WO2023109902A1 - 一种并环杂环衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents

一种并环杂环衍生物及其在医药上的应用 Download PDF

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WO2023109902A1
WO2023109902A1 PCT/CN2022/139306 CN2022139306W WO2023109902A1 WO 2023109902 A1 WO2023109902 A1 WO 2023109902A1 CN 2022139306 W CN2022139306 W CN 2022139306W WO 2023109902 A1 WO2023109902 A1 WO 2023109902A1
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alkyl
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halogen
cyano
membered
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张晨
赵晨飞
柴金龙
余彦
唐平明
袁帅
李凯
马俊杰
郑少龙
李瑶
严庞科
Original Assignee
海思科医药集团股份有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D517/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
    • C07D517/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D517/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound described in general formula (I) or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, and its intermediate and preparation method , and its application in the preparation of medicines for treating diseases related to HPK1 kinase activity or expression.
  • Protein kinases catalyze the phosphorylation of proteins, lipids, sugars, nucleosides, and other cellular metabolites and play key roles in various aspects of eukaryotic cell physiology.
  • protein kinases and lipid kinases are involved in signaling events that control the activation, growth, differentiation and survival of cells in response to extracellular mediators or stimuli such as growth factors, cytokines or chemokines.
  • protein kinases fall into two classes, those that preferentially phosphorylate tyrosine residues and those that preferentially phosphorylate serine and/or threonine residues.
  • Hematopoietic progenitor kinase HPK1 Hematopoietic Progenitor Kinase 1, also known as Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase Kinase 1, MAP4K1
  • HPK1 Hematopoietic Progenitor Kinase 1, also known as Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase Kinase Kinase 1, MAP4K1
  • TCR T cell receptor
  • HPK1 kinase-deficient mice Compared with wild-type mice, HPK1 kinase-deficient mice exhibited better T cell proliferation activity and anti-tumor immunity under TCR stimulation. At the same time, mice lacking HPK1 kinase did not show a lethal inflammatory response (ACS Med. Chem. Lett. 2021, 12, 443–450). HPK1 has become an important class of therapeutic targets and has attracted extensive research and development interest (J.Med.Chem. 2022, 65, 8065–8090). Therefore, it is necessary to develop novel HPK1 inhibitor drugs for the treatment of HPK1-related tumor diseases.
  • the object of the present invention is to provide a compound capable of inhibiting HPK1 kinase or its stereoisomer, deuterated substance, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, and its intermediate and preparation method , and the application in the preparation of medicines for treating diseases related to HPK1 activity or expression.
  • the present invention provides a compound described in general formula (I) or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein
  • any one of Z 1 , Z 2 or Z 3 is selected from Se, and the others are selected from N or CR z ;
  • R z is selected from H, halogen, cyano, OH, NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 Alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, said alkyl, alkoxy or cycloalkyl is optionally selected from 1 to 4 selected from H, halogen, OH, cyano, Substituents of NH 2 , C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl;
  • R z is selected from H, halogen, cyano, OH, NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , C 1-4 Alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, said alkyl, alkoxy or cycloalkyl is optionally selected from 1 to 4 selected from H, halogen, OH, cyano, Substituents of NH 2 , C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl;
  • Rz is selected from H, F, Cl, Br, I, NH2 , cyano, OH, NHCH3 , NHCH2CH3 , methyl, ethyl, methoxy, ethoxy , cyclopropyl;
  • Rz is selected from H, F, Cl, Br , NHCH3 , NHCH2CH3 , methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl;
  • any two R z are directly connected to form a C 4-6 carbocycle or a 4 to 6 membered heterocycle, and the carbocycle or heterocycle is optionally replaced by 1 to 4 members selected from H, halogen , OH, cyano, NH 2 , C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl substituents, the said The heterocycle contains 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, N;
  • any two R z are directly connected to form a C 4-6 carbocycle or a 4 to 6 membered heterocycle, and the carbocycle or heterocycle is optionally replaced by 1 to 4 members selected from H, halogen , OH, cyano, NH 2 , C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl substituents, the said The heterocycle contains 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, N;
  • R a1 and R a2 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-10 carbocyclyl, -C 1-4 alkylene Base-3 to 10 membered heterocyclic group, C 3-10 carbocyclic group or 3 to 10 membered heterocyclic group, the alkyl group, carbocyclic group or heterocyclic group is optionally selected from 1 to 4 members selected from H, Halogen, OH, cyano, NH 2 , C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, hydroxy substituted C 1-6 alkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl or C 1 -6 alkoxy substituents, the heterocycle contains 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, N;
  • R a1 is selected from H, C 1-4 alkyl
  • R a2 is selected from H, C 1-4 alkyl, -C 1-2 alkylene-C 3-6 monocyclic carbocyclyl, -C 1-2 alkylene-C 7 -10 and ring carbocyclyl, -C 1-2 alkylene -C 6-10 spirocyclic carbocyclyl, -C 1-2 alkylene -C 5-10 bridged ring carbocyclyl, -C 1- 2 alkylene-4 to 8 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-2 alkylene -7 to 10 membered heterocyclic ring, -C 1-2 alkylene -6 to 10 membered spirocyclic heterocyclic group Cyclic group, -C 1-2 alkylene-5 to 10 member bridged ring heterocyclic group, C 3-6 monocyclic carbocyclic group, C 7-10 parallel ring carbocyclic group, C 6-10 spirocyclic carbocyclic group Base, C 5-10 bridged ring carbo
  • R a2 is selected from H, C 1-4 alkyl, -C 1-2 alkylene-C 3-6 monocyclic aromatic ring group, -C 1-2 alkylene-C 3 -6 monocyclic non-aromatic ring group, -C 1-2 alkylene-5 to 6-membered aromatic heterocyclic group, -C 1-2 alkylene-4 to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, C 3 -6 monocyclic aromatic ring group, C 3-6 monocyclic non-aromatic ring group, 5 to 6 membered aromatic heterocyclic group, 4 to 8 membered single ring non-aromatic heterocyclic group, the alkyl group, aromatic ring group, Non-aromatic cyclic group, aromatic heterocyclic group, and non-aromatic heterocyclic group are optionally substituted by 1 to 4 C 1-4 selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , C 1-4 alkyl, and halogen Alkyl
  • R a2 is selected from H, substituted or unsubstituted one of the following groups: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo Hexyl, azetidinyl, azacyclopentyl, azacyclohexyl, oxetanyl, oxolyl, oxanyl, morpholinyl, piperazinyl, pyridyl, phenyl, -CH 2 -cyclopropyl, -CH 2 -cyclobutyl , -CH 2 -cyclopentyl, -CH 2 -cyclohexyl, -CH 2 -azetidinyl, -CH 2 -azetidinyl , -CH 2 -azepanyl, -CH 2 -oxetanyl , -
  • R is selected from H, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, and said alkyl or cycloalkyl is optionally replaced by 1 to 4 members selected from H, halogen, Substituents of OH, cyano, C 1-6 alkyl;
  • R is selected from H or C 1-4 alkyl
  • R is selected from H
  • X1 is selected from O, S, NRx
  • X2 is selected from N, CRx ;
  • X is selected from O, S, NH;
  • X is selected from N or CH;
  • each R x is independently selected from H, halogen, cyano, OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, said alkane C 1-6 alkyl , C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl substituents;
  • each R x is independently selected from H or C 1-4 alkyl
  • Ring B is selected from a benzene ring or a 5-6 membered heteroaryl ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, N;
  • ring B is selected from a benzene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring;
  • each R 3 is independently selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , - NH(C 3-6 cycloalkyl), C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 3-12 carbocyclyl or 3 to 12-membered heterocyclic group, the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, carbocyclic or heterocyclic group is optionally selected from 1 to 4 members selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , Halogen-substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene-C 3 Substitution of -6 cycloalkyl, -C 1-4 alkyl
  • each R 3 is independently selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , - NH(C 3-6 cycloalkyl), C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy , C 3-7 monocyclic carbocyclyl, C 4-11 and ring carbocyclyl, C 5-11 spiro ring carbocyclyl, C 5-12 bridged ring carbocyclyl, 4 to 7 membered monocyclic heterocyclyl, 5 to 11 membered and ring heterocyclyl, 5 to 11-membered spirocyclic heterocyclic group, 5 to 12-membered bridged ring heterocyclic group, the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, carbocyclyl or heterocyclic group is optionally replaced by 1 to 4 Selected
  • each R 3 is independently selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 4 alkoxy, C 3-7 monocyclic cycloalkyl, C 4-11 parallel cyclocycloalkyl, C 5-11 spiro cyclocycloalkyl, C 5-12 bridged cyclocycloalkyl, 4 to 7 member Cycloheterocycloalkyl, 4- to 7-membered monocyclic heterocycloalkyl-phenyl, 4- to 7-membered monocyclic heterocycloalkyl and 5- to 6-membered heteroaryl, 5- to 11-membered monocyclic heterocycloalkyl, 5- to 11-membered spirocyclic heterocycloalkyl, 5- to 12-membered bridged ring heterocycloalkyl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, C
  • each R3 is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, cyano, NH2 , methyl, CF3 , methoxy;
  • each R3 is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, cyano, NH2 ;
  • each R3 is independently selected from one of substituted or unsubstituted following groups: methoxy, ethoxy, ethynyl, propynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl Cyclohexyl, oxetyl, oxolyl, oxetyl, azetidinyl, azacyclopentyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, 1,4- Diazepanyl, cyclopropylcyclopentyl, cyclobutylcyclopentyl, cyclopentylcyclopentyl, cyclopentylcyclohexyl, cyclopropylspirocyclopentyl, cyclobutylspiro Cyclobutyl, Cyclobutylspirocyclopentyl, Cyclopentylspirocyclopentyl, Cyclopentylspir
  • each R3 is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, cyano, NH2 , methyl, CF3 , methoxy;
  • each R3 is independently selected from one of substituted or unsubstituted following groups: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, When substituted, optionally by 1 to 4 selected from H, F, Cl, Br, I, OH, cyano, NH 2 , CF 3 , methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, - CH 2 -cyclopropyl, -CH 2 -cyclobutyl, -CH 2 -cyclopentyl, isopropyl, ethynyl, propynyl, propargyl, butynyl, butynyl, cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetyl, Oxolyl, Azetidinyl, Azacyclopentyl, replaced by substituents;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • Z 1 , Z 2 or Z 3 is selected from Se, and the others are selected from N or CR z ;
  • R z is selected from H, halogen, cyano, OH, NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 Alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, said alkyl, alkoxy or cycloalkyl is optionally replaced by 1 to 4 members selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , C 1-6 Substituents of alkyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl;
  • any two R z are directly connected to form a C 4-6 carbocycle or a 4-6 membered heterocycle, and the carbocycle or heterocycle is optionally replaced by 1 to 4 members selected from H, halogen, OH, cyano Substituent group, NH 2 , C 1-6 alkyl, halogen substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl, the heterocycle contains 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, N;
  • R a1 and R a2 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkylene-C 3-10 carbocycle, -C 1-4 alkylene-3 to 10 membered heterocycle base, C 3-10 carbocyclyl or 3 to 10 membered heterocyclyl, said alkyl, carbocyclyl or heterocyclyl is optionally selected from 1 to 4 selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2.
  • the heterocycle contains 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, N;
  • R 2 is selected from H, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, and said alkyl or cycloalkyl is optionally replaced by 1 to 4 selected from H, halogen, OH, cyano, C 1 Substituents of -6 alkyl are substituted;
  • X 1 is selected from O, S, NR x , X 2 is selected from N, CR x ;
  • R x are each independently selected from H, halogen, cyano, OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, the alkyl, alkoxy or ring Alkyl is optionally substituted by 1 to 4 selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 3 Substituents of -6 cycloalkyl are substituted;
  • Ring B is selected from a benzene ring or a 5- to 6-membered heteroaryl ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, and N;
  • Each R 3 is independently selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , -NH(C 3-6 ring Alkyl), C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 3-12 carbocyclyl or 3 to 12 membered heterocyclyl, all The aforementioned alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, carbocyclyl or heterocyclyl are optionally substituted by 1 to 4 C 1-6 selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , halogen Alkyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkylene -C 3-6 cycloalkyl, - C 1-4 alkylene-C 2-6 alkyny
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 or 4.
  • R z is selected from H, halogen, cyano, OH, NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 Alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, said alkyl, alkoxy or cycloalkyl is optionally replaced by 1 to 4 members selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , C 1-4 Substituents of alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl;
  • any two R z are directly connected to form a C 4-6 carbocycle or a 4-6 membered heterocycle, and the carbocycle or heterocycle is optionally replaced by 1 to 4 members selected from H, halogen, OH, cyano substituted by substituents of radical, NH 2 , C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 3-6 cycloalkyl, and the heterocycle contains 1 to 3 heteroatoms selected from O, S, N;
  • R a1 is selected from H, C 1-4 alkyl
  • R a2 is selected from H, C 1-4 alkyl, -C 1-2 alkylene-C 3-6 monocyclic carbocyclyl, -C 1-2 alkylene-C 7-10 and ring carbocyclyl , -C 1-2 alkylene -C 6-10 spirocyclic carbocyclyl, -C 1-2 alkylene -C 5-10 bridged ring carbocyclyl, -C 1-2 alkylene -4 to 8-membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-2 alkylene-7 to 10-membered ring heterocyclic group, -C 1-2 alkylene-6 to 10-membered spirocyclic heterocyclic group, -C 1- 2 alkylene-5 to 10-member bridged ring heterocyclyl, C 3-6 monocyclic carbocyclyl, C 7-10 parallel ring carbocyclyl, C 6-10 spirocyclic carbocyclyl, C 5-10 bridge Ring carbocyclic group, 4 to 8 membered
  • R 2 is selected from H or C 1-4 alkyl
  • X 1 is selected from O, S, NR x , X 2 is selected from N, CR x ;
  • R x are each independently selected from H or C 1-4 alkyl
  • Each R 3 is independently selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , -NH(C 3-6 ring Alkyl), C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, C 3-7 monocyclic carbocyclyl , C 4-11 alkynyl Cyclic group, C 5-11 spirocyclic carbocyclic group, C 5-12 bridged ring carbocyclic group, 4 to 7 membered monocyclic heterocyclic group, 5 to 11 membered ring heterocyclic group, 5 to 11 membered spirocyclic heterocyclic group Cyclic group, 5- to 12-membered bridged ring heterocyclic group, said alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyl, carbocyclyl or heterocyclic group is optionally replaced by 1 to 4 members selected from H
  • R a2 is selected from H, C 1-4 alkyl, -C 1-2 alkylene-C 3-6 monocyclic aromatic ring group, -C 1-2 alkylene-C 3-6 monocyclic non-aromatic ring Group, -C 1-2 alkylene -5 to 6 membered aromatic heterocyclic group, -C 1-2 alkylene -4 to 8 membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, C 3-6 monocyclic aromatic heterocyclic group , C 3-6 monocyclic non-aromatic ring group, 5-6 membered aromatic heterocyclic group, 4-8 membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, the alkyl, aromatic ring group, non-aromatic ring group, aromatic heterocyclic group Cyclic group, non-aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 4 C selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, hydroxy
  • Each R 3 is independently selected from H, halogen, OH, cyano, NH 2 , C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, C 3 -7 monocyclic cycloalkyl, C 4-11 parallel cyclocycloalkyl, C 5-11 spirocyclic cycloalkyl, C 5-12 bridged cyclocycloalkyl, 4 to 7 membered monocyclic heterocycloalkyl, 4 7-membered monocyclic heterocycloalkylphenyl, 4-7 membered monocyclic heterocycloalkyl and 5-6 membered heteroaryl, 5-11 membered heterocycloalkyl, 5-11 membered spirohetero Cycloalkyl, 5- to 12-membered bridged ring heterocycloalkyl, said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalky
  • R z is selected from H, F, Cl, Br, I, NH 2 , cyano, OH, NHCH 3 , NHCH 2 CH 3 , methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl;
  • any two Rz are directly connected to form cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl;
  • R a2 is selected from one of H, substituted or unsubstituted following groups: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl , Azacyclopentyl, Azacyclohexyl, Oxetanyl, Oxolyl, Oxanyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Phenyl, -CH 2 -Cyclopropyl , -CH 2 -cyclobutyl, -CH 2 -cyclopentyl , -CH 2 -cyclohexyl, -CH 2 -azetidinyl, -CH 2 -azepanyl , -CH 2 -azepine Cyclohexyl, -CH 2 -oxetanyl, -CH 2 -oxo
  • R is selected from H
  • X1 is selected from O, S, NH;
  • X2 is selected from N or CH;
  • Ring B is selected from benzene ring, pyridine ring, pyrimidine ring;
  • R 3 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, cyano, NH 2 , methyl, CF 3 ;
  • R 3 are each independently selected from one of substituted or unsubstituted following groups: methoxy, ethoxy, ethynyl, propynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxygen Heterobutyl, oxolyl, oxanyl, azetidinyl, azepanyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, 1,4-diazepanyl , cyclopropyl cyclopentyl, cyclobutyl cyclopentyl, cyclopentyl cyclopentyl, cyclopentyl cyclohexyl, cyclopropyl spirocyclopentyl, cyclobutyl spirocyclobutyl, cyclobutyl Cyclopentylspirocyclopentyl, cyclopentylspir
  • R z is selected from H, F, Cl, Br, NHCH 3 , NHCH 2 CH 3 , methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl;
  • R 3 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, cyano, NH 2 , methyl, CF 3 , methoxy;
  • R 3 are each independently selected from one of substituted or unsubstituted following groups: ethynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, When substituted, optionally by 1 to 4 selected from H, F, Cl, Br, I, OH, cyano, NH 2 , CF 3 , methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, - CH 2 -cyclopropyl, -CH 2 -cyclobutyl, -CH 2 -cyclopentyl, isopropyl, ethynyl, propynyl, propargyl, butynyl, butynyl, cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetyl, Oxolyl, Azetidinyl, Azacyclopentyl, replaced by substituents;
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the present invention relates to the compound shown below or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, wherein the compound is selected from one of the structures shown in Table E.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, comprising any of the above compounds or their stereoisomers, deuteriums, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, and pharmaceutically acceptable carriers.
  • the present invention relates to any of the above-mentioned compounds or their stereoisomers, deuteriums, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals or pharmaceutical compositions used in the preparation of treatments related to HPK1 kinase activity or expression
  • the application in the medicine of dose-related diseases, preferably, the diseases are selected from tumors.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation, which comprises a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite , a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a unit preparation (the amount of the main drug in the unit preparation is also referred to as "preparation specification").
  • the present invention also provides a method for treating a disease in a mammal, which comprises administering to the mammal a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, Metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals or pharmaceutical compositions.
  • the mammals of the present invention include humans.
  • an "effective amount” or “therapeutically effective amount” mentioned in the present application refers to the administration of a sufficient amount of the compound disclosed in the present application, which will relieve one or more of the diseases or conditions (such as cancer diseases) to be treated to some extent. Various symptoms. In some embodiments, the result is reduction and/or alleviation of signs, symptoms or causes of disease, or any other desired alteration of a biological system.
  • an "effective amount” for therapeutic use is the amount of a composition comprising a compound disclosed herein required to provide a clinically significant reduction in disease symptoms.
  • therapeutically effective amounts include, but are not limited to, 1-1500 mg, 1-600 mg, 2-600 mg, 3-600 mg, 4-600 mg, 5-600 mg, 6-600 mg, 10-600 mg, 20-600 mg, 25-600 mg, 30 -600mg, 40-600mg, 50-600mg, 60-600mg, 70-600mg, 75-600mg, 80-600mg, 90-600mg, 100-600mg, 200-600mg, 1-500mg, 2-500mg, 3-500mg , 4-500mg, 5-500mg, 6-500mg, 10-500mg, 20-500mg, 25-500mg, 30-500mg, 40-500mg, 50-500mg, 60-500mg, 70-500mg, 75-500mg, 80 -500mg, 90-500mg, 100-500mg, 125-500mg, 150-500mg, 200-500mg, 250-500mg, 300-500mg, 400-500m
  • the pharmaceutical composition includes but is not limited to 1-1500mg, 1-600mg, 20-400mg, 25-200mg, 1mg, 5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 110mg, 120mg, 125mg, 130mg, 140mg, 150mg, 160mg, 170mg, 180mg, 190mg, 200mg, 210mg, 220mg, 230mg, 240mg, 250 mg, 300 mg of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal.
  • a method for treating a disease in a mammal comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, the therapeutically effective dose is preferably 1-1500 mg, and the disease is preferably cancer.
  • a method for treating a disease in a mammal comprising, administering the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal
  • the daily dose can be a single dose or divided doses, in some embodiments, the daily dose includes but not limited to 10-1500 mg/day, 10-800 mg/day, 25-800mg/day, 50-800mg/day, 100-800mg/day, 200-800mg/day, 25-400mg/day, 50-400mg/day, 100-400mg/day, 200-400mg/day in some In embodiments, the daily dosage includes but not limited to 10mg/day, 20mg/day, 25mg/day, 50mg/day, 100mg/day, 125mg/day, 150mg/day, 200mg/day, 400mg/day, 600mg/day,
  • the present invention relates to a kit which may comprise a composition in single or multiple dose form, the kit comprising a compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated, solvated, prodrug, metabolite, pharmaceutical acceptable salt or co-crystal, the amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterium, solvate, prodrug, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal is the same as that in the above-mentioned pharmaceutical composition same amount.
  • the amounts of the compounds according to the invention or of their stereoisomers, deuteriums, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or cocrystals are in each case calculated in the form of the free base.
  • imidazo moieties exist in tautomeric forms, including
  • Preparation specification refers to the weight of the main drug contained in each tube, tablet or other unit preparation.
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, selenium, nitrogen or F, Cl, Br, and I involved in the groups and compounds of the present invention include their isotopes, and the groups and compounds involved in the present invention
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur or nitrogen are optionally replaced by one or more of their corresponding isotopes, wherein the isotopes of carbon include 12 C, 13 C and 14 C, and the isotopes of hydrogen include protium (H), deuterium (D , also known as deuterium), tritium (T, also known as tritium), oxygen isotopes include 16 O, 17 O and 18 O, sulfur isotopes include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S, selenium isotopes include 74 Se, 76 Se, 77 Se, 78 Se, 80 Se, 82 Se, nitrogen isotopes include 14 N and 15 N, fluorine isotopes include 17 F and 19 F, chlorine isotopes include 35 Cl and 37 Cl, bromine
  • Halogen means F, Cl, Br or I.
  • Halogen substituted refers to F, Cl, Br or I substitution, including but not limited to 1 to 10 substituents selected from F, Cl, Br or I, 1 to 6 substituents selected from F, Cl, Br Or substituted by a substituent of I, substituted by 1 to 4 substituents selected from F, Cl, Br or I.
  • Halo-substituted is simply referred to as "halo”.
  • Alkyl refers to a substituted or unsubstituted linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group, including but not limited to an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, an alkyl group of 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group of 1 to 6 An alkyl group of carbon atoms, an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, neobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl And its various branched chain isomers; Alkyl group appearing in this article, its definition is consistent with this definition. Alkyl groups can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Heteroalkyl refers to a substituted or unsubstituted alkyl group in which one or more (including but not limited to 2, 3, 4, 5 or 6) carbon atoms are replaced by heteroatoms (including but not limited to N, O or S) replace.
  • Non-limiting examples include -X(CH 2 )vX(CH 2 )vX(CH 2 )vH (v is an integer from 1 to 5, each of X is independently selected from a bond or a heteroatom, and the heteroatom includes but is not limited to N , O or S, and at least one X is selected from heteroatoms, and N or S in heteroatoms can be oxidized into various oxidation states).
  • Heteroalkyl groups can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Alkylene refers to substituted or unsubstituted linear and branched divalent saturated hydrocarbon groups, including -(CH 2 ) v - (v is an integer from 1 to 10), examples of alkylene include but not Limited to methylene, ethylene, propylene and butylene, etc.
  • Heteroalkylene means a substituted or unsubstituted alkylene group in which one or more (including but not limited to 2, 3, 4, 5 or 6) carbon atoms are replaced by heteroatoms (including but not limited to N, O or S) substitutions.
  • Non-limiting examples include -X(CH 2 )vX(CH 2 )vX(CH 2 )v-, v is an integer from 1 to 5, each of X is independently selected from a bond, N, O or S, and at least 1 X is selected from N, O or S.
  • Cycloalkyl means a substituted or unsubstituted saturated carbocyclic hydrocarbon group, usually having 3 to 10 carbon atoms, non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclo Heptyl etc. As used herein, cycloalkyl is as defined above. Cycloalkyl groups can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Heterocycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted saturated heteroatom-containing cyclic hydrocarbon group, including but not limited to 3 to 10 atoms, 3 to 8 atoms, containing 1 to 3 atoms selected from N, O or
  • the heteroatoms of S, the selectively substituted N and S in the ring of heterocycloalkyl can be oxidized into various oxidation states.
  • the heterocycloalkyl group can be connected to a heteroatom or a carbon atom, the heterocycloalkyl group can be connected to an aromatic ring or a non-aromatic ring, and the heterocycloalkyl group can be connected to a bridged ring or a spiro ring.
  • Non-limiting examples include ring Oxyethyl, aziridyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydro-2H-pyranyl, dioxolanyl, dioxanyl, pyrrolidinyl, Piperidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, oxazinyl, morpholinyl, hexahydropyrimidinyl, piperazinyl.
  • Heterocycloalkyl can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent
  • alkenyl means a substituted or unsubstituted straight and branched unsaturated hydrocarbon group having at least 1, usually 1, 2 or 3 carbon-carbon double bonds, the main chain including but not limited to 2 to 10 1, 2 to 6, or 2 to 4 carbon atoms
  • alkenyl examples include but are not limited to vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl , 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-but Alkenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1 -pentenyl, 2-methyl-1-pentenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 1-octen
  • Alkynyl means a substituted or unsubstituted straight and branched unsaturated hydrocarbon group having at least 1, usually 1, 2 or 3 carbon-carbon triple bonds, including but not limited to including 2 to 10 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, examples of alkynyl include but are not limited to ethynyl, propargyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butane Alkynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-1-butynyl, 2-Methyl-1-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl Base, 1-methyl-1-pentyny
  • Alkoxy means a substituted or unsubstituted -O-alkyl group. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, cyclopropyl Oxygen and Cyclobutoxy.
  • Carbocyclyl or “carbocycle” refers to a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aromatic ring or non-aromatic ring
  • the aromatic ring or non-aromatic ring can be 3 to 8 membered single ring, 4 to 12 membered Bicyclic or 10- to 15-membered tricyclic ring system
  • the carbocyclic group can be connected to an aromatic ring or a non-aromatic ring
  • the aromatic ring or non-aromatic ring is optionally a monocyclic, bridged or spiro ring.
  • Non-limiting examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, 1-cyclopentyl-1-enyl, 1-cyclopentyl-2-enyl, 1-cyclopentyl Pentyl-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohexyl-2-enyl, 1-cyclohexyl-3-enyl, cyclohexenyl, benzene ring, naphthalene ring,
  • a "carbocyclyl” or “carbocycle” can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Heterocyclic group or “heterocyclic ring” refers to a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aromatic ring or non-aromatic ring, the aromatic ring or non-aromatic ring can be 3 to 8 membered single ring, 4 to 12 membered Bicyclic or 10- to 15-membered tricyclic ring system, and contains 1 or more (including but not limited to 2, 3, 4 or 5) heteroatoms selected from N, O or S, the ring optional of heterocyclyl Substituted N and S can be oxidized into various oxidation states.
  • the heterocyclic group can be connected to other groups through its heteroatom or carbon atom, the heterocyclic group can be connected to other groups through its aromatic ring or non-aromatic ring, and the heterocyclic group can be connected to a bridge ring or a spiro ring (when the heterocyclic group When the ring is a bridging ring or a spiro ring, the position where the heterocyclyl is connected to other groups is on the bridging ring or spiro ring), non-limiting examples include oxiranyl, aziridyl, Oxetanyl, azetidinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxolanyl, 1,3-dioxanyl, azepanyl, pyridyl , furyl, thienyl, pyranyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl,
  • Spiro ring or “spirocyclic group” refers to a polycyclic group that shares one atom (called spiro atom) between substituted or unsubstituted monocyclic rings.
  • Non-limiting examples include:
  • a "spirocycle” or “spirocyclyl” can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • the number of ring atoms in the double ring system includes but is not limited to 5 to 20, 5 to 14, 5 to 12, and 5 to 10.
  • Non-limiting examples include: "Alkyl” or “alkyl” may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • a "bridged ring” or “bridged ring group” may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent.
  • Aryl or “aromatic ring” refers to a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group with a single ring or a condensed ring, and the number of ring atoms in the aromatic ring includes but is not limited to 6 to 18, 6 to 12 or 6 to 10 carbon atoms.
  • the aryl ring may be fused to a saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the ring bonded to the parent structure is an aryl ring, non-limiting examples include benzene, naphthalene, "Aryl” or “aromatic ring” may be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent. When divalent, trivalent or tetravalent, the point of attachment is on the aryl ring.
  • heteroaryl examples include, but are not limited to, pyridyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyranyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, Benzopyrazolyl, benzimidazolyl, benzopyridyl, pyrrolopyridyl and the like.
  • the heteroaryl ring may be fused to a saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring, wherein the ring bonded to the parent structure is a heteroaryl ring, non-limiting examples include Where heteroaryl appears herein, its definition is consistent with this definition.
  • Heteroaryl groups can be monovalent, divalent, trivalent or tetravalent. When divalent, trivalent or tetravalent, the point of attachment is on the heteroaryl ring.
  • 5-membered ring and 5-membered heteroaromatic ring refers to a 5-membered fused heteroaryl ring, at least one of the two rings contains more than one heteroatom (including but not limited to O, S or N), the entire group is aromatic, and non-limiting examples include pyrrolopyrrole ring, pyrazolopyrrole ring, pyrazolopyrazole ring, pyrrolopyrrole ring, pyrazolofuran ring, pyrrolothiophene ring, pyrazolothiophene ring.
  • 5 and 6-membered heteroaryl ring refers to a 5-6-membered fused heteroaryl ring, at least one of the two rings contains more than one heteroatom (including but not limited to O, S or N) , the entire group is aromatic, non-limiting examples include benzo 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl and 5-membered heteroaryl.
  • Constants 1 to 5 heteroatoms selected from O, S, N means containing 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms selected from O, S, N.
  • Substituted by 0 to X substituents selected from refers to being substituted by 0, 1, 2, 3...X substituents, where X is selected from any integer between 1 and 10.
  • substituted by 0 to 4 substituents means substituted by 0, 1, 2, 3 or 4 substituents.
  • substituted by 0 to 5 substituents means substituted by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents.
  • the heterobridged ring is optionally substituted by 1 to 4 substituents selected from H or F means that the heterobridged ring is optionally substituted by 0, 1, 2, 3 or 4 substituents selected from H or F replace.
  • X-Y-membered rings (X is selected from integers less than Y and greater than or equal to 3, Y is selected from any integer between 4 and 12) including X, X+1, X+2, X+3, X+4...Y ring of elements.
  • Rings include heterocycles, carbocycles, aryls, aryls, heteroaryls, cycloalkyls, heteromonocycles, heteroheterocycles, heterospirocycles or heterobridged rings.
  • 4--7 membered heteromonocyclic ring refers to 4-membered, 5-membered, 6-membered or 7-membered heteromonocyclic ring
  • 5--10-membered heterocyclic ring refers to 5-, 6-, 7-, and 8-membered heterocyclic rings. , 9- or 10-membered heterocyclic rings.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” or “pharmaceutically acceptable salt thereof” means that the compound of the present invention maintains the biological effectiveness and characteristics of free acid or free base, and the free acid is mixed with a non-toxic inorganic base or Organic base, the salt obtained by reacting the free base with a non-toxic inorganic acid or organic acid.
  • “Pharmaceutical composition” refers to one or more compounds of the present invention or their stereoisomers, tautomers, deuterated products, solvates, prodrugs, metabolites, pharmaceutically acceptable salts or co- A mixture of crystals and other chemical components, wherein “other chemical components” refer to pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or one or more other therapeutic agents.
  • Carrier refers to a material that does not produce significant irritation to an organism and that does not abrogate the biological activity and properties of the administered compound.
  • Excipient refers to an inert substance added to a pharmaceutical composition to facilitate administration of the compound.
  • Non-limiting examples include calcium carbonate, calcium phosphate, sugars, starches, cellulose derivatives (including microcrystalline cellulose), gelatin, vegetable oils, polyethylene glycols, diluents, granulating agents, lubricants, binders agents and disintegrants.
  • Stepoisomer refers to isomers produced by different arrangements of atoms in a molecule in space, including cis-trans isomers, enantiomers and conformational isomers.
  • Tautomer refers to a functional group isomer produced by a certain atom in a molecule moving rapidly at two positions, such as keto-enol isomerization and amide-imino alcohol isomerization.
  • Optional or “optionally” or “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may, but need not, occur, and that the description includes the circumstances in which the event or circumstance occurs and the circumstances in which it is not what happened.
  • heterocyclyl optionally substituted with an alkyl group means that the alkyl group may but need not be present, and the description includes cases where the heterocyclyl group is substituted with an alkyl group, and cases where the heterocyclyl group is not substituted with an alkyl group.
  • IC50 is the concentration of drug or inhibitor required to inhibit a given biological process (or some component of the process such as an enzyme, receptor, cell, etc.) by half.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectroscopy
  • the thin-layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of the silica gel plate used in thin-layer chromatography (TLC) is 0.15mm-0.20mm, and the specification of thin-layer chromatography separation and purification products is 0.4mm. -0.5mm;
  • PE petroleum ether
  • EA ethyl acetate
  • DCM dichloromethane
  • MeOH methanol
  • Boc tert-butoxycarbonyl
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • the starting materials of the present invention can be synthesized by or according to methods known in the art, or can be purchased from companies such as Titan Technology, Anaiji Chemical, Shanghai Demo, Chengdu Kelon Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, and Bailingwei Technology.
  • the sixth step the preparation of the hydrochloride of compound 1
  • the first step the preparation of 2,5-dibromoselenophene
  • Embodiment 2-1 Preparation of Compound 2
  • 3A (2g, 11.59mmol), morpholine (4g, 45.91mmol) and potassium carbonate (3.2g, 23.15mmol) were added into anhydrous DMF (10mL) and reacted overnight at 110°C under nitrogen protection. Cool to room temperature, pour into 100 mL of ice water, collect the solid by suction filtration, and dry in vacuo to obtain 3B (2.4 g, yield: 93%).
  • the second step the preparation of cis-5C
  • the third step the preparation of the trifluoroacetic acid salt of compound 5
  • Example 7 7-amino-6-(6-(4-methyl-1,4-homopiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)seleno[3 ,2-b]pyridin-5(4H)-one (Compound 7)
  • 11A (4 g, 20.99 mmol) and 1-methylpiperazine (6.32 g, 63.09 mmol) were added into DMSO (20 mL), and reacted at 140° C. for 3 h under nitrogen protection. Cool to room temperature, pour into 100 mL of water, collect the solid by suction filtration, and dry in vacuo to obtain 11B (5 g, yield: 94%).
  • 13B (0.50 g, 1.93 mmol) and palladium on carbon (10%, 0.41 g) were sequentially added into methanol (20 mL), and reacted overnight at 60° C. under hydrogen atmosphere. Cool to room temperature, filter with diatomaceous earth, and concentrate the filtrate to obtain 13C (0.40 g, yield: 90%).
  • 16A (0.50 g, 2.08 mmol) and N-methylpiperazine (0.62 g, 6.19 mmol) were added to DMF (10 mL), followed by potassium carbonate (0.86 g, 6.22 mmol). Under nitrogen protection, stir at 150°C for 12h. After cooling to room temperature, water (50 mL) was added, the filter cake was collected by suction filtration, and 16B (0.35 g, yield: 55%) was obtained after drying.
  • 16B (0.35 g, 1.15 mmol) and palladium on carbon (10%, 0.35 g) were added into methanol (20 mL), and reacted at room temperature under hydrogen atmosphere for 3 h. Diatomaceous earth suction filtration, the filtrate was concentrated to obtain 16C (0.28g, yield: 89%).
  • 17A (2.00 g, 7.57 mmol) and palladium on carbon (10%, 1.61 g) were added into ethanol (50 mL), and reacted at room temperature under hydrogen atmosphere for 2 h.
  • Water 100 mL was added to the concentrate, followed by extraction with ethyl acetate (100 mL).
  • 18A (5.0g, 24.97mmol) was dissolved in ethanol (50mL), 37% formaldehyde aqueous solution (4.05g, 49.9mmol) and acetic acid (0.6g, 9.99mmol) were added successively, and stirred at room temperature for 1h.
  • the third step the preparation of compound 20
  • Embodiment 21 Preparation of compound 21
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the crude product was prepared by preparative HPLC (instrument: waters2767 preparative liquid phase; chromatographic column: XBridge@Prep C18 (30mm ⁇ 150mm); mobile phase composition: mobile phase: acetonitrile/water (containing 0.1% three fluoroacetic acid)) to obtain the trifluoroacetic acid salt of compound 21 (50 mg).
  • Embodiment 22 Preparation of compound 22
  • Embodiment 23 Preparation of compound 23
  • Embodiment 24 Preparation of compound 24
  • Embodiment 25 Preparation of compound 25
  • Embodiment 26 Preparation of compound 26
  • Diatomaceous earth was suction-filtered, 3-ethoxy-3-iminopropionic acid ethyl ester hydrochloride (0.98g, 5.01mmol) was added to the filtrate, and the mixture was reacted at 75°C for 4h.
  • Embodiment 27 Preparation of compound 27
  • Embodiment 28 Preparation of compound 28
  • 28A (10 g, 46.24 mmol), 28B (12.09 g, 69.36 mmol), acetic acid (8.33 g, 138.72 mmol) and sodium cyanoborohydride (5.81 g, 92.46 mmol) were added to anhydrous methanol (200 mL). Under nitrogen protection, react overnight at 60°C. Concentrate, add water (100mL) to dilute, add 1N sodium hydroxide solution to make alkaline, extract with dichloromethane (50mL ⁇ 3), wash the organic phase with saturated sodium chloride solution (50mL), dry over anhydrous sodium sulfate, filter, Concentrated in vacuo to give 28C (11 g, yield: 93%).
  • Embodiment 29 Preparation of compound 29
  • 29A (3.17g, 12.27mmol) (reference patent: synthesized from WO2012027261A1), 28B (3.21g, 18.41mmol), acetic acid (2.21g, 36.8mmol) and sodium cyanoborohydride (1.54g, 24.51mmol) were added to in dry methanol (60 mL). Under nitrogen protection, react overnight at 60°C.
  • Kinase HPK1 (Carna, Cat.No. 07-410) was prepared into a 2 ⁇ kinase solution with 1 ⁇ kinase buffer, and the substrate Fluorescein-PKC (Invitrogen, Cat.No.PV3506) and ATP (Sigma, Cat.No.2383- 5G) Use 1 ⁇ kinase buffer to prepare 2 ⁇ substrate solution, and use antibody diluent to dilute the detection reagent to 2 times the final concentration. Add 100 nL of different concentrations of compounds and 5 ⁇ L of kinase solution to each well of a 384-well plate, and incubate at room temperature for 10 minutes.
  • the compound of the present invention has good inhibitory activity on HPK1 kinase.
  • Jurkat cells derived from ATCC were placed in RPMI-1640 complete medium (adding 10% FBS and 1% double antibody), and cultured at 37°C and 5% CO 2 . Collect the cells in the logarithmic growth phase, adjust the cell density to 5 ⁇ 10 5 cells/well with medium, and add them to a 6-well cell culture plate at a volume of 1 mL/well. Prepare the compound to be tested to 3 times the final concentration, add 500 ⁇ L of different concentrations of the compound to the administration well, add the medium containing 0.3% DMSO to the control well, and incubate for 4 hours at 37°C and 5% CO 2 .
  • CD3 antibody (BD, Cat#555329; final concentration 1 ⁇ g/mL) and incubate at 37° C., 5% CO 2 for 10 minutes. After the incubation, the cells were collected in a 1.5 mL centrifuge tube and washed twice with pre-cooled PBS. After preparing the protease inhibitor mixture, phosphatase inhibitor and lysate at a ratio of 1:1:100, add 10 ⁇ L of lysate to each sample to resuspend the cells, place on ice for 15 minutes, and shake repeatedly until the cells are completely lysed. Centrifuge at 12,000 rpm and 4°C for 15 minutes, collect the supernatant, and use the BCA method to determine the protein content.
  • CD3 antibody BD, Cat#555329; final concentration 1 ⁇ g/mL
  • the protein samples to be tested were diluted to 2 mg/mL and 0.8 mg/mL, and the phosphorylated SLP76 (p-SLP76) and SLP76 total protein levels were detected with an automatic protein expression quantitative analyzer (ProteinSimple) (both antibodies were derived from CST).
  • p-SLP76 phosphorylated SLP76
  • SLP76 total protein levels were detected with an automatic protein expression quantitative analyzer (ProteinSimple) (both antibodies were derived from CST).
  • Test animals male ICR mice, 25-30 g, 3 mice/compound. purchased from Chengdu Dashuo Experimental Animal Co., Ltd.
  • gavage administration vehicle 0.5% MC; (MC: methylcellulose)
  • the compound of the present invention has good oral absorption.
  • Test Example 4 Rat pharmacokinetic test
  • Test animals male SD rats, about 220 g, 6-8 weeks old, 3 rats/compound. purchased from Chengdu Dashuo Experimental Animal Co., Ltd.
  • gavage administration vehicle 0.5% MC; (MC: methylcellulose)
  • the compound of the present invention has good oral absorption.
  • reference compound 1 is as follows, and its synthesis refers to patent WO2016205942A1.

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Abstract

本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与HPK1激酶活性或表达量相关疾病的药物中的应用。

Description

一种并环杂环衍生物及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与HPK1激酶活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
背景技术
激酶催化蛋白质、脂类、糖、核苷和其他细胞代谢产物的磷酸化，在真核细胞生理学的各个方面发挥着关键作用。尤其是蛋白激酶和脂类激酶参与控制激活的信号事件，细胞对细胞外介质或刺激如生长因子、细胞因子或趋化因子的反应而生长、分化和存活。一般来说，蛋白质激酶分为两类，一类优先磷酸化酪氨酸残基，另一类优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基。
造血祖细胞激酶HPK1(Hematopoietic Progenitor Kinase 1,又名Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase Kinase 1,MAP4K1)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于MAP4K家族成员，是T细胞受体(TCR)的负信号调节剂。TCR的活化会招募并激活HPK1，从而将SLP76蛋白的Ser376氨基酸残基磷酸化，进而使TCR的信号复合体不稳定，最终抑制T细胞的活化与增殖。与野生型相比，HPK1激酶缺失的小鼠在TCR刺激下展现出了更优的T细胞增殖活性及抗肿瘤的免疫性。同时，HPK1激酶缺失的小鼠并未表现出致死性的炎症反应(ACS Med.Chem.Lett.2021,12,443–450)。HPK1成为了一类重要治疗靶点，吸引了广泛的研发兴趣(J.Med.Chem.2022,65,8065–8090)。因此，有必要开发新型的HPK1抑制剂药物，用于治疗与HPK1相关的肿瘤疾病。
发明内容
本发明的目的就是提供一种能够抑制HPK1激酶的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与HPK1活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明提供一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Figure PCTCN2022139306-appb-000001
在某些实施方案中，
Figure PCTCN2022139306-appb-000002
选自
Figure PCTCN2022139306-appb-000003
在某些实施方案中，
Figure PCTCN2022139306-appb-000004
选自
Figure PCTCN2022139306-appb-000005
Figure PCTCN2022139306-appb-000006
在某些实施方案中，
Figure PCTCN2022139306-appb-000007
选自
Figure PCTCN2022139306-appb-000008
在某些实施方案中，
Figure PCTCN2022139306-appb-000009
选自
Figure PCTCN2022139306-appb-000010
Figure PCTCN2022139306-appb-000011
在某些实施方案中，Z 1、Z 2或Z 3中的任意一个选自Se，其他的选自N或CR z；
在某些实施方案中，R z选自H、卤素、氰基、OH、NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R z选自H、卤素、氰基、OH、NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R z选自H、F、Cl、Br、I、NH 2、氰基、OH、NHCH 3、NHCH 2CH 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基；
在某些实施方案中，R z选自H、F、Cl、Br、NHCH 3、NHCH 2CH 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基；
在某些实施方案中，任意两个R z直接连接，形成C 4-6碳环或者4至6元杂环，所述的碳环或者杂环任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，任意两个R z直接连接，形成C 4-6碳环或者4至6元杂环，所述的碳环或者杂环任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R 1选自H、卤素、氰基、NR a1R a2、OR a1、-SO 2-NR a1R a2、-NR a1SO 2-R a2、-SO 2-R a2、-NR a1C(＝O)-R a2、C 1-6烷基、C 3-10碳环或3至10元杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R 1选自H、卤素、氰基、NR a1R a2、OR a1、-SO 2-NR a1R a2、-NR a1SO 2-R a2、-SO 2-R a2、-NR a1C(＝O)-R a2、C 1-4烷基、C 3-6单环碳环、4至8元单环杂环，所述的烷基、碳环或杂环任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R 1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NHR a2、-NHSO 2-R a2、-NHC(＝O)-R a2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉基或哌嗪基，所述的甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉基或哌嗪基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R 1选自OH、NHC(＝O)CH 3、NHC(＝O)CH 2CH 3、NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NHCH 2CH(CH 3) 2、-NH-环丙基、-NH-环丁基、-NH-环戊基、-NH-环己基、-NH-氧杂环己基、-NH-吗啉基、-NH-哌啶基、-NH-吡啶基、-NH-苯基、-NHCH 2-环丙基、-NHCH 2-环丁基、-NHCH 2-环戊基、-NHCH 2-环己基、-NHCH 2-氧杂环己基、-NHCH 2-吗啉基、-NHCH 2-哌啶基、-NHCH 2-吡啶基、-NHCH 2-苯基、-NHSO 2CH 3、-NHSO 2CH 2CH 3、吗啉基、哌嗪基、哌啶基，所述的甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环己基、吗啉基、哌啶基、吡啶基、苯基任选被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、CF 3、甲基、乙基、CH 2OH、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R a1、R a2各自独立的选自H、C 1-6烷基、-C 1-4亚烷基-C 3-10碳环基、-C 1-4亚烷基-3至10元杂环基、C 3-10碳环基或3至10元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R a1选自H、C 1-4烷基；
在某些实施方案中，R a2选自H、C 1-4烷基、-C 1-2亚烷基-C 3-6单环碳环基、-C 1-2亚烷基-C 7-10并环碳环基、-C 1-2亚烷基-C 6-10螺环碳环基、-C 1-2亚烷基-C 5-10桥环碳环基、-C 1-2亚烷基-4至8元单环杂环基、-C 1-2亚烷基-7至10元并环杂环基、-C 1-2亚烷基-6至10元螺环杂环基、-C 1-2亚烷基-5至10元桥环杂环基、C 3-6单环碳环基、C 7-10并环碳环基、C 6-10螺环碳环基、C 5-10桥环碳环基、4至8元单环杂环基、7至10元并环杂环基、6至10元螺环杂环基、5至10元桥环杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R a2选自H、C 1-4烷基、-C 1-2亚烷基-C 3-6单环芳环基、-C 1-2亚烷基-C 3-6单环非芳香环基、-C 1-2亚烷基-5至6元芳杂环基、-C 1-2亚烷基-4至8元单环非芳香杂环基、C 3-6单环芳环基、C 3-6单环非芳香环基、5至6元芳杂环基、4至8元单环非芳香杂环基，所述的烷基、芳环基、非芳香环基、芳杂环基、非芳香杂环基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的芳杂环基、杂环基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R a2选自H、取代或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、苯基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、-CH 2-环己基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2-氮杂环戊基、-CH 2-氮杂环己基、-CH 2-氧杂环丁基、-CH 2-氧杂环戊基、-CH 2-氧杂环己基、-CH 2-吗啉基、-CH 2-哌嗪基、-CH 2-吡啶基、-CH 2-苯基，当被取代时，任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R 2选自H、C 1-6烷基或C 3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、C 1-6烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R 2选自H或C 1-4烷基；
在某些实施方案中，R 2选自H；
在某些实施方案中，X 1选自O、S、NR x，X 2选自N、CR x；
在某些实施方案中，X 1选自O、S、NH；
在某些实施方案中，X 2选自N或CH；
在某些实施方案中，R x各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R x各自独立的选自H或C 1-4烷基；
在某些实施方案中，环B选自苯环或者5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，环B选自苯环、吡啶环、嘧啶环；
在某些实施方案中，R 3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烷基)、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-12碳环基或3至12元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、-C 1-4亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-4亚烷基-C 2-6炔基、C 3-6环烷基、卤素取代的C 3-6环烷基、或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R 3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烷基)、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-7单环碳环基、C 4-11并环碳环基、C 5-11螺环碳环基、C 5-12桥环碳环基、4至7元单环杂环基、5至11元并环杂环基、5至11元螺环杂环基、5至12元桥环杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-C 1-2亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-2亚烷基-C 2-6炔基、C 3-6环烷基、卤素取代的C 3-6环烷基、或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R 3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-7单环环烷基、C 4-11并环环烷基、C 5-11螺环环烷基、C 5-12桥环环烷基、4至7元单环杂环烷基、4至7元单环杂环烷基并苯基、4至7元单环杂环烷基并5至6元杂芳基、5至11元并环杂环烷基、5至11元螺环杂环烷基、5至12元桥环杂环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基并苯基或杂环烷基并杂芳基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-C 1-2亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-2亚烷基-C 2-6炔基、C 3-6环烷基、卤素取代的C 3-6环烷基、或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环烷基、环烷基并杂芳基、杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R 3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、甲基、CF 3、甲氧基；
在某些实施方案中，R 3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2；
在某些实施方案中，R 3各自独立的选自取代或者未取代的如下基团之一：甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、环丙基并环戊基、环丁基并环戊基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环丙基螺环戊基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己 基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环己基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环己基、环己基并氮杂环丁基、环己基并氮杂环戊基、环己基并氮杂环己基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环己基、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环己基、氮杂环己基并氮杂环丁基、氮杂环己基并氮杂环戊基、氮杂环己基并氮杂环己基、环丙基螺氮杂环丁基、环丙基螺氮杂环戊基、环丙基螺氮杂环己基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环己基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环己基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺氮杂环戊基、环己基螺氮杂环己基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环己基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环己基、氮杂环己基螺氮杂环丁基、氮杂环己基螺氮杂环戊基、氮杂环己基螺氮杂环己基、环丙基并氧杂环丁基、环丙基并氧杂环戊基、环丙基并氧杂环己基、环丁基并氧杂环丁基、环丁基并氧杂环戊基、环丁基并氧杂环己基、环戊基并氧杂环丁基、环戊基并氧杂环戊基、环戊基并氧杂环己基、环己基并氧杂环丁基、环己基并氧杂环戊基、环己基并氧杂环己基、氮杂环丁基并氧杂环丁基、氮杂环丁基并氧杂环戊基、氮杂环丁基并氧杂环己基、氮杂环戊基并氧杂环丁基、氮杂环戊基并氧杂环戊基、氮杂环戊基并氧杂环己基、氮杂环己基并氧杂环丁基、氮杂环己基并氧杂环戊基、氮杂环己基并氧杂环己基、环丁基螺氧杂环丁基、环丁基螺氧杂环戊基、环丁基螺氧杂环己基、环戊基螺氧杂环丁基、环戊基螺氧杂环戊基、环戊基螺氧杂环己基、环己基螺氧杂环丁基、环己基螺氧杂环戊基、环己基螺氧杂环己基、氮杂环丁基螺氧杂环丁基、氮杂环丁基螺氧杂环戊基、氮杂环丁基螺氧杂环己基、氮杂环戊基螺氧杂环丁基、氮杂环戊基螺氧杂环戊基、氮杂环戊基螺氧杂环己基、氮杂环己基螺氧杂环丁基、氮杂环己基螺氧杂环戊基、氮杂环己基螺氧杂环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.3]十一烷基、金刚烷基、
Figure PCTCN2022139306-appb-000012
Figure PCTCN2022139306-appb-000013
Figure PCTCN2022139306-appb-000014
当被取代时，任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、 C 1-4烷氧基、-C 1-2亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-2亚烷基-C 2-6炔基、C 3-6环烷基、卤素取代的C 3-6环烷基、或4至8元杂环的取代基所取代；
在某些实施方案中，R 3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、甲基、CF 3、甲氧基；
在某些实施方案中，R 3各自独立的选自取代或者未取代的如下基团之一：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure PCTCN2022139306-appb-000015
Figure PCTCN2022139306-appb-000016
Figure PCTCN2022139306-appb-000017
当被取代时，任选被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、CF 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、异丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、炔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、
Figure PCTCN2022139306-appb-000018
的取代基所取代；
在某些实施方案中，n选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，n选自0、1、2或3。
作为本发明的第一种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Z 1、Z 2或Z 3中的任意一个选自Se，其他的选自N或CR z；
R z选自H、卤素、氰基、OH、NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基的取代基所取代；
作为选择，任意两个R z直接连接，形成C 4-6碳环或者4至6元杂环，所述的碳环或者杂环任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R 1选自H、卤素、氰基、NR a1R a2、OR a1、-SO 2-NR a1R a2、-NR a1SO 2-R a2、-SO 2-R a2、-NR a1C(＝O)-R a2、C 1-6烷基、C 3-10碳环基或3至10元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R a1、R a2各自独立的选自H、C 1-6烷基、-C 1-4亚烷基-C 3-10碳环、-C 1-4亚烷基-3至10元杂环基、C 3-10碳环基或3至10元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基、或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R 2选自H、C 1-6烷基或C 3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、C 1-6烷基的取代基所取代；
X 1选自O、S、NR x，X 2选自N、CR x；
R x各自独立的选自H、卤素、氰基、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基的取代基所取代；
环B选自苯环或者5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R 3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烷基)、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-12碳环基或3至12元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、-C 1-4亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-4亚烷基-C 2-6炔基、C 3-6环烷基、卤素取代的C 3-6环烷基、或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
n选自0、1、2、3或4。
作为本发明的第二种实施方案，上述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R z选自H、卤素、氰基、OH、NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基的取代基所取代；
作为选择，任意两个R z直接连接，形成C 4-6碳环或者4至6元杂环，所述的碳环或者杂环任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R 1选自H、卤素、氰基、-NR a1R a2、-OR a1、-SO 2-NR a1R a2、-NR a1SO 2-R a2、-SO 2-R a2、-NR a1C(＝O)-R a2、C 1-4烷基、C 3-6单环碳环基、4至8元单环杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R a1选自H、C 1-4烷基；
R a2选自H、C 1-4烷基、-C 1-2亚烷基-C 3-6单环碳环基、-C 1-2亚烷基-C 7-10并环碳环基、-C 1-2亚烷基-C 6-10螺环碳环基、-C 1-2亚烷基-C 5-10桥环碳环基、-C 1-2亚烷基-4至8元单环杂环基、-C 1-2亚烷基-7至10元并环杂环基、-C 1-2亚烷基-6至10元螺环杂环基、-C 1-2亚烷基-5至10元桥环杂环基、C 3-6单环碳环基、C 7-10并环碳环基、C 6-10螺环碳环基、C 5-10桥环碳环基、4至8元单环杂环基、7至10元并环杂环基、6至10元螺环杂环基、5至10元桥环杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R 2选自H或C 1-4烷基；
X 1选自O、S、NR x，X 2选自N、CR x；
R x各自独立的选自H或C 1-4烷基；
R 3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烷基)、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-7单环碳环基、C 4-11并环碳环基、C 5-11螺环碳环基、C 5-12桥环碳环基、4至7元单环杂环基、5至11元并环杂环基、5至11元螺环杂环基、5至12元桥环杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-C 1-2亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-2亚烷基-C 2-6炔基、C 3-6环烷基、卤素取代的C 3-6环烷基、或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
其余基团的定义与本发明第一种实施方案一致。
作为本发明的第三种实施方案，前述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
R a2选自H、C 1-4烷基、-C 1-2亚烷基-C 3-6单环芳环基、-C 1-2亚烷基-C 3-6单环非芳香环基、-C 1-2亚烷基-5至6元芳杂环基、-C 1-2亚烷基-4至8元单环非芳香杂环基、C 3-6单环芳环基、C 3-6单环非芳香环基、5至6元芳杂环基、4至8元单环非芳香杂环基，所述的烷基、芳环基、非芳香环基、芳杂环基、非芳香杂环基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的芳杂环、杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
R 3各自独立的选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-7单环环烷基、C 4-11并环环烷基、C 5-11螺环环烷基、C 5-12桥环环烷基、4至7元单环杂环烷基、4至7元单环杂环烷基并苯基、4至7元单环杂环烷基并5至6元杂芳基、5至11元并环杂环烷基、5至11元螺环杂环烷基、5至12元桥环杂环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基并苯基或杂环烷基并杂芳基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、 C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-C 1-2亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-2亚烷基-C 2-6炔基、C 3-6环烷基、卤素取代的C 3-6环烷基或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环烷基、环烷基并杂芳基、杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
其余基团的定义与本发明第一、二任意一种实施方案一致。
作为本发明的第四种实施方案，前述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure PCTCN2022139306-appb-000019
选自
Figure PCTCN2022139306-appb-000020
R z选自H、F、Cl、Br、I、NH 2、氰基、OH、NHCH 3、NHCH 2CH 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基；
作为选择，任意两个R z直接连接，形成环丁基、环戊基、环己基；
R 1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NHR a2、-NHSO 2-R a2、-NHC(＝O)-R a2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉基或哌嗪基，所述的甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉基或哌嗪基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R a2选自H、取代或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、苯基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、-CH 2-环己基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2-氮杂环戊基、-CH 2-氮杂环己基、-CH 2-氧杂环丁基、-CH 2-氧杂环戊基、-CH 2-氧杂环己基、-CH 2-吗啉基、-CH 2-哌嗪基、-CH 2-吡啶基、-CH 2-苯基，当被取代时，任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R 2选自H；
X 1选自O、S、NH；
X 2选自N或CH；
环B选自苯环、吡啶环、嘧啶环；
R 3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、甲基、CF 3；
或者R 3各自独立的选自取代或者未取代的如下基团之一：甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、环丙基并环戊 基、环丁基并环戊基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环丙基螺环戊基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环己基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环己基、环己基并氮杂环丁基、环己基并氮杂环戊基、环己基并氮杂环己基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环己基、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环己基、氮杂环己基并氮杂环丁基、氮杂环己基并氮杂环戊基、氮杂环己基并氮杂环己基、环丙基螺氮杂环丁基、环丙基螺氮杂环戊基、环丙基螺氮杂环己基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环己基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环己基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺氮杂环戊基、环己基螺氮杂环己基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环己基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环己基、氮杂环己基螺氮杂环丁基、氮杂环己基螺氮杂环戊基、氮杂环己基螺氮杂环己基、环丙基并氧杂环丁基、环丙基并氧杂环戊基、环丙基并氧杂环己基、环丁基并氧杂环丁基、环丁基并氧杂环戊基、环丁基并氧杂环己基、环戊基并氧杂环丁基、环戊基并氧杂环戊基、环戊基并氧杂环己基、环己基并氧杂环丁基、环己基并氧杂环戊基、环己基并氧杂环己基、氮杂环丁基并氧杂环丁基、氮杂环丁基并氧杂环戊基、氮杂环丁基并氧杂环己基、氮杂环戊基并氧杂环丁基、氮杂环戊基并氧杂环戊基、氮杂环戊基并氧杂环己基、氮杂环己基并氧杂环丁基、氮杂环己基并氧杂环戊基、氮杂环己基并氧杂环己基、环丁基螺氧杂环丁基、环丁基螺氧杂环戊基、环丁基螺氧杂环己基、环戊基螺氧杂环丁基、环戊基螺氧杂环戊基、环戊基螺氧杂环己基、环己基螺氧杂环丁基、环己基螺氧杂环戊基、环己基螺氧杂环己基、氮杂环丁基螺氧杂环丁基、氮杂环丁基螺氧杂环戊基、氮杂环丁基螺氧杂环己基、氮杂环戊基螺氧杂环丁基、氮杂环戊基螺氧杂环戊基、氮杂环戊基螺氧杂环己基、氮杂环己基螺氧杂环丁基、氮杂环己基螺氧杂环戊基、氮杂环己基螺氧杂环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.3]十一烷基、金刚烷基、
Figure PCTCN2022139306-appb-000021
Figure PCTCN2022139306-appb-000022
Figure PCTCN2022139306-appb-000023
当被取代时，任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、NH 2、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-C 1-2亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-2亚烷基-C 2-6炔基、C 3-6环烷基、卤素取代的C 3-6环烷基或4至8元杂环基的取代基所取代；
其余基团的定义与本发明第一、二、三种任意一种实施方案一致。
作为本发明的第五种实施方案，前述通式(I)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure PCTCN2022139306-appb-000024
选自
Figure PCTCN2022139306-appb-000025
Figure PCTCN2022139306-appb-000026
R z选自H、F、Cl、Br、NHCH 3、NHCH 2CH 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基；
R 1选自OH、-NHC(＝O)CH 3、-NHC(＝O)CH 2CH 3、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NHCH 2CH(CH 3) 2、-NH-环丙基、-NH-环丁基、-NH-环戊基、-NH-环己基、-NH-氧杂环己基、-NH-吗啉基、-NH-哌啶基、-NH-吡啶基、-NH-苯基、-NHCH 2-环丙基、-NHCH 2-环丁基、-NHCH 2-环戊基、-NHCH 2-环己基、-NHCH 2-氧杂环己基、-NHCH 2-吗啉基、-NHCH 2-哌啶基、-NHCH 2-吡啶基、-NHCH 2-苯基、-NHSO 2CH 3、-NHSO 2CH 2CH 3、吗啉基、哌嗪基、哌啶基，所述的甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环己基、吗啉基、哌啶基、吡啶基、苯基任选被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、CF 3、甲基、乙基、CH 2OH、甲氧基、乙氧基的取代基所取代；
Figure PCTCN2022139306-appb-000027
选自
Figure PCTCN2022139306-appb-000028
R 3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、甲基、CF 3、甲氧基；
或者R 3各自独立的选自取代或者未取代的如下基团之一：乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure PCTCN2022139306-appb-000029
Figure PCTCN2022139306-appb-000030
Figure PCTCN2022139306-appb-000031
当被取代时，任选被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、CF 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、异丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、炔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、
Figure PCTCN2022139306-appb-000032
的取代基所取代；
n选自0、1、2或3。
本发明涉及如下所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表E所示结构之一。
表E
Figure PCTCN2022139306-appb-000033
Figure PCTCN2022139306-appb-000034
Figure PCTCN2022139306-appb-000035
Figure PCTCN2022139306-appb-000036
本发明涉及一种药物组合物，包括任意上述化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
本发明涉及任意上述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者药物组合物在用于制备治疗与HPK1激酶活性或表达量相关疾病的药物中的应用，优选地，所述疾病选自肿瘤。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和药用赋型剂。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。
本发明还提供一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或药物组合物。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物包括人。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如癌症疾病)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、 10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg；
在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1500mg、1-600mg、20-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选癌症。
一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括，将药物本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶以1-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1500mg/天、2000mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量与上述药物组合物中其量相同。
本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
本发明中通式化合物的结构中的
Figure PCTCN2022139306-appb-000037
的咪唑并部分以互变异构形式存在,包括了
Figure PCTCN2022139306-appb-000038
根据IUPAC定则，这些结构(A)和(B)产生不同的命名。应理解，虽然结构以特定形式展示或命名，但本发明还包括其互变异构体。
如结构中的
Figure PCTCN2022139306-appb-000039
咪唑并部分以互变异构形式存在，包括了
Figure PCTCN2022139306-appb-000040
Figure PCTCN2022139306-appb-000041
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、硒、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，硒的同位素包括 74Se、 76Se、 77Se、 78Se、 80Se、 82Se，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 17F和 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂烷基”指取代的或者未取代的烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH 2)v-X(CH 2)v-X(CH 2)v-H(v为1至5的整数，X各自独立的选自键或杂原子，杂原子包括但不限于N、O或S，且至少有1个X选自杂原子，且杂原子中的N或S可被氧化成各种氧化态)。杂烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH 2) v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“亚杂烷基”是指取代的或者未取代的亚烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH 2)v-X(CH 2)v-X(CH 2)v-，v为1至5的整数，X各自独立的选自键、N、O或S，且至少有1个X选自N、O或S。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，包括但不限于在主链包括2至10个碳原子、2至6个碳原子、2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、 桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、
Figure PCTCN2022139306-appb-000042
“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以通过其杂原子或者碳原子与其他基团连接，杂环基通过其芳香环或者非芳香环与其他基团连接，杂环基可以连接有桥环或者螺环(当杂环基的环为桥环或螺环时，杂环基与其他基团连接的位点在所述的桥环或螺环上)，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、
Figure PCTCN2022139306-appb-000043
Figure PCTCN2022139306-appb-000044
“杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选自N、O或S(＝O) n的杂原子。非限定性实例包括：
Figure PCTCN2022139306-appb-000045
“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“并环”或“并环基”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自N、S(＝O) n或O，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：
Figure PCTCN2022139306-appb-000046
Figure PCTCN2022139306-appb-000047
“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个环共用两个不直接相连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，桥环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、S(＝O)n或O，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括
Figure PCTCN2022139306-appb-000048
Figure PCTCN2022139306-appb-000049
立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、
Figure PCTCN2022139306-appb-000050
“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含
Figure PCTCN2022139306-appb-000051
本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
“5元环并5元杂芳环”是指5并5元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了吡咯并吡咯环、吡唑并吡咯环、吡唑并吡唑环、吡咯并呋喃环、吡唑并呋喃环、吡咯并噻吩环、吡唑并噻吩环。
“5并6元杂芳环”是指5并6元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了苯并5元杂芳基、6元杂芳环并5元杂芳环。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛基、羧酸基、甲酸酯基、-(CH 2) m-C(＝O)-R a、-O-(CH 2) m-C(＝O)-R a、-(CH 2) m-C(＝O)-NR bR c、-(CH 2) mS(＝O) nR a、-(CH 2) m-亚烯基-R a、-OR d或-(CH 2) m-炔基-R a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR bR c等基团，其中R b与R c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R b与R c可形成五或六 元环烷基或杂环基，R a与R d各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“含有1至5个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自O、S、N的杂原子。
“0至X个选自….取代基所取代”是指被0、1、2、3….X个取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“0至4个取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个取代基所取代。如“0至5个取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个取代基所取代。如“杂桥环任选被1至4个选自H或F的取代基所取代”是指杂桥环任选被0、1、2、3或4个选自H或F的取代基所取代。
X-Y元的环(X选自小于Y大于等于3的整数，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4….Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式-烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
“IC 50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代三氟乙酸(CF 3COOD)，氘代N,N-二甲基甲酰胺(DMF-d7)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260或Shimadzu LC–20AT高压液相色谱仪(Xtimate C18(4.6×50mm,3μm))；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
PE：石油醚；EA：乙酸乙酯；DCM：二氯甲烷；MeOH：甲醇；Boc：叔丁氧基羰基；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DMSO：二甲基亚砜；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
本发明的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例1：7-氨基-6-(5-(哌啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物1)的盐酸盐
7-amino-6-(5-(piperidin-4-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one；hydrochloride
Figure PCTCN2022139306-appb-000052
第一步：1B的制备
将三口烧瓶烤完瓶后在氮气条件下冷却后，加入1A(200mg,0.709mmol)(合成方法参照文献J.Am.Chem.Soc.2017,139,8552-8561)和四氢呋喃(5mL)，-78℃搅拌5min，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃/己烷溶液(1.42mL,2.84mmol,2M)，-78℃搅拌1.5h后，加入哌啶-1-甲醛(96mg,0.848mmol)，-78℃搅拌30min，室温反应2h。加入饱和氯化铵 溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将浓缩物溶于四氢呋喃(5mL)中，0℃加入四丁基氟化铵三水合物(278mg,0.881mmol)，0℃反应1h。加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：PE/EA(V/V)＝100/1-20/1)，得到1B粗品(200mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.86(s,1H),8.39(d,1H),7.41(d,1H)。
第二步：1C的制备
将1B的粗品(200mg)溶于二甲基亚砜(5mL)，加入叠氮化钠(218mg,3.353mmol)，80℃反应4h。冷却到室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：PE/EA(V/V)＝100/1-20/1)，得到1C(55mg，两步收率：39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.84(s,1H),8.42(d,1H),7.37(d,1H)。
第三步：1D的制备
将1C(55mg,0.275mmol)和羟胺-O-磺酸(37mg,0.33mmol)加入水(3mL)中，50℃反应过夜。冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：PE/EA(V/V)＝100/1-20/1)，得到1D(33mg，收率：61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.27(d,1H),7.21(d,1H)。
第四步：1E的制备
将1D(33mg,0.167mmol)和10％Pd/C(18mg)加入乙醇(5mL)中，氢气置换3次，室温反应4h。用硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，得到1E粗品(30mg)。
LCMS m/z＝173.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.98(d,1H),6.88(d,1H),4.62(s,2H)。
第五步：1G的制备
将1E的粗品(30mg)和1F(68mg,0.175mmol)(合成方法参照专利CN109721620)加入三口烧瓶，再加入四氢呋喃(5mL，超干)，氮气置换3次，加热至40℃，氮气保护滴加双三甲基硅基胺基锂(1.75mL,1.75mmol,1M)，40℃反应2h，80℃反应2h。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH(V/V)＝100/1-10/1),得到1G(30mg，两步收率：35％)。
LCMS m/z＝515.1[M+1] +。
第六步：化合物1的盐酸盐的制备
将1G(30mg,0.0584mmol)加入甲醇(3mL)，再加入盐酸-二氧六环溶液(1mL,4M)，室温搅拌1h。将反应液过滤，滤饼用甲醇(10mL)洗涤、真空干燥后得到化合物1的盐酸盐(8mg)。
LCMS m/z＝415.0[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.03(s,1H),9.36–9.19(m,1H),9.19–8.98(m,1H),8.58(d,1H),8.28(d,1H),7.36(d,1H),7.31(d,1H),3.47–3.36(m,2H),3.35–3.24(m,1H),3.12–2.94(m,2H),2.20–1.93(m,4H)。
中间体1E另一种制备方法：
Figure PCTCN2022139306-appb-000053
第一步：2,5-二溴硒吩的制备
将硒吩(10g,76.31mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(30.02g,168.66mmol)溶于四氢呋喃(500mL)中，室温反应过夜。减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：石油醚)，得到2,5-二溴硒吩(21.76g，收率：99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.00(s,2H)。
第二步：1A的制备
氮气保护下将2,5-二溴硒吩(21.51g,74.47mmol)溶于无水四氢呋喃(150mL)中，-78℃下向反应液中缓慢滴加正丁基锂(30.09mL,2.5M in hexane)，在-78℃下反应1小时，然后向反应液中加入三甲基氯硅烷(12.14g,111.75mmol)，-78℃下反应1小时后升至室温。加入水(50mL)，用石油醚(70mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将浓缩物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：石油醚)得到1A(18.1g,收率：86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.29(d,1H),7.21(d,1H),0.30(s,9H)。
第三步：1B的制备
向干燥后的三口烧瓶中加入1A(12g,42.53mmol)和无水四氢呋喃(150mL)，在0℃下搅拌5分钟，逐滴加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃/己烷溶液(31.94mL,2M)，在0℃下搅拌0.5小时后，加入DMF(6.84g,93.57mmol)，0℃下反应30分钟，再升到室温反应1小时。加入稀盐酸溶液(100mL,1N)，用乙酸乙酯(150mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将浓缩物溶于四氢呋喃(50mL)，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(35mL,1M)，室温下反应1小时。反应完后，加入稀盐酸(60mL,1M)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝100/1-20/1)，得到1B(3.4g,34％)。
第四步：1C的制备
将1B(3400mg,14.29mmol)溶于DMSO(25mL)，加入叠氮化钠(3066mg,47.16mmol)，加热到65℃反应2小时。反应完后，冷却到室温，向体系中加入水(25mL)，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝100/1-20/1)得到1C(2.22g，78％)。
第五步：1D的制备
将1C(2.2g,11mmol)和羟胺-O-磺酸(1866mg,16.5mmol)加入水(50mL)中，50℃反应过夜。冷却至室温，用二氯甲烷(100mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得1D(2.03g，收率：94％)。
第六步：1E的制备
将1D(2.03g,10.30mmol)和10％Pd/C(4.82g)加入乙醇(20mL)中，氢气氛围下30℃反应4小时。反应完后冷却至室温，用硅藻土抽滤，将滤液减压浓缩得到目标化合物1E(1.55g,88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.17(d,1H),6.92(d,1H),6.44(s,2H)。
实施例2：7-氨基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物2)的三氟乙酸盐
7-amino-6-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one；2,2,2-trifluoroacetic acid；
Figure PCTCN2022139306-appb-000054
将1E(103mg，0.6mmol)和2A(180mg,0.6mmol)(合成方法参照专利CN109721620)加入无水四氢呋喃(10mL)，氮气置换3次，加热至40℃，在氮气保护下，滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(3mL,1mol/L)，40℃反应2h，80℃反应2h。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.05％氨水))纯化；后进一步用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))纯化得化合物2的三氟乙酸盐(3mg)。
LCMS m/z＝429.0[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CF 3COOD)δ8.72(d,1H),8.35–8.26(m,1H),8.12–8.02(m,1H),7.95–7.84(m,1H),7.55(d,1H),4.58–4.42(m,2H),4.36–4.14(m,4H),4.12–3.97(m,2H),3.25(s,3H)。
实施例2-1：化合物2的制备
将1E(130mg，0.76mmol)和2A(230mg,0.76mmol)无水四氢呋喃(10mL)，氮气置换3次，加热反应液到40℃，在氮气的保护下，逐滴滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(7.6mL,1mol/L)，40℃反应2h，80℃反应2h。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶 液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱(流动相：二氯甲烷:甲醇(V/V)＝100:1-4:1)纯化得化合物2(30mg，产率9％)。
LCMS m/z＝429.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.77(s,1H),11.91–11.68(m,1H),10.57(br.s,1H),8.60–8.33(m,1H),7.75(m,1H),7.57–7.04(m,3H),6.96–6.82(m,1H),3.21–3.00(m,4H),2.24(s,3H)。
1H NMR(400MHz,DMF-d 7)δ13.10–12.87(m,1H),11.76(s,1H),10.83(br.s,1H),8.65–8.46(m,1H),7.65–7.42(m,2H),7.33–7.11(m,1H),7.03–6.93(m,1H),3.27–3.08(m,4H),2.63–2.43(m,4H),2.34–2.20(m,3H)。
实施例3：7-氨基-6-(6-吗啉基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物3)
7-amino-6-(6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000055
第一步：3B的制备
将3A(2g,11.59mmol)，吗啉(4g,45.91mmol)和碳酸钾(3.2g,23.15mmol)加入无水DMF(10mL)中，氮气保护下110℃反应过夜。冷却至室温，倒入100mL冰水中，抽滤收集固体，真空干燥得3B(2.4g,产率:93％)。
LCMS m/z＝224.1[M+H] +。
第二步：3C的制备
将3B(1g,4.48mmol)溶于无水乙醇(20mL)中，加入10％钯碳(4.79g)，氢气置换三次，室温反应3h。加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(2.20g,11.25mmol)，氮气保护下85℃反应过夜，反应结束后冷却至室温，硅藻土抽滤，浓缩滤液，将浓缩物用硅胶柱色谱纯化(流动相：DCM：MeOH＝20:1)得3C(1.02g,产率:79％)。
LCMS m/z＝290.2[M+H] +。
第三步：化合物3的制备
将1E(101mg，0.59mmol)和3C(170mg,0.59mmol)加入无水四氢呋喃(10mL)，氮气置换3次，加热反应液到40℃，在氮气的保护下，逐滴滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(5.90mL,1mol/L)，40℃反应2h，80℃反应2h。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用二氯甲烷(40mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶制备板纯化(DCM：MeOH＝15:1)得化合物3(91mg,产率:37％)。
LCMS m/z＝416.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.79(s,1H),11.80(s,1H),10.56(br.s,1H),8.49–8.42(m,1H),7.76(br.s,1H),7.57–7.42(m,1H),7.35–7.28(m,1H),7.25–7.09(m,1H),6.96–6.85(m,1H),3.86–3.67(m,4H),3.13–3.00(m,4H)。
实施例4：7-氨基-6-(6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物4)
7-amino-6-(6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000056
第一步：4B的制备
将3A(1.3g,7.53mmol)和4A(1.04g,8.24mmol)溶于DMF(30mL)中，加入无水碳酸钾(2.08g,15.05mmol)，150℃反应8h。冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH(V/V)＝100/1-10/1),得到4B(1.05g，收率：53％)。
LCMS m/z＝263.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.99(d,1H),6.26(dd,1H),6.15(br.s,2H),5.94(d,1H),3.36–3.27(m,4H),2.75–2.67(m,4H),1.68–1.61(m,1H),0.53–0.40(m,4H)。
第二步：4C的制备
将4B(200mg，0.76mmol)溶于无水乙醇(10mL)中，加入10％Pd/C(809mg)，用氢气球置换氢气3次，室温反应4h。氮气保护下加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(446mg,2.28mmol)，50℃反应过夜。冷却至室温，将反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH(V/V)＝100/1-3/1)得到4C(135mg,收率:54％)。
LCMS m/z＝329.2[M+1] +。
第三步：化合物4的制备
将4C(135mg,0.41mmol)和1E(70mg，0.41mmol)加入无水四氢呋喃(5mL)，氮气置换3次，40℃搅拌20min，氮气保护下滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(4.1mL,1mol/L)，40℃反应2h，80℃反应2h。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品依次用乙酸乙酯(3mL)和二氯甲烷(3mL)打浆得到化合物4(50mg，收率:27％)。
LCMS m/z＝455.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.78(s,1H),11.81(s,1H),10.54(br.s,1H),8.53–8.37(m,1H),7.77(br.s,1H),7.55–7.38(m,1H),7.32(d,1H),7.24–7.03(m,1H),6.97–6.81(m,1H),3.17–2.95(m,4H),2.82–2.61(m,4H),1.73–1.61(m,1H),0.52–0.27(m,4H)。
实施例5：7-氨基-6-(6-(顺式-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物5)的三氟乙酸盐
7-amino-6-(6-(cis-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one；2,2,2-trifluoroacetic acid
Figure PCTCN2022139306-appb-000057
第一步：顺式-5B的制备
将3A(1.3g,7.53mmol)和顺式-1,2,6-三甲基哌嗪(5A)(1.06g,8.27mmol)溶于DMF(30mL)中，加入无水碳酸钾(2.08g,15.05mmol)，150℃反应6h。冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH(V/V)＝100/1-10/1)，得到5B(1.1g，收率：55％)。
LCMS m/z＝265.2[M+1] +。
第二步：顺式-5C的制备
将5B(500mg，1.89mmol)溶于无水乙醇(20mL)中，加入10％Pd/C(200mg)，用氢气球置换氢气3次，室温反应4h。在氮气保护下加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(1.11g,5.67mmol)，70℃反应过夜。冷却至室温，将反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH(V/V)＝100/1-3/1)得到5C粗品(600mg)。
第三步：化合物5的三氟乙酸盐的制备
将5C粗品(100mg)和1E(51mg，0.30mmol)加入无水四氢呋喃(5mL)中，氮气置换3次，40℃搅拌20min，氮气保护滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(3.0mL,1mol/L)，40℃反应2h，80℃反应2h。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物先用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动 相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.05％氨水))纯化；后进一步用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))纯化得化合物5的三氟乙酸盐(35mg)。
LCMS m/z＝457.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(s,1H),9.19(s,1H),8.47(d,1H),7.54(d,1H),7.32(d,1H),7.27(d,1H),6.99(dd,1H),3.93–3.80(m,2H),3.55–3.40(m,2H),2.89(d,3H),2.80(dd,2H),1.38(d,6H)。
实施例6：7-氨基-6-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物6)
7-amino-6-(6-(4-ethylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000058
第一步：6B的制备
将3A(1.73g,10.0mmol)和6A(1.14g,10.0mmol)加入DMF(30mL)，加入碳酸钾(2.77g,20.0mmol)，150℃反应8h。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：MeOH/DCM(V/V)＝0～12％)，得到6B(1.30g，收率：52％)。
LCMS m/z＝251.2[M+1] +。
第二步：6C的制备
将6B(1.00g,4.0mmol)溶于乙醇(50mL)，加入钯碳(1.00g,wt％＝10％)，氢气氛围室温反应2h。在氮气保护下加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(2.13g,10.89mmol)，80℃反应8h。用硅藻土抽滤，将滤液减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：MeOH/DCM(V/V)＝0～15％)，得到6C(0.60g，收率：47％)。
LCMS m/z＝317.2[M+1] +。
第三步：化合物6的制备
将1E(55mg，0.32mmol)和6C(100mg,0.32mmol)加入无水四氢呋喃(20mL)，氮气置换3次，40℃搅拌12min，氮气保护下滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(4mL,1mol/L)，40℃反应2h，80℃反应2h。冷却至室温，抽滤，将滤液减压浓缩，然后用薄层色谱制备板纯化(DCM/MeOH(V/V)＝5/1)得到化合物6(28mg收率20％)。
LCMS m/z＝443.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.77(s,1H),11.80(s,1H),10.55(br.s,1H),8.56–8.36(m,1H),7.75(br.s,1H),7.55–7.39(m,1H),7.35–7.28(m,1H),7.24–7.06(m,1H),6.94–6.85(m,1H),3.19–3.03(m,4H),2.64–2.52(m,4H),2.45–2.34(m,2H),1.05(t, 3H)。
实施例7：7-氨基-6-(6-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物7)
7-amino-6-(6-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000059
第一步：7B的制备
将3A(1.73g,10.0mmol)和7A(1.14g,10.0mmol)加入DMF(30mL)，加入碳酸钾(2.77g,20.0mmol)，150℃反应8h。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：MeOH/DCM(V/V)＝0～12％)，得到7B(1.10g，收率：44％)。
LCMS m/z＝251.2[M+1] +。
第二步：7C的制备
将7B(1.10g,4.39mmol)溶于乙醇(50mL)，加入钯碳(0.47g,wt％＝10％)，氢气氛围室温搅拌反应2h。在氮气保护下加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(2.40g,12.27mmol)，80℃反应8h。用硅藻土抽滤，将滤液减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：MeOH/DCM(V/V)＝0～15％)，得到7C(0.75g，收率：54％)。
LCMS m/z＝317.2[M+1] +。
第三步：化合物7的制备
将1E(55mg，0.32mmol)和7C(100mg,0.32mmol)加入无水四氢呋喃(20mL)，氮气置换3次，40℃搅拌12min，氮气保护滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(4mL,1mol/L)，40℃反应2h，80℃反应2h。冷却至室温，抽滤，将滤液减压浓缩，然后用薄层色谱制备板纯化(DCM/MeOH(V/V)＝5/1)得到化合物7(30mg收率21％)。
LCMS m/z＝443.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.69–12.57(m,1H),11.78(s,1H),10.54(br.s,1H),8.49–8.39(m,1H),7.69(br.s,1H),7.48–7.35(m,1H),7.33–7.26(m,1H),6.99–6.82(m,1H),6.71–6.62(m,1H),3.59–3.51(m,2H),3.50–3.41(m,2H),2.71–2.61(m,2H),2.48–2.42(m,2H),2.28(s,3H),1.99–1.87(m,2H)。
实施例8：7-氨基-6-(6-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物8)
7-amino-6-(6-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000060
第一步：8B的制备
将3A(1.00g,5.79mmol)、8A(1.42g,6.36mmol)加入1,4-二氧六环(30mL)和水(3mL)的混合溶液中，加入XPhos G3(0.49g,0.58mmol)和碳酸钾(1.60g,11.58mmol)，氮气保护90℃搅拌3h。冷却至室温，加入硅胶，减压浓缩后柱层析纯化(流动相：MeOH/DCM(V/V)＝0～15％)得到8B(0.40g，收率：30％)。
LCMS m/z＝234.1[M+1] +。
第二步：8C的制备
将8B(0.30g,1.29mmol)溶于乙醇(50mL)，加入钯碳(0.32g,wt％＝10％)，氢气氛围50℃反应8h。冷却至室温，氮气保护加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(0.72g,3.68mmol)，80℃反应8h。冷却至室温，用硅藻土抽滤，将滤液减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：MeOH/DCM(V/V)＝0～15％)，得到8C(0.30g，收率：77％)。
LCMS m/z＝302.3[M+1] +。
第三步：化合物8的制备
将1E(56mg，0.33mmol)和8C(100mg,0.33mmol)加入无水四氢呋喃(20mL)，氮气置换3次，40℃搅拌12min，氮气保护滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(4mL,1mol/L)，40℃反应2h，80℃反应2h。抽滤，将滤液减压浓缩，用薄层色谱制备板纯化(DCM/MeOH(V/V)＝5/1)得到化合物8(20mg收率14％)。
LCMS m/z＝428.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.88(s,1H),11.88–11.75(m,1H),10.58(br.s,1H),8.55–8.39(m,1H),7.79(br.s,1H),7.60–7.41(m,2H),7.36–7.26(m,1H),7.11–6.98(m,1H),2.99–2.83(m,2H),2.60–2.53(m,1H),2.23(s,3H),2.11–1.97(m,2H),1.85–1.66(m,4H)。
实施例9：7-氨基-6-(6-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物9)
7-amino-6-(6-(4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000061
第一步：9B的制备
将9A(1.5g,10.70mmol)和3A(2.22g,12.86mmol)加入DMF(20mL)，加入碳酸钾(4.45g,32.2mmol)，150℃反应7h。反应完后冷却至室温，加入水(80mL)，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝0-12％)，得到9B(2.0g，收率：68％)。
LCMS m/z＝277.3[M+1] +。
第二步：9C的制备
将9B(1.0g,3.62mmol)溶于乙醇(10mL)，加入钯碳(0.39g,wt％＝10％)，氢气氛围室温搅反应3h，在氮气保护下加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(2.12g,10.84mmol)，75℃过夜反应。冷却至室温，用硅藻土抽滤，将滤液减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝0-15％)，得到9C(0.55g，收率：44％)。
LCMS m/z＝343.3[M+1] +。
第三步：化合物9的制备
将1E(109mg,0.64mmol)和9C(200mg,0.58mmol)加入无水四氢呋喃(6mL)，氮气置换3次，40℃搅拌60min，氮气保护滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(5.8mL,1mol/L)，65℃过夜反应。冷却至室温，抽滤，将滤液减压浓缩，粗品用乙酸乙酯(3mL)和石油醚(7mL)的混合溶剂打浆得到化合物9(85mg，收率31％)。
LCMS m/z＝469.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.78(s,1H),11.80(s,1H),10.56(br.s,1H),8.53–8.38(m,1H),7.75(br.s,1H),7.55–7.40(m,1H),7.36–7.27(m,1H),7.24–7.07(m,1H),6.95–6.85(m,1H),3.18–3.05(m,4H),2.68–2.56(m,4H),2.24(d,2H),0.92–0.85(m,1H),0.55–0.42(m,2H),0.17–0.05(m,2H)。
实施例10：7-氨基-6-(6-(4-环丁基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物10)
7-amino-6-(6-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000062
第一步：10B的制备
将10A(2.0g,9.38mmol)和3A(2.34g,13.56mmol)加入DMF(20mL)，加入碳酸钾(4.45g,32.20mmol)，150℃反应7h。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL ×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝0-12％)，得到10B(1.4g，收率：54％)。
LCMS m/z＝277.2[M+1] +。
第二步：10C的制备
将10B(1.4g,5.07mmol)溶于乙醇(10mL)，加入钯碳(0.54g,wt％＝10％)，氢气氛围下室温反应3h。氮气保护加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(2.98g,15.23mmol)，75℃过夜反应。冷却至室温，用硅藻土抽滤，将滤液减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝0-15％)，得到10C(0.85g，收率：49％)。
LCMS m/z＝343.3[M+1] +。
第三步：化合物10的制备
将1E(109mg,0.64mmol)和10C(200mg,0.58mmol)加入无水四氢呋喃(6mL)，氮气置换3次，40℃搅拌60min，氮气保护滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(5.8mL,1mol/L)，65℃过夜反应。冷却至室温，抽滤，将滤液减压浓缩，用薄层色谱制备板纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝5/1)得到化合物10(15mg收率6％)。
LCMS m/z＝469.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.78(s,1H),11.80(s,1H),10.54(br.s,1H),8.52–8.38(m,1H),7.76(br.s,1H),7.56–7.38(m,1H),7.36–7.26(m,1H),7.25–7.06(m,1H),6.94–6.84(m,1H),3.20–2.99(m,4H),2.88–2.66(m,1H),2.48–2.25(m,4H),2.07–1.94(m,2H),1.94–1.76(m,2H),1.73–1.61(m,2H)。
实施例11：7-氨基-6-(5-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物11)
7-amino-6-(5-fluoro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000063
第一步：11B的制备
将11A(4g,20.99mmol)和1-甲基哌嗪(6.32g,63.09mmol)加入DMSO(20mL)中，氮气保护140℃反应3h。冷却至室温，倒入100mL水中，抽滤收集固体，真空干燥得11B(5g,产率:94％)。
LCMS m/z＝255.2[M+H] +。
第二步：11C的制备
将11B(5g,19.66mmol)加入无水乙醇(100mL)中，加入10％钯碳(4.39g)，氢气置换三次，室温反应过夜。加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(9.62g,49.17mmol)，氮气保护回流10h。冷却至室温，硅藻土抽滤，浓缩滤液，将浓缩物用硅胶柱色谱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得11C(3.5g,产率:56％)。
LCMS m/z＝321.2[M+H] +。
第三步：化合物11的制备
将1E(0.11g，0.64mmol)和11C(0.2g,0.62mmol)加入无水四氢呋喃(10mL)，氮气置换3次，加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(6.2mL,1mol/L)，40℃反应1h，60℃反应过夜。冷却至室温，加入水(20mL)淬灭，分离有机层，水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化铵溶液洗涤(30mL×2)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1:1)(30mL)打浆，抽滤，滤饼继续用二氯甲烷/石油醚(v/v＝1:1)(30mL)打浆，抽滤，真空干燥得化合物11(100mg,产率:36％)。
LCMS m/z＝447.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.97–12.85(m,1H),11.82(s,1H),10.43(br.s,1H),8.57–8.37(m,1H),7.79(br.s,1H),7.52–7.16(m,3H),3.08–2.90(m,4H),2.61–2.51(m,4H),2.26(s,3H)。
实施例12：7-氨基-6-(6-(哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物12)
7-amino-6-(6-(piperidin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000064
第一步：12B的制备
将3A(5g,29.01mmol)，哌啶(7.41g,87.03mmol)和碳酸钾(20.05g,145.05mmol)加入DMF(50mL)中，120℃反应5h。冷却至室温，加入100mL水，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)得12B(5g,产率:78％)。
LCMS m/z＝222.2[M+H] +。
第二步：12C的制备
将12B(5g,22.61mmol)溶于无水乙醇(100mL)中，加入10％钯碳(5g)，氢气置换三次，室温反应过夜。然后加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(11.06g,56.52mmol)，氮气保护回流反应10h，反应结束后冷却至室温，硅藻土抽滤，浓缩滤液，将浓缩物用硅胶柱色谱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝30/1)得12C(5.34g,产率:82％)。
LCMS m/z＝288.2[M+H] +。
第三步：化合物12的制备
将1E(0.13g，0.73mmol)和12C(0.2g，0.70mmol)加入无水四氢呋喃(10mL)，氮气置换3次，加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(7mL,1mol/L)，40℃反应2h，80℃反应2h。冷却至室温，加入水(20mL)淬灭，分离有机层，水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化铵溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得化合物12(30mg,产率:10％)。
LCMS m/z＝414.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.83–12.69(m,1H),11.86–11.73(m,1H),11.57(br.s,1H),8.53–8.36(m,1H),7.74(br.s,1H),7.53–7.39(m,1H),7.35–7.28(m,1H),7.23–7.07(m,1H),6.93–6.84(m,1H),3.14–3.01(m,4H),1.75–1.61(m,4H),1.58–1.48(m,2H)。
实施例13：7-氨基-6-(6-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物13)
7-amino-6-(6-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000065
第一步：13A的制备
将3A(10.00g,57.9mmol)和N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(CAS#:286961-14-6)(19.71g,63.74mmol)加入1,4-二氧六环(150mL)和水(25mL)的混合溶剂中，加入XPhos Pd G3(CAS#:1445085-55-1)(2.37g,2.80mmol)和碳酸钾(16.02g,115.9mmol)。氮气保护90℃搅拌3h。冷却至室温，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机相旋干，柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝0-12％)得到13A(16g，收率：87％)。
LCMS m/z＝320.2[M+1] +。
第二步：13B的制备
将13A(1.00g,3.13mmol)加入到氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,10mL)中，室温搅拌2h，减压浓缩后依次加入甲醇(20mL)，1-乙氧基-1-三甲硅氧基环丙烷(CAS#:27374-25-0)(0.71g,4.07mmol)，氰基硼氢化钠(0.40g,6.37mmol)，室温搅拌10min，60℃反应过夜。冷却至室温，减压浓缩至约剩5mL，加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)萃取。将有机相减压浓缩柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝0-5％)得到13B(0.7g，收率：86％)。
LCMS m/z＝260.1[M+1] +。
第三步：13C的制备
将13B(0.50g,1.93mmol)和钯碳(10％,0.41g)依次加入甲醇(20mL)中，氢气氛围60℃反应过夜。冷却至室温，硅藻土抽滤，浓缩滤液得到13C(0.40g,产率:90％)。
LCMS m/z＝232.2[M+H] +。
第四步：13D的制备
将13C(300mg，1.30mmol)和3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(380mg,1.94mmol)加入无水乙醇(10mL)中，50℃反应过夜。冷却至室温，将反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝0-7％)得到13D(220mg,收率:52％)。
LCMS m/z＝328.1[M+H] +。
第五步：化合物13的制备
将3-氨基硒吩-2-腈(1E)(63mg，0.37mmol)和13D(120mg,0.37mmol)加入无水四氢呋喃(5mL)，氮气置换3次，40℃搅拌12min，氮气保护滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(4mL,1mol/L)，40℃反应2h，80℃反应2h。冷却至室温，加水(40mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，将有机相合并减压浓缩，用薄层色谱制备板纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)得到化合物13(30mg收率：19％)。
LCMS m/z＝454.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.94–12.80(m,1H),11.86–11.75(m,1H),11.58(br.s,1H),8.54–8.40(m,1H),7.80(br.s,1H),7.61–7.39(m,2H),7.35–7.27(m,1H),7.08–6.99(m,1H),3.17–2.95(m,2H),2.68–2.55(m,1H),2.38–2.20(m,2H),1.93–1.52(m,5H),0.62–0.20(m,4H)。
实施例14：6-(6-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-氨基硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物14)
6-(6-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-7-aminoselenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000066
第一步：14B的制备
将14A(1.54g,10.43mmol)和3A(1.5g,8.69mmol)加入DMF中(15mL)，加入碳酸钾(3.62g,26.19mmol)，150℃反应7h。冷却至室温，加入水(80mL)，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝1/20)，得到14B(1.0g，收率：47％)。
LCMS m/z＝248.2[M+1] +。
第二步：14C的制备
将14B(0.7g,2.83mmol)溶于乙醇(10mL)，加入钯碳(0.3g,wt％＝10％)，氢气氛围室温反应4h。在氮气保护下加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(1.66g,8.48mmol)，75℃过夜反应。冷却至室温，用硅藻土抽滤，将滤液减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝1/15)，得到14C(0.73g，收率：82％)。
LCMS m/z＝314.2[M+1] +。
第三步：化合物14的制备
将1E(99mg,0.58mmol)和14C(150mg,0.48mmol)加入无水四氢呋喃(7mL)，氮气置换3次，40℃搅拌60min，氮气保护滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(4.8mL,1mol/L)，65℃过夜反应。冷却至室温，抽滤，将滤液减压浓缩，然后用薄层色谱制备板纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)得到化合物14(59mg,收率:28％)。
LCMS m/z＝440.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.81–12.72(m,1H),11.80(s,1H),10.56(br.s,1H),8.55–8.36(m,1H),7.75(br.s,1H),7.54–7.39(m,1H),7.35–7.29(m,1H),7.25–7.10(m,1H),6.95–6.86(m,1H),3.21–3.08(m,4H),1.58–1.42(m,4H),0.33(s,4H)。
实施例15：7-氨基-6-(5,7-二氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物15)
7-amino-6-(5,7-difluoro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000067
第一步：15B的制备
将15A(1g,4.80mmol)和N-甲基哌嗪(0.48g,4.79mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)中，加入碳酸氢钠(1.21g,14.40mmol)，140℃反应5h。冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-10/1)，得到15B(1.21g，收率：93％)。
LCMS m/z＝273.10[M+1] +。
第二步：15C的制备
将15B(1.21g，4.44mmol)溶于无水乙醇(20mL)中，加入10％Pd/C(1.45g)，用氢气球置换氢气3次，室温反应3h。氮气保护下加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(2.6g,13.29mmol)，75℃反应过夜。冷却至室温，将反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-7/1)得到15C(1.1g,收率：73％)。
LCMS m/z＝339.2[M+1] +。
第三步：化合物15的制备
将15C(200mg,0.59mmol)和1E(101mg,0.59mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，氮气置换3次，40℃搅拌20min，氮气保护滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(5.90mL,1mol/L)，40℃反应2h，80℃反应2h。冷却至室温，加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后用石油醚(5mL)/乙酸乙酯(5mL)的混合溶剂打浆,得到固体用甲基叔丁基醚(6mL)/甲醇(1mL)的混合溶剂打浆纯化得化合物15(50mg,18％)。
LCMS m/z＝465.0[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.14(s,1H),11.83(br.s,1H),10.31(br.s,1H),8.52–8.46(m,1H),7.89(br.s,1H),7.40–7.27(m,2H),3.17–3.08(m,4H),2.48–2.41(m,4H),2.24(s,3H)。
实施例16：7-氨基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物16)
7-amino-6-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000068
第一步：16B的制备
将16A(0.50g,2.08mmol)和N-甲基哌嗪(0.62g,6.19mmol)加入DMF(10mL)中，再加入碳酸钾(0.86g,6.22mmol)。氮气保护下，150℃搅拌12h。冷却至室温，加入水(50mL)，抽滤并收集滤饼，干燥后得到16B(0.35g，收率：55％)。
LCMS m/z＝305.2[M+1] +。
第二步：16C的制备
将16B(0.35g,1.15mmol)和钯碳(10％,0.35g)加入甲醇(20mL)中，氢气氛围室温反应3h。硅藻土抽滤，浓缩滤液得到16C(0.28g,产率:89％)。
LCMS m/z＝275.3[M+H] +。
第三步：16D的制备
将16C(0.28g，1.02mmol)和3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(0.60g,3.07mmol)加入无水乙醇(10mL)中，75℃反应4h。冷却至室温，加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机相减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝0-10％)得到16D(0.30g,收率:81％)。
LCMS m/z＝371.4[M+H] +。
第四步：化合物16的制备
将1E(55mg，0.32mmol)和16D(120mg,0.32mmol)加入三口烧瓶，再加入无水四氢呋喃(5mL)，氮气置换3次，40℃搅拌12min，氮气保护滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(3.2mL,1mol/L)，40℃反应0.5h，50℃反应12h。冷却至室温，加水(40mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，将有机相合并减压浓缩，用薄层色谱制备板纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)。将所得粗品继续用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))纯化。向所得制备液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到目标化合物(化合物16)(12mg收率：8％)。
LCMS m/z＝497.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.18(s,1H),11.86(s,1H),10.44(br.s,1H),8.58–8.42(m,1H),8.15–7.71(m,3H),7.35–7.28(m,1H),2.96–2.81(m,4H),2.49–2.38(m, 4H),2.24(s,3H)。
实施例17：7-氨基-6-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物17)
7-amino-6-(6-(4-isopropylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000069
第一步：17A的制备
将3A(2.00g,11.60mmol)和N-异丙基哌嗪(1.48g,11.54mmol)加入DMF(50mL)中，加入碳酸钾(4.80g,34.73mmol)。氮气保护150℃搅拌12h，反应结束后冷却至室温，加入水(200mL)，抽滤并收集固体。将滤饼干燥后得到17A(2.5g，收率：82％)。
LCMS m/z＝265.1[M+H] +。
第二步：17B的制备
将17A(2.00g,7.57mmol)和钯碳(10％,1.61g)加入乙醇(50mL)中，氢气氛围室温反应2h。加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(4.44g,22.69mmol)，氮气保护下75℃反应4h。冷却至室温，硅藻土抽滤，浓缩滤液。向浓缩物中加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机相减压浓缩，将浓缩物用硅胶柱色谱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝0-10％)得17B(1.00g,产率:40％)。
LCMS m/z＝331.1[M+H] +。
第三步：化合物17的制备
将1E(77mg，0.45mmol)和17B(150mg,0.45mmol)加入无水四氢呋喃(5mL)，氮气置换3次，40℃搅拌12min，氮气保护逐滴加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(4.5mL,1mol/L)，40℃反应0.5h，50℃反应12h。冷却至室温，加水(40mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，将有机相合并减压浓缩。向浓缩物中加入乙酸乙酯(5mL)打浆并抽滤。将所得滤饼继续用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.1％三氟乙酸))纯化。向所得制备液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL)萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物17(35mg收率：17％)。
LCMS m/z＝457.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.84–12.70(m,1H),11.80(s,1H),10.57(br.s,1H),8.55–8.36(m,1H),7.73(br.s,1H),7.54–7.40(m,1H),7.34–7.28(m,1H),7.23–7.05(m, 1H),6.93–6.85(m,1H),3.15–3.04(m,4H),2.73–2.57(m,5H),1.02(d,6H)。
实施例18：7-氨基-6-(6-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物18)
7-amino-6-(6-(2,4-dimethylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000070
第一步：18B的制备
将18A(5.0g,24.97mmol)溶于乙醇(50mL)中，依次加入37％的甲醛水溶液(4.05g，49.9mmol)、醋酸(0.6g,9.99mmol)，室温搅拌1h。加入氰基硼氢化钠(3.14g，49.96mmol),室温搅拌4h。过滤，将滤液减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝1/20)，得到18B(4.2g，收率：78％)。
LCMS m/z＝215.2[M+1] +。
第二步：18C的制备
将18B(1.0g，4.67mmol)加入氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,10mL)，室温反应1h，减压浓缩后，加入二甲亚砜(15mL)，5-氟-2-硝基苯胺(18D)(607mg,3.89mmol)，碳酸氢钠(1.57g,18.69mmol)，140℃反应7h。冷却至室温，加入40mL水，抽滤，滤饼用水(10mL×2)淋洗，滤饼用二氯甲烷/甲醇(V/V)＝1/10混合溶剂复溶，用分液漏斗分出水层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝1/20)，得到18C(400mg，收率：41％)。
LCMS m/z＝251.0[M+1] +。
第三步：18E的制备
将18C(0.3g,1.20mmol)溶于乙醇(10mL)，加入钯碳(0.13g,wt％＝10％)，氢气氛围室温反应3h。在氮气保护下加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(0.7g,3.58mmol)，75℃过夜反应。反应完后冷却至室温，用硅藻土抽滤，将滤液减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝1/15)，得到18E(0.32g，收率：84％)。
LCMS m/z＝317.1[M+1] +
第四步：化合物18的制备
将3-氨基硒吩-2-腈(1E)(72mg,0.42mmol)和18E(120mg,0.38mmol)加入无水四氢 呋喃(5mL)，氮气氛围40℃反应1h，氮气保护滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(3.8mL,1mol/L)，65℃过夜反应。反应完后冷却至室温，抽滤，将滤液减压浓缩，然后用薄层色谱制备板纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝5/1)得到化合物18(8mg，收率：5％)。
LCMS m/z＝443.4[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.87–12.70(m,1H),11.86–11.73(m,1H),10.56(br.s,1H),8.55–8.38(m,1H),7.74(br.s,1H),7.56–7.40(m,1H),7.37–7.27(m,1H),7.27–7.12(m,1H),6.95–6.83(m,1H),3.79–3.61(m,1H),3.14–2.96(m,2H),2.72–2.56(m,1H),2.47–2.17(m,6H),0.99–0.88(m,3H)。
实施例19：7-氨基-6-(6-(4-环丙基哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物19)
7-amino-6-(6-(4-cyclopropylpiperidin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000071
第一步：19B的制备
将19A(0.67g,4.14mmol)(合成参考文献Synthesis 2015；47(24):3963-3971)和3A(0.6g,3.48mmol)加入DMF中(10mL)，加入碳酸钾(1.43g,10.35mmol)，150℃反应7h。冷却至室温，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝1/20)，得到19B(529mg，收率：58％)。
LCMS m/z＝262.2[M+1] +。
第二步：19C的制备
将19B(529mg,2.02mmol)溶于乙醇(15mL)，加入钯碳(0.5g,wt％＝10％)，氢气氛围室温反应4h。在氮气保护下加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(1.19g,6.08mmol)，75℃过夜反应。反应完后冷却至室温，用硅藻土抽滤，将滤液减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝1/15)，得到19C(0.25g，收率：38％)。
LCMS m/z＝328.3[M+1] +。
第三步：化合物19的制备
将3-氨基硒吩-2-腈(1E)(94mg,0.55mmol)和19C(150mg,0.46mmol)加入三口烧瓶，再加入无水四氢呋喃(7mL)，氮气置换3次，40℃反应1h。氮气保护滴加双三甲基硅基 胺基锂的四氢呋喃溶液(4.6mL,1mol/L)，65℃过夜反应。反应完后冷却至室温，抽滤，将滤液减压浓缩，用薄层色谱制备板纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)得到化合物19(50mg，收率：24％)。
LCMS m/z＝454.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.83–12.66(m,1H),11.87–11.72(m,1H),10.57(br.s,1H),8.54–8.37(m,1H),7.74(br.s,1H),7.53–7.38(m,1H),7.35–7.28(m,1H),7.23–7.06(m,1H),6.93–6.84(m,1H),3.67–3.51(m,2H),2.66–2.53(m,2H),1.86–1.74(m,2H),1.57–1.39(m,2H),0.75–0.55(m,2H),0.44–0.33(m,2H),0.17–0.07(m,2H)。
实施例20：7-氨基-6-(6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物20)
7-amino-6-(6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000072
第一步：20B的制备
将20A(4g,20.99mmol)和1-环丙基哌嗪(7.96g,63.07mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)中，140℃反应3h。反应完后冷却至室温，将反应液倒入水(30mL)中，过滤收集固体，将固体干燥得到20B(5.3g，收率：90％)。
LCMS m/z＝281.20[M+1] +。
第二步：20C的制备
将20B(2g，7.14mmol)溶于无水乙醇(50mL)中，加入10％Pd/C(1.60g)，用氢气球置换氢气3次，40℃反应4h。将反应液过滤，向滤液中加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(4.19g,21.42mmol)，氮气置换3次，50℃反应过夜。反应完后冷却至室温，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-3/1)得到20C(1.7g,收率:69％)。
LCMS m/z＝347.2[M+1] +。
第三步：化合物20的制备
将20C(300mg,0.87mmol)和3-氨基硒吩-2-腈(1E)(164mg，0.96mmol)加入无水四氢呋喃(10mL)中，氮气氛围40℃搅拌20min，氮气保护下滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(8.7mL,1mol/L)，40℃反应2h，80℃反应2h。反应完后，冷却至室温，加入 水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到的剩余物用制备液相纯化(仪器：waters 2767；制备色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×150mm)；流动相组成：乙腈，水(含0.1％三氟乙酸))，向所得制备液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，萃取(萃取溶剂为：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1,40mL x 3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物20(30mg，收率:7％)。
LCMS m/z＝473.40[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.96–12.87(m,1H),11.85–11.78(m,1H),10.42(br.s,1H),8.51–8.42(m,1H),7.78(br.s,1H),7.50–7.19(m,3H),3.08–2.88(m,4H),2.80–2.65(m,4H),1.77–1.64(m,1H),0.50–0.42(m,2H),0.38–0.31(m,2H)。
实施例21：化合物21的制备
7-氨基-6-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物21)的三氟乙酸盐
7-amino-6-(5-(1-methylpiperidin-4-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one；2,2,2-trifluoroacetic acid
Figure PCTCN2022139306-appb-000073
将化合物1的盐酸盐(330mg)和甲醛水溶液(119mg,1.46mmol)加入甲醇(15mL)和水(5mL)，0℃加入醋酸(5mg,0.08mmol)，0℃反应1h，加入氰基硼氢化钠(230mg,3.66mmol)，室温搅拌反应5h。反应结束后将反应液减压浓缩，粗品用制备HPLC(仪器：waters2767制备液相；色谱柱:XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：流动相：乙腈/水(含0.1％三氟乙酸))纯化得化合物21的三氟乙酸盐(50mg)。
LCMS m/z＝429.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.15(br.s,1H),11.91(s,1H),10.40(br.s,1H),9.30(br.s,1H),8.53(d,1H),8.04–7.97(m,1H),7.33(d,1H),7.13(d,1H),3.61–3.51(m,2H),3.19–2.99(m,3H),2.84(d,2H),2.19–1.94(m,4H)。
实施例22：化合物22的制备
7-氨基-6-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物22)
7-amino-6-(6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000074
第一步：22B的制备
将22A(5.00g,32.03mmol)和4,4-二氟哌啶(4.27g,35.25mmol)加入二甲基亚砜(15mL)中，加入碳酸氢钠(8.08g,96.18mmol)，100℃搅拌4h。冷却至室温，加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，依次用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得到22B(8.85g)的粗品。
LCMS m/z＝258.1[M+H] +。
第二步：22C的制备
将22B(8.85g)的粗品和钯碳(10％,3.66g)依次加入乙醇(50mL)中，氢气氛围40℃反应12h。加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(20.19g,103.20mmol)，氮气保护78℃反应过夜。冷却至室温，硅藻土抽滤，将滤液浓缩后用硅胶柱色谱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝100/1-5/1)得22C(7.50g)。
LCMS m/z＝324.1[M+H] +。
第三步：化合物22的制备
将1E(292mg,1.71mmol)和22C(500mg,1.55mmol)加入无水四氢呋喃(15mL)，氮气氛围40℃反应2h，氮气保护滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(15.5mL,1mol/L)，80℃反应2h。冷却至室温，加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到的剩余物用薄层色谱制备板纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)得到化合物22(120mg，收率：17％)。
LCMS m/z＝450.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.81(s,1H),11.81(s,1H),10.54(br.s,1H),8.54–8.38(m,1H),7.77(br.s,1H),7.58–7.43(m,1H),7.35–7.18(m,2H),6.98–6.91(m,1H),3.30–3.24(m,4H),2.19–2.04(m,4H)。
实施例23：化合物23的制备
7-氨基-6-(5-环丙基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物23)
7-amino-6-(5-cyclopropyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000075
第一步：23B的制备
将23A(10.00g，42.55mmol)、环丙基硼酸(5.48g，63.80mmol)、碳酸铯(27.73g，85.11mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.74g，2.13mmol)加入二氧六环/水(v/v＝7/1，240mL)，氮气氛围100℃反应12h。冷却至室温，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝100/1-1/1)得到23B(7.4g,产率:89％)。
LCMS m/z＝197.1[M+H] +。
第二步：23C的制备
将23B(2000mg,10.19mmol)和N-甲基哌嗪(2041mg,20.38mmol)加入DMSO(20mL)中，加入碳酸氢钠(2568mg,30.57mmol)，100℃搅拌4h。冷却至室温，加入水(100mL)，搅拌10min，抽滤，滤饼用水(50mL)洗涤、干燥得到23C(3.5g)的粗品。
LCMS m/z＝277.2[M+H] +。
第三步：23D的制备
将23C(3.5g)的粗品和钯碳(10％,4.58g)加入乙醇(50mL)中，氢气氛围室温反应3h。反应液过滤，向滤液中加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(7.44g,38.03mmol)，氮气保护50℃反应过夜。冷却至室温，反应液浓缩后用硅胶柱色谱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝100/1-5/1)得23D(4.34g)。
LCMS m/z＝343.2[M+H] +。
第四步：化合物23的制备
将1E(250mg,1.46mmol)和23D(500mg,1.46mmol)加入无水四氢呋喃(14mL)，氮气氛围40℃反应2h，氮气保护滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(14.6mL,1mol/L)，80℃反应2h。反应完后冷却至室温，加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到的剩余物用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝1/1,30mL)打浆，得到的粗品用甲基叔丁基醚/甲醇(V/V＝5/1,6mL)打浆得到化合物23(200mg，收率：29％)。
LCMS m/z＝469.60[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.84–12.68(m,1H),11.80(s,1H),10.55(br.s,1H), 8.53–8.37(m,1H),7.75(br.s,1H),7.40–7.23(m,2H),7.14–6.98(m,1H),3.06–2.85(m,4H),2.59–2.51(m,4H),2.42–2.30(m,1H),2.25(s,3H),1.02–0.90(m,2H),0.75–0.63(m,2H)。
实施例24：化合物24的制备
7-氨基-6-(5-环丙基-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物24)
7-amino-6-(5-cyclopropyl-6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000076
第一步：24A的制备
将23B(1000mg,5.10mmol)和1-环丙基哌嗪(2041mg,16.2mmol)加入DMSO(15mL)中，加入碳酸氢钠(1285mg,15.30mmol)，100℃搅拌4h。冷却至室温，加入水(100mL)，搅拌10min，抽滤，滤饼用水(50mL)洗涤、干燥得到24A(1.5g)的粗品。
LCMS m/z＝303.2[M+H] +。
第二步：24B的制备
将24A(1g)的粗品和钯碳(10％,1.20g)依次加入乙醇(50mL)中，氢气氛围室温反应3h。反应液过滤，向滤液中加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(1.94g,9.92mmol)，氮气保护50℃反应过夜。反应结束后冷却至室温，将反应液浓缩后用硅胶柱色谱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷(V/V)＝100/1-5/1)得24B(700mg)。
LCMS m/z＝369.50[M+H] +。
第三步：化合物24的制备
将1E(139mg,0.81mmol)和24B(300mg,0.81mmol)加入无水四氢呋喃(10mL)，氮气氛围40℃反应2h，氮气保护下滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(8.10mL,1mol/L)，70℃反应12h。冷却至室温，加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到的剩余物用薄层色谱制备板纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝10/1)得到化合物24(40mg，收率：10％)。
LCMS m/z＝495.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.82–12.66(m,1H),11.84–11.71(m,1H),10.54(br. s,1H),8.52–8.37(m,1H),7.74(br.s,1H),7.40–7.20(m,2H),7.14–6.98(m,1H),3.02–2.83(m,4H),2.82–2.64(m,4H),2.45–2.30(m,1H),1.76–1.64(m,1H),1.03–0.91(m,2H),0.77–0.61(m,2H),0.48–0.42(m,2H),0.38–0.32(m,2H)。
实施例25：化合物25的制备
7-氨基-6-(6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物25)
7-amino-6-(6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-5-methoxy-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000077
第一步：25B的制备
将25A(1g,4.05mmol)、DIPEA(2.09g,16.17mmol)和1-环丙基哌嗪(0.77g,6.1mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)中，150℃反应6h。冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-10/1)得到25B(0.7g，收率：59％)。
LCMS m/z＝293.2[M+1] +。
第二步：25C的制备
将25B(0.7g，2.40mmol)溶于无水甲醇(20mL)中，加入10％Pd/C(0.7g)，氢气氛围室温反应4h。将反应液用硅藻土过滤，氮气保护下向滤液中加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(1.41g,7.20mmol)，75℃反应过夜。冷却至室温，将反应液减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析纯化(流动相：DCM/MeOH(V/V)＝100/1-10/1),得到25C(0.44g,收率:53％)。
LCMS m/z＝345.2[M+1] +。
第三步：化合物25的制备
氮气保护下将1E(0.086g,0.50mmol)和25C(0.15g,0.44mmol)加入无水四氢呋喃(7mL)中，40℃反应20min，氮气保护下加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(4.2mL,1mol/L)，40℃反应1h，60℃反应过夜。冷却至室温，加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-10/1)得到化合物25(0.052g,收率:24％)。
LCMS m/z＝485.5[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.84–12.70(m,1H),11.79(s,1H),10.52(br.s,1H),8.52–8.36(m,1H),7.70(br.s,1H),7.34–7.09(m,3H),3.89–3.75(m,3H),3.02–2.82(m,4H),2.80–2.61(m,4H),1.74–1.63(m,1H),0.52–0.26(m,4H)。
实施例26：化合物26的制备
7-氨基-6-(6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物26)
7-amino-6-(6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-5-ethynyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000078
第一步：化合物26A的制备
将23A(0.94g,4.00mmol)和1-环丙基哌嗪(0.76g,6.02mmol)依次加入到DMF(200mL)中，加入碳酸氢钠(0.67g,7.98mmol)，100℃反应1h。冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，将有机相减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝100/1-2/1)得到26A(0.80g，收率：59％)。
LCMS m/z＝341.1[M+H] +。
第二步：化合物26B的制备
在50mL反应瓶中，依次加入26A(0.80g，2.34mmol)、三甲基乙炔基硅(0.69g，7.03mmol)、三乙胺(0.95g，9.39mmol)、双三苯基磷二氯化钯(0.16g，0.23mmol)、碘化亚铜(45mg，0.24mmol)和DMF(10mL)，氮气保护65℃反应2h。冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝100/1-3/1)得到26B(0.60g,产率:72％)。
LCMS m/z＝359.1[M+1] +。
第三步：26C的制备
将26B(0.60g，1.67mmol)溶于乙醇/甲醇(V/V＝2/1 15mL)中，加入钯碳(0.36g,wt％＝10％)，用氢气球置换氢气3次，室温反应4h。硅藻土抽滤，向滤液中加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(0.98g,5.01mmol)，75℃反应4h。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩经硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-10/1)得到26C(0.40g,收率:56％)。
LCMS m/z＝425.3[M+1] +。
第四步：化合物26D的制备
将1E(88mg，0.51mmol)和26C(200mg,0.47mmol)加入无水四氢呋喃(10mL)中，氮气置换3次，加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(3.3mL,1mol/L)，55℃反应2h。冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(V/V)＝100/1-12/1)得到26D(180mg,产率:70％)。
LCMS m/z＝551.2[M+1] +。
第五步：化合物26的制备
将26D(180mg,0.33mmol)加入四氢呋喃(10mL)中，加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1mol/L,2mL)，室温反应2h。加入50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，将滤饼干燥并用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：乙腈/水(含0.1％三氟乙酸))纯化，向制备液中加入5mL饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物26(30mg,产率:19％)。
LCMS m/z＝479.40[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.99–12.83(m,1H),11.87–11.75(m,1H),10.47(br.s,1H),8.55–8.39(m,1H),7.83(br.s,1H),7.76–7.61(m,1H),7.38–7.13(m,2H),4.21–4.12(m,1H),3.12–2.92(m,4H),2.79–2.64(m,4H),1.75–1.63(m,1H),0.49–0.31(m,4H)。
实施例27：化合物27的制备
7-氨基-6-(6-(4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物27)
7-amino-6-(6-(4-(prop-2-yn-1-yl)piperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000079
第一步：27B的制备
将27A(400mg,1.03mmol)(合成方法参考专利WO2016/205942A1)和1E(194mg,1.13mmol)无水四氢呋喃(15mL)，氮气置换3次，加热反应液到40℃，氮气的保护下逐滴滴加双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(10.3mL,1mol/L)，40℃反应2h，80℃反应2h。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇 (V/V)＝100/1-5/1)得到27B(325mg，收率:61％)。
LCMS m/z＝515.0[M+1] +。
第二步：化合物27的制备
在茄型瓶中加入27B(300mg，0.58mmol)，氯化氢的二氧六环溶液(4mol/L,10mL)，室温反应1h，减压浓缩，向此浓缩物中加入二氯甲烷(10mL)，3-溴丙炔(69mg,0.58mmol)，DIPEA(0.45g,3.48mmol)，室温反应12h。加入水(20mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相并减压浓缩，将残留物进一步用制备HPLC(仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(30mm×150mm)；流动相组成：乙腈/水(含0.1％三氟乙酸))纯化，向制备液中加入5mL饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，然后用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物27(40mg,产率:15％)。
LCMS m/z＝453.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.78(s,1H),11.80(s,1H),10.56(br.s,1H),8.55–8.37(m,1H),7.75(br.s,1H),7.57–7.40(m,1H),7.37–7.26(m,1H),7.24–7.08(m,1H),6.95–6.85(m,1H),3.38–3.32(m,2H),3.20–3.16(m,1H),3.16–3.05(m,4H),2.71–2.57(m,4H)。
实施例28：化合物28的制备
7-氨基-6-(6-(4-环丙基-3-乙炔基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物28)
7-amino-6-(6-(4-cyclopropyl-3-ethynylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000080
第一步：化合物28C的制备
将28A(10g，46.24mmol)，28B(12.09g,69.36mmol)，乙酸(8.33g,138.72mmol)和氰基硼氢化钠(5.81g,92.46mmol)加入到无水甲醇(200mL)中。氮气保护，60℃反应过夜。浓缩，加水(100mL)稀释，加入1N氢氧化钠溶液调至碱性，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得28C(11g,收率：93％)。
LCMS m/z＝257.6[M+H] +。
第二步：化合物28D的制备
将草酰氯(6.93g,54.60mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液冷却至-78℃，氮气保护，加入二甲基亚砜(6.71g,85.88mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，-78℃反应20min，加入28C(10g,39.01mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，-78℃继续反应3h，加入三乙胺(19.74g,195.08mmol)，缓慢升至室温，加入水(200mL)稀释，二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝3:1)得28D(7g，收率：71％)。
LCMS m/z＝255.2[M+H] +。
第三步：28F的制备
向甲醇(200mL)中加入28D(7g,27.52mmol)，碳酸钾(22.82g,165.12mmol)和28E(18.50g,96.3mmol)，室温搅拌3小时，真空除去溶剂，加水(100mL)和二氯甲烷(100mL)，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝5:1)得28F(6.2g，收率：90％)。
LCMS m/z＝251.3[M+H] +。
第四步：28G的制备
将28F(6.3g,25.17mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三氟乙酸(30mL)，室温搅拌1h，浓缩，加入二甲基亚砜(100mL)和碳酸氢钠(10.57g,125.82mmol)，室温搅拌5min，加入5-氟-2-硝基苯胺(4.32g,27.67mmol)，80℃反应过夜，反应结束后加入乙酸乙酯(200mL)稀释，水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1:1)得28G(4.6g，收率：64％)。
LCMS m/z＝287.2[M+H] +。
第五步：28H的制备
将28G(2.6g,9.08mmol)，铁粉(5.07g,90.8mmol)和氯化铵(4.86g,90.9mmol)加入到乙醇(100mL)和水(10mL)中，氮气保护，80℃反应2h，冷却至室温，硅藻土/无水硫酸钠抽滤，向滤液中加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(5.33g,27.24mmol)，氮气保护，80℃反应过夜。冷却至室温，浓缩，加入二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，分离有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇(V:V)＝20:1)得28H(2g，收率：62％)。
LCMS m/z＝353.1[M+H] +。
第六步：化合物28的制备
氮气保护下将1E(243mg，1.42mmol)，28H(500mg,1.42mmol)加入无水四氢呋喃(20mL)中，加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(20.29mL,1mol/L)，40℃反应1小时，80℃反应2h。反应结束，冷却至室温，加入水(20mL)，分离有机层，水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1:1)(30mL)打浆，抽滤，滤饼继续用甲基叔丁基醚/甲醇(v/v＝10:1)(30mL)打浆，抽滤，真空干燥得化合物28(150mg,产率:22％)。
LCMS m/z＝479.5[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.84–12.69(m,1H),11.78(s,1H),10.55(br.s,1H),8.54–8.37(m,1H),7.75(br.s,1H),7.56–7.38(m,1H),7.35–7.24(m,1H),7.22–7.01(m,1H),6.93–6.80(m,1H),3.86–3.72(m,1H),3.52–3.33(m,2H),3.19(s,1H),2.97–2.82(m,2H),2.81–2.63(m,2H),2.03–1.88(m,1H),0.62–0.23(m,4H)。
实施例29：化合物29的制备
7-氨基-6-(6-(4-环丙基-3-(丙-1-炔-1-基)哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硒吩并[3,2-b]吡啶-5(4H)-酮(化合物29)
7-amino-6-(6-(4-cyclopropyl-3-(prop-1-yn-1-yl)piperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)selenopheno[3,2-b]pyridin-5(4H)-one
Figure PCTCN2022139306-appb-000081
第一步：29B的制备
将29A(3.17g，12.27mmol)(参照专利：WO2012027261A1合成所得)，28B(3.21g,18.41mmol)，乙酸(2.21g,36.8mmol)和氰基硼氢化钠(1.54g,24.51mmol)加入到无水甲醇(60mL)中。氮气保护，60℃反应过夜。浓缩，加水(50mL)稀释，加入1N氢氧化钠溶液调至碱性，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝5:1)得29B(1.53g,收率：42％)。
LCMS m/z＝299.2[M+H] +。
第二步：29C的制备
将29B(1.53g,5.13mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，0℃下缓慢加入浓硫酸(5mL)，升至室温反应1h，冰浴下加入饱和碳酸钠溶液中和，二氯甲烷萃取(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得29C。
LCMS m/z＝165.2[M+H] +。
第三步：29D的制备
将29C溶于二甲基亚砜(10mL)中，加入二异丙基乙胺(2g,15.47mmol)，和5-氟-2-硝基苯胺(800mg,5.12mmol)，80℃反应过夜，冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯(V:V)＝1:1)得29D(752mg，收率：49％)。
LCMS m/z＝301.2[M+H] +。
第四步：29E的制备
将29D(750mg,2.50mmol)，铁粉(1.40g,25mmol)和氯化铵(1.34g,25mmol)加入到乙醇(50mL)和水(5mL)中，氮气保护，80℃反应2h，冷却至室温，硅藻土/无水硫酸钠抽滤，向滤液中加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(1.47g,7.5mmol)，氮气保护，80℃反应过夜。冷却至室温，浓缩，加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，分离有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶制备板纯化(二氯甲烷：甲醇(V:V)＝20:1)得29E(217mg，收率：24％)。
LCMS m/z＝367.2[M+H] +。
第五步：化合物29的制备
氮气保护下将化合物1E(101mg，0.59mmol)和化合物29E(217mg,0.59mmol)加入无水四氢呋喃(10mL)中，加入双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(8.4mL,1mol/L)，40℃反应1小时，80℃反应2h。反应结束，冷却至室温，加入水(20mL)，分离有机层，水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝1:1)(30mL)打浆，抽滤，滤饼继续用甲基叔丁基醚/甲醇(v/v＝10:1)(30mL)打浆，抽滤，真空干燥得化合物29(110mg,产率:38％)
LCMS m/z＝493.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.90–12.64(m,1H),11.81(s,1H),10.56(br.s,1H),8.56–8.36(m,1H),7.75(s,1H),7.57–7.38(m,1H),7.31(d,1H),7.22–7.00(m,1H),6.97–6.77(m,1H),3.83–3.65(m,1H),3.47–3.33(m,2H),3.03–2.82(m,2H),2.82–2.60(m,2H),2.04–1.90(m,1H),1.85(s,3H),0.61–0.25(m,4H)。
生物测试例
测试例1：HPK1激酶检测实验
激酶HPK1(Carna,Cat.No 07-410)使用1×kinase buffer配制成2×的激酶溶液，底物Fluorescein-PKC(Invitrogen,Cat.No.PV3506)与ATP(Sigma,Cat.No.2383-5G)使用1×kinase buffer配制成2×的底物溶液，使用抗体稀释液将检测试剂稀释为终浓度的2倍。在384孔板中每孔加入100nL不同浓度的化合物，5μL激酶溶液，室温孵育10分钟。孵育结束后，每孔加入5μL底物溶液，于室温反应90分钟。待反应结束后，每孔加入10μL检测试剂终止反应，并于室温孵育60分钟。使用Envision仪器，检测激发光为320nm，发射光为520nm和495nm的荧光读值。运用XLFit excel add-in version 5.4.0.8软件计算IC 50值。抑制率计算公式见式1，其中max为DMSO对照Ratio，min为不加酶的阴性对照Ratio，sample为化合物Ratio。
Ratio＝RFU 520nm/RFU 495nm
Inhibition％＝(max-sample)/(max-min)×100％   (式1)
表1测试化合物对HPK1激酶的抑制活性
化合物编号 IC 50(μM) 化合物编号 IC 50(μM)
化合物1的盐酸盐 A 化合物13 A
化合物2 A 化合物14 B
化合物3 A 化合物15 A
化合物4 A 化合物18 A
化合物5的三氟乙酸盐 A 化合物20 A
化合物6 A 化合物21的三氟乙酸盐 A
化合物7 A 化合物22 A
化合物8 A 化合物23 A
化合物9 A 化合物24 A
化合物10 A 化合物25 A
化合物11 A 化合物26 A
化合物12 A 化合物27 A
注：表1中A＜0.005μM，0.005μM≤B＜0.05μM，0.05μM≤C＜0.5μM,0.05μM≤D
结论：本发明的化合物对HPK1激酶具有良好的抑制活性。
测试例2：Jurkat细胞中SLP76磷酸化水平检测
来源于ATCC的Jurkat细胞置于RPMI-1640完全培养基(添加10％FBS与1％双抗)，在37℃、5％CO 2条件下培养。收集处于对数生长期的细胞，用培养基调整细胞密度至5×10 5个/孔，以1mL/孔的体积加入6孔细胞培养板中。配制待测化合物至终浓度的3倍，给药孔加入500μL不同浓度的化合物，对照孔加入含0.3％DMSO的培养基，于37℃、5％CO 2条件下孵育4小时。加入500μL CD3抗体(BD，Cat#555329；终浓度为1μg/mL)，在37℃、5％CO 2条件下孵育10分钟。孵育结束后，收集细胞于1.5mL离心管中，用预冷PBS洗涤2次。将蛋白酶抑制剂混合物、磷酸酶抑制剂与裂解液按1:1:100配制后，每个样品加入10μL裂解液重悬细胞，于冰上放置15分钟，期间反复震荡，至细胞彻底裂解后，于12000转/分钟、4℃条件下离心15分钟，收集上清，用BCA法测定蛋白含量。将待测蛋白样品稀释至2mg/mL与0.8mg/mL，用全自动蛋白质表达定量分析仪(ProteinSimple)检测磷酸化的SLP76(p-SLP76)与SLP76总蛋白水平(抗体均来源于CST)。使用全自动蛋白质表达定量分析仪的软件(Compass for SW)进行原始数据处理，计算峰面积A，按A [p-SLP76]/A [SLP76]计算相对于SLP76总蛋白的p-SLP76表达水平R，并按[1-(R 给 药孔-R 阴性对照)/(R 阳性对照-R 阴性对照)]×100％计算p-SLP76的抑制率，其中R 阴性对照为只加入含0.3％DMSO培养基的对照孔，R 阳性对照为加入CD3抗体的对照孔。使用Graphpad 8.3.0软件中的四参数非线性拟合模型计算IC 50值。
表2测试化合物对Jurkat细胞中SLP76磷酸化抑制的IC 50值
化合物编号 IC 50
对照化合物1 B(221nM)
化合物3 B(127nM)
化合物4 A
化合物5的三氟乙酸盐 A
化合物6 A
化合物8 A
化合物9 A
化合物11 A
化合物16 A(70nM)
化合物20 A
注：表2中A<100nM，100nM≤B<500nM，C≥500nM
结论：本申请化合物对Jurkat细胞中SLP76的磷酸化有良好抑制作用，例如化合物8的IC 50＝18nM，化合物5的三氟乙酸盐的IC 50＝78nM，化合物20的IC 50＝22nM。
测试例3：小鼠药代动力学测试
试验动物：雄性ICR小鼠，25～30g，3只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验设计：试验当天，3只ICR小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表3给药信息
Figure PCTCN2022139306-appb-000082
注：灌胃给药溶媒：0.5％MC；(MC：甲基纤维素)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.03mL，置于EDTAK 2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。采血时间点为0,5,15,30min,1,2,4,7,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃。
表4测试化合物在小鼠血浆中的药代动力学参数
Figure PCTCN2022139306-appb-000083
结论：本发明化合物具有良好的口服吸收。
测试例4：大鼠药代动力学测试
试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，3只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验设计：试验当天，3只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表5给药信息
Figure PCTCN2022139306-appb-000084
注：灌胃给药溶媒：0.5％MC；(MC：甲基纤维素)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.15mL，置于EDTAK 2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。采血时间点为：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表6测试化合物在大鼠血浆中的药代动力学参数
Figure PCTCN2022139306-appb-000085
结论：本发明化合物具有良好的口服吸收。
对照化合物1的结构如下，其合成参照专利WO2016205942A1。
Figure PCTCN2022139306-appb-000086

Claims (11)

  1. 一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(I)所示的化合物，其中
    Figure PCTCN2022139306-appb-100001
    Z 1、Z 2或Z 3中的任意一个选自Se，其他的选自N或CR z；
    R z选自H、卤素、氰基、OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自H、卤素、OH、氰基、-NH 2、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基的取代基所取代；
    作为选择，任意两个R z直接连接，形成C 4-6碳环或者4至6元杂环，所述的碳环或者杂环任选被1至4个选自H、卤素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S或N的杂原子；
    R 1选自H、卤素、氰基、-NR a1R a2、-OR a1、-SO 2-NR a1R a2、-NR a1SO 2-R a2、-SO 2-R a2、-NR a1C(＝O)-R a2、C 1-6烷基、C 3-10碳环基或3至10元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自H、卤素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S或N的杂原子；
    R a1、R a2各自独立的选自H、C 1-6烷基、-C 1-4亚烷基-C 3-10碳环、-C 1-4亚烷基-3至10元杂环基、C 3-10碳环基或3至10元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自H、卤素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、羟基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S或N的杂原子；
    R 2选自H、C 1-6烷基或C 3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选被1至4个选自H、卤素、-OH、氰基或C 1-6烷基的取代基所取代；
    X 1选自O、S或NR x，X 2选自N或CR x；
    R x各自独立的选自H、卤素、氰基、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自H、卤素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6环烷基的取代基所取代；
    环B选自苯环或者5至6元杂芳环，所述的杂芳环含有1至3个选自O、S或N的杂原子；
    R 3各自独立的选自H、卤素、-OH、氰基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烷基)、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-12碳环基或3至12元杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自H、卤素、-OH、氰基、-NH 2、卤素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、-C 1-4亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-4亚烷基-C 2-6炔基、C 3-6环烷基、卤素取代的C 3-6环烷基或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S或N的杂原子；
    n选自0、1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    R z选自H、卤素、氰基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基或环烷基任选被1至4个选自H、卤素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基的取代基所取代；
    作为选择，任意两个R z直接连接，形成C 4-6碳环或者4至6元杂环，所述的碳环或者杂环任选被1至4个选自H、卤素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S或N的杂原子；
    R 1选自H、卤素、氰基、-NR a1R a2、-OR a1、-SO 2-NR a1R a2、-NR a1SO 2-R a2、-SO 2-R a2、-NR a1C(＝O)-R a2、C 1-4烷基、C 3-6单环碳环基或4至8元单环杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自H、卤素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S或N的杂原子；
    R a1选自H或C 1-4烷基；
    R a2选自H、C 1-4烷基、-C 1-2亚烷基-C 3-6单环碳环基、-C 1-2亚烷基-C 7-10并环碳环基、-C 1-2亚烷基-C 6-10螺环碳环基、-C 1-2亚烷基-C 5-10桥环碳环基、-C 1-2亚烷基-4至8元单环杂环基、-C 1-2亚烷基-7至10元并环杂环基、-C 1-2亚烷基-6至10元螺环杂环基、-C 1-2亚烷基-5至10元桥环杂环基、C 3-6单环碳环基、C 7-10并环碳环基、C 6-10螺环碳环基、C 5-10桥环碳环基、4至8元单环杂环基、7至10元并环杂环基、6至10元螺环杂环基或5至10元桥环杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自H、卤素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S或N的杂原子；
    R 2选自H或C 1-4烷基；
    X 1选自O、S或NR x，X 2选自N或CR x；
    R x各自独立的选自H或C 1-4烷基；
    R 3各自独立的选自H、卤素、-OH、氰基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烷基)、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-7单环碳环基、C 4-11并环碳环基、C 5-11螺环碳环基、C 5-12桥环碳环基、4至7元单环杂环基、5至11元并环杂环基、5至11元螺环杂环基或5至12元桥环杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基任选被1至4个选自H、卤素、-OH、氰基、-NH 2、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-C 1-2亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-2亚烷基-C 2-6炔基、C 3-6环烷基、卤素取代的C 3-6环烷基或4至8元杂环的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S或N的杂原子。
  3. 根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
    R a2选自H、C 1-4烷基、-C 1-2亚烷基-C 3-6单环芳环基、-C 1-2亚烷基-C 3-6单环非芳香环基、-C 1-2亚烷基-5至6元芳杂环基、-C 1-2亚烷基-4至8元单环非芳香杂环基、C 3-6单环芳环基、C 3-6单环非芳香环基、5至6元芳杂环基或4至8元单环非芳香杂环基，所述的烷基、芳环基、非芳香环基、芳杂环基或非芳香杂环基任选被1至4个选自H、卤素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的芳杂环基或杂环基含有1至3个选自O、S或N的杂原子；
    R 3各自独立的选自H、卤素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 3-7单环环烷基、C 4-11并环环烷基、C 5-11螺环环烷基、C 5-12桥环环烷基、4至7元单环杂环烷基、4至7元单环杂环烷基并苯基、4至7元单环杂环烷基并5至6元杂芳基、5至11元并环杂环烷基、5至11元螺环杂环烷基或5至12元桥环杂环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基并苯基或杂环烷基并杂芳基任选被1至4个选自H、卤素、-OH、氰基、-NH 2、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-C 1-2亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-2亚烷基-C 2-6炔基、C 3-6环烷基、卤素取代的C 3-6环烷基或4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环烷基、环烷基并杂芳基或杂环含有1至3个选自O、S或N的杂原子。
  4. 根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
    Figure PCTCN2022139306-appb-100002
    选自
    Figure PCTCN2022139306-appb-100003
    R z选自H、F、Cl、Br、I、-NH 2、氰基、-OH、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或环丙基；
    作为选择，任意两个R z直接连接，形成环丁基、环戊基或环己基；
    R 1选自H、F、Cl、Br、I、氰基、-OH、甲氧基、乙氧基、-NHR a2、-NHSO 2-R a2、 -NHC(＝O)-R a2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉基或哌嗪基，所述的甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉基或哌嗪基任选被1至4个选自卤素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
    R a2选自H、取代或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、苯基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、-CH 2-环己基、-CH 2-氮杂环丁基、-CH 2-氮杂环戊基、-CH 2-氮杂环己基、-CH 2-氧杂环丁基、-CH 2-氧杂环戊基、-CH 2-氧杂环己基、-CH 2-吗啉基、-CH 2-哌嗪基、-CH 2-吡啶基或-CH 2-苯基，当被取代时，任选被1至4个选自H、卤素、-OH、氰基、-NH 2、C 1-4烷基、卤素取代的C 1-4烷基、羟基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
    R 2选自H；
    X 1选自O、S或NH；
    X 2选自N或CH；
    环B选自苯环、吡啶环或嘧啶环；
    R 3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、-OH、氰基、-NH 2、甲基、CF 3；
    或者R 3各自独立的选自取代或者未取代的如下基团之一：甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷基、环丙基并环戊基、环丁基并环戊基、环戊基并环戊基、环戊基并环己基、环丙基螺环戊基、环丁基螺环丁基、环丁基螺环戊基、环戊基螺环戊基、环戊基螺环己基、环己基螺环己基、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环己基、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环己基、环己基并氮杂环丁基、环己基并氮杂环戊基、环己基并氮杂环己基、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环己基、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环己基、氮杂环己基并氮杂环丁基、氮杂环己基并氮杂环戊基、氮杂环己基并氮杂环己基、环丙基螺氮杂环丁基、环丙基螺氮杂环戊基、环丙基螺氮杂环己基、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环己基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环己基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺氮杂环戊基、环己基螺氮杂环己基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环己基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环己基、 氮杂环己基螺氮杂环丁基、氮杂环己基螺氮杂环戊基、氮杂环己基螺氮杂环己基、环丙基并氧杂环丁基、环丙基并氧杂环戊基、环丙基并氧杂环己基、环丁基并氧杂环丁基、环丁基并氧杂环戊基、环丁基并氧杂环己基、环戊基并氧杂环丁基、环戊基并氧杂环戊基、环戊基并氧杂环己基、环己基并氧杂环丁基、环己基并氧杂环戊基、环己基并氧杂环己基、氮杂环丁基并氧杂环丁基、氮杂环丁基并氧杂环戊基、氮杂环丁基并氧杂环己基、氮杂环戊基并氧杂环丁基、氮杂环戊基并氧杂环戊基、氮杂环戊基并氧杂环己基、氮杂环己基并氧杂环丁基、氮杂环己基并氧杂环戊基、氮杂环己基并氧杂环己基、环丁基螺氧杂环丁基、环丁基螺氧杂环戊基、环丁基螺氧杂环己基、环戊基螺氧杂环丁基、环戊基螺氧杂环戊基、环戊基螺氧杂环己基、环己基螺氧杂环丁基、环己基螺氧杂环戊基、环己基螺氧杂环己基、氮杂环丁基螺氧杂环丁基、氮杂环丁基螺氧杂环戊基、氮杂环丁基螺氧杂环己基、氮杂环戊基螺氧杂环丁基、氮杂环戊基螺氧杂环戊基、氮杂环戊基螺氧杂环己基、氮杂环己基螺氧杂环丁基、氮杂环己基螺氧杂环戊基、氮杂环己基螺氧杂环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.3]十一烷基、金刚烷基、
    Figure PCTCN2022139306-appb-100004
    Figure PCTCN2022139306-appb-100005
    Figure PCTCN2022139306-appb-100006
    当被取代时，任选被1至4个选自H、卤素、-OH、氰基、-NH 2、卤素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、-C 1-2亚烷基-C 3-6环烷基、-C 1-2亚烷基-C 2-6炔基、C 3-6环烷基、卤素取代的C 3-6环烷基或4至8元杂环基的取代基所取代。
  5. 根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
    Figure PCTCN2022139306-appb-100007
    选自
    Figure PCTCN2022139306-appb-100008
    Figure PCTCN2022139306-appb-100009
    R z选自H、F、Cl、Br、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或环丙基；
    R 1选自-OH、-NHC(＝O)CH 3、-NHC(＝O)CH 2CH 3、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NHCH 2CH(CH 3) 2、-NH-环丙基、-NH-环丁基、-NH-环戊基、-NH-环己基、-NH-氧杂环己基、-NH-吗啉基、-NH-哌啶基、-NH-吡啶基、-NH-苯基、-NHCH 2-环丙基、-NHCH 2-环丁基、-NHCH 2-环戊基、-NHCH 2-环己基、-NHCH 2-氧杂环己基、-NHCH 2-吗啉基、-NHCH 2-哌啶基、-NHCH 2-吡啶基、-NHCH 2-苯基、-NHSO 2CH 3、-NHSO 2CH 2CH 3、吗啉基、哌嗪基或哌啶基，所述的甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环己基、吗啉基、哌啶基、吡啶基或苯基任选被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、-OH、氰基、-NH 2、-CF 3、甲基、乙基、-CH 2OH、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
    Figure PCTCN2022139306-appb-100010
    选自
    Figure PCTCN2022139306-appb-100011
    R 3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、-OH、氰基、-NH 2、甲基、-CF 3或甲氧基；
    或者R 3各自独立的选自取代或者未取代的如下基团之一：乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
    Figure PCTCN2022139306-appb-100012
    Figure PCTCN2022139306-appb-100013
    Figure PCTCN2022139306-appb-100014
    当被取代时，任选被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、-OH、氰基、-NH 2、-CF 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH 2-环丙基、-CH 2-环丁基、-CH 2-环戊基、异丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、炔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、
    Figure PCTCN2022139306-appb-100015
    的取代基所取代；
    n选自0、1、2或3。
  6. 根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自表E所示结构。
  7. 一种药物组合物，包括权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的 载体。
  8. 一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含选1-1500mg的权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和药用赋型剂。
  9. 权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者权利要求7或8所述的药物组合物在用于制备治疗与HPK1激酶活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
  10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自肿瘤。
  11. 一种用于治疗哺乳动物的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-6任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者权利要求7或8所述的药物组合物，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选癌症。
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