CN117580570A - 增强的两阶段微粒基局部治疗性递送系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于将治疗剂递送至患者的粘膜组织中的部位或皮肤的系统。所述系统包含由组合物形成的多孔粘膜粘附性冻干基质，所述组合物包含处于一价阳离子的氯化物盐的盐水溶液中的壳聚糖。所述系统还包含多个壳聚糖微粒，所述多个壳聚糖微粒具有在500nm和2000nm之间的平均直径并且包含治疗剂。

Description

增强的两阶段微粒基局部治疗性递送系统

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年6月1日提交的美国临时申请63/195,469的优先权，该临时申请以引用的方式整体并入本文用于所有目的。

背景技术

影响身体粘膜的癌症是一个日益严重的公共健康问题。仅口腔癌每年就影响全球超过640,000人，其中美国超过40,000人。由于口腔HPV(它是致癌性的)的感染率增加，口腔癌的发病率正在上升。治疗方法包括手术和静脉内施用的全身化学疗法，它们通常联合使用。由于难以识别口腔肿瘤周围的边缘，手术通常是无效的。在手术期间无法完全切除肿瘤导致口腔癌的复发率高。通常使用全身化学疗法，但是这种疗法缺乏针对性，并且使患者的整个身体暴露于有害的化学治疗剂中。由于暴露于血流和其他器官内，这种方法可能会受到剂量限制，因为考虑到这种全身暴露的安全性，必须采取预防措施。全身递送通常由于毒性药物与身体的反应而产生有害的副作用。这些副作用包括神经毒性、肾毒性、肾衰竭、脱发、恶心和粘膜炎。

此外，口腔癌是最能使人衰弱的疾病之一。在口腔肿瘤的手术切除后可能会发生永久性毁容。在手术后患者的饮食或正常说话的能力也可能受损或无法进行。部分由于这些原因，口腔癌被认为是治疗费用最高的癌症。

与其他癌症和疾病相比，情绪副作用也说明口腔癌具有尤其灾难性以及使人身体衰弱的影响。口腔癌患者的情绪衰落可能远远大于其他疾病，主要是由于治疗导致的身体畸形(包括外表畸形和言语不清)。口腔癌的传统治疗方法的这些结果说明了为什么迫切需要替代性治疗方法来解决这种未满足的需要和患者的病痛。

在美国，肛门癌占所有消化系统恶性肿瘤的2.5％，每年诊断出大约8,000例新病例。在过去三十年中，一般群体中的肛门癌发病率有所增加。另外，结直肠癌(CRC)是一种常见和致命的疾病。据估计，美国每年诊断出大约134,490例大肠癌新病例，包括大约95,270例结肠癌和39,220例直肠癌。这种癌症仍然是美国癌症死亡的第三大常见原因。预计每年大约有49,190名美国人死于大肠癌。

结直肠癌和肛门癌之间的差异之一是导致二者的风险因素。结直肠癌的主要风险因素包括年龄、遗传、种族、糖尿病、肥胖、缺乏运动和吸烟。相比之下，肛门癌的主要原因是人乳头瘤病毒(HPV)的流行率增加。

这些癌症，即口腔癌、结直肠癌和肛门癌，都可以用顺铂治疗，顺铂是一种具有广泛抗肿瘤活性的含铂药物。该药物是一种烷化剂，用于治疗实体瘤，诸如睾丸恶性肿瘤、卵巢恶性肿瘤、膀胱恶性肿瘤和上皮恶性肿瘤以及食管癌、肺癌和头颈癌。在通过扩散进入靶细胞后，水替代一个或多个氯原子使顺铂带正电荷，由此产生的带正电荷的复合物与DNA发生反应，抑制DNA复制。然而，顺铂的这种性质使其易于水解。氯化钠的添加可以通过改善顺铂的化学稳定性来减少这种风险。需要改进的顺铂递送方法来治疗口腔癌、肛门癌和结直肠癌。本发明满足了这种需要和其他需要。

发明内容

在一个实施方案中，本发明提供了一种用于将顺铂递送至粘膜组织中的部位的系统，所述系统包含多孔粘膜粘附性冻干聚合物基质以及多个微粒，所述基质具有相对的第一表面和第二表面，所述基质由组合物形成，所述组合物包含处于一价阳离子的氯化物盐的水溶液中的壳聚糖，所述氯化物盐具有在约10重量％和约18重量％之间的浓度；所述微粒包含壳聚糖并且具有在500nm至2000nm之间的平均直径，所述微粒嵌入所述基质内以便被所述基质直接包围并接触，所述微粒含有顺铂。在该实施方案中，(i)所述基质的所述第一表面被构造为附接至所述粘膜组织中的部位；(ii)所述基质被构造为当所述基质的所述第一表面因此附接至所述部位时通过所述第一表面提供所述微粒的控制释放；并且(iii)所述微粒被构造为提供所述顺铂的控制释放。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种系统，所述系统包含：聚合物基质和多个微粒，所述聚合物基质包含壳聚糖，并且每个微粒包含壳聚糖、一价阳离子的氯化物盐和治疗剂，所述氯化物盐的浓度为所述聚合物基质的约10％至约18％(w/w)，其中所述微粒具有在500nm和2000nm之间的平均直径。

在另一个实施方案中，所述一价阳离子的氯化物盐选自由以下各项组成的组：NaCl、KCl、LiCl、RbCl、CsCl、NH4Cl以及它们的组合。任选地，所述一价阳离子的氯化物盐是NaCl。另外任选地，所述一价阳离子的氯化物盐的水溶液包含浓度为约5重量％至约25重量％的丙二醇。作为另一种选择，所述一价阳离子的氯化物盐的水溶液包含浓度为约0.1重量％至约10重量％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在又一个相关的实施方案中，所述一价阳离子的氯化物盐的水溶液包含浓度为约0.1重量％至约30重量％的三氯蔗糖。在另一个相关的实施方案中，所述微粒以约10至约40重量％的浓度存在于所述基质中。任选地，所述系统还包含施加于所述基质的透水性背衬层。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种将治疗剂施用于有需要的受试者的方法，所述方法包括将本发明的系统施用于所述受试者，以使得所述系统的至少50％的治疗剂在小于30分钟内从所述系统中释放。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备本发明的系统的方法，所述方法包括

形成第一混合物以制备基质混合物，所述第一混合物包含水、壳聚糖、氯化物盐、水合促进剂、颗粒粘附抑制剂和微粒聚集抑制剂；

形成第二混合物，所述第二混合物包含所述基质混合物、第一铂类抗肿瘤剂和壳聚糖微粒，所述壳聚糖微粒包含第二铂类抗肿瘤剂；

将所述第二混合物中的水除去，以制备干燥的混合物；以及

将所述干燥的混合物施加于背衬层，从而制备所述系统。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备本发明的系统的方法，所述方法包括：

形成第一混合物，所述第一混合物包含水、壳聚糖和乙酸；

形成第二混合物，所述第二混合物包含氯化物盐、治疗剂和三聚磷酸钠；

形成第三混合物，从而形成微粒，所述第三混合物包含所述第一混合物和所述第二混合物；

形成第四混合物，所述第四混合物包含水、壳聚糖、乙酸、水合促进剂和颗粒粘附抑制剂；

形成第五混合物，以形成所述聚合物基质，所述第五混合物包含所述第四混合物、颗粒聚集抑制剂和所述微粒；

将所述聚合物基质中的水除去，以制备干燥的混合物；以及

将所述干燥的混合物施加于背衬层，从而制备本发明的系统。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的皮肤疾病的方法，所述方法包括将本发明的系统施用于所述受试者的皮肤，以使得所述系统的治疗有效量的治疗剂被从所述系统中释放并且施用于所述受试者的皮肤，从而治疗所述皮肤疾病。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗粘膜癌的方法，所述方法包括将本发明的系统施用于有需要的受试者的所述粘膜癌，从而治疗所述粘膜癌。

附图说明

参考以下具体实施方式以及通过参考附图，将更容易理解实施方案的前述特征，其中：

图1是显示如现有技术所已知氯化钠在顺铂溶液中的存在如何通过避免细胞外的过早水解来改善作为抗癌治疗剂的顺铂的稳定性的示意图。一旦稳定的顺铂进入细胞膜，细胞内的水解就会导致DNA损伤和细胞坏死，如上文所示。

图2是用浓度分别为(如图所标记)0％、5％、10％、12％、15％、18％、20％、22％、25％、28％和30％的氯化钠制备的含顺铂贴剂的照片，展示了在高浓度处产生的破裂。

图3是展示含顺铂贴剂的性质变化的示意图，该变化可归因于氯化钠的存在，氯化钠的存在使所得的贴剂的优化变得复杂。向制剂中添加NaCl改善了顺铂的化学稳定性，顺铂是本发明的实施方案中的一个中的活性剂。然而，这种变化导致了若干问题和出乎意料的麻烦，诸如导致贴剂干燥后物理破裂，贴剂硬度增加，不适合局部施用，颗粒的阳离子表面电荷减少，粘膜粘附性和细胞吸收减少。

图4是显示以在0％至35％之间变化的钠浓度制备的贴剂的体外溶出特征曲线的一组图。

图5是显示基于贴剂中的氯化钠的浓度(对于0％和18％)，当贴剂施加于组织时，药物从贴剂的释放的百分比的一组柱状图。与不添加NaCl时相比，添加NaCl时释放的量更大且更具可重复性(92％，3.2％标准偏差对65％和12％标准偏差)。

图6是显示针对贴剂中的各种浓度(范围为0％至35％)的NaCl获得的微粒电荷数据的一组柱状图。NaCl的存在量与电荷减少之间存在线性趋势。

图7提供了显示比较用含有18重量％的氯化钠的贴剂和不含氯化钠的贴剂处理的肿瘤和淋巴结的生物分布数据的两个柱状图。

图8A和8B显示了贴剂向颊粘膜的施用。图8A是显示贴剂向颊粘膜施用的照片，并且图8B是显示贴剂向舌头前三分之二上的粘膜病灶施用的照片。

图9提供了使用包含18％ NaCl的贴剂时和使用不含NaCl的贴剂时随时间变化的肿瘤体积减少的百分比的两个图。与不添加NaCl的贴剂相比，添加NaCl的贴剂显示出更快速的反应和更高的收缩率。

图10显示了贴剂10，所述贴剂包括层12和背衬层14，所述层具有相对的第一表面和第二表面，所述背衬层与其中一个表面相邻。

图11显示了一名患者仅一周的治疗过程。这是一名T4肿瘤患者。然而，根据方案，在每次施用中使用两片贴剂以尝试覆盖肿瘤。如前后照片所示，治疗使肿瘤体积减少50％以上。

图12A-C显示了使用纳米工程在每周3次治疗访视期间使用合适的贴剂来治疗中度银屑病的人类数据。图12A显示了未经治疗的患者。图12B显示了在3次治疗后的患者。图12C显示了在6次治疗后的患者。

图13显示了卡铂颗粒从本发明的系统中释放的百分比。

具体实施方式

I.概述

本公开描述了使用从含有约18％w/w的氯化钠的贴剂递送的治疗剂来治疗皮肤疾病和粘膜癌的贴剂。

II.定义

如本说明书和所附权利要求所用，除非上下文另外要求，否则以下术语应具有所指示的含义：

“组”包括至少一个成员。

“微粒”是平均直径为至少200nm至至多2000nm的颗粒组。

“纳米颗粒”是平均直径为至少1nm至小于200nm的颗粒组。

“基质”是指主要由多糖聚合物组成的聚合物基质。基质可以是多孔基质，其中其体积的一部分是空隙空间。在一些情况下，空隙空间可从基质的外表面触及，以使得存在于空隙空间中的物品(诸如微粒)可以迁移至外表面或从外表面迁移。

“粘膜粘附性”是指以具有粘附至人体中的粘膜的能力为特征的材料。

“壳聚糖”是指平均分子量为约3.8至20kDa的β-1,4-D-葡萄糖胺和N-乙酰基-D-葡萄糖胺的多糖。“纯壳聚糖”是作为非壳聚糖盐的壳聚糖。

“氯化物盐”是指具有氯化物阴离子的有机盐或无机盐。代表性氯化物盐包括氯化钠和氯化钾。

“一价阳离子”是指具有能够形成一个共价键的化合价的带正电荷的离子。实例包括碱金属(钠、钾等)、铵、季铵等等。

“水合促进剂”是指增加吸湿性，并且在制造过程期间作为冷冻保护剂的添加剂。

“颗粒粘附抑制剂”是指降低聚合物基质和嵌入其中的颗粒之间的吸引力的添加剂。因此，颗粒可以以比在不存在粘附抑制剂的情况下更快的速率移动通过基质。

如本文所用，“多分散性指数”(PDI)或简称“分散性”是指混合物中的颗粒尺寸的不均匀性的度量。PDI度量纳米颗粒的尺寸分散性。

如本文所用，“ζ电势”(ZP)是指颗粒在特定介质中获得的总电荷，并且可以在Zetasizer Nano仪器上测量。

“颗粒直径”是颗粒的表面上的两点之间的最长轴的长度。

“生物相容性”是指生物材料发挥其与医学疗法相关的所期望的功能，而不会在该疗法的接受者或受益者中引起任何显著不期望的局部或全身效应，而是在该特定情况下产生最合适的有益的细胞或组织反应，并且优化该疗法的临床相关性能的能力。

“羟丙基甲基纤维素”(HPMC)是指以下述结构表示的非离子聚合物：

“可生物降解性”是指材料能够通过生物的作用特异性地分解为无害产物的性质。

在本发明实施方案的上下文中，“组织”是指存在于诸如腹部、骨盆、腹膜腔和/或其他腹膜内表面的区域内的器官、上皮组织、粘膜组织或其他组织。

“手术腔”是指因组织的手术切除而产生的腔、开口、部位或组织表面。

涉及从贴剂释放的“快速”、“快速释放”或“快速递送”是指在大约20分钟内释放20％至100％的贴剂的有效负载。

“每秒千计数”或“Kcps”意指计数率(单位为每秒千计数)。例如，可以设置阈值，以使得当样品的计数率小于100时，应中止测量，这意味着样品的浓度对于测量而言太低。具有合适Kcps的样品可以被认为是具有可接受的测量浓度的稳定样品。

“网状物”是指其中含有所掺入的要素，当施用于粘膜时，这些要素从网状物中释放出来的装置、海绵、薄片或类似的产品。

“基于聚合物基质和微粒的用于治疗剂的递送的系统”也可以称为“药剂递送装置”或“递送贴剂”。

除非另外指明，否则术语“重量％”或“％(w/w)”是指用于治疗剂的递送的系统的组分的量，以重量百分比表示。

除非另外指明，否则聚合物的“摩尔质量”意指聚合物分子的数均摩尔质量。

“颗粒聚集抑制剂”是指当基质受到冷冻时降低嵌入基质中的颗粒的聚集趋势的添加剂。因此，当发生冷冻时，颗粒不太可能受到损坏或破坏。

“单糖”是指最简单的糖形式，它构成更复杂形式的糖的结构单元。代表性化合物包括葡萄糖、果糖和半乳糖。

“二糖”是指包含通过糖苷键连接的两个单糖的糖化合物。代表性化合物包括蔗糖、乳糖和麦芽糖。

“糖醇”是指通过糖化合物还原为醇而产生的化合物。

“氯化单糖”是指被至少一个氯原子取代的单糖化合物。

“氯化二糖”是指被至少一个氯原子取代的二糖化合物。

“三氯蔗糖”是指以下述结构表示的氯化二糖：

“嵌入基质内”是指一种或多种颗粒的状态或构型，其中一种或多种颗粒被基质直接包围并接触。

“被直接包围并接触”是指一种或多种颗粒的状态或构型，所述颗粒被另一种物质或材料(例如，基质)包封或捕获，以使得一种或多种颗粒的整个最外层与周围材料直接接触。

“三聚磷酸钠”是指以下述结构表示的化合物：

“透水性背衬层”是指可渗透或至少基本上可渗透至水通道的材料。

“表面”是指被认为是颗粒的最外部分的颗粒上的特定区域或部位。表面可以指颗粒含有能够与其周围环境相互作用的反应性部位或反应性种类的区域或部位。颗粒的表面还可以充当在最外层下方或被最外层包围的一个或多个层的屏障。

“聚丙烯酸酯粘附剂”是指由聚丙烯酸酯(丙烯酸聚合物)制成的粘附性材料，诸如由单体酯(例如，丙烯酸和甲基丙烯酸)制成的那些。基于聚丙烯酸酯的粘附剂的实例如下，它们以产品号标识，由National Starch制造(产品海报，2000，DURO-TAK.RTM.是NationalStarch粘附剂的商标)：87-4098、87-2287、87-4287、87-2516、87-2051、87-2052、87-2054、87-2196、87-9259、87-9261、87-2979、87-2510、87-2353、87-2100、87-2852、87-2074、87-2258、87-9085、87-9301和87-5298。

“非织造聚酯织物”是指由聚酯的纤维随机集合制成的纺织品。纤维通常可以彼此粘结或可以不粘结，并且可以是短纤维或连续纤维。

“治疗(Treat、treating和treatment)”是指可成功治疗或改善损伤、病理、病症或症状(例如，疼痛)的任何标记，包括任何客观或主观参数，诸如减轻；缓解；减少症状，或者使症状、损伤、病理或病症对患者而言更容易忍受；减少症状或病症的频率或持续时间；或者，在一些情况下，预防症状的发作。

“粘膜组织”是指具有缔合的粘膜的组织。具体而言，粘膜组织包括粘膜以及粘膜下的组织。例如存在癌性肿瘤的“粘膜组织中的部位”可以不仅涉及粘膜，而且还涉及粘膜下的组织。代表性粘膜组织包括口腔。

“粘膜癌”是指粘膜细胞的癌症，包括口腔癌、鼻咽癌、舌癌、胃肠道癌、结直肠癌、肛门癌和喉癌。

“肿瘤”是指所有赘生性细胞的生长和增殖，无论是恶性的还是良性的，以及所有癌前和癌性细胞和组织。如本文所用，“赘生性”是指导致异常组织生长的任何形式的失调或不受调节的细胞生长，无论是恶性的还是良性的。因此，“赘生性细胞”包括具有失调或不受调节的细胞生长的恶性细胞和良性细胞。

“治疗有效量或剂量”或者“治疗足够量或剂量”或者“有效或足够量或剂量”是指产生施用所针对的治疗效果的剂量。确切的剂量将取决于治疗的目的，并且可以由本领域的技术人员使用已知技术确定(参见，例如，Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology of PharmaceuticalCompounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；和Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro编,Lippincott,Williams&Wilkins)。在致敏性细胞中，治疗有效剂量通常可以低于非致敏性细胞的常规治疗有效剂量。

“受试者”或“患者”是指动物诸如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等等。在某些实施方案中，受试者是人。

“治疗剂”是指可用于且有效地治疗疾病或障碍(诸如皮肤疾病)的化合物、肽、抗体或细胞。

“释放(release、released或releasing)”是指治疗剂从本发明的贴剂移动至受试者或患者。

“皮肤疾病”是指本身主要表现在受试者的皮肤中的病痛或疾病。

“粘膜癌”是指本身主要表现在粘膜(诸如，但不限于口腔、阴道和直肠)中的癌症。

III.系统

本发明的装置或系统包含包封药剂的颗粒，所述颗粒由其中分散或包封有治疗剂、预防剂、诊断剂或营养剂的聚合物组成。如果需要，颗粒可以包含化学接头，所述化学接头可以使靶向配体和/或附加试剂偶联至颗粒。装置包括这些颗粒以及优选地渗透增强剂。

装置或系统可以通过片剂、胶囊剂、液体剂、糖浆剂、明胶剂或其他口服消耗剂口服施用，或者对于无法吞咽的人，通过鼻胃管或饲管施用，并且表现出允许包封于颗粒中的药剂在胃的不同酸性环境中保持稳定的性质。装置能够将包封药剂的颗粒(“负载颗粒”，也被标记为“LP”)递送至胃肠道(GI)内的上皮细胞。颗粒粘附至肠粘膜并降解，将包封的药剂直接释放至肠上皮。

颗粒(优选地具有500至2000纳米(nm)的平均直径)渗透肠的粘膜组织。该尺寸足以携带足够的治疗剂、诊断剂或营养剂，以获得高负载和包封效率(高于80％)，这对于扩大规模和商业化是所期望的。

借助于添加靶向性配体以及控制释放特征曲线，治疗剂、诊断剂和/或营养剂的包封允许向粘液的控制渗透。此外，在全身渗透的情况下，包封还减少了身体的网状内皮系统的吸收。较小的颗粒具有较大的表面积与体积比，这使得颗粒的溶出速率大于较大的颗粒的溶出速率。

由于溶解度因素，很多药剂的递送受到限制。颗粒的大表面积与体积比增加了生物粘附性。这些因素结合在一起，使药剂深入渗透到ISC中，从而提供更大的有益效果。

靶向的三个主要方面可以实现局部递送：

1.电荷：带正电荷的聚合物可以用于合成包含在该递送系统中的颗粒。所得的装置表现出正电荷，正电荷将包封药剂的颗粒吸引至带负电荷的肠粘膜。

2.活性：使用分子靶向剂来进一步聚集于肠干细胞(ISC)而获得。

3.pH：本发明组合物中的颗粒能够被修饰以在不同的pH环境中保持稳定或释放剂。这种确定发生在合成过程期间。通过合成颗粒，将药剂包封于胃的高酸性环境中，并且在肠的碱性更强的环境中促进释放，从而实现靶向释放。可以改变这些参数以包括在酸性更强的环境中的释放或它们的组合。也可以改变这些参数，以允许在胃和肠二者中的释放。此外，不同的剂量和不同的药物组合也是可能的。图22C显示了当pH值接近中性水平时释放的颗粒的实例。

本公开描述了使用铂类抗肿瘤剂来治疗口腔癌的贴剂，所述铂类抗肿瘤剂使用贴剂中的约18％w/w的氯化钠来稳定。

在一些实施方案中，本发明提供了一种系统，所述系统包含：聚合物基质和多个微粒，所述聚合物基质包含壳聚糖，并且每个微粒包含壳聚糖、一价阳离子的氯化物盐和治疗剂，所述氯化物盐的浓度为所述聚合物基质的约10％至约18％(w/w)，其中所述微粒具有在500nm和2000nm之间的平均直径。

如图10所展示，贴剂10包括层12和背衬层14，所述层具有相对的第一表面和第二表面，所述背衬层与其中一个表面相邻。层12含有至少一种治疗剂和多孔、粘膜粘附性聚合物基质，所述基质通过冻干包含壳聚糖的组合物来形成。颗粒16嵌入基质内。颗粒被基质直接包围并接触。颗粒含有治疗剂并且具有围绕治疗剂的涂层，所述涂层包含壳聚糖以提供治疗剂从颗粒中的控制释放。一定量的治疗剂可以以游离形式的药剂直接包埋于基质中，并且不需要另外涂覆壳聚糖。在代表性实例中，治疗剂的游离形式量构成装置中的治疗剂的总量的20％-80％。背衬层14对于贴剂中存在的一种或多种有效负载组分(诸如颗粒、治疗剂或添加剂)的通过而言是不可渗透的，或至少基本上不可渗透的。背衬层材料的实例包括具有或不具有聚丙烯酸酯粘附剂的非织造聚酯织物和/或透明丙烯酸薄膜。

在一些实施方案中，贴剂形成为一侧暴露的，以便与适当的组织接触。含有一种或多种药剂的颗粒在与适当的组织接触时将从该侧释放。如图8所展示，颗粒(圆形)保持在贴剂的主体内。贴剂的主体是网状材料，该网状材料主要由壳聚糖组成。在一些实施方案中，面向外腔的另一侧可以邻近背衬层14，例如薄膜、涂层或不可渗透的膜，以防止一种或多种有效负载组分从贴剂显著损失到所期望的组织的相对侧的组织/腔中。该背衬层14还可以防止贴剂被可能存在的流体或其他物质污染。

基质

若干生物粘附性和粘膜粘附性聚合物是已知的。在一些实施方案中，聚合物是粘膜粘附性的，以使其可以结合至粘膜肠组织。在一些实施方案中，聚合物是聚阳离子的、生物相容性的和可生物降解的。在一些实施方案中，聚合物是壳聚糖。壳聚糖是聚阳离子的、无毒的、生物相容性的和可生物降解的聚合物。由于壳聚糖的生物粘附性和渗透性性质，它通常被用作粘膜药剂递送机制。胃肠道上皮中的屏障很容易被壳聚糖颗粒破坏，从而增强粘膜的渗透性。

不同的因素影响了壳聚糖颗粒的制造，诸如制备物的pH、聚阴离子的纳入、电荷比率、脱乙酰化度和壳聚糖的分子量。

迄今为止，由于壳聚糖对低pH值的敏感性，壳聚糖颗粒已经被证明可以与化学治疗剂一起用于癌症治疗。由于癌组织是酸性的，壳聚糖颗粒在酸性环境中释放药剂的速度更快。然而，与壳聚糖颗粒的传统使用相比，本文提供了一种新的壳聚糖颗粒合成方法，所述方法允许在酸性环境中稳定并且在暴露于碱性条件时释放药剂。药剂从壳聚糖颗粒中的控制释放确保了稳定量的药剂渗透到适当的胃肠道粘膜组织，同时最大限度地减少向流体和其他组织的损失和暴露。

该系统可以包括任何合适的聚合物基质。在一些实施方案中，聚合物基质是多孔粘膜粘附性冻干聚合物基质。可用作聚合物基质的代表性聚合物基质包括但不限于壳聚糖。壳聚糖可以是纯壳聚糖，或壳聚糖盐。在一些实施方案中，壳聚糖是纯壳聚糖。壳聚糖可以具有任何合适的分子量，诸如约25kDa至约1000kDa，或约25kDa至约500kDa，或约50kDa至约500kDa，或约50kDa至约250kDa，或约80kDa至约200kDa。在一些实施方案中，壳聚糖具有约25kDa至1000kDa的分子量。在一些实施方案中，壳聚糖具有约25kDa至500kDa的分子量。在一些实施方案中，壳聚糖具有约80kDa至200kDa的分子量。

可以形成层12的基质材料和颗粒的代表性实例提供于美国专利申请公布2017/0239189中，该专利申请公布公开了嵌入基于壳聚糖的基质中的壳聚糖颗粒。壳聚糖是几丁质的脱乙酰化的衍生物，是第二丰富的多糖，具有高密度的反应性基团和宽范围的分子量。壳聚糖被认为可用作生物粘附性材料，因为它能够与生物组织(主要是上皮和粘膜)形成非共价键。使用天然聚合物形成的生物粘附性作为载体具有独特的性质，因为它们可以延长停留时间，从而增加负载药物的吸收性。壳聚糖是可生物吸收的、生物相容性的、可生物降解的、抗菌的和无毒的聚合物。

此外，壳聚糖具有可以被修饰的不同的官能团。由于壳聚糖的独特的物理化学性质，它在一系列生物医学应用中具有巨大的潜力。由于壳聚糖的生物粘附性以及其作为吸收和渗透增强剂的既定能力，它可以用作递送机制。粘膜或上皮中的屏障很容易被壳聚糖颗粒破坏，从而增强粘膜的渗透性。已经发现，壳聚糖是实现贴剂的功效和功能的理想材料。在实验过程中，在肿瘤的手术切除后，在手术腔内施用基于壳聚糖的贴剂。仅使用基于壳聚糖的贴剂的治疗基本上不会导致复发或癌细胞的转移。其他贴剂，诸如由纯HPMC、果胶、藻酸盐制成的贴剂，由于未知原因而不会产生相同的效果。壳聚糖是血液凝结剂，可能是由于壳聚糖的正电荷在暴露于血液时吸引和保留带负电荷的红细胞，从而导致凝血。这种凝血与其他未知因素相结合，可以防止游离的癌细胞在血流和身体内扩散。此外，壳聚糖使组织内紧密的细胞连接松开，以增加组织内的药剂的渗透和通过。这种效应可以部分防止癌性细胞在局部和全身组织内的扩散，因为癌性细胞由于细胞酸性性质更强或其他未知因素而被贴剂吸引。在对多种贴剂材料进行的渗透研究中，在基于壳聚糖的贴剂和基于非壳聚糖的贴剂中记录到类似的颗粒渗透，因此附加渗透本身并不会导致这种更高的功效。

最广泛开发的颗粒制造方法是离子凝胶化和自组装聚电解质。这些方法具有优点优点，诸如是一种简单温和的制备方法，无需使用有机溶剂或高剪切力。这些方法适用于广泛类别的试剂，包括作为不稳定试剂而为人所知的大分子。通常，据发现影响颗粒形成(包括颗粒尺寸和表面电荷)的因素是壳聚糖的分子量和脱乙酰化度。颗粒可以被定制以在各种环境中保持稳定。

离子凝胶化方法是制备壳聚糖颗粒的常用方法。该方法基于静电相互作用；在生理pH处，壳聚糖的伯胺基团被质子化，因此壳聚糖带正电荷。利用正电荷与聚阴离子(稳定剂)(诸如三聚磷酸钠(STPP))的交联在溶液中形成颗粒，从而通过静电相互作用来有效地包封药物，并且促进含药物的壳聚糖颗粒的细胞内化。聚阴离子稳定剂可以充当交联剂，通过作为壳聚糖上的带正电荷的胺基团的负抗衡离子来形成颗粒。这种静电相互作用形成支撑颗粒的结构的离子键。此外，钠作为正抗衡离子的存在可以使STPP成为比其他三聚磷酸(TPP)盐更有效的交联剂。

这种简单温和的方法的若干优点包括使用水溶液，制备小尺寸颗粒，通过改变pH值来操纵颗粒尺寸，以及在颗粒形成期间包封药物的可能性。离子强度变化可以引起结构变化，例如低浓度和中浓度的KCl的存在会增加壳聚糖-STPP离子相互作用的膨胀和减弱。

颗粒可以渗透组织以递送包封的药剂。颗粒尺寸取决于制备它们的水溶液的pH值以及壳聚糖与STPP的重量比，并且颗粒的尺寸影响药物释放速率。其他参数也会影响颗粒，这些参数包括在合成过程期间水溶液中的壳聚糖:稳定剂(诸如STPP)比率，因为稳定剂的量的增加会导致壳聚糖交联度提高，颗粒尺寸减小。因此，可以调节颗粒的尺寸，从而允许使用针对所选的颗粒的组织而定制的特定颗粒尺寸范围。

盐

一价阳离子的氯化物盐可以是任何合适的氯化物盐。在一些实施方案中，一价阳离子的氯化物盐是NaCl、KCl、LiCl、RbCl、CsCl、NH4Cl或它们的组合。在一些实施方案中，一价阳离子的氯化物盐是NaCl。

氯化物盐可以以任何合适的量存在于聚合物基质中。聚合物基质中的氯化物盐的代表性量包括约10％至约25％(w/w)、或约15％至约25％(w/w)、或约16％至约24％(w/w)、或约17％至约23％(w/w)、或约17％至约22％(w/w)、或约17％至约21％(w/w)、或约17％至约20％(w/w)、或约17％至约19％(w/w)。聚合物基质中的氯化物盐的代表性量包括约15％(w/w)、或约16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或约25％(w/w)。在一些实施方案中，一价阳离子的氯化物盐是NaCl并且以聚合物基质的约18％(w/w)的量存在于聚合物基质中。

水合促进剂

聚合物基质可以包含多种其他组分，诸如水合促进剂。不希望受任何特定理论的束缚，据信，水合促进剂增加递送系统的水分吸收。这种水合的增加使微粒能够从基质中快速释放和渗透。还据信，水合促进剂通过在递送系统的制造过程期间作为冷冻保护剂来改善均匀性和持久性。另外不受任何特定理论的束缚，据信，水合促进剂作为冰晶和基质聚合物分子之间的“间隔物”，以确保均匀的冷冻模式。与在不存在水合促进剂的情况下相比，所得的结构更具柔韧性、均匀性和持久性。代表性水合促进剂包括但不限于乙二醇、丙二醇、β-丙二醇、甘油以及它们的组合。

在一些实施方案中，聚合物基质还包含水合促进剂。在一些实施方案中，水合促进剂是乙二醇、丙二醇、β-丙二醇、甘油或它们的组合。在一些实施方案中，水合促进剂是丙二醇。

水合促进剂可以以任何合适的量存在于聚合物基质中。聚合物基质中的水合促进剂的代表性量包括约1％至约50％(w/w)、或约5％至约25％(w/w)、或约5％至约15％(w/w)、或约5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或约15％(w/w)。在一些实施方案中，水合促进剂可以以约7.0％(w/w)、或7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％、7.6％、7.7％、7.8％、7.9％或约8.0％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，丙二醇以约5％至约25％(w/w)的量存在于聚合物基质中。在一些实施方案中，丙二醇以约7.75％(w/w)的量存在。

颗粒粘附抑制剂

聚合物基质可以包括多种其他组分，诸如颗粒粘附抑制剂，例如羟丙基甲基纤维素。不希望受任何特定理论的束缚，据信，当基质和颗粒由携带极性或离子带电部分的材料(诸如壳聚糖)制成时，颗粒的迁移率受到影响。在壳聚糖的情况下，据信，聚合物的乙酰基和胺部分之间的相互作用导致颗粒粘附至基质并且抑制它们的释放。

已经发现，包含粘附抑制剂可以减少基质与颗粒的粘附。不受任何特定理论的束缚，据信，粘附抑制剂作为颗粒的壳聚糖和基质的主体中的壳聚糖之间的“间隔物”，释放颗粒，并且允许改善药物释放特征曲线。在一些实施方案中，聚合物基质还包含颗粒粘附抑制剂。在一些实施方案中，颗粒粘附抑制剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)。HPMC的摩尔质量可以为约1kDa至约200,000kDa，而其粘度可以为约10cps至100,000cps。

颗粒粘附抑制剂可以以任何合适的量存在。颗粒粘附抑制剂的代表性量包括约0.1％至约10％(w/w)、或约1％至约10％(w/w)、或约2％至约8％(w/w)、或约3％至约6％(w/w)、或约3％至约5％(w/w)、或约3％至约4％(w/w)。颗粒粘附抑制剂的其他代表性量包括但不限于约1％(w/w)或约2％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8v、3.9％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或约19％(w/w)。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(HPMC)以约0.1％至约10％(w/w)的量存在于聚合物基质中。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素(HPMC)以约3.7％(w/w)的量存在于聚合物基质中。

颗粒聚集抑制剂

聚合物基质可以包含多种其他组分，诸如颗粒聚集抑制剂。制造递送装置的过程包括冷冻步骤，在此期间冰晶可以在基质内形成。这种晶体可以迫使微粒彼此碰撞，产生颗粒聚集体，从而使颗粒受到损坏或破坏。另外不希望受任何特定理论的束缚，据信，聚集抑制剂通过形成防止颗粒的聚集的晶体微结构来发挥冷冻保护作用。在一些实施方案中，聚合物基质还包含颗粒聚集抑制剂。

颗粒聚集抑制剂可以以任何合适的量存在。颗粒聚集抑制剂的代表性量包括但不限于约0.1％至约50％(w/w)、或约1％至约30％(w/w)、或约10％至约30％(w/w)、或约20％至约30％(w/w)、或约20％至约25％(w/w)、或约21％至约23％(w/w)。颗粒聚集抑制剂还可以以约1％、5％、10％、15％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或约30％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，颗粒聚集抑制剂以约0.1％至约30％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，颗粒聚集抑制剂以约20％至约25％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，颗粒聚集抑制剂以约22％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，颗粒聚集抑制剂以约22.25％(w/w)的量存在。

颗粒聚集抑制剂可以包括碳水化合物，所述碳水化合物诸如但不限于单糖、二糖、糖醇、氯化单糖、氯化二糖以及它们的组合。在一些实施方案中，颗粒聚集抑制剂是单糖、二糖、糖醇、氯化单糖、氯化二糖或它们的组合。代表性单糖包括葡萄糖、果糖和半乳糖等等。代表性二糖包括蔗糖和乳糖。氯化单糖包括被至少一个氯原子取代的单糖。氯化二糖包括被至少一个氯原子取代的二糖，包括但不限于三氯蔗糖。

在一些实施方案中，颗粒聚集抑制剂是三氯蔗糖。在一些实施方案中，三氯蔗糖以约0.1％至约30％(w/w)的量存在于聚合物基质中。在一些实施方案中，三氯蔗糖以约22.25％(w/w)的量存在于聚合物基质中。

游离的治疗剂

还发现，当基质包含游离量的直接嵌入基质中的治疗剂并且颗粒中不包含以其他方式涂覆的壳聚糖时，装置与仅包含游离量的治疗剂或仅包含涂覆有壳聚糖的治疗剂的类似基质相比在治疗上更有效。在代表性实施方案中，治疗剂的游离量构成递送系统中的治疗剂的总量的20％-80％。

在一些实施方案中，聚合物基质还包含游离量的治疗剂，所述治疗剂的量为系统中的治疗剂的总量的约20％至约80％。

微粒

在一些实施方案中，提供了改善的纯壳聚糖微粒。传统的壳聚糖颗粒是用壳聚糖盐制造的，其特征在于高度脱乙酰化并且携带带电部分，例如壳聚糖氯化物和壳聚糖谷氨酸盐。已经发现，如果颗粒由纯壳聚糖制成，则提供更好的结果，纯壳聚糖是特征在于不是盐的材料，即，其胺基团是未质子化的，并且具有至少70％的脱乙酰化度。具体而言，颗粒的特征在于直径比传统的颗粒更大。在一些实施方案中，纯壳聚糖颗粒的平均直径可以为约200至约2000纳米。在一些实施方案中，平均直径范围为约500至约2000纳米，并且在另外的实施方案中为500至1000nm。

在一些实施方案中，微粒嵌入基质内以便被聚合物基质直接包围并接触。微粒可以以任何合适的量存在于系统中，所述量诸如1％至75％(w/w)、或10％至75％、或25％至75％、或35％至65％、或45％至65％、或50％至60％。微粒可以以任何合适的量存在于系统中，所述量诸如系统的约1％(w/w)、或约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或约75％(w/w)。在一些实施方案中，微粒以约10％至约40％(w/w)的量存在于聚合物基质中。在一些实施方案中，微粒以约45％至约65％(w/w)的量存在于聚合物基质中。在一些实施方案中，微粒以约55％(w/w)的量存在于聚合物基质中。

治疗剂

可以使用能够包封和释放的任何治疗剂、预防剂、诊断剂或营养剂。代表性药剂包括生物制剂、肽、核苷酸、抗感染剂、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂、免疫调节剂、疫苗以及它们的组合。其他药剂包括钙动员剂(诸如烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸)和肽(诸如胰高血糖素样肽-2)。已经显示，烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸和其他钙动员剂可以促进ISC增殖和肠上皮再生。还显示，胰高血糖素样肽-2及其类似物可以促进ISC增殖和肠上皮再生。已经显示，烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸和胰高血糖素样肽-2的功效因胃肠道内缺乏适当的靶向和递送而受到阻碍。本文提供的基于颗粒的系统弥补了这些缺陷。

铂类抗肿瘤剂

颗粒可以另外包含任何合适的抗肿瘤剂。在一些实施方案中，治疗剂包括抗肿瘤剂。代表性抗肿瘤剂包括铂类抗肿瘤剂、5-氟尿嘧啶(5-FU)等等。在一些实施方案中，铂类抗肿瘤剂包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂或它们的组合。在一些实施方案中，治疗剂包括卡铂、顺铂、奥沙利铂、丙二酸铂、奥马铂、5-氟尿嘧啶、NAADP、尿囊素、胰岛素、FITC或雷帕霉素。在一些实施方案中，治疗剂包括顺铂。在一些实施方案中，治疗剂包括卡铂。在一些实施方案中，治疗剂包括尿囊素。

抗肿瘤剂可以以任何合适的量存在。抗肿瘤剂的代表性量包括但不限于约0.1％至约30％(w/w)、或约1％至约30％(w/)、或约10％至约30％(w/w)、或约20％至约30％(w/w)、或约20％至约25％(w/w)、或约21％至约23％(w/w)。抗肿瘤剂还可以以约1％、5％、10％、15％、20％、21％、22％、22.1％、22.2％、22.3％、22.4％、22.5％、22.6％、22.7％、22.8％、22.9％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或约30％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，铂类抗肿瘤剂以约0.1％至约30％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，铂类抗肿瘤剂以约20％至约25％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，铂类抗肿瘤剂以约22％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，铂类抗肿瘤剂以约22.5％(w/w)的量存在。

在一些实施方案中，系统包含约1％至约50％(w/w)的顺铂。在一些实施方案中，系统包含约22.5％(w/w)的顺铂。

在一些实施方案中，贴剂利用熟知的化学治疗剂以及商购获得的赋形剂，另外还使与其制造相关的成本最小化。简单的制造过程、相对较低的总成本和简易的施用方法是对所有现有术中治疗方法的改进，并且将促进本发明的广泛采用和利用。

在一些实施方案中，贴剂含有两种或更多种化学治疗剂的组合，所述化学治疗剂将被递送至腹部、骨盆和/或腹膜内区域内的手术腔，其中化学治疗剂中的每者以一定的游离形式的化学治疗剂与包封化学治疗剂的颗粒的比率存在。在包括两种或更多种化学治疗剂的一些实施方案中，一种化学治疗剂可以被包封在颗粒内，而另一种则保持游离形式。例如，如果顺铂和奥沙利铂是期望纳入贴剂内的化学治疗剂，则一种这样的化学治疗剂(顺铂)可以以颗粒形式包含在内，而奥沙利铂则可以以游离形式包含在内。

在包括两种或更多种化学治疗剂的一些实施方案中，一种化学治疗剂可以被包封在颗粒内，而另一种化学治疗剂则以游离形式存在并且存在于颗粒内。例如，如果顺铂和奥沙利铂是期望包含在贴剂内的化学治疗剂，则一种这样的化学治疗剂(顺铂)可以以颗粒形式包含在内，而奥沙利铂则可以以游离形式包含在内并且包封在颗粒内。在包括两种或更多种化学治疗剂的另外的实施方案中，两种或更多种化学治疗剂可以包含在颗粒内并且以游离形式包含在内。例如，如果顺铂和奥沙利铂是期望包含在贴剂内的化学治疗剂，则顺铂和奥沙利铂可以包封在颗粒内并且另外以游离形式以期望的比率存在于最终贴剂产品内。

在一些实施方案中，包含在贴剂内的至少一种药剂是抗感染剂，它可以以游离形式包含在内、包封在颗粒内或它们的组合。在一些实施方案中，包含在贴剂内的至少一种药剂是抗细菌剂或抗病毒剂，它可以以游离形式包含在内、包封在颗粒内或它们的组合。在一些实施方案中，大多数颗粒的直径范围为60纳米至2微米。在一些实施方案中，颗粒具有在100nm和1000nm之间的平均直径。在一些实施方案中，颗粒具有200至500nm或100至400nm的平均直径。

三聚磷酸钠

不希望受任何特定理论的束缚，据信，三聚磷酸钠(STPP)充当交联剂，通过作为壳聚糖上的带正电荷的胺基团的负抗衡离子来形成颗粒。这种静电相互作用形成支撑颗粒的结构的离子键。另外不希望受任何特定理论的束缚，据信，钠作为正抗衡离子的存在使STPP成为比其他TPP盐更有效的交联剂。

在一些实施方案中，微粒还包含三聚磷酸钠。三聚磷酸钠的代表性量包括但不限于约0.1％至约10％(w/w)、或约2％至8％(w/w)、或约2％至约5％(w/w)、或约2％至约4％(w/w)、或约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或约10％(w/w)。在一些实施方案中，系统包含约0.1％至约10％(w/w)的三聚磷酸钠。在一些实施方案中，系统包含约3.0％(w/w)的三聚磷酸钠。

系统

在一些实施方案中，聚合物基质包含：壳聚糖，其量为约20％至约30％(w/w)；顺铂，其量为约20％至约30％(w/w)；NaCl，其量为约10％至约18％(w/w)；丙二醇，其量为约5％至约25％(w/w)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其量为约0.1％至约10％(w/w)；三氯蔗糖，其量为约0.1％至约30％(w/w)；以及微粒，其量为约10％至约40％(w/w)。

在一些实施方案中，聚合物基质包含：壳聚糖，其量为约22.5％(w/w)；顺铂，其量为约22.5％(w/w)；NaCl，其量为聚合物基质的约18％(w/w)；丙二醇，其量为约7.75％(w/w)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其量为约3.7％(w/w)；三氯蔗糖，其量为约22.25％(w/w)；微粒，其量为约55％(w/w)。

背衬层

系统可以另外包括背衬层。代表性背衬层包括透水性背衬层。背衬层防止装置中的有效负载组分因通过第二表面的扩散而显著损失，并且任选地保护装置免受环境影响。背衬层可以包括选自由以下各项组成的组的材料：聚丙烯酸酯粘附剂、非织造聚酯织物背衬或它们的组合。

在一些实施方案中，聚合物基质具有相对的第一表面和第二表面，并且其中系统还包含施加于聚合物基质的第一表面的透水性背衬层。

粘附剂层

在一些实施方案中，第二表面包含聚丙烯酸酯粘附剂、非织造聚酯织物或它们的组合。

制造方法

本发明还提供了一种用于制造用于将治疗剂递送至组织的递送装置的方法，所述方法包括：用多个颗粒来形成第一混合物，所述颗粒含有治疗剂并且具有围绕治疗剂的涂层，所述涂层包含壳聚糖；将壳聚糖、水合促进剂、颗粒粘附抑制剂、颗粒聚集抑制剂或它们的组合添加至第一混合物，以形成第二混合物；将第二混合物在含有醇水溶液的浴中在高于醇水溶液的冷冻温度且至多-40℃的温度处冷冻，以形成冷冻层前体；干燥冷冻层前体，以形成多孔贴剂，其中颗粒嵌入贴剂的聚合物基质内；并且对贴剂进行消毒。

在一些实施方案中，提供了一种制造多层装置的方法和根据这种方法产生的制剂。所述方法包括冷冻和冻干含有治疗剂的聚合物溶液。

首先产生前体混合物，然后使前体混合物经受冷冻或冻干。装置的特征可以是多个层，并且每个层的前体混合物可以单独制备。所有层可以各自含有独立选择的待递送的药剂，并且至少一个层含有另外包封至少一种药剂的微粒。微粒可以例如根据离子凝胶化方法来合成，其中不进行药剂的修饰。微粒被设计为平均直径在200至2000纳米、500至2000纳米或500至1000nm的范围内。可以添加试剂，诸如渗透增强剂、掩味要素和用于形成主体结构的试剂。这些试剂可以包括丙二醇、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、甜味剂、薄荷或其他调味剂等等。含有试剂但不含微粒的溶液也可以含有这些试剂和其他试剂。

一旦制备好，即可使前体混合物经受冷冻。优选地，首先使装置的层在至多-40℃的温度处在醇水溶液的冷冻浴中，例如在乙醇水溶液和干冰浴中冷冻。已经发现，该方法产生的装置能够释放几乎所有的药剂内容物并且深入地渗透到所期望的粘膜深度。不希望受任何特定理论的束缚，产品装置与其他冷冻方法相比更有效。当前体混合物通过液氮冷冻、放置于-80℃的冰箱或独立的干冰中时，一些微粒会爆裂，并且装置的基质中的聚合物变得更具刚性，导致少量药剂释放并损害治疗功效。浴可以包含被至少90重量％的乙醇水溶液完全覆盖的干冰。将装置的第一层的前体混合物(液体形式)倒入模具中，例如有机硅模具，并且将模具浸入乙醇和干冰浴中大约2/3至3/4，以形成冷冻的层。优选地，应放置三十分钟以实现完全冷冻。

在冷冻初始层后，可以通过两种方法中的一种来添加第二层。在第一种方法中，将液体形式的第二层的前体混合物倒入冷冻的第一层的顶部，同时使第一层保留在乙醇/干冰浴中。然后将所得的冷冻底层和液体顶层浸入更深，直到达到2/3至3/4的总浸没比率。再放置30分钟以允许第二层完全冷冻。超过两层的后续层可以通过相同的过程来添加。

在第二种方法中，每个层在冷冻浴内的单独模具中单独和同时冷冻。在三十分钟后确保每个层完全冷冻，将一种或多种盐的溶液(例如0.12％盐水)的涂层刷到第一初始层上。在施加涂层的约一分钟内，将第二层施加于第一层上并施加约0.25kg的压力。这产生组合固体。超过第二层的后续层可以通过相同的方法来施加。

在添加所有所期望的层后，将装置移入冻干室约一至三天，具体取决于装入室中的装置的数量。在冻干除去所有液体后，即可使用多层装置。

在一些实施方案中，多层装置可以用于在同时的时间段内递送多种药剂。例如，如果需要用于粘膜炎的治疗和疼痛缓和，则一个层可以包含疼痛缓和剂，并且一个层可以包含用于粘膜炎的治疗的药剂。

在一些实施方案中，多层装置可以用于在延长的时间段内递送多种药剂。如果再次使用粘膜炎的实例，则多个层可以包含游离形式的疼痛缓和剂、包封于微粒内的疼痛缓和剂和包封于微粒内的用于治疗粘膜炎的药剂。最初的游离形式层能够立即缓解疼痛，并且随后的包封颗粒的层能够将微粒递送至组织下方，在几天的时间段内进一步释放它们药剂，提供长期的疼痛缓解和治疗。

一旦制备好贴剂，即可使贴剂经受灭菌过程，以确保最终产品满足手术应用的无菌要求，同时不会明显降解贴剂的组分或性能。具体而言，应注意灭菌过程不会显著影响贴剂中含有的治疗剂的结构和功效。γ射线照射使用放射性同位素(诸如钴60)发射的辐射来杀死微生物，已经发现，γ射线照射可以有效地对贴剂进行消毒，同时使化学治疗剂基本上不受影响。

在一些实施方案中，本发明提供了一种制备本发明的系统的方法，所述方法包括形成第一混合物以制备基质混合物，所述第一混合物包含水、壳聚糖、氯化物盐、水合促进剂、颗粒粘附抑制剂和颗粒聚集抑制剂；形成第二混合物，所述第二混合物包含所述基质混合物、第一铂类抗肿瘤剂和壳聚糖微粒，所述壳聚糖微粒包含第二铂类抗肿瘤剂；将所述第二混合物中的水除去，以制备干燥的混合物；以及将所述干燥的混合物施加于背衬层，从而制备所述系统。

在一些实施方案中，制备本发明的系统的方法包括形成所述第一混合物以制备所述基质混合物，所述第一混合物包含水、壳聚糖、氯化物盐、丙二醇、羟丙基甲基纤维素和三氯蔗糖；形成第二混合物，所述第二混合物包含所述基质混合物、顺铂和壳聚糖微粒，所述壳聚糖微粒包含壳聚糖、顺铂和三聚磷酸钠；将所述第二混合物中的水除去，以制备所述干燥的混合物；以及将所述干燥的混合物施加于所述背衬层，从而制备本发明的系统。

在一些实施方案中，本发明提供了一种制备本发明的系统的方法，所述方法包括：

形成第一混合物，所述第一混合物包含水、壳聚糖和乙酸；

形成第二混合物，所述第二混合物包含氯化物盐、治疗剂和三聚磷酸钠；

形成第三混合物，从而形成微粒，所述第三混合物包含所述第一混合物和所述第二混合物；

形成第四混合物，所述第四混合物包含水、壳聚糖、乙酸、水合促进剂和颗粒粘附抑制剂；

形成第五混合物，以形成所述聚合物基质，所述第五混合物包含所述第四混合物、颗粒聚集抑制剂和所述微粒；

将所述聚合物基质中的水除去，以制备干燥的混合物；以及

将所述干燥的混合物施加于背衬层，从而制备本发明的系统。

在一些实施方案中，所述方法包括：

形成所述第一混合物，所述第一混合物包含水、壳聚糖和乙酸；

形成所述第二混合物，所述第二混合物包含氯化钠、顺铂和三聚磷酸钠；

形成所述第三混合物，从而形成所述微粒，所述第三混合物包含所述第一混合物和所述第二混合物；

形成所述第四混合物，所述第四混合物包含水、壳聚糖、乙酸、丙二醇和羟丙基甲基纤维素；

形成所述第五混合物，以形成所述聚合物基质，所述第五混合物包含所述第四混合物、三氯蔗糖和所述微粒；

将所述聚合物基质中的水除去，以制备所述干燥的混合物；以及

将所述干燥的混合物施加于所述背衬层，从而制备所述系统。

IV.药剂的局部递送

在一些实施方案中，上述改进中的一者或多者可以应用于多层药剂递送装置。多层装置能够在一段时间内分阶段递送相同或多种药剂，或者通过调节每个层的组成来同时递送多种药剂。已经开发出装置和用于制造这种装置的方法来解决将多种形式的药剂局部递送至粘膜组织的未满足的需要。该平台内的多个层可以用于不同目的。

传统的向粘膜的药物递送包括初始推注剂量的药物，然后暴露量随时间推移逐渐减少。该平台能够通过其多个层以及使微粒包含在至少一个层内来减少这种趋势。可以任选地选择形成每个层的结构的材料以进行缓慢降解，并且可以选择相同的药剂(诸如用于癌性肿瘤的局部治疗的顺铂)以包含在多个层中的每个内。

因此，在一些实施方案中，装置可以被设计为以多个阶段局部释放顺铂，提供显著更长的治疗，而不产生副作用，顺铂的肠胃外施用所需的多剂量或与顺铂的肠胃外施用相关的剂量限制性障碍。装置内包含微粒还有助于装置提供持续局部剂量的能力。一旦施用该装置，则包含在该装置内的微粒就会释放，渗透到粘膜组织，并且局部保留在施用装置的组织下方。然后这些微粒在一段时间内降解，进一步提供持续、更长剂量的药剂。当每个层内包含不同的药剂时，就能够实现附加目标。例如，如果装置被用于治疗最近产生的开放性伤口，则疼痛缓和剂和抗感染剂可以各自包含在层内。

当施用于口腔内时，装置被直接放置于口腔内受影响的口腔组织上，并且释放用于口腔疾病的受控和靶向治疗的药剂。可以以游离形式包含的药剂(诸如，第一层中的疼痛缓和剂)可以被设计为对下层组织具有直接效果，而包封在微粒内的药剂(诸如，化学治疗药物)可以被包含在第二层或后续层内。然后，微粒能够独立于第一药剂发挥作用，渗透到下层组织，并且向组织提供持续、长期的药剂递送。该装置通过提供调节持续时间和治疗顺序参数(以提供多个阶段和持续时间的治疗)的能力，克服了其他现有技术的缺陷。

在一些实施方案中，本发明提供了一种将治疗剂施用于有需要的受试者的方法，所述方法包括将本发明的系统施用于所述受试者，以使得所述系统的至少50％的治疗剂在小于30分钟内从所述系统中释放。

系统可以被施用于受试者的任何合适的组织。代表性组织包括但不限于皮肤、粘膜、口腔、阴道和直肠。在一些实施方案中，系统被施用于受试者的粘膜。在一些实施方案中，系统被施用于受试者的口腔。在一些实施方案中，系统被施用于受试者的皮肤。

治疗剂可以以任何合适的速率施用于受试者。例如，系统的至少50％的治疗剂在小于60分钟内从系统中释放，或者系统的至少75％的治疗剂在小于60分钟内从系统中释放，或者系统的至少90％的治疗剂在小于60分钟内从系统中释放，或者系统的至少50％的治疗剂在小于45分钟内从系统中释放，或者系统的至少50％的治疗剂在小于30分钟内从系统中释放，或者系统的至少50％的治疗剂在小于15分钟内从系统中释放。

在一些实施方案中，系统的至少75％的治疗剂在小于45分钟内从系统中释放，或者系统的至少75％的治疗剂在小于30分钟内从系统中释放，或者系统的至少75％的治疗剂在小于15分钟内从系统中释放。在一些实施方案中，系统的至少75％的治疗剂在小于30分钟内从系统中释放。

在一些实施方案中，系统的至少90％的治疗剂在小于45分钟内从系统中释放，或者系统的至少90％的治疗剂在小于30分钟内从系统中释放，或者系统的至少90％的治疗剂在小于15分钟内从系统中释放。在一些实施方案中，系统的至少90％的治疗剂在小于30分钟内从系统中释放。在一些实施方案中，系统的至少90％的治疗剂在小于15分钟内从系统中释放。

V.药盒

还提供了一种包括装置和渗透增强剂的药盒。示例性渗透增强剂选自由以下各项组成的组：2(N,N-二甲基氨基)丙酸十二烷基酯、胆汁盐、表面活性剂、脂肪酸、甘油酯、聚丙烯酸衍生物、螯合剂、一氧化氮供体、水杨酸盐、壳聚糖、闭锁小带毒素、胆酸钠、脱氧胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠、N-月桂基-b-吡喃麦芽糖苷以及它们的组合。示例性表面活性剂包括油酸、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯80、月桂酯以及它们的组合。

在一些实施方案中，至少一种贴剂被包括在内作为用于治疗可通过手术触及的腹部、骨盆和/或腹膜内疾病的药盒的部件。该药盒可以包括贴剂的适当施用以及在治疗区域的施用和清洁后贴剂的适当和安全处置所需的材料。例如，FOLFOX(5-FU、甲酰四氢叶酸和奥沙利铂)或CapeOx(卡培他滨和奥沙利铂)方案是已知的用于治疗传统结肠癌的常用药剂。这些化学治疗剂可以以安全的方式用于局部治疗已经在腹部/骨盆内转移的结肠肿瘤。然而，必须采取广泛的预防措施，以确保(1)在治疗期间遵循适当的处理程序，(2)减少制备和施用贴剂的时间，以尽量减少患者腹部/骨盆保持暴露的时间，以及(3)确保尽量减少这些药剂与施用贴剂的患者和人员之间的接触。出于安全目的，可以包括在药盒中的物品可以包括用于放置贴剂的镊子或其他工具、在应用后用于贴剂的任何其余部分的一次性包装以及其他安全部件。

药剂从装置中的释放是通过暴露于湿气而进行的部分活化。因此，可以向装置提供润湿溶液(诸如盐水)以在施用过程中使用。此外，可以包括粉末或溶液形式的渗透增强剂，以在施用装置之前从外部施用于粘膜。渗透增强剂可以任选地以需要复原的粉末形式包含在内。可以包含粉末形式以维持渗透增强剂的稳定性。当以这种形式包含在内时，药盒可以任选地包含附加材料，其中至少一个玻璃小瓶(大小为5mL至20mL)含有用于复原的无菌水。药盒可以另外包括注射器(诸如3mL鲁尔(Luer)锁注射器)和抽吸针(诸如18G针)，以用于渗透增强剂的复原。

此外，当装置被用于某些适应症(诸如口腔适应症)时，必须注意确保产品安全使用和取出，以防止窒息或吞咽。本文公开的药盒通过包括确保安全施用装置所需的所有材料来解决这些问题。示例性药盒包括至少一对镊子(多用途金属镊子或单用途一次性塑料镊子)或用于定位和放置装置的其他类似仪器，以防止药剂暴露于人或装置暴露于喉咙。

药盒内还可以包括一次性包装，以通过隔离处理过程中使用的材料来确保处理过程的安全处置和无污染。该包装可以包括当施用毒性药物(诸如用于治疗口腔癌或黑素瘤的毒性药物)时使用的危险废物包装，或生物危险性包装。另外，可以包括空闪烁小瓶以收集用过的治疗后装置，以用于诸如残留剂分析的目的。

VI.治疗皮肤疾病的方法

在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的皮肤疾病的方法，所述方法包括将本发明的系统施用于所述受试者的皮肤，以使得所述系统的治疗有效量的治疗剂被从所述系统中释放并且施用于所述受试者的皮肤，从而治疗所述皮肤疾病。

治疗剂可以以任何合适的速率从本发明的系统中释放，如上文所述。在一些实施方案中，至少50％的治疗剂在小于30分钟内从系统中释放。

本发明的方法可以用于治疗多种皮肤疾病或皮肤障碍。代表性皮肤疾病包括但不限于以下疾病：诸如皮肤老化、皮肤风化(包括压疮、褥疮)、刺激性、敏感性和感觉异常性皮肤、红斑、皮疹、皮肤水肿、银屑病、湿疹、地衣、细菌、病毒、真菌和寄生虫引起的皮肤感染(包括疖、脓肿、蜂窝织炎、丹毒、毛囊炎和脓疱病、虱子、疥疮和单纯疱疹、痤疮、皮疹)、皮炎(包括特应性皮炎、过敏性接触性皮炎(Scholzen,T.E.；Luger,T.A.Exp Dermatol.2004；13增刊4:22-6)、神经性皮炎)、辐射损伤、晒伤、瘙痒、搔痒、荨麻疹(EP0622361；Frigas,E.；Park,M.Immunol.Allergy Clin.North Am.2006,26,739-51；Luquin,E.；Kaplan,A.P.；Ferrer,M.Clin.Exp.Allergy 2005,35,456-60；Kaplan,A.P.；Greaves,M.W.J.Am.Acad.Dermatol.2005,53,373-88；测试389-92)、银屑病、真菌病、组织溃疡、大疱性表皮松解、伤口(包括伤口愈合异常、烧伤(Nwariaku,F.E.；Sikes,P.J.；Lightfoot,E.；Mileski,W.J.；Baxter,C.Burns 1996,22,324-7；Neely,A.N.；Imwalle,A.R.；Holder,I.A.Burns 1996,22,520-3)、冻伤)、毒液引起的皮肤炎症和水肿、秃顶、毛发鳞片、鸡眼、疣和瘭疽。

其他皮肤疾病包括角质化皮肤疾病。代表性角质化皮肤疾病包括但不限于：达里埃(Darier)病、家族性良性天疱疮、红皮病常染色体隐性板层状鱼鳞病、非红皮病常染色体隐性板层状鱼鳞病、常染色体显性板层状鱼鳞病、大疱性先天性鱼鳞病样红斑、掌跖角化病、变异性红角皮病、疣状表皮痣、毛发红糠疹、内瑟顿(Netherton)综合征、特发性寻常病、寻常型鱼鳞病、串珠发综合征、毛孔角化症、大疱性鱼鳞病样红斑、非大疱性先天性鱼鳞病、舍格伦-拉森(Sjogren-Larsson)综合征、可变性红斑角化症、持久性豆状角化过度、定形可变性红斑角化症、残毁性掌跖角化病、丑角样鱼鳞病和泰氏(Tay)综合征(国际专利申请PCT/US2009/031101)。

最新的文献介绍了角质化皮肤障碍的新术语(参见Akiyama M.等人,J DermatolSci.2018May；90(2):105-111,"Autoinflammatory keratinization diseases:Anemerging concept encompassing various inflammatory keratinization disordersof the skin")。

在一些实施方案中，皮肤疾病是皮肤癌、炎性皮肤疾病、自身免疫皮肤疾病、痤疮、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、脓疱病、皮疹、银屑病、斑块状银屑病或贝切特(Behcet)病。炎性皮肤疾病可以包括但不限于：痤疮、银屑病、红斑痤疮、湿疹、光化性角化病、鱼鳞病、鲍温(Bowen)病、角化棘皮瘤、硬化性苔藓、化脓性汗腺炎、苔藓样糠疹、皮炎、特应性皮炎、接触性皮炎、异位性皮炎或脂溢性皮炎。在一些实施方案中，皮肤疾病是基底细胞癌、鳞状细胞癌或黑素瘤。

在一些实施方案中，皮肤疾病是炎性皮肤疾病。在一些实施方案中，炎性皮肤疾病或障碍选自银屑病、特应性皮炎(AD)、湿疹、光化性角化病、鱼鳞病、寻常型天疱疮、痤疮、格罗弗(Grover)病(短暂性棘皮松解性皮肤疾病)、角化棘皮瘤、化脓性汗腺炎、脂溢性角化病、苔藓样糠疹、斑秃、基底细胞癌、鲍温病、先天性红细胞生成性卟啉症、接触性皮炎、达里埃病、营养不良性大疱性表皮松解、单纯性大疱性表皮松解、红细胞生成性原卟啉症、指甲的真菌感染、单纯疱疹、化脓性汗腺炎、鱼鳞病、脓疱疮、瘢痕瘤、毛发角化病、扁平苔藓、硬化性苔藓、寻常型天疱疮、跖疣(疣)、苔藓样糠疹、多形性日光疹、坏疽性脓皮病、红斑痤疮、带状疱疹、鳞状细胞癌、斯威特(Sweet)综合征和白癜风。在一些实施方案中，炎性皮肤疾病是由微生物感染引起的皮炎、日光性皮炎、特应性皮炎或过敏性接触性皮炎导致的。在一些实施方案中，炎性皮肤疾病或障碍是银屑病。在一些实施方案中，炎性皮肤疾病或障碍是特应性皮炎(AD)。

在一些实施方案中，皮肤疾病是自身免疫皮肤疾病。在一些实施方案中，自身免疫皮肤疾病是狼疮、银屑病、特应性皮炎、斑秃或贝切特氏病。

VII.治疗癌症的方法

口腔粘膜炎也是一种重大疾病，部分原因在于以下事实，无论出于何种原因(不仅仅是口腔癌原因)给予全身化学疗法，口腔粘膜炎都可能出现在口腔中。在一些实施方案中，所公开的药盒内的治疗装置可以包括治疗或缓解疼痛或者解决口腔粘膜炎的药剂。与现有的粘膜炎的治疗不同的是，目前的药盒包括装置，所述装置内含有包封药剂的微粒。通过与治疗口腔癌的效果类似的方式，从装置释放的微粒具有粘膜粘附性，以使得它们保留在粘膜炎部位的局部。由于颗粒是纳米级的，因此它们能够渗透组织并将包封的药剂释放到比其他现有治疗更深入的受影响区域内，并且无需更广泛的药剂暴露。通过该药盒的施用能够更有效地将药剂递送至受粘膜炎影响的区域。

在一些实施方案中，所述的药盒还用于递送用于治疗癌前/恶化前口腔病变的药剂。由于缺乏理想的治疗选项，癌前/恶化前病变在检测到时往往得不到治疗。诊断通常与恶性肿瘤的监测，而不是早期治疗相结合，因为化学疗法或手术对于早期病变而言被认为是过于极端的。区分癌前/恶化前病变和其他非恶性病变也很困难。由于该原因，对于潜在的不危及生命的问题，通常不愿意进行破坏性全身化学疗法。为了解决这些病症，本发明药盒可以用于对这些病变施用较低剂量的化学治疗剂或其他药剂。由于用如此小的剂量实现了更高的疗效以及显著更高的安全性，治疗将能够以更大规模施用。由于这些原因，本发明药盒被视为对目前治疗方法的重大改进和可行的替代方案。此外，将治疗装置包含在药盒中也被视为对美国申请US2014/0234212的重大改进，在该申请中由于上文所述的安全性和功效原因而单独公开治疗装置。

在一些实施方案中，药盒包括粘膜粘附性药物递送装置，该装置含有包封活性药剂的微粒和可用于装置的成功施用和处置的物品，诸如：口腔渗透增强剂(掺入递送装置内，或与装置一起提供于药盒内)，以及用于在治疗之前或之后清洗口腔的口腔漱洗剂。

在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗粘膜癌的方法，所述方法包括将本发明的系统施用于有需要的受试者的所述粘膜癌，从而治疗所述粘膜癌。在一些实施方案中，粘膜癌是口腔癌。在一些实施方案中，本发明的系统被施用于有需要的受试者的口腔中的肿瘤。

VIII.药剂的胃肠道递送方法

在一些实施方案中，所公开的基于颗粒的药剂递送系统已经被开发用于治疗胃肠道疾病和病症。本文公开的递送装置部分有效是因为其粘附至肠粘膜的能力。

必须首先理解粘液本身的性质才能适当地开发递送系统。粘液是一种粘弹性凝胶层，可保护组织免受向外部环境暴露的影响。粘液主要由杯状细胞和粘膜下腺分泌的交联和缠结的粘蛋白纤维组成。粘蛋白是大分子，大小通常为0.5-40MDa，并且涂覆有复杂且高度多样化的蛋白聚糖。粘液的pH值可以根据粘膜表面而具有很大的变化，高酸性环境能够聚集粘蛋白纤维并且大大增加粘液的粘弹性。在人胃肠道中，胃和结肠的粘液层最厚。胃粘液被暴露于广泛的pH范围：在相同的粘液横截面内存在大pH梯度，从管腔的pH 1-2上升至上皮表面处的pH 7。

因此，本文提供了一种胃肠道药物递送系统，该系统能够根据环境的pH调节药剂的释放，从而使药物在胃肠道内的特异性靶向成为可能。本文描述了通过粘膜粘附性递送系统的设计将药物靶向递送至胃肠道的工作，该系统仅在胃肠(GI)道的pH环境内释放其有效负载，更具体而言，释放至胃肠道内的特定区域。由于胃肠道的粘膜内层，对粘膜的吸引力和粘膜粘附性是该装置的重要要素。

就用于胃肠道递送的口服施用的药剂而言，必须能够经受极端pH值的消化区域。在人的胃中，胃液的体积为20至100ml，pH值为1.5至3.5。胃液由盐酸、氯化钾和氯化钠组成。胃液分泌分若干阶段进行。氢和氯离子在小管中分泌和混合。泌酸腺的管腔分泌胃酸，胃酸到达胃管腔。氯离子和钠离子的分泌产生大约-35至-65mV的负电势，这允许钾离子和钠离子从细胞质扩散。

碳酸酐酶通过催化水和二氧化碳之间的反应来形成碳酸。这允许碳酸解离成氢和碳酸氢根离子。然后氢离子从细胞中移出。钠离子被再吸收。在小管中，氢和氯离子混合并分泌至泌酸腺的管腔中。

胃酸产生分为三个阶段。第一阶段是头部阶段，大约30％的胃酸产生随着大脑发出的信号由气味、味道或对食物的期望刺激。大约50％的胃酸在胃阶段产生，食物在胃中的存在以及从消耗的物质释放的氨基酸刺激胃酸的产生。肠阶段代表酸产生的最后阶段，其余20％的酸在食糜(部分消化的食物的半流体)进入小肠时产生。如果要口服递送靶向胃肠道粘膜的药剂，则递送系统必须通过胃酸保持完整和稳定。通过开发能够在该环境以及多种pH条件下保持稳定的系统，使口服施用将药剂递送至胃肠道粘膜中和胃肠道粘膜内成为可能。与具有肠溶包衣的传统产品相反，该系统既能够承受多种pH水平，又含有能够在所期望的pH条件下释放的颗粒的组合。

为了使肠溶胶囊的口服施用替代方案在胃肠道疾病的治疗中有效，此类替代方案应具有在整个所述的酸性和动态胃消化过程中保持稳定的能力。同样，由于很多胃肠道疾病可以涵盖跨越多个pH范围的胃肠道的多个区域，因此开发能够承受和释放各种pH变化的递送系统是有利的。有效替代方案的特征还应在于能够借助于肠粘膜内层的粘膜粘附性被吸引并且在接触时或在其后的指定时间释放。因此，本文提供了用于局部和全身施用以及递送至胃肠道干细胞中和/或除全身性递送之外的治疗性、诊断性和/或预防性递送装置，该装置也能够被吸引/附接至肠粘膜并且渗透通过肠粘膜，并且在酸性胃条件下保持稳定。本文所述的装置能够提供延长的或延迟的释放、可编程的释放以及进入胃肠道位置中和胃肠道位置内的部位特异性释放。

在很多情况下，如果患者无法吞咽胶囊剂或片剂，则不可能口服施用。这种情况可以发生在顺应性较低的儿童上，或者存在疼痛或无法服用口服药物的老年人上。使用饲管或鼻胃管的人是这种情况的其他实例。在一些实施方案中，本发明提供了一种将药剂口服递送至无法施用口服药剂的患者的方法。对于那些不能吞咽固体片剂或胶囊剂的人而言，这部分通过任选地使用液体和明胶形式的口服施用，以及通过鼻腔施用或者通过鼻胃管或饲管消耗来实现。与传统的施用技术相比，递送系统通过这些途径提供了成功的递送。颗粒可以以多种形式提供并且根据特定需要来定制。

胃肠道递送系统还提供了一种治疗性、诊断性和/或预防性递送装置，该装置在存在或潜在存在胃肠道流体的情况下是有效的，这与上文所述的与此类流体相关的传统冲洗问题相反。还提供了一种通过含有一组或多组能够承受多种pH范围并且释放的颗粒的系统的设计，将治疗剂、诊断剂和/或预防剂施用于肠上皮的一个或多个特定区域的途径。

出于这些和其他目的，本文公开的胃肠道递送系统可以作为用于在胃肠道内特异性、靶向递送至胃肠道粘膜的装置。在一些实施方案中，递送装置粘附至胃肠道粘膜组织，能够承受胃的低pH、酸性环境，并且含有其中包封有一种或多种药剂的pH靶向的粘膜粘附性颗粒。该装置还可以包含足以促进药剂渗透通过胃肠道的粘膜层的渗透增强剂。

该平台的独特性质之一是可以根据所期望的参数来控制释放和靶向属性。可以控制颗粒以在所期望的pH水平内保持稳定并且在另一个所期望的pH水平下释放。这种能力可以用于产生靶向颗粒的组合，无论pH值如何，这些靶向颗粒都可以在胃肠道的任何部分(包括胃、食道和肠的部分)中保持稳定。

除了稳定性之外，还可以控制包封在颗粒内的药剂的释放时间。这种特征的目的是进一步靶向递送至胃肠道内的位置。例如，如果已知在正常消化条件下，口服消耗和递送至所期望的递送之间存在已知量的时间间隔，则递送系统内的颗粒可以被进一步设计为在与递送系统进行口腔接触后，以这样的时间量释放它们的药剂有效负载。已经开发出可以确定释放时间的公式。参数和公式如下：

脱乙酰化度(DA)

分子量(MW)组合，

时间(T)

水分暴露量，含水量(WC)

合成阶段的溶液pH值(SpH)

粘度(DV)

颗粒的合成技术(K为常数)，诸如冷冻法

公式：

**释放度(DR)＝a(DA)+b(MW)+c(SpH)+d(T)+e(WC)+f(DV)+k

**已经发现，使用亚硝酸钠允许进一步调节壳聚糖的脱乙酰化度和分子量。

pH调节和可构造的释放时间增加了递送系统的功效，并且显示了它与传统系统相比的创新性。不希望受任何特定理论的束缚，据信，这种优异的性质是壳聚糖的脱乙酰化度和分子量的此前未知的影响的产物。使用胃肠道的不同pH水平以及pH值和位置之间的关系，递送可以是靶向性的。例如，可以对颗粒进行编程，以使颗粒仅在5.8和6.2之间的pH水平处释放，从而使特异性靶向十二指肠成为可能。

通过在递送系统内包含定制的颗粒的共混混合物，可以实现向多个位置的靶向释放。如果疾病或病症定位于多个区域，或者如果药剂在一系列位置上得到最佳递送，则这允许靶向一系列所期望的位置。

IX.实施例

实施例1.根据Goldberg等人,美国专利10,398,655(“Goldberg”)进行的系统的制 备

微粒的制备

使用的所有试剂和化学物质均为赋形剂或药物级。

溶液A：0.1％(顺铂)，溶于0.1％三聚磷酸盐(STPP)溶液

溶液B：0.1％壳聚糖(CL 113)，溶于0.175％乙酸溶液

将10mL溶液B放置于玻璃烧杯中，并且在磁力搅拌器上以600rpm搅拌。借助蠕动泵或可以提供恒定流速(如本文所用的1.5mL/min)的任何其他泵，将总共10mL溶液A逐滴转移至搅拌的溶液B上，但是可以修改以产生不同的尺寸、电荷、多分散性、NP收率和药物包封效率性质。

使用不同的溶液A与溶液B的比率(A:B)，从1:1(如上述情况)至1.1:0.85。当溶液A已经转移一半时，将溶液B的搅拌速度逐渐增加至650rpm。在溶液A的转移完成后，将搅拌速度逐渐增加至700rpm，然后向溶液逐渐添加二糖海藻糖，以获得2％的最终海藻糖浓度。继续搅拌直到所有添加的海藻糖溶解(或至少10分钟)以平衡溶液。测量所得的微粒的Z-平均值、多分散性指数(PDI)、每个峰的平均直径和微粒收率(计数率)。

对于储存，将最终微粒溶液放置于适当的容器中，并且使用液氮、干冰或超低温冰箱冷冻直到达到完全冷冻，然后将它们冻干直到达到完全消除溶剂。

基质的制备

根据Goldberg的教导，使用如本文所述的A至F过程来制备装置。

A.壳聚糖的水性聚合物混合物使用丙二醇(浓度为5％至25％重量百分比)作为水合促进剂、HPMC(浓度为0.1％至10％重量百分比)作为颗粒粘附抑制剂以及三氯蔗糖(浓度为0.1％至30％重量百分比)作为微粒聚集抑制剂来制备。

B.向该混合物中添加活性药物成分、壳聚糖涂覆的顺铂微粒，该微粒的平均直径为500nm至2000nm，浓度为10％-40％重量百分比。

C.将所得的混合物在室温处搅拌最多3小时

D.将混合物在0-5000mTorr的条件下冷冻和冻干。

E.所得的冻干产物是含有嵌入聚合物基质中的壳聚糖涂覆的顺铂微粒的基质。

F.然后将基质施加于透水性背衬层并切割成一定尺寸，从而形成根据Goldberg的教导的装置(本文称为“贴剂”)。

实施例2.增强型装置的制备

以按照实施例1的步骤A至F的程序的方式制备装置，但不同之处在于，在步骤A中，水性混合物还含有本文列举的各种浓度的氯化钠。结果汇总于表1中。大多数浓度都会对贴剂的物理性质、临床施用和效力造成重大问题。图2是用浓度分别为(如图所标记)0％、5％、10％、12％、15％、18％、20％、22％、25％、28％和30％的氯化钠制备的含顺铂贴剂的照片，展示了在高浓度处产生的破裂。即使在破裂不再是问题的浓度处，氯化钠的浓度仍然太高，因为贴剂是刚性的并且贴剂的刚度和硬度使它们难以局部施用于不规则形状的肿瘤。此外，氯化钠导致嵌入基质中的颗粒总体上缺乏结构完整性，并且释放特征曲线是立即爆发，而不是控制释放

以下图表显示了不同浓度的氯化钠的影响：

表1：不同盐浓度对装置性能的影响

在该实施方案中，35％wt/wt和18％wt/wt的冻干等效浓度分别对应于0.9％w/v和0.12％w/v的液体浓度。

在本文所述的测试后，盐过多会导致贴剂太脆和无法使用，而盐过少则显示出非最佳体内功效。图3是展示含顺铂贴剂的性质变化的示意图，该变化可归因于氯化钠的存在，氯化钠的存在使所得的贴剂的优化变得复杂。一个优选的结局是产生一种保持物理柔韧性的贴剂，同时具有改善的细胞死亡能力和优异的体内肿瘤减少。

冻干的贴剂中的氯化钠在10.0wt/wt％和18.0wt/wt％之间的范围内，可维持顺铂的化学稳定性，防止药物在进入细胞之前过早水解，并且维持贴剂的性能特征，诸如释放特征曲线、表面阳离子电荷和物理完整性。冻干的贴剂中的氯化钠的浓度在10.0wt/wt％和18.0wt/wt％之间的范围内，以使得可以保护活性药物并且增强顺铂的效果，同时采用的氯化钠的量远低于现有技术教导的量。然而，对于本领域的普通技术人员而言，使用0.12％w/v浓度而不是0.9w/v％是没有意义的，因为它远低于防止水解所需的最低浓度。

表2.

增强的释放特征曲线.我们发现，人体试验表明，在钠浓度的最佳范围内，在贴剂施用期间颗粒从贴剂基质中的释放也得以增强。图4是显示以在0％至35％之间变化的钠浓度制备的贴剂的体外溶出特征曲线的一组图；可以看出，在18％处的释放特征曲线虽然比在0％处慢，但是更具线性且更平滑。这种释放方面的改进在试验期间提供了临床有益效果，因为颗粒从贴剂的基质中的释放是增强的和一致的，减少了贴剂之间的剂量变化。

图5是显示基于贴剂中的氯化钠的浓度(对于0％和18％wt/wt)，当贴剂施加于组织时，药物从贴剂的释放的百分比的一组柱状图。与不含氯化钠的贴剂相比，含有新开发的氯化钠浓度(18.0wt/wt％)的贴剂具有优异的剂量精度和释放(92％对无氯化钠的65％)，标准偏差仅为3.2％(n＝182贴剂)，而不含氯化钠的贴剂的标准偏差为12％。

改进的性能：根据文献，较高浓度的“电荷筛选剂”(诸如氯化钠)减少了颗粒的表面电荷(也称为ζ电势)(国际标准ISO 13099-1,2012,"Colloidal systems–Methods forZeta potential determination-Part 1:Electroacoustic and Electrokineticphenomena")(Dukhin,A.S.；Goetz,P.J.(2017).Characterization of liquids,nano-andmicro-particulates and porous bodies using Ultrasound.Elsevier)(Russel,W.B.；Saville,D.A.；Schowalter,W.R.(1989).Colloidal Dispersions.Cambridge UniversityPress)。理论上，表面电荷的减少会因细胞吸收较差和颗粒稳定性较低而导致贴剂功效降低。图6是显示针对贴剂中的各种浓度(范围为0％至35％)的NaCl获得的微粒电荷数据的一组柱状图。图6显示，NaCl的存在量与电荷减少之间存在线性趋势。

图7提供了显示比较用含有18重量％的氯化钠的贴剂和不含氯化钠的贴剂处理的肿瘤和淋巴结的生物分布数据的两个柱状图。该图显示，与实施例1的制剂相比，虽然增加的氯化钠浓度导致表面电荷减少，但是在本申请描述的范围内氯化钠的添加出乎意料地使肿瘤和淋巴结中的药物组织保留率改善分别超过400％和1000％。与实施例1中引用的制剂相比，本申请中的制剂的临床试验测试显示出这种改善。

图8A是显示根据本发明的一个实施方案的贴剂向颊粘膜施用的照片，并且图8B是显示贴剂向舌头前三分之二上的粘膜病灶施用的照片。

图9提供了使用包含18％ NaCl的根据本发明的一个实施方案的贴剂时和使用不含NaCl的贴剂时随时间变化的肿瘤体积减少的百分比的两个图。该图显示，与实施例1制剂相比，目前实施方案中的肿瘤体积减少的速率大大提高。

实施例3.系统的制备

将0.676g壳聚糖在500RPM的恒定搅拌下在3372g纯净水中混合。将6.29g乙酸添加至混合物中，并且以500RPM进一步搅拌壳聚糖直到溶解。将1.01g氯化钠溶解于844g纯净水中并加热至37摄氏度。向其中添加1.26g顺铂并溶解30分钟。添加0.169g三聚磷酸钠并且以500RPM混合5分钟直到溶解。将顺铂-三聚磷酸钠溶液以恒定流速添加至壳聚糖溶液，形成微粒。

通过将1.26g三氯蔗糖添加至12.6g纯净水中并涡旋1分钟来制备三氯蔗糖溶液。将0.633g壳聚糖在纯净水中在500RPM的持续搅拌下混合3分钟。将3.36g乙酸添加至混合物中并进一步搅拌壳聚糖直到溶解。向该溶液中添加0.211g羟丙甲纤维素和422微升丙二醇，并搅拌直到完全溶解。然后将该溶液以及三氯蔗糖溶液与微粒组合，并充分混合以产生药物产品溶液。

将药物产品溶液分配到模具中并急速冷冻。将模具转移至冻干机中，并将药物产品冻干直到除去所有水分。

表3.系统组分

表4.系统

实施例4.唇癌的治疗

一名患者被诊断患有晚期4期唇部SCC，并且肿瘤分化较差，该肿瘤被鉴定为生长速度非常快的肿瘤。该患者接受为期1周的贴剂治疗，其中包括每隔一天进行4次治疗访视。在每次访视时，给药剂量为12mg顺铂(2个贴剂彼此相邻放置，重复施用3次，持续10分钟)。该患者在1周内总共接受48mg顺铂。患者对治疗显示出显著的反应，包括安全性和肿瘤大小的减小(图11)。

实施例5.银屑病的治疗

贴剂以与如上文所述相同的方式制造，使用尿囊素代替顺铂。患有中度银屑病的患者每周使用尿囊素贴剂治疗三次。参见图12。

上文所述的本发明的实施方案仅仅是示例性的；本领域的技术人员将明白很多变化和修改。所有这些变化和修改都落在如任何所附权利要求限定的本发明的范围内。虽然出于清楚理解的目的已经通过图示和实施例的方式详细描述了前述发明，但是本领域的技术人员将理解，可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。此外，本文提供的每篇参考文献均以引用的方式整体并入，如同与每篇参考文献单独以引用的方式并入的相同程度。当本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突时，以本申请为准。

Claims (58)

1.一种系统，所述系统包含：

聚合物基质和多个微粒，所述聚合物基质包含壳聚糖，并且每个微粒包含壳聚糖、一价阳离子的氯化物盐和治疗剂，所述氯化物盐的浓度为所述聚合物基质的约10％至约18％(w/w)，其中所述微粒具有在500nm和2000nm之间的平均直径。

2.如权利要求1所述的系统，其中所述聚合物基质是多孔粘膜粘附性冻干聚合物基质。

3.如权利要求1或2所述的系统，其中所述壳聚糖具有约25kDa至1000kDa的分子量。

4.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中所述壳聚糖具有约25kDa至500kDa的分子量。

5.如权利要求1至4中任一项所述的系统，其中所述壳聚糖具有约80kDa至200kDa的分子量。

6.如权利要求1或2所述的系统，其中所述一价阳离子的氯化物盐是NaCl、KCl、LiCl、RbCl、CsCl、NH₄Cl或它们的组合。

7.如权利要求1或6所述的系统，其中所述一价阳离子的氯化物盐是NaCl。

8.如权利要求1至7中任一项所述的系统，其中所述一价阳离子的氯化物盐是NaCl并且以所述聚合物基质的约18％(w/w)的量存在于所述聚合物基质中。

9.如权利要求1至8中任一项所述的系统，其中所述治疗剂包括抗肿瘤剂。

10.如权利要求1至9中任一项所述的系统，其中所述治疗剂包括顺铂。

11.如权利要求1至10中任一项所述的系统，其中所述聚合物基质还包含水合促进剂。

12.如权利要求11所述的系统，其中所述水合促进剂是乙二醇、丙二醇、β-丙二醇、甘油或它们的组合。

13.如权利要求12所述的系统，其中所述丙二醇以约5％至约25％(w/w)的量存在于所述聚合物基质中。

14.如权利要求13所述的系统，其中所述丙二醇以约7.75％(w/w)的量存在。

15.如权利要求1至14中任一项所述的系统，其中所述聚合物基质还包含颗粒粘附抑制剂。

16.如权利要求15所述的系统，其中所述颗粒粘附抑制剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

17.如权利要求16所述的系统，其中所述羟丙基甲基纤维素(HPMC)以约0.1％至约10％(w/w)的量存在于所述聚合物基质中。

18.如权利要求17所述的系统，其中所述羟丙基甲基纤维素(HPMC)以约3.7％(w/w)的量存在于所述聚合物基质中。

19.如权利要求1至18中任一项所述的系统，其中所述聚合物基质还包含颗粒聚集抑制剂。

20.如权利要求19所述的系统，其中所述颗粒聚集抑制剂以约0.1％至约30％(w/w)的量存在。

21.如权利要求19或20所述的系统，其中所述颗粒聚集抑制剂是单糖、二糖、糖醇、氯化单糖、氯化二糖或它们的组合。

22.如权利要求19至21中任一项所述的系统，其中所述颗粒聚集抑制剂是三氯蔗糖。

23.如权利要求19至22中任一项所述的系统，其中所述三氯蔗糖以约0.1％至约30％(w/w)的量存在于所述聚合物基质中。

24.如权利要求22或23所述的系统，其中所述三氯蔗糖以约22.25％(w/w)的量存在于所述聚合物基质中。

25.如权利要求1至24中任一项所述的系统，其中所述聚合物基质还包含游离量的所述治疗剂，所述治疗剂的量为所述系统中的所述治疗剂的总量的约20％至约80％。

26.如权利要求1至25中任一项所述的系统，其中所述微粒嵌入所述基质内以便被所述聚合物基质直接包围并接触。

27.如权利要求1至26中任一项所述的系统，其中所述微粒以约10％至约40％(w/w)的量存在于所述聚合物基质中。

28.如权利要求1至27中任一项所述的系统，其中铂类抗肿瘤剂包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂或它们的组合。

29.如权利要求1至28中任一项所述的系统，其中所述铂类抗肿瘤剂包括顺铂。

30.如权利要求1至29中任一项所述的系统，包含约1％至约50％(w/w)的顺铂。

31.如权利要求1至30中任一项所述的系统，包含约22.5％(w/w)的顺铂。

32.如权利要求1至31中任一项所述的系统，其中所述微粒还包含三聚磷酸钠。

33.如权利要求32所述的系统，包含约0.1％至约10％(w/w)的三聚磷酸钠。

34.如权利要求32或33所述的系统，包含约3.0％(w/w)的三聚磷酸钠。

35.如权利要求1所述的系统，其中所述聚合物基质包含：

壳聚糖，所述壳聚糖的量为约20％至约30％(w/w)；

顺铂，所述顺铂的量为约20％至约30％(w/w)；

NaCl，所述NaCl的量为约10％至约18％(w/w)；

丙二醇，所述丙二醇的量为约5％至约25％(w/w)；

羟丙基甲基纤维素(HPMC)，所述HPMC的量为约0.1％至约10％(w/w)；

三氯蔗糖，所述三氯蔗糖的量为约0.1％至约30％(w/w)；以及

所述微粒，所述微粒的量为约10％至约40％(w/w)。

36.如权利要求1至35中任一项所述的系统，其中所述聚合物基质包含：

壳聚糖，所述壳聚糖的量为约22.5％(w/w)；

顺铂，所述顺铂的量为约22.5％(w/w)；

NaCl，所述NaCl的量为所述聚合物基质的约18％(w/w)；

丙二醇，所述丙二醇的量为约7.75％(w/w)；

羟丙基甲基纤维素(HPMC)，所述HPMC的量为约3.7％(w/w)；以及

三氯蔗糖，所述三氯蔗糖的量为约22.25％(w/w)。

37.如权利要求1至36中任一项所述的系统，其中所述聚合物基质具有相对的第一表面和第二表面，并且其中所述系统还包含施加于所述聚合物基质的所述第一表面的透水性背衬层。

38.如权利要求1至37中任一项所述的系统，其中所述第二表面包含聚丙烯酸酯粘附剂、非织造聚酯织物或它们的组合。

39.一种将治疗剂施用于有需要的受试者的方法，所述方法包括

将如权利要求1至38中任一项所述的系统施用于所述受试者，以使得所述系统的至少50％的治疗剂在小于30分钟内从所述系统中释放。

40.如权利要求39所述的方法，其中所述系统被施用于所述受试者的粘膜。

41.如权利要求39所述的方法，其中所述系统被施用于所述受试者的口腔。

42.如权利要求39所述的方法，其中所述系统被施加于所述受试者的皮肤。

43.如权利要求39至42中任一项所述的方法，其中所述系统的至少75％的所述治疗剂在小于30分钟内从所述系统中释放。

44.如权利要求39至43中任一项所述的方法，其中所述系统的至少90％的所述治疗剂在小于30分钟内从所述系统中释放。

45.如权利要求39至44中任一项所述的方法，其中所述系统的至少90％的所述治疗剂在小于15分钟内从所述系统中释放。

46.一种制备如权利要求1至38中任一项所述的系统的方法，所述方法包括

形成第一混合物以制备基质混合物，所述第一混合物包含水、壳聚糖、氯化物盐、水合促进剂、颗粒粘附抑制剂和颗粒聚集抑制剂；

形成第二混合物，所述第二混合物包含所述基质混合物、第一铂类抗肿瘤剂和壳聚糖微粒，所述壳聚糖微粒包含第二铂类抗肿瘤剂；

将所述第二混合物中的水除去，以制备干燥的混合物；以及

将所述干燥的混合物施加于背衬层，从而制备所述系统。

47.如权利要求46所述的方法，包括

形成所述第一混合物以制备所述基质混合物，所述第一混合物包含水、壳聚糖、氯化物盐、丙二醇、羟丙基甲基纤维素和三氯蔗糖；

形成第二混合物，所述第二混合物包含所述基质混合物、顺铂和壳聚糖微粒，所述壳聚糖微粒包含壳聚糖、顺铂和三聚磷酸钠；

将所述第二混合物中的水除去，以制备所述干燥的混合物；以及

将所述干燥的混合物施加于所述背衬层，从而制备如权利要求1至38中任一项所述的系统。

48.一种制备如权利要求1至38中任一项所述的系统的方法，所述方法包括

形成第一混合物，所述第一混合物包含水、壳聚糖和乙酸；

形成第二混合物，所述第二混合物包含氯化物盐、治疗剂和三聚磷酸钠；

形成第三混合物，从而形成微粒，所述第三混合物包含所述第一混合物和所述第二混合物；

形成第四混合物，所述第四混合物包含水、壳聚糖、乙酸、水合促进剂和颗粒粘附抑制剂；

形成第五混合物，以形成所述聚合物基质，所述第五混合物包含所述第四混合物、颗粒聚集抑制剂和所述微粒；

将所述聚合物基质中的水除去，以制备干燥的混合物；以及

将所述干燥的混合物施加于背衬层，从而制备如权利要求1至38中任一项所述的系统。

49.如权利要求46所述的方法，包括

形成所述第一混合物，所述第一混合物包含水、壳聚糖和乙酸；

形成所述第二混合物，所述第二混合物包含氯化钠、顺铂和三聚磷酸钠；

形成所述第三混合物，从而形成所述微粒，所述第三混合物包含所述第一混合物和所述第二混合物；

形成所述第四混合物，所述第四混合物包含水、壳聚糖、乙酸、丙二醇和羟丙基甲基纤维素；

形成所述第五混合物，以形成所述聚合物基质，所述第五混合物包含所述第四混合物、三氯蔗糖和所述微粒；

将所述聚合物基质中的水除去，以制备所述干燥的混合物；以及

将所述干燥的混合物施加于所述背衬层，从而制备所述系统。

50.一种治疗有需要的受试者的皮肤疾病的方法，所述方法包括

将如权利要求1至38中任一项所述的系统施用于所述受试者的皮肤，以使得所述系统的治疗有效量的治疗剂从所述系统中释放并且施用于所述受试者的所述皮肤，从而治疗所述皮肤疾病。

51.如权利要求50所述的方法，其中至少50％的所述治疗剂在小于30分钟内从所述系统中释放。

52.如权利要求50所述的方法，其中所述皮肤疾病是皮肤癌、炎性皮肤疾病、自身免疫皮肤疾病、痤疮、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、脓疱病、皮疹、银屑病、斑块状银屑病或贝切特氏病。

53.如权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述皮肤疾病是基底细胞癌、鳞状细胞癌或黑素瘤。

54.如权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述皮肤疾病是炎性皮肤疾病。

55.如权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述皮肤疾病是自身免疫皮肤疾病。

56.一种治疗粘膜癌的方法，所述方法包括将如权利要求1至38中任一项所述的系统施用于有需要的受试者的粘膜癌，从而治疗所述粘膜癌。

57.如权利要求56所述的方法，其中所述粘膜癌是口腔癌、肛门癌或结直肠癌。

58.如权利要求56所述的方法，包括将如权利要求36所述的系统施用于有需要的受试者的口腔中的肿瘤。