EA017865B1 - Ингибиторы тирозинкиназы брутона - Google Patents

Ингибиторы тирозинкиназы брутона Download PDF

Info

Publication number
EA017865B1
EA017865B1 EA200901313A EA200901313A EA017865B1 EA 017865 B1 EA017865 B1 EA 017865B1 EA 200901313 A EA200901313 A EA 200901313A EA 200901313 A EA200901313 A EA 200901313A EA 017865 B1 EA017865 B1 EA 017865B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
substituted
unsubstituted
compound
heteroaryl
Prior art date
Application number
EA200901313A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200901313A1 (ru
Inventor
Ли Хонигберг
Эрик Вернер
Джозеф Дж. Багги
Дэвид Лоури
Вэй Чэнь
Original Assignee
Фармасайкликс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US11/692,870 external-priority patent/US7732454B2/en
Application filed by Фармасайкликс, Инк. filed Critical Фармасайкликс, Инк.
Publication of EA200901313A1 publication Critical patent/EA200901313A1/ru
Publication of EA017865B1 publication Critical patent/EA017865B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
    • C12Q1/485—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase involving kinase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57426—Specifically defined cancers leukemia
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2440/00—Post-translational modifications [PTMs] in chemical analysis of biological material
    • G01N2440/14—Post-translational modifications [PTMs] in chemical analysis of biological material phosphorylation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)

Abstract

В патенте описаны необратимые ингибиторы киназ, способы синтеза таких необратимых ингибиторов и способы применения таких необратимых ингибиторов для лечения болезней. Описаны также методы анализа и системы для определения соответствующего необратимого ингибитора белка, включая киназу.

Description

Область, к которой относится изобретение
В данной заявке описаны необратимые ингибиторы киназ, способы синтеза таких необратимых ингибиторов и способы применения таких необратимых ингибиторов при лечении болезней. Кроме того, описаны способы, анализы и системы для определения соответствующего необратимого ингибитора белка, включая киназу.
Предпосылки создания изобретения
Киназа, известная иначе как фосфотрансфераза, представляет собой вид фермента, который переносит фосфатные группы из молекул донора с высокой энергией, таких как АТР, к специфическим целевым молекулам; этот процесс называется фосфорилированием. Протеин-киназы, которые действуют на активность специфических белков и модифицируют эту активность, используются для передачи сигналов и регулирования сложных процессов в клетках. У людей были идентифицированы до 518 различных киназ. Их огромное разнообразие и их роль в передаче сигналов делает их ценными объектами при разработке лекарств.
Сущность изобретения
В данной заявке описаны ингибиторы тирозин-киназы Брутона (В1к). Описаны также необратимые ингибиторы В1к. Кроме того, описаны необратимые ингибиторы В1к, которые образуют ковалентную связь с цистеиновым остатком В1к. Далее описаны необратимые ингибиторы других тирозин-киназ, когда другие тирозин-киназы гомологичны В1к, имея цистеиновый остаток (включая остаток Сук 481), который образует ковалентную связь с необратимым ингибитором (такие тирозин-киназы называются в данной заявке цистеиновыми гомологами тирозин-киназы В1к). Описаны также необратимые ингибиторы тирозин-киназ, которые имеют доступный цистеиновый остаток около активного сайта тирозинкиназ (называемых здесь доступные цистеин-киназы или АСКк). Описаны также необратимые ингибиторы любой из упомянутых выше тирозин-киназ, в которых необратимый ингибитор включает группу акцептора Михаэля (М1сйае1). Далее описаны такие необратимые ингибиторы, в которых группа акцептора Михаэля предпочтительно образует ковалентную связь с соответствующим цистеиновым остатком в желательной тирозин-киназе относительно образования ковалентной связи с другими биологическими молекулами, которые содержат доступную группу 8Н. Кроме того, описаны способы синтеза таких необратимых ингибиторов, способы применения таких необратимых ингибиторов при лечении заболеваний (включая болезни, при которых необратимое ингибирование В1к обеспечивает благоприятное терапевтическое действие на пациента, болеющего такой болезнью). Далее описаны фармацевтические составы, которые включают необратимый ингибитор Вгк.
Соединения, описанные в данной заявке, включают такие соединения, которые имеют формулу (А1-А6), формулу (В1-В6), формулу (С1-С6), формулу (Ό1-Ό6), формулу (I) или формулу (VII), и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, эфиры, кислоты и пролекарства. Согласно некоторым вариантам предусмотрены также изомеры и химически защищенные формы соединений, имеющих структуру, представленную любой из формул (А1-А6), формул (В1-В6), формул (С1-С6), формул (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII).
Согласно одному аспекту предусмотрены соединения формулы (I)
где Ьа обозначает СН2, О, ΝΗ или 8;
Аг обозначает замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и или (а) Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена, алкиленциклоалкилена и алкиленгетероциклоалкилена.
Ζ обозначает С(=О), ΝΗί.’(=Ο). ΝΚΉ(=Ο), ΝΚ8(=Ο)Χ, где х равен 1 или 2, К обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или (ί) К7 и Кв обозначают Н;
Κ^ обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкилС3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил),
- 1 017865
С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил-(С2-С8 гетероциклоалкил);
(ίί) Кб и К8 обозначают Н;
К7 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкилС3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил-(С2-С8 гетероциклоалкил); или (ίίί) К7 и К,8. взятые вместе, образуют связь;
Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1 -С4 алкил, замещенный или незамещенный С1 С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил-(С2-С8 гетероциклоалкил); или (Ь) Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из циклоалкилена или гетероциклоалкилена;
Ζ обозначает С(=О), N40=0), ΝΚΧ(=0), ΝΒα8(=0)χ, где х равен 1 или 2 и Ка обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил и или (ί) К7 и К8 обозначают Н;
Кб обозначает замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-Сб циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3-Сб циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил);
(ίί) Кб и К8 обозначают Н;
К7 обозначает замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-Сб циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил -С3-Сб циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил); или (ίίί) К7 и К8, взятые вместе, образуют связь;
Кб обозначает замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-Сб циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3-Сб циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2 -С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил-(С2-С8 гетероциклоалкил);
и его фармацевтически активные метаболиты или фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I). Например, это соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота или хлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота. Другие соли включают соединения, в которых противоион является анионом, например, адипината, альгината, аскорбата, аспартата, бензолсульфоната, бензоата, бисульфата, бората, камфората, камфосульфоната, цитрата, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфата, этилсульфоната, формиата, фумарата, глюкогептоната, глицерофосфата, глюконата, гемисульфата, гептаноата, гексаноата, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактобионата, лактата, лаурата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, метансульфоната, 2нафталинсульфоната, никотината, нитрата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, стеарата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата, п-толуолсульфоната, ундеканоата и валерата. Кроме того, соли включают соединения, в которых противоион является катионом, таким как катион натрия, лития, калия, кальция, магния, аммония и четвертичного аммония (замещенного по меньшей мере одной органической группой).
По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые эфиры соединений формулы (I), включая соединения, в которых сложноэфирная группа выбрана из формиата, ацетата, пропионата, бутирата, акрилата и этилсукцината.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые карбаматы соединений формулы (I). По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые Ν-ацильные производные соединений формулы (I). Примеры Ν-ацильных групп включают Ν-ацетил и Ν-этоксикарбонил.
- 2 017865
Согласно любому или всем вариантам заместители могут быть выбраны из перечня указанных альтернатив. Например, по некоторым вариантам Ьа обозначает СН2, О или N4. По другим вариантам Ьа обозначает О или ΝΗ. Еще по одному варианту Ьа обозначает О.
По некоторым вариантам Аг обозначает замещенный или незамещенный арил. По другим вариантам Аг обозначает 6-членный арил. Согласно другим вариантам Аг обозначает фенил.
Согласно некоторым вариантам х равен 2. По другим вариантам Ζ обозначает С(=О). ОС(=О), ΝΗί’(=ϋ). 8(=Θ)χ, О8(=О)Х или ΝΗ8(=Θ)Χ. По некоторым другим вариантам Ζ обозначает С(=О), ΝΗί’(=Θ) или Ν(Ί 1;С( Θ).
Согласно некоторым вариантам Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена и алкиленгетероциклоалкилена.
Согласно некоторым вариантам Ζ обозначает С(=О), ΝΗί’(=Θ). ΝΕί’(=Θ). ΝΚα8(=Θ), где х равен 1 или 2 и Ка обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил.
По другим вариантам К7 и К8 обозначают Н; К6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил-(С2С8 гетероциклоалкил). По другим вариантам К6 и К8 обозначают Н; и К7 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил -С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил-(С2-С8 гетероциклоалкил). Еще по одному варианту К.7 и К8, взятые вместе, образуют связь; и К6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил-(С2-С8 гетероциклоалкил).
Согласно некоторым вариантам Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из циклоалкилена или гетероциклоалкилена.
По другим вариантам Ζ обозначает С(=О), ΝΗ^=Θ), ΝΚΌ(=Θ), ΝΚα8(=Θ), где х равен 1 или 2 и Ка обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил.
Согласно некоторым вариантам К7 и К8 обозначают Н; и К6 обозначает замещенный или незамещенный С1-С4 гетероарил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил). По другим вариантам К6 и К8 обозначают Н и К7 обозначает замещенный или незамещенный С1-С4 гетероарил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил). По некоторым вариантам К7 и К8, взятые вместе, образуют связь и К6 обозначает замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3-С6-циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкиларил, С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил(С2-С8 гетероциклоалкил).
Данное изобретение охватывает любую комбинацию описанных выше групп для различных радикалов.
Согласно одному аспекту предусмотрено соединение, выбранное из группы, включающей: (Е)-4-((№(2-гидроксиэтил)-№метиламино)-1-(3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (соединение 3);
(Е)-1-(3-(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)-3-1Н-имидазол-4ил)проп-2-ен-1-он (соединение 4);
- 3 017865 (Е)-1-(3-(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-4морфолинбут-2-ен-1-он (соединение 5);
(Е)-1-(4-(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)иперидин-1-ил)-4(диметиламино)бут-2-ен-1-он (соединение 7);
(Е)-Ы-((1к,4к)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)циклогексил)-4(диметиламино)-бут-2-енамид (соединение 8);
Ы-((1г,4г)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-]пиримидин-1-ил)циклогексил)акриламид (соединение 10);
(Е)-1-(К)-2-((4-амино-3 -(4-феноксифенил-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он (соединение 11);
(Е)-1-((8)-2-((4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1 ил)-4-(диметиламино)-бутен-2-ен-1-он (соединение 12);
-((К)-2-((4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)пирролидин-1-ил) проп-2-ен-1-он (соединение 13);
1-((8)-2-((4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил) проп-2-ен-1-он (соединение 14);
-((К)-2-((4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)пирролидин-1-ил) бут-2-ин-1-он (соединение 15);
1-((8)-2-((4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил) бут-2-ин-1-он (соединение 16);
-((В)-3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ин1-он (соединение 17);
(Е)-Ы-(1г,4г)-4(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)циклогексил-4(диметиламино)бут-2-енамид (соединение 18);
М-(2-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-Ы-метилакриламид (соединение 19);
(Е)-1-(4-(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)-4-морфолин)бут-2-ен-1он (соединение 20);
(Е)-1-((8)-2-((4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1 ил)-4-морфолинобут-2-ен-1-он (соединение 21);
М-((1к,4к)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)циклогексил)бут-2инамид (соединение 22);
Ы-(2-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)акриламид (соединение 23);
(Е)-1-((К)-3 -(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-4морфолинбут-2-ен-1-он (соединение 24);
(Е)-Ы-((1к,4к)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)циклогексил)-4морфолинбут-2-енамид (соединение 25).
Согласно другому аспекту предусмотрены фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного любого соединения из описанных в данной заявке или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически активного метаболита, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически приемлемого сольвата. По некоторым вариантам эти композиции включают фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент и/или связующее.
Предусмотрены фармацевтические композиции, полученные для применения подходящим образом, и средства, содержащие эффективные концентрации одного или нескольких заявленных соединений или их фармацевтически активных производных, которые доставляют количества этих агентов, эффективные для лечения, профилактики или ослабления одного или более симптомов болезней, расстройств или состояний, которые модулируются или затрагиваются иным образом активными тирозин-киназами, или при наличии которых участвует активность тирозин-киназы. Применяемые количества и концентрации эффективны для ослабления любого симптома любых болезней, расстройств или состояний, описанных в данной заявке.
Согласно некоторым вариантам предусмотрена композиция, содержащая: (ί) физиологически приемлемый носитель, разбавитель и/или эксципиент; и (ίί) одно или несколько соединений, предусмотренных в данной заявке.
Согласно одному из аспектов предусмотрены способы лечения пациента путем введения соединения, заявленного в данной заявке. Согласно некоторым вариантам предусмотрен способ ингибирования активности тирозин-киназы (-киназ), такой как В1к, или способ лечения болезни, расстройства или состояния, которые выигрывают от ингибирования активности тирозин-киназы (-киназ), такой как В1к, у пациента, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного любого соединения из числа заявленных или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически активного метаболита, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически
- 4 017865 приемлемого сольвата.
Согласно другому аспекту предусмотрено применение соединения, описанного в данной заявке, для ингибирования активности тирозин-киназы Брутона (В1к) или для лечения болезни, расстройства или состояния, которые выигрывают от ингибирования активности тирозин-киназы Брутона (В1к).
По некоторым вариантам соединения, предусмотренные в данной заявке, вводят человеку. По некоторым вариантам соединения, предусмотренные в данной заявке, вводят перорально. Согласно другим вариантам фармацевтический состав получать для метода введения, выбранного из орального введения, парентерального введения, трансбуккального введения, назального введения, топического введения или ректального введения.
Согласно другим вариантам соединения, предусмотренные в данной заявке, применяют для изготовления лекарственного средства для ингибирования активности тирозин-киназы. По некоторым другим вариантам эти соединения применяют для изготовления лекарственного средства для ингибирования активности тирозин-киназы Брутона (В1к).
Предусмотрены также изделия, включающие упаковочный материал, соединение или композицию или фармацевтически приемлемое производное соединения, которые эффективны для ингибирования активности тирозин-киназы(-киназ), такой как В1к. в упаковочном материале, и этикетку, которая указывает, что соединение или композиция или фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически активный метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват этого соединения применяются для ингибирования активности тирозин-киназы(-киназ), такой как В1к.
Согласно еще одному аспекту осуществляют ингибирование тирозинкиназ, представляющих собой тирозин-киназу Брутона, гомолог тирозин-киназы Брутона или цистеиновый гомолог В1к, ковалентно связанный с ингибитором, имеющим структуру:
где 4/4/1/4/4 показывает место присоединения ингибитора к тирозин-киназе. По другому варианту ингибитор ковалентно связан с цистеиновым остатком в тирозин-киназе.
Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ лечения аутоиммунной болезни путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего формулу (А1-А6), формулу (В1-В6), формулу (С1-С6), формулу (Ό1-Ό6), формулу (I) или формулу (VII). По одному варианту аутоиммунная болезнь представляет собой артрит. По другому варианту аутоиммунная болезнь является волчанкой. Согласно некоторым вариантам аутоиммунная болезнь представляет собой воспаление кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), ревматоидный артрит, псориазный артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, юношеский артрит, волчанку, диабет, миастению дгаущ, тироидит Хашимото, тироидит Орда, болезнь Грейвса, синдром Шегрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый энцефаломиелит, болезнь Аддисона, синдром опсоклонус-миоклонус, анкилозирующий спондилит, синдром антифосфолипидных антител, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, целиакию, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопению ригрига, оптический неврит, склеродермию, первичный цирроз печени, синдром Рейтера, артерит Такаясу, временный артерит, тепловую аутоиммунную гемолитическую анемию, грануломатоз Вегенера, псориаз, общую алопецию, болезнь Бехчета, хроническую усталость, дисаутономию, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотонию, склеродермию или вульводинию.
Согласно еще одному аспекту предусмотрен также способ лечения гетероиммунного состояния или заболевания путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего формулу (А1-А6), формулу (В1-В6), формулу (С1-С6), формулу (Ό1-Ό6), формулу (I) или формулу (VII). По некоторым вариантам
- 5 017865 гетероиммунное состояние или заболевание представляет собой реакцию трансплантат против хозяина, последствия трансплантации, трансфузии, анафилаксию, аллергию, гиперчувствительность типа I, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит или атопический дерматит.
Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ лечения воспалительного заболевания путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего формулу (А1-А6), формулу (В1-В6), формулу (С1-С6), формулу (Ό1-Ό6), формулу (I) или формулу (VII). Согласно некоторым вариантам воспалительное заболевание представляет собой астму, воспаление кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гидраденит гнойный, ларингит, мастит, менингит, миелит в сочетании с миокардитом, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остеит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит, воспаление легких, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, салпингит, синусит, стоматит, синовит, тендонит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит или вульвит.
Согласно еще одному аспекту в данной заявке предусмотрен способ лечения рака путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего формулу (А1-А6), формулу (В1-В6), формулу (С1-С6), формулу (Ό1-Ό6), формулу (I) или формулу (VII). По одному из вариантов рак представляет собой пролиферативное расстройство В-клеток, например диффузную В-крупноклетчатую лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, пролимфоцитарный В-клеточный лейкоз, лимфоплазмацитарную лимфому/макроглобулинемию Вальденштрома, лимфому маргинальной зоны селезенки, миелому клеток плазмы, плазмацитому, экстранодальную Вклеточную лимфому маргинальной зоны, нодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, лимфому из клеток мантиной зоны, медиастинальную В-крупноклеточную лимфому, интраваскулярную Вкрупноклеточную лимфому, первичную эффузионную лимфому, лимфому Беркитта/лейкемию Беркитта или лимфоматоидный грануломатоз. Согласно некоторым вариантам, когда субъект страдает от раковой болезни, противораковый агент вводят субъекту в дополнение к одному из описанных выше соединений. По одному из вариантов противораковый агент является ингибитором передачи сигналов митогенактивированной протеин-киназой, например, И0126, ΡΌ98059, ΡΌ184352, ΡΌ0325901, ΆΚΚΥ-142886, 3Β239063, 3Ρ600125, ΒΑΥ 43-9006, вортманнин или ΕΥ294002.
Согласно другому аспекту предусмотрен способ лечения тромбоэмболического нарушения путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего формулу (А1-А6), формулу (В1-В6), формулу (С1-С6), формулу (Ό1-Ό6), формулу (I) или формулу (VII). По некоторым вариантам тромбоэмболическим нарушением является инфаркт миокарда, грудная жаба, реокклюзия после ангиопластики, рестеноз после ангиопластики, реокклюзия после аортокоронарного шунтирования, рестеноз после аортокоронарного шунтирования, инсульт, транзиторная ишемия, периферическое артериальное окклюзивное расстройство, легочная эмболия или глубокий венозный тромбоз.
Согласно еще одному аспекту в заявке предусмотрен способ лечения мастоцитоза путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего формулу (А1-А6), формулу (В1-В6), формулу (С1-С6), формулу (Ό1-Ό6), формулу (I) или формулу (VII).
Согласно другому аспекту в заявке предусмотрен способ лечения остеопороза или нарушения резорбции костной массы путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего формулу (А1-А6), формулу (В1-В6), формулу (С1-С6), формулу (Ό1-Ό6), формулу (I) или формулу (VII).
Согласно еще одному аспекту в заявке предусмотрен способ лечения волчанки путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективные количества соединения, которое образует ковалентную связь с цистеиновой боковой цепью тирозин-киназы Брутона или гомолога тирозин-киназы Брутона. Согласно другому или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в тирозин-киназе Брутона.
Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ лечения гетероиммунного состояния или заболевания путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективные количества соединения, которое образует ковалентную связь с цистеиновой боковой цепью тирозин-киназы Брутона или гомолога тирозин-киназы Брутона. По одному из вариантов соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозин-киназы Брутона. Согласно другим или альтернативным вариантам соединение необратимо ингибирует тирозин-киназу Брутона, с которой оно ковалентно связано. Согласно другому или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в тирозин-киназе Брутона.
Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ лечения воспалительного заболевания путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективные коли
- 6 017865 чества соединения, которое образует ковалентную связь с цистеиновой боковой цепью тирозин-киназы Брутона или гомолога тирозин-киназы Брутона. По одному из вариантов соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозин-киназы Брутона. Согласно другим или альтернативным вариантам соединение необратимо ингибирует тирозин-киназу Брутона, с которой оно ковалентно связано. Согласно другому или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в тирозин-киназе Брутона.
Согласно другому аспекту предусмотрен способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей диффузную В-крупноклетчатую лимфому, фолликулярную лимфому или хронический лимфоцитарный лейкоз, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективные количества соединения, которое образует ковалентную связь с цистеиновой боковой цепью тирозин-киназы Брутона или гомолога тирозин-киназы Брутона. По одному из вариантов соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозин-киназы Брутона. Согласно другим или альтернативным вариантам соединение необратимо ингибирует тирозин-киназу Брутона, с которой оно ковалентно связано. Согласно другому или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в тирозин-киназе Брутона.
Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ лечения мастоцитоза путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективные количества соединения, которое образует ковалентную связь с цистеиновой боковой цепью тирозин-киназы Брутона или гомолога тирозин-киназы Брутона. По одному из вариантов соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозин-киназы Брутона. Согласно другим или альтернативным вариантам соединение необратимо ингибирует тирозин-киназу Брутона, с которой оно ковалентно связано. Согласно другому или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в тирозин-киназе Брутона.
Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ лечения остеопороза или нарушения резорбции костной массы путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективные количества соединения, которое образует ковалентную связь с цистеиновой боковой цепью тирозин-киназы Брутона или гомолога тирозин-киназы Брутона. По одному из вариантов соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозин-киназы Брутона. Согласно другим или альтернативным вариантам соединение необратимо ингибирует тирозин-киназу Брутона, с которой оно ковалентно связано. Согласно другому или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в тирозин-киназе Брутона.
В данной заявке описаны также способы, системы и анализы для идентификации необратимого ингибитора киназы, включая протеин-киназу, в том числе тирозин-киназу. Далее описаны способы, системы и анализы для идентификации соответствующего необратимого ингибитора киназы, включая протеин-киназу, в которых ингибитор образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в киназе, в том числе, когда цистеиновый остаток находится около активного сайта киназы. Согласно некоторым вариантам киназы являются гомологичными В1к за счет наличия цистеинового остатка (включая остаток Суз 481), который образует ковалентную связь с необратимым ингибитором (такие тирозин-киназы называются здесь цистеиновыми гомологами киназы В!к). Согласно некоторым вариантам цистеиновые гомологи киназы В1к выбраны из Тес семейства киназ, ЕСРК. семейства киназ, 1ак3 семейства киназ и/или В1к - 8тс семейства киназ.
По некоторым вариантам необратимый ингибитор представляет собой селективный необратимый ингибитор, в том числе, селективный по отношению к конкретному цистеиновому гомологу киназы В1к по сравнению с другими цистеиновыми гомологами киназы В1к. По некоторым вариантам селективный и необратимый ингибитор представляет собой эффективный ингибитор активности киназы, выбранной из В1к. гомолога киназы В1к или цистеинового гомолога киназы В1к. но не является эффективным ингибитором активности по меньшей мере одной другой киназы, выбранной из киназы В!к, гомолога киназы В1к или цистеинового гомолога киназы В1к.
В данной заявке описаны также ингибиторы активности киназы, которые селективно и необратимо связываются с протеин-тирозин-киназой, выбранной из В1к, гомолога В1к и цистеинового гомолога В!к, при этом ингибитор активности киназы обратимо и неселективно связывается с множеством протеинтирозин-киназ. По одному из вариантов период полураспада ингибитора активности киназы в плазме составляет менее примерно 4 ч. По другому варианту период полураспада ингибитора активности киназы в плазме составляет менее примерно 3 ч.
Согласно еще одному варианту предусмотрены ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с по меньшей мере одной киназой из В!к, 1ак3, В1к, Втх, Тес и Ик. По другому варианту предусмотрены ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с В1к. По другому варианту предусмотрены ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с 1ак3. По другому варианту предусмотрены ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с Тес. По другому варианту предусмотрены ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с 11к. По другому варианту предусмотрены ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с В1к и Тес. По другому варианту предусмотрены ингибиторы киназ, которые селективно и
- 7 017865 необратимо связываются с В1к. По другому варианту предусмотрены ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с множеством протеин-киназ згс-семейства.
В данной заявке описаны также необратимые ингибиторы, которые идентифицируются с применением таких способов, методов анализа и систем. Такой необратимый ингибитор содержит активный сайт связывания, который соединяется с активным сайтом киназы, включая тирозин-киназу, в том числе цистеиновый гомолог В1к; группу акцептора Михаэля; и группу, которая соединяет активный сайт связывания с группой акцептора Михаэля. По некоторым вариантам группа акцептора Михаэля содержит и алкеновый, и/или алкиновый фрагмент. По другим вариантам необратимый ингибитор является селективным необратимым ингибитором, селективность относится к цистеиновому гомологу конкретной киназы В1к в отличие от других цистеиновых гомологов киназ В1к.
По любому из упомянутых выше вариантов необратимые ингибиторы имеют формулу (VII):
где обозначает фрагмент, который связывается с активным сайтом киназы, включая тирозинкиназу, в том числе цистеиновый гомолог киназы В1к;
Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, гетероциклоалкилена, циклоалкилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена, алкиленцик лоалкилена и алкиленгетероциклоалкилена;
Ζ обозначает С(=О), ОС(=О), ИНС(=О), ЫСНзС(=О), С(=8), 8(=Ο)χ, Ο8(=Ο)χ, ΝΗ8(=Ο)χ, где х равен 1 или 2;
К7 и К8 независимо выбраны из Н, незамещенного С1-С4 алкила, замещенного С1 -С4 алкила, незамещенного С1-С4 гетероалкила, замещенного С1-С4 гетероалкила, незамещенного С3-С6 циклоалкила, замещенного С3-С6 циклоалкила, незамещенного С2 -С6 гетероциклоалкила и замещенного С2-С6 гетероциклоалкила; или К7 и К8, взятые вместе, образуют связь;
Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1С4 гетероалкил, С1-С6 алкокосиалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С4 алкил (С3-С8 циклоалкил или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил) и предусмотрены также фармацевтически активные метаболиты, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства этих соединений.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (VII). В качестве примеров можно привести соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота или хлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота. Другие соли включают соединения, в которых противоион является анионом, например, адипината, альгината, аскорбата, аспартата, бензолсульфоната, бензоата, бисульфата, бората, камфората, камфосульфоната, цитрата, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфата, этилсульфоната, формиата, фумарата, глюкогептоната, глицерофосфата, глюконата, гемисульфата, гептаноата, гексаноата, гидроиодида, 2гидроксиэтансульфоната, лактобионата, лактата, лаурата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, метансульфоната, 2-нафталинсульфоната, никотината, нитрата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, стеарата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата, п-толуолсульфоната, ундеканоата и валерата. Кроме того, соли вклю чают соединения, в которых противоион является катионом, таким как катион натрия, лития, калия, кальция, магния, аммония и четвертичного аммония (замещенного по меньшей мере одной органической группой).
По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые эфиры соединений формулы (VII), включая соединения, в которых сложноэфирная группа выбрана из формиата, ацетата, пропионата, бутирата, акрилата и этилсукцината.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые карбаматы соединений формулы (VII). По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые Ν-ацильные производные соединений формулы (VII). Примеры Ν-ацильных групп включают Ν-ацетил и Ν-этоксикарбонил.
- 8 017865
Согласно некоторым вариантам рильный фрагмент, выбранный из
представляет собой замещенный конденсированный биа-
По некоторым вариантам Ζ обозначает С(=О), ΝΗΟ(=Ο), Ν0Η30(=0) или 8(=О)2. По другим вариантам х равен 2. Согласно другим вариантам Ζ обозначает С(=О), ОС(=О), ΝΗΟ(=Ο), 8(=О)Х О8(=О)Х или ΝΗ8(=Ο)Χ. Согласно другим вариантам Ζ обозначает С(=О), ΝΗΟ(=Ο) или 8(=О)2.
Согласно некоторым вариантам К7 и К8 независимо выбраны из Н, незамещённого С1-С4 алкила, замещённого С1-С4 алкила, незамещённого С1-С4 гетероалкила, и замещённого С1-С4 гетероалкила; или К7 и К8, взятые вместе образуют связь. Согласно другим вариантам каждый из К7 и К8 обозначает Н; или К7 и К8, взятые вместе, образуют связь.
Согласно некоторым вариантам Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-Сб алкокосиалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С4 алкил (С3-С8 циклоалкил) или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил).
По некоторым другим вариантам Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-Сб алкокосиалкил, С1-С2 алкил -№-(С1-Сз алкил)2, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С4 алкил(С3-С8 циклоалкил) или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил). Еще по одному варианту Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, -СН2-О-(С1-С3 алкил), -СН2-№(С1-Сз алкил)2, С1-С4 алкил(фенил) или С1-С4 алкил (5- или б-членный гетероарил). По другим вариантам Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, -СН2-О(С1-С3 алкил), -С^ДСгС алкиламино), С1-С4 алкил(фенил) или С1-С4 алкил (5- или б-членный гетероарил). По некоторым вариантам Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, -СН2-О(С1-С3 алкил), -СН2-№(С1-Сз алкил)2, С1-С4 алкил(фенил) или С1-С4 алкил (5- или б-членный гетероарил). По другим вариантам Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, -СН2-О-(С1-С3 алкил), -СН2-(С1-Сб алкиламино), С1-С4 алкил(фенил) или С1-С4 алкил (5- или б-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 атома Ν) или С1-С4 алкил (5- или б-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 атома Ν).
По некоторым вариантам Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, циклоалкилена и гетероциклоалкилена. По другим вариантам Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из С1-Сб алкилена, С1-Сб гетероалкилена, 4-, 5-, б- или 7- членного циклоалкилена и 4-, 5-, б- или 7- членного гетероциклоалкилена.
По другим вариантам Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из С1-Сб алкилена, С1-Сб гетероалкилена и 5- или б-членного гетероциклоалкилена, содержащего 1 или 2 атома Ν. По другим вариантам Υ обозначает 5- или б-членный циклоалкилен или 5- или б-членный гетероциклоалкилен, содержащий 1 или 2 атома Ν. По другим вариантам Υ обозначает 4-, 5-, б- или 7-членный циклоалкилен или Υ обозначает 4-, 5-, б- или 7-членный гетероциклоалкилен.
Данное изобретение охватывает любую комбинацию групп, описанных выше для различных радикалов.
В любом из указанных выше способов, методов анализа и в любой системе такие способы, методы и системы охватывают множество испытуемых необратимых ингибиторов, при этом каждый из испытуемых необратимых ингибиторов имеет один и тот же фрагмент, но отличается по меньшей мере одним из радикалов Υ, Ζ, Кб, К7 или К8. Согласно другим вариантам множество испытуемых необратимых ингибиторов представляет собой набор испытуемых необратимых ингибиторов. По другим вариантам определяется связывание испытуемых необратимых ингибиторов из этого набора с по меньшей мере одной киназой (включая набор киназ, в том числе набор киназ, выбранных из В1к, гомологов В1к и цистеиновых гомологов киназы В1к). По еще одному варианту результаты определения связывания применяют для отбора и/или дальнейшего создания селективного необратимого ингибитора.
Необратимые ингибиторы, описанные в данной заявке, включают соединения, имеющие формулу (А1-Аб), формулу (В1-Вб), формулу (С1-Сб), формулу (Ό1-Ό6), формулу (I) или формулу (VII), и их
- 9 017865 фармацевтически приемлемые соли, сольваты, эфиры, кислоты и пролекарства. Согласно некоторым вариантам предусмотрены также изомеры и химически защищенные формы соединений, имеющих структуру, представленную любой из формул (А1-А6), формул (В1-В6), формул (С1-С6), формул (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII).
Согласно одному аспекту заявлен необратимый ингибитор из группы, включающей 1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1он;
(Е)-1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен1-он;
1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1он;
1-(4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1он;
Ы-((18,48)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)циклогексил)акриламид;
-((К)-3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1 -ил)пирролидин-1-ил)проп-2ен-1-он;
1-((8)-3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2ен-1-он;
-((К)-3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)проп-2ен-1-он;
-((8)-3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2ен-1-он; и (Е)-1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-4(диметиламино)бут-2-ен-1-он;
(Е)-4-(К-(2-гидроксиэтил)-Ы-метиламино)-1 -(3 -(4-феноксифенил)-(1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1 ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (соединение 3);
(Е)-1-(3-(4-мино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)-3-(1Н-имидазол-4-ил)проп -2-ен-1-он (соединение 4);
(Е)-1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-4морфолинбут-2-ен-1-он (соединение 5);
(Е)-1-(4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-4(диметиламино)бут-2-ен-1-он (соединение 7);
(Е)-Ы-((18,48)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)циклогексил)-4(диметиламино)-бут-2-енамид (соединение 8);
Ы-((1г,4г)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1ил)циклогексил)акриламид (соединение 10);
(Е)-1-((В)-2-((4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он (соединение 11);
(Е)-1-((8)-2-((4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1ил)-4-(диметиламино)-бут-2-ен-1-он (соединение 12);
-((В)-2-((4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)пирролидин-1ил)проп-2-ен-1-он (соединение 13);
1-((8)-2-((4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1ил)проп-2-ен-1-он (соединение 14);
-((В)-2-((4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1 -ил)метил)пирролидин-1-ил) бут-2-ин-1-он (соединение 15);
1-((8)-2-((4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил) бут-2-ин-1-он (соединение 16);
-(К)-3-((4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ин1-он (соединение 17);
(Е)-Ы-((1г,4г)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)циклогексил-4диметиламино)бут-2-енамид (соединение 18);
М-(2-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-Н-метилакриламид (соединение 19);
(Е)-1-(4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)-4-морфолин)бут-2-ен-1он (соединение 20);
(Е)-1-((8)-2-((4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1 ил)-4-морфолинобут-2-ен-1-он (соединение 21);
М-((18,48)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)циклогексил)бут-2инамид (соединение 22);
М-(2-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)акриламид (соединение
- 10 017865
23);
(Е)-1 -((К)-3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1 Н-пиразол[3,4-й]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)-4морфолинбут-2-ен-1-он (соединение 24);
(Е)-Щ(18,48)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-0]пиримидин-1-ил)циклогексил)-4морфолинбут-2-енамид (соединение 25).
Кроме того, описаны также фармацевтические композиции, включающие ингибиторы любой киназы, из числа указанных выше. По одному из вариантов фармацевтический состав включает фармацевтически приемлемый эксципиент. Согласно некоторым вариантам заявленные фармацевтические составы вводят людям. По некоторым вариантам необратимые и/или селективные ингибиторы киназы вводят орально. По другим вариантам необратимые и/или селективные ингибиторы киназы применяют для изготовления лекарственного вещества для ингибирования активности тирозин-киназы. Согласно некоторым другим вариантам заявленные необратимые и/или селективные ингибиторы киназы применяют для изготовления лекарственного средства для ингибирования активности киназы, включая активность тиразин - киназы, в том числе активность В1к, в том числе активность гомолога В1к, в том числе активность цистеинового гомолога киназы В1к.
Согласно любому из описанных аспектов предусмотрены варианты, когда введение осуществляют энтерально, парентерально или двумя этими способами и когда (а) эффективное количество соединения вводится млекопитающему системно; (б) эффективное количество соединения вводится млекопитающему; (в) эффективное количество соединения вводится млекопитающему внутривенно; (г) эффективное количество соединения вводится млекопитающему путем ингаляции; (д) эффективное количество соединения вводится млекопитающему назально; или (е) эффективное количество соединения вводится млекопитающему путем инъекции; (ж) эффективное количество соединения вводится млекопитающему топически (дермально); (з) эффективное количество соединения вводится млекопитающему в глаза; или (и) эффективное количество соединения вводится млекопитающему ректально. Согласно другим вариантам фармацевтический состав готовят для определенного метода введения, выбранного из орального, парентерального, трансбуккального, назального, топического или ректального методов.
Согласно любому из описанных аспектов предусмотрены варианты, включающие однократное введение эффективного количества фармацевтического состава, включая варианты, когда (ΐ) фармацевтический состав вводят один раз; (й) фармацевтический состав вводят млекопитающему один раз в день; (ΐΐΐ) фармацевтический состав вводят млекопитающему многократно в течение дня; (ΐν) вводят то и дело повторяющимися циклами или (ν) вводят непрерывно.
Согласно любому из описанных аспектов предусмотрены варианты, включающие многократное введение эффективного количества фармацевтического состава, включая варианты, когда (ΐ) фармацевтический состав вводят в виде единичной дозы; (й) многократное введение осуществляют с промежутком в 6 ч; (ΐΐΐ) фармацевтический состав вводят млекопитающему каждые 8 ч. Согласно другим или альтернативным вариантам способ включает выходной день, когда введение фармацевтического состава временно приостанавливается или доза вводимого фармацевтического состава временно уменьшается; по окончании выходного дня прием фармацевтического состава возобновляется. Протяженность выходного дня колеблется от 2 дней до 1 года.
Далее предусмотрен способ повышения селективности испытуемого ингибитора протеин-киназы, который необратимо и селективно связывается с по меньшей мере одной протеин-киназой, выбранной из В1к, гомолога В1к или цистеинового гомолога В1к. По одному из вариантов испытуемый ингибитор тирозин-киназы химически модифицирован с целью снижения периода полураспада в плазме до примерно менее 4 ч. По другому варианту испытуемый ингибитор тирозин-киназы химически модифицирован с целью снижения периода полураспада в плазме до примерно 3 ч. Еще по одному варианту испытуемый ингибитор тирозин-киназы неселективно и обратимо связывается со многими тирозин-киназами згссемейства.
По одному из вариантов испытуемый ингибитор протеин-киназы имеет формулу (VII):
где обозначает фрагмент, который связывается с активным сайтом киназы, включая тирозинкиназу, в том числе цистеиновый гомолог киназы В1к;
Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, гетероциклоалкилена, циклоалкилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена, алкиленциклоалкилена и алкиленгетероциклоалкилена;
Ζ обозначает С(=О), ОС(=О), ΝΗΟ(=Θ), ΝϋΗ3ϋ(=Ο), С(=8), 8(=О)Х, О8(=О)Х, ΝΗ8(=Ο)Χ, где х равен 1 или 2;
- 11 017865
К7 и Кв независимо выбраны из Н, незамещенного С1-С4 алкила, замещенного С1-С4 алкила, незамещенного С1-С4 гетероалкила, замещенного С1-С4 гетероалкила, незамещенного С3-С6 циклоалкила, замещенного С3-С6 циклоалкила, незамещенного С2-С6 гетероциклоалкила и замещенного С2-С6 гетероциклоалкила; или
К7 и К8, взятые вместе, образуют связь;
Ке обозначает Н, замещенный или незамещенный С1 -С4 алкил, замещенный или незамещенный С1 С4 гетероалкил, С1-С6 алкокосиалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С4 алкил (С3-С8 циклоалкил или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил) и предусмотрены также фармацевтически активные метаболиты, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства этих соединений.
Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ лечения В-клеточного пролиферативного нарушения или пролиферативного нарушения, связанного с тучными клетками, путем введения субъекту нуждающемуся в этом композиции на основе испытуемого ингибитора протеин-киназы, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь (включая необратимую и/или селективную ковалентную связь) с ВЛ, гомологом В1к, цистеиновым гомологом В1к. По одному из вариантов соединение образует ковалентную связь с активированной формой ВЛ, гомолога ВЛ или цистеинового гомолога В1к. По другим или альтернативным вариантам такое соединение необратимо ингибирует ВЛ, гомолог В1к или цистеиновый гомолог ВЛ с которыми оно ковалентно связывается. По еще одному или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь (включая необратимую и/или селективную ковалентную связь) с цистеиновым остатком в ВЛ гомолога В1к и цистеинового гомолога киназы ВЛ.
Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ лечения ревматоидного артрита путем введения субъекту нуждающемуся в этом композиции на основе испытуемого ингибитора протеин-киназы, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь (включая необратимую и/или селективную ковалентную связь) с ВЛ гомологом ВЛ цистеиновым гомологом ВЛ. По одному из вариантов соединение образует ковалентную связь с активированной формой ВЛ, гомолога В1к или цистеинового гомолога В1к. По другим или альтернативным вариантам такое соединение необратимо ингибирует ВЛ, гомолог В1к или цистеиновый гомолог ВЛ с которыми оно ковалентно связывается. По еще одному или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь (включая необратимую и/или селективную ковалентную связь) с цистеиновым остатком в ВЛ гомолога ВЛ и цистеинового гомолога киназы В1к.
Согласно другому аспекту предусмотрен способ лечения болезни, характеризующейся гиперактивными В-клетками или гиперактивными тучными клетками или наличие обоих видов этих клеток, путем введения субъекту нуждающемуся в этом композиции на основе испытуемого ингибитора протеинкиназы, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь (включая необратимую и/или селективную ковалентную связь) с ВЛ гомологом В1к, цистеиновым гомологом ВЛ. По одному из вариантов соединение образует ковалентную связь с активированной формой ВЛ, гомолога В1к или цистеинового гомолога В1к. По другим или альтернативным вариантам такое соединение необратимо ингибирует ВЛ, гомолог В1к или цистеиновый гомолог ВЛ с которыми оно ковалентно связывается. По еще одному или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь (включая необратимую и/или селективную ковалентную связь) с цистеиновым остатком в ВЛ, гомолога В1к и цистеинового гомолога киназы В1к.
Согласно любому из описанных выше аспектов предусмотрены варианты, включающие единичное введение эффективного количества фармацевтического состава, в том числе варианты, когда (ί) фармацевтический состав вводят один раз; (ίί) фармацевтический состав вводят млекопитающему один раз в день; (ίίί) фармацевтический состав вводят млекопитающему многократно в течение дня; (ίν) вводят то и дело повторяющимися циклами или (ν) вводят непрерывно.
В данной заявке описан также способ идентификации необратимого ингибитора активности киназы, выбранной из ВЛ, гомолога В1к, цистеинового гомолога киназы В1к, включающий:
(1) контактирование разнообразных киназ, выбранных из ВЛ, гомолога ВЛ цистеинового гомолога киназы ВЛ, с соединением, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля;
(2) контактирование по меньшей мере одной молекулы некиназы, содержащей по меньшей мере одну доступную группу 8Н, с соединением, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля и (3) определение наличия ковалентного связывания соединения, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля, с разнообразными киназами и по меньшей мере одной молекулой не киназы и повторение стадий (1), (2) и (3) для по меньшей мере одного другого соединения, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля.
Далее предусмотрен способ идентификации необратимого ингибитора киназы, выбранной из ВЛ, гомолога ВЛ, цистеинового гомолога киназы ВЛ включающий:
- 12 017865 (1) контактирование разнообразных киназ, выбранных из В!к, гомолога В!к, цистеинового гомолога киназы В1к. с соединением, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля;
(2) контактирование по меньшей мере одной молекулы не киназы, содержащей по меньшей мере одну доступную группу 8Н, с соединением, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля и (3) определение наличия ковалентного связывания соединения, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля, с разнообразными киназами и по меньшей мере одной молекулой некиназы и повторение стадий (1), (2) и (3) для по меньшей мере одного другого соединения, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля и (4) сравнение ковалентного связывания соединения, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля, с разнообразными киназами и с по меньшей мере одной молекулой некиназы и повторение стадий (1), (2), (3) и (4) для по меньшей мере одного другого соединения, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля.
По одному варианту по меньшей мере одно соединение не-киназа, содержащее по меньшей мере одну доступную группу 8Н, включает глутатион и/или гемоглобин. По другому варианту желательный необратимый ингибитор является селективным по отношению конкретной киназе по сравнению с другими киназами, глутатионом и гемоглобином.
Согласно некоторым вариантам способы, методы анализа и системы для идентификации необратимого ингибитора киназы включают контактирование каждой киназы с пробой для определения активности (ΑοΙίνίΙν РгоЬе). По другим вариантам способы, методы анализа и системы для идентификации необратимого ингибитора киназы включают набор киназ, включающий по меньшей мере две киназы, выбранные из В!к, гомолога В1к и цистеинового гомолога В1к. Еще по другим вариантам набор киназ включает по меньшей мере три таких киназы, по меньшей мере четыре таких киназы, по меньшей мере пять таких киназ, по меньшей мере шесть таких киназ, по меньшей мере семь таких киназ, по меньшей мере восемь таких киназ, по меньшей мере девять таких киназ, по меньшей мере десять таких киназ.
По одному из вариантов стадии (1) и (2) способа идентификации необратимого ингибитора киназы, выбранной из В!к, гомолога В!к, цистеинового гомолога В!к, проводят ίη νίνο. По другому варианту стадию (3) способа идентификации необратимого ингибитора киназы, выбранной из В1к, гомолога В1к цистеинового гомолога В1к, частично используя пробу для определения активности.
По одному из вариантов контактирование разнообразных киназ, выбранных из В1к, гомолога В1к, цистеинового гомолога В1к с соединением, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля, проводят ίη νίνο. По другому варианту контактирование по меньшей мере одной молекулы некиназы, содержащей по меньшей мере одну доступную группу 8Н, с соединением, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля, проводят ίη νίνο. По еще одному варианту определение наличия ковалентного связывания соединение, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля, с разнообразными киназами и по меньшей мере одной молекулой не-киназы частично проводят, используя пробу для определения активности. Согласно еще одному варианту стадию определения проводят, используя масс-спектроскопию. По другим вариантам стадию определения проводят, используя метод флуоресценции.
Согласно другим вариантам способов и методов для идентификации необратимого ингибитора киназы, включая протеинкиназу, в том числе тирозин-киназу, набор киназ контактирует с по меньшей мере одним необратимым ингибитором. По еще одному варианту набор киназ контактирует также с пробой для определения активности. По другому варианту связывание необратимого ингибитора с киназой определяется по связыванию пробы для определения активности с киназой. По еще одному варианту связывание пробы для определения активности с киназой определяется с применением метода флуоресценции. В случае других или альтернативных способов и методов анализа проба для определения активности является совместимой с методом проточной цитометрии. По другим вариантам связывание необратимого ингибитора с одной киназой сравнивают со связыванием необратимого ингибитора с по меньшей мере одной другой киназой. Согласно любому из описанных выше вариантов набор киназ выбирают из В1к, гомологов В1к и цистеиновых гомологов киназы В1к. По еще одному или альтернативному варианту связывание необратимого ингибитора с киназой определяют методом масс-спектрометрии.
В данной заявке описаны также пробы для определения активности тирозин-киназы Брутона (В1к), гомологов В1к и цистеиновых гомологов киназы В1к (все вместе обозначаются как пробы для определения активности). Кроме того, описаны пробы для определения активности, которые включают необратимый ингибитор активности В1к гомолога В1к и/или цистеинового гомолога киназы В1к; фрагмент линкера и фрагмент репортера. Кроме того, описаны пробы для определения активности, которые включают фрагмент акцептора Михаэля в структуре этой пробы. Далее, описаны пробы, которые образуют ковалентную связь с цистеиновым остатком в В1к, гомологи В1к и/или цистеиновом гомологе киназы В1к. Описаны также пробы, которые образуют нековалентную связь с цистеиновым остатком в В1к гомологи В1к и/или цистеиновом гомологе киназы В1к. В данной заявке описаны также способы синтеза таких проб для определения активности, способы применения таких проб при определении активности В1к гомолога В1к и/или цистеинового гомолога В1к, способы применения таких проб при изучении ингибиторов (включая создание новых ингибиторов) В1к, гомолога В1к и цистеинового гомолога киназы В1к и способы применения таких проб при изучении фармакодинамики ингибиторов В1к гомолога В1к и цис
- 13 017865 теинового гомолога киназы В1к.
По одному из вариантов предусмотрены пробы для определения активности, в которых фрагмент линкера выбран из связи, возможно замещенной алкильной группы, возможно замещенной гетероциклической группы, возможно замещенной амидной группы, кетонной группы, возможно замещенной карбаматной группы, сложноэфирной группы или их комбинации. По другому варианту описаны пробы для определения активности, в которых фрагмент линкера представляет собой возможно замещенную гетероциклическую группу. По еще одному варианту описаны пробы для определения активности, в которых возможно замещенная гетероциклическая группа содержит пиперазинильный фрагмент.
В данной заявке описаны также пробы для определения активности, в которых фрагмент репортера выбран из группы, состоящей из метки, красителя, фотосшивателя, цитотоксичного соединения, лекарства, аффинной метки, фотоаффинной метки, реакционноспособного соединения, антитела или фрагмента антитела, биоматериала, наночастицы, спиновой метки, флуорофора, металлсодержащего фрагмента, радиоактивного фрагмента, новой функциональной группы, группы, которая ковалентно или нековалентно взаимодействует с другими молекулами, фотозахваченного фрагмента, возбуждаемого актиничным излучением, лиганда, фотоизомеризующегося фрагмента, биотина, аналога биотина, фрагмента, вводящего тяжелый атом, химически расщепляемой группы, фоторасщепляемой группы, активного восстановителя, фрагмента, меченого изотопом, биофизической пробы, фосфоресцентной группы, хемилюминесцентной группы, группы с электронной плотностью, магнитной группы, хромофора, агента передачи энергии, биологически активного агента, детектируемой метки или их комбинации. Согласно другому варианту заявлены пробы для определения активности, в которых фрагмент репортера является флуорофором. Еще по одному варианту заявлены пробы для определения активности, в которых флуорофор является флуорофором Βοάίρν. По другому варианту описаны пробы для определения активности, в которых флуорофор является флуорофором Βοάίρν ЕЬ.
Предусмотрены также пробы, в которых фрагмент ингибитора является частью необратимого ингибитора В1к. гомолога В1к и/или цистеинового гомолога киназы В1к. По одному из вариантов предусмотрены пробы, в которых необратимый ингибитор представляет собой:
По другому варианту предусмотрены пробы для определения активности, имеющие структуру:
По еще одному варианту предусмотрены пробы, которые селективно метят фосфорилированную конформацию В1к, гомолога В1к и цистеинового гомолога киназы В1к. По другому варианту предусмотрены пробы, в которых фосфорилированная конформация В1к, гомолога В1к и/или цистеинового гомолога киназы В1к является или активной, или неактивной формой В1к, гомолога В1к и/или цистеинового гомолога киназы В1к.
Согласно еще одному варианту предусмотрены пробы, в которых фосфорилированная конформация В1к, гомолога В1к и/или цистеинового гомолога киназы В1к является активной формой В1к, гомолога В1к и/или цистеинового гомолога киназы В1к. По одному из вариантов предусмотрены пробы для определения активности, в которых проба является клеточно-проницаемой.
Согласно одному аспекту предусмотрен способ оценки эффективности возможного ингибитора В1к, гомолога В1к и/или цистеинового гомолога киназы В1к, включающий введение возможного ингибитора В1к, гомолога В1к и/или цистеинового гомолога киназы В1к млекопитающему, введение пробы для определения активности, описанной в данной заявке, млекопитающему или в клетки, выделенные из млекопитающего; измерение активности фрагмента репортера в указанной пробе и сравнение активности фрагмента репортера с эталонной величиной.
Согласно другому аспекту предусмотрен способ оценки фармакодинамики ингибитора ингибитора В1к, гомолога В1к и/или цистеинового гомолога киназы В1к, включающий введение ингибитора В1к, гомолога В1к и/или цистеинового гомолога киназы В1к млекопитающему, введение пробы для определения активности, описанной в данной заявке, млекопитающему или в клетки, выделенные из млекопитающего; измерение активности фрагмента репортера в указанной пробе в различные моменты времени после введения ингибитора.
- 14 017865
Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ ίη νίίΓΟ введения метки в В1к, гомолог В1к и/или цистеиновый гомолог киназы В1к, включающий контактирование активных В1к, гомолога В1к и/или цистеинового гомолога киназы В1к с пробой для определения активности, описанной в данной заявке. По одному из вариантов предусмотрен способ ίη νίίτο введения метки в В1к, гомолог В1к и/или цистеиновый гомолог киназы В1к, согласно которому стадия контактирования включает инкубирование В1к, гомолога В1к и/или цистеинового гомолога киназы В1к вместе с пробой для определения активности, описанной в данной заявке.
Согласно другому аспекту предусмотрен способ ίη νίίτο введения метки в В1к, гомолог В1к и/или цистеиновый гомолог киназы В1к, включающий контактирование клеток или тканей, экспрессирующих В1к, гомолог В1к и/или цистеиновый гомолог киназы В1к, с пробой для определения активности, описанной в данной заявке.
Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ детектирования (обнаружения) меченых Вίк, гомолога В1к и/или цистеинового гомолога киназы В1к, меченых пробой для определения активности, с применением метода электрофореза и обнаружения пробы для определения активности флуоресцентным методом.
Согласно другим вариантам необратимый ингибитор киназы содержит также фрагмент активного сайта связывания. Еще по другим вариантам необратимый ингибитор киназы содержит также фрагмент линкера, который соединяет группу акцептора Михаэля с активным фрагментом связывания.
По одному из вариантов необратимый ингибитор киназы имеет структуру формулы (VII)
где обозначает фрагмент, который связывается с активным сайтом киназы, включая тирозин-киназу, в том числе цистеиновый гомолог киназы В1к:
Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, гетероциклоалкилена, циклоалкилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена, алкиленциклоалкилена и алкиленгетероциклоалкилена;
Ζ обозначает С(=О), ОС(=О), ΝΗΟ(=Θ), ЫСНзС(=О), С(=8), 8(=О)х, О8(=О)х, ΝΗ8(=Ο)χ, где х равен 1 или 2;
В- и В8 независимо выбраны из Н, незамещенного С1-С4 алкила, замещенного С1-С4 алкила, незамещенного С1-С4 гетероалкила, замещенного С1-С4 гетероалкила, незамещенного С3-С6 циклоалкила, замещенного С3-С6 циклоалкила, незамещенного С2-С6 гетероциклоалкила и замещенного С2-С6 гетероциклоалкила; или В- и В8, взятые вместе, образуют связь;
В6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1 -С4 алкил, замещенный или незамещенный С1 С4 гетероалкил, С1-С6 алкокосиалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С4 алкил (С3-С8 циклоалкил, или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил) и предусмотрены также фармацевтически активные метаболиты, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства этих соединений.
По одному из вариантов способ идентификации необратимого ингибитора киназы, выбранной из В1к, гомолога Вίк или цистеинового аналога киназы В1к, включающий стадии (1), (2), (3) и (4) включает также анализирование взаимоотношения структура - активность (8ЛВ) между структурой фрагмента линкера и/или фрагмента акцептора Михаэля и способностью к связыванию и/или селективностью каждого соединения по отношению к по меньшей мере одной киназе. По другому варианту способ идентификации необратимого ингибитора киназы, выбранной из В1к, гомолога В1к или цистеинового гомолога киназы В1к, включающий стадии (1), (2), (3) и (4) включает также анализирование взаимоотношения структура - активность 8АВ между структурой Υ-Ζ и/или
каждого соединения и способностью к связыванию и/или селективностью каждого соединения по отношению к по меньшей мере одной киназе.
- 15 017865
По другому варианту структура каждого соединения не меняется.
В данной заявке предусмотрен также способ увеличения селективности ингибитора по отношению к киназе, включающей применение любого метода, описанного выше.
Один из аспектов изобретения относится к способам анализа, включающим методы, перечисленные выше. Другой аспект изобретения относится к системе, включающей любой из методов, описанных выше. Согласно еще одному аспекту предусмотрен необратимый ингибитор киназы, выбранный из В1к. гомолога В1к и цистеинового гомолога киназы В1к, при этом ингибитор идентифицируется любым из описанных выше методов.
Согласно некоторым из описанных аспектов необратимый ингибитор является селективным в отношении одной киназы, выбранный из В1к гомолога В1к и цистеинового гомолога киназы В1к по сравнению с по меньшей мере одной другой киназой, выбранный из В1к, гомолога В1к и цистеинового гомолога киназы В1к. По другим аспектам, описанным в данной заявке, необратимый ингибитор является селективным в отношении одной киназы, выбранный из В1к, гомолога В1к и цистеинового гомолога киназы В1к по сравнению с по меньшей мере одной другой киназой, содержащей доступную группу 8Н.
Согласно некоторым вариантам предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая: ί) физиологически приемлемый носитель, разбавитель и/или эксципиент и ίί) одно или более описанных в данной заявке соединений.
По другому варианту предусмотрен способ лечения аутоиммунных болезни или состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с боковой цистеиновой цепью тирозинкиназы Брутона или гомологом тирозин - киназы Брутона. По одному из вариантов аутоиммунное заболевание выбрано из ревматоидного артрита или волчанки.
Согласно еще одному аспекту предусмотрен способ лечения В-клеточного пролиферативного расстройства включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с боковой цистеиновой цепью тирозин-киназы Брутона или гомологом тирозин-киназы Брутона. По одному из вариантов Вклеточное пролиферативное расстройство представляет собой диффузную крупноклеточную Вклеточную лимфому, фолликулярную лимфому или хронический лимфоцитарный лейкоз.
По еще одному аспекту предусмотрен способ лечения воспалительной болезни или состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с боковой цистеиновой цепью тирозин-киназы Брутона или гомологом тирозин-киназы Брутона.
Предусмотрены также способы идентификации биомаркеров для выбора пациентов или мониторинга пациентов до или во время лечения при помощи любого ингибитора киназы, описанного в данной заявке. По одному из вариантов пациенту, имеющему лимфому, вводится фармацевтическая композиция на основе любого ингибитора киназы, описанного в данной заявке, который ингибирует передачу сигналов рецептора В-клеток (ВСЯ). По другому варианту ингибирование передачи сигналов любым ингибитором киназы из описанных коррелирует с индукцией апоптоза. По еще одному варианту пациент с лимфомой выбирается для лечения при помощи фармацевтической композиции на основе любого ингибитора киназы, описанного в данной заявке, на основе биомаркера, который показывает, что лимфома у этого пациента имеет высокие уровни транскрипционных целей рЕгк или Егк. По другому варианту ответная реакция на лечение при помощи фармацевтической композиции на основе любого ингибитора киназы, описанного в данной заявке, оценивается по снижению уровней транскрипционных целей рЕгк или Егк.
Другие цели, признаки и преимущества способов и композиций, описанных в данной заявке, будут очевидны из следующего ниже подробного описания. Однако следует иметь в виду, что подробное описание и конкретные примеры, показывающие конкретные варианты, приведены только с целью иллюстрации. Заголовки разделов, приведенные в заявке, даны только для упорядочивания и не ограничивают описанную сущность изобретения.
Некоторые термины
Следует иметь в виду, что подробное описание и конкретные примеры, показывающие конкретные варианты, приведены только с целью иллюстрации и не ограничивают заявленное существо изобретения. В этой заявке применение единственного числа включает и множественное число, если иное не оговорено. В этой заявке применение союза или означает и/или, если иное не оговаривается. Кроме того, применение термина включающий, а также других форм, таких как включают, включает и включенный не является ограничивающим.
Определение стандартных химических терминов можно найти в справочниках, включая Сагеу аиб 8ипбЬегд АЭУАХСЕЭ ОНСАХ1С СНЕМКТЯУ 4ТН ЕЭ. Уо18. А (2000) аиб В (2001), Р1епит Рге88, Хеи Уогк. Если иное не указано, применяются обычные методы масс-спектроскопии, ΝΜΗ (ЯМР), НРЬС (ВЭЖХ), химии белков, биохимии, рекомбинантной ДНК и фармакологии, известные специалисту в
- 16 017865 данной области. Номенклатура, применяемая при описании лабораторных методов и методов аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, также известна из уровня техники, если не указаны специфические определения. Могут применяться стандартные методики при осуществлении химического синтеза, химических анализов, получения фармацевтических препаратов, составов и их доставки, а также при проведении лечения пациентов. Для проведения синтеза олигонуклеотидов, в случае рекомбинантной ДНК, тканевых культур и превращений (например, электропорации, липофекции) можно применять стандартные методики. Реакции и методы очистки проводят с применением известных методик или так, как описано в данной заявке.
Следует иметь в виду, что способы и композиции, описанные в данной заявке, не ограничены конкретными методиками, протоколами, клеточными линиями, конструктами и реагентами, описанными в данной заявке, и могут меняться. Следует также иметь в виду, что используемая терминология применяется только с целью описания конкретных вариантов и не ограничивает объем способов и композиций, описанных в данной заявке, который определяется только формулой изобретения.
Если иное не оговаривается, термины, применяемые для описания сложных фрагментов (то есть, разнообразных цепей фрагментов) следует читать как слева направо, так и справа налево. Например, алкиленциклоалкиленовая группа относится как к алкиленовой группе, за которой следует циклоалкилен, так и к циклоалкиленовой группе, за которой следует алкиленовая группа.
Суффикс -ен при описании группы показывает, что эта группа является бирадикалом. Например, метилен является бирадикалом метильной группы, то есть -СН2-группы и этилен является бирадикалом этильной группы, то есть -СН2СН2-.
Термин алкил относится к алифатической углеводородной группе. Алкильная группа включает насыщенный алкил, то есть он не содержит ни одной алкеновой или алкиновой группы. Алкил также включает ненасыщенную алкильную группу, которая содержит по меньшей мере одну алкеновую или алкиновую группу. Термин алкен относится к группе, которая содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и термин алкин относится к группе, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкильная группа, как насыщенная, так и ненасыщенная, включает разветвленные, линейные цепи или циклические фрагменты. В зависимости от структуры алкил включает монорадикал или бирадикал (то есть алкиленовую группу), а низший алкил содержит 1-6 атомов углерода.
Используемое обозначение С1-Сх включает С1-С2, С1-С3... С1-Сх.
Алкил может содержать 1-10 атомов углерода (при указании алкила численный интервал, такой как 1-0, относится к каждому целому числу в указанном интервале), например, 1-10 атомов углерода означает, что алкильная группа выбрана из группы, содержащей 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д. до 10 атомов углерода, включая и 10 атомов углерода, хотя данное определение охватывает также термин алкил без указания числа атомов углерода. Алкильная группа описанных соединений может быть обозначена как С1-С4 алкил или похожим образом. Например, С1-С4 алкил означает, что в алкильной цепи содержатся 1-4 атома углерода, то есть алкильная цепь выбрана из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор, бутила и трет, бутила. Таким образом, С1-С4 алкил включает С1-С2 алкил и С1-С3 алкил. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Типичные алкильные группы включают, без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет, бутил, пентил, гексил, этенил, пропенил, бутенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
Термин алкенил относится к алкильной группе, в которой первые два атома алкильной группы образуют двойную связь, которая не является частью ароматической группы. То есть алкенильная группа начинается с атомов -С(К)=С(К)-К. где К относится к остальной части алкенильной группы, которая может быть такой же или другой. В зависимости от структуры алкенильная группа включает монорадикал или бирадикал (а именно, алкилен). Алкенильные группы могут быть замещенными. Неограничивающие примеры алкенилов включают -СН=СН2, -С(СН3)=СН2, -СН=СНСН3, -С(СН3)=СНСН3. Алкениленовые группы включают, без ограничения, -СН=СН-, -С(СН3)=СН-, -СН=СНСН2-, -СН=СНСН2СН2- и -С(СН3)=СНСН2-. Алкенильные группы могут содержать 2-10 атомов углерода, а нижний алкенил содержит 2-6 атомов углерода.
Термин алкинил относится к алкильной группе, в которой первые два атома алкильной группы образуют тройную связь. То есть алкинильная группа начинается с атомов-С^С-В, где К относится к остальной части алкинильной группы, которая может быть такой же или другой. Часть В алкинильной группы может быть разветвленной, линейной или циклической. В зависимости от структуры алкинильная группа включает монорадикал или бирадикал (то есть алкиниленовую группу). Алкинилы могут быть замещенными. Неограничивающие примеры алкинильной группы включают -С^СН, -С^ССН3, -С=СН2СН3, Н-С'.'=С'.'- и -С^ССН2-. Алкинильные группы содержат 2-10 атомов углерода, а низший алкенил содержит 2-6 атомов углерода.
Термин алкокси относится к группе (алкил)О-, в которой алкил определен выше.
Термин гидроксиалкил относится к алкильному радикалу, определенному выше, который заме
- 17 017865 щен по меньшей мере одной гидроксильной группой. Неограничивающие примеры гидроксиалкилов включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-гидроксибутил, а также 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.
Термин алкоксиалкил относится к алкильному радикалу, определенному выше, который замещен алкоксигруппой, определение которой дано выше.
Термин алкиламин относится к группе -Ы(алкил)хНу, где х и у выбраны из х=1, у=1 и х=2, у=0. Когда х=2, алкильные группы, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать циклическую кольцевую систему.
Термин алкиламиноалкил относится к алкилу, определенному выше, который замещен алкиламиногруппой, определенной выше.
Термин гидроксиалкиламиноалкил относится к алкильному радикалу, определенному выше, который замещен алкиламиногруппой и алкилгидроксигруппой, определенными выше.
Термин алкоксиалкиламиноалкил относится к алкильному радикалу, определенному выше, замещённому алкиламиногруппой и замещённой алкилалкоксигруппой, определение которых дано выше.
Термин амид обозначает химический фрагмент формулы -Ο(Θ)ΝΗΚ или -ΝΗί.’(Ό)Κ где К выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (присоединенного через атом углерода в кольце) и гетероаминоциклической группы (присоединенной через атом углерода в кольце). По некоторым вариантам амидная группа образует связь между молекулой аминокислоты или пептида и соединением, описанным в данной заявке, тем самым образуя пролекарство. Любая аминная или карбоксильная боковая цепь в соединениях, описанных выше, может быть аминодирована.
Методики и конкретные группы для получения таких амидов описаны в публикациях, таких как Стееи апб \¥и1$. Ρτοΐβοΐίνβ Стоир£ ίη Отдашс ЗупШеыБ, 3гб Еб., ίοΐιη \¥Пеу апб Зоп£, Ναν Уогк, ΝΥ, 1999, этот источник включен в качестве ссылки в данную заявку полностью.
Термин сложный эфир относится к химической группе формулы -СООК, где К выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (присоединенного через атом углерода в кольце) и гетероаминоциклической группы (присоединенной через атом углерода в кольце). Способы и конкретные группы для получения таких сложноэфирных групп описаны в публикациях, таких как Стееи апб ХУиК ΡΐΌΚαίνΌ Стоир£ ίη Отдашс Зуп111е$1$, 3гб Еб., ίοΐιη Убеу апб Зоп£, №\ν Уогк, ΝΥ, 1999, этот источник включен в качестве ссылки.
Применяемый термин кольцо относится к любой ковалентно замкнутой структуре. Кольца включают, например, карбоциклы (например, арилы и циклоалкилы), гетероциклы (например, гетероарилы и неароматические гетероциклы), ароматические циклы (например, арилы и гетероарилы) и неароматические циклы (например, циклоалкилы и неароматические гетероциклы). Такие циклы могут быть замещенными. Такие циклы могут быть моноциклическими или полициклическими.
Используемый термин кольцевая система относится к одному или более, чем одному кольцу.
Термин -членное кольцо может охватывать любую циклическую структуру. Термин -членное обозначает число атомов в структуре, образующей кольцо. Так, например, циклогексильное, пиридиновое, пирановое и тиопирановое кольца являются 6-членными кольцами, а циклопентильное, пиррольное, фурановое и тиофеновое кольца являются 5-членными.
Термин конденсированная относится к структурам, в которых два или более колец делят одну связь или более связей.
Термин карбоциклический или карбоцикл относится к кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо, является атомом углерода. Карбоцикл включает арил или циклоалкил. Этот термин отмечает карбоцикл от гетероцикла (гетероциклического кольца), в котором основная цепь кольца содержит по меньшей мере один атом, не являющийся углеродом (то есть гетероатом). Гетероцикл включает гетероарил и гетероциклоалкил. Карбоциклы и гетероциклы могут быть замещенными.
Термин ароматическое относится к плоскому кольцу, содержащему делокализованную систему π -электронов, содержащую 4п+2п-электронов, где п обозначает целое число. Ароматические кольца могут быть образованы пятью, шестью, семью, восемью, девятью и более атомами. Ароматические кольца могут быть замещенными. Термин ароматическое включает как карбоциклический арил (например, фенил) и гетероциклический арил (или гетероарил или гетероароматическую группу, например, пиридиновую). Термин включает моноциклическую или конденсированную полициклическую группы (то есть кольца, которые делят соседние пары атомов углерода).
Применяемый термин арил относится к ароматическому кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо, является атомом углерода. Арильные кольца могут быть образованы пятью, шестью, семью, восемью, девятью и более атомами. Арильные группы могут быть замещенными. Примеры арильных групп включают, без ограничения, фенил, нафталинил, фенантренил, антраценил, флуоренил и инденил. В зависимости от структуры арильная группа может быть монорадикалом или бирадикалом (то есть ариленовой группой).
Термин арилокси относится к группе (арил)О-, где определение арила дано выше.
Термин карбонил относится к группе, содержащей фрагмент из группы, состоящей из -С(О)-,
- 18 017865
-8(0)-, -8(О)2- и -С(8)-, включая без ограничения группы, содержащие по меньшей мере одну кетонную группу, и/или по меньшей мере одну альдегидную группу, и/или по меньшей мере одну сложноэфирную группу, и/или по меньшей мере одну карбоксильную группу, и/или по меньшей мере одну тиоэфирную группу. Такие карбонильные группы содержатся в кетонах, альдегидах, карбоновых кислотах, сложных эфирах и тиоэфирах. По некоторым вариантам такие группы являются частью линейных, разветвленных или циклических молекул.
Термин циклоалкил относится к моноциклическому или полициклическому радикалу, который содержит только атомы углерода и водорода и может быть насыщенным, частично или полностью ненасыщенным. Циклоалкильные группы включают группы, содержащие 3-10 атомов в кольце. Примеры циклоалкильных групп включают следующие фрагменты:
и т.п.
В зависимости от структуры циклоалкил может быть или монорадикалом или бирадикалом (то есть циклоалкиленовой группой), низший циклоалкил содержит 3-8 атомов углерода.
Циклоалкилалкил означает алкильный радикал, определенный выше, замещенный циклоалкильной группой. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и т.п.
Термин гетероцикл относится к гетероароматическим и гетероалициклическим группам, содержащим один-четыре гетероатома, выбранные из О, 8 и Ν, при этом каждая гетероциклическая группа содержит в кольце от 4 до 10 атомов, при условии, что кольцо в таких группах не содержит двух соседних атомов О или 8. Следовательно, если указано количество атомов углерода в гетероцикле (например, С1-Сб гетероцикл), то по меньшей мере один другой атом (гетероатом) должен содержаться в кольце. Обозначение, такое как С1-Сб гетероцикл, относится только к количеству атомов углерода в кольце и не относится к общему числу атомов в кольце. Гетероциклическое кольцо может содержать дополнительные гетероатомы в кольце. Обозначения, такие как 4-б-членный гетероцикл, относится к общему числу атомов, содержащихся в кольце (то есть четырех-, пяти- или шестичленному кольцу, в котором по меньшей мере один атом является атомов углерода, по меньшей мере один атом является гетероатомом, а остальные два-четыре атома являются атомами углерода или гетероатомами). В гетероциклах, которые содержат два или более гетероатома, эти два или более гетероатомов могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга. Гетероциклы могут быть замещенными. Присоединение к гетероциклу может происходить у гетероатома или через атом углерода. Неароматические гетероциклические группы включают группы, содержащие только 4 атома в кольце, но ароматические гетероциклические группы должны содержать по меньшей мере 5 атомов в кольцевой системе. Гетероциклы включают бензоконденсированные кольцевые системы. Примером 4-членного гетероцикла служит азетидинил (на основе азетидина). Примером 5-членного гетероцикла является тиазолил. Примером б-членного гетероцикла служит пиридил и примером 10-членного цикла является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклов служат пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепанил, тиазепанил, 1,2,3,б-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Нпиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинл, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3Н-индолил и хинолизинил. Примеры ароматических гетероциклических групп включают пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридининил. Указанные выше группы, являющиеся производными от групп, перечисленных еще выше, могут быть С-присоединенными или Ν-присоединенными, если такое возможно. Например, группа, производная от пиррола, включает пиррол-1- ил (Ν-присоединенный) или пиррол-3 - ил (С-присоединенный). Далее, группа, производная от имидазола, включает имидазол-1-ил или имидазол-3-ил (оба являются Νприсоединенными) или имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил (все С-присоединенные). Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы и кольцевые системы,
- 19 017865 замещенные одним или двумя оксофрагментом (=0), такие как пирролидин-2-он. В зависимости от структуры гетероцикл может быть монорадикалом или бирадикалом (то есть гетероцикленовой группой).
Термины гетероарил или гетероароматическая относятся к ароматической группе, которая включает один или более гетероатомов в кольце, выбранных из азота, кислорода или серы. Νсодержащий гетероароматический или гетероарильный фрагмент относится к ароматической группе, в которой по меньшей мере один из атомов кольца является атомом азота. Примеры гетероарильных групп включают следующие:
и т.п. В зависимости от структуры гетероарильная группа может быть монорадикалом или дирадикалом (то есть гетероариленовой группой).
Используемый термин неароматический гетероцикл, гетероциклоалкил или гетероалициклический относится к неароматическому кольцу, в котором один или более атомов, образующих кольцо, является гетероатомом.
Термин неароматический гетероцикл или гетероциклоалкил относится к циклоалкильной группе, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. По некоторым вариантам радикалы конденсированы с арилом или гетероарилом. Гетероциклоалкилы могут быть образованы тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью или более чем девятью атомами и могут быть замещенными. По некоторым вариантам неароматические гетероциклы содержат одну или более карбонильных или тиокарбонильных групп, таких как, например, оксо- и тио- содержащие группы. Примеры гетероциклоалкилов, образуются из соединений, которые включают, без ограничения, лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды, циклические карбаматы, тетрагидротиопиран, 4Н-пиран, тетрагидропиран, пиперидин, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксин, 1,4-диоксан, пиперазин, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, морфолин, триоксан, гексагидро -1,3,5-триазин, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, пиразолин, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, 1,3-диоксол, 1,3диоксолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, 1,3-оксатиолан. Примеры гетероциклоалкилов, которые называются также неароматическими гетероциклами, включают:
0 о о о о О ν Л
N N
о .0.
N—N
и т.п. Термин гетероалициклический включает также все кольцевые формы углеводов, включая, без ограничения, моносахариды, дисахариды и олигосахариды. В зависимости от структуры гетероциклоалкил может быть монорадикалом или бирадикалом (то есть гетероциклоалкиленом).
Термин гало или галоген или галоид означает фтор, хлор, бром и иод.
Термин галоидалкил относится к алкильным группам, в которых по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена. По некоторым вариантам в случаях, когда атомами галогена замещены два или более атома водорода, атомы галогена могут быть все одинаковыми. По некоторым вариантам в случаях, когда атомами галогена замещены два или более атома водорода, атомы галогена могут быть все разными.
Термин фторалкил относится к алкильной группе, в которой по меньшей мере один атом водорода замещен атомом фтора. Примеры фторалкильных групп включают, без ограничения, -СР3, -СН2СР3, -СР2СР3, -СН2СН2СР3 и т.п.
Применяемый термин гетероалкил относится к возможно замещенным алкильным радикалам, в которых один или более атомов в основной цепи является гетероатомом, например, атомом кислорода, азота, серы, кремния, фосфора или их комбинацией. Гетероатом(-ы) находится(-ятся) в любом положении внутри гетероалкильной группы или в положении, в котором гетероалкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Примеры включают, без ограничения, СН2-О-СН3, -СН2-СН2-О-СН3, -СН2
- 20 017865
ΝΗ-0Η3, ^Η2-ΟΗ2-ΝΗ^Η3, ^Η2-Ν(ΟΗ3)-ΟΗ3, -СΗ2-СН2-N4-СН3, -ΟΗ2^Η2-Ν^Η3)^Η3, -СЩ-8-СЩСИз, -СЩ-СЩ, -8(О)-СИз, -СН2-СН2-8(О)2-СНз, СН=СН-О-СНз, -81(^3)3, -СЩ-С^^ОСЩ, и -04=04^(04^-0¾. Кроме того, по некоторым вариантам до двух гетероатомов являются последовательными, так как, например, -042-N4-0043 и -СΗ2-Ο-8^(Ο43)3.
Термин гетероатом относится к атому, отличному от атомов углерода и водорода. Обычно гетероатомы независимо выбираются из кислорода, серы, азота, кремния и фосфора, но не ограничиваются этими атомами. Если имеются два или более гетероатомов, они могут быть все одинаковыми или некоторые или все из двух или более гетероатомов могут быть разными.
Термин связь или простая связь относится к химической связи между двумя атомами или группами, когда атомы, соединенные связью, считаются частью большей структуры.
Термин фрагмент относится к специфическому сегменту или функциональной группе молекулы. Химическими фрагментами часто признаются химические части вделанные в молекулу или подвешенные к ней.
Тиоалкокси или алкилтио относится к группе -8-алкил.
Обозначение 8Η-группа относится или к тиольной группе или к сульфгидрильной группе.
Термин возможно замещенная или замещенная означают, что упоминаемая группа может быть замещена одной или несколькими дополнительными группами, индивидуально и независимо выбранными из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксидной группы, арилсульфоксидной группы, алкилсульфоновой группы, арилсульфоновой группы, циано, гало, ацила, нитро, галоидалкила, фторалкила, аминогруппы, включая моно- и дизамещенную аминогруппы, а также защищенные эти группы. Например, возможными заместителями могут быть Ь8К8, где каждый Ь независимо выбран из связи, -О-, -С(=О)-, -8-, -8(=О)-, -8(=Ο)2-, -ΝΗ-, -ΝΗ^Ο)-, ^ΟΙΝΗ-, 8(=Ο)2ΝΗ-, -ΝΗ8(=Ο)2, -ОССО)^, -ΝΗ^Ο^-, -(замещенного и незамещенного С1-Сб алкила) или -(замещенного или незамещенного С2-Сб алкенила); и каждый К, независимо выбран из Н, (замещенного или незамещенного С1-С4 алкила), (замещенного или незамещенного С3-Сб циклоалкила), гетероарила или гетероалкила. Защитные группы, которые образуют защищенные производные указанных выше заместителей, включают группы, которые описаны в публикации Огееие аиб \УШ5. см. выше.
Термин фрагмент акцептора Михаэля относится к функциональной группе, которая может участвовать в реакции Михаэля, когда между частью фрагмента акцептора Михаэля и фрагментом донора образуется новая ковалентная связь. Фрагмент акцептора Михаэля является электрофильным, а фрагмент донора - нуклеофильным. Группы О, указанные в формулах (А1-Аб), (В1-Вб), (С1-Сб), (ПХ-Пб), формуле (I) или в формуле (VII) являются неограничивающими примерами фрагментов акцепторов Михаэля.
Термин нуклеофил или нуклеофильный относится к соединению, богатому электронами, или к его фрагменту. Пример нуклеофила включает, без ограничения, цистеиновый остаток молекулы, такой как, например, Сук 481 В1к.
Термин электрофил или электрофильный относится к молекуле, обедненной электронами или к молекуле с дефицитом электронов или к ее фрагменту. Примеры электрофилов включают, без ограничения, фрагменты акцептора Михаэля.
Термин приемлемый или фармацевтически приемлемый по отношению к составу, композиции или ингредиенту означает отсутствие устойчивого вредного воздействия на общее здоровье субъекта, подвергающегося лечению, и сохранение биологической активности или свойств соединения, а также отсутствие токсичности.
Применяемый термин агонист относится к соединению, наличие которого приводит к биологической активности белка, которая является такой же, как биологическая активность, появляющаяся при наличии лиганда белка природного происхождения, такого как, например, В1к.
Применяемый в данной заявке термин частичный агонист относится к соединению, наличие которого приводит к биологической активности белка, которая является такой же, как биологическая активность, появляющаяся при наличии лиганда белка природного происхождения, но имеет меньшую величину.
Применяемый термин антагонист относится к соединению, наличие которого приводит к снижению величины биологической активности белка. По некоторым вариантам наличие антагониста приводит к полному ингибированию биологической активности белка, такого как, например, В1к. По другим вариантам антагонист является ингибитором.
Используемый термин ослабление (уменьшение) симптомов какой-либо болезни, расстройства или состояния путем введения конкретного соединения или фармацевтической композиции относится к любому уменьшению степени серьезности, задержке начала, замедлению развития или к сокращению продолжительности, постоянному или временному, продолжительному или временному, которые могут быть приписаны введению этого соединения или композиции или связаны с ним.
Термин биодоступность относится к количеству соединений, описанных в данной заявке, таких как соединения любой из формул (А1-Аб), формул (В1-Вб), формул (С1-Сб), формул (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII), которые были введены и доставлены в кровь животного или человека. Общая экс
- 21 017865 позиция (АиС(о-х)) лекарства, которое было введено внутривенно, обычно определяется как 100%-ная биодоступность (Е%). Оральная биодоступность относится к степени, с которой соединения любой из формул (А1-А6), формул (В1-В6), формул (С1-С6), формул (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII) абсорбируются в крови, когда фармацевтическая композиция вводится орально, по сравнению с внутривенным введением.
Термин биофизическая проба относится к пробам, которые обнаруживают или мониторят структурные изменения в молекулах (включая биомолекулы) в биологических системах или в присутствии других биомолекул (например, ех νίνο, ίη νίνο или ίη νίίτο). Согласно некоторым вариантам такие молекулы включают, без ограничения, белки, и биологическую пробу применяют для обнаружения или мониторинга взаимодействия белков с другими макромолекулами. Согласно другим вариантам примеры биологических проб включают, без ограничения, спиновые метки, флуорофоры и фотоактивируемые группы.
Термин концентрация в плазме крови относится к концентрации описанных соединений, таких как соединения любой из формул (А1-А6), формул (В1-В6), формул (С1-С6), формул (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII), в плазменном компоненте крови субъекта. Очевидно, что концентрация в плазме соединений, таких как соединения любой из формул (А1-А6), формул (В1-В6), формул (С1-С6), формул (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII), могут в значительной степени отличаться у разных субъектов вследствие вариабельности по отношению к метаболизму и/или возможным взаимодействиям с другими терапевтическими агентами. Согласно одному из вариантов концентрация в плазме таких агентов, как соединения любой из формул (А1-А6), формул (В1-В6 ), формул (С1-С6), формул (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII), меняется от субъекта к субъекту. Точно также такие величины как максимальная концентрация в плазме (Стах) или время для достижения максимальной концентрации в плазме (Ттах) или величина общей площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (АИС(0-х)) могут меняться от субъекта к субъекту. Вследствие такой вариабельности ожидается, что количество, которое необходимо для получения терапевтически эффективного количества соединения любой из формул (А1-А6), формул (В1-В6), формул (С1-С6), формул (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII), будет меняться от субъекта к субъекту.
Термин тирозин-киназа Брутона относится к тирозин-киназе Брутона из Ното зар1епз, описанной, например, в патенте США № 6326469 (СепВапк Ассеззюп ΝΡ_ 000052).
Термин гомолог тирозин-киназы Брутона относится к ортологам тирозин-киназы Брутона, например ортологам из мыши (СепВапк Ассеззюп Νο. ААВ47246), собаки (СепВапк Ассеззюп Νο. ХР_549139), крысы (СепВапк Ассеззюп Νο. ΝΡ_001007799), цыпленка (СепВапк Ассеззюп Νο. ΝΡ_989564), или полосатой перцины (СепВапк Ассеззюп Νο. ХР_698117) и слитым белкам любого указанного выше ингредиента, которые проявляют активность тирозин-киназы по отношению к одному или более субстратам тирозин-киназы Брутона (например, пептидному субстрату, имеющему аминокислотную последовательность АV^Ε§ΕΕΕ^Υ§§АК.^).
Термин хемилюминесцентная группа относится к группе, которая испускает свет в результате химической реакции без добавления тепла. Например, люминол (5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион) реагирует с окислителями, такими как перекись водорода (Н2О2) в присутствии основания и металлического катализатора с получением продукта в возбужденном состоянии (3-аминофталата, 3-АРА).
Термин хромофор относится к соединению, которое абсорбирует свет видимой части спектра, УФ-света или ИК-лучи.
Термин совместное введение или т.п. означает введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включает схемы приема, согласно которым эти агенты вводят одинаковым или разными методами введения или в одно и то же или разное время.
Согласно другим вариантам термин обнаруживаемая метка относится к метке, которая видна при применении аналитических методов, включающих без ограничения, флуоресцентный, хемилюминесцентный, метод электрон-спинового резонанса, метод спектроскопии абсорбции ультрафиолетового/видимого света, масс-спектроскопию, ядерный магнитный резонанс, магнитный резонанс и электрохимические методы.
Применяемый в данной заявке термин краситель относится к растворимому красящему веществу, которое содержит хромофор.
Термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество относятся к достаточному количеству агента или соединения, которые вводятся и приведут к облегчению до некоторой степени одного или более симптомов болезни или состояния, подвергающихся лечению. Результатом может быть уменьшение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желательное изменение биологической системы. Например, эффективное количество для терапевтических целей означает количество композиции, включающей соединение, описанное в данной заявке, требующееся для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов болезни без появления нежелательных побочных эффектов. Соответствующее эффективное количество в каждом отдельном случае можно определить, используя различные методики, такие как опыт с увеличением дозы. Термин терапевтически эффективное количество включает, например, профилактически эффективное количе
- 22 017865 ство. Эффективное количество описанного в данной заявке соединения представляет собой количество, эффективное для достижения желаемого фармакологического эффекта или терапевтического улучшения без появления нежелательных побочных эффектов. Следует иметь в виду, что эффективное количество или терапевтически эффективное количество может меняться от субъекта к субъекту из-за вариации метаболизма соединения любой из формул (А1-А6), формул (В1-В6), формул (С1-С6), формул (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII), возраста, веса, общего состояния субъекта, состояния, подвергающегося лечению, степени серьезности состояния и мнения врача, прописавшего это лечение.
Термин группа с большой плотностью электронов относится к группе, которая рассеивает электроны при облучении электронным пучком. Такие группы включают, без ограничения, группы молибдата аммония, бунитрата висмута, йодида кадмия, 99%, карбогидразида, гексагидрата железа, гексаметилентетраамина, 98,5% безводного трихлорида индия, нитрата лантана, тригидрата ацетата свинца, тригидрата цитрата свинца, нитрата свинца, периодной кислоты, фосфомолибденовой кислоты, фосфовольфрамовой кислоты, феррицианида калия, ферроцианида калия, рутения красного, нитрата серебра, протеината серебра (Ад: 8,0-8,5%) 81топд, тетрафенилпорфина (8-ТРР8), хлораурата натрия, вольфрамата натрия, нитрата таллия, тиосемикарбазида (Т8С), уранилацетата, уранилнитрата и ванадилсульфата.
Согласно другим вариантам термин агент передачи энергии относится к соединению, которое или отдает или принимает энергию от другой молекулы. Например, передачи энергии флуоресцентного резонанса (РКЕТ) представляет собой процесс сочетания диполь-диполь, при котором энергия возбужденного состояния флуоресцентного донора передается не при излучении молекуле невозбужденного акцептора, которая затем флуоресцентно излучает полученную энергию при большей длине волны.
Термины усиливать или усиление означают увеличение или пролонгирование или активности или продолжительности действия желаемого эффекта. Например, усиление действия терапевтических агентов относится к способности увеличивать или пролонгировать или активность, или продолжительность действия терапевтического агента на течение процесса лечения болезни, расстройства или состояния. Усиливающее эффективное количество означает количество, адекватное для усиления действия терапевтического агента при лечении болезни, расстройства или состояния. При введении пациенту количества, эффективные для этой цели, зависят от степени серьезности и течения болезни, расстройства или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента и реакции на лекарства, а также мнения врача.
Термин флуорофор относится к соединению, которое после возбуждения испускает фотоны и при этом является флуоресцентным.
Термин гомологичный цистеин относится к цистеиновому остатку, обнаруженному в последовательности, которая гомологична остатку цистеина 481 в молекуле тирозин-киназы Брутона, определенной выше. Например, остаток цистеина 482 является гомологичным цистеину в ортологе тирозин-киназы Брутона. Цистеин 479 гомологичен цистеину в ортологе цыпленка; и цистеин 481 гомологичен цистеину в ортологе полосатой перцины. По другому примеру гомологичный цистеин ТХК, члена семейства Тескиназ, родственного тиразин-киназе Брутона, представляет собой цистеин 350. Другие примеры киназ, содержащих гомологичные цистеины, показаны на фиг. 7. См. также выравнивания последовательностей тирозин-киназ (ТК), опубликованные в Интернете по адресу к1па8е.сот/йитап/ктоте/рйу1одепу.Ыт1.
Применяемый термин идентичная относится к двум или более последовательностям или подпоследовательностям, которые являются одинаковыми. Кроме того, термин практически идентичная относится к двум или более последовательностям, которые имеют количество звеньев, одинаковых и выровненных для максимального соответствия по окну сравнения или указанной области, что определяется с применением алгоритмов сравнения или путем ручного выравнивания и визуальной инспекции. Например, две или более последовательностей являются практически идентичными, если количество идентичных звеньев составляет примерно 60%, примерно 65%, примерно 70%, примерно 75%, примерно 80%, примерно 85%, примерно 90% или примерно 95% в определенной области. Эти цифры указывают процент идентичности двух или более последовательностей. Идентичность последовательности может существовать в области, которая имеет по меньшей мере примерно 75-100 звеньев, в области, которая имеет примерно 50 звеньев или, если это число не указано, по всей длине последовательности. Это определение относится также к комплементу испытуемой последовательности. Только в качестве примера можно сказать, что две или более полипептидных последовательностей идентичны, когда остатки аминокислот являются одинаковыми, в то время как две или более полипептидных последовательностей являются практически идентичными, если количество идентичных звеньев аминокислот составляет примерно 60%, примерно 65%, примерно 70%, примерно 75%, примерно 80%, примерно 85%, примерно 90% или примерно 95% в определенной области. Идентичность последовательности может существовать в области, которая имеет по меньшей мере примерно 75-100 звеньев, в области, которая имеет примерно 50 звеньев или, если это число не указано, по всей длине полипептидной последовательности. Кроме того, только в качестве примера можно сказать, что две или более полинуклеотидных последовательностей идентичны, если остатки нуклеиновых кислот в них одинаковы, в то время как две или более полинуклеотидных последовательностей практически идентичны, если количество остатков нуклеиновых кислот составляет примерно 60%, примерно 65%, примерно 70%, примерно 75%, примерно 80%, примерно
- 23 017865
85%, примерно 90% или примерно 95% в определенной области. Идентичность может существовать в области, которая имеет по длине по меньшей мере примерно 75-100 звеньев нуклеиновых кислот, в области, которая имеет по длине около 50 звеньев нуклеиновых кислот или, если это число не указано, в полной полинуклеотидной последовательности.
Термины ингибирует, ингибирование или ингибитор относятся к ингибированию ферментативной активности фосфотрансферазы.
Термин необратимый ингибитор относится к соединению, которое при контакте с целевым белком (например, киназой) вызывает образование новой ковалентной связи с белком или в белке, при этом один или более видов активности целевого белка (например, активность фосфотрансферазы) уменьшается или устраняется, несмотря на последующее наличие или отсутствие необратимого ингибитора.
Термин необратимый ингибитор В1к относится к ингибитору В1к, который может образовать ковалентную связь с остатком аминокислоты В1к. По одному из вариантов необратимый ингибитор В1к может образовать ковалентную связь с остатком Сук 481 (или его гомологом) В1к или цистеиновым остатком в гомологичном положении в другой тирозин-киназе, как показано на фиг. 7.
Термин выделенный относится к выделению и удалению целевого компонента из по меньшей мере некоторой части компонентов, не представляющих интереса. Выделенные вещества могут быть или в сухом, или в полусухом состоянии, или в растворе, включая, без ограничения, водный раствор. Выделенный компонент может быть в гомогенном виде или выделенный компонент может быть частью фармацевтической композиции, которая включает дополнительно фармацевтически приемлемые носители и/или эксципиенты. Например, (только как пример), нуклеиновые кислоты или белки не содержат по меньшей мере некоторых клеточных компонентов, с которыми они ассоциируются в природном состоянии или если нуклеиновая кислота или белок были сконцентрированы до степени, которая превышает их концентрацию ίη νίνο или ίη νίίτο продуцировании. Также в качестве примера можно сказать, что ген выделен, когда он выделен из открытых рамок считывания, которые фланкируют ген и кодируют белок, отличающийся от этого гена.
Согласно некоторым вариантам термин метка, применяемый в данной заявке, относится к веществу, которое введено в соединение и легко обнаруживается, при этом его физическое распределение обнаруживается и/или подвергается мониторингу.
Термин связь относится к связям или химическому фрагменту, образовавшемуся по химической реакции между функциональной группой линкера и другой молекулой. Согласно некоторым вариантам такие связи, без ограничения, ковалентные связи и нековалентные связи, в то время как такие химические фрагменты включают, без ограничения, сложноэфирные, карбонатные, иминные, фосфатные, гидразоновые, ацетальные, ортоэфирные, пептидные, а также олигонуклеотидные группы. Гидролитически стабильные связи означают, что связи практически стабильны в воде и не реагируют с водой при используемых величинах рН, включая, без ограничения, физиологические условия в течение продолжительного промежутка времени, даже неопределенного. Гидролитически нестабильные или разрушающиеся связи разрушаются в воде или в водных растворах, включая, например, кровь. По другим вариантам ферментативно нестабильные или разрушающиеся связи означают, что связь разрушается одним или более ферментами. Например, РЕС и родственные полимеры включают разрушаемые связи в полимерной основной цепи или в линкерной группе между основной цепью полимера и одной или несколькими концевыми функциональными группами в молекуле полимера.
Такие разрушаемые связи включают, без ограничения, сложноэфирные связи, образованные по реакции РЕС-карбоновых кислот или активированных РЕС-карбоновых кислот со спиртовыми группами биологически активного агента. Другие гидролитически разрушаемые связи включают, без ограничения, карбонатные связи, иминные связи, полученные по реакции амина и альдегида, фосфатные связи, полученные по реакции спирта с фосфатной группой, гидразонные связи, полученные по реакции гидразида и альдегида, ацетальные связи, полученные по реакции альдегида и спирта, ортоэфирные связи, полученные по реакции формиата и спирта, пептидные связи, полученные реакцией аминной группы, включая, без ограничения, связи на конце полимера, такого как РЕС, и карбоксильные группы пептида, а также олигонуклеотидные связи, полученные по реакции фосфорамидитной группы, в том числе (без ограничения) на конце полимера, и 5'-гидроксильной группы олигонуклеотида.
Фраза определение активности фрагмента репортера (или похожее выражение) относится к методам количественного определения (абсолютного, примерного или относительного) фрагмента репортера в исследуемой системе. Согласно некоторым вариантам такие методы включают любые, которые позволяют количественно определить фрагмент репортера, являющегося красителем; сшивателем; цитотоксичным соединением; лекарством; аффинной меткой; реакционноспособным соединением, антителом или фрагментом антитела; биоматериалом; наночастицей, спиновой меткой; флуорофором, металлсодержащей группой; радиоактивной группой; новой функциональной группой; группой, которая ковалентно или нековалентно взаимодействует с другими молекулами; фотозахваченным фрагментом; группой, возбуждаемой при действии актиничного излучения; лигандом; фотоизомеризующимся фрагментом; аналогом биотина; фрагментом, вводящим тяжелый атом; химически расщепляемой группой; фоторасщепляемой группой; окислительно-восстановительным агентом; фрагментом, меченым изотопом;
- 24 017865 биофизической пробой; фосфоресцентной группой; хемилюминесцентной группой; группой с большой плотностью электронов; магнитной группой; интеркалярной группой; хромофором; агентом передачи цепи; биологически активным агентом; обнаруживаемой меткой или любой комбинацией вышеуказанных фрагментов.
Метаболитом соединения, описанного в заявке, является производное этого соединения, которое образуется в процессе метаболизма этого соединения. Термин активный метаболит относится к биологически активному производному соединения, которое образуется в процессе метаболизма этого соединения. Термин метаболизированный относится сумме процессов (включая, без ограничения, реакции гидролиза и реакции, катализируемые ферментами, такие как реакции окисления), при которых конкретное вещество изменяется в организме. Так, ферменты вызывают специфические структурные изменения соединения. Например, цитохром Р450 катализирует различные окислительные и восстановительные реакции, в то время как уридин дифосфат-глюкуронилтрансфераза катализирует передачу активированной молекулы глюкуроновой кислоты к ароматическим спиртам, карбоновым кислотам, аминам и свободным сульфгидрильным группам. Дальнейшую информацию о метаболизме можно получить в ТНе РЬагтасо1од1са1 Вабк о£ Тбетареибск, 9411 Εάίΐίοπ, МсСга\\-НШ (1996). Метаболиты описанных в этой заявке соединений можно идентифицировать или путем введения соединений хозяину и анализа образцов тканей хозяина, или путем инкубации соединений с печеночными клетками ίη νίίτο и анализа полученных соединений. По некоторым вариантам метаболиты соединений образуются в ходе окислительных процессов и соответствуют соответствующему гидроксисодержащему соединению. По некоторым вариантам из соединений получаются фармакологически активные метаболиты.
Термин модулировать относится к взаимодействию с мишенью или непосредственно или косвенно, таким образом, что происходит изменение активности мишени, включая, без ограничения, усиление активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или расширение диапазона активности мишени.
Применяемый в данной заявке термин модулятор относится к соединению, которое изменяет активность вещества. Например, модулятор может вызвать увеличение или уменьшение величины некоторых видов активности вещества по сравнению с величиной активности в отсутствие модулятора. По некоторым вариантам модулятор представляет собой ингибитор, который снижает величину одного или более видов активности вещества. Согласно другим вариантам модулятор является активатором, который увеличивает величину по меньшей мере одного вида активности вещества. Согласно некоторым вариантам присутствие модулятора приводит к появлению активности, которая не возникает в отсутствие модулятора.
Термин фрагмент, вводящий в тяжелый атом относится к группе, которая позволяет ввести ион атома, который обычно тяжелее, чем атом углерода. По некоторым вариантам такие ионы атомов включают, без ограничения, кремний, вольфрам, золото, свинец и уран.
Термин наночастица относится к частице, размер которой находится в пределах между примерно 500 нм и примерно 1 нм.
Применяемый в данной заявке термин рЕКК относится к фосфорилированным ЕКК1 и ЕКК2 в положении Тбт202/Тут204, что обнаруживается при помощи коммерчески доступных фосфоспецифичных антител (например, Се11 81дпа1тд Тесбпо1од1ек #4377).
Термин фотоаффинная метка относится к метке с группой, которая при воздействии света образует связь с молекулой, к которой метка имеет сродство. Например, согласно некоторым вариантам такая связь является ковалентной или нековалентной.
Термин фотозахваченный фрагмент относится к группе, которая при воздействии света при некоторых длинах волн ковалентно или нековалентно связывает другие ионы или молекулы.
Термин фотоизомеризующийся фрагмент относится к группе, которая при действии света меняет одну изомерную форму на другую.
Термин период полураспада в плазме, применяемый в данной заявке, относится к периоду полураспада в организме крысы, собаки или человека, определенному путем измерения концентрации лекарства во времени после введения единичной дозы и сравнения этих данных со стандартными фармакокинетическими моделями с применением такой программы, как А1п№пЬт для определения момента времени, когда 50% лекарства удаляются из плазмы.
Термин профилактически эффективное количество относится к количеству композиции, введенной пациенту, которое в некоторой степени облегчает один или более симптомов болезни, состояния или расстройства, подвергающихся лечению. При такой профилактике эти количества могут зависеть от состояния здоровья пациента, его веса и т.п.
Термин радиоактивный фрагмент, применяемый в данной заявке, относится к группе, ядро которой спонтанно испускает ядерное излучение, такое как альфа-, бета- и гамма-частицы; при этом альфачастицы являются ядрами гелия, бета-частицы являются электронами и гамма-частицы представляют собой фотоны высокой энергии.
Применяемый термин селективно связывающее соединение относится к соединению, которое селективно связывается с любой частью одного или более белков-мишеней.
- 25 017865
Используемый в заявке термин селективно связывается относится к способности селективно связывающего соединения связываться с белком-мишенью, таким как, например, ВЛ с большим сродством, чем оно связывается с белком, не являющимся мишенью. По некоторым вариантам специфичное связывание относится к связыванию с мишенью со сродством, которое по меньшей мере в 10, 50, 100, 250, 500, 1000 и более раз больше, чем сродство с не мишенью.
Применяемый термин селективный модулятор относится к соединению, которое селективно модулирует активность мишени относительно активности не мишени. По некоторым вариантам специфичный модулятор означает модулирование активности мишени, которое по меньшей мере в 10, 50, 100, 250, 500, 1000 и более раз больше, чем для активности не мишени.
Термин спиновая метка относится к веществам, которые содержат атом или группу атомов, имеющих спин неспаренных электронов (а именно стабильную парамагнитную группу), которые согласно некоторым вариантам обнаруживаются методом электронно-спиновой резонансной спектроскопии, а по другим вариантам присоединены к другой молекуле. Такие вещества со спиновой меткой включают, без ограничения, нитрильные радикалы и нитроксиды и по некоторым вариантам бывают единичные спиновые метки и двойные спиновые метки.
Термин практически очищенный относится к компоненту, который может практически и существенно не содержать других компонентов, которые обычно ему сопутствуют или взаимодействуют с этим компонентом до очистки. Например (и только как пример), этот компонент является практически очищенным, когда он содержит менее примерно 30%, менее примерно 25%, менее примерно 20%, менее примерно 15%, менее примерно 10%, менее примерно 4%, менее примерно 3%, менее примерно 2%, менее примерно 1% (сухой вес) загрязняющих компонентов. Так, практически очищенное соединение может иметь степень чистоты менее примерно 70%, примерно 75%, примерно 80%, примерно 85%, примерно 90%, примерно 95%, примерно 97%, примерно 98%, примерно 99% или более.
Термин субъект относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Примером (и только примером) может быть, без ограничения, млекопитающее, включая, без ограничения, человека.
Применяемый в заявке термин активность мишени относится к биологической активности, которую модулирует селективный модулятор. Примеры видов активности мишени включают, без ограничения, сродство к связыванию, трансдукция сигналов, ферментативная активность, рост опухоли, воспалительный и родственные воспалению процессы и ослабление одного или более симптомов, связанных с болезнью или состоянием.
Термины лечить и лечение включают смягчение, ослабление и уменьшение симптомов болезни или состояния, предотвращение появления дополнительных симптомов, смягчение или предотвращение метаболических причин симптомов, ингибирование болезни или состояния, например, остановка развития болезни или состояния, облегчение течения болезни или состояния, развитие регрессии болезни или состояния, облегчение состояния, вызванного болезнью или состоянием или остановку симптомов болезни или состояния.
Термины лечить или лечение включают, без ограничения, профилактическое и/или терапевтическое лечение. Применяемое в заявке обозначение Κ'.'50 относится к количеству, концентрации или дозе конкретного испытуемого соединения, которое обеспечивает 50% ингибирование максимального ответа, такое как ингибирование активности ВЛ, при проведении анализа, позволяющего измерить такой ответ.
Обозначение Е50 относится к дозе, концентрации или количеству конкретного испытуемого соединения, которое приводит к зависимому от дозы ответу при 50% максимальной экспрессии конкретного ответа, который был индуцирован, спровоцирован или усилен конкретным испытуемым соединением.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 (А) приведена иллюстративная таблица СЕ0 концентраций соединения 1, которое приводит к 50%-ному уменьшению пролиферации клеток. Различные клеточные линии лимфом инкубировали с соединением 1 в различной концентрации. (В) представляет линейный график, показывающий ингибирование роста опухоли на моделях ксенографта ΌΟΗΗ2. (С) представляет линейный график, показывающий ингибирование роста опухоли в моделях ксенографта ОБСЛ2. Для изучения ίη νίνο ксенографта лимфомы клетки 5Е6 ΌΟΗΗ2 или ПЬСЬ2 в 50% матригеле подкожно имплантировали мышам 8СШ и вводили орально соединение 1 с момента достижения размера опухоли равного 100 мм2.
Фиг. 2 отражает линейный график, показывающий ингибирование развития коллаген-индуцированного артрита у самцов мышей ЭВА/1 Ο1Ηδά. Соединение 1 или носитель вводили орально один раз в день, начиная с первого дня. Дексаметазон использовали как позитивный контроль. Воспаление конечностей оценивали по шкале 0-5 и усредняли полученные величины для животных в каждой группе. Соединение 1 с концентрацией 12,5 мг/кг и 50 мг/кг уменьшали воспаление к концу опыта (день 1), в то время как при введении соединения с концентрацией 3,125 мг/кг увеличение воспаления значительно уменьшалось.
На фиг. 3 приведен линейный график, показывающий ингибирование развития болезни в модели мышей МКЬ/1рг с волчанкой. Мышам МКЬ/1рг (1ах штамм 000485) орально вводили соединение один раз в день, начиная с момента достижения возраста равного 8 нед. до 20-недельного возраста и ежедневно
- 26 017865 измеряли содержание белка в моче. Соединение 1 в концентрации 3,125 мг/кг, 12,5 мг/кг и 50 мг/кг значительно снижало протеинурию, свдительствуя об уменьшении прогрессивного аутоиммунного поражения почек, наблюдаемого у мышей.
На фиг. 4 представлена диаграмма, показывающая ингибирование дегрануляции тучных клеток в мышиной модели пассивной анафилаксии. Через 23 ч после того, как мышам вводили интрадермальную инъекцию моноклонального апй-ЭОТЧдЕ в спину, им давали одну оральную дозу соединения 1 или носителя. Через 1 ч мышам делали внутривенную инъекцию ΌΝΈ-βδΆ и красителя Еуанз В1ие и измеряли площадь транссудации. Увеличение доз соединения 1 значительно снижало количество красителя Етащ В1ие, свидетельствуя об уменьшении активации тучных клеток и васкулярной проницаемости.
На фиг. 5 приведен линейный график, показывающий ίη νίνο концентрации в плазме после дозирования через канюли в шейную вену самцов соединений 1, 7, 8 и 12. Образцы крови отбирали через 0,0833 (5 мин), 0,333 (20 мин), 1, 3, 6, 9 и 24 ч после дозирования крысам перорально лекарства. Соединение 1 и соединение 12 имели короткий период полураспада ίη νίνο. В противоположность соединение 7 и соединение 8 имели значительно больший ίη νίνο период полураспада. Предсказано, что такие соединения как 1 и 12 имеют повышенную ίη νίνο селективность по отношению к киназе, так как ингибирование будет поддерживаться только для тех киназ, которые необратимо ингибируются.
На фиг. 6 приведен график, показывающий, что короткое ίη νίίτο действие соединения 1 достаточно для ингибирования активации В-клеток в нормальных человеческих В-клетках. В-клетки были очищены от крови здоровых доноров при помощи отрицательного отбора с применением коктейля ВцкеОеЗер, обогащенного человеческими В-клетками. Клетки высевали в среду роста и добавляли указанные концентрации соединения 1. Через 1 ч инкубации при температуре 37°С клетки промывали три раза, применяя для каждой промывки разбавленную в 8 раз среду роста. Затем клетки стимулировали ЦМ Р(аЬ')2 в течение 18 ч при температуре 37°С, окрашивали антителом СЭ69-РЕ и анализировали методом цитометрии. Этот протокол имитирует предсказанное ίη νίνο действие на клетки соединения 1 и показывает, что ингибирование В-клеток поддерживалось несмотря на вымывание соединения 1.
На фиг. 7 представлены примеры АСК§, включая В1к и цистеиновые гомологи Вίк.
Подробное описание изобретения Соединения, являющиеся необратимыми ингибиторами
В следующем ниже описании необратимых ингибиторов киназ соединения, подходящие для применения в способах по изобретению, определения химических терминов можно найти в различных публикациях (если иное не указано), включая работу Сагеу ;тб ^и^Ьегд Абуа^ей Отдашс СйетШгу, 4‘ь Еб., νοΚ А (2000) аиб В (2001), Р1ешт Рге§8, Νον ΥοτΚ. Кроме того, нуклеиновая кислота и аминокислотные последовательности В1к (например, В1к человека) описаны, например, в патенте США № 6326469. Если не указаны особые определения, номенклатура соединений при описании лабораторных методов и методик в аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, указанная в данной заявке, соответствует общепринятой известной номенклатуре. Для проведения химического синтеза, химических анализов, фармацевтического состава, его приготовления и его доставки и лечения пациентов можно применять стандартные методики.
Ингибирующие соединения, описанные в данной заявке, являются селективными к киназам, содержащим доступный цистеиновый остаток (такие киназы известны также как доступные цистеин-киназы или АСК§), которые могут образовать ковалентную связь с фрагментом акцептора Михаэля в ингибиторе. По некоторым вариантам цистеиновый остаток является или становится доступным, когда сайт связывания необратимого ингибитора связывается с киназой. То есть сайт связывания необратимого ингибитора связывается с активным сайтом АСК и фрагмент акцептора Михаэля необратимого ингибитора становится доступным (по одному из вариантов стадия связывания приводит к конформационному изменению в АСК, при этом цистеин становится доступным) или же как-то иначе становится доступным к действию цистеинового остатка АСК; в результате между 8 цистеинового остатка и фрагментом акцептора Михаэля в необратимом ингибиторе образуется ковалентная связь. Соответственно, сайт связывания необратимого ингибитора остается связанным или иначе блокирует активный сайт АСК.
По одному из вариантов АСК представляет собой В1к, гомолог В1к или тирозин-киназу, содержащую цистеиновый остаток в таком положении аминокислотной последовательности, которое гомологично положению 481 в аминокислотной последовательности в В1к. См., например киназы на фиг. 7. Ингибиторы, описанные в данной заявке, включают фрагмент акцептора Михаэля, сайт связывания и линкер, который соединяет сайт связывания и фрагмент акцептора Михаэля (по некоторым вариантам структуры линкера обеспечивает конформации или иначе направляет фрагмент акцептора Михаэля таким образом, чтобы увеличить селективность необратимого ингибитора к конкретной АСК).
Обычно необратимый ингибитор, применяемый в описанных в данной заявке способах, идентифицируют и характеризуют ίη νίίτο методами анализа, например, методом бесклеточного биохимического анализа или клеточного функционального анализа. Такие методы позволяют определить ίη νίίτο Κ.'50 необратимого ингибитора.
Например, метод бесклеточного анализа киназ можно применять для определения активности киназы после инкубирования киназы в отсутствие или в присутствии возможного необратимого ингибитора в
- 27 017865 различных концентрациях.
Если потенциальный ингибитор действительно является необратимым, активность киназы не будет восстановлена путем повторяющейся промывки средой, свободной от ингибитора. См., например, I. В. 8ша111 е! а1., (1999), I. Меб. СЬеш. 42 (10): 1803-1815. Кроме того, ковалентное образование комплекса между киназой и потенциальным необратимым ингибитором является полезным индикатором необратимого ингибирования киназы, которое можно легко определить разными методами (например, методом масс-спектрометрии). Например, некоторые необратимые ингибиторы киназ могут образовывать ковалентную связь с цистеиновым остатком (например, по реакции Михаэля).
Многие бесклеточные биохимические анализы (например, анализы киназ) и клеточные функциональные анализы (например, поступление в клетку кальция) описаны. Кроме того, доступны коммерческие системы скрининга (см., например, /ушагк Согр., Норкт1оп, МА; Αϊγ ТесЬп1са1 МизШез, Меп!ог, ОН; Весктап 1пз1гишеп1:8, 1пс. Ти11ег!оп, СА; Ргес1зюп 8уз1етз, 1пс., ЫаИск, МА и т.д.). Эти системы позволяют автоматизировать всю процедуру, включая отбор всех проб, подачу реагентов, жидкостей, инкубирование в течение определенного времени и считывание микропланшетов в детекторе (-ах), предназначенных для этого метода. Автоматизированные системы позволяют провести идентификацию и дать характеристику большому числу необратимых ингибиторов.
Необратимые ингибиторы можно применять для приготовления лекарства для лечения указанных выше состояний (например, аутоиммунных болезней, воспалительных заболеваний, аллергических расстройств, нарушений пролиферации В-клеток или тромбоэмболических нарушений).
По некоторым вариантам необратимый ингибитор по изобретению ингибирует т νίΐΐΌ активность киназы с 1С50 менее 10 мкМ (например, менее 1 мкМ, менее 0,5 мкМ, менее 0,4 мкМ, менее 0,3 мкМ, менее 0,1 мкМ, менее 0,08 мкМ, менее 0,06 мкМ, менее 0,05 мкМ, менее 0,04 мкМ, менее 0,03 мкМ, менее 0,02 мкМ, менее 0,01 мкМ, менее 0,008 мкМ, менее 0,006 мкМ, менее 0,005 мкМ, менее 0,004 мкМ, менее 0,003 мкМ, менее 0,002 мкМ, менее 0,001 мкМ, менее 0,00099 мкМ, менее 0,00098 мкМ, менее 0,00097 мкМ, менее 0,00096 мкМ, менее 0,00095 мкМ, менее 0,00094 мкМ, менее 0,00093 мкМ, менее 0,00092 мкМ, менее 0,00090 мкМ).
По одному из вариантов необратимый ингибитор селективно и необратимо ингибирует активированную форму целевой тирозин-киназы (например, фосфорилированной формы тирозин-киназы). Например, активированная В1к является трансфосфорилированной по тирозину 551 формой. Таким образом, по этим вариантам необратимый ингибитор В!к ингибирует киназу-мишень в клетках только после активации тирозин-киназы сигналами.
Конкретные необратимые ингибиторы для АСКз
В данной заявке описаны соединения любой из формул (А1-А6), формул (В1-В6), формул (С1-С6), формул (Ό1-Ό6), формулы (I) и формулы (VII). Описаны также фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые пролекарства этих соединений. Фармацевтические композиции, описанные в заявке, включают по меньшей мере одно такое соединение или его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые пролекарства. По некоторым вариантам, когда описанные соединения содержат окисляющийся атом азота, этот атом азота обычно образует Ν-окись. По некоторым вариантам предусмотрены также изомеры и химические защищенные формы соединений любой из формул (А1-А6), формул (В1-В6), формул (С1С6), формул (Β1-Ώ6), формулы (I) и формулы (VII).
По одному аспекту предусмотрены соединения (включающие необратимые ингибиторы АСКз, в том числе В1к и ее цистеиновых гомологов), имеющие структуру формулы (I)
где I ,а обозначает СН2, О, N4 или 8;
Аг обозначает замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и или (а) Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена, алкиленциклоалкилена и алкиленгетероциклоалкилена.
Ζ обозначает С(=О), Й1НС(=О), ΝΚ^(=Ο), №.а8(=О)х, где х равен 1 или 2, И'1 обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или (1) ΙΑ и Ι обозначают Н;
- 28 017865
К6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкилС3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2 -С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил-(С2-С8 гетероциклоалкил);
(ίί) К6 и К8 обозначают Н;
К- обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкилС3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил-(С2-С8 гетероциклоалкил); или (ίίί) К7 и К8, взятые вместе, образуют связь;
Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1 -С4 алкил, замещенный или незамещенный С1 С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2 -С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил-(С2-С8 гетероциклоалкил); или (Ь) Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из циклоалкилена или гетероциклоалкилена;
Ζ обозначает С(=О), ННС(=О), ΝΚ30(=Θ), ΝΚ38(=Ο)Χ, где х равен 1 или 2 и Ка обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил и или (ί) К7 и Кх обозначают Н;
Кб обозначает замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил -С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил);
(ίί) Кб и К8 обозначают Н;
К7 обозначает замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил); или (ίίί) К7 и К8, взятые вместе, образуют связь;
К6 обозначает замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил-(С2-С8 гетероциклоалкил);
и его фармацевтически активные метаболиты или фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I). Например, это соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота или хлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота. Другие соли включают соединения, в которых противоион является анионом, например, адипината, альгината, аскорбата, аспартата, бензолсульфоната, бензоата, бисульфата, бората, камфората, камфосульфоната, цитрата, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфата, этилсульфоната, формиата, фумарата, глюкогептоната, глицерофосфата, глюконата, гемисульфата, гептаноата, гексаноата, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактобионата, лактата, лаурата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, метансульфоната, 2нафталинсульфоната, никотината, нитрата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, стеарата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата, п-толуолсульфоната, ундеканоата и валерата. Кроме того, соли включают соединения, в которых противоион является катионом, таким как катион натрия, лития, калия, кальция, магния, аммония и четвертичного аммония (замещенного по меньшей мере одной органической группой).
По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые эфиры соединений форму
- 29 017865 лы (I), включая соединения, в которых сложноэфирная группа выбрана из формиата, ацетата, пропионата, бутирата, акрилата и этилсукцината.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые карбаматы соединений формулы (I). По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые Ν-ацильные производные соединений формулы (I). Примеры Ν-ацильных групп включают Ν-ацетил и Ν-этоксикарбонил.
Согласно любому или всем вариантам заместители могут быть выбраны из перечня указанных альтернатив. Например, по некоторым вариантам Ьа обозначает СН2, О или Ν№ По другим вариантам Ьа обозначает О или Ν№ Еще по одному варианту Ьа обозначает О.
По некоторым вариантам Аг обозначает замещенный или незамещенный арил. По другим вариантам Аг обозначает 6-членный арил. Согласно другим вариантам Аг обозначает фенил.
Согласно некоторым вариантам х равен 2. По другим вариантам Ζ обозначает С(=О), ОС(=О), МНС(=0), 8(=0)х, 08(=0)х или ΝΉ8(=0)Χ. По некоторым другим вариантам Ζ обозначает С(=О), ЯНС(=0) или КСН3С(=0).
Согласно некоторым вариантам Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена и алкиленгетероциклоалкилена.
Согласно некоторым вариантам Ζ обозначает С(=О), МНС(=0), МКаС(=0), ΝΚα8(=0), где х равен 1 или 2 и Ка обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил.
По другим вариантам К7 и К8 обозначают Н; К6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1 -С4 гетероалкил, С1 -С8 алкиламиноалкил, С1 -С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил-(С2-С8 гетероциклоалкил). По другим вариантам К6 и К8 обозначают Н; и К7 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил-(С2-С8 гетероциклоалкил). Еще по одному варианту К7 и К8, взятые вместе, образуют связь; и Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил -С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил-(С2-С8 гетероциклоалкил).
Согласно некоторым вариантам Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из циклоалкилена или гетероциклоалкилена.
По другим вариантам Ζ обозначает С(=О), ХНС(=0), МКаС(=0), ΝΚ8(=0), где х равен 1 или 2 и Ка обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил.
Согласно некоторым вариантам К7 и К8 обозначают Н; и Кб обозначает замещенный или незамещенный С1-С4 гетероарил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный, или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил-(С2-С8 гетероциклоалкил). По другим вариантам Кб и К8 обозначают Н и К7 обозначает замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил). По некоторым вариантам К7 и К8, взятые вместе, образуют связь и К6 обозначает замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил-(С2-С8 гетероциклоалкил).
По любому из упомянутых выше вариантов необратимые ингибиторы имеют формулу (VII)
- 30 017865
где обозначает фрагмент, который связывается с активным сайтом киназы, включая тирозинкиназу, в том числе цистеиновый гомолог киназы Б!к;
Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, гетероциклоалкилена, циклоалкилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена, алкиленциклоалкилена и алкиленгетероциклоалкилена;
Ζ обозначает С(=О), ОС(=О), ΝΙΚ'ί О), ΝΠΙφ О), С(=8), 8(=О)Х, О8(=О)Х, ΝΗ8(=0)χ, где х равен 1 или 2;
К7 и К8 независимо выбраны из Н, незамещенного С3-С4 алкила, замещенного С3-С4 алкила, незамещенного С1-С4 гетероалкила, замещенного С1-С4 гетероалкила, незамещенного С3-Сб циклоалкила, замещенного С3-Сб циклоалкила, незамещенного С2-Сб гетероциклоалкила и замещенного С2-Сб гетероциклоалкила; или
К7 и К8, взятые вместе, образуют связь;
Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1С4 гетероалкил, С1-Сб алкокосиалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-Сб циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С4 алкил (С3-С8 циклоалкил или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил) и предусмотрены также фармацевтически активные метаболиты, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства этих соединений.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I). Например, это соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота или хлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота. Другие соли включают соединения, в которых противоион является анионом, например, адипината, альгината, аскорбата, аспартата, бензолсульфоната, бензоата, бисульфата, бората, камфората, камфосульфоната, цитрата, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфата, этилсульфоната, формиата, фумарата, глюкогептоната, глицерофосфата, глюконата, гемисульфата, гептаноата, гексаноата, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактобионата, лактата, лаурата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, метансульфоната, 2нафталинсульфоната, никотината, нитрата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, стеарата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата, п-толуолсульфоната, ундеканоата и валерата. Кроме того, соли включают соединения, в которых противоион является катионом, таким как катион натрия, лития, калия, кальция, магния, аммония и четвертичного аммония (замещенного по меньшей мере одной органической группой).
По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые эфиры соединений формулы (I), включая соединения, в которых сложноэфирная группа выбрана из формиата, ацетата, пропионата, бутирата, акрилата и этилсукцината.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые карбаматы соединений формулы (I). По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые Ν-ацильные производные соединений формулы (I). Примеры Ν-ацильных групп включают Ν-ацетил и Ν-этоксикарбонил.
По некоторым вариантам х равен 2.
Согласно другим вариантам Ζ обозначает С(=О), ОС(=О), N№(=0), 8(=О)Х, О8(=О)Х или ΝΗ8(=0)χ. Согласно другим вариантам Ζ обозначает С(=О), ΝΗ€.’(=0) или 8(=О)2.
По некоторым вариантам К7 и К8 независимо выбраны из Н, незамещенного С1-С4 алкила, замещенного С1-С4 алкила, незамещенного С1-С4 гетероалкила, замещенного С1-С4 гетероалкила, или К7 и К8, взятые вместе, образуют связь. Согласно ещё одному варианту каждый из К7 и К8 обозначает Н; или К7 и К8, взятые вместе, образуют связь.
Согласно некоторым вариантам Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-Сб алкокосиалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С4 алкил (С3-С8 циклоалкил) или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил).
По некоторым другим вариантам Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, за
- 31 017865 мещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С6 алкокосиалкил, С1-С2 алкил -Х-(С1-С3 алкил)2, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С4 алкил (С3-С8 циклоалкил) или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил). Еще по одному варианту Я·, обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, -СН2-О-(С1-С3 алкил), -СН2-Х-(С1-С3 алкил)2, С1-С4 алкил (фенил) или С1-С4 алкил (5- или 6-членный гетероарил). По другим вариантам Я·, обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, -СН2О-(С1-С3 алкил), -СН2-Х-(С1-С3 алкил)2, С1-С4 алкил (фенил) или С1-С4 алкил (5- или 6- членный гетероарил, содержащий 1 или два атома Ν).
По некоторым вариантам Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, циклоалкилена и гетероциклоалкилена. По другим вариантам Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из С1-С6 алкилена, С1-С6 гетероалкилена, 4-, 5-, 6- или 7-членного циклоалкилена и 4-, 5-, 6- или 7-членного гетероциклоалкилена.
По другим вариантам Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из С1-С6 алкилена, С1-С6 гетероалкилена и 5- или 6-членного гетероциклоалкилена, содержащего 1 или 2 атома Ν. По другим вариантам Υ обозначает 5- или 6-членный циклоалкилен или 5- или 6-членный гетероциклоалкилен, содержащий 1 или 2 атома Ν. По другим вариантам Υ обозначает 4-, 5-, 6- или 7-членный циклоалкилен или 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероциклоалкилен.
Согласно одному аспекту предусмотрены соединения (включая необратимые ингибиторы АСК§, включая В1к и ее цистеиновые гомологи), имеющие структуру формулы (А1):
^4 Формула (ΑΙ) где А независимо выбран из N или СЯ5;
Я! обозначает Н,Ь2-(замещенный или незамещенный алкил), Ь2-(замещенный или незамещенный циклоалкил), Ь2-(замещенный или незамещенный алкенил), Ь2-(замещенный или незамещенный циклоалкенил), Ь2-(замещенный или незамещенный гетероцикл), Ь2-(замещенный или незамещенный гетероарил) или Ь2-(замещенный или незамещенный арил), где Ь2 обозначает связь, О, 8, -8(=О), -8(=О)2, С(=О), -(замещенный или незамещенный С1-Сб алкил) или -(замещенный или незамещенный С2-С6 алкенил);
Я2 и Я3 независимо выбраны из Н, низшего алкила и замещенного низшего алкила;
Яд обозначает Ь3-Х-Ь4-С, где
Ь3 содержится необязательно и, когда имеется, обозначает связь или возможно замещенную группу, выбранную из алкила, гетероалкила, арила, гетероарила, алкиларила, алкилгетероарила или алкилгетероциклоалкила;
X является необязательным и, когда имеется, обозначает связь, О, -С(=О), 8, -8(=О), -8(=О)2, -N4, -ХЯ9, -18НС(О), -С(О)18Н, -№9С(О), -С(О)18Я9, -8(=О)^, -18Н8(=О)2, -8(=О)^9-, ^8(=О)2, -ОС(О)18Н-, -18НС(О)О-, -ОС(О)18Я9-, -18Я9С(О)О-, -СН=^-, О^СН-, ^10С(ОЖ10-, гетероарил, арил, -ΝΚ10€(=ΝΚΠ)ΝΚ10-, -NЯ10С(=NЯ11)-, -С^П^Я10-, -ОС(=№П)-, или -С(=NЯ11)О-;
Ь4 является необязательным и, когда содержится, обозначает связь, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероцикл;
или Ь3, X и Ь4, взятые вместе, образуют Ν-содержащее гетероциклическое кольцо или возможно замещенную группу, выбранную из алкила, гетероалкила, арила, гетероарила, алкиларила, алкилгетероарила или алкилгетероциклоалкила;
С обозначает
где Яа обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил и или
Я7 и Я8 обозначают Н;
Яб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1 -С4 алкил, замещенный или незамещенный С1 С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С8
- 32 017865 алкилэфир, С1-С8 алкиламидная группу или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил);
Кб и К8 обозначают Н;
К7 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1 -С4 алкил, замещенный или незамещенный С1 С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил -С3С6 -циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2 -С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламидная группу или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил);
или К7 и К8 вместе образуют связь;
Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1 -С4 алкил, замещенный или незамещенный С1 С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3С6 -циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламидную группу или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил); или
К5 обозначает Н, галоген, Ь6-(замещенный или незамещенный С1-С3 алкил), Ь6-(замещенный или незамещенный С2-С4 алкенил), Ь6-(замещенный или незамещенный гетероарил) или Ь6-(замещенный или незамещенный арил), где Ь6 обозначает связь, О, 8, -8(=О), -8(=О)2, ΝΚ С(О), -ΝΉί(Ο)Ο, -ОС(О)ИН, -ИНС(О), или -С(О)ИН;
каждый К9 независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного низшего алкила и замещенного или незамещенного низшего циклоалкила;
каждый К10 независимо обозначает Н, замещенный или незамещенный низший алкил или замещенный или незамещенный низший циклоалкил; или две группы К10 могут вместе образовать 5-, 6-, 7- или 8-членное гетероциклическое кольцо или
К9 и К10 вместе образуют 5-, 6-, 7- или 8 - членное гетероциклическое кольцо; или каждый К11 независимо выбран из Н, -8(О)2К8, 8(О)2ЯН2, С(О)К8, ΟΝ, ΝΟ2, гетероарила или гетероалкила; а также их фармацевтически активные метаболиты, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (ЛЦ Например, это соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота или хлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота. Другие соли включают соединения, в которых противоион является анионом, например, адипината, альгината, аскорбата, аспартата, бензолсульфоната, бензоата, бисульфата, бората, камфората, камфосульфоната, цитрата, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфата, этилсульфоната, формиата, фумарата, глюкогептоната, глицерофосфата, глюконата, гемисульфата, гептаноата, гексаноата, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактобионата, лактата, лаурата, лаурилсульфата, маната, малеата, малоната, метансульфоната, 2нафталинсульфоната, никотината, нитрата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, пектината, персульфата, 3- фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, стеарата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата, п-толуолсульфоната, ундеканоата и валерата. Кроме того, соли включают соединения, в которых противоион является катионом, таким как катион натрия, лития, калия, кальция, магния, аммония и четвертичного аммония (замещенного по меньшей мере одной органической группой).
По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые эфиры соединений формулы (ΛΣ), включая соединения, в которых сложноэфирная группа выбрана из формиата, ацетата, пропионата, бутирата, акрилата и этилсукцината.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые карбаматы соединений формулы (ΛΣ). По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые Ν-ацильные производные соединений формулы (ЛЦ Примеры Ν-ацильных групп включают Ν-ацетил и Ν-этоксикарбонил.
По другому или альтернативному варианту соединение формулы (А1) имеет структуру формулы (В1):
где Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена и алкиленгетероциклоалкилена;
каждый Ка независимо обозначает Н, галоген, СЕ3, ΌΝ, ΝΟ2, ОН, ЯН2, -Ьа-(замещенный или незамещенный алкил), -Ьа-(замещенный или незамещенный алкенил), -Ьа-(замещенный или незамещенный
- 33 017865 гетерарил) или -Ьа-(замещенный или незамещенный арил), где Ьа обозначает связь, О, 8, -8(=О), -8(=О)2, ΝΉ, С(О), СН2, -ЫНС(О)О, -ΝΉΟ(Ο) или -0(0)ΝΉ;
обозначает
где Яа обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил и или
К.6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1 -С4 алкил, замещенный или незамещенный С1 С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил -С3С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2 -С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламидная группу или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил);
Кб и Я8 обозначают Н;
Я7 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1 -С4 алкил, замещенный или незамещенный С1 С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил -С3С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2 -С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламидная группу или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил);
или Я7 и Я8 вместе образуют связь;
Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1 -С4 алкил, замещенный или незамещенный С1 С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил -С3С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2 -С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламидная группу или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил);
К.|2 обозначает Н или низший алкил; или
Υ и К.12 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
а также их фармацевтически активные метаболиты, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства.
По другим или альтернативным вариантам С выбран из
где Я обозначает Н, алкил, алкилгидрокси, гетероциклоалкил, гетероарил, алкилалкокси, алкилалкоксиалкил.
Согласно другим или альтернативным вариантам
Согласно еще одному или альтернативному варианту соединение формулы (В1) имеет структуру с формулой (С1):
выбран из
- 34 017865 где Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкила, гетероалкила, арила, гетероарила, алкиларила, алкилгетероарила и алкилгетероциклоалкила;
К12 обозначает Н или низший алкил; или
Υ и К12 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо;
где Ка обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный циклоалкил и или
К7 и К8 обозначают Н;
К6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкилС3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламидная группу или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил);
К6 и К8 обозначают Н;
К7 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкилС3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламидная группу или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил); или
К7 и К8 вместе образуют связь;
К6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкилС3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламидная группу или С1-С4 алкил(С2-С8 гетероциклоалкил);
а также их фармацевтически активные метаболиты, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства.
Согласно другому или альтернативному варианту группа С в любом соединении формулы (А1), формулы (В1) или формулы (С1) является любой группой, которая применяется для обеспечения нужных физических и биологических свойств соединения. Такие модификации получают с применением групп, которые модулируют химическую реакционноспособность акцептора Михаэля, кислотность, основность, липофильность, растворимость и другие физические свойства соединения. Физические и биологические свойства, управляемые модификациями группы С, включают например и только в качестве примера, увеличение химической реакционноспособности группы акцептора Михаэля, растворимости, т νίνο абсорбции и т νίνο метаболизма. Кроме того, т νίνο метаболизм включает, например, регулирование т νίνο РК свойств, нецелевую активность, потенциальную токсичность, связанную со взаимодействиями сурР450, взаимодействие лекарства с лекарством и т.п. Далее, модификации С позволяют управлять т νίνο эффективностью соединения путем модуляции, например, специфичного и неспецифичного связывания белка с белками крови и щ νίνο распределением липидов и тканей.
Согласно одному из аспектов предусмотрены соединения (включая необратимые ингибиторы АСКз, в том числе В1к и ее цистеиновых гомологов), имеющие структуру формулы (Ώ1):
где Ба обозначается, О, ΝΗ или 8;
Аг обозначает возможно замещенный ароматический карбоцикл или ароматический гетероцикл;
- 35 017865
У обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, алкеленарилена, алкиленгетероарилена и алкиленгетероциклоалкилена или их комбинации;
Ζ обозначает С(=О), ЫНС(=О), ЫКаС(=О), ЫКа8(=О)х, где х равен 1 или 2 и Ка обозначает Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил; и или
Εγ и К-8 обозначают Н;
К обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный Сг С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-СэС6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил (гетероарил), СГС8 алкилэфир, С1-С8 алкиламидная группу или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил);
Ε6 и К обозначают Н;
Εγ обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный Сг С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3С6-циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламидная группу или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил); или
Εγ и Ε8 вместе образуют связь;
Ε6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный Сг С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил -С3С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2 -С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил (арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламидная группу или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил); или их комбинации;
а также их фармацевтически активные метабиолиты, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (Б I). Например, это соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота или хлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота. Другие соли включают соединения, в которых противоион является анионом, например, адипината, альгината, аскорбата, аспартата, бензолсульфоната, бензоата, бисульфата, бората, камфората, камфосульфоната, цитрата, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфата, этилсульфоната, формиата, фумарата, глюкогептоната, глицерофосфата, глюконата, гемисульфата, гептаноата, гексаноата, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактобионата, лактата, лаурата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, метансульфоната, 2нафталинсульфоната, никотината, нитрата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, стеарата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата, п-толуолсульфоната, ундеканоата и валерата. Кроме того, соли включают соединения, в которых противоион является катионом, таким как катион натрия, лития, калия, кальция, магния, аммония и четвертичного аммония (замещенного по меньшей мере одной органической группой).
По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые эфиры соединений формулы (I), включая соединения, в которых сложноэфирная группа выбрана из формиата, ацетата, пропионата, бутирата, акрилата и этилсукцината.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые карбаматы соединений формулы (I). По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые Ν-ацильные производные соединений формулы (I). Примеры Ν-ацильных групп включают Ν-ацетил и Ν-этоксикарбонил.
По другому или альтернативному варианту Ьа обозначает О.
По другому или альтернативному варианту Аг обозначает фенил.
По другому или альтернативному варианту Ζ обозначает С(=О), ЫНС(=О) или NСНзС(=О).
По другому или альтернативному варианту каждый из Ε1, Ε2 и Ε3 обозначает Н.
Согласно одному из аспектов предусмотрены соединения, включая необратимые ингибиторы АСКз, в том числе ВА и ее цистеиновые гомологи, имеющие структуру формулы (Б1):
Формула (01)
- 36 017865 где Ьа обозначает СН2, О, ΝΗ или 8;
Аг обозначает возможно замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена и алкиленгетероциклоалкилена;
Ζ обозначает С(=О), ΝΗΟ(=Θ), ИКаС(=О), ИКа8(=О)Х, где х равен 1 или 2 и К обозначает замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил; и или
К- и К8 обозначают Н;
Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкилС3-Сб циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2 -С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламидная группу или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил);
Кб и К8 обозначают Н;
К7 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1 -С4 алкил, замещенный или незамещенный С1 С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил-С3С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2 -С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламидная группу или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил);
или К7 и К8, взятые вместе, образуют связь;
Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1 -С4 алкил, замещенный или незамещенный С1 С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный С1-С8 алкил -С3Сб -циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламидная группу или С1-С4 алкил-(С2-С8 гетероциклоалкил); и их фармацевтически активные метаболиты, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли, а также их фармацевтически приемлемые пролекарства.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (ΌΙ). Например, это соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота или хлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота. Другие соли включают соединения, в которых противоион является анионом, например, адипината, альгината, аскорбата, аспартата, бензолсульфоната, бензоата, бисульфата, бората, камфората, камфосульфоната, цитрата, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфата, этилсульфоната, формиата, фумарата, глюкогептоната, глицерофосфата, глюконата, гемисульфата, гептаноата, гексаноата, гидроиодида, 2-гидрокси этансульфоната, лактобионата, лактата, лаурата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, метансульфоната, 2нафталинсульфоната, никотината, нитрата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, стеарата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата, п-толуолсульфоната, ундеканоата и валерата. Кроме того, соли включают соединения, в которых противоион является катионом, таким как катион натрия, лития, калия, кальция, магния, аммония и четвертичного аммония (замещенного по меньшей мере одной органической группой).
По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые эфиры соединений формулы (ΌΙ), включая соединения, в которых сложноэфирная группа выбрана из формиата, ацетата, пропионата, бутирата, акрилата и этилсукцината.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые карбаматы соединений формулы (ΌΙ). По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые Ν-ацильные производные соединений формулы (ΌΙ). Примеры Ν-адильных групп включают Ν-ацетил и Ν-этоксикарбонил.
Для любого и всех вариантов заместители могут быть выбраны из перечня перечисленных альтернатив. Например, согласно некоторым вариантам Ьа обозначает СН2, О или ΝΗ. По другим вариантам Ьа обозначает О или ΝΗ. По другим вариантам Ьа обозначает О.
По некоторым вариантам Аг обозначает замещенный или незамещенный арил. По другим вариантам Аг обозначает 6-членный арил. Согласно некоторым вариантам Аг обозначает фенил.
По одному из вариантов х равен 2. По другим вариантам Ζ обозначает С(=О), ОС(=О), ΝΗΟ(=Θ), 8(=О)Х, О8(=О)Х или ΝΗ8(=Ο)Χ. По некоторым другим вариантам Ζ обозначает С(=О), ΝΗΟ(=Θ) или 8(=0)2.
Согласно некоторым вариантам К7 и К8 независимо выбраны из Н, замещенного С1-С4 алкила, незамещенного С1-С4 алкила, незамещенного С1-С4 гетероалкила и замещенного С1-С4 гетероалкила; или К7 и К8, взятые вместе, образуют связь. По другим вариантам каждый из К7 и К8 обозначает Н или К7 и К8
- 37 017865 вместе образуют связь.
Согласно некоторым вариантам Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С2 алкил -К(С1-С3 алкил)2, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, (С1-С4) алкил(арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С4 алкил -(С3-С8 циклоалкил или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил). По некоторым другим вариантам Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С6 алкоксиалкил, С1-С2 алкил-К(С1-С3 алкил)2, (С1-С4) алкил (арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С4 алкил-(С3-С8 циклоалкил или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил). Еще по другим вариантам Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, -СН2-О-(С1-С3 алкил), -СН2Ы-(С1-С3 алкил)2, С1-С4 алкил (фенил) или С1-С4 алкил-(5- или 6-членный гетероарил). По некоторым вариантам К6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, -СН2-О-(С1-С3 алкил), -СН2Ы(С1-С3 алкил)2, С1-С4 алкил(фенил) или С1 -С4 алкил-(5- или 6-членный гетероарил), содержащий 1 или 2 атома Ν) или С1-С4 алкил-(5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 атома Ν).
По некоторым вариантам Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, циклоалкилена и гетероциклоалкилена. По другим вариантам Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из С1-С6 алкилена, С1-С6 гетероалкилена, 4-, 5-, 6- или 7-членного циклоалкилена и 4-, 5-, 6-или 7-членного гетероциклоалкилена. По другим вариантам Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из С1-С6 алкилена, С1-С6 гетероалкилена, 5- или 6-членного циклоалкилена и 5- или 6-членного гетероциклоалкилена, содержащего 1 или 2 атома Ν. Согласно некоторым вариантам Υ обозначает 5- или 6-членный циклоалкилен или 5- или 6-членный гетероциклоалкилен, содержащий 1 или 2 атома Ν.
Согласно еще одному аспекту предусмотрены соединения (включая необратимые ингибиторы АСК§, в том числе В1к и ее цистеиновых гомологов), имеющие структуру формул (А2-А6):
где А независимо выбран из N или СК5;
К1 обозначает Н, Ь2-(замещенный или незамещенный алкил), Ь2-(замещенный или незамещенный циклоалкил), Ь2-(замещенный или незамещенный алкенил), Ь2-(замещенный или незамещенный циклоалкенил), Ь2-(замещенный или незамещенный гетероцикл), Ь2-(замещенный или незамещенный гетероарил) или Ь2-(замещенный или незамещенный арил), где Ь2 обозначает связь, О, 8, -8(=О), -8(=О)2, С(=О)(замещенный или незамещенный С1-С6 алкил) или -(замещенный или незамещенный С2-С6 алкенил);
К2 и К3 независимо выбраны из Н, низшего алкила и замещенного низшего алкила;
К4 обозначает Е3-Х-Ь4-6, где
Ь3 является необязательным и, когда имеется, обозначает связь, возможно замещенный или незамещенный алкил, возможно замещенный или незамещенный циклоалкил, возможно замещенный или незамещенный алкенил, возможно замещенный или незамещенный алкинил;
X является необязательным и, когда имеется, обозначает связь, О, -С(=О), 8, -8(=О), -8(=О)2, -ΝΗ, -ΝΚ9, -1ЧНС(О), -С(О)1ЧН, -№9С(О), -С(О)1МК9, -8(=Θ)2ΝΗ, -ΝΗ8(=Θ)2, -8(=О)2:№9-, -№98(=О)2, -ОС(О)1ЧН-, -1ЧНС(О)О-, -ОС(О)1ЧК9-, -1ЧК9С(О)О-, -СН=^-, О^СН-, -№10С(О)]ЧК10-, гетероарил, арил, -NΚ1οС(=NΚπ)NΚ1ο-, -№юС(=:№п)-, -С^ДОК^-, -ОС(=№П)-, или -С(=:№П)О-;
Ь4 является необязательным и, когда содержится, обозначает связь, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероцикл; или
Ь3, X и Ь4, взятые вместе, образуют Ν-содержащее гетероциклическое кольцо;
обозначает
где Кб, К7 и К8 независмо выбраны из Н, низшего алкила, а также замещенного нижнего алкила, низшего гетероалкила или замещенного низшего гетероалкила, замещенного или незамещенного нижнего циклоалкила и замещенного или незамещенного низшего гетероциклоалкила;
К5 обозначает Н, галоген, Ь6-(замещенный или незамещенный С1-С3 алкил), Ь6-(замещенный или незамещенный С2-С4 алкенил), Ь6-(замещенный или незамещенный гетероарил) или Ь6-(замещенный или незамещенный арил), где Ь6 обозначает связь, О, 8, -8(=О), -8(=О)2, N4. С(О), -NНС(О)О,
- 38 017865
-Ο^Ο)ΝΗ, -ΝΗ^Ο) или -€(Ο)ΝΗ;
каждый К9 независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного низшего алкила и замещенного или незамещенного низшего циклоалкила;
каждый К10 независимо обозначает Н, замещенный или незамещенный низший алкил или замещенный или незамещенный низший циклоалкил; или две группы К10 могут вместе образовать 5-, 6-, 7- или 8-членное гетероциклическое кольцо или
К9 и К10 вместе образуют 5-, 6-, 7- или 8-членное гетероциклическое кольцо; или каждый Кп независимо выбран из Н, -8Ю)2К8, 8(Ο)2ΝΗ2, СЮ)К8, СН ΝΟ2, гетероарила или гетероалкила;
а также их фармацевтически активные метаболиты, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (А2-А6). Например, это соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота или хлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота. Другие соли включают соединения, в которых противоион является анионом, например, адипината, альгината, аскорбата, аспартата, бензолсульфоната, бензоата, бисульфата, бората, камфората, камфосульфоната, цитрата, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфата, этилсульфоната, формиата, фумарата, глюкогептоната, глицерофосфата, глюконата, гемисульфата, гептаноата, гексаноата, гидроиодида, 2-гидрокси этансульфоната, лактобионата, лактата, лаурата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, метансульфоната, 2нафталинсульфоната, никотината, нитрата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, стеарата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата, п-толуолсульфоната, ундеканоата и валерата. Кроме того, соли включают соединения, в которых противоион является катионом, таким как катион натрия, лития, калия, кальция, магния, аммония и четвертичного аммония (замещенного по меньшей мере одной органической группой).
По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые эфиры соединений формулы (А2-А6), включая соединения, в которых сложноэфирная группа выбрана из формиата, ацетата, пропионата, бутирата, акрилата и этилсукцината.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые карбаматы соединений формулы (А2-А6). По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые Ν-ацильные производные соединений формулы (А2-А6). Примеры Ν-ацильных групп включают Ν-ацетил и Νэтоксикарбонил.
Согласно другому или альтернативному варианту соединение формул (А2-А6) имеет следующую структуру формулы (В2-В6):
где Υ обозначает алкилен или замещенный алкилен или 4-, 5- или 6-членное циклоалкиленовое кольцо;
каждый К независимо обозначает Н, галоген, СР3, СИ ΝΟ2, ОН, ΝΗ2, - Ьа-(замещенный или незамещенный алкил), -Ьа-(замещенный или незамещенный алкенил), -Ьа-(замещенный или незамещенный гетерарил) или -Ьа-(замещенный или незамещенный арил), где Ьа обозначает связь, О, 8, -8(=Ο), -8(=Ο)2, ΝΗ, С(О), СН2, -Ν№(Ο)Ο, -ΝΗφ) или -€(Ο)ΝΗ;
обозначает
где К6, К7 и К8 независимо из Н, низшего алкила, а также замещенного нижнего алкила, низшего гетероалкила или замещенного низшего гетероалкила, замещенного или незамещенного нижнего циклоалкила и замещенного или незамещенного низшего гетероциклоалкила;
- 39 017865
К12 обозначает Н или низший алкил; или Υ и К12, взятые вместе образуют 4-, 5- или б-членное гетероциклическое кольцо;
а также их фармацевтически активные метаболиты, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства.
Согласно другому или альтернативному варианту О выбран из ‘ ' о ,0 О и О О т
Согласно еще одному или альтернативному варианту выбран из
По еще одному или альтернативному варианту соединение формул (В2 - Вб) имеет структуру формул (С2-Сб):
Υ обозначает алкилен или замещенный алкилен или 4-, 5- или б-членное циклоалкиленовое кольцо; К12 обозначает Н или низший алкил;
Υ и К12 вместе образуют 4-, 5- или б-членное гетероциклическое кольцо; О обозначает
где Кб, К7 и независимо выбраны из Н, низшего алкила, а также замещенного нижнего алкила, низшего гетероалкила или замещенного низшего гетероалкила, замещенного или незамещенного нижнего циклоалкила и замещенного или незамещенного низшего гетероциклоалкила;
а также их фармацевтически активные метабиолиты, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства.
Согласно еще одному или альтернативному варианту группа О в соединении любой формулы из (А2-Аб), (В2-Вб) или (С2-Сб) является любой группой, которая применяется для обеспечения нужных физических и биологических свойств соединения. Такие модификации получают с применением групп, которые модулируют химическую реакционноспособность акцептора Михаэля, кислотность, основность, липофильность, растворимость и другие физические свойства соединения. Физические и биологические свойства, управляемые модификациями группы О, включают например и только в качестве примера, увеличение химической реакционноспособности группы акцептора Михаэля, растворимости, ίη νίνο абсорбции и ίη νίνο метаболизма. Кроме того, ίη νίνο метаболизм включает, например, регулирование ίη νίνο РК свойств, нецелевую активность, потенциальную токсичность, связанную со взаимодействиями сурР450, взаимодействие лекарства с лекарством и т.п. Далее, модификации О позволяют управлять ίη νίνο эффективностью соединения путем модуляции, например, специфичного и неспецифичного связывания белка с белками крови и ίη νίνο распределением липидов и тканей.
Согласно еще одному аспекту предусмотрены соединения (включая необратимые ингибиторы АСКк, в том числе В1к и ее цистеиновых гомологов), имеющие структуру формул (Ό2-Ό6):
- 40 017865
где Ьа обозначает СН2, О, ΝΗ или 8;
Аг обозначает возможно замещенный ароматический карбоцикл или ароматический гетероцикл;
Υ обозначает возможно замещенные алкилен, гетероалкилен, карбоциклоалкилен, гетероциклоалкилен или их комбинацию;
Ζ обозначает С(О), ОС(О), Ν№Ό), С(8), 8(О)Х, О8(О)Х, ΝΗ8(Ο)Χ, где х равен 1 или 2; и
К6, К7 и К8 независимо выбраны из Н, алкила, гетероалкила, карбоцикла, гетероцикла или их комбинации; и а также их фармацевтически активные метаболиты, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (Ό2-Ό6). Например, это соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота или хлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота. Другие соли включают соединения, в которых противоион является анионом, например, адипината, альгината, аскорбата, аспартата, бензолсульфоната, бензоата, бисульфата, бората, камфората, камфосульфоната, цитрата, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфата, этилсульфоната, формиата, фумарата, глюкогептоната, глицерофосфата, глюконата, гемисульфата, гептаноата, гексаноата, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактобионата, лактата, лаурата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, метансульфоната, 2нафталинсульфоната, никотината, нитрата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, стеарата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата, п-толуолсульфоната, ундеканоата и валерата. Кроме того, соли включают соединения, в которых противоион является катионом, таким как катион натрия, лития, калия, кальция, магния, аммония и четвертичного аммония (замещенного по меньшей мере одной органической группой).
По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые эфиры соединений формулы (Ό2-Ό6), включая соединения, в которых сложноэфирная группа выбрана из формиата, ацетата, пропионата, бутирата, акрилата и этилсукцината.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые карбаматы соединений формулы (Ό2-Ό6). По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые Ν-ацильные производные соединений формулы (Ό2-Ό6). Примеры Ν-ацильных групп включают Ν-ацетил и Ν-этоксикарбонил.
По другому или альтернативному варианту Ьа обозначает О.
По другому или альтернативному варианту Аг обозначает фенил.
По другому или альтернативному варианту Ζ обозначает С(О).
Согласно другому или альтернативному варианту каждый из К.!, К2 и К3 обозначает Н.
Согласно одному из аспектов предусмотрены соединения (включая необратимые ингибиторы АСКк, включая В1к и ее цистеиновые гомологи), имеющие структуру формул (Ό2-Ό6):
- 41 017865
где Ьа обозначает СН2, О, NН или 8;
Аг обозначает замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, циклоалкилена, гетероциклоалкилена, арилена и гетероарилена;
Ζ обозначает С(О), ОС(О), Ν№(Ο), С(8), 8(О)х, О8(О)х, Ν48(Ο)Χ, где х равен 1 или 2;
Ι и Ι независимо выбраны из Н, незамещенного С1-С4 алкила, замещенного С1-С4 алкила, незамещенного С1-С4 гетероалкила, замещенного С1-С4 гетероалкила, незамещенного С3-С6-циклоалкила, замещенного С3-С6 циклоалкила, незамещенного С2-С6 гетероциклоалкила и замещенного С2-С6 гетероциклоалкила; или
К7 и К,8 вместе образуют связь;
Кб обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, С1-С6-алкоксиалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С3-С6 циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный С2-С8 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С4 алкил-(С3С8 циклоалкил) или С1-С4 алкил-(С2-С8 гетероциклоалкил); и также их фармацевтически активные метабиолиты, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (Ό2-Ό6). Например, это соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота или хлорная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота. Другие соли включают соединения, в которых противоион является анионом, например, адипината, альгината, аскорбата, аспартата, бензолсульфоната, бензоата, бисульфата, бората, камфората, камфосульфоната, цитрата, циклопентанпропионата, диглюконата, додецилсульфата, этилсульфоната, формиата, фумарата, глюкогептоната, глицерофосфата, глюконата, гемисульфата, гептаноата, гексаноата, гидроиодида, 2-гидроксиэтансульфоната, лактобионата, лактата, лаурата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, метансульфоната, 2нафталинсульфоната, никотината, нитрата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, пектината, персульфата, 3-фенилпропионата, фосфата, пикрата, пивалата, пропионата, стеарата, сукцината, сульфата, тартрата, тиоцианата, п-толуолсульфоната, ундеканоата и валерата. Кроме того, соли включают соединения, в которых противоион является катионом, таким как катион натрия, лития, калия, кальция, магния, аммония и четвертичного аммония (замещенного по меньшей мере одной органической группой).
По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые эфиры соединений формулы (Ό2-Ό6), включая соединения, в которых сложноэфирная группа выбрана из формиата, ацетата, пропионата, бутирата, акрилата и этилсукцината.
По другому варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые карбаматы соединений формулы (Ό2-Ό6). По еще одному варианту предусмотрены фармацевтически приемлемые Ν-ацильные производные соединений формулы (Ό2-Ό6). Примеры Ν-ацильных групп включают Ν-ацетил и Ν-этоксикарбонил.
По любому и по всем вариантам заместители могут быть выбраны из перечня перечисленных альтернатив. Например, согласно некоторым вариантам Ьа обозначает СН2, О или Ν4. По другим вариантам Ьа обозначает О или Ν4. Еще по одному варианту Ьа обозначает О.
Согласно другим вариантам Аг обозначает замещенный или незамещенный арил. По другим вариантам Аг обозначает 6-членный арил. По одному из вариантов Аг обозначает фенил.
По некоторым вариантам х равен 2. По другим вариантам Ζ обозначает С(=О), ОС(=О), ΝΉ^^),
- 42 017865
8(=О)х, О8(=О)х, или ЯН8(=О)х. Согласно некоторым вариантам Ζ обозначает С(=О), ЯНС(=О) или 8(=О)2.
Согласно некоторым вариантам В7 и В8 независимо выбраны из Н, незамещенного С1-С4 алкила, замещенного С1-С4 алкила, незамещенного С1-С4 гетероалкила и замещенного С1-С4 гетероалкила; или Я7 и В8 вместе образуют связь.
По некоторым вариантам В6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С6 алкоксиалкил, С1-С2 алкил^(С1-С3 алкил)2, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С4 алкил-(С3-С8 циклоалкил) или С1-С4 алкил-(С2-С8 гетероциклоалкил). По некоторым другим вариантам В6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, замещенный или незамещенный С1-С4 гетероалкил, С1-С6 алкоксиалкил, С1-С2 алкил-^С1-С3)алкил)2, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил (гетероарил), С1-С4 алкил-(С3-С8 циклоалкил) или С1-С4 алкил-(С2-С8 гетероциклоалкил). По другим вариантам В6 обозначает Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, -СН2-О-(С1-С3 алкил), СН2-МС|-С3 алкил)2, С1-С4 алкил(фенил) или С1-С4 алкил (5- или 6-членный гетероарил). По другим вариантам Яб обозначет Н, замещенный или незамещенный С1-С4 алкил, -СН2-О-(С1-С3 алкил), -СН2-№С1С3 алкил)2, С1-С4 алкил (фенил) или С1-С4 алкил (5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 атома Ν) или С1-С4 алкил (5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 атома Ν).
Согласно некоторым вариантам Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, циклоалкилена, гетероциклоалкилена. По другим вариантам Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из С1-С6 алкилена, С1-С6 гетероалкилена, 5- или 6-членного циклоалкилена и 5-, 6-членного гетероциклоалкилена. По одному из вариантов Υ обозначает возможно замещенную группу, выбранную из С1-Сб алкилена, С1-Сб гетероалкилена, 5-, 6- или 7-членного циклоалкилена и 5-, 6- или 7-членного гетероциклоалкилена, содержащих 1-2 атома Ν. По некоторым вариантам Υ обозначает 5- или 6-членный циклоалкилен или 5- или 6-членный гетероциклоалкилен, содержащие 1 или 2 атома Ν.
В данной заявке возможна любая комбинация групп, описанных выше, в качестве переменных заместителей.
Согласно другим аспектам предусмотрены соединения (включая необратимые ингибиторы АСК§, включая Вίк и ее цистеиновые гомологи), имеющие структуру формул (А1-А6), (В1-В6), (С1-С6 ), (Ό1Ό6), включая, без ограничения, соединения, выбранные из группы, состоящей из
о
НИ—
Согласно одному из аспектов предусмотрены соединения (включая необратимые ингибиторы ЛСК8, включая В1к и ее цистеиновые гомологи ), выбранные из группы, включающей:
(Е)-4-(№(2-гидроксиэтил)-№метиламино)-1-(3-(4-феноксифенил)-(1Н-пиразол[3,4-й]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (соединение 3);
(Е)-1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-й]пиримидин-1-ил)-3-(1Н-имидазол-4ил)проп-2-ен-1-он (соединение 4);
(Е)-1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-й]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-4морфолинбут-2-ен-1-он (соединение 5);
(Е)-1-(4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-й]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-4(диметиламино)бут-2-ен-1-он (соединение 7);
(Е)-№((18,48)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-й]пиримидин-1-ил)циклогексил)-4(диметиламино)-бут-2-енамид (соединение 8);
№((1г,4г)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-]пиримидин-1ил)циклогексил)акриламид (соединение 10);
(Е)-1-(Я)-2-((4-амино-3 -(4-феноксифенил-1Н-пиразол[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-он (соединение 11);
(Е)-1-((8)-2-((4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1ил)-4-(диметиламино)-бутен-2-ен-1-он (соединение 12);
-((Я)-2-((4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-й]пиримидин-1 -ил)метил)пирролидин-1ил)проп-2-ен-1-он (соединение 13);
1-((8)-2-((4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1ил)проп-2-ен-1-он (соединение 14);
1-((Я)-2-((4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1ил)бут-2-ин-1-он (соединение 15);
1-((8)-2-((4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1ил)бут-2-ин-1-он (соединение 16);
1-(Я)-3 -((4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-й]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ин1-он (соединение 17);
(Е)-№(1г,4г)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-й]пиримидин-1-ил)циклогексил-4- 44 017865 (диметиламино)бут-2-енамид (соединение 18);
№(2-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-№метилакриламид (соединение 19);
(Е)-1-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)-4-морфолинбут-2-ен-1-он (соединение 20);
(Е)-1-((8)-2-((4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1 ил)-4-морфолинобут-2-ен-1-он (соединение 21);
N-((18,48)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Η-пиразол[3,4-ά]пиримидин-1-ил)циклогексил)бут-2инамид (соединение 22);
N-(2-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Η-пиразол[3,4-ά]пиримидин-1-ил)этил)акриламид (соединение 23);
(Е)-1-((К)-3-(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразол[3,4-б]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-4морфолинбут-2-ен-1-он (соединение 24);
(Е)-N-((18,48)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Η-пиразол[3,4-ά]пиримидин-1-ил)циклогексил)-4морфолинбут-2-енамид (соединение 25).
Соединения, имеющие структуру любых формул (I), (VII), (А1-Аб), (В1-Вб), (С1 -Сб), (Ό1-Ό6), необратимо ингибируют В1к и могут применяться для лечения пациентов, страдающих от состояний и болезней, опосредованных тирозин-киназой Брутона или зависимых от тирозинкиназы Брутона, включая, без ограничения, рак, аутоиммунные и воспалительные заболевания.
Получение соединений
Соединения, имеющие структуру формул (А1-А6), (В1-В6), (С1-С6), (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII) можно синтезировать, используя стандартные методики или применяя эти методики в комбинации с описанными в данной заявке методами. Кроме того, растворители, величины температур и другие условия реакции приведены в заявке только для иллюстрации и не ограничивают методы и композиции, описанные в данной заявке. Для дальнейшего руководства можно применять также описанные ниже способы синтеза.
Реакции используются в линейной последовательности с получением соединений, описанных в заявке, или применяются для синтеза фрагментов, которые затем соединяются способами, описанными в данной заявке или в литературе.
Образование ковалентных связей по реакции электрофила с нуклеофилом
Соединения, описанные в данной заявке, можно модифицировать, применяя различные электрофилы или нуклеофилы для образования новых функциональных групп или заместителей. Табл. 1, озаглавленная Примеры ковалентных групп и их предшественников содержит перечни примеров соединений, образующих ковалентные связи, и может быть применена для выбора комбинаций различных электрофилов и нуклеофилов. Функциональные группы предшественников показаны как электрофильные группы и нуклеофильные группы.
- 45 017865
Таблица 1. Примеры ковалентных групп и их предшественников
Карбоксамиды Ацилгалогениды Амины/анилины
Сложные эфиры Ацилгалогениды Спирты/фенолы
Сложные эфиры Ацилнитрилы Спирты/фенолы
Карбоксамиды Ацилнитрилы Амины/анилины
Имины Альдегиды Амины/анилины
Гидразоны Альдегиды или кетоны Гидразины
Оксимы Альдегиды или кетоны Г идрокси ламины
Алкиламины Алкилгалогениды Амины/анилины
Эфиры Алкилгалогениды Карбоновые кислоты
Тиоэфиры Алкилгалогениды Тиолы
Простые эфиры Алкилгалогениды Спирты/фенолы
Простые тиоэфиры Алкил сульфонаты Тиолы
Сложные эфиры Алкилсульфонаты Карбоновые кислоты
Простые эфиры Алкилсульфонаты Спирты/фенолы
Сложные эфиры Ангидриды Спирты/фенолы
Карбоксамиды Ангидриды Амины/анилины
Тиофенолы Арилгалогениды Тиолы
Ариламины Арнлгалогениды Амины
Тиоэфиры Азиндины Тиолы
Боронаты Азиндины Гликоли
Карбоксамиды Карбоновые кислоты Амины/анилины
Сложные эфиры Карбоновые кислоты Спирты
Гидразины Гидразиды Карбоновые кислоты
Ν-ацилмочевины или ангидриды Карбодиимнды Карбоновые кислоты
Сложные эфиры Диазоалканы Карбоновые кислоты
Тиоэфиры Эпоксиды Тиолы
Тиоэфиры Галоацетамиды Тиолы
Аммотриазины Галотриазины Амины/анилины
Триазиниловые эфиры Галотриазины Спирты/фенолы
Амидины Имидоэфиры Амины/анилины
Мочевины Изоцианаты Амины/анилины
Уретаны Изоцианаты Спирты/фенолы
Тиолмочевины Изотиоцианаты Амины/анилины
Тиоэфиры Малеимиды Тиолы
Фосфиты Фосфорамидиты Спирты
Силиловые эфиры Силилгалогениды Спирты
Алкиламины Сульфонаты Амины/анилины
Тиоэфиры Сульфонаты Тиолы
Сложные эфиры Сульфонаты Карбоновые кислоты
Простые эфиры Сульфонаты Спирты
Сульфонамиды Сульфонилгалогениды Амины/анилины
Сульфонаты Сульфонилгалогениды Фенолы/спирты
Алкилтиол α,β-ненасыщенный эфир Тиолы
Алкиловые эфиры α, β-ненасыщенный эфир Спирты
Алкиламины α,β-ненасыщенный эфир Амины
Алкилтиол Винилсульфон Тиолы
Алкиловые эфиры Винилсульфон Амины
Винилсульфид Пропаргиламид ТИОЛ
- 46 017865
Применение защитных групп
В описанных реакциях может потребоваться защитить реакционноспособные функциональные группы, например гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигруппы, если они необходимы в конечном продукте, для того, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Защитные группы применяют для того, чтобы блокировать некоторые или все реакционноспособные группы и предотвратить участие этих групп в химических реакциях до снятия (удаления) защитной группы. В одном варианте изобретения все защитные группы снимают (удаляют) разными способами. В отношении защитных групп, которые отщепляются в совершенно различных условиях реакции, выполняется требование раздельного снятия. Снятие защитных групп можно осуществлять кислотой, основанием или гидрогенолизом. Группы, такие как тритильная, диметокситритильная, ацетальная и трет-бутилдиметилсилильная неустойчивы в кислоте и могут применяться для защиты реакционноспособных карбоксильной и гидроксильной групп в присутствии аминогрупп, защищенных СЬх-группами, которые удаляют гидрогенолизом, и Етос-группами, которые устойчивы в присутствии оснований. Реакционноспособные карбоксильную группу и гидроксильную группу можно блокировать группами, неустойчивыми в основной среде, такими, но без ограничения, как метил, этил и ацетил, в присутствии аминов, блокированных группами, неустойчивыми к кислоте, такими как трет-бутилкарбамат, или карбаматами, которые устойчивы как к действию кислоты, так и к действию основания, но удаляются гидролитически.
Реакционноспособные карбоксильная и гидроксильная группы можно также блокировать удаляемыми гидролизом защитными группами, такими как бензильная группа, тогда как аминогруппы, способные связываться водородной связью с кислотами, можно блокировать группами, неустойчивыми в присутствии основания, такими как Етос. Реакционноспособные карбоксильные группы можно защитить, превращая их в простые сложноэфирные соединения по данному описанию, или их можно блокировать группами, которые снимаются при окислении, такими как 2,4-диметоксибензильная, тогда как находящиеся совместно с ними аминогруппы можно блокировать неустойчивыми к фторидам силилкарбамата ми.
Аллил-блокирующие группы применимы в присутствии кислых- и основных защитных групп, так как первые устойчивы и их можно затем удалить с помощью катализаторов: металлов или п(пи)-кислот. Например, блокированную аллильной группой карбоновую кислоту можно депротекционировать с помощью Рб0-катализируемой реакции в присутствии неустойчивой к кислоте трет-бутилкарбаматной группой или неустойчивой к основанию защитной ацетаминогруппой. Ещё одной формой защитной группы является смола, с которой можно связывать соединение или интермедиат. Пока остаток связан со смолой, эта функциональная группа остаётся блокированной и не может реагировать. Освободившаяся от смолы функциональная группа способна реагировать.
Типичные блокирующие/защитные группы можно выбрать из:
аллил
В (СН^С-'^ДГ о
Вос
(Н3С)3С^· н5\ ,СНз (Н3С)3С'8% Нр (СНз)зС^ ' 0 ж
трет-бутил ТВОМ5 Теос
Нг
„Ж (С6Н5)3С— Ь
РМВ тритил ацетил
Етос
Другие защитные группы плюс подробное описание методов, применимых для создания защитных групп и для их удаления, представлены в монографиях Сгеепе апб \Уи1з, РгсИесбхе Сгоирз ш Θ^даη^с 8уп1Нез1з, 3гб Еб., 6ο1ιπ \Убеу & 8опз, №\ν Уогк, ΝΥ, 1999, и Кос1епзк1, РгсИесйхе Сгоирз, ТЫете Vе^1ад, №\ν Уогк, ΝΥ, 1994, которые вводятся в данное описание ссылкой для такого раскрытия.
Синтез соединений
В некоторых вариантах изобретения по данному описанию представлены способы получения и способы применения соединений-ингибиторов тирозинкиназ по данному описанию. В некоторых вариантах изобретения соединения по данному описанию можно синтезировать, используя нижеприведённые схемы синтеза. Соединения можно синтезировать методами, аналогичными методам, описанным ниже, используя подходящие альтернативные исходные.
В данном описании представлены соединения, которые ингибируют активность тирозинкиназы (тирозинкиназ), такой как В1к, и способы их получения. Также данное описание включает фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые пролекарства таких соединений. Включены также фармацевтические
- 47 017865 композиции, которые содержат по меньшей мере одно такое соединение или фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтически активный метаболит или фармацевтически приемлемое пролекарство.
Исходное, применяемое для синтеза соединений по данному описанию, либо синтезируют, либо получают от производителей, таких, но без ограничения, как А1бпс11 Сйеш1са1 Со. (МПтаикее, 4|ксопδίη), ВасНет (Тоггапсе, СаРГогша) или 81дта Сйеш1са1 Со. (8ΐ. Ьошк, Мо.). Соединения по данному описанию и другие родственные соединения, имеющие отличающиеся заместители, необязательно, синтезируют, используя такие методы и материалы, которые описаны, например, в МагсР, Абмапсеб Ογ§№ СНешЛгу 4‘ь Еб., (4Пеу 1992); Сагеу апб 8ипбЬегд, Абмапсеб Ογ§πχ СНешЛгу 4‘ь Еб., №1к. А апб В (Р1епиш 2000,2001); 6гееп апб 4и(8, РгсЛесйуе бгоирк ίη Ογ§1Λ 8уп(Не818 3гб Еб., (4Пеу 1999); Р1екег апб Р1екег'8 Кеадеп!к Гог Ογ§№ 8упЛе818, №1итек 1-17 ДоНп 4Пеу апб 8опк, 1991); Кобб'к СНепикЦу оГ СагЬоп Сотроипбк, №1итек 1-5 апб 8ирр1етеп1а1 (Е1кеу1ег 8с1епсе РиЬРкРегк, 1989); Ογ§πχ КеасДопк, №1итек 1-40 ДоНп 4Пеу апб 8опк, 1991); и Ьагоск'к СотргеНепкДе Ογ§1Λ ТгапкГогтаДопк (ν€Η РиЬЕкРегк Лс., 1989). Другие методы синтеза соединений по данному описанию можно найти в Опубликованной Международной патентной заявке №. 4Ο 01/01982901, Агпо1б е( а1. Вюогдашс & Меб1с1па1 СРет181гу ЬеДегк 10 (2000) 2167- 2170; ВигсРа! е( а1. Вюогдашс & Мебюта1 СНепнкРу ЬеДегк 12 (2002) 1687- 1690. В качестве руководства можно использовать нижеприведённые синтетические методы. Продукты реакций, необязательно, выделяют и очищают обычными методами, включая, но без ограничения, фильтрование (фильтрацию), перегонку, перекристаллизацию, хроматографию и т.п. Характеристики таких материалов, необязательно, определяют обычными методами, включая физические константы и спектральные данные.
Соединения по данному описанию, необязательно, получают методами синтеза по данному описа нию в виде одного изомера или в виде смеси изомеров.
Неограничивающий пример метода синтеза соединений формулы (А1-А6), формулы (В1-В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII) показан на схеме I.
Схема I
ОМР, нагревание
Ν- иодсумцинамид
мат. ρί^αρρΟοι^οΗ^ΐϊ води. КгСОз/диоксан микроволны 16043,10 мин
Диизопролилаэодикарбоксилат
ΡΡΙ-Ι3.ΤΗΡ
Галогенирование продажного Ш-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина даёт доступ к синтезу соединений формулы (А1-А6), (В1-В6), (С1-С6) и/или (Ό1-Ό6). В одном варианте изобретения 1Ηпиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин обрабатывают Ν-иодсукцинамидом, получая 3-иод-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-амин. В одном варианте изобретения реакция перекрёстного сочетания с замещённой соответствующим образом фенилбороновой кислотой в присутствии соединения палладия в щелочных условиях даёт интермедиат 2. Интермедиат 2 конденсируется с N-Вοс-3-гидроксипиперидином (в качестве неограничивающего примера) по реакции Мицунобу, давая защищенный группой Вос(третбутилоксикарбонил) интермедиат 3. После снятия защиты (депротекции) кислотой конденсация, но без ограничения, с хлорангидридом кислоты, таким как акрилоилхлорид, завершает синтез, давая соединение 13.
Неограничивающий пример метода синтеза соединений, содержащих имидазотриазиновый фрагмент
представлен на схеме II.
- 48 017865
синтеза соединений, содержащих имидазопиразиновый фрагНеограничивающий пример метода мент, показан на схеме III.
синтеза соединений,
Неограничивающий пример метода фрагмент показан на схеме IV.
содержащих пирролопиримидиновый
Схема IV
- 49 017865
Неограничивающий пример метода синтеза соединений, содержащих азаиндольный фрагмент,
показан на схеме IV.
Схема V
соединений,
Неограничивающий пример фрагмент, содержащих пирролопиримидиновый показан на метода синтеза
Используя описанные выше методы синтеза, раскрываемые в данном описании, ингибиторы тирозинкиназ получают с высокими выходами и высокой степени чистоты. Соединения, полученные методами по данному описанию, очищают обычными способами, например, такими как фильтрование, перекристаллизация, хроматография, перегонка и их комбинации.
В данном описании рассматривается любая комбинация групп, описанных выше, для различных переменных характеристик.
Другие формы соединений
Соединения, раскрываемые в данном описании, имеют строение, представленное какой-либо из формул: формулой (А1-А6), формулой (В1-В6), формулой (С1-С6), формулой (Ό1-Ό6), формулой (I) или формулой (VII). Понятно, что когда ссылаются на соединения по данному описанию, подразумевается, что включаются соединения любой из формул: формулы (А1- А6), формулы (В1- В6), формулы (С1- С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII), а также все конкретные соединения, которые соответствуют этой общей формуле, если не указано иначе.
Соединения по данному описанию могут иметь один или более стереоцентров, и каждый центр может существовать в Я или 8 конфигурации. Соединения по данному описанию включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. При желании, стерео изомеры можно получать такими методами, как, например, разделение стереоизомеров на хиральных хроматографических колонках.
Смеси диастереоизомеров можно разделить на индивидуальные диастереоизомеры, используя различие их физических и химических свойств, известными методами, например хроматографией и/или фракционной кристаллизацией. В одном варианте изобретения энантиомеры можно разделять на хиральных хроматографических колонках. В других вариантах изобретения энантиомеры можно разделять, превращая энантиомерную смесь в смесь диастереомеров реакцией с соответствующим оптически активным соединением (например, спиртом), разделяя диастереомеры и превращая (например, гидролизом)
- 50 017865 индивидуальные диастереомеры в соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, включая диастереоизомеры, энантиомеры и их смеси, рассматриваются как часть композиций по данному описанию. Способы и рецептуры по данному описанию включают применение Ν-оксидов, кристаллических форм (также известных как полиморфные формы) или фармацевтически приемлемых солей соединений по данному описанию, а также метаболитов этих соединений, имеющих активность того же типа. В некоторых ситуациях соединения существуют в виде таутомеров. Все таутомеры включены в соединения по данному описанию. Кроме того, соединения по данному описанию могут существовать как в несольватированной форме, так и в сольватированной форме в фармацевтически приемлемых растворителях, таких как вода, этанол и т.п. Предполагается, что в данном описании также раскрываются сольватированные формы соединений по данному описанию.
Соединения любой из формул: формулы (А1-А6), формулы (В1-В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII) в неокисленном виде можно получать из Ν-оксидов соединений любой из формул: формулы (А1-А6), формулы (В1-В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII), обрабатывая эти Ν-оксиды восстановителем, таким, например, но без ограничения, как сера, диоксид серы, трифенилфосфин, литийборогидрид, натрийборогидрид, трёххлористый фосфор, трёхбромистый фосфор и т.п., в подходящем инертном органическом растворителе, таком, но без ограничения, как ацетонитрил, этанол, водный диоксан и т.п. при 0-80°С.
В некоторых вариантах изобретения соединения по данному описанию получают в виде пролекарств. Термин пролекарство относится к агенту, который превращается в исходное лекарство ίη νίνο. Пролекарства часто применяют, потому что в некоторых случаях их легче вводить, чем исходное лекарственное вещество. Например, они могут быть биосовместимыми при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное вещество не является биосовместимым в этом случае. Пролекарство может лучше растворяться в фармацевтической композиции, нежели исходное лекарственное вещество. Примером, но без ограничения, пролекарства является соединение по данному описанию, которое вводят в виде сложного эфира (пролекарство), который легче проникает через клеточную мембрану, где растворимость в воде вредна для подвижности, но который затем метаболически гидролизуется в карбоновую кислоту, активное вещество, внутри клетки, где растворимость в воде является преимуществом. Другим примером пролекарства является короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, причём пептид метаболизируется, высвобождая активную частицу. В некоторых вариантах изобретения после ίη νίνο введения пролекарство в результате химических реакций превращается в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. В некоторых вариантах изобретения пролекарство ферментативно метаболизируется в ходе одной или более стадий или процессов в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. Для получения пролекарства фармацевтически активное соединение модифицируют таким образом, чтобы активное соединение регенерировалось после ίη νίνο введения. Пролекарство можно создать таким образом, чтобы изменить метаболическую стабильность или транспортные характеристики лекарства, перекрыть побочные эффекты или токсичность, улучшить вкус и запах лекарства или изменить другие характеристики или свойства лекарства. Благодаря знаниям фармакодинамических процессов или метаболизма лекарства ίη νίνο, если известно фармацевтически активное лекарство, можно создать пролекарства соединения (при необходимости) (примеры этой методики, применимой к другим соединениям, см., например, в №дгайу (1985) Мей1С1иа1 СНсшМгу А Вюс11ет1са1 АрргоасИ, Ох&гй ишмсгЩу Ргезз, Νο\ν ΥογΚ, радез 388- 392; 8ί1νοηη;·ιη (1992), ТНе Огдашс СНепизИу οί Эгад Осз1дп апй Эгид Ас1юп, Асайетк Ргезз, Шс., 8аη Ω^ο, радез 352401; 8аи1шег е! а1, (1994), Вюсгдатс апй Мей1сша1 Сйет1з!гу Ьейегз, Υο1. 4, р. (1985).
Пролекарственные формы соединений по данному описанию, отличающиеся тем, что пролекарство метаболизируется ίη νίνο, давая производное по данному описанию, входят в объём формулы изобретения. В ряде случаев некоторые из соединений поданному описанию являются пролекарствами другого производного или активного соединения.
В некоторых случаях часто применяются пролекарства потому, что их легче вводить, чем исходное лекарственное вещество. Например, они могут быть биосовместимыми при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное вещество не является биосовместимым в этом случае. Пролекарство, необязательно, лучше растворяется в фармацевтической композиции, нежели исходное лекарственное вещество. Пролекарства можно создать в виде обратимых производных лекарственного вещества, для применения в качестве модификаторов с целью повышения транспорта лекарства к сайт-специфическим тканям. См., например, Рештак е! а1., Ат. 1. Рйузю1, 269: 6210- 218 (1995); Мс^ей е! а1, 6аз!^οеη!е^ο1, 106: 405413 (1994); ^сИНаиз е! а1., Вютей. СНгат., 6: 283- 286 (1992); 1. Ьагзеп апй Н. Випйдаагй, 1ηΐ. 1. РНагтасеийсз, 37, 87 (1987); 1. Ьагзеп е! а1., Ш!. 1. РИагтасеийсз, 47, 103 (1988); 8шки1а е! а1, 1. РНагт. 8сщ 64: 181- 210 (1975); Т. ШдисЫ апй V. 8!е11а, Рго-йгидз аз Nονе1 ОсПусгу 8уз!етз, Υο1. 14 οί !Ие А.С.8. 8утрοзшт 8епез; и Ей\\шй В. ΕοΟ^, Вюгсусгз|Ыс Сатегз ίη Эгид □сз1дп, Атепсап Рйагтасеийса1 Аззοс^аί^οη апй Регдапюп Ргезз, 1987, все они ссылкой вводятся в данное описание для такого раскрытия.
Сайты на участке ароматического кольца соединений любой из формул: формулы (А1-А6), формулы (В1-В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII) могут быть чувствительными к различным метаболическим реакциям, следовательно, введение подходящих заместителей в
- 51 017865 ароматические структуры, например, таких как галогены, может замедлить, минимизировать или исключить этот метаболический путь.
Соединения по данному описанию включают меченные изотопами соединения, идентичные соединениям, указанным в различных формулах, и структурам по данному описанию, но один или более атомов заменяются на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, кислорода, фтора и хлора, такие как Н, Н, С, С, Ν, О, О, 8, Р, С1 соответственно. Некоторые меченные изотопами соединения по данному описанию, например, такие как соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Η и 14С, применимы в анализах распределения лекарства и/или субстрата в тканях. Кроме того, замена на изотопы, такие как дейтерий т.е. Н, может принести определённую терапевтическую пользу вследствие, например, более высокой метаболической стабильности, повышенного ίη νίνο периода полужизни или требуемых пониженных дозировок.
В дополнительных или других вариантах изобретения соединения по данному описанию метаболизируются при введении в организм, в котором нужно продуцировать метаболит, который затем вызывает заданный эффект, включая заданный терапевтический эффект.
Соединения по данному описанию (например, соединения любой из формул: формулы (А1-Аб), формулы (В1-Вб), формулы (С1-Сб), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII)), необязательно, находятся и/или используются в виде фармацевтически приемлемых солей. Тип фармацевтически приемлемых солей включает, но без ограничения: (1) соли присоединения кислоты, образующиеся по реакции соединения в виде свободного основания с фармацевтически приемлемой: неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота и т.п.; или с органической кислотой, такой как уксусная ки слота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, трифторацетоуксусная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота (метансульфокислота), этансульфоновая кислота (этансульфокислота), 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфокислота, толуолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; (2) соли, образующиеся протон кислоты в исходном соединении либо заменяется на ион металла, например, на ион щелочного металла (например, лития, натрия, калия), ион щелочно-земельного металла (например, магния или кальция) или на ион алюминия; либо координируется с органическим основанием. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п.
Соответствующие противоионы фармацевтически приемлемых солей, необязательно, анализируют и идентифицируют различными методами, включая, но без ограничения, ионообменную хроматографию, ионную хроматографию, капиллярный электрофорез, индуктивно-связанную плазму, атомно-адсорбционную спектроскопию, масс-спектрометрию или любую их комбинацию.
Эти соли выделяют по меньшей мере одним из нижеприведённых методов: фильтрованием, осаждением растворителем, в котором соединение нерастворимо, с последующим фильтрованием, упариванием растворителя или, в случае водных растворов, лиофилизацией.
Следует понимать, что ссылка на фармацевтически приемлемую соль включает формы присоединения растворителя или их кристаллические формы, в частности сольваты или полиморфные формы. Сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя и, необязательно, образуются в процессе кристаллизации из фармацевтически приемлемых растворителей, таких как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются, если растворителем является вода, или алкоголяты образуются, если растворителем является спирт. Сольваты соединений по данному описанию можно получать обычными методами или методами по данному описанию. Кроме того, соединения по данному описанию могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной форме. Обычно в соединениях и методах по данному описанию сольватированные формы рассматриваются как эквивалентные несольватированным формам.
Следует понимать, что ссылка на соль включает формы присоединения растворителя или их кристаллические формы, в частности сольваты или полиморфные формы. Сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя и часто образуются в процессе кристаллизации из фармацевтически приемлемых растворителей, таких как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются, если растворителем является вода, или алкоголяты образуются, если растворителем является спирт. Полиморфные формы включают различные реконфигурации кристаллической упаковки соедине
- 52 017865 ния одного и того же элементного состава. Полиморфные формы имеют различные структуры в рентгеноструктурном анализе, различные инфракрасные спектры, точки плавления, плотности, твёрдость, форму кристалла, оптические и электрические свойства, устойчивость и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель для перекристаллизации и температура хранения, могут вызвать доминирующее образование монокристалла.
Соединения по данному описанию, необязательно, находятся в виде различных форм, например, в аморфном виде, в измельчённом виде и в виде наночастиц. Кроме того, соединения по данному описанию включают кристаллические формы, также известные как полиморфные формы. Полиморфные формы включают различные реконфигурации кристаллической упаковки соединения одного и того же элементного состава. Полиморфные формы имеют различные структуры (паттерны) в рентгеноструктурном анализе, различные инфракрасные спектры, точки плавления, плотности, различные показатели твёрдости, формы кристаллов, оптические и электрические свойства, устойчивость и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель для перекристаллизации и температура хранения, могут вызвать доминирующее образование монокристалла.
Скрининг и получение характеристик фармацевтически приемлемых солей, полиморфных соединений и/или сольватов можно осуществить различными методами, включая, но без ограничения, термический анализ, дифракцию рентгеновских лучей, спектроскопию, поглощение (сорбцию) пара и микроскопию. Методы термического анализа относятся к процессам термохимического разложения или к термофизическим процессам, включая, но без ограничения, полиморфные переходы, и такие методы применяются для анализа соотношения между полиморфными формами, определения потери в весе, температуры стеклования или для изучения совместимости с эксципиентом. Такие методы включают, но без ограничения, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК, Э8С), модулируемую дифференциальную сканирующую калориметрию (МДСК, М0С8), термогравиметрический анализ (ТСА) и термогравиметрический и ИК-спектрометрический анализ (ТС/ГК). Метод дифракции рентгеновских лучей включает, но без ограничения, дифрактометры для рентгеноструктурного анализа монокристалла или порошковые дифрактометры и синхротронные источники излучения. Различные спектроскопические методы включают, но без ограничения, Рамановскую спектроскопию, РТЖ (ИК)-спектроскопию, УФспектроскопию и ЯМР-спектроскопию (жидко- и твердофазную). Различные микроскопические методы включают, но без ограничения, микроскопию в поляризованном свете, сканирующую электронную микроскопию (СЭМ, 8ЕМ) с энергодисперсионным рентгеноструктурным анализом (ΕΌΧ), сканирующую электронную микроскопию с режимом Естественной Среды с ΕΌΧ (в атмосфере газа или водяного пара), ИК- микроскопию и рамановскую микроскопию.
Цистеин-направленная платформа поиска ингибиторов киназ Киназы/ингибиторы, 8АК (соотношение структура-активность) подход
Протеинкиназы, которые действуют на и модифицируют активность специфических белков, используют для передачи сигналов и контроля сложных процессов в клетке. До 518 различных киназ идентифицировано у человека. Многие ингибиторы киназ неселективно связывают и/или ингибируют эти киназы, так как активные сайты этих киназ сходны по структуре. Такая перекрёстная реактивность является нежелательным свойством ингибитора киназ вследствие возможных нежелательных побочных эффектов при введении такого соединения для лечения заболевания или патологического состояния.
Мы заметили, что небольшие различия в структуре ингибиторов киназ оказывают сильное влияние на селективность киназ с аналогичной структурой (например, АСК, включая В1к и цистеиновые гомологи В1к киназы).
В результате мы разработали анализы, методы и системы для превращения неселективного ингибирующего соединения (ингибитора) в высокоселективный ингибитор. Коротко говоря, в неселективный ингибитор вводят фрагмент акцептора Михаэля и линкерную частицу, которая связывает акцептор Михаэля с остальной частью неселективного ингибитора. Ряд линкеров и акцепторов Михаэля обеспечивает небольшую библиотеку/панель тестируемых ингибиторов. Библиотека/панель ингибиторов контактирует с панелью родственных по структуре киназ (например, В1к и цистеиновых гомологов В1к). Связывание определяется различными способами, включая флуоресцентную детекцию (или с помощью любой другой детектируемой метки), масс-спектрометрию, или комбинацию методов. Проба для определения активности (АсБуБу РгоЬе), необязательно, применяется для детекции связывания членов библиотеки/панели ингибиторов с членами библиотеки/панели киназ. Затем, необязательно, результаты связывания объединяют и анализируют, получают соотношение структура-активность (8АК.) между структурой членов панели/библиотеки ингибиторов (например частиц акцепторов Михаэля и/или линкерных частиц) и активностью связывания с и/или ингибирования членов панели киназ. На основании этих сведений при необходимости предлагают другие модификации. Мы успешно применили такой подход для повышения селективности и связывания ингибиторов В1к (см. Примеры по данному описанию, включая примеры раздела Платформа поиска ингибиторов киназ).
Аналогичный подход можно применять для превращения селективного ингибитора для группы АСК с аналогичной структурой (включая В1к и цистеиновые гомологи В1к киназы) в более высокоселективный ингибитор (например, более селективный в отношении конкретной АСК по сравнению со струк
- 53 017865 турно родственными АСК), или для превращения селективного ингибитора для конкретной АСК (например, В1к) в ещё более селективный ингибитор этой конкретной АСК. Например, вкратце, модифицируют селективный ингибитор (который содержит, например, фрагмент, связывающий активный сайт и фрагмент акцептора Михаэля). В одном варианте изобретения ряд линкерных фрагментов и фрагментов акцептора Михаэля создаёт малую библиотеку/панель тестируемых ингибиторов. Библиотека/панель ингибиторов контактирует с панелью структурно родственных киназ (например, В1к киназы, цистеиновых гомологов В1к киназы). Связывание определяют различными способами, включая флуоресцентную детекцию (или с помощью любой другой детектируемой метки), масс-спектрометрию, или комбинацию методов. Проба для определения активности (АсБубу РтоЬе), необязательно, применяется для детекции связывания членов библиотеки/панели ингибиторов с членами библиотеки/панели киназ. Затем, необязательно, результаты связывания объединяют и анализируют, получают соотношение структура-активность (8АК) между структурой членов панели/библиотеки ингибиторов (например, частиц (фрагментов) акцепторов Михаэля и/или линкерных частиц) и активностью связывания с и/или ингибирования членов панели киназ. На основании этих сведений при необходимости предлагают другие модификации. Мы успешно применили такой подход для повышения селективности и связывания ингибиторов В1к (см. примеры по данному описанию, включая примеры раздела Платформа поиска ингибиторов киназ).
Так, для нашего высокоселективного ингибитора соединения 1 мы создали электрофильный центр, способный необратимо инактивировать целевой фермент, ВТК. То есть к связывающему активный сайт фрагменту обратимого ингибитора присоединяют линкерную частицу (линкерный фрагмент) и фрагмент акцептора Михаэля, которые придают высокую степень эффективности и селективности за счёт (1) посадки каркаса ядра в активный сайт АТФ- связывающего кармана киназ, и (2) образования ковалентной связи с Цистеином-481, локализованном в ВТК. Химическое взаимодействие, необходимое для образования связи, включает электрофильную частицу, действующую как акцептор Михаэля, которая связывается с нуклеофилом (таким как Сук-481), расположенным точно в активном сайте.
В другом примере линкер и акцептор Михаэля в соединении 1 превращают в соединение 9, имеющее другой паттерн (характер, рисунок) селективности. В табл. 1 показана степень ингибирования панели киназ для двух соединений. Κ.'50 определяют, используя ίη У11го Ηοί8рοί (горячих точек, узлов) анализ киназ (очищенные ферменты, 33Р-АТФ, соответствующий субстрат и 1 мкМ АТФ). При сравнении с соединением 1 соединение 9 проявляет сходную эффективность в отношении В1к, но значительно более низкую эффективность в отношении 1АК-3, ИК и ЕСЕК и значительно более высокую эффективность в отношении киназ семейства кгк 1ск, с-кгк, ЕСК, Еуп, Иск, Ьуп и Υеκ. Таким образом, небольшие (малозаметные) модификации в линкерной частице и в акцепторе Михаэля очень важны для создания селективных АСК ингибиторов.
Таблица 1
Киназа Соединение 11С50 (нМ) Соединение 9 1С50(нМ)
ВТК 0.5 1.0
ΙΤΚ И.7 909.9
Втх/ЕТ К 0.8 1.1
ТЕС 77.8 108.0
ЕРОК 0.5 20.6
НЕК2 9.4 1536.0
НЕК4 0.1 3.2
ЕСК 2.0 1.0
ВЬК 0.5 0.2
С-51С 262.6 14.3
РСК 2.3 0.4
Руп 95.6 7.1
иск 3.7 1.0
Ьуп 16.2 1.2
ΥΕ8 6.5 0.8
АВТ 86.1 32.3
Вгк 3.3 3.3
С8К 2.2 3.3
РЕК 2.2 2.4
.ΙΑΚ3 10.4 8278.0
8ΥΚ >10000 >10000
- 54 017865
В табл. 2 из примера 1с в разделе Платформа поиска киназ и импульсное дозирование примеров приводятся другие модификации линкерного фрагмента и/или фрагмента акцептора Михаэля и влияние таких изменений на селективность ингибитора. Так, в одном аспекте по данному описанию представлены способы идентификации необратимого ингибитора киназы, выбранной из В1к, гомолога В1к или цистеинового гомолога В1к киназы (или, на самом деле, любой АСК), включающие:
(1) контактирование разнообразных киназ, выбранных из В1к, гомолога В1к или цистеинового гомолога киназы В1к (или, на самом деле, любой АСК), с соединением, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля;
(2) контактирование по меньшей мере одной молекулы не киназы, содержащей по меньшей мере одну доступную группу 8Н, с соединением, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля (эта стадия способствует селекции ингибиторов, обладающих пониженной селективностью в отношении более распространённых биологических молекул, имеющих фрагменты, необратимо реагирующие с ингибитором; таким образом предупреждается связывание ингибитора с заданным АСК при введении пациенту в качестве лекарства); и (3) определение наличия ковалентного связывания соединения, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля, с разнообразными киназами и по меньшей мере одной молекулой не киназы; и повторение стадий (1), (2) и (3) для по меньшей мере одного другого соединения, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля.
В другом аспекте добавляются следующие стадии: (4) сравнение ковалентного связывания соединения, которое содержит акцептор Михаэля, с разнообразными киназами и по меньшей мере одну молекулу не- киназы; и повторение стадий (1), (2), (3) и (4) для по меньшей мере одного другого соединения, которое содержит фрагмент акцептора Михаэля.
В другом аспекте также проводят контактирование необратимых ингибиторов по меньшей мере с одной не-АСК киназой с целью определить селективность необратимого ингибитора в отношении АСК по сравнению с не-АСК.
Релевантными примерами молекул не киназ по меньшей мере с одной доступной 8Н группой являются глутатион и/или гемоглобин. Вследствие широкого распространения этих молекул в типичных биологических системах (например, в организме пациента) заданные необратимые ингибиторы обладают низкой селективностью/реактивностью в отношении этих не киназных молекул.
В некоторых вариантах платформы поиска ингибиторов киназ по изобретению используют зонд (пробу) активности (более подробно представленный в данном описании) в качестве быстрого метода диагностики, чтобы определить, действительно ли тестируемый ингибитор необратимо ингибирует АСК. В одном варианте изобретения проба (зонд) активности сам по себе является необратимым ингибитором АСК и, кроме того, содержит в своей структуре репортёрную (маркерную) частицу (например, флуоресцентную частицу). При использовании в конкурентном анализе с тестируемым необратимым ингибитором отсутствие сигнала репортера (маркера) на АСК является показателем того, что тестируемый необратимый ингибитор предотвратил связывание пробы (зонда) активности с АСК (и что тестируемый необратимый ингибитор обладает более высокой аффинностью связывания с АСК, чем зонд (проба) активности).
В некоторых вариантах изобретения стадии (1) и (2) с применением платформы поиска ингибиторов киназ проводят с частичным использованием зонда (пробы) активности. Далее, в некоторых вариантах изобретения на стадиях определения используют масс-спектрометрию, флуоресценцию или их комбинацию.
В одном варианте изобретения по данному описанию ингибитор, тестируемый с помощью платформы для поиска ингибиторов киназ, содержит фрагмент связывания активного сайта, фрагмент акцептора Михаэля и линкерный фрагмент, который связывает фрагмент акцептора Михаэля с фрагментом связывания активного сайта. Например, в такой схеме собирается и анализируется следующая информация: связь (соотношение) структура-активность функции между структурой линкерного фрагмента и/или фрагмента акцептора Михаэля каждого соединения и связыванием и/или селективностью каждого соединения по меньшей мере с одной киназой. Кроме того, в некоторых вариантах изобретения структура фрагмента связывания активного сайта каждого соединения не меняется, в то время как структура линкерного фрагмента и/или фрагмента акцептора Михаэля меняется.
В одном примере ингибиторы имеют структуру формулы (VII)
- 55 017865
где .-7 обозначает фрагмент, который связывается с активным сайтом киназы, включая тирозинкиназу, дополнительно включая цистеиновый гомолог В1к киназы; Υ обозначает необязательно замещённую группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, гетероциклоалкилена, циклоалкилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена, алкиленциклоалкилена и алкиленгетероциклоалкилена;
Ζ обозначает С(=О), ОС(=О), 1МНС(=О), ^Н3С(=О), С(=З), З(=О)х, ОЗ(=О)х, 1МНЗ(=О)х, где х обозначает 1 или 2;
Ε7 и Ε8, независимо, выбирают из Н, незамещённого С1-С4 алкила, замещённого С1-С4 алкила, незамещённого С1-С4 гетероалкила, замещённого С1-С4 гетероалкила, незамещённого С3-С6 циклоалкила, замещённого С3-С6 циклоалкила, незамещённого С2-С6 гетероциклоалкила, замещённого С2-С6 гетероциклоалкила; или
Ε7 и Ε8 вместе образуют связь; и
Ε6 обозначает Н, замещённый или незамещённый С1 -С4 алкил, замещённый или незамещённый С1 С4 гетероалкил, С1-С6 алкоксиалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8гидроксиалкиламиноалкил, замещённый или незамещённый С3-С6 циклоалкил, замещённый или незамещённый арил, замещённый или незамещённый С2-С8 гетероциклоалкил, замещённый или незамещённый гетероарил, С1-С4алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С4 алкил(С3-С8циклоалкил) или С1-С4 алкил(С2-С8 гетероциклоалкил).
В такой схеме собираются и анализируются следующие сведения: соотношение структураактивность функции между структурой Υ- Ζ и/или каждого соединения и связыванием и/или селективностью каждого соединения по меньшей мере с
одной киназой. Кроме того, структура каждого соединения не меняется, тогда как структура линЛ керного фрагмента (Υ-Ζ) и/или фрагмента акцептора Михаэля < *· к’> меняется.
В некоторых вариантах платформы для поиска ингибиторов киназ полученный в результате ингибитор является более селективным к одной киназе, выбранной из В!к, гомолога В1к и цистеинового гомолога В!к киназы, чем по меньшей мере одна другая киназа, выбранная из В1.к, гомолога В!к и цистеинового гомолога В!к киназы. В некоторых вариантах изобретения эта селективность составляет по меньшей мере 5х, по меньшей мере 10х, по меньшей мере 20х, по меньшей мере 50х или по меньшей мере 100х. В других вариантах изобретения результирующий ингибитор более селективен по меньшей мере к одной киназе, выбранной из В!к, гомолога В!к и цистеинового гомолога В!к киназы, чем по меньшей мере одна другая не киназная молекула, содержащая доступную ЗН группу. В некоторых вариантах изобретения эта селективность составляет по меньшей мере 5х, по меньшей мере 10х, по меньшей мере 20х, по меньшей мере 50х или по меньшей мере 100х.
В других вариантах изобретения результирующий ингибитор применяют в терапевтических методах по данному описанию или в фармацевтических композициях по данному описанию.
Соединения, составляющие зонд (пробу) активности
Так как в платформе поиска ингибиторов киназ по данному описанию, необязательно, используется проба для определения активности, в нижеприведённом разделе описывается дизайн, структура и применение неограничивающих примеров зондов(проб) активности.
Зонд (проба) активности по данному описанию состоит из фрагмента, содержащего ингибитор В!к, гомолога В!к и цистеинового гомолога В!к киназы (далее в данном описании называемого ингибитор киназы), линкерного фрагмента и репортёрного (маркерного) фрагмента. В одном варианте изобретения ингибитор киназы представляет собой необратимый ингибитор. В другом варианте изобретения необратимый ингибитор киназы связывается с некаталитическим остатком АТФ-связывающего кармана В!к, гомолога В!к и цистеинового гомолога В!к киназы (далее в данном описании называемого киназа); в других вариантах изобретения некаталитический остаток представляет собой цистеиновый остаток. В некоторых вариантах изобретения зонд (проба) активности образует ковалентную связь по меньшей мере с одним некаталитическим остатком киназы. В другом варианте изобретения зонд активности образует водородную связь с АТФ-связывающим карманом киназы. Ещё в одном варианте изобретения зонд активности связан с киназой за счёт сил ван-дер-Ваальса.
В некоторых других вариантах изобретения зонды активности по данному описанию зависят от активности таким образом, что зонд связывает только активную киназу. В других вариантах изобретения зонд активности связывает киназу, которая включается фосфорилированием вышеприведённых киназ. Ещё в одном варианте изобретения зонд активности по данному описанию не зависит от активности, так что зонд не включается фосфорилированием вышеприведённых киназ. В некоторых вариантах изобретения зонд активности метит фосфорилированную конформацию киназы. В других вариантах изобретения
- 56 017865 зонд активности метит киназу в нефосфорилированной конформации.
В некоторых вариантах изобретения зонд активности проникает в клетки.
В других вариантах изобретения линкерный фрагмент выбирают из связи, замещённого алкильного фрагмента, замещённого гетероциклического фрагмента, замещённого амидного фрагмента, фрагмента кетона, замещённого карбаматного фрагмента, сложноэфирного фрагмента или любой их комбинации. В других вариантах изобретения репортёрный фрагмент представляет собой фрагмент, который детектируется с помощью стандартного или модифицированного лабораторного оборудования.
В одном аспекте представлен зонд (проба) активности формулы (I)
где А обозначает фрагмент ингибитора киназы;
X или Υ независимо выбирают из группы, состоящей из связи, -О(С=О)-, ^Ка(С=О)-, -ΝΚ?1-, -О-, -8-, -8-8-, -О- ΝΚ, -О(С=О)О-, -(ОС ОА'К , ^а(С=О)1МКа-, -Ν СК-, -8(С=О), -8(О)- и -8(О^-;
где А. образует Ν-содержащий гетероцикл;
В обозначает линкерный фрагмент; С обозначает репортёрный фрагмент и К обозначает водород или алкил.
В одном варианте изобретения фрагмент, содержащий необратимый ингибитор киназы. В некоторых вариантах изобретения такие необратимые ингибиторы киназ должны обладать по меньшей мере одной из следующих характеристик: активностью, селективностью и клеточной проницаемостью. В других вариантах изобретения такие необратимые ингибиторы киназ обладают по меньшей мере двумя из вышеупомянутых характеристик, а в других вариантах изобретения по меньшей мере всеми вышеупомянутыми характеристиками.
В другом варианте изобретения фрагмент ингибитора киназы получают из В1к ингибитора, имеющего структуру формулы (II)
где Ьа обозначает СН2, О, NН или 8;
Аг обозначает замещённый или незамещённый арил или замещённый или незамещённый гетероарил; и
Υ обозначает необязательно замещённую группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, гетероциклоалкилена, циклоалкилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена, алкилен циклоалкилена и алкиленгетероциклоалкилена.
В некоторых вариантах изобретения Ьа обозначает СН2, О или ΝΚ В других вариантах изобретения Ьа обозначает О или Ν4. В других вариантах изобретения Ьа обозначает О.
В других вариантах изобретения Аг обозначает замещённый или незамещённый арил. В других вариантах изобретения Аг обозначает 6-членный арил. В некоторых других вариантах изобретения Аг обозначает фенил.
В некоторых вариантах изобретения Υ обозначает необязательно замещённую группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, гетероциклоалкилена, циклоалкилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена, алкиленциклоалкилена и алкиленгетероциклоалкилена. В других вариантах изобретения Υ обозначает необязательно замещённую группу, выбранную из С1-С6алкилена, С1-С6 гетероалкилена, 4-, 5-, 6- или 7-членного циклоалкилена и 4-, 5-, 6-или 7-членного гетероциклоалкилена. В других вариантах изобретения Υ обозначает необязательно замещённую группу, выбранную из С1-С6 алкилена, С1-С6гетероалкилена, 5- или 6-членного циклоалкилена и 5- или 6-членного гетероциклоалкилена, содержащего 1 или 2 атома Ν. В некоторых вариантах изобретения Υ обозначает 5- или 6-членный гетероциклоалкилен, содержащий 1 или 2 атома Ν. В некоторых вариантах изобретения Υ обозначает 4-, 5-, 6- или 7-членное циклоалкиленовое кольцо; или Υ обозначает 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклоалкиленовое кольцо.
В некоторых вариантах изобретения фрагмент ингибитора киназы получают из соединения, выбранного из 1 -(3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил) проп-2-ен-1-она; (Е)-1 -(3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)пиперидин1 -ил)бут-2-ен-1 -она; 1 -(3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)пиперидин1 -ил)сульфонилэтена; 1 -(3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)пиперидин1 -ил)проп-2-ин-1 -она; 1 -(4-(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)пиперидин1 -ил)проп-2-ен-1 -она; Ν-(( 1 з,4з)-4-(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1 - 57 017865 ил)циклогексил)акриламида; 1 -((Я)-3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 1 -((8)-3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1-она; 1 -((Я)-3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б] пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она; 1 -((8)-3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она; и (Е)-1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она; (Е)-4-(№(2-гидроксиэтил)-№метиламино)-1 -(3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)бут-2ен-1-она (соединение 3); (Е)-1-3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)-3(1Н-имидазол-4-ил)проп-2-ен-1-она (соединение 4); (Е)-1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-4-морфолинобут-2-ен-1-она (соединение 5); (Е)-1-(4-(4-амино-3(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1 -она (соединение 7); (Е)-№((18,48)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)циклогексил)-4-(диметиламино)бут-2-енамида (соединение 8); №(1г,4г)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)циклогексилакриламида (соединение 10); (Е)-1-((Я)-2-((4-амино-3-(4феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1 -ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен1-она (соединение 11); (Е)-1-((8)-2-((4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил) метил)пирролидин-1-ил)-4-(диметиламино)бут-2-ен-1-она (соединение 12); 1-((В)-2-((4-амино-3-(4феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она (соединение 13); 1-((8)-2-((4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение 14); 1((Я)-2-((4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)бут-2-ин-1-она (соединение 15); 1-((8)-2-((4-амино-3-(4феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б] пиримидин-1 -ил)метил)пирролидин-1-ил)бут-2-ин-1-она (соединение 16); 1-((Я)-3-((4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил)пиримидин-1ил)бут-2-ин-1-она (соединение 17); (Е)-№((1г,4г)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б] пиримидин-1-ил)циклогексил-4-(диметиламино)бут-2-енамида (соединение 18); №(2-(4-амино-3-(4феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)-№метилакриламида (соединение 19); (Е)-1-(4(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)-4-морфолинобут-2-ен-1 -она (соединение 20); (Е)-1-((8)-2-((4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б] пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-4-морфолинбут-2-ен-1-она (соединение 21); №((18,4§)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)циклогексил)бут-2-инамида (соединение 22); №(2-(4-амино-3-(4феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил)акриламида (соединение 23); (Е)-1-((Я)-3-(4амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-4-морфолинобут-2-ен1-она (соединение 24); (Е)-№((18,48)-4-(4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)циклогексил)-4-морфолинобут-2-енамида (соединение 25).
В другом варианте изобретения линкерный фрагмент выбирают из связи, полимера, водорастворимого полимера, необязательно замещённого алкила, необязательно замещённого гетероалкила, необязательно замещённого гетероциклоалкила, необязательно замещённого циклоалкила, необязательно замещённого гетероциклоалкилалкила, необязательно замещённого гетероциклоалкилалкенила, необязательно замещённого арила, необязательно замещённого гетероарила и необязательно замещённого гетероциклоалкилалкенилалкила. В некоторых вариантах изобретения линкерный фрагмент представляет собой необязательно замещённый гетероцикл. В других вариантах изобретения гетероцикл выбирают из азиридина, оксирана, эписульфида, азетидина, оксетана, пирролина, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, пирролидина, пиразола, пиррола, имидазола, триазола, тетразола, оксазола, изоксазола, оксирена, тиазола, изотиазола, дитиолана, фурана, тиофена, пиперидина, тетрагидропирана, тиана, пиридина, пирана, тиапирана, пиридазина, пиримидина, пиразина, пиперазина, оксазина, тиазина, дитиана и диоксана. В некоторых вариантах изобретения линкерный фрагмент, необязательно, замещён галогеном, ΟΝ, ОН, NΟ2, алкилом, 8(О) и 8(О)2. В других вариантах изобретения водорастворимый полимер представляет собой ПЭГ-группу.
В других вариантах изобретения линкерный фрагмент обеспечивает достаточное пространственное разделение репортёрного фрагмента и фрагмента ингибитора киназ. В других вариантах изобретения линкерный фрагмент устойчив. Ещё в одном варианте изобретения линкерный фрагмент практически не влияет на отклик репортёрного фрагмента. В других вариантах изобретения линкерный фрагмент сообщает химическую устойчивость с зондом (пробой) активности. В других вариантах изобретения линкерный фрагмент обеспечивает достаточную растворимость (солюбильность) зонду (пробе) активности.
В некоторых вариантах изобретения связывающие элементы, такие как водорастворимые полимеры, по одному концу связываются с фрагментом ингибитора киназы, а по другому концу - с репортёрным фрагментом. В других вариантах изобретения водорастворимые полимеры связываются за счёт функциональной группы или за счёт заместителя во фрагменте ингибитора киназы. В других вариантах изобретения водорастворимые полимеры связываются за счёт функциональной группы или заместителя репортёрного фрагмента. В других вариантах изобретения ковалентное связывание гидрофильных полимеров с фрагментом ингибитора киназы и репортёрным фрагментом является одним из способов повышения растворимости в воде (например, в физиологической среде), биодоступности, повышения сыворо
- 58 017865 точного периода полужизни, улучшения (повышения) фармакодинамических характеристик или продления времени циркуляции зонда (пробы) активности, включая белки, пептиды и, в частности, гидрофобные молекулы. В других вариантах изобретения дополнительные важные признаки таких гидрофильных полимеров включают биосовместимость и отсутствие токсичности. В других вариантах изобретения для того, чтобы применять препарат конечного продукта в терапии, полимер должен быть фармацевтически приемлемым.
В некоторых вариантах изобретения примеры гидрофильных полимеров включают, но без ограничения: полиалкиловые эфиры и их кэпированные (защищенные) алкоксигруппой аналоги (например, полиоксиэтиленгликоль, полиоксиэтилен/пропиленгликоль и их аналоги, кэпированные метокси- или этоксигруппой, полиоксиэтиленгликоль, последний также известен как полиэтиленгликоль или ПЭГ); поливинилпирролидоны; поливинилалкиловые эфиры; полиоксазолины, полиалкилоксазолины и полигидроксиалкилоксазолины; полиакриламиды, полиалкилакриламиды и полигидроксиалкилакриламиды (например, полигидроксипропилметакриламид и его производные); полигидроксиалкилакрилаты; полисиаловые кислоты и их аналоги; гидрофильные пептидные последовательности; полисахариды и их производные, включая декстран и производные декстрана, например карбоксиметилдекстран, сульфаты декстрана, аминодекстран; целлюлозу и её производные, например карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы; хитин и его производные, такие как хитозан, сукцинилхитозан, карбоксиметилхитин, карбоксиметилхитозан; гиалуроновую кислоту и её производные; крахмалы; альгинаты; хондроитинсульфат; альбумин; пуллулан и карбоксиметилпуллулан; полиаминокислоты и их производные, например полиглутаминовую кислоту, полилизины, полиаспарагиновую кислоту, амиды полиаспарагиновой кислоты (полиаспартамиды); сополимеры малеинового ангидрида, такие как: сополимер стирола с малеиновым ангидридом, сополимер дивинилэтилового эфира с малеиновым ангидридом; поливиниловые спирты; их сополимеры; их тройные сополимеры; их смеси; и производные указанных выше (со)полимеров. В других вариантах изобретения водорастворимый полимер имеет любую структурную форму, включая, но без ограничения, линейную или разветвлённую. В некоторых вариантах изобретения, в частности, применяются растворимые в воде полимерные каркасы, содержащие от 2, примерно до 300 концов. В других вариантах изобретения многофункциональные полимерные производные. В других вариантах изобретения многофункциональные полимерные производные включают, но без ограничения, линейные полимеры, имеющие два конца, причём каждый конец связан с функциональной группой, эти функциональные группы являются одинаковыми или различными. В некоторых вариантах изобретения водорастворимый полимер содержит фрагмент поли(этиленгликоля). В других вариантах изобретения молекулярная масса полимера меняется в широком интервале, включая, но без ограничения, примерно, от 100 Да, примерно до 100000 Да или более. В других вариантах изобретения молекулярная масса полимера составляет примерно от 100 Да примерно до 100000 Да, включая но без ограничения около 100000 Да, около 95000Да, около 90000 Да, около 85000 Да, около 80000 Да, около 75000, около 70000 Да, около 65000 Да, около 60000 Да, около 55000 Да, около 50000 Да, около 45000 Да, около 40000 Да, около 35000 Да, около 30000 Да, около 25000 Да, около 20000 Да, около 15000 Да, около 10000 Да, около 9000 Да, около 8000 Да, около 7000 Да, около 6000 Да, около 5000 Да, около 4000 Да, около 3000 Да, около 2000 Да, около 1000 Да, около 900 Да, около 800 Да, около 700 Да, около 600 Да, около 500 Да, около 400 Да, около 300 Да, около 200 Да и около 100 Да. В некоторых вариантах изобретения молекулярная масса полимера составляет примерно между 100 Да и 50000 Да. В некоторых вариантах изобретения молекулярная масса полимера составляет примерно между 100 Да и 40000 Да. В некоторых вариантах изобретения молекулярная масса полимера составляет примерно между 1000 Да и 40000 Да. В некоторых вариантах изобретения молекулярная масса полимера составляет примерно между 5000 Да и 40000 Да. В некоторых вариантах изобретения молекулярная масса полимера составляет, примерно, между 10000 Да и 40000 Да. В некоторых вариантах изобретения молекула полиэтиленгликоля представляет собой разветвлённый полимер. В некоторых вариантах изобретения молекулярная масса ПЭГ с разветвлённой цепью составляет между примерно 1000 Да и 100000 Да, включая но без ограничения около 100000 Да, около 95000 Да, около 90000 Да, около 85000 Да, около 80000 Да, около 75000 Да, около 70000 Да, около 65000 Да, около 60000 Да, около 55000 Да, около 50000 Да, около 45000 Да, около 40000 Да, около 35000 Да, около 30000 Да, около 25000 Да, около 20000 Да, около 15000 Да, около 10000 Да, около 9000 Да, около 8000 Да, около 7000 Да, около 6000 Да, около 5000 Да, около 4000 Да, около 3000 Да, около 2000 Да и около 1000 Да. В некоторых вариантах изобретения молекулярная масса ПЭГ с разветвлённой цепью составляет между примерно 1000 Да и примерно 50000 Да. В некоторых вариантах изобретения молекулярная масса ПЭГ с разветвлённой цепью составляет между примерно 1000 Да и примерно 40000 Да. В некоторых вариантах изобретения молекулярная масса ПЭГ с разветвлённой цепью составляет между примерно 5000 Да и примерно 40000 Да. В некоторых вариантах изобретения молекулярная масса ПЭГ с разветвлённой цепью составляет между примерно 5000 Да и примерно 20000 Да. Вышеприведённый перечень водорастворимых каркасов никоим образом не является исчерпывающим, а только иллюстративным, и в некоторых вариантах изобретения полимерные материалы, обладающие описанными выше свойствами, применимы в способах и композициях по данному описанию.
В других вариантах изобретения ряд водорастворимых полимеров, связанных с фрагментом инги
- 59 017865 битора киназы и репортёрным фрагментом по данному описанию корректируют, чтобы сообщить изменённые (включая, но без ограничения, повышенные или пониженные) фармакологические, фармакокинетические или фармакодинамические характеристики, такие как ίη νί\Ό период полужизни. В некоторых вариантах изобретения период полужизни зонда (пробы) активности повышается по меньшей мере примерно на 10, примерно на 20, примерно на 30, примерно на 40, примерно на 50, примерно на 60, примерно на 70, примерно на 80, примерно на 90 процентов, примерно в два раза, примерно в пять раз, примерно в 10 раз, примерно в 50 раз или по меньшей пере примерно в 100 раз по сравнению с зондом (пробой) активности без водорастворимого линкера.
В другом варианте изобретения X выбирают из группы, состоящей из связи, -О(С=О)-, ^Ка(С=О)-,
-№Ка-, . -О-, -8-, -8-8-, -О^Ка, -О(С=О)О-, -(ОС О)\К:. -]ЧКа(С=О)]ЧКа-, -Ν СК8-. -8(С=О), -8(О)- и
-8(О)2-; где образует Ν-содержащий гетероцикл. В другом варианте изобретения X обозначает связь. В другом варианте изобретения, X обозначает -О(С=О)-. В другом варианте изобретения Υ выбирают из группы, состоящей из: связи, -О(С=О)-, ^Ка(С=О)-, -Ν^-, > -О-, -8-, -8-8-, -О-№а, &_
-О(С=О)О-, -(ОС О)\К:. -\К:(С О)\К:-. -№СКа-, -8(С=О), -8(О)- и -8(О)2-; где V образует Ν-содержащий гетероцикл. Ещё в одном варианте изобретения Υ обозначает связь. В одном варианте изобретения Υ обозначает -№а(С=О)-. Ещё в одном варианте изобретения Ка обозначает водород. В другом варианте изобретения Ка обозначает алкил.
В другом варианте изобретения репортёрный (маркерный) фрагмент выбирают из группы, состоящей из метки, красителя, фотокросслинкера (фотосшивающего линкера), цитотоксического соединения, лекарства, аффинной метки, фотоаффинной метки, реакционноспособного (реактивного) соединения, антитела или фрагмента антитела, биоматериала, наночастицы, спин- метки, флуорофора, металл- содержащей частицы, радиоактивной частицы, новой функциональной группы, группы, которая взаимодействует с другими группами за счёт ковалентных или нековалентных связей, светоулавливающей частицы, частицы, возбуждаемой актиничным (фотографическим) излучением, лиганда, фотоизомеризуемой частицы, биотина, аналога биотина, частицы, вводящей тяжёлый атом, группы, расщепляемой в процессе химической реакции, фоторасщепляемой группы, редокс- активного агента, частицы, меченной изотопами, биофизического зонда, фосфоресцентной группы, хемилюминесцентной группы, электронноплотной группы, магнитной группы, интеркалирующей группы, хромофора, агента-переносчика энергии, биологически активного агента, детектируемой метки или их комбинации.
В другом варианте изобретения репортёрный (маркерный) фрагмент представляет собой флуорофор. В другом варианте изобретения флуорофор выбирают из группы, состоящей из ВОЭ1РУ 493/503, ВО1)1Р¥ РЬ, ВОВПО’ К66, ВОВПО’ 530/550, ВОВПО’ ТМК, ВОВПО’ 558/568, ВОВПО’ 564/570, ВО^IРΥ 576/589, ВО^IРΥ 581/591, ВО^IРУ ТК, флуоресцеина, 5(6)-карбоксифлуоресцеина, 2,7-дифлуоресцеина, ^№бис(2,4,6-триметилфенил)-3,4:9,10-периленбис (дикарбоксимида), НРТ8, этилэозина, 1^-49(^. Меда81окез, ^Υ-485X^ МедаЗйкез, Абйопбаск Огееп 520, АТТО 465, АТТО 488, АТТО 495, ΥОΥО-1, 5-РАМ, ВСЕСР, дихлорфлуоресцеина, родамина 110, родамина 123, Кйобатте Огееп, ΥОРКО-1, 8ΥТОX Огееп, 8обшт Огееп, 8УВΚ Огееп I, А1еха Р1иог 500, Р1ТС, Р1ио-3, Р1ио-4, Диогоетега1б (флуоресцентного изумрудного), ΥоΥо-1 55ΟΝΛ, ΥоΥо-1 65ΟΝΛ, ΥоΥо-1, 8ΥТО ΚNА8е1есΐ, Э|уег5а Огееп-РР, Эгадоп Огееп, ЕуаОтееп, 8игГ Огееп ЕX, 8рес1гит Огееп, Огедоп Огееп 488, №итоТгасе 500525, ΝΕΌ^, МйоТтаскет Огееп РМ, ЬузоТтаскет Огееп ΌΝΌ-26, СНОСА. РА-ОРР (постактивированного), ХУЕСРР (постактивированного), Р1А8Н-ССXXСС, А/ат! Огееп мономерного, А/ат! Огееп, ЕОРР (СатрЬе11 Тыеп 2003), ЕОРР (Райегзоп 2001), флуоресцеина, Каебе Огееп, 7-бензиламино-4-нитробенз-2окса-1,3-диазола, Вех 1, доксорубицина, Ьитю Огееп, и 8ирегО1о ОРР.
В другом варианте изобретения флуорофор выбирают из группы, состоящей из: ВО^IРΥ 493/503, ВОСПУ РЬ, ВОВПО’ К6О, ВОВПО’ 530/550, ВОВПО’ ТМК, ВОВПО’ 558/568, ВОВПО’ 564/570, ВО^IРΥ 576/589, ВО^IРΥ 581/591 и ВО^IРΥ ТК. Ещё в одном варианте изобретения флуорофор представляет собой ВО^IРΥ РЬ. В некоторых вариантах изобретения флуорофор не представляет собой ВО^IРΥ 530. В некоторых вариантах изобретения максимум возбуждения флуорофора находится в примерной области между 500 и 600 нм. В некоторых других вариантах изобретения максимум возбуждения флуорофора находится в примерной области между 500 и 550 нм. В других вариантах изобретения максимум возбуждения флуорофора находится в области, примерно, между 550 и 600 нм. В других вариантах изобретения максимум возбуждения флуорофора находится в примерной области между 525 и 575 нм. В других вариантах изобретения максимум излучения флуорофора находится в примерной области между 510 и 670 нм. В другом варианте изобретения максимум излучения флуорофора находится в примерной области между 510 и 600 нм. В другом варианте изобретения максимум излучения флуорофора находится в примерной области между 600 и 670 нм. В другом варианте изобретения максимум излучения флуорофора находится в примерной области между 575 и 625 нм.
Только в качестве примера и в некоторых вариантах изобретения экспериментальные значения ак
- 60 017865 тивности, селективности и проницаемости соединений, таких как соединение 2, подходят для включения этих молекул в нацеленный на киназу зонд на основе активности, который позволяет непосредственно визуализировать активность киназы в интактных клетках. Ση νίίΓΟ анализ профиля против панели более 100 киназ показало, что соединение 2 является высокоэффективным и селективным ингибитором Тес семейства киназ, включая В1к, а также киназы семейства 8гс. Ис ограничивая объём композиций и способы по данному описанию, постулируется, что структурной основой селективности является ковалентная модификация некаталитического цистеинового остатка (Сук 481 в В11<), который сохраняется в АТФсвязывающем кармане семейства Тес и некоторых других киназ.
Однако в других вариантах изобретения любой необратимый ингибитор киназ, который связывается с некаталитическим цистеиновым остатком в АТФ-связывающем кармане киназы, используется в соединения и способах по данному описанию.
Общий синтез и характеристика характерного зонда (пробы) активности
Без ограничения объёма композиций по данному описанию характерный зонд был синтезирован путём связывания флуорофора Β0ΌΓΡΥ ЕЬ с необратимым ингибитором с помощью пиперазинового линкера. Пиперазиновый линкер служит для сохранения растворимости зонда и обеспечивает пространственное разделение между флуорофором и пиразолопиримидиновым зондом.
Характерный (иллюстративный) зонд (проба)
В некоторых вариантах изобретения образовавшаяся связь является стабильной связью. В других вариантах изобретения в случае, если конъюгат содержит два компонента, линкерный фрагмент образует связь, в некоторых вариантах изобретения стабильную связь, между фрагментом ингибитора киназы и репортёрным фрагментом. В некоторых вариантах изобретения линкерный фрагмент устойчив и обеспечивает способ контроля и определения расстояния между фрагментом ингибитора киназы и репортёрным фрагментом. Кроме того, в некоторых вариантах изобретения линкерный фрагмент выбирают таким образом, чтобы сохранялась растворимость зонда. В некоторых вариантах изобретения линкерный фрагмент представляет собой пиперазинильный фрагмент. В других вариантах изобретения пиперазинильная связь образуется с помощью пиперазин- содержащего соединения. В других вариантах изобретения число и порядок элементов, которые содержат линкерный фрагмент, выбирают таким образом, чтобы контролировались расстояние между первым компонентом и вторым компонентом, а также гидрофобные и гидрофильные характеристики линкера.
В данном контексте пространственное разделение означает термохимически и фотохимически неактивную образующую (заполняющую) расстояние группу, и в некоторых вариантах изобретения она используется для связывания двух или более различных фрагментов типов по определению выше. В других вариантах изобретения спейсеры выбирают с учётом различных характеристик, включая их гидрофобность, гидрофильность, молекулярную гибкость и протяжённость. Так, в некоторых вариантах изобретения спейсер содержит цепь из углеродных атомов, необязательно прерываемую или заканчивающуюся одним или более гетероатомов, таких как атомы кислорода, атомы азота и/или атомы серы. Так, в некоторых вариантах изобретения спейсеры содержат одну или более амидных, сложноэфирных, аминных, простых эфирных и/или тиоэфирных функциональных групп и, необязательно, ароматические или моно/полиненасыщенные углеводороды, полиоксиэтилен, такой как полиэтиленгликоль, олиго/полиамиды, такие как поли-а-аланин, полиглицин, полилизин и пептиды в целом, олигополисахариды, олиго/полифосфаты. Кроме того, в других вариантах изобретения спейсер состоит из их связанных единиц. В других вариантах изобретения длина (протяжённость) спейсера варьируется с учётом желательного или требуемого позиционирования и пространственной ориентации активного/функционального участка зонда (пробы) активности.
Без ограничения композиций по данному описанию в некоторых вариантах изобретения репортёрный фрагмент представляет собой ВоФру. В данном контексте термин репортёрный (маркерный) фрагмент означает группу, которая детектируется либо сама, либо как часть детектируемой группы.
В некоторых вариантах изобретения меченные зонды (пробы) активности по данному описанию очищают одним или более методов, включая, но без ограничения, аффинную хроматографию, анионоили катионообменную хроматографию (с применением, включая, но без ограничения, ΌΕΑΕ-сефарозы); хроматографию на силикагеле, обращённо-фазовую хроматографию; гель-фильтрацию (с применением, включая, но без ограничения, 8ΕΡΗΑΌΕΧ С-75); хроматографию с гидрофобным взаимодействием; высокоэффективную гельпроникающую хроматографию, металл-хелатную хроматографию; ультрафильтрацию/диафильтрацию; осаждение (преципитацию) этанолом; преципитацию сульфатом аммония; хро
- 61 017865 матофокусирование; вытеснительную хроматографию; методы электрофореза (включая, но без ограничения, препаративное изоэлектрическое фокусирование), различную растворимость (включая, но без ограничения, осаждение сульфатом аммония) или экстракцию. В других вариантах изобретения среднюю (кажущуюся) молекулярную массу оценивают ГПХ (СРС), сравнивая со стандартами глобулярных белков (Рго!ет рипйсабоп шебюбк, а ргасбса1 арргоасй (Натк & Апда1, Ебк.) 1КЬ Ргекк 1989, 293-306.
В одном аспекте тестируют ίη νίίΓΟ ингибирующую активность зонда против панели выбранных киназ в качестве быстрого способа подтверждения доступности реакционноспособного (реактивного) фрагмента для активного сайта киназ. Только в качестве примера, будучи менее активным, чем исходное соединение 2, иллюстративный зонд соединения 3 сохраняет активность против В1к (1С50 ~ 90 нм). Так, пиперазиновый линкер и флуорофор Ьоб1ру не очень сильно нарушают доступность иллюстративного зонда для активного сайта киназы.
Зонды (пробы) активности по данному описанию метят киназы по некаталитическому Сук 481 (или гомологичному цистеину), и в некоторых вариантах изобретения для мечения зондом не требуется непосредственно механизм каталитического действия ферментов. В некоторых вариантах изобретения киназа подвергается фосфорилированию, зависящему от изменения конформации, которое тесно связано с АТФ-связыванием и активацией киназы. В некоторых вариантах изобретения для эффективного мечения зондом требуется, чтобы киназа была в активной конформации, чтобы непосредственно детектировать активность киназы в клетках. В других вариантах изобретения для эффективного мечения зондом (пробой) активности не требуется, чтобы киназа была в активной конформации, чтобы непосредственно детектировать активность киназы в клетках.
Терапевтическое применение необратимых ингибиторов
В данном описании представлены методы, композиции, применение и лекарственные препараты для лечения расстройств, включающих введение пациенту, нуждающемуся в необратимом ингибиторе АСК. В некоторых вариантах изобретения АСК представляет собой В1к или гомолог В1к. В других вариантах изобретения АСК представляет собой В1к или гомолог В1к. В других вариантах изобретения АСК представляют собой тирозинкиназы, которые имеют общую гомологию с В1к, так как содержат цистеиновый остаток (включая Сук 481), который может образовывать ковалентную связь с необратимым ингибитором. См., например, протеинкиназы на фиг. 7.
Способы по данному описанию (которые включают применение фармацевтической композиции для лечения заболевания или расстройства или применение соединения для получения лекарственного препарата для лечения заболевания или расстройства) включают введение нуждающемуся субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более необратимых ингибиторов В1к по данному описанию. Без связи с теорией утверждаем, что разные роли, которые играет передача В1к сигнала в различных функциях гемопоэтических клеток, например активация В-клеточных рецепторов, показывают, что низкомолекулярные (малая молекула) В1к ингибиторы применимы для снижения риска или для лечения различных заболеваний, на которые влияют, или которые влияют на различные типы клеток гемопоэтической линии, включая, например, аутоиммунных заболеваний, гетероиммунных патологических состояний или заболеваний, воспалительных заболеваний, рака (например, В- клеточных пролиферативных расстройств).
В некоторых вариантах изобретения представлены способы лечения аутоиммунного заболевания или состояния, включающие введение нуждающемуся пациенту фармацевтической рецептуры любого необратимого ингибитора В1к (или гомолога В1к) формулы (А1-А6), формулы (В1-В6), формулы (С1С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII). Такое аутоиммунное заболевание или состояние включает, но без ограничения, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, ювенильный (юношеский) артрит, волчанку, диабет, тяжёлую псевдопаралитическую миастению, тиреоидит Хасимото, тиреоидит Орда, болезнь Грейвза, синдром Шегрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый диссеминированный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, синдром опсоклонуса-миоклонуса, анкилозирующий спондилит, антифосфолипидный синдром, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, глютеновую болезнь, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, ретробульбарный неврит, склеродермию, первичный билиарный цирроз, синдром Рейтера, артериит Такаясу, височный артериит, аутоиммунную гемолитическую анемию, грану лёматоз Вегенера, псориаз, универсальную алопецию, болезнь Бехчета, хроническую усталость, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотонию, склеродермию и вульводинию. В некоторых вариантах изобретения любое из соединений, представленных в табл. 2 в примере 1с в разделе Киназа-направленная платформа и импульсное дозирование примеров, является вышеуказанным необратимым ингибитором. В некоторых вариантах изобретения аутоиммунное заболевание выбирают из ревматоидного артрита или волчанки.
В некоторых вариантах изобретения представлены методы лечения гетероиммунного заболевания или состояния, включающие введение нуждающемуся пациенту фармацевтического препарата любого необратимого ингибитора В1к (или гомолога В1к) формулы (А1-А6), формулы (В1-В6), формулы (С1С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII). Такое гетероиммунное состояние заболевание включает, но без ограничения, гомологичную болезнь (трансплантат против хозяина), трансплантацию,
- 62 017865 транфузию, анафилаксию, аллергии (например, аллергии на цветочную пыльцу, млечный сок, лекарства, пищу, яд насекомых, волосяной покров животных, шерсть животных, пылевой клещ или тараканов), аллергию типа I, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит и атопический дерматит. В некоторых вариантах изобретения любое из соединений, представленных в табл. 2 в примере 1с в разделе Киназа-направленная платформа и импульсное дозирование примеров, является вышеуказанным необратимым ингибитором.
В некоторых вариантах изобретения представлены методы лечения рака, включающие введение нуждающемуся пациенту фармацевтического препарата любого необратимого ингибитора В1к (или гомолога В1к) формулы (А1-А6), формулы (В1-В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII). Такое раковое заболевание, например В-клеточные пролиферативные расстройства, включают, но без ограничения, диффузную В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточную пролимфоцитарную лейкемию, лимфоплазмацитарную лимфому/макроглобулинемию Вальденстрёма, лимфому маргинальной зоны селезёнки, миеломную болезнь, плазмацитому, экстранодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, нодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, лимфому из клеток мантии, медиастинальную (химическую) В-крупноклеточную лимфому, внутрисосудистую Вкрупноклеточную лимфому, первичную эффузионную лимфому, лимфому Беркитта/лейкемию и лимфоматоидный гранулёматоз. В некоторых вариантах изобретения любое из соединений, представленных в табл. 2 в примере 1с в разделе Киназа-направленная платформа и импульсное дозирование примеров, является вышеуказанным необратимым ингибитором. В некоторых вариантах изобретения рак представляет собой В-клеточное пролиферативное расстройство. В других вариантах изобретения В-клеточное пролиферативное расстройство представляет собой В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому или хронический лимфоцитарный лейкоз.
В некоторых вариантах изобретения представлены методы лечения мастоцитоза, включающие введение нуждающемуся пациенту фармацевтического препарата любого необратимого ингибитора В1к (или гомолога В1к) Формулы (А1-А6), формулы (В1-В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII). Мастоцитоз включает, но без ограничения, заболевания, характеризующиеся гиперактивными тучными клетками. В некоторых вариантах изобретения любое из соединений, представленных в табл. 2 в примере 1с в разделе Киназа-направленная платформа и импульсное дозирование примеров, является вышеуказанным необратимым ингибитором.
В некоторых вариантах изобретения представлены методы лечения остеопороза или резорбции кости, включающие введение нуждающемуся пациенту фармацевтического препарата любого необратимого ингибитора В1к (или гомолога В1к) формулы (А1-А6), формулы (В1-В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII). Заболевания, связанные с резорбцией кости, включают, но без ограничения, болезнь Паджета, остеопороз и вторичные костные изменения вследствие ракового заболевания, такие как при миеломе и метастазах рака молочной железы. В некоторых вариантах изобретения любое из соединений, представленных в табл. 2 в примере 1с в разделе Киназа-направленная платформа и импульсное дозирование примеров, является вышеуказанным необратимым ингибитором.
В некоторых вариантах изобретения представлены методы лечения воспалительных заболеваний, включающие введение нуждающемуся пациенту фармацевтического препарата любого необратимого ингибитора В1к (или гомолога В1к) формулы (А1-А6), формулы (В1-В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII). Воспалительные заболевания включают, но без ограничения, астму, воспалительное заболевание кишечника, аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остеит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пульмонит, пневмонию, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендонит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит и вульвит. В некоторых вариантах изобретения любое из соединений, представленных в табл. 2 в примере 1с в разделе Киназа-направленная платформа и импульсное дозирование примеров, является вышеуказанным необратимым ингибитором.
В других вариантах изобретения представлены методы лечения волчанки, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с побочной цепью цистеина тирозинкиназы Брутона или гомолога тирозинкиназы Брутона.
В других вариантах изобретения представлены методы лечения гетероиммунного заболевания или состояния, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с побочной цепью цистеина тирозинкиназы Брутона или гомолога тирозинкиназы Брутона. Такое аутоиммунное состояние или заболевание включает, но без ограничения, гомологичную болезнь (трансплантат против хозяина), трансплантацию, трансфузию, анафилаксию, аллергии (например, аллергии на цветочную пыльцу, млеч
- 63 017865 ный сок, лекарства, пищу, яд насекомых, волосяной покров животных, шерсть животных, пылевой клещ или тараканов), аллергию типа I, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит и атопический дерматит.
В других вариантах изобретения представлены методы лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы или хронического лимфоцитарного лейкоза, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с побочной цепью цистеина тирозинкиназы Брутона или гомолога тирозинкиназы Брутона.
В других вариантах изобретения представлены методы лечения мастоцитоза, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с побочной цепью цистеина тирозинкиназы Брутона или гомолога тирозинкиназы Брутона.
В других вариантах изобретения представлены методы лечения остеопороза или резорбции кости, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с побочной цепью цистеина тирозинкиназы Брутона или гомолога тирозинкиназы Брутона.
В других вариантах изобретения представлены методы лечения воспалительного заболевания или состояния, включающие введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с побочной цепью цистеина тирозинкиназы Брутона или гомолога тирозинкиназы Брутона.
В других вариантах изобретения представлены методы лечения аутоиммунного заболевания или состояния, включающие введение нуждающемуся пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с побочной цепью цистеина В1к (или гомолога В1к). Подходящие соединения включают соединения формулы (А1-А6), формулы (В1В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII). Такое аутоиммунное заболевание или состояние включает, но без ограничения, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, ювенильный (юношеский) артрит, волчанку, диабет, тяжёлую псевдопаралитическую миастению, тиреоидит Хасимото, тиреоидит Орда, болезнь Грейвза, синдром Шегрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый диссеминированный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, синдром опсоклонуса-миоклонуса, анкилозирующий спондилит, антифосфолипидный синдром, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, глютеновую болезнь, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, ретробульбарный неврит, склеродермию, первичный билиарный цирроз, синдром Рейтера, артериит Такаясу, височный артериит, аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулёматоз Вегенера, псориаз, универсальную алопецию, болезнь Бехчета, хроническую усталость, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотонию, склеродермию и вульводинию. В некоторых вариантах изобретения любое из соединений, представленных в табл. 2 в примере 1с в разделе Киназа- направленная платформа и импульсное дозирование примеров, является вышеуказанным необратимым ингибитором. В некоторых вариантах изобретения аутоиммунное заболевание выбирают из ревматоидного артрита или волчанки.
В других вариантах изобретения представлены методы лечения В-клеточного пролиферативного расстройства, включающие введение нуждающемуся пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с побочной цепью цистеина В1к или гомолога В1к. Подходящие соединения включают соединения формулы (А1-А6), формулы (В1В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII). Такое В-клеточное пролиферативное расстройство включает диффузную В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому или хронический лимфоцитарный лейкоз. В некоторых вариантах изобретения любое из соединений, представленных в таблице 2 в примере 1с в разделе Киназа-направленная платформа и импульсное дозирование примеров, является вышеуказанным необратимым ингибитором.
В других вариантах изобретения представлены методы лечения воспалительного заболевания или состояния, включающие введение нуждающемуся пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с побочной цепью цистеина В1к или гомолога В1к. Подходящие соединения включают соединения формулы (А1-А6), формулы (В1В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII). Воспалительные заболевания включают, но без ограничения, астму, воспалительное заболевание кишечника, аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остеит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пульмонит, пневмонию, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендонит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит и вульвит. В некоторых вариантах изобретения любое из соединений, представленных в табл. 2 в примере 1с в разделе Киназа-направленная платформа и импульсное дозирование примеров, является вышеука
- 64 017865 занным необратимым ингибитором.
Далее, необратимые ингибиторы В1к по данному описанию можно применять для ингибирования небольшой подгруппы других тирозинкиназ, которые имеют общую гомологию с В1к, так как содержат цистеиновый остаток (включая Сук 481), который может образовывать ковалентную связь с необратимым ингибитором. См., например, протеинкиназы на фиг. 7. Так, предполагается, что тирозинкиназы подгруппы, отличной от В1к, также применимы в качестве терапевтических мишеней в ряде патологических состояний, включая аутоиммунные заболевания, которые включают, но без ограничения, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, ювенильный (юношеский) артрит, волчанку, диабет, тяжёлую псевдопаралитическую миастению, тиреоидит Хасимото, тиреоидит Орда, болезнь Грейвза, синдром Шегрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый диссеминированный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, синдром опсоклонуса- миоклонуса, анкилозирующий спондилит, антифосфолипидный синдром, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, глютеновую болезнь, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, ретробульбарный неврит, склеродермию, первичный билиарный цирроз, синдром Рейтера, артериит Такаясу, височный артериит, аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулёматоз Вегенера, псориаз, универсальную алопецию, болезнь Бехчета, хроническую усталость, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотонию, склеродермию и вульводинию;
гетероиммунные состояния или заболевания, которые включают, но без ограничения, гомологичную болезнь (трансплантат-против-хозяина), трансплантацию, транфузию, анафилаксию, аллергии (например, аллергии на цветочную пыльцу, млечный сок, лекарства, пищу, яд насекомых, волосяной покров животных, шерсть животных, пылевой клещ или тараканов), аллергию типа I, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит и атопический дерматит;
воспалительные заболевания, которые включают, но без ограничения, астму, воспалительное заболевание кишечника, аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остеит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пульмонит, пневмонию, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендонит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит и вульвит;
рак, например В-клеточные пролиферативные расстройства, которые включают, но без ограничения, диффузную В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточную пролимфоцитарную лейкемию, лимфоплазмацитарную лимфому/макроглобулинемию Вальденстрёма, лимфому маргинальной зоны селезёнки, миеломную болезнь, плазмацитому, экстранодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, нодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, лимфому из клеток мантии, медиастинальную (тимическую) В-крупноклеточную лимфому, внутрисосудистую В-крупноклеточную лимфому, первичную эффузионную лимфому, лимфому Беркитта/лейкемию и лимфоматоидный гранулёматоз;
тромбоэмболические расстройства, которые включают, но без ограничения, инфаркт миокарда, стенокардию (включая нестабильную стенокардию), реокклюзию или рестеноз после ангиопластики или аорто-коронарного шунтирования, удар, преходящую ишемию, окклюзионные нарушения периферического кровообращения, эмболию лёгочной артерии и тромбоз глубоких вен (флеботромбоз);
мастоцитоз, который включает, но без ограничения, заболевания, характеризующиеся гиперактивными тучными клетками;
расстройства, связанные с резорбцией кости, которые включают, но без ограничения, болезнь Паджета, остеопороз и вторичные костные изменения вследствие ракового заболевания, такие как при миеломе и метастазах рака молочной железы.
Симптомы, диагностические тесты и прогностические тесты для каждого из вышеуказанных состояний включают, например, е.д., Наткоп'к Ргшс1р1ек οί !п(егпа1 Мебюте®, 16411 еб., 2004, ТНе МсСга\\НШ Сотрашек, Ик:. Эеу е1 а1. (2006), Су1о|оита1 3(24), и классификационная схема (ЯЕАЬ) (Яеу1кеб Еигореап Атепсап Ьутрйота, пересмотр европейско-американской классификации лимфоидных опухолей) (см., например, веб-сайт, поддерживаемый Национальным Институтом Рака).
Ряд животных моделей используют для установления интервала терапевтически эффективных доз необратимых ингибиторов, включая необратимые В1к ингибиторы, для лечения любого из вышеуказанных заболеваний. Например, см. примеры 1-4 раздела Терапевтическое применение в примерах по данному описанию. Также, например, дозировки необратимых ингибиторов для лечения аутоиммунного заболевания можно определять на мышиной модели ревматоидного артрита. На этой модели артрит вызывают у мышей Ва1Ь/с, вводя им антитела против коллагена и липополисахарид. См. №пбакитаг е1 а1. (2003), Ат. ί. Ра11ю1 163: 1827- 1837. В другом примере дозировку необратимых ингибиторов для лечения В-клеточных пролиферативных расстройств можно изучать, например, на модели человеческого ксенотрансплантата мыши, при этом клетки человеческой В-клеточной лимфомы (например, клетки Ра
- 65 017865 моса) имплантируют иммунодефицитным мышам (например, голым (пибе) мышам), как описано, например, в Раде1 е! а1. (2005), С1ш Самсет Кек 11(13): 4857- 48бб. Также известны животные модели тромбоэмболических расстройств.
В одном варианте изобретения терапевтическую эффективность соединения в отношении одного из вышеописанных заболевания оптимизируют в процессе лечения. Например, необязательно, проводят диагностическую оценку пролечиваемого субъекта, чтобы коррелировать ослабление симптомов заболевания или патологий с ингибированием ίη νίνο В1к активности, достигаемым при введении данной дозы необратимого ингибитора В1к. Клеточные анализы применяются для определения ίη νίνο В1к в присутствии или в отсутствие необратимого ингибитора В1к. Например, так как активированный В1к фосфорилируется по остатку тирозина 223 (Υ223) и тирозина 551 (Υ551), для детекции или количественного определения активации В1к в популяции клеток применяют фосфоспецифическое иммуноцитохимическое окрашивание Ρ-Υ223 или Ρ-Υ551- позитивных клеток (например, с помощью РАС8 анализа окрашенных клеток по сравнению с неокрашенными). См., например, №кйаш е! а1. (1999), Ртос. ИаИ. Асаб. 8с1, И8А 9б: 2221-222б. Таким образом, количество ингибитора В!к, вводимого субъекту, необязательно, повышают или понижают, чтобы сохранить уровень ингибирования В!к, оптимальный для лечения болезненного состояния субъекта.
В одном варианте изобретения представлены методы идентификации биомаркеров, пригодных для определения реакции пациента на необратимый ингибитор АСК (включая, например, соединение формулы (I)), включающие введение тестируемому субъекту композиции, содержащей количество необратимого ингибитора АСК (включая, например, соединение формулы (I)), достаточное для ингибирования передачи сигнала В-клеточным рецептором, и корреляцию передачи сигнала В-клеточным рецептором с апоптозом. В другом или дополнительном варианте изобретения представлены методы отбора пациента для лечения лимфомы необратимым ингибитором АСК (включая, например, соединение формулы (I)), включающие измерение уровней транскрипционных мишеней рЕгк или Егк в образце пациента, и корреляцию высокого уровня транскрипционных мишеней с позитивной реакцией на лечение. В других или дополнительных вариантах изобретения представлены методы определения реакции пациента на лечение, включающие введение пациенту необратимого ингибитора АСК (включая, например, соединение формулы (I)), измерение уровней транскрипционных мишеней рЕгк или Егк в образце пациента, и корреляцию пониженного уровня транскрипционных мишеней с позитивной реакцией на введение необратимого ингибитора АСК (включая, например, соединение формулы (I)).
Комбинированная терапия
Композиции необратимого ингибитора В!к по данному описанию можно также применять в комбинации с другими хорошо известными терапевтическими реагентами, которые выбирают, в соответствии с их терапевтическим действием, для лечения данного состояния. Вообще композиции по данному описанию и в вариантах изобретения, в которых используется комбинированная терапия, другие агенты не следует вводить в той же самой фармацевтической композиции, и, необязательно, из-за различных физических и химических характеристик, их следует вводить разными способами. Начальное введение проводят, например, в соответствии с известными протоколами, а затем, с учётом наблюдаемых эффектов, модифицируют дозу, способ и частоту введения.
В некоторых примерах следует вводить по меньшей мере один необратимый ингибитор В!к по данному описанию в комбинации с другим терапевтическим агентом. Например, если одним из побочных эффектов, наблюдаемых у пациента при получении одного из необратимых ингибиторов В!к по данному описанию, является тошнота, тогда лучше в комбинации с первым терапевтическим агентом вводить противорвотный агент. Или, например, терапевтическая эффективность одного из соединений по данному описанию повышается при введении адъюванта (т.е. сам адъювант оказывает минимальное терапевтическое целебное действие, но в комбинации с другим терапевтическим агентом он вызывает усиление общего терапевтического целебного действия). Или, например, эффект, наблюдаемый у пациента, усиливается при введении одного из соединений по данному описанию с другим терапевтическим агентом (который также вводят по терапевтической схеме), который также вызывает терапевтический эффект. В любом случае, вне зависимости от пролечиваемого заболевания, расстройства или состояния, общий эффект, наблюдаемый у пациента, в некоторых вариантах изобретения является просто аддитивным эффектом двух терапевтических агентом, или, в других вариантах изобретения, эффект является синергическим.
Конкретный выбор применяемых соединений зависит от диагноза лечащего врача и его заключения о состоянии пациента и соответствующем протоколе лечения. Соединения, необязательно, вводят конкурентно (например, одновременно, практически одновременно или в пределах одного и того же протокола лечения) или последовательно в зависимости от характера заболевания, расстройства или состояния, состояния пациента и фактического выбора применяемых соединений. Определение порядка введения и кратность введения каждого терапевтического агента во время протокола лечения основано на оценке пролечиваемого заболевания и состояния пациента.
Терапевтически эффективные дозы могут меняться, если лекарства применяются в комбинированной терапии. Экспериментальные методы определения терапевтически эффективных доз лекарств и дру
- бб 017865 гих агентов для применения в комбинированных терапевтических схемах описаны в литературе. Например, применение метрономного дозирования, т.е. более частое введение пониженных доз, чтобы свести к минимуму побочные эффекты, подробно описано в литературе. Кроме того, комбинированное лечение включает периодическое лечение, которое начинают и оканчивают в разное время, чтобы содействовать клиническому лечению пациента.
Разумеется, что в случае комбинированной терапии по данному описанию дозы вводимых совместно соединений меняются в зависимости от применяемого совместно вводимого лекарства, от конкретного применяемого лекарства, от подлежащего лечению заболевания или состояния и т.п. Кроме того, при введении совместно с одним или более биологически активных агентов соединение по данному описанию можно вводить либо одновременно с биологически активным(и) агентом (агентами), или последовательно. При последовательном введении лечащий врач принимает решение о последовательности введения белка в комбинации с биологически активным(и) агентом (агентами).
В любом случае разнообразные терапевтические агенты (один из которых представляет собой соединение Формулы (А1-А6), (В1-В6), (С1-С6), (Ό1-Ό6) по данному описанию) необязательно вводят в любом порядке или даже одновременно. При одновременном введении разнообразные терапевтические агенты, необязательно, дают в виде единой, унифицированной формы или в виде различных форм (например, либо как одна пилюля, либо как две отдельных пилюли). Один из терапевтических агентов можно давать в виде многократных доз, или оба можно давать в виде многократных доз. Если введение не одновременное, время между многократными дозами может меняться от более ноля недель до менее четырёх недель. Кроме того, комбинированные методы, композиции и препараты не ограничиваются применением только двух агентов; также рассматривается применение разнообразных терапевтических комбинаций.
Понятно, что лекарственная схема для лечения, предупреждения или улучшения состояния (состояний), облегчение которого является необходимым (желаемым), можно модифицировать в соответствии с различными факторами. Эти факторы включают расстройство, которым страдает субъект, а также возраст, вес, пол, диету и медицинское состояние субъекта. Так, фактически применяемая лекарственная схема может меняться в широких пределах и, следовательно, может отклоняться от лекарственных схем, представленных в данном описании.
Фармацевтические агенты, которые составляют комбинированную терапию по данному описанию, могут быть в виде общей (комбинированной) лекарственной формы или в виде раздельных лекарственных форм, предполагаемых для практически одновременного введения. Фармацевтические агенты, которые составляют комбинированную терапию по данному описанию, можно также вводить последовательно, причём любое терапевтическое соединение вводят по схеме, предусматривающей двухстадийное введение. Схема введения в две стадии может предусматривать последовательное введение активного агента или раздельное (разнесённое) введение отдельных активных агентов. Время между разными стадиями введения может составлять интервал от нескольких минут до нескольких часов, в зависимости от свойств каждого фармацевтического агента, таких как активность, растворимость, биодоступность, период полужизни в плазме и кинетический профиль фармацевтического агента. Суточное изменение концентрации молекулы-мишени может также определять оптимальный интервал доз.
Кроме того, соединения по данному описанию, необязательно, также применяются в сочетании с методами, которые обеспечивают пациенту аддитивный или синергический эффект. Например, предполагается, что у пациентов будет наблюдаться терапевтический и/или профилактический эффект при применении методов по данному описанию, где фармацевтическая композиция раскрываемого в данном описании соединения и/или комбинации с другими терапевтическими средствами, сочетаются с генетическим тестированием, чтобы определить, является ли индивидуум носителем мутантного гена, известного как ген, который связан с определёнными заболеваниями или состояниями.
Соединения по данному описанию и комбинированные терапевтические средства можно вводить до, во время или после начала заболевания или состояния, и время введения композиции, содержащей соединение, может меняться. Так например, соединения можно использовать для профилактики и можно вводить постоянно субъектам со склонностью к развитию состояний или заболеваний, чтобы предупредить появление заболевания или состояния. Состояния и композиции можно вводить субъекту во время или как можно раньше после появления симптомов. Введение соединений можно начинать в первые 48 ч после появления симптомов, не позже, чем через 6 ч после появления симптомов, или не позже, чем через 3 ч после появления симптомов. Начальное введение можно проводить любым практикуемым способом, например, таким как внутривенная инъекция, болюсная инъекция, инфузия за время от более 5 мин примерно до 5 ч, пилюля, капсула, трансдермальный пластырь и т.п. или их комбинация. Соединение следует вводить как можно скорее после того, как обнаружено или подозревается заболевание или состояние, и в течение времени, необходимого для лечения заболевания, например примерно от 1 месяца, примерно до 3 месяцев. Продолжительность лечения может меняться для каждого субъекта, и её можно определить по известньм критериям. Например, соединение или рецептуру, содержащая соединение, можно вводить по меньшей мере в течение 2 недель, примерно от 1 месяца до 5 лет или примерно от 1 месяца до 3 лет.
- 67 017865
Типичные терапевтические агенты для применения в комбинации с необратимым ингибитором
Если у субъекта имеется повышенный риск развития аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания или аллергического заболевания, можно применять необратимый ингибитор В1к с одним или более следующих терапевтических агентов в любой комбинации: иммунодепрессанты (например, такролимус, циклоспорин, рапамицин, метотрексат, циклофосфамид, азатиоприн, меткаптопурин, микофенолят или ΡΤΥ720), глюкокортикоиды (например, преднизон, кортизон ацетат, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, трамцинолон, беклометазон, флудокортизона ацетат, дезоксикортикостерона ацетат, альдостерон), нестероидные противовоспалительные препараты (например, салицилаты, арилалкановые кислоты, 2-арилпропионовые кислоты, Ν-арилантраниловые кислоты, оксикамы, коксибы или сульфонанилиды), Сох-2-специфические ингибиторы (например, вальдекоксиб, целекоксиб или рофекоксиб), лефлюномид, золото-тиоглюкоза, золото-тиомалат, аурофин, сульфасалазин, гидроксихлорхинин, миноциклин, белки, связывающие ΤΝΡ-α (инфликсимаб, этанерцепт или адалимумаб), абатацепт, анакинра, интерферон-β, интерферон-γ, интерлейкин-2, антиаллергические вакцины, антигистаминные препараты, антилейкотриены, бета-агонисты, теофиллин, антихолинергики или другие селективные ингибиторы киназ (например, ингибиторы р38, ингибиторы 8ус, ингибиторы РКС).
Если у субъекта имеется повышенный риск развития В-клеточного пролиферативного расстройства (например, миеломной болезни), субъекта можно лечить необратимым ингибитором В1к с одним или более противораковых агентов в любой комбинации. В некоторых вариантах изобретения один или более противораковых агентов являются проапоптотическими агентами. Примеры противораковых агентов включают, но без ограничения, любые агенты из нижеприведённого списка: госсипол, генасенс, полифенол Е, хлорофусин, полностью транс-ретиноевая кислота (АТКА), бриостатин, связанный с фактором некроза опухолей лиганд, индуцирующий апоптоз (ТКА1Ь), 5-аза-2'-дезоксицидин, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб (С1ееνес®), гельданамицин, 17-№аллиламино-17-деметоксигельданамицин (17-ААС), флавопиридол, ΤΥ294002, бортезомиб, трастузумаб, ВАΥ 11- 7082, РКС412 или РЭ184352, таксол™, также известный как паклитаксел, который является хорошо известным противораковым лекарством, которое усиливает и стабилизирует образование микротрубочек, и аналоги таксола™, такие как таксотер™. Показано, что соединения, имеющие основной таксановый скелет как общий структурный признак, обладают способностью останавливать клетки в С2-М фазах благодаря стабилизированным микротрубочкам и могут применяться для лечения рака в комбинации с соединениями по данному описанию.
Другие примеры противораковых агентов для применения с необратимым ингибитором В1к включают ингибиторы передачи сигнала митоген-активируемыми протеинкиназами, например И0126, РО98059, РО184352, РП325901, ΛΚΚΥ-142886, 8В600125, ВАΥ 43-9006, вортманнин или ΤΥ294002; ингибиторы 8ус; ингибиторы ιιϊΓΘΡ; и антитела (например, ритуксан).
Другие противораковые агенты, которые можно применять в комбинации с необратимым ингибитором В1к, включают адриамицин, дактиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин, ацивицин; акрарубицин; акозадола гидрохлорид; акронин; адозелезин; альдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепу; азотомицин; батимастат; бензодепу; бикалутамид; бисантрена гидрохлорид; биснафида димезилат; бизелезин; блеомицина сульфат; бреквинар натрий; бриопримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; кристанола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазиквон; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина фосфата натриевая соль; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; флуорурацил; флуорцитабин; фосквидон; фостриецин натрий; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевину; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; иимофозин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II, или 1ΊΤ2), интерферон альфа- 2а; интерферон альфа-2Ь; интерферон альфа-п1; интерферон альфа-п3; интерферон бета-1а; интерферон гамма-1Ь; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; лейпролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрий; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мехлорэтамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрий; метоприн; метуредепу; митиндомид; митокарцин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловая кислота; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; пегаспаргазу; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрий; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрий; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спирому
- 68 017865 стин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан натрий; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепу; тиазофурин; тирапазамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урацил мустард; уредепу; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлейрозина сульфат; винорельбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; зорубицина гидрохлорид.
Другие противораковые агенты, которые можно применять в комбинации с необратимым ингибитором В!к, включают; 20-эпи-1,25 дигидроксивитамин Ό3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адеципенол; адозелизин; альдеслейкин; антагонисты АЬЬ-ТК; альтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист Ό; антагонист С; антареликс; морфогенетический белок1 против дорсализации; антиандроген, карцинома простаты; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколина глицинат; генные модуляторы апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ага-СЭР- ОБ- РТВА; аргининдеаминазу; азулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азазетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты ВСК/АВЬ; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета- лактамов; бета- алетин; бета- кламицин В; бетулиновую кислоту; ингибитор ЬЕСЕ; бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен А; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионин сульфоксимин; кальципотриол; кальфостин С; производные камптотецина; ГЕ-2 канарипокса; капецитабин; карбокамидоаминотриазол; карбоксамидотриазол; СаКек! М3; САЙП 700; ингибитор из хрящевой ткани; карзелезин; ингибиторы казеинкиназы (ΚΌ8); кастаноспермин; цекропин В; цетрореликс; хлорины; хлорхиноксалина сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин А; коллисмицин В; комбретастатин А4; аналог комбретастатина; конагенин; кармбесцидин 81б; кристанол; криптофицин 8; производные криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; даксликсимаб; децитабин; дегидродидемнин В; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемнин В; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; 9-диоксамицин; дифенилспиромустин; докозанол; доластерон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуокармустин 8Α; эбселен; экомустин; эдельфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемин; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогенов; этанидазол; этопозида фосфат; эксеместан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; флуродаунорубицина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиния тексафирин; галлия нитрат; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; герегулин; гексаметилен бисацетамид; ибандроновую кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат; имидазоакридоны; имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферонов; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; иододоксорубицин; ипомеанол, 4-; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин В; итасетрон; джасплакинолид; кахалалид Е; ламераллина-Ν триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; лейкемия (лейкоз)-ингибирующий фактор; лейкоцитарный альфа-интерферон; лейпролид + эстроген + прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; аналог линейного полиамина; липофильный дисахарид пептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лютеция тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; манностатин А; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метеониназ; метоклопрамид; ингибиторы МШ; мифепристон; милтефозин; миримостин; мисматч двухцепочечную РНК; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксин фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; малграмостим; моноклональное антитело, человеческий хорионический гонадотропин; монофосфорильный липид А+кк клеточной стенки миобактерии; мопидамол; ингибитор гена множественной лекарственной резистентности; терапию на основе множественного опухолевого супрессора 1; противораковый агент-мустард; микапероксид В; экстракт клеточных стенок микобактерий; мириапорон; Νацетилдиналин; Ν-замещённые бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нейтральную эндопептидазу; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота; антиоксиданты нитроксида; нитруллин; Об-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; орацин; пероральный индуктор цитокинов; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргазу; пелдизин; пентозан полисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатаз; пикабинил; пилокарпина гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин А; плацетин В; ингибитор активатора плазминогена; комплекс платины; соединения платины; комплекс платины с триамином; порфимер натрий; порфиромицин; преднизон;
- 69 017865 пропил бис- акридон; простагландин 12; ингибиторы протеасом; иммунный модулятор на основе белка А; ингибитор протеинкиназы С; ингибиторы протеинкиназы С, микроалгал; ингибиторы протеинтирозинфосфатаз; ингибиторы пуриннуклеозидфосфрилаз; пиразолакридин; конъюгат полиоксиэтилена с пиридоксилированным гемоглобином; антагонисты та!; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы газ фарнезилпротеинтрансферазы; ингибиторы газ; ингибитор таз-САР; диметилированный ретеллиптин; этидронат рения Ке 186; ризоксин; рибозимы; III ретинамид; роглетимид; рохитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигинон В1; рубоксил; сафингол; саинтопин; 8;πί.'Νυ; саркофитол А; сарграмостим; миметики 8άί 1; семустин; ингибитор старения 1; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы сигнальной трансдукции; модуляторы сигнальной трансдукции; одноцепочечный антигенсвязывающий белок; сизофиран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; солверол; соматомедин-связывающий белок; сонермин; спарфосовую кислоту; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфонизин; гиперактивный антагонист вазоактивного интестинального пептида; сурадисту; сурамин; сваинсонин; синтетические гликозиламиногликаны; таллимустин; тамоксифен мет(ил)иодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрий; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломераз; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тималфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тиреоидный стимулирующий гормон; олово этиопурпурин; тирапазамин; титаноцен бихлорид; топсентин; торемифен; фактор тотипотентности стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназ; тирофостины; ингибиторы иВС; убенимекс; ингибиторующий фактор роста урогенитального синуса; антагонисты урокиназного рецептора; вапреотид; вариолин В; векторную систему, эритроцитарная генная терапия; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорельбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб и зиностатин стималамер.
Другие противораковые агенты, которые можно применять в комбинации с необратимым ингибиторов В1к, включают алкилирующие агенты, антиметаболиты, природные продукты или гормоны, например азотистые иприты (нитроген мустарды) (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил и т.д.), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин и т.д.) или триазины (декарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают, но без ограничения, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).
Примеры природных продуктов, применимых в комбинации с необратимым ингибитором В1к, включают, но без ограничения, алкалоиды винка (например, винбластин, винкристин), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, Ь-аспарагиназа) или модификаторы биологических реакций (например, интерферон альфа).
Примеры алкилирующих агентов, которые можно применять в комбинации с необратимым ингибитором В1к, включают, но без ограничения, азотистые иприты (нитроген мустарды) (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан и т.д.), этиленимин метилмеламины (например, гексаметилмеламин, тиотепа), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин и т.д.) или триазены (декарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают, но без ограничения, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, флуорурацил, флоксоуридин, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).
Примеры гормонов и антагонистов, которые можно применять в комбинации с необратимым ингибитором В1к, включают, но без ограничения, адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат), эстрогены (например, диэтилстильбестерол, этинилэстрадиол), антиэстроген (например, тамоксифен), андрогены (например, тестостерона пропионат, флуоксиместерон), антиандроген (например, флутамид), аналог гонадотропин-рилизинг гормона (например, лейпролид). Другие агенты, которые можно применять в способах и композициях по данному описанию для лечения или предупреждения рака, включают координационные комплексы платины (например, цисплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещённую мочевину (например, гидроксимочевину), производное метилгидразина (например, прокарбазин), супрессор коры надпочечников (например, митотан, аминоглутетимид).
Примеры противораковых агентов, которые останавливают клетки в С2-М фазах благодаря стабилизированным микротрубочкам и могут применяться для лечения рака в комбинации с необратимым ингибитором В1к, включают, но без ограничения, продажные лекарства и разрабатываемые лекарства.
Если субъект имеет повышенный риск развития тромбоэмболического расстройства (например, удара), субъекта можно лечить необратимым ингибитором В1к в любой комбинации с одним или более антитромбоэмболеческих агентов. Примеры антитромбоэмболических агентов включают, но без ограничения, любой из нижеприведённых агентов: тромболитические агенты (например, альтеплаза, антистреплаза, стрептокиназа, урокиназа или тканевый активатор плазминогена), ингибиторы фактора Ха (например, фондапаринукс, драпаринукс, ривароксабан, ОХ-9065а, отамиксабан, ΕΥ517717 или ΥΜ150),
- 70 017865 ингибиторы фактора VII, триклопидин, клопидогрел, СЗ- 747 (празугрел, ΕΥ640315), ксимелагатран, или ВПЫ 1048.
Фармацевтическая композиция/Рецептура
Фармацевтические композиции готовят обычным способом, используя один или более физиологически приемлемых носителя, включая эксципиенты и добавки, которые способствуют переработке активных соединений в препараты, которые можно использовать в фармацевтике. Соответствующая рецептура зависит от выбранного способа введения. Краткие сведения о фармацевтических композициях по данному описанию представлены, например, в Реттд1оп: ТНе Заепсе апб ГасРсе о£ ΡЬа^тасу, №пе1ееп111 Еб (Еайоп, Ρа.: Маск ΡιιΝΜιίι^ Сотрапу, 1995); Ноотег, 1оЬп Е., Рет1пд1оп'5 ΡЬа^тасеийса1 Зс1епсе$, Маск ΡιιΝΜιίι^ Со., Еайоп, Ρеηи£у1νаша 1975; ЫЬегтап, Н.А. апб ЬасЬтап, Ь., Еб§., ЕНагтасеи11са1 Пощаде Еогт$, Магсе1 Эескег, №\ν ΥοιΈ Ν.Υ., 1980; и ЕНагтасеи11са1 Пощаде Еогт$ апб Эгид ОеНтегу Зу§1ет$, ЗетегИН Еб. (Ырртсой У1Шат£ & \¥Пкт$ 1999).
Термин фармацевтическая композиция по данному описанию относится к смеси соединения по данному описанию, например, такого как соединение любой из формул: формулы (А1-А6), формулы (В1-В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII), с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты. Фармацевтическая композиция упрощает введение соединения в организм. При практическом использовании методов лечения или применения по данному описанию терапевтически эффективные количества соединений по данному описанию вводят в виде фармацевтической композиции животному, у которого наблюдается подлежащее лечению заболевание, расстройство или состояние. Предпочтительно, животное обозначает человека. Соединения можно применять самостоятельно или в комбинации с одним или более терапевтических агентов в виде компонентов или смесей.
Фармацевтические рецептуры по данному описанию можно вводить различными способами, включая, но без ограничения, пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), интраназальный, трансбуккальный, топический, ректальный или трансдермальный способы введения. Фармацевтические рецептуры по данному описанию включают, но без ограничения, водные дисперсии жидкостей, самоэмульгирующиеся дисперсии, растворы твёрдых веществ, липосомные дисперсии, аэрозоли, твёрдые лекарственные формы, порошки, рецептуры с мгновенным высвобождением, легкоплавкие рецептуры, таблетки, капсулы, пилюли, рецептуры с отсроченным высвобождением, рецептуры с пролонгированным высвобождением, рецептуры с импульсным высвобождением, рецептуры из множества частиц и смешанные рецептуры с мгновенным и контролируемым высвобождением.
Фармацевтические композиции, включающие соединение по данному описанию, необязательно, получают обычным способом, например, таким как обычным смешением, растворением, грануляцией, изготовлением драже, растиранием в порошок, эмульгированием, инкапсулированием, заключением в оболочку или сжатием (компрессией).
Фармацевтические композиции включают по меньшей мере одно соединение по данному описанию, например, такое как соединение любой из формул: формулы (А1-А6), формулы (В1-В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII), в качестве активного ингредиента в виде свободного основания или свободной кислоты или в виде фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, методы и фармацевтические композиции по данному описанию включают применение Ν-оксидов, кристаллических форм (также известных как полиморфные формы), а также метаболитов этих соединений, имеющих активность того же типа. В некоторых ситуациях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объём соединений по данному описанию. Кроме того, соединения по данному описанию могут существовать как в несольватированной форме, так и в сольватированной форме в фармацевтически приемлемых растворителях, таких как вода, этанол и т.п. Предполагается, что в данном описании также раскрываются сольватированные формы соединений по данному описанию.
Термин носитель или материал-носитель (вещество-носитель) в фармацевтике включает эксципиенты и выбирается с учётом совместимости с соединениями по данному описанию, например, такими как соединение любой из формул: формулы (А1-А6), формулы (В1-В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII), характеристик профиля высвобождения заданной лекарственной формы. Примеры материалов-носителей включают, например, связующие, суспендирующие агенты, агенты, способствующие расщеплению, наполнители, поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, смазки, смачиватели, разбавители и т.п. См., например, Реттд1оп: ТНе Заепсе апб Ρπια^ о£ ЕНагтасу, №пе1ееп111 Еб (Еайоп, Ρа.: Маск Ρι.ιΝί$1ιίι^ Сотрапу, 1995); Ноотег, 1оЬп Е., Рет1пд1оп'5 ΡЬа^тасеийса1 Заепсе$, Маск Ρι.ιΝί$1ιίι^ Со., Еайоп, Ρеηи£у1νаη^а 1975; ЫЬегтап, Н.А. апб ЬасЬтап, Ы, Еб§., Ρίκιπικ^ιιИса1 Пощаде Еогт$, Магсе1 Ьескег, №\ν ΥοΑ, Ν.Υ., 1980; и ΡЬа^тасеиί^са1 Пощаде Еогт$ апб Эгид ЬеНтегу Зу$1ет$, ЗетегИН Еб. (Ырртсой \УПНат$ & \¥Пкт$ 1999).
Выражения измеряемая сывороточная концентрация (концентрация в сыворотке) или измеряемая плазматическая концентрация (измеряемая концентрация в плазме) описывает концентрацию в сыворотке или в плазме крови, обычно измеряемую в мг, мкг или нг терапевтического агента на мл, дл
- 71 017865 или л сыворотки крови, поступающая в кровоток после введения. В данном описании измеряемые плазматические концентрации обычно выражаются в нг/мл или мкг/мл.
Термин фармакодинамика по данному описанию относится к факторам, которые определяют биологическую реакцию (биологический ответ, отклик) на концентрацию лекарства в месте действия. Термин фармакодинамика относится к факторам, которые определяют достижение и поддержание соответствующей концентрации лекарства в месте действия.
Термин равновесное состояние (гомеостаз) по данному описанию представляет собой состояние, когда количество введённого лекарства равно количеству удаляемого лекарства в течение одного интервала между дозами, в результате наблюдается плато или постоянная экспозиция лекарства в плазме.
Лекарственные формы
Далее, фармацевтические композиции по данному описанию, которые включают соединение любой из формул: формулы (А1-А6), формулы (В1-В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII), можно готовить в виде любой подходящей лекарственной формы, включая, но без ограничения, водные пероральные дисперсии, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, суспензии (кашицы) и т.п. для перорального приёма проходящим лечение пациентом, твёрдые пероральные лекарственные формы, аэрозоли, препараты (рецептуры) с контролируемым высвобождением, легкоплавкие препараты, шипучие препараты, лиофилизированные препараты, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, препараты с отсроченным высвобождением, препараты с пролонгированным высвобождением, препараты с импульсным высвобождением, препараты из множества частиц и смешанные препараты с мгновенным и контролируемым высвобождением.
Фармацевтические твёрдые лекарственные формы по данному описанию, необязательно, включают соединение по данному описанию и одну или более фармацевтически приемлемых добавок, таких как совместимые: носитель, связующее, наполнитель, суспендирующий агент, агент, придающий вкус или запах, подсластитель, агент, способствующий измельчению (дезинтегрирующий агент), поверхностноактивное вещество, смазка, краситель, разбавитель, солюбилизирующее вещество, увлажняющий агент, пластификатор, энхансер пенетрации, увлажняющий агент, антивспениватель, антиоксидант, консервант или их одна или более комбинаций. Ещё в одном аспекте, используя стандартные методы нанесения покрытия, такие как описанные в Кеш1пд1оп'8 Рйагтасеи11са1 8с1спес5, 204Ь Εάίίίοη (2000), препарат соединения любой из формул: формулы (А1-А6), формулы (В1-В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII), покрывают плёночной оболочкой. В другом варианте изобретения покрывают (плёночной оболочкой) некоторые или все частицы соединения любой из формул: формулы (А1А6), формулы (В1-В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII). В другом варианте изобретения некоторые или все частицы соединения любой из формул: формулы (А1-А6), формулы (В1-В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII), микрокапсулируют. Ещё в одном варианте изобретения частицы соединения любой из формул: формулы (А1-А6), формулы (В1-В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII), не микрокапсулируют и не покрывают плёночной оболочкой.
Примеры методов дозирования и лекарственных схем
Соединения по данному описанию можно использовать для приготовления лекарственных препаратов для ингибирования В1к или её гомологов, или для лечения заболеваний или состояний, на которые эффективно действует ингибирование В1к или её гомолога. Кроме того, метод лечения любого из заболеваний или состояний по данному описанию у нуждающегося в таком лечении субъекта включает введение указанному субъекту фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение любой из формул: формулы (А1-А6), формулы (В1-В6), формулы (С1-С6), формулы (Ό1-Ό6), формулы (I) или формулы (VII) по данному описанию, или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый Ν-оксид, фармацевтически приемлемый активный метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват в терапевтически эффективных количествах.
Композиции, содержащие соединение(я) по данному описанию, можно вводить для профилактического и/или терапевтического лечения. При терапевтическом применении композиции вводят субъекту, уже страдающему неким заболеванием или состоянием, в количестве, достаточном для излечения или, по меньшей мере, частичного прекращения симптомов заболевания или состояния. Количества, эффективные для такого применения, зависят от тяжести и течения заболевания или состояния, предыдущего лечения, состояния здоровья пациента, веса пациента и его реакции на лекарства и решения лечащего врача.
При профилактическом применении композиции, содержащие соединения по данному описанию, вводят пациенту, восприимчивому к конкретному заболеванию или иным образом имеющему повышенный риск развития конкретного заболевания, расстройства или состояния. Такое количество называют профилактически эффективным количеством или профилактически эффективной дозой. При таком применении точные количества также зависят от состояния здоровья, веса пациента и т.п. В применении к пациенту эффективные для данного применения количества зависят от тяжести и течения заболевания,
- 72 017865 расстройства или состояния, предыдущего лечения, состояния здоровья пациента, веса пациента и его реакции на лекарства и решения лечащего врача.
В некоторых вариантах изобретения необратимый ингибитор киназы вводят пациенту по регулярной схеме, например, три раза в день, два раза в день, один раз в день, через день или раз в 3 дня. В других вариантах изобретения необратимый ингибитор киназ вводят пациенту по интермиттирующей схеме, например, дважды в день, затем раз в день, затем три раза в день; или в первые два дня каждой недели; или в первый, второй и третий день недели. В некоторых вариантах изобретения интермиттирующая схема введения доз является такой же эффективной, как и регулярная схема введения доз. В других или альтернативных вариантах изобретения необратимый ингибитор киназы вводят только тогда, когда у пациента наблюдается конкретный симптом, например появление боли, или появление лихорадочного состояния, или появление кожного расстройства.
В том случае, когда состояние пациента не улучшается, по решению врача введение соединений можно проводить постоянно, а именно, в течение продолжительного периода времени, включая время в продолжение всей жизни пациента, чтобы ослабить или иным образом регулировать или ограничить симптомы заболевания или состояния пациента.
В том случае, если статус пациента не улучшается, по решению врача введение соединений можно проводить непрерывно; или же вводимую дозу лекарства можно временно понизить или временно прекратить её введение на некоторое время (т.е. лекарственные каникулы). Продолжительность лекарственных каникул может варьироваться от двух дней до 1 года, включая, например, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 12 дней, 15 дней, 20 дней, 28 дней, 35 дней, 50 дней, 70 дней, 100 дней, 120 дней, 150 дней, 180 дней, 200 дней, 250 дней, 280 дней, 300 дней, 320 дней, 350 дней или 365 дней. Снижение дозы во время лекарственных каникул может составлять 10-100%, включая, например, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100%.
Если произошло улучшение состояния пациента, при необходимости, вводят поддерживающую дозу. Затем, как функцию от симптомов, дозу или частоту введения, или и то и другое, можно уменьшить до уровня, при котором сохраняется уменьшение (интенсивности симптомов) заболевания, расстройства или состояния. Однако пациенту может потребоваться интермиттирующее лечение в течение длительного времени при любом рецидиве симптомов.
Количество даваемого агента, которое соответствует такому количеству, варьируется в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, заболевание или состояние и их тяжести, идентичности (например, веса) субъекта или хозяина, нуждающегося в лечении, и определяется в соответствии с конкретными обстоятельствами, включая, например, конкретный вводимый агент, способ введения, подлежащее лечению состояние и подлежащего лечению субъекта или хозяина. Обычно, однако, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, лежат в диапазоне 0,02-5000 нг в день или около 1-1500 мг в день. Нужная доза может обычно быть в виде разовой дозы или в виде небольших (разделённых) доз, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени) или через соответствующие интервалы, например, в виде двух, трёх, четырёх субдоз в день.
Фармацевтическая композиция по данному описанию может быть в виде стандартных (дозированных) лекарственных форм, применимых для однократного (разового) введения точных дозировок. В стандартной лекарственной форме препарат делят на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества одного или более соединений. Стандартная доза может иметь форму упаковки, содержащей дискретные (определённые) количества препарата. Не ограничивающими примерами являются упаковки таблеток или капсул и порошки в виалах или ампулах. Композиции в виде водных суспензий могут быть упакованы в не герметизируемые повторно контейнеры одноразового пользования. Или же можно использовать повторно герметизируемые контейнеры многократного пользования, в этом случае обычно в композицию включают консервант. Например, препараты для парентеральных инъекций могут быть в виде стандартной лекарственной формы, которая включает, но без ограничения, ампулы или многоразовые контейнеры с добавленным консервантом.
Представленные выше интервалы являются лишь рекомендацией, так как число переменных в том, что касается индивидуальной схемы лечения, велико, и заметные отклонения от этих рекомендуемых значений не являются необычными. Такие дозировки можно менять в зависимости от числа переменных, включающих, без ограничения, активность применяемого соединения, подлежащие лечению заболевание или состояние, способ введения, потребности отдельного субъекта, тяжесть пролечиваемого заболевания или состояния и решение практикующего врача.
Токсичность и терапевтическую эффективность таких терапевтических схем можно определять стандартными фармацевтическими методами в клеточных культурах или на экспериментальных животных, включая, но без ограничения, определения ΕΌ50 (доза, смертельная для 50% популяции) и ΕΌ50 (доза, эффективная в 50% популяции). Соотношение доз, вызывающих токсический и терапевтический эффект, представляет собой терапевтический индекс, и он может выражаться как отношение ЕО50 к ΕΌ50. Соединения с высокими терапевтическими индексами являются предпочтительными. Результаты, полученные в анализах на культурах клеток и в исследованиях на животных, можно использовать при определении интервала доз для человека. Предпочтительно, доза таких соединений находится в интервале
- 73 017865 концентраций в кровотоке, которые включают ΕΌ50 с минимальной токсичностью. Дозировка может меняться в этом интервале в зависимости от применяемой лекарственной формы и используемого способа введения.
Стратегия дозирования для повышения селективности
В данном описании представлены необратимые ингибиторы киназ, селективные к одной или более АСК, включая В!к, гомолог В!к и цистеиновый гомолог В!к. В некоторых вариантах изобретения необратимые ингибиторы по данному описанию также необратимо связываются с другими киназами (из них некоторые, в отдельных вариантах изобретения, также являются АСК). Для улучшения профиля селективности такие ингибиторы разрабатывают рецептуру (разработка рецептуры включает химические модификации ингибитора, применение эксципиентов в фармацевтической композиции и их комбинации) таким образом, чтобы фармакокинетический профиль содействовал повышенной селективности ингибиторов к АСК по сравнению с не-АСК. Например, АСК готовят таким образом, чтобы они имели короткий период полужизни в плазме.
Например, как показано в примерах, соединение 1 и соединение 12 имеют короткий период полужизни ιη νίνο. Напротив, соединение 7 и соединение 8 имеют более продолжительный ш νίνο период полужизни (фиг. 5). Прогнозируют, что соединение 1 и соединение 12 обладают повышенной селективностью к киназам ιη νίνο, так как ингибирование будет продолжительным только к тем киназам, которые ингибированы необратимо. Далее при условии, что необратимые ингибиторы киназ по данному описанию обладают как обратимой (обычно к не АСК), так и необратимой (обычно к АСК) активностями, выбирают ιη νίνο свойства всасывания, распределения, метаболизма и экскреции (ЛОМЕ), чтобы оптимизировать терапевтический индекс. Конкретно в некоторых вариантах изобретения быстро выводимые соединения вызывают только краткое ингибирование обратимо ингибированных мишеней, сохраняя пролонгированное ингибирование необратимо ингибированных мишеней. В зависимости от степени, с которой пролонгированное ингибирование конкретных мишеней вызывает терапевтический эффект или токсичность, мы идентифицируем соединения с оптимальной комбинацией профилей селективности ш νΐ!Γο и ιη νίνο АОМЕ свойств.
В одном варианте изобретения представлены ингибиторы, которые селективно и необратимо связываются с протеинтирозинкиназой, выбранной из В!к, гомолога В!к и цистеинового гомолога В!к киназы, причём ингибитор киназы обратимо и неселективно связывается с различными протеинтирозинкиназами и, кроме того, плазматический период полужизни ингибитора киназ составляет менее 4 ч. В таком варианте изобретения ингибитор киназы селективно и необратимо связывает по меньшей мере одну из В!к, 1ак3, В1к, Втх, Тес и Ек. В другом варианте изобретения ингибитор киназы селективно и необратимо связывается с В!к. В другом варианте изобретения ингибитор киназы селективно и необратимо связывается с .1ак3. В другом варианте изобретения ингибитор киназы селективно и необратимо связывается с Тес. В другом варианте изобретения ингибитор киназы селективно и необратимо связывается с В!к и Тес. В другом варианте изобретения ингибитор киназы селективно и необратимо связывается с В1к. В другом варианте изобретения ингибитор киназы обратимо и неселективно связывается со множеством протеинкиназ семейства згк. В другом варианте изобретения примерный период полужизни ингибитора киназы в плазме составляет менее 3 ч. В другом варианте изобретения примерный период полужизни ингибитора киназы в плазме составляет менее 2 ч.
В одном варианте изобретения представлены ингибиторы киназ, которые селективно и необратимо связываются с протеинтирозинкиназой, выбранной из В!к, гомолога В!к и цистеинового гомолога В!к киназы, причём ингибитор киназы обратимо и неселективно связывается с различными протеинтирозинкиназами и, кроме того, плазматический период полужизни ингибитора киназ составляет более 12 ч. В таком варианте изобретения ингибитор киназы селективно и необратимо связывается по меньшей мере с одной из В!к, .1ак3, В1к, Втх, Тес и ϊΐΚ. В другом варианте изобретения ингибитор киназы селективно и необратимо связывается с В!к. В другом варианте изобретения ингибитор киназы селективно и необратимо связывается с 1ак3. В другом варианте изобретения ингибитор киназы селективно и необратимо связывается с Тес. В другом варианте изобретения ингибитор киназы селективно и необратимо связывается с В!к и Тес. В другом варианте изобретения ингибитор киназы селективно и необратимо связывается с В1к. В другом варианте изобретения ингибитор киназы обратимо и неселективно связывается со множеством протеинкиназ семейства згк. В другом варианте изобретения примерный период полужизни ингибитора киназы в плазме составляет более 16 ч.
В одном конкретном варианте, включающих любой из вышеуказанных ингибиторов киназ, такие ингибиторы киназ имеют структуру формулы (VII):
Формула (VII)
- 74 017865 где -·>.. · обозначает фрагмент, который связывается с активным сайтом киназы, включая тирозинкиназу, дополнительно включая цистеиновый гомолог В1к киназы;
Υ обозначает необязательно замещённую группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, гетероциклоалкилена, циклоалкилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена, алкиленциклоалкилена и алкиленгетероциклоалкилена;
Ζ обозначает С(=О), ОС(=О), №С(=О), ЖН3С(=О), С(=8), 8(=О)Х, О8(=О)Х, №8(=О)Х, где х обозначает 1 или 2;
К7 и К8 независимо, выбирают из Н, незамещённого С1-С4 алкила, замещённого С1-С4 алкила, незамещённого С1-С4 гетероалкила, замещённого С1-С4 гетероалкила, незамещённого С3-С6 циклоалкила, замещённого С3-С6 циклоалкила, незамещённого С2-С6 гетероциклоалкила и замещённого С2-С6 гетероциклоалкила; или
К7 и К8, вместе, образуют связь; и
Кб обозначает Н, замещённый или незамещённый С1-С4 алкил, замещённый или незамещённый С1С4 гетероалкил, С1-С6алкоксиалкил, С1-С3 алкиламиноалкил, С1-С8гидроксиалкиламиноалкил, замещённый или незамещённый С3-С6 циклоалкил, замещённый или незамещённый арил, замещённый или незамещённый С2-С8 гетероциклоалкил, замещённый или незамещённый гетероарил, С1-С4алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С4 алкил(С3-С8циклоалкил) или С1-С4 алкил(С2-С8 гетероциклоалкил); и их фармацевтически активные метаболиты, или фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтически приемлемые пролекарства.
В другом варианте изобретения в ингибиторе киназы обозначает замещённый конденсированный биарильный фрагмент, выбранный из
В другом варианте изобретения, относящемся к таким киназам: Ζ обозначает С(=О), КНС(=О), NСН3С(=Ο) или 8(=О)2. В ингибиторе киназы по п.49 каждый из К7 и К8 обозначает Н; или К7 и К8 вместе образуют связь.
В другом варианте изобретения, относящемся к таким киназам:
Кб обозначает Н, взамещённый или незамещённый С1-С4 алкил, замещённый или незамещённый С1С4 гетероалкил, С1-С6 алкоксиалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С4 алкил(С3-С8циклоалкил) или С1-С4 алкил(С2-С8 гетероциклоалкил)
В другом варианте таких киназ
Υ обозначает 4-, 5-, 6- или 7-членное циклоалкиленовое кольцо; или
Υ обозначает 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклоалкиленовое кольцо; или
Υ обозначает С1-С4алкилен или 4-, 5-, 6- или 7-членное циклоалкиленовое кольцо.
В другом аспекте таких методов введения определённых доз представлены фармацевтические рецептуры, содержащие любой из вышеуказанных ингибиторов АСК и фармацевтически приемлемый эксципиент. В некоторых вариантах изобретения такие фармацевтические рецептуры готовят для введения способом, выбранным из перорального введения, парентерального введения, трансбуккального введения, назального введения, топического введения или ректального введения. В некоторых вариантах изобретения рецептуры (препараты) готовят для перорального введения.
В другом аспекте таких методов введения определённых доз представлены методы лечения ревматоидного артрита, включающие введение субъекту любого из вышеуказанных ингибиторов АСК, которые селективно и необратимо связываются с В1к и Тес.
Ещё в одном аспекте таких стратегий введения определённых доз представлены методы повышения селективности тестируемого ингибитора протеинтирозинкиназы, который необратимо и селективно связывается по меньшей мере с одной протеинтирозинкиназой, выбранной из В1к, гомолога В1к и цистеинового гомолога В1к киназы, причём тестируемый ингибитор протеинтирозинкиназы химически модифицируется с целью понизить плазматический период полужизни менее чем до 4 ч. В некоторых вариантах изобретения тестируемый ингибитор протеинтирозинкиназы химически модифицируется с целью понизить плазматический период полужизни менее чем до 3 ч.
В других вариантах изобретения тестируемый ингибитор протеинтирозинкиназы имеет структуру
- 75 017865 формулы (VII):
Формула (VII) где обозначает фрагмент, который связывается с активным сайтом киназы, включая тирозинкиназу, дополнительно включая цистеиновый гомолог В1к киназы;
Υ обозначает необязательно замещённую группу, выбранную из алкилена, гетероалкилена, арилена, гетероарилена, гетероциклоалкилена, циклоалкилена, алкиленарилена, алкиленгетероарилена, алкиленциклоалкилена и алкиленгетероциклоалкилена;
Ζ обозначает С(=О), ОС(=О), N№(=0), ^Н3С(=О), С(=8), 8(=О)Х, О8(=О)Х, N^(=0% где х обозначает 1 или 2;
К- и К8, независимо, выбирают из Н, незамещённого С1-С4 алкила, замещённого С1-С4 алкила, незамещённого С1-С4 гетероалкила, замещённого С1-С4 гетероалкила, незамещённого С3-С6 циклоалкила, замещённого С3-С6 циклоалкила, незамещённого С2-С6 гетероциклоалкила и замещённого С2-С6 гетероциклоалкила; или
К- и К8, вместе, образуют связь; и
К6 обозначает Н, замещённый или незамещённый С1-С4алкил, замещённый или незамещённый С1-С4 гетероалкил, С1-С6 алкоксиалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С6 алкоксиалкиламиноалкил, замещённый или незамещённый С3-С6 циклоалкил, замещённый или незамещённый арил, замещённый или незамещённый С2-С8 гетероциклоалкил, замещённый или незамещённый гетероарил, С1-С4 алкил(арил), С1-С4 алкил(гетероарил), С1-С4 алкил(С3-С8циклоалкил) или С1-С4 алкил (С2-С8 гетероциклоалкил).
В другом варианте изобретения тестируемый ингибитор протеинтирозинкиназы обратимо и неселективно связывается со множеством протеинтирозинкиназ.
В другом аспекте таких стратегий введения определённых доз представлены методы лечения Вклеточного пролиферативного расстройства или тучноклеточного пролиферативного расстройства, включающие введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции любого из вышеуказанных ингибиторов АСК. Например, как представлено в примерах, краткой экспозиции с соединением 1 ίη νίΐΐΌ достаточно для ингибирования активации В-клеток в нормальных человеческих В-клетках. Этот протокол воспроизводит прогнозируемую экспозицию клеток с соединением 1 ίη νίνΌ и показывает, что ингибирование В-клеток является продолжительным, несмотря на вымывание соединения 1.
В другом аспекте таких стратегий введения определённых доз представлены методы лечения ревматоидного артрита или состояния, включающие введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции любого из вышеуказанных ингибиторов АСК. В другом аспекте таких стратегий введения определённых доз представлены методы лечения заболевания, характеризующегося гиперактивными В клетками, включающие введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции любого из вышеуказанных ингибиторов АСК. В другом аспекте таких стратегий введения определённых доз представлены методы лечения заболевания, характеризующегося гиперактивными тучными клетками, включающие введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции любого из вышеуказанных ингибиторов АСК. В другом аспекте таких стратегий введения определённых доз представлены методы лечения заболевания, характеризующегося гиперактивными В-клетками и гиперактивными тучными клетками, включающие введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции любого из вышеуказанных ингибиторов АСК. В любом из вышеуказанных методов лечения с применением таких стратегий введения определённых доз фармацевтическую композицию вводят раз в день или реже одного раза в день.
Наборы/Промышленные изделия
В данном описании также представлены наборы и промышленные изделия для терапевтического применения по данному описанию. Такие наборы могут включать носитель, упаковку или контейнер, который разделён, чтобы получить один или более контейнеров, таких как виалы, пробирки и т.п., причём каждый из контейнеров включая контейнер из отдельных элементов для применения в методе по данному описанию. Подходящие контейнеры включают, например, флаконы, виалы, шприцы и пробирки. Контейнеры могут быть изготовлены из различных материалов, таких как стекло или пластик.
Промышленные изделия по данному описанию содержат упаковочные материалы. Упаковочные материалы для применения при упаковке фармацевтических продуктах включают, например, патенты США №. 5323907, 5052558 и 5033252. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, но без ограничения, блистерную упаковку, флаконы, пробирки, ингаляторы, насосы, пакеты (мешки), виалы, контейнеры, шприцы и любой упаковочный материал, пригодный для выбранной рецептуры
- 76 017865 (препарата) и предполагаемого способа введения и лечения. Широкий ряд рецептур (препаратов) соединений и композиций по данному описанию рассматривается как ряд лекарственных средств для любого заболевания, расстройства или состояния, при котором помогает ингибирование В1к, или симптомы или причину которого опосредует В1к, или В1к способствует появлению его симптомов или причины.
Например, контейнер(ы) может (могут) включать одно или более соединений по данному описанию, необязательно в композиции или в комбинации с другим агентом, раскрываемым в данном описании. Контейнер(ы), необязательно, имеют стерильное входное отверстие (например, который может представлять собой мешок (пакет) для внутривенного раствора, или виала с пробкой, которую протыкает гиподермическая игла для инъекций). Такие наборы, необязательно содержащие соединение с идентифицирующим описанием, или этикетку, или инструкции, относящиеся к его применению в методах по данному описанию.
Набор обычно включает один или более дополнительных контейнеров, каждый с одним или более различных материалов (таких как реагенты, обычно в концентрированном виде, и/или устройства (приборы)), с точки зрения изготовителя или потребителя необходимых для применения соединения по данному описанию. Неограничивающие примеры таких материалов включают, но без ограничения, буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы; носитель, упаковку, контейнер, виалу и/или пробирку, этикетки с перечнем содержимого и/или инструкциями по применению, и вкладыши в упаковку с инструкциями по применении. Обычно также включается набор инструкций.
Этикетка может находиться на контейнере или может прилагаться к контейнеру. Этикетка (наклейка) может быть на контейнере, когда буквенные, числовые или другие характеристики, составляющие этикетку, прикрепляются к самому контейнеру, формуются с самим контейнером или гравируются на самом контейнере; этикетка может сопровождать контейнер, если он находится в таре или в держателе (переносной сумке), которые также содержат контейнер, например, как вкладыш в упаковку. Этикетку можно использовать для того, чтобы указать, что содержимое предназначено для конкретного терапевтического применения. На этикетке может быть также даны указания по применению содержимого, такие как методы по данному описанию.
В некоторых вариантах изобретения фармацевтические композиции могут находиться в упаковке или в распределительном (дозирующем) устройстве, которое может содержать одну или более стандартных (разовых) доз лекарства, включающего соединение по данному описанию. Например, упаковка может представлять собой металлическую или пластиковую фольгу, такую как блистерная упаковка. К упаковке или к дозирующему (распределительному) устройству может прилагаться уведомление, относящееся к контейнеру, в форме, предписанной государственным органом, контролирующим производство, применение или продажу фармацевтических препаратов, в этом уведомлении (извещении, нотис) подтверждается одобрение государственным органом применения формы лекарства для человека или в ветеринарии. Например, такое уведомление (извещение) может представлять собой инструкцию, одобренную Управлением по Контролю за Качеством Пищевых и Лекарственных Продуктов США (ЕЭА) для рецептуры лекарств, или одобренный вкладыш для продукта. Композиции, содержащие соединение по данному описанию, приготовленные в совместимом фармацевтическом носителе, можно также приготовить, поместить в соответствующий контейнер и маркировать для лечения указанного состояния.
Примеры
Нижеприведённые конкретные и не ограничивающие примеры представлены только для иллюстрации абсолютно не ограничивают никоим образом настоящее раскрытие.
Синтез соединений
Пример 1. Получение 4-амино-3-(4-феноксифенил)-Ш-пиразоло[3,4-б] пиримидина (интермедиат 2).
4-Амино-3-(4-феноксифенил)-Ш-пиразоло[3,4-б]пиримидин (интермедиат 2) получают как раскрывается в Международной опубликованной патентной заявке № АО 01/019829. Коротко говоря, 4феноксибензойную кислоту (48 г) добавляют к тионилхлориду (100 мл) и нагревают при слабом кипении в течение 1 ч. Тионилхлорид отгоняют, оставшееся масло растворяют в толуоле и летучие отгоняют при 80°С/20 мбар (2 кПа). Полученный хлоангидрид кислоты растворяют в смеси толуола (200 мл) и тетрагидрофурана (35 мл). Прибавляют малононитрил (14.8 г) и раствор перемешивают при -10°С, добавляя раствор диизопропилэтиламина (57.9 г) в толуоле (150 мл), при этом поддерживают температуру ниже 0°С. Выдерживают 1 ч при 0°С, затем смесь перемешивают в течение ночи при 20°С. Гидрохлорид амина отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают 1.25 М серной кислотой, затем рассолом и сушат сульфатом натрия. После упаривания растворителей получают полутвёрдый остаток, который обрабатывают небольшим количеством этилацетата, получают 4.1 г
1,1-дициано-2-гидрокси-2-(4-феноксифенил)этена в виде твёрдого вещества белого цвета (т.пл. 160162°С). После упаривания фильтрата получают 56.58 г (96%) 1,1-дициано-2-гидрокси-2-(4-феноксифенил)этена в виде твёрдого вещества бурого цвета, достаточно чистого для дальнейшего применения.
1,1-Дициано-2-гидрокси-2-(4-феноксифенил)этен (56.5 г) в смеси ацетонитрила (780 мл) и метанола (85 мл) перемешивают под азотом при 0°С, добавляя диизопропилэтиламин (52.5 мл), а затем 2М раствор триметилсилилдиазометан (150 мл) в ТЫЕ (ТГФ). Реакционную смесь перемешивают 2 дня при 20°С, а
- 77 017865 затем прибавляют 2 г силикагеля (диоксида кремния) (для хроматографии). Бурый раствор упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и хорошо промывают водой, затем рассолом и упаривают. Остаток экстрагируют диэтиловым эфиром (3x250 мл), декантируя с нерастворимого масла. Упариванием эфирных экстрактов получают 22.5 г 1,1-дициано-2-метокси-2-(4-феноксифенил)этена в виде твёрдого вещества бледно-оранжевого цвета. Нерастворимое масло очищают флеш-хроматографией, получают 15.0 г масла красно-оранжевого цвета.
1,1-Дициано-2-метокси-2-(4-феноксифенил)этен (22.5 г) и 1,1-дициано-2-метокси-2-(4-феноксифенил)этен масло (15 г) обрабатывают раствором гидразингидрата (18 мл) в этаноле (25 мл) и нагревают на водяной бане 1 ч. Прибавляют этанол (15 мл), а затем воду (10 мл). Выпавший осадок собирают и промывают смесью этанол:вода (4:1), а затем сушат на воздухе, получают 3-амино-4-циано-5-(4феноксифенил)пиразол в виде твёрдого вещества бледно-оранжевого цвета.
3-Амино-4-циано-5-(4-феноксифенил)пиразол (29.5 г) суспендируют в формамиде (300 мл) и нагревают под азотов при 180°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 30°С и прибавляют воду (300 мл). Твёрдый осадок собирают, промывают водой, затем метанолом и сушат на воздухе, получают 4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин.
Пример 2. Синтез 1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение 13).
Схема 1
Синтез соединения 13; а) трифенилфосфин (ТРР), диизопропилдиазокарбоксилат (Ό[ΛΟ), тетрагидрофуран (ТНР); Ь) ТРА/СН2С12; затем акрилоилхлорид, диизопропилэтиламин ^РЕА), тетрагидрофуран (ТНР).
Соединения по данному описанию синтезируют в несколько стадий, представленных на схеме 1. Подробно условия реакций, показанных на схеме 1, описаны на примере синтеза 1-((К)-2-((4-амино-3-(4феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение 13).
0.5 г 4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидина и 0.65 г трифенилфосфина (ТРР) перемешивают с 15 мл тетрагидрофурана (ТНР). К смеси прибавляют (К)-трет-бутил 2(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (0.5 г; 1.5 эквивалента), а затем прибавляют диизопропилдиазокарбоксилат (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Реакционную смесь упаривают и очищают флеш-хроматографией (ацетон/СН2С12 = 1/1), получают интермедиат 3 (1.49 г).
К интермедиату 3 (1.49 г) прибавляют 4 мл ТРА и 5 мл СН2С12 и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем упаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате (100 мл), а затем промывают разб. водн. раствором NаНС0з (100 мл). Слой этилацетата сушат (Мд§04), фильтруют и упаривают до ~20 мл, а затем прибавляют 4.0 М НС1/диоксан (1 мл), образуется жёлтый осадок. Твёрдый осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом (20 мл). Суспендируют в этилацетате (100 мл) и снова промывают ад. №1НС03 (100 мл). Слой этилацетата сушат (Мд§04), фильтруют и упаривают, получают 0.43 г твёрдого вещества светло-жёлтого цвета. Твёрдое вещество (0.14 г, 0.36 ммоля) перемешивают в ТНР (3 мл) и прибавляют ТЕА (0.15 мл, 1.1 ммоля), а затем реакционную смесь охлаждают в ледяной бане в течение 30 мин, затем прибавляют акрилхлорид (30 мкл, 0.36 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 2 ч. К реакционной смеси прибавляют этилацетат (75 мл) и промывают разб. водн. №1НС03 (100 мл). Органический слой сушат (Мд§04), фильтруют и упаривают. Флеш-хроматография (с помощью СН2С12/Ме0Н = 20/1) дают 90 мг соединения 4 в качестве твёрдого вещества белого цвета. ЕМ (вычислено) = 440.2; М8 (М+1): 441.2;.
Пример 3. Синтез 1-((8)-2-((4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение 14).
- 78 017865
Синтез соединения 14 проводят по методике, аналогичной методике, описанной в примере 2. ЕМ (вычислено): 440.2; М8 (Μ+1Η): 441.2.
Пример 4. Синтез N-((1^,4^)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Η-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил) циклогексил)акриламида.
Синтез этого соединения проводят по методике, аналогичной методике, описанной в примере 2. ЕМ (вычислено): 454.21; М8 (М+1): 455.2.
Пример 5. Синтез Ν (2-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-Ш-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1- ил)этил)-Ыметакриламида (соединение 19).
Синтез этого соединения проводят по методике, аналогичной методике, описанной в примере 2. ЕМ (вычислено): 414.18; М8 (М+Ш): 415.2.
Пример б. Синтез N-(2-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Η-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)этил) акриламида (соединение 23).
Синтез этого соединения проводят по методике, аналогичной методике, описанной в примере 2. ЕМ (вычислено): 400.1б; М8 (М+Ш): 401.2.
Пример 7. Синтез 1-((К)-3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-Ш-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1- она (соединение 17).
Синтез этого соединения проводят по методике, аналогичной методике, описанной в примере 2. ЕМ (вычислено): 452.2; М8 (М+Ш): 453.2.
Пример 8. Синтез 1-((К)-2-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-Ш-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)метил) пирролидин-1-ил)бут- 2-ин-1-она (соединение 15).
о
Синтез этого соединения проводят по методике, аналогичной методике, описанной в примере 2. ЕМ (вычислено): 452.2; М8 (М+Ш): 453.2.
Пример 9. Синтез (Е)-1-((К)-2-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-Ш-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)метил)пирролидин-1-ил-4-(диметиламино)бут-2-ин-1-она (соединение 11).
- 79 017865
о
Синтез этого соединения проводят по методике, аналогичной методике, описанной в примере 2. ЕМ (вычислено): 497.25; М8 (М+1Н): 498.2.
Терапевтическое применение ингибиторов
Пример 1. Ингибирование роста опухолевых клеток лимфомы.
Соединение 1 ингибирует рост опухолевых клеток лимфомы. Ряд линий клеток лимфомы инкубируют в интервале концентраций соединения 1 для определения С!50, концентрации, которая вызывает снижение клеточной пролиферации на 50% (фиг. 1 А). Соединение 1 ингибирует рост опухоли на моделях ксенотрансплантатов ЭОНН2 и ОЬСЬ2 (фиг. 1В и 1С).
Для 1п У11го анализов клеточной пролиферации клетки засевают в 96-луночные планшеты в стандартной питательной среде (в большинстве случаев ЯРМI + 10% фетальной телячьей сыворотки) и соединение 1 добавляют в виде серии из 9 разведений (по 9 точкам) от 10 мкМ до 0.04 мкМ в ДМСО с конечной концентрацией 0.1% во всех лунках. Через 72 ч число клеток определяют с помощью А1атаг В1ие в соответствии с протоколом производителя. Параллельно ставят серию разведений необработанных клеток, чтобы проверить, что А1атаг В1ие надёжно показывает число клеток и что условия для роста не являются лимитирующими. С!50, концентрацию, которая приводит к снижению числа клеток на 50%, рассчитывают, используя программу Са1си8уп для построения кривой зависимости доза-эффект. Значения СЕ50 подтверждают в двух или более независимых экспериментах для каждой линии клеток. Для ш У1уо изучения ксенотрансплантатов лимфомы клетки 5Е6 ЭОНН2 или ОЬСЬ2 в 50% матригеле имплантируют подкожно 8СГО мышам и перорально вводят дозы соединения 1, начиная с момента, когда размер опухоли достигнет 100 мм2.
Пример 2. Ингибирование артрита у мыши, индуцированного коллагеном.
Соединение 1 ингибирует вызванный коллагеном артрит у мышей. Самцам мышей ЭВА/ЫаНкб инъецируют интрадермально 150 мкл типа II коллагена с концентрацией 2 мг/мл в полном адъюванте Фрейнда, дополненного М. 1иЬегси1ок15, 4 мг/мл и повторно вводят такую же инъекцию через 21 день. После того как воспаление лапы установлено, животных рандомизируют и, начиная с дня 1, раз в день перорально вводят дозу соединения 1 или носитель. Воспаление лапы оценивают по шкале 0-5 и берут среднее значение для всех лап всех животных в каждой изучаемой группе. Дозы 12.5 мг/кг и 50 мг/кг соединения 1 вызывают регрессию воспаления вплоть до конца исследования (11 день), тогда как доза 3.125 мг/кг значительно уменьшает усиление воспаления лапы (фиг. 2). В качестве позитивного контроля используют дексаметазон.
В другом исследовании дозу 12.5 мг/кг соединения 1 вводят таким мышам: (а) каждый день в течение 11 дней; (б) в 1й, 2й и 3й дни за период 11 дней; или (в) на 9й, 10й и 11й дни за период 11 дней. Интермиттирующая лекарственная схема уменьшает усиление воспаления лапы. Помимо этого таким мышам вводят соединение 9 в дозах 12.5 мг/кг или 50 мг/кг каждый день в течение 11 дней. Соединение 9 уменьшает усиление воспаления лапы.
Пример 3. Ингибирование волчанки у мышиной модели.
Соединение 1 ингибирует прогрессирование болезни у МЯЬ/1рг мышиной модели волчанки. Соединение 1 в дозах 3.125 мг/кг, 12.5 мг/кг и 50 мг/кг значительно снижают протеинурию, что указывает на замедление (приостановление) прогрессирования аутоиммунной почечной недостаточности у этой линии мышей (фиг. 3). Мышам МЯЬ/1рг (бах линия 000485) перорально вводят дозы один раз в день с 12-недельного возраста до 20-недельного и ежедневно измеряют уровни белка в моче с помощью тест-полоски С1тЦес11 МиШкбск.
Пример 4. Ингибирование дегрануляции тучных клеток.
Соединение 1 ингибирует дегрануляцию тучных клеток на мышиной модели пассивной кожной анафилаксии. Увеличивающиеся дозы соединения 1 значительно снижают количество высвобождающегося Еуапк В1ие (голубого красителя), что указывает на пониженную активацию тучных клеток и пермеабилизацию сосудов. (фиг. 4).
Мышей сенсибилизируют с помощью интрадермальной инъекции в спину моноклонального антитела против ООТЧдЕ. Через 23 ч они получают разовую пероральную дозу соединения 1 или носителя. Через один час животным внутривенно инъецируют О№-В8А и краситель Еуаик В1ие. Дегрануляция тучных клеток вызывает проницаемость сосудов и проникновение красителя в кожу спины. Площадь проникновения (распространения) измеряют спустя 1 ч.
Пример 5. Фармацевтические композиции.
Композиции, описанные ниже, представлены соединением формулы (А1-А6) с целью иллюстрации;
- 80 017865 любое соединение любой из формул (А1-А6), (В1-В6), (С1-С6) или (Ό1-Ό6), по желанию, используются в таких фармацевтических композициях.
Пример 5а. Композиции для парентерального введения.
Для приготовления фармацевтической композиции для парентеральной доставки, применимой для введения с помощью инъекции, 100 мг растворимой в воде соли соединения формулы (А1-А6) растворяют в ДМСО, а затем смешивают с 10 мл 0.9% стерильного физиологического раствора. Смесь помещают в стандартную лекарственную форму для введения с помощью инъекции.
Пример 5Ь. Пероральная композиция (композиция для перорального введения).
Для приготовления фармацевтической композиции для пероральной доставки 100 мг соединения формулы (А1-А6) смешивают с 750 мг крахмала. Смесь помещают в пероральную стандартную лекарственную форму, такую как твёрдая желатиновая капсула, подходящую для перорального введения.
Пример 5с. Сублингвальная (твердая, лепёшка, таблетка) композиция.
Для приготовления фармацевтической композиции для трансбуккальной доставки, такой как твёрдая лепёшка, таблетка, смешивают 100 мг соединения формулы (А1-А6) с 420 мг порошкового сахара, смешанного с 1.6 мл маловязкого кукурузного сиропа, 2.4 мл дистиллированной воды и 0.42 мл мятного экстракта. Смесь осторожно перемешивают и выливают в форму для формования лепёшки (таблетки), пригодной для трансбуккального введения.
Пример 5б. Композиция для ингаляции.
Для приготовления фармацевтической композиции для доставки с помощью ингаляции 20 мг соединения формулы (А1-А6) смешивают с 50 мг безводной лимонной кислоты и 100 мл 0.9% раствора хлорида натрия. Смесь помещают в устройство доставки ингаляционных препаратов, такое как небулайзер, подходящее для введения ингаляцией.
Пример 5е. Композиция ректальных гелей.
Для приготовления фармацевтической композиции для ректальной доставки 100 мг соединения формулы (А1-А6) смешивают с 2.5 г метилцеллюлозы (1500 мПа/с), 100 мг метилпарабена, 5 г глицерина и 100 мл очищенной воды. Затем полученный гель помещают в стандартные ректальные формы доставки, такие как шприцы, пригодные для ректального введения.
Пример 5£. Композиция геля для топического (местного) применения.
Для приготовления фармацевтической композиции для местного применения 100 мг соединения формулы (А1-А6) смешивают с 1.75 г гидроксипропилцеллюлозы, 10 мл пропиленгликоля, 10 мл изопропилмиристата и 100 мл очищенного спирта И8Р. Затем полученный гель помещают в контейнеры, такие как тубы, пригодные для топического (местного) применения.
Пример 5д. Композиция офтальмологического раствора.
Для приготовления фармацевтической композиции офтальмологического раствора 100 мг соединения формулы (А1-А6) смешивают с 0.9 г №1С1 в 100 мл очищенной воды и фильтруют через фильтр 0.2 мкм. Затем полученный изотонический раствор помещают в устройства для доставки офтальмологических препаратов, такое как контейнер для глазных капель, пригодные для офтальмологического применения.
Пример 6. Уровни передачи тонического ВСК сигнала позволяют предсказывать реакцию на соединение 1.
Для идентификации биомаркеров, которые коррелируют с реакцией на соединение 1, изучают события фосфорилирования на пути ВСК сигнальной трансдукции. Используют панель фосфоспецифических антител, которые узнают активацию сайтов фосфорилирования на 8ук, В1к, Вк-ΝΚ, РЬС-д1, РЬСд2, ЕКК и АКТ, и проверяют действие Соединения 4 как на базальное фосфорилирование, так и на фосфорилирование после стимуляции ВСК, управляемой перекрёстным связыванием с антителом против ЩМ или ЩС. Мы изучаем паттерны фосфорилирования как на линии клеток, чувствительных к соединению 1 (ΌΘΗΗ2), так и на линии клеток, резистентных к соединению 1 (Катоз).
Соединение 1 ингибирует большинство событий фосфорилирования, индуцированных ВСК- раздражителем с равной активностью в обеих линиях клеток. Однако, когда мы изучали базальные уровни фосфорилирования, мы обнаружили повышенное базальное фосфорилирование в ΌΘΗΗ2 по сравнению с Катоз, причём фосфо-ЕКК, в частности, показывает более высокие уровни передачи базального или тонического сигнала в ΌΘΗΗ2. Кроме того, соединение 4 заметно снижает уровни рЕКК в нестимулированных ΌΘΗΗ2 клетках (ГС50<10 нМ), но не в клетках Катоз.
Панель девяти экспрессирующих В1к линий клеток В-клеточной лимфомы подвергают скринингу на базальные уровни рЕКК. Семь линий экспрессируют значительно более высокие уровни базальной рЕКК, а из них 5 чувствительны к соединению 1 (&!50<1.3 мкМ), тогда как две линии клеток с низкими уровнями рЕКК устойчивы к соединению 1. Эти результаты показывают, что передача тонического ВСК сигнала способствует выживанию субпопуляции клеток лимфомных линий и что ингибирование передачи этого сигнала соединением 4 коррелирует с индукцией апоптоза.
Два дополнительных эксперимента демонстрируют, что чувствительность к соединению 1 коррелирует с высокими уровнями рЕКК. Первое, 1 мкМ соединения 4 снижает экспрессию известной ЕКК транскрипционной мишени Едг-1 не позже, чем через 1 ч, а максимальная супрессия (негативная регуля
- 81 017865 ция) (10-кратная) достигается через 4 ч. Второе, в линии лимфомных клеток ^8и-ОЬСЬ2 перекрёстное связывание ВСЯ антителом против ЦС (30 мкг/мл) превышает ингибирование рЕЯК соединением 4, это показывает, что ВСЯ-сигнал активирует путём, параллельным рЕЯК, который не требует Вίк. Также ВСЯ-сигнал спасает ^8И- ПЬСЬ2 от индуцируемой соединением 1 цитотоксичности, дополнительно подтверждая, что ингибирование рЕЯК коррелирует с индукцией соединением 1 апоптоза. Вместе эти результаты показывают, что высокие уровни рЕЯК или ЕЯК транскрипционных мишеней, таких как Едг1, служат в качестве полезных маркеров для лимфом, в которых передача тонического ВСЯ-сигнала способствует выживанию клеток, и что эти лимфомы особенно чувствительны к ингибиторам ВСЯ метаболического пути, таким как соединение 1.
Платформа поиска киназ и импульсное дозирование
Пример 1. Дизайн ингибитора.
Так как АТФ-связывающие сайты >500 киназ в геноме человека являются высококонсервативными, это доказывает, что трудно сконструировать селективность к отдельным киназам, используя обычные ингибиторы с обратимым связыванием. Для нашего высокоселективного ингибитора ВТК Соединения 1 мы создали электрофильный центр, способный необратимо инактивировать целевой фермент, ВТК. При таком подходе используют дизайн на основе структуры для того, чтобы достичь высокой степени активности и селективности за счёт (1) помещения (соединения, подгонки) каркаса ядра в активный сайт АТФсвязывающего кармана киназ, и (2) образования ковалентной связи с цистеином - 481, локализованном в ВТК. Уникальное химическое взаимодействие, необходимое для образования связи, включает электрофильный фрагмент, действующий как акцептор Михаэля, который связывается с нуклеофилом (таким как Сук-481), локализованный точно в активном сайте.
Пример 2. Метод скрининга ингибиторов.
Например, создают панель из 50-100 Сук-нацеленных (направленных) ингибиторов киназ. Ориентация молекулы и позиционирование электрофильной группы в этих ингибиторах по отношению к цистеиновому остатку влияет на активность и селективность данного ингибитора. Затем определяют кинетический профиль каждого ингибитора, изучая кинетику ингибирования киназ (К1) для каждой из десяти Суксодержащих киназ, изучают влияние на пролиферацию опухолевых клеток (СЦо), влияние на релевантные отклонения (ЬЕЯС, СΥРк), лекарственные характеристики (растворимости, сШдР) и способность блокировать мечение пробой (зондом) активного сайта. Эту панель разнообразных ингибиторов можно затем использовать в клеточных анализах (например, ингибирование роста опухолей) для скрининга представляющего интерес фенотипа. С помощью фенотипа идентификацию дополнительных ингибированных киназ определяют, используя зонд (пробу) активного сайта и масс-спектрометрию.
Пример 3. Ингибирование панели киназ соединением 1 и соединением 9.
В другом примере линкерный фрагмент и фрагмент акцептора Михаэля соединения 1 модифицируют, получая соединение 9 с другим паттерном селективности. В табл. 1 показана степень ингибирования панели киназ на примерах двух соединений. ΚΤ0 определяют, используя ίη νίίτο анализ горячих точек киназ φοί^οΐ) (очищенные ферменты, 33Р-АТФ, подходящий субстрат и 1мкМ АТФ). По сравнению с соединением 1 соединение 9 проявляет сходную активность по отношению к Вίк, но значительно более низкую активность по отношению к .ТАК-4, ПК и ЕСЕЯ и значительно более высокую активность к кгк-семейству киназ 1ск, с-кгк, ЕСЯ, Гущ Нск и Ьуп и Υеκ. Таким образом, небольшие (малозаметные) модификации в линкерной частице и в акцепторе Михаэля очень важны для создания селективных АСК ингибиторов.
Таблица 1
Киназа Соединение 11С50(нМ) Соединение 9 1С50(нМ)
ВТК 0.5 1.0
ΙΤΚ 11.7 909.9
Втх/ЕТ К 0.8 1.1
ТЕС 77.8 108.0
ЕРОК 0.5 20.6
НЕК2 9.4 1536.0
НЕЮ 0.1 3.2
ЬСК 2.0 1.0
ВЬК 0.5 0.2
- 82 017865
Пример 4. Модификация линкерного фрагмента и фрагмента акцептора Михаэля и ш νίΙΐΌ ингибирующая активность.
В данном примере выбирают соединения с учётом ш νίΙΐΌ характеристик, чтобы оптимизировать активность ингибирования конкретных киназ и степень ковалентного связывания с неспецифичными цистеинами, такими как в глутатионе. Например, в табл. 2 соединение 9 и соединение 12, оба, ингибируют В1к с активностью, аналогичной активности соединения 1, но они оба являются значительно менее активными ингибиторами ЕОРК, [ТК и .ТАК-3. Другой пример, соединение 11 ингибирует В1к аналогично соединению 1, но не так легко связывается с глутатионом.
Расчётную величину (например, (1/ВТк IС50)/сκорость конъюгации с глутатионом), показанную в табл. 2) используют для сравнения соединений по их соотношению между активностью ингибирования их мишени и их специфического связывания с другими 8Н группами, такими как в глутатионе. Как показано в табл. 2, эта расчётная величина равна 4.7 для соединения 1 и 239.6 для соединения 11. Расчётные соотношения, такие как эти, используют для количественного сравнения различных соединений и отбора соединений для дальнейшего изучения.
Пример 4а. Ингибирование ферментов.
Для анализов ингибирования ферментов соединения тестируют в интервале десяти концентраций от 10 мкМ до 0.0005 мкМ, используя очищенные ферменты и анализ НоТзроТ (горячих точек, активных сайтов) киназ. Условия реакции следующие: 1 мкМ АТФ, инкубация с ингибитором один час, и киназную активность определяют, используя 33Р-АТФ фосфорилирование соответствующим образом отобранного пептидного субстрата. Кривые зависимости доза- эффект строят, используя программу (Огарй Раб) РгКш и ГС50, определяя концентрацию, при которой ингибирование фермента составляет 50% максимального ингибирования. См. табл. 2.
Пример 4Ь. Анализы связывания глутатиона.
В анализах связывания глутатиона 5 мМ глутатиона, 10 мкМ ингибитора В1к в ДМСО (ЭМ8О) (10 мл) и 6 эквивалентов Ν'Ν'- диизопропилэтиламина смешивают в 1 мл калий-фосфатного буфера. Смесь инкубируют в течение 0,15, 60 мин при комнатной температуре и реакцию прекращают, добавляя 10 эквивалентов муравьиной кислоты. 50 мкл каждой реакционной смеси вводят в колонку для ВЭЖХ (Подвижная фаза А: 0.2% раствор муравьиной кислоты в воде, подвижная фаза В: 0.2% раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле, ВЭЖХ колонка: метасил основной (МеТаШ Ваис) 3 мк, 150x4.6 мм, 10%В, градиент: 10-90%В, детекция: υν/νίδ (УФ/Видимая область) 260 нМ). Скорость реакции выражают в нмолях конверсии О8Н конъюгата в минуту по нормализованному отношению площади под кривой на ВЭЖХ хроматограммах как для О8Н конъюгата, так и для исходного.
Пример 4с. Анализ клеточной пролиферации.
Получают аналоги, которые являются ингибиторами В1к и которые цитотоксичны к линии клеток лимфомы ЭОНН2. См. табл. 2. Для анализа пролиферации клеток ЭОНН2 клетки засевают в 96луночные планшеты в стандартных питательных средах (ΚРМI + 10% фетальной телячьей сыворотки) и соединения добавляют в виде серии из 9 разведений (по 9 точкам) от 10 мкМ до 0.04 мкМ в ДМСО с конечной концентрацией 0.1% во всех лунках. Через 72 ч число клеток определяют с помощью А1атаг В1ие в соответствии с протоколом производителя. Параллельно ставят серию разведений необработанных клеток, чтобы проверить, что А1атаг В1ие надёжно показывает число клеток и что условия для роста не являются лимитирующими. концентрацию, которая приводит к снижению числа клеток на 50%, рассчитывают, используя программу Са1си8уп для построения кривой зависимости доза-эффект.
- 83 017865
Таблица 2
Структура соединенна ВТК 1С<о (нМ) 1ТК 1С*, (нМ) ЕСРВ 1С50 (нМ) ьск ГС*) (нМ) ΙΑΚ3 Юзд (нМ) Скорость конъюгации глутатиона (нмоль/мнн) (1/ВТК1СИ) /Глутатион Скорость БОНН 2 ССм (мкМ)
1 'сА 0.5 11.7 0.5 2.0 10.4 0.398 4.7 0.1
2 1.1 48.8 0.32
3 21 74.5
4 222 487,6
3 'Χ0Ό 3.6 326.0 0.004 44.5
« 'ту 3.1 60.9 0.39 0,8
7 6.3 6.123 268.7 2.6 >10,000 0.01 13.9 0,317
« 1Л 83.4
9 'СМС и 1.0 909.9 20.6 1.0 8278.0 0.011
10 'Ό/, 131 1954 44Л 0.88 >10,000 <0.03
11 00 0.92 6891 18.85 2.43 >10,000 0.004525 239.6 >10
12 30 1.33 14290 698.3 5.97 >10,000 0,004361 172.2 >10
13 0 0,6? 3013 18.75 1.56 12980 0.24
14 0 0.39 592.3 2,298 9.24 1456 0.37
13 4.16 21100 289.4 5.90 >юдао 0.59
13 0 3.14 >10,000 2807 182 >10,000 0.21
17 '0 2.00 2333 435.3 2.07 >10,000 0.0243 20.6 ол
13 1.38 2536 22.53 0.76 >10,000 <0.03
- 84 017865
19 1.58 534.6 2822 6.62 5997 0.69
20 4.07 7993 303.60 98.59 >10,000 0.3»
21 4.15 >10,000 6238.00 1346 >10,000 133
21 1.57 3691 156.30 22.12 >10,000 0.014 45.4 <0.04
и 0.32 830 70.49 208.00 3306.00 0.11
24 0.89 476 383.70 235,40 9077.00 0,44
25 з.« >10,000 272.90 25.81 >10,000 0.05
Пример 5. Селективность ингибиторов киназ, прогнозируемая подбором доз.
Соединение 1 и соединение 12 имеют короткий период полужизни (периода полувыведения). Напротив, соединение 7 и соединение 8 имеют значительно более продолжительный период полужизни (фиг. 5). Прогнозируется (предполагается), что соединения, подобные 1 и 12, проявляют повышенную селективность к киназам ίη νίνο, так как ингибирование будет продолжительным только для тех киназ, которые ингибируются необратимо.
Самцам крыс с катетерами в яремной вене вводят однократную (разовую) дозу всех тестируемых соединений, по 8 мг/кг каждому, в комбинации с пероральным введением через зонд. Объёмы доз корректируют в зависимости от массы тела, данные собирают непосредственно перед введением дозы. Пробы крови берут через 0.0833 (5 мин), 0.333 (20 мин), 1, 3, 6, 9 и 24 ч после введения доз у крыс с пероральным введением доз. Образцы собирают в пробирки Микротейнер (М1сго1ашег) для сепаратора плазмы с антикоагулянтом (литий-гепарин). Образцы плазмы получают центрифугированием (5 мин при 5000/д) и по меньшей мере 100 мкл переносят в пробирки для хранения и хранят в замороженном виде при -80°С. Образцы плазмы оттаивают и аликвоты по 75 мкл переносят в центрифужные пробирки, в которые добавлены аликвоты по 10 мкл раствора внутреннего стандарта (1 мкг/мл). Образцы не разводят холостой пробой плазмы перед дальнейшей обработкой. Растворимые белки осаждают, добавляя 200 мкл ацетонитрила, а затем центрифугированием (20 мин при 16000/д). Образцы упаривают досуха и восстанавливают (реконституция) в 200 мкл воды, содержащей 0.2% муравьиной кислоты и 10% метанола. Все образцы загружают на автосамплер, поддерживаемый при 6°С, и определяют концентрации тестируемых соединений с помощью ЙС-М8/М8.
Пример 6. Ингибирование В клеток.
Краткой экспозиции с соединением 1 достаточно для того, чтобы ингибировать В-клеточную активацию в нормальных человеческих В-клетках (фиг. 6). Данный протокол воспроизводит предсказанную экспозицию клеток с соединением 1 ίη νίνο и демонстрирует, что ингибирование В-клеток является продолжительным, несмотря на вымывание соединения 1.
В-клетки очищают от крови здоровых доноров негативной селекцией Кο8еίίе8еρ с обогащенным человеческими В-клетками коктейлем. Клетки засевают в питательную среду (10% КРМI + 10% фетальной телячьей вытяжки) и добавляют указанные концентрации соединения 1. Инкубируют в течение 1 ч при 37°С, клетки отмывают трижды, используя 8-кратное разведение в питательной среде для каждой отмывки. Затем клетки стимулируют с помощью 10 мкг/мл ЦМ Р(ай')2 в течение 18 ч при 37°С. Затем клетки окрашивают антителом против СИ69-РЕ и анализируют проточной цитометрией в стандартных условиях.
Пример 7. Оптимизация терапевтического индекса ингибиторов киназ.
При условии, что описанные выше ингибиторы киназ будут проявлять как обратимой, так и необратимой активностью, мы отбираем их ίη νίνο свойства всасывания, распределения, метаболизма и экскреции (АИМЕ), чтобы оптимизировать терапевтический индекс. Конкретно, предполагается, что быстро выводимые соединения вызывают только краткое ингибирование обратимо ингибированных мишеней, при этом сохраняется пролонгированное ингибирование необратимо ингибированных мишеней. В зависимости от степени, с которой пролонгированное ингибирование конкретных мишеней вызывает терапевтический эффект или токсичность, мы идентифицируем соединения с оптимальной комбинацией ίη νίίτο профилей селективности и ίη νίνο АИМЕ свойств.

Claims (12)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I), имеющее структуру где Ц обозначает О,
Аг обозначает фенил,
Υ обозначает С3-С8 циклоалкиленовую или С2-С8 гетероциклоалкиленовую группу,
Ζ обозначает С(=О), ΝΗ^^), Ν^^^),
Кб и К8 обозначают Н и
К7 обозначает фенил, С5-С8 гетероарил, С1-С4 алкил(фенил), С1-С4 алкил(С5-С8 гетероарил) или С1-С4 алкил(С2-С8 гетероциклоалкил).
2. Соединение формулы (I), имеющее структуру где Ц обозначает О,
Аг обозначает фенил,
Υ обозначает группу, выбранную из С1-С4 алкилена, С1-С4 гетероалкилена, фенилена, С5-С8 гетероарилена, С1-С4 алкиленфенилена, С1-С4 алкиленС5-С8 гетероарилена и С1-С4 алкиленС2-С8 гетероциклоалкилена,
Ζ обозначает С(=О), ΝΗ^^), NСΗ3С(=О),
Кб и К8 обозначают Н и
К7 обозначает фенилен, С5-С8 гетероарил, С1-С4 алкил(фенил), С1-С4 алкил(С5-С8 гетероарил) или С1-С4 алкил(С2-С8 гетероциклоалкил).
3. Соединение формулы (I), имеющее структуру где Ц обозначает О,
Аг обозначает фенил,
Υ обозначает С3-С8 циклоалкиленовую или С2-С8 гетероциклоалкиленовую группу, Ζ обозначает NСΗ3С(=О),
К7 и К8 обозначают Н и
Кб обозначает С1-С4 алкил(С2-С8 гетероциклоалкил).
4. Соединение формулы (I), имеющее структуру где С, обозначает О,
- 8б 017865
Аг обозначает фенил,
Υ обозначает С1-С4 алкиленС2-С8 гетероциклоалкилен,
Ζ обозначает С(=О), ΝΗΌ(=Ο) или КСЫ3С(=О) и или (a) К7 и К8 обозначают Н; и К обозначает Н, С1-С4 алкил, С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, С3-Сб циклоалкил, С1-С8 алкилС3Сб циклоалкил, фенил, С2-С8 гетероциклоалкил, С5-С8 гетероарил, С1-С4 алкил(фенил), С1-С4 алкил(С5-С8 гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил(С2-С8 гетероциклоалкил);
(b) Кб и К8 обозначают Н; и К7 обозначает Н, С1-С4 алкил, С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, С3-Сб циклоалкил, С1-С8 алкилС3Сб циклоалкил, фенил, С2-С8 гетероциклоалкил, С5-С8 гетероарил, С1-С4 алкил(фенил), С1-С4 алкил(С5-С8 гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил(С2-С8 гетероциклоалкил); или (c) К7 и К8, взятые вместе, образуют связь; и Кб обозначает Н, С1-С4 алкил, С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, С3-Сб циклоалкил, С1-С8 алкилС3-Сб циклоалкил, фенил, С2-С8 гетероциклоалкил, С5-С8 гетероарил, С1-С4 алкил(фенил), С1С4 алкил(С5-С8 гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил(С2-С8 гетероциклоалкил).
5. Соединение формулы (I), имеющее структуру где Ьа обозначает О,
Аг обозначает фенил,
Υ обозначает С1-С4 алкилен,
Ζ обозначает КСЫ3С(=О), и или (a) К7 и К8 обозначают Н; и Кб обозначает Н, С1-С4 алкил, С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, С3-Сб циклоалкил, С1-С8 алкилС3Сб циклоалкил, фенил, С2-С8 гетероциклоалкил, С5-С8 гетероарил, С1-С4 алкил(фенил), С1-С4 алкил(С5-С8 гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил(С2-С8 гетероциклоалкил);
(b) Кб и К8 обозначают Н; и К7 обозначает Н, С1-С4 алкил, С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, С3-Сб циклоалкил, С1-С8 алкилС3Сб циклоалкил, фенил, С2-С8 гетероциклоалкил, С5-С8 гетероарил, С1-С4 алкил(фенил), С1-С4 алкил(С5-С8 гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил(С2-С8 гетероциклоалкил); или (c) К7 и К8, взятые вместе, образуют связь; и Кб обозначает Н, С1-С4 алкил, С1-С4 гетероалкил, С1-С8 алкиламиноалкил, С1-С8 гидроксиалкиламиноалкил, С1-С8 алкоксиалкиламиноалкил, С3-Сб циклоалкил, С1-С8 алкилС3-Сб циклоалкил, фенил, С2-С8 гетероциклоалкил, С5-С8 гетероарил, С1-С4 алкил(фенил), С1С4 алкил(С5-С8 гетероарил), С1-С8 алкилэфир, С1-С8 алкиламид или С1-С4 алкил(С2-С8 гетероциклоалкил).
б.
Соединение, выбранное из
- 87 017865
7. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания, гетероиммунного заболевания, воспаления или комбинации этих заболеваний.
8. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита, волчанки или их комбинации.
9. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для лечения аллергии, гиперчувствительности I типа, аллергического конъюнктивита, аллергического ринита, атопического дерматита или комбинации этих заболеваний.
10. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для лечения В-клеточной лимфомы.
11. Применение соединения по любому из пп. 1 -6 для изготовления лекарственного средства для лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза или комбинации этих заболеваний.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
EA200901313A 2007-03-28 2008-03-27 Ингибиторы тирозинкиназы брутона EA017865B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/692,870 US7732454B2 (en) 2006-09-22 2007-03-28 Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US11/964,285 US7825118B2 (en) 2006-09-22 2007-12-26 Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US1712507P 2007-12-27 2007-12-27
PCT/US2008/058528 WO2008121742A2 (en) 2007-03-28 2008-03-27 Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200901313A1 EA200901313A1 (ru) 2010-04-30
EA017865B1 true EA017865B1 (ru) 2013-03-29

Family

ID=39808864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200901313A EA017865B1 (ru) 2007-03-28 2008-03-27 Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Country Status (14)

Country Link
EP (6) EP2954900A1 (ru)
JP (2) JP5347202B2 (ru)
KR (1) KR101425248B1 (ru)
CN (2) CN101674834B (ru)
AU (1) AU2008232762B2 (ru)
BR (1) BRPI0810086B1 (ru)
CA (4) CA2874756C (ru)
EA (1) EA017865B1 (ru)
ES (1) ES2562215T3 (ru)
IL (8) IL295053A (ru)
MX (2) MX2009010284A (ru)
NZ (1) NZ579911A (ru)
SG (2) SG10201508035TA (ru)
WO (1) WO2008121742A2 (ru)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2615999C2 (ru) * 2011-11-29 2017-04-12 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Гидрохлорид производного пуринона
RU2666349C2 (ru) * 2013-08-12 2018-09-07 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое конденсированное пиримидиновое соединение или его соль
RU2679122C2 (ru) * 2012-07-06 2019-02-06 ГБ005, Инк. Ингибиторы протеинкиназ
US10329300B2 (en) 2015-09-01 2019-06-25 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or salt thereof
RU2729636C2 (ru) * 2015-09-08 2020-08-11 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Конденсированное пиримидиновое соединение или его соль
US11820777B2 (en) 2015-07-02 2023-11-21 Acerta Pharma B.V. Crystal forms of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide

Families Citing this family (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8546404B2 (en) 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
EP1984331B1 (en) 2006-02-16 2010-10-20 Schering Corporation Pyrrolidine derivatives as erk inhibitors
EP2201840B1 (en) 2006-09-22 2011-11-02 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's Tyrosine Kinase
US20120101114A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2954900A1 (en) * 2007-03-28 2015-12-16 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
ES2556353T3 (es) 2008-02-21 2016-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Compuestos que son inhibidores de las ERK
EP2307025B1 (en) 2008-07-16 2017-09-20 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
EP2424368B1 (en) 2009-04-29 2014-12-31 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
US8846673B2 (en) 2009-08-11 2014-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as kinase inhibitors and use thereof
US7741330B1 (en) * 2009-10-12 2010-06-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
MY189483A (en) 2010-05-31 2022-02-16 Ono Pharmaceutical Co Purinone derivative
CA3113343A1 (en) * 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of follicular lymphoma
AU2015275321B2 (en) * 2010-06-03 2018-03-15 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk)
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP5974084B2 (ja) * 2011-05-17 2016-08-23 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド チロシンキナーゼ阻害剤
DK2718270T3 (da) * 2011-06-10 2022-08-01 Merck Patent Gmbh Sammensætninger og fremgangsmåder til fremstillingen af pyrimidin- og pyridinforbindelser med btk-hæmmende aktivitet
EP2726077A4 (en) * 2011-06-28 2014-12-10 Pharmacyclics Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING BONE RESORPTION
AU2012282229B2 (en) 2011-07-08 2015-05-07 Novartis Ag Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
AU2012283775A1 (en) * 2011-07-13 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
US9290504B2 (en) * 2011-07-19 2016-03-22 Merck Sharp & Dohme B.V. 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as Btk inhibitors
CA2841887A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-24 Merck Sharp & Dohme B.V. 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as btk - inhibitors
WO2013013188A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
TWI553004B (zh) * 2011-11-03 2016-10-11 建南德克公司 ８－氟基呔－１（２ｈ）－酮化合物
KR20130076046A (ko) * 2011-12-28 2013-07-08 한미약품 주식회사 타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 신규 이미다조피리딘 유도체
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
WO2013108809A1 (ja) * 2012-01-19 2013-07-25 大鵬薬品工業株式会社 ３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物及びその塩
US8501724B1 (en) * 2012-01-31 2013-08-06 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
TW201336847A (zh) * 2012-02-07 2013-09-16 Taiho Pharmaceutical Co Ltd 喹啉基吡咯并嘧啶化合物或其鹽
CA2861980C (en) * 2012-02-23 2016-11-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolylpyrrolopyrimidyl fused-ring compound or salt thereof
US20150011751A1 (en) * 2012-03-09 2015-01-08 Carna Biosciences, Inc. Novel triazine derivative
US9365566B2 (en) 2012-03-27 2016-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cinnoline derivatives
KR20190043648A (ko) * 2012-05-31 2019-04-26 파마사이언스 인크. 단백질 키나제 저해제
KR20190040370A (ko) 2012-06-04 2019-04-17 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 타이로신 키나아제 저해제의 결정 형태
EP3550031A1 (en) 2012-07-24 2019-10-09 Pharmacyclics, LLC Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
AU2013299557B2 (en) 2012-08-10 2017-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors
JP2015526520A (ja) * 2012-08-31 2015-09-10 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｉｔｋ阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体
NZ630925A (en) 2012-09-10 2016-10-28 Principia Biopharma Inc Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
MX2015006168A (es) 2012-11-15 2015-08-10 Pharmacyclics Inc Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de quinasas.
CN103848810A (zh) * 2012-11-30 2014-06-11 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
US20140206681A1 (en) 2013-01-23 2014-07-24 Ronald M. Kim Btk inhibitors
CN105073752B (zh) 2013-02-22 2017-08-15 大鹏药品工业株式会社 制备三环化合物的方法以及可通过所述制备方法制备的三环化合物
JO3377B1 (ar) 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
JP6403751B2 (ja) 2013-03-14 2018-10-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ５−チアゾールカルボキサミン誘導体及びｂｔｋ阻害剤としてのその使用
PE20151652A1 (es) * 2013-03-15 2015-11-12 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso e intermedios para preparar un medicamento
WO2014152114A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as btk inhibitors
WO2014161799A1 (en) * 2013-04-02 2014-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB201309085D0 (en) 2013-05-20 2013-07-03 Redx Pharma Ltd Compounds
JP6139782B2 (ja) * 2013-05-21 2017-05-31 チャンスー メドリューション リミテッド 置換ピラゾロピリミジン化合物、及びその薬学的に許容される塩、並びにこれらの溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体、並びにこれらを含む医薬組成物
US9637487B2 (en) 2013-07-02 2017-05-02 Pharmacyclics Llc Purinone compounds as kinase inhibitors
US10124003B2 (en) 2013-07-18 2018-11-13 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for FGFR inhibitor-resistant cancer
PT3023100T (pt) 2013-07-18 2019-05-29 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Fármaco antitumoral para administração intermitente de inibidor de fgfr
JP6800750B2 (ja) 2013-08-02 2020-12-16 ファーマサイクリックス エルエルシー 固形腫瘍の処置方法
ES2709509T3 (es) 2013-08-12 2019-04-16 Pharmacyclics Llc Procedimientos para el tratamiento de cáncer amplificado por HER2
SG11201602070TA (en) * 2013-09-30 2016-04-28 Beijing Synercare Pharma Tech Co Ltd Substituted nicotinimide inhibitors of btk and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
EA201690618A1 (ru) 2013-09-30 2016-09-30 Фармасайкликс Элэлси Ингибиторы тирозинкиназы брутона
EP3060218A4 (en) * 2013-10-25 2017-07-19 Pharmacyclics LLC Methods of treating and preventing graft versus host disease
CA2833867A1 (en) * 2013-11-21 2015-05-21 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors
WO2015083008A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor
WO2015095099A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
EP3082811B1 (en) * 2013-12-20 2020-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US10272083B2 (en) 2014-01-21 2019-04-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
US9828364B2 (en) 2014-01-29 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as BTK inhibitors
AU2015225745B2 (en) * 2014-02-03 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds
ES2841248T3 (es) 2014-02-21 2021-07-07 Principia Biopharma Inc Sales y forma sólida de un inhibidor de BTK
WO2015143400A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics, Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
US9416131B2 (en) 2014-03-25 2016-08-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prophylactic agent and/or therapeutic agent for diffuse large B-cell lymphoma
US9937171B2 (en) 2014-04-11 2018-04-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN105017256A (zh) 2014-04-29 2015-11-04 浙江导明医药科技有限公司 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN106458919B (zh) * 2014-05-13 2019-03-15 广东东阳光药业有限公司 一种中间体的制备方法
CN104086551B (zh) * 2014-06-06 2016-09-21 人福医药集团股份公司 化合物及其制备方法和用途
GB201410430D0 (en) 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
US9949971B2 (en) 2014-06-17 2018-04-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a BTK inhibitor, a PI3K inhibitor and/or a JAK-2 inhibitor
RU2674701C2 (ru) * 2014-07-07 2018-12-12 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Аминопиридазиноновые соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы
US9533991B2 (en) 2014-08-01 2017-01-03 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP2017523206A (ja) 2014-08-07 2017-08-17 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の新規製剤
CN105461720B (zh) * 2014-08-08 2019-08-06 南京圣和药业股份有限公司 吗啉类酪氨酸激酶抑制剂
HRP20211813T1 (hr) 2014-08-11 2022-03-04 Acerta Pharma B.V. Terapeutske kombinacije inhibitora btk i inhibitora bcl-2
CA2965559A1 (en) * 2014-10-30 2016-05-06 Sandoz Ag Active acrylamides
CN104407067B (zh) * 2014-11-17 2016-01-20 广东东阳光药业有限公司 依鲁替尼及其异构体的检测方法
CN104447761A (zh) * 2014-11-27 2015-03-25 广东东阳光药业有限公司 一种吡唑衍生物的制备方法
US10485797B2 (en) 2014-12-18 2019-11-26 Principia Biopharma Inc. Treatment of pemphigus
CN105837576B (zh) 2015-01-14 2019-03-26 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 Btk抑制剂
MA41350A (fr) * 2015-01-14 2017-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Synthèse d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
CN104557945B (zh) * 2015-01-27 2017-08-04 安润医药科技（苏州）有限公司 依鲁替尼合成方法
CN107207519B (zh) * 2015-02-12 2019-11-08 正大天晴药业集团股份有限公司 伊布替尼的制备方法
IL315294A (en) 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of proton tyrosine kinase inhibitor
US9717745B2 (en) 2015-03-19 2017-08-01 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases
CN106146508A (zh) * 2015-03-19 2016-11-23 浙江导明医药科技有限公司 优化的联合用药及其治疗癌症和自身免疫疾病的用途
WO2016151438A1 (en) * 2015-03-20 2016-09-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of ibrutinib
MA41828A (fr) * 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Co-cristaux d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
MA41827A (fr) * 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Formes solvatées d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
SG11201707384YA (en) 2015-03-31 2017-10-30 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Crystal of 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound
CN106146511A (zh) * 2015-04-03 2016-11-23 安润医药科技（苏州）有限公司 吡唑并嘧啶衍生物、制备方法、药物组合物及用途
US10239879B2 (en) 2015-04-09 2019-03-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing purinone derivative
CN106146512B (zh) * 2015-04-09 2018-07-17 北京睿创康泰医药研究院有限公司 依鲁替尼的制备方法
CN104844573A (zh) * 2015-04-17 2015-08-19 中国药科大学 嘧啶类btk抑制剂、其制备方法及医药用途
US20180305350A1 (en) * 2015-06-24 2018-10-25 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
LV15201B (lv) 2015-08-31 2017-07-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts Ibrutiniba izejvielas iegūšanas paņēmiens
TW201722957A (zh) * 2015-09-15 2017-07-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 化學化合物
AU2016322063A1 (en) 2015-09-16 2018-04-12 Loxo Oncology, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as BTK inhibitors for the treatment of cancer
US9975882B2 (en) 2015-12-16 2018-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as BTK inhibitors
CN114591242A (zh) 2015-12-16 2022-06-07 洛克索肿瘤学股份有限公司 可用作激酶抑制剂的化合物
CA3009256C (en) * 2016-01-05 2023-08-22 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystalline form of btk kinase inhibitor and preparation method thereof
EP3402789B1 (en) 2016-01-13 2020-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Isoquinolones as btk inhibitors
CN106995446B (zh) * 2016-01-22 2021-07-02 山东新时代药业有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制备方法
WO2017134588A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Shilpa Medicare Limited Process for the preparation of ibrutinib
WO2017133630A1 (zh) * 2016-02-05 2017-08-10 北京盛诺基医药科技有限公司 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
KR20240014585A (ko) 2016-03-04 2024-02-01 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
CN109071496B (zh) 2016-03-31 2021-07-30 武田药品有限公司 异喹啉基三唑酮复合物
ES2898952T3 (es) 2016-04-12 2022-03-09 Lilly Co Eli Terapia de combinación con inhibidores de Notch y PI3K/mTOR para su uso en el tratamiento del cáncer de ovario
SG11201810268YA (en) 2016-05-20 2018-12-28 Lilly Co Eli Combination therapy with notch and pd-1 or pd-l1 inhibitors
CN106083860A (zh) * 2016-06-23 2016-11-09 艾美科健（中国）生物医药有限公司 一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺
CN115054586B (zh) 2016-06-29 2024-08-02 普林斯匹亚生物制药公司 改性的释放制剂
JP6715357B2 (ja) * 2016-06-30 2020-07-01 杭州三因泰医薬科技有限公司Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｓａｎｙｉｎｔａｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体およびその使用
CN107759602B (zh) * 2016-08-17 2020-04-21 中国科学院上海药物研究所 含有共轭联烯结构的化合物、其药物组合物和用途
WO2018033091A1 (zh) * 2016-08-17 2018-02-22 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制酪氨酸激酶活性的稠合双环类化合物
EP3509599A4 (en) * 2016-09-08 2020-02-19 Sabila Biosciences LLC 1,2-DITHIOLANE COMPOUNDS USEFUL IN NEUROPROTECTION, DISEASES AND AUTOIMMUNE AND CANCER CONDITIONS
KR20190058550A (ko) 2016-09-19 2019-05-29 메이 파마, 아이엔씨. 병용 요법
US11376259B2 (en) 2016-10-12 2022-07-05 Eli Lilly And Company Targeted treatment of mature T-cell lymphoma
US10711006B2 (en) * 2016-11-15 2020-07-14 Hangzhou Hertz Pharmaceutical Co., Ltd. Selective Bruton's tyrosine kinase inhibitor and use thereof
JOP20190113A1 (ar) * 2016-11-18 2019-05-15 Biocad Joint Stock Co مثبطات بروتون تيروزين كيناز
CN108101905A (zh) * 2016-11-24 2018-06-01 中国科学院上海药物研究所 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途
MA46995A (fr) 2016-12-03 2019-10-09 Acerta Pharma Bv Méthodes et compositions pour l'utilisation de lymphocytes t thérapeutiques en association avec des inhibiteurs de kinase
CN106588937B (zh) * 2017-01-16 2018-09-21 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 咪唑并吡嗪类化合物及其制备方法和应用
AR110998A1 (es) 2017-02-24 2019-05-22 Gilead Sciences Inc Inhibidores de la tirosina cinasa de bruton
JP2020508326A (ja) 2017-02-24 2020-03-19 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
WO2018175512A1 (en) 2017-03-22 2018-09-27 Suzhou Baijibugong Pharmaceutical Technology Co. Ltd. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN108727230B (zh) * 2017-04-21 2021-03-23 江苏希迪制药有限公司 依鲁替尼中间体及其制备方法
CN107043366B (zh) * 2017-04-25 2020-05-26 中国药科大学 4-氨基嘧啶类化合物、其制备方法及医药用途
CN109111446B (zh) * 2017-06-22 2021-11-30 上海度德医药科技有限公司 一种具有药物活性的杂芳基化合物
CN107602564B (zh) * 2017-09-20 2019-08-30 南京亘泰医药技术有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
TW201922256A (zh) 2017-10-27 2019-06-16 中國大陸商浙江導明醫藥科技有限公司 治療淋巴樣惡性疾病之方法
US11100492B2 (en) 2018-02-19 2021-08-24 Peter Garrett General purpose re-loadable card aggregation implementation
US11028088B2 (en) * 2018-03-10 2021-06-08 Yale University Modulators of BTK proteolysis and methods of use
WO2019181876A1 (ja) 2018-03-19 2019-09-26 大鵬薬品工業株式会社 アルキル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物
CN112533602A (zh) 2018-04-05 2021-03-19 大日本住友制药肿瘤公司 Axl激酶抑制剂及其用途
MX2020010556A (es) 2018-04-13 2021-03-02 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa de insercion proviral en linfomas murinos (pim) para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas y fibrosis asociadas con cancer.
WO2019208805A1 (ja) 2018-04-27 2019-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
BR112021003480A2 (pt) 2018-08-29 2021-05-18 Acerta Pharma B.V. processos para a preparação de 4-{8-amino-3-[(2s)-1-(but-2-inoil)-pirrolidin-2-il]imidazo[1,5-a]-pirazin-1-il}-n-(piridin-2-il)-benzamida
CN111440172B (zh) * 2019-01-17 2022-02-11 暨南大学 丙烯酰胺类化合物及其应用
CN111454268B (zh) * 2019-01-18 2023-09-08 明慧医药（上海）有限公司 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子
MX2021009371A (es) 2019-02-12 2021-09-10 Sumitomo Pharma Oncology Inc Formulaciones que comprenden inhibidores de proteina cinasa heterociclicos.
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
WO2020252397A1 (en) * 2019-06-12 2020-12-17 Baylor College Of Medicine Small molecule proteolysis-targeting chimeras and methods of use thereof
AU2020355845B2 (en) * 2019-09-26 2023-04-06 Jumbo Drug Bank Co., Ltd. Pyrazolopyridine compounds as selective BTK kinase inhibitors
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021180103A1 (en) * 2020-03-11 2021-09-16 Beigene, Ltd. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
AU2020436612A1 (en) 2020-03-16 2022-09-01 Flash Therapeutics, Llc Compounds for treating or inhibiting recurrence of acute myeloid leukemia
WO2022094172A2 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 Newave Pharmaceutical Inc. Inhibitors of btk
CN112574216B (zh) * 2020-12-16 2022-03-08 天津济坤医药科技有限公司 一种化合物及其制备方法以及其在制备治疗抗癌药物中的应用
CN113004246B (zh) * 2021-02-22 2022-02-01 广西医科大学 1，3，5-三嗪-2-胺-4，6取代衍生物或其药学上可接受的盐和用途
CN113402523B (zh) * 2021-07-13 2022-07-12 西安交通大学 一种靶向肥大细胞MrgX2小分子荧光探针及制备方法和应用
CN114195790B (zh) * 2021-11-18 2023-01-06 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种依鲁替尼的合成方法
CN114276355B (zh) * 2022-01-26 2023-04-07 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种依鲁替尼的制备方法
CN114605418B (zh) * 2022-03-15 2023-09-05 广东医科大学附属医院 一类具有抗肿瘤活性的依鲁替尼丙烯酰胺类衍生物及其合成方法与应用
WO2024097653A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Sumitomo Pharma America, Inc. Pim1 inhibitor for treating myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
GB9226855D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US6326469B1 (en) 1994-04-22 2001-12-04 Sugen, Inc. Megakaryocytic protein tyrosine kinases
AU3176297A (en) * 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
KR20000076426A (ko) * 1997-03-19 2000-12-26 스타르크, 카르크 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 및 티로신 키나제 저해제로서의 그의 용도
US6303652B1 (en) * 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
US6335155B1 (en) * 1998-06-26 2002-01-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules
US6998233B2 (en) * 1998-06-26 2006-02-14 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for ligand discovery
US20050287596A9 (en) * 1998-06-26 2005-12-29 Braisted Andrew C Novel ligands and libraries of ligands
KR20020088406A (ko) 1999-09-17 2002-11-27 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 치료제로서의 피라졸로피리미딘
US6414013B1 (en) 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
MXPA03008560A (es) * 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
CA2450777C (en) * 2001-08-10 2013-04-09 Novartis Ag Use of c-src inhibitors alone or in combination with sti571 for the treatment of leukaemia
WO2003046200A2 (en) * 2001-11-21 2003-06-05 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for ligand discovery
US20050084905A1 (en) * 2002-03-21 2005-04-21 Prescott John C. Identification of kinase inhibitors
GB2388594A (en) * 2002-05-16 2003-11-19 Bayer Ag Imidazo-triazine PDE 4 inhibitors
GB0303910D0 (en) * 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7687506B2 (en) * 2003-04-11 2010-03-30 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
EP1473039A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-03 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Use of inhibitors and antisense oligonucleotides of BTK for the treatment of proliferative mastocytosis
US7405295B2 (en) * 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
JP2005089352A (ja) * 2003-09-16 2005-04-07 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2005037836A2 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo ‘1, 5 - a ! pyrazine tyrosine kinase inhibitors
ITMI20041314A1 (it) * 2004-06-30 2004-09-30 Nuvera Fuel Cells Europ Srl Dispositivo di raffreddamento per celle a combustibili a membrana
TW200613306A (en) * 2004-07-20 2006-05-01 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
US20060069123A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Mingde Xia Substituted dipiperidine CCR2 antagonists
WO2006053121A2 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
RU2411242C2 (ru) * 2005-05-13 2011-02-10 Айрм, Ллк. Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ
NZ565255A (en) * 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
RU2008133161A (ru) * 2006-01-13 2010-02-20 Фармасайкликс, Инк. (Us) Ингибиторы тирозин киназ и их применение
EP2865381A1 (en) * 2006-05-18 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. ITK inhibitors for treating blood cell malignancies
EP2201840B1 (en) * 2006-09-22 2011-11-02 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's Tyrosine Kinase
CA2668286C (en) * 2006-11-03 2014-09-16 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
EP2954900A1 (en) * 2007-03-28 2015-12-16 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Lee D ARNOLD et al, 'Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines containing an extended 5-substituent as potent and selective inhibitors of lck I'.Bioorg Med Chem Lett, 10(19), pp 2167-2170(2000) See the whole document *
MILES A FABIAN et al., 'A small molecule?kinase interaction map for clinical kinase inhibitors', Nature Biotechnology, 23(3), pp 329-336 (2005) See the whole document *
PAN, ZHENGYING et al., 'Discovery of Selective Irreversible Inhibitors for Bruton's Tyrosinc Kinase', ChemMedChem, 2(1), pp 58-61 (15 January 2007) See Table 1-3 *
YI LIU et al., 'Structural basis for selective inhibition of Sre family kinases by РРl', Chemistry and Biology. 6(9), pp 671-678 (1999) See the whole document *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2615999C2 (ru) * 2011-11-29 2017-04-12 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Гидрохлорид производного пуринона
RU2679122C2 (ru) * 2012-07-06 2019-02-06 ГБ005, Инк. Ингибиторы протеинкиназ
RU2666349C2 (ru) * 2013-08-12 2018-09-07 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое конденсированное пиримидиновое соединение или его соль
US11820777B2 (en) 2015-07-02 2023-11-21 Acerta Pharma B.V. Crystal forms of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide
US10329300B2 (en) 2015-09-01 2019-06-25 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compound or salt thereof
RU2705579C2 (ru) * 2015-09-01 2019-11-08 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое пиразоло[3, 4-d]пиримидиновое соединение или его соль
RU2729636C2 (ru) * 2015-09-08 2020-08-11 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Конденсированное пиримидиновое соединение или его соль

Also Published As

Publication number Publication date
CA2874756C (en) 2018-05-29
EP2561875A3 (en) 2013-06-12
IL257017A (en) 2018-03-29
WO2008121742A2 (en) 2008-10-09
SG10202107066WA (en) 2021-07-29
MX2019005150A (es) 2021-03-31
IL201176A0 (en) 2010-05-17
KR101425248B1 (ko) 2014-08-06
NZ579911A (en) 2012-05-25
IL295053A (en) 2022-09-01
EP2561875A2 (en) 2013-02-27
JP5994051B2 (ja) 2016-09-21
JP5347202B2 (ja) 2013-11-20
CA3143428A1 (en) 2008-10-09
CN103319488A (zh) 2013-09-25
IL239155A0 (en) 2015-07-30
CN101674834B (zh) 2013-06-12
EP2560007A1 (en) 2013-02-20
EP2543375A1 (en) 2013-01-09
KR20100007864A (ko) 2010-01-22
IL239154A0 (en) 2015-07-30
IL239156A0 (en) 2015-07-30
CN101674834A (zh) 2010-03-17
IL266741A (en) 2019-07-31
BRPI0810086A2 (pt) 2016-07-26
BRPI0810086B1 (pt) 2021-11-09
IL280173A (en) 2021-03-01
IL201176A (en) 2015-06-30
EP2548558A1 (en) 2013-01-23
SG10201508035TA (en) 2015-10-29
AU2008232762B2 (en) 2013-09-19
JP2013253089A (ja) 2013-12-19
JP2010526768A (ja) 2010-08-05
AU2008232762A1 (en) 2008-10-09
CA2681756C (en) 2015-02-24
EP2139487A4 (en) 2010-04-21
ES2562215T3 (es) 2016-03-03
EP2139487B1 (en) 2015-11-11
MX2009010284A (es) 2010-01-29
EP2954900A1 (en) 2015-12-16
CA2874756A1 (en) 2008-10-09
EA200901313A1 (ru) 2010-04-30
CA3001152A1 (en) 2008-10-09
WO2008121742A3 (en) 2008-11-27
CA2681756A1 (en) 2008-10-09
EP2139487A2 (en) 2010-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017865B1 (ru) Ингибиторы тирозинкиназы брутона
US20200055859A1 (en) Inhibitors of brutons tyrosine kinase
US8883435B2 (en) Inhibitors of Bruton&#39;s tyrosine kinase
JP5994042B2 (ja) 固形腫瘍の治療用のブルートンのチロシンキナーゼの阻害剤
US20120065201A1 (en) Inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase
US20150152115A1 (en) Inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase
US20240317756A1 (en) Inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title