BRPI0622277A2 - composto, composição farmacêutica, e, tirosina quinase inibida - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, TIROSINA QUINASE IMBIDA Aqui revelados estão compostos que formam ligações covalentes com a tirosina quinase de Bruton (Btk). Também descritos estão inibidores irreversíveis da Btk. Métodos para a preparação dos compostos são revelados. Também revelados estão composições farmacêuticas que incluem os compostos. Métodos de uso dos inibidores de Btk são revelados, sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos, para o tratamento de doenças ou condições autoimunes, doenças ou condições heteroimunes, câncer, incluindo linfoma, e doenças ou condições inflamatórias.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, TIROSINAQUINASE INIBIDA"
(Dividido do PI0622054-1, depositado em 28/ 12/2006);
APLICAÇÕES RELACIONADAS
Esta aplicação reivindica o benefício da Aplicação Provisionaldos EUA Nº 60/826,720, entitulada "INIBIDORES DA TIROSINAQUINASE DE BRUTON", submetida em 22 de setembro de 2006; e aAplicação Provisional dos EUA Nº 60/828,590 entitulada "INIBIDORES DATIROSINA QUINASE DE BRUTON" submetida em 6 de outubro de 2006,ambas sendo aqui incorporadas por referência.
ESCOPO DA INVENÇÃO
Aqui descritos estão compostos, métodos de fabricação de taiscompostos, composições farmacêuticas e medicamentos contendo taiscompostos, e métodos de uso de tais compostos e composições para inibir aatividade das tirosina quinases.
HISTÓRICO DA INVENÇÃO
A tirosina quinase de Bruton (Btk), um membro da família Tecde não-receptores das tirosina quinases, é uma enzima-chave na sinalizaçãoexpressada em todas os tipos de células hematopoiéticas exceto linfócitos T ecélulas assassinas naturais. A Btk desempenha um papel essencial na via desinalização das células B ligando o estímulo do receptor de superfície celulardas células B (BCR) a respostas intracelulares favoráveis.
BTk é um regulador-chave do desenvolvimento, ativação,sinalização e sobrevivência das células B (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000,276-281; Schaeffer e Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Alémdisso, a Btk desempenha um papel em um número de outras vias desinalização de células hematopoiéticas, por exemplo, receptor semelhante aode Toll (TLR) e receptor de citoquinas mediado por TNF-α nos macrófagos,receptor IgE (FcepsilonRJ) de sinalização em mastócitos, inibição desinalização apoptótica Fas/APO-1 em células linfóides da linhagem B, eagregação de plaquetas estimulada por colágeno. Ver, por exemplo, C.A.Jeffries et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264; N.J.Horwood et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197: 1603-1611; Iwaki et al, (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48):40261-. 40270; Vassilev et al., (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3): 1646-1656, e Queketal., (1998), Current Biology 8(20): 1137-1140.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Aqui descritos estão inibidores da tirosina quinase de Bruton(Btk). Também descritos estão inibidores irreversíveis da Btk que formamuma ligação covalente com um resíduo de cisteína na Btk. Ainda descritosestão inibidores irreversíveis de outras tirosina quinases, onde as outrastirosina quinases dividem a homologia com a Btk possuindo um resíduo decisteína (incluindo um resíduo de Cys 481) que pode formar uma ligaçãocovalente com o inibidor irreversível (tais tirosina quinases, são aqui referidascomo "homólogos da Btk tirosina quinase cisteína"). Também aqui descritosestão métodos para a sintetização de tais inibidores irreversíveis, métodospara usar tais inibidores irreversíveis no tratamento de doenças (incluindodoenças onde a inibição irreversível da Btk fornece benefício terapêutico aum paciente que possua a doença). Ainda descritas estão formulaçõesfarmacêuticas que incluem um inibidor irreversível da Btk.
Os compostos aqui descritos incluem aqueles que possuemuma estrutura de quaisquer das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ouFórmula (D), e seus sais, solvatos, ésteres, ácidos e pró-drogasfarmaceuticamente aceitos. Em certas modalidades, isômeros e formasquimicamente protegidas de compostos que possuem uma estruturarepresentada por quaisquer das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ouFórmula (D), também são fornecidos.
Em um aspecto, aqui fornecido está um composto de Fórmula(D). A Fórmula (D) é a seguinte:
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde:
La é CH2, O, NH ou S;
Ar é um aril substituído ou não-substituído, ou um heteroarilsubstituído ou não-substituído;
Y é um grupo opcionalmente substituído selecionado entrealquil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril;
Z é C(=0), 0C(=0), NHC(=0), C(=S), S(=0)x, 0S(=0)x,NHS(=0)x, onde χ é 1 ou 2;
R7 e R8 são independentemente selecionados entre H, alquilC1-C4 não-substituído, alquil C1-C4 substituído, heteroalquil C1-C4 não-substituído, heteroalquil C1-C4 substituído, cicloalquil C3-C6 não-substituído,cicloalquil C3-C6 substituído, heterocicloalquil C2-C6 não-substituído, eheterocicloalquil C2-C6 substituído; ou
R7 e R8 juntos para formarem uma ligação;
R6 é H, alquil C1-C4 não-substituído, alquil C1-C4 substituído,heteroalquil C1-C6 não-substituído, heteroalquil C1-C4 substituído,alcoxialquil C1-C6, alquilaminoalquil C1-C8, cicloalquil C3-C6 não-substituído,cicloalquil C3-C6 substituído, aril substituído ou não-substituído,heterocicloalquil C2-C8 não-substituído, heterocicloalquil C2-C8 substituído,heteroaril substituído ou não-substituído, alquil(aril) C1-C4, alquil(heteroaril)C1-C4, alquil (cicloalquil C3-C8) C1-C4, ou alquil (heterocicloalquil C2-C8)C1-C4; e
metabólitos farmaceuticamente ativos, ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis.
Para qualquer uma das modalidades, substituintes podem serselecionados entre um subconjunto das alternativas listadas. Por exemplo, emalgumas modalidades, La é CH2, O, ou NH. Em outras modalidades, La é O ouNH. Em ainda outras modalidades, La é O.
Em algumas modalidades, Ar é um aril substituído ou nãosubstituído. Em ainda outras modalidades, Ar é um aril de 6 membros. Emalgumas outras modalidades, Ar é fenil.
Em algumas modalidades, χ é 2. Em ainda outras modalidades,Z é C(=0), NHC(=0), ou S(=0)x-, 0S(=0)X, ou NHS(=0)x. Em algumasmodalidades, Z é C(O), NHC(=0), ou S(=0)2.
Em algumas modalidades, R7 e Rg são independentementeselecionados entre H, alquil C1-C4 não-substituído, alquil C1-C4 substituído,heteroalquil C1-C4 não-substituído, heteroalquil C1-C4 substituído; ou R7 e R8juntos formam uma ligação. Em ainda outras modalidades, cada um de R7 eR8 é H; ou R7 e R8 juntos formam uma ligação.
Em algumas modalidades, R6 é H, alquil C1-C4 não-substituído, alquil C1-C4 substituído, heteroalquil C1-C6 não-substituído,heteroalquil CpC4 substituído, alcoxialquil C1-C6, C1-C2 alquil-N(C1-C3alquil)2, C1-C4 alquil(aril), C1-C4 alquil (heteroaril), C1-C4-alquil (C3-C8cicloalquil), ou C-C4 alquil (C2-C8 heterocicloalquil). Em ainda outrasmodalidades, R6 é H, alquil C1-C4 não-substituído, alquil C1-C4 substituído, -CH2-O-(C1-C3 alquil), -CH2-(C1-C6 alquilamino), C1-C4 alquil(fenil), ou C1-C4alquil(heteroaril de 5 ou 6 membros). Em ainda outras modalidades, R6 é H,alquil C1-C4 não-substituído, alquil C1-C4 substituído, -CH2-0-(C1-C3 alquil),-CH2-N(C1-C3alquil)2, C1-C4 alquil(fenil), ou C1-C4 alquil(heteroaril de 5 ou 6membros contendo 1 ou 2 átomos de N), ou C1-C4 alquil (heterocicloalquil de5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de N).
Em algumas modalidades, Y é um grupo opcionalmentesubstituído selecionado entre alquil, heteroalquil, cicloalquil,heterocicloalquil, aril, e heteroaril. Em outras modalidades, Y é um grupoopcionalmente substituído selecionado entre C1-C6 alquil, C-C6 heteroalquil,cicloalquil de 4, 5, 6 ou 7 membros, e heterocicloalquil de 4, 5, 6 ou 7membros. Em ainda outras modalidades, Y é um grupo opcionalmentesubstituído selecionado entre C1-C6 alquil, C1-C6 heteroalquil, cicloalquil de 5a 6 membros, e heterocicloalquil de 5 a 6 membros contendo 1 ou 2 átomosde N. Em algumas outras modalidades, Y é um cicloalquil de 5 a 6 membros,ou um heterocicloalquil de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 átomos de N. Emalgumas modalidades, Y é um anel de cicloalquil de 4, 5, 6 ou 7 membros; ouY é um anel de heterocicloalquil de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Qualquer combinação dos grupos descritos acima para asvárias variáveis está aqui contemplado. Compreende-se que os substituintes epadrões de substituição nos compostos aqui fornecidos podem serselecionados por uma das habilidades comuns na tecnologia para fornecercompostos que são quimicamente estáveis e podem ser sintetizados portécnicas conhecidas na tecnologia, assim como as mostradas aqui.
Em um aspecto, aqui fornecido está um composto selecionadoentre:
1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-l-il)prop-2-en-1-ona (Composto 4); (E)-l-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona(Composto 5); 1 -(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)sulfoniletileno (Composto 6); 1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-in-1 -ona(Composto 8); 1 -(4-(4-amino-3 -(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona (Composto 9); N-((ls,4s)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -
11)ciclohexil)acrilamida (Composto 10); l-((R)-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (Composto
12); 1 -((R)-3 -(4-amino-3 -(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona (Composto 13); l-((S)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona(Composto 14); e (E)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo [3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)but-2-en-l-ona (Composto 15).
Em outro aspecto são fornecidas composições farmacêuticas,que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um doscompostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ativofarmaceuticamente aceitável, pró-droga farmaceuticamente aceitável, ousolvato farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, as composiçõesaqui fornecidas ainda incluem um diluente farmaceuticamente aceitável,excipiente e/ou ligante.
Composições farmacêuticas formuladas para administraçãopor uma via apropriada e meios contendo concentrações eficientes de um oumais dos compostos aqui fornecidos, ou seus derivados farmaceuticamenteeficientes, que fornecem quantidades eficazes para o tratamento, prevençãoou melhora de um ou mais sintomas ou doenças, distúrbios ou condições quesão moduladas ou afetadas peLa atividade da tirosina quinase, ou na qual aatividade da tirosina quinase é implicada, são fornecidas. As quantidadeseficientes e concentrações são eficientes para melhorar quaisquer sintomas dequalquer uma das doenças, distúrbios ou condições aqui reveladas.
Em certas modalidades, aqui fornecido está uma composiçãofarmacêutica contendo: i) um carreador fisiologicamente aceitável, diluentee/ou excipiente; e ii) um ou mais compostos aqui fornecidos.
Em um aspecto, aqui fornecidos estão métodos para tratamentode um paciente por administração de um composto aqui fornecido. Emalgumas modalidades, aqui fornecido está um método de inibir a atividade datirosina quinase(s), como Btk, ou de se tratar uma doença, distúrbio, oucondição, o que se beneficiaria da inibição da tirosina quinase como a Btk, oudo tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, que se beneficiaria dainibição da tirosina quinase, como a Btk, em um paciente, que inclui aadministração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelomenos um dos compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólitoativo farmaceuticamente aceitável, pró-droga farmaceuticamente aceitável, ousolvato farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, aqui fornecido está o uso de um compostoaqui revelado para inibir a atividade da tirosina quinase de Bruton (Btk) oupara o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, o que se beneficiariada inibição da atividade da tirosina quinase de Bruton (Btk). Em algumas modalidades, os compostos aqui fornecidos sãoadministrados em humanos.
Em algumas modalidades, os compostos aqui fornecidos sãoadministrados oralmente.
Em algumas modalidades, os compostos aqui fornecidos sãousados para a formulação de um medicamento para a inibição da atividade datirosina quinase. Em algumas modalidades, os compostos aqui fornecidos sãousados para a formulação de um medicamento para a inibição da atividade datirosina quinase de Bruton (Btk).
Artigos de fabricação incluindo materiais de embalagem, umcomposto ou composição farmaceuticamente aceitável derivado doscompostos aqui fornecidos, que é eficiente para a inibição da atividade datirosina quinase, como a Btk, dentro do material de embalagem, e um rótuloque indique que o composto ou composição, ou sal farmaceuticamenteaceitável, metabólito ativo farmaceuticamente aceitável, pró-drogafarmaceuticamente aceitável, ou solvato farmaceuticamente aceitável, é usadopara inibir a atividade da tirosina quinase, como a Btk, são fornecidos.
Em outro aspecto são inibidas tirosina quinasescompreendendo uma tirosina quinase de Bruton, um homólogo da tirosinaquinase de Bruton, ou um homólogo da cisteína da tirosina quinase Btkcovalentemente ligada a um inibidor que possui a estrutura:
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde indica o ponto de ligação entre o inibidor e atirosina quinase. Em outra modalidade, o inibidor é covalentemente ligado aum resíduo de cisteína na tirosina quinase.
Em outro aspecto, aqui fornecido está um método para inibir aatividade da tirosina quinase de Bruton em um paciente com necessidade daadministração de uma composição contendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto que possua a estruturade qualquer uma das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula(D). Em algumas modalidades, o paciente em necessidade sofre de umadoença autoimune, por exemplo, doença inflamatória intestinal, artrite, lúpus,artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artritejuvenil, diabetes, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, tireoidite de Ord,doença de Graves, síndrome de Sjõgren, esclerose múltipla, síndrome deGuillain-Barré, encefalomielite aguda disseminada, doença de Addison,síndrome opsoclonal-mioclonal, espondilite anquilosante, síndrome deanticorpos antifosfolipídios, anemia aplásica, hepatite autoimune, doençacelíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática,neurite óptica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter,arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimuneaquecida, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença deBehcet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial,5 neuromiotomia, escleroderma, ou vulvodinia.
Em outras modalidades, o paciente em necessidade sofre deuma condição ou doença heteroimune, por exemplo, doença de enxerto versushospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergia, hipersensibilidade tipoI, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, ou dermatite atópica.
Em certas modalidades, o paciente em necessidade sofre deuma doença inflamatória, por exemplo, asma, apendicite, blefarite,bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite,conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite,endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite,fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa,laringite, mastite, meningite, mielite miocardite, miosite, nefrite, ooforite,orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite,pleurite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite,salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, amigdalite, uveíte, vaginite,vasculite, ou vulvite.
Em outras modalidades, o paciente em necessidade sofre decâncer. Em uma modalidade, o câncer é uma doença proliferativa de céluLa B,por exemplo, linfoma difuso de céluLa B, linfoma folicular, linfomalinfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia pró-linfocítica decéluLa B, linfoma linfopoplasmático/macroglobulinemia de Waldenstrõm,linfoma de zona marginal esplênica, mieloma de céluLa plasmática,plasmacitoma, linfoma de céluLa B de zona marginal extranodal, linfoma decéluLa B de zona marginal nodal, linfoma de céluLa envelope, linfoma decéluLa B grande (tímico) mediastínico, linfoma de céluLa B grandeintravascular, linfoma de efusão primária, linfoma de burkitt/leucemia, ougranulomatose linfomatóide. Em algumas modalidades, onde o paciente sofrede câncer, um agente anti-cancerígeno é administrado ao paciente em adição aum dos compostos citados acima. Em uma modalidade, o agente anti-cancerígeno é um inibidor da sinalização da proteína quinase ativada pormitogênio, por exemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, ou LY294002.
Em outras modalidades, o paciente em necessidade sofre deuma doença tromboembólica, por exemplo, infarto do miocárdio, anginapectoris, reoclusão após angioplastia, reestenose após angioplastia, reoclusãoapós ponte aortocoronária, reesetenose após ponte aortocoronária, derrame,isquemia transitória, uma doença oclusiva arterial periférica, emboliapulmonar, ou trombose venosa profunda.
Em outro aspecto, aqui fornecido está um método paratratamento de uma doença autoimune peLa administração a um paciente emnecessidade de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos um composto que possua a estrutura de qualquer umadas Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D). Em umamodalidade, a doença autoimune é artrite. Em outra modalidade, a doençaautoimune é lúpus. Em algumas modalidades, a doença autoimune é doençainflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), artritereumatóide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still5 artrite juvenil,lúpus, diabetes, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, tireoidite de Ord,doença de Graves, síndrome de Sjõgren, esclerose múltipla, síndrome deGuillain-Barré, encefalomielite aguda disseminada, doença de Addison,síndrome opsoclonal-mioclonal, espondilite anquilosante, síndrome deanticorpos antifosfolipídios, anemia aplásica, hepatite autoimune, doençacelíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática,neurite óptica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter,arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimuneaquecida, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença deBehcet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial,neuromiotomia, escleroderma, ou vulvodinia.
Em outro aspecto, aqui fornecido está um método paratratamento de uma condição heteroimune ou doença por administração a umpaciente em necessidade de uma composição contendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto que possua a estruturade qualquer uma das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula(D). Em uma modalidade, a doença heteroimune ou condição é doença deenxerto versus hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergia,hipersensibilidade tipo I,conjuntivite alérgica, rinite alérgica, ou dermatiteatópica.
Em outro aspecto, aqui fornecido está um método paratratamento de uma doença inflamatória por administração a um paciente emnecessidade de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos um composto que possua a estrutura de qualquer umadas Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D). Em umamodalidade, a doença inflamatória é asma, doença inflamatória intestinal(incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), apendicite, blefarite,bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite,conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite,endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite,fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa,laringite, mastite, meningite, mielite miocardite, miosite, nefrite, ooforite,orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite,pleurite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite,salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, amigdalite, uveíte, vaginite,vasculite, ou vulvite.Em ainda outro aspecto, aqui fornecido está um método paratratamento de um câncer por administração a um paciente em necessidade deuma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelomenos um composto que possua a estrutura de qualquer uma das Fórmulas(A), Fórmula (B)5 Fórmula (C) ou Fórmula (D). Em uma modalidade, é umadoença proliferativa de céluLa B, por exemplo, linfoma difuso de céluLa B,linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica,leucemia pró-linfocítica de céluLa B, linfomalinfopoplasmático/macroglobulinemia de Waldenstrõm, linfoma de zonamarginal esplênica, mieloma de céluLa plasmática, plasmacitoma, linfoma decéluLa B ^e zona marginal extranodal, linfoma de céluLa B de zona marginalnodal, linfoma de céluLa envelope, linfoma de céluLa B grande (tímico)mediastínico, linfoma de céluLa B grande intravascular, linfoma de efiisãoprimária, linfoma de burkitt/leucemia, ou granulomatose linfomatóide. Emalgumas modalidades, onde o paciente sofre de câncer, um agente anti-cancerígeno é administrado ao paciente em adição a um dos compostoscitados acima. Em uma modalidade, o agente anti-cancerígeno é um inibidorda sinalização da proteína quinase ativada por mitogênio, por exemplo,U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063,SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, ou LY294002.
Em outro aspecto, aqui fornecido está um método paratratamento de uma doença tromboembólica por administração a um pacienteem necessidade de uma composição contendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto que possua a estruturade qualquer uma das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula(D). Em uma modalidade, a doença tromboembólica é infarto do miocárdio,angina pectoris, reoclusão após angioplastia, reestenose após angioplastia,reoclusão após ponte aortocoronária, reesetenose após ponte aortocoronária,derrame, isquemia transitória, uma doença oclusiva arterial periférica,embolia pulmonar, ou trombose venosa profunda.
Em outro aspecto, aqui fornecido está um método paratratamento de uma doença autoimune por administração a um paciente emnecessidade de um composto que forma uma ligação covalente com a tirosinaquinase de Bruton. Em uma modalidade, o composto forma uma ligaçãocovalente com a forma ativada da tirosina quinase de Bruton. Em umamodalidade, o composto forma uma ligação covalente com a forma ativada datirosina quinase de Bruton à qual é ligada de forma covalente. Em outramodalidade ou modalidade alternativa, o composto forma uma ligaçãocovalente com um resíduo de cisteína na tirosina quinase de Bruton.
Em outro aspecto, aqui fornecido está um método paratratamento de uma doença ou condição heteroimune por administração a umpaciente em necessidade de uma composição contendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto que forma uma ligação covalentecom a tirosina quinase de Bruton. Em uma modalidade, o composto formauma ligação covalente com a forma ativada da tirosina quinase de Bruton. Emoutras modalidades, o composto inibe irreversivelmente a tirosina quinase deBruton à qual está covalentemente ligado. Em outra modalidade, o compostoforma uma ligação covalente com um resíduo de cisteína na tirosina quinasede Bruton.
Em outro aspecto, aqui fornecido está um método paratratamento de uma doença inflamatória por administração a um paciente emnecessidade de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto que forma uma ligação covalente com a tirosinaquinase de Bruton. Em uma modalidade, o composto forma uma ligaçãocovalente com a forma ativada da tirosina quinase de Bruton. Em outrasmodalidades, o composto inibe irreversivelmente a tirosina quinase de Brutonà qual está covalentemente ligado. Em outra modalidade, o composto formauma ligação covalente com um resíduo de cisteína na tirosina quinase deBruton. Em ainda outro aspecto, aqui fornecido está um método paratratamento de câncer por administração a um paciente em necessidade de umacomposição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto que forma uma ligação covalente com a tirosina quinase de Bruton.Em uma modalidade, o composto forma uma ligação covalente com a formaativada da tirosina quinase de Bruton. Em outras modalidades, o compostoinibe irreversivelmente a tirosina quinase de Bruton à qual estácovalentemente ligado. Em outra modalidade, o composto forma uma ligaçãocovalente com um resíduo de cisteína na tirosina quinase de Bruton. Em aindaoutro aspecto, aqui fornecido está um método para tratamento de doençatromboembólica por administração a um paciente em necessidade de umacomposição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto que forma uma ligação covalente com a tirosina quinase de Bruton.Em uma modalidade, o composto forma uma ligação covalente com a formaativada da tirosina quinase de Bruton. Em outras modalidades, o compostoinibe irreversivelmente a tirosina quinase de Bruton à qual estácovalentemente ligado. Em outra modalidade, o composto forma uma ligaçãocovalente com um resíduo de cisteína na tirosina quinase de Bruton.
Em outros aspectos, estão métodos para modulação, incluindoinibir irreversivelmente a atividade de Btk ou outras tirosina quinases, onde asoutras tirosina quinases dividem a homologia com Btk possuindo um resíduode cisteína (incluindo um resíduo de Cys 481) que pode formar uma ligaçãocovalente com pelo menos um inibidor irreversível aqui descrito em ummamífero, compreendendo a administração ao mamífero pelo menos uma vezuma quantidade eficaz de pelo menos um composto que possua a estrutura dequalquer uma das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D).Em outro aspecto, estão métodos para modulação, incluindo inibiçãoirreversível, a atividade do Btk em um mamífero compreendendo aadministração ao mamífero de pelo menos uma quantidade eficaz de pelomenos um composto que possua a estrutura de qualquer uma das Fórmulas(A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D). Em outro aspecto, estãométodos para tratamento de doenças ou condições Btk-dependentes oumediadas por Btk, compreendendo a administração ao mamífero de pelomenos uma quantidade eficaz de um composto que possua a estrutura dequalquer uma das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D).
Em outro aspecto estão métodos para o tratamento deinflamações compreendendo a administração ao mamífero de pelo menos umaquantidade eficaz de um composto que possua a estrutura de qualquer umadas Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D).
Em outro aspecto estão métodos para o tratamento de câncercompreendendo a administração ao mamífero de pelo menos uma quantidadeeficaz de um composto que possua a estrutura de qualquer uma das Fórmulas(A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D). O tipo de câncer pode incluir,mas não se limitar, câncer pancreático e outros tumores sólidos ouhematológicos.
Em outro aspecto estão métodos para o tratamento de doençasrespiratórias compreendendo a administração ao mamífero de pelo menosuma quantidade eficaz de um composto que possua a estrutura de qualqueruma das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D). Em outramodalidade deste aspecto, a doença respiratória é asma. Em outra modalidadedeste aspecto, a doença respiratória inclui, mas não se limita, síndrome dodesconforto respiratório adulto e asma alérgica (extrínseca), asma não-alérgica (intrínseca), asma aguda severa, asma crônica, asma clínica, asmanoturna, asma induzida por alérgenos, asma sensível à aspirina, asma induzidapor exercícios, hiperventilação isocápnica, asma de início na infância, asmade início adulto, asma variante de tosse, asma ocupacional, asma resistente aesteróides, asma sazonal.
Em outros aspectos estão métodos para prevenção da artritereumatóide e osteoartrite compreendendo a administração ao mamífero depelo menos uma quantidade eficaz de um composto que possua a estrutura dequalquer uma das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D).
Em outros aspectos estão métodos para tratamento derespostas inflamatórias da pele compreendendo a administração ao mamíferode pelo menos uma quantidade eficaz de um composto que possua a estruturade qualquer uma das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula(D). Tais respostas inflamatórias da pele incluem, por exemplo, dermatite,dermatite de contato, eczema, urticária, rosácea, e escarificação. Em outrosaspectos estão métodos para reduzir lesões psoriáticas na pele, articulações ououtros tecidos e órgãos, compreendendo a administração ao mamífero de pelomenos uma quantidade eficaz de um composto que possua a estrutura dequalquer uma das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D).
Em outro aspecto está o uso de um composto de Fórmula (A),Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D) na fabricação de um medicamentopara tratamento de uma doença inflamatória ou condição em um animal noqual a atividade de Btk ou outras tirosina quinases, onde as outras tirosinaquinases dividem homologia com o Btk possuindo um resíduo de cisteína(incluindo um resíduo de Cys 481) que podem formar uma ligação covalentecom pelo menos um inibidor irreversível aqui descrito, contribuindo para apatologia e/ou sintomas da doença ou condição. Em uma modalidade desteaspecto, a proteína da tirosina quinase é Btk. Em outras modalidades desteaspecto, a doença inflamatória ou condições são respiratórias,cardiovasculares, ou doenças proliferativas.
Em qualquer um dos aspectos citados acima estão modalidadesnas quais a administração é enteral, parenteral, ou ambas, e onde (a) aquantidade eficaz do composto é sistemicamente administrada ao mamífero;
(b) a quantidade eficaz do composto é administrada oralmente ao mamífero;
(c) a quantidade eficaz do composto é administrada intravenosamente aomamífero; (d) a quantidade eficaz do composto é administrada por inalação;(e) a quantidade eficaz do composto é administrada por administração nasal;ou (f) a quantidade eficaz do composto é administrada por injeção aomamífero; (g) a quantidade eficaz do composto é administrada topicamente(dermicamente) ao mamífero; (h) a quantidade eficaz do composto éadministrada por administração oftálmica; ou (i) a quantidade eficaz docomposto é administrada via retal ao mamífero.
Em qualquer um dos aspectos citados acima, estãomodalidades compreendendo administrações únicas de uma quantidade eficazdo composto, incluindo outras modalidades onde (i) o composto éadministrado uma vez; (ii) o composto é administrado ao mamífero múltiplasvezes no decorrer de um dia; (iii), continuadamente; ou (iv) incessantemente.
Em qualquer um dos aspectos citados acima, estãomodalidades compreendendo administrações múltiplas de uma quantidadeeficaz do composto, incluindo outras modalidades onde (i) o composto éadministrado em dose única; (ii) o tempo entre administrações múltiplas é acada 6 horas; (iii), o composto é administrado ao mamífero a cada 8 horas.Em outras modalidades, o método compreende um intervalo da droga, onde aadministração do composto é temporariamente suspensa ou a dose docomposto sendo administrado é temporariamente reduzida; ao final dointervalo da droga, a dose do composto é retomada. A duração do intervalo dadroga pode variar de 2 dias a 1 ano.
Em qualquer um dos aspectos citados acima envolvendo otratamento de doenças proliferativas, incluindo câncer, estão outrasmodalidades compreendendo a administração de pelo menos um agenteadicional selecionado do grupo consistindo em alemtuzumabe, trióxido dearsênico, asparaginase (pegilado ou não), bevacizumabe, cetuximabe,compostos com base em platina como cisplatina, clardribina,daunoribicina/doxorubicina/idarubicina, irinotecan, fludarabina, 5-fluorouracil, gemtuzumabe, metotrexato, Paclitaxel™, taxol, temozolomida,tioguanina, ou classes de drogas incluindo hormônios (um antiestrogênio, umantiandrógeno, ou análogos de hormônios de liberação de gonadotropina,interferons como alfa interferon, nitrogênios mostarda como busulfano oumelfalano ou mecloretamina, retinóides como tretinoína, inibidores datopoisomerase como irinotecano ou topotecano, inibidores da tirosina quinasecomo gefmitinibe ou imatinibe, ou agentes para tratar sinais ou sintomasinduzidos por tal terapia, incluindo alopurinol, filgrastim,granisetron/ondansetron/palonosetron, dronabinol.
Em qualquer um dos aspectos citados acima envolvendo aprevenção ou tratamento de doenças ou condições mediadas por tirosinaquinase ou Btk-dependentes, estão modalidades compreendendo aidentificação dos pacientes por triagem para um haplotipo do gene da tirosinaquinase. Em outras modalidades, o haplotipo do gene da tirosina quinase é umgene da via da tirosina quinase, enquanto em outras modalidades, o haplotipodo gene da tirosina quinase é um haplotipo Btk.
Em outra modalidade, o composto de fórmuLa (A), (B), (C) ou(D) são inibidores irreversíveis da tirosina quinase de Bruton (Btk), enquantoem outras modalidades, tais inibidores irreversíveis são seletivos para Btk.Em ainda outras modalidades, tais inibidores possuem um IC50 abaixo de 10microM em um ensaio enzimático. Em uma modalidade, um inibidorirreversível da Btk possui um IC50 de menos de 1 microM, e em outramodalidade, menos de 0,25 microM.
Em outra modalidade, o composto de fórmuLa (A), (B), (C) ou(D) é um inibidor irreversível seletivo da tirosina quinase de Bruton (Btk)sobre a Itk. Em outra modalidade, o composto de fórmuLa (A), (B), (C) ou(D) é um inibidor irreversível seletivo para Btk sobre Lck. Em outramodalidade, o composto de fórmuLa (A), (B), (C) ou (D) é um inibidorirreversível seletivo para Btk sobre ABL. Em outra modalidade, o compostode fórmuLa (A)5 (Β), (C) ou (D) é um inibidor irreversível seletivo para Btksobre CMET. Em outra modalidade, o composto de fórmuLa (A), (B), (C) ou(D) é um inibidor irreversível seletivo para Btk sobre EGFR. Em outramodalidade, o composto de fórmuLa (A), (B), (C) ou (D) é um inibidorirreversível seletivo para Btk sobre Lyn.
Em outras modalidades alternativas, os inibidores irreversíveisde Btk também são inibidores de EGFR.
Outros objetos, características e vantagens de métodos ecomposições aqui descritos tornar-se-ão aparentes a partir da seguintedescrição detalhada. Deve-se compreender, porém, que a descrição detalhadae os exemplos específicos, enquanto indicam modalidades específicas, sãofornecidos por meio apenas de ilustrações, uma vez que várias mudanças emodificações dentro do espírito e escopo da presente revelação serãoaparentes àqueles habilitados na tecnologia a partir desta descrição detalhada.Os cabeçalhos das seções aqui usados são para fins organizacionais apenas, enão devem ser constados como limitantes do assunto descrito. Todos osdocumentos, ou porções de documentos, citados na aplicação incluindo, masnão se limitando, patentes, aplicações de patentes, artigos, livros, manuais etratados são aqui expressados incorporados por referência por completo paraqualquer propósito.
Certas Terminologias
A não ser quando definido de outra forma, todos os termostécnicos e científicos aqui usados possuem o mesmo significado comocomumente compreendido para os habilitados na tecnologia aos quais oassunto pertence. No evento de uma pluralidade de definições para os termos,aqueles nesta seção prevalecerão. Onde referências são feitas a uma URL ououtro identificador ou endereço, compreende-se que tais identificadorespodem mudar e que informações particulares na internet mudam comfacilidade, mas informações equivalentes podem ser encontradaspesquisando-se na internet. As referências aqui mostradas evidenciam adisponibilidade e disseminação pública de tal informação.
Deve-se compreender que a descrição geral e a seguintedescrição detalhada são exemplares e explanatórias apenas, e não sãorestritivas a qualquer assunto reivindicado. Nesta aplicação, o uso do singularinclui o plural, a não ser quando especificamente notado. Deve-se notar que,como usado no relatório descritivo e reivindicações em anexo, as formassingulares "um", "uma" e "o" incluem referentes no plural a não ser que ocontexto claramente demonstre o contrário. Nesta aplicação, o uso de "ou"significa "e/ou" a não ser quando dito o contrário. Além disso, o uso do termo"incluindo", assim como outras formas, como "inclui", e "incluso", não élimitante.
Os cabeçalhos das seções aqui usados são para finsorganizacionais apenas e não devem ser constados como limitantes do assuntodescrito. Todos os documentos, ou porções de documentos, citados naaplicação incluindo, mas não se limitando, patentes, aplicações de patentes,artigos, livros, manuais e tratados são aqui expressados incorporados porreferência por completo para qualquer propósito.
A definição de termos padrões de química pode ser encontradaem trabalhos de referência, incluindo Carey e Sundberg, "ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.", Volumes A (2000) e B (2001), PlenumPress, Nova York. A não ser quando indicado, métodos convencionais deespectroscopia de massa, NMR, HPLC, química de proteínas, bioquímica,técnicas de DNA recombinante e farmacologia, dentro da habilidade datecnologia são empregados. A não ser quando definições específicas foremfornecidas, a nomenclatura empregada em conexão com, e os procedimentoslaboratoriais e técnicas de química analítica, química orgânica sintética, equímica farmacêutica medicinal aqui descritas são conhecidas na tecnologia.As técnicas padrão podem ser usadas para DNA recombinante, síntese deoligonucleotídeos, e cultura tecidual e transformação (por exemplo,eletroporação, lipofecção). Técnicas de reações e purificação podem serrealizadas, por exemplo, usando kits de relatório descritivo do fabricante oucomo comumente abordadas na tecnologia ou como aqui descritas. Asseguintes técnicas e procedimentos podem ser geralmente realizados emmétodos convencionais conhecidos na tecnologia e como descritos em váriasreferências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas peLapresente relatório descritivo.
Deve-se entender que os métodos e composições aquidescritos não se limitam a uma metodologia particular, protocolos, linhascelulares, construções, e reagentes aqui descritos e podem variar. Deve-setambém entender que a terminologia aqui usada é para fins de descrição demodalidades particulares apenas, e não deve limitar o escopo dos métodos ecomposições aqui descritos, o que será limitado apenas pelas reivindicaçõesem anexo.
Todas as publicações e patentes aqui citadas são incorporadaspor referência em sua totalidade para fins de descrição e revelação, porexemplo, das construções e metodologias que são descritas nas publicações,que podem ser usadas em conexão com os métodos, composições ecompostos aqui descritos. As publicações aqui discutidas são fornecidasapenas para sua revelação antes da data de submissão da presente aplicação.Nada aqui deve ser construído como uma admissão que os inventores aquidescritos não possuem o direito de antecipar tal revelação por virtude ouinvenção prévia por qualquer motivo.
Um grupo "alquil" refere-se a um grupo de hidrocarbonosalifáticos. A metade alquil pode ser um grupo "alquil saturado", o quesignifica que não contém nenhuma metade de alqueno ou alquileno. A metadede alquil também pode ser uma metade de "alquil insaturado", o que significaque contém pelo menos uma metade de alqueno ou alquino. Uma metade de"alqueno" refere-se a um grupo que possui pelo menos uma ligação duplacarbono-carbono, e uma metade "alquino" refere-se a um grupo que possuipelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. A metade alquil, sejasaturada ou insaturada, pode ser ramificada, de cadeia reta, ou cíclica.Dependendo da estrutura, um grupo alquil pode ser um monoradical ou umdiradical (por exemplo, um grupo alquileno). O grupo alquil pode ser tambémum "alquil menor", possuindo de 1 a 6 átomos de carbono.
Como usado aqui, C1-Cx inclui C1-C2, C1-C3... C1-Cx.
A metade "alquil" pode ter de 1 a 10 átomos de carbono(sempre que aparecer aqui, uma variação numérica como "la 10" refere-se acada integrante na variação fornecida; por exemplo, "1 a 10 átomos decarbono" significa que o grupo alquil pode possuir 1 átomo de carbono, 2átomos de carbono, 3 átomos de carbono etc., até e incluindo 10 átomos decarbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo"alquil"onde nenhuma variação numérica é designada). O grupo alquil doscompostos aqui descritos pode ser designado como "alquil C1-C4" oudesignações similares. Por meio de apenas um exemplo, "alquil C1-C4" indicaque há de um a quatro átomos de carbono na cadeia de alquil, por exemplo, acadeia de alquil é selecionada entre metil, etil, propil, isopropil, n-butil,isobutil, sec-butil, e t-butil. Assim, o alquil C1-C4 inclui alquil C1-C2 e alquilC1-C3. Grupos alquil podem ser substituídos ou não substituídos. Típicosgrupos alquil incluem, mas não se limitam, metil, etil, propil, isopropil, butil,isobutil, butil terciário, pentil, hexil, etenil, propenil, butenil, ciclopropil,ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, e similares.
Como usado aqui, o termo "alquil não-cíclico" refere-se a umalquil que não é cíclico (por exemplo, uma cadeia reta ou ramificada contendopelo menos um átomo de carbono). Alquils não-cíclicos podem ser totalmentesaturados ou podem conter alquenos não-cíclicos e/ou alquinos. Alquils não-cíclicos podem ser opcionalmente substituídos.O termo "alquenil" refere-se a um tipo de grupo alquil no qualos dois primeiros átomos do grupo alquil formam uma ligação dupLa que nãoé parte de um grupo aromático. Assim, um grupo alquenil inicia com osátomos -C(R)=C(R)-R5 onde R refere-se às porções remanescentes do grupoalquenil, que podem ser as mesmas ou diferentes. A metade alquenil pode serramificada, de cadeia reta, ou cíclica (neste caso, também é conhecida comogrupo "cicloalquenil"). Dependendo da estrutura, um grupo alquenil pode serum monoradical ou um diradical (por exemplo, um grupo alquenileno).Grupos alquenil podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos não-limitantes de um grupo alquenil incluem - CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3. Grupos alquenileno incluem, mas não selimitam, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2- e -C(CH3)=CHCH2-. Grupos alquenil podem ter de 2 a 10 carbonos. O grupoalquenil também pode ser um "alquenil menor" possuindo de 2 a 6 átomos decarbono.
O termo "alquinil" refere-se a um tipo de grupo alquil no qualos dois primeiros átomos do grupo alquil formam uma ligação tripla. Assim,um grupo alquinil começa com os átomos -C=C-R, onde R refere-se àsporções remanescentes do grupo alquinil, que podem ser as mesmas oudiferentes. A porção "R" da metade alquinil pode ser ramificada, de cadeiareta, ou cíclica. Dependendo da estrutura, um grupo alquinil pode ser ummonoradical ou diradical (por exemplo, um grupo alquinileno). Gruposalquenil podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos não-limitantes deum grupo alquinil incluem, mas não se limitam, -C=CH, =C=CCH3, -C=CCH2CH3, -C=C, e -C=CCH2-. Grupos alquinil podem possuir de 2 a 10carbonos. O grupo alquinil também pode ser um "alquinil menor" possuindode 2 a 6 átomos de carbono.
Um grupo "alcóxi" refere-se a um grupo (alquil)O-, ondealquil é aqui definido."Hidroxialquil" refere-se a um radical alquil, como aquidefinido, substituído com pelo menos um grupo hidroxi. Exemplos não-limitantes de um hidroxialquil incluem, mas não se limitam, hidroximetil, 2-hidroxietil, 2-hidroxipropil, 3-hidroxipropil, l-(hidroximetil)-2-metilpropil, 2-hidroxibutil, 3-hidroxibutil, 4-hidroxibutil, 2,3-dihidroxipropil, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietil, 2,3-dihidroxibutil, 3,4-dihidroxibutil e 2-(hidroximetil)-3 -hidroxipropil.
"Alcoxialquil" refere-se a um radical alquil, como aquidefinido, substituído com um grupo alcoxi, como aqui definido.
Um grupo "alqueniloxi" refere-se a um grupo (alquenil)O-,onde alquenil é aqui definido.
O termo "alquilamina" refere-se ao grupo -N(alquil)xHy, ondeχ e y são selecionados entre x=l, y=l e x=2, y=0. Quando x=2, os gruposalquil, juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados, podemopcionalmente formar um sistema de anel cíclico.
"Alquilaminoalquil" refere-se a um radical alquil, como aquidefinido, substituído com uma alquilamina, como aqui definido.
Uma "amida" é uma metade química com a fórmuLa -C(O)NHR ou -NHC(O)R, onde R é selecionado entre alquil, cicloalquil, aril,heteroaril (ligado através de um anel de carbono) e heteroalicíclico (ligadoatravés de um anel de carbono). Uma metade amida pode formar uma ligaçãoentre um aminoácido ou uma molécuLa de peptídeo e um composto aquidescrito, assim formando uma pró-droga. Qualquer amina, ou cadeia lateralde carboxil nos compostos aqui descritos pode ser amidificada. Osprocedimentos e grupos específicos para criar tais amidas são conhecidos aoshabilitados na tecnologia e podem prontamente ser encontrados em fontes dereferência como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd., John Wiley & Sons, Nova York, NY, 1999, que é aqui incorporado porreferência em sua totalidade.O termo "éster" refere-se a uma metade química com afórmuLa -COOR, onde R é selecionado entre alquil, cicloalquil, aril,heteroaril (ligado através de um anel de carbono) e heteroalicíclico (ligadoatravés de um anel de carbono). Qualquer cadeia lateral de hidroxi, oucarboxil nos compostos aqui descritos pode ser esterificada. Osprocedimentos e grupos específicos para fazer tais ésteres são conhecidospelos habilitados na tecnologia e podem ser prontamente encontrados emfontes de referência como Greene e Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, Nova York, NY3 1999, que é aquiincorporado por referência em sua totalidade.
Como usado aqui, o termo "anel" refere-se a qualquerestrutura fechada covalentemente. Anéis incluem, por exemplo, carbociclos(por exemplo, arilas e cicloalquilas), heterociclos (por exemplo, heteroarils eheterociclos não-aromáticos), aromáticos (por exemplo, arilas e heteroarilas),e não-aromáticos (por exemplo, cicloalquilas e heterociclos não-aromáticos).Os anéis podem ser opcionalmente substituídos. Os anéis podem sermonocíclicos ou policíclicos.
Como usado aqui, o termo "sistema de anéis" refere-se a um,ou mais de um anel.
O termo "anel com membros" pode abraçar qualquer estruturacíclica. O termo "membros" significa denotar o número de átomos esqueletosque constituem o anel. Assim, por exemplo, ciclohexil, piridina, pirano etiopirano são anéis de 6 membros e ciclopentil, pirrol, furano e tiofeno sãoanéis de 5 membros.
O termo "fundido" refere-se a estruturas nas quais dois oumais anéis dividem uma ou mais ligações.
O termo "carbocíclico" ou "carbociclo" refere-se a um anelonde cada um dos átomos que formam o anel é um átomo de carbono. Ocarbociclo inclui aril e cicloalquil. O termo ainda distingue carbociclo deheterociclo ("heterocíclico") no qual a estrutura principal do anel contém pelomenos um átomo de carbono que é diferente do carbono (por exemplo, umheteroátomo). Heterociclo inclui heteroaril e heterocicloalquil. Carbociclos eheterociclos podem ser opcionalmente substituídos.
O termo "aromático" refere-se a um anel planar que possui umsistema de elétrons-Π deslocalizado contendo 4η+2Π elétrons, onde η é umintegrante. Anéis aromáticos podem ser formados de cinco, seis, sete, oito,nove ou mais de nove átomos. Aromáticos podem ser opcionalmentesubstituídos, O termo "aromático" inclui o aril carbocíclico (por exemplo,fenil) e grupos aril heterocíclicos (ou "heteroaril" ou "heteroaromático") (porexemplo, piridina). O termo inclui grupos monocíclicos ou policíclicos deanel fundido (por exemplo, anéis que dividem pares adjacentes de átomos decarbono).
Como usado aqui, o termo "aril" refere-se a um anel aromáticoonde cada um dos átomos que formam o anel é um átomo de carbono. Anéisaril podem ser formados por cinco, seis, sete, oito, nove ou mais de noveátomos de carbono. Grupos aril podem ser opcionalmente substituídos.Exemplos de grupos aril incluem, mas não se limitam, fenil, naftalenil,fenantrenil, antracenil, fluorenil, e indenil. Dependendo da estrutura, umgrupo aril pode ser um monoradical ou diradical (por exemplo, um grupoarileno).
Um grupo "ariloxi" refere-se a um grupo (aril)O-, onde aril é
aqui definido.
"Aralquil" refere-se a um radical alquil, como aqui definido,substituído por um grupo aril. Grupos aralquil não-limitantes incluem benzil,fenetil, e similares.
"Aralquenil" significa um radical alquenil, como aquidefinido, substituído com um grupo aril, como aqui definido.
O termo "cicloalquil" refere-se a um radical monocíclico oupolicíclico que contém apenas um carbono e hidrogênio, e pode ser saturado,parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado. Grupos cicloalquil incluemgrupos que possuem de 3 a 10 átomos no anel. Exemplos ilustrativos degrupos cicloalquil incluem as seguintes metades:
<formula>formula see original document page 28</formula>
e similares. Dependendo da estrutura, um grupo cicloalquilpode ser um monoradical ou diradical (por exemplo, um grupocicloalquileno). O grupo cicloalquil pode também ser um "cicloalquil menor"contendo 3 a 8 átomos de carbono.
"Cicloalquilalquil" significa um radical alquil, como aquidefinido, substituído por um grupo cicloalquil. Grupos não-limitantes decicloalquilalquil incluem ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil,ciclohexilmetil, e similares.
O termo "heterociclo" refere-se a grupos heteroaromáticos eheteroalicíclicos contendo de um a quatro heteroátomos, cada um selecionadode O, S e N, onde cada grupo heterocíclico possui de 4 a 10 átomos decarbono em seu sistema de anel, e com a restrição de que o anel de tal gruponão contém dois átomos adjacentes de O ou S. Aqui, sempre que o número deátomos de carbono em um heterociclo é indicado (por exemplo, heterocicloCi-Cô), pelo menos um outro átomo (o heteroátomo) deve estar presente noanel. Designações como "heterociclo Ci-Cô" referem-se apenas ao número deátomos de carbono no anel e não se referem ao número total de átomos noanel. Compreende-se que o anel heterocíclico pode possuir heteroátomosadicionais no anel (por exemplo, um anel de quatro, cinco, ou seis membros,no qual pelo menos um átomo é um átomo de carbono, pelo menos um átomoé um heteroátomo e o restante dos dois ou quatro átomos são átomos decarbono ou heteroátomos). Em heterociclos que possuem dois ou maisheteroátomos, aqueles dois ou mais heteroátomos podem ser os mesmos oudiferentes uns dos outros. Heterociclos podem ser opcionalmente substituídos.A ligação a um heterociclo pode ser em um heteroátomo ou via átomo decarbono. Grupos heterocíclicos não-aromáticos incluem grupos que possuemapenas 4 átomos em seu sistema de anel, mas grupos heterocíclicosaromáticos devem possuir pelo menos 5 átomos em seu sistema de anel. Osgrupos heterocíclicos incluem sistemas de anéis benzo-fundidos. Como umexemplo de um grupo heterocíclico de 4 membros é o azetidinil (derivado daazetidina). Um exemplo de um grupo heterocíclico de 5 membros é o tiazolil.Um exemplo de um grupo heterocíclico de 6 membros é o piridil, e umexemplo de um grupo heterocíclico de 10 membros é o quinolinil. Exemplosde grupos heterocíclicos não-aromáticos são pirrolidinil, tetrahidrofuranil,dihidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, dihidropiranil,tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanil, piperazinil,azetidinil, oxetanil, tietanil, homopiperidinil, oxepanil, tiepanil, oxazepinil,diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirrolinil, 3-pirrolinil,indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioxanil, 1.3-dioxolanil, pirazolinil, ditianil,ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil,imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabicilo [3.1.0]hexanil, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil e quinolizinil. Exemplos de gruposheterocíclicos aromáticos são piridinil, imidazolil, pirimidinil,' pirazolil,triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, isoxazolil, tiazolil, oxazolil,isotiazolil, pirrolil, quinolinil, isoquinolinil, indolil, benzimidazolil,benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil,isoindolil, pteridinil, purinil, oxadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil,benzotiofenil, benzotiazolil, benzoxazolil, quinazolinil, quinoxalinil,naftiridinil, e furopiridinil. Os seguintes grupos, como derivados dos gruposlistados acima, podem ser ligados a C ou N onde for possível. Por exemplo,um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-l-il (ligado a N) ou pirrol-3-il(ligado a C). Além disso, um grupo derivado do imidazol pode ser imidazol-1-il ou imidazol-3-il (ambos ligados a N) ou imidazol-2-il, imidazol-4-il ouimidazol-5-il (todos ligados a C). Os grupos heterocíclicos incluem sistemasde anéis benzo-fundidos e sistemas de anéis substituídos com um ou maismetades oxo (=O) como a pirrolidina-2-ona. Dependendo da estrutura, umgrupo heterocíclico pode ser um monoradical ou um diradical (por exemplo,um grupo heterocicleno).
Os termos "heteroaril", ou, alternativamente,"heteroaromático" referem-se a um grupo aril que inclui um ou maisheteroátomos de anéis selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Um"heteroaromático" ou "heteroaril" contendo uma metade N refere-se a umgrupo aromático no qual pelo menos um dos átomos esqueleto do anel é umátomo de nitrogênio. Exemplos ilustrativos de grupos heteroaril incluem asseguintes metades:
<formula>formula see original document page 30</formula>
e similares. Dependendo da estrutura, um grupo heteroarilpode ser um monoradical ou diradical (por exemplo, um grupo heteroarileno).
Como usado aqui, o termo "heterociclo não-aromático","heterocicloalquil" ou "heteroalicíclico" refere-se a um anel não-aromáticoonde um ou mais átomos que formam o anel é um heteroátomo. Um"heterociclo não-aromático" ou grupo "heterocicloalquil" refere-se a umgrupo cicloalquil que inclui pelo menos um heteroátomo selecionado denitrogênio, oxigênio, e enxofre. Os radicais podem ser fundidos com um arilou heteroaril. Anéis heterocicloalquil podem ser formados por três, quatro,cinco, seis, sete, oito, nove ou mais de nove átomos. Anéis heterocicloalquilpodem ser opcionalmente substituídos. Em certas modalidades, heterociclosnão-aromáticos contêm um ou mais grupos carbonil ou tiocarbonil como, porexemplo, grupos contendo oxo- e tio-. Exemplos de heterocicloalquilasincluem, mas não se limitam, lactamos, lactonas, imidas cíclicas, tioimidascíclicas, carbamatos cíclicos, tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano,piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina,1,3-oxatiano, 1,4-oxatiina, 1,4-oxatiano, tetrahidro-l,4-tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico,dioxopiperazina, hidantoína, dihidrouracila, morfolina, trioxano, hexahidro-1,3,5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina,pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina,1,3-dioxol, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina,oxazolina, oxazolidina, oxazolidona, tiazolina, tiazolidina, e 1,3-oxatiolano.
Exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquil, também referidos comoheterociclos não-aromáticos, incluem:
e similares. O termo heteroalicíclico também inclui todas asformas de anel dos carboidratos, incluindo, mas não se limitando osmonossacarídeos, os dissacarídeos e os oligossacarídeos. Dependendo daestrutura, um grupo heterocicloalquil pode ser um monoradical ou umdiradical (por exemplo, um grupo heterocicloalqueno).
O termo "halo" ou, alternativamente, "halogênio" ou "halida"significa fluoro, cloro, bromo e iodo.
Os termos "haloalquil", "haloalquenil", "haloalquinil" e "haloalcoxi" incluem estruturas de alquil, alquenil, alquinil, e alcoxi nas quaispelo menos um hidrogênio é substituído por um átomo de halogênio. Emcertas modalidades nas quais dois ou mais átomos de hidrogênios sãosubstituídos por átomos de halogênio, os átomos de halogênio são os mesmos.Em outras modalidades nas quais dois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio, os átomos de halogênio não são osmesmos.
O termo "fluoroalquil", como usado aqui, refere-se a um grupoalquil no qual pelo menos um hidrogênio é substituído por um átomo de flúor.Exemplos de grupos de fluoroalquil incluem, mas não se limitam, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CH3 e similares.
Como usado aqui, os termos "heteroalquil", "heteroalquenil" e"heteroalquinil" incluem alquil opcionalmente substituído, radicais alquenil ealquinil nos quais um ou mais átomos do esqueleto da cadeia são umheteroátomo, por exemplo, oxigênio, nitrogênio, enxofre, sílica, fósforo ou suas combinações. Os heteroátomos podem ser colocados em qualquerposição interna do grupo heteroalquil ou na posição onde o grupo heteroalquilé ligado ao restante da molécula. Exemplos incluem, mas não se limitam, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, e -CH=CH-N(CH3)-CH3. Em adição, até doisheteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 e-CH2-O-Si(CH3)3.
O termo "heteroátomo" refere-se ao átomo além do carbono ouhidrogênio. Heteroátomos são tipicamente independentemente selecionadosentre oxigênio, enxofre, nitrogênio, sílica e fósforo, mas não se limitam aesses átomos. Em modalidades onde dois ou mais heteroátomos estãopresentes, os dois ou mais heteroátomos podem ser os mesmos, ou algunsdeles podem ser diferentes uns dos outros.
O termo "ligação" ou "ligação única" refere-se a uma ligaçãoquímica entre dois átomos, ou duas metades quando os átomos unidos peLaligação são considerados parte de uma subestrutura maior.
Um grupo "isocianato" refere-se a um grupo -NCO.
Um grupo "isotiocianato" refere-se a um grupo -NCS.
O termo "metade" refere-se a um segmento específico ougrupo funcional de uma molécula. Metades químicas são normalmenteentidades químicas reconhecidas inseridas ou anexas a uma molécula.
Um grupo "sulfmil" refere-se a -S(=0)-R.
Um grupo "sulfonil" refere-se a -S(=0)2-R.
Um grupo "tioalcoxi" ou "alquiltio" refere-se a um grupo -S-alquil.
Um grupo "alquiltioalquil" refere-se a um grupo alquilsubstituído por um grupo -S-alquil.
Como usado aqui, o termo "O-carboxi" ou "aciloxi" refere-sea um grupo de fórmuLa RC(=0)0-.
"Carboxi" significa um radical -C(O)OH.
Como usado aqui, o termo "acetil" refere-se a um grupo defórmuLa -C(=0)CH3.
"Acil" refere-se ao grupo -C(O)R.
Como usado aqui, o termo "trihalometanosulfonil" refere-se aum grupo de fórmuLa X3CS(=0)2- onde χ é um halogênio.
Como usado aqui, o termo "ciano" refere-se a um grupo defórmuLa -CN."Cianoalquil" significa um radical alquil, como aqui definido,substituído por pelo menos um grupo ciano.
Como usado aqui, o termo "N-sulfonamido" ou"sulfonilamino" refere-se a um grupo de fórmuLa RS(=0)2NH-.
Como usado aqui, o termo "O-carbamil" refere-se a um grupode fórmuLa-0C(=0)NR2.
Como usado aqui, o termo "N-carbamil" refere-se a um grupode fórmuLa -R0C(=0)NH-.
Como usado aqui, o termo "O-tiocarbamil" refere-se a umgrupo de fórmuLa -OC(=S)NR2.
Como usado aqui, o termo "N-tiocarbamil" refere-se a umgrupo de fórmuLa-ROC(=S)NH-.
Como usado aqui, o termo "C-amido" refere-se a um grupo defórmuLa -C(=0)NR2.
"Aminocarbonil" refere-se a um radical -CONH2.
Como usado aqui, o termo "N-amido" refere-se a um grupo defórmuLa —RC(=0)NH-.
Como usado aqui, o substituinte "R" aparece por si e sem umadesignação de número refere-se a um substituinte selecionado entre alquil,cicloalquil, aril, heteroaril (ligados através de um anel de carbono) eheterociclo não-aromático (ligado através de um anel de carbono).
O termo "opcionalmente substituído" ou "substituído"significa que o grupo de referência pode ser substituído com um ou maisgrupos adicionais individualmente e independentemente selecionados dealquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi,alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona,ciano, halo, acil, nitro, haloalquil, fluoroalquil, amino, incluindo gruposamino mono e di-substituídos, e seus derivados protegidos. Por meio deexemplos de substituintes opcionais podem ser LsRs, onde cada Ls éindependentemente selecionado de uma ligação, -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, =NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=0)2NH-, -NHS(=0)2, -OC(O)NH-,-NHC(O)O, (alquil CrCe substituído ou não), ou (alquenil Q-Cô substituídoou não); e cada Rs é independentemente selecionado de H, (alquil C1-C4substituído ou não), (cicloalquil C1-C4 substituído ou não), heteroaril, ouheteroalquil. Os grupos protetores que podem formar os derivados protetoresdos substituintes acima são conhecidos dos habilitados na tecnologia e podemser encontrados em referências como Greene e Wuts, acima.
O termo "metade de aceptor de Michael" refere-se a um grupofuncional que pode participar em uma reação de Michael, onde uma novaligação covalente é formada entre uma porção da metade do aceptor deMichael e a metade do doador. A metade do aceptor de Michael é umeletrófilo e a "metade doadora" é um nucleófilo. Os grupos "G" apresentadosnas Fórmulas (A), Fórmula (B), ou Fórmula (C) são exemplos não-limitantesde metades de aceptor de Michael.
O termo "nucleófilo" ou "nucleofílico" refere-se a umcomposto rico em elétrons, ou sua metade. Um exemplo de um nucleófiloinclui, mas não se limita, um resíduo de cisteína de uma molécula, como, porexemplo, Cys 481 da Btk.
O termo "eletrófilo" ou "eletrofílico" refere-se a umamolécuLa pobre ou deficiente em elétrons, ou sua metade. Exemplos deeletrófilos incluem, mas não se limitam, metades de aceptores de Michael.
O termo "aceitável" ou "farmaceuticamente aceitável", comrespeito a uma formulação, composição ou ingrediente, como usado aqui,significa não possuir efeito persistente na saúde geral do paciente que estásendo tratado ou que não afeta a atividade biológica ou propriedades docomposto, e é relativamente não tóxico.
Como usado aqui, o termo "agonista" refere-se a umcomposto, a presença do qual resulta em uma atividade biológica de umaproteína que é a mesma da atividade biológica resultante da presença de umligante que ocorre naturalmente para a proteína, como, por exemplo, Btk.
Como usado aqui, o termo "agonista parcial" refere-se a umcomposto cuja presença resulta em uma atividade biológica de uma proteínaque é do mesmo tipo da resultante da presença de um ligante que ocorrenaturalmente para a proteína, mas de magnitude inferior.
Como aqui usado, o termo "antagonista" refere-se a umcomposto, cuja presença resulta em uma diminuição da magnitude de umaatividade biológica de uma proteína. Em certas modalidades, a presença deum antagonista resulta na inibição completa de uma atividade biológica deuma proteína, como, por exemplo, Btk. Em certas modalidades, umantagonista é um inibidor.
Como usado aqui, o termo "melhora" dos sintomas de umadoença, distúrbio ou condição particular peLa administração de um compostoparticular ou composição farmacêutica refere-se a qualquer diminuição daseveridade, retardo no aparecimento, diminuição da progressão, ouencurtamento da duração, seja permanente ou temporária, duradoura oupassageira que possa ser atribuída ou associada com a administração docomposto ou composição.
"Biodisponibilidade" refere-se à porcentagem do peso doscompostos aqui revelados, como os compostos das Fórmulas (A), Fórmula(B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), dosados e liberados na circulação geral doanimal ou humano sendo estudado. A exposição total (AUC(O-oo)) de umadroga ao ser administrada intravenosamente é normalmente definida como100% biodisponível (F%). "Biodisponibilidade oral" refere-se à extensão naqual os compostos aqui revelados, como os compostos das Fórmulas (A),Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D),são absorvidos na circulação geralquando a composição farmacêutica é tomada oralmente quando comparadacom a injeção intravenosa."Concentração plasmática do sangue" refere-se à concentraçãodos compostos aqui revelados, como os compostos das Fórmulas (A),Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), no componente do plasmasangüíneo de um paciente. Compreende-se que a concentração do plasma decompostos das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D),pode variar significantemente entre os pacientes, devido à variabilidade comrelação ao metabolismo e/ou possíveis interações com outros agentesterapêuticos. De acordo com uma modalidade aqui revelada, a concentraçãoplasmática no sangue dos compostos das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula(C) ou Fórmula (D), pode variar de paciente para paciente. Da mesma forma,valores como a concentração plasmática máxima (Cmax) ou tempo para atingira concentração plasmática máxima (Tmax), ou área total sob a curva do tempode concentração plasmática (AUC(0-0o)) pode variar de paciente para paciente.Devido a esta variabilidade, a quantidade necessária para constituir "umaquantidade terapeuticamente eficaz" de um composto das Fórmulas (A),Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), pode variar de paciente parapaciente.
O termo "tirosina quinase de Bruton", usado aqui, refere-se àtirosina quinase de Bruton do Homo sapiens, como revelado na Patente dosEUA N0 6,326,469 (N0 de Acesso GenBank NP_000052).
O termo "homólogo da tirosina quinase de Bruton", usadoaqui, refere-se a ortólogos da tirosina quinase de Bruton, por exemplo, osortólogos de camundongo (Acesso do GenBank N0 NP_001007799), frango(Acesso GenBank n° NP_989564), ou peixe-zebra (Acesso GenBank N0XP_698117), e proteínas de fusão de qualquer um que exiba atividade dequinase sobre um ou mais substratos da tirosina quinase de Bruton (porexemplo, um substrato de peptídeo que possui a seqüência de aminoácidos"AVLESEEELYSSARQ").
Os termos "co-administração" ou similares, aqui usados,significam englobar a administração dos agentes terapêuticos selecionados aum único paciente, e pretendem incluir regimes de tratamento nos quais osagentes são administrados peLa mesma ou diferente via de administração ouao mesmo tempo ou em tempos diferentes.
Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidadeterapeuticamente eficaz", aqui usados, referem-se a uma quantidade suficientede um agente ou composto sendo administrado que aliviará em algumaextensão um ou mais dos sintomas da doença ou condição sendo tratada. Oresultado pode ser redução e/ou alívio dos sinais, sintomas, ou causas de umadoença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Porexemplo, uma "quantidade eficaz" para usos terapêuticos na quantidade dacomposição incluindo um composto aqui revelado necessário para forneceruma diminuição clinicamente significante nos sintomas da doença sem causarefeitos colaterais adversos. Como uma "quantidade eficaz" apropriada, emqualquer caso individual pode ser determinada usando técnicas, como oestudo do escalamento da dose. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz"inclui, por exemplo, uma quantidade profilaticamente eficiente. Uma"quantidade eficaz" de um composto aqui revelado é uma quantidade eficazpara atingir um efeito farmacológico desejado ou melhora terapêutica semcausar efeitos colaterais adversos. Compreende-se que "uma quantidadeeficaz" ou "uma quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar de pacientepara paciente, devido à variação no metabolismo do composto das Fórmulas(A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), idade, peso, condição geraldo paciente, a condição sendo tratada, a severidade da condição sendo tratada,e o julgamento do médico responsável. Apenas como exemplo, quantidadesterapeuticamente eficazes podem ser determinadas por experimentos derotina, incluindo, mas não se limitando, um estudo clínico de escalamento dedose.
Os termos "melhora" ou "melhorar" significam aumentar ouprolongar em potência a duração de um efeito desejado. Apenas comoexemplo, "melhora" de um efeito de agentes terapêuticos refere-se àhabilidade de aumentar ou prolongar, em potência ou duração, o efeito dosagentes terapêuticos durante o tratamento de uma doença, distúrbio oucondição. Uma "quantidade eficaz para melhora", como usado aqui, refere-sea uma quantidade adequada para melhorar o efeito de um agente terapêuticono tratamento de uma doença, distúrbio ou condição. Quando usadas em umpaciente, quantidades eficientes para este uso dependerão da severidade ecurso da doença, distúrbio ou condição, terapia anterior, o estado de saúde dopaciente e a resposta às drogas, e o julgamento do médico responsável.
O termo "cisteína homóloga", aqui usado, refere-se a umresíduo de cisteína encontrado em uma posição de seqüência que é homólogaà cisteína 481 da tirosina quinase de Bruton, como aqui definida. Porexemplo, a cisteína 482 é a cisteína homóloga do rato ortólogo da tirosinaquinase de Bruton; a cisteína 479 é a cisteína homóloga do ortólogo dofrango; e a cisteína 481 é a cisteína homóloga do ortólogo do peixe-zebra. Emoutro exemplo, a cisteína homóloga da TXK, um membro da família daquinase Tec relacionada à tirosina de Bruton, é Cys 350. Outros exemplos dequinases que possuem cisteínas homólogas são mostrados na Fig. 1. Vertambém os alinhamentos da seqüência de tirosina quinases (TK) publicadasna internet em kinase.com/human/kinome/phylogeny.html.
O termo "idêntico", aqui usado, refere-se a duas ou maisseqüências ou subseqüências que são as mesmas. Além disso, o termo"substancialmente idêntico", usado aqui, refere-se a duas ou mais seqüênciasque possuem uma porcentagem de unidades seqüenciais que são as mesmasquando comparadas e alinhadas para correspondência máxima por uma janeLade comparação, ou região designada como medida usando algoritmos decomparação ou por alinhamento manual e inspeção visual. Apenas comoexemplo, duas ou mais seqüências podem ser "substancialmente idênticas" seas unidades seqüenciais são cerca de 60% idênticas, 65% idênticas, 70%idênticas, 75% idênticas, 80% idênticas, 85% idênticas, 90% idênticas, ou95% idênticas em uma região específica. Tais porcentagens para descrever a"identidade percentual" de duas ou mais seqüências. A identidade de umaseqüência pode existir por uma região que é pelo menos 75-100 unidadesseqüenciais em comprimento, por uma região que é 50 unidades seqüenciaisem comprimento ou, quando não especificado, por toda a seqüência. Estadefinição também se refere ao complemento de uma seqüência de testes.
Apenas como exemplo, duas ou mais seqüências de polipeptídeos são"substancialmente idênticas" se os resíduos de aminoácidos são 60%idênticos, 65% idênticos, 70% idênticos, 75% idênticos, 80% idênticos, 85%idênticos, 90% idênticos, ou 95% idênticos em uma região específica. Aidentidade pode existir por uma região que é pelo menos 75-100 aminoácidosde comprimento, por uma região que é cerca de 50 aminoácidos decomprimento, ou, quando não especificado, por toda a seqüência de umaseqüência de polipeptídeos. Além disso, apenas como exemplo, duas ou maisseqüências de polinucleotídeos são idênticas quando os resíduos de ácidosnucléicos são 60% idênticos, 65% idênticos, 70% idênticos, 75% idênticos,80% idênticos, 85% idênticos, 90% idênticos, ou 95% idênticos em umaregião específica. A identidade pode existir por uma região que é pelo menos75-100 ácidos nucléicos de comprimento, por uma região que é cerca de 50ácidos nucléicos de comprimento, ou, quando não especificado, por toda aseqüência de uma seqüência de polinucleotídeos.
Os termos "inibir", "inibindo", ou "inibidor" de uma quinase,como aqui usados, referem-se à inibição da atividade da fosfotransferaseenzimática.
O termo "inibidor irreversível", usado aqui, refere-se a umcomposto que, em contato com uma proteína alvo (por exemplo, umaquinase) causa a formação de uma nova ligação covalente com ou dentro daproteína, onde uma ou mais atividades biológicas da proteína alvo (porexemplo, atividade de fosfotransferase) são diminuídas ou abolidas apesar dapresença subseqüente ou ausência do inibidor irreversível.
O termo "inibidor Btk irreversível", usado aqui, refere-se a uminibidor de Btk que pode formar uma ligação covalente com um resíduo deaminoácido de Btk. Em uma modalidade, o inibidor irreversível de Btk podeformar uma ligação covalente com um resíduo Cys da Btk; em modalidadesparticulares, o inibidor irreversível pode formar uma ligação covalente comum resíduo Cys 481 (ou seu homólogo) de Btk ou um resíduo de cisteína naposição homóloga correspondente de outra tirosina quinase, como mostradonaFig. 1.
O termo "isolado", usado aqui, refere-se a separar e removerum componente de interesse dos componentes que não são de interesse.Substâncias isoladas podem estar em estado seco ou semi-seco, ou emsolução, incluindo, mas não se limitando a uma solução aquosa. Ocomponente isolado pode estar em estado homogêneo ou o componenteisolado pode ser parte de uma composição farmacêutica que compreendecarreadores farmaceuticamente aceitáveis e/ou excipientes. Apenas comoexemplo, ácidos nucléicos ou proteínas são "isolados" quando tais ácidosnucléicos ou proteínas são livres de pelo menos alguns dos componentescelulares com os quais estão associados em estado natural, ou que o ácidonucléico ou proteína tem sido concentrado a um nível maior do que aconcentração de sua produção in vivo ou in vitro. Da mesma forma, apenascomo exemplo, um gene é isolado quando separado de quadros abertos deleitura que margeiam o gene e codificam uma proteína além do gene deinteresse.
Um "metabólito" de um composto revelado aqui é umderivado daquele composto que é formado quando o composto émetabolizado. O termo "metabólito ativo" refere-se a um derivadobiologicamente ativo de um composto que é formado quando o composto émetabolizado. O termo "metabolizado", usado aqui, refere-se à soma dosprocessos (incluindo, mas não se limitando, reações de hidrólise e reaçõescatalisadas por enzimas, como reações de oxidação) nos quais uma substânciaparticular é mudada por um organismo. Assim, enzimas podem produziralterações estruturais específicas a um composto. Por exemplo, o citocromoP450 catalisa uma variedade de reações oxidativas e redutoras enquando asuridina difosfato glucuronil transferases catalisam a transferência de umamolécuLa ativada de ácido glucurônico a alcoóis aromáticos, alcoóisalifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupos de sulfidril livres. Maioresinformações sobre o metabolismo podem ser obtidas em The PharmacologicalBasis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996). Metabólitos doscompostos aqui revelados podem ser identificados por administração decompostos a um hospedeiro e análise de amostras teciduais do hospedeiro, oupor incubação de compostos com células hepáticas in vitro e análise doscompostos resultantes. Ambos os métodos são bem conhecidos na tecnologia.Em algumas modalidades, os metabólitos de um composto são formados porprocessos oxidativos e correspondem ao composto correspondente contendohidroxi. Em algumas modalidades, um composto é metabolizado parametabólitos farmacologicamente ativos.
O termo "modulado", usado aqui, significa interagir com umalvo diretamente ou indiretamente para alterar a atividade do alvo, incluindo,apenas como exemplo, melhorar a atividade do alvo, inibir a atividade doalvo, limitar a atividade do alvo, ou estender a atividade do alvo.
Como usado aqui, o termo "modulador" refere-se a umcomposto que altera a atividade de uma molécula. Por exemplo, ummodulador pode causar um aumento ou diminuição na magnitude da atividadena ausência do modulador. Em certas modalidades, um inibidor previnecompletamente uma ou mais atividades de uma molécula. Em certasmodalidades, um modulador é um ativador, que aumenta a magnitude de pelomenos uma atividade de uma molécula. Em certas modalidades a presença deum modulador resulta em uma atividade que não ocorre na ausência domodulador.
O termo "quantidade profilaticamente eficiente", aqui usado,refere-se à quantidade de uma composição aplicada a um paciente que aliviaráem certa extensão um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbiosendo tratado. Em tais aplicações proflláticas, tais quantidades podemdepender do estado de saúde do paciente, peso, e similares. E consideradobem dentro da habilidade da tecnologia determinar tais quantidadesprofilaticamente eficientes por experimentações de rotina, incluindo, mas nãose limitando, um estudo clínico de escalamento da dose.
Como usado aqui, o termo "composto de ligação seletiva"refere-se a um composto que se liga seletivamente a qualquer porção de umaou mais proteínas alvo.
Como usado aqui, o termo "ligação seletiva" refere-se àhabilidade de um composto ligar-se seletivamente a uma proteína alvo, como,por exemplo, Btk, com maior afinidade do que quando se liga a uma proteínanão-alvo. Em certas modalidades, a ligação específica refere-se a ligar-se aum alvo com uma afinidade que é pelo menos 10, 50, 100, 250, 500, 1000 oumais vezes maior do que a afinidade para um não-alvo.
Como usado aqui, o termo "modulador seletivo" refere-se aum composto que moduLa seletivamente uma atividade alvo relativa a umaatividade não-alvo. Em certas modalidades, o modulador específico refere-sea modular a atividade de um alvo pelo menos 10, 50, 100, 250, 500, 1000vezes mais do que uma atividade não-alvo.
O termo "substancialmente purificado", usado aqui, refere-se aum componente de interesse que pode ser substancialmente ou essencialmentelivre de outros componentes que normalmente acompanham ou interagemcom o componente de interesse antes da purificação. Apenas como exemplo,um componente de interesse pode ser "substancialmente purificado" quando apreparação do componente de interesse contém menos de 30%, menos de25%, menos de 20%, menos de 15%, menos de 10%, menos de 5%, menos de4%, menos de 3%, menos de 2%, ou menos de 1% (por peso seco) decomponentes contaminantes. Assim, um componente de interesse"substancialmente purificado" pode ter um nível de pureza de 70%, 75%,80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou mais.
O termo "paciente" usado aqui se refere a um animal que é oobjeto do tratamento, observação ou experimento. Apenas como exemplo, umpaciente pode ser, mas não se limita, um mamífero, incluindo, mas não selimitando, um humano.
Como usado aqui, o termo "atividade alvo" refere-se a umaatividade biológica capaz de ser modulada por um modulador seletivo. Certasatividades alvo exemplares incluem, mas não se limitam, afinidade de ligação,transdução de sinal, atividade enzimática, crescimento de tumores, inflamaçãoou processos relacionados a inflamações, e melhora de um ou mais sintomasassociados com uma doença ou condição.
Como usado aqui, o termo "proteína alvo" refere-se a umamolécuLa ou porção de uma proteína capaz de ser ligada por ligação seletiva aum composto. Em certas modalidades, a proteína alvo é Btk.
Os termos "tratar", "tratando", ou "tratamento", usados aqui,incluem aliviar, abater ou melhorar os sintomas de uma condição ou doença,prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas metabólicas desintomas, inibir a doença ou condição, por exemplo, impedindo odesenvolvimento da doença ou condição, aliviando a doença ou condição,causando regressão da doença ou condição, aliviando uma condição causadapeLa doença ou condição, ou parando os sintomas da doença ou condição. Ostermos "tratar", "tratando" ou "tratamento" incluem, mas não limitam,tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos.
Como usado aqui, o IC50 refere-se a uma quantidade,concentração ou dosagem de um composto teste particular que atinge umainibição de 50% de expressão máxima de uma resposta particular que éinduzida, provocada ou potencializada pelo composto teste em particular.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Fig. 1 apresenta uma comparação de seqüências de Btk comoutras tirosina quinases.
A Fig. 2 apresenta dados ilustrativos celulares com relação àinibição da fosforilação da Fosfolipase-Oy induzida por receptor de céluLa Bpelo composto 4. Neste exemplo, havia células 2E6 Ramos/poço em meiolivre de soro; as células foram pré-tratadas com o composto por 1,5 horas. Oreceptor de células B foi estimulado com anti-IgM por 3 minutos; o tampãode Iise 10X contendo DNAse foi adicionado diretamente às células. O tampãode amostra foi adicionado e carregado diretamente no gel. As amostras foramanalisadas com Western blot - Btk fosforilada e PLCyl e um total de Btk ePLCyl. A coloração foi refletida com ChemiDoc CCD e quantificada comImageQuant. A banda fosforilada foi normalizada à banda total e o IC50 foicalculado.
A Fig. 3 apresenta dados celulares ilustrativos mostrando queo composto 4 e o composto 15 inibem o crescimento de células DHL-6. Nesteexemplo, houve células 3E4 DHL-6/poço em meio completo. As célulasforam tratadas pelo tempo indicado com o composto a 0,1% de DMSO deconcentração final. O número de células foi medido usando ensaio AlamarBlue de acordo com o protocolo padrão.
A Fig. 4 apresenta espectro de massa ilustrativo mostrando queo composto 4 modifica o Btk covalentemente. Neste exemplo, incuba-se30 uM do composto 4 com 6-7uM de BTK recombinante (Y —» D mutante,domínio apenas da quinase) por uma noite a temperatura ambiente.Dessalinizar o complexo inibidor de proteínas por HPLC de fase reversa eanalisar diretamente em espectro de massa para determinar o peso molecular.> 99% da proteína Btk recombinante é covalentemente modificada pelo composto 4.
A Fig. 5 apresenta inibição ilustrativa do desenvolvimento daartrite em modelo de camundongo pelo composto 4.
A Fig. 6 apresenta dados ilustrativos demonstrando que aeficácia do composto 4 está associada com a redução do Fator Reumatóide eanticorpos de peptídeo cíclico anti-citrulinados no modelo CAIA. Nestesexemplos, *p<0,01; **p<0,001 versus veículo ou tratamento com salina.
A Fig. 7 apresenta dados ilustrativos relacionados com ainibição do desenvolvimento de artrite em um modelo de camundongo pelocomposto 13. Este enantiômero do composto 4 inibiu completamente odesenvolvimento de artrite no modelo CAIA em níveis de dose de 10 e 30mg/kg. Para comparação, dados com relação à inibição do desenvolvimentode artrite no mesmo modelo de camundongo são apresentados para adexametasona.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
Todas as publicações e aplicações de patente mencionadasneste relatório descritivo estão aqui incorporadas por referência na mesmaextensão como se cada publicação individual ou aplicação de patente fosseespecificamente e individualmente indicada a ser incorporada por referência.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os métodos aqui descritos incluem administrar a um pacienteem necessidade uma composição contendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um ou mais compostos inibidores de Btk irreversíveis aqui descritos.Sem estar ligado à teoria, os diversos papéis desempenhados pelo Btksinalizando em várias funções celulares hematopoiéticas, por exemplo,ativação do receptor de células B, sugere que inibidores de moléculaspequenas de Btk são úteis para reduzir o risco de tratar uma variedade dedoenças afetadas ou afetando muitos tipos de células da linhagemhematopoiética incluindo, por exemplo, doenças autoimunes, condições oudoenças heteroimunes, doenças inflamatórias, câncer (por exemplo, doençasproliferativas de células B), e doenças tromboembólicas. Além disso, oscompostos irreversíveis inibidores de Btk aqui descritos podem ser usadospara inibir um pequeno grupo de outras tirosina quinases que dividemhomologia com Btk possuindo um resíduo de cisteína (incluindo um resíduode Cys 481) que podem formar uma ligação covalente com o inibidorirreversível. Ver, por exemplo, proteína quinases na Fig. 1. Assim, umpequeno grupo de tirosina quinases além do Btk também é esperado comosendo útil como alvos terapêuticos em um número de condições de saúde.
Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos podemser usados para tratar uma doença autoimune, que inclui, mas não se limita,artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artritejuvenil, lúpus, diabetes, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, tireoidite deOrd, doença de Graves, síndrome de Sjõgren, esclerose múltipla, síndrome deGuillain-Barré, encefalomielite aguda disseminada, doença de Addison,síndrome opsoclonal-mioclonal, espondilite anquilosante, síndrome deanticorpos antifosfolipídios, anemia aplásica, hepatite autoimune, doençacelíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática,neurite óptica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter,arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimuneaquecida, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença deBehcet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial,neuromiotomia, escleroderma, ou vulvodinia.
Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos podemser usados para tratar condições heteroimunes ou doenças, que incluem, masnão se limitam, doença de enxerto versus hospedeiro, transplante, transfusão,anafilaxia, alergias (por exemplo, alergias a polens de plantas, látex, drogas,alimentos, venenos de insetos, pêlos de animais, descamações de animais,ácaros, ou asas de baratas), hipersensibilidade tipo I, conjuntivite alérgica,rinite alérgica, e dermatite atópica.
Em outras modalidades, os métodos aqui descritos podem serusados para tratar uma doença inflamatória, que inclui, mas não se limita,asma, doença inflamatória intestinal, apendicite, blefarite, bronquiolite,bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite,dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite,endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite,gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite,meningite, mielite miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, otite,pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, pneumonite,pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite,estomatite, sinovite, tendinite, amigdalite, uveíte, vaginite, vasculite, ouvulvite.
Em outras modalidades, os métodos aqui descritos podem serusados para tratar um câncer, por exemplo, doenças proliferativas de célulasB, que incluem, mas não se limitam, linfoma difuso de céluLa B, linfomafolicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemiapró-linfocítica de céluLa B, linfoma linfopoplasmático/macroglobulinemia deWaldenstrõm, linfoma de zona marginal esplênica, mieloma de céluLaplasmática, plasmacitoma, linfoma de céluLa B de zona marginal extranodal,linfoma de céluLa B de zona marginal nodal, linfoma de céluLa envelope,linfoma de céluLa B grande (tímico) mediastínico, linfoma de céluLa B grandeintravascular, linfoma de efusão primária, linfoma de burkitt/leucemia, ougranulomatose linfomatóide.
Em outras modalidades, os métodos aqui descritos podem serusados para tratar doenças tromboembólicas, que incluem, mas não selimitam, infarto do miocárdio, angina pectoris (incluindo angina instável),reoclusão após angioplastia, reestenose após angioplastia, reoclusão apósponte aortocoronária, reesetenose após ponte aortocoronária, derrame,isquemia transitória, uma doença oclusiva arterial periférica, emboliapulmonar, ou trombose venosa profunda.
Sintomas, testes diagnósticos, e testes prognósticos para cadauma das condições citadas acima são conhecidos na tecnologia. Ver, porexemplo, Harrison's Principies of Internai Medicine©, " 16th Ed., 2004, TheMcGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al (2006), Cytojournal 3(24), e osistema de classificação do "Revised European American Lymphoma"(REAL) (ver, por exemplo, o website mantido pelo National Câncer Institute).
Um número de modelos animais é útil para estabelecer umavariação de doses terapeuticamente eficazes de compostos inibidores de Btkirreversível para tratar qualquer uma das doenças acima.
Por exemplo, a dosagem de compostos inibidores de Btkirreversível para tratar uma doença autoimune pode ser avaliada em ummodelo de camundongo de artrite reumatóide. Neste modelo, a artrite éinduzida em camundongos Balb/c peLa administração de anticorpos anti-colágeno e lipossacarídeos. Ver Nandakumar et al (2003), Âm. J. Pathol.163:1827-1837.
Em outro exemplo, a dose de inibidores de Btk irreversívelpara o tratamento de doenças proliferativas de células B pode ser examinadaem, por exemplo, um modelo de xenoenxerto humano-camundongo no qualas células de linfoma de células B humanas (por exemplo, células de Ramos)são implantadas em camundongos imunodeficientes (por exemplo,camundongos "nus") como descrito em, por exemplo, Pagel et al (2005), ClinCancerRes 11(13):4857-4866.
Modelos animais para o tratamento de doençastromboembólicas também são conhecidos.A eficácia terapêutica do composto para uma das doençasacima pode ser melhorada no decorrer do tratamento. Por exemplo, umpaciente que está sendo tratado pode passar por uma avaliação diagnosticapara correlacionar o alívio dos sintomas da doença ou patologias para ainibição in vivo da atividade de Btk atingida peLa administração de uma dosefornecida de um inibidor de Btk irreversível. Ensaios celulares conhecidos natecnologia podem ser usados para determinar a atividade in vivo do Btk napresença ou ausência de um inibidor irreversível de Btk. Por exemplo, umavez que o Btk ativado é fosforilado em tirosina 223 (Y223) e tirosina 551(Y551), a coloração fosfo-específica imunocitoquímica de células positivas P-Y223 ou P-Y551 pode ser usada para detectar ou quantificar a ativação de Btkem uma população de células (por exemplo, por análise FACS de célulascoradas versus não coradas). Ver, por exemplo, Nisitani et al (1999), Proc.Natl. Acad. Sei, USA 96:2221-2226. Assim, a quantidade do compostoinibidor de Btk que é administrado a um paciente pode ser aumentado oudiminuído como necessário para manter um nível ótimo de inibição de Btkpara tratamento do estado de doença do paciente.
Compostos
Na seguinte descrição de compostos Btk irreversíveisadequados para uso nos métodos descritos aqui, as definições dos termosquímicos referidos ao padrão podem ser encontrados em trabalhos dereferência (se não estiverem definidos aqui), incluindo Carey e Sundberg,"Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) e B (2001), PlenumPress, Nova York. A não ser quando indicado, métodos convencionais deespectroscopia de massa, NMR, HPLC, química protéica, bioquímica,técnicas de DNA recombinante e farmacologia, dentro da habilidade comumda tecnologia, são empregados. Além disso, seqüências de ácidos nucléicos eaminoácidos para Btk (por exemplo, Btk humano) são conhecidos natecnologia como revelado em, por exemplo, Patente dos EUA N0 6.,326.469.A não ser que definições específicas sejam fornecidas, a nomenclaturaempregada em conexão com, e os procedimentos laboratoriais e técnicas de,química analítica, química orgânica sintética, e química medicinal efarmacêutica aqui descritos são conhecidos na tecnologia. Técnicas padrãopodem ser usadas para sínteses químicas, análises químicas, preparaçõesfarmacêuticas, formulações, e fornecimento e tratamento de pacientes.
Os compostos inibidores de Btk aqui descritos são seletivospara Btk e quinases que possuem um resíduo de cisteína em uma posição deseqüência de aminoácidos da tirosina quinase que é homóloga à posição daseqüência de aminoácidos da cisteína 481 na Btk. Ver, por exemplo, quinasesna Fig. 1. Os compostos inibidores aqui descritos incluem uma metade deaceptor de Michael.
Geralmente, um composto inibidor irreversível de Btk usadonos métodos aqui descritos é identificado ou caracterizado em um ensaio invitro, por exemplo, um ensaio bioquímico acelular ou um ensaio funcionalcelular. Tais ensaios são úteis para determinar o IC50 in vitro para umcomposto inibidor da Btk irreversível.
Por exemplo, um ensaio de quinase acelular pode ser usadopara determinar a atividade do Btk após a incubação da quinase na ausênciaou presença de uma variação de concentrações de um composto inibidor daBtk irreversível candidato. Se o composto candidato é, de fato, um inibidor daBtk irreversível, a atividade da quinase do Btk não será recuperada porlavagem repetida com meio livre de inibidores. Ver, por exemplo, J. B. Smaillet al (1999), J Med Chem 42(10):1803-1815. Além disso, a formação decomplexo covalente entre o Btk e o inibidor candidato de Btk irreversível éum indicador útil da inibição irreversível do Btk que pode ser imediatamentedeterminada por um número de métodos conhecidos na tecnologia (porexemplo, espectrometria de massa). Por exemplo, alguns compostosinibidores de Btk irreversível podem formar uma ligação covalente com Cys481 do Btk (por exemplo, através de uma reação de Michael).
Ensaios funcionais celulares para inibição de Btk incluemmedir um ou mais pontos celulares em resposta ao estímulo de uma viamediada por Btk em uma linha celular (por exemplo, ativação do BCR emcélulas de Ramos) na ausência ou presença de uma variedade deconcentrações de um composto candidato inibidor de Btk irreversível. Pontosúteis para determinar uma resposta à ativação do BCR incluem, por exemplo,autofosforilação de Btk, fosforilação de uma proteína alvo Btk (por exemplo,PLC-γ), e fluxo de cálcio citoplasmático.
Ensaios de alta transferência de dados para muitos ensaiosbioquímicos acelulares (por exemplo, ensaios de quinase) e ensaios funcionaiscelulares (por exemplo, fluxo de cálcio) são bem conhecidos aos habilitadosna tecnologia. Além disso, sistemas de triagem de alta transferência de dadosestão disponíveis comercialmente (ver, por exemplo, Zymark Corp.,Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; BeckmanInstruments, Inc., Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA, etc.).Estes sistemas tipicamente automatizam procedimentos inteiros incluindotoda a pipetagem de amostras e reagentes, dispensação de líquidos, tempo deincubações, e leituras finais da microplaca nos detectores apropriados para oensaio. Sistemas automatizados, portanto, permitem a identificação ecaracterização de um grande número de compostos Btk irreversíveis semesforço.
Compostos Btk irreversíveis podem ser usados para afabricação de um medicamento para tratar qualquer uma das condições acima(por exemplo, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, distúrbiosalérgicos, distúrbios de proliferação de células B, ou doençastromboembólicas).
Em algumas modalidades, o composto inibidor de Btkirreversível usado para os métodos aqui descritos inibe o Btk ou umaatividade de quinase homóloga de Btk com um IC50 in vitro de menos de 10μΜ (por exemplo, menos de 1 μΜ, menos de 0,5 μΜ, menos de 0,4 μΜ,menos de 0,3 μΜ, menos de 0,1 μΜ, menos de 0,08 μΜ, menos de 0,06 μΜ,menos de 0,05 μΜ, menos de 0,04 μΜ, menos de 0,03 μΜ, menos de 0,02μΜ, menos de 0,01 μΜ, menos de 0,008 μΜ, menos de 0,006 μΜ, menos de0,005 μΜ, menos de 0,004 μΜ, menos de 0,003 μΜ, menos de 0,002 μΜ,menos de 0,001 μΜ, menos de 0,00099 μΜ, menos de 0,00098 μΜ, menos de0,00097 μΜ, menos de 0,00096 μΜ, menos de 0,00095 μΜ, menos de0,00094 μΜ, menos de 0,00093 μΜ, menos de 0,00092 μΜ, ou menos de0,00090 μΜ).
Em uma modalidade, o composto inibidor de Btk irreversívelseletivamente e irreversivelmente inibe uma forma ativada de sua tirosinaquinase alvo (por exemplo, uma forma fosforilada da tirosina quinase). Porexemplo, o Btk ativado é transfosforilado na tirosina 551. Assim, nestasmodalidades, o inibidor da Btk irreversível inibe a quinase alvo em célulasuma vez que a quinase alvo é ativada pelos eventos de sinalização.
Aqui descritos estão compostos de Fórmulas (A), Fórmula (B),Fórmula (C) ou Fórmula (D). Também descritos estão sais farmaceuticamenteaceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos ativosfarmaceuticamente aceitáveis, e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis detais compostos. Composições farmacêuticas que incluem pelo menos umcomposto ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamenteaceitável, metabólito ativo farmaceuticamente aceitável, ou pró-drogafarmaceuticamente aceitável de tais compostos, são fornecidos. Em algumasmodalidades, quando os compostos aqui revelados contêm um átomo denitrogênio oxidizável, o átomo de nitrogênio pode ser convertido a um N-óxido por métodos bem conhecidos na tecnologia. Em certas modalidades,isômeros e formas quimicamente protegidas de compostos que possuem umaestrutura representada por uma das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C)ou Fórmula (D), são também fornecidas.
Em um aspecto estão compostos de Fórmula (A), saisfarmaceuticamente aceitáveis, metabólitosaceitáveis, pró-drogas farmaceuticamentefarmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
A Fórmula (A) é a seguinte:
<formula>formula see original document page 54</formula>
onde
A é independentemente selecionado de N ou CR5;
R1 é H, L2-(alquil substituído ou não substituído), L2-(cicloalquil substituído ou não substituído), L2-(alquenil substituído ou nãosubstituído), L2- (cicloalquenil substituído ou não substituído), L2-(heterociclosubstituído ou não substituído), L2-(heteroaril substituído ou não substituído),ou L2-(aril substituído ou não substituído), onde L2 é uma ligação, O, S, -S(=0), -S(=0)2, C(=0), -(alquil CrC6 substituído ou não substituído), ou(alquenil C2-Ce substituído ou não substituído);
R2 e R3 são independentemente selecionados de H, alquilinferior e alquil inferior substituído;
R4 é L3-X-L4-G, onde,
L3 é opcional, e quando presente é uma ligação, alquilsubstituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído,alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou nãosubstituído;
X é opcional, e quando presente é uma ligação, O, -C(=0), S,-S(=0), -S(=0)2, -NH, -NR9, -NHC(O), -C(O)NH, -NR9C(O), -C(O)NR9,-S(=0)2NH, -NHS(=0)2, -S(^O)2NR9-, -NR9S(^O)2, -OC(O)NH-,-NHC(O)O=, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-,-NR10C(O)NR10-, heteroaril, aril- NR10C(=NR11)NR10-,-NR10CC=NR11)-, CC=NR1 ONR10-, -OCC=NR11)-, ou -CC=NR1 OO-;
L4 é opcional, e quando presente é uma ligação, alquilsubstituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído,alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou nãosubstituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou nãosubstituído, heterociclo substituído ou não substituído; ou L3, X e L4 juntosformam um nitrogênio contendo anel heterocíclico:
<formula>formula see original document page 55</formula>
onde G é Ré, R7 e R8 são independentemente selecionadosentre H, alquil inferior, ou alquil inferior substituído, heteroalquil inferior ouheteroalquil inferior substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, eheterocicloalquil inferior substituído ou não substituído;
R5 é H, halogênio, -L6-(alquil C1-Cs substituído ou nãosubstituído), -L6-(alquenil C2-C4 substituído ou não substituído), -L6-(heteroaril substituído ou não substituído), ou -L6-(aril substituído ou nãosubstituído), onde L6 é uma ligação, O, S, -SC=O), S(=0)2, NH, C(O),-NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), ou -C(O)NH;
Cada R9 é independentemente selecionado entre H, alquilinferior substituído ou não substituído, e cicloalquil inferior substituído ounão substituído;
Cada R10 é independentemente H, alquil inferior substituído ounão substituído, ou cicloalquil inferior substituído ou não substituído; ou
Dois grupos R10 podem juntos formar um anel heterocíclico de5, 6, 7, ou 8 membros; ou
R9 e R10 podem juntos formar um anel heterocíclico de 5, 6, 7,ou 8 membros; ouCada Rn é independentemente selecionado de H, -S(ND)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN5 -NO2, heteroaril, ou heteroalquil, e
sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos ativosfarmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, esolvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
Em outra modalidade alternativa, o composto de Fórmula (A)possui a seguinte estrutura de Fórmula (B):
<formula>formula see original document page 56</formula>
onde:
Y é alquil ou alquil substituído, ou um anel de cicloalquil de 4,5, ou 6 membros;
Cada Ra é independentemente H, halogênio, -CF3, -CN, -NO2,OH, NH2, -La-(alquil substituído ou não substituído), -La-(alquenil substituídoou não substituído), -La-(heteroaril substituído ou não substituído), ou -La-(aril substituído ou não substituído), onde La é uma ligação, O, S, -S(=O),S(=O)2, NH, C(O), -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), ou -C(O)NH;
<formula>formula see original document page 56</formula>
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados entre H,alquil inferior ou alquil inferior substituído, heteroalquil inferior ouheteroalquil inferior substituído, cicloalquil inferior substituído ou nãosubstituído, e heterocicloalquil inferior substituído ou não substituído;
R12 é H ou alquil inferior; ouY e Rj2 juntos formam um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6membros; e
sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos ativosfarmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, esolvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
Em outras modalidades, G é selecionado entre
<formula>formula see original document page 57</formula>Em outras modalidades, é selecionado entre
<formula>formula see original document page 57</formula>Em outras modalidades, o composto de Fórmula (B) possui aseguinte estrutura de Fórmula (C):<formula>formula see original document page 57</formula>Y é alquil ou alquil substituído, ou um anel de cicloalquil de 4,5, ou 6 membros;
Ri2 é H ou alquil inferior; ou
Y e Rj2 juntos formam um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6membros;<formula>formula see original document page 58</formula>
onde
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados entre H,alquil inferior ou alquil inferior substituído, heteroalquil inferior ouheteroalquil inferior substituído, cicloalquil inferior substituído ou nãosubstituído, e heterocicloalquil inferior substituído ou não substituído; e
sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos ativosfarmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, esolvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos.
Em outra modalidade, o grupo "G" da Fórmula (A), Fórmula(B), ou Fórmula (C) é qualquer grupo que é usado para compor aspropriedades físicas e biológicas da molécula. Tal composição/modificação éatingida usando grupos que modulam a reatividade química do aceptor deMichael, acidez, basicidade, lipofilicidade, solubilidade, e outras propriedadesfísicas da molécula. As propriedades físicas e biológicas moduladas por taismodificações a G incluem, apenas como exemplo, a melhora da reatividadequímica do grupo aceptor de Michael, solubilidade, absorção in vivo, emetabolismo in vivo. Além disso, o metabolismo in vivo pode incluir, apenascomo exemplo, controle de propriedades PK in vivo, atividades fora do alvo,potenciais toxicidades associadas com interações cypP450, interações droga-droga, e similares. Além disso, as modificações a G permitem a composiçãoda eficácia in vivo do composto através da modulação de, por exemplo,ligação específica e não-específica da proteína a proteínas plasmáticas elipídeos e distribuição tecidual in vivo.
Em outra modalidade estão compostos com a estrutura daFórmula (D):<formula>formula see original document page 59</formula>
Fórmula (D)
onde
La é CH2,O,NH ou S;
Ar é um carbociclo aromático opcionalmente substituído ouum heterociclo aromático;
Y é um alquil, heteroalquil, carbociclo, heterociclo, ou suascombinações;
Z é C(O), OC(O)5 NHC(O), C(S), S(0)x, 0S(0)x, NHS(O)X,onde x é 1 ou 2; e
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados entre H,alquil, heteroalquil, carbociclo, heterociclo ou suas combinações.
Em outra modalidade, La é O.
Em outra modalidade, Ar é fenil.
Em outra modalidade, Z é C(O).
Em outra modalidade, cada um de RI, R2, e R3 é H.
Em outra modalidade, fornecido aqui está um composto deFórmula (D). A Fórmula (D) é a seguinte:<formula>formula see original document page 60</formula>
Fórmula D
onde:
La é CH2, O5NHouS;
Ar é um aril substituído ou não-substituído, ou um heteroarilsubstituído ou não-substituído;
Y é um grupo opcionalmente substituído selecionado entrealquil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril;
Z é C(=O), OC(=O), NHC(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x,NHS(=O)x, onde χ é 1 ou 2;
R7 e R8 são independentemente selecionados entre H, alquilC1-C4 não-substituído, alquil C1-C4 substituído, heteroalquil C1-C4 não-substituído, heteroalquil C1-C4 substituído, cicloalquil C3-C6 não-substituído,cicloalquil C3-C6 substituído, heterocicloalquil C2-C6 não-substituído, eheterocicloalquil C2-C6 substituído; ou
R7 e R8 juntos para formarem uma ligação;
R6 é H, alquil C1-C4 não-substituído, alquil C1-C4 substituído,heteroalquil C1-C6 não-substituído, heteroalquil C1-C4 substituído,alcoxialquil C1-C6, alquilaminoalquil C1-C8, cicloalquil C3-C6 não-substituído,cicloalquil C3-C6 substituído, aril substituído ou não-substituído,heterocicloalquil C2-C8 não-substituído, heterocicloalquil C2-C8 substituído,heteroaril substituído ou não-substituído, alquil(aril) C1-C4, alquil(heteroaril)C1-C4, alquil (cicloalquil C3-C8) CrC4, ou alquil (heterocicloalquil C2-C8)C1-C4; e
metabólitos farmaceuticamente ativos, ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis.
Para qualquer uma das modalidades, os substituintes podemser selecionados entre um subconjunto das alternativas listadas. Por exemplo,em algumas modalidades, La é O ou NH. Em ainda outras modalidades, La éO.
Em algumas modalidades, Ar é um aril substituído ou nãosubstituído. Em ainda outras modalidades, Ar é um aril de 6 membros. Emalgumas modalidades, Ar é fenil.
Em algumas modalidades, Xe 2. Em ainda outras modalidades,Z é C(=0), 0C(=0), NHC(=0), S(=0)x, 0S(=0)x, ou NHS(=0)x. Emalgumas modalidades, Z é C(=0), NHC(=0), ou S(=0)2.
Em algumas modalidades, R7 e R8 são independentementeselecionados entre H, alquil C1-C4 não-substituído, alquil C1-C4 substituído,heteroalquil Q-C4 não-substituído, e heteroalquil C1-C4 substituído; ou R7 eR8 juntos formam uma ligação. Em ainda outras modalidades, cada um de R7e R8 é H; ou R7 e R8 juntos formam uma ligação.
Em algumas modalidades, R6 é H, alquil C1-C4 não-substituído, alquil C1-C4 substituído, heteroalquil C1-C6 não-substituído,heteroalquil C1-C4 substituído, alcoxialquil C1-C6, alquil Cl-C2-N(alquil C1-C3)2, aril substituído ou não-substituído, heteroaril substituído ou não-substituído, alquil(aril) C1-C4, alquil(heteroaril) C1-C4, alquil C1-C4(cicloalquil C3-C8), ou alquil C1-C4(heterocicloalquil C2-C8). Em algumasmodalidades, R6 é H, alquil C1-C4 não-substituído, alquil C1-C4 substituído,heteroalquil C1-C6 não-substituído, heteroalquil CpC4 substituído,alcoxialquil C1-C6, alquil C1-C2-N(alquil C1-C3)2, alquil C1-C4(aril), alquil C1-C4(heteroaril), alquil C1-C4(cicloalquil C3-C8), ou alquil C1-C4(heterocicloalquil C2-Cs). Em ainda outras modalidades, R6 é H, alquil C1C4 não-substituído, alquil C1C4 substituído, -CH2-0-(alquil C1C3), -CH2-N(alquil C1-C3)2, alquil C1C4 (fenil), ou alquil C1C4 (heteroaril de 5 a 6membros). Em algumas modalidades, R6 é H, alquil C1C4 não-substituído,alquil C1C4 substituído, -CH2-0-(alquil CrC3), -CH2-N(alquil C1C3)2, alquilC1C4 (fenil), ou alquil C1-C4 (heteroaril de 5 a 6 membros contendo 1 a 2átomos de N), ou alquil C1C4 (heterocicloalquil de 5 a 6 membros contendo 1a 2 átomos de N).
Em outras modalidades, Y é um grupo opcionalmentesubstituído selecionado entre alquil, heteroalquil, cicloalquil, eheterocicloalquil. Em outras modalidades, Y é um grupo opcionalmentesubstituído selecionado entre alquil C1C6, heteroalquil C1C6, cicloalquil de4, 5, 6 ou 7 membros, e heterocicloalquil de 4, 5, 6 ou 7 membros. Em aindaoutras modalidades, Y é um grupo opcionalmente substituído selecionadoentre alquil C1C6, heteroalquil C1C6, cicloalquil de 5 ou 6 membros, eheterocicloalquil de 5 ou 6 membros contendo 1 a 2 átomos de N. Emalgumas modalidades, Y é um cicloalquil de 5 ou 6 membros, ou umheterocicloalquil de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de N.
Qualquer combinação dos grupos descritos acima para asvárias variáveis está contemplada aqui. Compreende-se que os substituintes epadrões de substituição nos compostos fornecidos aqui podem serselecionados por uma das habilidades comuns na tecnologia para fornecercompostos que são quimicamente estáveis e que podem ser sintetizados portécnicas conhecidas na tecnologia, assim como as descritas aqui.
Outras modalidades dos compostos de Fórmula (A), Fórmula(B), Fórmula (C), Fórmula (D) incluem, mas não se limitam, compostosselecionados do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 63</formula>Em ainda outra modalidade, os compostos fornecidos aqui sãoselecionados entre os seguintes:
<formula>formula see original document page 64</formula><formula>formula see original document page 65</formula>
Em um aspecto, aqui fornecido está um composto selecionado
entre:
1 -(3 -(4-amino-3 -(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona (Composto 4); (E)-l-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona(Composto 5); l-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)sulfoniletileno (Composto 6); l-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-in-1 -ona(Composto 8); l-(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona (Composto 9); N-((ls,4s)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)ciclohexil)acrilamida (Composto 10); l-((R)-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona (Composto12); 1 -((R)-3 -(4-amino-3 -(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona (Composto 13); l-((S)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona(Composto 14); e (E)-l-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)but-2-en-l-ona (Composto 15).
No decorrer do relatório descritivo, grupos e seus substituintespodem ser escolhidos pelos habilitados na tecnologia para forneceremmetades estáveis e compostos.
Os compostos de qualquer uma das Fórmulas (A), Fórmula(B)5 Fórmula (C), ou Fórmula (D) pode inibir irreversivelmente a Btk epodem ser usados para tratar pacientes que sofrem de doenças ou condiçõesdependentes da tirosina quinase de Bruton ou mediadas peLa tirosina quinasede Bruton, incluindo, mas não se limitando, câncer, doenças autoimunes einflamatórias.
Preparação dos Compostos
Os compostos de qualquer uma das Fórmulas (A), Fórmula(B), Fórmula (C), ou Fórmula (D) podem ser sintetizados usando técnicassintéticas padrão conhecidas dos habilitados na tecnologia ou usando métodosconhecidos na tecnologia em combinação com métodos aqui descritos. Alémdisso, solventes, temperaturas e outras condições de reação aqui apresentadaspodem variar de acordo com os habilitados na tecnologia. Como um guia, osseguintes métodos sintéticos também podem ser utilizados.
As reações podem ser empregadas em uma seqüência linearpara fornecer os compostos aqui descritos ou podem ser usadas para sintetizarfragmentos que são subseqüentemente unidos pelos métodos aqui descritose/ou conhecidos na tecnologia.
Formação de Ligações Covalentes por Reação de umEletrófilo com um Nucleófilo
Os compostos aqui descritos podem ser modificados usandovários eletrófilos ou nucleófilos para formar novos grupos funcionais ousubstituintes. A Tabela 1 intitulada "Exemplos de Ligações Covalentes e SeusPrecursores" lista exemplos selecionados de ligações covalentes e gruposfuncionais precursores que originam e que podem ser usados como guia paraa variedade de combinações de eletrófilos e nucleófilos disponíveis. Gruposfuncionais precursores são mostrados como grupos eletrofílicos e gruposnucleofilicos.
Tabela 1: Exemplos de Ligações Covalentes e SeusPrecursores
<table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table>
Uso de Grupos Protetores
Nas reações descritas, pode ser necessário proteger os gruposfuncionais reativos, por exemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio oucarboxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar suaparticipação indesejada nas reações. A proteção dos grupos é usada parabloquear algumas ou todas as metades reativas e prevenir tais grupos departiciparem em reações químicas até que o grupo protetor seja removido. Emuma modalidade, cada grupo protetor será removível por meios diferentes.Grupos protetores que são clivados sob condições de reação totalmentediferentes preenchem o requisito de remoção diferencial. Grupos protetorespodem ser removidos por ácidos, bases, e hidrogenólise. Grupos como tritil,dimetoxitritil, acetal e t-butildimeteilsilil são ácido lábeis e podem ser usadospara proteger metades reativas carboxi e hidroxi na presença de grupos aminoprotegidos por grupos Cbz, que são removíveis por hidrogenólise, e gruposFmoc, que são base lábeis. Metades reativas de ácido carboxílico e hidroxipodem ser bloqueadas com grupos de base lábil como, mas não limitados,metil, etil e acetil na presença de aminas bloqueadas com grupos ácidos lábeiscomo t-butil carbamato ou com carbamatos que são estáveis em ácidos ebases, mas hidroliticamente removíveis.
Metades reativas de ácido carboxílico e hidroxi tambémpodem ser bloqueadas com grupos protetores hidroxilicamente removíveiscomo o grupo benzil, enquanto grupos amina capazes de ligação comhidrogênio com ácidos podem ser bloqueados com grupos de base lábil comoFmoc. Metades reativas de ácido carboxílico podem ser protegidas porconversão a simples compostos de éster como aqui exemplificado, ou podemser bloqueadas com grupos protetores removíveis por oxidação como 2,4-dimetoxibenzil, enquanto grupos amino co-existentes podem ser bloqueadoscom silil carbamatos de flúor lábil.
protetores de ácidos e bases uma vez que estes são estáveis e podemsubseqüentemente ser removidos por metais ou catalisadores de ácidos-pi. Porexemplo, um ácido carboxílico bloqueado por alil pode ser desprotegido comuma reação catalisada por Pd0 na presença de t-butil carbamato ácido lábil ougrupos protetores de acetato de amina base lábeis. Outra forma de grupo deproteção é uma resina à qual um composto ou intermediário pode ser ligada.Contanto que o resíduo se ligue à resina, este grupo funcional é bloqueado enão pode reagir. Uma vez liberado da resina, o grupo funcional estádisponível para reagir.
Grupos protetores/bloqueadores típicos podem serselecionados entre:
Grupos bloqueadores de alil são úteis na presença de grupos
<formula>formula see original document page 69</formula>Outros grupos protetores, além de uma descrição detalhada dastécnicas aplicáveis à criação de grupos protetores e sua remoção estãodescritos por Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.,John Wiley & Sons, Nova York, NY, 1999, e Kocienski, Protective Groups,Thierme Verlag, Nova York, NY, 1994, que são aqui incorporados porreferência em sua totalidade.
Síntese dos Compostos
Em certas modalidades, aqui fornecidos estão métodos decriação e métodos de uso de compostos inibidores da tirosina quinase aquidescritos. Em certas modalidades, os compostos aqui descritos podem sersintetizados usando os seguintes esquemas sintéticos. Os compostos podemser sintetizados usando metodologias análogas àquelas descritas abaixo pelouso de materiais de iniciação alternativa apropriados.
Aqui descritos estão compostos que inibem a atividade datirosina quinase, como a Btk, e processos para sua preparação. Também aquidescritos estão sais farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos ativosfarmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, esolvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. Composiçõesfarmacêuticas que incluem pelo menos um composto ou saisfarmaceuticamente aceitáveis, metabólitos ativos farmaceuticamenteaceitáveis, pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, e solvatosfarmaceuticamente aceitáveis de tais compostos, são fornecidas.
O material inicial usado para a síntese dos compostos aquidescritos pode ser sintetizado ou obtido a partir de fontes comerciais, como,mas não limitado, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin), Bachem(Torrance, Califórnia), ou Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO.). Oscompostos aqui descritos, e outros compostos relacionados que possuemdiferentes substituintes podem ser sintetizados usando técnicas e materiaisconhecidos aos habilitados na tecnologia, como descrito, por exemplo, emMarch, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH Ed. (Wiley, 1992);Carey e Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH Ed. Vols. Ae B (Plenum 2000, 2001); Green e Wuts, PROTECTIVE GROUPS INORGANIC SYNTHESIS 3RD Ed. (Wiley, 1999); Fieser e Fieser's Reagentsfor Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley & Sons, 1991); Rodd'sChemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Supplementals (ElsevierScience Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley &Sons, 1991); e Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCHPublishers Inc., 1989) (todos incorporados aqui por referência em suatotalidade). Outros métodos para síntese dos compostos aqui descritos podemser encontrados na Publicação Internacional de Patentes N0 WO 01/01982901,Arnold et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002)1687-1690. Métodos gerais para a preparação do composto aqui reveladopodem ser derivados de reações conhecidas no campo, e as reações podem sermodificadas pelo uso de reagentes e condições apropriadas, como seriareconhecido peLa pessoa habilitada, para a introdução de várias metadesencontradas nas fórmulas aqui fornecidas. Como um guia, os seguintesmétodos sintéticos podem ser utilizados.
Os produtos das reações podem ser isolados e purificados, sedesejado, usando técnicas convencionais, incluindo, mas não se limitando,filtração, destilação, cristalização, cromatografia e similares. Tais materiaispodem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantesfísicas e dados espectrais.
Os compostos aqui descritos podem ser preparados usando osmétodos sintéticos aqui descritos como um único isômero ou uma mistura deisômeros.
Um exemplo não-limitante de uma abordagem sintética napreparação de compostos de Fórmulas (A)3 (B), (C) ou (D) é mostrado noEsquema I.Esquema I.
<formula>formula see original document page 72</formula>
A halogenação do lH-pirazolo[3,4-d][pirimidin-4-aminacomercialmente disponível fornece uma entrada na síntese de compostos deFórmula (A), (B)3 (C) e/ou (D). Em uma modalidade, a lH-pirazolo[3,4-d][pirimidin-4-amina é tratada com N-iodosuccinamida para fornecer 3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d][pirimidin-4-amina. Em uma modalidade, a acoplagemcruzada mediada por paládio de um ácido borônico fenil adequadamentesubstituído sob condições básicas construi o intermediário 2. O intermediário2 é acoplado com N-Boc-3-hidroxipiperidina (como exemplo não-limitante)via reação de Mitsunobu para fornecer o intermediário 3 Boc (tert-butiloxicarbonil) protegido. Após a desproteção com ácido, a acomplagemcom, mas não limitado a, um cloreto ácido como, mas não limitado, cloreto deacriloil, completa a síntese para fornecer o composto 4.
Usando os métodos sintéticos aqui descritos, assim como osconhecidos na tecnologia, os inibidores da tirosina quinase aqui revelados sãoobtidos em bons rendimentos e pureza. Os compostos preparados pelosmétodos aqui revelados são purificados por meios convencionais conhecidosna tecnologia, como, por exemplo, filtração, recristalização, cromatografia,destilação, e suas combinações.
Qualquer combinação dos grupos descritos acima para asvárias variáveis está aqui contemplada. Compreende-se que os substituintes epadrões de substituição nos compostos fornecidos aqui podem serselecionados por uma das habilidades comuns na tecnologia para fornecercompostos que são quimicamente estáveis e que podem ser sintetizados portécnicas conhecidas na tecnologia, assim como as mostradas aqui.
Outras Formas de Compostos
Os compostos revelados aqui possuem uma estrutura deFórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D). Compreende-se quequando referência é feita a compostos aqui descritos, deve incluir compostosde Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), assim como todosos compostos específicos que caem dentro do escopo destas fórmulasgenéricas, a não ser quando indicado.
Os compostos aqui descritos podem possuir um ou maisestereocentros e cada centro pode existir na configuração R ou S. Oscompostos aqui apresentados incluem todas as formas diastereoméricas,enantioméricas, e epiméricas, assim como suas misturas apropriadas.Estereoisômeros podem ser obtidos, se desejado, por métodos conhecidos natecnologia, como por exemplo, a separação de estereoisômeros por colunascromatográficas quirais.
Misturas diastereoisoméricas podem ser separadas em seusdiastereoisômeros individuais com base em suas diferenças químicas e físicaspelos métodos conhecidos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalizaçãofracional. Em uma modalidade, enantiômeros podem ser separados porcolunas de cromatografia quiral. Em outras modalidades, enantiômerospodem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma misturadiastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado(por exemplo, álcool), separando os diastereoisômeros e convertendo (porexemplo, hidrolisando) os diastereoisômeros individuais aos enantiômerospuros correspondentes. Todos os isômeros, incluindo diastereoisômeros,enantiômeros, e suas misturas são considerados parte das composiçõesdescritas aqui.
Os métodos e formulações aqui descritos incluem o uso de N-óxidos, formas cristalinas (também conhecidas como polimorfas), ou saisfarmaceuticamente aceitáveis de compostos aqui descritos, assim comometabólitos ativos destes compostos que possuem o mesmo tipo de atividade.Em algumas situações, os compostos podem existir como tautômeros. Todosos tautômeros estão incluídos dentro do escopo dos compostos aquiapresentados. Além disso, os compostos aqui descritos podem existir emformas dissolvidas ou solutas, com solventes farmaceuticamente aceitáveiscomo água, etanol, e similares. As formas solutas dos compostos presentesaqui também são consideradas para serem reveladas.
Compostos das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ouFórmula (D) em formas não oxidizadas podem ser preparadas de N-óxidos decompostos de Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D) portratamento com um agente redutor, como, mas não limitado, enxofre, dióxidode enxofre, trifenil fosfmo, borohidreto de lítio, borohidreto de sódio,tricloreto de fósforo, tribrometo, ou similares em um solvente orgânico inerteadequado, como, mas não limitado, acetonitrilo, etanol, dioxano aquoso, ousimilares a O a 80°C.
Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos sãopreparados como pró-drogas. Uma "pró-droga" refere-se a um agente que éconvertido na droga parente in vivo. Pró-drogas são normalmente úteis porque,em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que a drogaParente. Elas podem, por exemplo, serem biodisponíveis por administraçãooral enquanto a droga Parente não é. A pró-droga também pode tersolubilidade melhorada em composições farmacêuticas sobre a droga parente.Um exemplo, sem limitação, de uma pró-droga, seria um composto descritoaqui, que é administrado como um éster (a "pró-droga") para facilitar atransmissão por uma membrana celular onde a solubilidade da água éprejudicial à mobilidade mas que é então metabolicamente hidrolizada a ácidocarboxílico, a entidade ativa, uma vez dentro da céluLa onde a solubilidadeem água é benéfica. Outro exemplo de uma pró-droga pode ser um peptídeocurto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido onde o peptídeo émetabolizado para revelar a metade ativa. Em certas modalidades, após aadministração in vivo, uma pró-droga é quimicamente convertida para a formaativa biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente do composto.Em certas modalidades, uma pró-droga é enzimaticamente metabolizada poruma ou mais etapas ou processos para a forma ativa biologicamente,farmaceuticamente ou terapeuticamente do composto. Para produzir uma pró-droga, um composto farmaceuticamente ativo é modificado de forma que ocomposto ativo será regenerado após a administração in vivo. A pró-drogapode ser projetada para alterar a estabilidade metabólica ou as característicasde transporte de uma droga, para mascarar efeitos colaterais ou toxicidade,para melhorar o sabor de uma droga ou alterar outras características oupropriedades de uma droga. Pelo conhecimento de processosfarmacodinâmicos e metabolismo de drogas in vivo, aqueles habilitados natecnologia, uma vez que se conhece o composto farmaceuticamente ativo,podem projetar pró-drogas do composto. (Ver, por exemplo, Nogrady (1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press,Nova York, páginas 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry ofDrug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, páginas 352-401; Saulnier et al, (1994), Bioorganie and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, p. 1985).Formas de pró-drogas dos compostos aqui descritos, onde apró-droga é metabolizada in vivo para produzir um derivado como descritoaqui, estão incluídas dentro do escopo das reivindicações. Em alguns casos,alguns dos compostos descritos aqui podem ser uma pró-droga para outroderivado ou composto ativo.
Pró-drogas são normalmente úteis porque, em algumassituações, podem ser mais fáceis de administrar do que a droga parente. Elaspodem, por exemplo, serem biodisponíveis por administração oral enquanto adroga parente não é. A pró-droga também pode ter solubilidade melhorada emcomposições farmacêuticas sobre a droga parente. Pró-drogas podem serprojetadas como derivados de drogas reversíveis, para uso comomodificadores para melhorar o transporte da droga a tecidos de localespecífico. Em algumas modalidades, o projeto de uma pró-droga aumenta asolubilidade efetiva da água. Ver, por exemplo,Fedorak et al, Am. J.Physiol.269\G210-218 (1995); McLoed et al, Gastroenterol, 106:405-413(1994); Hochnaus et al, Biomed. Chrom. 6:283-286 (1992); J. Larsen e H.Bundgard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al, Int. J.Pharmaeeuties, 47, 103 (1988); SinkuLa et al, J. Pharm. Sei., 64:181-210(1975); T. Higuchi e V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14do A.C.S Symposium Series; e Edward B. Roche, Bioreversible Carriers inDrug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987, todos aqui incorporados em sua totalidade.
Locais na porção do anel aromático dos compostos deFórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D) podem sersuscetíveis a várias reações metabólicas, portanto, a incorporação desubstituintes apropriados nas estruturas do anel aromático, como, apenas porexemplo, os halogênios podem reduzir, minimizar ou eliminar esta viametabólica.
Os compostos aqui descritos incluem compostos marcadosisotopicamente, que são idênticos aos recitados nas várias fórmulas eestruturas aqui apresentadas, mas para o fato de que um ou mais átomos sãosubstituídos por um átomo que possui uma massa atômica ou número demassa diferente da massa atômica ou número de massa normalmenteencontrados na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporadosnos presentes compostos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio,oxigênio, flúor e cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl,respectivamente. Certos compostos marcados isotopicamente aqui descritos,por exemplo, aqueles com isótopos radioativos como 3H e 14C sãoincorporados, são úteis em ensaios de distribuição tecidual de drogas e/ousubstratos. Além disso, a substituição com isótopos como o deutério, porexemplo, 2H, pode permitir certas vantagens terapêuticas resultantes de maiorestabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ourequisitos de dosagem diminuídos.
Em modalidades adicionais ou outras modalidades, oscompostos aqui descritos são metabolizados na administração a umorganismo em necessidade de produzir um metabólito que é então usado paraproduzir um efeito desejado, incluindo um efeito terapêutico desejado.
Os compostos aqui descritos podem ser formados como, e/ouusados como, sais farmaceuticamente aceitáveis. O tipo de saisfarmaceuticamente aceitáveis, inclui, mas não se limita: (1) sais de adiçãoácida, formados por reação da forma de base livre do composto com umfarmaceuticamente aceitável: ácido inorgânico como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfürico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácidometafosfórico, e similares; ou com um ácido orgânico como o ácido acético,ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácidoglicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácidomálico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico,ácido cítrico, ácido benzóico, 3-(4-hidroxibenzoil) ácido benzóico, ácidocinâmico, ácido mandélico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico,ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácidobenzenossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido 2-naftalenosulfônico, ácido4-metilbiciclo-[2,2,2]oct-2-eno-lcarboxílico, ácido glucoheptônico, 4,4'-metilenobis-(3-hidroxi-eno-l-ácido carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico,ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfurico, ácidoglucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácidoesteárico, ácido mucônico, e similares; (2) sais formados quando um prótonácido presente no composto parente é substituído por um íon de metal, porexemplo, um íon de metal álcali (por exemplo, lítio, sódio, potássio), um íonalcalino terroso (por exemplo, magnésio, ou cálcio), ou um íon de alumínio;ou coordenados com uma base orgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluemetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina,e similares. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio,hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido desódio, e similares.
Os contra-íons correspondentes dos sais farmaceuticamenteaceitáveis podem ser analisados e identificados usando-se vários métodos,incluindo, mas não limitados, cromatografia de troca de íons, cromatografiade íons, eletroforese capilar, plasma acoplado por indução, espectroscopia deabsorção atômica, espectroscopia de massa, ou qualquer de suas combinações.
Os sais são recuperados usando-se pelo menos uma dasseguintes técnicas: filtração, precipitação com um não-solvente seguido porfiltração, evaporação do solvente, ou, no caso de soluções aquosas,liofilização.
Deve-se compreender que uma referência a um salfarmaceuticamente aceitável inclui as formas de adição de solvente ou suasformas em cristal, particularmente solvatos ou polimorfos. Solvatos contêmquantidades estoicométricas ou não-estoicométricas de um solvente, e podemser formados durante o processo de cristalização com solventesfarmaceuticamente aceitáveis como água, etanol, e similares. Hidratos sãoformados quando o solvente é água, e alcoolatos são formados quando osolvente é álcool. Solvatos de compostos descritos aqui podem serconvenientemente preparados ou formados durante os processos aquidescritos. Além disso, os compostos aqui fornecidos podem existir em formasde não-solvatos assim como solvatos. Em geral, as formas de solvatos sãoconsideradas equivalentes às formas não-solvatos para fins dos compostos emétodos aqui fornecidos.
Deve-se compreender que uma referência a um sal inclui asformas de adição de solventes ou formas em cristal, particularmente solvatosou polimorfos. Solvatos contêm quantidades estoicométricas ou não-estoicométricas de um solvente, e podem ser formados durante o processo decristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água, etanol,e similares. Hidratos são formados quando o solvente é água, e alcoolatos sãoformados quando o solvente é álcool. Polimorfos incluem os arranjos deembalagem de cristal diferentes da mesma composição elementar de umcomposto. Polimorfos normalmente possuem padrões diferentes de difraçãoao raio-X, espectro infravermelho, pontos de derretimento, densidade, rigidez,formato do cristal, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade esolubilidade. Vários fatores como o solvente de recristalização, taxa decristalização, e temperatura de armazenamento pode fazer com que uma únicaforma de cristal domine.
Os compostos aqui descritos podem estar em várias formas,incluindo, mas não limitados, formas amorfas, formas moídas e formas nano-particuladas. Além disso, compostos aqui descritos incluem formascristalinas, também conhecidas como polimorfos. Polimorfos incluem osarranjos diferentes de embalagens de cristal da mesma composição elementarde um composto. Polimorfos normalmente possuem padrões diferentes dedifração ao raio-X, espectro infravermelho, pontos de derretimento,densidade, rigidez, formato do cristal, propriedades ópticas e elétricas,estabilidade e solubilidade. Vários fatores como o solvente de recristalização,taxa de cristalização, e temperatura de armazenamento pode fazer com queuma única forma de cristal domine.
A triagem e caracterização dos sais farmaceuticamenteaceitáveis, polimorfos e/ou solvatos pode ser alcançada usando uma variedadede técnicas incluindo, mas não limitado, análise térmica, difração por raio-X,espectroscopia, absorção de vapor, e microscopia. Métodos de análise térmicaabordam degradação termoquímica ou processos termofísicos incluindo, masnão limitados, transições polimórficas, e tais métodos são usados para analisaras relações entre formas polimórficas, determinar perdas de peso, encontrar atemperatura de transição para vidro, ou para estudos de compatibilidade deexcipientes. Tais métodos incluem, mas não limitam, Varredura Diferencialpor Calorimetria (DSC), Varredura Diferencial Modulado por Calorimetria(MDCS), análise termogravimétrica (TGA), e análise termogravimétrica einfravermelha (TG/IR). Métodos de difração por raio-X incluem, mas nãolimitam, difratômeros de cristal simples e pós, e fontes de sincrotronia. Asvárias técnicas espectroscópicas usadas incluem, mas não limitam, Raman,FTIR, UVIS, e NMR (estado líquido e sólido). As várias técnicas demicroscopia incluem, mas não limitam, microscopia por luz polarizada,Varredura por Microscopia Eletrônica (SEM) com Análise de Raio-X deEnergia Dispersiva (EDX), Varredura Ambiental com Microscopia Eletrônicacom EDX (em gás ou atmosfera de vapor d'água), microscopia IR, emicroscopia de Raman.
Pelo relatório descritivo, grupos e seus substituintes podem serescolhidos pelos habilitados na tecnologia para fornecer metades estáveis ecompostos.
Composição Farmacêutica/FormulaçãoComposições farmacêuticas podem ser formuladas de maneiraconvencional usando um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis,incluindo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento doscompostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente.A formulação apropriada depende da via de administração escolhida.Qualquer uma das técnicas bem conhecidas, carreadores e excipientes podemser usadas como adequado e compreendidas na tecnologia. Um resumo decomposições farmacêuticas aqui descritas pode ser encontrado, por exemplo,em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton Pa: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington 'sPharmacentical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania1975; Liberman, H.A. e Lachman, L. Eds., Pharmaceutical Dosage Forms,Mareei Decker, Nova York, NY, 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999),aqui incorporados por referência em sua totalidade.
Uma composição farmacêutica, como usada aqui, refere-se auma mistura de um composto aqui descrito, como, por exemplo, compostosde Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), com outroscomponentes químicos, como carreadores, estabilizadores, diluentes, agentesdispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, e/ou excipientes. Acomposição farmacêutica facilita a administração do composto ao organismo.Na prática, os métodos de tratamento ou uso aqui fornecidos, quantidadesterapeuticamente eficazes de compostos aqui descritos são administradas emuma composição farmacêutica a um mamífero que possua uma doença,distúrbio ou condição a ser tratada. Preferencialmente, o mamífero é umhumano. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamentedependendo da severidade da doença, da idade e saúde relativa do paciente, apotência do composto usado e outros fatores. Os compostos podem ser usadossozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos comocomponentes de misturas.
Em certas modalidades, as composições também podemincluir um ou mais agentes de ajuste de pH ou agentes tamponantes, incluindoácidos como acético, bórico, cítrico, lático, fosfórico e clorídrico; bases comohidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetatode sódio, lactato de sódio e tris-hidroximetilaminometano; e tampões comocitrato/dextrose, bicarbonato de sódio e cloreto de amônia. Tais ácidos, basese tampões estão incluídos em uma quantidade exigida para manter o pH dacomposição em uma variação aceitável.
Em outras modalidades, as composições também podemincluir um ou mais sais em uma quantidade necessária para trazerosmolalidade da composição em uma variação aceitável. Tais sais incluemaqueles que possuem sódio, potássio ou cátions de amônia e cloro, ânions decitrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato oubissulfito; sais adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio,tiossulfato de sódio, bissulfito de sódio e sulfato de amônia.
O termo "combinação farmacêutica" como usado aqui,significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de umingrediente ativo e inclui combinações fixas e não-fixas dos ingredientesativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, porexemplo, um composto aqui descrito e um co-agente, são ambosadministrados a um paciente simultaneamente na forma de uma entidadesimples ou dosagem. O termo "combinação não-fixa" significa que osingredientes ativos, por exemplo, um composto aqui descrito e um co-agente,são administrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente,concorrentemente ou seqüencialmente sem limites de tempo específicos, ondetal administração fornece níveis eficientes dos dois compostos no corpo dopaciente. Este último também se aplica a uma terapia de coquetel, porexemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.As formulações farmacêuticas aqui descritas podem seradministradas a um paciente por múltiplas vias de administração, incluindo,mas não limitadas, oral, parenteral (por exemplo, intravenosa, subcutânea,intramuscular), intranasal, bucal, tópica, retal ou transdermal. As formulaçõesfarmacêuticas aqui descritas incluem, mas não se limitam, dispersões líquidasaquosas, dispersões auto-emulsificantes, soluções sólidas, dispersõeslipossomais, aerossóis, formas de dosagem sólida, pós, formulações deliberação imediata, formulações de liberação controlada, formulações dederretimento rápido, comprimidos, cápsulas, pílulas, formulações de liberaçãoretardada, formulações de liberação estendida, formulações de liberaçãopulsátil, formulações multiparticuladas, e formulações de liberação imediata econtrolada (mista).
Composições farmacêuticas incluindo um composto aquidescrito podem ser fabricadas de maneira convencional, como, por exemplo,por meio de misturas convencionais, dissolução, granulação, fabricação dedrágeas, levigação, emulsificação, encapsulamento, ou processos deaprisionamento e compressão.
As composições farmacêuticas incluirão pelo menos umcomposto aqui descrito, por exemplo, um composto das Fórmulas (A),Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), como um ingrediente ativo emforma de ácido livre ou base livre, ou em forma de um sal farmaceuticamenteaceitável. Além disso, os métodos e formulações aqui descritos incluem o usode N-óxidos, formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos), ousais farmaceuticamente aceitáveis de compostos aqui descritos, assim comometabólitos ativos destes compostos que possuem o mesmo tipo de atividade.Em algumas situações, os compostos podem existir como tautômeros. Todosos tautômeros estão incluídos dentro do escopo dos compostos aquiapresentados. Além disso, os compostos aqui descritos podem existir emformas dissolvidas ou solutas, com solventes farmaceuticamente aceitáveiscomo água, etanol, e similares. As formas solutas dos compostos presentesaqui também são consideradas para serem reveladas.
"Agentes anti-espuma" reduzem a espuma durante oprocessamento, o que pode resultar em coagulação de dispersões aquosas,bolhas no filme acabado, ou geralmente arruinam o processo. Exemplos deagentes anti-espuma incluem emulsões de silicone ou sesqueolato desorbitano.
"Antioxidantes" incluem, por exemplo hidroxitolueno butilado(BHT), ascorbato de sódio, ácido ascórbico, metabisulfito de sódio etocoferol. Em certas modalidades, os antioxidantes melhoram a estabilidadequímica quando necessário.
Em certas modalidades, as composições aqui fornecidastambém podem incluir um ou mais conservantes para inibir a atividademicrobiana. Conservantes adequados incluem substâncias contendo mercúriocomo merfen e tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; e compostos deamônia quaternária como cloreto de benzalcônio, brometo decetiltrimetilamônio e cloreto de cetilpiridínio.
As formulações aqui descritas podem beneficiar-se deantioxidantes, agentes quelantes de metal, compostos contendo tiol e outrosagentes estabilizantes gerais. Exemplos de tais agentes estabilizantes,incluem, mas não se limitam: (a) cerca de 0,5% a 2% w/v glicerol, (b) 0,1% a1% w/v metionina, (c) 0,1% a 2% w/v monotioglicerol, (d) cerca de 1 mM a10 mM de EDTA, (e) 0,01% a 2% w/v ácido ascórbico, (f) 0,003% a 0,02%w/v polissorbato 80, (g) 0,001% a 0,05% w/v polissorbato 20, (h) arginina, (i)heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (1) polissulfato depentosano e outros heparinóides, (m) cátions divalentes como magnésio ezinco; ou (n) suas combinações.
"Ligantes" possuem qualidades de coesão e incluem, porexemplo, ácido algínico e seus sais; derivados de celulose comocarboximetilcelulose, metilcelulose (ex, Methocel®),hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (ex.,Klucel®), etilcelulose (ex., Ethocel®), e celulose microcristalina (ex.,Avicel®); dextrose microcristalina; amilose; silicato de alumínio e magnésio;ácidos polissacarídeos; bentoninas; gelatina; polivinilpirrolidona/copolímerode acetato de vinil; crosspovidona; povidona; amido; amido pré-gelatinizado;tragacanto; dextrina, um açúcar, como a sacarose (ex., Dipac®), glicose,dextrose, melados, manitol, sorbitol, xilitol (ex., Xylitab®), e lactose; umagoma natural ou sintética como acácia, tragacanto, goma gati, mucilagem desementes de isapol, polivinilpirrolidona (ex., Polyvidone® CL, Kollidon®CL, Polyplasdone® XL-10), arabogalactano de lárix, Veegum®, polietilenoglicol, ceras, alginato de sódio, e similares.
Um "carreador" ou "material carreador" inclui qualquerexcipiente comumente usado na indústria farmacêutica e deve ser selecionadocom base na compatibilidade com os compostos revelados aqui, como,compostos das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), e aspropriedades de perfil de liberação da forma de dosagem desejada. Exemplosde materiais carreadores incluem, por exemplo, ligantes, agentes desuspensão, agentes desintegrantes, agentes enchedores, tensoativos,solubilizantes, estabilizadores, lubrificantes, agentes umidificadores,diluentes, e similares. "Materiais carreadores farmaceuticamente compatíveis"podem incluir, mas não se limitam, acácia, gelatina, dióxido de siliconecoloidal, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, maltodextrina, glicerina,silicato de magnésio, polivinilpirrolidona (PVP), colesterol ésteres decolesterol, caseinato de sódio, lecitina de soja, ácido taurocólico,fosfotidilcolina, cloreto de sódio, fosfato tricálcio, fosfato dipotássio, celulosee conjugados da celulose, açúcares, lactilato estearoil de sódio, carragenano,monoglicerídeo, diglicerídeo, amido pré-gelatinizado, e similares. Ver, porexemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton Pa: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remingtoni'sPharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania1975; Liberman, H.A. e Laehman, L. Eds., Pharmaceutical Dosage Forms,Mareei Decker, Nova York, NY, 1980; e Pharmaeeutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999).
"Agentes dispersantes" e/ou "agentes moduladores daviscosidade" incluem materiais que controlam a difusão e homogeneidade deuma droga através de meio líquido ou um método de granulação ou métodode mistura. Em algumas modalidades, estes agentes também facilitam aeficácia de um revestimento ou matriz de erosão. Exemplos de agentesfacilitadores de difusão/dispersantes incluem, por exemplo, polímeroshidrofílicos, eletrólitos, Tween® 60 ou 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP;comercialmente conhecido como Plasdone®), e agentes dispersantes combase em carboidratos como, por exemplo, hidroxipropil celuloses (ex., HPC,HPC-SL, e HPC-L), hidroxipropil metilceluloses (ex., HPMC K 100, HPMCK4M, HPMC Kl 5M, e HPMC K100M), carboximetilcelulose sódio,metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose,
hidroxipropilmetilcelulose ftalato, hidroxipropilmetil celulose acetatoestearato (HPMCAS), celulose não cristalina, silicato de alumínio e magnésio,trietanolamina, polivinil álcool (PVA), vinil pirrolidona/copolímero deacetato de vinil (S630), polímero de 4-(l,l,3,3-tetrametilbutil)-fenol comóxido de etileno e formaldeído (também conhecido como tiloxapol),poloxâmeros (ex., Pluronics F68®; F88®, e F108®, que são copolímeros embloco de óxido de etileno e óxido de propileno); e poloxaminas (ex., Tetronic908®, também conhecido como Poloxamina 908®, que é um copolímero debloco tetrafuncional derivado da adição seqüencial de óxido de propileno eóxido de etileno para etilenodiamina (BASF Corporation, Parsippany, NJ),polivinilpirrolidona K 12, polivinilpirrolidona K 17, polivinilpirrolidona K25, ou polivinilpirrolidona K 30, polivinilpirrolidona/copolímero de acetatode vinil (S-630), polietileno glicol, por exemplo, o polietileno glicol pode terum peso molecular de 300 a 6000, ou de 3350 a 4000, ou de 7000 a 5400,sódio carboximetilcelulose, metilcelulose, polisorbato-80, alginato de sódio,gomas, como por exemplo, goma tragacanto e goma acácia, goma guar,xantanas, incluindo goma xantana, açúcares, celulósicos, como, por exemplo,sódio carboximetilcelulose, metilcelulose, sódio carboximetilcelulose,metilcelulose, polisorbato-80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitanopolietoxilado, povidona, carbômeros, polivinil álcool (PVA), alginatos,quitosanas e suas combinações. Plastificantes como celulose e trietil celulosetambém podem ser usados como agentes dispersantes. Agentes dispersantesparticularmente úteis em dispersões lipossomais e dispersões auto-emulsificantes são dimiristoil fofatidil colina, fosfatidil colina natural de ovos,fosfatidil glicerol natural de ovos, colesterol e isopropil miristato.
As combinações de um ou mais facilitadores de erosão comum ou mais facilitadores de difusão também podem ser usadas nas presentescomposições.
O termo "diluente" refere-se a compostos químicos que sãousados para diluir o composto de interesse antes da liberação. Os diluentestambém podem ser usados para estabilizar os compostos porque fornecem umambiente mais estável. Sais dissolvidos em soluções tamponadas (quetambém podem fornecer controle do pH e manutenção) são utilizados comodiluentes na tecnologia, incluindo, mas não se limitando, uma solução salinatamponada de fosfato. Em certas modalidades, os diluentes aumentam o pesoda composição para facilitar a compressão ou criar peso suficiente para umamistura homogênea para preenchimento de cápsulas. Tais compostos incluem,por exemplo, lactose, amido, manitol, sorbitol, dextrose, celulosemicrocristalina como Avicel®; fosfato de cálcio dibásico, dihidrato de fosfatodicálcico, fosfato tricálcico, fosfato de cálcio; lactose anidra, lactose seca empulverização; amido pré-gelatinizado, açúcar compressível, como Di-Pac®(Amstar); manitol, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilmetilceluloseacetato estearato, diluentes baseados em sacarose, açúcar de confeiteiro;monohidrato de sulfato de cálcio monobásico, dihidrato de sulfato de cálcio;trihidrato de lactato de cálcio, dextratos; sólidos cereais hidrolizados, amilose;celulose em pó, carbonato de cálcio; glicina, caulim, manitol, cloreto desódio; inositol, bentonina, e similares.
O termo "desintegrar" inclui a dissolução e dispersão da formade dosagem quando em contato com fluido gastrointestinal. "Agentes dedesintegração ou desintegrantes" facilitam a quebra ou desintegração de umasubstância. Exemplos de agentes de desintegração incluem um amido, porexemplo, um amido natural como amido de milho ou amido de batata, umamido pré-gelatinizado como National 1551 ou Amijel®, ou amido glicolatode sódio como Promogel® ou Explotab®, uma celulose como um produto damadeira, celulose metilcristalina, como Avicel®, Avicel® PHl 01, Avicel®PHl02, Avicel® PHl05, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, eSolka-Floc®, metilcelulose, croscarmelose, ou uma celulose de ligaçãocruzada, como a carboximetilcelulose de sódio de ligação cruzada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulose de ligação cruzada, ou croscarmelose de ligaçãocruzada, um amido de ligação cruzada como glicolato de amido de sódio, umpolímero de ligação cruzada como crospovidona, uma polivinilpirrolidona deligação cruzada, alginato como um ácido algínico ou um sal de ácido algínicocomo alginato de sódio, uma argiLa como Veegum® HV (silicato de alumínioe magnésio), uma goma como Agar, guar, fava de locusto, caraia, pectina, outragacanto, glicolato de amido de sódio, bentonita, uma esponja natural, umtensoativo, uma resina como resina de troca de cátions, polpa de cítricos,lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de sódio em combinação com amido, esimilares.
"Absorção da droga" ou "absorção" refere-se tipicamente aoprocesso de movimento da droga do local de administração de uma droga poruma barreira em um vaso sangüíneo ou o local de ação, como uma droga quese move do trato gastrointestinal para a veia portal ou sistema linfático.
Um "revestimento entérico" é uma substância que permanecesubstancialmente intacta no estômago, mas dissolve e libera a droga nointestino delgado ou cólon. Geralmente, o revestimento entérico compreendeum material polimérico que previne a liberação no ambiente de baixo pH doestômago, mas ioniza-se a um pH mais alto, tipicamente um pH de 6 a 7, eassim dissolve suficientemente no intestino delgado ou cólon para liberar ali oagente ativo.
"Facilitadores de erosão" incluem materiais que controlam aerosão de um material em particular no fluido gastrointestinal. Facilitadoresde erosão são geralmente conhecidos daqueles habilitados na tecnologia.Exemplos de facilitadores de erosão incluem polímeros hidrofílicos,eletrólitos, proteínas, peptídeos, e aminoácidos.
"Agentes enchedores" incluem compostos como lactose,carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, sulfato decálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextrose, dextratos, dextrano,amidos, amido pré-gelatinizado, sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol,cloreto de sódio, polietileno glicol, e similares.
"Agentes flavorizantes" e/ou "adoçantes" usados nasformulações descritas aqui incluem, por exemplo, xarope de acácia,acesulfame K, alitarme, aniz, maçã, aspartame, banana, creme Bavarian,cereja, mirtilo, caramelo, citrato de cálcio, cânfora, creme de cereja,chocolate, canela, chicletes, cítricos, suco de cítricos, creme, cítrico, algodãodoce, cacau, cola,cereja gelada, cítrico gelado, ciclamato, dextrose, eucalipto,eugenol, frutose, suco de frutas, gengibre, gliciretinato, xarope de gliciriza(aniz), uva, toranja, mel, isomalte, limão, lima, creme de limão, glirrizinato demonoamônio (MagnaSweet®), maltol, manitol, bordo, marshmallow, mentol,creme de menta, mistura de frutas vermelhas, neosferidina DC, neotame,laranja, pêra, pêssego, hortelã, creme de hortelã, Prosweet® pó, amora,cerveja preta, rum, sacarina, safrole, sorbitol, menta, creme de menta,morango, creme de morango, estévia, sucralose, sacarose, sacarina de sódio,sacarina, aspartame, acesulfame potássio, manitol, talina, silitol, sucralose,sorbitol, creme suíço, tagatose, tangerina, taumatina, tutti frutti, baunilha,nozes, melancia, cereja selvagem, pitanga, xilitol, ou qualquer combinaçãodesses ingredientes flavorizantes, como aniz-mentol, cereja-aniz, canela-laranj a, cereja-canela, chocolate-menta, mel-limão, lima-limão, limão-menta,menta-eucalipto, laranja-creme, baunilha-menta, e suas misturas.
"Lubrificantes" e "deslizantes" são compostos que previnem,reduzem ou inibem a adesão ou fricção de materiais. Exemplos delubrificantes incluem ácido esteárico, hidróxido de cálcio, talco, fumeratoestearil de sódio, um hidrocarbono como óleo mineral, ou óleo vegetalhidrogenado como óleo de soja hidrogenada (Sterotex®), ácidos graxos altose seus metais alcalinos e sais de metais alcalino-terrosos, como alumínio,cálcio, magnésio, zinco, ácido esteárico, estearatos de sódio, glicerol, talco,ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloretode sódio, leucina, um polietileno glicol (ex, PEG-4000) ou ummetoxipolietileno glicol como Carbowax®, oleato de sódio, benzoato desódio, gliceril behenato, polietileno glicol, magnésio ou lauril sulfato desódio, sílica coloidal como Syloid®, Cab-O-Sil®, um amido como amido demilho, óleo de silicone, um tensoativo, e similares.
Uma "concentração sérica mensurável" ou "concentraçãoplasmática mensurável" descreve o soro sangüíneo ou concentração deplasma sangüíneo, tipicamente medido em mg, μg ou ng de agente terapêuticopor ml, dl, ou 1 de soro de sangue, absorvido na corrente sangüínea após aadministração. Como usado aqui, as concentrações plasmáticas mensuráveissão medidas tipicamente em ng/ml ou μg/ml.
"Farmacodinâmica" refere-se aos fatores que determinam aresposta biológica observada relativa à concentração da droga em um local deação.
"Farmacocinética" refere-se aos fatores que determinam ahabilidade e manutenção da concentração apropriada da droga no local deação.
"Plastificantes" são compostos usados para amolecer omaterial de microencapsulamento ou revestimentos em filme para torná-losmenos ásperos. Plastificantes adequados incluem, por exemplo, polietilenoglicóis como PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 e PEG800, ácido esteárico, propileno glicol, ácido oléico, trietil celulose e triacetina.Em algumas modalidades, os plastificantes também podem funcionar comoagentes dispersantes ou agentes umidificantes.
"Solubilizantes" incluem compostos como triacetina,trietilcitrato, etil oleato, etil caprilato, lauril sulfato de sódio, docusato desódio, vitamina E TGP S, dimetilacetilamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetil celulose,hidroxipropil ciclodextrinas, etanol, n-butanol, álcool isopropílico, colesterol,sais biliares, polietileno glicol 200-600, glicofurol, transcutol, propilenoglicol, e dimetil isosorbeto e similares.
"Estabilizadores" incluem compostos como agentesantioxidação, tampões, ácidos, conservantes e similares.
"Estado pronto", como usado aqui, é quando a quantidade dadroga administrada é igual à quantidade da droga eliminada dentro de umintervalo de dose em um platô de exposição constante da droga no plasma.
"Agentes suspensores" incluem compostos comopolivinilpirrolidona, por exemplo, polivinilpirrolidona K12,polivinilpirrolidona K 17,polivinilpirrolidona K 25, ou polivinilpirrolidonaK30, vinil pirrolidona/copolímero de acetato de vinil (S630), polietilenoglicol, já que o polietileno glicol pode ter um peso molecular de 300 a 600, oude 3350 a 6000, ou de 3350 a 4000, ou de 7000 a 5400, sódiocarboximetilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose,
hidroximetilcelulose acetato estearato, polisorbato-80, hidroxietilcelulose,alginato de sódio, gomas, como goma tragacanto e goma acácia, goma guar,xantanas, incluindo goma xantana, açúcares, celulósicos, como sódiocarboximetilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose,
hidroxietilcelulose, polisorbato-80, alginato de sódio, monolaurato desorbitano polietoxilado, povidona e similares.
"Tensoativos" incluem compostos como lauril sulfato desódio, docusato de sódio, Tween 60 ou 80, triacetina, vitamina E TPGS,monooleato de sorbitano, monooleato de sorbitano polioxietileno,polissorbatos, polaxômeros, sais biliares, gliceril monoestearato, copolímerosde óxido de etileno e óxido de propileno, como Pluronic® (BASF), esimilares. Alguns outros tensoativos incluem glicerídeos de ácidos graxos depolioxietileno e alquilfenil éteres, como octoxinol 10, octoxinol 40. Emalgumas modalidades, tensoativos podem ser incluídos para melhorar aestabilidade física ou para outros fins.
"Agentes melhoradores da viscosidade" incluem, por exemplo,metil celulose, goma xantana, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose,hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil metil celulose acetato estearato,hidroxipropilmetil celulose ftalato, carbômero, álcool polivinil, alginatos,acácia, quitosanas e suas combinações.
"Agentes umidificantes" incluem compostos como ácidooléico, gliceril monoesterato, sorbitan monooleato, sorbitan monolaurato,trietanolamina oleato, polioxietileno sorbitan monooleato, polioxoetilenosorbitan monolaurato, sódio docusato, sódio oleato, lauril sulfato de sódio,triacetina, Tween 80, vitamina E TPGS, sais de amônia e similares.
Formas de Dosagem
As composições aqui descritas podem ser formuladas paraadministração a um paciente via qualquer meio convencional incluindo, masnão limitado, vias de administração oral, parenteral (ex, intravenosa,subcutânea ou intramuscular), bucal, intranasal, retal ou transdermal. Comousado aqui, o termo "paciente" é usado para significar um animal,preferencialmente um mamífero, incluindo um humano ou não-humano. Ostermos paciente e objeto de estudo podem ser usados intercaladamente.
Além disso, as composições farmacêuticas aqui descritas, queincluem um composto de qualquer uma das Fórmulas (A)5 Fórmula (B),Fórmula (C) ou Fórmula (D), podem ser formulados em qualquer forma dedosagem adequada, incluindo, mas não limitado, dispersões aquosas orais,líquidos, géis, xaropes, elixires, papas, suspensões e similares, para ingestãooral a um paciente a ser tratado, formas de dosagem oral sólidas, aerossóis,formulações de liberação controlada, formulações de derretimento rápido,formulações efervescentes, formulações liofilizadas, comprimidos, pós,pílulas, drágeas, cápsulas, formulações de liberação retardada, formulações deliberação estendida, formulações de liberação pulsátil, formulaçõesmultiparticuladas, e formulações de liberação imediata e liberação controlada(mistas).
Formulações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidaspeLa mistura de um ou mais excipientes sólidos com um ou mais doscompostos aqui descritos, opcionalmente moendo a mistura resultante, eprocessando a mistura de grânulos, após adicionar auxiliares adequados, sedesejado, para obter comprimidos ou drágeas. Excipientes adequadosincluem, por exemplo, enchedores como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparações de celulose como, por exemplo, amido demilho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, gomatragacanto, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose,carboximetilcelulose de sódio; ou outros como: polivinilpirrolidona (PVP oupovidona) ou fosfato de cálcio. Se desejado, agentes desintegrantes podem seradicionados, como a croscarmelose de sódio de ligação cruzada,polivinilpirrolidona, Agar, ou ácido algínico ou seu sal como o alginato desódio.
Núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentosadequados. Para este fim, soluções de açúcar concentrado podem ser usadas,que podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona,gel carbopol, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções laca, esolventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Corantes oupigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou drágeas paraidentificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses decompostos ativos.
Preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmenteincluem cápsulas feitas de gelatina, assim como cápsulas macias, lacradasfeitas de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. As cápsulaspodem conter os ingredientes ativos em mistura com um enchedor comolactose, ligantes como amidos e/ou lubrificantes como talco ou estearato demagnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas macias, oscompostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados,como ácidos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos. Alémdisso, estabilizadores podem ser adicionados. Todas as formulações paraadministração oral devem ser em dosagens adequadas para tal administração.
Em algumas modalidades, as formas de dosagem sólida aquireveladas podem estar na forma de um comprimido (incluindo umcomprimido de suspensão, um comprimido de derretimento rápido, umcomprimido de desintegração à mordida, um comprimido de desintegraçãorápida, um comprimido efervescente, ou uma pílula), uma pílula, um pó(incluindo um pó embalado estéril, um pó descartável, ou um póefervescente), uma cápsula (incluindo cápsulas macias ou rígidas, comocápsulas feitas de gelatina derivada de animal ou HPMC derivado de planta,ou "cápsulas em punhado"), dispersão sólida, solução sólida, forma dedosagem bioerodível, formulações de liberação controlada, formulações deliberação pulsátil, formulações multiparticuladas, pelotas, grânulos, ou umaerossol. Em outras modalidades, a formulação farmacêutica está em formade comprimido, incluindo, mas não limitado, um comprimido de derretimentorápido. Adicionalmente, formulações farmacêuticas aqui descritas podem seradministradas como uma única cápsula ou em forma de dosagem de múltiplascápsulas. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica éadministrada em duas, três, ou quatro, cápsulas ou comprimidos.
Em algumas modalidades, formas de dosagem sólida, comocomprimidos, comprimidos efervescentes, e cápsulas, são preparadas peLamistura de partículas de um composto de qualquer uma das Fórmulas (A),Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), com um ou mais excipientesfarmacêuticos para formar uma composição de mistura a granel. Ao referir-sea estas composições de mistura a granel como homogêneas, significa que aspartículas do composto de qualquer uma das Fórmulas (A), Fórmula (B),Fórmula (C) ou Fórmula (D), são dispersas igualmente peLa composição, paraque a composição possa ser prontamente subdividida em formas de dosagemigualmente eficientes, como comprimidos, pílulas, e cápsulas. As dosagens deunidade individual também podem incluir revestimentos em filme, que sedesintegram na ingestão oral ou em contato com o diluente. Estas formulaçõespodem ser fabricadas por técnicas farmacológicas convencionais.
Técnicas farmacológicas convencionais incluem, por exemplo,uma ou uma combinação de métodos: (1) mistura seca, (2) compressão direta,(3) moagem, (4) granulação seca ou não-aquosa, (5) granulação úmida, ou (6)fusão. Ver, ex., Lachman et al, The Theory and Practice of IndustrialPharmacy (1986). Outros métodos incluem, por exemplo, secagem porpulverização, revestimento em panela, granulação derretida, granulação,secagem em cama de pulverização fluidizado ou revestimento (ex,revestimento wurster), revestimento tangencial, pulverização top, tabletes,extrusão e similares.
As formas farmacêuticas de dosagem sólida aqui descritaspodem incluir um composto aqui descrito e um ou mais aditivosfarmaceuticamente aceitáveis como um carreador compatível, ligante, agenteenchedor, agente suspensor, agente flavorizante, agente adoçante, agentedesintegrante, agente dispersante, tensoativo, lubrificante, corante, diluente,solubilizador, agente umidificador, plastificante, estabilizador, melhorador depenetração, agente umidificante, agente anti-espuma, antioxidante,conservante, ou uma ou mais combinações. Em ainda outros aspectos, usandoprocedimentos de revestimento padrão, como os descritos em Remington''sPharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000), um revestimento em filme éfornecido ao redor da formulação do composto de qualquer uma das Fórmulas(A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D). Em uma modalidade,algumas ou todas as partículas do composto de qualquer uma das Fórmulas(A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), são microencapsuladas. Emainda outra modalidade, as partículas do composto de qualquer uma dasFórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), não sãomicroencapsuladas e nem revestidas.
Carreadores adequados para uso nas formas de dosagem sólidaaqui descritas incluem, mas não limitam, acácia, gelatina, dióxido de siliconecoloidal, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, maltodextrina, glicerina,silicato de magnésio, caseinato de sódio, lecitina de soja, cloreto de sódio,fosfato tricálcio, fosfato dipotássio, lactilato estearoil de sódio, carragenano,monoglicerídeo, diglicerídeo, amido pré-gelatinizado,
hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose acetato estearato,sacarose, celulose microcristalina, lactose, manitol, e similares.
Agentes de enchimento adequado para uso em formas dedosagem sólida aqui descritas incluem, mas não limitam, lactose, carbonatode cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio,celulose microcristalina, celulose em pó, dextrose, dextratos, dextrano,amidos, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC),hidroxipropilmetilcelulose ftalato, hidroxipropilmetilcelulose acetatoestearato (HPMCAS), sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto desódio, polietileno glicol, e similares.
Para liberar o composto de qualquer uma das Fórmulas (A),Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), a partir de uma matriz de forma dedosagem sólida o mais eficientemente possível, desintegrantes sãonormalmente usados na formulação, especialmente quando as formas dedosagem são comprimidas com o ligante. Os desintegrantes ajudam a rompera matriz da forma de dosagem por inchaço ou ação capilar quando a umidadeé absorvida na forma de dosagem. Desintegrantes adequados para uso nasformas de dosagem sólida aqui descritas incluem, mas não limitam, amidonatural como amido de milho ou amido de batata, um amido pré-gelatinizadocomo National 1551 ou Amijel®, ou glicolato de amido de sódio comoPromogel® ou Explotab®, uma celulose como um produto da madeira,celulose metilcristalina, ex., Avicel®, Avicel® PHl01, Avicel® PHl02,Avicel® PHl05, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, e Solka-Floc®, metilcelulose, croscarmelose, ou uma celulose de ligação cruzada,como a carboximetilcelulose de sódio de ligação cruzada (Ac-Di-Sol®),carboximetilcelulose de ligação cruzada, ou croscarmelose de ligaçãocruzada, um amido de ligação cruzada como glicolato de amido de sódio, umpolímero de ligação cruzada como crospovidona, uma polivinilpirrolidona deligação cruzada, alginato como um ácido algínico ou um sal de ácido algínicocomo alginato de sódio, uma argiLa como Veegum® HV (silicato de alumínioe magnésio), uma goma como Agar, guar, fava de locusto, caraia, pectina, outragacanto, glicolato de amido de sódio, bentonita, uma esponja natural, umtensoativo, uma resina como resina de troca de cátions, polpa de cítricos,lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de sódio em combinação com amido, esimilares.
Ligantes fornecem coesão a formulações de forma de dosagemoral sólida: para formulação de cápsulas preenchidas com pó, eles ajudam aligar a formação que pode ser preenchida em cápsulas macias ou rígidas epara formulações de comprimidos, assegurando que o comprimido permaneçaintacto após a compressão e ajudando a assegurar a uniformidade da misturaantes da compressão ou etapa de preenchimento. Materiais adequados parauso como ligantes nas formas de dosagem sólida aqui descritas incluem, masnão limitam, carboximetilcelulose, metilcelulose (ex, Methocel®),hidroxipropilmetilcelulose (ex, Hypromellose USP Pharmacoat-603),hidroxipropilmetilcelulose acetato estearato (Aqoate HS-LF e HS),hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (ex., Klucel®), etilcelulose (ex.,Ethocel®), e celulose microcristalina (ex., Avicel®); dextrose microcristalina;amilose; silicato de alumínio e magnésio; ácidos polissacarídeos; bentoninas;gelatina; polivinilpirrolidona/copolímero de acetato de vinil; crosspovidona;povidona; amido; amido pré-gelatinizado; tragacanto; dextrina, um açúcar,como a sacarose (ex., Dipac®), glicose, dextrose, melados, manitol, sorbitol,xilitol (ex., Xylitab®), e lactose; uma goma natural ou sintética como acácia,tragacanto, goma gati, mucilagem de sementes de isapol, polivinilpirrolidona(ex., Polyvidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10),arabogalactano de lárix, Veegum®, polietileno glicol, ceras, alginato desódio, e similares.
Em geral, níveis de ligantes de 20-70% são usados emformulações de cápsula de gelatina preenchidas com pó. O nível de uso deligantes em formulações de comprimidos varia com a compressão direta,granulação úmida, compactação em rolo, ou uso de outros excipientes comoenchedores que por si só podem agir como um ligante moderado. Osformuladores experientes na tecnologia podem determinar o nível de ligantespara as formulações, mas o nível de uso de ligantes de até 70% nasformulações de comprimidos é comum.
Lubrificantes ou deslizantes comuns para uso nas formas dedosagem sólida aqui descritas incluem, mas não limitam, ácido esteárico,hidróxido de cálcio, talco, amido de milho, fumerato estearil de sódio, metaisalcalinos e sais de metais alcalino-terrosos, como alumínio, cálcio, magnésio,zinco, ácido esteárico, estearatos de sódio, estearato de magnésio, estearato dezinco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio,cloreto de sódio, leucina, um polietileno glicol ou um metoxipolietileno glicolcomo Carbowax®, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propileno glicol, oleatode sódio, benzoato de sódio, gliceril behenato, gliceril palmitoestearato,gliceril benzoato, magnésio ou lauril sulfato de sódio, e similares.
Diluentes adequados para uso nas formas de dosagem sólidaaqui descritas incluem, mas não limitam, açúcares (incluindo lactose,sacarose, e dextrose), polissacarídeos (incluindo dextratos e maltodextrina),polióis (incluindo manitol, xilitol, e sorbitol), ciclodextrinas e similares.
O termo "diluente não-solúvel em água" representa compostostipicamente usados na formulação de farmacêuticos, como fosfato de cálcio,sulfato de cálcio, amidos, amidos modificados e celulose microcristalina, emicrocelulose (por exemplo, possuindo uma densidade de 0,45 g/cm3, ex.,Avicel, celulose em pó), e talco.
Agentes umidificantes adequados para uso nas formas dedosagem sólida aqui descritas incluem, por exemplo, ácido oléico, glicerilmonoesterato, sorbitan monooleato, sorbitan monolaurato, trietanolaminaoleato, polioxietileno sorbitan monooleato, polioxoetileno sorbitanmonolaurato, compostos de amônia quaternária (ex., Polyquat 10®), sódiooleato, lauril sulfato de sódio, sódio docusato, triacetina, vitamina E TPGS, esimilares.
Tensoativos adequados para uso nas formas de dosagem sólidaaqui descritas incluem, por exemplo, lauril sulfato de sódio, docusato desódio, Tween 60 ou 80, triacetina, vitamina E TPGS, monooleato desorbitano, monooleato de sorbitano polioxietileno, polisorbatos, polaxômeros,sais biliares, gliceril monoestearato, copolímeros de óxido de etileno e óxidode propileno, como Pluronic® (BASF), e similares.
Agentes suspensores adequados para uso nas formas dedosagem sólida aqui descritas incluem, mas não limitam, polivinilpirrolidona,por exemplo, polivinilpirrolidona K 12,polivinilpirrolidona K17,polivinilpirrolidona K 25, ou polivinilpirrolidona K30, vinilpirrolidona/copolímero de acetato de vinil (S630), polietileno glicol, já que opolietileno glicol pode ter um peso molecular de 300 a 600, ou de 3350 a6000, ou de 3350 a 4000, ou de 7000 a 5400, sódio carboximetilcelulose,metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroximetilcelulose acetatoestearato, polissorbato-80, hidroxietilcelulose, alginato de sódio, gomas, comogoma tragacanto e goma acácia, goma guar, xantanas, incluindo gomaxantana, açúcares, celulósicos, como sódio carboximetilcelulose,metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, polisorbato-80,alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona esimilares.
Antioxidantes adequados para uso nas formas de dosagemsólida aqui descritas incluem, por exemplo, hidroxitolueno butilado (BHT),ascorbato de sódio, e tocoferol.
Deve-se apreciar que há uma considerável imposição entre osaditivos usados nas formas de dosagem sólida aqui descritas. Assim, a lista deaditivos acima deve ser tomada apenas como exemplar, e não limitante, dostipos de aditivos que podem ser incluídos nas formas de dosagem sólida aquidescritas. As quantidades de tais aditivos podem ser prontamentedeterminadas pelos habilitados na arte, de acordo com as propriedadesparticulares desejadas.Em outras modalidades, uma ou mais camadas da formulaçãofarmacêutica são plastificadas. Ilustrativamente, um plastificante é geralmenteum líquido ou sólido de alto ponto de ebulição. PlastifIcantes adequadospodem ser adicionados de 0,01% a 50% em peso (w/v) da composição derevestimento. Plastificantes incluem, por exemplo, dietil ftalato, ésteres decitrato, polietileno glicol, glicerol, glicerídeos acetilados, triacetina, propilenoglicol, trietil citrato, dibutil sebacato, estearol, estearato e óleo de rícino.
Comprimidos em compressão são formas de dosagem sólidapreparadas por compactação da mistura a granel das formulações descritasacima. Em várias modalidades, comprimidos que são projetados paradissolver-se na boca incluirão um ou mais agentes flavorizantes. Em outrasmodalidades, os comprimidos incluirão um filme cercando o comprimidofinal. Em algumas modalidades, o revestimento em filme pode fornecer umaliberação retardada do composto de qualquer uma das Fórmulas (A), Fórmula(B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), a partir da formulação. Em outrasmodalidades, o revestimento em filme ajuda na aceitação pelo paciente (ex.,revestimentos Opadry® ou revestimentos de açúcar). Revestimentos em filmeincluindo Opadry® tipicamente variam de 1% a 3% do peso do comprimido.Em outras modalidades, os comprimidos incluem um ou mais excipientes.
Uma cápsula pode ser preparada, por exemplo, colocando-se amistura a granel da formulação do composto de qualquer uma das Fórmulas(A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D),descritas acima, dentro deuma cápsula. Em algumas modalidades, as formulações (suspensões não-aquosas e soluções) são colocadas em uma cápsula macia de gelatina. Emoutras modalidades, as formulações são colocadas em cápsulas de gelatinapadrão ou cápsulas sem gelatina como cápsulas que compreendem HPMC.
Em outras modalidades, a formulação é colocada em uma cápsula empunhados, onde a cápsula pode ser engolida inteira ou ser aberta e osconteúdos espalhados no alimento antes de comer. Em algumas modalidades,a dose terapêutica é dividida em múltiplas (ex., duas, três ou quatro) cápsulas.Em algumas modalidades, a dose total da formulação é liberada em forma decápsula.
Em várias modalidades, as partículas do composto de qualqueruma das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), e um oumais excipientes são misturados a seco e comprimidos em uma massa, comoum comprimido, possuindo rigidez suficiente para fornecer uma composiçãofarmacêutica que substancialmente desintegra-se dentro de menos de 30minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 55 minutos ou 60minutos, após a administração oral, liberando assim a formulação no fluidogastrointestinal.
Em outro aspecto, formas de dosagem podem incluirformulações microencapsuladas. Em algumas modalidades, um ou maismateriais compatíveis estão presentes no material de microencapsulação.Exemplos de materiais incluem, mas não limitam, modificadores do pH,facilitadores da erosão, agentes anti-espuma, antioxidantes, agentesflavorizantes, e materiais carreadores como ligantes, agentes suspensores,agentes de desintegração, agentes enchedores, tensoativos, solubilizadores,estabilizadores, lubrificantes, agentes umidificantes, e diluentes.
Materiais úteis para microencapsulação aqui descritos incluemmateriais compatíveis com os compostos das Fórmulas (A), Fórmula (B),Fórmula (C) ou Fórmula (D), que isolam suficientemente os compostos dasFórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D) de outrosexcipientes não-compatíveis. Materiais compatíveis com compostos dasFórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), são os que atrasama liberação dos compostos das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ouFórmula (D), in vivo.
Exemplos de materiais de microencapsulação úteis pararetardar a liberação das formulações, incluindo compostos aqui descritos,incluem, mas não limitam, éteres de hidroxipropil celulose (HPC) comoKlucel® ou Nisso HPC, éteres de hidroxipropil celulose de baixa substituição(L-HPC), éteres de hidroxipropil metil celulose (HPMC) como Seppifilm-LC,Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, BenecelMP824, e Benecel MP843, polímeros de metilcelulose como Methocel®-A,hidroxipropilmetilcelulose acetato estearato Aqoat (HF-LS, HF-LG, HF-MS)e Metolose®, Etilceluloses (EC) e suas misturas como E461, Ethocel®,Aqualon®-EC, Surelease®, álcool polivinil (PVA) como Opadry AMB,hidroxietilceluloses como Natrosol®, carboximetilceluloses e sais decarboximetilceluloses (CMC) como Aqualon®-CMC, polivinil álcool ecopolímeros de polietileno glicol como Kollicoat IR®, monoglicerídeos(Myverol), triglicerídeos (KLX), polietileno glicóis, amido de alimentosmodificados, polímeros acrílicos e misturas de polímeros acrílicos com éteresde celulose como Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D,Eudragit® L100-55, Eudragit®L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100,Eudragit® E100, Eudragit® S12,5m Eudragit® NE30D, e Eudragit NE 40D,celulose acetato ftalato, sepifilmes como misturas de HPMC e ácido esteárico,ciclodextrinas, e misturas destes materiais.
Em ainda outras modalidades, plastificantes como polietilenoglicóis, ex., PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, e PEG 800,ácido esteárico, propileno glicol, ácido oléico, e triacetina são incorporadosno material de microencapsulação. Em outras modalidades, o material demicroencapsulação útil para retardar a liberação de composiçõesfarmacêuticas é USP ou National Formulary (NF)· Em ainda outrasmodalidades, o material de microencapsulação é Klucel. Em ainda outrasmodalidades, o material de microencapsulação é methocel.
Compostos microencapsulados das Fórmulas (A), Fórmula(B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), podem ser formulados por métodosconhecidos por qualquer um habilitado na tecnologia. Tais métodos incluem,ex., processos de secagem por pulverização, processos de discos giratórios desolventes, processos de derretimento a quente, métodos de congelamento porpulverização, cama fluidizada, deposição eletfostática, extrusão centrífuga,separação de suspensão rotacional, polimerização em interface líquido-gás ousólido-gás, extrusão de pressão, ou banho de extração de solventes porpulverização. Além destes, várias técnicas químicas, por exemplo,coacervação complexa, evaporação de solventes, incompatibilidade polímero-polímero, polimerização interfacial em meio líquido, polimerização in situ,secagem em líquidos, e dissolução em meio líquido também podem serusados. Além disso, outros métodos como compactação em rolo,extrusão/esferonização, coacervação, ou revestimento por nanopartícuiastambém podem ser usados.
Em uma modalidade, as partículas dos compostos dasFórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), sãomicroencapsuladas antes de serem formuladas em uma das formas acima. Emainda outra modalidade, algumas ou a maioria das partículas são revestidasantes de serem formuladas usando procedimentos de revestimento padrão,como os descritos em Remington1's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition(2000).
Em outras modalidades, as formulações de dosagem sólida doscompostos das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), sãoplastificados (revestidos) com uma ou mais camadas. Ilustrativamente, umplastificante é geralmente um sólido ou líquido com alto ponto de ebulição.Plastificantes adequados incluem, mas não se limitam, dietil ftalato, ésteres decitrato, polietileno glicol, glicerol, glicerídeos acetilados, triacetina, propilenoglicol, trietil citrato, dibutil sebacato, estearol, estearato e óleo de rícino.
Em outras modalidades, um pó incluindo as formulações comum composto das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D),aqui descritas, pode ser formulado para incluir um ou mais excipientesfarmacêuticos e sabores. Tal pó pode ser preparado, por exemplo, por misturada formulação e excipientes farmacêuticos opcionais para formar umacomposição de mistura a granel. Modalidades adicionais também incluem umagente suspensor e/ou um agente umidificante. Esta mistura a granel éuniformemente subdividida em embalagem de unidade de dosagem ouunidades de embalagem de multi-dosagem.
Em ainda outras modalidades, pós efervescentes também sãopreparados de acordo com a presente revelação. Sais efervescentes têm sidousados para dispersar medicamentos em água para administrações orais. Sais efervescentes são grânulos ou pós contendo um agente medicinal em umamistura seca, normalmente composta de bicarbonato de sódio, ácido cítricoe/ou ácido tartárico. Quando sais das composições aqui descritas sãoadicionados em água, os ácidos e a base reagem para liberar gás dióxido decarbono, assim causando "efervescência". Exemplos de sais efervescentes incluem, ex., os seguintes ingredientes: bicarbonato de sódio ou uma misturade bicarbonato de sódio e carbonato de sódio, ácido cítrico e/ou ácidotartárico. Qualquer combinação ácido-base que resulta na liberação de dióxidode carbono pode ser usada no lugar da combinação de bicarbonato de sódio eácidos cítrico e tartárico, contanto que os ingredientes sejam adequados parauso farmacêutico e resultem em um pH de 6.0 ou mais.
Em outras modalidades, as formulações aqui descritas, queincluem um composto de Fórmula (A), são dispersões sólidas. Métodos deprodução de tal dispersão sólida são conhecidos na tecnologia e incluem, masnão se limitam, por exemplo, Pat. EUA N0S 4.343.789, 5.340.591, 5.456.923,5.700.485, 5.723.269 e Apl. Pub. EUA 2004/0013734, que sãoespecificamente incorporadas por referência. Em ainda outras modalidades, asformulações aqui descritas são soluções sólidas. Soluções sólidas incorporamuma substância junto com o agente ativo e outros excipientes de forma queaquecer a mistura resulta na dissolução da droga e a composição resultante éentão resfriada para fornecer uma mistura sólida que pode ser aindaformulada ou diretamente adicionada a uma cápsula ou comprimida em umcomprimido. Métodos de produção de tais soluções sólidas são conhecidas natecnologia e incluem, mas não se limitam, por exemplo, Pat. EUA N0S4.151.273, 5.281.420, e 6.083.518, cada um dos quais é especificamenteincorporado por referência.
As formas de dosagem oral sólidas farmacêuticas incluindo asformulações descritas aqui, que incluem um composto das Fórmulas (A),Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), podem ser formuladas parafornecer uma liberação controlada do composto de Fórmula (A). A liberaçãocontrolada refere-se à liberação do composto das Fórmulas (A), Fórmula (B),Fórmula (C) ou Fórmula (D), a partir de uma forma de dosagem na qual éincorporada de acordo com um perfil desejado por um período estendido detempo. Perfis de liberação controlada incluem, por exemplo, liberaçãosustentada, liberação prolongada, liberação pulsátil e perfis de liberaçãoretardada. Em contraste com composições de liberação imediata, composiçõesde liberação controlada permitem a liberação de um agente a um paciente porum período estendido de tempo de acordo com um perfil pré-determinado.Tais taxas de liberação podem fornecer níveis terapeuticamente eficazes doagente por um período estendido de tempo, e assim, fornecer um período maislongo de resposta farmacológica enquanto minimiza os efeitos colateraisquando comparadas a formas de dosagem de liberação rápida. Tais períodoslongos de resposta fornecem muitos benefícios inerentes que não sãoalcançados com as preparações de liberação imediata de curta ação.
Em algumas modalidades, as formas de dosagem sólida aquidescritas podem ser formuladas como formas de dosagem oral de liberação deretardo de revestimento entérico, por exemplo, como uma forma de dosagemoral de uma composição farmacêutica como aqui descrita enquanto utiliza umrevestimento entérico para afetar a liberação no intestino delgado do tratogastrointestinal. A forma de dosagem revestida entérica pode ser comprimidaou moldada ou comprimido extrusado/molde (revestido ou não revestido)contendo grânulos, pó, pelotas, contas ou partículas do ingrediente ativo e/ououtros componentes da composição, que são revestidos ou não. A forma dedosagem oral revestida entérica também pode ser uma cápsula (revestido ounão) contendo pelotas, contas ou grânulos do carreador sólido da composição,que são por si mesmos revestidos ou não.
O termo "liberação retardada", como aqui usado refere-se àliberação para que esta seja alcançada em uma localização geralmenteprevisível no trato intestinal mais distai àquele que seria alcançado se nãohouvesse alterações de liberação retardada. Em algumas modalidades ométodo para atraso da liberação é revestimento. Quaisquer revestimentosdevem ser aplicados a uma espessura suficiente para que todo o revestimentonão se dissolva nos fluidos gastrointestinais a um pH abaixo de 5, masdissolve em pH 5 e acima. Espera-se que qualquer polímero aniônicoexibindo um perfil de solubilidade dependente do pH possa ser usado comorevestimento entérico nos métodos e composições aqui descritas para atingir aliberação ao trato gastrointestinal inferior. Em algumas modalidades, ospolímeros aqui descritos são polímeros carboxílicos aniônicos. Em outrasmodalidades, os polímeros e suas misturas compatíveis, e algumas de suaspropriedades, incluem, mas não limitam:
Shellac, também chamado Iac purificado, um produto refinadoobtido da secreção resinosa de um inseto. Este revestimento dissolve em meiode pH>7;
Polímeros acrílicos. O desempenho de polímeros acrílicos(primariamente sua solubilidade em fluidos biológicos) pode variar baseadono grau e tipo de substituição. Exemplos de polímeros acrílicos adequadosincluem copolímeros de ácido metacrílico e copolímeros de metacrilato deamônia. A série Eudragit E, L, S, RL, RS e NE (Rohm Pharma) estádisponível como solubilizada em solvente orgânico, dispersão aquosa, ou póssecos. As séries Eudragit RL5 NE e RS são insolúveis no trato gastrointestinalmas são permeáveis e usadas primariamente para atingir o cólon. A sérieEudragit E dissolve-se no estômago. As séries Eudragit L, L-30D e S sãoinsolúveis no estômago e dissolvem no intestino;
Derivados da celulose. Exemplos de derivados adequados dacelulose são: etil celulose; misturas de reação de ésteres de acetato parcial decelulose com anidrido ftálico. O desempenho pode variar baseado no grau etipo de substituição. O ftalato de acetato de celulose (CAP) dissolve no pH>6.Aquateric (FMC) é um sistema de base aquosa e é um pseudolátex CAP secoem pulverização com partículas <1 μm. Outros componentes do Aquatericpodem incluir plurônicos, Tweens, e monoglicerídeos acetilados. Outrosderivados adequados da celulose incluem: celulose acetato trimelitato(Eastman); metilcelulose (Pharmacoat, Methocel); hidroxipropilmetil celuloseftalato (HPMCP); hidroxipropil metil celulose succinato (HPMCS); ehidroxipropilmetilcelulose acetato succinato (ex., AQOAT (Shin Etsu)). Odesempenho pode variar baseado no grau e tipo de substituição. Por exemplo,HPMCP como, graus HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F são adequados. Odesempenho pode variar baseado no grau e tipo de substituição. Por exemplo,graus adequados de hidroxipropilmetilcelulose acetato succinato incluem, masnão limitam, AS-LG (LF), que dissolve a pH 5, AS-MG (MF), que dissolve apH 5,5, e AS-HG (HF), que dissolve a um pH mais alto. Estes polímeros sãooferecidos como grânulos, ou pós finos para dispersões aquosas;
Poli vinil acetato ftalato (PYAP). O PVAP dissolve em pH>5,e é muito menos permeável ao vapor d'água e fluidos gástricos.
Em algumas modalidades, o revestimento pode, enormalmente contém, um plastificante e possivelmente outros excipientes derevestimento como corantes, talco e/ou estearato de magnésio, que são bemconhecidos na tecnologia. Plastificantes adequados incluem trietil citrato(Citroflex 2), triacetina (gliceril triacetato), acetil trietil citrato (Citroflec A2),Carbowax 400 (polietileno glicol 400), dietil ftalato, tributil citrato,monoglicerídeos acetilados, glicerol, ésteres de ácidos graxos, propilenoglicol, e dibutil ftalato. Em particular, polímeros acrílicos aniônicosnormalmente conterão 10-25% por peso de um plastificante, especialmente odibutil ftalato, polietileno glicol, trietil citrato e triacetina. Técnicas derevestimento convencionais como pulverização ou revestimento de panelassão empregadas para aplicar os revestimentos. A espessura do revestimentodeve ser suficiente para assegurar que a forma de dosagem oral permaneçaintacta até que o local desejado de liberação tópica no trato intestinal sejaatingido.
Corantes, agentes de despegajosidade, tensoativos, agentesanti-espuma, lubrificantes (ex., cera de carnaúba ou PEG) podem seradicionados aos revestimentos além dos plastificantes para solubilizar oudispersar o material de revestimento, e melhorar o desempenho dorevestimento e o produto revestido.
Em outras modalidades, as formulações aqui descritas, queincluem um composto de Fórmula (A), são liberadas usando uma forma dedosagem pulsátil. Uma forma de dosagem pulsátil é capaz de fornecer um oumais pulsos de liberação imediata a pontos de tempo pré-determinados apósum tempo de espera controlado ou em locais específicos. Formas de dosagempulsátil incluindo as formulações aqui descritas, que incluem um compostodas Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), podem seradministradas usando uma variedade de formulações pulsáteis conhecidas natecnologia. Por exemplo, tais formulações incluem, mas não limitam, porexemplo, Pat. EUA N0S 5.011.692, 5.017.381, 5.229.135 e 5.840.329, cadauma incorporada por referência. Outras formas de dosagem de liberaçãopulsátil adequadas para uso com as presentes formulações incluem, mas nãolimitam, por exemplo, Pat. EUA N0S 4.871.549, 5.260.068, 5.260.069,5.508.040, 5.567.441 e 5.837.284, todas especificamente incorporadas porreferência. Em uma modalidade, a forma de dosagem de liberação controladaé a forma de dosagem oral sólida de liberação pulsátil, incluindo pelo menosdois grupos de partículas (ex., multiparticulado), cada uma contendo aformulação aqui descrita. O primeiro grupo de partículas fornece uma dosesubstancialmente imediata dos compostos das Fórmulas (A), Fórmula (B)3Fórmula (C) ou Fórmula (D), após ingestão por um mamífero. O primeirogrupo de partículas pode ser não-revestido ou incluir um revestimento e/ouselante. O segundo grupo de partículas inclui partículas revestidas, queincluem de 2% a 75%, de 2,5% a 70%, ou de 40% a 70% em peso da dosetotal do composto das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula(D), na dita formulação, em mistura com um ou mais ligantes. O revestimentoinclui um ingrediente farmaceuticamente aceitável em uma quantidadesuficiente para fornecer um retardo de 2 horas a 7 horas após a ingestão antesda liberação da segunda dose. Revestimentos adequados incluem um ou maisrevestimentos diferentemente degradáveis como, por exemplo, revestimentossensíveis ao pH (revestimentos entéricos), como resinas acrílicas (ex.,Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30, Eudragit® L100-55,Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RDl 00, Eudragit® E100,Eudragit® L12,5, Eudragit® S12,5, e Eudragit® NE30D) sozinhas oumisturadas com derivados da celulose, ex., etilcelulose, ou revestimentos não-entéricos possuindo espessura variável para fornecer liberação diferencial daformulação que inclui um composto das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula(C) ou Fórmula (D).
Muitos outros tipos de sistemas de liberação controladaconhecidos daqueles habilitados na tecnologia estão adequados para uso comas formulações descritas aqui. Exemplos de tais sistemas de liberaçãoincluem, ex., sistemas baseados em polímeros, como ácido poliláctico epoliglicólico, plianidridos e policaprolactona; matrizes porosas, sistemasbaseados em não-polímeros que são lipídeos, incluindo esteróis, comocolesterol, ésteres de colesterol e ácidos graxos, ou gorduras neutras, comomono, di e triglicerídeos; sistemas de liberação de hidrogel; sistemassilásticos; sistemas baseados em peptídeos; revestimentos de ceras, formas dedosagem bioerodíveis, comprimidos usando ligantes convencionais esimilares. Ver, ex., Liberman et al, Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Ed.,Vol. 1, PP 209-214 (1990); Singh et al, Encyelopedia of PharmaeeutiealTechnology 2nd Ed., pp 751-753 (2002); Pat. EUA N0S 4.327.725, 4.624.848,4.968.509, 5.461.140, 5.456.923, 5.516.527, 5.622.721, 5.686.105, 5.700.410,5.977.175, 6.465.014 e 6.932.983, todas especificamente incorporadas porreferência.
Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas sãofornecidas e incluem partículas dos compostos das Fórmulas (A), Fórmula(B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), aqui descritos e pelo menos um agentedispersante ou suspensor para administração oral a um paciente. Asformulações podem ser um pó e/ou grânulos para suspensão, e com misturacom água, uma suspensão substancialmente uniforme é obtida.
As formas de dosagem de formulação líquida paraadministração oral podem ser suspensões aquosas selecionadas do grupo,incluindo, mas não limitado, dispersões orais aquosas farmaceuticamenteaceitáveis, emulsões, dispersões, soluções, elixires, géis, e xaropes. Ver, ex.,Singh et al, Encyelopedia of Pharmaeeutieal Technology 2nd Ed., pp 754-757(2002). Além das partículas dos compostos de Fórmulas (A), as formas dedosagem líquida podem incluir aditivos, como: (a) agentes desintegrantes; (b)agentes dispersantes; (c) agentes umidificadores; (d) pelo menos umconservante, (e) agentes melhoradores de viscosidade, (f) pelo menos umagente adoçante, e (g) pelo menos um agente flavorizante. Em algumasmodalidades, as dispersões aquosas podem ainda incluir um inibidorcristalino.As suspensões aquosas e dispersões aqui descritas podempermanecer em estado homogêneo, como definido na USP Pharmacists'Pharmacopeia (edição 2005, capítulo 905), por pelo menos 4 horas. Ahomogeneidade deve ser determinada por um método de amostragemconsistente com relação a determinar a homogeneidade de toda a composição.Em uma modalidade, uma suspensão aquosa pode ser re-suspensa em umasuspensão homogênea por agitação física durando menos de 45 segundos. Emainda outra modalidade, uma suspensão aquosa pode ser re-suspensa em umasuspensão homogênea por agitação física durando menos de 30 segundos. Emoutra modalidade, nenhuma agitação é necessária para manter uma dispersãoaquosa homogênea.
Exemplos de agentes desintegrantes para uso em suspensõesaquosas e dispersões incluem, mas não se limitam, um amido, como amido demilho ou amido de batata, um amido pré-gelatinizado como National 1551 ouAmijel®, ou glicolato de amido de sódio como Promogel® ou Explotab®,uma celulose como um produto da madeira, celulose metilcristalina, ex.,Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100,Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, e Solka-Floc®, metilcelulose,croscarmelose, ou uma celulose de ligação cruzada, como acarboximetilcelulose de sódio de ligação cruzada (Ac-Di-Sol®),carboximetilcelulose de ligação cruzada, ou croscarmelose de ligaçãocruzada, um amido de ligação cruzada como glicolato de amido de sódio, umpolímero de ligação cruzada como crospovidona, uma polivinilpirrolidona deligação cruzada, alginato como um ácido algínico ou um sal de ácido algínicocomo alginato de sódio, uma argiLa como Veegum® HV (silicato de alumínioe magnésio), uma goma como Agar, guar, fava de locusto, caraia, pectina, outragacanto, glicolato de amido de sódio, bentonita, uma esponja natural, umtensoativo, uma resina como resina de troca de cátions, polpa de cítricos,lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de sódio em combinação com amido, esimilares.
Em algumas modalidades, os agentes dispersantes adequadospara suspensões aquosas e dispersões descritas aqui são conhecidos natecnologia e incluem, por exemplo, polímeros hidrofílicos, eletrólitos,Tween® 60 ou 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP; comercialmenteconhecido como Plasdone®), e agentes dispersantes com base emcarboidratos como, por exemplo, hidroxipropil celuloses (ex., HPC, HPC-SL,e HPC-L), hidroxipropil metilceluloses (ex., HPMC K 100, HPMC K4M,HPMC Kl 5M, e HPMC K100M), carboximetilcelulose sódio, metilcelulose,hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ftalato,hidroxipropilmetilcelulose acetato estearato (HPMCAS), celulose nãocristalina, silicato de alumínio e magnésio, trietanolamina, polivinil álcool(PVA), vinil pirrolidona/copolímero de acetato de vinil (S630), polímero de4-(l,l,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído (tambémconhecido como tiloxapol), poloxâmeros (ex., Pluronics F68®; F88®, eF108®, que são copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido depropileno); e poloxaminas (ex., Tetronic 908®, também conhecido comoPoloxamina 908®, que é um copolímero de bloco tetrafuncional derivado daadição seqüencial de óxido de propileno e óxido de etileno paraetilenodiamina (BASF Corporation, Parsippany, NJ). Em outras modalidades,o agente dispersante é selecionado do grupo que não compreende um dosseguintes agentes: polímeros hidrofílicos, eletrólitos, Tween® 60 ou 80, PEG,polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropil celulose e hidroxipropil celulose éter(ex., HPC, HPC-SL, e HPC-L), hidroxipropil metilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose éter (ex., HPMC K 100, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMCK100M, e Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu)), carboximetilcelulose sódio,metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose ftalato, hidroxipropilmetilcelulose acetatoestearato, celulose não cristalina, silicato de alumínio e magnésio,trietanolamina, polivinil álcool (PVA)5 polímero de 4-(l,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído (também conhecidocomo tiloxapol), poloxâmeros (ex., Pluronics F68®; F88®, e F108®, que sãocopolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno); oupoloxaminas (ex., Tetronic 908®, também conhecido como Poloxamina908®).
Agentes umidificantes adequados para as suspensões aquosas edispersões aqui descritas são conhecidos na tecnologia e incluem, mas não selimitam, cetil álcool, glicerol monoestearato, ésteres de ácidos graxos sorbitanpolioxietileno (ex., disponível comercialmente Tweens® como ex., Tween®20 e Tween® 80 (ICI Specialty Chamicals)) e poletileno glicóis (ex.,Carbowaxs 3350® e 1450®, e Carbopol 934® (Union Carbide)), ácidooléico, gliceril monoesterato, sorbitan monooleato, sorbitan monolaurato,trietanolamina oleato, polioxietileno sorbitan monooleato, polioxoetilenosorbitan monolaurato, sódio oleato, lauril sulfato de sódio, sódio docusato,triacetina, vitamina E TPGS, sódio taurocolato, simeticona, fosfotidilcolina esimilares.
Conservantes adequados para suspensões aquosas oudispersões descritas aqui incluem, mas não se limitam, metil celulose, gomaxantana, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, Plasdon® S-630, carbômero, polivinil álcool, alginatos, acácia,quitosanas e suas combinações. A concentração do agente melhorador daviscosidade dependerá do agente selecionado e da viscosidade desejada.
Exemplos de agentes adoçantes adequados para suspensõesaquosas ou dispersões descritas aqui incluem, mas não se limitam, xarope deacácia, acesulfame K, alitarme, aniz, maçã, aspartame, banana, cremeBavarian, cereja, mirtilo, caramelo, citrato de cálcio, cânfora, creme de cereja,chocolate, canela, chicletes, cítricos, suco de cítricos, creme cítrico, algodãodoce, cacau, cola,cereja gelada, cítrico gelado, ciclamato, dextrose, eucalipto,eugenol, frutose, suco de frutas, gengibre, gliciretinato, xarope de gliciriza(aniz), uva, toranja, mel, isomalte, limão, lima, creme de limão, glirrizinato demonoamônio (MagnaSweet®), maltol, manitol, bordo, marshmallow, mentol,creme de menta, mistura de frutas vermelhas, neosferidina DC, neotame,laranja, pêra, pêssego, hortelã, creme de hortelã, Prosweet® pó, amora,cerveja preta, rum, sacarina, safrole, sorbitol, menta, creme de menta,morango, creme de morango, stévia, sucralose, sacarose, sacarina de sódio,sacarina, aspartame, acesulfame potássio, manitol, talina, silitol, sucralose,sorbitol, creme suíço, tagatose, tangerina, taumatina, tutti frutti, baunilha,nozes, melancia, cereja selvagem, pitanga, xilitol, ou qualquer combinaçãodesses ingredientes flavorizantes, como aniz-mentol, cereja-aniz, CaneLa-laranja, cereja-canela, chocolate-menta, mel-limão, lima-limão, limão-menta,menta-eucalipto, laranja-creme, baunilha-menta, e suas misturas. Em umamodalidade, a dispersão do líquido aquoso pode compreender um agenteadoçante ou agente flavorizante em uma concentração variando de 0,001% a1,0% do volume da dispersão aquosa. Em outra modalidade, a dispersão dolíquido aquoso pode compreender um agente adoçante ou agente flavorizanteem uma concentração variando de 0,01% a 1,0% do volume da dispersãoaquosa.
Além dos aditivos listados acima, as formulações líquidastambém podem incluir diluentes inertes comumente usados na tecnologia,como água e outros solventes, agentes solubilizantes, e emulsificantes.Exemplos de emulsificantes são etil álcool, isopropil álcool, etil carbonato,etil acetato, bertzil álcool, benzil benzoato, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol,dimetilformamida, lauril sulfato de sódio, sódio docusato, colesterol, ésteresde colesterol, ácido taurocólico, fosfotidilcolina, óleos, como óleo de sementede algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, óleo de oliva, óleode rícino, e óleo de gergelim, glicerol, tetrahidrofurfuril álcool, polietilenoglicóis, ésteres de ácidos graxos de sorbitan, ou misturas dessas substâncias, esimilares.
Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas aquidescritas podem ser sistemas de liberação de drogas auto-emulsificantes(SEDDS). Emulsões são dispersões de uma fase imiscível em outra,normalmente na forma de gotas. Geralmente, emulsões são criadas pordispersão mecânica vigorosa. SEDDS, em oposição a emulsões oumicroemulsões, espontaneamente formam emulsões quando adicionadas a umexcesso de água sem qualquer dispersão mecânica e agitação externa. Umavantagem de SEDDS é que apenas uma mistura leve é necessária paradistribuir as gotas peLa solução. Adicionalmente, água ou a fase aquosapodem ser adicionadas antes da administração, o que assegura a estabilidadede um ingrediente ativo hidrofóbico ou instável. Assim, o SEDDS fornece umsistema de liberação eficiente para liberação oral e parenteral de ingredientesativos hidrofóbicos. Os métodos de produção de formas de dosagem auto-emulsificantes são conhecidos na arte e incluem, mas não se limitam, porexemplo, Pat. EUA N0S 5.858.401, 6.667.048, e 6.960.563, todasespecificamente incorporadas por referência.
Deve-se apreciar que há uma coincidência entre os aditivoslistados acima usados nas dispersões aquosas ou suspensões aqui descritas,uma vez que um certo aditivo é normalmente classificado diferentemente pordiferentes praticantes da área, ou é comumente usado para várias funçõesdiferentes. Assim, os aditivos listados acima devem ser tomados apenas comoexemplos, e não limitantes, dos tipos de aditivos que podem ser incluídos emformulações aqui descritas. As quantidades de tais aditivos podem serprontamente determinadas pelos habilitados na tecnologia, de acordo com aspropriedades particulares desejadas.
Formulações Intranasais
Formulações intranasais são conhecidas na tecnologia e estãodescritas em, por exemplo, Pat. EUA N0S 4.476.116, 5.116.817, e 6.391.452,cada uma especificamente incorporada por referência. Formulações queincluem um composto das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ouFórmula (D), que são preparadas de acordo com estas e outras técnicas bemconhecidas na tecnologia são preparadas como soluções em salina,empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados,fluorocarbonos e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidosna tecnologia. Ver, por exemplo, Ansel, H.C. et al, Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995). Preferencialmente, estascomposições e formulações são preparadas com ingredientes adequadosfarmaceuticamente aceitáveis e não tóxicos. Estes ingredientes sãoconhecidos dos habilitados na tecnologia na preparação de formas dedosagem nasal e alguns deles podem ser encontrados em REMINGTON: THESCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st Ed., 2005, umareferência padrão no campo. A escolha de carreadores adequados é altamentedependente da natureza exata da forma de dosagem nasal desejada, porexemplo, soluções, suspensões, ungüentos, ou géis. Formas de dosagem nasalnormalmente contêm grandes quantidades de água além do ingrediente ativo.Pequenas quantidades de outros ingredientes como ajustadores de pH,emulsificantes ou agentes dispersores, conservantes, tensoativos, agentesgelificadores, ou tampões e outros agentes estabilizadores e solubilizantestambém podem estar presentes. A forma de dosagem nasal deve ser isotônicacom as secreções nasais.
Para administração por inalação, os compostos das Fórmulas(A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), aqui descritos, podem estarem forma de aerossol, uma névoa ou pó. Composições farmacêuticas aquidescritas são convenientemente liberadas na forma de uma apresentação empulverização de aerossol em embalagens pressurizadas ou um nebulizador,com o auxílio de um propelente adequado, como diclorotetrafluoroetano,dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossolpressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo-se umaválvula para liberar uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos de, apenascomo exemplo, gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem serformulados contendo uma mistura em pó do composto descrito aqui e umabase em pó adequada como lactose ou amido.
Formulações Bucais
Formulações bucais incluem compostos das Fórmulas (A),Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), e podem ser administrados usandouma variedade de formulações conhecidas na tecnologia. Por exemplo, taisformulações incluem, mas não se limitam, Pat. EUA N0S 4,229,447,4,596,795, 4,755,386 e 5,739,136, cada uma especificamente incorporada porreferência. Além disso, as formas de dosagem bucal aqui descritas podemainda incluir um carreador polimérico bioerodível (hidrolizável) que tambémserve para aderir a forma de dosagem à mucosa bucal. A forma de dosagembucal é fabricada para ser consumida gradativamente por um período detempo pré-determinado, onde a liberação do composto das Fórmulas (A),Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), é fornecida essencialmentedurante este tempo. A liberação da droga na boca, como será apreciada peloshabilitados na tecnologia, impede as desvantagens encontradas com aadministração oral da droga, por exemplo, absorção lenta, degradação doagente ativo por fluidos presentes no trato gastrointestinal e/ou inativação porpassagem direta pelo fígado. Com relação ao carreador polimérico bioerodível(hidrolizável), será apreciado que virtualmente qualquer carreador pode serusado, contanto que o perfil de liberação da droga desejada não sejacomprometido, e que o carreador seja compatível com os compostos dasFórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), e qualquer outrocomponente que possa estar presente na unidade de dosagem bucal.Geralmente, os carreadores poliméricos compreendem polímeros hidrofílicos(solúveis em água e expansíveis em água) que se aderem à superfície úmidada mucosa bucal. Exemplos de carreadores poliméricos aqui usados incluempolímeros de ácidos acrílicos e copolímeros, conhecidos como "carbômeros"(Carbopol®, que pode ser obtido a partir de B.F. Goodrich, é um polímero).Outros componentes que também podem ser incorporados nas formas dedosagem bucal aqui descrita incluem, mas não se limitam, desintegrantes,diluentes, ligantes, lubrificantes, flavorizantes, corantes, conservantes, esimilares. Para administração bucal ou sublingual, as composições podem terforma de comprimidos, pastilhas, ou géis formulados de maneiraconvencional.
Formulações Transdermais
As formulações transdermais aqui descritas podem seradministradas usando uma variedade de formulações conhecidas natecnologia. Por exemplo, tais formulações incluem, mas não se limitam, Pat.EUA N0S 3,598,122, 3,598,123, 3,710,795, 3,731,683, 3,742,951, 3,814,097,3,921,636, 3,972,995, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934, 4,031,894, 4,060,084,4,069,307, 4,077,407, 4,201,211, 4,230,105, 4,292,299, 4,292,303, 5,336,168,5,665,378, 5,837,280, 5,869,090, 6,923,983, 6,929,801, e 6,946,144, cadauma especificamente incorporada por referência.
As formas de dosagem transdermal aqui descritas podemincorporar certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis que sãoconvencionais na tecnologia. Em uma modalidade, as formulaçõestransdermais aqui descritas incluem pelo menos três componentes: (1) umaformulação de um composto das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ouFórmula (D); (2) um melhorador de penetração; e (3) um adjuvante aquoso.Além disso, formulações transdermais podem incluir componentes adicionaiscomo, mas não limitados, agentes géis, bases de cremes e pomadas, esimilares. Em algumas modalidades, a formulação transdermal pode aindaincluir um material de suporte suturado ou não, para aumentar a absorção eprevenir a remoção da formulação transdermal da pele. Em outrasmodalidades, as formulações transdermais aqui descritas podem manter umestado saturado ou supersaturado para promover difusão na pele.
Formulações adequadas para administração transdermal doscompostos aqui descritos podem empregar dispositivos para liberaçãotransdermal e adesivos de liberação transdermal e podem ser emulsõeslipofílicas ou tamponadas, soluções aquosas, dissolvidas e/ou dispersas emum polímero ou um adesivo. Tais adesivos podem ser construídos paraliberação contínua, pulsátil ou sob demanda dos agentes farmacêuticos.Ainda, a liberação transdermal dos compostos aqui descritos pode seralcançada por meio de adesivos iontoforéticos e similares. Adicionalmente,adesivos transdermais podem fornecer liberação controlada dos compostosdas Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D). A taxa deabsorção pode ser diminuída usando membranas de controle da taxa ouaprisionando o composto dentro de uma matriz de polímero ou gel. Demaneira contrária, melhoradores da absorção podem ser usados para aumentara absorção. Um melhorador da absorção ou carreador pode incluir solventesabsorvíveis farmaceuticamente aceitáveis para ajudar na passagem peLa pele.Por exemplo, dispositivos transdermais estão em forma de bandagemcompreendendo um membro de suporte, um reservatório contendo ocomposto opcionalmente com carreadores, opcionalmente uma barreiracontroladora da taxa de liberação do composto na pele do hospedeiro a umataxa controlada e pré-determinada por um período prolongado de tempo, emeios para fixar o dispositivo na pele.
Formulações Injetáveis
Formulações que incluem um composto das Fórmulas (A),Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D), adequado para injeçãointramuscular, subcutânea ou intravenosa pode incluir soluções aquosas ounão-aquosas estéreis físiologicamente aceitáveis, dispersões, suspensões ouemulsões, e pós estéreis para reconstituição em soluções injetáveis estéreis oudispersões. Exemplos de carreadores aquosos e não-aquosos adequados,diluentes, solventes, ou veículos incluindo água, etanol, polióis(propilenoglicol, polietileno-glicol, glicerol, cremofor e similares), suasmisturas adequadas, óleos vegetais (como óleo de oliva) e ésteres orgânicosinjetáveis como etil oleato. Uma fluidez apropriada pode ser mantida, porexemplo, pelo uso de um revestimento como lecitina, peLa manutenção dotamanho de partículas necessárias no caso de dispersões, e pelo uso detensoativos. Formulações adequadas para injeção subcutânea também podemconter aditivos como conservantes, umidificantes, emulsificantes, e agentesdispensadores. A prevenção do crescimento de microorganismos pode serassegurada por vários agentes antibacterianos e antifungicos, como parabenos,clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e similares. Também pode ser desejávelincluir agentes isotônicos, como açúcares, cloreto de sódio, e similares. Aabsorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser trazida pelouso de agentes que retardam a absorção, como monoestearato de alumínio e gelatina.
Para injeções intravenosas, os compostos aqui descritos podemser formulados em soluções aquosas, preferencialmente em tampõesfisiologicamente compatíveis como solução de Hank, solução de Ringer, outampão salino fisiológico. Para administração transmucosal, os penetrantesapropriados para que a barreira seja permeada são usados na formulação. Taispenetrantes são geralmente conhecidos na tecnologia. Para outras injeçõesparenterais, formulações apropriadas podem incluir soluções aquosas ou não-aquosas, preferencialmente com tampões fisiologicamente compatíveis ouexcipientes. Tais excipientes são geralmente conhecidos na tecnologia.
Injeções parenterais podem envolver injeção em bolus ouinfusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas emforma de unidade de dosagem, por exemplo, em ampolas ou recipientes multi-doses, com um conservante adicional. A composição farmacêutica descritaaqui pode estar em uma forma adequada para injeção parenteral comosuspensões estéreis, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, epodem conter agentes formulatórios como agentes de suspensão,estabilizantes e/ou dispersantes. Formulações farmacêuticas paraadministração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos emforma solúvel em água. Adicionalmente, suspensões dos compostos ativospodem ser preparadas como suspensões apropriadas de injeções oleosas.Solventes lipofílicos adequados ou veículos incluem ácidos graxos como óleode gergelim, ou ésteres de ácidos graxos sintéticos, como etil oleato outriglicerídios, ou lipossomos. Suspensões de injeção aquosa podem contersubstâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, como sódiocarboximetil celulose, sorbitol, ou dextrano. Opcionalmente, a suspensãotambém pode conter estabilizadores ou agentes adequados que aumentam asolubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamenteconcentradas. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar em forma depó para a constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estérilsem pirogênios, antes do uso.
Outras Formulações
Em certas modalidades, sistemas de liberação para compostosfarmacêuticos podem ser empregados, como, por exemplo, lipossomos eemulsões. Em certas modalidades, as composições fornecidas aqui tambémpodem incluir um polímero mucoadesivo, selecionado entre, por exemplo,carboximetilcelulose, carbômero (polímero de ácido acrílico),poli(metilmetacrilato), poliacrilamida, policarbofil, ácido acrílico/copolímerode butil acrilato, alginato de sódio e dextrano.
Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos podemser administrados topicamente e podem ser formulados em uma variedade decomposições topicamente administráveis, como soluções, suspensões, loções,géis, pastas, barras de medicamento, ungüentos, cremes ou pomadas. Taiscompostos farmacêuticos podem conter solubilizantes, estabilizadores,agentes melhoradores da tonicidade, tampões e conservantes.
Os compostos aqui descritos também podem ser formuladosem composições retais como enemas, géis retais, espumas retais, aerossóisretais, supositórios, supositórios de gelatina, ou enemas de retenção, contendobases de supositórios convencionais como manteiga de cacau ou outrosglicerídeos, assim como polímeros sintéticos como polivinilpirrolidona, PEG,e similares. Em formas de supositório das composições, uma cera de baixoteor de derretimento como, mas não limitada, uma mistura de glicerídeos deácidos graxos, opcionalmente em combinação com manteiga de cacau, éderretida antes.
Exemplos de Métodos de Dosagem e Regimes de
Tratamento
Os compostos aqui descritos podem ser usados na preparaçãode medicamentos para inibição de Btk ou seu homólogo, ou para o tratamentode doenças ou condições que beneficiariam, pelo menos em parte, da inibiçãodo Btk ou seu homólogo. Além disso, um método para tratamento dasdoenças ou condições descritas aqui em um paciente em necessidade de taltratamento, envolve a administração de composições farmacêuticas contendopelo menos um composto de qualquer uma das Fórmulas (A), Fórmula (B),Fórmula (C) ou Fórmula (D), aqui descritas, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, N-óxido farmaceuticamene aceitável, metabólito ativofarmaceuticamente aceitável, pró-droga farmaceuticamente aceitável, ousolvato farmaceuticamente aceitável, em quantidades terapeuticamenteeficazes a tal paciente.
As composições contendo os compostos aqui descritos podemser administradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Emaplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente quejá sofre de uma doença ou condição, em quantidade suficiente para curar ouparcialmente diminuir os sintomas da doença ou condição. Quantidadeseficientes para este uso dependerão da severidade e curso da doença oucondição, terapia prévia, estado de saúde do paciente, peso, e resposta àsdrogas, e julgamento do médico responsável. E considerado bem dentro dahabilidade da tecnologia determinar tais quantidades terapeuticamenteeficazes por experimentações de rotina (incluindo, mas não limitado, umestudo clínico de escalonamento de dosagem).
Em aplicações profiláticas, as composições contendo oscompostos descritos aqui são administradas a um paciente suscetível ou emrisco de uma doença em particular, distúrbio ou condição. Tal quantidade édefinida como "quantidade ou dose profilaticamente eficiente". Neste uso, asquantidades precisas também dependem do estado de saúde do paciente, peso,e similares. E considerado bem dentro da habilidade da tecnologia determinartais quantidades profilaticamente eficientes por experimentações de rotina(por exemplo, um estudo clínico de escalonamento de dosagem). Quandousadas em um paciente, quantidades eficientes para este uso dependerão daseveridade e curso da doença, distúrbio ou condição, terapia prévia, estado desaúde do paciente e resposta às drogas, e julgamento do médico responsável.
No caso onde a condição do paciente não melhorar, sobescolha do médico a administração de compostos pode ser administradacronicamente, isto é, por um período estendido de tempo, incluindo toda aduração da vida do paciente para melhorar ou controlar ou limitar os sintomasda doença ou condição do paciente.
No caso onde o estado do paciente melhore, sob escolha domédico, a administração dos compostos pode ser fornecida continuamente;alternativamente, a dose da droga sendo administrada pode sertemporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por um certo períodode tempo (por exemplo, "parada da droga"). A duração da parada da drogapode variar entre 2 dias e 1 ano, incluindo apenas como exemplo, 2 dias, 3dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias, ou 365 dias. A redução da dosedurante uma parada da droga pode ser de 10%-100%, incluindo, apenas comoexemplo, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%,65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ou 100%.
Uma vez que a melhora nas condições do paciente ocorreu,uma dose de manutenção é administrada se necessário. Subseqüentemente, adosagem ou a freqüência de administração, ou ambas, devem ser reduzidas,como uma função dos sintomas, a um nível no qual a doença, distúrbio oucondição melhorada é mantida. Os pacientes podem, porém, necessitar detratamento intermitente a longo prazo após qualquer recorrência de sintomas.
A quantidade de um certo agente que corresponderá a talquantidade varia dependendo de fatores como o composto em particular,doença ou condição e sua severidade, a identidade (ex., peso) do paciente ouhospedeiro em necessidade de tratamento, mas pode sem dúvida serdeterminada rotineiramente de maneira conhecida na tecnologia de acordocom as circunstâncias em particular ligadas ao caso, incluindo, por exemplo, oagente específico sendo administrado, a via de administração, a condiçãosendo tratada, e o paciente ou hospedeiro sendo tratado. Em geral, porém,doses empregadas para um tratamento de um adulto humano serãotipicamente na variação de 0,02-5000 mg por dia, ou de 1-1500 mg por dia. Adose desejada pode convenientemente estar presente em uma única dose ouem doses divididas administradas simultaneamente (ou por um período curtode tempo) ou em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatroou mais sub-doses por dia.
A composição farmacêutica aqui descrita pode estar emformas de dosagem em unidades adequadas para uma administração dedosagens precisas. Na forma de dosagem única, a formulação é dividida emdoses unitárias contendo quantidades apropriadas de um ou mais compostos.A dosagem unitária pode estar na forma de embalagem contendo discretasquantidades da formulação. Exemplos não-limitantes são embalagens comcomprimidos ou cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. Composições desuspensão aquosa podem ser embaladas em recipientes de dose única quepodem ser fechados novamente. Alternativamente, recipientes de dosesmúltiplas que podem ser fechados novamente podem ser usados, neste casosendo típico incluir um conservante na composição. Apenas como exemplo,as formulações para injeção parenteral podem ser apresentadas em formas dedosagem unitária, que incluem, mas não limitam, ampolas, ou recipientesmulti-doses, com um conservante adicionado.
As variações são meramente sugestivas, já que o número devariáveis com relação a um regime de tratamento individual é grande, eexcursões consideráveis destes valores recomendados não são incomuns. Taisdosagens podem ser alteradas dependendo de um número de variáveis, nãolimitadas à atividade do composto usado, a doença ou condição a ser tratada,o modo de administração, os requisitos individuais do paciente, a severidadeda doença ou condição sendo tratada, e a opinião do médico.
A toxicidade e eficácia terapêutica de tais regimes terapêuticospode ser determinada por procedimentos farmacêuticos padrões em culturascelulares ou experimentos em animais, incluindo, mas não limitado, adeterminação da LD50 (a dose letal a 50% da população) e a ED50 (a doseterapeuticamente eficaz em 50% da população). A taxa da dose entre osefeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressadocomo a taxa entre LD50 e ED50. Compostos que exibem altos índicesterapêuticos são preferidos. Os dados obtidos a partir de ensaios de culturacelular e estudos em animais podem ser usados na formulação de umavariação de dosagens para uso em humanos. A dosagem de tais compostosestá preferencialmente dentro de uma variação de concentrações circulantesque incluem o ED50 com toxicidade mínima. A dosagem pode variar dentrodesta variação dependendo da forma de dosagem empregada e a via deadministração utilizada.
Combinações de Tratamentos
As composições de inibidor de Btk irreversível aqui descritastambém podem ser usadas em combinação com outros reagentes terapêuticosbem conhecidos que são selecionados por seu valor terapêutico para acondição a ser tratada. Em geral, as composições aqui descritas e, emmodalidades onde a terapia de combinação é empregada, outros agentes nãoprecisam ser administrados na mesma composição farmacêutica, e podem,devido a diferentes características físicas e químicas, ter que seradministrados por vias diferentes. A determinação do modo de administraçãoe indicação da administração, onde possível, na mesma composiçãofarmacêutica, é bem conhecida do clínico experiente. A administração inicialpode ser feita de acordo com protocolos estabelecidos conhecidos natecnologia, e então, baseados nos efeitos observados, a dosagem, modos deadministração e tempos de administração podem ser modificados pelo clínicoexperiente.
Em certas ocasiões, pode ser apropriado administrar pelomenos um composto inibidor da Btk irreversível aqui descrito em combinaçãocom outro agente terapêutico. Apenas como exemplo, se um dos efeitoscolaterais experimentados por um paciente após receber um dos compostosinibidores da Btk irreversível aqui descritos for náusea, então pode serapropriado administrar um agente anti-náuseas em combinação com o agenteterapêutico inicial. Ou, apenas como exemplo,a eficácia terapêutica doscompostos aqui descritos pode ser aumentada peLa administração de umadjuvante (ex., o próprio adjuvante pode possuir benefício terapêuticomínimo, mas em combinação com outro agente terapêutico, o benefícioterapêutico total do paciente é aumentado). Ou, apenas como exemplo, obenefício experimentado por um paciente pode ser aumentado peLaadministração de um dos compostos aqui descritos com outro agenteterapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também tembenefícios terapêuticos. Em qualquer caso, não importando a doença,distúrbio ou condição sendo tratada, o benefício total experimentado pelopaciente pode simplesmente ser aditivo dos dois agentes terapêuticos ou opaciente pode experimentar um benefício sinérgico.
A escolha particular do composto usado dependerá dodiagnóstico dos médicos e de sua opinião sobre a condição do paciente e oprotocolo de tratamento apropriado. Os compostos podem ser administradosconcorrentemente (por exemplo, simultaneamente, essencialmentesimultaneamente ou dentro do mesmo protocolo de tratamento) ouseqüencialmente, dependendo da natureza da doença, distúrbio ou condição,da condição do paciente, e da escolha dos compostos usados. A determinaçãoda ordem de administração, e o número de repetições da administração decada agente terapêutico durante um protocolo de tratamento, está dentro dahabilidade do médico após a avaliação da doença a ser tratada e da condiçãodo paciente.
É conhecido aos habilitados na tecnologia que dosagensterapeuticamente eficazes podem variar quando as drogas são usadas emcombinação de tratamentos. Métodos para determinar experimentalmentedosagens terapeuticamente eficazes de drogas e outros agentes para uso emregimes de combinação estão descritos na literatura. Por exemplo, o uso dadosagem metronômica, por exemplo, fornecer doses menores e maisfreqüentes para minimizar efeitos colaterais e tóxicos, tem sido descritaextensivamente na literatura. O tratamento de combinação ainda incluitratamentos periódicos que iniciam e param por várias vezes para ajudar naavaliação clínica do paciente.
Para terapias de combinação aqui descritas, as dosagens doscompostos co-administrados logicamente dependerão do tipo da co-drogaempregada, da droga específica empregada, da doença ou condição sendotratada, e assim por diante. Além disso, quando co-administrado com um oumais agentes biologicamente ativos, o composto aqui fornecido pode seradministrado simultaneamente com os agentes biologicamente ativos, ouseqüencialmente. Se administrado seqüencialmente, o médico decidirá aseqüência apropriada de administrção de proteína em combinação com oagente biologicamente ativo.
Em qualquer caso, os múltiplos agentes terapêuticos (um dosquais é um composto das Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ouFórmula (D), aqui descritas) pode ser administrado em qualquer ordem oumesmo simultaneamente. Se simultaneamente, os múltiplos agentesterapêuticos podem ser fornecidos em uma única forma, ou em múltiplasformas (apenas como exemplo, como um único comprimido ou doiscomprimidos separados). Um dos agentes terapêuticos pode ser fornecido emmúltiplas doses, ou ambos podem ser fornecidos como múltiplas doses. Senão simultaneamente, o tempo entre as múltiplas doses pode variar de zerosemanas a menos de quatro semanas. Além disso, os métodos de combinação,composições e formulações não devem ser limitados ao uso de apenas doisagentes; o uso de múltiplas combinações terapêuticas também é visualizado.
Compreende-se que o regime de dosagem para tratar, prevenirou melhorar as condições para as quais se busca alívio, pode ser modificadode acordo com uma variedade de fatores. Estes fatores incluem a doença daqual o paciente sofre, assim como a idade, peso, sexo, dieta e condiçõesmédicas do paciente. Assim, o regime de dosagem normalmente empregadopode variar amplamente e, portanto, desviar dos regimes de dosagem aquiajustados.
Os agentes farmacêuticos que compõem a terapia decombinação revelada aqui podem ser uma forma de dosagem combinada ouem formas de dosagem separadas pretendidas para administraçãosubstancialmente simultânea. Os agentes farmacêuticos que fazem a terapiade combinação também podem ser administrados seqüencialmente, com ocomposto terapêutico sendo administrado por um regime de administração deduas etapas. O regime de administração de duas etapas pode pedir aadministração seqüencial dos agentes ativos ou administração espaçada dosagentes ativos em separado. O período de tempo entre as etapas deadministração múltipLa pode variar de alguns minutos a várias horas,dependendo das propriedades de cada agente farmacêutico, como potência,solubilidade, biodisponibilidade, meia-vida plasmática e perfil cinético doagente farmacêutico. A variação circadiana da concentração da molécuLa alvotambém pode determinar o intervalo ótimo da dose.
Além disso, os compostos aqui descritos podem também serusados em combinação com procedimentos que possam fornecer benefícioadicional ou sinérgico ao paciente. Apenas como exemplo, os pacientes sãoesperados a encontrar benefícios terapêuticos e/ou profiláticos nos métodosaqui descritos, enquanto a composição farmacêutica de um composto aquirevelado e/ou combinações com outros agentes terapêuticos é combinada comtestes genéticos para determinar se o indivíduo é portador de um gene mutanteque é conhecido por se relacionar com certas doenças ou condições.
Os compostos aqui descritos e terapias de combinação podemser administrados antes, durante ou após a ocorrência da doença ou condição,e o tempo de administração da composição contendo um composto podevariar. Assim, por exemplo, os compostos podem ser usados comoprofiláticos e podem ser administrados continuamente a pacientes compropensão de desenvolver condições ou doenças para prevenir a ocorrência dadoença ou condição. Os compostos e composições podem ser administrados aum paciente durante ou tão logo possível após o início dos sintomas. Aadministração dos compostos pode ser iniciada dentro das primeiras 48 horasdo início dos sintomas, dentro das primeiras 6 horas do início dos sintomas,ou dentro de 3 horas do início dos sintomas. A administração inicial pode seratravés de qualquer via prática, como, por exemplo, injeção intravenosa, umainjeção em bolus, infusão por 5 minutos a 5 horas, uma pílula, uma cápsula,adesivo transdermal, liberação bucal, e similares, ou suas combinações. Umcomposto deve ser administrado tão logo seja praticável após o início de umadoença ou condição ser detectado ou suspeito, e por uma duração necessáriapara o tratamento da doença, como, por exemplo, de 1 mês a 3 meses. Aduração do tratamento pode variar para cada paciente, e a duração pode serdeterminada usando-se os critérios conhecidos. Por exemplo, o composto ouuma formulação contendo o composto pode ser administrado por pelo menos2 semanas, entre 1 mês a 5 anos, ou de 1 mês a 3 anos.
Agentes Terapêuticos Exemplares para Uso emCombinação com um Composto Inibidor da Btk Irreversível
Quando o paciente está sofrendo um risco ou sofrendo de umadoença autoimune, uma doença inflamatória, ou uma doença alérgica, umcomposto inbidor da Btk irreversível pode ser usado com um ou mais dosagentes terapêuticos em qualquer combinação: imunossupressores (ex.,tacrolimo, ciclosporina, rapamicina, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina,mercaptopurina, micofenolato, ou FTY720), glicocorticóides, (ex.,prednisona, acetato de cortisona, prednisolona, metilprednisolona,dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato defludrocortisona, acetato de desoxicorticosterona, aldosterona), drogasinflamatórias não-esteroidais (ex., salicilatos, ácidos arilalcanóicos, ácidos 2-arilpropiônicos, ácidos N-arilantranílicos, oxicamos, coxibes, ousulfonanilidas), inibidores da Cox-2 específica (ex., valdecoxib, celecoxib, ourofecoxib), leflunomida, tioglicose de ouro, tiomalato de ouro, aurofm,sulfasalazina, hidroxicloroquinina, minociclina, TNF-a), proteínas de ligação(ex., infliximabe, etanercept, ou adalimumabe), abatacept, anakinra,interferon-β, interferon-γ, interleucina-2, vacinas contra alergia,antihistamínicos, antileucotrienos, beta-agonistas, teofilina, ouanticolinérgicos.
Quando o paciente está sofrendo ou em risco de sofrer de umadoença proliferativa de céluLa B (ex., mieloma de céluLa plasmática), opaciente pode ser tratado com um composto inibidor da Btk irreversível emqualquer combinação com um ou mais agentes anti-cancerígenos.. Emalgumas modalidades, um ou mais agentes anti-cancerígenos são agentesproapoptóticos. Exemplos de agentes anti-cancerígenos incluem, mas não selimitam, qualquer um dos seguintes: gossifol, genasense, polifenol E,Clorofusina, todos os ácidos trans-retinóicos (ATRA), biostatina, liganteindutor de apoptose relacionada ao fator de necrose tumoral (TRAIL), 5-aza-2'-desoxicitidina, todos os ácidos trans retinóicos, doxorubicina, vincristina,etoposida, gemcitabina, imatinibe (Gleevec®), geldanamicina, 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002,bortezomibe, trastuzumabe, BAY 11-7082, PKC412, ou PD184352, Taxol™,também conhecido como "paclitaxel", que é uma droga anti-cancerígena bemconhecida que age aumentando e estabilizando a formação de microtúbulos, eanálogos do Taxol™, como Taxotere™. Compostos que possuem o esqueletobásico do taxano como característica de estrutura comum, também mostrarampossuir a habilidade de cercar células nas fases G2-M devido a microtúbulosestabilizados e podem ser úteis para o tratamento de câncer em combinaçãocom os compostos aqui descritos.
Outros exemplos de agentes anti-cancerígenos para uso emcombinação com um composto inibidor da Btk irreversível incluem inibidoresda sinalização da proteína quinase ativada por mitogênio, por exemplo,U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063,SP600125, BAY 43-9006, wortmanina, ou LY294002; inibidores da Syk,inibidores da mTOR; e anticorpos (ex., rituxano).Outros agentes anti-cancerígenos que podem ser empregadosem combinação com um composto inibidor da Btk irreversível incluemAdriamicina, Dactinomicina, Bleomicina, Vinblastina, Cisplatina, acivicina;aclarubicina; hidrocloreto de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina;altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminogluteimida;amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina;azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; hidrocloreto debisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina;brequinar sódio; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona;caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; hidrocloreto de carubicina;carzelesina; cedefmgol; clorambucil; cirolemicina; cladribina; mesilato decrisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; hidrocloreto dedaunorubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato dedezaguanina; diaziquona; doxorubicina; hidrocloreto de doxorubicina;droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona;duazomicina; edatrexato; hidrocloreto de eflornitina; elsamitrucina;eloplatina; enpromato; epipropidina; hidrocloreto de epirubicina; erbulozol;hidrocloreto de esorubicina; estramustina; estramustina fosfato de sódio;etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; hidrocloreto de fadrozol;fazarabina; fenretidina; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracila;flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódio; gemcitabina; hidrocloreto degemcitabina; hidroxiuréia; hidrocloreto de idarubicina; ifosfamida;iimofosina; interleucina II (incluindo interleucina II recombinante, ou rIL2),interferon-alfa-2a; inteferon-alfa-2b; interferon-alfa-nl; interferon-alfa-n3;inteferon-beta-la; interferon-gama-lb; iproplatina; hidrocloreto deirinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; hidrocloretode liarozol; lometrexol sódio; lomustina; hidrocloreto de losoxantrona;masoprocol; maitansina; hidrocloreto de mecloretamina; acetato de megestrol;acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato;metotrexato sódio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina;mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano;hidrocloreto de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazoie; nogalamicina;ormaplatina; oxisurano; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato depeplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; hidrocloreto depiroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódio; porfiromicina;prednimustina; hidrocloreto de procarbazina; puromicina; hidrocloreto depuromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safmgol; hidrocloreto desafingol; semustina; simtrazeno; esparfosato de sódio; esparsomicina;hidrocloreto de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina;estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódio; tegafiir; hidrocloretode teloxantrona; temoporfma; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina;tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetatode trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; trimetrexato glucuronato;triptorelina; hidrocloreto de tubulozol; UraciLa mostarda; uredepa; vapreotida;verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfatode vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato devinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato devinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; hidrocloreto de zorubicina.
Outros agentes anti-cancerígenos que podem ser empregadosem combinação com um composto inibidor da Btk irreversível incluem: 20-epi-1, 25-dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiraterona; aclarubicina;acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldeslucina; antagonistas da ALL-TK;altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico;amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores daangiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1morfogenética anti-dorsalinizante; antiandrogênio para carcinoma prostático;antiestrogênio; antineoplaston; oligonucleotídeos antisense; glicinato deafidicolina; moduladores do gene da apoptose; reguladores da apoptose; ácidoapurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; asulacrina; atamestano;atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron;azatoxina; azatirosina; derivados da bacatina III; balanol; batimastat;antagonistas da BCR/ABL; benzoclorinas; benzoiltaurosporina; derivados dobeta lactamo; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor dabFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistratenoA; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina;calcipotriol; calfostina C; derivados da camptotecina; caraipox IL-2;capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3;CARN 700; inibidor de derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores dacaseína quinase (ICOS); castanospermina; cecropin B; cetrorelix; clorinas;cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogosdo clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4;análogo da combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol;criptoficina 8; derivados da criptoficina A; curacina A;ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; citarabina octofosfato; fatorcitolítico; citostatina; dacliximabe; decitabina; dehidrodidemnina B;deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil;diaziquona; didemnina B; didox; dietilnospermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetron; doxifluridina;droloxifeno; dronabinol; duocarmicina AS; ebselen; ecomustina; edelfosina;edrecolomabe; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida;análogo da estramustina; agonistas do estrogênio; antagonistas do estrogênio;etanidazol; etoposida fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretidina;filgrastim; fmasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina;hidrocloreto de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina;fotemustina; gadolínio texafirina; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix;inibidores da gelatinase; gemcitabina; inibidores da glutationa; hepsulfam;heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrônico;idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat;imidoazoacridonas; imiquimod; peptídeos imunoestimulantes; inibidor doreceptor de fator-1 de crescimento da insulina; inibidor de receptor; agonistasdo interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina;ipomeanol-4; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B;itasetron; jasplaquinolida; cahalalida F; lamelarina-N triacetato; lanretorida;leinamicina; lenograstina; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; fator deinibição da leucemia; leucócito alfa interferon; leuprolida + estrogênio +progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo da poliamina linear;peptídeo dissacarídeo lipofílico; compostos de platina lipofílica;lissoclinamida 7; loboplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina;losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutétio;lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat;masoprocol; maspin; inibidores da matrilsina; inibidores da metaloproteinaseda matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida;inibidor da MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostina; RNA de dupLacadeia descombinada; mitoguazona; mitolactol; análogos da mitomicina;mitonafida; saporina fator de crescimento de fibroblastos em mitotoxina;mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal;gonadotrofma coriônica humana; monofosforil lipídio A + sk de parede demicobactéria; mopidamol; inibidor de gene de resistência a múltiplas drogas;terapia-1 baseada em supressor de múltiplos tumores; agente anticâncermostarda; micaperóxido B; extrato de parede de céluLa micobacteriana;miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina;nagrestip; naloxona + pentazocina; napavin; nafterpina; nartograstim;nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrônico; endopeptidase neutra;nilutamida; nisamicina; modulares do óxido nítrico; antioxidante de nitróxido;nitrulina; benzilguanina 06; octreotida; oquicenona; oligonuleotídeos;onapristona; ondansetron; oracina; indutor da citoquina oral; ormaplatina;osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácidopamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina;pegaspargase; peldesina; pentosano polisulfato de sódio; pentostatina;pentrozol; perflubron; perfosfamida; álcool perilil; fenazinomicina;fenilacetato; inibidores da fosfatase; picibanil; hidrocloreto de pilocarpina;pirarubicina; piritrexina; placetina A; placetina B; inibidor do ativador deplasminogênio; complexo platina; compostos de platina; complexo platina-triamina; porfímero sódio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona;prostaglandina J2; inibidores do proteassomo; imuno-modulador baseado emproteína A; inibidor da proteína quinase C; inibidores da proteína quinase C;microalgal; inibidores da proteína tirosina fosfatase; inibidores da purinanucleosídeo fosforilase; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado depolioxietileria de hemoglobina piridoxilada; antagonistas raf; raltitrexed;ramosetron; inibidores da proteína transferase ras farnesil; inibidores ras;inibidor ras-GAP; reteliptidina demetilada; rênio Re 186 etidronato; rizoxina;ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex;rubiginona BI; ruboxil; safmgol; saintopina; SarCNU; inibidores detransdução de sinal; moduladores da transdução de sinal; proteína ligante deantígeno de cadeia simples; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato sódio;fenilacetato de sódio; solverol; proteína ligante de somatomedina; sonermina;ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenomustina;esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de céluLa tronco;inibidores de divisão de células tronco; estipiamida; inibidores daestromelisina; sulfmosina; antagonista do peptídio intestinal vasoativosuperativo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanas sintéticas;talimustina, tamoxifen metiodeto; tauromustina; tazaroteno; tecogalam sódio;tegaflur; telurapirílio; inibidores da telomerase; temoporfma; temozolomida;teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina;trombopietina; trombopoietina mimético; timalfasina; agonista receptor detimopoietina; timotrinano; hormônio estimulador da tireóide; tin etiletiopurpurina; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno;fator de célula tronco totipotente; inibidores da tradução; tretinoína;triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida;inibidores da tirosina quinase; tirfostinas; inibidores da UBC; ubenimex; fatorinibidor do crescimento derivado do seio urogenital; antagonistas do receptorde uroquinase; vapreotida; variolina B; sistema vetor; terapia de gene deeritrócitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina;vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; eestimalâmero de zinostatina.
Já outros agentes anti-cancerígenos que podem ser empregadosem combinação com um composto inibidor da Btk irreversível incluemagentes alquilantes, antimetabólitos, produtos naturais, ou hormônios, porexemplo, nitrogênios mostarda (ex., mecloroetamina, ciclofosfamida,clorambucil, etc.), alquil sulfonatos (ex., busulfano), nitrosouréias (ex.,carmustina, lomustina, etc.), ou triazenos (decarbazina, etc.) Exemplos deantimetabólitos incluem, mas não se limitam, a análogos do ácido fólico (ex.,metotrexato), ou análogos da pirimidina (ex., Citarabina), análogos da purina(ex., mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).
Exemplos de produtos naturais úteis em combinação com umcomposto inibidor da Btk irreversível, mas não são limitados a vincaalcalóides (ex., vinblastina, vincristina), epipodofilotoxinas (ex., etoposídeo),antibióticos (ex., daunorubicina, doxorubicina, bleomicina), enzimas (ex., L-asparaginase), ou modificadores da resposta biológica (ex., interferon alfa).
Exemplos de agentes alquilantes que podem ser empregadosem combinação com um composto inibidor da Btk irreversível, incluem, masnão são limitados a nitrogênio mostarda (ex., mecloroetamina, ciclofosfamida,clorambucil, meifalan, etc.), etilenoimina e metilaminas (ex., hexametilamina,tiotepa), alquil sulfonatos (ex., busulfan), nitrosouréias (ex., carmustina,lomustina, semustina, estreptozocina, etc.) ou triazenos (decarbazina, etc.).Exemplos de antimetabólitos incluem, mas não se limitam, a análogos doácido fólico (ex., metotrexato), ou análogos da pirimidina (ex., fluorouracil,floxouridina, Citarabina), análogos da purina (ex., mercaptopurina,tioguanina, pentostatina).
Exemplos de hormônios e antagonistas úteis em combinaçãocom um composto inibidor da Btk irreversível, incluem, mas não sãolimitados a, adrenocorticosteróides (ex., prednisona), progestinas (ex.,hidroxiprogesterona caproato, acetato de megestrol, acetato demedroxiprogesterona), estrogênios (ex., dietilestilbestrol, etinil estradiol),antiestrogênios (ex., tamoxifen), andrógenos (ex., propionato de testosterona,fluoximesterona), antiandrogênio (ex., flutamida), análogo do hormônioliberador de gonadotropina (ex., leuprolida). Outros agentes que podem serusados nos métodos e composições aqui descritos para tratamento ouprevenção de câncer incluem complexos de coordenação de platina (ex.,cisplatina, carboplatina), antracenodiona (ex., mitoxantrona), uréia substituída(ex., hidroxiuréia), derivado da metil hidrazina (ex., procarbazina), supressorda adrenocortical (ex., mitotano, aminoglutetimida).
Exemplos de agentes anti-cancerígenos que agem prendendoas células na fase G2-M devido a microtúbulos estabilizados e que podem serusados em combinação com um composto inibidor da Btk irreversível,incluem sem limitação as seguintes drogas comerciais e drogas emdesenvolvimento: Erbulozol (também conhecido como R-55104), Dolastatina10 (também conhecido como DLS-IO e NSC-376128), Mivobulina isetionato(também conhecido como CI-980), Yincristina, NSC-639829,Discodermolida (também conhecido como NVP-XX-A-296), ABT-751(Abbott, também conhecido como E-7010), Altoritinas (como Altoritina A eAltoritina C), Espongistatinas (como Espongistatina 1, Espongistatina 2,Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6,Espongistatina 7, Espongistatina 8, e Espongistatina 9), Hidrocloreto deCematodina (também conhecido como LU-103793 e NSC-D-669356),Epotilonas (como Epotilona A3 Epotilona B, Epotilona C (também conhecidocomo desoxiepotilona A ou DEpoA)), Epotilona D (também referida comoKOS-862, dEpoB, e desoxiepotilona B), Epotilona E, Epotilona F, EpotilonaB N-óxido, Epotilona A N-óxido, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B(também conhecido como BMS-310705), 21-hidroxiepotilona D (tambémconhecido como Desoxiepotilona F e dEpoF), 26-fluoroepotilona),Auristatina PE (também conhecido como NSC-654663), Soblidtina (tambémconhecido como TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, também conhecidocomo LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, também conhecido como LS-477-P),LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), Sulfatode Vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, também conhecidocomo WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (HungarianAcademy of Sciences), BSF-223651 (BASF, também conhecido como ILX-651 e LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970(Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138(Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficina 52 (tambémconhecido como LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, também conhecidocomo AVE-8063A e CS-39 HCI), AC-7700 (Ajinomoto, também conhecidocomo AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCI, e RPR-258062A),Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina (também conhecidocomo NSC-106969), T-13 8067 (Tularik, também conhecido como T-67, TL-138067 e TI-13 8067), COBRA-I (Parker Hughes Institutem tambémconhecido como DDE-261 e WHI-261), HlO (Kansas State University),Oncocidina Al (também conhecido como BTO-956 e DIME), DDE-313(Parker Hughes Institute), Fijanolide B, Laulimalide, SPA-2 (Parker HughesInstitute), SPA-I (Parker Hughes Institutes, também conhecido comoSPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, tambémconhecido como MF-569), Narcosine (também conhecido como NSC-5366),Nascapine, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlina, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott),T-607 (Tuiarik, também conhecido como T-9006074), RPR-115781(Aventis), Eleuterobinas (como Desmetileleuterobina, Desaetileleuterobina,Isoeleuterobina A, e Z-Eleuterobina), Caribeosídeo, Caribeolina, HalicondrinaB, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus)m Tacalonide A, TUB-245 (Aventis)mA-259754 (Abbott)m Diozostatina (-)Fenilahistina (também conhecido comoNSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica),Mioseverina B, D-43411 (Zentaris, também conhecido como D-81862), A-289099 (Abbott), HTI-286 (também conhecido como SPA-110, saltrifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983(NCI), Resverastatina fosfato de sódio, BPR-OU-007 (National HealthResearch Institutes), e SSR-250411 (Sanofi).
Quando o paciente está sofrendo ou em risco de sofrer de umdistúrbio tromboembólico (ex., derrame), o paciente pode ser tratado com umcomposto inibidor de Btk irreversível em qualquer combinação com um oumais agentes anti-tromboembólicos. Exemplos de agentes anti-tromboembólicos incluem, mas não se limitam, os seguintes: agentestrombolíticos (ex., alteplase anistreplase, estreptoquinase, uroquinase, ouativador de plasminogênio tecidual), heparina, tinzaparina, warfarina,dabigatran (ex., dabigatran exilato), inibidores do fator Xa (ex., fondaparinux,draparinux, rivaroxaban, DX-9065a, otamixaban, LY517717, ou YMl50),ticlopidina, clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315), ximelagatran, ouBIBR 1048.
Kits/Artigos de Fabricação
Para uso em aplicações terapêuticas aqui descritas, kits eartigos de fabricação também são aqui descritos. Tais kits incluem umcarreador, embalagem, ou recipiente que é compartimentalizado para receberum ou mais recipientes, como frascos, tubos e similares, cada um dosrecipientes incluindo um dos elementos separados para serem usados em ummétodo aqui descrito. Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas,frascos, seringas, e tubos de ensaio. Os recipientes podem ser formados deuma variedade de materiais como vidro ou plástico.
Os artigos de fabricação aqui fornecidos contêm materiais deembalagem. Materiais de embalagem para uso na embalagem de produtosfarmacêuticos são bem conhecidos dos habilitados na tecnologia. Ver, porexemplo, Patentes dos EUA NoS 5,323,907, 5,052,558, e 5,033,252. Exemplosde materiais de embalagem farmacêutica incluem, mas não se limitam,embalagens tipo blister, garrafas, tubos, inaladores, bombas, bolsas, frascos,recipientes, seringas e qualquer material de embalagem adequado para umaformulação selecionada e modo pretendido de administração e tratamento.Uma ampLa variedade de formulações dos compostos e composições aquifornecidos é contemplada como uma variedade de tratamentos para qualquerdoença, distúrbio ou condição que beneficie peLa inibição de Btk, ou na qualo Btk é um mediador ou contribuidor para os sintomas ou causas.
Por exemplo, os recipientes podem incluir um ou maiscompostos aqui descritos, opcionalmente em uma composição ou emcombinação com outro agente como revelado aqui. Os recipientes contêmopcionalmente uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode seruma bolsa de solução intravenosa ou um frasco contendo uma tampaperfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). Tais kits opcionalmentecompreendem um composto com uma descrição que os identifique ou rótuloou instruções relacionadas a seu uso nos métodos aqui descritos.
Um kit tipicamente incluirá um ou mais recipientes adicionais,cada um com um ou mais materiais variados (como reagentes, opcionalmenteem forma concentrada, e/ou dispositivos) desejáveis de um ponto de vistacomercial e de usuário para uso de um composto aqui descrito. Exemplosnão-limitantes de tais materiais incluem, mas não se limitam, tampões,diluentes, filtros, agulhas, seringas; carreador, embalagem, recipiente, frascoe/ou rótulos para tubos listando os conteúdos e as instruções para uso, e bulascom as instruções para uso. Um conjunto de instruções também tipicamenteserá incluído.
Um rótulo pode ser associado com o recipiente. Um rótulopode estar em um recipiente quando letras, números ou outros caracteresformando o rótulo estão afixados, moldados ou gravados no própriorecipiente; um rótulo pode estar associado com um recipiente quando estápresente dentro de um receptáculo ou carreador que também contém orecipiente, ex., como uma bula. Um rótulo pode ser usado para indicar que osconteúdos devem ser usados para uma aplicação terapêutica específica. Orótulo também indica indicações para uso dos conteúdos, como nos métodosaqui descritos.
Em certas modalidades, as composições farmacêuticas podemser conservadas em uma embalagem ou recipiente que pode conter uma oumais formas de dosagem contendo um composto fornecido aqui. Aembalagem pode, por exemplo, conter envelope metálico ou plástico, comouma embalagem tipo blister. A embalagem ou recipiente podem estaracompanhados de instruções para administração. A embalagem ou recipientetambém podem estar acompanhados com uma nota associada com orecipiente em forma prescrita por uma agência governamental que reguLa afabricação, uso, ou venda de produtos farmacêuticos, cuja nota reflete aaprovação da agência na forma da droga para administração humana ouveterinária. Tal nota, por exemplo, pode ser o rótulo aprovado peLa Food andDrig Administration dos EUA pra drogas de prescrição, ou a buLa aprovadado produto. Composições contendo um composto fornecido aqui formuladoem um carreador farmacêutico compatível também podem ser preparadas,colocadas em um recipiente apropriado, e rotuladas para tratamento de umacondição indicada.
Exemplos
Os seguintes exemplos específicos e não-limitantes devem serconstruídos como meramente ilustrativos, e não limitam a presente revelaçãoem qualquer maneira. Sem mais elaboração, acredita-se que os habilitados natecnologia poderão, baseado nesta descrição, utilizar a presente revelação emsua totalidade. Quandouma referência for feita a uma URL ou outroidentificador ou endereço, compreende-se que tais identificadores podemmudar e informações particulares na internet podem mudar, mas informaçõesequivalentes podem ser encontradas em buscas na internet. Esta referênciaevidencia a disponibilidade e disseminação pública de tais informações.Exemplo 1: Síntese de Compostos
Preparação do 4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina(Intermediário 2)
O 4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina(Intermediário 2) é preparado como revelado na Publicação Internacional dePatentes N0 WO 01/019829. Brevemente,o ácido 4-fenoxibenzóico (48 g) éadicionado ao cloreto de tionil (100 mL) e aquecido sob refluxo leve por 1hora. O cloreto de tionil é removido por destilação, o óleo residual édissolvido em tolueno e o material volátil removido a 80°C/20mbar. O cloretoácido resultante é dissolvido em tolueno (200 mL) e tetrahidrofurano (35 mL).Malonitrilo (14,8 g) é adicionado e a solução é agitada a -IO0C enquantoadiciona-se diisopropiletiletilamina (57,9 g) em tolueno (150 mL(, enquantomantém-se a temperatura abaixo de 0°C. Após 1 hora a 0°C, a mistura éagitada a 20°C por uma noite. Hidrocloreto de amina é removido por filtraçãoe o filtrado evaporado in vácuo. O resíduo é tomado em etil acetato e lavadocom ácido sulfurico 1,25 M, e então com salmoura e seco com sulfato desódio. A evaporação dos solventes fornece um resíduo semisólido que étratado com um pouco de etil acetato para fornecer 4,1 g de 1,1-diciano-2-hidroxi-2-(4-fenoxifenil)eteno como sólido branco (m.p. 160-162°C). Ofiltrado da evaporação fornece 56,58 (96%) de l,l-diciano-2-hidroxi-2-(4-fenoxifenil)eteno como um sólido cinza-marrom, que é suficientemente puro para outros usos.
1,1-diciano-2-hidroxi-2-(4-fenoxifenil)eteno (56,5 g) emacetonitrila (780 mL) e metanol (85 mL) é agitado sob nitrogênio a 0°Cenquanto se adiciona diisopropiletilamina (52,5 mL) seguida de 2 M detrimetilsilildiazometano (150 mL) em THF. A reação é agitada por 2 dias a 20°C, e então 2 g de sílica são adicionados (para cromatografia). A soluçãomarrom-avermelhada é evaporada in vácuo, o resíduo dissolvido em etilacetato e lavado bem com água e salmoura, seco e evaporado. O resíduo éextraído com dietil éter (3x250 mL), decantado de óleo insolúvel. Aevaporação de extratos de éter fornece 22,5 g de 1,1 -diciano-2-metoxi-94- fenoxifenil)eteno como um sólido alaranjado pálido. O óleo insolúvel épurificado por cromatografia em flash para fornecer 15,0 g de um óleovermelho-alaranj ado.
1,1-diciano-2-metoxi-2-(4-fenoxifenil)eteno (22,5 g) e óleo de1,1-diciano-2-metoxi-2-(4-fenoxifenil)eteno (15 g) são tratados com uma solução de hidrato de hidrazina (18 mL) em etanol (25 mL) e aquecidos embanho-maria por 1 hora. Etanol (15 mL) é adicionado, seguido de água (10mL). O precipitado sólido é coletado e lavado com etanol:água (4:1) e entãoseco ao ar para fornecer 3-amino-4-ciano-5-(4-fenoxifenil)pirazole como umsólido alaranjado pálido.
3-amino-4-ciano-5-(4-fenoxifenil)pirazole (29,5 g) é suspensoem formamida (300 mL) e aquecido sob nitrogênio a 180°C por 4 horas. Amistura de reação é resfriada a 30°C e água (300 mL) é adicionada. O sólido écoletado, lavado bem com água, e então com metanol, e seco ao ar parafornecer 4-amino-3 -(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidina.Exemplo la: Síntese do l-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifeniI)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona (Composto 4)Esquema 1
<formula>formula see original document page 146</formula>
Síntese do Composto 4; a) trifenilfosfma (TPP) ligada aopolímero, diisopropil diazodicarboxilato (DIAD), tetrahidrofurano (THF); b)HCl/dioxano; então cloreto de acriloil, trietilamina (TEA).
Os compostos aqui descritos foram sintetizados pelas seguintesetapas delineadas no esquema 1. Um exemplo ilustrativo detalhado dascondições de reação mostradas no Esquema 1 é descrito na síntese do l-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona (Composto 4).
101 mg de 4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidina e 330 mg de trifenilfosfma (TPP) ligada ao polímero(polymerlab) foram misturados juntos com 5 mL de tetrahidrofurano (THF).Tert-butil-3-hidroxipiperidina-l-carboxilato (200 mg; 2,0 equivalentes) foiadicionado à mistura seguido peLa adição de dissopropil diazodicarboxilato(0,099 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente duranteuma noite. A mistura de reação foi filtrada para remover as resinas e a misturade reação foi concentrada e purificada por cromatografia em flash(pentano/etil acetato = 1/1) para fornecer o intermediário 3 (55 mg).
O intermediário 3 (48,3 mg) foi tratado com 1 Ml de 4N deHCl dioxano por 1 hora e então concentrado até a secura. O resíduo foidissolvido em diclorometano e trietilamina (0,042 mL) foi adicionada seguidapor cloreto de acril (0,010 mL). A reação foi parada após 2 horas. A misturade reação foi lavada a 5% com ácido cítrico de peso aquoso e então comsalmoura. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada. Acromatografia por vaporização instantânea (com CH2CL2/MeOH = 25/1)forneceu 22 mg do composto 4 como um sólido branco. MS (M+l): 441,2;H NMR (400 MHz): 8,26, s, 1H; 7,65 m, 2H; 7,42 m, 2H; 7,1-7,2, m, 5H;6,7-6,9, m, 1H; 5,5-5,7, m, 1H; 4,7, m, 1H; 4,54, m, 0,5H; 4,2, m, 1H; 4,1, m,0,5H; 3,7, m, 0,5H; 3,2, m, 1H; 3,0, m, 0,5H; 2,3, m, 1H; 2,1, m, 1H; 1,9, m,1H; 1,6, m, 1H.
Exemplo Ib: Síntese do l-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona (Composto13)
<formula>formula see original document page 147</formula>
A síntese do composto 13 foi obtida usando um procedimentoanálogo ao descrito no Exemplo la. EM (calc.): 440,2; MS (ESI) m/e(M+1H)+: 441,1, (Μ+ΙΗ)-: 439,2.
Exemplo lc: Síntese do l-((S)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-iI)prop-2-en-l-ona (Composto14)<formula>formula see original document page 148</formula>
A síntese do composto 14 foi obtida usando um procedimentoanálogo ao descrito no Exemplo la. EM (calc.): 440,2; MS (ESI) m/e(M+1H)+: 441,1 (M+1H)": 439,2.
Exemplo ld: Síntese do l-((R)-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona (Composto 12)
<formula>formula see original document page 148</formula>
A síntese deste composto foi obtida usando um procedimentoanálogo ao descrito no Exemplo la. EM (calc.): 426,18; MS (ESI) m/e(M+1H)+: 427,2 (M+1H)": 425,2.
Exemplo le: Síntese do l-((R)-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)pirrolidin-l-il)prop-2-en-l-ona (Composto 11)<formula>formula see original document page 149</formula>
A síntese deste composto foi obtida usando um procedimentoanálogo ao descrito no Exemplo la. EM (calc.): 426,18; MS (ESI) m/e(M+1H)+: 427,2
Exemplo 1f: Síntese do N-((1s,4s)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)ciclohexil)acrilamida (Composto 10)
A síntese deste composto foi obtida usando um procedimentoanálogo ao descrito no Exemplo la. EM (calc.): 454,21; MS (ESI) m/e(M+1H)+: 455,1 (M+1H)": 453,1
Exemplo 1g: Síntese do 1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-l-il)sulfoniletileno (Composto 6)<formula>formula see original document page 150</formula>
A síntese do composto 6 foi obtida usando um procedimentoanálogo ao descrito no Exemplo la. EM (calc.): 476,16; MS (ESI) m/e(M+1H)+: 478,0 (M+1H)': 475,3.
Exemplo lh: Síntese do l-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifeniI)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)prop-2-in-l-ona (Composto 8)
<formula>formula see original document page 150</formula>
A síntese do composto 8 foi obtida usando um procedimentoanálogo ao descrito no Exemplo la. EM (calc.): 438,18; MS (ESI) m/e(M+1H)+: 439,2 (M+1H)": 437,2.
Exemplo li: Síntese do (E)-l-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-l-il)but-2-en-l-ona (Composto15)
<formula>formula see original document page 150</formula>
A síntese do composto 15 foi obtida usando um procedimentoanálogo ao descrito no Exemplo la. EM (calc.): 497,25; MS (ESI) m/e(M+1H)+: 498,4(M+1H)*: 496.
Exemplo 2: Atividade Inibitória In vitro do Btk
Os compostos Btk IC50 aqui revelados foram determinadosem ensaios de quinase acelular e ensaio funcional celular de fluxo de cálcioinduzido por BCR como descrito abaixo.
A atividade da quinase do Btk foi determinada usando umametodologia de transferência de energia por ressonância de fluorescência emintervalo de tempo (TR-FRET). As medições foram realizadas em um volumede reação de 50 μL, usando placas de ensaio de 96 poços. Enzima quinase,inibidor, ATP (na Km para a quinase), e 1 μΜ de substrato peptídio (Biotina-AVLESEEELYSSARQ-NH2) foram incubados em um tampão de reaçãocomposto por 20 mM Tris, 50 mM NaCl, MgCL2 (5-25 mM dependendo daquinase), MnCL2 (0-10 mM), ImM DTT, 0,1 mM EDTA, 0,01% de albuminade soro bovino, 0,005% Tween 20, e 10% DMSO a pH 7,4 por uma hora. Areação foi adicionada com 1,2 equivalentes de EDTA (relativo ao cátiondivalente) em 25 μΐ de Ix tampão Lance (Perkin-Elmer). Estreptaqvidina-APC (Perkin-Elmer) e Eu-marcado p-TyRi00 anticorpo (Perkin-Elmer) em Ixtampão Lance foram adicionados em um volume de 25 μΕ para fornecerconcentrações finais de 100 nM e 2,5 nM, respectivamente, e a mistura foipermitida incubar por uma hora. O sinal TR-FRET foi medido em um leitorde placas multímodo com comprimento de onda de excitação (λΕχ) de 330nm e comprimentos de onda de detecção (λΕηι) de 615 e 665 nm. A atividadefoi determinada pela taxa da fluorescência a 665 nm à de 615 nm. Para cadacomposto, a atividade da enzima foi medida em várias concentrações docomposto. Reações de controle negativo foram realizadas na ausência doinibidor em replicados de seis, e dois controles sem enzimas fora usados paradeterminar os níveis iniciais de fluorescência. As constantes de inibição,Ki(app), foram obtidas usando o programa BratchKi (Kuzmic et al (2000),Anal. Bíochem, 286:45-50). IC50s foram obtidos de acordo com a equação:
IC50 = {Ki(app)/(1+[ATP } /KmATP) } + [E]total/2;
Para todas as quinases, [ATP] = KmATP, [Btk]total = 0,5 nM e[Lck]total = 6 nM.
Ensaios baseados na fluorescência do fluxo de cálcio foramrealizados em um leitor de placas de imagem fluorométrica FlexStation 11B84(Molecular Devices) de acordo com as instruções do fabricante. Brevemente,as células de Ramos crescendo ativamente (ATCC) em meio RPMlsuplementado com 10% FBS (Invitrogen) foram lavadas e re-colocadas naplacas em meio de baixo soro a aproximadamente 5 X 10^5 células por 100 μΐ,por poço em uma placa de 96 poços. Os compostos a serem estudados foramdissolvidos em DMSO e então diluídos em meio de baixo soro aconcentrações finais variando de 0 a 10 μΜ (a um fator de diluição de 0,3,).Os compostos diluídos foram então adicionados a cada poço (a concentraçãofinal de DMSO foi 0,01%) e incubados a 37 graus em incubadora a 5% deCO2 por uma hora. Em seguida, 100 μL, de um corante sensível a cálcio (dokit de ensaio de cálcio 3, Molecular Devices), foi adicionado a cada poço eincubado por mais uma hora. As células tratadas com o composto foramestimuladas com um anticorpo IgM de cabra anti-humano (80 ug/ml; JacksonImmunoResearch) e lidas no FlexStation 113 84 usando λΕχ = 485 nm e λEm= 583 nm por 200 segundos. A unidade de fluorescência reativa (RFU) e oIC50 foram registrados e analisados usando um programa interno SoftMax(Molecular Devices).
Tabela 2: Dados do ensaio para os compostos representativos
<formula>formula see original document page 152</formula><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table>
Duas linhas de evidência demonstraram inibição irreversíveldo Btk por estes compostos. Inicialmente, após o Btk recombinante ter sidopré-tratado com compostos, sua atividade não foi recuperada por lavagensrepetidas com meio livre de inibidores (ver, ex., J.B. Smaill, et al, J. Med.
Chem. 1999, 42,1803). Em segundo lugar, um grande pico de massa foiobservado por espectrometria de massa correspondendo ao peso molecular deum complexo covalente 1:1 entre o composto 4 e o Btk (Composto 4: 440 Da,domínio da quinase do Btk recombinante: 33,487 Da; Complexo: esperado33,927 Da, observado 33,927 Da).
Estes compostos são inibidores altamente potentes da atividadeda Btk quinase com IC50 na variação sub-nanomolar a nanomolar de dígitoúnico para atividade da quinase in vitro. Seu IC50 no ensaio de fluxo (célulasde Ramos)Ca+2 variou de 3 a 92 nM.
Em nota, descobrimos que três tipos de aceptores de Michael,acrilamida, vinil sulfonamida e propargilamida exibiram fortes interaçõescom o Btk. Adicionando-se um grupo metil trans-orientado ao grupo vinildiminuiu a potência, como mostrado pelo composto 5, que foi 28 vezes menospotente do que o 4. Isto presumivelmente relaciona-se à eletrofilicidadereduzida da olefma mais substituída. O Composto 15 com um grupo de aminaterciária ganhou alguma potência comparado ao 5, mesmo que ainda tenhasofrido uma baixa de potência relativa ao composto 13. O Composto 10 foi 6vezes mais potente do que o 9, presumivelmente devido à diferença naorientação eletrofílica. Finalmente, a configuração R foi determinada como aconfiguração estereoquímica absoluta levemente preferida por dois conjuntosde enatiômeros (11 versus 12 e 13 versus 14).
Exemplo 3: Inibição do Btk
Ainda caracterizamos as propriedades destes compostosanalisando um número de pontos funcionais bioquímicos e celulares. Emparticular, procuramos avaliar a seletividade destes compostos para a inibiçãodo Btk versus as proteínas quinases relacionadas Lck, Lyn, e Syk. Em célulasRamos estimuladas anti-IgM (uma céluLa B de linhagem humana),analisamos a fosforilação dependente de Btk do PLC-γΙ; fosforilaçãodependente de Lyn e Syk da tirosina 551 no Btk; e fluxo de cálcio ativado porBCR. Também medimos o efeito do composto 4 em células de Jurkat, umacéluLa humana da linhagem T na qual Lck e Itk5 mas não Btk5 são necessáriospara um fluxo de Ca mediado por receptor de células T. Como mostrado naTabela 3, o composto 4 exibiu seletividade significante para o Btk em ensaioscelulares. Em células Ramos estimuladas por anti-IgM, o composto 4 inibiu afosforilação do PLC-γΙ com um IC50 = 0,014 μΜ, enquanto a fosforilaçãodependente de Lyyn e Syk da tirosina 551 no Btk foi inibida mais fracamente(IC50 > 7,5 μΜ). Assim, o composto 4 exibe uma seletividade de mais de 500vezes superior entre Btk e Lyn ou Syk em células. Além disso, o composto 4foi 11 vezes menos ativo na inibição do fluxo de cálcio do que nas célulasRamos, suportando a seletividade esperada para células B versus T.
Tabela 3. Dados do ensaio celular para o composto 4
<table>table see original document page 155</column></row><table>Exemplo 4: Uso do Composto 4 para tratar artrite reumatóide
A eficácia in vivo do composto 4 foi avaliada em um modelode camundongo de artrite reumatóide. A artrite foi induzida em camundongosBalb/c peLa administração de anticorpos anti-colágeno e lipopolissacarídeos(LPS)> Ver Nandakumar et al (2003), Am. J. Pathol. 163:1827-1837.
Camundongos Balb/c fêmeas foram tratadas com 100 mg/kgde coquetel Chemicon mAb para colágeno Tipo II intravenosamente no Dia 0e 1,25 mg/kg de LPS intraperitonealmente no Dia 1. O Composto 4 foiadministrado oralmente em uma suspensão aquosa de metilcelulose a 1, 3,10e 30 mg/kg uma vez ao dia iniciando no Dia 2 até o Dia 12. Amostras desangue foram coletadas a 0,5 e 2 horas pós dose da administração doComposto 4 no Dia 12 (ver Tabela 4). As concentrações séricas do composto4 foram quantificadas por LC/MS/MS. Vinte e quatro horas após a dose, osníveis do composto 4 estavam abaixo do nível de quantização.
Tabela 4. Dependência Dose/Tempo da Concentração do Composto 4 noPlasma
<table>table see original document page 156</column></row><table>
A inibição da artrite pelo composto 4 foi dose-dependente,com um efeito máximo (> 95% de inibição) em níveis de dose de 10 e 30mg/kg. As concentrações plasmáticas do composto 4 que induziram esteefeito máximo estavam na variação de 0,6-1,7 μΜ a Tmax (2 hr) e nãoprecisaram ser mantidas em altos níveis por 24 horas para atingirem aeficácia, o que não é surpresa para um inibidor irreversível. Baseado naanálise da seqüência e modelo molecular, os inibidores irreversíveis aquidescritos propõem-se a formar uma ligação covalente com o Cys 481 do Btk(ex., a porção da reação do aceptor de Michael dos compostos aqui descritosreage com o resíduo Cys 481 do Btk). Baseado na análise da homologia deseqüência (Figura 1), os compostos aqui apresentados também devem agircomo inibidores irreversíveis das quinases que possuem um Cys 481 ou umresíduo de cisteína homóloga, mas ligarem reversivamente com as quinasesque possuem um aminoácido diferente na posição 481 dentro de umaseqüência de domínio catalítico que é homóloga à do Btk. Ver, por exemplo,as seqüências listadas na Figura 1. Ver também a seqüência de alinhamentosdas tirosina quinases (TK) publicadas na internet e,kinase.com/human/kinome/phylogeny.html.
Exemplo 5: Inibição da Desgranulaçâo de Mastócitos
As células CD34+ humanas diferenciam-se dos mastócitos por9 semanas em cultura na presença de 1 ng/ml IL-3, 50 ng/ml IL-6, 100 ng/mlSCF. As células foram incubadas com IgE + IL-4 por 4 dias e então adesgranulaçâo foi induzida por ligação cruzada com anti-IgE. Adesgranulaçâo quantificou-se usando um ensaio de hexosaminidase. Ocomposto não inibiu a desgranulaçâo induzida pelo ionóforo de Ca++,ionomicina, e não afetou a viabilidade celular como determinado por ensaiode azul de Alamar. O Composto 4 possui um IC50 em desgranulaçâo MCmenor que 100 nanomolares. Da mesma forma, compostos descritos aquipodem ser usados para o tratamento de doenças inflamatórias, como a a asma.
Exemplo 6: Composições Farmacêuticas
As composições descritas abaixo estão apresentadas com umcomposto de Fórmula (A) para fins ilustrativos; qualquer um dos compostosdas Fórmulas (A), Fórmula (B), Fórmula (C) ou Fórmula (D) podem serusados em tais composições farmacêuticas.Exemplo 6a: Composição Parenteral
Para preparar uma composição farmacêutica parenteraladequada para administração por injeção, 100 mg de um sal solúvel em águade um composto de Fórmula (A) são dissolvidos em DMSO e entãomisturados com 10 mL de solução salina estéril a 0,9%. A mistura éincorporada em uma forma de unidade de dosagem adequada paraadministração por injeção.Exemplo 6b: Composição Oral
Para preparar uma composição farmacêutica para liberaçãooral, 100 mg de um composto de Fórmula (A) são misturados com 750 mg deamido. A mistura é incorporada em uma forma de unidade de dosagem oral,como cápsulas rígidas de gelatina, que são adequadas para administração oral.Exemplo 6c: Composição Sublingual (Pastilhas Rígidas)
Para preparar uma composição farmacêutica para liberaçãobucal, como uma pastilha rígida, misturar 100 mg de um composto deFórmula (A) com 420 mg de açúcar em pó misturado, com 1,6 mL de xaropede milho, 2,4 mL de água destilada, e 0,42 mL de extrato de menta. A misturaé levemente misturada e colocada em um molde para formar uma pastilha queé adequada para administração bucal.
Exemplo 6d: Composição para Inalação
Para preparar uma composição farmacêutica para liberação porinalação, 20 mg de um composto de Fórmula (A) são misturados com 50 mgde ácido cítrico anidro e 100 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9%. Amistura é incorporada em uma unidade de liberação por inalação, que éadequada para administração por inalação.Exemplo 6e: Composição de Gel Retal
Para preparar uma composição farmacêutica para liberaçãoretal, 100 mg de um composto de Fórmula (A) são misturados com 2,5 gmetilcelulose (1500 mPa), 100 mg de metilparabeno, 5g de glicerina e 100mL de água purificada. A mistura em gel resultante é então incorporada emunidades para liberação retal, como seringas, que são adequadas paraadministração retal.
Exemplo 6f: Composição de Gel Tópico
Para preparar uma composição farmacêutica de gel tópico, 100mg de um composto de Fórmula (A) são misturados com 1,75 g dehidroxipropil celulose, 10 mL de propileno glicol, 10 mL de isopropilmiristato e 100 mL de álcool purificado USP. A mistura em gel resultante éentão incorporada em recipientes, como tubos, que são adequadas paraadministração tópica.
Exemplo 6g: Composição de Solução Oftálmica
Para preparar uma composição farmacêutica para liberaçãoretal, 100 mg de um composto de Fórmula (A) são misturados com 0,9 g deNaCl em 100 mL de água purificada e filtrado usando um filtro de 0,2microns. A solução isotônica resultante é então incorporada em unidades paraliberação oftálmica, como frascos para colírios, que são adequadas paraadministração oftálmica.
Compreende-se que os exemplos e modalidades aqui descritossão apenas para fins ilustraticos e que várias modificações ou mudanças serãosugeridas por pessoas habilitadas na tecnologia e devem ser incluídas noespírito e escopo desta aplicação e extensão das reivindicações em anexo.Todas as publicações, patentes, e aplicações de patentes aqui citadas sãoincorporadas por referência em sua totalidade para todos os fins.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula (D)tendo a estrutura:<formula>formula see original document page 160</formula>em que:La é CH2, O, NH ou S;Ar é um aril substituído ou não-substituído, ou um heteroarilsubstituído ou não-substituído;Y é um grupo opcionalmente substituído selecionado entrealquil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril;Z é C(=0), 0C(=0), NRC(=0), C(=S), S(=0)x, OS(O)x,NRS(=0)x, em que χ é 1 ou 2;R é H ou alquila CrC6; eR7 e R8 são independentemente selecionados entre H, alquilC1-C4 não-substituído, alquil CrC4 substituído, heteroalquil C1-C4 não-substituído, heteroalquil C1-C4 substituído, cicloalquil C3-C6 não-substituído,cicloalquil C3-C6 substituído, heterocicloalquil C2-C6 não-substituído, eheterocicloalquil C2-C6 substituído; ouR6 é H, alquil C1-C4 substituído ou não-substituído,heteroalquil C1-C4 substituído ou não-substituído, alcoxialquil C1-C6,alquilaminoalquil C1-C8 cicloalquil C3-C6 substituído ou não-substituído, arilsubstituído ou não-substituído, heterocicloalquil C2-C8 substituído ou não-substituído, heteroaril substituído ou não-substituído, alquil(aril) C1-C4,alquil(heteroaril) C1-C4, alquil (cicloalquil C3-C8) C1-C4, ou alquil(heterocicloalquil C2-Cg) Ci-C4;em que R6, R7 e R8 não são todos H;ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que La é O.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que Ar é fenila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, caracterizado pelo fato de que Z é C(=0), NHC(=0), ou S(=0).
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 4, caracterizado pelo fato de que Y é um anel de cicloalquil de 4, 5, 6 ou 7membros; ou Y é um anel de heterocicloalquil de 4, 5, 6 ou 7 membros.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, caracterizado pelo fato de que o anel heterocicloalquila de 6 membros éum anel piperidina.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 5, caracterizado pelo fato de que o anel de heterocicloalquil de 5 membrosé um anel pirrolidina.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 4, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo alquil opcionalmentesubstituído.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que Y é um grupo etileno opcionalmente substituído.
10. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado de:-l-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin1 -il)piperidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona; (E)-1 -(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)-4-metóxibut-2-en-1 -ona; (E)-1 -(3-(4-amino-3 -(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona; (E)-N-(( 1 s,4s)-4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)--1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)ciclohexil)-4-(dimetilamino)but-2-enam(E)-N-(( 1 s,4s)-4-(4-amino-3 -(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1 -il)ciclohexil)-4-metóxibut-2-enamida; (E)-N-(( 1 s,4s)-4-(4-amino-3 -(4-fenoxi-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)ciclohexil)but-2-enamida; (E)-1 -(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona; (E)-1 -(3 -(4-amino-3 -(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -il)-4-metóxibut-2-en-1 -ona; E)-1 -(3 -(4-amino-3 -(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1 -il)pirrolidm-1 -il)but-2-en-1 -ona; E)-1 -(4-(4-amino-3 -(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona; E)-1 -(4-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)-4-metóxibut-2-en-1 -ona; E)-1 -(4-(4-amino-3 -(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona; (E)-N-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida; (E)-N-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-4-(dimetilamino)-N-metilbut-2-enamida; (E)-N-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-l H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-l-il)etil)-4-metoxibut-2-enamida;(E)-N-(2-(4-amino-3 -(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-4-metoxi-N-metilbut-2-enamida; (E)-N-(2-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[354-d]pirimidin-l-il)etil)-4-metoxi-N-metilbut-2-enamida; e (E)-N-(2-(4-amino-3 -(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)etil)-N-metilbut-2-enamida.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, e um excipientefarmaceuticamente aceitável.
12. Composição, caracterizada pelo fato de compreender umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto que forma uma ligaçãocovalente com uma cadeia lateral de cisteína de uma tirosina quinase deBruton, um homólogo da tirosina quinase de Bruton, ou um homólogo da Btktirosina quinase cisteína para uso no tratamento de uma doença autoimune.
13. Composição para o uso como definido na reivindicação 12,caracterizada pelo fato de que o composto tem a seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 163</formula>Fórmula (D)em que:La é CH2, O, NH ou S;Ar é um aril substituído ou não-substituído, ou um heteroarilsubstituído ou não-substituído;Y é um grupo opcionalmente substituído selecionado entrealquil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril;Z é C(=0), 0C(=0), NRC(=0), C(=S), S(=0)x, 0S(=0)X,NRS(=0)x, em que χ é 1 ou 2;R é H ou alquila Q-Có; eR7 e Rg são independentemente selecionados entre H, alquilC1-C4 não-substituído, alquil CrC4 substituído, heteroalquil CrC4 não-substituído, heteroalquil CrC4 substituído, cicloalquil C3-C6 não-substituído,cicloalquil C3-C6 substituído, heterocicloalquil C2-C6 não-substituído, eheterocicloalquil C2-C6 substituído; ouR6 é H, alquil CrC4 substituído ou não-substituído,heteroalquil CrC4 substituído ou não-substituído, alcoxialquil CrC6,alquilaminoalquil Ci-Cg, cicloalquil C3-C6 substituído ou não-substituído, arilsubstituído ou não-substituído, heterocicloalquil C2-C8 substituído ou não-substituído, heteroaril substituído ou não-substituído, alquil(aril) C1-C4,alquil(heteroaril) C1-C4, alquil (cicloalquil C3-C8) C1-C4, ou alquil(heterocicloalquil C2-C8) C1-C4;em que R6, R7 e R8 não são todos H;ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
14. Tirosina quinase inibida, caracterizada pelo fato decompreender uma tirosina quinase de Bruton, um homólogo da tirosinaquinase de Bruton, ou um homólogo da Btk tirosina quinase cisteína ligado aum inibidor tendo a estrutura:<formula>formula see original document page 164</formula>; em que:La é CH2, O, NH ou S;Ar é um aril substituído ou não-substituído, ou um heteroarilsubstituído ou não-substituído;Y é um grupo opcionalmente substituído selecionado entrealquil, heteroalquil, cicloalquil, heterocicloalquil, aril, e heteroaril;Z é C(=O), OC(=O), NRC(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)X,NRS(=O)x, em que χ é 1 ou 2;R é H ou alquila C1-C6; eR7 e R8 são independentemente selecionados entre H, alquilC1-C4 não-substituído, alquil C1-C4 substituído, heteroalquil C1-C4 não-substituído, heteroalquil C1-C4 substituído, cicloalquil C3-C6 não-substituído,cicloalquil C3-C6 substituído, heterocicloalquil C2-C6 não-substituído, eheterocicloalquil C2-C6 substituído; ouR7 e Rgtomadosjuntos formam uma ligação;R^ é H, alquil C1-C4 substituído ou não-substituído,heteroalquil C1-C4 substituído ou não-substituído, alcoxialquil Ci-C6,alquilaminoalquil Ci-Cg, cicloalquil C3-C6 substituído ou não-substituído, arilsubstituído ou não-substituído, heterocicloalquil C2-Cg substituído ou não-substituído, heteroaril substituído ou não-substituído, alquil(aril) C1-C4,alquil(heteroaril) CrC4, alquil (cicloalquil C3-C8) CrC4, ou alquil(heterocicloalquil C2-Cg) CrC4;em que R6, R7 e R8 não são todos H; e-rwv^ indica o ponto de ligação entre o inibidor e a tirosinaquinase.
15. Tirosina quinase inibida de acordo com a reivindicação 14,caracterizada pelo fato de que o inibidor é covalentemente ligado a umresíduo de cisteína na tirosina quinase.
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