ピリミジン－５－カルボン酸塩［調製１１ａ］から得た（５２６ｍｇ、２つのステップでの収率７７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５－５．６（ｍ，１Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．１－２．２（ｍ，１Ｈ），１．８－２．０（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１－１．２（ｍ，２Ｈ），０．９－１．１（ｍ，５Ｈ）。
調製４３：メチル（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩
Figure 2024501282000064
 ＤＩＡＤ（５６１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）及びトリフェニルホスフィン（７２７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７ｍＬ）中で１０分間混合した。（２Ｒ）－ブタン－２－オール（１６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を加え、さらに１０分間撹拌した。次いで、メチル７－ヒドロキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩［調製３４］（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、一晩撹拌した。得られたものを、０～１００％ＥｔＯＡｃ－ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩を得、この材料はトリフェニルホスフィンオキシドで汚染されていたが、それ以上精製せずに次のステップに進めた。ＬＣＭＳＥＳ＋３４５．４（Ｍ＋１）。
調製４４：（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000065
 メチル２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－［（１Ｓ）－１－メチルプロポキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（５００ｍｇ）、１．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（１７３ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。得られたものを濃縮し、ＨＣｌ１ＮでｐＨ２に酸性化し、ＡＣＮに取り込み、５～８０％ＡＣＮ－水の勾配及び修飾剤を使用しない逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。集めた画分を凍結乾燥して、（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸を得た。ＬＣＭＳＥＳ＋３３１．４（Ｍ＋１）。
調製４５：７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000066
 ステップａ：ＭｅＣＮ（３．８ｍＬ）及びトルエン（３．８ｍＬ）中のイソプロピル２－アミノ－４－イソプロポキシ－ピリミジン－５－カルボン酸塩（調製１０、６５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）エタノン（調製１３、８３９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（６８４ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。シリカ及びＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（乾燥負荷、２４ｇ、ヘプタン中３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨの０～５０％勾配）によって精製して、イソプロピル７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩を得た（７００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、収率６６％）。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：ＭｅＯＨ（２８３μＬ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、水（５１０μＬ）中のイソプロピル７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩（７００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（１５１ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した後、ジオキサン中の４Ｍ塩酸で中和した。混合物を濃縮して、７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸を得、これを次の反応でさらに精製せずに使用した。収率は１００％と想定。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製４６：３－アミノ－１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024501282000067
 ステップａ：ＤＭＦ（５．５ｇ）中の化合物メチル２－オキソ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸塩（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及び化合物２，２－ジメチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（３９５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６５７ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ（０．９ｍＬ））を０℃で加えた。３０分後、ＤＭＡＰ（７９．２ｍｇ、６４９μｍｏｌ）を添加し、続いてＥＤＣＩ（８０８ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１～０／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸塩を黄色の油として得た（２２０ｍｇ、収率３０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ＝８．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．００－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．８０－０．７５（ｍ，１Ｈ）。
ステップｂ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の化合物メチル１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２２０ｍｇ、９９４μｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（７１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に希釈し、水を加えた（２０ｍＬ）。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬ×３）、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、化合物１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸を黄色固体として得（２００ｍｇ、収率９７％）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１５０ｍｇ、７２３μｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（２９８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）及びＴＥＡ（２１９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～３／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメートを黄色の油として得た（７０ｍｇ、収率３５％）。
ステップｄ：ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（８０ｍｇ、２８７μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（４Ｍ、４．００ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、化合物３－アミノ－１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを黄色固体として得（６０ｍｇ、収率９７％、ＨＣｌ）、これは次の反応に使用するのに十分な純度であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ＝７．２０－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．００－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ）。
調製４７：３－アミノ－１－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2024501282000068
 ステップａ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル２－オキソ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸塩（１．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）及び１－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（７６８ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．３１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＥＤＣＩ（１．６２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１～０／１）によって精製して、メチル１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸塩を黄色の油として得た（２２０ｍｇ、収率１６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ＝８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．０５－０．９５（ｍ，４Ｈ）。
ステップｂ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸塩（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（８６．７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、さらに水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２１０ｍｇ、収率９０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ＝１４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８５（ｍ，２Ｈ）。
ステップｃ：ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（４４９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２２０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％～２０％のＰＥ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（１４０ｍｇ、収率４８．７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｄ：ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（５０ｍｇ、１９０μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（４Ｍ、２．５ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、３－アミノ－１－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（３５ｍｇ、収率２．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ＝７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．００－０．９０（ｍ，４Ｈ）。
調製４８：５－ブロモ－４－シクロプロポキシピリジン－２－アミン
Figure 2024501282000069
 ５－ブロモ－４－シクロプロポキシピリジン－２－アミンを、シクロプロパノールを使用して、調製１に記載の同様の方法で得た。９００ｍｇ、収率８８．２％。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製４９：６－ブロモ－７－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
Figure 2024501282000070
 ６－ブロモ－７－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを、５－ブロモ－４－シクロプロポキシピリジン－２－アミンを使用して、調製６に記載の同様の方法で得た。ＬＣＭＳＥＳ＋３４９．０（Ｍ＋１）＋。
調製５０：フェニル７－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩
Figure 2024501282000071
 フェニル７－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩を、６－ブロモ－７－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを使用して、調製７に記載の同様の方法で得た。ＬＣＭＳＥＳ＋３９１．２（Ｍ＋１）＋。
調製５１：７－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000072
 ７－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸を、フェニル７－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩を使用して、調製８に記載の同様の方法で得た。ＬＣＭＳＥＳ＋３１５．２（Ｍ＋１）＋。
調製５２：メチル２－アミノ－４－シクロブトキシピリミジン－５－カルボン酸塩
Figure 2024501282000073
 ステップａ：シクロブチルアルコール（１５．７ｇ、２１７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、続いて激しく撹拌しながらｔ－ＢｕＯＫ（２５．５ｇ、２７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の４－クロロピリミジン－２－アミン（２８．１１ｇ、２１７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を６０℃までゆっくり加熱し、同じ温度で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、２８ｇの４－シクロブトキシピリミジン－２－アミン（収率９３％））を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝１６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップｂ：ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中の４－シクロブトキシピリミジン－２－アミン（２８ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３０．３ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を１０℃で分けて加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、水で希釈した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて、５－ブロモ－４－シクロブトキシピリミジン－２－アミン（３７．２ｇ、収率９０％）を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップｃ：スチールボンベ中のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の５－ブロモ－４－シクロブトキシピリミジン－２－アミン（３７．２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．４９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８．５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を室温で加え、その後鋼製容器を密閉した。次いで、ＣＯガスをスチールボンベ内にパージし、撹拌を１２０℃で１８時間継続した。反応混合物を室温まで冷却させ、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドを過剰のＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を水で洗浄し、ＭｅＯＨですすぎ、乾燥させて、メチル２－アミノ－４－シクロブトキシピリミジン－５－カルボン酸塩（２７．１ｇ、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），５．２－５．４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．４－２．６（ｍ，２Ｈ），２．１－２．３（ｍ，２Ｈ），１．８－１．９（ｍ，１Ｈ），１．６－１．８（ｍ，１Ｈ）。
調製５３：４－シクロブトキシ－５－ヨードピリミジン－２－アミン
Figure 2024501282000074
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－シクロブトキシピリミジン－２－アミン［調製５２］（４．２０ｇ、２５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（５．７２ｇ、２５．４３ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ２下で添加し、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）によりＰＥ／ＥｔＯＡｃ（０～１／１）で溶出して精製し、表題化合物（５．５０ｇ、収率６６．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製５４：７－シクロブトキシ－６－ヨード－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン
Figure 2024501282000075
 ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の４－シクロブトキシ－５－ヨードピリミジン－２－アミン［調製５３］（６００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン［調製１２］（６００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（３４６．１ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によりＰＥ／ＥｔＯＡｃ（０～１／１）で溶出して精製して、７－シクロブトキシ－６－ヨード－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（４３１ｍｇ、収率５１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製５５：メチル７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩
Figure 2024501282000076
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の７－シクロブトキシ－６－ヨード－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン［調製物５４］（４３１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６．８ｍｇ、１０５．００μｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０６ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＣＯで脱気し、次いでＣＯ（５０ｐｓｉ）下８０℃で１６時間撹拌した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～１／１）で精製して、表題化合物（２８３ｍｇ、収率７６．１％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製５６：７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000077
 ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５９．２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のメチル７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩［調製５５］（２８３ｍｇ、８２４．１６μｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝７に希釈し、次に真空中で濃縮した。残渣をトルエンと共蒸発させて、７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、収率６７．０％）を黒色の油として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製５７：メチル６－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ニコチン酸
Figure 2024501282000078
 ステップａ：ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１６．１９ｇ、４０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６００ｍＬ）中のブタン－２－オール（３４．２４ｇ、４６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で分けて加えた。水素の発生が止まった後、５－ブロモ－４－クロロピリジン－２－アミン（８０ｇ、３８６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１００℃で４８時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（３０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（４×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。固体残渣をヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２混合物から再結晶させて、５－ブロモ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ピリジン－２－アミン（５６．６ｇ、収率６０％）を得た。
ステップｂ：５－ブロモ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ピリジン－２－アミン（５６．６ｇ、２３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４．５ｇ、２４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３．７７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を高圧容器中、４０バールのＣＯ圧力で１４０℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、混合物を水（１０００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ｉ－ＰｒＯＨからの結晶化により、メチル６－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ニコチン酸（１７．０ｇ、収率３３％）が得られた。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．３６（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓｘｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
調製５８：７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000079
 ７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（２・ＮａＣｌ塩として）を、調製２５に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン［調製１５］及びメチル６－アミノ－４－イソプロポキシニコチン酸［調製２］から、淡褐色固体として得た（６８０ｍｇ、２つのステップで収率７６％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製５９Ａ及びＢ：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸、及び、７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000080
 ラセミ７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（２・ＮａＣｌ塩として）［調製５８］（１００ｍｇ、２２４ｕｍｍｏｌ）のキラル分離を、ＬＵＸＣｅｌｌｕｌｏｓｅ－２ＬＣ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ；ＣＯ２中で修飾剤を含まない４０％ＭｅＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）の方法を使用して提供、ピーク１として：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（３３ｍｇ、収率４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．２６，６．５３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．９８（ｍ，１Ｈ），１．７６－２．２８（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ）。絶対立体化学はＸ線結晶構造解析によって確認した。
ピーク２：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（３２ｍｇ、収率４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｔｄ，Ｊ＝６．１２，１２．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．２６，６．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－２．２６（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ）。
調製６０：３－アミノ－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024501282000081
 ステップａ：ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－１Ｈ－ピリジン－２－オン（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びビニルボロン酸（１６５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジアセトキシ銅（２２９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）２－（２－ピリジル）ピリジン（１９７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）で精製して、３－ブロモ－１－ビニル－ピリジン－２－オン（９０．４ｍｇ、４５２μｍｏｌ、収率３９．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２０１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｂ：（２－クロロ－２，２－ジフルオロ－アセチル）オキシナトリウム（６８９ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）と３－ブロモ－１－ビニル－ピリジン－２－オン（９０．４ｍｇ、４５２μｍｏｌ）の固体混合物、ジグライム（４ｍＬ）を加えた。バイアルはテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで密封し、混合物をＮ２で１０分間パージした。Ｎ２ラインを取り外し、バイアルを１７０℃で１２時間加熱した。変換率は約２０％であった。別のバッチの（２－クロロ－２，２－ジフルオロ－アセチル）オキシナトリウム（６８９ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、さらに１０分間パージし、１７０℃で１２時間加熱した。このプロセスをさらに２回繰り返して、反応を完了させた。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製し、３－ブロモ－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリジン－２－オン（５３．０ｍｇ，２１２μｍｏｌ，収率４６．９％）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２５１．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｃ：バイアルに３－ブロモ－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリジン－２－オン（５３．０ｍｇ、２１２μｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４０．７ｍｇ、４２４μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．８２ｍｇ、６．３６μｍｏｌ）、［１－（２－ジフェニルホスファニル－１－ナフチル）－２－ナフチル］－ジフェニル－ホスファン（１０．６ｍｇ、１６．９μｍｏｌ）を投入した。バイアルはテフロン（登録商標）で裏打ちされたキャップで蓋をし、Ｎ２でフラッシュした。バイアルにジフェニルメタンイミン（４６．１ｍｇ、２５４μｍｏｌ、４２．６μＬ）及びトルエン（２．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭで溶出した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、３－（ベンズヒドリリデンアミノ）－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリジン－２－オン（２３．１ｍｇ、６５．９μｍｏｌ、収率３１．１％）を黄色固体として得た。
ステップｄ：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の３－（ベンズヒドリリデンアミノ）－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリジン－２－オン（２３．１ｍｇ、６５．９μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ，８２μＬ）を加えた。混合物を２２℃で３時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、粗生成物をそのまま使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝１８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
調製６１：ｒａｃ－（トランス）－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024501282000082
 ステップａ：３０ｍＬバイアルで、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）のラセミ（トランス）－２－フルオロシクロプロパンアミン塩酸塩（２７９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ジメチル２－［（Ｅ）－３－メトキシプロパ－２－エニリデン］ロパンジオアート（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、３８３μＬ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタンと水とで分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、ジメチルラセミ－（Ｅ）－２－（トランス）－（３－（（２－フルオロシクロプロピル）アミノ）アリリデン）マロン酸を得た。原料をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、続いて固体のＫＯＨ（２６３ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで２時間還流した。その後、得られた混合物を真空中で蒸発させ、残渣を水に溶解し、濃縮ＨＣｌで中和した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬ×３）、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣油を得た。それを質量指向性ＨＰＬＣによって精製して、メチル１－トランス－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸塩（２５７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率４８．６％）を無色のフィルムとして得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：１．５１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．０７，８．８２，７．２２，６．２７Ｈｚ，１Ｈ）１．６９－１．８２（ｍ，１Ｈ）３．６９－３．８０（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．７４－４．９２（ｍ，１Ｈ）６．４２（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．２８，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップｂ：ＮａＯＨ（９７．２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル１－トランス－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸塩（２５７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加え、５時間撹拌した。反応混合物を真空下で乾燥させて、ラセミ１－トランス－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸をナトリウム塩として得た。この材料をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップｃ：ｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の１－トランス－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５０．０ｍｇ、２５３μｍｏｌ）の溶液にＤＰＰＡ（１０５ｍｇ、３８０μｍｏｌ、８２．０μＬ）及びトリエチルアミン（５１．３ｍｇ、５０７μｍｏｌ、７０．７μＬ）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１）で精製して、ラセミｔｅｒｔ－ブチル（１－トランス－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（５７．８ｍｇ、２１５μｍｏｌ、収率８４．９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｄ：ジオキサン（２ｍＬ）中のラセミｔｅｒｔ－ブチル（１－トランス－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（１４２ｍｇ、５２７μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、６５９μＬ）を加えた。混合物を、２２℃で１４時間撹拌した。溶媒を除去してｒａｃ－（トランス）－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを得、これをさらに精製せずに使用した。
調製６２Ａ及びＢ：（Ｓ）－７－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸、及び（Ｒ）－７－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－）４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000083
 ［絶体立体化学は任意に割り当てられた］
ラセミ７－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸は、調製３６に記載の同様の手順に従って、ラセミ１，１－ジフルオロプロパン－２－オールから得られ、ＳＦＣによって精製した：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ－Ｈ３０×２５０ｍｍ、５μｍ方法：ＣＯ２中２０％ＩＰＡｗ／０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ６０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によりピーク１：（Ｓ）－７－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（＞９９％ｅｅ）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。立体化学は任意に割り当てられた
ピーク２：（Ｒ）－７－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（９６％ｅｅ）、ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。立体化学は任意に割り当てられた
調製６３：ｒａｃ－（シス）－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024501282000084
 シスラセミ３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを、調製６１に記載の同様の方法で（シス）－２－フルオロシクロプロパン－１－アミンから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製６４：７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000085
 パートＡ：ＭｅＣＮ（６．０ｍＬ）及びトルエン（４．０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン［調製１５］（５６０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、イソプロピル２－アミノ－４－イソプロポキシピリミジン－５－カルボン酸塩［製造１０］（４７９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５０４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩加熱した。冷却した混合物をとＥｔＯＡｃとブラインとに分配し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０～１００／０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、イソプロピル７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩を淡黄色として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：１．３９（ｄ，６Ｈ），１．４５（ｄ，６Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．７６－２．２１（ｍ，６Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），５．２３（ｔｄ，１Ｈ），５．５２（ｑｕｉｎ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）。
パートＢ：１ＭＮａＯＨ（７３６μＬ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中のイソプロピル７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩（２７５ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。１ＮＨＣｌを使用して混合物をｐＨ３に酸性化し、溶液を減圧下で蒸発させ、固体を凍結乾燥して、７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸を白色粉末として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製６５：７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000086
 表題化合物を、調製６２に記載の同様の方法で、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）エタン－１－オン［調製１３］、及びメチル６－アミノ－４－シクロブトキシニコチン酸［調製９］から出発して調製し、オフホワイトの固体を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製６６：２－アミノ－４－シクロブトキシピリミジン－５－カルボン酸
Figure 2024501282000087
 ＭｅＯＨ中のメチル２－アミノ－４－シクロブトキシピリミジン－５－カルボン酸塩［調製５２］（１０．７ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（２．８７ｇ、５０ｍＬの水中７１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、クエン酸で酸性化した。沈殿した固体を収集し、水で洗浄し、ＭｅＯＨですすぎ、乾燥させて２－アミノ－４－シクロブトキシピリミジン－５－カルボン酸（６．３ｇ、６３％）を得、これをさらに精製せずに使用した。
調製６７：メチル２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩
Figure 2024501282000088
 ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）及びトルエン（２５ｍＬ）中のメチル６－アミノ－４－イソプロポキシニコチン酸［調製２］（１．３０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、１－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オン［調製２０］（１．５２ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（６２３ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中で９０℃で１４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発乾固させて、メチル２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩を黄色の油として得た（１．６５ｇ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製６８：２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000089
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩［調製６７］（１．６５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１８．８ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及び活性炭（１ｇ）を加え、混合物を濾過した。濾液を濃縮ＨＣｌでｐＨ３～４に酸性化し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、風乾して、２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（１．３０ｇ、収率７６．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製６９：２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000090
 表題化合物を、７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製６４］について記載した同様の方法で調製したが、但し、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オンの代わりに、１－（２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オン［調製１４］で出発した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製７０：７－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000091
 表題化合物を、７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製６４］について記載した同様の方法で調製したが、但し、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オンの代わりに、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘキサン－４－イル）－エタン－１－オン［調製１２］で出発した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製７１：メチル６－アミノ－５－フルオロ－４－イソプロポキシニコチン酸
Figure 2024501282000092
 １－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（２．５３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（１２ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中のメチル６－アミノ－４－イソプロポキシニコチン酸［調製２］（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を１８時間撹拌した。層を分離し、有機相を乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル６－アミノ－５－フルオロ－４－イソプロポキシニコチン酸（１１８ｍｇ、収率２１．７％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｄｄ，６Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．７１（ｔｄ，１Ｈ）５．２６（ｂｒｓ，２Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）。
調製７２：メチル８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩
Figure 2024501282000093
 ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中のメチル６－アミノ－５－フルオロ－４－イソプロポキシニコチン酸［調製７１］（１４０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン［調製１２］（１３４ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物をシリカゲル上に乾燥充填し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（１００ｍｇ、収率４６．８％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製７３：８－フルオロ７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000094
 ＭｅＯＨ（９３２μＬ）、Ｈ２Ｏ（９３２μＬ）及びＴＨＦ（９３２μＬ）中のメチル８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩［調製７２］（１１０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の混合物をＬｉＯＨ（２０．１ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を２時間撹拌した。溶液を酸性化し、減圧下で蒸発させて、８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製７４：７－シクロブトキシ－２－（１－ｚ８フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000095
 表題化合物を、調製６４に記載の同様の方法で、２－ブロモ－１－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン［調製１９］、及びメチル６－アミノ－４－シクロブトキシニコチン酸［調製９］から出発して調製し、オフホワイトの固体を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製７５：メチル２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ピリミジン－５－カルボン酸塩
Figure 2024501282000096
 表題化合物であるメチル２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ピリミジン－５－カルボン酸塩を、調製１１ａに記載の同様の方法で合成したが、但し、（Ｒ）－ブタン－２－オールの代わりにラセミ２－ブタノールから開始した。
調製７６：トランスーラセミ３－アミノ－１－（２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2024501282000097
 トランス－ラセミ３－アミノ－１－（２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩を、調製６１に記載の同様の方法で、トランス－２－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩から調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製７７：トランス－３－アミノ－１－（２－エチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2024501282000098
 ステップａ：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のジメチル（Ｅ）－２－（３－メトキシアリリデン）マロン酸（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びトランス－２－エチルシクロプロパン－１－アミン（２１２．６７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（２７８．０１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、トランス－ジメチル２－（（Ｅ）－３－（２－エチルシクロプロピル）アミノ）アリリデン）マロン酸（６００ｍｇ、収率９５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｂ：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のトランス－ジメチル２－（（Ｅ）－３－（２－エチルシクロプロピル）アミノ）アリリデン）マロン酸（６００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（２１２．２５ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０℃で１６時間撹拌した。水相を、ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ＝３に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、トランス－１－（２－エチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｃ：ｔ－ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中のトランス－１－（２－エチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（４９８．０１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３６６．２３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残渣を得、それをＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製して、トランス－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－エチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（１８０ｍｇ、収率５１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｄ：トランス－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－エチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（１８０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、反応物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、トランス－３－アミノ－１－（２－エチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（１１５ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝１７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
調製７８：トランス－３－アミノ－１－（２－エチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2024501282000099
 トランス－３－アミノ－１－（２－メトキシシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩を、調製７７に記載の同様の手順に従って、ジメチル（Ｅ）－２－（３－メトキシアリリデン）マロン酸及びトランス－２－メトキシシクロプロパン－１－アミンから黄色固体１６０ｍｇとして調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝１８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
調製７９：３－アミノ－１－（スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024501282000100
 ３－アミノ－１－（スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを、調製７７に記載の同様の手順に従って、スピロ［２．２］ペンタン－１－アミン塩酸塩及びジメチル（Ｅ）－２－（３－メトキシアリリデン）マロン酸から得た。
調製物８０及び８１：シス－３－アミノ－１－（２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩及びトランス－３－アミノ－１－（２－（ジフルオロメチル）－２）－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2024501282000101
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
ステップａ：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のジメチル（Ｅ）－２－（３－メトキシアリリデン）マロン酸（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（３９３．６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０５．４７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、ジメチル２－（（Ｅ）－３－（（２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）アミノ）アリリデン）マロン酸（６４０ｍｇ、収率８９％）を得て、これを次の反応で直接使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２８９．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｂ：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のジメチル２－（（Ｅ）－３－（（２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）アミノ）アリリデン）マロン酸（６４０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１９８．６１ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して残渣を得、これを水（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨを４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１－（２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４５０ｍｇ、収率８３．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１４．０７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１－５．８７（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３５－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）。
ステップｃ：ｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の１－（２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５６１．６９ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（７６３．８０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）で精製して、以下を得た：
ピーク１、シス－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート［立体化学は任意に割り当てられた］（１９０ｍｇ、収率３２．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３－５．８０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．０８－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）、及び
ピーク２：トランス－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート［立体化学は任意に割り当てられた］、（３５ｍｇ、収率６．０２％）を黄色の油として。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：９．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．３４（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．１７（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，９Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップｄ：シス－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（１９０ｍｇ、６０４．５μｍｏｌ）に、ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、反応物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。フィルターケーキを真空中で蒸発させて、シス－３－アミノ－１－（２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（１００ｍｇ、収率６６．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２１４．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｅ：トランス－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（３５．０ｍｇ、１１１．３５μｍｏｌ）に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、トランス－３－アミノ－１－（２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（２７．９１ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２１４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
調製８２：３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2024501282000102
 ステップａ：ｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（２．１６ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（６．５３ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．２０ｇ、７１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２雰囲気下、９０℃で７２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１～５／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）カルバメート（２．７ｇ、収率７３．１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９７－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．１０－０．０２（ｍ，１Ｈ）。
ステップｂ：ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）カルバメート（２．７ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、反応物をＮ２雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（１．１ｇ、収率６４．９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５４－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１０－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．５０（ｍ，１Ｈ）。
ステップｃ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－アミン塩酸塩（１．１ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチル（Ｅ）－２－（３－メトキシアリリデン）マロン酸（３．０７ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．１０ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２下、２０℃で２時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／１）で精製して、ジメチル２－（（Ｅ）－３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）アミノ）アリリデン）マロン酸塩（７５０ｍｇ、収率３０．７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｄ：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＫＯＨ（２９９．０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）中のジメチル２－（（Ｅ）－３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）アミノ）アリリデン）マロン酸（７５０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間、９０℃でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（１０ｍＬ）に溶解し、１ＭＨＣｌでｐＨを４～５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５８０ｍｇ、収率９５．８％）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１４．３３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７８－０．７３（ｍ，１Ｈ）。
ステップｅ：ｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）及びＴＥＡ（４５５．６７ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）中の１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＰＰＡ（９９１．４１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（４６０ｍｇ、収率５８．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｆ：ジオキサン（５ｍＬ）及びＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメーロト（６００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（９ｍＬ）及びＭｅＣＮ（３ｍＬ）で希釈し、次いで凍結乾燥して、３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（４１６ｍｇ、収率９１．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝１６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
調製８３：３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2024501282000103
 ３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩を、調製８２に記載の手順に従って、（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸から黄色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝１６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．６６－７．７１（ｍ，２Ｈ），６．３７－６．４４（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．４６（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．９１（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
調製物８４Ａ及び８５Ａ。３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩及び３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2024501282000104
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
ステップａ：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のジメチル（Ｅ）－２－（３－メトキシアリリデン）マロン酸（４．９９ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、トランス－２－フルオロシクロプロパンアミン（２．７８ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．０４ｇ、４９．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、トランスジメチル２－（（Ｅ）－３－（（２－フルオロシクロプロピル）アミノ）アリリデン）マロン酸（６．８ｇ、粗製）を黄色の油として得、それを次のステップで直接使用した。
ステップｂ．ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のトランスジメチル２－（（Ｅ）－３－（（２－フルオロシクロプロピル）アミノ）アリリデン）マロン酸（６．７ｇ、２７．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（２．４７ｇ、４４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を１ＭＨＣｌを使用してｐＨ５に酸性化し、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、トランス－１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４ｇ、粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝１９７．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｃ：ｔ－ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中のトランス－１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（８．３７ｇ、３０．４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．１６ｇ、６０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで水（３００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製し、生成物をＳＦＣでさらに精製し（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ－３１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３ｕｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、勾配：５％～４０％のＢまで４．５分、流速：２．５ｍＬ／分、カラム温度：４０℃）、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（５６０ｍｇ、収率９．８％）を得た。ＲＴ＝２．５５５分ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋及びｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（５６０ｍｇ、収率９．８％）を茶色の固体として。ＲＴ＝２．８４２分ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（５６０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（立体化学は任意に割り当てられた）（４００ｍｇ、収率９３．７％）を白色の個体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝１６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｅ．ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）カルバメート（５６０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（４００ｍｇ、収率９３．７％）を白色の個体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝１６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
調製８４Ｂ：３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2024501282000105
 ３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩を、調製８２に記載の手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸から得た。
調製８５Ｂ：３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2024501282000106
 ３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩を、調製８２に記載の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸から得た。
調製物８６Ａ及び８７Ａ。３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン及び３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024501282000107
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
Ｃｉｓ３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（調製６３）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＧ３０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、方法：ＣＯ２中３０％ＥｔＯＨｗ／０．１％ＤＥＡ、（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）を使用するＳＦＣによってさらに精製した。
ピーク１：３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（立体化学は任意に割り当てられた）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝１６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ピーク２：３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（立体化学は任意に割り当てられた）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝１６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
調製８７Ｂ：３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩
Figure 2024501282000108
 ３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩は、調製８２に記載の手順に従って、（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸から得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ７．５７－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５１（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－５．１３（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４４（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．５１（ｍ，１Ｈ）。
調製８８：２－ブロモ－１－（４－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）エタン－１－オン
Figure 2024501282000109
 ２－ブロモ－１－（４－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）エタン－１－オンを、調製１３に記載の同様の手順に従って４－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸から得た。
調製８９：２－ブロモ－１－［１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］エタン－１－オン
Figure 2024501282000110
 ２－ブロモ－１－［１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］エタン－１－オンを、調製１３に記載の同様の手順に従って、１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボン酸から得た。
調製９０：７－シクロブトキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000111
 ステップａ：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のシクロブタノール（２．２３ｇ、３０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．２４ｇ、３０．８８ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加え、混合物を０．５時間撹拌し、４－クロロピリミジン－２－アミン（１ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～１０／１）によって精製して、４－シクロブトキシピリミジン－２－アミン（８００ｍｇ、収率５６．５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：７．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．０４（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．００（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５４（ｍ，１Ｈ）。
ステップｂ：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－シクロブトキシピリミジン－２－アミン（８００ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（９８０．６１ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／１）で精製して、４－シクロブトキシ－５－ヨードピリミジン－２－アミン（６００ｍｇ、収率４２．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２９１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｃ：ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の４－シクロブトキシ－５－ヨードピリミジン－２－アミン（６１６．１５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン（６００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（３４６．３１ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、７－シクロブトキシ－６－ヨード－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（４００ｍｇ、収率４４．０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｄ：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の７－シクロブトキシ－６－ヨード－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（４００ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（９１７．２８ｍｇ、９．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６．３３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＣＯで脱気し、ＣＯ（５０Ｐｓｉ）下８０℃で４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、メチル７－シクロブトキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩（３５０ｍｇ、収率９３．１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｅ：水（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のメチル７－シクロブトキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（３５０ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（８０．５５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を使用してｐＨをｐＨ＝３に調整した。混合物を凍結乾燥して、７－シクロブトキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
調製９１及び９２：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸、及び、７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000112
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（調製６４、８００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）ＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ－３１００ｘ４．６ｍｍ、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２Ｂ：４０％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、流速：２．８ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ）により精製して、７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（３４５ｍｇ、収率４３％）及び７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（３８０ｍｇ、収率４７％）を両方とも褐色の固体とし得た。
調製９３及び９４：８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸、及び、８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000113
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（実施例６７及び６８、ステップｃ、５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をｐｒｅｐ－ＳＦＣ：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＹ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、４０℃；移動相：０．０５％ＤＥＡ／ＩＰＡの４０％で精製し、以下を得た：
ピーク１：８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［立体化学は任意に割り当てられた］（２００ｍｇ、保持時間＝３．７１９分）を白色の固体として。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋及び
ピーク２：８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［立体化学は任意に割り当てられた］（２００ｍｇ、保持時間＝３．９６７分）を白色の固体として。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
調製９５及び９６：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸、及び、７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2024501282000114
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
ステップａ：ｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン（調製１８、５３０．３１ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、５－ヨード－４－イソプロポキシピリミジン－２－アミン（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（３１９．２７ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、６－ヨード－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（７００ｍｇ、収率８３．１％）を黄色の油 として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｂ：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の６－ヨード－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（７００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（２．２ｍＬ、１５．７９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１５．５５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＣＯで脱気し、次いでＣＯ（５０Ｐｓｉ）下で８０℃で４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、メチル７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩（５００ｍｇ、収率８４．３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｃ：水（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１５９．８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得、これを水（１０ｍＬ）で希釈し、１ＭＨＣｌを使用してｐＨを３に調整した。混合物を凍結乾燥して、７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（５００ｍｇ、収率９８．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップｄ：７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をｐｒｅｐ－ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＹ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）、４０℃、移動相：４０％の０．０５％ＤＥＡ／ＩＰＡ）で精製して、以下を得た：
ピーク１：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［立体化学は任意に割り当てた］（１５０ｍｇ、収率３０．０％、保持時間＝１．９６分）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ピーク２：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［立体化学は任意に割り当てた］（１５０ｍｇ、収率３０．０％、保持時間＝２．１０分）を白色の固体として。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１：７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Figure 2024501282000115
 Ｔ３Ｐ（登録商標）のＥｔＯＡｃ溶液（０．４２ｍｍｏｌ、２５０μＬ、５０％ｗ／ｗ）を、ピリジン（１．０ｍＬ）中の７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１、２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製６５］（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、塩酸塩）の溶液の室温で加えた。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料を質量指向性逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＰｒｅｐＣ１８５ｕｍＯＢＤ１９×１００ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＣＮ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ、修飾剤：０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（１６．２ｍｇ、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ０．８９－０．９６（ｍ，２Ｈ）１．０３－１．０８（ｍ，２Ｈ）１．１０（ｓ，３Ｈ）１．７４－１．８９（ｍ，５Ｈ）１．９１－２．０１（ｍ，３Ｈ）２．０３－２．１０（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．６５（ｍ，５Ｈ）３．９２（ｓ，２Ｈ）５．２１（ｂｒｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．１６－６．４１（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．７１，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）９．４１（ｓ，１Ｈ）１０．６８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Figure 2024501282000116
 ステップａ：メチル６－アミノ－４－イソプロポキシニコチン酸［調製２］（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４）の混合物－イル）エタノン（３３３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３５９ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．３ｍＬ）及びトルエン（３．４ｍＬ）溶液を９０℃で１６時間加熱した。シリカ及びＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（乾燥負荷、２４ｇ、ヘプタン中３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨの０～７０％勾配）によって精製して、メチル２－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロピル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中のメチル２－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（２００ｍｇ、５８０μｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（４８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した後、ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸溶液で中和した。混合物を撹拌して２－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸を得、さらに精製することなく次の反応に使用した。収率は１００％と想定。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップｃ：Ｔ３Ｐ（０．７２ｍｍｏｌ、４３０μＬ、ＥｔＯＡｃ中の純度５０％）をピリジン（１．０ｍＬ）中の２－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、塩酸塩）に室温で加えた。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料を質量指向性逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＰｒｅｐＣ１８５ｕｍＯＢＤ１９×１００ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＣＮ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ、修飾剤：０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（３３．９ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ０．９０－０．９３（ｍ，２Ｈ）０．９４－０．９７（ｍ，３Ｈ）１．０３－１．０８（ｍ，２Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，６Ｈ）１．７４－１．７８（ｍ，４Ｈ）２．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．５０（ｔｔ，Ｊ＝７．７１，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｓ，２Ｈ）５．０７（ｄｔ，Ｊ＝１２．０６，５．８８Ｈｚ，１Ｈ）６．３１（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．０２，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）９．２４（ｓ，１Ｈ）１０．７４（ｓ，１Ｈ）。
実施例３：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Figure 2024501282000117
 ステップａ：ＭｅＣＮ（４．１ｍＬ）及びトルエン（４．１ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（７１８ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、メチル６－アミノ－４－イソプロポキシニコチン酸［調製２］（６００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）エタノン（調製１３、７０４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。シリカ及びＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（乾燥負荷、２４ｇ、ヘプタン中３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨの０～５０％勾配）によって精製して、メチル７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（９００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：ＭｅＯＨ（５６０μＬ）、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）中のメチル７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（９３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した後、ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸溶液で中和した。混合物を濃縮して、７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸を得、これを次の反応でさらに精製せずに使用した。収率は１００％と想定。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップｃ：Ｔ３Ｐ（０．５５ｍｍｏｌ、３３０μＬ、ＥｔＯＡｃ中の純度５０％）を、ピリジン（１．９ｍＬ）中の７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（３８．０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、塩酸塩）に室温で加えた。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料を質量指向性逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＰｒｅｐＣ１８５ｕｍＯＢＤ１９×１００ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＣＮ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ、修飾剤：０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－３－ピリジル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（２７ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ０．８９－０．９４（ｍ，２Ｈ）１．０２－１．０７（ｍ，２Ｈ）１．０８（ｓ，３Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ）１．７０－１．７８（ｍ，２Ｈ）１．７９－１．８６（ｍ，２Ｈ）１．８７－１．９４（ｍ，２Ｈ）２．０２－２．１０（ｍ，２Ｈ）３．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．７８，３．７４Ｈｚ，１Ｈ）３．９１（ｓ，２Ｈ）５．０４－５．１４（ｍ，１Ｈ）６．２７－６．３５（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）９．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）１０．７２（ｓ，１Ｈ）。
実施例４＆５：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド及びＮ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000118
 Ｔ３Ｐ（１．２１ｍｍｏｌ、７２０ｕＬ、ＥｔＯＡｃ中純度５０％）を、ピリジン（１．６ｍＬ）中の７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［製造５８］及び３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、塩酸塩）に室温で加えた。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ方法：ＣＯ２中４０％ＭｅＯＨｗ／０．１％ＤＥＡ）；流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）を介して精製し、ピーク１、実施例４：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－３－ピリジル）－７－イソプロポキシ－２－［（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（２４．１ｍｇ、４６．８９μｍｏｌ、収率１９％、立体化学は任意に割り当てられる）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ０．９０－０．９５（ｍ，２Ｈ）１．１５－１．２１（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｓ，３Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ）１．７９－１．９０（ｍ，２Ｈ）１．９１－１．９５（ｍ，１Ｈ）１．９８－２．０４（ｍ，１Ｈ）２．０５－２．２１（ｍ，２Ｈ）３．４１－３．５２（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．５３，３．２６Ｈｚ，１Ｈ）４．８３（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ）６．２３（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．０３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．９７（ｓ，１Ｈ）１０．７８（ｓ，１Ｈ）、及び、ピーク２、実施例５：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－３－ピリジル）－７－イソプロポキシ－２－［（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（２２．３ｍｇ、４７．７μｍｏｌ、収率１９％、立体化学は任意に割り当てられる）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ０．９０－０．９８（ｍ，２Ｈ）１．１５－１．２２（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，３Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ）１．８０－１．９０（ｍ，２Ｈ）１．９２－１．９６（ｍ，１Ｈ）１．９９－２．０４（ｍ，１Ｈ）２．０６－２．２２（ｍ，２Ｈ）３．４３－３．５３（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．４０，３．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．８３（ｄｔ，Ｊ＝１２．１１，６．１２Ｈｚ，１Ｈ）６．２３（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．９０，１．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．４０，１．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．９７（ｓ，１Ｈ）１０．７８（ｓ，１Ｈ）を得た。
実施例６：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Figure 2024501282000119
 ステップａ：ＭｅＣＮ（９．５ｍＬ）及びトルエン（９．５ｍＬ）中のメチル６－アミノ－４－イソプロポキシニコチン酸［調製２］（１．６０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４）－イル）エタノン（１．６７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．９２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。シリカ及びＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（乾燥負荷、４０ｇ、ヘプタン中３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨの０～５０％勾配）によって精製して、メチル７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（１．８０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、ＴＨＦ（７．４ｍＬ）及び水（１．８ｍＬ）中のメチル７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（１．３５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（３４３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した後、ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸溶液で中和した。混合物を濃縮して、７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸を得、これを次の反応でさらに精製せずに使用した。収率は１００％と想定。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：Ｔ３Ｐ（０．４７ｍｍｏｌ、２８２μＬ、ＥｔＯＡｃ中の純度５０％）を、ピリジン（１．０ｍＬ）中の７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（３０．０ｍｇ、９４．８μｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（１８．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、塩酸塩）に室温で加えた。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料を質量指向性逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８１００×１９ｍｍ、５ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＣＮ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ；修飾剤：０．１％ＴＦＡ）によって精製して、Ｎ－（１）－シクロプロピル－２－オキソ－３－ピリジル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（１５．１ｍｇ、２６．８μｍｏｌ、収率２８％、トリフルオロ酢酸）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ０．８８－０．９９（ｍ，２Ｈ）１．０１－１．１１（ｍ，２Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ）１．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，１．８３Ｈｚ，２Ｈ）２．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，１．２２Ｈｚ，２Ｈ）３．４９－３．５３（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｓ，２Ｈ）５．１６－５．２９（ｍ，１Ｈ）６．３３（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２－７．４２（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１．２２Ｈｚ，１Ｈ）９．４１（ｓ，１Ｈ）１０．６６（ｓ，１Ｈ）。
実施例７＆８：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－フルオロメチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド及びＮ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－フルオロメチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000120
 ステップａ：ジ（イミダゾール－１－イル）メタノン（１．１２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８．２０ｍＬ）中の１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボン酸（１．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）に室温で加えた。２時間撹拌した後、Ｎ－メトキシメタンアミン塩酸塩（５６０ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（１２ｇ、ヘプタン中０～１００％３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）で精製して、１－（フルオロメチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボキサミド（６００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：メチルリチウム（１．６Ｍ、２．１６ｍＬ）をＴＨＦ（５．５ｍＬ）中の１－（フルオロメチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－カルボキサミド（６００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）に－７８℃で窒素雰囲気下で加えた。３０分後、混合物を０℃に加温し、次いで２時間かけて室温まで加温した。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１－［１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］エタノン（４５０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率９４％）を得、これをさらに精製せずに次の反応に直接使用した。
ステップｃ：ジブロモ銅（８１７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６．５ｍＬ）中の１－［１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］エタノン（４５０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を７０℃で２５分間加熱し、次いで室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－ブロモ－１－［１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］エタノン（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率７６％）を得、これをさらに精製せずに次の反応に直接使用した。
ステップｄ：アセトニトリル（２．２ｍＬ）及びトルエン（３．３ｍＬ）中のメチル６－アミノ－４－イソプロポキシニコチン酸［調製２］（４００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－［１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］エタノン（４７７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４７９ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を９０℃で１６時間加熱した。シリカ及びＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（乾燥負荷、２４ｇ、ヘプタン中３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨの０～７０％勾配）によって精製して、メチル２－［（－１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘプタン－４－イル］－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（０．５０ｇ、収率８１％）を得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｅ：メタノール（２７５μＬ）、ＴＨＦ（１．９９ｍＬ）、水（４９６μＬ）中のメチル２－［（－１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（３２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（７４．０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した後、ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸溶液で中和した。混合物を濃縮し２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸を得、それをさらに精製することなく次の反応に使用した。収率は１００％と想定。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｆ：Ｔ３Ｐ（０．４７ｍｍｏｌ、２８２ｕＬ、ＥｔＯＡｃ中純度５０％）を、ピリジン（１．５ｍＬ）中の２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１、２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（７７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（３６．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に室温で加えた。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ方法：ＣＯ２中の４５％ＭｅＯＨｗ／０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって精製し、ピーク１、実施例７：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－３－ピリジル）－２－［（１Ｓ，４Ｒ）－１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（１７．２ｍｇ、収率１６％、立体化学は任意に割り当てられた）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．；１９ＦＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ－７５．８３（ｓ，１Ｆ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ０．８８－０．９７（ｍ，２Ｈ）１．１５－１．２２（ｍ，２Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ）１．９２－２．０３（ｍ，３Ｈ）２．１５－２．２９（ｍ，３Ｈ）３．４２－３．５１（ｍ，１Ｈ）４．０６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．４１，３．３６Ｈｚ，１Ｈ）４．６１－４．６９（ｍ，１Ｈ）４．７１－４．７９（ｍ，１Ｈ）４．８５（ｄｔ，Ｊ＝１２．２１，６．１０Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．７１，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）８．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．９９（ｓ，１Ｈ）１０．７８（ｓ，１Ｈ）、及び、ピーク２、実施例８：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－３－ピリジル）－２－［（１Ｒ，４Ｓ）－１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（２０．２ｍｇ、収率１８．０％、立体化学は任意に割り当て）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１９ＦＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ－７５．７９（ｓ，１Ｆ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ０．８９－０．９５（ｍ，２Ｈ）１．１５－１．２３（ｍ，２Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ）１．９１－２．０３（ｍ，３Ｈ）２．１２－２．２８（ｍ，３Ｈ）３．４３－３．４９（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．４１，３．３６Ｈｚ，１Ｈ）４．６１－４．７０（ｍ，１Ｈ）４．７２－４．７８（ｍ，１Ｈ）４．８５（ｄｔ，Ｊ＝１２．２１，６．１０Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．７１，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）８．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．９４，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．９９（ｓ，１Ｈ）１０．７８（ｓ，１Ｈ）、を得た。
実施例９：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Figure 2024501282000121
 ステップａ：アセトニトリル（２．７ｍＬ）及びトルエン（４．１ｍＬ）中のメチル６－アミノ－４－イソプロポキシニコチン酸［調製２］（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－［１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］エタノン（６２０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５９９ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を９０℃で１６時間加熱した。シリカ及びＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（乾燥負荷、４０ｇ、ヘプタン中３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨの０～５０％勾配）によって精製して、メチル２－［（－１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（６５０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ収率７８％）を得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：メタノール（５７４μＬ）、ＴＨＦ（４．１ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）中のメチル２－［（－１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（２００ｍｇ、５７４．１１μｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（４８．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した後、ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸溶液で中和した。混合物を撹拌して２－［１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸を得、さらに精製することなく次の反応に使用した。収率は１００％と想定。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：Ｔ３Ｐ（０．５７ｍｍｏｌ、３３８μＬ、ＥｔＯＡｃ中の純度５０％）をピリジン（１．０ｍＬ）中の２－［１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、塩酸塩）に室温で加えた。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料を質量指向性逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＰｒｅｐＣ１８５ｕｍＯＢＤ１９×１００ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＣＮ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ、修飾剤：０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（３６．７ｍｇ、収率６６．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１９ＦＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ－７４．８１（ｍ，１Ｆ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ０．８８－０．９５（ｍ，２Ｈ）１．０１－１．１１（ｍ，２Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ）１．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，１．２２Ｈｚ，２Ｈ）２．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，１．２２Ｈｚ，２Ｈ）３．４７－３．５３（ｍ，１Ｈ）３．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．６３，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）３．９７（ｓ，２Ｈ）４．６４－４．７８（ｍ，２Ｈ）４．９８－５．１０（ｍ，１Ｈ）６．３０（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．７１，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）９．２１（ｓ，１Ｈ）１０．７６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Figure 2024501282000122
 ステップａ：アセトニトリル（２．７ｍＬ）及びトルエン（４．１ｍＬ）中のイソプロピル２－アミノ－４－イソプロポキシ－ピリミジン－５－カルボン酸塩（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－［１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］エタノン（５４４．９３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５２６．６４ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。シリカ及びＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（乾燥負荷、４０ｇ、ヘプタン中３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨの０～１００％勾配）によって精製して、イソプロピル２－［１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：メタノール（４２３μＬ）、ＴＨＦ（３．０５ｍＬ）、水（７６３μＬ）中のイソプロピル２－［１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（１６０ｍｇ、４２３．９４μｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（３５．０ｍｇ、８４７μｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した後、ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸溶液で中和した。混合物を撹拌して２－［１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸を得、さらに精製することなく次の反応に使用した。収率は１００％と想定。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：Ｔ３Ｐ（０．５７ｍｍｏｌ、３３８μＬ、ＥｔＯＡｃ中の純度５０％）を、ピリジン（１．０ｍＬ）中の２－［１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、塩酸塩）に室温で加えた。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料を質量指向性逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＰｒｅｐＣ１８５ｕｍＯＢＤ１９×１００ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＣＮ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ、修飾剤：０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２７．６ｍｇ、収率３５．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１９ＦＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ－７４．１２（ｓ，１Ｆ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ０．８９－０．９５（ｍ，２Ｈ）１．０３－１．０８（ｍ，２Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ）１．８５－１．９４（ｍ，２Ｈ）２．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．６３，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）３．９８（ｓ，２Ｈ）４．６５－４．７９（ｍ，２Ｈ）５．６３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）６．２９－６．３７（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０２，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）８．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）９．５５（ｓ，１Ｈ）１０．６８（ｓ，１Ｈ）．
実施例１１：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Figure 2024501282000123
 ステップａ：アセトニトリル（１．５ｍＬ）及びトルエン（２．３ｍＬ）中のメチル６－アミノ－４－イソプロポキシニコチン酸［調製２］（２００ｍｇ、９５１μｍｏｌ）、２－ブロモ－１－［１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］エタノン（２３７ｍｇ、９５１μｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２３９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を９０℃で１６時間加熱した。シリカ及びＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（乾燥負荷、４０ｇ、ヘプタン中３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨの０～５０％勾配）によって精製して、メチル７－イソプロポキシ－２－［１－（メチルメトキシ）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（３００ｍｇ、８３２μｍｏｌ、収率８７．５０％）を得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：メタノール（４１６μＬ）、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、水（７４９μＬ）中のメチル７－イソプロポキシ－２－［１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（１５０ｍｇ、４１６μｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４．９ｍｇ、８３２μｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌し、その後ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸溶液で中和した。混合物を濃縮して、７－イソプロポキシ－２－［１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸を得、これを次の反応でさらに精製せずに使用した。収率は１００％と想定。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：Ｔ３Ｐ（０．５７ｍｍｏｌ、３３８μＬ、ＥｔＯＡｃ中の純度５０％）を、ピリジン（１．０ｍＬ）中の７－イソプロポキシ－２－［１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、塩酸塩）に室温で加えた。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料を質量指向性逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＰｒｅｐＣ１８５ｕｍＯＢＤ１９×１００ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＣＮ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ、修飾剤：０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシエチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（２５．８ｍｇ、収率３９．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ０．９０－０．９３（ｍ，２Ｈ）１．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９４，１．８３Ｈｚ，２Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ）１．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，１．８３Ｈｚ，２Ｈ）２．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．５８，１．５３Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｓ，２Ｈ）３．５０（ｔｔ，Ｊ＝７．７１，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｓ，２Ｈ）５．０４（ｄｔ，Ｊ＝１２．０６，５．８８Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．７１，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）９．２０（ｓ，１Ｈ）１０．７５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２及び１３：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及びＮ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000124
 ステップａ：アセトニトリル（２．０ｍＬ）及びトルエン（３．０ｍＬ）中のイソプロピル２－アミノ－４－イソプロポキシ－ピリミジン－５－カルボン酸塩（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－［１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］エタノン（３５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３１６ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。シリカ及びＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（乾燥負荷、１２ｇ、ヘプタン中３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨの０～７０％勾配）によって精製して、イソプロピル７－イソプロポキシ－２－［１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩を得た（３５０ｍｇ、９３７μｍｏｌ、収率７４％）。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：メタノール（２３１μＬ）、ＴＨＦ（１．７ｍＬ）、水（４２０μＬ）中のイソプロピル７－イソプロポキシ－２－［１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩（７０．０ｍｇ、１８７μｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５．７ｍｇ、３７４μｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した後、ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸溶液で中和した。混合物を濃縮して、７－イソプロポキシ－２－［１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸を得、これを次の反応でさらに精製せずに使用し、収率は１００％と想定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：Ｔ３Ｐ（０．５７ｍｍｏｌ、３３８μＬ、ＥｔＯＡｃ中の純度５０％）を、ピリジン（１．５ｍＬ）中の７－イソプロポキシ－２－［１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（６３．０ｍｇ、１９０μｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（３４．２ｍｇ、２２８μｍｏｌ、塩酸塩）に室温で加えた。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料をＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ３０×２５０ｍｍ、５μｍ方法：ＣＯ２中の０．１％ＤＥＡを含む４０％ＥｔＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって精製し、ピーク１、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、実施例１２、立体化学は任意に割り当てられた（１１．６ｍｇ、収率１３％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ０．９４（ｂｒｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，２Ｈ）１．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）１．５０（ｓ，３Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ）１．８５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１２．０５，４．７７Ｈｚ，２Ｈ）１．９４（ｂｒｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）２．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）２．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）２．２１（ｂｒｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ）３．４２－３．５５（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．４０，３．３９Ｈｚ，１Ｈ）５．８４－５．９４（ｍ，１Ｈ）６．２４（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）９．１１－９．１８（ｍ，１Ｈ）１０．８０（ｓ，１Ｈ）、及びピーク２、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、実施例１３、立体化学は任意に割り当てられた（１２．３ｍｇ、収率１４％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ０．９４（ｂｒｓ，２Ｈ）１．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）１．５０（ｓ，３Ｈ）１．６４－１．６８（ｍ，６Ｈ）１．８３－１．９８（ｍ，３Ｈ）２．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）２．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）３．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）３．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）５．８９（ｂｒｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）７．２１－７．２７（ｍ，１Ｈ）８．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）９．１５（ｓ，１Ｈ）１０．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、を得た。
実施例１４及び１５：（Ｒ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド及び（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000125
 ステップａ：アセトニトリル（２．４ｍＬ）及びトルエン（３．６ｍＬ）中のメチル６－アミノ－４－［１－メチルプロポキシ］ピリジン－３－カルボン酸塩（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－［１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］エタノン（３４８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３３７ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。シリカ及びＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（乾燥負荷、２４ｇ、ヘプタン中３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨの０～５０％勾配）によって精製して、メチル２－［１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］－７－［１－メチルプロポキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：メタノール（７３５μＬ）、ＴＨＦ（５．３ｍＬ）、水（１．３ｍＬ）中のメチル２－［１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］－７－［１－メチルプロポキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（９２ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した後、ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸溶液で中和した。混合物を撹拌して２－［１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］－７－［１－メチルプロポキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸を得、さらに精製することなく次の反応に使用した。収率は１００％と想定。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：Ｔ３Ｐ（２．０１ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中の純度５０％）をピリジン（２．０ｍＬ）中の２－［１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］－７－［１－メチルプロポキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（１４０ｍｇ、４０２μｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（９７．５ｍｇ、５２２μｍｏｌ、塩酸塩）に室温で加えた。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料をキラルＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍメソッド：ＣＯ２中４０％ＭｅＯＨｗ／０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）で精製し、ピーク１：（Ｒ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、実施例１４、立体化学は任意に割り当てた（２８．１ｍｇ、収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ－７５．６７（ｓ，１Ｆ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ０．８８－０．９６（ｍ，２Ｈ）１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）１．１５－１．２４（ｍ，２Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，３Ｈ）１．８４－１．９５（ｍ，１Ｈ）２．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．５２，１．５１Ｈｚ，２Ｈ）２．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．６４，１．３８Ｈｚ，３Ｈ）３．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．７２，３．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）４．５６－４．６３（ｍ，１Ｈ）４．６６（ｓ，１Ｈ）４．７８（ｓ，１Ｈ）６．２３（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．２８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）１０．７９（ｓ，１Ｈ）、及びピーク２：（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－ブトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド実施例１５、立体化学は任意に割り当てられた（２８．１ｍｇ、収率１４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ－７５．６９（ｓ，１Ｆ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ０．９０－０．９６（ｍ，２Ｈ）１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）１．１５－１．２２（ｍ，２Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，３Ｈ）１．８４－１．９４（ｍ，１Ｈ）２．０６－２．１１（ｍ，２Ｈ）２．１７－２．２９（ｍ，３Ｈ）３．４６（ｔｔ，Ｊ＝７．５９，３．８３Ｈｚ，１Ｈ）４．１５（ｓ，２Ｈ）４．５５－４．６４（ｍ，１Ｈ）４．６６（ｓ，１Ｈ）４．７８（ｓ，１Ｈ）６．２３（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．０３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．００（ｓ，１Ｈ）１０．７９（ｓ，１Ｈ）、を得た。
実施例１６及び１７：７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及び７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000126
 Ｔ３Ｐ（５８２μｍｏｌ、３４６μＬ、ＥｔＯＡｃ中の純度５０％）を、ピリジン（１．２ｍＬ）中の７－（シクロブトキシ）－２－［１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（４０ｍｇ、１１６μｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（２２．７ｍｇ、１５１μｍｏｌ）に室温で加えた。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料をキラルＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ方法：ＣＯ２中で修飾剤を含まない４５％ＭｅＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）で精製することによって、ピーク１：７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、実施例１６、立体化学は任意に割り当てられた（３．３ｍｇ、収率６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ０．９２－０．９９（ｍ，２Ｈ）１．１６－１．２３（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｓ，３Ｈ）１．７３－１．８９（ｍ，３Ｈ）１．９３（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）１．９９－２．１３（ｍ，３Ｈ）２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０４，５．７７，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）２．５７－２．６５（ｍ，２Ｈ）２．６６－２．７４（ｍ，２Ｈ）３．４５－３．５４（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．５３，３．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．５８－５．６９（ｍ，１Ｈ）６．２５（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．９０，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．１５（ｓ，１Ｈ）１０．８３（ｓ，１Ｈ）、及び、ピーク２：７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、実施例１７、立体化学は任意に割り当てられた（３．３ｍｇ、収率６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ０．９２－０．９８（ｍ，２Ｈ）１．１６－１．２４（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｓ，３Ｈ）１．７６－１．８９（ｍ，３Ｈ）１．９３（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ）１．９９－２．１３（ｍ，１Ｈ）１．９９－２．１３（ｍ，２Ｈ）２．１５－２．２７（ｍ，１Ｈ）２．５７－２．７６（ｍ，４Ｈ）３．４９（ｔｔ，Ｊ＝７．５９，３．８３Ｈｚ，１Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．４０，３．３９Ｈｚ，１Ｈ）５．６３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．０３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）８．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）１０．８３（ｓ，１Ｈ）、を得た。
実施例１８：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000127
 ステップａ：ＭｅＣＮ（４３．３ｍＬ）及びトルエン（６４．９ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－－イソプロポキシピリミジン－５－カルボン酸塩［調製５］（８．０ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４）－イル）エタン－１－オン［調製１２］（１１．６２ｇ、５３．０３ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（９．５５ｇ、１１３．６３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。次いで、シリカ及びＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（乾燥負荷、２２０ｇ、ヘプタン中３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨの５～５０％勾配）によって精製して、メチル７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（６．２８ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ１．４５（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ）１．５４（ｓ，３Ｈ）１．９１－１．９８（ｍ，２Ｈ）２．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．６４，１．６３Ｈｚ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．０７（ｓ，２Ｈ）５．６２（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）。
ステップｂ：ＭｅＯＨ（６．３ｍＬ）、ＴＨＦ（４５．５ｍＬ）及び水（１１．４ｍＬ）中のメチル７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩（６．２８ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（１．５９ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した後、ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸溶液で中和した。溶媒を除去した後、混合物をトルエン、ＥｔＯＡｃ、及びヘプタンで洗浄して、７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸を得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。収率は１００％と想定。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ）１．４２（ｓ，３Ｈ）１．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．３９，１．６３Ｈｚ，２Ｈ）１．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．３９，１．６３Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｓ，２Ｈ）５．３６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）９．２７（ｓ，１Ｈ）。
ステップｃ：ＤＭＦ（３１．３ｍＬ）中の７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製８または上記ステップｂ］（３．０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（１．８５ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、塩酸塩）の混合物に、ＨＡＴＵ（３．７８ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２８．３６ｍｍｏｌ、４．９ｍＬ）を室温で加えた。１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、次いでブライン及びＤＣＭで希釈した。水相をＤＣＭで２回抽出し、次いでＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（乾燥負荷、２２０ｇ、ヘプタン中の３：１ＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨの５～５０％勾配）によって精製して、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２．３ｇ）を得た。この物質を１２容量のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの３：１混合物中で３回再結晶させて、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（０．９ｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ０．９４（ｂｒｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，２Ｈ）１．１６－１．２５（ｍ，２Ｈ）１．５５（ｓ，３Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ）１．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．６４，１．３８Ｈｚ，２Ｈ）２．１１（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．４７，３．６７Ｈｚ，１Ｈ）４．０９（ｓ，２Ｈ）５．８６（ｄｔ，Ｊ＝１２．５５，６．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．０３，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．２８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）１０．８０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９：（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン）－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000128
 ２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－［（１Ｓ）－１－メチルプロポキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製４４］（４０ｍｇ、１２１μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（４７ｍｇ、３６３μｍｏｌ、６３μＬ）を加え、続いてＨＡＴＵ（４６ｍｇ、１２１μｍｏｌ）加えた。次いで、３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（２２ｍｇ、１２１μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を加え、室温で一晩撹拌した。得られたものを高真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ条件；ＷａｔｅｒｓＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＰｒｅｐＣ１８５ｕｍＯＢＤ１９ｘ１００ｍｍ勾配５～４０％ＡＣＮ－水と修飾剤としてギ酸アンモニウムを使用して精製し、（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳＥＳ＋４６３．５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．５３，７．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７－７．４３（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－５．０９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．４９－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．１６（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．０２－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ），０．８７－０．９５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０：７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Figure 2024501282000129
 ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の２－［（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］－７－ｓｅｃ－ブトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製２５］（２７．３ｍｇ、７９．１μｍｏｌ、２ＮａＣｌ）、３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オンＨＣｌ塩（１３．６ｍｇ、９０．６μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３．２ｍｇ、８７．０μｍｏｌ）の混合物にヒューニッヒ塩基（３１．０ｍｇ、２４０μｍｏｌ、４０μＬ）を加えた。混合物を室温で週末にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、順相シリカゲルカラム（１２ｇ、ＥｔＯＡｃ１００％－ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ７／１）で精製し、凍結乾燥後にオフホワイトの粉末を得た（２８．５ｍｇ、収率７５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，５００ＭＨｚ）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．０Ｈｚ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，６．４Ｈｚ），３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），１．７－２．３（ｍ，８Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．１－１．２（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１及び２２：７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド及び７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000130
 ７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（２５．０ｍｇ、５２．５μｍｏｌ）をＳＦＣＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ方法：ＣＯ２中で修飾剤を含まない３０％ＭｅＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）で精製することによって、ピーク１：７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、実施例２１、立体化学は任意に割り当てられた（７．６ｍｇ、収率３０％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７－４．８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，６．５Ｈｚ），３．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），１．８－２．３（ｍ，８Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２－１．２（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）、及び、ピーク２：７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、実施例２２、立体化学は任意に割り当てられた（７．４ｍｇ、収率３０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４、４００ＭＨｚ）δ９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１．８、７．５Ｈｚ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ、Ｊ＝１．８、７．０）Ｈｚ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．７－４．８（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５、６．５Ｈｚ）、３．９４（ｄ、１Ｈ）、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．４～３．５（ｍ、１Ｈ）、１．７～２．４（ｍ、８Ｈ）、１．６１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．１～１．３（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．９～１．０（ｍ、２Ｈ）を得た。
実施例２３：７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000131
 ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の７－（シクロブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製３２］（４６．０ｍｇ、１０５μｍｏｌ、純度７８％）、３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（２１．０ｍｇ、１３９μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８．０ｍｇ、１２６μｍｏｌ）の混合物にヒューニッヒ塩基（５５μＬ、３１４μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間（週末にわたって）攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、順相シリカゲルカラム（１２ｇ、ＥｔＯＡｃ１００％－ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ７／１）で精製し、凍結乾燥後にオフホワイトの粉末を得た（３６ｍｇ、収率７２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，５００ＭＨｚ）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．７Ｈｚ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，６．７Ｈｚ），３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．６－２．７（ｍ，４Ｈ），１．８－２．２（ｍ，８Ｈ），１．４－１．５（ｍ，３Ｈ），１．１－１．２（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｂｒｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１，３．４Ｈｚ）。
実施例２４：７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000132
 ピリジン（１ｍＬ）中の３－アミノ－１－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩［調製４７］（３５ｍｇ、１７４μｍｏｌ）及び７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製８］（５５．３ｍｇ、１７４μｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（１ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％ｗ／ｗ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷｅｌｃｈＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０×２５ｍｍ×５μｍ；条件：水（１０ｍｍＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；開始Ｂ：４２；終了Ｂ：７２；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍＬ／分）：２５）で精製し、７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（４６ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ＝１０．７５（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５及び２６：７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド及び７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000133
 ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド［実施例２３］（３１ｍｇ、６５μｍｏｌ）をＳＦＣＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ方法：ＣＯ２中で修飾剤を含まない４５％ＭｅＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）により精製することによって、ピーク１：７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ））－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、実施例２５、立体化学は任意に割り当てられた（１０．２ｍｇ、収率３３％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，７．０Ｈｚ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．３－６．４（ｍ，１Ｈ），５．０－５．１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，６．５Ｈｚ），３．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４－３．６（ｍ，１Ｈ），２．６－２．８（ｍ，４Ｈ），１．８－２．３（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．１－１．２（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）、及び、ピーク２：７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、実施例２６、立体化学は任意に割り当てられた（１０．５ｍｇ、収率３４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０６（ｑｕｉｎ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，６．４Ｈｚ），３．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．６－２．７（ｍ，４Ｈ），１．８－２．２（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．１－１．３（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）を得た。
実施例２７：７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Figure 2024501282000134
 ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の７－（シクロブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製３３］（３１．０ｍｇ、６７．８μｍｏｌ）、３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オンＨＣｌ塩（１５．２ｍｇ、８１．３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８．４ｍｇ、７４．６μｍｏｌ）の混合物にヒューニッヒ塩基（４７μＬ、２７１μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、順相シリカゲルカラム（１２ｇ、ＥｔＯＡｃ１００％－ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ７／１）で精製し、凍結乾燥後にオフホワイトの粉末を得た（２５ｍｇ、収率８０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，５００ＭＨｚ）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．７Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０７（ｑｕｉｎ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．６－２．８（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ），２．０５（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．８－１．９（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．１－１．２（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２８：（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－（（１－フルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000135
 ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の７－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチル－エトキシ］－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製３６］（２１．０ｍｇ、４６．５μｍｏｌ、２ＮａＣｌ）、３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（１０．４ｍｇ、５５．８μｍｏｌ、ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（１９．５ｍｇ、５１．２μｍｏｌ）の混合物にヒューニッヒ塩基（３２μＬ、１８６μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。それをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、順相シリカゲルカラム（１２ｇ、ＥｔＯＡｃ１００％－ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ７／１）で精製し、凍結乾燥後にオフホワイトの粉末を得た（１５ｍｇ、収率６９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，５００ＭＨｚ）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．７Ｈｚ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２－５．３（ｍ，１Ｈ），５．０－５．１（ｍ，１Ｈ），４．７－４．８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．４－３．６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ），１．９１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ），１．５８（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５，６．４Ｈｚ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．１－１．２（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２９：（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－（（１－フルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000136
 ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の７－［（１Ｒ）－２－フルオロ－１－メチル－エトキシ］－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製３７］（１９．０ｍｇ、５６．８μｍｏｌ、２ＮａＣｌ）、３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（１２．７ｍｇ、６８．２μｍｏｌ、ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（２３．８ｍｇ、６２．５μｍｏｌ）の混合物にヒューニッヒ塩基（３９μＬ、２２７μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、順相シリカゲルカラム（１２ｇ、ＥｔＯＡｃ１００％からＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ７／１）で精製し、凍結乾燥後にオフホワイトの粉末を得た（１６ｍｇ、収率８２％）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，５００ＭＨｚ）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．３－６．５（ｍ，１Ｈ），５．２－５．３（ｍ，１Ｈ），５．０－５．１（ｍ，１Ｈ），４．７－４．８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ），１．９１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，４．９Ｈｚ），１．５８（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５，６．４Ｈｚ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．１－１．３（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３０：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－（（（Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000137
 ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の７－［（１Ｓ）－２－フルオロ－１－メチル－エトキシ］－２－［（１Ｓ，４Ｒ）－１－エトキシ－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製３８］（７．１１ｍｇ、２０．４μｍｏｌ、２ＮａＣｌ）、３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（５．０ｍｇ、３３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１．０ｍｇ、２８．８μｍｏｌ）の混合物にヒューニッヒ塩基（１１μＬ、６１．３μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、順相シリカゲルカラム（１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ７／１）により精製して、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－（（（Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドを、凍結乾燥後にジアステレオマーの混合物及び黄色の粉末として得た（６ｍｇ、収率６１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，５００ＭＨｚ）δ９．１－９．３（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．０Ｈｚ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．３－６．３（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，６．９，１４．２Ｈｚ），４．９－５．０（ｍ，１Ｈ），４．６－４．７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，６．７Ｈｚ），３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３－３．４（ｍ，１Ｈ），２．０－２．１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），１．７－１．９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２，６．７Ｈｚ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．０－１．１（ｍ，２Ｈ），０．８－０．９（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１：７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000138
 ＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）及びトルエン（０．６ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタノン（１２．０ｍｇ、５１．５μｍｏｌ）、２－アミノ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－３－ピリジル）－４－イソプロポキシ－ピリミジン－５－カルボキサミド［調製３９］（１１．３ｍｇ、３４．３μｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（５．７μＬ、１４６μｍｏｌ）の混合物をマイクロ波管内で９０℃に加熱し、９０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、順相シリカゲルカラム（１２ｇ、ＥｔＯＡｃ１００％）により精製して、７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドをオフホワイトの粉末として得た（４．１ｍｇ、収率２６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．３－９．４（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．７８（ｑｕｉｎ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．１－２．１（ｍ，２Ｈ），１．８－１．９（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１－１．２（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２：７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000139
 １－（２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オン［調製１４］（１３．１ｍｇ、５９．７μｍｏｌ）、２－アミノ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－３－ピリジル）－４－イソプロポキシ－ピリミジン－５－カルボキサミド［調製３９］（１２．９ｍｇ、３９．２μｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（９．８７ｍｇ、１１７μｍｏｌ、４．６μＬ）の混合物にＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）及びトルエン（０．６ｍＬ）を加えた。混合物を密封したμ波管内で９０℃に加熱し、９０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。組み合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣を順相シリカゲルカラム（１２ｇ、ＥｔＯＡｃ１００％からＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ７／１）で精製して、ラセミ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドをオフホワイトの固体として得た（８．０ｍｇ、収率４５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．５－８．７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．７－５．９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，６．４Ｈｚ），３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），１．８－２．２（ｍ，６Ｈ），１．６４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１－１．２（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３：７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Figure 2024501282000140
 ステップａ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－アミノ－４－シクロブトキシピリミジン－５－カルボン酸［調製６６］（１０４．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（９７．４ｍｇ、５２２μｍｏｌ、ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（２００．１ｍｇ、５２５．０μｍｏｌ）の混合物にヘニッヒ塩基（３４８μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌（２日間）した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。固体を濾過し、水で洗浄し、続いてＭｅＣＮで洗浄して、２－アミノ－４－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドをオフホワイトの固体として得た（８８ｍｇ、収率５２％）
ステップｂ：マイクロ波管中の２－ブロモ－１－［１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］エタノン（１２．８ｍｇ、５４．１μｍｏｌ）の混合物に、２－アミノ－４－（シクロブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－３－ピリジル）ピリミジン－５－カルボキサミド（１４．２ｍｇ、４１．６μｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１０．５ｍｇ、１２５μｍｏｌ、４．８μＬ）の混合物にＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）及びトルエン（０．６ｍＬ）を加えた。チューブに蓋をし、混合物を９０℃で一晩加熱した。それをＥｔＯＡｃと水とで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、順相シリカゲルカラム（１２ｇ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ５０～１００％）により精製して、７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドをオフホワイトの粉末として得た（６．０ｍｇ、収率３０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．４Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．０Ｈｚ），６．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５－５．７（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，４．０Ｈｚ），２．６－２．７（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３，４．８Ｈｚ），１．８－２．１（ｍ，４Ｈ），１．２－１．２（ｍ，２Ｈ），１．０－１．０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３４：２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000141
 ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製６８］（２２．６ｍｇ、７４．７５μｍｏｌ）、３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（１６．７４ｍｇ、８９．７０μｍｏｌ、ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（３１．３５ｍｇ、８２．２３μｍｏｌ）の混合物にヒューニグ塩基（５２．０８ｕＬ、２９９．０２μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。それをＥｔＯＡｃ／水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、順相カラム（１２ｇ、ＥｔＯＡｃ１００％－ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ７／１）で精製し、凍結乾燥後にオフホワイトの粉末を得た（８ｍｇ、収率２４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，５００ＭＨｚ）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，１２．２Ｈｚ），４．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．２－２．４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，４．９Ｈｚ），１．６３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１－１．３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３，４．１Ｈｚ）。
実施例３５：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000142
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の７－イソプロポキシ－２－［１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製２９］３２ｍｇ、６１．２２μｍｏｌ、１．５ＮａＣｌ）、３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（１４ｍｇ、７５．０１μｍｏｌ、ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（２５．６７ｍｇ、６７．３４μｍｏｌ）の混合物にヒューニッヒ塩基（４２．６５μＬ２４４．８９μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌した。それを濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、順相カラム（１２ｇ、ＥｔＯＡｃ１００％からＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ７／１）で精製して、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドをオフホワイトの粉末として収集した（２４ｍｇ、収率８２％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１２．５Ｈｚ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．４－３．５（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ），１．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，４．５Ｈｚ），１．６４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１－１．２（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３６：２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000143
 ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、実施例２０に記載の同様の手順に従って、２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製３０］から淡黄色の固体として得た（１３．５ｍｇ、収率４８％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．５－５．７（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．４－３．６（ｍ，１Ｈ），２．６－２．８（ｍ，４Ｈ），２．２－２．３（ｍ，２Ｈ），２．０－２．１（ｍ，２Ｈ），１．８－１．９（ｍ，３Ｈ），１．１－１．３（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３７：２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Figure 2024501282000144
 ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドを、実施例２０に記載の同様の手順に従って、２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製３１］から淡黄色の固体として得た（１６ｍｇ、収率５５％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．１－９．２（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．５－３．６（ｍ，１Ｈ），２．６－２．８（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８－２．０（ｍ，３Ｈ），１．１－１．３（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３８：２－（２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000145
 ２－（２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドを、実施例２０に記載の同様の手順に従って、２－（２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製６９］から淡黄色の固体として得た（３９ｍｇ、収率７１％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．２－９．３（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，６．９Ｈｚ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１２．２Ｈｚ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），３．８－４．０（ｍ，２Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），１．８－２．２（ｍ，６Ｈ），１．６５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１－１．２（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３９及び４０：２－（（１Ｓ，４Ｒ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド及び２－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000146
 ２－（２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（実施例３８、３５ｍｇ、７８．０μｍｏｌ）をＳＦＣＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ３０×２５０ｍｍ、５μｍ方法：ＣＯ２中で修飾剤を含まない４０％ＭｅＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）にて精製することによって、ピーク１：２－（（１Ｓ，４Ｒ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、実施例３９、立体化学は任意に割り当てられた（１１．６ｍｇ、収率３３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．４Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，６．９Ｈｚ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，１２．１Ｈｚ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，６．５Ｈｚ），３．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），１．８－２．２（ｍ，６Ｈ），１．６５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１－１．２（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）及びピーク２：２－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、実施例４０、立体化学は任意に割り当てられた（１１．７ｍｇ。３３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．１－９．２（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，１２．１Ｈｚ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，６．５Ｈｚ），３．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），１．９－２．２（ｍ，６Ｈ），１．６５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１－１．２（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）を得た。
実施例４１：７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（シス－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ）［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000147
 ７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（シス－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ）［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、実施例２０と同様の手順に従って、（Ｒ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［製造２７］からオフホワイトの粉末固体として得た（５６ｍｇ、収率７１％）、（ジアステレオマーの混合物）ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）ｄ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．５－８．７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．３－６．５（ｍ，１Ｈ），５．６－５．７（ｍ，１Ｈ），４．９－５．１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｒｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，５．１Ｈｚ），２．１－２．３（ｍ，３Ｈ），１．８－２．０（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．８，６．３Ｈｚ），１．５－１．６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．０－１．１（ｍ，３Ｈ）。
実施例４２：７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（シス－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ）［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000148
 ７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（シス－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ）［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、実施例２０と同様の手順に従って、（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［製造２８］からオフホワイトの固体として得た（５９ｍｇ、収率７６％）、（ジアステレオマーの混合物）ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，７．５Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．４１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．２Ｈｚ），５．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．９－５．１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．１－２．３（ｍ，３Ｈ），１．８－２．０（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．８，６．３Ｈｚ），１．５－１．６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄｔ，３Ｈ，Ｊ＝２．１，７．５Ｈｚ）。
実施例４３：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000149
 ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の７－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製７０］（１９．５ｍｇ、４６．４１μｍｏｌ、２ＮａＣｌ）、３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（１０ｍｇ、５３．５８μｍｏｌ、ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（２０．６ｍｇ、５４．０３μｍｏｌ）の混合物に、ヒューニッヒ塩基（３２．３３μＬ、ｕｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌した。それをＥｔＯＡｃ／水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、順相シリカゲルカラム（１２ｇ、ＥｔＯＡｃ１００％－ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ１０／１）で精製し、凍結乾燥後にオフホワイトの粉末を得た（１５．５ｍｇ、収率７７％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．０－２．２（ｍ，２Ｈ），１．８－２．０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．１－１．２（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４４：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000150
 Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、調製３１に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４）－イル）エタン－１－オン［調製１６］及び２－アミノ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－４－イソプロポキシピリミジン－５－カルボキサミド［調製３９］からオフホワイトの粉末固体として得た（５６ｍｇ、７１％）。（５．６ｍｇ、収率２９％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．２－９．３（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６７（ｑｕｉｎ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，６．３Ｈｚ），３．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３－３．４（ｍ，１Ｈ），１．６－２．１（ｍ，８Ｈ），１．５４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０－１．１（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８－０．９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４５：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000151
 Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、調製３１に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４）－イル）エタン－１－オン［調製１７］及び２－アミノ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－４－イソプロポキシピリミジン－５－カルボキサミド［調製３９］からオフホワイトの粉末固体として得た（３１ｍｇ、収率３２％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．３－９．５（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８０（ｑｕｉｎ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．７－４．８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，６．５Ｈｚ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．１－２．３（ｍ，３Ｈ），１．９－２．０（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２－１．２（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４６及び４７：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－フルオロメチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及びＮ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－フルオロメチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000152
 Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド［実施例４５］（２６ｍｇ、５４ｕｍｏｌ）をＳＦＣＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ３０×２５０ｍｍ、５μｍ方法：ＣＯ２中で修飾剤を含まない４０％ＭｅＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）にて分離することによって：ピーク１：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、実施例４９、立体化学は任意に割り当てられた（９．４ｍｇ、収率３６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１２．４Ｈｚ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，６．７Ｈｚ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），１．９－２．３（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１－１．３（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）、及び、ピーク２：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、実施例４７、立体化学は任意に割り当てた（９．７ｍｇ．収率３７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．８Ｈｚ），６．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．８０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１２．５Ｈｚ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，６．５Ｈｚ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），１．８－２．３（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２－１．２（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）を得た。
実施例４８：７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000153
 ７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、実施例３１に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン［製造２４ａ］及び（Ｒ）－２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド［調製４１］からオフホワイトの粉末として得た（２６ｍｇ、収率２７％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６－５．７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，６．５Ｈｚ），３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．１－２．３（ｍ，２Ｈ），２．０－２．１（ｍ，１Ｈ），１．７－２．０（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．１－１．２（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）
実施例４９：７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000154
 ７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、実施例３１に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（（１Ｓ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン［製造２４ａ］及び（Ｓ）－２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド［調製４２］からオフホワイトの粉末として得た（３１ｍｇ、収率３２％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６－５．７（ｍ，１Ｈ），４．０－４．１（ｍ，１Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．１－２．３（ｍ，３Ｈ），１．８－２．１（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．１－１．２（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５０：７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000155
 ７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、実施例３１に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン［製造２４ｂ］及び（Ｓ）－２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド［調製４２］からオフホワイトの粉末として得た（４５ｍｇ、収率５２％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．０Ｈｚ），６．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．５－５．７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，６．５Ｈｚ），３．８－３．９（ｍ，１Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．０－２．３（ｍ，３Ｈ），１．７－２．０（ｍ，５Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．１－１．３（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５１：７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000156
 ７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、実施例３１に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（（１Ｒ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン［製造２４ｂ］及び（Ｒ）－２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド［調製４１］からオフホワイトの粉末として得た（５３ｍｇ、収率６１％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．６－５．８（ｍ，１Ｈ），４．０－４．０（ｍ，１Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．１－２．３（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．８－２．０（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．１－１．２（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９７（ｑｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，４．１Ｈｚ）。
実施例５２：Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000157
 Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－ｏｘｏ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、調製３１に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４）－イル）エタン－１－オン［調製１９］及び２－アミノ－Ｎ－（シス－２－フルオロシクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－４－イソプロポキシピリミジン－５－カルボキサミド［調製４０］からオフホワイトの粉末として得た（１６ｍｇ、収率１４％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，７．０Ｈｚ），６．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．８０（ｑｕｉｎ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．９－４．９（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ），１．９９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ），１．６６（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝１．４，６．１Ｈｚ），１．５－１．６（ｍ，２Ｈ）。
実施例５３：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000158
 Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、調製３１に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４）－イル）エタン－１－オン［調製１８］及び２－アミノ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－４－イソプロポキシピリミジン－５－カルボキサミド［調製３９］からオフホワイトの粉末として得た（５８ｍｇ、収率４７％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８０（ｑｕｉｎ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，６．５Ｈｚ），３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６－３．８（ｍ，２Ｈ），３．５－３．５（ｍ，１Ｈ），３．４－３．４（ｍ，３Ｈ），２．１－２．３（ｍ，１Ｈ），２．０－２．１（ｍ，２Ｈ），１．８－２．０（ｍ，３Ｈ），１．６－１．６（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，５Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２－１．３（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５４：２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000159
 ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、調製３１に記載の同様の手順に従って、１－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘプタン－４－イル）－２－ブロモメタン－１－オン［調製２０］及び２－アミノ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－４－イソプロポキシピリミジン－５－カルボキサミド［調製３９］からオフホワイトの粉末として得た（７ｍｇ、収率３４％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．３－９．５（ｍ，１Ｈ），８．５－８．６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．３－６．４（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，６．７Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．８－１．９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１８（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９７（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。
実施例５５：７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000160
 ７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、実施例３１に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン［調製１７］及び（Ｒ）－２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド［調製４１］からオフホワイトの粉末として得た（６３ｍｇ、収率５１％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．３Ｈｚ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．０Ｈｚ），６．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．６－５．８（ｍ，１Ｈ），４．６－４．８（ｍ，２Ｈ），４．０－４．１（ｍ，２Ｈ），３．４－３．６（ｍ，１Ｈ），２．１－２．３（ｍ，４Ｈ），１．９－２．１（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１－１．３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５６：７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000161
 ７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、実施例３１に記載の同様の手順に従って、２－ブロモ－１－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン［調製１７］及び（Ｓ）－２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド［調製４２］からオフホワイトの粉末として得た（７６ｍｇ、収率６１％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），９．５－９．６（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．６－５．８（ｍ，１Ｈ），４．６－４．８（ｍ，２Ｈ），４．０－４．１（ｍ，２Ｈ），３．４－３．６（ｍ，１Ｈ），２．１－２．３（ｍ，４Ｈ），１．９－２．１（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２－１．３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５７及び５８：７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－目メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及び７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000162
 ７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（シス－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ）［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド［実施例４１］（５２ｍｇ、１０７．９９μｍｏｌ）を、ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ方法：ＣＯ２中で修飾剤を含まない４０％ＭｅＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）で分離し以下を得た。
ピーク１、実施例５７：７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１２．６ｍｇ、収率２３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．５－８．７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．３－６．５（ｍ，１Ｈ），５．６－５．７（ｍ，１Ｈ），４．９－５．１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｒｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，５．１Ｈｚ），２．１－２．３（ｍ，３Ｈ），１．８－２．０（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．８，６．３Ｈｚ），１．５－１．６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．０－１．１（ｍ，３Ｈ）。シクロプロピル置換基の相対立体化学はシスであるが、絶対立体化学は任意に割り当てられた。
ピーク２、実施例５８：７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１８．５ｍｇ、収率３６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ），６．３－６．５（ｍ，１Ｈ），５．６－５．７（ｍ，１Ｈ），４．９－５．１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．１－２．３（ｍ，３Ｈ），１．８－２．０（ｍ，３Ｈ），１．５－１．７（ｍ，８Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。シクロプロピル置換基の相対立体化学はシスであるが、絶対立体化学は任意に割り当てられた。
実施例５９及び６０：７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－目メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及び７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000163
 ７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（シス－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ）［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド［実施例４２］（５４．００ｍｇ、１１２．１５μｍｏｌ）を、ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ方法：ＣＯ２中で修飾剤を含まない４０％ＭｅＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）で分離し以下を得た。
ピーク１、実施例５９：７－（（ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１１ｍｇ、収率２１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ），６．３－６．５（ｍ，１Ｈ），５．６－５．７（ｍ，１Ｈ），４．９－５．１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．１－２．３（ｍ，３Ｈ），１．８－２．０（ｍ，３Ｈ），１．５－１．７（ｍ，８Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。シクロプロピル置換基の相対立体化学はシスであるが、絶対立体化学は任意に割り当てられた。
ピーク２：７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６．８ｍｇ、収率１１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，７．４Ｈｚ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，７．０Ｈｚ），６．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．５－５．８（ｍ，１Ｈ），４．９－５．１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．１－２．３（ｍ，３Ｈ），１．９－２．０（ｍ，３Ｈ），１．５－１．７（ｍ，８Ｈ），１．０－１．１（ｍ，３Ｈ）。シクロプロピル置換基の相対立体化学はシスであるが、絶対立体化学は任意に割り当てられた。
実施例６１：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル））イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000164
 Ｔ３Ｐ（０．６ｍｍｏｌ、３５６ｕＬ、ＥｔＯＡｃ中純度５０％）を、ピリジン（１．０ｍＬ）中の８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製７３］（４０．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、塩酸塩）に室温で加えた。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料を質量指向性逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＰｒｅｐＣ１８５ｕｍＯＢＤ１９×１００ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＣＮ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ、修飾剤：０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（３０．７ｍｇ、収率５５．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ０．８７－０．９６（ｍ，２Ｈ）１．０３－１．０９（ｍ，２Ｈ）１．４３－１．４７（ｍ，９Ｈ）１．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，１．２２Ｈｚ，２Ｈ）２．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，１．８３Ｈｚ，２Ｈ）３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４４，７．４８，４．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．９１（ｓ，２Ｈ）４．７９（ｄｔ，Ｊ＝１２．２１，６．１０Ｈｚ，１Ｈ）６．３１（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．７１，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）９．０９（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）１０．６３（ｓ，１Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δｐｐｍ－１５０．３２（ｓ，１Ｆ）。
実施例６２：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000165
 ステップａ：ジ（イミダゾール－１－イル）メタノン（６８４．４０ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７．０３ｍＬ）中の３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）に室温で加えた。２時間撹拌した後、Ｎ－メトキシメタンアミン塩酸塩（３４３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（１２ｇ、ヘプタン中０～１００％３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）で精製して、１Ｎ，３－ジメトキシ－Ｎ－メチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（３３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：メチルリチウム（１．６Ｍ、１．３９ｍＬ）を、ＴＨＦ（３．５６ｍＬ）中のＮ，３－ジメトキシ－Ｎ－メチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（３３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）に－７８℃で窒素雰囲気下で加えた。３０分後、混合物を０℃に加温し、次いで２時間かけて室温まで加温した。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、非ＵＶ活性１－（３－メトキシ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）エタノン（２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率８０％）を得、これをさらに精製せずに次の反応に直接使用した。
ステップｃ：ジブロモ銅（４４６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３．５７ｍＬ）中の１－（３－メトキシ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）エタノン（２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）に室温で加えた。混合物を７０℃で２５分間加熱し、次いで室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－ブロモ－１－（３－メトキシ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）エタノン（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率７９％）を得、これをさらに精製せずに次の反応に直接使用した。
ステップｄ：ＭｅＣＮ（１．９０ｍＬ）及びトルエン（２．８５ｍＬ）中のメチル６－アミノ－４－イソプロポキシニコチン酸［調製２］（２５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（３－メトキシ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）エタノン（２６０．５２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２９９．７０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を９０℃で１６時間加熱した。シリカ及びＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（乾燥負荷、２４ｇ、ヘプタン中３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨの０～７０％勾配）によって精製して、エチル７－イソプロポキシ－２－（３－メトキシ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（２００ｍｇ、６０５μｍｏｌ、収率５１％）を得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｅ：メタノール（６０５μＬ）、ＴＨＦ（４．３６ｍＬ）、水（１．０９ｍＬ）中のメチル７－イソプロポキシ－２－（３－メトキシ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（２００ｍｇ，６０５μｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（５０．８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した後、ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸溶液で中和した。混合物を濃縮し２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸を得、それをさらに精製することなく次の反応に使用した。収率は１００％と想定。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｆ：Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．７５ｍｍｏｌ、４５０ｕＬ、ＥｔＯＡｃ中純度５０％）を、ピリジン（１ｍＬ）中の２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１、２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に室温で加えた。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料を質量指向性逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＰｒｅｐＣ１８５ｕｍＯＢＤ１９×１００ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＣＮ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ、修飾剤：０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（２４ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ０．９１－０．９３（ｍ，２Ｈ）１．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１．８３Ｈｚ，２Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ）２．１８（ｓ，６Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．４８－３．５４（ｍ，１Ｈ）５．０２－５．１５（ｍ，１Ｈ）６．３１（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．７１，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）９．２５（ｓ，１Ｈ）１０．７２（ｓ，１Ｈ）。
実施例６３及び６４：（Ｒ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及び（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000166
 ステップａ：ＭｅＣＮ（１．８ｍＬ）及びトルエン（２．７ｍＬ）中の２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ピリミジン－５－カルボン酸塩［調製７５］（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）エタン－１－オン［調製１２］（３０４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２８０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。シリカ及びＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（乾燥負荷、２４ｇ、ヘプタン中３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨの０～７０％勾配）によって精製して、メチル７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩（１６０ｍｇ、４６３μｍｏｌ、収率４１％）を得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：メタノール（３０８μＬ）、ＴＨＦ（２．２ｍＬ）、水（５５５μＬ）中のメチル７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩（１６０ｍｇ、４６３μｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（３８．９ｍｇ、９２６μｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した後、ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸溶液で中和した。混合物を濃縮して、７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸を得、これを次の反応でさらに精製せずに使用した。収率は１００％と想定。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：Ｔ３Ｐ（２．３１ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ、純度５０％）をピリジン（２．３ｍＬ）中の２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－［（１Ｒ）－１－メチルプロポキシ］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（１５３ｍｇ、４６２μｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（１１２ｍｇ、６００μｍｏｌ、塩酸塩）に室温で加えた。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ－Ｈ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ方法：ＣＯ２中３０％ＥｔＯＨｗ／０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）で精製し、以下を得た。ピーク１：（Ｒ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、実施例６３、立体化学は任意に割り当てられた（４４ｍｇ、収率２０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ０．９０－０．９６（ｍ，２Ｈ）１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）１．１６－１．２５（ｍ，２Ｈ）１．５５（ｓ，３Ｈ）１．６１（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，３Ｈ）１．８６－１．９５（ｍ，１Ｈ）１．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．５２，１．７６Ｈｚ，２Ｈ）２．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．６４，１．６３Ｈｚ，２Ｈ）２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０５，７．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．４４－３．５１（ｍ，１Ｈ）４．０９（ｓ，２Ｈ）５．６６－５．８１（ｍ，１Ｈ）６．２３（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．０３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．２８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）１０．８１（ｓ，１Ｈ）、及び、ピーク２：（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、実施例６４、立体化学は任意に割り当てた（５．５ｍｇ、収率２．０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ０．９１－０．９７（ｍ，２Ｈ）１．０３（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）１．５５（ｓ，３Ｈ）１．６０－１．６１（ｍ，３Ｈ）１．８４－１．９４（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．５２，１．７６Ｈｚ，２Ｈ）２．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．５２，１．５１Ｈｚ，２Ｈ）２．１９（ｄｔ，Ｊ＝１３．８０，７．１５Ｈｚ，１Ｈ）３．４８（ｓ，１Ｈ）４．０９（ｓ，２Ｈ）５．６５－５．７９（ｍ，１Ｈ）６．２３（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．０３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．２８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）１０．８１（ｓ，１Ｈ）。
実施例６５及び６６：（Ｒ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及び（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000167
 ステップａ：アセトニトリル（１．７８ｍＬ）及びトルエン（２．６６ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－（ｓｅｃ－ブトキシ）ピリミジン－５－カルボン酸塩［調製７５］（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－［１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］エタノン（３２９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２８０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１２９μＬ）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。シリカ及びＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（乾燥負荷、２４ｇ、ヘプタン中３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨの０～７０％勾配）によって精製して、メチル７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩（１６０ｇ、４４０μｍｏｌ、収率３９％）を得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：メタノール（２９３μＬ）、ＴＨＦ（２．１ｍＬ）、水（５２８μＬ）中のメチル７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩（１６０ｍｇ、４４０μｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（３７．０ｍｇ、８８１μｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した後、ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸溶液で中和した。混合物を濃縮して、７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸を得、これを次の反応でさらに精製せずに使用した。収率は１００％と想定。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：Ｔ３Ｐ（２．１９ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ、純度５０％）をピリジン（２．０ｍＬ）中の７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ｖ－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（１５３ｍｇ、４３８μｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（１０６．２ｍｇ、５６９．３μｍｏｌ、塩酸塩）に室温で加えた。３時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。結合された有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ－Ｈ３０×２５０ｍｍ、５μｍ方法：ＣＯ２中の３５％ＭｅＯＨｗ／０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）を介して精製し、以下を得た。ピーク１：（Ｒ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、実施例６５、立体化学は任意に割り当てられた（１８．６ｍｇ、収率８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１９ＦＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ－７５．６２（ｑ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，１Ｆ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ０．９１－０．９６（ｍ，２Ｈ）１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）１．１６－１．２３（ｍ，２Ｈ）１．６１－１．６２（ｍ，３Ｈ）１．８６－１．９８（ｍ，１Ｈ）２．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．５２，１．５１Ｈｚ，２Ｈ）２．１９（ｄｔ，Ｊ＝１３．９９，７．１８Ｈｚ，１Ｈ）２．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．６４，１．６３Ｈｚ，２Ｈ）３．４２－３．５３（ｍ，１Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）４．６４－４．７９（ｍ，２Ｈ）５．６８－５．７８（ｍ，１Ｈ）６．２４（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．０３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．２８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．１８（ｓ，１Ｈ）１０．８１（ｓ，１Ｈ）、及び、ピーク２：（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、実施例６６、立体化学は任意に割り当てられた（１７．７ｍｇ、収率８．０％、立体化学は任意に割り当てられた）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１９ＦＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ－７５．６２（ｑ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，１Ｆ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ０．９０－０．９７（ｍ，２Ｈ）１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）１．１６－１．２４（ｍ，２Ｈ）１．６１（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，３Ｈ）１．９２（ｄｔ，Ｊ＝１３．９３，６．８４Ｈｚ，１Ｈ）２．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．５２，１．５１Ｈｚ，２Ｈ）２．１９（ｄｔ，Ｊ＝１４．１２，７．１２Ｈｚ，１Ｈ）２．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．６４，１．３８Ｈｚ，２Ｈ）３．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．５９，３．６１Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）４．６２－４．７９（ｍ，２Ｈ）５．６８－５．７８（ｍ，１Ｈ）６．２４（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．０３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．４０，１．６３Ｈｚ，１Ｈ）９．１８（ｓ，１Ｈ）１０．８１（ｓ，１Ｈ）。
実施例６７及び６８：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド及びＮ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000168
 ステップａ：ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物５－ブロモ－３－フルオロ－４－イソプロポキシピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、７９７μｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）エタン－１－オン（調製１５、２７９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）にＮａＨＣＯ３（１３４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を２８℃で加えた。混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、化合物６－ブロモ－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］）ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２５６ｍｇ、６６８μｍｏｌ、収率８４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４．７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ１＝７．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップｂ：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の６－ブロモ－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２５６ｍｇ、６６８μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８．９ｍｇ、６６．８μｍｏｌ）及びＴＥＡ（６７６ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を２８℃で加えた。混合物をＣＯで３回脱気し、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、メチル８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］）ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（２３０ｍｇ、収率９６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップｃ：ＭｅＯＨ（９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（２３０ｍｇ、６３４μｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７９．９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、２８℃で加えた。反応物を２８℃で３時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、混合物を濃縮ＨＣｌでｐＨ＝７に中和し、凍結乾燥により乾燥させて、８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（２６３ｍｇ、粗製、純度８４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．２７（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップｄ：ピリジン（３ｍＬ）中の化合物８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（１３０ｍｇ、３７３μｍｏｌ）の溶液に３－アミノ－１－シクロプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１２３ｍｇ、８２１μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（登録商標）（３ｍＬ、５０％ｗ／ｗｉｎＥｔＯＡｃ）を２８℃で加えた。混合物を、７５℃で１６時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でｐＨ＝７に希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して、ラセミＮ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（１２０ｍｇ、収率６７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ラセミＮ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドを分取ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：５０．１％ＮＨ３Ｈ２ＯＥＴＯＨの０％～５０％；流速（８０ｍｌ／分）：でさらに精製し、以下を得た。ピーク１：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、実施例６７、立体化学は任意に割り当てられた（１８．１ｍｇ、収率１５％、＞９９％ｅｅ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ１＝７．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ１＝６．５Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ピーク２、実施例６８：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（２６．８ｍｇ、収率２２％、＞９９％ｅｅ）を黄色固体として、立体化学は任意に割り当てられた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ：１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｓ，２Ｈ）
実施例６９及び７０：（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１，４－ジオキサン－２－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１，４－ジオキサン－２－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000169
 ステップａ：ＡＣＮ（２．３ｍＬ）及びトルエン（３．４ｍＬ）中のメチル６－アミノ－４－イソプロポキシニコチン酸［調製２］（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－（１，４－ジオキサン－２－イル）エタン－１－オン（５８７ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３５９ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を９０℃で１６時間加熱した。シリカ及びＭｅＯＨを加え、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（乾燥負荷、２４ｇ、ヘプタン中３：１のＥｔＯＡＣ／ＥｔＯＨの０～３０％勾配）によって精製して、メチル２－（１，４－ジオキサン－２－イル）－７－イソプロピル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（１７５ｍｇ、５４６μｍｏｌ、収率３８％）を得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：ＭｅＯＨ（２３４μＬ）、ＴＨＦ（１．７ｍＬ）、水（４２１μＬ）中のメチル２－（１，４－ジオキサン－２－イル］－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸塩（７５．０ｍｇ、２３４μｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９．６ｍｇ、４６８μｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した後、ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸溶液で中和した。混合物を撹拌して２－（１，４－ジオキサン－２－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸を得、さらに精製することなく次の反応に使用した。収率は１００％と想定。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：Ｔ３Ｐ（１．１８ｍｍｏｌ、６９９μＬ、ＥｔＯＡｃ中の純度５０％）をピリジン（１．６ｍＬ）中の２－（１，４－ジオキサン－２－イル］－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（７２．０ｍｇ、２３５μｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（５７．０ｍｇ、３０５μｍｏｌ、塩酸塩）に室温で加えた。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ方法：ＣＯ２中５０％ＥｔＯＨｗ／０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）で精製し、以下を得た。ピーク１：（（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１，４－ジオキサン－２－イル）－７－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、実施例６９、立体化学は任意に割り当てられた（１１．４ｍｇ、収率１１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ０．８９－１．００（ｍ，２Ｈ）１．１６－１．２２（ｍ，２Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，３Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，３Ｈ）３．４７（ｄｔ，Ｊ＝７．７２，３．５５Ｈｚ，１Ｈ）３．７３－３．８５（ｍ，３Ｈ）３．９４－４．００（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）４．８４－４．９４（ｍ，２Ｈ）６．２４（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．９０，１．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）８．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）１０．７７（ｓ，１Ｈ）、及び、ピーク２：（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１，４－ジオキサン－２－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、実施例７０、立体化学は任意に割り当てた（１０．７ｍｇ、収率１０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ０．８９－０．９７（ｍ，２Ｈ）１．１８（ｑ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，２Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，３Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，３Ｈ）３．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．５９，３．６１Ｈｚ，１Ｈ）３．７３－３．８５（ｍ，３Ｈ）３．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，２．５１Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）４．８２－４．９１（ｍ，２Ｈ）６．２４（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．０３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）８．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）１０．７７（ｓ，１Ｈ）。
実施例７１：Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000170
 Ｔ３Ｐ（０．８７ｍｍｏｌ、５１７ｕＬ、ＥｔＯＡｃ中純度５０％）を、ピリジン（１．６ｍＬ）中の７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－メチル［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製８］（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－３－オン（５３ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、塩酸塩）に室温で加えた。４時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、ヘプタン中３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの０～５０％勾配）によって精製して、Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１２．６ｍｇ、収率１３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ１．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，２．２６Ｈｚ，２Ｈ）１．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，２．５１Ｈｚ，２Ｈ）１．５５（ｓ，３Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ）１．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．５２，１．５１Ｈｚ，２Ｈ）２．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．５２，１．５１Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｓ，２Ｈ）４．２６（ｄｔ，Ｊ＝７．７８，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）１１．０５（ｓ，１Ｈ）。
実施例７２：７－シクロブトキシ－Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000171
 Ｔ３Ｐ（７２８μｍｏｌ、４３３μＬ、純度５０％）をピリジン（１．２ｍＬ）中の７－（シクロブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（６０ｍｇ、１８２μｍｏｌ）及び４－アミノ－２－シクロプロピル－ピリダジン－３－オン（４４ｍｇ、２３６μｍｏｌ、塩酸塩）に室温で加えた。４時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料を質量指向性逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８ １００×１９ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭｅＣＮ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ；修飾剤：０．１％ＴＦＡ）によって精製して、７－（シクロブトキシ）－Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－ピリダジン－４－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（９．８ｍｇ、収率９．０％、トリフルオロ酢酸）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ０．９９－１．０４（ｍ，２Ｈ）１．０７－１．１１（ｍ，２Ｈ）１．４４（ｓ，３Ｈ）１．７５－１．８１（ｍ，３Ｈ）１．９３－２．００（ｍ，１Ｈ）２．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，１．２２Ｈｚ，２Ｈ）２．５４－２．６１（ｍ，４Ｈ）３．９０（ｓ，２Ｈ）４．１４－４．２２（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）９．６０（ｓ，１Ｈ）１０．９２（ｓ，１Ｈ）。
実施例７３：Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000172
 Ｔ３Ｐ（７１７μｍｏｌ、４２７μＬ、純度５０％）をピリジン（１．２ｍＬ）中の８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製７３］（６０ｍｇ、１７９μｍｏｌ）及び４－アミノ－２－シクロプロピル－ピリダジン－３－オン（４４ｍｇ、２３３μｍｏｌ、塩酸塩）に室温で加えた。４時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料を質量指向性逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８１００×１９ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭｅＣＮ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ；修飾剤：０．１％ＴＦＡ）によって精製して、Ｎ－（２）－シクロプロピル－３－オキソ－３－ピリダジン－４－イル）－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（１６．９ｍｇ、収率１６．０％、トリフルオロ酢酸）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ０．９９－１．０４（ｍ，２Ｈ）１．０６－１．１０（ｍ，２Ｈ）１．４３－１．４６（ｍ，３Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ）１．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，１．８３Ｈｚ，２Ｈ）２．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．５８，１．５３Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｓ，２Ｈ）４．１４－４．２１（ｍ，１Ｈ）４．８０－４．８９（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）９．１６（ｓ，１Ｈ）１０．９１（ｓ，１Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ－１５０．０６（ｓ，１Ｆ）。
実施例７４：Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000173
 Ｔ３Ｐ（７２６μｍｏｌ、４３２μＬ、純度５０％）をピリジン（１．２ｍＬ）中の７－イソプロピル－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製５９Ａ］（６０ｍｇ、１８１μｍｏｌ）及び４－アミノ－２－シクロプロピル－ピリダジン－３－オン（４４ｍｇ、２３６μｍｏｌ、塩酸塩）に室温で加えた。４時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料を質量指向性逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８１００×１９ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭｅＣＮ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ；修飾剤：０．１％ＴＦＡ）によって精製して、Ｎ－（２）－シクロプロピル－３－オキソ－３－ピリダジン－４－イル）－７－イソプロポキシ－２－［（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（７９．９ｍｇ、収率７５％、トリフルオロ酢酸）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ０．９９－１．０４（ｍ，２Ｈ）１．０５－１．１０（ｍ，２Ｈ）１．４１（ｓ，３Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ）１．７１－１．７７（ｍ，１Ｈ）１．８４（ｔｄ，Ｊ＝１２．２１，４．２７Ｈｚ，１Ｈ）１．９０－１．９７（ｍ，２Ｈ）２．０１－２．１２（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）３．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．４１，３．３６Ｈｚ，１Ｈ）４．１３－４．２１（ｍ，１Ｈ）５．１９－５．２６（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）８．１３－８．１７（ｍ，１Ｈ）９．４２（ｓ，１Ｈ）１０．９１（ｓ，１Ｈ）。
実施例７５：Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000174
 Ｔ３Ｐ（７２６μｍｏｌ、４３２μＬ、純度５０％）をピリジン（１．２ｍＬ）中の７－イソプロピル－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製５９Ｂ］（６０ｍｇ、１８１μｍｏｌ）及び４－アミノ－２－シクロプロピル－ピリダジン－３－オン（４４ｍｇ、２３６μｍｏｌ、塩酸塩）に室温で加えた。４時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料を質量指向性逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８１００ｘ１９ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＭｅＣＮ、移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ、修飾剤：０．１％ＴＦＡ）で精製して、Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－ピリダジン－４－イル）－７－イソプロポキシ－２－［（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（６５．７ｍｇ、収率６２．０％、トリフルオロ酢酸）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ０．９９－１．０４（ｍ，２Ｈ）１．０６－１．１０（ｍ，２Ｈ）１．４１（ｓ，３Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ）１．６８－１．７８（ｍ，１Ｈ）１．８４（ｔｄ，Ｊ＝１２．２１，４．８８Ｈｚ，１Ｈ）１．９１－１．９７（ｍ，２Ｈ）２．００－２．１２（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）３．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．４１，３．３６Ｈｚ，１Ｈ）４．１４－４．２１（ｍ，１Ｈ）５．２１（ｄｔ，Ｊ＝１１．７５，６．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）９．４１（ｓ，１Ｈ）１０．９２（ｓ，１Ｈ）。
実施例７６：Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000175
 Ｔ３Ｐ（４２０．４２μｍｏｌ、２５０μＬ、純度５０％）をピリジン（１．０ｍＬ）中の７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製４］（３５ｍｇ、１０５μｍｏｌ）及び４－アミノ－２－シクロプロピル－ピリダジン－３－オン（１９ｍｇ、１０５μｍｏｌ、ＨＣｌ）に室温で加えた。４時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料を質量指向性逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８１００×１９ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭｅＣＮ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ；修飾剤：０．１％ＴＦＡ）によって精製して、Ｎ－（２）－シクロプロピル－３－オキソ－３－ピリダジン－４－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（７．８ｍｇ、収率１３％、トリフルオロ酢酸）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ０．９９－１．０４（ｍ，２Ｈ）１．０６－１．１０（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｓ，３Ｈ）１．５７（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ）１．８３－１．９０（ｍ，２Ｈ）２．０７－２．１４（ｍ，２Ｈ）３．９３（ｓ，２Ｈ）４．１７（ｔｔ，Ｊ＝７．６３，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）５．１９（ｄｔ，Ｊ＝１１．７５，６．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）９．４０（ｓ，１Ｈ）１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
実施例７７：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000176
 ピリジン（４ｍＬ）中の化合物７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製４５］（３０．０ｍｇ、８６．９μｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１９．６ｍｇ、１３０μｍｏｌ）の溶液にＴ３Ｐ（登録商標）のＥｔＯＡｃ溶液（４ｍＬ、５０％ｗ／ｗ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して残渣を得、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡｇｅｌａＤｕｒａＳｈｅｌｌＣ１８１５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相として水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ２７％～５７％、勾配時間＝１０分、流速（ｍＬ／分）：２５）で精製し、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－イソプロポキシ－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２６ｍｇ、収率６０％）を白色ノ固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ＝１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．２４－６．２０（ｍ，１Ｈ），５．８９－５．８４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，５Ｈ），０．９４－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例７８及び７９：（Ｒ）－Ｎ－（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000177
 ピリジン（１ｍＬ）中の３－アミノ－１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩［調製４６］（６０ｍｇ、２７９．４７μｍｏｌ）及び７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製８］（９０ｍｇ、２８４μｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（１ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％ｗ／ｗ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ラセミＮ－（１－（２，２－ジメチルシシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率４５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドのエナンチオマー（６０ｍｇ、１２５．６４μｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：５０％～５０％の０．１％ＮＨ３・Ｈ２ＯＭｅＯＨ；流速（ｍＬ／分）：８０；カラム温度：３５℃）により分離し、以下を得た：ピーク１、実施例７８、（Ｒ）－Ｎ－（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２７．５ｍｇ、収率４５％、＞９９％ｅｅ、保持時間＝２．６２０分、立体化学は任意に割り当てた）をオフホワイトの固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ＝１０．７５（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．５５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）。
ピーク２、実施例７９、（Ｓ）－Ｎ－（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２８ｍｇ、収率４７％、＞９９％ｅｅ、保持時間＝３．２１５分、立体化学は任意に割り当てた）をオフホワイトの固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ＝１０．７５（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．５５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）。
実施例８０：２－（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000178
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（２６．４ｍｇ、１４１μｍｏｌ、塩酸塩）、２－（３－シアノ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（４０．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５３．９ｍｇ、１４１μｍｏｌ）の混合物にヒューニッヒ塩基（６６．４ｍｇ、５１４μｍｏｌ、８９．５μＬ）を加えた。混合物を２２℃で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬＸ３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８カラム、流速６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ；勾配（有機％）：５～５０）によって精製し、２－（３－シアノ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－３－ピリジル）－７－イソプロポキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（２１．７ｍｇ、４８．９μｍｏｌ、収率３８．１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８３－０．９４（ｍ，２Ｈ）１．０１－１．０８（ｍ，２Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ）２．５９（ｓ，６Ｈ）３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）５．０６（ｄｔ，Ｊ＝１１．７５，６．０３Ｈｚ，１Ｈ）６．２４－６．３６（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．７１，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）９．２４（ｓ，１Ｈ）１０．７２（ｓ，１Ｈ）。
実施例８１：Ｎ－（１－トランス－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000179
 ピリジン中（１ｍＬ）中の７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製８］（５９．０ｍｇ、１８６μｍｏｌ）、ｒａｃ－（トランス）－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製６１］（４１．９ｍｇ、２０４．５１μｍｏｌ、塩酸塩）の混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（５９２ｍｇ、９３０μｍｏｌ、５５３μＬ、５０％ｗ／ｗ）を室温で加えた。この反応混合物を含むバイアルに蓋をし、室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて粗残渣を得て、これを逆相ＨＰＬＣ精製システム（Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５～６０％アセトニトリル）によって精製して、ラセミＮ－（１－トランス－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（７５．０ｍｇ、１２９μｍｏｌ、収率６９．４％、トリフルオロ酢酸）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：１．４８－１．５８（ｍ，１Ｈ）１．５３－１．５５（ｍ，３Ｈ）１．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．２７，１．００Ｈｚ，６Ｈ）１．７６－１．８５（ｍ，１Ｈ）１．９７－２．０２（ｍ，２Ｈ）２．２０－２．２５（ｍ，２Ｈ）３．７８－３．８８（ｍ，１Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）４．８２－５．０３（ｍ，１Ｈ）５．８４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９０－７．９７（ｍ，１Ｈ）８．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．５６－９．６７（ｍ，１Ｈ）。
実施例８２及び８３：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及びＮ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000180
 ［絶体立体化学は任意に割り当てられた］
キラルＳＦＣ（ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈ；２５０ｘ３０ｍｍ、５μｍ；３０％ＥｔＯＨ＋０．１％Ｅｔ２ＮＨｉｎＣＯ２）を使用して、ラセミＮ－（１－トランス－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド［実施例８１］で以下を得た：ピーク１：実施例８２：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、立体化学は任意に割り当てられた（９．８ｍｇ、１１．３％、＞９９％ｅｅ））；ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：１．４９－１．５６（ｍ，４Ｈ）１．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．２７，１．５１Ｈｚ，６Ｈ）１．７８－１．８４（ｓ，１Ｈ）１．８６－１．９０（ｍ，２Ｈ）２．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，１．５１Ｈｚ，２Ｈ）３．７６－３．８１（ｍ，１Ｈ）４．０２（ｓ，２Ｈ）４．９６－５．０２（ｍ，１Ｈ）５．７５－５．８６（ｍ，１Ｈ）６．３９（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６６，１．６３Ｈｚ，１Ｈ）９．４１（ｓ，１Ｈ）。
ピーク２：実施例８３：Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２）－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、立体化学は任意に割り当てられた（９．３ｍｇ、１０．７％、８５％ｅｅ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：１．４８－１．５４（ｍ，４Ｈ）１．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．２７，１．５１Ｈｚ，６Ｈ）１．７９－１．８４（ｓ，１Ｈ）１．８６－１．９１（ｍ，２Ｈ）２．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，１．５１Ｈｚ，２Ｈ）３．７５－３．８０（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｓ，２Ｈ）４．９５－５．０１（ｍ，１Ｈ）５．７７－５．８６（ｍ，１Ｈ）６．３９（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）８．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６６，１．６３Ｈｚ，１Ｈ）９．４２（ｓ，１Ｈ）。
実施例８４：Ｎ－（１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000181
 ７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製８］（４３．６ｍｇ、１３８μｍｏｌ）、３－アミノ－１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩［調製６０］（２５．６ｍｇ、１３８μｍｏｌ）及びピリジン（１ｍＬ）を充填したバイアルに、Ｔ３Ｐ（登録商標）のＥｔＯＡｃ溶液（４３７ｍｇ、６８７μｍｏｌ、４０９μＬ、５０％ｗ／ｗ）を室温で加えた。バイアルを密閉し、室温で２時間維持した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水性相を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて粗残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ精製システム（Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含む水中１０～９０％アセトニトリル）によって精製して、Ｎ－［１－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル］－２－オキソ－３－ピリジル］－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２４．１ｍｇ、４０．２μｍｏｌ、収率２９．２％、トリフルオロ酢酸）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：１．４９－１．５８（ｍ，３Ｈ）１．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．２７，２．７６Ｈｚ，６Ｈ）１．９５－２．０４（ｍ，２Ｈ）２．０５－２．１８（ｍ，１Ｈ）２．１８－２．３３（ｍ，３Ｈ）４．０１－４．１１（ｍ，３Ｈ）５．８３（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．１５，１．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．８８－７．９８（ｍ，１Ｈ）８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．５６－９．６７（ｍ，１Ｈ）。
実施例８５：（ｒａｃ）－シス－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000182
 ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドと同様の方法であるが、ただし７－（シクロブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製３３］を（ｒａｃ）－シス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製６３］に結合して調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）Ｓｈｉｆｔ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．１７－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，４．５８Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．６２（ｍ，５Ｈ）。
実施例８６：（ｒａｃ）－シス－２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000183
 ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドと同様の方法であるが、ただし２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製３０］を（ｒａｃ）－シス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製６３］に結合して調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０１－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，４．７３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．６３（ｍ，２Ｈ）。
実施例８７：（ｒａｃ）－シス－２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000184
 ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドと同様の方法であるが、ただし２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製２６］を（ｒａｃ）－シス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製６３］に結合して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，４．７３Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．９８，６．２６Ｈｚ，６Ｈ），１．５２－１．６１（ｍ，２Ｈ）。
実施例８８及び８９：２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及び２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000185
 任意に割り当てられた立体化学
（ｒａｃ）－シス－２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド［実施例８７］をＰｒｅｐ－ＳＦＣ（ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈ；２５０ｘ３０ｍｍ、５μｍ；ＣＯ２中４０％ＥｔＯＨ＋０．１％Ｅｔ２ＮＨ）に供しエナンチオマー的に濃縮された以下の試料を得た：
ピーク１、実施例８８：２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、立体化学は任意に割り当てられた、（＞９９％ｅｅ）：ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－５．８３（ｍ，１Ｈ），４．９４－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．９１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，４．７３Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０６，６．１８Ｈｚ，６Ｈ），１．５１－１．６０（ｍ，２Ｈ）
ピーク２、実施例８９：２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、立体化学は任意に割り当てられた、（９４％ｅｅ）：ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．７５，７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．９１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，４．７３Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．９８，６．２６Ｈｚ，６Ｈ），１．５１－１．６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例９０：（ｒａｃ）－シス－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000186
 ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドと同様の方法であるが、ただし７－イソプロポキシ－２－［１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［実施例１１、ステップｂ］を（ｒａｃ）－シス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製６３］に結合して調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）Ｓｈｉｆｔ９．３６－９．４２（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．００－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，４Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．５３，４．５８Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，４．５０Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，６．２６Ｈｚ，６Ｈ），１．４８－１．５９（ｍ，２Ｈ）。
実施例９１：（ｒａｃ）－シス－８－フルオロ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000187
 ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドと同様の方法であるが、ただし８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製７３］を（ｒａｃ）－シス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピン）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製６３］に結合して調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．３７－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．５３，４．５８Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，４．５０Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．５４（ｍ，１０Ｈ）。
実施例９２及び８３：８－フルオロ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド及び８－フルオロ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000188
 ［絶体立体化学は任意に割り当てられた］
（ｒａｃ）－シス－８－ルオロ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド［実施例９１］をＰｒｅｐ－ＳＦＣ（ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈ；２５０ｘ３０ｍｍ、５μｍ；ＣＯ２中４０％ＥｔＯＨ＋０．１％Ｅｔ２ＮＨ）に供しエナンチオマー的に濃縮された以下の試料を得た：
ピーク１、実施例９２：８－フルオロ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、立体化学は任意に割り当てられた（＞９９％ｅｅ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）Ｓｈｉｆｔ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，４．５８Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５６（ｍ，７Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）
ピーク２、実施例９３：８－フルオロ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、立体化学は任意に割り当てられる（９８％ｅｅ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）Ｓｈｉｆｔ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，４．５８Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，７Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）。
実施例９４：（ｒａｃ）－シス－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000189
 Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドと同様の方法であるが、ただし７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製８］及び（ｒａｃ）－シス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製６３］を使用して調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－６．００（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），２．７８－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，４．３５Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．５９，６．１８Ｈｚ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例９５：（ｒａｃ）－トランス－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000190
 Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドと同様の方法であるが、ただし７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製８］及びトランス－ラセミ３－アミノ－１－（２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩［調製７６］を使用して調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，６．９４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．１８－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｂｒｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．５２，６．１８Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．１７－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．０７－１．１２（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．９２（ｍ，１Ｈ）。
実施例９６：７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シス－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ）［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000191
 （Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド［実施例１９］と同様の方法であるが、ただし（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製４４］及び（ｒａｃ）－シス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製６３］を使用してジアステレオマーの混合物として調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）Ｓｈｉｆｔ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．６８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．３０－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．２６（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．５６（ｍ，５Ｈ），０．９８－１．１０（ｍ，３Ｈ）。
実施例９７：（ｒａｃ）－シス－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000192
 （Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド［実施例１９］と同様の方法であるが、ただし７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製４］及び（ｒａｃ）－シス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製６３］を使用して調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）Ｓｈｉｆｔ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．３６－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ），１．４６－１．５９（ｍ，６Ｈ）。
実施例９８：トランス－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミ
Figure 2024501282000193
 （Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド［実施例１９］と同様の方法であるが、ただし７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製５９Ａ］及びトランス－ラセミ３－アミノ－１－（２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩［調製７６］で出発して調製した。（生成物は２つのジアステレオマーの混合物である）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－５．０７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．４３，６．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，７Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．２０，５．９５Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０５－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．８９（ｍ，１Ｈ）
実施例９９：Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000194
 （Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド［実施例１９］と同様の方法であるが、ただし７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製５９Ａ］及びシス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製６３］で出発して調製した。（生成物は２つのジアステレオマーの混合物である）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，７．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．００－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．８５－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ），１．５１－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１００：Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000195
 （Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド［実施例１９］と同様の方法であるが、ただし７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製５９Ｂ］及び（ｒａｃ）－シス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製６３］で出発して調製した。（生成物は２つのジアステレオマーの混合物である）ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．０１－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．０５，６．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．８３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，６Ｈ），１．５１－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０１：（ｒａｃ）－シス－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000196
 （Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド［実施例１９］と同様の方法であるが、ただし７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製６４］及び（ｒａｃ）－シス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製６３］で出発して調製した。（生成物は４つのジアステレオマーの混合物である）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１－５．８１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．３６，６．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．９８，６．２６Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，２Ｈ）。
実施例１０２：（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000197
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
７－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メチル－エトキシ］－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製６２Ａ］（１５ｍｇ、４２μｍｏｌ）をＤＭＦ（４２５μＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１８ｍｇ、４６．８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２μＬ、１２７μｍｏｌ）を加えた。その後に３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オン（１０ｍｇ、５１μｍｏｌ、塩酸塩）加えた。次いで反応物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＳｕｎＦｉｒｅＰｒｅｐＣ１８５μｍＯＢＤ１９×１００ｍｍ勾配５～４５％、１％ＴＦＡを含むＡＣＮ水）により精製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．６６，７．６３Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．０１－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．９６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０３：（ｒａｃ）－シス－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000198
 （Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド［実施例１９］と同様の方法であるが、ただし７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製５６］及び（ｒａｃ）－シス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製６３］で出発して調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ９．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５７－８．６５（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．０２－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．６２－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．６１（ｍ，６Ｈ）。
実施例１０４：７－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
Figure 2024501282000199
 （Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド［実施例１９］と同様の方法であるが、ただし７－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製５１］
及び３－アミノ－１－シクロプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン。］。で出発して調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６－６．３６（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），２．５３－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝３．３６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．１２－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０４－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９８－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０５：（ｒａｃ）－シス－７－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000200
 （Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド［実施例１９］と同様の方法であるが、ただし７－シクロプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製５１］及び（ｒａｃ）－シス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製６３］で出発して調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，７．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，４．５０Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．１４（ｍ，２Ｈ）。
調整１０６：（ｒａｃ）－シス－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000201
 （Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド［実施例１９］と同様の方法であるが、ただし７－シクロブトキシ－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製７４］及び（ｒａｃ）－シス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン［調製６３］で出発して調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）Ｓｈｉｆｔ９．６１（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．６８（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．６４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０７及び１０８：（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000202
 ステップａ：ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物５－ヨード－４－イソプロポキシピリミジン－２－アミン（４１７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、ＷＯ２０２０／１５０６２６に記載されているように調製）及び化合物２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタン－１－オン（３１０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（２５２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：３）で精製して、化合物３（２１８ｍｇ、５６２．９９μｍｏｌ、収率３７．６１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．５１－５．４５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップｂ：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の６－ヨード－７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（２１０ｍｇ、５４２μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９．７ｍｇ、５４．２μｍｏｌ）及びＴＥＡ（５４９ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＣＯ（３×）で脱気し、続いてＣＯ（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、メチル７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩（１２０ｍｇ、収率６９％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．６３－５．５７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．００（ｍ，１Ｈ），２．１４（Ｊ１＝１２．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップｃ：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキシラート（１２５ｍｇ、３９１μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４９．３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨを真空下で蒸発させた。得られた混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝７に中和し、凍結乾燥により乾燥させて、７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（２１０ｍｇ）を白色の固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：９．４９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），５．４３－５．３７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），３．０４－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップｄ：Ｔ３Ｐ（登録商標）のＥｔＯＡｃ溶液（２．５ｍＬ、５０％ｗ／ｗ）中の７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（１０９ｍｇ、３５７μｍｏｌ）に、３－アミノ－１－シクロプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１０７ｍｇ、７１４μｍｏｌ）及びピリジン（２．５ｍＬ）を２５℃で加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）溶液でｐＨ＝７に希釈し、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を塩基修飾逆相ＨＰＬＣにより精製して、ラセミ体Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、２２９μｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ラセミＮ－（１－チクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを分取ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：０．１％ＮＨ３Ｈ２ＯＥＴＯＨの４０％～４０％；流速（ｍｌ／分）：８０でさらに精製し、以下を得た。（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、実施例１０７、（１９．０ｍｇ、収率１９％、＞９９％ｅｅ）を白色の固体として。立体化学は任意に割り当てられた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８８－５．８２（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．９０（ｍ，１Ｈ）。
精製からのピーク２は、（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、実施例１０８（２２ｍｇ、収率２２％、＞９９％ｅｅ）を白色の固体として任意に割り当てられた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ：１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５－５．７９（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１８－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０９及び１１０：（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及び（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000203
 ステップａ：ｔ－ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）プロパン－２－オン（６２４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、ＷＯ２０２０／１５０６２６に記載されているように調製）及び５－ヨード－４－イソプロポキシピリミジン－２－アミン（４６３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、ＷＯ２０２０／１５０６２６に記載されているように調製）の混合物に、２５℃でＮａＨＣＯ３（３７６ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／３）によって精製して、６－ヨード－７－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１６４ｍｇ、収率１９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ＝８．４５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップｂ：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の６－ヨード－７－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１５５ｍｇ、４００μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９．３ｍｇ、４０．０μｍｏｌ）及びＴＥＡ（４０５ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＣＯ（３×）で脱気し、続いてＣＯ（５０Ｐｓｉ）下、８０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、メチル７－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩（７５ｍｇ、収率５９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ＝８．８４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８８（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップｃ：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル７－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸塩（７０ｍｇ、２１９μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７．６ｍｇ、６５８μｍｏｌ）を、２５℃で加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。混合物を濃縮ＨＣｌでｐＨ＝７に中和し、凍結乾燥により乾燥させて、７－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（１５４ｍｇ）を黄色の固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ＝８．６５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．５９（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップｄ：ピリジン（２ｍＬ）中の７－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（６７ｍｇ、２１９μｍｏｌ）及び３－アミノ－１－シクロプロピルピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（５０ｍｇ、２６８μｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）のＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ、５０％ｗ／ｗ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を滴下してクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＢｏｓｔｏｎＰｒｉｍｅＣ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相として水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、３３％～６３％）、勾配時間＝１０分、流速（ｍｌ／分）：２５）で精製し、ラセミＮ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（７０ｍｇ、収率７３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ＝１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．７８（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９６－０．８９（ｍ，２Ｈ）。
ラセミＮ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（７０ｍｇ、１６０．００μｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ－４（２５０＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：４５％～４５％の０．１％ＮＨ３．Ｈ２ＯＭｅＯＨ；流速（ｍＬ／分）：８０；カラム温度：４０°Ｃ）によって分離し、以下を得た：ピーク１：（Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、実施例１０９、立体化学は白色として任意に割り当てられた（２７ｍｇ、収率３９％、＞９９％ｅｅ）を白色の個体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ＝１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．４９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２４－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．８９（ｍ，２Ｈ）。
精製からのピーク２は、（Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、実施例１１０（３４．４ｍｇ、収率４９％、＞９７％ｅｅ）を白色の固体として任意に割り当てられた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ＝１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２１－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１１及び１１２：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及びＮ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000204
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（実施例５３、５３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：ＣＯ２中５０％ＭｅＯＨ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、４０℃）によって精製し、以下を得た。
ピーク１：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１６．７ｍｇ、１００％ｅｅ）。［立体化学は任意に割り当てられた］。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９－５．７（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｑｕｉｎ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，６．５Ｈｚ），３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．４７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，７．７Ｈｚ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．３－２．０（ｍ，３Ｈ），２．０－１．８（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２－１．１（ｍ，２Ｈ），１．０－０．９（ｍ，２Ｈ）
ピーク２：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１６．９ｍｇ、＞９８％ｅｅ）。（立体化学は任意に割り当てられた）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ），６．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．９－５．７（ｍ，１Ｈ），４．２－３．９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．６－３．５（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．３－２．０（ｍ，３Ｈ），２．０－１．８（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３－１．１（ｍ，２Ｈ），１．１－０．９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１３及び１１４：７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及び７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000205
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
シス－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（実施例１０３）を、ＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ－Ｈ３０×２５０ｍｍ、５μｍ方法：ＣＯ２中４０％ＩＰＡｗ／０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ６０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によってさらに精製し、以下を得た。
ピーク１：７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１００％ｅｅ）、４．４ｍｇ。（立体化学は恣意的に割り当てられた）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，４Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，４．５８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）
ピーク１：７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（＞９３％ｅｅ）、４．５ｍｇ。（立体化学は恣意的に割り当てられた）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７５，７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．００（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，４Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．５３，４．５８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１５：Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（４－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000206
 ｎＢｕＯＨ（１．２１ｍＬ）中の２－アミノ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－４－イソプロポキシピリミジン－５－カルボキサミド（調製物３９、６０ｍｇ、１８２．１８μｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（４－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）エタン－１－オン（調製物８８、５１．８８ｍｇ、２３６．８３μｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（４５０ｍＭ、５４６．５３μｍｏｌ、２１．２６μＬ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＰｒｅｐＣ１８５ｕｍＯＢＤ１９×１００ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＣＮ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ、修飾剤：０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－ジヒドロピリジン）－７－イソプロポキシ－２－（４－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（９ｍｇ、収率１１．０％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．７１（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．７１，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，１．２２Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，１．８３Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０９－１．０４（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．９１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１６：Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000207
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
ピリジン（１ｍＬ）中の７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（調製物５９Ａ、３０ｍｇ、９０．８１μｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（調製物８４Ａ、１８．３２ｍｇ、１０８．９７μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（登録商標）（１ｍＬ）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×３０ｍｍ×４μｍ；移動相：４９％～６９％の水（０．０５％（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ））によって精製して、Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（１４．６ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δｐｐｍ：９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１７～１３６
以下の表の化合物を、適切な７－アルコキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸及び以下のアミノピリジン－２（１Ｈ）－オンのうちの１つから、実施例１１６手順に記載の同様の手順に従って調製した。
Figure 2024501282000208
Figure 2024501282000209
Figure 2024501282000210
Figure 2024501282000211
Figure 2024501282000212
Figure 2024501282000213
Figure 2024501282000214
Figure 2024501282000215
Figure 2024501282000216
Figure 2024501282000217
Figure 2024501282000218
Figure 2024501282000219
Figure 2024501282000220
Figure 2024501282000221
Figure 2024501282000222
Figure 2024501282000223
Figure 2024501282000224
Figure 2024501282000225
Figure 2024501282000226
Figure 2024501282000227
Figure 2024501282000228
 実施例１３７及び１３８：７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及び７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000229
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
ピリジン（２ｍＬ）中の７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（調製物８、５０ｍｇ、１５７．５６μｍｏｌ）の溶液に、トランス－３－アミノ－１－（２－メトキシシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（調製物７８、３４．０７ｍｇ、１０８．９７μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（登録商標）（２ｍＬ）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、トランス－７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（２－メトキシシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率４０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
トランス－７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（２－メトキシシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを分取ＳＦＣ：ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤ－３１５０ｘ４．６ｍｍＩ．Ｄ．、５ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）定組成：４０％Ｂ流速：２．５ｍＬ／分カラム温度：４０°Ｃによってさらに精製することによって以下を得た：
ピーク１：７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド［立体化学は任意に割り当てられた］（１６ｍｇ、収率４６％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δｐｐｍ：９．３８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．７４（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．３３（ｍ，１Ｈ）。
及びピーク２：７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド［立体化学は任意に割り当てられた］（１６．９ｍｇ、収率４８％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δｐｐｍ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３８－１．３３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３９及び１４０：７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド及び７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル））－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000230
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
トランス－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドを、実施例１３７及び１３８に記載の方法に従って、トランス－３－アミノ－１－（２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（調製物７６）及び７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（調製物４）から黄色の油として得た。
化合物をＳＦＣ、カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－３（２５０ｍｍｘ３０ｍｍｘ１０ｕｍ）移動相：Ａ：ＣＯ２Ｂ：ＮＨ３（０．０５％ＤＥＡ）、勾配：２分で５％～４０％のＢ流速：４ｍＬ／分、カラム温度：３５℃でさらに精製し、以下を得た：
ピーク１：７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（２０．１ｍｇ、収率５０．２５％）を白色の固体として。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，９Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，１Ｈ）及び
ピーク２：７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（１８．２ｍｇ、収率４５．５０％）を白色の固体として。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，９Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４１及び１４２：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及び７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000231
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
トランス－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、実施例１３７及び１３８に記載の手順に従って、７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸から（調製物９２）及びトランス－３－アミノ－１－（２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（調製物７６）から白色の固体として、６５ｍｇ、収率９０％で得た。
この化合物をＳＦＣＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤ－３１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：５．５分でＢの５％～４０％。流速：２．５ｍＬ／分カラム温度：４０°Ｃによってさらに精製することによって、以下を得た：
ピーク１：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられた）（２８．７ｍｇ、収率４４％）を白色の固体として。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．４７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２２－６．１８（ｍ，１Ｈ），５．８９－５．８２（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，１Ｈ）
ピーク２：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられた）（３２ｍｇ、収率４９％）を白色の固体として。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．４７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．２２－６．１８（ｍ，１Ｈ），５．８９－５．８２（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４３：Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－エチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000232
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
ピリジン（５ｍＬ）中の７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（調製物８、１００．０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、トランス－３－アミノ－１－（２－メトキシシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（調製物７７、１１２．３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（５ｍＬ）を加え、反応物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）、その後ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ１８１５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：４９％～６９％の水（０．０５％（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ））によって精製して、トランス－Ｎ－（１－（－２－エチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（８０ｍｇ、収率５２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
トランス－Ｎ－（１－（－２－エチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－）４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドをＳＦＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）；アイソクラティック：６０％Ｂ；流速：２．８ｍＬ／分；カラム温度：３５°Ｃによりさらに精製し、以下を得た。
ピーク１：Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－エチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド［立体化学は任意に割り当てられた］（３０．２０ｍｇ、収率３８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δｐｐｍ：９．３７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．５８－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．１２（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．０９（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９５（ｍ，１Ｈ）。
さらに溶出し、Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－エチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（２２．５ｍｇ、収率２８％）を白色の固体として得た。
実施例１４４：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000233
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
シス－Ｎ－（１－（２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、実施例１４３に記載の同様の手順に従って、７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（調製８）及びシス－３－アミノ－１－（２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（調製物８０）から白色の固体として得た（５０ｍｇ、収率６２％）。
この化合物（５０ｍｇ、９７．３６μｍｏｌ）を分取ＳＦＣカラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ－３１００ｘ４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）イソクラティック：４０％Ｂ流速：２．８ｍＬ／分カラム温度：３５°Ｃによってさらに精製して、以下を得た：
ピーク１：Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられた、２２．８ｍｇ、収率４６％）を白色の固体として。
ピーク２：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられた、２０．３ｍｇ、収率４１％）を白色の固体として。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．６９（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．５２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｓ，５Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４５：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000234
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
トランス－Ｎ－（１－（２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、実施例１４３に記載の同様の手順に従って、７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（調製８）及びトランス－３－アミノ－１－（２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（調製物８１）から黄色の油として得た（５０ｍｇ、収率６２％）。
化合物を分取ＳＦＣ：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－３５０ｘ４．６ｍｍＩＤ、３ｕｍ移動相：Ａ：ＣＯ２Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）勾配：２分間でＢの５％～４０％流速：４ｍＬ／分カラム温度：３５℃で精製し、以下を得た：
ピーク１：Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられた、３．２ｍｇ、収率１９％）を白色の固体として。
ピーク２：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられた、１１．６ｍｇ、収率３９％）を白色の固体として。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：１０．７１（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．３６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４６及び１４７：８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド及び８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000235
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド及び８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－）４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドを、実施例１４３に記載の手順に従って、８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（調製物７３）及びトランス－３－アミノ－１－（２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（調製物７６）から白色の固体として得た。
ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δｐｐｍ：８．９９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．１３－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１５－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δｐｐｍ：８．９９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．１３－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５２（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．９４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４８及び１４９：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及び７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000236
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
トランス－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、実施例１４３に記載の同様の手順に従って、７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸から（調製物９１）及びトランス－３－アミノ－１－（２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（調製物７６）から白色の固体として、７５ｍｇ、収率９７％で得た。
この化合物は、ＳＦＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ２Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）；アイソクラティック：６０％Ｂ；流速：２．８ｍＬ／分；カラム温度：３５℃によってさらに精製し、以下を得た：
ピーク１：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられた）（３０．４０ｍｇ）を白色の固体として。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δｐｐｍ：９．３６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，４Ｈ），１．１６－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．９０（ｍ，１Ｈ）。
ピーク２：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられた）（２７．５０ｍｇ）を白色の固体として。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δｐｐｍ：９．３６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，４Ｈ），１．１６－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．９２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５０及び１５１：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１－（（Ｓ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及び７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１－（（Ｒ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000237
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
Ｔ３Ｐ（登録商標）（１．５ｍＬ）中の７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（調製９１、５０ｍｇ、１５０．９μｍｏｌ）の溶液に３－アミノ－１－（スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（調製７９、２７ｍｇ、１５３．２μｍｏｌ）及びピリジン（１．５ｍＬ）を加え、反応物を２０℃で３時間撹拌した。反応物を真空下で蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でｐＨ＝７まで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷｅｌｃｈＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ））；移動相：４２％～７２％の水（１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ、２５ｍＬ／分によって精製し、ラセミ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１－（スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率７７％）を白色の固体として得た。
これをＳＦＣ：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ））；移動相：５０％～５０％の０．１％ＮＨ３Ｈ２ＯＥｔＯＨ（８０ｍＬ／分）によりさらに精製し、以下を得た：
ピーク１：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１－（（Ｓ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－ピリミジン（立体化学は任意に割り当てられた）（１９．５ｍｇ、収率３９％）を白い固体として。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．７２（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．５８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．０９－０．８５（ｍ，４Ｈ）。
ピーク２：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１－（（Ｒ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－ピリミジン（立体化学は任意に割り当てられた）（２１．５０ｍｇ、収率４３％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．７１（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．５８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６Ｈ），１．４９－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．１１－０．８５（ｍ，４Ｈ）。
実施例１５２及び１５３：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１－（（Ｓ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及び７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１－（（Ｒ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000238
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
ラセミ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１－（－スピロ［２．２］ペンタン－）１－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、実施例１４９及び１５０に記載の手順に従って、３－アミノ－１－（スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（調製７９）及び７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（調製９２）から得た。
この化合物（３５．０ｍｇ、７１．４９μｍｏｌ）をＳＦＣ：ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＧ－３１００ｕｍ、４．６ｍｍＩ．Ｄ．３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中の４０％のＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）。流速：２．８ｍＬ／分。カラム温度：３５°Ｃ；ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ）によって精製し、以下を得た：
ピーク１：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１－（（Ｓ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－ピリミジン（立体化学は任意に割り当てられた）（１６．８ｍｇ）を白い固体として。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１０．８２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３－８．４８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．２６－６．２１（ｍ，１Ｈ），５．８９－５．８２（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５８（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９２（ｍ，２Ｈ）
ピーク２：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１－（（Ｒ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－ピリミジン（１３ｍｇ）（立体化学は任意に割り当てられた）を白い固体として。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１０．８３（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３－８．４８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．２６－６．２１（ｍ，１Ｈ），５．８９－５．８３（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５４及び１５５：Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド及びＮ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000239
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
トランス－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドを（５０ｍｇ）、実施例１４９及び１５０に記載の同様の手順に従って、７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（調製４）及びトランス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（調製６１）から得た。
これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬＩＣ（２５０ｍｍ、３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：５０％～５０％の０．１％ＮＨ３．Ｈ２ＯＥｔＯＨ；流速（ｍＬ／分）：８０；カラム温度：３５°Ｃ）によってさらに精製し、以下を得た。
ピーク１：Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（カルボキサミド）（２３．４ｍｇ，、収率４７％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δｐｐｍ：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．００（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，４Ｈ）。
ピーク２：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられた）（２４．８ｍｇ、収率５０％）をオフホワイトの固体として。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δｐｐｍ：９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．００（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，４Ｈ）。
実施例１５６及び１５７：７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及び７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル））－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000240
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
ＤＩＰＥＡ（２４４．３６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５２．２９ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（調製８、２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。トランス－ラセミ３－アミノ－１－（２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（調製７６、１２６．４７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水中５～６０％ＭｅＣＮの勾配を使用するＲＰＨＰＬＣによって精製して、トランスＮ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．６３（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，６．９４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．７０－５．５５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．２６－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｂｒｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．５２，６．１８Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．１６（ｍ，４Ｈ），１．１３－１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８１（ｍ，１Ｈ）
これをＳＦＣＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ－Ｈ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ、方法：ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨｗ／０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分、カラム温度４０℃）でさらに精製して、以下を得た：
ピーク１：７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられた）１２ｍｇ。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，７．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．８８，６．９０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．１６－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６３，４．６４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，４Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９１（ｍ，１Ｈ）及び
ピーク２：７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられた）１２．６ｍｇ。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．４０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，７．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，７．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．１６－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．６３，４．６４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６３，４．６４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．２０－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．００－０．８９（ｍ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５８及び１５９：Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド及びＮ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000241
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
ＤＭＦ（１ｍＬ）中にシス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（調製６３、１５ｍｇ、７３．３μｍｏｌ）を溶解し、ＨＡＴＵ（３０．７４ｍｇ、８０．６３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８．４２ｍｇ、２１９．９μｍｏｌ）を加え、溶液を１分間撹拌した。７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（調製物８４、２４．２２ｍｇ、７３．３μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水とＥｔＯＡｃに分配し、層を分離し、有機相をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、Ｎ－（１－（（シス）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、１７ｍｇを得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：１１．５０（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９－５．７９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，４．３５Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．５９，６．１８Ｈｚ，７Ｈ），２．２４（ｓ，４Ｈ）
Ｎ－（１－（（シス）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン）－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、ＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ、方法：４０％ＥｔＯＨｗ／０．１％ＤＥＡ／ＣＯ２（流速：１００ｍＬ／分）、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によってさらに精製し、以下を提供する。
ピーク１：Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－オキソ－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサ－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾ－６－カルボキサミド、２．８ｍｇ、（１００％ｅｅ）（立体化学は任意に割り当てられた）ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．６３，７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．４４－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，４．７７Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，４．５２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．５１，６．２７Ｈｚ，６Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）
及び、ピーク２：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサ－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、１．９ｍｇ、（＞９０％ｅｅ）。（立体化学は任意に割り当てられた）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６３，４．６４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．５１，６．２７Ｈｚ，６Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６０及び１６１：７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－目メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド及び７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000242
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
ＤＭＦ（１ｍＬ）中にシス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（調製６３、１５ｍｇ、７３．３μｍｏｌ）を溶解し、ＨＡＴＵ（３０．７４ｍｇ、８０．６３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８．４２ｍｇ、２１９．９μｍｏｌ）を加え、溶液を１分間撹拌した。（Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（調製物４４、２４．２２ｍｇ、７３．３μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水とＥｔＯＡｃに分配し、層を分離し、有機相をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、シス７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、１８ｍｇ、５０％を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．５２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．４６－６．３０（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．４３（ｍ，５Ｈ），１．１０－０．９８（ｍ，３Ｈ）
シス７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドを、ＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ方法：ＣＯ２中４０％ＭｅＯＨｗ／０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分、カラム温度４０℃）によって精製し、以下を得た：
ピーク１：７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（＞９１％ｅｅ）、４ｍｇ。（立体化学は任意に割り当てられた）ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．７５，７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，４Ｈ），１．５７－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）
及びピーク２：７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（＞８８％ｅｅ）、４．４ｍｇ。（立体化学は任意に割り当てられた）ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．４５，４．５０Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，４．５０Ｈｚ，３Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６２及び１６３：Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及びＮ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000243
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及びＮ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、実施例１６０及び１６１に記載の手順と同様の手順に従って、７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（調製２９）及びシス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（調製６３）を得た。
ピーク１：Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－オキソ－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサ－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾ－６－カルボキサミド、（１００％ｅｅ）２．９ｍｇ（立体化学は任意に割り当てられた）ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．４２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，７．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，４．５８Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，４．５８Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０６，６．１８Ｈｚ，６Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，２Ｈ）
ピーク２：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－オキソ－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサ－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾ－６－カルボキサミド、（８９％ｅｅ）３．３ｍｇ（立体化学は任意に割り当てられた）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．４２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．８５（ｍ，１Ｈ），５．０１－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，４．６５Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，４．５８Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．１４，６．２６Ｈｚ，６Ｈ），１．５３－１．６２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６４及び１６５：Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド及びＮ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000244
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
シス－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドを、実施例１６０及び１６１に記載の同様の手順に従って、７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（調製４）及びシス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（調製６３）から得た。
これをＳＦＣＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ、方法：ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨｗ／０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）で精製して、以下を得た：
ピーク１：Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（１００％ｅｅ）、０．５ｍｇ。（立体化学は任意に割り当てられた）。１１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝６．３３，１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）
ピーク２：Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（＞９３％ｅｅ）、０．２ｍｇ。（立体化学は恣意的に割り当てられた）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，７．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｔ，Ｊ＝５．７２，１１．７９Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，４．６５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，４．５８Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，６Ｈ），１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．３９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６６及び１６７：２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及び２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000245
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（調製３０、２３．１１ｍｇ、７３．３μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、ＨＡＴＵ（３０．７４ｍｇ、８０．６３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８．４２ｍｇ、２１９．９μｍｏｌ）を加え、反応物を１分間撹拌した。次いで、シス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（調製６３、１５ｍｇ、７３．３μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＲＰＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８カラム、６０ｍＬ／分、５～６０％ＭｅＣＮ／（０．１％ＴＦＡ（水溶液）））によって精製して、シス－２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、収率８７％を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物をＳＦＣＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＢ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ、方法：ＣＯ２中５０％ＭｅＯＨｗ／０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）でさらに精製して、以下を提供した：
ピーク１：２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１００％ｅｅ）、３．５ｍｇ。（立体化学は恣意的に割り当てられた）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．４３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，７．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｂｒｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，２Ｈ）及び
ピーク２：２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（９６％ｅｅ）、４．９ｍｇ。（立体化学は恣意的に割り当てられた）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．４３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．７５，７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．５３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６８～１７５
以下の化合物を、実施例１６６及び１６７に記載の方法と同様の方法に従って、適切なカルボン酸及びシス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（調製６３）から得た。
Figure 2024501282000246
Figure 2024501282000247
Figure 2024501282000248
Figure 2024501282000249
例１７６、１７７、１７８、及び１７９：
Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１、２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド及びＮ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
Figure 2024501282000250
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
シス－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］へプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（収率４４％）を、実施例１６６及び１６７に記載の手順に従って、７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（調製６４）及びシス－３－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（調製６３）から得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
シス－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン）－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、ＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ、方法：３０％ＥｔＯＨｗ／０．１％ＤＥＡ／ＣＯ２（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）によって精製し、以下を得た：
ピーク１：［実施例１７６］Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（＞９９％ｅｅ）、１ｍｇ（立体化学は任意に割り当てられた）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．３５（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４４，６．２６Ｈｚ，６Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）
ピーク２：［実施例１７７］Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（＞９２％ｅｅ）、１．１ｍｇ（立体化学は任意に割り当てられた）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．３６，６．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５１（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）
ピーク３：［実施例１７８］Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（＞９６％ｅｅ）、１．１ｍｇ（立体化学は任意に割り当てられた）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ：９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．８５－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．４３，６．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，６．２６Ｈｚ，６Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４３（ｍ，１Ｈ）
ピーク４：［実施例１７９］Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（＞９０％ｅｅ）、１．２ｍｇ（立体化学は任意に割り当てられた）。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．６３－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．５９，６．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２５－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２９，６．２６Ｈｚ，６Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）
実施例１８０：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 2024501282000251
 ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（調製５９Ｂ、５２．０５ｍｇ、１５７．５６μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（６０．０７ｍｇ、１５７．５６μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６１．０９ｍｇ、４７２．６８μｍｏｌ）を加え、続いて３－アミノ－１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（調製物８３、２５．８７ｍｇ、１５７．５６μｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、層を分離し、有機相を真空中で濃縮した。粗生成物を、ＴＦＡで修飾した５～５０％ＭｅＣＮ－水の勾配を使用するＲＰＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９３－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄｔ，Ｊ＝４．３６，１１．９９Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，７Ｈ），１．４０（ｓ，４Ｈ），１．３８－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｑ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ），０．８８－０．８３（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｂｒｄ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８１～１９０
以下の表の化合物を、実施例１８０に記載した手順と同様の手順に従って、適切なカルボン酸及びアミノピリジン－２（１Ｈ）－オンから調製した。
Figure 2024501282000252
Figure 2024501282000253
Figure 2024501282000254
Figure 2024501282000255
Figure 2024501282000256
Figure 2024501282000257
Figure 2024501282000258
Figure 2024501282000259
Figure 2024501282000260
Figure 2024501282000261
Figure 2024501282000262
実施例１９１及び１９２：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド及び７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000263
 ［立体化学は任意に割り当てられた］
７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（調製５９Ａ、２０８．２２ｍｇ、６３０．２４μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３２９．３３μＬ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５２．２９ｍｇ、６６１．７５μｍｏｌ）を加え、溶液を１分間撹拌した。トランス－ｒａｃ－３－アミノ－１－（２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩（１２６．４７ｍｇ、６３０．２４μｍｏｌ、調製７６）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水中５～６０％ＭｅＣＮの勾配を使用するＲＰＨＰＬＣによって精製して、７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドを得た。
化合物をキラルＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ－Ｈ３０ｘ２５０ｍｍ、５ｕｍ方法：ＣＯ２中４０％ＭｅＯＨｗ／０．１％ＤＥＡ（流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ４０ｐｓｉ、カラム温度４０℃）でさらに精製して、以下を得た：ピーク１：［実施例１９１］７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（１００％ｅｅ）、７７．８ｍｇ。（立体化学は恣意的に割り当てられた）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）９．３４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｑ，Ｊ＝１２．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．２４（ｍ，５Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，１Ｈ）
ピーク２：［実施例１９２］７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（１００％ｅｅ）、７２．６ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）９．３０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６０，７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．５３，７．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｔｄ，Ｊ＝５．９９，１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．２０，６．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｂｒｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．２４（ｍ，６Ｈ），１．１７－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９１（ｍ，１Ｈ）
アッセイ
本発明の化合物を、ＩＲＡＫ４活性を阻害する能力について評価した。本明細書に記載の本開示の化合物の阻害特性は、以下のアッセイのうちのいずれか１つを試験することによって証明することができる。
１．生化学的アッセイ
２時間の１ｍＭＡＴＰ生化学アッセイでは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｅｔｅｃｔｉｏｎ（ＭＳＤ）フォーマットを使用した。キナーゼ反応は、ビオチン標識ペプチド（ＩＲＡＫ１活性化ループ配列３６０～３８９）のＩＲＡＫ４リン酸化に基づく。
３０μｌ中のキナーゼ反応は、５０ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、６０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭＭｎＣｌ２、２ｍＭＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、０．０１％ＢＳＡ、及び１％ＤＭＳＯ（化合物ＤＭＳＯストックから）中の０．１ｎＭＩＲＡＫ４、１．６μＭのビオチン化ペプチド基質及び１ｍＭＡＴＰを用いて、３８４ウェルポリプロピレンアッセイプレートのウェル内で、室温で２時間実施した。活性は１１μｌの７０ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ８でクエンチした。
リン酸化ビオチン化ペプチド基質を検出するために３０μｌのクエンチした反応混合物を３８４ウェルのストレプトアビジンでコーティングしたＭｅｓｏＳｃａｌｅプレート（ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙ＃Ｌ２１ＳＡ－１）の同等のウェルに加えた。穏やかに混合しながらプレートを室温で１時間インキュベートした後、プレートのウェルを５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ－２０で３回洗浄した。
５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５中の２５μｌ体積の１：５００抗Ｐ－スレオニンウサギポリクローナル抗体と１：５００ヤギ抗ウサギスルホタグ抗体（ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙＲ３２ＡＢ－１）に、１５０ｍＭＮａＣｌ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ－２０プラス２％ＢＳＡを各ウェルに加えた。穏やかに混合しながらプレートを室温で１時間インキュベートした後、プレートのウェルを５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ－２０で３回洗浄した。４０μｌ体積の２ＸＭＳＤＲｅａｄＢｕｆｆｅｒ（ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙＲ９２ＴＣ－１）を各ウェルに添加し、プレートをＭＳＤＰｌａｔｅＲｅａｄｅｒ（ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙ）で直ちに読み取った。
２．ＭＤＲ１－ＭＤＣＫアッセイ手順
・ヒトＭＤＲ１トランスフェクトＭＤＣＫ細胞（ＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍｓからライセンス供与されたＮＩＨ細胞株）をアッセイに使用した。
・化合物は、輸送緩衝液（ＨＥＰＥＳを含むハンクス平衡塩溶液）で調製した１μＭ濃度で試験した。
・ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ細胞を９６ウェルのトランズウェルインサートプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で７日間培養した。アッセイの前にインサートプレートを洗浄し、ＴＥＥＲ（経上皮電気抵抗）を測定した。
・これらのプレートには、それぞれのドナーコンパートメントにＡ－Ｂ輸送用ちして８５μＬ及びＢ－Ａ輸送用として２６０μＬの試験化合物溶液をロードした。それぞれのレシーバーコンパートメントにおけるレシーバー緩衝液（１％ＢＳＡを補充した輸送緩衝液）の体積は、２５０μＬ及び７５μＬであった。
・１０μＬのサンプルをドナーコンパートメントから採取した（Ｔ＝０時点）
・アッセイプレートを１２０分間インキュベートした。
・１２０分（Ｔ＝１２０時点）で、それぞれのドナー（１０μＬ）及びレシーバー（５０μＬ）コンパートメントからサンプルを採取した。
・ＢＳＡを含む４０μＬの輸送緩衝液をドナーサンプルに加えた後、クラッシュ溶液（内部標準を含むアセトニトリル、１１０μＬ）をすべてのサンプルに加えた。
・遠心分離後、５０μＬの上清を別のプレートに移し、５０μＬの水と混合した。
・サンプルを、ハイスループットインジェクションシステムと一体化したＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。
・被験物質／内部標準面積比は、次式に基づく見かけの透過性（Ｐａｐｐ）及び流出比の推定に使用される。
Ｐａｐｐ＝（ｄＣｒ／ｄｔ）ｘＶｒ／（ＡｘＣＥ）
物質収支＝１００ｘ（（ＶｒｘＣｒ ｆｉｎａｌ）＋（ＶｄｘＣｄ ｆｉｎａｌ））／（ＶｄｘＣＥ）

式中、
ｄＣｒ／ｄｔは、μＭｓ－１の単位での時間に対するレシーバーコンパートメント内の累積濃度であり
Ｖｒは、ｃｍ３単位でのレシーバーコンパートメントの体積であり
Ｖｄは、ｃｍ３単位でのドナーコンパートメントの体積であり、
Ａは、インサートの面積であり（９６ウェルのインサートの場合は０．１４３ｃｍ２）
ＣＥは、投与溶液の推定実験濃度（時間＝０）であり、
Ｃｒ ｆｉｎａｌは、インキュベーション時間の終了時のレシーバーの濃度であり
Ｃｄ ｆｉｎａｌは、インキュベーション時間の終了時のドナーの濃度である。
３．溶解度アッセイ
サンプル受領及び準備：
・サンプルは、化学発光窒素検出（ＣＬＮＤ）による溶解度分析のために１０ｍＭＤＭＳＯストック溶液として受け取った。
ｏ９６ウェルプレート内のドライアイス上で凍結
ｏセットアップ前：溶解を促進するために、水浴で解凍し、遠心分離し、超音波処理する。
緩衝液の準備：
・リン酸カリウム緩衝液、ｐＨ６．８
ｏ０．２Ｍリン酸カリウム、一塩基溶液は、２７．２２ｇ／Ｌの一塩基性リン酸カリウムを水に溶解することによって調製した。
ｏ６２．５ｍＬの０．２Ｍ一塩基性リン酸カリウム溶液を２５０ｍＬのメスフラスコに移した。
ｏ２８ｍＬの０．２ＮＮａＯＨを２５０ｍＬのメスフラスコに加えた
ｏ水を加えて体積を調整した
ｏ最終ｐＨを測定した
速度論的溶解度アッセイのセットアップ：
・ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ溶解度フィルタープレートの１ウェル内の１０ｍＭＤＭＳＯストック溶液を緩衝液（２％ＤＭＳＯ）で５０倍に希釈する。
ｏ０．４５μｍポリカーボネートフィルター膜
・フィルタープレートをヒートシールフィルムでシールする
・ロータリーシェーカー上でインキュベートする
ｏ周囲温度で２４時間
・インキュベーション後、シールと真空フィルターを取り外し、濾液を収集する
・分析用に濾液を含む収集プレートを密封する
速度論的溶解度アッセイ：
・ＡｎａｌｉｚａのＡｕｔｏｍａｔｅｄＤｉｓｃｏｖｅｒｙＷｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（ＡＤＷ）で定量化するために、濾液を窒素検出器に注入する。
・溶解度の結果はμｇ／ｍＬで生成される
４．Ｋｐｕｕアッセイ
インビボＰＫ研究のための一般的な研究プロトコル（非ＧＬＰ）
インビボ
脳から血漿への分配係数（Ｋｐ）を評価するために、投与溶液を一定の流速で４～２４時間動物に静脈内注入した。血液サンプルを注入中に連続的に収集し、ＣＳＦ及び脳サンプルは注入の終了時に収集した。
ＰＫの特性を評価するために、経口強制経口投与または非経口経路を介して投与溶液を動物に投与した。血液サンプルを投与後に収集した。組織、胆汁、尿、糞便などの他の生物学的サンプルは、必要に応じて研究中または研究終了時に収集することができる。
すべての動物実験は、社内で承認された動物プロトコルに従って実施した。
生物分析
組織サンプルは通常、ビーズラプターを使用してリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で均質化した。
非特異的結合を防ぐために、ＣＳＦサンプルは通常、ＰＢＳ中の８％ＢＳＡで希釈した。人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）をサロゲートマトリックスとして使用した。
必要に応じて、分析のために投与溶液を血漿にスパイクした。
検量線は、検体をブランクマトリックスにスパイクすることによって作成し、これは一般的なアナログ内部標準（例：ベラパミル、クリシン、グリブリド）を含有する適切な有機溶剤（例えば、アセトニトリル及びメタノール）タンパク質沈殿により血漿、組織、ホモジネート及び／またはＣＳＦサンプルと一緒にプロセスされる。マトリックスマッチングは、同じ実行で複数のマトリックスを分析するときに使用した。定量上限（ＵＬＯＱ）を超えるサンプルは、抽出前または抽出後の希釈アプローチを使用してキャリブレーション範囲に希釈する必要があった。
処理したサンプルは、許容可能な感度、選択性、精度及び精度内で実行される適切な方法を使用して、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。分析実行が承認されるためには、二重検量線の検量線の７５％以上が公称濃度の２０％以内である必要がある。
必要に応じて、典型的な手順から逸脱した化合物または研究固有の生物分析方法が使用される場合があり、これは、データのアップロードに含まれる研究固有のプロトコルに文書化されるであろう。
ＰＫ
血漿濃度は、「リニアアップログダウン」フィッティングを使用したノンコンパートメント分析（ＮＣＡ）によって分析され、分布容積（Ｖｄ）、最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度に達するまでの時間濃度（Ｔｍａｘ）、曲線下面積（ＡＵＣ）、半減期（ｔ１／２）、クリアランス（ＣＬ）、及びバイオアベイラビリティ（Ｆ）が含まれるがこれらに限定されない、基本的なＰＫパラメータを生成した。投薬溶液分析を行った場合、ＰＫパラメータを調整された用量に正規化した。
分配係数（Ｋｐ）を計算するために、脳濃度を対応する時点での血漿濃度と比較した。
血液脳関門を通過する非結合薬物分配の比率として定義される、非結合薬物分配係数（Ｋｐｕｕ）を、以下の方程式を使用して計算した。
Figure 2024501282000264
 Ｃｂ：測定された脳内の総薬物濃度
Ｆｕｂ：脳内の未結合薬物画分
Ｃｐ：測定された血漿中の総薬物濃度
Ｆｕｐ：血漿中の未結合薬物画分
必要に応じて、典型的な手順から逸脱した化合物または研究固有のＰＫ分析が使用される場合があり、これは、データのアップロードに含まれる研究固有のプロトコルに文書化されるであろう。
非結合画分（Ｆｕ）の決定：
試験化合物の未結合画分は、以下に記載するプロトコルに基づいて決定した。
１）１ｍＬ９６ウェルプレート（Ｗａｔｅｒｓ１８６００２４８１Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）内の総量３９５μＬの溶媒溶液（１００％アセトニトリル）に５μＬを加えることにより、最初の１０ｍＭの試験質を１２５μＭに希釈する。化合物が溶液中にあることを確認する。
２）冷凍（ラット、ヒト、マウス、イヌ、及び／またはサル）血漿（ＢＩＯＩＶＴ，Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，ＮＹ）を温水（３７℃）水浴で解凍し、ＰＢＳ緩衝液を温める。
・２ｍＬの９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ３９６１）中で、最終体積９９２μＬの血漿に８μＬを加えて最終濃度１μＭとすることにより、１２５ｕＭの試験物質溶液を希釈する。十分に混合する。
・このスパイク血漿溶液を図１に示す。
３）溶媒溶液中の内部標準の冷却「クラッシュ」溶液を調製する。
・１：１アセトニトリル／メタノール溶媒溶液中の内部標準、ＣＰＤＰＸ（８－シクロペンチル－１，３－ジプロピルキサンチン、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃ１０１）の２５ｎｇ／ｍＬ溶液２００μＬを１ｍＬ９６ウェルプレートにピペットで移す。
・氷上で冷やすか、４℃で冷蔵庫に保管する。
・溶液は、図１の「クラッシュ」プレートとなる。
４）残りのスパイク血漿から、各血漿サンプル５０μＬ（Ｔ＝０ｈ）を取り出し、２００μＬを含むクラッシュプレートに配置する。マトリックスを一致させるには、５０μＬのブランク緩衝液をクラッシュサンプルに加える（ＰＰＢサンプルと同様）。残りのスパイク血漿を３７℃で４時間維持する
５）温めたＰＢＳ緩衝液５００μＬをＲＥＤデバイス（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＲｏｃｋｆｏｒｄＩＬ，ｂａｓｅｐｌａｔｅｃａｔ＃８９８１１，ｉｎｓｅｒｔｃａｔ＃８９８１０）の白い側に移し、スパイク血漿３００μＬをＲＥＤデバイスの対応する赤いリング側に移す。
６）すべてのＲＥＤデバイスプレートを蓋で覆い、５％ＣＯ２環境の３７℃インキュベーターに移し、２００ｒｐｍで４時間振盪させる。
７）４時間後の反応終了：
・５０μＬのサンプル（血漿または緩衝液サンプル）及び５０μＬの反対側のブランクマトリックス（ブランク緩衝液を血漿サンプルに加え、ブランク血漿を緩衝液サンプルに加える）をクラッシュプレート（上記と同じ）に、２００μＬを含むクラッシュプレートに加える。クラッシュプレートをよく混合させる。
・残りのスパイク血漿から、各血漿サンプル５０μＬ（Ｔ＝４ｈ）を取り出し、クラッシュプレートに配置する。マトリックスを一致させるには、５０μＬのブランク緩衝液をクラッシュサンプルに加える（タンパク質結合サンプルと同様）。
・クラッシュプレートを３９００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離する（ＥｐｐｅｎｄｏｒｆＣｅｎｔｒｉｆｕｇｅ５８１０Ｒ，Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
８）ＬＣ／ＭＳ／ＭＳのサンプル調製：
・ＴｅｃａｎのＰＰＢ９６～３８４ｐｒｅｔｔｙメソッドを使用して、クラッシュプレートから３０μＬの上清を、９０：１０水：アセトニトリル中の０．１ギ酸１２０μＬを含有するＬＣ／ＭＳに注入する。
・容量と希釈剤組成は、機器（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）の感度と試験物質の感度、溶解度、極性に基づいて調整し、機器の線形制限内で適切なシグナルと試験物質の保持を確保することができる。
９）標準曲線
・血漿と緩衝液を使用して、反応サンプルと同様の方法で処理したプールされた試験物
の標準曲線を作成する。
１０） データ処理と分析
Ｍｕｌｔｉｑｕａｎｔを、ＰＰＢのデータを処理するために使用されるアプリケーションとして選択する。
方程式：
式１．％Ｆｒｅｅ（％ＰＰＢｕｎｂ）の計算
％Ｆｒｅｅ＝（緩衝液側のＰＡＲ／血漿側のＰＡＲ）＊１００
ＰＡＲ－ピーク面積比（ＰＡＲ）
Ｆｕ＝％Ｆｒｅｅ／１００
Ｆｕ＝結合していない画分
式２．希釈係数（Ｄ）を使用した最終計算
この希釈係数の式は、組織または血漿が希釈される場合にのみ使用される。
Figure 2024501282000266
Figure 2024501282000267
Figure 2024501282000268
Figure 2024501282000269
Figure 2024501282000270
Figure 2024501282000271
Figure 2024501282000272
Figure 2024501282000273
Figure 2024501282000274
比較化合物：
比較例１Ａ：Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000275
比較例２Ａ：Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000276
比較例３Ａ：Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられる）
Figure 2024501282000277
比較例４Ａ：Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられる）
Figure 2024501282000278
比較例５Ａ：Ｎ－（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000279
比較例１Ｂ：７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000280
比較例２Ｂ：７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000281
比較例３Ｂ：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられる）
Figure 2024501282000282
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］イミダゾ－６－カルボン酸［調製５９Ａ］（３３．０ｍｇ、１００μｍｏｌ）、３－アミノ－１－シクロプロピル－ピリジン－２－オンＨＣｌ塩（１５．２ｍｇ、８１．３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８．４ｍｇ、７４．６μｍｏｌ）の混合物にヒューニッヒ塩基（４７μＬ、２７１μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、順相シリカゲルカラム（１２ｇ、ＥｔＯＡｃ１００％－ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ７／１で溶出）によって精製して、７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドを凍結乾燥後にオフホワイトの粉末として得た（２５ｍｇ、収率８０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４，５００ＭＨｚ）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．７Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０７（ｑｕｉｎ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．６－２．８（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５，４．６Ｈｚ），２．０５（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．８－１．９（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．１－１．２（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ）。
比較例４Ｂ：７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられる）
Figure 2024501282000283
比較例５Ｂ：７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタンン－４－イル）－Ｎ－（６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000284
比較例６Ｂ：７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタンン－４－イル）－Ｎ－（６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000285
比較例１Ｃ：７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000286
比較例２Ｃ：７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000287
比較例３Ｃ：７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－イソプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000288
比較例４Ｃ：７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられる）
Figure 2024501282000289
 ピリジン（２ｍＬ）中の７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸［調製物６４］（２００ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）及び化合物１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１１７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（２ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％ｗ／ｗ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷｅｌｃｈＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０×２５ｍｍ×５μｍ；条件：水（１０ｍｍＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；開始Ｂ：４２；終了Ｂ：７２；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍＬ／分）：２５）で精製し、ラセミ７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－ピリミジン（１００ｍｇ、収率４０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ラセミ体をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：５０％～５０％の０．１％ＮＨ３Ｈ２ＯＥＴＯＨ；流速（ｍｌ／分）：７０；カラム温度：４０°Ｃ）によって分離し、以下を得た：７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられた）、比較例４Ｃ（３０．１ｍｇ、収率３０．１０％、＞９９％ｅｅ、ピーク１）を白色の固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ＝１０．０９（１Ｈ，ｓ），９．１８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。エナンチオマー、７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率３０．００％、９６％ｅｅ、ピーク２）を白色固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ＝１０．０９（１Ｈ，ｓ），９．１８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。
比較例５Ｃ：７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000290
比較例６Ｃ：７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000291
比較例１Ｄ：７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000292
 Ｔ３Ｐ（５０２ｍｇ、７９０μｍｏｌ、４７０μＬ、純度５０％）を、ピリジン（０．９ｍＬ）中の７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸［調製４］（５０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）及び３－アミノ－１－メチル－ピリジン－２－オン（３３ｍｇ、２０５μｍｏｌ、塩酸塩）に室温で加えた。一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。原料を質量指向性逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＰｒｅｐＣ１８５ｕｍＯＢＤ１９×１００ｍｍ；移動相Ａ：ＭｅＣＮ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ、修飾剤：０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－３－ピリジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（２２．９ｍｇ、５４．２μｍｏｌ、収率３４％）を提供する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．４３（ｓ，３Ｈ）１．５２（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ）１．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，１．８３Ｈｚ，２Ｈ）２．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．５７（ｓ，３Ｈ）３．８９（ｓ，２Ｈ）５．００－５．１２（ｍ，１Ｈ）６．２８－６．４０（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．７１，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．９４，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）９．２２（ｓ，１Ｈ）１０．７６（ｓ，１Ｈ）。
比較例２Ｄ：７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000293
比較例３Ｄ：７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－イル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられる）
Figure 2024501282000294
比較例４Ｄ：７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000295
比較例５Ｄ：７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000296
比較例６Ｄ：７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］クタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2024501282000297
Figure 2024501282000298

Claims (41)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、
    Figure 2024501282000299
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｘは、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
    Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚは、環Ａまたは－ＣＨ２－環Ａ－＊であり、式中－＊は、Ｒ１への接続点を示し、
    Figure 2024501282000300
     式中ｎは、１または２であり、Ｗは、存在しないか、ＣＨ２またはＯであり、
    Figure 2024501282000301
     はＲ１への接続点を示し、
    Ｒ１は、Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～３アルコキシ、または、ハロ及びＣ１～Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｃ３～６シクロアルキルまたはＣ１～４アルキルであって、前記Ｃ３～６シクロアルキル及びＣ１～４アルキルは、任意に１～３個のハロで置換され、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びＣ１～４アルコキシＣ１～４アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の任意の２つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキル、または、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む４～６員ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ８は、Ｈまたはハロである、前記化合物。
  2. ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. ＸがＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. ＹがＣＨである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. ＹがＮである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｚが環Ａであり、環Ａが
    Figure 2024501282000302
     請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｚが環Ａであり、環Ａが
    Figure 2024501282000303
     請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｚ環Ａが
    Figure 2024501282000304
     請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物が、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）：
    Figure 2024501282000305
     によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  10. 前記化合物が、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）：
    Figure 2024501282000306
     によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  11. Ｒ１が、Ｈ、またはハロもしくはＣ１～Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１が、Ｃ１～３アルキルである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１が、１～３つのハロで任意に置換されるＣ１～３アルキルである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１が、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、または－ＣＮである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１が－ＣＨ３である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１が－ＣＨ３または－ＣＨ２Ｆである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ２がＣ３～４アルキルまたはＣ３～４シクロアルキルであり、前記Ｃ３～４アルキルが任意に１～３個のフルオロで置換される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ２がＣ３～４アルキルである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ２が、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２、シクロプロピル、またはシクロブチルである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ２が、－ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ２が、－ＣＨ（ＣＨ３）２または－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ１が、Ｈまたはハロ及びＣ１～Ｃ３アルコキシから独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ１～３アルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ３～４アルキルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ１が、Ｈ、または１～３個のハロで任意に置換されるＣ１～３アルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ３～４アルキルである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキルから選択される請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル及びＣ１～３アルコキシから選択されるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のいずれか２つが、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３～６シクロアルキルを形成する、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、及び－ＣＨ３から選択される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ２、及び－ＯＣＨ３から選択させるか、または、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のいずれか２つが、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成する、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がすべてＨである、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がすべてＨであり、Ｒ４がＦまたは－ＣＨ３である、請求項２６に記載の化合物。
  30. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2024501282000307
     で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１が、Ｃ１～３アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ３～４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  31. 前記化合物が、以下の式
    Figure 2024501282000308
     で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、任意の１～３ハロで置換されるＣ１～３アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ３～４アルキルであり、Ｒ４はＨ、ハロまたはＣ１～３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  32. Ｒ１が－ＣＨ３または－ＣＨ２Ｆであり、Ｒ２が－ＣＨ（ＣＨ３）２または－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ４がＨ、Ｆ、または－ＣＨ３である、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ４がＨではない場合、Ｒ４及び前記ピリドン基がシス配向である、請求項３１または３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  34. 前記化合物が、
    ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    （Ｒ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    （Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    （Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン）－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（１－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－（（１－フルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－（（１－フルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－（（（Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ２－（２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ２－（（１Ｓ，４Ｒ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ２－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（シス－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ）［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（シス－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ）［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－エトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－エチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル））イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（３－メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    （Ｒ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン）－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    （Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン）－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    （Ｒ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    （Ｓ）－７－（ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１，４－ジオキサン－２－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１，４－ジオキサン－２－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロブトキシ－Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル））イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－シクロプロピル－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ２－（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－トランス－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル））イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ８－フルオロ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ８－フルオロ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ）［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ８－フルオロ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ）［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル））イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－シス－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ）［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル））イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル））イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル））イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル））イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（フルオロメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    （Ｒ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（４－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ８－フルオロ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ８－フルオロ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ８－フルオロ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ８－フルオロ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－エチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ８－フルオロ－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１－（（Ｓ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１－（（Ｒ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１－（（Ｓ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（２－オキソ－１－（（Ｒ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブトキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－（メトキシメチル）－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ２－（２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）－７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロブトキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
    ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
    ７－（（（Ｓ）－１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－（（（Ｒ）－１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
    ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｒ，４Ｓ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
    ７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
    ７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
    ７－シクロブトキシ－２－（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘキサン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
    ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド、
    及び
    ７－イソプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）－Ｎ－（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキサミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  35. 請求項１～３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  36. １つまたは複数の追加の薬剤をさらに含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 対象におけるＩＲＡＫ４媒介疾患を治療する方法であって、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３５もしくは３６に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  38. 前記ＩＲＡＫ４媒介疾患が、眼科、ブドウ膜炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、ループス、全身性ループスエリテマトーデス、ループス腎炎、神経精神ループス、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、視神経脊髄炎、乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、高免疫グロブリン血症Ｄ、周期性発熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症型スチル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＩＬ－１受容体拮抗薬の欠乏、アルツハイマー病、パーキンソン病、がんからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記がんが、リンパ腫、白血病、及び骨髄異形成症候群からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）であり、前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マクログロブリン血症／リンパ形質細胞性リンパ腫（ＷＭ／ＬＰＬ）、またはＤＬＢＣリンパ腫である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記ＩＲＡＫ４媒介疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経疾患及び神経変性疾患及び／または障害、心血管疾患、アレルギー、喘息、ホルモン関連疾患、虚血性脳卒中、脳虚血、低酸素症、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、てんかん、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
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