TW202340216A - 抑制或降解hpk1激酶的化合物及其在醫藥中的用途 - Google Patents

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趙晨飛
袁帥
柴金龍
馬俊傑
余彥
唐平明
李瑤
嚴龐科
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大陸商四川海思科製藥有限公司
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Abstract

本發明涉及一種通式(I)所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體，以及在HPK1激酶相關疾病如癌症中的用途。 B-L-K (I)

Description

抑制或降解HPK1激酶的化合物及其在醫藥中的用途
本發明涉及一種通式(I)所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體，以及在HPK1激酶相關疾病如癌症中的用途。
激酶催化蛋白質、脂類、糖、核苷和其他細胞代謝產物的磷酸化，在真核細胞生理學的各個方面發揮著關鍵作用。尤其是蛋白激酶和脂類激酶參與控制啟動的信號事件，細胞對細胞外介質或刺激如生長因數、細胞因數或趨化因數的反應而生長、分化和存活。一般來說，蛋白質激酶分為兩類，一類優先磷酸化酪氨酸殘基，另一類優先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基。
造血祖細胞激酶HPK1(Hematopoietic Progenitor Kinase 1, 又名Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase Kinase 1, MAP4K1)是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，屬於MAP4K家族成員，是T細胞受體(TCR)的負信號調節劑。TCR的活化會招募並啟動HPK1，從而將SLP76蛋白的Ser376氨基酸殘基磷酸化，進而使TCR的信號複合體不穩定，最終抑制T細胞的活化與增殖。與野生型相比，HPK1激酶缺失的小鼠在TCR刺激下展現出了更優的T細胞增殖活性及抗腫瘤的免疫性。同時，HPK1激酶缺失的小鼠並未表現出致死性的炎症反應( ACS Med. Chem. Lett.2021, 12, 443–450)。因此，HPK1成為了一類重要治療靶點，吸引了廣泛的研發興趣( J. Med. Chem.2022, 65, 8065–8090)。
PROTAC (proteolysis targeting chimera) 分子是一類能夠同時結合靶向蛋白和E3泛素連接酶的雙功能化合物，此類化合物能夠被細胞的蛋白酶體識別，引起靶向蛋白的降解，能夠有效地降低靶向蛋白在細胞中的含量。通過在PROTAC分子引入能結合不同靶向蛋白的配體，使PROTAC技術應用於各種疾病的治療成為可能，該技術近年來同時得到了廣泛的關注。與抑製劑相比，PROTAC不僅可以抑制靶點的激酶活性，還能調節其骨架功能( Nat. Rev. Drug Discov.2022, 21, 181–200)。
因此，有必要開發新型的HPK1抑製劑和E3泛素連接酶的PROTAC藥物，用於治療與HPK1相關的腫瘤疾病。
本發明的目的在於提供一種結構新穎的、藥效好、生物利用度高、更安全、能抑制並降解HPK1的化合物，用於治療與HPK1相關疾病如癌症。
本發明提供一種化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(I)所示的化合物， B-L-K (I)；
在某些實施方案中，通式(I)所示的化合物選自通式(Ia)或(Ib)所示化合物， (Ia); (Ib);
在某些實施方案中，W選自CH或N；
在某些實施方案中，Z 1選自S或Se；
在某些實施方案中，Z 2選自S或Se；
在某些實施方案中，Ba選自N或CH；
在某些實施方案中，L選自鍵或-C 1-50烴基-，所述烴基中有0至20個亞甲基單元任選進一步被-Ak-、-Cy-替換；
在某些實施方案中，L選自鍵或-C 1-20烴基-，所述烴基中有0至20個亞甲基單元任選進一步被-Ak-、-Cy-替換；
在某些實施方案中，L選自鍵或-C 1-10烴基-，所述烴基中有0至10個(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)亞甲基單元任選進一步被-Ak-、-Cy-替換；
在某些實施方案中，每個-Ak-各自獨立地選自Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8或Ak9；
在某些實施方案中，每個-Ak-各自獨立地選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-NR L(CH 2) qC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-、-CH=CH-、-Si(R L) 2-、-Si(OH)(R L)-、-Si(OH) 2-、-P(=O)(OR L)-、-P(=O)(R L)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或者鍵，所述的-CH 2-任選進一步被0至2個(例如0、1或2個)選自H、鹵素、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-或者鍵，所述的-CH 2-任選進一步被0至2個選自H、鹵素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-或者鍵，所述的-CH 2-任選進一步被0至2個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、CF 3、羥甲基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-或者鍵，所述的-CH 2-任選進一步被0至2個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、CF 3、羥甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自鍵、-O-、-OCH 2-、-CH 2O-、-OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2O-、-C≡C-、-C(CH 3) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-N(CH 3)-、-NH-、-CH 2N(CH 3)-、-CH 2NH-、-NHCH 2-、-CH 2CH 2N(CH 3)-、-CH 2CH 2NH-、-NHCH 2CH 2-、-C(=O)-、-C(=O)CH 2NH-、-CH 2C(=O)NH-、-C(=O)NH-或-NHC(=O)-；
在某些實施方案中，R L各自獨立的選自H、C 1-6烷基、3-7員雜環基、3-7員環烷基、苯基或5-6員雜芳基，所述雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R L各自獨立的選自H或C 1-6烷基；
在某些實施方案中，R L各自獨立的選自H或C 1-4烷基；
在某些實施方案中，R L選自H、甲基或乙基；
在某些實施方案中，q各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6；
在某些實施方案中，q各自獨立的選自0、1、2、3或4；
在某些實施方案中，q各自獨立的選自0、1或2；
在某些實施方案中，每個-Cy-各自獨立地選自Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5；
在某些實施方案中，每個-Cy-各自獨立地選自鍵、4-8員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立地選自鍵、4-7員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵、4-7員含氮雜單環、4-10員含氮雜並環、5-12員含氮雜螺環、7-10員含氮雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環、環烷基、芳基或雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己烯基、哌啶、嗎啉、哌嗪、苯基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並氮雜環戊基、環丙基並氮雜環己基、環丙基並哌啶、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並氮雜環戊基、環丁基並氮雜環己基、環丁基並哌啶、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並氮雜環戊基、環戊基並氮雜環己基、環戊基並哌啶、環己基並氮雜環丁基、環己基並氮雜環戊基、環己基並氮雜環己基、環己基並哌啶、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並氮雜環戊基、氮雜環丁基並氮雜環己基、氮雜環丁基並哌啶、氮雜環戊基並氮雜環丁基、氮雜環戊基並氮雜環戊基、氮雜環戊基並氮雜環己基、氮雜環戊基並哌啶、氮雜環己基並氮雜環丁基、氮雜環己基並氮雜環戊基、氮雜環己基並氮雜環己基、氮雜環己基並哌啶、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺氮雜環戊基、環丁基螺氮雜環己基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺氮雜環戊基、環戊基螺氮雜環己基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺氮雜環戊基、環己基螺氮雜環己基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺氮雜環戊基、氮雜環丁基螺氮雜環己基、氮雜環戊基螺氮雜環丁基、氮雜環戊基螺氮雜環戊基、氮雜環戊基螺氮雜環己基、氮雜環己基螺氮雜環丁基、氮雜環己基螺氮雜環戊基、氮雜環己基螺氮雜環己基、環丁基螺哌啶、環戊基螺哌啶、環己基螺哌啶、氮雜環丁基螺哌啶、氮雜環戊基螺哌啶、氮雜環己基螺哌啶、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、COOH、CN、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、CF 3、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代；
在某些實施方案中，L選自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-Ak9；
在某些實施方案中，L選自鍵、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
在某些實施方案中，L選自-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-；
在某些實施方案中，L選自鍵或表L-1所示的基團，其中基團左側與B連接;
在某些實施方案中，L選自鍵或表L-2所示的基團，其中基團左側與B連接;
在某些實施方案中，L選自-Cy1-CH 2-Cy2-, Cy1、Cy2各自獨立的選自4至6員環含氮雜單環或7至11員含氮雜螺環(較佳氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、哌嗪基、 )，所述Cy1、Cy2任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、COOH、CN、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代(較佳地，任選被1至4個選自F、CF 3、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代)
在某些實施方案中，L選自-Cy1-Cy2-CH 2-Cy3-,Cy1、Cy2、Cy3各自獨立的選自4至6員環含氮雜單環或7至11員含氮雜螺環(較佳氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、哌嗪基、 )，所述Cy1、Cy2、Cy3任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、COOH、CN、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代(較佳地，任選被1至4個選自F、CF 3、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代)；
表L-1  L基團
     
  
        
  
  
  
  
  
     
-(CH 2)- -(CH 2) 2- -(CH 2) 3- -(CH 2) 4-
-(CH 2) 5- -(CH 2) 6- -(CH 2) 7- -(CH 2) 8-
-(CH 2) 9- -(CH 2)O- -(CH 2) 2O- -(CH 2) 3O-
-(CH 2) 4O- -(CH 2) 5O- -(CH 2) 6O- -(CH 2) 7O-
-(CH 2) 8O- -(CH 2)OCH 2- -(CH 2) 2OCH 2- -(CH 2) 3OCH 2-
-(CH 2) 4OCH 2- -(CH 2) 5OCH 2- -(CH 2) 6OCH 2- -(CH 2) 7OCH 2-
-(CH 2) 8OCH 2- -(CH 2)OCH 2CH 2- -(CH 2) 2OCH 2CH 2- -(CH 2) 3OCH 2CH 2-
-(CH 2) 4OCH 2CH 2- -(CH 2) 5OCH 2CH 2- -(CH 2) 6OCH 2CH 2- -(CH 2) 7OCH 2CH 2-
-(CH 2) 8OCH 2CH 2- -(CH 2CH 2O) 2- -(CH 2CH 2O) 3- -(CH 2CH 2O) 4-
-(CH 2CH 2O) 5- -(CH 2CH 2O) 6- -(CH 2CH 2O) 7- -(CH 2CH 2O) 8-
-(CH 2CH 2O) 2O- -(CH 2CH 2O) 3O- -(CH 2CH 2O) 4O-   
-(CH 2)NH- -(CH 2) 2NH- -(CH 2) 3NH- -(CH 2) 4NH-
-(CH 2) 5NH- -(CH 2) 6NH- -(CH 2) 7NH- -(CH 2) 8NH-
-(CH 2)NHCH 2- -(CH 2) 2NHCH 2- -(CH 2) 3NHCH 2- -(CH 2) 4NHCH 2-
-(CH 2) 5NHCH 2- -(CH 2) 6NHCH 2- -(CH 2) 7NHCH 2- -(CH 2) 8NHCH 2-
-(CH 2)NHCH 2CH 2- -(CH 2) 2NHCH 2CH 2- -(CH 2) 3NHCH 2CH 2- -(CH 2) 4NHCH 2CH 2-
-(CH 2) 5NHCH 2CH 2- -(CH 2) 6NHCH 2CH 2- -(CH 2) 7NHCH 2CH 2- -(CH 2) 8NHCH 2CH 2-
-(CH 2)N(CH 3)- -(CH 2) 2N(CH 3)- -(CH 2) 3N(CH 3)- -(CH 2) 4N(CH 3)-
-(CH 2) 5N(CH 3)- -(CH 2) 6N(CH 3)- -(CH 2) 7NH(CH 3)- -(CH 2) 8N(CH 3)-
-(CH 2)N(CH 3)CH 2- -(CH 2) 2N(CH 3)CH 2- -(CH 2) 3N(CH 3)CH 2- -(CH 2) 4N(CH 3)CH 2-
-(CH 2) 5N(CH 3)CH 2- -(CH 2) 6N(CH 3)CH 2- -(CH 2) 7N(CH 3)CH 2- -(CH 2) 8N(CH 3)CH 2-
-C(=O)- -C(=O)CH 2- -C(=O)CH 2CH 2- -C(=O)(CH 2) 3-
-C(=O)(CH 2) 4- -C(=O)(CH 2) 5- -C(=O)(CH 2) 6- -C(=O)(CH 2) 7-
-C(=O)(CH 2) 8- -C(=O)(CH 2) 9- -C(=O)CH 2CH 2O- -C(=O)CH 2CH 2OCH 2-
-C(=O)CH 2CH 2O(CH 2) 2- -C(=O)CH 2CH 2O(CH 2) 3- -C(=O)(CH 2) 2O(CH 2) 4- -C(=O)CH 2O-
-C(=O)CH 2OCH 2- -C(=O)CH 2O(CH 2) 2- -C(=O)CH 2O(CH 2) 3- -C(=O)CH 2O(CH 2) 4-
-C(=O)(CH 2) 2O- -C(=O)(CH 2) 3O- -C(=O)(CH 2) 4O- -C(=O)(CH 2) 5O-
-C(=O)(CH 2) 6O- -C(=O)(CH 2) 2OCH 2- -C(=O)(CH 2) 3OCH 2- -C(=O)(CH 2) 4OCH 2-
-C(=O)(CH 2) 5OCH 2- -C(=O)(CH 2) 6OCH 2- -C(=O)CH 2CH 2NH- -C(=O)(CH 2) 2NHCH 2-
-C(=O)(CH 2) 2NH(CH 2) 2- -C(=O)(CH 2) 2NH(CH 2) 3- -C(=O)(CH 2) 2NH(CH 2) 4- -C(=O)CH 2NH-
-C(=O)CH 2NHCH 2- -C(=O)CH 2NH(CH 2) 2- -C(=O)CH 2NH(CH 2) 3- -C(=O)CH 2NH(CH 2) 4-
-C(=O)(CH 2) 2NH- -C(=O)(CH 2) 3NH- -C(=O)(CH 2) 4NH- -C(=O)(CH 2) 5NH-
-C(=O)(CH 2) 6NH- -C(=O)(CH 2) 2NHCH 2- -C(=O)(CH 2) 3NHCH 2- -C(=O)(CH 2) 4NHCH 2-
-C(=O)(CH 2) 5NHCH 2- -C(=O)(CH 2) 6NHCH 2-      
-C(=O)CH 2O(CH 2) 2O- -C(=O)CH 2(O(CH 2) 2) 2O- -C(=O)CH 2(O(CH 2) 2) 3O- -C(O)CH 2(O(CH 2) 2) 4O-
-C(=O)CH 2O(CH 2) 2- -C(=O)CH 2(O(CH 2) 2) 2- -C(=O)CH 2(O(CH 2) 2) 3- -C(O)CH 2(O(CH 2) 2) 4-
-C(=O)(CH 2) 2O(CH 2) 2- -C(O)(CH 2) 2(O(CH 2) 2) 2- -C(O)(CH 2) 2(O(CH 2) 2) 3- -C(O)(CH 2) 2(O(CH 2) 2) 4-
-C(=O)CH 2OCH 2O- -C(=O)CH 2O(CH 2) 2O- -C(=O)CH 2O(CH 2) 3O- -C(=O)CH 2O(CH 2) 4O-
-C(=O)CH 2O(CH 2) 5O- -C(=O)CH 2O(CH 2) 6O- -C(=O)CH 2O(CH 2) 7O-   
-C(=O)CH 2O(CH 2) 6OCH 2- -C(=O)CH 2O(CH 2) 5OCH 2-
-C(=O)CH 2O(CH 2) 4OCH 2- -C(=O)CH 2O(CH 2) 3OCH 2-
-C(=O)CH 2O(CH 2) 2OCH 2- -C(=O)CH 2O(CH 2) 2O(CH 2) 2-
-C(=O)CH 2O(CH 2) 2O(CH 2) 3- -C(=O)CH 2O(CH 2) 2O(CH 2) 4-
-C(=O)(CH 2)OCH 2CH 2O- -C(=O)(CH 2) 2OCH 2CH 2O-
-C(=O)(CH 2) 3OCH 2CH 2O- -C(=O)(CH 2) 4OCH 2CH 2O-
-C(=O)CH 2OCH 2CH 2NHCH 2CH 2O- -C(=O)CH 2OCH 2CH 2N(CH 3)CH 2CH 2O-
-C(=O)CH 2OCH 2CH 2OCH 2CH 2NH- -C(=O)CH 2OCH 2CH 2OCH 2CH 2N(CH 3)-
-C(=O)CH 2NHCH 2CH 2OCH 2CH 2O- -C(=O)CH 2N(CH 3)CH 2CH 2OCH 2CH 2O-
-C(=O)CH 2NHCH 2CH 2OCH 2CH 2NH- -C(=O)CH 2N(CH 3)CH 2CH 2OCH 2CH 2NH-
-C(=O)CH 2OCH 2CH 2OCH 2CH 2CH 2- -C(=O)CH 2OCH 2CH 2NHCH 2CH 2CH 2-
；
表L-2   L基團
。
在某些實施方案中，K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；
在某些實施方案中，K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；， 表示環選自芳香環或非芳香環；
在某些實施方案中，K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；
在某些實施方案中，Q各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-CH 2-、-NR q-、-C(=O)-、-NR qC(=O)-、-C(=O)NR q-或3-12員雜環基，所述的雜環基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3、4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，Q各自獨立地選自-O-、-S-、-CH 2-、-NR q-、-C(=O)-、-NR qC(=O)-、-C(=O)NR q-或4-7員雜環基，所述的雜環基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3、4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R q選自H或C 1-6烷基；
在某些實施方案中，R q選自H或C 1-4烷基；
在某些實施方案中，R q選自H、甲基、乙基；
在某些實施方案中，E各自獨立地選自C 3-10碳環基、C 6-10芳基、3-12員雜環基或5-12員雜芳基，所述雜環或雜芳基含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，E各自獨立地選自C 3-8碳環、苯環、4-7員雜環、8-12員雜環、7-12員雜芳基或5-6員雜芳基，所述雜環或雜芳基含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，E各自獨立地選自苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、吲哚啉基、異吲哚啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基或1,2,3,4-四氫異喹啉基；
在某些實施方案中，E各自獨立地選自苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
在某些實施方案中，E各自獨立地選自苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基；
在某些實施方案中，E各自獨立的選自苯環或吡啶環；
在某些實施方案中，A選自C 3-10碳環基、C 6-10芳基、3-10員雜環基或5-10員雜芳基，所述雜環或雜芳基含有1至4個(例如1、2、3或4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，A、H1或H2各自獨立地選自C 3-8碳環、苯環、4-7員雜環或5-6員雜芳基，所述雜環或雜芳基含有1至4個(例如1、2、3或4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，A、H1或H2各自獨立地選自苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
在某些實施方案中，A、H1或H2各自獨立地選自苯基或吡啶基；
在某些實施方案中，F各自獨立地選自C 3-20碳環基、C 6-20芳基、3-20員雜環基或5-20員雜芳基，所述雜環基或雜芳基含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，F各自獨立地選自3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、5-10員橋環烷基、4-7員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、5-10員雜橋環、C 6-14芳基或5-10員雜芳基，所述雜單環、雜並環、雜螺環、雜橋環或雜芳基含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，F各自獨立地選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶基、2,3-二氫-1H-茚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、萘並呋喃基、噻吩並吲哚基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並吡咯基、苯並吡啶基、苯並吡嗪基、苯並嘧啶基、苯並噠嗪基、苯並噁唑基、吡啶並咪唑基、吡咯並吡咯基、吡咯並吡啶基、吡咯並嘧啶基、吡咯並噠嗪基、吡咯並吡嗪基、咪唑並嘧啶基、咪唑並吡啶基、咪唑並吡嗪基、咪唑並噠嗪基、吡唑並吡啶基、吡唑並嘧啶基、吡唑並噠嗪基、吡唑並吡嗪基、嘧啶並吡啶基、嘧啶並吡嗪基、嘧啶並噠嗪基、嘧啶並嘧啶基、吡啶並吡啶基、吡啶並吡嗪基、吡啶並噠嗪基、噠嗪並噠嗪基、噠嗪並吡嗪基或吡嗪並吡嗪基；
在某些實施方案中，R k2各自獨立地選自鍵、-C(=O)-、-S(=O) 2-、-S(=O)-或-C(R k3) 2-；
在某些實施方案中，R k2各自獨立地選自-C(=O)-、-S(=O) 2-或-C(R k3) 2-；
在某些實施方案中，R k1或R k3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R k1、R k3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CF 3、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基, 所述烷基或烷氧基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2的取代基所取代；
在某些實施方案中，R k1、R k3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CF 3、CN、COOH、CONH 2、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基, 所述甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2的取代基所取代；
在某些實施方案中，兩個R k1或兩個R k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成3-8員碳環或3-8員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3、4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，兩個R k1或兩個R k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成3-6員碳環或3-7員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3、4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R k4各自獨立地選自H、OH、NH 2、CN、CONH 2、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3、4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R k4各自獨立的選自H、OH、NH 2、CF 3、CN、C 1-4烷基；
在某些實施方案中，R k5各自獨立地選自 、C(CH 3) 2、C(=O)、CH 2、S(=O) 2、 、 或 ；
在某些實施方案中，R k6各自獨立地選自C(=O)、CH、S(=O)、S(=O) 2、CH 2或N；
在某些實施方案中，R k7各自獨立地選自 、C(CH 3) 2、C(=O)、CH、N、CH 2、O、S、N(CH 3)、N(CH 2CH 3)、N(環丙基)或NH；
在某些實施方案中，R k7各自獨立地選自 、C(CH 3) 2、CH 2、O、N(CH 3)、N(CH 2CH 3)、N(環丙基)或NH；
在某些實施方案中，R k7各自獨立地選自CH 2、O、N(CH 3)或NH；
在某些實施方案中，R k8各自獨立地選自C、N或CH；
在某些實施方案中，R k9各自獨立地選自鍵、 、C(CH 3) 2、C(=O)、CH 2、CH 2CH 2或S(=O) 2；
在某些實施方案中，M 1選自鍵、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-CH 2-C(=O)NH-、-C(=O)CH 2NH-、5-6員雜芳基，所述的雜芳基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、CF 3、NH 2、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基含有含有1至4個(例如1、2、3或4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，M 1選自鍵、-C(=O)NH-、-CH 2-C(=O)NH-、-C(=O)CH 2NH-、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基；
在某些實施方案中，M 1選自鍵、-CH 2-C(=O)NH-或-C(=O)CH 2NH-；
在某些實施方案中，M 2選自-NHC(=O)-C 1-6烷基、-NHC(=O)-C 3-6環烷基或4-10員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3、4個)選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，M 2選自-NHC(=O)-CH 3、-NHC(=O)-環丙基、-NHC(=O)-環丁基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、苯並氮雜環戊基、苯並氮雜環己基，所述的環丙基、環丁基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、苯並氮雜環戊基或苯並氮雜環己基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，M 3選自-NH-或-O-；
在某些實施方案中，R k10選自C 1-6烷基，所述的烷基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3、4個)選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、C 1-6烷基或C 3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R k10選自甲基、乙基、異丙基、丙基、叔丁基，所述的甲基、乙基、異丙基、丙基、叔丁基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、C 1-4烷基或C 3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，G選自6-10員芳基或5-10員雜芳基，所述的芳基或者雜芳基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3、4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、CF 3、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜芳基含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自N、O、S的雜原子；
在某些實施方案中，R k11各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6烷硫基或-O-C(=O)-C 1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3、4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中， R k11各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、SH、甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基或-O-C(=O)-CH 3，所述的甲基、乙基、異丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R k12、R k13各自獨立的選自H、C 1-6烷基或C 3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3、4個)選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R k12、R k13各自獨立的選自H、甲基、乙基、異丙基、丙基、環丙基或環丁基，所述的甲基、乙基、異丙基、丙基、環丙基或環丁基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3或4個)選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R k14選自5-6員雜芳基，所述的雜芳基任選進一步被0至4個(例如0、1、2、3、4個)選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、CF 3、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜芳基含有1至4個(例如1、2、3、4個)選自N、O、S的雜原子；
在某些實施方案中，K選自表K-1所示的結構片段之一；
在某些實施方案中，K選自表K-2所示的結構片段之一；
n1、n2、n3各自獨立的選自0、1、2或3；
p1或p2各自獨立的選自0、1、2、3、4或5；
p1或p2各自獨立的選自0、1或2；
表K-1  K基團
；
表K-2  K基團
；
在某些實施方案中，B選自 ；
在某些實施方案中，B選自 ，Z 1選自S、Se，Ba選自N或CH；
在某些實施方案中，B選自 ，Z 2選自S、Se，Ba選自N或CH；
在某些實施方案中Z 1、Z 2或Z 3各自獨立的選自S、Se、N、NR z或CR z；
在某些實施方案中， 選自選自 、 、 、 、 、 、 、 ；
在某些實施方案中，R z選自H、鹵素、氰基、OH、NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8碳環基或3至8員雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R z選自H、鹵素、氰基、OH、NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-7碳環基或3至7員雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R z選自H、F、Cl、Br、I、NH 2、氰基、OH、NHCH 3、NHCH 2CH 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環己基、環戊基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、哌嗪基；
在某些實施方案中，任意兩個R z直接連接，形成C 4-8碳環或者4至8員雜環，所述的碳環或者雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，任意兩個R z直接連接，形成C 4-7碳環或者4至7員雜環，所述的碳環或者雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，任意兩個R z直接連接，形成5員碳環基、6員碳環基或7員碳環基；
在某些實施方案中，R 1選自H、鹵素、氰基、NR a1R a2、OR a1、-SO 2-NR a1R a2、-NR a1SO 2-R a2、-SO 2-R a2、-NR a1C(=O)-R a2、C 1-6烷基、C 3-10碳環或3至10員雜環，所述的烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R 1選自H、鹵素、氰基、NR a1R a2、OR a1、-SO 2-NR a1R a2、-NR a1SO 2-R a2、-SO 2-R a2、-NR a1C(=O)-R a2、C 1-4烷基、C 3-6單環碳環、4至8員單環雜環，所述的烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R 1選自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NHR a2、-NHSO 2-R a2、-NHC(=O)-R a2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉或哌嗪;
在某些實施方案中，R a1、R a2各自獨立的選自H、C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 3-10碳環、-C 1-4烷基-3至10員雜環、C 3-10碳環或3至10員雜環，所述的烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R a1選自H、C 1-4烷基；
在某些實施方案中，R a1選自H、甲基、乙基；
R a2選自H、C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C 3-6單環碳環、-C 1-2烷基-C 7-10並環碳環、-C 1-2烷基-C 6-10螺環碳環、-C 1-2烷基-C 5-10橋環碳環、-C 1-2烷基-4至8員單環雜環、-C 1-2烷基-7至10員並環雜環、-C 1-2烷基-6至10員螺環雜環、-C 1-2烷基-5至10員橋環雜環、C 3-6單環碳環、C 7-10並環碳環、C 6-10螺環碳環、C 5-10橋環碳環、4至8員單環雜環、7至10員並環雜環、6至10員螺環雜環、5至10員橋環雜環，所述的烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R a2選自H、C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C 3-6單環芳環、-C 1-2烷基-C 3-6單環非芳香環、-C 1-2烷基-5至6員芳雜環、-C 1-2烷基-4至8員單環非芳香雜環、C 5-6單環芳環、C 3-6單環非芳香環、5至6員芳雜環、4至8員單環非芳香雜環，所述的烷基、芳環、非芳香環、芳雜環、非芳香雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的芳雜環、雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R a2選自H、取代或者未取代的如下基團之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉、哌嗪、吡啶、苯基、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、-CH 2-環戊基、-CH 2-環己基、-CH 2-氮雜環丁基、-CH 2-氮雜環戊基、-CH 2-氮雜環己基、-CH 2-氧雜環丁基、-CH 2-氧雜環戊基、-CH 2-氧雜環己基、-CH 2-嗎啉、-CH 2-哌嗪、-CH 2-吡啶、-CH 2-苯基，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R 2選自H、C 1-6烷基或C 3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-6烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R 2選自H、C 1-4烷基或C 3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R 2選自H、甲基、乙基或環丙基，所述的甲基、乙基或環丙基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R 2選自H；
在某些實施方案中，X 1選自O、S、NR x，X 2選自N、CR x；
在某些實施方案中，X 1選自NH，X 2選自N或CH；
在某些實施方案中，X 1選自NH；
在某些實施方案中，X 2選自N或CH；
在某些實施方案中，R x各自獨立的選自H、鹵素、氰基、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基，所述的烷基、烷氧基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R x各自獨立的選自H、鹵素、氰基、OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基，所述的烷基、烷氧基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；
在某些實施方案中，R x各自獨立的選自H或C 1-4烷基；
在某些實施方案中，R x各自獨立的選自H、甲基或乙基；
在某些實施方案中，環B 1選自苯環或者5至6員雜芳環，所述的雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，環B 1選自苯環、吡啶、嘧啶；
在某些實施方案中，R 3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6環烷基)、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-6炔基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、炔基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、鹵素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基或4至8員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R 3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-6炔基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、炔基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或4至6員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
在某些實施方案中，R 3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、環丙基、乙炔基、丙炔基；
在某些實施方案中，n選自0、1、2、3或4；
在某些實施方案中，n選自0、1、2或3；
在某些實施方案中，B選自表B-1所示的結構片段之一；
表B-1  B基團
  
。
作為本發明的第一種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L選自鍵或-C 1-50烴基-，所述烴基中有0至20個亞甲基單元任選進一步被-Ak-、-Cy-替換；
每個-Ak-各自獨立地選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-NR L(CH 2) qC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-、-CH=CH-、-Si(R L) 2-、-Si(OH)(R L)-、-Si(OH) 2-、-P(=O)(OR L)-、-P(=O)(R L)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或者鍵，所述的-CH 2-任選進一步被0至2個選自H、鹵素、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代；
q各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6；
R L各自獨立的選自H、C 1-6烷基、3-7員雜環基、3-7員環烷基、苯基或5-6員雜芳基，所述雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
每個-Cy-各自獨立地選自鍵、4-8員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代；
B選自 ；
Z 1、Z 2或Z 3各自獨立的選自S、Se、N、NR z或CR z；
R z選自H、鹵素、氰基、OH、NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8碳環基或3至8員雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
作為選擇，任意兩個R z直接連接，形成C 4-8碳環或者4至8員雜環，所述的碳環或者雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R 1選自H、鹵素、氰基、NR a1R a2、OR a1、-SO 2-NR a1R a2、-NR a1SO 2-R a2、-SO 2-R a2、-NR a1C(=O)-R a2、C 1-6烷基、C 3-10碳環或3至10員雜環，所述的烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R a1、R a2各自獨立的選自H、C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 3-10碳環、-C 1-4烷基-3至10員雜環、C 3-10碳環或3至10員雜環，所述的烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R 2選自H、C 1-6烷基或C 3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-6烷基的取代基所取代；
X 1選自O、S、NR x，X 2選自N、CR x；
R x各自獨立的選自H、鹵素、氰基、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基，所述的烷基、烷氧基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；
環B 1選自苯環或者5至6員雜芳環，所述的雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R 3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6環烷基)、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-6炔基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或炔基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、鹵素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基或4至8員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
n選自0、1、2、3或4；
K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；
Q各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-CH 2-、-NR q-、-CO-、-NR qCO-、-CONR q-或3-12員雜環基，所述的雜環基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R q選自H或C 1-6烷基；
A選自C 3-10碳環基、C 6-10芳基、3-10員雜環基或5-10員雜芳基，所述雜環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
F各自獨立地選自C 3-20碳環基、C 6-20芳基、3-20員雜環基或5-20員雜芳基，所述雜環基或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R k2各自獨立地選自鍵、-CO-、-SO 2-、-SO-或-C(R k3) 2-；
R k1或R k3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
或者兩個R k1或兩個R k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成3-8員碳環或3-8員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R k4各自獨立地選自H、OH、NH 2、CN、CONH 2、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
M 1選自鍵、-CH 2-C(=O)NH-或-C(=O)CH 2NH-；
M 2選自-NHC(=O)-C 1-6烷基、-NHC(=O)-C 3-6環烷基或4-10員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
M 3選自-NH-或-O-；
R k10選自C 1-6烷基，所述的烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、C 1-6烷基或C 3-6環烷基的取代基所取代；
R k11各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6烷硫基或-O-C(=O)-C 1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R k12、R k13各自獨立的選自H、C 1-6烷基或C 3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R k14選自5-6員雜芳基，所述的雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、CF 3、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜芳基含有1至4個選自N、O、S的雜原子；
G選自6-10員芳基或5-10員雜芳基，所述的芳基或者雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、CF 3、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜芳基含有1至4個選自N、O、S的雜原子；
n1、n2、n3各自獨立的選自0、1、2或3；
p1或p2各自獨立的選自0、1、2、3、4或5。
作為本發明的第二種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L選自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-Ak9；
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-或者鍵，所述的-CH 2-任選進一步被0至2個選自H、鹵素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立地選自鍵、4-7員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代；
q各自獨立的選自0、1、2、3或4；
R L各自獨立的選自H或C 1-6烷基；
其餘定義與本發明第一種實施方案相同。
作為本發明的第三種實施方案，前述通式(I)所所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-或者鍵，所述的-CH 2-任選進一步被0至2個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、CF 3、羥甲基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵、4-7員含氮雜單環、4-10員含氮雜並環、5-12員含氮雜螺環、7-10員含氮雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環、環烷基、芳基或雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代；
R L各自獨立的選自H或C 1-4烷基；
R z選自H、鹵素、氰基、OH、NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-7碳環基或3至7員雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；
作為選擇，任意兩個R z直接連接，形成C 4-7碳環或者4至7員雜環，所述的碳環或者雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R 1選自H、鹵素、氰基、NR a1R a2、OR a1、-SO 2-NR a1R a2、-NR a1SO 2-R a2、-SO 2-R a2、-NR a1C(=O)-R a2、C 1-4烷基、C 3-6單環碳環、4至8員單環雜環，所述的烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R a1選自H、C 1-4烷基；
R a2選自H、C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C 3-6單環芳環、-C 1-2烷基-C 3-6單環非芳香環、-C 1-2烷基-5至6員芳雜環、-C 1-2烷基-4至8員單環非芳香雜環、C 5-6單環芳環、C 3-6單環非芳香環、5至6員芳雜環、4至8員單環非芳香雜環，所述的烷基、芳環、非芳香環、芳雜環、非芳香雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的芳雜環、雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R 2選自H、C 1-4烷基或C 3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基的取代基所取代；
X 1選自O、S、NR x，X 2選自N、CR x；
R x各自獨立的選自H、鹵素、氰基、OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基，所述的烷基、烷氧基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；
環B 1選自苯環或者5至6員雜芳環，所述的雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
R 3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-6炔基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或炔基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或4至6員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子；
n選自0、1、2、3或4；
K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；
表示環選自芳香環或非芳香環；
Q各自獨立地選自-O-、-S-、-CH 2-、-NR q-、-CO-、-NR qCO-、-CONR q-或4-7員雜環基，所述的雜環基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R q選自H或C 1-4烷基；
R k1、R k3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CF 3、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基, 所述烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2的取代基所取代；
或者兩個R k1或兩個R k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成3-6員碳環或3-7員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
R k4各自獨立的選自H、OH、NH 2、CF 3、CN、C 1-4烷基；
R k5各自獨立地選自 、C(CH 3) 2、CO、CH 2、SO 2、 、 或 ；
R k6各自獨立地選自CO、CH、SO、SO 2、CH 2或N；
R k7各自獨立地選自 、C(CH 3) 2、CO、CH、N、CH 2、O、S、N(CH 3)、N(CH 2CH 3)、N(環丙基)或NH；
R k8各自獨立地選自C、N或CH；
R k9各自獨立地選自鍵、 、C(CH 3) 2、CO、CH 2、CH 2CH 2或SO 2；
A、H1或H2各自獨立地選自C 3-8碳環、苯環、4-7員雜環或5-6員雜芳基，所述雜環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
E各自獨立地選自C 3-8碳環、苯環、4-7員雜環、8-12員雜環基、7-12員雜芳基或5-6員雜芳基，所述雜環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
F各自獨立地選自3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、5-10員橋環烷基、4-7員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、5-10員雜橋環、C 6-14芳基或5-10員雜芳基，所述雜單環、雜並環、雜螺環、雜橋環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子；
其餘定義與本發明第一種或第二種實施方案相同。
作為本發明的第四種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-或者鍵，所述的-CH 2-任選進一步被0至2個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、CF 3、羥甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R L選自H、甲基或乙基；
q各自獨立的選自0、1或2；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己烯基、哌啶、嗎啉、哌嗪、苯基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並氮雜環戊基、環丙基並氮雜環己基、環丙基並哌啶、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並氮雜環戊基、環丁基並氮雜環己基、環丁基並哌啶、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並氮雜環戊基、環戊基並氮雜環己基、環戊基並哌啶、環己基並氮雜環丁基、環己基並氮雜環戊基、環己基並氮雜環己基、環己基並哌啶、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並氮雜環戊基、氮雜環丁基並氮雜環己基、氮雜環丁基並哌啶、氮雜環戊基並氮雜環丁基、氮雜環戊基並氮雜環戊基、氮雜環戊基並氮雜環己基、氮雜環戊基並哌啶、氮雜環己基並氮雜環丁基、氮雜環己基並氮雜環戊基、氮雜環己基並氮雜環己基、氮雜環己基並哌啶、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺氮雜環戊基、環丁基螺氮雜環己基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺氮雜環戊基、環戊基螺氮雜環己基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺氮雜環戊基、環己基螺氮雜環己基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺氮雜環戊基、氮雜環丁基螺氮雜環己基、氮雜環戊基螺氮雜環丁基、氮雜環戊基螺氮雜環戊基、氮雜環戊基螺氮雜環己基、氮雜環己基螺氮雜環丁基、氮雜環己基螺氮雜環戊基、氮雜環己基螺氮雜環己基、環丁基螺哌啶、環戊基螺哌啶、環己基螺哌啶、氮雜環丁基螺哌啶、氮雜環戊基螺哌啶、氮雜環己基螺哌啶、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、COOH、CN、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
選自 、 、 、 、 、 、 、 ；
R z選自H、F、Cl、Br、I、NH 2、氰基、OH、NHCH 3、NHCH 2CH 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環己基、環戊基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、哌嗪基；
作為選擇，任意兩個R z直接連接，形成5員碳環基、6員碳環基或7員碳環基；
R 1選自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NHR a2、-NHSO 2-R a2、-NHC(=O)-R a2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉或哌嗪;
R a2選自H、取代或者未取代的如下基團之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉、哌嗪、吡啶、苯基、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、-CH 2-環戊基、-CH 2-環己基、-CH 2-氮雜環丁基、-CH 2-氮雜環戊基、-CH 2-氮雜環己基、-CH 2-氧雜環丁基、-CH 2-氧雜環戊基、-CH 2-氧雜環己基、-CH 2-嗎啉、-CH 2-哌嗪、-CH 2-吡啶、-CH 2-苯基，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R 2選自H；
X 1選自NH；
X 2選自N或CH；
環B 1選自苯環、吡啶、嘧啶；
R 3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、環丙基、乙炔基、丙炔基；
K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；
E各自獨立地選自苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
A各自獨立地選自苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基；
F各自獨立地選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶基、2,3-二氫-1H-茚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、萘並呋喃基、噻吩並吲哚基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並吡咯基、苯並吡啶基、苯並吡嗪基、苯並嘧啶基、苯並噠嗪基、苯並噁唑基、吡啶並咪唑基、吡咯並吡咯基、吡咯並吡啶基、吡咯並嘧啶基、吡咯並噠嗪基、吡咯並吡嗪基、咪唑並嘧啶基、咪唑並吡啶基、咪唑並吡嗪基、咪唑並噠嗪基、吡唑並吡啶基、吡唑並嘧啶基、吡唑並噠嗪基、吡唑並吡嗪基、嘧啶並吡啶基、嘧啶並吡嗪基、嘧啶並噠嗪基、嘧啶並嘧啶基、吡啶並吡啶基、吡啶並吡嗪基、吡啶並噠嗪基、噠嗪並噠嗪基、噠嗪並吡嗪基或吡嗪並吡嗪基；
R k7各自獨立地選自 、C(CH 3) 2、CH 2、O、N(CH 3)、N(CH 2CH 3)、N(環丙基)或NH；
p1或p2各自獨立的選自0、1或2；
其餘定義與本發明第一種、第二種或第三種實施方案相同。
作為本發明的第五種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自鍵、-O-、-OCH 2-、-CH 2O-、-OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2O-、-C≡C-、-C(CH 3) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-N(CH 3)-、-NH-、-CH 2N(CH 3)-、-CH 2NH-、-NHCH 2-、-CH 2CH 2N(CH 3)-、-CH 2CH 2NH-、-NHCH 2CH 2-、-C(=O)-、-C(=O)CH 2NH-、-CH 2C(=O)NH-、-C(=O)NH-或-NHC(=O)-；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、CF 3、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代；
B選自表B-1所示的結構片段之一；
K選自表K-1所示的結構片段之一；
其餘定義與本發明第一種、第二種、第三種或第四種實施方案相同。
作為本發明的第六種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L選自鍵、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-；
其餘定義與本發明第一種、第二種、第三種、第四種或第五種實施方案相同。
作為本發明的第七種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L選自鍵或表L-1所示的基團，其中基團左側與B連接；
其餘定義與本發明第一種、第二種、第三種、第四種、第五種或第六種實施方案相同。
作為本發明的第八種實施方案，前述通式(I)所示的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，
L選自鍵或表L-2所示的基團，其中基團左側與B連接；
K選自表K-2所示的結構片段之一；
其餘定義與本發明第一種、第二種、第三種、第四種、第五種、第六種、第七種實施方案相同。
本發明涉及一種下述化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物 、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自如下表S-1中所示結構之一。
表S-1
。
本發明涉及一種藥物組合物，包括本發明上述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體。
本發明涉及一種本發明上述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用於製備治療與HPK1活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
本發明涉及一種本發明上述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用於製備治療與抑制或降解HPK1相關疾病的藥物中的應用。
本發明涉及的本發明上述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的應用，其特徵在於，所述的疾病選自癌症。
包含本發明所述通式(I)化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的製劑規格包括但不限於1-1500mg、1-400mg、1-375、1-350mg、1-325mg、1-300mg、1-275mg、1-250mg、1-220mg、1-200mg、1-175mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-40mg、1-20mg、5-400mg、5-375、5-350mg、5-325mg、5-300mg、5-275mg、5-250mg、5-220mg、5-200mg、5-175mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-80mg、5-60mg、5-40mg、5-20mg、5-90mg、5-70mg、5-50mg、5-30mg、10-400mg、10-375、10-350mg、10-325mg、10-300mg、10-275mg、10-250mg、10-220mg、10-200mg、10-175mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-80mg、10-60mg、10-40mg、10-20mg、10-90mg、10-70mg、10-50mg、10-30mg；在一些實施方案中該製劑規格包括但不限於1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg。
包含本發明所述通式(I)化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的單位製劑中的所述通式(I)化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶用量包括但不限於1-1500mg、1-400mg、1-375、1-350mg、1-325mg、1-300mg、1-275mg、1-250mg、1-220mg、1-200mg、1-175mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-40mg、1-20mg、5-400mg、5-375、5-350mg、5-325mg、5-300mg、5-275mg、5-250mg、5-220mg、5-200mg、5-175mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-80mg、5-60mg、5-40mg、5-20mg、5-90mg、5-70mg、5-50mg、5-30mg、10-400mg、10-375、10-350mg、10-325mg、10-300mg、10-275mg、10-250mg、10-220mg、10-200mg、10-175mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-80mg、10-60mg、10-40mg、10-20mg、10-90mg、10-70mg、10-50mg、10-30mg；在一些實施方案中單位製劑中的所述通式(I)化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶用量包括但不限於1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg。
包含本發明所述通式(I)化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的製劑提供包括但不限於1-1500mg/天、1-400mg/天、1-375/天、1-350mg/天、1-325mg/天、1-300mg/天、1-275mg/天、1-250mg/天、1-220mg/天、1-200mg/天、1-175mg/天、1-150mg/天、1-125mg/天、1-100mg/天、1-80mg/天、1-60mg/天、1-40mg/天、1-20mg/天、5-400mg/天、5-375/天、5-350mg/天、5-325mg/天、5-300mg/天、5-275mg/天、5-250mg/天、5-220mg/天、5-200mg/天、5-175mg/天、5-150mg/天、5-125mg/天、5-100mg/天、5-80mg/天、5-60mg/天、5-40mg/天、5-20mg/天、5-90mg/天、5-70mg/天、5-50mg/天、5-30mg/天、10-400mg/天、10-375/天、10-350mg/天、10-325mg/天、10-300mg/天、10-275mg/天、10-250mg/天、10-220mg/天、10-200mg/天、10-175mg/天、10-150mg/天、10-125mg/天、10-100mg/天、10-80mg/天、10-60mg/天、10-40mg/天、10-20mg/天、10-90mg/天、10-70mg/天、10-50mg/天、10-30mg/天範圍內的單劑量或分劑量形式給藥；在一些實施方案中包括但不限於1mg/天、5mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、65mg/天、70mg/天、75mg/天、80mg/天、85mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天、160mg/天、170mg/天、180mg/天、190mg/天、200mg/天、210mg/天、220mg/天、230mg/天、240mg/天、250mg/天範圍內的單劑量或分劑量形式給藥。
配置成單劑量或分劑量形式的藥物組合物，其中該單劑量或分劑量形式包含本發明所述通式(I)化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶用量包括但不限於1-1500mg、1-400mg、1-375、1-350mg、1-325mg、1-300mg、1-275mg、1-250mg、1-220mg、1-200mg、1-175mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-40mg、1-20mg、5-400mg、5-375、5-350mg、5-325mg、5-300mg、5-275mg、5-250mg、5-220mg、5-200mg、5-175mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-80mg、5-60mg、5-40mg、5-20mg、5-90mg、5-70mg、5-50mg、5-30mg、10-400mg、10-375、10-350mg、10-325mg、10-300mg、10-275mg、10-250mg、10-220mg、10-200mg、10-175mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-80mg、10-60mg、10-40mg、10-20mg、10-90mg、10-70mg、10-50mg、10-30mg。
本發明涉及一種試劑盒，該試劑盒可以包括單劑量或分劑量形式的組合物，該試劑盒包含本發明所述通式(I)化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶的用量包括但不限於1-1500mg、1-400mg、1-375、1-350mg、1-325mg、1-300mg、1-275mg、1-250mg、1-220mg、1-200mg、1-175mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-40mg、1-20mg、5-400mg、5-375、5-350mg、5-325mg、5-300mg、5-275mg、5-250mg、5-220mg、5-200mg、5-175mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-80mg、5-60mg、5-40mg、5-20mg、5-90mg、5-70mg、5-50mg、5-30mg、10-400mg、10-375、10-350mg、10-325mg、10-300mg、10-275mg、10-250mg、10-220mg、10-200mg、10-175mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-80mg、10-60mg、10-40mg、10-20mg、10-90mg、10-70mg、10-50mg、10-30mg。
本發明中通式化合物的結構中的 的咪唑並部分以互變異構形式存在，包括了 (A)和 (B)。根據IUPAC定則，這些結構(A)和(B)產生不同的命名。應理解，雖然結構以特定形式展示或命名，但本發明還包括其互變異構體。
如結構中的 咪唑並部分以互變異構形式存在，包括了 (A1)和 (B1)。
除非有相反的陳述，在本申請說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、硒、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氫的同位素包括氕 (H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，硒的同位素包括 74Se、 76Se、 77Se、 78Se、 80Se、 82Se，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 17F、 18F和 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“鹵素”是指F、Cl、Br或I。
“鹵素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限於1至10個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代， 1至6個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代，為1至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“鹵素取代的” 簡稱為“鹵代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，包括但不限於1至20個碳原子的烷基、1至8個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構體；本文中出現的烷基，其定義與本定義一致。烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“亞烷基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的二價飽和烴基，包括‒(CH 2) v‒(v為1至10的整數)，亞烷基實施例包括但不限於亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等。
“環烷基”是指取代的或者未取代的飽和的碳環烴基，通常有3至10個碳原子，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等。本文中出現的環烷基，其定義如上所述。環烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“雜環烷基”是指取代的或者未取代的飽和的含有雜原子的環烴基，包括但不限於3至10個原子、3至8個原子，包含1至3個選自N、O或S的雜原子，雜環烷基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環烷基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環烷基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，雜環烷基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2 H-吡喃基、二氧戊環基、二氧六環基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基。雜環烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“烯基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳雙鍵，主鏈包括但不限於2至10個、2至6個或2至4個碳原子，烯基實施例包括但不限於乙烯基、烯丙基、1‒丙烯基、2‒丙烯基、1‒丁烯基、2‒丁烯基、3‒丁烯基、1‒戊烯基、2‒戊烯基、3‒戊烯基、4‒戊烯基、1‒甲基‒1‒丁烯基、2‒甲基‒1‒丁烯基、2‒甲基‒3‒丁烯基、1‒己烯基、2‒己烯基、3‒己烯基、4‒己烯基、5‒己烯基、1‒甲基‒1‒戊烯基、2‒甲基‒1‒戊烯基、1‒庚烯基、2‒庚烯基、3‒庚烯基、4‒庚烯基、1‒辛烯基、3‒辛烯基、1‒壬烯基、3‒壬烯基、1‒癸烯基、4‒癸烯基、1,3‒丁二烯、1,3‒戊二烯、1,4‒戊二烯和1,4‒己二烯等；本文中出現的烯基，其定義與本定義一致。烯基可以是一價、二價、三價或四價。
“炔基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳三鍵，主鏈包括2至10個碳原子，包括但不限於在主鏈上有2至6個碳原子，主鏈上有2至4個碳原子，炔基實施例包括但不限於乙炔基、炔丙基、1‒丙炔基、2‒丙炔基、1‒丁炔基、2‒丁炔基、3‒丁炔基、1‒戊炔基、2‒戊炔基、3‒戊炔基、4‒戊炔基、1‒甲基‒1‒丁炔基、2‒甲基‒1‒丁炔基、2‒甲基‒3‒丁炔基、1‒己炔基、2‒己炔基、3‒己炔基、4‒己炔基、5‒己炔基、1‒甲基‒1‒戊炔基、2‒甲基‒1‒戊炔基、1‒庚炔基、2‒庚炔基、3‒庚炔基、4‒庚炔基、1‒辛炔基、3‒辛炔基、1‒壬炔基、3‒壬炔基、1‒癸炔基、4‒癸炔基等；炔基可以是一價、二價、三價或四價。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的‒O‒烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。
“碳環基”或“碳環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，碳環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，芳香環或者非芳香環任選為單環、橋環或者螺環。非限制性實施例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、1‒環戊基‒1‒烯基、1‒環戊基‒2‒烯基、1‒環戊基‒3‒烯基、環己基、1‒環己基‒2‒烯基、1‒環己基‒3‒烯基、環己烯基、苯環、萘環、 、 、 或 。“碳環基”或“碳環”可以是一價、二價、三價或四價。
“雜環基”或“雜環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，且包含1個或多個(包括但不限於2、3、4或5個)選自N、O或S的雜原子，雜環基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，雜環基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3‒二氧戊環基、1,4‒二氧戊環基、1,3‒二氧六環基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N‒烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3‒二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並吡咯基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並吡啶基、苯並嘧啶基、苯並吡嗪基、哌嗪基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。“雜環基”或“雜環”可以是一價、二價、三價或四價。
“螺環”或“螺環基”是指取代的或未取代的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環基團，螺環體系中環原子的個數包括但不限於含有5至20個、6至14個、6至12個、6至10個，其中一個或多個環可以含有0個或多個(包括但不限於1、2、3或4)雙鍵，且任選可以含有0至5個選自N、O或S(=O) n的雜原子。 。“螺環”或“螺環基”可以是一價、二價、三價或四價。
“並環”或“並環基”是指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環基團，其中一個或多個環可以含有0個或多個(包括但不限於1、2、3或4)雙鍵，且可以是取代的或未取代，並環體系中的各個環可以含0至5個雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於選自Ｎ、S(=O) n或O，n為0、1或2)。並環體系中環原子的個數包括但不限於5至20個，5至14個，5至12個，5至10個。非限定性實例包括： 、 、 、
“並環”或“並環基”可以是一價、二價、三價或四價。
“橋環”或“橋環基”是指取代的或未取代的含有任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環基團，可以含有0個或多個雙鍵，並環體系中的任意環可以含0至5個選自雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於N、S(=O)n或O，其中n為0、1、2)。環原子個數包括但不限於5至20個、5至14個、5至12個或5至10個。非限定性實例包括 、 、 、 、 、立方烷、金剛烷。“橋環”或“橋環基”可以是一價、二價、三價或四價。
“碳螺環”、“螺環碳環基”、“螺碳環基”或者“碳螺環基”是指環體系僅有碳原子組成的“螺環”。本文中出現的“碳螺環”、“螺環碳環基”、“螺碳環基”或者“碳螺環基”，其定義與螺環一致。
“碳並環”、“並環碳環基”、“並碳環基”或者“碳並環基”是指環體系僅有碳原子組成的“並環”。本文中出現的“碳並環”、“並環碳環基”、“並碳環基”或者“碳並環基”，其定義與並環一致。
“碳橋環”、“橋環碳環基”、“橋碳環基”或者“碳橋環基”是指環體系僅有碳原子組成的“橋環”。本文中出現的“碳橋環”、“橋環碳環基”、“橋碳環基”或者“碳橋環基”，其定義與橋環一致。
“雜單環”、“單環雜環基”或“雜單環基”是指單環體系的“雜環基”或“雜環”，本文中出現的“雜單環”、“單環雜環基”或“雜單環基”，其定義與雜環一致。
“雜並環”、“雜並環基”“並環雜環基”或“雜並環基”是指含有雜原子的“並環”。本文中出現的“雜並環”、“雜並環基”“並環雜環基”或“雜並環基”，其定義與並環一致。
“雜螺環”、“雜螺環基”、“螺環雜環基”或“雜螺環基”是指含有雜原子的“螺環”。本文中出現的“雜螺環”、“雜螺環基”、“螺環雜環基”或“雜螺環基”，其定義與螺環一致。
“雜橋環”、“雜橋環基”、“橋環雜環基”或“雜橋環基”是指含有雜原子的“橋環”。本文中出現的“雜橋環”、“雜橋環基”、“橋環雜環基”或“雜橋環基”，其定義與橋環一致。
“芳基”或“芳環”是指取代的或者未取代的具有單環或稠合環的芳香族烴基，芳香環中環原子個數包括但不限於6至18、6至12或6至10個碳原子。芳基環可以稠合於飽和或不飽和的碳環或雜環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含苯環、萘環、 “芳基”或“芳環”可以是一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時，連接位點位於芳基環上。
“雜芳基”或“雜芳環”是指取代或未取代的芳香族烴基，且含有1至5個選雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限於N、O或S(=O)n，n為0、1、2)，雜芳香環中環原子個數包括但不限於5至15、5至10或5至6個。雜芳基的非限制性實施例包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N‒烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯並吡唑、苯並咪唑、苯並吡啶、吡咯並吡啶等。所述雜芳基環可以稠合於飽和或不飽和的碳環或雜環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含 和 。本文中出現的雜芳基，其定義與本定義一致。雜芳基可以是一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時，連接位點位於雜芳基環上。
“5員環並5員雜芳環”是指5並5員的稠合雜芳環，2個並環中至少有1個環含有1個以上的雜原子(包括但不限於O、S或N)，整個基團具有芳香性，非限制實施例包括了吡咯並吡咯環、吡唑並吡咯環、吡唑並吡唑環、吡咯並呋喃環、吡唑並呋喃環、吡咯並噻吩環、吡唑並噻吩環。
“5並6員雜芳環”是指5並6員的稠合雜芳環，2個並環中至少有1個環含有1個以上的雜原子(包括但不限於O、S或N)，整個基團具有芳香性，非限制實施例包括了苯並5員雜芳基、6員雜芳環並5員雜芳環。
“取代”或“取代的”是指被1個或多個(包括但不限於2、3、4或5個)取代基所取代，取代基包括但不限於H、F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、‒(CH 2) m‒C(=O)‒R a、‒O‒(CH 2) m‒C(=O)‒R a、‒(CH 2) m‒C(=O)‒NR bR c、‒(CH 2) mS(=O) nR a、‒(CH 2) m‒烯基‒R a、OR d或‒(CH 2) m‒炔基‒R a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或‒NR bR c等基團，其中R b與R c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，R b與R c可形成五或六員環烷基或雜環基。R a與R d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
“含有1至5個選自O、S、N的雜原子”是指含有1、2、3、4或5個選自O、S、N的雜原子。
“0至X個取代基所取代”是指被0、1、2、3….X個取代基所取代，X選自1至10之間的任意整數。如“0至4個取代基所取代”是指被0、1、2、3或4個取代基所取代。如“0至5個取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5個取代基所取代。如“雜橋環任選進一步被0至4個選自H或F的取代基所取代”是指雜橋環任選進一步被0、1、2、3或4個選自H或F的取代基所取代。
X‒Y員的環(3≤X＜Y，Y選自4至12之間的任意整數)包括了X、X+1、X+2、X+3、X+4….Y員的環。環包括了雜環、碳環、芳環、芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環。如“4‒7員雜單環”是指4員、5員、6員或7員的雜單環，“5‒10員雜並環” 是指5員、6員、7員、8員、9員或10員的雜並環。
“任選”或“任選地”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。如：“任選被F取代的烷基”指烷基可以但不必須被F取代，說明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“藥學上可接受的鹽”或者“其藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物保持游離酸或者游離堿的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機堿或者有機堿，所述的游離堿通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
“藥物組合物”是指一種或多種本發明所述化合物、或者其立體異構體、互變異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶和其它化學組分形成的混合物，其中，“其它化學組分”是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。
“載體”是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。
“賦形劑”是指加入到藥物組合物中以促進化合物給藥的惰性物質。非限制性實施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物 (包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
“前藥”是指可經體內代謝轉化為具有生物活性的本發明化合物。本發明的前藥通過修飾本發明化合物中的氨基或者羧基來製備，該修飾可以通過常規的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。當本發明的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂形成游離的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。
“動物”是指包括哺乳動物，例如人、陪伴動物、動物園動物和家畜，較佳人、馬或者犬。
“立體異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，包括順反異構體、對映異構體和構象異構體。
“互變異構體”是指分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體，如酮式‒烯醇式異構和醯胺‒亞胺醇式異構等。
“IC 50”是對指定的生物過程(或該過程中的某個組分比如酶、受體、細胞等)抑制一半時所需的藥物或者抑製劑的濃度。
以下實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振 (NMR) 或 (和) 質譜 (MS) 來確定的。NMR 位移 (δ) 以10 -6(ppm) 的單位給出。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO-d 6)，氘代三氟乙酸 (CF 3COOD)，氘代氯仿 (CDCl 3)，氘代甲醇 (CD 3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相色譜儀 (Zorbax SB-C18 100 × 4.6 mm,3.5 μM) 或Shimadzu LC–20AT高壓液相色譜儀 (Xtimate C18 (4.6×50mm, 3μm))；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF 254或青島GF 254矽膠板，薄層色譜法 (TLC) 使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm-0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm - 0.5 mm；
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體；
Boc：叔丁氧基羰基；Ts：對甲苯磺醯基；Cbz：苄氧羰基；TMS：三甲基矽基；DIPEA：N,N-二異丙基乙胺;DMA: N,N-二甲基乙醯胺；LiHMDS：雙三甲基矽基胺基鋰；DMSO：二甲基亞碸。
中間體1為2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟異吲哚啉-1,3-二酮。
實施例涉及到的部分反應類型及其條件如下：
1) 脫氨基Boc保護，原料溶於氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L)反應得到脫Boc的產物，反應液可直接減壓濃縮後加入一定量的1,4-二氧六環和三乙胺，進一步減壓濃縮後直接用於下一步反應；
2)還原胺化反應：仲胺與含有C=O的化合物反應得到產物，首先原料溶於DMA，加入醋酸後，室溫~50℃反應1~3h，然後加入還原劑NaBH(OAc) 3室溫~50℃反應得到還原胺化的產物；
3) 親核取代反應：仲胺與F代的芳基或F代的雜芳基溶於DMSO中，加入DIPEA或碳酸氫鈉後， 80℃~100℃反應得到產物。
終產物可以採用prep-HPLC製備得到：
製備方法1) 儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：XBridge@ Prep C18(30mm×150mm)；流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%三氟乙酸)，製備液減壓濃縮；
製備方法2) 將製備方法1得到的製備液加入飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷、乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇混合溶劑(v/v=10/1)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到。
製備方法3) 儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18 (19 mm×150 mm）；流動相組成：乙腈，水(含5 mmol/L的醋酸銨)，製備液凍乾或減壓濃縮；
製備方法4)：儀器：waters 2767製備液相；色譜柱：XBridge@ Prep C18(30mm×150mm)；流動相組成：乙腈/水(含5 mmol/L的醋酸銨)，製備液凍乾或減壓濃縮；
製備方法5)：儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm)；流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.1%三氟乙酸)，製備液凍乾或減壓濃縮。
製備方法6)：製備方法5得到的製備液加入飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷、乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇混合溶劑(v/v=10/1)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。
製備方法7)：儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18 (19 mm×150 mm)；流動相組成：乙腈/水(含5 mmol/L醋酸銨)，製備液凍乾或減壓濃縮。
本領域技術人員可以根據反應進展調整反應的溫度。
實施例1： 製備化合物1的三氟乙酸鹽
第一步：1B的製備
1A(98 mg，0.21 mmol)(參照專利CN109721620合成所得)加入氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 5mL),室溫反應1h。真空濃縮，加入1,4-二氧六環(10 mL)和三乙胺(0.5 mL)，真空濃縮。向濃縮物中加入DMA (30 mL)，4-甲醯基哌啶-1-羧酸叔丁酯 (90 mg, 0.42 mmol)，醋酸(0.05mL)，室溫攪拌2h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (134 mg , 0.63 mmol)，室溫反應過夜。加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇(V:V)=30:1)得1B(66 mg, 收率：56%)。
LCMS m/z = 564.3 [M+H] +
第二步：化合物1的三氟乙酸鹽的製備
1B(66 mg，0.12 mmol)加入氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 5 mL),室溫反應1h。真空濃縮，加入1,4-二氧六環(10mL)和氨水(1 mL)，真空濃縮。向濃縮物中加入DMSO (10 mL)，中間體1 (47 mg, 0.17mmol )，DIPEA(84 mg, 0.65 mmol)，90℃攪拌3 h。冷卻至室溫，倒入20 mL冰水中，過濾，濾餅繼續用prep-HPLC(製備方法1)純化得化合物1的三氟乙酸鹽(18mg)。
LCMS m/z = 720.3 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.21 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 – 7.98 (m, 1H), 7.73 – 7.66 (m, 1H), 7.65 – 7.59 (m, 1H), 7.41 – 7.35 (m, 1H), 7.32 – 7.26 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.07 (dd, 1H), 4.19 – 4.07 (m, 2H), 3.73 – 3.61 (m, 2H), 3.24 – 2.97 (m, 7H), 2.97 – 2.79 (m, 1H), 2.71 – 2.52 (m, 2H), 2.36 – 1.96 (m, 6H), 1.94 – 1.80 (m, 2H), 1.43 – 1.20 (m, 2H).
實施例2：製備化合物2的三氟乙酸鹽
第一步：2A的製備
1B(85 mg，0.15 mmol)加入氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 5 mL)，室溫反應1h。真空濃縮，加入1,4-二氧六環(10 mL)和氨水(1 mL)，真空濃縮。向此濃縮物中加入DMA (10 mL)，1A-1(60 mg, 0.3 mmol)，0.05mL醋酸，50℃攪拌2h。冷卻至室溫。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(95 mg, 0.45 mmol)，室溫反應過夜。加入30 mL水，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇(V:V)=20:1)得2A(60 mg, 收率：62%)
LCMS m/z = 647.4 [M+H] +
第二步：化合物2的三氟乙酸鹽的製備
參考實施例1第二步的合成方法和精製方法，以2A先脫氨基Boc後，再與中間體1反應得到，得到化合物2的三氟乙酸鹽(10mg)。
LCMS m/z = 803.3 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.19 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 – 7.58 (m, 1H), 7.45 – 7.39 (m, 1H), 7.36 – 7.29 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.35 – 4.18 (m, 2H), 3.74 – 3.59 (m, 3H), 3.31 – 2.79 (m, 13H), 2.72 – 2.53 (m, 2H), 2.26 – 1.94 (m, 9H), 1.83 – 1.59 (m, 2H), 1.57 – 1.34 (m, 2H).
實施例3：製備化合物3
第一步：3A的製備
1A(435 mg，0.93 mmol)加入氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 10 mL)中，室溫反應1h。真空濃縮，加入1,4-二氧六環(20 mL)和三乙胺(0.5 mL)，真空濃縮。向此濃縮物中加入DMA (30 mL)，1A-1 (371 mg , 1.86 mmol)，0.05mL醋酸，50℃攪拌2h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(591 mg, 2.79 mmol)，50℃反應3h。加入30 mL水，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇(V:V)=10:1)得3A(200 mg, 收率：39%)。
LCMS m/z = 550.2 [M+H] +
第二步：3B的製備
參考第一步的反應條件，3A先脫Boc，再與 進行還原胺化反應得到3B(302 mg)
LCMS m/z = 605.3 [M+H] +
第三步：化合物3的製備
參考實施例1第二步的合成方法，以3A先脫Boc，再與中間體1發生親核取代反應得到化合物3粗品，粗品用prep-HPLC(製備方法2)化合物3(90mg，收率：24%)。
LCMS m/z = 761.3 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.07 – 12.80 (m, 1H), 12.14 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.72 – 10.33 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 – 7.86 (m, 1H), 7.69 – 7.59 (m, 2H), 7.25 – 7.17 (m, 1H), 7.14 – 7.02 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.83 (dd, 2H), 3.06 – 2.94 (m, 2H), 2.94 – 2.81 (m, 3H), 2.77 – 2.64 (m, 1H), 2.64 – 2.52 (m, 1H), 2.50 – 2.45 (m, 1H), 2.37 – 2.20 (m, 3H), 2.08 – 1.97 (m, 1H), 1.95 – 1.70 (m, 7H), 1.59 – 1.42 (m, 2H), 1.30 – 1.10 (m, 2H).
實施例4：製備化合物4
參考實施例1的合成方法，得到化合物4(73 mg)，精製方法同化合物3。
LCMS m/z = 775.3 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.02 – 12.83 (m, 1H), 12.13 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 10.72 – 10.31 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.68 – 7.58 (m, 2H), 7.25 – 7.16 (m, 1H), 7.15 – 7.02 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.74 – 3.63 (m, 2H), 3.11 – 2.81 (m, 6H), 2.76 – 2.52 (m, 5H), 2.50 – 2.43 (m, 1H), 2.39 – 2.17 (m, 3H), 2.09 – 1.92 (m, 3H), 1.91 – 1.67 (m, 5H), 1.56 – 1.38 (m, 2H).
實施例5：製備化合物5的三氟乙酸鹽
第一步：5A的製備
將4-哌啶乙醇(500 mg，3.87mmol)溶於DMSO (10 mL)中，依次加入中間體1(500 mg, 1.81 mmol)和DIPEA(500mg, 3.87mmol )，85℃攪拌5 h。冷卻至室溫，加入50 mL水，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯(V:V)=1:1)得5A(540 mg，收率：77%)。
LCMS m/z = 386.1 [M+H] +
第二步：5B的製備
將5A(540 mg，1.4 mmol)溶於二氯甲烷 (20 mL)中，加入戴斯馬丁氧化劑(1.19 g，2.8 mmol)，室溫反應1h。矽藻土抽濾，濾液濃縮，矽膠柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯(V:V)=1:1)得5B(500 mg，收率：93%)。
LCMS m/z = 384.2 [M+H] +
第三步：化合物5的三氟乙酸鹽的製備
1A(126 mg，0.27 mmol)加入氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 10 mL)，室溫反應1h。真空濃縮，加入1,4-二氧六環(20 mL)和三乙胺(0.5 mL)，真空濃縮。向此濃縮物中加入5B(124 mg, 0.32 mmol)，0.05mL醋酸，50℃攪拌2h，冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(114 mg, 0.54 mmol)，室溫反應過夜。加入100 mL水和20 mL飽和碳酸氫鈉溶液。用二氯甲烷萃取(3×50 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，用prep-HPLC(製備方法1)得到化合物5的三氟乙酸鹽(10 mg)。
LCMS m/z = 734.3 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.19 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 – 7.31 (m, 1H), 7.30 – 7.24 (m, 1H), 7.24 – 7.20 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.06 (dd, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.65 (d, 2H), 3.22 – 3.14 (m, 2H), 3.14 – 3.04 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.94 – 2.82 (m, 2H), 2.70 – 2.54 (m, 2H), 2.36 – 1.94 (m, 5H), 1.87 – 1.58 (m, 4H), 1.35 – 1.18 (m, 3H).
實施例6：製備化合物6的三氟乙酸鹽
以1A為起始原料，參考實施例1的合成方法，得到化合物6的三氟乙酸鹽(100 mg)。
LCMS m/z =692.3 [M+H] +
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 – 12.09 (m, 1H), 11.06(s, 1H), 10.71 – 10.31(m, 1H), 9.83 – 9.40 (m, 1H), 8.50 – 8.14(m, 1H), 8.19 – 7.90(m, 1H), 7.73 – 7.66(m, 1H), 7.66 – 7.60 (m, 1H), 7.25 – 7.21(m, 1H), 7.19 – 7.14 (m, 1H), 6.86 – 6.79(m, 1H), 6.73 – 6.66 (m, 1H), 5.11 – 5.02 (m, 1H), 4.32 – 4.23 (m, 2H), 3.93 – 3.83 (m, 2H), 3.69 – 3.48 (m, 4H), 3.42 – 3.26 (m, 2H), 3.23 – 3.05 (m, 3H), 2.97 – 2.84 (m, 1H), 2.65 – 2.54 (m, 1H), 2.24 – 1.92 (m, 5H).
實施例7：製備化合物7
將6A(180 mg, 0.34 mmol)加入氯化氫的1,4-二氧六環(8 mL, 4 mol/L)溶液中，室溫反應1h。真空濃縮，加入碳酸氫鈉(0.11 g, 1.31 mmol)，6B (0.14 g, 0.51 mmol)和DMSO(10 mL)，100℃攪拌4h。冷卻至室溫，加入20 mL水，乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製備矽膠板純化(二氯甲烷：甲醇(V:V)=10:1)得化合物7(60 mg，產率：26%)。
LCMS m/z =692.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 – 12.82 (m, 1H), 12.29 – 12.05 (m, 1H), 11.06 (s, 1H), 10.73 – 10.32 (m, 1H), 8.35 – 8.07 (m, 1H), 8.00 – 7.84 (m, 1H), 7.71 – 7.47 (m, 2H), 7.30 – 6.97 (m, 3H), 6.90 – 6.72 (m, 1H), 5.14 – 5.00 (m, 1H), 4.52 – 4.23 (m, 2H), 4.04 – 3.82 (m, 2H), 3.26 – 2.93 (m, 4H), 2.93 – 2.82 (m, 2H), 2.80 – 2.51 (m, 5H), 2.10 – 1.80 (m, 5H).
實施例8：製備化合物8
將6A(180 mg, 0.34 mmol)加入氯化氫的1,4-二氧六環(10 mL, 4 mol/L)溶液中，室溫反應1h，真空濃縮，加入碳酸氫鈉(286 mg, 3.40 mmol)，8A(150 mg, 0.51 mmol)和DMSO(10 mL)，80℃攪拌2h。冷卻至室溫，加入20 mL水，乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗滌(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製備矽膠板純化(二氯甲烷：甲醇(V:V)=10:1)得化合物8(70 mg，產率：29%)
LCMS m/z =710.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.09 – 12.81 (m, 1H), 12.35 – 12.07 (m, 1H), 11.07 (s, 1H), 10.72 – 10.31 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 – 7.48 (m, 2H), 7.26 – 7.02 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 5.07 (dd, 1H), 4.43 – 4.18 (m, 2H), 4.00 – 3.73 (m, 2H), 3.15 – 2.94 (m, 2H), 2.95 – 2.82 (m, 2H), 2.79 – 2.53 (m, 4H), 2.50 – 2.43 (m, 2H), 2.20 – 1.98 (m, 3H), 1.97 – 1.75 (m, 3H).
實施例9：製備化合物9
以1A為起始原料，參考實施例1的合成方法，得到化合物9(18 mg)，精製方法採用矽膠板(DCM:MeOH=10:1)。
LCMS m/z = 706.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.17 – 12.80 (m, 1H), 12.38 – 12.03 (m, 1H), 11.06 (s, 1H), 10.72 – 10.33 (m, 1H), 8.34 – 8.14 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.81 – 7.53 (m, 2H), 7.32 – 7.05 (m, 2H), 6.99 – 6.75 (m, 2H), 5.06 (dd, 1H), 3.92 – 3.49 (m, 4H), 3.50 – 3.38 (m, 1H), 3.13 – 2.99 (m, 1H), 3.00 – 2.77 (m, 2H), 2.72 – 2.54 (m, 3H), 2.37 – 1.73 (m, 10H), 1.19 (t, 1H).
實施例10：製備化合物10
1A(200 mg，0.43 mmol)加入氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 10 mL)中,室溫反應1h。真空濃縮，加入1,4-二氧六環(10 mL)和氨水(1 mL)，濃縮，真空乾燥，向此濃縮物中加入DMA (10 mL)，10A (185 mg, 0.64 mmol) (參照專利US20190192668合成所得)，醋酸(26 mg, 0.43 mmol)和4Å分子篩(500 mg)，室溫攪拌2h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (182 mg , 0.86 mmol)，室溫反應過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇(V:V)=30:1)得化合物10(57 mg, 收率：21%)。
LCMS m/z = 638.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.02 – 12.81 (m, 1H), 12.27 – 12.05 (m, 1H), 11.08 (s, 1H), 10.67 – 10.33 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 – 7.83 (m, 1H), 7.69 – 7.55 (m, 1H), 7.23 – 7.17 (m, 1H), 7.15 – 7.04 (m, 2H), 7.01 – 6.90 (m, 2H), 5.39 (dd, 1H), 3.77 – 3.67 (m, 5H), 3.04 – 2.95 (m, 2H), 2.95 – 2.84 (m, 1H), 2.82 – 2.59 (m, 3H), 2.21 – 2.08 (m, 2H), 2.09 – 1.97 (m, 1H), 1.94 – 1.69 (m, 4H).
實施例11：製備化合物11
第一步：11I的製備
將11H(400 mg, 1.03 mmol)(合成方法參考專利WO2016205942A1)和11G(194 mg, 1.13 mmol)溶於無水THF(15 mL)，氮氣置換3次，加熱至40℃，氮氣保護逐滴滴加LiHMDS的THF溶液(10.3 mL, 1 mol/L)，40℃反應2h，80℃反應2h。冷卻至室溫，加入飽和氯化銨溶液(30 mL)淬滅，用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(流動相：二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1-5/1)得到11I(325 mg，收率:61％)。
LCMS m/z = 515.0 [M+1] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.81 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 10.55 (br. s, 1H), 8.48 – 8.43 (m, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.56 – 7.43 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.26 – 7.12 (m, 1H), 6.95 – 6.88 (m, 1H), 3.54 – 3.45 (m, 4H), 3.11 – 2.99 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
第二步：11J的鹽酸鹽的製備
將11I(325 mg, 0.63 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)中，加入氯化氫的二氧六環溶液(4 M, 15 mL), 室溫反應3h。減壓濃縮得到11J的鹽酸鹽粗品(320 mg)。
第三步：11L的製備
將上步所得11J的鹽酸鹽粗品(320 mg)和11K(286 mg, 1.54 mmol)溶於DMA (10 mL)中，加入冰乙酸(5 mg, 0.08 mmol)，30℃反應1h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(490 mg, 2.31 mmol)，30℃反應過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，用乙酸乙酯萃取(30 mL x 3)，有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，殘留物用矽膠柱層析純化(流動相：二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1 - 10/1)，得到11L(255 mg，兩步收率：69％)。
LCMS m/z = 584.2 [M+1] +
第四步：11M的鹽酸鹽的製備
將11L(250 mg, 0.43 mmol)溶於1,4-二氧六環(15 mL)中，加入氯化氫的二氧六環溶液(4 M, 15 mL)，室溫反應過夜。減壓濃縮得到11M的鹽酸鹽粗品(250 mg)。
第五步：化合物11的製備
將 11M的鹽酸鹽粗品(250 mg)和中間體1(266 mg, 0.96 mmol)溶於DMSO(10 mL)中，加入DIPEA(187 mg，1.45 mmol)，80℃反應3h。反應完後冷卻至室溫，加入水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取，有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，濃縮物用prep-HPLC(製備方法2) 得到化合物11(55 mg，兩步收率:17％)。
LCMS m/z = 740.2 [M+1] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.78 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.56 (br. s, 1H), 8.53 – 8.39 (m, 1H), 8.00 – 7.57 (m, 2H), 7.55 – 7.40 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 – 7.07 (m, 1H), 6.95 – 6.85 (m, 1H), 6.82 – 6.74 (m, 1H), 6.69 – 6.60 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.21 – 4.11 (m, 2H), 3.78 – 3.68 (m, 2H), 3.20 – 2.98 (m, 5H), 2.95 – 2.81 (m, 1H), 2.75 – 2.53 (m, 8H), 2.06 – 1.96 (m, 1H).
實施例12：製備化合物12
第一步：12B的製備
將 11G(308 mg， 1.80 mmol)和12A(700 mg, 1.80 mmol)(參照專利CN109721620合成所得)溶於無水THF(20 mL)，氮氣置換3次，加熱反應液到40 ℃，在氮氣的保護下，加入LiHMDS的THF溶液(18 mL, 1 mol/L)，40℃反應2h，80℃反應2h。冷卻至室溫，加入飽和氯化銨溶液(40 mL)淬滅，用二氯甲烷(50 mL×3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，矽膠柱色譜純化(洗脫劑：乙酸乙酯)得12B(222 mg, 產率:24％)
LCMS m/z = 515.1 [M+H] +
第二步：12C的製備
參考實施例3第一步反應條件，12B先脫Boc，進一步與 進行還原胺化反應得到12C(130 mg)。
LCMS m/z = 584.2 [M+H] +
第三步：化合物12的製備
參考實施例7反應條件，12C先脫Boc，進一步與中間體1進行親核取代反應得到化合物12(30 mg)。
LCMS m/z = 739.8 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.27 – 12.96 (m, 1H), 12.05 – 11.78 (m, 1H), 11.06 (s, 1H), 10.70 – 10.15 (m, 1H), 8.62 – 8.40 (m, 1H), 8.21 – 7.81 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.44 – 7.24 (m, 1H), 7.22 – 6.97 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.31 – 4.04 (m, 2H), 3.89 – 3.60 (m, 2H), 3.11 – 2.81 (m, 4H), 2.81 – 2.53 (m, 5H), 2.29 – 1.94 (m, 3H), 1.94 – 1.70 (m, 4H).
實施例13：
第一步：13A的製備
將2,6-雙(苄氧基)-3-溴吡啶 (5.0 g, 13.50 mmol)、聯硼酸頻那醇酯(5.14 g, 20.24 mmol)和醋酸鉀(2.65 g, 27.0 mmol)加入乾燥1,4-二氧六環(20mL)中，加入Pd(dppf)Cl 2·DCM (1.10 g, 1.35 mmol)，氮氣保護100℃反應過夜。冷卻至室溫，矽藻土抽濾，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V) =1/20)得13A (4 g，收率：71%)。
LCMS m/z = 418.2 [M+H] +
第二步：13C的製備
氮氣保護下將13B (1.5 g, 4.75 mmol)(參照專利CN113512025合成)、13A (2.97 g, 7.12 mmol)、Pd(dppf)Cl 2·DCM(0.78 g, 0.96 mmol)，碳酸銫(3.10 g, 9.5 mmol)加入1,4-二氧六環(45mL)和水(10mL)中，105℃反應3 h。冷卻至室溫，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL ×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5)得13C (1.06 g，收率：46.5%)。
LCMS m/z = 480.1 [M+H] +
第三步：13D的製備
將13C (700 mg, 1.46 mmol)溶於無水THF (20mL)中，加入四氫鋁鋰 (166 mg, 4.37 mmol)，室溫反應1h。加入水(2mL)，矽藻土抽濾，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化 (乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/1)，得到13D (580 mg，收率：88%)
LCMS m/z = 452.2 [M+H] +
第四步：13E的製備
將13D (600 mg , 1.33 mmol )溶於THF(30mL)中，加入三乙胺 (673 mg , 6.65 mmol)，室溫攪拌10min，加入叔丁基二甲矽基三氟甲磺酸酯 (879 mg , 3.33 mmol)，室溫反應1h。濃縮，矽膠柱色譜純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/5)得13E (630 mg，收率：84%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.84 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.22 – 7.14 (m, 5H), 6.90 (dd, J= 8.1, 7.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.01 (s, 2 H), 4.37 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (s, 6 H).
第五步：13F的製備
將13E (630 mg , 1.11 mmol)溶於乙醇(30mL)中，加入10%鈀碳(55%水)(1 g)，氫氣置換三次，室溫反應過夜。矽藻土抽濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(乙酸乙酯/石油醚(V/V)=1/1)得 13F (197 mg，收率：46%)。
LCMS m/z = 388.2 [M+H] +
第六步：13G的製備
將13F (197 mg, 0.51 mmol)溶於THF(5mL)中，加入四丁基氟化銨的THF溶液(2.55 mL， 1 mol/L)，室溫反應1h。加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得13G。
LCMS m/z = 274.1 [M+H] +
第七步：13H的製備
將上一步13G溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入戴斯-馬丁氧化劑(432 mg， 1.02 mmol)，室溫反應1h。矽藻土抽濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(甲醇/二氯甲烷(V/V)=1/20)得13H (100 mg，兩步收率：72%)。
LCMS m/z = 272.1 [M+H] +
第八步：化合物13的製備
以1A+13H為起始原料，參考實施例10的合成方法，得到化合物13(85 mg)。
LCMS m/z = 622.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.04 – 12.82 (m, 1H), 12.30 – 12.09 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.65 – 10.31 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74 – 7.52 (m, 2H), 7.32 – 7.11 (m, 2H), 7.10 – 6.96 (m, 2H), 4.44 – 4.30 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.08 – 2.91 (m, 2H), 2.85 – 2.71 (m, 1H), 2.71 – 2.59 (m, 2H), 2.36 (ddd, 1H), 2.26 – 2.08 (m, 3H), 1.93 – 1.69 (m, 4H).
實施例14：製備化合物14
以14A為起始原料，參考實施例1的合成方法，得到化合物14(20 mg)，採用prep-HPLC製備(製備方法2)精製。
LCMS m/z = 691.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.71 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 10.80 – 10.59 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 – 7.42 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.08 – 7.01 (m, 1H), 6.83 – 6.74 (m, 1H), 6.69 – 6.59 (m, 1H), 5.11 – 5.01 (m, 1H), 4.23 – 4.12 (m, 2H), 3.75 – 3.67 (m, 2H), 3.08 – 2.84 (m, 4H), 2.68 – 2.55 (m, 4H), 2.18 – 1.93 (m, 4H), 1.83 – 1.68 (m, 4H).
實施例15：化合物15的製備
以6A為起始原料，參考實施例10的合成方法，得到化合物15(28 mg)。
LCMS m/z = 707.3 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CF 3COOD) δ 8.63 – 8.49 (m, 1H), 7.74 – 7.58 (m, 1H), 7.57 – 7.21 (m, 5H), 5.83 – 5.43 (m, 1H), 5.20 – 4.90 (m, 2H), 4.86 – 4.37 (m, 4H), 4.11 – 3.65 (m, 8H), 3.63 – 3.43 (m, 2H), 3.24 – 3.10 (m, 2H), 3.07 – 2.92 (m, 1H), 2.73 – 2.33 (m, 4H), 1.36 – 1.22 (m, 2H).
實施例16：製備化合物16
第一步：16B的製備
將16A(3 g, 17.35 mmol)，2,7-二氮螺環[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(4.71 g, 20.82 mmol)和碳酸鉀(7.19 g, 52.05 mmol)加入DMF(20 mL)中，氮氣保護110℃反應過夜。冷卻至室溫，倒入100 mL冰水中，抽濾，濾餅用矽膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇=20:1)得16B (4.2g, 產率:67％)。
LCMS m/z = 363.2 [M+H] +
第二步：16C的製備
將16B (4.2 g, 11.59 mmol)加入無水乙醇(100mL)中，加入10%鈀碳(6 g)，氫氣置換三次，40℃反應3h。加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(5.67 g, 28.98 mmol)，氮氣保護85℃反應過夜。冷卻至室溫，矽藻土抽濾，濃縮濾液，將濃縮物用矽膠柱色譜純化(流動相：二氯甲烷：甲醇=20:1)得16C (3.42 g, 產率:69％)。
LCMS m/z = 429.3 [M+H] +
第三步：16D的製備
將2-氨基噻吩-3-腈(0.41g， 3.31 mmol)和16C(1.42 g, 3.31 mmol)溶於無水THF(15 mL)，氮氣置換3次，加熱至40℃，氮氣保護加入LiHMDS的THF溶液(16.55 mL, 1 mol/L)，40℃反應2h，80℃反應2h。冷卻至室溫，加入飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅，分離有機層，水層用二氯甲烷(40 mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，加入甲醇(20mL)和甲基叔丁基醚(20mL)打漿，抽濾收集固體，乾燥得16D (1.5 g, 產率:89％)。
LCMS m/z = 507.2 [M+H] +
第四步：化合物16的製備
以16D為起始原料，參考實施例8的合成方法，得到化合物16(120 mg)。
LCMS m/z = 663.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.72 – 12.53 (m, 1H), 12.03 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.82 – 10.46 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.54 – 7.41 (m, 1H), 7.27 – 7.10 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.05 (dd, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.22 – 3.02 (m, 4H), 2.98 – 2.80 (m, 1H), 2.68 – 2.53 (m, 2H), 2.12 – 1.80 (m, 5H).
實施例17：製備化合物17
第一步：17A的製備
將12A(1000 mg, 2.57 mmol)和2-氨基-5,6-二氫-4H-環戊烯並噻吩-3-甲腈(420 mg, 2.56 mmol)加入無水THF(5 mL)，氮氣置換3次，40℃攪拌12分鐘，氮氣保護逐滴滴加LiHMDS的THF溶液(25 mL, 1 mol/L)，80℃反應2h。冷卻至室溫，加入飽和氯化銨溶液(50 mL)淬滅，用二氯甲烷(50 mL x 2)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(流動相：二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1-10/1)得到17A(1000 mg，收率:77％)。
LCMS m/z = 507.3 [M+1] +
第二步：17B的製備
將17A(1000 mg, 1.97 mmol)溶於甲醇(2 mL)中，加入氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 10 mL)，室溫反應2h，減壓濃縮。向濃縮物中加入甲醇(10 mL)和三乙胺(1 mL)，再次減壓濃縮。向此濃縮物中依次加入DMA (10 mL)，3-甲醯基氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(730 mg, 3.94 mmol)，醋酸(60 mg, 1.00 mmol)，40℃攪拌2h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1260 mg, 5.94 mmol)，繼續在40℃反應4h。冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)和乙酸乙酯(20 mL)，分離有機相並減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(流動相：二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1-10/1)得到17B (380 mg, 收率：33%)。
LCMS m/z =576.3 [M+H] +
第三步：化合物17的製備
17B(300 mg，0.52 mmol)加入氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 5 mL),室溫反應2h。真空濃縮，向此濃縮物中依次加入DMSO (10 mL)，DIPEA(340 mg, 2.64 mmol)，中間體1 (180 mg, 0.65 mmol)，100℃攪拌2h。冷卻至室溫，將反應混合物緩慢倒入冰水(20 mL)中，抽濾並收集固體。濾餅繼續用製備HPLC(製備方法2)得到化合物17 (20 mg, 收率：5%)。
LCMS m/z = 732.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.09 – 12.85 (m, 1H), 12.28 – 12.03 (m, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.68 – 10.37 (m, 1H), 7.97 – 7.81 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.18 – 7.04 (m, 1H), 6.96 – 6.83 (m, 1H), 6.83 – 6.72 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.09 – 5.01 (m, 1H), 4.22 – 4.06 (m, 2H), 3.79 – 3.68 (m, 2H), 3.17 – 2.93 (m, 5H), 2.92 – 2.53 (m, 8H), 2.48 – 2.41 (m, 2H), 2.23 – 1.76 (m, 7H).
實施例18：製備化合物18
16D(250 mg，0.49 mmol)加入氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 10 mL)中,室溫反應1h。真空濃縮，向此濃縮物中加入DMF (10 mL)、18A (258 mg, 0.73mmol )(參照WO2021170109合成)和碳酸氫鈉(412 mg, 4.9 mmol)，50℃反應過夜。後冷卻至室溫，加入水(30 mL)稀釋，乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇=10:1)，粗品進一步用製備HPLC(製備方法2)化合物18(14 mg，產率：4%)。
LCMS m/z = 339.2 [(M+2H)/2] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.66 – 12.50 (m, 1H), 12.06 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 10.82 – 10.49 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 – 7.84 (m, 1H), 7.84 – 7.77 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.51 – 7.37 (m, 1H), 7.23 – 7.07 (m, 2H), 6.92 – 6.83 (m, 1H), 5.14 (dd, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.15 – 2.98 (m, 8H), 2.95 – 2.82 (m, 1H), 2.69 – 2.53 (m, 2H), 2.12 – 1.99 (m, 1H), 1.86 (t, 4H).
實施例19：製備化合物19
參考化合物16的合成方法，以16A為起始原料得到化合物19(100 mg)，終產物採用prep-HPLC製備(製備方法2)精製。
LCMS m/z = 691.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.59 (d, 1H), 12.18 – 11.95 (m, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.80 – 10.48 (m, 1H), 8.04 – 7.85 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 – 7.41 (m, 1H), 7.35 – 7.30 (m, 1H), 7.27 – 7.11 (m, 3H), 6.94 – 6.87 (m, 1H), 5.06 (dd, 1H), 3.60 – 3.42 (m, 4H), 3.21 – 3.08 (m, 4H), 2.96 – 2.81 (m, 1H), 2.72 – 2.53 (m, 2H), 2.06 – 1.96 (m, 1H), 1.71 – 1.56 (m, 8H).
實施例20：製備化合物20的三氟乙酸鹽
第一步：20A的製備
24A(350 mg，0.65 mmol)加入氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 10.83 mL),室溫反應1h。真空濃縮，加入DMF(20 mL)，1,2-二氟-4-硝基苯 (207 mg, 1.3mmol )和碳酸氫鈉(0.55 g, 6.5 mmol)，80℃反應4 h。冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮，矽膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇=20:1)得20A(250 mg，產率：68%)。
LCMS m/z = 575.2 [M+H] +
第二步：20B的製備
20A(140 mg，0.24 mmol)溶於THF(5mL)和甲醇(5mL)中，加入鈀碳(10%)(300mg)，氫氣置換三次，氫氣氛圍下室溫反應過夜，矽藻土抽濾，濃縮得20B(120 mg，產率：92%)。
LCMS m/z = 273.2 [(M+2H)/2] +
第三步：化合物20的三氟乙酸鹽的製備
將 20B(120 mg，0.22 mmol)，3-溴哌啶-2,6-二酮(63 mg，0.33 mmol)和碳酸氫鈉(55 mg，0.66 mmol)加入無水DMF(2mL)中，80℃反應20h。加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠製備板純化(二氯甲烷：甲醇=8：1)，粗品繼續用製備HPLC(製備方法1)純化得化合物20的三氟乙酸鹽(5mg)。
LCMS m/z = 656.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.11 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.32 – 7.23 (m, 1H), 7.24 – 6.91 (m, 3H), 6.52 (d, 1H), 6.48 – 6.35 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.89 – 3.70 (m, 2H), 3.31 – 3.20 (m, 4H), 3.21 – 3.10 (m, 3H), 3.09 – 2.91 (m, 2H), 2.80 – 2.53 (m, 3H), 2.15 – 2.05 (m, 1H), 2.04 – 1.94 (m, 1H), 1.91 – 1.75 (m, 1H).
實施例21：化合物21的製備
第一步：21C的製備
將21A(399 mg，2.02 mmol)加入醋酸/水(13 mL ，(V/V)=10/3)中，125℃微波反應2h。冷卻至室溫，加入21B(768 mg，2.63 mmol)(合成方法參考專利WO2016205942A1)，室溫反應2h。加飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取，有機相減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化(流動相：甲醇/二氯甲烷(V/V)=0-6%)得到21C(400 mg，產率：44%)。
LCMS m/z = 452.4 [M+H] +
第二步：化合物21E的製備
將21C(400 mg, 0.89 mmol)加入到氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 10 mL)中，室溫下反應1 h，減壓濃縮。向濃縮物中加入甲醇(10 mL)和三乙胺(1 mL)，然後再次減壓濃縮。向此濃縮物中加入DMA (10 mL)、醋酸(11 mg, 0.18 mmol)、21D (330 mg, 1.78 mmol)。室溫攪拌2h，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(380 mg, 1.79 mmol)，室溫反應12h。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有機相減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化(流動相：甲醇/二氯甲烷(V/V)=0-6%)得到21E (150 mg, 收率：33%)。
LCMS m/z = 521.6 [M+H] +
第三步：化合物21的製備
將21E(150 mg，0.29 mmol)加入到氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 10 mL)中，室溫下反應1 h，減壓濃縮，將濃縮物加入到DMSO(8 mL)中，加入21F(104 mg，0.38 mmol)和DIPEA(225 mg, 1.74 mmol)，90℃反應2h。冷卻至室溫，加入水(20mL)，抽濾，將濾餅乾燥，通過薄層色譜製備板純化(甲醇/二氯甲烷(V/V)=1/10)，得到化合物21(30 mg, 收率：15%)。
LCMS m/z = 677.8 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.06 – 12.77 (m, 1H), 12.52 – 12.29 (m, 1H), 11.07 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 – 7.39 (m, 1H), 7.24 – 7.03 (m, 2H), 6.99 – 6.88 (m, 1H), 6.84 – 6.74 (m, 1H), 6.71 – 6.59 (m, 1H), 5.06 (dd, 1H), 4.23 – 4.09 (m, 2H), 3.79 – 3.61 (m, 2H), 3.17 – 3.00 (m, 5H), 2.93 – 2.82 (m, 1H), 2.71 – 2.64 (m, 2H), 2.63 – 2.51 (m, 6H), 2.11 – 1.92 (m, 1H).
實施例22：化合物22的製備
第一步：22B的製備
23F(300 mg，0.64 mmol)加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 20 mL)，室溫反應2h。真空濃縮，向濃縮物中加入1,4-二氧六環(20 mL)和三乙胺(1 mL)，再次減壓濃縮。向此濃縮物中加入DMA (10 mL)，22A (306 mg, 1.28 mmol)和乙酸(38 mg, 0.63 mmol)，80℃反應1h，冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(407 mg, 1.92 mmol)，室溫反應過夜。加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮，矽膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇(V:V)=10:1)得22B (200 mg, 收率：53%)。
LCMS m/z =590.7 [M+H] +
第二步：化合物22的製備
參考化合物7反應條件，22B先脫Boc，進一步與中間體1進行親核取代反應得到化合物22(50 mg)，採用prep-HPLC製備(製備方法2)精製。
LCMS m/z = 746.8 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.69 – 12.52 (m, 1H), 12.07 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.82 – 10.48 (m, 1H), 8.16 – 7.78 (m, 1H), 7.70 – 7.61 (m, 1H), 7.61 – 7.55 (m, 1H), 7.55 – 7.39 (m, 1H), 7.38 – 7.29 (m, 1H), 7.28 – 7.06 (m, 3H), 6.95 – 6.82 (m, 1H), 5.06 (dd, 1H), 3.53 – 3.34 (m, 4H), 3.21 – 2.99 (m, 4H), 2.97 – 2.71 (m, 2H), 2.65 – 2.53 (m, 2H), 2.47 – 2.30 (m, 4H), 2.13 – 1.94 (m, 3H), 1.75 – 1.47 (m, 6H).
實施例23：化合物23的製備
第一步：23A的三氟乙酸鹽的製備
將3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.5 g，2.67 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，再緩慢加入三氟乙酸(10 mL)。室溫反應1h。真空濃縮，得到23A的三氟乙酸鹽(0.5 g)。
第二步：23B的製備
氮氣保護下，在茄型瓶中加入23A的三氟乙酸鹽和碳酸鉀(1.73 g，12.5 mmol)，室溫攪拌0.5h，再加入1-溴-4-碘苯(0.71 g，2.5 mmol)、L-脯氨酸(0. 12 g，1.0 mmol)、碘化亞銅(0. 095 g，0.5 mmol)和DMSO(10 mL)，氮氣置換三次，90 oC過夜反應。加入20 mL水，並用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯(V:V)=5:1)得化合物23B(0.41g，兩步產率：63%)。
LCMS m/z = 242.1 [M+H] +
第三步：23C的製備
氮氣保護下，將23B(0.1 g, 0.41 mmol)、23B-1 (0.26 g，0.61 mmol)溶於4 mL二氧六環和2 mL水中，加入Pd(dppf)Cl 2·DCM (0.033 g，0.041 mmol)和碳酸銫(0.4 g，1.23 mmol)，氮氣置換三次，100℃反應過夜。冷卻至室溫，加入10 mL水，並用二氯甲烷(3×20mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇(V:V)=20:1)得23C(0.064g, 收率：34%)。
LCMS m/z = 453.2 [M+H] +
第四步：23D的製備
將23C(0.064 g , 0.14 mmol)、10%鈀碳(0.09 g)加入到5 mL甲醇中，氫氣置換三次，30°C過夜反應。冷卻至室溫，用矽藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到23D。
LCMS m/z = 275.1 [M+H] +
第五步：23E的製備
將上一步得到的23D溶於二氯甲烷(3 mL)中，加入戴斯-馬丁氧化劑(66 mg，0.16 mmol)，室溫反應1h。矽藻土抽濾，濃縮，薄層色譜板純化(甲醇/二氯甲烷(V/V)=1/20)得23E (27 mg，兩步收率：71%)。
LCMS m/z = 273.1 [M+H] +
第六步：化合物23的製備
23F（56 mg，0.13 mmol）(參照專利WO2016205942合成所得)加入氯化氫的二氧六環溶液（4 mol/L, 5mL），室溫反應1h。後真空濃縮，加入1,4-二氧六環（10 mL）和三乙胺（0.5 mL），真空濃縮。向此濃縮物中加入DMA (5 mL)，23E (33 mg, 0.12 mmol)，醋酸(72 mg, 0.12 mmol)，室溫攪拌2h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (33 mg, 0.16 mmol)，室溫反應過夜。加入10 mL水，並用乙酸乙酯萃取（3×10mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，薄層色譜矽膠板純化（二氯甲烷：甲醇(V:V)=15:1），得到的產品進一步製備液相純化（儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18(19mm×150mm）；流動相組成：流動相A：乙腈，流動相B：水(含0.05%氨水))，將所得製備液加入飽和碳酸氫鈉水溶液（10mL）中並用二氯甲烷（30mL x 3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到化合物23（6 mg, 收率：8%）。
LCMS m/z = 623.3 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.68 – 12.54 (m, 1H), 12.08 (s, 1H), 10.80 – 10.55 (m, 2H), 8.08 – 7.89 (m, 1H), 7.62 – 7.56 (m, 1H), 7.54 – 7.40 (m, 1H), 7.23 – 7.08 (m, 2H), 7.04 – 6.96 (m, 2H), 6.93 – 6.86 (m, 1H), 6.46 – 6.35 (m, 2H), 4.00 – 3.89 (m, 2H), 3.69 (dd, 1H), 3.51 – 3.42 (m, 2H), 3.17 – 3.05 (m, 4H), 3.02 – 2.91 (m, 1H), 2.71 – 2.54 (m, 7H), 2.48 – 2.40 (m, 1H), 2.17 – 2.08 (m, 1H), 2.05 – 1.96 (m, 1H).
實施例24：製備化合物24
參考實施例3第一步反應條件，23F先脫Boc，進一步與 進行還原胺化反應得到24A(230 mg)。
LCMS m/z = 536.3 [M+H] +
參考化合物7的製備方法，24A先脫Boc，進一步與中間體1進行親核取代反應得到化合物24(60mg)，採用prep-HPLC製備(製備方法2)精製。
LCMS m/z = 692.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.68 – 12.53 (m, 1H), 12.08 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.79 – 10.52 (m, 1H), 8.08 – 7.87 (m, 1H), 7.70 – 7.55 (m, 2H), 7.55 – 7.38 (m, 1H), 7.26 – 7.07 (m, 2H), 6.97 – 6.84 (m, 1H), 6.81 – 6.72 (m, 1H), 6.70 – 6.59 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.26 – 4.06 (m, 2H), 3.81 – 3.62 (m, 2H), 3.21 – 2.98 (m, 5H), 2.97 – 2.79 (m, 1H), 2.78 – 2.52 (m, 8H), 2.07 – 1.94 (m, 1H).
實施例25：製備化合物25
第一步：25B的製備
將25A(340 mg, 0.88 mmol)(參照專利CN109721620合成所得)和11G(150 mg, 0.88 mmol)溶於無水THF(5 mL)中，氮氣置換3次，40 攪拌12分鐘，在氮氣保護下逐滴滴加LiHMDS的THF溶液(8.8 mL, 1 mol/L)，60℃反應5h。冷卻至室溫，加入水(50 mL)淬滅，用乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，向殘留物加入乙酸乙酯(10 mL)打漿並抽濾，將抽濾所得固體旋乾，得到25B(350 mg，收率:78％)。
LCMS m/z = 514.2 [M+1] +
第二步：25C的製備
參考17B的製備方法，25B先脫Boc，進一步與 進行還原胺化反應得到25C(230 mg)。
LCMS m/z =583.1 [M+H] +
第三步：化合物25的製備
參考化合物17的製備方法，25C先脫Boc，進一步與中間體1發生親核取代反應的到化合物25 (40 mg)。
LCMS m/z = 739.8 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.94 (s, 1H), 11.62 – 10.19 (m, 2H), 8.55 – 8.37 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 – 7.40 (m, 2H), 7.35 – 7.25 (m, 1H), 7.12 – 6.95 (m, 1H), 6.83 – 6.74 (m, 1H), 6.71 – 6.60 (m, 1H), 5.12 – 4.99 (dd, 1H), 4.21 – 4.08 (m, 2H), 3.74 – 3.63 (m, 2H), 3.07 – 2.84 (m, 4H), 2.69 – 2.52 (m, 5H), 2.16 – 2.00 (m, 3H), 1.86 – 1.66 (m, 4H).
實施例26：製備化合物26
第一步：化合物26的製備
將23F(313 mg, 0.67 mmol)溶於甲醇(5 mL)中，加入鹽酸-1,4-二氧六環溶液(5 mL, 4 M)，室溫攪拌2h。減壓濃縮，加入二氯甲烷(10 mL)和三乙胺(3 mL)攪拌3分鐘，減壓濃縮後加入26A (合成方法見WO 2022012622A1)(150 mg, 0.56 mmol)、DMA (10 mL)、醋酸(33.63 mg，0.56 mmol)和4Å分子篩(100 mg)，室溫攪拌2h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(178.03 mg, 0.84 mmol)，室溫攪拌過夜。加入乙酸乙酯(30 mL)和水(50 mL)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮後用製備液相純化製備方法7)，得到化合物26(7 mg，收率：2%)。
LCMS m/z = 618.4 [M+1] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.61 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 11.05 – 10.46 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.23 – 7.01 (m, 4H), 6.94 – 6.86 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.16 – 3.08 (m, 4H), 2.88 – 2.74 (m, 3H), 2.69 – 2.57 (m, 6H), 2.19 – 2.06 (m, 1H), 2.05 – 1.96 (m, 1H), 1.32 – 1.18 (m, 1H).
實施例27：製備化合物27
第一步：27B的製備
將27A(1 g, 4.80mmol)、碳酸氫鈉(1.21 g, 14.40 mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.68 g, 14.40 mmol)溶於DMSO(20 mL)中，140℃反應5h。冷卻至室溫，加入水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取，有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)=100/1 - 10/1)，得到27B(1.24 g，收率：72%)。
LCMS m/z = 303.1 [M+1-isobutene] +
第二步至第五步的合成方法參考化合物19和化合物11的製備得化合物27(37 mg)。
LCMS m/z = 728.2 [M+1] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.13 – 12.92 (m, 1H), 12.30 – 12.10 (m, 1H), 11.07 (s, 1H), 10.51 – 10.17 (m, 1H), 8.30 – 8.05 (m, 1H), 7.74 – 7.51 (m, 2H), 7.42 – 7.28 (m, 1H), 7.27 – 7.12 (m, 1H), 6.90 – 6.72 (m, 1H), 6.72 – 6.59 (m, 1H), 5.16 – 4.96 (m, 1H), 4.27 – 4.08 (m, 2H), 3.83 – 3.64 (m, 2H), 3.23 – 3.10 (m, 4H), 3.10 – 2.99 (m, 1H), 2.95 – 2.79 (m, 1H), 2.73 – 2.64 (m, 2H), 2.64 – 2.51 (m, 6H), 2.07 – 1.96 (m, 1H).
實施例28：製備化合物28
第一步：28B的製備
將28A(5.53 g, 29.01 mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.81 g, 58.02 mmol)和碳酸氫鈉(7.31 g, 87.03 mmol)加入DMSO(300 mL)中， 140℃反應6h。冷卻至室溫，倒入500 mL冰水中，抽濾收集固體，水洗滌，二氯甲烷(200mL)複溶，分去水層，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，二氯甲烷/正己烷(v/v=1/1)(100mL)打漿，抽濾收集固體得28B (7.18g, 產率:73％)。
LCMS m/z = 341.20 [M+H] +
第二步至第五步的合成方法參考化合物19和化合物11製備得到化合物28(23 mg)。
終產物後處理方法：反應液倒入甲基叔丁基醚/甲醇(50mL/10mL)中，抽濾收集固體，固體進一步用製備HPLC(製備方法2)。
LCMS m/z = 758.1 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.98 – 12.85 (m, 1H), 11.82 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.43 (br. s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.00 – 7.56 (m, 2H), 7.53 – 7.22 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.71 – 6.60 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.25 – 4.08 (m, 2H), 3.82 – 3.66 (m, 2H), 3.12 – 2.95 (m, 5H), 2.94 – 2.81 (m, 1H), 2.78 – 2.53 (m, 8H), 2.05 – 1.98 (m, 1H).
實施例29：製備化合物29
以1A為起始原料，參考實施例3的合成方法，得到化合物29(8 mg)。
LCMS m/z = 678.2 [M+1] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.12 – 12.85 (m, 1H), 12.38 – 12.03 (m, 1H), 11.20 – 10.96 (m, 1H), 10.73 – 10.52 (m, 1H), 8.27 – 8.06 (m, 1H), 7.92 – 7.86 (m, 1H), 7.70 – 7.64 (m, 1H), 7.63 – 7.56 (m, 1H), 7.23 – 7.15 (m, 1H), 7.10 – 7.04 (m, 1H), 6.83 – 6.79 (m, 1H), 6.71 – 6.65 (m, 1H), 5.13 – 5.03 (m, 1H), 4.22 – 4.11 (m, 2H), 3.98 – 3.86 (m, 2H), 3.03 – 2.95 (m, 2H), 2.92 – 2.83 (m, 1H), 2.78 – 2.72 (m, 1H), 2.64 – 2.53 (m, 3H), 2.09 – 1.98 (m, 3H), 1.95 – 1.76 (m, 4H).
實施例30：製備化合物30
將 1A(150 mg，0.32 mmol)溶於甲醇(5 mL)，加入鹽酸-二氧六環溶液(3 mL, 4 M)，室溫反應1h。減壓濃縮，依次加入DMSO(15 mL)、DIPEA(3 mL)和6B(265.17 mg, 0.96 mmol)，100℃反應3h。冷卻至室溫，加入水(20 mL)，攪拌10分鐘，抽濾，濾餅用製備液相純化(儀器：waters 2767製備色譜柱: SunFire@ Prep C18 (19 mm×150 mm)；流動相組成：乙腈/水(含0.05%的氨水))，得到化合物30(17 mg，收率：9%)。
LCMS m/z = 623.2 [M+1] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.11 – 12.84 (m, 1H), 12.16 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 10.69 – 10.34 (m, 1H), 8.20 (br. s, 1H), 7.98 – 7.88 (m, 1H), 7.76 – 7.59 (m, 2H), 7.45 – 7.31 (m, 2H), 7.24 – 7.09 (m, 2H), 5.11 (dd, 1H), 3.96 – 3.79 (m, 2H), 3.17 – 2.80 (m, 4H), 2.69 – 2.53 (m, 2H), 2.17 – 1.92 (m, 5H).
實施例31：製備化合物31的三氟乙酸鹽
1A(103 mg，0.22 mmol)加入氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 5mL),室溫反應1h。真空濃縮，加入1,4-二氧六環(5 mL)和氨水(0.2 mL)，真空濃縮。向此濃縮物中加入DMSO(5 mL)，中間體1 (73 mg, 0.26 mmol)和DIPEA(142 mg, 1.1 mmol)，90℃反應3h。冷卻至室溫，緩慢倒入20 mL冰水中，抽濾，濾餅用製備HPLC(製備方法1)純化得化合物31的三氟乙酸鹽(15 mg)。
LCMS m/z = 623.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.31 (s, 1H), 12.29 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 (s, 1H),7.70 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.45 – 7.38(m, 1H) 7.37 – 7.27 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.29 – 3.08 (m, 3H), 2.98 – 2.84 (m, 1H), 2.71 – 2.53 (m, 2H), 2.15 – 1.82 (m, 5H).
實施例32：製備化合物32
第一步：32A的製備
將11H(0.5 g, 1.29 mmol)(合成方法參考專利WO2016/205942 A1)和3-氨基噻吩-2-甲腈(0.19 g, 1.53 mmol)溶於無水THF(15 mL)，氮氣置換3次，加熱到40℃，氮氣的保護下逐滴滴加LiHMDS的THF溶液(13 mL, 1 mol/L)，40 ℃反應2h，80℃反應2h。冷卻至室溫，加入飽和氯化銨溶液(30 mL)淬滅，用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(流動相：二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1-5/1)得到32A(0.4 g，收率:67％)。
LCMS m/z = 467.2 [M+1] +
第二步：32B的製備
32A(0.4 g，0.86 mmol)加入氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 9 mL),室溫反應1h。真空濃縮，加入二氯甲烷(10 mL)和三乙胺(1 mL)，真空濃縮。向此濃縮物中加入DMA (10 mL)，3-甲醯基氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.21 g, 1.13 mmol)，室溫攪拌1h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.27 g, 1.27 mmol)，室溫反應過夜。加入20 mL水，並用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇(V:V)=30:1)得32B(0.24 g, 收率：52%)。
LCMS m/z = 536.2 [M+H] +
第三步：化合物32的製備
32B(0.24 g，0.45 mmol)加入氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 10 mL)，室溫反應1h。真空濃縮。向此濃縮物中加入DMSO (4 mL)，中間體1(0.16 g, 0.58 mmol)，碳酸氫鈉(0.15 g, 1.79 mmol)，100℃攪拌4 h。冷卻至室溫，將反應混合物緩慢倒入20 mL冰水中，抽濾並收集固體。濾餅繼續用製備HPLC(製備方法2)得到化合物32(90 mg，收率：29%)。
LCMS m/z = 692.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.82 – 12.67 (m, 1H), 11.79 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.60 (br. s, 1H), 7.97 – 7.90 (m, 1H), 7.82 (br. s, 1H), 7.67 – 7.60 (m, 1H), 7.56 – 7.41 (m, 1H), 7.26 – 7.08 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.96 – 6.86 (m, 1H), 6.82 – 6.74 (m, 1H), 6.71 – 6.59 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.23 – 4.09 (m, 2H), 3.84 – 3.65 (m, 2H), 3.19 – 2.97 (m, 5H), 2.97 – 2.81 (m, 1H), 2.75 – 2.53 (m, 8H), 2.05 – 1.95 (m, 1H).
實施例33：製備化合物33
第一步：33A的製備
參考1B的製備方法，11I先脫Boc，進一步與 進行還原胺化反應得到33A(320 mg)。
LCMS m/z = 612.2 [M+H] +
第二步：化合物33的製備
參考化合物11第四步和第五步合成方法，33A先Boc，進一步與中間體1發生親核取代反應得到化合物33(50 mg)。
LCMS m/z = 384.7 [(M+2H)/2] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.82 – 12.72 (m, 1H), 11.85 – 11.74 (m, 1H), 11.06 (s, 1H), 10.54 (br. s, 1H), 8.54 – 8.38 (m, 1H), 7.95 – 7.56 (m, 2H), 7.54 – 7.40 (m, 1H), 7.34 – 7.28 (m, 2H), 7.27 – 7.07 (m, 2H), 6.94 – 6.85 (m, 1H), 5.06 (dd, 1H), 4.11 – 3.98 (m, 2H), 3.18 – 3.06 (m, 4H),3.05 – 2.82 (m, 3H), 2.70 – 2.53 (m, 6H), 2.28 – 2.16 (m, 2H), 2.09 – 1.76 (m, 4H), 1.22 – 1.11 (m, 2H).
實施例34：製備化合物34
第一步：34A的製備
將23F(800 mg, 1.71 mmol)溶於甲醇(10 mL)，加入鹽酸-二氧六環溶液(6 mL, 4 M)，室溫反應1h。減壓濃縮，向濃縮物中加入甲醇(10 mL)和氨水(3 mL)，減壓濃縮。向濃縮物中加入4-甲醯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(729 mg, 3.42 mmol)、DMA (20 mL)和醋酸(103 mg，1.72 mmol)，室溫攪拌2h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(725 mg, 3.42 mmol)，室溫攪拌過夜。加入乙酸乙酯(50 mL)和水(50 mL)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析純化(流動相：二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1-20/1)，得到34A(630 mg，收率：65%)。
LCMS m/z = 564.7 [M+1] +
第二步：化合物34的製備
將34A(250 mg, 0.44 mmol)溶於甲醇(5 mL)，加入鹽酸-二氧六環溶液(5 mL, 4 M)，室溫反應1h。減壓濃縮，向此濃縮物中加入DMSO(20 mL)、DIPEA(5 mL)和中間體1(243 mg, 0.88 mmol)，100℃反應3h。冷卻到室溫，加入水(20 mL)，攪拌5分鐘，抽濾，濾餅用製備液相純化(製備方法7)得到化合物34(50 mg，收率：16%)。
LCMS m/z = 720.2 [M+1] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.62 (s, 1H), 11.98 (br. s, 1H), 11.06 (s, 1H), 10.83 – 10.43 (m, 1H), 7.96 (br.s, 1H), 7.69 – 7.55 (m, 2H), 7.54 – 7.39 (m, 1H), 7.36 – 7.28 (m, 1H), 7.26 – 7.06 (m, 3H), 6.93 – 6.84 (m, 1H), 5.06 (dd, 1H), 4.13 – 3.96 (m, 2H), 3.17 – 3.05 (m, 4H), 3.04 – 2.82 (m, 3H), 2.63 – 2.52 (m, 6H), 2.27 – 2.15 (m, 2H), 2.07 – 1.96 (m, 1H), 1.87 – 1.76 (m, 3H), 1.22 – 1.10 (m, 2H).
實施例35：製備化合物35
24A(100 mg，0.19 mmol)加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 10mL),室溫反應2h，減壓濃縮，向此濃縮物中依次加入DMSO (8 mL)，35A (參照專利WO2021249534A1合成所得) (52 mg, 0.19 mmol)，碳酸氫鈉 (80 mg, 0.95 mmol)，100℃攪拌12 h。冷卻至室溫，加入水(50 mL)，抽濾並收集濾餅，將濾餅乾燥，用製備HPLC(製備方法2)得到化合物35(5 mg，收率：4%)。
LCMS m/z = 691.3 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.68 (s, 1H), 12.03 (br. s, 1H), 10.95 (s, 1H), 10.79 – 10.50 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (br. s, 1H), 7.63 – 7.40 (m, 2H), 7.23 – 7.08 (m, 2H), 6.95 – 6.84 (m, 2H), 6.72 – 6.64 (m, 1H), 5.73 (dd, 1H), 4.22 – 4.07 (m, 2H), 3.76 – 3.63 (m, 2H), 3.16 – 3.05 (m, 5H), 2.94 – 2.86 (m, 1H), 2.75 – 2.56 (m, 8H), 2.14 – 2.05 (m, 1H).
實施例36：製備化合物36
參考化合物25的製備方法，得到化合物36(15 mg)。
LCMS m/z = 710.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.16 – 12.68 (m, 1H), 12.07 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.72 – 10.14 (m, 1H), 7.94 (br. s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.61 – 7.54 (m, 1H), 7.49 – 7.23 (m, 2H), 7.18 – 7.11 (m, 1H), 6.83 – 6.75 (m, 1H), 6.68 – 6.60 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.21 – 4.10 (m, 2H), 3.79 – 3.65 (m, 2H), 3.10 – 2.95 (m, 5H), 2.93 – 2.82 (m, 1H), 2.73 – 2.65 (m, 2H), 2.65 – 2.52 (m, 6H), 2.06 – 1.99 (m, 1H).
實施例37：製備化合物37的三氟乙酸鹽
第一步：37B的製備
將37A(1000 mg，7.09 mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(1506 mg, 9.15 mmol)溶於DMF(10 mL)中，依次加入HATU(CAS: 148893-10-1)(5354 mg, 14.08 mmol)和DIPEA(4549 mg, 35.2 mmol )，25℃反應12 h。加入20 mL水，乙酸乙酯萃取(3 × 20 mL)，有機相用飽和氯化鈉溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得37B粗品(900 mg)。
LCMS m/z = 252.1 [M+H] +
第二步：化合物37的三氟乙酸鹽的製備
24A(800 mg，1.49 mmol)加入氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 20 mL)和1,4-二氧六環(5 mL)中,室溫反應5h。真空濃縮，向此濃縮物中加入DMSO (5 mL)，37B (374 mg)，碳酸氫鈉(626 mg, 7.45 mmol)，80℃攪拌4 h。冷卻至室溫，將反應混合物過濾，濾液直接用製備HPLC(製備方法1)純化得到化合物37的三氟乙酸鹽(100 mg)。
LCMS m/z = 667.8 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, Methanol- d4) δ 7.94 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.30 – 7.27 (m, 1H), 7.24 – 7.20 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 4.80 – 4.75 (m, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.92 – 3.88 (m, 2H), 3.70 – 3.37 (m, 10H), 2.87 – 2.78 (m, 1H), 2.75 – 2.67 (m, 1H), 2.35 – 2.28 (m, 1H), 2.22 – 2.10 (m, 1H).
實施例38：製備化合物38
第一步：38A的製備
氮氣保護下，在茄型瓶中加入氮雜環丁-3-基甲醇鹽酸鹽(3.45 g，27.92 mmol)、DMSO(80 mL)和碳酸鉀(16.07 g，116.28 mmol)，室溫攪拌0.5 h，加入4-溴-2-氟-1-碘苯(7.0 g，23.26 mmol)、L-脯氨酸(1.07 g，9.29 mmol)、碘化亞銅(0.89 g，4.67 mmol)，加入DMSO(80 mL)，氮氣置換三次。氮氣保護90 oC反應12 h。加入100 mL水，並用乙酸乙酯萃取(3 × 60mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯(V:V)=5:1)得38A(2.7g，產率：45%)。
LCMS m/z = 260.2 [M+H] +
第二步：38B的製備
氮氣保護下，將38A(2.5 g, 9.61 mmol)、23B-1(6.01 g，14.40 mmol)加入40 mL二氧六環和10 mL水中，加入Pd(dppf)Cl 2·DCM (0.78 g，0.94 mmol)和碳酸銫(9.39 g，28.82 mmol)，氮氣置換三次，氮氣保護100℃反應6 h。冷卻至室溫，加入30 mL水，用二氯甲烷(3 × 20mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇(V:V)=20:1)得38B(1.6 g, 收率：35%)。
LCMS m/z = 471.1 [M+H] +
第三步：38C的製備
將38B (1.67 g, 3.55 mmol)、10%鈀碳(1.6 g)加入30 mL甲醇中，氫氣置換三次，30°C反應4h。矽藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓旋乾，得38C(0.7 g, 收率：67%)。
LCMS m/z = 293.2 [M+H] +
第四步：38D的製備
將38C(400 mg，1.37 mmol)溶於DMSO(5 mL)中，加入2-碘醯基苯甲酸(0.46 g，1.64 mmol)，50 oC反應1h。加入水(20 mL)，用二氯甲烷(3 × 20mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇(V:V)=20:1)得38D (0.22 g，收率：55%)。
LCMS m/z = 291.3 [M+H] +
第五步：化合物38的製備
23F(220 mg，0.47 mmol)加入氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 5mL)，室溫反應1h。真空濃縮，加入1,4-二氧六環(10 mL)和三乙胺(0.5 mL)，真空濃縮。向此濃縮物中加入DMA (5 mL)，38D (136 mg, 0.47 mmol)，醋酸(28 mg, 0.47 mmol)，室溫攪拌1h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (129 mg, 0.61 mmol)，室溫反應4h。精製方法同化合物3，得到化合物38(43 mg, 收率：14%)。
LCMS m/z = 641.7 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.68 – 12.54 (m, 1H), 12.08 (s, 1H), 10.89 – 10.53 (m, 2H), 8.07 – 7.84 (m, 1H), 7.65 – 7.55 (m, 1H), 7.54 – 7.40 (m, 1H), 7.26 – 7.07 (m, 2H), 6.99 – 6.82 (m, 3H), 6.57 – 6.42 (m, 1H), 4.11 – 3.96 (m, 2H), 3.74 (dd, 1H), 3.66 – 3.51 (m, 2H), 3.19 – 3.03 (m, 4H), 3.02 – 2.90 (m, 1H), 2.74 – 2.52 (m, 7H), 2.48 – 2.42 (m, 1H), 2.24 – 2.08 (m, 1H), 2.05 – 1.92 (m, 1H).
實施例39：製備化合物39
第一步：39B的製備
11I(400 mg，0.78 mmol)加入氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 10 mL)中，室溫反應2h。真空濃縮，加入1,4-二氧六環(10 mL)和氨水(1 mL)，真空濃縮。向此濃縮物中加入DMA (10 mL)，4-氟-4-甲醯基哌啶-1-羧酸叔丁酯 (217 mg, 0.94 mmol) (參照專利WO2004005255合成所得)，室溫攪拌1h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (231 mg, 1.09 mmol)，室溫反應4h。加入飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)，並用乙酸乙酯萃取(3 × 50mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇(V:V)=10:1)得39B(200 mg, 收率：41%)。
LCMS m/z = 630.7 [M+H] +
第二步：化合物39的製備
將39B(200 mg，0.32 mmol)和氯化氫的二氧六環溶液(5 mL, 4 M)依次加入甲醇(5 mL)中，室溫攪拌2小時。減壓濃縮，向殘餘物中加入DMSO (10 mL)、中間體1(116 mg, 0.42 mmol)、碳酸氫鈉(134 mg，1.60 mmol)，100℃反應4h。冷卻至室溫，將濾液減壓抽濾，將濾液緩慢加入到甲基叔丁基醚(50 mL)和甲醇(10 mL)中打漿，得到產品進一步製備液相純化(製備方法6)得到化合物39(46 mg，收率:18％)。
LCMS m/z = 393.9 [(M+2H)/2] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.77 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 10.76 – 10.34 (m, 1H), 8.51 – 8.40 (m, 1H), 7.92 – 7.58 (m, 2H), 7.55 – 7.41 (m, 1H), 7.41 – 7.34 (m, 1H), 7.34 – 7.30 (m, 1H), 7.29 – 7.10 (m, 2H), 6.94 – 6.85 (m, 1H), 5.07 (dd, 1H), 4.02 – 3.78 (m, 2H), 3.29 – 3.24 (m, 1H), 3.18 – 3.05 (m, 4H), 2.96 – 2.83 (m, 1H), 2.73 – 2.65 (m, 4H), 2.67 – 2.52 (m, 5H), 2.08 – 1.93 (m, 3H), 1.89 – 1.67 (m, 2H).
實施例40：製備化合物40
第一步：40B的製備
將40A(2 g, 11.52 mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.29 g, 23.03 mmol)和碳酸鉀(7.44 g, 53.84 mmol)加入DMF(50 mL)中，100℃反應過夜。冷卻至室溫，倒入300 mL冰水中，抽濾，將濾餅用水(50 mL)洗滌，乾燥得40B (3.4g, 產率:91％)。
LCMS m/z = 324.20 [M+H] +
第二步：40C的製備
將40B(1.7 g, 5.26 mmol)加入無水乙醇(100mL)中，加入10%鈀碳(2 g)，氫氣置換三次，室溫反應過夜。加入3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.57 g, 13.14 mmol)，氮氣保護回流反應5 h。冷卻至室溫，矽藻土抽濾，濃縮濾液，將濃縮物用矽膠柱色譜純化(流動相：二氯甲烷/甲醇=20/1)得40C (1.86 g, 產率:91％)。
LCMS m/z = 390.2 [M+H] +
第三步：40D的製備
將2-氨基噻吩-3-甲腈(593 mg，4.78 mmol)和40C(1.86 g, 4.78 mmol)加入無水THF(50 mL)，氮氣置換3次，氮氣保護加入LiHMDS的THF溶液(47.8 mL, 1 mol/L)，40℃反應2h，60℃反應過夜。冷卻至室溫，加入飽和氯化銨溶液(30 mL)淬滅，分離有機層，水層用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，加入石油醚(40 mL)和乙酸乙酯(20 mL)打漿，抽濾收集固體，乾燥得40D(600 mg, 產率:27％)。
LCMS m/z = 468.2 [M+H] +
第四步：40E的製備
40D(350 mg，0.75 mmol)加入氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 30 mL)和1,4-二氧六環(10 mL)中，室溫反應3h。真空濃縮，向濃縮物中加入二氯甲烷(5 mL)、甲醇(5 mL)和三乙胺(2 mL)，減壓濃縮。向此濃縮物中加入DMA (10 mL)，3-甲醯基氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(139 mg, 0.75 mmol)。室溫攪拌1h後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(238 mg, 1.12 mmol)，室溫反應3h。加入20 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，無水硫酸鎂乾燥，過濾，真空濃縮，矽膠柱色譜純化(二氯甲烷：甲醇(V:V)=10:1)得40E (120 mg, 收率：30%)。
LCMS m/z =537.3 [M+H] +
第五步：化合物40的製備
40E(120 mg，0.22 mmol)加入氯化氫的二氧六環溶液(4 mol/L, 20 mL)和1,4-二氧六環(5 mL)，室溫反應5h。真空濃縮，向此濃縮物中加入DMSO (5 mL)，中間體1 (61 mg，0.22 mmol)，碳酸氫鈉(56 mg, 0.67 mmol)，80℃攪拌4 h。冷卻至室溫，加入水(20 mL)，並用二氯甲烷/甲醇混合溶劑(v/v=10/1，3 × 30mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品用製備HPLC(製備方法2)得化合物40(10 mg，收率：7%)。
LCMS m/z = 693.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.77 – 12.70 (m, 1H), 12.14 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.69 – 10.38 (m, 1H), 8.55 – 8.47 (m, 1H), 8.25 – 8.12 (m, 1H), 7.65 – 7.60 (m, 2H), 7.21 – 7.17 (m, 1H), 7.02 – 6.97 (m, 1H), 6.80 – 6.77 (m, 1H), 6.67 – 6.63 (m, 1H), 5.09 – 5.01 (m, 1H), 4.20 – 4.13 (m, 2H), 3.76 – 3.70 (m, 2H), 3.45 – 3.39 (m, 4H), 3.09 – 3.03 (m, 1H), 2.93 – 2.83 (m, 1H), 2.70 – 2.66 (m, 2H), 2.57 – 2.53 (m, 6H), 2.02 – 1.99 (m, 1H).
實施例41：製備化合物41
第一步：41B的製備
將41A(3.0 g, 24.28 mmol)溶於DMSO(50 mL)中，加入碳酸鉀(16.77 g, 121.35 mmol)，室溫攪拌30分鐘，依次加入2-溴-1,3-二氟-5-碘苯(8.51 g, 26.69 mmol)、L-脯氨酸(1.12 g, 9.73 mmol)和碘化亞銅(0.92 g, 4.83 mmol)，90℃反應12h。冷卻到室溫，加入乙酸乙酯(50 mL)和水(50 mL)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，濃縮物用矽膠柱層析純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)=100/1-4/1)，得41B(2.844 g, 收率：42%)。
LCMS m/z = 278.2 [M+1] +
第二步：41C的製備
將41B(2.844 g, 10.23 mmol)、23B-1(5.98 g, 14.33 mmol)、Pd(dppf)Cl 2·DCM (0.84 g, 1.03 mmol)和碳酸銫(10.0 g, 30.69 mmol)加入二氧六環(40 mL)和水(10 mL)中，用氮氣置換三次，100℃反應過夜。冷卻到室溫，加水(50 mL)和二氯甲烷(100 mL)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，濃縮物用矽膠柱層析純化(流動相：二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1-20/1)，得41C(2.375 g，收率：48%)。
LCMS m/z = 489.2 [M+1] +
第三步：41D的製備
將41C(900 mg, 1.84 mmol)、鈀碳(10%, 1.0 g)加入甲醇(30 mL)中，氫氣置換三次，在氫氣條件下，30℃反應4h。抽濾，濾液減壓濃縮，得41D粗品(430 mg)。
LCMS m/z = 311.3 [M+1] +
第四步：41E的製備
將41D的粗品(430 mg)和2-碘醯基苯甲酸(467 mg, 1.67 mmol)溶於DMSO(10 mL)中，70℃反應6h。加入飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)和乙酸乙酯(50 mL)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，濃縮物用矽膠柱層析純化(流動相：二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1-20/1)，得41E(222 mg，兩步收率：39%)。
LCMS m/z = 341.1 [M+MeOH+1] +
第五步：化合物41的製備
將23F(160 mg, 0.34 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，加入鹽酸-二氧六環溶液(5 mL, 4 M)，室溫反應1h。減壓濃縮，向濃縮物中加入二氯甲烷(10 mL)和氨水(3 mL)，減壓濃縮。向此濃縮物中加入41E(105 mg, 0.34 mmol)、DMA (5 mL)和醋酸(20 mg，0.33 mmol)，室溫攪拌2h，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(108 mg, 0.51 mmol)，室溫攪拌過夜。加入乙酸乙酯(50 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，濃縮物用製備液相純化(製備方法7)得到化合物41(13 mg，收率：6%)。
LCMS m/z = 659.3 [M+1] +
1H NMR (400 MHz, CF 3COOD) δ 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 – 7.20 (m, 3H), 5.22 – 5.06 (m, 2H), 5.00 – 4.83 (m, 2H), 4.69 – 3.95 (m, 12H), 3.09 – 2.85 (m, 2H), 2.57 – 2.20 (m, 2H).
實施例42：製備化合物42
將24A (0.24 g, 0.45 mmol)溶於甲醇(5 mL)中，緩慢加入鹽酸二氧六環溶液(10 mL，4M)，室溫反應1h，減壓濃縮。向此濃縮物中加入DIPEA(0.29 g，2.24 mmol)、42A(合成參照專利WO2021143822Al)(0.19 g，0.59 mmol)和二甲亞碸(10 mL)，80℃反應過夜。反應液直接通過製備液相分離純化(製備方法7)得化合物42(17 mg，收率：5%)。
LCMS m/z =736.2[M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.62 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 10.67 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 – 7.03 (m, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.13 (s, 2H), 5.00 (dd, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.98 – 2.77 (m, 2H), 2.74 – 2.51 (m, 7H), 2.47 (s, 1H), 2.05 – 1.93 (m, 1H).
實施例43：化合物43的製備
以23F為起始原料，參考實施例22的合成方法，得到化合物43(100 mg)。
LCMS m/z = 706.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.66 – 12.54 (m, 1H), 12.07 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 10.79 – 10.49 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 – 7.55 (m, 2H), 7.54 – 7.41 (m, 1H), 7.38 – 7.31 (m, 1H), 7.32 – 7.05 (m, 3H), 6.94 – 6.84 (m, 1H), 5.07 (dd, 1H), 4.18 – 4.00 (m, 2H), 3.20 – 3.05 (m, 4H), 3.07 – 2.79 (m, 4H), 2.77 – 2.63 (m, 4H), 2.64 – 2.53 (m, 2H), 2.12 – 1.97 (m, 1H), 1.98 – 1.84 (m, 2H), 1.60 – 1.41 (m, 2H).
實施例44：化合物44的製備
以23F為起始原料，參考實施例22的合成方法，得到化合物44(110 mg)。
LCMS m/z = 692.8 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.70 – 12.56 (m, 1H), 12.07 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.79 – 10.50 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 – 7.61 (m, 1H), 7.61 – 7.55 (m, 1H), 7.56 – 7.40 (m, 1H), 7.27 – 7.08 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.97 – 6.89 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.06 (dd, 1H), 3.74 (t, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.49 – 3.37 (m, 1H), 3.21 – 3.09 (m, 4H), 3.09 – 2.98 (m, 1H), 2.95 – 2.81 (m, 1H), 2.79 – 2.65 (m, 4H), 2.64 – 2.52 (m, 3H), 2.36 – 2.23 (m, 1H), 2.08 – 1.85 (m, 2H).
實施例45：化合物45的製備
以23F為起始原料，參考實施例22的合成方法，得到化合物45(50 mg)。
LCMS m/z = 718.80 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.85 (s, 1H), 12.18 – 11.86 (m, 1H), 11.06 (s, 1H), 10.72 – 10.37 (m, 1H), 8.04 – 7.69 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52 – 7.41 (m, 1H), 7.21 – 7.09 (m, 2H), 6.91 – 6.85 (m, 1H), 6.78 – 6.73 (m, 1H), 6.65 – 6.58 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.15 – 3.05 (m, 4H), 2.93 – 2.83 (m, 1H), 2.73 – 2.66 (m, 1H), 2.62 – 2.52 (m, 2H), 2.47 – 2.35 (m, 6H), 2.13 – 2.06 (m, 2H), 2.04 – 1.98 (m, 1H).
實施例46：化合物46的製備
以23F為起始原料，參考實施例22的合成方法，得到化合物46(50 mg)。
LCMS m/z = 746.90 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.61 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.77 – 10.56 (m, 1H), 8.05 – 7.82 (m, 1H), 7.66 – 7.55 (m, 2H), 7.53 – 7.41 (m, 1H), 7.21 – 7.07 (m, 2H), 6.92 – 6.82 (m, 1H), 6.79 – 6.72 (m, 1H), 6.67 – 6.59 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.19 – 3.00 (m, 4H), 2.92 – 2.82 (m, 1H), 2.69 – 2.55 (m, 5H), 2.32 – 2.21 (m, 1H), 2.05 – 1.92 (m, 3H), 1.81 – 1.71 (m, 2H), 1.56 – 1.47 (m, 2H), 1.39 – 1.28 (m, 3H).
實施例47：化合物47的製備
以23F為起始原料，參考實施例22的合成方法，得到化合物47(40 mg)。
LCMS m/z = 732.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.60 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.78 – 10.51 (m, 1H), 8.04 – 7.87 (m, 1H), 7.61 (dd, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.22 – 7.05 (m, 2H), 6.98 – 6.81 (m, 3H), 5.05 (dd, 1H), 3.60 – 3.51 (m, 2H), 3.38 – 3.32 (m, 2H), 3.15 – 3.00 (m, 4H), 2.92 – 2.52 (m, 10H), 2.23 – 2.12 (m, 2H), 2.06 – 1.98 (m, 1H), 1.42 – 1.35 (m, 2H).
實施例48：化合物48的製備
第一步： 48C的製備
氮氣保護下，在茄型瓶中加入48B（2 g，19.77 mmol），二甲基亞碸（20 mL）和碳酸鉀（13.66 g，5.62 mmol），室溫攪拌0.5 h，加入48A（5.59 g，19.77 mmol）、L-脯氨酸（0.91 g，7.91 mmol）、碘化亞銅（0.75 g，3.95 mmol）。在氮氣保護90℃反應12 h。加入50 mL水，並用乙酸乙酯萃取（3 ×50mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱色譜純化（石油醚：乙酸乙酯(V:V)=5:1）得48C（2.52g，產率：50%）。
第二步至第五步參考化合物38的合成方法，得到化合物48(53 mg)。
LCMS m/z = 637.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.69 – 12.54 (m, 1H), 11.08 – 10.20 (m, 3H), 7.96 (br. s, 1H), 7.62 – 7.54 (m, 1H), 7.53 – 7.41 (m, 1H), 7.23 – 7.07 (m, 2H), 7.07 – 7.00 (m, 2H), 6.95 – 6.85 (m, 3H), 3.79 – 3.65 (m, 3H), 3.17 – 3.05 (m, 4H), 2.78 – 2.55 (m, 7H), 2.48 – 2.29 (m, 2H), 2.22 – 1.97 (m, 2H), 1.95 – 1.87 (m, 2H), 1.63 – 1.45 (m, 2H).
實施例49：化合物49的製備
以49A為起始原料，參考實施例48的合成方法，得到化合物49(5 mg)。
LCMS m/z = 649.2 [M+1] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.65 – 12.56 (m, 1H), 12.07 (s, 1H), 10.79 – 10.57 (m, 2H), 8.02 – 7.85 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 – 7.40 (m, 1H), 7.23 – 7.06 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.93 – 6.85 (m, 1H), 6.36 (d, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.74 – 3.62 (m, 3H), 3.16 – 3.03 (m, 4H), 2.74 – 2.56 (m, 2H), 2.47 – 2.39 (m, 5H), 2.37 – 2.26 (m, 2H), 2.16 – 1.94 (m, 4H).
實施例50：化合物50的製備
以50B為起始原料，參考實施例48的合成方法，得到化合物50的三氟乙酸鹽(35 mg)。
LCMS m/z = 677.90 [M+1] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.11 (s, 1H), 10.74 (s, 1H),9.46 (s, 1H), 7.62 – 7.54 (m, 2H), 7.28 – 7.25 (m, 1H), 7.21 – 7.17 (m, 1H), 7.04 – 6.98 (m, 3H), 6.43 – 6.36 (m, 2H), 3.85 – 3.59 (m, 6H), 3.58 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.33 – 3.22 (m, 3H), 3.08 – 2.99 (m, 2H), 2.67 – 2.58 (m, 1H), 2.14 – 1.98 (m, 6H), 1.64 – 1.49 (m, 4H).
實施例51：化合物51的製備
第一步：51A的製備
將23F (1.50 g, 3.22 mmol)加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 50 mL)中，室溫反應2h，減壓濃縮。向此濃縮物中依次加入DMA (20 mL)、醋酸鈉(1.40 g, 17.07 mmol)、醋酸(1.5 mL)、3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.14 g, 4.85 mmol)，110℃反應12h。冷卻至室溫，倒入200 mL水中，用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取，合併有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化(流動 相：二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1-12/1)得到51A (1.40 g, 產率:74％)。
LCMS m/z = 584.6 [M+H] +
第二步：51B的製備
51A (1.40 g，2.40 mmol)溶於1,2-二氯乙烷/甲醇(v/v=1/1，20 mL)，依次加入醋酸(0.7 mL)、氰基硼氫化鈉 (0.60 g，9.55 mmol)，室溫反應12h。加入三乙胺(1 mL)和矽膠並旋乾，殘留物通過柱層析分離純化(流動相：二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1-12/1)得到51B(0.80 g，收率：57%)。
LCMS m/z =586.2 [M+H] +
第三步至第五步參考化合物20的製備方法，得到化合物51的三氟乙酸鹽(6 mg)。
LCMS m/z = 706.8 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.14 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 7.67 – 7.54 (m, 2H), 7.46 (br. s, 1H), 7.26 – 7.06 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.44 (dd, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.60 – 3.12 (m, 11H), 3.12 – 2.96 (m, 1H), 2.86 – 2.68 (m, 2H), 2.62 – 2.53 (m, 1H), 2.15 – 1.96 (m, 3H), 1.93 – 1.80 (m, 1H).
實施例52：化合物52的製備
第一步： 52A的製備
將23F (600 mg, 1.29 mmol)加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 10 mL)中，室溫反應2小時，減壓濃縮。向此濃縮物中依次加入 DMA(15 mL)、醋酸（0.5 mL）、1A-1（260 mg, 1.30 mmol），80℃反應2h。降至室溫，加入氰基硼氫化鈉 (405 mg，6.44 mmol)，室溫反應12h。將反應液倒入100 mL飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯（500 mL×2）萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化（流動相：二氯甲烷/甲醇（V/V）=100/1-12/1）得到52A (500 mg, 產率:71％)。
LCMS m/z = 550.3 [M+H] +
第二步：52B的製備
將52A(400 mg, 0.73 mmol)加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 10 mL)中，室溫反應2h，減壓濃縮。向此濃縮物中依次加入 DMSO (50 mL) 、1,2-二氟-4-硝基苯（174 mg, 1.09 mmol）、DIPEA（380 mg, 2.94 mmol），80℃反應12h。冷卻至室溫，倒入150mL水中，抽濾，濾餅用石油醚/乙酸乙酯(v/v=1/1，20 mL)打漿，再次抽濾，將濾餅乾燥得到52B (300 mg, 產率:70％)。
LCMS m/z =589.2 [M+H] +
第三步：52C的製備
將52B（240 mg, 0.41 mmol）溶於二氯甲烷/甲醇(v/v=1/1，20 mL)中，加入鈀碳 (231 mg , wt%=10%)，氫氣氛圍室溫反應2h。抽濾，將濾液減壓濃縮，得到52C(100 mg, 收率：44%)。
LCMS m/z =280.1 [M/2+H] +
第四步：化合物52的製備
52C(100 mg，0.18 mmol)溶於DMF(10 mL)，加入3-溴哌啶-2,6-二酮(311 mg, 1.62 mmol)和碳酸氫鈉(76 mg, 0.90 mmol)，80℃攪拌12 h。冷卻至室溫，倒入150 mL水中，抽濾，將濾餅乾燥並進一步用製備HPLC(製備方法1)純化得到化合物52的三氟乙酸鹽(4 mg，產率：3%)。
LCMS m/z = 670.7 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.24 – 11.93 (m, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.72 – 9.51 (m, 1H), 7.66 – 7.49 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.24 – 6.96 (m, 3H), 6.88 (t, 1H), 6.57 – 6.28 (m, 2H), 4.29 – 4.25 (m, 1H), 3.85 – 3.75 (m, 2H), 3.75 – 3.65 (m, 2H), 3.43 – 3.20 (m, 5H), 3.14 – 2.98 (m, 2H), 2.77 – 2.53 (m, 4H), 2.25 – 2.05 (m, 3H), 1.93 – 1.75 (m, 3H).
實施例53：化合物53的製備
參考化合物52的合成方法，得到化合物53的三氟乙酸鹽(5 mg)。
LCMS m/z = 642.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.20 – 11.98 (m, 1H), 10.75 (s, 1H), 10.61 – 10.17 (m, 1H), 7.62 – 7.52 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.22 – 7.16 (m, 1H), 7.03 – 6.95 (m, 1H), 6.59 – 6.42 (m, 3H), 4.25 – 4.22 (m, 1H), 4.12 – 4.05 (m, 2H), 4.03 – 3.97 (m, 2H), 3.87 – 3.36 (m, 5H), 3.33 – 2.90 (m, 4H), 2.77 – 2.55 (m, 2H), 2.15 – 2.03 (m, 1H), 1.91 – 1.78 (m, 1H).
實施例54：化合物54的製備
參考化合物68的合成方法，23F先脫Boc，再與54A進行還原胺化反應得到化合物54 (150 mg)。
LCMS m/z = 326.2 [(M+2H)/2] +
1H NMR (400 MHz, CF 3COOD) δ 8.31 – 8.22 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.68 – 4.44 (m, 2H), 4.44 – 4.25 (m, 4H), 4.24 – 4.02 (m, 3H), 4.00 – 3.88 (m, 2H), 3.88 – 3.72 (m, 2H), 3.69 – 3.51 (m, 2H), 3.09 – 2.88 (m, 2H), 2.78 – 2.63 (m, 1H), 2.52 – 2.34 (m, 4H), 2.29 – 2.06 (m, 2H).
實施例55：化合物55的製備
參考化合物68的合成方法，32A先脫Boc，再與54A進行還原胺化反應得到化合物55(95 mg)。
LCMS m/z = 651.3 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CF 3COOD) δ 8.29 (s, 1H), 8.12 – 7.98 (m, 2H), 7.93 – 7.81 (m, 1H), 7.68 – 7.57 (m, 2H), 7.57 – 7.47 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 4.71 – 4.43 (m, 2H), 4.43 – 4.22 (m, 4H), 4.22 – 4.01 (m, 3H), 4.00 – 3.86 (m, 2H), 3.86 – 3.70 (m, 2H), 3.68 – 3.52 (m, 2H), 3.06 – 2.87 (m, 2H), 2.78 – 2.60 (m, 1H), 2.52 – 2.33 (m, 4H), 2.27 – 2.06 (m, 2H).
實施例56：化合物56的製備
參考化合物38的合成方法，得到化合物56(70 mg)。
LCMS m/z = 669.3 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CF 3COOD) δ 8.28 – 8.21 (m, 1H), 8.09 – 8.01 (m, 1H), 7.89 – 7.81 (m, 1H), 7.60 – 7.51 (m, 1H), 7.51 – 7.39 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 4.62 – 4.43 (m, 2H), 4.43 – 4.25 (m, 4H), 4.24 – 4.04 (m, 3H), 4.01 – 3.89 (m, 2H), 3.87 – 3.70 (m, 2H), 3.65 – 3.51 (m, 2H), 3.09 – 2.86 (m, 2H), 2.77 – 2.61 (m, 1H), 2.56 – 2.25 (m, 4H), 2.27 – 2.06 (m, 2H).
實施例57：製備化合物57
參考由38C製備化合物38的合成方法，得到化合物57(97 mg)。
LCMS m/z = 652.3 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.64 – 12.55 (m, 1H), 12.08 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 10.75 – 10.54 (m, 1H), 8.03 – 7.89 (m, 2H), 7.62 – 7.56 (m, 1H), 7.53 – 7.40 (m, 1H), 7.39 – 7.32 (m, 1H), 7.23 – 7.06 (m, 2H), 6.93 – 6.85 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.72 (dd, 1H), 3.19 – 3.03 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 2.74 – 2.61 (m, 1H), 2.61 – 2.51 (m, 4H), 2.30 – 2.09 (m, 3H), 2.03 – 1.92 (m, 1H), 1.90 – 1.73 (m, 3H), 1.30 – 1.19 (m, 1H), 1.17 – 1.03 (m, 2H).
實施例58：製備化合物58
參考化合物68的合成方法，32A先脫Boc，再與23E進行還原胺化反應得到化合物58(35 mg)
LCMS m/z = 312.3 [(M+2H)/2] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.77 – 12.68 (m, 1H), 11.82 – 11.74 (m, 1H), 10.76 – 10.36 (m, 2H), 7.96 – 7.90 (m, 1H), 7.81 (br. s, 1H), 7.54 – 7.40 (m, 1H), 7.23 – 7.08 (m, 1H), 7.04 – 6.97 (m, 3H), 6.93 – 6.87 (m, 1H), 6.43 – 6.34 (m, 2H), 3.99 – 3.91 (m, 2H), 3.69 (dd, 1H), 3.50 – 3.42 (m, 2H), 3.17 – 3.04 (m, 4H), 3.02 – 2.91 (m, 1H), 2.68 – 2.54 (m, 6H), 2.48 – 2.41 (m, 2H), 2.16 – 2.06 (m, 1H), 2.04 – 1.96 (m, 1H).
實施例59：化合物59的製備
參考實施例38的合成方法，得到化合物59(165 mg)。
LCMS m/z = 687.9[M+H] +
1H NMR (400 MHz, CF 3COOD) δ 8.28 – 8.23 (m, 1H), 8.08 – 8.02 (m, 1H), 7.90 – 7.81 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 – 7.32 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 4.63 – 4.45 (m, 2H), 4.45 – 4.22 (m, 5H), 4.22 – 4.04 (m, 2H), 4.03 – 3.90 (m, 2H), 3.87 – 3.70 (m, 2H), 3.65 – 3.51 (m, 2H), 3.08 – 2.86 (m, 2H), 2.76 – 2.60 (m, 1H), 2.55 – 2.36 (m, 3H), 2.35 – 2.24 (m, 1H), 2.23 – 2.05 (m, 2H).
實施例60：化合物60的製備
參考化合物38的製備方法，得到化合物60 (110 mg)。
LCMS m/z = 669.9[M+H] +
1H NMR (400 MHz, CF 3COOD) δ 8.25 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 – 7.32 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 4.69 – 3.85 (m, 13H), 3.68 – 3.52 (m, 2H), 3.08 – 2.86 (m, 2H), 2.77 – 2.61 (m, 1H), 2.51 – 2.34 (m, 4H), 2.29 – 2.12 (m, 2H).
實施例61：化合物61的製備
參考化合物70的合成方法，23F先脫Boc，進一步與61A還原胺化反應得到化合物61 (60 mg)。
LCMS m/z = 652.3 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.69 – 12.54 (m, 1H), 12.06 (br. s, 1H), 10.81 – 10.53 (m, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.96 (br. s, 1H), 7.64 – 7.37 (m, 2H), 7.23 – 7.07 (m, 4H), 6.96 – 6.86 (m, 3H), 3.75 – 3.60 (m, 4H), 3.17 – 3.04 (m, 4H), 2.73 – 2.60 (m, 4H), 2.59 – 2.51 (m, 4H), 2.29 – 2.15 (m, 2H), 1.88 – 1.64 (m, 3H), 1.32 – 1.15 (m, 2H).
實施例62：化合物62的製備
第一步：62B的製備
將62A (10.00 g，35.46 mmol)、環丙基硼酸(5.48 g，63.80 mmol)、碳酸銫(27.73 g，85.11 mmol)、Pd(dppf)Cl 2·DCM (1.74 g，2.15 mmol)加入二氧六環/水(v/v=7/1，240 mL)中，氮氣保護100℃反應12h。冷卻至室溫，加入150 mL水，用二氯甲烷(100 mL×2)萃取，合併有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯=100/1-1/1)得到62B (7.4 g, 產率:106％)。
LCMS m/z = 197.1 [M+H] +
參考化合物40和化合物70(第八步)的合成方法，以62B+哌嗪-1-羧酸叔丁酯為起始原料，得到化合物62 (60 mg)。
LCMS m/z = 663.3 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.66 – 12.54 (m, 1H), 12.07 (br. s, 1H), 10.73 (s, 1H), 10.66 (br. s, 1H), 7.97 (br. s, 1H), 7.62 – 7.55 (m, 1H), 7.42 – 7.25 (m, 1H), 7.21 – 7.15 (m, 1H), 7.14 – 6.96 (m, 3H), 6.39 (d, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.69 (dd, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.08 – 2.86 (m, 5H), 2.75 – 2.55 (m, 7H), 2.48 – 2.30 (m, 2H), 2.16 – 1.94 (m, 2H), 1.04 – 0.92 (m, 2H), 0.75 – 0.60 (m, 2H).
實施例63：化合物63的製備
參考化合物68的製備方法，36A先脫Boc，進一步與54A進行還原胺化反應得到化合物63 (30 mg)。
LCMS m/z = 669.3 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.81 – 12.71 (m, 1H), 12.18 – 12.01 (m, 1H), 10.75 (s, 1H), 10.64 – 10.44 (m, 1H), 8.08 – 7.90 (m, 1H), 7.61 – 7.55 (m, 1H), 7.49 – 7.22 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.07 – 7.00 (m, 2H), 6.92 – 6.85 (m, 2H), 3.78 – 3.60 (m, 3H), 3.08 – 2.95 (m, 4H), 2.67 – 2.54 (m, 6H), 2.47 – 2.41 (m, 1H), 2.30 – 2.21 (m, 2H), 2.15 – 1.98 (m, 2H), 1.89 – 1.78 (m, 2H), 1.75 – 1.67 (m, 1H), 1.28 – 1.21 (m, 3H).
實施例64：化合物64的製備
參考化合物40的合成方法，得到化合物化合物64(90 mg)。
LCMS m/z = 722.9 [M+1] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.68 – 12.54 (m, 1H), 12.06 (s, 1H), 11.05(s, 1H), 10.72 – 10.51 (m, 1H), 8.00 – 7.83 (m, 1H), 7.66 – 7.61 (m, 1H), 7.60 – 7.55 (m, 1H), 7.30 – 7.24 (m, 1H), 7.19 – 7.08 (m, 2H), 6.81 – 6.75 (m, 1H), 6.69 – 6.61 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.24 – 4.05 (m, 2H), 3.82 (d, 3H), 3.77 – 3.66 (m, 2H), 3.15 – 2.79 (m, 7H), 2.76 – 2.64 (m, 2H), 2.65 – 2.52 (m, 5H), 2.05 – 1.95 (m, 1H).
實施例65：化合物65的製備
將23F(130 mg，0.28 mmol)加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 10mL)，室溫反應1h。真空濃縮，加入1,4-二氧六環(10 mL)和三乙胺(0.5 mL)，真空濃縮。向此濃縮物中加入乙腈 (8 mL)，65A(參照專利WO2021170109A1合成所得)(131 mg, 0.28 mmol)，碳酸鉀(77 mg, 0.56 mmol)和碘化鉀(6 mg , 0.04 mmol)，80℃反應過夜。真空濃縮，矽膠製備板純化(製備方法1)得化合物65的三氟乙酸鹽(5 mg，產率：2%)。
LCMS m/z = 661.7 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.11 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 – 7.89 (m, 2H), 7.70 – 7.47 (m, 2H), 7.42 – 6.89 (m, 3H), 5.26 – 5.11 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.98 – 2.79 (m, 3H), 2.72 – 2.53 (m, 4H), 2.16 – 1.92 (m, 2H).
實施例66：化合物66的製備
參考化合物16的合成方法，得到化合物66(60 mg)。
LCMS m/z = 746.3 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.62 – 12.53 (m, 1H), 12.06 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 10.81 – 10.57 (m, 1H), 8.05 – 7.85 (m, 1H), 7.66 – 7.56 (m, 2H), 7.51 – 7.39 (m, 1H), 7.23 – 7.11 (m, 2H), 6.92 – 6.84 (m, 1H), 6.82 – 6.77 (m, 1H), 6.68 – 6.62 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.16 – 4.07 (m, 2H), 3.85 – 3.76 (m, 2H), 3.27 – 3.20 (m, 1H), 3.19 – 3.10 (m, 2H), 3.08 – 2.98 (m, 2H), 2.92 – 2.82 (m, 1H), 2.64 – 2.51 (m, 2H), 2.35 – 2.06 (m, 4H), 2.05 – 1.99 (m, 1H), 1.72 – 1.64 (m, 2H), 1.63 – 1.54 (m, 4H), 1.39 – 1.33 (m, 2H).
實施例67：化合物67的製備
第一步：67A的製備
將23F(500 mg, 1.07 mmol)加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 10 mL)，室溫反應2h，減壓濃縮，加入甲醇(10 mL)複溶，加入三乙胺(1 mL)，減壓濃縮。向此濃縮物中依次加入DMF(15 mL)、1-Boc-氮雜環丁烷-3-羧酸(237 mg, 1.18 mmol)、N-甲基咪唑(270 mg, 3.29 mmol)、N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(390 mg, 1.39 mmol)，室溫反應2h，倒入100 mL水中，用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物通過柱層析分離純化(流動相：二氯甲烷/甲醇(V/V)=100/1-12/1)得到67A (500 mg, 產率:85％)。
LCMS m/z = 550.7 [M+H] +
第二步：化合物67的製備
將67A(250 mg, 0.45 mmol)加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 10 mL)，室溫下反應2h，減壓濃縮，向此濃縮物中加入DMSO (8 mL)，中間體1 (249 mg, 0.90 mmol )，DIPEA(349 mg, 2.70 mmol)，100℃攪拌2 h。冷卻至室溫，倒入30 mL冰水中，抽濾並收集固體。精製方法同化合物3，化合物67 (50mg, 產率:16％)。
LCMS m/z = 706.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.65 (s, 1H), 12.19 – 11.96 (m, 1H), 11.18 – 10.91 (m, 1H), 10.77 – 10.55 (m, 1H), 8.04 – 7.88 (m, 1H), 7.72 – 7.43 (m, 3H), 7.29 – 7.12 (m, 2H), 7.00 – 6.91 (m, 1H), 6.87 – 6.76 (m, 1H), 6.76 – 6.64 (m, 1H), 5.17 – 4.94 (m, 1H), 4.34 – 4.13 (m, 4H), 4.03 – 3.90 (m, 1H), 3.76 – 3.61 (m, 2H), 3.59 – 3.43 (m, 2H), 3.18 – 3.03 (m, 4H), 2.96 – 2.80 (m, 1H), 2.61 – 2.52 (m, 2H), 2.06 – 1.96 (m, 1H).
實施例68：化合物68的製備
將11I(400 mg, 0.78 mmol)加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 20 mL)，室溫反應2h，減壓濃縮，加入1,4-二氧六環(20 mL)和三乙胺(1 mL)，減壓濃縮。向此濃縮物中依次加入DMA (20 mL)、醋酸(47mg, 0.78 mmol)、48F(246 mg, 0.86 mmol)，60℃反應1h，冷卻至室溫，加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (331 mg，1.56 mmol)，40℃反應過夜，冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，並進一步用製備HPLC((製備方法2)得到化合物68 (40 mg, 產率:8％)。
LCMS m/z = 685.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.85 – 12.71 (m, 1H), 11.89 – 11.74 (m, 1H), 10.77 (s, 1H), 10.56 (br. s, 1H), 8.54 – 8.38 (m, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.55 – 7.39 (m, 1H), 7.35 – 7.27 (m, 1H), 7.23 – 7.07 (m, 1H), 7.07 – 6.98 (m, 2H), 6.95 – 6.80 (m, 3H), 3.79 – 3.64 (m, 3H), 3.17 – 3.02 (m, 4H), 2.78 – 2.56 (m, 7H), 2.49 – 2.30 (m, 2H), 2.20 – 1.95 (m, 2H), 1.94 – 1.81 (m, 2H), 1.63 – 1.43 (m, 2H).
實施例69：化合物69的製備
參考化合物68的合成方法，得到化合物69(30 mg，收率：15%)。
LCMS m/z = 689.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.82 – 12.72 (m, 1H), 11.80 (s, 1H), 10.82 – 10.28 (m, 2H), 8.54 – 8.37 (m, 1H), 7.72 (br. s, 1H), 7.55 – 7.37 (m, 1H), 7.37 – 7.27 (m, 1H), 7.24 – 7.07 (m, 1H), 6.99 – 6.77 (m, 3H), 6.57 – 6.44 (m, 1H), 4.11 – 3.96 (m, 2H), 3.74 (dd, 1H), 3.64 – 3.52 (m, 2H), 3.18 – 3.04 (m, 4H), 3.03 – 2.90 (m, 1H), 2.71 – 2.53 (m, 7H), 2.47 – 2.41 (m, 1H), 2.22 – 2.10 (m, 1H), 2.04 – 1.94 (m, 1H).
實施例70：化合物70的製備
第一步：70C的製備
將70A(7.69 g，43.43 mmol)，70B(5.00 g，43.41 mmol)和碳酸鉀(12.00 g, 86.83 mmol)依次加入DMF(50 mL)中，80℃反應12h。冷卻至室溫，加入水(150mL)，抽濾，將濾餅乾燥，得到70C(11.00 g, 收率：93%)。
LCMS m/z = 273.0 [M+H] +
第二步：70D的製備
將70C(10.00 g，36.73 mmol)溶於甲醇(50 mL)中，加入鈀碳 (3.91 g , wt%=10%)，氫氣氛圍室溫反應2h。矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到70D(8.00 g,收率:90％)。
LCMS m/z = 243.2 [M+1] +
第三步：70F的製備
將70D(10.00 g，41.28 mmol)，70E(12.40 g，123.85 mmol)和DIPEA(16.01 g, 123.88 mmol)依次加入到乙醇(50 mL)中，100℃反應48h。冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化(流動相：甲醇/二氯甲烷(V/V)=0-8%)得到70F (6.30 g, 收率：45%)。
LCMS m/z = 343.3 [M+H] +
第四步：70H的製備
將70F(230 mg，0.67 mmol)，70G(276 mg，1.00 mmol)和咪唑(91 mg, 1.34 mmol)依次加入DMF(10 mL)中，60℃反應2h。冷卻至室溫，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有機相減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化(流動相：乙酸乙酯/石油醚(V/V)=0-10%)得到70H (200 mg, 收率：51%)。
LCMS m/z = 581.1 [M+H] +
第五步：化合物70I的製備
將70H(200mg，0.34 mmol)和DIPEA(132 mg, 1.02 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，緩慢加入三光氣(111 mg, 0.37 mmol)，室溫反應2h。加入氨水(20mL)，繼續反應12h。加入水(30 mL)，用二氯甲烷(50 mL)萃取，有機相減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化(流動相：甲醇/二氯甲烷(V/V)=0-10%)得到70I (100 mg, 收率：47%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.68 – 7.56 (m, 4H), 7.51 – 7.37 (m, 6H), 7.00 – 6.86 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.96 (q, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.56 (d, 2H), 3.21 – 3.13 (m, 2H), 3.08 – 2.95 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.80 – 1.60 (m, 3H), 1.40 – 1.25 (m, 2H), 1.12 (t, 3H), 1.01 (s, 9H).
第六步：70J的製備
將70I(2.50 g，4.01 mmol)加入乙腈(30 mL)中，加入苄基三甲基氫氧化銨的甲醇溶液(4.75 mL, 40%)，60℃反應2h。冷卻至室溫，加入矽膠，減壓濃縮，殘留物通過柱層析分離純化(流動相：乙酸乙酯/石油醚(V/V)=0-8%)得到70J(900 mg, 收率：66%)。
LCMS m/z = 340.2 [M+H] +
第七步：70K的製備
將70J(300 mg，0.88 mmol)加入DMSO(5 mL)中，加入2-碘醯基苯甲酸(370 mg，1.32 mmol)，50℃反應2h。冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到70K(280 mg, 收率：94%)。
LCMS m/z = 338.6 [M+H] +
第八步：化合物70的製備
參考化合物68的合成方法，23F先脫Boc，進一步與70K進行還原胺化反應得到化合物70(80 mg)。
LCMS m/z = 688.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.64 (s, 1H), 12.07 (br. s, 1H), 10.82 – 10.53 (m, 1H), 10.44 (s, 1H), 7.95 (br. s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.53 – 7.41 (m, 1H), 7.24 – 7.01 (m, 4H), 6.93 – 6.85 (m, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.21 – 2.99 (m, 8H), 2.68 (t, 2H), 2.62 – 2.52 (m, 4H), 2.29 – 2.18 (m, 2H), 1.87 – 1.61 (m, 3H), 1.31 – 1.24 (m, 2H).
實施例71：化合物71的製備
參考化合物68的合成方法，得到化合物71(5 mg)。
LCMS m/z = 707.1 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CF 3COOD) δ 8.79 – 8.60 (m, 1H), 8.27 – 8.17 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.32 – 7.12 (m, 2H), 5.18 – 5.02 (m, 2H), 4.92 – 4.75 (m, 2H), 4.48 – 4.27 (m, 5H), 4.27 – 4.12 (m, 4H), 4.12 – 3.98 (m, 3H), 3.07 – 2.86 (m, 2H), 2.55 – 2.39 (m, 1H), 2.35 – 2.21 (m, 1H).
實施例72：化合物72的製備
參考化合物11的合成方法，以62D為起始原料，得到化合物72(10 mg)。
LCMS m/z = 780.9 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.84 – 12.69 (m, 1H), 11.81 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 10.55 (br. s, 1H), 8.53 – 8.35 (m, 1H), 7.92 – 7.56 (m, 2H), 7.45 – 7.23 (m, 2H), 7.15 – 6.95 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 – 6.59 (m, 1H), 5.06 (dd, 1H), 4.24 – 4.07 (m, 2H), 3.80 – 3.65 (m, 2H), 3.12 – 2.57 (m, 13H), 2.41 – 2.28 (m, 1H), 2.12 – 1.89 (m, 2H), 1.02 – 0.90 (m, 2H), 0.79 – 0.61 (m, 2H).
生物測試例
測試例1：Jurkat細胞中SLP76磷酸化水準檢測
來源於ATCC的Jurkat細胞置於RPMI-1640完全培養基(添加10% FBS與1%雙抗)，在37 ℃、5% CO 2條件下培養。收集處於對數生長期的細胞，用培養基調整細胞密度至5×10 5個/孔，以1 mL/孔的體積加入6孔細胞培養板中。配製待測化合物至終濃度的3倍，給藥孔加入500 μL不同濃度的化合物，對照孔加入含0.3% DMSO的培養基，於37℃、5% CO 2條件下孵育4小時。加入500 μL CD3抗體(BD，Cat# 555329；終濃度為1 μg/mL)，在37 ℃、5% CO 2條件下孵育10分鐘。孵育結束後，收集細胞於1.5 mL離心管中，用預冷PBS洗滌2次。將蛋白酶抑製劑混合物、磷酸酶抑製劑與裂解液按1:1:100配製後，每個樣品加入10 μL裂解液重懸細胞，於冰上放置15分鐘，期間反復震盪，至細胞徹底裂解後，於12000 轉/分鐘、4 °C條件下離心15分鐘，收集上清，用BCA法測定蛋白含量。將待測蛋白樣品稀釋至2 mg/mL與0.8 mg/mL，用全自動蛋白質表達定量分析儀(ProteinSimple)檢測磷酸化的SLP76(p-SLP76)與SLP76總蛋白水準(抗體均來源於CST)。使用全自動蛋白質表達定量分析儀的軟體(Compass for SW)進行原始資料處理，計算峰面積A，按A [p-SLP76]/ A [SLP76]計算相對於SLP76總蛋白的p-SLP76表達水準R，並按[1-(R 給藥孔- R 陰性對照)/(R 陽性對照- R 陰性對照)]× 100%計算p-SLP76的抑制率，其中R 陰性對照為只加入含0.3% DMSO培養基的對照孔，R 陽性對照為加入CD3抗體的對照孔。使用Graphpad 8.3.0軟體中的四參數非線性擬合模型計算IC 50值。
表1 測試化合物在1 μM下對Jurkat細胞中p-SLP76的抑制率
化合物編號 p-SLP76的抑制率
化合物1的三氟乙酸鹽 B
化合物2的三氟乙酸鹽 A
化合物3 A
化合物4 A
化合物5的三氟乙酸鹽 B
化合物6的三氟乙酸鹽 A
註：表1中A≥75%，75%＞B≥45%，45%＞C
結論：本申請化合物對Jurkat細胞中SLP76的磷酸化有良好抑制作用，例如化合物11 IC 50＜0.1nM。
測試例2：Jurkat細胞中HPK1蛋白表達水準檢測
來源於ATCC的Jurkat細胞置於RPMI-1640完全培養基(添加10% FBS與1%雙抗)，在37 ℃、5% CO 2條件下培養。收集處於對數生長期的細胞，用培養基調整細胞密度至5×10 5個/孔，以1 mL/孔的體積加入6孔細胞培養板中。配製待測化合物至終濃度的2倍，給藥孔加入1 mL不同濃度的化合物，對照孔加入含0.2% DMSO的培養基，於37℃、5% CO 2條件下孵育48小時。收集細胞於1.5 mL 離心管中，加入25 μL RIPA裂解液(含1X蛋白酶抑製劑混合物)，於冰上裂解15分鐘後，在12000 轉/分鐘、4℃條件下離心10分鐘，收集上清，用BCA法測定蛋白含量。將待測蛋白樣品稀釋至0.2 mg/mL，用全自動蛋白質表達定量分析儀(ProteinSimple)檢測HPK1，內參蛋白為β-actin(抗體均來源於CST)。使用全自動蛋白質表達定量分析儀的軟體(Compass for SW)進行原始資料處理，計算峰面積以及相對於對照組的HPK1降解率。按照A 給藥孔/A 對照孔× 100%計算HPK1的抑制率，其中A 給藥孔為給藥組相對峰面積，A 對照孔為溶媒對照組相對峰面積。使用Graphpad 8.3.0軟體中的四參數非線性擬合模型計算DC 50值。
表2 測試化合物在1 μM下對Jurkat細胞中HPK1的降解率
化合物編號 HPK1的降解率 化合物編號 HPK1的降解率
化合物2的三氟乙酸鹽 77.5% 化合物46 88%
化合物4 82% 化合物49 91%
化合物20的三氟乙酸鹽 74% 化合物50的三氟乙酸鹽 79%
化合物26 81% 化合物51的三氟乙酸鹽 90%
化合物27 82% 化合物54 100%
化合物32 89% 化合物55 98%
化合物36 92% 化合物58 99%
化合物37 85% 化合物60 96%
化合物39 81% 化合物68 92%
化合物40 76% 化合物69 99%
化合物43 82% 化合物70 94%
化合物44 89% 化合物71 92%
化合物45 85%      
表3 測試化合物對Jurkat細胞中HPK1的DC 50
化合物編號 DC 50 化合物編號 DC 50
化合物1的三氟乙酸鹽 14 nM 化合物33 3.8 nM
化合物5的三氟乙酸鹽 26.5 nM 化合物34 9.3 nM
化合物6的三氟乙酸鹽 7.6 nM 化合物35 8.5 nM
化合物7 30 nM 化合物38 22 nM
化合物8 23.4 nM 化合物41 4.9 nM
化合物9 19 nM 化合物48 13.5 nM
化合物11 13 nM 化合物56 38.4 nM
化合物12 9 nM 化合物57 7.9 nM
化合物14 9 nM 化合物59 9.3 nM
化合物15 34 nM 化合物61 5.2 nM
化合物23 32 nM 化合物62 13.8 nM
化合物24 6.6 nM 化合物64 27.2 nM
化合物25 4.5 nM      
化合物28 18 nM      
結論：本申請化合物對HPK1激酶有降解作用。
測試例3：小鼠藥代動力學測試
試驗動物：雄性ICR小鼠，25~30 g。購於成都達碩實驗動物有限公司。
試驗設計：試驗當天，ICR小鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。
表4 給藥資訊
數量 給藥資訊
雄性 受試物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
3 本發明化合物或對照化合物 2.5 0.5 5 血漿 靜脈
3 10 1 10 血漿 灌胃
靜脈給藥溶媒：10%DMA+10%Solutol+80%Saline
灌胃給藥溶媒：5%DMSO+5%Solutol+30%PEG400+60%(20%SBE-β-CD)
(DMA： N, N-二甲基乙醯胺；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水；PEG400：聚乙二醇400；SBE-β-CD：磺丁基-β-環糊精)
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.03 mL，置於EDTAK 2離心管中，5000rpm，4 oC離心10 min，收集血漿。採血時間點為0, 5, 15, 30 min, 1, 2, 4, 7, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-80 oC，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
表5 測試化合物在小鼠血漿中的藥代動力學參數
測試化合物 給藥方式 AUC 0-t(hr×ng/mL) F (%)
對照化合物1* i.g. (10 mg/kg) 493 22
化合物11 i.g. (10 mg/kg) - 42
化合物23 i.g. (10 mg/kg) 14102 49
化合物32 i.g. (10 mg/kg) 7917 52
化合物34 i.g. (10 mg/kg) 8530 44
化合物38 i.g. (10 mg/kg) 11551 -
化合物41 i.g. (10 mg/kg) 29297 -
化合物54 i.g. (10 mg/kg) 9207 71
化合物59 i.g. (10 mg/kg) 8894 41
化合物60 i.g. (10 mg/kg) 13543 70
化合物62 i.g. (10 mg/kg) 5570 75
化合物70 i.g. (10 mg/kg) 14770 59
*iv的溶媒為5%DMA+5%Solutol+90%Saline
結論：本發明化合物具有良好的口服吸收。
對照化合物1的結構如下，其合成參照專利WO2016205942A1。
測試例4：大鼠藥代動力學測試
試驗動物：雄性SD大鼠，200~220 g左右，6~8周齡。購於成都達碩實驗動物有限公司。
試驗設計：試驗當天，SD大鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。
表6 給藥資訊
數量 給藥資訊
雄性 受試物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
3 本發明化合物或對照化合物 2.5 0.5 5 血漿 靜脈
3 10 1 10 血漿 灌胃
靜脈給藥溶媒：5%DMA+5%Solutol+90% Saline
灌胃給藥溶媒：5%DMSO+5%Solutol+30%PEG400+60%(20%SBE-β-CD)
(DMA： N, N-二甲基乙醯胺；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水；PEG400：聚乙二醇400；SBE-β-CD：磺丁基-β-環糊精)
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.15 mL，置於EDTAK 2離心管中，5000rpm，4 oC離心10 min，收集血漿。採血時間點為0, 5, 15, 30 min, 1, 2, 4, 6, 7, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-80 oC，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
測試例5：比格犬藥代動力學測試
試驗動物：雄性比格犬，8~10 kg左右，購於北京瑪斯生物技術有限公司。
試驗設計：試驗當天，比格犬按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。
表7 給藥資訊
數量 給藥資訊
雄性 受試物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
3 本發明化合物或對照化合物 1 1 1 血漿 靜脈
3 5 1 5 血漿 灌胃
靜脈給藥溶媒：5%DMA+5%Solutol+90% Saline
灌胃給藥溶媒：5%DMSO+5%Solutol+30%PEG400+60%(20%SBE-β-CD)
(DMA： N, N-二甲基乙醯胺；Solutol：聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯；Saline：生理鹽水；PEG400：聚乙二醇400；SBE-β-CD：磺丁基-β-環糊精)
於給藥前及給藥後通過頸靜脈或四肢靜脈取血1 mL，置於EDTAK 2離心管中，5000rpm，4 oC離心10 min，收集血漿。採血時間點為0, 5, 15, 30 min, 1, 2, 4, 7, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-80 oC，用LC-MS/MS對樣品進行定量分析。
結論：本發明化合物具有良好的犬藥代動力學性能，例如化合物11的口服生物利用度為56.5%，對照化合物1為13.9%。
測試例6：hERG鉀離子通道作用測試
實驗平臺：電生理手動膜片鉗系統
細胞系：穩定表達hERG 鉀離子通道的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系
實驗方法：穩定表達hERG 鉀通道的CHO (Chinese Hamster Ovary) 細胞，在室溫下用全細胞膜片鉗技術記錄hERG 鉀通道電流。玻璃微電極由玻璃電極毛胚 (BF150-86-10，Sutter) 經拉製儀拉製而成，灌注電極內液後的尖端電阻為2-5 MΩ左右，將玻璃微電極插入放大器探頭即可連接至膜片鉗放大器。鉗制電壓和資料記錄由pClamp 10 軟體通過電腦控制和記錄，採樣頻率為10 kHz，濾波頻率為2kHz。在得到全細胞記錄後，細胞鉗制在-80 mV，誘發hERG 鉀電流( I hERG) 的步階電壓從-80 mV 給予一個2 s 的去極化電壓到+20 mV，再複極化到-50 mV，持續1 s 後回到-80 mV。每10 s 給予此電壓刺激，確定hERG 鉀電流穩定後(至少1 分鐘) 開始給藥過程。化合物每個測試濃度至少給予 1 分鐘，每個濃度至少測試2個細胞 (n≥2)。
資料處理：資料分析處理採用pClamp 10，GraphPad Prism 5 和Excel 軟體。不同化合物濃度對hERG 鉀電流 (-50 mV 時誘發的hERG 尾電流峰值) 的抑制程度用以下公式計算： Inhibition % = [1 – ( I/ Io)]×100%
其中，Inhibition %代表化合物對hERG鉀電流的抑制百分率， I和 Io分別表示在加藥後和加藥前hERG 鉀電流的幅度。
化合物IC 50使用GraphPad Prism 5 軟體通過以下方程擬合計算得出： Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中，X為供試品檢測濃度的Log 值，Y為對應濃度下抑制百分率，Bottom和Top分別為最小和最大抑制百分率。
結論：本發明化合物對hERG抑制弱。
測試例7：CYP450酶抑制測試
本項研究的目的是應用體外測試體系評價受試物對人肝微粒體細胞色素P450（CYP）的5種同工酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）活性的影響。CYP450同工酶的特異性探針底物分別與人肝微粒體以及不同濃度的受試物共同孵育，加入還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）啟動反應，在反應結束後，通過處理樣品並採用液相色譜-串聯質譜聯用（LC-MS/MS）法定量檢測特異性底物產生的代謝產物，測定CYP酶活性的變化，計算IC 50值，評價受試物對各CYP酶亞型的抑制潛能。
結論：本發明化合物對CYP酶抑制弱。
無
無
無

Claims (15)

  1. 一種化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(I)所示的化合物， B-L-K (I)； L選自鍵或-C 1-50烴基-，所述烴基中有0至20個亞甲基單元任選進一步-Ak-、-Cy-替換； 每個-Ak-各自獨立地選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-NR L(CH 2) qC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-、-CH=CH-、-Si(R L) 2-、-Si(OH)(R L)-、-Si(OH) 2-、-P(=O)(OR L)-、-P(=O)(R L)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或者鍵，所述的-CH 2-任選進一步被0至2個選自H、鹵素、OH、CN、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基的取代基所取代； q各自獨立的選自0、1、2、3、4、5或6； R L各自獨立的選自H、C 1-6烷基、3-7員雜環基、3-7員環烷基、苯基或5-6員雜芳基，所述雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； 每個-Cy-各自獨立地選自鍵、4-8員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代； B選自 ； Z 1、Z 2或Z 3各自獨立的選自S、Se、N、NR z或CR z； R z選自H、鹵素、氰基、OH、NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8碳環基或3至8員雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； 作為選擇，任意兩個R z直接連接，形成C 4-8碳環或者4至8員雜環，所述的碳環或者雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R 1選自H、鹵素、氰基、NR a1R a2、OR a1、-SO 2-NR a1R a2、-NR a1SO 2-R a2、-SO 2-R a2、-NR a1C(=O)-R a2、C 1-6烷基、C 3-10碳環或3至10員雜環，所述的烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R a1、R a2各自獨立的選自H、C 1-6烷基、-C 1-4烷基-C 3-10碳環、-C 1-4烷基-3至10員雜環、C 3-10碳環或3至10員雜環，所述的烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、羥基取代的C 1-6烷基、氰基取代的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R 2選自H、C 1-6烷基或C 3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-6烷基的取代基所取代； X 1選自O、S、NR x，X 2選自N、CR x； R x各自獨立的選自H、鹵素、氰基、OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基，所述的烷基、烷氧基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-6烷基、鹵素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代； 環B 1選自苯環或者5至6員雜芳環，所述的雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R 3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6環烷基)、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-6炔基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、炔基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、鹵素取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基或4至8員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； n選自0、1、2、3或4； K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； Q各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-CH 2-、-NR q-、-CO-、-NR qCO-、-CONR q-或3-12員雜環基，所述的雜環基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R q選自H或C 1-6烷基； A選自C 3-10碳環基、C 6-10芳基、3-10員雜環基或5-10員雜芳基，所述雜環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； F各自獨立地選自C 3-20碳環基、C 6-20芳基、3-20員雜環基或5-20員雜芳基，所述雜環基或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R k2各自獨立地選自鍵、-CO-、-SO 2-、-SO-或-C(R k3) 2-； R k1或R k3各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； 或者兩個R k1或兩個R k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成3-8員碳環或3-8員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R k4各自獨立地選自H、OH、NH 2、CN、CONH 2、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； M 1選自鍵、-CH 2-C(=O)NH-或-C(=O)CH 2NH-； M 2選自-NHC(=O)-C 1-6烷基、-NHC(=O)-C 3-6環烷基或4-10員雜環基，所述的烷基、環烷基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； M 3選自-NH-或-O-； R k10選自C 1-6烷基，所述的烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、C 1-6烷基或C 3-6環烷基的取代基所取代； R k11各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、SH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6烷硫基或-O-C(=O)-C 1-6烷基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R k12、R k13各自獨立的選自H、C 1-6烷基或C 3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、=O、OH、NH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R k14選自5-6員雜芳基，所述的雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、CF 3、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜芳基含有1至4個選自N、O、S的雜原子； G選自6-10員芳基或5-10員雜芳基，所述的芳基或者雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、CF 3、CN、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述雜芳基含有1至4個選自N、O、S的雜原子； n1、n2、n3各自獨立的選自0、1、2或3； p1或p2各自獨立的選自0、1、2、3、4或5。
  2. 根據請求項1所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Cy5-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Cy2-Ak3-Cy3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy3-Cy4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak5-、-Ak1-Cy1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy1-Cy2-Cy3-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Ak3-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Ak3-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Ak4-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Ak4-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Cy1-Cy2-Cy3-Ak4-Ak5-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Ak5-Cy2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Ak5-Cy3-Cy4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Cy1-Cy2-Cy3-Ak5-Cy4-、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-Ak7-Ak8-Ak9； Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-或者鍵，所述的-CH 2-任選進一步被0至2個選自H、鹵素、OH、CN、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基的取代基所取代； Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立地選自鍵、4-7員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、7-10員雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述芳基、雜芳基、環烷基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜芳基、雜單環、雜並環、雜螺環或雜橋環含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代； q各自獨立的選自0、1、2、3或4； R L各自獨立的選自H或C 1-6烷基。
  3. 根據請求項2所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-或者鍵，所述的-CH 2-任選進一步被0至2個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、CF 3、羥甲基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基的取代基所取代； Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵、4-7員含氮雜單環、4-10員含氮雜並環、5-12員含氮雜螺環、7-10員含氮雜橋環、3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、7-10員橋環烷基、5-10員雜芳基或6-10員芳基，所述雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環、環烷基、芳基或雜芳基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH 2、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜單環、雜並環、雜橋環、雜螺環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子，當雜原子選自S時，任選進一步被0、1或2個=O取代； R L各自獨立的選自H或C 1-4烷基； R z選自H、鹵素、氰基、OH、NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-7碳環基或3至7員雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或雜環基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代； 作為選擇，任意兩個R z直接連接，形成C 4-7碳環或者4至7員雜環，所述的碳環或者雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R 1選自H、鹵素、氰基、NR a1R a2、OR a1、-SO 2-NR a1R a2、-NR a1SO 2-R a2、-SO 2-R a2、-NR a1C(=O)-R a2、C 1-4烷基、C 3-6單環碳環、4至8員單環雜環，所述的烷基、碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R a1選自H、C 1-4烷基； R a2選自H、C 1-4烷基、-C 1-2烷基-C 3-6單環芳環、-C 1-2烷基-C 3-6單環非芳香環、-C 1-2烷基-5至6員芳雜環、-C 1-2烷基-4至8員單環非芳香雜環、C 5-6單環芳環、C 3-6單環非芳香環、5至6員芳雜環、4至8員單環非芳香雜環，所述的烷基、芳環、非芳香環、芳雜環、非芳香雜環任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述的芳雜環、雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R 2選自H、C 1-4烷基或C 3-6環烷基，所述的烷基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、C 1-4烷基的取代基所取代； X 1選自O、S、NR x，X 2選自N、CR x； R x各自獨立的選自H、鹵素、氰基、OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基，所述的烷基、烷氧基或環烷基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代； 環B 1選自苯環或者5至6員雜芳環，所述的雜芳環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； R 3各自獨立的選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、-NH(C 3-6環烷基)、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基，C 3-6環烷基、C 2-6炔基，所述的烷基、烷氧基、環烷基、炔基任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、鹵素取代的C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6環烷基或4至6員雜環的取代基所取代，所述的雜環含有1至3個選自O、S、N的雜原子； n選自0、1、2、3或4； K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 表示環選自芳香環或非芳香環； Q各自獨立地選自-O-、-S-、-CH 2-、-NR q-、-CO-、-NR qCO-、-CONR q-或4-7員雜環基，所述的雜環基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R q選自H或C 1-4烷基； R k1、R k3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CF 3、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基, 所述烷基或烷氧基任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2的取代基所取代； 或者兩個R k1或兩個R k3和與二者直接相連的碳原子或環骨架共同形成3-6員碳環或3-7員雜環，所述碳環或雜環任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、=O、NH 2、CN、COOH、CONH 2、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，所述雜環含有1至4個選自O、S、N的雜原子； R k4各自獨立的選自H、OH、NH 2、CF 3、CN、C 1-4烷基； R k5各自獨立地選自 、C(CH 3) 2、CO、CH 2、SO 2、 、 或 ； R k6各自獨立地選自CO、CH、SO、SO 2、CH 2或N； R k7各自獨立地選自 、C(CH 3) 2、CO、CH、N、CH 2、O、S、N(CH 3)、N(CH 2CH 3)、N(環丙基)或NH； R k8各自獨立地選自C、N或CH； R k9各自獨立地選自鍵、 、C(CH 3) 2、CO、CH 2、CH 2CH 2或SO 2； A、H1或H2各自獨立地選自C 3-8碳環、苯環、4-7員雜環或5-6員雜芳基，所述雜環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； E各自獨立地選自C 3-8碳環、苯環、4-7員雜環、8-12員雜環基、7-12員雜芳基或5-6員雜芳基，所述雜環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子； F各自獨立地選自3-7員單環烷基、4-10員並環烷基、5-12員螺環烷基、5-10員橋環烷基、4-7員雜單環、4-10員雜並環、5-12員雜螺環、5-10員雜橋環、C 6-14芳基或5-10員雜芳基，所述雜單環、雜並環、雜螺環、雜橋環或雜芳基含有1至4個選自O、S、N的雜原子。
  4. 根據請求項3所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自-(CH 2) q-、-(CH 2) q-O-、-O-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR L-、-NR L-(CH 2) q-、-(CH 2) q-NR LC(=O)-、-(CH 2) q-C(=O)NR L-、-C(=O)-、-C(=O)-(CH 2) q-NR L-、-(C≡C) q-或者鍵，所述的-CH 2-任選進一步被0至2個選自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、CF 3、羥甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代； R L選自H、甲基或乙基； q各自獨立的選自0、1或2； Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己烯基、哌啶、嗎啉、哌嗪、苯基、環丙基並環丙基、環丙基並環丁基、環丙基並環戊基、環丙基並環己基、環丁基並環丁基、環丁基並環戊基、環丁基並環己基、環戊基並環戊基、環戊基並環己基、環己基並環己基、環丙基螺環丙基、環丙基螺環丁基、環丙基螺環戊基、環丙基螺環己基、環丁基螺環丁基、環丁基螺環戊基、環丁基螺環己基、環戊基螺環戊基、環戊基螺環己基、環己基螺環己基、環丙基並氮雜環丁基、環丙基並氮雜環戊基、環丙基並氮雜環己基、環丙基並哌啶、環丁基並氮雜環丁基、環丁基並氮雜環戊基、環丁基並氮雜環己基、環丁基並哌啶、環戊基並氮雜環丁基、環戊基並氮雜環戊基、環戊基並氮雜環己基、環戊基並哌啶、環己基並氮雜環丁基、環己基並氮雜環戊基、環己基並氮雜環己基、環己基並哌啶、氮雜環丁基並氮雜環丁基、氮雜環丁基並氮雜環戊基、氮雜環丁基並氮雜環己基、氮雜環丁基並哌啶、氮雜環戊基並氮雜環丁基、氮雜環戊基並氮雜環戊基、氮雜環戊基並氮雜環己基、氮雜環戊基並哌啶、氮雜環己基並氮雜環丁基、氮雜環己基並氮雜環戊基、氮雜環己基並氮雜環己基、氮雜環己基並哌啶、環丁基螺氮雜環丁基、環丁基螺氮雜環戊基、環丁基螺氮雜環己基、環戊基螺氮雜環丁基、環戊基螺氮雜環戊基、環戊基螺氮雜環己基、環己基螺氮雜環丁基、環己基螺氮雜環戊基、環己基螺氮雜環己基、氮雜環丁基螺氮雜環丁基、氮雜環丁基螺氮雜環戊基、氮雜環丁基螺氮雜環己基、氮雜環戊基螺氮雜環丁基、氮雜環戊基螺氮雜環戊基、氮雜環戊基螺氮雜環己基、氮雜環己基螺氮雜環丁基、氮雜環己基螺氮雜環戊基、氮雜環己基螺氮雜環己基、環丁基螺哌啶、環戊基螺哌啶、環己基螺哌啶、氮雜環丁基螺哌啶、氮雜環戊基螺哌啶、氮雜環己基螺哌啶、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、COOH、CN、=O、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； 選自 、 、 、 、 、 、 、 ； R z選自H、F、Cl、Br、I、NH 2、氰基、OH、NHCH 3、NHCH 2CH 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環己基、環戊基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、哌嗪基； 作為選擇，任意兩個R z直接連接，形成5員碳環基、6員碳環基或7員碳環基； R 1選自H、F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲氧基、乙氧基、NHR a2、-NHSO 2-R a2、-NHC(=O)-R a2、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉或哌嗪; R a2選自H、取代或者未取代的如下基團之一：甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、氧雜環丁基、氧雜環戊基、氧雜環己基、嗎啉、哌嗪、吡啶、苯基、-CH 2-環丙基、-CH 2-環丁基、-CH 2-環戊基、-CH 2-環己基、-CH 2-氮雜環丁基、-CH 2-氮雜環戊基、-CH 2-氮雜環己基、-CH 2-氧雜環丁基、-CH 2-氧雜環戊基、-CH 2-氧雜環己基、-CH 2-嗎啉、-CH 2-哌嗪、-CH 2-吡啶、-CH 2-苯基，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、鹵素、OH、氰基、NH 2、C 1-4烷基、鹵素取代的C 1-4烷基、羥基取代的C 1-4烷基、氰基取代的C 1-4烷基或C 1-4烷氧基的取代基所取代； R 2選自H； X 1選自NH； X 2選自N或CH； 環B 1選自苯環、吡啶、嘧啶； R 3各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、OH、氰基、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、環丙基、乙炔基、丙炔基； K選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； E各自獨立地選自苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基； A各自獨立地選自苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基或噁唑基； F各自獨立地選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷基、6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶基、2,3-二氫-1H-茚基、苯基、萘基、蒽基、菲基、萘並呋喃基、噻吩並吲哚基、氮雜環丁基、氮雜環戊基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並吡咯基、苯並吡啶基、苯並吡嗪基、苯並嘧啶基、苯並噠嗪基、苯並噁唑基、吡啶並咪唑基、吡咯並吡咯基、吡咯並吡啶基、吡咯並嘧啶基、吡咯並噠嗪基、吡咯並吡嗪基、咪唑並嘧啶基、咪唑並吡啶基、咪唑並吡嗪基、咪唑並噠嗪基、吡唑並吡啶基、吡唑並嘧啶基、吡唑並噠嗪基、吡唑並吡嗪基、嘧啶並吡啶基、嘧啶並吡嗪基、嘧啶並噠嗪基、嘧啶並嘧啶基、吡啶並吡啶基、吡啶並吡嗪基、吡啶並噠嗪基、噠嗪並噠嗪基、噠嗪並吡嗪基或吡嗪並吡嗪基； R k7各自獨立地選自 、C(CH 3) 2、CH 2、O、N(CH 3)、N(CH 2CH 3)、N(環丙基)或NH； p1或p2各自獨立的選自0、1或2。
  5. 根據請求項4所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， Ak1、Ak2、Ak3、Ak4、Ak5、Ak6、Ak7、Ak8、Ak9各自獨立的選自鍵、-O-、-OCH 2-、-CH 2O-、-OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2O-、-C≡C-、-C(CH 3) 2-、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-N(CH 3)-、-NH-、-CH 2N(CH 3)-、-CH 2NH-、-NHCH 2-、-CH 2CH 2N(CH 3)-、-CH 2CH 2NH-、-NHCH 2CH 2-、-C(=O)-、-C(=O)CH 2NH-、-CH 2C(=O)NH-、-C(=O)NH-或-NHC(=O)-； Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Cy5各自獨立的選自鍵或取代的或者未取代的如下基團之一： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，當被取代時，任選進一步被0至4個選自H、F、CF 3、甲基、=O、羥甲基、COOH、CN或NH 2的取代基所取代； B選自表B-1所示的結構片段之一； K選自表K-1所示的結構片段之一。
  6. 根據請求項5所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自鍵、-Ak1-、-Ak1-Ak2-、-Ak1-Ak2-Ak3-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-Ak6-、-Cy1-、-Cy1-Ak1-、-Cy1-Ak1-Ak2-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-、-Cy1-Ak1-Cy2-、-Cy1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-、-Ak1-Cy2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-、-Ak1-Ak2-Cy3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Cy3-、-Ak1-Cy2-Cy3-Ak3-Cy4-、-Ak1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Cy5-、-Ak1-Cy2-Ak2-、-Cy1-Cy2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Ak2-Cy3-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-Ak4-Ak5-、-Cy1-Ak1-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-Ak5-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-Ak4-、-Ak1-Cy2-Ak2-Ak3-。
  7. 根據請求項1所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自鍵或表L-1所示的基團，其中基團左側與B連接。
  8. 根據請求項1所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中， L選自鍵或表L-2所示的基團，其中基團左側與B連接； K選自表K-2所示的基團。
  9. 根據請求項1所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自表S-1結構之一。
  10. 一種藥物組合物，包括請求項1-9任意一項所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體。
  11. 根據請求項1-9任意一項所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用於製備治療與HPK1激酶活性或表達量相關疾病的藥物中的應用。
  12. 一種藥物組合物或藥物製劑，所述的藥物組合物或藥物製劑包含選1-1500mg的請求項1-9任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶和藥用賦型劑。
  13. 根據請求項1-9任意一項所述的化合物或者其立體異構體、互變異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶在用於製備治療與抑制或降解HPK1激酶相關疾病的藥物中的應用。
  14. 一種根據請求項11或13所述的應用，其特徵在於，所述的疾病選自癌症。
  15. 一種用於治療哺乳動物的疾病的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的請求項1-12任意一項所述的化合物或者其立體異構體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，治療有效量較佳1-1500mg，所述的疾病較佳癌症。
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