TW202333670A - 抑制並降解irak4的化合物及其藥物组合物和藥學上的應用 - Google Patents

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程新帆
葉飛
李瑤
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Abstract

本發明涉及一種通式(I)所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體，以及在IRAK4相關疾病如自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症中的用途。 B-L-K (I)

Description

抑制並降解IRAK4的化合物及其藥物組合物和藥學上的應用
本發明涉及一種通式(I)的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體和製備方法，以及在IRAK4相關疾病如腫瘤或自身免疫系統疾病中的用途。
激酶催化蛋白質、脂類、糖、核苷和其他細胞代謝產物的磷酸化，在真核細胞生理學的各個方面發揮著關鍵作用。尤其是蛋白激酶和脂類激酶參與控制啟動的信號事件，細胞對細胞外介質或刺激如生長因數、細胞因數或趨化因數的反應而生長、分化和存活。一般來說，蛋白質激酶分為兩類，一類優先磷酸化酪氨酸殘基，另一類優先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基。
白細胞介素1受體激酶4 (IRAK4)是一種絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶，屬於類酪氨酸激酶 (TLK) 家族成員，是白介素-1、18、33受體和Toll樣受體參與的先天性免疫應答中的關鍵節點。細胞外信號分子與白介素受體或Toll樣受體結合後，募集形成MyD88:IRAK4:IRAKl/2多蛋白複合體，導致IRAK1/2磷酸化，介導一系列下游信號傳導，從而啟動p38、JNK和NF-kB信號通路，最終導致前炎症細胞因數的表達。臨床病理學研究表明，具有IRAK4突變的個體對慢性肺病、炎症性腸病有防護作用。IRAK4缺陷本身無致死性，個體能夠存活至成年，且隨年齡増長受感染風險降低。因此，IRAK4成為了一類重要治療靶點，吸引了廣泛的研發興趣。
PROTAC (proteolysis targeting chimera) 分子是一類能夠同時結合靶向蛋白和E3泛素連接酶的雙功能化合物，此類化合物能夠被細胞的蛋白酶體識別，引起靶向蛋白的降解，能夠有效地降低靶向蛋白在細胞中的含量。通過在PROTAC分子引入能結合不同靶向蛋白的配體，使PROTAC技術應用於各種疾病的治療成為可能，該技術近年來同時得到了廣泛的關注。
因此，有必要開發新型的IRAK4抑制劑和E3泛素連接酶的PROTAC藥物，用於治療與IRAK4相關的疾病。
本發明的目的在於提供一種結構新穎的、藥效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解IRAK4的化合物，用於治療與IRAK4相關疾病如自身免疫性疾病，炎症疾病或癌症。
本發明提供一種化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(I)所示的化合物， B-L-K (I)；
在某些實施方案中，B選自 或 ；
在某些實施方案中，B1、B3各自獨立的選自C 6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，B1、B3各自獨立的選自吡唑基、噁唑基、二噁唑基、噁二唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、苯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩並吡嗪基、苯並咪唑基、吡啶並三氮唑基、嘧啶並吡唑基、咪唑並噠嗪基、吡啶並吡唑基、吡咯並噠嗪基或 ；
在某些實施方案中，B1、B3選自 、 、 ；
在某些實施方案中，R b1、R b7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、CN、CF 3、C(=O)OH、CHF 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、-(CH 2) n-R b21、-OR b21、-N(R b21) 2、 C 6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、-N(R b21) 2、CN、CF 3、C(=O)OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環基或R b7a的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R b1、R b7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、CN、CF 3、CHF 2、CH 2F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、吡咯基、吡啶基、嗎啉基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、吡咯基、吡啶基、嗎啉基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF 3、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、NHCH 2C 3-6環烷基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或R b7a的取代基所取代；
在某些實施方案中，R b1、R b7各自獨立的選自選自氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，所述R b1、R b7任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、CF 3、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、NHCH 2C 3-6環烷基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或R b7a的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R b1、R b7各自獨立的選自氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，所述R b1、R b7任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、CF 3、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、NHCH 2C 3-6環烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、-C 1-4亞烷基-OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-CH 2-O-C 1-4烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、-O-C 3-6環烷基、-NH-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、-CH 2-4至7員雜環烷基、-O-4至7員雜環烷基、-NH-4至7員雜環烷基、4至7員雜環烷基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R b1、R b7各自獨立的選自氮雜環丁基、氮雜環戊基、苯基、吡咯基、吡啶基、嗎啉基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
在某些實施方案中，R b1、R b7各自獨立的選自 、 、 、 、 、 、 或 ；
在某些實施方案中，R b1、R b7任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、CN或R b7a的取代基所取代；
在某些實施方案中，R b7a選自C 1-4烷基、-C 3-6環烷基、4-10員雜環基、-C 1-4亞烷基-C 3-6環烷基、-C 1-4亞烷基-4-10員雜環基、-O-C 3-6環烷基、-O-4-10員雜環基、-NH-C 3-6環烷基、-NH-4-10員雜環基、-N(C 1-4烷基)-C 3-6環烷基、-N(C 1-4烷基)-4-10員雜環基，所述R b7a任選被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、-N(R b21) 2、CN、CF 3、C(=O)OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、4-10員雜環基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R b7a選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、哌嗪基、嗎啉基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、-CH 2-環戊基、-CH 2-環己基、-CH 2-氮雜環丁基、-CH 2-氮雜環戊基、-CH 2-氮雜環己基、-CH 2-哌嗪基、-CH 2-嗎啉基、-CH 2-氧雜環丁基、-CH 2-氧雜環戊基、-CH 2-氧雜環己基、-O-環丙基、-O-環丁基、-O-環戊基、-O-環己基、-O-氮雜環丁基、-O-氮雜環戊基、-O-氮雜環己基、-O-哌嗪基、-O-嗎啉基、-O-氧雜環丁基、-O-氧雜環戊基、-O-氧雜環己基、-NH-環丙基、-NH-環丁基、-NH-環戊基、-NH-環己基、-NH-氮雜環丁基、-NH-氮雜環戊基、-NH-氮雜環己基、-NH-哌嗪基、-NH-嗎啉基、-NH-氧雜環丁基、-NH-氧雜環戊基、-NH-氧雜環己基，所述R b7a任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、CF 3、C(=O)OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、4-10員雜環基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R b7a選自CF 3、CHF 2、CH 2F、CH 2CN、CH 2OH、CH 2OCH 3、甲基、乙基、-CH 2-環丙基、-CH 2-氮雜環丁基、-CH 2-氧雜環丁基、-O-環丙基、-O-氮雜環丁基、-O-氧雜環丁基、-NH-環丙基、-NH-氮雜環丁基、-NH-氧雜環丁基、 、 ；
在某些實施方案中，R b2、R b6各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、-C(=O)N(R b21) 2、-N(R b21) 2、CN、CF 3、C(=O)OH、CHF 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、-(CH 2) n-R b21、-OR b21、C 6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、CF 3、C(=O)OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R b2、R b6各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、CF 3、CHF 2、OH、NH 2、NH(甲基)、NH(乙基)、NH(丙基)、NH(異丙基)、N(甲基) 2、N(乙基) 2、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或噁唑烷基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或噁唑烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R b21各自獨立的選自H、C1-6烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、CF 3、C(=O)OH、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
在某些實施方案中，L選自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-；
在某些實施方案中，L選自鍵、-Cy1-、-Cy1-Ak2-、-Cy1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak2-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-、-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak2-Cy2-Cy3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak2-Ak3-Cy3-Ak4-、-Cy1-Ak2-Ak3-Cy3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak2-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-、-Cy1-Ak2-Cy2-Cy3-Ak4-、-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-、-Cy1-Ak2-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5、-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak3-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Cy4-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Cy2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Cy2-、-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Ak4-、-Ak1-Cy1-Ak2-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak3-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy1-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Cy2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Cy1-Cy2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-；
在某些實施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自獨立的選自-(CH 2) q-、O、-(CH 2) qNR L-、NR LC=O、C=ONR L、C=O、-R LC=CR L-、C≡C或者鍵；
在某些實施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自獨立地選自O、C≡C、CH 2、CH 2CH 2、CH 2CH 2CH 2、CH 2CH 2CH 2CH 2、CH 2N(CH 3)、CH 2CH 2N(CH 3)、N(CH 3)、NH、C(=O)、C(=O)N(CH 3)、N(CH 3)C(=O)、C(=O)NH或NHC(=O)；
在某些實施方案中，R L選自H或C 1-6烷基；
在某些實施方案中，R L選自H、甲基或乙基；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自鍵、4-7員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C(=O)OH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自獨立的選自鍵、4-7員含氮雜單環、4-10員含氮雜並環、5-12員含氮雜螺環、7-10員含氮雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環、環烷基、芳基或雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C(=O)OH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並氮雜環戊基、環丙基並氮雜環己基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並氮雜環戊基、環丁基並氮雜環己基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並氮雜環戊基、環戊基並氮雜環己基、環己基並氮雜環丁基、環己基並氮雜環戊基、環己基並氮雜環己基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並氮雜環戊基、氮雜環丁基並氮雜環己基、氮雜環戊基並氮雜環戊基、氮雜環戊基並氮雜環己基、氮雜環己基並氮雜環己基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺氮雜環戊基、環丁基螺氮雜環己基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺氮雜環戊基、環戊基螺氮雜環己基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺氮雜環戊基、環己基螺氮雜環己基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺氮雜環戊基、氮雜環丁基螺氮雜環己基、氮雜環戊基螺氮雜環戊基、氮雜環戊基螺氮雜環己基、氮雜環己基螺氮雜環己基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C(=O)OH、CN、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、CF 3、甲基、=O、羥甲基、C(=O)OH、CN或NH 2的取代基所取代；
在某些實施方案中，L選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
在某些實施方案中，J 1各自獨立的選自 、 、 ；
在某些實施方案中，J 2各自獨立的選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
在某些實施方案中，J 3各自獨立的選自 、 、 、 、 、 ；
在某些實施方案中，J 4各自獨立的選自 、 、 、 、 、 ；
在某些實施方案中，J 5各自獨立地選自 ；
在某些實施方案中，L選自 ，R d選自H或D，且至少一個R d選自D，d1選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，d2選自0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
在某些實施方案中，L選自表L-1所示的基團，其中基團左側與B連接；
表L-1   L基團
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
     
  
  
  
     
；
在某些實施方案中，L選自 ，R L1a各自獨立的選自鹵素、CN、OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基，較佳F、Cl、Br、CN、OH、甲基、乙基、羥甲基、甲氧基或乙氧基，m選自0、1、2、3或4；
在某些實施方案中，L選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
在某些實施方案中，K選自 、 、 或 ；
在某些實施方案中，R k1各自獨立地選自H、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基，所述烷基、環烷基、雜環烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CF 3、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R k1各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基，所述甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、C 3-6環烷基的取代基所取代；
R k1各自獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基、環丙基、氧雜環丁基、氧雜環己基、-CH 2CF 3、-CH(CH 3)CF 3、-CH(CH 3)-環丙基、-CH 2-環丙基、-CH 2-乙烯基、-CH 2-乙炔基、-CH 2CH 2-甲氧基、-CD 3；
在某些實施方案中，R k2、R k3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CF 3、CN、C(=O)OH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基, 所述烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2的取代基所取代；
或者兩個R k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成3-6員碳環或3-7員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、C(=O)OH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R k2、R k3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CF 3、CN、C(=O)OH、C(=O)NH 2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基, 所述甲基、乙基、甲氧基或乙氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2的取代基所取代；
在某些實施方案中，R k2、R k3各自獨立地選自H或F；
在某些實施方案中，K選自 ；
在某些實施方案中，K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；
在某些實施方案中，通式(I)所示的化合物中的0~50個H任選被0~50個D替換；
在某些實施方案中，通式(I)所示的化合物中的0~30個H任選被0~30個D替換；
在某些實施方案中，通式(I)所示的化合物中的0~20個H任選被0~20個D替換；
在某些實施方案中，L中的0~20個H任選被0~20個D替換；
在某些實施方案中，通式(I)所示的化合物中的0~10個H任選被0~10個D替換；
在某些實施方案中，-L-K中的0~10個H任選被0~10個D替換；
在某些實施方案中，L中的0~10個H任選被0~10個D替換；
在某些實施方案中，K中的0~10個H任選被0~10個D替換；
在某些實施方案中，L中的0~20個H任選被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個D替換；
在某些實施方案中，L中的0~10個H任選被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個D替換；
在某些實施方案中，K中的0~10個H任選被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個D替換；
在某些實施方案中，-L-K中的0~10個H任選被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個D替換；
在某些實施方案中，n選自0、1、2、3或4；
在某些實施方案中，q選自0、1、2、3或4；
在某些實施方案中，n1、n2、n6各自獨立的選自0、1、2或3；
在某些實施方案中，p2、p3各自獨立地選自0、1、2、3或4；
在某些實施方案中，p2或p3各自獨立的選自0、1或2。
作為本發明的第一種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
L選自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自獨立的選自-(CH 2) q-、O、-(CH 2) qNR L-、NR LC=O、C=ONR L、C=O、-R LC=CR L-、C≡C或者鍵；
R L選自H或C 1-6烷基；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自鍵、4-7員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C(=O)OH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
B選自 或 ；
B1、B3各自獨立的選自C 6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R b1、R b7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、CN、CF 3、C(=O)OH、CHF 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、-(CH 2) n-R b21、-OR b21、-N(R b21) 2、 C 6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、-N(R b21) 2、CN、CF 3、C(=O)OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環基或R b7a的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R b7a選自C 1-4烷基、-C 3-6環烷基、4-10員雜環基、-C 1-4亞烷基-C 3-6環烷基、-C 1-4亞烷基-4-10員雜環基、-O-C 3-6環烷基、-O-4-10員雜環基、-NH-C 3-6環烷基、-NH-4-10員雜環基、-N(C 1-4烷基)-C 3-6環烷基、-N(C 1-4烷基)-4-10員雜環基，所述R b7a任選被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、-N(R b21) 2、CN、CF 3、C(=O)OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、4-10員雜環基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R b2、R b6各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、-C(=O)N(R b21) 2、-N(R b21) 2、CN、CF 3、C(=O)OH、CHF 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、-(CH 2) n-R b21、-OR b21、C 6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、CF 3、C(=O)OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R b21各自獨立的選自H、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、CF 3、C(=O)OH、C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
n選自0、1、2、3或4；
K選自 、 、 或 ；
R k1各自獨立地選自H、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基，所述烷基、環烷基、雜環烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CF 3、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基的取代基所取代；；
R k2、R k3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CF 3、CN、C(=O)OH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基, 所述烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2的取代基所取代；
或者兩個R k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成3-6員碳環或3-7員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、C(=O)OH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
q選自0、1、2、3或4；
n1、n2、n6各自獨立的選自0、1、2或3；
p2、p3各自獨立地選自0、1、2、3或4；
任選地，通式(I)所示的化合物中的0~50個H被0~50個D替換。
作為本發明的第二種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自獨立的選自鍵、4-7員含氮雜單環、4-10員含氮雜並環、5-12員含氮雜螺環、7-10員含氮雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環、環烷基、芳基或雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C(=O)OH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
其餘定義與本發明第一種實施方案相同。
作為本發明的第三種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
R L選自H、甲基或乙基；
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並氮雜環戊基、環丙基並氮雜環己基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並氮雜環戊基、環丁基並氮雜環己基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並氮雜環戊基、環戊基並氮雜環己基、環己基並氮雜環丁基、環己基並氮雜環戊基、環己基並氮雜環己基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並氮雜環戊基、氮雜環丁基並氮雜環己基、氮雜環戊基並氮雜環戊基、氮雜環戊基並氮雜環己基、氮雜環己基並氮雜環己基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺氮雜環戊基、環丁基螺氮雜環己基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺氮雜環戊基、環戊基螺氮雜環己基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺氮雜環戊基、環己基螺氮雜環己基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺氮雜環戊基、氮雜環丁基螺氮雜環己基、氮雜環戊基螺氮雜環戊基、氮雜環戊基螺氮雜環己基、氮雜環己基螺氮雜環己基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C(=O)OH、CN、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
B1、B3各自獨立的選自吡唑基、噁唑基、二噁唑基、噁二唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、苯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩並吡嗪基、苯並咪唑基、吡啶並三氮唑基、嘧啶並吡唑基、咪唑並噠嗪基、吡啶並吡唑基、吡咯並噠嗪基或 ；
R b1、R b7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、CN、CF 3、CHF 2、CH 2F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、吡咯基、吡啶基、嗎啉基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、吡咯基、吡啶基、嗎啉基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF 3、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、NHCH 2C 3-6環烷基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或R b7a的取代基所取代；
或者R b1、R b7各自獨立的選自氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，所述R b1、R b7任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、CF 3、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、NHCH 2C 3-6環烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、-C 1-4亞烷基-OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-CH 2-O-C 1-4烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、-O-C 3-6環烷基、-NH-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、-CH 2-4至7員雜環烷基、-O-4至7員雜環烷基、-NH-4至7員雜環烷基、4至7員雜環烷基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R b2、R b6各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、CF 3、CHF 2、OH、NH 2、NH(甲基)、NH(乙基)、NH(丙基)、NH(異丙基)、N(甲基) 2、N(乙基) 2、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或噁唑烷基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或噁唑烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基的取代基所取代；
R k1各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基，所述甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、C 3-6環烷基的取代基所取代；
R k2、R k3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CF 3、CN、C(=O)OH、C(=O)NH 2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基, 所述甲基、乙基、甲氧基或乙氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2的取代基所取代；
p2或p3各自獨立的選自0、1或2；
其餘定義與本發明第一種或第二種實施方案相同。
作為本發明的第四種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、CF 3、甲基、=O、羥甲基、C(=O)OH、CN或NH 2的取代基所取代；
B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
其餘定義與本發明第一種、第二種或第三種實施方案相同。
作為本發明的第五種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
L選自鍵、-Cy1-、-Cy1-Ak2-、-Cy1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak2-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-、-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak2-Cy2-Cy3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak2-Ak3-Cy3-Ak4-、-Cy1-Ak2-Ak3-Cy3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak2-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-、-Cy1-Ak2-Cy2-Cy3-Ak4-、-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-、-Cy1-Ak2-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5、-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak3-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Cy4-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Cy2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Cy2-、-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Ak4-、-Ak1-Cy1-Ak2-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak3-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy1-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Cy2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Cy1-Cy2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自獨立地選自O、C≡C、CH 2、CH 2CH 2、CH 2CH 2CH 2、CH 2CH 2CH 2CH 2、CH 2N(CH 3)、CH 2CH 2N(CH 3)、N(CH 3)、NH、C(=O)、C(=O)N(CH 3)、N(CH 3)C(=O)、C(=O)NH或NHC(=O)；
其餘定義與本發明第一種、第二種、第三種或第四種實施方案相同。
作為本發明的第六種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
L選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
J 1各自獨立的選自 、 、 ；
J 2各自獨立的選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ；
J 3各自獨立的選自 、 、 、 、 、 ；
J 4各自獨立的選自 、 、 、 、 、 ；
J 5各自獨立地選自 ；
或者，L選自 ；
R d選自H或D，且至少一個R d選自D；
d1選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
d2選自0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
其餘定義與本發明第一種、第二種、第三種、第四種或第五種實施方案相同。
作為本發明的第七種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
L選自表L-1所示的基團，其中基團左側與B連接；
其餘定義與本發明第一種、第二種、第三種、第四種、第五種或第六種實施方案相同。
作為本發明的第八種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，
K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；
其餘定義與本發明第一種、第二種、第三種、第四種、第五種、第六種或第七種實施方案相同。
本發明涉及一種下述化合物或者其立體異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自如下表P-1結構之一：
表P-1 化合物結構表
  
  
。
本發明涉及一種藥物組合物，包括本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體。
本發明涉及一種本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或者藥物組合物在用於製備治療與IRAK4活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
本發明涉及一種本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或者藥物組合物在用於製備治療與抑制或降解IRAK4相關疾病的藥物中的應用。
本發明涉及的本發明上述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的應用，所述的疾病選自自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。
本發明涉及一種藥物組合物或藥物製劑，所述的藥物組合物或藥物製劑包含治療有效量的本發明所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶和藥用賦型劑。該藥物組合物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥的量也被稱為“製劑規格”)。
本發明還提供一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，其包括向所述哺乳動物給予治療有效量的本發明所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或藥物組合物。一些實施方案中，本發明中所述哺乳動物包括人。
本申請中所述“有效量”或“治療有效量”是指給予足夠量的本申請公開的化合物，其將在某種程度上緩解所治療的疾病或病症(例如自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症)的一種或多種症狀。在一些實施方案中，結果是減少和/或緩和疾病的體征、症狀或原因，或生物系統的任何其它希望改變。例如，針對治療用途的“有效量”是提供臨床上顯著的疾病症狀降低所需的包含本申請公開的化合物的組合物的量。治療有效量的實例包括但不限於1-1500mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、80-1500mg、80-1000mg、80-800mg；
在一些實施方案中，該藥物組合物包括但不限於1-1500mg、1-1000mg、20-800mg、40-800mg、40-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、320mg、400mg、480mg、500mg、600mg、640mg、840mg、1000mg的本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶。
一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，治療有效量較佳1-1500mg，所述的疾病較佳自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。
一種用於治療哺乳動物的疾病的方法所述方法包括，將藥物本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶以1-1500mg/天的日劑量給予受試者，所述日劑量可以為單劑量或分劑量，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些實施方案中，日劑量包括但不限於10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、80mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、160mg/天、200mg/天、300mg/天、320mg/天、400mg/天、480mg/天、600mg/天、640mg/天、800mg/天、1000mg/天、1500mg/天。
本發明涉及一種試劑盒，該試劑盒可以包括單劑量或多劑量形式的組合物，該試劑盒包含本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，本發明化合物的或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的量與上述藥物組合物中其量相同。
本發明中本發明化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的量在每種情況下以游離堿的形式換算。
除非有相反的陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氫的同位素包括氕 (H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 17F和 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“CN”是指氰基。
“鹵素”是指F、Cl、Br或I。
“鹵素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限於1至10個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代， 1至6個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代，為1至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“鹵素取代的” 簡稱為“鹵代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，包括但不限於1至20個碳原子的烷基、1至8個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構體；本文中出現的烷基，其定義與本定義一致。烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“亞烷基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的二價飽和烴基，包括‒(CH 2) v‒(v為1至10的整數)，亞烷基實施例包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等。
“環烷基”是指取代的或者未取代的飽和的碳環烴基，通常有3至10個碳原子，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等。本文中出現的環烷基，其定義如上所述。環烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“雜環烷基”是指取代的或者未取代的飽和的含有雜原子的環烴基，包括但不限於3至10個原子、3至8個原子，包含1至3個選自N、O或S的雜原子，雜環烷基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環烷基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環烷基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，雜環烷基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、二氧戊環基、二氧六環基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基。雜環烷基可以是一價、二價、三價或四價
“烯基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳雙鍵，主鏈包括但不限於2至10個、2至6個或2至4個碳原子，烯基實施例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1‒丙烯基、2‒丙烯基、1‒丁烯基、2‒丁烯基、3‒丁烯基、1‒戊烯基、2‒戊烯基、3‒戊烯基、4‒戊烯基、1‒甲基‒1‒丁烯基、2‒甲基‒1‒丁烯基、2‒甲基‒3‒丁烯基、1‒己烯基、2‒己烯基、3‒己烯基、4‒己烯基、5‒己烯基、1‒甲基‒1‒戊烯基、2‒甲基‒1‒戊烯基、1‒庚烯基、2‒庚烯基、3‒庚烯基、4‒庚烯基、1‒辛烯基、3‒辛烯基、1‒壬烯基、3‒壬烯基、1‒癸烯基、4‒癸烯基、1,3‒丁二烯、1,3‒戊二烯、1,4‒戊二烯和1,4‒己二烯等；本文中出現的烯基，其定義與本定義一致。烯基可以是一價、二價、三價或四價。
“炔基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳三鍵，主鏈包括2至10個碳原子，包括但不限於在主鏈上有2至6個碳原子，主鏈上有2至4個碳原子，炔基實施例包括但不限於乙炔基、炔丙基、1‒丙炔基、2‒丙炔基、1‒丁炔基、2‒丁炔基、3‒丁炔基、1‒戊炔基、2‒戊炔基、3‒戊炔基、4‒戊炔基、1‒甲基‒1‒丁炔基、2‒甲基‒1‒丁炔基、2‒甲基‒3‒丁炔基、1‒己炔基、2‒己炔基、3‒己炔基、4‒己炔基、5‒己炔基、1‒甲基‒1‒戊炔基、2‒甲基‒1‒戊炔基、1‒庚炔基、2‒庚炔基、3‒庚炔基、4‒庚炔基、1‒辛炔基、3‒辛炔基、1‒壬炔基、3‒壬炔基、1‒癸炔基、4‒癸炔基等；炔基可以是一價、二價、三價或四價。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的‒O‒烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。
“碳環基”或“碳環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，碳環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，芳香環或者非芳香環任選為單環、橋環或者螺環。非限制性實施例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、1‒環戊基‒1‒烯基、1‒環戊基‒2‒烯基、1‒環戊基‒3‒烯基、環己基、1‒環己基‒2‒烯基、1‒環己基‒3‒烯基、環己烯基、苯環、萘環、 、 、 或 。“碳環基”或“碳環”可以是一價、二價、三價或四價。
“雜環基”或“雜環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，且包含1個或多個(包括但不限於2、3、4或5個)個選自N、O或S的雜原子，雜環基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，雜環基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3‒二氧戊環基、1,4‒二氧戊環基、1,3‒二氧六環基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N‒烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3‒二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並吡咯基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並吡啶基、苯並嘧啶基、苯並吡嗪基、哌嗪基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。“雜環基”或“雜環”可以是一價、二價、三價或四價。
“螺環”或“螺環基”是指取代的或未取代的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環基團，螺環體系中環原子的個數包括但不限於含有5至20個、6至14個、6至12個、6至10個，其中一個或多個環可以含有0個或多個(包括但不限於1、2、3或4)雙鍵，且任選可以含有0至5個選自N、O或S(=O) n(n為0、1或2)的雜原子。非限制性實施例包括： 。“螺環”或“螺環基”可以是一價、二價、三價或四價。
“並環”或“並環基”是指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環基團，其中一個或多個環可以含有0個或多個(包括但不限於1、2、3或4)雙鍵，且可以是取代的或未取代，並環體系中的各個環可以含0至5個雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於選自Ｎ、S(=O) n或O，n為0、1或2)。並環體系中環原子的個數包括但不限於5至20個，5至14個，5至12個，5至10個。非限定性實例包括： 、 、 、 “並環”或“並環基”可以是一價、二價、三價或四價。
“橋環”或“橋環基”是指取代的或未取代的含有任意兩個不直接連接的原子的多環基團，可以含有0個或多個雙鍵，並環體系中的任意環可以含0至5個選自雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於N、S(=O) n或O，其中n為0、1、2)。環原子個數包括但不限於5至20個、5至14個、5至12個或5至10個。非限定性實例包括 、 、 、 、 、立方烷、金剛烷。“橋環”或“橋環基”可以是一價、二價、三價或四價。
“碳螺環”、“螺環碳環基”、“螺碳環基”或者“碳螺環基”是指環體系僅有碳原子組成的“螺環”。本文中出現的“碳螺環”、“螺環碳環基”、“螺碳環基”或者“碳螺環基”，其定義與螺環一致。
“碳並環”、“並環碳環基”、“並碳環基”或者“碳並環基”是指環體系僅有碳原子組成的“並環”。本文中出現的“碳並環”、“並環碳環基”、“並碳環基”或者“碳並環基”，其定義與並環一致。
“碳橋環”、“橋環碳環基”、“橋碳環基”或者“碳橋環基”是指環體系僅有碳原子組成的“橋環”。本文中出現的“碳橋環”、“橋環碳環基”、“橋碳環基”或者“碳橋環基”，其定義與橋環一致。
“雜單環”、“單環雜環基”或“雜單環基”是指單環體系的“雜環基”或“雜環”，本文中出現的雜環基、“單環雜環基”或“雜單環基”，其定義與雜環一致。
“雜並環”、“雜並環基”“並環雜環基”或“雜並環基”是指含有雜原子的“並環”。本文中出現的雜並環、“雜並環基”“並環雜環基”或“雜並環基”，其定義與並環一致。
“雜螺環”、“雜螺環基”、“螺環雜環基”或“雜螺環基”是指含有雜原子的“螺環”。本文中出現的雜螺環、“雜螺環基”、“螺環雜環基”或“雜螺環基”，其定義與螺環一致。
“雜橋環”、“雜橋環基”、“橋環雜環基”或“雜橋環基”是指含有雜原子的“橋環”。本文中出現的雜橋環、“雜橋環基”、“橋環雜環基”或“雜橋環基”，其定義與橋環一致。
“芳基”或“芳環”是指取代的或者未取代的具有單環或稠合環的芳香族烴基，芳香環中環原子個數包括但不限於6至18、6至12或6至10個碳原子。芳基環可以稠合於飽和或不飽和的碳環或雜環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含苯環、萘環、 “芳基”或“芳環”可以是一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時，連接位點位於芳基環上。
“雜芳基”或“雜芳環”是指取代或未取代的芳香族烴基，且含有1至5個選雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於N、O或S(=O) n，n為0、1、2)，雜芳香環中環原子個數包括但不限於5至15、5至10或5至6個。雜芳基的非限制性實施例包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N‒烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯並吡唑、苯並咪唑、苯並吡啶、吡咯並吡啶等。所述雜芳基環可以稠合於飽和或不飽和的碳環或雜環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含 和 。本文中出現的雜芳基，其定義與本定義一致。雜芳基可以是一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時，連接位點位於雜芳基環上。
“取代”或“取代的”是指被1個或多個(包括但不限於2、3、4或5個)取代基所取代，取代基包括但不限於H、F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、‒(CH 2) m‒C(=O)‒R a、‒O‒(CH 2) m‒C(=O)‒R a、‒(CH 2) m‒C(=O)‒NR bR c、‒(CH 2) mS(=O) nR a、‒(CH 2) m‒烯基‒R a、OR d或‒(CH 2) m‒炔基‒R a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或‒NR bR c等基團，其中R b與R c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，R b與R c可形成五或六員環烷基或雜環基，R a與R d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
“含有1至4個選自O、S、N的雜原子”是指含有1、2、3或4個選自O、S、N的雜原子。
“0至X個取代基所取代”是指被0、1、2、3….X個取代基所取代，X選自1至10之間的任意整數。如“0至4個取代基所取代”是指被0、1、2、3或4個取代基所取代。如“0至5個取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5個取代基所取代。如“雜橋環任選進一步被0至4個選自H或F的取代基所取代”是指雜橋環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H或F的取代基所取代。
X‒Y員的環(X選自小於Y大於等於3的整數，Y選自4至12之間的任意整數)包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4….Y員的環。環包括了雜環、碳環、芳環、芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環。如“4‒7員雜單環”是指4員、5員、6員或7員的雜單環，“5‒10員雜並環” 是指5員、6員、7員、8員、9員或10員的雜並環。
“任選”或“任選地”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：“任選被F取代的烷基”指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“藥學上可接受的鹽”或者“其藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物保持游離酸或者游離堿的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機堿或者有機堿，所述的游離堿通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
“藥物組合物”是指一種或多種本發明所述化合物、或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶和其它化學組分形成的混合物，其中，“其它化學組分”是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。
“製劑規格”是指每一支、片或其他每一個單位制劑中含有主藥的重量。
“載體”是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。
“前藥”是指可經體內代謝轉化為具有生物活性的本發明化合物。本發明的前藥通過修飾本發明化合物中的氨基或者羧基來製備，該修飾可以通過常規的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。當本發明的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂形成游離的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二員共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多員共晶。
“動物”是指包括哺乳動物，例如人、陪伴動物、動物園動物和家畜，較佳人、馬或者犬。
“立體異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，包括順反異構體、對映異構體和構象異構體。
“互變異構體”是指分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體，如酮式‒烯醇式異構和醯胺‒亞胺醇式異構等。
“IC50”是對指定的生物過程(或該過程中的某個組分比如酶、受體、細胞等)抑制一半時所需的藥物或者抑制劑的濃度。
以下結合實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
本文所述反應中使用的化合物是根據本領域技術人員已知的有機合成技術製備的，起始於市售化學品和(或)化學文獻中所述的化合物。“市售化學品”是從正規商業來源獲得的，供應商包括：泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、南京藥石、藥明康得和百靈威科技等公司。
化合物的結構是通過核磁共振 (NMR) 或 (和) 質譜 (MS) 來確定的。NMR 位移 (δ) 以10 -6(ppm) 的單位給出。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相色譜儀 (Zorbax SB-C18 100 × 4.6 mm,3.5 μM)；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254 或青島GF254 矽膠板，薄層色譜法 (TLC) 使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm-0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm - 0.5 mm；
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體。
試劑和溶劑縮寫詞：
Dess-Martin氧化劑：(1,1,1-三乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮(CAS號:87413-09-0)；TBSOTf：叔丁基二甲矽基三氟甲磺酸酯；rac-BINAP：1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(CAS號：98327-87-8)；Pd 2(dba) 3：三(二亞苄基丙酮)二鈀(CAS號：51364-51-3)；DMA：N,N-二甲基乙醯胺；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；DCM：二氯甲烷；MeOH：甲醇；NMI：N-甲基咪唑;
TCFH: N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽。
中間體1的製備
第一步：1-B的製備
將1-A (7.5 g，32.4 mmol) 溶於THF (120 mL) 中，冷卻至0℃，氮氣氛圍下緩慢加入1 mol/L硼烷四氫呋喃溶液 (60 mL，60 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系冷卻至0℃，加入30 mL甲醇和醋酸 (v/v) = 9:1的混合溶液，減壓濃縮，加入130 mL水和150 mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (100 mL×2)，合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌 (190 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 23:77)，得1-B (5.5 g，收率：78%)。
LCMS m/z = 218.1 [M+1] +。
第二步：1-C的製備
將1-B (5.5 g，25.3 mmol) 加入到250 mL單口瓶中，加入二氯甲烷 (80 mL)，加入三氟乙酸 (20 mL)，室溫反應4 h。將反應體系減壓濃縮，向殘留物中加入乙腈 (100 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺 (9.8 g，75.8 mmol) 和5-氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯 (5.3 g，23.49 mmol)，60℃反應12 h。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 41:59)，得1-C (4.6 g，收率：59%)。
LCMS m/z = 307.1 [M+1] +。
第三步：1-D的製備
將1-C (2.4 g，7.8 mmol) 加入到100 mL單口瓶中，加入乾燥DMF (30 mL)，加入碳酸鉀 (3.2 g，23.15 mmol)，冷卻至0℃，加入碘甲烷 (2.2 g，15.5 mmol)，室溫反應16 h。向反應體系中加入水 (300 mL)，用乙酸乙酯萃取 (60 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (80 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 22:78)，得1-D (1.3 g，收率：52%)。
LCMS m/z = 321.1 [M+1] +。
第四步：中間體1的製備
將1-D (1.2 g，3.75 mmol) 加入到100 mL單口瓶中，加入甲醇 (15 mL)、水(5 mL)、氫氧化鈉 (760 mg，19 mmol)，50℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，用1 mol/L鹽酸水溶液調pH至5，用二氯甲烷和甲醇 (v/v) = 10:1的混合溶劑萃取 (60 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (80 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品中間體1 (1.0 g)。
LCMS m/z = 293.1 [M+1] +。
中間體2的製備
第一步：2-B的製備
將2-A的鹽酸鹽 (1.8 g，9.4 mmol) 加入到100 mL單口瓶中，加入乙腈 (30 mL)，加入N,N-二異丙基乙胺 (3.6 g，27.9 mmol) 和5-氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯 (2.1 g，9.31 mmol)，60℃反應12 h。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 68:32)，得2-B (2.3 g，收率：71%)。
LCMS m/z = 345.1 [M+1] +。
第二步：中間體2的製備
將2-B (2.3 g，6.68 mmol) 加入到250 mL單口瓶中，加入甲醇 (30 mL)、水(10 mL) 和氫氧化鈉 (1.3 g，32.5 mmol)，50℃反應16 h。將反應體系冷卻至室溫，用1 mol/L鹽酸水溶液調pH至5，用二氯甲烷和甲醇 (v/v) = 10:1的混合溶劑萃取 (80 mL×3)，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌 (80 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品中間體2 (1.8 g)。
LCMS m/z = 317.1 [M+1] +。
中間體3的製備
第一步：3-A的製備
將1-C (2.3 g，7.51 mmol) 溶於20 mL二氯甲烷中，加入三乙胺 (2.28 g，22.53 mmol)，冷卻至0℃，加入TBSCl (1.70 g，11.28 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 65:35)，得3-A (1.4 g，收率：44%)。
第二步：中間體3的製備
將3-A (1.4 g，3.33 mmol) 溶於四氫呋喃/水 (v/v) = 4:1的混合溶劑中，加入一水合氫氧化鋰 (699 mg，16.66 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系用0.5 mol/L鹽酸水溶液調pH至5，用二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 10:1的混合溶劑萃取 (50 mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌 (30 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品中間體3 (0.57 g)。
中間體4的製備
第一步：4-B的製備
將4-A (10 g，85.4 mmol)、5-氯吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯 (10.49 g，46.49 mmol) 和DIPEA (36.04 g，278.8 mmol) 溶於100 mL乙腈中，60℃反應12 h。將反應體系冷卻至室溫，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 2:3)，得4-B (10 g，收率：70%)。
LCMS m/z = 307.1 [M+1] +。
第二步：4-C的製備
將4-B (6 g，19.59 mmol) 溶於DMF (60 mL) 中，0℃下加入0.95 g 60% NaH，室溫攪拌1 h後，0℃下加入碘甲烷 (4.2 g，29.59 mmol)，室溫反應16 h。向反應體系中加入水 (50 mL)，用二氯甲烷萃取 (100 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 1:4)，得4-C (2 g，收率：32%)。
LCMS m/z = 321.1 [M+1] +。
第三步：中間體4的製備
將4-C (2 g，6.25 mmol) 和氫氧化鋰 (0.47 g，19.62 mmol) 加入到100 mL單口瓶中，加入甲醇 (10 mL) 和水 (5 mL)，60℃反應4 h。將反應體系冷卻至室溫，加入到50 mL水中，用6 mol/L鹽酸水溶液調pH至2，用乙酸乙酯萃取 (60 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品中間體4 (2 g)。
中間體5的製備
第一步：5-A的製備
將4-B (4 g，13.06 mmol) 和三乙胺 (5.29 g，52.28 mmol) 溶於50 mL二氯甲烷中，加入TBSCl (3.94 g，26.14 mmol)，室溫反應16 h。向反應體系加入50 mL水，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 65:35)，得5-A (2 g，收率：36%)。
第二步：中間體5的製備
將5-A (1.8 g，4.28 mmol) 和氫氧化鋰 (0.32 g，13.36 mmol) 加入到100 mL單口瓶中，加入20 mL甲醇和10 mL水，60℃反應4 h。將反應體系冷卻至室溫，加入50 mL水，用1 mol/L鹽酸水溶液調pH至2，用乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品中間體5 (2 g)。
中間體6（trans）的鹽酸鹽的製備
第一步：6-B的製備
將粗品10d的三氟乙酸鹽 (5.57 g) 溶於40 mL DMA中，加入碳酸氫鈉 (1.49 g，17.74 mmol)，室溫攪拌15 min後，加入6-A (3.66 g, 10.66 mmol) (合成方法見WO2021158634)、1.2 mL醋酸和4 Å分子篩 (5 g)，室溫攪拌2 h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (3.77 g, 17.79 mmol)，室溫反應16 h。向反應體系中加入150 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用100 mL二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得到6-B (3.1 g，收率：40%)。
第二步：中間體6的鹽酸鹽的合成
將6-B (600 mg, 0.83 mmol) 溶於10 mL 1,4-二氧六環中，加入10 mL 4 mol/L鹽酸1,4-二氧六環溶液，室溫反應2 h。將反應體系減壓濃縮，得粗品中間體6的鹽酸鹽 (0.65 g)。
LCMS m/z = 626.3 [M+1] +。
中間體7（trans）的製備
第一步：7-B的製備
將粗品11d的三氟乙酸鹽 (5.0 g) 溶於60 mL DMA中，加入碳酸氫鈉 (1.68 g，20.0 mmol)，室溫攪拌15 min後，加入7-A (3.29 g, 9.58 mmol) (合成方法見WO2021158634)、1 mL醋酸和4 Å分子篩 (5 g)，室溫攪拌2 h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (3.38 g, 15.95 mmol)，室溫反應16 h。向反應體系中加入150 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用100 mL二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得到7-B (1.0 g，收率：14%)。
第二步：中間體7的製備
將7-B (1.1 g，1.52 mmol) 加入到30 mL乙腈中，加入對甲苯磺酸一水合物(0.86 g，4.52 mmol)，室溫反應3 h。將反應液減壓濃縮，加入100 mL乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至9，分離出有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品中間體7 (0.9 g)。
實施例1：製備化合物1 (trans)
第一步：1A的製備
將2,6-雙(苄氧基)-3-溴吡啶 (5.0 g, 13.50 mmol)、聯硼酸頻那醇酯(5.14 g, 20.24 mmol)和醋酸鉀(2.65 g, 27.0 mmol)加入到乾燥1,4-二氧六環(20mL)中，加入Pd(dppf)Cl 2.DCM (1.10 g, 1.35 mmol)，氮氣保護100℃反應過夜。冷卻至室溫，反應液用矽藻土抽濾，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/20)得1A (4 g，收率：71%)。
LCMS m/z = 418.2 [M+H] +。
第二步：1C的製備
氮氣保護下將1B(1.5 g, 4.75 mmol)(參照專利CN113512025合成所得)、1A (2.97 g, 7.12 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.DCM(CAS: 95464-05-4) (0.78 g, 0.96 mmol)，碳酸銫(3.10 g, 9.5 mmol)加入到1,4-二氧六環(45mL)和水(10mL)中，105℃反應3 h，反應結束後冷卻至室溫，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL ×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5)得1C (1.06 g，收率：46.5%)。
LCMS m/z = 480.1 [M+H] +。
第三步：1D的製備
將1C(700 mg , 1.46 mmol)溶於無水THF (20mL)中，加入四氫鋁鋰 (166 mg, 4.37 mmol)，室溫反應1h。反應結束加入水(2mL)淬滅反應，矽藻土抽濾，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化 (乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/1)，得到1D(580 mg，收率：88%)
LCMS m/z = 452.2 [M+H] +。
第四步：1E的製備
將 1D (600 mg , 1.33 mmol )溶於THF(30mL)中，加入三乙胺 (673 mg , 6.65 mmol)，室溫攪拌10min，加入TBSOTf (879 mg , 3.33 mmol)，室溫反應1h。反應結束後濃縮，矽膠柱色譜純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5)得1E (630 mg，收率：84%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 (d, 1H), 7.66 – 7.61 (m, 1H), 7.48 – 7.42 (m, 2H), 7.41 – 7.34 (m, 2H), 7.34 – 7.29 (m, 3H), 7.27 – 7.21 (m, 4H), 6.96 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.43 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。
第五步：1F的製備
將 1E (630 mg , 1.11 mmol)溶於乙醇(30mL)中，加入鈀碳(10%)(1 g)，氫氣置換三次，室溫反應過夜，矽藻土抽濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/1)得1F(197 mg，收率：46%)。
LCMS m/z = 388.2 [M+H] +。
第六步：1G的製備
將 1F (197 mg, 0.51 mmol)溶於THF(5mL)中，加入四丁基氟化銨的THF溶液(2.55 mL，1 mol/L)，室溫反應1h，反應結束加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得1G。
LCMS m/z = 274.1 [M+H] +。
第七步：1H的製備
將上一步得到的1G溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入戴斯-馬丁氧化劑(432 mg，1.02 mmol)，室溫反應1h。矽藻土抽濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(甲醇/二氯甲烷(V/V)=1/20)得1H (100 mg，兩步收率：72%)。
LCMS m/z = 272.1 [M+H] +。
第八步：1I的製備
將1H(50 mg, 0.18 mmol)，甲基(哌啶-4-基)氨基羧酸叔丁酯(77 mg, 0.36 mmol)和冰醋酸(11 mg，0.18 mmol)溶於無水二氯乙烷(5mL)中，加入4Å分子篩(1g)，室溫反應2h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(76 mg, 0.36 mmol)，室溫反應過夜，反應結束後，矽藻土抽濾，濃縮，矽膠製備板純化(甲醇/二氯甲烷(V/V)=1/20)得1I (54 mg，收率：64%)。
LCMS m/z = 470.3 [M+H] +。
第九步：1J的製備
將1I(52 mg, 0.11 mmol)溶於氯化氫-二氧六環(5mL, 4 mol/L)中，室溫反應1h，反應結束後濃縮，殘餘物加入5mL二氧六環複溶，加入三乙胺(0.5 mL)濃縮得 1J粗品。
第十步：化合物1的製備
將1K(54 mg，0.11 mmol)(參照專利WO2020113233合成所得)，1J粗品和冰醋酸(7 mg，0.11 mmol)溶於無水DMA(5mL)中，加入4Å分子篩 (1 g)，室溫反應2h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(35 mg, 0.17 mmol)，室溫反應過夜。過濾，濾液用製備HPLC(儀器：waters 2767製備液相色譜；色譜柱: XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%三氟乙酸))純化，冷凍乾燥。將所得固體加入二氯甲烷(10mL)複溶，加入水(5mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(1mL)，分離有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得化合物1 (20 mg，收率：22%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.87 (s, 1H), 9.49(d, 1H), 8.78(d, 1H), 8.37(d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.67 – 7.60 (m, 1H), 7.25 – 6.94 (m, 3H), 6.89 – 6.40 (m, 1H), 5.30 – 5.02 (m, 1H), 4.83 – 4.71 (m, 1H), 4.41 – 4.33 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.20 – 4.04 (m, 2H), 3.86 – 3.66 (m, 4H), 3.67 – 3.40 (m, 3H), 3.17(d, 2H), 2.94 – 2.83 (m, 2H), 2.70 – 2.61 (m, 2H), .2.37 – 2.28 (m, 2H), 2.21 – 2.16 (m, 3H), 2.07 – 1.81 (m, 8H), 1.75 – 1.56 (m, 4H), 1.41 – 1.32 (m, 2H), 1.08 – 0.91 (m, 2H)。
LCMS m/z = 839.4 [M+H] +。
實施例 2：製備化合物2 (trans)
第一步：2A的製備
氮氣保護下，向50mL 單口瓶瓶中依次加入3-溴-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑 (3 g，11.72 mmol)、1A(7.3 g，17.5 mmol)、二氧六環(80 mL)、水(20mL)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (1.4 g，1.71 mmol)和碳酸銫(11.5 g，35.3 mmol)，氮氣置換三次100℃反應12h。反應結束後，冷卻至室溫，將反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠柱層析純化，得2A(3.3 g，收率60%)。
LCMS m/z = 467.1 [M+H] +。
第二步：2B的製備
將2A(1.6 g , 3.43 mmol)、10%鈀碳(0.9 g)、10%氫氧化鈀/碳(1.2 g)，溶於20 mL四氫呋喃和20mL甲醇中，氫氣置換三次，30°C過夜反應。冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓旋乾，得到2B(650 mg，收率73%)。
LCMS m/z = 259.2 [M+H] +。
第三步：2C的製備
將2B(250 mg , 0.97 mmol)、KI(242 mg, 1.46 mmol)、碘(371 mg, 1.46 mmol)溶於乙腈 (5 mL)中，冷卻至0oC。再緩慢加入亞硝酸異戊酯(171 mg，1.46 mmol)，氮氣保護下30oC反應8h。加入10 mL飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷萃取，有機層減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化得到2C(130 mg，收率：36%)。
LCMS m/z = 370.0 [M+H] +。
第四步：2D的製備
將2C(130 mg , 0.35 mmol )、4-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(101 mg, 0.42 mmol)、CuI(13 mg, 0.07 mmol)、PdCl 2(PPh 3) 2(25 mg, 0.036 mmol)、三乙胺(1 mL)溶於DMF (4 mL)中，氮氣置換三次，60 oC反應6h。冷卻至室溫，加入5 mL水溶液稀釋，用二氯甲烷萃取，有機層減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化得到2D(91 mg，收率：54%)。
LCMS m/z = 381.2 [M-Boc+H] +。
第五步：2E的製備
將2D (91 mg, 0.19 mmol)溶於甲醇(1 mL)中，加入4N鹽酸的二氧六環溶液(3 mL)，室溫反應1h，減壓濃縮，加入5mL二氯甲烷和1 mL甲醇複溶，加入2 mL三乙胺，減壓濃縮後得2E的粗品。
第六步：化合物2的製備
依次將上一步2E的粗品、1K (102 mg, 0.21 mmol)、醋酸(12.6 mg, 0.21mmol)溶於DMA (5 mL)中，加入4Å分子篩(2 g)。室溫攪拌30分鐘後加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (57 mg, 0.27 mmol)，室溫過夜反應。加入20 mL飽和碳酸氫鈉水溶液和20 mL二氯甲烷萃取，有機層減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(流動相：DCM/MeOH(V/V)=100/1-20/1)得到化合物2(30 mg，兩步收率：19%)。
LCMS m/z =850.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.90 (s, 1H), 9.56 – 9.42 (m, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.42 – 8.35 (m, 1H), 8.28 – 8.22 (m,1H), 7.78 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.27 – 6.94 (m, 2H), 6.89 – 6.42 (m, 1H), 5.31 – 5.03 (m, 1H), 4.82 – 4.70 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.41 (dd, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.23 – 4.11 (m, 1H), 3.87 – 3.40 (m, 5H), 2.80 – 2.56 (m, 4H), 2.43 – 2.31 (m, 1H), 2.27 – 1.82 (m, 13H), 1.80 – 1.66 (m, 2H), 1.66 – 1.41 (m, 3H), 1.14 – 0.96 (m, 2H)。
實施例 3：製備化合物3 (trans)
第一步：3A的製備
將2-(4-(羥甲基)環己基)-6-嗎啉基-5-亞硝異吲哚啉-1-酮(500 mg, 1.33 mmol )(合成步驟參考專利WO2020264499)、三乙胺(540 mg, 5.34 mmol)溶於無水四氫呋喃 (10 mL)中，冷卻至0 oC，緩慢滴加TBSOTf(700 mg，2.65 mmol)，氮氣保護室溫後反應2h。將反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化得到3A(521 mg，收率：80%)。
LCMS m/z = 490.2 [M+H] +。
第二步：3B的製備
將3A (521 mg , 1.06 mmol )溶於乙醇 (10mL)和水 (2mL)中，升溫至80℃，加入氯化銨 (280 mg , 5.23 mmol )和鐵粉(300 mg ,5.37 mmol )的混合物,80℃攪拌1 h，冷卻至室溫，過濾，濾餅用50mL二氯甲烷洗滌，濾液加入10mL飽和食鹽水，分液，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到3B(440mg)粗品。
LCMS m/z =460.3 [M+H] +。
第三步：3C的製備
將5-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-羧酸 (1.0 g, 3.84 mmol )溶於二氯亞碸 (30mL)中，70℃攪拌2h。冷卻至室溫，減壓濃縮得到3C(1.1g)粗品。
第四步：3D的製備
氮氣氛圍下，將3B (440 mg , 0.96 mmol )和吡啶(150 mg, 1.9 mmol)溶於無水二氯甲烷 (10 mL)中，冷卻至0 oC。將3C粗品(500 mg)用無水二氯甲烷(4 mL)溶解，緩慢滴加到體系中，室溫反應2h。將反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化得到3D(600 mg，收率：89%)。
LCMS m/z = 702.3 [M+H] +。
第五步：3E的製備
將3D (600 mg , 0.85 mmol )溶於四氫呋喃 (10 mL)中，冷卻至0 oC，緩慢加入TBAF (1M, 1.71 mL)，室溫反應4h。將反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化得到3E(372 mg，收率：74%)。
LCMS m/z = 588.2 [M+H] +。
第六步：3F的製備
將3E (370 mg , 0.63 mmol )、Dess-Martin periodinane(530 mg，1.25 mmol)加入四氫呋喃 (10 mL)中，室溫攪拌1h。將反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化得到3F(350 mg，收率：95%)。
LCMS m/z = 586.3 [M+H] +。
第七步：化合物3的製備
將2D (100 mg, 0.21 mmol)溶於二氯甲烷(4 mL)中，加入三氟乙酸(4 mL)，室溫反應1 h，減壓濃縮，加入10 mL二氯甲烷複溶，加入3mL三乙胺調節至鹼性，減壓濃縮得到化合物殘留物溶於DMA(6mL)中, 加入3F(120 mg，0.20 mmol)、4Å分子篩(2 g)。室溫攪拌30min，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (58 mg , 0.27 mmol)，室溫過夜反應。加入20 mL飽和碳酸氫鈉水溶液和20 mL二氯甲烷萃取，有機層減壓濃縮，殘留物用薄層色譜矽膠板純化(流動相：DCM/MeOH(V/V)= 20/1)得到化合物3(93 mg，收率：49%)。
LCMS m/z =950.4 [M+H] +。
實施例4：製備化合物4的三氟乙酸鹽 (trans)
將1I(131 mg, 0.28 mmol)溶於氯化氫-二氧六環(5mL，4 mol/L)中，室溫反應1h。反應結束後濃縮，殘餘物加入5mL二氧六環複溶，加入三乙胺(0.5mL)，真空濃縮。向此濃縮物中加入3F、冰醋酸(17 mg，0.28 mmol)、無水DMA(5mL)、分子篩(2g)。室溫反應2h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(119 mg, 0.56 mmol)，室溫反應過夜。過濾，加入飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)淬滅反應，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，飽和食鹽水洗滌(2×20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠製備板純化(DCM：MeOH=10:1)，粗品繼續用製備HPLC(儀器：waters 2767製備液相色譜；色譜柱: XBridge@PrepC18(30mm×150mm)；流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%三氟乙酸))純化，冷凍乾燥，得化合物4的三氟乙酸鹽 (17 mg)。
LCMS m/z = 470.4 [(M+2H)/2] +。
實施例6：製備化合物6 (trans)
第一步：6b的製備
將6a (6 g, 24.79 mmol) 溶於30 mL丙酮中，在0℃下加入氫氧化鉀 (2.09 g, 37.25 mmol)，0℃攪拌15 min，逐滴加入碘乙烷 (3.87 g, 24.81 mmol)，20℃反應16 h。將反應體系減壓濃縮，加入50 mL乙酸乙酯和100 mL水，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1:20)，得到6b (1.40 g，收率：21%)。
LCMS m/z = 270.0 [M+1] +。
第二步：6c的製備
氮氣保護下向50 mL單口瓶中依次加入6b (1.3 g，4.81 mmol)、 1A (3.01 g，7.21 mmol)、1,4-二氧六環 (60 mL)、水 (20 mL)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (0.39 g，0.48 mmol) 和碳酸銫 (4.70 g，14.43 mmol)，置換氮氣三次，100℃反應12 h。將反應液冷卻至室溫，倒入30 mL水中，用200 mL乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1:5)，得6c(1.5 g，收率：65%)。
LCMS m/z = 481.1 [M+1] +。
第三步：6d的製備
將6c (1.5 g, 3.12 mmol)、10%鈀碳 (0.8 g) 和10%氫氧化鈀/碳 (1.0 g) 溶於30 mL四氫呋喃和30 mL甲醇中，氫氣置換三次，氫氣球氛圍下30°C反應16 h。將反應液冷卻至室溫，墊矽藻土過濾，濾餅用50 mL甲醇洗滌三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品6d (800 mg)。
LCMS m/z = 273.2 [M+1] +。
第四步：6e 的製備
將上述粗品6d (400 mg)、KI (0.37 g, 2.23 mmol)、CuI (0.406 g, 2.13 mmol)、碘單質 (560 mg, 2.21 mmol) 溶於乙腈 (5 mL) 中，冷卻至0℃，緩慢加入亞硝酸異戊酯 (260 mg，2.21 mmol)，氮氣保護30℃反應6 h。向反應液中加入10 mL飽和氯化銨溶液，用50 mL二氯甲烷萃取，分液，將有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) =2:1-1:1)，得6e (200 mg，從6c算兩步收率：33%)。
LCMS m/z = 384.1 [M+1] +。
第五步：6f的製備
將6e (100 mg , 0.26 mmol)、4-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (合成方法見WO2021247899) (75 mg, 0.313 mmol)、CuI (10 mg, 0.0525 mmol)、PdCl 2(PPh 3) 2(26 mg, 0.037 mmol) 和三乙胺 (0.13 g, 1.28 mmol) 溶於DMF (5 mL) 中，置換氮氣三次，60℃反應6 h。將反應液冷卻至室溫，加入5 mL水，用50 mL二氯甲烷萃取，分液，將有機相減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 2:1-1:1)，得6f(90 mg，收率：70%)。
第六步：6g的三氟乙酸鹽
將6f(90 mg, 0.18 mmol) 溶於5 mL二氯甲烷中，加入2 mL三氟乙酸，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，得粗品6g的三氟乙酸鹽 (0.1 g)。
LCMS m/z = 395.2 [M+1] +。
第七步：化合物6的製備
將上述粗品6g 的三氟乙酸鹽 (100 mg) 溶於5 mL DMA中，加入碳酸氫鈉 (30 mg，0.36 mmol)，室溫攪拌15 min後，加入6h (100 mg, 0.21 mmol)、0.04 mL乙酸和4 Å分子篩 (2 g)，室溫攪拌30 min後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (76 mg, 0.36 mmol)，室溫反應16 h。加入20 mL飽和碳酸氫鈉水溶液和20 mL二氯甲烷，分液，將有機相減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 100:1-20:1)，所得粗品再進行手性製備，凍乾得到化合物6(78.5 mg，收率：43%)。
手性製備方法：
儀器及製備柱：採用Waters 150 SFC製備液相色譜，製備柱型號Chiralpak Column；
流動相體系：sCO 2(超臨界CO 2)/異丙醇和乙腈混合溶劑，等梯度沖提：sCO 2/異丙醇和乙腈混合溶劑 = 2:3；流速：100 mL/min。
目標化合物的手性分析方法：
儀器：SHIMADZU LC-30AD sf；色譜柱：Chiralpak AD-3；規格：50×4.6 mm I.D., 3 μm；流動相A：sCO 2(超臨界CO 2)；流動相B：異丙醇和乙腈混合溶劑 (含0.05%二乙胺)；柱溫：35℃；流速：3 mL/min；波長：220 nm；沖提程式：等梯度沖提：流動相A:B = 2:3；目標化合物滯留時間：0.875 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 9.55 – 9.45 (m, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.42 – 8.34 (m, 1H), 8.29 – 8.21 (m, 1H), 7.84 – 7.73 (m, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 1H), 7.30 – 6.93 (m, 2H), 6.92 – 6.40 (m, 1H), 5.35 – 5.00 (m, 1H), 4.84 – 4.66 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.46 – 4.37 (m, 1H), 4.25 – 4.08 (m, 1H), 3.90 – 3.38 (m, 5H), 2.80 – 2.56 (m, 4H), 2.45 – 2.30 (m, 1H), 2.25 – 1.83 (m, 13H), 1.83 – 1.65 (m, 2H), 1.64 – 1.44 (m, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.13 – 0.94 (m, 2H)。
LCMS m/z = 864.3 [M+1] +。
實施例7：製備化合物7 (Trans)
Trans-5-((1R,4R)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)-N-(3-(difluoromethyl)-1-(4-((4-((3-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-(methyl-d3)-1H-indazol-7-yl)prop-2-yn-1-yl)oxy)piperidin-1-yl)methyl)cyclohexyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
化合物7以氘代碘甲烷為起始原料，參考實施例6的合成方法，得到化合物7。
第一步：7b的製備
將7a (6.00 g, 24.79 mmol) 溶於30 mL丙酮中，在0℃下加入氫氧化鉀 (2.09 g, 37.25 mmol)，0℃攪拌15 min，逐滴加入氘代碘甲烷 (3.60 g, 24.83 mmol)，20℃反應16 h。將反應體系減壓濃縮，加入50 mL乙酸乙酯和100 mL水，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1:20)，得到7b (4.90 g，收率：76%)。
第二步：7c的製備
氮氣保護下向50 mL單口瓶中依次加入7b (1.5 g，5.79 mmol)、1A (3.62 g，8.67 mmol)、1,4-二氧六環 (60 mL)、水 (20mL)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (0.47 g，0.578 mmol) 和碳酸銫 (5.66 g，17.37 mmol)，置換氮氣三次，100℃反應12 h。將反應液冷卻至室溫，將反應液倒入30 mL水中，用200 mL乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 1:10)，得7c(1.6 g，收率：59%)。
LCMS m/z = 470.2 [M+1] +。
第三步：7d的製備
將7c(1.6 g , 3.41 mmol)、10%鈀碳 (0.8 g) 和10%氫氧化鈀/碳 (1.0 g) 溶於30 mL四氫呋喃和30 mL甲醇中，置換氫氣三次，氫氣球氛圍下30°C反應16 h。將反應液冷卻至室溫，加入50 mL二氯甲烷攪拌5 min，墊矽藻土過濾，濾餅用50 mL甲醇洗滌三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品7d (850 mg)。
LCMS m/z = 262.1 [M+1] +。
第四步：7e的製備
將上述粗品7d (380 mg)、KI (0.37 g, 2.23 mmol)、CuI (0.406 g, 2.13 mmol)、碘單質 (560 mg, 2.21 mmol) 溶於乙腈 (5 mL) 中，冷卻至0℃，緩慢加入亞硝酸異戊酯 (260 mg，2.21 mmol)，氮氣保護30 oC反應6 h。向反應液中加入10 mL飽和氯化銨溶液，用50 mL二氯甲烷萃取，分液，將有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 2:1-1:1)，得7e (220 mg，從7c算兩步收率：39%)。
第五步：7f的製備
將7e (100 mg , 0.27 mmol)、4-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (78 mg, 0.326 mmol)、CuI (10 mg, 0.0525 mmol)、PdCl 2(PPh 3) 2(20 mg, 0.0285 mmol) 和三乙胺 (0.14 g, 1.38 mmol) 溶於DMF (5 mL) 中，置換氮氣三次，60℃反應6 h。將反應液冷卻至室溫，加入5 mL水，用50 mL二氯甲烷萃取，分液，將有機相減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 2:1-1:1)，得7f(110 mg，收率：84%)。
第六步7g的三氟乙酸鹽的製備
將7f(110 mg, 0.23 mmol) 溶於5 mL二氯甲烷中，加入2 mL三氟乙酸，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，得粗品7g的三氟乙酸鹽 (0.12 g)。
第七步：化合物7的製備
將上述粗品7g的三氟乙酸鹽 (120 mg) 溶於5 mL DMA中，加入碳酸氫鈉 (37 mg，0.44 mmol)，室溫攪拌15 min後，加入6h(130 mg, 0.273 mmol)、0.04 mL乙酸和4Å分子篩 (2 g)，室溫攪拌30 min後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (97 mg, 0.458 mmol)，室溫反應16 h。向反應液中加入20 mL飽和碳酸氫鈉水溶液和20 mL二氯甲烷，分液，將有機相減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 100:1-20:1)，所得粗品進行手性製備，凍乾得到化合物7 (57.1 mg，收率：25%)。
手性製備方法：
儀器及製備柱：採用Waters 150 SFC製備液相色譜，製備柱型號Chiralpak Column；
流動相體系：sCO 2(超臨界CO 2)/異丙醇和乙腈混合溶劑，等梯度沖提：sCO 2/異丙醇和乙腈混合溶劑 = 2:3；流速：100 mL/min。
化合物7的手性分析方法：
儀器：SHIMADZU LC-30AD sf；色譜柱：Chiralpak AD-3；規格：50×4.6 mm I.D., 3 μm；流動相A：sCO 2(超臨界CO 2)；流動相B：異丙醇和乙腈混合溶劑 (含0.05%二乙胺)；柱溫：35℃；流速：3 mL/min；波長：220 nm；沖提程式：等梯度沖提：流動相A:B = 2:3；化合物7滯留時間：0.989 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 9.56 – 9.42 (m, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.42 – 8.35 (m, 1H), 8.29 – 8.22 (m,1H), 7.78 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.29 – 6.93 (m, 2H), 6.90 – 6.40 (m, 1H), 5.33 – 5.02 (m, 1H), 4.84 – 4.70 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.41 (dd, 1H), 4.24 – 4.10 (m, 1H), 3.97 – 3.40 (m, 5H), 2.80 – 2.56 (m, 4H), 2.43 – 2.31 (m, 1H), 2.27 – 1.82 (m, 13H), 1.80 – 1.66 (m, 2H), 1.66 – 1.41 (m, 3H), 1.14 – 0.96 (m, 2H)。
LCMS m/z = 853.4 [M+1] +。
實施例8：製備化合物8 (Trans)
化合物8以8a+碘代異丙烷為起始原料，參考實施例6的合成方法，得到化合物8。
化合物8粗品精製方法：粗品先進行手性製備再進行常規製備，凍乾得到化合物8的手性異構體1 (6.3 mg，收率：4%) 和手性異構體2 (9.6 mg，收率：6%)。
手性製備方法：
儀器及製備柱：採用Waters 150 SFC製備液相色譜，製備柱型號Chiralpak Column；
流動相體系：sCO 2(超臨界CO 2)/異丙醇和乙腈混合溶劑，等梯度沖提：sCO 2/異丙醇和乙腈混合溶劑 = 65:35；流速：140 mL/min。
目標化合物的分析方法：
儀器：SHIMADZU LC-30AD sf；色譜柱：Chiralpak AD-3；規格：50×4.6 mm I.D., 3 μm；流動相A：sCO 2(超臨界CO 2)；流動相B：異丙醇和乙腈混合溶劑 (含0.05%二乙胺)；柱溫：35℃；流速：3 mL/min；波長：220 nm；沖提程式：等梯度沖提：流動相A:B = 3:2；化合物8手性異構體1的滯留時間：2.086 min。化合物8手性異構體2的滯留時間：2.687 min。
常規製備方法：
儀器及製備柱：採用SHIMADZU LC-20AP製備液相色譜，製備柱型號是C18 packing material)。製備方法：粗品用乙腈和水溶解，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水 (含0.225%甲酸)。梯度沖提方法：乙腈由30%梯度沖提至60% (沖提時間15 min)。
化合物8手性異構體1的核磁：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 9.56 – 9.42 (m, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.42 – 8.35 (m, 1H), 8.28 – 8.22 (m,1H), 7.78 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.27 – 6.94 (m, 2H), 6.89 – 6.42 (m, 1H), 5.80 – 5.63 (m, 1H), 5.33 – 5.01 (m, 1H), 4.83 – 4.70 (m, 1H), 4.66 – 4.48 (m, 2H), 4.42 (dd, 1H), 4.30 – 4.10 (m, 1H), 3.96 – 3.40 (m, 5H), 2.80 – 2.56 (m, 3H), 2.45 – 1.65 (m, 17H), 1.65 – 1.41 (m, 9H), 1.15 – 0.95 (m, 2H)。
化合物8的手性異構體1的LCMS m/z = 878.4 [M+1] +。
化合物8手性異構體2的核磁：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 9.56 – 9.42 (m, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.42 – 8.35 (m, 1H), 8.28 – 8.22 (m,1H), 7.78 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.28 – 6.94 (m, 2H), 6.89 – 6.40 (m, 1H), 5.80 – 5.63 (m, 1H), 5.33 – 5.01 (m, 1H), 4.83 – 4.70 (m, 1H), 4.66 – 4.48 (m, 2H), 4.42 (dd, 1H), 4.30 – 4.10 (m, 1H), 3.96 – 3.40 (m, 5H), 2.80 – 2.56 (m, 3H), 2.45 – 1.65 (m, 17H), 1.65 – 1.41 (m, 9H), 1.15 – 0.95 (m, 2H)。
化合物8的手性異構體2的LCMS m/z = 878.4 [M+1] +。
實施例10：製備化合物10 (Trans)
化合物10以 (3S,4R)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (10a) 為起始原料，參考實施例12的合成方法，得到化合物10(20.5 mg，收率：11%)。
手性製備方法：
儀器及製備柱：採用Waters 150 SFC製備液相色譜，製備柱型號Chiralpak OD Column；
流動相體系：sCO 2(超臨界CO 2)/異丙醇和乙腈混合溶劑 (含0.1%氨水)，等梯度沖提：sCO 2/異丙醇和乙腈混合溶劑 (含0.1%氨水) = 3:7；流速：100 mL/min。
目標化合物的分析方法：
儀器：SHIMADZU LC-30AD sf；色譜柱：Chiralpak OD-3；規格：50×4.6 mm I.D., 3 μm；流動相A：sCO 2(超臨界CO 2)；流動相B：異丙醇和乙腈混合溶劑 (含0.05%二乙胺)；柱溫：35℃；流速：3 mL/min；波長：220 nm；沖提程式：等梯度沖提：流動相A:B = 2:3；目標化合物滯留時間：2.329 min。
常規製備方法：
儀器及製備柱：採用SHIMADZU LC-20AP製備液相色譜，製備柱型號是Phenomenex C18。製備方法：粗品用乙腈和水溶解，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水 (含10 mmol/L碳酸氫銨)。梯度沖提方法：乙腈由50%梯度沖提至80% (沖提時間10 min)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 9.56 – 9.42 (m, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.42 – 8.35 (m, 1H), 8.28 – 8.22 (m,1H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27 – 6.94 (m, 2H), 6.89 – 6.42 (m, 1H), 5.33 – 5.01 (m, 1H), 4.95 – 4.70 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.46 – 4.36 (m, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.24 – 4.10 (m, 1H), 3.88 – 3.40 (m, 5H), 2.95 – 2.55 (m, 4H), 2.45 – 1.65 (m, 16H), 1.65 – 1.45 (m, 1H), 1.11 – 0.95 (m, 2H)。
LCMS m/z = 868.3 [M+1] +。
實施例11：製備化合物11 (Trans)
以11a和3-溴丙-1-炔為起始原料，參考實施例12的合成方法，得到化合物11 (25.7 mg)。
手性製備方法：
儀器及製備柱：採用Waters 150 SFC製備液相色譜，製備柱型號Chiralpak Column；
流動相體系：sCO 2(超臨界CO 2)/異丙醇和乙腈混合溶劑 (含0.1%氨水)，等梯度沖提：sCO 2/異丙醇和乙腈混合溶劑 (含0.1%氨水) = 3:7；流速：100 mL/min。
目標化合物的分析方法：
儀器：SHIMADZU LC-30AD sf；色譜柱：Chiralpak OD-3；規格：50×4.6 mm I.D., 3 μm；流動相A：sCO 2(超臨界CO 2)；流動相B：異丙醇和乙腈混合溶劑 (含0.05%二乙胺)；柱溫：35℃；流速：3 mL/min；波長：220 nm；沖提程式：等梯度沖提：流動相A:B = 2:3；目標化合物滯留時間：2.263 min。
常規製備方法：
儀器及製備柱：採用SHIMADZU LC-20AP製備液相色譜，製備柱型號是Phenomenex C18。製備方法：粗品用乙腈和水溶解，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水 (含10 mmol/L碳酸氫銨)。梯度沖提方法：乙腈由40%梯度沖提至70% (沖提時間10 min)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 9.56 – 9.42 (m, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.42 – 8.35 (m, 1H), 8.28 – 8.22 (m,1H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27 – 6.94 (m, 2H), 6.89 – 6.42 (m, 1H), 5.33 – 5.01 (m, 1H), 4.95 – 4.70 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.46 – 4.36 (m, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.24 – 4.10 (m, 1H), 3.88 – 3.40 (m, 5H), 2.95 – 2.55 (m, 4H), 2.45 – 1.65 (m, 16H), 1.65 – 1.45 (m, 1H), 1.11 – 0.95 (m, 2H)。
LCMS m/z = 868.3 [M+1] +。
實施例12：製備化合物12 (Trans)
第一步：12b的製備
將12a (1.3 g，5.93 mmol) 加入到50 mL四氫呋喃中，冷卻至0℃，加入0.22 g氫化鈉，保持在0℃攪拌30 min後，加入3-溴丙-1-炔 (0.77 g，6.48 mmol)，室溫反應12 h。向反應體系加入100 mL飽和氯化銨溶液，用100 mL乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 4:1)，得 12b (1.1 g，收率：72%)。
第二步：12c的製備
將 12b(0.07 g，0.27 mmol) 和3-(7-碘-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮 (2C) (0.1 g，0.27 mmol) 加入到5 mL DMF中，加入1 mL三乙胺、CuI (0.02 g，0.1 mmol) 和PdCl 2(PPh 3) 2(0.035 g，0.05 mmol)，氮氣置換三次，氮氣保護60℃反應4 h。將反應液冷卻至室溫，加入30 mL乙酸乙酯，有機相用50 mL純化水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 2:1-1:1)，得12c (0.09 g，收率：67%)。
第三步：12d 的三氟乙酸鹽的製備
將 12c (0.09 g，0.18 mmol) 加入到3 mL二氯甲烷中，加入1 mL三氟乙酸，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，得到粗品12d的三氟乙酸鹽 (0.1 g)。
LCMS m/z = 399.1 [M+1] +。
第四步：化合物12的製備
向上述粗品12d的三氟乙酸鹽 (0.1 g) 中加入2 mL三乙胺，加入5 mL DMA溶解，加入6h (0.087 g，0.18 mmol)，室溫攪拌3 h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.042 g，0.2 mmol)，室溫反應16 h。將反應液過濾，將濾液減壓濃縮，所得粗品先進行手性製備後再進行常規製備，凍乾得到化合物12 (22 mg，收率：14%)。
手性製備方法：
儀器及製備柱：採用Waters 150 SFC製備液相色譜，製備柱型號Chiralpak Column；
流動相體系：sCO 2(超臨界CO 2)/異丙醇和乙腈混合溶劑，等梯度沖提：sCO 2/異丙醇和乙腈混合溶劑 = 2:3；流速：100 mL/min。
目標化合物的分析方法：
儀器：SHIMADZU LC-30AD sf；色譜柱：Chiralpak AD-3；規格：50×4.6 mm I.D., 3 μm；流動相A：sCO 2(超臨界CO 2)；流動相B：異丙醇和乙腈混合溶劑 (含0.05%二乙胺)；柱溫：35℃；流速：3 mL/min；波長：220 nm；沖提程式：等梯度沖提：流動相A:B = 2:3；目標化合物滯留時間：1.16 min。
常規製備方法：
儀器及製備柱：採用SHIMADZU LC-20AP製備液相色譜，製備柱型號是Phenomenex C18。製備方法：粗品用乙腈和水溶解，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水 (含0.05%碳酸氫銨)。梯度沖提方法：乙腈由45%梯度沖提至75% (沖提時間15 min)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 9.56 – 9.42 (m, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.42 – 8.35 (m, 1H), 8.28 – 8.22 (m,1H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27 – 6.94 (m, 2H), 6.89 – 6.42 (m, 1H), 5.33 – 5.01 (m, 1H), 4.85 – 4.70 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.59 – 4.35 (m, 2H), 4.29 (s, 3H), 4.24 – 4.08 (m, 1H), 3.88 – 3.40 (m, 5H), 3.10 – 2.95 (m, 1H), 2.78 – 2.55 (m, 3H), 2.45 – 1.37 (m, 17H), 1.11 – 0.95 (m, 2H)。
LCMS m/z = 434.8 [M/2+1] +。
實施例13：製備化合物13 (Trans)
以 13a+3-溴丙-1-炔為起始原料，參考實施例12的合成方法，得到化合物13(10.6 mg)。
手性製備方法：
儀器及製備柱：採用Waters 150 SFC製備液相色譜，製備柱型號Chiralpak AD Column；
流動相體系：sCO 2(超臨界CO 2)/異丙醇和乙腈混合溶劑 (含0.1%氨水)，等梯度沖提：sCO 2/異丙醇和乙腈混合溶劑 (含0.1%氨水) = 2:3；流速：100 mL/min。
目標化合物的分析方法：
儀器：SHIMADZU LC-30AD sf；色譜柱：Chiralpak AD-3；規格：50×4.6 mm I.D., 3 μm；流動相A：sCO 2(超臨界CO 2)；流動相B：異丙醇和乙腈混合溶劑 (含0.05%二乙胺)；柱溫：35℃；流速：3 mL/min；波長：220 nm；沖提程式：等梯度沖提：流動相A:B = 1:1；目標化合物滯留時間：2.345 min。
常規製備方法：
儀器及製備柱：採用SHIMADZU LC-20AP製備液相色譜，製備柱型號是Phenomenex C18。製備方法：粗品用乙腈和水溶解，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水 (含10 mmol/L碳酸氫銨)。梯度沖提方法：乙腈由40%梯度沖提至70% (沖提時間15 min)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 9.56 – 9.42 (m, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.42 – 8.35 (m, 1H), 8.28 – 8.22 (m,1H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27 – 6.94 (m, 2H), 6.89 – 6.42 (m, 1H), 5.33 – 5.01 (m, 1H), 4.85 – 4.70 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.59 – 4.35 (m, 2H), 4.29 (s, 3H), 4.24 – 4.08 (m, 1H), 3.88 – 3.40 (m, 5H), 3.10 – 2.95 (m, 1H), 2.78 – 2.55 (m, 3H), 2.45 – 1.37 (m, 17H), 1.11 – 0.95 (m, 2H)。
LCMS m/z = 868.3 [M+1] +。
實施例14：製備化合物14的三氟乙酸鹽(Trans)
第一步：14b的製備
將14a (1.1 g，4.09 mmol)、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 (0.49 g，4.94 mmol)、rac-BINAP (0.25 g，0.40 mmol)、碳酸銫 (4.0 g，12.3 mmol)和Pd2(dba)3 (0.75 g，0.82 mmol) 溶於30 mL二氧六環中，置換氮氣三次，100℃反應20 h。將反應液冷卻到室溫，緩慢加入50mL水，用乙酸乙酯萃取 (50 mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (乙酸乙酯/石油醚 (v/v) = 0:1-7:3)，得到14b (0.40 g, 收率：34%)。
LCMS m/z = 288.1 [M+1] +。
第二步：14c的製備
將14b (400 mg, 1.39 mmol) 和一水合氫氧化鋰 (290 mg, 6.91 mmol) 溶於甲醇 (10 mL) 和水 (20 mL) 中，70℃反應20 h。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加入20 mL水，用1 mol/L鹽酸水溶液調pH至5，用50 mL二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品 (200 mg)。將上述粗品 (170 mg)、反式-(4-(4-氨基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己基)甲醇 (合成方法見WO2021247897) (160 mg , 0.65 mmol) 和N-甲基咪唑 (190 mg , 2.31 mmol) 溶於乙腈 (5 mL) 中，再加入TCFH (270 mg , 0.96 mmol)，室溫反應20 h。將反應液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 0:1-1:9)，得到14c (150 mg，收率：47%)。
LCMS m/z = 487.2 [M+1] +。
第三步：化合物14 的三氟乙酸鹽的製備
將14c (200 mg , 0.41 mmol) 溶於二氯甲烷 (3 mL) 中，加入Dess-Martin氧化劑 (340 mg，0.80 mmol)，室溫反應2 h。將反應液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 0:1-1:9)，得到中間體14A (100 mg)。將上述粗品2E (46 mg) 溶於DMA (3 mL) 中，加入中間體14A (60 mg) 和0.1 mL乙酸，室溫攪拌30 min後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (31 mg , 0.146 mmol)，室溫反應16 h。向反應液中緩慢加入10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，用20 mL乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，有機相用30 mL飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠柱色譜分離提純 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 0:1-1:9)，所得粗品再進行常規製備，凍乾得到化合物14的三氟乙酸鹽 (9 mg)。
常規製備方法：
儀器及製備柱：採用SHIMADZU LC-20AP製備液相色譜，製備柱型號是Phenomenex C18。製備方法：粗品用乙腈和水溶解，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水 (含0.1%三氟乙酸)。梯度沖提方法：乙腈由25%梯度沖提至40% (沖提時間16 min)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.58 – 8.42 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33 – 6.93 (m, 3H), 6.78 – 6.66 (m, 1H), 4.82 – 4.66 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (dd, 1H), 4.35 – 4.27 (m, 3H), 4.27 – 4.15 (m, 1H), 4.05 – 3.76 (m, 2H), 3.74 – 3.65 (m, 1H), 3.65 – 3.33 (m, 3H), 3.18 – 2.93 (m, 5H), 2.77 – 2.57 (m, 2H), 2.45 – 1.60 (m, 15H), 1.30 – 1.09 (m, 2H)。LCMS m/z = 849.2 [M+1] +。
實施例15：製備化合物15 的三氟乙酸鹽(Trans)
以15a+(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷為起始原料，參考實施例14的合成方法，得到化合物15的三氟乙酸鹽(10 mg)。
精製方法：粗品用矽膠柱色譜分離提純 (甲醇/二氯甲烷 (v/v) = 0:1-1:9)，所得粗品再進行常規製備，再用三氟乙酸調製備液至酸性，凍乾得到化合物15的三氟乙酸鹽 (10 mg)。
常規製備方法：
儀器及製備柱：採用SHIMADZU LC-20AP製備液相色譜，製備柱型號是Phenomenex C18。製備方法：粗品用乙腈和水溶解，製備成樣品液。流動相體系：乙腈/水 (含10 mmol/L碳酸氫銨)。梯度沖提方法：乙腈由30%梯度沖提至60% (沖提時間10 min)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 9.35 – 9.17 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.30 – 6.93 (m, 2H), 5.33 – 5.12 (m, 1H), 4.77 – 4.70 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.47 – 4.37 (m, 1H), 4.35 – 4.15 (m, 4H), 4.07 – 3.65 (m, 5H), 3.63 – 3.32 (m, 2H), 3.15 – 2.92 (m, 4H), 2.78 – 2.55 (m, 2H), 2.46 – 1.65 (m, 15H), 1.28 – 1.10 (m, 2H)。LCMS m/z = 868.3 [M+1] +。
實施例16：製備化合物16(Trans) 第一步：16b的製備
將16a (4.0 g，16.53 mmol)、環丙基硼酸 (4.28 g，49.83 mmol)、碳酸鈉 (5.28 g，49.82 mmol)、Cu(OAc) 2(3.00 g，16.52 mmol) 和2,2'-聯吡啶 (2.60 g，16.65 mmol) 溶於60 mL DCE中，置換氮氣三次，氮氣保護下80℃反應6 h。將反應體系冷卻至室溫，過濾，將濾液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 5:1)，得16b (1.7 g，收率：36%)。
第二步：16c的製備
在氮氣保護下，向100 mL單口瓶中依次加入16b (1.5 g，5.32 mmol)、1A (3.33 g，7.98 mmol)、二氧六環 (60 mL)、水 (20 mL)、Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(CAS: 95464-05-4) (0.43 g，0.53 mmol) 和碳酸銫 (5.20 g，15.96 mmol)，置換氮氣三次，氮氣保護下100℃反應12 h。將反應體系冷卻至室溫，倒入50 mL水中，用乙酸乙酯萃取 (100 mL×3)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) =5:1)，得16c (1.8 g，收率：69%)。
LCMS m/z = 493.1 [M+1] +。
第三步：16d的製備
將16c (1.7 g, 3.45 mmol) 和10% Pd/C (0.8 g) 溶於30 mL四氫呋喃和30 mL甲醇中，置換氫氣三次，30°C反應16 h。將反應體系墊矽藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌 (30 mL×3)，將濾液用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得粗品16d (850 mg)。
LCMS m/z = 285.1 [M+1] +。
第四步：16e的製備
將上述粗品16d (400 mg)、KI (0.35 g, 2.11 mmol)、CuI (0.40 g, 2.10 mmol)、I 2(0.54 g, 2.13 mmol) 溶於10 mL乙腈中，冷卻至0℃，緩慢加入亞硝酸異戊酯 (250 mg，2.13 mmol)，氮氣保護下30℃反應6 h。向反應體系中加入10 mL飽和氯化銨水溶液，用50 mL二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離純化 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 2:1-1:1)，得16e (220 mg，從化合物16c算兩步收率：34%)。
LCMS m/z = 396.0 [M+1] +。
第五步：16f的製備
將16e (150 mg, 0.38 mmol)、4-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (0.11 g, 0.46 mmol)、CuI (14 mg, 0.074 mmol)、PdCl 2(PPh 3) 2(27 mg, 0.0385 mmol) 和TEA (0.19 g, 1.88 mmol) 溶於5 mL DMF中，置換氮氣三次，60℃反應6 h。將反應體系冷卻至室溫，加入5 mL水，用30 mL二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (石油醚:乙酸乙酯 (v/v) = 2:1-1:1)，得16f (130 mg，收率：68%)。
第六步：16 g的三氟乙酸鹽的製備
將16f (120 mg, 0.24 mmol) 溶於5 mL二氯甲烷中，加入2 mL三氟乙酸，室溫反應2 h。將反應體系減壓濃縮，得粗品16g的三氟乙酸鹽 (0.13 g)。
LCMS m/z = 407.2 [M+1] +。
第七步：化合物16的製備
將粗品16g的三氟乙酸鹽 (130 mg) 溶於5 mL DMA中，加入碳酸氫鈉 (40 mg，0.48 mmol)，室溫攪拌15 min後，加入6h (140 mg, 0.29 mmol)、0.04 mL醋酸和4 Å分子篩 (2 g)，室溫攪拌30 min後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (102 mg, 0.48 mmol)，室溫反應16 h。向反應液中加入20 mL飽和碳酸氫鈉水溶液和20 mL二氯甲烷，分液，將有機相減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 100:1-20:1)，所得粗品進行HPLC純化，得到化合物16 (50.4 mg，收率：20%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.55 – 9.45 (m, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27 – 6.92 (m, 2H), 6.90 – 6.40 (m, 1H), 5.33 – 5.02 (m, 1H), 4.83 – 4.70 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.43 – 4.32 (m, 1H), 4.23 – 4.01 (m, 2H), 3.88 – 3.40 (m, 5H), 2.78 – 2.55 (m, 4H), 2.44 – 1.40 (m, 19H), 1.30 – 0.94 (m, 6H)。
LCMS m/z = 876.3 [M+1] +。
實施例17：化合物17的製備(Trans)
將上述粗品中間體6的鹽酸鹽 (130 mg) 溶於5 mL乙腈中，加入上述粗品中間體2 (61 mg) 和TCFH (67 mg，0.24 mmol)，加入NMI (0.11 g，1.34 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，向殘留物中加入10 mL水，過濾，將濾餅用5 mL水洗滌，用10 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 12:1)，所得粗品進行手性製備，分別得到化合物17的手性異構體1 (37.5 mg，從化合物2-B算兩步收率：18%) 和手性異構體2 (18.4 mg，從化合物2-B算兩步收率：9%)。
手性製備方法：
儀器及製備柱：採用Shimadzu LC-A HPLC製備液相色譜，製備柱型號Chiralpak IE, 250×30 mm, 10 μm；流動相體系：乙腈/甲醇，等梯度沖提：乙腈/甲醇 = 1:1；流速：80 mL/min。
目標化合物的分析方法：
儀器：Shimadzu LC-20AB with PDA detector色譜柱：Chiralpak IE-3；規格：150×4.6 mm I.D., 3 μm；流動相A：乙腈；流動相B：甲醇；柱溫：35℃；流速：1 mL/min；波長：220 nm；
沖提程式：等梯度沖提：流動相A:B = 3:7；
手性異構體1的滯留時間：3.368 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.38 – 8.29 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.26 – 6.90 (m, 3H), 4.94 – 4.72 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.58 – 4.48 (m, 1H), 4.48 – 4.34 (m, 3H), 4.29 (s, 3H), 4.24 – 4.04 (m, 2H), 3.85 – 3.71 (m, 2H), 3.30 – 3.22 (m, 2H), 2.95 – 2.76 (m, 1H), 2.76 – 2.55 (m, 3H), 2.46 – 2.26 (m, 2H), 2.24 – 2.10 (m, 4H), 2.10 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.65 (m, 6H), 1.65 – 1.49 (m, 1H), 1.13 – 0.94 (m, 2H)。
LCMS m/z = 924.4 [M+1] +。
手性異構體2的滯留時間：4.029 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.38 – 8.29 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.26 – 6.90 (m, 3H), 4.94 – 4.72 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.58 – 4.48 (m, 1H), 4.48 – 4.34 (m, 3H), 4.29 (s, 3H), 4.24 – 4.04 (m, 2H), 3.85 – 3.71 (m, 2H), 3.30 – 3.22 (m, 2H), 2.95 – 2.76 (m, 1H), 2.76 – 2.55 (m, 3H), 2.46 – 2.26 (m, 2H), 2.24 – 2.10 (m, 4H), 2.10 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.65 (m, 6H), 1.65 – 1.49 (m, 1H), 1.13 – 0.94 (m, 2H)。
LCMS m/z = 924.4 [M+1] +。
實施例18：化合物18的製備(Trans)
將上述粗品中間體6的鹽酸鹽 (130 mg) 溶於5 mL乙腈中，加入上述粗品中間體1 (56 mg) 和TCFH (67 mg, 0.24 mmol)，加入NMI (0.11 g，1.34 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，向殘留物中加入10 mL水，過濾，將濾餅用5 mL水洗滌，用10 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 12:1)，所得粗品進行手性製備，分別得到化合物18的手性異構體1 (17.8 mg，從化合物1-D算兩步收率：9%) 和手性異構體2 (16.2 mg，從化合物1-D算兩步收率：9%)。
手性製備方法：
儀器及製備柱：採用Shimadzu LC-A HPLC製備液相色譜，製備柱型號Chiralpak IE, 250×30 mm, 10 μm；流動相體系：乙腈/甲醇，等梯度沖提：乙腈/甲醇 = 1:1；流速：80 mL/min。
目標化合物的分析方法：儀器：Shimadzu LC-20AB with PDA detector；色譜柱：Chiralpak IE-3；規格：150×4.6 mm I.D., 3 μm；流動相A：乙腈；流動相B：甲醇；柱溫：35℃；流速：1 mL/min；波長：220 nm；沖提程式：等梯度沖提：流動相A:B = 3:7；
手性異構體1的滯留時間：6.469 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 – 7.73 (m, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 1H), 7.28 – 6.96 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.94 – 4.71 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.46 – 4.24 (m, 6H), 4.24 – 4.10 (m, 1H), 4.00 – 3.91 (m, 1H), 3.87 – 3.53 (m, 3H), 3.50 – 3.42 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.21 – 3.07 (m, 1H), 3.06 – 2.93 (m, 1H), 2.93 – 2.76 (m, 1H), 2.76 – 2.55 (m, 3H), 2.45 – 2.25 (m, 2H), 2.25 – 2.10 (m, 4H), 2.10 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.65 (m, 6H), 1.65 – 1.49 (m, 1H), 1.12 – 0.95 (m, 2H)。
LCMS m/z = 900.5 [M+1] +。
手性異構體2的滯留時間：7.967 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 – 7.73 (m, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 1H), 7.28 – 6.96 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.94 – 4.71 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.46 – 4.24 (m, 6H), 4.24 – 4.10 (m, 1H), 4.00 – 3.91 (m, 1H), 3.87 – 3.53 (m, 3H), 3.50 – 3.42 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.21 – 3.07 (m, 1H), 3.06 – 2.93 (m, 1H), 2.93 – 2.76 (m, 1H), 2.76 – 2.55 (m, 3H), 2.45 – 2.25 (m, 2H), 2.25 – 2.10 (m, 4H), 2.10 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.65 (m, 6H), 1.65 – 1.49 (m, 1H), 1.12 – 0.95 (m, 2H)。
LCMS m/z = 900.4 [M+1] +。
實施例19：化合物19的製備(Trans)
將上述粗品中間體6的鹽酸鹽 (130 mg) 溶於5 mL乙腈中，加入上述粗品中間體3 (53 mg) 和TCFH (67 mg, 0.24 mmol)，加入NMI (0.11 g，1.34 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，向殘留物中加入10 mL水，過濾，將濾餅用5 mL水洗滌，用10 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 12:1)，所得粗品進行手性製備，分別得到化合物19的手性異構體1 (18.2 mg，從化合物3-A算兩步收率：7%) 和手性異構體2 (12.5 mg，從化合物3-A算兩步收率：5%)。
手性製備方法：
儀器及製備柱：採用Shimadzu LC-A HPLC製備液相色譜，製備柱型號Chiralpak IE, 250×30 mm, 10 μm；流動相體系：乙腈/甲醇，等梯度沖提：乙腈/甲醇 = 1:1；流速：80 mL/min。
目標化合物的分析方法：
儀器：Shimadzu LC-20AB with PDA detector色譜柱：Chiralpak IE-3；規格：150×4.6 mm I.D., 3 μm；流動相A：乙腈；流動相B：甲醇；柱溫：35℃；流速：1 mL/min；波長：220 nm；沖提程式：等梯度沖提：流動相A:B = 3:7；
手性異構體1的滯留時間：5.313 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27 – 6.94 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.93 – 4.72 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.52 – 4.10 (m, 7H), 4.03 – 3.92 (m, 1H), 3.87 – 3.70 (m, 1H), 3.67 – 3.46 (m, 4H), 3.20 – 3.06 (m, 1H), 3.05 – 2.93 (m, 1H), 2.93 – 2.76 (m, 1H), 2.75 – 2.56 (m, 3H), 2.44 – 2.30 (m, 2H), 2.25 – 2.10 (m, 4H), 2.09 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.66 (m, 6H), 1.65 – 1.50 (m, 1H), 1.12 – 0.95 (m, 2H)。
LCMS m/z = 886.4 [M+1] +。
手性異構體2的滯留時間：6.457 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27 – 6.94 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.93 – 4.72 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.52 – 4.10 (m, 7H), 4.03 – 3.92 (m, 1H), 3.87 – 3.70 (m, 1H), 3.67 – 3.46 (m, 4H), 3.20 – 3.06 (m, 1H), 3.05 – 2.93 (m, 1H), 2.93 – 2.76 (m, 1H), 2.75 – 2.56 (m, 3H), 2.44 – 2.30 (m, 2H), 2.25 – 2.10 (m, 4H), 2.09 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.66 (m, 6H), 1.65 – 1.50 (m, 1H), 1.12 – 0.95 (m, 2H)。
LCMS m/z = 886.4 [M+1] +。
將所得手性異構體2進行酸性製備，得手性異構體2的三氟乙酸鹽。
酸性製備方法：
儀器及製備柱：採用Shimadzu LC-20AP製備液相，製備柱型號Welch Xtimate C18；流動相體系：水 (含0.1%的三氟乙酸) /乙腈，梯度沖提：水 (含0.1%的三氟乙酸) /乙腈 = 18:82-48:52；流速：25 mL/min。
手性異構體2的三氟乙酸鹽的核磁數據：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.91 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.27 – 7.07 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.90 – 4.56 (m, 3H), 4.53 – 3.82 (m, 10H), 3.65 – 3.46 (m, 4H), 3.20 – 3.08 (m, 2H), 3.07 – 2.90 (m, 2H), 2.76 – 2.56 (m, 2H), 2.45 – 1.68 (m, 14H), 1.60 – 1.46 (m, 1H), 1.34 – 1.10 (m, 2H)。
實施例20：化合物20的製備(Trans)
將上述粗品中間體6的鹽酸鹽 (130 mg) 溶於5 mL乙腈中，加入上述粗品中間體5 (53 mg) 和TCFH (67 mg, 0.24 mmol)，加入NMI (0.11 g, 1.34 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，向殘留物中加入10 mL水，過濾，將濾餅用5 mL水洗滌，用10 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 12:1)，所得粗品進行手性製備，分別得到化合物20的手性異構體1 (10.3 mg，從化合物5-A算兩步收率：4%) 和手性異構體2 (9.8 mg，從化合物5-A算兩步收率：4%)。
手性製備方法：
儀器及製備柱：採用Shimadzu LC-A HPLC製備液相色譜，製備柱型號Chiralpak IE, 250×30 mm, 10 μm；流動相體系：乙腈/甲醇，等梯度沖提：乙腈/甲醇 = 1:1；流速：80 mL/min。
目標化合物的分析方法：
儀器：Shimadzu LC-20AB with PDA detector色譜柱：Chiralpak IE-3；規格：150×4.6 mm I.D., 3 μm；流動相A：乙腈；流動相B：甲醇；柱溫：35℃；流速：1 mL/min；波長：220 nm；沖提程式：等梯度沖提：流動相A:B = 3:7；
手性異構體1的滯留時間：5.229 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27 – 6.94 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 4.93 – 4.72 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.52 – 4.10 (m, 7H), 4.03 – 3.92 (m, 1H), 3.87 – 3.70 (m, 1H), 3.67 – 3.46 (m, 4H), 3.20 – 3.06 (m, 1H), 3.05 – 2.93 (m, 1H), 2.93 – 2.76 (m, 1H), 2.75 – 2.56 (m, 3H), 2.44 – 2.30 (m, 2H), 2.25 – 2.10 (m, 4H), 2.09 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.66 (m, 6H), 1.65 – 1.50 (m, 1H), 1.12 – 0.94 (m, 2H)。
LCMS m/z = 886.4 [M+1] +。
手性異構體2的滯留時間：6.378 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27 – 6.94 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.93 – 4.72 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.52 – 4.10 (m, 7H), 4.03 – 3.92 (m, 1H), 3.87 – 3.70 (m, 1H), 3.67 – 3.46 (m, 4H), 3.20 – 3.06 (m, 1H), 3.05 – 2.93 (m, 1H), 2.93 – 2.76 (m, 1H), 2.75 – 2.56 (m, 3H), 2.44 – 2.30 (m, 2H), 2.25 – 2.10 (m, 4H), 2.09 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.66 (m, 6H), 1.65 – 1.50 (m, 1H), 1.12 – 0.94 (m, 2H)。
LCMS m/z = 886.4 [M+1] +。
實施例21：化合物21的製備(Trans)
將上述粗品中間體6的鹽酸鹽 (130 mg) 溶於5 mL乙腈中，加入上述粗品中間體4 (56 mg) 和TCFH (67 mg, 0.24 mmol)，加入NMI (0.11 g, 1.34 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，向殘留物中加入10 mL水，過濾，將濾餅用5 mL水洗滌，用10 mL DCM溶解，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 12:1)，所得粗品進行手性製備，分別得到化合物21的手性異構體1 (18.3 mg，從化合物4-C算兩步收率：5%) 和手性異構體2 (20.3 mg，從化合物4-C算兩步收率：6%)。
手性製備方法：
儀器及製備柱：採用Shimadzu LC-A HPLC製備液相色譜，製備柱型號Chiralpak IE, 250×30 mm, 10 μm；流動相體系：乙腈/甲醇，等梯度沖提：乙腈/甲醇 = 1:1；流速：80 mL/min。
目標化合物的分析方法：
儀器：Shimadzu LC-20AB with PDA detector色譜柱：Chiralpak IE-3；規格：150×4.6 mm I.D., 3 μm；流動相A：乙腈；流動相B：甲醇；柱溫：35℃；流速：1 mL/min；波長：220 nm；
沖提程式：等梯度沖提：流動相A:B = 3:7；
手性異構體1的滯留時間：6.563 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 – 7.73 (m, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 1H), 7.28 – 6.96 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.94 – 4.71 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.46 – 4.24 (m, 6H), 4.24 – 4.10 (m, 1H), 4.00 – 3.91 (m, 1H), 3.87 – 3.53 (m, 3H), 3.50 – 3.42 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.21 – 3.07 (m, 1H), 3.06 – 2.93 (m, 1H), 2.93 – 2.76 (m, 1H), 2.76 – 2.55 (m, 3H), 2.45 – 2.25 (m, 2H), 2.25 – 2.10 (m, 4H), 2.10 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.65 (m, 6H), 1.65 – 1.49 (m, 1H), 1.12 – 0.95 (m, 2H)。
LCMS m/z = 900.4 [M+1] +。
手性異構體2的滯留時間：8.07 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 – 7.73 (m, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 1H), 7.28 – 6.96 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.94 – 4.71 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.46 – 4.24 (m, 6H), 4.24 – 4.10 (m, 1H), 4.00 – 3.91 (m, 1H), 3.87 – 3.53 (m, 3H), 3.50 – 3.42 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.21 – 3.07 (m, 1H), 3.06 – 2.93 (m, 1H), 2.93 – 2.76 (m, 1H), 2.76 – 2.55 (m, 3H), 2.45 – 2.25 (m, 2H), 2.25 – 2.10 (m, 4H), 2.10 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.65 (m, 6H), 1.65 – 1.49 (m, 1H), 1.12 – 0.95 (m, 2H)。
LCMS m/z = 900.4 [M+1] +。
實施例22：化合物22的製備(Trans)
將上述粗品中間體7 (0.12 g) 加入到5 mL乙腈中，加入上述粗品中間體2 (0.08 g) 和TCFH (0.084 g，0.3 mmol)，0℃下加入NMI (0.08 g，0.97 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，將殘留物進行手性製備，分別得到化合物22的手性異構體1 (21.6 mg，收率：8%) 和手性異構體2 (22.7 mg，收率：8%)。
手性製備方法：
儀器及製備柱：採用Shimadzu LC-A HPLC製備液相色譜，製備柱型號Chiralpak IE, 250×30 mm, 10 μm；流動相體系：乙腈/甲醇，等梯度沖提：乙腈/甲醇 = 1:1；流速：80 mL/min。
目標化合物的分析方法：
儀器：Shimadzu LC-20AB with PDA detector；色譜柱：Chiralpak IE-3；規格：150×4.6 mm I.D., 3 μm；流動相A：乙腈；流動相B：甲醇；柱溫：35℃；流速：1 mL/min；波長：220 nm；
沖提程式：等梯度沖提：流動相A:B = 3:7；
手性異構體1的滯留時間：3.449 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.38 – 8.29 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.26 – 6.90 (m, 3H), 4.94 – 4.72 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.58 – 4.48 (m, 1H), 4.48 – 4.34 (m, 3H), 4.29 (s, 3H), 4.24 – 4.04 (m, 2H), 3.85 – 3.71 (m, 2H), 3.30 – 3.22 (m, 2H), 2.95 – 2.76 (m, 1H), 2.76 – 2.55 (m, 3H), 2.46 – 2.26 (m, 2H), 2.24 – 2.10 (m, 4H), 2.10 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.65 (m, 6H), 1.65 – 1.49 (m, 1H), 1.13 – 0.94 (m, 2H)。
LCMS m/z = 924.4 [M+1] +。
手性異構體2的滯留時間：4.165 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.38 – 8.29 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.26 – 6.90 (m, 3H), 4.94 – 4.72 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.58 – 4.48 (m, 1H), 4.48 – 4.34 (m, 3H), 4.29 (s, 3H), 4.24 – 4.04 (m, 2H), 3.85 – 3.71 (m, 2H), 3.30 – 3.22 (m, 2H), 2.95 – 2.76 (m, 1H), 2.76 – 2.55 (m, 3H), 2.46 – 2.26 (m, 2H), 2.24 – 2.10 (m, 4H), 2.10 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.65 (m, 6H), 1.65 – 1.49 (m, 1H), 1.13 – 0.94 (m, 2H)。
LCMS m/z = 924.4 [M+1] +。
實施例23：化合物23的製備(Trans)
將上述粗品中間體7 (0.12 g) 加入到5 mL乙腈中，加入上述粗品中間體1 (0.073 g) 和TCFH (0.084 g，0.3 mmol)，0℃下加入NMI (0.08 g，0.97 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，將殘留物進行手性製備，分別得到化合物23的手性異構體1 (20.5 mg，從化合物1-D算兩步收率：8%) 和手性異構體2 (17.8 mg，從化合物1-D算兩步收率：7%)。
手性製備方法：
儀器及製備柱：採用Shimadzu LC-A HPLC製備液相色譜，製備柱型號Chiralpak IE, 250×30 mm, 10 μm；流動相體系：乙腈/甲醇，等梯度沖提：乙腈/甲醇 = 1:1；流速：80 mL/min。
目標化合物的分析方法：
儀器：Shimadzu LC-20AB with PDA detector；色譜柱：Chiralpak IE-3；規格：150×4.6 mm I.D., 3 μm；流動相A：乙腈；流動相B：甲醇；柱溫：35℃；流速：1 mL/min；波長：220 nm；沖提程式：等梯度沖提：流動相A:B = 3:7；
手性異構體1的滯留時間：6.645 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 – 7.73 (m, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 1H), 7.28 – 6.96 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 4.94 – 4.71 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.46 – 4.24 (m, 6H), 4.24 – 4.10 (m, 1H), 4.00 – 3.91 (m, 1H), 3.87 – 3.53 (m, 3H), 3.50 – 3.42 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.21 – 3.07 (m, 1H), 3.06 – 2.93 (m, 1H), 2.93 – 2.76 (m, 1H), 2.76 – 2.55 (m, 3H), 2.45 – 2.25 (m, 2H), 2.25 – 2.10 (m, 4H), 2.10 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.65 (m, 6H), 1.65 – 1.49 (m, 1H), 1.12 – 0.95 (m, 2H)。
LCMS m/z = 900.5 [M+1] +。
手性異構體2的滯留時間：8.228 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.84 – 7.73 (m, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 1H), 7.28 – 6.96 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.94 – 4.71 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.46 – 4.24 (m, 6H), 4.24 – 4.10 (m, 1H), 4.00 – 3.91 (m, 1H), 3.87 – 3.53 (m, 3H), 3.50 – 3.42 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.21 – 3.07 (m, 1H), 3.06 – 2.93 (m, 1H), 2.93 – 2.76 (m, 1H), 2.76 – 2.55 (m, 3H), 2.45 – 2.25 (m, 2H), 2.25 – 2.10 (m, 4H), 2.10 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.65 (m, 6H), 1.65 – 1.49 (m, 1H), 1.12 – 0.95 (m, 2H)。
LCMS m/z = 900.4 [M+1] +。
實施例24：化合物24的製備(Trans)
將上述粗品中間體7 (0.12 g) 加入到5 mL乙腈中，加入上述粗品中間體3 (0.07 g) 和TCFH (0.084 g，0.3 mmol)，0℃下加入NMI (0.08 g，0.97 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，將殘留物進行手性製備，分別得到化合物24的手性異構體1 (30.5 mg，從化合物3-A算兩步收率：8%) 和手性異構體2 (28 mg，從化合物3-A算兩步收率：8%)。
手性製備方法：
儀器及製備柱：採用Shimadzu LC-A HPLC製備液相色譜，製備柱型號Chiralpak IE, 250×30 mm, 10 μm；流動相體系：乙腈/甲醇，等梯度沖提：乙腈/甲醇 = 1:1；流速：80 mL/min。
目標化合物的分析方法：
儀器：Shimadzu LC-20AB with PDA detector；色譜柱：Chiralpak IE-3；規格：150×4.6 mm I.D., 3 μm；流動相A：乙腈；流動相B：甲醇；柱溫：35℃；流速：1 mL/min；波長：220 nm；
沖提程式：等梯度沖提：流動相A:B = 3:7；
手性異構體1的滯留時間：5.434 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27 – 6.94 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 4.93 – 4.72 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.52 – 4.10 (m, 7H), 4.03 – 3.92 (m, 1H), 3.87 – 3.70 (m, 1H), 3.67 – 3.46 (m, 4H), 3.20 – 3.06 (m, 1H), 3.05 – 2.93 (m, 1H), 2.93 – 2.76 (m, 1H), 2.75 – 2.56 (m, 3H), 2.44 – 2.30 (m, 2H), 2.25 – 2.10 (m, 4H), 2.09 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.66 (m, 6H), 1.65 – 1.50 (m, 1H), 1.12 – 0.95 (m, 2H)。
LCMS m/z = 886.4 [M+1] +。
手性異構體2的滯留時間：6.706 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27 – 6.94 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.93 – 4.72 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.52 – 4.10 (m, 7H), 4.03 – 3.92 (m, 1H), 3.87 – 3.70 (m, 1H), 3.67 – 3.46 (m, 4H), 3.20 – 3.06 (m, 1H), 3.05 – 2.93 (m, 1H), 2.93 – 2.76 (m, 1H), 2.75 – 2.56 (m, 3H), 2.44 – 2.30 (m, 2H), 2.25 – 2.10 (m, 4H), 2.09 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.66 (m, 6H), 1.65 – 1.50 (m, 1H), 1.12 – 0.95 (m, 2H)。
LCMS m/z = 886.4 [M+1] +。
實施例25：化合物25的製備(Trans)
將上述粗品中間體7 (0.12 g) 加入到5 mL乙腈中，加入上述粗品中間體5 (0.07 g) 和TCFH (0.084 g，0.3 mmol)，0℃下加入NMI (0.08 g，0.97 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，將殘留物進行手性製備，分別得到化合物25的手性異構體1 (25 mg，從化合物5-A算兩步收率：19%) 和手性異構體2 (26.4 mg，從化合物5-A算兩步收率：20%)。
手性製備方法：
儀器及製備柱：採用Shimadzu LC-A HPLC製備液相色譜，製備柱型號Chiralpak IE, 250×30 mm, 10 μm；流動相體系：乙腈/甲醇，等梯度沖提：乙腈/甲醇 = 1:1；流速：80 mL/min。
目標化合物的分析方法：
儀器：Shimadzu LC-20AB with PDA detector；色譜柱：Chiralpak IE-3；規格：150×4.6 mm I.D., 3 μm；流動相A：乙腈；流動相B：甲醇；柱溫：35℃；流速：1 mL/min；波長：220 nm；
沖提程式：等梯度沖提：流動相A:B = 3:7；
手性異構體1的滯留時間：5.364 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27 – 6.94 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.93 – 4.72 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.52 – 4.10 (m, 7H), 4.03 – 3.92 (m, 1H), 3.87 – 3.70 (m, 1H), 3.67 – 3.46 (m, 4H), 3.20 – 3.06 (m, 1H), 3.05 – 2.93 (m, 1H), 2.93 – 2.76 (m, 1H), 2.75 – 2.56 (m, 3H), 2.44 – 2.30 (m, 2H), 2.25 – 2.10 (m, 4H), 2.09 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.66 (m, 6H), 1.65 – 1.50 (m, 1H), 1.12 – 0.94 (m, 2H)。
LCMS m/z = 886.4 [M+1] +。
手性異構體2的滯留時間：6.619 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27 – 6.94 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.93 – 4.72 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.52 – 4.10 (m, 7H), 4.03 – 3.92 (m, 1H), 3.87 – 3.70 (m, 1H), 3.67 – 3.46 (m, 4H), 3.20 – 3.06 (m, 1H), 3.05 – 2.93 (m, 1H), 2.93 – 2.76 (m, 1H), 2.75 – 2.56 (m, 3H), 2.44 – 2.30 (m, 2H), 2.25 – 2.10 (m, 4H), 2.09 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.66 (m, 6H), 1.65 – 1.50 (m, 1H), 1.12 – 0.94 (m, 2H)。
LCMS m/z = 886.4 [M+1] +。
實施例26：化合物26的合成(Trans)
將上述粗品中間體7 (0.12 g) 加入到5 mL乙腈中，加入上述粗品中間體4 (0.073 g) 和TCFH (0.084 g，0.3 mmol)，0℃下加入NMI (0.08 g，0.97 mmol)，室溫反應16 h。將反應體系減壓濃縮，將殘留物進行手性製備，分別得到化合物26的手性異構體1 (25.2 mg，從化合物4-C算兩步收率：12%) 和手性異構體2 (18.9 mg，從化合物4-C算兩步收率：9%)。
手性製備方法：
儀器及製備柱：採用Shimadzu LC-A HPLC製備液相色譜，製備柱型號Chiralpak IE, 250×30 mm, 10 μm；流動相體系：乙腈/甲醇，等梯度沖提：乙腈/甲醇 = 1:1；流速：80 mL/min。
目標化合物的分析方法：
儀器：Shimadzu LC-20AB with PDA detector；色譜柱：Chiralpak IE-3；規格：150×4.6 mm I.D., 3 μm；流動相A：乙腈；流動相B：甲醇；柱溫：35℃；流速：1 mL/min；波長：220 nm；沖提程式：等梯度沖提：流動相A:B = 3:7；
手性異構體1的滯留時間：6.733 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 – 7.73 (m, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 1H), 7.28 – 6.96 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 4.94 – 4.71 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.46 – 4.24 (m, 6H), 4.24 – 4.10 (m, 1H), 4.00 – 3.91 (m, 1H), 3.87 – 3.53 (m, 3H), 3.50 – 3.42 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.21 – 3.07 (m, 1H), 3.06 – 2.93 (m, 1H), 2.93 – 2.76 (m, 1H), 2.76 – 2.55 (m, 3H), 2.45 – 2.25 (m, 2H), 2.25 – 2.10 (m, 4H), 2.10 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.65 (m, 6H), 1.65 – 1.49 (m, 1H), 1.12 – 0.95 (m, 2H)。
LCMS m/z = 900.4 [M+1] +。
手性異構體2的滯留時間：8.385 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 – 7.73 (m, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 1H), 7.28 – 6.96 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.94 – 4.71 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.46 – 4.24 (m, 6H), 4.24 – 4.10 (m, 1H), 4.00 – 3.91 (m, 1H), 3.87 – 3.53 (m, 3H), 3.50 – 3.42 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.21 – 3.07 (m, 1H), 3.06 – 2.93 (m, 1H), 2.93 – 2.76 (m, 1H), 2.76 – 2.55 (m, 3H), 2.45 – 2.25 (m, 2H), 2.25 – 2.10 (m, 4H), 2.10 – 1.95 (m, 2H), 1.95 – 1.65 (m, 6H), 1.65 – 1.49 (m, 1H), 1.12 – 0.95 (m, 2H)。
LCMS m/z = 900.5 [M+1] +。
實施例27：化合物27的製備(Trans)
第一步：27a的製備
將16e (600 mg，1.52 mmol)、10b (470 mg，1.83 mmol)、CuI (58 mg，0.30 mmol)、PdCl 2(PPh 3) 2(110 mg，0.157 mmol) 和TEA (0.77 g，7.61 mmol) 溶於20 mL DMF中，置換氮氣三次，60℃反應5 h。將反應體系冷卻至室溫，加入80 mL水，用100 mL乙酸乙酯萃取，有機相用50 mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1), 得27a (550 mg，收率：69%)。
第二步：27b的三氟乙酸鹽的製備
將27a (500 mg，0.95 mmol) 溶於10 mL二氯甲烷中，加入4 mL三氟乙酸，室溫反應2 h。將反應體系減壓濃縮，得粗品27b的三氟乙酸鹽 (0.65 g)。
LCMS m/z = 425.2 [M+1] +。
第三步：化合物27的合成
將上述粗品27b的三氟乙酸鹽 (650 mg) 溶於20 mL DMA中，加入碳酸氫鈉 (160 mg，1.90 mmol)，室溫攪拌15 min後，加入6h (560 mg，1.16 mmol)、0.15 mL醋酸和4 Å分子篩 (2 g)，室溫攪拌2 h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (410 mg, 1.93 mmol)，室溫反應16 h。向反應體系中加入40 mL飽和碳酸氫鈉水溶液和20 mL二氯甲烷，分液，將有機相減壓濃縮，粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 100:1-20:1)，所得粗品進行手性製備，分別得到化合物27的手性異構體1 (270 mg，收率：26%) 和手性異構體2 (200 mg，收率：19%)。
手性製備方法：
儀器及製備柱：採用Shimadzu LC-A HPLC製備液相色譜，製備柱型號Chiralpak IE, 250×30 mm, 10 μm；流動相體系：乙腈/甲醇，等梯度沖提：乙腈/甲醇 = 1:1；流速：80 mL/min。
目標化合物的分析方法：
儀器：Shimadzu LC-20AB with PDA detector；色譜柱：Chiralpak IE-3；規格：150×4.6 mm I.D., 3 μm；流動相A：乙腈；流動相B：甲醇；柱溫：35℃；流速：1 mL/min；波長：220 nm；
沖提程式：等梯度沖提：流動相A:B = 3:7；
手性異構體1的滯留時間：5.139 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 9.49 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.28 – 6.93 (m, 2H), 6.90 – 6.40 (m, 1H), 5.35 – 5.02 (m, 1H), 4.95 – 4.70 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.43 – 4.32 (m, 1H), 4.24 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.40 (m, 5H), 2.95 – 2.54 (m, 4H), 2.45 – 1.45 (m, 17H), 1.27 – 0.94 (m, 6H)。
LCMS m/z = 894.5 [M+1] +。
手性異構體2的滯留時間：5.982 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 9.49 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.28 – 6.93 (m, 2H), 6.90 – 6.40 (m, 1H), 5.35 – 5.02 (m, 1H), 4.95 – 4.70 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.43 – 4.32 (m, 1H), 4.24 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.40 (m, 5H), 2.95 – 2.54 (m, 4H), 2.45 – 1.45 (m, 17H), 1.27 – 0.94 (m, 6H)。
LCMS m/z = 894.5 [M+1] +。
實施例28：化合物28的製備(Trans)
以 (3R,4S)-3-氟-4-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯+16e為起始原料，參考實施例27的合成方法，得到化合物28。
精製方法：粗品用矽膠色譜柱分離提純 (二氯甲烷/甲醇 (v/v) = 100:1-20:1)，所得粗品進行手性製備，分別得到化合物28的手性異構體1 (290 mg，收率：24%) 和手性異構體2 (250 mg，收率：21%)。
手性製備方法：
儀器及製備柱：採用Shimadzu LC-A HPLC製備液相色譜，製備柱型號Chiralpak IE, 250×30 mm, 10 μm；流動相體系：乙腈/甲醇，等梯度沖提：乙腈/甲醇 = 1:1；流速：80 mL/min。
目標化合物的分析方法：
儀器：Shimadzu LC-20AB with PDA detector；色譜柱：Chiralpak IE-3；規格：150×4.6 mm I.D., 3 μm；流動相A：乙腈；流動相B：甲醇；柱溫：35℃；流速：1 mL/min；波長：220 nm；
沖提程式：等梯度沖提：流動相A:B = 3:7；
手性異構體1的滯留時間：5.277 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 9.49 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.28 – 6.93 (m, 2H), 6.90 – 6.40 (m, 1H), 5.35 – 5.02 (m, 1H), 4.95 – 4.70 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.43 – 4.32 (m, 1H), 4.24 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.40 (m, 5H), 2.95 – 2.54 (m, 4H), 2.45 – 1.45 (m, 17H), 1.27 – 0.94 (m, 6H)。
LCMS m/z = 447.9 [M/2 +1] +。
手性異構體2的滯留時間：6.017 min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 9.50 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.28 – 6.93 (m, 2H), 6.90 – 6.40 (m, 1H), 5.35 – 5.02 (m, 1H), 4.95 – 4.70 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.43 – 4.32 (m, 1H), 4.24 – 4.02 (m, 2H), 3.88 – 3.40 (m, 5H), 2.95 – 2.54 (m, 4H), 2.45 – 1.45 (m, 17H), 1.27 – 0.94 (m, 6H)。
LCMS m/z = 894.5 [M+1] +。
生物測試例
測試例1：hPBMC細胞中IRAK4降解活性研究（24小時）
hPBMC細胞是人外周血單個核細胞。取健康志願者的外周靜脈血，應用Ficoll密度梯度離心法(Ficoll-PaqueTM PLUS 1.077，GE, Cat. 17-1140-02)，分離出hPBMC。培養條件：RPMI-1640 + 10% FBS + 1% 雙抗，培養於37 ℃，5% CO 2孵箱中。細胞以1×10 6個/孔鋪板於24孔板。鋪板後，加入不同濃度化合物，於37 ℃，5% CO 2孵箱中培養24小時。培養結束後，收集細胞，加入RIPA裂解液(beyotime, Cat. P0013B)於冰上裂解20分鐘後，12000 rpm，4 ℃離心10分鐘，收集上清蛋白樣品，用BCA試劑盒(Beyotime, Cat. P0009)進行蛋白定量後，將蛋白稀釋為1 mg/mL。使用全自動蛋白質印跡定量分析儀(Proteinsimple)檢測IRAK4(CST, Cat. 4363S)和內參cofilin(CST, Cat. 5175S)的表達。使用compass軟體計算IRAK4相對於內參的表達量。使用式(1)計算不同劑量下相對於溶媒對照組IRAK4蛋白的剩餘量IRAK4%，用式(2)計算不同劑量下相對於溶媒對照組IRAK4蛋白的降解量，其中IRAK4 給藥為不同劑量給藥組IRAK4表達量，IRAK4 溶媒為溶媒對照組IRAK4表達量。用Graphpad Prism 8軟體擬合IRAK4降解量-藥物濃度曲線計算DC 50。
IRAK4%= IRAK4 給藥/ IRAK4 溶媒×100%      式1
IRAK4降解量% = 100% - IRAK4%          式2
表1 測試化合物在100nM下對hPBMC細胞中IRAK4蛋白的降解活性
化合物編號 IRAK4蛋白剩餘量IRAK4%
化合物1 B
化合物2 A
化合物6 A
化合物7 A
化合物8的手性異構體1 B
化合物10 A
化合物11 A
化合物12 B
化合物13 B
化合物15的三氟乙酸鹽 B
化合物16 A
註：表1中A≤10%，10%＜B≤50%，50%＜C
表2 測試化合物在hPBMC細胞中對IRAK4蛋白降解的DC50
化合物編號 DC 50(nM)
化合物19的手性異構體1 ＜20
化合物19的手性異構體2 ＜20
化合物20的手性異構體1 ＜20
化合物20的手性異構體2 ＜20
化合物23的手性異構體2 ＜20
化合物24的手性異構體1 ＜20
化合物25的手性異構體1 ＜20
化合物25的手性異構體2 ＜20
結論：本發明的化合物在24 h時對hPBMC細胞中IRAK4蛋白具有一定的降解作用。
測試例2：小鼠藥代動力學測試
試驗動物：雄性ICR小鼠，~25 g，6隻/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
試驗設計：試驗當天，6只ICR小鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。
表2.1 給藥信息
組別 數量 給藥信息
雄性 受試物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 3 本發明化合物或對照化合物 2.5 0.5 5 血漿 靜脈
G2 3 本發明化合物或對照化合物 10 1 10 血漿 灌胃
靜脈給藥溶媒：5%DMA+5%Solutol+90%Saline;
灌胃給藥溶媒：5%DMSO+30%PEG400+65%(20%SBE-CD);
(DMSO：二甲基亞碸；DMA：二甲基乙醯胺；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；PEG400：聚乙二醇400； SBE-β-CD：磺丁基-β-環糊精；Saline：生理鹽水；)
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.15 mL，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4 oC離心10min，收集血漿。靜脈和灌胃採血時間點為0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 7, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-60 oC。用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
表2.2 本發明化合物在小鼠血漿中藥代動力學參數
受試化合物 給藥方式* AUC 0-t(ng/mL·h)
化合物10 i.g. (10 mg/kg) 17480±5264
化合物11 i.g. (10 mg/kg) 8748±4649
化合物19的手性異構體1 i.g. (10 mg/kg) 13407±4034
化合物19的手性異構體2的三氟乙酸鹽 i.g. (10 mg/kg) 8304±2852
化合物20的手性異構體2 i.g. (10 mg/kg) 3938±1106
對照化合物1 i.g. (10 mg/kg) 2322±146
*註：i.g.（灌胃）給予化合物；
結論：本發明化合物在小鼠體內具有良好的口服吸收。
測試例3. hERG鉀離子通道作用測試
實驗平臺：電生理手動膜片鉗系統
細胞系：穩定表達hERG 鉀離子通道的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系
實驗方法：穩定表達hERG 鉀通道的CHO (Chinese Hamster Ovary) 細胞，在室溫下用全細胞膜片鉗技術記錄hERG 鉀通道電流。玻璃微電極由玻璃電極毛胚 (BF150-86-10，Sutter) 經拉製儀拉製而成，灌注電極內液後的尖端電阻為2-5 MΩ左右，將玻璃微電極插入放大器探頭即可連接至膜片鉗放大器。鉗制電壓和資料記錄由pClamp 10 軟體通過電腦控制和記錄，採樣頻率為10 kHz，濾波頻率為2kHz。在得到全細胞記錄後，細胞鉗制在-80 mV，誘發hERG 鉀電流(I hERG) 的步階電壓從-80 mV 給予一個2s 的去極化電壓到+20 mV，再複極化到-50 mV，持續1s 後回到-80 mV。每10s 給予此電壓刺激，確定hERG 鉀電流穩定後(至少1 分鐘) 開始給藥過程。化合物每個測試濃度至少給予 1 分鐘，每個濃度至少測試2個細胞 (n≥2)。
資料處理：資料分析處理採用pClamp 10，GraphPad Prism 5 和Excel 軟體。不同化合物濃度對hERG 鉀電流 (-50 mV 時誘發的hERG 尾電流峰值) 的抑制程度用以下公式計算：
Inhibition % = [1 – (I / Io)]×100%
其中，Inhibition %代表化合物對hERG鉀電流的抑制百分率，I 和Io分別表示在加藥後和加藥前hERG 鉀電流的幅度。
化合物IC 50使用GraphPad Prism 5 軟體通過以下方程擬合計算得出：
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中，X為供試品檢測濃度的Log 值，Y為對應濃度下抑制百分率，Bottom和Top分別為最小和最大抑制百分率。
表3. 受試物對hERG鉀通道電流抑制作用的IC50值
化合物 IC 50(μM)
化合物10 ＞30
化合物11 ＞30
化合物19的手性異構體1 ＞20
化合物19的手性異構體2的三氟乙酸鹽 ＞40
化合物12 ＞30
化合物2 B
化合物20的手性異構體1 ＞40
化合物20的手性異構體2 ＞40
化合物23的手性異構體2 ＞40
化合物24的手性異構體1 ＞40
化合物25的手性異構體1 ＞40
化合物25的手性異構體2 ＞40
對照化合物1 0.6421
註：表3中1＜B≤30
結論：本發明化合物對hERG鉀通道沒有明顯的抑制作用。
對照化合物1的結構如下，其合成參照專利WO2020113233A1。
測試例4：大鼠藥代動力學測試
試驗動物：雄性SD大鼠，200 g左右，6-8周齡，6只/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
試驗設計：試驗當天，6只SD大鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。
表4.1 給藥信息
組別 數量 給藥信息
雄性 受試物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 3 本發明化合物或對照化合物 2.5 0.5 5 血漿 靜脈
G2 3 本發明化合物或對照化合物 10 1 10 血漿 灌胃
靜脈給藥溶媒：5%DMA+5%Solutol+90%Saline;
灌胃給藥溶媒：5%DMSO+30%PEG400+65%(20%SBE-CD);
(DMSO：二甲基亞碸；DMA：二甲基乙醯胺；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；PEG400：聚乙二醇400；SBE-β-CD：磺丁基-β-環糊精；Saline：生理鹽水；)
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.15 mL，置於EDTAK2離心管中，6000rpm，4 oC離心5 min，收集血漿。靜脈和灌胃採血時間點為0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-60 oC。用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
結論：本發明化合物在大鼠體內具有良好的口服吸收。
測試例5：比格犬藥代動力學測試
試驗動物：雄性比格犬，8-11 kg左右，6隻/化合物。購於北京瑪斯生物技術有限公司。
試驗方法：試驗當天，6隻比格犬按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水14~18 h，給藥後4 h給食。
表5.1 給藥信息
組別 數量 給藥信息
雄性 受試物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 3 本發明化合物或對照化合物 1 1 1 血漿 靜脈
G2 3 本發明化合物或對照化合物 5 1 5 血漿 灌胃
靜脈給藥溶媒：10%DMA+5%Solutol+85%Saline;
灌胃給藥溶媒：5%DMSO+30%PEG400+65%(20%SBE-CD);
於給藥前及給藥後通過頸靜脈或四肢靜脈取血1 mL，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4 oC離心10min，收集血漿。靜脈和灌胃採血時間點為0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-60 oC。用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
結論：本發明化合物在犬體內具有良好的口服吸收。
測試例6：猴藥代動力學測試
試驗動物：雄性食蟹猴，3-5 kg左右，3-6年齡，6隻/化合物。購於蘇州西山生物技術有限公司。
試驗方法：試驗當天，6只猴按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水14~18 h，給藥後4 h給食。
表6.1 給藥信息
組別 數量 給藥信息
雄性 受試物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 3 本發明化合物或對照化合物 1 1 1 血漿 靜脈
G2 3 本發明化合物或對照化合物 5 1 5 血漿 灌胃
靜脈給藥溶媒：10%DMA+5%Solutol+85%Saline;
灌胃給藥溶媒：5%DMSO+30%PEG400+65%(20%SBE-CD);
於給藥前及給藥後通過四肢靜脈取血1 mL，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4 oC離心10min，收集血漿。靜脈和灌胃采血時間點為0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-60 oC。用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
結論：本發明化合物在猴體內具有良好的口服吸收。
測試例7：肝微粒體穩定性測試
本實驗採用人、猴、犬、大鼠和小鼠五種屬肝微粒體作為體外模型來評價受試物的代謝穩定性。
在37°C條件下，1 µM的受試物與微粒體蛋白、輔酶NADPH共同培養，反應至一定時間（5, 10, 20, 30, 60 min）加入冰冷含內標的乙腈終止反應，採用LC-MS/MS方法檢測樣品中受試物濃度，以培養體系中藥物剩餘率的ln值和培養時間求得T 1/2，並進一步計算肝微粒體固有清除率CL int(mic)和肝固有清除率CL int(Liver)。
結論：本發明化合物具有良好的肝微粒體穩定性。
測試例8：CYP450酶抑制測試
本項研究的目的是應用體外測試體系評價受試物對人肝微粒體細胞色素P450（CYP）的5種同工酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）活性的影響。CYP450同工酶的特異性探針底物分別與人肝微粒體以及不同濃度的受試物共同培養，加入還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）啟動反應，在反應結束後，通過處理樣品並採用液相色譜-串聯質譜聯用（LC-MS/MS）法定量檢測特異性底物產生的代謝產物，測定CYP酶活性的變化，計算IC 50值，評價受試物對各CYP酶亞型的抑制潛能。
結論：本發明化合物對CYP450酶亞型無明顯抑制作用。
測試例9：Caco2滲透性測試
試驗使用單層Caco-2細胞，在96孔Transwell板中採用三平行培養。將含有本發明化合物（2 μM）或對照化合物地高辛（10 μM）、納多洛爾（2 μM）和美托洛爾（2 μM）的轉運緩衝溶液（HBSS，10 mM HEPES，pH 7.4±0.05）加入頂端側或基底側的給藥端孔中。對應接收端孔中加入含DMSO的轉運緩衝溶液。在37±1°C條件下培養2小時後，取出細胞板並從頂端和底端各取出適量樣品至新的96孔板中。隨後加入含內標的乙腈沉澱蛋白。使用LC MS/MS分析樣品並測定本發明化合物和對照化合物的濃度。濃度資料用於計算從單層細胞頂端側向基底側、以及基底側向頂端轉運的表觀滲透係數，從而計算外排率。用螢光黃的滲漏評價培養2小時後單層細胞的完整性。
結論：本發明化合物具有良好的CaCO 2滲透性。
測試例10：hPBMC細胞中Ikaros降解活性研究（24小時）
hPBMC細胞是人外周血單個核細胞。取健康志願者的外周靜脈血，應用Ficoll密度梯度離心法（Ficoll-PaqueTM PLUS 1.077，GE, Cat. 17-1140-02），分離出hPBMC。培養條件：RPMI-1640 + 10% FBS + 1% 雙抗，培養於37℃，5% CO 2孵箱中。細胞以1×106個/孔鋪板於24孔板。鋪板後，加入不同濃度化合物，於37℃，5% CO 2孵箱中培養24小時。培養結束後，收集細胞，加入RIPA裂解液（beyotime, Cat. P0013B）於冰上裂解20分鐘後，12000 rpm，4℃離心10分鐘，收集上清蛋白樣品，用BCA試劑盒（Beyotime, Cat. P0009）進行蛋白定量後，將蛋白稀釋為1 mg/mL。使用全自動蛋白質印跡定量分析儀（Proteinsimple）檢測Ikaros（CST, Cat. #14859S）和內參β-actin（CST, Cat. #4970S）的表達。使用compass軟體計算Ikaros相對於內參的表達量。使用式（3）計算不同劑量下相對於溶媒對照組Ikaros蛋白的剩餘量，用式（4）計算不同劑量下相對於溶媒對照組Ikaros蛋白的降解量，得出藥物對Ikaros蛋白的最大降解率（Dmax）。
Ikaros剩餘量%= Ikaros 化合物/ Ikaros 溶媒×100%   式（3）
Ikaros降解量%=100%-式（3）               式（4）
結論：本發明的化合物對hPBMC細胞中Ikaros蛋白無明顯的降解作用。
測試例11：hPBMC細胞中Aiolos降解活性研究（24小時）
hPBMC細胞是人外周血單個核細胞。取健康志願者的外周靜脈血，應用Ficoll密度梯度離心法（Ficoll-PaqueTM PLUS 1.077，GE, Cat. 17-1140-02），分離出hPBMC。培養條件：RPMI-1640 + 10% FBS + 1% 雙抗，培養於37℃，5% CO 2孵箱中。細胞以1×106個/孔鋪板於24孔板。鋪板後，加入不同濃度化合物，於37℃，5% CO 2孵箱中培養24小時。培養結束後，收集細胞，加入RIPA裂解液（beyotime, Cat. P0013B）於冰上裂解20分鐘後，12000 rpm，4 ℃離心10分鐘，收集上清蛋白樣品，用BCA試劑盒（Beyotime, Cat. P0009）進行蛋白定量後，將蛋白稀釋為1 mg/mL。使用全自動蛋白質印跡定量分析儀（Proteinsimple）檢測Aiolos（CST, Cat. #15103）和內參β-actin（CST, Cat. 5175S）的表達。使用compass軟體計算Aiolos相對於內參的表達量。使用式（5）計算不同劑量下相對於溶媒對照組Aiolos蛋白的剩餘量，用式（6）計算不同劑量下相對於溶媒對照組Aiolos蛋白的降解量，得出藥物對Aiolos蛋白的最大降解率（Dmax）。
Aiolos剩餘量%= Aiolos 化合物/ Aiolos 溶媒×100%   式（5）
Aiolos降解量%=100%-式（5）               式（6）
結論：本發明的化合物對hPBMC細胞中Aiolos蛋白無明顯的降解作用。
測試例12：hPBMC細胞中IRAK4降解活性研究（4小時）
hPBMC細胞是人外周血單個核細胞。取健康志願者的外周靜脈血，應用Ficoll密度梯度離心法（Ficoll-PaqueTM PLUS 1.077，GE, Cat. 17-1140-02），分離出hPBMC。培養條件：RPMI-1640 + 10% FBS + 1% 雙抗，培養於37℃，5% CO 2孵箱中。細胞以1×106個/孔鋪板於24孔板。鋪板後，加入不同濃度化合物，於37 ℃，5% CO 2孵箱中培養4小時。培養結束後，收集細胞，加入RIPA裂解液（beyotime, Cat. P0013B）於冰上裂解20分鐘後，12000 rpm，4℃離心10分鐘，收集上清蛋白樣品，用BCA試劑盒（Beyotime, Cat. P0009）進行蛋白定量後，將蛋白稀釋為1 mg/mL。使用全自動蛋白質印跡定量分析儀（Proteinsimple）檢測IRAK4（CST, Cat. 4363S）和內參cofilin（CST, Cat. 5175S）的表達。使用compass軟體計算IRAK4相對於內參的表達量。使用式（7）計算不同劑量下相對於溶媒對照組IRAK4蛋白的剩餘量，用式（8）計算不同劑量下相對於溶媒對照組IRAK4蛋白的降解量，其中IRAK4 化合物為不同劑量給藥組IRAK4表達量，IRAK4 溶媒為溶媒對照組IRAK4表達量。用Graphpad Prism 8軟體擬合IRAK4降解量-藥物濃度曲線計算DC 50。
IRAK4剩餘量%= IRAK4 化合物/ IRAK4 溶媒×100%   式（7）
IRAK4降解量%=100%-式（7）                    式（8）
結論：本發明的化合物在4 h時對hPBMC細胞中IRAK4蛋白具有一定的降解作用。
無
無

Claims (14)

  1. 一種化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(I)所示的化合物， B-L-K (I)； L選自-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-； Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自獨立的選自-(CH 2) q-、O、-(CH 2) qNR L-、NR LC=O、C=ONR L、C=O、-R LC=CR L-、C≡C或者鍵； R L選自H或C 1-6烷基； Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自鍵、4-7員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C(=O)OH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； B選自 或 ； B1、B3各自獨立的選自C 6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R b1、R b7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、CN、CF 3、C(=O)OH、CHF 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、-(CH 2) n-R b21、-OR b21、-N(R b21) 2、C 6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、-N(R b21) 2、CN、CF 3、C(=O)OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環基或R b7a的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R b7a選自C 1-4烷基、-C 3-6環烷基、4-10員雜環基、-C 1-4亞烷基-C 3-6環烷基、-C 1-4亞烷基-4-10員雜環基、-O-C 3-6環烷基、-O-4-10員雜環基、-NH-C 3-6環烷基、-NH-4-10員雜環基、-N(C 1-4烷基)-C 3-6環烷基或-N(C 1-4烷基)-4-10員雜環基，所述R b7a任選被1至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、-N(R b21) 2、CN、CF 3、C(=O)OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或4-10員雜環基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R b2、R b6各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、-C(=O)N(R b21) 2、-N(R b21) 2、CN、CF 3、C(=O)OH、CHF 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、-(CH 2) n-R b21、-OR b21、C 6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、CF 3、C(=O)OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R b21各自獨立的選自H、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、CF 3、C(=O)OH、C 1-4烷基、C 3-6環烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基或雜環基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； n選自0、1、2、3或4； K選自 、 、 或 ； R k1各自獨立地選自H、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基或3-6員雜環烷基，所述烷基、環烷基或雜環烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CF 3、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 3-6環烷基的取代基所取代； R k2、R k3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CF 3、CN、C(=O)OH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基, 所述烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2的取代基所取代； 或者兩個R k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成3-6員碳環或3-7員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、C(=O)OH、C(=O)NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S或N的雜原子； q選自0、1、2、3或4； n1、n2、n6各自獨立的選自0、1、2或3； p2、p3各自獨立地選自0、1、2、3或4； 任選地，通式(I)所示的化合物中的0~50個H被0~50個D替換。
  2. 根據請求項1所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自獨立的選自鍵、4-7員含氮雜單環、4-10員含氮雜並環、5-12員含氮雜螺環、7-10員含氮雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環、環烷基、芳基或雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C(=O)OH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環或雜芳基含有1至4個選自O、S或N的雜原子。
  3. 根據請求項2所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， R L選自H、甲基或乙基； Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並氮雜環戊基、環丙基並氮雜環己基、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並氮雜環戊基、環丁基並氮雜環己基、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並氮雜環戊基、環戊基並氮雜環己基、環己基並氮雜環丁基、環己基並氮雜環戊基、環己基並氮雜環己基、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並氮雜環戊基、氮雜環丁基並氮雜環己基、氮雜環戊基並氮雜環戊基、氮雜環戊基並氮雜環己基、氮雜環己基並氮雜環己基、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺氮雜環戊基、環丁基螺氮雜環己基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺氮雜環戊基、環戊基螺氮雜環己基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺氮雜環戊基、環己基螺氮雜環己基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺氮雜環戊基、氮雜環丁基螺氮雜環己基、氮雜環戊基螺氮雜環戊基、氮雜環戊基螺氮雜環己基、氮雜環己基螺氮雜環己基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C(=O)OH、CN、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； B1、B3各自獨立的選自吡唑基、噁唑基、二噁唑基、噁二唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、苯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩並吡嗪基、苯並咪唑基、吡啶並三氮唑基、嘧啶並吡唑基、咪唑並噠嗪基、吡啶並吡唑基、吡咯並噠嗪基或 ； R b1、R b7各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、CN、CF 3、CHF 2、CH 2F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、吡咯基、吡啶基、嗎啉基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、吡咯基、吡啶基或嗎啉基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF 3、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、NHCH 2C 3-6環烷基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或R b7a的取代基所取代； 或者R b1、R b7各自獨立的選自氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基，所述R b1、R b7任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、CF 3、NH 2、NHC 1-4烷基、N(C 1-4烷基) 2、NHCH 2C 3-6環烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、-C 1-4亞烷基-OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-CH 2-O-C 1-4烷基、-CH 2-C 3-6環烷基、-O-C 3-6環烷基、-NH-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、-CH 2-4至7員雜環烷基、-O-4至7員雜環烷基、-NH-4至7員雜環烷基4至7員雜環烷基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S或N的雜原子； R b2、R b6各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、CF 3、CHF 2、OH、NH 2、NH(甲基)、NH(乙基)、NH(丙基)、NH(異丙基)、N(甲基) 2、N(乙基) 2、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或噁唑烷基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或噁唑烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代； R k1各自獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基或氧雜環己基，所述甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基或氧雜環己基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF 3、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基或C 3-6環烷基的取代基所取代； R k2、R k3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CF 3、CN、C(=O)OH、C(=O)NH 2、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基, 所述甲基、乙基、甲氧基或乙氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH或NH 2的取代基所取代； p2或p3各自獨立的選自0、1或2。
  4. 根據請求項3所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、CF 3、甲基、=O、羥甲基、C(=O)OH、CN或NH 2的取代基所取代； B選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  5. 根據請求項4所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自鍵、-Cy1-、-Cy1-Ak2-、-Cy1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak2-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-、-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak2-Cy2-Cy3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak2-Ak3-Cy3-Ak4-、-Cy1-Ak2-Ak3-Cy3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak2-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-、-Cy1-Ak2-Cy2-Cy3-Ak4-、-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-、-Cy1-Ak2-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5、-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak3-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Cy4-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Cy2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Cy2-、-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Ak4-、-Ak1-Cy1-Ak2-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak3-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy1-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Cy2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Cy1-Cy2-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-或-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-； Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5各自獨立地選自O、C≡C、CH 2、CH 2CH 2、CH 2CH 2CH 2、CH 2CH 2CH 2CH 2、CH 2N(CH 3)、CH 2CH 2N(CH 3)、N(CH 3)、NH、C(=O)、C(=O)N(CH 3)、N(CH 3)C(=O)、C(=O)NH或NHC(=O)。
  6. 根據請求項4所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； J 1各自獨立的選自 、 或 ； J 2各自獨立的選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； J 3各自獨立的選自 、 、 、 、 或 ； J 4各自獨立的選自 、 、 、 、 或 ； J 5各自獨立地選自 ； 或者，L選自 ； R d選自H或D，且至少一個R d選自D； d1選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； d2選自0、1、2、3、4、5、6、7、8或9。
  7. 根據請求項4所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自表L-1所示的基團，其中基團左側與B連接。
  8. 根據請求項5-7任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  9. 根據請求項1所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自表P-1結構之一。
  10. 一種藥物組合物，包括請求項1-9任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體，較佳地，所述的藥物組合物中含有1~1500mg請求項1-9任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶。
  11. 一種將請求項1-9任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或者請求項10所述的藥物組合物在用於製備治療與IRAK4活性或表達量相關疾病的藥物中的用途。
  12. 一種將請求項1-9任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或者請求項10所述的藥物組合物在用於製備治療與抑制或降解IRAK4相關疾病的藥物中的用途。
  13. 根據請求項12所述的用途，所述的疾病選自自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。
  14. 一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的請求項1-9任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶或者請求項10所述的藥物組合物，治療有效量較佳1-1500mg，所述的疾病較佳自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021508703A (ja) * 2017-12-26 2021-03-11 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
CA3119773A1 (en) * 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN113646002A (zh) * 2019-02-27 2021-11-12 上海睿跃生物科技有限公司 环amp反应元件结合蛋白(cbp)和/或300kda腺病毒e1a结合蛋白(p300)降解化合物和使用方法
WO2020264499A1 (en) * 2019-06-28 2020-12-30 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP4076536A4 (en) * 2019-12-17 2024-05-01 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADATION AGENTS AND THEIR USES
CA3154073A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 Christopher G. Nasveschuk Isoindolinone and indazole compounds for the degradation of egfr
WO2021127586A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 Calico Life Sciences Llc Protein tyrosine phosphatase degraders and methods of use thereof
WO2021158634A1 (en) * 2020-02-03 2021-08-12 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
JP2023514872A (ja) * 2020-02-26 2023-04-11 クルゲン（シャンハイ），インク． トロポミオシン受容体キナーゼ（ｔｒｋ）分解化合物とその使用方法
WO2021247897A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
TW202210483A (zh) * 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
CN114437035A (zh) * 2020-11-06 2022-05-06 海思科医药集团股份有限公司 一种抑制并降解irak4的化合物及其药物组合物和药学上的应用
CA3202360A1 (en) * 2020-12-30 2022-07-07 Nello Mainolfi Irak degraders and uses thereof
WO2022161414A1 (zh) * 2021-01-26 2022-08-04 成都茵创园医药科技有限公司 芳香化合物、含其的药物组合物及其应用
US20230099344A1 (en) * 2021-06-15 2023-03-30 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of irak-4
WO2023036175A1 (zh) * 2021-09-08 2023-03-16 南京明德新药研发有限公司 戊二酰亚胺类化合物与其应用

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