EA024255B1 - Синтез ингибиторов тирозинкиназы брутона - Google Patents

Синтез ингибиторов тирозинкиназы брутона Download PDF

Info

Publication number
EA024255B1
EA024255B1 EA201300246A EA201300246A EA024255B1 EA 024255 B1 EA024255 B1 EA 024255B1 EA 201300246 A EA201300246 A EA 201300246A EA 201300246 A EA201300246 A EA 201300246A EA 024255 B1 EA024255 B1 EA 024255B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
propionic
Prior art date
Application number
EA201300246A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300246A1 (ru
Inventor
Ли Хонигберг
Эрик Вернер
Женгьинг Пан
Original Assignee
Фармасайкликс Элэлси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39225888&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA024255(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фармасайкликс Элэлси filed Critical Фармасайкликс Элэлси
Publication of EA201300246A1 publication Critical patent/EA201300246A1/ru
Publication of EA024255B1 publication Critical patent/EA024255B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении раскрыт способ синтеза ингибиторов тирозинкиназы Брутона. Этот способ включает обработку трет-бутил-3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата кислотой, а затем основанием с последующим сочетанием с хлорангидридом.

Description

Заявка на данный патент испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 60/826720, ΙΝΗΙΒΙΤΟΚ8 ΟΡ ΒΚυΤΟΝ'δ ΤΎΚΟ8ΙΝΕ ΚΙΝΑδΕ, поданной 22 сентября 2006 г., и предварительной заявке на патент США № 60/828590 ΙΝΗΙΒΙΤΟΚ8 ΘΡ ΒΚυΤΟΝ'δ ΤΎΚΟ8ΙΝΕ ΚΙΝΑδΕ, поданной 6 октября 2006 г., содержание которых включено в данное изобретение в полном объеме посредством ссылки.
Область техники
В настоящем изобретении описаны способы получения соединений, представляющих собой ингибиторы тирозинкиназы Брутона.
Уровень техники
Тирозинкиназа Брутона (ΒΙΕ), представитель семейства нерецепторных тирозинкиназ Тес, представляет собой ключевой фермент сигнальных каскадов, экспрессирующийся во всех типах гематопоэтических клеток, кроме Т-лимфоцитов и клеток - натуральных киллеров. ΒΠ< играет важную роль в сигнальных каскадах В-клеток, связывая стимуляцию рецептора В-клеток (ΒΟΚ) с последующими внутриклеточными реакциями.
ΒΠ< является ключевым регулятором развития, активации, передачи сигналов и выживания Вклеток (Киго8ак1, Сигг Ορ Iтт, 2000, 276-281; 8сйаейег и 8сЙ№ай7Ьег§, Сигг Ορ Iтт 2000, 282-288). Кроме того, Βίк играет важную роль в ряде других сигнальных каскадах гематопоэтических клеток, например образование ФНО-α в макрофагах, опосредуемое Τοΐΐ-подобными рецепторами (ΤΕΚ) и рецепторами цитокинов; сигнальный каскад Ι§Ε рецептора (Рс-эпсилон-ΚΙ) тучных клеток; ингибирование сигнала апоптоза с Ρ35/ΑΡΟ-1 у лимфоидных В-клеток; и агрегация тромбоцитов, инициируемая коллагеном. См., например, С.А. 1еГГпе5 е! а1. (2003), 1оигиа1 οί ΒίοΙοβΚαΙ СЬет181гу 278:26258-26264; Ν.Τ Ног№ооб е! а1. (2003), Лю 1оигиа1 οί Ехрег1теи1а1 МеФсше 197:1603-1611; !жак1 е! а1. (2005), 1оита1 οί Βίο1ощса1 Сйет18!гу 280(48):40261-40270; Уа88Йеу е! а1. (1999), 1оита1 οί ΒίοΙοβΚηΙ Сйет18!гу 274(3):16461656, аиб фиек е! а1. (1998), Сиггеи! Βιο1ομ\ 8(20): 1137-1140.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединений формул 4, 13 и 14
о о о
13 14 включающий обработку соединения 3
кислотой, а затем основанием с последующим сочетанием с хлорангидридом.
Предпочтительно, когда в указанном выше способе кислота представляет собой соляную кислоту. Также предпочтительно, когда в указанном выше способе кислота представляет собой соляную кислоту в диоксане. Кроме того, предпочтительно, когда в указанном выше способе хлорангидрид представляет собой акрилоилхлорид.
- 1 024255
Предпочтительно, когда способ по изобретению включает обработку соединения 3 соляной кислотой в диоксане с последующим концентрированием реакционной смеси досуха и сочетанием с акрилоилхлоридом. Также предпочтительно, когда в способе по изобретению соединение 4, 13 или 14 промывают водной лимонной кислотой и солевым раствором. Также предпочтительно, когда в способе по изобретению соединение 4, 13 или 14 очищают посредством флэш-хроматографии.
Также согласно настоящему изобретению предложен способ получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы 4, 13 или 14, включающий получение соединения формулы 4, 13 или 14 указанным выше способом по изобретению и образование фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно, когда образование фармацевтически приемлемой соли включает взаимодействие соединения 4, 13 или 14 с неорганической кислотой. Более предпочтительно, когда образование фармацевтически приемлемой соли включает взаимодействие соединения 4, 13 или 14 с неорганической кислотой, представляющей собой соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту или метафосфорную кислоту. Также предпочтительно, когда образование фармацевтически приемлемой соли включает взаимодействие соединения 4, 13 или 14 с органической кислотой. Более предпочтительно, когда образование фармацевтически приемлемой соли включает взаимодействие соединения 4, 13 или 14 с органической кислотой, представляющей собой уксусную, пропионовую, капроновую, циклопентанпропионовую, гликолевую, пировиноградную, молочную, малоновую, янтарную, яблочную, малеиновую, фумаровую, трифторуксусную, винную, лимонную, бензойную, 3-(4-гидроксибензоил)бензойную, коричную, миндальную кислоты, метансульфокислоту, этансульфокислоту, 1,2-этандисульфокислоту, 2-гидроксиэтандисульфокислоту, бензолсульфокислоту, толуолсульфокислоту, 2-нафталинсульфокислоту, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновую кислоту), 3-фенилпропионовую, триметилуксусную, трет-бутилуксусную, лаурилсерную, глюконовую, глутаминовую, гидроксинафтойную, салициловую, стеариновую или муконовую кислоты.
Предпочтительным является способ по изобретению, когда соединение 3 получают взаимодействием соединения 2
н соединение 2 с трет-бутил-3 -гидроксипиперидин-1 -карбоксилатом
в условиях реакции Мицунобу.
Предпочтительно, когда условия реакции Мицунобу включают использование соединенного со смолой трифенилфосфина, диизопропилазодикарбоксилата и тетрагидрофурана. Также предпочтительно, когда в указанном выше способе соединение 3 очищают посредством флэш-хроматографии.
Терминология
Следует заметить, что подробное описание и конкретные примеры, описывающие частные варианты реализации, даны исключительно с целью иллюстрации; на основе данного подробного описания специалисты в данной области смогут определить различные изменения и модификации, соответствующие сущности и объему настоящего описания.
Если не определено иначе, все используемые в настоящем изобретении технические и научные термины имеют значения, общепринятые среди специалистов в областях, к которым принадлежит изобретение. В случае, если существует несколько определений, действительным считается описанное в настоящем разделе.
Очевидно, что приведенное выше краткое описание и приведенное ниже подробное описание изобретения даны исключительно с иллюстративной целью и ни в коей мере не ограничивают ни один из заявленных объектов. Если не определено иное, использование в настоящем изобретении единственного числа, также может включать множественное число. Если не определено иное, использование в настоящем изобретении союза или подразумевает и/или. Кроме того, использование терминов к которым
- 2 024255 относятся, включая и их синонимов не является ограничивающим.
Используемые в настоящем изобретении названия разделов даны с целью упорядочивания информации, а не с целью ограничения заявленных объектов. Все цитируемые в настоящем изобретении документы или выдержки из документов, включая, но не ограничиваясь ими, патенты, заявки на патенты, статьи, книги, инструкции и научные работы, непосредственно включены в настоящее изобретение посредством ссылок во всей своей полноте для любых целей.
Определения стандартных химических терминов можно найти в работах, ссылки на которые приведены в настоящем изобретении, в том числе Сагеу апД 8ипДЬег§ ΆΌνΆΝΟΕΌ ΘΚΟΆΝΙΟ ΟΗΕΜΙδΤΚΥ 4'1' Εά. νοί. А (2000) и В (2001), Р1епит Ргекк, Νον Уогк. Если отдельно не указано иное, в работе применялись стандартные методы масс-спектрометрии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белков, биохимии, технологий рекомбинантных ДНК и фармакологии, в соответствии с известным уровнем техники. Если не даны специальные определения, используемая номенклатура и описанные в настоящем изобретении лабораторные процедуры и методики аналитической химии, химии органического синтеза, медицинской и фармацевтической химии известны из уровня техники. Для химического синтеза, химического анализа, фармацевтического производства, составлений композиций, доставки и лечения пациентов можно применять стандартные методики. К рекомбинантным ДНК, для синтеза олигонуклеотидов, к культуре ткани и для трансформации (например, электропорация, липофекция) можно применять стандартные техники. Реакции и способы очистки можно осуществлять, например, с использованием наборов согласно спецификации производителя или как это принято в соответствующей области или как описано в настоящем изобретении. Изложенные ниже методики и процедуры можно, как правило, осуществлять с использованием распространенных методов, известных из уровня техники, а также описанных в различных источниках, как в общих, так и более частных, на которые даны ссылки, и которые рассмотрены в настоящем описании.
Следует заметить, что используемая в настоящем изобретении терминология используется исключительно с целью описания конкретных вариантов реализации и не ограничивает объем описанных способов, который ограничивает только прилагаемая формула изобретения.
В данном патенте термин приемлемый или фармацевтически приемлемый применительно к препарату, композиции или компоненту означает не оказывающий вредного воздействия на общее состояние здоровья субъекта, подвергаемого лечению, или не подавляющий биологическую активность или свойства соединения и относительно нетоксичный.
Термин тирозинкиназа Брутона данном патенте относится к тирозинкиназе Брутона Ното 8ар1еп8(человека), описанной, например в патенте США № 6326469 (номер доступа в ОепВапк Νο. N0 000052).
Термины подавляет/ингибирует, ингибирующий или ингибитор киназы в данном патенте относится к подавлению/ингибированию ферментативной фосфотрансферазной активности.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлено сравнение последовательности В1к с другим тирозинкиназами.
На фиг. 2 представлены данные, касающиеся ингибирования индуцируемого рецептором В-клеток фосфорилирования фосфолипазы-Су соединением 4 в клетке. В данном примере использовали 2е6 клеток Каток/лунку в бессывороточной среде; клетки предварительно обрабатывали соединением в течение 1,5 ч. Рецептор В-клеток стимулировали антителами к 1дМ в течение 3 минут; к клеткам немедленно добавляли 10Х буфер для лизиса, содержащий ДНКазу. Добавляли буфер для образца и сразу же наносили пробы на гель. Образцы исследовали методом Вестерн-блот на содержание фосфорилированной формы В1к и РБС71, и общей фракции В1к и РЬСу1. Блот проявляли с помощью ПЗС СйетГОос и проводили количественный анализ с помощью НпадеОиаШ. Полосы, соответствующие фосфорилированным формам, нормировали относительно полос, соответствующих общей фракции, и рассчитывали ИК50.
На фиг. 3 представлены данные, демонстрирующие, что соединение 4 и соединение 15 подавляют рост клеток ИНЬ-б. В этом примере использовали 3Е4 ИНЬ-б клетки/лунку в полной среде. Клетки обрабатывали в течение указанного времени соединением @ в конечной концентрации 0,1% в ДМСО. Число клеток определяли с помощью системы А1атаг В1ие согласно стандартному протоколу.
На фиг. 4 представлены масс-спектры, показывающие, что соединение 4 ковалентно модифицирует В1к. В данном примере 30 мкМ соединения 4 ингибировали 6-7 мкМ рекомбинантной ВТК (мутант Υ>Ό, только киназный домен) в течение ночи при комнатной температуре. Комплекс белок-ингибитор обессоливали методом обратно-фазной ВЭЖХ и сразу же исследовали масс-спектрометрии для определения молекулярной массы. >99% рекомбинантного белка В1к было ковалентно модифицировано соединением 4.
На фиг. 5 показано подавление развития артрита в модели у мышей соединением 4.
На фиг. 6 представлены данные, демонстрирующие, что эффективность соединения 4 связана с уменьшением содержания ревматоидного фактора и антител к цитруллинированному циклическому пептиду в модели СА1А. В данных примерах * р<0,01; ** р<0,001 по сравнению с обработкой наполнителем или солевым раствором.
На фиг. 7 представлены данные, касающиеся подавления развития артрита в модели на мышах со- 3 024255 единением 13. Данный энантиомер соединения 4 полностью подавлял развитие артрита в модели СА1А при уровнях дозы 10 и 30 мг/кг. Для сравнения представлены данные, касающиеся ингибирования развития артрита, для дексаметазона, в такой же модели на мышах.
Упоминание источников
Все публикации и заявки на патент, упомянутые в данном описании, включены в данное изобретение посредством ссылки в том же объеме, как если бы конкретно и отдельно было указано, что каждая отдельная публикация или заявка на патент в отдельности включена посредством ссылки.
Подробное описание изобретения
Соединения.
В настоящем изобретении предусмотрено получение соединений, представляющих собой
-(3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-Д]пиримидин-1-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2-ен1-он (соединение 4);
-((К)-3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-Д]пиримидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)проп-2ен-1-он (соединение 13) и
-((8)-3 -(4-амино-3 -(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло [3,4-Д]пиримидин-1-ил)пиперидин-1 -ил)проп-2ен-1-он (соединение 14).
Указанные соединения можно применять для лечения пациентов, страдающих зависимыми от тирозинкиназы Брутона или опосредованными тирозинкиназой Брутона патологическими состояниями или заболеваниями, включающими, но не ограниченными перечисленными, рак, аутоиммунные и другие воспалительные заболевания.
Получение соединений.
Соединение, соответствующее любой из указанных выше формул, можно синтезировать с применением стандартных методов синтеза, известных специалистам в данной области или с применением способов, известных в данной области, в комбинации со способами, описанными в данном изобретении. Добавки, растворители, температурные режимы и другие условия реакции, представленные в настоящем изобретении, могут быть изменены по усмотрению специалиста в данной области. В качестве дополнительного руководства можно также применять следующие способы синтеза.
Реакции можно применять в прямой последовательности с получением соединений, описанных в данном изобретении, или их можно применять для синтеза фрагментов, которые впоследствии соединяют способами, описанными в данном изобретении и/или известными в данной области.
Синтез соединений.
Исходные вещества, применяемые для синтеза соединений, описанных в настоящем изобретении, могут быть синтезированы или могут быть получены из коммерческих источников, таких как, без ограничений, ЛИпсй Сйет1еа1 Со. (Мй^аикее, ^ксопкш), Васйеш (Тоггапсе, СаПГогша) или 81дта Сйет1еа1 Со. (81. Ьошк, Мо). Соединения, описанные в настоящем изобретении, и другие схожие соединения, имеющие другие заместители, могут быть синтезированы с использованием методик и веществ, известных специалистам в данной области, таких как описанные, например, в руководствах Магсй, Абгапсеб Огдатс Сйет1к1гу 4'1' Εά., (\УПеу 1992); Сагеу апб 8ипДЬегд, Абгапсеб Огдатс Сйет1к1гу 4'1' Εά., Уо1. А апб В (Р1епит 2000, 2001); Сгееп апб ХУШк. РКОТЕСТ1УЕ Сгоирк т Огдатс 8уп1йек1к 3Γά Εά., (\УПеу 1999); Иекег ηπά Иекег'к РеадеШк Гог Огдатс 8уп1йек1к, Уо1. 1-17 (1ойп \УПеу агП 8опк, 1991); ^άά^ Сйет1к1гу оГ СагЬоп Сотрои^к, Уо1. 1-5 ηπά 8ирр1етеп1а1 (Е1кеу1ег 8с1епсе РиЬйкйегк, 1989); Огдатс Кеасйопк, Уо1. 140 (1ойп \УПеу ηπά 8опк, 1991); Ьагоск'к Сотргейепыуе Огдатс ТгапкГогтайопк (УСН РиЬйкйегк 1пс., 1989) (которые включены в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме). Другие способы синтеза соединений, описанных в настоящем изобретении, можно найти в международной патентной публикации \УО 01/01982901, работах АгпоЫ е1 а1. Вюогдатс & Меά^с^ηа1 Сйетщйу Ье11егк 10 (2000) 2167-2170; Вигсйа1 е1 а1. Вюогдатс & Ι^άίαιτά Сйет1к1гу Ье11егк (2002), 1687-1690. Общие способы получения соединений, таких как описанные в настоящем изобретении, могут быть получены в результате реакций, известных в данной области, и реакции могут быть модифицированы с использованием подходящих реагентов и условий, которые известны специалистам в данной области, для введения различных групп, присутствующих в формулах, представленных в настоящем изобретении. В качестве руководства можно использовать следующие способы синтеза.
Продукты реакций могут быть выделены и очищены, при необходимости, с применением стандартных способов, включающих, но не ограниченных перечисленными, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие вещества могут быть охарактеризованы с помощью стандартных способов, позволяющих получить физические константы и спектральные данные и пр.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены с применением способов синтеза, описанных в настоящем изобретении, в виде одного изомера или смеси изомеров.
Неограничивающий пример способа синтеза для получения соединений представлен на схеме 1.
- 4 024255
В одном воплощении 1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин обрабатывают Ν-иодсукцинамидом с образованием 3-иод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина. Затем проводят катализируемые металлом реакции перекрестного связывания 3-иод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина. В одном воплощении в опосредуемой палладием реакции перекрестного связывания соответствующим образом замещенной фенилбороновой кислоты при основных условиях образуется промежуточный продукт 2. Промежуточный продукт 2 сочетают с ^Вос-3-гидроксипиперидином (как неограничивающий пример) посредством реакции Мицунобу с образованием защищенного группой Вос-(трет-бутилоксикарбонил) промежуточного продукта 3. После снятия защитной группы с помощью кислоты, реакции сочетания с, без ограничений, хлорангидридом, таким как, без ограничения, акрилоилхлорид, синтез завершается с образованием соединения 4.
С использованием способов синтеза, описанных в настоящем изобретении, а также известных в данной области, ингибиторы тирозинкиназы, такие как описанные в настоящем изобретении, получают с хорошим выходом и чистотой. Соединения, полученные с помощью способов, описанных в настоящем изобретении, очищают стандартными способами, известными в данной области, такими как, например, фильтрация, перекристаллизация, хроматография, дистилляция и их комбинации.
Дополнительные формы соединений.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут обладать одним или более стереоцентром, и каждый центр может существовать в конфигурации К или 8. Соединения, представленные в настоящем изобретении, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также соответствующие смеси таких форм. Стереоизомеры могут быть получены, при необходимости, способами, известными в данной области, например, путем разделения стереоизомеров с помощью хиральных хроматографических колонок.
Диастереомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основании их физико-химических различий известными способами, например, путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации. В одном воплощении энантиомеры могут быть разделены с помощью хиральных хроматографических колонок. В других воплощениях энантиомеры могут быть разделены путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную с помощью реакции с подходящим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереомеров и преобразования (например, путем гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, включают меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, указанным в различных формулах и структурах, представленных в настоящем изобретении, за исключением того, что один или более атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, характерного для природной формы соединения. Примеры изотопов, которые могут быть включены в настоящие соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора и хлора, такие как, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18 17 35 18 36
О, О, 8, Р, С1 соответственно. Некоторые меченные изотопами соединения, описанные в настоящем изобретении, например соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, применимы для анализа тканевой локализации лекарственного средства и/или субстрата. Кроме того, замена на изотопы, такие как дейтерий, т.е. 2Н, может обеспечивать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличением периода полураспада ίη νίνο или снижением необходимой дозировки.
В дополнительных или дальнейших воплощениях соединения, описанные в настоящем изобретении, метаболизируются при введении в организм, нуждающийся в этом, с образованием метаболита, который затем оказывает желаемый эффект, в том числе желаемый терапевтический эффект.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены в виде и/или их можно
- 5 024255 применять в виде фармацевтически приемлемых солей. Типы фармацевтически приемлемых солей, включают следующие, но не ограничены ими: (1) соли присоединения кислот, образованные при взаимодействии соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой: неорганической кислотой, такой как соляная, бромисто-водородная, серная, азотная, фосфорная, метафосфорная кислоты и т.п.; или с органической кислотой, такой как уксусная, пропионовая, капроновая, циклопентан пропионовая, гликолевая, пировиноградная, молочная, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, фумаровая, трифторуксусная, винная, лимонная, бензойная, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная, коричная, миндальная кислоты, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтандисульфокислота, бензолсульфокислота, толуолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая, триметилуксусная, трет-бутилуксусная, лаурилсерная, глюконовая, глутаминовая, гидроксинафтойная, салициловая, стеариновая, муконовая кислоты и т.п.; (2) соли, образованные либо при замещении кислого протона, присутствующего в родительском соединении, ионом металла, например ионом щелочного металла (например, лития, натрия, калия), иона щелочно-земельного металла (например, магния или кальция), или ионом алюминия; либо при образовании координационной связи с органическим основанием. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п.
Соответствующие противоионы фармацевтически приемлемых солей можно исследовать и идентифицировать с использованием различных методов, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: ионнообменную хроматографию, ионную хроматографию, капиллярный электрофорез, индукционное связывание плазмы, атомно-абсорбционную спектроскопию, масс-спектрометрию или любую их комбинацию.
Соли извлекают с применением по меньшей мере одной из следующих методик: фильтрация, осаждение с осадителем с последующей фильтрацией, выпариванием растворителя, или, в случае водных растворов, лиофилизацией.
Следует понимать, что упоминание соли включает ее аддукты с растворителем или кристаллические формы, в частности, сольваты или полиморфы. Сольваты содержат либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество растворителя, и часто образуются в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются в случае, если растворителем является вода, а алкоголяты образуются в случае, когда растворителем является спирт. Полиморфы включают кристаллы с различной структурой одинакового элементного состава соединения. Полиморфы, как правило, имеют различный характер рентгеновской дифракции, различные инфракрасные спектры, температура плавления, различную плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель для рекристаллизации, степень кристаллизации и температура хранения, могут обуславливать доминирование одной кристаллической формы.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть представлены в различных формах, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: бесструктурные формы, молотые формы и наночастицы. Кроме того, описанные в настоящем изобретении соединения включают кристаллические формы, также известные как полиморфы. Полиморфы включают кристаллы с различной структурой и одинаковым элементным составом соединения. Различные факторы, такие как растворитель для рекристаллизации, степень кристаллизации и температура хранения, могут обуславливать доминирование одной из кристаллических форм.
Скрининг и определение характеристик фармацевтически приемлемых солей, полиморф и/или сольватов можно осуществлять рядом методов, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: термический анализ, рентгенодифракционный метод, спектроскопию, сорбцию пара и микроскопию. Термические методы анализа направлены на исследование термохимического разложения или термофизических процессов, включая, но не ограничиваясь: полиморфные переходы, и такие методы применяют для анализа связи между полиморфными формами, определения потери в массе, для нахождения температуры стеклования или исследования совместимости с наполнителем. Такие способы включают, без ограничения, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), модулирующую дифференциальную сканирующую калориметрию (МДСК), термогравиметрический анализ (ТГА), термогравиметрический и инфракрасный анализ (ТГ/ИК).
Кристаллографические методы включают перечисленные, но не ограничиваются ими: монокристаллические и порошковые дифрактометры и синхротронные источники. Различные используемые спектроскопические методы включают перечисленные, но не ограничены ими: определение спектра Рамана (комбинационного рассеяния), ΡΤΙΚ, ИУ18 и ЯМР (жидкого и твердого состояния). Различные методы микроскопии включают перечисленные, но не ограничены ими: микроскопию в поляризованном свете, сканирующую электронную микроскопию (СЭМ) с рентгеновским анализом методом энергетической дисперсии (ΕΌΧ), сканирующую электронную микроскопию в режиме естественной среды с ΕΌΧ
- 6 024255 (в атмосфере газа или водяного пара), ИК-микроскопию и микроскопию комбинационного рассеяния.
Примеры
Приведенные ниже частные неограничивающие примеры следует рассматривать только как иллюстрацию, они никоим образом не ограничивают настоящие изобретение. Без более детального пояснения предполагается, что специалист в данной области может осуществить его в полном объеме, основываясь на настоящем описании.
Пример 1. Синтез соединений.
Получение 4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина (промежуточное соединение 2).
4-Амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (промежуточный продукт 2) синтезируют, как описано в Международной патентной публикации \УО 01/019829. Кратко, 4феноксибензойную кислоту (48 г) добавляют к тионилхлориду (100 мл) и нагревают в условиях мягкого рефлюкса в течение 1 ч. Тионилхлорид удаляют путем дистилляции, оставшееся масло растворяют в толуоле и летучие вещества удаляют при 80°С/20 мбар. Полученный хлорангидрид растворяют в толуоле (200 мл) и тетрагидрофуране (35 мл). Малононитрил (14,8 г) добавляют, растворяют и перемешивают при -10°С с добавлением диизопропилэтилэтиламина (57,9 г) в толуоле (150 мл), поддерживая температуру ниже 0°С. После 1 ч при 0°С смесь перемешивают при 20°С в течение ночи. Гидрохлорид амина удаляют путем фильтрации и фильтрат высушивают в вакууме. Остаток собирают в этилацетат и отмывают 1,25 М серной кислотой, затем рассолом и высушивают над сульфатом натрия. Испарение растворителей дает полутвердый остаток, который обрабатывают небольшим количеством этилацетата, что дает 4,1 г 1,1-дициано-2-гидрокси-2-(4-феноксифенил)этена в виде белого твердого порошка (т. пл. 160162°С). Фильтрат при выпаривании дает 56,58 (96%) 1,1-дициано-2-гидрокси-2-(4-феноксифенил)этена в виде серо-коричневого твердого вещества, которое является достаточно чистым для дальнейшего применения.
1.1- Дициано-2-гидрокси-2-(4-феноксифенил)этен (56,5 г) в ацетонитриле (780 мл) и метаноле (85 мл) перемешивают под азотом при 0°С с добавлением диизопропилэтиламина (52,5 мл), а затем 2 М триметилсилилдиазометана (150 мл) в тетрагидрофуране (ТГФ). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней при 20°С и затем добавляют 2 г диоксида кремния (для хроматографии). Коричнево-красный раствор выпаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате и хорошо промывают водой, а затем солевым раствором, высушивают и выпаривают. Остаток экстрагируют диэтиловым эфиром (3x250 мл) и путем декантирования отделяют от нерастворимого масла. Выпаривание эфирных экстрактов дает 22,5 г
1,1-дициано-2-метокси-2-(4-феноксифенил)этена в виде бледно-оранжевого твердого вещества. Нерастворимое масло очищают путем флэш-хроматографии, что дает 15,0 г красно-оранжевого масла.
1.1- Дициано-2-метокси-2-(4-феноксифенил)этен (22,5 г) и 1,1-дициано-2-метокси-2-(4феноксифенил)этеновое масло (15 г) обрабатывают раствором гидрата гидразина (18 мл) в этаноле (25 мл) и греют на паровой бане в течение 1 ч. Добавляют этанол (15 мл), а затем воду (10 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирают и промывают смесью этанол:вода (4:1) и затем высушивают на воздухе, что дает 3-амино-4-циано-5-(4-феноксифенил)пиразол в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
3-Амино-4-циано-5-(4-феноксифенил)пиразол (29,5 г) суспендируют в формамиде (300 мл) и нагревают под азотом при 180°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 30°С и добавляют воду (300 мл).
Твердое вещество собирают, хорошо промывают водой, затем метанолом и высушивают на воздухе, что дает 4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин.
Пример 1а. Синтез 1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (соединение 4)
Схема 2
Синтез соединения 4:
а) трифенилфосфин, связанный с полимером (ТРР), диизопропилдиазодикарбоксилат (ΌΙΆΌ), тетрагидрофуран (ТГФ);
б) НС1/диоксан; затем акрилоилхлорид, триэтиламин (ТЕА).
101 мг 4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина и 330 мг полимерсвязанного
- 7 024255 трифенилфосфина (ТРР) (полимерлаб) смешивали с 5 мл тетрагидрофурана (ТГФ). К смеси добавляли трет-бутил-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (200 мг; 2,0 экв.) с последующим добавлением диизопропилдиазодикарбоксилата (0,099 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали для удаления смолы и реакционную смесь концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии (пентанацетат/этил = 1/1), что дает промежуточный продукт 3 (55 мг).
Промежуточный продукт 3 (48,3 мг) обрабатывали 1 мл 4н. НС1 в диоксане в течение 1 ч и затем концентрировали досуха. Остаток растворяли в дихлорметане и триэтиламине (0,042 мл) и смешивали с акрилхлоридом (0,010 мл). Реакция была остановлена после 2 ч. Реакционную смесь промывали 5% (по массе) водной лимонной кислотой, а затем солевым раствором. Органическую фазу сушили на М§§04 и концентрировали. Флэш-хроматография (с СН2С12/МеОН = 25/1) давала 22 мг соединения 4 в виде белого твердого вещества. М§ (М+1): 441,2.
Ή-ЯМР (400 МГц): 8.26 (5, 1Н), 7.65 (т, 2Н), 7.42 (т, 2Н), 7.1-7.2 (т, 5Н), 6.7-6.9 (т, 1Н), 6.1 (т, 1Н), 5.5-5.7 (т, 1Н), 4.7 (т, 1Н), 4.54 (т, 0.5Н), 4.2 (т, 1Н), 4.1 (т, 0.5Н), 3.7 (т, 0.5Н), 3.2 (т, 1Н), 3.0 (т, 0.5Н), 2.3 (т, 1Н), 2.1 (т, 1Н), 1.9 (т, 1Н), 1.6 (т, 1Н).
Пример 1Ь. Синтез 1-((К)-3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-Д]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение 13)
Синтез соединения 13 осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1а. ЕМ (рассч.): 440.2; М§ (ΕδΙ (ионизация электрораспылением)) т/е (М+1Н)+: 441.1, (М-1Н): 439.2.
Пример 1с. Синтез 1-((8)-3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение 14)
Синтез соединения 14 осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1а. ЕМ (рассч.): 440.2; М8 (ΕδΙ) т/е (М+1Н)+: 441.5, (М. 1Н)-: 439.2.
Пример 2. Ингибирующая активность в отношении В1к ίη νίΐτο.
Значения В1к 1С50 соединений, полученных в настоящем изобретении, определяли как с помощью анализа киназной активности в бесклеточной системе, так и с помощью функционального клеточного анализа ВСК-индуцированного потока кальция, как описано ниже.
Киназную активность В1к определяли с помощью метода резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (ТК-РКЕТ). Измерения проводили в реакционном объеме 50 мкл с использованием 96-луночного аналитического планшета. Фермент киназу, ингибитор, АТФ (для Км киназы) и 1 мкМ пептидного субстрата (В^οί^η-ΑV^ΕδΕΕΕ^ΥδδΑК^-NН2) инкубировали в реакционном буфере, включающем 20 мМ Трис, 50 мМ ИаС1, МдС12 (5-25 мМ в зависимости от киназы), МпС12 (0-10 мМ), 1 мМ ΌΤΤ, 0,1 мМ ЭДТА, 0,01% бычьего сывороточного альбумина, 0,005% Т\\ееп-20 и 10% ДМСО при рН 7,4 в течение 1 ч. Реакцию подавляли добавлением 1,2 экв. ЭДТА (относительно двухвалентного катиона) в 25 мкл 1х буфера Ланса (Реткт-Е1тет). Добавляли стрептавидин-АРС (Реткт-Е1тет) и меченое европием антитело р-Туг100 (Реткш-Е1тет) в 1х буфере Ланса в объеме 25 мкл, что дало конечные концентрации 100 и 2,5 нМ соответственно и смесь оставили для инкубации в течение 1 ч. Сигнал ТК-РКЕТ измеряли на многорежимном спектрофотометре для считывания планшетов с длиной волны возбуждения (λΕχ) 330 нм и длиной волны детектирования (λΕιη) 615 и 665 нм. Активность определяли как отношение флюоресценции при 665 нм к флюоресценции при 615 нм. Для каждого соединения измеряли ферментативную активность при различных концентрациях соединения. Реакции отрицательного контроля ставили в отсутствие ингибитора шесть раз, также ставили две контрольные реакции без фер- 8 024255 мента для определения исходных уровней флюоресценции. Константы ингибирования, К) (арр) определяли с использованием программы Ва1сЬК) (Ки/ппс с1 а1. (2000), Апа1. Вюсйет. 286:45-50), значения 1С50 получали согласно уравнению:
1С50 = {ΚΪΟρρ)/(Ι+[ΑΤΦ]/ΚΜ ΑΤΦ)} + [Е]обЩ/2;
Для всех киназ [АТФ] = κμΑΤ<*. [ВЕк]общ = 0,5 нМ и [Ьс^овщ = 6 нМ
Исследование потока кальция, основанное на флюоресценции, проводили с помощью Р1е\81аОоп ΙΙ384 флюорометрического пишущего планшетного спектрофотометра (Мо1еси1аг беуюек) согласно инструкциям изготовителя. Коротко, активно растущие клетки Рамоса (АТСС) на среде КРМ1, с добавлением 10% РВ8 Дпуйтодеп) промывали и повторно высевали на питательную среду с низким содержанием сыворотки в количестве приблизительно в 5х105 клеток на 100 мкл в 96-луночных планшетах. Исследуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде и разбавляли средой с низким содержанием сыворотки до конечной концентрации в пределах от 0 до 10 мкМ (при коэффициенте разбавления 0,3). Разбавленные соединения затем добавляли в каждую лунку (конечная концентрация диметилсульфоксида составляла 0,01%) и инкубировали при 37° в инкубаторе с атмосферой с 5% СО2 в течение 1 ч. Затем в каждую лунку добавляли 100 мкл чувствительного к кальцию красителя (из набора реактивов Са1сшт 3, Мо1еси1аг Иеуюек) и инкубировали в течение еще 1 ч.
Обработанные соединением клетки стимулировали козьим антителом к 1дМ человека (80 мкг/мл; 1аск8оп 1ттипоКе8еагсй) и считывали сигнал на Р1е\81айоп ΙΙ384 с использованием λΕχ = 485 нм и λΕιη = 538 нм в течение 200 с. Регистрировали относительные единицы флюоресценции (КРИ) и 1С50 и анализировали их с использованием встроенной программы 8ойМа\ (Мо1еси1аг беуюек).
Анализ данных для примеров соединений
К
Соединение N К В(к 1Сбо (нМ) поток Са в клетках Рамоса 1СИ (нМ)
4 А О 0,72 10
13 Л о <0,5 10
14 О 1,4 7
На необратимое ингибирование В!к этими соединениями указывают две группы свидетельств. Вопервых, после предварительной обработки рекомбинантной В!к соединением ее активность не восстанавливалась после повторной отмывки средой без ингибитора (см., например, РВ. 8таП1. е! а1., 1-Меб. Сйет. 1999, 42, 1803). Во-вторых, наблюдаемый основной пик масс-спектра соответствует молекулярной массе ковалентного комплекса между соединением 4 и В!к в соотношении 1:1 (соединение 4: 440 Да, киназный домен рекомбинантной В!к: 33 487 Да; Комплекс: ожидаемый 33 927 Да, наблюдаемый 33 927 Да).
Данные соединения являются очень эффективными ингибиторами активности киназы В!к с 1С50 в диапазоне от субнаномолярного до одного разряда в наномолярном диапазоне для ίη уйго активности киназы. Значения ИК50 для них, определенные при анализе (клетки Рамоса) потока Са2+, находятся в диапазоне от 7 до 10 нМ. Наконец, в экспериментах с набором энантиомеров (13 против 14) было установлено, что К-конфигурация немного более является несколько предпочтительной абсолютной стереохимической конфигурацией.
Подразумевается, что примеры и варианты реализации описаны в настоящем изобретении только для иллюстративных целей и различные модификации или изменения, которые могут быть предложены специалистами в данной области, находятся в рамках сущности и объема настоящего изобретения и прилагаемой формулы. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в настоящем изобретении, полностью включены в него посредством ссылки для любых целей.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединений формул 4, 13 и 14 включающий обработку соединения 3 кислотой, а затем основанием с последующим сочетанием с хлорангидридом.
  2. 2. Способ по п.1, где кислота представляет собой соляную кислоту.
  3. 3. Способ по п.1, где кислота представляет собой соляную кислоту в диоксане.
  4. 4. Способ по п.1, где хлорангидрид представляет собой акрилоилхлорид.
  5. 5. Способ по любому из пп.2-4, включающий обработку соединения 3 соляной кислотой в диоксане с последующим концентрированием реакционной смеси досуха и сочетанием с акрилоилхлоридом.
  6. 6. Способ по любому из пп.2-5, где соединение 4, 13 или 14 промывают водной лимонной кислотой и солевым раствором.
  7. 7. Способ по любому из пп.2-6, где соединение 4, 13 или 14 очищают посредством флэшхроматографии.
  8. 8. Способ по любому из пп.1-7, где соединение 3 существует в К-конфигурации, или 8конфигурации, или в виде их смеси.
  9. 9. Способ получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы 4, 13 или 14, включающий получение соединения формулы 4, 13 или 14 способом по любому из пп.2-8 и образование фармацевтически приемлемой соли.
  10. 10. Способ по п.9, где образование фармацевтически приемлемой соли включает взаимодействие соединения 4, 13 или 14 с неорганической кислотой.
  11. 11. Способ по п.10, где неорганическая кислота представляет собой соляную, бромистоводородную, серную, азотную, фосфорную или метафосфорную кислоты.
  12. 12. Способ по п.9, где образование фармацевтически приемлемой соли включает взаимодействие соединения 4, 13 или 14 с органической кислотой.
  13. 13. Способ по п.12, где органическая кислота представляет собой уксусную, пропионовую, капроновую, циклопентанпропионовую, гликолевую, пировиноградную, молочную, малоновую, янтарную, яблочную, малеиновую, фумаровую, трифторуксусную, винную, лимонную, бензойную, 3-(4гидроксибензоил)бензойную, коричную, миндальную кислоты, метансульфокислоту, этансульфокислоту, 1,2-этандисульфокислоту, 2-гидроксиэтандисульфокислоту, бензолсульфокислоту, толуолсульфокислоту, 2-нафталинсульфокислоту, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновую, глюкогептоновую кислоты, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновую кислоту), 3-фенилпропионовую, триметилуксусную, трет-бутилуксусную, лаурилсерную, глюконовую, глутаминовую, гидроксинафтойную, салициловую, стеариновую или муконовую кислоты.
  14. 14. Способ по п.1, где соединение 3 получают взаимодействием соединения 2
    - 10 024255
    Η соединение 2 с трет-бутил-3 -гидроксипиперидин-1 -карбоксилатом в условиях реакции Мицунобу.
  15. 15. Способ по п.14, где условия реакции Мицунобу включают использование соединенного со смолой трифенилфосфина, диизопропилазодикарбоксилата и тетрагидрофурана.
  16. 16. Способ по п.14, где соединение 3 очищают посредством флэш-хроматографии.
EA201300246A 2006-09-22 2006-12-28 Синтез ингибиторов тирозинкиназы брутона EA024255B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82672006P 2006-09-22 2006-09-22
US82859006P 2006-10-06 2006-10-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300246A1 EA201300246A1 (ru) 2014-01-30
EA024255B1 true EA024255B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=39225888

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300246A EA024255B1 (ru) 2006-09-22 2006-12-28 Синтез ингибиторов тирозинкиназы брутона
EA200900351A EA018573B1 (ru) 2006-09-22 2006-12-28 Ингибиторы тирозинкиназы брутона
EA201000599A EA020001B1 (ru) 2006-09-22 2006-12-28 Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900351A EA018573B1 (ru) 2006-09-22 2006-12-28 Ингибиторы тирозинкиназы брутона
EA201000599A EA020001B1 (ru) 2006-09-22 2006-12-28 Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Country Status (28)

Country Link
US (48) US7514444B2 (ru)
EP (11) EP2532235A1 (ru)
JP (4) JP4934197B2 (ru)
KR (4) KR101315610B1 (ru)
CN (4) CN101805341B (ru)
AT (1) ATE531263T1 (ru)
AU (2) AU2006348662B8 (ru)
BR (2) BRPI0622054B8 (ru)
CA (3) CA2663116C (ru)
CY (11) CY1112513T1 (ru)
DK (7) DK2081435T3 (ru)
EA (3) EA024255B1 (ru)
ES (8) ES2376424T3 (ru)
FR (1) FR15C0029I2 (ru)
HK (3) HK1140107A1 (ru)
HU (10) HUE028086T2 (ru)
IL (1) IL197550A0 (ru)
LT (7) LT2526771T (ru)
LU (3) LU92692I2 (ru)
MX (3) MX2009003122A (ru)
NL (1) NL300728I1 (ru)
NZ (3) NZ595230A (ru)
PL (8) PL2529622T3 (ru)
PT (7) PT2526933E (ru)
SG (2) SG10201503235VA (ru)
SI (8) SI2526934T1 (ru)
WO (1) WO2008039218A2 (ru)
ZA (4) ZA200901784B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2615999C2 (ru) * 2011-11-29 2017-04-12 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Гидрохлорид производного пуринона
RU2655388C2 (ru) * 2012-01-31 2018-05-28 Фармасайкликс Элэлси Соединения пуринона в качестве ингибиторов киназ

Families Citing this family (517)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102924458B (zh) * 2004-04-02 2014-11-05 Osi制药有限责任公司 6,6-双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂
JP2008543941A (ja) * 2005-06-21 2008-12-04 インフィニティ・ディスカバリー・インコーポレイテッド アンサマイシン製剤およびその使用方法
CA2651732C (en) * 2006-05-18 2014-10-14 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
KR101462693B1 (ko) * 2006-08-16 2014-11-17 노파르티스 아게 고도 결정질 치료용 화합물의 고체 분산체 제조 방법
PT2526933E (pt) * 2006-09-22 2015-06-23 Pharmacyclics Inc Inibidores da tirosina-quinase de bruton
CA2668286C (en) * 2006-11-03 2014-09-16 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
IL295053A (en) * 2007-03-28 2022-09-01 Pharmacyclics Llc Broton tyrosine kinase inhibitors
US20120101113A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
MX2009010808A (es) * 2007-04-12 2009-10-29 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina de hidroquinona.
US7982036B2 (en) * 2007-10-19 2011-07-19 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstitued pyrimidines useful as kinase inhibitors
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2250173A1 (en) * 2008-01-18 2010-11-17 OSI Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
JP2011520970A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類
US20100101977A1 (en) * 2008-06-05 2010-04-29 United Comb & Novelty Corporation Stackable Packaging For Lipped Containers
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
NZ624345A (en) 2008-06-27 2016-07-29 Celgene Avilomics Res Inc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
ES2552681T3 (es) 2008-07-15 2015-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas fenil-imidazopiridinas y piridazinas
AU2013245503B2 (en) * 2008-07-16 2015-09-24 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
AU2009270856B2 (en) * 2008-07-16 2013-07-25 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
WO2010028236A1 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Avila Therapeutics, Inc. Algorithm for designing irreversible inhibitors
WO2010045442A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Infinity Discovery, Inc. Ansamycin hydroquinone compositions
WO2010043633A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Palau Pharma, S. A. 2h-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-amine derivatives as h4 histamine receptor antagonists for the treatment of allergic, immunological and inflammatory diseases
US9095592B2 (en) * 2008-11-07 2015-08-04 The Research Foundation For The State University Of New York Bruton's tyrosine kinase as anti-cancer drug target
US8426428B2 (en) * 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
CA2752826A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Preparation of c-pyrazine-methylamines
JP5656976B2 (ja) * 2009-04-29 2015-01-21 ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロトリアジン化合物
EP2440559B1 (en) 2009-05-05 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
WO2010129740A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Osi Pharmaceuticals, Inc. Use of osi-906 for treating adrenocortical carcinoma
JP5699149B2 (ja) * 2009-09-04 2015-04-08 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ阻害薬
BR112012005550A2 (pt) * 2009-09-11 2015-09-08 Cylene Pharmaceuticals Inc lactamas heterociclo-substituídas farmaceuticamente úteis
KR20120093220A (ko) * 2009-09-16 2012-08-22 아빌라 테라퓨틱스, 인크. 단백질 키나아제 컨쥬게이트 및 인히비터
US7965498B2 (en) 2009-09-30 2011-06-21 Apple Inc. Cover glass to housing interface system
US7718662B1 (en) * 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
CN102812167A (zh) 2009-12-30 2012-12-05 阿维拉制药公司 蛋白的配体-介导的共价修饰
CA2792273A1 (en) * 2010-03-08 2011-09-15 Ratiopharm Gmbh Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition
WO2011133609A2 (en) * 2010-04-19 2011-10-27 The Translational Genomics Research Institute Methods and kits to predict therapeutic outcome of btk inhibitors
PL2578585T3 (pl) 2010-05-31 2017-01-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pochodna purynonu jako inhibitor kinazy btk
EA201890869A3 (ru) 2010-06-03 2019-03-29 Фармасайкликс, Инк. Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (btk)
US20120053189A1 (en) * 2010-06-28 2012-03-01 Pharmacyclics, Inc. Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions
JP5810157B2 (ja) * 2010-07-09 2015-11-11 ザ・ウォルター・アンド・エリザ・ホール・インスティテュート・オブ・メディカル・リサーチ プロテインキナーゼ阻害剤および処置の方法
CN105566229A (zh) 2010-08-10 2016-05-11 西建阿维拉米斯研究公司 Btk抑制剂的苯磺酸盐及其用途和制备方法
SG187742A1 (en) * 2010-08-20 2013-03-28 Hutchison Medipharma Ltd Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
WO2012061299A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9238629B2 (en) 2010-11-01 2016-01-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
CA2825699A1 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Thomas Allen Chappie Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazines for the treatment of neurological disorders
WO2012158810A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
SI2710005T1 (sl) * 2011-05-17 2017-03-31 Principia Biopharma Inc. Zaviralci tirozinske kinaze
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US9580427B2 (en) 2011-05-17 2017-02-28 The Regents Of The University Of California Kinase inhibitors
US20130178483A1 (en) * 2011-06-28 2013-07-11 Pharmacyclics, Inc. Methods and Compositions for Inhibition of Bone Resorption
EP2726634B1 (en) 2011-07-01 2017-02-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Discovery of a somatic mutation in myd88 gene in lymphoplasmacytic lymphoma
KR20140058543A (ko) 2011-07-08 2014-05-14 노파르티스 아게 신규 피롤로 피리미딘 유도체
WO2013010136A2 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
MY192354A (en) 2011-07-19 2022-08-17 Merck Sharp & Dohme 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as btk-inhibitors
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
JP6506555B2 (ja) * 2011-10-19 2019-04-24 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤の使用
CA2853498A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
GB2496135B (en) 2011-11-01 2015-03-18 Valirx Plc Inhibitors of the interaction between a Src family kinase and an androgen receptor or estradiol receptor for treatment of endometriosis
ES2552514T3 (es) * 2011-11-03 2015-11-30 Hoffmann-La Roche Ag Compuestos bicíclicos de piperazina
UA111756C2 (uk) * 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
US9212381B2 (en) * 2011-11-10 2015-12-15 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for labeling polypeptides
AU2012340200B2 (en) 2011-11-17 2017-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-Terminal Kinase (JNK)
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US9394296B2 (en) 2012-01-09 2016-07-19 X-Chem, Inc. Tryptoline derivatives having kinase inhibitory activity and uses thereof
WO2013113097A1 (en) * 2012-01-31 2013-08-08 Beta Pharma Canada Inc. Cyclic molecules as bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2013118817A1 (ja) * 2012-02-07 2013-08-15 大鵬薬品工業株式会社 キノリルピロロピリミジン化合物又はその塩
ES2580530T3 (es) * 2012-02-23 2016-08-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto con anillo fusionado de quinolilpirrolopirimidilo o sal del mismo
CN103312670A (zh) 2012-03-12 2013-09-18 西安西电捷通无线网络通信股份有限公司 一种认证方法及系统
WO2013138495A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
SI2825042T1 (sl) 2012-03-15 2019-01-31 Celgene Car Llc Soli inhibitorja kinaze receptorja faktorja epidermalne rasti
WO2013148603A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cinnoline derivatives as as btk inhibitors
CN104203242B (zh) 2012-04-04 2017-03-15 杭州德润玉成生物科技有限公司 取代的喹啉类作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2013155347A1 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Izumi Raquel Bruton's tyrosine kinase inhibitors for hematopoietic mobilization
US9879003B2 (en) 2012-04-11 2018-01-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Host targeted inhibitors of dengue virus and other viruses
CN103374001B (zh) * 2012-04-19 2015-10-28 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并三嗪类mTOR抑制剂
CN104379586B (zh) * 2012-05-31 2018-01-16 制药科学公司 蛋白激酶抑制剂
CA3015208C (en) 2012-06-04 2024-01-02 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
AR091273A1 (es) * 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
US20160045503A1 (en) * 2012-06-18 2016-02-18 Principia Biopharma Inc. Formulations containing reversible covalent compounds
WO2014004707A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Principia Biopharma Inc. Formulations comprising ibrutinib
CN104704129A (zh) 2012-07-24 2015-06-10 药品循环公司 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变
EP2882751B1 (en) * 2012-07-30 2018-06-27 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated ibrutinib
WO2014022569A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Principia Biopharma Inc. Treatment of dry eye
AU2013299557B2 (en) * 2012-08-10 2017-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors
CN103121999A (zh) * 2012-08-29 2013-05-29 苏州迪飞医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂pci-32765的合成方法
WO2014036016A1 (en) * 2012-08-31 2014-03-06 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
DK3181567T3 (da) * 2012-09-10 2019-06-11 Principia Biopharma Inc Pyrazolopyrimidinforbindelser som kinasehæmmere
CH706997A1 (en) 2012-09-20 2014-03-31 Ferag Ag Access control on operating modules of a control unit.
WO2014063068A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063061A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
AU2013340345B2 (en) 2012-11-02 2016-10-27 Pfizer Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN104994858A (zh) * 2012-11-02 2015-10-21 药品循环公司 Tec家族激酶抑制剂辅助疗法
BR112015011171A2 (pt) 2012-11-15 2017-07-11 Pharmacyclics Inc compostos de pirrolopirimidina como inibidores da quinase
AR104762A1 (es) 2012-11-16 2017-08-16 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de dihidropirazol gpr40
CN103848810A (zh) * 2012-11-30 2014-06-11 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
US20160193276A1 (en) * 2012-12-21 2016-07-07 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Transmucosal delivery of glatiramer acetate
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2014113942A1 (en) * 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2014113932A1 (en) * 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US20140206681A1 (en) * 2013-01-23 2014-07-24 Ronald M. Kim Btk inhibitors
WO2014124230A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Erk inhibitors and uses thereof
WO2014130856A2 (en) * 2013-02-21 2014-08-28 Wayne Rothbaum Treatment of skeletal-related disorders
TWI558706B (zh) 2013-02-22 2016-11-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd A tricyclic compound and a tricyclic compound which can be produced by the production method
JO3377B1 (ar) 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
WO2014165253A1 (en) * 2013-03-12 2014-10-09 Nbip, Llc Compositions and methods for preventing infection of a wound and for advancing the healing process
CN103142601A (zh) * 2013-03-13 2013-06-12 杭州雷索药业有限公司 Pci-32765在制备抗血管生成类药物中的应用
DK2970205T3 (da) 2013-03-14 2019-07-29 Tolero Pharmaceuticals Inc JAK2- og ALK2-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CA2902613A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Pharmacyclics Llc Combinations of bruton's tyrosine kinase inhibitors and cyp3a4 inhibitors
WO2014151620A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-thiazolecarboxamide dervatives and their use as btk inhibitors
WO2014149164A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Celgene Avilomics Research, Inc. Mk2 inhibitors and uses thereof
US9156847B2 (en) 2013-03-15 2015-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv Processes and intermediates for preparing a medicament
WO2014152114A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as btk inhibitors
KR102311329B1 (ko) * 2013-03-15 2021-10-14 얀센 파마슈티카 엔.브이. 약제를 제조하기 위한 방법 및 중간체
TWI654206B (zh) 2013-03-16 2019-03-21 諾華公司 使用人類化抗－ｃｄ１９嵌合抗原受體治療癌症
KR20160061911A (ko) 2013-04-08 2016-06-01 데니스 엠. 브라운 최적하 투여된 화학 화합물의 치료 효과
KR20150141971A (ko) * 2013-04-08 2015-12-21 파마싸이클릭스 엘엘씨 이브루티닙 병용 요법
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MX367918B (es) 2013-04-25 2019-09-11 Beigene Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina quinasa.
GB2513615A (en) 2013-05-01 2014-11-05 Cancer Rec Tech Ltd Medical use
GB201309085D0 (en) 2013-05-20 2013-07-03 Redx Pharma Ltd Compounds
CN105408334B (zh) * 2013-05-21 2017-10-10 江苏迈度药物研发有限公司 作为激酶抑制剂的取代的吡唑并嘧啶类化合物
JP6458018B2 (ja) 2013-07-02 2019-01-23 ファーマサイクリックス エルエルシー キナーゼ阻害剤としてのプリノン化合物
CN105358545A (zh) 2013-07-03 2016-02-24 豪夫迈·罗氏有限公司 杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮酰胺化合物
WO2015013579A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Update Pharma Inc. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
US9421208B2 (en) 2013-08-02 2016-08-23 Pharmacyclics Llc Methods for the treatment of solid tumors
EP2832358A1 (en) 2013-08-02 2015-02-04 Bionsil S.r.l. Pharmaceutical kit for use in the treatment of colon and colorectal cancer
ES2709509T3 (es) 2013-08-12 2019-04-16 Pharmacyclics Llc Procedimientos para el tratamiento de cáncer amplificado por HER2
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
SG11201601844TA (en) 2013-09-13 2016-04-28 Beigene Ltd Anti-pd1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
CA2925124A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
MX2016004030A (es) 2013-09-30 2016-10-26 Beijing Synercare Pharma Tech Co Ltd Inhibidores sustituidos de nicotinamida de btk y su preparacion y uso en el tratamiento del cancer, inflamacion y enfermedad autoinmune.
JP2016536354A (ja) * 2013-10-10 2016-11-24 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 非ホジキンリンパ腫を治療するための、ｈｄａｃ阻害剤単独またはｂｔｋ阻害剤との組み合わせ
WO2015057992A1 (en) 2013-10-16 2015-04-23 Izumi Raquel Btk inhibitors for hematopoietic mobilization
ES2676734T3 (es) 2013-10-18 2018-07-24 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compuestos heteroatómicos útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
CA2922044A1 (en) * 2013-10-18 2015-05-14 Medivation Technologies, Inc. Pyrazolo-, imidazolo- and pyrrolo-pyridine or -pyrimidine derivatives as inhibitors o brutons kinase (btk)
JP6491202B2 (ja) 2013-10-18 2019-03-27 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の多環阻害剤
WO2015058084A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Medivation Technologies, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
EA201690746A1 (ru) * 2013-10-25 2016-12-30 Фармасайкликс Элэлси Лечение с применением ингибиторов тирозинкиназы брутона и иммунотерапии
CA2928721C (en) 2013-10-25 2020-12-22 Pharmacyclics Llc Use of ibrutinib for treating and preventing chronic graft versus host disease
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
WO2015071432A1 (en) 2013-11-14 2015-05-21 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions of ibrutinib
US20150141438A1 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 Pharmacyclics, Inc. Methods for delaying or preventing the onset of type 1 diabetes
CN103626774B (zh) * 2013-11-20 2015-11-04 苏州明锐医药科技有限公司 伊鲁替尼的制备方法
CA2833867A1 (en) * 2013-11-21 2015-05-21 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors
CN103694241A (zh) * 2013-11-27 2014-04-02 苏州晶云药物科技有限公司 Pci-32765的新晶型a及其制备方法
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
WO2015084857A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-11 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating and preventing alloantibody driven chronic graft versus host disease
JP2016540053A (ja) 2013-12-05 2016-12-22 アセルタ ファーマ ビー．ブイ． Ｐｉ３ｋ阻害剤とｂｔｋ阻害剤の治療的組み合わせ
RU2646758C2 (ru) 2013-12-05 2018-03-07 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероарил пиридоны и азапиридоны с электрофильной функциональностью
UA117040C2 (uk) 2013-12-05 2018-06-11 Пфайзер Інк. ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНІЛ-, ПІРОЛО[2,3-b]ПІРАЗИНІЛ- ТА ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИДИНІЛАКРИЛАМІДИ
CA2932351A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
CA2932353A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 Steven P. Treon Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
WO2015095099A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US9834554B2 (en) 2013-12-20 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. BTK inhibitors
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US10272083B2 (en) 2014-01-21 2019-04-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
JP6486954B2 (ja) 2014-01-29 2019-03-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｔｋ阻害剤としてのピラゾール化合物
CN106008515A (zh) * 2014-01-29 2016-10-12 苏州晶云药物科技有限公司 依鲁替尼的新晶型及其制备方法
AP2016009297A0 (en) * 2014-02-03 2016-06-30 Cadila Healthcare Ltd Novel heterocyclic compounds
CN112353806A (zh) 2014-02-21 2021-02-12 普林斯匹亚生物制药公司 Btk抑制剂的盐和固体形式
CN106661039B (zh) 2014-02-28 2019-09-13 林伯士拉克许米公司 酪氨酸蛋白质激酶2(tyk2)抑制剂和其用途
GB201404987D0 (en) * 2014-03-20 2014-05-07 Redx Pharma Ltd Compounds
WO2015143400A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics, Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
ES2806506T3 (es) 2014-03-25 2021-02-17 Ono Pharmaceutical Co Agente profiláctico y/o agente terapéutico para el linfoma difuso de células B grandes
WO2015151006A1 (en) * 2014-03-29 2015-10-08 Lupin Limited Substituted purine compounds as btk inhibitors
US9937171B2 (en) 2014-04-11 2018-04-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015185998A2 (en) * 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
CN105017256A (zh) * 2014-04-29 2015-11-04 浙江导明医药科技有限公司 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105085474B (zh) * 2014-05-07 2018-05-18 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105085529A (zh) * 2014-05-15 2015-11-25 广东东阳光药业有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
CN104086551B (zh) * 2014-06-06 2016-09-21 人福医药集团股份公司 化合物及其制备方法和用途
GB201410430D0 (en) * 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
US9949971B2 (en) 2014-06-17 2018-04-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a BTK inhibitor, a PI3K inhibitor and/or a JAK-2 inhibitor
CN104945404B (zh) * 2014-06-25 2018-09-14 广东东阳光药业有限公司 一种n-丙烯羰基哌啶衍生物的制备方法
TW201613919A (en) 2014-07-02 2016-04-16 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP6526189B2 (ja) 2014-07-03 2019-06-05 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
CN105294571B (zh) * 2014-07-03 2019-04-23 浙江九洲药业股份有限公司 一种依鲁替尼中间体及其制备方法和用途
WO2016007185A1 (en) 2014-07-07 2016-01-14 Eternity Bioscience Inc. Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors
TW201607930A (zh) * 2014-07-18 2016-03-01 百濟神州有限公司 作為ｔ７９０ｍ／ｗｔ－ｅｇｆｒ的選擇性和不可逆的激酶抑制劑的５－氨基－４－氨甲醯基－吡唑化合物及其用途
WO2016019237A2 (en) * 2014-07-31 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AU2015296215A1 (en) * 2014-08-01 2017-03-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
US9545407B2 (en) 2014-08-07 2017-01-17 Pharmacyclics Llc Formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
CN105461720B (zh) * 2014-08-08 2019-08-06 南京圣和药业股份有限公司 吗啉类酪氨酸激酶抑制剂
AU2015300966A1 (en) 2014-08-08 2017-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Bruton's tyrosine kinase inhibitor combinations and uses thereof
TW201618774A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 使用ｂｔｋ抑制劑透過調變腫瘤微環境來治療實體腫瘤及其他疾病之方法
WO2016024232A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor and/or a cdk 4/6 inhibitor
HRP20220738T1 (hr) 2014-08-11 2022-08-19 Acerta Pharma B.V. Terapijske kombinacije inhibitora btk, inhibitora pd-1 i/ili inhibitora pd-l1
HUE056329T2 (hu) 2014-08-11 2022-02-28 Acerta Pharma Bv BTK-inhibitor és BCL-2-inhibitor terápiás kombinációi
CN117164657A (zh) 2014-08-12 2023-12-05 莫纳什大学 定向淋巴的前药
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
US10035802B2 (en) 2014-08-14 2018-07-31 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of ibrutinib
CN106922146B (zh) 2014-10-02 2020-05-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(btk)介导的疾病的吡唑甲酰胺化合物
EP3209648B1 (en) 2014-10-22 2020-03-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
SI3461821T1 (sl) 2014-10-24 2020-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Spojine indol karboksamida, uporabne kot kinazni inhibitorji
WO2016066490A1 (en) 2014-10-27 2016-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for making tricyclic lactam compounds
CA2965558A1 (en) * 2014-10-30 2016-05-06 Sandoz Ag Synthesis of substituted 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidines
US10196397B2 (en) 2014-11-19 2019-02-05 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of ibrutinib
WO2016079216A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 Sandoz Ag Physical forms of ibrutinib, a bruton's kinase inhibitor
CN104447761A (zh) * 2014-11-27 2015-03-25 广东东阳光药业有限公司 一种吡唑衍生物的制备方法
AR102871A1 (es) * 2014-12-03 2017-03-29 Pharmacyclics Llc Métodos de tratamiento de fibrosis
WO2016088074A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous ibrutinib
CN104478884A (zh) * 2014-12-05 2015-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种中间体的制备方法
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
TW201702218A (zh) 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
PT3233103T (pt) 2014-12-18 2021-01-18 Principia Biopharma Inc Tratamento de pênfigo
SG10202100799PA (en) 2014-12-18 2021-03-30 Hoffmann La Roche TETRAHYDRO-PYRIDO[3,4-b]INDOLE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF
EP3236959A4 (en) 2014-12-23 2018-04-25 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2016106624A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary alcohol imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106652A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Biarylether imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106628A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106629A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
CN105820168B (zh) * 2015-01-09 2018-12-04 上海医药工业研究院 一种依鲁替尼中间体的制备方法
MA41350A (fr) * 2015-01-14 2017-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Synthèse d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
WO2016115869A1 (zh) 2015-01-21 2016-07-28 中国科学院合肥物质科学研究院 Flt3激酶的新型抑制剂及其用途
WO2016123504A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Pharmacyclics Llc Btk inhibitor combinations and multidrug-resistance
CZ201584A3 (cs) 2015-02-09 2016-08-17 Zentiva, K.S. Sůl Ibrutinib sulfátu
JP6681922B2 (ja) * 2015-02-12 2020-04-15 上▲海▼度▲徳▼医▲藥▼科技有限公司 イブルチニブの製造方法
WO2016132383A1 (en) * 2015-02-18 2016-08-25 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of ibrutinib
ES2930585T3 (es) 2015-02-27 2022-12-19 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
KR20170122220A (ko) 2015-03-03 2017-11-03 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 타이로신 키나제 저해제의 약제학적 제제
US10045990B2 (en) 2015-03-04 2018-08-14 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University ERBB4 inhibitors and methods of use thereof
US9717745B2 (en) 2015-03-19 2017-08-01 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases
CN106146508A (zh) * 2015-03-19 2016-11-23 浙江导明医药科技有限公司 优化的联合用药及其治疗癌症和自身免疫疾病的用途
CA2978518C (en) 2015-03-27 2023-11-21 Nathanael S. Gray Inhibitors of cyclin-dependent kinases
MA41828A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Co-cristaux d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
MA41827A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Formes solvatées d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
WO2016161248A1 (en) * 2015-04-02 2016-10-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Targeting pim kinases in combination with btk inhibition
EP3277688B1 (en) 2015-04-02 2019-05-08 ratiopharm GmbH Co-crystals of ibrutinib
CN106146511A (zh) * 2015-04-03 2016-11-23 安润医药科技（苏州）有限公司 吡唑并嘧啶衍生物、制备方法、药物组合物及用途
CN105906621A (zh) * 2015-04-06 2016-08-31 四川百利药业有限责任公司 用作fgfr抑制剂的乙醇类化合物
PT3892302T (pt) 2015-04-06 2023-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Composições que contêm ibrutinib
SI3280729T1 (sl) 2015-04-08 2022-09-30 Novartis Ag Terapije CD20, terapije CD22 in kombinacija terapij s celico, ki izraža himerni antigenski receptor CD19 (CAR)
CN106146512B (zh) * 2015-04-09 2018-07-17 北京睿创康泰医药研究院有限公司 依鲁替尼的制备方法
EP3281943B1 (en) 2015-04-09 2023-06-28 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing purinone derivative
EP3284466A4 (en) * 2015-04-13 2018-12-05 Daiichi Sankyo Company, Limited Treatment method combining mdm2 inhibitor and btk inhibitor
CN106146482B (zh) * 2015-04-14 2020-06-23 宁波文达医药科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2016170545A1 (en) * 2015-04-22 2016-10-27 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of 1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenvl)-1h- pvrazolo[3,4-d]pyriniidin-1-y1]-1-piperidinvl]-2-propen-1-one and its polymorphs thereof
EP3195865A1 (de) 2016-01-25 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren
WO2016174183A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
CN114601931B (zh) 2015-05-26 2023-09-01 莫佛塞斯公司 抗-cd19抗体和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的组合及其用途
TWI810582B (zh) * 2015-06-03 2023-08-01 美商普林斯匹亞生物製藥公司 酪胺酸激酶抑制劑
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
US9394312B1 (en) * 2015-06-14 2016-07-19 Mark Quang Nguyen Ibrutinib prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
EP3312182B9 (en) 2015-06-22 2022-06-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Brk inhibitory compound
TW201718572A (zh) 2015-06-24 2017-06-01 普林斯匹亞生物製藥公司 酪胺酸激酶抑制劑
CZ2015442A3 (cs) * 2015-06-26 2017-01-04 Zentiva, K.S. Ibrutinib hemisulfát
WO2016207172A1 (en) * 2015-06-26 2016-12-29 Sandoz Gmbh Preparation of pure amorphous ibrutinib
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
PL3317281T3 (pl) 2015-07-02 2020-11-02 Acerta Pharma B.V. Postacie stałe i formulacje (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoilo)pirolidyn-2-ylo)imidazo[1,5-a]-pirazyn-1-ylo)-n-(pirydyn-2-ylo)benzamidu
CN107995911B (zh) 2015-07-02 2020-08-04 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氧氮杂*噁唑烷酮化合物及其使用方法
TW202108592A (zh) 2015-07-02 2021-03-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 苯并氧氮呯噁唑啶酮化合物及其用途
ITUB20152576A1 (it) * 2015-07-29 2017-01-29 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di ibrutinib e nuovo intermedio di sintesi.
WO2017029586A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline forms of ibrutinib
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
MA45973A (fr) 2015-08-31 2019-06-26 Pharmacyclics Llc Combinaisons d'inhibiteurs de btk pour le traitement du myélome multiple
US10023571B2 (en) 2015-09-02 2018-07-17 Nimbus Lakshimi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
US11738087B2 (en) 2015-09-08 2023-08-29 Monash University Lymph directing prodrugs
CA2996978A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CA2904270A1 (en) * 2015-09-11 2017-03-11 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
CN105753863B (zh) * 2015-09-11 2018-07-31 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 氧代二氢咪唑并吡啶类化合物及其应用
WO2017046746A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a gitr binding molecule, a 4-1bb agonist, or an ox40 agonist
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
AU2016322063A1 (en) 2015-09-16 2018-04-12 Loxo Oncology, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as BTK inhibitors for the treatment of cancer
WO2017059224A2 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
CN106608877B (zh) * 2015-10-21 2018-11-13 新发药业有限公司 一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-（4-苯氧基）苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备方法
HUE061437T2 (hu) 2015-10-23 2023-06-28 Navitor Pharm Inc A Sestrin-GATOR2 kölcsönhatás modulátorai és ezek alkalmazásai
TWI642671B (zh) 2015-10-28 2018-12-01 台灣神隆股份有限公司 依魯替尼之製備方法及其中間體
FI3377484T3 (fi) * 2015-11-17 2023-11-30 Merck Patent Gmbh Menetelmiä multippeliskleroosin hoitoon käyttämällä pyrimidiini- ja pyridiiniyhdisteitä, joilla on BTK inhiboiva vaikutus
CN105294696A (zh) * 2015-11-19 2016-02-03 上海创诺医药集团有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
AU2016363005A1 (en) 2015-12-04 2018-07-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Cerdulatinib for treating hematological cancers
WO2017096331A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Juno Therapeutics, Inc. Methods and compositions related to toxicity associated with cell therapy
JO3793B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات تيروزين كاينيز بروتون وأساليب استخدامها
JO3794B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv المركبات متعددة الحلقات كمثبطات لتيروزين كيناز بروتون
WO2017106352A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Raze Therapeutics, Inc. Caffeine inhibitors of mthfd2 and uses thereof
RS62525B1 (sr) 2015-12-16 2021-11-30 Boehringer Ingelheim Int Bipirazolil derivati korisni za lečenje autoimunih oboljenja
CA3008488C (en) 2015-12-16 2023-10-10 Loxo Oncology, Inc. Compounds useful as kinase inhibitors
EP3402789B1 (en) 2016-01-13 2020-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Isoquinolones as btk inhibitors
HUE052893T2 (hu) 2016-01-13 2021-05-28 Acerta Pharma Bv Antifolát és BTK-gátló terápiás kombinációi
AU2017208472B2 (en) 2016-01-19 2022-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Formulations/compositions comprising a BTK inhibitor
US20190290650A1 (en) 2016-01-19 2019-09-26 Janssen Pharmaceutic Nv Formulations/compositions comprising a btk inhibitor
JP6950897B2 (ja) 2016-01-21 2021-10-13 ジーボ・バイオポーラー・チャンシェン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドＺｉｂｏ Ｂｉｏｐｏｌａｒ Ｃｈａｎｇｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ． ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤
US10793566B2 (en) 2016-01-21 2020-10-06 Zibo Biopolar Changsheng Pharmaceutical Co. Ltd. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN105732638B (zh) * 2016-01-22 2018-01-30 成都倍特药业有限公司 一种具有螺环或桥环结构的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法
CN106995446B (zh) * 2016-01-22 2021-07-02 山东新时代药业有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制备方法
WO2017134684A2 (en) 2016-02-01 2017-08-10 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of ibrutinib
WO2017134685A2 (en) * 2016-02-02 2017-08-10 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazino compounds as btk inhibitors
WO2017134588A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Shilpa Medicare Limited Process for the preparation of ibrutinib
CN108602834B (zh) * 2016-02-05 2021-01-08 北京盛诺基医药科技股份有限公司 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
GB2558514A (en) * 2016-02-09 2018-07-18 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Process for the synthesis of stable amorphous ibrutinib
EP3416628A1 (en) 2016-02-18 2018-12-26 Privo Technologies, Inc. Two-stage microparticle-based therapeutic delivery system and method
CN105646498A (zh) * 2016-03-01 2016-06-08 孙霖 依鲁替尼晶型f及制备方法
CN105646499A (zh) * 2016-03-01 2016-06-08 孙霖 依鲁替尼晶型g及制备方法
ES2949357T3 (es) 2016-03-09 2023-09-28 Raze Therapeutics Inc Inhibidores de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y usos de los mismos
EP3884939B1 (en) 2016-03-09 2023-10-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
WO2017156495A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Corvus Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating bruton's tyrosine kinase
WO2017163257A1 (en) * 2016-03-21 2017-09-28 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing pure lh-pyrazolo[3,4-d] pyrimidine derivative
CN109071496B (zh) 2016-03-31 2021-07-30 武田药品有限公司 异喹啉基三唑酮复合物
CZ2016196A3 (cs) 2016-04-06 2017-10-18 Zentiva, K.S. Pevné formy Ibrutinibu
JP2019510785A (ja) 2016-04-08 2019-04-18 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌を処置する方法
WO2017178845A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
RS62322B1 (sr) 2016-04-15 2021-10-29 Cancer Research Tech Ltd Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze
US11813261B2 (en) 2016-04-19 2023-11-14 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. HDAC inhibitors, alone or in combination with BTK inhibitors, for treating chronic lymphocytic leukemia
EP3448390A1 (en) * 2016-04-29 2019-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hck as a therapeutic target in myd88 mutated diseases
CZ2016276A3 (cs) 2016-05-11 2017-11-22 Zentiva, K.S. Pevné formy volné báze ibrutinibu
JP7169195B2 (ja) 2016-05-20 2022-11-10 バイオヘイブン・ファーマシューティカル・ホールディング・カンパニー・リミテッド 癌を処置するためのリルゾール、リルゾールプロドラッグまたはリルゾール類似体と免疫療法との併用
CN105859728B (zh) * 2016-05-26 2018-06-08 江苏中邦制药有限公司 一种依鲁替尼的制备方法
BR112018074238A2 (pt) 2016-05-27 2019-04-16 Tg Therapeutics, Inc. combinação de anticorpo anti-cd20, inibidor de p13 quinase-delta seletivo e inibidor de btk para tratar desordens proliferativas de células b
US20170362228A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Genentech, Inc. TETRAHYDRO-PYRIDO[3,4-b]INDOLE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF
CN109311876B (zh) 2016-06-16 2022-05-03 豪夫迈·罗氏有限公司 杂芳基雌激素受体调节剂及其用途
US11091489B2 (en) * 2016-06-20 2021-08-17 Novartis Ag Crystalline forms of a triazolopyrimidine compound
US11332470B2 (en) 2016-06-21 2022-05-17 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
JP7084624B2 (ja) 2016-06-21 2022-06-15 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
CA3028169A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 Principia Biopharma Inc. Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
WO2018000250A1 (zh) * 2016-06-29 2018-01-04 上海创诺医药集团有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
CN106117214A (zh) * 2016-06-29 2016-11-16 上海创诺医药集团有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
WO2018002958A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
EP3950691A1 (en) 2016-06-30 2022-02-09 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor
WO2018007885A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Beigene, Ltd. COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER
KR102327917B1 (ko) * 2016-07-07 2021-11-17 주식회사 대웅제약 신규한 4-아미노피라졸로[3,4-d]피리미디닐아자바이사이클로 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN107641123A (zh) * 2016-07-20 2018-01-30 南京亿华药业有限公司 一种依鲁替尼及其关键中间体的制备新方法
SG11201900515PA (en) 2016-07-21 2019-02-27 Biogen Ma Inc Succinate forms and compositions of bruton's tyrosine kinase inhibitors
CA3033827A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Beigene, Ltd. Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl )-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide,preparation, and uses thereof
CN108368119B (zh) * 2016-08-17 2019-04-23 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制酪氨酸激酶活性的稠合双环类化合物
EP4353747A3 (en) 2016-08-19 2024-06-26 BeiGene Switzerland GmbH Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer
BR112019005337A2 (pt) 2016-09-19 2019-08-27 Mei Pharma Inc terapia combinada
EP3523280A1 (en) * 2016-10-06 2019-08-14 Janssen Pharmaceutica NV Processes and intermediates for preparing a btk inhibitor
JP7082130B2 (ja) 2016-10-14 2022-06-07 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
TW201818934A (zh) 2016-10-17 2018-06-01 日商第一三共股份有限公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ｄｎａ甲基轉移酶抑制劑之倂用治療法
US10647713B2 (en) 2016-10-21 2020-05-12 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
CN110139669A (zh) 2016-11-03 2019-08-16 朱诺治疗学股份有限公司 T细胞疗法和btk抑制剂的组合疗法
EP3538091A4 (en) 2016-11-08 2020-06-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE MTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
JP6782855B2 (ja) * 2016-11-15 2020-11-11 杭州和正医薬有限公司 選択性ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤及びその使用
CN108101905A (zh) * 2016-11-24 2018-06-01 中国科学院上海药物研究所 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途
EP4035659A1 (en) 2016-11-29 2022-08-03 PureTech LYT, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
US10183024B2 (en) 2016-12-02 2019-01-22 Apotex Inc. Crystalline forms of ibrutinib
MX2019006288A (es) 2016-12-03 2020-10-01 Juno Therapeutics Inc Metodos y composiciones para el uso de celulas t terapeuticas en combinacion con inhibidores de quinasa.
WO2018106636A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Raze Therapeutics, Inc. Shmt inhibitors and uses thereof
AU2017383236B2 (en) * 2016-12-21 2022-02-10 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2018115203A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Bicyclerd Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
WO2018137681A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
US20180235899A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Privo Technologies, Inc. Particle-based multi-layer therapeutic delivery device and method
WO2018156901A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US10370381B2 (en) 2017-02-24 2019-08-06 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of bruton'S tyrosine kinase
US10336752B2 (en) 2017-03-08 2019-07-02 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
CN108570036A (zh) * 2017-03-09 2018-09-25 北京赛林泰医药技术有限公司 一种btk抑制剂的多晶型物及其制备方法
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
WO2018170067A1 (en) * 2017-03-14 2018-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule sensitization of bax activation for induction of cell death
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
KR102627756B1 (ko) 2017-03-22 2024-01-23 쑤저우 바이지부공 파마수티컬 테크널러지 컴퍼니 리미티드 브루톤 타이로신 키나제 억제제
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2018191815A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Apotex Inc. Processes for the preparation of acalabrutinib and intermediates thereof
CN107043366B (zh) * 2017-04-25 2020-05-26 中国药科大学 4-氨基嘧啶类化合物、其制备方法及医药用途
WO2018200625A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
WO2018197893A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
US10478403B1 (en) 2017-05-03 2019-11-19 Privo Technologies, Inc. Intraoperative topically-applied non-implantable rapid release patch
MA48781A (fr) 2017-06-02 2020-04-08 Juno Therapeutics Inc Articles de fabrication et procédés liés à la toxicité associée à la thérapie cellulaire
WO2018223101A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
CN109111446B (zh) 2017-06-22 2021-11-30 上海度德医药科技有限公司 一种具有药物活性的杂芳基化合物
WO2019002842A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS WITH DETECTABLE FRACTIONS AND USES THEREOF
EP3645569A4 (en) 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
EP3644721A1 (en) 2017-06-29 2020-05-06 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
WO2019013562A1 (ko) 2017-07-12 2019-01-17 주식회사 대웅제약 신규한 1h-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR102384924B1 (ko) 2017-07-12 2022-04-08 주식회사 대웅제약 신규한 1h-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
BR112020001714A2 (pt) 2017-07-28 2020-07-21 Nimbus Lakshmi, Inc. inibidores de tyk2 e usos dos mesmos
CN110997677A (zh) 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂
WO2019034866A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF
EP3668550A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
WO2019046491A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Ariya Therapeutics, Inc. LIPIDIC PRODRUGS DIRECTING TO THE LYMPHATIC SYSTEM
WO2019046832A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Juno Therapeutics, Inc. GENE EXPRESSION AND EVALUATION OF RISK OF DEVELOPMENT OF TOXICITY FOLLOWING CELL THERAPY
MX2020003190A (es) 2017-09-22 2020-11-11 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de proteinas y usos de los mismos.
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EA037031B1 (ru) * 2017-10-06 2021-01-28 Асерта Фарма Б.В. Имидазопиразиновые ингибиторы тирозинкиназы брутона
KR102613433B1 (ko) 2017-10-11 2023-12-13 주식회사 대웅제약 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
TW201922256A (zh) 2017-10-27 2019-06-16 中國大陸商浙江導明醫藥科技有限公司 治療淋巴樣惡性疾病之方法
US11564946B2 (en) 2017-11-01 2023-01-31 Juno Therapeutics, Inc. Methods associated with tumor burden for assessing response to a cell therapy
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
CZ2017787A3 (cs) 2017-12-08 2019-06-19 Zentiva, K.S. Farmaceutické kompozice obsahující ibrutinib
EP3727362A4 (en) 2017-12-19 2021-10-06 PureTech LYT, Inc. MYCOPHENOLIC ACID LIPID MEDICINAL PRODUCTS AND THEIR USES
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
WO2019127008A1 (zh) * 2017-12-26 2019-07-04 清华大学 一种靶向降解btk的化合物及其应用
JP2021508703A (ja) 2017-12-26 2021-03-11 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
CN108220261B (zh) * 2017-12-29 2021-05-14 安徽联创生物医药股份有限公司 酮还原酶、核酸、重组表达载体、重组表达菌株及应用
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019142207A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Natco Pharma Limited Pharmaceutical compositions comprising ibrutinib
US10988477B2 (en) 2018-01-29 2021-04-27 Merck Patent Gmbh GCN2 inhibitors and uses thereof
TW201940481A (zh) 2018-01-29 2019-10-16 美商維泰克斯製藥公司 Gcn2抑制劑及其用途
SG11202008067QA (en) 2018-02-27 2020-09-29 Artax Biopharma Inc Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
KR20210003780A (ko) 2018-04-05 2021-01-12 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
CA3095580A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Pim kinase inhibitors for treatment of myeloproliferative neoplasms and fibrosis associated with cancer
AU2019257651B2 (en) 2018-04-24 2023-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pteridinone compounds and uses thereof
IL301501B1 (en) 2018-04-24 2024-06-01 Vertex Pharma Antiproliferative compounds and their uses
EP3789040A4 (en) 2018-04-27 2022-03-09 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. PREVENTIVE AND/OR THERAPEUTIC AGENT FOR AUTOIMMUNE DISEASES WITH A COMPOUND WITH BTK INHIBITING ACTIVITY AS AN INGREDIENT
KR102106821B1 (ko) 2018-04-27 2020-05-06 재단법인대구경북과학기술원 이브루티닙을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP7410877B2 (ja) 2018-05-03 2024-01-10 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド キメラ抗原受容体（ｃａｒ）ｔ細胞療法とキナーゼ阻害剤の併用療法
WO2019213606A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of cerdulatinib
EP3575300A1 (en) 2018-05-31 2019-12-04 Apotex Inc. Novel crystalline forms of ibrutinib
IL259810A (en) 2018-06-04 2018-07-31 Yeda Res & Dev Mitogen-activated protein kinase kinase 7 inhibitors
RU2711106C2 (ru) * 2018-06-06 2020-01-15 Общество с ограниченной ответственностью "АКСЕЛЬФАРМ" Кристаллическая μ-модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-фенокси-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
JP2021527097A (ja) 2018-06-15 2021-10-11 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． イブルチニブを含む配合物／組成物
SG11202012447YA (en) 2018-06-15 2021-01-28 Navitor Pharm Inc Rapamycin analogs and uses thereof
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
MX2021000977A (es) 2018-07-26 2021-04-12 Sumitomo Pharma Oncology Inc Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos.
AU2019314302A1 (en) 2018-07-31 2021-01-28 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions and formulations of (S)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoro propan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
WO2020045941A1 (ko) 2018-08-27 2020-03-05 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
US20220362357A1 (en) * 2018-08-31 2022-11-17 Stichting Radboud Universitair Medisch Centrum Synergistic Combinations of Amino Acid Depletion Agent Sensitizers (AADAS) and Amino Acid Depletion Agents (AADA), and Therapeutic Methods of Use Thereof
CN113164419A (zh) 2018-09-07 2021-07-23 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂和其用途
CN110964016B (zh) * 2018-09-29 2021-05-28 南京药捷安康生物科技有限公司 氨基降茨烷衍生物及其制备方法与应用
WO2020081508A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2020084305A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
CA3117336A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphs of (s)-2-amino-5,5-difluoro-4,4-dimethylpentanoic acid for use in modulating mtorc1
CN111170986A (zh) 2018-11-13 2020-05-19 北京睿熙生物科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN109293630A (zh) * 2018-11-15 2019-02-01 山东大学 含取代吡唑类化合物及其制备方法与应用
CN109369654A (zh) * 2018-11-20 2019-02-22 山东大学 1，3-二取代-4-氨基吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
SG11202105502RA (en) 2018-11-30 2021-06-29 Juno Therapeutics Inc Methods for treatment using adoptive cell therapy
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
SG11202105380RA (en) 2018-11-30 2021-06-29 Juno Therapeutics Inc Methods for dosing and treatment of b cell malignancies in adoptive cell therapy
AU2019389025A1 (en) 2018-11-30 2021-06-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
EP3669867A1 (en) 2018-12-21 2020-06-24 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ibrutinib
US10688050B1 (en) 2018-12-21 2020-06-23 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ibrutinib
WO2020144695A1 (en) 2019-01-09 2020-07-16 Yeda Research And Development Co. Ltd. Modulators of pin1 activity and uses thereof
CN111454268B (zh) * 2019-01-18 2023-09-08 明慧医药（上海）有限公司 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子
CA3126034A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US20240199615A1 (en) * 2019-02-19 2024-06-20 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Novel crystalline polymorphs of 1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-one and process for preparation thereof
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
AU2020253990A1 (en) 2019-04-02 2021-10-28 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
TW202106676A (zh) 2019-04-05 2021-02-16 美商凱麥拉醫療公司 Stat降解劑及其用途
MX2021014245A (es) 2019-05-21 2022-01-06 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimientos y productos intermedios para preparar un inhibidor de btk.
US20220204516A1 (en) * 2019-05-21 2022-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Processes and intermediates for preparing a btk inhibitor
US10937541B2 (en) 2019-05-28 2021-03-02 PAIGE.AI, Inc. Systems and methods for processing images to prepare slides for processed images for digital pathology
CN114502540A (zh) 2019-05-31 2022-05-13 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂和其用途
TW202118770A (zh) 2019-07-30 2021-05-16 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
WO2021038540A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors
US11845724B2 (en) 2019-09-11 2023-12-19 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
WO2021050964A1 (en) 2019-09-13 2021-03-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
US11723890B2 (en) 2019-11-01 2023-08-15 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment using an mTORC1 modulator
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
IL293549A (en) 2019-12-05 2022-08-01 Anakuria Therapeutics Inc Rapamycin analogs and their uses
CN115398231A (zh) 2019-12-06 2022-11-25 朱诺治疗学股份有限公司 与治疗b细胞恶性肿瘤的细胞疗法相关的毒性和反应的相关方法
US11779578B2 (en) 2019-12-17 2023-10-10 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CA3162502A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Yi Zhang Smarca degraders and uses thereof
CN115348862A (zh) 2020-01-20 2022-11-15 建新公司 用于复发型多发性硬化症(rms)的治疗性酪氨酸激酶抑制剂
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CA3166908A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 Daniel Kenneth BONNER Lipid prodrugs of neurosteroids
CN113336760B (zh) * 2020-02-18 2022-11-04 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的酰胺衍生物及其组合物及用途
JOP20220199A1 (ar) 2020-02-26 2023-01-30 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd طريقة لتحضير مشتقات أمين حلقي غير متجانس
KR20220164706A (ko) 2020-03-03 2022-12-13 피아이씨 테라퓨틱스 인코포레이티드 Eif4e 억제제 및 이의 용도
JP2023518423A (ja) 2020-03-19 2023-05-01 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｄｍ２分解剤およびそれらの使用
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
CN114057724A (zh) * 2020-07-29 2022-02-18 鲁南制药集团股份有限公司 一种btk抑制剂
EP4196792A1 (en) 2020-08-17 2023-06-21 BicycleTX Limited Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
WO2022047289A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Emory University Methods of managing cocaine or other drug addictions
US20230320990A1 (en) 2020-08-28 2023-10-12 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ibrutinib
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
KR20230131189A (ko) 2020-12-02 2023-09-12 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Tead 억제제 및 이의 용도
CN112574216B (zh) * 2020-12-16 2022-03-08 天津济坤医药科技有限公司 一种化合物及其制备方法以及其在制备治疗抗癌药物中的应用
EP4281454A1 (en) 2021-01-21 2023-11-29 Synthon B.V. Process for making ibrutinib
AU2022216810A1 (en) 2021-02-02 2023-08-24 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
US20230091528A1 (en) 2021-02-02 2023-03-23 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
AU2022220869A1 (en) 2021-02-15 2023-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof
WO2022187856A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
JP2024514879A (ja) 2021-04-16 2024-04-03 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤及びその使用
CN117580570A (zh) * 2021-06-01 2024-02-20 派沃技术公司 增强的两阶段微粒基局部治疗性递送系统
WO2022260667A1 (en) 2021-06-10 2022-12-15 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Oral dosage forms of ibrutinib
US11433072B1 (en) 2021-06-10 2022-09-06 Hikma Pharmaceuticals USA, Inc. Oral dosage forms of ibrutinib
CN113583001A (zh) * 2021-07-13 2021-11-02 江苏君若药业有限公司 依鲁替尼的制备
WO2023014817A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating lymphomas with a cdk7 inhibitor in combination with a btk inhibitor
CN115702898B (zh) * 2021-08-04 2024-02-09 成都倍特药业股份有限公司 一种btk抑制剂固体制剂及其制备方法
US20230134932A1 (en) 2021-08-25 2023-05-04 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2023028235A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
CN113845521B (zh) * 2021-08-31 2024-06-18 中原工学院 水相中光催化一锅法合成咪唑并含氮杂环肼类衍生物的方法
WO2023071973A1 (en) * 2021-10-26 2023-05-04 Shenzhen Targetrx, Inc. Fused bicyclic compound for inhibiting activity of tyrosine kinase
WO2023104808A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ibrutinib
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
CN114605418B (zh) * 2022-03-15 2023-09-05 广东医科大学附属医院 一类具有抗肿瘤活性的依鲁替尼丙烯酰胺类衍生物及其合成方法与应用
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
US11884740B1 (en) 2022-06-01 2024-01-30 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11965032B1 (en) 2022-06-01 2024-04-23 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11814439B1 (en) 2022-06-01 2023-11-14 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11807689B1 (en) 2022-06-01 2023-11-07 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
WO2023242384A1 (en) 2022-06-17 2023-12-21 Krka, D.D., Novo Mesto Crystalline form of ibrutinib
WO2023249980A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Genzyme Corporation Methods of making modified btk inhibitors
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
CN115417827B (zh) * 2022-09-30 2023-05-26 中国药科大学 6-氨基-1,3,5-三嗪类化合物及其合成方法和应用
WO2024097653A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Sumitomo Pharma America, Inc. Pim1 inhibitor for treating myeloproliferative neoplasms
US20240208961A1 (en) 2022-11-22 2024-06-27 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006050946A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Novartis Ag 1,4 substituted pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors

Family Cites Families (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598122A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3993073A (en) 1969-04-01 1976-11-23 Alza Corporation Novel drug delivery device
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US4069307A (en) 1970-10-01 1978-01-17 Alza Corporation Drug-delivery device comprising certain polymeric materials for controlled release of drug
US3731683A (en) 1971-06-04 1973-05-08 Alza Corp Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
BE795384A (fr) 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
US3921636A (en) 1973-01-15 1975-11-25 Alza Corp Novel drug delivery device
US3993072A (en) 1974-08-28 1976-11-23 Alza Corporation Microporous drug delivery device
US4151273A (en) 1974-10-31 1979-04-24 The Regents Of The University Of California Increasing the absorption rate of insoluble drugs
US3972995A (en) 1975-04-14 1976-08-03 American Home Products Corporation Dosage form
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4060084A (en) 1976-09-07 1977-11-29 Alza Corporation Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally
US4201211A (en) 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
JPS5562012A (en) 1978-11-06 1980-05-10 Teijin Ltd Slow-releasing preparation
US4230105A (en) 1978-11-13 1980-10-28 Merck & Co., Inc. Transdermal delivery of drugs
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4291015A (en) 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4476116A (en) 1982-12-10 1984-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Polypeptides/chelating agent nasal compositions having enhanced peptide absorption
US5116817A (en) 1982-12-10 1992-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. LHRH preparations for intranasal administration
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4624848A (en) 1984-05-10 1986-11-25 Ciba-Geigy Corporation Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use
GB8518301D0 (en) 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
US5011692A (en) 1985-12-28 1991-04-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
US4968509A (en) 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
JPH01167840A (ja) 1987-12-24 1989-07-03 Konica Corp 新規な写真用シアンカプラー
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
US5633009A (en) 1990-11-28 1997-05-27 Sano Corporation Transdermal administration of azapirones
ATE159426T1 (de) 1991-04-16 1997-11-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur herstellung einer festen dispersion
US5229135A (en) 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
SK279589B6 (sk) 1991-11-22 1999-01-11 Procter And Gamble Pharmaceuticals Farmaceutický prípravok s retardovaným uvoľňovaním
US5340591A (en) 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
US5461140A (en) 1992-04-30 1995-10-24 Pharmaceutical Delivery Systems Bioerodible polymers for solid controlled release pharmaceutical compositions
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
US5281420A (en) 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
AU4198793A (en) 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
US5700485A (en) 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
ATE223704T1 (de) 1992-10-16 2002-09-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur herstellung von wachsmatrizes
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
GB9226855D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US5686105A (en) 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US6326469B1 (en) 1994-04-22 2001-12-04 Sugen, Inc. Megakaryocytic protein tyrosine kinases
US5665378A (en) 1994-09-30 1997-09-09 Davis; Roosevelt Transdermal therapeutic formulation
US5530012A (en) 1994-12-22 1996-06-25 Bristol-Myers Squibb Co. 3-alkoxybenzylpiperidine derivatives as melatonergic agents
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
KR19990014865A (ko) 1995-05-17 1999-02-25 피터 이. 브래이브맨 소장에서의 소화 및 흡수를 증진시키기 위한, 지방산을 함유한조성물들
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
SE9502244D0 (sv) 1995-06-20 1995-06-20 Bioglan Ab A composition and a process for the preparation thereof
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
US6923983B2 (en) 1996-02-19 2005-08-02 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of hormones
US6929801B2 (en) 1996-02-19 2005-08-16 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiparkinson agents
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
IL131582A0 (en) 1997-03-19 2001-01-28 Basf Ag Pyrrolo [2,3d] pyrimidines and their use as tyrosine kinase inhibitors
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US6391452B1 (en) 1997-07-18 2002-05-21 Bayer Corporation Compositions for nasal drug delivery, methods of making same, and methods of removing residual solvent from pharmaceutical preparations
US5869090A (en) 1998-01-20 1999-02-09 Rosenbaum; Jerry Transdermal delivery of dehydroepiandrosterone
MXPA00010150A (es) * 1998-04-17 2002-05-14 Parker Hughes Inst Inhibidores de btk y metodos para su identificacion y uso.
US6303652B1 (en) * 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
US20050287596A9 (en) 1998-06-26 2005-12-29 Braisted Andrew C Novel ligands and libraries of ligands
US6998233B2 (en) 1998-06-26 2006-02-14 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for ligand discovery
US6335155B1 (en) 1998-06-26 2002-01-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules
US6946144B1 (en) 1998-07-08 2005-09-20 Oryxe Transdermal delivery system
ES2307482T3 (es) 1999-02-10 2008-12-01 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas.
US6306897B1 (en) 1999-03-19 2001-10-23 Parker Hughes Institute Calanolides for inhibiting BTK
US6600744B1 (en) * 1999-03-23 2003-07-29 Alcatel Canada Inc. Method and apparatus for packet classification in a data communication system
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
NZ517758A (en) 1999-09-17 2004-06-25 Abbott Gmbh & Co Pyrazolopyrimidines useful as therapeutic agents
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
ATE277044T1 (de) 1999-10-06 2004-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Heterocyclische verbindungen verwendbar als tyrosinkinase inhibitoren
AU4508601A (en) 1999-11-30 2001-06-18 Parker Hughes Institute Inhibitors of collagen-induced platelet aggregation
IL150059A0 (en) 1999-12-17 2002-12-01 Ariad Pharma Inc Novel heterocycles
GB0005345D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Mathilda & Terence Kennedy Ins Methods of treating sepsis septic shock and inflammation
WO2002038797A2 (en) 2000-10-23 2002-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of bruton's tyrosine kinase, their identification and use
WO2002045684A2 (en) 2000-12-06 2002-06-13 Pharmacia Corporation Rapidly dispersing pharmaceutical composition comprising effervescent agents
US6465014B1 (en) 2001-03-21 2002-10-15 Isp Investments Inc. pH-dependent sustained release, drug-delivery composition
MXPA03008560A (es) * 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
US8306897B2 (en) 2001-05-04 2012-11-06 Stockshield, Inc. Method and system for insuring against investment loss
ITMI20010995A1 (it) * 2001-05-15 2002-11-15 Getters Spa Dispensatori di cesio e processo per il loro uso
FI20011237A0 (fi) * 2001-06-12 2001-06-12 Nokia Corp Tiedonsiirtomenetelmä ja -järjestely
WO2003000187A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
EP1418917A1 (en) 2001-08-10 2004-05-19 Novartis AG Use of c-src inhibitors alone or in combination with sti571 for the treatment of leukaemia
WO2003016338A1 (en) 2001-08-15 2003-02-27 Parker Hughes Institute Crystal structure of the btk kinase domain
US6960563B2 (en) 2001-08-31 2005-11-01 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Spontaneous emulsions containing cyclosporine
MXPA04004814A (es) 2001-11-21 2004-08-11 Sunesis Pharmaceuticals Inc Metodos para descubrir ligandos.
US6961787B2 (en) * 2002-01-07 2005-11-01 Intel Corporation Method and apparatus for updating task files
US20050084905A1 (en) 2002-03-21 2005-04-21 Prescott John C. Identification of kinase inhibitors
GB2388594A (en) 2002-05-16 2003-11-19 Bayer Ag Imidazo-triazine PDE 4 inhibitors
CA2494942A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazole compounds
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7687506B2 (en) 2003-04-11 2010-03-30 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
US20050008640A1 (en) 2003-04-23 2005-01-13 Wendy Waegell Method of treating transplant rejection
EP1473039A1 (en) 2003-05-02 2004-11-03 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Use of inhibitors and antisense oligonucleotides of BTK for the treatment of proliferative mastocytosis
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US8131475B2 (en) * 2003-09-03 2012-03-06 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for identifying, diagnosing, and predicting survival of lymphomas
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
AU2003297904A1 (en) 2003-12-12 2005-07-14 University Of Maryland, Baltimore Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py+3 binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
BRPI0418031A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
US7855214B2 (en) 2004-01-26 2010-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused cyclic systems useful as inhibitors of TEC family protein kinases
JP2007520559A (ja) 2004-02-03 2007-07-26 アボット・ラボラトリーズ 治療薬としてのアミノベンゾオキサゾール類
ITMI20041314A1 (it) 2004-06-30 2004-09-30 Nuvera Fuel Cells Europ Srl Dispositivo di raffreddamento per celle a combustibili a membrana
EP1794137A4 (en) * 2004-09-27 2009-12-02 Kosan Biosciences Inc SPECIFIC KINASE INHIBITORS
US20060069123A1 (en) 2004-09-28 2006-03-30 Mingde Xia Substituted dipiperidine CCR2 antagonists
KR20070119606A (ko) * 2004-11-10 2007-12-20 씨지아이 파마슈티칼스, 인크. 특정 이미다조[１,２-ａ]피라진-８-일아민, 그의 제조 방법및 용도
EP1863766B1 (en) * 2005-03-10 2015-05-20 Gilead Connecticut, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
MX2007014066A (es) 2005-05-13 2008-02-11 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
BRPI0611863B1 (pt) 2005-06-22 2021-11-23 Plexxikon, Inc Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo
US20070065449A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Claire Verschraegen Method of treating cancer, especially soft tissue sarcoma utilizing gemcitabine in combination with docetaxel and anti-VEGF therapy (bevacizumab)
CA2629314A1 (en) 2005-11-12 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tec kinase inhibitors
WO2007087068A2 (en) 2006-01-13 2007-08-02 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of tyrosine kinases and uses thereof
ES2420834T3 (es) 2006-01-30 2013-08-27 The Scripps Research Institute Métodos de detección de células tumorales circulantes y métodos de diagnóstico del cáncer en un sujeto mamífero
EA200870409A1 (ru) * 2006-04-04 2009-04-28 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Антагонисты киназы pi3
CA2651732C (en) * 2006-05-18 2014-10-14 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
PT2526933E (pt) * 2006-09-22 2015-06-23 Pharmacyclics Inc Inibidores da tirosina-quinase de bruton
CA2668286C (en) * 2006-11-03 2014-09-16 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
NL2000640C2 (nl) 2007-03-05 2008-09-08 Stichting Wetsus Ct Of Excelle Werkwijze en systeem voor het zuiveren van een vloeistof.
IL295053A (en) 2007-03-28 2022-09-01 Pharmacyclics Llc Broton tyrosine kinase inhibitors
US20120101113A1 (en) * 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120065201A1 (en) * 2007-03-28 2012-03-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20090010911A1 (en) 2007-04-06 2009-01-08 Iowa State University Research Foundation, Inc. Methods and compositions for affecting cyclophilin a regulation of kinases in modulating cellular activities
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US7982036B2 (en) 2007-10-19 2011-07-19 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstitued pyrimidines useful as kinase inhibitors
CN101835755B (zh) * 2007-10-23 2013-12-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 激酶抑制剂
US8426441B2 (en) 2007-12-14 2013-04-23 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20150152115A1 (en) 2007-12-27 2015-06-04 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
NZ624345A (en) 2008-06-27 2016-07-29 Celgene Avilomics Res Inc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2009270856B2 (en) 2008-07-16 2013-07-25 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
JP5656976B2 (ja) 2009-04-29 2015-01-21 ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロトリアジン化合物
TWI380514B (en) * 2009-07-09 2012-12-21 Hon Hai Prec Ind Co Ltd Electronic connector and electronic device using the same
KR20120093220A (ko) 2009-09-16 2012-08-22 아빌라 테라퓨틱스, 인크. 단백질 키나아제 컨쥬게이트 및 인히비터
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120071497A1 (en) * 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EA201890869A3 (ru) 2010-06-03 2019-03-29 Фармасайкликс, Инк. Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (btk)
TR201821217T4 (tr) 2010-06-23 2019-01-21 Hanmi Science Co Ltd Tirozin kinaz aktivitesinin inhibisyonu için yeni kaynaşmış pirimidin türevleri.
CN105566229A (zh) 2010-08-10 2016-05-11 西建阿维拉米斯研究公司 Btk抑制剂的苯磺酸盐及其用途和制备方法
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US8501724B1 (en) 2012-01-31 2013-08-06 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
CA3015208C (en) * 2012-06-04 2024-01-02 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
CN104704129A (zh) 2012-07-24 2015-06-10 药品循环公司 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变
BR112015029969A2 (pt) 2013-05-30 2017-07-25 Infinity Pharmaceuticals Inc tratamento de câncer usando moduladores de isoformas quinase pi3
US9421208B2 (en) 2013-08-02 2016-08-23 Pharmacyclics Llc Methods for the treatment of solid tumors
EA201690746A1 (ru) 2013-10-25 2016-12-30 Фармасайкликс Элэлси Лечение с применением ингибиторов тирозинкиназы брутона и иммунотерапии
CN106008515A (zh) 2014-01-29 2016-10-12 苏州晶云药物科技有限公司 依鲁替尼的新晶型及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006050946A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Novartis Ag 1,4 substituted pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIM, SUNG H. et al. Asymmetric Syntheses of Fused Bicyclic Lactams. Journal of Organic Chemistry, 2001, 66(26), 9056-9062 (реферат) [он-лайн] Найдено из БД ACS on STN, CASREACT, CA: 136:151066, схемы 5, 9 *
STEAD, DARREN et al. Concise Synthesis of (±)-Cytisine via Lithiation of N-Boc-bispidine. Organic Letters, 2005, 7(20), 4459-4462 (реферат) [он-лайн] Найдено из БД ACS on STN, CASREACT, CA: 143:387217, схема 5 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2615999C2 (ru) * 2011-11-29 2017-04-12 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Гидрохлорид производного пуринона
RU2655388C2 (ru) * 2012-01-31 2018-05-28 Фармасайкликс Элэлси Соединения пуринона в качестве ингибиторов киназ

Also Published As

Publication number Publication date
US8703780B2 (en) 2014-04-22
EP2201840B1 (en) 2011-11-02
DK2201840T3 (da) 2012-02-20
EP2081435A2 (en) 2009-07-29
MX347525B (es) 2017-04-27
US20150306103A1 (en) 2015-10-29
CN101610676B (zh) 2013-03-27
HUE028712T2 (en) 2016-12-28
FR15C0029I1 (ru) 2015-05-15
LTC2201840I2 (lt) 2016-12-27
US20100331350A1 (en) 2010-12-30
KR20100051863A (ko) 2010-05-18
US20120252821A1 (en) 2012-10-04
PL2081435T3 (pl) 2016-11-30
CN102746305A (zh) 2012-10-24
US8952015B2 (en) 2015-02-10
EP2529621B1 (en) 2016-10-05
EP2201840A1 (en) 2010-06-30
US20120135944A1 (en) 2012-05-31
US8563563B2 (en) 2013-10-22
US8236812B2 (en) 2012-08-07
CA2663116A1 (en) 2008-04-03
US20100041677A1 (en) 2010-02-18
BRPI0622277A2 (pt) 2011-08-09
CY1116295T1 (el) 2017-02-08
JP4934197B2 (ja) 2012-05-16
DK2081435T3 (en) 2016-08-15
JP2013060466A (ja) 2013-04-04
KR101464424B1 (ko) 2014-11-27
PT2081435T (pt) 2016-08-04
DK2529621T3 (en) 2017-01-16
US9206189B2 (en) 2015-12-08
HK1140107A1 (en) 2010-10-08
US20120129873A1 (en) 2012-05-24
BRPI0622054A2 (pt) 2010-11-09
CY2016041I1 (el) 2017-03-15
SI2530083T1 (sl) 2016-09-30
US20100324050A1 (en) 2010-12-23
SI2526771T1 (sl) 2017-06-30
LU93321I2 (fr) 2017-01-30
PL2529622T3 (pl) 2018-07-31
SI2529622T1 (en) 2018-06-29
PL2201840T3 (pl) 2012-03-30
WO2008039218A3 (en) 2008-05-29
JP5635544B2 (ja) 2014-12-03
CY2017012I2 (el) 2017-11-14
SI2529621T1 (sl) 2017-04-26
EP2526934A2 (en) 2012-11-28
CY1117897T1 (el) 2017-05-17
PT2530083T (pt) 2016-08-01
CY1120135T1 (el) 2018-12-12
US20120277254A1 (en) 2012-11-01
DK2526934T3 (en) 2016-03-07
PT2526771T (pt) 2017-02-27
BRPI0622054B8 (pt) 2021-05-25
PT2529622T (pt) 2018-04-24
KR20090091115A (ko) 2009-08-26
US8957079B2 (en) 2015-02-17
EP2529622B1 (en) 2018-01-17
ES2617150T3 (es) 2017-06-15
US20140336206A1 (en) 2014-11-13
LT2529622T (lt) 2018-05-10
EP2530083B1 (en) 2016-04-27
MX2019012657A (es) 2019-12-11
HUE029095T2 (en) 2017-02-28
EP2443929A1 (en) 2012-04-25
US8399470B2 (en) 2013-03-19
ATE531263T1 (de) 2011-11-15
US8008309B2 (en) 2011-08-30
SI2526933T1 (sl) 2015-07-31
DK2526771T3 (en) 2017-02-27
CY1112513T1 (el) 2015-12-09
EP2530083A1 (en) 2012-12-05
US20120088912A1 (en) 2012-04-12
US20110039868A1 (en) 2011-02-17
CY2016041I2 (el) 2017-03-15
NL300728I2 (ru) 2016-01-26
SI2526934T1 (sl) 2016-04-29
CA3180977A1 (en) 2008-04-03
ES2584331T3 (es) 2016-09-27
US20140212485A1 (en) 2014-07-31
US20140128413A1 (en) 2014-05-08
US20120129821A1 (en) 2012-05-24
ES2673973T3 (es) 2018-06-26
EA201000599A1 (ru) 2011-02-28
US20110281322A1 (en) 2011-11-17
US20110184001A1 (en) 2011-07-28
AU2006348662A1 (en) 2008-04-03
PT2201840E (pt) 2012-02-14
HK1129274A1 (zh) 2009-11-27
SI2201840T1 (sl) 2012-06-29
US20140187565A1 (en) 2014-07-03
US8759516B2 (en) 2014-06-24
ZA201007561B (en) 2012-09-26
ES2616789T3 (es) 2017-06-14
US20080076921A1 (en) 2008-03-27
AU2006348662B2 (en) 2012-04-19
HUE025459T2 (hu) 2016-05-30
US8691546B2 (en) 2014-04-08
HUS1500018I1 (hu) 2017-10-30
CY2015016I2 (el) 2018-01-10
EP2526934A3 (en) 2012-12-05
US8476284B2 (en) 2013-07-02
AU2010201052B2 (en) 2012-03-15
LUC00011I2 (ru) 2017-05-30
US9181257B2 (en) 2015-11-10
EP2081435B1 (en) 2016-05-04
ES2376424T3 (es) 2012-03-13
EA020001B1 (ru) 2014-07-30
KR101479913B1 (ko) 2015-01-08
US20120122894A1 (en) 2012-05-17
AU2010201052A1 (en) 2010-04-08
US20120115889A1 (en) 2012-05-10
JP5193256B2 (ja) 2013-05-08
ES2616789T8 (es) 2020-12-09
PT2526933E (pt) 2015-06-23
BRPI0622054B1 (pt) 2018-02-06
US8658653B2 (en) 2014-02-25
CY2017012I1 (el) 2017-11-14
JP2012105681A (ja) 2012-06-07
EP2081435A4 (en) 2010-03-17
US20220008424A1 (en) 2022-01-13
US20140039186A1 (en) 2014-02-06
AU2006348662B8 (en) 2014-05-29
HUE036897T2 (hu) 2018-08-28
US9133198B2 (en) 2015-09-15
US8697711B2 (en) 2014-04-15
US20200108072A1 (en) 2020-04-09
US8158786B2 (en) 2012-04-17
JP2010504324A (ja) 2010-02-12
US20120252822A1 (en) 2012-10-04
US20090181987A1 (en) 2009-07-16
US8552010B2 (en) 2013-10-08
US7825118B2 (en) 2010-11-02
CY2015016I1 (el) 2016-04-13
SI2081435T1 (sl) 2016-10-28
NL300728I1 (ru) 2016-01-26
US9212185B2 (en) 2015-12-15
CN102887900B (zh) 2015-04-29
CN102887900A (zh) 2013-01-23
US20180085372A1 (en) 2018-03-29
HUS1700012I1 (hu) 2017-05-29
US7514444B2 (en) 2009-04-07
ES2564647T3 (es) 2016-03-28
NZ601278A (en) 2013-09-27
LT2529621T (lt) 2017-01-10
US8088781B2 (en) 2012-01-03
US9127012B2 (en) 2015-09-08
US20120283276A1 (en) 2012-11-08
PL2530083T3 (pl) 2016-11-30
ZA201100893B (en) 2013-03-27
EP2532235A1 (en) 2012-12-12
EP2529622A1 (en) 2012-12-05
PL2526933T3 (pl) 2015-08-31
CN102746305B (zh) 2015-02-11
CY1117840T1 (el) 2017-05-17
NZ595230A (en) 2013-02-22
PL2526934T3 (pl) 2016-06-30
US8975266B2 (en) 2015-03-10
PL2526771T3 (pl) 2017-06-30
PL2526934T4 (pl) 2016-09-30
US20100254905A1 (en) 2010-10-07
US7732454B2 (en) 2010-06-08
DK2529622T3 (en) 2018-05-07
HUE033182T2 (en) 2017-11-28
CN101610676A (zh) 2009-12-23
US8497277B2 (en) 2013-07-30
US20140187564A1 (en) 2014-07-03
LU92692I2 (fr) 2015-11-24
US9193735B2 (en) 2015-11-24
JP5718890B2 (ja) 2015-05-13
US20110257203A1 (en) 2011-10-20
US20100004270A1 (en) 2010-01-07
EP2526933A2 (en) 2012-11-28
EP2526933A3 (en) 2012-12-05
US8501751B2 (en) 2013-08-06
US8748439B2 (en) 2014-06-10
SG166093A1 (en) 2010-11-29
EP2526771A1 (en) 2012-11-28
US8232280B2 (en) 2012-07-31
ZA200901784B (en) 2011-01-26
LT2526771T (lt) 2017-06-12
EA200900351A1 (ru) 2009-10-30
US20140128414A1 (en) 2014-05-08
US20080108636A1 (en) 2008-05-08
EP2532234A1 (en) 2012-12-12
MX2009003122A (es) 2009-08-07
IL197550A0 (en) 2009-12-24
CN101805341B (zh) 2013-07-24
US8883435B2 (en) 2014-11-11
US7960396B2 (en) 2011-06-14
KR101315610B1 (ko) 2013-10-10
HUE031334T2 (hu) 2017-07-28
CN101805341A (zh) 2010-08-18
EP2526934B1 (en) 2015-12-09
US20110008257A1 (en) 2011-01-13
US8748438B2 (en) 2014-06-10
SG10201503235VA (en) 2015-06-29
US8741908B2 (en) 2014-06-03
US20140135347A1 (en) 2014-05-15
DK2526933T3 (en) 2015-05-18
US20130005745A1 (en) 2013-01-03
CA2847852A1 (en) 2008-04-03
US20120283277A1 (en) 2012-11-08
CY1118666T1 (el) 2017-07-12
ES2537399T3 (es) 2015-06-08
US8735403B2 (en) 2014-05-27
US9133202B2 (en) 2015-09-15
KR20140022112A (ko) 2014-02-21
HK1178144A1 (en) 2013-09-06
HUE028086T2 (en) 2016-11-28
EP2526771B1 (en) 2016-11-30
FR15C0029I2 (fr) 2015-11-13
WO2008039218A2 (en) 2008-04-03
US20120214826A1 (en) 2012-08-23
EP2529621A1 (en) 2012-12-05
US20140275125A1 (en) 2014-09-18
US20140243355A1 (en) 2014-08-28
HUS1600049I1 (hu) 2017-01-30
US8754091B2 (en) 2014-06-17
LTPA2017009I1 (lt) 2017-04-25
US20080139582A1 (en) 2008-06-12
US9133201B2 (en) 2015-09-15
ES2585902T3 (es) 2016-10-10
US8735404B2 (en) 2014-05-27
LTPA2016034I1 (lt) 2016-12-27
NZ575650A (en) 2011-10-28
CY1119209T1 (el) 2017-11-14
LT2530083T (lt) 2016-09-26
EP2526933B1 (en) 2015-02-25
LUC00011I1 (ru) 2017-04-06
EA201300246A1 (ru) 2014-01-30
CY1117587T1 (el) 2017-03-15
JP2010235628A (ja) 2010-10-21
US20140163046A1 (en) 2014-06-12
US20120108612A1 (en) 2012-05-03
US20100022561A1 (en) 2010-01-28
US20120095026A1 (en) 2012-04-19
PL2529621T3 (pl) 2017-06-30
US9266893B2 (en) 2016-02-23
US20170007611A1 (en) 2017-01-12
CA2663116C (en) 2014-06-10
EA018573B1 (ru) 2013-09-30
US20140142123A1 (en) 2014-05-22
US9409911B2 (en) 2016-08-09
ZA201207075B (en) 2013-06-26
PT2529621T (pt) 2016-12-23
US20140171453A1 (en) 2014-06-19
KR20130027536A (ko) 2013-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024255B1 (ru) Синтез ингибиторов тирозинкиназы брутона
EP3372594B1 (en) Pyrimidine derivatives and their use for the treatment of cancer
CN103073508B (zh) 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法
CN109843888A (zh) 可用于治疗癌症的6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[4，3-f]异喹啉衍生物
EA027012B1 (ru) Ингибиторы cdc7
WO2018024208A1 (zh) Ido1抑制剂及其制备方法和应用
CN108368086A (zh) 可用于治疗自身免疫疾病的二吡唑基衍生物
WO2011075334A1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US11629153B2 (en) Forms and compositions of a MK2 inhibitor
CN106795150B (zh) 1,3,4-噻二唑化合物及其在治疗癌症中的用途
JP7037483B2 (ja) ピリド［１，２－ａ］ピリミドン類似体、それらの結晶形、それらの中間体、及びそれらの製造方法
Fereidoonnezhad et al. Novel approach synthesis, molecular docking and cytotoxic activity evaluation of N-phenyl-2, 2-dichloroacetamide derivatives as anticancer agents
CN116348466A (zh) 吡嗪硫联苯基类化合物及其应用
EA032102B1 (ru) Ингибитор киназы aurora a
CN110204551B (zh) 一类含环丙胺结构的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物、其制备方法与用途
WO2022198024A1 (en) Therapeutic conjugates
CN110872277A (zh) N-取代芳环-2-氨基嘧啶类化合物及用途
Li et al. Development of pteridin-7 (8H)-one analogues as highly potent cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors: Synthesis, structure-activity relationship, and biological activity
EP3303346B1 (en) Tubulin-binding compounds, compositions and uses related thereto
N’ta Ambeu et al. Microwave synthesis of new 3-(3-aminopropyl)-5-arylidene-2-thioxo-1, 3-thiazolidine-4-ones as potential Ser/Thr protein kinase inhibitors
RU2547465C2 (ru) Соединение, обладающее ингибирующим действием в отношении фосфодиэстеразы 5 типа, и способ его получения
JP2023543080A (ja) ピロロ複素環系誘導体の結晶及びその製造方法
CN114945576B (zh) 氘代噻吩并吡啶类化合物
AU2019260240A1 (en) Crystal form of c-MET inhibitor and salt form thereof and preparation method therefor
WO2024061353A1 (zh) 喹唑啉类化合物的晶型及其制备方法