CN113164477A - C-jun-n-末端激酶的吡唑并吡啶抑制剂及其用途 - Google Patents

C-jun-n-末端激酶的吡唑并吡啶抑制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本文提供式(I)的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素异数体、前药及组合物。还提供了涉及本发明化合物或组合物的方法和试剂盒，用于在受试者中治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎)和血管疾病(例如，动脉粥样硬化)。提供了抑制受试者中的JNK(例如，JNK1、JNK2或JNK3)的方法。
Figure DDA0003103391460000011

Description

C-JUN-N-末端激酶的吡唑并吡啶抑制剂及其用途
相关申请
本申请根据美国35U.S.C.§119(e)要求2018年12月14日提交的美国临时申请U.S.S.N.62/780,066的优先权，其通过引用并入本文。
背景技术
在哺乳动物细胞中，MAPK(丝裂原活化的蛋白激酶)信号传导系统至少由四个不同的信号传导模块组成，这些模块由MAP4K、MAP3K、MAP2K和在每个途径中在“末端”MAPK激酶后命名的MAPK：ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3、p38α/β和ERK5所定义(Chang等人，2001；Johnson等人，2002；Pearson等人，2001；和Raman等人，2007)。细胞暴露于诸如细胞因子、渗透压、缺氧和紫外线等应激条件后，JNK(c-Jun N端激酶)变得高度活化，而暴露于生长因子或丝裂原则是低活化的(Derijard等人，1994；和Pulverer等人，1991)。三个不同的基因JNK1、JNK2和JNK3被交替拼接产生大约十种具有主要同工型的蛋白质：JNK1和JNK2普遍表达，而JNK3主要在神经系统中表达(Derijard等人，1994；Kallunki等人，1994；Sluss等人，1994；和Mohit等人，1995)。JNK通过MAP2K：MKK4和MKK7在活化T环残基Thr183/Tyr185上的磷酸化而活化，并通过MAP激酶磷酸酶(包括MKP1和MKP5)去活化。通过JNK途径的信号传导是通过与“支架”蛋白(例如JIP)结合而组织的，所述JIP可以组装含有MAP3K，MAP2K和除转录因子(诸如c-Jun、ATF2和Elk1，其被JNK磷酸化)之外的MAPK的信号复合物。由于JNK包含炎症信号转导网络中的中心节点，因此在许多疾病状态(包括细胞增殖性疾病(例如，癌症)、炎性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病)中，JNK信号转导的过度活化是非常普遍的发现就不足为奇了。已经产生了大量的遗传和药理学证据，表明JNK信号转导的抑制剂可提供有前景的治疗策略。在帕金森症和阿尔茨海默病动物模型中，JNK3基因敲除小鼠显示出神经变性的减轻(Kyriakis等人，2001；Zhang等人，2005；和Hunot等人，2004)。JNK1使IRS-1磷酸化，IRS-1是下调胰岛素信号传导的胰岛素传感途径中的关键分子，而JNK1基因敲除小鼠对饮食诱发的肥胖具有抵抗力(Aguirre等人，2000和2002；Hirosumi等人，2002；和Sabio等人，2010)。JNK2通常与JNK1协同作用，这已在自身免疫性疾病的病理学，例如类风湿性关节炎(Han等人，2002)和哮喘中暗示(Wong,W.S.，2005；Pelaia等人，2005；Blease等人，2003；Chialda等人，2005)；最近的一项研究表明，JNK2可能在心血管疾病和动脉粥样硬化中起作用(Osto等人，2008)。
在具有相似位置的半胱氨酸残基的高度同源的激酶之间获得选择性的能力将为存在类似问题的大量其他激酶树立重要的先例，并且存在对抑制JNK信号传导的新化合物，尤其是选择性抑制JNK2的化合物的需求。因此，本发明针对基于化合物识别JNK2特有的构象的能力的靶向Cys116的JNK2共价抑制剂，Cys116是JNK1和JNK3中保留的残基。
发明内容
本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素异数体、前药及组合物。本发明进一步提供了使用本发明化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素异数体、前药及组合物的方法，以研究JNK和JNK信号传导的抑制作用，以及预防和治疗与JNK活性有关的疾病的疗法。在某些实施方案中，本发明化合物用于在受试者、生物样品、组织或细胞中预防和治疗增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性疾病和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化)。
一方面，本公开提供式(I)的化合物：
Figure BDA0003103391440000021
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素异数体、前药，其中：
R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-NO2、-CN、-SCN、-ORD1、-N(RD1a)2或-SRD1，其中RD1独立地为氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与氮原子连接时的氮保护基或与硫原子连接时的硫保护基；
n为1、2或3；
m为1、2、3或4；
L1为O、S或–N(Ra)–，其中Ra为氢、任选取代的酰基、任选取代的C1–6烷基或氮保护基；
L2为O、S、–NRL2a–、–C＝O–、–NRL2aC(＝O)–或–C(＝O)NRL2a–，其中RL2a为氢、任选取代的酰基、任选取代的C1–6烷基或氮保护基；
V1为C(R1a)H；
V2为C(R1b)H；
V3为N或C(R1c)；
R1a和R1b独立地为氢、卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–ORC1、–N(RC1)2或–SRC1，其中RC1独立地为氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、与氮原子连接时的氮保护基、与氧原子连接时的氧保护基、与硫原子连接时的硫保护基或R1a和R1b连接以形成任选取代的桥环；或R1a和R1b连接以形成任选取代的桥环；
R1c为氢，或取代或未取代的C1-6烷基；
p为1、2或3；
D1为式(I-1)至(i-42)中的任何一个的弹头：
Figure BDA0003103391440000031
Figure BDA0003103391440000041
Figure BDA0003103391440000051
其中：
L3为键或任选取代的C1–4烃链，任选地，其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下替代：–O–、–S–、–NRL3a–、–NRL3aC(＝O)–、–C(＝O)NRL3a–、–SC(＝O)–、–C(＝O)S–、–OC(＝O)–、–C(＝O)O–、–NRL3aC(＝S)–、–C(＝S)NRL3a–、反–CRL3b＝CRL3b–、顺–CRL3b＝CRL3b–、–C≡–、–S(＝O)–、–S(＝O)O–、–OS(＝O)–、–S(＝O)NRL3a–、–NRL3aS(＝O)–、–S(＝O)2–、–S(＝O)2O–、–OS(＝O)2–、–S(＝O)2NRL3a–或–NRL3aS(＝O)2–，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基，其中RL3b的每次出现独立地选自：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接以形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的C1-4烃链；
RE1选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–CH2ORE1a、–CH2N(RE1a)2、–CH2SRE1a、–ORE1a、–N(RE1a)2、–Si(RE1a)3和–SRE1a，其中RE1a的每次出现均独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基，或两个RE1a基团连接以形成任选取代的杂环；
RE2选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–CH2ORE2a、–CH2N(RE2a)2、–CH2SRE2a、–ORE2a、–N(RE2a)2和–SRE2a，其中RE2a的每次出现均独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基，或两个RE2a基团连接以形成任选取代的杂环；
RE3选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–CH2ORE3a、–CH2N(RE3a)2、–CH2SRE3a、–ORE3a、–N(RE3a)2和–SRE3a，其中RE3a的每次出现均独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基，或两个RE3a基团连接以形成任选取代的杂环；
或RE1和RE3，或RE2和RE3，或RE1和RE2连接以形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4为离去基团；
RE5为卤素；
Y为O、S或NRE6，其中RE6为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
a为1或2；且
z在每种情况下独立地为0、1、2、3、4、5或6。
式(I)的示例性化合物包括，但不限于：
Figure BDA0003103391440000061
Figure BDA0003103391440000071
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素异数体及前药。
在另一方面，本发明提供了用于在受试者、生物样品、组织或细胞中治疗疾病的方法和组合物。通过本发明方法治疗的疾病包括JNK相关疾病。示例性疾病包括，但不限于增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病、自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎)和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化)。本发明的方法包括向需要治疗疾病的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物，式(I)的化合物可以是，例如I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15、I-16、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-23、I-24、I-25、I-26、I-27、I-28、I-29或I-30，或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体，同位素异数体或前药。
在另一方面，本公开提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物，以及任选地药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包含治疗或预防有效量的本文所述的化合物。该药物组合物可用于在有需要的受试者中治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病、自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎)和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化))。该药物组合物可用于在受试者、生物样品、组织或细胞中抑制JNK(例如，JNK2)的活性。
在另一方面，本公开提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物，以及任选地药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包含治疗或预防有效量的本文所述的化合物。该药物组合物可用于在需要的受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病、自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎)和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化))或在生物样品、组织或细胞中抑制JNK(例如，JNK2)的活性。
在另一方面，本文描述了用于在受试者、生物样品、组织或细胞中治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病、自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎)和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化))的方法。可以治疗的示例性增殖性疾病包括与JNK的过度表达或活性增加的活性有关的疾病(例如，癌症或良性赘生物)。
另一个方面涉及在生物样品(例如，细胞或组织)中使用本文所述的化合物抑制激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性的方法。在另一方面，本文描述了在受试者中使用本文所述的化合物抑制激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性的方法。另一个方面涉及使用本文所述的化合物在生物样品(例如，细胞或组织)中选择性抑制激酶(例如JNK(例如，JNK2))活性的方法。在另一方面，本文描述了使用本文所述的化合物在受试者中选择性抑制激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性的方法。
在另一方面，本公开提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素异数体、前药及组合物用于在受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性疾病和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化))。
在另一方面，本公开提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素异数体、前药及组合物用于在受试者、生物样品、组织或细胞中选择性抑制激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性。
本公开的另一方面涉及试剂盒，其包括具有如本文所述的化合物或其药物组合物的容器。本文所述的试剂盒可包括单剂量或多剂量的化合物或药物组合物。该试剂盒可用于本公开的方法。在某些实施方案中，该试剂盒进一步包括使用化合物或药物组合物的说明书。本文所述的试剂盒还可包括监管机构(例如美国食品和药物管理局(FDA))所要求的信息(例如，处方信息)。
本文阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。根据详细描述、实施例、附图和权利要求书，本发明的其他特征、目的和优点将是显而易见的。
定义
具体官能团和化学术语的定义在下文中进行更详细地描述。所述化学元素根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版、化学与物理手册(Handbook ofChemistry and Physics)，第75版，内封面确定，且具体官能团通常按本文所述进行定义。此外，有机化学的一般原理以及具体官能部分和反应性描述于Thomas Sorrell,OrganicChemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Michael B.Smith,March’sAdvanced Organic Chemistry,第7版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2013；RichardC.Larock,Comprehensive Organic Transformations,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2018；和Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,CambridgeUniversity Press,Cambridge,1987。
本文所述化合物可包含一个或多个不对称中心，并因此可以各种异构体形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述化合物可为单一对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富集一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱(HPLC)和形成并结晶手性盐)从混合物中分离；或优选的异构体可通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel,编辑,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本发明另外涵盖基本上不含其他异构体的化合物作为单一的异构体，或者作为各种异构体的混合物。
式中，键
Figure BDA0003103391440000091
为单键，虚线
Figure BDA0003103391440000092
为单键或不存在，键
Figure BDA0003103391440000093
或
Figure BDA0003103391440000094
为单键或双键。
术语“同位素异数体”是指仅在同位素组成上不同的化合物。除非另有说明，否则本文描述的结构还意在包括仅在一个或多个同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如，除了用氘或氚代替氢，用18F代替19F或用13C或14C代替12C，具有本结构的化合物都在本发明的范围内。这样的化合物例如用作生物测定中的分析工具或探针。
当列出值的范围(“范围”)时，其意图涵盖该范围内的各数值和子范围。除非另外提供，否则范围包括范围两端的值。例如，“C1-6烷基”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1–6、C1–5、C1–4、C1–3、C1–2、C2–6、C2–5、C2–4、C2–3、C3–6、C3–5、C3–4、C4–6、C4–5和C5–6烷基。
术语“脂族”是指烷基、烯基、炔基和碳环基团。同样，术语“杂脂族”是指杂烷基、杂烯基、杂炔基和杂环基。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C1–20烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至12个碳原子(“C1–12烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子(“C1–10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C1–9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C1–8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1–7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1–6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1–5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1–4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1–3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1–2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C4)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C5)(例如，正戊基、3-戊基、戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(C6)(例如，正己基)。烷基基团的其他实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另外指出，否则烷基基团在每种情况下独立地未取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，例如F)取代(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，所述烷基基团为未取代的C1-12烷基(例如未取代的C1-6烷基，例如，-CH3(Me)、未取代的乙基(Et)、未取代的丙基(Pr，例如，未取代的正丙基(n-Pr)、未取代的异丙基(i-Pr))、未取代的丁基(Bu，例如，未取代的正丁基(n-Bu)、未取代的叔丁基(tert-Bu或t-Bu)、未取代的仲丁基(sec-Bu或s-Bu)、未取代的异丁基(i-Bu))。在某些实施方案中，所述烷基基团为取代的C1-12烷基(例如取代的C1-6烷基，例如，–CH2F、–CHF2、–CF3、–CH2CH2F、–CH2CHF2、–CH2CF3或苄基(Bn))。
术语“杂烷基”是指烷基，其进一步包括在母链内(例如，插入其相邻的碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置的至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)。在某些实施方案中，杂烷基是指在母链内具有1至20个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1–20烷基”)。在某些实施方案中，杂烷基是指在母链内具有1至12个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1–12烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至11个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1–11烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至10个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1–10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至9个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1–9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至8个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1–8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至7个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1–7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至6个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1–6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至5个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C1–5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至4个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C1–4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1–3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1–2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C2-6烷基”)。除非另有说明，否则杂烷基在每种情况下独立地为未取代的(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂烷基”)。在某些实施方案中，杂烷基是未取代的C1-12杂烷基。在某些实施方案中，杂烷基是取代的C1-12杂烷基。
术语“杂烷基”是指以下烷基，其进一步包括在母链内(例如，插入其相邻的碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置的至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)。在某些实施方案中，杂烷基是指在母链内具有1至20个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1–20烷基”)。在某些实施方案中，杂烷基是指在母链内具有1至10个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至9个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至8个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至7个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至6个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至5个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为在母链内具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C2-6烷基”)。除非另有说明，否则杂烷基在每种情况下独立地为未取代的(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂烷基”)。在某些实施方案中，杂烷基是未取代的C1-10杂烷基。在某些实施方案中，杂烷基是取代的C1-10杂烷基。
术语“烯基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基的基团。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可以是内部的(例如在2-丁烯基中)或末端的(例如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4烯基，以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的另外的实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另外规定，烯基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在一些实施方案中，所述烯基是未取代的C2-10烯基。在一些实施方案中，所述烯基是取代的C2-10烯基。在烯基基团中，立体化学未指定的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH3或
Figure BDA0003103391440000121
)可以为(E)-或(Z)-双键。
术语“烯基”是指具有1至20个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基的基团。在一些实施方案中，烯基具有1至20个碳原子(“C1-20烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有1至12个碳原子(“C1–12烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有1至11个碳原子(“C1–11烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有1至10个碳原子(“C1–10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有1至9个碳原子(“C1–9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有1至8个碳原子(“C1–8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有1至7个碳原子(“C1–7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有1至6个碳原子(“C1–6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有1至5个碳原子(“C1–5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有1至4个碳原子(“C1–4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有1至3个碳原子(“C1–3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有1至2个碳原子(“C1–2烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有1个碳原子(“C1烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可以是内部的(例如在2-丁烯基中)或末端的(例如在1-丁烯基中)。C1-4烯基的实例包括亚甲基(C1)、乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C1-6烯基的实例包括上述C2-4烯基，以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的另外的实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另外规定，烯基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在一些实施方案中，所述烯基是未取代的C1-20烯基。在一些实施方案中，所述烯基是取代的C1-20烯基。在烯基基团中，立体化学未指定的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH3或
Figure BDA0003103391440000131
)可以为(E)-或(Z)-双键。
术语“炔基”是指具有1至20个碳原子和一个或多个碳-碳叁键(例如1、2、3或4个叁键)的直链或支链烃基的基团(“C1-20炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有1至10个碳原子(“C1-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有1至9个碳原子(“C1-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有1至8个碳原子(“C1-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有1至7个碳原子(“C1-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有1至6个碳原子(“C1-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有1至5个碳原子(“C1-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有1至4个碳原子(“C1-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有1至3个碳原子(“C1-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有1至2个碳原子(“C1-2炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有1个碳原子(“C1炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可为内部的(例如在2-丁炔基中)或末端的(例如在1-丁炔基中)。C1-4炔基的实例包括但不限于甲基亚炔基(C1)、乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C1-6炔基的实例包括上述C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的另外的实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另外规定，炔基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在一些实施方案中，所述炔基是未取代的C1-20炔基。在一些实施方案中，所述炔基是取代的C1-20炔基。
术语“杂炔基”是指以下炔基，其进一步包括在母链内(例如，插入其相邻的碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置的至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)。在某些实施方案中，杂炔基是指在母链中具有1至20个碳原子，至少一个叁键和1个或更多个杂原子的基团(“杂C2-10炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基是指在母链中具有1至10个碳原子，至少一个叁键和1个或更多个杂原子的基团(“杂C1–10炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有1至9个碳原子，至少一个叁键和1个或更多个杂原子的基团(“杂C1–9炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有1至8个碳原子，至少一个叁键和1个或更多个杂原子的基团(“杂C1–8炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有1至7个碳原子，至少一个叁键和1个或更多个杂原子的基团(“杂C1–7炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有1至6个碳原子，至少一个叁键和1个或更多个杂原子的基团(“杂C1–6炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有1至5个碳原子，至少一个叁键和1个或2个杂原子的基团(“杂C1–5炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有1至4个碳原子，至少一个叁键和1个或2个杂原子的基团(“杂C1–4炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有1至3个碳原子，至少一个叁键和1个杂原子的基团(“杂C1–3炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有1至2个碳原子，至少一个叁键和1个杂原子的基团(“杂C1–2炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链中具有1至6个碳原子，至少一个叁键和1个杂原子的基团(“杂C1–6炔基”)。除非另外规定，咋炔基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的杂炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂炔基”)。在某些实施方案中，所述炔基是未取代的杂C1-20炔基。在一些实施方案中，所述炔基是取代的杂C1-20炔基。
术语“碳环基”或“碳环的”是指具有3至14个环碳原子的非芳香环烃基的基团(“C3-14碳环基”)且在该非芳香环系统中没有杂原子。在一些实施方案中，碳环基具有3至14个环碳原子(“C3-14碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至13个环碳原子(“C3-13碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至12个环碳原子(“C3-12碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至11个环碳原子(“C3-11碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至10个环碳原子(“C3-10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有4至6个环碳原子(“C4-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至6个环碳原子(“C5-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性的C3-6碳环基包括环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3-8碳环基包括上述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性的C3-10碳环基包括上述C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。示例性的C3-14碳环基包括上述的C3-10碳环基以及环十一烷基(C11)、螺[5.5]十一碳烯基(C11)、环十二烷基(C12)、环十二碳烯基(C12)、环十三烷基(C13)，环十四烷基(C14)等。如上述实例所说明，在某些实施方案中，所述碳环基是单环的(“单环碳环基”)或多环的(例如含有稠合、桥接或螺环系统，例如二环系统(“二环碳环基”)或三环系统(“三环碳环基”))且可为饱和的或可包含一个或多个碳-碳双键或叁键。“碳环基”还可包括环系统，其中如上文定义的所述碳环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中所述连接点在该碳环上，且在这种情况下，碳数仍指的是在该碳环环系统中的碳的个数。除非另外规定，碳环基在每种情况下独立地为未取代(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在某些实施方案中，所述碳环基是未取代的C3-14碳环基。在某些实施方案中，所述碳环基是取代的C3-14碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”为具有3至14个环碳原子的单环、饱和碳环基(“C3-14环烷基”)。在一些实施方案中，“碳环基”具有3至10个环碳原子(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，“碳环基”为具有4至6个环碳原子的单环、饱和碳环基(“C4-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基的实例包括上述C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的实例包括上述C3-6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另外规定，环烷基在每种情况下独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，所述环烷基为未取代的C3-14环烷基。在某些实施方案中，所述环烷基为取代的C3-14环烷基。在某些实施方案中，碳环基在碳环系统中包含0、1或2个C＝C双键，只要化合价允许。
术语“杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至14元非芳香环系统的基团，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-14元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，所述连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许。杂环基可为单环的(“单环杂环基”)或多环的(例如稠合、桥接或螺环系统，例如二环系统(“二环杂环基”)或三环系统(“三环杂环基”)，且可为饱和的或可包含一个或多个碳-碳双键或叁键。杂环基多环环系统可在一个或者两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂环与一个或多个碳环基稠合，其中所述连接点在该碳环或杂环上，或包括环系统，其中如上文所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合，其中所述连接点在该杂环上，且在这种情况下，环原子数仍指的是在该杂环系统中的环原子个数。除非另外规定，杂环基在每种情况下为未取代的(“未取代杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，所述杂环基是未取代的3-14元杂环基。在某些实施方案中，所述杂环基是取代的3-14元杂环基。在某些实施方案中，杂环基是取代的或未取代的3至7元单环杂环基，其中，杂环系统中的1、2或3个原子独立地为氧、氮或硫，只要化合价允许。
在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-3个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-2个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，所述5-6元杂环基具有1个环杂原子，其选自氮、氧和硫。
含有1个杂原子的示例性的3元杂环基包括氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基和硫杂环丙烷基。含有1个杂原子的示例性的4元杂环基包括氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性的5元杂环基包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性的5元杂环基包括二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基和二硫杂环戊烷基。含有3个杂原子的示例性的5元杂环基包括三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性的6元杂环基包括哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性的6元杂环基包括哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己基(dithianyl)和二氧杂环己基(dioxanyl)。含有3个杂原子的示例性的6元杂环基包括三嗪基。含有1个杂原子的示例性的7元杂环基包括氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。含有1个杂原子的示例性的8元杂环基包括氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。示例性的双环杂环基包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1,8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、苯并二氢吡喃基、色烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮杂基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。
术语“芳基”是指单环或多环(例如，二环或三环)4n+2芳香环系统(例如，具有6、10或14个在环阵列中共享的电子)的基团，其在该芳香环系统中具有6-14个环碳原子且无杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述基团或连接点在该芳基环上，且在这种情况下，碳原子数仍指的是在该芳基环系统中的碳原子的个数。除非另外规定，芳基在每种情况下为未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，所述芳基是未取代的C6-14芳基。在一些实施方案中，所述芳基是取代的C6-14芳基。
“芳烷基”为“烷基”的子集且是指被芳基取代的烷基，其中所述连接点在烷基部分上。
术语“杂芳基”是指5-14元单环或多环(例如，双环、三环)的4n+2芳香环系统的基团(例如，具有6、10或14个在环阵列中共享的电子)，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，所述连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许。杂芳基多环环系统可在一个，或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述连接点在该杂芳基环上，且在这种情况下，环原子数仍指的是在该杂芳基环系统中的环原子的个数。“杂芳基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中所述连接点在该芳基或杂芳基环上，且在这种情况下，环原子数指的是在该稠合的多环(芳基/杂芳基)环系统中的环原子数。在其中一个环不包含杂原子的多环杂芳基中(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，所述连接点可在任一环上，即，在含杂原子的环上(例如，2-吲哚基)或在不含杂原子的环上(例如，5-吲哚基)。在某些实施方案中，所述杂芳基是取代或未取代的5元或6元单环杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氧、氮或硫。在某些实施方案中，所述杂芳基是取代或未取代的9元或10元双环杂芳基，其中杂芳基环系统中的1、2、3或4个原子独立地为氧、氮或硫。
在一些实施方案中，杂芳基是5-10元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-8元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是5-6元芳香环系统，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。除非另外规定，杂芳基在每种情况下为未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，所述杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在一些实施方案中，所述杂芳基是取代的5-14元杂芳基。
示例性的包含1个杂原子的5元杂芳基包括吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的包含2个杂原子的5元杂芳基包括咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的包含3个杂原子的5元杂芳基包括三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的包含4个杂原子的5元杂芳基包括四唑基。示例性的包含1个杂原子的6-元杂芳基包括吡啶基。示例性的包含2个杂原子的6元杂芳基包括哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性包含3个或4个杂原子的6元杂芳基分别包括三嗪基和四嗪基。示例性包含1个杂原子的7元杂芳基包括氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、和硫杂环庚三烯基。示例性5,6-双环杂芳基包括吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基包括萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。示例性三环杂芳基包括菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吩嗪基。
“杂芳烷基”为“烷基”的子集且是指被杂芳基基团取代的烷基，其中所述连接点在烷基部分上。
术语“不饱和键”是指双键或叁键。
术语“不饱和的”或“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或叁键的部分。
“饱和的”或“完全饱和的”是指不包含双键或叁键的部分，例如，该部分仅包含单键。
将前缀“亚-”加在基团之前表示该基团为二价部分，例如，亚烷基是烷基的二价部分，亚烯基是烯基的二价部分，亚炔基是炔基的二价部分，亚杂烷基是杂烷基的二价部分，亚杂烯基是杂烯基的二价部分，亚杂炔基是杂炔基的二价部分，亚碳环基是碳环基的二价部分，亚杂环基是杂环基的二价部分，亚芳基是芳基的二价部分，且亚杂芳基是杂芳基的二价部分。
除非另有说明，基团任选被取代。术语“任选取代的”是指取代的或未取代的。在某些实施方案中，烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被取代。“任选取代的”是指基团可为取代或未取代的(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”杂烷基、“取代的”或“未取代的”杂烯基、“取代的”或“未取代的”杂炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或”取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”表示存在于基团上的至少一个氢原子被可允许的取代基(例如，经取代形成稳定化合物的取代基，所述化合物，例如，不会自发进行转化，如重排、环化、消除或其他反应)取代。除非另外提及，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，且当在任意给定结构中有超过一个位置被取代，则该取代基在各位置相同或不同。术语“取代的”旨在包括用有机化合物所有可允许的取代基进行的取代，其包括导致形成稳定化合物的本文所述的任意取代基。本发明包括任意和全部这种组合以得到稳定的化合物。出于本发明的目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或本文所述的任意适当的取代基，其满足该杂原子的化合价并形成稳定的部分。本发明不意欲以任何方式被本文所述的示例性取代基限制。
示例性碳原子取代基包括卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rbb)2)2、-OP(＝O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(＝O)(Raa)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-20烷基、C1-20全卤代烷基、C1-20烯基、C1-20炔基、杂C1-20烷基、杂C1-20烯基、杂C1-20炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-为抗衡离子；
或碳原子上两个孪位的氢被以下基团替代：＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc；
Raa在每种情况下独立地选自C1-20烷基、C1-20全卤代烷基、C1-20烯基、C1-20炔基、杂C1-20烷基、杂C1-20烯基、杂C1-20炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Raa基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb在每种情况下独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1–20烷基、C1–20全卤代烷基、C1–20烯基、C1–20炔基、杂C1–20烷基、杂C1–20烯基、杂C1–20炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rbb基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc在每种情况下独立地选自氢、C1–20烷基、C1–20全卤代烷基、C1–20烯基、C1–20炔基、杂C1–20烷基、杂C1–20烯基、杂C1–20炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rcc基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd在每种情况下独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)(ORee)2、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C1–10烯基、C1–10炔基、杂C1–10烷基、杂C1–10烯基、杂C1–10炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或两个孪位Rdd取代基可连接以形成＝O或＝S；其中X-为抗衡离子；
Ree在每种情况下独立地选自C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C1–10烯基、C1–10炔基、杂C1–10烷基、杂C1–10烯基、杂C1–10炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff在每种情况下独立地选自氢、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C1–10烯基、C1–10炔基、杂C1–10烷基、杂C1–10烯基、杂C1–10炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个Rff基团连接以形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rgg在每种情况下独立地为卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1–6烷基、-ON(C1–6烷基)2、-N(C1–6烷基)2、-N(C1–6烷基)3 +X-、-NH(C1–6烷基)2 +X-、-NH2(C1–6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、-N(OH)(C1–6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1–6烷基、-SS(C1–6烷基)、-C(＝O)(C1–6烷基)、-CO2H、-CO2(C1–6烷基)、-OC(＝O)(C1–6烷基)、-OCO2(C1–6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1–6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1–6烷基)、-NHC(＝O)(C1–6烷基)、-N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、-NHCO2(C1–6烷基)、-NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1–6烷基)、-OC(＝NH)(C1–6烷基)、-OC(＝NH)OC1–6烷基、-C(＝NH)N(C1–6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1–6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、-OC(NH)NH(C1–6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1–6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1–6烷基)、-SO2N(C1–6烷基)2、-SO2NH(C1–6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1–6烷基、-SO2OC1–6烷基、-OSO2C1–6烷基、-SOC1–6烷基、-Si(C1–6烷基)3、-OSi(C1–6烷基)3、-C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1–6烷基)、-C(＝S)SC1–6烷基、-SC(＝S)SC1–6烷基、-P(＝O)(OC1–6烷基)2、-P(＝O)(C1–6烷基)2、-OP(＝O)(C1–6烷基)2、-OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C1–10烯基、C1–10炔基、杂C1–10烷基、杂C1–10烯基、杂C1–10炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基或5-10元杂芳基；或两个孪位Rgg取代基可连接以形成＝O或＝S；且
各X-为抗衡离子。
术语“卤”或“卤素”是指氟(fluoro、-F)、氯(chloro、-Cl)、溴(bromo、-Br)或碘(iodo、-I)。
术语“羟基”或“羟”是指基团-OH。术语“取代的羟基”或“取代的羟基”扩展开来，是指其中直接连接至母体分子的氧原子被除氢以外的基团取代的羟基，且包括选自以下的基团：-ORaa、-ON(Rbb)2、-OC(＝O)SRaa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-OC(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-OS(＝O)Raa、-OSO2Raa、-OSi(Raa)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2和-OP(＝O)(N(Rbb))2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。
术语“硫醇”或“硫基”是指基团–SH。术语“取代的硫醇”或“取代的硫基”拓展开来，是指其中直接连接到母体分子上的硫原子被除氢以外的基团取代的硫醇基，且包括选自以下的基团：–SRaa、–S＝SRcc、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝S)ORaa、–SC(＝S)N(Rbb)2、–SC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、–SC(＝O)N(Rbb)2和–SC(＝O)Raa，其中Raa和Rcc如本文所定义。
术语“氨基”是指基团-NH2。术语“取代的氨基”扩展开来，是指单取代的氨基、二取代的氨基或三取代的氨基。在某些实施方案中，“取代的氨基”为单取代的氨基或二取代的氨基。
术语“单取代的氨基”是指其中直接连接至母体分子的氮原子被一个氢和一个非氢基团取代的氨基，且包括选自以下的基团：-NH(Rbb)、-NHC(＝O)Raa、-NHCO2Raa、-NHC(＝O)N(Rbb)2、-NHC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NHSO2Raa、-NHP(＝O)(ORcc)2和-NHP(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义，且其中基团-NH(Rbb)中的Rbb不为氢。
术语“二取代的氨基”是指其中直接连接至母体分子的氮原子被两个非氢基团取代的氨基，且包括选自以下的基团：-N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbSO2Raa、-NRbbP(＝O)(ORcc)2和-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义，条件是直接连接至母体分子的氮原子没有被氢取代。
术语“三取代的氨基”是指其中直接连接至母体分子的氮原子被三个基团取代的氨基，且包括选自以下的基团：-N(Rbb)3和-N(Rbb)3 +X-，其中Rbb和X-如本文所定义。
术语“磺酰基”是指选自以下的基团：–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa和–SO2ORaa，其中Raa和Rbb如本文所定义。
术语“亚磺酰基”是指基团–S(＝O)Raa，其中Raa如本文所定义。
术语“酰基”是指具有以下通式的基团：-C(＝O)RX1、-C(＝O)ORX1、-C(＝O)-O-C(＝O)RX1、-C(＝O)SRX1、-C(＝O)N(RX1)2、-C(＝S)RX1、-C(＝S)N(RX1)2和-C(＝S)S(RX1)、-C(＝NRX1)RX1、-C(＝NRX1)ORX1、-C(＝NRX1)SRX1和-C(＝NRX1)N(RX1)2，其中RX1为氢；卤素；取代或未取代的羟基；取代或未取代的巯基；取代或未取代的氨基；取代或未取代的酰基、环状或非环状、取代或未取代的、支链的或非支链的脂族；环状或非环状、取代或未取代的、支链的或非支链的杂脂族；环状或非环状、取代或未取代的、支链的或非支链的烷基；环状或非环状、取代或未取代的、支链的或非支链的烯基；取代或未取代的炔基；取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、脂族基团氧基(aliphaticoxy)、杂脂族基团氧基、烷基氧基、杂烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、脂族基团硫氧基(aliphaticthioxy)、杂脂族基团硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、单-或二-脂族基团氨基、单-或二-杂脂族基团氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-杂烷基氨基、单-或二-芳基氨基、或单-或二-杂芳基氨基；或两个RX1基团一起形成5至6元杂环。示例性酰基包括醛(-CHO)、羧酸(-CO2H)、酮、酰卤、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。酰基取代基包括，但不限于，本文所述的任一取代基，其导致形成稳定的部分(例如，脂族、烷基、烯基、炔基、杂脂族、杂环基、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代(thiooxo)、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、巯基、卤素、脂族基团氨基、杂脂族基团氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂族基团氧基、杂脂族基团氧基、烷基氧基、杂烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、脂族基团硫氧基、杂脂族基团硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰基氧基等，其中每一个可以或可以不被进一步取代)。
术语“羰基”是指以下基团，其中直接连接至母体分子的碳是sp2杂交的，且被氧、氮或硫原子取代，例如，选自以下的基团：酮(–C(＝O)Raa)、羧酸(–CO2H)、醛(-CHO)、酯(–CO2Raa、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa)、酰胺(–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、-C(＝S)N(Rbb)2)和亚胺(–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa)、–C(＝NRbb)N(Rbb)2)，其中Raa和Rbb如本文所定义。
术语“氧代”是指基团＝O，且术语“硫代”是指基团＝S。
氮原子可为取代的或未取代的，只要化合价允许，且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括，但不限于，氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或连接至N原子的两个Rcc基团连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上定义。
在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基为氮保护基(在此也称为“氨基保护基”)。氮保护基包括，但不限于，-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文所定义。氮保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于Protecting Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999中的那些，其通过引用并入本文。
例如，氮保护基如酰胺基团(例如，-C(＝O)Raa)包括，但不限于，甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶-2-酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N′-二硫代苄基氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺。
氮保护基如氨基甲酸酯基团(例如，-C(＝O)ORaa)包括，但不限于，氨基甲酸甲基酯、氨基甲酸乙基酯、氨基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲基酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲基酯、氨基甲酸2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲基酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙基酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙基酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯基乙基酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤代乙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙基酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙基酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2′-和4′-吡啶基)乙基酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基甲酰氨基)乙基酯、氨基甲酸叔丁基酯(BOC或Boc)、氨基甲酸1-金刚烷基酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯基酯(Voc)、氨基甲酸烯丙基酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙基酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂基酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂基酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉基酯、氨基甲酸N-羟基哌啶基酯、二硫代氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸苄基酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄基酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄基酯、氨基甲酸对溴苄基酯、氨基甲酸对氯苄基酯、氨基甲酸2,4-二氯苄基酯、氨基甲酸4-甲基亚硫酰基苄基酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲基酯、氨基甲酸二苯基甲基酯、氨基甲酸2-甲基硫基乙基酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙基酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙基酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲基酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩基酯(Mtpc)、氨基甲酸2，4-二甲基噻吩基酯(Bmpc)、氨基甲酸2-磷基乙基酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷基异丙基酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙基酯、氨基甲酸间氯-对酰基氧基苄基酯、氨基甲酸对(二羟基硼基)苄基酯、氨基甲酸5-苯并异唑基甲基酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯基酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苄基酯、氨基甲酸邻硝基苄基酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苄基酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲基酯、氨基甲酸叔戊基酯、硫代氨基甲酸S-苄基酯、氨基甲酸对氰基苄基酯、氨基甲酸环丁基酯、氨基甲酸环己基酯、氨基甲酸环戊基酯、氨基甲酸环丙基甲基酯、氨基甲酸对癸基氧基苄基酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯基酯、氨基甲酸邻(N,N-二甲基甲酰氨基)苄基酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰氨基)丙基酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔基酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲基酯、氨基甲酸2-呋喃基甲基酯、氨基甲酸2-碘代乙基酯、氨基甲酸异冰片基酯、氨基甲酸异丁基酯、氨基甲酸异烟酰基酯、氨基甲酸对(p′-甲氧基苯偶氮基)苄基酯、氨基甲酸1-甲基环丁基酯、氨基甲酸1-甲基环己基酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙基酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基酯、氨基甲酸苯基酯、氨基甲酸对(苯偶氮基)苄基酯、氨基甲酸2,4,6-三-叔丁基苯基酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苄基酯、和氨基甲酸2,4,6-三甲基苄基酯。
氮保护基如磺酰胺基团(例如，-S(＝O)2Raa)包括，但不限于，对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺、和苯甲酰甲基磺酰胺。
其它氮保护基包括，但不限于，吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N′-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N′-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基)胺、季铵盐、N-苄基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并环庚基胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N′-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N′,N′-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N′-异亚丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
在某些实施方案中，存在于氧原子上的取代基是氧保护基(也称为“羟基保护基”)。氧保护基包括，但不限于，-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。氧保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第三版，JohnWiley&Sons，1999中的那些，其通过引用并入本文。
示例性的氧保护基包括，但不限于，甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄基氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-亚甲基苯并呋喃(methanobenzofuran)-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯环庚基(dibenzosuberyl)、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴代苯乙酰基氧基苯基)二苯基甲基、4,4’,4”-三(4,5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4,4’,4”-三(菊芋糖基(levulinoyl)氧基苯基)甲基、4,4’,4”-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基、1,1-二(4-甲氧基苯基)-1’芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基(二甲基thexylsilyl)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基(tri-p-xylylsilyl)、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧戊酸酯(乙酰丙酸酯(levulinate))、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(菊芋糖基二硫代缩醛(levulinoyldithioacetal))、新戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(米酮酸酯)、甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、乙基碳酸酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷基)碳酸乙酯(2-(tri苯基phosphonio)ethylcarbonate)(Peoc)、异丁基碳酸酯、乙烯基碳酸酯、烯丙基碳酸酯、叔丁基碳酸酯(BOC或Boc)、对硝基苯基碳酸酯、苄基碳酸酯、对甲氧基苄基碳酸酯、3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、邻硝基苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫基甲氧基)乙基、4-(甲基硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-二(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基磷酰二胺酯(phosphorodiamidate)、N-苯基氨基甲酸烷基酯、硼酸酯、二甲基膦基亚硫酰基、2,4-二硝基苯基次磺酸烷基酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些实施方案中，存在于硫原子上的取代基为硫保护基(也称为“巯基保护基”)。硫保护基包括，但不限于，-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。硫保护基是本领域众所周知的且包括详细描述于Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第三版，JohnWiley&Sons，1999中的那些，其通过引用并入本文。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基团缔合的带负电荷的基团，以保持电中性。阴离子抗衡离子可为一价的(即，包含一个形式负电荷)。阴离子抗衡离子也可为多价的(即，包含多于一个形式负电荷)，如二价或三价的。示例性抗衡离子包括卤离子(例如，F–、Cl–、Br–、I–)、NO3 –、ClO4 –、OH–、H2PO4 –、HCO3 -、HSO4 –、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根、葡萄糖酸根等)、BF4 -、PF4 –、PF6 –、AsF6 –、SbF6 –、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]–、B(C6F5)4 -、BPh4 –、Al(OC(CF3)3)4 –和碳硼烷阴离子(例如，CB11H12 –或(HCB11Me5Br6)–)。可为多价的示例性的平衡离子包括CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧酸根阴离子(例如，酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和碳硼烷。
如本文所述，“离去基团”(LG)为本领域理解的术语，指的是以一对电子异裂分离的分子片段，其中所述分子片段是阴离子或中性分子。如本文所述，离去基团可以是原子或能够被亲核物质所取代的基团。参见，例如，Smith，March Advanced Organic Chemistry第6版(501–502)。示例性离去基团包括，但不限于，卤素(例如，氯、溴、碘)和活化的取代羟基(例如，–OC(＝O)SRaa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–OC(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–OS(＝O)Raa、–OSO2Raa、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–OP(＝O)2Raa、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2和–OP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义)。
如本文所述，使用短语“至少一种情况”是指1、2、3、4或更多的情况，但也涵盖范围，例如，1至4、1至3、1至2、2至4、2至3、或3至4种情况(包括端点)。
术语“碳水化合物”或“糖类”是指多元醇的醛或酮的衍生物。碳水化合物包括具有相对较小分子的化合物(例如，糖)以及大分子或聚合物质(例如，淀粉、糖原和纤维素多糖)。术语“糖”是指单糖、二糖或多糖。单糖是最简单的碳水化合物，因为它们不能水解为更小的碳水化合物。大多数单糖都可以由通式CyH2yOy表示(例如，C6H12O6(己糖，例如葡萄糖))，其中y是等于或大于3的整数。未由上述通式表示的某些多元醇也可被认为是单糖。例如，脱氧核糖具有式C5H10O4，并且是单糖。单糖通常由五个或六个碳原子组成，通常被分别称为戊糖和己糖。如果单糖含有醛，则称其为醛糖；如果含有酮，则称为酮糖。单糖还可以由三个、四个或七个醛糖或酮糖形式的碳原子组成，分别称为三糖、四糖和七糖。甘油醛和二羟基丙酮分别被认为是丙醛糖和酮丙糖。丁醛糖的实例包括赤藓糖和苏糖；酮丁糖包括赤藓酮糖。戊醛糖包括核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖；酮戊糖包括核酮糖，阿拉伯酮糖，木酮糖和来苏酮糖。己醛糖的实例包括葡萄糖(例如，右旋糖)、甘露糖、半乳糖、阿洛糖、阿卓糖、塔洛糖、古洛糖和艾杜糖；酮己糖包括果糖、阿胶、山梨糖和塔格糖。酮庚糖包括景天庚酮糖。除第一个和最后一个碳原子外，带有羟基(-OH)的单糖的每个碳原子都是不对称的，使该碳原子成为具有两个可能构型(R或S)的立体中心。由于这种不对称性，对于任何给定的单糖制剂，可能存在许多异构体。例如，己醛糖d-葡萄糖具有式C6H12O6，其六个碳原子中除两个之外的所有碳原子都是立体异构的，从而使d-葡萄糖成为16种(即24种)可能的立体异构体之一。d或l的分配是根据距离羰基最远的不对称碳的方向进行的：在标准的Fischer投影式中，如果羟基在右侧，则分子为d糖，否则为l糖。直链单糖的醛基或酮基将与另一个碳原子上的羟基可逆反应，形成半缩醛或半缩酮，形成在两个碳原子之间带有氧桥的杂环。具有五个和六个原子的环分别称为呋喃糖和吡喃糖形式，并与直链形式平衡存在。在从直链形式转化为环状形式的过程中，含羰基氧的碳原子(称为羰基异头碳)成为具有两个可能构型的立体中心：氧原子可位于环平面的上方或下方。所得可能的立体异构体对称为端基差向异构体。在α端基差向异构体中，异头碳原子上的-OH取代基位于与-CH2OH侧支相反的环的另一侧(反式)。其中-CH2OH取代基和异头羟基在环平面的同一侧(顺式)的另一种形式称为β端基差向异构体。包含两个或多个连接的单糖单元的碳水化合物分别称为二糖或多糖(例如，三糖)。两个或多个单糖单元通过共价键结合在一起，该共价键是通过脱水反应形成的糖苷键，其导致一个单糖的氢原子丢失，另一个单糖的羟基丢失。示例性的二糖包括蔗糖、乳果糖、乳糖、麦芽糖、异麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、木糖、昆布二糖、龙胆二糖、甘露二糖、蜜二糖、黑曲霉糖或芸香糖。示例性的三糖包括，但不限于异麦芽三糖、黑曲霉三糖、麦芽三糖、松三糖、麦芽三酮糖、棉子糖和蔗果三糖。术语碳水化合物还包括本文所述的碳水化合物的其他天然或合成立体异构体。
术语“杂原子”是指不为氢或碳的原子。在某些实施方案中，杂原子为氮。在某些实施方案中，杂原子为氧。在某些实施方案中，杂原子为硫。
术语“小分子”是指以下分子，其无论是天然存在的还是人工创造的(例如，通过化学合成)具有相对低的分子量的分子。通常，小分子是有机化合物(即，它含有碳)。所述小分子可含有多个碳-碳键、立体中心和其他官能团(例如，胺、羟基、羰基和杂环等)。在一些实施方案中，小分子的分子量最多约1,000g/mol、最多约900g/mol、最多约800g/mol、最多约700g/mol、最多约600g/mol、最多约500g/mol、最多约400g/mol、最多约300g/mol、最多约200g/mol或最多约100g/mol。在某些实施方案中，小分子的分子量至少约100g/mol、至少约200g/mol、至少约300g/mol、至少约400g/mol、至少约500g/mol、至少约600g/mol、至少约700g/mol、至少约800g/mol或至少约900g/mol或至少约1,000g/mol。上述范围的组合(例如，至少约200g/mol和最多约500g/mol)也是可能的。在某些实施方案中，所述小分子是治疗活性剂，例如药物(例如，由美国食品与药物管理局批准，提供在美国联邦法规汇编(C.F.R.)中的分子)。所述小分子也可与一或多个原子和/或金属离子络合。在这种情况下，小分子也称为“小有机金属分子”。优选的小分子是生物活性的，其在动物，优选哺乳动物，更优选人中产生生物效应。小分子包括，但不限于，放射性核素和显像剂。在某些实施方案中，所述小分子是药物。优选地，但不是一定，该药物是已被合适的政府机构或监管机构认定为安全且有效地用于人或动物的药物。例如，批准用于人的药物由FDA在21C.F.R.§§330.5，331至361和440至460中列出，其通过引用并入本文；兽医用途的药物由FDA在21C.F.R.§§500至589中列出，其通过引用并入本文。所有列出的药物被认为是可以接受地用于本发明。
一价部分–R的“分子量”是通过从化合物R–H的分子量中减去1来计算的。二价部分–L–的“分子量”是通过从化合物H–L–H的分子量中减去2来计算的。
“烃链”是指取代或未取代的二价烷基、烯基或炔基。烃链包括(1)一个或多个直接在烃链的两个基团之间的碳原子链；(2)任选在碳原子链上的一个或多个氢原子；和(3)任选在碳原子链上的一个或多个取代基(“非链取代基”，其不为氢)。碳原子链由连续连接的碳原子(“链原子”)组成且不包括氢原子或杂原子。然而，烃链的非链取代基可包含任何原子，包括氢原子、碳原子和杂原子。例如，烃链–CAH(CBH2CCH3)–包含一个链原子CA、一个在CA上的氢原子和非链取代基–(CBH2CCH3)。术语“Cx烃链”，其中x为正整数，是指在烃链的两个基团之间包含x个链原子的烃链。如果x有多于一种可能的值，x可能的最小值用于烃链的定义。例如，–CH(C2H5)–为C1烃链，而
Figure BDA0003103391440000341
为C3烃链。当使用值的范围时，该范围的含义如本文所述。例如，C3-10烃链是指直接连接在烃链的两个基团之间的碳原子的最短链的链原子个数为3、4、5、6、7、8、9或10的烃链。烃链可为饱和的(例如，–(CH2)4–)。烃链也可为不饱和的且在烃链的任何位置包含一个或多个C＝C和/或C≡C键。例如，–CH＝CH–(CH2)2–、–CH2–C≡C–CH2–和–C≡C–CH＝CH–都为未取代和不饱和烃链的实例。在某些实施方案中，烃链为未取代的(例如，–C≡C–或–(CH2)4–)。在某些实施方案中，烃链为取代的(例如，–CH(C2H5)–和–CF2–)。烃链上任何两个取代基可连接以形成任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳环。例如，
Figure BDA0003103391440000342
Figure BDA0003103391440000343
都为烃链的实例。相反，在某些实施方案中，
Figure BDA0003103391440000344
不在本文所述的烃链的范围内。当Cx烃链的链原子被杂原子替代时，所得基团被称为其中链原子被杂原子替代的Cx烃链，这与Cx-1烃链形成对比。例如，
Figure BDA0003103391440000345
为C3烃链，其中一个链原子被氧原子替代。
术语“晶体”或“晶体形式”是指基本上表现出三维次序的固体形式。在某些实施方案中，固体的晶体形式是基本上不是无定形的固体形式。在某些实施方案中，晶体形式的X射线粉末衍射(XRPD)图包括一个或多个清晰定义的峰。
如本文所用，术语“盐”是指任何和所有盐，且涵盖药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指那些盐，其在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过分毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述的药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适当的无机和有机酸和无机和有机碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或使用本领域已知的其他方法(例如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4 -盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐包括，当合适时，使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子的盐，所述抗衡离子例如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂缔合的化合物或其盐的形式。这种物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”涵盖溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率是确定的。因此，化合物的水合物可用例如通式R·x H2O代表，其中R是该化合物，且x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O)。
术语“互变异构体”或“互变异构的”是指由至少一种氢原子的形式迁移和至少一种化合价变化(例如，单键到双键，叁键到单键，或反之亦然)引起的两种或多种可互相转化的化合物。互变异构体的确切比率取决于多种因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构化(即，提供互变异构对的反应)可用酸或碱催化。示例性的互变异构化包括酮-烯醇、酰胺-酰亚胺、内酰胺-内酰亚胺、烯胺-亚胺和烯胺-(不同烯胺)的互变异构化。
还应理解，具有相同分子式但性质或它们原子的键合顺序或它们的原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此间不是镜像关系的立体异构体被称为“非对映异构体”而彼此间是非重叠镜像关系的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，当它与四个不同的基团键合时，可能有一对对映异构体。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型表征且可用Cahn和Prelog的R-和S-次序规则进行描述，或通过以下方式进行描述，其中该分子在偏振光平面旋转并指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以单一对映异构体或其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
术语“多晶型物”是指化合物的(或其盐、水合物或溶剂合物)结晶形式。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
术语“前药”是指化合物，其具有可断裂基团且通过溶剂分解或在生理条件下成为本文所述化合物，其在体内是药学上活性的。这种实例包括，但不限于，胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。本发明化合物的其他衍生物在其酸或酸衍生物形式下均具有活性，但在酸敏感形式下通常在溶解度、组织相容性或哺乳动物生物体延迟释放方面提供优势(参见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs，第7-9，21-24页，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域从业者熟知的酸衍生物，例如，通过母体酸与合适的醇的反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺的反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酐类。衍生自本发明化合物上的酸性基团的简单的脂肪族或芳族酯、酰胺和酐是具体的前药。在一些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本文所述化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯可为优选的。
术语“组合物”和“制剂”可互换使用。
预期施用的“受试者”是指人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人))或非人动物。在一些实施方案中，所述非人动物是哺乳动物(例如，灵长类(例如，食蟹猴或恒河猴)、市售相关的哺乳动物(例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫或狗)或鸟(例如，市售相关的鸟，例如鸡、鸭、鹅或火鸡)。在一些实施方案中，所述非人动物是鱼、爬行动物或两栖动物。该非人动物可为任意发育阶段的雄性或雌性。该非人动物可为转基因动物或基因工程动物。术语“患者”是指需要治疗疾病的人类受试者。
术语“生物样品”是指任何样品，包括组织样品(如组织切片和组织的穿刺活检)；细胞样品(例如细胞学涂片(如巴氏涂片(Pap)或血涂片)或通过显微解剖所获得的细胞的样品)；整个生物体的样品(如酵母或细菌的样品)；或细胞级分、片段或细胞器(如通过使细胞裂解并且通过离心或以其它方式分离其组分所获得)。生物样品的其它实例包括血液、血清、尿液、精液、粪便物、脑脊髓液、间质液、粘液、泪液、汗液、脓液、活检组织(例如通过手术活检或穿刺活检所获得)、乳头抽吸液、乳汁、阴道液、唾液、拭子(如口腔拭子)、或含有源自于第一生物样品的生物分子的任何物质。
术语“施用”、“给予”或“给药”是指植入、吸收、摄入、注射、吸入、或以其他的方式向受试者引入本申请所述的化合物，或其组合物。
术语“治疗”和“处理”是指逆转、减轻、延迟本文所述疾病的发作或抑制本文所述疾病的进展。在一些实施方案中，治疗可在该疾病已出现或已观察到一或多种迹象或症状后施用。在其他实施方案中，治疗可在没有该疾病的迹象或症状的情况下施用。例如，治疗可在症状发作前施用至易感受试者(例如，根据症状史和/或根据对病原体的暴露)。治疗也可在症状消失后继续，例如，以延迟和/或预防复发。
术语“病症”、“疾病”和“障碍”可互换使用。
本文所述化合物的“有效量”是指足以引起所需生物学响应的量。本文所述化合物的有效量可根据以下因素而变化：预期生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的病症、施用方式和受试者的年龄和健康状况。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是预防性治疗。在某些实施方案中，有效量是在单次剂量中的本文所述化合物的量。在某些实施方案中，有效量是在多剂量中的本文所述化合物的组合量。
本文所述化合物的“治疗有效量”是足以提供在治疗病症中的治疗益处或延迟或最小化与该病症有关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量意为单独或与其他疗法组合来提供治疗该病症的治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善整个治疗、减轻或消除该病症的症状、迹象或病因，和/或提高另一治疗剂的疗效的量。在某些实施方案中，治疗有效量是足以抑制JNK(例如，JNK2)的量。
本文所述化合物的“预防有效量”是足以预防病症或与该病症相关的一种或多种症状，或预防其复发的量。化合物的预防有效量意为单独或与其他药物组合来提供在预防该病症中预防性益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可涵盖提高整体预防或提高另一预防剂的预防效果的量。在某些实施方案中，预防有效量是足以抑制JNK(例如，JNK2)的量。
如本文所用，在蛋白质的情况下，例如在JNK的情况下，术语“抑制(inhibit)”或“抑制(inhibition)”是指激酶活性的降低。在一些实施方案中，该术语是指将活性水平，例如，JNK2活性降低至统计学上显著低于初始水平的水平，所述初始水平例如可以是基线活性水平。在一些实施方案中，该术语是指酶活性例如JNK2活性的水平降低到小于初始水平的以下百分比的水平：小于75％、小于50％、小于40％、小于30％、小于25％、小于20％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.1％、小于0.01％、小于0.001％或小于0.0001％，所述初始水平例如可以是酶活性的基线水平。
本文所述药物组合物可通过药理学领域任何已知的方法制备。通常，这种制备方法包括以下步骤：将本文所述化合物(即，所述“活性成分”)与载体或赋形剂，和/或一种或多种其他助剂组合，然后，如果必须和/或需要，将该产物成型和/或包装成所需的单-或多剂量单位。
“增殖性疾病”是指由于细胞增生造成的异常生长或扩张所造成的疾病(Walker，Cambridge Dictionary of Biology；Cambridge University Press：Cambridge，UK，1990)。增殖性疾病可与以下有关：1)正常静止期细胞的病理增生；2)细胞从它们的正常位置的病理迁移(例如，肿瘤细胞的转移)；3)蛋白水解酶(例如基质金属蛋白酶(例如，胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶))的病理表达；或4)在增殖性视网膜病和肿瘤转移中的病理性血管发生。示例性的增殖性疾病包括癌症(即，“恶性肿瘤”)、良性肿瘤、血管发生、炎性疾病和自身免疫性疾病。
术语“血管发生(angiogenesis)”是指从早已存在的血管形成新的血管的生理过程。血管发生不同于血管新生(vasculogenesis)，其是从中胚层细胞前体从头形成内皮细胞。在通过血管新生形成发育胚胎的第一血管之后，血管发生在正常或异常发育过程中主要负责绝大多数的血管生长。血管发生在生长和发育，以及伤口愈合和肉芽组织的形成中是重要过程。但是，血管发生也是肿瘤从良性状态转变到恶性状态的基础步骤，从而导致在治疗癌症过程中使用血管发生抑制剂。血管发生可通过血管发生蛋白(例如生长因子(例如，VEGF))进行化学刺激。“病理性的血管发生”是指异常的(例如，过度或不足的)血管发生，其发展成疾病和/或与疾病有关。
术语“赘生物(neoplasm)”和“肿瘤(tumor)”在本文可互换使用并指的是组织的异常肿块，其中该肿块的生长超过正常组织的生长且不像正常组织的生长那样协调。赘生物或肿瘤可为“良性的”或“恶性的”，其取决于以下特征：细胞分化程度(包括形态和功能)、生长速度、局部侵害和转移。“良性赘生物”通常是充分分化的、比恶性赘生物具有可表征地慢的生长、并仍局限于起源位置。此外，良性赘生物不具有渗透、侵入或转移到远距离位置的能力。示例性的良性赘生物包括，但不限于，脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、脂溢性角化病、雀斑痣和皮脂腺增生。在一些情况下，某些“良性”肿瘤可能在以后发展成恶性肿瘤，其可能是由于该肿瘤的肿瘤细胞亚群另外的基因变化所导致的，且这些肿瘤被称为“癌前肿瘤(pre-malignantneoplasm)”。示例性的癌前赘生物是畸胎瘤。相反，“恶性赘生物”通常为低分化的(间变(anaplasia))并具有可表征地快速生长，伴有进行性渗透、侵入和破坏周围组织。此外，恶性赘生物通常具有转移到远距离位置的能力。术语“转移”、“转移的”或“迁移”是指癌细胞从原发性或原始肿瘤扩散或转移至另一器官或组织且其通常通过以下进行确定：在继发性(转移性)肿瘤所在的器官或组织中，存在原发性或原始肿瘤的组织类型并且不是所在器官或组织的组织类型的“继发性肿瘤”或“继发性细胞肿块”。例如，已经转移到骨的前列腺癌被称为转移性前列腺癌并包括在骨组织中生长的癌性前列腺癌细胞。
术语“癌症”是指以异常细胞的发育为特征的一类疾病，所述异常细胞不受控增殖并具有浸润并破坏正常体组织的能力。参见，例如，Stedman’s Medical Dictionary，第25版；Hensyl ed.；Williams&Wilkins：Philadelphia，1990。示例性癌症包括但不限于，听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(angiosarcoma)(例如，淋巴血管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管内皮瘤(hemangiosarcoma))；阑尾癌；良性单克隆丙球蛋白病；胆道癌(例如，胆管上皮癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌症；类癌瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如，食道腺癌、巴雷特腺癌)；尤因肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤)；家族性嗜伊红细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头和颈癌(例如，头和颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、喉癌(例如，喉头癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血癌症(例如，白血病，例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B细胞NHL，例如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如，黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴质浆细胞淋巴瘤(即，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)、毛细胞性白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；和T细胞NHL，例如前体T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结节外天然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；一种或多种上述白血病/淋巴瘤的混合状态；和多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞肿瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如，肾母细胞瘤，也称为维尔姆斯肿瘤、肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)；肺癌(例如，支气管原癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增多症)；肌癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增殖性障碍(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原因不明性髓样化生(AMM)，也称为骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、嗜酸细胞增多综合征(HES))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(NF)1型或2型、施万瘤病(schwannomatosis))；神经内分泌肿瘤(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺腺癌(pancreaticandenocarcinoma)、导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞癌)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特病)；松果体瘤；原始性神经外胚层肿瘤(PNT)；浆细胞瘤；副肿瘤综合征(paraneoplastic syndromes)；上皮内肿瘤；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；涎腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺的乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、髓样甲状腺癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴的佩吉特病)。
术语“炎性疾病”是指由炎症导致、引起或造成炎症的疾病。术语“炎性疾病”也可指失调的炎症反应，其导致由巨噬细胞、粒细胞和/或T-淋巴细胞引起的夸大响应，造成异常组织损伤和/或细胞死亡。炎性疾病可为急性或慢性炎性病症且可由感染或非感染性原因导致。炎性疾病包括，但不限于，动脉粥样硬化、动脉硬化、自身免疫障碍、多发性硬化、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛(PMR)、痛风性关节炎、退行性关节炎、肌腱炎、滑囊炎、银屑病、囊性纤维化、骨关节炎、类风湿性关节炎、炎性关节炎、干燥综合征、巨细胞动脉炎、进行性系统性硬化(硬皮病)、强直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、糖尿病(例如，I型)、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、古德帕斯彻病、混合结缔组织病、硬化性胆管炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、恶性贫血、炎性皮肤病、常见间质肺炎(UIP)、石棉沉滞症、矽肺、支气管扩张症、铍中毒、滑石病、肺尘症、类肉状瘤病、脱屑性间质性肺炎、淋巴样间质性肺炎、巨细胞间质性肺炎、细胞间质性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、韦格纳肉芽肿病和脉管炎的相关形式(颞动脉炎和结节性多发性动脉炎)、炎性皮肤病、迟发型超敏反应(例如，毒葛皮炎)、肺炎、呼吸道炎症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑炎、速发型超敏反应、哮喘、花粉症、过敏、急性过敏反应、风湿热、肾小球肾炎、肾盂肾炎、蜂窝织炎、膀胱炎、慢性胆囊炎、缺血(缺血性损伤)、再灌注损伤、同种异体移植排斥、宿主抗移植物排斥反应、阑尾炎、动脉炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、绒毛膜羊膜炎、结膜炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、脊髓炎、心肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎(orchitis)、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、睾丸炎(testitis)、扁桃腺炎、尿道炎、膀胱炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、外阴阴道炎、脉管炎、慢性支气管炎、骨髓炎、视神经炎、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、坏死性筋膜炎和坏死性小肠结肠炎。眼炎性疾病包括，但不限于，手术后的炎症。
“自身免疫性疾病”是指由于受试者机体对通常存在于所述机体中的物质和组织的不恰当的免疫应答所造成的疾病。换句话说，免疫系统错把该机体的一部分当做病原体并攻击其自身的细胞。这可以限于特定的器官(例如，在自身免疫性甲状腺炎中)或涉及不同位置的特定组织(例如，古德帕斯彻病，其可能影响肺和肾的基底膜)。自身免疫性疾病的治疗通常是用免疫抑制，例如，降低免疫应答的药物。示例性的自身免疫性疾病包括，但不限于，肾小球肾炎、古德帕斯彻综合征、坏死性血管炎、淋巴结炎、结节性动脉周围炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、全身性红斑狼疮、银屑病、溃疡性结肠炎、全身性硬化症、皮肌炎/多肌炎、抗磷脂抗体综合征、硬皮病、寻常型天疱疮、ANCA相关的血管炎(例如，韦格纳肉芽肿病、显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis))、葡萄膜炎、干燥综合征、克罗恩病、赖特综合征、强直性脊柱炎、莱姆病、格林-巴利综合征、桥本甲状腺炎和心肌病。
“激酶”是一类从高能供体分子(例如ATP)转移磷酸酯基团至特异性底物(称为磷酸化)的酶。激酶是磷酸转移酶大家族的一部分。最大的激酶组之一为蛋白激酶，其作用于和修饰特异性蛋白的活性。激酶在细胞中广泛用于传递信号和控制复杂过程。多种其他激酶作用于小分子，例如脂质、碳水化合物、氨基酸和核苷酸，既用于信号传导又将它们引向代谢途径。激酶常常以它们的底物来命名。在人中已经鉴定了超过500种不同的蛋白激酶。这些示例性人蛋白激酶包括，但不限于，AAK1、ABL、ACK、ACTR2、ACTR2B、AKT1、AKT2、AKT3、ALK、ALK1、ALK2、ALK4、ALK7、AMPKa1、AMPKa2、ANKRD3、ANPa、ANPb、ARAF、ARAFps、ARG、AurA、AurAps1、AurAps2、AurB、AurBps1、AurC、AXL、BARK1、BARK2、BIKE、BLK、BMPR1A、BMPR1Aps1、BMPR1Aps2、BMPR1B、BMPR2、BMX、BRAF、BRAFps、BRK、BRSK1、BRSK2、BTK、BUB1、BUBR1、CaMK1a、CaMK1b、CaMK1d、CaMK1g、CaMK2a、CaMK2b、CaMK2d、CaMK2g、CaMK4、CaMKK1、CaMKK2、caMLCK、CASK、CCK4、CCRK、CDC2、CDC7、CDK10、CDK11、CDK2、CDK3、CDK4、CDK4ps、CDK5、CDK5ps、CDK6、CDK7、CDK7ps、CDK8、CDK8ps、CDK9、CDKL1、CDKL2、CDKL3、CDKL4、CDKL5、CGDps、CHED、CHK1、CHK2、CHK2ps1、CHK2ps2、CK1a、CK1a2、CK1aps1、CK1aps2、CK1aps3、CK1d、CK1e、CK1g1、CK1g2、CK1g2ps、CK1g3、CK2a1、CK2a1–rs、CK2a2、CLIK1、CLIK1L、CLK1、CLK2、CLK2ps、CLK3、CLK3ps、CLK4、COT、CRIK、CRK7、CSK、CTK、CYGD、CYGF、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DCAMKL1、DCAMKL2、DCAMKL3、DDR1、DDR2、DLK、DMPK1、DMPK2、DRAK1、DRAK2、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3、DYRK4、EGFR、EphA1、EphA10、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA6、EphA7、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB6、Erk1、Erk2、Erk3、Erk3ps1、Erk3ps2、Erk3ps3、Erk3ps4、Erk4、Erk5、Erk7、FAK、FER、FERps、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、FLT1、FLT1ps、FLT3、FLT4、FMS、FRK、Fused、FYN、GAK、GCK、GCN2、GCN22、GPRK4、GPRK5、GPRK6、GPRK6ps、GPRK7、GSK3A、GSK3B、Haspin、HCK、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4、HH498、HIPK1、HIPK2、HIPK3、HIPK4、HPK1、HRI、HRIps、HSER、HUNK、ICK、IGF1R、IKKa、IKKb、IKKe、ILK、INSR、IRAK1、IRAK2、IRAK3、IRAK4、IRE1、IRE2、IRR、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、JNK1、JNK2、JNK3、KDR、KHS1、KHS2、KIS、KIT、KSGCps、KSR1、KSR2、LATS1、LATS2、LCK、LIMK1、LIMK2、LIMK2ps、LKB1、LMR1、LMR2、LMR3、LOK、LRRK1、LRRK2、LTK、LYN、LZK、MAK、MAP2K1、MAP2K1ps、MAP2K2、MAP2K2ps、MAP2K3、MAP2K4、MAP2K5、MAP2K6、MAP2K7、MAP3K1、MAP3K2、MAP3K3、MAP3K4、MAP3K5、MAP3K6、MAP3K7、MAP3K8、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MAPKAPK5、MAPKAPKps1、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、MARKps01、MARKps02、MARKps03、MARKps04、MARKps05、MARKps07、MARKps08、MARKps09、MARKps10、MARKps11、MARKps12、MARKps13、MARKps15、MARKps16、MARKps17、MARKps18、MARKps19、MARKps20、MARKps21、MARKps22、MARKps23、MARKps24、MARKps25、MARKps26、MARKps27、MARKps28、MARKps29、MARKps30、MAST1、MAST2、MAST3、MAST4、MASTL、MELK、MER、MET、MISR2、MLK1、MLK2、MLK3、MLK4、MLKL、MNK1、MNK1ps、MNK2、MOK、MOS、MPSK1、MPSK1ps、MRCKa、MRCKb、MRCKps、MSK1、MSK12、MSK2、MSK22、MSSK1、MST1、MST2、MST3、MST3ps、MST4、MUSK、MYO3A、MYO3B、MYT1、NDR1、NDR2、NEK1、NEK10、NEK11、NEK2、NEK2ps1、NEK2ps2、NEK2ps3、NEK3、NEK4、NEK4ps、NEK5、NEK6、NEK7、NEK8、NEK9、NIK、NIM1、NLK、NRBP1、NRBP2、NuaK1、NuaK2、Obscn、Obscn2、OSR1、p38a、p38b、p38d、p38g、p70S6K、p70S6Kb、p70S6Kps1、p70S6Kps2、PAK1、PAK2、PAK2ps、PAK3、PAK4、PAK5、PAK6、PASK、PBK、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、PDGFRa、PDGFRb、PDK1、PEK、PFTAIRE1、PFTAIRE2、PHKg1、PHKg1ps1、PHKg1ps2、PHKg1ps3、PHKg2、PIK3R4、PIM1、PIM2、PIM3、PINK1、PITSLRE、PKACa、PKACb、PKACg、PKCa、PKCb、PKCd、PKCe、PKCg、PKCh、PKCi、PKCips、PKCt、PKCz、PKD1、PKD2、PKD3、PKG1、PKG2、PKN1、PKN2、PKN3、PKR、PLK1、PLK1ps1、PLK1ps2、PLK2、PLK3、PLK4、PRKX、PRKXps、PRKY、PRP4、PRP4ps、PRPK、PSKH1、PSKH1ps、PSKH2、PYK2、QIK、QSK、RAF1、RAF1ps、RET、RHOK、RIPK1、RIPK2、RIPK3、RNAseL、ROCK1、ROCK2、RON、ROR1、ROR2、ROS、RSK1、RSK12、RSK2、RSK22、RSK3、RSK32、RSK4、RSK42、RSKL1、RSKL2、RYK、RYKps、SAKps、SBK、SCYL1、SCYL2、SCYL2ps、SCYL3、SGK、SgK050ps、SgK069、SgK071、SgK085、SgK110、SgK196、SGK2、SgK223、SgK269、SgK288、SGK3、SgK307、SgK384ps、SgK396、SgK424、SgK493、SgK494、SgK495、SgK496、SIK(例如，SIK1、SIK2)、skMLCK、SLK、Slob、smMLCK、SNRK、SPEG、SPEG2、SRC、SRM、SRPK1、SRPK2、SRPK2ps、SSTK、STK33、STK33ps、STLK3、STLK5、STLK6、STLK6ps1、STLK6–rs、SuRTK106、SYK、TAK1、TAO1、TAO2、TAO3、TBCK、TBK1、TEC、TESK1、TESK2、TGFbR1、TGFbR2、TIE1、TIE2、TLK1、TLK1ps、TLK2、TLK2ps1、TLK2ps2、TNK1、Trad、Trb1、Trb2、Trb3、Trio、TRKA、TRKB、TRKC、TSSK1、TSSK2、TSSK3、TSSK4、TSSKps1、TSSKps2、TTBK1、TTBK2、TTK、TTN、TXK、TYK2、TYK22、TYRO3、TYRO3ps、ULK1、ULK2、ULK3、ULK4、VACAMKL、VRK1、VRK2、VRK3、VRK3ps、Wee1、Wee1B、Wee1Bps、Wee1ps1、Wee1ps2、Wnk1、Wnk2、Wnk3、Wnk4、YANK1、YANK2、YANK3、YES、YESps、YSK1、ZAK、ZAP70、ZC1/HGK、ZC2/TNIK、ZC3/MINK和ZC4/NRK.
术语“抑制(inhibition)”，“抑制(inhibiting)”，“抑制(inhibit)”或“抑制剂(inhibitor)”是指化合物相对于媒介物在细胞中减少、减慢、停止或阻止特定生物学过程(例如激酶)的活性的能力。
抗癌剂涵盖生物治疗抗癌剂以及化学治疗剂。
示例性生物治疗抗癌剂包括，但不限于干扰素、细胞因子(例如，肿瘤坏死因子，干扰素α，干扰素γ)、疫苗、造血生长因子、单克隆血清疗法、免疫刺激剂和/或免疫调节剂(例如，IL-1、2、4、6或12)、免疫细胞生长因子(例如，GM-CSF)和抗体(例如，HERCEPTIN(曲妥珠单抗)、T-DM1、AVASTIN(贝伐单抗)、ERBITUX(西妥昔单抗)、VECTIBIX(帕尼单抗)、RITUXAN(利妥昔单抗)，BEXXAR(托西莫单抗))。
示例性化学治疗剂包括，但不限于抗雌激素(例如，他莫昔芬、雷洛昔芬和甲地孕酮)、LHRH激动剂(例如，goscrclin和亮丙瑞林)、抗雄激素(例如，氟他胺和比卡鲁胺)、光动力疗法(例如，vertoporfin(BPD-MA)，酞菁，光敏剂Pc4和去甲氧基-竹红菌甲素A(2BA-2-DMHA))，氮芥(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、曲洛磷胺、苯丁酸氮芥，雌莫司汀和美法仑)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀(BCNU)和洛莫司丁(CCNU))，烷基磺酸酯(例如白消安和曲奥舒凡)、三氮烯(例如，达卡巴嗪、替莫唑胺)、含铂化合物(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)、长春花生物碱(例如，长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)，紫杉烷类(例如，紫杉醇或紫杉醇等效物，例如与纳米蛋白结合的紫杉醇(ABRAXANE)、二十二碳六烯酸结合的紫杉醇(DHA-紫杉醇，Taxoprexin)、聚谷氨酸结合紫杉醇(PG-紫杉醇，paclitaxel poliglumex，CT-2103，XYOTAX)、肿瘤活化的前药(TAP)ANG1005(Angiopep-2与三个紫杉醇分子结合)、紫杉醇EC-1(与erbB2识别肽EC-1结合的紫杉醇)和葡萄糖共轭紫杉醇，例如，2'-紫杉醇2-葡萄糖吡喃葡萄糖基琥珀酸甲酯；多西他赛、他克唑)、epipodophyllins(例如，依托泊苷，磷酸依托泊苷，替尼泊苷，拓扑替康，9-氨基喜树碱，camptoirinotecan，伊立替康，克雷斯托，丝裂霉素C)、抗代谢物、DHFR抑制剂(例如，甲氨蝶呤、二氯甲蝶呤、三甲曲沙、依达曲沙)、IMP脱氢酶抑制剂(例如，霉酚酸，噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、利巴韦林和EICAR)、核糖核酸还原酶抑制剂(例如，羟基脲和去铁胺)、尿嘧啶类似物(例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、去氧氟尿苷、ratitrexed、优福定(tegafur-uracil)、卡培他滨)、胞嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷(araC)、胞嘧啶阿拉伯糖苷和氟达拉滨)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤和硫鸟嘌呤)、维生素D3类似物(例如，EB 1089、CB 1093和KH 1060)，异戊二烯化抑制剂(例如，洛伐他汀)、多巴胺能神经毒素(例如，1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子)、细胞周期抑制剂(例如，星形孢菌素)、放线菌素(例如，放线菌素D、更生霉素)、博来霉素(例如，博来霉素A2、博来霉素B2、培洛霉素)、蒽环霉素(例如，道诺霉素、阿霉素、聚乙二醇化脂质体阿霉素、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、米托蒽醌)、MDR抑制剂(例如，维拉帕米)、Ca2+ATP酶抑制剂(例如，毒胡萝卜素)、伊马替尼、沙利度胺、来那度胺、酪氨酸激酶抑制剂(例如，阿昔替尼(AG013736)、博舒替尼(SKI-606)、西地尼布(RECENTINTM、AZD2171)、达沙替尼(
Figure BDA0003103391440000471
BMS-354825)、埃罗替尼
Figure BDA0003103391440000472
吉非替尼
Figure BDA0003103391440000473
伊马替尼(
Figure BDA0003103391440000474
CGP57148B、STI-571)、拉帕替尼
Figure BDA0003103391440000475
来他替尼(CEP-701)、来那替尼(HKI-272)、尼罗替尼
Figure BDA0003103391440000476
司马沙尼(semaxinib、SU5416)、舒尼替尼(
Figure BDA0003103391440000477
SU11248)、toceranib
Figure BDA0003103391440000478
凡德他尼(
Figure BDA0003103391440000479
ZD6474)、瓦他拉尼碱(PTK787、PTK/ZK)、曲妥珠单抗
Figure BDA00031033914400004710
贝伐单抗
Figure BDA00031033914400004711
利妥昔单抗
Figure BDA00031033914400004712
西妥昔单抗
Figure BDA00031033914400004713
帕尼单抗
Figure BDA00031033914400004714
兰尼单抗
Figure BDA00031033914400004715
尼罗替尼
Figure BDA00031033914400004716
索拉非尼
Figure BDA00031033914400004717
依维莫司
Figure BDA00031033914400004718
阿仑单抗
Figure BDA00031033914400004719
吉妥珠单抗
Figure BDA00031033914400004720
西罗莫司脂化物
Figure BDA00031033914400004721
ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸多韦替(TKI258、CHIR-258)、BIBW2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120
Figure BDA00031033914400004722
AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃扎尼(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647和/或XL228)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(Velcade))、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素、西罗莫司脂化物(CCI-779)、依维莫司(RAD-001)、地磷莫司、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)和OSI-027(OSI))、奥利默森、吉西他滨、洋红霉素、甲酰四氢叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、procarbizine、泼尼松龙、地塞米松、喜树碱、普卡霉素、门冬酰胺酶、氨基蝶呤、甲氨喋呤、泊非霉素、美法仑、异长春碱、长春罗新、苯丁酸氮芥、曲贝替定、丙卡巴肼、圆皮海绵内酯(discodermolide)、洋红霉素、氨基蝶呤和六甲蜜胺。
当化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒称为“选择性”、“特异性”或“竞争性”抑制JNK激酶时，相比于抑制不同的HMT，该化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒更大程度地抑制HMT(例如，不小于2-倍，不小于5-倍，不小于10-倍，不小于30-倍，不小于100-倍，不小于1,000-倍，或不小于10,000-倍；和/或：不超过2-倍，不超过5-倍，不超过10-倍，不超过30-倍，不超过100-倍，不超过1,000-倍，或不超过10,000-倍)。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指对未患有或未患有疾病但有发展成该疾病的风险或患有疾病而未患有该疾病，但有该疾病复原的风险的受试者的预防性治疗。在某些实施方案中，与人群的平均健康成员相比，该受试者处于发展该疾病的更高风险或该疾病复原的更高风险。
附图说明
图1显示了以生物素-JNK-IN-7为探针的多发性骨髓瘤MM1.S细胞的竞争下拉实验。
图2显示了使用MDA-MB-231细胞系进行的竞争下拉测定。
具体实施方式
本发明提供了抑制激酶的化合物及其药物组合物，用于预防和治疗患有疾病的受试者。在某些实施方案中，所述化合物选择性抑制激酶。在某些实施方案中，所述化合物抑制JNK。在某些实施方案中，所述化合物选择性抑制JNK。在某些实施方案中，所述化合物不可逆地抑制JNK。本发明进一步提供了使用本文所述的化合物，例如，作为生物学探针来研究JNK活性抑制的方法，以及例如在预防和治疗与JNK活性有关的疾病中用作治疗剂的方法。在某些实施方案中，所述疾病包括，但不限于受试者、生物样品、组织或细胞中的增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性疾病和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化)。
化合物
本公开的某些方面涉及本文所述的化合物。本文所述的化合物可用于在受试者中治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性疾病和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化))，或与JNK(例如，JNK2)的活性有关的疾病，或在受试者、生物样品、组织或细胞中抑制JNK(例如，JNK2)的活性。在某些实施方案中，本文所述的化合物是式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素异数体或前药。在某些实施方案中，本文所述的化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本文所述的化合物具有式(I)：
Figure BDA0003103391440000491
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：
R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-NO2、-CN、-SCN、-ORD1、-N(RD1)2或-SRD1，其中RD1独立地为氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与氮原子连接时的氮保护基或与硫原子连接时的硫保护基；
n为1、2或3；
m为1、2、3或4；
L1为O、S或–N(Ra)–，其中Ra为氢、任选取代的酰基、任选取代的C1–6烷基或氮保护基；
L2为O、S、–N(RL2a)–、–C＝O–、–NRL2aC(＝O)–或–C(＝O)NRL2a–，其中RL2a为氢、任选取代的酰基、任选取代的C1–6烷基或氮保护基；
V1为C(R1a)H；
V2为C(R1b)H；
V3为N或C(R1c)；
R1a和R1b独立地为氢、卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–ORC1、–N(RC1)2或–SRC1，其中RC1独立地为氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、与氮原子连接时的氮保护基、与氧原子连接时的氧保护基或与硫原子连接时的硫保护基，或R1a和R1b连接以形成任选取代的桥环；
R1c为氢，或取代或未取代的C1-6烷基；
p为1、2或3；
D1为式(I-1)至(i-42)中的任何一个的弹头：
Figure BDA0003103391440000501
Figure BDA0003103391440000511
其中：
L3为键或任选取代的C1–4烃链，任选地，其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下替代：–O–、–S–、–NRL3a–、–NRL3aC(＝O)–、–C(＝O)NRL3a–、–SC(＝O)–、–C(＝O)S–、–OC(＝O)–、–C(＝O)O–、–NRL3aC(＝S)–、–C(＝S)NRL3a–、反–CRL3b＝CRL3b–、顺–CRL3b＝CRL3b–、–C≡C–、–S(＝O)–、–S(＝O)O–、–OS(＝O)–、–S(＝O)NRL3a–、–NRL3aS(＝O)–、–S(＝O)2–、–S(＝O)2O–、–OS(＝O)2–、–S(＝O)2NRL3a–或–NRL3aS(＝O)2–，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基，其中RL3b的每次出现独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接以形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的C1-4烃链；
RE1为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–CH2ORE1a、–CH2N(RE1a)2、–CH2SRE1a、–ORE1a、–N(RE1a)2、–Si(RE1a)3或–SRE1a，其中RE1a的每次出现均独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基，或两个RE1a基团连接以形成任选取代的杂环；
RE2为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–CH2ORE2a、–CH2N(RE2a)2、–CH2SRE2a、–ORE2a、–N(RE2a)2或–SRE2a，其中RE2a的每次出现均独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基，或两个RE2a基团连接以形成任选取代的杂环；
RE3为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–CH2ORE3a、–CH2N(RE3a)2、–CH2SRE3a、–ORE3a、–N(RE3a)2或–SRE3a，其中RE3a的每次出现均独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基，或两个RE3a基团连接以形成任选取代的杂环；
或RE1和RE3，或RE2和RE3，或RE1和RE2连接以形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4为离去基团；
RE5为卤素；
Y为O、S或NRE6，其中RE6为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
a为1或2；且
z在每种情况下独立地为0、1、2、3、4、5或6。
式(I)含有取代基R1。在某些实施方案中，R1为任选取代的芳基。在某些实施方案中，R1为取代的苯基。在某些实施方案中，R1为未取代的苯基。在某些实施方案中，R1为4-甲氧基苯基。在某些实施方案中，R1为4-氯苯基。在某些实施方案中，R1不为氢。在某些实施方案中，R1为任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R1为取代或未取代的吡啶。在某些实施方案中，R1为未取代的吡啶。在某些实施方案中，R1为取代或未取代的嘧啶。
式(I)包含取代基R2、R3、R4和R5。在某些实施方案中，式(I)包含取代基R2、R3、R4或R5的一个或多个实例。在某些实施方案中，n为1。在某些实施方案中，n为2。在某些实施方案中，n为3。在某些实施方案中，m为1。在某些实施方案中，m为2。在某些实施方案中，m为3。在某些实施方案中，m为4。在某些实施方案中，R2、R3、R4和R5的至少一个实例为氢。在某些实施方案中，R2、R3、R4和R5的至少一个实例为卤素。在某些实施方案中，R2、R3、R4和R5的至少一个实例为任选取代的酰基。在某些实施方案中，R2、R3、R4和R5的至少一个实例为任选取代的烷基(例如，C1-6烷基，例如，Me、Et、Pr或Bu)。在某些实施方案中，R2、R3、R4和R5的至少一个实例为任选取代的烯基(例如，取代或未取代的乙烯基或取代或未取代的烯丙基)。在某些实施方案中，R2、R3、R4和R5的至少一个实例为任选取代的炔基(例如，C2-6炔基)。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为任选取代的碳环基。在某些实施方案中，R2、R3、R4和R5的至少一个实例为任选取代的杂环基。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为任选取代的芳基。在某些实施方案中，R2、R3、R4和R5的至少一个实例为任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R2、R3、R4和R5的至少一个实例为-NO2。在某些实施方案中，R2、R3、R4和R5的至少一个实例为–CN。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为–SCN。在某些实施方案中，R2、R3、R4和R5的至少一个实例为ORD1，其中RD1独立地为氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氧保护基。在某些实施方案中，R2、R3、R4和R5的至少一个实例为N(RD1a)2，其中RD1独立地为氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为SRD1，其中RD1独立地选自氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，或硫保护基。
在某些实施方案中，R3和R4相同。在某些实施方案中，R3和R4不同。在某些实施方案中，R3为氢，且R4为氢。在某些实施方案中，R3为氢，R4为氢，且R1不为氢。在某些实施方案中，R3为氢，R4为氢，且R1为任选取代的芳基。在某些实施方案中，R3为氢，R4为氢，且R1为苯基。在某些实施方案中，R3为氢，R4为氢，且R1为4-甲氧基苯基。在某些实施方案中，R3为氢，R4为氢，且R1为4-氯苯基。在某些实施方案中，R3为氢，R4为氢，且R1为杂芳基。在某些实施方案中，R3为氢，R4为氢，且R1为吡啶基。
在某些实施方案中，R2为氢，R3为氢，且R4为氢。在某些实施方案中，R2为氢，R3为氢，R4为氢，且R1不为氢。在某些实施方案中，R2为氢，R3为氢，R4为氢，且R1为任选取代的芳基。在某些实施方案中，R2为氢，R3为氢，R4为氢，且R1为苯基。在某些实施方案中，R2为氢，R3为氢，R4为氢，且R1为4-甲氧基苯基。在某些实施方案中，R2为氢，R3为氢，R4为氢，且R1为4-氯苯基。在某些实施方案中，R2为氢，R3为氢，R4为氢，且R1为杂芳基。在某些实施方案中，R2为氢，R3为氢，R4为氢，且R1为吡啶基。
在某些实施方案中，R2为氢，R3为氢，R4为氢，且R5为氢。在某些实施方案中，R2为氢，R3为氢，R4为氢，R5为氢，且R1不为氢。在某些实施方案中，R2为氢，R3为氢，R4为氢，R5为氢，且R1为任选取代的芳基。在某些实施方案中，R2为氢，R3为氢，R4为氢，R5为氢，且R1为苯基。在某些实施方案中，R2为氢，R3为氢，R4为氢，R5为氢，且R1为4-甲氧基苯基。在某些实施方案中，R2为氢，R3为氢，R4为氢，R5为氢，且R1为4-氯苯基。在某些实施方案中，R2为氢，R3为氢，R4为氢，R5为氢，且R1为杂芳基。在某些实施方案中，R2为氢，R3为氢，R4为氢，R5为氢，且R1为吡啶基。
在某些实施方案中，R2为甲基。在某些实施方案中，R2为甲基，R3为氢，且R4为氢。在某些实施方案中，R2为甲基，R3为氢，R4为氢，且R1不为氢。在某些实施方案中，R2为甲基，R3为氢，R4为氢，且R1为任选取代的芳基。在某些实施方案中，R2为甲基，R3为氢，R4为氢，且R1为苯基。在某些实施方案中，R2为甲基，R3为氢，R4为氢，且R1为4-甲氧基苯基。在某些实施方案中，R2为甲基，R3为氢，R4为氢，且R1为4-氯苯基。在某些实施方案中，R2为甲基，R3为氢，R4为氢，且R1为杂芳基。在某些实施方案中，R2为甲基，R3为氢，R4为氢，且R1为吡啶基。
在某些实施方案中，R2为甲氧基。在某些实施方案中，R2为甲氧基，R3为氢，且R4为氢。在某些实施方案中，R2为甲氧基，R3为氢，R4为氢，且R1不为氢。在某些实施方案中，R2为甲氧基，R3为氢，R4为氢，且R1为任选取代的芳基。在某些实施方案中，R2为甲氧基，R3为氢，R4为氢，且R1为苯基。在某些实施方案中，R2为甲氧基，R3为氢，R4为氢，且R1为4-甲氧基苯基。在某些实施方案中，R2为甲氧基，R3为氢，R4为氢，且R1为4-氯苯基。在某些实施方案中，R2为甲氧基，R3为氢，R4为氢，且R1为杂芳基。在某些实施方案中，R2为甲氧基，R3为氢，R4为氢，且R1为吡啶基。
式(I)包含取代基L1。在某些实施方案中，L1为–O–。在某些实施方案中，L1为–S–。在某些实施方案中，L1为–N(Ra)–，只要化合价允许，其中Ra独立地为氢、取代或未取代的C1–6烷基或氮保护基。在某些实施方案中，Ra为氢。在某些实施方案中，Ra为C1–6烷基。在某些实施方案中，Ra为取代或未取代的甲基。在某些实施方案中，L1为–NH–.
式(I)包含取代基L2。在某些实施方案中，L2为–O–。在某些实施方案中，L2为–S–。在某些实施方案中，L2为N(RL2a)，只要化合价允许，其中RL2a独立地为氢、取代或未取代的C1–6烷基或氮保护基。在某些实施方案中，RL2a为氢。在某些实施方案中，RL2a为C1–6烷基。在某些实施方案中，RL2a为取代或未取代的甲基。在某些实施方案中，L2为–C(＝O)–。在某些实施方案中，L2为–NRL2aC(＝O)–，其中RL2a为氢、任选取代的酰基、任选取代的C1–6烷基或氮保护基。在某些实施方案中，L2为–C(＝O)NRL2a–，其中RL2a为氢、任选取代的酰基、任选取代的C1–6烷基或氮保护基。在某些实施方案中，L2为–C(＝O)NH–。
式(I)包含取代基V1。在某些实施方案中，V1具有式：C(R1a)H。在某些实施方案中，R1a为氢。在某些实施方案中，R1a为卤素。在某些实施方案中，R1a为任选取代的酰基。在某些实施方案中，R1a为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R1a为任选取代的烯基。在某些实施方案中，R1a为任选取代的炔基。在某些实施方案中，R1a与环中的另一个原子形成一个双环系统。在某些实施方案中，R1a为任选取代的碳环基。在某些实施方案中，R1a为任选取代的杂环基。在某些实施方案中，R1a为任选取代的芳基。在某些实施方案中，R1a为任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R1a为–CN。在某些实施方案中，R1a为–ORC1，其中RC1每次出现为氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、与氮原子连接时的氮保护基、与氧原子连接时的氧保护基和与硫原子连接时的硫保护基。在某些实施方案中，R1a为–N(RC1)2其中RC1每次出现独立地选自氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、与氮原子连接时的氮保护基、与氧原子连接时的氧保护基和与硫原子连接时的硫保护基。在某些实施方案中，R1a为–SRC1其中RC1每次出现为氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、与氮原子连接时的氮保护基、与氧原子连接时的氧保护基和与硫原子连接时的硫保护基。
式(I)的某些实例包含取代基V2。在某些实施方案中，式(I)不包含V2的实例。在某些实施方案中，p为0。在某些实施方案中，p为1。在某些实施方案中，p为2。在某些实施方案中，p为3。在某些实施方案中，V2具有式：C(R1b)H。在某些实施方案中，R1b为氢。在某些实施方案中，R1b为卤素。在某些实施方案中，R1b为任选取代的酰基。在某些实施方案中，R1b为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R1b为任选取代的烯基。在某些实施方案中，R1b为任选取代的炔基。在某些实施方案中，R1b为任选取代的碳环基。在某些实施方案中，R1b为任选取代的杂环基。在某些实施方案中，R1b为任选取代的芳基。在某些实施方案中，R1b为任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R1b为–(＝O)–。在某些实施方案中，R1b为–CN。在某些实施方案中，R1b为–ORC1其中RC1每次出现为氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、与氮原子连接时的氮保护基、与氧原子连接时的氧保护基和与硫原子连接时的硫保护基。在某些实施方案中，R1b为–N(RC1)2其中RC1每次出现独立地选自氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、与氮原子连接时的氮保护基、与氧原子连接时的氧保护基和与硫原子连接时的硫保护基。在某些实施方案中，R1b为–SRC1，其中RC1每次出现为氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、与氮原子连接时的氮保护基、与氧原子连接时的氧保护基和与硫原子连接时的硫保护基。在某些实施方案中，R1a和R1b连接以形成任选取代的桥环。
在某些实施方案中，V1为–CH2–，且V2为–CH2–。在某些实施方案中，V1为–CH2–，且V2为–C(H)F–。在某些实施方案中，V1为–CH2–，且V2为–C(H)Me–。在某些实施方案中，V1为–CH2–，V2为–CH2–，且p＝1。在某些实施方案中，V1为–CH2–，V2为–CH2–，且p＝2。在某些实施方案中，V1为–CH2–，V2为–CH2–，且p＝3。在某些实施方案中，V1为–CH2–，V2为–CH2–，且V3为–CH–。在某些实施方案中，V1为–CH2–，V2为–CH2–，且V3为–N–。
式(I)包含取代基V3。在某些实施方案中，V3为–N–。在某些实施方案中，V3具有式：–C(R1c)–。在某些实施方案中，R1c为氢。在某些实施方案中，R1c为卤素。在某些实施方案中，R1c为任选取代的酰基。在某些实施方案中，R1c为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R1c为任选取代的烯基。在某些实施方案中，R1c为任选取代的炔基。在某些实施方案中，R1c为任选取代的碳环基。在某些实施方案中，R1c为任选取代的杂环基。在某些实施方案中，R1c为任选取代的芳基。在某些实施方案中，R1c为任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R1c为–CN。在某些实施方案中，R1c为–ORC1其中RC1每次出现为氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、与氮原子连接时的氮保护基、与氧原子连接时的氧保护基和与硫原子连接时的硫保护基。在某些实施方案中，R1c为–N(RC1)2，其中RC1每次出现独立地选自氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、与氮原子连接时的氮保护基、与氧原子连接时的氧保护基和与硫原子连接时的硫保护基。在某些实施方案中，R1c为–SRC1其中RC1每次出现为氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、与氮原子连接时的氮保护基、与氧原子连接时的氧保护基和与硫原子连接时的硫保护基。
在某些实施方案中，V1为–CH2–，V2为–CH2–，且V3为–N–。在某些实施方案中，V1为–CH2–，V2为–C(Me)H–，且V3为–N–。在某些实施方案中，V1为–CH2–，V2为–C(F)H–，且V3为–N–。在某些实施方案中，式(I)具有式：
Figure BDA0003103391440000571
在某些实施方案中，式(I)具有式：
Figure BDA0003103391440000581
在某些实施方案中，V1为–CH2，V2为–CH2–，且V3为–CH。在某些实施方案中，V1为–CH2，V2为–CH2，V3为–CH，且p＝2。
在某些实施方案中，L1为–NH–，V1为–CH2–，V3为–N，且V2为–CH2。在某些实施方案中，L1为–NH–，V1为CH2，V3为N，V2为CH2，且p＝0。在某些实施方案中，L1为–NH，V1为CH2，V3为N，V2为CH2，且p＝1。在某些实施方案中，L1为–NH–，V1为CH2，V3为N，V2为CH2，且p＝2。在某些实施方案中，L1为–NH–，V1为–CH2–，V3为–N–，V2为–CH2–，且p＝3。在某些实施方案中，L1为–NH–，V1为–CH2–，V3为–N–，V2为–CH2–，且p＝3。
在某些实施方案中，式(I)具有式：
Figure BDA0003103391440000582
在某些实施方案中，式(I)具有式：
Figure BDA0003103391440000583
在某些实施方案中，式(I)具有式：
Figure BDA0003103391440000584
在某些实施方案中，式(I)具有式：
Figure BDA0003103391440000585
在某些实施方案中，式(I)具有式：
Figure BDA0003103391440000591
在某些实施方案中，L1为–NH–，V1为C(R1a)H，V3为N，且V2的一个实例为C(R1b)H，其中R1a和R1b连接以形成任选取代的桥环。在某些实施方案中，式(I)具有式：
Figure BDA0003103391440000592
在某些实施方案中，式(I)具有式：
Figure BDA0003103391440000593
在某些实施方案中，L1为–NH–，V1为CH2，V3为CH，且V2为CH2。在某些实施方案中，式(I)具有式：
Figure BDA0003103391440000594
在某些实施方案中，式(I)具有式：
Figure BDA0003103391440000595
如本文一般定义，式(I)包含取代基D1，其中D1是式(I-1)至(i-42)的弹头：
Figure BDA0003103391440000596
Figure BDA0003103391440000601
Figure BDA0003103391440000611
其中：
L3为键或任选取代的C1–4烃链，任选地，其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下替代：–O–、–S–、–NRL3a–、–NRL3aC(＝O)–、–C(＝O)NRL3a–、–SC(＝O)–、–C(＝O)S–、–OC(＝O)–、–C(＝O)O–、–NRL3aC(＝S)–、–C(＝S)NRL3a–、反–CRL3b＝CRL3b–、顺–CRL3b＝CRL3b–、–C≡C–、–S(＝O)–、–S(＝O)O–、–OS(＝O)–、–S(＝O)NRL3a–、–NRL3aS(＝O)–、–S(＝O)2–、–S(＝O)2O–、–OS(＝O)2–、–S(＝O)2NRL3a–或–NRL3aS(＝O)2–，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基，其中RL3b的每次出现独立地选自：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接以形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键，或任选取代的C1-4烃链；
RE1选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–CH2ORE1a、–CH2N(RE1a)2、–CH2SRE1a、–ORE1a、–N(RE1a)2、–Si(RE1a)和–SRE1a，其中RE1a的每次出现均独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基，或两个RE1a基团连接以形成任选取代的杂环；
RE2选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–CH2ORE2a、–CH2N(RE2a)2、–CH2SRE2a、–ORE2a、–N(RE2a)2和–SRE2a，其中RE2a的每次出现均独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基，或两个RE2a基团连接以形成任选取代的杂环；
RE3选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–CH2ORE3a、–CH2N(RE3a)2、–CH2SRE3a、–ORE3a、–N(RE3a)2和–SRE3a，其中RE3a的每次出现均独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基，或两个RE3a基团连接以形成任选取代的杂环；
或RE1和RE3，或RE2和RE3，或RE1和RE2连接以形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4为离去基团；
RE5为卤素；
Y为O、S或NRE6，其中RE6为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
a为1或2；且
z在每种情况下独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，D1为式(I-1)至(i-42)的弹头。在某些实施方案中，所述弹头具有式：
Figure BDA0003103391440000621
在某些实施方案中，D1为具有下式的弹头：
Figure BDA0003103391440000622
在某些实施方案中，D1为具有下式的弹头：
Figure BDA0003103391440000623
在某些实施方案中，D1为具有下式的弹头：
Figure BDA0003103391440000624
在某些实施方案中，D1具有式：
Figure BDA0003103391440000625
在某些实施方案中，L3为键。在某些实施方案中，L3为–NH–。在某些实施方案中，RE1和RE2为氢。在某些实施方案中，RE1、RE2和RE3为氢。在某些实施方案中，RE3为–CH2NMe2。
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000626
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000627
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000631
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000632
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000633
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000634
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000635
在某些实施方案中，所述弹头具有式：
Figure BDA0003103391440000636
在某些实施方案中，所述弹头具有式：
Figure BDA0003103391440000637
在某些实施方案中，所述弹头具有式：
Figure BDA0003103391440000638
Figure BDA0003103391440000639
在某些实施方案中，所述弹头具有式：
Figure BDA00031033914400006310
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA00031033914400006311
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA00031033914400006312
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA00031033914400006313
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA00031033914400006314
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA00031033914400006315
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000641
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000642
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000643
在某些实施方案中，所述弹头为
Figure BDA0003103391440000644
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000645
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000646
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000647
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000648
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000649
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA00031033914400006410
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA00031033914400006411
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA00031033914400006412
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000651
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000652
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000653
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000654
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000655
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000656
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000657
Figure BDA0003103391440000658
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000659
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA00031033914400006510
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA00031033914400006511
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA00031033914400006512
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA00031033914400006513
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA00031033914400006514
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA00031033914400006515
在某些实施方案中，所述弹头具有式
Figure BDA0003103391440000661
在某些实施方案中，L3为键(例如，单键、双键或叁键)。在某些实施方案中，L3为单键。在某些实施方案中，L3为双键。在某些实施方案中，L3为叁键。在某些实施方案中，L3为任选取代的C1–4烃链，任选地，其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下替代：–C＝O–、–O–、–S–、–NRL3a–、–NRL3aC(＝O)–、–C(＝O)NRL3a–、–SC(＝O)–、–C(＝O)S–、–OC(＝O)–、–C(＝O)O–、–NRL3aC(＝S)–、–C(＝S)NRL3a–、反–CRL3b＝CRL3b–、顺–CRL3b＝CRL3b–、–C≡C–、–S(＝O)–、–S(＝O)O–、–OS(＝O)–、–S(＝O)NRL3a–、–NRL3aS(＝O)–、–S(＝O)2–、–S(＝O)2O–、–OS(＝O)2–、–S(＝O)2NRL3a–或–NRL3aS(＝O)2–，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1–6烷基或氮保护基，其中RL3b的每次出现独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接以形成任选取代的碳环或任选取代的杂环。在某些实施方案中，L4为键(例如，单键、双键或叁键)。在某些实施方案中，L4为任选取代的支链C1–6烃链(例如，i-Pr)。在某些实施方案中，L4为任选取代的非支链C1–6烃链(例如，n-Pr或n-Bu)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为H。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为任选取代的烷基(例如，Me或Et)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为任选取代的烯基(例如，任选取代的乙烯基)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为任选取代的炔基。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的3至7元单环碳环基，其在碳环系统中包含零个、一个或两个双键)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的3至7元单环杂环基，其在碳环系统中包含零个、一个或两个双键，其中所述杂环系统中的一个、两个或三个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的6至10元芳基)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为取代或未取代的苯基。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的5至6元单环杂芳基，其中所述杂芳基环系统中的一个、两个、三个或四个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为–CN。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为–CH2OREE，其中REE的每个实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为–CH2N(REF)2或–N(REF)2，其中REE的每个实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，任选地，其中两个REF基团连接以形成任选取代的杂环。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为–CH2SREE或–SREE(例如，–CH2SMe或–SMe)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为–OREE(例如，–OMe)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为–Si(REG)3，其中REG的每个实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基(例如，–Si(Me)3)。
在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为H。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为任选取代的烷基(例如，Me或Et)。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为任选取代的烯基(例如，任选取代的乙烯基)。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为任选取代的炔基。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的3至7元单环碳环基，其在碳环系统中包含零个、一个或两个双键)。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的3至7元单环杂环基，其在碳环系统中包含零个、一个或两个双键，其中所述杂环系统中的一个、两个或三个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的6至10元芳基)。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为取代或未取代的苯基。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的5至6元单环杂芳基，其中所述杂芳基环系统中的一个、两个、三个或四个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为–CN。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为–CH2OREE，其中REE的每个实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为–CH2N(REF)2或–N(REF)2，其中REE的每个实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，任选地，其中两个REF基团连接以形成任选取代的杂环。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为–CH2SREE或–SREE(例如，–CH2SMe或–SMe)。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为–OREE(例如，–OMe)。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为–Si(REG)3，其中REG的每个实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基(例如，–Si(Me)3)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为H。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为任选取代的烷基(例如，Me或Et)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为任选取代的烯基(例如，任选取代的乙烯基)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为任选取代的炔基。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为取代或未取代的碳环基(例如，取代或未取代的3至7元单环碳环基，其在碳环系统中包含零个、一个或两个双键)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的3至7元单环杂环基，其在碳环系统中包含零个、一个或两个双键，其中所述杂环系统中的一个、两个或三个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为取代或未取代的芳基(例如，取代或未取代的6至10元芳基)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为取代或未取代的苯基。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为取代或未取代的杂芳基(例如，取代或未取代的5至6元单环杂芳基，其中所述杂芳基环系统中的一个、两个、三个或四个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为–CN。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为–CH2OREE，其中REE的每个实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为–CH2N(REF)2或–N(REF)2，其中REE的每个实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，任选地，其中两个REF基团连接以形成任选取代的杂环。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为–CH2SREE或–SREE(例如，–CH2SMe或–SMe)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为–OREE(例如，–OMe)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为–Si(REG)3，其中REG的每个实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基(例如，–Si(Me)3)。在某些实施方案中，RE1和RE3连接以形成任选取代的碳环(例如，取代或未取代的3至7元单环碳环基，其在碳环系统中包含零个、一个或两个双键)。在某些实施方案中，RE1和RE3连接以形成任选取代的杂环(例如，取代或未取代的3至7元单环杂环基，其在碳环系统中包含零个、一个或两个双键，其中所述杂环系统中的一个、两个或三个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施方案中，RE2和RE3连接以形成任选取代的碳环(例如，取代或未取代的3至7元单环碳环基，其在碳环系统中包含零个、一个或两个双键)。在某些实施方案中，RE2和RE3连接以形成任选取代的杂环(例如，取代或未取代的3至7元单环杂环基，其在碳环系统中包含零个、一个或两个双键，其中所述杂环系统中的一个、两个或三个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施方案中，RE1和RE2连接以形成任选取代的碳环(例如，取代或未取代的3至7元单环碳环基，其在碳环系统中包含零个、一个或两个双键)。在某些实施方案中，RE1和RE2连接以形成任选取代的杂环(例如，取代或未取代的3至7元单环杂环基，其在碳环系统中包含零个、一个或两个双键，其中所述杂环系统中的一个、两个或三个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施方案中，RE4为离去基团(例如，卤素或磺酸酯，例如，–O(甲苯磺酸酯)或–O(甲磺酸酯))。在某些实施方案中，RE5为卤素(例如，F、Cl、Br或I)。在某些实施方案中，RE6为H。在某些实施方案中，RE6为取代或未取代的C1-6烷基(例如，Me、–CF3、Bn、Et、全氟乙基、Pr、全氟丙基、Bu或全氟丁基)。在某些实施方案中，RE6为氮保护基(例如，Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯甲基、乙酰基或Ts)。在某些实施方案中，Y的至少一个实例为O。在某些实施方案中，Y的至少一个实例为S。在某些实施方案中，Y的至少一个实例为NRE7，其中RE7为氢、取代或未取代的C1–6烷基或氮保护基(例如，NMe)。在某些实施方案中，a为1。在某些实施方案中，a为2。在某些实施方案中，z的至少一个实例为0。在某些实施方案中，z的至少一个实例为1。在某些实施方案中，z的至少一个实例为2。在某些实施方案中，z的至少一个实例为3。在某些实施方案中，z的至少一个实例为4。在某些实施方案中，z的至少一个实例为5。在某些实施方案中，z的至少一个实例为6。
在某些实施方案中，式(I)的化合物具有式：
Figure BDA0003103391440000701
Figure BDA0003103391440000711
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素异数体和前药。
在某些实施方案中，本文所述的化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素异数体和前药。在某些实施方案中，本文所述的化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
治疗方法及用途
本公开提供调节(例如，抑制或增加)激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性(例如，异常活性或不期望的活性，例如增加或降低的活性)的方法。本公开提供了调节(例如，抑制或增加)受试者、生物样品、组织或细胞中的JNK(例如，JNK2)的活性(例如，异常活性，例如增加或降低的活性)的方法。本公开还提供了用于在受试者、生物样品、组织或细胞中治疗多种疾病，例如与激酶的异常活性(例如，活性增加)相关的疾病，例如，增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎)，自身免疫性疾病和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化)的方法。本公开提供了用于在受试者、生物样品、组织或细胞中治疗和/或预防的增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性疾病和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化)的方法。
本公开进一步提供了使用本文所述的化合物，例如，作为生物学探针来研究激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性的抑制，以及作为治疗剂，例如，在治疗和/或预防与激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的过度表达和/或异常活性有关的疾病的方法。在某些实施方案中，所述化合物共价抑制JNK(例如，JNK2)。在某些实施方案中，在受试者、生物样品、组织或细胞中治疗和/或预防的疾病包括，但不限于增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性疾病和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化)。在某种实施方案中，癌症与激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的过度表达和/或异常活性有关。本公开还提供了本文所述的式(I)化合物的药物组合物、试剂盒、方法和用途。
本文所述的某些化合物结合、共价修饰和/或抑制激酶。在某些实施方案中，本文所述的化合物不可逆地抑制激酶。在某些实施方案中，所述激酶是JNK。在某些实施方案中，所述激酶是JNK2。在某些实施方案中，本文所述的化合物与激酶(例如，JNK(例如，JNK2))共价结合。在某些实施方案中，本文所述的化合物不可逆地与激酶(例如，JNK(例如，JNK2))结合。在某些实施方案中，本文所述的化合物调节激酶(例如，JNK(例如，JNK1、JNK2、JNK3))的活性。在某些实施方案中，本文所述的化合物抑制激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性。在某些实施方案中，本文所述的化合物不可逆地抑制激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性。
本文所述的化合物对激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的结合亲和力可以通过化合物和激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的加合物的解离常数(Kd)值，使用本领域已知的方法(例如，等温滴定热量法(ITC))来测量。在某些实施方案中，加合物的Kd值不超过约100μM、不超过约10μM、不超过约1μM、不超过约100nM、不超过约10nM，或不超过约1nM。
在某些实施方案中，激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性被本文所述的化合物抑制。本文所述化合物对激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性的抑制可以通过确定当化合物或其药物组合物与激酶(例如，JNK(例如，JNK2))接触时的半数最大抑制浓度(IC50)来测量。可以使用本领域已知的方法(例如，通过竞争结合测定法)获得IC50值。在某些实施方案中，本文所述化合物的IC50值不超过约1mM、不超过约100μM、不超过约10μM、不超过约1μM、不超过约100nM、不超过约10nM，或不超过约1nM。
在一些实施方案中，与不同蛋白(例如，不同激酶)的活性相比，被抑制的激酶的活性被本文所述的化合物或药物组合物选择性地抑制。在某些实施方案中，与不同蛋白质(例如，不同激酶)的活性相比，本文所述的化合物或药物组合物选择性地抑制了JNK(例如，JNK2)的活性。在某些实施方案中，与另一种JNK(例如，JNK1或JNK3)的活性相比，本文所述的化合物或药物组合物选择性地抑制了JNK2的活性。
本文所述的化合物或药物组合物抑制激酶相对于不同蛋白质(例如，不同激酶)的活性的选择性可以通过化合物或药物组合物在抑制不同蛋白质活性中的IC50值与化合物或药物组合物在抑制激酶活性中的IC50值的商来测量。本文所述的化合物或药物组合物对于激酶相对于不同蛋白质的选择性也可以通过化合物或药物组合物与不同蛋白质的加合物的Kd值与化合物或药物组合物与激酶的加合物的Kd值的商来测量。在某些实施方案中，选择性为至少2倍、至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少30倍、至少100倍、至少300倍、至少1,000倍、至少3,000倍、至少10,000倍、至少30,000倍或至少100,000倍。在某些实施方案中，选择性不超过100,000倍、不超过10,000倍、不超过1,000倍、不超过100倍、不超过10倍或不超过2倍。上述范围的组合(例如，至少2倍且不超过10,000倍)也在本公开的范围内。
本文所述的化合物可以选择性地调节激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性。在某些实施方案中，所述化合物选择性地增加激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性。在某些实施方案中，所述化合物选择性地抑制激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性。在某些实施方案中，所述化合物在某种程度上抑制两种或更多种激酶(例如，JNK(例如，JNK1、JNK2、JNK3))的活性。
在某些实施方案中，本公开提供了激酶(例如，JNK(例如，JNK2)的选择性抑制剂。在某些实施方案中，本发明的化合物选择性地抑制了JNK(例如，JNK2)的活性。本文所述的化合物抑制第一激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性相对于抑制第二激酶(例如，JNK(例如，JNK1、JNK3))的选择性可以通过所述化合物在抑制第二激酶(例如，JNK(例如，JNK1、JNK3))中的活性的IC50值相对于所述化合物在抑制第一激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性的IC50值的商来测量。本文所述的化合物调节第一激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性相对于第二激酶(例如，JNK(例如，JNK1、JNK3))的选择性可以通过所述化合物与第二激酶(例如，JNK(例如，JNK1、JNK3))的加合物的Kd值相对于所述化合物在与第一激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的加合物的Kd值的商来测量。在某些实施方案中，选择性为至少约1倍、至少约3倍、至少约10倍、至少约30倍、至少约100倍、至少约300倍、至少约1,000倍、至少约3,000倍、至少约10,000倍、至少约30,000倍或至少约100,000倍。
表1显示了用本公开的示例性化合物对JNK1、JNK2和JNK3的JNK激酶抑制的IC50测定的结果。
表1.使用示例性化合物的IC50测定
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Figure BDA0003103391440000751
Figure BDA0003103391440000761
Figure BDA0003103391440000771
Figure BDA0003103391440000781
预期本文所述的化合物可用于治疗和/或预防与激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的异常活性(例如，增加的活性、不期望的活性，不正常的活性)有关的疾病。本领域已知激酶与受试者、生物样品、组织或细胞中的多种疾病和病症有关，例如增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性疾病和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化))。因此，预期本文所述的化合物可用于治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病)。
本公开还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素异数体，或前药或组合物用于治疗受试者、生物样品、组织或细胞中的疾病，例如增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性疾病和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化)。
本公开内容还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素异数体，或前药或组合物在制造用于治疗受试者、生物样品、组织或细胞中的疾病，例如增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性疾病和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化)的药物的用途。
另一方面，本公开提供了在受试者、生物样品、组织或细胞中调节激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性的方法。在某些实施方案中，提供了在受试者中抑制激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性的方法。在某些实施方案中，提供了在细胞中抑制激酶(例如，JNK(例如，JNK2))活性的方法。在某些实施方案中，提供了在受试者中增加激酶(例如，JNK(例如，JNK1，JNK2或JNK3))的活性的方法。本文所述的化合物可表现出激酶抑制活性；抑制激酶的能力；抑制JNK的能力；在不抑制另一种JNK(例如，JNK1或JNK3)的情况下抑制JNK2的能力、在癌症的治疗中的治疗作用和/或预防作用；在增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性疾病和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化)的治疗中的治疗作用和/或预防作用；和/或优于现有化疗药剂或用于治疗增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性疾病和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化)的药物的治疗方案(例如，最佳的安全性和疗效)。
在某些实施方案中，提供了通过本文描述的方法将受试者或生物样品(例如，细胞、组织)中的激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性降低至少约1％、至少约3％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％，或至少约90％的方法。在某些实施方案中，通过本文所述的方法，在受试者或细胞中的激酶(例如，JNK(例如，JNK2、JNK3))的活性降低了至少约1％、至少约3％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。在一些实施方案中，通过所述方法选择性抑制受试者、生物样品、组织或细胞中激酶(例如，JNK(例如，JNK2、JNK3))的活性。在一些实施方案中，通过所述方法选择性地降低了受试者或细胞中激酶(例如，JNK(例如，JNK1、JNK2、JNK3))的活性。
不希望受到任何特定理论的束缚，本文所述的化合物能够结合(例如，共价修饰)被抑制的JNK。在某些实施方案中，本文所述的化合物能够结合(例如，共价修饰)JNK。在某些实施方案中，本文所述的化合物能够共价结合JNK的半胱氨酸残基。在某些实施方案中，所述化合物能够共价修饰JNK的Cys116。在某些实施方案中，所述化合物能够共价修饰JNK的Cys116。在某些实施方案中，所述化合物能够共价修饰JNK2的Cys116。在某些实施方案中，所述化合物能够共价修饰JNK2。
在另一方面，本公开提供了抑制受试者中激酶活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量(例如，治疗有效量)的如本文所述的化合物或其药物组合物。在另一方面，本公开提供了抑制生物样品中的激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性的方法，该方法包括使所述生物样品与有效量的如本文所述的化合物或其药物组合物接触。在另一方面，本公开提供了抑制组织或细胞中激酶活性的方法，该方法包括使所述组织或细胞与有效量的本文所述的化合物或其药物组合物接触。
在另一方面，本公开提供了抑制细胞中激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药物组合物接触。
在某些实施方案中，被治疗的受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，所述受试者为人类。在某些实施方案中，所述受试者为非人类哺乳动物。在某些实施方案中，所述受试者为驯养的动物，例如狗、猫、牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，所述受试者为伴侣动物，例如狗或猫。在某些实施方案中，所述受试者为牲畜，例如牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，所述受试者为动物园里的动物。在另一个实施方案中，所述受试者为研究动物，例如啮齿动物、狗或非人类灵长类动物。在某些实施方案中，所述受试者为非人类转基因动物，例如转基因小鼠或转基因猪。在某些实施方案中，所述受试者为鱼或爬行动物。在某些实施方案中，所述受试者是动物。该动物可是任何性别，也可处于发育的任何阶段。在某些实施方案中，本文所述的受试者是人类。在某些实施方案中，所述受试者为非人类动物。在某些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。
在某些实施方案中，与本文所述的化合物或组合物接触的细胞是体外的。在某些实施方案中，与本文所述的化合物或组合物接触的细胞是体内的。
在某些实施方案中，与所述化合物或组合物接触的生物样品是乳腺组织、骨髓、淋巴结、淋巴组织、脾脏或血液。在某些实施方案中，与所述化合物或组合物接触的生物样品是肿瘤或癌性组织。在某些实施方案中，与所述化合物或组合物接触的生物样品是血清、脑脊髓液、间质液、粘液、眼泪、汗液、脓液、活检组织(例如，通过手术活检或穿刺活检获得)、乳头抽吸液、乳汁、阴道液、唾液、拭子(如口腔拭子)、或含有源自于第一生物样品的生物分子的任何物质。
在某些实施方案中，与所述化合物或组合物接触的细胞或组织存在于体外。在某些实施方案中，与所述化合物或组合物接触的细胞或组织存在于体内。在某些实施方案中，与所述化合物或组合物接触的细胞或组织离体存在。在某些实施方案中，与所述化合物或组合物接触的细胞或组织是恶性细胞(例如，恶性血细胞)。在某些实施方案中，与所述化合物或组合物接触的细胞是恶性造血干细胞(例如，恶性骨髓细胞或恶性淋巴样细胞)。在某些实施方案中，与所述化合物或组合物接触的细胞是恶性淋巴细胞(例如，恶性T细胞或恶性B细胞)。在某些实施方案中，与所述化合物或组合物接触的细胞是恶性白细胞。在某些实施方案中，与所述化合物或组合物接触的细胞是恶性嗜中性粒细胞、恶性巨噬细胞或恶性浆细胞。在某些实施方案中，与所述化合物或组合物接触的细胞是癌细胞。在某些实施方案中，与所述化合物或组合物接触的细胞是乳腺癌细胞。在某些实施方案中，与所述化合物或组合物接触的细胞是肉瘤细胞。在某些实施方案中，与所述化合物或组合物接触的细胞是来自乳腺组织的肉瘤细胞。
使用本文所述的化合物要治疗或预防的疾病(例如，增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或心血管疾病)可能与激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性增加相关。使用本文所述的化合物要治疗或预防的疾病(例如，增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或心血管疾病)可能与激酶，例如JNK(例如，JNK2)的过度表达有关。
在某些实施方案中，使用本文所述的化合物治疗或预防的疾病(例如，增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或心血管疾病)可能与JNK(例如，JNK2)的过度表达有关。疾病(例如，增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或心血管疾病)可能与JNK(例如，JNK2)的异常活性有关。JNK(例如，JNK2)的异常活性可以是升高和/或JNK的不适当和/或不期望的活性。本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素异数体、前药及组合物可抑制JNK(例如JNK2)的活性，并可用于治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病，炎性疾病，自身免疫性疾病或心血管疾病)。本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素异数体、前药及组合物可抑制JNK的活性，并可用于治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病，炎性疾病，自身免疫性疾病或心血管疾病)。本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素异数体、前药及组合物可抑制JNK的活性，并可用于治疗和/或预防疾病(例如，增殖性疾病，炎性疾病，自身免疫性疾病或心血管疾病)。
在某些实施方案中，使用本文所述化合物治疗或预防的疾病(例如，增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或心血管疾病)是癌症。本文公开的或本领域已知的所有类型的癌症均预期在本发明的范围内。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为血液系统恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为血液癌。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为白血病。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为急性淋巴细胞性白血病(ALL)。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为T细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为慢性髓细胞性白血病(CML)。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为急性髓细胞性白血病(AML)。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为急性单核细胞白血病(AMoL)。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为骨髓增生异常综合征(MDS)。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为癌。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为淋巴瘤。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为伯基特淋巴瘤。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为黑色素瘤。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为大肠癌。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为结肠癌。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为乳腺癌。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为复发性乳腺癌。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为突变型乳腺癌。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为HER2+乳腺癌。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为HER2-乳腺癌。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为三阴性乳腺癌(TNBC)。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为骨癌。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为肉瘤。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为骨肉瘤。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为卡波西肉瘤。在某些实施方案中，所述增殖性疾病为尤因肉瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为脑癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为成神经细胞瘤。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为肺癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为肝癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为胰腺癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为胃癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为卵巢癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为卵巢癌。在一些实施方案中，所述增殖性疾病为良性赘生物。本文公开的或本领域已知的所有类型的良性赘生物均被认为在本发明的范围内。在一些实施方案中，所述增殖性疾病与血管生成有关。本文公开的或本领域已知的所有类型的血管生成均被认为在本发明的范围内。
药物组合物、试剂盒和施用
本公开还提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物和任选地药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本文所述的化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，本文所述的化合物以有效量在药物组合物中提供。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是预防有效量。在某些实施方案中，治疗有效量是有效抑制激酶(例如，JNK(例如，JNK1、JNK2、JNK3))的异常活性的量。在某些实施方案中，治疗有效量是在受试者，生物样品，组织或细胞中有效治疗疾病(例如，与JNK的异常活性有关的疾病(例如，增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物))、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎)、自体免疫性疾病和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化))的量。在某些实施方案中，治疗有效量是有效诱导细胞(例如，体内或体外细胞)凋亡的量。在某些实施方案中，预防有效量是有效抑制蛋白质(例如，JNK(例如，JNK1、JNK2或JNK3))的异常活性的量。在某些实施方案中，预防有效量是有效预防或保持有此需要的受试者缓解疾病(例如，与JNK的异常活性有关的疾病(例如，增殖性疾病))的量。在某些实施方案中，预防有效量是有效抑制JNK的异常活性并预防或使有此需要的受试者缓解疾病(例如，与JNK的异常活性有关的疾病(例如，增殖性疾病))的量。
在某些实施方案中，有效量是有效抑制激酶(例如，JNK(例如，JNK1、JNK2或JNK3))的活性至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少98％的量。在某些实施方案中，有效量是有效抑制JNK(例如，JNK1、JNK2或JNK3)的活性不超过10％、不超过20％、不超过30％、不超过40％、不超过50％、不超过60％、不超过70％、不超过80％、不超过90％、不超过95％或不超过98％的量。
本公开的另一方面涉及抑制生物样品、组织、细胞或受试者中激酶活性的方法。在某些实施方案中，所述JNK是JNK2。在某些实施方案中，JNK2相对于另一种激酶(例如，JNK(例如，JNK1、JNK3))被选择性抑制。在某些实施方案中，所述激酶的活性是激酶的异常活性。在某些实施方案中，所述激酶的活性是激酶的活性增加。在某些实施方案中，对激酶活性的抑制是不可逆的。在某些实施方案中，抑制激酶活性的方法包括将本文所述的化合物连接至激酶。在某些实施方案中，所述方法包括共价抑制JNK(例如，JNK2)。本发明提供了抑制生物样品、组织、细胞或受试者中细胞生长的方法。
在某些实施方案中，本文所述的方法包括向受试者施用或使生物样品接触有效量的本文所述的化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素异数体、前药及药物组合物。本文描述的或本领域已知的所有类型的生物样品都被认为在本发明的范围内。在某些实施方案中，本文所述的方法包括向受试者施用或使生物样品接触有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在某些实施方案中，所述化合物与生物样品接触。在某些实施方案中，将所述化合物施用于受试者。在某些实施方案中，将所述化合物与本文所述的一种或多种另外的药剂组合施用。所述另外的药剂可以是抗增殖剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为抗癌药。所述另外的药剂也可以是激酶抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为激酶抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为JNK的抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为JNK1的抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为JNK2的抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为JNK3的抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为激酶的选择性抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为JNK的选择性抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为JNK1的选择性抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为JNK2的选择性抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为JNK3的选择性抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为JNK1的非选择性抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为JNK2的非选择性抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为JNK3的非选择性抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为抗癌药(例如，化学治疗剂)、抗炎药、类固醇、免疫抑制剂、放射疗法或其他药物。在某些实施方案中，所述另外的药剂为抗增殖剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为激酶抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为激酶的非选择性抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为免疫治疗剂(例如，PD1抑制剂、PDL1抑制剂)。在某些实施方案中，所述另外的药剂为免疫检查点抑制剂。
所述另外的药剂包括，但不限于抗增殖剂、抗癌剂、抗血管生成剂、抗炎剂、免疫抑制剂、抗菌剂、抗病毒剂、心血管药物、降脂药、抗糖尿病药、抗过敏剂、避孕药、疼痛缓解剂及其组合。在某些实施方案中，所述另外的药剂为抗增殖剂(例如，抗癌剂)。在某些实施方案中，所述额外的药剂为抗白血病药。在某些实施方案中，所述额外的药剂为ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ADE、阿霉素RDF(盐酸多柔比星)、Ambochlorin(苯丁酸氮芥)、ARRANON(奈拉滨)、ARZERRA(奥法木单抗)、BOSULIF(博舒替尼)、BUSULFEX(白消安)、CAMPATH(阿仑单抗)、CERUBIDINE(盐酸柔红霉素)、CLAFEN(环磷酰胺)、CLOFAREX(氯法拉滨)、CLOLAR(氯法拉滨)、CVP、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、ERWINAZE(门冬酰胺酶菊欧文氏菌)、FLUDARA(磷酸氟达拉滨)、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、GAZYVA(奥比妥球单抗)、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、Hyper-CVAD、ICLUSIG(盐酸普纳替尼)、IMBRUVICA(依鲁替尼)、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、LINFOLIZIN(苯丁酸氮芥)、MARQIBO(硫酸长春新碱脂质体)、METHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、盐酸米托蒽醌、MUSTARGEN(盐酸氮芥)、MYLERAN(白消安)、NEOSAR(环磷酰胺)、ONCASPAR(培门冬酶)、PURINETHOL(巯基嘌呤)、PURIXAN(巯基嘌呤)、Rubidomycin(盐酸柔红霉素)、SPRYCEL(达沙替尼)、SYNRIBO(高三尖杉酯碱)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、TASIGNA(尼罗替尼)、TREANDA(盐酸苯达莫司汀)、TRISENOX(三氧化二砷)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、ZYDELIG(艾代拉里斯)或其组合。在某些实施方案中，所述额外的药剂为抗淋巴瘤药。在某些实施方案中，所述额外的药剂为ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS(brentuximabvedotin)、ADRIAMYCIN PFS(盐酸多柔比星)、ADRIAMYCINRDF(盐酸多柔比星)、AMBOCHLORIN(苯丁酸氮芥)、AMBOCLORIN(苯丁酸氮芥)、ARRANON(奈拉滨)、BEACOPP、BECENUM(卡莫司汀)、BELEODAQ(belinostat)、BEXXAR(托西莫单抗和碘I 131托西莫单抗)、BICNU(卡莫司汀)、BLENOXANE(博莱霉素)、CARMUBRIS(卡莫司汀)、CHOP、CLAFEN(环磷酰胺)、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN(环磷酰胺)、DEPOCYT(阿糖胞苷脂质体)、DTIC-DOME(达卡巴嗪)、EPOCH、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、FOLOTYN(普拉曲沙)、HYPER-CVAD、ICE、IMBRUVICA(依鲁替尼)、INTRON A(重组干扰素α-2b)、ISTODAX(罗米地辛)、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、LINFOLIZIN(苯丁酸氮芥)、洛莫司汀、MATULANE(盐酸丙卡巴肼)、METHOTREXATELPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、MOPP、MOZOBIL(普乐沙福)、MUSTARGEN(盐酸氮芥)、NEOSAR(环磷酰胺)、OEPA、ONTAK(地尼白介素2)、OPPA、R-CHOP、REVLIMID(来那度胺)、RITUXAN(利妥昔单抗)、STANFORD V、TREANDA(盐酸苯达莫司汀)、VAMP、VELBAN(硫酸长春碱)、VELCADE(硼替佐米)、VELSAR(硫酸长春碱)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、ZEVALIN(替伊莫单抗)、ZOLINZA(伏立诺他)、ZYDELIG(艾代拉里斯)或其组合。在某些实施方案中，所述额外的药剂为REVLIMID(来那度胺)、DACOGEN(地西他滨)、VIDAZA(阿扎胞苷)、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、IDAMYCIN(伊达比星)、CERUBIDINE(柔红霉素)、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、NEOSAR(环磷酰胺)、FLUDARA(氟达拉滨)、LEUSTATIN(克拉屈滨)或其组合。在某些实施方案中，所述额外的药剂为ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ABRAXANE(紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂)、AC、AC-T、ADE、ADRIAMYCIN PFS(盐酸多柔比星)、ADRUCIL(氟尿嘧啶)、AFINITOR(依维莫司)、AFINITOR DISPERZ(依维莫司)、ALDARA(咪喹莫特)、ALIMTA(培美曲塞二钠)、AREDIA(帕米膦酸二钠)、ARIMIDEX(阿那曲唑)、AROMASIN(依西美坦)、AVASTIN(贝伐单抗)、BECENUM(卡莫司汀)、BEP、BICNU(卡莫司汀)、BLENOXANE(博莱霉素)、CAF、CAMPTOSAR(盐酸伊立替康)、CAPOX、CAPRELSA(凡德他尼)、CARBOPLATIN-TAXOL、CARMUBRIS(卡莫司汀)、CASODEX(比卡鲁胺)、CEENU(洛莫司汀)、CERUBIDINE(盐酸柔红霉素)、CERVARIX(重组HPV二价疫苗)、CLAFEN(环磷酰胺)、CMF、COMETRIQ(卡博替尼-s-苹果酸盐)、COSMEGEN(更生霉素)、CYFOS(异环磷酰胺)、CYRAMZA(雷莫芦单抗)、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、DACOGEN(地西他滨)、DEGARELIX、DOXIL(盐酸多柔比星脂质体)、盐酸多柔比星、DOX-SL(盐酸多柔比星脂质体)、DTIC-DOME(达卡巴嗪)、EFUDEX(氟尿嘧啶)、ELLENCE(盐酸表柔比星)、ELOXATIN(奥沙利铂)、ERBITUX(西妥昔单抗)、ERIVEDGE(维莫德吉)、ETOPOPHOS(磷酸依托泊苷)、EVACET(盐酸多柔比星脂质体)、FARESTON(托瑞米芬)、FASLODEX(氟维司群)、FEC、FEMARA(来曲唑)、FLUOROPLEX(氟尿嘧啶)、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL(重组人乳头状瘤病毒(HPV)四价疫苗)、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、GEMZAR(吉西他滨盐酸盐)、GILOTRIF(二马来酸阿法替尼)、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、GLIADEL(卡莫司汀植入物)、GLIADEL WAFER(卡莫司汀植入物)、HERCEPTIN(曲妥珠单抗)、HYCAMTIN(盐酸拓扑替康)、IFEX(异环磷酰胺)、IFOSFAMIDUM(异环磷酰胺)、INLYTA(阿西替尼)、INTRON A(重组干扰素α-2b)、IRESSA(吉非替尼)、IXEMPRA(伊沙匹隆)、JAKAFI(磷酸鲁索替尼)、JEVTANA(卡巴他赛)、KADCYLA(ado-trastuzumab emtansine)、KEYTRUDA(pembrolizumab)、KYPROLIS(卡非佐米)、LIPODOX(盐酸多柔比星脂质体)、LUPRON(乙酸亮丙瑞林)、LUPRONDEPOT(乙酸亮丙瑞林)、LUPRONDEPOT-3MONTH(乙酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-4MONTH(乙酸亮丙瑞林)、LUPRON DEPOT-PED(乙酸亮丙瑞林)、MEGACE(乙酸甲地孕酮)、MEKINIST(曲美替尼)、METHAZOLASTONE(替莫唑胺)、METHOTREXATE LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、盐酸米托蒽醌、MITOZYTREX(丝裂霉素c)、MOZOBIL(普乐沙福)、MUSTARGEN(盐酸氮芥)、MUTAMYCIN(丝裂霉素c)、MYLOSAR(阿扎胞苷)、NAVELBINE(酒石酸长春瑞滨)、NEOSAR(环磷酰胺)、NEXAVAR(甲苯磺酸索拉非尼)、NOLVADEX(柠檬酸他莫昔芬)、NOVALDEX(柠檬酸他莫昔芬)、OFF、PAD、PARAPLAT(卡铂)、PARAPLATIN(卡铂)、PEG-INTRON(聚乙二醇化干扰素α-2b)、培美曲塞二钠、PERJETA(帕妥珠单抗)、PLATINOL(顺铂)、PLATINOL-AQ(顺铂)、POMALYST(泊马度胺)、泼尼松、PROLEUKIN(阿地白介素)、PROLIA(地诺单抗)、PROVENGE(sipuleucel-t)、REVLIMID(来那度胺)、RUBIDOMYCIN(盐酸柔红霉素)、SPRYCEL(达沙替尼)、STIVARGA(瑞戈非尼)、SUTENT(苹果酸舒尼替尼)、SYLATRON(聚乙二醇化干扰素α-2b)、SYLVANT(西妥昔单抗)、SYNOVIR(沙利度胺)、TAC、TAFINLAR(达拉非尼)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、TARCEVA(盐酸埃罗替尼)、TASIGNA(尼罗替尼)、TAXOL(紫杉醇)、TAXOTERE(多西紫杉醇)、TEMODAR(替莫唑胺)、THALOMID(沙利度胺)、TOPOSAR(依托泊苷)、TORISEL(西罗莫司)、TPF、TRISENOX(三氧化二砷)、TYKERB(二甲苯磺酸拉帕替尼)、VECTIBIX(帕尼单抗)、VEIP、VELBAN(硫酸长春碱)、VELCADE(硼替佐米)、VELSAR(硫酸长春碱)、VEPESID(依托泊苷)、VIADUR(乙酸亮丙瑞林)、VIDAZA(阿扎胞苷)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、VOTRIENT(盐酸帕唑帕尼)、WELLCOVORIN(亚叶酸钙)、XALKORI(克唑替尼)、XELODA(卡培他滨)、XELOX、XGEVA(地诺单抗)、XOFIGO(二氯化镭223)、XTANDI(恩扎鲁胺)、YERVOY(伊匹单抗)、ZALTRAP(ziv-阿柏西普)、ZELBORAF(威罗菲尼)、ZOLADEX(醋酸戈舍瑞林)、ZOMETA(唑来膦酸)、ZYKADIA(色瑞替尼)、ZYTIGA(乙酸阿比特龙)、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸多韦替尼(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120
Figure BDA0003103391440000881
AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃扎尼(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647和/或XL228)、蛋白酶体抑制剂(例如、硼替佐米(Velcade))、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素、替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD-001)、地磷莫司、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)和OSI-027(OSI))、奥利默森、吉西他滨、洋红霉素、甲酰四氢叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、procarbizine、泼尼松龙、地塞米松、喜树碱、普卡霉素、门冬酰胺酶、氨基蝶呤、甲氨喋呤、泊非霉素、美法仑、异长春碱、长春罗新、苯丁酸氮芥、曲贝替定、丙卡巴肼、圆皮海绵内酯(discodermolide)、洋红霉素、氨基蝶呤和六甲蜜胺，或其组合。在某些实施方案中，所述另外的药剂是BTK抑制剂。在某些实施方案中所述另外的药剂是依鲁替尼。
在某些实施方案中，所述另外的药剂为激酶抑制剂(例如，JNK家族激酶抑制剂)。在某些实施方案中，所述另外的药剂为JNK的粘合剂或抑制剂(例如，JNK1、JNK2或JNK3))。在某些实施方案中，所述另外的药剂为JNK的粘合剂或抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为JNK1的粘合剂或抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为JNK2的粘合剂或抑制剂。在某些实施方案中，所述另外的药剂为JNK3的粘合剂或抑制剂。在某些实施方案中，所述额外的药剂选自表观遗传或转录调节剂(例如，DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC抑制剂)、赖氨酸甲基转移酶抑制剂)、抗有丝分裂药物(例如，紫杉烷和长春花生物碱)、激素受体调节剂(例如，雌激素受体调节剂和雄激素受体调节剂)、细胞信号传递途径抑制剂(例如，转录因子抑制剂)、蛋白质稳定性调节剂(例如，蛋白酶体抑制剂)、Hsp90抑制剂、糖皮质素、全反式视黄酸和促进分化的其它药剂。在某些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物或药物组合物可与抗癌疗法组合施用，所述抗癌疗法包括，但不限于外科手术、放射疗法、移植(例如，干细胞移植、骨髓移植)、免疫疗法、化学疗法。在一些实施方案中，所述另外的药剂为BTK抑制剂(例如，依鲁替尼)、拓扑异构酶抑制剂、MCL1抑制剂、BCL-2抑制剂、BCL-xL抑制剂、BRD4抑制剂、BRCA1抑制剂、BRCA2抑制剂、HER1抑制剂、HER2抑制剂、CDK9抑制剂、Jumonji组蛋白脱甲基酶抑制剂或DNA损害诱因。在一些实施方案中，所述另外的药剂为依托泊苷、obatoclax、navitoclax、JQ1、4-(((5′-氯-2′-(((1R,4R)-4-(((R)-1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)环己基)氨基)-[2,4′-联吡啶]-6-基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈、JIB04、或顺氯氨铂。示例性化学治疗剂包括烷化剂，例如氮芥，亚乙基亚胺，甲基三聚氰胺，烷基磺酸盐，亚硝基脲和三氮烯；抗代谢物，例如叶酸类似物，嘧啶类似物，特别是氟尿嘧啶和胞嘧啶阿拉伯糖苷，以及嘌呤类似物；天然产物，例如长春花生物碱表鬼臼毒素，抗生素，酶和生物反应调节剂；杂类产品，例如铂配位复合物，蒽醌，取代的尿素(例如羟基脲)，甲基肼衍生物和肾上腺皮质激素抑制剂。示例性的化学治疗剂还包括蒽环类抗生素，放线菌素D，普卡霉素，嘌呤霉素，短杆菌肽D，紫杉醇，秋水仙碱，细胞松弛素B，吐根碱，美登素，安吖啶，顺铂，卡铂，丝裂霉素，六甲蜜胺，环磷酰胺，洛莫司汀和卡莫司汀。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物进一步包含本文所述的另外的药剂的组合。
本发明的化合物或组合物可以协同增强由生物样品或受试者中的另外的一种或多种药剂诱导的对JNK的抑制。因此，本发明的化合物或组合物与另外的药剂的组合可用于治疗对使用没有本发明的化合物或组合物的另外的药剂的治疗有抵抗力的增殖性疾病。
在某些实施方案中，本文所述的试剂盒包括第一容器，其包含本文所述的化合物或药物组合物。在某些实施方案中，本文所述的试剂盒可用于在受试者中治疗和/或预防疾病，例如增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性疾病和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化))。在某些实施方案中，本文所述的试剂盒可用于抑制受试者、生物样品、组织或细胞中的激酶(例如，JNK(例如，JNK2))的活性。
在某些实施方案中，本文所述的试剂盒进一步包含使用试剂盒中包含的化合物或药物组合物的说明书。本文所述的试剂盒还可包括监管机构如美国食品和药物管理局(FDA)所要求的信息。在某些实施方案中，所述试剂盒中包括的信息为处方信息。在某些实施方案中，试剂盒和说明书提供以用于在受试者、生物样品、组织或细胞中治疗疾病(例如，增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性疾病和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化))、预防疾病(例如，增殖性疾病(例如，癌症和良性赘生物)、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性疾病和心血管疾病(例如，动脉粥样硬化))、抑制激酶(例如，JNK(例如，JNK2))。本文所述的试剂盒可包括一种或多种本文所述的另外的药剂作为单独的组合物。
实施例
为了可以更充分地理解本公开，阐述了以下实施例。提供本申请中描述的合成和生物学实施例以举例说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，并且不应以任何方式解释为限制其范围。
实施例1.本公开化合物的制备。
I-1和I-4的合成
Figure BDA0003103391440000911
2-氯-4-(苯乙炔基)嘧啶
在N2氛围下向2,4-二氯嘧啶(600mg，4mmol)和乙炔苯(500mg，4.8mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(14mg，0.02mmol)、CuI(7.6mg，0.04mmol)和Et3N(5.5mL，40mmol)。将该反应混合物在30℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(EA/己烷＝1/4)以得到标题化合物(640mg，74％)。LC/MS(ESI)m/z＝215(M+H)+。
在0℃向2-氯-4-(苯乙炔基)嘧啶(640mg，3mmol)和1-氨基吡啶鎓碘化物(800mg，3.6mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中添加DBU(544mg，3.6mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(200mL)稀释，过滤沉淀的固体以得到标题化合物(700mg，76％)。LC/MS(ESI)m/z＝307(M+H)+。
(S)-3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向3-(2-氯嘧啶-4-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(200mg，0.65mmol)和(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(195mg，1.5mmol)在NMP(3mL)中的溶液中添加DIEA(0.32mL，1.95mmol)。将该反应混合物在140℃搅拌过夜。将混合物用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。然后将残余物不经任何纯化用于下一步。LC/MS(ESI)m/z＝471(M+H)+。
(S)-4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺
向(S)-3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(上一步的粗产物)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加2mL的HCl(4N于二噁烷中)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物重新溶解在MeOH中，然后用1NNaHCO3水溶液中和至pH＝9。所得混合物用异丙醇/氯仿(v/v＝1/3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(1.75N NH3于甲醇/DCM＝1/5中)以得到标题化合物(93mg，38％，2步)。LC/MS(ESI)m/z＝371(M+H)+。
(S)-(4-硝基苯基)(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮
向(S)-4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(93mg，0.25mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中添加4-硝基苯甲酰氯(70mg，0.38mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物重新溶于水(200mL)中，然后用异丙醇/氯仿(v/v＝1/3)萃取。将合并的有机层真空浓缩以得到粗产物，其无需任何纯化即可用于下一步。LC/MS(ESI)m/z＝520(M+H)+。
(S)-(4-氨基苯基)(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮(I-4)
向(S)-(4-硝基苯基)(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮(上一步的粗产物)在5mL的乙酸乙酯/甲醇(v/v＝1/1)中的溶液中添加SnCl2(380mg，8mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物用水Na2CO3(饱和水溶液)稀释。所得混合物用异丙醇/氯仿(v/v＝1/3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，然后通过制备型HPLC纯化(0.15％TFA于MeOH/H2O中，0-100％)以得到I-4(68mg，45％，2步)，为TFA盐。LC/MS(ESI)m/z＝490(M+H)+。
(S,E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺
在0℃向(S)-(4-氨基苯基)(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮(28mg，0.057mmol)和DIEA(28μL，0.17mmol)在无水THF(1mL)中的溶液中逐滴添加(E)-4-溴丁-2-烯酰氯直到反应完成。然后加入过量的二甲基胺(2N于二噁烷中)。将该混合物在室温搅拌1h，然后真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(0.15％TFA于MeOH/H2O中，0-100％)以得到I-1(30mg，73％)，为TFA盐。LC/MS(ESI)m/z＝601(M+H)+。
I-5的合成
Figure BDA0003103391440000931
(R,E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺
I-5(23mg，25％)通过使用与I-1相同的过程制备。在第三步中使用(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(ESI)m/z＝601(M+H)+。
I-2的合成
Figure BDA0003103391440000932
(S)-4-(二甲基氨基)-N-(4-(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丁酰胺
I-2(24.8mg，39％)通过使用与I-1相同的过程制备。在最后一步中使用了4-氯丁酰氯。LC/MS(ESI)m/z＝603(M+H)+。
I-3的合成
Figure BDA0003103391440000933
(S)-N-(4-(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
I-3(24.8mg，39％)通过使用与I-1相同的过程制备。在最后一步中使用丙烯酰氯。LC/MS(ESI)m/z＝544(M+H)+。
I-6的合成
Figure BDA0003103391440000941
(R)-4-(二甲基氨基)-N-(4-(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丁酰胺
I-6(24.8mg，80％)通过使用与I-5相同的过程制备。在最后一步中使用了4-氯丁酰氯。LC/MS(ESI)m/z＝603(M+H)+。
I-15的合成
Figure BDA0003103391440000942
(E)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺)-N-(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)苯甲酰胺
I-15(34.4mg，95％)通过使用与I-1相同的过程制备。在第三步中使用(3-氨基环己基)甲酸叔丁酯。LC/MS(ESI)m/z＝615(M+H)+。
I-7的合成
Figure BDA0003103391440000943
(R,E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺
I-7(20.1mg，57％)通过使用与I-1相同的过程制备。在第三步中使用(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(ESI)m/z＝587(M+H)+。
I-9的合成
Figure BDA0003103391440000951
(R,E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺
I-9(31.2mg，88％)通过使用与I-1相同的过程制备。在第三步中使用(R)-3-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(ESI)m/z＝615(M+H)+。
I-10的合成
Figure BDA0003103391440000952
(R)-4-(二甲基氨基)-N-(4-(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)丁酰胺
I-10(28.2mg，78％)通过使用与I-9相同的过程制备。在最后一步中使用4-氯丁酰氯。LC/MS(ESI)m/z＝617(M+H)+。
I-8的合成
Figure BDA0003103391440000953
(R)-4-(二甲基氨基)-N-(4-(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁酰胺
I-8(6.8mg，30％)通过使用与I-7相同的过程制备。在最后一步中使用4-氯丁酰氯。LC/MS(ESI)m/z＝589(M+H)+。
I-11的合成
Figure BDA0003103391440000954
(S,E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺
I-11(18mg，51％)通过使用与I-1相同的过程制备。在第三步中使用(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(ESI)m/z＝587(M+H)+。
I-12的合成
Figure BDA0003103391440000961
(S)-4-(二甲基氨基)-N-(4-(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁酰胺
I-12(23.8mg，66％)通过使用与I-11相同的过程制备。在最后一步中使用4-氯丁酰氯。LC/MS(ESI)m/z＝589(M+H)+。
I-13的合成
Figure BDA0003103391440000962
(S,E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺
I-13(26.6mg，75％)通过使用与I-1相同的过程制备。在第三步中使用(S)-3-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(ESI)m/z＝615(M+H)+。
I-14的合成
Figure BDA0003103391440000963
(S)-4-(二甲基氨基)-N-(4-(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)丁酰胺
I-14(12.8mg，36％)通过使用与I-13相同的过程制备。在最后一步中使用4-氯丁酰氯。LC/MS(ESI)m/z＝617(M+H)+。
I-16的合成
Figure BDA0003103391440000971
(S,E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺
I-16(2.6mg，62％)通过使用与I-1相同的过程制备。在第五步中使用3-硝基苯甲酰氯。LC/MS(ESI)m/z＝587(M+H)+。
I-17的合成
Figure BDA0003103391440000972
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-(6-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺
I-17(7.6mg，44％)通过使用与I-1相同的过程制备。在第三步中使用6-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。LC/MS(ESI)m/z＝613(M+H)+。
I-18的合成
Figure BDA0003103391440000973
(S,E)-N-(4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺)苯基)-3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酰胺
I-18(10mg，50％)通过使用与I-1相似的过程制备。在第五步中使用1-异氰酸基-4-硝基苯。LC/MS(ESI)m/z＝602(M+H)+。
I-19的合成
Figure BDA0003103391440000974
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-((3S,4S)-3-甲基-4-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺
I-19(1.4mg，15％)通过使用与I-1相似的过程制备。在第三步中使用(3S,4S)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(ESI)m/z＝601(M+H)+。
I-20的合成
Figure BDA0003103391440000981
(S,E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-(3-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-基)异喹啉-6-基)丁-2-烯酰胺
I-20(4.8mg，19％)通过使用与I-1相似的过程制备。在第五步中使用1-氯-6-硝基异喹啉。LC/MS(ESI)m/z＝610(M+H)+。
I-21的合成
Figure BDA0003103391440000982
(S,E)-N-(4-(3-((5-氯-4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
I-21(7.5mg，26％)通过使用与I-1相似的过程制备。在第一步中使用2,4,5-三氯嘧啶。LC/MS(ESI)m/z＝621(M+H)+。
I-22的合成
Figure BDA0003103391440000983
(S,E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-(3-((4-(2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺
I-21(5.1mg，21％)通过使用与I-1相似的过程制备。在第一步中使用1-乙炔基-4-氟苯。LC/MS(ESI)m/z＝605(M+H)+。
I-23的合成
Figure BDA0003103391440000991
(S,E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-(3-((4-(4-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺
I-23(27mg，53％)通过使用与I-1相似的过程制备。在第二步中使用1-氨基-3-甲基吡啶鎓碘化物。LC/MS(ESI)m/z＝601(M+H)+。
I-24的合成
Figure BDA0003103391440000992
(S,E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-(3-((4-(6-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺
I-24(20mg，51％)通过使用与I-23相似的过程制备。在第三步中使用3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶。LC/MS(ESI)m/z＝601(M+H)+。
I-25的合成
Figure BDA0003103391440000993
(S,E)-N-(4-(3-((4-(2-(3-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
I-25(12.3mg，39％)通过使用与I-1相似的过程制备。在第一步中使用1-氯-3-乙炔苯。LC/MS(ESI)m/z＝621(M+H)+。
I-26的合成
Figure BDA0003103391440001001
(S,E)-N-(4-(3-((4-(2-(4-氯苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
I-26(21.1mg，29％)通过使用与I-1相似的过程制备。在第一步中使用1-氯-4-乙炔苯。LC/MS(ESI)m/z＝621(M+H)+。
I-27的合成
Figure BDA0003103391440001002
4-(二甲基氨基)-N-(4-((3S,4S)-3-甲基-4-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁酰胺
I-27(4.8mg，40％)通过使用与I-19相似的过程制备。在最后一步中使用4-氯丁酰氯。LC/MS(ESI)m/z＝603(M+H)+。
I-28的合成
Figure BDA0003103391440001003
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-((3R,4S)-3-甲基-4-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺
I-28(10mg，50％)通过使用与I-1相似的过程制备。在第三步中使用(3S,4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(ESI)m/z＝601(M+H)+。
I-29的合成
Figure BDA0003103391440001004
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-((3R,4R)-3-甲基-4-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺
I-29(10mg，57％)通过使用与I-1相似的过程制备。在第三步中使用(3R,4R)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(ESI)m/z＝601(M+H)+。
I-30的合成
Figure BDA0003103391440001011
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-((3S,4R)-3-甲基-4-((4-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺
I-30通过使用与I-1相似的过程制备。在第三步中使用(3R,4S)-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。LC/MS(ESI)m/z＝601(M+H)+。
I-31的合成
Figure BDA0003103391440001012
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-((3S,4S)-3-甲基-4-((4-(6-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺
I-31(3mg，26％)通过使用与I-24相似的过程制备。在第三步中使用3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶。LC/MS(ESI)m/z＝601(M+H)+。
I-32的合成
Figure BDA0003103391440001013
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-((3S,4S)-3-((4-(4-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基吡咯烷-1-羰基)苯基)丁-2-烯酰胺
I-32(7.4mg，21％)通过使用与I-1相似的过程制备，除了在第二步中使用1-氨基-3-甲氧基吡啶-1-鎓碘化物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.38(dd,J＝9.4,6.8Hz,1H),8.25(dd,J＝25.3,5.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.47(dd,J＝23.2,8.3Hz,4H),7.40–7.18(m,4H),6.92(q,J＝7.7Hz,1H),6.74(ddd,J＝21.8,15.6,6.7Hz,3H),6.42–6.22(m,1H),3.86–3.56(m,5H),3.22–3.01(m,4H),2.26(s,7H),1.25(s,3H)。LC/MS(ESI)m/z＝631(M+H)+。
实施例2.将JNK-IN-8抑制与I-11进行比较的下拉测定。
将多发性骨髓瘤细胞MM1.S(图1)或三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231(图2)用I-11或其他受试化合物以指定剂量处理6小时。制备全细胞裂解物，并使用生物素化的JNK-IN-7(Biotin-JNK-IN-7)以1μM于4℃对0.5mg裂解物进行JNK1/2下拉。通过生物素-JNK-IN-7下拉的蛋白质在4℃旋转2h富集链酶亲和素琼脂糖珠。然后向每个样品中加入25μl 2×SDS-PAGE上样缓冲液，并通过在95℃加热10分钟从所述珠中释放出富集的蛋白质。随后使用蛋白质印迹法(Western blotting)得到结合的测试化合物的半定量评估。
等同方案和范围
在权利要求中，例如“一个”、“该”和“所述”可能意为一个或一个以上，除非上下文中有相反的指示或其他明确指示。对于在一或多个组成员之间包含“或”的权利要求或说明书，如果所述组的一个、一个以上或全部成员均存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关，则被认为是满足要求的，除非上下文中有相反的指示或其他明确指示。本公开包括实施方案，其中该组中仅有一个成员存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关。本发明包括实施方案，其中该组中一个以上或全部成员存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关。
此外，本公开包括所有的变化、组合和排列，其中一个或多个所列权利要求中的一个或多个限制、要素、字句和描述性术语被引入到另一权利要求中。例如，从属于另一权利要求的任意权利要求可被修改以包括从属于同一基础权利要求的任意其他权利要求中的一种或多种限定。当要素以列表呈现，例如，以马库什组形式，该要素的各子集也均被公开，且任意要素可从该组中除去。应理解，在一般情况下，当本公开或本公开的各方面被指定包括具体要素和/或特征时，本文所述的某些实施方案或本文所述的各方面由这种要素和/或特征组成，或基本上由这种要素和/或特征组成。出于简明的目的，那些实施方案在本文中并没有用文字具体提及。还应注意，术语“包括”和“包含”旨在是开放性的且允许包括其他要素或步骤。当给出范围时，包括端点。此外，除非另外提及或在上下文和本领域技术人员的理解中有其他明确指示，用范围表达的值可采用在本发明不同实施方案中所陈述的范围内的任意具体值或子范围，至该范围的下限单位的十分之一，除非上下文中另有明确说明。
本申请涉及各种出版的专利、公开的专利申请、期刊和其他出版物，将其全部引入本文作为参考。如果在所引用的任意参考文献和本申请之间存在冲突，应以本说明书为准。此外，落入现有技术中的本发明的任意具体实施方案可从任一项或多项权利要求中明确排除。因为这种实施方案被认为是本领域技术人员已知的，即使该排除在本文中未明确提及，它们也可被排除。本发明的任意具体实施方案可出于任意原因从任意权利要求中排除，无论是否涉及现有技术的存在。
本领域技术人员将理解或能够通过使用不超出常规的实验确定出许多与本文所述具体实施方案相当的内容。本文所述的具体实施方案的范围不旨在被上述说明书所限定，而是在所附权利要求中提及。那些本领域技术人员将理解，在不背离如权利要求所限定的本发明的精神或范围内的情况下，可对本说明书进行各种变化和修饰。

Claims (59)

1.式(I)的化合物:
Figure FDA0003103391430000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，
其中：
R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–NO2、–CN、–SCN、–ORD1、–N(RD1)2或-SRD1，其中RD1独立地为氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与氮原子连接时的氮保护基或与硫原子连接时的硫保护基；
n为1、2或3；
m为1、2、3或4；
L1为O、S或–N(Ra)–，其中Ra为氢、任选取代的酰基、任选取代的C1–6烷基或氮保护基；
L2为O、S、–N(RL2a)–、–C＝O–、–N(RL2a)C(＝O)–或–C(＝O)N(RL2a)–，其中RL2a为氢、任选取代的酰基、任选取代的C1–6烷基或氮保护基；
V1为C(R1a)H；
V2为C(R1b)H；
V3为N或C(R1c)；
R1a和R1b独立地为氢、卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–ORC1、–N(RC1)2或–SRC1，其中RC1独立地为氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、与氮原子连接时的氮保护基、与氧原子连接时的氧保护基或与硫原子连接时的硫保护基，或R1a和R1b连接以形成任选取代的桥环；
R1c为氢，或取代或未取代的C1-6烷基；
p为1、2或3；
D1为式(i-1)至(i-42)中的任何一个的弹头：
Figure FDA0003103391430000021
Figure FDA0003103391430000031
其中：
L3为键或任选取代的C1–4烃链，任选地，其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下替代：–O–、–S–、–NRL3a–、–NRL3aC(＝O)–、–C(＝O)NRL3a–、–SC(＝O)–、–C(＝O)S–、–OC(＝O)–、–C(＝O)O–、–NRL3aC(＝S)–、–C(＝S)NRL3a–、反–CRL3b＝CRL3b–、顺–CRL3b＝CRL3b–、–C≡C–、–S(＝O)–、–S(＝O)O–、–OS(＝O)–、–S(＝O)NRL3a–、–NRL3aS(＝O)–、–S(＝O)2–、–S(＝O)2O–、–OS(＝O)2–、–S(＝O)2NRL3a–或–NRL3aS(＝O)2–，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基，其中RL3b的每次出现独立地选自：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接以形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的C1-4烃链；
RE1选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–CH2ORE1a、–CH2N(RE1a)2、–CH2SRE1a、–ORE1a、–N(RE1a)2、–Si(RE1a)3和–SRE1a，其中RE1a的每次出现均独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基，或两个RE1a基团连接以形成任选取代的杂环；
RE2选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–CH2ORE2a、–CH2N(RE2a)2、–CH2SRE2a、–ORE2a、–N(RE2a)2和–SRE2a，其中RE2a的每次出现均独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基，或两个RE2a基团连接以形成任选取代的杂环；
RE3选自氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、–CN、–CH2ORE3a、–CH2N(RE3a)2、–CH2SRE3a、–ORE3a、–N(RE3a)2和–SRE3a，其中RE3a的每次出现均独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基，或两个RE3a基团连接以形成任选取代的杂环；
或RE1和RE3，或RE2和RE3，或RE1和RE2连接以形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4为离去基团；
RE5为卤素；
Y为O、S或NRE6，其中RE6为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
a为1或2；且
z在每种情况下独立地为0、1、2、3、4、5或6。
2.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中L1为–N(Ra)–。
3.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中L1为–NH–。
4.权利要求1、2或3所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中V3为–N–。
5.权利要求4所述的化合物，其为式(II)：
Figure FDA0003103391430000051
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中p为1、2或3。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中p＝1。
7.权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中p＝2。
8.权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中p＝3。
9.权利要求4所述的化合物，其为式(III)：
Figure FDA0003103391430000052
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
10.权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中L2为–(C＝O)–。
11.权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中L2为–(C＝O)N(RL2a)–。
12.权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中V3为C(R1c)。
13.权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R1c为H。
14.权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中V1为C(R1a)(H)。
15.权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R1a为H。
16.权利要求12-15所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中V2为–C(R1b)(H)–。
17.权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R1b为H。
18.权利要求12-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中L2为N(RL2a)。
19.权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中L2为-NH-。
20.权利要求19所述的化合物，其为式(IV)：
Figure FDA0003103391430000061
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
21.权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R2为芳基。
22.权利要求1-21所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R2为苯基。
23.权利要求1-22所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R2为未取代的苯基。
24.权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R1为H。
25.权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R3为H。
26.权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中R4为H。
27.权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中D1选自：
Figure FDA0003103391430000071
28.权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有式：
Figure FDA0003103391430000072
Figure FDA0003103391430000081
Figure FDA0003103391430000091
29.药物组合物，其包含权利要求1-28中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，以及，任选地，药学上可接受的赋形剂。
30.在有此需要的受试者中治疗疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-28中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，或权利要求29的药物组合物。
31.治疗增殖性疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的权利要求1-28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求29所述的药物组合物。
32.治疗炎性疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的权利要求1-28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求29所述的药物组合物。
33.治疗自身免疫性疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的权利要求1-28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求29所述的药物组合物。
34.治疗心血管疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的权利要求1-28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求29所述的药物组合物。
35.权利要求30-34中任一项所述的方法，其中有效量是治疗有效量。
36.权利要求30-34中任一项所述的方法，其中有效量是预防有效量。
37.权利要求30-34中任一项所述的方法，其中所述化合物是JNK抑制剂。
38.权利要求37所述的方法，其中所述化合物是选择性JNK抑制剂。
39.权利要求38所述的方法，其中所述化合物选择性抑制JNK1、JNK2和/或JNK3。
40.权利要求39所述的方法，其中所述化合物选择性抑制JNK2。
41.权利要求40所述的方法，其中所述化合物相对于JNK1选择性抑制JNK2。
42.权利要求38所述的方法，其中所述化合物相对于JNK3选择性抑制JNK2。
43.权利要求31所述的方法，其中所述增殖性疾病为癌症。
44.权利要求43所述的方法，其中所述癌症是肺癌。
45.权利要求43所述的方法，其中所述癌症是恶性上皮肿瘤。
46.权利要求43所述的方法，其中所述癌症是胶质母细胞瘤。
47.权利要求43所述的方法，其中所述癌症是皮肤癌。
48.权利要求43所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
49.权利要求43所述的方法，其中所述癌症是鳞状细胞癌。
50.权利要求43所述的方法，其中所述癌症是白血病。
51.一种治疗JNK介导的病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的权利要求1-28所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，或权利要求29的药物组合物。
52.抑制生物样品中c-Jun N末端激酶(JNK)活性的方法，所述方法包括向受试者施用或使生物样品接触治疗有效量的权利要求1-28中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，或权利要求29的药物组合物。
53.抑制受试者中c-Jun N末端激酶(JNK)活性的方法，所述方法包括向受试者施用或使生物样品接触治疗有效量的权利要求1-28中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，或权利要求29的药物组合物。
54.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，用于在有此需要的受试者中治疗疾病。
55.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，用于制备用于在有此需要的受试者中治疗疾病的药物。
56.权利要求54或55所述的用途，其中所述疾病是增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或心血管疾病。
57.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，用于选择性抑制受试者、生物样品、组织或细胞中激酶的活性。
58.权利要求57所述的用途，其中所述激酶选择性抑制JNK2。
59.试剂盒，其包含：权利要求1-28中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，或权利要求29的药物组合物；以及
指导向受试者施用或使生物样品接触所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，或药物组合物的说明书。
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