ES2109685T5 - Composiciones para vacunas que contienen monofosforil-lipido a 3-o-desacilado. - Google Patents
Composiciones para vacunas que contienen monofosforil-lipido a 3-o-desacilado.Info
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Abstract
SE PRESENTAN NUEVAS COMPOSICIONES PARA VACUNAS QUE COMPRENDEN PEQUEÑAS PARTICULAS DEL LIPIDO A DE MONOFOSFORIL 3-O-DESACILADO. EN PARTICULAR EL TAMAÑO DE LA PARTICULA ESTA POR DEBAJO DE 120 NM. DICHAS COMPOSICIONES PARA VACUNAS TIENEN PROPIEDADES INMUNOLOGICAS SUPERIORES.
Description
Composiciones para vacunas que contienen
monofosforil-lipido A
3-O-desacilado.
Esta invención se refiere a nuevos formulados de
vacunas, a procedimientos para su preparación y a su uso
terapéutico.
El monofosforil-lípido A
3-O-desacilado (o
monofosforil-lípido A
3-des-O-acilado) se
denominaba anteriormente 3D-MPL o
d3-MPL para indicar que la posición 3 de la
glucosamina del extremo reductor está
des-O-acilada. Para su
preparación, véase el documento GB 2.220.211 A. Químicamente, es
una mezcla de monofosforil-lípido A
3-desacilado con 4, 5 o 6 cadenas aciladas. Aquí,
el término 3D-MPL (o d3-MPL) es
abreviado a MPL ya que "MPL" es una Marca Registrada de Ribi
Immunochem., Montana, que es utilizada por Ribi para indicar sin
ambigüedad su producto monofosforil-lípido A
3-O-desacilado.
En el documento GB 2.220.211 A se menciona que se
reduce la endotoxicidad de los lipopolisacáridos (LPS)
enterobacterianos previamente utilizados al mismo tiempo que se
conservan las propiedades inmunogénicas. Sin embargo, en el
documento GB 2.220.211 se citaban estos hallazgos meramente en
conexión con los sistemas bacterianos
(Gram-negativos). No se hacían mención del tamaño
de las partículas del MPL. De hecho, el tamaño de las partículas
del monofosforil-lípido A
3-O-desacilado conocido es superior
a 500 nm.
En el documento WO 92/16231 se describe un
formulado para vacunas que comprende una glicoproteína gD del virus
Herpes Simplex, o fragmentos inmunológicos de la misma, en
combinación con monofosforil-lípido A
3-desacilado. Tampoco aquí se hace mención del
tamaño de las partículas del monofosforil-lípido A
3-desacilado.
En el documento WO 92/06113 se describe un
formulado para vacunas que comprende gp 160 del VIH, o uno de sus
derivados tal como gp 120, en combinación con
monofosforil-lípido A 3-desacilado.
No se hace mención del tamaño de partícula del MPL.
Esta invención proporciona una composición para
vacunas que comprende un antígeno en combinación con el
monofosforil-lípido A
3-O-desacilado (abreviado aquí a
MPL) y un vehículo adecuado, en la que el tamaño de las partículas
del MPL es "pequeño" y, en general, no pasa de 120 nm cuando
se prepara.
Este formulado es adecuado para una amplia gama
de vacunas monovalentes o polivalentes.
Sorprendentemente, se ha hallado que las
composiciones para vacunas de acuerdo con esta invención presente
propiedades particularmente ventajosas, tal como se describe aquí.
En particular, estos formulados son muy inmunogénicos. Además,
puede garantizarse la esterilidad del formulado adyuvante, ya que el
producto es susceptible de esterilización por filtración. Otra
ventaja del MPL "pequeño" se observa cuando se formulado con
hidróxido de aluminio, ya que el MPL interacciona con el hidróxido
de aluminio y el antígeno para formar una única entidad.
En una realización de la invención, el antígeno
es un antígeno viral, por ejemplo un antígeno contra la infección
por los virus de la hepatitis (Hepatitis A, B, C, D o E) o el
herpesvirus (HSV-1 o HSV-2), como se
describe aquí más adelante. Puede encontrarse una revisión de las
vacunas modernas contra la hepatitis, que incluye numerosas
referencias clave, en el número del 12 de mayo de 1990 de Lancet,
pág. 1142 ff (Profesor A.L.W.F. Eddleston). Véase también "Viral
Hepatitis and Liver Disease" (compiladores Vyas, B.N., Dienstag,
J.L. y Hoffnagle, J.H., Grune and Stratton, Inc. (1984)) y "Viral
Hepatitis and Liver Disease" (Actas del Simposio Internacional
1990, compiladores F.B. Hollinger, S.M. Lemon y H. Margolis,
publicado por Williams and Wilkins). Pueden encontrarse
referencias al HSV-1 y HSV-2 en el
documento WO 92/16231.
La infección por el virus de la hepatitis A (HAV)
es un problema muy extendido pero se dispone de vacunas que pueden
ser utilizadas para la inmunización en masa, por ejemplo el
producto "Harvix" (SmithKline Beecham Biologicals) que es una
vacuna atenuada muerta obtenida de la cepa HM-175
del HAV [véase "Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis
A" por F.E. Andre, A. Hepburn y E. D'Hondt, Prog. Med. Virol.,
Vol. 37, págs. 72-95 (1990) y la monografía sobre el
producto "Harvix" publicada por SmithKline Beecham Biologicals
(1991)].
Flehmig et al. (loc cit., págs.
56-71) han revisado los aspectos clínicos, la
virología, la inmunología y la epidemiología de la Hepatitis A y han
discutido soluciones para el desarrollo de vacunas contra esta
infección viral común.
En el sentido utilizado aquí, la expresión
"antígeno HAV" se refiere a cualquiera antígeno capaz de
estimular un anticuerpo neutralizador del HAV en seres humanos. El
antígeno HAV puede comprender partículas de virus atenuados vivos o
partículas de virus atenuados inactivados o puede ser, por ejemplo,
una cápside de HAV o una proteína viral de HAV, que puede obtenerse
convenientemente mediante la tecnología del ADN recombinante.
La infección por el virus de la hepatitis B (HBV)
es un problema extendido pero se dispone de vacunas que pueden ser
utilizadas para la inmunización en masa, por ejemplo el producto
"Engerix-B" (SmithKline Beecham plc) que se
obtiene mediante técnicas de ingeniería genética.
La preparación del antígeno de la superficie del
virus de la Hepatitis B "HBsAg" está bien documentada. Véase,
por ejemplo, Harford et al., en Develop. Biol. Standard
54, pág. 125 (1983), Gregg et al., en Biotechnology,
5, pág. 479 (1987),
EP-A-0.226.846,
EP-A-0.299.108 y referencias allí
citadas.
En el sentido utilizado aquí, la expresión
"antígeno de la superficie del virus de la Hepatitis B" "o
HBsAg" incluye cualquier antígeno HBsAg o fragmento de antígeno
que presente la antigenicidad del antígeno superficial de HBV. Debe
entenderse que además de la secuencia S de 226 aminoácidos del
antígeno HBsAg (véase Tiollais et al., Nature, 317,
489 (1985) y referencias allí citadas), HBsAg como se describe
aquí, puede contener, si se desea, la totalidad o parte de una
secuencia pre-S como la descrita en las referencias
anteriores y en el documento
EP-A-0.278.940. En particular, el
HBsAg puede contener un polipéptido que comprende una secuencia de
aminoácidos constituida por los restos 12-52,
seguidos de los restos 133-145, seguidos de los
restos 175-400 de la proteína L del HBsAg respecto
al marco de lectura abierto sobre un virus de la hepatitis B del
serotipo ad (este polipéptido se denomina L*; véase el documento
EP 0.414.374). El HBsAg dentro del alcance de esta invención
también puede incluir el polipéptido
preS1-preS2-S descrito en el
documento EP 0.198.474 (Endotronics) o sus análogos, tales como los
descritos en el documento EP 0.304.578 (Mc Cormick y Jones). El
HBsAg, tal como se describe aquí, también puede referirse a
mutantes, por ejemplo el "mutante de escape" descrito en el
documento WO 91/14703 o en la Solicitud de Patente Europea número
de publicación 0.511.855 A1, especialmente el HBsAg en el que la
sustitución del aminoácido en la posición 145 es de glicina a
arginina.
Normalmente, el HBsAg estará en forma de
partículas. Las partículas pueden comprender, por ejemplo la
proteína S sola o pueden ser partículas compuestas, por ejemplo
(L*, S), donde L* es como se ha definido antes y S indica la
proteína S del HBsAg. La citada partícula se encuentra
ventajosamente en la forma en que es expresada en la levadura.
La glicoproteína D del virus Herpes Simplex está
localizada en la envoltura viral y también se encuentra en el
citoplasma de las células infectadas (Eisenberg, R.J. et
al., J. Virol. 1980, 35, 428-435).
Comprende 393 aminoácidos que incluyen un péptido señal y tiene un
peso molecular de aproximadamente 60 kD. De todas las
glicoproteínas de la envoltura de HSV, ésta es probablemente la
mejor caracterizada (Cohen et al., J. Virology, 60,
157-166). Se sabe que in vivo desempeñan un
papel central en el ataque viral contra las membranas celulares.
Además, se ha demostrado que la glicoproteína D es capaz de inducir
anticuerpos neutralizantes in vivo (Eing et al., J.
Med. Virology, 127: 59-65). Sin embargo, el
virus HSV2 latente todavía puede ser reactivado e inducir
recurrencia de la enfermedad a pesar de la presencia de altos
títulos de anticuerpos neutralizantes en el suero del paciente. Por
lo tanto, es evidente que la capacidad de inducir anticuerpos
neutralizantes sola es insuficiente para controlar adecuadamente la
enfermedad.
En los formulados para vacunas de esta invención,
se utiliza preferiblemente la glicoproteína D truncada recombinante
madura (rgD2t) o proteínas equivalentes secretadas de células de
mamífero. Las proteínas equivalentes incluyen la glicoproteína gD
de HSV-1.
En un aspecto preferido, la rgD2t es la
glicoproteína D de HSV-2 de 308 aminoácidos, que
comprende los aminoácidos 1 a 306 de la glicoproteína natural con
la adición de Asparagina y Glutamina en el extremo carboxilo de la
proteína truncada. Esta forma de la proteína incluye el péptido
señal que es escindido para dar una proteína madura de 283
aminoácidos. La producción de esta proteína en células de ovario
de hámster chino ha sido descrita en la Patente europea
EP-B-139.417 de Genentech y en
Science 222, pág. 524 y Biotechnology, pág. 527, Junio de
1984. Esta vacuna, cuando se formula con MPL pequeño de acuerdo con
esta invención tiene una potencia terapéutica superior a la de los
formulados de rgD2t conocidos.
Aunque ciertas vacunas experimentales y
comerciales dan excelentes resultados, es un hecho aceptado que una
vacuna opcional no solamente necesita estimular al anticuerpo
neutralizante sino que también necesita estimular tan eficazmente
como sea posible la inmunidad celular mediada por células T.
Una ventaja particular es que los formulados para
vacunas de esta invención son muy efectivos en la inducción de
inmunidad protectora, incluso con dosis muy bajas de antígeno.
Proporcionan excelente protección contra la
infección primaria y recurrente y estimulan ventajosamente tanto
las respuestas inmunológicas humorales específicas (anticuerpos
neutralizantes) como las respuestas mediadas por células efectoras
(DTH).
Para preparar el
monofosforil-lípido A 3-desacilado
con un tamaño pequeño de partícula, en general no superior a 120
nm, puede utilizarse el procedimiento descrito en el documento GB
2.220.211 para obtener el 3D-MPL conocido (o puede
adquirirse el MPL comercial de mayor tamaño de partícula a Ribi
Immunochem.) y el producto puede ser después sonicado hasta que la
suspensión es transparente. El tamaño de las partículas puede ser
estimado utilizando la técnica de dispersión dinámica de la luz
descrita aquí más adelante. Con objeto de mantener el tamaño del
MPL en la región de los 100 nm después de ser formulado con
hidróxido de aluminio, puede agregarse el antígeno y el tampón,
Tween 80 o sorbitol. En estas condiciones, se ha establecido que
el MPL no se agrega en presencia de tampón de fosfato, como puede
suceder durante la formación sin estos tampones. Haciéndolo así, el
formulado final está adicionalmente definido y caracterizado.
También se ha establecido que, bajo estas condiciones, el MPL
todavía interacciona con el hidróxido de aluminio y el antígeno
formando una entidad individual.
Una solución transparente de MPL constituye un
aspecto de esta invención. Esta solución puede ser esterilizada
pasándola a través de un filtro.
Preferiblemente, el tamaño de las partículas está
comprendido entre 60 y 120 nm.
En el caso más ventajoso, el tamaño de las
partículas es inferior a 100 nm.
El MPL, definido antes, normalmente se encontrará
en una proporción de 10 a 200 \mug, preferiblemente de 25 a 50
\mug por dosis, en la que el antígeno estará típicamente presente
en una proporción de 2-50 \mug por dosis o más.
El formulado para vacuna de esta invención puede contener además
otros inmunoestimulantes; en una realización preferida las vacunas
de esta invención pueden contener Qs21 (algunas veces denominado
QA21). Este es una fracción de HPLC de un extracto de saponina
derivado de la corteza de un árbol Quillaja Saponaria Molina y un
procedimiento para su producción está descrito en la Patente U.S.
5.057.540.
El portador puede ser opcionalmente una emulsión
de aceite en agua, un vehículo lipídico o hidróxido de aluminio
(sal de hidróxido de aluminio).
Las emulsiones no tóxicas de aceite en agua
contienen preferiblemente un aceite no tóxico, por ejemplo
escualeno y un emulgente tal como Tween 80, en un vehículo acuoso.
El vehículo acuoso puede ser, por ejemplo, solución salina
tamponada con fosfato.
Preferiblemente, los formulados para vacunas
contendrán antígeno o una composición antigénica capaz de inducir
una respuesta inmunológica contra un patógeno humano o animal, cuyo
antígeno o composición antigénica deriva del VIH-1
(tal como gp 120 o gp 160; véase el documento WO 92/06113 y
referencia allí citadas), del herpesvirus tal como gD o sus
derivados o una proteína Temprana Inmediata tal como ICP27 de
HSV-1 o HSV-2, gB (o sus derivados)
del citomegalovirus humano o gpI, II o III del virus Varicela
zóster, o de un virus de la hepatitis tal como el virus de la
Hepatitis B o de otros patógenos virales tales como el virus
Sincitial Respiratorio, virus del papiloma humano o virus de la
Influenza o contra patógeno bacterianos tales como Salmonella,
Neisseria, Borrelia (por ejemplo, OspA u OspB o sus derivados) o
Chlamidia o Bordetella, por ejemplo P.69, PT y FHA o contra
parásitos tales como Plasmodium o Toxoplasma.
Los formulados de vacunas de esta invención
pueden contener un antígeno tumoral y ser útiles como vacuna
anticancerosa.
Una realización de esta invención es el antígeno
de HAV (por ejemplo como en Havrix) en mezcla con MPL e hidróxido
de aluminio, como se describe aquí más adelante.
Otra realización de esta invención es el antígeno
de la superficie del virus HB (HBsAg) (por ejemplo como en
Engerix-B) en mezcla con MPL e hidróxido de
aluminio, como se describe aquí más adelante.
Otra realización específica de esta invención es
el antígeno HBsAg en forma de partículas de (L*,S), definidas aquí
más adelante, en mezcla con MPL e hidróxido de aluminio.
También pueden preparase de acuerdo con esta
invención vacunas contra una combinación de Hepatitis A más
Hepatitis B.
Otra realización es un formulado de acuerdo con
esta invención que comprende la glicoproteína D truncada madura
(rgD2t) o proteínas equivalentes como las descritas antes aquí.
Todavía otra realización de un formulado de esta invención
comprende un antígeno OspA o uno de sus derivados, procedente de
Borrelia burgdorferi. Por ejemplo, pueden utilizarse
antígenos, en particular los antígenos OspA de las cepas ZS7 o B31.
Todavía otra realización es un formulado de la invención que
comprende un antígeno flu. Este proporciona una vacuna mejorada
contra la influenza, especialmente si se utiliza un virus
"cortado".
También puede ser útil emplear el formulado con
partículas herpéticas ligeras tales como las descritas en la
Solicitud de Patente Internacional nº. PCT/GB92/00824 (WO 92/19748)
y la Solicitud de Patente Internacional nº. PCT/GB92/00179 (WO
92/13943).
Ventajosamente, la composición para vacunas de
esta invención contiene otros antígenos, de manera que es efectiva
en el tratamiento o profilaxis de una o más infecciones
bacterianas, virales o fúngicas adicionales.
Por ejemplo, los formulados de vacunas para la
hepatitis de acuerdo con esta invención contienen preferiblemente
por lo menos otro componente seleccionado entre antígenos no de
hepatitis que es sabido que comunican protección contra uno o más
de los siguientes patógenos: difteria, tétanos, tosferina,
Haemophilus influenzae b (Hib) y polio.
Preferiblemente, la vacuna de acuerdo con esta
invención incluye HBsAg como se ha definido aquí anteriormente.
Vacunas combinadas particulares dentro del
alcance de esta invención incluyen un formulado de vacuna combinada
para DTP
(difteria-tétanos-tosferina)-hepatitis
B, un formulado de vacuna para Hib-Hepatitis B, un
formulado de vacuna para
DTP-Hib-Hepatitis B y un formulado
de vacuna para IPV (vacuna contra la polio
inactivada)-DTP-Hib-Hepatitis
B.
Las combinaciones anteriores pueden incluir
ventajosamente un componente que es protector contra la Hepatitis
A, especialmente la cepa atenuada muerta derivada de la cepa
HM-175, como la que está presente en Havrix.
Los componentes adecuados para uso en estas
vacunas ya se encuentran en el mercado y pueden obtenerse los
detalles de la Organización Mundial de la Salud. Por ejemplo, el
componente IPV puede ser la vacuna de la polio inactivada Salk. La
vacuna de la tosferina puede comprender células completas o el
producto acelular.
Ventajosamente, la vacuna contra la hepatitis o
la vacuna combinada de acuerdo con esta invención es una vacuna
pediátrica.
Esta invención, en otro de sus aspectos,
proporciona una composición para vacunas de acuerdo con la
invención para uso en terapia médica, en particular para uso en el
tratamiento o profilaxis de infecciones que incluyen infecciones
virales y bacterianas o para el tratamiento inmunoterapéutico del
cáncer. En un aspecto preferido, la vacuna de acuerdo con esta
invención es una vacuna terapéutica útil para el tratamiento de las
infecciones en curso, por ejemplo la hepatitis B o las infecciones
herpéticas en humanos afectados.
La preparación de las vacunas está descrita en
general en New Trends and Developments in Vaccines, editado por
Voller et al., University Park Press, Baltimore, Maryland,
Estados Unidos, 1978. La encapsulación dentro de liposomas ha sido
descrita, por ejemplo, por Fullerton, Patente U.S. 4.235.877. La
conjugación de proteínas a macromoléculas ha sido descrita, por
ejemplo, por Likhite, Patente U.S. 4.372.945 y por Armor et
al., Patente U.S. 4.474.757.
La cantidad de antígeno en cada dosis de vacuna
se selecciona como la cantidad que induce una respuesta
inmunoprotectora sin efectos secundarios adversos significativos en
las vacunas típicas. Esta cantidad variará dependiendo de los
inmunógenos específicos empleados. Generalmente, se espera que cada
dosis contenga de 1 a 1000 \mug de inmunógeno total,
preferiblemente de 2 a 100 \mug y lo más preferiblemente de 4 a
40 \mug. Una cantidad óptima para una vacuna particular puede ser
determinada mediante estudios homologados que implican la
observación de los títulos de anticuerpo y otras respuestas en los
sujetos. Después de una vacunación inicial, los sujetos pueden
recibir una dosis de recuerdo al cabo de unas 4 semanas.
En otro aspecto de esta invención, se proporciona
un procedimiento de fabricación de una vacuna efectiva para
prevenir o tratar una infección, procedimiento que consiste en
mezclar el antígeno con un vehículo y MPL cuyo tamaño de partícula
no es superior a 120 nm, normalmente de 60-120 nm y
preferiblemente alrededor de 100 nm o menos.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
sus ventajas.
Se inyecta agua para inyección en viales que
contienen monofosforil-lípido A
3-des-O-acilado
(MPL) liofilizado adquirido a Ribi Immunochem, Montana, empleando
una jeringa para llegar a una concentración de 1 a 2 mg por
mililitro. Se obtiene una suspensión preliminar mezclando en un
aparato Vortex. Después el contenido de los viales se transfiere a
tubos Corex de 25 ml de fondo redondo (10 ml de suspensión por
tubo) y la suspensión se sonica empleando un sonicador de baño de
agua. Cuando la suspensión se ha vuelto transparente, se estima el
tamaño de las partículas mediante dispersión dinámica de la luz
(Malvern Zetasizer 3). El tratamiento se prosigue hasta que el
tamaño de las partículas de MPL está comprendido entre 60 y 120
nm.
En algunos casos, las suspensiones pueden ser
conservadas a 4ºC hasta cinco meses sin agregación significativa.
Una solución isotónica de NaCl (0,15 M) o NaCl isotónico más
fosfato 10 mM induce una agregación rápida (tamaño
>3-5 \mum).
Se adquirió monofosforil-lípido A
3-des-O-acilado
liofilizado a Ribi Immunochem y se suspendió en agua para inyección
(API). La suspensión se bombeó continuamente a través de una
célula del flujo de ultrasonidos. La célula de flujo es
típicamente de vidrio o de acero inoxidable, con juntas estancas de
PTFE para cumplir las normas GMP. El ultrasonido es generado
utilizando un generador de ultrasonidos y una trompa sónica de
titanio (sonotrodo) adquiridos a Undatim Ultrasonics
(Louvain-La-Neuve, Bélgica). Se
incorpora un intercambiador de calor a un circuito para evitar la
degradación del producto por el calor. La temperatura del MPL
entre la entrada y la salida de la célula de flujo se mantiene
entre +4ºC y 30ºC y la diferencia de temperaturas entre la entrada y
la salida se mantiene por debajo de 20ºC. Se observará que el
calor también es removido a medida que el material atraviesa el
aparato.
El aparato utilizado está descrito
esquemáticamente en la Figura 1.
El polvo de MPL (50 a 500 mg) se suspende en API
a una concentración comprendida entre 1 y 2 mg/ml.
La suspensión de MPL (bajo condiciones de
agitación) se bombea continuamente a través del circuito de
sonicación (véase la Figura 1) a un caudal comprendido entre 50 y
100 ml por minuto, con objeto de alcanzar la temperatura de
equilibrio del sistema que está comprendido entre +4º y +15ºC.
El espectro de frecuencia propio de la trompa
sónica en la configuración del sistema (Potencia, Célula de Flujo,
Caudal del Líquido, Tº) se fija de acuerdo con las instrucciones de
los proveedores del equipo. Se fijan límites preestablecidos entre
19.000 Hertzios y 21.000 Hertzios para el transductor de 20.000
Hertzios.
El generador permite el control de la eficiencia
óptima de la sonicación (más transmisión de energía con menos
calor) a un intervalo de tiempo dado.
La temperatura durante el proceso se mantiene por
debajo de 30ºC para evitar la degradación del MPL.
El procedimiento es completo cuando el tamaño de
las partículas se ha reducido por debajo de 100 nm y la solución es
transparente por inspección visual. Durante el proceso de
sonicación, se toman muestras para la evaluación del tamaño de las
partículas por espectroscopia de fotocorrelación (dispersión
dinámica de la luz) utilizando un Malvern Zetasizer tipo 3 de la
misma forma que en el Ejemplo 1. El tiempo total de residencia del
líquido en la célula de flujo del sonicador se calcula entre 2,5 y
3,5 minutos (véase la Tabla 1) empleando una célula de flujo con
una capacidad de 20 ml y un caudal de recirculación de 50
ml/minuto. Este caudal da un tiempo medio de residencia de 25
segundos por ciclo y normalmente se necesitan menos de diez ciclos
para obtener el efecto deseado de MPL de pequeño tamaño de
partícula.
El MPL "solubilizado" resultante se
esteriliza por filtración terminal en una membrana de PVDF
hidrófilo de 0,22 mcm. La presión observada es habitualmente
inferior a 1 bar. Fácilmente son procesados como mínimo 25 mg de
MPL "solubilizado" por centímetro cuadrado con una
recuperación superior al 85%.
El MPL "solubilizado" estéril se almacena a
+2º-8ºC. Los datos de la estabilidad (Malvern) no mostraron
ninguna diferencia significativa en el tamaño de las partículas al
cabo de seis meses de almacenamiento (véase la Tabla 2).
Se obtuvo MPL (tamaño de partícula inferior a 100
nm) como se ha descrito en el Ejemplo 1. El hidróxido de aluminio
se adquirió a Superfos (Alhydrogel).
El MPL se resuspendió en agua para inyección a
una concentración que variaba entre 0,2 y 1 mg/ml por sonicación en
un baño de agua hasta que las partículas alcanzaron un tamaño
comprendido entre 80 y 500 nm, medido por dispersión de la luz por
fotocorrelación.
Se adsorbieron de 1 a 20 \mug de HBsAg
(antígeno S como el de Engerix B) en una solución tampón de fosfato
a 1 mg/
ml sobre 30 a 100 \mug de hidróxido de aluminio (solución a 10,38 mg de Al^{3+}/ml) durante 1 hora a la temperatura am-
biente y con agitación. A la solución se agregaron después de 30 a 50 \mug de MPL (solución a 1 mg/ml). Se ajustaron el
volumen y la osmolaridad a 600 \mul con agua para inyección y el tampón de fosfato se concentró en un factor 5. La so-
lución se incubó a la temperatura ambiente durante 1 hora y se conservó a 4ºC hasta que se utilizó. Durante el almacenamiento se produce la maduración del formulado. Esto representa diez dosis inyectables para ensayos en ratones.
ml sobre 30 a 100 \mug de hidróxido de aluminio (solución a 10,38 mg de Al^{3+}/ml) durante 1 hora a la temperatura am-
biente y con agitación. A la solución se agregaron después de 30 a 50 \mug de MPL (solución a 1 mg/ml). Se ajustaron el
volumen y la osmolaridad a 600 \mul con agua para inyección y el tampón de fosfato se concentró en un factor 5. La so-
lución se incubó a la temperatura ambiente durante 1 hora y se conservó a 4ºC hasta que se utilizó. Durante el almacenamiento se produce la maduración del formulado. Esto representa diez dosis inyectables para ensayos en ratones.
Se obtuvo MPL (tamaño de partícula inferior a 100
nm) como se ha descrito en el Ejemplo 1. El hidróxido de aluminio
se adquirió a Superfos (Alhydrogel).
Se preadsorbió HAV (360 a 22 UE por dosis) sobre
un 10% de la concentración final de hidróxido de aluminio (0,5
mg/ml). Se añadió a la solución del MPL (de 12,5 a 100 \mug por
dosis).
Se añadió a la solución el hidróxido de aluminio
restante y se dejó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Los
volúmenes se ajustaron con tampón de fosfato (fosfato 10 mM, NaCl
150 mM) y el formulado final se almacenó después a 4ºC hasta que se
utilizó.
5.1. En este estudio, se evaluó la capacidad de
varios formulados de Al(OH)_{3}/MPL de mejorar la
inmunidad protectora de una glicoproteína D truncada procedente del
virus Herpes Simplex tipo 2 (HSV2) (rgD2t) en modelos profilácticos
y terapéuticos de cobaya. También se realizaron estudios de
inmunogenicidad en primates. El objetivo de estos experimentos era
investigar el impacto del tamaño de las partículas del
monofosforil-lípido A
3-des-O-acilado
(MPL) sobre la inmunogenicidad y la eficacia protectora de los
formulados de rgD2t/Al(OH)_{3}/MPL en roedores y en
primates. Se ensayaron tres formulados diferentes de
Al(OH)_{3}/MPL de MPL de pequeño tamaño:
Al(OH)_{3}/MPL de 100 nm (como se
ha descrito previamente)
Al(OH)_{3}/MPL de 100 nm con
sorbitol
Al(OH)_{3}/MPL de 100 nm con
Tween.
Se adquirió hidróxido de aluminio
(Al(OH)_{3}) a Superfos (Alhydrogel Superfos,
Dinamarca). El MPL se adquirió a Ribi Immunochem Research Inc.
Se resuspendió MPL por sonicación en un baño de
agua, para dar tamaños comprendidos entre 200 y 600 nm. La
preparación se realizó de acuerdo con la Solicitud de Patente WO
92/16231 y se conservó a 4ºC hasta que se utilizó.
Una dosis contenía 5 \mug de rgD2t, 0,5 mg de
Al(OH)_{3} y 50 \mug de MPL.
Se obtuvo MPL (tamaño de las partículas inferior
a 100 nm) como se ha descrito en el Ejemplo 1. Se adsorbió rgD2t
en hidróxido de aluminio y se incubó a la temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadió MPL a la solución a la concentración
requerida y se incubó durante 1 hora más a la temperatura
ambiente.
La preparación se completó con PBS para alcanzar
una concentración final de PO_{4} de 10 mM y NaCl 150 mM. El
formulado final se incubó de nuevo durante 30 minutos a la
temperatura ambiente y se conservó a 4ºC hasta su
uso.
uso.
Una dosis contenía 5 \mug de rgD2t, 0,5 mg de
Al(OH)_{3} y 50 \mug de MPL.
Se preparó MPL como se ha descrito en el Ejemplo
1. Se adsorbió rgD2t en hidróxido de aluminio y se incubó durante
1 hora a la temperatura ambiente. Después se añadió una solución
de sorbitol al 50% hasta alcanzar una concentración final del 5%.
Se agregó una solución de Tris 10 mM para llegar al volumen final
deseado y la solución se incubó durante 1 hora a la temperatura
ambiente con agitación.
El formulado se conservó a 4ºC hasta su uso.
Una dosis contenía 5 \mug de rgD2t, 0,5 mg de
Al(OH)_{3} y 50 \mug de MPL.
Se preparó MPL como se ha descrito en el Ejemplo
1. Para mantener el tamaño del MPL en 100 nm, se añadió a la
solución Tween 80 a una concentración tal que en el formulado final
se encontraba en una proporción de 0,01%. Después se preparó el
formulado como se ha descrito en la formulación 5.2.1.3
anteriormente.
Una dosis contenía 5 \mug de rgD2t, 0,5 mg de
Al(OH)_{3} y 50 \mug de MPL.
En estos experimentos, se vacunaron grupos de
cobayas los días 0 y 28 con 5 \mug de rgD2t en dos formulados
diferentes de hidróxido de aluminio/MPL. Las inmunizaciones se
administraron subcutáneamente a dosis de 0,5 ml. Un mes después de
la segunda vacunación, los cobayas se desafiaron intravaginalmente
con 10^{5} ufp de HSV2 cepa MS. Fueron monitorizados diariamente
para determinar el desarrollo de la enfermedad primaria y
recurrente por HSV2 (días 4 a 39 después del desafío).
En estos experimentos, los cobayas se desafiaron
el día 0 con 10^{5} ufp de HSV2 cepa MS. Después de recuperarse
de la infección primaria, fueron evaluados diariamente para
observar la enfermedad herpética recurrente (días 13 a 21). Los
cobayas se vacunaron los días 21 y 42 con la vacuna de
rgD2t/Al(OH)_{3}/MPL. Las vacunas se administraron
subcutáneamente a dosis de 0,5 ml. Los animales se monitorizaron
diariamente para determinar las lesiones herpéticas hasta los días
60 u 84 aproximadamente.
La inmunogenicidad de
rgD2t/Al(OH)_{3} combinado con MPL en sorbitol se
evaluó en monos verdes africanos. Los días 0 y 28 se vacunaron
grupos de monos con 20 \mug de rgD2t y 0,5 mg de
Al(OH)_{3} combinados con 50, 20 o 5 \mug de MPL
en sorbitol. Se evaluaron la respuesta inmunológica humoral
específica (ELISA y títulos de neutralización) y la respuesta
inmunológica mediada por células efectoras (respuesta de
hipersensibilidad de tipo retardado: DTH). Cada grupo de monos
constaba de cinco animales. Los formulados se administraron
intramuscularmente a dosis de 1 ml. La preparación de los formulados
se realizó como se ha descrito antes. Los animales fueron sangrados
cada dos semanas para la determinación del anticuerpo.
La respuesta de DTH se analizó 14 días después de
la segunda vacunación. Más adelante se da una descripción de la
prueba cutánea.
Se establecieron ensayos para evaluar la
respuesta específica de anticuerpo inducida por la vacunación con
formulados de rgD2t/Al(OH)_{3}/MPL (determinación
de los títulos ELISA anti-rgD2t y los títulos de
neutralización anti-HSV2). La eficacia protectora
de estos formulados de gD2 se evaluó en modelos profilácticos y
terapéuticos de cobaya. También se realizaron estudios de
inmunogenicidad en monos. Se evaluaron las respuestas humoral
específica y la DTH.
Los títulos de anticuerpo
anti-rgD2t y la actividad neutralizante
anti-HSV2 se determinaron de acuerdo con los
métodos descritos en la Solicitud de Patente WO 92/16231.
También se ensayó en los formulados de rgD2t su
capacidad de inducir una respuesta inmunológica específica de
células T en monos, medida por la inducción de respuestas de
hipersensibilidad de tipo retardado (DTH).
Unos monos verdes africanos se vacunaron los días
0 y 28 con 20 \mug del formulado de vacuna gD2 administrado
intramuscularmente. Catorce días después de la segunda vacunación
se sometieron a pruebas cutáneas por inyección intradérmica en el
abdomen de 15 a 5 \mug de rgD2t en solución salina. También se
realizaron pruebas cutáneas con solución salina como control. Se
examinó el sitio de inyección 24 y 48 horas más tarde para detectar
el eritema y se midió la induración y el tamaño de estas reacciones
locales.
El modelo de cobayas para la infección genital
por HSV ha sido descrito por L. Stanberry et al. (J. of
Infectious Diseases, 1982, 146: 397-403;
Interviroloy 1985, 24: 226-231). En pocas palabras,
en experimentos profilácticos, los cobayas se desafiaron
intravaginalmente con 10^{5} ufp de HSV2 cepa MS, un mes después
de la última vacunación. El curso clínico de la enfermedad
primaria se monitorizó por observación diaria de la incidencia y
severidad de las lesiones cutáneas genitales durante los
4-12 días después del periodo de desafío. A
continuación los animales se examinaron diariamente buscando
evidencias de lesiones herpéticas recurrentes desde los días 13 a
39. En los experimentos terapéuticos, los cobayas se desafiaron el
día 0 con 10^{5} ufp de HSV2 cepa MS. Después de recuperarse de
la infección primaria, se evaluaron diariamente para determinar si
se había producido enfermedad herpética recurrente (días 13 a 21) y
después se distribuyeron al azar de acuerdo con sus puntuaciones
primarias y recurrentes (estableciendo una distribución equivalente
de animales con infección de moderada a severa en cada grupo) para
recibir o bien ningún tratamiento o bien vacunación. Las vacunas
se administraron los días 20 y 41 después del desafío. La pauta de
la enfermedad recurrente se observó generalmente hasta unos 70 días
después del desafío.
Las lesiones herpéticas se cuantificaron
utilizando una escala de puntuación de las lesiones que iba de 0 a
32.
| \hskip1cm Tipo de lesión | Puntuación |
| Ninguna | 0 |
| Lesiones vaginales | |
| - Sangrado | 0,5 |
| - Rojeces durante 1 o 2 días sin sangrado | 0,5 |
| - Rojeces y sangrado durante 1 día | 1 |
| - Rojeces sin sangrado durante al menos 3 días | 1 |
| Vesículas herpéticas externas | |
| - < 4 pequeñas vesículas | 2 |
| - > 4 pequeñas vesículas o solamente una vesícula grande | 4 |
| - > 4 grandes lesiones | 8 |
| - Grandes lesiones fusionadas | 16 |
| - Grandes lesiones fusionadas sobre toda la superficie genital externa | 32 |
- Severidad de la lesión = suma de las
puntuaciones diarias para los días 4 a 12 después de la infección.
La severidad de la lesión se expresa como la media aritmética
\pmDT y como media estadística (más apropiada para ensayos no
paramétricos).
- Incidencias de infección primaria = % de los
animales que han experimentado una puntuación máxima de las
lesiones de 0, 0,5, 1, 2, 4, 8 o 16 (raras veces 32).
- Indice de infección primaria = \Sigmai
(puntuación máxima i) x (incidencia %), donde i = 0, 0,5, 2, 4, 8 o
16.
- Número de días de recurrencia = número de días
de recurrencia para los días 13 a 39 después de la infección. Una
recurrencia va precedida y seguida de un día sin lesión y se
caracteriza por al menos 2 días con eritema o de un día con
vesícula(s). El número de días de recurrencia se expresa
como media aritmética \pmDT y media estadística.
- Severidad de la recurrencia = suma de las
puntuaciones diarias para los días 13 a 39 después de la infección.
Los resultados se expresan como la media aritmética \pmDT y como
media estadística.
La eficacia protectora de diferentes formulados
de rgD2t/Al(OH)_{3}/MPL se comparó en experimentos
profilácticos y terapéuticos con cobayas. También se realizaron
estudios de la inmunogenicidad en primates. El objetivo de estos
experimentos era comparar la inmunogenicidad y la eficacia
protectora de la rgD2t/Al(OH)_{3} combinados con
MPL de diferentes tamaños de partícula.
Se realizaron dos experimentos para evaluar las
posibilidades de diferentes vacunas de
rgD2t/Al(OH)_{3}/MPL de proporcionar protección
contra la enfermedad primaria y recurrente por HSV2, cuando se
administraban a cobayas antes de la inoculación intravaginal de
virus.
Experimento
1
Un grupo de hembras de cobaya Hartley
(200-250 g) se inmunizó los días 0 y 28 con 5
\mug de rgD2t/Al
\hbox{(OH) _{3} } combinados con
MPL de pequeño tamaño de partícula (100 nm; MPL en sorbitol) o con
MPL de partículas más grandes (MPL en TEA). Los animales de
control se inyectaron mediante el mismo protocolo con adyuvante solo
o se dejaron sin tratamiento. Los animales se sangraron 14 y 28
días después de la segunda vacunación para las determinaciones de
anticuerpo por ELISA y ensayo de neutralización. Fueron desafiados
intravaginalmente 29 días después de la segunda vacunación con
10^{5} ufp de HSV2 cepa MS. Después del desafío, los cobayas se
monitorizaron diariamente en búsqueda de signos clínicos de
infección aguda (días 4 a 12 después del desafío) y para determinar
la evidencia de enfermedad herpética recurrente (días 13 a 39
después del desafío).
Como muestra la Tabla 3, se indujeron elevados
títulos ELISA y de neutralización cuando se utilizaron las
partículas de MPL de pequeño tamaño en el formulado de
rgD2t/Al(OH)_{3}.
En comparación con el grupo de control que
resultó infectado y experimentó una infección primaria aguda, los
grupos vacunados presentaron una severidad de las lesiones
significativamente reducida (p < 0,00005). Se observó una
incidencia significativamente menor de lesión cutánea en el grupo
vacuna con rgD2t/Al(OH)_{3}/MPL 100 nm (p <
0,06).
Los resultados se encuentran en la Tabla 4. En
comparación con los controles, ambas vacunas fueron capaces de
alterar el desarrollo de la enfermedad herpética recurrente, medido
por la reducción en el número de episodios recurrentes (p < 0,02
para rgD2t/Al(OH)_{3}/MPL 100 nm).
Ambos formulados fueron capaces de proporcionar
una protección significativa contra la infección primaria y de
reducir la enfermedad recurrente. Estos resultados demuestran que
el formulado de rgD2t/Al(OH)_{3} que contenía
partículas de MPL de pequeño tamaño tiene una potente eficacia
profiláctica.
Experimento
2
Se inmunizaron cobayas Hartley
(200-250 g) los días 0 y 28 con 5 \mug de gD2
formulado en Al(OH)_{3}/MPL 100 nm. Las
inmunizaciones se administraron subcutáneamente a dosis de 0,5 ml.
Se utilizó una dosis de 50 \mug de MPL en el formulado de
Al(OH)_{3}/MPL. Los animales de control se
inyectaron mediante el mismo protocolo con adyuvante solamente o se
dejaron sin tratamiento. Los animales se sangraron 14 y 28 días
después de la segunda vacunación para la determinación del
anticuerpo por ELISA y ensayo de neutralización. Los cobayas
fueron desafiados intravaginalmente 29 días después de las última
inmunización con 10^{5} ufp de HSV2 cepa MS.
Como muestra la Tabla 3, el grupo vacunado
produjo buenos títulos ELISA y de neutralización. El grupo de
control no desarrolló ninguna respuesta de anticuerpo
detectable.
En comparación con el grupo de control que
resultó infectado y experimentó una infección primaria aguda, el
grupo vacunado presentó una severidad y una incidencia de las
lesiones significativamente reducidas (p < 0,00005 y p <
0,002, respectivamente). No se observó ninguna evidencia de
lesiones externas en ninguno de los cobayas vacunados.
En comparación con los controles, la vacuna
rgD2t/Al(OH)_{3}/MPL fue capaz de alterar el
desarrollo de la enfermedad herpética recurrente, medido por una
reducción significativa en la severidad de los episodios
recurrentes (p < 0,00005) y en la incidencia de los mismos (p
< 0,01).
El rgD2t/Al(OH)_{3} combinado con
partículas de MPL de pequeño tamaño es muy potente para comunicar
protección contra la infección primaria y recurrente por HSV2 en
cobayas.
De los experimentos descritos más arriba puede
sacarse la conclusión de que los formulados de MPL de pequeño
tamaño/Al(OH)_{3} obtenidos mediante dos
estrategias diferentes inducen una respuesta profiláctica por lo
menos tan potente como el formulado de MPL de gran
tamaño/Al(OH)_{3}. Además, el MPL de pequeño tamaño
tiene la ventaja de ser esterilizado fácilmente antes de su uso.
El objetivo de estos experimentos era comparar el
poder terapéutico de diferentes formulados de rgD2t/Al
(OH)_{3}/MPL sobre el curso de la enfermedad herpética recurrente en cobayas con una infección por HSV2 establecida.
(OH)_{3}/MPL sobre el curso de la enfermedad herpética recurrente en cobayas con una infección por HSV2 establecida.
Los cobayas se inocularon intravaginalmente el
día 0 con 10^{5} ufp de HSV2 cepa MS. Se monitorizaron
diariamente para detectar signos clínicos de infección aguda (días
4 a 12) así como para detectar evidencias de enfermedad herpética
recurrente (días 13 a 20). Los animales se distribuyeron al azar en
grupos experimentales diferentes de acuerdo con su puntuación
primaria y recurrente, estableciendo una distribución equivalente
de animales con infección de suave a severa en cada grupo. En el
protocolo no intervinieron los cobayas sin evidencia de signos
clínicos de infección. Las vacunas se administraron
subcutáneamente los días 21 y 42 después del desafío.
La eficacia terapéutica de los formulados de
rgD2t/Al(OH)_{3}/MPL se evaluó en tres experimentos
diferentes.
Experimento
1
Se distribuyeron al azar cobayas que padecían la
enfermedad recurrente para que recibieran 20 \mug de
rgD2t/Al(OH)_{3} combinado con partículas de gran
tamaño de MPL (MPL en TEA) o adyuvante solamente. Las vacunas se
administraron los días 21 y 42 después del desafío. La pauta de la
enfermedad recurrente se observó hasta el día 84.
Como muestra la Tabla 3, el formulado de
rgD2t/Al(OH)_{3}/MPL en TEA no resultó eficaz para
reducir la enfermedad recurrente en curso.
Experimento
2
Dos grupos de cobayas se vacunaron con 20 \mug
de rgD2t/Al(OH)_{3} combinado con partículas de
pequeño tamaño de MPL (MPL 100 nm) o se dejaron sin tratar.
Las vacunaciones se realizaron los días 20 y 41
después del desafío. La enfermedad recurrente se observó hasta el
día 84.
Como muestra la Tabla 5, en contraste con los
datos del Experimento 1 en el que se utilizó MPL de gran tamaño, la
vacunación con la vacuna de rgD2t/Al(OH)_{3}/MPL
100 nm alteró las recurrencias de la enfermedad por HSV2
establecida, en comparación con el grupo de control, disminuyendo
significativamente la severidad de la recurrencia (-39%, p <0,05)
y el número de días de recurrencia (-28%, p <0,1).
Experimento
3
En este experimento, se utilizó una tercera
estrategia para obtener MPL de pequeño tamaño: adición de Tween,
por ejemplo Tween 80.
Los grupos experimentales fueron los
siguientes:
Grupo 1 (n = 15): 20 \mug de
rgD2t/Al(OH)_{3}/MPL 100 nm con Tween
Grupo 2 (n = 15): 20 \mug de
rgD2t/Al(OH)_{3}/MPL 100 nm con sorbitol
Grupo 3 (n = 16): controles
Los controles se dejaron sin tratamiento o se
vacunaron con Al(OH)_{3}/MPL solamente.
Las vacunas se administraron los días 21 y 42
después del desafío. La pauta de la enfermedad recurrente se
observó hasta el día 60 después del desafío.
Los resultados están mostrados en la Tabla 5. Se
observó un claro efecto terapéutico significativo en animales
vacunados con los dos formulados de
rgD2t/Al(OH)_{3}/MPL . Ambos formulados redujeron
significativamente la severidad de la recurrencia, el número de
días de recurrencia y el número de episodios recurrentes.
Se observó un efecto terapéutico muy potente
contra la enfermedad genital recurrente establecida causada por
HSV2 con los formulados de rgD2t/Al(OH)_{3}/MPL que
contenían partículas de pequeño tamaño de MPL (alrededor de 100 nm).
Por el contrario, este efecto terapéutico no se observó cuando se
añadieron partículas de MPL de gran tamaño (MPL en TEA) a la vacuna
de rgD2t/Al(OH)_{3}.
En conclusión, los resultados obtenidos en
cobayas demuestran claramente la eficacia profiláctica de los
formulados de rgD2t/Al(OH)_{3}/MPL preparados con
partículas de MPL de pequeño tamaño. Estos formulados tienen un
poder terapéutico mejorado en comparación con el
rgD2t/Al(OH)_{3} combinado con partículas de MPL de
gran tamaño.
Se evaluó en primates (monos verdes africanos) la
inmunogenicidad de rgD2t/Al(OH)_{3} combinado con
partículas de MPL de pequeño tamaño (MPL 100 nm en sorbitol). Se
combinaron dosis de 50, 20 o 5 \mug de MPL 100 nm con 20 \mug de
rgD2t y 0,5 mg de Al(OH)_{3}. Se administraron dos
vacunaciones en los meses 0 y 1. Se midieron la respuesta humoral
específica (ELISA y títulos de neutralización) y la respuesta
inmunológica mediada por células efectoras (DTH).
Tres grupos de cinco ratones verdes africanos se
vacunaron los días 0 y 28 con 20 \mug del formulado de
gD2t/hi-
dróxido de aluminio conteniendo 50, 20 o 5 \mug de MPL. Las inmunizaciones se administraron intramuscularmente a dosis de 1 ml. Los animales se sangraron cada dos semanas para la determinación del anticuerpo por ELISA (títulos anti-gD2) y ensayos de neutralización. También se comparó la capacidad de los tres formulados de vacuna de inducir in vivo inmunidad mediada por células T, medida por la inducción de una respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) específica. Se realizaron ensayos cutáneos en tres monos de cada grupo 14 días después de la segunda vacunación con 15 o 5 \mug de gD2t, administrado en solución salina sobre el abdomen. También se realizaron ensayos cutáneos con solución salina solamente como control. Se monitorizaron el eritema y la induración del sitio de inoculación intradérmica 24 horas y 48 horas más tarde.
dróxido de aluminio conteniendo 50, 20 o 5 \mug de MPL. Las inmunizaciones se administraron intramuscularmente a dosis de 1 ml. Los animales se sangraron cada dos semanas para la determinación del anticuerpo por ELISA (títulos anti-gD2) y ensayos de neutralización. También se comparó la capacidad de los tres formulados de vacuna de inducir in vivo inmunidad mediada por células T, medida por la inducción de una respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) específica. Se realizaron ensayos cutáneos en tres monos de cada grupo 14 días después de la segunda vacunación con 15 o 5 \mug de gD2t, administrado en solución salina sobre el abdomen. También se realizaron ensayos cutáneos con solución salina solamente como control. Se monitorizaron el eritema y la induración del sitio de inoculación intradérmica 24 horas y 48 horas más tarde.
Las respuestas serológicas y de DTH están
mostradas en la Tabla 6. Los grupos de monos vacunados con el
formulado de gD2t/Al(OH)_{3} conteniendo 50 o 20
\mug de MPL produjeron significativamente más anticuerpos
neutralizantes que el grupo que recibió la dosis de 5 \mug de MPL
(p <0,003 y p <0,008, respectivamente). No se observó
ninguna diferencia significativa en el ELISA o en los títulos de
neutralización medidos en los grupos con 50 o 20 \mug de MPL. Se
observó una correlación entre la dosis de MPL y el efecto sobre la
respuesta inmunológica mediada por células efectoras. Se detectó
una intensa respuesta de DTH en la mayoría de los monos (3/4)
vacunados con el formulado con 50 o 20 \mug de MPL. Por el
contrario, solamente un mono del grupo que recibió 5 \mug de MPL
desarrolló una respuesta en el ensayo cutáneo.
Los datos descritos antes demuestran que el
efecto del adyuvante del formulado AL(OH)_{3}
combinado con partículas de MPL de pequeño tamaño también es
efectivo en los primates y no se limita a especies de animales
pequeños. Pudo observarse en monos una correlación entre la dosis
de MPL y la inmunogenicidad del formulado de rgD2t/hidróxido de
aluminio/MPL, obteniéndose las mejores respuestas serológicas y de
DTH con dosis de 20 y 50 \mug.
Se adsorbió sobre hidróxido de aluminio
NS1-OspA, preparado de acuerdo con el procedimiento
descrito en el documento WO 93/04175 y se incubó durante 1 hora a
la temperatura ambiente. El volumen final se ajustó con tampón de
fosfato (PO_{4} 10 mM, NaCl 150 mM). El formulado se conservó a
4ºC hasta su uso.
Una dosis contiene 10 \mug de
NS1-OspA/500 \mug de hidróxido de aluminio.
Se adsorbió sobre hidróxido de aluminio
NS1-OspA y se incubó durante 1 hora a la
temperatura ambiente. Se añadió el formulado de MPL preparado como
se ha descrito previamente y se incubó de nuevo durante 1 hora a la
temperatura ambiente. Después el formulado se ajustó al volumen
final con tampón de fosfato (PO_{4} 10 mM, NaCl 150 mM). El
formulado se conservó a 4ºC hasta su uso.
Una dosis contiene 10 \mug de OspA/500 \mug
de Al(OH)_{3}/50 \mug de MPL.
Unos voluntarios humanos fueron inyectados tres
veces intramuscularmente con 1 ml de un formulado dado los días 0,
31 y 62. Los sueros se tomaron 30 días después de las
inmunizaciones I, II y III.
A continuación se analizaron por ELISA para
determinar la respuesta total de IgG anti-OspA y
anticuerpo de tipo LA-2 en un ensayo de inhibición
(se ha demostrado que el anticuerpo LA-2 era un
anticuerpo protector contra la infección en ratones).
HBsAg 20 \mug/hidróxido de aluminio 500
\mug.
Se adsorbió HBsAg sobre la cantidad final total
de hidróxido de aluminio y se ajustó al volumen final con solución
salina tamponada con fosfato (PO_{4} 10 mM, NaCl 150 mM) a un 1
ml por dosis. El formulado se conservó a 4ºC hasta su uso.
Se formuló HBsAg como se ha descrito
anteriormente pero se adsorbió solamente sobre 100 \mug de
Al(OH)_{3}. El volumen final fue una dosis (1
ml).
Se adsorbió HBsAg sobre 100 \mug de hidróxido
de aluminio y se incubó durante 1 hora a la temperatura ambiente.
Después se añadió MPL a la concentración adquirida y se incubó
durante 1 hora a la temperatura ambiente. A continuación el
formulado se ajustó al volumen final (1 ml por dosis) con el tampón
apropiado (como antes) y se conservó a 4ºC hasta su uso.
Unos voluntarios humanos fueron inyectados
intramuscularmente (20 por grupos) con 1 ml de uno de los
formulados dados. Se recogieron los sueros los meses 0, 1, 3 y 6.
Se analizaron para determinar los anticuerpos neutralizantes
mediante el ensayo Abbott que puede adquirirse comercialmente.
La Tabla 8 muestra que el MPL utilizado en
combinación con hidróxido de aluminio y NS1-OspA en
forma de partículas de 100 nm es eficaz para producir títulos de
anticuerpo de carácter inhibidor más altos que el antígeno sobre
hidróxido de aluminio y que la cinética de seroconversión es más
rápida.
Este hecho estableció que para un antígeno
soluble, como NS1-OspA, en seres humanos, el MPL
formulado como partículas pequeñas conserva las propiedades
adyuvantes que ya presentaba en animales con otros antígenos
solubles.
La Tabla 7 muestra que el efecto adyuvante
perdido al reducir la cantidad de formulado de hidróxido de
aluminio presente en los formulados contra la Hepatitis B, puede
ser recuperado por adición de MPL en la forma descrita en esta
patente. El MPL también mejora la velocidad de seroconversión.
Se adsorbió HBsAg sobre el 90% de la cantidad
final de hidróxido de aluminio (0,5 mg/ml) y se incubó durante la
noche a la temperatura ambiente. El pH se ajustó a 6,2 y el
preparado se dejó durante 14 días a la temperatura ambiente para su
maduración.
El antígeno de la Hepatitis A, a
360-22 UE por dosis, en forma de un derivado
inactivado de la cepa HM-175 (como en Havrix) se
preadsorbió sobre el 10% de la concentración final de hidróxido de
aluminio (0,5 mg/ml). Después el hidróxido de aluminio restante se
agregó a la solución y se dejó durante 1 hora a la temperatura
ambiente con agitación.
Después, se agregó al formulado de HbsAg el HAV
adsorbido sobre hidróxido de aluminio.
Se añadió MPL (tamaño de las partículas inferior
a 100 nm) a la solución de HAV/HBsAg a una concentración final de
12,5 a 100 \mug por dosis de 1 ml, se ajustó el volumen al
volumen final de la dosis y el formulado se conservó a 4ºC hasta
que se utilizó.
Pueden prepararse vacunas combinadas por adición
de uno o más de los antígenos deseados al formulado descrito en los
Ejemplos 2, 3 o 4 anteriores.
Se inmunizaron ratones Balb/c por vía subcutánea
o por vía intradérmica con HBsAg recombinante adsorbido sobre
Al(OH)_{3} con MPL como adyuvante. Los ratones se
inmunizaron dos veces con formulados de HBsAg/Al/MPL y se midió la
respuesta de anticuerpos después de la primera y la segunda dosis.
Se midió la Ig total por ELISA o con un equipo AUSAB (Abbott Lab,
Ill). y se prestó atención especial a la inducción de anticuerpos
del isotipo IgG2a ya que este isotipo es inducido principalmente
por secreción de g-interferón. La inducción de este
isotipo refleja así indirectamente la activación de la inmunidad
mediada por células, es decir, la activación de Th1.
Se ha investigado la relación HBsAg/MPL así como
el tamaño de las partículas de MPL.
Grupos de diez hembras de ratón Balb/c se
inyectaron por vía subcutánea con 2,5 mcg de rec.HbsAg adsorbido
sobre 50 mcg de Al^{+++} (como Al(OH)_{3}) y
cantidades crecientes de MPL (3,1 a 50 mcg) con un tamaño de
partícula >500 nm. Los ratones se inyectaron dos veces en un
volumen de 100 mcl y a intervalos de dos semanas. Se sangraron dos
semanas después de la inyección (sangrado parcial) y una semana
después de la inyección de recuerdo. Se midió por ELISA el total de
IgG anti-HBs e IgG2a específica empleando rec.HbsAg
como antígeno de captura. Los títulos se expresaron como la
inversa de la dilución correspondiente al 50% del valor máximo
(dilución al punto central). Los resultados señalan un aumento de
la IgG específica y de la IgG2a al aumentar la dosis de MPL, en
particular para dosis de 12,5 a 50 mcg. El efecto se observa tanto
en las respuestas primarias como secundarias y es particularmente
evidente para IgG2a (un aumento de hasta 20 veces), indicando
indirectamente una secreción de g-interferón
inducida por la inmunización con MPL.
Se prepararon tres lotes clínicos de rec.HBsAg
adsorbido sobre Al(OH)_{3}: el lote DSAH16 no
contenía MPL y sirvió como control. Los lotes DSAR501 y 502 se
prepararon de forma similar (20 mcg de rec.HBsAg adsorbido sobre 0,5
mg de Al^{+++} en forma de Al(OH)_{3}) pero
conteniendo 50 mcg de MPL (>500 nm).
Los tres lotes se inyectaron subcutáneamente en
grupos de 10 ratones (200 mcl conteniendo 2,5 mcg de HBsAg, 100
mcg de Al^{+++} y 6,25 mcg de MPL), dos veces a intervalos de dos
semanas. Los ratones se sangraron el día 14 y una semana después
de la inyección de recuerdo. Los anticuerpos
anti-HBs se midieron empleando el equipo AUSAB o un
ELISA interno para determinar la IgG o la IgG2a. Los resultados se
encuentran en la Tabla 2. Indican que, dos semanas después de la
primera inyección, los dos lotes que contenían MPL inducen una
respuesta anti-HBs muy significativa (12,4 y 41,9
mUI/ml) mientras que el lote que no contiene MPL solamente induce
una respuesta marginal (0,75 mUI/ml). El número de animales que
respondieron al tratamiento también es más alto con MPL (9/10 y
9/10 frente a 1/10 en ausencia de MPL). El efecto del MPL es
confirmado después de la inyección de recuerdo ya que los títulos
obtenidos para los lotes DSAR501 y 502 son aproximadamente seis
veces más altos que el obtenido sin MPL.
Esto indica que, por lo menos en ratones, el MPL
(>500 nm) puede mejorar tanto la cinética de la respuesta
anti-HBs como el nivel de la respuesta
anti-HBs.
Estos resultados fueron confirmados cuando se
midieron la Ig específica y la IgG2a después de la inmunización con
los lotes DSAH16 (sin MPL) y DSAR502 (con MPL): el título IgG
anti-HBs es 5 (respuesta primaria) y 3 (respuesta
secundaria) veces más alto cuando está presente MPL.
Para la respuesta de IgG2a, el efecto del MPL es
todavía más sorprendente, por lo menos después de la segunda dosis,
indicando una inducción preferente de IgG2a. Esto refleja
indirectamente la activación de la inmunidad mediada por células
(secreción de gamma-interferon) por el preparado que
contiene MPL.
Grupos de diez ratones (Balb/c, hembras, siete
semanas de edad) se inyectaron por vía subcutánea con 1 mcg de
HBsAg recombinante adsorbido sobre 50 mcg de Al^{+++} (como
Al(OH)_{3}) y en presencia de cantidades crecientes
(3,1 a 25 mcg) de MPL (<100 nm). Los ratones se inyectaron dos
veces con un intervalo de dos semanas empleando un volumen de 200
mcl. Se sangraron dos semanas después de la primera inyección y
una semana después de la inyección de recuerdo. La respuesta
anti-HBs se evaluó mediante un ELISA (Ig total: IgG
e IgG2a) en una mezcla de sueros. Los títulos se expresaron como
diluciones en el punto central (inversa de la dilución que produce
un 50% de los valores más altos). Los resultados señalan que con
solamente 3,1 mcg de MPL se induce un fuerte incremento de la
respuesta de anticuerpo tanto en la respuesta primaria como en la
secundaria. La respuesta culmina para 6,25 mcg y disminuye después
hasta volverse similar a la encontrada sin MPL cuando se emplean
dosis altas de MPL (25 mcg). La pauta de la respuesta de
anticuerpos es similar para IgG, IgG2a e Ig total. Contrasta con
los resultados obtenidos para el MPL de mayor tamaño (>500 nm) y
muestra que las partículas de pequeño tamaño (<100 nm) de MPL
son más efectivas que las partículas de mayor tamaño (>500 nm)
(por lo menos para la inmunidad humoral), ya que se necesita menos
MPL para obtener el máximo efecto. La actividad máxima del MPL de
pequeño tamaño fue confirmada en varios experimentos.
Como se ha mostrado para el MPL de mayor tamaño
(>500 nm), el efecto adyuvante del MPL es mayor para IgG2a que
para IgG o Ig total. En el efecto máximo de la respuesta
secundaria (6,25 mcg de MPL), hay un incremento de 25 veces para
IgG2a mientras que el incremento para IgG o Ig total era 7,6 y
4,3, respectivamente.
Si la inmunidad humoral es suficiente para
proteger contra la Hepatitis B, la inducción de inmunidad mediada
por células (CTL, Th1) podría ser de especial importancia para el
tratamiento de la enfermedad.
Sin embargo, se requieren nuevos formulados para
vacunas terapéuticas ya que el Al(OH)_{3} es capaz
de mejorar la inmunidad humoral pero no la inmunidad mediada por
células.
Hemos investigado el efecto del MPL sobre la
inducción de células Th1 capaces de secretar IL-2 y
g- (es decir, gamma)-interferón en ratones Balb/c
inmunizados con rec.HBsAg adsorbido sobre
Al(OH)_{3}.
Un grupo de diez ratones Balb/c (hembras, cinco
semanas de edad) se inmunizó por inyección en la almohadilla de
cada pata de 30 mcl conteniendo 10 mcg de HBsAg, 15 mcg de
Al^{+++} (como Al(OH)_{3}) y 15 mcg de MPL. Unos
ratones de control se inyectaron de forma similar con la misma
cantidad de rec.HBsAg mezclado con FCA (control positivo) o
adsorbido sobre Al(OH)_{3} sin MPL (control
negativo).
Seis días después de la inmunización, se
sacrificaron los ratones y se extirparon los nódulos linfáticos
popliteales. Las células de los nódulos linfáticos (2105/ml de
LNC) se cultivaron durante periodos de tiempo diferentes (desde 24
horas hasta 74 horas) en medio RPMI suplementado con un 1% de suero
negativo de ratón y conteniendo 5 mcg/ml de rec.HBsAg. Después de
terminado el cultivo, se midió la cantidad de IL-2,
INF-g e IL-4 secretada en el medio.
IL-2 se estimó por su capacidad de estimular la
proliferación (evaluada por incorporación de
^{3}H-timidina) de una línea de CTL dependiente
de IL-2 (células VDA2) y el título se expresó como
índice de estimulación (IE = cantidad de
^{3}H-timidina incorporada en células
estimuladas/cantidad de ^{3}H-timidina incorporada
en células no estimuladas). La cantidad de IL-4 e
INF-g se midió utilizando equipos ELISA comerciales
(Holland Biotechnology para IFN-g y Endogen para
IL-4). Los títulos se expresaron en pg de
IFN-g/ml.
Los resultados indican que las LNC de ratones
inmunizados con HBsAg adsorbido sobre Al(OH)_{3} no
secretan ninguna cantidad significativa de IL-2,
IL-4 o INF-g. Por el contrario,
las LNC de ratones inmunizados con HBsAg adsorbido sobre
Al(OH)_{3} + MPL secretan altos niveles de
IL-2 (IE = 38 a las 48 horas) y una cantidad
significativa de INF-g. Esta secreción es similar
(INF-g) o superior (IL-2) a la
observada para ratones inmunizados con HBsAg + FCA y la secreción
in vitro se produce antes.
No se detectó IL-4 después de la
inmunización con HBsAg adsorbido sobre Al(OH)_{3},
incluso en presencia de MPL.
El perfil de secreción indica que se han inducido
células Th1 específicas (IL-2,
INF-g) mediante la inmunización con HBsAg adsorbido
en presencia de MPL pero no en ausencia de MPL. Sin embargo, no se
detectaron Th2 (IL-4) en estas condiciones de
inmunización.
Unos grupos de cinco ratones Balb/c se
inmunizaron en cada una de las almohadillas de dos patas con 30 mcl
conteniendo 10 mcg de rec.HBsAg adsorbido sobre 15 mcg de
Al^{+++} (como Al(OH)_{3}) y con cantidades
crecientes de MPL (100 nm, 0 a 15 mcg).
Seis días después de la inyección, se
sacrificaron los ratones y las células de los nódulos linfáticos
popliteales (LNC) se cultivaron a razón de 2106 células/ml en medio
RPMI suplementado con un 1% de suero negativo de ratón durante
periodos de tiempo diferentes (desde 24 horas hasta 96/25) en
presencia de 5 mcg/ml de rec.HBsAg.
La secreción de IL-2 se midió por
estimulación de la proliferación de células VDA2 y la
concentración de IL-2 se expresa como Indice de
Estimulación (IE); la secreción de INF-g se midió
utilizando un equipo comercial y se expresó en pg/ml.
Se halló que la secreción de IL-2
es espectacularmente incrementada por la dosis más baja de MPL (7,5
mcg) y se obtiene un efecto máximo para 15 mcg de MPL.
La secreción de IL-2 es
generalmente más importante a las 24 horas que a las 48 o 72
horas.
No se detecta secreción de INF-g
cuando el HBsAg se adsorbe sobre Al(OH)_{3} en
ausencia de MPL. Un pequeña dosis (7,5 mcg) de MPL induce una
secreción de INF-g y, de nuevo, el efecto máximo se
obtiene para 15 mcg de MPL. Contrariamente a lo que se observa
para IL-2, la secreción de INF-g
está retardada en el cultivo y aumento con el tiempo hasta llegar a
las 96 horas.
En conjunto, estos datos indican que el MPL (de
un tamaño inferior a 100 nm) es un potente inductor de Th1 cuando
se combina con HBsAg adsorbido sobre Al(OH)_{3}.
Se ha investigado el efecto de un formulado que contiene HBsAg
adsorbido sobre Al(OH)_{3} y MPL sobre la inducción
de inmunidad humoral e inmunidad mediada por células en ratones
Balb/c. Los resultados indican que el MPL mejora claramente la
cinética de la respuesta anti-HBs ya que se
encuentran muchos más anticuerpos anti-HBs tanto
después de la inmunización primaria como después de la inmunización
secundaria. La calidad del efecto anti-HBs es
también modificada y se ha observado una inducción preferente de
IgG2a, reflejando indirectamente la secreción de
INF-g y, por lo tanto, la inducción de inmunidad
mediada por células.
La evaluación directa de la inducción de células
Th1 por los formulados que contienen HBsAg,
Al(OH)_{3} y MPL indica claramente que el MPL es un
potente inductor de células Th1 que secretan IL-2 e
INF-g. Este tipo de formulado, por lo tanto, es
importante en el desarrollo de vacunas terapéuticas.
Los mejores resultados se obtuvieron utilizando
MPL con un tamaño de particular inferior a 100 nm.
Para los resultados tabulados de los experimentos
descritos aquí, véanse las Tablas 9-14 dadas a
continuación.
Sobre todo, los datos sugieren que el MPL de
pequeño tamaño es un inmunoestimulante mejorado en primates,
incluido el hombre, en comparación con el MPL de gran tamaño.
Esto, combinado con la capacidad de preparar lotes estériles a gran
escala, hace que el MPL de pequeño tamaño sea un inmunoestimulante
adecuado para una serie de vacunas para la salud humana o
animal.
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| * HBsAg sobre Al |
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Después de la inmunización como se ha descrito en
el texto, se cultivaron células de los nódulos linfáticos con 5 mcg
de recHBsAg/ml durante el periodo de tiempo indicado y se midió la
secreción de IL-2, INF-\gamma e
IL-4 utilizando, respectivamente, la línea de
células T VDA_{2} y dos equipos ELISA comerciales.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (28)
1. Una composición de vacuna que comprende un
antígeno en conjunción con monofosforil-lípido A
3-O-desacilado (3D MPL) y un
transportador adecuado en el que el tamaño de las partículas del
3D-MPL no excede de 120 nm.
2. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 1 en la cual el tamaño de las partículas del
monofosforil-lípido A
3-O-desacilado está en el intervalo
de 60-120 nm.
3. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 1 en la cual el tamaño de las partículas del
monofosforil-lípido A
3-O-desacilado es menor de 100
nm.
4. Una vacuna de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 en la cual el transportador es hidróxido
de aluminio.
5. Una composición de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que el transportador
es un aceite en emulsión de agua u otro vehículo basado en
lípidos.
6. Una composición de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la cual el antígeno es
un antígeno viral.
7. Una composición de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual el antígeno es
un antígeno contra la hepatitis A.
8. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que el antígeno contra la hepatitis A es
una composición inactivada de célula completa derivada de la cepa
HM-175.
9. Una formulación de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la que el antígeno es
un antígeno contra la hepatitis B.
10. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 9 en la que el antígeno comprende un antígeno de
superficie de la hepatitis B (HbsAg) o una variante del mismo.
11. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 10 en la que el HbsAg comprende el antígeno S de
HbsAg (226 aminoácidos).
12. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 11 en la que el HbsAg comprende adicionalmente una
presecuencia S.
13. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 9 o la reivindicación 10 en la que el HbsAg es la
partícula compuesta de la fórmula (L*, S) en la que L* denota una
proteína L modificada del virus de la hepatitis B que tiene una
secuencia de aminoácidos que comprende los residuos
12-52 seguidos por los residuos
133-145 seguidos por los residuos
175-400 de la proteína L y S denota la proteína S
de HbsAg.
14. Una formulación de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, que comprende
adicionalmente un antígeno de la hepatitis A.
15. Una formulación de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes y al menos otro
componente seleccionado de un antígeno no de hepatitis que
proporciona protección contra uno o más de lo siguiente: difteria,
tétanos, pertussis, Haemophilus influenzae b (Hib), y
polio.
16. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 15 seleccionada de una combinación
DTP(difteria-tétano-pertussis)HbsAg,
una combinación Hib-HBsAg, una combinación
DTP-Hib-HbsAg y una combinación IPV
(vacuna de la polio
inactivada)-DTP-Hib-HbsAg.
17. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 15 que comprende adicionalmente un antígeno de
hepatitis A.
18. Una formulación de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprenden una
glucoproteína D de HSV o un fragmento inmunológico de la misma.
19. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 18 en la que la glucoproteína D es una proteína
truncada.
20. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 19 en la que la proteína truncada es HSVgD2 y está
desprovista de la región de ancla C-terminal.
21. Una composición de vacuna de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprenden gp160 de
VIH o un derivado de la misma.
22. Una composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 21 en la que el derivado de gp 160 es gp 120.
23. Una composición de vacuna de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el
monofosforil-lípido A
3-O-desacilado está presente en el
intervalo 10 \mug-100 \mug por dosis.
24. Una composición de vacuna de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 que comprende
adicionalmente bien Tween 80 o bien sorbitol.
25. Una composición de vacuna de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente para usar en medicina.
26. Monofosforil-lípido A
3-O-desacilado en el que el tamaño
de las partículas es menor de 120 nm.
27. Un procedimiento para preparar una vacuna
según se reivindica en cualquier reivindicación precedente que
comprende mezclar el producto de la reivindicación 26 con un
antígeno y un transportador.
28. Un procedimiento para preparar una vacuna que
comprende monofosforil-lípido A
3-O-desacilado que comprende
suspender monofosforil-lípido A
3-O-desacilado en agua y someter la
suspensión resultante a sonicación hasta que el tamaño de la
partícula no excede de 120 nm absorbiendo la disolución de
monofosforil-lípido A
3-O-desacilado a hidróxido de
aluminio, y añadir antígeno.
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