KR100310510B1 - 3-0-탈아세틸화모노포스포릴지질a를함유하는백신조성물 - Google Patents

3-0-탈아세틸화모노포스포릴지질a를함유하는백신조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100310510B1
KR100310510B1 KR1019950704133A KR19950704133A KR100310510B1 KR 100310510 B1 KR100310510 B1 KR 100310510B1 KR 1019950704133 A KR1019950704133 A KR 1019950704133A KR 19950704133 A KR19950704133 A KR 19950704133A KR 100310510 B1 KR100310510 B1 KR 100310510B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mpl
antigen
vaccine composition
particles
monophosphoryl lipid
Prior art date
Application number
KR1019950704133A
Other languages
English (en)
Inventor
피에르하우저
피에르뵈트
몽세프슬라오위
나탈리마리-주제페끌로드가흐송-존슨
피에르데몽
Original Assignee
장 스테판느
스미스클라인 비이참 바이오로지칼즈 에스.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26302633&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100310510(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB939306029A external-priority patent/GB9306029D0/en
Priority claimed from GB9403417A external-priority patent/GB9403417D0/en
Application filed by 장 스테판느, 스미스클라인 비이참 바이오로지칼즈 에스.에이. filed Critical 장 스테판느
Application granted granted Critical
Publication of KR100310510B1 publication Critical patent/KR100310510B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 3-O-탈아세틸화 모노포스포릴 지질 A 의 소립자를 포함하는 신규한 백신 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 입자의 크기는 120㎚ 이하이고 상기 백신 조성물은 우수한 면역성을 가진다.

Description

3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A를 함유하는 백신 조성물
본 발명은 신규한 백신 조성물, 이것의 제조방법 및 이것의 치료적 용도에 관한 것이다.
3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A(또는 3 탈-O-아실화 모노포스포릴 지질 A)는 지금까지 3D-MPL이나 d3-MPL로 불리워 왔으며, 환원 말단 글루코사민의 3 위치가 탈-O-아실화된 것을 나타낸다. 이것의 제조 방법으로는 GB 2 220 211A를 참조한다. 화학적으로 이것은 4, 5또는 6-아실화 사슬을 가지는 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A의 혼합물이다. 'MPL'은 몬타나에 소재하는 Ribi Immunochem.사의 등록 상표로서 자사에서 제조하는 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A 제품을 명백히 나타내기 위하여 Ribi에 의해서 사용되므로, 본 명세서에서는 3D-MPL(또는 d3-MPL)을 'MPL'이라고 약칭하기로 한다.
GB 2 220 211A에는, 이전에 사용되었던 엔테로박테리아 리포폴리사 카라이드(LPS)의 내독성이 감소되면서도 면역원성이 보존된다고 기재되어 있다. 그러나, GB 2 220 211는 상기의 발견을 오로지 박테리아(그람 음성) 시스템과 관련하여 언급하였다. MPL의 입자 크기에 대해서는 아무런 언급이 없었다. 실제로, 공지의 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A의 입자 크기는 500㎚ 이상이다.
WO 92/16231에 있어서는, 단순포진 바이러스 당단백질 gD 또는 이것의 면역학적 단편들을 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A와 함께 포함하는 백신 조성물이 개시되었다. 여기에도, 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A의 입자 크기에 관해서는 전혀 언급되지 않았다.
WO 92/06113에 있어서는, HIV gp 160 또는 gp120과 같은 이것의 유도체를 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A와 함께 포함하는 백신 조성물이 개시되었다. MPL의 입자 크기에 관해서는 언급된 바가 전허 없다.
본 발명은 항원을 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A(이하, "MPL"이라고 약칭한다) 및 적합한 담체와 함께 포함하고, MPL의 입자 크기가 제조시 대체로 120㎚를 초과하지 않을 점도로 "작은"백신 조성물을 제공한다.
이러한 조성물은 광범위한 1가 또는 다가의 백신에 적합하다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 백신 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 특히 유리한 특성들을 가지는 것으로 발견되었다. 이러한 조성물들은 특히 면역원성이 높다. 또한, 생성물이 멸균 여과되기 쉽기 때문에, 면역보강제 조성물의 멸균성을 보장할 수 있다. '작은' MPL의 또 다른 장점은 수산화알루미늄과 함께 조성될 때, MPL이 수산화알루미늄 및 항원과 상호작용하여 단일체를 형성하기 때문에 발생한다.
본 발명의 한가지 구체예에 있어서, 항원은 예를들어 이하에 기재한 바와 같은 간염(간염 A, B, C, D 또는 E) 감염이나 허피스(HSV-1 또는 HSV-2) 감염에 대한 항원과 같은 바이러스성 항원이다. 많은 핵심적 참고문헌을 포함하는 최근의 간염 백신에 관한 개요는 Lancet, May 12, 1990, p1142ff(prof A.L.W.F. Eddleston)에개시되어 있다. 또한,'Viral Hepatitis and Liver Disease'(Vyas, B.N., Disenstag, J,L. 및 Hoofnagle J.H., eds, Grune 및 Stratton, Inc. (1984)) and 'Viral Hepatitis and Liver Disease'(Proceedings of the 1990 International Symposium, eds F.B. Hollinger, S.M. Lemon 및 H. Margolis, published by William and Wilkins)를 참조한다. HSV-1과 HSV-2에 관해서는 WO 92/16231을 참조할 수 있다.
간염 A 바이러스(HAV)에 의한 감염은 만연된 문제지만, 집단(mass) 면역화에 사용될 수 있는 백신이 입수가능하고, 이것의 예로서는 HAV의 HM-175 균주로부터 수득한 사균된 독약화 백신인 'Havrix'(Smithkine Beecham Biologicals) 제품이 있다[참조: F.E. Andre, A. Hepburn 및 E.D'Hondt, 'Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A', Prog Med. Virol. Vol 37, p72-95(1990) 및 Smithkline Beecham Biologicals 간행(1991)의 제출 모노그라프 'Havrix'].
Flehmig 등(상기 참조, p56-71)은 A형 간염의 임상적 관점, 바이러스학, 면역학 및 전염병학을 검토하여, 이러한 통상의 바이러스 감염에 대한 백신의 개발을 위한 접근 방법을 논의하였다.
본 명세서에서, "HAV항원"이라는 표현은 사람에서 HAV에 대한 중화 항체를 자극할 수 있는 모든 항원을 지청한다. HAV 항원은 살아있는 독약화 바이러스 입자나 불활성화된 독약화 바이러스 입자를 포함하거나, 예를들어 DNA 재조합 기술로 쉽게 수득할 수 있는 HAV 캡시드나 HAV 바이러스 단백질일 수 있다.
간염 B 바이러스(HBV)에 의한 감염은 만연된 문제이지만, 집단 면역화에 사용될 수 있는 백신이 입수가능하며, 이것의 예로서는 유전공학 기술로 얻어지는 제품인 'Engerix-B'(Smithkline Beecham plc)가 있다.
B형 간염 표면항원(HBsAg)의 제조에 관해서는 널리 알려져 있다[참조: 예를들어, Harford 등, Develop. Biol. Standard 54, p125 (1983), Gregg 등, Biotechnology, 5, p479 (1987), EP-A-O 226 846, EP-A-O 229 108, 및 상기 문헌들에 인용된 문헌].
본 명세서에서, 'B형 간염 표면항원' 또는 'HBsAg'라는 표현은 HBV 표면항원의 항원성을 나타내는 모든 HBsAg 항원 또는 이것의 단편을 포함한다. HBsAg S 항원의 226개 아미노산 서열(참조: Tiollais등, Nature, 317, 489(1985) 및 여기에서의 인용문헌) 이외에도, 본 명세서에 기재된 HBsAg는 필요에 따라서 상기 문헌 및 EP-A-O 278 940에 개시된 프레-S 서열의 전부 또는 일부를 함유할 수 있다. 특히, HBsAg는 ad 혈청형의 B형 간염 바이러스상의 오픈 리딩 프레임에 관하여 HBsAg의 L-단백질의 12-52 잔기, 그 다음으로 133-145 잔기, 그 다음으로 175-400 잔기를 포함하는 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 포함할 수 있다(상기 폴리펩티드를 L★라고 한다; EP O 414 374 참조). 본 발명의 범위내의 HBsAg는 또한 EP O 198 474(Endotronics)에 개시된 preS1-preS2 폴리펩티드 또는 EP O 304 578(Mc Cormick과 Jones)에 개시된 것과 같은 이것의 유사체를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 HBsAg는 또한 들연변이체, 예컨대 WO 91/14703이나 유럽 특허출원 공개번호 제 0 511 855 A1호에 개시된 '일탈 돌연변이체(escape mulant)', 특히 145 위치에서아미노산 치환이 글리신으로부터 아르기닌인 HBsAg도 포함할 수 있다.
일반적으로 HBsAg는 입자의 형태일 수 있다. 이 입자는 예를들어 S 단백질로만 이루어지거나, 복합 입자, 예를들어 상기에서 정의한 바와 같은 L★와 HBsAg의 S-단백질인 S로 이루어진 (L★, S)일 수 있다. 상기 입자는 효모에서 발현되는 형태가 유리하다.
단순포진 바이러스 당단백질 D는 바이러스 외피상에 위치하고, 감염세포의 세포질에서도 발견된다(Eisenberg R.J. 등, J. of Virol, 1980, 35:428-435). 이것은 시그날 펩티드를 포함하여 393개의 아미노산으로 이루어지고, 분자량이 약 60kD에다. 모든 HSV 외피 당단백질중에서도 이것이 아마도 가장 잘 특성확인되어 있다(Cohen 등, J.Virology 60:157-166). 이것은 생체내에서 바이러스가 세포막에 부착하는데 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 또한, 당단백질 D는 생체내에서 중화 항체를 유도할 수 있는 것으로 알려져 있다(Eing등, J, Med Virology 127:59-65). 그러나, 잠복성 HSV2 바이러스는 여전히 재활성화될 수 있고, 환자의 혈청내에 중화 항체의 역가가 높더라도 질병의 재발을 유발할 수 있다. 그러므로, 중화 항체만을 유도하는 능력은 질병을 적절하게 제어하는데 불충분하다는 것이 명백하다.
포유동물 세포로부터 분비되는 절단된 성숙 재조합 당단백질 D 또는 이와 균등한 단백질이 본발명의 백신 조성물에 사용하기에 바람직하다. 균등한 단백질로서는 HSV-1로부터의 당단백질 gD가 있다.
바람직한 일면에 있어서, rgD2t는 천연 당단백질의 아미노산 1 내지 306 및 절단된 단백질의 C-말단에 부가된 아스파라긴과 글루타민을 포함하는 308개의 아미노산으로 이루어진 HSV-2 당단백질 D이다. 이러한 형태의 단백질로서는 절단후에 성숙한 283개의 아미노산 단백질을 제공하는 시그날펩티드가 포함된다. 중국산 햄스터의 난소세포에서 상기 단백질의 제조가 Genentech의 유럽 특허 EP-B-139 417호 및 Science 222, p524, 그리고 Biotechnology p527 June 1984에 개시되었다. 이러한 백신은 본 발명에 따른 작은 MPL과 함께 조성되는 경우, 공지의 rgD2t 조성물에 비해 우수한 치료능을 가진다.
소정의 실험적 및 상업적으로 입수가능한 백신은 탁월한 결과를 제공하지만, 최적의 백신은 중화 항체를 자극할 필요가 있을 본만 아니라, T-세포에 의해 매개되는 세포 면역성을 가능한 효과적으로 자극할 필요도 있음은 주지의 사실이다.
본 발명의 백신 조성물은 심지어 항원의 투여량이 매우 낮은 경우에도 방어 면역성을 유도하는데 있어서 매우 효과적이라는 점에서 특히 유리하다.
본 발명의 백신 조성물은 1차 및 재발성 감염에 대하여 탁월한 방어를 제공하고, 특정 체액성(중화 항체) 및 이펙터 세포 매개(DTH) 면역 반응을 모두 유리하게 자극한다.
3 탈아실화 모노포스포릴 지질 A를 대체로 120㎚가 넘지 않는 작은 크기의 입자로 제조하기 위해서는, GB 2 220 221에 개시된 방법을 수행하여 공지의 3D-MPL을 얻은 다음(또는 Rabi Immunchem.사로부터 입자 크기가 큰 시판 MPL를 구입한 다음), 현탁액이 맑아질 때까지 생성물을 초음파 처리할 수 있다. 입자의 크기는 이하에 실명한 바와 같은 동적 광산란법을 이용하여 측정할 수 있다. 수산화알루미늄, 항원 및 완충액과 함께 조성한 후에도 MPL 크기를 100㎚ 범위로 유지시키기 위해서, Tween 80 또는 소르비톨을 첨가할 수 있다. 이러한 조건에서는, 인산염 완충액의 존재하에서, 상기의 것들없이 조성될 때처럼 MPL이 응집하지 않는다는 것이 확인되었다. 이렇게 함으로써, 최종 조성물은 더욱 한정되고 특성화된다. 또한, 상기 조건에서는 MPL이 여전히 수산화알루미늄 및 항원과 상호작용하여 하나의 단일체를 형성한다는 것이 확인되었다.
투명한 MPL 용액은 본 발명의 일면을 형성한다. 이 용액은 여과에 의해 멸균시킬 수 있다.
입자의 크기는 60-120㎚ 범위가 바람직하다.
가장 유리하게 입자 크기는 100㎚ 미만이다.
상기 정의된 MPL은 일반적으로 투여량 당 10-200㎍, 바람직하게는 25-50㎍의 범위로 존재하고, 항원은 통상적으로 투여량 당 2-50㎍ 또는 그 이상의 범위로 존재할 수 있다. 본 발명의 백신 조성물은 추가의 면역자극제를 더 포함할 수 있고, 바람직한 구체예에 있어서 본 발명의 백신은 QS21(때로는 QA21이라 함)을 포함할 수 있다. 이는 퀼라야 사포나리아 몰리나(Quillaja Saponaria Molina)로부터 유래된 사포닌 추출물의 HPLC 분획으로서, 이것의 제조방법은 미국특허 제 5,057,540호에 개시되어 있다.
담체는 임의적으로, 수중유 에멀션, 지질 부형제, 또는 수산화알루미늄(수산화알루미늄 염)일 수 있다.
무독성의 수중유 에멀션은 수성 담체내에 무독성 오일, 예를들어 수쿠알렌 및 Tween 80과 같은 유화제를 함유하는 것이 바람직하다. 수성 담체는 예컨대 인산염 완충 식염수일 수 있다.
백신 조성물은 사람이나 동물의 병원균에 대한 면역 반응을 유도할 수 있는 항원 또는 항원 조성물을 함유하는 것이 바람직한데, 상기 항원 또는 항원 조성물은 HIV-1(예컨대, gp120 또는 gp160; WO 92/06113 및 그의 인용문헌 참조), gD와 같은 허피스 바이러스나 이것의 유도체, 또는 HSV-1 또는 HSV-2로부터의 ICP 27과 같은 급성형 초기 단백질, 사람의 사이토메갈로바이러스로부터의 gB(또는 이것의 유도체), 또는 배리셀라 조스터(Varicella Zoster) 바이러스로부터, 또는 B형 간염 바이러스와 같은 간염 바이러스로부터, 또는 레스파이러터리 신시튬(Respiratory Syncytial) 바이러스, 사람의 파필로마 바이러스 또는 인플루엔자 바이러스와 같은 기타 바이러스 병원균으로부터의, 살모넬라, 나이세리아, 보렐리아(예를들어, OspA, OspB 또는 이것들의 유도체), 또는 클라미디아(Chlamydia), 또는 보르데텔라, 예컨대 P.69, PT 및 FHA와 같은 박테리아 병원균에 대항하거나, 플라스모듐이나 톡소플라스마와 같은 기생체에 대항하는 gPI, II 또는 III으로부터 유래된다. 본 발명의 백신 조성물은 종양 항원을 함유하고, 항암 백신으로서 유용할 수 있다.
본 발명의 한 구체예는 하기한 바와 같은 MPL 및 수산화알루미늄과 혼합된 HAV 항원(예를 들면, Havrix)이다.
본 발명의 다른 구체예는 하기한 바와 같은 MPL 및 수산화알루미늄과 혼합된HB 바이러스 표면(HBsAg) 항원(예컨대, Engerix-B)이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 MPL 및 수산화알루미늄과 혼합된 상기한 바와 같은 HBsAg (L★,S) 입자이다.
A형 간염 및 B형 간염 복합 백신도 본 발명에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 다른 구체예는 상기한 절단된 성숙 당단백질 D(rgD2t) 또는 이와 균등한 단백질을 포함한다. 본 발명의 조성물의 또다른 구체예는 보렐리아 버그도르페리로부터의 OspA 항원 또는 이것의 유도체를 포함한다. 예를들어, 항원, 특히 ZS7 또는 B31 균주로부터의 OspA 항원을 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물의 또 다른 구체예는 flu 항원을 포함한다. 이는 특히 '스플릿(split)' 바이러스가 사용되는 경우에, 개선된 인플루엔자 백신을 제공한다.
또한, 본 발명의 조성물은 국제 특허출원 PCT/GB92/00824 및 PCT/GB92/00179에 개시된 바와 같은 허피스 경립에 이용하기에도 유용할 수 있다.
본 발명의 백신 조성물은 1종 이상의 다른 박테리아, 바이러스, 또는 균류 감염을 치료 또는 예방하는데 효과적이도록 다른 항원들을 포함하는 것이 유리하다.
예를들어, 본 발명에 따른 간염 백신 조성물은 다음중의 한가지 이상에 대한 방어를 제공하는 것으로 당업자에게 공지된 비-간염 항원들로부터 선택된 1종 이상의 다른 성분들을 함유하는 것이 바람직하다: 디프테리아, 파상풍, 백일해, 해모필루스 인플루엔자 b(Hib), 및 소아마비.
본 발명에 따른 백신은 상기한 바와 같은 HBsAg를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 범위내의 구체적인 복합 백신으로서는 DTP(디프테리아-파상풍-백일해)-B형 간염 복합 백신 조성물, Hib-B형 간염 조성물, DTP-Hib-B형 간염 백신 조성물 및 IPV(불활성화 소아마비 백신)-DTP-Hib-B형 간염 백신 조성물이 있다.
상기 복합 조성물은 A형 간염에 대하며 방어적인 성분, 특히 Havrix에 존재하는 HM-175 균주로부터 유래하는 사균된 독약화 균주를 포함하는 것이 유리할 수 있다.
상기 백신에 사용하는데 적합한 성분들은 이미 상업적으로 입수가능하고 상세한 내용은 세계보건기구(WHO)로부터 입수할 수 있다. 예를들어, IPV 성분은 소크(Salk) 불활성화 소아마비 백신일 수 있다. 페르투시스 백신은 전세포 또는 무세포 생성물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 간염 백신이나 복합 백신은 소아과용 백신인 것이 유리하다.
다른 측면에서 본 발명은 본 발명에 따른 백신 조성물을 의학적 치료용, 특히 바이러스 및 박테리아 감염을 포함한 감염의 치료 또는 예방용 또는 암의 면역요법적 치료용으로 제공한다. 바람직한 측면에서, 본 발명에 따른 백신은 진행중의 감염증, 감염된 사함의 B형 간염 또는 허피스 감염증의 치료에 유용한 치료용 백신이다.
백신 제품은 일반적으로 New Trends and Developments in Vaccines, Voller등, University Park Press, Baltimore, Maryand USA 1978에 개시되어 있다. 리포솜내의 캡슐화 방법에 대해서는 Fullerton의 미국 특허 제 4,235,877호에 개시되어 있다. 단백질과 거대분자의 콘주게이션은 예를 들어, Likhite의 미국 특허 제 4,372,945호 및 Armor 등의 미국 특허 제 4,474,757호에 개시되어 있다.
각 백신 투여량내의 항원의 양은 통상적 백신에 있어서 현저한 부작용없이 면역보호 반응을 유도하는 양으로서 선택된다. 이러한 양은 특정 면역원의 사용에 따라 다를 것이다. 일반적으로 각 투여량을 총 면역원을 1-1000㎍, 바람직하게는 2-100㎍, 가장 바람직하게는 4-40㎍ 포함할 것으로 예상된다. 특정 백신의 최적량은 항체 역자 및 피험자의 기타 반응의 관찰을 포함한 표준 연구에 의해 확인할 수 있다. 초기 백신접종에 이어서, 피험자는 약 4주내에 추가면역될 수 있다.
본 발명의 다른 면에 있어서는, 감염의 치료 또는 예방에 효과적인 백신의 제조방법이 제공되는데, 이 방법은 항원을 담체 및 MPL과 혼합하는 단계를 포함하며, 이때 MPL의 입자 크기는 120㎚ 이하, 일반적으로 60-120㎚, 바람직하게는 100㎚ 이하이다.
이하에서는 본 발명 및 그 장점을 실시예에 의해 설명한다.
실시예 1 : 입자 크기가 60-120㎚인 MPL의 제조
주사용 물을 Rabi Immunochem.사(몬타나)로부터 입수한 동결건조된 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A(MPL)를 함유하는 바이알내로 1 내지 2㎎/㎖의 농도가 되도록 주사기로 주입하였다. 와등장치를 사용하여 혼합함으로써 예비 현탁액을 얻었다. 그 다음에, 바이알의 내용물을 25㎖의 둥근바닥 Corex 튜브에 옮기고(튜브 당10㎖ 현탁액), 현탁액을 수조 초음파장치로 초음파처리하였다. 현탁액이 투명해졌을 때, 입자의 크기를 동적 광산란법(Malvern Zetasizer 3)을 이용하여 측정하였다. MPL 입자의 크기가 60-120㎚로 될 때까지 상기 처리를 계속하였다.
어떤 경우에는, 현탁액을 5개월까지 현저한 응집없이 4℃로 저장할 수 있다. 등장의 NaCl(0.15M) 또는 등장의 NaCl+10mM 인산염은 급속한 응집을 유발한다(크기>3-5㎛).
실시예 2 : 입자 크기가 100㎚ 미만인 가용성 멸균 MPL의 대규모 제조
동결건조된 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A를 Rabi Immunochem.로부터 입수하여, 주사용 물(WFI)에 현탁시켰다. 현탁액을 초음파 유동 셀을 통해 연속적으로 펌핑시켰다. 유동 셀은 통상적으로 유리 또는 스테인레스강으로 제조되고, PTFE 밀봉되어 GMP 제한에 대처할 수 있도록 되어 있다. Undatim Ultrasonics사(Louvain-La-Neuve, Belgium)로부터 입수한 초음파 발생장치 및 티타늄 음파 혼(horn)(sonotrode)을 이용하여 초음파를 발생시켰다. 루프에 열교환기를 설치하여 생성물이 열분해되지 않게 하였다. 유동 셀의 입구와 출구 사이에서 MPL의 온도를 4℃에서 30℃ 사이로 유지시키고, 입구와 출구 사이의 온도차를 20℃ 미만으로 유지시켰다. 물질이 장치를 통과함에 따라 열도 제거된다.
사용된 장치는 제 1도에 개작적으로 도시되어 있다.
2.1. 초음파처리
MPL 분말(50 내게 500㎎)을 WFI에 1 내지 2㎎/㎖ 농도로 현탁시켰다.
MPL 현탁액(교반 조건하)을 초음파처리 루프(제 1도 참조)를 통해 분당 50내지 100㎖의 유속으로 연속적으로 펌핑시켜, 시스템의 평형 온도가 4 내지 15℃ 사이가 되도록 하였다.
장치에 관한 제조사 지침에 따라, 시스템의 구성(전력, 유동 셀, 액체유속, To)에서 음파 혼의 고유 진동수 스펙트럼을 조정하였다. 예정 한계를 20,000㎐ 변환기에 대하여 19000㎐ 내지 21000㎐로 고정했다.
발생장치는 일정한 시간 간격으로 초음파처리의 최적 효율(더 적은 열로 더 많은 에너지의 전달)을 제어할 수 있도록 한다.
공정중의 온도를 30℃ 미만으로 유지시켜 MPL의 분해를 방지한다.
입자의 크기가 100㎚ 미만으로 감소되었을 때, 공정은 완결된 것이며, 용액은 육안으로 볼 때 투명하다. 초음파처리 공정중에 샘플을 취하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 Malvern Zetasizer Type 3을 사용하여 광상관분관법(동적 광산란법)으로 입자 크기를 평가하였다. 초음파장치 유동 셀내의 총 액체 체류시간은 20㎖ 용량의 유동 셀과 50㎖/분의 재순환 유속을 사용할 경우 2.5 내지 3.5분인 것으로 계산되었다(표 1 참조). 상기 유속은 사이클 당 25초의 평균 체류 시간을 제공하고, 소립자 MPL의 원하는 효과를 얻기 위하여는 보통 10 사이클 미만이 필요하다.
2.2. 멸균 공정
수득한 "가용화된" MPL을 친수성 PVDF 0.22mcm 막에서 사멸 여과법(dead end filtration)으로 멸균시켰다. 관찰된 압력은 대개 1bar 미만이었다. 제곱 ㎝ 당 적어도 25㎎의 "가용화된" MPL을 85% 초과의 회수율로 용이하게 처리하였다.
2.3. 저장/안정성
"가용화된" 멸균 MPL을 2℃ 내지 8℃에서 저장하였다. 안정성 데이터(Malvern)는 6개월 저장후에 입자 크기의 유의적인 변화를 전혀 나타내지 않았다(표 2 참조).
실시예 3 : B형 간염 백신 조성물
실시예 1에 개시된 대로 MPL(100㎚ 미만의 입자 크기)을 얻었다. 수산화알루미늄은 Superfos사(Alhydrogel)로부터 입수하였다.
MPL을 주사용 물에 0.2 내지 1㎎/㎖의 농도로 재현탁시키고, 광상관 광산란법으로 측정하여 입자 크기가 80 내지 500㎚로 될 때까지 수조내에서 초음파처리하였다.
인산염 완충액내 1 내지 20㎍의 HBsAg(Engerix B에서와 같은 S-항원) 용액(1㎎/㎖)을 실온에서 교반하에 1시간동안 30 내지 100㎍의 수산화알루미늄에 흡착시켰다(10.38 Al3+㎎/㎖ 용액). 그 다음에, 이 용액에 30 내지 50㎍의 MPL(1㎎/㎖ 용액)을 첨가하였다. 부피와 삼투 몰농도를 주사용 물 및 5배 농축 인산염 완층액으로 600㎍가 되도록 조절하였다. 용액을 실온에서 1시간동안 인큐베이션시키고 4℃로 사용시까지 보관하였다. 조성물의 성숙은 보관중에 일어난다. 이는 마우스에서의 시험을 위해 10개의 주사량에 상당한다.
실시예 4 : A형 간염 백신 조성물
실시예 1에 따라 MPL(입자 크기 100㎚ 미만)을 수득하였다. 수산화 알루미늄은 Superfos사(Alhydrogel)로부터 입수하였다.
HAV(투여량 당 360 내지 22EU)를 10%의 수산화알루미늄 최종 농도(0.5㎎/㎖)에 예비흡착시켰다. 이 용액에 MPL(투여량 당 12.5 내지 100㎍)을 첨가하였다.
나머지의 수산화알루미늄을 용액에 첨가하고 실온에서 1시간동안 방치하였다. 인산염 완충액(인산염 10mM, NaCl 150mM)으로 부피를 조절한 다음, 최종 조성물을 사용할 때까지 4℃로 저장하였다.
실시예 5 : 재조합 단순포진 당단백질 D 하위단위 백신의 면역보강효율 비교
5.1. 이 연구에서는, 단순포진 바이러스 유형 2(HSV2)(raD2t)로부터의 절단된 당단백질 D의 방어 면역성을 개선하기 위한 다양한 Al(OH)3MPL 조성물의 능력을 기니피그 모델의 예방 및 치료에서 평가하였다. 또한 영장류에서 면역원성 연구도 수행하였다. 상기 실험의 목적은 설치류 및 영장류에 있어서 rgD2t Al(OH)3MPL 조성물의 면역원성 및 방어 효능에 대한 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A(MPL) 입자의 크기의 영향을 검사하는 것이있다. 크기가 작은 MPL의 3가지 상이한 Al(OH)3MPL 조성물을 시험하였다 :
Al(OH)3MPL 100㎚(전술함)
Al(OH)3MPL 100㎚ + 소르비톨
Al(OH)3MPL 100㎚ + Tween
5.2. 항원-면역보강제 제품 및 면역화 과정
5.2.1. 항원 조성물
수산화알루미늄(Al(OH)3)를 Superfos사(Alhydrogel, Superfos, Denmark)로부터 입수하였다. MPL은 Ribi Immunochem Research Inc.로부터 입수하였다.
5.2.1.1. rgD2t (Al(OH)3)/MPL TEA
MPL을 초음파처리에 의해 수조에 재현탁시켜서 200 내지 600㎚의 크기를 얻었다. 특허출원 WO 92/16231에 따라 제품을 제조하고, 사용할 때까지 4℃로 저장하였다.
투여량은 5㎍의 rgD2t, 0.5㎎의 Al(OH)3및 50㎍의 MPL을 함유하였다.
5.2.1.2. rgD2t/Al(OH)3/MPL 100㎚
실시예 1에 따라 MPL(입자크기<100㎚)을 얻었다. rgD2t를 Al(OH)3에 흡착시키고 실온에서 1시간동안 인큐베이션하였다. MPL을 필요한 농도로 용액에 첨가하고 실온에서 1시간동안 더 인큐베이션하였다.
10mM의 PO4, 150mM의 NaCl의 최종 농도에 도달하도록 PBS로 제조를 완료하였다. 최종 조성물을 실온에서 30분한 더 인큐베이션하고, 사용시까지 4℃로 저장하였다.
투여량은 5㎍의 rgD2t, 0.5㎎의 Al(OH)3및 50㎍의 MPL을 함유하였다.
5.2.1.3. rgD2t/Al(OH)3/MPL 100㎚ 소르비톨
실시예 1에 따라 MPL을 제조하였다. rgD2t를 Al(OH)3에 흡착시키고, 실온에서 1시간동안 인큐베이션하였다. 그 다음에, 50%의 소르비톨 용액을 첨가하여 5%의 최종 농도에 이르도록 하였다. 그 다음에는, Tris 10mM 용액을 첨가하며 최종적으로 원하는 부피를 조성하고, 용액을 실온에서 교반하에 1시간동안 인큐베이션하였다.
조성물을 사용시까지 4℃로 저장하였다.
투여량은 5㎍의 rgD2t, 0.5㎎의 Al(OH)3및 50㎍의 MPL을 함유하였다.
5.2.1.4. rgD2t/Al(OH)3/MPL 100㎚ Tween
실시예 1에 따라 MPL을 제조하였다. MPL 크기를 100㎚로 유지시키기 위해, 최종 조성물에서 농도가 0.01%로 되도록 용액에 Tween 80을 첨가하였다. 그 다음에는, 조성물을 상기 5.2.1.3.에 개시된 대로 제조하였다. 투여량은 5㎍의 rgD2t, 0.5㎎의 Al(OH)3및 50㎍의 MPL을 함유하였다.
5.3. 기니피그 예방 실험
이 실험에서는, 여러 그룹의 기니피그를 제 0일 및 제 28일에 2가지 상이한 Al(OH)3/MPL 조성물내의 5㎍ rgD2t로 백신접종하였다. 면역화는 피하에 0.5㎖의 투여량으로 제공되었다. 제 2백신접종의 1개월 후에, 기니피그의 질내에 105pfu의 HSV2 균주 MS를 투입하였다. 매일 1차 및 재발 HSV2질병의 전개에 대하며 모니터링하였다(투입후 4 내지 39일).
5.3.1. 기니피그 치료 실험
이 실험에서는, 기니피그에 제 0일에 105pfu의 HSV2 균주 MS를 투여하였다. 1차 감염으로부터의 회복 후에, 매일 허피스성 질환의 재발에 대하여 평가하였다(13 내지 21일). rgD2t/Al(OH)3/MPL 백신으로 기니피그를 제 21일과 제 42일에 백신접종하였다. 백신을 0.5㎖의 투여량으로 피하투여하였다. 동물들을 매일 허피스성 병소에 대하여 ±60 또는 ±84일까지 모니터링하였다.
5.3.2. 영장류의 면역원성 연구
소르비톨내의 MPL과 배합된 rgD2t Al(OH)3의 면역원성을 아프리카 녹색 원숭이에서 평가하였다. 여러 그룹의 원숭이들을 소르비톨내의 50, 20 또는 5㎍의 MPL과 배합된 0.5㎎의 Al(OH)3및 20㎍의 rgD2t로 제 0일 및 제 28일에 백신접종하였다. 특정 체액성(ELISA 및 중화 역가) 밀 이펙터 세포매개(지연형 과민증 반응 : DTH) 면역반응을 평가하였다. 각 원숭이 그룹은 5마리씩을 포함하였다. 근육내로 조성물을 1㎎의 투여량으로 투여했다. 상기한 바와 같이 조성물을 제조하였다. 동물들을 ±2주마다 방혈시켜 항체측정을 했다.
2차 백신접종 14일후에 DTH 반응을 테스트했다. 하기는 피부 테스트를 설명한다.
5.4. 판독
rgD2t Al(OH)3/MPL 조성물을 사용한 백신접종에 의해 유도되는 특정 항체 반응을 평가하기 위한 분석(항-rgD2t ELISA 역가 및 항-HSV2 중화 역가 측정)을 시작하였다. 이들 gD2 조성물의 방어 효능을 예방적 및 치료적 기니피그 모델에서 평가하였다. 또한, 면역원성 연구를 원숭이에서 수행하였다. 특정 체액성 및 DTH 반응도 평가하였다.
5.4.1. ELISA 및 중화 역가
항-rgD2t 항체 역가 및 항-HSV2 중화 활성을 특허출원 제 WO 92/16231에 설명된 방법에 따라 측정하였다.
5.4.2. 지연형 과민증(DTH)
지연형 과민증(DTH) 반응의 유도에 의해 측정되는 원숭이에서 T 세포 특이 면역반응을 유도하는 rgD2t조성물의 능력을 테스트했다.
아프리카 녹색 원숭이를 0 및 28일째에 gD2 백신 조성을 20㎍을 근육내로 투여하여 백신접종하였다. 그것들을 2차 백신접종 14일후에 식염수내의 rgD2t 15 또는 5㎍을 복부 피내주사하여 스킨 테스트했다. 또한, 그것들을 대조구로서 식염수를 사용하며 스킨 테스트했다. 24 및 48시간후에 주사 부위의 홍반 및 경화를 검사하고, 이들 국부 반응의 크기를 측정했다.
5.4.3 기니피그 질내 투여 모델
L. Stanberry등은 HSV 생식기 감염에 관한 기니피그 모델을 개시하였다(J. of Infectious Diseases 1982, 146:397-403; Intervirology 1985, 24:226-231). 간단히 말하면, 예방 실험에서 기니피그의 질내로 최종 백신접종 한달후에 HSV2 균주 MS의 105pfu를 투여했다. 일차 질병의 임상 경로를 투여후 4 내지 12일동안 매일 생식기 피부 병소의 발생과 정도를 관찰하여 모니터링했다. 그리고 나서, 동물들을 재발 허피스성 병소의 증거를 위해 13일에서 39일동안 매일 검사했다. 치료 실험에서는, 0째날에 HSV2 균주 MS의 105pfu를 기니피그에 투여했다. 일차 감염에서 회복된 후, 그것들을 재발 허피스성 질병에 대해 (13일에서 21일동안) 매일 평가한 다음, 그것들을 일차 및 재발 스코어에 따라 무작위화하여(각 그룹에서 경증에서 중증으로 감염된 동물들의 균등한 분배를 제공하여) 치료하지 않거나 백신접종한다. 백신은 균주 투여후 20일 및 41일째에 투여했다. 재발 질환의 패턴을 일반적으로 균주 투여후 ±70일까지 관찰했다.
허피스성 병소는 0 내지 32 범위의 병소 스코어 스케일을 사용하여 정량화했다.
스코어링 시스템
임상 판독
일차 감염
- 병소의 정도 = 감염후 4 내지 12일동안 매일의 스코어의 총계. 병소의 정도는 산술 평균±SD 및 중간수(비파라미터 테스트에 보다 적합)로 표현한다.
- 일차 감염 발병률 = 최고 병소 스코어 0, 0.5, 1, 2, 4, 8 또는 16(드물게 32)를 경험한 동물의 %.
일차 감염 계수 = ∑i(최고 스코어 i) ×(발병률 %) (i=0, 0.5, 2, 4, 8 또는 16).
재발 질병
- 재발일수 = 감염후 13일 내지 39일동안의 재발일수. 재발은 병소가 없는 하루가 선행 및 수반되고, 이틀 이상의 홍반 또는 하루의 소수포에 의해 특성확인된다.
재발일수는 산술평군±SD 및 중간수로 표현한다.
- 재발 정도 = 감염후 13일 내지 39일동안 매일의 스코어의 총계. 결과는 산술평균±SD 및 중간수로 표현한다.
5.5. 결과
다른 rgD2t Al(OH)3/MPL 조성물의 방어 효능을 기니피그의 예방 및 치료 실험에서 비교하였다. 면역원성 연구도 또한 영장류에서 수행하였다. 본 실험의 목적은 다른 크기의 MPL 입자와 배합된 rgD2t Al(OH)3의 면역원성 및 방어 효능을 비교하는 것이었다.
5.5.1 예방 실험
두가지 시험을 질내 바이러스 접종전에 기니피그에 투여한 경우, 상이한 rgD2t Al(OH)3MPL 백신들이 일차 및 재발 HSV2 질병을 방어하는 능력을 평가하기 위해 수행하였다.
실험 1 : MPL 100㎚ 소르비톨 대 MPL TEA의 비교
암컷의 하틀레이 기니피그(200 내지 250g) 그룹을 0 및 28일째에 작은 크기의 MPL 입자(100㎚; 소르비톨내의 MPL), 또는 보다 큰 MPL 입자(TEA내의 MPL)과 배합된 5㎍의 rgD2t Al(OH)3로 면역화시켰다. 대조구 동물은 같은 프로토콜에 따라 면역보강제만 주사하거나 무처리하였다. 동물들을 2차 백신접종 후 14일 내지 28일째에 방혈시켜 ELISA 및 중화 분석에 의해 항체 측정을 했다. 그것들에 2차 백신접종후 29일째에 HSV2 균주 MS의 105pfu를 질내로 투여했다. 투여후에, 급성 감염의 임상적인 징후(투여후 4일 내지 12일) 및 재발 허피스성 질병의 증거(투여후 13일 내지 39일)를 위해 기니피그를 매일 모니터링했다.
a) 체액 면역성의 유도
표 3에서 보듯이, 작은 크기의 MPL 입자가 rgD2t Al(OH)3조성물에서 사용되는 경우에, 더 큰 ELISA 및 중화 역가가 유도되었다.
b) 1차 HSV2 감염에 대한 백신접종의 효과(표 3)
감염되고 급성 1차 감염을 경험하게 된 대조군에 비해, 백신접종된 군은 양자 모두 현저히 감소된 병소 정도를 나타냈다(p<0.00005). rgD2t Al(OH)3MPL 100㎚ 백신접종된 군에서 현저히 낮은 피부 병소 발병률이 관찰되었다(p<0.06).
c) 재발 HSV2질환에 대한 백신접종의 효과
결과는 표 4와 같다. 대조군에 비해, 백신은 둘다 재발 에피소드 수의 감소에 의해 측정할 때, 재발 허피스성 질병의 발생을 변경시킬 수 있었다(rgD2t Al(OH)3MPL 100㎚에 대해 P<0.02).
d) 결론
조성물은 둘다 1차 감염에 대해 현저한 방어를 제공하고 재발성 질병을 감소시킬 수 있었다. 이러한 결과는 작은 크기의 MPL 입자를 함유하는 rgD2t Al(OH)3조성물이 매우 큰 예방 효능을 가진다는 것을 나타낸다.
실험 2 : Al(OH)3MPL 100㎚의 효능
하틀리 기니피그(200-250g)를 제 0일 및 제 28일에 Al(OH)3MPL 100㎚에서 조성된 5㎍의 gD2로 면역화시켰다. 면역화는 0.5㎖의 투여량으로 피하투여에 의해 제공되었다. 50㎍의 MPL이 Al(OH)3MPL 조성물에서 사용되었다. 대조 동물들은 면역보강제만을 동일한 프로토콜에 따라 주사하거나 비처리하었다. 2차 백신접종후 제 14일 및 제 28일째에 동물을 방혈시켜 ELISA 및 중화 검정법으로 항체 측정을 하였다. 최종 면역화후 제 29일째에 기니피그의 질내로 105pfu의 HSV2 균주 MS를 투여하였다.
a) 체액 면역성의 유도
표 3과 같이, 백신접종된 군은 우수한 ELISA 및 중화 역가를 나타냈다. 대조군은 항체 반응이 전혀 검출되지 않았다.
b) 1차 HSV2 감염에 대한 백신접종의 효과(표 3)
감염되고 급성 1차 감염을 경험하게 된 대조군에 비해, 백신접종된 군은 둘다 현저히 감소된 병소 정도(p<0.00005) 및 발병률(p<0.002)을 나타내었다. 백신접종된 기니피그에서는 외피 명소의 징후가 전혀 관찰되지 않았다.
c) 재발 HSV2 질환(표 4)에 대한 백신접종의 효과
대조준과 비교할 때, rgD2t Al(OH)3MPL 백신은 재발 허피스성 질환의 발생을 변경시킬 수 있었는데, 그것은 재발 에피소드의 정도의 현저한 감소(p<0.00005) 및 재발 에피소드의 발병률의 현저한 감소(p<0.01)에 의해 측정되었다.
d) 결론
작은 크기의 MPL 입자와 배합된 rgD2t Al(OH)3는 기니피그의 일차 및 재발성 HSV2 감염에 대한 방어를 제공하는데 큰 효능이 있다.
위에 기술된 실험으로부터, 두개의 다른 방법을 통해 얻은 작은 크기의 MPL Al(OH)3조성물이 큰 크기의 MPL Al(OH)3조성물 이상으로 효능있는 예방 반응을 유도함을 알 수 있다. 더욱이 작은 크기의 MPL은 사용전에 쉽게 멸균되는 이점을 가진다.
5.5.2. 치료 실험
이러한 실험의 목적은 HSV2 감염된 기니피그의 재발 허피스성 질환의 과정에 대한 다른 rgD2t Al(OH)3MPL 조성물의 치료 효능을 비교하는 것이었다.
기니피그의 질내로 0일에 105pfu의 HSV2 균주 MS를 접종하였다. 재발 허피스성 질환의 증거(13-20일) 뿐만 아니라 급성 감염의 임상적 징후(4-12일)를 위해 매일 모니터링하였다. 기니피그들을 일차와 재발 스코어에 따라 다른 실험 그룹들로 무작위화하여, 각 그룹에 경증에서 중증 감염의 동물들의 균등한 분포를 제공하였다. 감염의 임상적 징후가 없는 기니피그는 프로토콜에서 제외시켰다. 백신은 균주투여후 21일 및 42일째에 피하투여하였다.
rgD2t Al(OH)3MPL 조성물의 치료 효능을 3가지 다른 실험으로 평가하였다.
실험 1 : 큰 크기의 MPL 입자 (MPL in TEA)와 배합된 rgD2t Al(OH)3의 효능
재발성 질환이 있는 기니피그를 큰 크기의 MPL 입자(MPL TEA)와 배합된 20㎍의 rgD2t Al(OH)3또는 면역보강제 단독을 투여하기 위하여 무작위화하었다. 백신을 균주투여후 21 및 42일째에 투여하였다. 재발성 질환의 패턴을 84일까지 관찰하였다.
표 3에서 보는 바와 같이, rgD2t Al(OH)3MPL TEA 조성물은 진행중인 재발성 질환을 경감시키는데 효과적이지 않았다.
실험 2 : rgD2t Al(OH)3MPL 100㎚의 효능
지니피그의 두 그룹을 작은 크기의 MPL 입자(MPL 100㎚)와 배합된 rgD2t Al(OH)320㎍으로 백신접종하거나 비처리하였다.
백신접종을 균주투여후 20일 및 41일째에 하였다. 재발성 질환을 69일까지 모니터링하였다.
표 5에서 보는 바와 같이, 큰 크기의 MPL을 사용한 실험 1의 데이타와는 반대로, rgD2t Al(OH)3MPL 100㎚ 백신에 의한 접종은 HSV2 질환의재발을 변경시켰는데, 대조군과 비교해 볼때 재발의 정도를 현저하게 감소시키고(-39%, p<0.05) 재발일수도 현저하게 감소시켰다(-28%, p<0.1).
실험 3 : 작은 크기의 MPL 입자와 베합된 Al(OH)3의 상대적 효능
이 실험에서는, 작은 크기의 MPL를 얻기 위한 3번째 방법을 사용하였다 : 예를들어 Tween 80과 같은 트윈의 첨가.
실험 그룹은 아래와 같다 :
그룹 1(n=15) : 트윈이 있는 20㎍ rgD2t/Al(OH)3MPL
그룹 2 (n=15) : 소르비톨이 있는 20㎍ rgD2t/Al(OH)3MPL
그룹 3 (n=16) : 대조군
대조군은 비처리하거나 Al(OH)3MPL 만으로 백신접종하였다. 백신은 균주투여후 21 및 42일째에 투여하였다. 재발성 질환의 패턴은 균주투여후 60일까지 관찰했다.
결과는 표 5에서 보는 바와 같다. 명백하게 현저한 치료 효과가 두 rgD2t/Al(OH)3MPL 조성물로 백신접종한 기니피그에서 관찰되었다. 두 조성물 모두 재발의 정도, 재발일수, 재발 에피소드의 수를 현저하게 감소시켰다.
결론
재발 HSV2 생식기 질환에 매우 효능있는 치료 효과가 작은 크기의 MPL 입자(ca. 100㎚)를 함유하는 rgD2t Al(OH)3MPL 조성물에서 관찰되었다. 반대로, 큰 크기의 MPL 입자(MPL in TEA)가 rgD2t Al(OH)3백신에 첨가된 경우에는, 이러한 치료 효과가 관찰되지 않았다.
결론적으로, 기니피그에서 얻은 결과들은 작은 크기의 MPL 입자로 제조된 rgD2t Al(OH)3MPL 조성물의 예방 효능을 분명하게 입증한다. 이러한 조성물은 큰 크기의 MPL 입자와 배합된 rgD2t Al(OH)3와 비교해 볼 때 개선된 치료 효능을 가졌다.
5.5.3. 영장류에서 작은 크기의 MPL 입자와 배합된 rgD2t Al(OH)3의 면역원성 연구
작은 크기의 MPL 입자(MPL 100㎚ 소르비톨)와 배합된 rgD2t Al(OH)3의 면역원성을 영장류(아프리카 녹색 원숭이)에서 평가하였다. MPL 100㎚의 50, 20, 또는 5㎍을 rgD2t의 20㎍ 및 Al(OH)3(0.5㎎)과 배합하였다. 두 백신접종은 0 및 1개월에 하였다. 특정 체액성(ELISA와 중화 역가) 및 에펙터 세포 매개(DTH) 면역반응을 측정하였다.
a) 실험 공정
5마리의 아프리카 녹색 원숭이의 3 그룹을 MPL 50, 20, 또는 5㎍을 함유한 rgD2t 수산화알루미늄 조성물 20㎍으로 0일과 28일에 백신접종시켰다. 1㎖의 투여량으로 근육내로 면역화하었다. 동물을 2주마다 방혈시켜 ELISA(항 gD2 역가)와 중화 검정법으로 항체 측정하였다. 또한, 3개의 백신 조성물이 생체내에서 T세포 매개 면역을 유도하는 능력을 비교하였는데, 이는 특이적 지연형 과민증(DTH) 반응의 유도에 의해 측정하였다. 각 그룹에서 3마리의 원숭이를 두 번째 백신접종 14일후에 식염수내 15 또는 5㎍의 gD2t로 복부에서 피부 테스트하였다. 또한 대조군으로 식염수만을 사용하여 피부 테스트하였다. 피내 접종 부위의 홍반과 경화를 24 및 48시간후에 모니터링하였다.
b) 결과
혈청학적 및 DTH 반응은 표 6에 나타낸 바와 같다. 50 또는 20㎍의 MPL이 들어 있는 gD2t Al(OH)3조성물로 백신접종한 원숭이의 그룹은 5㎍의 MPL을 투여한 그룹 보다 현저하게 않은 중화 항체를 생산하였다(각각, p<0.003 및 p<0.008). 50 또는 20㎍의 MPL 그룹에서 측정한 ELISA 및 중화 역가에서는 유의적인 차이가 전혀 없었다. MPL 투여량과 이펙터 세포 매개 면역반응에서의 효과 사이의 상관관계가 관찰되었다. 강한 DTH 반응이 50 또는 20㎍ MPL 조성물로 백신접종한 다수의 원숭이(3/4)에서 나타난다. 반대로, 5㎍ MPL 그룹에서는 오직 한마리의 원숭이만이 피부 테스트반응을 나타냈다.
C) 결론
위에서 기술한 데이터는 작은 크기의 MPL 입자와 배합된 Al(OH)3의 면역보강 효과가 또한 영장동물에서도 효과적이고 작은 동물 종에 제한되지 않는다는 것을 입증한다. MPL 투여량과 rgD2t 수산화알루미늄 MPL 조성물의 면역원성 사이의 상관관계는 가장 좋은 혈청학적 및 DTH 반응을 제공하는 20 및 50㎍을 사용하여, 원숭이에서 관찰할 수 있다.
실시예 6 : 라임(Lyme)와 B형 간염 백신 및 작은 MPL을 사용한 임상 연구
6.1 인플루엔자 바이러스의 NSI(1-81) 밀 B. burgdorleri 257로부터 유래한 OspA의 융합 단백질을 포함하는 라임(Lyme) 질환 백신
조성물의 제조
6.1.1. NS1-OspA/수산화알루미늄
WO 93/04175에 기술된 공정에 따라 제조한 NS1-OspA를 수산화알루미늄에 흡착시키고 상온에서 1시간동안 인큐베이션하였다. 최종 부피를 인산염 완충액(PO410mM, NaCl 150mM)로 조절하였다. 조성물을 사용할 때까지 4℃로 저장하였다.
투여량은 10㎍ NS1-OspA/500㎍ 수산화알루미늄을 함유한다.
6.1.2 NS1-OspA/수산화알루미늄/MPL
NS1-OspA를 수산화알루미늄에 흡착시키고 상온에서 한시간동안 인큐베이션시켰다. 그런 다음, 상기한 바와 같이 제조한 MPL을 조성물에 첨가하고 다시 상온에서 1시간동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 조성물의 최종 부피를 인산염 완충액(10mM PO4, 150mM NaCl)로 조절하였다. 조성물을 사용할 때까지 4℃로 저장하였다.
투여량은 10㎍ OspA/500㎍ Al(OH)3/50㎍ MPL을 함유한다.
6.1.3. 면역화 과정
사람 지원자에 0, 31 및 62일에 일정한 조성물 1㎖를 근육내로 세 번 주사하였다. I, II 및 III후 30일째에 혈청을 취하였다.
그런 다음, 억제 테스트에서 총 IgG 항 OspA 및 LA-2 유사 항체 반응을 ELISA로 분식하였다(LA-2 Mab은 마우스에서 감염에 대한 방어 항체로 밝혀졌다).
6.2. 사람에서 HBsAg/MPL 조성물
6.2.1. 조성물의 제조
HBsAg 20㎍/수산화알루미늄 500㎍
HBsAg를 수산화알루미늄의 총 최종량에 흡착시키고, 최종 부피를 인산염 완충 식염수(PO410mM, NaCl 150mM)로 투여량 당 1㎖로 조절하였다. 조성물을 사용할 때까지 4℃로 저장하였다.
6.2.2 HBsAg 20㎍/수산화알루미늄 100㎍
HBsAg를 위에서 기술한 바와 같이 조성하되 100㎍의 Al(OH)3에 흡착시켰다. 최종 부피는 (1㎖) 투여량이었다.
6.2.3 HBsAg 20㎍/수산화알루미늄 100㎍/MPL 50㎍
HBsAg를 100㎍의 수산화알루미늄에 흡착시키고, 실온에서 1시간동안 인큐베이션시켰다. 그런 다음, MPL을 필요한 농도로 첨가하고, 실온에서 1시간동안 인큐베이션시켰다. 상기와 같은 적합한 완층제를 사용하여 조성물을 최종 부피 (투여량 당 1㎖)로 조절하고, 사용할 때까지 4℃에서 저장하였다.
6.2.4. 면역화 과정
사람 지원자(그룹 당 20명)에 1㎖의 일정한 조성물 중 하나를 근육내 주사하였다. 혈청을 0, 1, 3, 및 6개월에 수집하였다. 그것들을 시판 애버트 테스트를 사용하여 중화 항체를 분석하였다.
6.3 결과
표 8은 100㎚의 입자 형태로 수산화알루미늄 및 NS1-OspA와 배합하여 사용되는 MPL이 수산화알루미늄 상의 항원 보다 더 높은 항체 역가의 억제 성질을 생성키는데에 효과적이고 혈청전환의 동력학이 더 빠름을 보여준다.
이것은 NS1-OspA와 같은 가용성 항원에 대해, 사람에서, 작은 입자로 조성된 MPL이 다른 가용성 항원을 사용하여 동물에서 이미 나타내었던 면역보강성을 유지함을 입증하였다.
표 7은 간염 B 조성물에 존재하는 수산화알루미늄의 양을 감소시킴으로써 손실되는 면역보강 효과가 본 출원에 기술된 형태로 MPL을 첨가함으로써 회복될 수 있음을 보여준다. MPL은 또한 혈청전환 속도를 개신시킨다.
실시예 7 : 복합 백신 조성물 - 간염 B + 간염 A
HBsAg를 최종 양의 90%의 수산화알루미늄(0.5㎎/㎖)에 흡착시키고 실온에서밤새 인큐베이션시켰다. pH를 6.2로 조절하고, 제조물을 성숙 동안 실온에서 14일간 방치하였다.
투여량 당 360 내지 22EU의 간염 A 항원을 HM-175 균주의 불활성화 유도체의 형태(Havrix에서와 같이)로 최종 농도의 10%의 수산화알루미늄(0.5㎎/㎖)에 예비흡착시켰다. 그런 다음, 나머지 수산화알루미늄을 용액에 첨가하고, 교반하에 실온에서 1시간동안 방치하였다.
그린 다음, 수산화알루미늄에 흡착된 HAV를 HBsAg 조성물에 첨가하였다.
MPL(입자 크기 100㎚ 미만)을 1㎖ 투여량 당 12.5 내지 100㎍의 최종 농도로 HAV/HBsAg 용액에 첨가하고, 부피를 최종 투여량 부피로 조절한 다음, 조성물을 사용할 때까지 4℃에서 저장하였다.
실시예 8 : 부가적 항원을 함유하는 복합 백신
상기 실시예 2, 3 또는 4에 기술된 조성물에 하나 이상의 원하는 항원을 첨가함으로써 복합 백신을 제조할 수 있다.
실시예 9 : 수산화알루미늄 및 MPL과 함께 조성된 HBsAg를 사용한 마우스의 면역화예 의한 체액성 면역의 증가 및 세포 매개 면역의 유도
9.1. 항-HBs 항체의 유도에 대한 Al(OH)3+ MPL의 효과
Balb/c 마우스를 피하 경로 또는 피내 경로에 의해 면역보강제로서 MPL과 합께 Al(OH)3에 흡착된 재조합 HBsAg로 면역화시켰다. 마우스를 HBsAg/Al/MPL 조성물로 2회 면역화시키고, 제 1 및 제 2 투여 후에 항체 반응을 측정하였다. 전체 Ig를ELISA또는 AUSAB 킷(Abbott Lab, III)에 의해 측정하고, IgG2a 이소타입이 주로 g-인터페론의 분비에 의해 유도되므로, IgG2a 이소타입 항체의 유도를 특히 주목하였다. 따라서, 상기 이소타입의 유도는 간접적으로 세포 매개 면역의 활성화,즉 Th1의 활성화를 반영한다.
HBsAg/MPL의 비 뿐만 아니라 MPL 입자의 크기를 연구하였다.
9,1.1 실험 I - Al(OH)3에 흡착된 rec.HBsAg의 면역원성에 대한 MPL(>500㎚)투여의 효과
10마리의 Balb/c 암컷 마우스의 그룹들에 피하 경로에 의해 50mcg의 Al+++(Al(OH)3로서)에 흡착된 2.5mcg의 recHBsAg 및 >500㎚의 입자 크기를 갖는 MPL의 증가량(3.1 내지 50mcg)을 주사하였다. 마우스에 100mcl의 부피 및 2주 간격으로 2회 주사하였다. 그것들을 제 1주사 2주 후(부분 방혈) 및 추가면역 1주 후에 방혈시켰다. 전체 항-HBs IgG 및 특정 IgG2a를 포착 항원으로서 recHBsAg를 사용하여 ELISA에 의해 측정하였다. 역가는 최대값의 50%(중간점 희석)에 상응하는 희석값의 역수로서 표현한다. 결과는 MPL의 투여량에 증가함에 따라, 특히 12.5 내지 50mcg의 투여량에서, 특정 IgG 및 IgG2a 둘 모두가 증가함을 나타낸다. 이러한 효과는 일차 및 이차반응 들 모두에 대해 나타나고, 특히 IgG2a(20배까지 증가)에 대해 명백하며, 이는 MPL에 의한 면액화에 의해 유도되는 g-인터페론의 분비를 간접적으로 나타낸다.
9.1.2 실험 II - MPL(>500㎚)을 함유하거나 함유하지 않은 흡착된 recHBsAg의 임상 제품의 비교
Al(OH)3에 흡착된 recHBsAg의 3개의 임상 제품을 제조하였다 : 제품 DSAH16은 MPL을 함유하지 않고, 대조구로서 사용하였다. 제품 DSAR501 및 502를 유사한 방식으로 제조하였지만(0.5㎎의 Al+++(Al(OH)3로서)에 흡착된 20mcg의 recHBsAg), 50mcg의 MPL(>500㎚)을 함유하였다.
3개의 제품을 10마리의 마우스 군들(2.5mcg의 HBsAg, 100mcg의 Al+++및 6.5mcg의 MPL을 함유하는 200mcl)에 2주 간격으로 2회 피하 주사하였다. 마우스를 14일째 및 추가면역 1주 후에 방혈시켰다. 항-HBs 항체를 IgG 또는 IgG2a에 대해 AUSAB 킷 또는 인-하우스 ELISA를 사용하여 측정하였다. 결과를 표 2에 기재한다. 이것은 제 1주사 2주 후에, MPL을 함유하는 2개의 제품은 매우 현저한 항-HBs 반응(12.4 및 41.9mIU/㎖)을 유도하는 반면, MPL을 함유하지 않은 제품은 단지 최저 반응(0.75mIU/㎖)을 유도함을 나타낸다. 반응자의 수도 또한 MPL(9/10 대 MPL의 부재하에 1/10)을 사용하는 경우 더 높았다. 제품 DSAR501 및 502에 대해 얻은 역가가 MPL없이 관찰된 것 보다 약 6배 더 놓기 때문에, 추가면역 후 MPL의 효과가 확인되었다.
이것은 최소한 마우스에서 MPL(>500㎚)이 항-HBs 반응의 동력학 및 항-HBs 반응의 수준을 모두 개선시킬 수 있음을 나타낸다.
상기 결과는 제품 DSAH16(MPL 비함유) 및 DSAR502(MPL 함유)에 의한 면역화후에 특정 IgG 및 IgG2a를 측정하는 경우에 확인되며; 항-HBs IgG 역가는 MPL이 존재하는 경우에 5배(일차 반응) 및 3배(이차 반응)더 높았다.
IgG2a 반응에 관해, MPL의 효과는 최소한 제 2 투여 후에 훨씬 더 현저하고, 이는 IgG2a의 선택적인 유도를 나타낸다. 이것은 MPL을 함유하는 조성물에 의한 세포 매개 면역성(감마-인터페론의 분비)의 활성화를 간접적으로 반영한다.
9.1.3 실험 III - Al(OH)3에 흡착된 재조합 HBsAg의 면역원성에 대한 MPL(<100㎚) 투여의 효과
10마리의 마우스(Balb/c, 암컷, 생후 7주)의 그룹들에 50mcg의 All+++(Al(OH)3로서)에 흡착되고 증가량(3.1 내지 25mcg)의 MPL(<100㎚)이 존재하는 1mcg의 재조합 HBsAg를 피하주사하였다. 마우스에 200mcl의 부피로 2주 간격으로 2회 주사하였다. 그것들을 제 1주사 2주 후, 그리고 추가면역 1주 후에 방혈시켰다. 모인 혈청에 대해 ELISA(전체 Ig, IgG 및 IgG2a)에 의해 항-HBs 반응을 측정하였다. 역가는 중간점 희석값으로서 표현한다(최대값의 50%를 제공하는 희석값의 역수). 결과는 3.1mcg만큼 적은 MPL이 일차 반응 및 이차 반응 모두에 대해 항체 반응의 상당한 증가를 유도함을 나타낸다. 반응은 6.25mcg에서 최고점에 도달하고 그후에 감소하여 고투여량(25mcg)의 MPL을 사용하는 경우에는 MPL 없이 관찰되는 것과 유사하게 된다. 항체 반응의 패턴은 IgG, IgG2a 및 전체 Ig에 대해 유사하다. 이것은 더 큰 크기(>500㎚)의 MPL에 대해 얻어지는 결과와 대비되고, 작은 크기(<100㎚)의 MPL 입자가 더 큰 크기(>500㎚)의 입자 보다 더 효과적임(최소한체액성 면역에 대해)을 보여주는데, 이는 최대 효과를 얻기 위해 더 적은 MPL이 필요하기 때문이다. 작은 크기 MPL의 가장 높은 활성을 수가지 실험에서 확인하였다.
더 큰 크기의 MPL(>500㎚)의 경우에 나타나는 바와 같이, MPL의 면역보강 효과는 전체 IgG 및 Ig에 대해서 보다 IgG2a에 대해 더 높다. 이차반응의 최대 효과(6.25mcg의 MPL)에서, IgG2a에 대해서는 25배 증가가 존재하는 반면, IgG 또는 전체 Ig에 대한 증가는 각각 7.6 및 4.3이었다.
9.2 Al(OH)3에 흡착된 recHBsAg에 의한 세포 매개 면역성의 유도-MPL의 효과
간염 B를 방어하기에 체액성 면역이 충분하다면, 세포 매개 면역성(CTL, Th1)의 유도는 질병의 치료를 위해 특히 중요할 수 있다.
그러나, Al(OH)3는 체액성 면역을 개선시킬 수 있지만, 세포 매개 면역을 개선시킬 수 없기 때문에, 치료 백신을 위한 신규의 조성물이 필요하다.
본 발명자들은 Al(OH)3에 흡착된 recHBsAg로 면역화된 Balb/c 마우스에서 IL-2 및 g(즉, 감마) 인터페론을 분비시킬 수 있는 Th1 세포의 유도에 대한 MPL의 효과를 연구하였다.
9.2.1 실험 1 - Al(OH)3흡착 HBsAg에 의한 Balb/c 마우스의 면역화 후에 Th1 세포의 유도에 대한 MPL(>500㎚)의 효과
10마리의 Balb/c 마우스 (암컷, 생후 5주)의 그룹을 10mcg의 HBsAg, 15m에의 Al+++(Al(OH)3로서) 및 15mcg의 MPL을 함유하는 30mcl로 각각의 풋패드(footpad)로의 주사에 의해 면역화시켰다. 대조 마우스에 FCA(포지티브 대조구)와 혼합되거나 MPL 없이 Al(OH)3에 흡착된(네가티브 대조구) 똑같은 양의 recHBsAg를 유사하게 주사하였다.
면역화 6일 후에, 마우스를 죽이고 슬와 림프절을 분리해 냈다. 림프절 세포(LNC 2.105/㎖)를 1%의 네가티브 마우스 혈청이 보충되고 5mcg/㎖의 recHBSAg를 함유하는 RPMI 배지 중에서 서로 다른 시간 동안(24 내지 72시간) 배양시켰다. 배양의 종결 후에, 배지에서 분비된 IL-2, INF-g 및 IL-4의 양을 측정하였다. IL-2를 IL-2 의존성 CTL 라인 (VDA 세포)의 증식을 자극하는 능력에 의해 평가하고 (3H-티미딘의 혼입에 의해 평가), 역가를 자극 지수(SI = 자극 세포에 혼입된 3H-티미딘의 양/비-자극 세포에 혼입된 3H-티미딘의 양)로서 표현하였다. IL-4 및 INF-g의 양을 상용 ELISA 킷(IFN-g의 경우에 Holland Biotechnology 및 IL-4의 경우에 Endogen)을 사용하여 측정하였다.
결과는 IL-2, IL-4 또는 INF-g의 상당한 양이 Al(OH)3에 흡착된 HBsAg로 면역화된 마우스로부터 LNC에 의해 분비되지 않는다는 것을 나타낸다. 반면에, 고수준의 LNC(I.S. = 48시간에서 38) 및 상당한 양의 INF-g가 Al(OH)3+ MPL에 흡착된 HBsAg로 면역화된 마우스로부터는 LNC에 의해 분비된다. 이러한 분비는 HBsAg + FCA로 면역화된 마우스에 대해 관찰된 것과 유사하거나(INF-g) 더 높고(IL-2), 시험관내 분비는 더 빨리 일어난다.
MPL의 존재하에서도, Al(OH)3에 흡착된 HBsAg에 의한 면역화 후에 IL-4가 전혀 검출되지 않았다.
이러한 분비 프로필은 특정 Th1 세포(IL-2, INF-g)가 MPL의 부재하에 서가 아니라 MPL의 존재하에서 흡착된 HBsAg에 의한 면역화에 의해 유도되었음을 나타낸다. 그러나, 이러한 면역 조건에서 Th2(IL-4)는 전혀 검출되지 않았다.
9.2.2 실험 II - Al(OH)3흡착 recHBsAg에 의한 Balb/c 마우스의 면역화후에 Th1 세포의 유도에 대한 MPL(<100㎚)의 투여 효과
5마리의 Balb/c 마우스의 그룹들을 15mcg의 Al+++(Al(OH)3로서)에 흡착되고 MPL의 증가량(100㎚, 0 내지 15mcg)를 함유하는 10mcg의 recHBsAg를 함유하는 30mcl로 각각의 2개의 풋페드에서 면역화하였다.
주사 6일 후에, 마우스를 죽이고 슬와 림프절 세포(LNC)를 분리해 냈다. 림프를 세포를 5mcg/㎖의 recHBsAg의 존재하에 서로 다른 시간동안(24내지 96/25 시간) 1%의 네가티브 마우스 혈청이 보충된 RPMI 배지 중에서 2.106세포/㎖로 배양하였다.
IL-2의 분비를 VDA2 세포의 증식의 자극에 의해 측정하고, IL-2의 농도를 자극 지수(SI)로서 표현하며 ; INF-g의 분비는 상용 킷을 사용하여 측정하고 pg/㎖로 표현하였다.
저 투여량(7.5mcg)의 MPL에 의해 IL-2의 분비가 매우 증가하고, 15mcg의 MPL에 대해 최대 효과가 얻어짐을 발견하였다.
IL-2의 분비는 일반적으로 48 또는 72시간 보다는 24시간에서 더 중요하였다.
HBsAg가 MPL의 부재하에 Al(OH)3에 흡착되는 경우에는, INF-g의 분비가 없었다. 작은 투여량(7.5mcg)의 MPL은 INF-g의 분비를 유도하고, 다시 15mcg의 MPL에 대해 최대 효과를 얻었다. IL-2에 대해 관찰되는 것과 대조적으로, INF-g의 분비는 배양에서 지연되고, 96시간까지 시간에 따라 증가하였다.
상기 데이터는 MPL(100㎚ 미만)이 Al(OH)3에 흡착된 HBsAg와 배합하여 사용되는 경우에 Th1의 효능있는 유도인자임을 나타낸다. Balb/c 마우스에서 체액성 및 세포 매개 면역 둘 모두의 유도에 대한 Al(OH)3에 흡착된 HBsAg 및 MPL을 함유하는 조성물의 효과가 연구되었다. 결과는 일차 및 이차 면역 둘 모두 후에 훨씬 더 많은 항-HBs 항체가 발견되기 때문에, MPL이 항-HBs 반응의 동력학을 명백히 개선시킴을 나타낸다. 항-HBs의 질이 또한 개선되고, IgG2a의 선택적인 유도가 관찰되었으며, 이는 간접적으로 INF-g의 분비 및 그에 따르는 세포 매개 면역의 유도를 반영한다.
HBsAg, Al(OH)3및 MPL을 함유하는 조성물에 의한 Th1 세포의 유도의 직접 평가는 명백히 MPL이 IL-2 및 INF-g 둘 모두를 분비하는 Th1 세포의 효능있는 유도인자임을 나타낸다. 따라서, 이러한 종류의 조성물은 치료용 백신의 개발에 중요하다.
가장 우수한 결과는 100㎚ 미만의 입자 크기를 갖는 MPL을 사용하는 경우 얻어진다.
하기의 표 9 내지 14는 상기 기술된 실험의 결과를 나타낸다.
13. 결론
전반적인 데이터는 작은 크기의 MPL이 큰 크기의 MPL에 비해 사람을 포함하는 영장류에서 개선된 면역자극인자임을 제시한다. 이것은 대규모 멸균 제품을 제조하는 능력과 함께 작은 크기의 MPL을 일정 범위의 사람 또는 동물 건강 백신을 위한 적합한 면역자극인자가 되게 한다.
표 1 :
상이한 초음파처리 파라미터를 사용한 MPL 입자 및 여과 회수율
표 2 :
1㎎/㎖에서 광상관 분광법(Malvern)에 의한 멸균 MPL용액의 입자 크기 안전성
표 3 :
표 4 :
표 5 :
표 6 :
영장류에 있어서 gD2T수산화 알루미늄 MPL 100㎚(소르비톨)의 면역원성 혈청학적 및 DTH 결과
표 7 :
표 8 :
N=80
10㎍/투여량
근육내 경로
표 9 :
Al(OH)3에 흡착된 RecHBsAg의 면역원성에 대한 MPL(>500㎚)의 투여량 증가의 효과
표 10 :
MPL이 존재 및 부재하는 3가지 임상적 제품의 AUSAB 반응 비교
표 11 :
MPL(>500㎚)이 존재 밀 부재하는 2가지 입상적 제품의 항-HBs IgG 및 IgG2A 반응 비교
표 12 :
Al(OH)3에 흡착된 recHBsA9의 면역원성에 대한 MPL(<100㎚) 투여량의 효과
표 13 :
Balb/c마우스에서 HBsAg 특이적 Th1 세포의 유도에 대한 MPL(>500㎚)의 효과
명세서에 기재된 바와 같이, 림프절 세포를 지정된 시간동안 5mcg의 recHBsAg/㎖과 함께 배양하고, 각각 VDA2T-세포주 및 2개의 상용 ELISA 키트를 이용하여 IL-2, INF-γ 및 IL-4를 측정하였다.
표 14 :
HBsAg 특이적 Th1 세포의 유도에 대한 MPL(<100㎚)의 상이한 투여량의 효과

Claims (55)

  1. 항원, 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL) 입자, 및 적합한 담체를 포함하는 멸균 백신 조성물로서, 3D-MPL의 입자 크기가 대체로 120㎚ 이하인 백신 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, MPL의 입자 크기가 60 내지 120㎚ 범위인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, MPL의 입자 크기가 100㎚ 미만인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 담체가 수산화알루미늄인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 담체가 수중유 에멀션 또는 기타의 지질 기초 부형제인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 바이러스 항원을 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 항원이 A형 간염 항원인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, A형 간염 항원이 HM-175 균주로부터 유래하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 항원에 B형 간염 항원인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 항원이 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 그의 변이체인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  11. 제 9항에 있어서, A형 간염 항원을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 항원이 HBsAg이고, HBsAg의 S 항원을 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 항원이 B형 간염 바이러스로부터의 표면 항원이고, 프레-S 서열 및 S 항원을 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, 항원이 B형 간염 바이러스의 L-단백질의 12 내지 52 잔기, 그 다음에 133 내지 145 잔기, 그 다음에 175 내지 400 잔기로 이루어진 아미노산 서열을 갖는 변형 L-단백질, 및 HBsAg의 S-단백질을 함유하는 복합 입자인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 간염 항원, 및 디프테리아, 파상풍, 백일해, 해모필루스 인플루엔자 b(Hib) 및 소아마비 중의 하나 이상에 대해 방어를 제공하는 비-간염 항원으로부터 선택된 하나 이상의 기타 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, DTP(디프테리아-파상풍-백일해) HBsAg 복합체, Hib-HBsAg 복합체, DTP-Hib-HBsAg 복합체 및 IPV(불활성화 소아마비 백신)-DTP-Hib-HBsAg 복합체로부터 선택된 항원을 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, A형 간염 항원을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  18. 제 1항에 있어서, HSV 당단백질 D 또는 이것의 면역학적 단편을 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 당단백질 D가 절단된 단백질인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  20. 제 1항에 있어서, 항원이 HSVgD2항원이고 C 말단 고정 영역이 없는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  21. 제 1항에 있어서, 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A가 투여량 당 10㎍ 내지 100㎍의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  22. 제 1항에 있어서, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 포노-올리에이트 또는 소르비톨을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  23. 제 1항에 있어서, 항원이 가용성 NS1-OspA 융합 단백질이고, NS1이 인플루엔자 NS1이며, OspA가 보렐리아 버그도르페리(Borrelia burgdorferi) OspA인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  24. 제 23항에 있어서, 융합 단백질이 수산화알루미늄에 흡착된 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  25. 입자 크기가 120㎚ 미만인 3-O-탈아실화 포노포스포릴 지질 A.
  26. 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL)의 입자 크기가 대체로 120㎚ 이하인 멸균 수성 현탁액.
  27. 제 26항에 있어서, 여과 멸균되었음을 특징으로 하는 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL) 입자의 현탁액.
  28. 제 27항에 있어서, 220㎚ 친수성 막을 통해 여과 멸균되었음을 특징으로 하는 3D-MPL 입자의 현탁액.
  29. 제 27항에 있어서, 2℃ 내지 8℃에서 저장할 때 안정한 것을 특징으로 하는 3D-MPL 입자의 현탁액.
  30. 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL) 입자를 물에 현탁시키는 단계, 및 수득한 현탁액내 3D-MPL 입자의 크기를 현탁액이 투명해질 때까지 감소시키는 단계를 포함하는, 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A 입자의 투명한 수성 현탁액의 제조방법.
  31. 제 30항에 있어서, 투명한 현탁액을 220㎚ 친수성 막을 통해 여과 멸균시켜,3D-MPL 입자의 투명한 수성 멸균 현탁액을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  32. 제 30항에 있어서, 3D-MPL 입자 크기의 감소가 초음파처리에 의하는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 30항의 방법에 의해 수득한 생성물인 투명한 수성 현탁액.
  34. 입자 크기가 대체로 120㎚ 이하인 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A 입자의 투명한 수성 멸균 현탁액을 항원과 혼합하고, 항원이 수산화알루미늄에 흡착되는 단계를 포함하는 백신의 제조방법.
  35. 감염의 예방 또는 치료용 항원 함유 의약의 제조방법에 있어서, 상기 항원을 입자 크기가 120㎚ 이하인 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A 와 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 멸균 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL) 입자, 수산화알루미늄, 및 항원의 상호작용 생성물을 포함하며, MPL 입자가 220㎚ 친수성 막을 통해 여과 멸균된 백신 조성물.
  37. 제 36항에 있어서, 항원이 A형 간염 항원인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  38. 제 36항에 있어서, 항원이 B형 간염 항원인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  39. 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL) 입자의 안정한 수성 현탁액을 포함하는 면역보강 조성물로서, 3D-MPL의 입자 크기가 220㎚ 친수성 막을 통해 여과가능할 정도로 작은 면역보강 조성물.
  40. 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL) 입자의 여과된 안정한 수성 현탁액을 포함하는 멸균 면역보강 조성물로서, 상기 입자의 220㎚ 친수성 막을 통한 여과 회수율이 78.5% 이상인 면역보강 조성물.
  41. 제 40항에 있어서, 항원을 포함하는 것을 특징으로 하는 면역보강 조성물.
  42. 제 41항에 있어서, 항원이 수산화알루미늄에 흡착된 것을 특징으로 하는 면역보강 조성물.
  43. 220㎚ 친수성 막을 통해 여과된 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL) 입자로 본질적으로 구성된 안정한 수성 현탁액을 포함하는 멸균 면역보강 조성물.
  44. 제 43항에 있어서, 항원을 포항하는 것을 특징으로 하는 면역보강 조성물.
  45. 제 44항에 있어서, 항원이 수산화알루미늄에 흡착된 것을 특징으로 하는 면역보강 조성물.
  46. 항원, 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL) 입자 및 적합한 담체를 포함하는 멸균 백신 조성물로서, 3D-MPL 입자가 220㎚ 친수성 막을 통한 여과의 회수물인 멸균 백신 조성물.
  47. 제 46항에 있어서, 담체가 수산화알루미늄인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  48. 항원, 약학적으로 허용되는 담체, 및 크기가 100㎚ 미만인 입자로 본질적으로 구성된 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL)를 포함하는 멸균 백신 조성물.
  49. 제 48항에 있어서, 담체가 수산화알루미늄인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  50. 제 49항에 있어서, 항원이 HBsAg인 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  51. 제 1항에 있어서, 면역자극제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  52. 제 1항에 있어서, QS21을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 백신 조성물.
  53. 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL)를 수성 매질에서 트리에틸아민(TEA)의 부재하에 현탁시키는 단계를 포함하는, 3D-MPL 입자를 포함하는 면역보강 조성물의 제조방법에 있어서, 실질적으로 모든 3D-MPL 입자가 220㎚ 친수성 막을 통해 여과가능한 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 220㎚ 막을 통해 여과가능하고, 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A를 주사용 물중에서 초음파처리하는 단계로 구성된 방법에 의해 수득가능한 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL) 입자.
  55. 220㎚ 막을 통해 여과가능하고, 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A를 물중에서 트리에틸아민의 부재하에 초음파처리하는 단계로 구성된 방법에 의해 수득가능한 3-O-탈아실화 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL) 입자.
KR1019950704133A 1993-03-23 1994-03-14 3-0-탈아세틸화모노포스포릴지질a를함유하는백신조성물 KR100310510B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939306029A GB9306029D0 (en) 1993-03-23 1993-03-23 Vaccine compositions
GB9306029.1 1993-03-23
GB9403417A GB9403417D0 (en) 1994-02-23 1994-02-23 Vaccine compositions
GB9403417.0 1994-02-23
PCT/EP1994/000818 WO1994021292A1 (en) 1993-03-23 1994-03-14 Vaccine compositions containing 3-o deacylated monophosphoryl lipid a

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100310510B1 true KR100310510B1 (ko) 2002-07-04

Family

ID=26302633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019950704133A KR100310510B1 (ko) 1993-03-23 1994-03-14 3-0-탈아세틸화모노포스포릴지질a를함유하는백신조성물

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5776468A (ko)
EP (3) EP0689454B2 (ko)
JP (2) JP4028593B2 (ko)
KR (1) KR100310510B1 (ko)
CN (1) CN1087176C (ko)
AP (1) AP515A (ko)
AT (2) ATE157882T1 (ko)
AU (1) AU685443B2 (ko)
BR (1) BR9405957A (ko)
CZ (1) CZ289476B6 (ko)
DE (2) DE69428136T3 (ko)
DK (2) DK0812593T4 (ko)
DZ (1) DZ1763A1 (ko)
ES (2) ES2162139T5 (ko)
FI (1) FI110844B (ko)
GR (1) GR3025483T3 (ko)
HK (3) HK1011930A1 (ko)
HU (1) HU219056B (ko)
IL (1) IL109056A (ko)
MA (1) MA23143A1 (ko)
NO (2) NO322578B1 (ko)
NZ (1) NZ263538A (ko)
PL (1) PL178578B1 (ko)
PT (1) PT812593E (ko)
SA (1) SA94140762B1 (ko)
SG (1) SG48309A1 (ko)
SK (1) SK117395A3 (ko)
WO (1) WO1994021292A1 (ko)

Families Citing this family (426)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9105992D0 (en) * 1991-03-21 1991-05-08 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
US6620414B2 (en) * 1992-03-27 2003-09-16 Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) Hepatitis vaccines containing 3-0-deacylated monophoshoryl lipid A
EP0835663B1 (en) * 1992-05-23 2009-09-30 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Combined vaccines comprising Hepatitis B surface antigen and other antigens
US5723130A (en) * 1993-05-25 1998-03-03 Hancock; Gerald E. Adjuvants for vaccines against respiratory syncytial virus
GB9326253D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
US6488934B1 (en) 1995-02-25 2002-12-03 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Hepatitis B vaccine
GB9503863D0 (en) * 1995-02-25 1995-04-19 Smithkline Beecham Biolog Vaccine compositions
UA56132C2 (uk) * 1995-04-25 2003-05-15 Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини
US6696065B1 (en) * 1995-05-04 2004-02-24 Aventis Pastuer Limited Acellular pertussis vaccines and methods of preparation thereof
ES2283012T3 (es) 1996-01-04 2007-10-16 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Bacterioferritina de helicobacter pylori.
US20060024301A1 (en) * 1997-02-25 2006-02-02 Corixa Corporation Prostate-specific polypeptides and fusion polypeptides thereof
US7517952B1 (en) * 1997-02-25 2009-04-14 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer
US20060269532A1 (en) * 1997-02-25 2006-11-30 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer
US20030185830A1 (en) * 1997-02-25 2003-10-02 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer
JP5019494B2 (ja) * 1997-04-01 2012-09-05 コリクサ コーポレーション モノホスホリルリピドａの水性免疫アジュバント組成物
US6491919B2 (en) 1997-04-01 2002-12-10 Corixa Corporation Aqueous immunologic adjuvant compostions of monophosphoryl lipid A
GB9706957D0 (en) * 1997-04-05 1997-05-21 Smithkline Beecham Plc Formulation
US6368604B1 (en) * 1997-09-26 2002-04-09 University Of Maryland Biotechnology Institute Non-pyrogenic derivatives of lipid A
GB9724531D0 (en) 1997-11-19 1998-01-21 Smithkline Biolog Novel compounds
US6913745B1 (en) 1997-12-02 2005-07-05 Neuralab Limited Passive immunization of Alzheimer's disease
US6750324B1 (en) 1997-12-02 2004-06-15 Neuralab Limited Humanized and chimeric N-terminal amyloid beta-antibodies
US6787523B1 (en) * 1997-12-02 2004-09-07 Neuralab Limited Prevention and treatment of amyloidogenic disease
US6905686B1 (en) 1997-12-02 2005-06-14 Neuralab Limited Active immunization for treatment of alzheimer's disease
US6761888B1 (en) * 2000-05-26 2004-07-13 Neuralab Limited Passive immunization treatment of Alzheimer's disease
US7790856B2 (en) 1998-04-07 2010-09-07 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
TWI239847B (en) * 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US7588766B1 (en) 2000-05-26 2009-09-15 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic disease
US7964192B1 (en) * 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6923964B1 (en) 1997-12-02 2005-08-02 Neuralab Limited Active immunization of AScr for prion disorders
US7179892B2 (en) * 2000-12-06 2007-02-20 Neuralab Limited Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
DE19803453A1 (de) * 1998-01-30 1999-08-12 Boehringer Ingelheim Int Vakzine
GB9808866D0 (en) 1998-04-24 1998-06-24 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
US20030147882A1 (en) * 1998-05-21 2003-08-07 Alan Solomon Methods for amyloid removal using anti-amyloid antibodies
WO1999061048A1 (en) * 1998-05-22 1999-12-02 Smithkline Beecham Corporation CORRELATIVE PROTECTION USING OspA ANTIBODY TITERS
KR100586804B1 (ko) * 1998-07-14 2006-06-07 와이어쓰 홀딩스 코포레이션 모노포스포릴 지질 에이를 함유하는 보조제 및 백신 조성물
US6306404B1 (en) 1998-07-14 2001-10-23 American Cyanamid Company Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A
US20040213806A1 (en) * 1998-08-28 2004-10-28 Smithkline Beecham Biologicals, S.A. Salmonella typhi vaccine compositions
US6692752B1 (en) 1999-09-08 2004-02-17 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Methods of treating human females susceptible to HSV infection
GB9819898D0 (en) * 1998-09-11 1998-11-04 Smithkline Beecham Plc New vaccine and method of use
GB9820525D0 (en) * 1998-09-21 1998-11-11 Allergy Therapeutics Ltd Formulation
GB9822714D0 (en) * 1998-10-16 1998-12-09 Smithkline Beecham Sa Vaccines
DE69935606T9 (de) 1998-10-16 2021-03-11 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Adjuvanzsysteme und impfstoffe
CA2354028A1 (en) 1998-12-08 2000-06-15 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Neisseria meningitidis basb041 polypeptides and encoding polynucleotides and uses thereof
EP1163343B1 (en) 1999-03-12 2009-12-09 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Neisseria meningitidis antigenic polypeptides, corresponding polynucleotides and protective antibodies
CZ303653B6 (cs) 1999-03-19 2013-01-30 Smithkline Beecham Biologicals S. A. Imunogenní prostredek
GB9909077D0 (en) 1999-04-20 1999-06-16 Smithkline Beecham Biolog Novel compositions
US6558670B1 (en) 1999-04-19 2003-05-06 Smithkline Beechman Biologicals S.A. Vaccine adjuvants
WO2000062800A2 (en) 1999-04-19 2000-10-26 Smithkline Beecham Biologicals Sa Adjuvant composition comprising saponin and an immunostimulatory oligonucleotide
TR200103266T2 (tr) * 1999-05-13 2002-01-21 American Cyanamid Company Yardımcı kombinasyon formülasyonları
US6787637B1 (en) 1999-05-28 2004-09-07 Neuralab Limited N-Terminal amyloid-β antibodies
UA81216C2 (en) * 1999-06-01 2007-12-25 Prevention and treatment of amyloid disease
US6635261B2 (en) 1999-07-13 2003-10-21 Wyeth Holdings Corporation Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A
GB9921147D0 (en) * 1999-09-07 1999-11-10 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
GB9921146D0 (en) 1999-09-07 1999-11-10 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
GB9923176D0 (en) * 1999-09-30 1999-12-01 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
AU1013701A (en) 1999-10-22 2001-05-08 Aventis Pasteur Limited Modified gp100 and uses thereof
EP1104767A1 (en) † 1999-11-30 2001-06-06 Stichting Dienst Landbouwkundig Onderzoek Mono- and disaccharide derivatives containing both fatty acid ester and sulfate ester groups
GB0000891D0 (en) * 2000-01-14 2000-03-08 Allergy Therapeutics Ltd Formulation
AU5810201A (en) 2000-05-10 2001-11-20 Aventis Pasteur Immunogenic polypeptides encoded by mage minigenes and uses thereof
US6821519B2 (en) * 2000-06-29 2004-11-23 Corixa Corporation Compositions and methods for the diagnosis and treatment of herpes simplex virus infection
GB0022742D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
EP1341546B1 (en) * 2000-10-06 2011-09-21 The Symbio Herborn Group GmbH u.Co Kyberdrug as autovaccines with immune-regulating effects
EP2266603B1 (en) 2000-10-18 2012-09-12 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Tumour vaccines
MXPA03003690A (es) 2000-10-27 2004-05-05 Chiron Spa Acidos nucleicos y proteinas de los grupos a y b de estreptococos.
US7048931B1 (en) * 2000-11-09 2006-05-23 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer
EE200300172A (et) * 2000-11-10 2003-06-16 Wyeth Holdings Corporation Antigeenne kompositsioon ja adjuvantsegu
TWI255272B (en) 2000-12-06 2006-05-21 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US7700751B2 (en) 2000-12-06 2010-04-20 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide
CA2430379A1 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Chiron Corporation Endogenous retroviruses up-regulated in prostate cancer
PT1361890E (pt) 2001-02-23 2011-06-07 Glaxosmithkline Biolog Sa Formulações vacinais de influenza para distribuição intradérmica
US20030031684A1 (en) 2001-03-30 2003-02-13 Corixa Corporation Methods for the production of 3-O-deactivated-4'-monophosphoryl lipid a (3D-MLA)
GB0109297D0 (en) 2001-04-12 2001-05-30 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
MY134424A (en) 2001-05-30 2007-12-31 Saechsisches Serumwerk Stable influenza virus preparations with low or no amount of thiomersal
US20100221284A1 (en) 2001-05-30 2010-09-02 Saech-Sisches Serumwerk Dresden Novel vaccine composition
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
US8481043B2 (en) 2001-06-22 2013-07-09 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Nasal immunization
GB0118249D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
GB0121591D0 (en) 2001-09-06 2001-10-24 Chiron Spa Hybrid and tandem expression of neisserial proteins
US7361352B2 (en) 2001-08-15 2008-04-22 Acambis, Inc. Influenza immunogen and vaccine
AR045702A1 (es) 2001-10-03 2005-11-09 Chiron Corp Composiciones de adyuvantes.
US7501134B2 (en) 2002-02-20 2009-03-10 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Microparticles with adsorbed polypeptide-containing molecules
US7351413B2 (en) 2002-02-21 2008-04-01 Lorantis, Limited Stabilized HBc chimer particles as immunogens for chronic hepatitis
MY139983A (en) * 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
GB0206360D0 (en) 2002-03-18 2002-05-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Viral antigens
AU2003276679A1 (en) 2002-06-13 2003-12-31 Chiron Corporation Vectors for expression of hml-2 polypeptides
WO2004032958A1 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Chiron Srl Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages
NZ539509A (en) 2002-10-23 2008-05-30 Glaxosmithkline Biolog Sa Priming vaccine comprising a polynucleotide encoding at least one first malarial antigen and a boosting vaccine comprising at least one polypeptide comprising at least one second malarial antigen having at least one epitope in common with the first malarial antigen of the priming vaccine
US7858098B2 (en) 2002-12-20 2010-12-28 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Vaccine
WO2004067030A2 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Chiron Srl Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups
PE20050627A1 (es) 2003-05-30 2005-08-10 Wyeth Corp Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta amiloideo
PL1631264T5 (pl) 2003-06-02 2018-09-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Kompozycje immunogenne oparte na biodegradowalnych mikrocząstkach zawierających toksoid błonicy i tężca
GB0321615D0 (en) 2003-09-15 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
WO2005032584A2 (en) 2003-10-02 2005-04-14 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Pertussis antigens and use thereof in vaccination
ATE506963T1 (de) 2003-10-02 2011-05-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Kombinationsimpfstoffe gegen meningitis
GB0323103D0 (en) 2003-10-02 2003-11-05 Chiron Srl De-acetylated saccharides
JP5600375B2 (ja) 2004-03-09 2014-10-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド インフルエンザウイルスワクチン
BRPI0510315A (pt) 2004-04-30 2007-10-16 Chiron Srl integração de vacinação com conjugado meningocócico
GB0409745D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
GB0500787D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0410866D0 (en) 2004-05-14 2004-06-16 Chiron Srl Haemophilius influenzae
EP2811027A1 (en) 2004-05-21 2014-12-10 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Alphavirus vectors for RSV and PIV vaccines
AU2005249212B2 (en) 2004-05-28 2010-05-20 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine compositions comprising virosomes and a saponin adjuvant
US7758866B2 (en) 2004-06-16 2010-07-20 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Vaccine against HPV16 and HPV18 and at least another HPV type selected from HPV 31, 45 or 52
EP2612679A1 (en) 2004-07-29 2013-07-10 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Immunogenic compositions for gram positive bacteria such as streptococcus agalactiae
GB0417494D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
EP2305294B1 (en) 2004-09-22 2015-04-01 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogenic composition for use in vaccination against staphylococcei
GB0424092D0 (en) 2004-10-29 2004-12-01 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
WO2006062637A2 (en) 2004-11-03 2006-06-15 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Influenza vaccination
EP1838854B1 (en) * 2004-12-15 2012-10-31 Janssen Alzheimer Immunotherapy Antibodies that recognize Beta Amyloid Peptide
WO2006066089A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition
NZ555937A (en) 2005-01-27 2009-05-31 Childrens Hosp & Res Ct Oak GNA1870-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by Neisseria meningitidis
GB0502095D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Conjugation of streptococcal capsular saccharides
MX2007009961A (es) * 2005-02-16 2008-01-29 Novartis Vaccines & Diagnostic Composicion adyuvante que comprende fosfato de aluminio y 3d-mpl.
GB0503337D0 (en) 2005-02-17 2005-03-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Compositions
SI2351772T1 (sl) 2005-02-18 2016-11-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Proteini in nukleinske kisline iz Escherichia coli povezane z meningitisom/sepso
CN101203529A (zh) 2005-02-18 2008-06-18 诺华疫苗和诊断公司 来自脑膜炎/脓毒症相关性大肠杆菌的蛋白质和核酸
GB0504436D0 (en) 2005-03-03 2005-04-06 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
JP5869744B2 (ja) 2005-03-23 2016-02-24 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム Ｃｄ４ｔ細胞および／または改善された記憶ｂ細胞応答を誘導するためのインフルエンザウイルスおよび水中油型エマルジョンアジュバントの使用
WO2006113528A2 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Expressing hepatitis b virus surface antigen for vaccine preparation
ES2381492T3 (es) 2005-04-29 2012-05-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Procedimiento de prevención o tratamiento de infección por M. tuberculosis
GB0513421D0 (en) 2005-06-30 2005-08-03 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccines
EP2357000A1 (en) 2005-10-18 2011-08-17 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Mucosal and systemic immunizations with alphavirus replicon particles
US11707520B2 (en) 2005-11-03 2023-07-25 Seqirus UK Limited Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
EA014028B1 (ru) * 2005-11-04 2010-08-30 Новартис Вэксинс Энд Диагностикс Срл Эмульсии, содержащие свободное поверхностно-активное вещество в водной фазе в качестве адъюванта сплит вакцин против гриппа
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
US20110180430A1 (en) 2005-11-04 2011-07-28 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
CA2628152C (en) 2005-11-04 2016-02-02 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
WO2007052155A2 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
GB0522765D0 (en) 2005-11-08 2005-12-14 Chiron Srl Combination vaccine manufacture
WO2007081447A2 (en) 2005-11-22 2007-07-19 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Norovirus and sapovirus antigens
GB0524066D0 (en) 2005-11-25 2006-01-04 Chiron Srl 741 ii
TWI457133B (zh) 2005-12-13 2014-10-21 Glaxosmithkline Biolog Sa 新穎組合物
CA2808919C (en) 2005-12-22 2016-04-19 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Streptococcus pneumoniae capsular saccharide vaccine
GB0607088D0 (en) 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
BRPI0707154B8 (pt) 2006-01-17 2022-12-20 Forsgren Arne composição de vacina
DK1976559T6 (da) 2006-01-27 2020-04-06 Seqirus Uk Ltd Influenzavacciner indeholdende hæmagglutinin og matrixproteiner
US8063063B2 (en) 2006-03-23 2011-11-22 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
ES2536426T3 (es) 2006-03-23 2015-05-25 Novartis Ag Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores
EP2004226A1 (en) 2006-03-24 2008-12-24 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG Storage of influenza vaccines without refrigeration
EP2476434A1 (en) 2006-03-30 2012-07-18 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Immunogenic composition
US10138279B2 (en) 2006-04-13 2018-11-27 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for Bacillus anthracis vaccination
US9839685B2 (en) 2006-04-13 2017-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Methods of inducing human immunodeficiency virus-specific immune responses in a host comprising nasally administering compositions comprising a naonemulsion and recombinant GP120 immunogen
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
WO2009017467A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic diseases
US20110206692A1 (en) 2006-06-09 2011-08-25 Novartis Ag Conformers of bacterial adhesins
PL2422810T3 (pl) 2006-07-17 2015-03-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Szczepionka przeciw grypie
BRPI0715581A2 (pt) 2006-07-18 2013-04-24 Glaxosmithkline Biolog Sa proteÍna de fusço hÍbrida imunogÊnica, composiÇço, uso de uma proteÍna ou uma partÍcula, mÉtodo para tratar um paciente suscetÍvel À infecÇço por plasmàdio, sequÊncia de nucleotÍdeo, hospedeiro, e, processo para a produÇço de proteÍna
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
WO2008012538A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 The Secretary Of State For Defence Live vaccine strains of francisella
JP2010500399A (ja) 2006-08-16 2010-01-07 ノバルティス アーゲー 尿路病原性大腸菌由来の免疫原
CA2663196A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
US20090181078A1 (en) 2006-09-26 2009-07-16 Infectious Disease Research Institute Vaccine composition containing synthetic adjuvant
EP2468300B1 (en) 2006-09-26 2017-12-20 Infectious Disease Research Institute Vaccine composition containing synthetic adjuvant
AU2007303608B2 (en) 2006-09-29 2013-05-02 Takeda Vaccines, Inc. Norovirus vaccine formulations
CN101522218B (zh) 2006-10-12 2012-09-26 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 包含水包油乳液佐剂的疫苗
EP2086582B1 (en) 2006-10-12 2012-11-14 GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Vaccine comprising an oil in water emulsion adjuvant
NZ577405A (en) 2006-12-06 2012-08-31 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
DK2137210T3 (en) 2007-03-02 2017-01-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hitherto unknown method and compositions
US8003097B2 (en) 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
TW200908994A (en) 2007-04-20 2009-03-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
EP2687228B1 (en) 2007-06-26 2017-07-19 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates
EA201070066A1 (ru) 2007-06-27 2010-06-30 Новартис Аг Вакцины против гриппа с низким содержанием добавок
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
MX2010001284A (es) * 2007-08-02 2010-08-31 Biondvax Pharmaceuticals Ltd Vacunas contra la influenza con multiepitope multimerico.
CA2695421A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 President And Fellows Of Harvard College Chlamydia antigens
KR20100068390A (ko) 2007-08-13 2010-06-23 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 백신
KR101621837B1 (ko) 2007-09-12 2016-05-17 노파르티스 아게 Ｇａｓ57 돌연변이 항원 및 ｇａｓ57 항체
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
AU2008331800A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 President And Fellows Of Harvard College Chlamydia antigens
AU2008335457B2 (en) 2007-12-07 2015-04-16 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Compositions for inducing immune responses
ES2626634T3 (es) 2007-12-19 2017-07-25 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Formas solubles de la glucoproteína F del virus de Hendra y Nipah y usos de la misma
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
CN104292312A (zh) 2007-12-21 2015-01-21 诺华股份有限公司 链球菌溶血素o的突变形式
AU2008340949A1 (en) 2007-12-24 2009-07-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Recombinant RSV antigens
NZ587382A (en) 2008-02-21 2012-01-12 Novartis Ag Meningococcal fhbp polypeptides
US8506966B2 (en) * 2008-02-22 2013-08-13 Novartis Ag Adjuvanted influenza vaccines for pediatric use
EP2631245A1 (en) 2008-03-10 2013-08-28 Children's Hospital & Research Center at Oakland Chimeric factor H binding proteins (fHBP) containing a heterologous B domain and methods of use
EP2268309B1 (en) 2008-03-18 2015-01-21 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
KR20110009157A (ko) 2008-04-16 2011-01-27 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 백신
US9415006B2 (en) 2008-05-23 2016-08-16 The Regents Of The University Of Michigan Immunogenic compositions comprising nanoemulsion and hepatitis B virus immunogen and methods of using the same
KR20110045008A (ko) * 2008-07-18 2011-05-03 아이디 바이오메디컬 코포레이션 오브 퀘벡 키메라 호흡기 세포융합 바이러스 폴리펩티드 항원
GB0815872D0 (en) 2008-09-01 2008-10-08 Pasteur Institut Novel method and compositions
WO2010036938A2 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Nanobio Corporation Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same
US9067981B1 (en) 2008-10-30 2015-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Hybrid amyloid-beta antibodies
CA2743904A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 The Regents Of The University Of Michigan Cancer vaccine compositions and methods of using the same
EP2356225A1 (en) 2008-12-03 2011-08-17 Protea Vaccine Technologies Ltd. GLUTAMYL tRNA SYNTHETASE (GtS) FRAGMENTS
EP2865389A1 (en) 2008-12-09 2015-04-29 Pfizer Vaccines LLC IgE CH3 peptide vaccine
US8585505B2 (en) 2008-12-15 2013-11-19 Tetris Online, Inc. Inter-game interactive hybrid asynchronous computer game infrastructure
WO2010079081A1 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Methods for recovering a virus or a viral antigen produced by cell culture
AU2010204139A1 (en) 2009-01-12 2011-08-11 Novartis Ag Cna_B domain antigens in vaccines against gram positive bacteria
GB0901423D0 (en) 2009-01-29 2009-03-11 Secr Defence Treatment
GB0901411D0 (en) 2009-01-29 2009-03-11 Secr Defence Treatment
JP5843615B2 (ja) 2009-02-06 2016-01-13 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 密度勾配超遠心分離によるウイルスまたはウイルス抗原の精製
DK2396032T3 (en) 2009-02-10 2016-12-19 Seqirus Uk Ltd Influenza vaccines with reduced amounts of squalene
AR075437A1 (es) 2009-02-17 2011-03-30 Glaxosmithkline Biolog Sa Composicion inmunogenica que comprende al menos un antigeno del virus del dengue inactivado y un adyuvante sin aluminio, metodo para producir dicha vacuna y su uso para preparar un medicamento
ES2671880T3 (es) * 2009-03-05 2018-06-11 Jenny Colleen Mccloskey Tratamiento de infección
US8568732B2 (en) 2009-03-06 2013-10-29 Novartis Ag Chlamydia antigens
GB0906234D0 (en) 2009-04-14 2009-05-20 Secr Defence Vaccine
PL2510947T3 (pl) 2009-04-14 2016-09-30 Kompozycje do immunizacji przeciwko Staphylococcus aureus
WO2010125480A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pneumococcal vaccine and uses thereof
CN102481312B (zh) 2009-06-05 2015-07-15 传染性疾病研究院 合成的吡喃葡萄糖脂佐剂
GB0910046D0 (en) * 2009-06-10 2009-07-22 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel compositions
EP2442826B1 (en) 2009-06-15 2015-07-08 National University of Singapore Influenza vaccine, composition, and methods of use
JP6110140B2 (ja) 2009-06-16 2017-04-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン ナノエマルションワクチン
MX2012000036A (es) 2009-06-24 2012-02-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna.
US9492531B2 (en) 2009-06-24 2016-11-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Recombinant RSV vaccines
SG177533A1 (en) 2009-07-07 2012-02-28 Novartis Ag Conserved escherichia coli immunogens
DK3178490T3 (da) 2009-07-15 2022-06-20 Glaxosmithkline Biologicals Sa RSV F-proteinsammensætninger og fremgangsmåder til fremstilling af disse
CN102770443A (zh) 2009-07-16 2012-11-07 诺华有限公司 脱毒大肠杆菌免疫原
KR20130127547A (ko) 2009-07-30 2013-11-22 화이자 백신스 엘엘씨 항원성 타우 펩타이드 및 이의 용도
GB0913681D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
GB0913680D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
WO2011024072A2 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Novartis Ag Hybrid polypeptides including meningococcal fhbp sequences
ES2670576T3 (es) 2009-09-03 2018-05-31 Pfizer Vaccines Llc Vacuna de PCSK9
CN102695523A (zh) 2009-09-10 2012-09-26 诺华有限公司 针对呼吸道疾病的组合疫苗
CA2774555A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunodiffusion assay for influenza virus
GB0917002D0 (en) 2009-09-28 2009-11-11 Novartis Vaccines Inst For Global Health Srl Improved shigella blebs
GB0917003D0 (en) 2009-09-28 2009-11-11 Novartis Vaccines Inst For Global Health Srl Purification of bacterial vesicles
AU2010302344A1 (en) 2009-09-30 2012-04-26 Novartis Ag Expression of meningococcal fhbp polypeptides
CA2779798C (en) 2009-09-30 2019-03-19 Novartis Ag Conjugation of staphylococcus aureus type 5 and type 8 capsular polysaccharides
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
BR112012010531A2 (pt) 2009-10-27 2019-09-24 Novartis Ag "polipeptídeos de modificação meningocócica fhbp"
GB0919117D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Glaxosmithkline Biolog Sa Process
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
WO2011067758A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Protea Vaccine Technologies Ltd. Immunogenic fragments and multimers from streptococcus pneumoniae proteins
DE102009056871A1 (de) * 2009-12-03 2011-06-22 Novartis AG, 4056 Impfstoff-Adjuvantien und verbesserte Verfahren zur Herstellung derselben
SG10201408505SA (en) 2009-12-22 2015-02-27 Celldex Therapeutics Inc Vaccine compositions
WO2011080595A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Novartis Ag Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins
GB201003333D0 (en) 2010-02-26 2010-04-14 Novartis Ag Immunogenic proteins and compositions
GB201003920D0 (en) 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Method of treatment
GB201003924D0 (en) 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
AU2011231574A1 (en) 2010-03-26 2012-10-11 Glaxosmithkline Biologicals S.A. HIV vaccine
ES2910199T3 (es) 2010-03-30 2022-05-11 Childrens Hospital & Res Center At Oakland Proteínas de unión al factor H (fHbp) con propiedades alteradas y métodos de uso de las mismas
GB201005625D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Novartis Ag Immunogenic proteins and compositions
WO2011127316A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Novartis Ag Method for generating a parvovirus b19 virus-like particle
EP2558069A1 (en) 2010-04-13 2013-02-20 Novartis AG Benzonapthyridine compositions and uses thereof
CN102858961A (zh) 2010-05-03 2013-01-02 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 新方法
GB201009273D0 (en) 2010-06-03 2010-07-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel vaccine
EP2942061A3 (en) 2010-06-07 2016-01-13 Pfizer Vaccines LLC Ige ch3 peptide vaccine
WO2011154863A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Pfizer Inc. Her-2 peptides and vaccines
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
US8658603B2 (en) 2010-06-16 2014-02-25 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inducing an immune response
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
US20130171185A1 (en) 2010-07-06 2013-07-04 Ethan Settembre Norovirus derived immunogenic compositions and methods
GB201101665D0 (en) 2011-01-31 2011-03-16 Novartis Ag Immunogenic compositions
US9168292B2 (en) 2010-09-27 2015-10-27 Crucell Holland B.V. Heterologous prime boost vaccination regimen against malaria
CA2812893A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine
GB201017519D0 (en) 2010-10-15 2010-12-01 Novartis Vaccines Inst For Global Health S R L Vaccines
US20130216613A1 (en) 2010-10-15 2013-08-22 Guy Jean Marie Fernand Pierre Baudoux Cytomegalovirus gb antigen
FR2966044B1 (fr) * 2010-10-18 2012-11-02 Sanofi Pasteur Procede de conditionnement d'un vaccin contenant un adjuvant d'aluminium
WO2012072769A1 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Novartis Ag Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations
EP2646459B1 (en) 2010-12-02 2020-01-08 Bionor Immuno AS Peptide scaffold design
CN106822882A (zh) 2010-12-14 2017-06-13 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 分枝杆菌抗原组合物
GB201022007D0 (en) 2010-12-24 2011-02-02 Imp Innovations Ltd DNA-sensor
EP2655389A2 (en) 2010-12-24 2013-10-30 Novartis AG Compounds
CN103347892B (zh) 2011-01-06 2016-11-02 比奥诺尔免疫有限公司 单体和多聚体免疫原性肽
EP3527224A1 (en) 2011-01-26 2019-08-21 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rsv immunization regimen
CN103517713A (zh) 2011-02-22 2014-01-15 彼昂德瓦克斯医药有限公司 在改善的季节性和大流行性流感疫苗中的多聚体多表位多肽
WO2012131504A1 (en) 2011-03-02 2012-10-04 Pfizer Inc. Pcsk9 vaccine
GB201106357D0 (en) 2011-04-14 2011-06-01 Pessi Antonello Composition and uses thereof
EA027236B1 (ru) 2011-04-08 2017-07-31 Иммьюн Дизайн Корп. Иммуногенные композиции и способы применения таких композиций для индукции гуморального и клеточного иммунного ответа
TW201302779A (zh) 2011-04-13 2013-01-16 Glaxosmithkline Biolog Sa 融合蛋白質及組合疫苗
PT2707385T (pt) 2011-05-13 2017-12-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigénios de f de rsv pré-fusão
US20140072622A1 (en) 2011-05-17 2014-03-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine against streptococcus pneumoniae
JP6109165B2 (ja) * 2011-07-01 2017-04-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ヘルペスウイルスワクチンおよび使用方法
EP3854413A1 (en) 2011-07-06 2021-07-28 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogenic combination compositions and uses thereof
CA2841047A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 Novartis Ag Immunogenic compositions and uses thereof
WO2013009564A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Tyrosine ligation process
EA035442B1 (ru) 2011-07-11 2020-06-17 Такеда Вэксинс, Инк. Композиции, содержащие буфер, вакцины, которые содержат композиции, содержащие буфер, и пути их применения
EP2736921B1 (en) 2011-07-25 2018-06-27 GlaxoSmithKline Biologicals SA Compositions and methods for assessing functional immunogenicity of parvovirus vaccines
GB201114923D0 (en) 2011-08-30 2011-10-12 Novartis Ag Immunogenic proteins and compositions
MX2014002363A (es) 2011-09-01 2014-04-14 Novartis Ag Formulaciones de antigenos de staphylococcus aureus con adyuvante.
WO2013038375A2 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Novartis Ag Methods for making saccharide-protein glycoconjugates
EP2758432B1 (en) 2011-09-16 2019-03-06 UCB Biopharma SPRL Neutralising antibodies to the major exotoxins tcda and tcdb of clostridium difficile
GB201116248D0 (en) 2011-09-20 2011-11-02 Glaxosmithkline Biolog Sa Liposome production using isopropanol
AU2012335208B2 (en) 2011-11-07 2017-08-31 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
EP2780034A1 (en) 2011-11-14 2014-09-24 Crucell Holland B.V. Heterologous prime-boost immunization using measles virus-based vaccines
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
JP2015510872A (ja) 2012-03-07 2015-04-13 ノバルティス アーゲー Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の増強された製剤
AU2013229465A1 (en) 2012-03-07 2014-09-04 Novartis Ag Adjuvanted formulations of rabies virus immunogens
CN104159603A (zh) 2012-03-08 2014-11-19 诺华股份有限公司 带有tlr4激动剂的联合疫苗
RU2014140521A (ru) 2012-03-08 2016-04-27 Новартис Аг Адъювантные составы бустерных вакцин
JP2015514696A (ja) 2012-03-18 2015-05-21 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム ヒト・パピローマウイルスに対するワクチン接種方法
EP2833900B1 (en) 2012-04-01 2018-09-19 Technion Research & Development Foundation Limited Extracellular matrix metalloproteinase inducer (emmprin) peptides and binding antibodies
EP2659907A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP2659906A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP2659908A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
SG11201406592QA (en) 2012-05-04 2014-11-27 Pfizer Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens
EP3388835B1 (en) 2012-05-16 2020-04-01 Immune Design Corp. Vaccines for hsv-2
JP2015518845A (ja) 2012-05-22 2015-07-06 ノバルティス アーゲー 髄膜炎菌血清群ｘコンジュゲート
EP2666785A1 (en) 2012-05-23 2013-11-27 Affiris AG Complement component C5a-based vaccine
EP2859011B1 (en) 2012-06-06 2019-12-11 Bionor Immuno AS Peptides derived from viral proteins for use as immunogens and dosage reactants
EP2869842A1 (en) 2012-07-06 2015-05-13 Novartis AG Immunogenic compositions and uses thereof
US20140037680A1 (en) 2012-08-06 2014-02-06 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Novel method
CA2879939A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Novel method
EP2703483A1 (en) 2012-08-29 2014-03-05 Affiris AG PCSK9 peptide vaccine
RU2015106930A (ru) 2012-09-06 2016-10-20 Новартис Аг Комбинированные вакцины с менингококком серогруппы в и к/д/с
MX363529B (es) 2012-09-18 2019-03-27 Novartis Ag Vesículas de membrana externa.
EA201590427A1 (ru) 2012-10-02 2015-09-30 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Нелинейные сахаридные конъюгаты
US9855324B2 (en) 2012-10-03 2018-01-02 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic compositions
BR112015008040A2 (pt) 2012-10-12 2017-07-04 Glaxosmithkline Biologicals Sa composição de vacina, vacina de combinação, e, processos para preparar um componente ap e para a fabricação de uma composição de vacina
ES2826555T3 (es) 2012-11-30 2021-05-18 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antígenos de Pseudomonas y combinación de antígenos
CN104884081A (zh) 2012-12-05 2015-09-02 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 免疫原性组合物
BE1022174B1 (fr) 2013-03-15 2016-02-24 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccin
CN105209047B (zh) 2013-04-18 2020-08-18 免疫设计股份有限公司 用于癌症治疗的gla单一疗法
CN112999344A (zh) 2013-05-15 2021-06-22 阿尔伯达大学董事会 E1e2 hcv疫苗及使用方法
US9463198B2 (en) 2013-06-04 2016-10-11 Infectious Disease Research Institute Compositions and methods for reducing or preventing metastasis
GB201310008D0 (en) 2013-06-05 2013-07-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition for use in therapy
KR20160040290A (ko) 2013-08-05 2016-04-12 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 조합 면역원성 조성물
ES2778928T3 (es) 2013-08-30 2020-08-12 Glaxosmithkline Biologicals Sa Producción a gran escala de virus en cultivos celulares
KR101977449B1 (ko) 2013-11-01 2019-05-10 유니버시티에트 이 오슬로 알부민 변이체 및 이의 용도
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
US11452767B2 (en) 2013-11-15 2022-09-27 Oslo Universitetssykehus Hf CTL peptide epitopes and antigen-specific t cells, methods for their discovery, and uses thereof
WO2015092710A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Contralateral co-administration of vaccines
PL3096785T3 (pl) 2014-01-21 2021-03-08 Pfizer Inc. Kompozycje immunogenne zawierające skoniugowane antygeny sacharydów otoczkowych i ich zastosowania
US11160855B2 (en) 2014-01-21 2021-11-02 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
WO2015123291A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Pcsk9 vaccine and methods of using the same
TW201620927A (zh) 2014-02-24 2016-06-16 葛蘭素史密斯克藍生物品公司 Ｕｓｐａ２蛋白質構築體及其用途
BR112016021692A2 (pt) * 2014-03-25 2017-08-15 The Government Of The Us Secretary Of The Army Métodos de preparação de uma composição imunogênica e de aperfeiçoamento de potência imunoestimuladora de vacinas adsorvidas em sal de alumínio, composição imunogênica e uso de uma composição de l(mpla)
LT3122378T (lt) 2014-03-26 2020-02-10 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Mutantų stafilokokiniai antigenai
JP6664338B2 (ja) 2014-06-13 2020-03-13 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 免疫原性組合せ物
SI3160500T1 (sl) 2014-06-25 2019-11-29 Glaxosmithkline Biologicals Sa Imunogeni sestavek proti Clostridium difficile
US10759836B2 (en) 2014-07-18 2020-09-01 University Of Washington Cancer vaccine compositions and methods of use thereof
AR101256A1 (es) 2014-07-21 2016-12-07 Sanofi Pasteur Composición vacunal que comprende ipv y ciclodextrinas
WO2016014719A1 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Children's Hospital & Research Center Oakland Factor h binding protein variants and methods of use thereof
ES2924988T3 (es) 2014-10-10 2022-10-13 Univ Michigan Regents Composiciones con nanoemulsiones para prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad alérgica e inflamatoria
AR102548A1 (es) 2014-11-07 2017-03-08 Takeda Vaccines Inc Vacunas contra la enfermedad de manos, pies y boca y métodos de fabricación y uso
AR102547A1 (es) 2014-11-07 2017-03-08 Takeda Vaccines Inc Vacunas contra la enfermedad de manos, pies y boca y métodos de fabricación y su uso
EP3229833A1 (en) 2014-12-10 2017-10-18 GlaxoSmithKline Biologicals SA Method of treatment
EP3244917B1 (en) 2015-01-15 2023-04-19 Pfizer Inc. Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines
CN107530416A (zh) 2015-03-05 2018-01-02 西北大学 非神经侵染的病毒及其用途
JP2018511655A (ja) 2015-03-20 2018-04-26 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン ボルデテラ属に対するワクチン接種における使用のための免疫原性組成物
AU2016271857B2 (en) 2015-06-03 2020-05-28 Affiris Ag IL-23-P19 vaccines
US11013795B2 (en) 2015-06-26 2021-05-25 Seqirus UK Limited Antigenically matched influenza vaccines
JP2018522885A (ja) 2015-07-07 2018-08-16 アフィリス・アクチェンゲゼルシャフトＡｆｆｉｒｉｓ Ａｇ ＩｇＥ介在性疾患の処置および予防のためのワクチン
MY192183A (en) 2015-07-21 2022-08-05 Pfizer Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof
GB201518684D0 (en) 2015-10-21 2015-12-02 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
GB201518668D0 (en) 2015-10-21 2015-12-02 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic Comosition
JP6884145B2 (ja) 2015-11-20 2021-06-09 ファイザー・インク 肺炎連鎖球菌ワクチンにおいて用いるための免疫原性組成物
BE1024160B9 (fr) 2015-12-22 2017-12-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Formulation immunogène
WO2017158421A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 University Of Oslo Anti-viral engineered immunoglobulins
JP7155008B2 (ja) 2016-03-14 2022-10-18 ウニヴァーシテテット イ オスロ 変化されたＦｃＲｎを有する改変された免疫グロブリン
WO2017201390A1 (en) 2016-05-19 2017-11-23 The Regents Of The University Of Michigan Novel adjuvant compositions
GB201610599D0 (en) 2016-06-17 2016-08-03 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic Composition
US11780924B2 (en) 2016-06-21 2023-10-10 University Of Oslo HLA binding vaccine moieties and uses thereof
MX2019002178A (es) 2016-08-23 2019-09-18 Glaxosmithkline Biologicals Sa Peptidos de fusion con antigenos enlazados a fragmentos cortos de cadena invariante (cd74).
GB201614799D0 (en) 2016-09-01 2016-10-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Compositions
EP3518966A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Compositions and methods of treatment of persistent hpv infection
GB201616904D0 (en) 2016-10-05 2016-11-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccine
WO2018096396A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 University Of Oslo Albumin variants and uses thereof
MX2019006728A (es) 2016-12-07 2019-12-02 Glaxosmithkline Biologicals Sa Nuevo proceso.
GB201620968D0 (en) 2016-12-09 2017-01-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adenovirus polynucleotides and polypeptides
MX2019006349A (es) 2016-12-16 2019-08-22 Inst Res Biomedicine Proteinas recombinantes rsv f de prefusion nuevas y usos de las mismas.
GB201621686D0 (en) 2016-12-20 2017-02-01 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel methods for inducing an immune response
CN110198735A (zh) 2017-01-20 2019-09-03 辉瑞公司 用于肺炎球菌疫苗中的免疫原性组合物
WO2018178265A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Immunogenic composition, use and method of treatment
CN110662557A (zh) 2017-03-31 2020-01-07 葛兰素史克知识产权开发有限公司 免疫原性组合物、用途和治疗方法
US20200093909A1 (en) 2017-04-19 2020-03-26 Institute For Research In Biomedicine Plasmodium sporozoite npdp peptides as vaccine and target novel malaria vaccines and antibodies binding to
WO2018198085A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccination
GB201707700D0 (en) 2017-05-12 2017-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Dried composition
IE87414B1 (en) 2017-05-30 2023-07-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel methods for manufacturing an adjuvant
EP3641808A1 (en) 2017-08-14 2020-04-29 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Methods of boosting immune responses
US12005112B2 (en) 2017-09-07 2024-06-11 University Of Oslo Vaccine molecules
WO2019048928A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 University Of Oslo VACCINE MOLECULES
EP3678695A1 (en) 2017-09-08 2020-07-15 Infectious Disease Research Institute Liposomal formulations comprising saponin and methods of use
MX2020004543A (es) 2017-11-03 2020-09-18 Takeda Vaccines Inc Vacunas contra el zika, composiciones inmunogenicas y metodos que las utilizan.
GB201721068D0 (en) 2017-12-15 2018-01-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hepatitis B immunisation regimen and compositions
GB201721069D0 (en) 2017-12-15 2018-01-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hepatitis B Immunisation regimen and compositions
GB201721582D0 (en) 2017-12-21 2018-02-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa S aureus antigens and immunogenic compositions
GB201721576D0 (en) 2017-12-21 2018-02-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hla antigens and glycoconjugates thereof
CN112638936A (zh) 2018-06-12 2021-04-09 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 腺病毒多核苷酸和多肽
EP3581201A1 (en) 2018-06-15 2019-12-18 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Escherichia coli o157:h7 proteins and uses thereof
CN110680909A (zh) * 2018-07-04 2020-01-14 辽宁成大生物股份有限公司 一种速释b型流感嗜血杆菌结合疫苗可溶性微针贴及其制备方法
CA3106304A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigen purification method
WO2020030572A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Glaxosmithkline Biologicals Sa Processes and vaccines
US20210220462A1 (en) 2018-08-23 2021-07-22 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic proteins and compositions
US11260119B2 (en) 2018-08-24 2022-03-01 Pfizer Inc. Escherichia coli compositions and methods thereof
EP3890775A1 (en) 2018-12-06 2021-10-13 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Immunogenic compositions
JP2022512345A (ja) 2018-12-12 2022-02-03 ファイザー・インク 免疫原性多重ヘテロ抗原多糖－タンパク質コンジュゲートおよびその使用
EP3897846A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 GlaxoSmithKline Biologicals SA Methods of inducing an immune response
JP7239509B6 (ja) 2019-02-22 2023-03-28 ファイザー・インク 細菌多糖類を精製するための方法
CN113573730A (zh) 2019-03-05 2021-10-29 葛兰素史密斯克莱生物公司 乙型肝炎免疫方案和组合物
CA3136278A1 (en) 2019-04-10 2020-10-15 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof
US20220221455A1 (en) 2019-04-18 2022-07-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigen binding proteins and assays
EP3770269A1 (en) 2019-07-23 2021-01-27 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Quantification of bioconjugate glycosylation
EP4004018A1 (en) 2019-07-24 2022-06-01 GlaxoSmithKline Biologicals SA Modified human cytomegalovirus proteins
US20230248816A9 (en) 2019-08-05 2023-08-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Process for preparing a composition comprising a protein d polypeptide
EP4010014A1 (en) 2019-08-05 2022-06-15 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Immunogenic composition
EP3777884A1 (en) 2019-08-15 2021-02-17 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Immunogenic composition
WO2021048081A1 (en) 2019-09-09 2021-03-18 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunotherapeutic compositions
KR20220092572A (ko) 2019-11-01 2022-07-01 화이자 인코포레이티드 에스케리키아 콜라이 조성물 및 그 방법
EP4077356A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 GlaxoSmithKline Biologicals SA S. aureus antigens and compositions thereof
NL2030835B1 (en) 2020-01-24 2022-12-29 Aim Immunotech Inc Methods, compositions, and vaccinces for treating a virus infection
US20230109142A1 (en) 2020-02-14 2023-04-06 Immunor As Corona virus vaccine
CA3171864A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Pfizer Inc. Purification of saccharides
CN115605498A (zh) 2020-02-23 2023-01-13 辉瑞公司（Us） 大肠杆菌组合物及其方法
CN115485057A (zh) 2020-05-05 2022-12-16 葛兰素史克生物有限公司 微流体混合装置和使用方法
WO2022029024A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Truncated fusobacterium nucleatum fusobacterium adhesin a (fada) protein and immunogenic compositios thereof
MX2023004912A (es) 2020-10-27 2023-05-16 Pfizer Composiciones de escherichia coli y metodos de las mismas.
KR20230097160A (ko) 2020-11-04 2023-06-30 화이자 인코포레이티드 폐렴구균 백신에 사용하기 위한 면역원성 조성물
WO2022101745A2 (en) 2020-11-10 2022-05-19 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
MX2023006320A (es) 2020-12-02 2023-06-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Cadena donante complementada fimh.
US20220202923A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Pfizer Inc. E. coli fimh mutants and uses thereof
WO2022147373A1 (en) 2020-12-31 2022-07-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibody-guided pcsk9-mimicking immunogens lacking 9-residue sequence overlap with human proteins
CA3208643A1 (en) 2021-01-18 2022-07-21 Conserv Bioscience Limited Coronavirus immunogenic compositions, methods and uses thereof
US20240131140A1 (en) 2021-02-11 2024-04-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa Hpv vaccine manufacture
IL305313A (en) 2021-02-19 2023-10-01 Sanofi Pasteur Recombinant meningococcal B vaccine
EP4294433A1 (en) 2021-02-22 2023-12-27 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogenic composition, use and methods
IL308018A (en) 2021-04-30 2023-12-01 Kalivir Immunotherapeutics Inc Oncolytic viruses for different MHC expression
TW202306969A (zh) 2021-05-28 2023-02-16 美商輝瑞大藥廠 包含結合之莢膜醣抗原的免疫原組合物及其用途
BR112023023671A2 (pt) 2021-05-28 2024-02-06 Pfizer Composições imunogênicas compreendendo antígenos de sacarídeo capsular conjugados e usos dos mesmos
WO2023020992A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel methods
WO2023020994A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel methods
WO2023020993A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Novel methods
CA3237496A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Matrivax, Inc. Immunogenic fusion protein compositions and methods of use thereof
WO2023135515A1 (en) 2022-01-13 2023-07-20 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
WO2023144665A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Glaxosmithkline Biologicals Sa Modified human cytomegalovirus proteins
WO2023161817A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Pfizer Inc. Methods for incorporating azido groups in bacterial capsular polysaccharides
WO2023218322A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Pfizer Inc. Process for producing of vaccine formulations with preservatives
GB202215634D0 (en) 2022-10-21 2022-12-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Polypeptide scaffold
WO2024110827A1 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Pfizer Inc. Methods for preparing conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
WO2024110839A2 (en) 2022-11-22 2024-05-30 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
WO2024116096A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Pfizer Inc. Pneumococcal conjugate vaccine formulations

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US703355A (en) * 1901-11-05 1902-06-24 Bertt H Brockway Current-motor.

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4196192A (en) * 1977-10-28 1980-04-01 American Cyanamid Company Combined Haemophilus influenzae type b and pertussis vaccine
US4620978A (en) * 1982-04-07 1986-11-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Hepatitis A virus purified and triply cloned
GB8508685D0 (en) * 1985-04-03 1985-05-09 Minor P D Peptides
US4806352A (en) * 1986-04-15 1989-02-21 Ribi Immunochem Research Inc. Immunological lipid emulsion adjuvant
US4877611A (en) * 1986-04-15 1989-10-31 Ribi Immunochem Research Inc. Vaccine containing tumor antigens and adjuvants
US5026557A (en) * 1987-09-09 1991-06-25 The Liposome Company, Inc. Adjuvant composition
JPH085804B2 (ja) * 1988-04-28 1996-01-24 財団法人化学及血清療法研究所 Ａ型及びｂ型肝炎混合アジュバントワクチン
US4912094B1 (en) * 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
DE3916595A1 (de) * 1989-05-22 1990-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur nichtradioaktiven messung der nucleinsaeuresynthese in eukaryontischen zellen
EP0414374B1 (en) * 1989-07-25 1997-10-08 Smithkline Biologicals S.A. Novel antigens and methods for their preparation
US5100662A (en) * 1989-08-23 1992-03-31 The Liposome Company, Inc. Steroidal liposomes exhibiting enhanced stability
CH678394A5 (ko) * 1990-08-22 1991-09-13 Cerny Erich H
JPH06501151A (ja) * 1990-09-28 1994-02-10 スミスクライン・ビーチャム・バイオロジカルス（ソシエテ・アノニム） ｇｐ１６０の誘導体およびアジュバントを含有するｇｐ１６０またはその誘導体に基づくワクチン
GB9106048D0 (en) * 1991-03-21 1991-05-08 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
WO1992011291A1 (en) * 1990-12-20 1992-07-09 Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) Vaccines based on hepatitis b surface antigen
GB9028038D0 (en) * 1990-12-24 1991-02-13 Nycomed Pharma As Test method and reagent kit therefor
GB9105992D0 (en) * 1991-03-21 1991-05-08 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
MA22842A1 (fr) * 1992-03-27 1993-10-01 Smithkline Beecham Biolog Procede de preparation de compositions de vaccin.
CA2156525A1 (en) * 1993-02-19 1994-09-01 Susan Dillon Influenza vaccine compositions containing 3-o-deacylated monophosphoryl lipid a

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US703355A (en) * 1901-11-05 1902-06-24 Bertt H Brockway Current-motor.

Also Published As

Publication number Publication date
GR3025483T3 (en) 1998-02-27
JP4837906B2 (ja) 2011-12-14
ES2162139T5 (es) 2008-05-16
US5776468A (en) 1998-07-07
DE69405551T3 (de) 2005-10-20
ATE204762T1 (de) 2001-09-15
AP9400629A0 (en) 1994-04-30
DE69405551D1 (de) 1997-10-16
CZ289476B6 (cs) 2002-01-16
JP4028593B2 (ja) 2007-12-26
NO953759L (no) 1995-09-22
MA23143A1 (fr) 1994-10-01
HK1045935A1 (zh) 2002-12-20
DE69405551T2 (de) 1998-03-26
NO953759D0 (no) 1995-09-22
NO20054701D0 (no) 2005-10-12
ES2109685T3 (es) 1998-01-16
BR9405957A (pt) 1995-12-12
IL109056A0 (en) 1994-06-24
DZ1763A1 (fr) 2002-02-17
DE69428136T3 (de) 2008-07-10
AP515A (en) 1996-08-09
EP0689454B2 (en) 2005-02-23
ATE157882T1 (de) 1997-09-15
EP0812593B1 (en) 2001-08-29
PL310598A1 (en) 1995-12-27
DK0812593T4 (da) 2008-05-13
ES2162139T3 (es) 2001-12-16
AU6426494A (en) 1994-10-11
JPH08508722A (ja) 1996-09-17
PT812593E (pt) 2002-01-30
AU685443B2 (en) 1998-01-22
EP0689454B1 (en) 1997-09-10
NZ263538A (en) 1996-10-28
HU9501979D0 (en) 1995-08-28
JP2005015487A (ja) 2005-01-20
DE69428136T2 (de) 2002-05-02
WO1994021292A1 (en) 1994-09-29
DE69428136D1 (de) 2001-10-04
EP0812593A1 (en) 1997-12-17
EP0812593B8 (en) 2010-11-10
DK0689454T4 (da) 2005-05-30
EP1175912A1 (en) 2002-01-30
CZ246795A3 (en) 1996-03-13
NO20054701L (no) 1995-09-22
FI954514A (fi) 1995-09-22
SG48309A1 (en) 1998-04-17
HU219056B (hu) 2001-02-28
EP0812593B2 (en) 2008-01-02
DK0689454T3 (da) 1997-12-08
DK0812593T3 (da) 2001-11-12
EP0689454A1 (en) 1996-01-03
CN1087176C (zh) 2002-07-10
HK1023499A1 (en) 2000-09-15
SA94140762B1 (ar) 2005-05-31
ES2109685T5 (es) 2005-09-01
IL109056A (en) 1998-06-15
FI954514A0 (fi) 1995-09-22
CN1119829A (zh) 1996-04-03
PL178578B1 (pl) 2000-05-31
FI110844B (fi) 2003-04-15
NO322578B1 (no) 2006-10-30
HUT72916A (en) 1996-06-28
HK1011930A1 (en) 1999-07-23
SK117395A3 (en) 1996-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100310510B1 (ko) 3-0-탈아세틸화모노포스포릴지질a를함유하는백신조성물
RU2121849C1 (ru) Вакцинная композиция против гепатита, способ профилактики гепатита
AP408A (en) Vaccine composition containing adjuvants.
JP4125781B2 (ja) ワクチン
JP3881015B2 (ja) Ｂ型肝炎ワクチン
JP3901731B2 (ja) サポニンおよびステロールを含有するワクチン
AU705739B2 (en) A method of preparing vaccine compositions containing 3-0-deacylated monophosphoryl lipid A
CA2555911C (en) Adjuvant compositions containing 3-o deacylated monophosphoryl lipid a
CA2157376C (en) Vaccine compositions containing 3-o deacylated monophosphoryl lipid a
AU687494C (en) Vaccines

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120830

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130830

Year of fee payment: 13

EXPY Expiration of term