CN114585609B - 2h-吲唑衍生物及其在疾病治疗中的用途 - Google Patents

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CN114585609B CN202080053737.3A CN202080053737A CN114585609B CN 114585609 B CN114585609 B CN 114585609B CN 202080053737 A CN202080053737 A CN 202080053737A CN 114585609 B CN114585609 B CN 114585609B
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Abstract

本发明涉及式(I')的2H‑吲唑衍生物或其药学上可接受的盐，

Description

2H-吲唑衍生物及其在疾病治疗中的用途
相关申请
本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2019年6月27日提交的美国临时专利申请号62/867,521的权益，所述专利申请的全部内容特此以引用的方式并入。
技术领域
本发明涉及2H-吲唑衍生物及其药学上可接受的盐、单独或与至少一种额外治疗剂组合的这些化合物的组合物、其制备方法、其在治疗疾病中的用途、其单独或与至少一种额外治疗剂组合和任选地与药学上可接受的载体组合用于制造药物制剂的用途、所述药物制剂用于治疗疾病的用途，以及治疗所述疾病的方法，所述方法包括向温血动物、尤其是人施用所述2H-吲唑衍生物。
发明背景
近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其他生物分子的结构，极大地帮助了寻找新治疗剂。已为广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶家族。
激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷以及其他细胞代谢产物的磷酸化，并且在真核细胞生理学的所有方面中都起关键作用。尤其地，蛋白激酶和脂质激酶参与响应于细胞外介质或刺激物(诸如生长因子、细胞因子或趋化因子)而控制细胞的活化、生长、分化和存活的信号传导事件。通常，蛋白激酶分为两组：优先磷酸化酪氨酸残基的那些蛋白激酶和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些蛋白激酶。
激酶为抗炎药物开发的重要治疗靶标(Cohen,2009.Current Opinion in CellBiology 21,1-8)，例如参与适应性和先天性免疫反应的编配的激酶。特别感兴趣的激酶靶标为IRAK家族的成员。
白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)至关重要地参与控制炎症的细胞内信号传导网络的调控(Ringwood和Li,2008.Cytokine 42,1-7)。IRAK在许多细胞类型中表达，并且可介导来自各种细胞受体(包括tolll样受体(toll-like receptor，TLR))的信号。认为IRAK4为白细胞介素-1(IL-1)受体和除TLR3以外的所有toll样受体(TLR)下游活化的初始蛋白激酶，并且经由IRAK1的较快活化和IRAK2的较慢活化在先天免疫系统中起始信号传导。首先通过生物化学纯化与IL-1 1型受体共免疫沉淀的IL-1依赖性激酶活性来鉴定IRAK1(Cao等人,1996.Science 271(5252):1128-31)。通过在人表达的序列标签(EST)数据库中搜索与IRAK1同源的序列来鉴定IRAK2(Muzio等人,1997.Science 278(5343):1612-5)。使用编码与IRAK1显著同源的多肽的鼠类EST序列鉴定IRAK3(也称为IRAKM)，以筛选人植物血凝素活化的外周血白细胞(PBL)cDNA文库(Wesche等人,1999.J.Biol.Chem.274(27):19403-10)。通过在数据库中搜索IRAK样序列和通用cDNA文库的PCR鉴定IRAK4(Li等人,2002.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(8):5567-5572)。许多疾病与由激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。
许多疾病和/或病症与由激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。所述疾病和/或病症包括但不限于癌症、过敏性疾病、自身免疫性疾病、与炎症和疼痛相关的炎症性疾病和/或病症和/或疾患、增生性疾病、造血功能障碍、血液恶性肿瘤、骨病症、纤维化疾病和/或病症、代谢障碍、肌肉疾病和/或病症、呼吸系统疾病、肺病症、遗传发育疾病、神经和神经变性疾病和/或病症、慢性炎症性脱髓鞘性神经病变、心血管、血管或心脏病、癫痫、缺血性中风、眼部疾病、眼病、哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病和激素相关疾病。
鉴于上述，IRAK4抑制剂被认为在广泛范围的未满足需求中在多种治疗适应症的治疗和/或预防中具有价值。
发明内容
在第一方面中，本发明涉及一种式(I’)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自由以下组成的组：C1-5烷基；C3-6环烷基；-C1-2烷基-C3-6环烷基；含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的完全饱和的4至7元杂环；-C1-2烷基-C4-7杂环，其中所述C4-7杂环可为完全或部分饱和的且含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；-C1-4烷基-O-C1-2烷基；完全饱和的5至8元桥接碳环；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥接杂环系统；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元稠合杂双环系统和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系统，其中R1可任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、腈、氧代基、卤基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷基、含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4-7杂环、具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥接杂环系统、C1-4烷基-O-C1-2烷基、羟基和C1-4烷氧基；
R2为氢、C1-4烷基或卤素；
R3选自由以下组成的组：
i.具有1至3个(例如1至2个)独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R4取代；
ii.任选地被1至3个R4取代的苯基，
iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5-6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R4取代；
iv.部分或完全饱和的C3-6环烷基，其可任选地被1至3个R4取代；
v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系统，所述环系统任选地被1至3个R4取代；以及
vi.任选地具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合双环系统，所述环系统任选地被1至3个R4取代；
X1和X2独立地选自N、CH和CR5，其中X1或X2中仅一者可为N；
R5选自卤素、C1-4烷基、腈和-OR6，其中所述C1-4烷基任选地被C1-4烷氧基取代；
R6为氢、C1-5烷基、C3-6环烷基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环、5至10元螺碳环和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系统，其中由R6表示的所述C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基R6a取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、卤基取代的C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基、含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环、具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥接杂环系统；由R6表示的所述C3-6环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基R6b取代：卤基、C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷氧基；由R6表示的所述4至7元部分或完全饱和的杂环、所述5至10元螺碳环和所述5至10元螺杂双环系统任选地被1至3个独立地选自以下的取代基R6c取代：C1-4烷基和氧代基，并且其中由R6a表示的所述C3-6环烷基、所述苯基、所述4至7元部分或完全饱和的杂环任选地被1至3个R7取代；
各R7独立地选自氧代基、卤基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷基；
R4每次出现时独立地选自CN、羟基、C1-4烷基、CN取代的C1-4烷基、氧代基、卤基、卤基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、-NR8R9、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷氧基、C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、C(O)NR10R11、C4-7杂环和具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述C3-6环烷基和所述杂芳基可任选地被1至2个独立地选自由C1-4烷基、羟基和卤素组成的组的取代基取代；或同一原子上的两个R4基团可形成C3-6环烷基，或相邻环原子上的两个R4基团可形成苯基、C4-6碳环、C4-6杂环，或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥接环系统，其中所述苯基、所述C3-6环烷基C4-6碳环和所述C4-6杂环可任选地被1至2个C1-4烷基、卤基或卤基取代的C1-4烷基取代；
R8和R9各自独立地选自氢、-C(O)C1-4烷基和C1-4烷基；或R8和R9可组合形成任选地含有一个选自氮或氧的额外杂原子的4至6元饱和环，其中所述额外氮可任选地被C1-4烷基取代；并且
R10和R11各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及上述式(I’)化合物，其中：
R5选自卤素、C1-4烷基、腈和-OR6；
R6为氢、C1-5烷基、C3-6环烷基或含有1或2个选自氮和氧的杂原子的完全饱和的4至7元杂环，其中由R6表示的所述C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基R6a取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环，由R6表示的所述C3-6环烷基任选地被1-3个独立地选自以下的取代基R6b取代：卤素、C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷氧基；其中由R6a表示的所述C3-6环烷基和所述苯基可任选地被1至3个R7取代；
R4每次出现时独立地选自CN、羟基、C1-4烷基、CN-取代的C1-4烷基、氧代基、卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C(O)NR10R11和具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述C3-6环烷基和所述杂芳基可任选地被1至2个独立地选自由C1-4烷基、羟基和卤素组成的组的取代基取代；或同一原子上的两个R4基团可形成C3-6环烷基，或相邻环原子上的两个R4基团可形成苯基、C4-6碳环、C4-6杂环或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥接环系统，其中所述苯基、所述C3-6环烷基C4-6碳环和所述C4-6杂环可任选地被1至2个C1-4烷基、卤基或卤基取代的C1-4烷基取代；并且其余变量如上文在第一方面中所述。
还在第一方面中，本发明涉及一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自由以下组成的组：C1-5烷基；C3-6环烷基；-C1-2烷基-C3-6环烷基；含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的完全饱和的4至7元杂环；-C1-2烷基-C4-7杂环，其中所述C4-7杂环可为完全或部分饱和的且含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；-C1-4烷基-O-C1-2烷基；完全饱和的5至8元桥接碳环；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥接杂环系统；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元稠合杂双环系统和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系统，其中R1可任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、腈、氧代基、卤基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷基、含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4-7杂环、C1-4烷基-O-C1-2烷基、羟基和C1-4烷氧基；
R2为氢、C1-4烷基或卤素；
R3选自由以下组成的组
i.具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R4取代；
ii.任选地被1至3个R4取代的苯基，
iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5-6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R4取代；
iv.部分或完全饱和的C3-6环烷基，其可任选地被1至3个R4取代；
v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系统，所述环系统任选地被1至3个R4取代；以及
vi.任选地具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合双环系统，所述环系统任选地被1至3个R4取代；
X1和X2独立地选自N、CH和CR5，其中X1或X2中仅一者可为N；
R5选自卤素、C1-4烷基、腈和-OR6；
R6为氢或具有1至3个独立地选自以下的取代基的任选取代的C1-5烷基：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环，其中所述C3-6环烷基和所述苯基可任选地被1至3个R7取代；
各R7独立地选自氧代基、卤基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷基；
R4每次出现时独立地选自CN、羟基、C1-4烷基、CN-取代的C1-4烷基、氧代基、卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C(O)NR10R11和具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述C3-6环烷基和所述杂芳基可任选地被1至2个独立地选自由C1-4烷基、羟基和卤素组成的组的取代基取代；或同一原子上的两个R4基团可形成C3-6环烷基，或相邻环原子上的两个R4基团可形成苯基、C4-6碳环、C4-6杂环或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥接环系统，其中所述苯基、所述C3-6环烷基C4-6碳环和所述C4-6杂环可任选地被1至2个C1-4烷基、卤基或卤基取代的C1-4烷基取代；
R8和R9各自独立地选自氢、-C(O)C1-4烷基和C1-4烷基；或R8和R9可组合形成任选地含有一个选自氮或氧的额外杂原子的4至6元饱和环，其中所述额外氮可任选地被C1-4烷基取代；并且
R10和R11各自独立地选自氢和C1-4烷基。
本发明的另一方面涉及包含(I’)或(I)化合物或其药学上可接受的盐和药物载体的药物组合物。所述组合物可根据本发明的方法、通常作为用于治疗或预防与白细胞介素-1受体相关的激酶活性有关的疾患和病症的治疗方案的一部分来施用。在特定方面中，药物组合物可另外包含适合与本发明化合物组合使用的另外一种或多种治疗活性成分。在更特定方面中，另一治疗活性成分为用于治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关疾病的剂。
本发明的另一个方面涉及包含本发明化合物和其他治疗剂的药物组合，所述药物组合用作治疗患有与白细胞介素-1受体相关的激酶活性有关的病症的患者的药剂。此类组合可根据本发明的方法、通常作为用于治疗或预防自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关疾病的治疗方案的一部分来施用。因此，仍然需要发现可用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
具体实施方式
本发明提供化合物及其药物制剂，其可用于治疗或预防通过IRAK4功能介导的疾患和/或病症，诸如神经和神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、缺血性中风、脑缺血、低氧、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病)、癫痫、帕金森氏病(PD)、多发性硬化症(MS)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。
在第一实施方案中，本发明提供式(I’)化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I’)中的变量如上文第一方面中所定义。
在第二实施方案中，本发明提供式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自由以下组成的组：C1-5烷基；C3-6环烷基；-C1-2烷基-C3-6环烷基；含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的完全饱和的4至7元杂环；-C1-2烷基-C4-7杂环，其中所述C4-7杂环可为完全或部分饱和的且含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；-C1-4烷基-O-C1-2烷基；完全饱和的5至8元桥接碳环；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的5至8元桥接杂环系统；具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元稠合杂双环系统和具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至10元螺杂双环系统，其中R1可任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、腈、氧代基、卤基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、C1-4烷基、含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4-7杂环、C1-4烷基-O-C1-2烷基、羟基和C1-4烷氧基；
R2为氢、C1-4烷基或卤素；
R3选自由以下组成的组：
i.具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R4取代；
ii.任选地被1至3个R4取代的苯基，
iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5-6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R4取代；
iv.部分或完全饱和的C3-6环烷基，其可任选地被1至3个R4取代；
v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系统，所述环系统任选地被1至3个R4取代；以及
vi.任选地具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合双环系统，所述环系统任选地被1至3个R4取代；
X1和X2独立地选自N、CH和CR5，其中X1或X2中仅一者可为N；
R5选自卤素、C1-4烷基、腈和-OR6；
R6为氢或具有1至3个独立地选自以下的取代基的任选取代的C1-5烷基：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环，其中所述C3-6环烷基和所述苯基可任选地被1至3个R7取代；
各R7独立地选自氧代基、卤基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷基；
R4每次出现时独立地选自CN、羟基、C1-4烷基、CN-取代的C1-4烷基、氧代基、卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、羟基取代的C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C(O)NR10R11和具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述C3-6环烷基和所述杂芳基可任选地被1至2个独立地选自由C1-4烷基、羟基和卤素组成的组的取代基取代；或同一原子上的两个R4基团可形成C3-6环烷基，或相邻环原子上的两个R4基团可形成苯基、C4-6碳环、C4-6杂环或任选地具有1个选自氮和氧的杂原子的7元桥接环系统，其中所述苯基、所述C3-6环烷基C4-6碳环和所述C4-6杂环可任选地被1至2个C1-4烷基、卤基或卤基取代的C1-4烷基取代；
R8和R9各自独立地选自氢、-C(O)C1-4烷基和C1-4烷基；或R8和R9可组合形成任选地含有一个选自氮或氧的额外杂原子的4至6元饱和环，其中所述额外氮可任选地被C1-4烷基取代；并且
R10和R11各自独立地选自氢和C1-4烷基。
在第三实施方案中，本发明提供式(I)的第一或第二实施方案的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2为H；并且
X1为N或CH；并且X2为CR5；并且其余变量如第一或第二实施方案中所定义。
在第四实施方案中，本发明提供式(I)的第一或第二实施方案的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2为H；并且
X1为CR5且X2为N或CH；并且其余变量如第一或第二实施方案中所定义。
在第五实施方案中，本发明提供式(Ia)的第一或第二实施方案的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中变量如第一或第二实施方案中所定义。
在第六实施方案中，本发明提供式(Ib)的第一或第二实施方案的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中变量如第一或第二实施方案中所定义。
在第七实施方案中，本发明提供式(Ic)的第一或第二实施方案的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中变量如第一或第二实施方案中所定义。
在第八实施方案中，本发明提供式(Id)的第一或第二实施方案的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量如第一或第二实施方案中所定义。
本发明的第九实施方案提供根据前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自由以下组成的组
i.具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基，所述杂芳基任选地被1至3个R4取代；
ii.任选地被1至3个R4取代的苯基，
iii.具有1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的5-6元部分或完全饱和的杂环，所述杂环可任选地被1至3个R4取代；
iv.部分或完全饱和的C3-6环烷基，其可任选地被1至3个R4取代；
v.具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合杂双环系统，所述环系统任选地被1至3个R4取代；以及
vi.任选地具有1、2或3个独立地选自氮和氧的杂原子的7至10元稠合双环系统，所述环系统任选地被1至3个R4取代；并且
其余变量如上述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所定义。
在第十实施方案中，本发明提供第一至第八实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3为苯基、具有1至3个独立地选自氮和氧的杂原子的5或6元单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有1至3个独立地选自氮和氧的杂原子的9至10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基、所述吡啶基-2(1H)-酮或所述双环杂芳基各自任选地被1至3个(例如1或2个)R4取代；并且其余变量如上述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所定义。
在第十一实施方案中，本发明提供第一至第八实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3为苯基、具有1至2个氮原子的5或6元单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有2至3个氮原子的9至10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基、所述吡啶基-2(1H)-酮或所述双环杂芳基各自任选地被1至3个(例如1至2个)R4取代；并且其余变量如上述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所定义。
在第十二实施方案中，本发明提供第一至第八实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自环丙基、环丁基、环己基、双环[3.1.0]己烷、双环[4.1.0]庚烷、四氢呋喃、4-氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷-6,1'-环丁烷]、氧杂螺双环[3.2.0]庚烷、螺[2.5]辛烷、苯基、2H-1,2,3-三唑、异噁唑、异噻唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡啶基-2(1H)-酮、6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、异噻唑并[4,3-b]吡啶、嘧啶、嘧啶-4(3H)-酮、吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、噻吩并[2,3-b]吡嗪、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]噻唑、2,3-二氢苯并呋喃、二氢茚、2,3-二氢-1H-茚、1,6-萘啶、1,5-萘啶、5,6,7,8-四氢萘、2H-吲唑、6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪、噻吩、色烷和异色烷，其中所述R3任选地被1至3个(例如，1或2个)R4取代；并且其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所定义。
在一些实施方案中，对于第十二实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，R3选自苯基、吡唑、吡啶、吡啶基-2(1H)-酮、嘧啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶和2,3-二氢苯并呋喃，其中R3任选地被1至3个(例如，1或2个)R4取代；并且其余变量如第十二实施方案中所定义。
在第十三实施方案中，本发明提供第一至第十二实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4每次出现时独立地选自羟基、卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和C1-4烷基；并且其余变量如上述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十或第十一实施方案中所定义。在一些实施方案中，对于第十三实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，R4每次出现时独立地选自羟基、卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9和C1-4烷基。
在第十四实施方案中，本发明提供第一至第八实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自吡啶基、噁唑基、吡嗪基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基，所述R3任选地被1至2个独立地选自由卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9和C1-4烷基组成的组的取代基取代；并且其余变量如上述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所定义。
在第十五实施方案中，本发明提供第一至第八实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3为吡啶基-2(1H)-酮，其任选地被1至2个独立地选自由卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9和C1-4烷基组成的组的取代基取代；并且其余变量如上述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所定义。
在第十六实施方案中，本发明提供第一至第八实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3为苯基，所述苯基任选地被1至2个独立地选自由卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9和C1-4烷基组成的组的取代基取代；并且其余变量如上述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所定义。
在第十七实施方案中，本发明提供第一至第八实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自由以下组成的组：1,3-二氢异苯并呋喃、2,3-二氢苯并呋喃、4-氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷-6,1'-环丁烷]、氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷-6,1'-环丁烷]、双环[3.1.0]己烷、环己基、螺[2.5]辛烷、(1S,5R)-1-甲基双环[3.1.0]己烷、2,3-二氢-1H-茚、螺[2.5]辛烷、1,2,3,4-四氢萘、四氢呋喃、2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢-1H-茚、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氢-1,4-环氧萘、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑、6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶、1,2,3,4-四氢萘、吲哚啉-2-酮、2,3-二氢苯并呋喃、吡唑并[1,5-a]嘧啶、1-甲基-2-氧代基-1,2,3,4-四氢喹啉、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、色烷和异色烷，其中所述R3任选地被1至2个独立地选自由卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9和C1-4烷基组成的组的取代基取代；并且其余变量如上述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所定义。
在一些实施方案中，对于第一至第八实施方案中的任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3选自由以下组成的组：2-氟-3-甲基苯基、1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、吡啶-2-基、2-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-2-基、6-(二氟甲基)吡啶-2-基、2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基、5-氟-1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基、1-(二氟甲基)-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基、4-(二氟甲基)嘧啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基和2,3-二氢苯并呋喃-7-基；并且其余变量如上述第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八实施方案中所定义。
在第十八实施方案中，本发明提供式(II)的实施方案一、二、三或四中的任一者的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R6为任选取代的C1-5烷基，其具有1至3个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环，其中所述C3-6环烷基和所述苯基可任选地被1至3个R7取代；并且其余变量如第一、第二、第三或第四实施方案中所定义。
在第十九实施方案中，本发明提供式(III)的实施方案一、二、三或四中的任一者的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R6为任选取代的C1-5烷基，其具有1至3个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环，其中所述C3-6环烷基和所述苯基可任选地被1至3个R7取代；并且其余变量如第一、第二、第三或第四实施方案中所定义。
在第二十实施方案中，本发明提供式(IV)的实施方案一、二、三或四中的任一者的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R6为任选取代的C1-5烷基，其具有1至3个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、苯基和含有1或2个选自氮和氧的杂原子的4至7元部分或完全饱和的杂环，其中所述C3-6环烷基和所述苯基可任选地被1至3个R7取代；并且其余变量如第一、第二、第三或第四实施方案中所定义。
在第二十一实施方案中，本发明提供前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的C4-7杂环或5至8元桥接杂环系统，所述C4-7杂环或5至8元桥接杂环系统可任选地被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；或R1为任选地被1或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-5烷基：卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；并且其余变量如上述第一至第二十实施方案中任一项中所定义。
在第二十二实施方案中，本发明提供前述实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的C4-7杂环或5至8元桥接杂环系统，所述C4-7杂环或5至8元桥接杂环系统可任选地被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；并且其余变量如上述第一至第二十一实施方案中任一项中所定义。
在第二十三实施方案中，本发明提供实施方案一至二十一中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1为任选地被1或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-5烷基：卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；并且其余变量如上述第一至第二十一实施方案中任一项中所定义。
在第二十四实施方案中，本发明提供实施方案一至二十中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4-7杂环、-C1-2烷基-C4-7杂环或5至8元桥接杂环系统，其中所述C4-7杂环为完全饱和且含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子且所述杂原子中的至少一者为氧，并且其中所述C4-7杂环或所述5至8元桥接杂环系统任选地被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；或R1为任选地被1或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-5烷基：卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；并且其余变量如上述第一至第二十实施方案中任一项中所定义。
在第二十五实施方案中，本发明提供实施方案一至二十中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4-7杂环、-C1-2烷基-C4-7杂环或5至8元桥接杂环系统，其中所述C4-7杂环为完全饱和且含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子且杂原子中的至少一者为氧，并且其中所述C4-7杂环或所述5至8元桥接杂环系统可任选地被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；并且其余变量如上述第一至第二十实施方案中任一项中所定义。
在第二十六实施方案中，本发明提供实施方案一至二十中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为被1或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-5烷基：卤基取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和C4-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；并且其余变量如上述第一至第二十实施方案中任一项中所定义。
在第二十七实施方案中，本发明提供实施方案一至二十中任一者的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至8元桥接杂环系统，其中所述5至8元桥接杂环系统任选地被1或2个独立地选自以下的取代基R1a取代：C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；并且其余变量如上述第一至第二十实施方案中任一项中所定义。在一个实施方案中，R1为含有一个氧原子的5至8元桥接杂环系统，并且其中所述5至8元桥接杂环任选地被1或2个独立地选自以下的取代基R1a取代：C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；并且其余变量如第二十七实施方案中所定义。在一个实施方案中，R1为5至8元桥接杂环系统，其选自由以下组成的组：3-氧杂双环[3.1.0]己烷、2-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[4.1.0]庚烷、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷和2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛烷，其中所述5至8元桥接杂环任选地被1或2个独立地选自以下的取代基R1a取代：C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；并且其余变量如第二十七实施方案中所定义。
在第二十八实施方案中，本发明提供实施方案一至二十中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为由下式表示的5至8元桥接杂环系统：
其中R1a为C1-4烷基或卤基取代的C1-4烷基；并且n为0或1；并且其余变量如上述第一至第二十实施方案中任一项中所定义。在一个实施方案中，R1a为CH3或CH2F。
在第二十九实施方案中，本发明提供实施方案一至二十中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自甲基、(四氢呋喃-3-基)甲基、(R)-(四氢呋喃-3-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-3-基)甲基、(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁-2-基、3-甲氧基-3-甲基丁基、3-羟基-3-甲基丁基、3-甲氧基环丁基、氧杂环丁-3-基、四氢呋喃-3-基、(R)-四氢呋喃-3-基、(S)-四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-3-基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基、(S)-四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、(R)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、(S)-2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基、(1R,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基、(1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基、1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基和1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基；并且其余变量如上述第一至第二十实施方案中任一项中所定义。
在第三十实施方案中，本发明提供实施方案一至八中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为任选地被1或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-5烷基：卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基任选地被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；并且
R3为吡啶基，其任选地被1或2个独立地选自C1-4烷基和卤基取代的C1-4烷基的取代基取代；并且其余变量如上述第一至第八实施方案中任一项中所定义。
在第三十一实施方案中，本发明提供实施方案一至八中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的C4-7杂环或5至8元桥接杂环系统，所述C4-7杂环或5至8元桥接杂环系统可任选地被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；并且
R3为吡啶基，其任选地被1或2个独立地选自C1-4烷基和卤基取代的C1-4烷基的取代基取代；并且其余变量如上述第一至第八实施方案中任一项中所定义。
在第三十二实施方案中，本发明提供第一至第三十一实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为任选取代的C1-5烷基或任选取代的C3 6环烷基，其中所述C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，并且所述C3-6环烷基任选地被1至3个独立地选自卤基、C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；并且其余变量如第一至第三十一实施方案中任一项中所定义。
在第三十三实施方案中，本发明提供第一至第三十一实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自甲基、(3,3-二氟环丁基)甲基、乙基、异丙基、环丁基、3-(二氟甲基)环丁基、(1R,3R)-3-(二氟甲基)环丁基、3-甲氧基环丁基、(1R,3R)-3-甲氧基环丁基、环戊基和四氢呋喃-3-基；并且其余变量如第一至第三十一实施方案中任一项中所定义。
在第三十四实施方案中，本发明提供第一或第二实施方案的化合物，其中所述化合物由式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)表示，或其药学上可接受的盐，其中：
R1为含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的-C1-2烷基-C4-7杂环或5至8元桥接杂环系统，其中所述C4-7杂环为完全饱和且含有1至2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子且其中所述C4-7杂环和所述5至8元桥接杂环系统任选地被1或2个取代基R1a取代；
R1a每次出现时独立地选自C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；
R3为苯基、具有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5或6元单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有1至3个独立地选自氮和氧的杂原子的8至10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基、所述吡啶基-2(1H)-酮或所述双环杂芳基各自任选地被1或2个R4取代；
R4每次出现时独立地选自羟基、卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9和C1-4烷基；
R5为OR6；并且
R6为任选取代的C1-5烷基或任选取代的C3-6环烷基，其中所述C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，并且所述C3-6环烷基任选地被1至3个独立地选自卤基、C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。
在一个实施方案中，第三十四实施方案的化合物由式(Ic)或(Id)表示，或其药学上可接受的盐。
在第三十五实施方案中，本发明提供第三十四实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为含有一个氧原子的-C1-2烷基-C4-7杂环或5至8元桥接杂环系统，其中所述C4-7杂环含有一个氧原子且其中所述C4-7杂环和所述5至8元桥接杂环系统任选地被一个取代基R1a取代；
R1a为C1-4烷基或卤基取代的C1-4烷基；
R3为苯基、具有1至2个氮原子的5或6元单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮或具有2至3个氮原子的8至10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基、所述吡啶基-2(1H)-酮或所述双环杂芳基各自任选地被1或2个R4取代；
R4每次出现时独立地选自羟基、卤基、C1-4烷氧基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷基；
R5为OR6；并且
R6为任选取代的C1-5烷基或任选取代的C3-6环烷基，其中所述C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自卤素的取代基取代，并且所述C3-6环烷基任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷基和卤素的取代基取代。
在第三十六实施方案中，本发明提供第三十五实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为
R1a为C1-4烷基或卤基取代的C1-4烷基；
n为0或1；
R3为
R4为卤基、C1-4烷氧基、C1-4烷基或卤基取代的C1-4烷基；
m为0或1；
R5为OR6；并且
R6为C1-4烷基或C4-6环烷基。
在第三十七实施方案中，本发明提供第三十六实施方案的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1a为CH3；R4为CH3、F、OMe或CHF2；并且R6为-CH(CH3)2、环丁基、或环戊基；并且其余变量如第三十六实施方案中所定义。
在第三十八实施方案中，本发明提供(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1为含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的C4-7杂环、-C1-2烷基-C4-7杂环或完全饱和的5至8元桥接杂环系统，所述C4-7杂环或所述5至8元桥接杂环系统任选地被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；
R3为苯基、具有1至3个独立地选自氮和氧的杂原子的5或6元单环杂芳基、吡啶基-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮或具有1至3个独立地选自氮和氧的杂原子的9至10元双环杂芳基，其中所述单环杂芳基、所述吡啶基-2(1H)-酮、所述嘧啶-4(3H)-酮或所述双环杂芳基各自任选地被1或2个R4取代；
R4每次出现时独立地选自羟基、卤基、卤基取代的C1-4烷基、-NR8R9、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和C1-4烷基；
R5为OR6；并且
R6为任选取代的C1-5烷基或任选取代的C3-6环烷基，其中所述C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，并且所述C3-6环烷基任选地被1至3个独立地选自卤基、C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。
在第三十九实施方案中，本发明提供第三十八实施方案的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为完全饱和的C4-7杂环、-C1-2烷基-C4-7杂环或完全饱和的5至8元桥接杂环系统，其中所述C4-7杂环选自由四氢呋喃、四氢吡喃和1,4-二噁烷组成的组，并且所述完全饱和的5至8元桥接杂环系统选自由以下组成的组：3-氧杂双环[3.1.0]己烷、2-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[4.1.0]庚烷、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷和2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛烷，其中所述C4-7杂环或所述5至8元桥接杂环系统任选地被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；
R3为苯基；5或6元单环杂芳基，其选自由吡啶、嘧啶、2H-1,2,3-三唑、异噁唑、异噻唑、噻唑、吡唑和噻吩、吡啶基-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮组成的组；或9至10元双环杂芳基，其选自吡唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、异噻唑并[4,3-b]吡啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、噻吩并[2,3-b]吡嗪、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]噻唑、1,6-萘啶、1,5-萘啶和2H-吲唑，其中所述单环杂芳基、所述吡啶基-2(1H)-酮、所述嘧啶-4(3H)-酮和所述双环杂芳基各自任选地被1或2个R4取代；并且其余变量如上文第三十八实施方案中所定义。
在第四十实施方案中，本发明提供本文所述的化合物(例如，实施例1-140中任一者的化合物)或其药学上可接受的盐。
在第四十一实施方案中，本发明提供根据实施方案一的化合物，其选自由以下组成的组：
6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；
6-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；
6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；
6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；
6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；
6-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；
N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺；
N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺；
2-(3-羟基-3-甲基丁基)-7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；
7-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；
7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；
(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；
(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；
(S)-6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；以及
(R)-6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
本发明的第四十二实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含根据前述实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第四十三实施方案提供根据第四十二实施方案的药物组合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的第四十四实施方案提供根据第四十三实施方案的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种额外药剂。
本发明的一个实施方案包括降低IRAK4的表达或活性或以其他方式影响IRAK4多肽或多核苷酸的性质和/或行为的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第四十五实施方案为治疗受试者的IRAK4介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用实施方案一至四十一中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或实施方案四十二至四十四中任一项的其药物组合物。
第四十六实施方案，本发明提供根据实施方案一至四十一中任一项的化合物用于治疗受试者中由IRAK4介导的病症或疾病的用途。
第四十七实施方案，本发明提供根据实施方案一至四十一中任一项的化合物在制造用于治疗受试者中由IRAK4介导的病症或疾病的药剂的用途。
本发明的第四十八实施方案包括根据实施方案四十五的治疗方法，其中IRAK4介导的疾病选自自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经和神经变性疾病和/或病症、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病、激素相关疾病、缺血性中风、脑缺血、低氧、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病)、癫痫、帕金森氏病(PD)、多发性硬化症(MS)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。
本发明的第四十九实施方案包括根据实施方案四十五的治疗方法，其中IRAK4介导的疾病选自与炎症和疼痛相关的病症和/或疾患、增生性疾病、造血功能障碍、血液恶性肿瘤、骨病症、纤维化疾病和/或病症、代谢障碍、肌肉疾病和/或病症、呼吸系统疾病、肺病症、遗传发育疾病、慢性炎症性脱髓鞘性神经病变、血管或心脏病、眼部疾病和眼病。
本发明的第五十实施方案包括根据实施方案四十七的化合物的用途，其中IRAK4介导的疾病选自自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经和神经变性疾病和/或病症、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病、激素相关疾病、缺血性中风、脑缺血、低氧、TBI(创伤性脑损伤)、CTE(慢性创伤性脑病)、癫痫、帕金森氏病(PD)、多发性硬化症(MS)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。
本发明的第五十一实施方案包括根据实施方案四十七的化合物的用途，其中IRAK4介导的疾病选自与炎症和疼痛相关的病症和/或疾患、增生性疾病、造血功能障碍、血液恶性肿瘤、骨病症、纤维化疾病和/或病症、代谢障碍、肌肉疾病和/或病症、呼吸系统疾病、肺病症、遗传发育疾病、慢性炎症性脱髓鞘性神经病变、血管或心脏病、眼部疾病和眼病。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可用于降低IRAK4的表达或活性，或以其他方式影响IRAK4多肽或多核苷酸的性质和/或行为，例如，稳定性、磷酸化、激酶活性、与其他蛋白质的相互作用等。
本发明的一个实施方案包括降低IRAK1的表达或活性或以其他方式影响IRAK1多肽或多核苷酸的性质和/或行为的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，R1选自由以下组成的组
以及
在一个实施方案中，R1选自由以下组成的组
以及
在一个实施方案中，R3选自由以下组成的组
以及
在一个实施方案中，R3选自由以下组成的组
以及
在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组
以及
在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组
以及
本发明的一个实施方案包括降低IRAK4的表达或活性或以其他方式影响IRAK4多肽或多核苷酸的性质和/或行为的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方案包括治疗受试者的炎症性疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗受试者的炎症性疾病。
在一个实施方案中，炎症性疾病为肺病或气道疾病。
在一个实施方案中，肺病和气道疾病选自成人呼吸系统疾病综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、间质性肺病、哮喘、慢性咳嗽和过敏性鼻炎。
在一个实施方案中，炎症性疾病选自移植排斥、CD14介导的败血症、非CD14介导的败血症、炎症性肠病、白塞氏综合征(Behcet's syndrome)、强直性脊柱炎、结节病和痛风。
本发明的一个实施方案包括治疗受试者的自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、中枢神经系统疾病、皮肤疾病、眼部疾病和疾患和骨疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗受试者的自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、中枢神经系统疾病、皮肤疾病、眼部疾病和疾患和骨疾病。
在一个实施方案中，自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、糖尿病、全身性硬化症和斯耶格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)。
在一个实施方案中，自身免疫性疾病为1型糖尿病。
在一个实施方案中，癌症选自瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrim'smacroglobulinemia)、实体肿瘤、皮肤癌和淋巴瘤。
在一个实施方案中，心血管疾病选自中风和动脉粥样硬化。
在一个实施方案中，中枢神经系统疾病为神经变性疾病。
在一个实施方案中，皮肤疾病选自皮疹、接触性皮炎、银屑病和异位性皮炎。
在一个实施方案中，骨疾病选自骨质疏松症和骨关节炎。
在一个实施方案中，炎症性肠病选自克罗恩氏病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎。
本发明的一个实施方案包括用于治疗缺血性纤维化疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗受试者的缺血性纤维化疾病。在一个实施方案中，缺血性纤维化疾病选自中风、急性肺损伤、急性肾损伤、缺血性心脏损伤、急性肝损伤和缺血性骨骼肌损伤。
本发明的一个实施方案包括用于治疗器官移植后纤维化的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗受试者的器官移植后纤维化。
本发明的一个实施方案包括用于治疗高血压或糖尿病终末器官疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗受试者的高血压或糖尿病终末器官疾病。
本发明的一个实施方案包括用于治疗高血压肾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗受试者的高血压肾病。
本发明的一个实施方案包括用于治疗特发性肺纤维化(IPF)的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗受试者的IPF。
本发明的一个实施方案包括用于治疗硬皮病或全身性硬化症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗受试者的硬皮病或全身性硬化症。
本发明的一个实施方案包括用于治疗肝硬化的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗受试者的肝硬化。
本发明的一个实施方案包括用于治疗其中存在组织损伤和/或炎症的纤维化疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗受试者的其中存在组织损伤和/或炎症的纤维化疾病。纤维化疾病包括例如胰腺炎、腹膜炎、烧伤、肾小球肾炎、药物毒性并发症以及感染后的瘢痕形成。
内部器官的瘢痕形成为重大的全球性健康问题，其为一段时间内器官亚临床损伤的结果，或者为急性严重损伤或炎症的后遗症。所有器官都可受到瘢痕形成的影响，并且目前存在极少特异性靶向瘢痕形成的演变的疗法。越来越多的证据指示，瘢痕形成本身会引起器官功能的进一步下降、炎症和组织缺血。这可能直接由于损害诸如心脏和脉管系统的收缩和松弛等功能的纤维化基质沉积，或肺的充气和放气受损引起，或通过增加微血管与器官经剥夺营养素的活细胞之间的空间和扭曲正常组织结构而引起。然而，最近研究显示，肌纤维母细胞本身位炎症细胞，产生促进损伤的细胞因子、趋化因子和自由基；并且肌纤维母细胞似乎由于正常调养且维持微脉管系统的细胞(称为外膜细胞)的转变造成的。这种表型转变的结果为不稳定的微脉管系统，其导致异常的血管生成或疏松。
本公开涉及用于治疗、预防和/或减少器官瘢痕形成的方法和组合物。更特别地，本公开涉及用于治疗、预防和/或减少肾中的瘢痕形成的方法和组合物。
预期本文所述的本公开、方法和组合物可用作抗纤维化药，或用于治疗、预防纤维化和/或减少纤维化的严重程度和损害。
另外预期本文所述的本公开、方法和组合物可用于治疗、预防纤维化和/或减少纤维化的严重程度和损害。
进一步预期本文所述的本公开、方法和组合物可用作抗炎药，用于治疗炎症。
器官的一些非限制性实例包括：肾、心脏、肺、胃、肝、胰腺、下丘脑、胃、子宫、膀胱、横膈膜、胰腺、肠、结肠等。
在某些实施方案中，本发明涉及上文提及的方法，其中所述化合物为胃肠外施用。
在某些实施方案中，本发明涉及上文提及的方法，其中所述化合物为肌内、静脉内、皮下、经口、肺、直肠、鞘内、局部或鼻内施用。
在某些实施方案中，本发明涉及上文提及的方法，其中所述化合物为全身施用。
在某些实施方案中，本发明涉及上文提及的方法，其中所述受试者为哺乳动物。
在某些实施方案中，本发明涉及上文提及的方法，其中所述受试者为灵长类动物。
在某些实施方案中，本发明涉及上文提及的方法，其中所述受试者为人。
本文所述的化合物和中间体可分离且以化合物本身形式使用。可替代地，当存在能够形成盐的部分时，化合物或中间体可分离且以其相应盐形式使用。如本文所用，术语“盐(salt或salts)”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”尤其包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物学效力和性质且通常在生物学上或其他方面并非不合需要的盐。在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本发明化合物能够形成酸和/或碱式盐。
药学上可接受的酸加成盐可用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可用无机碱和有机碱形成。
可衍生盐的无机碱包括例如铵盐和周期表第I至XII列的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、芐星青霉素、胆碱酸盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的化合物合成。通常，可通过使游离酸形式的这些化合物与化学计量量的适当碱(诸如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使游离碱形式的这些化合物与化学计量量的适当酸反应来制备此类盐。此类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，期望使用非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。额外适合盐的列表可参见例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；以及Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
同位素标记的式(I)化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备中所述的那些方法类似的方法、使用适当同位素标记的试剂代替先前使用的未标记的试剂来制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可经同位素取代的那些溶剂合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本领域技术人员将认识到，本发明化合物可含有手性中心，并且因此可以不同立体异构形式存在。如本文所用，术语“光学异构体”或“立体异构体”是指对于本发明的给定化合物可存在的各种立体异构体构型中的任一者。应理解，取代基可连接在碳原子的手性中心。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。
“对映异构体”为彼此互不重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物为“外消旋混合物”。在适当的情况下，所述术语用于命名外消旋混合物。当命名本发明化合物的立体化学时，使用常规RS系统(例如(1S,2S))命名具有两个手性中心的已知相对和绝对构型的单一立体异构体；具有已知相对构型但绝对构型未知的单一立体异构体用星号命名(例如，(1R*,2R*))；并且用两个字母(例如，(1RS,2RS)将外消旋物命名为(1R,2R)和(1S,2S)的外消旋混合物；(1RS,2SR)为(1R,2S)和(1S,2R)的外消旋混合物)。“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子、但彼此不为镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定。当化合物为纯对映异构体时，每一手性碳的立体化学可由R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物根据在其旋转钠D线波长下的平面偏振光的方向(右旋或左旋)可命名为(+)或(-)。可替代地，可经由手性HPLC通过相应对映异构体/非对映异构体的对映保留时间来定义拆分的化合物。
本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，并且因此可产生对映异构体、非对映异构体以及其他可按照绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的立体异构体形式。
除非另有说明，否则本发明化合物意图包括所有所述可能的立体异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。旋光性(R)-和(S)-立体异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分(例如，在手性SFC或HPLC色谱柱(诸如可从DAICELCorp.获得的CHIRALPAKRTM和CHIRALCELRTM)上使用适当溶剂或溶剂混合物分离以实现良好分离)。如果化合物含有双键，则取代基可为E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。还意图包括所有互变异构形式。
药理学和效用
已发现本发明化合物调节IRAK4活性，并且对于治疗神经疾病、神经变性疾病和其他额外疾病可为有益的。
本发明的另一方面提供用于治疗受试者中与IRAK4的调节相关的疾病、病症或疾患或减轻所述疾病、病症或疾患的严重程度的方法，所述方法包括向受试者施用式(I')或(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明提供治疗涉及IRAK4活性缺乏的疾患、疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其治疗的受试者、优选哺乳动物施用包含式(I')或(I)的化合物的组合物。
根据本发明，化合物或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”为有效治疗上述一种或多种疾病、病症或疾患或减轻上述一种或多种疾病、病症或疾患的严重程度的量。
根据本发明的方法，化合物和组合物可使用有效治疗上述一种或多种疾病、病症或疾患或减轻所述疾病、病症或疾患的严重程度的任何量和任何施用途径来施用。
本发明化合物通常以药物组合物(例如，本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体)形式使用。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括如本领域技术人员所知的通常被认为安全(GRAS)的溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、缓冲剂(例如，马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠等)等以及其组合(参见，例如，Remington's PharmaceuticalSciences,第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑其在治疗或药物组合物中的使用。出于本发明的目的，认为溶剂合物和水合物为包含本发明化合物和溶剂(即溶剂合物)或水(即水合物)的药物组合物。
可使用常规溶解和混合程序来制备制剂。举例而言，在一种或多种上述赋形剂存在下，将散装原料药(即，本发明化合物或所述化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其他已知络合剂的复合物))溶解于适合溶剂中。通常将本发明化合物配制成药物剂型，以提供易于控制的药物剂量且给予患者美观且易于处理的产品。
根据用于施用药物的方法，可以各种方式包装用于施加的药物组合物(或制剂)。通常，用于分发的制品包括其中沉积有适当形式的药物制剂的容器。适合容器为本领域技术人员熟知，并且包括诸如瓶(塑料和玻璃)、小药囊、安瓿、塑料袋、金属圆筒等的材料。容器也可包括防篡改装配，以防止不慎接触包装的内容物。另外，容器在其上放置有描述容器的内容物的标签。标签也可包括适当的警告。
通常配制包含本发明化合物的药物组合物，以用作胃肠外或经口施用或替代地为栓剂。
举例而言，本发明的经口药物组合物可制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)，或制成液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)。药物组合物可经受常规药物操作，诸如灭菌，和/或可含有常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物为片剂或明胶胶囊，其包含活性成分以及
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还包含
c)粘合剂，例如，硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，则包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
片剂可根据本领域已知的方法进行膜包衣或肠溶包衣。
用于经口施用的适合组合物包括呈片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊或糖浆或酏剂形式的本发明化合物。根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法制备意图经口使用的组合物，并且此类组合物可含有一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组的剂，以提供药学上美观且可口的制剂。片剂可含有与适合于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂未经包衣或通过已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且由此在更长的时段内提供持续的作用。举例而言，可采用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。经口使用的制剂可以硬明胶胶囊形式提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或以软明胶胶囊形式提供，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
胃肠外组合物(例如，静脉内(IV)制剂)为等渗水溶液或悬浮液。胃肠外组合物可经灭菌和/或含有佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调控渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其也可含有其他具有治疗价值的物质。组合物通常分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且含有约0.1％-75％或含有约1％-50％的活性成分。
用于受试者(例如人)的本发明化合物或其药物组合物通常以小于或等于约100mg/kg、75mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、5.0mg/kg、3.0mg/kg、1.0mg/kg、0.5mg/kg、0.05mg/kg或0.01mg/kg、但优选不小于约0.0001mg/kg的治疗剂量经口或胃肠外施用。当经由输注静脉内施用时，剂量可取决于施用IV制剂的输注速率。通常，化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种、体重、年龄和个体状况、所治疗的病症或疾病或其严重程度。普通熟练医师、药剂师、临床医生或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所需的每一活性成分的有效量。
上述剂量性质在有利地使用哺乳动物(例如小鼠、大鼠、狗、猴或分离的器官、组织及其制剂)的体外和体内测试中可展现。本发明化合物可以溶液(例如水溶液)的形式在体外施加，并且可在体内经肠、胃肠外、有利地静脉内、例如以悬浮液或水溶液的形式施加。体外剂量可在介于约10-3摩尔与10-9摩尔浓度之间的范围内。
组合疗法
本发明化合物可单独或与其他治疗剂组合用于治疗各种疾患或疾病状态。本发明化合物及其他治疗剂可同时(以同一剂型或分开剂型)或依序施用。
两种或更多种化合物可同时、并行或依序施用。另外，同时施用可通过在施用之前混合化合物或通过在相同时间点但在不同解剖部位或使用不同施用途径施用化合物来实施。
短语“并行施用”、“共施用”、“同时施用(simultaneous administration)”和“同时施用(administered simultaneously)”意指组合施用化合物。
本发明包括如式(I)化合物中提供的IRAK抑制剂化合物与一种或多种额外药物活性剂的组合的用途。如果施用活性剂的组合，则其可以分开剂型依序或同时施用，或组合于单一剂型中。因此，本发明也包括药物组合物，所述药物组合物包含一定量的：(a)包含式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的第一剂；(b)第二药物活性剂；以及(c)药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
本发明化合物可单独施用或与一种或多种额外治疗剂组合施用。“组合施用”或“组合疗法”意指将本发明化合物和一种或多种额外治疗剂并行施用给所治疗的哺乳动物。当组合施用时，每一组分可在相同时间施用或在不同时间点以任何顺序依序施用。因此，每一组分可分开但在时间上足够接近地施用，以提供所需治疗效果。因此，本文所述的预防和治疗方法包括使用组合剂。
将组合剂以治疗有效量施用给哺乳动物，包括人。“治疗有效量”意指当本发明化合物单独或与额外治疗剂组合施用给哺乳动物时有效治疗所需疾病/疾患(例如，炎症疾患，诸如全身性红斑狼疮)的量。关于可用于治疗狼疮的治疗剂，还参见T.Koutsokeras和T.Healy,Systemic lupus erythematosus and lupus nephritis,Nat Rev Drug Discov,2014,13(3),173-174。
具体地，预期本发明化合物可与以下治疗剂一起施用：本发明的组合的剂的实例也可与以下组合，包括但不限于：用于阿尔茨海默氏病的治疗，诸如和用于HIV的治疗，诸如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病的治疗，诸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)和金刚烷胺(amantadine)；用于治疗多发性硬化症(MS)的剂，诸如和β干扰素(例如，和)、和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，诸如沙丁胺醇(albuterol)和用于治疗精神分裂症的剂，诸如再普乐(zyprexa)、维思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎剂，诸如皮质类固醇、TF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节剂和免疫阻抑剂，诸如环孢菌素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰基胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的剂，诸如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂和他汀类(statin)；用于治疗肝病的剂，诸如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血管病症的剂，诸如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改善药物动力学的剂，诸如细胞色素P450抑制剂(即，代谢分解的抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如，酮康唑(ketokenozole)和利托那韦)，以及用于治疗免疫缺陷病症的剂，诸如γ球蛋白。
在某些实施方案中，本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合施用。
那些额外剂可作为多剂量方案的一部分与提供的组合疗法分开施用。可替代地，那些剂可为单一剂型的一部分，与本发明化合物一起混合在单一组合物中。如果作为多剂量方案的一部分施用，则两种活性剂可同时、依序或与另一剂在一段时间内、与另一剂通常五小时内提交。
定义
如本文所用，“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用，并且是指人或非人动物。所述术语包括哺乳动物，诸如人。通常，动物为哺乳动物。受试者也是指例如灵长类动物(例如，人，雄性或雌性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，受试者为灵长类动物。优选地，受试者为人。
如本文所用，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指降低或阻抑给定疾患、症状或病症或疾病，或生物学活性或过程的基线活性显著降低。
如本文所用，术语任何疾病或病症的“治疗(treat、treating或treatment)”是指出于对抗疾病、疾患或病症的目的管理和护理患者，并且包括施用本发明化合物以预防症状或并发症发作，减轻症状或并发症，或消除疾病、疾患或病症。
如本文所用，术语“中风”具有本领域通常接受的含义。所述术语可广泛地指与血流受损相关的神经缺陷的发展，无论原因如何。潜在原因包括但不限于血栓形成、出血和栓塞。术语“缺血性中风”更具体地是指程度有限且由于血流阻塞而导致的中风类型。
如本文所用，如果受试者将从治疗而在生物学、医学或生活质量上受益，则所述受试者“需要”所述治疗。
如本文所用，术语“共施用”是指受试者的血液中存在两种活性剂。共施用的活性剂可并行或依序递送。
术语“组合疗法”或“与……组合”或“药物组合”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中描述的治疗性疾患或病症。这种施用涵盖以实质上同时的方式、例如在具有固定比率的活性成分的单一胶囊中共施用所述治疗剂。可替代地，这种施用涵盖对于每一活性成分在多个或在分开的容器(例如，胶囊、粉末和液体)中共施用。粉末和/或液体可在施用之前重构或稀释至所需剂量。另外，这种施用也涵盖在无特定时间限制的情况下，在彼此之前、并行或依序施用的每种类型的治疗剂的使用。在每一情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文所述的疾患或病症中的有益效应。
如本文所用，短语“任选取代的”与短语“取代的或未取代的”可互换使用。通常，术语“任选取代的”是指用指定取代基置换给定结构中的氢基团。特定取代基在定义和化合物及其实施例的说明中描述。除非另有指示，否则任选取代的基团可在所述基团的每一可取代位置上具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可被多于一个选自指定组的取代基取代时，所述取代基在每个位置可相同或不同。
如本文所用，术语“C1-5烷基”是指具有1至5个碳原子的完全饱和的支链或无支链烃部分。相应地解释术语“C1-4烷基”、“C1-3烷基”和“C1-2烷基”。“C1-5烷基”的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、第二丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和新戊基。类似地，烷氧基的烷基部分(即，烷基部分)具有与上述相同的定义。当指示为“任选取代的”时，烷烃基或烷基部分可未取代或被一个或多个取代基(通常为1至3个取代基，但卤素取代基(诸如全氯或全氟烷基)的情况除外)取代。“卤素取代的烷基”是指具有至少一个卤素取代的烷基。
如本文所用，术语“C1-4烷氧基”是指通过氧桥连接的完全饱和的支链或无支链烷基部分(即，--O--C1-4烷基，其中C1-4烷基如本文所定义)。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。优选地，烷氧基具有约1-4个碳，更优选约1-2个碳。相应地解释术语“C1-2烷氧基”。
如本文所用，术语“C1-4烷氧基-C1-4烷基”是指如本文所定义的C1-4烷基，其中至少一个氢原子被C1-4烷氧基置换。C1-4烷氧基-C1-4烷基通过烷基经由本文所述的分子的其余部分连接。
“卤素”或“卤基”可为氟、氯、溴或碘(作为取代基的优选卤素为氟和氯)。
如本文所用，术语“卤基取代的C1-4烷基”或“卤基-C1-4烷基”是指如本文所定义的C1-4烷基，其中至少一个氢原子被卤原子置换。卤基-C1-4烷基可为单卤基-C1-4烷基、二卤基-C1-4烷基或多卤基-C1-4烷基，包括全卤基-C1-4烷基。单卤基-C1-4烷基可在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤基-C1-4烷基和多卤基-C1-4烷基可在烷基内具有两个或更多个相同卤原子或不同卤基的组合。通常，多卤基-C1-4烷基含有至多9个或8个或7个或6个或5个或4个或3个或2个卤基。卤基-C1-4烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤基-C1-4烷基是指全部氢原子都被卤原子置换的C1-4烷基。
如本文所用，术语“卤基取代的C1-4烷氧基”或“卤基-C1-4烷氧基”是指其中至少一个氢原子被卤原子置换的如本文上文所定义的C1-4烷氧基。卤基取代的C1-4烷氧基的非限制性实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、二氯乙氧基和二氯丙氧基等。
如本文所用，“羟基(Hydroxyl或Hydroxy)”是指基团-OH。
如本文所用，术语“羟基取代的C1-4烷基”是指其中至少一个氢原子被羟基置换的如本文所定义的C1-4烷基。羟基取代的C1-4烷基可为单羟基-C1-4烷基、二羟基-C1-4烷基或多羟基-C1-4烷基，包括全羟基-C1-4烷基。单羟基-C1-4烷基可在烷基内具有一个羟基。二羟基-C1-4烷基和多羟基-C1-4烷基可在烷基内具有两个或更多个相同羟基或不同羟基的组合。通常，多羟基-C1-4烷基含有至多9个或8个或7个或6个或5个或4个或3个或2个羟基。羟基取代的C1-4烷基的非限制性实例包括羟基-甲基、二羟基-甲基、五羟基-乙基、二羟基-乙基和二羟基丙基。全羟基-C1-4烷基是指全部氢原子都被羟基置换的C1-4烷基。
术语“氧代基(＝O)”是指通过双键连接至碳或硫原子的氧原子。实例包括羰基、亚磺酰基或磺酰基(--C(O)--、--S(O)--或--S(O)2--)，诸如酮、醛，或酸、酯、酰胺、内酯或内酰胺基团的部分等。
术语“芳基或C6-10芳基”是指具有单环(例如苯基)或稠环系统(例如萘)的6至10元芳香族碳环部分。典型芳基为苯基。
术语“完全或部分饱和的碳环”是指部分或完全饱和的非芳香族烃环，其可以单环、双环(包括稠合、螺接或桥接碳环)或螺环的形式存在。除非另有说明，否则碳环通常含有4至7个环成员。
术语“C3-6环烷基”是指完全饱和的碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。
术语“4至7元杂环”或“C4-7杂环”是指完全饱和的单环，其具有4至7个环原子，含有1至2个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子。典型“C4-7杂环”基团包括氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、哌啶基、1,3-二氧戊环基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、氧硫杂环戊烷基、二硫戊环基、1,3-二噁烷基、1,3-二噻烷基、氧硫杂环己烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1二氧化物、四氢噻喃1,1-二氧化物、1,4-二氮杂环庚烷基。在一些实施方案中，“C4-7杂环”基团含有至少一个氧环原子。在一些实施方案中，“C4-7杂环”基团选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,4-二噁烷基和四氢吡喃基。
术语“完全或部分饱和的杂环”或“完全或部分饱和的4至7元杂环”是指部分或完全饱和的非芳香族环，并且可以单环、双环(包括稠合杂环)或螺环的形式存在。除非另有说明，否则杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1个、2个或3个杂原子)的4至7元环。部分饱和的杂环也包括其中杂环稠合至芳基或杂芳基环的基团(例如，2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚啉基(或2,3-二氢吲哚基)、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢苯并噻唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基)。
如本文所用，术语“螺”或“螺5至10元杂双环系统”意指其中两个环共享一个共同原子的双环系统。螺环的实例包括氧杂螺[2.4]庚烷基、5-氧杂螺[2.4]庚烷基、4-氧杂螺[2.4]庚烷、4-氧杂螺[2.5]辛烷基、6-氧杂螺[2.5]辛烷基、氧杂螺[2.5]辛烷基、氧杂螺[3.4]辛烷基、氧杂螺[双环[2.1.1]己烷-2,3'-氧杂环丁]-1-基、氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷-6,1'-环丁]-7-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、7-氮杂螺[3.5]壬烷、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、8-氮杂螺[4.5]癸烷、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、5-氮杂螺[2.5]辛烷、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷、5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基等。
如本文所用术语“螺3-8元环烷基”意指双环系统，其中两个环共享一个共同碳原子。螺3-8元环烷基环的实例包括螺[2.5]辛烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[3.4]辛烷等。
部分饱和或完全饱和的杂环包括诸如环氧基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、1H-二氢咪唑基、六氢嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、噁唑烷基、噻唑烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷等。
术语“稠合杂环”或“7至10元稠合杂双环系统”或“5至10元稠合杂双环系统”是指两个环系统共享两个相邻环原子且至少一个环系统含有为选自O、N和S的杂原子的环原子。稠合杂环的实例包括完全或部分饱和的基团，诸如1,3-二氢异苯并呋喃、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪、吡唑并[1,5-a]嘧啶、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑、6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶、2-氧杂双环[2.1.0]戊烷、吲哚啉-2-酮、2,3-二氢苯并呋喃、1-甲基-2-氧代基-1,2,3,4-四氢喹啉、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、色烷、异色烷、4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪、3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、1H-吡唑、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、3-氧杂双环[3.1.0]己烷或3-氮杂双环[3.1.0]己烷。部分饱和的杂环也包括其中杂环稠合至芳基或杂芳基环的基团(例如，2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚啉基(或2,3-二氢吲哚基)、2,3-二氢苯并苯硫基、2,3-二氢苯并噻唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基、6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪等)。在一些实施方案中，“7至10元稠合杂双环系统”为9至10元双环杂芳基，诸如吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、异噻唑并[4,3-b]吡啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、噻吩并[2,3-b]吡嗪、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]噻唑、1,6-萘啶和1,5-萘啶。
如本文所用，术语“7至10元稠合双环系统”是指在碳环的两个非相邻环原子处连接的7至10元碳环部分(例如，1,2,3,4-四氢萘、(1S,5R)-1-甲基双环[3.1.0]己烷、双环[3.1.0]己烷、双环[4.1.0]庚烷和2,3-二氢-1H-茚)。
如本文所用，术语“桥接碳环”是指在碳环的两个非相邻环原子处连接的5至10元环部分(例如，双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.1]庚烷和双环[3.2.1]辛烷)。
如本文所用术语“桥接杂环”是指在5至10元环系统内含有至少一个杂原子(例如，氧、硫、氮或其组合)的杂环的两个非相邻环原子处连接的5至10元杂双环部分。“桥接杂环”的实例包括但不限于：2-氧杂双环[2.1.1]己烷、3-氧杂双环[4.1.0]庚烷、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷和2,6-二氧杂双环[3.2.1]辛烷。
术语“杂芳基”是指在5至6元芳香族环系统(例如，吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基等)内、在9至10元芳香族环系统(例如，吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、喹喔啉基等)内含有至少一个杂原子(例如，氧、硫、氮或其组合)的芳香族部分。
术语“5至6元杂芳基”或“C5-6杂芳基”是指在5至6元单环芳香族环系统内含有至少一个杂原子(例如，氧、硫、氮或其组合)的芳香族部分。在一些实施方案中，5至6元杂芳基选自吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基和噻唑基。在一些实施方案中，5至6元杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、2H-1,2,3-三唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡唑基和噻吩基。
术语“9至10元杂芳基”或“C9-10杂芳基”是指在9至10元稠合芳香族环系统内含有至少一个杂原子(例如，氧、硫、氮或其组合)的芳香族部分。在一些实施方案中，“9至10元杂芳基”选自吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、喹喔啉基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异噻唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1,6-萘啶基和1,5-萘啶基。在一些实施方案中，“9至10元杂芳基”选自吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异噻唑并[4,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1,6-萘啶基、1,5-萘啶基和2H-吲唑基。
短语“药学上可接受的”指示所述物质、组合物或剂型必须在化学上和/或在毒理学上与包含其他成分的制剂和/或用其治疗的哺乳动物相容。
除非另有说明，否则术语“本发明化合物”是指式(I')或(I)化合物，以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体、同位素标记的化合物(包括氘取代))和固有形成的部分(例如，多晶型物、溶剂合物和/或水合物)。当存在能够形成盐的部分时，则也包括盐，特别是药学上可接受的盐。
如本文所用，除非本文另有指示或与上下文明显矛盾，否则在本发明的上下文中(尤其在权利要求书的上下文中)使用的术语“一(a/an)”、“所述”和类似术语应解释为涵盖单数和复数两者。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅意图更好地说明本发明，并且不对以其他方式要求保护的本发明的范围构成限制。
在一个实施方案中，提供呈分离的立体异构体形式的实施例的化合物，其中所述化合物具有一个立体中心且所述立体异构体呈R构型。
在一个实施方案中，提供呈分离的立体异构体形式的实施例的化合物，其中所述化合物具有一个立体中心且所述立体异构体呈S构型。
在一个实施方案中，提供呈分离的立体异构体形式的实施例的化合物，其中所述化合物具有两个立体中心且所述立体异构体呈R R构型。
在一个实施方案中，提供呈分离的立体异构体形式的实施例的化合物，其中所述化合物具有两个立体中心且所述立体异构体呈R S构型。
在一个实施方案中，提供呈分离的立体异构体形式的实施例的化合物，其中所述化合物具有两个立体中心且所述立体异构体呈S R构型。
在一个实施方案中，提供呈分离的立体异构体形式的实施例的化合物，其中所述化合物具有两个立体中心且所述立体异构体呈S S构型。
在一个实施方案中，提供呈外消旋混合物形式的实施例的化合物，其中所述化合物具有一个或两个立体中心。
本发明的中间体和化合物也可以不同互变异构形式存在，并且所有所述形式都涵盖在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能量障壁可相互转化的不同能量的结构异构体。举例而言，质子互变异构体(也称为质子异变互变异构体)包括经由质子迁移的相互转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例为咪唑部分，其中质子可在两个环氮之间迁移。价键互变异构体包括通过一些键结电子的重组而进行的相互转化。
在一个实施方案中，本发明涉及呈游离形式的本文所定义的式(I')或(I)化合物。在另一实施方案中，本发明涉及呈盐形式的本文所定义的式(I')或(I)化合物。在另一实施方案中，本发明涉及呈酸加成盐形式的本文所定义的式(I')或(I)化合物。在又一实施方案中，本发明涉及呈药学上可接受的盐形式的本文所定义的式(I')或(I)化合物。在再一实施方案中，本发明涉及呈药学上可接受的酸加成盐形式的本文所定义的式(I')或(I)化合物。在再一实施方案中，本发明涉及呈游离形式的实施例的化合物中的任一者。在再一实施方案中，本发明涉及呈盐形式的实施例的化合物中的任一者。在再一实施方案中，本发明涉及呈酸加成盐形式的实施例的化合物中的任一者。在再一实施方案中，本发明涉及呈药学上可接受的盐形式的实施例的化合物中的任一者。在又一实施方案中，本发明涉及呈药学上可接受的酸加成盐形式的实施例的化合物中的任一者。
此外，本发明化合物(包括其盐)也可以其水合物的形式获得，或包括用于其结晶的其他溶剂。本发明化合物可固有地或通过设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明意图涵盖溶剂化和非溶剂化形式两者。术语“溶剂合物”是指本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。所述溶剂分子为药学领域中通常使用且已知对接受者无害的那些溶剂分子，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。
含有能够用作氢键的供体和/或受体的基团的本发明化合物(即式(I')或(I)化合物)可能能够与适合共晶体形成剂形成共晶体。这些共晶体可通过已知共晶体形成程序从式(I')或(I)化合物制备。此类程序包括在结晶条件下使式(I′)或(I)化合物与共晶体形成剂在溶液中研磨、加热、共升华、共熔融或接触和分离由此形成的共晶体。适合共晶体形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些共晶体形成剂。因此，本发明进一步提供包含式(I')或(I)化合物的共晶体。
本发明化合物(包括其盐、水合物和溶剂合物)可固有地或通过设计形成多晶型物。
本发明化合物可通过合成途径、特别是鉴于本文所包含的说明来合成，所述合成途径包括类似于化学领域中熟知的那些方法的方法。起始材料通常可自商业来源(诸如Sigma-Aldrich)获得或易于使用本领域技术人员熟知的方法制备(例如，通过以下中通常所述的方法制备：Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,第1-19卷,Wiley,New York(1967-1999版)，或Beilsteins Handbuch der organischenChemie,4,Aufl.编辑Springer-Verlag,Berlin，包括增刊(也可经由Beilstein在线数据库获得))。
式(I)化合物的进一步任选的还原、氧化或其他官能化可根据本领域技术人员熟知的方法进行。在本文的范围内，除非上下文另外指示，否则仅不为本发明化合物的特定所需最终产物的成分的易于除去的基团被命名为“保护基团”。由此类保护基团的官能基的保护、保护基团本身及其裂解反应描述于例如以下标准参考著作中，诸如J.F.W.McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry”,Plenum Press,London and New York1973，于以下中：T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in OrganicSynthesis”,第三版,Wiley,New York1999，于以下中：“The Peptides”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981，于以下中：“Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry),Houben Weyl,第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974，和于以下中：H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,“Aminosauren,Peptide,Proteine”(Amino acids,Peptides,Proteins),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach和Basel 1982。保护基团的特征在于其可容易地除去(即不发生不需要的次级反应)，例如通过溶剂分解、还原、光解或可替代地在生理条件下(例如通过酶促裂解)除去。
具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以本领域技术人员已知的方式制备。举例而言，以常规方式、例如通过用酸或适合阴离子交换试剂处理化合物获得本发明化合物的酸加成盐。盐可根据本领域技术人员已知的方法转化为游离化合物。酸加成盐可例如通过用适合碱性剂处理而转化。
任何所得的异构体混合物可基于成分的物理化学差异、例如通过色谱和/或分级结晶分离为纯的或实质上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物。
对于含有不对称碳原子的那些化合物，所述化合物以个别旋光异构体形式或以其混合物形式、例如以外消旋或非对映异构体混合物形式存在。非对映异构体混合物可基于其物理化学差异通过本领域技术人员熟知的方法、诸如通过色谱和/或分级结晶，分离为其个别非对映异构体。对映异构体可通过以下方式分离：通过与适当旋光化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或Mosher氏酰氯)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物、分离非对映异构体和将个别非对映异构体转化(例如水解)为相应纯对映异构体。对映异构体也可通过使用可商购的手性HPLC柱分离。
本发明进一步包括本发明方法的任何变体，其中反应组分以其盐或光学纯材料的形式使用。本发明化合物和中间体也可根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。
出于说明目的，下文描绘的反应方案提供用于合成本发明化合物以及关键中间体的潜在途径。关于个别反应步骤的更详细说明，参见下文实施例部分。尽管具体起始材料和试剂在方案中描绘且下文进行论述，但其他起始材料和试剂也可容易地取代以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，鉴于本公开，可使用本领域技术人员熟知的常规化学方法进一步对通过下文所述方法制备的许多化合物进行改性。
一般方法
除非另有阐述，否则根据下文提及的纯化方法之一分析或纯化实施例的化合物。
当使用制备型TLC或硅胶色谱时，本领域技术人员可选择溶剂的任何组合以纯化所需化合物。使用20-40μM(粒度)、250-400目或400-632目硅胶、使用Teledyne ISCOCombiflash RF或Grace Reveleris X2与ELSD纯化系统或使用加压氮(约10-15psi)驱动溶剂穿过柱(“快速色谱”)，来进行硅胶柱色谱。
其中使用SCX柱，洗脱条件为MeOH，之后为甲醇氨。
除非另有说明，否则反应在氮气氛下运行。如果指示，则在真空下通过旋转蒸发浓缩溶液和反应混合物。
分析方法
使用Waters系统(Acquity HPLC和Micromass ZQ质谱仪)记录ESI-MS数据(本文中也简单地报告为MS)；除非另外记录，否则报告的所有质量都为质子化母离子的m/z。
LC/MS：
将样品溶解于适合溶剂(诸如MeCN、二甲亚砜(DMSO)或MeOH)中，并且使用自动样品处置器直接注入柱中。分析使用以下方法之一：(1)酸性方法(1.5、2、3.5、4或7分钟运行，关于额外细节，参见酸性LCMS部分，参见下文：在配备有C18柱(2.1mm×30mm、3.0mm或2.1mm×50mm，C18，1.7μm)的Shimadzu 2010系列、Shimadzu 2020系列或Waters Acquity UPLCBEH.(MS电离：ESI)仪器上执行，用1.5mL/4L于水中(溶剂A)中的三氟乙酸(TFA)和0.75mL/4L于MeCN(溶剂B)中的TFA洗脱，或(2)碱性方法(3、3.5、7分钟运行，关于额外详情，参见碱性LCMS部分，参见下文：在配备有XBridge Shield RP18,5um柱(2.1mm×30mm，3.0mm i.d.)或2.1mm×50mm，C18,1.7μm柱的Shimadzu 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH(MS电离：ESI)仪器上执行，用2mL/4L于水(溶剂A)和MeCN(溶剂B)中NH3·H2O洗脱。
本发明进一步包括本发明方法的任何变体，其中反应组分以其盐或光学纯材料的形式使用。本发明化合物和中间体也可根据本领域技术人员通常已知的方法彼此转化。
分析型HPLC
酸性HPLC：在具有ultimate C18 3.0x50mm，3μm柱的Shimadza 20A仪器上执行，用2.75mL/4L于水(溶剂A)中的TFA和2.5mL/4L于乙腈(溶剂B)中的TFA通过以下方法洗脱：
方法A：使用以下洗脱梯度在6分钟内0％-60％(溶剂B)，并且以1.2ml/分钟的流速于60％下保持2分钟。波长：UV 220nm、215nm和254nm。
方法B：使用以下洗脱梯度在6分钟内10％-80％(溶剂B)，并且以1.2ml/分钟的流速于60％下保持2分钟。波长：UV 220nm、215nm和254nm。
方法C：使用以下洗脱梯度在6分钟内30％-90％(溶剂B)，并且以1.2ml/分钟的流速于60％下保持2分钟。波长：UV 220nm、215nm和254nm。
碱性HPLC：在具有Xbrige Shield RP-18,5um,2.1x50mm柱的Shimadza 20A仪器上执行，用2mL/4L于水(溶剂A)和乙腈(溶剂B)中的NH3H2O通过以下方法洗脱：
方法D：使用以下洗脱梯度在4.0分钟内0％-60％(溶剂B)，并且以1.2ml/分钟的流速于60％下保持2分钟。
方法E：使用以下洗脱梯度在4.0分钟内10％-80％(溶剂B)，并且以1.2ml/分钟的流速于60％下保持2分钟。
方法F：使用以下洗脱梯度在4.0分钟内30％-90％(溶剂B)，并且以1.2ml/分钟的流速于60％下保持2分钟。
分析型LCMS
酸性LCMS：在配备有C18柱(2.1mm x 30mm，3.0mm或2.1mmx50mm，C18,1.7μm)的Shimadza 2010系列、Shimadza 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH(MS电离：ESI)仪器上执行，用1.5mL/4L于水(溶剂A)中的TFA和0.75mL/4L于乙腈(溶剂B)中的TFA使用以下方法洗脱：
1.5分钟方法：
一般方法：使用以下洗脱梯度在0.7分钟内5％-95％(溶剂B)，并且以1.5ml/分钟的流速于95％下保持0.4分钟。波长：UV 220nm和254nm。
2分钟方法：
方法A：使用以下洗脱梯度在0.9分钟内0％-60％(溶剂B)，并且以1.2ml/分钟的流速于60％下保持0.6分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法B：使用以下洗脱梯度在0.9分钟内10％-80％(溶剂B)，并且以1.2ml/分钟的流速于60％下保持0.6分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法C：使用以下洗脱梯度在0.9分钟内30％-90％(溶剂B)，并且以1.2ml/分钟的流速于60％下保持0.6分钟。波长：UV 220nm和254nm。
3.5分钟方法：
初始条件，溶剂A-95％：溶剂B-5％；初始保持0.0-0.1分钟；线性渐变至溶剂A-5％：溶剂B-95％，介于0.1-3.25分钟；于溶剂A-5％:溶剂B-95％下保持3.25-3.5分钟。二极管阵列/MS检测。
4分钟方法：
方法A：使用以下洗脱梯度在3分钟内0％-60％(溶剂B)，并且以0.8ml/分钟的流速于60％下保持0.5分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法B：使用以下洗脱梯度在3分钟内10％-80％(溶剂B)，并且以0.8ml/分钟的流速于60％下保持0.5分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法C：使用以下洗脱梯度在3分钟内30％-90％(溶剂B)，并且以0.8ml/分钟的流速于60％下保持0.5分钟。波长：UV 220nm和254nm。
7分钟方法：
方法A：使用以下洗脱梯度在6分钟内0％-60％(溶剂B)，并且以0.8ml/分钟的流速于60％下保持0.5分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法B：使用以下洗脱梯度在6分钟内10％-80％(溶剂B)，并且以0.8ml/分钟的流速于60％下保持0.5分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法C：使用以下洗脱梯度在6分钟内30％-900％(溶剂B)，并且以0.8ml/分钟的流速于60％下保持0.5分钟。波长：UV 220nm和254nm。
碱性LCMS：在配备有XBridge Shield RP18,5um柱(2.1mm x30mm，3.0mm i.d.)或2.1mm x 50mm，C18,1.7μm柱的Shimadza 2020系列或Waters Acquity UPLC BEH(MS电离：ESI)仪器上执行，用2mL/4L于水中(溶剂A)和乙腈(溶剂B)中的NH3·H2O使用以下方法洗脱：
3分钟方法：
方法A：使用以下洗脱梯度在2分钟内0％-60％(溶剂B)，并且以1ml/分钟的流速于60％下保持0.48分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法B：使用以下洗脱梯度在2分钟内10％-80％(溶剂B)，并且以1ml/分钟的流速于60％下保持0.48分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法C：使用以下洗脱梯度在2分钟内30％-90％(溶剂B)，并且以1ml/分钟的流速于60％下保持0.48分钟。波长：UV 220nm和254nm。
3.5分钟方法：
初始条件，溶剂A-95％：溶剂B-5％；初始保持0.0-0.1分钟；线性渐变至溶剂A-5％：溶剂B-95％，达0.1-3.25分钟；于溶剂A-5％:溶剂B-95％下保持3.25-3.5分钟。二极管阵列/MS检测。
7分钟方法：
方法A：使用以下洗脱梯度在6分钟内0％-60％(溶剂B)，并且以0.8ml/分钟的流速于60％下保持0.5分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法B：使用以下洗脱梯度在6分钟内10％-80％(溶剂B)，并且以0.8ml/分钟的流速于60％下保持0.5分钟。波长：UV 220nm和254nm。
方法C：使用以下洗脱梯度在6分钟内30％-90％(溶剂B)，并且以0.8ml/分钟的流速于60％下保持0.5分钟。波长：UV 220nm和254nm。
SFC分析分离
仪器：Waters UPC2分析型SFC(SFC-H)。柱：ChiralCel OJ,150×4.6mm I.D.,3μm。流动相：A代表CO2，B代表乙醇(0.05％DEA)。梯度：B 40％。流速：2.5mL/min。背压：100巴。柱温度：35℃。波长：220nm
制备型HPLC纯化
一般方法：制备型HPLC在Gilson UV/VIS-156上进行，在220/254nm下UV检测，Gilson 281自动收集。
酸性条件：使用两种酸分级系统：盐酸和甲酸。
方法A：盐酸：YMC-Actus Triart C18 150x30mm x 5um，梯度使用具有水和相应酸(0.05％HCl)的0％-100％乙腈。
方法B：甲酸：Phenomenex Synergi C18 150x30mm x 4um，梯度使用具有水和相应酸(0.225％甲酸)的0％-100％乙腈，梯度形状针对个别分离优化。
中性条件：Xtimate C18 150x25mm x 5um，梯度使用0％-100％(水(10mMNH4HCO3)-ACN)，梯度形状针对个别分离优化。
碱性条件：Waters Xbridge Prep OBD C18 150x30 10um，梯度使用0％-100％水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-乙腈，梯度形状针对个别分离优化。
制备型HPLC条件
柱：Phenomenex Synergi C18 150x30mm；4μm
流动相A：MeCN
流动相B：H2O
改性剂：0.225％HCO2H
梯度(有机％)：针对每一实施例优化为0％-100％
柱：Sunfire C18 100x19mm，5μm
流动相A：MeCN
流动相B：H2O
改性剂：0.1％TFA
梯度(有机％)：针对每一实施例优化为5％-95％。
柱：Sunfire C18 100x19mm，5μm
流动相A：MeCN
流动相B：H2O
梯度(有机％)：针对每一实施例优化为5％-95％。
柱：XBridge C18 100x19mm；5μm
流动相A：MeCN
流动相B：H2O
改性剂：0.1％NH4OH
梯度(有机％)：针对每一实施例优化为0％-100％。
柱：XSelect C18 50x30mm；5μm
流动相A：MeCN
流动相B：H2O
改性剂：0.1％NH4OH
梯度(有机％)：针对每一实施例优化为0％-100％。
检测器：Gilson UV/VIS-156，在220/254nm下UV检测，Gilson 281自动收集，利用酸性、碱性和中性方法。对于质量导向的峰收集，采用ACQUITY QDa质量检测器(WatersCorporation)。
制备型SFC纯化
仪器：MG III制备型SFC(SFC-1)。柱：ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,5μm。流动相：A代表CO2，并且B代表乙醇(0.1％NH3H2O)。梯度：B 50％。流速：40mL/min。背压：100巴。柱温度：38℃。波长：220nm。循环时间：约8min。
柱：Chiralpak AD-H；250mm x 30mm，5μm；40％(EtOH+0.1％DEA)/CO2
柱：Chiralpak IA；250mm x 30mm，5μm；40％(MeOH+0.1％DEA)/CO2
柱：Chiralpak IB；250mm x 30mm，5μm；40％(EtOH+0.1％DEA)/CO2
柱：Chiralpak AD-H；250mm x 30mm，5μm；40％(EtOH+0.1％NH4OH)/CO2
柱：Chiralpak OJ-H；250mm x 30mm，5μm；30％(EtOH+0.1％NH4OH)/CO2
柱：Chiralpak OD；250mm x 30mm，5μm；35％(EtOH+0.1％NH4OH)/CO2
1H-NMR
在所有情况下，1H核磁共振(NMR)光谱都与所提出的结构一致。在Bruker AvanceIII HD 500MHz、Bruker Avance III 500MHz、Bruker Avance III 400MHz、Varian-400VNMRS或Varian-400 MR上记录1HNMR光谱。四甲基硅烷低场处的特征化学位移(δ)以百万分率(用于1H-NMR)使用常规缩写命名主要峰来给出：例如s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双二重峰；dt，双三重峰；m，多重峰；br，宽峰。以下缩写用于常见溶剂：CDCl3，氘代氯仿；DMSO-d6，六氘代二甲亚砜；和MeOH-d4，氘代甲醇。在适当的情况下，互变异构体可记录在NMR数据中；并且一些可交换的质子可能不可见。
通常，式(I)化合物可根据下文提供的方案制备。以下实施例用于说明本发明而不限制其范围。下文中描述制备此类化合物的方法
缩写：
所用缩写为本领域常规的缩写或以下缩写：
出于说明目的，下文描绘的反应方案提供合成本发明化合物以及关键中间体的潜在途径。关于个别反应步骤的更详细说明，参见下文实施例部分。尽管具体起始材料和试剂在方案中描绘且下文进行论述，但其他起始材料和试剂也可容易地取代以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，鉴于本公开，可使用本领域技术人员熟知的常规化学方法进一步对通过下文所述方法制备的许多化合物进行改性。
方案：方案1、2、3、4、5和6提供制备式(I)化合物的潜在途径。
方案1：
根据第一方法，式(I)化合物可从式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物如方案1中所说明来制备。
LG为离去基团，通常为甲磺酸根、甲苯磺酸根、碘或溴
PG为羧酸保护基团，通常为C1-C4烷基或苯基，并且优选为Me、Et或苯基。
式(IV)化合物可从式(II)化合物和式(III)化合物通过在适合无机碱和适合极性非质子溶剂存在下在0℃与高温之间进行烷基化反应来制备。优选条件包括在0℃与110℃之间在DMF中在K2CO3或Cs2CO3存在下，式(II)化合物与式(III)化合物反应。
可替代地，式(IV)化合物可通过在室温与50℃之间在非亲核碱(诸如DBU)存在下在适合溶剂(诸如MeCN)中使式(II)化合物与R1’CH＝CH2(其中R1’CH2-CH2为可使用标准化学转变而转变为R1的实体)进行加成反应来制备，之后进行标准化学转变(诸如酯的还原)，以提供式(IV)化合物。
式(V)化合物可在高温下在CO气氛下在适合钯催化剂、有机碱和适合醇存在下通过钯催化的羰基化反应从式(II)的溴化物来制备。当PG为甲基或乙基时，优选条件包括在80℃与100℃之间在CO气氛下在适合钯催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2)、有机碱(诸如TEA)存在下在溶剂(诸如MeOH或EtOH)中使式(II)的溴化物反应。
可替代地，当PG为苯基时，式(V)化合物可从式(II)的溴化物通过在80℃与100℃之间在具有基于膦的配体(诸如BINAP或XantPhos)的适合钯催化剂(诸如Pd(OAc)2)、有机碱(诸如N,N-二乙基乙胺)存在下、在溶剂(诸如MeCN)中与甲酸苯基酯发生钯催化的反应来制备。
式(VI)化合物可从式(V)化合物和式(III)化合物通过如上所述用于制备式(IV)化合物的烷基化反应来制备。
可替代地，式(VI)化合物可从式(IV)的溴化物经由如上文先前所述用于制备式(V)化合物的钯催化的羰基化反应来制备。
式(VIII)的化合物可通过在适合酸性或碱性条件下在适合水性溶剂中水解式(VI)的酯来制备。优选条件包括在室温与反应的回流温度之间在水性MeOH和/或THF中用碱金属碱(诸如LiOH、NaOH或K2CO3)处理式(VI)的酯。
式(I)化合物可通过在适合偶联剂和有机碱存在下、任选地在适合极性非质子溶剂中式(VIII)的酸和式(VII)的胺的酰胺键形成来制备。优选条件包括在室温与反应的回流温度之间在偶联剂(优选CDI、HATU或HOAt)存在下、在适合有机碱(诸如TEA、DIPEA或吡啶)存在下、任选地在适合溶剂(诸如DMF、DMSO、EtOAc、二噁烷或MeCN)中式(VIII)的酸与式(VII)的胺的反应。
可替代地，式(I)化合物可直接从式(VI)化合物通过根据Novak等人(Tet.Lett.2006,47,5767)所述的方法在DABAL-Me3存在下与式(VII)的胺反应来制备。优选条件包括在室温下在DABAL-Me3存在下、在适合溶剂(诸如THF)中式(VI)的酯与式(VII)的胺反应。
根据第二方法，式(I)化合物可从式(III)、(VII)、(IX)和(X)的化合物如方案2所说明来制备。
LG如方案1中所定义
式(X)化合物可通过如先前方案1中所述在适合偶联剂和有机碱存在下、在适合极性非质子溶剂中式(IX)的酸和式(VII)的胺的酰胺键形成来制备。
式(I)化合物可从式(X)化合物和式(III)化合物通过如先前方案1中所述在适合无机碱和适合极性非质子溶剂存在下进行烷基化反应来制备。
根据第三方法，式(I)化合物可从式(VII)、(VIII)和(XI)的化合物如方案3所说明来制备。
式(XI)化合物可通过在室温下通常使用亚硫酰氯和DMF在DCM中形成式(VIII)的酸的酰氯和随后通过在室温下在适合溶剂(诸如THF)中与NH4OH反应形成酰胺来制备。
式(I)化合物可从式(XI)化合物和式(VII)的芳基卤化物(诸如芳基溴或芳基碘)经由适合钯催化的交叉偶联反应来制备。典型条件包括在约110℃下在具有基于膦的配体(诸如XantPhos)的适合钯催化剂(诸如Pd2(dba)3)、无机碱(诸如Cs2CO3)存在下、在溶剂(诸如甲苯)中反应。
根据第四方法，式(II)(A)的化合物(其中X2为C-OR6)可从式(XII)、(XIII)和(XIV)的化合物如方案4所说明来制备。
Hal为卤素，优选氟。
LG如方案1中所定义。
式(XIV)化合物可从式(XII)化合物和式(XIII)化合物通过在室温与高温之间在适合无机碱和适合极性非质子溶剂存在下进行烷基化反应来制备。优选条件包括在50℃与100℃之间在K2CO3存在下在DMF中式(XII)的化合物与式(XIII)的化合物的反应。
式(II)(A)的化合物可通过在高温(诸如100℃)下在适合无机碱(诸如K2CO3)和适合极性非质子溶剂(诸如DMSO)存在下式(XIV)化合物与水合肼的缩合来制备。
根据第五方法，式(IV)化合物可从(III)、(XV)和(XVI)的化合物如方案5所说明来制备。
式(XVI)化合物可从式(XV)化合物和式(III)化合物通过如先前方案1中所述的烷基化反应来制备。
式(IV)化合物可从式(XVI)化合物通过在大约室温下在酸性条件下、通常在AcOH中使用Br2进行溴化反应来制备。
根据第六方法，式(IV)化合物可从式(XVII)和(XVIII)的化合物如方案6中所说明来制备。
式(IV)化合物可从式(XVII)化合物和式(XVIII)的胺通过在Cadogan样条件下进行环化反应来制备。典型条件包括在高温下在适合有机碱(诸如TEA)存在下在适合醇溶剂(诸如异丙醇)中式(XVII)的醛与式(XVIII)的胺反应，之后用适合膦配体(诸如P(n-Bu)3或PPh3)处理。
式(I)、(II)、(IV)、(V)、(VI)、(X)、(XI)、(XVI)的化合物可通过使用本领域技术人员熟知的方法的标准化学转变(诸如，杂原子(诸如N或O)的烷基化、卤化或酯的还原)转化成式(I)、(II)、(IV)、(V)、(VI)、(X)、(XI)、(XVI)的替代化合物。
式(II)、(III)、(V)、(VII)、(IX)、(XII)、(XIII)、(XV)、(XVII)和(XVIII)的化合物可商购获得，可通过类似于文献中已知的方法或下文实验部分中所述的方法来制备。
本领域技术人员应了解，可能需要利用适合保护基团策略用于制备式(I)化合物。典型保护基团可包括用于保护胺的氨基甲酸酯和优选Boc；用于保护伯醇或仲醇的TBDMS、PMB或苄基；用于保护羧酸的C1-C4烷基、苯基或苄基；或用于保护吲唑或吡唑并[1,5-a]吡啶环的THP基团。
本领域技术人员应了解，以下方案中所阐述的实验条件说明实现所示转变的适合条件，并且可能需要或期望改变用于制备式(I)化合物的精确条件。应进一步了解，可能需要或期望以不同于方案中所述的次序的次序进行转变，或修饰转变中的一者或多者，以提供本发明的所需化合物。
中间体的制备
制备1：5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑
将5-溴-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g，42.9mmol)于水合肼(52.1mL，1.07mol)中的溶液在100℃下加热8小时。将冷却的反应混合物倒入冰水中，滤出所得沉淀，用水洗涤且风干，从而得到5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑，6.10g，62.6％产率。LCMS m/z＝227,229[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:3.89(s,3H),7.07(s,1H),7.93(s,1H),7.99(d,1H),12.96(s,1H)。
制备2：5-溴-2-氟-4-异丙氧基苯甲醛
向5-溴-2-氟-4-羟基苯甲醛(8.00g，36.5mmol)和2-碘丙烷(9.31g，54.8mmol)于DMF(150mL)中的溶液中添加K2CO3(10.1g，73.1mmol)且将反应物于75℃下搅拌16小时。将冷却的混合物用水(30mL)稀释且用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液，从而得到呈黄色油状物的5-溴-2-氟-4-异丙氧基苯甲醛(8.70g，91.2％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.44(d,6H),4.60-4.70(m,1H),6.64(d,1H),8.05(d,1H),10.10(s,1H)。
制备3：5-溴-6-异丙氧基-1H-吲唑
向5-溴-2-氟-4-异丙氧基苯甲醛(制备2，8.70g，33.3mmol)于DMSO(150mL)中的溶液中添加K2CO3(4.61g，33.3mmol)和水合肼(25.0g，500mmol)且将反应物于100℃下搅拌16小时。将冷却的混合物用HCl水溶液(15mL)稀释且用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱使用用PE/EtOAc(75/25)洗脱的系统来纯化粗制物，从而得到呈黄色油状物的5-溴-6-异丙氧基-1H-吲唑(1.50g，17.6％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44-1.46(d,6H),4.59-4.61(m,1H),6.93(s,1H),7.90-8.00(m,2H),9.93(br s,1H)。
制备4：5-溴-7-甲氧基-1H-吲唑
向4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺(8.00g，37.0mmol)于AcOH(80mL)和水(16mL)中的溶液中添加亚硝酸钠(3.83g，55.5mmol)且将反应物在15℃下搅拌14小时。在真空中浓缩混合物，将残余物使用饱和NaHCO3水溶液(100mL x 3)中和且用EtOAc(250mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶上柱色谱使用用PE/EtOAc(75/25)洗脱的系统来纯化残余物，从而得到呈褐色固体的5-溴-7-甲氧基-1H-吲唑(1.70g，17％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.97(s,3H),6.94(s,1H),7.54(s,1H),8.00(s,1H),13.50(s,1H)。
制备5：6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
将5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑(制备1,5.50g，24.2mmol)、TEA(4.03mL，29.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(531mg，0.727mmol)溶解于无水MeOH(100mL)中且将反应物于100℃下在40atm.CO压力下加热16小时。在减压下蒸发冷却的混合物且用水(50mL)稀释残余物。将混合物用EtOAc(2×50mL)萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干燥，从而得到呈黄色固体的6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯，4.10g，79.6％产率。LCMS m/z＝207.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.78(s,3H),3.86(s,3H),7.03(s,1H),8.07(s,1H),8.12(d,1H),13.13(s,1H)。
制备6：5-溴-6-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
向5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑(2.00g，8.81mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(1.11g，13.2mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(335mg，1.76mmol)且将反应物在15℃下搅拌16小时。在真空中浓缩反应物且通过硅胶上柱色谱使用用PE/EA(75/25)洗脱的系统纯化残余物，从而得到呈白色固体的5-溴-6-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(2.30g，82.1％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.69-1.80(m,3H),2.08-2.10(m,1H),2.16-2.18(m,1H),2.55-2.58(m,1H),3.75-3.79(m,1H),3.99-4.01(m,4H),5.68(dd,1H),6.98(s,1H),7.89(s,1H),7.90(s,1H)。
制备7：5-溴-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑
向5-溴-6-异丙氧基-1H-吲唑(制备3，2.50g，9.80mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(1.24g，14.70mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(372mg，1.96mmol)且将反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱使用用PE/EtOAc(75/25)洗脱的系统纯化残余物，从而得到呈黄色油状物的5-溴-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑(2.00g，60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41-1.43(d,6H),1.60-1.80(m,4H),2.10-2.20(m,1H),2.40-2.60(m,1H),3.69-3.74(m,1H),3.90-4.00(m,1H),4.60-4.70(m,1H),5.60-5.70(m,1H),6.98(s,1H),7.77-7.87(m,2H)。
制备8：5-溴-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑
向5-溴-7-甲氧基-2H-吲唑(1.70g，7.49mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(285mg，1.50mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.26g，15.0mmol)且将反应物于40℃下搅拌14小时。将反应物使用饱和NaHCO3水溶液(20mL x 2)中和，用DCM(40mL x 3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶上柱色谱使用用PE/EtOAc(75/25)洗脱的系统纯化残余物，从而得到呈黄色油状物的5-溴-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑(1.50g，60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.55-1.58(m,1H),1.74-1.77(m,2H),2.05-2.07(m,1H),2.16-2.18(m,1H),2.52-2.55(m,1H),3.75-3.79(m,1H),4.00(s,3H),4.07-4.10(m,1H),6.18(dd,1H),6.86(s,1H),7.44(s,1H),7.94(s,1H)。
制备9：6-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
向5-溴-6-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(制备6,2.30g，7.39mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加TEA(3.74g，37.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.08g，1.48mmol)且将反应物在80℃下在CO(50psi)下搅拌16小时。过滤冷却的反应混合物且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱使用用PE/EtOAc(75/25)洗脱的系统纯化残余物，从而得到呈白色固体的6-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(1.80g，82.3％产率)。LCMS m/z＝290.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.69-1.78(m,3H),2.10-2.12(m,1H),2.17-2.29(m,1H),2.56-2.58(m,1H),3.74-3.79(m,1H),3.92(s,3H),4.00(s,3H),4.02-4.04(m,1H),5.69(d,1H),6.98(s,1H),7.99(s,1H),8.24(s,1H)。
制备10：6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯
从5-溴-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑(制备7)遵循与制备9中所述的程序类似的程序获得呈橙色油状物的6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯，1.00g，53％产率。LCMS m/z＝319.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41(d,6H),1.50-1.75(m,3H),2.00-2.10(m,1H),2.10-2.20(m,1H),3.65-3.75(m,1H),3.90-4.00(m,1H),3.95(s,3H),3.90-4.00(m,1H),4.60-4.70(m,1H),5.62(d,1H),6.98(s,1H),7.95(s,1H),8.17(s,1H)。
制备11：7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯
从5-溴-7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑(制备8)遵循制备9中所述的程序获得呈黄色固体的7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯，1.20g，85.7％产率。LCMS m/z＝291.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.60-1.62(m,1H),1.75-1.80(m,2H),2.05-2.08(m,1H),2.16-2.18(m,1H),2.60-2.64(m,1H),3.72-3.78(m,1H),3.95(s,3H),4.06(s,3H),4.09-4.12(m,1H),6.25(dd,1H),7.45(s,1H),8.10(s,1H),8.11(s,1H)。
制备12：6-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸
向6-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(制备9，1.80g，6.20mmol)于THF(8mL)、MeOH(8mL)和水(8mL)中的溶液中添加LiOH(742mg，31.0mmol)且将反应物在20℃下搅拌16小时。在真空中浓缩反应混合物，将残余物用水(30mL)稀释且用EtOAc(30mL)萃取。使用1M HCl(5mL)将水相的pH调整至1且用EtOAc(30mL x 3)萃取溶液。将所述合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发，从而得到呈白色固体的6-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸(1.70g，98.23％产率)。LCMS m/z＝279.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.72-1.78(m,3H),2.11-2.16(m,2H),2.55-2.58(m,1H),3.75-3.80(m,1H),3.97-4.00(m,1H),4.17(s,3H),5.73(dd,1H),7.10(s,1H),8.08(s,1H),8.68(s,1H),10.53(br s,1H)。
制备13：6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸
向6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(制备10，1.00g，3.14mmol)于MeOH(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加NaOH(377mg，9.42mmol)且将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物用水(10mL)稀释且使用1M HCl中和。将混合物用EtOAc(20mLx 3)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发，从而得到呈白色固体的6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸(900mg，94％产率)。LCMS m/z＝305.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.53(d,6H),1.60-1.80(m,2H),1.90-2.00(m,1H),2.05-2.20(m,2H),2.45-2.55(m,1H),3.70-3.80(m,1H),3.90-4.00(m,1H),4.90-5.00(m,1H),5.60-5.70(m,1H),7.09(s,1H),8.03(s,1H),8.64(d,1H),11.25(brs,1H)。
制备14：7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸
向7-甲氧基-2-四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(制备11，200mg，0.689mmol)于MeOH(1mL)、THF(1mL)和水(1mL)中的溶液中添加NaOH(55.1mg，1.38mmol)且将反应物在15℃下搅拌14小时。在真空中浓缩混合物，并且接着使用KHSO4水溶液中和。蒸发混合物，从而得到呈白色固体的7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸(1.60g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.50-1.52(m,2H),1.53-1.56(m,1H),1.95-1.99(m,2H),2.28-2.39(m,1H),3.62-3.64(m,1H),3.90-3.92(m,1H),3.98(s,3H),6.13(dd,1H),7.45(s,1H),7.89(s,1H),8.12(s,1H)。
制备15：6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
向6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸(600mg，3.12mmol)、6-甲氧基吡啶-2-胺(388mg，3.12mmol)和DIPEA(2.73mL，15.6mmol)于EtOAc(12mL)中的混合物中添加(50wt.％，于EtOAc中，5.58mL，9.37mmol)且将反应物于22℃下搅拌18小时。将混合物分配在EtOAc与水之间，并且分离各层。将有机相用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，并且在真空中蒸发滤液。通过硅胶上柱色谱使用用EtOAc/庚烷(0/100至100/0)洗脱的自动纯化系统来纯化粗产物，从而得到呈白色固体的6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(92.0mg，9.89％)。
LCMS m/z＝299.1[M+H]+
制备16：6-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
从6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸和2-氨基吡啶遵循与制备15中所述的程序类似的程序获得呈黄色固体的6-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺，115mg，13.7％产率。LCMS m/z＝269.1[M+H]+
制备17：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H- 吲唑-5-甲酰胺
向6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸(制备13，1.20g，3.94mmol)和6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(681mg，4.73mmol)于吡啶(20mL)中的溶液中添加(50wt.％，于EtOAc中，1.25g，3.94mmol)且将反应物在15℃下搅拌16小时。在真空中浓缩反应混合物，将残余物用水(20mL)和NaHCO3水溶液(20mL)稀释且用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶上柱色谱使用用PE/EtOAc(75:25)洗脱的系统纯化残余物，从而得到呈白色固体的N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(1.30g，77％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.50-1.60(m,6H),1.60-1.80(m,3H),2.00-2.20(m,2H),2.50-2.60(m,1H),3.70-3.80(m,1H),4.00(m,1H),4.90-5.00(m,1H),5.68(d,1H),6.30-6.60(m,1H),7.06(s,1H),7.34(d,1H),7.86(t,1H),8.05(s,1H),8.50-8.60(m,1H),8.72(s,1H),10.93(s,1H)。
制备18：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲 唑-5-甲酰胺
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(450mg，73.3％)从6-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸(制备12)和6-(二氟甲基)吡啶-2-胺遵循制备17中所述的程序获得。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.72-1.80(m,3H),2.11-2.19(m,2H),2.57-2.60(m,1H),3.77-3.81(m,1H),4.01-4.04(m,1H),4.19(s,3H),5.73(dd,1H),6.56(dd,1H),7.08(s,1H),7.37(d,1H),7.89(dd,1H),8.08(s,1H),8.56(d,1H),8.72(s,1H),10.41(br s,1H)。
制备19：7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑- 5-甲酰胺
7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺从7-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸(制备14)和6-甲氧基吡啶-2-胺遵循制备17中所述的程序获得。LCMS m/z＝383.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.58-1.64(m,2H),1.78-1.81(m,2H),2.06-2.11(m,2H),2.62-2.64(m,1H),3.74-3.77(m,1H),3.92(s,3H),4.10-4.16(m,3H),6.28(dd,1H),6.53(dd,1H),7.45(s,1H),7.65(dd,1H),7.85(s,1H),7.93(d,1H),8.14(s,1H),8.41(br s,1H)。
制备20：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺
向N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备17,1.30g，3.02mmol)于EtOAc(12mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，12mL)且将反应物在15℃下搅拌16小时。在真空中浓缩反应物，将残余物用水(10mL)稀释且使用NaHCO3水溶液(20mL)中和混合物。将混合物用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发，从而得到呈白色固体的N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺(1.00g，96％)。LCMS m/z＝346.9[M+H]+
制备21：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺从N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(制备18)遵循制备20中所述的程序以白色固体形式获得(350mg，93.3％)。LCMS/z＝318.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.15(s,3H),6.56(dd,1H),7.03(s,1H),7.39(d,1H),7.89(dd,1H),8.14(s,1H),8.57(dd,1H),8.77(s,1H),10.38(s,1H)。
制备22：7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
向7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备19,230mg，0.602mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1mL)且将反应物在15℃下搅拌2小时。将反应物使用饱和NaHCO3水溶液(20mL)中和，用DCM(40mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩滤液。通过用DCM/MeOH(20/1)洗脱的制备型TLC纯化残余物，从而得到呈白色固体的7-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(25mg，10％)。LCMS m/z＝298.9[M+H]+
制备23：(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.44mmol)于t-BuOH(5mL)中的溶液中添加DPPA(146mg，0.53mmol)和TEA(89.4mg，0.88mmol)且将反应物于100℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)稀释且用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液且通过硅胶柱色谱使用且用(PE/EtOAc＝91/9至50/50)洗脱来纯化残余物，从而得到呈黄色固体的(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，26.9％产率)。LCMS m/z＝252.9[M+H]+
制备24：6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺盐酸盐
向(6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(制备23，30mg，0.12mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，2mL)且将溶液在15℃下搅拌1小时。在减压下蒸发混合物，从而得到呈黄色固体的6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺盐酸盐(22.0mg)。LCMS m/z＝152.9[M+H]+
制备25：4-甲基苯磺酸3-甲氧基-3-甲基丁基酯
向3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇(1.00g，8.46mmol)和4-甲基苯磺酰氯(2.42g，12.69mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加TEA(2.57g，25.38mmol)和DMAP(103.4mg，0.85mmol)且将反应物在20℃下搅拌16小时。在真空中浓缩反应混合物且通过(PE/EtOAc＝90/10)纯化残余物，从而得到呈黄色油状物的4-甲基苯磺酸3-甲氧基-3-甲基丁基酯(2.20g，95.5％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.01-1.08(m,6H),1.77(t,2H),2.35-2.37(m,3H),3.00-3.05(m,3H),4.03(t,2H),7.25(d,2H),7.70(d,2H)
制备26：4-甲基苯磺酸(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)甲基酯
4-甲基苯磺酸(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)甲基酯从(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)甲醇和4-甲基苯磺酰氯遵循与制备25中所述的程序类似的程序以黄色油形式获得，600mg，90.8％产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40-1.41(m,3H),1.53-1.59(m,4H),2.46(s,3H),3.60-3.61(m,2H),4.25-4.26(m,2H),7.36(d,2H),7.76-7.79(m,2H)
制备27：4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯
向四氢-2H-吡喃-4-醇(5.0g，49.0mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加吡啶(7.75g，97.92mmol)、4-甲基苯磺酰氯(9.33g，49.0mmol)和DMAP(598.1mg，4.90mmol)且将反应物于50℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(150mL)稀释，分离各层且用水(150mL x2)洗涤有机相。在真空中浓缩有机层且通过硅胶色谱利用洗脱剂(PE-EtOAc94/6)纯化残余物，从而得到呈澄清油状物的4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(6.17g，44.2％产率)。LCMS m/z＝257.0[M+H]+
制备28：甲磺酸3-(二氟甲基)环丁基酯
向3-(二氟甲基)环丁-1-醇(100mg，0.78mmol)和甲磺酰氯(130mg，1.13mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(157mg，1.56mmol)且将反应物在0℃下搅拌1小时。将反应物用水(10mL)淬灭且用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发滤液，从而得到呈无色油状物的甲磺酸3-(二氟甲基)环丁基酯(180mg，70％纯度)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:2.30-2.40(m,3H),2.50-2.60(m,2H),3.02(s,3H),4.90-5.00(m,1H),5.70-5.90(m,1H)
制备29：甲磺酸3-甲氧基环丁基酯
甲磺酸3-甲氧基环丁基酯从3-甲氧基环丁-1-醇和甲磺酰氯遵循制备28中所述的程序制备为黄色油状物，400mg，79.3％产率。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.20-2.30(m,2H),2.80-2.90(m,2H),3.00(s,3H),3.26(s,3H),3.50-3.60(m,1H),4.60-4.70(m,1H)
制备30：5-溴-4-乙氧基-2-氟苯甲醛
向5-溴-2-氟-4-羟基苯甲醛(5.0g，22.83mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(6.31g，45.66mmol)且将溶液于25℃下搅拌2小时。添加碘乙烷(5.34g，34.24mmol)且将反应物于50℃下搅拌16小时。在真空中浓缩反应混合物且通过(PE/EtOAc＝5/1)纯化残余物，从而得到呈白色固体的5-溴-4-乙氧基-2-氟苯甲醛(4.50g，79.8％产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.49(t,3H),4.16(q,2H),6.62-6.66(m,1H),8.06(d,1H),10.15(s,1H)
制备31：5-溴-2-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛
5-溴-2-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛从5-溴-2-氟-4-羟基-苯甲醛和1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯遵循制备30中所述的程序以白色固体形式获得，9.0g，27.1％产率。
制备32：5-溴-2-氟-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲醛
向甲磺酸四氢呋喃-3-基酯(3.80g，22.84mmol)和5-溴-2-氟-4-羟基苯甲醛(2.50g，11.42mmol)于DMF(30mL)中的混合物中添加K2CO3(4.74g，34.26mmol)且将反应物于100℃下搅拌16小时。过滤冷却的混合物且在真空中浓缩。通过 (PE/EtOAc＝91/9至75/25)纯化残余物，从而得到呈黄色固体的5-溴-2-氟-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲醛(520mg，14.5％产率)。LCMS m/z＝290.9[M+H]+
制备33：5-溴-6-乙氧基-2H-吲唑
向5-溴-4-乙氧基-2-氟苯甲醛(制备30，4.50g，18.21mmol)于DMSO(60mL)中的溶液中添加K2CO3(2.52g，18.21mmol)和水合肼(13.67g，273.2mmol)且将反应物于100℃下加热16小时。将冷却的反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过(PE/EtOAc＝75/25)纯化残余物，从而得到呈黄色固体的5-溴-6-乙氧基-2H-吲唑(2.20g，50.1％产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.49(t,3H),4.16(q,2H),6.89(s,1H),7.94(d,1H),10.30(s,1H)
制备34：5-溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2H-吲唑
5-溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2H-吲唑从5-溴-2-氟-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醛(制备31)和水合肼遵循与制备33中所述的程序类似的程序获得，940mg，43.0％产率。LCMS m/z＝334.2[M+H]+
制备35：5-溴-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑
5-溴-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑从5-溴-2-氟-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯甲醛(制备32)和水合肼遵循制备33中所述的程序以褐色油形式获得，220mg，23.7％产率。LCMS m/z＝283.0[M+H]+
制备36：5-溴-6-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑
5-溴-6-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑从5-溴-6-乙氧基-2H-吲唑(制备33)和3,4-二氢-2H-吡喃遵循与制备7中所述的程序类似的程序以白色油形式获得，2.5g，97.6％产率。LCMS m/z＝327.0[M+H]+
制备37：5-溴-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑
向5-溴-6-异丙氧基-1H-吲唑(制备3,300mg，1.18mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(制备27,302.5mg，1.18mmol)和K2CO3(326.2mg，2.36mmol)且将反应物于110℃下在N2下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，滤出固体且在真空中浓缩滤液。通过用(PE/EtOAc,82/18)洗脱的硅胶色谱纯化残余物，从而得到呈澄清油状物的5-溴-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑，50mg，12.5％产率。LCMS m/z＝341.0[M+H]+
制备38：5-溴-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑
向5-溴-6-异丙氧基-1H-吲唑(制备3,1.30g，5.10mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加甲磺酸四氢-2H-吡喃-3-基酯(2.76g，15.30mmol)和Cs2CO3(4.99g，15.30mmol)且将反应物于110℃下搅拌16小时。将冷却的混合物用水(100mL)稀释且用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液且通过(PE/EtOAc＝5/1)纯化残余物，从而得到呈黄色油状物的5-溴-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑(240mg，12.5％产率)。LCMS m/z＝339.1[M+H]+。
制备39：5-溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑
5-溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑从4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(制备27)和5-溴-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2H-吲唑(制备34)遵循与制备38中所述的程序类似的程序获得，787mg，24.3％产率。LCMS m/z＝419.0[M+H]+
制备40：5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑
5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑从5-溴-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑(制备35)和4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(制备27)遵循与制备38中所述的程序类似的程序以褐色油形式获得，105mg。LCMS m/z＝366.9[M+H]+
制备41：2-((1r,3r)-3-(苄基氧基)环丁基)-5-溴-6-异丙氧基-2H-吲唑
向5-溴-6-异丙氧基-1H-吲唑(制备3,2.0g，7.84mmol)和(1s,3s)-4-甲基苯磺酸3-(苄基氧基)环丁基酯(3.21g，9.64mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(2.17g，15.68mmol)且将反应物于100℃下搅拌16小时。将反应物用水(100mL)稀释且用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液且通过(PE/EtOAc＝95/5至75/25)纯化残余物，从而得到呈无色油状物的2-((1r,3r)-3-(苄基氧基)环丁基)-5-溴-6-异丙氧基-2H-吲唑(700mg，22％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(d,6H),2.60-2.70(m,2H),2.90-3.00(m,2H),3.85-3.90(m,1H),4.53(s,2H),4.60-4.70(m,1H),5.10-5.20(m,1H),6.76(s,1H),7.30-7.40(m,5H),7.89(s,2H)。
制备42：3-(5-溴-6-异丙氧基-2H-吲唑-2-基)丁酸甲酯
向5-溴-6-异丙氧基-1H-吲唑(制备3,500mg，1.96mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中添加(E)-丁-2-烯酸甲酯(294mg，2.94mmol)和DBU(149mg，0.98mmol)且将反应物于50℃下搅拌16小时。在真空中浓缩混合物且通过(PE/EtOAc＝85/15至50/50)纯化残余物，从而得到呈黄色油状物的3-(5-溴-6-异丙氧基-2H-吲唑-2-基)丁酸甲酯(400mg，57％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.35-1.45(m,6H),1.60-1.70(m,3H),2.80-2.90(m,1H),3.15-3.25(m,1H),3.63(s,3H),4.60-4.70(m,1H),5.00-5.10(m,1H),7.05(s,1H),7.70-7.80(m,2H)
制备43：3-(5-溴-6-异丙氧基-2H-吲唑-2-基)丁-1-醇
向3-(5-溴-6-异丙氧基-2H-吲唑-2-基)丁酸甲酯(制备42，400mg，1.13mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中添加NaBH4(128mg，3.39mmol)和CaCl2(124mg，1.13mmol)且将反应物在20℃下搅拌1小时。将反应物用水(20mL)稀释且用DCM(20mL x 5)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。在减压下蒸发滤液，从而得到呈无色油状物的3-(5-溴-6-异丙氧基-2H-吲唑-2-基)丁-1-醇(300mg，81％产率)。LCMS m/z＝328.8[M+H]+
制备44：5-溴-6-异丙氧基-2-(4-甲氧基丁-2-基)-2H-吲唑
在0℃下向3-(5-溴-6-异丙氧基-2H-吲唑-2-基)丁-1-醇(制备43，300mg，0.92mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加NaH(55mg，1.38mmol，60％纯度)且将溶液搅拌30分钟。添加碘甲烷(1.64g，11.5mmol)且将反应物于25℃下搅拌1小时。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)和NH4OH(28％w/w，5mL)淬灭且用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液且通过 (PE/EtOAc＝85/15至50/50)纯化残余物，从而得到呈黄色油状物的5-溴-6-异丙氧基-2-(4-甲氧基丁-2-基)-2H-吲唑(150mg，48％产率)。LCMS m/z＝342.5[M+H]+
制备45：5-溴-6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑
向5-溴-4-异丙氧基-2-硝基-苯甲醛(200mg，0.69mmol)于异丙醇(4mL)中的溶液中一次性添加1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-胺盐酸盐(123mg，0.69mmol)，之后添加TEA(70.3mg，0.69mmol)，密封小瓶且将所得黄色溶液在搅拌下加热至80℃过夜。将混合物冷却至室温且一次性添加P(n-Bu)3(421.4mg，2.08mmol)。密封容器且将反应物在80℃下再搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NH4Cl溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤且经无水MgSO4干燥。过滤溶液，并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱(庚烷中的EtOAc 0/100至50/50)纯化残余物，从而得到呈橙色固体的5-溴-6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑(121.6mg，46.2％产率)。LCMS m/z＝380.3[M+H]+
制备46：5-溴-6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑
向5-溴-4-异丙氧基-2-硝基-苯甲醛(510.5mg，1.77mmol)于异丙醇(6mL)中的溶液中一次性添加1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-胺盐酸盐(290mg，1.77mmol)，之后添加TEA(179.3mg，1.77mmol)，密封小瓶且将所得黄色溶液在搅拌下加热至80℃过夜。将混合物冷却至室温且一次性添加P(n-Bu)3(1.08g，5.32mmol)。密封容器且将反应物在80℃下再搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(15mL)稀释，用饱和NH4Cl溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤且经无水MgSO4干燥。过滤溶液，并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱(庚烷中的EtOAc 0/100至50/50)纯化残余物，从而得到呈黄色固体的5-溴-6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑(308.2mg，47.7％产率)。
制备47：5-溴-6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑
向5-溴-4-异丙氧基-2-硝基-苯甲醛(2.0g，6.94mmol)于异丙醇(15mL)中的溶液中一次性添加1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-胺盐酸盐(1.04g，6.94mmol)，之后添加TEA(702.5mg，6.94mmol)，密封小瓶且将所得黄色溶液在搅拌下加热至80℃过夜。将混合物冷却至室温且一次性添加P(n-Bu)3(4.21g，20.82mmol)。密封容器且将反应物在80℃下再搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NH4Cl溶液(15mL)、盐水(15mL)洗涤且经无水MgSO4干燥。过滤溶液，并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱(庚烷中的EtOAc 0/100至50/50)纯化残余物，从而得到呈橙黄色固体的5-溴-6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑(901mg，37.0％产率)。
制备48：5-溴-6-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑
向5-溴-4-(环丁氧基)-2-硝基-苯甲醛(200mg，0.67mmol)于异丙醇(4mL)中的溶液中一次性添加1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-胺盐酸盐(99.7mg，0.67mmol)，之后添加TEA(67.4mg，0.67mmol)，密封小瓶且将所得黄色溶液在搅拌下加热至80℃过夜。将混合物冷却至室温且一次性添加P(n-Bu)3(404.5mg，2.0mmol)。密封容器且将反应物在80℃下再搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，用饱和NH4Cl溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤且经无水MgSO4干燥。过滤溶液，并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱(庚烷中的EtOAc 0/100至50/50)纯化残余物，从而得到呈橙褐色固体的5-溴-6-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑(216mg，89.4％产率)。
制备49：5-溴-6-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑
部分A：向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(552mg，2.23mmol)于MeOH(6mL)中的冰冷却溶液中添加甲醇钠(180.4mg，3.34mmol)且将溶液在室温下搅拌8小时。将反应物用冰水淬灭，将悬浮液用EtOAc(20mL x 3)萃取且将合并的有机层经无水MgSO4干燥。过滤混合物且在减压下蒸发滤液，从而产生呈黄色固体的5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(564mg，97.3％产率)。
部分B：向5-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯甲醛(564mg，2.17mmol)于异丙醇(6mL)中的溶液中一次性添加1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-胺盐酸盐(324.7mg，2.17mmol)，之后添加TEA(219.6mg，2.17mmol)，密封小瓶且将所得黄色溶液在搅拌下加热至80℃过夜。将混合物冷却至室温且一次性添加P(n-Bu)3(1.32g，6.51mmol)。密封容器且将橙色溶液在80℃下再搅拌16小时。将混合物冷却至室温，并且用EtOAc(20mL)稀释。将有机物用饱和NH4Cl溶液(15mL)、盐水(15mL)洗涤且经无水MgSO4干燥。过滤溶液，并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱(庚烷中的EtOAc 0/100至50/50)纯化残余物，从而得到呈橙色固体的5-溴-6-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑(154.4mg，22.0％产率)。
制备50：5-溴-6-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑
部分A：向5-溴-4-氟-2-硝基-苯甲醛(300mg，1.21mmol)于EtOH(6mL)中的冰冷却溶液中添加乙醇钠(123.5mg，1.81mmol)且将溶液在室温下搅拌8小时。将反应物用冰水淬灭，将悬浮液用EtOAc(20mL x 3)萃取且将合并的有机层经无水MgSO4干燥。过滤混合物且在减压下蒸发滤液。通过硅胶柱(0-30％3:1EtOAc:EtOH，于庚烷中)纯化残余物，从而产生呈黄色固体的5-溴-4-乙氧基-2-硝基-苯甲醛(135.6mg，40.9％产率)。
部分B：5-溴-6-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑从5-溴-4-乙氧基-2-硝基-苯甲醛和1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-胺盐酸盐遵循与制备49的部分B中所述的程序类似的程序以橙色固体形式获得，144.3mg,30.4％产率。
制备51：6-氯-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶盐酸盐
向6-氯-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.0g，13.02mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加Cs2CO3(8.49g，26.04mmol)和甲磺酸(四氢呋喃-3-基)甲基酯(3.05g，16.93mmol)且将反应混合物于100℃下搅拌14小时。过滤反应，并且在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC(Phenomenex Synergi C18 150x30μm，4mm；MeCN/H2O+0.05％HCl；24-34％)纯化残余物，从而得到呈黄色固体的6-氯-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(240mg，7.8％产率)。
制备52：6-氯-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶三氟乙酸盐
6-氯-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶从6-氯-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶和3-甲氧基丙基溴化物遵循与制备51中所述的程序类似的程序以褐色固体形式获得，1.70g，11.4％产率，除了粗产物通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18 250x50mm，10μm，MeCN/H2O+0.1％TFA；20-60％)纯化。
制备53：6-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
6-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶从6-氯-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶和4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(制备27)遵循与制备51中所述的程序类似的程序以黄色固体形式获得，900mg，89.2％产率，除了粗产物通过制备型HPLC(WelchXtimate C18 150x40mm x 10μm，MeCN/H2O+0.1％TFA；24-44％)纯化。LCMS m/z＝238.0[M+H]+
制备54：6-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
6-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶从6-氯-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶和3,4-二氢-2H-吡喃遵循制备7中所述的程序以黄色油形式获得，1.40g，90.1％产率。LCMS m/z＝237.9[M+H]+
制备55：6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
向6-氯-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-[3,4-b]吡啶(制备51,252.4mg，1.05mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加NaH(168mg，4.20mmol，60％纯度)且将混合物在0℃下搅拌30分钟。添加异丙醇(250mg，1.05mmol)且将反应物于60℃下搅拌3小时。将反应物用水(一滴)淬灭，接着在真空中浓缩。通过(PE/EtOAc 50/50)纯化残余物，从而得到呈黄色油状物的6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(130mg，47.4％产率)。LCMS m/z＝262.0[M+H]+。
制备56至60
以下化合物从适当6-氯吡唑并[3,4-b]吡啶和醇遵循与制备55中所述的程序类似的程序来制备。
制备61：5-溴-6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
向6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(制备55，1.96g，7.5mmol)于AcOH(40mL)中的溶液中添加Br2(1.2g，7.5mmol)且将反应物在20℃下搅拌5小时。在真空中浓缩反应物，将残余物用饱和NaHCO3水溶液(40mL)淬灭且用EtOAc(80mLx 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩滤液。通过(PE/EtOAc＝34/66)纯化残余物，从而得到呈黄色油状物的5-溴-6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.3g，46％产率)。LCMS m/z＝339.9[M+H]+
制备62至66
以下化合物从适当吡唑并[3,4-b]吡啶遵循与制备61中所述的程序类似的程序来制备。
制备67：5-溴-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
5-溴-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶从5-溴-6-异丙氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(制备64)和3,4-二氢-2H-吡喃遵循与制备7中所述的程序类似的程序以无色油形式获得，350mg，91.5％产率。LCMS m/z＝339.9[M+H]+
制备68：5-溴-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
向5-溴-6-异丙氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(制备64,1.20g，4.69mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加K2CO3(1.30g，9.38mmol)和甲磺酸四氢-2H-吡喃-3-基酯(3.38g，18.76mmol)且将反应物于100℃下搅拌14小时。在真空中浓缩冷却的混合物，将残余物用水(100mL)稀释且用EtOAc(40mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。通过(PE/EtOAc 75:25至0:100)纯化残余物，从而产生呈黄色固体的5-溴-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(150mg，8.5％产率)。LCMS m/z＝340.2[M+H]+
制备69：6-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯
向5-溴-6-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑(制备36，2.20g，6.77mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(495.4mg，0.68mmol)和TEA(6.85g，67.7mmol)，接着将装有CO的反应物在80℃下在CO(50psi)下搅拌16小时。经由过滤冷却的混合物，在真空中浓缩滤液且通过(PE/EA＝85/15)纯化残余物，从而得到呈黄色固体的6-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(1.90g，92.2％产率)。LCMS m/z＝305.1[M+H]+
制备70至80
下表中的化合物从适当溴化物遵循与制备69中所述的程序类似的程序来制备。
制备81：6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲 酯
向5-溴-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(制备68，150mg，0.44mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加TEA(446.2mg，4.41mmol)和Pd(dppf)Cl2(32.3mg，0.044mmol)且将反应物在80℃下在CO(50psi)下搅拌14小时。在真空中浓缩冷却的反应物且通过(PE/EtOAc 75/25至0/100)纯化残余物，从而产生呈白色固体的6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(70mg，44.7％产率)。LCMS m/z＝320.3[M+H]+
制备82：6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸 甲酯
在N2下向5-溴-6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(制备61，90mg，0.26mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加TEA(267.7mg，2.65mmol)和Pd(dppf)Cl2(38.7mg，0.053mmol)且将反应混合物在80℃下在CO(50psi)下搅拌14小时。在真空中浓缩冷却的反应物且通过制备型TLC(PE/EtOAc＝34/66)纯化残余物，从而得到呈褐色油状物的6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(80mg，93.1％产率)。LCMS m/z＝320.0[M+H]+
制备83：6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸 苯酯
在室温下向5-溴-6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑(制备45,121.6mg，0.321mmol)、Pd(OAc)2(7.2mg，0.032mmol)、Xantphos(37.1mg，0.064mmol)和甲酸苯酯(97.9mg，0.80mmol)于MeCN(3mL)中的混合物中添加N,N-二乙基乙胺(81.1mg，0.80mmol)。将混合物密封且于90℃下加热过夜。经由过滤冷却的反应物且在真空中浓缩滤液。通过自动纯化系统(庚烷中的EtOAc 0/100至80/20)纯化残余物，从而得到呈橙黄色固体的6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(98.8mg，73.3％产率)。LCMS m/z＝421.2[M+H]+
制备84：6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸 苯酯
在室温下向5-溴-6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑(制备46，308.2mg，0.844mmol)、Pd(OAc)2(18.9mg，0.084mmol)、Xantphos(97.6mg，0.169mmol)和甲酸苯酯(257.6mg，2.11mmol)于MeCN(6mL)中的混合物中添加N,N-二乙基乙胺(213.5mg，2.11mmol)。将混合物密封且于90℃下加热过夜。经由过滤冷却的反应物且在真空中浓缩滤液。通过自动纯化系统(3:1EtOAc:EtOH，于庚烷中，0/100至50/50)纯化残余物，从而得到呈黄色胶状的6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(258.3mg，75.3％产率)。LCMS m/z＝407.3[M+H]+
制备85：6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸 苯酯
在室温下向5-溴-6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑(制备47,901mg，2.57mmol)、Pd(OAc)2(57.7mg，0.257mmol)、Xantphos(297.4mg，0.514mmol)和甲酸苯酯(784.6mg，6.42mmol)于MeCN(9mL)中的混合物中添加N,N-二乙基乙胺(650.2mg，6.42mmol)。将混合物密封且于90℃下加热过夜。经由过滤冷却的反应物且在真空中浓缩滤液。通过自动纯化系统(3:1EtOAc:EtOH，于庚烷中，0/100至50/50)纯化残余物，从而得到呈橙色固体的6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(631mg，62.6％产率)。LCMS m/z＝393.3[M+H]+
制备86：6-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸 苯酯
在室温下向5-溴-6-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑(制备48，216.3mg，0.595mmol)、Pd(OAc)2(13.3mg，0.06mmol)、Xantphos(68.9mg，0.119mmol)和甲酸苯酯(181.8mg，1.49mmol)于MeCN(4mL)中的混合物中添加N,N-二乙基乙胺(150.6mg，1.49mmol)。将混合物密封且于90℃下加热过夜。经由过滤冷却的反应物且在真空中浓缩滤液。通过自动纯化系统(3:1EtOAc:EtOH，于庚烷中，0/100至50/50)纯化残余物，从而得到呈橙黄色固体的6-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(208mg，86.4％产率)。LCMS m/z＝405.2[M+H]+
制备87：6-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯 酯
6-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯从5-溴-6-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑(制备49)遵循制备86中所述的程序获得。
制备88：6-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯 酯
6-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯从5-溴-6-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑(制备50)遵循制备86中所述的程序来制备。
制备89：6-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸
向6-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(制备69，1.90g，6.24mmol)于H2O(8mL)、MeOH(8mL)和THF(8mL)中的溶液中添加NaOH(748.8mg，18.72mmol)且将反应物在20℃下搅拌16小时。在真空中浓缩反应混合物，将残余物用水(30mL)稀释且用EtOAc(30mL)萃取。使用1M HCl(5mL)将水相酸化至pH 3且用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发，从而得到呈白色固体的6-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸(1.70g，93.8％产率)。LCMS m/z＝290.9[M+H]+
制备90：6-异丙氧基-2-(4-甲氧基丁-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸
向6-异丙氧基-2-(4-甲氧基丁-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(制备75，170mg，0.53mmol)于MeOH(3mL)和水(1mL)中的溶液中添加NaOH(64mg，1.59mmol)且将反应物于20℃-25℃下搅拌12小时。在真空中浓缩混合物，使用HCl(1M)将水相酸化至pH 3且用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发滤液，从而得到呈黄色油状物的标题化合物(150mg，92.0％产率)。LCMS m/z＝307.2[M+H]+
制备91：6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸从6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(制备70)遵循与制备90中所述的程序类似的程序以白色固体形式制备，290mg，粗制。LCMS m/z＝305.0[M+H]+
制备92：2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑-5-甲酸
2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑-5-甲酸从2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(制备73)遵循制备90中所述的程序以白色固体形式获得，70mg，粗制。LCMS m/z＝355.0[M+H]+
制备93：6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲酸
向6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(制备71，300mg，0.94mmol)于MeOH(2mL)和水(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(118.6mg，2.83mmol)且将反应物于25℃下搅拌3小时。使用1M HCl水溶液中和反应混合物，在真空中浓缩且冻干残余物，从而得到呈白色固体的6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲酸(280mg，粗制)。LCMS m/z＝304.9[M+H]+
制备94：6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
向6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(制备72,558.2mg，1.36mmol)于MeOH(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(32.6mg，1.36mmol)且将反应物在20℃下搅拌16小时。使用1M HCl将混合物酸化至pH 3，接着在真空中浓缩。将水层用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。在减压下蒸发滤液，从而产生呈白色固体的6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(790mg，粗制)。LCMS m/z＝383.1[M+H]+
制备95：6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
向6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(制备83,98.8mg，0.24mmol)于H2O(0.5mL)和THF(1.50mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(49.3mg，1.17mmol)且将反应物在室温下搅拌16小时。使用1M HCl中和混合物，接着用EtOAc(8mL x 3)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤且在减压下蒸发滤液，从而得到6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(102mg，粗制)，其不经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝345.2[M+H]+
制备96：6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
向6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(制备84,258.3mg，0.64mmol)于H2O(1mL)和THF(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(53.3mg，1.27mmol)且将反应物在室温下搅拌16小时。使用1M HCl中和混合物，接着用EtOAc(10mL x3)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤且在减压下蒸发滤液，从而得到呈黄色胶状的6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(233mg，粗制)，其不经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝331.1[M+H]+
制备97：6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
向6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(制备85,631mg，1.61mmol)于H2O(2mL)和THF(6mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(135.1mg，3.22mmol)且将反应物在室温下搅拌16小时。使用1M HCl中和混合物，接着用EtOAc(20mL x3)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤且在减压下蒸发滤液，从而得到呈褐色固体的6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(766mg，粗制)，其不经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝317.1[M+H]+
制备98：6-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
向6-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(制备86,208mg，0.514mmol)于H2O(1mL)和THF(3mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(43.2mg，1.03mmol)且将反应物在室温下搅拌16小时。使用1M HCl中和混合物，接着用EtOAc(10mL x3)萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤且在减压下蒸发滤液，从而得到6-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(190mg，粗制)，其不经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝329.1[M+H]+
制备99：6-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
6-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸从6-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(制备87)遵循与制备98中所述的程序类似的程序获得。
制备100：6-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
6-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸从6-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸苯酯(制备88)遵循与制备98中所述的程序类似的程序来制备。
制备101：2-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酸
向2-((1r,3r)-3-(苄基氧基)环丁基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(制备74，600mg，1.52mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg，10％纯度，湿的)且将反应物于50℃下在H2(50psi)下搅拌16小时。经由过滤混合物，并且在减压下蒸发滤液，从而得到呈无色油状物的2-((1r,3r)-3-羟基环丁基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酸(350mg，76％产率)。LCMS m/z＝304.9[M+H]+
制备102：6-异丙氧基-2-((1r,3r)-3-甲氧基环丁基)-2H-吲唑-5-甲酸
在0℃下向2-((1r,3r)-3-(羟基)环丁基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(制备101,350mg，1.15mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加NaH(92mg，2.30mmol，60％纯度)且将混合物搅拌30分钟。添加碘甲烷(1.17g，8.24mmol)且将反应物于25℃下搅拌2小时。将反应物用水(30mL)和NH4OH(28％w/w，5mL)淬灭，接着用EtOAc(30mL)萃取。使用1M HCl将水层酸化至pH 3，接着用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发滤液，从而得到呈黄色油状物的6-异丙氧基-2-((1r,3r)-3-甲氧基环丁基)-2H-吲唑-5-甲酸(300mg，73％产率)。LCMS m/z＝304.9[M+H]+
制备103：6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸
向6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(制备81，70mg，0.22mmol)于MeOH(2mL)和水(2mL)中的溶液中添加NaOH(17.5mg，0.44mmol)且将反应物在20℃下搅拌14小时。在真空中浓缩反应物且将残余物用KHSO4水溶液酸化至pH<7且在减压下蒸发，从而得到呈白色固体的6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(65mg，粗制)。LCMS m/z＝306.3[M+H]+
制备104：6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲 酸
在20℃下向6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(制备82,80mg，0.25mmol)于MeOH(1mL)和水(1mL)中的溶液中添加NaOH(20mg，0.50mmol)且将反应物在20℃下搅拌5小时。在真空中浓缩混合物以除去MeOH，将溶液使用KHSO4水溶液中和，接着在减压下蒸发，从而得到呈白色固体的6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(50mg，98.1％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.33(d,6H),1.58-1.67(m,1H),1.88-1.97(m,1H),2.81-2.88(m,1H),3.47-3.53(m,1H),3.61-3.70(m,2H),3.75-3.81(m,1H),4.35(d,2H),5.35-5.42(m,1H),8.45(s,1H),8.51(s,1H)
制备105：6-环丁氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲 酸
向6-环丁氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(制备76,600mg，1.81mmol)于MeOH(5mL)和水(5mL)中的溶液中添加NaOH(144.8mg，3.62mmol)且将反应物在20℃下搅拌14小时。在真空中浓缩混合物且将残余物水溶液用KHSO4溶液酸化至pH<7，接着在减压下蒸发，从而得到呈白色固体的6-环丁氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(550mg，粗制)。LCMS m/z＝318.4[M+H]+
制备106：6-(环戊基氧基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 5-甲酸
6-(环戊基氧基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸从6-(环戊基氧基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(制备77)遵循制备105中所述的程序以白色固体形式获得，350mg，82.0％产率。LCMS m/z＝332.3[M+H]+
制备107：6-异丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸
6-异丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸从6-异丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(制备79)遵循制备105中所述的程序以白色固体形式获得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.33(d,6H),2.08-2.15(m,2H),3.23(s,3H),3.28-3.30(m,2H),4.38(t,2H),5.34-5.41(m,1H),8.39(s,1H),8.50(s,1H)。
制备108：6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸
6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸从6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(制备78)遵循制备105中所述的程序以白色固体形式获得，190mg，99.4％产率。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.43(d,6H),2.13-2.16(m,2H),2.19-2.28(m,2H),3.60-3.66(m,2H),4.09-4.13(m,2H),4.63-4.70(m,1H),5.51-5.56(m,1H),8.36(s,1H),8.64(s,1H)
制备109：6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸
6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸从6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(制备80)遵循制备105中所述的程序以白色固体形式制备，290mg，粗制。LCMS m/z＝306.0[M+H]+
制备110：6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基酯
向6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(制备109，1.70g，5.57mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中添加吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(1.49g，11.14mmol)和(10mL)且将反应物在20℃下搅拌3小时。在真空中浓缩反应物，将残余物用NaHCO3水溶液(100mL)稀释且用EtOAc(60mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发滤液。通过(PE:EtOAc＝75/25至0/100)纯化粗产物，从而得到呈白色固体的6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基酯(1.80g，68.9％产率)。LCMS m/z＝422.3[M+H]+
制备111至115
以下化合物从适当羧酸和胺遵循与制备110中所述的程序类似的程序来制备。
制备116：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-乙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺
向N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-乙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备111,400mg，0.96mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液中添加4M HCl/EtOAc(5mL)且将反应混合物在20℃下搅拌16小时。在真空中浓缩混合物且使用NaHCO3(10mL)中和残余物且用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发，从而得到呈白色固体的N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-乙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺(300mg，94.0％产率)。LCMS m/z＝332.9[M+H]+
制备117：6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺从6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备113)遵循制备116中所述的程序以褐色固体形式获得，170mg，70.8％产率。LCMS m/z＝337.0[M+H]+
制备118：N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺
N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺从N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备112)遵循制备116中所述的程序以褐色固体形式获得，210mg，粗制。
制备119：6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5- 甲酰胺
向6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基酯(制备110,1.70g，4.03mmol)于DCM(12mL)中的溶液中添加TFA(4mL)且将反应物在20℃下搅拌14小时。将反应物使用饱和NaHCO3水溶液(120mL)中和且用DCM(60mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发滤液。通过 (PE:EtOAc＝75/25至100/0)纯化残余物，从而得到呈黄色固体的6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(1.10g，72.7％产率)。LCMS m/z＝338.2[M+H]+
制备120：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5- 甲酰胺
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺从N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(制备114)遵循与制备119中所述的程序类似的程序以白色固体形式获得，130mg，59.8％产率，除了所述化合物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝2/1)纯化。LCMS m/z＝348.0[M+H]+
制备121：6-异丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰 胺
6-异丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺从6-异丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(制备115)遵循制备119中所述的程序以白色固体形式获得，98mg，66.8％产率。LCMSm/z＝327.9[M+H]+
制备122：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氢-2H- 吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺从6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(制备94)和6-(二氟甲基)吡啶-2-胺遵循与制备110中所述的程序类似的程序获得，250mg，43.0％产率。
制备123：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲 唑-5-甲酰胺
将N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备122,590mg，1.16mmol)于TFA(20mL)中的溶液在20℃下搅拌16小时。在真空中浓缩混合物且将残余物使用NaHCO3水溶液(10mL)中和。将水溶液用EtOAc(20mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发，从而得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(387mg，77.3％产率)。LCMS m/z＝389.1[M+H]+
制备124：6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲 酰胺
在0℃下在N2下向6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(制备104，1.0g，0.56mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加SOCl2(79.5mg，0.67mmol)和一滴DMF且将反应物在20℃下搅拌16小时。在真空中浓缩混合物且将残余物用THF(5mL)稀释且添加NH4OH(697.0mg，5.57mmol，28％纯度)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时，接着用水(30mL)稀释且用EtOAc(40mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。在减压下蒸发滤液，从而得到呈白色固体的6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(150mg，85.9％产率)。LCMS m/z＝305.0[M+H]+
制备125：6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺从6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(制备91)遵循制备124中所述的程序以白色固体形式获得，100mg，粗制。LCMS m/z＝304.1[M+H]+
制备126：6-环丁氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在0℃下在N2下向环丁醇(14.56g，201.9mmol，15.83mL，6.0当量)于THF(200.00mL)中的溶液中添加氢化钠(5.39g，134mmol，60％纯度，4.0当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，接着向反应混合物中添加6-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(制备54；8.00g，33.6mmol，1.0当量)。将混合物于60℃下搅拌14小时。用水(20mL)淬灭反应物。在真空下蒸发THF，从而产生残余物。将残余物用水(80mL)稀释，用EtOAc(50mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下蒸发。通过Combi-Flash(PE:EA 6:1至1:1)纯化残余物，从而产生呈白色固体的6-环丁氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(8.70g，85.1％产率)。LCMS:m/z＝274.3[M+H]+。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.68-1.62(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.85-1.77(m,2H),1.93-1.85(m,1H),2.00-1.95(m,1H),2.27-2.13(m,3H),2.57-2.50(m,2H),2.71-2.62(m,1H),3.83-3.75(m,1H),4.16-4.10(m,1H),5.33-5.25(m,1H),5.94(dd,J1＝10.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(s,1H)。
制备127：6-环丁氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在20℃下向6-环丁氧基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(8.70g，31.8mmol，1.0当量)于二噁烷(80.00mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，80.0mL)。将反应物在20℃下搅拌4小时。TLC(PE:EA＝3:1,Rf～0.4)显示观察到一个新的主要斑点。将反应物缓慢倒入饱和NaHCO3水溶液(500mL)中且用EtOAc(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下蒸发，从而产生呈白色固体的6-环丁氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(6.00g，89.6％产率)。LCMS:m/z＝190.3[M+H]+。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ:1.78-1.71(m,1H),1.92-1.87(m,1H),2.23-2.16(m,2H),2.57-2.54(m,2H),5.38-5.32(m,1H),6.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(s,1H)。
制备128：5-溴-6-环丁氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在20℃下向-环丁氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(6.00g，31.7mmol，1.0当量)于AcOH(80.00mL)中的溶液中添加Br2(5.07g，31.7mmol，1.63mL，1.0当量)。将混合物在20℃下搅拌4小时。LCMS显示获得56.7％所需产物，并且剩余24.9％起始材料。将混合物缓慢倒入NaHCO3水溶液(800mL)中，用EtOAc(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤；在真空下蒸发。通过Combi-Flash(DCM:EtOAc 1:0至5:1)纯化残余物，从而产生呈白色固体的5-溴-6-环丁氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(5.40g，57.2％产率)。LCMS:m/z＝268.2[M+H]+。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:1.78-1.73(m,1H),1.93-1.90(m,1H),2.30-2.25(m,2H),2.57-2.54(m,2H),5.34-5.28(m,1H),7.90(s,1H),8.18(s,1H)。
制备129：5-溴-6-环丁氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶
在20℃下向5-溴-6-环丁氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(4.60g，17.2mmol，1.0当量)于DMF(200.00mL)中的溶液中添加K2CO3(14.23g，102.9mmol，6.0当量)和外消旋-(R)-甲磺酸四氢-2H-吡喃-3-基酯(18.55g，102.9mmol，6.0当量)。将反应物于100℃下搅拌14小时。LCMS显示获得12.7％所需产物，并且剩余13.8％起始材料。过滤反应物且在真空下蒸发滤液。将残余物用水(80mL)稀释，用EtOAc(60mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥；过滤且在真空下蒸发。通过Combi-Flash(PE:EA 3:1至1:1)纯化残余物，从而产生粗产物(1.3g)。通过制备型TLC(PE:EA＝1:1)纯化粗产物，从而产生呈黄色油状物的5-溴-6-环丁氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(700mg，9.68％产率)。LCMS:m/z＝354.2[M+H]+。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:1.73-1.66(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.89-1.83(m,1H),1.96-1.90(m,1H),2.28-2.20(m,2H),2.43-2.37(m,1H),2.62-2.57(m,2H),3.68-3.62(m,2H),3.94-3.89(m,1H),4.00-3.95(m,1H),4.18-4.14(m,1H),4.52-4.46(m,1H),5.46-5.39(m,1H),7.91(s,1H),8.12(s,1H)。
制备130：6-环丁氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸 甲酯
在20℃下在氩下向5-溴-6-环丁氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(700mg，1.99mmol，1.0当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加TEA(2.01g，19.9mmol，2.77mL，10.0当量)和Pd(dppf)Cl2(145.4mg，198.7μmol，0.1当量)。将混合物在80℃下在一氧化碳(50psi)下搅拌14小时。LCMS显示获得37.0％所需产物，并且剩余41.7％起始材料。在真空下蒸发反应物，从而产生残余物。通过Combi-Flash(PE:EtOAc 3:1至1:1)纯化残余物，从而产生呈黄色固体的6-环丁氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(130mg，17.8％产率)。LCMS m/z＝331.9[M+H]+
制备131：6-环丁氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸
在20℃下向6-环丁氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸甲酯(130.0mg，392.3μmol，1.0当量)于MeOH(2mL)和水(2mL)中的溶液中添加NaOH(31.4mg，784.6μmol，2.0当量)。将反应物在20℃下搅拌14小时。在真空下蒸发MeOH。将混合物用KHSO4水溶液酸化至pH<7且在真空下蒸发，从而产生呈白色固体的6-环丁氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(110mg，79.5％产率)。LCMS:m/z＝318.3[M+H]+。1H NMR:(500MHz,DMSO-d6)δ:1.70-1.61(m,2H),1.81-1.71(m,2H),2.08-1.99(m,2H),2.21-2.16(m,2H),2.44-2.38(m,2H),3.48-3.42(m,1H),3.72(dd,J1＝10.5Hz,J2＝9.0Hz,1H),3.85-3.81(m,1H),4.03(dd,J1＝11.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),4.50-4.43(m,1H),5.17-5.10(m,1H),7.79(s,1H),8.22(s,1H)。
制备132：5-溴-6-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑
向配备有搅拌棒的30mL小瓶中添加1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-胺(203mg，1.60mmol)和iPrOH(8.00mL)。一次性添加5-溴-4-(环丁氧基)-2-硝基-苯甲醛(400mg，1.33mmol)，之后添加TEA(134.6mg，1.330mmol，185.4μL)。将小瓶用衬有特氟隆(Teflon)的盖密封，并且将所得黄色溶液在搅拌下加热至80℃过夜。将混合物冷却至室温且经由注射器一次性添加三丁基磷烷(807mg，3.99mmol，996μL)。再次密封容器，并且将橙色溶液在80℃下再搅拌16小时。将混合物冷却至室温且用EtOAc(10mL)稀释。将有机物用饱和氯化铵溶液(10mL)、盐水(10ml)洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤溶液，并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶(PE:EA＝10:1至3:1)纯化残余物，从而产生呈黄色固体的5-溴-6-(环丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)吲唑(240mg，40.7％产率)。LCMS:m/z＝379.1[M+H]+。
制备133：6-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸 甲酯
向5-溴-6-(环丁氧基)-2-[(1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]吲唑(165.0mg，437.3μmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(32.0mg，43.7μmol)和TEA(442mg，4.37mmol，609μL)。将混合物用CO脱气3次且将其在80℃下在CO(50psi)下搅拌16小时。在真空中浓缩混合物，从而产生残余物，通过Combi Flash(PE/EtOAc＝1/1)对其进行纯化，从而产生呈褐色固体的6-(环丁氧基)-2-[(1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]吲唑-5-甲酸甲酯(137mg，83.5％产率)。LCMS:m/z＝357.5[M+H]+。
制备134：6-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
在15℃下向6-(环丁氧基)-2-[(1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]吲唑-5-甲酸甲酯(137mg，384μmol)于MeOH(2mL)和水(2mL)中的混合物中一次性添加氢氧化锂(64.6mg，1.54mmol)。将混合物在15℃下搅拌16小时。将混合物用饱和HCl水溶液稀释直至pH＝7。在真空中浓缩混合物，从而产生残余物，将其从水重结晶，通过冻干干燥，从而得到呈褐色固体的6-(环丁氧基)-2-[(1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]吲唑-5-甲酸(130mg，353μmol，91.9％产率)。LCMS:m/z＝343.3[M+H]+。
制备135：5-溴-6-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑
向配备有搅拌棒的100mL小瓶中添加5-溴-4-(环丁氧基)-2-硝基-苯甲醛(3.00g，10.0mmol)和异丙醇(50mL)。一次性添加1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-胺(1.77g，10.0mmol，盐酸盐)，之后添加TEA(1.01g，10.0mmol，1.39mL)。将小瓶用衬有特氟隆的盖密封，并且将所得黄色溶液在搅拌下加热至80℃过夜。将混合物冷却至室温且经由注射器一次性添加三丁基膦(6.27g，31.0mmol，7.74mL)。再次密封容器，并且将橙色溶液在80℃下再搅拌16小时。将混合物冷却至室温且用EtOAc(100mL)稀释。将有机物用饱和氯化铵溶液(50mL)、盐水(50ml)洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤溶液，并且在真空中浓缩滤液，从而产生呈白色固体的5-溴-6-(环丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)吲唑(2.20g，5.62mmol，56.2％产率)。LCMS:m/z＝393.0[M+H]+。
制备136：6-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸 甲酯
将5-溴-6-(环丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)吲唑(2.35g，6.01mmol)、Pd(dppf)Cl2(219.7mg，300.3μmol)和TEA(729mg，7.21mmol，999μL)溶解于无水MeOH(100.0mL)中。将反应混合物于150℃下在40atm.一氧化碳下的压力容器中加热18小时。蒸发溶剂且将混合物倒入50mL水中。将混合物用EtOAc(2*50mL)萃取且将有机物经Na2SO4干燥且蒸发至干燥，产生呈黄色固体的6-(环丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)吲唑-5-甲酸甲酯(2.15g，96.6％产率)。LCMS:m/z＝371.2[M+H]+。
制备137：6-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸
向配备有磁力搅拌器的250-ml圆底烧瓶中装入THF(90.00mL)和水(10.00mL)中的6-(环丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)吲唑-5-甲酸甲酯(2.15g，5.80mmol)、氢氧化锂单水合物(243.4mg，5.80mmol)。将所得混合物在室温下搅拌48小时。接着，在真空中蒸发THF，添加H2O(50mL)和活性炭(1g)，并且立即过滤混合物。接着将滤液用浓HCl酸化至pH 3-4且过滤沉淀，用水洗涤且风干，从而产生呈白色固体的化合物6-(环丁氧基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)吲唑-5-甲酸(2.00g，5.50mmol，94.8％产率)。LCMS:m/z＝357.4[M+H]+。
实施例
实施例1：6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲 唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
在0℃下在N2下向6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(制备15，100mg，0.335mmol)和K2CO3(92.7mg，0.670mmol)于DMF(2mL)中的混合物中添加3-(碘甲基)四氢呋喃(71.1mg，0.335mmol)。将混合物于100℃下加热过夜。冷却反应物，经由 垫过滤且在真空中蒸发至干燥且通过制备型HPLC(SunFire C18柱，60mL/min流速，MeCN/H2O/0.1％TFA；梯度(有机％)：10-70)纯化残余物，从而得到呈白色固体的6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(36mg，28％)。LCMS m/z＝383[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.76(td,1H),2.01-2.14(m,1H),2.93-3.06(m,1H),3.65(dd,1H),3.73-3.83(m,2H),3.88-4.00(m,4H),4.12(s,3H),4.46(d,2H),6.58(d,1H),7.16(s,1H),7.72(t,1H),7.87(br d,1H),8.43(d,1H),8.51(s,1H)
实施例2-6
标题化合物以类似于针对实施例1所述的方式的方式使用如下表中所示的适当吲唑和烷基卤化物(SunFire C18柱，60mL/min流速，MeCN/H2O/0.1％TFA；梯度(有机％)：10-70)来制备：
实施例7：N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4- c]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐
部分A.
在Ar下向1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酸甲酯(500mg，2.82mmol)和K2CO3(780mg，5.64mmol)于DMF(7mL)中的混合物中添加3-(碘甲基)四氢呋喃(1.20g，5.64mmol)且将反应混合物于100℃下加热18小时。将冷却的反应物用盐水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机物洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发至干燥，从而得到区域异构体的混合物(400mg，54％)，其不经任何进一步纯化即用于部分B中。
部分B.
向部分A(200mg，0.765mmol)和6-甲氧基吡啶-2-胺(143mg，1.15mmol)于THF(8mL)中的混合物中添加DABAL-Me3(334mg，1.30mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用MeOH淬灭，之后添加EtOAc和Na2SO4。过滤所得混合物且在真空中蒸发至干燥且使用制备型HPLC(SunFire C18柱，60mL/min流速，MeCN/H2O/0.1％TFA；梯度(有机％)：5-95)纯化残余物，从而得到N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐(17.3mg，4.9％)。LCMS m/z＝354[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.71-1.85(m,1H),2.03-2.15(m,1H),2.98-3.09(m,1H),3.67(dd,1H),3.74-3.85(m,2H),3.94(s,4H),4.62(d,2H),6.58(d,1H),7.72(t,1H),7.91(d,1H),8.64-8.69(m,2H),9.24(s,1H)。
实施例8：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并 [3,4-c]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐(21mg，5.9％)使用与针对实施例7所述的方法类似的方法在部分B中使用6-(二氟甲基)吡啶-2-胺来制备。通过制备型HPLC(SunFire C18柱，60mL/min流速，MeCN/H2O/0.1％TFA；梯度(有机％)：10-70)纯化。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.78(td,1H),2.00-2.14(m,1H),2.97-3.09(m,1H),3.67(dd,2H),3.73-3.87(m,3H),3.93(br d,1H),4.62(d,2H),6.49-6.83(m,1H),7.45(d,1H),8.02(t,1H),8.53(d,1H),8.66(s,2H),9.23(s,1H)。
实施例9：N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑- 5-甲酰胺三氟乙酸盐
部分A.
在Ar下向7-甲基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(200mg，1.05mmol)和K2CO3(290mg，2.10mmol)于DMF(7mL)中的混合物中添加3-(碘甲基)四氢呋喃(223mg，1.05mmol)且将反应混合物于100℃下加热18小时。将冷却的反应物用盐水稀释且用EtOAc(4x10 mL)萃取。将合并的有机物洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发至干燥，从而得到区域异构体的混合物，其不经任何进一步纯化即用于部分B中。
部分B.
向部分A和6-甲氧基吡啶-2-胺(95mg，0.77mmol)于THF(5mL)中的混合物中添加DABAL-Me3(222mg，0.87mmol)且将混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用H2O淬灭，之后添加NaHCO3以碱化混合物且用EtOAc(2x)萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发至干燥且通过制备型HPLC(SunFire C18柱，60mL/min流速，MeCN/H2O/0.1％TFA；梯度(有机％)：5-95)纯化残余物，从而得到N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(1.2mg，0.64％)。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.73-1.84(m,1H),1.99-2.08(m,1H),2.85-2.92(m,1H),3.61-3.70(m,2H),3.72-3.80(m,1H)3.93(s,3H),3.94-3.99(m,1H),4.60-4.68(m,2H),6.55(d,1H),7.69(t,1H),7.77(s,1H),7.80(d,1H),8.16(s,1H),8.29(s,1H)。
实施例10：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑- 5-甲酰胺。
部分1.在0℃下在Ar下向6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(制备5,500mg，2.42mmol)和K2CO3(501.70mg，3.63mmol)于DMF(5.00mL)中的溶液中添加1-碘-2-甲氧基-乙烷(675mg，3.63mmol)。将所得混合物于100℃下加热24小时。将冷却的混合物用H2O(25mL)稀释且用EtOAc(4x10mL)萃取。将合并的有机物用H2O(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发至干燥，从而得到呈黄色油状物的6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯和6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯的混合物，其不经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝265[M+H]+。
部分2.将6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯和6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(部分1；600mg，2.46mmol)和K2CO3(622mg，4.50mmol)于H2O(5mL)和MeOH(2mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。在真空中蒸发反应混合物，用H2O稀释，并且用活性炭处理。通过过滤除去固体，并且通过添加浓HCl将滤液酸化至pH 4-5。通过过滤除去沉淀，用H2O洗涤且风干，从而产生呈白色固体的6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-甲酸和6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酸(550mg，89％)的混合物，其不经进一步纯化即用于部分3。LCMS m/z＝251[M+H]+。
部分3.向6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-甲酸和6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酸(2.40mmol)于二噁烷(10mL)中的异构体混合物中添加CDI(428mg，2.64mmol)且在室温下搅拌1小时。向混合物中添加6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(346mg，2.40mmol)且将反应物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并且用EtOAc萃取。将合并的有机物用H2O、NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发至干燥。通过制备型HPLC(XBridge C18 100*19mm 5μm；0.1％NH4OH-MeOH；有机％：40-65)纯化残余物，从而得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(18.0mg，1.97％)。LCMS m/z＝377[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:3.35(s,3H),3.87-3.90(m,2H),4.13(s,3H),4.54-4.57(m,2H),6.56(t,1H),7.13(s,1H),7.38(d,1H),7.88(t,1H),8.13(s,1H),8.53-8.59(m,1H),8.73(s,1H),10.48(s,1H)。
实施例11：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)- 2H-吲唑-5-甲酰胺
部分1.在0℃下在Ar下向6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(制备5,500mg，2.42mmol)和K2CO3(502mg，3.63mmol)于DMF(5.00mL)中的溶液中添加3-溴甲基四氢呋喃(600mg，3.63mmol)。将所得混合物于100℃下加热24小时。将冷却的混合物用H2O(25mL)稀释且用EtOAc(4x10mL)萃取。将合并的有机物用H2O(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发至干燥，从而得到呈黄色油状物的6-甲氧基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-5-甲酸酯和6-甲氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯的混合物(620mg)，其不经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝291[M+H]+。
部分2.将6-甲氧基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯和6-甲氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯(部分1；620mg，2.46mmol)和K2CO3(774mg，5.6mmol)于H2O(5mL)和MeOH(2mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物在真空中蒸发至干燥，用H2O稀释且用活性炭处理。通过过滤除去固体，并且通过添加浓HCl将滤液酸化至pH 4-5。通过过滤除去所得沉淀，洗涤(H2O)且风干，从而产生呈白色固体的6-甲氧基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-5-甲酸和6-甲氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酸的混合物(580mg)，其不经进一步纯化即用于部分3。LCMS m/z＝277[M+H]+。
部分3.向6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-甲酸和6-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-甲酸(580mg，2.17mmol)于DMF(10mL)中的异构体混合物中添加HATU(993mg，2.60mmol)和DIPEA，之后添加6-(二氟甲基)吡啶-2-胺(313mg，2.17mmol)，将反应物于30℃下搅拌14小时。将反应混合物倒入H2O(20mL)中且用EtOAc(4 x 25mL)萃取。将合并的有机物用H2O(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发至干燥。通过HPLC(Sunfire C18 100*19mm 5μm；H2O-MeOH；有机％：40-60)纯化残余物，从而得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(13.5mg，1.6％)。LCMS m/z＝403[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.61-1.74(m,1H),2.01-2.13(m,1H),2.96-3.08(m,1H),3.54-3.64(m,1H),3.69-3.81(m,2H),3.83-3.94(m,1H),4.10(s,3H),4.30-4.41(m,2H),6.56(t,1H),7.1(s,1H),7.35(d,1H),7.85(t,1H),8.01(s,1H),8.53(d,1H),8.69(s,1H),10.43(s,1H)。
实施例12：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-甲基丁基)- 2H-吲唑-5-甲酰胺
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(3-甲氧基-3-甲基丁基)-2H-吲唑-5-甲酰胺以类似于实施例11的方式使用6-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(制备5)、1-溴-3-甲氧基-3-甲基丁烷和6-(二氟甲基)吡啶-2-胺来制备。制备型HPLC：XBridge C18 100*19mm5μm；0.1％NH4OH-MeOH；有机％：50-75)LCMS m/z＝419[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.25(s,6H),2.22-2.25(m,2H),3.25(s,3H),4.12(s,3H),4.47-4.50(m,2H),6.56(t,1H),7.14(s,1H),7.38(d,1H),7.88(t,1H),8.06(s,1H),8.57(d,1H),8.71(s,1H),10.49(s,1H)。
实施例13：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-异丙氧基- 2H-吲唑-5-甲酰胺
向N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备20，100mg，0.289mmol)和4-溴-2-甲基丁-2-醇(57.9mg，0.346mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(79.8mg，0.577mmol)且将混合物于110℃下加热16小时。过滤反应混合物，并且通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150x30mm x 5μm；流动相：40％-70％H2O(10mM，NH4HCO3)-MeCN)纯化滤液，从而得到呈白色固体的N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺(23.5mg，18.7％)。LCMS m/z＝433[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.28(s,6H),1.57(d,6H),2.10-2.20(m,2H),4.50-4.63(m,2H),4.96(dt,1H),6.45-6.72(m,1H),7.15(s,1H),7.41(d,1H),7.98(t,1H),8.40(s,1H),8.45(d,1H),8.61(s,1H)。
实施例14-17.
标题化合物以类似于针对实施例13所述的方式的方式使用适当吲唑和适当烷基化剂来制备且通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Synergi C18 150x30mm x 4μm；MeCN/H2O(0.05％HCl)]使用下表中所示的梯度来纯化：
实施例18和19：(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氢呋喃-3- 基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺和(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氢呋 喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
[绝对立体化学任意地分配]
(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺和(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺通过SFC分离N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(实施例11)(柱：Phenomenex-纤维素-2(250mm x 30mm，5μm)；流动相：45％0.1％NH4OH/IPA)来获得。
峰1：白色固体；LCMS m/z＝403[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.71-1.80(m,1H),2.03-2.13(m,1H),2.96-3.02(m,1H),3.62-3.66(m,1H),3.75-3.82(m,2H),3.91-3.97(m,1H),4.12(s,3H),4.44(d,2H),6.51-6.80(m,1H),7.16(s,1H),7.43(d,1H),7.99(t,1H),8.41(s,1H),8.49(d,1H),8.57(s,1H)。
峰2：白色固体；LCMS m/z＝403[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.71-1.80(m,1H),2.03-2.13(m,1H),2.96-3.02(m,1H),3.62-3.66(m,1H),3.75-3.82(m,2H),3.91-3.97(m,1H),4.12(s,3H),4.45(d,2H),6.51-6.80(m,1H),7.16(s,1H),7.44(d,1H),8.00(t,1H),8.42(s,1H),8.49(d,1H),8.54(s,1H)。
实施例20和21：(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3- 基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺和(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-((四氢 呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
[绝对立体化学任意地分配]
向N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备20，200mg，0.577mmol)和甲磺酸(四氢呋喃-3-基)甲基酯(J Med Chem,2018,145,770-789,135.3mg，0.751mol)于DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(160mg，1.15mmol)且将混合物加热至95℃并保持16小时。过滤反应混合物且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150x30mm x4μm；49％-69％水(0.05％HCl)-MeCN)纯化滤液，从而产生实施例20和21的对映异构体混合物，通过SFC(柱：Phenomenex-纤维素-2 250mm x 30mm x 5μm；流动相：45％的0.1％NH4OH/IPA)对其进行分离，从而得到呈白色固体的(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺和(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺。
峰1：(23mg，9.3％，RT＝6.328分钟)；LCMS m/z＝431[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:8.63(s,1H),8.40-8.50(m,2H),7.99(t,1H),7.42(d,1H),7.17(s,1H),6.40-6.70(m,1H),4.90-5.00(m,1H),4.45(d,2H),3.90-4.00(m,1H),3.70-3.80(m,2H),3.30-3.40(m,1H),2.95-3.05(m,1H),2.00-2.10(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.50-1.60(m,6H)。
峰2：(25mg，10％，RT＝6.741分钟)；LCMS m/z＝431[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)8.63(s,1H),8.40-8.50(m,2H),7.99(t,1H),7.42(d,1H),7.17(s,1H),6.40-6.70(m,1H),4.90-5.00(m,1H),4.45(d,2H),3.90-4.00(m,1H),3.70-3.80(m,2H),3.30-3.40(m,1H),2.95-3.05(m,1H),2.00-2.10(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.50-1.60(m,6H)。
实施例22和23：(S)-6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲 基)-2H-吲唑-5-甲酰胺和(R)-6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲 基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
[绝对立体化学任意地分配]
(S)-6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺和(R)-6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺通过SFC分离(柱：Chiralpak AD-H 250mm x 30mm，5μm；流动相：于CO2中的40％EtOH+0.1％DEA)6-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(实施例1)来获得。
峰1：LCMS m/z＝383[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.63-1.67(m,1H),1.92-1.98(m,1H),2.83-2.91(m,1H),3.53-3.55(m,1H),3.66-3.70(m,2H),3.80-3.85(m,4H),4.01(s,3H),4.33(d,2H),6.44(d,1H),7.04(s,1H),7.58(t,1H),7.76(d,1H),8.29(s,1H),8.39(s,1H)。
峰2：LCMS m/z＝383[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.63-1.67(m,1H),1.92-1.98(m,1H),2.83-2.91(m,1H),3.53-3.55(m,1H),3.66-3.70(m,2H),3.80-3.85(m,4H),4.01(s,3H),4.33(d,2H),6.44(d,1H),7.04(s,1H),7.58(t,1H),7.76(d,1H),8.29(s,1H),8.39(s,1H)。
实施例24：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H- 吲唑-5-甲酰胺盐酸盐
向N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备21，80mg，0.251mmol)和4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(77.3mg，0.302mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(69.5mg，0.503mmol)且将混合物于95℃下加热16小时。过滤反应混合物且通过制备型HPLC(Phenomenex Synergi C18 150x30mm；4μm；50％-70％MeCN/H2O(0.05％HCl))纯化滤液，从而产生呈白色固体的N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐(9.9mg，19％)。LCMS m/z＝403.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:2.05-2.12(m,4H),3.45-3.55(m,2H),3.96(s,3H),4.00(d,2H),4.67-4.76(m,1H),6.74-7.03(m,1H),7.17(s,1H),7.43(d,1H),8.03(t,1H),8.27(s,1H),8.41(d,1H),8.54(s,1H),10.69(s,1H)。
实施例25-41.
标题化合物从适当吲唑(吲唑-1至7)和适当烷基化剂(R-X)使用类似于针对实施例24所述的方法的方法来制备。所述表含有所用吲唑的以下代码：
吲唑-1：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备20)；吲唑-2：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-乙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备116)；吲唑-3：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(制备120)；吲唑-4：N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备118)；吲唑-5：6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备117)；吲唑-6：6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(制备119)；吲唑-7：6-异丙氧基-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(制备121)。
实施例42和43：(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡 喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺和(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-(四氢- 2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
*立体化学任意地分配
向N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备20，500mg，1.44mmol)和4-甲基苯磺酸四氢-2H-吡喃-3-基酯(442mg，1.73mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加K2CO3(398mg，2.88mmol)且将混合物于100℃下加热16小时。过滤反应混合物且通过制备型HPLC(Phenomenex Synergi C18 150x30mm，4μm；58-78％MeCN/H2O(0.05％HCl))纯化滤液，从而得到呈白色固体的N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(50mg，8％)。通过制备型SFC(Daicel Chiralcel OD-H；250x30mm，5μm；30％IPA+0.1％NH4OH，于CO2中)进一步纯化，得到(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺和(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺。
*峰1，实施例42；产率：22mg，44％；LCMS m/z＝431.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.57(d,6H),1.80-1.82(m,2H),2.31-2.33(m,2H),3.61-3.64(m,1H),3.90-3.92(m,2H),4.15(d,1H),4.58-4.60(m,1H),4.93-4.95(m,1H),6.58-6.72(m,1H),7.14(s,1H),7.40(d,1H),7.98(t,1H),8.44-8.50(m,2H),8.61(s,1H)。
*峰2，实施例43；产率：18mg，36％；LCMS m/z＝431.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.57(d,6H),1.80-1.82(m,2H),2.31-2.33(m,2H),3.61-3.64(m,1H),3.90-3.92(m,2H),4.15(d,1H),4.58-4.60(m,1H),4.93-4.95(m,1H),6.58-6.72(m,1H),7.14(s,1H),7.40(d,1H),7.98(t,1H),8.44-8.50(m,2H),8.61(s,1H)。
实施例44和45：(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-(四氢呋喃-3- 基)-2H-吲唑-5-甲酰胺和(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-(四氢呋喃-3- 基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
*立体化学任意地分配
标题化合物从N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备20)和4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-基酯使用类似于针对实施例42和43所述的方法的方法来制备。制备型SFC(Daicel Chiralcel OD-H；250x30mm，5μm；于CO2中的45％IPA+0.1％NH4OH)得到(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺和(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-(四氢呋喃-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺。
*峰1，实施例44；产率：27mg，38.6％；LCMS m/z＝417.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.46(d,6H),2.35-2.37(m,1H),2.51-2.53(m,1H),3.86-3.89(m,1H),4.06-4.09(m,2H),4.12(d,1H),4.82-4.84(m,1H),5.22-5.34(m,1H),6.50-6.61(m,1H),7.06(s,1H),7.31(d,1H),7.87(t,1H),8.33-8.35(m,2H),8.51(s,1H)。
*峰1，实施例45；产率：25mg，35.7％；LCMS m/z＝417.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.46(d,6H),2.35-2.37(m,1H),2.51-2.53(m,1H),3.86-3.89(m,1H),4.06-4.09(m,2H),4.12(d,1H),4.82-4.84(m,1H),5.22-5.34(m,1H),6.50-6.61(m,1H),7.06(s,1H),7.31(d,1H),7.87(t,1H),8.33-8.35(m,2H),8.51(s,1H)。
实施例46和47：(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃- 4-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺和(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2,2-二甲 基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺
*立体化学任意地分配
标题化合物从N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备20)和甲磺酸2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基酯使用类似于针对实施例42和43所述的方法的方法来制备。制备型SFC(Daicel Chiralcel OD-H；250x30mm，10μm；于CO2中的55％EtOH+0.1％NH4OH)得到(R)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺和(S)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-6-异丙氧基-2H-吲唑-5-甲酰胺。
*峰1，实施例46；产率：16mg，34.9％；LCMS m/z＝459.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.35(s,3H),1.42(s,3H),1.59(d,6H),2.08-2.10(m,1H),2.17-2.21(m,3H),3.94-3.96(m,2H),4.98-5.01(m,2H),6.52-6.74(m,1H),7.19(s,1H),7.43(d,1H),8.01(t,1H),8.19-8.47(m,2H),8.65(s,1H)。
*峰2，实施例47；产率：15mg，37.5％；LCMS m/z＝459.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.35(s,3H),1.42(s,3H),1.59(d,6H),2.08-2.10(m,1H),2.17-2.21(m,3H),3.94-3.96(m,2H),4.98-5.01(m,2H),6.52-6.74(m,1H),7.19(s,1H),7.43(d,1H),8.01(t,1H),8.19-8.47(m,2H),8.65(s,1H)。
实施例48：6-((1R,3R)-3-(二氟甲基)环丁氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)- 2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐
向N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备123,50mg，0.129mmol)和甲磺酸3-(二氟甲基)环丁酯(制备28，55mg，70％纯度)于DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(53mg，0.39mmol)且将混合物于100℃下搅拌14小时。经由垫过滤混合器且通过制备型HPLC(Phenomenex Synergi C18 150x30mm 4μm；20％-40％MeCN/H2O(0.05％HCl))纯化滤液，从而产生呈黄色固体的6-((1r,3r)-3-(二氟甲基)环丁氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐(8.2mg，12.9％)。LCMS m/z＝493.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:2.10-2.20(m,2H),2.25-2.35(m,2H),2.50-2.60(m,2H),2.75-2.85(m,2H),2.90-3.00(m,1H),3.60-3.70(m,2H),4.10-4.20(m,2H),4.70-4.80(m,1H),5.10-5.20(m,1H),6.00-6.25(m,1H),6.50-6.80(m,1H),6.90(s,1H),7.43(d,1H),8.00(t,1H),8.40-8.50(m,2H),8.58(s,1H)。
实施例49：6-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(四 氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐
6-((3,3-二氟环丁基)甲氧基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐从N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备123)和甲磺酸(3,3-二氟环丁基)甲酯使用类似于针对实施例48所述的方法的方法来制备。LCMS m/z＝493.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:2.17-2.30(m,4H),2.55-2.67(m,2H),2.85-2.94(m,3H),3.64-3.69(m,2H),4.13-4.17(m,2H),4.34-4.36(m,2H),4.77-4.80(m,1H),6.52-6.75(m,1H),7.19(s,1H),7.44(d,1H),8.01(t,1H),8.48(d,2H),8.56(d,1H)。
实施例50：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-((1R,3R)-3-甲氧基环丁氧基)-2-(四 氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐
N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-((1r,3r)-3-甲氧基环丁氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺盐酸盐从N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备123)和甲磺酸3-甲氧基环丁酯(制备29)使用类似于针对实施例48所述的方法的方法来制备。LCMS m/z＝473.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:2.20-2.30(m,4H),2.60-2.70(m,4H),3.29(s,3H),3.60-3.70(m,2H),4.10-4.20(m,2H),4.30-4.35(m,1H),4.70-4.80(m,1H),5.10-5.20(m,1H),6.50-6.75(m,1H),6.92(s,1H),7.43(d,1H),7.99(t,1H),8.45-8.46(m,2H),8.59(s,1H)。
实施例51：6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)- 2H-吲唑-5-甲酰胺
向7-碘吡唑并[1,5-a]吡啶(30mg，0.123mmol)于甲苯(3mL)中的溶液中添加6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(制备125，44.8mg，0.148mmol)、Pd2(dba)3(11.3mg，12.3μmol)、Xantphos(14.2mg，24.6μmol)和Cs2CO3(80.1mg，0.246mmol)且将混合物于110℃下在N2下搅拌16小时。过滤反应混合物且将滤液在真空中蒸发至干燥。通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18 150x30mm x 5μm；58％-85％MeCN/H2O(0.225％FA))纯化残余物，从而得到呈白色固体的6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(21.8mg，42.3％)。LCMS m/z＝420.3[M+H]+；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:1.68(d,6H),2.16-2.36(m,4H),3.55-3.69(m,2H),4.19(d,2H),4.62-4.65(m,1H),4.94-5.01(m,1H),6.57(s,1H),7.17-7.26(m,2H),7.31-7.33(m,1H),7.94-8.12(m,3H),8.80(s,1H),11.99(s,1H)。
实施例52和53：(S)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-((四氢呋喃- 3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺和(R)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡 啶-7-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺
*立体化学任意地分配
向6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(制备124,123mg，0.406mmol)于甲苯(2mL)中的溶液中添加7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(40mg，0.203mmol)、Cs2CO3(132mg，0.406mmol)、Xantphos(23.5mg，0.041mmol)和Pd2(dba)3(18.6mg，0.020mmol)且将混合物在20℃下在N2下搅拌。在真空中蒸发反应物且通过制备型HPLC(Boston Prime C18 150x30mm x 5μm，60％-90％MeCN/H2O(0.04％NH4OH+10mMNH4HCO3)纯化残余物，从而得到呈白色固体的6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(50mg，58％)。通过制备型SFC(Daicel Chiralcel OJ-H；250x30mm，5μm；于CO2中的25％-30％EtOH+0.1％NH4OH)进一步纯化，得到(S)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺和(R)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺。
*峰1，实施例52(12.5mg，24.4％)；LCMS m/z＝421.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.69(d,6H),1.72-1.80(m,1H),2.03-2.12(m,1H),2.97-3.03(m,1H),3.62-3.66(m,1H),3.75-3.83(m,2H),3.91-3.96(m,1H),4.44(d,2H),5.92-5.98(m,1H),6.65(d,1H),7.25-7.29(m,1H),7.42(d,1H),7.92(d,1H),8.04(d,1H),8.45(s,1H),9.11(s,1H)。
*峰2，实施例53(11.1mg，21.9％)；LCMS m/z＝421.1[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.70(d,6H),1.73-1.80(m,1H),2.04-2.12(m,1H),2.98-3.04(m,1H),3.63-3.67(m,1H),3.76-3.83(m,2H),3.92-3.97(m,1H),4.44(d,2H),5.92-5.98(m,1H),6.66(d,1H),7.25-7.29(m,1H),7.43(d,1H),7.92(d,1H),8.04(d,1H),8.46(s,1H),9.11(s,1H)。
实施例54：6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲 基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺
在N2下向6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(制备104,80mg，0.262mmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(70.3mg，0.524mmol)和(50wt.％，于EtOAc中，2mL)且将混合物在室温下搅拌14小时。将反应物在真空中蒸发至干燥且将残余物用NaHCO3水溶液(40mL)稀释且用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)且蒸发至干燥。通过Combi-Flash(PE/EtOAc；3/1-0/1)纯化残余物，从而得到呈黄色固体的6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(70mg，60％)。LCMS m/z＝422.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.65(d,6H),1.71-1.80(m,1H),2.03-2.12(m,1H),2.96-3.04(m,1H),3.62-3.66(m,1H),3.75-3.83(m,2H),3.90-3.97(m,1H),4.43(d,2H),5.74-5.81(m,1H),6.99-7.03(m,1H),8.43(s,1H),8.52(s,1H),8.81(s,1H),8.85(d,1H),9.01(s,1H)。
实施例55：6-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基- 2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
在N2下向6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(制备97,38.3mg，0.121mmol)于吡啶(1mL)中的溶液中添加3-氨基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(29.2mg，0.182mmol)和T3P(50wt.％，于EtOAc中，0.36mL)且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应物在真空中蒸发至干燥且将残余物用NaHCO3水溶液(40mL)稀释且用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)且蒸发至干燥。通过制备型HPLC-Sunfire(梯度，5％-55％)纯化残余物，从而得到呈白色固体的6-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(37.1mg，57％)。LCMS m/z＝423.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.41-1.57(m,9H),2.18(dd,2H),2.33-2.44(m,2H),3.56(s,3H),4.10(s,2H),5.00(spt,1H),6.31(t,1H),7.29(s,1H),7.44(dd,1H),8.51(dd,1H),8.60(s,1H),8.68(s,1H),10.89(s,1H)。
实施例56：6-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
向6-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(制备98，40mg，0.122mmol)和6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺盐酸盐(33.7mg，0.183mmol)于吡啶(1mL)中的混合物中添加(50wt.％，于EtOAc中，388mg，0.609mmol)且将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用EtOAc和H2O稀释且将水相进一步用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)且在真空中蒸发至干燥。将残余物溶解于DMSO(3mL)中且通过制备型HPLC-Sunfire(梯度，5％-65％)纯化，从而得到呈黄色固体的6-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(13.8mg，24.7％)。LCMS m/z＝459.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.50(s,3H),1.72-1.85(m,1H),1.89-2.00(m,1H),2.18(dd,2H),2.34(d,3H)2.39-2.43(m,2H),2.44-2.49(m,2H),2.60-2.70(m,2H),4.10(s,2H),5.06(quin,1H),7.05(s,1H),8.46(d,1H),8.61(s,1H),8.70(d,2H),8.93(d,1H),10.65(s,1H)。
实施例57：6-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基- 2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
向6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(制备96，38.7mg，0.117mmol)和3-氨基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(28.2mg，0.176mmol)于吡啶(1mL)中的混合物中添加(50wt.％，于EtOAc中，373mg，0.586mmol)且将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用EtOAc和H2O稀释且将水相进一步用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)且在真空中蒸发至干燥。将残余物溶解于DMSO(3mL)中且通过制备型HPLC-XSelect(梯度，5％-65％)纯化，从而得到呈黄色固体的6-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(22.3mg，34.6％)。LCMS m/z＝437.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.36-1.47(m,3H),1.51(d,6H),1.78-1.89(m,1H),1.97(td,1H),2.20-2.31(m,2H),2.31-2.40(m,2H),3.52-3.63(m,3H),4.01(dd,1H),4.08(d,1H),5.00(spt,1H),6.31(t,1H),7.28(s,1H),7.44(dd,1H),8.51(dd,1H),8.59(s,1H),8.64(s,1H),10.90(s,1H)。
实施例58：6-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基- 2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
向6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(制备95，40mg，0.116mmol)和3-氨基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(28.0mg，0.174mmol)于吡啶(1mL)中的混合物中添加(50wt.％，于EtOAc中，370mg，0.581mmol)且将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用EtOAc和H2O稀释且将水相进一步用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)且在真空中蒸发至干燥。将残余物溶解于DMSO(3mL)中且通过制备型HPLC-Sunfire(梯度，5％-60％)纯化，从而得到呈黄色固体的6-异丙氧基-N-(1-甲基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(34.4mg，65.7％)。LCMS m/z＝451.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.13(s,3H),1.51(d,6H),1.81-2.01(m,4H),2.25(td,2H),2.38(td,2H),3.45-3.63(m,3H),4.02-4.22(m,2H),5.00(spt,1H),6.30(t,1H),7.27(s,1H),7.44(dd,1H),8.51(dd,1H),8.58(s,1H),8.62(s,1H),10.90(s,1H)。
实施例59-103.
标题化合物从适当羧酸(酸-1至酸-13，下文)和适当胺(R-NH2)使用类似于针对实施例58所述的方法的方法来制备。如表中所概述纯化。
酸-1：6-异丙氧基-2-(4-甲氧基丁-2-基)-2H-吲唑-5-甲酸(制备90)；酸-2：6-异丙氧基-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(制备107)；酸-3：6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(制备108)；酸-4：6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(制备91)；酸-5：6-异丙氧基-2-((1r,3r)-3-甲氧基环丁基)-2H-吲唑-5-甲酸(制备102)；酸-6：2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2H-吲唑-5-甲酸(制备92)；酸-7：6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(制备104)；酸-8：6-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(制备98)；酸-9：6-乙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(制备100)；酸-10：6-甲氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(制备99)；酸-11：6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.1.1]己-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(制备97)；酸-12：6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(制备96)；酸-13：6-异丙氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(制备95)；酸-17：6-环丁氧基-2-(1-甲基-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(制备137)。
下表中的HPLC条件是指以下各列。制备型HPLC-Synergi＝Phenomenex SynergiC18 150x30mm，4mm；MeCN/H2O+0.05％HCl；制备型HPLC-YMC＝YMC-Actus Triart C18150x30mm，5μm；MeCN/H2O(0.225％HCO2H)；制备型HPLC-DuraShell＝Agela DuraShell C18150x25mm，5μm；MeCN/H2O(0.04％NH4OH+10mM NH4HCO3))；制备型HPLC-Xtimate＝WelchXtimate C18 150x25mm，5μm；MeCN/H2O(10mM NH4HCO3)；制备型HPLC-Gemini＝PhenomenexGemini NX-C1 75x30mm，3μm；MeCN/H2O(0.04％NH4OH+10mM NH4HCO3)；制备型HPLC-Sunfire＝Waters Sunfire C18 100x19mm，5μm；MeOH/H2O+0.1％TFA；制备型HPLC-XSelect＝Waters XSelect CSH Prep C18 100x19mm，5μm；MeOH/H2O+0.1％NH4OH
实施例104和105：(R)-6-异丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四 氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺和(S)-6-异丙氧基-N-(6-甲基吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺
*立体化学任意地分配
向6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(制备104,130mg，0.426mmol)和6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(126mg，0.852mmol)于吡啶(4mL)中的溶液中添加(50wt.％，于EtOAc中，135mg，0.426mmol)且将混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物在真空中蒸发至干燥且将残余物用饱和NaHCO3水溶液(pH 7)稀释且用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且蒸发至干燥且通过Combi-Flash(3:1PE/EtOAc)纯化残余物，从而产生呈黄色固体的6-异丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(185mg，97.8％)。LCMS m/z＝436.0[M+H]+。通过制备型SFC(Chiralpak AY-3；100x4.6mm，3μm；于CO2中的40％EtOH+0.05％DEA)进一步纯化，得到(R)-6-异丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺和(S)-6-异丙氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺。
*峰1，实施例104；60mg，31.1％；LCMS m/z＝436.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.65(d,6H),1.74-1.79(m,1H),2.12-2.22(m,1H),2.41(s,3H),2.93-3.06(m,1H),3.64-3.66(m,1H),3.74-3.83(m,2H),3.78-3.95(m,1H),4.43(d,2H),5.77(m,1H),8.42-8.46(m,2H),8.62-8.67(m,1H),8.71(s,1H),9.01(s,1H)。
*峰2，实施例105；80mg，43.2％；LCMS m/z＝436.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.65(d,6H),1.71-1.79(m,1H),2.05-2.09(m,1H),2.41(s,3H),2.94-3.05(m,1H),3.63-3.66(m,1H),3.75-3.84(m,2H),3.90-3.98(m,1H),4.43(d,2H),5.78(m,1H),8.42-8.46(m,2H),8.66(s,1H),8.71(s,1H),9.01(s,1H)。
实施例106-117.
以下对映异构体对(*立体异构体任意地分配)从适当羧酸(酸-7、14、15或16)和胺(RNH2)使用类似于针对实施例104和105所述的方法的方法来获得。以下代码阐述下表中所用的制备型SFC条件：SFC-A：CHIRALPAK IC；250x30mm，5μm；于CO2中的45％MeOH+0.1％NH4OH；SFC-B：CHIRALPAK AD-3；150x4.6mm，3μm；于CO2中的40％EtOH+0.05％DEA；SFC-C:REGIS(S,S)WHELK-O1；250x30mm，5μm)；于CO2中的50％MeOH+0.1％NH4OH；SFC-D：CHIRALPAKAY-H；250x30mm，5μm；于CO2中的40％EtOH+0.1％NH4OH；SFC-E：Phenomenex纤维素2100x4.6mm，3um；于CO2中的20％于MeOH中的MeCN+0.05％DEA；SFC-F：Phenomenex纤维素-2250x30mm，10μm；于CO2中的50％EtOH+0.1％NH4OH。
酸-7：6-异丙氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(制备104)；酸-14：6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(制备103)；酸-15：6-环丁氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(制备105)；酸-16：6-(环戊基氧基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(制备106)。
实施例118和119：(R)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氢呋 喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺和(S)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺
*立体化学任意地分配
通过制备型SFC((DAICEL CHIRALPAK AY-H；250x30mm，5μm)；于CO2中的50％IPA+0.1％NH4OH)纯化6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(实施例54)，从而得到(R)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺和(S)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺。
*峰1，实施例118.26.1mg，37.3％；LCMS m/z＝444.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.66(d,6H)。1.69-1.78(m,1H),2.06-2.15(m,1H),3.09-3.16(m,1H),3.66(dd,1H),3.76-3.85(m,2H),3.94-4.01(m,1H),4.36(d,2H),5.86-5.93(m,1H),6.81(dd,1H),8.01(s,1H),8.42(dd,1H),8.62(dd,1H),9.00(s,1H),9.10(s,1H),10.80(brs,1H)。
*峰2，实施例119.30.5mg，43.6％；LCMS m/z＝444.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.66(d,6H),1.69-1.78(m,1H),2.06-2.15(m,1H),3.09-3.16(m,1H),3.66(dd,1H),3.76-3.85(m,2H),3.94-4.01(m,1H),4.36(d,2H),5.86-5.93(m,1H),6.81(dd,1H),8.01(s,1H),8.42(dd,1H),8.62(dd,1H),9.00(s,1H),9.10(s,1H),10.80(brs,1H)。
实施例120和121：(R)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氢-2H- 吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺和(S)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺
*立体化学任意地分配
向6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(制备103，55mg，0.180mmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(48.3mg，0.360mmol)和(50wt.％，于EtOAc中，3mL)且将反应混合物在20℃下搅拌14小时。将反应物在真空中蒸发至干燥且将残余物用NaHCO3水溶液(30mL)稀释且用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发至干燥且通过Combi-Flash(PE/EA；1:1至0:1)纯化残余物，从而得到呈黄色固体的6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(80mg，94.8％)。LCMS m/z＝422.3[M+H]+。
通过制备型SFC((DAICEL CHIRALPAK AY-H；250x30mm，5μm)；于CO2中的50％IPA+0.1％NH4OH)纯化6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺，从而产生(R)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺和(S)-6-异丙氧基-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺。
*峰1，实施例120；23mg，28％；LCMS m/z＝422.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.66(d,6H),1.75-1.90(m,2H),2.29-2.35(m,1H),2.39-2.49(m,1H),3.62-3.69(m,1H),3.91-3.97(m,1H),4.00-4.06(m,1H),4.22(dd,1H),4.52-4.59(m,1H),5.87-5.94(m,1H),6.81(dd,1H),8.17(s,1H),8.42(dd,1H),8.62(dd,1H),9.01(s,1H),9.11(s,1H),10.80(brs,1H)。
*峰2，实施例121；23.9mg，29％；LCMS m/z＝444.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.66(d,6H),1.79-1.89(m,2H),2.29-2.35(m,1H),2.39-2.49(m,1H),3.62-3.69(m,1H),3.91-3.97(m,1H),4.00-4.06(m,1H),4.22(dd,1H),4.52-4.59(m,1H),5.54-5.87(m,1H),6.81(dd,1H),8.17(s,1H),8.42(dd,1H),8.62(dd,1H),9.01(s,1H),9.11(s,1H),10.80(brs,1H)。
实施例122和123：(R)-6-环丁氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四 氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺和(S)-6-环丁氧基-N-(6-甲基吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺
*立体化学任意地分配。
向6-环丁氧基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(制备105，100mg，0.315mmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(93.4mg，0.630mmol)和 (50wt.％，于EtOAc中，4mL)且将反应物在20℃下搅拌14小时。将反应物在真空中蒸发至干燥且将残余物用NaHCO3水溶液(30mL)稀释且用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)且在真空中蒸发至干燥且通过Combi-Flash(PE/EA；1:1至0:1)纯化残余物，从而产生呈黄色固体的6-环丁氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(100mg，64％)，通过制备型SFC纯化(DAICEL CHIRALPAK AD；250x30mm，10μm)；于CO2中的40％EtOH+0.1％NH4OH)对其进行纯化，从而得到(R)-6-环丁氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺和(S)-6-环丁氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺。
*峰1，实施例122；47.8mg，47.8％；LCMS m/z＝448.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.69-1.76(m,1H),1.76-1.86(m,1H),1.96-2.04(m,1H),2.06-2.14(m,1H),2.40(s,3H),2.51-2.59(m,2H),2.69-2.76(m,2H),3.09-3.16(m,1H),3.65(dd,1H),3.77-3.84(m,2H),3.95-4.00(m,1H),4.35(d,2H),5.66-5.73(m,1H),8.00(s,1H),8.32(d,1H),8.41(dd,1H),8.90(s,1H),9.09(s,1H),10.75(s,1H)。
*峰2，实施例123；45.7mg，45.7％；LCMS m/z＝448.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.69-1.77(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.97-2.04(m,1H),2.06-2.14(m,1H),2.40(s,3H),2.51-2.61(m,2H),2.69-2.76(m,2H),3.09-3.15(m,1H),3.65(dd,1H),3.77-3.84(m,2H),3.95-4.00(m,1H),4.35(d,2H),5.66-5.73(m,1H),8.00(s,1H),8.32(d,1H),8.41(dd,1H),8.90(s,1H),9.09(s,1H),10.75(brs,1H)。
实施例124：7-氯-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃- 4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
将N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺(实施例25，20mg，46.46μmol)和NCS(6.2mg，46.46μmol)于MeCN(3mL)中的溶液于50℃下加热过夜。通过制备型HPLC(5％-70％MeCN/H2O+TFA)纯化反应混合物，从而得到7-氯-N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(9.1mg，33.9％)。LCMS m/z＝465.0[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ:1.38(d,6H),2.16-2.23(m,2H),2.23-2.34(m,2H),3.60-3.69(m,2H),4.13(dd,2H),4.66-4.74(m,1H),4.76-4.84(m,1H),6.63(t,1H),7.44(d,1H),8.01(t,1H),8.41(d,1H),8.44(d,1H),8.61(d,1H)。
实施例125和126：N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-((1R,4R)-1-甲 基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺和N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异 丙氧基-2-((1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
*立体化学任意地分配
通过制备型SFC(CHIRALPAK AD-H；250x30mm，5μm；于CO2中的40％EtOH+0.1％DEA)纯化实施例97，从而得到N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-((1R,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺和N-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-6-异丙氧基-2-((1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺。
*峰1，实施例125，LCMS m/z＝457.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.50(s,3H),1.59(d,6H),1.90-2.10(m,2H),2.30-2.55(m,4H),4.13(dd,1H),4.22(d,1H),4.97(spt,1H),6.62(t,1H),7.16(s,1H),7.43(d,1H),7.99(t,1H),8.46(d,1H),8.49(s,1H),8.64(s,1H)。
*峰2，实施例126，LCMS m/z＝457.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.50(s,3H),1.59(d,6H),1.90-2.10(m,2H),2.30-2.55(m,4H),4.13(dd,1H),4.22(d,1H),4.97(spt,1H),6.62(t,1H),7.16(s,1H),7.43(d,1H),7.99(t,1H),8.46(d,1H),8.49(s,1H),8.64(s,1H)。
实施例127和128：6-异丙氧基-2-((1R,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4- 基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺和6-异丙氧基-2-((1S,4S)-1-甲 基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
*立体化学任意地分配
通过制备型SFC(CHIRALPAK AD-H；250x30mm，5μm；于CO2中的40％IPA+0.1％DEA)纯化实施例98，从而得到6-异丙氧基-2-((1R,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺和6-异丙氧基-2-((1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺。
*峰1，实施例127，LCMS m/z＝447.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.50(s,3H),1.65(d,6H),2.00-2.15(m,2H),2.30-2.55(m,4H),4.13(dd,1H),4.22(d,1H),5.02(spt,1H),7.01(dd,1H),7.18(s,1H),8.45-8.55(m,2H),8.70(s,1H),8.80-8.90(m,2H)。
*峰2，实施例128，LCMS m/z＝447.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.50(s,3H),1.65(d,6H),2.00-2.15(m,2H),2.30-2.55(m,4H),4.13(dd,1H),4.22(d,1H),5.02(spt,1H),7.01(dd,1H),7.18(s,1H),8.45-8.55(m,2H),8.70(s,1H),8.80-8.90(m,2H)。
实施例129和130：rel-(S)-6-环丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(四氢-2H- 吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺和rel-(R)-6-环丁氧基-N-(1-甲基-1H-吡 唑-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺
*立体化学任意地分配
在20℃下向1-甲基-1H-吡唑-3-胺(48.9mg，504μmol，2.0当量)于吡啶(3mL)中的溶液中添加6-环丁氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(制备131，80.0mg，252μmol，1.0当量)和T3P(3mL)。将反应物在20℃下搅拌14小时。在真空下蒸发反应物。将残余物用NaHCO3水溶液(30mL)稀释，用EtOAc(30mL x 3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥；过滤且在真空下蒸发。通过Combi-Flash(PE:EA 1:1至0:1)纯化残余物，从而产生呈白色固体的外消旋标题化合物(95.0mg，85.5％产率)，通过制备型SFC(柱：DAICELCHIRALPAK AD(250mm x 30mm，10um)；流动相：35％至35％的0.1％NH3H2O ETOH；流速(ml/min)：80；柱温度：35℃)对其进行纯化，从而产生呈黄色固体的两种对映异构体。
*峰1，实施例129；40.8mg，42.9％产率；LCMS:m/z＝397.0[M+H]+。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:1.78-1.73(m,1H),1.87-1.79(m,2H),1.98-1.91(m,1H),2.45-2.29(m,4H),2.72-2.66(m,2H),3.68-3.62(m,1H),3.86(s,3H),3.95-3.91(m,1H),4.01(dd,J1＝11.5Hz,J2＝8.5Hz,1H),4.20(dd,J1＝11.5Hz,J2＝3.5Hz,1H),4.57-4.51(m,1H),5.65-5.60(m,1H),6.83(s,1H),7.31(s,1H),8.15(s,1H),9.04(s,1H),10.40(brs,1H)。
*峰2，实施例130；42.8mg，45.0％产率；LCMS:m/z＝397.0[M+H]+。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:1.77-1.73(m,1H),1.86-1.77(m,2H),1.98-1.91(m,1H),2.45-2.29(m,4H),2.73-2.66(m,2H),3.67-3.62(m,1H),3.86(s,3H),3.95-3.90(m,1H),4.01(dd,J1＝11.5Hz,J2＝8.5Hz,1H),4.20(dd,J1＝11.5Hz,J2＝3.0Hz,1H),4.55-4.52(m,1H),5.65-5.58(m,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(s,1H),8.15(s,1H),9.04(s,1H),10.40(brs,1H)。
实施例131和132：rel-(S)-6-环丁氧基-N-(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2- (四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺和rel-(R)-6-环丁氧基-N-(6-甲 基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺
*立体化学任意地分配
在20℃下向6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(74.7mg，504μmol，2.0当量)于吡啶(3mL)中的溶液中添加6-环丁氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(制备131，80.0mg，252μmol，1.0当量)和T3P(3mL)。将反应物在20℃下搅拌14小时。在真空下蒸发溶剂。将残余物用NaHCO3水溶液(30mL)稀释，用EtOAc(30mL x 3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥；过滤且在真空下蒸发。通过Combi-Flash(PE:EA 1:1至0:1)纯化残余物，从而产生呈黄色固体的外消旋标题化合物(100mg，79.8％产率)，通过制备型SFC(柱：DAICELCHIRALPAK AD(250mm x 30mm，10um)；流动相：50％至50％的0.1％NH3H2O ETOH；流速(ml/min)：80；柱温度：40℃)对其进行纯化，从而产生呈黄色固体的两种对映异构体。
*峰1，实施例131；21.4mg，21.4％产率；LCMS:m/z＝448.2[M+H]+。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:1.81-1.75(m,1H),1.88-1.81(m,2H),2.05-1.96(m,1H),2.34-2.28(m,1H),2.40(s,3H),2.47-2.41(m,1H),2.61-2.53(m,2H),2.76-2.69(m,2H),3.68-3.62(m,1H),3.96-3.91(m,1H),4.02(dd,J1＝11.5Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.23-4.19(m,1H),4.58-4.52(m,1H),5.74-5.67(m,1H),8.17(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(d,J＝1.0Hz,1H),8.90(s,1H),9.10(s,1H),10.76(brs,1H)。
*峰2，实施例132；29.8mg，29.8％产率；LCMS:m/z＝448.1[M+H]+。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:1.81-1.75(m,1H),1.88-1.81(m,2H),2.05-1.97(m,1H),2.34-2.29(m,1H),2.40(s,3H),2.44-2.41(m,1H),2.59-2.51(m,2H),2.75-2.71(m,2H),3.68-3.62(m,1H),3.96-3.91(m,1H),4.02(dd,J1＝11.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.23-4.20(m,1H),4.58-4.52(m,1H),5.74-5.67(m,1H),8.17(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(d,J＝1.5Hz,1H),8.90(s,1H),9.10(s,1H),10.76(brs,1H)。
实施例133和134：rel-(S)-6-环丁氧基-N-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2- (四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺和rel-(R)-6-环丁氧基-N-(5-甲 基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺
在20℃下向5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(56.0mg，378μmol，2.0当量)于吡啶(2mL)中的溶液中添加6-环丁氧基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(制备131,60.0mg，189μmol，1.0当量)和T3P(2mL)。将反应物在20℃下搅拌14小时。在真空下蒸发反应物。将残余物用NaHCO3水溶液(30mL)稀释，用EtOAc(30mL x 3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥；过滤且在真空下蒸发。通过Combi-Flash(PE:EA 1:1至0:1)纯化残余物，从而产生呈黄色固体的外消旋标题化合物(80.0mg，85.1％产率)，通过制备型SFC(柱：DAICELCHIRALPAK IC(250mm x 30mm,5um)；流动相：50％至50％的MeOH-ACN；流速(ml/min)：25；梯度时间(min)：60；柱温度25℃)对其进行纯化，从而产生呈黄色固体的两种对映异构体。
*峰1，实施例133；33.1mg，33.1％产率；LCMS:m/z＝448.0[M+H]+。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:1.81-1.76(m,1H),1.88-1.81(m,2H),2.06-1.98(m,1H),2.33-2.29(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.62(s,3H),2.68-2.62(m,2H),2.78-2.71(m,2H),3.68-3.62(m,1H),3.96-3.91(m,1H),4.02(dd,J1＝11.5Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.23-4.19(m,1H),4.58-4.52(m,1H),5.77-5.70(m,1H),6.67(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.47(d,J＝7.5Hz,1H),8.93(s,1H),9.10(s,1H),10.80(brs,1H)。
*峰2，实施例134；35.6mg，35.6％产率；LCMS:m/z＝448.1[M+H]+。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:1.81-1.77(m,1H),1.88-1.81(m,2H),2.06-1.98(m,1H),2.34-2.29(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.63(s,3H),2.69-2.63(m,2H),2.78-2.71(m,2H),3.68-3.62(m,1H),3.96-3.91(m,1H),4.02(dd,J1＝11.5Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.23-4.20(m,1H),4.58-4.52(m,1H),5.77-5.71(m,1H),6.67(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.47(d,J＝7.5Hz,1H),8.93(s,1H),9.10(s,1H),10.80(brs,1H)。
实施例135和136：rel-6-异丙氧基-N-(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2- ((1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺和rel-6-异丙氧基-N- (6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2-((1R,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)- 2H-吲唑-5-甲酰胺
向外消旋-6-异丙氧基-2-((1R,4R)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-2H-吲唑-5-甲酸(56.0mg，169μmol，1.0当量)和6-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(41.7mg，254μmol，1.5当量)于吡啶(2mL)中的溶液中添加T3P(2mL)。将混合物在20℃下搅拌16小时。在真空中浓缩混合物以产生残余物，将其用饱和NaHCO3水溶液稀释，直至pH＝7。且将此混合物用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤且经Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液以产生残余物，通过Combi-Flash(PE/EtOAc＝0/1)对其进行纯化，从而产生呈黄色固体的外消旋标题化合物(73.0mg，84.9％产率)，通过SFC(柱：Chiralcel OJ-3100x4.6mm x 3um；流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：在4分钟内5％至40％的B且保持40％达2.5分钟，接着5％的B达1.5分钟；流速：2.8mL/min；柱温度：35℃)对其进行纯化，从而产生呈黄色固体的两种对映异构体。
*峰1，实施例135；15.6mg，19.8％产率；LCMS:m/z＝447.1[M+H]+。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:1.53(s,3H),1.65(d,J＝6.0Hz,6H),2.09-1.97(m,2H),2.37-2.30(m,2H),2.44-2.41(m,1H),2.52-2.45(m,1H),3.90(s,3H),4.20-4.18(m,1H),4.24(d,J＝7.0Hz,1H),4.93-4.88(m,1H),7.16(s,1H),8.07(d,J＝0.5Hz,1H),8.14(d,J＝2.5Hz,1H),8.27(d,J＝2.5Hz,1H),8.82(s,1H),8.87(s,1H),10.83(s,1H)。
*峰2，实施例136；25.4mg，34.2％产率；LCMS:m/z＝447.1[M+H]+。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:1.53(s,3H),1.65(d,J＝6.0Hz,6H),2.09-1.97(m,2H),2.37-2.30(m,2H),2.44-2.41(m,1H),2.52-2.45(m,1H),3.90(s,3H),4.20-4.17(m,1H),4.24(d,J＝6.5Hz,1H),4.93-4.88(m,1H),7.16(s,1H),8.08(s,1H),8.14(d,J＝2.5Hz,1H),8.27(d,J＝2.5Hz,1H),8.82(s,1H),8.87(s,1H),10.83(s,1H)。
实施例137和138：rel-6-环丁氧基-2-((1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚- 4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺和rel-6-环丁氧基-2-((1R,4R)- 1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲酰胺
向6-(环丁氧基)-2-[(1S,4S)-1-甲基-2-氧杂双环[2.2.1]庚-4-基]吲唑-5-甲酸(70.0mg，204μmol，1.0当量)和吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(41.1mg，306μmol，1.5当量)于吡啶(2mL)中的溶液中添加T3P(2mL)。将混合物在20℃下搅拌16小时。在真空中浓缩混合物以产生残余物，将其用饱和NaHCO3水溶液稀释，直至pH＝7。且将此混合物用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤且经Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液以产生残余物，通过Combi-Flash(PE/EtOAc＝0/1)对其进行纯化，从而产生呈黄色固体的外消旋标题化合物(60.0mg，62.1％产率)，通过SFC(柱：Chiralpak AD-350 I.D.,3um；流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)；等度：40％B；流速：4mL/min；柱温度：35℃；ABPR：1500psi)对其进行纯化，从而产生呈黄色固体的两种对映异构体。
*峰1，实施例137；25.4mg，25.2％产率；LCMS:m/z＝459.0[M+H]+。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:1.53(s,3H),1.91-1.84(m,1H),2.09-1.96(m,3H),2.37-2.30(m,2H),2.44-2.41(m,1H),2.52-2.45(m,1H),2.65-2.59(m,2H),2.74-2.66(m,2H),4.20-4.17(m,1H),4.24(d,J＝6.5Hz,1H),5.00-4.93(m,1H),6.81-6.78(s,1H),6.98(s,1H),8.08(d,J＝1.0Hz,1H),8.40-8.38(m,1H),8.63-8.60(m,1H),8.83(s,1H),9.03(s,1H),10.83(s,1H)。
*峰2，实施例138；35.4mg，35.0％产率；LCMS:m/z＝459.0[M+H]+。1H NMR:(500MHz,CDCl3)δ:1.53(s,3H),1.91-1.82(m,1H),2.10-1.96(m,3H),2.37-2.30(m,2H),2.52-2.41(m,2H),2.65-2.59(m,2H),2.73-2.66(m,2H),4.20-4.17(m,1H),4.23(d,J＝6.5Hz,1H),5.00-4.93(m,1H),6.81-6.78(s,1H),6.98(s,1H),8.08(d,J＝0.5Hz,1H),8.40-8.38(m,1H),8.63-8.60(m,1H),8.83(s,1H),9.03(s,1H),10.83(s,1H)。
测定
评价本发明化合物抑制IRAK4活性的能力。本文所述的本发明化合物的抑制性质可通过在以下测定中的任一者中进行测试来证明。
生物化学测定
2小时10μM ATP生物化学测定采用中尺度检测(MSD)格式。激酶反应为基于生物素标记的肽(IRAK1活化环序列360-389)的IRAK4磷酸化。
30μl的激酶反应在384孔聚丙烯测定板的孔中在室温下进行2小时，所述384孔聚丙烯测定板具有0.1nM IRAK4、1.6μM生物素化肽底物和10μM ATP，于50mM Hepes(pH7.5)、60mM NaCl、5mM MgCl2、0.25mM MnCl2、2mM DTT、0.01％BSA、0.01％BSA和1％DMSO(来自化合物DMSO储备液)中。用11μl 70mM EDTA(pH8)淬灭活性。
为了检测磷酸化生物素化肽底物，将30μl的淬灭的反应混合物添加至384孔链霉抗生物素蛋白涂覆的中尺度板(Meso Scale Discovery#L21SA-1)的等效孔中。将板在室温下在轻柔混合下孵育1小时后，用50mM Tris(pH 7.5)、150mM NaCl、0.02％Tween-20将板孔洗涤3次。
接着向每一个孔中添加25μl体积的于50mM Tris(pH7.5)、150mM NaCl、0.02％Tween-20加2％BSA中的1:500抗-P-苏氨酸兔多克隆抗体加1:500山羊抗-兔Sulfo Tag抗体(Meso Scale Discovery R32AB-1)。将板在室温下在轻柔混合下孵育1小时后，用50mMTris(pH 7.5)、150mM NaCl、0.02％Tween-20将板孔洗涤3次。将40μl体积的2X MSD读取缓冲液(Meso Scale Discovery R92TC-1)添加至每一个孔中，并且立即在MSD读板仪(MesoScale Discovery)中读取板。
如上所述进行2小时的1mM ATP IRAK4生物化学测定，但使用100pM IRAK4和1mMATP。
MDR1-MDCK测定程序
·所述测定利用人MDR1转染的MDCK细胞(获Absorption Systems授权的NIH细胞系)
·以在转运缓冲液(含HEPES的汉克氏平衡盐溶液(Hank’s balanced saltsolution))中制备的1μM浓度测试化合物
·将MDR1-MDCK细胞在96孔transwell插入板(Corning)中培养7天。在测定之前，洗涤插入板，并且测量TEER(跨上皮电阻)。
·这些板在相应供体室中负载有85μL的供A-B转运的测试化合物和260μL的供B-A转运的测试化合物。相应接收室中接收缓冲液(补充有1％BSA的转运缓冲液)的体积为250μL和75μL。
·从供体室中取出10μL样品(T＝0时间点)
·将测定板孵育120分钟。
·在120分钟(T＝120时间点)时，从相应供体室(10uL)和接收室(50μL)取样。
·在向供体样品中添加40μL含BSA的转运缓冲液后，将速溶溶液(含内部标准品的乙腈，110μL)添加至所有样品中。
·离心后，将50μL上清液转移至单独板中，并且与50μL水混合。
·使用LC-MS/MS结合高通量注入系统分析样品。
·基于以下等式，分析物/内部标准品面积比率用于表观渗透率(Papp)、流出比率和质量回收率估计。
Papp＝(dCr/dt)x Vr/(A x CE)
质量平衡＝100x((Vr x Cr 最终)+(Vd x Cd 最终))/(Vd x CE)
其中：
dCr/dt为接收室中的累积浓度对时间，单位为μM s-1
Vr为接收室的体积，单位为cm3
Vd为供体室的体积，单位为cm3
A为插入物的面积(对于96孔插入物为0.143cm2)
CE为给药溶液的估计的实验浓度(时间＝0)
Cr 最终为在孵育期结束时受体的浓度
Cd 最终为在孵育期结束时供体的浓度。
效力数据表：

Claims (26)

1.一种式(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4-7杂环、-C1-2烷基-C4-7杂环或5至8元桥接杂环系统，其中所述C4-7杂环为完全饱和的且含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子且所述杂原子中的至少一者为氧，并且其中所述C4-7杂环或所述5至8元桥接杂环系统为未取代的或被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；
或R1为被1或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-5烷基：卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基，其中所述C3-6环烷基为未取代的或被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；
R3选自由以下组成的组：苯基、吡唑基、吡啶基、吡啶基-2(1H)-酮、嘧啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基和2,3-二氢苯并呋喃基，其中R3任选地被1至3个R4取代；
R5为-OR6；
R6为未取代的或取代的C1-5烷基或未取代的或取代的C3-6环烷基，其中所述C1-5烷基为未取代的或被1至3个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代，并且所述C3-6环烷基为未取代的或被1至3个独立地选自卤基、C1-4烷基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；
R4每次出现时独立地选自羟基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和C1-4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ib)：
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ic)：
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Id)：
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3为吡啶基或吡唑基，所述R3为未取代的或被1至2个独立地选自由卤基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷基组成的组的取代基取代。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3为吡啶基-2(1H)-酮，其为未取代的或被1至2个独立地选自由卤基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷基组成的组的取代基取代。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3为苯基，所述苯基为未取代的或被1至2个独立地选自由卤基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷基组成的组的取代基取代。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3为吡唑并[1,5-a]嘧啶，其中所述R3为未取代的或被1至2个独立地选自由卤基、卤基取代的C1-4烷基和C1-4烷基组成的组的取代基取代。
9.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(II)：
或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IV)：
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的C4-7杂环、-C1-2烷基-C4-7杂环或5至8元桥接杂环系统，其中所述C4-7杂环为完全饱和的且含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子且杂原子中的至少一者为氧，并且其中所述C4-7杂环或所述5至8元桥接杂环系统为未取代的或被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基。
12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为被1或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的C1-5烷基：卤基取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和C4-6环烷基，其中所述C3-6环烷基为未取代的或被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基。
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的5至8元桥接杂环系统，其中所述5至8元桥接杂环系统为未取代的或被1或2个独立地选自以下的取代基R1a取代：C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基。
14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为含有一个氧原子的5至8元桥接杂环系统，并且其中所述5至8元桥接杂环为未取代的或被1或2个独立地选自以下的取代基R1a取代：C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基。
15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为由下式表示的5至8元桥接杂环系统：
其中R1a为C1-4烷基或卤基取代的C1-4烷基；并且n为0或1。
16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a为CH3或CH2F。
17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子的完全饱和的C4-7杂环或5至8元桥接杂环系统，其中所述C4-7杂环为完全饱和的且含有1至2个独立地选自氮和氧的杂原子且所述杂原子中的至少一者为氧，并且其中所述C4-7杂环或5至8元桥接杂环系统为未取代的或被1或2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4烷基、卤素、卤基取代的C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基；并且
R3为被1或2个独立地选自C1-4烷基和卤基取代的C1-4烷基的取代基取代的吡啶基。
18.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由下式表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为
R1a为C1-4烷基或卤基取代的C1-4烷基；
n为0或1；
R3为
R4为卤基、C1-4烷氧基、C1-4烷基或卤基取代的C1-4烷基；
m为0或1；
R5为OR6；并且
R6为C1-4烷基或C4-6环烷基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R1a为CH3；并且R4为CH3、F、OMe或CHF2；并且R6为-CH(CH3)2、环丁基或环戊基。
20.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
21.化合物，其选自以下：
或其药学上可接受的盐。
22.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求22所述的药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种额外药剂。
24.权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求22至23中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗IRAK4介导的疾病的药物中的用途。
25.如权利要求24所述的用途，其中所述IRAK4介导的疾病选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、强直性脊柱炎、骨质疏松症、全身性硬化症、多发性硬化症、银屑病、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、高免疫球蛋白血症D、周期性发热综合征、隐热蛋白相关周期性综合征、施尼茨勒综合征、全身性幼年特发性关节炎、成人发作型斯提耳氏病、痛风、假性痛风、SAPHO综合征、卡斯尔曼氏病、败血症、中风、动脉粥样硬化、乳糜泻、IL-1受体拮抗剂缺乏症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和癌症。
26.如权利要求24所述的用途，其中所述IRAK4介导的疾病选自由以下组成的组：炎症性疾病、神经和神经变性疾病和/或病症、过敏、哮喘、缺血性中风、癫痫、帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
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