JP2019532959A - Btk阻害剤を調製するための方法および中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
R1は水素原子またはアシル基を表し;
R2は水素原子またはアミノ保護基を表し;
*は(S)立体配置のキラル中心を表す)
の化合物を調製する方法であって、
式(II)
(式中、
R1は水素原子を表し、R2は上で定義された通りである)
の化合物の酵素的速度論的分割を含む方法が提供され、この方法はアシル供与体の存在下で行われ、この方法は、本明細書では本発明の方法(1つ以上の実施形態からなる)と呼ばれ得る。
さらに、R2が窒素保護基であることが上に示される。このような基としては、
−アミド(例えば、N−アセチル)
−任意選択により置換されていてもよいN−アルキル(例えば、N−アリル、または任意選択により置換されていてもよいN−ベンジル)
−N−スルホニル(例えば、任意選択により置換されていてもよいN−ベンゼンスルホニル)
−カルバメート
−尿素
−トリチル(トリフェニルメチル)、ジフェニルメチルなど
を形成するものが挙げられる。
−C(O)Rt1(式中、Rt1はC1〜6アルキル、または任意選択により置換されていてもよいアリールを表し得る);
C1〜6アルキル(アルキル基は、任意選択により置換されていてもよいアリールから選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよい)(例えば、ベンジル部分を形成し得る);
−S(O)2Rt2(式中、Rt2は任意選択により置換されていてもよいアリールを表す)、または、一実施形態では、−C(O)ORt3(式中、Rt3は任意選択により置換されていてもよいアリール、または、さらなる実施形態では、任意選択により置換されていてもよいC1〜6(例えばC1〜4)アルキル、例えばtert−ブチル(そのため、例えば、tert−ブトキシカルボニル保護基、すなわちアミノ部分と合わせた場合、tert−ブチルカルバメート基を形成する)もしくは−CH2フェニル基(そのため、カルボキシベンジル保護基を形成する)を表し得る);
−C(O)N(Rt4)Rt5(式中、一実施形態では、Rt4およびRt5は、独立して、水素原子、C1〜6アルキル、任意選択により置換されていてもよいアリール、または−C(O)Rt6を表し、Rt6はC1〜6アルキル、または任意選択により置換されていてもよいアリールを表す)。
Savinase(例えば、ChiralVisionから販売、「SAV」とも呼ばれる)−プロテアーゼ群から
カンジダ・ルゴサ(Candida Rugosa)リパーゼB(例えば、Almacから販売、例えば、品番AH24および/または品番AH09)
カンジダ・ルゴサ(Candida Rugosa)リパーゼA(例えば、Almacから販売、例えば、品番AH06)
パパイア(Carica Papaya)由来のリパーゼ(例えば、Almacから販売、例えば、品番AH17)
アルカリ性プロテアーゼB(例えば、Almacから販売、例えば、品番AH19)
スブチリシン(例えば、Almacから販売)
アセチル供与体(例えば、酢酸イソプロペニル、酢酸フェニルなど)
酪酸エステル供与体(例えば、酪酸イソプロピル、酪酸2,2,2−トリフルオロエチル(TFEB)、酪酸ビニルなど)
から選択される。
一実施形態では、アシル供与体は酪酸エステル供与体であり、これらは、有利なことに、例えば実験で示すように、(いくつかの例において)eeの改善および/または収率変換の改善をもたらし得る。
−フラッシュカラムクロマトグラフィ
−沈殿/結晶化
−誘導体化、その後、任意選択により、沈殿/結晶化
−抽出(例えば、誘導体化後に抽出)
−蒸留
にしたがって調製することができる。
に示すように、次に、トリメチルシリルジアゾメタンを使用してメトキシ部分をメチル化し、そのメチル化生成物をヒドラジン水和物で処理して、3−アミノ−4−シアノ−5−(4−フェノキシフェニル)ピラゾールを得、それをホルムアミドと反応させて、4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール[3,4−d]ピリミジンを得る。
速度論的分割スクリーニングの一般的手順
速度論的分割スクリーニングを0.25mmolスケールで96ウェルプレート中で行い、酵素(25g/mol)を秤量し、Na2CO3(1当量;出発物質「化合物A」に対して)と共に各ウェルに配置した。次いで、トルエン中に対応するアシル供与体(2当量)を含有するストック溶液(0.25mL)を添加し、続いて上記スキームAにおいて化合物Aと称する、R2がBocであり、R1が水素原子である式(II)の化合物(すなわち、rac−3−ヒドロキシ−N−Boc−ピペリジン)(0.25mmol、0.25mL)のストック溶液を添加した。最後に、トルエン(0.5mL)を添加して、全反応容量を1mLにした。次いで、ウェルプレートをシリコーン密封マットによって密封し、振盪機上に置いた。混合物を500rpm、40℃で振盪した。
100mL反応器にrac−3−ヒドロキシ−N−Boc−ピペリジン、すなわち化合物A(80mmol、16.10g)、savinase酵素(25g/mol、2.00g)およびトルエン(80mL)を投入した。DIPEA(80mmol、16mL)および酪酸ビニル(1.1当量、11mL)を最後に反応混合物に加えた。42時間後に反応を終了させた。混合物を濾過した。母液を酸性の水(pH<2、3×100mL)で抽出した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘプタン:EtOAc、95%→90%→40%ヘプタン)を使用した(TLC Rf「化合物C」:0.7、Rf「化合物B(式中、R1は−C(O)−(CH2)2CH3)」:0.2、ヘプタン:EtOAc(7:3)中)。これにより、(S)−「酪酸エステル」化合物B(3−(S)−ブチロキシ−N−Boc−ピペリジン)を無色油状物(9.29g、収率31.7%、ee97.8%)として、および(R)−アルコール化合物Cを無色油状物(11.06g、収率51.0%、ee61.8%)として得、放置して固化した。
大規模EasySampler反応の一般的な手順を使用した。反応混合物を44時間後に濾過し、濾液を清浄な100mLのEasyMax反応器に移し、無水コハク酸(4.80g、48mmol)を4−ジメチルアミノピリジン(0.24g、2mmol)と共に添加した。次いで、この反応混合物を、50℃で18時間加熱した。次いで、混合物を分離漏斗に移し、水(25mL)およびNaHCO3(飽和、25mL)を加え、層を分離した。水層をトルエンで2回(50mLおよび30mL)抽出した。有機層を合わせ、HCl(1M、100mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させた。その後、真空中で揮発性物質を除去して、(S)−「酪酸エステル」化合物Bを褐色液体として得た(8.056g、収率50.1%、ee97.5%)。
Claims (19)
- エナンチオエンリッチ(enantioenriched)形態の式(I)
(式中、
R1は水素原子またはアシル基を表し;
R2は水素原子またはアミノ保護基を表し;
*は(S)立体配置のキラル中心を表す)
の化合物を調製する方法であって、
式(II)
(式中、
R1は水素原子を表し、R2は上で定義された通りである)
の化合物の酵素的速度論的分割を含み、
かつ、アシル供与体の存在下で行われる方法。 - アシル供与体は、次式Rx−R1
(式中、
R1は、−C(O)−C1〜8アルキル(ここで、アルキル部分は、任意選択により、例えば、ハロ(例えば、フルオロ)、−OC1〜6アルキル(例えば、メトキシ;それ自体、任意選択により、1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)およびフェニル(それ自体、任意選択により、ハロおよびC1〜3アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、または−C(O)−フェニル(ここで、フェニルは、任意選択により、例えば、ハロおよびC1〜3アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)を表し;
Rxは、−O−C1〜8アルキル(任意選択により、フルオロおよび−OC1〜6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、後のアルキル部分は任意選択により1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)、または−O−フェニル(任意選択により、ハロ(例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ)、−NO2、C1〜6アルキルおよび−OC1〜6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、後の2つのアルキル部分はそれ自体、任意選択により1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)を表す)
の化合物である、請求項1に記載の方法。 - R1は、−C(O)−C1〜6アルキル(ここで、アルキル部分は、任意選択により、例えば、ハロ(例えば、フルオロ)、および−OC1〜6アルキル(例えば、メトキシ;それ自体、任意選択により1個以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)を表す、請求項1または2に記載の方法。
- R1は、−C(O)CH2−OCH3部分または−C(O)CH2CH2CH3部分を表す、請求項3に記載の方法。
- 前記アシル供与体は、酢酸イソプロペニル、酢酸トリフルオロエチル、酪酸ビニル、酪酸イソプロピル、酪酸フェニル(例えば、酪酸3−フルオロフェニルもしくは酪酸4−フルオロフェニル)、o−クレゾール2−メトキシアセタート、または酪酸2,2,2−トリフルオロエチルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アシル供与体は、酪酸2,2,2−トリフルオロエチルまたは酪酸4−フルオロフェニルである、請求項5に記載の方法。
- 式(II)の化合物に対して、アシル供与体を少なくとも1当量使用する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- (式(II)の化合物に対して)約2当量のアシル供与体を使用する、請求項7に記載の方法。
- 前記酵素は、プロテアーゼまたはリパーゼ(例えば、スブチリシンなどのセリンプロテアーゼ、アルカリ性プロテアーゼB、カンジダ・ルゴサ(Candida Rugosa)由来のリパーゼA、カンジダ・ルゴサ(Candida Rugosa)由来のリパーゼB、および/またはパパイア(Carica Papaya)由来のリパーゼ)である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酵素は、Savinase、カンジダ・ルゴサ(Candida Rugosa)リパーゼB、カンジダ・ルゴサ(Candida Rugosa)リパーゼA、パパイア(Carica Papaya)由来のリパーゼ、アルカリ性プロテアーゼBおよび/またはスブチリシン(例えば、Savinaseを表す)、例えば、Savinase、AH24、AH06、AH09、AH17、AH19、AH24、および/またはスブチリシンから選択され、それらの酵素は、限定はされないが、AlmacおよびChiralvisionなどの供給業者から入手可能である、請求項9に記載の方法。
- 無機塩基(例えば炭酸ナトリウム)の存在下で行われる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 好適な溶媒(例えば、トルエンまたはメチルTHF)の存在下で行われる、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 約25〜40℃(例えば、約25〜35℃)の温度で、例えば、約30℃で行われる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分割は、動的速度論的分割であり、ラセミ化触媒の存在下で行われる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ラセミ化触媒は、
からなる群から選択される1つ以上の触媒である、請求項14に記載の方法。 - 以下の
−式(I)の化合物の分離/単離
−請求項1〜15のいずれか一項に記載される、または、上記のようにさらに分離/単離する方法で得られた式(I)の化合物のイブルチニブへの変換
を含む変換工程をさらに含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。 - 以下のイブルチニブへの変換工程:
が用いられる、請求項16に記載の方法。 - 請求項16または17によって(すなわち、そのようなプロセス工程の後に)得られるイブルチニブ(またはその塩)を含む医薬組成物。
- 請求項18に記載の医薬組成物の調製方法であって、
請求項16または17に記載されるようにイブルチニブ(または、その塩)を調製した後、それを薬学的に許容される担体、希釈剤および/または賦形剤と接触させるプロセスを含む方法。
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