RU2712440C2 - Способ получения ибрутиниба - Google Patents

Способ получения ибрутиниба Download PDF

Info

Publication number
RU2712440C2
RU2712440C2 RU2017131355A RU2017131355A RU2712440C2 RU 2712440 C2 RU2712440 C2 RU 2712440C2 RU 2017131355 A RU2017131355 A RU 2017131355A RU 2017131355 A RU2017131355 A RU 2017131355A RU 2712440 C2 RU2712440 C2 RU 2712440C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
ibrutinib
group
potassium
Prior art date
Application number
RU2017131355A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017131355A3 (ru
RU2017131355A (ru
Inventor
Сицюань ЧЗАН
Жуй КУН
Синь Лю
Шань ЧЭНЬ
Сяопин ЧЭНЬ
Лэйлэй ЯН
Аймин ЧЗАН
Синдун Чэн
Original Assignee
Шанхай Дьюд Медикал Сайенс Энд Текнолоджи Ко., Лтд
Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Ляньюньган Жуньчжун Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN201510075177.2A external-priority patent/CN105985345A/zh
Priority claimed from CN201510074023.1A external-priority patent/CN105985343A/zh
Priority claimed from CN201510074031.6A external-priority patent/CN105985344A/zh
Application filed by Шанхай Дьюд Медикал Сайенс Энд Текнолоджи Ко., Лтд, Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд., Ляньюньган Жуньчжун Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Шанхай Дьюд Медикал Сайенс Энд Текнолоджи Ко., Лтд
Publication of RU2017131355A publication Critical patent/RU2017131355A/ru
Publication of RU2017131355A3 publication Critical patent/RU2017131355A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2712440C2 publication Critical patent/RU2712440C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к улучшенным вариантам способа получения ибрутиниба с использованием новых промежуточных соединений. Ибрутиниб является ингибитором тирозинкиназы Брутона и используется для лечения лимфомы и хронического лимфоцетарного лейкоза. Способ согласно настоящему изобретению включает стадию 1, заключающуюся во взаимодействии соединения формулы 1 с соединением формулы 2 в присутствии основания с образованием соединения формулы 3и стадию 2: последующим взаимодействием соединения формулы 3 с соединением формулы 4 в присутствии основания и катализатора с получением ибрутинибапри этом Xнезависимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно Cl и Br; Хнезависимо выбран из группы, состоящей из Cl и Br; R' выбран из группы, состоящей изи Хнезависимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно Cl и Br. Вариант способа получения ибрутиниба заключается в осуществлении стадии 1 путем взаимодействии соединения формулы 1 с соединением формулы 4 в присутствии основания и катализатора с получением соединения формулы 8и стадия 2: осуществление взаимодействия соединения формулы 8 с соединением формулы 2-1 в присутствии основания с получением ибрутинибав способе используют легкодоступные исходные соединения. Способ не требует использования хроматографической очистки, что приводит к его упрощению и удешевлению. Продукты получают с высоким выходом до 90% и высокой химической чистотой до 98,5%. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 17 пр.

Description

Область техники
Настоящая заявка относится к области фармацевтической химии. В частности, настоящая заявка относится к способу получения ибрутиниба (торговое наименование: Imbruvica) и промежуточных соединений для его получения.
Уровень техники
Ибрутиниб представляет собой пероральный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ВТК), предназначенный для лечения пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны (MCL), которые получили предшествующую терапию, с хроническим лимфоцитарным лейкозом (CLL), которые получили предшествующую терапию, и с CLL с 17р генной мутации в форме делеции (del 17р).
В патенте CN 101610676A раскрыто, что 4-феноксибензойная кислота в виде исходного вещества была хлорирована, конденсирована с малононитрилом, а затем циклизирована с безводным гидразином с получением промежуточного соединения пиразола, который затем циклизировали с формамидом с получением 4-аминопиразоло[3,4-d]пиримидинового ядра и конденсировали с хиральным спиртом при помощи реакции Мицунобу с последующим удалением защитной группы Boc и акрилированием с получением продукта. Этот путь синтеза показан далее:
Figure 00000001
Вышеуказанный путь синтеза является слишком длинным и включает в себя много стадий. Выход на стадии реакции Мицунобу низкий (34%) и весь выход составляет только 8,1%- Трифенилфосфиновая смола является дорогостоящей и был использован не удовлетворяющий требованиям реагент, а также в конечном итоге была необходима очистка методом хроматографии для получения ибрутиниба, что приводило к высокой промышленной стоимости и сложным операциям.
В патенте CN 103121999A раскрыто, что 3-бром-4-аминопиразоло[3,4-d]пиримидин в виде исходного вещества соединяли с 4-феноксибензолбороновой кислотой при помощи реакции Сузуки, конденсировали с хиральным спиртом в присутствии карбоната цезия в качестве основания, вводили защитные группы при помощи трифторацетильной группы, снимали защиту с удалением защитной группы Boc, акрилировали, а затем снимали защиту с удалением защитной группы трифторацетила с получением ибрутиниба. Этот путь синтеза показан далее:
Figure 00000002
Этот путь синтеза являлся также слишком длинным; реакция Сузуки с применением PdCl2(PhCN)2 в качестве катализатора являлась сложной для повторения, и было необходимо большое количество катализатора; требовалось 24 часа для прохождения стадии конденсации с применением карбоната цезия в качестве основания, и, таким образом, время реакции было слишком долгим; и стадии для введения защитных групп и их снятия с аминогруппы продлевали этот путь реакции и сокращали общий выход, который составлял 21,5% (с 3-бром-4-аминопиразоло[3,4-d]пиримидином в качестве исходного вещества). Таким образом, это способ не подходит для промышленного производства крупного масштаба.
В международной заявке WO 2014022390 A1 было описано, что 4- аминопиразоло[3,4-d]пиримидин в виде исходного вещества йодировали с получением промежуточного соединения 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина, который затем соединяли с 4-феноксибензолбороновой кислотой при помощи реакции Сузуки, конденсировали с хиральным спиртом при помощи реакции Мицунобу, снимали защитные группы при помощи хлористоводородной кислоты с удалением защитной группы Boc и образовывали соль, а в заключение акрилировали с получением ибрутиниба. Этот путь синтеза показан далее:
Figure 00000003
При таком пути синтеза было использовано большое количество катализатора тетрафенилфенилфосфина палладия при реакции Сузуки и время реакции занимало до 24 часов; требовалось длительное время для проведения реакции Мицунобу и ее выход был низким (38%); общий выход по такому пути синтеза составлял всего 9,3%; также была необходима очистка методом хроматографии. Таким образом, этот путь также не являлся подходящим для промышленного производства.
Кроме того, коммерчески доступный акрилоилхлорид обычно содержит от 1% до 3% 3-хлорпропионилхлорида, что приводит к присутствию 3-хлорпропионилированных примесей в продукте ибрутиниба, что делает сложным очистку и промышленное применение.
Сущность изобретения
Согласно одному аспекту настоящая заявка относится к способу получения ибрутиниба, причем способ предусматривает:
Стадия 1: осуществление взаимодействия соединения формулы 1 в виде исходного вещества с соединением формулы 2 в присутствии основания с образованием соединения формулы 3
Figure 00000004
Стадия 2: осуществление взаимодействия соединения формулы 3 с соединением формулы 4 в присутствии основания и катализатора с получением ибрутиниба
Figure 00000005
где X1 независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно Cl и Br; Х2 независимо выбран из группы, состоящей из Cl и Br; R' выбран из группы, состоящей из
Figure 00000006
и
Figure 00000007
; и Х3 независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно Cl и Br.
Согласно другому аспекту настоящая заявка относится к другому способу получения ибрутиниба, причем способ предусматривает:
Стадия 1: осуществление взаимодействия соединения формулы 1 с соединением формулы 4 в присутствии основания и катализатора с получением соединения формулы 8
Figure 00000008
Стадия 2: осуществление взаимодействия соединения формулы 8 с соединением формулы 2-1 в присутствии основания с получением ибрутиниба
Figure 00000009
где X1 независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно Cl и Br; и Х2 независимо выбран из группы, состоящей из Cl и Br.
Согласно еще одному аспекту настоящая заявка относится к промежуточному соединению, применимому для получения ибрутиниба, как показано ниже:
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
где X1 и Х3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I. Согласно еще одному аспекту настоящая заявка относится к применению промежуточного соединения, как показано ниже, при получении ибрутиниба:
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
где X1 и Х3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I.
Подробное описание изобретения
В следующем описании определенные специфические подробности включены для обеспечения полного понимания различных раскрытых вариантов осуществления. Тем не менее, специалисты в соответствующей области техники будут принимать во внимание, что варианты осуществления могут быть осуществлены на практике без одной или нескольких таких специфических подробностей или с другими способами, компонентами, веществами и т.п.
Если в контексте не отмечено иное, по всему описанию и следующей за ним формуле изобретения термин «включает» и его вариации, такие как «включает в себя» и «включающий в себя» истолкованы в открытом и инклюзивном смысле, а именно как «включающий в себя без ограничения».
Ссылка по всему описанию на «один вариант осуществления» или «вариант осуществления» или «другой вариант осуществления» или «некоторые варианты осуществления» означает, что конкретный цитируемый элемент, структура или характерная особенность, описанные по отношению к варианту осуществления, включены по меньшей мере в один вариант осуществления. Соответственно, не обязательно все появления выражения «согласно одному варианту осуществления» или «согласно варианту осуществления» или «согласно другому варианту осуществления» или «согласно некоторым вариантам осуществления» в различных местах по настоящему описанию относятся к тому же варианту осуществления. Кроме того, конкретные элементы, структуры или характерные особенности могут быть объединены любым подходящим способом в один или несколько вариантов осуществления.
Следует отметить, что используемые в настоящем описании и приложенной формуле изобретения формы единственного числа включают в себя формы множественно числа, если в контексте четко не указано иное. Таким образом, например, ссылка на реакцию, в которую включен «катализатор», включает в себя один катализатор или два или более катализаторов. Если иным образом точно не определено в настоящем описании, также следует отметить, что термин «или» обычно используется в своем смысле, включая «и/или», если в контексте четко не указано иное.
Настоящая заявка относится к способу получения ибрутиниба, причем способ предусматривает:
Стадия 1: осуществление взаимодействия соединения формулы 1 в виде исходного вещества с соединением формулы 2 в присутствии основания с образованием соединения формулы 3
Figure 00000013
Стадия 2: осуществление взаимодействия соединения формулы 3 с соединением формулы 4 в присутствии основания и катализатора с получением ибрутиниба
Figure 00000014
где X1 независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно Cl и Br; Х2 независимо выбран из группы, состоящей из Cl и Br; R' выбран из группы, состоящей из
Figure 00000015
и
Figure 00000016
; и Х3 независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно Cl и Br.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки количество соединения формулы 2 на стадии 1 составляет от 0,9 до 2 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 1,2 эквивалента по отношению к количеству соединения формулы 1.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки основание, используемое на стадии 1, представляет собой неорганическое основание и/или органические основание, причем неорганическое основание включает в себя без ограничения карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид калия или гидрид натрия и т.п., и органическое основание включает в себя без ограничения триэтиламин, диметилпиридин, диизопропилэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и т.п., предпочтительно неорганическое основание и более предпочтительно бикарбонат натрия и бикарбонат калия.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки количество основания, используемого на стадии 1, составляет от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1,5 до 3 эквивалентов и более предпочтительно 2 эквивалента по отношению к количеству соединения формулы 1.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки реакционный растворитель на стадии 1 представляет собой полярный апротонный растворитель, предпочтительно тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил или ацетон и т.п., и более предпочтительно 2-метилтетрагидрофуран.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки количество соединения формулы 4 на стадии 2 составляет от 1 до 3 эквивалентов, предпочтительно от 1,2 до 2 эквивалентов и более предпочтительно 1,5 эквивалента по отношению к количеству соединения формулы 3.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки катализатор на стадии 2 выбран из группы, состоящей из Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(PhCN)2, Pd(OAc)2, Pd/C и PdCl2(dppf)2 и т.п., предпочтительно Pd(PPh3)4.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки количество катализатора на стадии 2 составляет от 0,001 до 0,1 эквивалента, предпочтительно от 0,005 до 0,05 эквивалента и более предпочтительно 0,01 эквивалента по отношению к количеству соединения формулы 3.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки основание, используемое на стадии 2, представляет собой неорганическое основание, предпочтительно карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, ацетат калия, ацетат натрия, фосфат калия, фосфат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия или гидрид калия и более предпочтительно фосфат калия или карбонат калия.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки количество основания, используемого на стадии 2, составляет от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 2 до 4 эквивалентов и более предпочтительно от 3 до 3,5 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы 3.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки реакционный растворитель, используемый на стадии 2, представляет собой смешанный растворитель полярного апротонного растворителя и воды, предпочтительно смешанный растворитель тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, ацетонитрила, ацетона, N,N-диметилформамида (DMF), диметилсульфоксида, N-метилпирролидона или диметилового эфира этиленгликоля и воды и более предпочтительно смешанный растворитель 1,4-диоксана и воды или смешанный растворитель диметилового эфира этиленгликоля и воды.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки температура реакции на стадии 1 составляет 15°С или меньше, предпочтительно от -10°С до 5°С и более предпочтительно от -5°С до 0°С.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки температура реакции на стадии 2 составляет от 60°С до 120°С, предпочтительно от 80°С до 100°С.
Согласно еще одному аспекту настоящая заявка относится к другому способу получения ибрутиниба, причем способ предусматривает:
Стадия 1: осуществление взаимодействия соединения формулы 1 с соединением формулы 4 в присутствии основания и катализатора с получением соединения формулы 8
Figure 00000017
Стадия 2: осуществление взаимодействия соединения формулы 8 с соединением формулы 2-1 в присутствии основания с получением ибрутиниба
Figure 00000018
где X1 независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно Cl и Br; и Х2 независимо выбран из группы, состоящей из Cl и Br.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки количество соединения формулы 4 составляет от 1 до 3 эквивалентов, предпочтительно от 1,2 до 2 эквивалентов и более предпочтительно 1,5 эквивалента по отношению к количеству соединения формулы 1.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки катализатор выбран из группы, состоящей из Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(PhCN)2, Pd(OAc)2, Pd/C и PdCl2(dppf)2 и т.п., предпочтительно Pd(PPh3)4.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки количество катализатора составляет от 0,001 до 0,1 эквивалента, предпочтительно от 0,005 до 0,05 эквивалента и более предпочтительно 0,01 эквивалента по отношению к количеству соединения формулы 1.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки основание, используемое на стадии 1, представляет собой неорганическое основание, предпочтительно карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, ацетат калия, ацетат натрия, фосфат калия, фосфат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия или гидрид калия и более предпочтительно фосфат калия или карбонат калия.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки количество основания, используемого на стадии 1, составляет от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 2 до 4 эквивалентов и более предпочтительно от 3 до 3,5 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы 1.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки реакционный растворитель, используемый на стадии 1, представляет собой смешанный растворитель полярного апротонного растворителя и воды, предпочтительно смешанный растворитель тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, ацетонитрила, ацетона, N,N-диметилформамида (DMF), диметилсульфоксида, N-метилпирролидона или диметилового эфира этиленгликоля и воды и более предпочтительно смешанный растворитель 1,4-диоксана и воды или смешанный растворитель диметилового эфира этиленгликоля и воды.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки количество соединения формулы 2-1 на стадии 2 составляет от 0,9 до 2 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 1,2 эквивалента по отношению к количеству соединения формулы 8.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки основание, используемое на стадии 2, представляет собой неорганическое основание и/или органические основание, причем неорганическое основание выбрано из группы, состоящей из карбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидрида калия, гидрида натрия и т.п.; и органическое основание выбрано из группы, состоящей из триэтиламина, диметилпиридина, диизопропилэтиламина, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена и т.п., предпочтительно неорганическое основание и более предпочтительно бикарбонат натрия и бикарбонат калия.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки количество основания, используемого на стадии 2, составляет от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1,5 до 3 эквивалентов и более предпочтительно 2 эквивалента по отношению к количеству соединения формулы 8.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки реакционный растворитель, используемый на стадии 2, представляет собой полярный апротонный растворитель, предпочтительно тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил или ацетон и более предпочтительно 2-метилтетрагидрофуран.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки температура реакции на стадии 1 составляет от 60°С до 120°С, предпочтительно от 80°С до 100°С.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки температура реакции на стадии 2 составляет 15°С или меньше, предпочтительно от -10°С до 5°С и более предпочтительно от -5°С до 0°С.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки способ получения ибрутиниба по настоящей заявке дополнительно предусматривает следующие стадии получения соединения формулы 1:
осуществление взаимодействия соединения формулы 5 с соединением формулы 6 в присутствии реакционного реагента Мицунобу с получением соединения формулы 7, а затем снятие защитных групп с соединения формулы 7 в присутствии кислоты с получением соединения формулы 1:
Figure 00000019
где R представляет собой защитную группу для аминогруппы; и X1 независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно Cl или Br,
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки количество соединения формулы 6 составляет от 0,5 до 3 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов и более предпочтительно 1,5 эквивалента по отношению к количеству соединения формулы 5.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки реакционный реагент Мицунобу состоит из первого реагента, выбранного из группы, состоящей из трифенилфосфина (ТРР), трибутилфосфина (ТВР) и триметилфосфина (ТМР), а второй реагент выбран из группы, состоящей из диизопропилазодикарбоксилата (DIAD), ди-трет-бутилазодикарбоксилата (DBAD), диэтилазодикарбоксилата (DEAD), ди-пара-хлорбензилазодикарбоксилата (DCAD), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (ADDP), N,N,N',N'-тетраизопропилазодикарбоксамида (TIPA), N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамида (TMAD) и 4,7-диметил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-1,2,4,7-тетразоцин-3,8-диона (DHTD), предпочтительно состоящей из ТРР и DIAD.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки количество первого реагента и количество второго реагента в реакционном реагенте Мицунобу является эквимолярным друг к другу, и каждое составляет от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 2 до 5 эквивалентов и более предпочтительно от 3 до 4 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы 5.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки растворитель, используемый для получения соединения формулы 7, выбран из группы, состоящей из полярного апротонного растворителя и воды, предпочтительно тетрагидрофурана (THF), N,N-диметилформамида, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона, ацетонитрила или 1,4-диоксана и т.п., и более предпочтительно тетрагидрофурана.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки R предпочтительно представляет собой трет-бутоксикарбонил (Boc).
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки кислота, используемая при снятии защитных групп с соединения формулы 7, выбрана из группы, состоящей из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, метансульфоновой кислоты и трифторуксусной кислоты, предпочтительно хлористоводородной кислоты.
Согласно другому аспекту настоящая заявка относится к промежуточному соединению, применимому при получении ибрутиниба, как показано ниже:
Figure 00000020
где X1 и Х3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки промежуточное соединение, применимое при получении ибрутиниба, выбрано из группы, состоящей из соединений, представленных следующими химическими структурами:
Figure 00000021
Figure 00000022
Согласно еще одному аспекту настоящая заявка относится к применению промежуточного соединения, как показано ниже, при получении ибрутиниба:
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
где X1 и Х3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I.
При способе получения ибрутиниба по настоящей заявке используемые исходные вещества были недорогостоящими и легкодоступными и ибрутиниб может быть получен только при помощи реакции ацилирования и реакции Сузуки. Способы получения ибрутиниба по настоящей заявке обладают по меньшей мере одним из следующих преимуществ.
1. При реакции ацилирования не требуется дополнительной защиты для функциональных групп и продукт ибрутиниб может быть получен с высоким выходом и чистотой.
2. Количество катализатора, используемого при реакции Сузуки, намного меньше, чем сообщенное в существующей литературе, и превращение исходных веществ может доходить до 100% при реакции от 1 до 5 ч.
3. Если реакция Сузуки идет после реакции ацилирования, реакция для устранения галогеноводорода может проходить в то же время, что и реакция Сузуки, которая сокращает стадию реакции и содержание примеси продукта и улучшает общий выход.
4. Если соединение формулы 5 используют в виде исходного вещества для проведения реакции Мицунобу, превращение исходного вещества существенно улучшено и продукт реакции может быть сразу осажден из реакционного раствора, что устраняет тот недостаток, что продукт реакции Мицунобу известного уровня техники необходимо очищать методом хроматографии. В частности, если X представляет собой Br, способ осаждения по настоящей заявке может улучшить выход конечного продукта, упростить способ очищения и понизить стоимость исходных веществ.
5. На стадии осуществления взаимодействия соединения формулы 1 с соединением формулы 4 с получением соединения формулы 8 количество катализатора немного меньше, чем сообщенное в литературе известного уровня техники; превращение исходных веществ может достигать 100% при реакции в течение от 1 до 5 ч; очень небольшое количество примесей содержится в продукте реакции; и продукт реакции может быть очищен до высокой степени чистоты только путем образования соответствующей соли.
В настоящей заявке соединение формулы 1, соединение формулы 3 или соединение формулы 8 может присутствовать в форме свободного основания или соли, образованной с неорганической кислотой или органической кислотой, обе находятся в пределах объема настоящей заявки.
В настоящей заявке указанный «эквивалент» относится к количеству вещества по молярной массе. Например, количество соединения формулы 2, как описано в настоящей заявке, составляет от 0,9 до 2 эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы 1, что означает, что молярная масса соединения формулы 2 составляет от 0,9 до 2 раз относительно молярной массы соединения формулы 1.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры предусмотрены для иллюстрации настоящего изобретения, а не для введения ограничений в объем настоящей заявки.
Пример 1
Figure 00000026
К безводному THF (объем 10 экв.) добавляли соединение формулы 5-Br (60 г, 0,28 моль), соединение формулы 6-Вос (84,6 г, 0,42 моль) и трифенилфосфин (257,4 г, 0,98 моль) под защитой атмосферы азота с получением бледно-коричневой суспензии. Температуру реакции понижали до 0°С и по каплям добавляли DIAD (198,4 г, 0,98 моль) при поддерживании температуры ниже 5°С. Реакционный раствор постепенно становился бледно-желтым прозрачным раствором. После завершения добавления температуру постепенно повышали до 20°С и при этом реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов. Добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (10 экв.). Температуру повышали до 50°С и реакционный раствор перемешивали еще 2 часа. Затем температуру понижали до комнатной температуры и реакционную смесь фильтровали. Фильтрационный кек промывали небольшим количеством THF и концентрировали в вакууме досуха до постоянной массы с получением 74,0 г грязно-белого твердого вещества с выходом 71,0% и химической чистотой 98,5%. К 30 г грязно-белого твердого вещества добавляли водный раствор бикарбоната натрия с получением 22,9 г свободного основания с выходом 95,1% и химической чистотой 98,5%. m/z (МН+) 297, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 1.94-2.11 (m, 4Н), 2.92-2.98 (m, 1Н), 3.01-3.36 (m, 2Н), 3.45-3.47 (m, 1Н), 5.12-5.19 (m, 1Н), 8.50-8.51 (s, 1Н), 9.61-9.87 (dd, 2Н).
Пример 2
Figure 00000027
К безводному THF (объем 10 экв.) добавляли соединение формулы 5-Br (60 г, 0,28 моль), соединение формулы 6-Вос (84,6 г, 0,42 моль) и трифенилфосфин (257,4 г, 0,98 моль) под защитой атмосферы азота с получением бледно-коричневой суспензии. Температуру реакции понижали до 0°С и по каплям добавляли DEAD (170,8 г, 0,98 моль) при поддерживании температуры ниже 5°С. Реакционный раствор постепенно становился бледно-желтым прозрачным раствором. После завершения добавления температуру постепенно повышали до 20°С и при этом реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов. Добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (10 экв.). Температуру повышали до 50°С и реакционный раствор перемешивали еще 2 часа. Затем температуру понижали до комнатной температуры и реакционную смесь фильтровали. Фильтрационный кек промывали небольшим количеством THF и концентрировали в вакууме досуха до постоянной массы с получением 70,3 г грязно-белого твердого вещества с выходом 67,8% и химической чистотой 98,3%.
Пример 3
Figure 00000028
К безводному THF (200 мл) добавляли соединение формулы 5-Br (20 г, 0,093 моль), соединение формулы 6-Вос (28,21 г, 0,14 моль) и трифенилфосфин (85,79 г, 0,33 моль) под защитой атмосферы азота с получением бледно-коричневой суспензии. Температуру реакции понижали до 0°С и по каплям добавляли DIAD (66,14 г, 0,33 моль) при поддерживании температуры ниже 5°С. Реакционный раствор постепенно становился бледно-желтым прозрачным раствором. После завершения добавления температуру постепенно повышали от 0°С до 10°С, и при этом реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов. Добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (78 мл). Температуру повышали до 50°С и реакционный раствор перемешивали еще 2 часа. Затем температуру понижали до комнатной температуры и реакционную смесь фильтровали. После добавления воды для растворения фильтрационного кека раствор доводили до рН 8 при помощи 6 н раствора гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме досуха с получением 19,5 г грязно-белого твердого вещества с выходом 70%.
Пример 4
Figure 00000029
Соединение формулы 1-Br (5 г, 0,017 моль) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (50 ил) и добавляли 7% водный раствор (40 мл) бикарбоната натрия (2,83 г, 0,034 моль) под защитой атмосферы азота. Температуру реакции затем понижали до -5°С и медленно по каплям добавляли раствор акрилоилхлорида (1,52 г, 0,017 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл). После завершения добавления температуру реакции поддерживали ниже 0°С и при этом реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч. Реакционный раствор расслаивался. После экстрагирования водной фазы 2-метилтетрагидрофураном (50 мл) органические фазы объединяли, промывали последовательно 7% водным раствором (50 мл) бикарбоната натрия и воды (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме досуха с получением 5,03 г бледно-желтого твердого вещества с выходом 85,1%, который содержал 1,05% примеси
Figure 00000030
, определенной методом ВЭЖХ. m/z (МН+) 351, 1H ЯМР (400МГц, DMSO) δ 1.56-1.59 (m, 1Н), 1.88-1.99 (m, 1Н), 2.05-2.22 (m, 3Н), 2.91 (m, 0.5Н) & 3.59-3.62 (m, 0.5Н), 3.07-3.19 (m, 1Н), 4.05-4.08 (m, 0.5H) & 4.51-4.57 (m, 0.5H), 4.60-4.63 (m, 1H), 5.61-6.15 (dd, 2H), 6.69-6.88 (m, 1H), 8.23 (s, 1H).
Пример 5
Figure 00000031
Соединение формулы 1-I (5 г, 0,0145 моль) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (50 мл) и добавляли 7% водный раствор (34,8 мл) бикарбоната натрия (2,44 г, 0,029 моль) под защитой атмосферы азота. Температуру реакции затем понижали до -5°С и медленно по каплям добавляли раствор акрилоилхлорида (1,31 г, 0,0145 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл). После завершения добавления температуру реакции поддерживали ниже 0°С и при этом реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч. Реакционный раствор расслаивался. После экстрагирования водной фазы 2-метилтетрагидрофураном (50 мл) органические фазы объединяли, промывали последовательно 7% водным раствором (50 мл) бикарбоната натрия и воды (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме досуха с получением 4,67 г бледно-желтого твердого вещества с выходом 80,7%, который содержал 1,01% примеси
Figure 00000032
определенной методом ВЭЖХ. m/z (МН+), 1H ЯМР(400 МГц, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 6.82-6.86 (m, 1Н), 6.11-6.15 (m, 1Н), 5.63-5.72 (m, 1H), 4.63-4.69 (m, 1H), 4.05-4.19 (m, 0.5Н), 4.59-4.63 (m, 0.5Н), 3.84 (m, 0.5Н), 3.10-3.16 (m, 1Н), 1.85-1.94 (m, 2Н), 2.04-2.08 (m, 1H), 1.55-1.58 (m, 1Н).
Пример 6
Figure 00000033
К смешанному растворителю 1,4-диоксана (30 мл) и воды (12 мл) добавляли соединение формулы 3-1-Br (3 г, 8,54 ммоль) (оно содержало 1,05% примеси
Figure 00000034
, определенной методом ВЭЖХ), полученное в примере 4, соединение формулы 4 (2,74 г, 12,81 ммоль) и фосфат калия (5,44 г, 25,63 ммоль). После барботирования газообразным азотом в течение 20 мин добавляли Pd(PPh3)4 (98,7 мг, 0,085 ммоль) и барботирование азотом продолжали в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч при перемешивании и она после этого расслаивалась. После выпаривания органической фазы досуха остаток кристаллизовали в этаноле с получением 3,2 г грязно-белого твердого вещества с выходом 85% и чистотой 99,8%, и примесь
Figure 00000035
не была определена методом ВЭЖХ.
Пример 7
Figure 00000036
Соединение формулы 1-Br (5 г, 0,017 моль) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (50 мл) и добавляли 7% водный раствор (40 мл) бикарбоната натрия (2,83 г, 0,034 моль) под защитой атмосферы азота. Температуру реакции затем понижали до -5°С и медленно по каплям добавляли раствор 3-хлорпропионилхлорида (2,14 г, 0,017 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл). После завершения добавления температуру реакции поддерживали ниже 0°С и при этом реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч. Реакционный раствор расслаивался. После экстрагирования водной фазы 2-метилтетрагидрофураном (50 мл) органические фазы объединяли, промывали последовательно 7% водным раствором (50 мл) бикарбоната натрия и воды (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме досуха с получением 5,61 г бледно-желтого твердого вещества с выходом 86,6%. m/z (МН+) 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.24 (s, 1H), 4.47-4.56 (m, 1Н), 4.00-4.04 (m, 1H), 4.69 (m, 0.5Н), 4.21-4.27 (m, 0.5Н), 3.80-3.82 (m, 0.5Н), 3.51-3.57 (m, 0.5Н), 3.76-3.80 (m, 1Н), 2.70-3.14 (m, 4Н), 2.05-2.16 (m, 2Н), 1.48-1.64 (m, 2Н).
Пример 8
Figure 00000037
Соединение формулы 1-Br (5 г, 0,017 моль) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (50 мл) и добавляли 7% водный раствор (40 мл) бикарбоната натрия (2,83 г, 0,034 моль) под защитой атмосферы азота. Температуру реакции затем понижали до -5°С и медленно по каплям добавляли раствор 3-бромпропионилбромида (3,63 г, 0,017 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл). После завершения добавления температуру реакции поддерживали ниже 0°С и при этом реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч. Реакционный раствор расслаивался. После экстрагирования водной фазы 2-метилтетрагидрофураном (50 мл) органические фазы объединяли, промывали последовательно 7% водным раствором (50 мл) бикарбоната натрия и воды (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме досуха с получением 6,12 г бледно-желтого твердого вещества с выходом 84,1%. m/z (МН+), 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.31 (s, 1Н), 4.71-4.76 (m, 1Н), 4.48-4.59 (m, 1Н), 4.20-4.23 (m, 0.5Н), 4.00-4.02 (m, 0.5Н), 3.86-3.89 (m, 0.5Н), 3.51-3.55 (m, 0.5H), 3.55-3.67 (m, 1H), 2.81-3.17 (m, 1H), 2.06-2.21 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 1H), 1.46-1.68 (m, 1H).
Пример 9
Figure 00000038
Соединение формулы 1-I (5 г, 0.0145 моль) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (50 мл) и добавляли 7% водный раствор (34,8 мл) бикарбоната натрия (2,44 г, 0,029 моль) под защитой атмосферы азота. Температуру реакции затем понижали до -5°С и медленно по каплям добавляли раствор 3-хлорпропионилхлорида (1,84 г, 0,0145 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл). После завершения добавления температуру реакции поддерживали ниже 0°С и при этом реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч. Реакционный раствор расслаивался. После экстрагирования водной фазы 2-метилтетрагидрофураном (50 мл) органические фазы объединяли, промывали последовательно 7% водным раствором (50 мл) бикарбоната натрия и воды (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме досуха с получением 5,29 г бледно-желтого твердого вещества с выходом 83,8%. m/z (МН+), 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 4.66-4.71 (m, 0.5H), 4.47-4.58 (m, 1H), 4.21-4.24 (m, 0.5H), 3.99-4.03 (m, 0.5H), 3.87-3.90 (m, 0.5H), 3.76-3.82 (m, 2H), 2.71-3.15 (m, 4H), 1.99-2.21 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.48-1.64 (m, 1H).
Пример 10
Figure 00000039
Соединение формулы 1-I (5 г, 0,0145 моль) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (50 мл) и добавляли 7% водный раствор (34,8 мл) бикарбоната натрия (2,44 г, 0,029 моль) под защитой атмосферы азота. Температуру реакции затем понижали до -5°С и медленно по каплям добавляли раствор 3-бромпропионилбромида (3,14 г, 0,0145 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл). После завершения добавления температуру реакции поддерживали ниже 0°С и при этом реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч. Реакционный раствор расслаивался. После экстрагирования водной фазы 2-метилтетрагидрофураном (50 мл) органические фазы объединяли, промывали последовательно 7% водным раствором (50 мл) бикарбоната натрия и воды (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме досуха с получением 6,01 г бледно-желтого твердого вещества с выходом 86,3%. m/z (МН+), 1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 4.69 (m, 0.5H), 4.47-4.55 (m, 1H), 4.20-4.24 (m, 0.5H), 3.97-3.98 (m, 0.5H), 3.86-3.89 (m, 0.5H), 3.52-3.67 (m, 2H), 2.83-3.12 (m, 4H), 2.06-2.19 (m, 2H), 1.86-1.89 (m, 1H), 1.64-1.84 (m, 1H).
Пример 11
Figure 00000040
К смешанному растворителю 1,4-диоксана (30 мл) и воды (12 мл) добавляли соединение формулы 3-2-Br-Cl (3 г, 7,74 ммоль), соединение формулы 4 (2,48 г, 11,61 ммоль) и фосфат калия (5,75 г, 27,09 ммоль). После барботирования газообразным азотом в течение 20 мин добавляли Pd(PPh3)4 (89,4 мг, 0,077 ммоль) и барботирование газообразным азотом продолжали в течение 5 мин. Затем реакционную смесь нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч при перемешивании и она после этого расслаивалась. Органическую фазу выпаривали досуха и остаток кристаллизовали в этаноле с получением 2,87 г грязно-белого твердого вещества с выходом 84,2%.
Пример 12
Figure 00000041
К смешанному растворителю 1,4-диоксана (30 мл) и воды (12 мл) добавляли соединение формулы 3-2-Br-Br (3 г, 6,94 ммоль), соединение формулы 4 (2,23 г, 10,41 ммоль) и фосфат калия (5,16 г, 24,3 ммоль). После барботирования газообразным азотом в течение 20 мин добавляли Pd(PPh3)4 (80,3 мг, 0,067 ммоль) и барботирование газообразным азотом продолжали в течение 5 мин. Затем реакционную смесь нагревали до температуры образования флегмы в течение 1 ч при перемешивании и она после этого расслаивалась. Органическую фазу выпаривали досуха и остаток кристаллизовали в этаноле с получением 2,64 г грязно-белого твердого вещества с выходом 86,2%.
Пример 13
Figure 00000042
К смешанному растворителю 1,4-диоксана (200 мл) и воды (80 мл) добавляли дигидрохлорид соединения формулы 1-Br (20 г, 0,054 моль), соединение формулы 4 (17,35 г, 0,081 моль) и фосфат калия (40,15 г, 0,19 моль). После барботирования газообразным азотом в течение 20 мин добавляли Pd(PPh3)4 (0,62 г, 5,4×10-4 моль) и барботирование газообразным азотом продолжали в течение 5 мин. Реакционный раствор нагревали до температуры образования флегмы в течение 5 ч при перемешивании, а затем концентрировали. К остатку добавляли этилацетат (100 мл) и воду (100 мл). Полученный раствор расслаивался после доведения рН до 2-3 при помощи хлористоводородной кислоты, а затем водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (100 мл). После разделения жидкости к водной фазе добавляли дихлорметан (200 мл), а рН доводили до 9-10 при помощи 6 н раствора гидроксида натрия. Полученный раствор перемешивали для разделения жидкости. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель выпаривали досуха с получением 18,8 г свободного основания соединения 8 в виде грязно-белого твердого вещества с выходом 90,0% и химической чистотой 98,5%. Осуществляли взаимодействие свободного основания с раствором HCl в этаноле с образованием соли и 18,9 г гидрохлорида соединения 8 получали с выходом 92% и химической чистотой 99,1%.
Пример 14
Figure 00000043
К смешанному растворителю диметилового эфира этиленгликоля (200 мл) и воды (80 мл) добавляли соединение формулы 1-Br (16,1 г, 0,054 моль), соединение формулы 4 (17,35 г, 0,081 моль) и фосфат калия (48,5 г, 0,23 моль). После барботирования газообразным азотом в течение 20 мин добавляли Pd(PPh3)4 (0,62 г, 5,4×10-4 моль) и барботирование газообразным азотом продолжали в течение 5 мин. Реакционный раствор нагревали до температуры образования флегмы в течение 5 ч при перемешивании, а затем концентрировали. К остатку добавляли этилацетат (100 мл) и воду (100 мл). Полученный раствор расслаивался после доведения рН до 2-3 при помощи хлористоводородной кислоты, а затем водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (100 мл). После разделения жидкости к водной фазе добавляли дихлорметан (200 мл), а рН доводили до 9-10 при помощи 6 н раствора гидроксида натрия. Полученный раствор перемешивали для разделения жидкости. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель выпаривали досуха с получением 18,2 г свободного основания соединения 8 в виде грязно-белого твердого вещества с выходом 87,1% и химической чистотой 98,8%.
Пример 15
Figure 00000044
К смешанному растворителю DMF (200 мл) и воды (80 мл) добавляли дигидрохлорид соединения формулы 1-Br (20 г, 0,054 моль), соединение формулы 4 (17,35 г, 0,081 моль) и фосфат калия (40,15 г, 0,19 моль). После барботирования газообразным азотом в течение 20 мин добавляли Pd(PhCN)2Cl2 (0,21 г, 5,5×10-4 моль) и барботирование газообразным азотом продолжали в течение 5 мин. Реакционный раствор нагревали до температуры образования флегмы в течение 5 ч при перемешивании, а затем концентрировали. К остатку добавляли этилацетат (100 мл) и воду (100 мл). Полученный раствор расслаивался после доведения рН до 2-3 при помощи хлористоводородной кислоты, а затем водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (100 мл). После разделения жидкости к водной фазе добавляли дихлорметан (200 мл), а рН доводили до 9-10 при помощи 6 н раствора гидроксида натрия. Полученный раствор перемешивали для разделения жидкости. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель выпаривали досуха с получением 13,6 г грязно-белого твердого вещества с выходом 65,1%.
Пример 16
Figure 00000045
К смешанному растворителю 1,4-диоксана (200 мл) и воды (80 мл) добавляли дигидрохлорид соединения формулы 1-Br (20 г, 0,054 моль), соединение формулы 4 (17,35 г, 0,081 моль) и карбонат калия (26,14 г, 0,19 моль). После барботирования газообразным азотом в течение 20 мин добавляли Рd(PPh3)4 (0,62 г, 5,4×10-4 моль) и барботирование газообразным азотом продолжали в течение 5 мин. Реакционный раствор нагревали до температуры образования флегмы в течение 5 ч при перемешивании, а затем концентрировали. К остатку добавляли этилацетат (100 мл) и воду (100 мл). Полученный раствор расслаивался после доведения рН до 2-3 при помощи хлористоводородной кислоты, а затем водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом (100 мл). После разделения жидкости к водной фазе добавляли дихлорметан (200 мл), а рН доводили до 9-10 при помощи 6 н раствора гидроксида натрия. Полученный раствор перемешивали для разделения жидкости. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель выпаривали досуха с получением 16,8 г грязно-белого твердого вещества с выходом 80,4%.
Пример 17
Figure 00000046
Соединение формулы 8 (10 г, 0,026 моль) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (100 мл) и добавляли 7% водный раствор (62 мл) бикарбоната натрия (4,37 г, 0,052 моль) под защитой атмосферы азота. Температуру реакции затем понижали до -5°С и медленно по каплям добавляли раствор акрилоилхлорида (2,34 г, 0,026 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл). После завершения добавления температуру реакции поддерживали ниже 0°С и при этом реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч, а затем он расслаивался. После экстрагирования водной фазы 2-метилтетрагидрофураном (100 мл) органические фазы объединяли, промывали последовательно 7% водным раствором (50 мл) бикарбоната натрия и воды (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали в вакууме досуха с получением 10,5 г белого пенистого твердого вещества с выходом 92,1%. Твердое вещество повторно кристаллизовали из этилацетата и н-гептана с получением 10,0 г белого кристалла с выходом 95,0%, химической чистотой 99,6% и оптической чистотой 99,5%.
Пример 18
Figure 00000047
Гидрохлорид соединения формулы 8 (11 г, 0,026 моль) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (100 мл) и добавляли 7% водный раствор (72 мл) бикарбоната натрия (5,04 г, 0,06 моль) под защитой атмосферы азота. Температуру реакции затем понижали до -5°С и медленно по каплям добавляли раствор акрилоилхлорида (2,34 г, 0,026 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл). После завершения добавления температуру реакции поддерживали ниже 0°С и при этом реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч, а затем он расслаивался. После экстрагирования водной фазы 2-метилтетрагидрофураном (50 мл) органические фазы объединяли, промывали последовательно 7% водным раствором (50 мл) бикарбоната натрия и воды (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме досуха с получением 10,2 г белого пенистого твердого вещества с выходом 89,9%. Твердое вещество повторно кристаллизовали из этилацетата и н-гептана с получением 9,7 г белого кристалла с выходом 95,0%, химической чистотой 99,7% и оптической чистотой 99,6%.

Claims (37)

1. Способ получения ибрутиниба, причем способ включает:
Стадия 1: осуществление взаимодействия соединения формулы 1 с соединением формулы 2 в присутствии основания с образованием соединения формулы 3
Figure 00000048
Стадия 2: осуществление взаимодействия соединения формулы 3 с соединением формулы 4 в присутствии основания и катализатора с получением ибрутиниба
Figure 00000049
где X1 независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно Cl и Br; Х2 независимо выбран из группы, состоящей из Cl и Br; R' выбран из группы, состоящей из
Figure 00000050
и Х3 независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно Cl и Br.
2. Способ получения ибрутиниба по п. 1, при котором основание на стадии 1 представляет собой карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид калия, гидрид натрия, триэтиламин, диметилпиридин, диизопропилэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, предпочтительно бикарбонат натрия и бикарбонат калия.
3. Способ получения ибрутиниба по п. 1, при котором реакционный растворитель на стадии 1 выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, N,N-диметилформамида, ацетонитрила и ацетона, предпочтительно 2-метилтетрагидрофурана.
4. Способ получения ибрутиниба по п. 1, при котором катализатор на стадии 2 выбран из группы, состоящей из Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCh(PhCN)2, Pd(OAc)2, Pd/C и PdCl2(dppf)2, предпочтительно Pd(PPh3)4.
5. Способ получения ибрутиниба по п. 1, при котором основание на стадии 2 представляет собой карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, ацетат калия, ацетат натрия, фосфат калия, фосфат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия или гидрид калия, предпочтительно фосфат калия или карбонат калия.
6. Способ получения ибрутиниба по п. 1, при котором реакционный растворитель на стадии 2 представляет собой смешанный растворитель тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, ацетонитрила, ацетона, N,N-диметилформамида (DMF), диметилсульфоксида, N-метилпирролидона или диметилового эфира этиленгликоля и воды, предпочтительно смешанный растворитель 1,4-диоксана и воды или смешанный растворитель диметилового эфира этиленгликоля и воды.
7. Способ получения ибрутиниба, причем способ включает:
Стадия 1: осуществление взаимодействия соединения формулы 1 с соединением формулы 4 в присутствии основания и катализатора с получением соединения формулы 8
Figure 00000051
Стадия 2: осуществление взаимодействия соединения формулы 8 с соединением формулы 2-1 в присутствии основания с получением ибрутиниба
Figure 00000052
где X1 независимо выбран из группы, состоящей из О, Br и I, предпочтительно Cl и Br; Х2 независимо выбран из группы, состоящей из Cl и Br.
8. Способ получения ибрутиниба по п. 7, при котором катализатор на стадии 1 выбран из группы, состоящей из Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(PhCN)2, Pd(OAc)2, Pd/C и PdCl2(dppf)2, предпочтительно Pd(PPh3)4.
9. Способ получения ибрутиниба по п. 7, при котором основание на стадии 1 представляет собой карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, ацетат калия, ацетат натрия, фосфат калия, фосфат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия или гидрид калия, предпочтительно фосфат калия или карбонат калия.
10. Способ получения ибрутиниба по п. 7, при котором реакционный растворитель на стадии 1 представляет собой смешанный растворитель тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, ацетонитрила, ацетона, N,N-диметилформамида, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона или диметилового эфира этиленгликоля и воды, предпочтительно смешанный растворитель 1,4-диоксана и воды или смешанный растворитель диметилового эфира этиленгликоля и воды.
11. Способ получения ибрутиниба по п. 7, при котором основание на стадии 2 представляет собой карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид калия, гидрид натрия, триэтиламин, диметилпиридин, диизопропилэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, предпочтительно бикарбонат натрия и бикарбонат калия.
12. Способ получения ибрутиниба по п. 7, при котором реакционный растворитель на стадии 2 представляет собой тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил или ацетон, предпочтительно 2-метилтетрагидрофуран.
13. Способ получения ибрутиниба по п. 1 или 7, причем способ дополнительно включает осуществление взаимодействия соединения формулы 5 с соединением формулы 6 в присутствии реакционного реагента Мицунобу с получением соединения формулы 7 и снятие защитных групп с соединения формулы 7 в присутствии кислоты с получением соединения формулы 1:
Figure 00000053
где R представляет собой защитную группу для аминогруппы, предпочтительно трет-бутоксикарбонил; и X1 независимо выбран из группы, состоящей из О, Br и I, предпочтительно О и Br.
14. Способ получения ибрутиниба по п. 13, при котором реакционный реагент Мицунобу состоит из первого реагента, выбранного из группы, состоящей из трифенилфосфина, трибутилфосфина и триметилфосфина, а второй реагент выбран из группы, состоящей из диизопропилазодикарбоксилата, ди-трет-бутилазодикарбоксилата, диэтилазодикарбоксилата, ди-пара-хлорбензилазодикарбоксилата, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина, N,N,N',N'-тетраизопропилазодикарбоксамида, N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамида и 4,7-диметил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-1,2,4,7-тетразоцин-3,8-диона, предпочтительно состоит из трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата.
15. Способ получения ибрутиниба по п. 13, при котором растворитель, используемый для получения соединения формулы 7, выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, N,N-диметилформамида, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона, ацетонитрила и 1,4-диоксана, предпочтительно тетрагидрофурана.
16. Способ получения ибрутиниба по п. 13, при котором кислота, используемая для снятия защитных групп с соединения формулы 7, выбрана из группы, состоящей из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, метансульфоновой кислоты и трифторуксусной кислоты, предпочтительно хлористоводородной кислоты.
17. Промежуточное соединение для получения ибрутиниба, представленное следующей структурой:
Figure 00000054
Figure 00000055
где X1 и Х3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I;
при этом указанное промежуточное соединение не включает следующее соединение:
Figure 00000056
18. Промежуточное соединение для получения ибрутиниба по п. 17, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000057
Figure 00000058
19. Применение промежуточного соединения по п. 17 или 18 для получения ибрутиниба.
RU2017131355A 2015-02-12 2016-02-04 Способ получения ибрутиниба RU2712440C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510074023.1 2015-02-12
CN201510075177.2A CN105985345A (zh) 2015-02-12 2015-02-12 伊布替尼的制备方法及其中间体
CN201510075177.2 2015-02-12
CN201510074023.1A CN105985343A (zh) 2015-02-12 2015-02-12 伊布替尼的制备方法
CN201510074031.6A CN105985344A (zh) 2015-02-12 2015-02-12 伊布替尼的合成方法及其中间体
CN201510074031.6 2015-02-12
PCT/CN2016/073537 WO2016127915A1 (zh) 2015-02-12 2016-02-04 伊布替尼的制备方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017131355A RU2017131355A (ru) 2019-03-12
RU2017131355A3 RU2017131355A3 (ru) 2019-08-07
RU2712440C2 true RU2712440C2 (ru) 2020-01-29

Family

ID=56614165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017131355A RU2712440C2 (ru) 2015-02-12 2016-02-04 Способ получения ибрутиниба

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10214532B2 (ru)
EP (1) EP3257855B1 (ru)
JP (1) JP6681922B2 (ru)
CN (2) CN111018862B (ru)
RU (1) RU2712440C2 (ru)
WO (1) WO2016127915A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI642671B (zh) * 2015-10-28 2018-12-01 台灣神隆股份有限公司 依魯替尼之製備方法及其中間體
CN109422752B (zh) * 2017-09-03 2023-04-07 上海美志医药科技有限公司 一类具有抑制并降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物
CN108295882B (zh) * 2018-01-30 2020-07-14 浙江树人学院 核壳纳米催化剂的制备及在替尼类药物制备中的应用
CN112824417A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 上海天慈国际药业有限公司 一种劳拉替尼的制备方法
CN112125913B (zh) * 2020-10-29 2024-07-19 瑞阳制药股份有限公司 高纯度伊布替尼的合成方法
CN114516830B (zh) * 2022-02-14 2023-12-19 兰州优莱特化学科技有限公司 利太膦酸的制备方法及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101610676A (zh) * 2006-09-22 2009-12-23 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN103121999A (zh) * 2012-08-29 2013-05-29 苏州迪飞医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂pci-32765的合成方法
CN105017256A (zh) * 2014-04-29 2015-11-04 浙江导明医药科技有限公司 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
RU2017128308A (ru) * 2015-01-14 2019-02-14 Фармасайкликс Элэлси Синтез ингибитора тирозинкиназы брутона

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009010284A (es) * 2007-03-28 2010-01-29 Pharmacyclics Inc Inhibidores de la tirosina-cinasa de bruton.
US7741330B1 (en) * 2009-10-12 2010-06-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
KR20150038486A (ko) * 2012-07-30 2015-04-08 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 중수소화된 아이브루티닙
GB201309085D0 (en) * 2013-05-20 2013-07-03 Redx Pharma Ltd Compounds
US10196397B2 (en) * 2014-11-19 2019-02-05 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of ibrutinib

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101610676A (zh) * 2006-09-22 2009-12-23 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
EA020001B1 (ru) * 2006-09-22 2014-07-30 Фармасайкликс, Инк. Ингибиторы тирозинкиназы брутона
CN103121999A (zh) * 2012-08-29 2013-05-29 苏州迪飞医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂pci-32765的合成方法
CN105017256A (zh) * 2014-04-29 2015-11-04 浙江导明医药科技有限公司 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
EA032100B1 (ru) * 2014-04-29 2019-04-30 Чжэцзян Дтрм Байофарма Ко., Лтд. Полифторзамещенное соединение в качестве ингибитора тирозинкиназы брутона (btk)
RU2017128308A (ru) * 2015-01-14 2019-02-14 Фармасайкликс Элэлси Синтез ингибитора тирозинкиназы брутона

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Li, X., et al. Discovery of (R)-1-(3-(4-Amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethanone (CHMFL-FLT3-122) as a Potent and Orally Available FLT3 Kinase Inhibitor for FLT3-ITD Positive Acute Myeloid Leukemia. Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58(24), 9625-9638. *
приоритет 29.04.2015 & *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111018862A (zh) 2020-04-17
EP3257855A1 (en) 2017-12-20
CN107207519B (zh) 2019-11-08
CN107207519A (zh) 2017-09-26
WO2016127915A1 (zh) 2016-08-18
JP6681922B2 (ja) 2020-04-15
RU2017131355A3 (ru) 2019-08-07
EP3257855B1 (en) 2020-04-22
US10214532B2 (en) 2019-02-26
RU2017131355A (ru) 2019-03-12
US20180044339A1 (en) 2018-02-15
EP3257855A4 (en) 2018-07-11
CN111018862B (zh) 2021-12-24
JP2018513205A (ja) 2018-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2712440C2 (ru) Способ получения ибрутиниба
JP6523566B2 (ja) ジヒドロピリド環化合物の結晶形、製造方法および中間体
CN107383017B (zh) 依鲁替尼高效制备方法
JP6568221B2 (ja) ベンゾオキサゾールオキサジンケトン系化合物の製造方法及びその中間体と結晶形
KR101272613B1 (ko) 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 염산염의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체
CN106892860B (zh) 一种艾乐替尼中间体的制备方法
CN114805327A (zh) 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途
CN101304980B (zh) 3-(4-哌啶基)-2,3,4,5,-四氢-1,3-苯并二氮杂䓬-2(1h)-酮
CN114805308A (zh) 一种合成氨基嘧啶类fak抑制剂化合物的方法
JP2020070296A (ja) リナグリプチンの製造法
CN114539133B (zh) 一种制备普芦卡必利中间体1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺的方法
JP7279134B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
CN113896730B (zh) 一种枸橼酸托法替布及其中间体的制备方法
KR102702677B1 (ko) 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법
CN110128401B (zh) 一种苯甲酸阿格列汀的简便制备方法
CN116903619A (zh) 一种fgfr4抑制剂及其结晶盐的合成方法
EP4153599A1 (en) Process for manufacturing alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-carboxylate
JP2023100917A (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
CN112592347A (zh) 一种托法替布中间体有关物质及其用途
CN114773341A (zh) 一种盐酸奥普力农的制备方法
CN118339161A (zh) 一种异噻唑并[5,4-d]嘧啶类IRAK4抑制剂的制备方法
CN117263850A (zh) 一种雷芬那辛的合成方法
CN112771044A (zh) 阿哌沙班的制备方法
CN114560862A (zh) 一种吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5h)-酮及其衍生物的合成方法
CN113121414A (zh) 一种曲格列汀中间体的合成方法