KR101425248B1 - 브루톤 티로신 키나제의 억제제 - Google Patents

브루톤 티로신 키나제의 억제제 Download PDF

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Abstract

비가역적 키나제 억제제 화합물, 이러한 비가역적 억제제를 합성하는 방법 및 질환의 치료에 이러한 비가역적 억제제를 사용하는 방법이 본원에 개시된다. 추가로, 키나제를 비롯한 단백질의 적절한 비가역적 억제제를 결정하기 위한 방법, 분석법 및 시스템이 본원에 개시된다.

Description

브루톤 티로신 키나제의 억제제{INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE}
관련 출원
본원은 2007년 3월 28일에 출원된 미국 특허 출원 제11/692,870호; 2007년 12월 26일 출원된 미국 특허 출원 제11/964,285호; 및 2007년 12월 27일 출원된 미국 가특허 출원 제61/017,125호의 우선권의 이점을 청구하며, 이들 출원들은 모두 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.
발명 분야
본원에는 비가역적 키나제 억제제 화합물, 이러한 비가역적 억제제를 합성하는 방법 및 질환의 치료에 이러한 비가역적 억제제를 사용하는 방법이 개시된다. 또한, 본원에는 키나제를 비롯한 단백질의 적절한 비가역적 억제제를 결정하는 방법, 분석법 및 시스템이 개시된다.
다르게는 포스포트랜스퍼라제(phosphotransferase)로서 알려진 키나제는 ATP와 같은 고에너지 도너 분자들로부터의 인산기를 특이적 표적 분자로 전이시키는 효소의 한 형태이며; 이러한 과정을 인산화라 한다. 특이 단백질에 작용하고 그의 활성을 조절하는 단백질 키나제는 세포내에서 신호를 전달하고 복잡한 과정을 조절하는데 사용된다. 사람에서 최대 518 개의 상이한 키나제가 확인되었다. 이들의 엄 청난 다양성 및 신호를 전달하는 역할은 이들을 약물 설계의 매력적인 표적이 되게 하였다.
발명의 개요
본원에는 브루톤 티로신 키나제(Btk)의 억제제가 개시된다. 또한, 본원에는 Btk의 비가역적 억제제가 개시된다. 추가로, Btk의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성하는 Btk의 비가역적 억제제가 개시된다. 추가로, 본원에는 다른 티로신 키나제의 비가역적 억제제가 개시되며, 여기서 다른 티로신 키나제는 비가역적 억제제와 공유 결합을 형성하는 시스테인 잔기(Cys 481 잔기 포함)를 가짐으로써 Btk와 상동성을 공유한다(이러한 티로신 키나제는 이하 "Btk 티로신 키나제 시스테인 동족체"이라 한다). 또한, 본원에는 티로신 키나제의 활성 부위 근처에 접근가능한 시스테인 잔기(본원에서는 "접근가능한 시스테인 키나제(Accessible Cysteine Kinases)" 또는 ACKs라 한다)를 가진 티로신 키나제의 비가역적 억제제가 개시된다. 또한, 본원에는 전술한 티로신 키나제 중 임의의 비가역적 억제제이며, 여기서 비가역적 억제제는 마이클 수용체(Michael acceptor) 부분을 포함한다. 추가로, 마이클 수용체 부분이 접근가능한 SH 부분을 지닌 다른 생체 분자와 공유 결합을 형성하기 보다는 목적하는 티로신 키나제 위의 적절한 시스테인 잔기와 우선적으로 공유 결합을 형성하는 이러한 비가역적 억제제가 개시된다. 또한, 본원에는 이러한 비가역적 억제제를 합성하는 방법, 질환(Btk의 비가역적 억제를 통해 그 질환을 가진 환자에게 치료학적 이점을 제공하는 질환 포함)의 치료에 이러한 비가역적 억제제를 사용하는 방법이 개시된다. 추가로, Btk의 비가역적 억제제를 포함하는 약제학적 제형가 개시된다.
본원에 개시된 화합물로는 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 하나의 구조를 가진 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 산 및 프러드럭이 포함된다. 특정 구체예에서, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 하나로 나타내어지는 구조를 가진 화합물의 이성체 및 화학적으로 보호된 형태가 또한 제공된다.
하나의 일면으로, 본원에는 일반식 (I)의 화합물이 제공된다. 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭은 다음과 같다:
Figure 112009065667610-pct00001
상기 식에서,
La는 CH2, O, NH 또는 S이고;
Ar은 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
(a) Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 알킬렌아릴렌, 알킬렌헤테로아릴렌, 알킬렌사이클로알킬렌 및 알킬렌헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
Z는 C(=O), NHC(=O), NRaC(=O), NRaS(=O)x이며, 여기에서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;
(i) R7 및 R8은 H이고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이거나;
(ii) R6 및 R8은 H이고;
R7은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이거나;
(iii) R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이거나;
(b) Y는 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이며;
Z는 C(=O), NHC(=O), NRaC(=O), NRaS(=O)x이고, 여기에서 x는 1 또는 2이며, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
(i) R7 및 R8은 H이며;
R6은 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이거나;
(ii) R6 및 R8은 H이고;
R7은 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이거나;
(iii) R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
R6은 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
다른 구체예에서, 일반식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 단지 예로는, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성된 아미노기의 염이 있다. 추가의 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비스설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설페이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트와 같이 반대 이온이 음이온인 것들이 포함된다. 추가의 염으로는 반대이온이 양이온, 이를 테면 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 제4급 암모늄(적어도 하나의 유기 부분으로 치환됨) 양이온인 것들이 포함된다.
다른 구체예에서, 에스테르기가 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트 중에서 선택된 것들을 비롯한, 일반식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
다른 구체예에서, 일반식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 카바메이트가 제공된다. 다른 구체예에서, 일반식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 N-아실 유도체가 제공된다. N-아실기의 예로는 N-아세틸기 및 N-에톡시카보닐기가 포함된다.
임의의 구체예 및 모든 구체예에 대하여, 치환기는 열거된 대안의 서브세트로부터 임의로 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, La는 CH2, O 또는 NH이다. 다른 구체예에서, La는 O 또는 NH이다. 또 다른 구체예에서, La는 O이다.
일부 구체예에서, Ar은 치환되거나 비치환된 아릴이다. 또 다른 구체예에서, Ar은 6-원 아릴이다. 일부 다른 구체예에서, Ar은 페닐이다.
일부 구체예에서, x는 2이다. 또 다른 구체예에서, Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), S(=O)x, OS(=O)x, 또는 NHS(=O)x이다. 일부 다른 구체예에서, Z는 C(=O), NHC(=O) 또는 NCH3C(=O)이다.
일부 구체예에서, Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 알킬렌아릴렌, 알킬렌헤테로아릴렌 및 알킬렌헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 구체예에서, Z는 C(=O), NHC(=O), NRaC(=O), NRaS(=O)x이고, 여기에서 x는 1 또는 2이며, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이다.
일부 구체예에서, R7 및 R8은 H이고; R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 다른 구체예에서, R6 및 R8은 H이고; R7은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 다른 추가의 구체예에서, R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고; R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
일부 구체예에서, Y는 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 구체예에서, Z는 C(=O), NHC(=O), NRaC(=O), NRaS(=O)x이고, 여기에서 x는 1 또는 2이며, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이다.
일부 구체예에서, R7 및 R8은 H이고; R6은 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 다른 구체예에서, R6 및 R8은 H이고; R7은 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 추가의 구체예에서, R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고; R6은 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
각종 변수에 대하여 상기 개시된 기들의 임의의 조합이 본원에서 예상된다.
하나의 일면으로, 다음 중에서 선택된 화합물이 본원에 제공된다:
(E)-4-(N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아미노)-1-(3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(화합물 3); (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 4); (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온(화합물 5); (E)-1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(화합물 7); (E)-N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화합물 8); N-((1r,4r)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)아크릴아미드(화합물 10); (E)-1-((R)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(화합물 11); (E)-1-((S)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(화합물 12); 1-((R)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 13); 1-((S)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 14); 1-((R)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온(화합물 15); 1-((S)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온(화합물 16); 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온(화합물 17); (E)-N-((1r,4r)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화합물 18); N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-N-메틸아크릴아미드(화합물 19); (E)-1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온(화합물 20); (E)-1-((S)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온(화합물 21); N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)부트-2-인아미드(화합물 22); N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)아크릴아미드(화합물 23); (E)-1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온(화합물 24); (E)-N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드(화합물 25).
추가의 일면으로, 본원의 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물 중 적어도 하나의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 및/또는 결합제를 추가로 포함한다.
티로신 키나제 활성에 의해 조절되거나 영향을 받거나 티로신 키나제 활성이 관련되는 질환, 장애 또는 상태 중 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 경감시키는데 유효한 양을 전달하는, 유효한 농도의 본원에 제공된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체를 하나 이상 함유하며 적절한 경로 및 수단에 의해 투여하기 위해 제형화된 약제학적 조성물이 제공된다. 유효한 양 및 농도는 본원에 개시된 임의의 질환, 장애 또는 상태 중 임의의 증상을 경감시키는데 효과적이다.
특정 구체예에서, i) 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제; 및 ii) 본원에 제공된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
하나의 일면으로, 본원에 제공된 화합물을 투여하여 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 본원의 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물 중 적어도 하나의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, Btk와 같은 티로신 키나제(들)의 활성을 억제하거나 Btk와 같은 티로신 키나제(들)의 억제로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 일면으로, 브루톤 티로신 키나제(Btk) 활성을 억제하거나 브루톤 티로신 키나제(Btk) 활성의 억제로부터 이익을 얻는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 본원에 개시된 화합물의 용도가 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 인간에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 경구적으로 투여된다. 다른 구체예에서, 약제학적 제형은 경구 투여, 비경구 투여, 구강(buccal) 투여, 비강 투여, 국소 투여 또는 직장 투여 중에서 선택된 투여 경로에 대하여 제형화된다.
다른 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 티로신 키나제 활성 억제용 의약의 제형화에 사용된다. 일부 다른 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 브루톤 티로신 키나제(Btk) 활성 억제용 의약의 제형화에 사용된다.
패키징 재료; 패키징 재료내의 특정 티로신 키나제(들), 이를 테면 Btk의 활성을 억제하는데 효과적인 본원에 제공된 화합물 또는 조성물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체; 및 화합물 또는 조성물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물이 티로신 키나제(들), 이를 테면 Btk의 활성을 억제하는데 사용됨을 나타내는 라벨(label)을 포함하는 제조 물품이 제공된다.
또 다른 일면으로, 다음의 구조를 가진 억제제에 공유적으로 결합되는 브루톤 티로신 키나제, 브루톤 티로신 키나제 동족체 또는 그의 Btk 티로신 키나제 시스테인 동족체를 포함하는 티로신 키나제가 억제된다:
Figure 112009065667610-pct00002
Figure 112009065667610-pct00003
상기 식에서,
Figure 112009065667610-pct00004
은 억제제와 티로신 키나제 사이의 결합점을 나타낸다. 추가의 구체예에서, 억제제는 티로신 키나제 위의 시스테인 잔기에 공유적으로 결합된다.
추가의 일면으로, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 하나의 구조를 가진 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 자가면역 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 하나의 구체예에서, 자가면역 질환은 관절염이다. 다른 구체예에서, 자가면역 질환은 낭창이다. 일부 구체예에서, 자가면역 질환은 염증성 장 질환(크론 질환 및 궤양성 대장염 포함), 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸 질환, 연소성 관절염, 낭창, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브 질환, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후근, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨 질환, 안구진탕-근간대성 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 구드패스츄어 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 시신경염, 공피증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군, 타카야스 동맥염, 측두 동맥염, 상온 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 범발성 탈모증, 베체트 질환, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 공피증 또는 외음통이다.
추가의 일면으로, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 하나의 구조를 가진 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 이종면역성 상태 또는 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 이종면역성 상태 또는 질환은 이식편대숙주 질환, 이식, 수혈, 과민증, 알레르기, I형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 또는 아토피성 피부염이다.
추가의 일면으로, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 하나의 구조를 가진 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 염증성 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 염증성 질환은 천식, 염증성 장 질환(크론 질환 및 궤양성 대장염), 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 쓸개관염, 쓸개염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 간염, 화농땀샘염, 후두염, 유선염, 수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막주위염, 정맥염, 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 자궁관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 건염, 편도선염, 포도막염, 질염, 맥관염 또는 외음염이다.
또 다른 구체예에서, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 하나의 구조를 가진 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 하나의 구체예에서, 암은 B-세포증식성 장애, 예를 들어 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종/왈덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 비성의 주변영역 림프종, 혈장 세포 골수종, 형질세포종, 림프절이외 주변영역 B 세포 림프종, 림프절 주변영역 B 세포 림프종, 외투층 세포 림프종, 종격(가슴샘) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 육아종성 림프종증이다. 일부 구체예에서, 대상이 암으로 고통받고 있는 경우, 상기 언급한 화합물 중 하나 이외에 항암제가 대상에게 투여된다. 하나의 구체예에서, 항암제는 미토겐-활성화 단백질 키나제 신호전달 억제제, 예를 들어 U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 월트만닌(wortmannin) 또는 LY294002 이다.
또 다른 일면으로, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 하나의 구조를 가진 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 혈전색전성 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 혈전색전성 장애는 심근경색, 협심증, 혈관성형술후 재폐색, 혈관성형술후 재협착증, 심장동맥 바이패스후 재폐색, 심장동맥 바이패스후 재협착증, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초동맥 폐색 장애, 폐색전 또는 심정맥 혈전증이다.
또 다른 구체예에서, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 하나의 구조를 가진 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 비만세포증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 구체예에서, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 하나의 구조를 가진 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 골다공증 또는 골 흡수 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
추가의 일면으로, 브루톤 티로신 키나제 또는 브루톤 티로신 키나제 동족체의 시스테인 측쇄와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 낭창을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 하나의 구체예에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제의 활성 형태와 공유 결합을 형성한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 화합물은 그것이 공유적으로 결합하는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제 위의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성한다.
추가의 일면으로, 브루톤 티로신 키나제 또는 브루톤 티로신 키나제 동족체의 시스테인 측쇄와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 이종면역 상태 또는 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 하나의 구체예에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제의 활성 형태와 공유 결합을 형성한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 화합물은 그것이 공유적으로 결합하는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제 위의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성한다.
추가의 일면으로, 브루톤 티로신 키나제 또는 브루톤 티로신 키나제 동족체의 시스테인 측쇄와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 염증성 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 하나의 구체예에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제의 활성 형태와 공유 결합을 형성한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 화합물은 그것이 공유적으로 결합하는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제 위의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성한다.
추가의 일면으로, 브루톤 티로신 키나제 또는 브루톤 티로신 키나제 동족체의 시스테인 측쇄와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 하나의 구체예에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제의 활성 형태와 공유 결합을 형성한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 화합물은 그것이 공유적으로 결합하는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제 위의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성한다.
또 다른 구체예에서, 브루톤 티로신 키나제 또는 브루톤 티로신 키나제 동족체의 시스테인 측쇄와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 비만세포증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 하나의 구체예에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제의 활성 형태와 공유 결합을 형성한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 화합물은 그것이 공유적으로 결합하는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제 위의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성한다.
또 다른 일면으로, 브루톤 티로신 키나제 또는 브루톤 티로신 키나제 동족체의 시스테인 측쇄와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 골다공증 또는 골 흡수 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 하나의 구체예에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제의 활성 형태와 공유 결합을 형성한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 화합물은 그것이 공유적으로 결합하는 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제 위의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성한다.
티로신 키나제를 비롯한 단백질 키나제를 포함하는 키나제의 비가역적 억제제를 확인하기 위한 방법, 분석법 및 시스템이 본원에 추가로 개시된다. 티로신 키나제를 비롯한 키나제의 적절한 비가역적 억제제를 결정하기 위한 방법, 분석법 및 시스템이 본원에 추가로 개시되며, 여기서 상기 억제제는 키나제 위의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성하고, 추가로 상기 시스테인 잔기는 키나제의 활성 부위 가까이에 있다. 추가의 구체예에서, 억제제는 또한 키나제의 활성 부위와 결합하는 부분을 가진다. 일부 구체예에서, 키나제는 비가역적 억제제와 공유 결합을 형성하는 시스테인 잔기(Cys 481 잔기 포함)를 가짐으로써 Btk와 상동성을 공유한다(이를 테면, 티로신 키나제는 본원에서 "Btk 키나제 시스테인 동족체"이라 한다). 일부 구체예에서, Btk 키나제 시스테인 동족체(들)은 Tec 패밀리 키나제, EGFR 패밀리 키나제, Jak3 패밀리 키나제 및/또는 Btk-Src 패밀리 키나제 중에서 선택된다.
일부 구체예에서, 비가역적 억제제는 다른 Btk 키나제 시스테인 동족체 보다 특정의 Btk 키나제 시스테인 동족체에 대한 선택성을 포함하는 선택적인 비가역적 억제제이다. 일부 구체예에서, 선택적 및 비가역적 억제제는 Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 키나제에 대해서는 유효한 억제제이나, Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 키나제 중에서 선택된 적어도 하나의 다른 상이한 키나제에 대해서는 유효 억제제가 아니다.
또한, Btk, Btk 동족체 및 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 단백질 티로신 키나제에 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합하는 키나제 억제제가 본원에 개시되며, 여기서 상기 키나제 억제제는 다수의 단백질 티로신 키나제에 가역적이고 비선택적으로 결합한다. 하나의 구체예에서, 키나제 억제제의 혈장 반감기는 약 4 시간 미만이다. 다른 구체예에서, 키나제 억제제의 혈장 반감기는 약 3 시간 미만이다.
추가의 구체예에서, Btk, Jak3, Blk, Bmx, Tec 및 Itk 중 적어도 하나에 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합하는 키나제 억제제가 제공된다. 다른 구체예에서, Btk에 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합하는 키나제 억제제가 제공된다. 다른 구체예에서, Jak3에 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합하는 키나제 억제제가 제공된다. 다른 구체예에서, Tec에 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합하는 키나제 억제제가 제공된다. 다른 구체예에서, Itk에 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합하는 키나제 억제제가 제공된다. 다른 구체예에서, Btk 및 Tec에 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합하는 키나제 억제제가 제공된다. 다른 구체예에서, Blk에 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합하는 키나제 억제제가 제공된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 다수의 src-패밀리 단백질 키나제 억제제에 비선택적으로 그리고 가역적으로 결합하는 키나제 억제제가 제공된다.
또한, 이러한 방법, 분석법 및 시스템을 사용하여 확인된 비가역적 억제제가 본원에 개시된다. 이러한 비가역적 억제제는, 티로신 키나제를 포함하고 Btk 키나제 시스테인 동족체를 추가로 포함하는 키나제의 활성 부위와 결합하는 활성 부위 결합 부분; 마이클 수용체 부분; 및 상기 활성 부위 결합 부분을 상기 마이클 수용체 부분에 연결하는 부분을 포함한다. 일부 구체예에서, 마이클 수용체 부분은 알켄 및/또는 알킨 부분을 포함한다. 일부 구체예에서, 비가역적 억제제는 다른 Btk 키나제 시스테인 동족체 보다 특정의 Btk 키나제 시스테인 동족체에 대한 선택성을 포함하는 선택적인 비가역적 억제제이다.
상기 언급한 구체예 중 어느 것에서, 비가역적 억제제, 및 그의 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭은 하기 일반식 (VII)의 구조를 가진다:
Figure 112009065667610-pct00005
상기 식에서,
Figure 112009065667610-pct00006
은 티로신 키나제를 포함하고 Btk 키나제 시스테인 동족체를 추가로 포함하는 키나제의 활성 부위에 결합하는 부분이고;
Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌, 사이클로알킬렌, 알킬렌아릴렌, 알킬렌헤테로아릴렌, 알킬렌사이클로알킬렌 및 알킬렌헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이며;
Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), NCH3C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x, NHS(=O)x이고, 여기에서 x는 1 또는 2이며;
R7 및 R8은 H, 비치환된 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환된 C1-C4헤테로알킬, 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 C3-C6사이클로알킬, 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬 및 치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되거나;
R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬) 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
다른 구체예에서, 일반식 (VII)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 단지 예로는, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성된 아미노기의 염이 있다. 추가의 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비스설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설페이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트와 같이 반대 이온이 음이온인 것들이 포함된다. 추가의 염으로는 반대이온이 양이온, 이를 테면 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 제4급 암모늄(적어도 하나의 유기 부분으로 치환됨) 양이온인 것들이 포함된다.
또 다른 구체예에서, 에스테르기가 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트 중에서 선택된 것들을 비롯한, 일반식 (VII)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
다른 구체예에서, 일반식 (VII)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 카바메이트가 제공된다. 다른 구체예에서, 일반식 (VII)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 N-아실 유도체가 제공된다. N-아실기의 예로는 N-아세틸기 및 N-에톡시카보닐기가 포함된다.
일부 구체예에서,
Figure 112009065667610-pct00007
은 하기 기들 중에서 선택되는 치환된 융합 비아릴 부분이다:
Figure 112009065667610-pct00008
Figure 112009065667610-pct00009
Figure 112009065667610-pct00010
일부 구체예에서, Z는 C(=O), NHC(=O), NCH3C(=O) 또는 S(=O)2이다. 다른 구체예에서, x는 2이다. 또 다른 구체예에서, Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), S(=O)x, OS(=O)x 또는 NHS(=O)x이다. 일부 구체예에서, Z는 C(=O), NHC(=O) 또는 S(=O)2이다.
일부 구체예에서, R7 및 R8은 H, 비치환된 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 비치환된 C1-C4헤테로알킬 및 치환된 C1-C4헤테로알킬 중에서 독립적으로 선택되거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성한다. 또 다른 구체예에서, R7 및 R8은 각각 H이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성한다.
일부 구체예에서, R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C6사이클로알킬) 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 일부 구체예에서, R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C2알킬-N(C1-C3알킬)2, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬) 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 또 다른 구체예에서, R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, -CH2-O-(C1-C3알킬), -CH2-N(C1-C3알킬)2, C1-C4알킬(페닐) 또는 C1-C4알킬(5- 또는 6-원 헤테로아릴)이다. 또 다른 구체예에서, R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, -CH2-O-(C1-C3알킬), -CH2-(C1-C6알킬아미노), C1-C4알킬(페닐) 또는 C1-C4알킬(5- 또는 6-원 헤테로아릴)이다. 일부 구체예에서, R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, -CH2-O-(C1-C3알킬), -CH2-N(C1-C3알킬)2, C1-C4알킬(페닐), 또는 C1-C4알킬(1 또는 2 개의 N 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로아릴), 또는 C1-C4알킬(1 또는 2 개의 N 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬)이다.
일부 구체예에서, Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다. 다른 구체예에서, Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬렌, 및 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다. 또 다른 구체예에서, Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, 5- 또는 6-원 사이클로알킬렌, 및 1 또는 2 개의 N 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 다른 구체예에서, Y는 5- 또는 6-원 사이클로알킬렌, 또는 1 또는 2 개의 N 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬렌이다. 일부 구체예에서, Y는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬렌 환이거나; Y는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬렌 환이다.
각종 변수에 대하여 상기 개시된 기들의 임의의 조합이 본원에서 예상된다.
상기 언급한 방법, 분석법 및 시스템 중 어느 것에서, 이러한 방법, 분석법 및 시스템은 다수의 시험 비가역적 억제제를 포함하며, 상기 시험 비가역적 억제제는 각각 동일한
Figure 112009065667610-pct00011
부분을 가지나, Y, Z, R6, R7 또는 R8 중 적어도 하나는 다르다. 추가의 구체예에서, 다수의 시험 비가역적 억제제는 시험 비가역적 억제제의 패널(panel)이다. 추가의 구체예에서, 적어도 하나의 키나제에 대한 시험 비가역적 억제제 패널의 결합력이 결정된다(키나제의 패널 포함, 추가로 Btk, Btk 동족체 및 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 키나제의 패널 포함). 추가의 구체예에서, 결정된 결합력 데이터는 선택적인 비가역적 억제제제를 선택하고/하거나 추가로 설계하기 위해 사용된다.
본원에 개시된 비가역적 억제제로는 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 하나의 구조를 가진 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, 산 및 프러드럭이 포함된다. 특정 구체예에서, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 하나로 나타내어지는 구조를 가진 화합물의 이성체 및 화학적으로 보호된 형태가 또한 제공된다.
하나의 일면으로, 다음 중에서 선택된 화합물의 비가역적 억제제가 본원에
1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온; 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)설포닐에텐; 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온; 1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)아크릴아미드; 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; 1-((S)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; 1-((S)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; 및 (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온; (E)-4-(N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아미노)-1-(3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(화합물 3); (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 4); (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온(화합물 5); (E)-1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(화합물 7); (E)-N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화합물 8); N-((1r,4r)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)아크릴아미드(화합물 10); (E)-1-((R)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(화합물 11); (E)-1-((S)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(화합물 12); 1-((R)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 13); 1-((S)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 14); 1-((R)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온(화합물 15); 1-((S)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온(화합물 16); 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온(화합물 17); (E)-N-((1r,4r)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화합물 18); N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-N-메틸아크릴아미드(화합물 19); (E)-1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온(화합물 20); (E)-1-((S)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온(화합물 21); N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)부트-2-인아미드(화합물 22); N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)아크릴아미드(화합물 23); (E)-1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온(화합물 24); (E)-N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드(화합물 25).
앞서 열거된 임의의 키나제 억제제 화합물의 키나제 억제제를 포함하는 약제학적 제형이 본원에 추가로 개시된다. 하나의 구체예에서, 약제학적 제형은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 약제학적 제형은 인간에 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 비가역적 및/또는 선택적 키나제 억제제는 경구적으로 투여된다. 다른 구체예에서, 본원에 제공된 비가역적 및/또는 선택적 키나제 억제제는 티로신 키나제 활성 억제용 의약의 제형화에 사용된다. 일부 다른 구체예에서, 본원에 제공된 비가역적 및/또는 선택적 키나제 억제제는 티로신 키나제 활성을 포함하고, Btk 활성을 포함하며, Btk 동족체 활성을 포함하고, Btk 키나제 시스테인 동족체 활성을 포함하는 키나제 활성 억제용 의약의 제형화에 사용된다.
상기 언급한 일면 중 어느 하나의 추가의 구체예에서, 투여는 소화관내, 비경구적 또는 둘 다이며, (a) 유효량의 화합물이 포유동물에 전신적으로 투여되고; (b) 유효량의 화합물이 포유동물에 경구적으로 투여되거나; (c) 유효량의 화합물이 포유동물에 정맥내 투여되거나; (d) 유효량의 화합물이 포유동물에 흡입에 의해 투여되거나; (e) 유효량의 화합물이 포유동물에 비강투여에 의해 투여되거나; (f) 유효량의 화합물이 포유동물에 주사에 의해 투여되거나; (g) 유효량의 화합물이 포유동물에 국소적(피부)으로 투여되거나; (h) 유효량의 화합물이 포유동물에 안구 투여되거나; (i) 유효량의 화합물이 포유동물에 직장 투여된다. 추가의 구체예에서, 약제학적 제형은 경구 투여, 비경구 투여, 구강 투여, 비강 투여, 국소 투여 또는 직장 투여 중에서 선택된 투여 경로에 대하여 제형화된다.
상기 언급된 일면 중 어느 하나의 추가의 구체예에서, 유효량의 약제학적 제형이 단일 투여되며, 추가의 구체예에서 (i) 약제학적 제형은 한번에 투여되거나; (ii) 약제학적 제형은 포유동물에 1일 1회 투여되거나 ; (iii) 약제학적 제형은 포유동물에 1일에 걸쳐 복수회 투여되거나; (iv) 빈번하게 투여되거나; (v) 연속 투여된다.
상기 언급된 일면 중 어느 하나의 추가의 구체예에서, 유효량의 약제학적 제형은 복수회 투여되며, 추가의 구체예에서, (i) 약제학적 제형은 단일 투여량으로 투여되고; (ii) 복수 투여 사이의 간격은 매 6 시간이며; (iii) 약제학적 제형은 포유동물에 8 시간마다 투여된다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 방법은 휴지기를 포함하며, 이때 약제학적 제형의 투여는 일시적으로 정지되거나 투여될 약제학적 제형의 투여량이 일시적으로 감소되며; 휴지기 마지막에 약제학적 제형의 투여가 다시 시작된다. 휴지기의 기간은 2 일 내지 1 년에서 변할 수 있다.
Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 적어도 하나의 단백질 키나제 억제제와 비가역적이고 선택적으로 결합하는 시험 단백질 티로신 키나제 억제제의 선택성을 증가시키는 방법이 본원에 추가로 개시된다. 하나의 구체예에서, 시험 단백질 티로신 키나제 억제제는 혈장 반감기를 약 4 시간 미만으로 감소시키도록 화학적으로 조절된다. 다른 구체예에서, 시험 단백질 티로신 키나제 억제제는 혈장 반감기를 약 3 시간으로 감소시키도록 화학적으로 조절된다. 또 다른 구체예에서, 시험 단백질 티로신 키나제 억제제는 다수의 src-패밀리 단백질 티로신 키나제와 비선택적이고 가역적으로 결합한다.
하나의 구체예에서, 시험 단백질 티로신 키나제 억제제, 및 그의 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭은 하기 일반식 (VII)의 구조를 가진다:
Figure 112009065667610-pct00012
상기 식에서,
Figure 112009065667610-pct00013
은 티로신 키나제를 포함하고 Btk 키나제 시스테인 동족체를 추가로 포함하는 키나제의 활성 부위에 결합하는 부분이고;
Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌, 사이클로알킬렌, 알킬렌아릴렌, 알킬렌헤테로아릴렌, 알킬렌사이클로알킬렌 및 알킬렌헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이며;
Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), NCH3C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x, NHS(=O)x이고, 여기에서 x는 1 또는 2이며;
R7 및 R8은 H, 비치환된 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환된 C1-C4헤테로알킬, 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 C3-C6사이클로알킬, 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬 및 치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되거나;
R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬) 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
추가의 일면으로, Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체와 공유 결합(비가역적 및/또는 선택적 공유 결합 포함)을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 시험 단백질 티로신 키나제 억제제 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 B-세포 증식성 장애 또는 비만 세포 증식성 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 하나의 구체예에서, 화합물은 Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체의 활성 형태와 공유 결합을 형성한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 화합물은 그것이 공유적으로 결합하는 Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체를 비가역적으로 억제한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 화합물은 Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 위의 시스테인 잔기와 공유 결합(비가역적 및/또는 선택적 공유 결합 포함)을 형성한다.
추가의 일면으로, Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체와 공유 결합(비가역적 및/또는 선택적 공유 결합 포함)을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 시험 단백질 티로신 키나제 억제제 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 류마티스성 관절염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 하나의 구체예에서, 화합물은 Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체의 활성 형태와 공유 결합을 형성한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 화합물은 그것이 공유적으로 결합하는 Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체를 비가역적으로 억제한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 화합물은 Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 위의 시스테인 잔기와 공유 결합(비가역적 및/또는 선택적 공유 결합 포함)을 형성한다.
추가의 일면으로, Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체와 공유 결합(비가역적 및/또는 선택적 공유 결합 포함)을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 시험 단백질 티로신 키나제 억제제 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 과다활성 B-세포 또는 과다활성 비만 세포 또는 과다활성 B-세포 및 과다활성 비만 세포 둘 다를 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 하나의 구체예에서, 화합물은 Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체의 활성 형태와 공유 결합을 형성한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 화합물은 그것이 공유적으로 결합하는 Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체를 비가역적으로 억제한다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 화합물은 Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 위의 시스테인 잔기와 공유 결합(비가역적 및/또는 선택적 공유 결합 포함)을 형성한다.
상기 언급된 일면 중 어느 하나의 추가의 구체예에서, 유효량의 약제학적 제형이 단일 투여되며, 추가의 구체예에서 (i) 약제학적 제형은 한번에 투여되거나; (ii) 약제학적 제형은 포유동물에 1일 1회 투여되거나 ; (iii) 약제학적 제형은 포유동물에 1일에 걸쳐 복수회 투여되거나; (iv) 빈번하게 투여되거나; (v) 연속 투여된다.
또한, (1) Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 다수의 키나제를 마이클 수용체 부분을 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계; (2) 적어도 하나의 접근가능한 SH 기를 가진 적어도 하나의 비-키나제 분자를 마이클 수용체 부분을 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계; 및 (3) 다수의 키나제 및 적어도 하나의 비-키나제 분자와 마이클 수용체를 포함하는 화합물의 공유 결합력을 결정하는 단계; 및 마이클 수용체 부분을 포함하는 적어도 하나의 다른 화합물에 대해 단계 (1), (2) 및 (3)을 반복하는 단계를 포함하여, Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 키나제의 비가역적 억제제를 확인하는 방법이 본원에 개시된다.
추가로, (1) Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 다수의 키나제를 마이클 수용체 부분을 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계; (2) 적어도 하나의 접근가능한 SH 기를 가진 적어도 하나의 비-키나제 분자를 마이클 수용체 부분을 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계; 및 (3) 다수의 키나제 및 적어도 하나의 비-키나제 분자와 마이클 수용체를 포함하는 화합물의 공유 결합력을 결정하는 단계; 및 마이클 수용체 부분을 포함하는 적어도 하나의 다른 화합물에 대해 단계 (1), (2) 및 (3)을 반복하는 단계; 및 (4) 다수의 키나제 및 적어도 하나의 비-키나제 분자와 마이클 수용체를 포함하는 화합물의 공유 결합력을 비교하는 단계; 및 마이클 수용체 부분을 포함하는 적어도 하나의 다른 화합물에 대해 단계 (1), (2), (3) 및 (4)를 반복하는 단계를 포함하여, Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 키나제의 비가역적 억제제를 확인하는 방법이 본원에 개시된다.
하나의 구체예에서, 적어도 하나의 접근가능한 SH 기를 가진 적어도 하나의 비-키나제 분자로는 글루타티온 및/또는 헤모글로빈이 포함된다. 다른 구체예에서, 목적하는 비가역적 억제제는 다른 키나제, 글루타티온 및 헤모글로빈에 비해 특정 키나제에 선택적이다.
일부 구체예에서, 키나제의 비가역적 억제제를 확인하기 위한 방법, 분석법 및 시스템은 각각의 키나제를 활성 프로브(Activity Probe)와 접촉시키는 단계를 포함한다. 추가의 구체예에서, 키나제의 비가역적 억제제를 확인하기 위한 방법, 분석법 및 시스템은 Btk, Btk 동족체 및 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 적어도 2 개를 포함하는 키나제의 패널을 추가로 포함한다. 추가의 구체예에서, 키나제의 패널은 적어도 3 개의 이러한 키나제, 적어도 4 개의 이러한 키나제, 적어도 5 개의 이러한 키나제, 적어도 6 개의 이러한 키나제, 적어도 7 개의 이러한 키나제, 적어도 8 개의 이러한 키나제, 적어도 9 개의 이러한 키나제 또는 적어도 10 개의 이러한 키나제를 포함한다.
하나의 구체예에서, Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 키나제의 비가역적 억제제를 확인하기 위한 방법 중 단계 (1) 및 (2)는 생체내에서 수행된다. 다른 구체예에서, Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 키나제의 비가역적 억제제를 확인하기 위한 방법 중 단계 (3)은 부분적으로 활성 프로브를 사용하여 수행된다.
하나의 구체예에서, Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 다수의 키나제를 마이클 수용체 부분을 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계는 생체내에서 수행된다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 접근가능한 SH 기를 가진 적어도 하나의 비-키나제 분자를 마이클 수용체 부분을 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계는 생체내에서 수용된다. 추가의 구체예에서, 다수의 키나제 및 적어도 하나의 비-키나제 분자와 마이클 수용체를 포함하는 화합물의 공유 결합력을 결정하는 단계는 부분적으로 활성 프로브를 사용하여 수행된다. 추가의 구체예에서, 측정하는 단계는 질량분석법을 사용한다. 또 다른 추가의 구체예에서, 측정하는 단계는 형광법을 사용한다.
단백질 키나제를 포함하고, 티로신 키나제를 포함하는 키나제의 비가역적 억제제를 확인하기 위한 방법 및 분석법의 추가의 구체예에서, 키나제의 패널은 적어도 하나의 비가역적 억제제와 접촉된다. 추가의 구체예에서, 키나제의 패널은 또한 활성 프로브와 접촉된다. 추가의 구체예에서, 키나제에 대한 비가역적 억제제의 결합력은 키나제에 대한 활성 프로브의 결합력으로부터 결정된다. 추가의 구체예에서, 키나제에 대한 활성 프로브의 결합력은 형광 기술을 사용하여 결정된다. 추가적이거나 대안적인 방법 및 분석법에서, 활성 프로브는 유세포 분석(flow cytometry)에 적합하다. 추가의 구체예에서, 하나의 키나제에 대한 비가역적 억제제의 결합력을 적어도 하나의 다른 키나제에 대한 비가역적 억제제의 결합력과 비교한다. 상기 언급한 구체예 중 어느 것에서, 키나제의 패널은 Btk, Btk 동족체 및 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 키나제에 대한 비가역적 억제제의 결합력은 질량 분석법에 의해 결정된다.
또한, 브루톤 티로신 키나제(Btk), Btk 동족체 및 Btk 키나제 시스테인 동족체의 활성 프로브(종합하여 "활성 프로브")가 본원에 개시된다. 추가로, Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체의 비가역적 억제제; 링커(linker) 부분; 및 리포터 부분을 포함하는 활성 프로브가 개시된다. 활성 프로브의 구조에 마이클 추가 수용체 부분을 포함하는 활성 프로브가 개시된다. 추가로, Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 위의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성하는 활성 프로브가 개시된다. 또한, Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 위의 시스테인 잔기와 비-공유 결합을 형성하는 활성 프로브가 본원에 개시된다. 또한, 이러한 활성 프로브를 합성하기 위한 방법, Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체의 활성 연구에 이러한 활성 프로브를 사용하기 위한 방법, Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체의 억제제 연구(신규한 억제제의 개발 포함)에 이러한 활성 프로브를 사용하기 위한 방법 및 Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체의 억제제의 약역학 연구에 이러한 활성 프로브를 사용하기 위한 방법이 본원에 개시된다.
하나의 구체예에서, 링커 부분이 결합, 임의로 치환된 알킬 부분, 임의로 치환된 헤테로사이클 부분, 임의로 치환된 아미드 부분, 케톤 부분, 임의로 치환된 카바메이트 부분, 에스테르 부분 또는 이들의 조합 중에서 선택되는 활성 프로브가 제공된다. 다른 구체예에서, 링커 부분이 임의로 치환된 헤테로사이클 부분을 포함하는 활성 프로브가 제공된다. 추가의 구체예에서, 그 안의 임의로 치환된 헤테로사이클 부분이 피페라지닐-기초 부분을 포함하는 활성 프로브가 제공된다.
또한, 그 안의 리포터 부분이 표지, 염료, 광가교연결제, 세포독성 화합물, 약물, 친화성 표지, 광친화성 표지, 반응성 화합물, 항체 또는 항체 단편, 생체물질, 나노입자, 스핀 표지, 형광단, 금속-함유 부분, 방사성 부분, 신규한 작용기, 다른 분자와 공유적이거나 비공유적으로 상호작용하는 기, 포토케이지(photocaged) 부분, 화학조사선 여기 부분, 리간드, 광이성화 부분, 바이오틴, 바이오틴 유사체, 중원자(heavy atom) 도입 부분(moiety incorporating a heavy atom), 화학분해성 기, 광분해성 기, 산화환원-활성제, 동위체로 표시된 부분, 생체물리학적 프로브, 인광성 기, 화학발광성 기, 전자밀도가 높은 기, 자기성 기, 삽입 기(intercalating group), 발색단, 에너지 전이제, 생물활성제, 검출가능 표지 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 활성 프로브가 개시된다. 다른 구체예에서, 리포터 부분이 형광단인 활성 프로브가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 형광단이 Bodipy 형광단인 활성 프로브가 개시된다. 또 다른 추가의 구체예에서, Bodipy 형광단이 Bodipy FL 형광단인 활성 프로브가 개시된다.
Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체의 비가역적 억제제로부터 유도되는 활성 프로브가 본원에 제시된다. 하나의 구체예에서, 비가역적 억제제가 아래와 같은 활성 프로브가 개시된다:
Figure 112009065667610-pct00014
다른 구체예에서, 다음의 구조를 가진 활성 프로브가 개시된다:
Figure 112009065667610-pct00015
추가의 구체예에서, 프로브가 Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체의 인산화 배좌를 선택적으로 표지하는 활성 프로브가 개시된다. 다른 구체예에서, Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체의 인산화 배좌가 Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체의 활성 또는 비활성 형태인 활성 프로브가 개시된다. 추가의 구체예에서, Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체의 인산화 배좌가 Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체의 활성 형태인 활성 프로브가 개시된다. 하나의 구체예에서, 프로브가 세포 투과성인 활성 프로브가 개시된다.
하나의 일면으로, 잠재적인 Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 억제제를 포유동물에게 투여하는 단계, 본원에 개시된 활성 프로브를 포유동물 또는 포유동물로부터 분리된 세포에 투여하는 단계, 활성 프로브의 리포터 부분의 활성을 측정하는 단계 및 표준품에 대하여 리포터의 활성을 표준품과 비교하는 단계를 포함하여, 포유동물에서 잠재적인 Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 억제제의 잠재성을 평가하는 방법이 제공된다.
또 다른 일면으로, Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 억제제를 포유동물에 투여하는 단계, 본원에 제시된 활성 프로브를 포유동물 또는 포유동물로부터 분리된 세포에 투여하는 단계 및 억제제 투여후 다른 시점에서 활성 프로브의 리포터 부분의 활성을 측정하는 단계를 포함하여, Btk, Btk 동족체 및/또는Btk 키나제 시스테인 동족체 억제제의 약역학을 평가하는 방법이 개시된다.
추가의 일면으로, 활성 Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체를 본원에 개시된 활성 프로브와 접촉시키는 단계를 포함하여, Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체를 시험관내에서 표지하는 방법이 개시된다. 하나의 구체예에서, 접촉시키는 단계가 활성 Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체를 본원에 제시된 활성 프로브와 인큐베이션하는 단계를 포함하는, Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체를 시험관내에서 표지하는 방법이 개시된다.
또 다른 일면으로, Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체를 발현하는 세포 또는 조직을 본원에 개시된 활성 프로브와 접촉시키는 단계를 포함하여, Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체를 시험관내에서 표지하는 방법이 제공된다.
또 다른 일면으로, 본원에 개시된 활성 프로브에 의해 표지된, Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체를 포함하는 단백질을 전기영동법에 의해 분리하는 단계 및 활성 프로브를 형광법에 의해 검출하는 단계를 포함하여, 표지된 Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체를 검출하는 방법이 제공된다.
추가의 구체예에서, 키나제의 비가역적 억제제는 활성 부위 결합 부분을 추가로 포함한다. 또 다른 구체예에서, 키나제의 비가역적 억제제는 마이클 수용체 부분을 활성 결합 부분에 연결하는 링커 부분을 추가로 포함한다.
하나의 구체예에서, 키나제의 비가역적 억제제, 및 그의 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭은 하기 일반식 (VII)의 구조를 가진다:
Figure 112009065667610-pct00016
상기 식에서,
Figure 112009065667610-pct00017
은 티로신 키나제를 포함하고 Btk 키나제 시스테인 동족체를 추가로 포함하는 키나제의 활성 부위에 결합하는 부분이고;
Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌, 사이클로알킬렌, 알킬렌아릴렌, 알킬렌헤테로아릴렌, 알킬렌사이클로알킬렌 및 알킬렌헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이며;
Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), NCH3C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x, NHS(=O)x이고, 여기에서 x는 1 또는 2이며;
R7 및 R8은 H, 비치환된 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환된 C1-C4헤테로알킬, 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 C3-C6사이클로알킬, 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬 및 치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되거나;
R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬) 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
하나의 구체예에서, 단계 (1), (2), (3) 및 (4)를 포함하여 Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 키나제의 비가역적 억제제를 확인하는 방법은, 적어도 하나의 키나제에 대한 각 화합물의 결합력 및/또는 선택성, 및 각 화합물의 마이클 수용체 부분 및/또는 링커 부분의 구조 사이의 구조-기능 활성 관계를 분석하는 단계를 추가로 포함한다. 다른 구체예에서, 단계 (1), (2), (3) 및 (4)를 포함하여 Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 키나제의 비가역적 억제제를 확인하는 방법은, 적어도 하나의 키나제에 대한 각 화합물의 결합력 및/또는 선택성, 및 각 화합물의
Figure 112009065667610-pct00018
및/또는 Y-Z의 구조 사이의 구조-기능 활성 관계를 분석하는 단계를 추가로 포함한다.
하나의 구체예에서, 각 화합물의 활성 부위 결합 부분의 구조는 변하지 않는다. 또 다른 구체예에서, 각 화합물의
Figure 112009065667610-pct00019
의 구조는 변하지 않는다.
또한, 앞서 열거된 임의의 방법의 사용을 포함하여 억제제의 키나제 선택성을 개선하는 방법이 본원에 개시된다.
본원에 개시된 하나의 일면은 앞서 열거된 방법 중 어느 것을 포함하는 분석법이다. 본원에 개시된 또 다른 일면은 앞서 열거된 방법 중 어느 것을 포함하는 시스템이다. 추가의 일면으로, 본원에 개시된 임의의 방법을 사용하여 확인되는, Btk, Btk 동족체 및 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택되 키나제의 비가역적 억제제가 본원에 개시된다.
본원에 개시된 일부 일면으로, 비가역적 억제제는 Btk, Btk 동족체 및 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 적어도 하나의 다른 키나제 보다 Btk, Btk 동족체 및 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 하나의 키나제에 선택적이다. 본원에 개시된 다른 일면으로, 비가역 억제제는 접근가능한 SH 기를 가진 적어도 하나의 다른 비-키나제 분자 보다 Btk, Btk 동족체 및 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 적어도 하나의 키나제에 선택적이다.
특정 구체예에서, i) 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제; 및 ii) 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
추가의 일면으로, 브루톤 티로신 키나제 또는 브루톤 티로신 키나제 동족체의 시스테인 측쇄와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 자가면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 하나의 구체예에서, 자가면역 질환은 류마티스성 관절염 또는 낭창 중에서 선택된다.
추가의 일면으로, 브루톤 티로신 키나제 또는 브루톤 티로신 키나제 동족체의 시스테인 측쇄와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, B-세포 증식성 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 하나의 구체예에서, B-세포 증식성 장애는 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병이다.
추가의 일면으로, 브루톤 티로신 키나제 또는 브루톤 티로신 키나제 동족체의 시스테인 측쇄와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 염증성 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또한, 본원에 개시된 임의의 키나제 억제제 화합물로 치료전 또는 치료중에 환자 선택용 또는 환자 감시용 바이오마커를 확인하기 위한 방법이 본원에 개시된다. 하나의 구체예에서, 림프종을 가진 환자는 B 세포 수용체 (BCR) 신호전달을 억제하는 본원에 개시된 임의의 키나제 억제제 화합물의 약제학적 조성물을 투여받는다. 다른 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 키나제 억제제 화합물에 의한 BCR 신호전달의 억제는 아포토시스(apoptosis)의 유도와 상관이 있다. 다른 구체예에서, 림프종이 고수준의 pErk 또는 Erk 전사 표적을 가짐을 나타내는 바이오마커에 기초하여 본원에 개시된 임의의 키나제 억제제 화합물의 약제학적 조성물로 치료하기 위해 림프종을 가진 환자가 선택된다. 또 다른 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 키나제 억제제 화합물의 약제학적 조성물에 의한 치료의 반응은 pErk 또는 Erk 전사 표적 수준의 감소에 의해 측정된다.
본원에 개시된 다른 목적, 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정 실시예는, 특정 구체예를 나타내면서 단지 예시를 위해 제공되는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 섹션의 표제는 구조적인 목적을 위한 것이지 개시된 특허 대상을 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
특정의 용어
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적일 뿐 청구된 특허 대상을 제한하지 않는 것으로 이해하여양 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 특별히 달리 언급하지 않는 한 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 개념을 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 단수 형태의 "a", "an" 및 "the"는 복수의 지시대상을 포함한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 기술되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태, 예를 들어 "포함한다" 및 "포함된다"는 제한적이지 않다.
표준 화학 용어의 정의는 문헌[Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) 및 B (2001), Plenum Press, New York]을 비롯한 참고 서적에서 찾을 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 해당 기술내에서 통상적인 방법인 질량분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학이 사용된다. 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 개시된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의학 및 약제학적 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 그의 실험 절차 및 기술은 당업계에 공지된 것들이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 약제학적 제조, 제형화 및 전달, 및 환자의 치료에는 표준 기술을 사용한다. 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성 및 조직 배양 및 형질전환(예, 전기천공, 리포펙션(lipofection))에 표준 기술을 사용할 수 있다. 반응 및 정제 기술은 문서에 의해 입증된 방법을 사용하거나 본원에 개시된 바와 같이 수행된다.
본원에 개시된 방법 및 조성물은 본원에 개시된 특정의 방법, 프로토콜, 세포주, 작제물 및 시약으로 한정되지 않고 임의로 변경될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 기술하기 위해서이지, 본원에 개시된 방법 및 조성물의 범위를 첨부된 청구범위로만 한정하기 위해 의도된 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다.
달리 지시되지 않는 한, 복합체 부분(즉, 다중 사슬의 부분)에 대해 사용된 용어는 좌에서 우 또는 우에서 좌로 동등하게 읽혀진 것이다. 예를 들어, 알킬렌사이클로알킬렌기는 알킬렌기 다음에 사이클로알킬렌기가 오는 것 또는 사이클로알킬렌기 다음에 알킬렌기가 오는 것 둘 다를 말한다.
기에 부가된 접미사 "엔(ene)"은 이러한 기가 디래디칼임을 나타낸다. 단지 예로서, 메틸렌은 메틸 그룹의 디래디칼이며, 즉 CH2-기이고; 에틸렌은 에틸기의 디래디칼, 즉 -CH2CH2-이다.
"알킬"기는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 알킬 부분은 "포화 알킬"기를 포함하는 것으로, 이는 임의의 알켄 또는 알킨 부분을 가지지 않음을 의미한다. 알킬 부분은 또한 "불포화 알킬" 부분을 포함하는 것으로, 이는 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부분을 가지지 않음을 의미한다. "알켄" 부분은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 기를 의미하고, "알킨" 부분은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 기를 의미한다. 일킬 부분은 포화되거나 불포화되든 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭 부분일 수 있다. 구조에 따라, 알킬기는 모노래디칼 또는 디래디칼(즉, 알킬렌기)를 포함하며, "저급 알킬"은 1 내지 6 개의 탄소원자를 가진다.
본원에 사용된 C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다.
"알킬" 부분은 임의로 1 내지 10 개의 탄소원자를 가질 수 있다(알킬 부분이 본원에 나오는 경우, "1 내지 10"과 같은 수치 범위는 제시된 범위내의 각각의 정수를 의미하며; 예를 들어, "1 내지 10 개의 탄소원자"는 알킬기가 1 개의 탄소원자, 2 개의 탄소원자, 3 개의 탄소원자 등, 10 개 이하의 탄소원자를 가질 수 있음을 의미하지만, 이러한 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포괄한다). 본원에 개시된 화합물의 알킬기는 "C1-C4알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로써, "C1-C4알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 4 개의 탄소원자가 존재한다는 것을 나타내며, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 중에서 선택된다. 따라서, C1-C4알킬은 C1-C2알킬 및 C1-C3알킬을 포함한다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 통상의 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
용어 "알케닐"은 알킬기의 처음 2 개의 원자가 방향족기의 일부가 아닌 이중 결합을 형성하는 알킬기의 형태를 의미한다. 즉, 알케닐기는 원자 -C(R)=C(R)-R로 시작하며, 여기에서 R은 알케닐기의 나머지 부분을 의미하고, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 알케닐 부분은 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭(이 경우, "사이클릭알케닐"기로도 알려짐)일 수 있다. 구조에 따라, 알케닐기는 모노래디칼 또는 디래디칼(즉, 알케닐렌기)일 수 있다. 알케닐기는 임의로 치환될 수 있다. 비한정적인 비한정적인 알케닐기의 예로는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2- 및 -C(CH3)=CHCH2-가 포함된다. 알케닐기는 임의로 2 내지 10 개의 탄소원자를 가지며, "저급 알케닐"은 2 내지 6 개의 탄소원자를 가진다.
용어 "알키닐"은 알킬기의 처음 2 개의 탄소원자가 삼중 결합을 형성하는 알킬기 형태를 의미한다. 즉, 알키닐기는 원자 -C≡C-R로 시작하며, 여기에서 R은 알키닐기의 나머지 부분을 의미하고, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 알키닐 부분의 "R" 부분은 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭일 수 있다. 구조에 따라, 알키닐기는 모노래디칼 또는 디래디칼(즉, 알키닐렌기)일 수 있다. 알키닐기는 임의로치환될 수 있다. 비한정적인 알키닐기의 예로는 -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3, -C≡C- 및 -C≡CCH2-가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 알키닐기는 임의로 2 내지 10 개의 탄소원자를 가질 수 있으며 "저급 알키닐"은 2 내지 6 개의 탄소원자를 가진다.
"알콕시"기는 (알킬)O-기를 의미하며, 여기에서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"하이드록시알킬"은 적어도 하나의 하이드록시기에 의해 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 래디칼을 의미한다. 하이드록시알킬의 비한정적인 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
"알콕시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬래디칼을 의미한다.
용어 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy기를 말하며, 여기에서 x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0 중에서 선택된다. x=2일 때, 알킬기는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 임의로 사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있다.
"알킬아미노알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬아민으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 래디칼을 의미한다.
"하이드록시알킬아미노알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬아민 및 알킬하이드록시로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 래디칼을 의미한다.
"알콕시알킬아미노알킬"은 본원에 정의된 바와 같은, 알킬아민으로 치환되고 알킬알콕시로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 래디칼을 의미한다.
"아미드"는 화학식 -C(O)NHR 또는 -NHC(O)R의 화학적 부분이며, 여기에서 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, (환 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴 및 (환 탄소를 통해 결합된) 헤테로지환족중에서 선택된다. 일부 구체예에서, 아미드 부분은 아미노산 또는 펩티드 분자와 본원에 개시된 화합물 사이에 결합을 형성하여 프러드럭을 형성할 수 있다. 임의의 아민, 또는 본원에 개시된 화합물 위의 카르복시 측쇄가 아미드화될 수 있다. 이러한 아미드를 제조하는 절차 및 특정의 기는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999]에서 찾아볼 수 있고, 이는 이러한 설명에 대한 참고로서 본원에 포함된다.
용어 "에스테르"는 화학식 -COOR의 화학 부분이며, 여기에서 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, (환 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴 및 (환 탄소를 통해 결합된) 헤테로지환족 중에서 선택된다. 본원에 개시된 화합물 위의 카복시 측쇄 또는 임의의 하이드록시는 에스테르화될 수 있다. 이러한 에스테르를 제조하기 위한 절차 및 특정 기는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999]와 같은 출전에서 찾아볼 수 있고, 이는 이러한 설명에 대한 참고로서 본원에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "환"은 임의의 공유적으로 폐쇄된 구조를 의미한다. 환으로는 예를 들어 카보사이클(예, 아릴 및 사이클로알킬), 헤테로사이클(예, 헤테로아릴 및 비방향족헤테로사이클), 방향족(예, 아릴 및 헤테로아릴) 및 비방향족(예, 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클)이 포함된다. 환은 임의로 치환될 수 있다. 환은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "환 시스템"은 하나 또는 하나 이상의 환을 의미한다.
용어 "원(membered) 환"은 임의의 사이클릭 구조를 포함할 수 있다. 용어 "원"은 환을 구성하는 골격 원자의 수를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 사이클로헥실, 피리딘, 피란 및 티오피란은 6원 환이고, 사이클로펜틸, 피롤, 푸란 및 티오펜은 5원 환이다.
용어 "융합된"은 2 개 이상의 환이 하나 이상의 결합을 공유하는 구조를 의미한다.
용어 "카보사이클릭" 또는 "카보사이클"은 환을 형성하는 각각의 원자가 탄소원자인 환을 의미한다. 카보사이클로는 아릴 및 사이클로알킬이 포함된다. 따라서, 이 용어에 의해 카보사이클과 환 주쇄가 탄소와는 다른 적어도 하나의 원자(즉, 헤테로원자)를 함유하는 헤테로사이클("헤테로사이클릭")이 구별된다. 헤테로사이클로는 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬이 포함된다. 카보사이클 및 헤테로사이클은 임의로 치환될 수 있다.
용어 "방향족"은 4n+2π 개의 전자를 함유하는 비편재 π-전자 시스템을 가진 평면 환을 의미한다(여기에서, n은 정수이다). 방향족 환은 5 개, 6 개, 7 개, 8 개, 9 개 또는 9 개 이상의 원자에 의해 형성될 수 있다. 방향족은 임의로 치환될 수 있다. 용어 "방향족"으로는 카보사이클릭아릴(예, 페닐) 및 헤테로사이클릭아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기(예, 피리딘) 모두가 포함된다. 이 용어는 모노사이클릭 또는 융합-환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자의 인접쌍을 공유하는 환) 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 환을 형성하는 각각의 원자가 탄소원자인 방향족 환을 의미한다. 아릴 환은 5 개, 6 개, 7 개, 8 개, 9 개 또는 9 개 이상의 탄소원자에 의해 형성될 수 있다. 아릴기는 임의로 치환될 수 있다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프탈레닐, 펜안트레닐, 안트라세닐, 플루오레닐 및 인데닐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 구조에 따라, 아릴기는 모노래디칼 또는 디래디칼(즉, 아릴렌기)일 수 있다.
"아릴옥시"기는 (아릴)O-기를 의미하며, 여기에서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "카보닐"은 -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2- 및 -C(S)-로 이루어진 그룹 중에서 선택된 부분을 가진 기를 의미하며, 이들로는 적어도 하나의 케톤기 및/또는 적어도 하나의 알데히드기 및/또는 적어도 하나의 에스테르기 및/또는 적어도 하나의 카복시산기 및/또는 적어도 하나의 티오에스테르기를 가진 기가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 이러한 카보닐기로는 케톤, 알데히드, 카복시산, 에스테르 및 티오에스테르가 포함된다. 일부 구체예에서, 이러한 기는 선상, 분기상 또는 환상 분자의 일부이다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소와 수소만을 가지며, 임의로 포하되거나 부분적으로 불포화되거나 완전 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 래디칼을 의미한다. 사이클로알킬기로는 3 개 내지 10 개의 환 원자를 가진 기가 포함된다. 사이클로알킬기의 예시적인 예로는 다음의 부분들이 포함된다:
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구조에 따라, 사이클로알킬기는 모노래디칼 또는 디래디칼(예, 사이클로알킬렌기)이며, "저급 사이클로알킬"은 3 내지 8 개의 탄소원자를 가진다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬래디칼이다. 비한정적인 사이클로알킬알킬기의 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸 등이 포함된다.
용어 "헤테로사이클"은 각각 O, S 및 N 중에서 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로사이클릭기가 그 환 시스템에 4 내지 10 개의 원자를 가진 헤테로방향족 및 헤테로지환족 기를 의미하며, 단 상기 기의 환은 2 개의 인접하는 O 또는 S 원자를 가지지 않는다. 본원에서, 헤테로사이클에서 탄소원자의 수가 표시된 경우(예, C1-C6헤테로사이클), 적어도 하나의 다른 원자(헤테로원자)가 환에 존재하여야 한다. "C1-C6헤테로사이클"과 같은 명칭은 단지 환내 탄소원자의 수만을 의미하지, 환내 원자의 총수를 의미하지 않는다. 헤테로사이클릭 환이 환에 추가의 헤테로원자를 가질 수 있다는 것이 이해된다. "4-6 원 헤테로사이클"과 같은 명칭은 환내 포함된 원자의 총수(즉, 적어도 하나의 원자가 탄소원자이고, 적어도 하나의 원자가 헤테로원자이며, 나머지 2 내지 4 개의 원자가 탄소원자 또는 헤테로원자인 4-6 원 환)를 의미한다. 2 개 이상의 헤테로원자를 가진 헤테로사이클에서, 2 개 이상의 헤테로원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로사이클은 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클에 대한 결합은 헤테로원자에서 또는 탄소원자를 통해 이루어질 수 있다. 비방향족 헤테로사이클릭기로는 이들의 환 시스템에 단지 4 개의 원자만을 가진 기가 포함되나, 방향족 헤테로사이클릭기는 이들의 환 시스템에 5 개 이상의 원자를 가져야한다. 헤테로사이클릭기는 벤조-융합된 환 시스템을 포함한다. 4원 헤테로사이클릭기의 예는 아제티디닐(아제티딘으로부터 유도됨)이다. 5원 헤테로사이클릭기의 예는 티아졸릴이다. 6원 헤테로사이클릭기의 예는 피리딜이고, 10원 헤테로사이클릭기의 예는 퀴놀리닐이다. 비방향족 헤테로사이클릭기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로사이클릭기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 상기 열거된 기로부터 유도된 바와 같은 전술한 기는 가능할 경우 C-부착되거나 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착) 또는 피롤-3-일(C-부착)일 수 있다. 추가로, 이미다졸로부터 유도된 그룹은 이미다졸-1일 또는 이미다졸-3-일(둘 다 N-부착) 또는이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일(모두 C-부착)일 수 있다. 헤테로사이클릭기는 벤조-융합된 환 시스템 및 1 또는 2 개의 옥소(=O) 부분으로 치환된 환 시스템, 이를 테면 피롤리딘-2-온을 포함한다. 구조에 따라, 헤테로사이클기는 모노래디칼 또는 디래디칼(즉, 헤테로사이클렌기)일 수 있다.
용어 "헤테로아릴" 또는 다르게는 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 포함하는 방향족기를 의미한다. N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 부분은 환 골격 원자 중 적어도 하나가 질소원자인 방향족기를 의미한다. 헤테로아릴기의 예시적인 예로는 다음의 부분이 포함된다:
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구조에 따라, 헤테로아릴기는 모노래디칼 또는 디래디칼(즉, 헤테로아릴렌기)일 수 있다.
본원에 개시된 용어 "비방향족 헤테로사이클", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로지환족"은 환을 형성하는 하나 이상의 원자가 헤테로원자인 비방향족 환을 의미한다. "비방향족 헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬"기는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬기를 의미한다. 래디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 환은 3 개, 4 개, 5 개, 6 개, 7 개, 8 개, 9 개 또는 9 개 이상의 원자로 형성될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 환은 임의로 치환될 수 있다. 특정 구체예에서, 비방향족 헤테로사이클은 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐기, 예를 들어 옥소 및 티오-함유 기를 가진다. 헤테로사이클로알킬의 예로는 락탐, 락톤, 사이클릭이미드, 사이클릭티오이미드, 사이클릭카바메이트, 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 하이단토인, 디하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-티티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사티올란이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 비방향족 헤테로사이클로도 언급되는 헤테로사이클로알킬기의 예시적인 예로는 다음의 것들이 포함된다:
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용어 헤테로지환족으로는 또한 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드가 포함되나 이들에 한정되지 않는 탄수화물의 모든 환 형태가 포함된다. 구조에 따라, 헤테로사이클로알킬기는 모노래디칼 또는 디래디칼(즉, 헤테로사이클로알킬렌기)일 수 있다.
용어 "할로" 또는 다르게는 "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 수소가 할로겐원자로 치환된 알킬 구조를 의미한다. 2 개 이상의 수소원자가 할로겐원자로 치환된 특정 구체예에서, 할로겐원자는 모두 서로 동일하다. 2 개 이상의 수소원자가 할로겐원자로 치환된 다른 구체예에서, 할로겐원자는 모두 서로 동일하지 않다.
본원에 사용된 용어 "플루오로알킬"은 적어도 하나의 수소가 플루오로 원자로 치환된 알킬기를 의미한다. 플루오로알킬기의 예로는 -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CF3 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 골격 사슬 원자가 헤테로원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 규소, 인 및 이들의 조합인 임의로 치환된 알킬 래디칼을 의미한다. 헤테로원자(들)은 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에서 또는 헤테로알킬이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에서 치환될 수 있다. 예로는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 또한, 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 2 개 이하의 헤테로 원자들은 연속적일 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 원자를 의미한다. 헤테로원자는 통상적으로 산소, 황, 질소, 규소 및 인 중에서 독립적으로 선택되나, 이들 원자에 한정되지 않는다. 2 개 이상의 헤테로원자가 존재하는 구체예에서, 2 개 이상의 헤테로원자는 모두 서로 동일할 수 있거나, 2 개 이상의 헤테로원자 중 일부 또는 모두가 서로 상이할 수 있다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 두 원자들 사이, 또는 결합에 의해 연결된 원자들이 더 큰 구조의 일부로 고려되는 경우 두 부분들 사이의 화학적 결합을 의미한다.
용어 "부분"은 분자의 특정 절편 또는 작용기를 의미한다. 화학적 부분은 흔히 분자의 내부에 매립되거나 분자에 부가된 인지된 화학적 실체이다.
"티오알콕시" 또는 "알킬티오" 기는 -S-알킬기를 의미한다.
"SH"기는 또한 티올기 또는 설프하이드릴기로서 언급된다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭시드, 아릴설폭시드, 알킬설폰, 아릴설폰, 시아노, 할로, 아실, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 일- 및 이-치환된 아미노기를 비롯한 아미노, 및 이들의 보호된 유도체 중에서 개별적이고 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가적인 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다. 예로서, 임의의 치환기는 LsRs일 수 있고, 여기에서 Ls는 각각 독립적으로 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(치환되거나 비치환된 C1-C6알킬) 및 -(치환되거나 비치환된 C2-C6 알케닐) 중에서 선택되고; Rs는 각각 독립적으로 H, (치환되거나 비치환된 C1-C4알킬), (치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬), 헤테로아릴 및 헤테로알킬 중에서 선택된다. 상기 치환기의 보호적 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 상기한 문헌[Greene and Wuts]과 같은 출전에서 찾아볼 수 있는 것들이다.
용어 "마이클 수용체 부분"은 마이클 반응에 참여할 수 있는 작용기를 의미하고, 여기에서 도너 분자와 마이클 수용체 부분의 일부에 새로운 공유 결합이 형성된다. 마이클 수용체 부분은 친전자성이고, "도너 부분"은 친핵성이다. 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 식에 나타내어진 "G"기는 "마이클 수용체 부분"의 비한정적인 예이다.
용어 "친핵성" 또는 "친핵적"은 전자가 풍부한 화합물 또는 그의 부분을 의미한다. 친핵성의 예로는 예를 들어 Btk의 Cys 481과 같이 분자의 시스테인 잔기가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
용어 "친전자성" 또는 "친전자적"은 전자가 부족하거나 전자가 결여된 분자 또는 그의 부분을 의미한다. 친전자성의 예로는 마이클 수용체 부분이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여, 용어 "허용가능한" 또는 "약제학적으로 허용가능한"은 치료 대상의 전신적인 건강에 지속적인 유해한 영향을 미치지 않거나 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 폐기하지 않으며, 비교적 무독성인 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "작용제"는, 그의 존재가, 예를 들어 Btk와 같은 단백질에 대한 자연발생적 리간드의 존재로 인해 생성되는 생물학적 활성과 동일한 단백질의 생물학적 활성을 생성하는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "부분 작용제"는, 그의 존재가, 단백질에 대한 자연발생적 리간드의 존재에 의해 생성되는 동일한 형태이나 정도가 미약한 단백질의 생물학적 활성을 생성하는 화합물이다.
본원에 사용된 용어 "길항제"는, 그의 존재가, 단백질의 생물학적 활성의 정도를 감소시키는 화합물을 의미한다. 특정 구체예에서, 길항제의 존재는 예를 들어 Btk와 같은 단백질의 생물학적 활성을 완전히 억제한다. 특정 구체예에서, 길항제는 억제제이다.
본원에 사용된, 특정 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여에 의해 특정 질환, 장애 또는 상태의 증상을 "경감"시키는 것은 중증도를 완화시키거나, 발병을 지연시키거나, 진행을 느리게 하거나, 영구적이든 일시적이든 간에 화합물 또는 조성물의 투여에 기인하거나 이와 관련될 수 있는 지속적 또는 일시적 기간을 단축시키는 것을 의미한다.
"생체이용률"은 연구되는 동물 또는 인간의 대순환으로 전달되는, 투여된 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 하나의 화합물과 같은 본원에 개시된 화합물의 중량 비율을 의미한다. 정맥내 투여되는 약물의 총 노출량(AUC(0-∞))을 통상적으로 100% 생체이용률(F%)로서 정의한다. "경구적 생체이용률"은 정맥내 주입에 비해 약제학적 조성물이 경구로 섭취될 경우 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 것의 화합물과 같은 본원 화합물이 대순환으로 흡수되는 정도를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "생체물리학적 프로브"는 생물학적 시스템에서 또는 다른 생체분자(예, 생체외, 생체내 또는 시험관내)의 존재하에 분자(생체분자 포함)의 구조 변화를 검출하거나 감시하는 프로브를 말한다. 일부 구체예에서, 이러한 분자로는 단백질이 포함되나 이에 한정되지 않으며, 상기 "생체물리학적 프로브"는 단백질과 다른 거대분자 사이의 상호작용을 검출하거나 감시하는데 사용된다. 다른 구체예에서, 다른 구체예에서, 생체물리학적 프로브의 예로는 스핀-표지, 형광단 및 광활성 기가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
"혈장 농도"는 대상의 혈액 중 혈장 성분에서 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 것의 화합물과 같은 본원에 개시된 화합물의 농도를 의미한다. 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 것의 화합물의 혈장 농도는 대상마다 상당히 가변적일 수 있는데, 이는 대사작용 및/또는 다른 치료제와의 가능한 상호작용에 관련한 변이성 때문인 것으로 이해된다. 본원에 개시된 하나의 구체예에 따라서, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 것의 화합물의 혈장 농도는 대상마다 변한다. 마찬가지로, 최대 혈장 농도(Cmax) 또는 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(Tmax) 또는 혈장 농도 시간 곡선하 총면적(AUC(0-∞))과 같은 값은 대상마다 변할 수 있다. 이러한 변이성에 기인하여, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 것의 화합물의 "치료학적 유효량"을 구성하는데 필요한 양은 대상마다 다를 수 있는 것으로 기대된다.
본원에 사용된 용어 "브루톤 티로신 키나제"는 예를 들어 미국 특허 제6,326,469호(GenBank Accession No. NP_000052)에 개시된 바와 같이 호모 사피엔스로부터의 브루톤 티로신 키나제를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "브루톤 티로신 키나제 동족체체"는 브루톤 티로신 키나제의 오르토로그(ortholog), 예를 들어, 마우스(GenBank Acession No. AAB47246), 개(GenBank Acession No. XP_549139.), 래트(GenBank Acession No. NP_001007799), 닭(GenBank Acession No. NP_989564) 또는 제브라피쉬(GenBank Acession No. XP_698117)로부터의 오르토로그, 및 하나 이상의 브루톤 티로신 키나제의 기질에 대해 키나제 활성을 나타내는 상기한 것들의 융합단백질(예, 아미노산 서열 "AVLESEEELYSSARQ"를 가진 펩티드 기질)을의미한다.
본원에 사용된 "화학발광기"는 열을 추가하지 않고도 화학 반응의 결과로서 광을 방출하는 기를 의미한다. 단지 예로서, 루미놀(luminol)(5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-프탈라진디온)은 염기 및 금속 촉매의 존재하에 과산화수소(H2O2)와 같은 산화제와 반응하여 여기 상태 생성물(3-아미노프탈레이트, 3-APA)를 생성한다.
본원에 사용된 용어 "발색단"은 가시광 파장, UV 파장 또는 IR 파장의 빛을 흡수하는 분자를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "공-투여" 등은 선택된 치료제들을 단일 환자에게 투여하는 것을 포괄하는 것으로 의미하며, 약제가 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
다른 구체예에서, 본원에 사용된 "검출가능 표지"는 형광법, 화학발광법, 전자-스핀 공명법, 자외선/가시선 흡수 분광법, 질량분석법, 핵자기공명법, 자기 공명법 및 전기화학적 방법을 포함하나 이들에 한정되지 않는 분석 기술을 사용하여 관찰가능한 표지를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "염료"는 발색단을 가진 수용성 착색 물질을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 치료할 질환 또는 상태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시키는, 투여되는 제제 또는 화합물의 충분한 양을 의미한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 소정의 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료적 사용을 위한 "유효량"은 과도한 부작용없이 질환 증상의 임상적으로 상당한 감소를 제공하는데 필요한 본원에 개시된 화합물을 비롯한 조성물의 양이다. 개개의 경우에 적합한 "유효량"은 기술, 예를 들어 투여량 점증 연구를 사용하여 측정할 수 있다. 용어 "치료학적 유효량"은 예를 들어 예방학적 유효량을 포함한다. 본원에 개시된 화합물의 "유효량"은 과도한 부작용없이 목적하는 약리 효과 또는 치료학적 개선을 달성하는데 효과적인 양이다. "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 투여되는 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 것의 화합물의 대사작용, 대상의 연령, 체중, 전신 상태, 치료할 상태, 치료할 상태의 중증도 및 주치의의 판단의 변이에 기인하여 대상마다 다를 수 있다.
본원에 사용된 용어 "전자밀도가 높은 기"는 전자빔으로 조사된 경우 전자를 산란하는 기를 의미한다. 이러한 기로는 암모늄 몰리브데이트, 비스무스 서브니트레이트 카드뮴 요오다이드, 99%, 카보하이드라지드, 염화철 6수화물, 헥사메틸렌 테트라민, 98.5%, 인듐 트리클로라이드 무수물, 란타늄 니트레이트, 납 아세테이트 3수화물, 납 시트레이트 3수화물, 납 니트레이트, 과요오드산, 인몰리브덴산, 인텅스텐산, 칼륨 페리시아나이드, 칼륨 페로시아나이드, 루테늄 레드, 은 니트레이트, 은 니트레이트, 은 프로티네이트(Ag 분석: 8.0-8.5%) "Strong", 은 테트라페닐포르핀(S-TPPS), 나트륨 클로로아우레이트, 나트륨 텅스테이트, 탈륨 니트레이트, 티오세미카바지드(TSC), 우라닐 아세테이트, 우라닐 니트레이트 및 바나딜 설페이트가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
다른 구체예에서, 용어 "에너지 전이제"는 다른 분자로부터 에너지를 제공하거나 수용하는 분자를 의미한다. 단지 예로서, 형광 공명 에너지 전이(FRET)는 형광 제광 분자의 여기-상태 에너지가 여기되지 않은 수용 분자에 비조사적으로 전달된 다음 더 긴 파장에서 제공된 에너지를 형광적으로 방출하게 하는 쌍극자 결합 과정이다.
본원에 사용된 용어 "향상시키다" 또는 "향상시키는"은 목적하는 효과를 잠재적 또는 지속적으로 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 치료제의 효과를 "향상시키는"이란 질환, 장애 또는 상태의 치료시 치료제의 효과를 잠재적 또는 지속적으로 증가시키거나 연장시키는 능력을 의미한다. 본원에 사용된 "향상시키는 유효량"이란, 질환, 장애 또는 상태의 치료시 치료제의 효과를 향상시키는데 적당한 양을 의미한다. 환자에게 사용되는 경우, 이러한 용도에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 경과, 이전 치료이력, 환자의 건강상태 및 약물에 대한 반응 및 주치의 판단에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 용어 "형광단"은 여기시 광자를 방출하며, 이로써 형광성인 분자를 의미한다.
본원에 사용된 "동족체성 시스테인"은 본원에 정의된 바와 같이 브루톤 티로신 키나제의 시스테인 481과 동족체인(homologous) 시스테인 잔기가 서열 위치에서 발견되는 시스테인 잔기를 의미한다. 예를 들어, 시스테인 482는 브루톤 티로신 키나제의 래트 오르토로그의 동족성 시스테인이고; 시스테인 479는 브루톤 티로신 키나제의 닭 오르토로그의 동족성 시스테인이고; 및 시스테인 481은 제브라피쉬 오르토로그의 동족성 시스테인이다. 다른 구체예에서, 브루톤 티로신과 관련된 Tec 키나제군의 일원인 TXK의 동족성 시스테인은 Cys 350이다. 다른 동족성 시스테인을 가진 키나제의 예가 도 7에 도시되어 있다. 또한, 월드 와이드 맵 kinase.com/human/ kinome/phylogeny.html에 공개된 티로신 키나제(TK)의 서열 정렬을 참고하기 바란다.
본원에 사용된 용어 "동일한"이란 동일한 둘 이상의 서열 또는 하부서열들을 의미한다. 또한, 본원에 사용된 용어 "실질적으로 동일한"이란 비교 알고리즘 또는 매뉴얼 정렬 및 육안 관찰법으로 측정되어 비교 윈도우 또는 지정 영역에서 최대 일치도(maximum correspondence)에 대하여 비교 및 정렬하였을 때, 동일한 서열 유닛의 비율을 가진 둘 또는 그 이상의 서열들을 의미한다. 예를 들어, 서열 유닛들이 특정 영역에서 약 60% 동일, 약 65% 동일, 약 70% 동일, 약 75% 동일, 약 80% 동일, 약 85% 동일, 약 90% 동일, 약 95% 동일하면, 둘 또는 그 이상의 서열들은 "실질적으로 동일하다". 이러한 비율은 둘 또는 그 이상의 서열들의 "비율 동일성"을 설명한다. 서열의 동일성은 길이가 적어도 약 75-100 개 서열 유닛의 영역에 걸쳐, 길이가 적어도 약 50 개 서열 유닛의 영역에 걸쳐, 또는 특정되지 않은 경우 전체 서열에 걸쳐서 존재한다. 본 정의는 또한 테스트 서열(test sequence)의 상보체(complement)를 의미한다. 예를 들어, 둘 또는 그 이상의 폴리펩티드 서열은 아미노산 잔기들이 동일할 때에는 동일하며, 둘 또는 그 이상의 폴리펩티드 서열은 아미노산 잔기들이 특정 영역에서 약 60% 동일, 약 65% 동일, 약 70% 동일, 약 75% 동일, 약 80% 동일, 약 85% 동일, 약 90% 동일, 약 95% 동일하다면, "실질적으로 동일하다". 동일성은 길이가 적어도 약 75-100 개 아미노산들 영역에 걸쳐, 길이가 적어도 약 50 개 아미노산들 영역에 걸쳐, 또는 특정되지 않은 경우 폴리펩티드 서열의 전체 서열에 걸쳐 존재한다. 또한, 예를 들어 둘 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열은 핵산 잔기들이 동일할 때에는 동일하며, 둘 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열은 핵산 잔기들이 특정 영역에서 약 60% 동일, 약 65% 동일, 약 70% 동일, 약 75% 동일, 약 80% 동일, 약 85% 동일, 약 90% 동일, 약 95% 동일하다면, "실질적으로 동일하다". 동일성은 길이가 적어도 약 75-100 개 핵산들 영역에 걸쳐, 길이가 적어도 약 50 개 핵산들 영역에 걸쳐, 또는 특정되지 않은 경우 폴리뉴클레오티드 서열의 전체 서열에 걸쳐 존재한다.
본원에 사용된 용어 키나제를 "억제하다", "억제하는" 또는 키나제의 "억제제"는 효소 포스포트랜스퍼라제 활성의 억제를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "비가역적 억제제"는 표적 단백질(예, 키나제)과 접촉시 단백질과 함께 또는 단백질내에서 새로운 공유 결합의 형성을 유발하여, 이후 비가역적 억제제의 존재 또는 부재와 무관하게 표적 단백질의 생물학적 활성(예, 포스포트랜스퍼라제 활성) 중 하나 이상의 활성을 감소시키거나 제거하는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "비가역적 Btk 억제제"는 Btk의 아미노산 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 Btk의 억제제를 의미한다. 하나의 구체예에서, Btk의 비가역적 억제제는 Btk의 Cys 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있으며; 특정 구체예에서, 도 7에 도시된 바와 같이, 비가역적 억제제는 Btk의 Cys 481 잔기(또는 이의 동족체) 또는 또 다른 티로신 키나제의 상응하는 동족성 부분의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단리된"이란 관심의 대상이 아닌 성분들로부터 관심의 대상이 되는 성분을 분리하고 제거하는 것을 의미한다. 단리된 물질은 건조 또는 반건조 상태, 또는 비한정적이나 수용액을 비롯한 용액 상태일 수 있다. 단리된 성분은 균질 상태일 수 있으며, 단리된 성분은 추가적인 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 일부일 수 있다. 단지 예로서, 핵산 또는 단백질은, 이러한 핵산 또는 단백질이 자연 상태에서는 결합되어 있는 적어도 일부 세포 성분으로부터 자유로운 경우 또는 핵산 또는 단백질이 그의 생체내 또는 시험관내 생성 농도 보다 높은 수준으로 농축된 경우에 "단리된다". 또한, 단지 예로서, 유전자를 플랭크(flank)하여 관심의 대상이 되는 유전자가 아닌 단백질을 암호화하는 해독틀(open reading frame)로부터 분리된 경우, 유전자는 단리된다.
일부 구체예에서, 본원에 사용된 용어 "표지"는 화합물내로 도입되어 쉽게 검출됨으로써 그것의 물리적 분포가 검출되고/되거나 감시되는 물질을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "연결부(linkage)"는 링커이 작용기와 또 다른 분자 사이의 화학 반응으로부터 형성된 결합 또는 화학 부분을 의미한다. 일부 구체예에서, 이러한 결합으로는 공유 결합 및 비-공유 결합이 포함되나 이들에 한정되지 않으며, 이러한 화학 부분으로는 에스테르, 카보네이트, 이민, 포스페이트 에스테르, 히드라존, 아세탈, 오르토에스테르, 펩티드 연결부 및 올리고뉴클레오티드 연결부가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 가수분해적으로 안정한 연결부는 수중에서 실질적으로 안정하며, 비한정적으로 포함하는 생리학적 조건하에 장기간 동안, 아마도 심지어 무한정적인 시간동안 유용한 pH 값에서 물과 반응하지 않는 것을 의미한다. 가수분해적으로 불안정하거나 분해가능한 연결부는 그 연결부가 예를 들어 혈액을 비롯한 수용액 중에서 또는 수중에서 분해가능하다는 것을 의미한다. 다른 구체예에서, 효소적으로 불안정 또는 분해가능한 연결부는 그 연결부가 하나 이상의 효소에 의해 분해되는 것을 의미한다. 단지 예로서, PEG 및 관련 폴리머는 폴리머 주쇄에서 또는 폴리머 주쇄와 폴리머 분자의 말단 작용기 중 하나 이상 사이의 링커기에서 분해가능한 연결부를 포함한다. 이러한 분해가능한 연결부로는 생물학적으로 활성인 제제 위의 알콜기와 PEG 카복시산 또는 활성화된 PEG 카복시산의 반응에 의해 형성된 에스테르 연결부가 포함되나 이에 한정되지 않으며, 여기서 상기 에스테르기는 일반적으로 생리학적 조건하 가수분해하여 생물학적으로 활성인 제제를 방출한다. 다른 가수분해적으로 분해가능한 연결부로는 카보네이트 연결부; 아민과 알데히스의 반응으로부터 생성된 이민 연결부; 알콜을 인산기와 반응시켜 형성된 포스페이트 에스테르 연결부; 하이드라지드와 알데히드의 반응 생성물인 히드라존 연결부; 알데히드와 알콜의 반응 생성물인 아세탈 연결부; 포르메이트와 알콜의 반응 생성물인 오르토에스테르 연결부; 펩티드의 카복시기 및 PEG와 같은 폴리머의 말단이 포함되나 이들에 한정되지 않는 아민기에 의해 형성된 펩티드 연결부; 및 올리고뉴클레오티드의 5' 하이드록실기와 폴리머의 말단이 포함되나 이들에 한정되지 않는 포스포르아미다이트기에 의해 형성된 올리고뉴클레오티드 연결부가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
어구 "리포터 부분의 활성을 측정하는" (또는 유사하게 표현된 어구)은 연구대상인 시스템에서 리포터 부분을 (엄밀히, 근사적으로 또는 상대적으로) 정량하는 방법을 의미한다. 일부 구체예에서, 이러한 방법으로는 염료; 광가교연결제; 세포독성 화합물; 약물; 친화성 표지; 광친화성 표지; 반응성 화합물; 항체 또는 항체 단편; 생체물질; 나노입자; 스핀 표지; 형광단, 금속-함유 부분; 방사성 부분; 신규한 작용기; 다른 분자와 공유적이거나 비공유적으로 상호작용하는 기; 포토케이지 부분; 화학조사선 여기 부분; 리간드; 광이성화 부분; 바이오틴; 바이오틴 유사체; 중원자 도입 부분; 화학분해성 기; 광분해성 기; 산화환원-활성제; 동위체로 표시된 부분; 생체물리학적 프로브; 인광성 기; 화학발광성 기; 전자밀도가 높은 기; 자기성 기; 삽입 기; 발색단; 에너지 전이제; 생물활성제; 검출가능 표지 또는 이들의 조합인 리포터 부분을 정량하는 임의의 방법이 포함된다.
본원에 개시된 화합물의 "대사산물"은 화합물이 대사될 경우 형성되는 그 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사산물"은 화합물이 대사될 경우 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를의미한다. 본원에 사용된 용어 "대사된다"는 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 공정(가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매된 반응, 예를 들어 산화반응이 포함되나 이에 한정되지 않음)의 개요를 의미한다. 따라서, 효소는 화합물에 대해 특이적인 구조 변화를 생성할 수 있다. 예를 들어, 사이토크롬P450은 각종 산화 및 환원 반응을 촉매화하는 반면, 우리딘디포스페이트글루쿠로닐트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자의 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카복시산, 아민 및 유리 설프하이드릴기 기로의 이전을 촉매화한다. 대사 작용에 대한 추가의 정보는 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]으로부터 얻을 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 대사산물은 화합물을 숙주에게 투여하여 숙주로부터 조직 시료을 분석하거나, 화합물을 시험관내에서 간세포로 배양하고 생성되는 화합물을 분석함으로써 동정할 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물의 대사산물은 산화 공정에 의해 형성되며, 상응하는 하이드록시-함유 화합물에 상당한다. 일부 구체예에서, 화합물은 약리학적으로 활성인 대사산물로 대사된다.
본원에 사용된 용어 "조절한다"는 단지 예로써 표적의 활성을 향상시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 표적의 활성을 연장시키는 것을 비롯하여, 표적의 활성을 변경시키기 위해 표적과 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조절제"는 분자의 활성을 변경시키는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 조절제는 조절제의 부재하의 활성도에 비해 분자의 특정 활성도를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 특정 구체예에서, 조절제는 하나 이상의 분자 활성도를 감소시키는 억제제이다. 특정 구체예에서, 억제제는 하나 이상의 분자의 활성을 완전히 억제한다. 특정 구체예에서, 조절제는 적어도 하나의 분자의 활성도를 증가시키는 활성화제이다. 특정 구체예에서, 조절제가 존재하면 조절제의 부재하에서는 일어나지 않는 활성을 생성한다.
본원에 사용된 용어 "중원자 도입 부분"은 통상 탄소보다 무거운 원자의 이온을 도입하는 기를 의미한다. 일부 구체예에서, 이러한 이온 또는 원자로는 규소, 텅스텐, 금, 납, 우라늄이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "나노입자"는 약 500 nm 내지 약 1 nm 사이의 입자 크기를 가진 입자를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "pERK"는 상업적으로 입수가능한 인산-특이 항체(예, Cell Signaling Technologies #4377)에 의해 검출된 바와 같이, Thr202/Tyr204에서 인산화된 ERK1 및 ERK2를 의미한다.
본언에 사용된 용어 "광친화성 표지"는 광에 노출시 표지에 대해 친화성을 가진 분자와 연결부를 형성하는 기를 가진 표지를 의미한다. 단지 예로서, 일부 구체예에서, 이러한 연결부는 공유적이거나 비공유적이다.
본원에 사용된 "포토케이지 부분"은 특정 파정에서 조명시 다른 이온 또는 분자와 공유적이거나 비공유적으로 결합하는 기를 의미한다.
본원에 사용된 "광이성화 부분"은 광으로 조명시 하나의 이성체 형태로부터 다른 것으로 변화하는 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "혈장 반감기"는 약물이 혈장으로부터 50% 제거된 시간을 측정하기 위해 단일 투여후 혈장에서 장시간에 결쳐 약물 농도를 측정하고 데이터를 WinNonLin과 같은 소프트웨어를 사용하여 표준 약동학적 모델에 적합시킴으로써 측정된 래트, 개 또는 인간에서의 반감기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "예방학적 유효량"은 치료될 질환, 상태 또는 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도로 경감시키게 되는, 환자에게 투여되는 화합물의 양을 의미한다. 이러한 예방학적 적용에서, 이러한 양은 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 다를 수 있다.
본원에 사용된 용어 "방사성 부분"은 그의 핵이 알파, 베타 또는 감마 입자와 같은 핵 방사선을 자연 방출하는 기를 의미하며; 여기서 알파 입자는 헬륨 핵이고, 베타 입자는 전자이며, 감마 입자는 고에너지 광자이다.
본원에 사용된 용어 "선택적 결합 화합물"은 하나 이상의 표적 단백질 중 임의의 부분과 선택적으로 결합하는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "선택적으로 결합되는"은 비표적 단백질과 결합하는 것보다 더 큰 친화력을 가지고 예를 들어 Btk와 같은 표적 단백질에 결합하는 선택적 결합 화합물의 능력을 의미한다. 특정 구체예에서, 특정 결합은 비표적에 대한 친화력보다 적어도 10 배, 50 배, 100 배, 250 배, 500 배, 1000 배 또는 그 이상의 친화력을 가지고 표적에 결합하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "선택적 조절제"는 비표적 활성에 비해 표적 활성을 선택적으로 조절하는 화합물을 의미한다. 특정 구체예에서, 특정 조절제는 비표적 활성보다 적어도 10 배, 50 배, 100 배, 250 배, 500 배, 1000 배 또는 그 이상의 표적 활성을 조절하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "스핀 표지"는, 일부 구체예에서 전자 스핀 공명 분광법에 의해 검출되고, 다른 구체예에서 또 다른 분자에 부착되는, 부대 전자 스핀을 나타내는 원자 또는 원자의 기(즉, 안정한 상자성 기)를 가진 분자를 의미한다. 이러한 스핀-표지 분자로는 니트릴 래디칼 및 니트록사이드가 포함되나 이에 한정되지 않고, 일부 구체예에서 단일 스핀-표지 또는 이중 스핀-표지이다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 정제된"이란 통상적으로 정제 이전에는 관심의 대상이 되는 성분과 함께 동반되거나 그와 상호작용하는 다른 성분을 실질적으로 또는 본질적으로 함유하지 않을 수 있는 관심의 대상이 되는 성분을 말한다. 단지 예로서, 관심의 대상이 되는 성분의 제제가 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 1% 미만(건조 중량 기준)의 오염 성분을 함유하는 경우, 관심의 대상이 되는 성분은 "실질적으로 정제된"일 수 있다. 따라서, "실질적으로 정제된" 관심의 대상이 되는 성분은 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 그 이상의 순도를 가질 것이다.
본원에 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 물체를 의미한다. 단지 예로써, 대상은 인간을 포함하나 이에 한정되지 않는 포유동물일 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "표적 활성"은 선택적 조절제에 의해 조절될 수 있는 생물학적 활성을 의미한다. 특정의 예시적 표적 활성으로는 결합 친화력, 신호 전달, 효소 활성, 종양 성장, 염증 또는 염증-관련 진행, 및 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상의 경감이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "표적 단백질"은 선택적 결합 화합물에 의해 결합될 수 있는 분자 또는 단백질의 일부를 의미한다. 특정 구체예에서, 표적 단백질은 Btk이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 상태의 증상을 경감, 감소 또는 개선시키거나, 추가의 증상을 예방하거나, 증상의 근본적인 대사 원인을 개선 또는 예방하거나, 질환 또는 상태를 억제하거나(예를 들어, 질환 또는 상태의 발달을 저지하거나), 질환 또는 상태를 완화시키거나, 질환 또는 상태의 퇴행을 유발하거나, 질환 또는 상태에 의해 야기되는 조건을 제거하거나, 질환 또는 상태의 증상을 정지시키는 것을 포함한다. 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 예방학적 및/또는 치료학적 치료를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 IC50은 이러한 반응을 측정하는 분석법에서 Btk의 억제와 같은이 최대 반응의 50% 억제율을 달성하는 특정의 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 의미한다.
본원에 사용된 EC50은 특정의 시험 화합물에 의해 유도되거나 야기되거나 강해지는 특정 반응의 최대 발현의 50%에서 용량-의존성 반응을 유도하는 특정의 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 의미한다.
도면의 간단한 설명
도 1(A)는 세포 증식을 50% 감소시키는 화합물 1의 GI50 농도의 예시적인 표를 나타낸다. 다양한 림프종 세포주를 화합물 1의 농도 범위로 배양하였다. (B)는 DLCL2 이종이식편 모델에서 종양 성장의 억제를 나타내는 예시적인 선 그래프를 나타낸다. (C)는 DOHH2 이종이식편 모델에서 종양 성장의 억제를 나타내는 예시적인 선 그래프를 나타낸다. 생체내 림프종 이종이식편 연구를 위해, 50% 마트리겔(matrigel) 중의 5E6 DOHH2 또는 DLCL2 세포를 SCID 마우스에 피하이식하고 종양의 크기가 100 mm2에 도달했을 때 처음으로 화합물 1을 경구투여하였다.
도 2는 수컷 DBA/101aHsd 마우스에서 콜라겐-유도 관절염의 억제를 나타내는 예시적인 선 그래프를 나타낸다. 화합물 1 또는 운반체를 1 일째 출발하여 1일 1회 경구투여하였다. 덱사메타손은 양성 대조군으로서 포함시켰다. 발 염증을 0-5로 점수를 매기고 연구되는 각 그룹의 모든 동물의 모든 발에 대하여 평균을 내었다. 화합물 1은 12.5 mg/kg 및 50 mg/kg에서 연구의 마지막(11 일째)까지 염증을 퇴행시켰고, 3.125 mg/kg에서 발 염증의 증가를 크게 감소시켰다.
도 3은 낭창의 마우스 MRL/lpr 모델에서 질환의 진행 억제를 나타내는 예시적인 선 그래프를 나타낸다. MRL/lpr 마우스(Jax 균주 000485)에 8 주령부터 20 주령까지 1일 1회 경구투여하고 요단백 수준을 매주 측정하였다. 화합물 1은 3.125 mg/kg, 12.5 mg/kg 및 50 mg/kg에서 단백뇨를 크게 감소시켰는데, 이는 마우스 균주에서 보인 진행성 자가면역성 신부전의 개선을 나타낸다.
도 4는 피동적 피부 과민증 마우스 모델에서 비만 세포 탈과립의 억제를 나타내는 예시적인 막대 그래프이다. 단클론 항-DNP-IgE의 피내주사에 의해 마우스 등을 감작시키고 23 시간후, 이들에 화합물 1 또는 운반체를 단회 경구 투여하였다. 1 시간후, DNP-BSA 및 에반스 블루(Evans Blue) 염료를 정맥 주사로 동물에 투여하였고, 유출 면적을 측정하였다. 화합물 1의 용량을 증가시켰더니 에반스 블루(Evans Blue) 방출양이 크게 감소되었는데, 이는 비만 세포 활성 및 혈관 투과성의 감소를 나타낸다.
도 5는 목정맥에 캐뉼라를 꽂은 수컷 래트에 화합물 1, 7, 8 및 12의 투여후 생체내 혈장 농도를 나타내는 예시적인 선 그래프이다. 투여하고 1 시간, 3 시간, 6 시간, 9 시간 및 24 시간후에 경구 투여 래트로부터 혈액 시료를 0.0833(5 분), 0.333(20 분)으로 수집하였다. 화합물 1 및 화합물 12의 생체내 반감기는 짧다. 반대로, 화합물 7 및 화합물 8의 생체내 반감기는 상당히 더 길다. 1 및 12와 같은 화합물은 비가역적으로 억제되는 이들의 키나제만을 지속적으로 억제할 것이기 때문에, 생체내 키나제 선택성을 향상시킬 것으로 예측된다.
도 6은 시험관내에서 화합물 1에의 짧은 노출이 정상의 인간 B 세포에서 B 세포 활성화를 억제하는데 충분함을 나타내는 예시적인 막대 그래프를 나타낸다. RosetteSep 인간 B 세포 풍부 칵테일을 사용하여 음성 선택에 의해 건강한 도너의 혈액으로부터 B 세포를 정제하였다. 세포를 성장 배지에 플레이팅하고 지시 농도의 화합물 1을 첨가하였다. 37℃에서 1 시간동안 배양한 후, 각각의 세척을 위해 성장 배지의 8 배 희석액을 사용하여 세포를 3 회 세척하였다. 이어, 세포를 37℃에서 18 시간동안 IgM F(ab')2로 자극하고, 항-CD69-PE 항체로 염색한 다음 유세포 분석에 의해 분석하였다, 이러한 프로토콜은 생체내 화합물 1에 대한 예측된 세포의 노출을 모방하며, 화합물 1의 유실에도 불구하고 B 세포의 억제가 지속된다는 것을 입증한다.
도 7은 Btk 및 Btk 시스테인 동족체를 비롯한, 예시적인 ACKs를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
비가역적 억제제 화합물
본원에 개시된 방법에 사용하기에 적합한 비가역적 키나제 억제제 화합물에 대한 다음의 설명에서, 언급된 표준 화학 용어의 정의는 문헌[Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 비롯한 참조 서적(본원에 달리 정의되지 않는 한)에서 찾을 수 있다. 또한, Btk(예, 인간 Btk)에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 예를 들어 미국 특허 제6,326,469호에 개시되어 있다. 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 개시된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의학 및 약제학적 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 그의 실험 절차 및 기술은 당업자들에 공지된 것들이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 약제학적 제조, 제형화 및 전달, 및 환자의 치료에는 표준 기술을 사용한다.
본원에 개시된 억제제 화합물은 억제제 화합물 위의 마이클 수용체 부분과 공유 결합을 형성할 수 있는 접근가능한 시스테인 잔기를 가진 키나제(이러한 키나제는 또한 접근가능한 시스테인 키나제 또는 ACKs로도 공지됨)에 선택적이다. 일부 구체예에서, 시스테인 잔기는 비가역적 억제제의 결합 부위 부분이 키나제와 결합하는 경우 이용가능하거나 접근하능하게 된다. 즉, 비가역적 억제제의 결합 부위 부분은 ACK의 활성 부위와 결합하며, 비가역적 억제제의 마이클 수용체 부분은 접근성을 얻거나(하나의 구체예에서, 결합의 단계는 ACK의 구조를 변화시키고 시스테인을 노출시킴) ACK의 시스테인 잔기에 노출된다; 결과로서 비가역적 억제제의 마이클 수용체 및 시스테인 잔기의 "S" 사이에 공유 결합이 형성된다. 따라서, 비가역적 억제제의 결합 부위 부분은 ACK의 활성 부위를 구속하거나 차단한다.
하나의 구체예에서, ACK는, Btk의 시스테인 481의 아미노산 서열 위치에 상동하는 아미노산 서열 위치에 시스테인 잔기를 가진 Btk, Btk 동족체 또는 티로신 키나제이다. 예를 들어 도 7의 키나제를 참조하기 바란다. 본원에 개시된 억제제 화합물은 마이클 수용체 부분, 결합 부위 부분, 및 결합 부위 부분와 마이클 수용체 부분을 연결하는 링커를 포함한다(일부 구체예에서, 특정 ACK에 대한 비가역적 억제제의 선택성을 개선하기 위해, 링커의 구조는 입체형태를 제공하거나 마이클 수용체 부분을 지배한다).
일반적으로, 본원에 개시된 방법에 사용되는 비가역적 억제제 화합물은 시험관내 분석법, 예를 들어 비세포 생화학적 분석법 또는 세포 기능적 분석법으로 확인되거나 특징화된다. 이러한 분석법은 비가역적 억제제 화합물에 대한 시험관내 IC50을 측정하는데 유용하다.
예를 들어, 비세포 키나제 분석법은, 예를 들어 후보 비가역적 억제제 화합물의 농도 범위의 부재 또는 존재하에 키나제를 배양한후 키나제 활성을 측정하는데 사용될 수 있다. 후보 화합물이 실제로 비가역적 억제제이면, 키나제 활성은 억제제-무함유 배지로 반복 세척하더라도 회복되지 않는다. 예를 들어, 문헌[J. B. Smaill, etal. (1999), J. Med. Chem, 42(10): 1803-1815]을 참조하기 바란다. 또한, 키나제 및 후보 비가역적 억제제 사이의 공유 복합체 형성은 키나제의 비가역적 억제에 대한 유용한 지표가 되며, 이것은 다수의 방법(예, 질량분석법)에 의해 쉽게 측정될 수 있다. 예를 들어, 일부 비가역적-억제제 화합물은 (예, 마이클 반응을 통해) 언급된 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있다.
많은 비세포 생화학적 분석법(예, 키나제 분석법) 및 세포 기능적 분석법(예, 칼슘 유동)에 대한 높은 처리량 분석법은 문서에 의해 입증된 방법이다. 또한, 높은 처리량 스크리닝 시스템이 상업적으로 입수가능하다(예를 들어 메사츄세츠주 홉킨턴 소재 자이마크 코포레이션(Zymark Corp.); 오하이오주 멘토르 소재 에어 테크니컬 인더스트리즈(Air Technical Industries); 캘리포니아주 풀러턴 소재 벡크만 인스트루먼츠, 인코포레이티드(Beckman Instruments, Inc.); 메사추세츠주 나틱 소재 프레시즌 시스템즈, 인코포레이티드(Precision Systems, Inc.) 등을 참조하기 바람]. 이들 시스템은 전형적으로 모든 시료 및 시약 피펫팅, 액체 분배, 일정시각 배양, 및 분석에 적절한 검출기(들) 중 마이크로플레이트의 최종 판독을 비롯한 모든 절차를 자동화한다. 이로써, 자동화 시스템은 다수의 비가역적 화합물의 확인 및 특징화를 가능하게 한다.
비가역적 억제제 화합물은 상기 언급된 상태 중 어느 것(예, 자가 면역 질환, 염증성 질환, 알레르기 장애, B-세포 증식성 장애 또는 혈전 색전증 장애)의 치료용 의약을 제조하는데 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 방법에 사용되는 비가역적 억제제 화합물은 키나제 활성을 10 μM 미만(예, 1 μM 미만, 0.5 μM 미만, 0.4 μM 미만, 0.3 μM 미만, 0.1 μM 미만, 0.08 μM 미만, 0.06 μM 미만, 0.05 μM 미만, 0.04 μM 미만, 0.03 μM 미만, 0.02 μM 미만, 0.01 미만, 0.008 μM미만, 0.006 μM 미만, 0.005 μM 미만, 0.004 μM 미만, 0.003 μM 미만, 0.002 μM 미만, 0.001 미만, 0.00099 μM 미만, 0.00098 μM 미만, 0.00097 μM 미만, 0.00096 μM 미만, 0.00095 μM 미만, 0.00094 μM 미만, 0.00093 μM 미만, 0.00092 미만 또는 0.00090 μM 미만)의 시험관내 IC50으로 억제시킨다.
하나의 구체예에서, 비가역적 억제제 화합물은 표적 티로신 키나제의 활성 형태(예, 인산화된 티로신 키나제 형태)를 선택적으로 및 비가역적으로 억제시킨다. 예를 들어, 활성 Btk는 티로신 551에서 인산전이된다. 즉, 이들 구체예에서, 비가역적 Btk 억제제는 일단 표적 키나제가 신호전달 사건에 의해 활성되기만 하면 세포에서 표적 키나제를 억제한다.
ACKs에 대한 특정의 비가역적 억제제 화합물
일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 것의 구조를 가진 화합물이 본원에 개시된다. 또한, 이러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 활성 대사산물 및 약제학적으로 허용가능한 프로드럭이 본원에 개시된다. 적어도 하나의 이러한 화합물 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 활성 대사산물 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭이 제공된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물이산화성 질소원자를 함유하는 경우, 질소원자는 임의로 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 특정 구체예에서, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 것에 의해 나타내어지는 구조를 가진 화합물의 이성체 및 화학적으로 보호된 형태가 또한 제공된다.
하나의 일면으로, 하기 일반식 (I)의 구조를 가진 화합물(Btk 및 그의 시스테인 동족체를 비롯한 ACKs의 비가역적 억제제 포함), 그의 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭이 제공된다:
Figure 112009065667610-pct00030
상기 식에서,
La는 CH2, O, NH 또는 S이고;
Ar은 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
(a) Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 알킬렌아릴렌, 알킬렌헤테로아릴렌, 알킬렌사이클로알킬렌 및 알킬렌헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
Z는 C(=O), NHC(=O), NRaC(=O), NRaS(=O)x이며, 여기에서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;
(i) R7 및 R8은 H이고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이거나;
(ii) R6 및 R8은 H이고;
R7은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이거나;
(iii) R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이거나; 또는
(b) Y는 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이며;
Z는 C(=O), NHC(=O), NRaC(=O), NRaS(=O)x이고, 여기에서 x는 1 또는 2이며, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
(i) R7 및 R8은 H이며;
R6은 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이거나;
(ii) R6 및 R8은 H이고;
R7은 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이거나;
(iii) R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
R6은 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다;
다른 구체예에서, 일반식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 단지 예로는, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성된 아미노기의 염이 있다. 추가의 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비스설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설페이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트와 같이 반대 이온이 음이온인 것들이 포함된다. 추가의 염으로는 반대이온이 양이온, 이를 테면 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 제4급 암모늄(적어도 하나의 유기 부분으로 치환됨) 양이온인 것들이 포함된다.
다른 구체예에서, 에스테르기가 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트 중에서 선택된 것들을 비롯한, 일반식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
다른 구체예에서, 일반식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 카바메이트가 제공된다. 다른 구체예에서, 일반식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 N-아실 유도체가 제공된다. N-아실기의 예로는 N-아세틸기 및 N-에톡시카보닐기가 포함된다.
임의의 구체예 및 모든 구체예에 대하여, 치환기는 열거된 대안의 서브세트로부터 임의로 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, La는 CH2, O 또는 NH이다. 다른 구체예에서, La는 O 또는 NH이다. 또 다른 구체예에서, La는 O이다.
일부 구체예에서, Ar은 치환되거나 비치환된 아릴이다. 또 다른 구체예에서, Ar은 6-원 아릴이다. 일부 다른 구체예에서, Ar은 페닐이다.
일부 구체예에서, x는 2이다. 또 다른 구체예에서, Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), S(=O)x, OS(=O)x, 또는 NHS(=O)x이다. 일부 다른 구체예에서, Z는 C(=O), NHC(=O) 또는 NCH3C(=O)이다.
일부 구체예에서, Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 알킬렌아릴렌, 알킬렌헤테로아릴렌 및 알킬렌헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 구체예에서, Z는 C(=O), NHC(=O), NRaC(=O), NRaS(=O)x이고, 여기에서 x는 1 또는 2이며, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이다.
일부 구체예에서, R7 및 R8은 H이고; R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 다른 구체예에서, R6 및 R8은 H이고; R7은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 다른 추가의 구체예에서, R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고; R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
일부 구체예에서, Y는 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 구체예에서, Z는 C(=O), NHC(=O), NRaC(=O), NRaS(=O)x이고, 여기에서 x는 1 또는 2이며, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이다.
일부 구체예에서, R7 및 R8은 H이고; R6은 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 다른 구체예에서, R6 및 R8은 H이고; R7은 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 추가의 구체예에서, R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고; R6은 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
하나의 일면으로, 하기 일반식 (VII)의 구조를 가진 화합물(Btk 및 그의 시스테인 동족체를 비롯한 ACKs의 비가역적 억제제 포함), 그의 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭이 제공된다:
Figure 112009065667610-pct00031
상기 식에서,
Figure 112009065667610-pct00032
은 티로신 키나제를 포함하고 Btk 키나제 시스테인 동족체를 추가로 포함하는 키나제의 활성 부위에 결합하는 부분이고;
Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌, 사이클로알킬렌, 알킬렌아릴렌, 알킬렌헤테로아릴렌, 알킬렌사이클로알킬렌 및 알킬렌헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이며;
Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), NCH3C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x, NHS(=O)x이고, 여기에서 x는 1 또는 2이며;
R7 및 R8은 H, 비치환된 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환된 C1-C4헤테로알킬, 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 C3-C6사이클로알킬, 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬 및 치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되거나;
R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬) 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
다른 구체예에서, 일반식 (VII)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 단지 예로는, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성된 아미노기의 염이 있다. 추가의 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비스설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설페이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트와 같이 반대 이온이 음이온인 것들이 포함된다. 추가의 염으로는 반대이온이 양이온, 이를 테면 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 제4급 암모늄(적어도 하나의 유기 부분으로 치환됨) 양이온인 것들이 포함된다.
또 다른 구체예에서, 에스테르기가 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트 중에서 선택된 것들을 비롯한, 일반식 (VII)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
다른 구체예에서, 일반식 (VII)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 카바메이트가 제공된다. 다른 구체예에서, 일반식 (VII)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 N-아실 유도체가 제공된다. N-아실기의 예로는 N-아세틸기 및 N-에톡시카보닐기가 포함된다.
일부 구체예에서, x는 2이다. 또 다른 구체예에서, Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), S(=O)x, OS(=O)x, 또는 NHS(=O)x이다. 일부 다른 구체예에서, Z는 C(=O), NHC(=O) 또는 S(=O)2이다.
일부 구체예에서, R7 및 R8은 H, 비치환된 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 비치환된 C1-C4헤테로알킬 및 치환된 C1-C4헤테로알킬 중에서 독립적으로 선택되거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성한다. 또 다른 구체예에서, R7 및 R8은 각각 H이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성한다.
일부 구체예에서, R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C8알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬) 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 일부 구체예에서, R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C2알킬-N(C1-C3알킬)2, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬) 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 또 다른 구체예에서, R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, -CH2-O-(C1-C3알킬), -CH2-N(C1-C3알킬)2, C1-C4알킬(페닐) 또는 C1-C4알킬(5- 또는 6-원 헤테로아릴)이다. 또 다른 구체예에서, R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, -CH2-O-(C1-C3알킬), -CH2-(C1-C6알킬아미노), C1-C4알킬(페닐) 또는 C1-C4알킬(5- 또는 6-원 헤테로아릴)이다. 일부 구체예에서, R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, -CH2-O-(C1-C3알킬), -CH2-N(C1-C3알킬)2, C1-C4알킬(페닐), 또는 C1-C4알킬(1 또는 2 개의 N 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로아릴), 또는 C1-C4알킬(1 또는 2 개의 N 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬)이다.
일부 구체예에서, Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌, 사이클로알킬렌, 알킬렌아릴렌, 알켈렌헤테로아릴렌, 알킬렌사이클로알킬렌 및 알킬렌헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다. 다른 구체예에서, Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬렌, 및 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다. 또 다른 구체예에서, Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, 5- 또는 6-원 사이클로알킬렌, 및 1 또는 2 개의 N 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 다른 구체예에서, Y는 5- 또는 6-원 사이클로알킬렌, 또는 1 또는 2 개의 N 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬렌이다. 일부 구체예에서, Y는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬렌 환이거나; Y는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬렌 환이다.
하나의 일면으로, 하기 일반식 (A1)의 구조를 가진 화합물(Btk 및 그의 시스테인 동족체를 비롯한 ACKs의 비가역적 억제제 포함), 그의 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭이 제공된다:
Figure 112009065667610-pct00033
상기 식에서,
A는 독립적으로 N 또는 CR5 중에서 선택되고;
R1은 H, L2-(치환되거나 비치환된 알킬), L2-(치환되거나 비치환된 사이클로알킬), L2-(치환되거나 비치환된 알케닐), L2-(치환되거나 비치환된 사이클로알케닐), L2-(치환되거나 비치환된 헤테로사이클), L2-(치환되거나 비치환된 헤테로아릴) 또는 L2-(치환되거나 비치환된 아릴)이며, 여기에서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(=O), -(치환되거나 비치환된 C1-C6알킬), 또는 -(치환되거나 비치환된 C2-C6 알케닐)이고;
R2 및 R3는 독립적으로 H, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬 중에서 선택되며;
R4는 L3-X-L4-G이고, 여기에서,
L3는 임의적이며, 존재하는 경우 결합, 또는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 또는 알킬헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
X는 임의적이며, 존재하는 경우 결합, O, -C(=O), S, -S(=O), -S(=O)2, -NH, -NR9, -NHC(O), -C(O)NH, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NH, -NHS(=O)2, -S(=O)2NR9-, -NR9S(O)2, -OC(O)NH-, - NHC(O)O-, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR1OC(O)NR1O-, 헤테로아릴, 아릴, -NR10C(=NR11)NR10-, -NR10C(=NR11)-, -C(=NR11)NR10-, -OC(=NR11)- 또는 -C(=NR11)O-이고;
L4는 임의적이며, 존재하는 경우 결합, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클이거나;
L3, X 및 L4는 함께 질소 함유 헤테로사이클릭 환, 또는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 또는 알킬헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 임의로 치환된 기를 형성하며;
G는
Figure 112009065667610-pct00034
Figure 112009065667610-pct00035
이고, 여기에서 Ra는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
R7 및 R8은 H이고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이며;
R6 및 R8은 H이고;
R7은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이거나;
R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이거나;
R5는 H, 할로겐, -L6-(치환되거나 비치환된 C1-C3알킬), -L6-(치환되거나 비치환된 C2-C4알케닐), -L6-(치환되거나 비치환된 헤테로아릴) 또는 -L6-(치환되거나 비치환된 아릴)이며, 여기에서 L6는 결합, O, S, -S(=O), S(O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O) 또는 -C(O)NH이고;
각 R9은 H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 및 치환되거나 비치환된 저급 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되며;
각 R10은 H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 또는 치환되거나 비치환된 저급 사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되거나;
2 개의 R10기는 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나;
R9 및 R10은 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나;
각 R11은 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴 또는 헤테로알킬 중에서 독립적으로 선택된다.
다른 구체예에서, 일반식 (A1)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 단지 예로는, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성된 아미노기의 염이 있다. 추가의 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비스설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설페이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트와 같이 반대 이온이 음이온인 것들이 포함된다. 추가의 염으로는 반대이온이 양이온, 이를 테면 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 제4급 암모늄(적어도 하나의 유기 부분으로 치환됨) 양이온인 것들이 포함된다.
다른 구체예에서, 에스테르기가 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트 중에서 선택된 것들을 비롯한, 일반식 (A1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
다른 구체예에서, 일반식 (A1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 카바메이트가 제공된다. 다른 구체예에서, 일반식 (A1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 N-아실 유도체가 제공된다. N-아실기의 예로는 N-아세틸기 및 N-에톡시카보닐기가 포함된다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서, 일반식 (A1)의 화합물, 그의 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭은 하기 일반식 (B1)의 구조를 가진다:
Figure 112009065667610-pct00036
상기 식에서,
Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 알킬렌아릴렌, 알킬렌헤테로아릴렌 및 알킬렌헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환되 기이고;
각 Ra는 독립적으로 H, 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, OH, NH2, -La-(치환되거나 비치환된 알킬), -La-(치환되거나 비치환된 알케닐), -La-(치환되거나 비치환된 헤테로아릴) 또는 -La-(치환되거나 비치환된 아릴)이며, 여기에서 La는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, NH, C(O), CH2, - NHC(O)O, -NHC(O) 또는 -C(O)NH이고;
G는
Figure 112009065667610-pct00037
Figure 112009065667610-pct00038
이고, 여기에서 Ra는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
R7 및 R8은 H이고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이며;
R6 및 R8은 H이고;
R7은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이거나;
R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이거나;
R12는 H 또는 저급 알킬이거나;
Y 및 R12는 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서, G는
Figure 112009065667610-pct00039
Figure 112009065667610-pct00040
중에서 선택되고, 여기에서 R은 H, 알킬, 알킬하이드록시, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알킬알콕시, 알킬알콕시알킬이다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서,
Figure 112009065667610-pct00041
은
Figure 112009065667610-pct00042
Figure 112009065667610-pct00043
중에서 선택된다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서, 일반식 (B1)의 화합물, 그의 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭은 하기 일반식 (C1)의 구조를 가진다:
Figure 112009065667610-pct00044
상기 식에서,
Y는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 및 알킬헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 임의로 치환되 기이고;
R12는 H 또는 저급 알킬이거나;
Y 및 R12는 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
G는
Figure 112009065667610-pct00045
Figure 112009065667610-pct00046
이고, 여기에서 Ra는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
R7 및 R8은 H이고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이며;
R6 및 R8은 H이고;
R7은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이거나;
R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서, 일반식 (A1), 일반식 (B1) 또는 일반식 (C1) 중 어느 것의 "G"기는 분자의 물리적 및 생물학적 특성을 조정하기 위해 사용되는 임의의 기이다. 이러한 조정/조절은 마이클 수용체의 화학적 반응성, 산성, 염기성, 친유성, 용해성 및 분자의 다른 물리적 특성을 조절하는 기를 사용하여 달성된다. G에 대한 이러한 변경에 의해 조절된 물리적 및 생물학적 특성으로는 단지 예로서 마이클 수용체기의 화학적 반응성, 용해성, 생체내 흡수성 및 생체내 대사성을 향상시키는 것이 포함된다. 또한, 생체내 대사성으로는 단지 예로서 생체내 PK 특성, 표적외의 활성, cypP450 상호작용과 관련된 잠재 독성, 약물-약물 상호작용 등을 제어하는 것이 포함된다. 추가로, G에 대한 조절은 예로서 혈장 단백질 및 지질에 대한 특이적 및 비특이적 단백질 결합력 및 생체내 조직 분포도의 조절을 통한 화합물의 생체내 잠재성을 조정을 가능하게 한다.
하나의 일면으로, 하기 일반식 (D1)의 구조를 가진 화합물(Btk 및 그의 시스테인 동족체를 비롯한 ACKs의 비가역적 억제제 포함), 그의 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭이 제공된다:
Figure 112009065667610-pct00047
상기 식에서,
La는 CH2, O, NH 또는 S이고;
Ar은 임의로 치환된 방향족 카보사이클 또는 방향족 헤테로사이클이며;
Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 알킬렌아릴렌, 알킬렌헤테로아릴렌 및 알킬렌헤테로사이클로알킬렌 또는 이들의 조합 중에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
Z는 C(=O), NHC(=O), NRaC(=O), NRaS(=O)x이며, 여기에서 x는 1 또는 2이고, Ra는 H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;
R7 및 R8은 H이고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이며;
R6 및 R8은 H이고;
R7은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이거나;
R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
또 다른 구체예에서, 일반식 (D1)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 단지 예로는, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성된 아미노기의 염이 있다. 추가의 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비스설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설페이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트와 같이 반대 이온이 음이온인 것들이 포함된다. 추가의 염으로는 반대이온이 양이온, 이를 테면 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 제4급 암모늄(적어도 하나의 유기 부분으로 치환됨) 양이온인 것들이 포함된다.
다른 구체예에서, 에스테르기가 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트 중에서 선택된 것들을 비롯한, 일반식 (D1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
다른 구체예에서, 일반식 (D1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 카바메이트가 제공된다. 다른 구체예에서, 일반식 (D1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 N-아실 유도체가 제공된다. N-아실기의 예로는 N-아세틸기 및 N-에톡시카보닐기가 포함된다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서, La는 O이다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서, Ar은 페닐이다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서, Z는 C(=O), NHC(=O) 또는 NCH3C(=O)이다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서, R1, R2 및 R3는 각각 H이다.
하나의 일면으로, 하기 일반식 (D1)의 구조를 가진 화합물(Btk 및 그의 시스테인 동족체를 비롯한 ACKs의 비가역적 억제제 포함), 그의 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭이 제공된다:
Figure 112009065667610-pct00048
상기 식에서,
La는 CH2, O, NH 또는 S이고;
Ar은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 알킬렌아릴렌, 알킬렌헤테로아릴렌, 알킬렌사이클로알킬렌 및 알킬렌헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
Z는 C(=O), NHC(=O), NRaC(=O), NRaS(=O)이며, 여기에서 x는 1 또는 2이고, Ra는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;
R7 및 R8은 H이고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이며;
R6 및 R8은 H이고;
R7은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이거나;
R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C8알킬에테르, C1-C8알킬아미드 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
또 다른 구체예에서, 일반식 (D1)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 단지 예로는, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성된 아미노기의 염이 있다. 추가의 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비스설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설페이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트와 같이 반대 이온이 음이온인 것들이 포함된다. 추가의 염으로는 반대이온이 양이온, 이를 테면 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 제4급 암모늄(적어도 하나의 유기 부분으로 치환됨) 양이온인 것들이 포함된다.
다른 구체예에서, 에스테르기가 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트 중에서 선택된 것들을 비롯한, 일반식 (D1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
다른 구체예에서, 일반식 (D1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 카바메이트가 제공된다. 다른 구체예에서, 일반식 (D1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 N-아실 유도체가 제공된다. N-아실기의 예로는 N-아세틸기 및 N-에톡시카보닐기가 포함된다.
임의의 및 모든 추가예의 경우, 치환기는 열거된 대안물의 서브세트 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, La는 CH2, O 또는 NH이다. 다른 구체예에서, La는 O 또는 NH이다. 또 다른 구체예에서, La는 O이다.
일부 구체예에서, Ar은 치환되거나 비치환된 아릴이다. 또 다른 구체예에서, Ar은 6-원 아릴이다. 일부 다른 구체예에서, Ar은 페닐이다.
일부 구체예에서, x는 2이다. 또 다른 구체예에서, Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), S(=O)x, OS(=O)x 또는 NHS(O=)x이다. 일부 다른 구체예에서, Z는 C(=O), NHC(=O) 또는 S(=O)2이다.
일부 구체예에서, R7 및 R8은 독립적으로 H, 비치환된 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 비치환된 C1-C4헤테로알킬 및 치환된 C1-C4헤테로알킬 중에서 선택되거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성한다. 또 다른 구체예에서, R7 및 R8은 각각 H이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성한다.
일부 구체예에서, R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C2알킬-N(C1-C3알킬)2, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬) 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 일부 다른 구체예에서, R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C2알킬-N(C1-C3알킬)2, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬) 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 또 다른 구체예에서, R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, -CH2-O-(C1-C3알킬), -CH2-N(C1-C3알킬)2, C1-C4알킬(페닐) 또는 C1-C4알킬(5- 또는 6-원 헤테로아릴)이다. 일부 구체예에서, R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, -CH2-O-(C1-C3알킬), -CH2-N(C1-C3알킬)2, C1-C4알킬(페닐) 또는 C1-C4알킬(1 또는 2 개의 N 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로아릴) 또는 C1-C4알킬(1 또는 2 개의 N 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬)이다.
일부 구체예에서, Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌이다. 다른 구체예에서, Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬렌 및 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다. 또 다른 구체예에서, Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬렌 및 1 또는 2 개의 N 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 다른 구체예에서, Y는 5- 또는 6-원 사이클로알킬렌 또는 1 또는 2 개의 N 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬렌이다.
하나의 일면으로, 하기 일반식 (A2-A6)의 구조를 가진 화합물(Btk 및 그의 시스테인 동족체를 비롯한 ACKs의 비가역적 억제제 포함), 그의 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭이 제공된다:
Figure 112009065667610-pct00049
Figure 112009065667610-pct00050
상기 식에서,
A는 독립적으로 N 또는 CR5 중에서 선택되고;
R1은 H, L2-(치환되거나 비치환된 알킬), L2-(치환되거나 비치환된 사이클로알킬), L2-(치환되거나 비치환된 알케닐), L2-(치환되거나 비치환된 사이클로알케닐), L2-(치환되거나 비치환된 헤테로사이클), L2-(치환되거나 비치환된 헤테로아릴) 또는 L2-(치환되거나 비치환된 아릴)이며, 여기에서 L2는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(=O), -(치환되거나 비치환된 C1-C6알킬), 또는 -(치환되거나 비치환된 C2-C6 알케닐)이고;
R2 및 R3는 독립적으로 H, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬 중에서 선택되며;
R4는 L3-X-L4-G이고, 여기에서,
L3는 임의적이며, 존재하는 경우 결합, 임의로 치환되거나 비치환된 알킬, 임의로 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 임의로 치환되거나 비치환된 알케닐, 임의로 치환되거나 비치환된 알키닐이며;
X는 임의적이며, 존재하는 경우 결합, O, -C(=O), S, -S(=O), -S(=O)2, -NH, -NR9, -NHC(O), -C(O)NH, -NR9C(O), -C(O)NR9, -S(=O)2NH, -NHS(=O)2, -S(=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NH-, - NHC(O)O-, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR1OC(O)NR1O-, 헤테로아릴, 아릴, -NR10C(=NR11)NR10-, -NR10C(=NR11)-, -C(=NR11)NR10-, -OC(=NR11)- 또는 -C(=NR11)O-이고;
L4는 임의적이며, 존재하는 경우 결합, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클이거나;
L3, X 및 L4는 함께 질소 함유 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
G는
Figure 112009065667610-pct00051
이고, 여기에서 R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬, 저급 헤테로알킬 또는 치환된 저급 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 저급 사이클로알킬 및 치환되거나 비치환된 저급 헤테로사이클로알킬이고;
R5는 H, 할로겐, -L6-(치환되거나 비치환된 C1-C3 알킬), -L6-(치환되거나 비치환된 C2-C4 알케닐), -L6-(치환되거나 비치환된 헤테로아릴), 또는 -L6-(치환되거나 비치환된 아릴)이고, 여기에서 L6는 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O) 또는 -C(O)NH이며;
R9는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 및 치환되거나 비치환된 저급 사이클로알킬 중에서 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 또는 치환되거나 비치환된 저급 사이클로알킬이거나;
2 개의 R10기는 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나; R9 및 R10은 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나;
R11은 각각 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴 또는 헤테로알킬 중에서 선택된다.
또 다른 구체예에서, 일반식 (A2-A6)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 단지 예로는, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성된 아미노기의 염이 있다. 추가의 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비스설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설페이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트와 같이 반대 이온이 음이온인 것들이 포함된다. 추가의 염으로는 반대이온이 양이온, 이를 테면 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 제4급 암모늄(적어도 하나의 유기 부분으로 치환됨) 양이온인 것들이 포함된다.
다른 구체예에서, 에스테르기가 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트 중에서 선택된 것들을 비롯한, 일반식 (A2-A6)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
다른 구체예에서, 일반식 (A2-A6)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 카바메이트가 제공된다. 다른 구체예에서, 일반식 (A2-A6)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 N-아실 유도체가 제공된다. N-아실기의 예로는 N-아세틸기 및 N-에톡시카보닐기가 포함된다.
하나의 일면으로, 일반식 하기 일반식 (A2-A6)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭은 하기 일반식 (B2-B6)의 구조를 가진다:
Figure 112009065667610-pct00052
Figure 112009065667610-pct00053
상기 식에서,
Y는 알킬렌 또는 치환된 알킬렌, 또는 4-, 5- 또는 6-원 사이클로알킬렌 환이고;
Ra는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, OH, NH2, -La-(치환되거나 비치환된 알킬), -La-(치환되거나 비치환된 알케닐), -La-(치환되거나 비치환된 헤테로아릴) 또는 -La-(치환되거나 비치환된 아릴)이며, 여기에서 La는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, NH, C(O), CH2, - NHC(O)O, -NHC(O) 또는 -C(O)NH이고;
G는
Figure 112009065667610-pct00054
이며, 여기에서 R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬, 저급 헤테로알킬 또는 치환된 저급 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 저급 사이클로알킬 및 치환되거나 비치환된 저급 헤테로사이클로알킬이고;
R12은 H 또는 저급알킬이거나;
Y 및 R12는 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서, G는
Figure 112009065667610-pct00055
Figure 112009065667610-pct00056
중에서 선택된다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서,
Figure 112009065667610-pct00057
은
Figure 112009065667610-pct00058
Figure 112009065667610-pct00059
중에서 선택된다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서, 일반식 (B2-B6)의 화합물, 그의 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭은 하기 일반식 (C2-C6)의 구조를 가진다:
Figure 112009065667610-pct00060
Figure 112009065667610-pct00061
상기 식에서,
Y는 알킬렌 또는 치환된 알킬렌, 또는 4-, 5- 또는 6-원 사이클로알킬렌 환이고;
R12는 H 또는 저급 알킬이거나;
Y 및 R12는 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
G는
Figure 112009065667610-pct00062
이고, 여기에서 R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬, 저급 헤테로알킬 또는 치환된 저급 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 저급 사이클로알킬 및 치환되거나 비치환된 저급 헤테로사이클로알킬이다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서, 일반식 (A2-A6), 일반식 (B2-B6) 또는 일반식 (C2-C6) 중 어느 것의 "G"기는 분자의 물리적 및 생물학적 특성을 조정하기 위해 사용되는 임의의 기이다. 이러한 조정/조절은 마이클 수용체의 화학적 반응성, 산성, 염기성, 친유성, 용해성 및 분자의 다른 물리적 특성을 조절하는 기를 사용하여 달성된다. G에 대한 이러한 변경에 의해 조절된 물리적 및 생물학적 특성으로는 단지 예로서 마이클 수용체기의 화학적 반응성, 용해성, 생체내 흡수성 및 생체내 대사성을 향상시키는 것이 포함된다. 또한, 생체내 대사성으로는 단지 예로서 생체내 PK 특성, 표적외의 활성, cypP450 상호작용과 관련된 잠재 독성, 약물-약물 상호작용 등을 제어하는 것이 포함된다. 추가로, G에 대한 조절은 예로서 혈장 단백질 및 지질에 대한 특이적 및 비특이적 단백질 결합력 및 생체내 조직 분포도의 조절을 통한 화합물의 생체내 잠재성을 조정을 가능하게 한다.
하나의 일면으로, 하기 일반식 (D2-D6)의 구조를 가진 화합물(Btk 및 그의 시스테인 동족체를 비롯한 ACKs의 비가역적 억제제 포함), 그의 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭이 제공된다:
Figure 112009065667610-pct00063
Figure 112009065667610-pct00064
상기 식에서,
La는 CH2, O, NH 또는 S이고;
Ar은 임의로 치환된 방향족 카보사이클 또는 방향족 헤테로사이클이며;
Y는 임의로 치환된 알킬렌, 헤테로알킬렌, 카보사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌 또는 이들의 조합이고;
Z는 C(O), OC(O), NHC(O), C(S), S(O)x, OS(O)x, NHS(O)x이며, 여기에서 x는 1 또는 2이고,
R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클, 헤테로사이클 또는 이들의 조합이다.
또 다른 구체예에서, 일반식 (D2-D6)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 단지 예로는, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성된 아미노기의 염이 있다. 추가의 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비스설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설페이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트와 같이 반대 이온이 음이온인 것들이 포함된다. 추가의 염으로는 반대이온이 양이온, 이를 테면 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 제4급 암모늄(적어도 하나의 유기 부분으로 치환됨) 양이온인 것들이 포함된다.
또 다른 구체예에서, 에스테르기가 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트 중에서 선택된 것들을 비롯한, 일반식 (D2-D6)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
다른 구체예에서, 일반식 (D2-D6)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 카바메이트가 제공된다. 다른 구체예에서, 일반식 (D2-D6)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 N-아실 유도체가 제공된다. N-아실기의 예로는 N-아세틸기 및 N-에톡시카보닐기가 포함된다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서, La는 O이다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서, Ar은 페닐이다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서, Z는 C(O)이다.
추가적이거나 대안적인 구체예에서, R1, R2 및 R3는 각각 H이다.
하나의 일면으로, 하기 일반식 (D2-D6)의 구조를 가진 화합물(Btk 및 그의 시스테인 동족체를 비롯한 ACKs의 비가역적 억제제 포함), 그의 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭이 제공된다:
Figure 112009065667610-pct00065
Figure 112009065667610-pct00066
상기 식에서,
La는 CH2, O, NH 또는 S이고;
Ar은 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이고;
Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), C(=S), S(O)x, OS(=O)x, NHS(=O)x이며, 여기에서 x는 1 또는 2이고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, 비치환된 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환된 C1-C4헤테로알킬, 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 C3-C6사이클로알킬, 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬 및 치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬 중에서 선택되거나;
R7 및 R8은 함께 결합을 형성하며;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C8알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬) 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
또 다른 구체예에서, 일반식 (D2-D6)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 단지 예로는, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성된 아미노기의 염이 있다. 추가의 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비스설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설페이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트와 같이 반대 이온이 음이온인 것들이 포함된다. 추가의 염으로는 반대이온이 양이온, 이를 테면 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 제4급 암모늄(적어도 하나의 유기 부분으로 치환됨) 양이온인 것들이 포함된다.
또 다른 구체예에서, 에스테르기가 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트 중에서 선택된 것들을 비롯한, 일반식 (D2-D6)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
또 다른 구체예에서, 일반식 (D2-D6)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 카바메이트가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 일반식 (D2-D6)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 N-아실 유도체가 제공된다.
임의의 및 모든 추가예의 경우, 치환기는 열거된 대안물의 서브세트 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, La는 CH2, O 또는 NH이다. 다른 구체예에서, La는 O 또는 NH이다. 또 다른 구체예에서, La는 O이다.
일부 구체예에서, Ar은 치환되거나 비치환된 아릴이다. 또 다른 구체예에서, Ar은 6-원 아릴이다. 일부 다른 구체예에서, Ar은 페닐이다.
일부 구체예에서, x는 2이다. 또 다른 구체예에서, Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), S(=O)x, OS(=O)x 또는 NHS(O=)x이다. 일부 다른 구체예에서, Z는 C(=O), NHC(=O) 또는 S(=O)2이다.
일부 구체예에서, R7 및 R8은 독립적으로 H, 비치환된 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 비치환된 C1-C4헤테로알킬 및 치환된 C1-C4헤테로알킬 중에서 선택되거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성한다. 또 다른 구체예에서, R7 및 R8은 각각 H이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성한다.
일부 구체예에서, R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C2알킬-N(C1-C3알킬)2, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬) 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 일부 다른 구체예에서, R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C2알킬-N(C1-C3알킬)2, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬) 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 또 다른 구체예에서, R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, -CH2-O-(C1-C3알킬), -CH2-N(C1-C3알킬)2, C1-C4알킬(페닐) 또는 C1-C4알킬(5- 또는 6-원 헤테로아릴)이다. 일부 구체예에서, R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, -CH2-O-(C1-C3알킬), -CH2-N(C1-C3알킬)2, C1-C4알킬(페닐) 또는 C1-C4알킬(1 또는 2 개의 N 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로아릴) 또는 C1-C4알킬(1 또는 2 개의 N 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬)이다.
일부 구체예에서, Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다. 다른 구체예에서, Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬렌 및 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다. 또 다른 구체예에서, Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬렌 및 1 또는 2 개의 N 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 다른 구체예에서, Y는 5- 또는 6-원 사이클로알킬렌 또는 1 또는 2 개의 N 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬렌이다.
각종 변수에 대하여 상기 개시된 기들의 임의의 조합이 본원에서 예상된다.
추가의 일면으로, 다음의 것들로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물이 포함되나 이에 한정되지 않는, 하기 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6)의 화합물의 구조를 가진 화합물(Btk 및 그의 시스테인 동족체를 비롯한 ACKs의 비가역적 억제제 포함)이 제공된다:
Figure 112009065667610-pct00067
Figure 112009065667610-pct00068
Figure 112009065667610-pct00069
Figure 112009065667610-pct00070
Figure 112009065667610-pct00071
Figure 112009065667610-pct00072
Figure 112009065667610-pct00073
Figure 112009065667610-pct00074
하나의 일면으로, 화합물(Btk 및 그의 시스테인 동족체를 비롯한 ACKs의 비가역적 억제제 포함)은 다음 중에서 선택된다:
(E)-4-(N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아미노)-1-(3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(화합물 3); (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 4); (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온(화합물 5); (E)-1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(화합물 7); (E)-N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화합물 8); N-((1r,4r)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)아크릴아미드 (화합물 10); (E)-1-((R)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(화합물 11); (E)-1-((S)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(화합물 12); 1-((R)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 13); 1-((S)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 14); 1-((R)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온(화합물 15); 1-((S)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온(화합물 16); 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온(화합물 17); (E)-N-((1r,4r)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화합물 18); N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-N-메틸아크릴아미드(화합물 19); (E)-1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온(화합물 20); (E)-1-((S)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온(화합물 21); N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)부트-2-인아미드(화합물 22); N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)아크릴아미드(화합물 23); (E)-1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온(화합물 24); (E)-N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드(화합물 25).
일반식 (I), 일반식 (VII), 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6) 또는 일반식 (D1-D6) 중 어느 것의 화합물은 Btk를 비가역적으로 억제하며, 암, 자기면역성 또는 다른 염증성 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는, 브루톤 티로신 키나제-의존성 또는 브루톤 티로신 키나제 매개된 상태 또는 질환으로 고통받는 환자를 치료하는데 임의로 사용된다.
화합물의 제조
일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 것의 화합물은 표준 합성 기술을 사용하거나 공지된 이러한 방법을 본원에 개시된 방법과 함께 사용하여 임의로 합성된다. 또한, 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 단지 예시를 위해서 나타낸 것일 뿐, 본원에 개시된 방법 및 조성물의 범위를 제한하는 것은 아니다. 추가의 가이드로서, 다음의 합성 방법이 또한 사용될 수 있다.
반응을 임의로 선형적 순서로 사용하여, 본원에 개시된 화합물을 제공하거나, 본원에 개시되고/되거나 그 밖에 문서화된 방법에 의해 순차적으로 연결된 단편을 합성하는데 사용된다.
친핵체와 친전자체의 반응에 의한 공유 결합의 형성
본원에 개시된 화합물은 다양한 친전자체 또는 친핵체를 사용하여 신규한 작용기 또는 치환기를 형성하도록 조절될 수 있다. "공유 결합 및 그의 전구체에 대한 예"로 표제된 표 1에는 선택된 공유 결합의 예 및 이용가능한 친전자체 및 친핵체의 다양한 조합을 생성하거나 가이드로서 사용될 수 있는 전구체 작용기들이 열거되어 있다. 전구체 작용기는 친전자기 및 친핵체기로서 나타내어져 있다.
표 1: 공유 결합 및 그의 전구체에 대한 예
공유 결합 생성물 친전자체 친핵체
카복사미드 활성화된 에스테르 아민/아닐린
카복사미드 아실아지드 아민/아닐린
카복사미드 아실할라이드 아민/아닐린
에스테르 아실할라이드 알콜/페놀
에스테르 아실니트릴 알콜/페놀
카복사미드 아실니트릴 아민/아닐린
이민 알데히드 아민/아닐린
히드라존 알데히드 또는 케톤 히드라진
옥심 알데히드 또는 케톤 하이드록실아민
알킬아민 알킬할라이드 아민/아닐린
에스테르 알킬할라이드 카복시산
티오에테르 알킬할라이드 티올
에테르 알킬할라이드 알콜/페놀
티오에테르 알킬설포네이트 티올
에스테르 알킬설포네이트 카복시산
에테르 알킬설포네이트 알콜/페놀
에스테르 무수물 알콜/페놀
카복사미드 무수물 아민/아닐린
티오페놀 아릴할라이드 티올
아릴아민 아릴할라이드 아민
티오에테르 아진딘 티올
보로네이트 에스테르 보로네이트 글리콜
카복사미드 카복시산 아민/아닐린
에스테르 카복시산 알콜
히드라진 하이드라지드 카복시산
N-아실우레아 또는 무수물 카보디이미드 카복시산
에스테르 디아조알칸 카복시산
티오에테르 에폭시드 티올
티오에테르 할로아세타미드 티올
암모트리아진 할로트리아진 아민/아닐린
트리아지닐 에테르 할로트리아진 알콜/페놀
아미딘 이미도 에스테르 아민/아닐린
우레아 이소시아네이트 아민/아닐린
우레탄 이소시아네이트 알콜/페놀
티오우레아 이소티오시아네이트 아민/아닐린
티오에테르 말레이미드 티올
포스파이트 에스테르 포스포르아미다이트 알콜
실릴에테르 실릴할라이드 알콜
알킬아민 설포네이트 에스테르 아민/아닐린
티오에테르 설포네이트 에스테르 티올
에스테르 설포네이트 에스테르 카복시산
에테르 설포네이트 에스테르 알콜
설폰아미드 설포닐할라이드 아민/아닐린
설포네이트 에스테르 설포닐할라이드 페놀/알콜
알킬티올 α,β-불포화 에스테르 티올
알킬에테르 α,β-불포화 에스테르 알콜
알킬아민 α,β-불포화 에스테르 아민
알킬티올 비닐설폰 티올
알킬에테르 비닐설폰 알콜
알킬아민 비닐설폰 아민
비닐설파이드 프로파길 아미드 티올
보호기의 사용
개시된 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들어 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 기는, 최종 생성물에서 바람직한 경우 반응에서의 원치않는 참여를 피하도록 하기 위해 이들을 보호할 필요가 있을 것이다. 보호기는 반응성 부분의 일부 또는 모두를 차단하여 보호기가 제거될 때까지 이러한 기가 화학 반응에 참여하지 않도록 하기 위해 사용된다. 하나의 구체예에서, 각각의 보호기는 상이한 수단에 의해 제거가능하다. 완전히 다른 반응 조건하에서 분해되는 보호기는 상이한 제거 요건을 충족시킨다. 보호기는 산, 염기 및 수소화분해에 의해 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산에 불안정하며, 수소화분해에 의해 제거가능한 Cbz기 및 염기에 불안정한 Fmoc기로 보호된 아미노기의 존재하에서 카복시 및 하이드록시 반응성 부분을 보호하는데 사용될 수 있다. 카복시산 및 하이드록시 반응성 부분은 산에 불안정한 기, 예를 들어 t-부틸카바메이트, 또는 산 및 염기에 안정하나 가수분해적으로 제거가능한 카바메이트로 차단된 아민의 존재하에 예를 들어 메틸, 에틸 및 아세틸과 같으나 이에 한정되지 않는 염기에 불안정한 기로 차단될 수 있다.
카복시산 및 하이드록시 반응성 부분은 또한 가수분해적으로 제거가능한 보호기, 예를 들어 벤질기로 차단될 수 있는 반면, 산과의 수소 결합이 가능한 아민기는 염기에 불안정한 기, 예를 들어 Fmoc로 차단될 수 있다. 카복시산 반응성 부분은 본원에 예시된 바와 같이 간단히 에스테르 유도체로 전환시킴으로써 보호될 수 있거나, 이들은 산화적으로 제거가능한 보호기, 예를 들어, 2,4-디메톡시벤질로 차단될 수 있고, 공존하는 아미노기는 플루오라이드에 불안정한 실릴카바메이트로 차단될 수 있다.
알릴 차단기는 산-보호기 및 염기-보호기의 존재하에 유용한데, 이는 알릴 차단기가 안정하고 금속 또는 파이-산 촉매에 의해 후속적으로 제거가능하기 때문이다. 예를 들어, 알릴 차단된 카복시산은 산에 불안정한 t-부틸카바메이트 또는 염기에 불안정한 아세테이트 아민 보호기의 존재하에 Pd0-촉매 반응으로 탈보호시킬 수 있다. 다른 형태의 보호기는 화합물 또는 중간체가 결합될 수 있는 수지이다. 잔기가 수지에 결합되어 있는 한, 그 작용기는 차단되어 반응할 수 없다. 일단 수지로부터 방출되면, 작용기는 반응에 이용가능하다.
전형적인 차단/보호 기는 다음 중에서 선택될 수 있다:
Figure 112009065667610-pct00075
Figure 112009065667610-pct00076
Figure 112009065667610-pct00077
다른 보호기, 및 보호기의 생성 및 이들의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명이 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, 및 Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 개시되어 있으며, 이들 문헌에 이러한 설명을 위한 참고문헌으로서 본원에 포함된다.
화합물의 합성
특정 구체예에서, 본원에 개시된 티로신 키나제 억제제 화합물의 제조 방법 및 사용 방법이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 다음의 합성 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 화합물은 적절한 대안의 출발 물질을 사용하고 아래 개시된 것과 유사한 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
Btk와 같은 티로신 키나제(들)의 활성을 억제하는 화합물 및 그의 제조 방법이 본원에 개시된다. 이러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 활성 대사산물 및 약제학적으로 허용가능한 프로드럭이 또한 본원에 개시된다. 적어도 하나의 이러한 화합물 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 활성 대사산물 및 약제학적으로 허용가능한 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본원에 개시된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질은 합성할 수 있거나 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) (위스콘신주 밀워키 소재), 바켐(Bachem)(캘리포니아주 토렌스 소재) 또는 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)(미주리주 세인트루이스 소재)와 같으나 이에 한정되지 않는 상업적인 공급처로부터 얻을 수 있다. 본원에 개시된 화합물 및 상이한 치환기를 가진 다른 관련 화합물은 예를 들어 문헌[March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001); Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 개시된 바와 같은 기술 및 물질을 사용하여 임의로 합성된다. 본원에 개시된 화합물의 합성을 위한 다른 방법은 국제 특허출원 공개 제WO 01/01982901호, 문헌[Arnold et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690]에서 찾아볼 수 있다. 가이드로서, 다음의 합성 방법이 사용될 수 있다.
반응의 생성물은 경우에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는 통상의 기술을 사용하여 임의로 분리시키고 정제할 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터이 포함되나 이들에 한정되지 않는 통상의 수단을 사용하여 임의로 특징화될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 본원에 개시된 합성 방법을 사용하여 단일 이성체 또는 이성체의 혼합물로서 임의로 제조될 수 있다.
일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 화합물의 제조에 대한 합성 접근법의 비한정적인 예가 반응식 I에 도시되어 있다.
반응식 I.
Figure 112009065667610-pct00078
Figure 112009065667610-pct00079
상업적으로 입수가능한 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 할로겐화하여 식(A1-A6), (B1-B6), (C1-C6) 및/또는 (D1-6)의 화합물의 합성이 개시된다. 하나의 구체예에서, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 N-요오도숙신아미드로 처리하여 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 생성한다. 이어, 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민에서 금속 촉매된 교차 커플링 반응을 수행한다. 하나의 구체예에서, 염기성 조건하에서 적합하게 치환된 페닐 보론산의 팔라듐 매개 교차-커플링을 통하여 중간체 2를 생성한다. 중간체 2를 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 통해 N-Boc-3-하이드록시피페리딘(비한정적인 예로서)과 커플링시켜 Boc(t-부틸옥시카보닐) 보호된 중간체 3을 생성한다. 산으로 탈보호화한 후, 한정되지 않지만 산 클로라이드, 이를 테면 한정되지 않지만 아크릴로일 클로라이드와 커플링시켜 화합물 13으로의 합성을 완료한다.
이미다조트리아진 부분
Figure 112009065667610-pct00080
을 함유하는 화합물의 제조에 대한 합성 접근법의 비한정적인 예가 반응식 II에 도시되어 있다.
반응식 II.
Figure 112009065667610-pct00081
Figure 112009065667610-pct00082
Figure 112009065667610-pct00083
Figure 112009065667610-pct00084
Figure 112009065667610-pct00085
이미다조피라진 부분
Figure 112009065667610-pct00086
을 함유하는 화합물의 제조에 대한 합성 접근법의 비한정적인 예가 반응식 III에 도시되어 있다.
반응식 III.
Figure 112009065667610-pct00087
Figure 112009065667610-pct00088
피롤로피리미딘 부분
Figure 112009065667610-pct00089
을 함유하는 화합물의 제조에 대한 합성 접근법의 비한정적인 예가 반응식 IV에 도시되어 있다.
반응식 IV.
Figure 112009065667610-pct00090
Figure 112009065667610-pct00091
아자인돌 부분
Figure 112009065667610-pct00092
을 함유하는 화합물의 제조에 대한 합성 접근법의 비한정적인 예가 반응식 V에 도시되어 있다.
반응식 V.
Figure 112009065667610-pct00093
Figure 112009065667610-pct00094
피롤로피리미딘 부분
Figure 112009065667610-pct00095
을 함유하는 화합물의 제조에 대한 합성 접근법의 비한정적인 예가 반응식 VI에 도시되어 있다.
반응식 VI.
Figure 112009065667610-pct00096
Figure 112009065667610-pct00097
본원에 개시된 합성 방법을 사용하는 경우, 본원에 개시된 티로신 키나제 억제제를 우수한 수율 및 순도로 수득된다. 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 화합물은 예를 들어 여과, 재결정화, 크로마토그래피, 증류 및 이들의 조합과 같은 통상의 수단에 의해 정제된다.
각종 변수에 대하여 상기 개시된 기들의 임의의 조합이 본원에서 예상된다.
화합물의 추가의 형태
본원에 개시된 화합물은 일반식 (A1-A6), 일반식(B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 것의 구조를 가진다. 본원에 개시된 화합물에 대한 기준이 만들어진 경우, 달리 언급되지 않는 한 이러한 포괄적인 범위내에 있는 특정의 모든 화합물 뿐만 아니라 일반식 (A1-A6), 일반식(B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 것의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 포함할 수 있고, 각 중심은 R 또는S 배위로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물은 모든 디아스테레오머, 에난티오머 및 에피머 형태 뿐만 아니라 그의 적합한 혼합물을 포함한다. 입체이성체는, 경우에 따라 예를 들어 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체이성체의 분리와 같은 방법에 의해 수득될 수 있다.
디아스테레오머 혼합물은 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별결정화에 의해 물리적 화학적 차이에 기초하여 분리될 수 있다. 하나의 구체예에서, 에난티오머는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의해 분리될 수 있다. 다른 구체예에서, 에난티오머는 에난티오머 혼합물을 적합한 광학 활성 화합물(예, 알콜)과의 반응에 의해 디아스테레오머 혼합물로 전환시키고, 이 디아스테레오머를 분리한 다음 각각의 디아스테로오머를 상응되는 순수한 에난티오머로 전환시켜(예, 가수분해) 분리될 수 있다. 디아스테레오머, 에난티오머 및 이들의 혼합물을 비롯한 이러한 모든 이성체들은 본원에 개시된 조성물의 일부로 고려된다.
본원에 개시된 방법 및 제형화는 본원에 개시된 화합물의 N-옥사이드, 결정성 형태(다형태로도 공지됨) 또는 약제학적으로 허용가능한 염 뿐만 아니라 동일한 활성 형태를 가진 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 토오토머로서 존재할 수 있다. 모든 토오토머는 본원에 제공된 화합물 범위내에 포함된다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등과의 비용매화 형태 뿐만 아니라 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물의 용매화 형태도 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다.
비산화 형태의 일반식 (A1-A6), 일반식(B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII)의 화합물은, 0 내지 80℃에서 아세토니트릴, 에탄올, 수송 디옥산 등과 같으나 이에 한정되지 않는 적합한 불활성 유기 용매 중에서 황, 이산화황, 트리페닐포스핀, 수소화붕소리듐, 수소화붕소나트륨, 인 삼염화물, 삼브롬화물 등과 같으나 이들에 한정되지 않는 환원제로 처리하여 일반식 (A1-A6), 일반식(B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII)의 화합물의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물들은 프러드럭로 제조된다. "프러드럭"은 생체내에서 모약물로 전환되는 제제를 의미한다. 일부 상황에서, 프러드럭이 모약물보다 투여하기가 더 용이하기 때문에 프러드럭이 흔히 유용하다. 이들은, 예를 들어 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있으나 모약물은 그렇지 않다. 프러드럭은 또한 모약물에 비해 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 프러드럭의 예로는 본원에 개시된 화합물일 수 있고, 이는 수용해도가 이동성에 유해한 세포막을 투과하는 것을 촉진하는 에스테르("프러드럭")로서 투여되지만, 일단 수용해도가 유리한 세포 내부에서는 활성체인 카복실산으로 대사적으로 가수분해된다. 추가의 프러드럭의 예는, 펩티드가 대사되어 활성 부분을 나타내도록 하는 산성 기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 수 있다. 특정 구체예에서, 생체내 투여시, 프러드럭은 화합물의 생리학적, 약제학적 또는 치료학적으로 더욱 활성인 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 구체예에서, 프러드럭은 하나 이상의 단계 또는 공정에 의해 화합물의 생물학적, 약제학적 또는 치료학적으로 활성인 형태로 효소적으로 대사된다. 프러드럭을 생성하기 위해, 약제학적으로 활성인 화합물은 활성 화합물이 생체내 투여시 재생되도록 조절된다. 프러드럭은 약물의 대사안정성 또는 수송 특성을 변경하고, 부작용 또는 독성을 차폐시키고, 약물의 향미를 개선시키거나 약물의 기타 특성 또는 성질을 변경하도록 고안될 수 있다. 약역학적 공정 및 생체내 약물 대사작용의 지식에 의해, 일단 약제학적으로 활성인 화합물이 공지되면 (필요에 따라) 화합물의 프러드럭을 고안할 수 있다(다른 화합물에 적용된 본 공정의 예로 문헌[Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985]을 참고할 수 있다).
생체내에서 대사되어 본원에 제시된 유도체를 생성하는, 본원에 개시된 화합물의 프러드럭 형태는 청구범위내에 포함된다. 일부 경우에, 본원에 개시된 화합물 중 일부는 또 다른 유도체 또는 활성 화합물의 프러드럭이다.
프러드럭은 일부 상황에서 모약물보다 더 용이하게 투여될 수 있으므로 흔히 유용하다. 이들은, 예를 들어 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있지만 모약물은 그렇지 않다. 프러드럭은 또한 모약물에 비해 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구 약물은 부위-특이 조직으로의 약물수송을 개선하기 위한 조절제로 사용하기 위해 가역적 약물 유도체로 설계될 수 있다. 일부 구체예에서, 프러드럭의 설계는 효과적인 수용해도를 증가시킨다. 예를 들어, 문헌[Fedorak et al., Am. J. Physiol, 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, the A.C.S. Symposium Series; and Edward B. Roche, Bio가역적인 Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]을 참고할 수 있으며, 이들 문헌은 모두 이러한 설명을 위해 참고로 포함될 수 있다.
일반식 (A1-A6), 일반식(B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 화합물의 방향족 환 부분의 부위는 다양한 대사반응에 영향을 받기 쉬우므로, 방향족 환 구조에 적합한 치환기, 단지 예로써 할로겐을 결합시키면 이러한 대사적 경로를 감소시키거나 최소화하거나 제거할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 동위원소-표지 화합물을 포함하며, 이들은 본원에 제시된 다양한 화학식 및 구조에 언급된 것들과 동일하나, 주로 자연에서 발견되는 원자량 또는 질량수와는 다른 원자량 또는 질량수를 가지는 하나 이상의 원자들로 대체된 것이다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소, 이를 테면 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl이 포함된다. 본원에 개시된 특정의 동위원소-표지 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 도입되어 있는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석법에 유용하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 동위원소로 대체되면 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소와 같은 대사 안정성 증가로부터 특정의 치료학적 이점을 제공할 수 있다.
부가적이거나 추가적인 구체예에서, 본원에 개시된 화합물들은, 이를 필요로 하는 유기체에 투여시 대사되어 대사산물을 생성하는데, 그후 대사산물은 목적하는 치료 효과를 비롯한 목적하는 효과를 생성하기 위해 사용된다.
본원에 개시된 화합물(예를 들어, 일반식 (A1-A6), 일반식 (Bl- B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 화합물)은 임의로 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이고/이거나 약제학적으로 허용가능한 염으로서 사용된다. 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로는 (1) 화합물의 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용되는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등; 또는 유기산, 예를 들아 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 라우릴황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 반응시켜 형성할 수 있는 산 부가염; (2) 모 화합물에 산성 프로톤이 존재하는 경우 금속 이온, 예를 들어 알카리 금속 이온(예, 리듐, 나트륨, 칼륨), 알카리 토금속 이온(예, 마그네슘 또는 칼슘) 또는 암모늄 이온으로 대체되거나; 유기 염기와 배위될 때 형성되는 염이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 허용되는 유기 염기로는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메탄아민, N-메틸글루카민 등이 포함된다. 허용되는 무기 염기로는 수산화암모늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등이 포함된다.
약제학적으로 허용가능한 염의 상응하는 반대 이온은 임의로 이온 교환 크로마토그래피, 이온 크로마토그래피, 모세관 전기영동, 유도 결합 플라즈마, 원자 흡광 분광법, 질량 분광법 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 방법을 사용하여 분석 및 확인될 수 있다.
염은 다음의 기술 중 적어도 하나를 사용하여 회수된다: 여과, 비용매에 의해 침전후 여과, 용매의 증발 또는 수용액인 경우 동결건조.
약제학적으로 허용가능한 염으로는 용매 부가형 또는 그의 결정형, 특히 용매화물 또는 다형태가 포함된다는 것을 이해하여야 한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 용매량을 함유할 수 있고, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매로 결정화하는 동안 형성될 수 있다. 용매가 물인 경우, 수화물이 형성되고, 알코올이면 알코올화물이 형성된다. 본원에 개시된 화합물의 용매화물은 통상적으로 본원에 개시된 공정동안 제조되거나 형성된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법을 위해 비용매화 형태와 동등하게 간주된다.
염으로서 용매 부가형 또는 그의 결정형, 특히 용매화물 또는 다형태가 포함된다는 것을 이해하여야한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 용매량을 함유할 수 있고, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매로 결정화하는 동안 형성될 수 있다. 용매가 물이면 수화물이 형성되고 알코올이면 알코올화물이형성된다. 다형태는 동일한 원소 조성의 화합물의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형태는 통상 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 녹는점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 가진다. 재결정화 용매, 결정화 속도 및 보관 온도 등과 같은 다양한 인자는 단일의 결정 형태가 우세하도록 한다.
본원에 개시된 화합물은, 임의로 무정형, 분쇄형 및 나노입자형을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 형태일 수 있다. 또한, 본원에 개시된 화합물로는 다형태로도 알려진 결정형이 포함된다. 다형태는 동일한 원소 조성의 화합물의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형태는 통상 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 가진다. 재결정화 용매, 결정화 속도 및 보관 온도 등과 같은 다양한 인자는 단일의 결정 형태가 우세하도록 한다.
약제학적으로 허용가능한 염, 다형태 및/또는 용매화물의 선별 및 특징화는 열 분석, x-선 회절, 분광, 증기수착 및 현미경을 포함하나 이에 환정되지 않는 다양한 기술을 이용하여 달성될 수 있다. 열 분석법은 다형태 전이를 포함하나 이에 한정되지 않는 열적 화학적 분해 또는 열적 물리적 과정을 조사하는 것이고, 이러한 방법은 다형태들 사이의 관계를 분석하거나, 중량 손실을 측정하거나, 유리 전이 온도를 측정거나 부형제의 적합성 연구에 사용된다. 이러한 방법으로는 시차주사열량계(DSC), 변조 시차주사열량계(MDSC), 열중량 분석기(TGA) 및 열중량 및 적외선 분석기(TG/IR)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. X-선 회절 방법은 단결정 및 분말 회절계 및 싱크로트론 방사원을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 사용되는 다양한 분광학적 기술로는 Raman, FTIR, UVIS 및 NMR(액체 및 고체 상태)이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 다양한 현미경 기술로는 편광 현미경, 에너지 분산형 X-선 분석기(EDX)가 구비된 주사전자현미경(SEM), EDX가 구비된 환경주사현미경(기체 또는 수증기 대기하에), IR 현미경 및 라만 현미경이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
시스테인-표적 키나제 억제제 디스커버리 플랫폼(Discovery Platform)
키나제/억제제 SAR 접근법
특이 단백질에 작용하고 그의 활성을 조절하는 단백질 키나제는 세포내에서 신호를 전달하고 복잡한 과정을 조절하기 위해 사용된다. 사람에서 최대 518 개의 상이한 키나제가 확인되었다. 많은 키나제 억제제 화합물은 이들 키나제와 비선택적으로 결합하고/하거나 이들 키나제를 억제하는데, 이는 이들 키나제 중 일부의 활성 부위가 구조적으로 유사하기 때문이다. 이러한 교차-반응은 이러한 화합물이 질환 또는 상태를 치료하기 위해 투여되는 경우 바람직하지 않은 부작용을 일으킬 수 있기 때문에, 키나제 억제제 화합물의 바람직한 특징이 아니다.
본 발명자들은 키나제 억제제 화합물의 구조에서의 약간의 차이가 유사한 구조의 키나제(예, Btk 및 Btk 키나제 시스테인 동족체를 비롯한 ACKs)의 선택성에 크게 영향을 미친다는 것을 관찰하였다.
결과로서, 본 발명자들은 비선택적 억제제 화합물을 고선택적 억제제 화합물로 전환시키기 위한 분석법, 방법 및 시스템을 개발하였다. 간단히 말하면, 비선택적 억제제 화합물에는 마이클 수용체 부분 및 이 마이클 수용체 부분을 비선택적 억제제 화합물의 나머지에 연결하는 링커 부분이 제공된다. 일련의 링커 및 마이클 수용체 부분은 시험 억제제 화합물의 작은 라이브러리/패널을 제공한다. 억제제 라이브러리/패널은 구조적으로 관련이 있는 키나제(예, Btk 및 Btk 키나제 시스테인 동족체)의 패널과 접촉된다. 결합력은 형광 검출법(또는 임의의 다른 검출가능 표지를 통해), 질량분석법 또는 접근법들의 조합을 포함하는 다양한 수단에 의해 측정된다. 키나제 라이브러리/패널에 대한 억제제 라이브러리/패널의 구성원의 결합력을 검출하기 위해 활성 프로브가 임의로 사용된다. 이어, 결합력 데이터를 임의로 수집하고 분석하여, 억제제 패널/라이브러리의 구성원(예, 마이클 수용체 및/또는 링커 부분)의 구조와 키나제 패널의 구성원과 결합하고/하거나 그것을 억제하는 활성 사이의 구조-활성 관계(SAR, structure-activity relationship)를 제공한다. 이러한 정보에 기초하여, 필요에 따라 추가의 조절이 제시된다. 본 발명자들은 이러한 접근법을 성공적으로 사용하여 Btk 억제제 화합물의 결합력 및 선택성을 개선하였다(실시부의 "키나제 억제제 디스커버리 플랫폼"을 비롯한 본원의 실시예를 참조하기 바람).
구조적으로 유사한 ACKs 그룹(Btk 및 Btk 키나제 시스테인 동족체 포함)에 대한 선택적 억제제 화합물을 더욱 고선택적 억제제 화합물(예, 구조적으로 유사한 ACKs 보다 특정 ACK에 대해 더욱 선택적임)로 전환하거나 특정 ACK(예, Btk)에 대한 선택적 억제제 화합물을 특정 ACK에 대한 더 크게 선택적인 억제제 화합물로 전환하기 위해 유사한 접근법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 간단히 말하자면, (예를 들어 활성-부위 결합 부분, 링커 부분 및 마이클 수용체 부분을 함유하는) 선택적 억제제 화합물은 조절된다. 하나의 구체예에서, 일련의 링커 및 마이클 수용체 부분은 시험 억제제 화합물의 작은 라이브러리/패널을 제공한다. 억제제 라이브러리/패널은 구조적으로 관련이 있는 키나제(예, Btk 및 Btk 키나제 시스테인 동족체)의 패널과 접촉된다. 결합력은 형광 검출법(또는 임의의 다른 검출가능 표지를 통해), 질량분석법 또는 접근법의 조합을 포함하는 다양한 수단에 의해 측정된다. 키나제 라이브러리/패널에 대한 억제제 라이브러리/패널의 구성원의 결합력을 검출하기 위해 활성 프로브가 임의로 사용된다. 이어, 결합력 데이터를 임의로 수집하고 분석하여, 억제제 패널/라이브러리의 구성원(예, 마이클 수용체 및/또는 링커 부분)의 구조와 키나제 패널의 구성원과 결합하고/하거나 그것을 억제하는 활성 사이의 구조-활성 관계(SAR)를 제공한다. 이러한 정보에 기초하여, 필요에 따라 추가의 조절이 제시된다. 본 발명자들은 또한 이러한 접근법을 성공적으로 사용하여 Btk 억제제 화합물의 결합력 및 선택성을 개선하였다(실시부의 "키나제 억제제 디스커버리 플랫폼"을 비롯한 본원의 실시예를 참조하기 바람).
따라서, 본 발명자들의 고선택적 BTK 억제제 화합물 1의 경우, 본 발명자들은 표적 효소인 BTK를 비가역적으로 불활성화시킬 수 있는 친전자체 코어를 처리하였다. 즉, (1) 중심 골격을 키나제 효소의 활성 부위 ATP 결합 포켓에 고정하는 단계, 및 (2) BTK에 위치한 시스테인-481과 공유 결합을 형성하는 단계에 의해, 고도의 잠재성 및 선택성을 달성하는 마이클 수용체 부분 및 링커 부분을 가역적 억제제의 활성 부위 결합 부분에 부가하였다. 공유 결합 형성에 필요한 화학요소로는 마이클 수용체로서 작용하는 친전자체 부분이 포함되는데, 이는 활성 부위내 정확한 위치에 존재하는 친핵체(이를 테면 Cys-481)과 결합한다.
또 다른 예에서, 화합물 1의 링커 및 마이클 수용체 부분을 조절하여 상이한 선택성 패턴을 가진 화합물 9를 제공하였다. 표 1은 예시적인 두 화합물에 대한 키나제의 패널의 억제 정도를 나타내는 표이다. IC50 값은 시험관내 HotSpot 키나제 분석법(정제된 효소 33P-ATP, 적절한 기질 및 1uM ATP)을 사용하여 결정하였다. 화합물 1과 비교하면, 화합물 9는 Btk에 대해서는 유사한 잠재성을 가지나, JAK-3, ITK 및 EGFR에 대해서는 크게 저하된 잠재성을 가지며, src-패밀리 키나제 lck, c-src, FGR, Fyn, Hck, 및 Lyn 및 Yes에 대해서는 매우 높은 잠재성을 가진다. 즉, 링커 부분 및 마이클 수용체 부분의 미세한 조절이 선택적 ACK 억제제의 설계에 중요하다.
표 1.
Figure 112009065667610-pct00098
실시예의 "키나제 디스커버리 플랫폼 및 펄스 투여" 섹션에 있는 실시예 1c의 표 2는 링커 부분 및/또는 마이클 수용체 부분의 조절 및 이러한 억제제 선택성 변화의 영향을 추가로 제공한다.
즉, 본원에 개시된 하나의 일면으로, (1) Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체(또는 실제로 임의의 ACK) 중에서 선택된 다수의 키나제를 마이클 수용체 부분을 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계; (2) 적어도 하나의 접근가능한 SH 기를 가진 적어도 하나의 비-키나제 분자를 마이클 수용체 부분을 포함하는 화합물과 접촉시키는 단계(이 단계는 억제제와 비가역적으로 반응하는 부분을 가진 매우 풍부한 생체 분자에 대해서는 선택성이 낮은 억제제를 선별가능하게 하여; 환자에게 약물로서 투여되는 경우 억제제가 원하는 ACK에 결합하는 것을 방지한다); 및 (3) 다수의 키나제 및 적어도 하나의 비-키나제 분자와 마이클 수용체를 포함하는 화합물과의 공유 결합력을 결정하는 단계; 및 마이클 수용체 부분을 포함하는 적어도 하나의 다른 화합물에 대해 단계 (1), (2) 및 (3)을 반복하는 단계를 포함하여, Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체(또는 실제로 임의의 ACK) 중에서 선택된 키나제의 비가역적 억제제를 확인하는 방법이 제공된다.
추가의 일면으로, 다음 단계가 추가된다: (4) 다수의 키나제 및 적어도 하나의 비-키나제 분자와 마이클 수용체를 포함하는 화합물의 공유 결합력을 비교하는 단계; 및 마이클 수용체 부분을 포함하는 적어도 하나의 다른 화합물에 대해 단계 (1), (2), (3) 및 (4)를 반복하는 단계.
추가의 일면으로, 비-ACK와 비교하여 ACK에 대한 비가역적 억제제 화합물의 선택성을 결정하기 위해, 비가역적 억제제 화합물을 또한 적어도 하나의 비-ACK 키나제와 접촉시킨다.
적어도 하나의 접근가능한 SH 기를 가진 비-키나제 분자의 특정의 관련 예는 글루타티온 및/또는 헤모글로빈. 이들 분자는 전형적인 생물학적 시스템(예, 환자)에서 매우 풍부하기 때문에, 목적하는 비가역적 억제제 화합물은 이들 비-키나제 분자와는 낮은 선택성/반응성을 가진다.
키나제 억제제 디스커버리 플랫폼의 특정 구체예에서, 시험 억제제 화합물이 ACK를 비가역적으로 억제하는지를 측정하기 위한 신속한 진단 방법으로 활성 프로브(본원에 더욱 상세히 개시되어 있음)가 사용된다. 하나의 구체예에서, 활성 프로브는 그 자체가 ACK의 비가역적 억제제이고, 추가로 그 구조의 일부로 리포터 부분(예, 형광 부분)을 가진다. 시험 비가역적 억제제와 경쟁적으로 사용된 경우, ACK에 대한 '리포터' 신호의 부재는 시험 비가역적 억제제가 ACK에 대한 활성 프로브의 결합을 억제한다는(및 시험 비가역적 억제제가 활성 프로브 보다 ACK에 더 높은 결합 친화력을 가진다는) 하나의 암시이다.
특정 구체예에서, 키나제 억제제 디스커버리 플랫폼, 단계 (1) 및 (2)는 생체내에서 수행되고, 단계 (3)은 부분적으로 활성 프로브를 사용하여 수행된다. 추가로, 특정 구체예에서, 결정 단계는 질량분석법, 형광법 또는 이들의 조합을 사용한다.
본원에 개시된 바와 같이, 하나의 구체예에서, 키나제 억제제 디스커버리 플랫폼으로 시험된 억제제는 활성 부위 결합 부분, 마이클 수용체 부분, 및 마이클 수용체 부분을 활성 부위 결합 부분에 연결하는 링커 부분을 포함한다. 예를 들어, 이러한 체계에서, 다음의 정보가 수집되고 분석된다: 각각의 화합물의 마이클 수용체 부분 및/또는 링커 부분의 구조와 적어도 하나의 키나제에 대한 각각의 화합물의 결합력 및/또는 선택성과의 구조-작용 활성 관계. 추가로, 특정 구체예에서, 각각의 화합물의 활성 부위 결합 부분의 구조는 변하지 않는 반면, 링커 부분 및/또는 마이클 수용체 부분의 구조는 변한다.
하나의 예로, 억제제는 하기 일반식 (VII)의 구조를 가진다:
Figure 112009065667610-pct00099
상기 식에서,
Figure 112009065667610-pct00100
은 티로신 키나제를 포함하고 Btk 키나제 시스테인 동족체를 추가로 포함하는 키나제의 활성 부위에 결합하는 부분이고;
Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌, 사이클로알킬렌, 알킬렌아릴렌, 알킬렌헤테로아릴렌, 알킬렌사이클로알킬렌 및 알킬렌헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이며;
Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), NCH3C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x, NHS(=O)x이고, 여기에서 x는 1 또는 2이며;
R7 및 R8은 H, 비치환된 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환된 C1-C4헤테로알킬, 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 C3-C6사이클로알킬, 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬 및 치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되거나;
R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬) 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
이러한 체계에서, 다음의 정보가 수집되고 분석된다: 각각의 화합물의 Y-Z 및/또는
Figure 112009065667610-pct00101
의 구조와 적어도 하나의 키나제에 대한 각각의 화합물의 결합력 및/또는 선택성과의 구조-작용 활성 관계. 추가로, 각각의 화합물의
Figure 112009065667610-pct00102
의 구조는 변하지 않는 반면, 링커 부분(Y-Z) 및/또는 마이클 수용체 부분(
Figure 112009065667610-pct00103
)의 구조는 변한다.
키나제 억제제 디스커버리 플랫폼의 특정 구체예에서, 생성된 억제제는 Btk, Btk 동족체 및 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 적어도 하나의 다른 키나제 보다 Btk, Btk 동족체 및 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 하나의 키나제에 선택적이다. 일부 구체예에서, 이러한 선택성은 적어도 5x, 적어도 10x, 적어도 2Ox, 적어도 5Ox 또는 적어도 10Ox이다. 추가의 구체예에서, 생성된 억제제는 접근가능한 SH 기를 가진 적어도 하나의 다른 비-키나제 분자 보다 Btk, Btk 동족체 및 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 적어도 하나의 키나제에 선택적이다. 일부 구체예에서, 이러한 선택성은 적어도 5x, 적어도 10x, 적어도 2Ox, 적어도 5Ox 또는 적어도 10Ox이다.
추가의 구체예에서, 생성된 억제제는 본원에 개시된 치료학적 방법 또는 본원에 개시된 약제학적 조성물에 사용된다.
활성 프로브 화합물
본원에 개시된 키나제 억제제 디스커버리 플랫폼은 임의로 활성 프로브를 사용하며, 다음 섹션에서 활성 프로브의 비한정적인 예의 설계, 구조 및 용도를 설명한다.
본원에 개시된 활성 프로브 화합물은 Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체(이후, "키나제 억제제")의 억제제를 포함하는 부분, 링커 부분 및 리포터 부분으로 구성된다. 하나의 구체예에서, 키나제 억제제는 비가역적 억제제이다. 다른 구체예에서, 비가역적 키나제 억제제는 Btk, Btk 동족체 및/또는 Btk 키나제 시스테인 동족체(이후, "키나제")의 ATP 결합 포켓내의 비촉매 잔기와 결합하고; 추가의 구체예에서, 비촉매 잔기는 시스테인 잔기이다. 일부 구체예에서, 활성 프로브는 키나제의 적어도 하나의 비촉매 잔기와 공유 결합을 형성한다. 다른 구체예에서, 활성 프로브는 키나제의 적어도 하나의 비촉매 잔기와 비공유 결합을 형성한다. 추가의 구체예에서, 활성 프로브는 키나제의 ATP 결합 포켓내에서 수소 결합을 형성한다. 또 다른 구체예에서, 활성 프로브는 키나제와 반데르발스힘을 가진다.
일부 다른 구체예에서, 프로브가 활성 키나제만을 속박하는 것과 같이 본원에 개시된 활성 프로브는 활성 의존적이다. 추가의 구체예에서, 활성 프로브는 상류 키나제(upstream kinase)에 의한 인산화에 의해 작동하는 키나제를 속박한다. 또 다른 구체예에서, 프로브가 상류 키나제에 의한 인산화에 의해 작동하지 않는 키나제를 속박하는 것과 같이 본원에 개시된 활성 프로브는 활성 비의존적이다. 일부 구체예에서, 활성 프로브는 키나제의 인산화 배좌를 표지한다. 다른 구체예에서, 활성 프로브는 비인산화 배좌의 키나제를 표지한다.
일부 구체예에서, 활성 프로브는 세포 투과가 가능하다.
추가의 구체예에서, 링커 부분은 결합, 치환된 알킬 부분, 치환된 헤테로사이클 부분, 치환된 아미드부분, 케톤 부분, 치환된 카바메이트 부분, 에스테르부분 또는 이들의 임의의 조합 중에서 선택된다. 추가의 구체예에서, 리포터 부분은 표준 또는 변형 실험 장비를 사용하여 검출되는 부분이다.
하나의 일면으로, 다음을 포함하는 하기 일반식 (I)의 활성 프로브가 제공된다:
Figure 112009065667610-pct00104
상기 식에서,
A는 키나제 억제제 부분이고;
X 및 Y는 결합, -O(C=O)-, -NRa(C=O)-, -NRa-,
Figure 112009065667610-pct00105
, -O-, -S-, -S-S-, -O-NRa-, -O(C=O)O-, -O(C=O)NRa-, -NRa(C=O)NRa-, -N=CRa-, -S(C=O)-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
여기에서,
Figure 112009065667610-pct00106
은 N-함유 헤테로사이클을 형성하고;
B는 링커 부분이며;
C는 리포터 부분이고;
Ra는 수소 또는 알킬이다.
하나의 구체예에서, 비가역적 키나제 억제제를 포함하는 부분은 키나제의 비가역적 억제제로부터 유도된다. 일부 구체예에서, 이러한 비가역적 키나제 억제제는 다음의 특징 중 적어도 하나를 가져야 한다: 잠재성, 선택성 및 세포 투과성. 추가의 구체예에서, 이러한 비가역적 키나제 억제제는 상기 언급된 특징 중 적어도 2 가지, 추가의 구체예에서, 상기 언급된 특징을 적어도 모두 가진다.
다른 구체예에서, 키나제 억제제 부분은 하기 일반식 (II)의 구조를 가진 Btk 억제제로부터 유도된다:
Figure 112009065667610-pct00107
상기 식에서,
La는 CH2, O, NH 또는 S이고;
Ar는 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이며;
Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌, 사이클로알킬렌, 알킬렌아릴렌, 알킬렌헤테로아릴렌, 알킬렌사이클로알킬렌 및 알킬렌헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 구체예에서, La는 CH2, O 또는 NH이다. 다른 구체예에서, La는 O 또는 NH이다. 또 다른 구체예에서, La는 O이다.
다른 구체예에서, Ar은 치환되거나 비치환된 아릴이다. 또 다른 구체예에서, Ar은 6-원 아릴이다. 일부 다른 구체예에서, Ar은 페닐이다.
일부 구체예에서, Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌, 사이클로알킬렌, 알킬렌아릴렌, 알킬렌헤테로아릴렌, 알킬렌사이클로알킬렌 및 알킬렌헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다. 다른 구체예에서, Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬렌 및 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다. 또 다른 구체예에서, Y는 C1-C6알킬렌, C1-C6헤테로알킬렌, 5- 또는 6-원 사이클로알킬렌 및 5- 또는 1 또는 2 개의 N 원자를 가진 6-원 헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 다른 구체예에서, Y는 5- 또는 6-원 사이클로알킬렌 또는 1 또는 2 개의 N 원자를 가진 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬렌이다. 일부 구체예에서, Y는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬렌 환이거나; Y는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬렌 환이다.
일부 구체예에서, 키나제 억제제 부분은 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온; 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)설포닐에텐; 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온; 1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)아크릴아미드; 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; 1-((S)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; 1-((S)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온; 및 (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온; (E)-4-(N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아미노)-1-(3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온(화합물 3); (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 4); (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온(화합물 5); (E)-1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(화합물 7); (E)-N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화합물 8); N-((1r,4r)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)아크릴아미드(화합물 10); (E)-1-((R)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(화합물 11); (E)-1-((S)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(화합물 12); 1-((R)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 13); 1-((S)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 14); 1-((R)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온(화합물 15); 1-((S)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온(화합물 16); 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온(화합물 17); (E)-N-((1r,4r)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화합물 18); N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-N-메틸아크릴아미드(화합물 19); (E)-1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온(화합물 20); (E)-1-((S)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온(화합물 21); N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)부트-2-인아미드(화합물 22); N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)아크릴아미드(화합물 23); (E)-1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온(화합물 24); (E)-N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)-4-모르폴리노부트-2-엔아미드(화합물 25) 중에서 선택된 화합물로부터 유도된다.
다른 구체예에서, 링커 부분은 결합, 폴리머, 수용성 폴리머, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알케닐알킬 중에서 선택된다. 일부 구체예에서, 링커 부분은 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 다른 구체예에서, 헤테로사이클은 아지리딘, 옥시란, 에피설피드, 아제티딘, 옥세탄, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 피라졸, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥시렌, 티아졸, 이소티아졸, 디티올란, 푸란, 티오펜, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 티안, 피리딘, 피란, 티아피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 옥사진, 티아진, 디티안 및 디옥산 중에서 선택된다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클은 피레라진이다. 추가의 구체예에서, 링커 부분은 할로겐, CN, OH, NO2, 알킬, S(O) 및 S(O)2로 임의로 치환된다. 다른 구체예에서, 수용성 폴리머는 PEG 기이다.
다른 구체예에서, 링커 부분은 리포터 부분과 키나제 억제제 부분 사이에 충분한 공간 간격을 제공한다. 추가의 구체예에서, 링커 부분은 안정하다. 또 다른 구체예에서, 링커 부분은 리포터 부분의 반응에 실질적으로 영향을 받지 않는다. 다른 구체예에서, 링커 부분은 활성 프로브에 화학적 안정성을 제공한다. 추가의 구체예에서, 링커 부분은 활성 프로브에 충분한 용해도를 제공한다.
일부 구체예에서, 수용성 폴리머와 같은 연결부는 일단은 키나제 억제제 부분에 타단은 리포터 부분에 결합된다. 다른 구체예에서, 수용성 폴리머는 키나제 억제제 부분의 치환기 또는 작용기를 통해 결합된다. 추가의 구체예에서, 수용성 폴리머는 리포터 부분의 치환기 또는 작용기를 통해 결합된다. 다른 구체예에서, 리포터 부분 및 키나제 억제제 부분에 대한 친수성 폴리머의 공유 결합은 수용해도(이를 테면 생리학적 환경에서)의 증가, 생체이용률의 증가, 혈청 반감기의 증가, 약역학 파라미터의 증가 또는 단백질, 펩티드 및 특히 소수성 분자를 비롯한 활성 프로브의 순환 시간 연장을 위한 하나의 시도를 나타낸다. 추가의 구체예에서, 이러한 친수성 폴리머의 부가적인 중요한 특징으로는 생체적합성 및 독성 결여가 포함된다. 다른 구체예에서, 최종 생성물 제제의 치료학적 사용을 위해, 폴리머는 약제학적으로 허용된다.
일부 구체예에서, 친수성 폴리머의 예로는 폴리알킬 에테르 및 그의 알콕시-결합(capped) 유사체(예, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌/프로필렌 글리콜 및 그의 메톡시 또는 에톡시-결합 유사체, 폴리옥시에틸렌 글리콜(후자는 폴리에틸렌 글리콜 또는 PEG로도 공지됨); 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐알킬 에테르; 폴리옥사졸린, 폴리알킬 옥사졸린 및 폴리하이드록시알킬 옥사졸린; 폴리아크릴아미드, 폴리알킬 아크릴아미드 및 폴리하이드록시알킬 아크릴아미드(예, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드 및 그의 유도체); 폴리하이드록시알킬 아크릴레이트; 폴리살리실산 및 그의 유사체; 친수성 펩티드 서열; 덱스트란 및 덱스트란 유도체, 예를 들어 카복시메틸덱스트란, 덱스트란 설페이트, 아미노덱스트란을 비롯한 폴리사카라이드 및 그의 유도체; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스; 키틴 및 그의 유도체, 예를 들어, 키토산, 숙시닐 키토산, 카복시메틸키틴, 카복시메틸키토산; 히알우론산 및 그의 유도체; 전분; 알기네이트; 콘드로이친 설페이트; 알부민; 풀루란 및 카복시메틸 풀루란; 폴리아미노산 및 그의 유도체, 예를 들어 폴리글루탐산, 폴리리신, 폴리아스파르트산, 폴리아스파르타미드; 말레산 무수물 코폴리머, 이를 테면 스티렌 말레산 무수물 코폴리머, 디비닐에틸 에테르 말레산 무수물 코폴리머; 폴리비닐 알콜; 이들의 코폴리머; 이들의 테트라폴리머; 이들의 혼합물; 및 상기한 것들의 유도체가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 다른 구체예에서, 수용성 폴리머는 선형, 분지형 또는 분기형이 포함되나 이에 한정되지 않는 임의의 구조 형태이다. 일부 구체예에서, 2 내지 약 300 개의 말단을 가진 수용성 폴리머 주쇄가 특히 유용하다. 추가의 구체예에서, 다작용성 폴리머 유도체로는 2 개의 말단의 가지며 각각의 말단이 동일하거나 상이한 작용기에 결합된 선형 폴리머가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 수용성 폴리머는 폴리(에틸렌 글리콜) 부분을 포함한다. 추가의 구체예에서, 폴리머의 분자량은 그 범위가 넓으며, 약 100 Da 내지 약 100,000 Da 또는 그 이상이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 다른 추가의 구체예에서, 폴리머의 분자량은 약 100 Da 내지 약 100,000 Da이고, 약 100,000 Da, 약 95,000 Da, 약 90,000 Da, 약 85,000 Da, 약 80,000 Da, 약 75,000 Da, 약 70,000 Da, 약 65,000 Da, 약 60,000 Da, 약 55,000 Da, 약 50,000 Da, 약 45,000 Da, 약 40,000 Da, 약 35,000 Da, 30,000 Da, 약 25,000 Da, 약 20,000 Da, 약 15,000 Da, 약 10,000 Da, 약 9,000 Da, 약 8,000 Da, 약 7,000 Da, 약 6,000 Da, 약 5,000 Da, 약 4,000 Da, 약 3,000 Da, 약 2,000 Da, 약 1,000 Da, 약 900 Da, 약 800 Da, 약 700 Da, 약 600 Da, 약 500 Da, 약 400 Da, 약 300 Da, 약 200 Da 및 약 100 Da을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 폴리머의 분자량은 약 100 Da 내지 50,000 Da이다. 일부 구체예에서, 폴리머의 분자량은 약 100 Da 내지 40,000 Da이다. 일부 구체예에서, 폴리머의 분자량은 약 1,000 Da 내지 40,000 Da이다. 일부 구체예에서, 폴리머의 분자량은 약 5,000 Da 내지 40,000 Da이다. 일부 구체예에서, 폴리머의 분자량은 약 10,000 Da 내지 40,000 Da이다. 일부 구체예에서, 폴리(에틸렌 글리콜) 분자는 분기상 폴리머이다. 추가의 구체예에서, 분기쇄 PEG의 분자량은 약 약 1,000 Da 내지 약 100,000 Da이고, 약 100,000 Da, 약 95,000 Da, 약 90,000 Da, 약 85,000 Da, 약 80,000 Da, 약 75,000 Da, 약 70,000 Da, 약 65,000 Da, 약 60,000 Da, 약 55,000 Da, 약 50,000 Da, 약 45,000 Da, 약 40,000 Da, 약 35,000 Da, 약 30,000 Da, 약 25,000 Da, 약 20,000 Da, 약 15,000 Da, 약 10,000 Da, 약 9,000 Da, 약 8,000 Da, 약 7,000 Da, 약 6,000 Da, 약 5,000 Da, 약 4,000 Da, 약 3,000 Da, 약 2,000 Da 및 약 1,000 Da이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 분기쇄 PEG의 분자량은 약 1,000 Da 내지 약 50,000 Da이다. 일부 구체예에서, 분기쇄 PEG의 분자량은 약 1,000 Da 내지 약 40,000 Da이다. 일부 구체예에서, 분기쇄 PEG의 분자량은 약 5,000 Da 내지 약 40,000 Da이다. 일부 구체예에서, 분기쇄 PEG의 분자량은 약 5,000 Da 내지 약 20,000 Da이다. 실질적으로 수용성 주쇄에 대한 상기 목록은 결코 포괄적이지 않고 단지 예시적인 것으로, 일부 구체예에서, 상기 개시된 특징을 가진 폴리머 물질은 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용하기에 적합하다.
추가의 구체예에서, 본원에 개시된 리포터 부분 및 키나제 억제제 부분과 연결되는 수용성 폴리머의 수를 조정하여, 약물학적, 약물통태학적 또는 약역학적 특징, 이를 테면 생체내 반감기를 변경(증가 또는 감소가 포함되나 이에 한정되지 않음)시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 활성 프로브의 반감기는 수용성 링커가 없는 활성 프로브에 비해 적어도 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90 퍼센트, 약 2 배, 약 5 배, 약 10 배, 약 50 배, 또는 적어도 약 100 배 증가된다.
다른 구체예에서, X는 결합, -O(C=O)-, -NRa(C=O)-, -NRa-,
Figure 112009065667610-pct00108
, -O-, -S-, -S-S-, -O-NRa-, -O(C=O)O-, -O(C=O)NRa-, -NRa(C=O)NRa-, -N=CRa-, -S(C=O)-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 여기에서,
Figure 112009065667610-pct00109
은 N-함유 헤테로사이클을 형성한다. 하나의 구체예에서, X는 NRa(C=O)이다. 다른 구체예에서, X는 결합이다. 다른 구체예에서, X는 -O(C=O)-이다. 추가의 구체예에서, Y는 결합, -O(C=O)-, -NRa(C=O)-, -NRa-,
Figure 112009065667610-pct00110
, -O-, -S-, -S-S-, -O-NRa-, -O(C=O)O-, -O(C=O)NRa-, -NRa(C=O)NRa-, -N=CRa-, -S(C=O)-, -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 여기에서,
Figure 112009065667610-pct00111
은 N-함유 헤테로사이클을 형성한다. 또 다른 추가의 구체예에서, Y는 결합이다. 하나의 구체예에서, Y는 -NRa(C=O)-이다. 또 다른 구체예에서, Ra는 수소이다. 또 다른 추가의 구체예에서, Ra는 알킬이다.
추가의 구체예에서, 리포터 부분은 표지, 염료, 광가교연결제, 세포독성 화합물, 약물, 친화성 표지, 광친화성 표지, 반응성 화합물, 항체 또는 항체 단편, 생체물질, 나노입자, 스핀 표지, 형광단, 금속-함유 부분, 방사성 부분, 신규한 작용기, 다른 분자와 공유적이거나 비공유적으로 상호작용하는 기, 포토케이지 부분, 화학조사선 여기 부분, 리간드, 광이성화 부분, 바이오틴, 바이오틴 유사체, 중원자 도입 부분, 화학분해성 기, 광분해성 기, 산화환원-활성제, 동위체로 표시된 부분, 생체물리학적 프로브, 인광성 기, 화학발광성 기, 전자밀도가 높은 기, 자기성 기, 삽입 기, 발색단, 에너지 전이제, 생물활성제, 검출가능 표지 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 구체예에서, 리포터 부분은 형광단이다. 추가의 구체예에서, 형광단은 BODIPY 493/503, BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY 530/550, BODIPY TMR, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY TR, 플루오레세인, 5(6)-카복시플루오레세인, 2,7-디클로로플루오레세인, N,N-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-3,4,9,10-페릴렌비스(디카복시미드, HPTS, 에틸 에오신, DY-490XL 메가스토크스(MegaStokes), DY-485XL 메가스토크스(MegaStokes), 아디론닥크 그린(Adirondack Green) 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1, 5-FAM, BCECF, BCECF , 디클로로플루오레세인, 로다민(rhodamine) 110, 로다민 123, 로다민 그린(Green), YO-PRO-1, SYTOX 그린, 나트륨 그린, SYBR 그린 I, 알렉사 플루오로(Alexa Fluor) 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, 플루오로-에메랄드(fluoro-emerald), YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, 디베르사 그린(Diversa Green)-FP, 드래곤 그린(Dragon Green), 에바그린(EvaGreen), 설프 그린(Surf Green) EX, 스펙트럼 그린(Spectrum Green), 오레곤 그린(Oregon Green) 488, 뉴로트레이스(NeuroTrace) 500525, NBD-X, 미토트랙커 그린(MitoTracker Green) FM, 라이소트랙커 그린(LysoTracker Green) DND-26, CBQCA, PA-GFP(활성화 이후), WEGFP(활성화후), FIASH-CCXXCC, 아자미 그린 모노머릭(Azami Green monomeric), 아자미 그린(Azami Green), EGFP(Campbell Tsien 2003), EGFP(Patterson 2001), 플루오레세인, 캐데 그린(Kaede Green), 7-벤질아미노-4-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸, 벡슬(Bexl), 독소루비신(Doxorubicin), 루미오 그린(Lumio Green) 및 수퍼글로(SuperGlo) GFP로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
추가의 구체예에서, 형광단은 BODIPY 493/503, BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY 530/550, BODIPY TMR, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591 및 BODIPY TR로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형광단은 BODIPY FL이다. 특정 구체예에서, 형광단은 BODIPY 530이 아니다. 일부 구체예에서, 형광단은 약 500 내지 약 600 nm의 여기 극대를 가진다. 일부 다른 구체예에서, 형광단은 약 500 내지 약 550 nm의 여기 극대를 가진다. 다른 구체예에서, 형광단은 약 550 내지 약 600 nm의 여기 극대를 가진다. 또 다른 추가의 구체예에서, 형광단은 약 525 내지 약 575 nm의 여기 극대를 가진다. 다른 구체예에서, 형광단은 약 510 내지 약 670 nm의 방출 극대를 가진다. 다른 구체예에서, 형광단은 약 510 내지 약 600 nm의 방출 극대를 가진다. 추가의 구체예에서, 형광단은 약 600 내지 약 670 nm의 방출 극대를 가진다. 다른 구체예에서, 형광단은 약 575 내지 약 625 nm의 방출 극대를 가진다.
단지 예로서 및 일부 구체예에서, 화합물 2와 같은 화합물의 관찰된 잠재성, 선택성 및 세포 투과성은 이들 분자를 무손상 세포내 키나제 활성의 직접적인 가시화를 가능하게 하는 키나제-표적화 활성 기초 프로브로 도입시키기에 적합하다. 100 개 이상의 키나제 패널에 대한 시험관내 프로파일링을 통해 화합물 2가 패밀리 키나제 뿐만 아니라 Btk를 비롯한 Tec 패밀리의 매우 잠재적이고 선택적인 억제제인 것으로 나타났다. 본원에 개시된 조성물 및 방법의 범위를 제한하지 않지만, 선택성을 위한 구조적 기반은 Tec 패밀리 및 몇몇 다른 키나제의 ATP 결합 포켓내에 보존되는 비촉매 시스테인 잔기(Btk내 Cys 481)의 공유결합 조절임을 전제로 한다.
그러나, 다른 구체예에서, 키나제의 ATP 결합 포켓내 비촉매 시스테인 잔기와 결합하는 임의의 비가역적 키나제 억제제는 본원에 개시된 화합물 및 방법에 사용된다.
예시적인 활성 프로브의 일반적인 합성 및 특징화
본원에 개시된 조성물의 범위를 제한하지 않지만, bodipy FL 형광단을 피페라진 링커를 통해 비가역적 억제제에 부착시킴으로써 예시적인 프로브를 합성하였다. 페페라진 링커는 프로브 용해도를 유지시켰고 형광단과 피라졸로피리딘 코어 사이에 공간 간격을 제공하였다.
Figure 112009065667610-pct00112
일부 구체예에서, 형성된 연결부는 안정한 연결부이다. 다른 구체예에서, 접합이 두 성분을 포함하는 경우에, 링커 부분은 연결부를, 일부 구체예에서, 키나제 억제제 부분과 리포터 부분 사이에 안정한 연결부를 형성한다. 일부 구체예에서, 링커 부분은 안정하며, 키나제 억제제 부분과 리포터 부분 사이의 거리를 조절하고 측정하는 수단을 제공한다. 추가로, 일부 구체예에서, 링커 부분은 프로브의 용해도가 유지되도록 선택된다. 일부 구체예에서, 링커 부분은 피페라지닐 부분이다. 추가의 구체예에서, 피페라지닐-기초 연결부는 피페라진 함유 화합물에 의해 형성된다. 다른 구체예에서, 링커 부분을 포함하는 유닛의 수 및 순서는 링커의 소수성 및 친수성 특징 뿐만 아니라 제1성분과 제2성분 사이의 거리가 조절되도록 선택된다.
본 명세서에서, 공간 간격은 열화학적으로 및 광화학적으로 비활성 거리-형성기를 의미하고, 일부 구체예에서 둘 이상의 상이한 상기 정의된 형태의 부분을 연결하기 위해 사용된다. 다른 구체예에서, 그의 소수성, 친수성, 분자 유연성 및 길이를 비롯한 다수의 특징에 기초하여 스페이서가 선택된다. 따라서, 스페이서는 일부 구체예에서 산소원자, 질소원자 및/또는 황원자와 같은 하나 이상의 헤테로원자에 의해 임의로 차단되거나 종결된 탄소원자의 사슬을 포함한다. 즉, 일부 구체예에서, 스페이서는 하나 이상의 아미드, 에스테르, 아미노, 에테르 및/또는 티오에테르 작용성 및 임의의 방향족 또는 단일/다가 불포화 탄화수소, 폴리옥시에틸렌, 이를 테면폴리에틸렌 글리콜, 올리고/폴리아미드, 이를 테면 폴리-α-알라닌, 폴리글리신, 폴리리신 및 펩티드, 일반적으로 올리고사카라이드, 올리고/폴리포스페이트를 포함한다. 또한, 다른 구체예에서, 스페이서는 이들의 조합된 유닛으로 이루어진다. 추가의 구체예에서, 스페이서의 길이는 활성 프로브의 활성/작용성 부분의 목적하거나 필요한 위치화 및 공간적 배향을 고려하여 변화될 수 있다.
본원에 개시된 조성물의 범위를 제한하지 않지만, 일부 구체예에서 리포터 부분은 Bodipy이다. 본 명세서에서, 용어 리포터 부분은 단독으로 또는 검출계의 일부로서 검출가능하나 기를 의미한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 표지된 활성 프로브는 친화성 크로마토그래피; 음이온- 또는 양이온-교환 크로마토그래피(DEAE SEPHAROSE을 포함하나 이에 한정되지 않는 것을 사용함); 실리카 크로마토그래피; 역상 HPLC; 겔 여과(SEPHADEX G-75를 포함하나 이에 한정되지 않는 것을 사용함); 소수성 상호작용 크로마토그래피; 크기-배제 크로마토그래피, 금속-킬레이트 크로마토그래피; 한외여과/정용여과; 에탄올 침전; 황산암모늄 침전; 크로마토포커싱(chromatofocusing); 치환 크로마토그래피; 전기영동공정(분취용 등전 포커싱(preparative isoelectric focusing)을 포함하나 이에 한정되지 않음), 용해도 차이(황산암모늄 침전을 포함하나 이에 한정되지 않음) 또는 추출이 포함되나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 공정에 의해 정제된다. 다른 구체예에서, 겉보기 분자량은 구상 단백질과 비교하여 GPC에 의해 추정하였다(PROTEIN PURIFICATION METHODS, A PRACTICAL APPROACH (Harris & Angal, Eds.) IRL Press 1989, 293-306).
하나의 일면으로, 키나제 활성 부위에 대한 반응성 부분의 접근성을 확인하는 신속한 수단으로써, 선택된 키나제의 패널에 대한 프로브의 시험관내 억제 잠재성을 시험하였다. 단지 예로서, 모 화합물 2 보다 잠재성이 적지만, 화합물 3의 예시적인 프로브는 Btk에 대한 잠재성(IC50 약 90 nM)을 유지한다. 즉, 피페라진 링커 및 bodipy 형광단은 효소 활성 부위에 대한 예시적인 프로브의 접근성을 심각하게 저하시키지 않는다.
본원에 개시된 활성 프로브는 키나제의 비촉매 Cys 481(또는 동족성 시스테인)를 표지하고, 일부 구체예에서, 프로브 표지화는 본질적으로 촉매 기구를 필요로 하지 않는다. 따라서, 효소 촉매 기구를 직접 표적하는 정규의 활성-기초 프로브와는 다르다. 일부 구체예에서, 키나제는 ATP 결합 및 키나제 활성화에 밀접하게 관련이 있는 인산화 의존적 배좌 변화를 거친다. 일부 구체예에서, 프로프에 의한 효과적인 표지화는 세포내에서 키나제 활성을 직접 검출할 수 있도록 키나제가 활성 배좌일 것을 필요로 한다. 다른 구체예에서, 활성 프로브에 의한 효과적인 표지화는 세포내에서 키나제 활성을 직접 검출할 수 있도록 키나제가 활성 배좌일 것을 필요로 하지 않는다.
비가역적 억제제 화합물의 치료학적 용도
ACK의 비가역적 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 장애를 치료하기 위한 방법, 조성물, 용도 및 의약이 본원에 개시된다. 일부 구체예에서, ACK는 Btk 또는 Btk 동족체가다. 추가의 구체예에서, ACK는 Btk 또는 Btk 동족체가다. 다른 추가의 구체예에서, ACK는 비가역적 억제제와 공유 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기(Cys 481 포함)를 가짐으로써 Btk와 동족성을 공유하는 티로신 키나제이다. 예를 들어, 도 7의 단백질 키나제를 참고할 수 있다.
질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물의 용도, 또는 질환 또는 장애 치료용 의약을 형성하기 위한 화합물의 용도를 포함하는) 본원에 개시된 방법은 치료학적 유효량의 본원에 개시된 하나 이상의 비가역적 Btk 억제제 화합물을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 이론에 구속됨이 없이, 다양한 조혈 세포 기능, 예를 들어 B-세포 수용체 활성화에서 Btk 신호전달의 다양한 역할은, 소분자 Btk 억제제가 예를 들어 자가면역 질환, 이종면역 상태 또는 질환, 염증성 질환, 암(예, B-세포 증식성 장애) 및 혈전색전성 장애를 비롯한, 많은 조혈계 세포 형태에 의해 영향을 받거나 거기에 영향을 주는 다양한 질환의 위험성을 감소시키거나 이를 치료하는데 유용하다는 것을 보여준다.
일부 구체예에서, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII)의 임의의 Btk(또는 Btk 동족체)의 비가역적 억제제의 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 자가면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 자가면역 질환 또는 상태로는 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸 질환, 연소성 관절염, 낭창, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브 질환 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후근, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨 질환, 안구진탕-근간대성 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 구드패스츄어 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 시신경염, 공피증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군, 타카야스 동맥염, 측두 동맥염, 상온 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 범발성 탈모증, 베체트 질환, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 공피증 및 외음통이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 실시예의 "키나제 디스커버리 플랫폼 및 펄스 투여" 섹션에 있는 실시예 1c의 표 2에 제시된 화합물은 상기 언급된 비가역적 억제제이다. 일부 구체예에서, 자가면역 질환은 류마티스성 관절염 또는 낭창 중에서 선택된다.
일부 구체예에서, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII)의 임의의 Btk(또는 Btk 동족체)의 비가역적 억제제의 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 이종면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 이종면역성 상태 또는 질환으로는 이식편대숙주 질환, 이식, 수혈, 과민증, 알레르기(예, 식물 화분, 라텍스, 약물, 음식, 곤충독, 동물털, 동물비듬, 먼지 진드기, 코크로치 칼릭스(cockroach calyx)에 대한 알레르기), I형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 실시예의 "키나제 디스커버리 플랫폼 및 펄스 투여" 섹션에 있는 실시예 1c의 표 2에 제시된 화합물은 상기 언급된 비가역적 억제제이다.
일부 구체예에서, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII)의 임의의 Btk(또는 Btk 동족체)의 비가역적 억제제의 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 암을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 암, 예를 들어 B-세포 증식성 장애로는 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종/왈덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 비성의 주변영역 림프종, 혈장 세포 골수종, 형질세포종, 림프절이외 주변영역 B 세포 림프종, 림프절 주변영역 B 세포 림프종, 외투층 세포 림프종, 종격(가슴샘) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 육아종성 림프종증이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 실시예의 "키나제 디스커버리 플랫폼 및 펄스 투여" 섹션에 있는 실시예 1c의 표 2에 제시된 화합물은 상기 언급된 비가역적 억제제이다. 일부 구체예에서, 암은 B-세포 증식성 장애이다. 추가의 구체예에서, B-세포 증식성 장애는 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병이다.
일부 구체예에서, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII)의 임의의 Btk(또는 Btk 동족체)의 비가역적 억제제의 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 비만세포증을 치료하는 방법이 제공된다. 비만세포증으로는 과다활성 비만 세포를 특징으로 하는 질환이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 실시예의 "키나제 디스커버리 플랫폼 및 펄스 투여" 섹션에 있는 실시예 1c의 표 2에 제시된 화합물은 상기 언급된 비가역적 억제제이다.
일부 구체예에서, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII)의 임의의 Btk(또는 Btk 동족체)의 비가역적 억제제의 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 골다공증 또는 골 흡수 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 골 흡수 장애로는 뼈의 파제트병, 골다공증, 및 유방암으로부터의 전이 및 골수종에서 일어나는 것과 같은 암에 의한 이차성 골변화가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 실시예의 "키나제 디스커버리 플랫폼 및 펄스 투여" 섹션에 있는 실시예 1c의 표 2에 제시된 화합물은 상기 언급된 비가역적 억제제이다.
일부 구체예에서, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII)의 임의의 Btk(또는 Btk 동족체)의 비가역적 억제제의 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 염증성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 염증성 질환으로는 천식, 염증성 장 질환(크론 질환 및 궤양성 대장염), 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 쓸개관염, 쓸개염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 간염, 화농땀샘염, 후두염, 유선염, 수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막주위염, 정맥염, 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 자궁관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 건염, 편도선염, 포도막염, 질염, 맥관염 또는 외음염이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 실시예의 "키나제 디스커버리 플랫폼 및 펄스 투여" 섹션에 있는 실시예 1c의 표 2에 제시된 화합물은 상기 언급된 비가역적 억제제이다.
추가의 구체예에서, 브루톤 티로신 키나제 또는 브루톤 티로신 키나제 동족체의 시스테인 측쇄와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하여 낭창을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 추가의 구체예에서, 브루톤 티로신 키나제 또는 브루톤 티로신 키나제 동족체의 시스테인 측쇄와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하여 이종면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 이종면역성 상태 또는 질환으로는 이식편대숙주 질환, 이식, 수혈, 과민증, 알레르기(예, 식물 화분, 라텍스, 약물, 음식, 곤충독, 동물털, 동물비듬, 먼지 진드기, 코크로치 칼릭스(cockroach calyx)에 대한 알레르기), I형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
또 다른 추가의 구체예에서, 브루톤 티로신 키나제 또는 브루톤 티로신 키나제 동족체의 시스테인 측쇄와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하여 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 추가의 구체예에서, 브루톤 티로신 키나제 또는 브루톤 티로신 키나제 동족체의 시스테인 측쇄와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하여 비만세포증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 추가의 구체예에서, 브루톤 티로신 키나제 또는 브루톤 티로신 키나제 동족체의 시스테인 측쇄와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하여 골다공증 또는 골 흡수 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 추가의 구체예에서, 브루톤 티로신 키나제 또는 브루톤 티로신 키나제 동족체의 시스테인 측쇄와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하여 염증성 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
추가의 구체예에서, 브루톤 티로신 키나제 또는 브루톤 티로신 키나제 동족체의 시스테인 측쇄와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하여 자가면역 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 적합한 화합물로는 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII)의 화합물이 포함된다. 이러한 자가면역 질환 또는 상태로는 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸 질환, 연소성 관절염, 낭창, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브 질환 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후근, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨 질환, 안구진탕-근간대성 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 구드패스츄어 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 시신경염, 공피증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군, 타카야스 동맥염, 측두 동맥염, 상온 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 범발성 탈모증, 베체트 질환, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 공피증 및 외음통이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 실시예의 "키나제 디스커버리 플랫폼 및 펄스 투여" 섹션에 있는 실시예 1c의 표 2에 제시된 화합물은 상기 언급된 비가역적 억제제이다. 일부 구체예에서, 자가면역 질환은 류마티스성 관절염 또는 낭창 중에서 선택된다.
추가의 구체예에서, 브루톤 티로신 키나제 또는 브루톤 티로신 키나제 동족체의 시스테인 측쇄와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하여 B-세포 증식성 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 적합한 화합물로는 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII)의 화합물이 포함된다. 이러한 B-세포 증식성 장애로는 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병이 포함된다. 일부 구체예에서, 실시예의 "키나제 디스커버리 플랫폼 및 펄스 투여" 섹션에 있는 실시예 1c의 표 2에 제시된 화합물은 상기 언급된 비가역적 억제제이다.
추가의 구체예에서, 브루톤 티로신 키나제 또는 브루톤 티로신 키나제 동족체의 시스테인 측쇄와 공유 결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하여 염증성 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 적합한 화합물로는 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII)의 화합물이 포함된다. 염증성 질환으로는 천식, 염증성 장 질환(크론 질환 및 궤양성 대장염), 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 쓸개관염, 쓸개염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 간염, 화농땀샘염, 후두염, 유선염, 수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막주위염, 정맥염, 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 자궁관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 건염, 편도선염, 포도막염, 질염, 맥관염 또는 외음염이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 실시예의 "키나제 디스커버리 플랫폼 및 펄스 투여" 섹션에 있는 실시예 1c의 표 2에 제시된 화합물은 상기 언급된 비가역적 억제제이다.
추가로, 본원에 개시된 비가역적 Btk 억제제 화합물은 비가역적 억제제와 공유 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기(Cys 481 잔기 포함)를 가짐으로써 Btk와 동족성을 공유하는 다른 티로신 키나제의 작은 서브세트를 억제하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 도 7의 단백질 키나제를 참고할 수 있다. 즉, Btk가 아닌 티로진 키나제의 서브세트는 또한 다음을 포함하는 다수의 건강 상태에서 치료학적 표적으로서 유용할 것을 기대된다:
* 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸 질환, 연소성 관절염, 낭창, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브 질환 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후근, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨 질환, 안구진탕-근간대성 증후군, 강직성 척수염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 구드패스츄어 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반병, 시신경염, 공피증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군, 타카야스 동맥염, 측두 동맥염, 상온 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 범발성 탈모증, 베체트 질환, 만성 피로, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근육긴장증, 공피증 및 외음통이 포함되나 이들에 한정되지 않는 자가면역 질환.
* 이식편대숙주 질환, 이식, 수혈, 과민증, 알레르기(예, 식물 화분, 라텍스, 약물, 음식, 곤충독, 동물털, 동물비듬, 먼지 진드기, 코크로치 칼릭스(cockroach calyx)에 대한 알레르기), I형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염이 포함되나 이들에 한정되지 않는 이종면역 상태 또는 질환.
* 천식, 염증성 장 질환, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 쓸개관염, 쓸개염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 간염, 화농땀샘염, 후두염, 유선염, 수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막주위염, 정맥염, 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 자궁관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 건염, 편도선염, 포도막염, 질염, 맥관염 또는 외음염이 포함되나 이들에 한정되지 않는 염증성 질환.
* 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종/왈덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 비성의 주변영역 림프종, 혈장 세포 골수종, 형질세포종, 림프절이외 주변영역 B 세포 림프종, 림프절 주변영역 B 세포 림프종, 외투층 세포 림프종, 종격(가슴샘) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 육아종성 림프종증이 포함되나 이들에 한정되지 않는 암, 예를 들어 B-세포 증식성 장애.
* 심근경색, 협심증(불안정 협심증 포함), 혈관성형술후 재폐색, 혈관성형술후 재협착증, 심장동맥 바이패스후 재폐색, 심장동맥 바이패스후 재협착증, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초동맥 폐색 장애, 폐색전 또는 심정맥 혈전증이 포함되나 이들에 한정되지 않는 혈전색전성 장애.
* 과다활성 비만 세포를 특징으로 하는 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 비만세포증.
* 뼈의 파제트병, 골다공증, 및 유방암으로부터의 전이 및 골수종에서 일어나는 것과 같은 암에 의한 이차성 골변화가 포함되나 이에 한정되지 않는 골 흡수 장애.
상기 언급한 상태 각각에 대한 증상, 진단 시험 및 예후 시험은 예를 들어 문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine ⓒ ," 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24), and the "Revised European American Lymphoma" (REAL) classification system(예를 들어, 미국의 국립 암 연구소에 의해 유지되는 웹사이트를 참조할 수 있다)]을 포함한다.
다수의 동물 모델이 상기한 임의의 질환을 치료하기 위한 비가역적 Btk 억제제 화합물을 비롯한 비가역적 억제제의 치료학적 유효량 범위를 설정하는데 유용하다. 예를 들어, 본원에 포함된 실시예의 "치료학적 용도" 섹션의 실시예 1-4를 참조하기 바란다. 예를 들어, 자가면역 질환을 치료하기 위한 비가역적 억제제 화합물의 투여량은 류마티스성 관절염의 마우스 모델에서 평가될 수 있다. 이 모델에서, 관절염은 항콜라겐 항체 및 리포다당류를 투여함으로써 Balb/c 마우스에서 유도된다. 문헌[Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol 163: 1827-1837]을 참고할 수 있다. 또 하나의 예에서, B-세포 증식성 장애를 치료하기 위한 비가역적 억제제의 투여량은 예를 들어, 사람 B-세포 림프종 세포(예, 라모스 세포)가 예를 들어 문헌[Pagel et al. (2005), Clin Cancer Res II(13): 4857-4866]에 개시된 바와 같은 면역결핍 마우스(예, 누드 마우스)에 이식된 사람-대-마우스 이종이식편 모델에서 시험될 수 있다. 혈전색전증 장애 치료용 동물모델이 또한 공지되어 있다.
상기한 질환 중 하나에 대한 화합물의 치료학적 효능은 치료 과정 중에 최적화될 수 있다. 예를 들어, 치료할 대상을 진단 평가하여 질환 증상 또는 병리학의 경감을 소정 투여량의 비가역적 Btk 억제제를 투여함으로써 달성된 생체내 Btk 활성의 억제에 관련시킬 수 있다. 비가역적 Btk 억제제의 존재 및 부재하에 Btk의 생체내 활성을 측정하는데 세포 분석법이 사용된다. 예를 들어, 활성화된 Btk는 티로신 223 (Y223) 및 티로신551 (Y551)에서 인산화되기 때문에, P-Y223 또는 P-Y551-양성 세포의 인-특이적 면역세포화학 염색을 사용하여 세포 집단에서 Btk의 활성화를 검출하거나 정량화할 수 있다(예, 염색 세포 대 비염색 세포의 FACS 분석에 의해). 예를 들어 문헌[Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221-2226]을 참고할 수 있다. 따라서, 대상에게 투여되는 Btk 억제제 화합물의 양은 대상의 질환 상태를 치료하기에 최적인 Btk 억제 수준을 유지하도록 필요에 따라 임의로 증가되거나 감소될 수 있다.
하나의 구체예에서, B-세포 수용체 신호전달을 억제하는데 충분한 양의 비가역적 ACK 억제제(예를 들어 일반식 (I)의 화합물을 포함)를 함유하는 조성물을 시험 대상에게 투여하는 단계 및 B 세포 수용체 신호전달을 아포토시스와 서로 관련시키는 단계를 포함하여, 비가역적 ACK 억제제(예를 들어 일반식 (I)의 화합물을 포함)에 대한 환자 반응을 결정하는데 적합한 바이오마커를 확인하는 방법이 제공된다. 또 다른 또는 추가의 구체예에서, 환자 시료에서 pErk 또는 Erk 전사 표적 수준을 측정하는 단계 및 높은 수준의 전사 표적을 치료에 대한 양성 반응과 서로 관련시키는 단계를 포함하여, 비가역적 ACK 억제제(예를 들어 일반식 (I)의 화합물을 포함)로 림프종 치료를 위한 환자를 선택하는 방법이 제공된다. 또 다른 또는 추가의 구체예에서, 환자에게 비가역적 ACK 억제제(예를 들어 일반식 (I)의 화합물을 포함)를 투여하는 단계, 환자 시료에서 pErk 또는 Erk 전사 표적 수준을 측정하는 단계 및 감소된 수준의 전사 표적을 비가역적 ACK 억제제(예를 들어 일반식 (I)의 화합물을 포함)의 투여에 대한 양성 반응과 서로 관련시키는 단계를 포함하여, 치료에 대한 환자의 반응을 측정하는 방법이 제공된다.
병용 치료
본원에 개시된 비가역적 Btk 억제제 조성물은 또한 치료할 상태에 대한 이들의 치료적 가치로 선택되는 다른 널리 공지된 치료 시약과 함께 사용될 수 있다. 일반적으로, 본원에 개시된 조성물 및 병용 요법이 사용되는 구체예에서 다른 제제는 동일한 약제학적 조성물로 투여될 필요는 없고, 임의로 상이한 물리적 및 화학적 특징 때문에 상이한 경로로 투여되어야 한다. 예를 들어, 초기 투여는 확립된 프로토콜에 따라 이루어진 다음, 관찰 결과, 투여량, 투여 방식 및 투여 시간에 기초하여 조절된다.
특정의 경우에, 본원에 개시된 적어도 하나의 비가역적 Btk 억제제 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하는 것이 적절하다. 단지 예로써, 본원에 개시된 비가역적 Btk 억제제 화합물 중 하나를 투여받은 환자가 경험하는 부작용 중 하나가 오심일 경우, 항오심제를 초기 치료제와 함께 투여하는 것이 적절하다. 또는, 단지 예로써, 본원에 개시된 화합물 중 하나의 치료학적 효능은 보조제를 투여함으로써 향상될 수 있다(즉, 보조제는 자체로 최소의 치료학적 이점을 가질 수 있지만, 다른 치료제와 병용시 환자에 대한 전반적인 치료학적 이점이 향상된다). 또는, 단지 예로써, 환자가 경험하는 이점은 본원에 개시된 화합물 중 하나를 또한 치료학적 이점을 가진 다른 치료제(이는 또한 치료 계획을 포함한다)와 함께 투여함으로써 증가될수있다. 어떤 경우에, 치료될 질환, 장애 또는 상태와 무관하게, 환자가 경험하는 전반전인 이점은 일부 구체에서 두 치료제의 단순한 합이거나, 다른 구체예에서 환자는 상승적 이점을 경험한다.
사용되는 화합물의 특정의 선택은 주치의의 진단 및 환자 상태에 대한 이들의 판단 및 적합한 치료 프로토콜에 따라 달라질 것이다. 화합물은 질환, 장애 또는 상태의 성질, 환자의 상태 및 사용되는 화합물의 실질적 선택에 따라 동시에(예, 동시에, 필수적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜내에서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여 순서 및 치료 프로토콜동안 각 치료제의 반복 투여수의 결정은 치료될 질환 및 환자 상태의 평가에 기초된다.
약물이 치료 배합물로 사용될 경우, 치료학적으로 유효한 투여량은 변할 수 있다. 병용 치료 계획으로 사용하기 위한 약물 및 다른 제제의 치료학적으로 유효한 투여량을 실험적으로 결정하는 방법은 문헌에 개시되어 있다. 예를 들어, 독성 부작용을 최소화하기 위해 메트로놈 투여의 사용, 즉 더 빈번하고 더 적은 투여량을 제공하는 것은 문헌에 집중적으로 개시되어 있다. 병용 치료는 환자의 임상적 관리를 도울 수 있도록 다양한 시간에 개시 및 정지하는 주기적 치료를 포함한다.
본원에 개시된 병용 치료의 경우, 공투여되는 화합물의 용량은 물론 동시 사용되는 약물의 형태, 사용되는 특정 약물, 치료될 질환 또는 상태 등에 따라 달라질 것이다. 또한, 하나 이상의 생물학적 활성제와 함께 공투여될 경우, 본원에 제공된 화합물은 생물학적 활성제(들)와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 경우, 주치의는 생물학적 활성제(들)와 함께 단백질을 투여하는 적당한 순서를 결정할 것이다.
임의의 경우에, 다수의 치료제(이중 하나는 본원에 개시된 일반식 (A1-A6), (Bl- B6), (C1-C6) 또는 (D1-D6)의 화합물임)가 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여될 경우, 다수의 치료제는 단일의 통합 형태 또는 다중 형태로(단지 예로써, 단일 환제 또는 두 개의 별도의 환제로서) 제공될 수 있다. 치료제 중 하나가 다중 투여로 제공될 수 있거나 둘 다가 다중 투여로 제공될 수 있다. 동시에 투여되지 않을 경우, 다중 투여 사이의 타이밍은 0 주 이상에서 4 주 미만까지 가변적일 수 있다. 또한, 병용 방법, 조성물 및 제형은 단지 두 제제의 사용에 한정되지 않고 다수의 치료학적 배합물의사용도 예상된다.
경감시키고자 하는 상태(들)를 치료하거나 예방하거나 완화시키는 투여 계획은 다수의 인자에 따라 조절될 수 있음이 이해된다. 이들 인자로는 환자가 앓고 있는 장애 뿐만아니라 대상의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태가 포함된다. 따라서, 실제 사용되는 투여 계획은 크게 달라질 수 있고, 따라서 본원에 제시된 투여 계획에서 벗어날 수 있다.
본원에 개시된 병용 요법을 구성하는 약제학적 제제는 합해진 투여 형태 또는 실질적으로 동시 투여용으로 의도된 개별 투여 형태일 수 있다. 병용 요법을 구성하는 약제학적 제제는 또한 2 단계 투여로 불리는 계획에 의해 투여되는 치료학적 화합물과 함께 순차적으로 투여될 수 있다. 2 단계 투여 계획은 활성제의 순차적 투여 또는 개별 활성제의 별도 투여이라 불릴 수 있다. 다중 투여 단계 사이의 시간 간격은 각각의 약제학적 제제의 성질, 예를 들어 약제학적 제제의 잠재성, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동력학적 프로파일에 따라 수 분 내지 수 시간의 범위일 수 있다. 표적 분자 농도의 일주기 변동(circadian variation)이 또한 최적의 투여 간격을 결정할 수 있다.
또한, 본원에 개시된 화합물은 또한 환자에게 부가적 또는 상승적 이점을 제공할 수 있는 방법과 함께 사용될 수 있다. 단지 예로써, 환자는 본원에 개시된 방법에서 치료학적 및/또는 예방학적 이점을 발견할 것을 기대하고, 여기서 본원에 개시된 화합물의 약제학적 조성물 및/또는 다른 치료제와의 배합물은, 개체가 특정 질환 또는 상태가 서로 상관관계가 있는 것으로 공지된 돌연변이 유전자의 담체인 지를 결정하는 유전시험과 병용된다.
본원에 개시된 화합물 및 병용 요법은 질환 또는 상태의 발병전, 발병중 또는 발병후에 투여될 수 있고, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 시간은 변할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 예방학적 제제로서 사용될 수 있고, 질환 또는 상태의 발병을 예방하기 위해 상태 또는 질환을 발달시키는 경향이 있는 대상에게 연속적으로 투여할 수 있다. 화합물 및 조성물은 증상의 발병중 또는 발병후 가능한 한 빨리 대상에게 투여될 수 있다. 화합물의 투여는 증상의 발병 처음 48 시간내, 증상의 발병 처음 6 시간내, 증상의 발병 처음 3 시간이내에 개시될 수 있다. 초기 투여는 임의의 실제 경로, 이를 테면 정맥내 주사, 볼루스 주사, 5 분 내지 약 5 시간에 걸친 주입을 통해, 환제, 캡슐제, 경피 패치제, 구강 전달 등 또는 이들의 조합일 수 있다. 화합물은 질환 또는 상태의 발병이 검출되거나 의심된 후에 가능한 빨리 질환의 치료에 필요한 시간동안, 예를 들어 약 1 내지 약 3 개월동안 투여되어야 한다. 치료 기간은 대상 마다 달라질 수 있고, 기간은 공지된 기준을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 화합물을 함유하는 제형은 적어도 2 주, 약 1 개월 내지 약 5 년, 또는 약 1 개월 내지 약 3 년동안 투여될 수 있다.
비가역적 억제제 화합물과 함께 사용하기 위한 예시적인 치료제
대상이 자가면역 질환, 염증성 질환 또는 알레르기 질환을 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 경우, 비가역적 Btk 억제제 화합물은 다음 치료제 중 하나 이상과 임의의 배합물로 사용될 수 있다: 면역억제제(예, 타크로리무스, 사이클로스포린, 라파마이신, 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 머캅토푸린, 마이코페놀레이트 또는 FTY720), 글루코코르티코이드(예, 프레드니손, 코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론), 비스테로이드성 항염증 약물(예, 살리실레이트, 아릴알칸산, 2-아릴프로피온산, N-아릴안트라닐산, 옥시캄, 콕시브 또는 설폰아닐리드), 콕스-2-특이 억제제(예, 발데콕시브, 셀레콕시브 또는 로페콕시브), 레플루노미드, 골드티오글루코스, 골드티오말레이트, 오로핀, 설파살라진, 하이드록시클로로퀴닌, 미노사이클린, TNF-α 결합 단백질(예, 인플릭시마브, 에타네르셉트 또는 아달리무마브), 아바타셉트, 아나킨라, 인터페론-β, 인터페론-γ, 인터류킨-2, 알레르기 백신, 항히스타민제, 항류코트리엔제, 베타-길항제, 테오필린, 항콜린제 또는 다른 선택적 키나제 억제제(예, p38 억제제, Syk 억제제, PKC 억제제).
대상이 B-세포 증식성 장애(예, 혈장 세포 골수종)을 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 경우, 대상은 하나 이상의 다른 항암제와의 임의의 배합물로 비가역적 Btk 억제제 화합물로 치료할 수 있다. 일부 구체예에서, 항암제 중 하나 이상은 전구세포사멸제이다. 항암제의 예로는 다음 중 어느 것이 포함되나 이들에 한정되지 않는다: 고시폴, 게나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 모든트랜스-레틴산(ATRA), 브르요스타틴, 종양괴사 인자-관련 아포토시스 유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든 트랜스 레틴산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포사이드, 겜시타빈, 이마티니브(글리벡(Gleevec®)), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조미브, 트라스투주마브, BAY 11-7082, PKC412 또는 PD184352, 미소관 형성을 향상시키고 안정화시킴으로써 작용하는 항암 약물인 "파클리탁셀"로 언급되기도 하는 탁솔(TaxolTM) 및 탁솔 동족체, 예를 들어, 탁소테레(TaxotereTM). 공통의 구조 특징으로서 염기성 탁산 골격을 가진 화합물은 또한 안정화된 미소관에 기인하여 G2-M 상에 세포를 정지시키는 능력을 가지는 것으로 나타났으며, 본원에 개시된 화합물과 함께 암을 치료하는데 유용할 수 있다.
비가역적 Btk 억제제 화합물과 함께 사용하기 위한 항암제의 추가의 예로서 미토겐-활성화 단백질 키나제 신호전달 억제제, 예를 들어, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌(wortmannin), LY294002; Sky 억제제; mTOR 억제제; 및 항체(예, 리툭산)가 포함된다.
비가역적 Btk 억제제 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 항암제로는 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라스틴, 악시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린;아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스퍼린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비스안트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신설페이트,; 브레퀴나르나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카베티머; 카보플라틴; 카무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카젤레신; 세데핌골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카바진; 다우로루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜시트레이트; 드로모스타놀론프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴포스페이트나트륨; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 이이모포신; 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II 또 는rlL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔나트륨; 로무스틴; 로소크산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로르에타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스톨 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미토크산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다조이에; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르가세; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피로크산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 하이드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트나트륨; 스파소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란나트륨; 테가푸르; 텔로크산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포사이드; 테록시론; 테스톨락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실무스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 빈에피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신설페이트; 비노렐빈타르트레이트; 빈로시딘설페이트; 빈졸리딘설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드가 포함된다.
비가역적 Btk 억제제 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 항암제로는 20-에피-1, 25 디하이드록시비타린 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데사이페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미놀레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관형성억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항배화 골혈성 단백질-1; 항안드로겐 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스올리고뉴클레오티드; 아피디콜린글리시네이트; 아포토시스 유전자조절제; 아포토시스 조절제; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비스안트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부토티탄; 부티오닌설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캠프토테신유도체; 카나리폭스IL-2; 카펙시타빈; 카복스아미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유도된 억제제; 카젤레신; 카제인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로르린스; 클로로퀴녹살린설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 동족체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 동족체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜트안트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈옥포스페이트; 세포 용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시마브; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로마브; 에플로르니틴; 엘레멘; 에테테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 동족체; 에스트로겐작용제; 에스트로겐길항제; 에타니다졸; 에토포사이드포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우로루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌비스아세트아미드; 하이페리신; 아이반드론산; 아이다루비신; 아이독시펜; 아이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 아이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 라이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 동족체; 친유성 디사카라이드 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플리탄; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니드아민; 로소크산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬텍사피린; 리소필린;세포 용해 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트리라이신 억제제; 매트릭스메탈로프로테이나제억제제; 메노가릴; 머바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 잘못 짝지어진 이중가닥 RNA; 미토구아존; 미톨락톨; 미토마이신 동족체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장인자-사포린; 미토크산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날항체, 사람 융모막 고나도트로핀; 모노인지질 A+미코박테륨 세포벽 sk; 모피다몰; 다수의 약물 내성 유전자 억제제; 다수의 종양 억제제 1-계 치료법; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타족신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 천연엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 질산조절제; 니트록사이드산화방지제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티디; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구사이토킨 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 팔미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가세; 펠데신; 펜토산폴리설페이트나트륨; 펜토스타틴;펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테아트; 포스페이트억제제; 피시바닐; 필로카핀하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴A; 플라세틴B; 플라스미노겐 활성제 억제제; 백금착물; 백금화합물; 백금-트리아민착물; 포르피머나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필비스-아크리돈; 프로스타글란딘J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-계 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸레리에 공액체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화 레텔립틴; 레늄 Re186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 유사물; 세무스틴; 노화 유도 억제제 1; 센스올리고뉴클레오티드; 신호 변환 억제제; 신호 변환 조절제; 단쇄 항원-결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨보로켑테이트; 나트륨페닐락테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기세포 억제제; 줄기세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 초활성 혈관작용 성장펩피드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코스아미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐;테코갈란나트륨;테가푸르;텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제;테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 유사제; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선자극 호르몬; 주석에틸에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능성 줄기세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 우로제니탈 공동 유도 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터시스템, 적혈구유전자치료법; 벨라레졸; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴스티말라머가 포함된다.
비가역적 Btk 억제제 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 항암제로는 알킬화제, 항대사산물, 천연 제품 또는 호르몬, 예를 들어 니트로겐 머스타드(예, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬설포네이트(예, 부설판), 니트로소우레아(예, 카르무스틴, 로무시틴등) 또는 트리아젠(예, 데카바진등)이 포함된다. 항대사산물의 예로는 엽산 유사제(예, 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사제(예, 사이타라빈), 푸린 유사제(예, 머캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴)이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
비가역적 Btk 억제제 화합물과의 조합에 유용한 천연 제품의 예로는 빈카알칼로이드(예, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(예, 에토포사이드), 항생제(예, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예, L-아스파라기나제) 또는 생물학적 반응 조절제(예, 인터페론알파)가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
비가역적 Btk 억제제 화합물과 함께 사용될 수 있는 알킬화제의 예로는 질소머스타드(예, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 메이팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬설포네이트(예, 부설판), 니트로소우레아(예, 카르무스틴, 로무시틴, 세무스틴, 스트렙토족신 등) 또는 트리아젠(데카바진등)이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 항대사산물의 예로는 엽산 유사제(예, 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사제(예, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 사이타라빈), 푸린 유사제(예, 머캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴)이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
비가역적 Btk 억제제 화합물과의 조합에 유용한 호르몬 및 길항제의 예로는 아드레노코르티코스테로이드(예, 프레드니손), 프로게스틴(예, 하이드록시프로게스테론카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐(예, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐에스트라디올), 항에스트로겐(예, 타목시펜), 안드로겐(예, 테스토스테론프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐(예, 플루타미드), 고나도트로핀 방출 호르몬 유사제(예, 류프롤리드)가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 암을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 다른 제제로는 백금 배위 착물(예, 시스플라틴, 카보블라틴), 안트라센디온(예, 미토크산트론), 치환된 우레아(예, 하이드록시우레아), 메틸히드라진 유도체(예, 프로카바진), 부신피질 억제제(예, 미토탄, 아미노글루테티미드)가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
안정화된 미소관에 기인하여 G2-M 상에 세포를 정지시킴으로써 작용하고, 비가역적 Btk 억제제 화합물과의 조합에 사용될 수 있는 항암제의 예로는 시판 약물 및 개발중인 약물이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
대상이 혈전색전증 장애(예, 뇌졸증)를 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 경우, 대상은 하나 이상의 다른 항혈전색전증제와의 임의의 배합물로 비가역적 Btk 억제제 화합물로 치료될 수 있다. 항혈전색전증제의 예로는 다음 중 어느 것이 포함되나 이들에 한정되지 않는다: 혈전용해제(예, 알테플라제 아니스트렙플라제, 스트렙토키나제, 우로키나제 또는 조직 플라스미노겐 활성화제), 헤파린, 틴자파린, 워파린, 다비가트란(예, 다비가트란 에텍실레이트), 인자 Xa 억제제(예, 폰다파리눅스, 드라파리눅스, 리바록사반, DX-9065a, 오타믹사반, LY517717 또는 YM150), 티클로피딘, 클로피도그렐, CS-747(프라수그렐, LY640315), 크시멜라가트란 또는 BIBR 1048.
약제학적 조성물/제형
약제학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 처리 공정을 촉진시키는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화할 수 있다. 적절한 제형는 선택된 투여 경로에 의존한다. 본원에 개시된 약제학적 조성물에 대한 개요는, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, SeventhEd. (Lippincott Williams & Wilkins l999)]에서 찾을 수 있다.
본원에 사용된 약제학적 조성물은 다른 화학 성분, 이를 테면 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제와 예를 들어 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (Dl- D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 화합물과 같은 본원에 개시된 화합물의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 유기체로의 화합물의 투여를 촉진한다. 본원에 제공된 치료 방법 또는 사용 방법을 실행함에 있어, 본원에 개시된 화합물의 치료학적 유효량은 치료할 질환, 장애 또는 상태를 가진 포유동물에게 약제학적 조성물로 투여된다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 화합물은 단독으로 또는 혼합물 중의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 함께 사용될 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 제형은 경구, 비경구(예, 정맥내, 피하, 근육내), 비내, 구강, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로가 포함되나 이에 한정지 않는 다수의 투여 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 본원에 개시된 약제학적 제형은 수성 액체 분산액, 자가-유화성 분산액, 고체 용액, 리포좀 성분 산액, 에어로졸, 고체 투여형태, 분말, 속방성 제형, 조절 방출성 제형, 신속 용융 제형, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 맥동성 방출 제형, 다수미립자 제형 및 혼합 속방성 및 조절 방출성 제형이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본원에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 통상적인 방식, 예를 들어, 단지 예로써 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 미분, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의해 임의로 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은 활성 성분으로서 예를 들어 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 화합물과 같은 본원에 개시된 적어도 하나의 화합물을 유리 산 또는 유리 염기 형태, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태로 포함할 것이다. 또한, 본원에 개시된 방법 및 약제학적 조성물은 N-옥사이드, 결정성 형태(또한 다형체로도 공지됨) 뿐만 아니라 동일한 형태의 활성을 가진 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 토오토머로서 존재할 수 있다. 모든 토오토머는 본원에 제공된 화합물의 범위내에 포함된다. 추가로, 본원에 개시된 화합물은 비용매화된 형태 또는 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제공된 화합물의 용매화된 형태도 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다.
"담체" 또는 "담체물질"은 약제에 부형제를 포함하며, 예를 들어 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 화합물과 같은 본원에 개시된 화합물과의 적합성 및 목적하는 투여 형태의 방출 프로파일 특성에 기초하여 선택된다. 예시적인 담체 물질로는 예를 들어 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등이 포함된다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)]을 참고할 수 있다.
"측정가능한 혈청 농도" 또는 "측정가능한 혈장 농도"는 통상적으로 투여후 혈류에 흡수된 혈액 혈청 ml, dl 또는 l 당 치료제의 mg, ㎍ 또는 ng로 측정된 혈액 혈청 또는 혈액 혈장 농도를 설명한다. 본원에 사용된 바와 같이, 측정가능한 혈장 농도는 통상적으로 ng/ml 또는 ㎍/ml로 측정된다.
"약역학"은 작용 부위에서의 약물의 농도와 비교하여 측정된 생물학적 반응을 결정하는 인자를 말한다. "약물동태학"은 작용 부위에서 적절한 약물 농도의 달성 및 유지를 결정하는 인자를 말한다.
본원에 사용된 "항정 상태"는 하나의 투여 간격에서 투여되는 약물의 양이 제거되는 약물의 양과 동일할 때, 정적 또는 일정 혈장 약물 노출을 생성하는 것이다.
투여 형태
또한, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 화합물을 포함하는 본원에 개시된 약제학적 조성물은 치료될 환자가 경구 섭취하기 위한 수성 경구 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등, 고체 경구 투여 형태, 에어로졸, 조절 방출 제형, 신속 용융 제형, 비등성 제형, 냉동건조된 제형, 정제, 산제, 환제, 당의정, 캡슐, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 맥동성 방출 제형, 다수미립자 제형 및 혼합 즉시방출 및 조절방출 제형이 포함되나 이에 한정되지 않는 적합한 투여 형태로 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 고체 투여 형태는 본원에 개시된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들어 상용성 담체, 결합제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투향상제, 습윤제, 소포제, 산화방지제, 방부제 또는 이들의 하나 이상의 배합물을 임의로 포함한다. 또 다른 일면으로, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 개시된 방법과 같은 표준 피복 공정을 사용하여 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 화합물의 제형 주위에 필름 피복물을 제공한다. 하나의 구체예에서, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 화합물의 일부 또는 모든 입자가 미세캡슐화된다. 또 다른 구체예에서, 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 화합물의 입자는 미세캡슐화되지 않고 피복되지 않는다.
투여 방법 및 치료 계획의 예
본원에 개시된 화합물은 Btk 또는 그의 동족체 억제용 또는 Btk 또는 그의 동족체의 억제로부터 적어도 부분적으로 유리한 질환 또는 상태 치료용 의약을 제조하는데 사용될 수 있다. 또한, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에서 본원에 개시된 질환 또는 상태를 치료하는 방법은 적어도 하나의 본원에 개시된 일반식 (A1-A6), 일반식 (B1-B6), 일반식 (C1-C6), 일반식 (D1-D6), 일반식 (I) 또는 일반식 (VII) 중 어느 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드, 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 또는 약제학적으로 허용가능한 용매화물을 함유하는 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방학적/치료학적 치료용으로 투여될 수 있다. 치료학적 적용에서, 조성물은 이미 질환 또는 상태를 앓고 있는 환자에게 질환 또는 상태의 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 질환 또는 상태의 중증도 및 경과, 이전 치료이력, 환자의 건강상태, 체중, 약물에 대한 반응 및 주치의 판단에 따라 달라질 것이다.
예방학적 적용에서, 본원에 개시된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 상태에 걸리기 쉽거나 그러한 위험에 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방학적 유효량 또는 투여량"으로 정의된다. 이러한 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강상태, 체중 등에 따라 달라진다. 환자에게 사용시, 이러한 용도에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 과정, 이전 치료이력, 환자의 건강상태, 및 약물에 대한 반응, 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다.
일부 구체예에서, 비가역적 키나제 억제제는 규칙적으로, 예를 들어 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 격일로 또는 3일마다 환자에게 투여된다. 다른 구체예에서, 비가역적 키나제 억제제는 간헐적으로, 예를 들어 1일 2회 이어 1일 1회 이어 1일 3회; 또는 매주 1 및 2 일째; 또는 1주 1, 2 및 3 일째에 환자에게 투여된다. 일부 구체예에서, 간헐적 투여가 규칙적 투여와 같이 효과적이다. 추가적이거나 대안적인 구체예에서, 비가역적 키나제 억제제는 환자가 특정의 증상, 예를 들어 통증의 발병, 열의 발병, 염증의 발병 또는 피부 장애의 발병을 나타내는 경우에만 투여된다.
환자의 상태가 호전되지 않을 경우, 의사의 판단하에, 즉 환자의 질환 또는 상태의 증상을 경감시키거나 억제하거나 한정하기 위해 환자의 생명 지속 기간 전반을 비롯한 연장된 시간 동안 화합물을 장기간 투여할 수 있다.
환자의 상태가 호전될 경우, 의사의 판단하에, 화합물을 연속적으로 투여할 수 있거나; 다르게는 투여되는 약물의 양을 일시적으로 줄이거나 특정 시간 동안 일시적으로 중지할 수 있다(즉, "약물 휴지기"). 약물 휴지 기간은 단지 예로서 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 12 일, 15 일, 20 일, 28 일, 35 일, 50 일, 70 일, 100 일, 120 일, 150 일, 180 일, 200 일, 250 일, 280 일, 300 일, 320 일, 350 일 또는 365 일을 포함하여 2 일 내지 1 년에서 변할 수 있다. 약물 휴지기 동안 투여량 감소는, 단지 예로써 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 포함하여 10 내지 100%일 수 있다.
일단 환자의 상태가 호전되면, 필요에 따라 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 용량 또는 투여빈도, 또는 둘 다는 증상의 함수로서 호전된 질환, 장애 또는 상태가 유지되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 임의의 증상 재발시 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
이러한 양에 상응하는 주어진 제제의 양은, 예를 들어 특정 화합물, 질환 또는 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상 또는 숙주의 정체(예, 체중)와 같은 인자에 따라 달라질 것이고, 예를 들어 투여될 특정 제제, 투여 경로, 치료될 상태 및 치료할 대상 또는 숙주를 비롯한 경우를 둘러싸는 특정 상황에 따라 결정될 수 있다.그러나, 일반적으로, 성인 치료에 사용되는 투여량은 전형적으로 0.02 내지 5000 mg/1일, 1 내지 1500 mg/1일의 범위일 것이다. 목적하는 투여량은 편의상 단일 투여량으로 또는 분할 투여량으로 동시에(또는 단기간에 걸쳐) 또는 적절한 견각으로, 예를 들어, 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여량이하로 제시될 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 단위 투여 형태에서, 제형은 적합한 양의 하나 이상의 화합물을 함유하는 단위 투여량으로 분배된다. 단위 용량은 제형의 개별적 양을 함유하는 패키지 형태일 수 있다. 비한정적인 예는 패키지 정제 또는 캡슐 및 바이얼 또는 앰플내의 분말이다. 수성 현탁액 조성물은 단일 투여 비-재밀폐성 용기로 패키징할 수 있다. 다르게는, 다중-투여량 재밀폐성 용기가 사용될 수 있고, 이 경우 조성물에 방부제를 포함시키는 것이 통상적이다. 단지 예로써 비경구 주사용 제형은 첨가된 방부제와 함께, 앰플이 포함되나 이에 한정되지 않는 단위 투여 형태로 또는 다중-투여 용기로 제시될 수 있다.
개개의 치료 설계와 관련된 변수의 수가 크고, 이들 권장된 값에서 크게 벗어나는 것이 통상적이기 때문에, 상기한 범위는 단지 예시적이다. 이러한 용량은 사용되는 화합물의 활성, 치료될 질환 또는 상태, 투여 방식, 개개 대상의 요건, 치료될 질환 또는 상태의 중증도 및 개업의의 판단에 제한되지 않는 다수의 변수에 따라 변경될 수 있다.
이러한 치료학적 설계의 독성 및 치료학적 효능은 LD50(개체군의 50%를 치사시키는 용량) 및 ED50(개체군의 50%에 치료학적으로 유효한 양)의 측정을 포함하나 이에 한정되지 않는 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성 및 치료학적 효능 사이의 용량 비는 치료학적 지수이고, 이는 LD50 및 ED50의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료학적 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이터를, 사람에 사용하기 위한 용량 범위를 제형화하는데 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 최소의 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위내에 존재한다. 용량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 이 범위내에서 변할 수 있다.
선택성을 증가시키기 위한 투여 전략
Btk, Btk 동족체 및 Btk 키나제 시스테인 동족체를 비롯한 하나 이상의 ACKs에 대하여 선택적인 비가역적 키나제 억제제가 본원에 개시된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 비가역적 억제제는 또한 다른 키나제(그의 일부가 일부 구체예에서 또한 ACKs임)에 대해 가역적으로 결합한다. 선택성 프로파일을 향상시키는 수단으로서, 이러한 억제제는 약물동태학적 프로파일이 비-ACK 보다 ACK에 대한 억제제의 선택성을 향상시키는데 유리하도록 제형화된다(제형화는 억제제의 화학적 변경, 약제학적 조성물 및 그의 조합에서 부형제의 사용을 포함한다). 단지 예로서, ACK는 짧은 혈장 반감기를 가지도록 제형화된다. 다른 구체예에서, ACK는 연장된 혈장 반감기를 가지도록 제형화된다.
예를 들어, 실시예에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 및 화합물 12는 생체내에서 짧은 반감기를 가진다. 반대로, 화합물 7 및 화합물 8은 상당히 긴 생체내 반감기를 가진다(도 5). 억제작용이 비가역적으로 억제되는 키나제들에 대해서만 지속될 것이기 때문에, 1 및 12와 같은 화합물은 향상된 생체내 키나제 선택성을 가지는 것으로 예측된다. 추가로, 본원에 개시된 비가역적 키나제 억제제가 가역적(일반적으로 비-ACKs에 대해) 및 비가역적(일반적으로 ACKs에 대해) 활성 둘 다를 가진다는 점을 고려하면, 흡수, 분배, 대사 및 배출(ADME, absorption, distribution, metabolism and excretion)의 생체내 특성은 치료 지수를 최적화하도록 선택된다. 특히, 일부 구체예에서, 신속하게 제거되는 화합물은 비가역적으로 억제된 표적의 억제작용을 지속적으로 유지하면서 가역적으로 억제된 표적의 억제작용은 매우 짧게 한다.치료학적 효과 또는 독성을 생성하는 특정 표적의 지속적인 억제작용의 정도에 따라, 본 발명자들은 시험관내 선택성 프로파일 및 생체내 ADME 특성의 최적 조합을 가진 화합물을 확인한다.
하나의 구체예에서, Btk, Btk 동족체 및 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 단백질 티로신 키나제와 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합하는 키나제 억제제가 제공되는데, 여기서 상기 키나제 억제제는 다수의 단백질 티로신 키나제와 가역적이고 비선택적으로 결합하고, 추가로 상기 키나제 억제제의 혈장 반감기는 약 4 시간 미만이다. 이러한 구체예에서, 키나제 억제제는 Btk, Jak3, Blk, Bmx, Tec 및 Itk 중 적어도 하나와 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합한다. 추가의 구체예에서, 키나제 억제제는 Btk와 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합한다. 추가의 구체예에서, 키나제 억제제는 Jak3와 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합한다. 추가의 구체예에서, 키나제 억제제는 Tec와 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합한다. 추가의 구체예에서, 키나제 억제제는 Btk 및 Tec와 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합한다. 추가의 구체예에서, 키나제 억제제는 Blk와 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합한다. 추가의 구체예에서, 키나제 억제제는 다수의 src-패밀리 단백질 키나제 억제제와 가역적이고 비선택적으로 결합한다. 추가의 구체예에서, 키나제 억제제의 혈장 반감기는 약 3 시간 미만이다. 추가의 구체예에서, 키나제 억제제의 혈장 반감기는 약 2 시간 미만이다.
하나의 구체예에서, Btk, Btk 동족체 및 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 단백질 티로신 키나제와 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합하는 키나제 억제제가 제공되는데, 여기서 상기 키나제 억제제는 다수의 단백질 티로신 키나제와 가역적이고 비선택적으로 결합하고, 추가로 상기 키나제 억제제의 혈장 반감기는 약 12 시간 미만이다. 이러한 구체예에서, 키나제 억제제는 Btk, Jak3, Blk, Bmx, Tec 및 Itk 중 적어도 하나와 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합한다. 추가의 구체예에서, 키나제 억제제는 Btk와 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합한다. 추가의 구체예에서, 키나제 억제제는 Jak3와 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합한다. 추가의 구체예에서, 키나제 억제제는 Tec와 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합한다. 추가의 구체예에서, 키나제 억제제는 Btk 및 Tec와 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합한다. 추가의 구체예에서, 키나제 억제제는 Blk와 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합한다. 추가의 구체예에서, 키나제 억제제는 다수의 src-패밀리 단백질 키나제 억제제와 가역적이고 비선택적으로 결합한다. 추가의 구체예에서, 키나제 억제제의 혈장 반감기는 약 16 시간 보다 크다.
상기 언급된 키나제 억제제 중 어느 것의 하나의 특정 구체예에서, 이러한 키나제 억제제, 및 그의 약제학적으로 활성 대사산물, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적으로 허용가능한 프로드럭은 하기 일반식 (VII)의 구조를 가진다:
Figure 112009065667610-pct00113
상기 식에서,
Figure 112009065667610-pct00114
은 티로신 키나제를 포함하고 Btk 키나제 시스테인 동족체를 추가로 포함하는 키나제의 활성 부위에 결합하는 부분이고;
Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌, 사이클로알킬렌, 알킬렌아릴렌, 알킬렌헤테로아릴렌, 알킬렌사이클로알킬렌 및 알킬렌헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이며;
Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), NCH3C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x, NHS(=O)x이고, 여기에서 x는 1 또는 2이며;
R7 및 R8은 H, 비치환된 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환된 C1-C4헤테로알킬, 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 C3-C6사이클로알킬, 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬 및 치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되거나;
R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬) 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
추가의 구체예에서,
Figure 112009065667610-pct00115
은 하기 기들 중에서 선택되는 치환된 융합 비아릴 부분이다:
Figure 112009065667610-pct00116
Figure 112009065667610-pct00117
Figure 112009065667610-pct00118
이러한 키나제의 추가의 구체예에서, Z는 C(=O), NHC(=O), NCH3C(=O) 또는 S(=O)2이다. 청구항 49의 키나제 억제제에서, R7 및 R8은 각각 H이거나; R7 및 R8은 함께 결합을 형성한다.
이러한 키나제의 추가의 구체예에서, R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C6사이클로알킬) 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
이러한 키나제의 추가의 구체예에서, Y는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 사이클로알킬렌 환이거나; Y는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬렌 환이거나; Y는 C1-C4알킬렌, 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬렌 환이다.
이러한 투여 방법의 또 다른 일면으로, 상기 언급된 ACK 억제제 중 어느 것 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 제형이 제공된다. 일부 구체예에서, 이러한 약제학적 제형은 경구 투여, 비경구 투여, 구강 투여, 비강 투여, 국소 투여 또는 직장 투여 중에서 선택된 투여 경로를 위해 제형화된다. 특정 구체예에서, 약제학적 제형은 경구 투여를 위해 제형화된다.
이러한 투여 방법의 또 다른 일면으로, Btk 및 Tec와 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합하는 상기 언급된 ACK 억제제 중 어느 것을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여 류마티스성 관절염을 치료하는 방법이 제공된다.
이러한 투여 전략의 또 다른 일면으로, Btk, Btk 동족체 또는 Btk 키나제 시스테인 동족체 중에서 선택된 적어도 하나의 단백질 키나제 억제제와 비가역적이고 선택적으로 결합하는 시험 단백질 티로신 키나제 억제제의 선택성을 증가시키는 방법이 제공되는데, 여기서 상기 시험 단백질 티로신 키나제 억제제는 혈장 반감기를 약 4 시간 미만으로 감소시키도록 화학적으로 조절된다. 일부 구체예에서, 시험 단백질 티로신 키나제 억제제는 혈장 반감기를 약 3 시간 미만으로 감소시키도록 화학적으로 조절된다.
추가의 구체예에서, 시험 단백질 티로신 키나제 억제제는 하기 일반식 (VII)의 구조를 가진다:
Figure 112009065667610-pct00119
상기 식에서,
Figure 112009065667610-pct00120
은 티로신 키나제를 포함하고 Btk 키나제 시스테인 동족체를 추가로 포함하는 키나제의 활성 부위에 결합하는 부분이고;
Y는 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로사이클로알킬렌, 사이클로알킬렌, 알킬렌아릴렌, 알킬렌헤테로아릴렌, 알킬렌사이클로알킬렌 및 알킬렌헤테로사이클로알킬렌 중에서 선택된 임의로 치환된 기이며;
Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), NCH3C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x, NHS(=O)x이고, 여기에서 x는 1 또는 2이며;
R7 및 R8은 H, 비치환된 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 비치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환된 C1-C4헤테로알킬, 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 C3-C6사이클로알킬, 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬 및 치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되거나;
R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
R6은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C8하이드록시알킬아미노알킬, C1-C8알콕시알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬) 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
추가의 구체예에서, 시험 단백질 티로신 키나제 억제제는 다수의 src-패밀리 단백질 티로신 키나제와 비선택적이고 가역적으로 결합한다.
추가의 일면으로, 이러한 투여 전략은 상기 언급한 ACK 억제제 중 어느 것의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 B-세포 증식성 장애 또는 비만 세포 증식성 장애를 치료하는 방법이다. 예를 들어, 실시예에 나타낸 바와 같이, 시험관내에서 화합물 1에 대한 짧은 노출은 정상의 인간 B 세포에서 B 세포 활성화를 억제하는데 충분하다. 이러한 프로토콜은 생체내에서 화합물 1에 대한 세포의 예측된 노출을 모방하며, 화합물 1의 유실에도 불구하고 b 세포의 억제작용이 지속됨을 입증한다.
추가의 일면으로, 이러한 투여 전략은 상기 언급한 ACK 억제제 중 어느 것의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 류마티스성 관절염 또는 상태를 치료하는 방법이다. 추가의 일면으로, 이러한 투여 전략은 상기 언급한 ACK 억제제 중 어느 것의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 과다활성 B 세포를 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법이다. 추가의 일면으로, 이러한 투여 전략은 상기 언급한 ACK 억제제 중 어느 것의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 과다활성 비만 세포를 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법이다. 추가의 일면으로, 이러한 투여 전략은 상기 언급한 ACK 억제제 중 어느 것의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 과다활성 B 세포 및 과다활성 비만 세포 둘 다를 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법이다. 이러한 투여 전략을 사용하는 상기 언급된 치료 방법 중 어느 것에서, 약제학적 조성물은 1일 1회 또는 1일 1회 보다 덜 빈번하게 투여된다.
키트/제조 물품
본원에 개시된 치료학적 적용에 사용하기 위해, 키트 및 제조 물품도 또한 본원에 개시된다. 이러한 키트는 담체, 패키지, 또는 구획되어 하나 이상의 용기, 예를 들어 바이얼, 튜브 등을 수용하는 용기를 포함할 수 있고, 각각의 용기(들)는 본원에 개시된 방법에 사용되는 개별 요소 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어 보틀, 바이얼, 시린지 및 시험관을 포함한다. 용기는 다수의 물질, 예를 들어 유리 또는 플라스틱으로부터 성형될 수 있다.
본원에 제공된 제조 물품은 패키징 물질을 함유한다. 약제학적 제품을 패키징하는데 사용하기 위한 패키징 물질은 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호를 포함한다. 약제학적 패키징 물질의 예로는 블리스터 팩(blister pack), 보틀, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이얼, 용기, 시린지, 보틀, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 패키징 물질을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 제형의 광범위한 배열은 Btk의 억제작용에 의해 이로울 수 있거나 Btk가 증상 또는 원인에 대한 매개자 또는 유인자가 되는 임의의 질환, 장애 또는 상태에 대한 다양한 치료로서 예상된다.
예를 들어, 용기(들)는 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 임의로 조성물로 또는 본원에 개시된 다른 제제와 함께 포함할 수 있다. 용기(들)는 임의로 멸균성 접근구(예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하주사 침상에 의해 관통가능한 마개를 가진 바이얼일 수 있다)를 가질 수 있다. 이러한 키트는 임의로 본원에 개시된 방법으로 이것의 사용에 관한 확인 설명서 또는 라벨 또는 지침서를 포함한다.
키트는, 각각이 본원에 개시된 화합물의 사용에 대한 상업적인 관점 및 사용자 관점에서 바람직한 하나 이상의 다양한 재료(예, 임의로 농축된 형태의 시약 및/또는 장치)를 가진 하나 이상의 부가적인 용기가 포함될 수 있다. 이러한 재료의 비한정적인 예로 완충제, 희석제, 여과제, 침상, 시린지; 캐리어, 패키지, 용기, 바이얼 및/또는 내용물을 열거하는 튜브 표지 및/또는 사용지침서, 및 사용지침서를 포함하는 패키지 삽입물이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 한 세트의 지침서가 또한 통상적으로 포함된다.
라벨은 용기 위에 존재하거나 용기에 결합된다. 라벨은 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 부호가 용기 자체에 부착되거나 성형되거나 에칭될 때 용기 위에 존재할 수 있고; 라벨은 예를 들어 패키지 삽입물로서 용기도 수용하는 그릇 또는 캐리어내에 존재할 때 용기와 결합될 수 있다. 라벨은 내용물이 특정의 치료학적 용도로 사용되어야 함을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 라벨은 또한 본원에 개시된 방법에서와 같이, 내용물의 사용에 대한 지침을 나타낼 수 있다.
특정 구체예에서, 약제학적 조성물은 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 담을 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제시될 수 있다. 발포(blister) 팩과 같은 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일(foil)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투약 설명서가 첨부될 수 있다. 팩 또는 디스펜서에는 또한 약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 행정기관에 의해 규정된 형태의 용기와 연관된 통지서가 첨부될 수 있으며, 이 통지서는 인간 또는 가축 투여를 위한 약물의 형태에 대한 기관의 승인을 반영한다. 이러한 통지서는 예를 들어 처방약에 대한 미국 식품의약청의 승인 라벨이거나 승인된 제품 전단일 수 있다. 적합한 약제학적 담체에서 제형화되는 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물은 또한 제조하여 적절한 용기에 넣고 처방된 상태를 써넣은 라벨을 붙일 수 있다.
하기 구체적이고 비한정적인 실시예는 단지 예시적으로 해석되며 어떠한 경우에도 본 발명의 설명을 제한하는 것이 아니다.
화합물의 합성
실시예 1: 4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 2)의 제조
국제 특허출원 공개 제WO 01/019829호에 개시된 바와 같이, 4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(중간체 2)을 제조하였다. 간단히 말하면, 4-페녹시벤조산(48 g)을 염화티오닐(100 mL)에 첨가하고 온화한 환류하에 1 시간동안 가열하였다. 염화티오닐을 증류에 의해 제거하고, 잔류하는 오일을 톨루엔에 용해시킨 다음, 휘발성 물질을 80℃/20mbar에서 제거하였다. 생성된 산 염화물을 톨루엔(200 mL) 및 테트라하이드로푸란(35 mL)에 용해시켰다. 말로노니트릴(14.8 g)을 첨가하고, 온도를 0℃ 이하로 유지하며 톨루엔(15O mL) 중 디이소프로필에틸에틸아민(57.9 g)을 첨가하면서 용액을 -10℃로 교반하였다. 0℃에서 1시간후, 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 아민염산염을 여과에 의해 제거하고, 여액은 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1.25 M 황산 이어 염수로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 반고상의 잔류물을 제공하였고, 이를 약간의 에틸아세테이트로 처리하여 4.1 g의 1,1-디시아노-2-하이드록시-2-(4-페녹시페닐)에탄을 백색 고체로서 수득하였다(융점 160-162℃). 증발 여액은 회갈색 고체로 56.58g(96%)의 1,1-디시아노-2-하이드록시-2-(4-페녹시페닐)에탄을 제공하였고, 이것은 추가 사용하기에 충분히 순수하다.
메탄올(85 mL) 및 아세토니트릴(780 mL) 중 1,1-디시아노-2-하이드록시-2-(4-페녹시페닐)에텐(56.5 g)을 디이소프로필에틸아민(52.5 mL) 이어 THF 중 2M 트리메틸실릴디아조메탄(150 mL)을 첨가하면서 질소하에 0℃에서 교반하였다. 반응물을 20℃에서 2 일간 교반한 다음, 2 g의 실리카를 첨가하였다(크로마토그래피를 위해). 갈적색 용액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 물 이어 염수로 잘 세척하여 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르(3x250 mL)로 추출하고 불용성 오일로부터 경사분리해냈다. 에테르 추출물을 증발시켜 22.5 g의 1,1-디시아노-2-메톡시-2-(4-페녹시페닐)에텐을 연한 주황색 고체로서 수득하였다. 불용성 오일을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 15.0 g의 적주황색 오일을 수득하였다.
1,1-디시아노-2-메톡시-2-(4-페녹시페닐)에탄(22.5 g) 및 1,1-디시아노-2-메톡시-2-(4-페녹시페닐)에텐 오일(15 g)을 에탄올(25 mL)중 히드라진 수화물(18 mL)의 용액으로 처리하고, 증기욕에서 1 시간동안 가열하였다. 에탄올(15 mL)을 첨가한 다음 물(10 mL)을 첨가하였다. 침전 고체를 수집하여 에탄올:물(4:1)로 세척한 다음, 공기중에서 건조시켜 3-아미노-4-시아노-5-(4-페녹시페닐)피라졸을 연주황색 고체로서 수득하였다.
3-아미노-4-시아노-5-(4-페녹시페닐)피라졸(29.5g)을 포름아미드(300 mL)에 현탁시킨 다음 질소하에서 180℃로 4 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시킨 다음 물(300 mL)을 첨가하였다. 고체를 수집하여 물로 이어 메탄올로 잘 세척한 다음 공기중에서 건조시켜 4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘을 수득하였다.
실시예 2: 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1온(화합물 13)의 합성
반응식 1.
Figure 112009065667610-pct00121
화합물 13의 합성: a) 트리페닐포스핀(TPP), 디이소프로필 디아조디카르복실레이트(DIAD), 테트라하이드로푸란(THF); b) TFA/CH2Cl2; 이어 염화아크릴로일, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 테트라하이드로푸란(THF)
반응식 1에 개략된 단계에 따라 본원에 개시된 화합물을 합성하였다. 반응식 1에 도시된 반응 조건의 상세한 예시적인 예는 1-((R)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 13)의 합성에 대하여 개시된다.
0.5 g의 4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 0.65 g의 트리페닐포스핀(TPP)을 15 mL의 테트라하이드로푸란(THF)과 함께 혼합하였다. (R)-tert-부틸-2-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(0.5 g; 1.5 당량)를 상기 혼 합물에 첨가한 다음 디이소프로필 디아조디카복실레이트(0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(아세톤/CH2Cl2=1/1)에 의해 정제하여 중간체 3(1.49 g)을 수득하였다.
중간체 3(1.49 g)을 4 mL TFA 및 5 mL CH2Cl2로 처리하고 실온에서 밤새 교반한 다음 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트(100 mL)에 용해시킨 다음, 묽은 수성 NaHCO3(100 mL)로 세척하였다. 에틸아세테이트 층을 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 약 20 mL로 농축하고, 이어 4.0M HCl/디옥산(1 mL)을 첨가하여 황색 침전물을 형성하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 에틸아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 고체를 에틸아세테이트(100 mL)에 현탁시키고, 다시 묽은 수성 NaHCO3(100 mL)로 세척하였다. 에틸아세테이트를 건조시키고(MgSO4) 여과한 다음 농축하여 0.43 g의 연한 황색 고체를 제공하였다. 이 고체(0.14 g, 0.36 밀리몰)를 THF(3 mL)에서 교반하고, TEA(015 mL, 1.1 밀리몰)을 첨가한 다음, 반응물을 얼음조로 30 분동안 냉각시킨 후, 염화아크릴(30 ㎕, 0.36 밀리몰)을 첨가하고 반응물을 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(75 mL)로 희석하고, 묽은 수성 NaHCO3(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=20/1 사용)에 의해 90 mg의 화합물 4를 백색 고체로서 수득하였다. EM (계산치) = 440.2; MS (M+1): 441.2.
실시예 3: 1-((S)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미 딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 14)의 합성.
Figure 112009065667610-pct00122
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 14를 합성하였다. EM (계산치): 440.2; MS (M+1H): 441.2.
실시예 4: N-((1r,4r)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)아크릴아미드의 합성.
Figure 112009065667610-pct00123
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방법을 사용하여 본 화합물을 합성하였다. EM (계산치): 454.21; MS (M+1): 455.2.
실시예 5: N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-N- 메틸아크릴아미드(화합물 19)의 합성.
Figure 112009065667610-pct00124
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방법을 사용하여 본 화합물을 합성하였다. EM (계산치): 414.18; MS (M+1H): 415.2.
실시예 6: N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)아크릴아미드(화합물 23)의 합성.
Figure 112009065667610-pct00125
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방법을 사용하여 본 화합물을 합성하였다. EM (계산치): 400.16; MS (M+1H): 401.2.
실시예 7: 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)부트-2-인-1-온(화합물 17)의 합성.
Figure 112009065667610-pct00126
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방법을 사용하여 본 화합물을 합성하였다. EM (계산치): 452.2; MS (M+1H): 453.2.
실시예 8: 1-((R)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)부트-2-인-1-온(화합물 15)의 합성.
Figure 112009065667610-pct00127
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방법을 사용하여 본 화합물을 합성하였다. EM (계산치): 452.2; MS (M+1H): 453.2.
실시예 9: (E)-1-((R)-2-((4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)피롤리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(화합물 11)의 합성.
Figure 112009065667610-pct00128
실시예 2에 개시된 것과 유사한 방법을 사용하여 본 화합물을 합성하였다. EM (계산치): 497.25; MS (M+1H): 498.2.
억제제 화합물의 치료학적 용도
실시예 1: 림프종 종양 세포 성장의 억제
화합물 1은 림프종 종양 세포 성장을 억제한다. 다양한 림프종 세포주를 일정 농도 범위의 화합물 1과 함께 배양하여 세포 증식을 50% 감소시키는 농도인 GI50을 측정하였다(도 1A). 화합물 1은 DOHH2 및 DLCL2 이종이식편 모델에서 종양 성장을 억제한다(도 1B 및 1C).
시험관내 세포 증식 분석을 위해, 세포를 표준 성장 배지(대부분의 경우 RPMI+10% 소태아 혈청)에서 96-웰 플레이트에 접종하고, 모든 웰에서 0.1%의 최종 농도로 화합물 1을 10 uM 내지 0.04 uM 범위에 있는 일련의 9 개의 DMSO 희석액에 첨가하였다. 72 시간후, 알라마르 블루(Alamar Blue)를 사용하고 제조업자의 프로토콜을 사용하여 세포의 수를 측정하였다. 알라마르 블루 분석법이 세포 수를 확실히 반영하는 것과 성장 조건이 제한되지 않는 것을 입증하기 위해 미처리 세포에 대한 일련의 희석액은 동시에 가동시켰다. 세포수를 50% 감소시키는 농도 GI50은 용량-응답 선에 적응시키기 위해 Calcusyn을 사용하여 산출하였다. GI50 값은 각각의 세포주에 대한 둘 이상의 분리된 실험에서 확인되었다.
생체내 림프종 이종이식편 연구를 위해, 50% 마트리겔(matrigel) 중의 5E6 DOHH2 또는 DLCL2 세포를 SCID 마우스에 피하이식하고 종양의 크기가 100 mm2에 도달했을 때 처음으로 화합물 1을 경구투여하였다.
실시예 2: 마우스에서 콜라겐-유도 관절염의 억제
화합물 1은 마우스에서 콜라겐-유도 관절염을 억제한다. 수컷 DBA/101aHsd 마우스에 4 mg/mL의 결핵균이 보충된 프로인트 완전 애주번트 중 2 mg/mL II 형 콜라겐 150 마이크로리터를 피내 주사하고 21 일후 동일하게 추가주사하였다. 발 염증이 확립된 후, 동물을 무작위로 골라 1 일째에 시작하여 매일 한번씩 화합물 1 또는 운반체를 경구투여하였다. 발 염증에 대해 0-5의 스코어를 매기고 연구되는 각 그룹의 모든 동물의 모든 발에 대하여 평균을 내었다. 화합물 1은 12.5 mg/kg 및 50 mg/kg에서 연구의 마지막(11 일째)까지 염증을 퇴행시켰고, 3.125 mg/kg에서 발 염증의 증가를 크게 감소시켰다(도 2). 덱사메타손은 양성 대조군으로서 포함시켰다.
또 다른 연구에서, (a) 11 일간 매일; (b) 11 일 중 1, 2 및 3 일째; 또는 (c) 11 일 중 9, 10 및 11 일째에 상기 마우스에 12.5 mg/kg의 화합물 1을 투여하였다. 간헐적 투여가 발 염증의 증가를 감소시켰다. 또한, 11 일간 매일 12.5 mg/kg 또는 50 mg/kg의 수준으로 화합물 9를 마우스에 투여하였다. 화합물 9는 발 명증의 증가를 감소시켰다.
실시예 3: 마우스 모델에서 낭창의 억제
화합물 1은 낭창의 마우스 MRL/lpr 모델에서 질환의 진행을 억제한다. 화합물 1은 3.125 mg/kg, 12.5 mg/kg 및 50 mg/kg에서 단백뇨를 크게 감소시켰는데, 이는 마우스 균주에서 보인 진행성 자가면역성 신부전의 개선을 나타낸다(도 3). MRL/lpr 마우스(Jax 균주 000485)에는 12 주량에서 20 주령까지 1일 1회 경구투여하고 클리니테크 멀티스틱(Clinitech Multistick) 계량봉을 사용하여 요단백을 매주 측정하였다.
실시예 4: 비만 세포 탈과립의 억제
화합물 1은 마우스의 피동적 피부 과민증 모델에서 비만 세포 탈과립을 억제한다. 화합물 1의 용량을 증가시켰더니 에반스 블루(Evans Blue) 방출양이 크게 감소되었는데, 이는 비만 세포 활성 및 혈관 투과성의 감소를 나타낸다(도 4).
단클론 항-DNP-IgE의 피내주사에 의해 마우스 등을 감작시켰다. 23 시간후, 이들에 화합물 1 또는 운반체를 단회 경구 투여하였다. 1 시간후, DNP-BSA 및 에반스 블루 염료를 정맥 주사로 동물에 투여하였다. 비만 세포 탈과립은 등 피부내로의 염료의 분포 및 혈관 투과성을 유도하였다. 1 시간후 유출 면적을 측정하였다.
실시예 5: 약제학적 조성물:
아래 개시된 조성물은 예시를 위해 일반식 (A1-A6)로 나타내었는데; 일반식 (A1-A6), (B1-B6), (C1-C6) 또는 (D1-D6) 중 어느 것의 임의의 화합물이 이러한 조 성물에 임의로 사용된다.
실시예 5a: 비경구 조성물
주사에 의해 투여하기에 적합한 비경구 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 일반식 (A1-A6)의 화합물의 수용성 염 100 mg을 DMSO에 용해시킨 다음 0.9% 멸균 염수 10 mL와 혼합하였다. 이 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 투여 단위 형태에 도입하였다.
실시예 5b: 경구 조성물
경구 전달용 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 일반식 (A1-A6)의 화합물 100 mg을 전분 750 mg과 혼합하였다. 이 혼합물을 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 투여 단위에 도입하였다.
실시예 5c: 설하(경질 로젠지) 조성물
구강 전달용 약제학적 조성물, 이를 테면 경질 로젠지를 제조하기 위해, 일반식 (A1-A6)의 화합물 100 mg을 420 mg의 분말화된 당, 1.6 mL의 경질 옥수수 시럽, 2.4 mL의 증류수 및 0.42 mL의 민트 추출물과 혼합하였다. 혼합물을 온화하게 배합하고, 금형에 부어 구강 투여에 적합한 로젠지를 형성하였다.
실시예 5d: 흡입 조성물
흡입 전달용 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 일반식 (A1-A6)의 화합물 20 mg을 50 mg의 시트르산 무수물 및 100 mL의 0.9% 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 이 혼합물을 흡입 전달 장치, 이를 테면 흡입 투여에 적합한 분무기에 도입하였다.
실시예 5e: 직장 겔 조성물
직장 전달용 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 일반식 (A1-A6)의 화합물 100 mg을 2.5g의 메틸셀룰로스(1500 mPa), 100 mg의 메틸파라펜, 5 g의 글리세린 및 100mL의 정제수와 혼합하였다. 이어, 생성되는 겔 혼합물을 직장 전달 장치, 이를 테면 직장 투여에 적합한 시린지에 도입하였다.
실시예 5f: 국소 겔 조성물
약제학적 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 일반식 (A1-A6)의 화합물 100 mg을 1.75 g의 하이드록시프로필셀룰로스, 10 mL의 프로필렌글리콜, 10 mL의 이소프로필미리스테이트 및 100 mL의 정제된 알콜 USP와 혼합하였다. 이어, 생성되는 겔 혼합물을 용기, 이를 테면 국소 투여에 적합한 튜브에 도입하였다.
실시예 5g: 안과 용액 조성물
약제학적 안과 용액 조성물을 제조하기 위해, 일반식 (A1-A6)의 화합물 100 mg을 100 mL의 정제수 중 0.9g의 NaCl과 혼합하고, 0.2 미크론 필터를 사용하여 여과하였다. 이어, 생성되는 등장성 용액을 안과 전달 장치, 이를 테면 안과 투여에 적합한 점안액 용기에 도입하였다.
실시예 6: 강직성 BCR 신호전달의 수준은 화합물 1에 대한 반응을 예측한다
화합물 1에 대한 반응과 상관관계가 있는 바이오마커를 확인하기 위해, BCR 신호 전달 경로에서의 인산화 사건을 조사하였다. Syk, Btk, BLNK, PLC-gl, PLC-g2, ERK 및 AKT 상의 인산화 부위의 활성화를 인지하는 인-특이 항체의 패널을 사용하여 기초 인산화 및 항-IgM 또는 항-IgG 가교연결제에 의해 구동된 BCR 자극 이후의 인산화 둘 다에 대한 화합물 4의 효과를 시험하였다. 본 발명자들은 화합물 1 민감 세포주(DOHH2) 및 화합물 1 내성 세포주(Ramos) 모두에서 인산화 패턴을 조사하였다.
화합물 1은 두 세포주 모두에서 유사한 잠재성을 가지고 대부분의 BCR-자극 유도 인산화 사건을 억제한다. 그러나, 기초 인산화 수준을 조사했더니 Ramos에 비해 DOHH2에서의 기초 인산화가 더 높다는 것을 알게 되었고, 특히 인-ERK의 경우 DOHH2에서 더 높은 수준의 기초 및 강직성 신호전달을 나타내었다. 또한, 화합물 4는 비자극 DOHH2 세포에서 pERK 수준을 크게 감소시켰지만(IC50 <10 nM), Ramos 세포에서는 그렇지 않았다.
B 세포 림프종 세포주를 발현하는 9 개의 Btk의 패널을 기초 pERK 수준에 대해 스크리닝하였다. 7 개의 세포주는 상당히 높은 수준의 기초 pERK를 발현하였고, 이들 중 5 개는 화합물 1에 민감한 반면(GI50 < 1.3 uM), pERK 수준이 낮은 두 세포주는 화합물 1에 대해 내성을 보였다. 본 데이터는 강직성 BCR 신호전달가 서브세트의 림프종 세포주의 생존에 기여하는 것과 화합물 4에 의한 신호전달의 억제가 아포토시스의 유도와 상관관계가 있다는 것을 보여준다.
추가의 두 실험을 통해 화합물 1에 대한 민감성이 고수준의 pERK과 상관관계가 있음을 입증한다. 첫 번째, 1 uM의 화합물 4는 공지된 ERK 전사 표적 Egr-1의 발현을 1 시간 이내에 감소시키며, 최대 억제(10-배)는 4 시간에서 달성되었다. 두 번째, 림프종 세포주 WSU-DLCL2에서, 항-IgG (30 ug/ml)에 의한 BCR 가교연결은 화합물 4에 의한 pERK의 억제를 압도하는데, 이는 강력한 BCR 자극이 Btk를 필요로 하지 않는 pERK에 대한 평행 경로를 활성화시킨다는 것을 보여준다. BCR 자극은 또한 화합물 1 유도 세포독성으로부터 WSU-DLCL2를 구원하며, 추가로 pERK의 억제가 화합물 1에 의한 아포토시스 유도와 상관관계가 있음을 추가로 확인한다. 종합하면, 이들 데이터는 높은 수준의 pERK 또는 ERK 전사 표적, 이를 테면 Egr-1은, 강직성 BCR 신호전달이 세포 생존에 기여하는 림프종에 대한 유용한 마커로서의 역할을 한다는 것과, 이들 림프종이 화합물 1과 같은 BCR 경로 억제제에 특히 민감하다는 것을 나타낸다.
키나제 억제제 디스커버리 플랫폼 및 펄스 투여
실시예 1: 억제제의 설계
인간 게놈에서 500 개 이상의 키나제의 ATP 결합부위가 고도로 보존되기 때문에, 통상의 가역적 결합 억제제를 사용하여 개개의 키나제에 대한 선택성을 조절하는 것은 매우 어렵다. 본 발명의 고선택적 BTK 억제제 화합물 1의 경우, 표적 효소인 BTK를 비가역적으로 비활성화할 수 있는 친전자체 중심을 조작하였다. 접근법은 (1) 중심 골격을 키나제 효소의 활성 부위 ATP 결합 포켓에 고정하는 단계, 및 (2) BTK에 위치한 시스테인-481과 공유 결합을 형성하는 단계에 의해 고도의 잠재성 및 선택성을 달성하기 위해 구조 기초 설계를 사용하였다. 공유 결합 형성에 필요한 독특한 화학요소로는 마이클 수용체로서 작용하는 친전자체 부분이 포함되며, 이는 활성 부위내 정확한 위치에 존재하는 친핵체(이를 테면 Cys-481)와 결합한다.
실시예 2: 억제제 스크리닝 접근법
단지 예로서, 50-100 개의 Cys-표적화 키나제 억제제의 패널이 생성된다. 시 스테인 잔기와 관련이 있는 이들 억제제에서 친전자기의 분자 배향 및 위치는 주어진 억제제의 잠재성 및 선택성에 영향을 줄 것이다. 그후, 각각의 억제제는 10 개의 Cys-함유 키나제 각각에 대한 키나제 억제의 동태학(Ki), 종양 세포 증식에 대한 영향(GI50), 상응하는 표적외의 영향(hERG, CYPs), 약물-유사 특징(용해도, clogP) 및 활성 부위 프로브에 의한 표지화 차단능에 대하여 프로파일될 것이다. 그후, 다양한 억제제의 이러한 패널을 세포 분석에 사용하여(예를 들어 종양 성장의 억제) 관심의 대상이 되는 표현형을 스크리닝한다. 표현형으로, 활성 부위 프로브 및 질량분석법을 사용하여 추가 억제된 키나제를 확인한다.
실시예 3: 화합물 1 및 화합물 9에 대한 키나제 패널의 억제
또 다른 구체예에서, 화합물 1의 링커 및 마이클 수용체 부분을 조절하여 상이한 선택성 패턴을 가진 화합물 9를 제공하였다. 표 1은 예시적인 두 화합물에 대한 키나제의 패널의 억제 정도를 나타내는 표이다. IC50 값은 시험관내 HotSpot 키나제 분석법(정제된 효소 33P-ATP, 적절한 기질 및 1 uM ATP)을 사용하여 결정하였다. 화합물 1과 비교하면, 화합물 9는 Btk에 대해서는 유사한 잠재성을 가지나, JAK-3, ITK 및 EGFR에 대해서는 크게 저하된 잠재성을 가지며, src-패밀리 키나제 lck, c-src, FGR, Fyn, Hck, 및 Lyn 및 Yes에 대해서는 매우 높은 잠재성을 가진다. 즉, 링커 부분 및 마이클 수용체 부분의 미세한 조절이 선택적 ACK 억제제의 설계에 중요하다.
표 1.
Figure 112009065667610-pct00129
실시예 4: 링커 및 마이클 수용체 부분의 조절 및 시험관내 억제 활성
본 실시예에서, 화합물은 표적 시스테인외, 이를 테면 글루타티온에 대한 공유 결합의 정도 및 특정 키나제의 억제 잠재성을 최적화하하기 위해 시험관내 특징에 기초하여 선택된다. 예를 들어, 표 2에서, 화합물 9 및 화합물 12는 모두 화합물 1과 유사한 잠재성을 가지고 Btk를 억제하지만, 이들은 모두 EGFR, ITK 및 JAK-3에 대해서는 잠재성이 매우 떨어지는 억제제이다. 또 다른 구체예에서, 화합물 11 은 Btk의 억제작용에 대해서는 화합물 1과 유사하나 글루타티온을 쉽게 결합하지 않는다.
계산치(예, 표 2에 나타낸 (1/Btk IC50)/글루타티온 접합 속도)를 사용하여 그의 표적을 억제하는 잠재성 및 다른 SH기, 이를 테면 글루타티온의 것들과 그것의 비특이적 결합력 사이의 비에 대하여 화합물을 비교하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 계산치는 화합물 1의 경우 4.7이었고, 화합물 11의 경우 239.6이었다. 이들과 같은 계산 비율을 사용하여 다른 화합물을 정량적으로 비교하고 추가의 연구를 위해 화합물을 선택한다.
실시예 4a: 효소 억제
효소 억제 분석을 위해, 화합물을 주로 10 uM 내지 0.0005 uM의 농도 범위에서 정제 효소 및 Hotspot 키나제 분석법을 사용하여 시험하였다. 반응 조건은 1 uM ATP, 억제제와의 1 시간 배양이었고, 키나제 활성은 적절히 선택된 펩티드 기질의 33-ATP 인산화를 사용하여 검출하였다. 프리즘(Prism)을 사용하여 용량-반응 곡선을 만들고, 효소 억제가 최대 억제의 50%인 농도 IC50를 측정하였다. 표 2를 참조하기 바란다.
실시예 4b: 글루타티온 결합 분석법
글루타티온 결합 분석을 위해, 5 mM 글루타티온, DMSO(10 μL) 중 10 μM Btk 억제제 및 6 당량의 N'N'-디이소프로필에틸아민을 1 mL 인산칼륨 완충액에서 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 0, 15, 60 분동안 배양하고, 10 당량의 포름산을 사용하여 반응을 정지시켰다. 각각의 반응 혼합물 50 μL을 HPLC에 주입하였다(이동상 A: 수중 0.2% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.2% 포름산, HPLC 컬럼: Metasil Basic 3 μ, 150 x 4.6 mm, 10%B, 구배: 10%에서 90%B, 검출: UVTVis 260 nM). 반응 속도를 GSH 접합 및 모 둘다에 대한 HPLC 크로마토그래피로부터 곡선하 면적에 대한 표준화 비율로부터 분당 nmole GSH 접합 전환율로서 보고하였다.
실시예 4c: 세포 증식 분석법
림프종 세포주 DOHH2에 세포독성이 있고 Btk 억제제인 유사체를 생성하였다. 표 2 참조하기 바란다. DOHH2 세포 증식 분석을 위해, 세포를 표준 성장 배지(RPMI+10% 소태아 혈청)에서 96-웰 플레이트에 접종하고, 모든 웰에서 0.1%의 최종 농도로 화합물 1을 10 uM 내지 0.04 uM 범위에 있는 일련의 9 개의 DMSO 희석액에 첨가하였다. 72 시간후, 알라마르 블루(Alamar Blue)를 사용하고 제조업자의 프로토콜을 사용하여 세포의 수를 측정하였다. 알라마르 블루 분석법이 세포 수를 확실히 반영하는 것과 성장 조건이 제한되지 않는 것을 입증하기 위해 미처리 세포에 대한 일련의 희석액은 동시에 가동시켰다. 세포수를 50% 감소시키는 농도 GI50은 용량-응답 곡선에 적응시키기 위해 Calcusyn을 사용하여 산출하였다.
표 2.
Figure 112009065667610-pct00130
Figure 112012023268817-pct00131
Figure 112009065667610-pct00132
실시예 5: 투여에 의해 예측되는 키나제 억제제 선택성
화합물 1 및 화합물 12는 생체내에서 짧은 반감기를 가진다. 반대로, 화합물 7 및 화합물 8은 상당히 긴 생체내 반감기를 가진다(도 5). 억제작용이 비가역적으로 억제되는 키나제들에 대해서만 지속될 것이기 때문에, 1 및 12와 같은 화합물은 향상된 생체내 키나제 선택성을 가지는 것으로 예측된다.
목정맥에 캐뉼라를 꽂은 수컷 래트에 강제 경구에 의해 함께 각각 8mg/kg의 모든 시험 화합물을 단회 투여하였다. 투여 부피는 투여 직전에 수직한 체중 데이터에 기초하여 조정하였다. 투여하고 1 시간, 3 시간, 6 시간, 9 시간 및 24 시간후에 경구 투여 래트로부터 혈액 시료를 0.0833(5 분), 0.333(20 분)으로 수집하였다. 항응고제(리튬 헤파린)를 가진 혈장 분리기 마이크로테이너 튜브(Microtainer tubes)에 시료를 수집하였다. 원심분리(5000 x g로 5 분)에 의해 혈장 시료를 제조 하고 적어도 100 μL를 저장 튜브로 옮기고 -80℃에서 동결시켜 저장하였다. 혈장 시료를 해동하고 75 uL의 일정부분(aliquot)을 원심분리관으로 옮기고, 원심분리관에 10 μL의 일정부분을 내부 표준 용액(1 μg/mL)으로서 첨가하였다. 추가의 처리 이전에 시료를 블랭크 혈장으로 희석하지 않았다. 200 μL의 아세토니트릴을 첨가한 다음 원심분리하였더니(16,000 x g에서 20 분 수용성 단백질이 침전되었다. 시료를 증발 건조시키고 0.2% 포름산 및 10% 메탄올을 함유하는 물 200 μL에서 재구성하였다. 모든 시료를 6℃로 유지되는 오토샘플러(autosampler) 위에 부하하고 LC-MS/MS을 사용하여 시험 화합물의 농도를 구하였다.
실시예 6: B 세포 억제
시험관내에서 화합물 1에의 짧은 노출은 정상의 인간 B 세포에서 B 세포 활성화를 억제하는데 충분하다(도 6). 이러한 프로토콜은 생체내 화합물 1에 대한 예측된 세포의 노출을 모방하며, 화합물 1의 유실에도 불구하고 B 세포의 억제가 지속된다는 것을 입증한다.
RosetteSep 인간 B 세포 풍부 칵테일을 사용하여 음성 선택에 의해 건강한 도너의 혈액으로부터 B 세포를 정제하였다. 세포를 성장 배지(10% RPMI+10% 소태아 혈청)에 플레이팅하고 지시 농도의 화합물 1을 첨가하였다. 37℃에서 1 시간동안 배양한 후, 각각의 세척을 위해 성장 배지의 8 배 희석액을 사용하여 세포를 3 회 세척하였다. 이어, 세포를 37℃에서 18 시간동안 10 ug/ml IgM F(ab')2로 자극하였다. 이어, 항-CD69-PE 항체로 염색한 다음 표준 조건을 사용하여 유세포 분석에 의해 분석하였다.
실시예 7: 키나제 억제제의 치료 지수의 최적화
본원에 개시된 키나제 억제제가 가역적 및 비가역적 활성 둘 다를 가지게 된는 점을 고려하면, 흡수, 분배, 대사 및 배출 (ADME)의 생체내 특성은 치료 지수를 최적화하도록 선택된다. 특히, 일부 구체예에서, 신속하게 제거되는 화합물은 비가역적으로 억제된 표적의 억제작용을 지속적으로 유지하면서 가역적으로 억제된 표적에 대해서는 매우 짧게 억제한다. 치료학적 효과 또는 독성을 생성하는 특정 표적의 지속적인 억제작용의 정도에 따라, 본 발명자들은 시험관내 선택성 프로파일 및 생체내 ADME 특성의 최적 조합을 가진 화합물을 확인한다.

Claims (100)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 712012005545529-pct00153
    상기 식에서,
    La는 O이고;
    Ar은 페닐이며;
    Y는 C3-C8사이클로알킬렌 또는 C2-C8헤테로사이클로알킬렌 기이고, 이때 헤테로사이클로알킬렌은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬렌이고;
    Z는 C(=O) 또는 NHC(=O)이며;
    R6 및 R8은 H이고;
    R7은 C5-C8헤테로아릴 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이고, 이때 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴이고, 헤테로사이클로알킬은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112013038437733-pct00156
    상기 식에서,
    La는 O이고;
    Ar은 페닐이며;
    Y는 C1-C4알킬렌C2-C8헤테로사이클로알킬렌이고, 이때 헤테로사이클로알킬렌은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬렌이고;
    Z는 C(=O)이며;
    (i) R6 및 R8은 H이고;
    R7은 H, -C1-C8-(알킬아미노알킬) 또는 -C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이고 이때 헤테로사이클로알킬은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬이거나;
    (ii) R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
    R6은 C1-C4알킬이다.
  5. 삭제
  6. 하기 화학식으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112013108457889-pct00158
    Figure 112013108457889-pct00163
    Figure 112013108457889-pct00165
    Figure 112013108457889-pct00164
    Figure 112013108457889-pct00162
  7. 자가면역 질환, 이종면역 질환, 염증 또는 이들의 조합을 치료하기 위한 약학 조성물로서, (a) 치료적 유효량의 제1항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  8. 류마티스성 관절염, 낭창(lupus) 또는 이들의 조합을 치료하기 위한 약학 조성물로서, (a) 치료적 유효량의 제1항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  9. 알레르기, I형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 또는 이들의 조합을 치료하기 위한 약학 조성물로서, (a) 치료적 유효량의 제1항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  10. B 세포 림프종을 치료하기 위한 약학 조성물로서, (a) 치료적 유효량의 제1항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  11. 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병 또는 이들의 조합을 치료하기 위한 약학 조성물로서, (a) 치료적 유효량의 제1항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 및 (b) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
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